Medizinische Therapie 2007 2008 (3. Auflage)

Jürgen Schölmerich (Hrsg.) Medizinische Therapie 2007 | 2008 3., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

Jürgen Schölmerich (Hrsg.)

Medizinische Therapie 2007 | 2008

Mitherausgeber S. Burdach, H. Drexler, M. Hallek, W. Hiddemann, W. H. Hörl, H. E. Klein, M. Landthaler, K. Lenz, K. Mann, J. Mössner, U. Müller-Ladner, J. Reichen, W. Schmiegel, J. O. Schröder, W. Seeger, W. Stremmel, N. Suttorp, L. S. Weilemann, J. C. Wöhrle, J. A. Zeuner

3., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage Mit 362 Abbildungen und 943 Tabellen

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Professor Dr. Jürgen Schölmerich Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Klinikum der Universität Regensburg 93042 Regensburg

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ISBN-13

978-3-540-48553-7

Springer Medizin Verlag Heidelberg

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26 SPIN: 11592280

27 Gedruckt auf säurefreiem Papier

2126/GZ – 5 4 3 2 1 0

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Vorwort zur 3. Auflage Rasche Weiterentwicklung therapeutischer Konzepte und Möglichkeiten machen es erforderlich, ein Therapiebuch in angemessener zeitlicher Folge zu überarbeiten. Verlag und Herausgeber haben sich daher vorgenommen, dieses Werk alle zwei Jahre in überarbeiteter Version den Lesern und Nutzern zur Verfügung zu stellen. Die Autoren und die Herausgeber haben sich erneut bemüht, die Artikel auf der Basis des initialen Konzeptes einer evidenzbasierten Therapieempfehlung in kondensierter und aktualisierter Form bereit zu stellen. Den kritischen Anmerkungen bezüglich der technischen Lesbarkeit wurde gefolgt. Der Verlag hat sich große Mühe gegeben, hier noch eine Verbesserung herbeizuführen. Die Herausgeber hoffen, dass die Leser mit Hilfe dieses Buches rasch und zielsicher eine geeignete Therapie für Patienten aus dem gesamten Bereich der konservativen Medizin finden und gleichzeitig sich selbst vergewissern können, ob und inwieweit die jeweiligen therapeutischen Maßnahmen dem aktuellen medizinischen Wissensstand und der vorhandenen Evidenz entsprechen. Selbstverständlich ist nicht jede erfolgreiche Therapie in der Medizin im heutigen Sinne „evidenzbasiert“, es wird weiterhin allgemein akzeptierte Empirie und auch individuelle Heilversuche geben und geben müssen. Die Herausgeber freuen sich über Kritik, Ergänzungs- und Streichvorschläge sowie Änderungswünsche für die nächste Auflage und danken allen an der Neuerstellung Beteiligten für ihre effektive Arbeit. Die Herausgeber

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Vorwort zur 1. Auflage 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Die gängigen Lehrbücher und Handbücher der Inneren Medizin und der Allgemeinmedizin enthalten in der Regel eine ausführliche Darstellung der Pathophysiologie und der Diagnostik; die Therapie folgt und ist häufig eher kurz gehalten. In diesem Buch wird der umgekehrte Ansatz verfolgt. Dennoch werden anders als in reinen Therapiebüchern Pathophysiologie, Klinik und Diagnostik als Grundlage der Therapie knapp, aber vollständig dargestellt. Jedes der Kapitel stellt praxisbezogen und klar die Therapie in ihren unterschiedlichen Möglichkeiten dar. Therapieempfehlungen sind, soweit möglich, evidenzbasiert; wenn sie eher auf persönlichen Meinungen und Vorschlägen beruhen, wird dies deutlich gemacht. Zur Unterstützung dieses Prinzips findet sich in der Sektion 1 ein Kapitel zur evidenzbasierten Medizin, dessen Schlüsseltabellen als Grundprinzip in fast allen Kapiteln wieder auftauchen und die erwähnten und beschriebenen Therapiemaßnahmen nach dem Evidenzgrad und der Empfehlungsstärke gliedert. Es ist ein weiteres Ziel des Buches, mithilfe von Tabellen, Grafiken und insbesondere Flussdiagrammen therapeutische Prinzipien zu kondensieren, wobei den Herausgebern und Autoren klar ist, dass es keine »leitliniengerechten« Patienten gibt, sondern dass die Therapiemodalitäten natürlich auf den Einzelfall abgestimmt sein müssen. Die Terminologie bezüglich der Erkrankungen orientiert sich an der ICD 10. Die benutzten Medikamente werden mit den generischen Bezeichnungen genannt. Das Buch gliedert sich in unterschiedliche Sektionen, die jeweils von einem Sektionsherausgeber betreut werden. Grundlage stellt eine Sektion zu den Prinzipien der Therapie dar, die von der Gesundheitsökonomie über die Prinzipien der evidenzbasierten Medizin, die Pharmakogenetik, - dynamik und -kinetik bis zur Toxizität reicht. In den folgenden Sektionen werden dann Erkrankungsgruppen, gegliedert nach der Ätiologie (z. B. Infektionskrankheiten, immunologisch bedingte Erkrankungen, Tumorerkrankungen), den betroffenen Organen (z. B. Erkrankungen des MagenDarm-Traktes, Erkrankungen von Niere, Erkrankungen von Herz und Gefäßen) und von Fachgebieten (z. B. psychiatrische Erkrankungen, Hauterkrankungen oder Erkrankungen im Kindesalter) abgehandelt. Jede Sektion wird von einem Sektionsherausgeber betreut, der für Autorenauswahl und Koordination der entsprechenden Sektion verantwortlich zeichnet. Angesichts des begrenzten Platzes waren alle Autoren und die Sektionsherausgeber gehalten, sich auf das Wesentliche zu beschränken. Ein vorgesehenes Kapitel über Nerven und Sinnesorgane fehlt leider und ist für eine Neuauflage vorgesehen. Die Herausgeber hoffen, dass der Leser anhand dieses Werkes rasch die der jeweiligen Krankheit eines Patienten adäquate Therapie nutzen kann. Die Darstellungsweise soll es ihm ermöglichen, die Therapie sich selbst und anderen gegenüber auf dem Boden kontrollierter und validierter Studien auch zu begründen. Sie soll schließlich sicherstellen, dass der Leser weiß, ob er sich auf dem Boden allgemein akzeptierter Empirie, auf der Grundlage wissenschaftlicher Evidenz oder in einem experimentellen Feld bewegt. Die Herausgeber hoffen, dass diese erste Auflage diesem Ziel zumindest nahe kommt. Wir würden uns über Kritik, Ergänzungs- und Streichvorschläge sowie Änderungswünsche für eine Neuauflage freuen und hoffen auf eine gute Aufnahme dieses Buches. Die Herausgeber

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Inhaltsverzeichnis Sektion I Prinzipien der Therapie Jürg Reichen 1 2 3 4 5 6

Gesundheitsökonomie Thomas Szucs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Evidenzbasierte Medizin Daniel Galandi, Gerd Antes und Dirk Bassler . . . . . Pharmakogenetik Christian Meisel und Ivar Roots . . . . . . . . . . . . . Pharmakodynamik Thomas W. Schnider . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pharmakokinetische Prinzipien und Dosisanpassung Stephan Krähenbühl. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Toxizität in der Praxis verwandter Medikamente . . . Ursula Gundert-Remy. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Sektion II Infektionskrankheiten Norbert Suttorp 7 8 9

Pathogen-Wirt-Interaktion und mikrobiologische Diagnostik Martin Mielke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der antiinfektiven Therapie Henning Breithaupt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten Ulrich Bienzle, Henning Breithaupt, Friedrich Grimminger, Jürgen Lohmeyer, Dirk Schürmann, Werner Seeger, Norbert Suttorp und Hans-Dieter Walmrath . . . .

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50

Sektion III Immunologisch bedingte Krankheiten Johann O. Schröder und Ulf Müller-Ladner 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Primäre Immundefekte Bodo Grimbacher und Uwe Wintergerst . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunologisch bedingte Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp Michael Sticherling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemischer Lupus erythematodes Hanns-Martin Lorenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sjögren-Syndrom Frank Moosig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dermatomyositis und Polymyositis Beatrix Volc-Platzer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Sklerodermie Nicolas Hunzelmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaskulitiden Angela Gause. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Morbus Behçet Andreas Ehlert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Polychondritis Ulf Müller-Ladner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapeutische Apherese Norbert Braun und Teut Risler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . 128 . . . . . . . . 144 . . . . . . . . 154 . . . . . . . . 164 . . . . . . . . 168 . . . . . . . . 173 . . . . . . . . 178 . . . . . . . . 198 . . . . . . . . 201 . . . . . . . . 205

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Sektion IV Tumorerkrankungen Wolfgang Hiddemann

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Grundlagen der Hämatopoese Daniel Re und Jürgen Wolf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämatologische Diagnostik – Kurzüberblick Peter Staib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stammzellerkrankungen Rüdiger Hehlmann, Eva Lengfelder, Andreas Reiter, Andreas Hochhaus, Carlo Aul, Aristoteles Giagounidis, Ulrich Germing und Aruna Raghavachar. Störungen der Erythropoese – Anämien Norbert Frickhofen und Peter Staib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen des granulozytären/monozytären Systems Peter Staib und Pia Hartmann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen des lymphatischen Systems Karolin Behringer, Andreas Engert, Eva Heuser, Marcel Reiser, Christof Scheid und Peter Staib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Störungen des thrombozytären Systems und der Gefäßwand Dietmar Söhngen, Kai Breuer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Störungen der plasmatischen Hämostase und der Gefäßwand Dietmar Söhngen, Kai Breuer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . 302 . . . . 305

. . . . 307 . . . . 325 . . . . 351

. . . . 375 . . . . 405 . . . . 415

Sektion VI Stoffwechselerkrankungen und Störungen der Ernährung Wolfgang Stremmel

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Wirkungsweisen der antineoplastischen Chemo- und Immuntherapie Andreas Neubauer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Solide Tumoren Kurt Possinger, Anne C. Regierer, Christof Börgermann, Frank vom Dorp, Thomas Otto, Herbert Rübben, Susanne Krege, Volker Hanf, Rolf Kreienberg, Wilfried Eberhardt, Rolf D. Issels, Hanno Riess, Carsten Bokemeyer und Jan Wierecky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der konservativen Therapie Hannes Wandt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schmerztherapie und Palliativmedizin Else Heidemann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Experimentelle Therapie und somatische Gentherapie von Krebs David Kofler, Michael Hallek und Clemens-Martin Wendtner. . . . . . . . . Sektion V Erkrankungen des Blutes Michael Hallek

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Inhaltsverzeichnis

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Adipositas und Unterernährung Hans Hauner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mangel und Überschuss an Vitaminen und Spurenelementen Günther Wolfram . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 Stephan Matthaei, Florian Thienel, Michael Morcos und Peter Nawroth. Störungen des Lipidstoff wechsels Klaus Dugi und Michael Morcos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aminosäurenstoff wechselstörungen Georg Friedrich Hoffmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperhomozysteinämie Walter A. Wuillemin und Alan Niederer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gicht und andere Störungen des Purinstoff wechsels Wolfgang Gröbner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . 436 . . . . . . . 444 . . . . . . . 448 . . . . . . . 466 . . . . . . . 473 . . . . . . . 482 . . . . . . . 486

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Inhaltsverzeichnis

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Porphyrien Jorge Frank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angeborene Defekte des Membrantransportsystems, zystische Fibrose Thorsten Schlenker, Joachim F. Meyer und Christoph Elsing . . . . . . . . . . . . Glykogenspeichererkrankungen, Lipodystrophien und andere Fettgewebserkrankungen Armin Steinmetz und Hartmut Schmidt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lysosomale Speichererkrankungen Michael Beck und Karl J. Lackner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Galaktosämien und andere seltene Störungen des Kohlenhydratstoff wechsels Georg Friedrich Hoffmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Amyloidosen Jörg Beimler und Martin Zeier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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. . . 509 . . . 515 . . . 524 . . . 528

Sektion VII Erkrankungen von Knochen, Muskeln und Gelenken Ulf Müller-Ladner und Reinald A. Zeuner 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58

Metabolische Osteopathien Jens Schaumburger und Joachim Grifka . . . . . . . . . . . . . . . . . . Morbus Paget Ulrike Woenckhaus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperostosen, Fibrodysplasien und Knorpeldysplasien Martin Fleck . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Degenerative Arthropathien Robert Dinser. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Arthropathien durch Kalziumkristalle Andrea Gödde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infektiöse Arthropathien Peter Lamprecht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rheumatoide Arthritis Christian Kneitz und Hans-Peter Tony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Still-Syndrom des Erwachsenenalters Johann O. Schröder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rheumatisches Fieber Thomas Glück . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spondylitis ankylosans und reaktive Arthritiden Jürgen Wollenhaupt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psoriasisarthritis und Arthritis bei entzündlichen Darmerkrankungen Pontus Harten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fibromyalgie-Syndrom Pontus Harten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . SAPHO-Syndrom Johannes von Kempis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . 538 . . . . . . . . 543 . . . . . . . . 547 . . . . . . . . 550 . . . . . . . . 554 . . . . . . . . 558 . . . . . . . . 565 . . . . . . . . 576 . . . . . . . . 580 . . . . . . . . 584 . . . . . . . . 591 . . . . . . . . 597 . . . . . . . . 599

Sektion VIII Erkrankungen endokriner Drüsen Klaus Mann 59 60 61 62 63

Hypothalamus und Hypophyse Jochen Schopohl und Stephan Petersenn . . Schilddrüse Bernhard Saller und Onno E. Janßen . . . . Erkrankungen der Nebennieren Wiebke Arlt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Störungen der männlichen Gonaden Michael Zitzmann und Eberhard Nieschlag Störungen der weiblichen Gonaden Wolfgang Wuttke und Bernd Hinney . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 678 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 690

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Ösophaguserkrankungen Thomas Frieling, Stephan Petrasch und Thomas Rösch . . . . . . . . . . . . . . . . Gastroduodenale Erkrankungen Peter Malfertheiner, Tammo von Schrenck, Hans-Dieter Allescher, Stephan Petrasch, Wolfgang Fischbach, Stefan Rebensburg und Horst Neuhaus . . Dünndarmerkrankungen Christoph Beglinger, Severin Daum, Jörg Willert, Stephan Hollerbach, Thomas Südhoff und Wolff-H. Schmiegel, Detlef Schuppan, Martin Zeitz . . . . . Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Wolfgang Kruis, Klaus Herrlinger und Eduard F. Stange . . . . . . . . . . . . . . . Kolorektale Erkrankungen Christoph Beglinger, Ullrich Graeven, Stephan Hollerbach, Axel Holstege, Gerd Pommer, Markus Reiser, Wolff Schmiegel, Andreas Tromm und Jörg Willert Ernährung Stephan C. Bischoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . 742

. . 763

. . 804 . . 836

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Sektion X Erkrankungen von Pankreas, Leber und Gallenwegen Joachim Mössner

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Endokrinologie bei Schwerstkranken Roland Gärtner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716 Transsexualität Harald Jörn Schneider, Ludwig Schaaf und Günter Karl Stalla . . . . . . . . . . . . . 721 Störungen des Kalzium- und Phosphatstoff wechsels Johannes Pfeilschifter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725 Sektion IX Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes Wolff Schmiegel

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Inhaltsverzeichnis

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Metabolische und genetisch determinierte Lebererkrankungen Wolfgang Stremmel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akute und chronische infektiöse Hepatitiden Guido Gerken und Christoph Jochum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akute und chronische nichtvirale Hepatitiden: Autoimmunerkrankungen, Medikamente und Toxine Christian P. Strassburg, Arndt Vogel und Michael P. Manns . . . . . . . . . . Alkoholbedingte Lebererkrankungen Wilfried Grothe und Wolfgang E. Fleig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Benigne und maligne Neoplasien der Leber Ulrich-Frank Pape, Thomas Berg und Bertram Wiedenmann . . . . . . . . . Lebertransplantation und Anschlusstherapie Matthias J. Bahr, Klaus H.W. Böker und Michael P. Manns. . . . . . . . . . . Portale Hypertension Wolfgang E. Fleig und Norbert Steudel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hepatische Enzephalopathie Matthias Wettstein und Dieter Häussinger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aszites und hepatorenales Syndrom Jürgen Schölmerich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leberversagen Frieder Berr und Wolfgang Vogel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . (Benigne) Erkrankungen der Gallenblase und der Gallenwege Birgit Terjung und Tilman Sauerbruch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akute und chronische Pankreatitis Volker Keim und Joachim Mössner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neoplasien des Pankreas und der Gallenwege Ullrich Graeven und Wolff Schmiegel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Pankreas und des Gastrointestinaltrakts Michael Böhmig und Bertram Wiedenmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 894 . . . . . 901

. . . . . 910 . . . . . 916 . . . . . 921 . . . . . 930 . . . . . 932 . . . . . 937 . . . . . 941 . . . . . 949 . . . . . 961 . . . . . 969 . . . . . 976 . . . . . 984

XI

Inhaltsverzeichnis

Sektion XI Erkrankungen von Niere und Urogenitaltrakt Walter H. Hörl 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102

Prävention und Therapie des akuten Nierenversagens Wilfred Druml . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chronisches Nierenversagen Walter H. Hörl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glomeruläre Erkrankungen Alexander R. Rosenkranz und Gert Mayer . . . . . . . Nierenbeteiligung bei Systemerkrankungen Bruno Watschinger und Georg Böhmig . . . . . . . . . Tubulointerstitielle Nierenerkrankungen Marianne Haag-Weber . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hereditäre Nierenerkrankungen Friedhelm Hildebrandt und Matthias Wolf. . . . . . . Renale und postrenale Obstruktion Georg Schatzl und Walter H. Hörl . . . . . . . . . . . . Nierenarterienstenose Johannes Mann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Urolithiasis Johann Hofbauer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dialyseverfahren Andreas Vychytil und Joachim Böhler. . . . . . . . . . Nierentransplantation und Anschlusstherapie Erich Pohanka und Bruno Watschinger . . . . . . . . . Harnwegsinfektionen Martina Franz und Walter H. Hörl . . . . . . . . . . . Nierentumoren Andreas Floth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inkontinenz H. Christoph Klingler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Säure-Basen-Haushalt Rainer Oberbauer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Benigne Prostatahyperplasie Stephan Madersbacher . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . 992 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1014 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1019 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1023 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1041 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1044 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1047 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1050 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1057 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1065 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1069 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1072 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1075 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1080

Sektion XII Erkrankungen der Atmungsorgane Werner Seeger 103 104 105 106 107 108 109 110 111

Erkrankungen der oberen Atemwege Joachim Lorenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Asthma bronchiale – Diagnostik und Therapie J. Christian Virchow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bronchitis, Bronchiolitis und Lungenemphysem Adrian Gillissen, Stefan Zielen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bronchiektasien Tobias Welte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interstitielle Lungenerkrankungen Carola Seifart, Claus Vogelmeier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mukoviszidose Thomas O. F. Wagner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarkoidose Joachim Müller-Quernheim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pneumonien und Lungenabszess Bettina Temmesfeld-Wollbrück und Norbert Suttorp . . . . . . . . . Lungenembolie und Lungeninfarkt Hans-Dieter Walmrath, Friedrich Grimminger und Werner Seeger .

. . . . . . . . . . 1082 . . . . . . . . . . 1088 . . . . . . . . . . 1096 . . . . . . . . . . 1105 . . . . . . . . . . 1111 . . . . . . . . . . 1127 . . . . . . . . . . 1138 . . . . . . . . . . 1143 . . . . . . . . . . 1159

XII

112

2

113 114

3 4

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5

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7

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8 10

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18 19

129 130

20

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21

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23

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25 27

. . . . . . . . . 1166 . . . . . . . . . 1174 . . . . . . . . . 1177 . . . . . . . . . 1183 . . . . . . . . . 1190 . . . . . . . . . 1193 . . . . . . . . . 1198 . . . . . . . . . 1203

Herzrhythmusstörungen Karl-Heinz Kuck und Sabine Ernst . . . . . . . . . . . . Herzinsuffizienz Hans-Peter Hermann und Gerd Hasenfuß . . . . . . . . Herzklappenfehler und Endokarditis Dieter Horstkotte und Cornelia Piper . . . . . . . . . . . Kardiomyopathien Heinz-Peter Schultheiß, Uwe Kühl und Michael Brehm. Perikarderkrankungen Dirk Hausmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akuter Myokardinfarkt Franz-Josef Neumann und Hans-Peter Bestehorn . . . . Koronare Herzerkrankung Christian Hamm. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Arterielle Hypertonie Danilo Fliser, Jan Menne und Hermann Haller . . . . . Erkrankungen der Aorta Christoph A. Nienaber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) Curt Diehm. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Venenerkrankungen Thomas Weiss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angeborene Herzfehler im Erwachsenenalter Gerd Peter Meyer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Herztumoren und Herztraumen Dirk Hausmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chronisches Cor pulmonale Andreas Schwalen und Bodo-Eckehard Strauer . . . . . Infektionen des Herzens

. . . . . . . . . . . . . . . . . 1214 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1225 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1239 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1251 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1268 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1271 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1280 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1288 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1304 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1311 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1317 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1326 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1328 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1331

Sektion XIV Neurologische Erkrankungen Johannes C. Wöhrle

24 26

Pulmonale Hypertonie Friedrich Grimminger und H. Ardeschir Ghofrani. . . . . . . . . . . . Fehlbildungen der Lungengefäße Friedrich Grimminger und Dietmar Schranz. . . . . . . . . . . . . . . Akutes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS) Hans-Dieter Walmrath, Friedrich Grimminger und Werner Seeger . . Neoplasien der Lunge Michael Thomas und Rudolf M. Huber . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mediastinalerkrankungen Hubert Wirtz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pleurakrankheiten Michael Schmidt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schlafbezogene Atmungsstörungen Jörg Hermann Peter und Heinrich F. Becker . . . . . . . . . . . . . . . Arbeits- und umweltbedingte Lungen- und Atemwegserkrankungen Dennis Nowak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sektion XIII Erkrankungen von Herz und Gefäßen Helmut Drexler

9

16

Inhaltsverzeichnis

135 136

Schlaganfall Michael Daffertshofer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1336 Morbus Parkinson und weitere extrapyramidale Bewegungsstörungen Hansjörg Bäzner und Johannes C. Wöhrle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1358

XIII

Inhaltsverzeichnis

137 138 139 140 141 142 143 144 145 146

Multiple Sklerose und andere neuroimmunologische Erkrankungen des ZNS Achim Gass und Ludwig Kappos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infektionen des ZNS Stefan Schwarz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zerebrale Anfälle und Epilepsien Barbara Tettenborn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumoren des zentralen Nervensystems Peter Vajkoczy und Frederik Wenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre Kopfschmerzsyndrome Hartmut Göbel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schwindel Frank Thömke und Marianne Dieterich. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen des peripheren Nervensystems Karlheinz Reiners . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuromuskuläre Erkrankungen Johannes C. Wöhrle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Neurochirurgie bei Bewegungsstörungen Joachim K. Krauss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurorehabilitation Tobias Brandt und Markus Bertram . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . 1372 . . . . 1380 . . . . 1392 . . . . 1400 . . . . 1408 . . . . 1430 . . . . 1438 . . . . 1446 . . . . 1454 . . . . 1461

Sektion XV Psychiatrische Erkrankungen Helmfried Klein 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163

Prinzipien der Psychopharmakotherapie Siegfried Kasper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der Psychotherapie Michael Linden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übende Verfahren Michael Zaudig und Rolf D. Trautmann-Sponsel . . . . . . . . . . . . . Soziotherapie Bernd Eikelmann und Barbara Zacharias-Eikelmann . . . . . . . . . . Psychoedukation und therapeutische Einbeziehung von Angehörigen Georg Wiedemann und Gerhard Buchkremer . . . . . . . . . . . . . . . Affektive Störungen Gerd Laux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schizophrene und schizophreniforme Störungen Michael Riedel und Hans-Jürgen Möller . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stoffgebundene und nicht stoffgebundene Süchte Norbert Wodarz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angststörungen/Zwangsstörungen Andreas Kordon, Kai G. Kahl und Fritz Hohagen . . . . . . . . . . . . . Somatoforme Störungen Wolfgang Hiller. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schlafstörungen Göran Hajak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Suizidalität und Suizidprävention Werner Felber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Essstörungen Manfred M. Fichter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Artifizielle Störungen Hans-Peter Kapfhammer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gerontopsychiatrische Erkrankungen Dagmar Mösch und Hans Förstl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Demenzerkrankungen Bernd Ibach und Hans Förstl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Konsiliarpsychiatrie und -psychotherapie Albert Diefenbacher . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . 1474 . . . . . . . . 1482 . . . . . . . . 1487 . . . . . . . . 1491 . . . . . . . . 1496 . . . . . . . . 1497 . . . . . . . . 1507 . . . . . . . . 1518 . . . . . . . . 1529 . . . . . . . . 1535 . . . . . . . . 1539 . . . . . . . . 1549 . . . . . . . . 1553 . . . . . . . . 1559 . . . . . . . . 1565 . . . . . . . . 1572 . . . . . . . . 1581

XIV

164

2

165

3

6 7

166 167 168 169

8 9

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10 12 172

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21 22

181 182 183

23 25 27

. . . . . . . . . . . . . . . 1598 . . . . . . . . . . . . . . . 1603 . . . . . . . . . . . . . . . 1614 . . . . . . . . . . . . . . . 1621 . . . . . . . . . . . . . . . 1631 . . . . . . . . . . . . . . . 1638

Herz-Kreislauf-Stillstand Michael Holzer . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dyspnoe Werner Heindl . . . . . . . . . . . . . . . . . . Koma Wilfried Lang. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schock Kurt Lenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abdominelle Notfälle Christian Madl. . . . . . . . . . . . . . . . . . Akute Störungen des Säure-Basen-Haushalts Bruno Schneeweiß . . . . . . . . . . . . . . . . Ertrinkungsunfall Michael Holzer . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stromunfall Michael Holzer . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hypertensiver Notfall Michael M. Hirschl . . . . . . . . . . . . . . . Psychiatrische Notfälle Martin Aigner . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eklampsie Hermann Enzelsberger . . . . . . . . . . . . . Endokrinologische Notfälle Bruno Schneeweiß . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1646 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1653 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1663 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1670 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1679 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1685 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1692 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1694 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1696 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1701 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1707 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1713

Sektion XVIII Intoxikationen L. Sacha Weilemann

24 26

Intoleranzreaktionen Bernhardt Sachs und Hans F. Merk . . . . . . . . . . . . . . Entzündliche Dermatosen unklarer Ätiologie Sherko von Schmiedeberg und Thomas Ruzicka . . . . . . . Autoimmunerkrankungen Norbert Sepp, Michael Kasperkiewicz und Detlef Zillikens . Tumorerkrankungen der Haut Thomas Vogt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infektionskrankheiten der Haut Kerstin Strom und Dietrich Abeck . . . . . . . . . . . . . . . Infektionen der Haut: Sexuell übertragbare Erkrankungen Claudia Borelli und Hans Christian Korting . . . . . . . . . Sektion XVII Notfälle Kurt Lenz

11 13

Organische psychische Störungen Alexander Kurz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1584 Sexualstörungen Friedemann Pfäfflin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1594 Sektion XVI Hauterkrankungen Michael Landthaler

4 5

Inhaltsverzeichnis

184 185

Intoxikationen – Allgemeine Aspekte L. Sacha Weilemann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1722 Wesentliche Diagnostik bei Intoxikationen L. Sacha Weilemann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1723

XV

Inhaltsverzeichnis

186 187 188

Allgemeine therapeutische Maßnahmen bei Intoxikationen L. Sacha Weilemann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1725 Spezielle Vergiftungen L. Sacha Weilemann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1731 Giftinformationszentralen Hans-Jürgen Reinecke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1736 Sektion XIX Erkrankungen im Kindesalter Stefan Burdach

189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206

207 208 209 210

Neonatologische Erkrankungen inklusive perinatale Infektionen und Screening Peter Groneck. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährungsstörungen Uwe Preiß. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastroenterologie Michael J. Lentze und Uwe Preiß. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stoff wechselstörungen Ania C. Muntau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endokrinologie Wieland Kiess . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunologische Erkrankungen Gerd Horneff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infektionserkrankungen Gerd Horneff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Impfungen Gerd Horneff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen der Atemwege Gesine Hansen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kardiovaskuläre Erkrankungen Ralph Grabitz und Renate Oberhoffer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämatologie und Onkologie Stefan Burdach. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämostaseologische Erkrankungen Rosemarie Schobeß . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen der Nieren und des Urogenitaltraktes Matthias Brandis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen des Nervensystems und der Muskulatur Rudolf Korinthenberg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anomalien von Skelett und Bindegewebe Eckhard Schönau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gefäßdysplasien Lothar Schweigerer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pädiatrische Intensivmedizin Dietmar Schranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Plötzlicher Kindstod (SIDS) und augenscheinlich lebensbedrohliches Ereignis (ALE) Gerhard Jorch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Misshandlungen und Missbrauch Hans-Gerd Lenard. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pharmakologische und arzneimittelrechtliche Probleme im Kindesalter Joachim Boos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperkinetische Störungen des Kindes- und Jugendalters Beate Herpertz-Dahlmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wachstum und Entwicklungsstörungen Klaus Mohnike . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . 1740 . . 1749 . . 1761 . . 1778 . . 1789 . . 1797 . . 1808 . . 1828 . . 1831 . . 1842 . . 1850 . . 1860 . . 1869 . . 1873 . . 1882 . . 1884 . . 1887

. . 1900 . . 1902 . . 1906 . . 1908 . . 1911

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX Sachverzeichnis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX Biographie: Jürgen Schölmerich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX

XVII

Herausgeberverzeichnis Prof. Dr. STEFAN BURDACH Kinderklinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München Kölner Platz 1 80804 München

Prof. Dr. KLAUS MANN Klinik für Endokrinologie Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45147 Essen

Prof. Dr. HELMUT DREXLER Abteilung Kardiologie und Angiologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover

Prof. Dr. JOACHIM MÖSSNER Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätklinikum Leipzig Philipp-Rosenthal-Straße 27 04103 Leipzig

Prof. Dr. MICHAEL HALLEK Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln

Prof. Dr. ULF MÜLLER-LADNER Lehrstuhl für Innere Medizin und Rheumatologie der Universität Gießen Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim Benekestraße 2–8 61231 Bad Nauheim

Prof. Dr. WOLFGANG HIDDEMANN Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der Universität München Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München Prof. Dr. Dr. WALTER H. HÖRL Innere Medizin III Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse Allgemeines Krankenhaus Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Prof. Dr. HELMFRIED E. KLEIN Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität am Bezirksklinikum Regensburg Universitätsstraße 84 93053 Regensburg Prof. Dr. MICHAEL LANDTHALER Klinik und Poliklinik für Dermatologie Klinikum der Universität Regensburg Franz-Josef-Strauß-Allee 11 93053 Regensburg Prof. Dr. KURT LENZ Medizinische Abteilung mit Intensivstation Konventhospital Barmherzige Brüder Linz Seilerstätte 2 A-4021 Linz

Prof. Dr. JÜRG REICHEN Institut für Klinische Pharmakologie Inselspital – Universität Bern Murtenstraße 35 CH-3010 Bern Prof. Dr. WOLFF SCHMIEGEL Ruhr-Universität Bochum Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus In der Schornau 23–25 44892 Bochum und Abt. Gastroenterologie/Hepatologie Universitätsklinik Bergmannsheil Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum Prof. Dr. JÜRGEN SCHÖLMERICH Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Klinikum der Universität 93042 Regensburg Prof. Dr. JOHANN OLTMANN SCHRÖDER II. Medizinische Klinik und Poliklinik Städtisches Krankenhaus Kiel Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Chemnitzstraße 33 24116 Kiel

XVIII

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Herausgeberverzeichnis

Prof. Dr. WERNER SEEGER Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Gießen Klinikstraße 36 35392 Gießen

Prof. Dr. JOHANNES C. WÖHRLE Neurologische Klinik Katholisches Klinikum Marienhof/ St. Josef gGmbH Brüderhaus Kardinal-Krementz-Str. 1–5 56073 Koblenz

Prof. Dr. WOLFGANG STREMMEL Abteilung Gastroenterologie Medizinische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

PD Dr. RAINALD A. ZEUNER II. Medizinische Klinik und Poliklinik Städtisches Krankenhaus Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Chemnitzstraße 33 24116 Kiel

Prof. Dr. NORBERT SUTTORP Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Prof. Dr. L. SACHA WEILEMANN Klinische Toxikologie / Giftinformation II. Medizinische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Mainz Langenbeckstraße 1 55131 Mainz

XIX

Autorenverzeichnis Prof. Dr. DIETRICH ABECK Praxis für Dermatologie/Allergologie Grünwalder Straße 248 81545 München

Universität Freiburg Stefan-Meier-Str. 26 79104 Freiburg

PD Dr. MARTIN AIGNER Universitätsklinik für Psychiatrie Medizinische Universität Wien Allgemeines Krankenhaus Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

PD Dr. HANSJÖRG BÄZNER Neurologische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 68167 Mannheim

Prof. Dr. HANS-DIETER ALLESCHER Zentrum für Innere Medizin Klinikum Garmisch-Partenkirchen Auenstraße 6 82418 Garmisch-Partenkirchen

Prof. Dr. MICHAEL BECK Universitäts-Kinderklinik Johannes Gutenberg-Universität Mainz Langenbeckstraße 1 55131 Mainz

Dr. GERD ANTES Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik Deutsches Cochrane Zentrum Universität Freiburg Stefan-Meier-Straße 26 79104 Freiburg

Prof. Dr. HEINRICH F. BECKER Leiter der Medizinischen Klinik II Abteilung Pneumologie & Internistische Intensivmedizin Asklepios Klinik Barmbek Rübenkamp 220 22291 Hamburg

Dr. WIEBKE ARLT Dept of Medicine Institute of Biomedical Research (IBR) Endocrinology & Metabolism Queen Elisabeth Hospital The Medical School University of Birmingham Edgbaston Birmingham B15 2TT UK

Prof. Dr. CHRISTOPH BEGLINGER Departement Innere Medizin Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 CH-4031 Basel

Dr. CARLO AUL Medizinische Klinik II St. Johannes-Hospital Duisburg An der Abtei 7–11 47166 Duisburg PD Dr. MATTHIAS J. BAHR Zentrum für Innere Medizin Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Dr. DIRK BASSLER Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik Deutsches Cochrane Zentrum

Dr. KAROLIN BEHRINGER Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln Dr. JÖRG BEIMLER Nierenzentrum Heidelberg Sektion Nephrologie Medizinische Universitätsklinik Im Neuenheimer Feld 162 69120 Heidelberg PD Dr. THOMAS BERG Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik m. Schwerp. Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

XX

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Autorenverzeichnis

Prof. Dr. FRIEDER BERR Klinik für Innere Medizin I Paracelsus Medizinische Universität Salzburger Landeskliniken Müllner Hauptstraße 48 A-5020 Salzburg Dr. med. MARKUS BERTRAM Abteilung Frührehabilitation Kliniken Schmieder Heidelberg Speyererhof 69117 Heidelberg Dr. HANS-PETER BESTEHORN Herz-Zentrum Bad Krozingen Südring 15 79189 Bad Krozingen Prof. Dr. ULRICH BIENZLE Institut für Tropenmedizin Charité – Universitätsmedizin Berlin Spandauer Damm 130 14050 Berlin Prof. Dr. STEPHAN C. BISCHOFF Lehrstuhl für Ernährungsmedizin/ Prävention (140b) Universität Hohenheim Fruwirthstraße 12 70593 Stuttgart Prof. Dr. JOACHIM BÖHLER Deutsche Klinik für Diagnostik von-Leyden-Straße 23 65191 Wiesbaden Prof. Dr. GEORG BÖHMIG Medizinische Universität Wien Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse Universitätsklinik für Innere Medizin III Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Dr. MICHAEL BÖHMIG Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik m. S. Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Prof. Dr. CARSTEN BOKEMEYER Klinik für Onkologie, Hämatologie und Knochenmarktransplantation Zentrum Innere Medizin Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. KLAUS H.W. BÖKER Facharzt für Innere Medizin Rundestraße 10 30161 Hannover Prof. Dr. JOACHIM BOOS Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie Universitätsklinikum Aachen Neuenhofer Weg 21 52074 Aachen Dr. CLAUDIA BORELLI Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Ludwig-Maximilians-Universität Frauenlobstraße 9–11 80337 München Dr. CHRISTOF BÖRGERMANN Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie, Urologische Onkologie Universitätsklinik Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen Prof. Dr. MATTHIAS BRANDIS Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Straße 49 79106 Freiburg PD Dr. TOBIAS BRANDT Facharzt für Neurologie, Ärztlicher Leiter Kliniken Schmieder Heidelberg Speyererhof 69117 Heidelberg Dr. NORBERT BRAUN Chefarzt der Abteilung Nephrologie und Dialyse HELIOS-Kliniken Schwerin Wismarsche Straße 393-397 19055 Schwerin Dr. MICHAEL BREHM Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Medizinische Klinik und Poliklinik B Heinrich-Heine Universität Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf Prof. Dr. HENNING BREITHAUPT Zentrum Innere Medizin Medizinische Klinik am Universitätsklinikum Klinikstraße 36 35385 Gießen

XXI

Autorenverzeichnis

Dr. KAI BREUER Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln Prof. Dr. GERHARD BUCHKREMER Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Tübingen Osianderstraße 24 72076 Tübingen Prof. Dr. STEFAN BURDACH Kinderklinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München Kölner Platz 1 80804 München Prof. Dr. MICHAEL DAFFERTSHOFER Neurologische Klinik Stadtklinikum Baden-Baden Balger Straße 50 76532 Baden-Baden Dr. SEVERIN DAUM Medizinische Klinik I Abt. für Gastroenterologie, Rheumatologie und Infektiologie Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Prof. Dr. ALBERT DIEFENBACHER Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie Evangelisches Krankenhaus Königin Elisabeth Herzberge gGmbH Herzbergstraße 79 10365 Berlin Prof. Dr. CURT DIEHM Innere Abteilung/Abteilung für Gefäßmedizin SRH Klinikum Karlsbad-Langensteinbach gGmbH Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Heidelberg Guttmannstraße 1 76307 Karlsbad Prof. Dr. MARIANNE DIETERICH Neurologische Universitätsklinik Mainz Langenbeckstraße 1 55101 Mainz Dr. ROBERT DINSER Abteilung für Rheumatologie Kerckhoff-Klinik Benekestraße 2–8 61231 Bad Nauheim

Prof. Dr. WILFRED DRUML Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Nephrologie Allgemeines Krankenhaus Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien PD Dr. KLAUS DUGI Klinische Forschung Endokrinologie und Stoff wechsel Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Straße 65 88397 Biberach Dr. WILFRIED EBERHARDT Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen Dr. ANDREAS EHLERT Klinik für Rheumatologie Klinikum Duisburg Wedau-Kliniken Zu den Rehwiesen 9 47055 Duisburg Dr. BERND EIKELMANN Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Städtisches Klinikum Karlsruhe Kaiserallee 10 76133 Karlsruhe PD Dr. CHRISTOPH ELSING Innere Medizin St. Elisabeth-Krankenhaus Pfarrer W. Schmitz-Straße 1 46282 Dorsten Prof. Dr. ANDREAS ENGERT Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln Prof. Dr. HERMANN ENZELSBERGER Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe Schwerpunktkrankenhaus Steyr Sierningerstraße 170 A-4400 Steyr Dr. SABINE ERNST II. Medizinische Abteilung Hanseatisches Herzzentrum Hamburg Allgemeines Krankenhaus St. Georg Lohmühlenstraße 5 20099 Hamburg

XXII

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Autorenverzeichnis

Prof. Dr. WERNER FELBER Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Fetscherstraße 74 01307 Dresden

Dr. MARTINA FRANZ Klinik für Innere Medizin III Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse Allgemeines Krankenhaus Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Prof. Dr. MANFRED FICHTER Medizinisch-Psychosomatische Klinik Roseneck Schön Kliniken Am Roseneck 6 83209 Prien am Chiemsee

Prof. Dr. NORBERT FRICKHOFEN Direktor Innere Medizin III Hämatologie/ Onkologie HSK Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken GmbH Klinikum der Landeshauptstadt Wiesbaden Ludwig-Erhard-Straße 100 65199 Wiesbaden

Prof. Dr. WOLFGANG FISCHBACH Medizinische Klinik II Klinikum Aschaffenburg Am Hasenkopf 63739 Aschaffenburg Prof. Dr. MARTIN FLECK Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Klinikum der Universität Franz-Josef-Strauß-Allee 11 93053 Regensburg Prof. Dr. WOLFGANG E. FLEIG Klinischer Vorstand Universitätsklinik Leipzig, AöR Philipp-Rosenthal-Straße 27 04103 Leipzig Prof. Dr. DANILO FLISER Abteilung Nephrologie Zentrum Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Dr. ANDREAS FLOTH Urologische Abteilung Wilhelminenspital der Stadt Wien Montleartstraße 37 A-1171 Wien Prof. Dr. HANS FÖRSTL Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Straße 22 81675 München Prof. Dr. JORGE FRANK MD, PhD Department of Dermatology University Hospital Maastricht Postbus 5800, P. Debyelaan 25 NL-6202 Maasstricht

Prof. Dr. THOMAS FRIELING Medizinische Klinik II Klinikum Krefeld Lutherplatz 40 47805 Krefeld Dr. DANIEL GALANDI Helios Klinik Jostalstraße 12 79822 Titisee-Neustadt Prof. Dr. ROLAND GÄRTNER Medizinische Klinik – Innenstadt Endokrinologie/Intensivmedizin Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Ziemssenstraße 1 80336 München Prof. Dr. ACHIM GASS Neurologie/Neuroradiologie Universitätskliniken Kantonsspital Basel Petersgraben 4 CH-4031 Basel Prof. Dr. ANGELA GAUSE Rheumazentrum Elmshorn Schulstraße 46 – 50 25335 Elmshorn Prof. Dr. GUIDO GERKEN Zentrum für Innere Medizin Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen PD Dr. ULRICH GERMING Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

XXIII

Autorenverzeichnis

Dr. ARDESCHIR GHOFRANI Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Gießen Klinikstraße 36 35392 Gießen Dr. ARISTOTELES GIAGOUNIDIS Medizinische Klinik II St. Johannes-Hospital Duisburg An der Abtei 7–11 47166 Duisburg Prof. Dr. ADRIAN GILLISSEN Robert-Koch-Klinik Städtisches Klinikum St. Georg Leipzig Nikolai-Rumjanzew-Straße 100 04207 Leipzig PD Dr. THOMAS GLÜCK Medizinische Abteilung Kreisklinik Trostberg Siegerthöhe 1 83308Trostberg Prof. Dr. HARTMUT GÖBEL Schmerzklinik Kiel Klinik für neurologisch-verhaltensmedizinische Schmerztherapie Heikendorfer Weg 9–27 24149 Kiel Dr. ANDREA GÖDDE Karl-Schurz-Straße 1 66119 Saarbrücken Prof. Dr. RALPH G. GRABITZ Kinderkardiologie Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Str. 40 06120 Halle PD Dr. ULLRICH GRAEVEN Medizinische Klinik I Abt. Hämatologie, Onkologie und Gastroenterologie Kliniken Maria Hilf GmbH – Krankenhaus St. Franziskus Viersener Straße 450 41063 Mönchengladbach Prof. Dr. JOACHIM GRIFKA Orthopädische Klinik für die Universität Regensburg im Asklepios Klinikum Bad Abbach Kaiser-Karl V.-Allee 3 93077 Bad Abbach Dr. BODO GRIMBACHER Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Medizinische Universitätsklinik Freiburg

Hugstetterstraße 55 79106 Freiburg Prof. Dr. Dr. FRIEDRICH GRIMMINGER Medizinische Kliniken IV und V Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Gießen Klinikstraße 36 35392 Gießen Prof. Dr. WOLFGANG GRÖBNER Innere Abteilung Zollernalb Klinikum gGmbH Klinik Balingen Tübinger Straße 20/3 72336 Balingen Prof. Dr. PETER GRONECK Klinik für Kinder und Jugendliche Klinikum Leverkusen Dhünnberg 60 51375 Leverkusen Dr. WILFRIED GROTHE Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Straße 40 06097 Halle Prof. Dr. URSULA GUNDERT-REMY Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) Thielallee 88–92 14195 Berlin Professor Dr. MARIANNE HAAG-WEBER KFH – Dialysezentrum Klinikum St. Elisabeth Elisabethstraße 23 94315 Straubing Prof. Dr. GÖRAN HAJAK Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universität Regensburg Bezirksklinikum Universitätsstraße 84 93042 Regensburg Prof. Dr. MICHAEL HALLEK Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln Prof. Dr. HERMANN HALLER Abteilung Nephrologie Zentrum Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover

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2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Autorenverzeichnis

Prof. Dr. CHRISTIAN HAMM Abteilung Kardiologie Kerckhoff-Klinik Benekestraße 2–8 61231 Bad Nauheim

Professor Dr. RÜDIGER HEHLMANN III. Medizinische Klinik Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg Wiesbadener Straße 7–11 68305 Mannheim

Prof. Dr. VOLKER HANF Frauenklinik mit Nathanstift Klinikum Fürth Jacob-Henle-Straße 1 90766 Fürth

Prof. Dr. ELSE HEIDEMANN Innere Medizin II Diakonie-Klinikum Stuttgart Rosenbergstraße 38 70176 Stuttgart

Prof. Dr. GESINE HANSEN Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie Abteilung Kinderheilkunde I Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover

Dr. WERNER HEINDL Intensivstation Otto-Wagner-Spital Wien Sanatoriumstraße 2 A-1140 Wien

Dr. PONTUS HARTEN Sophienblatt 1 24103 Kiel PD Dr. PIA HARTMANN Experimentelle Infektiologie Klinik I für Innere Medizin Klinikum der Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln Prof. Dr. GERD HASENFUß Bereich Humanmedizin (UKG) Herzzentrum Göttingen Abteilung Kardiologie und Pneumologie Georg-August-Universität Göttingen Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen Prof. Dr. HANS HAUNER Else-Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin Klinikum Rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

PD Dr. HANS-PETER HERMANN Bereich Humanmedizin (UKG) Herzzentrum Göttingen Abteilung Kardiologie und Pneumologie Georg-August-Universität Göttingen Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen Prof. Dr. EVA HEUSER Klinik I für Innere Medizin Klinikum der Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50924 Köln Prof. Dr. BEATE HERPERTZ-DAHLMANN Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie Universitätsklinikum Aachen Neuenhofer Weg 21 52074 Aachen PD Dr. KLAUS HERRLINGER Zentrum für Innere Medizin Robert-Bosch-Krankenhaus Auerbachstraße 110 70376 Stuttgart

Prof. Dr. DIRK HAUSMANN Klinik für Innere Medizin – Kardiologie Städtisches Klinikum Wolfenbüttel Alter Weg 80 38302 Wolfenbüttel

Prof. Dr. FRIEDHELM HILDEBRANDT University of Michigan Medical Center Pediatric Nephrology 1500 W. Medical Center Drive Ann Arbor, MI 48109-0646 USA

Prof. Dr. DIETER HÄUSSINGER Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Prof. Dr. WOLFGANG HILLER Psychologisches Institut Abteilung Klinische Psychologie Johannes Gutenberg-Universität Mainz Staudingerweg 9 55099 Mainz

XXV

Autorenverzeichnis

Prof. Dr. Dr. BERND HINNEY Universitäts-Frauenklinik Georg-August-Universität Göttingen Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen Prof. Dr. MICHAEL M. HIRSCHL 3. Medizinische Abteilung für Kardiologie und Internistische Intensivmedizin Landesklinikum St. Pölten Propst Führer Straße 4 A-3100 St. Pölten Prof. Dr. ANDREAS HOCHHAUS III. Medizinische Klinik Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg Wiesbadener Straße 7–11 68305 Mannheim Prof. Dr. JOHANN HOFBAUER Urologische Abteilung Krankenhaus Wiener Neustadt Corvinusring 3–5 A-2700 Wiener Neustadt Prof. Dr. GEORG FRIEDRICH HOFFMANN Abteilung Kinderheilkunde I Universitätskinderklinik für Kinder- und Jugendmedizin Im Neuenheimer Feld 153 69120 Heidelberg Professor Dr. FRITZ HOHAGEN Universitätsklinikum Schleswig-Holstein – Campus Lübeck Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck PD Dr. STEPHAN HOLLERBACH Klinik für Gastroenterologie/ Hämatoonkologie Allgemeines Krankenhaus Celle Siemensplatz 4 29223 Celle Prof. Dr. AXEL HOLSTEGE Medizinische Klinik I Klinikum Landshut Robert-Koch-Straße 1 84034 Landshut Prof. Dr. MICHAEL HOLZER Universitätsklinik für Notfallmedizin Allgemeines Krankenhaus Wien Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Prof. Dr. Dr. WALTER H. HÖRL Innere Medizin III Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse

Allgemeines Krankenhaus Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Prof. Dr. GERD HORNEFF Askepios Klinik Sankt Augustin Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie Arnold Janssen Straße 29 53757 Sankt Augustin Prof. Dr. DIETER HORSTKOTTE Kardiologische Klinik Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen Georgstraße 11 32545 Bad Oeynhausen Prof. Dr. RUDOLF M. HUBER Fachbereich Pneumologie Klinikum der Universität – Innenstadt Ludwig-Maximilians-Universität München Ziemssenstraße 1 80336 München Prof. Dr. NICOLAS HUNZELMANN Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50927 Köln Dr. BERND IBACH Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Bereich Gerontopsychiatrie Bezirksklinikum Regensburg Universitätsstraße 84 93053 Regensburg Prof. Dr. ROLF D. ISSELS Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der Universitäts München – Großhadern und GSF – Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit Marchioninistraße 81377 München PD Dr. ONNO E. JANSSEN Klinik für Endokrinologie Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen Dr. CHRISTOPH JOCHUM Zentrum für Innere Medizin Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

XXVI

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Autorenverzeichnis

Prof. Dr. GERHARD JORCH Zentrum für Kinderheilkunde Klinik für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Wiener Straße 39112 Magdeburg Dr. KAI G. KAHL Universitätsklinikum Schleswig-Holstein – Campus Lübeck Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck Prof. Dr. Dr. HANS-PETER KAPFHAMMER Universitätsklinik für Psychiatrie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 36 A-8036 Graz Prof. Dr. LUDWIG KAPPOS Neurologisch-Neurochirurgische Poliklinik Universitätskliniken Kantonsspital Basel Petersgraben 4 CH-4031 Basel Prof. Dr. Dr. SIEGFRIED KASPER Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie Universitätsklinik für Psychiatrie Allgemeines Krankenhaus Wien Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Dr. MICHAEL KASPERKIEWICZ Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck Prof. Dr. VOLKER KEIM Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Leipzig Philipp-Rosenthal-Straße 27 04103 Leipzig Prof. Dr. JOHANNES VON KEMPIS Fachbereich Innere Medizin/Rheumatologie Kantonsspital St. Gallen Haus 5 CH-9007 St. Gallen Prof. Dr. WIELAND KIESS Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche Universitätsklinikum Leipzig Oststraße 21–25 04317 Leipzig

Prof. Dr. H. CHRISTOPH KLINGLER Universitätsklinik für Urologie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien PD Dr. CHRISTIAN KNEITZ Rheumatologie/Klinische Immunologie Medizinische Klinik und Poliklinik II Universität Würzburg Klinikstraße 6 97070 Würzburg Dr. DAVID KOFLER Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln Dr. ANDREAS KORDON Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck Prof. Dr. RUDOLF KORINTHENBERG Universitätsklinikum Freiburg Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Klinik II: Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen Mathildenstraße 1 79106 Freiburg Prof. Dr. HANS CHRISTIAN KORTING Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Ludwig-Maximilians-Universität Frauenlobstraße 9–11 80337 München Prof. Dr. STEPHAN KRÄHENBÜHL Klinik für Pharmakologie & Toxikologie Kantonsspital Basel Hebelstrasse 2 CH-4031 Basel Prof. Dr. JOACHIM K. KRAUSS Neurochirurgische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 68167 Mannheim PD Dr. SUSANNE KREGE Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie, Urologische Onkologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

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Autorenverzeichnis

Prof. Dr. ROLF KREIENBERG Universitätsfrauenklinik und Poliklinik Universitätsklinikum Ulm Prittwitzstraße 43 89075 Ulm

Prof. Dr. HANS-GERD LENARD Zentrum für Kinderheilkunde Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Prof. Dr. WOLFGANG KRUIS Abteilung für Innere Medizin Evangelisches Krankenhaus Kalk Buchforststraße 2 51103 Köln

PD Dr. EVA LENGFELDER III. Medizinische Klinik Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg Wiesbadener Straße 7–11 68305 Mannheim

Prof. Dr. KARL-HEINZ KUCK II. Medizinische Abteilung – Kardiologie Hanseatisches Herzzentrum Hamburg Allgemeines Krankenhaus St. Georg Lohmühlenstraße 5 20099 Hamburg

Prof. Dr. MICHAEL J. LENTZE Zentrum für Kinderheilkunde Universitätsklinikum Bonn Adenauerallee 119 53113 Bonn

Dr. UWE KÜHL Medizinische Klinik II – Kardiologie und Pulmologie Charité – Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Prof. Dr. ALEXANDER KURZ Alzheimer-Zentrum Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Technische Universität München Ismaninger Straße 22 81675 München Prof. Dr. KARL J. LACKNER Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Langenbeckstraße 1 55131 Mainz Prof. Dr. PETER LAMPRECHT Poliklinik für Rheumatologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck Prof. Dr. WILFRIED LANG Neurologische Abteilung Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Große Mohrengasse 9 A-1020 Wien Prof. Dr. GERD LAUX Bezirksklinikum Gabersee Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie Gabersee 7 83512 Wasserburg am Inn

Prof. Dr. KURT LENZ Medizinische Abteilung mit Intensivstation Krankenhaus Barmherzige Brüder Linz Seilerstätte 2 A-4021 Linz Prof. Dr. MICHAEL LINDEN Rehabilitationsklinik Seehof der BfA Abteilung für Verhaltenstherapie und Psychosomatik Lichterfelder Allee 55 14513 Teltow Prof. Dr. JÜRGEN LOHMEYER Zentrum für Innere Medizin Medizinische Klinik II Universitätsklinikum Gießen Klinikstraße 36 35392 Gießen Prof. Dr. HANNS-MARTIN LORENZ Leiter der Sektion Rheumatologie der Medizinischen Klinik V Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Prof. Dr. JOACHIM LORENZ Klinik für Pneumologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Lüdenscheid Paulmannshöher Straße 14 58515 Lüdenscheid Univ.-Doz. Dr. STEFAN MADERSBACHER Abteilung für Urologie und Andrologie Sozialmedizinisches Zentrum Ost Donauspital Langobardenstraße 122 A-1220 Wien

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Autorenverzeichnis

Prof. Dr. CHRISTIAN MADL Universitätsklinik für Innere Medizin IV Intensivstation 13H1 Allgemeines Krankenhaus Wien Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Prof. Dr. PETER MALFERTHEINER Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Universitätsklinikum Magdeburg, Haus 60a Leipziger Straße 44 39120 Magdeburg Prof. Dr. JOHANNES MANN 6. Medizinische Abteilung SP Nieren- und Hochdruckerkrankungen Krankenhaus München-Schwabing Kölner Platz 1 80804 München Prof. Dr. MICHAEL P. MANNS Zentrum für Innere Medizin Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Prof. Dr. STEPHAN MATTHAEI Diabetes-Zentrum Quakenbrück Christliches Krankenhaus Danziger Straße 2 49610 Quakenbrück Prof. Dr. GERT MAYER Universitätsklinik für Innere Medizin Klinische Abteilung für Nephrologie Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 A-6020 Innsbruck PD Dr. CHRISTIAN MEISEL Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82327 Penzberg Dr. JAN MENNE Abteilung Nephrologie Zentrum Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Prof. Dr. HANS MERK Klinik für Dermatologie und Allergologie RWTH Aachen Pauwelsstraße 30 52074 Aachen

Dr. GERD PETER MEYER Abteilung Kardiologie/ Angiologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Dr. F. JOACHIM MEYER Innere Medizin III Medizinische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Prof. Dr. MARTIN MIELKE Abteilung für Infektionskrankheiten Robert-Koch-Institut Nordufer 20 13353 Berlin PD Dr. FRANK MOCKENHAUPT Institut für Tropenmedizin Charité – Universitätsmedizin Berlin Spandauer Damm 130 14050 Berlin PD Dr. KLAUS MOHNIKE Zentrum für Kinderheilkunde Klinik für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Leipziger Straße 44 30120 Magdeburg Prof. Dr. HANS-JÜRGEN MÖLLER Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität München Nußbaumstraße 7 80366 München Dr. FRANK MOOSIG II. Medizinische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Chemnitzstraße 33 24116 Kiel Dr. MICHAEL MORCOS Klinik für Innere Medizin I Abteilung Endokrinologie, Stoff wechsel u. klinische Chemie Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Dr. DAGMAR MÖSCH Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Straße 22 81675 München

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Autorenverzeichnis

Prof. Dr. JOACHIM MÖSSNER Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Leipzig Philipp-Rosenthal-Straße 27 04103 Leipzig Prof. Dr. ULF MÜLLER-LADNER Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim Benekestraße 2–8 61231 Bad Nauheim Prof. Dr. JOACHIM MÜLLER-QUERNHEIM Abteilung Pneumologie Medizinische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Freiburg Killianstraße 5 79106 Freiburg Prof. Dr. ANIA CAROLINA MUNTAU Dr. von Haunersches Kinderspital Kinderklinik und Poliklinik Ludwig-Maximilians-Universität München Lindwurmstraße 2a 80337 München Prof. Dr. PETER NAWROTH Klinik für Innere Medizin I Abteilung Endokrinologie, Stoff wechsel u. klinische Chemie Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Prof. Dr. ANDREAS NEUBAUER Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie Zentrum Innere Medizin Philipps-Universität Marburg Baldingerstraße 35033 Marburg Prof. Dr. HORST NEUHAUS Medizinische Klinik Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf Kirchfeldstraße 40 40217 Düsseldorf Prof. Dr. FRANZ-JOSEF NEUMANN Herz-Zentrum Bad Krozingen Südring 15 79189 Bad Krozingen Dr. ALAN NIEDERER Abteilung Hämatologie Medizinische Klinik Kantonsspital CH-6000 Luzern 16

Prof. Dr. CHRISTOPH A. NIENABER Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Kardiologie und Vaskularmedizin Universität Rostock Ernst-Heydemann-Straße 6 18057 Rostock Prof. Dr. EBERHARD NIESCHLAG Institut für Reproduktionsmedizin Universitätsklinikum Münster Domagkstraße 11 48149 Münster Prof. Dr. DENNIS NOWAK Institut und Poliklinik für Arbeits- und Umweltmedizin Klinikum der Universität München – Innenstadt Ziemssenstraße 1 80336 München Prim. Univ. Prof. Dr. RAINER OBERBAUER KH Elisabethinen Fadingerstraße 1 A-4010 Linz Prof. Dr. RENATE OBERHOFFER Kinderklinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München Kölner Platz 1 80804 München Prof. Dr. THOMAS OTTO Urologische Klinik Städtische Kliniken Neuss Lukaskrankenhaus Preußenstraße 84 41464 Neuss Dr. ULRICH-FRANK PAPE Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik m. Schwerp. Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Prof. Dr. JÖRG-HERMANN PETER Schückingstraße 3 35037 Marburg/ Lahn PD Dr. STEPHAN PETERSENN Klinik für Endokrinologie Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

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Autorenverzeichnis

Prof. Dr. STEPHAN PETRASCH Klinik für Innere Medizin Klinikum Duisburg Wedau-Kliniken Zu den Rehwiesen 9 47055 Duisburg Prof. Dr. FRIEDEMANN PFÄFFLIN Sektion Forensische Psychotherapie Universität Ulm Am Hochsträß 8 89081 Ulm Prof. Dr. JOHANNES PFEILSCHIFTER Evangelisches Krankenhaus Lutherhaus gGmbH Medizinische Klinik I Hellweg 100 45276 Essen PD Dr. CORNELIA PIPER Kardiologische Klinik Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen Georgstraße 11 32545 Bad Oeynhausen Prof. Dr. ERICH POHANKA Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Nephrologie und Dialyse Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Währinger Gürtel 18 – 20 A-1090 Wien Dr. GERD POMMER Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Oldenburg Unter den Eichen 26 26122 Oldenburg Prof. Dr. KURT POSSINGER Medizinische Klinik und Poliklinik II mit Schwerpunkt Onkologie, Hämatologie Charité – Campus Mitte Charitéplatz 1 10117 Berlin PD Dr. UWE PREIß Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle PD Dr. ARUNA RAGHAVACHAR Medizinische Klinik I HELIOS Klinikum Wuppertal Heusnerstraße 40 42283 Wuppertal PD Dr. DANIEL RE Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln

Joseph-Stelzmann-Straße 9 50924 Köln Dr. STEFAN REBENSBURG Medizinische Klinik Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf Kirchfeldstraße 40 40217 Düsseldorf Dr. ANNE C. REGIERER Medizinische Klinik und Poliklinik II mit Schwerpunkt Onkologie, Hämatologie Charité – Campus Mitte Charitéplatz 1 10117 Berlin Dr. HANS-JÜRGEN REINECKE Giftinformationszentrale Mainz II. Medizinische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Mainz Langenbeckstraße 1 55131 Mainz Prof. Dr. KARLHEINZ REINERS Neurologische Klinik Universitätsklinikum Würzburg Josef-Schneider-Straße 11 97080 Würzburg PD Dr. MARCEL REISER Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Joseph-Stelzmann-Str. 9 50924 Köln Jun.-Prof. Dr. MARKUS REISER Ruhr-Universität Bochum Medizinische Klinik und Poliklinik Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum PD Dr. ANDREAS REITER III. Medizinische Klinik Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg Wiesbadener Straße 7–11 68305 Mannheim Dr. MICHAEL RIEDEL Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität München Nußbaumstraße 7 80366 München Prof. Dr. HANNO RIESS Charité – Campus Virchow-Klinikum Universitätsmedizin Berlin Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie

XXXI

Autorenverzeichnis

Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Prof. Dr. TEUT RISLER Sektion Nieren- und Hochdruckkrankheiten Abteilung Innere Medizin III Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Straße 10 72076 Tübingen Prof. Dr. IVAR ROOTS Institut für Klinische Pharmakologie & Toxikologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 10117 Berlin

Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn Prof. Dr. LUDWIG SCHAAF Innere Medizin, Endokrinologie und Klinische Chemie Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstraße 10 80804 München Prof. Dr. GEORG SCHATZL Universitätsklinik für Urologie Medizinische Fakultät Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Prof. Dr. THOMAS RÖSCH Universitätsklinikum Berlin – Charite Campus Virchow Medizinische Klinik I – Gastroenterologie, Infektiologie, Rheumatologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Dr. JENS SCHAUMBURGER Orthopädische Klinik für die Universität Regensburg im Asklepios Klinikum Bad Abbach Kaiser-Karl V.-Allee 3 93077 Bad Abbach

Prof. Dr. ALEXANDER ROSENKRANZ Universitätsklinik für Innere Medizin Klinische Abteilung für Nephrologie Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 A-6020 Innsbruck

PD Dr. CHRISTOF SCHEID Klinik I für Innere Medizin Stammzelltransplantation Universität zu Köln Joseph-Stelzmann-Straße 9 50924 Köln

Prof. Dr. HERBERT RÜBBEN Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie, Urologische Onkologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. THORSTEN SCHLENKER Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Kurfürstenanlage 34 69115 Heidelberg

Prof. Dr. THOMAS RUZICKA Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Ludwig-Maximilians-Universität München Frauenlobstraße 9–11 80337 München PD Dr. BERNHARDT SACHS Klinik für Dermatologie und Allergologie RWTH Aachen Pauwelsstraße 30 52074 Aachen PD Dr. BERNHARD SALLER EndoScience Endokrinologie Service GmbH Thalkirchner Straße 1 80337 München Prof. Dr. TILMAN SAUERBRUCH Medizinische Klinik und Poliklinik I Allgemeine Innere Medizin

PD Dr. HARTMUT SCHMIDT Transplantationshepatologie Universitätsklinikum Münster Domagkstraße 3A 48149 Münster Prof. Dr. MICHAEL SCHMIDT Medizinische Klinik Schwerpunkt Pneumologie Klinikum der Universität Würzburg Josef-Schneider-Straße 2 97080 Würzburg Dr. SHERKO VON SCHMIEDEBERG Kölner Landstraße 11 40591 Düsseldorf Prof. Dr. WOLFF SCHMIEGEL Ruhr-Universität Bochum Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus In der Schornau 23–25 44892 Bochum und

XXXII

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Autorenverzeichnis

Universitätsklinik Bergmannsheil Abt. Gastroenterologie/Hepatologie Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum Prof. Dr. BRUNO SCHNEEWEIß Innere Abteilung Landeskrankenhaus Kirchdorf Hausmanningerstraße 8 A-4560 Kirchdorf Dr. HARALD JÖRN SCHNEIDER Innere Medizin, Endokrinologie und Klinische Chemie Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstraße 10 80804 München PD Dr. THOMAS W. SCHNIDER Institut für Anästhesiologie Kantonsspital St. Gallen CH-9007 St. Gallen Dr. ROSEMARIE SCHOBEß Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle Prof. Dr. JÜRGEN SCHÖLMERICH Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Klinikum der Universität 93042 Regensburg Prof. Dr. ECKHARD SCHÖNAU Klinik und Poliklinik für Allgemeine Kinderheilkunde Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50924 Köln PD Dr. JOCHEN SCHOPOHL Medizinische Klinik – Innenstadt Klinikum der Universität München Ziemssenstraße 1 80336 München Prof. Dr. DIETMAR SCHRANZ Abteilung Kinderkardiologie und Angeborene Herzfehler Kinderherzzentrum Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Gießen Feulgenstraße 12 35392 Gießen Prof. Dr. TAMMO VON SCHRENCK Klinik für Innere Medizin und Intensivmedizin Bethesda – Allgemeines Krankenhaus gGmbH, Bergedorf

Glindersweg 80 21029 Hamburg Prof. Dr. JOHANN OLTMANN SCHRÖDER II. Medizinische Klinik und Poliklinik Städtisches Krankenhaus Kiel Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Chemnitzstraße 33 24116 Kiel Prof. Dr. HEINZ-PETER SCHULTHEIß Medizinische Klinik II – Kardiologie und Pulmologie Charité – Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin DETLEF SCHUPPAN, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology Beth Israel Deaconess Medical Center Harvard Medical School Dana 501 330 Brookline Avenue Boston, MA 02215 USA Dr. DIRK SCHÜRMANN Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie Charité – Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Dr. ANDREAS SCHWALEN Medizinische Klinik und Poliklinik B Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf Prof. Dr. STEFAN SCHWARZ Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J5 Mannheim 68159 Mannheim Prof. Dr. LOTHAR SCHWEIGERER Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Pädiatrie I Georg-August-Universität Göttingen Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen Prof. Dr. WERNER SEEGER Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Gießen Klinikstraße 36 35392 Gießen

XXXIII

Autorenverzeichnis

Dr. CAROLA SEIFART Universitätsklinikum Gießen und Marburg Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Pneumologie Philipps-Universität Marburg Baldingerstraße 35033 Marburg Prof. Dr. NORBERT SEPP Klinik für Dermatologie und Venerologie Universität Innsbruck Anichstraße 35 A-6020 Innsbruck PD Dr. DIETMAR SÖHNGEN Reha-Zentrum Reichshof Innere Onkologie, Pneumologie Zur Reha-Klinik 1 51580 Reichshof-Eckenhagen PD Dr. PETER STAIB Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln Prof. Dr. GÜNTER KARL STALLA Innere Medizin, Endokrinologie und Klinische Chemie Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstraße 10 80804 München Prof. Dr. EDUARD F. STANGE Zentrum für Innere Medizin Robert-Bosch-Krankenhaus Auerbachstraße 110 70376 Stuttgart Prof. Dr. ARMIN STEINMETZ Medizinische Abteilung St. Nikolaus-Stiftshospital GmbH Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Bonn Hindenburgwall 1 56626 Andernach Dr. NORBERT STEUDEL Fuchsbergstr. 31d 06120 Halle Prof. Dr. MICHAEL STICHERLING Hautklinik Universitätsklinikum Erlangen Hartmannstraße 14 91052 Erlangen Prof. Dr. CHRISTIAN P. STRASSBURG Zentrum für Innere Medizin Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Prof. Dr. BODO-ECKHARD STRAUER Medizinische Klinik und Poliklinik B Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf Prof. Dr. WOLFGANG STREMMEL Abteilung Gastroenterologie Medizinische Universitätsklinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Dr. KERSTIN STROM ProHealthMedia GbR Feuerwehrheimstraße 3 83457 Bayerisch Gmain PD Dr. THOMAS SÜDHOFF Klinikum Passau II. Medizinische Klinik Hämatologie und Onkologie Innstraße 76 94032 Passau Prof. Dr. NORBERT SUTTORP Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Prof. Dr. THOMAS D. SZUCS Medizinische Ökonomie Institut für Sozial- und Präventivmedizin Universität Zürich Hirschengraben 84 CH-8006 Zürich Dr. BETTINA TEMMESFELD-WOLLBRÜCK Charité – Universitätsmedizin Berlin Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Dr. BIRGIT TERJUNG Medizinische Klinik und Poliklinik I Allgemeine Innere Medizin Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn PD Dr. BARBARA TETTENBORN Klinik für Neurologie Kantonsspital St. Gallen

XXXIV

Autorenverzeichnis

Rorschacher Straße 95 CH-9007 St. Gallen

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Dr. FLORIAN THIENEL Diabetes-Zentrum Quakenbrück Christliches Krankenhaus Danziger Straße 2 49610 Quakenbrück Prof. Dr. MICHAEL THOMAS Chefarzt der Abteilung Innere Medizin/Onkologie Thoraxklinik Heidelberg gGmbH Amalienstraße 5 69126 Heidelberg Prof. Dr. FRANK THÖMKE Neurologische Universitätsklinik Mainz Langenbeckstraße 1 55101 Mainz Prof. Dr. HANS-PETER TONY Rheumatologie/Klinische Immunologie Medizinische Klinik und Poliklinik II Universität Würzburg Klinikstraße 6 97070 Würzburg Dr. ROLF DIETER TRAUTMANN-SPONSEL Psychosomatische Klinik Windach Schützenstraße 16 86949 Windach Prof. Dr. ANDREAS TROMM Klinik für Innere Medizin Evangelisches Krankenhaus Hattingen gGmbH Bredenscheider Straße 54 45525 Hattingen Prof. Dr. PETER VAJKOCZY Neurochirurgische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 68135 Mannheim Prof. Dr. J. CHRISTIAN VIRCHOW Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abteilung für Pneumologie Universitätsklinikum Rostock Ernst-Heydemann-Straße 6 18057 Rostock Dr. ARNDT VOGEL Zentrum für Innere Medizin Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover

Prof. Dr. WOLFGANG VOGEL Universitätsklinik für Innere Medizin Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie Anichstraße 35 A-6020 Innsbruck Prof. Dr. CLAUS VOGELMEIER Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Pneumologie Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Marburg Baldingerstraße 35033 Marburg Prof. Dr. THOMAS VOGT Klinik und Poliklinik für Dermatologie Klinikum der Universität Franz-Josef-Strauß-Allee 11 93053 Regensburg Prof. Dr. BEATRIX VOLC-PLATZER Dermatologische Abteilung SMZ Ost – Donauspital Langobardenstraße 122 A-1220 Wien Dr. FRANK VOM DORP Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie, Urologische Onkologie Universitätsklinik Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen Prof. Dr. ANDREAS VYCHYTIL Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Nephrologie und Dialyse Allgemeines Krankenhaus Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Prof. Dr. THOMAS O. F. WAGNER Medizinische Klinik II Abteilung Pneumologie/Allergologie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt Prof. Dr. HANS-DIETER WALMRATH Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Gießen Klinikstraße 36 35392 Gießen PD Dr. HANNES WANDT Leiter der Einheit für Knochenmarkstransplantation Medizinische Klinik V – Klinikum Nord Prof.-Ernst-Nathan-Straße 1 90419 Nürnberg

XXXV

Autorenverzeichnis

Prof. Dr. BRUNO WATSCHINGER Medizinische Universität Wien Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse Universitätsklinik für Innere Medizin III Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Prof. Dr. L. SACHA WEILEMANN Klinische Toxikologie / Giftinformation II. Medizinische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Mainz Langenbeckstraße 1 55131 Mainz Prof. Dr. THOMAS WEIß Medizinische Klinik I Klinik für Kardiologie und Angiologie Henriettenstiftung Marienstraße 72–90 30171 Hannover Prof. Dr. TOBIAS WELTE Abteilung Pneumologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Prof. Dr. CLEMENS-MARTIN WENDTNER Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln Prof. Dr. FREDERIK WENZ Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 68135 Mannheim Prof. Dr. MATTHIAS WETTSTEIN Medizinische Klinik I Klinikum Passau Innstraße 76 94032 Passau Prof. Dr. GEORG WIEDEMANN Klinikum der Johann Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt/Main Zentrum der Psychiatrie und Psychotherapie Heinrich-Hoffmann-Straße 10 60528 Frankfurt Prof. Dr. BERTRAM WIEDENMANN Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik m. S. Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Dr. JAN WIERECKY Hämatologie und Onkologie mit der Sektion Pneumologie II. Medizinische Klinik Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg Dr. JÖRG WILLERT Medizinische Klinik I Gastroenterologie und Hepatologie Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Bürkle-de-la-Camp-Platz 14 4789 Bochum PD Dr. UWE WINTERGERST Dr. von Haunersches Kinderspital Kinderklinik und Poliklinik Ludwig-Maximilians-Universität München Lindwurmstraße 4 80337 München Prof. Dr. HUBERT R.W. WIRTZ Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Leipzig Johannisallee 32 04103 Leipzig PD Dr. NORBERT WODARZ Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität am Bezirksklinikum Universitätsstraße 84 93042 Regensburg Dr. ULRIKE B. WOENCKHAUS Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Klinikum der Universität Franz-Josef-Strauß-Allee 1 93053 Regensburg Prof. Dr. JOHANNES WÖHRLE Neurologische Klinik Katholisches Klinikum Marienhof /St. Josef gGmbH, Brüderhaus Kardinal-Krementz-straße 1–5 56073 Koblenz Prof. Dr. JÜRGEN WOLF Centrum für Integrierte Onkologie Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln 50933 Köln PD Dr. MATTHIAS WOLF University of Michigan Pediatric Nephrology 8220C MSRB III, Box 0646

XXXVI

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Autorenverzeichnis

1150 W. Medical Center Drive Ann Arbor, MI 48109-0646 USA PD Dr. GÜNTHER WOLFRAM Department für Lebensmittel und Ernährung Technische Universität München Alte Akademie 16 85350 Freising-Weihenstephan

Prof. Dr. MARTIN ZEIER Nierenzentrum Heidelberg Sektion Nephrologie Medizinische Universitätsklinik Im Neuenheimer Feld 162 69120 Heidelberg

Prof. Dr. JÜRGEN WOLLENHAUPT Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Allgemeines Krankenhaus Eilbek Friedrichsberger Straße 60 22081 Hamburg

Prof. Dr. MARTIN ZEITZ Medizinische Klinik I Abt. für Gastroenterologie, Rheumatologie und Infektiologie Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

PD Dr. Dr. WALTER A. WUILLEMIN Abteilung Hämatologie Medizinische Klinik Kantonsspital CH-6000 Luzern 16

Prof. Dr. STEFAN ZIELEN Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Bereich Allergologie und Pneumologie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität 60590 Frankfurt am Main

Prof. Dr. WOLFGANG WUTTKE Universitäts-Frauenklinik Abteilung für Klinische und Experimentelle Endokrinologie Georg-August-Universität Göttingen Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen

Prof. Dr. DETLEF ZILLIKENS Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Dr. BARBARA ZACHARIAS-EIKELMANN Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Städtisches Klinikum Karlsruhe Kaiserallee 10 76133 Karlsruhe Prof. Dr. MICHAEL ZAUDIG Psychosomatische Klinik Windach Schützenstraße 16 86949 Windach

PD Dr. MICHAEL ZITZMANN Institut für Reproduktionsmedizin Universitätsklinikum Münster Domagkstraße 11 48149 Münster

XXXVII

Abkürzungsverzeichnis AaDO2 ACE ACT ACTH ACVB ADH AEP AFP AGS (A)ICD AIDS

ALAT ANF (ANP) AP APSAC ARDS

ASAT ASS avDO2 AVK AZ BAL BE BfArM BGA BiPAP BIPAP BMI BSG BUN BWS CAPD CAVH CAVHD CI CK CMV

CO

alveoloarterielle Sauerstoffdifferenz angiotensinumwandelndes Enzym (angiotensin-converting enzyme) activated clotting time adrenocorticotropes Hormon aortokoronarer Venenbypass antidiuretisches Hormon akustisch evozierte Potenziale a-Fetoprotein adrenogenitales Syndrom (automatischer) implantierbarer Kardioverter-Defibrillator erworbenes Immmunschwächesyndrom (aquired immunodeficiency syndrome) Alaninaminotransferase (= GPT) atrialer natriuretischer Faktor (atriales natriuretisches Peptid) alkalische Phosphatase anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen (adult respiratory distress syndrome) Aspartataminotransferase (= GOT) Acetylsalicylsäure arteriovenöse Sauerstoffdifferenz arterielle Verschlusskrankheit Allgemeinzustand bronchioloalveoläre Lavage Basenüberschuss (base excess) Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Blutgasanalyse bilevel positive airway pressure biphasic positive airway pressure Body Mass Index Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (= BKS) Blutharnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen) Brustwirbelsäule kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse kontinuierliche arteriovenöse Hämofiltration kontinuierliche arteriovenöse Hämodialyse Herzindex (cardiac index) Kreatinkinase Zytomegalievirus; kontrollierte Beatmung (controlled mandatory ventilation) Herzzeitvolumen (cardiac output)

COPD

CPAP

CPR CR CRH DES DHEA(S) DIC

DAS EBM EBV ECMO EEG EK EKG EKZ EMG ENG ER(C)P ESWL EZ FEIBA FEV1

FFP FRC FSH FSME FSP GABA G-CSF

GFR GM-CSF

GP IIa/IIIb GGT GnRH

chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease) kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (continuous positive airway pressure) kardiopulmonale Reanimation komplette Remission (complete remission) Corticotropin-releasing Hormon medikamentenbeschichtete Stents (drug-eluting stents) Dehydroepiandrosteron (sulfat) disseminierte intravasale Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation) digitale Subtraktionsangiographie evidenzbasierte Medizin Epstein-Barr-Virus extrakorporale Membranoxygenation Elektroenzephalogramm Erythrozytenkonzentrat Elektrokardiogramm extrakorporale Zirkulation Elektromyographie Elektroneurographie endoskopische retrograde (Cholangio-)Pankreatographie extrakorporale Stoßwellenlithotripsie Ernährungszustand Factor eight inhibitor bypassing activity forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 s) gefrorenes Frischplasma (fresh frozen plasma) funktionelle Residualkapazität follikelstimulierendes Hormon Frühsommer-Meningoenzephalitis Fibrinogenspaltprodukte g-Amino-Buttersäure (g-amino butyric acid) granzulozytenstimulierender Faktor (granulocyte-colony stimulationg factor) glomeruläre Filtrationsrate granulozyten-monozyten-stimulierender Faktor (granulocyte-monozyte-colony stimulationg factor) Glykoprotein IIa/IIIb g-Glutamyl-Transpeptidase Gonadotropin-releasing Hormon

XXXVIII

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Abkürzungsverzeichnis

GOT GPT HCG HIT HIV HLA HM(P)G HMV HPV HSV HUS HWS HWZ IABP I.E. i.e.S. IgE IL i.m. INR IPPV

i.S. ITP I.U. i.v. kcal KG KHK KMT KO LE LK LMWH LWS MALT

20 21 22 23 24 25 26 27

MAO-Hemmer mCi mEq/l MHK MI mmol/l MOF MRT NHL NMR

Glutamat-Oxalat-Transaminase Glutamat-Pyruvat-Transaminase humanes Choriogonadotropin heparininduzierte Thrombopenie humanes Immunschwächevirus (human immunodeficiency virus) humanes Leukozytenantigen humanes (post)menopausales Gonadotropin Herzminutenvolumen humanes Papillomvirus Herpes-simplex-Virus hämolytisch-urämisches Syndrom Halswirbelsäule Halbwertszeit intraaortale Ballongegenpulsation Internationale Einheit im engeren Sinn Immunglobulin E Interleukin intramuskulär international normalized ratio intermttierende Überdruckbeatmung (intermittent positive pressure ventilation) in summa idiopathische thrombozytopenische Purpura (Morbus Werlhof ) internationale Einheit (international unit) intravenös Kilokalorien Körpergewicht koronare Herzkrankheit Knochenmarktransplantation Körperoberfläche Lupus erythematodes Lungenkarzinom niedermolekulares Heparin (low molecular weight heparin) Lendenwirbelsäule mukosaassoziertes lymphatisches Gewebe (mucosa-associated lymphatic tissue) Monoaminoxidase-Hemmer Myokardinfarkt (= Herzinfarkt) (myocardial infarction) MilliEquivalent pro Liter minimale Hemmkonzentration Myokardinfarkt (= Herzinfarkt) Millimol pro Liter Multiorganversagen (multi-organ failure) Magnetresonanztomogramm/ -graphie (= NMR) Non-Hodgkin-Lymphom Kernspintomogramm/-graphie (nuclear magnetic resonance)

NSAID

NYHA PAF pAVK PCP PCR PE PEEP

PET PG PNH PNS PPSB

PR PRIND p.o. PT(C)A RAAS rt-PA

SERM

SIMV

SIRS

SLE SPECT SSEP SSW STH s.c. TBW TDM TEA TEE

TENS TEP

nichtsteroidale Antiphlogistika (nonsteroidal antiinflammatoric drugs) New York Heart Association plättchenaktivierender Faktor periphere arterielle Verschlusskrankheit Pneumocystis-carinii-Pneumonie Polymerase-Kettenreaktion Probeexzision positiver endexspiratorischer Atemwegsdruck (positive endexpiratory pressure) Positronenemissionstomographie Prostaglandin paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie peripheres Nervensystem Prothrombinkomplex-Faktorenkonzentrat (Prothrombin-ProconvertinStuart-Faktor-B) partielle Remission prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit per os perkutane transluminale (Koronar-) Angioplastie Renin-Angiotensin-AldosteronSystem rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator (recombinant tissue plasminogen activator) selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (selective estrogen receptor modulator) synchronisierte intermittierende Beatmung (synchronized intermittent mandatory ventilation) systemisches entzündliches Syndrom (systemic inflammatory response syndrome) systemischer Lupus erythematodes Single-Photon-Emissionscomputertomographie somatosensorisch evozierte Potenziale Schwangerschaftswoche somatotropes Hormon subkutan Gesamtkörpergewicht (total body weight) Drug Monitoring (therapeutic drug monitoring) Thrombendarteriektomie transösophageale Echokardiographie (transesophageal echocardiography) transkutane elektrische Nervenstimulation Totalendoprothese

Abkürzungsverzeichnis

TIA TK TNF TPE TRH TSH TVT TX UAW VC VEP VIP WHO ZNS ZVD ZVK

transiente ischämische Attacke Thrombozytenkonzentrat Tumornekrosefaktor totale parenterale Ernährung Thyreotropin-releasing Hormon Thyreoidea-stimulierendes Hormon tiefe Venenthrombose Transplantation unerwünschte Arzneimittelwirkung Vitalkapazität visuell evozierte Potenziale vasoaktives intestinales Peptid Weldgesundheitsorganisation (World Health Organization) zentrales Nervensystem zentraler Venendruck zentraler Venenkatheter

XXXIX

XLI

Grundlagen der evidenzbasierten Medizin »Evidenzbasierte Medizin ist der gewissenhafte und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der Versorgung individueller Patienten. Evidenzbasierte Medizin bedeutet die Integration individueller klinischer Expertise mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung. Expertise spiegelt sich auch in der Berücksichtigung der besonderen Situation, der Rechte und Präferenzen von Patienten wider.« David L Sackett Im Folgenden werden die Klassifikationskriterien zur Evidenzstärke sowie der Empfehlungsklassen tabellarisch aufgeführt, die sich auf die Empfehlungen der ÄZQ (Ärztliche Zentralstelle Qualitätssicherung) bzw der AHCPR (Agency of Health Care Policy and Research) und des SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) stützen. Diese Bewertungskriterien liegen auch den Evidenztabellen der vorliegenden klinischen Kapitel zugrunde. Eine weitere Einteilungsmöglichkeit wird von der CTF/USTF (Canadian Task Force/US Task Force) vorgeschlagen, die in diesem Band allerdings nicht berücksichtigt wurde.

Einteilung der Evidenzgrade (nach ÄZQ 1999; SIGN 1999) Grad

Art der Evidenz

I-a

Evidenz aufgrund von Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien

I-b

Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie

II-a

Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie ohne Randomisierung

II-b

Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, quasi-experimentellen Studie

III

Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller deskriptiver Studien (z. B. Vergleichsstudien, Korrelationsstudien, Fall-Kontroll-Studien)

IV

Evidenz aufgrund von Berichten/Meinungen von Expertenkreisen, Konsensuskonferenzen und/ oder klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten

Einstufung von Leitlinienempfehlungen in Empfehlungsklassen (nach AHCPR 1993; SIGN 1999) Empfehlungsstärke

Beschreibung

A Evidenzgrade Ia, Ib

Belegt durch schlüssige Literatur guter Qualität, die mindestens eine randomisierte, kontrollierte Studie enthält

B Evidenzgrade IIa, IIb, III

Belegt durch gut durchgeführte, nichtrandomisierte, klinische Studien

C Evidenzgrad IV

Belegt durch Berichte/Meinungen von Expertenkreisen, Konsensuskonferenzen und/oder klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten. Weist auf das Fehlen direkt anwendbarer klinischer Studien guter Qualität hin

XLII

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Grundlagen der evidenzbasierten Medizin

Auf der Basis dieser Einteilungen und der Ergebnisse der jeweiligen Studien können Interventionen uneingeschränkt oder mit Einschränkungen empfohlen bzw abgelehnt werden. Die jeweiligen Angaben zur Evidenzstärke in den vorliegenden Kapiteln sollen die Bewertung und Beurteilung der Therapieempfehlungen sowie die sich daraus ergebenden Konsequenzen für die klinische Praxis ermöglichen bzw erleichtern.

QUELLEN Ärztliche Zentralstelle Qualitätssicherung,  Agency for Health Care Policy and Research,  Canadian Task Force on the Periodic Health Examination: The periodic health examination. CMAJ : : Das Leitlinien-Manual von AWMF und ÄZQ, Urban & Fischer Verlag, Z. ärztl. Fortbild. Qual.sich. (ZaeFQ) ()  Suppl. I Scottish Intercollegiate Guidelines Network,  US Task Force,  Deutsches Netzwerk Evidenzbasierte Medizin (Internet: www.ebm-netzwerk.de)

I

Sektion I Prinzipien der Therapie Jürg Reichen

1

Gesundheitsökonomie – 2

2

Evidenzbasierte Medizin – 7

3

Pharmakogenetik – 13

4

Pharmakodynamik – 19

5

Pharmakokinetische Prinzipien und Dosisanpassung

6

Toxizität in der Praxis verwandter Medikamente

– 33

– 25

2

1

1.1

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Gesundheitsökonomie Thomas Szucs

2 3

1 Gesundheitsökonomie

Was ist Gesundheitsökonomie?

Die Gesundheitsökonomie beschäftigt sich primär mit der Knappheit von Ressourcen im Gesundheitswesen. Sie beschäftigt sich sowohl mit den Ursachen der Knappheit wie auch mit den Möglichkeiten, mit diesen umzugehen. Dazu werden die Methoden der klassischen Ökonomie auf das Gesundheitswesen angewandt. Die Aussage, Gesundheit sei das höchste Gut, impliziert ökonomisch, dass die Gesundheitsgüter einen Grenznutzen aufweisen, der höher ist als alle anderen Güter. Erst wenn das Bedürfnis nach Gesundheitsgütern gedeckt ist, können andere Güter nachgefragt werden. Das zentrale Problem bleibt jedoch stets die Knappheit, die es erforderlich macht zu wirtschaften. Infolgedessen ist der Gegenstand der Gesundheitsökonomie das Wirtschaften, also die effiziente Wahl zwischen Alternativen. Hierzu werden verschiedene Annahmen zu Verhaltensweisen der Individuen gemacht. Die meisten gesundheitsökonomischen Theorien basieren auf der Annahme von nutzenmaximierenden Personen (Homo oeconomicus), die zum Wirtschaften das ökonomische Prinzip anwenden. Ein wichtiger Bestandteil der Gesundheitsökonomie ist daher auch die Planung von Gesundheitsleistungen in einem Umfeld der knappen Ressourcen.

1.2

Angebot und Nachfrage

Viele Faktoren beeinflussen die Entwicklung der Gesundheitsausgaben und infolgedessen Angebot und Nachfrage. Im Gesundheitswesen folgt das Konzept zwischen Angebot und Nachfrage nicht den Regeln anderer Wirtschaftsbereiche. Dies wird durch die Tatsache begründet, dass die Gesundheit kein Gut ist, das beliebig konsumiert und ausgetauscht (substituiert) werden kann. Andererseits spielt die Ausgestaltung des Gesundheitssystems eine entscheidende Rolle. Die Steuerung von Angebot und Nachfrage regelt sich – in den Bereichen einer Volkswirtschaft, in denen eine reine Steuerung über den Markt stattfindet – über den Preis. Der Preismechanismus fungiert dabei als eine Art »Entdeckungsverfahren«. Er drückt die Präferenzen der einzelnen Marktteilnehmer aus. Neben seiner Steuerungs-, Rationierungs- sowie Selektionsfunktion ist der Preis ein bedeutender Indikator für die Knappheit eines Gutes. In Anbetracht der dem Gesundheitswesen übergeordneten Prinzipien, d. h. dem Sachleistungs- und Solidarprinzip, wird aus sozialpolitischen Gründen auf die pretiale (preisliche) Lenkung des Marktes für Gesundheitsgüter verzichtet. Als Folge davon ergibt sich eine starre, völlig preisunabhängige Nachfragefunktion (so genannte preisunelastische Nachfrage). Aufgrund der Kostenvolldeckung führt eine noch so große Preisveränderung zu keiner entsprechenden Nachfrageveränderung. Aufgrund der

Nulltarifmentalität (Kostenvolldeckung) im derzeitigen Gesundheitswesen ist die Nachfrage völlig preisunempfindlich. Daher besteht für die Versicherten ein großer Anreiz, die Nachfrage nach Gesundheitsleistungen bis zur Sättigungsmenge (Freifahrermentalität) und sogar darüber hinaus auszudehnen. Hinzu kommt außerdem noch ein aus der Versicherungsbetriebslehre bekanntes Phänomen, das sich in einem risikogeneigterem Verhalten des Versicherten bei Kostenvolldekkung ausdrückt (Moral-Hazard). Faktoren, die die Entwicklung der Gesundheitsausgaben in den nächsten Jahren beeinflussen 5 Neue Krankheiten und Gesundheitsstörungen:

Durch verbesserte und innovative diagnostische Technologien werden immer neue Erkrankungen erkannt, die einen Einfluss auf den Umfang des Einsatzes medizinischer Leistungen haben werden. Einige Störungen werden in ihrer Bedeutung zunehmen, wie beispielsweise Aids, Drogenabhängigkeit und Promiskuität. Ebenso werden chronische Krankheiten im Alter sowie nicht heilbare Erkrankungen eine große Rolle spielen. Durch die frühe Diagnose wird auch die Anzahl von heilbaren und unheilbaren Neoplasien zunehmen. 5 Demographische Faktoren: Sinkende Geburtenraten sowie die steigende Anzahl von alten Menschen führen zu einem dramatischen Missverhältnis. Im Jahr 2010 werden mehr als 30 Millionen Personen in Europa über 65 Jahre alt sein. Diese Tatsache wird zusätzlich verschlimmert durch soziologische Faktoren, wie beispielsweise die Zersplitterung der traditionellen Familienstrukturen sowie die zunehmende Mobilität der Bevölkerung. 5 Medizinisch-technologischer Fortschritt: Der Einsatz von neuen Technologien und verbesserten Arzneimitteln stellt einen unmittelbaren Ausgabenfaktor dar. Auch modernere diagnostische Verfahren sind als »add-on technology« zunächst vielfach teurer als zuvor eingesetzte. 5 Erhöhte gesellschaftliche Erwartungen: Veränderter Lebensstil, aber auch eine neue Anspruchshaltung von Individuum und Gesellschaft führen unweigerlich zu einer verstärkten Nachfrage nach Gesundheitsgütern.

Auch das Angebot von medizinischen Leistungen entspricht unter Umständen nicht dem, wie es sich bei »marktlicher« Koordination ergeben würde. Auch dieser Zusammenhang lässt sich anhand einer Graphik erläutern (. Abb. 1.1). In der Ausgangssituation besteht bei einem Preis von p‘ (Preis pro Leistungseinheit durch Gebührenordnung staatlich fixiert) ein Gleichgewicht zwischen ärztlichem Angebot A‘ und nachgefragter Menge N‘. Verschiebt sich nun die Angebotskurve durch Hinzukommen – z. B. weiterer Großgerätebetreiber – nach A‘, sinkt nicht etwa der Preis auf p‘, sondern, vorausgesetzt der Arzt führt seine Sachwalterrolle nicht perfekt aus und verfolgt eigene Interessen (Einkommensmaximierung), wird er dem Patienten über das medizinisch indizierte Maß weitere Leistungen empfehlen, bis die von ihm angebotene Men-

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1.3 Allgemeine Konzepte zur ökonomischen Evaluation N'

A' N''

1.3

A''

Preis p'

p''

X'

X''

Menge'

. Abb. .. Angebotsinduzierte Nachfrage als Resultat einer Angebotszunahme

ge x‘ auch »nachgefragt« wird. In der Gesundheitsökonomie ist dieser Mechanismus unter dem Begriff der angebotsinduzierten Nachfrage bekannt.

Folgen der Koordinationsmängel Infolge der vollen Deckung der bei einer medizinischen Maßnahme anfallenden Kosten von Seiten der Finanzierungsträger, der Krankenkassen, fallen Handlung und Haftung bei Leistungsanbietern und Versicherten auseinander. Es entsteht ein Verantwortungsvakuum bei allen Beteiligten, das sich in den bereits erläuterten Erscheinungen wie »Freibiermentalität«, »Moral-Hazard-Verhalten« und »angebotsinduzierter Nachfrage« konkretisiert. Ebenso ist durch das ständig steigende Anspruchsverhalten der Versicherten, ohne von individuellen Kosten-Nutzen-Überlegungen hinterfragt zu werden, das System in eine Rationalitätenfalle geraten (d. h. der Einzelne für sich allein verhält sich rational, indem er die im System innewohnenden Anreize zu seinem Vorteil nutzt; gesamtwirtschaftlich treten jedoch gravierende Wohlfahrtsverluste auf ). Das Ergebnis dieser Entwicklung ist eine steigende Nachfrage nach (knappen) Gesundheitsgütern. Dies hat wiederum ein Anwachsen der Ausgaben der Kassen mit zunehmenden Finanzierungsproblemen (Einnahmen < Ausgaben) zur Folge. Beitragserhöhungen sollen dann die daraufhin nötig werdenden Einnahmenerhöhungen kompensieren. Jedoch schließt sich mit der Reaktion der Versicherten, einen möglichst hohen Gegenwert für eine Beitragserhöhung zu erzielen, der Kreis der mangelhaften Funktionsbeziehungen innerhalb der Krankenversicherung. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass verschiedene falsch gesetzte Anreize im derzeitigen System der Krankenversicherung, sowohl auf Angebots- als auch auf Nachfrageseite, zu Koordinationsmängeln und Fehlallokationen von Ressourcen führen. Aus diesem Grund müssen zur Verbesserung der Allokation konkrete Daten zum Preis-Leistungs-Verhältnis von medizinischen Interventionen erarbeitet werden.

1

Allgemeine Konzepte zur ökonomischen Evaluation

Die Wirtschaftlichkeit einer medizinischen Intervention (Therapie oder Diagnostik) ist das Verhältnis zwischen Ressourceneinsatz (Input) und dem Ergebnis der Intervention (Output). Im gesundheitspolitischen Alltag wird der Begriff der Wirtschaftlichkeit meistens irreführend verwendet. Zum Beispiel werden Ärzte oder Klinika, die mehr Leistungen verursachen als ihre Kollegen oder Vergleichsklinika, fälschlicherweise als unwirtschaftlich bezeichnet. Diese unglückliche Betrachtungsweise führt deshalb zu einer überproportionalen Kostenorientierung anstelle einer Ergebnisorientierung. Interessanterweise sucht man in sozialen Versicherungsgesetzen (SGB V in Deutschland, KVG in der Schweiz, ASVG in Österreich) vergebens nach einer brauchbaren gesetzlichen Definition des Wirtschaftlichkeitsbegriffes. Die Komponenten einer ökonomischen Evaluation sind auf der einen Seite der Ressourcenverbrauch eines bestimmten Gesundheitsprogramms und auf der anderen Seite, als Output, die Veränderung des Gesundheitszustandes in Zusammenhang mit der Intervention. Der Ressourcenverbrauch wird in der Regel in den Kosten reflektiert. Die Kosten werden in drei verschiedene Gruppen eingeteilt: direkte, indirekte und intangible Kosten. Die direkten Kosten umfassen die direkt zugeordneten medizinischen und nichtmedizinischen Kosten (z. B. Arzthonorare, Pflege, Diagnostik, Arzneimittel, Krankenhaustage, Operationen). Die Ermittlung der direkten Kosten gestaltet sich relativ einfach: Sie entsprechen den konkreten Aufwendungen und Ausgaben. Die indirekten, im allgemeinen Sprachgebrauch oft auch volkswirtschaftlichen Kosten genannt, beinhalten vor allem die Bewertung des Produktivitätsverlustes bzw. des Arbeitsausfalles aufgrund einer Erkrankung bzw. Behandlung. Diesem Kostenblock zugerechnet werden auch durch eine höhere Lebenserwartung entstehende künftige Kosten. Die Bewertung dieser Kosten wird meistens mittels des Humankapitalverfahrens durchgeführt. Dabei wird der Wert des menschlichen Lebens nach dem ihm innewohnenden Wertschöpfungspotential bemessen. Dieses Wertschöpfungspotential wird gewöhnlich durch das zu erzielende Erwerbseinkommen bestimmt. Dies ist an sich schon problematisch, zumal eine große Zahl von Personen kein Erwerbseinkommen erzielt (z. B. Betagte, Kinder), darüber hinaus aber existieren für bestimmte Arbeiten auch keine festgesetzten Marktpreise (z. B. Haushaltsarbeit).

Grenzkosten und inkrementale Kosten Vor dem Hintergrund der Erkenntnis, dass medizinische Therapien mit zunehmendem Einsatz einen abnehmenden Grenznutzen aufweisen, muss die Durchführung einer Grenzkostenanalyse im Rahmen ökonomischer Evaluationen gefordert werden. Hierbei wird der Zusammenhang zwischen inkrementa-

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1 Gesundheitsökonomie

. Tabelle .. Unterschiede zwischen Grenzkosten und inkrementalen Kosten

2 3

Begriff

Definition

Grenzkosten

Veränderung der Gesamtkosten durch Zunahme oder Abnahme einer Einheit. Ermöglicht Analyse innerhalb eines Programms

Inkrementale Kosten

Zusätzliche Kosten eines Programms vs. eines alternativen Programms. Ermöglicht einen Vergleich zwischen unterschiedlichen Programmen und Intervention

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

len Kosten und inkrementalem Nutzen erarbeitet, d. h. es wird nach den zusätzlichen Kosten zur Produktion einer zusätzlichen Einheit eines Gutes oder Dienstleistung und dem daraus resultierenden zusätzlichen Nutzen gefragt. Obschon viele Autoren zu Unrecht die Begriffe Grenzkosten und inkrementale Kosten synonym verwenden, sollten diese Begriffe klar voneinander unterschieden werden (. Tabelle 1.1). Am eindrucksvollsten konnte dieses Konzept am (historischen) Beispiel der Vorsorgeuntersuchung des Kolonkarzinoms durch Prüfung auf okkultes Blut im Stuhl mittels Guaiac-Test dargestellt werden. Die Grenzkosten pro gerettetes Lebensjahr betragen $ 294,– bei der Durchführung eines Tests, steigen jedoch bei 5 konsekutiven Tests auf über $ 1 Million pro gerettetes Lebensjahr an. Die betreffenden Durchschnittskosten betragen allerdings lediglich $ 2451,– pro gerettetes Lebensjahr, was zu einer irreführenden Entscheidung führen könnte. Deshalb wird empfohlen, wo immer möglich, mit Grenzkosten zu arbeiten und diese anzugeben. Diese sind im Hinblick auf Entscheidungen bezüglich des effizienten Einsatzes von alternativen Interventionen informativer. Die Beziehungen zwischen den Grenzkosten und den Grenznutzen einer Intervention lassen sich auch graphisch darstellen. Die effiziente Allokation einer Ressource wird am Schnittpunkt beider Kurven erreicht (. Abb. 1.2). Man spricht hier vom sog. ökonomischen Behandlungsoptimum. Obwohl die Ableitung

dieser Kurven nicht ganz einfach ist, gibt sie Anlass zur Überlegung, ob eine bestimmte Intervention eher rechts oder links des Schnittpunktes liegt.

Perspektive der Evaluation In Anbetracht der Vielzahl der Akteure im Gesundheitswesen und der Tatsache, dass medizinisch-technische Leistungen aus verschiedenen Töpfen finanziert werden, spielt die Perspektive der Evaluation eine große Rolle. Aus diesem Grund sollte bei der Planung einer ökonomischen Evaluation stets die Perspektive der Evaluation definiert werden. Die ökonomische (pretiäre) Bewertung von Ressourcen und damit das Ergebnis hängen entscheidend von der zuvor gewählten Perspektive ab. Guidelines zur medizinisch-ökonomischen Evaluation schreiben die zu wählende Perspektive explizit vor. In Deutschland und der Schweiz wird empfohlen, grundsätzlich die Perspektive der sozialen Krankenversicherung zu nehmen. Dies bedeutet, vorwiegend direkte Kosten zu erfassen und zu bewerten.

1.4

Ökonomische Evaluationsforschung

Kosten-Nutzen-Analysen Die Kosten-Nutzen-Analyse ist eine ökonomische Untersuchung, in der alle Kosten und Konsequenzen in monetären Einheiten ausgedrückt werden. Wesentlichster Nachteil der Kosten-Nutzen-Analysen ist, dass eine monetäre Bewertung des klinischen Ergebnisses zwingend stattfinden muss, obschon dies in der Regel nicht strikt ökonomisch sowie monetär nicht immer gemessen werden kann (z. B. der monetäre Wert menschlichen Lebens). Ebenfalls besteht die Gefahr, dass viele Konsequenzen, die nicht monetär bewertet werden können, deshalb von der Analyse a priori ausgeschlossen werden.

Kosten-Effektivitäts-Analysen In Kosten-Effektivitäts-Analysen werden die Kosten in monetären Einheiten und die Ergebnisse in nichtmonetären Einheiten ausgedrückt. Solche nichtmonetären Einheiten sind beispielsweise: 5 Anzahl geretteter Menschenleben, 5 gerettete Lebensjahre,

21 22

Kostenzuwachsfunktion (Grenzkosten)

Grenzkosten Grenznutzen

23 24 25 Nutzenzuwachsfunktion (Grenznutzen)

26 27

Behandlungsintensität Funktionale Gesundheitsversorgung

Ökonomisches Behandlungsoptimum

Medizinisches Behandlungsoptimum maximale Versorgung

. Abb. .. Die Balance zwischen Grenzkosten und Grenznutzen

5 erfolgreich behandelte oder verhinderte Krankheitsfälle, 5 reduzierte Krankheitshäufigkeit und -dauer, 5 gewonnene Arbeitstage sowie 5 rein klinische Parameter (z. B. Blutdrucksenkung in mmHg oder Cholesterinsenkung in mmol/l). Der Nachteil von Kosten-Effektivitäts-Analysen liegt in der Tatsache, dass nur Interventionen mit identischen klinischen Endpunkten verglichen werden können. So ist das Überleben einer 60-jährigen postmenopausalen Frau mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom und durchgeführter Chemotherapie anders zu bewerten als das Überleben einer gleichaltrigen Frau nach einer Hüftgelenksarthroplastie nach einer Schenkelhalsfraktur. Aus diesen Gründen kommen die so genannten Kosten-Nutzwert-Analysen zum Einsatz.

Kosten-Nutzwert-Analysen Bei Kosten-Nutzwert-Analysen müssen die Kosten monetär, die Konsequenzen jedoch in qualitätsbereinigten Lebensjahren (sog. QALYs) ausgedrückt werden. Ein qualitätsbereinigtes Lebensjahr stellt die Anzahl Jahre dar, die den Patienten verbleibt, gewichtet mit einem Faktor (Nutzwert). Dieser Nutzwert ist eine Größe, die die Präferenzen der betroffenen Zielgruppe wiedergibt und deren Gesundheitszustand reflektiert. Hierbei werden Werte zwischen 0 (Tod) und 1 (vollkommene Gesundheit) definiert. Die Bestimmung von Nutzwerten kann auf verschiedene Art und Weise ermittelt werden: durch Schätzung oder Befragung von Betroffenen, durch Literaturrecherchen bereits durchgeführter Erhebungen oder durch empirische Messung. Die wichtigsten Messverfahren sind: 5 spezifische Skalen (»rating scales«), 5 das Verfahren der Standardlotterie sowie 5 die Methode der zeitlichen Abwägung. Während die letzten zwei Verfahren auf der elementaren Spieltheorie beruhen und eher komplexer Natur sind, existieren mehrere validierte spezifische (multiattributive) Bewertungsskalen, wie beispielsweise die RosserSkala, der Quality of Well-Being Index oder der Health Utility Index. Neuerdings können Nutzwerte aus klassischen Lebensqualitätsmessinstrumenten (z. B. SF-36, Euro-Qol-5D) abgeleitet werden. Beispiele von Nutzwerten finden sich in . Tabelle 1.2. Nachteil der Nutzwertanalysen ist, dass es nur für wenige Indikationen und klinische Zustände validierte Nutzwerte gibt. Diese müssen deshalb oftmals in aufwendiger Weise erhoben werden. Da die Methodologie der Nutzwertanalyse relativ jüngeren Datums ist, gibt es auch noch wenig Konsens über das beste Verfahren der Ermittlung von Nutzwerten, zumal die bisherigen Methoden teilweise diskrepante Ergebnisse liefern. Sind die Kosten-Nutzwert-Ergebnisse ermittelt, lassen sich sog. Ligatabellen erstellen. Diese Tabellen listen die verschiedenen Interventionen nach absteigender Wirtschaftlichkeit auf und sind unabdingbar zur gerechten Verteilung von Ressourcen bei begrenztem Budget.

1

5

1.4 Ökonomische Evaluationsforschung

Kosten-Minimierungs-Analysen Bei Kosten-Minimierungs-Analysen werden zwei oder mehr Alternativen mit gleicher Effektivität bzw. Wirksamkeit anhand der Nettokosten verglichen, um die kostengünstigste Alternative zu ermitteln. Im Fall von Arzneimitteln muss die Wirksamkeit von zwei Therapien vollkommen identisch sein, was in der Regel nur in den wenigsten Fällen der Fall sein dürfte. Diese Form der Analyse eignet sich vor allem für die pharmakoökonomische Evaluation im stationären Sektor.

Krankheitskostenanalysen Die Krankheitskostenanalyse ist eine Untersuchungsform zur Ermittlung der ökonomischen Auswirkungen einer Erkrankung, unter Berücksichtigung aller Kosten und Konsequenzen. Es werden hierbei keine Therapieformen verglichen. Die Ergebnisse von Krankheitskostenanalysen sind aus zweierlei Hinsicht relevant. Zum einen wird Entscheidungsträgern im Gesundheitswesen eine Schätzung der sozialen Belastung einer Erkrankung zur Verfügung gestellt, damit jene bessere Entscheidungen bezüglich der Allokation von Ressourcen treffen können. Zum anderen bilden diese Studien die Grundlage weiterer sozioökonomischer Analysen, weil bereits erste Daten zu den Kosten und Konsequenzen einer Erkrankung oder eines Gesundheitszustandes erhoben werden. Wie bei den übrigen ökonomischen Analysen sollte bereits im Vorfeld überlegt werden, welche Kosten relevant sind und über welchen Zeitrahmen die Untersuchung gültig sein soll. Es wäre wünschenswert, bei Krankheitskostenanalysen auch Hinweise auf die künftige Entwicklung dieser Kosten geben zu können. Die Güte solcher Analysen hängt weitgehend von der nationalen Datenlage ab, wozu eine enge Zusammenarbeit von Epidemiologen, Gesundheitsbehörden und medizinischen Institutionen von größter Bedeutung ist.

. Tabelle .. Beispiel von Nutzwerten Gesundheitszustand

Nutzwerte

Gesund

,

Postmenopausales Syndrom

,

Milde Angina pectoris

,

Schweres postphlebitisches Syndrom

,

Herzinsuffizienz NYHA II

,

Status nach Nierentransplantation

,

Status nach Schlaganfall

,

Herzinsuffizienz NYHA III und IV

,

Schwere Angina pectoris

,

Blindheit

,

Herzinsuffizienz NYHA IV, hospitalisiert

,

Intrakranielle Blutung

,

Tod

,

1 Gesundheitsökonomie

6

1.5

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Praktische Aspekte der ökonomischen Evaluationsforschung

Retrospektive versus prospektive Studien In der Vergangenheit wurden vor allem retrospektive Wirtschaftlichkeitsuntersuchungen auf der Grundlage vorhandener klinischer Daten und meistens im Anschluss, quasi als weitergehende Untersuchung, durchgeführt. Der Vorteil retrospektiver Untersuchungen ist der relativ geringe Zeit- und Kostenbedarf sowie die Möglichkeit der Nutzung der Neutralität und Nachprüfbarkeit sekundärstatistischer Daten. Als Nachteil gilt, dass nicht untersuchungsspezifische Datenquellen bereinigt werden müssen und fehlende bzw. nicht untersuchungsgerechte Angaben durch Annahmen und Schätzungen ergänzt werden müssen. Aus diesen Gründen empfiehlt es sich, wo immer möglich, einen prospektiven Studienansatz zu wählen, vorzugsweise in Verbindung mit einer klinischen Prüfung. Der Vorteil des prospektiven Ansatzes ist, dass weitgehend auf Schätzungen, Annahmen und Hypothesen verzichtet werden kann, dass höchste Qualitätsstandards zur Anwendung kommen und die Glaubwürdigkeit und Akzeptanz der Ergebnisse letztendlich höher zu beurteilen sind. Im Falle der Lebensqualität kann diese nur prospektiv ermittelt werden. Als wesentlichster Nachteil gilt der relativ hohe Kostenaufwand sowie der relativ hohe Zeitbedarf. Vorteilhaft ist auch die Verbindung klinischer Therapiestudien mit ökonomischen Fragestellungen.

Schritte zur Durchführung einer ökonomischen Evaluation Schritte zur Durchführung ökonomischer Evaluationen 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Definition des Problems und Zielsetzung Analyse des Indikationsgebietes Auswahl des Vergleichs Festlegung des Studieninhaltes Festlegung des Studiendesigns Erhebung von Kosten und Nutzen Evaluation von Kosten und Nutzen Sensitivitätsanalyse

Im ersten Schritt wird das Problem definiert sowie die Zielsetzung der Untersuchung festgehalten. Wie bei einer klinischen Prüfung muss die konkrete Fragestellung klar festgelegt und eine Hypothese formuliert werden. Anschließend wird das Indikationsgebiet untersucht, wobei es hier vor allem um Aspekte des Krankheitsbildes im engeren Sinne sowie des Krankheitsmanagements geht. Im dritten Schritt wird die Vergleichstherapie festgelegt. Hierbei ist entscheidend, dass ein adäquater Vergleich zugezogen wird, der nicht nur klinisch sinnvoll, sondern auch aus gesundheitsökonomischen bzw. -politischen Aspekten relevant ist. Nachdem die Studieninhalte sowie das Studiendesign (retrospektiv vs. prospektiv, kontrolliert vs. offen) definiert sind, werden die Kosten und Nutzen im Rahmen

der Untersuchung erhoben. Hierbei ist wichtig, dass die betreffenden Ressourcen in Mengeneinheiten (Anzahl, Zeit, Mengen) und nicht in monetären Einheiten erhoben werden. Der nächste Schritt beschäftigt sich dann mit der Bewertung dieser Mengeneinheiten, indem die betreffenden Mengen mit dem Preis pro Einheit multipliziert werden. Die Wahl der verwendeten Preise hängt im großem Maße von der Perspektive der Untersuchung ab; aus der Sicht des Leistungsträgers sollten Erstattungspreise, aus der Sicht von Leistungserbringern Vollkosten eingesetzt werden. Dies wird in der angelsächsischen Literatur deutlich, wo zwischen »costs« und »charges« sprachlich und inhaltlich unterschieden wird. Nachdem die Ergebnisse erhoben wurden, folgt eine Sensitivitätsanalyse, in der die Schlüsselparameter verändert werden und deren Einfluss auf das Ergebnis untersucht wird. In der Regel sollten diejenigen Schlüsselparameter variabilisiert werden, die mit der größten Unsicherheit behaftet sind oder deren Erhebung nur indirekt möglich war. Werden die oben beschriebenen Schritte gründlich und systematisch durchgeführt, sollte dies in der Regel zu einer klaren Aussage hinsichtlich der Ökonomie einer bestimmten Therapie oder Intervention führen. Wie bei klinischen Prüfungen besteht allerdings auch bei ökonomischen Untersuchungen die Gefahr von Verzerrungen (Bias). Einen wesentlichen Beitrag im Hinblick auf die Vermeidung eines Publikations-Bias bietet eine klare Abmachung vor Beginn der Untersuchung mit dem potentiellen Auftraggeber bezüglich der beabsichtigten Publikationsstrategie.

Beurteilung der Qualität ökonomischer Evaluationsstudien Die wichtigste Anforderung an Untersuchungen im Bereich der empirischen Sozialforschung sowie der Gesundheitsökonomie ist ein hoher Qualitätsstandard. Leider wurden bislang allzu viele Untersuchungen durchgeführt und publiziert, die einem hohen Qualitätsanspruch nicht genügten. Dass Studien niedriger Qualität immer wieder publiziert wurden, erstaunt keinesfalls, zumal nicht immer ein rigider »peer review« durchgeführt wird. Um die Qualität ökonomischer Studien zu erhöhen, ist es empfehlenswert, sich an publizierten Guidelines zu orientieren. Häufige methodische Fehler sind zu vermeiden. Diese sind: 5 ein ungeeigneter Vergleich von Therapien, 5 unzulässige Annahmen, 5 die Verwendung von mangelhaften klinischen Grunddaten mit unklaren Endpunkten, 5 eine zu starre Kostenorientierung statt Nutzenund/oder Effektivitätsorientierung, 5 Unzulänglichkeiten der zugrunde liegenden klinischen Daten, 5 eine falsch gewählte Evaluationsform, 5 eine ungenügende Berücksichtigung des Standpunktes (Perspektive) der Evaluation, 5 eine Unausgewogenheit bezüglich konservativen und optimistischen Annahmen,

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2.2 Konzept der evidenzbasierten Medizin

2

5 ein gesundheitspolitisch schlechtes Timing sowie 5 unzulängliche Kostenerhebungen und Kostenschätzungen.

2

Gesundheitsökonomische Forschungsergebnisse in der wissenschaftlichen Literatur

Die Pharmakotherapie nimmt innerhalb der Medizin einen Bereich ein, der sich für eine Prüfung mit Hilfe klinischer Studien besonders anbietet. Aus diesem Grund existiert eine große Anzahl von Daten, die die wissenschaftliche Grundlage einer rationalen Pharmakotherapie bilden. Mit der zunehmenden Menge an Information wird aber der Transfer zwischen Generierung wissenschaftlicher Daten und klinischer Anwendung erschwert. Ziel dieses Kapitels ist die Vermittlung einer Methode, die das Auffinden und die Bewertung wissenschaftlicher Information erleichtern soll. Im ersten Teil des Kapitels wird das Konzept der evidenzbasierten Medizin (EBM) unter allgemeinen Gesichtspunkten und im zweiten Teil anhand eines konkreten Beispiels aus dem pharmakotherapeutischen Bereich vorgestellt.

Da die Qualität der vorhandenen Literatur unterschiedlich ist, muss zukünftig versucht werden, diese zu verbessern. Ein hohe Qualität sollte aus folgenden Gründen angestrebt werden: 5 Erstens sind publizierte ökonomische Untersuchungen die Grundlage für explizite Vorschläge zur Ressourcenallokation. Es ist geradezu unethisch, Ressourcen auf der Grundlage einer unzureichenden Studienqualität zuzuteilen. 5 Zweitens stellen schlechte Untersuchungen eine Verschwendung von Forschungsmitteln dar, die vielleicht auf einem anderen Gebiet besser hätten eingesetzt werden können. 5 Drittens verhindern schlechte Studien die Entwicklung und Generalisierbarkeit der ökonomischen Forschungsaktivitäten, die in der Zukunft dringend benötigt werden. Um die Arbeit der Gutachter zu erleichtern, hat das British Medical Journal exemplarisch entsprechende Guidelines und Checklisten publiziert, die in der deutschen Übersetzung im Anhang IV des Lehrbuches von Szucs zu finden sind.

Weiterführende Literatur Drummond M (). Methods for the economic evaluation of health care programmes. . Auflage, New York, Oxford University Press Gold MR, Siegel JE, Russell LB, Weinstein MC () Cost-effectiveness in health and medicine. Oxford University Press, New York Haddix A, Teutsch SM, Schaffer A, Duñet DO () Prevention effectiveness. A guide to decision analysis and economic evaluation, . Auflage, Oxford University Press, New York McDowell I, Newell C () Measuring health: a guide to rating scales and questionnaires, . Auflage, Oxford University Press, New York Pettiti D (). Metaanalysis, Decision Analysis and Cost-Effectiveness (. Auflage), Oxford University Press, New York Schöffski O, Schulenburg JM Graf von der (Hrsg) () Gesundheitsökonomische Evaluationen. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo Sloan FA (ed) () Valuing health care. Costs, benefits, and effectiveness of pharmaceuticals and other medical technologies. Cambridge/Melbourne, pp – Szucs T () Medizinische Ökonomie. Eine Einführung. Urban & Vogel, München

Evidenzbasierte Medizin Daniel Galandi, Gerd Antes und Dirk Bassler

2.1

Hintergrund

EBM ist eine die Methoden der klinischen Epidemiologie einbeziehende Medizin und legt bei der ärztlichen Entscheidungsfindung neben der persönlichen Erfahrung großen Wert auf die Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien. EBM wurde als Denkrichtung zu Beginn der 1980er-Jahre von einer Gruppe Mediziner an der McMaster-Universität in Hamilton/Kanada entwickelt und in einem Reformstudiengang implementiert. Im Mittelpunkt stehen die Optimierung der individuellen Patientenversorgung und der Erwerb einer Methode der effektiven individuellen Fortbildung. Entscheidend hierfür ist die Fähigkeit, relevante Information in der Fachliteratur zu finden, sie kritisch zu bewerten (»critical appraisal«) und auf den individuellen Fall anzuwenden. EBM ist eine auf die Praxis ausgerichtete Vorgehensweise, die ein didaktisches Konzept in mehreren konkreten Schritten beinhaltet. In der letzten Zeit hat der Begriff EBM eine Ausweitung seiner ursprünglichen Bedeutung erfahren, die sich inzwischen auf die unterschiedlichsten Bereiche des Gesundheitswesens erstreckt und als gemeinsamen Nenner die wissenschaftliche Begründbarkeit des Handelns hat. Diese Tendenz hat auch dazu geführt, dass der Begriff »evidenzbasierte Medizin« eine inflationäre Verwendung gefunden hat und z. T. schlicht falsch oder zumindest missverständlich gebraucht und missbraucht wird.

2.2

Konzept der evidenzbasierten Medizin

Formulierung der Ausgangsfrage Der erste Schritt im Konzept der EBM schafft die Voraussetzung für eine gezielte Informationssuche und -bewertung. Inhalt dieses ersten Schrittes ist die Umwandlung eines klinischen Problems in eine beantwortbare Frage, eine Forderung, die auf den ersten Blick trivial erscheint. Bei genauerem Hinsehen stellt

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2 Evidenzbasierte Medizin

man aber oft fest, dass die exakte Beschreibung einer konkreten, häufig komplexen klinischen Situation mit Hilfe einer einzelnen Fragestellung einiger Übung bedarf. Um die Formulierung der Suchfrage zu erleichtern, empfiehlt es sich, den Aufbau der Frage an den folgenden vier Kategorien auszurichten: 1. Beschreibung des Patienten, inkl. seiner relevanten Charakteristika, 2. Darstellung der vorgesehenen medizinischen Intervention, 3. Darstellung der Alternativen für die vorgesehene Behandlung, 4. Auflistung der patientenrelevanten Zielgrößen, an denen der Behandlungserfolg gemessen werden soll.

Informationssuche Inhalt des zweiten Schrittes ist die Suche nach der für die Beantwortung der Frage erforderlichen Information. Die Suche nach zuverlässiger Information ist in den letzten Jahren schwieriger und komplexer geworden und sollte den gesellschaftlichen Entwicklungen hin zu einem elektronischen Informationszeitalter mit den Möglichkeiten, Herausforderungen und Gefahren einer weltweiten Computervernetzung Rechnung tragen. Für eine strukturierte Informationsbeschaffung kommen im Wesentlichen drei Wege in Frage: 1. Rückgriff auf Primärliteratur (z. B. mit Hilfe elektronischer Datenbanken wie Medline, Embase, CancerLit u. a.), 2. Rückgriff auf Sekundärliteratur (z. B. mit Hilfe der Zeitschrift »ACP Journal Club« oder der Publikation »Clinical Evidence«), 3. Rückgriff auf Zusammenfassungen von klinischen Studien (systematische Übersichtsarbeiten, z. B. mit Hilfe der Cochrane Library). Der Rückgriff auf die klinische Originalliteratur stellt den klassischen EBM-Ansatz dar. Dadurch werden Umwege im Informationsfluss vermieden. Diese Tatsache ist vor dem Hintergrund der schnellen Alterung des medizinischen Wissens von großer Bedeutung. Wenn der direkte Zugriff auf die Ergebnisse klinischer Forschung genutzt wird, kann die Zeitspanne zwischen dem Nachweis der Wirksamkeit einer Intervention und ihrer Integration in die Patientenversorgung erheblich verkürzt werden. Unabdingbare Voraussetzung für den Rückgriff auf Originalliteratur ist jedoch der schnelle Zugang zu Informationsmedien und Grundkenntnisse in deren Anwendung. An erster Stelle stehen hier sicherlich die elektronischen Datenbanken wie Medline, Embase und die Cochrane Library. Aus der oben formulierten Ausgangsfrage lassen sich die Schlüsselbegriffe für die elektronische Literatursuche ableiten. Im praktischen Umgang mit verschiedenen Datenbanken sind gewisse Grundregeln der Literatursuche zu beherrschen und zu beachten (wie beispielsweise das Kombinieren bzw. Ausschließen der eingegebenen Suchbegriffe mit »and« oder »or«, die Suche nach Begriffen mit gleichem Wort-

stamm durch Maskierung oder auch die Limitierung auf bestimmte Publikationszeiträume, -typen oder Textabschnitte); diese Funktionen sind in den unterschiedlichen Datenbanken oft identisch oder zumindest sehr ähnlich anzuwenden. Für eine orientierende Literaturabfrage genügen dabei Grundkenntnisse, während für die Erstellung von systematischen Übersichtsarbeiten eine ausgefeilte und komplexe Literatursuche unumgänglich ist.

Kritische Bewertung der gefundenen Literatur Die bei der Literaturrecherche gefundene Information sollte als Nächstes nach dem Gesichtspunkt geordnet werden, welche der vorliegenden Informationen den Stand der Wissenschaft am zuverlässigsten wiedergibt (Validitätsbeurteilung). Dabei muss zwischen der Validitätsbeurteilung von unterschiedlichen Literaturtypen (systematische Übersichtsarbeit, klinische Studie, Konsensuskonferenzen etc.) sowie der Validitätsbeurteilung einzelner klinischer Studien unterschieden werden. Die Beurteilung der Validität erfolgt zudem in Abhängigkeit von der Fragestellung (Therapie, Diagnose, Prognose etc.) anhand unterschiedlicher Kriterien. Da der Schwerpunkt dieses Buches auf therapeutischen Fragestellungen liegt, steht die kritische Bewertung der Validität der Literatur über therapeutische Interventionen hier im Vordergrund. Validitätsbeurteilung unterschiedlicher Literaturtypen: Evidenzhierarchie Um systematische Verzerrungen im Wissenstransfer zu vermeiden, müssen bestimmte Forderungen erfüllt sein: Aufbauend auf einer möglichst umfassenden, unverzerrten und neueste Ergebnisse.berücksichtigenden Basis muss die Erkenntnis auf transparente sowie nachvollziehbare Weise gewonnen worden sein, um dem Leser eine eigene kritische Bewertung zu gestatten. Aus der Forderung nach möglichst unverfälschter Wiedergabe von Sachverhalten resultiert eine hierarchische Einteilung der gefundenen Evidenz, deren Stufen auf der Suche nach verwertbaren Erkenntnissen von oben nach unten durchlaufen werden sollten (. Tabelle 2.1). Die höchste Stufe der Evidenz bilden systematische Übersichtsarbeiten, die auf der Basis randomisierter klinischer Studien erstellt wurden und eine quantitative Zusammenfassung der Studienergebnisse in Form von sog. Metaanalysen enthalten können. Die niedrigste Stufe stellen Expertenaussagen und Konsensuskonferenzen dar, sofern diese nicht systematisch auf der Grundlage valider wissenschaftlicher Daten entwikkelt wurden. Auf der Basis dieser Einteilung in Evidenzgrade kann die Evidenzstärke einer Empfehlung abgeleitet werden. In Abhängigkeit vom Ergebnis der Studie kann eine Intervention uneingeschränkt oder mit Einschränkungen empfohlen bzw. auch abgelehnt werden. Von einigen Autoren sind Auflistungen der Evidenzstärke publiziert worden, die v. a. im Rahmen von klinischen Leitlinien die Beurteilung der (Therapie-) Empfehlung und die sich daraus ergebenden Konsequen-

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2.3 Evidenzbasierte Medizin in der Praxis: Ein Beispiel . Tabelle .. Hierarchie der Evidenz (Empfehlung der AHRQ, US Agency for Health Research and Quality) Grad

Evidenztyp

I-a

Evidenz aufgrund von Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien in systematischen Übersichtsarbeiten

I-b

Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten kontrollierten Studie

II-a

Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten kontrollierten Studie ohne Randomisierung

II-b

Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, quasi-experimentellen Studie

III

Evidenz aufgrund gut angelegter, nichtexperimenteller deskriptiver Studien (z. B. Fallkontrollstudien)

IV

Evidenz aufgrund von Berichten/Meinungen von Expertenkreisen, Konsensuskonferenzen und/oder klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten ohne transparenten Beleg

. Tabelle .. Einschätzung der Evidenzstärke als Grundlage für therapeutische Empfehlungen A

Starke Evidenz, die periodisch zu überprüfende Empfehlungen zu unterstützen

B

Ausreichende Evidenz, die periodisch zu überprüfende Empfehlung zu unterstützen

C

Schwache Evidenz, die Empfehlung zu unterstützen und periodisch zu überprüfen; andere Gründe können jedoch für die Empfehlung sprechen

D

Ausreichende Evidenz, die periodisch zu überprüfende Empfehlung abzulehnen

E

Starke Evidenz, die periodisch zu überprüfende Empfehlung abzulehnen

zen für die Praxis erleichtern. . Tabelle 2.2 gibt eine Darstellung der Stärke der Evidenz wieder, die auch den Empfehlungen in den klinischen Kapiteln dieses Buches zugrunde gelegt wurde. Validitätsbeurteilung von Einzelstudien Existiert zu einer Fragestellung keine systematische Übersichtsarbeit, so besteht der nächste Schritt in der Suche nach Berichten über Einzelstudien. Jeder Mediziner sollte in der Lage sein, die methodische Qualität von Studien zu beurteilen, weil sie die entscheidende Information über die Glaubwürdigkeit der medizinischen Ergebnisse liefert. Statistische Grundkenntnisse sind dabei unumgänglich. Die epidemiologische Forschung der letzten Zeit hat viel dazu beigetragen, die wesentlichen Determinanten der Qualitätsbewertung von Studien zu identifizieren und deren Einfluss auf die Studienergebnisse

2

empirisch nachzuweisen. So haben im Falle der Therapiestudie z. B. die Randomisierung, die Geheimhaltung der Randomisierungssequenz (»allocation concealment«), das Auswertungsverfahren im Sinn einer Intentionto-treat-Analyse [d. h. Patienten, die zufällig einer Behandlungsgruppe zugeordnet wurden, sollten in dieser Gruppe auch analysiert werden, unabhängig davon, ob sie tatsächlich die zugeordnete (»intendierte«) Therapieform erhalten haben] einen entscheidenden Einfluss auf die Validität des Studienergebnisses. Für die endgültige Entscheidung, welche der vorliegenden Informationen man schließlich als Antwort auf die eingangs gestellte Frage gelten lässt, sollte man prinzipiell der Literatur mit der höchsten Evidenzstufe den Vorrang geben. Ob diese Information in der persönlichen ärztlichen Umgebung umsetzbar ist, muss weiter geprüft werden und ist Inhalt des vierten Schrittes in dem von David Sackett und Mitarbeitern entwikkelten Konzept der evidenzbasierten Medizin.

Anwendbarkeit der Information auf den konkreten Patienten Der vierte Schritt ist ausschlaggebend für den Einsatz eines Verfahrens in Zusammenhang mit einem konkreten Patienten. Die unter Studienbedingungen erzielten Ergebnisse müssen auf ihre Anwendbarkeit in der individuellen Situation des Patienten geprüft werden, um das Nutzen-Schaden-Verhältnis einer Therapieempfehlung einschätzen zu können. Hierbei gilt es zu beachten, dass unter Studienbedingungen erzielte Ergebnisse meistens die Ergebnisse einer »idealen« Umgebung widerspiegeln: Der Patient wird vom medizinischen Personal optimal betreut und seine Bereitschaft zur Kooperation ist außerordentlich groß. Im Alltag unter Normalbedingungen müssen Abstriche gemacht werden und dementsprechend ist das Ergebnis einer Studie zu relativieren. Entscheidend für den Erfolg einer medizinischen Maßnahme beim konkreten Patienten ist die Übereinstimmung der Wirkung/ Nebenwirkung mit den Vorstellungen des Patienten. So wird z. B. ein jüngerer Hypertoniepatient eine schlechtere Compliance bei der Einnahme eines Betablockers zeigen, wenn er erfährt, dass das Medikament für ihn inakzeptable Auswirkungen auf sein Sexualleben hat. Die Entscheidung über den Einsatz bzw. den Verzicht eines bestimmten Medikaments muss in enger Zusammenarbeit mit dem Patienten erfolgen und stellt eine wesentliche Herausforderung dar. Für den Fall, dass der Patient eine medizinische Maßnahme samt ihrer Konsequenzen nicht akzeptieren kann oder will, mag sie noch so valide sein, dem Wohl dieses konkreten Patienten dient sie nicht.

2.3

Evidenzbasierte Medizin in der Praxis: Ein Beispiel

In Ihre internistische Praxis kommt eine 76-jährige Patientin, die Sie schon seit vielen Jahren wegen einer milden arteriellen Hypertonie und eines mit oralen Antidiabetika eingestellten Diabetes mellitus betreuen.

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2 Evidenzbasierte Medizin

Die Patientin berichtet, sie sei vor drei Wochen im Bad nachts ausgerutscht und habe sich den Oberschenkelhals des rechten Beines gebrochen. Ihr Ehemann habe den Rettungsdienst gerufen und sie sei noch am nächsten Morgen operiert worden. Gestern sei sie dann wieder aus dem Krankenhaus entlassen worden. Aus dem Entlassbericht geht hervor, dass sie mit einer zementierten Totalendoprothese versorgt worden ist und dass sowohl Operation als auch postoperativer Verlauf unkompliziert waren. Die Patientin berichtet, dass es ihr inzwischen wieder recht gut gehe, das Gehen mache ihr aber nach wie vor Beschwerden. Sie messen den Blutdruck der Patientin, kontrollieren Blutzucker und HbAlc-Wert und entlassen sie mit dem Rat, auch das operierte Bein möglichst regelmäßig zu bewegen, um der Entstehung einer Thrombose vorzubeugen. Eine zusätzliche Thromboseprophylaxe mit subkutanem Heparin lehnt die Patientin ab, da sie sich nicht in der Lage sieht, die Spritzen selbst zu applizieren oder jeden Tag in Ihrer Praxis zu erscheinen. Sie denken über Alternativen nach und stellen sich die Frage, inwiefern die Gabe von Aspirin eine wirksame Thromboseprophylaxe darstellt. Sie beschließen, die Datenlage zu sichten, bevor Sie Ihrer Patientin eine entsprechende Medikation empfehlen, auch weil dieses Problem nicht zum ersten Mal in Ihrer Praxis vorkommt. Nachmittags haben Sie etwas Zeit und fassen zunächst das Problem noch einmal in der folgenden Frage zusammen: Reduziert die Gabe von Aspirin (im Vergleich zu keiner Medikation) bei einer ca. 75-jährigen Patientin mit erhöhtem Thromboserisiko nach Hüftoperation ohne wesentliche sonstige Vorerkrankungen das Risiko einer Lungenembolie mit möglicherweise fatalen Folgen? In einem zweiten Schritt führen Sie eine Medline-Recherche (z. B. im Internet unter http://www. ncbi. nlm.nih.gov:80/entrez) mit den Suchbegriffen »pulmonary embolism«, »prevention«, »aspirin« und »randomised controlled trial« durch. Als Suchergebnis werden Ihnen sechs Artikel angegeben, von denen einer mit dem Titel »Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial« gemäß den Informationen in Titel und Abstract Ihre Frage beantworten kann. Sie besorgen sich die Volltextversion des Artikels und bewerten im nächsten Schritt die Validität (Glaubwürdigkeit) der Studie anhand der in folgender Übersicht dargestellten Punkte. Bewertung einer Therapiestudie I. Sind die Ergebnisse der Therapiestudie valide?

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– Wurden die Patienten den Therapiegruppen randomisiert, d. h. zufällig zugeteilt? – Wurden alle Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, bei der Auswertung berücksichtigt?

6

– Wurden die Patienten in der Gruppe ausgewertet, der sie am Anfang der Studie zugeteilt worden waren? – Wurde die Studie doppelblind durchgeführt? Das heißt, waren weder Patienten noch das behandelnde Klinikpersonal über die jeweilige Therapie informiert? – War die Behandlung der Patienten abgesehen von der untersuchten Therapie gleich? II. Was sind die Ergebnisse der Therapiestudie? – Wie groß ist der Effekt der Therapie? – Wie präzise sind die Ergebnisse? III. Helfen mir die Ergebnisse bei der Versorgung meiner Patienten? – Können die Ergebnisse auf meinen Patienten angewendet werden? – Werden alle klinisch relevanten Zielkriterien beachtet? – Rechtfertigt der zu erwartende Therapieerfolg die Nebenwirkungen und Kosten der Therapie?

Es handelt sich um eine Studie mit zufälliger Zuteilung der Patienten zur Behandlung mit Aspirin oder Plazebo (randomisierte Studie). In die Analyse sind die Daten aller eingeschlossenen Patienten in der ursprünglich zugeteilten Gruppe eingeflossen (»intention to treat analysis«); darüber hinaus waren sowohl Patienten als auch das Studienpersonal in Bezug auf die angewandte Therapie verblindet (doppelblinde Studie). Die Patientengruppen waren in Bezug auf wesentliche Kriterien vergleichbar, auch die begleitenden Behandlungen sind dokumentiert und auf beide Therapiegruppen ähnlich verteilt. Insgesamt erscheint die Studie auf einem methodisch hohen Niveau durchgeführt und die Ergebnisse daher verlässlich. In Bezug auf die Ergebnisse der Studie werden zu den untersuchten Zielkriterien folgende Aussagen gemacht: Bei Patienten nach Hüftoperation wurde das Risiko einer symptomatischen Venenthrombose in der Studie durch Aspirin um 29% (95% KI 3–48) bzw. von 1,5% auf 1% reduziert. Das Risiko einer Lungenembolie wurde um 43% (18–60) bzw. von 1,2% auf 0,7% und das Risiko einer Lungenembolie mit tödlichem Ausgang sogar um 58% (27–76) bzw. von 0,6% auf 0,3% gesenkt. Diese Ergebnisse sind alle statistisch signifikant. Inwiefern sie auch klinisch relevant sind, muss hiervon getrennt beurteilt werden. Diese Beurteilung soll hier exemplarisch an dem zuletzt dargestellten Zielkriterium, dem Risiko einer tödlichen Lungenembolie verdeutlicht werden. Das Grundrisiko wird um 58% reduziert, was der relativen Risikoreduktion (RRR) entspricht. Die RRR allein ermöglicht keine umfassende Beurteilung der Relevanz des Therapieeffekts, da die absolute Größe des um 58% reduzierten Risikos nicht enthalten ist. Die absolute Risikoreduktion (ARR) ermöglicht an dieser Stelle eine exaktere Beurteilung des Therapieeffekts. Die ARR entspricht der Differenz der Risiken (eine tödliche Lungenembolie zu erleiden) zwischen der Therapiegruppe und der Kontrollgruppe

11

2.4 Möglichkeiten und Grenzen der evidenzbasierten Medizin

2

. Tabelle .. Wesentliche statistische Parameter zur Bewertung der Ergebnisse einer Therapiestudie Relative Risikoreduktion (RRR)

(CER – EER)/CER (,–,)=,=, (=%)a

Absolute Risikoreduktion (ARR)

CER – EER (,–,)=, (=,%)

Number needed to treat (NNT)

I/ARR /,=

CER Control Event Rate, entspricht dem Risiko, unter Therapie der Kontrollgruppe das unerwünschte Ereignis zu erleiden (entspricht in der Beispielstudie dem Risiko, unter Plazebo eine tödliche Lungenembolie zu erleiden und beträgt ,% bzw. ,); EER Experimental Event Rate, entspricht dem Risiko, unter Therapie der Interventionsgruppe das unerwünschte Ereignis zu erleiden (entspricht in der Beispielstudie dem Risiko, unter Aspirin eine tödliche Lungenembolie zu erleiden und beträgt ,% bzw. ,). a Anmerkung: In der Originalpublikation wird eine RRR von % angegeben, die Differenz beruht auf der vorher vorgenommenen Rundung von CER und EER.

und beträgt im vorliegenden Beispiel 0,6–0,3=0,3%. Hier wird deutlich, dass durch die Therapie mit Aspirin allenfalls ein kleiner Vorteil erreicht werden kann. Eine Maßzahl, die es erleichtert, die klinische Relevanz des Therapieeffekts zu beurteilen, ist die »number needed to treat« (NNT). Mit diesem Wert wird beschrieben, wie viele Patienten im Mittel mit der untersuchten Therapie behandelt werden müssen, damit ein Behandlungserfolg (Verhinderung einer tödlichen Lungenembolie) erreicht wird. Die NNT errechnet sich aus dem Kehrwert der ARR und beträgt in diesem Beispiel 1/0,003=333. Mit anderen Worten: Es müssen 333 Patienten mit Aspirin behandelt werden, um eine tödliche Lungenembolie zu verhindern (bezogen auf den Beobachtungszeitraum von 35 Tagen nach der Operation in der Studie). Die vorgestellten statistischen Parameter sind in . Tabelle 2.3 noch einmal zusammengefasst. Die klinische Relevanz der Therapie erscheint einerseits fraglich, wenn 333 Patienten behandelt werden müssen, um ein negatives Ereignis zu verhindern. Andererseits handelt es sich bei den verhinderten Ereignissen um tödlich verlaufende Lungenembolien und die untersuchte Therapie stellt eine insgesamt nebenwirkungsarme und preiswerte Behandlung dar, sodass die Verordnung von Aspirin an die eingangs geschilderte Patientin durchaus in Betracht gezogen werden sollte. Hier beginnt der vierte Schritt der EBM, der die Beurteilung der Studienergebnisse im Licht des eigenen Patienten beinhaltet. An dieser Stelle sollte abgeschätzt werden, ob der jeweilige Patient in das Studienkollektiv hineinpasst, ob der eigene Patient von der diskutierten Therapie besonders profitiert oder aber überdurchschnittlich unter den Nebenwirkungen leiden wird (z. B. würde eine positive Magenulkusanamnese bei der Patientin den Sinn einer prophylaktischen Aspiringabe in Frage stellen). Auch Nebenwirkungen der Therapie sind in der bewerteten Studie detailliert geschildert worden und ihre Verteilung auf die beiden Patientengruppen wiegt die Vorteile der Therapie nicht auf (auf eine genaue Beschreibung muss hier aus Platzgründen verzichtet werden). Die prophylaktische Gabe von Aspirin, zumindest bis die Patientin wieder ohne weitere Beschwerden gehen und das betroffene Bein bewegen kann, scheint eine sinnvolle Maßnahme zu sein und sollte mit der Patientin besprochen werden.

2.4

Möglichkeiten und Grenzen der evidenzbasierten Medizin

»Das haben wir doch schon immer gemacht!« und »Dafür ist im klinischen Alltag nicht ausreichend Zeit!« waren zwei so oder ähnlich geäußerte Kritikpunkte, die in der Anfangsphase der EBM immer wieder geäußert wurden. Was unterscheidet nun die EBM von der bisherigen Praxis und wie lässt sich dieses Konzept unter dem im Alltag der Patientenversorgung herrschenden Zeitdruck realisieren und wo liegen die Grenzen der EBM? Der beschriebene strukturierte, systematische Rückgriff auf Ergebnisse aus der klinischen Forschung soll den Wissenstransfer aus der Forschung in die Praxis beschleunigen und sicherstellen, dass die Patientenversorgung analog dem aktuellen Wissensstand erfolgt. Das war in der Vergangenheit nicht immer der Fall, wie in einigen Fällen gezeigt werden konnte. So lagen z. B. die Studienergebnisse, die zur Einführung der Steroidgabe zur Induktion der Lungenreifung bei drohender Frühgeburtlichkeit geführt haben, schon mehrere Jahre vor, bevor die Zusammenfassung der Studien letztendlich zur Etablierung dieser wirksamen Therapie geführt hat. Zusätzlich stellt die rasant wachsende Menge des medizinischen Wissens in Kombination mit immer schnelleren elektronischen Informationssystemen eine Herausforderung für die medizinische Ausbildung und die Patientenversorgung dar. Es erfordert einen strukturierten Ansatz, um die Verbesserung der Wissensbasis, die durch diese Entwicklungen erreicht wird, auch in eine verbesserte Patientenversorgung münden zu lassen. Dabei ist es sicher nicht erstrebenswert, jede einzelne Frage, die sich im Klinikalltag stellt, mittels einer Medline-Recherche und einer umfassenden Literaturbewertung zu beantworten. Aber die relevanten und regelmäßig wiederkehrenden Probleme in der Patientenversorgung sollten zunehmend auf der Basis der besten externen Evidenz diskutiert werden. Es wird immer deutlicher, dass ohne methodisch hochwertige, regelmäßig aktualisierte Zusammenfassungen medizinischer Publikationen ein Rückgriff auf die externe Evidenz und damit auf EBM nur partiell funktioniert. Die Cochrane Collaboration, ein internationales Wissenschaftlernetzwerk, hat sich daher zum Ziel gesetzt, systematische Übersichtsarbeiten zu the-

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2 Evidenzbasierte Medizin

rapeutischen Fragestellungen in der Medizin auf der Basis randomisierter klinischer Studien zu erstellen, zu aktualisieren und zu verbreiten. Diese Übersichtsarbeiten, die in der elektronischen Datenbank »Cochrane Library« publiziert werden, stellen einen hilfreichen, schnell zugänglichen Informationspool für klinische Entscheidungen dar (weitere Informationen unter http://www.cochrane.de). Alle Möglichkeiten, die durch EBM eröffnet werden, sollen über die Grenzen nicht hinwegtäuschen. Die technischen Voraussetzungen für einen schnellen Rückgriff auf externe Informationen sind ebenso wenig überall vorhanden wie das methodische Wissen, das zur sicheren Beurteilung einer Publikation notwendig ist. In diesen Bereichen ist aber mit einer deutlichen Verbesserung zu rechnen. Darüber hinaus sind viele Fragestellungen in der Medizin nicht durch aussagekräftige klinische Untersuchungen erforscht. Ein großer Teil dieser Fragen kann, z. B. aus ethischen Gründen, nicht im Rahmen kontrollierter Studien untersucht werden. Hier wird auch in Zukunft die klinische Erfahrung die maßgebliche Entscheidungsgrundlage sein. Wo immer es möglich ist, sollte jedoch diese persönliche klinische Erfahrung ergänzt werden durch externe Evidenz, um dem Patienten eine hochwertige Versorgung zu ermöglichen.

Weiterführende Informationen, Kontakte 5 Deutsches Netzwerk evidenzbasierte Medizin e. V.: http://www.ebm-netzwerk.de 5 Deutsches Cochrane-Zentrum: http://www. cochrane.de 5 Horten-Zentrum für praxisorientierte Medizin und Wissenstransfer: http://www.evimed.ch

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13

3.4 Hereditäre Variabilität der Pharmakokinetik

3

Pharmakogenetik Christian Meisel und Ivar Roots

3.1

Einleitung

Die klinische Arzneitherapie wird durch die Tatsache erschwert, dass Patienten auf dieselbe Dosis desselben Medikaments sehr unterschiedlich reagieren. Es finden sich Unterschiede in der Wirksamkeit der Substanzen sowie in Spektrum und Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, deren Ursachen inzwischen zunehmend verstanden werden. Üblicherweise werden für die Dosierung von Arzneimitteln leicht erfassbare Charakteristika des Patienten wie Körpergewicht, Nierenfunktion oder Begleiterkrankungen berücksichtigt. Für einige Arzneimittel existieren auch Vorschriften für die Dosisanpassung bei exogenen Einflüssen wie Rauchen, chronischem Alkoholabusus oder bei spezifischer Komedikation. Das Ziel der Pharmakogenetik ist es, über diese bekannten Größen hinaus den Einfluss genetischer Faktoren auf Arzneimittelwirkung und Nebenwirkung zu untersuchen, um damit eine echte patientenindividualisierte Arzneitherapie zu ermöglichen.

3.2

Kurzer geschichtlicher Abriss

In den 50er-Jahren des letzten Jahrhunderts gelang es erstmals mit der Entdeckung des Glukose-6-Phosphatdehydrogenasemangels, eine Arzneimittelnebenwirkung, nämlich die seltene, schwere hämolytische Anämie unter medikamentöser Therapie der Malaria mit Chloroquin oder Primaquin, auf die Defizienz eines spezifischen Enzyms zurückzuführen. Im selben Jahrzehnt wurden Varianten der Butyrylcholinesterase (Plasma-Pseudocholinesterase, verantwort-

lich für die ebenfalls seltene protrahierte Muskelrelaxation nach Gabe von Succinylcholin) sowie der Arylamin-N-Acetyltransferase (NAT2, azetyliert u. a. Isoniazid, Dihydralazin, Procainamid) als Ursachen für unerwünschte Arzneimittelwirkungen identifiziert. Für die Entwicklung der Pharmakogenetik wesentlich war die Beschreibung mehrerer enzymatischer Defekte als Ursache für ausgeprägte Arzneimittelnebenwirkungen, so 1964 der Phenytoin-Hydroxylierungsdefekt, 1977 der Debrisoquin-Hydroxylierungs-/Spartein-N-Oxidierungsdefekt und 1984 der S-Mephenytoin-Hydroxylierungsdefekt. Erst nach der Entwicklung der »polymerase chain reaction« (PCR) und neuer, auf dieser Technologie basierender molekular-genetischer Analysemethoden gelang es, Varianten von Isoenzymen des Cytochrom-P-450-Systems (CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6) als die genetischen Ursachen der oben beschriebenen Defekte zu charakterisieren.

3.3

Determinanten individuell unterschiedlicher Arzneimittelwirkung

Die Wirkstärke von Arzneimitteln und das Auftreten von Nebenwirkungen hängen in der Regel von der Plasmakonzentration des Arzneimittels und von den pharmakodynamischen Wirkungen ab, die diese Konzentration an seiner Zielstruktur (Rezeptoren, Ionenkanäle, Gerinnungsfaktoren und andere) hervorruft. In . Tabelle 3.1 findet sich eine Übersicht über mögliche Determinanten der Arzneimittelwirkung.

3.4

Hereditäre Variabilität der Pharmakokinetik

Die Plasmakonzentration eines systemisch wirksamen Arzneimittels wird von pharmakokinetischen Faktoren bestimmt, die häufig unter dem Begriff »ADME«

. Tabelle .. Determinanten individuell unterschiedlicher Arzneimittelwirkung Einflussfaktor

Beispiel

Bedeutung für die Therapie mit

Patient

Physiologie Pathophysiologie

Gewicht Nierenfunktion

Anästhetika AminoglykosidAntibiotika

Umwelt

Komedikation Nahrung

CYPA-Inhibitoren Vitamin-K-reiche Nahrung

Cyclosporin A Phenprocoumon

Schadstoffe

Zigarettenrauch

Theophyllin

Genetik

Pharmakokinetik Arzneistoffmetabolisierende Enzyme

CYPD

Amitriptylin

Arzneistofftransporter

P-Glykoprotein

Digoxin

Rezeptoren und Zielstrukturen

E-Adrenozeptor

Salbutamol

Signaltransduktion

G-Protein-E-Untereinheit

Noradrenalin (?)

Zellzykluskontrolle

p (?)

Zytostatika (?)

Immunologische Reaktionen

FcgammaRIIa

Heparin

Pharmakodynamik

(?) Noch nicht sicher belegt.

3

14

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

3 Pharmakogenetik

(Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination; s. Lehrbücher der Klinischen Pharmakologie) zusammengefasst werden. Die Faktoren werden von der physiologischen Ausstattung des Patienten (wie z. B. Größe und Gewicht), von möglichen Auswirkungen von Begleiterkrankungen (z. B. Einschränkungen der Nierenfunktion) und auch von Umweltfaktoren (z. B. Raucherstatus, gleichzeitig eingenommene Medikamente und Ernährung) beeinflusst. In den letzten Jahren ist jedoch deutlich geworden, dass über diese bekannten Faktoren hinaus ein wesentlicher Anteil der interindividuellen pharmakokinetischen Variabilität einzelner Arzneistoffe auf die genetische Ausstattung des Patienten hinsichtlich arzneistoffmetabolisierender Enzyme und Arzneistofftransporter zurückgeführt werden muss.

3.5

Arzneistoffmetabolismus

Die chemischen Reaktionen des Arzneimittelstoffwechsels können in zwei Phasen eingeteilt werden, die jeweils für sich allein oder sequentiell ablaufen. Zu den Phase-I-Reaktionen werden Funktionalisierungsreaktionen wie Oxidationen, Reduktionen oder Hydrolysen am Substrat gezählt, während durch Phase-II-Enzyme Konjugationsreaktionen als Voraussetzung für die weitere Elimination katalysiert werden. Durch Reaktionen dieser fremdstoffmetabolisierenden Enzyme kann eine Inaktivierung des Arzneimittels oder – wie im Fall von Prodrugs – auch die Aktivierung zur Wirkform des Substrats bewirkt werden. Die . Tabelle 3.2 zeigt ausgewählte Beispiele von arzneistoffmetabolisierenden Enzymen mit funktionell bedeutsamen genetischen Polymorphismen. In . Tabelle 3.3 sind typische Substrate für Cytochrom-P-450-(CYP-) Enzyme aufgeführt. Am Beispiel des CYP2D6 soll die klinische Bedeutung von Polymorphismen bei arzneimittelmetabolisierenden Enzymen

verdeutlicht werden. CYP2D6 ist am Metabolismus von etwa 25% der in Deutschland gebräuchlichen Arzneimittel beteiligt, darunter viele psychotrope und kardiovaskulär wirksame Substanzen (. Tabelle 3.3). Etwa 7% der kaukasischen Bevölkerung sind aufgrund hereditärer Varianten dieses Gens nicht in der Lage, funktionell aktives CYP2D6-Enzym zu bilden, und entwikkeln daher z. B. unter der üblichen Dosierung des Antidepressivums Nortriptylin bis zu 15fach höhere Plasmakonzentrationen als Patienten, die Wildtyp-Allele exprimieren (. Abb. 3.1). Im Gegensatz zu den für dieses Enzym defizienten Patienten, die wegen hoher Substanzkonzentrationen durch verstärkte Nebenwirkungen gefährdet sind, erzeugen übliche Arzneimitteldosen, die über CYP2D6 verstoff wechselt werden, bei etwa 3% der kaukasischen Bevölkerung aufgrund sehr geringer Plasmaspiegel keine oder nur eine sehr geringe Wirkung. Der Grund hierfür ist eine Duplikation des CYP2D6-Gens, die zu einer Expression von mehr als zwei funktionell aktiven Allelen führt. Diese Patienten benötigen zum Erreichen wirksamer Plasmakonzentrationen wesentlich höhere Dosen als die üblicherweise gegebenen. Ist die genetische Ausstattung des Patienten bekannt, kann daher für viele Arzneimittel eine dem individuellen Genotyp angepasste Dosisempfehlung gegeben werden. Polymorphismen können auch für die Auswahl von Arzneimitteln bedeutsam sein, wie das Beispiel des Codeins als Analgetikum zeigt. Codein wird von CYP2D6 zu etwa 10% zum analgetisch wirksamen Morphin O-demethyliert. Bei Patienten, die CYP2D6defizient sind, kann Codein nicht zu seinem aktiven Wirkprinzip aktiviert werden und ist daher als Analgetikum für diese Patientengruppe ungeeignet. Neben den genetischen Faktoren kennen wir Arzneimittel, die durch Enzyminhibition oder Enzyminduktion die Aktivität von spezifischen CYP-Enzymen beeinflussen. In . Tabelle 3.4 sind einige Arzneimittel

18 19

. Tabelle .. Auswahl polymorpher arzneistoffmetabolisierender Enzyme Phase I

Bedeutung für

Phase II

Bedeutung für

CYPA

Nikotin, Halothan

Arylamin-N-acetyltransferase  (NAT)

Isoniazid, Hydralazin, Sulfonamide, Procainamid, Dapson

CYPC, CYPC, CYPD

. Tabelle .

UDP-Glukuronosyltransferase A

Irinotecan

23

Flavinabhängige Monooxygenase 

Perazin, Sulindac, Albendazol

Glutathion-S-transferasen (GST M, T, P, Z)

Phototoxizitätsreaktion (?), Epirubicin (GST P)

Alkoholdehydrogenase

Ethanol

24

Catechol-O-methyltransferase

Estrogene, L-Dopa, D-Methyldopa

Epoxidhydrolasen

Thiol-S-methyltransferase

Captopril, D-Penicillamin

25

Carbamazepin, Phenytoin

Butyrylcholinesterase

Succinylcholin

Thiopurin-S-methyltransferase

Azathioprin, -Mercaptopurin

Dihydropyrimidindehydrogenase

-Fluorouracil

Sulfotransferasen (SULT A, SULT A)

Steroide, Estrogene, Paracetamol

20 21 22

26 27

(?) Noch nicht sicher belegt.

15

3.5 Arzneistoffmetabolismus

3

. Tabelle .. Cytochrom-P450-enzymspezifischer Arzneistoffmetabolismus Enzym

Auswahl typischer Substrate

CYPA

Paracetamol; Amiodaron; Mexiletin; Coffein, Theophyllin; Clozapin, Fluvoxamin, Imipramin

CYPA

Halothan, Nikotin, Cotinin, Disulfiram, Coumarin

CYPB

Bupropion, Cyclophosphamid, Efavirenz, Ifosfamid, Propofol

CYPC

Paclitaxel, Cerivastatin, Pioglitazon, Rosiglitazon

CYPC

Losartan, Torasemid; Fluoxetin, Amitriptylin; Phenytoin; Tolbutamid, Glimepirid; Ibuprofen Naproxen, Piroxicam, Indometacin, Celecoxib

CYPC

Imipramin, Citalopram, Moclobemid, Diazepam; Phenobarbital, Hexobarbital; Proguanil; Propranolol; Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

CYPD

Ajmalin, N-Propylajmalin, Flecainid, Mexiletin, Propafenon; Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, Trimipramin, Nortriptylin, Maprotilin; Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Trazodon, Venlafaxin; Ondansetron, Tropisetron; Tamoxifen; Urapidil; Alprenolol, Carvedilol, Metoprolol, Propranolol, Timolol; Haloperidol, Perphenazin, Perazin, Risperidon, Thioridazin; Codein, Dihydrocodein, Dextromethorphan, Oxycodon, Ethylmorphin, Tramadol; Amphetamin, Metamphetamin, MDMA »Ecstasy«, Dexfenfluramin

CYPE

Paracetamol; Chlorzoxazon, Enfluran, Isofluran, Halothan; Alkohol, Theophyllin

CYPA/

Carbamazepin, Ethosuximid; Alprazolam, Diazepam, Midazolam, Triazolam; Rifampicin, Rifambutin, Erythromycin, Clarithromycin; Ketokonazol, Itrakonazol; Astemizol, Terfenadin; Verapamil, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nisoldipin, Amlodipin, Nitrendipin, Nimodipin; Atorvastatin, Cerivastatin, Lovastatin, Simvastatin; Cortisol, Ethinylestradiol, Cyclosporin A, Rapamycin; Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir; Fentanyl, Alfentanil, Chinidin, Cisaprid, Cocain, Ergotamin, Finasterid, Lidocain, Methadon, Sildenafil, Tamoxifen, Zolpidem

Prozent der durchschnittlichen Nortriptylin-Dosis 250 200 150 100 50 0 CYPP2D6 PM

c

IM

c

t

EM

UM

c

t

c

t

t

. Abb. .. Konzept der genotypadaptierten Dosierung. Vier Patienten mit unterschiedlichem CYP2D6-Phänotyp (PM LangsamMetabolisierer [poor metaboliser], IM Intermediär-aktiver Metabolisierer, EM Schnell-Metabolisierer [extensive metaboliser], UM Ultraschnell-Metabolisierer) und zugrunde liegender Genotyp (Schema). Eine identische Dosierung für alle 4 Patienten würde zu sehr unterschiedlichen Konzentrations-Zeit-Kurven (schwarz gestrichelte Linien) und damit zu sehr unterschiedlichen Wirkungen (keine Wirkung bei UM, Gefahr von starken und langdauernden Nebenwirkungen bei PM) führen. Erst die an den CYP2D6-Genotyp adaptierte Dosierung (Säulen = prozentuale Dosisanpassung für jeweiligen Genotyp) führt zu den für alle Patienten angestrebten vergleichbaren Konzentrationsverläufen (durchgezogene Linien)

16

3 Pharmakogenetik

. Tabelle .. Unwelteinflüsse und genetische Faktoren beeinflussen die Aktivität von Cytochrom-P-450-Enzymen Enzym

Inhibitoren

Induktoren

Anteil an langsamen Metabolisierern (PM)

CYPA

Amiodaron, Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Furafyllin, Mibefradil, Ticlopidin

Bisher keine PM bekannt

4

Methylcholanthren, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Zigarettenrauch, Omeprazol

CYPA

Coumarin, Ketokonazol

Rifampicin

5

% reduzierte Aktivität

CYPB

Thiotepa

Phenobarbital, Rifampicin

% reduzierte Aktivität

6

CYPC

Amiodaron, Fluconazol, Fluvastatin, Lovastatin, Sulfaphenazol

–

–%

7

CYPC

Fluoxetin, Fluvoxamin, Lansoprazol, Omeprazol, Ticlopidin

Rifampicin

–%

8

CYPD

Amiodaron, Chinidin, Clomipramin, Cocain, Fluoxetin, Methadon, Moclobemid, Paroxetin, Ritonavir

–

–%

CYPE

Disulfiram

Ethanol, Azeton, Isoniazid

Bisher keine PM bekannt

CYPA/

Amiodaron, Ketokonazol, Itraconazol, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Delaviridin, Gestoden, Erythromycin, Clarithromycin, Fluorochinolone, Grapefruitsaft

Pregnenolon-D-Carbonitril, Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und andere Barbiturate, Clotrimazol, Johanniskraut, Troglitazon, Pioglitazon, Efavirenz, Nevirapin

Verschiedene, teils seltene Mutationen

2 3

9 10 11 12 13 14

% ultraschnelle Metabolisierer

Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf die kaukasische Bevölkerung. Für CYPC sind PM nicht durch eine komplette Defizienz gekennzeichnet.

15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

sowie weitere Umwelteinflüsse und deren Wirkung auf wesentliche CYP-Enzyme zusammengefasst. Bei Patienten, die durch eine genetische Variante kein funktionelles Enzym exprimieren, kann dieser Effekt allerdings nicht in . Tabelle 3.3 abgelesen werden. Man erkennt beispielsweise, dass bei der Gabe des Imidazol-Antimykotikums Ketokonazol, einem Inhibitor von CYP3A4, Konzentrationskontrollen und Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Therapie u. a. mit Cyclosporin oder Carbamazepin nötig sind.

3.6

Arzneistofftransport

Für die Wirksamkeit von Arzneimitteln sind neben der Aktivität von metabolisierenden Enzymen Transportvorgänge von wesentlicher Bedeutung. Im Gegensatz zur früher vorherrschenden Vorstellung einer rein passiven, von physikochemischen Eigenschaften des Substrats determinierten Absorption ist heute evident, dass die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Arzneimitteln durch aktive Transportvorgänge beeinflusst wird, die von Transportproteinen katalysiert werden. Diese Transportproteine unterliegen einer hohen Variabilität ihrer Aktivität, die ähnlich wie die der arzneistoffmetabolisierende Enzyme sowohl durch Umwelteinflüsse als auch genetisch reguliert wird. Darüberhinaus wird die Konzentration im Zielkompartiment (z. B. im

ZNS) durch Transportvorgänge beeinflusst. Das bisher am besten untersuchte Transportprotein ist das MDR1-Genprodukt, das so genannte P-Glykoprotein (PGP). Es ist in verschiedenen Organen wie Dünndarm, Leber, Niere sowie der Blut-Hirn-Schranke exprimiert, zeigt breite Substratspezifität und eine ausgeprägte interindividuelle Varianz seiner Aktivität. Abhängig von der genetischen Ausstattung mit PGP sowie der Begleitmedikation werden beispielsweise erhebliche Unterschiede der Bioverfügbarkeit von Digoxin gefunden. Zukünftig ist zu erwarten, dass vermehrt Polymorphismen in Transportproteinen als Ursache für ein Therapieversagen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen beschrieben werden.

3.7

Variabilität der Arzneistoffzielmoleküle und der pharmakodynamischen Wirkung

Im Rahmen der Aufklärung pathophysiologischer Mechanismen von Erkrankungen wurden genetische Varianten in einer Reihe von Rezeptoren, Transportern, Ionenkanälen, Lipoproteinen, Gerinnungsfaktoren und weiteren Proteinen beschrieben und funktionell charakterisiert, die den Erkrankungsverlauf beeinflussen. Viele dieser polymorphen Strukturen sind gleichzeitig Zielstrukturen für Arzneimittel und

Arzneimittel

Untersuchte Dosis [mg]

Typische Dosis [mg]

Prozentuale Anpassung der Dosis im Vergleich zur vom Hersteller empfohlenen Standarddosis [%]

CYPD

CYPC

CYPC

PM

IM

EM

UM

»PM«

IM

EM

PM

IM

EM –

Propafenon

–





()



–

–

–

–

–

–

Amitriptylin

–



a

()a

a

–

–

–

–

a

(a)

a

Tropisetron







()



()

–

–

–

–

–

–

Phenytoin

–



–

–

–

–

a

a

a

–

–

–

Haloperidol

–



a

a

a

–

–

–

–

–

–

– –

Zuclopenthixol

–



a

a

a

–

–

–

–

–

–

Nortriptylin

–



a

a

a



–

–

–

–

–

–

Metoprolol

–



a

a

a

–

–

–

–

–

–

–

Codein

–



Nicht als Analgetikum empfohlen

–

–

niedrige Dosen

–

–

–

–

–

–

Omeprazol

–



–

–

–

–

–

–

–

a

a

a

Glipizid





–

–

–

–



()



–

–

–

PM Langsam-Metabolisierer; IM Intermediär-aktiver Metabolisierer; EM Schnell-Metabolisierer; UM Ultraschneller Metabolisierer; »PM« Für CYPC sind bisher keine vollständig defizienten Langsam-Metabolisierer bekannt. a Bei Dauerdosierung. Die nicht markierten Werte sind aus Studien mit Einmaldosierung entnommen. Die in Klammern gesetzten Werte wurden durch Extrapolation gewonnen. Cave: Die hier vorgestellten Dosierungsempfehlungen sind vorläufig und beruhen auf Berechnungen auf der Basis von klinischen Studien mit im Einzelfall kleiner Fallzahl.

3.7 Variabilität der Arzneistoffzielmoleküle und der pharmakodynamischen Wirkung

. Tabelle .. Vorläufige Vorschläge für genotypbasierte Dosierung ausgewählter Arzneimittel (nach Brockmöller et al. 2000)

17

3

18

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

3 Pharmakogenetik

beeinflussen die pharmakodynamische Wirkung dieser Medikamente. So ist die Wirksamkeit von E2-Sympathomimetika von Rezeptorvarianten des E2-adrenergen Rezeptors abhängig, die Wirkung von ABT-761, eines für die Asthmatherapie vorgesehenen 5-Lipoxygenase-hemmers, von Varianten des ALOX5-Promotors, die Wirkung des in der Therapie der Demenz vom Alzheimer-Typ eingesetzten zentral wirksamen Cholinesterasehemmers Tacrin vom Genotyp des Apolipoprotein E und möglicherweise die Wirkung einiger Neuroleptika von Rezeptorvarianten des Dopaminsystems. Es lässt sich bereits in Ansätzen erkennen, dass aus dem zunehmenden Wissen in diesem Bereich und dem genaueren Verständnis der Pathophysiologie von Erkrankungen eine weitere Verfeinerung der Auswahl des für den einzelnen Patienten passenden Arzneimittels resultieren wird.

3.8

Klinische Anwendung der Pharmakogenetik

Wie einleitend dargestellt, hat sich die Pharmakogenetik historisch aus der Untersuchung von schweren, seltenen Arzneimittelnebenwirkungen entwickelt. Auch heute noch wird in der klinischen Routine von pharmakogenetischem Wissen in erster Linie retrospektiv, also erst nach dem Eintritt von Nebenwirkungen oder dem Ausbleiben der erwünschten Arzneimittelwirkung, Gebrauch gemacht. Da für viele Arzneistoffe bewiesen ist, dass ihre Konzentrationen und Wirkungen von polymorphen Enzymen abhängig sind und für viele Enzyme mit der Untersuchung der genetischen Ausstattung hinreichend genau der metabolische Phänotyp vorhergesagt werden kann, ergibt sich jedoch heute bei Kenntnis der genetischen Ausstattung des einzelnen Patienten die Möglichkeit, die Dosis einzelner Medikamente von vornherein individuell anzupassen. Durch diesen prospektiven Einsatz pharmakogenetischer Methoden vor der Gabe der ersten Arzneimitteldosis können somit im Einzelfall Therapieversagen und vermeidbare Nebenwirkungen verhindert werden. Ähnlich wie die Dosierung von Gentamycin für niereninsuffiziente Patienten seit langem mit Hilfe von entsprechenden Tabellen der Nierenfunktion angepasst wird, liegen erste Vorschläge für entsprechende genotypbasierte Dosierungstabellen vor . Tabelle 3.5). Für die . Tabelle 3.5 wurden publizierte Daten aus klinischen Studien herangezogen, in denen die pharmakokinetischen Daten (z. B. »area under curve«, AUC) von Arzneimitteln bei verschiedenen für den Arzneimittelmetabolismus wichtigen Genotypen ermittelt wurden. Die vom Hersteller empfohlene Standarddosierung eines Arzneimittels ist das Resultat von großen Untersuchungen an einer hinsichtlich der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme gemischten Population. Aus der bekannten Genotypverteilung in der Population und den AUC-Differenzen zwischen den Genotypen lässt sich für jeden Genotyp die prozentuale Anpassung (Erniedrigung oder Erhöhung) der Dosis

errechnen, die zu einer vergleichbaren AUC und damit vergleichbaren Wirkung führen sollte. Berücksichtigt werden muss auch die – meist schwächere – pharmakodynamische Wirkung der Metabolite. Die hier gezeigten Dosierungsempfehlungen müssen noch im Rahmen prospektiver klinischer Studien geprüft werden und sind deshalb nicht als endgültig zu betrachten.

3.9

Ausblick

Durch die zunehmend molekulargenetische Einteilung von phänotypisch gleichartigen Erkrankungen und die damit ermöglichte differentielle Therapie sowie durch wachsende Erkenntnisse über die Konsequenzen polymorpher Zielmoleküle dürfte sich in naher Zukunft neben der Dosierung auch die Auswahl von Arzneistoffen vermehrt an der genetischen Ausstattung des einzelnen Patienten orientieren. Es ist insgesamt zu erwarten, dass diese patientenindividualisierte Therapie durch eine geringere Nebenwirkungsrate und effizientere Behandlung trotz der zusätzlichen Kosten für die genetische Testung insgesamt zu einer Kosteneinsparung beiträgt.

Literatur Brockmöller J, Kirchheiner J, Meisel C, Roots I () Pharmacogenetic diagnostics of cytochrome P polymorphisms in clinical drug development and in drug treatment. Pharmacogenomics : – Evans WE, Relling MV () Moving towards individualized medicine with pharmacogenomics. Nature : – Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O et al. () Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with Pglycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA : – Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong MI, Licinio J, Roots I, Brockmöller J () Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry : – McLeod HL, Evans WE () Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol : – Meisel C, Gerloff T, Kirchheiner J, Mrozikiewicz PM, Niewinski P, Brockmöller J, Roots I () Implications of pharmacogenetics for individualising drug treatment and for study design. J Mol Med : – Roots I, Gerloff T, Meisel C et al. () Pharmacogenetics-based new therapeutic concepts. Drug Metab Rev : – Roses AD () Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature : –

19

4.3 Modelle für die Beschreibung der Wirkung

4

Pharmakodynamik

4.3

4

Modelle für die Beschreibung der Wirkung

Thomas W. Schnider

4.1

Einleitung

Pharmakodynamik beschreibt, was das Medikament »mit dem Körper macht«. Der zeitliche Verlauf der Plasmakonzentration nach Medikamentengabe wird durch die Pharmakokinetik beschrieben. Pharmakodynamik ist die Beschreibung des Mechanismus der Medikamentenwirkung sowie die Beschreibung der Beziehung zwischen der Konzentration und der Wirkung. Bei Ersterem werden die physikochemischen Eigenschaften der Medikamente und die Rezeptorbindungseigenschaften beschrieben. Obwohl es allgemeine Prinzipien gibt, sind diese Eigenschaften spezifisch für eine Stoffklasse bzw. für das Medikament. Die Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung wird mit mathematischen und statistischen Modellen beschrieben. Die Modelle werden aufgrund von beobachteter Konzentration und Wirkung gebildet und sie erlauben unter anderem die Voraussage der Wirkung auch von alternativen Dosierungsschemata sowie den Vergleich mit anderen Medikamenten. Im Folgenden soll auf diese modellbasierte Beschreibung der Beziehung zwischen messbarer Plasma- oder Blutkonzentration eines Medikaments und messbarer Wirkung eingegangen werden.

Es ist offensichtlich, dass die Medikamentenwirkung quantifiziert werden muss. Die Wirkung ist bei einigen Medikamenten klar messbar. Zum Beispiel kann die Wirkung eines Betablockers durch Messen der Herzfrequenz und des Blutdruckes relativ einfach bestimmt werden. Schon wesentlich schwieriger wird es, wenn die Beziehung zwischen der Konzentration eines Schlafmedikamentes und seiner Wirkung gemessen werden soll. Es kann zwar bestimmt werden, ob jemand bei einer bestimmten Konzentration schläft. Das heißt, man erfasst die binäre Information »schlafend« bzw. »wach«. Es ist jedoch nicht möglich, die »Schlaftiefe« direkt zu messen. Um trotzdem die Beziehung zwischen der Wirkung dieser Medikamente und der Konzentration zu quantifizieren, müssen deshalb oft biologische Signale, die nicht der eigentlichen Wirkung entsprechen, verwendet werden. Für die Untersuchung der Wirkung der Schlafmittel resp. der Anästhetika eignet sich das Elektroenzephalogramm.

Modell für binäre Daten Wenn die Wirkung als binäre Antwort gemessen wird, kann die Beziehung zwischen der Medikamentenkonzentration und der Wirkung folgendermaßen dargestellt werden:

Beziehung zwischen Dosis und Wirkung

(1)

Eine klassische Art, die Medikamentenwirkung zu untersuchen, ist das Beobachten der Wirkung nach Verabreichen einer Einzeldosis. Dabei wird auf eine Beschreibung der Beziehung zwischen der Dosis und dem zeitlichen Verlauf der Konzentration verzichtet. Obwohl diese Art der Untersuchung klinisch relevant ist, fehlt wichtige Information für die Interpretation der Resultate. Beispielsweise kann ein Medikament für eine Gruppe von Patienten als unwirksam beurteilt werden, weil bei üblicher Dosierung nur eine ungenügende Wirkung beobachtet wird. Wäre die Konzentration in die Beschreibung der Medikamentenwirkung einbezogen worden, wäre ersichtlich, dass bei diesen Patienten das Medikament sehr schlecht resorbiert wird und lediglich ungenügende Blutkonzentrationen erreicht werden. Konzentrationsmessungen sind teuer und erfordern eine Blutentnahme. Schon deshalb ist es nicht möglich, während allen Untersuchungen der Wirkung eines neuen Medikamentes die Konzentration zu messen. Bei der Interpretation der Resultate muss immer in Betracht gezogen werden, dass pharmakokinetische Einflüsse nicht von den pharmakodynamischen unterschieden werden können.

In dieser Formel bedeutet P(C) die Wahrscheinlichkeit, dass die Antwort bei einer Konzentration C eintrifft, EC50 die Konzentration, bei der die Antwort in 50% der Fälle beobachtet wird. Der Parameter J beschreibt die Steigung der Kurve. In . Abb. 4.1

1,0 EmaxB 4,0 Wirkung

4.2

1,0 0,5

0,5 E0B

0,0

EC50

EC50B Konzentration

. Abb. .. Die drei dünnen Linien zeigen KonzentrationsWirkungs-Kurven eines Emax-Modells, die sich durch den Steigungsfaktor »J« unterscheiden. Die Potenz, ausgedrückt durch die EC50, ist für alle drei Kurven dieselbe. Die dicke Kurve zeigt, dass die Ausgangswirkung (E0) beim Emax-Modell auch verschieden von Null sein kann. Die Potenz ist mit EC50B, die Wirkung bei Konzentration Null als E0B und die maximale Wirkung als EmaxB bezeichnet

4 Pharmakodynamik

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

1,0

Wenn in diesen Fällen die Beziehung linear »aussieht«, soll die Beziehung auch mit einem linearen Modell beschrieben werden. Das lineare Modell hat die folgende Formel: E(C) = S u C, wobei »S« Steigung bedeutet. Das lineare und das Emax-Modell können auch kombiniert werden.

0,5

4.4

Eckdaten der Dosis-Wirkungs- bzw. der Konzentrations-Wirkungs-Kurven, Interpretation der Parameter

0,0 0

2

4 6 Konzentration

8

10

. Abb. .. Konzentrations-Wahrscheinlichkeits-Kurve eines fiktiven Medikamentes mit einer EC50 von 4,72 und einem Steigungsfaktor »J« von 6,63. Die kurzen Striche am oberen Rand der Abbildung symbolisieren eine positive Antwort, die Striche unten eine negative Antwort

ist dargestellt, wie dieser Parameter den Kurvenverlauf beeinflusst. Die Bestimmung der Parameter erfolgt mittels logistischer Regression. . Abbildung 4.2 zeigt eine Konzentrations-Wahrscheinlichkeitskurve für ein fiktives Medikament mit einer Steigung J von 6,63 und einer EC50 von 4,7.

Modell für kontinuierliche Daten Die sättigbare Konzentrations-Wirkungs-Beziehung eines Medikamentes wird am besten mit dem so genannten Emax-Modell beschrieben. Die Kurve, die diese Beziehung beschreibt, nähert sich mit steigender Konzentration asymptotisch einer maximalen Wirkung. Dieses Modell wird auch Hill-Modell genannt und sieht ähnlich aus wie das Modell für die Beschreibung der Beziehung zwischen Konzentration und binärer Wirkung. Das Emax-Modell kann auch angewendet werden, wenn der Ausgangseffekt ungleich von Null ist. In . Abb. 4.1 stellt die dicke Linie ein solches Medikament mit einem Ausgangseffekt von E0 dar. Dieses Modell wird durch die folgende Formel dargestellt:

Potenz Die Potenz eines Medikamentes kann durch seine Lage auf der Konzentrationsachse der Konzentrations-Wirkungs-Kurve ermittelt werden und ist ein Maß für die Wirksamkeit des Medikamentes in Bezug auf die Konzentration. In . Abb. 4.3 stellen die gestrichelten Kurven die Beziehungen für drei Medikamente mit verschiedener Potenz dar (Medikament A, B, C). Für praktische sowie klinische Belange ist die Potenz eines Medikamentes belanglos, solange auf eine vernünftige Art genügend Medikament zugeführt werden kann, um die wirksame Konzentration zu erreichen. Die Potenz ist umgekehrt proportional zu der benötigten Menge eines Medikamentes bzw. umgekehrt proportional zu der Konzentration, die nötig ist, um eine definierte Wirkung zu erzielen. Die Potenz von Medikamenten, deren Wirkung mit einem EmaxModell beschrieben werden kann, wird mit der Konzentration, die 50% der maximalen Wirkung erzielt (EC50), beschrieben. Ein Vergleich zweier Substanzen beruht also auf einem Vergleich der 50%-Aktivität. Für Medikamente mit linearer KonzentrationsWirkungs-Beziehung kann keine Potenz im Sinne einer EC50 definiert werden. Wenn die Linien zweier Medikamente aber parallel verlaufen, kann für den Vergleich das Verhältnis zwischen Konzentration und Wirkung, das in diesem Fall konstant ist, für den Vergleich verwendet werden.

(2) E(C) steht für den Effekt oder die Wirkung, die mit der Konzentration C erreicht wird. Emax ist der maximal erreichbare und E0 ist der gemessene Effekt, bevor ein Medikament gegeben wird. EC50 ist diejenige Konzentration, bei der 50% des maximal möglichen Effektes erreicht wird. J beeinflusst die Steigung der Kurve wie beim obigen Modell für binäre Daten. Wenn die Konzentration eines Medikamentes zum Beispiel wegen Nebenwirkungen nicht bis zum maximal möglichen Effekt gesteigert werden kann, eignet sich das Emax-Modell nicht zur Beschreibung der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung. Auch die erwünschte Wirkung des Medikamentes kann unter Umständen bei sehr hohen Dosen vital gefährlich werden, wie dies zum Beispiel bei einem Betablocker der Fall sein kann.

1,0

Wirkung

2

Wahrscheinlichkeit einer Antwort

20

partieller Agonist

0,5

0,0 EC50A

EC50B EC50C EC50P Konzentration

. Abb. .. Die gestrichelten Linien stellen drei Medikamente A, B, C dar, die die gleiche »Efficacy« (maximale Wirksamkeit), aber unterschiedliche Potenz aufweisen (EC50A, EC50B, EC50C). Die durchgezogene Linie stellt einen partiellen Agonisten mit kleinerer maximaler Wirksamkeit und Potenz EC50P dar

21

4.4 Eckdaten der Dosis-Wirkungs- bzw. der Konzentrations-Wirkungs-Kurven, . . .

Wenn zwei Medikamente sich in der maximalen Wirksamkeit (s. unten) oder dem Steigungsparameter unterscheiden, dann ist das Verhältnis zwischen Konzentration und Wirkung je nach Wirkniveau verschieden. Äquipotenz bedeutet, dass zwei Medikamente gleich fähig sind, eine pharmakologische Wirkung von bestimmter Intensität zu erzeugen. Die Menge an Medikament bzw. die Konzentration, die benötigt wird, um diese Wirkung zu erzielen, ist dann ein Maß für die relative Potenz der Substanzen. Wenn nur mit einem von zwei Medikamenten eine Wirkung von bestimmter Intensität erreicht werden kann, ist eine äquipotente Dosierung des schwächeren Medikamentes logischerweise nahe der maximalen Wirkung des stärkeren Medikamentes nicht möglich. Oft wird die Potenz auch in Bezug auf die Dosis angegeben. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist aber nicht nur durch die pharmakodynamischen Eigenschaften eines Medikamentes bestimmt, sondern auch durch das pharmakokinetische Verhalten. Die Potenz eines Medikamentes in Bezug auf die Dosis muss klar von der Potenz in Bezug auf die Konzentration des Medikamentes unterschieden werden. Die Potenz eines Medikamentes, ermittelt aus der DosisWirkungs-Beziehung, kann je nach Applikationsart sehr verschieden sein. Wenn Medikamente verglichen werden, kann das aus einer Applikationsart (z. B. oral) ermittelte Potenzverhältnis keinesfalls auf eine andere Applikationsart (z. B. i.v.-Injektion) übertragen werden. Die erreichbare Konzentration am Wirkort kann je nach Applikationsart für zwei Medikamente sehr stark variieren. Deshalb ist es meist besser, wenn die Potenz aus der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung ermittelt wird und die pharmakokinetischen Eigenschaften der Medikamente separat beschrieben werden.

4

. Abbildung 4.3 zeigt die Konzentrations-Wirkungs-Kurven für drei reine Agonisten und einen partiellen Antagonisten. Die Agonisten unterscheiden sich nur durch die Potenz und weisen dieselbe intrinsische Aktivität auf. Ein partieller Agonist bindet sich auch an den Rezeptor, seine maximale Wirkung ist aber kleiner als diejenige der Agonisten, d. h., die maximale Wirksamkeit ist kleiner. Im Gegensatz dazu vermindert ein kompetitiver Antagonist nur die Potenz des Agonisten, die maximale Wirksamkeit kann aber durch Erhöhen der Konzentration des Agonisten trotzdem erreicht werden.

Steigung Wenn die Steigung der Konzentrations-WirkungsKurve eines Individuums sehr steil ist, bedeutet dies, dass es nur einer sehr kleinen Konzentrationsänderung bedarf, um von einer geringen Wirkung zu einer sehr ausgeprägten Wirkung zu gelangen. Dies muss auch beim Vorliegen einer steilen Konzentrations-Nebenwirkungs-Beziehung beachtet werden. Wenn bei geringen oder immer noch fehlenden Nebenwirkungen die Dosis eines Medikamentes deutlich gesteigert wird, um eine therapeutische Konzentration zu erreichen, können plötzlich im Verhältnis zur Hauptwirkung ausgeprägte Nebenwirkungen auftreten. Die Dosierung von Medikamenten mit flachen Kurven ist einfacher, da die Gefahr einer Überdosierung bei Dosissteigerung kleiner ist. Die Steigung der Kurve hat, je nachdem, ob sie aufgrund der Untersuchung von Daten eines Individuums oder einer Population hergeleitet ist, verschiedene Bedeutungen. In . Abb. 4.4 sind die Konzentrations-WirkungsKurven für vier verschiedene Individuen dargestellt. Die Kurven sind relativ steil und unterscheiden sich nur durch die Potenz. Die dicke Linie stellt die »mitt-

Maximale Wirksamkeit (Efficacy) 1,0

Wirkung

Die größte Wirkung, die mit einem Medikament erreicht werden kann, wird als maximale Wirksamkeit oder englisch als »Efficacy« bezeichnet. Um die maximale Wirksamkeit eines Medikamentes zu untersuchen, muss die Konzentration gesteigert werden, bis eine weitere Steigerung keine Zunahme der Wirkung mehr zur Folge hat, das heißt Emax erreicht worden ist. Wird beispielsweise ein starker Schmerz entweder mit Morphin oder mit Aspirin behandelt, hat Morphin eine bessere analgetische Wirkung. Bezogen auf diesen Schmerz ist also die Efficacy von Morphin größer als die von Aspirin. Efficacy ist grundsätzlich dasselbe wie die intrinsische Aktivität einer Substanz (»intrinsic activity«). Die intrinsische Aktivität bezieht sich aber auf Medikamente, die sich an die gleichen Rezeptoren binden. Solche Medikamente können in Agonisten, partielle Agonisten und Antagonisten eingeteilt werden. Dabei ist die Affinität des Medikamentes zum Rezeptor bestimmend für die Potenz. Wenn die Affinität hoch ist, verschiebt sich die Konzentrations-Wirkungs-Kurve nach links.

0,5

0,0 Konzentration

. Abb. .. Die dünnen Linien stellen steile KonzentrationsWirkungs-Kurven mit verschiedenen EC50 von fünf Individuen dar. Die dicke Kurve stellt die »durchschnittliche« Beziehung zwischen der Konzentration und der Wirkung dar. Diese Kurve wurde durch Zusammenfassen der Daten der einzelnen Individuen ermittelt. Die Variabilität der individuellen EC50 macht die Kurve zu flach. Diese Kurve ist nicht repräsentativ für die tatsächliche »durchschnittliche« Kurve

22

4 Pharmakodynamik

7

lere« Konzentrations-Wirkungs-Beziehung dieser vier Individuen dar. Diese Kurve ist deutlich flacher. Von dieser Kurve würden andere Dosierungsempfehlungen, vor allem in Bezug auf Dosissteigerungen, abgeleitet als von den individuellen Kurven. Wenn die Parameter der Kurven durch simultane Analyse aller Konzentrations-Wirkungs-Daten aller Individuen (sog. »naiv gepoolt«) berechnet werden, die Daten also behandelt werden, als kämen sie von einem einzigen Individuum, dann ist der Steigungsfaktor in erster Linie ein Maß für die Variabilität der Potenz des Medikamentes. Es gibt Analysemethoden, die auch bei wenigen Messungen pro Untersuchung die interindividuelle Variabilität sowohl der Potenz als auch der Steigung ermitteln können.

8

4.5

9

Toleranz

2 3 4 5 6

10 11 12 13 14 15 16 17

Hysteresis

Bei der bisherigen Betrachtung der Beziehung zwischen der Konzentration und der Wirkung sind wir davon ausgegangen, dass diese eineindeutig ist. Das bedeutet, eine bestimmte Konzentration führt immer zu derselben Wirkung. . Abbildung 4.5 zeigt die Konzentrations-Wirkungs-Kurve für den Blutdruck während und nach einer kurzen Infusion von Koffein. In dieser auf der Publikation von Shi et al. basierten Simulation erkennt man, dass bei steigender Konzentration die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung eine andere ist als bei abfallender Konzentration. Dies bedeutet, dass während der Infusion trotz ansteigender Konzentration die Wirkung nicht mehr ansteigt, sondern sogar abnimmt. Die Schlaufe, die die KonzentrationsWirkungs-Beziehung dargestellt wird, verläuft im Uhrzeigersinn und bedeutet akute Toleranz oder synonym Gewöhnung. Diese kann auf verschiede Arten entstehen, z. B. durch »down regulation« der Rezeptoren, durch

Erschöpfen der Reserven der biologisch aktiven Substanz oder durch das Auftreten eines hemmenden Metaboliten. Wenn Gewöhnung in Bezug auf die Dosis festgestellt wird, kann nicht unterschieden werden, ob diese Abnahme durch eine pharmakokinetische oder eine pharmakodynamische Adaptation verursacht wird. Pharmakokinetische Ursachen, wie zum Beispiel verminderte Resorption oder beschleunigte Elimination durch Enzyminduktion, können zu tieferen Konzentrationen führen.

Wirkortkonzept . Abbildung 4.6 zeigt analog zur . Abb. 4.5 die Bezie-

hung zwischen der Konzentration und der Wirkung für das Opiat Fentanyl während und nach einer kurzen Infusion. Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung stellt sich wie bei Koffein als eine Schlaufe dar. Die Verlaufsrichtung ist aber umgekehrt, das heißt, sie verläuft entgegen dem Uhrzeigersinn. Dies ist Ausdruck eines verzögerten Wirkeintritts in Bezug auf die gemessene Konzentration im Blut.1 Die meisten Medikamente haben ihren Wirkort außerhalb des Blutes. Es gibt deshalb eine zeitliche Verzögerung zwischen dem Verlauf der Konzentration im Blut und dem Verlauf der Konzentration am Wirkort. Sowohl Diffusionsprozesse als auch Prozesse bei der Interaktion zwischen Medikament und Rezeptor beanspruchen Zeit. Die Konzentration am eigentlichen Wirkort ist meist nicht direkt messbar. Wenn die Wirkung kontinuierlich und repetitiv messbar ist, kann aber aus dem zeitlichen Verlauf der Wirkung und dem

1 Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung eines Medikamentes mit aktiven Metaboliten stellt sich ebenfalls als eine gegen den Uhrzeigersinn verlaufende Schlaufe dar.

18

15,0

21 22 23 24 25 26 27

Blutdruck (mmHg)

20

Spectral dge (Hz)

87

19

86

17,5

20,0 100

85

Konzentration

. Abb. .. Im Uhrzeigersinn verlaufende Schlaufe, die die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung während und nach einer Kurzinfusion von Koffein zeigt. Die beobachtete Wirkung ist der Blutdruck. Typisch ist, dass nach Beenden der Infusion (abfallende Konzentrationen) dieselbe Konzentration eine geringere Wirkung hat als während des Ansteigens. Die Darstellung basiert auf einer Simulation aufgrund von publizierten Parametern

300

500 Konzentration

700

900

. Abb. .. Plasmakonzentrations-Wirkungs-Beziehung für das Opiat Alfentanil während und nach einer Kurzinfusion. Die Wirkung von Alfentanil auf das Gehirn wird mit einem auf der Spektralanalyse basierenden elektroenzephalographischen Parameter, der so genannten spektralen Eckfrequenz 95%, gemessen. Die Wirkung nach Stoppen der Infusion ist bei vergleichbaren Konzentrationen höher, was auf eine zeitliche Verzögerung zwischen der Konzentration im Blut und der Wirkung hinweist

23

4.6 Direkte Wirkung versus indirekte Wirkung

4

Input

Peripheres Kompartiment (V2) Wirkort (VE)

Cl2

Zentrales Kompartiment (V1) kle keO

Cl3

Peripheres Kompartiment (V3)

Metabolische Clearance (Cl1)

. Abb. .. Pharmakokinetisches Dreikompartiment-Modell (ein zentrales, zwei periphere Kompartimente). An das zentrale Kompartiment ist ein Wirkortkompartiment angehängt. Da dieses im Verhältnis zum zentralen Kompartiment sehr klein ist, wird der zeitliche Verlauf der Konzentration im zentralen Kompartiment (Pharmakokinetik) nicht verändert

zeitlichen Verlauf der Blut-/Plasmakonzentration mit Hilfe des so genannten Wirkortkonzeptes die Hysteresiskurve, das heißt die Äquilibrierungszeit berechnet werden. Fast gleichzeitig stellten Sheiner et al. und Hull et al. ein pharmakokinetisch-pharmakodynamisches Modell vor, das die zeitliche Verzögerung zwischen dem Verlauf der Plasmakonzentration und der Wirkung von Muskelrelaxanzien beschrieb. Wirkortkompartiment Der zeitliche Verlauf der Plasmakonzentration wird häufig mit sog. Kompartimentmodellen beschrieben. Das zentrale Kompartiment, in dem die Konzentration gemessen werden kann, ist mit dem Wirkortkompartiment verbunden wie in . Abb. 4.7 dargestellt. Die Beziehung zwischen der Konzentration am »Wirkort« und der Wirkung ist durch eine Kurve ohne Hysteresis beschreibbar. Mathematisch gesehen handelt es sich bei dieser Verbindung um einen Prozess erster Ordnung. Die zeitliche Verzögerung wird so durch einen einzigen Parameter (ke0) beschrieben. Bei dem Wirkortkompartiment handelt es sich um einen mathematischen »Trick« und nicht um ein »wirkliches« Kompartiment. Definitionsgemäß ist im Steady State die Konzentration im zentralen Kompartiment (Blut) gleich der Konzentration am Wirkort, außerdem hat das Kompartiment ein minimales Volumen, damit durch Beifügen dieses Kompartimentes die Pharmakokinetik nicht beeinflusst wird. Die Konzentration in diesem virtuellen Kompartiment wird indirekt mit Hilfe des zeitlichen Verlaufs der Wirkung berechnet. Für die Bestimmung des ke0-Wertes stehen sowohl parametrische, also auf nichtlinearer Regression beruhende, als auch nichtparametrische Verfahren zur Verfügung.

4.6

Direkte Wirkung versus indirekte Wirkung

Bei den bisher erwähnten pharmakodynamischen Modellen besteht eine direkte Beziehung zwischen der Wirkortkonzentration und der Wirkung. Die gesamte pharmakokinetischpharmakodynamische Beziehung kann wie folgt dargestellt werden: Dosis o LD o (N)LS o Wirkung. »L« steht für linear, »D« für dynamisch und »S« für statisch. Mit einer linearen dynamischen Funktion wird die Beziehung zwischen der

Dosis und der Wirkortkonzentration beschrieben. Es wird entweder eine nichtlineare (»Emax«) statische oder eine lineare statische Funktion für die Beschreibung der direkten Beziehung von Konzentration und Wirkung verwendet. In diesem Zusammenhang ist eine Funktion f(a + b) dann linear, wenn gilt: f(a + b) = f(a) + f(b). Statische Funktionen hängen im Gegensatz zu dynamischen Funktionen nicht explizit von der Zeit ab. Obwohl das hypothetische Wirkortkompartiment sehr oft die zeitliche Verzögerung zwischen Konzentration und Wirkung ausgesprochen gut beschreibt, ist es nicht immer eine plausible Beschreibung der Medikamentenwirkung in Bezug auf die Wirkungsweise. Viele Medikamentenwirkungen sind indirekter Natur, weil ihre Wirkung durch Stimulation oder Hemmung der Produktion oder durch Ausscheidung von endogenen Substanzen vermittelt wird. Diese Beziehung kann besser beschrieben werden als Dosis o LD o NLS o A o Wirkung. Bei diesem Modell wird der Tatsache Rechnung getragen, dass die Wirkung durch eine intermediäre Antwort (A) übertragen wird. Diese intermediäre Antwort kann als lineare dynamische Funktion z. B. den zeitlichen Verlauf der Konzentration eines Hormons oder einer anderen Zwischensubstanz darstellen, die dann »direkt« die Wirkung erzielt. Schon vor über 30 Jahren wurden indirekte Modelle für die Beschreibung der Wirkung von Warfarin verwendet. Für die Beschreibung der Auswirkungen der Steroide auf die Nebennieren, der antipyretischen Wirkungen von Ibuprofen sowie der Unterdrückung von Testosteron durch das männliche hormonale Antikonzeptivum Nandrolen wurden ebenfalls indirekte Modelle verwendet. Indirekte Modelle sind populär, weil sie dem Mechanismus der Medikamentenwirkung Rechnung tragen. Abhängig von der Verfügbarkeit von Konzentrationsmessungen der intermediären Antworten können mehr oder weniger komplexe Modelle entwikkelt und deren Parameter mit ausreichender Genauigkeit bestimmt werden. Die physiologische Realität ist selbstverständlich komplexer als durch einfache direkte oder indirekte Modelle dargestellt. Neben den erwähnten Faktoren wie Toleranz müssen eventuell auch Plazebowirkung, zirkadiane Rhythmen, Verlauf der Krankheit sowie Medikamenteninteraktionen berücksichtigt werden.

24

4.7

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

4 Pharmakodynamik

Zusammenfassung

Dieses Kapitel ist eine allgemeine Darstellung der modellbasierten Beschreibung der Beziehung zwischen der Konzentration und der Wirkung. Um Dosierungsschemen zu verstehen, abzuändern und speziellen Situationen anzupassen, bedarf es pharmakodynamischer Kenntnisse, die es erlauben, die Eckdaten der Medikamente korrekt zu interpretieren. Darauf basierend kann dann z. B. entschieden werden, ob es erfolgversprechender ist, die Dosis zu steigern, das Medikament zu wechseln oder zwei Medikamente miteinander zu kombinieren. Im klinischen Alltag sind die Konzentrationen der Medikamente meist nicht messbar. Wir können klinisch nur die Dosis-Wirkungs-Beziehung beurteilen, wir können also nicht zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik unterscheiden. Es ist deshalb umso wichtiger, dass die pharmakokinetischen und die pharmakodynamischen Eigenschaften eines Medikamentes immer zusammen betrachtet werden.

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25

5.1 Grundlagen der Pharmakokinetik

5

Pharmakokinetische Prinzipien und Dosisanpassung Stephan Krähenbühl

5.1

Grundlagen der Pharmakokinetik

Eine Pharmakotherapie ist nur wirksam und sicher, wenn die Konzentration des verabreichten Arzneistoffes in den Zielgeweben innerhalb des therapeutischen Bereiches liegt. Um dieses Ziel zu erreichen, muss die Dosierung nach pharmakokinetischen Prinzipien erfolgen. Die wichtigsten dieser Prinzipien werden in der Folge erläutert, wobei die Betonung auf klinische Relevanz und nicht auf mathematische Ableitungen gelegt wird.

Absorption und Bioverfügbarkeit Der Weg eines oral applizierten Arzneistoffes durch den Gastrointestinaltrakt in die Portalvene und durch die Leber in den systemischen Kreislauf ist in . Abb. 5.1 schematisch dargestellt. Die Bioverfügbarkeit (F) entspricht der Fraktion des verabreichten Arzneistoffes, die den systemischen Kreislauf erreicht, kann also Werte zwischen 0 und 1 annehmen. Definitionsgemäß beträgt die Bioverfügbarkeit für intravenös verabreichte Arzneistoffe 1. Die Berechnung von F erfolgt mittels Vergleich der Fläche unter der Kurve (»area under the curve«, AUC) nach oraler (oder einer anderen Applikationsart) mit der AUC nach intravenöser Gabe: (1) Wie in . Abb. 5.1 gezeigt, hängt die Bioverfügbarkeit eines oral verabreichten Präparats ab von dessen Zerfall im Gastrointestinaltrakt, der Löslichkeit des darin enthaltenen Arzneistoffes, der Absorption (Transport durch die Darmwand in die Mesenterialvenen) und vom Metabolismus während der ersten Passage durch die Leber (»first liver pass effect«). Praktisch spielen v.a. Absorption und »first liver pass effect« eine Rolle, Zerfall und Löslichkeit sind bei den meisten Präparaten durch eine entsprechende Galenik optimiert. Beim Vorliegen von Krankheiten des Gastrointestinaltraktes, insbesondere solchen, die die absorbierende Oberfläche vermindern (z. B. Sprue, Darmresektionen, etc) können die Absorption verschiedener Arzneistoffe und damit auch deren Bioverfügbarkeit vermindert sein.

Medikament

5

Klinisch wichtig ist die Kenntnis der Arzneistoffe mit einer tiefen Bioverfügbarkeit, weil die verfügbare (im systemischen Kreislauf erscheinende) Menge eine höhere Variabilität aufweist als bei Arzneistoffen mit einer praktisch vollständigen Bioverfügbarkeit. Für Arzneistoffe mit einem engen therapeutischen Bereich kann dies ein Ausbleiben der Wirkung oder auch Toxizität zur Folge haben. Wie unter Dosisanpassung bei Leberkrankheiten besprochen, können solche Arzneistoffe bei Patienten mit vermindertem »first liver pass effect« (Leberzirrhose, geriatrische Patienten) zu erhöhten Plasmaspiegeln führen. Eine Liste solcher Arzneistoffe (»high extraction drugs«) findet sich in . Tabelle 5.1. Ein Beispiel für die Beeinflussung der Bioverfügbarkeit durch Veränderung der Absorption ist die Hemmung des intestinalen Cytochrom-P450-Isoenzyms (CYP) 3A4 durch Grapefruitsaft. Für einige Substrate von CYP3A4 (z. B. Midazolam, Nifedipin, Felodipin, Cyclosporin, Simvastatin) ist nach Einnahme von 1–2 Gläsern Grapefruitsaft die orale Bioverfügbarkeit erhöht; es kann zu toxischen Erscheinungen kommen.

Verteilung und Ladedosis Das Ausmaß der Verteilung eines Arzneistoffes im Körper wird durch das Verteilungsvolumen (V) beschrieben: (2) A entspricht der Arzneistoffmenge im Körper, Cp der Plasmakonzentration. Das Verteilungsvolumen eines Arzneistoffes hängt insbesondere von seiner Proteinbindung (hohe Proteinbindung ergibt ein kleines V, z. B. orale Antikoagulanzien, NSAR, Sulfonylharnstoffe) und seiner Affinität zu bestimmten Geweben (z. B. Fettgewebe für lipophile Arzneistoffe) oder Zellorganellen (z. B. Lysosomen für Chloroquin und Amiodaron) ab. Verteilungsvolumina können deshalb das Körpervolumen weit übersteigende Werte erreichen und haben in der Regel keine physiologische Bedeutung. Die Verteilungsvolumina wichtiger Arzneistoffe und Arzneistoffgruppen sind in der . Übersicht aufgelistet.

Gastrointestinaltrakt

Darmwand

Leber

Gelöster Arzneistoff

Absorbierter Arzneistoff

Arzneistoff in Portalvene

Nichtgelöster Arzneistoff

Nichtabsorbierter Arzneistoff

Bei erster Leberpassage eliminiert

Bioverfügbare Dosisfraktion (F)

Bioverfügbarkeitsverluste (1–F)

. Abb. .. Beeinflussung der Bioverfügbarkeit. Bei oral verabreichten Medikamenten können Bioverfügbarkeitsverluste bei der Auflösung des Medikamentes, der Absorption und der ersten Passage des Arzneistoffes durch die Leber auftreten

26

5 Pharmakokinetische Prinzipien und Dosisanpassung

Verteilungsvolumina wichtiger Arzneistoffe

2 3 4 5 6 7 8 9

5  l/kg: Chloroquin 5 – l/kg: Amilorid, Amiodaron, Antidepressiva

(tri- und tetrazyklische, SSRI), Clemastin, Doxepin, Flunitrazepam, Itraconazol, Naltrexon, Neuroleptika (Phenothiazine, Butyrophenone), Spironolacton, Tamoxifen 5 – l/kg: Carbamazepin, Clarithromycin, Codein, Cyclosporin, Diazepam, Digoxin, Diphenhydramin, Enalapril, Felodipin, Flecainid, Gancyclovir, H2-Blocker, Ketoconazol, Lorazepam, Methadon, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Procainamid, Propranolol, Risperidin, Sotalol, Triazolam, Verapamil, Zidovudin 5 ,– l/kg: Atenolol, Ciprofloxazin, Erythromycin, Fluconazol, Isoniazid, Nicardipin, Nifedipin, Oxazepam, Phenobarbital, Phenytoin, Prednison, Rifampicin, Sulpirid, Tacrolimus, Temazepam, Theophyllin 5 1 l/kg ist dies in der Regel nur beschränkt möglich.

Proteinbindung

22 23 24 25 26 27

stoffes zunimmt. Toxische Erscheinungen sind deshalb insbesondere in der ersten Phase nach erfolgter Verdrängung zu befürchten (während 5 Halbwertszeiten des verdrängten Arzneistoffes). Chronische Veränderungen der Serumproteine betreffen v.a. die Hypalbuminämie (z. B. bei Leberzirrhose, beim nephrotischen Syndrom oder bei Akutphasenreaktionen). In diesen Situationen ist die freie Fraktion von stark proteingebundenen Arzneistoffen erhöht, die freie Plasmakonzentration kann normal sein und die totale Konzentration (freie + proteingebundene) sinkt, was bei Dosisangleichungen aufgrund von Plasmaspiegeln berücksichtigt werden muss. Aus diesem Grund empfiehlt sich in diesen Fällen die Bestimmung der freien Plasmakonzentration der oben erwähnten Arzneistoffe. Das Ausmaß der Proteinbindung ist ebenfalls wichtig für die Abschätzung der Elimination von Arzneistoffen mittels Nierenersatzverfahren. Arzneistoffe mit einer Proteinbindung >80% werden dabei nur schlecht eliminiert.

Vor allem lipophile Arzneistoffe binden an Serumproteine. Saure Arzneistoffe (z. B. orale Antikoagulanzien, NSAID, Phenobarbital, Phenytoin, Sulfonamide und Sulfonylharnstoffe) binden an Albumin, basische (z. B. viele Antidepressiva und Neuroleptika) an saures D1Glykoprotein. Klinisch wichtig sind Zustände mit akuter oder chronischer Veränderung der Proteinbindung solcher Arzneistoffe. Akut kann sich die Proteinbindung eines Arzneistoffes ändern, wenn dieser z. B. durch einen anderen Arzneistoff aus der Proteinbindung verdrängt wird. Solche Reaktionen sind in der Regel reversibel, da die Clearance des verdrängten Arznei-

Die Leber ist das wichtigste Organ für den Metabolismus von Arzneistoffen, wobei daneben auch der Darm (s. oben), die Nieren und die Lunge eine Rolle spielen. Der hepatische Arzneistoffmetabolismus kann grob in Reaktionen der Phase I und Phase II unterteilt werden. Viele Phase-I-Reaktionen werden durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) katalysiert, die insbesondere funktionelle Gruppen einfügen (z. B. Hydroxylierung eines Benzolrings) oder entfernen (z. B. Dealkylierung von Sauerstoff- oder Stickstoffatomen) und so lipophile Moleküle hydrophiler machen. Einige dieser Reaktionen (z. B. CYP 2D6 und CYP 2D9) unterliegen einem Arzneistoffpolymorphismus, der auch klinisch von Bedeutung sein kann (7 Kap. 3). Die Aktivität der CYP in der Leber nimmt in der Regel mit dem Alter und auch beim Vorliegen einer chronischen Leberkrankheit (z. B. Leberzirrhose) ab. Phase-II-Reaktionen sind Konjugationsreaktionen, insbesondere Azetylierung, Glukuronidierung und Sulfatierung. Die Leber hat eine sehr große Kapazität für diese Reaktionen, weshalb sie in der Regel im Alter und bei Patienten mit Leberzirrhose nicht vermindert sind. Praktisch bedeutet dies, dass Arzneistoffe mit intensivem Phase-I-Metabolismus in der Geriatrie und bei Patienten mit Leberzirrhose wenn möglich durch Arzneistoffe mit vorwiegend Phase-II-Metabolismus und/ oder renaler Elimination ersetzt werden sollten.

Elimination Die Eliminationsleistung des gesamten Körpers oder eines Organs wird durch die Clearance (Cl) und die daraus resultierende Eliminationsgeschwindigkeit eines Arzneistoffes durch seine Halbwertszeit beschrieben. Die Gesamtkörper-Clearance kann aus der AUC und der verabreichten Dosis (D) eines Arzneistoffes berechnet werden: (4)

27

5.1 Grundlagen der Pharmakokinetik

5

. Tabelle .. Klassifikation von vorwiegend hepatisch metabolisierten Arzneistoffen aufgrund der hepatischen Extraktion Hepatische Extraktion (E)

Effekt von portosystemischen Shunts auf Bioverfügbarkeit

Beispiele von Arzneistoffen

Nicht relevant

Benzodiazepine: Alprazolam, Bromazepam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Lorazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Temazepam, Triazolam. Andere Hypnotika und Sedativa: Methaqualon, Zolpidem, Zopiclon. Antidepressiva: Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Maprotilin, Moclobemid, Trazodon. Antipsychotika: Risperidon, Sertindol. Antiepileptika: Carbamazepin, Ethosuximid, Lamotrigin, Levetiracetam, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproat. Anti-Parkinson: Pramipexol, Tolcapone. Analgetika: Methadon, Paracetamol. Antineoplastka und Immunsuppressiva: Chlorambucil, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Letrozol, Melphalan, Mycophenolat, Temozolomid. Antibiotika. Clarithromycin, Clindamycin, Doxycyclin, Metronidazol. Tuberkulostatika: Isoniazid, Rifampicin. Corticosteroide: Methylprednison, Prednisolon, Prednison. Antidiabetika: Glipizid, Tolbutamid. Fibrate: Clofibrat, Gemfibrozil. Antikoagulanzien: Phenprocoumon. Bronchodilatoren: Theophyllin. Antihistaminika: Diphenhydramin. Antiemetika: Metoclopramid. Antiöstrogene: Tamoxifen, Toremifen; Säurehemmer: Lansoprazol

Möglicherweise klinisch relevant

Benzodiazepine: Midazolam (,). Antidepressiva: Amitriptylin (,), Clomipramin (,), Mirtazapin (,), Nortriptylin (,), Paroxetin (,). Antipsychotika: Amisulprid (,), Clozapin (,), Fluphenazin (,), Haloperidol (,), Olanzapin (,), Zuclopenthixol (,); Psychostimulanzien: Methylphenidat (,). Analgetika: Codein (,). Anti-Parkinson: Entacapon (,). Antineoplastika und Immunosuppressiva: Azathioprin (,), Etoposid (,). Antibiotika: Ciprofloxacin (,), Erythromycin (,). Antimykotika: Itraconazol (,). Antiarrhythmika: Amiodaron (,), Lidocain (,). Betablocker: Carvedilol (,). Kalziumantagonisten: Diltiazem (,), Felo-dipin (,), Nifedipin (,). Statine: Atorvastatin (,), Pravastatin (,), Simvastatin (,). Säurehemmer: Omeprazol (,), Ranitidin (,). Gestagene: Medroxyprogesterone (,). Prolaktininhibitoren: Lisurid (,)

Klinisch relevant

Hypnosedativa, Anxiolytika: Buspiron (,), Clomethiazol (,), Zaleplon (,). Antidepressiva: Dibenzepin (,), Doxepin (,), Imipramin (,), Mianserin (,), Sertralin (>.), Trimipramin (,), Venlafaxin (,). Antipsychotika: Chlorpromazin (,), Chlorprothixen (n/a), Flupenthixol (n/a), Quetiapin (,), Perphenazin (,), Sulpirid (n/a). AntiParkinson: Bromocriptin (,), Levodopa (n/a), Selegilin (>.), Biperiden (n/a). Analgetika: Morphin (,), Pentazocin (,), Propoxyphen (n/ a). Antineoplastika und Immunsuppressiva: Cyclosporin (,), Fluorouracil (,), Mercaptopurin (,), Sirolimus (n/a), Tacrolimus (,). Betablocker: Labetolol (n/a), Metoprolol (,), Propranolol (,); Kalziumantagonisten: Nicardipin (,), Verapamil (,). Antianginosa: Isosorbiddinitrat (,), Nitroglycerin (|). Statine: Fluvastatin (,), Lovastatin (,). AntiMigräne: Sumatriptan (,). Antihelmintika: Praziquantel (n/a). Antihistaminika: Promethazin (,). Phosphodiesterasehemmer: Sildenafil (,)

Tiefe Extraktion ,

28

3 4 5 6 7

Dabei bedeutet F die Bioverfügbarkeit. Praktisch bedeutsam ist, dass die Gesamtkörper-Clearance der Summe aller Organ-Clearances (Clr = Nieren-, Clh = Leber-Clearance) entspricht:

und Q den Blutfluss durch die Leber. Gleichung 7 ist für die Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz von großer Bedeutung. Die Halbwertszeit (T½) hängt von Cl und von V ab:

(5)

(8)

Bei der Angleichung der Dosierung an die Nieren- oder Leberfunktion wird von dieser Beziehung Gebrauch gemacht. Die Clearance entspricht dem »theoretischen Plasmavolumen« (eigentlich ist es das Volumen, in dem der Arzneistoff verteilt ist, also V), das pro Zeiteinheit von Arzneistoff befreit wird. Die Einheit ist ml/min, die Clearance stellt also eine Geschwindigkeit dar. Die Nieren-Clearance (Clr) kann mittels obiger ClearanceFormel (s. Gl. 4) berechnet werden:

8 9 10 11 12 13 14

(6) Die renale Ausscheidung entspricht dabei in Gleichung 4 der Dosis. Für die Berechnung der KreatininClearance wird die AUC (Konzentration u Zeit) mit Serumkreatinin u 24 h ersetzt, unter der Annahme, dass das Serumkreatinin während dieser Zeit konstant bleibt und Urin über 24 h gesammelt worden ist. Die hepatische Clearance (Clh) könnte theoretisch ebenso berechnet werden, die Elimination durch die Leber kann aber in vivo nicht gut quantifiziert werden. In der Regel wird die hepatische Clearance deshalb wie folgt beschrieben: (7)

15 16 17

Dabei bedeuten f die nichtproteingebundene Fraktion, Cli die intrinsische hepatische Clearance (maximale Kapazität der Leber, einen Stoff zu eliminieren)

18 20 21 22 23 24 25 26 27

(9) wobei W dem Dosierintervall entspricht. Das relative Dosierintervall (H) wird für die Abschätzung der Kumulation eines repetitiv verabreichten Arzneistoffes gebraucht. Nach Stopp der Zufuhr eines Arzneistoffes oder bei repetitiver Dosierung dauert es ca. 5 T½, bis die Elimination vollständig bzw. bis die maximale Konzentration erreicht ist.

Kumulation und Steady State Der Kumulationsfaktor (R) ist definiert als das Verhältnis zwischen der Plasmakonzentration im Steady State (CpSS) und der Plasmakonzentration nach Einzeldosis (CpED): (10)

Dt

Dt 120

120 Cp (2h) Plasmakonzentration (mg/l)

19

wobei ke die Eliminationskonstante darstellt. Wie in . Abb. 5.2 illustriert, ist T½ die Zeitspanne, während der die Plasmakonzentration um die Hälfte sinkt. . Abbildung 5.2 zeigt auch, dass T½ unabhängig von der Plasmakonzentration ist, T½ ist über die ganze Dauer der Elimination konstant. Die Eliminationskonstante ist bei einer Reaktion erster Ordnung die Steigung der Gerade, die man bei semilogarithmischer Auftragung der Daten erhält (. Abb. 5.2). T½ ist klinisch wichtig für die Berechnung des relativen Dosierintervalls (H):

100 80 60 40 Cp (12h) 20

Plasmakonzentration (mg/l)

2

5 Pharmakokinetische Prinzipien und Dosisanpassung

Cp (2h)

100 70 50

Cp (12h)

30 20 15 10

0 0

5

10 15 Zeit (Stunden)

20

0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 Zeit (Stunden)

ke = [lnCp(2h) – lnCp(12h)]/Dt = [ln110 – ln34]/10h–1 = 0,117h–1 T1/2 = ln 2/ke = 5,9 h

. Abb. .. Bestimmung der Halbwertszeit (T½). Bei semilogarithmischer Auftragung der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve resultiert bei einer Reaktion erster Ordnung eine Gerade mit der Steigung ke. Wie die Abbildung zeigt, kann ke mittels 2 Punkten auf dieser Geraden ermittelt werden. Aus ke lässt sich dann T½ berechnen. Ke (und damit T½) sind bei einer Reaktion erster Ordnung über die ganze Eliminationsphase konstant

29

5.2 Dosisindividualisierung

Es ist leicht einzusehen, dass die maximale Plasmakonzentration bei repetitiver Gabe eine Funktion des relativen Dosierintervalls (H) sein muss: je kleiner H, desto größer der Kumulationsfaktor. Diese Beziehung kann mathematisch folgendermaßen ausgedrückt werden: (11) Bei einem H von 3 nähert sich R 1, bei einem H von 1 ist R 2 und bei einem H von 0,33 steigt R auf 5,3. Die Kumulation eines Arzneistoffes ist also nicht nur eine Funktion des Arzneistoffes (lange T½), sondern v. a. auch des Verschreibers (Dosierintervall in Bezug zur T½ setzen). Wie in . Abb. 5.3 illustriert, wird bei repetitiver Dosierung nach ca. 5 T½ die maximale Plasmakonzentration und damit ein Steady State erreicht. Die Fluktuationen können vermindert werden, wenn das relative Dosierintervall möglichst klein gehalten wird. In der Praxis sollte allerdings bei Langzeittherapien ein Dosierintervall von 12 Stunden nicht unterschritten werden, damit der Patient das Medikament nicht mehr als 1- bis 2-mal täglich einzunehmen hat. Arzneistoffe mit einer T½ von 12–24 h sind deshalb für Langzeittherapien ideal. Die Steady-state-Konzentration eines Arzneistoffes kann auch folgendermaßen ausgedrückt werden:

5

besondere von Metabolismus, Ausscheidung und therapeutischer Breite. Bei teuren Medikamenten (z. B. intravenös verabreichten Antibiotika) ist auch der Preis ein Argument für eine Dosisanpassung. Abschätzen der Nierenfunktion Die Nierenfunktion wird üblicherweise mittels Serumkreatinin oder Kreatinin-Clearance (Clkr) abgeschätzt, wobei die Clkr als Maß für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) dient. Da die Serumkreatininkonzentration nicht nur von der GFR, sondern auch von der Muskelmasse abhängt, sollte sie nicht zum Abschätzen der Nierenfunktion verwendet werden. Die Beziehung zwischen Serumkreatinin, Clkr und Alter ist in . Abb. 5.4 wiedergegeben. Die Abbildung zeigt, dass das Serumkreatinin mit dem Alter stabil bleibt, obwohl die Clkr abnimmt. Der Grund dafür ist die mit dem Alter verminderte Muskelmasse, die zu einer geringeren Ausscheidung von Kreatinin im Urin führt. Ähnliche Befunde werden bei Patienten mit aus anderen Gründen reduzierter Muskelmasse gefunden, wie z. B. bei Patienten mit Leberzirrhose oder malignen Tumoren. Zum Angleichen der Arzneistoffdosierung an die Nierenfunktion sollte deshalb die Clkr verwendet werden, die entweder gemessen oder geschätzt werden kann. Das Abschätzen der Clkr nach einer leicht modifizierten Formel nach Cockcroft (13)

(12) Diese Beziehung ist wichtig für die Dosisangleichung nach Serumkonzentrationsmessungen (»therapeutic drug monitoring«). Bei konstanter Bioverfügbarkeit (F) und Clearance (Cl), ist die Dosis pro Zeit (D/W) direkt proportional zur CSS.

5.2

Dosisindividualisierung

Niereninsuffizienz Ob die Dosierung eines Medikamentes der Nierenfunktion angepasst werden muss, hängt einerseits vom Ausmaß der Einschränkung der Nierenfunktion sowie von den Eigenschaften des Arzneistoffes selbst ab, ins-

liefert Werte, die bei Patienten mit stabilem Serumkreatinin so genau sind wie die tatsächlich gemessene Clkr. Abschätzen der Eigenschaften von Arzneistoffen Ob ein Medikament vorwiegend unverändert renal oder nichtrenal metabolisiert/ausgeschieden wird, kann einfach mit dem Q0-Wert abgeschätzt werden. Der Q0Wert ist die Fraktion eines Arzneistoffes, die metabolisiert oder unmetabolisiert nichtrenal (z. B. biliär) ausgeschieden wird. Entsprechend ist (1–Q0) die Fraktion eines Arzneistoffes, die unverändert renal ausgeschieden wird. Ein tiefes Q0 bedeutet demzufolge vorwiegend renale Elimination des unveränderten Arz-

Plasmakonzentration nach Erreichen des Steady State (CSS, Kumulationsgrenzwert) B

Plasmakonzentration (mg/l)

14 12 10

Kumulation B A

8

R= 6 4

A Plasmakonzentration nach der ersten Dosis

2 0 0

1

2

3

4

5

6 7 8 Zeit (Tage)

9

10 11 12 13 14

. Abb. .. Repetitive Dosierung und Kumulation. Die Steady-state-Konzentration (CSS oder Kumulationsgrenzwert) wird nach ca. 5 T1/2 erreicht. Das Ausmaß der Kumulation (R) und der Fluktuationen nach einer Einzeldosis hängen vom relativen Dosierintervall (H = W/T1/2) ab. Im vorliegenden Beispiel betragen R = 4,8 und H = 0,34 (Gl. 11). Bei einem Dosierintervall (W) von 24 h ergibt das eine T1/2 von 7 h

3 4 5

200

150

100

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

80 110 60 100 40

50

80

20

00

20 0

. Abb. .. Altersabhängigkeit von Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance. Während das Serumkreatinin konstant bleibt, nehmen die Kreatininausscheidung und damit Kreatinin-Clearance mit dem Alter ab. Die Nierenfunktion sollte deshalb bei geriatrischen Patienten mittels Kreatinin-Clearance und nicht mittels Serumkreatinin abgeschätzt werden

0

5 ACE-Hemmer: Lisinopril (sowie aktive Metabolite der

meisten anderen ACE-Hemmer) 5 Antibiotika: Aminoglykoside, Aztreonam, Cephalo-

5 5

22

5 5 5 5 5 5 5 5

27

120

Wichtige Arzneistoffe mit vorwiegend renaler Elimination (Q0 72 h nach Therapiebeginn bei fehlendem Keimnachweis – Amphotericin B 0,5 mg/kg/Tag

Bei Keimnachweis 5 Keimspezifische Antibiose nach Resistenz 5 Bei Pilzinfektionen:

a) Azole (Fluconazol 2×200-400 mg/d, Voriconazol (4 mg/kg), Posaconazol 2×400 mg/d) b) Echinocandine (Caspofungin 50mg/d) c) Amphotericin B 0,5 mg/kg/Tag d) Amphotericin B 0,5 mg/kg/Tag + 5-Flucytosin (4-mal 25 mg/kg p.o, bei weniger empfindlichen Kandidastämmen und allen Fadenpilzen) e) Liposomales Amphotericin B in speziellen Situationen: Niereninsuffizienz, hepatosplenische Kandidaabszesse

Infektionsprophylaxe bei Neutropenie (Hochrisiko) 5 Beginn bei einer Neutrophilenzahl  Monate)

Kapseltragende Bakterien; Aspergillus spp.; Pneumocystis jiroveci und Varicella-Zoster-Virus

84

9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

6

tionen), Monat 2–6 (mittlere Phase), nach 6 Monaten (späte Phase). In der frühen Phase nach Transplantation solider Organe dominieren Wundinfektionen durch Bakterien und Pilze (Candida albicans nach Leber-/Pankreastransplantation), mit einer Herpessimplex-Reaktivierung ist bei HSV-seropositiven Patienten insbesondere bei intensivierter Immunsuppression (T-Zell-Depletion durch Antilymphozytenglobulin oder anti-CD3/anti-CD25 Antikörper) zu rechnen. Das Infektionsspektrum in der frühen Phase nach Knochenmarktransplantation wird durch die Neutropenie (Pneumonien durch Bakterien und Pilze, Pilzabszesse der Leber, neutropenische Enterokolitis, Asper-

7

. Tabelle .. Therapie und Prophylaxe opportunistischer Infektionen nach Transplantation

3 4 5

gillosen) bestimmt, hinzu kommt die HSV-Reaktivierung. In der mittleren Phase erhöht die ausgeprägte Immunsuppression die Suszeptibilität für opportunistische Erreger wie Listeria monocytogenes, Zytomegalie (CMV) und das Epstein-Barr-Virus (EBV; Reaktivierung, selten Neu-/Zweitinfektion durch das transplantierte Organ), Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis und Aspergillus ssp. Die CMV-Infektion ist die bei weitem häufigste virale Infektion nach Transplantation, sie tritt am häufigsten nach Lungentransplantation (Hochrisikogruppe), mit mittlerer Häufigkeit nach Leber-, Herz-

8

Erreger

Erkrankung

Therapie

Prophylaxe

9

Aspergillus

Invasive Aspergillose

Voriconazol (mg/kg) i.v./p.o.. oder Caspofungin  mg/Tag i.v. für – Wochen

Voriconazol oder Posaconazol p.o.

Candida ssp.

Mukokutane Candidiasis, Ösophagitis, Candidemia

Clotrimazol, Nystatin, Amphericin p.o; Fluconazol  mg/Tag für – Wochen; Amphotericin B ,–, mg/kg/Tag oder Fluconazol  mg/Tag i.v. oder Caspofungin  mg/Tag für – Wochen

Fluconazol p.o. oder Itraconazol p.o.

Cryptococcus neoformans

Pneumonie, Meningitis

Amphotericin B ,–, mg/kg/Tag i.v. + -Flucytosin  mg/kg/Tag für  Tage, Erhaltungstherapie mit Fluconazol  mg/Tag p.o. für  Wochen

Fluconazol p.o.

CMV

Multiorganinfektion

Ganciclovir -mal  mg/kg i.v. für – Tage, Valganciclovir p.o.

i.v. Immunglobulin  g/ Wochen

CMV-Pneumonitis

Ganciclovir -mal  mg/kg i.v. + i.v.; Immunglobulin  mg/kg/Tag für  Tage Alternativ: Foscarnet, Cidofovir

10 11 12 13 14 15 16

Mukokutan

Acyclovir -mal  mg p.o für  Tage

Disseminiert

Acyclovir -mal – mg/kg/Tag für – Tage

Legionellen

Pneumonie

Erythromycin -mal  g ± Rifampicin für  Wochen Alternativ: Levofloxacin  g/Tag ± Rifampicin für  Wochen

–

Listerien

Meningitis

Ampicillin + Gentamycin Alternativ: TMP-SMX – mg/kg/Tag

–

Mycobacterium tuberculosis

Pulmonal oder extrapulmonal

INH  mg/Tag für  Monate, Rifampicin  mg/Tag für  Monate, PZA  mg/kg/Tag für  Monate

INH  mg/Tag

20 21

Nokardia

Pneumonie, Abszesse

TMP-SMX  mg/kg/Tag für  Monate Alternativ: Minocyclin -mal  mg p.o; Ceftriaxon oder Imipenem bei schwerem Verlauf

–

Pneumocystis jiroveci

Pneumonie

TMP-SMX – mg/kg/Tag i.v. – Tage Alternativ Pentamidine  mg/kg/Tag i.v.; Steroide bei schwerem Verlauf

TMP-SMX p.o.

Toxoplasma gondii

Meningoenzephalitis; Myokarditis/ Perikarditis; Hepatitis/ Chorioretinitis

Pyramethamin -mal – mg p.o Tag , dann  mg/Tag + Folinsäure + Sulfadiazin –, g/Tag p.o. Alternativ: Clindamycin + Pyramethamin + Folinsäure

TMP-SMX p.o.

VaricellaZoster-Virus

Lokalisierter Zoster

Acyclovir  mg/kg i.v. alle  h oder -mal  mg p.o. für – Tage

Disseminierte Infektion

Acyclovir  mg/m i.v. alle  h für – Tage (+ VZV-Immunglobulin)

17

HSV

18 19

22 23 24 25 26 27

Acyclovir p.o.

85

9.5 Nosokomiale Infektionen

und Pankreastransplantation (mittleres Risiko), seltener nach Nierentransplantation auf und manifestiert sich als systemische (febrile Neutropenie mit Arthralgie/Arthritis) oder Organinfektion (CMV-Hepatitis, -Pneumonitis, -Enteritis). In der späten Phase (>6 Monate nach Transplantation) dominieren Reaktivierungen des Varicella-Zoster-Virus und Umgebungserreger (Influenza, RSV, kapseltragende Bakterien), selten kommt es zur Reaktivierung von Papovaviren (JC, BK-Virus) und zur CMV-Retinitis. Die antiinfektiöse Therapiestrategie in der Posttransplantationsphase (. Tabelle 9.14) orientiert sich an dem individuellen Risikoprofil des Patienten und der kritischen Evaluation mikrobiologischer Befunde. Eine Modifikation/ Reduktion der immunsuppressiven Therapie ist mit in Betracht zu ziehen, immunsupportive oder -stimulierende Therapieansätze sind weitgehend experimentell.

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9.5

Nosokomiale Infektionen

9

fektionen, postoperative Wundinfektionen, Beatmungsassoziierte Pneumonien und Venenkatheterassoziierte Bakteriämien. Bei Patienten, die Antibiotika erhalten haben (auch als perioperative Prophylaxe), kann nosokomial eine Antibiotikaassoziierte pseudomembranöse Kolitis auftreten, die durch den Sporen- und Toxinbildner Clostridium difficile ausgelöst wird.

Ätiologie und Pathogenese Infektionen, die später als 48 h nach Krankenhauseinweisung auftreten, werden als nosokomial angesehen. Nosokomial erworbene Infektionen können auch erst nach Entlassung manifest werden (innerhalb von 7 Tagen, z. B. Wundinfektionen). Die häufigsten Erreger nosokomialer Infektionen sind Staphylococcus ssp. und Pseudomonas aeruginosa. Bei immunkompromittierten Patienten spielen darüber hinaus Pilzinfektionen mit Candida ssp. und Aspergillus eine wichtige Rolle. An der Pathogenese von Blasenkatheterassoziierten Harnwegsinfektionen sind sowohl die periurethrale mikrobielle Kolonisation und Aszension (insbesondere bei Frauen) als auch die intraluminale Keimaszension im Biofilm des Katheters beteiligt. Das Risiko, eine nosokominale Pneumonie zu erwerben, ist bei intubierten Patienten durchschnittlich um den Faktor 2–4 erhöht und kann in Abhängigkeit von der Beatmungsdauer und dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren 50% übersteigen. Die oropharyngeale und gastrische Kolonisation spielt eine kritische Rolle in der Pathogenese der nosokomialen Pneumonie durch subklinische Aspiration, die dermale Kolonisation ist relevant für das Risiko einer Katheterassoziierten Bakteriämie. Die Häufigkeit gramnegativer Bakteriämien ist über die vergangenen Jahrzehnte weitgehend konstant, die Frequenz der Isolate grampositiver Erreger (Staphylokokken, Enterokokken) und Candida ssp. hat demgegenüber deutlich zugenommen. Diese veränderte Erregerkonstellation findet sich auch für die nosokomiale Endokarditis als Folge von nosokomialen Bakteriämien. Das Auftreten multiresistenter Keime korreliert hierbei mit dem Umfang des Antibiotikaeinsatzes.

Jürgen Lohmeyer

Klinik und Diagnostik Einleitung Nosokomiale Infektionen, die im Krankenhaus oder anderen medizinischen Versorgungseinrichtungen erworben werden, betreffen nach Schätzungen mehr als 5% aller hospitalisierten Patienten. Neben der hierdurch verursachten Morbidität und Mortalität stellt die zunehmende Übertragung multiresistenter Erreger (z. B. Methicillinresistente Staphylokokken, MRSA, Erreger mit ‚extented spectrum β-lactamases’ (ESBL)) in Versorgungseinrichtungen des Gesundheitssystems ein gravierendes Problem dar. Das im Jahr 2001 in Kraft getretene Infektionsschutzgesetz fokussiert speziell auf diesen Sachverhalt und schreibt Maßnahmen zur Erfassung und Eingrenzung nosokomialer Infektionen zwingend vor. Nosokomiale Infektionen können auf vielfältige Weise erworben werden, in der Praxis dominieren jedoch Blasenkatheterassoziierte Harnwegsin-

Nosokomiale Infektionen präsentieren sich häufig als im Krankenhaus neu aufgetretenes Fieber. Neben der individuellen Vorgeschichte (Grunderkrankung, Abwehrschwäche) sind auch die durchgeführten diagnostischen/therapeutischen Prozeduren (Operationen, Drainagen, zentrale oder periphere venöse Zugänge, Blasenkatheter, Intubation etc.) entscheidend für die Diagnose. Das diagnostische Basisprogramm umfasst Differentialblutbild, C-reaktives Protein, eine Lungenaufnahme sowie Blut- und Urinkulturen. Bei Diarrhöen sind Stuhlkulturen und der Nachweis des Clostridiumdifficile-Toxins, bei Wundinfektionen Abstriche des Wundsekrets, bei Beatmung wiederholte Gram-Färbungen und Kulturen des Absaugmaterials notwendig. Bei hochgradigem klinischen Verdacht auf eine Venenkatheterinfektion (Rötung der Einstichstelle, Induration, Sekretaustritt) sollte der Katheter entfernt und die

86

9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

. Tabelle .. Behandlung Venenkatheter-assoziierter Infektionen Erreger

3

Dauer der Therapie

Katheterentfernung notwendig

Koagulase-negative Staphylokokken

 Tage

Nein

Staphylokokkus aureus – unkompliziert

– Tage

Ja

4

S. aureus – kompliziert (Phlebitis, Endokarditis)

– Wochen

Ja

Grampositive Bazillen/Korynebakterien

 Tage

Ja

5

Gramnegative Stäbchen (E. coli, Enterobacter, Klebsiellen, Pseudomonas ssp., S. maltophilia)

– Tage

Ja

6

Candida species

 Tage

Ja

Mykobakterien (M. Chelonae, fortuitum)

 Tage

Ja

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Katheterspitze mikrobiologisch untersucht werden. Zur Diagnose der Kathetersepsis bei klinisch unauffälliger Venenkathetereintrittsstelle werden Blutkulturen sowohl über den zentralen Katheter als auch über eine periphere Vene entnommen und die jeweilige Keimzahl quantitativ untersucht. Insbesondere bei chirurgisch implantierten Kathetern kann bei Katheterkolonisation in Abhängigkeit vom nachgewiesenen Keim (. Tabelle 9.15) eine antibiotische Sanierung versucht werden.

Therapie Präventive Hygienemaßnahmen sind von zentraler Bedeutung für die Verhinderung nosokominaler Infektionen. Die nachfolgenden Therapieempfehlungen für nosokomiale Infektionen müssen vor diesem Hintergrund gesehen werden und durch entsprechende Hygienemaßnahmen sinnvoll ergänzt werden (Hygieneplan, Dokumentation gehäufter nosokomialer Infektionen nach dem Infektionsschutzgesetz, Surveillance multiresistenter Keime). Nosokomiale Harnwegsinfektion Bei regelmäßiger intermittierender Katheterisierung oder Dauerblasenkatheter ist die Behandlung einer asymptomatischen Bakteriurie in der Regel nicht indiziert. Vor invasiven Prozeduren im Urogenitalsystem (nicht vor routinemäßigem Blasenkatheterwechsel) sollte bei bestehender Bakteriurie eine antimikrobielle Therapie zur Prävention von Bakteriämie und Sepsis erfolgen. Bei Frauen, bei denen nach BK-Entfernung die Bakteriurie >48 h persistiert, ist eine antibiotische Therapie zu erwägen. Bei symptomatischer Infektion richtet sich die antimikrobielle Therapie nach dem Ergebnis der Urinkultur, Optionen für eine enterale oder parenterale Therapie sind in den . Tabelle 9.16 und . Tabelle 9.17 zusammengefasst. Langliegende Katheter müssen vor Beginn der antibiotischen Therapie gewechselt werden (Biofilm). Bei Zeichen einer systemischen Infektion ist eine empirische Therapie erforderlich, bei deren Auswahl mikrobiologische Vorbefunde des Patienten und die lokale Resistenzsituation zu berücksichtigen sind. Aminoglykoside und Ampicillin sind häufig ausreichend, bei Zeichen des Nierenversagens sind

Breitspektrum-Betalaktam-Antibiotika oder Fluorochinolone vorzuziehen. Bei weiterhin notwendiger BKVersorgung sollte die Behandlungsdauer kurz sein (5– 7 Tage), eine längere Therapiedauer trägt häufig zur Resistenzentwicklung und Einschränkung zukünftiger Therapieoptionen bei. Nach Katheterentfernung und bei intermittierender Katheterisierung sollte je nach Schweregrad der Infektion 7–14 Tage behandelt werden. Die effektivste Maßnahme zur Prävention einer Katheterassoziierten Harnwegsinfektion ist die zeitliche Begrenzung der BK-Versorgung; ein geschlossenens Drainagesystem verzögert das Auftreten von Infektionen. Eine antimikrobielle Therapie vor BK-Versorgung und nach Entfernung vermindert das Risiko von Harnwegsinfektionen, wird aber wegen der Selektion resistenter Keime nicht empfohlen. Ineffektiv sind das tägliche periurethrale Reinigen mit Seife oder Desinfiziens, die Zugabe von Desinfizienzien zum Urinbeutel und das Coating des BK mit antibakteriellen Substanzen. . Tabelle .. Orale Antibiotika zur Therapie von katheterassozierten Harnwegsinfektionen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion Antibiotikum

Dosierung

Penicilline Amoxycillin

-mal  mg

Amoxycillinclavulansäure

-mal  mg

Cephalosporine Cefaclor

-mal  mg

Cefixime

-mal  mg

Cefuroxime axetil

-mal  mg

Fluoroquinolone Levofloxacin

-mal  mg

Ofloxacin

-mal  mg

Ciprofloxacin

-mal – mg

Fleroxacin

-mal  mg

Andere Trimethoprim-Sulfamethoxazol

-mal / mg

87

9.5 Nosokomiale Infektionen . Tabelle .. Parenterale Antibiotika zur Therapie von katheterassoziierten Harnwegsinfektionen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion Dosierung

Antibiotikum Aminoglykoside Amikacin

-mal  mg/kg

Gentamycin

-mal  mg/kg

Tobramycin

-mal  mg/kg

Penicilline Ampicillin

-mal  g

Piperacillin

-mal  g

Piperacilin/Tazobactam

-mal , g

Cephalosporine Cefazolin

-mal  g

Cefotaxim

-mal  g

Cefepime

-mal  g

Ceftazidime

-mal  g

Andere Aztreonam

-mal  g

Imipenem/cilastin

-mal  mg

Nosokomiale Wundinfektion Die primäre Therapiemaßnahme einer postoperativen Wundinfektion ist die chirurgische Eröffnung der Wunde sowie die Ausräumung des infizierten Materials. Eine begleitende empirische Antibiotikatherapie zum Zeitpunkt der Wundrevision ist nur indiziert, wenn Zeichen einer signifikanten systemischen Entzündungsrekation (Temperatur >38 °C, Leukozytose >12.000) oder einer fortgeschrittenen Lokalinfektion vorliegen (Erythem >5 cm; . Abb. 9.6). Die Antibiotikaauswahl richtet sich nach der Gramfärbung des Wundexsudates und der Art des operativen Eingriffs. Infektionen im Kopf-, Hals-, Stamm- und Extremitätenbereich werden in der Regel durch Staphylokokken, seltener durch Streptokokken verursacht. Bei Nachweis grampositiver Erreger sind Cefazolin oder Oxacillin, bei Betalaktam-Antibiotikaallergie Clindamycin oder Vancomycin sinnvoll. Bei Wundinfektionen der Axilla sind gramnegative Erreger zu berücksichtigen, nach Operationen mit Eröffnung des Peritoneums oder des Gastrointestinaltrakts

fakultative oder obligate Anaerobier. Hier sind Ampicillinsulbactam oder bei Betalaktam-Antibiotikaallergie Moxifloxacin oder Aztreonam plus Clindamycin oder plus Metronidazol möglich. Die Behandlung sollte nach Abklingen der systemischen Entzündungszeichen abgesetzt werden (in der Regel  Tagen Verweildauer oder schwere Verlaufsform unabhängig von der Verweildauer mit zusätzliche Risikofaktoren (Respiratortherapie, antibiotische Vorbehandlung, strukturelle Lungenerkrankung)

89

9

90

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

nahme, diese sollte insbesondere erfolgen bei Nachweis einer Staphylococcusaureus-Bakteriämie, einer Fungämie und Zeichen einer Lokalinfektion (Katheteraustrittsstelle, Taschen- und Tunnelinfektion, infizierte Thrombose). Die empirische antimikrobielle Therapie bei Verdacht auf eine katheterassoziierte Sepsis richtet sich nach der Antibiotikaresistenz der bedrohlichsten Erreger und sollte in jedem Fall Staph. aureus erfassen. Bei nachgewiesener Katheterassoziierter Sepsis richtet sich die Antibiotikatherapie nach dem Antibiogramm des Erregers. Die Therapiedauer beträgt 5–7 Tage, bei Staph. aureus und Enterokokken 10–14 Tage (. Tabelle 9.15). Bei lebensbedrohlichen Infektionen (nicht bei Kolonisation) mit multiresistenten Kokken, vor allem aber Infektionen durch Methicillinresistente Staphylococcusaureus-Stämme (MRSA) mit eingeschränkter Empfindlichkeit für Glykopeptide und durch Vancomycinresistente Enterokokken (VRE), ist der Einsatz von Oxazolidinonen (Linezolid) oder Quinopristin/ Dalfopristin (Synercid) zu erwägen. Weitere nosokomiale Infektionen Die Therapie der pseudomembranösen Kolitis besteht zunächst aus symptomatischen Maßnahmen wie Rehydrierung und Elektrolytersatz sowie der Beendigung der auslösenden antibiotischen Therapie. Antiperistaltisch wirksame Pharmaka sollten vermieden werden. Weitere Behandlungsoptionen bei schwerem oder protrahiertem Verlauf sind Metronidazol (3-mal 250 mg p.o. für 7–14 Tage, in schweren Fällen 3-mal 500 mg i.v.) und Vancomycin (4-mal 125 mg p.o für 7–14 Tage). Infizierte Dekubitusulzera bei chronisch Bettlägerigen und Sinusitiden bei langzeitbeatmeten Patienten sind nosokomiale Infektionen, bei denen in der Regel der Erregernachweis im Abstrich und das Antibiogramm vor der Therapiefestlegung abgewartet werden können. Die steigende Zahl chronisch kranker Patienten mit Haut-/Wundbesiedelung durch MRSA erfordert kostenintensive Isolations-/Surveillance-Maßnahmen bei stationärer Behandlung.

Literatur American Thoracic Society () Hospital acquired pneumonia in adults: Diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. Am J Respir Crit Care Med :– Raad I () Intravascular catheter related infections. Lancet : – Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP () Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med :– Warren JW () Catheterassociated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am :–

9.6

HIV-Infektion Dirk Schürmann, Frank Bergmann und Norbert Suttorp

Einleitung Die HIV-Infektion führt bei natürlichem Verlauf mit persistierender Replikation des Erregers nach einer mittleren Dauer von 8‒12 Jahren (2 bis >15 Jahre) zum »acquired immunodeficiency syndrome« (AIDS). AIDS und seine assoziierten Erkrankungen wurden 1981 erstmals beschrieben. Das humane Immundefizienzvirus (HIV) als Ursache von AIDS wurde 1983 erstmals nachgewiesen. Der Erreger hat in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts in Zentralafrika die Speziesbarriere vom Affen auf den Menschen übersprungen und sich seither pandemisch, überwiegend durch Geschlechtsverkehr, ausgebreitet. Weltweit sind ca. 39 Millionen Menschen HIV-infiziert. Mehr als 95% aller HIV-Infizierten leben in Entwicklungsländern, in denen in manchen Bevölkerungsgruppen mehr als 20% der Menschen infiziert sind. Trotz regionaler Erfolge bei der Bekämpfung der Ausbreitung nimmt die Anzahl HIV-infizierter Menschen weltweit zu. In Deutschland leben ca. 49.000 Menschen mit einer HIV-Infektion, und ca. 26.000 sind bisher an AIDS verstorben (Stand Ende 2005). Die Zahl der Neuinfektionen ist 2005 mit 2.600 Fällen erstmals wieder angestiegen, vorher ca. 2000 Fälle pro Jahr. Übertragungswege bzw. Risikogruppenzugehörigkeit in Deutschland sind in absteigender Reihenfolge: homound bisexuelle Kontakte bei Männern, Herkunft aus Hochprävalenzländern, heterosexuelle Kontakte zu Personen mit Risikogruppenzugehörigkeit und i.v.Drogenmissbrauch mit »needle sharing«. Die vertikale Transmission (Mutter ‒ Kind) und die Infektion über Blutprodukte liegen deutlich unter 1%. Infektionen nach beruflicher Exposition (Nadelstichverletzungen) sind sehr selten. Die HIV-Infektion ist seit Mitte der 90-iger Jahre durch die Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) zu einer behandelbaren chronischen Infektion geworden. Morbidität und Mortalität HIV-Infizierter haben drastisch abgenommen, und die Lebenserwartung ist deutlich gestiegen. Unter günstigen Voraussetzungen dürfte die Lebenserwartung HIV-Infizierter bereits die von Menschen ohne HIVInfektion erreichen. Dominierende Todesursachen HIV-Infizierter in der HAART-Ära sind nicht mehr die klassischen AIDS-definierenden Erkrankungen. Inzwischen erleben HIV-Infizierte Endstadien HIV-unabhängiger chronischer Erkrankungen (z. B. chronische Hepatitis B- oder C-Infektionen). Zunehmend häufiger treten HIV-unabhängige Erkrankungen mit steigendem Risiko bei höherem Lebensalters auf, z. B. AIDSunabhängige Tumorerkrankungen (u. a. Bronchialkarzinome) oder Herzkreislauferkrankungen. In Deutschland werden die klassischen AIDS-definierenden Erkrankungen nur noch bei folgenden Risikosituationen gesehen:

9.6 HIV-Infektion

1. Unbekannte HIV-Infektion, sodass die AIDS-definierende Erkrankung der erste Hinweis auf eine HIV-Infektion ist, 2. HAART-Versagen durch Resistenzen gegen antiretrovirale Medikamente oder Mangel an Compliance und 3. Herkunft aus HIV-Endemiegebieten mit bisher unbekannter oder nicht behandelter HIV-Infektion. Die früher geübte Zurückhaltung gegenüber manchen Therapieoptionen aufgrund einer HIV-Infektion ist in der HAART-Ära nicht mehr generell gerechtfertigt. Die Prognose nach Leber- und Nierentransplantationen bei HIV-Infizierten ist nach ersten Erfahrungen nicht schlechter als bei HIV-negativen Patienten. Die Behandlung von Tumorerkrankungen (Chemotherapie, Radiatio) sollte nach den gleichen Richtlinien wie bei HIV-negativen Patienten erfolgen, falls keine ausgeprägte Immunschwäche vorliegt. Eine weit fortgeschrittene Immunschwäche allein rechtfertigt keine Einschränkung intensivmedizinischer Maßnahmen, da mit einer HAART potentiell immer eine Immunrekonstitution möglich ist. Der Fortschritt in der HIV-Medizin hat ein enormes Tempo. Innerhalb von 25 Jahren ist aus einer kurzbis mittelfristig fast immer tödlichen Infektion eine behandelbare chronische Infektion geworden. Da Therapierichtlinien, inbesondere der antiretrovialen Therapie, ständigen Aktualisierungen unterworfen sind und häufig komplexe Behandlungssituationen vorliegen, bleibt die Behandlung der HIV-Infektion letztlich Spezialisten vorbehalten. Aktuelle Daten zur Behandlung und Epidemiologie sind auf etablierten Internetadressen abrufbar. Wichtige Internetadressen mit aktuellen Informationen zur Behandlung und Epidemiologie AIDSinfo: http://www.aidsinfo.nih.gov/ Clinical Care Options: http://clinicaloptions.com HIV InSite: http://hivinsite.ucsf.edu/ HIV.net: http://www.hiv.net (deutschsprachige Internetadresse) International Association of Physicians in AIDS Care: http://www.iapac.org/ Johns Hopkins AIDS Service: http://www.hopkins-aids. edu/ UNAIDS: The Joint United Nations Programme on HIV/ AIDS: http://www.unaids.org/en/

Pathogenese und Verlauf HIV gehört zur Familie der Retroviren, dem Genus der Lentiviren und enthält die Spezies HIV-1 (am häufigsten) und HIV-2 (v. a. in Westafrika). Bei den Subspezies von HIV-1 unterscheidet man drei Hauptgruppen: M (main), N (in Kamerun entdeckt, sehr selten) und O (outlier, in Europa selten). Die Gruppe M enthält die Subtypen: A, B, C, D, F, G, H, J und zahlreiche rekombinante Formen. In Europa dominiert der Subtyp B (ca. 90%). Eine hohe Mutationsrate und Rekombinatio-

91

9

nen haben zu einer weltweit immensen Diversität des Erregers geführt. Hinsichtlich des klinischen Verlaufes und des Ansprechens auf eine antiretrovirale Therapie scheinen sich Infektionen durch die unterschiedlichen Virusvarianten nicht wesentlich zu unterscheiden. Die primäre Zielzelle der HIV-Infektion ist die CD4-Helferzelle und damit die zentrale Zelle der zellulären Immunität (Normwert >650 CD4-Zellen/µl Blut). In der CD4-Zelle repliziert sich HIV, und durch den mit der Replikation verbundenen kontinuierlichen Abfall der CD4-Zellen kommt es zur manifesten Immunschwäche (überwiegend bei  Monat oder Diarrhöen > Monat), orale Haarleukoplakie (EBV-assoziierte weißliche Effloreszenzen meist am Zungenrand), rezidivierender oder mulitsegmentaler Zoster, idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), Listeriose, tuboovarielle Abszesse im kleinen Becken, periphere Neuropathie

. Wasting-Syndrom: Gewichtsverlust von >% KG und > Tage Diarrhö oder Abgeschlagenheit mit Fieber (auch intermittierend) ohne eine andere Ursache als HIV, . HIV-Enzephalopathie: Klinischer Befund einer behindernden kognitiven oder motorischen Dysfunktion, die den Beruf oder die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigt, die über Wochen bis Monate zunimmt, wenn keine andere Krankheit oder Ursache den Befund erklären kann, . HIV-assoziierte Tumoren: Kaposi-Sarkom, maligne Lymphome wie Burkitt-, immunoblastisches und primäres ZNS-Lymphom, Zervixkarzinom, . Opportunistische Infektionen: . Tabelle .

9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

Immunologische Kategorien

95

9.6 HIV-Infektion

9

. Tabelle .. AIDS-definierende Infektionskrankheiten Erkrankung

Spezifizierung

Candidiasis

Ösophagus, Trachea, Bronchien, Lunge

Herpes-simplex-Virus-bedingte chronische Ulzera

(Destruierend/persistierend > Monat) oder Befall von Bronchien, Lunge, Ösophagus

Histoplasmose

Extrapulmonal oder disseminiert

Isosporidiasis

Chronisch intestinal (> Monat)

Kokzidioidomykose

Extrapulmonal oder disseminiert

Kryptokokkose

Extrapulmonal

Kryptosporidiose

Chronisch intestinal (> Monat)

Nicht-tuberkulöse Mykobakteriosen (v. a. Mycobacterium avium complex oder M. kansasii)

Extrapulmonal oder disseminiert

Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie Pneumonien (bakteriell)

Wiederholt (> in  Monaten)

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

–

Salmonellenbakteriämie/-Sepsis

Wiederholt

Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis)

Alle Formen

Toxoplasmose des Gehirns

–

Zytomegalievirus (CMV)-Erkrankung

Retinitis oder lokalisiert (jedoch nicht bei Befall von Leber, Milz oder Lymphknoten) oder disseminiert

. Tabelle .. Primärprophylaxen opportunistischer Infektionen bei HIV-Infektion Erreger/ Krankheit

Indikation

Therapie

Alternativen

Pneumocystisjiroveci-Pneumonie

Helferzellen %

INH:  mg + Vitamin B  mg/ Tag (I-a) oder  mg +  mg -mal pro Woche für jeweils  Monate I-b)

RMP:  mg oder RFB:  mg + PZA:  mg/kg für  Monate (I-b); RMP:  mg/Tag für  Monate (I-b)

Tuberkulose bei INH-Resistenz

RMP:  mg oder RFB:  mg + PZA:  mg/kg für  Monate (I-a, I-b)

RMP:  mg/Tag für  Monate (II-b)

Tuberkulose bei Multiresistenz

Absprache mit Spezialisten

–

Azithromycin:  mg -mal/ Woche (I-a) Clarithromycin: -mal  mg/Tag (I-a)

Rifabutin:  mg/Tag (I-a) Azithromycin:  mg -mal/Woche + Rifabutin  mg/Tag (I-a)

Mycobacteriumavium-Komplex

Helferzellen 90% aller HIVassoziierten Erkrankungen bei 200 CD4-Zellen/µl über >3 Monate). Zur Therapie von Tumorerkrankungen, die sich an den Richtlinien von HIV-negativen Patienten orientiert, siehe Literatur (verfügbar auch über Internetadressen, . Übersicht in der Einführung). Eine HAART sollte möglichst zügig nach Einleitung und Verträglichkeitskontrolle einer spezifischen Therapie HIV/AIDS-assoziierter Erkrankungen eingeleitet werden. Bei einigen Erkankungen kann es allein durch eine HAART-assoziierte Immunrekonstitution zur Rückbildung kommen (z. B. Warzen, seborrhoische Dermatitis, Candida- und Her-

9

pes-Infektionen, Kaposi-Sarkom, die kaum behandelbare und rasch zum Tode führende progressivemultifokale Leukenzephalopathie [PML], HIV-Enzephalopathie [früher AIDS-Demenz], Wasting-Syndrom).

Management opportunistischer Erkrankungen . Tabelle 9.22 bis 9.24.

Antiretrovirale Therapie (HAART) Die folgenden Ausführungen zur hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) beziehen sich auf HIVinfizierte Erwachsene. Bei Schwangerschaft müssen zusätzliche Faktoren berücksichtigt werden. Bei Kindern gibt es aufgrund von physiologischen Unterschieden (u. a. altersabhängige Labornormwerte und unterschiedlicher Metabolismus) eigene Empfehlungen (http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/; http://www. hiv.net). Die Richtlinien und Empfehlungen zur antiretroviralen Therapie sind ständigen Aktualisierungen unterworfen. Therapieziele: Primäres Ziel der HAART ist die dauerhafte Suppression der Viruslast (Virusmenge im Blut) unter die Nachweisgrenze (zurzeit 50 HIVRNA Kopien/ml), so dass eine Resistenzentwickung dauerhaft vermieden wird. Eine komplette Suppression der Viruslast und damit eine Verhinderung von Resistenzbildung kann wahrscheinlich für eine noch nicht absehbare Dauer von Jahren erreicht werden (Voraussetzung: Auswahl geeigneter Therapiekombinationen, Compliance). Durch die Virussuppression erfolgt in der Regel ein Anstieg der CD4-Zahl, auch bei bereits bestehender schwerer Immunschwäche. Bei einer CD4-Zellzahl > 200/µl werden die meisten AIDS-definierenden Erkrankungen verhindert, und es kommt zu einer deutlichen Verbesserung des Wohlbefindens, der Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität. Beginn der antiretroviralen Therapie: Die HAART wird in der Regel immer bei Patienten mit einer symptomatischen chronischen HIV-Infektion begonnen (. Tabelle 9.25). Bei asymptomatischen Patienten wird die HAART immer bei einer CD4-Zahl 350/ µl wird in der Regel nicht behandelt (mögliche Ausnahme: hohe Viruslast im Blut, rascher CD4-Zahlabfall von mehr als 80-100 CD4-Zellen/µl pro Jahr). Bei den derzeit verfügbaren Therapiemöglichkeiten hat ein HAART-Beginn bei einer CD4-Zahl >350/µl gegenüber einem Beginn zwischen 200‒350/µl keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich Prognose und Abwendung

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. Tabelle .. Akuttherapien wichtiger opportunistischer Infektionen bei Aids Therapie

Alternativen

Dauer

Pneumocystis jiroveciPneumonie

TMP-SMZ: - bis -mal  Tbl. à  mg/Tag oder  mg/kg in – Dosen i.v. (I-a) NW: Hautausschlag, Neutropenie, Hepatitis, Verwirrtheit, Krämpfe

Pentamidin: i.v. – mg/kg in G% über  h (I-b). NW: Hypoglykämien, Diabetes mellitus, Hypotension, Arrhythmien, Nephrotoxizität (Hydrierung, Zucker- und Elektrolytkontrolle!); Dapson:  mg/Tag + Trimethroprim:  mg/kg i.v. oder oral (I-b), NW: Hautausschlag, hämolytische Anämie besonders bei GPD-Mangel, Methämoglobinämie; Clindamycin: -mal  mg i.v. oder -mal – mg oral (I-b) + Primaquin:  mg oral, NW: hämolytische Anämie, bes. bei GPD-Mangel, pseudomembranöse Kolitis; Atovaquone: -mal  mg Suspension (I-b),bessere Verträglichkeit, geringere Wirksamkeit als TMPSMZ, NW: Hautausschlag, Fieber, Lebertoxizität; Trimetrexat:  mg/m/Tag + Leucovorin -mal  mg/m/Tag (II-b) Erste Dosis Leucovorin vor Gabe von Trimetrexat (weniger wirksam als TMP-SMZ), NW: Neutropenie

 Tage

Toxoplasmose des ZNS

Pyrimethamin: – mg Erstdosis, dann – mg/Tag +  mg Folinsäure + -mal – g Sulfadiazin (I-a)

Pyrimethamin + Folinsäure: wie nebenstehend + Clindamycin: -mal – mg i.v. oder -mal – mg oral (Sulfadiazin ist effektiver als Clindamycin) (I-b) (In Evaluation anstelle von Sulfadiazin und Clindamycin sind – mg Azithromycin oder -mal  mg Clarithromycin oder -mal  mg Atovaquone/Tag)

≥ Wochen oder bis  Wochen nach kompletter Remission

Isosporiasis

TMP-SMZ: -mal  mg (I-b)

Anschlussbehandlung nach  Tagen: für  Wochen: -mal  mg TMP-SMZ (II-b)

– Wochen

Kryptosporidiose

Keine (ggf. Heilversuch mit Nitazoxanid oder Paromomycin + Azithromycin)

Immunrekonstitution kann zur Spontanremission führen

–

Soorösophagitis

Fluconazol  mg/Tag (A)

Bei unzureichendem Ansprechen Dosissteigerung bis  mg Fluconazol pro Tag (IIb);, bei Resistenz - bis -mal  mg Itraconazol(III), Amphotericin B: i.v. ,–, mg/kg/ Tag (III)

– Wochen, evtl. länger

Kryptokokkose

Amphotericin B i.v. , mg/kg + -mal  mg/kg Flucytosin + -mal  mg Fluconazol/Tag (Hirndruck senken!) (I-a)

Liposomales Amphotericin B:  mg/kg i.v. (extrem teuer, nur bei Unverträglichkeit oder Ineffizienz von Ampho B gerechtfertigt) (Ii-a). In der Konsolidierungsphase  mg Fluconazol oder  mg Itraconazol/Tag über  Wochen (A)

Ca.  Wochen, max.  g Ampho B

Histoplasmose

Amphotericin B: i.v. , mg/kg/Tag (I-b)

Bei geringer Symptomatik: Itraconazol:  mg/Tag (I-b)

 Wochen

Kokzidioidomykose

Amphotericin B: i.v. , mg/kg/Tag (I-b)

Bei geringer Symptomatik: Fluconazol: – mg/Tag (I-b)

 Wochen

Bakterielle Pneumonie

Standardtherapien je nach klinischer Situation

Samonellen-Bakteriämie/Sepsis

Ciprofloxacin: -mal  mg/Tag

Tuberkulose

Wie bei nicht HIV-Infizierten, jedoch sind die zahlreichen Interaktionen mit HIV-Therapeutika zu beachten!

– Ceftriaxon: -mal  g, bei Meningitis Cefotaxim: -mal  g/Tag (III)

 Wochen

– Monate

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9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

Erreger/Krankheit

Erreger/Krankheit

Therapie

Alternativen

Dauer

MycobacteriumaviumKomplex-Infektion

Clarithromycin: -mal  mg + Ethambutol: -mal  mg/Tag (I-b)

Wenn i.v.-Therapie nötig: Clarithromycin: -mal  mg + Amikacin: -mal  g oder Levofloxacin: -mal  mg + Ethambutol: -mal  mg/Tag (II-bI)

 Wochen

Zytomegalie (v. a. CMV-Retinitis)

Ganciclovir: -mal  mg/kg/Tag NW: Neutro-penie, Thrombopenie, Anämie, Resistenzentwicklung (I-a)

Valganciclovir: -mal  mg oral/Tag (I-b); Foscarnet: -mal  mg/kg/Tag (I-b). Cave: Nephrotoxizität, ausreichende Hydratation, Kreatininkontrolle, Übelkeit (–%), Genitalulzera ;

 Wochen und länger

9.6 HIV-Infektion

. Tabelle .. Fortsetzung

Cidofovir:  mg/kg i.v. -mal alle  Wochen (anfangs -mal/Wo. für  Wo.): Nephrotoxizität: Proteinurie, Kreatininkontrolle, Probenecid-Begleittherapie (cave: Allergie), ausreichende Hydratation; Ganciclovirimplantat + orales Ganciclovir; Fomivirsen: intravitreal bei Unverträglichkeit der Standardtherapien (lokale Toxizität) (III) Herpes simplexInfektion

Acyclovir -mal – mg (I-b)

Famciclovir -mal  mg/Tag (III), Valaciclovir -mal - mg/Tag (III); Brivudin -mal  mg/Tag; bei Dissemination: Aciclovir -mal – mg/kg i.v. (III). Bei Aciclovirresistenz: Foscarnet -mal  mg/kg i.v. (III) (Toxizität s. CMV)

Progr.-multifokale Leukenzephalop.

Keine effiziente Therapie, Besserung und Rückbildung durch Immunrekonstitution unter HAART möglich

Bis zur Remission

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9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

. Tabelle .. Erhaltungstherapien (Sekundär- bzw. Rezidivprophylaxen) opportunistischer Infektionen bei AIDS nach vorangegangener Akuttherapie Erreger/Krankheit

Therapie

Alternativen

Pneumocystis jiroveciPneumonie

TMP-SMZ: -mal  mg/Tag (I-a) oder -mal  mg/Tag (I-a)

Dapson: -mal  mg oder -mal  mg/Tag (I-a); Dapson: -mal  mg/Tag + Pyrimethamin:  mg/Wo. + Leucovorin:  mg/Wo. (Ia); Dapson: -mal  mg/Wo. + Pyrimethamin:  mg/Wo. + Leucovorin:  mg/Wo. (Ib); Pentamidin:  mg/Mo. inhalativ via Respigardvernebler (I-a); Atovaquone: -mal  mg Suspension pro Tag (I-b); TMP-SMZ: mal  mg pro Woche (I-b)

Toxoplasmose des ZNS

Pyrimethamin: – mg Tag + Sulfadiazin – mg/Tag + Folinsäure: – mg/ Tag (I-a)

Pyrimethamin + Folinsäure: wie nebenstehend + Clindamycin: - bis -mal –  mg/Tag (I-b); Atovaquone - bis -mal  mg/Tag ± Pyrimethamin:  mg/Tag + Leucovorin:  mg/Tag (II-a)

Soorösophagitis

Fluconazol: – mg/Tag (I-b)

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Itraconazol:  mg/Tag (I-b); Ketoconazol:  mg/Tag (II-a)

Kryptokokkose

Fluconazol:  mg/Tag (A)

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Itraconazol:  mg/Tag (I-b); Amphotericin B: ,–, mg/kg i.v. - bis -mal/Woche (I-b)

Histoplasmose

Itraconazol: -mal  mg/Tag (I-b)

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Amphotericin B: , mg/kg i.v -mal pro Woche (I-a)

Kokzidioidomykose

Fluconazol: -mal  mg/Tag (I-b)

Amphotericin B: , mg/kg i.v -mal pro Woche (I-b), Itraconazol: -mal  mg/ Tag (I-b)

Samonellensepsis

Ciprofloxacin: -mal  mg/Tag (I-b)

Andere wirksame Antibiotika über mehrere Monate

Tuberkulose

Keine

Mycobacteriumavium-KomplexInfektion

Clarithromycin: -mal  mg/Tag (I-b) oder Azithromycin:  mg/Tag (I-b) + Ethambutol:  mg/kg/Tag (I-b) ± Rifabutin: -mal  mg/Tag (II-a)

ZytomegalieInfektion (v. a. CMV-Retinitis)

Valganiciclovir: -mal  mg pro Tag oral (I-b)

Ganciclovir: -mal – mg/kg i.v. an – Tagen pro Wo. (I-b); Foscarnet: -mal – mg/ kg/Tag (I-b)); Ganciclovir-Implantat alle –  Monate + Ganciclovir: -mal  mg/Tag oral (I-b); Cidofovir:  mg/kg i.v. -mal/ Wo. + Probenecid: je  g  h vor,  h nach und  g  h nach Cidofovir-Gabe(I-b); Fomivirsen:  µg intravitreal alle – Wochen (I-b)

Herpes simplexInfektion

Acyclovir -mal  mg oder -mal  mg/ Tag (II-a)

Famciclovir -mal  mg/Tag (III); Valaciclovir -mal  mg/Tag (III); Brivudin -mal  mg/Tag (III)

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Auch bei häufig rezidivierender, schwerer oropharyngealer oder vaginaler Kandidiasis. Nur bei häufig rezidivierender und ausgeprägter Herpes simplex-Infektion

von Morbidität und Mortalität. Durch einen späteren Therapiebeginn können jedoch jahrelange Nebenwirkungen und Toxizität sowie auch Kosten vermieden werden. Die akute HIV-Infektion stellt zurzeit keine gesicherte Therapie-Indikation dar, da der Nachweis einer Verlangsamung der Immunschwächeprogression durch eine initiale, zeitlich begrenzte Behand-

lung bisher nicht erbracht wurde. Die Frage eines Vorteils der Behandlung einer akuten HIV-Infektion hat sich zudem durch die Möglichkeit einer anhaltenden Immunrekonstitution durch eine HAART auch bei fortgeschrittener Immunschwäche relativiert. Medikamente und Therapieregime: Mit den zurzeit bei therapienaiven HIV-infizierten verwendeten Substanzen, die drei Substanzklassen angehö-

101

9.6 HIV-Infektion

9

. Tabelle .. Behandlungsindikation in Abhängigkeit von Klinik, Helferzellzahl und Viruslast (modifiziert nach Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – October 10, 2006 (http://AIDSinfo.nih.gov/guidelines/) Klinisch

Helferzellen/µl

HIV-RNSKopien/ml

Antiretrovirale Therapie (HAART)

Symptomatisch (CDC B + C)

Alle Werte

Alle Werte

Empfehlen

Asymptomatisch(CDC A)



>.

In der Regel nicht empfehlen, ggf. bei raschem CD-Zahlabfall (>–/µl/Jahr)

 kg KG: -mal  mg, bei  kg KG: -mal  mg  CD-Zellen/µl und bei Männern mit >  CD-Zellen/µl; initial  Tage  x tägl.  mg, dann  x tägl.  mg Alternativen zu NRTI-Zweifachkombinationen sind Abacavir/Lamivudin (-Formulierung) sowie Didanosin plus (Emtricitabin oder Lamivudin); eine NRTI- Dreifachkombination (z. B Abacavir/Lamivudin/Zidovudin, verfügbar als Ko-Formulierung) als antiretrovirales Regime ohne zusätzliche Gabe von PI oder NNRTI sollte wegen Unterlegenheit nur unter besonderen Umständen gegeben werden In Kombinationen aus Einzelsubstanzen kann Emtricitabin gegen Lamivudin ausgetauscht werden und umgekehrt

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es zur mitochondrialen Toxizität (Störung des aeroben Energiestoff wechsels) mit einem breiten Spektrum betroffener Organsysteme und Nebenwirkungen (u. a. Pankreatitis, Hepatitis, Laktatazidose, Myelosuppression, periphere Polyneuropathie) kommen. Der subkutane Fettverlust im Gesicht und an den Extremitäten (Lipoatrophie), der zunächst als PI-Nebenwirkung angesehen wurde, ist im Wesentlichen NRTI-assoziiert. Durch PI kann es zum Lipodystrophie-Syndrom kommen (metabolisches Syndrom mit Insulinesistenz und Hyperlipidämie sowie Fettakkumulation, v. a. viszerales Fett und dorsozervikales Fett. Die Langzeitfolgen des PI-assoziierten metabolischen Syndroms lassen sich zurzeit noch nicht entgültig abschätzen (erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Komplikationen? Herzinfarkte?). Grundsätzlich scheint das HAART-assoziierte metabolische Syndrom aber nicht annähernd das Risiko eines genetisch-familiär bedingten metabolischen Syndroms zu haben. Bei der Entscheidung der Behandlung einer Lipidämie bei HAART spielt die Frage, ob zusätzlich ein genetisch-familiäres Risiko vorhanden ist, eine entscheidende Rolle. Das kardiovaskuläre Risiko von HIV-Patienten kann insgesamt eher durch Diät und vor allem Nikotinabstinenz gesenkt werden als durch eine medikamentöse Behandlung des HAARTassoziierten metabolischen Syndroms. Die Therapie des Lipodystrophie/LipoatrophieSyndroms ist unbefriedigend. Teilweise können Fettverteilungsstörungen durch Veränderungen des HAART-Regimes rückgängig gemacht werden. Durch

die Einführung neuer Medikamente in den einzelnen Substanzklassen konnte das Risiko der Nebenwirkungen und Langzeittoxizität insgesamt gesenkt werden. Bei den Therapieempfehlungen der HAART (. Tabelle 9.27) werden Medikamente mit geringerem Nebenwirkungspotential preferentiell empfohlen. Immunrekonstitutionssyndrom: Durch die HAART kann es neben der erwünschten Immunrekonstitution initial auch zu einem Immunrekonstitutionssyndrom (hyperinflammatorisches Syndrom durch Wiedergewinnung immunologischer Kompetenz) kommen. Hierbei kommt es paradoxerweise zu einer temporären klinischen Verschlechterung (u. a. Fieber, Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit). Nach Ausschluss aktiver Erkrankungen kann eine anti-inflammatorische temporäre Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika und Steroiden notwendig werden. Therapieversagen/Regimewechsel: Die häufigste Ursache eines Therapieversagens sind Medikamentenunverträglichkeiten (mehr als 50% aller Fälle) und Mangel an Compliance, so dass die individuelle Einund Umstellung auf ein verträgliches Regime und Motivierung zur HAART vordringliche Aufgaben sind. Liegt ein virologisches Therapieversagen vor, müssen Compliance und Erregerempfindlichkeit (Resistenztest) überprüft werden. Die HI-Viruslast sollte innerhalb von 3‒4 Monaten nach HAART-Beginn unter die Nachweisgrenze ( 350 CD4-Zellen/µl mit einem

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Wiederbeginn bei 550 µl und Wiederbeginn bei S. haematobium). Chronische Bilharziose beginnt mit der Eiproduktion. Mehr als 50% der Eier verbleiben im Gewebe und führen zur Bildung von Granulomen und perigranulomatöser Entzündung, bei urogenitaler Bilharziose in Blase, Niere, Harnleiter, Samenblase, Prostata und weiblichem Genitaltrakt, bei intestinaler Bilharziose in Kolon und Rektum. Durch Einschwemmung zahlreicher Eier in die Leber kann sich eine periportale Fibrose (Tonpfeifenstielfibrose) entwickeln. Ektopische Eiablagerungen in ZNS, Lunge und selten in Pankreas und Haut sind möglich. Klinik und Diagnostik Die Krankheitserscheinungen hängen von der Eiproduktion, der Häufigkeit der Reinfektion, der Entwicklung einer zunehmenden protektiven Immunität und der Dauer des Krankheitsgeschehens ab (. Übersicht). Akute und chronische Schistosomiasis 5 Akute Schistosomiasis: Zerkariendermatitis; Kata-

yama-Fieber (Fieber, Übelkeit, Durchfall, periorbitale Ödeme, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie) 5 Chronische Schistosomiasis – S. haematobium: Durch Granulome in Ureter und Blase Ulzerationen, Polypenbildung, Blutungen; Hämaturie und Proteinurie; Verdickung der Blasenwand, Verkalkung und Schrumpfung; dadurch Harndrang, Pollakisurie und Inkontinenz; Ureterstrikturen, Hydronephrose, Pyelonephritis, Nephrolithiasis; evtl. Blasenkarzinom

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– S. mansoni, S. japonicum, S. mekongi, S. intercalatum: Lange Zeit weitgehend beschwerdefrei; Durchfälle, Bauchschmerzen; granulomatöse Verdickungen des Kolons können als Tumor imponieren; schwere Krankheitsbilder durch Leberbefall (Pfortaderhypertonie) – Lungenbeteiligung: Pulmonale Hypertonie durch Gefäßobliterationen – ZNS-Beteiligung: Krampfanfälle, Tumorzeichen, Lähmungen (S. japonicum); bei spinaler Beteiligung (S. mansoni, S. haematobium) transverse Myelitis

Diagnose durch Einachweis im Urin (Filtration, 24-hSammelurin) oder Stuhl (Konzentrationsverfahren) und in Blasen- oder Rektumbiopsie. Indirekter Nachweis und Therapiekontrolle durch Antikörpermessung oder Bestimmung zirkulierender Antigene. Ausmaß und Charakter (Fibrosierung, Malignom) der Organschädigung müssen bestimmt werden (bildgebende Verfahren, Histologie). Bei Blasenbilharziose Nachweis von Hämaturie und Proteinurie. Therapie und Prognose Die Therapie richtet sich gegen die adulten Würmer. Praziquantel kann gegen alle Schistosomenarten eingesetzt werden (. Übersicht). Die Behandlung reduziert die Eiausscheidung um mindestens 90%. Wegen Resistenzentwicklung und geringer Wirksamkeit gegen juvenile Würmer sollten nach 3 Monaten parasitologische und serologische Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden. Bei Bedarf erneute Behandlung mit Praziquantel. Therapie der Schistosomiasis 5 Medikament: Praziquantel (Biltrizide, Zystide)

Pyrazinoisochinolin; Wirkungsweise durch Zellmembranschädigung; Kalziumverlust mit tetanischer Aktivierung der Wurmmuskulatur; Hemmung der Glukoseresorption 5 Geringe Nebenwirkungen: Oberbauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Schwindelgefühl, selten Urtikaria und blutige Durchfälle; Behandlung im ersten Schwangerschaftstrimenon kontraindiziert, im 2. und 3. Trimenon nur bei zwingender Indikation 5 Parasit und Dosierung – S. haematobium: 40 mg/kg/Tag per os über 3 Tage – S. mansoni: 40 mg/kg/Tag bis 2-mal 30 mg/kg/Tag über 3 Tage – S. intercalatum und S. japonicum: 2-mal 30 mg/ kg/Tag über 3 Tage

Die Prognose ist gut. Sie hängt von der Schwere der Organveränderungen ab. Selbst bei fortgeschrittenen Krankheitsstadien ist eine deutliche Rückbildung möglich.

Nematoden (Fadenwürmer) Definition Nematodeninfektionen mit dem Zwergfadenwurm Strongyloides stercoralis und den Haken-

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9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

Strongyloidiasis

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Larva migrans cutanea Parasitologie, Klink und Diagnostik Meist Larven der Hakenwürmer von Hunden und Katzen (Ancylostoma brasiliense, A. caninum). Die Larven entwickeln sich nicht im Menschen und sterben nach Wanderung in der Haut ab. Ihr Weg ist als strangförmige, stark jukkende Rötung mit lokalem Ödem und Vesikeln sichtbar. Die Diagnose ergibt sich aus dem Hautbefund.

Nebenwirkungen

Dosierung

Albendazol (Eskazol); Benzimidazol

Hemmung des Tubulinaufbaus und der Glukoseresorption

Gut verträglich; gelegentlich Erbrechen, Schwindel, Durchfälle; kontraindiziert im . Trimenon

-mal  mg/Tag p.o. über  Tage; bei Hyperinfektionssyndrom über  Wochen und evtl. Wiederholung

Ivermectin (Stromectol)

Makrozyklisches Lakton; beeinflusst die Bindung von g-Aminobuttersäure (GABA) an neuromuskuläre Synapsen

Gut verträglich; gelegentlich Fieber, Pruritus, Hautödeme

, mg/kg/Tag p.o. über  Tage

Siehe Albendazol

bei Diabetikern Senkung des Insulinbedarfs

Mebendazol -mal  mg/Tag p.o. über  Tage oder Albendazol einmalig  mg p.o.

–

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-mal  mg/Tag p.o. über – Tage oder Albendazol  mg/Tag über  Tage

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Therapie und Prognose Behandlung mit Mebendazol (. Tabelle 9.28) oder Albendazol sowie Eisen- und Folsäuresubstitution. Die Prognose ist gut.

Wirkungsweise

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Parasitologie, Klinik und Diagnostik Adulte Würmer haften an Darmzotten und saugen Blut (A. duodenale 0,25 ml/Tag, N. americanus 0,03 ml/Tag). Starke Wurmbelastung führt zu massivem Eiweißverlust und Eisenmangelanämie. Bauchschmerzen, Meteorismus, Obstipation oder Durchfälle sind selten. Die Diagnose wird durch Wurmeinachweis im Stuhl gestellt. Es besteht eine Eosinophilie.

. Tabelle .. Therapie der Nematodeninfektionen

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Hakenwurminfektion (Ancylostoma duodenale, Necator americanus)

Parasitologie, Klinik und Diagnostik Strongyloideslarven durchbohren die Haut und leben als adulte Würmer im oberen Dünndarm. Aus abgelegten Eiern schlüpfen Larven, die im Stuhl ausgeschieden werden. Larven können aber auch die Darmwand durchdringen (interne Autoinfektion) oder die Haut im Analbereich durchbohren (externe Autoinfektion). Larven können nach der Hautpenetration als Larva currens imponieren. Die intestinale Infektion führt nur selten zu abdominellen Schmerzen und schleimigblutigen Durchfällen. Bei immunsupprimierten Patienten kann es zu einer generalisierter Autoinfektion und einem tödlich verlaufendem Hyperinfektionssyndrom mit hämorrhagischer Panenteritis, Malabsorptionssyndrom, eosinophiler Pneumonie und Meningoenzephalitis kommen. Die Diagnose wird durch den Nachweis der Larven in Stuhl oder Duodenalsaft gestellt. Häufig Eosinophilie, jedoch nicht obligat beim Hyperinfektions-

Medikament

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Therapie und Prognose Behandlung mit Albendazol, bei Therapieversagen Ivermectin (. Tabelle 9.28). Die vollständige Wurmeradikation wird mit einem Therapiezyklus meist nicht erreicht. Die Prognose des Hyperinfektionssyndroms ist bei stark immunsupprimierten Patienten schlecht.

Strongyloidiasis (Strongyloides stercoralis, Zwergfadenwurm)

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syndrom. Die Bestimmung von Antikörpern ist möglich.

würmern Ancylostoma duodenale und Necator americanus, bei denen die Larven das Gewebe durchwandern und die adulten Würmer im Darm leben. Bei Strongyloidiasis stehen die klinischen Symptome der Gewebedurchwanderung, bei den Hakenwürmern die Folge der Darmbesiedelung im Vordergrund. Ein chronisches intestinales Krankheitsbild wird durch den Peitschenwurm Trichuris trichiura verursacht. Larva migrans cutanea entsteht durch subkutane Wanderung von Larven, meist Ancylostoma brasiliense, nach perkutaner Infektion.

Ankylostomiasis Mebendazol (Vermox); Benzimidazol Trichuriasis Mebendazol

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9.7 Tropenmedizinische Erkrankungen

Therapie und Prognose Lokaltherapie über 10 Tage (4-mal tgl.) mit Thiabendazolsalbe (5 g 10%, Triamzinolonazetonid 0,05 g 0,1%, Unguentum emulsificans aquosum ad 50,0) ist meist ausreichend. Die Applikation muss über die sichtbaren Hautveränderungen hinausgehen, da die Larve den geröteten Bezirk bereits verlassen hat. Bei Therapieversagen oral Albendazol 2mal 7,5 mg/kg/Tag über 5 Tage oder Ivermectin einmalig 200 µg/kg. Lokale Vereisung und chirurgische Maßnahmen sind kontraindiziert.

Trichuriasis (Trichuris trichiura, Peitschenwurm) Parasitologie, Klinik und Diagnostik Adulte Würmer graben sich in das Dickdarmepithel ein. Bei starker Infektion (>500 Würmer) können auch Ileum und Rektum betroffen sein. Nur dann treten Bauchschmerzen, Meteorismus und schleimigblutige Durchfälle auf. Selten kommt es zu Ileuminvagination, Appendizitis oder Rektumprolaps. Beweisend ist der Nachweis von Wurmeiern im Stuhl und Adulten bei Endoskopie. Therapie und Prognose Behandlung mit Mebendazol oder Albendazol (. Tabelle 9.28). Stuhlkontrolle nach 2 Wochen und bei Bedarf erneute Therapie.

Giardiasis Parasitologie, Klinik und Diagnostik Fäkaloral übertragene Zysten von Giardia lamblia exzystieren zu begeißelten Trophozoiten und heften sich an die Dünndarmmukosa. Die Infektion kann asymptomatisch bleiben oder aber akute und chronische Durchfälle (Malabsorption) verursachen. Häufig treten Meteorismus, Hyperperistaltik und im Wechsel geformte und dünne, breiige Stühle auf. Differentialdiagnostisch wichtig ist der Ausschluss einer tropischen Sprue. Die Diagnose wird gestellt durch mikroskopischen Nachweis der Parasiten oder durch immunologischen Antigennachweis (ELISA) in Stuhl, Duodenalsaft oder Duodenalbiopsie. Therapie und Prognose Behandlung mit oralen Nitroimidazolpräparaten. Die Heilungsrate beträgt etwa 90%. Bei polyresistenter Lambliasis Albendazoltherapie. Im 1. Trimenon der Schwangerschaft keine 5Nitroimidazole, sondern das nicht resorbierbare Aminosidinsulfat Paromomycin (Humatin). Nach einer Lambliasis kann sich ein sekundärer Laktasemangel entwickeln.

Amöbiasis Definition und Parasitologie Der Einzeller Entamoeba histolytica kann zu einer asymptomatischen Darmlumenbesiedlung führen, eine unterschiedlich schwere Durchfallerkrankung verursachen (Amöbenruhr) oder nach Durchwanderung der Darmwand und hämatogener Aussaat in andere Organe Abszesse hervorrufen. Eine morphologisch nicht unterscheidbare apathogene Spezies E. dispar lässt sich durch Enzymtypisierung oder DNS-Analyse abgrenzen.

9

Im Stuhl ausgeschiedene Zysten werden fäkaloral übertragen. Sie exzystieren im Darm zu »amöboid« beweglichen, phagozytierenden vegetativen Formen (Trophozoiten). Ätiologie, Klinik und Diagnose Trophozoiten phagozytieren Zellen oder lysieren sie durch Einschleusung eines Proteins (Amöbapore). Durch Invasion des Parasiten in die Kolonwand ist die Ausbildung von flächigen Nekrosen möglich. Die Schwere der Amöbenruhr ist abhängig von Zahl und Ausbreitung der Nekrosen wie auch von der Tiefe der Darmwandpenetration mit Gefäßzerstörung und bakterieller Sekundärinfektion. Es treten wechselnd schwere, häufig krampfartige Bauchschmerzen und Durchfälle auf. Die Stühle sind anfänglich geformt, mit schleimigblutigen Auflagerungen, später himbeergeleeartig blutigschleimig. Komplikationen sind Darmblutungen, Peritonitis und akutes Abdomen. Bei lokaler Begrenzung des Darmwandbefalls kann die entzündliche Reaktion als Tumor imponieren (Amöbom). Bei extraintestinaler Absiedlung in der Leber (80– 90% linker Leberlappen) entstehen Abszesse (30% multiple Abszesse). Selten sind Abszesse in Lunge, Niere und Gehirn. Sie können in Pleura, Bronchien, Perikard und Bauchraum perforieren. Leberabszesse sind charakterisiert durch schweres Krankheitsgefühl, Fieber, Oberbauchschmerzen, ausstrahlende Schmerzen in die rechte Schulter und Leukozytose. Bei intestinaler Amöbiasis erfolgt eine endoskopische Untersuchung der Darmwand. Der mikroskopische Nachweis von Trophozoiten mit phagozytierten Erythrozyten im Stuhl (Lugol-Lösung, Anreicherung mit Merthiolat-Jod-Formaldehyd oder Sodium-Acetat-Formaldehyd) ist beweisend. Diagnose der Amöbenabszesse erfolgt durch Sonographie, CT und Antikörpernachweis. Trophozoiten sind in Punktionsmaterial selten nachweisbar. Therapie und Prognose Die E.-dispar-Infektion wird nicht behandelt. Bei asymptomatischer E.-histolyticaDarmlumeninfektion (keine Serumantikörper) Therapie mit dem Dichloracetamidderivat Diloxanidfuroat (. Tabelle 9.29). Es wirkt nur auf die Darmlumenformen. Die akute intestinale Amöbiasis wird mit Metronidazol behandelt. Ebenso der Amöbenabszess, jedoch mit nachfolgender Darmlumensanierung durch Diloxanidfuroat. Eine perkutane Abszessaspiration unter sonographischer Orientierung und in Operationsbereitschaft ist nur selten zur Druckentlastung bei drohender Perforation erforderlich.

Leishmaniose Definition und Parasitologie Leishmanien verursachen Erkrankungen der Haut (kutane Leishmaniose, KL), von Haut, Schleimhaut und Knorpel (mukokutane Leishmaniose, MKL) oder mit generalisiertem Befall der Organe (Kala-Azar = viszerale Leishmaniose, VL). Die obligat intrazellulären Protozoen befallen Makrophagen und vermehren sich durch Teilung. Die

12 13 14 Nebenwirkungen

15 16 17 18

26 27

Hemmung der DNS-Synthese

Amöbiasis

25

Metronidazol (Arilin, Clont, Flagyl), Tinidazol (Simplotan), Ornidazol (Tiberal); -Nitroimidazole

24

Giardiasis

23

Wirkungsweise

22

Medikament

21

. Tabelle .. Therapie der Giardiasis und Amöbiasis

19 20

Ätiologie und Pathogenese Nur wenige Infektionen führen zur Erkrankung. Das Ausmaß der Gewebe- und Organbeteiligung hängt von Virulenz und Tropismus der Parasitenspezies und der Immunkompetenz des Infizierten ab. Bei intakter Immunkompetenz mit Th1Immunantwort und überwiegender IFN-gamma-, IL2und IL12-Produktion wird die Infektion beherrscht. Mit abnehmender Immunkompetenz, Th2-Immunantwort und verstärkter IL4-, IL10- und TNF-alpha-Produktion kommt es zu zunehmender Dissemination.

Kutane Leishmaniose Nach Parasiteninokkulation bildet sich nach Wochen eine Papel. Daraus entwickelt sich ein schmerzloses, flaches Ulkus mit Randwall und einer trockenen, weißen oder hämorrhagischen Kruste. Sekundärinfektionen mit lokaler Lymphangitis sind möglich. Aus einer KL kann eine chronisch rezidivierende Rezidivansleishmaniose (LR) mit narbiger Abheilung und peripher fortschreitenden, gelbbräunlichen papulösen Läsionen entstehen, bei Immundefizienz dagegen eine diffuse kutane Leishmaniose (DKL) mit ausgedehnten knotigen Hautveränderungen. Mukokutane Leishmaniose Sie beginnt mit einem granulomatösen Geschwür am Nasenseptum und führt zu fortschreitender ulzerierender Zerstörung der Uvula, des Gaumens und des Larynx.

(Siehe oben) Darmlumensanierung mit Diloxanidfuroat

11

Übertragung erfolgt durch Phlebotomen (Schmetterlingsmücken), Bluttransfusion, kontaminierte Spritzen und konnatal. KL kommt in China, Ostafrika, Mittelund Südamerika, im Mittelmeerraum und im Mittleren und Vorderen Orient vor, MKL in Mittel- und Südamerika und VL in China, Südasien, Ostafrika, Südund Mittelamerika sowie im Mittelmeerraum. Infektionsreservoire sind je nach Krankheitsbild und regionalem Vorkommen Kaniden, Nagetiere und Mensch.

Klinik und Diagnostik

Alkoholunverträglichkeit!; gastrointestinale Beschwerden, metallischer Geschmack; seltener depressive Verstimmung, Exanthem, Pruritus, Dunkelfärbung des Urins, Leukopenie; sehr selten Enzephalopathie; Kontraindikation: . Trimenon

10

Metronidazol

9

Akute oder chronische Amöbiasis und Amöbenabszess

Dosierung

8

-mal  mg/Tag p.o. über  Tage

7

Gut verträglich; selten Meteorismus, Durchfälle, Pruritus

6

Unbekannt

5

Diloxanidfuroat (Furamide); Dichloraacetamidderivat

4

Asymptomatische Amöbiasis, Darmlumensanierung bei intestinaler Amöbiasis, Zusatztherapie bei Amöbenleberabszess

3

Metronidazol -mal  mg/kg/Tag über  Tage; bei schwerer intestinaler Amöbiasis oder Amöbenleberabszess Beginn mit i.v.-Applikation

9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

p.o. Tinidazol -mal  g/Tag über  Tage, Ornidazol -mal  mg/Tag über  Tage, Metronidazol -mal  g/Tag über  Tage; bei polyresistenter Lambliasis Albendazol – mg/kg/ Tag über  Tage; Schwangerschaft: Paromomycin -mal  mg/ Tag über  Tage

110

Viszerale Leishmaniose Es handelt sich hierbei um eine akut oder schleichend beginnende Erkrankung mit intermittierendem Fieber, Splenohepatomegalie, zunehmender Panzytopenie, Hypoalbuminämie und Hypergammaglobulinämie. Häufig Lymphadenopathie, seltener Enteritiden und Bronchopneumonien. Gelegentlich Dunkelfärbung der Hand- und Fußsohlen (Kala-Azar = »schwarze Krankheit«). Unbehandelte Patienten sterben meist an Blutungen und Sekundärinfektionen. Häufig atypischer Verlauf bei Immunsupprimierten (HIV-Infektion, Zytostatikatherapie) ohne Hepatosplenomegalie (bis 20%) und Fieber, jedoch mit stärkerer Zytopenie und möglicher Beteiligung von Haut und Schleimhäuten. Die Diagnose wird aus Reiseanamnese, klinischem Bild, Parasitennachweis und serologischimmunologischen und molekularbiologischen Befunden gestellt. Beweisend ist der Erregernachweis. Bei KL und MKL werden Parasiten aus dem Ulkusrandwall gewonnen und im Ausstrich oder in der Kul-

tur nachgewiesen. Die Leishmanien-PCR erlaubt auch die Differenzierung von Subspezies. Der Antikörpernachweis ist bei KL selten, bei MKL häufiger und bei VL und diffus kutaner Leishmaniose immer (Ausnahme: Immunsupprimierte) positiv. Bei Kala-Azar kann der mikroskopische Nachweis in Knochenmark- , Milz- und Lymphknotenmaterial geführt werden. Bei Immunsupprimierten gelingt er häufig im »buff y coat«. Therapie und Prognose Therapie und Prognose hängen ab von der Art der Erkrankung, ihrer Lokalisation, der Dauer und Schwere des Krankheitsverlaufs und dem Immunstatus des Patienten (. Tabelle 9.30).

Dosierung

Kutane Leishmaniose Sie heilt, mit Ausnahme der südamerikanischen KL, nach Monaten ohne Therapie ab. Therapieempfehlung: periläsionale Infiltration von fünfwertigem Antimon (Sb) oder Salbenbehandlung mit Paromomycin (Aminosidinsulfat). Orale Antimontherapie ist bei KL der Alten Welt selten, bei der KL der L. brasiliensis-Gruppe immer erforderlich. Rezidivansleishmaniose und diffus kutane Leishmaniose werden immer systemisch behandelt. Bei beiden ist die Erfolgsquote gering.

Wirkungsweise Medikament

Prognose Die Prognose aller Leishmaniosen ist bei immunkompetenten Patienten gut. Kala-Azar verläuft unbehandelt in mehr als 90% aller Fälle tödlich. Bei regelgemäß behandelten Patienten können Rückfälle und Therapieresistenz auftreten. Bei HIV-Patienten liegt die mittlere Überlebensdauer trotz optimaler Therapie und Rezidivprophylaxe derzeit bei einem Jahr.

. Tabelle .. Therapie der Leishmaniosen

Leishmaniose bei HIV-Patienten Alle Leishmanioseformen werden bei Immunsupprimierten systemisch behandelt. Zusätzlich kann Interferon-γ gegeben werden. In wenigen Fällen wurden unter Interferontherapie Kaposi-Läsionen beobachtet. Zur Rezidivprophylaxe wird einmal monatlich Amphotericin oder Antimon verabreicht.

Nebenwirkungen

Viszerale Leishmaniose Fünfwertige Antimonpräparate sind weltweit die Grundlage der Kala-Azar-Therapie. Liposomales Amphotericin B wird in den infizierten Makrophagen angereichert und ist, trotz des hohen Preises, das Mittel der Wahl. Beide Medikamente können in der Schwangerschaft verabreicht werden. Mittel der 2. Wahl: a) Pentamidin 2–4 mg/kg/Tag i.m. jeden 2. Tag über 5 Wochen. Nebenwirkungen sind Nierenund Pankreasschädigung, Hypoglykämie und Hypotension; b) Aminosidinsulfat 15 mg/kg/Tag i.m. oder i.v. über 3 Wochen. Nebenwirkungen sind Nephround Ototoxizität.

Kutane Leihmaniosen der Alten Welt und L. mexicana der Neuen Welt

Mukokutane Leishmaniose Sie wird grundsätzlich systemisch behandelt.

9

Fünfwertiges Antimon Siehe VL – Sternförmige periläsionale Injektionen – ml/-mal wöchent(Glucantime, Pentostam) lich über – Wochen; Erfolgsrate % Aminosidinsulphat Siehe Antibiotika– % Paromomycinsulfat in Valinum album mit % Harnstoff als (Paromomycin) therapie Salbe über  Monate; Erfolgsrate –% Viszerale Leishmaniose, mukokutane Leishmaniose und kutane Leishmaniose der Neuen Welt, LR und DKL Fünfwertiges Antimon, Wahrscheinlich Gelegentlich Übelkeit, Myalgien, Arthralgien; Hepato- und -mal  mg Sb/kg/Tag p.i. in % Glukose über  Tage, auch M-MethylglucaminantimoHemmung der Nephrotoxizität; EKG-Kontrollen wegen potentieller Veri.m.-Gabe möglich nat (Glucantime,  mg Sb/ parasitären DNSänderungen des QT-Komplexes ml) und Natriumstibogluconat Topoisomerase (Pentostam,  mg Sb/ml) Liposomales Amphotericin B Wahrscheinlich Sehr gut verträglich; selten Fieber, Tachykardie, Nieren mg/kg/Tag i.v. über  Tage (AmBisome) Schädigung der funktionsstörungen, Anämie, Thrombozytopenie Parasitenmembransterole Leishmaniose bei immunsupprimierten Patienten: Evtl. zusätzlich Interferon-J an drei Tagen, Wiederholung alle  Wochen; Rezidivprophylaxe  mg Sb/kg p.i. in % Glukose alle  Wochen

111

9.7 Tropenmedizinische Erkrankungen

112

9 Multiorganinfektionen – komplexe klinisch infektiologische Krankheiten

Malaria

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Definition und Parasitologie Erreger der Malaria sind die Protozoen Plasmodium falciparum, P. ovale, P. vivax und P. malariae. Sie verursachen fieberhafte Erkrankungen mit grippeähnlicher Symptomatik, Anämie und Hepatosplenomegalie. Bei P. falciparum können lebensbedrohliche Komplikationen auftreten. Überträger der Parasiten (Sporozoiten) sind weibliche Moskitos. Nach einer Teilungsphase in der Leber befallen die Plasmodien Erythrozyten, reifen dort heran (Trophozoiten zu Schizonten), um nach der Zerstörung der Zelle als Teilungsformen (Merozoiten) neue Erythrozyten zu befallen. Plasmodien können aber auch durch Bluttransfusion, Spritzen (Fixermalaria), Transplantation und konnatal übertragen werden. Ätiologie und Pathogenese Die Krankheitserscheinungen werden durch die erythrozytären Formen ausgelöst. Die Inkubationszeit beträgt je nach Parasitenspezies zwischen 8 und 30 Tagen. Die Synchronisation der Parasitenzyklen (nicht bei P. falciparum) führt bei P. ovale und P. vivax alle 48 h (Malaria tertiana) und bei P. malariae alle 72 Stunden (Malaria quartana) zu Fieberschüben. Schwere Komplikationen treten nur bei Malaria tropica auf (Parasitämie bis >50%). Spezifische P.-falciparum-Proteine fungieren als Liganden für Rezeptoren der vaskulären Endothelzellen und führen zur Sequestrierung in den kleinen Gefäßen der inneren Organe. Dadurch entstehen Endothelschädigung, Stase, verstärkte vaskuläre Permeabilität sowie perivaskuläre Ödeme. Parasitentoxine aktivieren das Monozyten-Makrophagen-System zur Zytokinbildung (TNFα, IL1, IL2 u. a.). Es entwickeln sich Anämie (mechanische und immuninduzierte Hämolyse, Hemmung der Erythropoese), Thrombozytopenie, Hypoglykämie und Laktazidose. Gehirn und Meningen sind ödematös, der intrakraniale Druck ist erhöht. An der Niere kommt es zu interstitiellem Ödem und Tubulusnekrosen. Klinik und Diagnostik Charakteristisch für Malaria tertiana und Malaria quartana sind Kopf- und Gliederschmerzen, periodische Fieberschübe, Anämie und Hepatosplenomegalie. Der Krankheitsverlauf ist unkompliziert. Sehr selten kann es zu einer Milzruptur kommen. Die Entwicklung eines nephrotischen Syndroms bei chronischer P.-malariae-Infektion, ganz überwiegend im Kindesalter, ist möglich. Malaria tropica hat Krankheitserscheinungen ähnlich wie bei Malaria tertiana und quartana, jedoch keinen charakteristischen Fieberverlauf. Gefürchtet sind die lebensbedrohlichen Komplikationen (. Übersicht). Die Diagnose wird durch den Nachweis der Parasiten im »dicken Tropfen« (Anreicherungsverfahren) und im Blutausstrich gestellt. Sie kann durch Antigenoder DNS-Nachweis unterstützt werden. Serologische Methoden spielen bei der Diagnostik der akuten Malaria keine Rolle.

Kriterien der komplizierten Malaria tropica 5 Bewusstseinseintrübung, Koma, zerebrale Krampf-

anfälle 5 Anämie (Hb , g/Tag oder zelluläre Zylinder im Urinsediment

.

Neurologische Symptome

Epilepsien (nach Ausschluss anderer Gründe), oder Psychose (nach Ausschluss anderer Gründe)

.

Hämatologische Auffälligkeiten

Hämolyse mit Retikulozytose oder Leukopenie %), Asthma, Polyposis nasi, granulomatöse Entzündung vorhanden

Essentielle oder HCV-assoziierte Kryoglobulinämie

Nachweis von Kryoglobulinen (Kryokrit), HCV-RNA, Komplementverbrauch, Rheumafaktor

Kutane leukozytoklastische Vaskulitis

Fehlender ANCA-Nachweis, definitionsgemäß ausschließlicher Hautbefall

Goodpasture-Syndrom

Nachweis von anti-Basalmembran-Ak im Serum und in der Nierenbiopsie als lineare Ablagerung

SLE

Autoantikörper (ANA, ds-DNS-Ak), Komplementverbrauch, Hypergammaglobulinämie, in der Nierenbiopsie, immunhistochemisch Nachweis von Immunglobulinen und Komplement

Infektiöse Vaskulitis

Erregernachweis (Neisserien, HIV, HCV, CMV)

Rheumatoide Vaskultis

Meist länger bestehende, destruierende Polyarthritis, pos. Rheumafaktornachweis, akrale Nekrosen

getretene Hauteffloreszenzen. Gebietsübergreifende Untersuchungen sind ebenso wie bei der WG erforderlich. Die histologische Sicherung einer nekrotisierenden, immunhistochemisch pauciimmunen Vaskulitis ohne granulomatöse Entzündung ist der Goldstandard der Diagnostik. Auch hier sollte die Histologie nur aus erkennbar pathologisch verändertem Gewebe entnommen werden. Die MPA ist in ca. 80% ANCA-positiv, 60% sind pANCA-positiv mit Feinspezifität für Myeloperoxidase, ca. 20% cANCA-positiv mit Feinspezifität für Proteinase 3. Hier kann die Abgrenzung gegenüber der Wegener-Granulomatose, die im Wesentlichen über das Fehlen der granulomatösen Entzündung im oberen Respirationstrakt erfolgt, schwierig sein. Wegen potentiell lebensbedrohlicher Manifestationen an Lunge und Niere müssen Diagnosestellung und Therapieeinleitung der MPA so schnell wie möglich erfolgen. Vor allem die pulmonale und renale Situation ist entscheidend für die Prognose. Therapie Bei hochaktivem lebensbedrohlichem Verlauf ist eine prompte Induktionstherapie mit hochdosierten Steroiden und Cyclophosphamid wie bei der WG erforderlich. Die Standardtherapie zur Remissionsinduktion der MPA besteht wie bei der WG in der Cyclophosphamid- und Glukokortikoidtherapie nach dem Fauci-Schema – wie bereits bei der WG ausführlich beschrieben. Wie hier liegt die Dauer der intensiven Cyclophosphamidtherapie bei 3 bis max. 12 Monaten bis zum Eintreten einer Vollremission oder zumindest stabilen Teilremission. Danach erfolgt eine Umstellung

auf eine remissionserhaltende Therapie. Hierfür wird Azathioprin eingesetzt oder bei gut erhaltener und weitgehend wiederhergestellter Nierenfunktion (Kreatinin 500 µmol/ l) wurde in der MEPEX-Studie gezeigt, dass eine additive Plasmapheresetherapie zur Methylprednisolonstoßtherapie (15 mg/kg KG an 3 konsekutiven Tagen) das renale Überleben, d. h. eine von der Dialyse unabhängige Nierenfunktion begünstigt. Ebenso wie bei der WG kommen bei therapierefraktären Erkrankungen auch Antithymozytenglobulin, monoklonale Antikörper gegen CD4 und CD52 und auch TNF-D-Blokker zum Einsatz. Bei terminaler Niereninsuffizienz im Rahmen einer MPA ist eine Nierentransplantation prinzipiell möglich. Die Rezidivrate wird mit 12 bzw. 17,3% der Patienten angegeben. Dank der in den letzten Jahren verbesserten frühzeitigen Diagnose und Therapieeinleitung ist die Mortalität der MPA gesunken, die Fünf-

194

1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

16 Vaskulitiden

jahresüberlebensrate liegt bei etwa 75%. Häufig kommt es jedoch zu irreparablen Schäden wie terminaler Niereninsuffizienz und Lungenfibrose. Mit dem Auftreten von Krankheitsrezidiven innerhalb der ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung muss bei etwa 50% der Patienten gerechnet werden. Die Rezidive kommen aber offensichtlich seltener vor als bei Patienten mit WG bzw. PR3-ANCA-positiver Vaskulitis. Churg-Strauss-Syndrom (CSS) Das Churg-StraussSyndrom ist ebenfalls eine nekrotisierende Vaskulitis der kleinen bis mittelgroßen Blutgefäße und wird zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden gerechnet, obwohl je nach untersuchtem Kollektiv z. T. nur etwa 25% der Patienten ANCA-positiv sind. Charakteristischerweise ist das CSS mit einem Asthma bronchiale und einer Eosinophilie assoziiert. ACR-1990-Kriterien zur Klassifikation des ChurgStrauss-Syndroms 5 5 5 5 5 5 5

Asthma bronchiale Eosinophilie (>10% im Differentialblutbild) Allergie Mono-/Polyneuropathie Lungeninfiltration (migratorisch, transitorisch) Paranasale Sinusauffälligkeit Histologisch: Blutgefäßdarstellung mit extravaskulärer Eosinophilenakkumulation

Bei 4 von 6 Kriterien kann ein Patient als CSS klassifiziert werden (Spezifität: 99%, Sensitivität: 85%).

unterschieden. Das CSS gilt in seinem Verlauf als milder als die WG und die MPA, auf Grund der meist fehlenden gravierenden Nierenbeteiligung. Die Therapie muss sich daher an der oft sehr schwerwiegenden Polyneuropathie und vorrangig auch an der Herzbeteiligung orientieren, die in der Induktionstherapie häufig den Einsatz von Cyclophosphamid zusätzlich zu Glukokortikoiden nach dem Fauci-Schema erforderlich machen. Kontrollierte Studien über den Vorzug einer täglichen Cyclophosphamidgabe im Vergleich zu Cyclophosphamidboli fehlen hier. Niedriger potente Immunsuppressiva sind bisher nur in Einzelfällen (MTX) zum Einsatz gekommen oder befinden sich noch in klinischen Studien (Azathioprin). Die Plasmapherese hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen. Ein neuer, vielversprechender Ansatz ist die Therapie mit Interferon-D in einer Dosis von 10.000–30.000 IE/Woche an 3–5 Tagen mit s.c.-Applikation und begleitender Glukokortikoidtherapie. Remissionserhaltung Zur Remissionserhaltung ist häufig eine Prednisolondauertherapie erforderlich. Bei wenigen Patienten gibt es außerdem Erfahrungen mit niedrigdosiertem MTX und Interferon-α zur Glukokortikoideinsparung in der Remissionserhaltung. Die Prognose des Churg-Strauss-Syndroms wird durch die kardiale Manifestation bestimmt. Laut einer französischen Studie mit 96 Patienten ließ sich in 90,5% eine Remission erreichen, es kam jedoch bei 25% der Patienten zu Rezidiven. Die Siebenjahresüberlebensrate beträgt etwa 80%.

Diagnose Die Diagnostik des CSS stützt sich u. a. auf die Anamnese mit allergischen Manifestationen wie z B. Rhinitis allergica, allergisches Asthma, Polyposis nasi, im akuten Stadium auch Allgemeinsymptomen, Arthralgien und Myalgien. Klinisch manifestieren sich weiter Nasennebenhöhlenentzündungen, Asthma bronchiale, kardiale Arrhythmien, Perimyokarditis, Hautmanifestationen wie Erytheme, Papeln oder Urtikaria sowie eine Mono- oder Polyneuropathie. Eine interdisziplinäre Diagnostik ist auch hier erforderlich. Serologisch ist eine Entzündungsaktivität nachweisbar, außerdem eine Eosinophilie von >10% bzw. >1000/µl. Meist ist das IgE erhöht und möglicherweise sind IgE-haltige Immunkomplexe nachweisbar, p- oder cANCA sind bei bis zu 40% der Patienten nachweisbar. Bei Myositis und Myokarditis finden sich auch erhöhte CK-Werte, ggf. zudem ein Kreatininanstieg bei Nierenbeteiligung.

Kryoglobulinämische Vaskulitis Die kryoglobulinämische Vaskulitis (»cryoglobulinemic vasculitis«/CV) ist eine Immunkomplexvaskulitis, die vorwiegend kleine Gefäße betrifft. Kryoglobuline sind bei Abkühlung präzipitierende mono- oder polyklonale Immunglobuline. Eine essentielle Kryoglobulinämie liegt vor, wenn keine Grunderkrankung identifiziert werden kann. Eine sekundäre CV hat definitionsgemäß eine erkennbare Ursache wie z. B. eine chronische Infektion, eine Kollagenose oder eine lympho- oder myeloproliferative Erkrankung. Mittels Elektrophorese und Immunfixation werden der Immunglobulinisotyp und die Klonalität bestimmt. Systematische Untersuchungen zu Inzidenz und Prävalenz der CV gibt es bisher noch nicht. Obwohl wahrscheinlich bei mehr als 50% der Patienten mit einer chronischen Hepatitis C eine Typ-2- oder Typ-3Kryoglobulinämie nachgewiesen werden kann, kommt eine CV bei diesen Patienten seltener vor. Die unterschiedlichen Zahlenangaben von  cm bis ≤ cm

pT

Tumor > cm bis ≤ cm

pT

Tumor > cm

pT

Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut, soweit unter Ta bis Td beschrieben

pTa

Mit Ausdehnung auf Brustwand, nicht aber den M. pectoralis

pTb

Mit Ödem (einschließlich Apfelsinenhaut) oder Ulzeration der Brusthaut oder Satellitenknötchen der Haut der gleichen Brust

pTc

Kriterien a und b gemeinsam

pTd

Entzündliches (inflammatorisches) Karzinom

N – Regionäre Lymphknoten pN

Keine regionären Lymphknotenmetastasen, keine zusätzliche Untersuchung nach isolierten Tumorzellenb

pNX

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (zur Untersuchung nicht entnommen oder bereits früher entfernt)

pN(i+)

Histologisch keine regionären Lymphknotenmetastasen, IHC (Immunhistochemie) positiv

21 Solide Tumoren

218

1

. Tabelle .. Fortsetzung N – Regionäre Lymphknoten

2

pN(mol-)

3

Histologisch keine regionären Lymphknotenmetastasen, molekularbiologische Untersuchungen (RT-PCRc) negativ

pN(mol+)

Histologisch keine regionären Lymphknotenmetastasen, molekularbiologische Untersuchungen (RT-PCR) positiv

pNa

Metastasen in  bis  axillären Lymphknoten

5

pNb

Mikroskopischer Befall der durch Sentinel-Lymphknotenbiopsie entdeckten Lymphknoten entlang der A. mammaria interna, wobei die Lymphknoten nicht klinisch nachweisbar sind

6

pNc

Metastasen in  bis  axillären Lymphknoten und mikroskopischer Befall der durch Sentinel-Lymphknotenbiopsie entdeckten klinisch inapparenten Lymphknoten entlang der A. mammaria interna

7

pN

Metastasen in  bis  axillären Lymphknoten, oder Metastasen in klinisch apparenten Lymphknoten entlang der A. mammaria interna ohne gleichzeitiges Vorhandensein klinisch nachweisbarer axillärer Lymphknoten

pNa

Metastasen in  bis  axillären Lymphknoten (mindestens eine größer als , mm)

pNb

Metastasen in klinisch nachweisbaren Lymphknoten entlang der A. mammaria interna ohne gleichzeitiges Vorhandensein klinisch nachweisbarer axillärer Lymphknoten

pN

Metastasen in  oder mehr axillären Lymphknoten, oder in infraklavikulären Lymphknoten, oder in klinisch nachweisbaren ipsilateralen Lymphknoten entlang der A. mammaria interna bei gleichzeitig mindestens einem befallenen axillärer Lymphknoten , oder bei mehr als  befallenen axillären Lymphknoten und klinisch inapparenten Lymphknoten entlang der A. mammaria interna , oder bei Metastasen in supraklavikulären Lymphknoten

8 9 10 11 12

pNa

Metastasen in ≥ axillären Lymphknoten oder Metastasen in infraklavikulären Lymphknoten

pNb

Metastasen in klinisch apparenten ipsilateralen Lymphknoten entlang der A. mammaria interna bei gleichzeitig mindestens einem befallenen axillärer Lymphknoten, oder bei mehr als  befallenen axillären Lymphknoten und mikroskopischem Befall der durch Sentinel-Lymphknotenbiopsie entdeckten klinisch inapparenten A. mammaria interna Lymphknoten

pNc

Metastasen in ipsilateralen supraklavikulären Lymphknoten

13 14 15

M – Fernmetastasen

16

M

Keine Fernmetastasen

M

Fernmetastasen

17 18 19

a

b

c

Unter Mikroinvasion wird ein Eindringen von Karzinomzellen über die Basalmembran hinaus verstanden. Kein Invasionsherd darf >, cm in größter Ausmessung messen. Als isolierte Tumorzellen werden einzelne Tumorzellen oder Zellhaufen, die nicht größer als , mm sind, bezeichnet, unabhängig von der Detektionsmethode. RT-PCR = Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction

20 21 22 23 24 25 26 27

Therapie nichtinvasiver Karzinome Duktales Carcinoma in situ (DCIS) Therapie der Wahl ist hier die operative Therapie. Die Rezidivwahrscheinlichkeit hängt vom Alter, der Ausdehnung des DCIS, dem Abstand zum Schnittrand sowie dem nukleären Grading ab, die im Van-Nuys-Prognoseindex (VNPI, . Tabelle 21.5) zusammengefasst sind. Nach dieser Prognoseeinschätzung richten sich auch die Therapieempfehlungen: bei VNPI 4–6 Tumorexstirpation, bei VNPI 7–9 Tumorexstirpation und Radiatio, bei VNPI 10–12 Ablatio simplex. Die Wahl des operativen Verfahrens hängt vor allem von der Größe des DCIS ab. Bei DCIS 4,5 cm: Ablatio.

Eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen über 5 Jahre scheint bei hormonrezeptorpositiven Tumoren sinnvoll. Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) Das LCIS wird neuerdings als Vorläufer eines invasiven lobulären Karzinoms angesehen. Es neigt zum multizentrischen und bilateralen Auftreten. Empfohlene Therapie ist die primäre Tumorexstirpation im Sinne einer lokalen Exzision im Gesunden. Es sollten aufgrund des erhöhten Risikos für ein invasives Mammakarzinom regelmäßig Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Eine adjuvante Hormontherapie für Patientinnen mit Grad II–III LCIS wird diskutiert.

219

21.1 Mammakarzinom

21

. Tabelle .. Berechnung des Van-Nuys-Prognoseindex Punktzahl







Ausdehnung

 mm

– mm

≥  mm

Abstand zum Exzisionsrand

≥ mm

– mm



–

25%) bei invasivem duktalem Karzinom

Neoadjuvante Therapien zur Größenreduktion der Tumoren können eine BET ermöglichen. Dabei muss die Operation im Umfang der ursprünglichen Tumorausdehnung erfolgen, um das Risiko eines Lokalrezidivs gering zu halten. Dieses Vorgehen ist noch nicht ausreichend evaluiert und sollte derzeit nur innerhalb von Studien erfolgen. Ist eine Ablatio notwendig, kann, je nach Wunsch der Patientin, ein Wiederaufbau der Brust erfolgen. Nachdem sich bei einzeitigem Vorgehen keine Nachteile bezüglich Rezidivhäufigkeit oder -erkennung gezeigt haben, wird zunehmend bereits im Rahmen der ersten Operation ein plastischer Wiederaufbau vorgenommen. Für viele Frauen bedeutet dies eine deutliche Reduktion der psychischen Belastung. Ist dies nicht möglich, sollte den Patientinnen nach Abschluss der adjuvanten Therapie ein Wiederaufbau der Brust angeboten werden. Die Axilladissektion mit Entnahme von mindestens zehn Lymphknoten aus Level I und II sowie bei makroskopischem Befall zusätzlich aus Level III ist nach wie

vor das empfohlene Vorgehen, da sich aus dem Befallsmuster ein wichtiger prognostischer Faktor ergibt. Aufgrund der häufig erheblichen Morbidität mit Lymphödem, Beweglichkeitseinschränkung des betroffenen Armes und persistierenden Sensibilitätsstörungen wird dieses Prozedere jedoch – vor allem bei kleinen Primärtumoren – zunehmend in Frage gestellt. Als Alternative setzt sich zunehmend die Sentineltechnik durch, bei der das Tumorareal präoperativ mit einer Farblösung und/oder radioaktiven Substanzen markiert wird, um den ersten drainierenden Lymphknoten zu erfassen. Dieser wird entnommen und einer histologischen Analyse unterzogen. Ist er tumorfrei, wird auf eine weitere Axilladissektion verzichtet und von einer N0-Situation ausgegangen. Die Sensitivität dieser Methode ist in einigen Studien ausreichend hoch, allerdings setzt dies Erfahrung mit der Technik und eine suffiziente Qualitätssicherung voraus, die nicht überall gegeben ist. Adjuvante Therapie – Bestrahlung Die Nachbestrahlung nach BET ist obligat und unabhängig von der adjuvanten systemischen Therapie. Die Zehnjahreslokalrezidivrate von 30–50% konnte durch die Nachbestrahlung auf unter 10% gesenkt werden. Eine Radiatio nach Mastektomie verbessert die 10-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit um 10%. Der Zeitpunkt des Bestrahlungsbeginns ist nicht abschließend gesichert, sollte aber in der Regel nicht vor Abschluss der Wundheilung und nicht länger als vier Monate nach Operation liegen. Weiterhin ungeklärt ist der Stellenwert der Axillabestrahlung. Aufgrund des erheblich vermehrten Auftretens von Lymphödemen wird die Indikation bei vollständiger Ausräumung von Level I und II zurückhaltend gestellt. Gründe für eine Einbeziehung der Achselhöhle in die Strahlentherapie können ein ausgedehnter axillärer Befall (>4 LK, >50% der entnommenen LK), Kapseldurchbruch, R2-Resektion oder Ablehnung bzw. Undurchführbarkeit einer Axilladissektion sein. Ebenfalls in Diskussion ist die Bestrahlung der supraklavikulären Lymphregion, die bei großen Tumoren (T3, T4), gelegentlich auch bei Befall von kraniomedialen axillären LK oder ausgedehntem Axillabefall empfohlen wird. Die Bestrahlung von retrosternalen Lymphknoten sollte Patientinnen mit bildgebend nachgewiesenem Befall vorbehalten bleiben, da hier das Risiko der Myokardschädigung gegeben ist.

220

1 2 3 5 6 7

21 Solide Tumoren

Die Bestrahlung der Thoraxwand nach Mastektomie ist indiziert bei T2-Tumoren >3 cm, bei T3- und T4Tumoren, bei knappem Resektionsrand ( Jahre



≤ Jahre



Metastasierung

Systemische Therapie Bei hormonrezeptorpositiven Tumoren bringt eine systemische Hormontherapie eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens. Ist das Rezidiv während einer Hormontherapie (z. B. Tamoxifen) aufgetreten, sollte eine andere Substanz eingesetzt werden, in Abhängigkeit von der individuellen Situation auch in Kombination mit einer zytostatischen Therapie. Für eine Chemotherapie konnte bisher kein signifikanter Nutzen in dieser Situation gezeigt werden. Da es sich hier um eine sehr heterogene Gruppe von Patientinnen handelt, sollte dennoch bei vorliegenden Risikofaktoren eine Polychemotherapie in Betracht gezogen werden. Dabei muss die vorangehende adjuvante Therapie bezüglich Toxizität und Wirksamkeit mit berücksichtigt werden.

Knochen, Haut, Weichteile, Lymphknoten, Erguss

je 

Knochenmarkskarzinose mit peripherer Zytopenie



Lunge, ≤ Knoten



Lunge, > Knoten



Lymphangiosis carcinomatosa mit klinischer Symptomatik



Leber



Rezeptorstatus positiv



unbekannt



negativ



Beurteilung günstige Prognose

% des resezierten Gewebes

Tc

Diagnose mittels Nadelbiopsie, z. B. aufgrund erhöhter PSA-Werte

T

Begrenzung auf Prostata

Ta

Tumor befällt maximal die Hälfte eines Lappens

Tb

Tumor befällt mehr als die Hälfte eines Lappens

Tc

Tumor in beiden Lappen

T

Tumor durchbricht Prostatakapsel

Ta

Extrakapsuläre Ausbreitung (ein- oder beidseitig)

Tb

Infiltration der Samenblase(n)

T

Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen als Samenblasen

N

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N

Metastase in regionären Lymphknoten

M

Keine Fernmetastasen

M

Fernmetastasen

Ma

Lymphknotenbefall über regionäre Lymphknoten hinaus

Mb

Knochenmetastasen

Mc

andere Fernmetastasen

Inzidenz und Ätiologie Das Prostatakarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und tritt selten vor dem 50. Lebensjahr auf. Das Prostatakarzinom ist die häufigste neu diagnostizierte Tumorentität und die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache bei Männern. In Deutschland werden ca. 31.000 Neuerkrankungen pro Jahr registriert und es sterben jährlich etwa 12.000 Patienten an einem Prostatakarzinom. Seit das prostataspezifische Antigen (PSA) in der Früherkennung des Prostatakarzinoms eingesetzt wird, ist die Mortalität in den USA rückläufig. Dabei ist bis heute unklar, ob dies auf die verbesserte Früherkennung oder auf die verbesserte Therapie zurückzuführen ist. Für die Ätiologie des Prostatakarzinoms werden genetische Faktoren und Umwelteinflüsse als bedeutsam angesehen. Brüder und Söhne von an Prostatakarzinom Erkrankten sind dreimal häufiger betroffen und erkranken ca. 10 Jahre früher. Bei den Umwelteinflüssen werden Schwermetallexposition, Ernährungsgewohnheiten und hormonelle Faktoren diskutiert.

Histologie Histologische Klassifikation Der überwiegende Teil (>95%) der Prostatakarzinome sind Adenokarzinome, wobei zwischen kleinazinären, großazinären, kribriformen, soliden/trabekulären Subtypen und ferner dem endometroiden Karzinom, papillären Zystadenokarzinom, muzinösen Karzinom und adenoidzystischen Karzinom unterschieden wird. Differenzierung: Gleason Score Das von Gleason beschriebene System zur Beurteilung der Aggressivität hat sich durchgesetzt. Beurteilt werden die Muster der Drüsenarchitektur des Prostatakarzinomgewebes in der vorherrschenden und der danach zweithäufigsten Ausprägung. Beide werden in die Grade 1 bis 5 (1 = gut differenziert, 5 = wenig differenziert) eingeteilt und zum Gleason Score addiert.

TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung Die TNM-Klassifikation ist in der . Tabelle 21.13 dargestellt.

Prävention Die Finasteridgeführte doppelblind randomisierte Präventionsstudie an 9000 Männern hat für den Verumarm nach einer mittleren Nachsorge von 7 Jahren signifikant weniger an Prostatakarzinom erkrankte Patienten erbracht (24,8%); dagegen ist der Anteil wenig differenzierter Karzinome höher in der Verumgruppe (6,4% vs 5,1%). Mögliche Erklärungen für dieses Phänomen werden kontrovers diskutiert. Eine Indikation zur Prävention des Prostatakarzinoms mit Fina-

21

229

21.2 Prostatakarzinom

. Tabelle .. Prävention beim Prostatakarzinom. (PCP Trial, mittlere Nachsorge 7 Jahre) n

PC

Gleason > 

Finasterid





%

Plazebo





%

sterid lässt sich bisher nicht ableiten (Thompson 2003) (. Tabelle 21.14).

Früherkennung Grundlagen der Diagnose eines Prostatakarzinoms sind die digitalrektale Palpation (DRE), die Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA), die transrektale Sonographie und die transrektale oder perineale Stanzbiopsie. In Deutschland wird nach interdisziplinärem Konsens die jährliche Früherkennung ab 50 Jahren, bzw. ab 45 Jahren, wenn eine familiäre Belastung besteht, empfohlen. Eine letzte Früherkennung erfolgt mit 75 Jahren, bei steigender Lebenserwartung auch über das 75. Lebensjahr hinaus. Die digital-rektale Palpation allein ist keine Früherkennungsuntersuchung für

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1 2 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

21 Solide Tumoren

das Prostatakarzinom, sie wird durch die Bestimmung des PSA-Wertes ergänzt. Vor der ersten PSA-Bestimmung ist die Aufklärung über nachfolgend notwendig werdende Maßnahmen wie Biopsie der Prostata, die Behandlung und deren Risiken notwendig. Ein erhöhter PSA-Wert muss vor einer weiteren Diagnostik kontrolliert werden. Fehlerquellen in der Präanalytik und Analytik sind zu beachten und auszuschließen. Der Schwellenwert von 4,0 ng/ml wird z. Zt. als Indikation zu einer weiteren Abklärung mit einer Biopsie unter sonographischer Kontrolle und Antibiotikaschutz gesehen. Stanzbiopsien werden in den häufigsten Tumorregionen, vorwiegend also lateral, entnommen. Die Anzahl der Biopsien ist u.a. abhängig vom Prostatavolumen, beträgt aber mindestens sechs Biopsien. Bildgebende Diagnostik durch computertomographische, magnetresonanztomographische oder nuklearmedizinische Verfahren haben bis heute keinen Stellenwert in der Früherkennung des Prostatakarzinoms. Nach histologischer Diagnosestellung eines Prostatakarzinoms sind zur Stadienenteilung folgende Untersuchungen zu veranlassen: Bei einem PSA-Wert von mehr als 10 ng/ml sollten ossäre Metastasen durch eine Skelettszintigraphie ausgeschlossen werden. Lymphknotenmetastasen können nur mit hinreichender Sicherheit durch eine histologische Untersuchung diagnostiziert werden. Die Lymphknoten können entweder im Rahmen der Radikaloperation durch eine Schnellschnittuntersuchung beurteilt werden, oder vor der Therapieentscheidung laparoskopisch entnommen werden. Die digital-rektale Untersuchung und der transrektale Ultraschall können die lokale Tumorausdehnung erfassen. Zum jetzigen Zeitpunkt kann keine weitere Diagnostik empfohlen werden. Untersuchungen werden zeigen ob z.B. das Cholin-PET-CT in Zukunft seinen Stellenwert in der Stadieneinteilung haben wird.

Therapie Da Patienten bei einem mittleren Diagnosealter von ca. 71 Jahren und oft nur sehr langsamer Tumorprogredienz häufig an anderen Ursachen als dem Karzinom versterben, muss die Wahl der Therapie von der Lebenserwartung, unter Berücksichtigung des Lebensalters sowie der Komorbidität, und der Aggressivität des Tumors abhängig gemacht werden. Bei einem lokal begrenzten Prostatakarzinom im Stadium T1/T2, N0, M0 und – bei hochselektionierten Patienten – auch im Stadium T3, N0, M0, sind sowohl Strahlentherapie als auch die Prostatovesikulektomie mögliche kurative Behandlungsoptionen.

Im lokal fortgeschrittenen (T4, N0, M0 oder jedes T, N1, M0) oder metastasierten (jedes T, jedes N, M1) Stadium hat die Therapie überwiegend palliativen Wert. Das mediane Überleben liegt bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei fünf Jahren, bei Patienten mit Fernmetastasen bei ein bis drei Jahren. Lokal begrenztes Prostatakarzinom Das organbegrenzte Stadium des Prostatakarzinoms stellt die klassische Indikation zur radikalen Prostatektomie dar. Die perioperative Morbidität ist mit einer intraoperativen Komplikationsrate WHO Grad 3–4 von 1,8% und einer perioperativen Mortalität von 0,8% niedrig. Die Strahlen- oder Brachytherapie ist die Alternativbehandlung, die insbesondere bei Operationsunwilligkeit und bei Patienten mit erhöhter Komorbidität angezeigt ist. Eine Indikation für eine Hormontherapie besteht in diesem Stadium nicht. Eine abwartende Haltung (»expectent management«) ist bei mäßig oder schlecht differenziertem lokal begrenztem Prostatakarzinom für Männer mit einer geschätzten Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren kein Therapiekonzept und sollte nicht empfohlen werden. Bestätigt wird diese Hypothese von der schwedischen Gruppe um BillAxelson und Holmberg, die im randomisierten Vergleich von radikaler Prostatektomie und »expectant management« deutlich höherer Todes- und Progressionsraten zu Ungunsten der Kontrollgruppe ermittelt haben (. Tabelle 21.15). Andererseits zeigt eine Studie aus der Arbeitsgruppe um Klotz zur aktiven Beobachtung von Patienten mit stanzbioptisch nachgewiesenem Prostatakarzinom mögliche Ansätze, um die Anzahl unnötiger Behandlungen zu reduzieren. Dabei wurden 299 Patienten mit gesicherter Diagnose eines Prostatakarzinoms mit niedrigem Risiko nicht therapiert, sondern aktiv beobachtet. Die Patienten waren älter als 70 Jahre, der Gleason Score war kleiner 7, das PSA kleiner 15 ng/ml und das klinische Tumorstadium maximal cT2b. Ein Progress wurde u.a. über eine PSA-Verdopplungszeit von weniger als zwei Jahren definiert. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 55 Monaten betrug das krankheitsspezifische Überleben 99%. Sechzig Prozent der Patienten zeigten keinen Progress und wurden weiter aktiv nachbeobachtet. Die aktive Beobachtung kann also helfen, eine Übertherapie zu vermeiden. Alternativ zur operativen Therapie kann die Strahlentherapie durchgeführt werden. Standard ist die perkutane Strahlentherapie. Für die Lowrisk-Gruppe von Patienten mit einem PSA kleiner als 10 ng/ml ist die Strahlentherapie mit 70 Gy vergleichbar einer

24 . Tabelle .. Radikale Prostatektomie vs. Kontrolle bei Prostatakarzinom max. T2 (Nachsorge 8,2 Jahre)

25 26 27

n

DOD

DOC

lok. Progress

Fernmetastasen

Radikale Prostatektomie











Kontrolle











Bill-Axelson 

231

21.2 Prostatakarzinom

21

. Tabelle .. Risikoklassifizierung des Prostatakarzinoms Risikogruppe

TNM Stadium

PSA-Wert

Gleason Score

 Jahres-PSA-rezidivfreies Überleben

low risk

Tc–Ta

 cm, oberflächlich (a) oder tief (b) lokalisiert, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen

II A

G,, Ta, N, M oder G,, Tb, N, M

G oder G, Tumor >  cm, oberflächlich (a) oder tief (b) lokalisiert, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen

II B

G,, Ta, N, M

G oder G, Tumor >  cm, oberflächlich lokalisiert, ohne Lymphknotenoder Fernmetastasen

III

G,, Tb, N, M

G oder G, Tumor >  cm, tief lokalisiert, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen

IV

jedes G/T, N, M oder jedes G/T/N, M

jedes G, jede Größe, mit Lymphknotenmetastasen, keine Fernmetastasen, oder jedes G, jede Größe, mit/ohne Lymphknotenmetastasen, mit Fernmetastasen

22 23 24 25 26 27

Tumoren hat die Therapie zwei Zielpunkte: die optimale Tumorkontrolle und die rechtzeitige Prävention einer Fernmetastasierung. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit unter Berücksichtigung von Risikofaktoren ist entscheidend, da damit sichergestellt wird, dass der aktuelle Wissensstand aller beteiligten Disziplinen in vollem Umfang Eingang in die Planung der Individualtherapie findet. Hierzu ist der unmittelbare Kontakt des behandelnden Arztes zu einem klinischen Zentrum notwendig, in dem eine ausreichende Erfahrung in der Behandlung von Weichteilsarkomen besteht. Unter kurativer Intention sind nachfolgende Strategien zu diskutieren, in deren Mittelpunkt jeweils eine vollständige Tumorexstirpation (R0-Resektion) mit möglichst geringer Funktionseinschränkung eingebettet ist.

Lokoregional begrenzte Erkrankung (Hochrisiko) Präoperative neoadjuvante Chemotherapie (EORTC 62961/ESHO RHT-95) (Phase-III-Studie) onkologisch radikale Resektion: weite Resektion im Gesunden (R0) möglichst extremitäten- bzw. funktionserhaltend Nachbestrahlung immer nach marginaler (R1) oder teilweise auch nach weiter R0-Resektion (keine Nachbestrahlung nach Amputation oder Kompartmentresektion) Adjuvante Chemotherapie bei Hochrisikopatienten (Studie EORTC 62931) (Phase-III-Studie)

. Abb. .. Therapiemöglichkeiten bei Weichteilsarkomen (Primärtumor/Rezidiv)

bei R0-Resektion meist eine Nachbestrahlung indiziert. Bei marginaler Resektion (R1) oder nach primärer Exzision ohne Malignitätsverdacht ist zunächst die Möglichkeit einer Nachresektion, bei R2-Resektion mit makroskopischem Tumorrest auch eine Amputation (bei fehlender Möglichkeit adäquater Ersttherapie) zu erwägen. Bei endgültiger R1-Resektion ist die Nachbestrahlung in jedem Fall indiziert. Bei Hochrisikopatienten (Grad II/III) nach Resektion kann zusätzlich zur Strahlentherapie eine adjuvante Chemotherapie analog den Empfehlungen des Protokolls der Phase-III-Studie (EORTC 62931) appliziert werden (. Abb. 21.6). Die primäre Behandlung für gastrointestinale Stromatumoren (GIST) mit Expression von c-KIT (CD117) erfolgt bei nichtresektablen oder metastasierten Tumoren mit Glivec (= Imatinib), einem Tyrosinkinaseinhibitor in einer Dosierung von 400 mg/Tag. In der Rezidivsituation oder bei Imatinib-Versagen ist eine Therapie mit Sutent (Sunitinib) möglich. Für Weichteilsarkome im Kindesalter (meist embryonale Rhabdomyosarkome) gelten die Studien der pädiatrischen Onkologie (GPOH).

Therapie bei metastasierten Stadien Bei metastasierten Stadien im Erwachsenenalter kann bei progredienter Erkrankung eine systemische Chemotherapie (im Rahmen der EORTC 62012–Phase-III-Studie) durchgeführt werden. Bei solitärem bzw. multiplem Lungenbefall erfolgt nach Beurteilung der Resektionsmöglichkeiten eine sofortige Resektion oder eine präoperative Chemotherapie mit nachfolgender Resektion. Bei jüngeren Patienten mit metastasierter Erkrankung wird nach Induktionschemotherapie (AI-GSchema) mit gutem Ansprechen der Erkrankung (CR/ PR) und nach Resektion von Resttumoren im Rahmen einer Phase-II-Studie (Münchner Protokoll 93/97) anschließend die Hochdosischemotherapie (ICE-Schema) mit autologer Stammzelltransplantation auf ihren Stellenwert überprüft. Außerhalb von Studienproto-

21

265

21.7 Weichteilsarkome

kollen besteht bei disseminierter Erkrankung die Indikation zur systemischen Chemotherapie. Die wirksamsten Einzelsubstanzen sind Adriamycin, Ifosfamid und DTIC mit Remissionsraten von 15– 30%. Ausreichend dosierte Monotherapien erzielten in großen multizentrischen Studien vergleichbare Überlebenszeiten wie Kombinationstherapien. Bei Patienten, die rasch wachsende symptomatische Metastasen haben, wird dennoch eher eine Kombinationschemotherapie empfohlen (z. B. Adriamycin/Ifosfamid), während bei langsam wachsenden Sarkomen oder weitgehend asymptomatischen Patienten der Einsatz von sequentiellen Monochemotherapien bevorzugt wird. Komplette Remissionen (CR) lassen sich bei ≤5% der Patienten erreichen. Bei ausgedehntem Tumorbefall, nachgewiesener Tumorprogression und ungünstigen prognostischen Faktoren (z. B. Alter: >50–60 Jahre; Allgemeinzustand: WHO-Grad ≥2, Lebermetastasen) ist das Ziel der palliativen Therapie die Krankheitsstabilisierung. Krankheitsstillstand wird mit Adriamycin oder mit Ifosfamid bei 50–75% der Patienten erzielt. DTIC kann nach Vorbehandlung mit Adriamycin oder Ifosfamid bei einem Teil der Patienten noch einen Progressionsarrest erzielen. Bei älteren Patienten und/ oder schlechtem Allgemeinzustand sowie nach Tumoransprechen auf Ifosfamid kann mit oralem Trofosfamid behandelt werden. Neuere Zytostatika (Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin, Topoisomerase-I-Inhibitoren) weisen Remissionsraten von 10–15% auf und finden derzeit in der Therapie von Weichteilsarkomen außerhalb klinischer Studien keine Anwendung.

Nachsorge Nach kurativer Therapie mit Erreichen eines NED(»no evidence of disease«) oder CR- (»complete remission«) Status während der ersten zwei Jahre sollten dreimonatliche Kontrollen (Anamnese, körperliche Untersuchung) inklusive Lokalbefundkontrolle und Röntgenthorax, im dritten Jahr viermonatliche und im vierten und fünften Jahr sechsmonatliche Kontrollen stattfinden; anschließend jährliche Nachsorge. Evidenz der Therapieempfehlungen Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Chirurgische Resektion/ Nachresektion

I-a

A

Postoperative Nachbestrahlung

I-a

B

Neoadjuvante*/Adjuvante*

II-a

B

I-a

A

Primär/Rezidivtherapie

Therapieverfahren bei Hochrisikopatienten Metastasierte Stadien Systemische Chemotherapie

* Derzeit Überprüfung in randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studien

266

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21 Solide Tumoren

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21.8

HNO-Karzinome Hanno Riess

Inzidenz, Ätiologie und Histologie Maligne Tumoren der Kopf-/Halsregion nehmen mit einer Inzidenz von etwa 8% in Europa den sechsten Platz in der Häufigkeitsstatistik aller Malignome ein. Männer sind etwa fünfmal häufiger betroffen als Frauen, wobei das mittlere Erkrankungsalter bei Männern um 58 Jahren, bei Frauen fünf Jahre später liegt. Im oberen Aerodigestivtrakt sind die Lokalisationen im Bereich der Mundhöhle (ca. 40%), gefolgt von denen des Larynx (ca. 30%) und denen des Pharynx (ca. 20%) die häufigsten. Nicht selten liegen Präkanzerosen oder Zweitkarzinome im HNO-Bereich bzw. im oberen Bronchial- oder Ösophagusbereich vor (»Feldkanzerisierung«). Hauptrisikofaktoren für die Karzinomentwicklung im Kopf-/Halsbereich sind Rauchen sowie Kautabakund Alkoholkonsum mit einer überadditiven Risikozunahme bei Kombination mehrerer Noxen. Ein Zusammenhang zwischen Virusinfektionen und Karzinogenese wird diskutiert, insbesondere eine Assoziation zwischen EBV und den lymphoepithelialen Karzinomen des Nasopharynx und HPV und Plattenepithelkarzinomen. Der Karzinomentwicklung gehen häufig dysplastische Schleimhautveränderungen, wie die Leukoplakie, als Präkanzerosen voraus. Karotinoide (Vitamin A) scheinen einen protektiven Effekt auf die Karzinomentwicklung zu haben. Histologisch sind etwa 90% der Malignome im Kopf-/Halsbereich unterschiedlich differenzierte Plattenepithelkarzinome, selten findet man insbesondere von den Speicheldrüsen ausgehende Adenokarzinome. Auf die Tumoren der Haut und der endokrinen Drüsen sowie auf Lymphome, Sarkome und andere soll im Weiteren nicht eingegangen werden. Die vorgegebenen anatomischen Strukturen mit den jeweils zugeordneten Lymphabflusswegen führen zu unterschiedlichem lokoregionären Tumorwachstum mit Lymphknotenmetastasierung; Fernmetastasierung ist mit Ausnahme der lymphoepithelialen Nasopharynxkarzinome selten, wobei bevorzugt Lunge und Pleura, seltener die Leber oder das Skelett betroffen sind.

Klinik, Diagnostik und Stadieneinteilung Abhängig von der Primärlokalisation des Tumors treten Beschwerden zu unterschiedlichen Zeitpunkten des Tumorwachstums auf. Während kleine Veränderungen im Bereich der Stimmlippen frühzeitig zu progredienter Heiserkeit führen, sind Karzinome des Oround Hypopharynx in der Regel symptomarm, häufig stellt die zervikale Lymphknotenschwellung das Erstsymptom der Erkrankung dar. Neben Anamnese, Inspektion und Palpation ist die umfassende Spiegelung des oberen Aerodigestivtraktes (Panendoskopie) mit Probeexzision suspekter Bereiche zur Klärung der Diagnose notwendig. Hals- und Endo-

21.8 HNO-Karzinome

sonographie, Computertomographie oder Kernspintomographie helfen bei der Festlegung der lokoregionären Tumorausdehnung. Röntgenthoraxuntersuchung in zwei Ebenen, CT der Lunge und Oberbauchsonographie sind in der Regel zum Ausschluss einer Fernmetastasierung ausreichend; beim Nasopharynxkarzinom sollten eine Computertomographie des Abdomens und eine Skelettszintigraphie die Staginguntersuchungen ergänzen. Häufig sind weitere Untersuchungen angezeigt, um bestehende Komorbiditäten, v. a. Herz-Kreislauf-, Lungen- und Lebererkrankungen, mit ihren Konsequenzen für die verschiedenen Therapiemodalitäten auszuschließen bzw. einzuordnen. Die klinische Stadieneinteilung erfolgt nach dem TNM-System der UICC, wobei die T-Klassifikation in Abhängigkeit von der Primärtumorlokalisation variiert und im Wesentlichen die Größenausdehnung und -beteiligung der Nachbarstrukturen der einzelnen Regionen berücksichtigt (. Tabelle 21.44). Demgegenüber sind die Definitionen der N- und M-Kategorien, das histologische Grading und auch die Residualtumor-(R-)Einordnung einheitlich. Die TNM-Klassifikation bildet die Grundlage der Stadieneinteilung (. Tabelle 21.45). Neben dem Tumorstadium kommt den histopathologischen Kriterien, wie dem Differenzierungsgrad des Tumors, der Lymph- oder Blutgefäßinvasion sowie der lymphonodulären Kapselruptur, prognostische Bedeutung zu. Ploidie, Wachstumsfraktion, Rezeptorenmuster sowie genetische Veränderungen werden als weitere Prognosefaktoren diskutiert. Etwa 30–40% aller Patienten mit Kopf-/Halskarzinomen befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in einem lokoregionären frühen Stadium (I und II).

Therapie Behandlungsstrategie Das lokoregionäre Tumorwachstum bestimmt die Prognose der Patienten mit Kopf-/Halskarzinomen. Etwa zwei Drittel der Patienten erliegen im weiteren Verlauf nach Diagnose ihrer Tumorerkrankung, und zwar überwiegend am nicht beherrschten lokoregionären Tumorwachstum. Das therapeutische Vorgehen hängt wesentlich von der Operabilität des Tumors ab. Operation und Strahlentherapie stellen die primären Therapieoptionen bei Patienten mit Kopf-/Halskarzinomen im Stadium I und II dar. Einzeln oder in Kombination ermöglichen sie bei diesen leider seltenen Tumorstadien Heilungsraten bis 90%. Dabei sind Operation und Strahlentherapie als konkurrierende Therapiemodalitäten anzusehen. Im fortgeschrittenen Tumorstadium kommt, wenn möglich, die Radiochemotherapie oder die alleinige Strahlentherapie, in der Rezidivsituation oder bei Metastasierung die Chemotherapie zur Anwendung. Bei Operabilität wird meist die radikale Resektion durchgeführt; funktionelle und kosmetische Konsequenzen mit ihrem Einfluss auf die Lebensqualität sind dabei gegen die realen Kurationsaussichten abzuwägen. Neben der Operation des Primärtumors werden die verschiedenen Formen der »neck dissection« zur Diagnostik und Behandlung einer subklinischen Lymph-

267

21

knotenmetastasierung eingesetzt. Bei lokal fortgeschrittenen, aber noch operablen Kopf-/Halskarzinomen wird z. T. noch die Kombinationsbehandlung aus Operation und Strahlentherapie, heute zunehmend die postoperative Radiochemotherapie als Standardvorgehen angesehen. Die Indikation zur postoperativen konventionell fraktionierten Radio- bzw. Radiochemotherapie hängt dabei vom individuellen Rezidivrisiko des Patienten ab und leitet sich im Wesentlichen von der Lokalisation des Primärtumors, dem Abstand des chirurgischen Schnittrandes zum Tumor bzw. dem Vorliegen einer lymphonodulären Kapselruptur ab. In aller Regel wird bei Vorliegen von mehr als zwei tumorbefallenen Lymphknoten sowie bei Patienten mit T3oder T4-Tumoren die Indikation zur postoperativen Strahlentherapie gestellt. Der Stellenwert der adjuvanten postoperativen Strahlentherapie ist dabei durch die Studienlage nicht zweifelsfrei abgesichert, die Radiochemotherapie ist jedoch der alleinigen Radiation überlegen. Die Durchführung rekonstruktiver operativer Maßnahmen zur Minimierung der funktionellen und kosmetischen Beeinträchtigung des Patienten limitiert nicht selten die Möglichkeiten der postoperativen Behandlung, andererseits begrenzt die als notwendig erachtete Strahlentherapie die sinnvoll durchführbaren Rekonstruktionsoperationen. Bei Inoperabilität, Operationsablehnung oder alternativ zur Operation kommt die Strahlentherapie, in niedrigeren Stadien zum Teil noch alleine, in fortgeschrittenen Stadien möglichst als Radiochemotherapie, zur Anwendung. Insbesondere bei Tumoren des Zungengrundes und des Larynx lassen sich zum Teil bessere funktionelle Ergebnisse mit Vermeidung der Laryngektomie als mit operativen Verfahren erreichen. Für Patienten mit irresektablen, nicht fernmetastasierten Tumoren eröffnet die alleinige Strahlentherapie noch eine geringe kurative Chance. Dies gilt insbesondere für eine Radiochemotherapie. Patienten, die sich nicht für eine kombinierte Radiochemotherapie eignen, sollten aufgrund der gegenwärtigen Studienlage eine hyperfraktionierte Strahlentherapie erhalten. Im Gegensatz zur gesicherten Rolle der Chemotherapie in Kombination mit Strahlentherapie ist der Stellenwert der alleinigen Chemotherapie bei lokoregionär fortgeschrittenen, lokoregionär rezidivierten, aber auch fernmetastasierten Karzinomen des Kopf-/Halsbereiches nicht klar definiert. Trotz guter Ansprechraten der Chemotherapie ist der Einfluss auf die medianen Überlebensraten bisher gering. Eine Standardchemotherapie ist nicht zweifelsfrei etabliert. Weitere Therapieoptionen stellen endoskopische Operationsverfahren bei frühen Stadien, regionale Chemotherapieansätze, Brachytherapie sowie die Kombination von Hyperthermie mit Strahlen- und/ oder Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren dar. Ihr jeweiliger Stellenwert im interdisziplinären Therapiekonzept kann allerdings gegenwärtig nicht ausreichend definiert werden.

21 Solide Tumoren

268

1 2 3

. Tabelle .. TNM-Klassifikation für Kopf-/Halstumore Stadium

Beschreibung

T-Stadium Für Lippe, Mundhöhle, Speicheldrüsen, Pharynx, Nasennebenhöhlen Tx

Tumor nicht beurteilbar

T

Kein Tumor

Tis

Carcinoma in situ

5

T

Tumor ≤ cm im größten Durchmesser

T

Tumor > cm aber ≤ cm im größten Durchmesser

6

T

Tumor >als  cm im größten Durchmesser

T

Tumorinfiltration in Nachbarstrukturen (z. B. durch kortikalen Knochen, Haut, Kieferhöhle)

7 8 9 10

Für Hypopharynx T

Solitärer Tumor

T

Ausdehnung in angrenzende Region ohne Larynxinfiltration

T

Ausdehnung in angrenzende Region mit Larynxinfiltration

T

Infiltration in Nachbarstrukturen (z. B. Halsweichteile, Haut, Knochen)

Für Larynx T

Tumor auf ein (Ta) oder beide (Tb) Stimmbänder begrenzt, normale Stimmbandbeweglichkeit

11

T

Ausdehnung glottisch, supra- und/oder subglottisch

T

Ausdehnung innerhalb des Larynxbereichs mit Fixierung der Stimmbänder

12

T

Tumorausdehnung über Larynxbereich hinaus, mit/ohne Infiltration benachbarter Strukturen

13

Nx

Lymphknoten (LK) nicht beurteilbar

N

Kein regionaler LK-Befall

14

N

Solitäre ipsilaterale LK-Metastase, LK ≤ cm in größter Ausdehnung

N

Solitäre ipsilaterale LK-Metastase > cm, ≤ cm (Na)

N-Stadium

15

Multiple ipsilaterale LK-Metastasen 1 und/oder LDHErhöhung) mit 3,9 Monaten medianer Überlebenszeit (11% 1-Jahres-Überlebensrate). Diese bereits bei Diagnosestellung des Patienten verfügbaren klinischen Prognosekriterien helfen bei der Auswahl der im vorherigen Abschnitt dargestellten Therapieoptionen.

Literatur Bokemeyer C () Tumormetastasen bei unbekanntem Primärtumor. In: Thiemes Innere Medizin. Thieme, Stuttgart New York, S – Bugat R, Bataillard A, Lesimple T et al. () Summary of the standards, options and recommendations for the management of patients with carcinoma of unknown primary site. Br J Cancer : – Culine S, Kramar A, Saghatchian M et al.() Development and validation of a prognostic model to predict the length of survival in patients with carcinomas of an unknown primary site. J Clin Oncol : – Culine S, Lortholary A, Voigt JJ et al. () Cisplatin in compination with either gemcitabine of Irinotecan in carcinomas of unknown primary site: results of a randomized phase II study – trial for the French study group on carcinomas of unknown primary (GEFCAPI ). J Clin Oncol : – Delgado-Bolton RC, Fernandez-Perez C, Gonzalez-Mate A, Carreras J () Metaanalysis of the performance of F-FDG PET in primary tumor detection in unknown primary tumors. J Nucl Med : –

277

22.1 Prävention und Behandlung von Infektionen Hainsworth JD, Erland JB, Kalman LA, Schreeder MT, Greco FA () Carcinoma of unknown primary site: treatment with hour paclitaxel, carboplatin, and extendedschedule etoposide. J Clin Oncol : – Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL () Classification and regression tree analysis of  consecutive patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res : – Hübner G, Wildfang I, Schmoll HJ () Metastasen bei unbekanntem Primärtumor – CUP-Syndrom. In: Schmoll HJ, Höffken K, Possinger K (Hrsg) Kompendium Internistische Onkologie, . Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, S – Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, Greco FA () Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary. Eur J Cancer : – Van de Wouw AJ, Jansen RL, Speel EJM, Hillen HFP () The unknown biology of the unknown primary tumour: a literature review. Ann Oncol : – Varadhachary GR, Abbruzzese JL, Lenzi R () Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer : –

22

22

Prinzipien der konservativen Therapie Hannes Wandt

Erfolge der modernen hämatoonkologischen Therapien mit Verbesserung der Prognose sind erst durch Fortschritte in der Supportivmedizin, nämlich der vorsorglichen Behandlung bzw. dem kompetenten Komplikationsmanagement von lebensbedrohlichen Situationen, wie den Infektions- und Blutungskomplikationen, möglich geworden.

22.1

Prävention und Behandlung von Infektionen

Als Ursachen für eine erhöhte Infektgefährdung sind neben der durch die Grunderkrankung oder chemotherapiebedingten Neutropenie ein Antikörpermangel (Plasmozytom, chronische lymphatische Leukämie) sowie ein Defekt der T-Lymphozyten (M. Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphome, Haarzellleukämie) zu nennen. Das Durchbrechen natürlicher Infektionsbarrieren (Haut, Schleimhäute) durch das Tumorgeschehen selbst oder aber auch durch die Chemotherapie (Mukositis) kann die Infektionsgefahr erhöhen. Zunehmend spielen auch Venenkatheter als Infektionsquelle eine Rolle.

Prophylaktische Maßnahmen Neutropenische Patienten im Krankenhaus sollen durch eine Umkehrisolation (regelmäßige Händedesinfektion von Patient, Personal und Besucher, Tragen von Mundschutz, Kittel und Einmalhandschuhen von Personal und Besuchern) vor nosokomialen Infektionen geschützt werden. Venenkatheter (periphere oder zentrale) müssen regelmäßig steril verbunden werden. Die tägliche Inspektion auf Entzündungszeichen ist obligat. Die Nahrung sollte keimreduziert sein. Eine generelle systemische Prophylaxe mit Antibiotika oder Antimykotika ist nicht angebracht. Der langdauernde prophylaktische Einsatz von Antibiotika birgt die Gefahr, Resistenzen zu induzieren. Da die zunehmende Infektgefährdung eindeutig mit der Schwere der Neutropenie (Leukozyten 38,0°C oral) für mindestens eine Stunde oder zweimal innerhalb eines Tages in der Neutropenie (Leukozyten 14 Tagen unveränderter Lage im Magen sollte elektiv endoskopisch extrahiert werden.

799

68

Die Indikation zur notfallmäßigen endoskopischen Extraktion besteht bei potentiell ätzenden Substanzen wie Batterien sowie bei Abdominalbeschwerden, falls diese auf den Fremdkörper zurückzuführen sind und sich das Objekt noch im OGIT befindet (ggf. Röntgenaufnahmen kurz vor der Endoskopie wiederholen). Bei akutem Abdomen bzw. Peritonismus muss eine Laparotomie erfolgen. Die endoskopischen Techniken zur Fremdkörperextraktion sind in Abhängigkeit von Art und Lokalisation des Gegenstandes vielfältig; hierzu wird auf die weiterführende Literatur verwiesen.

68.6.3 Implantation flexibler Metallstents bei malignen Magenausgangsstenosen Ein neueres endoskopisches Verfahren stellt die palliative Behandlung maligner Magenausgangsstenosen mit selbstexpandierenden Metallstents dar. Diese werden von den Herstellern in unterschiedlichen Größen und Formen angeboten und sind in komprimierter Form auf einen Freisetzungskatheter montiert. Der Katheter kann über einen Führungsdraht unter alleiniger Durchleuchtung oder aber durch das Endoskop hindurch vor Ort gebracht und dann kontrolliert freigesetzt werden. Die zusätzliche Benutzung eines Endoskops verbessert die mechanischen Bedingungen und damit die Kontrolle über eine genaue Platzierung des Stents. Die häufigsten Ursachen einer malignen Magenausgangsstenose sind das fortgeschrittene Pankreaskarzinom, das Magenkarzinom, seltener Metastasierung anderer Malignome. Eine mögliche Indikation für einen Metallstent liegt bei Patienten mit hohem Risiko für eine palliative Operation vor (Gastroenterostomie mit oder ohne biliodigestive Anastomose). Zusätzliche tiefer gelegene intestinale Stenosen sollten zuvor ausgeschlossen worden sein. Wenn bereits eine biliäre Obstruktion vorliegt oder einzutreten droht, muss der Gallengang zuvor mit einem Metallstent versorgt werden. Dies gilt insbesondere für den Fall, dass der intestinale Stent die Papille überbrückt, denn nach Anlage eines gastroduodenalen Metallstents ist das Gallenwegssystem in der Regel nur noch perkutan erreichbar. Bei Beachtung dieser Vorbedingungen sind die Ergebnisse gut. In den bisherigen kleinen Untersuchungsreihen besserte sich die Symptomatik bei über 90% der Patienten. In der Regel konnte eine flüssige Nahrungsaufnahme noch am gleichen Tag erfolgen, sodann ein stufenweises Voranschreiten zu festen Speisen (Blattgemüse sollten vermieden werden). Im Einzelfall sind auch maligne Stenosen des proximalen Jejunums mit Metallstents erfolgreich versorgt worden. Einer gelegentlich ausbleibenden Besserung liegt, falls distalere intestinale Stenosen zuvor ausgeschlossen wurden, eine funktionelle Störung durch Peritonealkarzinose zugrunde. Komplikationen traten bei ca. 20% der Patienten auf: Malplatzierung des Stents, Stentmigration, Blutung, Perforation, Stentverschluss durch

800

3 4 5 6 7 8 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

68 Gastroduodenale Erkrankungen

Tumoreinwuchs oder Speiseobstruktion. Die meisten dieser Komplikationen können ihrerseits endoskopisch behandelt werden. Direkte Vergleiche mit den chirurgischen Ergebnissen existieren nicht. Aus der chirurgischen Literatur ist jedoch für die palliativen gastrointestinalen und biliodigestiven Bypässe eine hohe perioperative Morbidität und eine Mortalität von über 20% bekannt, auch eine Besserungsrate von Anorexie und Erbrechen bei nur ca. 50% der Patienten. Der Methodenvergleich fällt somit zumindest bei Patienten mit hohem Operationsrisiko eher zugunsten des Metallstents aus, wobei eine Gastroenterostomie bei unzureichender Stentfunktion auch noch später möglich ist. Die hohen Kosten für Metallstents relativieren sich, wenn sie den Kosten der alternativen operativen Behandlung gegenübergestellt werden. Der Eingriff kann prinzipiell ambulant erfolgen. Über die Sicherheit von Metallstents unter einer Radiochemotherapie existieren keine Untersuchungen. Die meisten Stents sind MR-kompatibel, es empfiehlt sich, im Einzelfall die Produktbeschreibung heranzuziehen.

68.6.4 Ballondilatation benigner Magenausgangsstenosen Benigne Magenausgangsstenosen sind in der Hauptsache peptischer Natur, seltener auch durch Morbus Crohn verursacht. Nach diagnostischer Sicherung einer Magenausgangsstenose (Sonographie) erfolgt zunächst zwecks Aspirationsprophylaxe die Ableitung der Retention durch eine Magenablaufsonde, sodann eine Endoskopie zur makroskopischen und histologischen Differentialdiagnose. Wenn es sich um eine benigne Stenose handelt, wird im Falle eines vorwiegend entzündlichen Geschehens zunächst medikamentös mit PPI und Helicobacter-Eradikation bei der peptischen Striktur und mit Kortikoiden bei der Crohn-Stenose therapiert. Wenn hiernach die Stenose fortbesteht oder sie bereits initial vorwiegend narbiger Natur war, kann – ggf. mit wasserlöslichem Kontrastmittel – die Stenoselänge dokumentiert werden und ein Behandlungsversuch mit Ballondilatation erfolgen. Die Technik der Dilatation besteht im Vorbringen eines Ballonkatheters über einen Führungsdraht unter endoskopisch-radiologischer Kontrolle und stufenweiser Aufdilatation bis zu 18 mm Durchmesser. Diese Behandlung kann bei unzureichendem klinischem Effekt im Abstand von 1–2 Tagen wiederholt werden. Als Komplikationen dieser Therapie können in Einzelfällen Perforationen auftreten. In der Literatur wird neben kleineren Serien über eine Langzeituntersuchung bei peptischer Magenausgangsstenose berichtet. Die Erfolge bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von mehr als drei Jahren betrugen primär 90%, lediglich ca. 20% der Patienten mussten im Verlauf nachdilatiert werden. Solche Langzeitbeobachtungen liegen für Crohnsowie andere benigne Magenausgangsstenosen nicht vor. Dennoch erscheint heute sowohl bei peptischen als auch anderen benignen Stenosen vor operativer

Behandlung ein endoskopischer Therapieversuch aufgrund der geringen Invasivität gerechtfertigt.

68.6.5 Polypektomie in Magen und Duodenum Die Indikation zur Polypektomie von gastroduodenalen Polypen ergibt sich gelegentlich aus einer klinischen Symptomatik (Blutung, Obstruktion, Invagination), hauptsächlich besteht sie aber in der Karzinomprophylaxe. Jedoch sind im Gegensatz zum Kolorektum, wo 70–80% aller Polypen neoplastisch sind (und deshalb prinzipiell alle Polypen polypektomiert werden sollten), Magen- und Duodenalpolypen nur in 10–20% der Fälle neoplastischer Natur (. Tabelle 68.17). Es ist deshalb in Abhängigkeit vom endoskopischen Aspekt eine differenzierte Indikationsstellung zur Polypektomie erforderlich. Submuköse mesenchymale Polypen sind aufgrund ihres normalen Schleimhautüberzuges leicht abzugrenzen. Der Biopsiezange sind diese Tumoren schwer zugänglich und die Schlingenbiopsie ist mit einem erhöhten Blutungs- und Perforationsrisiko verbunden. Deshalb erfolgt die weitere Differenzierung zunächst endosonographisch. Operationskriterien sind V. a. GIST (Ursprung von der M. propria, inhomogenes Reflexmuster, Aufhebung der Wandschichtung, Größe über 3 cm) oder aber Komplikationen wie Blutung. Mukosale Polypen > cm sollten mit der Schlinge entfernt werden. Bei mukosalen Polypen 50 Polypen) reicht eine Biopsie bzw. Polypektomie der vier bis fünf größten Polypen aus, um über das weitere Vorgehen zu entscheiden (. Übersicht, weitere Hinweise zur makroskopischen Differentialdiagnose s. Spezialliteratur). Makroskopische Differentialdiagnose bei multiplen Magenpolypen und Polyposen 5 Multiple Polypen

– Korpusdrüsenzysten – Karzinoidtumoren – Hyperplastische Polypen – Entzündlich fibromatöse Polypen – Selten: Metastasen – Selten: heterotope Brunner-Drüsen 5 Polyposen – Korpusdrüsenzysten – Karzinoidtumoren – Hyperplastische Polypen

Die Durchführung der Schlingenpolypektomie setzt einen im Umgang mit den Techniken endoskopischer Blutstillung versierten Endoskopiker voraus. Dieser kann auch die im Magen oft breitbasigen mukosalen Polypen bis zu einer Größe von etwa 3 cm endoskopisch angehen. Bei größeren Polypen muss die operative Entfernung oder ein kombiniert endoskopischlaparoskopisches Vorgehen erwogen werden. Der Ein-

801

68.6 Endoskopische Therapie in Magen und Duodenum . Tabelle .. Histologische Häufigkeitsverteilung [%] von mukosalen Magenpolypen, Einteilung nach WHO Neoplasien Epithelial

gesamt

,

Adenome

,

Adenokarzinome (Typ I und IIa)

,

Endokrin (mesenchymal)

Karzinoidtumoren

,

Tumorähnliche Polypen

gesamt

,

Korpusdrüsenzysten



Hyperplastische Polypen

,

übrige

,

68

Mortalität von 4 bis 7% und Morbiditätsraten von bis zu 30% belastet zu sein. Ein wesentlicher Vorteil liegt zudem in der besseren postinterventionellen Lebensqualität durch die erhaltene gastrale Funktion. Die Möglichkeit einer endoskopischen Therapie eröffnet sich überhaupt erst durch das geringe lokale Metastasierungsrisiko von rein mukosalen Karzinomen (2,2 bis 3,5%). Bereits bei Infiltration in das mittlere Drittel der Submukosa (sm2) ist dieses auf bis zu 20% erhöht. Es ist das Verdienst japanischer Kollegen, durch akribische Untersuchung tausender Gastrektomiepräparate neben der Infiltrationstiefe weitere Prädiktoren für eine lokale lymphatische Ausbreitung identifiziert zu haben. Hieraus wurden die Indikationskriterien zur endoskopischen Resektion entwickelt (. Übersicht). Erweiterte japanische Kriterien zur endoskopischen Resektion von Magenfrühkarzinomen

griff wird erleichtert und hinsichtlich einer Perforation weniger riskant, wenn zuvor eine Unterspritzung der Polypenbasis mit 0,9%iger NaCl-Lösung oder einer verdünnten Adrenalinlösung erfolgt. Beim Schneidevorgang sollte bei breitbasigen Polypen höher dosierter Mischstrom bevorzugt werden, da lange Koagulationsdauer mit erhöhtem Risiko einer tiefgreifenden Gewebeschädigung und Perforation einhergeht. Intravenöses Scopolamin verbessert die Übersicht und beugt dem Verlust des Biopsats vor. Die Komplikationen umfassen neben denen der Sedierung vor allem Blutung und Perforation. Letztere ist im Magen wegen der mit 4–7 mm deutlich dikkeren Wand seltener als im Kolon oder Duodenum. Die Gesamtkomplikationsrate für Magenpolypektomie wird mit 1–2% angegeben, wobei Blutungen meist konservativ behandelt werden können. Endoskopische Kontrollen nach Polypektomie sind erforderlich, wenn neoplastische Polypen entfernt wurden. Validierte Nachsorgeempfehlungen liegen hierzu nicht vor. Man wird in Abhängigkeit von Lokalbefund und Dysplasiegrad anfangs halbjährliche, später jährliche Kontrollen empfehlen. Bei einer Autoimmungastritis sollten wegen des Risikos der Karzinoidentstehung, bei hyperplastischen Polypen wegen des gehäuften Auftretens metachroner Adenokarzinome ebenfalls endoskopische Verlaufskontrollen angeraten werden, obwohl der Nutzen dieses Vorgehens bisher nicht in formalen Studien gesichert wurde. Bei multiplen Polypen ist an ein Polyposisyndrom zu denken und der restliche Darmtrakt zu untersuchen.

68.6.6 Endoskopische Resektion von Magenfrühkarzinomen In Japan gilt bei auf Mukosa und oberste Submukosaschicht (sm1) beschränkten Magenfrühkarzinomen die endoskopische Therapie in kurativer Zielsetzung heute als Standard. Die Langzeitergebnisse halten denen der chirurgischen Gastrektomie stand, ohne mit deren

5 pT1a*, differenziert, V0, L0**, ohne Ulkus: unabhängig

von der Größe 5 pT1a,, differenziert, V0, L0, mit Ulzerationen:

Tumor 90% 5 Rezidive: 0 bis 10% 5 Komplikationen: Blutung 1,7 bis 22%, Perforation 0 bis 7%, Mortalität 0% * nach Ida 2004, ** nach Oda 2005

Die EMR-Techniken sind in der Anwendung deutlich schwieriger als die einfache Schlingenektomie von gestielten und schmalbasigen Polypen oder die Anwendung gewebedestruierender Verfahren (Argon, Laser, Kryotherapie usw.). Die Methode bedarf beträchtlicher endoskopischer Erfahrung, um Perforationen zu vermeiden, induzierte Blutungen zu stillen und insbesondere vollständige Resektate einer Läsion zu erhalten. Die ESD-Techniken sind noch zeitaufwändiger und auch für einen in den konventionellen Interventionen versierten Untersucher nicht leicht zu erlernen. Das Komplikationsmanagement beinhaltet vor allem Sedierungszwischenfälle, Blutungen und Perforationen. Blutungen treten nach ESD wegen der größeren Wundfläche gelegentlich verzögert auf, ansonsten meist während des Eingriffs und werden dann beherrscht (Transfusionen sind selten erforderlich). Perforationen mit sichtbarem Wanddefekt können bei ausreichender Erfahrung endoskopisch mit Metallklipps definitiv versorgt , Mikroperforationen bei fehlenden Peritonitiszeichen konservativ behandelt werden. Postinterventonelle Risikostratifizierung: Zeigt sich histologisch eine tiefe Submukosa- oder eine Gefäßinfiltration, muß operablen Patienten selbst im Falle einer R0-Resektion wegen des hohen Metastasierungsrisikos eine Gastrektomie mit Lymphknotendissektion angeraten werden. Nachbeobachtung: Die Resektionsulzera heilen unter PPI in etwa 8 Wochen ab, ggf. wird man HP eradizieren. Auf Residuen / Rezidive und auch metachrone Adenome (bei 14% dieser Patienten) muß nachuntersucht werden, im 1. Jahr alle 3 Monate, danach jährlich. Derzeit kann in Europa die EMR / ESD von Magenfrühkarzinomen noch nicht als Routinemethode empfohlen werden. Abgesehen von der diffizilen Eingriffstechnik (auch die japanische Literatur berichtet erhebliche »Lernkurven«) sollten aufgrund der hier noch fehlenden größeren Serien Patienten möglichst nur im Rahmen von Studien an Zentren therapiert werden,

803

68.6 Endoskopische Therapie in Magen und Duodenum

um die Differentialindikation zur operativen Behandlung durch Langzeitergebnisse abzusichern. Bei lokal fortgeschritteneren Befunden sollte operativ behandelt werden und eine endoskopische Resektion nur bei erhöhtem Operationsrisiko erfolgen. Ausblick: Bei zunehmendem diagnostischem Bedarf für Endoskopie und gleichzeitig weiterer Entwicklung von hochauflösenden Endoskopen mit Zoomfunktion sowie dem ergänzenden Einsatz von Chromoendoskopie und hochfrequentem Ultraschall werden gastrointestinale Malignome und deren Vorstufen in größerem Umfang in Frühstadien erkannt werden. Damit wird die Frage nach der Möglichkeit und Zuverlässigkeit der minimalinvasiven Resektionstechniken zunehmend an Bedeutung gewinnen.

68.6.7 Endoskopische Resektion ampullärer Adenome Die endoskopische Resektion von Adenomen der Papilla Vateri stellt einen Sonderfall der EMR dar. Die Indikation zur Resektion besteht darin, dass diese Adenome nicht nur Präkanzerosen, sondern in einem hohen Prozentsatz bereits in tieferen, der Biopsiezange nicht zugänglichen Gewebsschichten karzinomatös entartet sind. Die klassische Therapie besteht in einer chirurgischen Duodenopankreatikotomie, ggf. auch in einem limitierten Eingriff wie einer chirurgischen Ampullektomie. Da diese Operationen mit einem beträchtlichen Morbiditäts- und auch Mortalitätsrisiko einhergehen, wurde die Technik der EMR auch hier eingesetzt. Die Indikation zur EMR ergibt sich bei histologisch gesicherten Adenomen 30 pro 100 Epithelien), 5 Grad 2: Hyperplasie der Krypten, Entzündung der Lamina propria, 5 Grad 3a–c: ausgeprägtes entzündliches Infiltrat und zunehmende Villusatrophie (Grad 3c mit totaler Villusatrophie). Der histologische Schwergrad korreliert nur ungenügend mit den klinischen Symptomen. Dies ist u. a. durch den häufigen Stichprobenfehler bei wenigen Biopsien bedingt. Ferner erlaubt die histologische Klassifizierung einer »Marsh-1-Läsion« noch nicht die Diagnose einer Zöliakie, da dieser auch bakterielle oder virale Infektionen zugrunde liegen können. Bei geringem Verdacht auf eine Zöliakie gewinnen Serumtests zunehmend an Bedeutung. So lassen sich bei fast allen Zöliakiepatienten Antikörper gegen Gliadin nachweisen. Hier sind die IgA-Antikörper aussagekräftiger als die IgG-Antikörper. Jedoch ist der Test zwar relativ sensitiv (80–90% der Zöliakiepatienten werden erfasst), bei älteren Erwachsenen aber wenig spezifisch, da hier bis zu 90% der Ergebnisse falsch positiv sind. Die Bestimmung von Giadin Antikörpern wird deshab nicht mehr empfohlen. Bei weitem der beste Test ist der Nachweis von IgA-Antikörpern gegen Endomysium (EMA), dem retikulären Bindegewebe glatter Muskelzellen, oder gegen das identische Antigen der Nabelschnur. Die EMA lassen sich nur bei der Zöliakie nachweisen. Hier wird bei korrekter Durchführung eine nahezu 100%ige Treffsicherheit (Sensitivität und Spezifität) erzielt. Jedoch hängt die Verlässlichkeit der EMA-Bestimmung von der Qualität des jeweiligen Labors ab. Das Protein, das die EMA erkennen, wurde als das körpereigene Enzym Gewebetransglutaminase (tTG) identifiziert. Die Bestimmung von IgA-Antikörpern gegen tTG ist standardisiert sowie leicht durchführbar und erlaubt erstmalig groß angelegte Reihenuntersuchungen. Sensitivität und Spezifität liegen mit dem

812

69 Dünndarmerkrankungen Sprue? IgA anti-tTG (EMA) pos

neg

3

IgA-Defizienz?

4 5

IgG’ anti-tTG

6

pos

7

Duodenalbiopsien (>3)

8

Zottenatropie (IEL ≠ ) ja

10 11 12 14 15 16 17 18 20

nein

ja

neg

Therapie

nein

Sprue Æ GFD Kontrolle (IgA (IgG) anti-tTG)

. Abb. .. Diagnostik der Zöliakie. EMA endomysiale Antikörper; GFD glutenfreie Diät; IEL (vermehrte) intraepitheale Lymphozyten (>30/100 Epithelien)

Test, der auf humaner tTG basiert, noch über denen des qualifizierten EMA-Tests. Bei der serologischen Diagnostik ist zu bedenken, dass Zöliakiepatienten zu 2%, das heißt 10-mal häufiger als die Normalbevölkerung, einen selektiven IgA-Mangel haben, der ausgeschlossen werden muss. Bei IgA-Mangel müssen dann die (sonst weniger spezifischen) IgG-antitTG-Antikörper bestimmt werden. Der humane tTG-Test ist in großen Labors zunehmend verfügbar und erlaubt eine rasche Klärung der

22 23 24 25 26 27

Die Behandlung der Zöliakie ist die völlige Glutenkarenz (erstrebenswert ist ein Glutengehalt der Nahrungsmittel 200 g über mehr als einen Monat) begleitet. Jedoch leiden nur etwa 5% der Patienten mit chronischen Diarrhöen an einer Malabsorption. Die Wahrscheinlichkeit steigt jedoch auf ca. 50%, wenn ein deutlicher Gewichtsverlust ohne Fieber oder intestinalen Blutverlust vorliegt. Nahezu beweisend sind makroskopische Fettstühle (Steatorrhoe). Die Steatorrhoe als Leitsymptom der globalen Malabsorption kann häufig bereits durch eine Stuhlvisite belegt werden, bedarf aber im Zweifelsfall der quantitativen Analyse (s. unten). Die partielle Malabsorption wird neben besonderen klinischen Zeichen u.a. durch die laborchemische Diagnostik erkannt (. Übersicht). Weitaus die häufigste Malassimilation, verbunden mit Durchfällen, Meteorismus und abdominellen Schmerzen, aber selten den Zeichen der Malabsorption, ist die Maldigestion von Laktose durch den verbreiteten enterozytären Laktasemangel (s. unten). Klinik der ausgeprägten Malabsorption 5 Fettstühle: voluminöse, übelriechende Stühle mit

Öltropfen 5 Gewichtsverlust (auch durch reduzierte Nahrungs-

aufnahme) 5 Meteorismus, Flatulenz, laute Darmgeräusche 5 Ödeme/Aszites (Proteinresorption p, enteraler

Proteinverslust) 5 Blässe, Müdigkeit (Anämie: Eisen/B12/Folsäure p,

Makrozytose) 5 Hyperkeratose, Nachtblindheit (Vitamin A) 5 Glossitis, Cheilosis, periphere Neuropathie (B-Vita-

mine) 5 Frakturen, Tetanie (Chvostek-/Trousseau-Zeichen),

Parästhesien (Kalzium/Vitamin D) 5 Hämatome, Hämaturie (Vitamin K) 5 Dermatitis (Zink) 5 Nierensteine (Oxalatsteine)* * Bedingt durch vermehrte Resorption von Oxalsäure, die normalerweise in Form von Kalziumoxalat im Darm gebunden wird. Freie Fettsäuren (aus den nichtresorbierten Fetten durch bakterielle Spaltung freigesetzt) binden das intestinale Kalzium und ermöglichen eine unphysiologische Resorption von Oxalsäure, die im alkalischen Milieu der Niere als Kalziumoxalat ausfällt.

Klinik, Pathogenese und Diagnostik Das diagnostische Vorgehen ist in . Abb. 69.2 skizziert. Besonders wichtig ist die körperliche Untersuchung auf Zeichen einer globalen oder partiellen Malabsorp-

815

69.3 Malassimilationssyndrome

. Abb. .. Diagnostik des Malassimilationssyndroms

Chronische Diarrhoe (>1 Monat) (Stuhlgewicht > 200g/d an 3 Tagen, mit oder ohne makroskop. Steatorrhoe)

ja

Basislabor: Differentialblutbild Hb-Wert, Eisen, Ferritin Albumin (Ödeme?) Gesamteiweiß/Elektrophorese Magnesium, Kalzium/Phosphat Pankreasenzyme Leberenzyme/Gerinnung Vit. B 12/Folsäure Zink b-Karotin Speziallabor: Schilddrüsenfunktion Elastase im (lyophilisierten) Stuhl Stuhlfettbestimmung (>7 g/d) EMA/IgA anti-tTG (Sprue)

pathologisch (relevante Malassimilation)

Weitere Funktionstests: Ileumfunktion (Schilling-, 75SeHCAT-Test) Pankreasfunktion (Sekretin-Test) Magensekretion hepatobiliäre Funktion Proteinverlust in den Darm (Antitrypsin/51Cr-Albumin-Clearance)

nein

69

immer Anamnese: Voroperationen, Fieber, abdom. Schmerzen, Auslandsaufenthalte, Diabetes, Medikamente, familiäre Belastung, Milchintoleranz

Koloskopie zum Ausschluss einer Kolonerkrankung gastrointestinale Allergie? irritables Darmsyndrom?

Zuckerresorptionstest: H2-Atemtest für Laktose, Fruktose, Glukose, Sorbit Methylhistamin im Urin (Allergenprovokation)

normal

Bildgebende Dünndarmdiagnostik: Sonographie Gastroskopie mit tiefen Duodenalbiopsien Dünndarm-Doppelkontrast abd. CT (Lymphome, Tumor) Intestinoskopie ggf. arterielle Gefässdarstellung

tion (. Übersichten); ferner eine exakte Anamnese, um unter anderem abdominelle Voroperationen (z. B. Magen- oder Darmresektionen) Auslandsaufenthalte (Infektionen), Stoff wechsel- oder Gefäßerkrankungen (z. B. Diabetes, Atherosklerose, Vorhofflimmern), chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, familiäre Belastung (Zöliakie) oder Diarrhöen nach Genuss bestimmter Nahrungsmittel (z. B. Milchprodukte oder sorbithaltige Süßigkeiten) abzuklären. Die parallel bestimmten Laborparameter erhärten ggf. den Verdacht auf eine Malabsorption. Bei Fieber und subakutem Verlauf ist zunächst an eine (intestinale) Infektion zu denken. Hier müssen Stuhl- und ggf. Blutkulturen abgenommen werden. Ebenfalls muss eine Kolonerkrankung, vor allem eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung, ausgeschlossen werden. Fehlender Gewichtsverlust, normale Resorptionsparameter und Sistieren der Diarrhöen zur Nacht können auf einen irritablen Darm hinweisen. Die Diagnostik auf eine intestinale Allergie sollte nur nach Ausschluss anderer Ursachen erfolgen. Wichtige Basisinformation kann auch die Oberbauchsonographie liefern (flüssigkeitsgefüllte Darmschlingen, Darmwandödem (sog. Kokarden), abdominelle Raumforderungen, Arteriosklerose). Malassimilation von Fetten und Gallensäuren Wegweisend für die Malabsorption sind das erhöhe täg-

liche Stuhlgewicht und vor allem der erhöhte Stuhlfettgehalt (Steatorrhoe), der mit der Steatokrit- oder NIRA-Methode (»near infrared reflectance analysis«) heute einfach bestimmt werden kann. Die Steatorrhoe (tgl. Stuhlfettausscheidung >7 g über 3 Tage) kann durch eine Maldigestion (pankreatogen durch Mangel insbesondere an Lipase), chologen (durch Mangel an fettemulgierenden Gallensäuren) mit meist isolierter Störung der Resorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen oder durch eine Störung des Dünndarmepithels (mit meist globaler Malabsorption) bedingt sein. Gallensäuren können durch unzureichende Rückresorption im terminalen Ileum oder durch Präzipitation infolge einer überschießenden Magensäuresekretion im Rahmen eines Zollinger-Ellison-Syndroms (Gastrinom) aus dem enterohepatischen Kreislauf depletiert werden. Außerdem werden nicht rückresorbierte Gallensäuren im Kolon bakteriell dekonjugiert und wirken dort als Laxans. So sind eine chronische Pankreatitis, ein Pankreaskarzinom, ein Gallenwegsverschluss, eine Resektion oder eine Entzündung des terminalen Ileums auszuschließen. Kommen Pankreas-, Gallenwegs- und Kolonerkrankungen nicht infrage, sollte eine endoskopische Diagnostik des oberen Gastrointestinaltrakts durchgeführt werden (Magen: atrophische Gastritis, M.-Menetrier-Riesenfaltenmagen mit Proteinverlust, Ulzera im Rahmen des seltenen Gastrinoms; proximaler Dünndarm mit Duodenoskopie und Biop-

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sieentnahme, gegebenenfalls mit Entnahme von Duodenalsekret auf Lamblien). Die weitergehende Dünndarmdiagnostik ist in der Übersicht aufgeführt. Eine abdominelle Computertomographie kann Hinweise auf eine Systemerkrankung (Lymphom, Tbc) oder Raumforderungen (Tumore, Abszesse) geben. Bei entsprechendem Verdacht (z. B. auf eine Zöliakie) sollte eine gezielte Diagnostik (hier Bestimmung von EMA bzw. IgA antitTG und multiple Duodenalbiopsien) eingesetzt werden. Gezielte Diagnostik des Gastrointestinaltrakts 5 Gastroskopie

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69 Dünndarmerkrankungen

– Magen: M. Menetrier (Proteinverlust), Ulzerationen (Gastrinom) – Duodenum und prox. Jejunum: Atrophie, Ulzerationen Jejunoskopie – Atrophie – Ulzerationen Dünndarmdoppelkontrast, ggf. Hydrokolloid-MRT des Abdomens – Mukosaödem – Fehlende Schleimhautbelegung (z. B. bei Zöliakie) – Stenose, Tumor abdominale Sonographie, CT, ggf. MRT – Tumor – Abszess – (mediastinale) Lymphome (Infektion, intestinales Lymphom) – Pankreaserkrankungen (Atrophie, Dilatation Dct. wirsungianus, Verkalkungen) Angiographie, ggf. MRT – Arterielle Stenosen im GI-Trakt – Kapselendoskopie des gesamten Dünndarms – )XQNWLRQVWHVWVI¾U das terminale Ileum: VitaminB12-Resorption (Schillingtest): nach oraler Gabe von 0,5 µCi 58Co-B12 und i.v.-Gabe von 1 mg B12 (Absättigung der B12-bindenden Plasmaproteine) Messung der renalen 58Co-B12-Ausscheidung im Urin (normal >7%).a 75Se-Homotaurocholat (SeHCAT)-Resorption: nach oraler Gabe von SeHCAT verbleiben nach 4 Tagen >35%, nach 7 Tagen >25% der Aktivität im Körper (Gammakamera). Werte darunter sprechen für Gallensäureverlust bzw. -malabsorption.b

a

Muss bei fraglicher perniziöser Anämie mit und ohne Gabe von Intrinsic Factor durchgeführt werden. Da SeHCAT nicht bakteriell dekonjugiert wird, erfolgt keine Verfälschung durch eine bakterielle Fehlbesiedlung.

b

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Malassimilation von Kohlenhydraten Liegt keine Steatorrhoe und keine oder nur eine geringgradige Malabsorption vor, muss an eine Kohlenhydratmaldigestion gedacht werden. Die Diagnose erfolgt primär durch den H2-Exhalationstests nach oraler Zufuhr des jeweiligen Kohlenhydrates (. Tabelle 69.10). So verbleiben nichtresorbierte Kohlenhydrate (v. a. Disaccharide, Fruktose) im Darm, führen damit zum Einstrom von Wasser in das Darmlumen (osmotische Diarrhö) und werden durch die im distalen Dünndarm und insbesondere im Kolon zunehmenden Bakterien unter

Gasbildung (Meteorismus durch H2, CO2 und Methan) und Bildung kurzkettiger Fettsäuren (laxierende Wirkung im Kolon) fermentiert. Der Anstieg der H2-Konzentration in der Atemluft wird massenspektrometrisch halbstündlich über 3 h quantifiziert. Ein Anstieg auf über 20 ppm im Zusammenhang mit den typischen Beschwerden (Diarrhö, Meteorismus, Bauchschmerzen) gilt als beweisend. Sensitivität und Spezifität liegen um 90%. Die Ergebnisse können jedoch z. B. durch eine anderweitig beschleunigte Darmpassage oder durch eine fehlende zwölfstündige Nahrungskarenz verfälscht werden (. Tabelle 69.10). Ferner liegt häufig eine sekundäre Maldigestion für Kohlenhydrate vor, die sich meist nach Behandlung der primären Ursache (z. B. Zöliakie, bakterielle Fehlbesiedlung, Kurzdarmsyndrom) bessert. Afrikaner und Asiaten leiden zu 70–95%, Europäer zu 5–20% an einem mit dem Alter zunehmenden Laktasemangel des enterozytären Epithels. Meist vertragen die Patienten jedoch kleinere Mengen vergorener Milchprodukte (Joghurt, Kefir), da diese Laktase enthalten. In ihrer Wertigkeit umstritten, jedoch häufig diagnostiziert, ist die Fruktosemaldigestion, die nicht auf einem Enzymdefekt beruht, sondern dosisabhängig (tägliche Belastung >30 g) oder sekundär auftritt. Die Monosaccharide Glukose und Galaktose werden sekundär, vor allem bei bakterieller Fehlbesiedlung, vermindert resorbiert. Ein pathologischer Glukose-H2-Atemtest legt den Verdacht auf eine bakterielle Fehlbesiedlung nahe. Bereits 5–10 zuckerfreie Bonbons oder Kaugummis, die ca. 5 g des physiologisch nichtresorbierbaren Zuckeralkohols Sorbit enthalten, können Meteorismus, Diarrhöen und abdominelle Beschwerden verursachen (Anamnese!). Sehr selten sind der primäre Mangel an Saccharase/Isomaltase, an Trehalase (Pilze), an Amylase oder an den enterozytären Transportern für Glukose oder Galaktose. Malassimilation von Aminosäuren Diese ist als primäre Störung sehr selten (Pädiatrie) und betrifft in erster Linie Tryptophan und Methionin. Proteinverlust Ein intestinaler Proteinverlust kann durch eine Barrierestörung bei allen entzündlichen Darmerkrankungen auftreten. Bereits 10–20% des normalen Albuminumsatzes erfolgen über den Darm. Eine primäre Störung mit Eiweißverlust ist die intestinale Lymphangiektasie, die meistens umschrieben auftritt und histologisch (Stufenbiopsien) anhand einer Erweiterung submukosaler Lymphgefäße auffällt. Ein vergleichbares histologisches Bild bietet der intestinale Eiweißverlust bei Rechtsherzinsuffizienz. Der intestinale Eiweißverlust kann nuklearmedizinisch nach i.v.-Gabe von 99Tcmarkiertem Albumin nachgewiesen und lokalisiert werden. Quantitative Aussagen sind mit 51Crmarkiertem Albumin oder der α1Antitrypsin-Clearance (Bestimmung der Serum- und

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69.3 Malassimilationssyndrome

69

. Tabelle .. Diagnostik der Kohlenhydratmalissimilation Störung

Orale Belastung

Reguläre H-Bildung

 g Laktulosea

Laktasemangel

 g Laktose

Bakterielle Fehlbesiedlung

 g Glukose

Fruktoseunverträglichkeit

 g Fruktose

Sorbit

 g Sorbit

Globale Malabsorption

 g Xyloseb

Falsch-niedrige H-Produktion

Falsch-hohe H-Produktion

Antibiotikatherapie

Bakterielle Fehlbesiedlung

Darmlavage

Beschleunigte Darmpassage

Hyperventilation/Stress

Fehlende Munddesinfektion

Nahrungskarenz >>h

Nahrungskarenz  mg (verfälscht durch fehlende Nahrungskarenz, Sammelfehler, Leber- oder Niereninsuffizienz, Exsikkose, Hypo- oder Hyperthyreose, Medikamente: Alkohol, Neomycin, nichtsteroidale Antiphlogistika. c Durch den Laktulosetest auszuschließen.

Stuhlkonzentration) möglich. Bei einer Lokalisation im Dünndarm, kann hier eine Kapselendoskopie oder Doppelballonenteroskopie diagnostisch weiterhelfen. Intestinale Allergie Eine kompetente Diagnostik auf eine intestinale Allergie wird nur in wenigen Zentren durchgeführt. Zur Orientierung kann das Mastzellenprodukt 5-Methylhistamin unter Normalkost und unter hypoallergener Kost (Kartoffel-Reis-Diät) im 12h-Urin bestimmt werden. Die weitergehende Diagnostik kann durch Provokation mit definierten Nahrungsgemischen und durch lokale Applikation mit nachfolgender Lavage und Mediatorbestimmung im Rahmen einer Koloskopie erfolgen. Diagnostik und Therapie der intestinalen Allergie

– Orale Provokation mit Gemischen definierter Nahrungsallergene – experimentell: koloskopische Lavage des terminalen Ileums und definierter Kolonabschnitte mit Allergenen und konsekutive Biopsie (u. a. Mediatorbestimmung in der Lavage und Biopsie) 5 Therapie – Allergenkarenz – Antihistaminika – Hemmer der Mastzelldegranulation – H2-Rezeptorenblocker – (Kortison) *Pathologisch: >6 µg Methylhistamin/mmol Kreatinin/m2. Bei pathologischen Werten und Normalisierung unter hypoallergener Kost liegt die Sensitivität bei 95%. Falschpathologische Werte werden z. B. durch Infekte, Endokrinopathien, Medikamente, eine Leber- und Niereninsuffizienz hervorgerufen.

5 Suchtest

– Methylhistamin im 12-h-Urin – 2 Tage (18.00 bis 6.00) unter Normalkost, 2 Tage (18.00 bis 6.00) unter hypoallergener Kost (Kartoffel-Reis-Diät), mit Dokumentation der klinischen Symptome* 5 Gezielte Tests – Haut- und Serum-IgE-Tests (nur in ca. 30% mit intestinaler Allergie konkordant) – Endoskopie des Gastrointestinaltraktes mit Biopsien (Eosinophilie? Mastzellen?) – experimentell: Freisetzung allergener Mediatoren in der Biopsiekultur

6

Therapie Die Therapie richtet sich nach der zugrunde liegenden Erkrankung, vor allem bei sekundärer Malabsorption (. Übersicht unter Abschn. »Einleitung«). Im Zentrum stehen die ausgiebige diätetische Beratung und die Einbindung in Selbsthilfegruppen, z. B. die glutenfreie Diät bei Zöliakie, das Meiden unvergorener Milchprodukte bei Laktasemangel. Die spezielle Therapie, z. B. bei Pankreasinsuffizienz (Enzymsubstitution), chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Kortison, 5Aminosalizylsäure, Azathioprin), Kurzdarmsyndrom

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69 Dünndarmerkrankungen

(enteraler Nahrungsaufbau) oder bakterieller Fehlbesiedlung (Antibiotika, ggf. Operation) werden an anderer Stelle abgehandelt. Generell werden Mangelzustände an Vitaminen und Mineralien sofort ausgeglichen. Bei Steatorrhoe ist dies die (ggf. parenterale) Gabe der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K. Ferner werden Vitamin B12, Folsäure, Zink, Magnesium und Eisen gezielt substituiert. Besonders auf eine längerfristige Zufuhr von Kalzium und Vitamin D, ggf. Bisphosphonaten (kumulatives Risiko der Osteoporose) ist zu achten. Nur selten ist die parenterale Zufuhr von Makronährstoffen (Fette, Kohlenhydrate und insbesondere Aminosäuren/Albumin) notwendig, da sich deren Resorption bei Behandlung der Grunderkrankung in der Regel rasch normalisiert. Bei einer durch eine diabetische Neuropathie bedingten Diarrhö kann ggf. auch der Einsatz eines α2-Rezeptorenblockers (z. B. Clonidin) sinnvoll sein.

Literatur

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69.4

Dünndarmdysmotilität und Pseudoobstruktion Jörg Willert und Stephan Hollerbach

Einleitung Der Dünndarm übernimmt im Gastrointestinaltrakt die physiologischen Funktionen der Digestion und Absorption der aufgenommenen Nahrungsbestandteile. Hierbei spielt eine intakte, koordinierte Motilität (Peristaltik) eine bedeutende Rolle, da sie 5 der gleichmäßigen Durchmischung des Chymus unter Einschluss der Verdauungsenzyme, 5 der Exposition dieser Mischung gegenüber der Dünndarmschleimhaut als intestinaler Absorptionsfläche,

5 der Propulsion und Entleerung der nichtabsorbierten Nahrungsbestandteile in das Kolon sowie 5 der Verhinderung der Keimaszension aus dem Dickdarm dient.

Normale Dünndarmmotilität Die motorischen Grundphänomene der Motilität sind 5 peristaltische Wellen, 5 Segmentationen und 5 Pendelbewegungen. Während die ersten beiden Wellentypen auf Kontraktionen der Ringmuskulatur beruhen, entstehen die Pendelbewegungen durch Kontraktionen der Längsmuskulatur. Die nichtpropulsiven Segmentationen und Pendelbewegungen durchmischen den Chymus. Die peristaltische Welle führt zum aboralen Nahrungsbreitransport. Die so genannten »slow waves« und sich diesen aufsetzende Aktionspotentiale (»Spikes«) stellen die elektrische Grundlage für die motorische Funktion des Dünndarms dar. Während die Spikes zu mechanischen Kontraktionen führen, terminieren die »slow waves« den myogenen Grundrhythmus und dienen im Wesentlichen zur Tonisierung der Darmwand. Die Steuerung der gastrointestinalen Motilität erfolgt v. a. durch das autonome intrinsische Nervensystem (Plexus Auerbach, Plexus Meissner). Dieses System wird beeinflusst durch das extrinsische Nervensystem (Sympathikus, Parasympathikus), das wiederum vom ZNS moduliert werden kann. Sympathische adrenerge Efferenzen vermindern die propulsive Aktivität und erhöhen den Druck der gastrointestinalen Sphinktere, dagegen bewirken parasymphatische cholinerge Fasern eine deutliche Steigerung der Motorik und eine Relaxation der Sphinktermuskeln. Zusätzlich existiert eine humorale und parakrine Steuerung durch gastrointestinale Hormone (z. B. VIP, GIP, Somatostatin u. a.). Es lassen sich in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme zwei Motilitätsmuster im Dünndarm registrieren. Das im Nüchternzustand vorliegende, »interdigestive« Muster trägt dazu bei, dass nichtresorbierte Nahrungsbestandteile aboral transportiert werden (interdigestive Peristaltik). Dieses auch als »migrating motility complex« (MMC) bezeichnete Motilitätsmuster läuft zyklisch ab (etwa alle 85–110 min) und lässt sich in vier Phasen unterteilen: 5 Phase I: Ruhephase (40–60% der Zykluslänge), keine Spikes, 5 Phase II: gelegentliche Spikes (20–30% der Zykluslänge), 5 Phase III: maximale Kontraktionsfrequenz (11–12/ min im Duodenum, 7–8/min im Ileum) und 5 Phase IV: Übergangsphase zur Ruhephase. Der Phase III kommt dabei die wichtige propagatorische Funktion zu. Die Eigenmotilität im Nüchternzustand hat offenbar eine wichtige Funktion für die Reinigung des Dünndarms und wird deshalb auch als »intestinal housekeeper« bezeichnet.

69.4 Dünndarmdysmotilität und Pseudoobstruktion

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69

Dieses Muster wird durch Nahrungsaufnahme (digestive Peristaltik) unterbrochen. Allerdings lässt sich hierbei kein so eindeutiges Muster reproduzieren (»feed pattern«), wie es der MMC während der interdigestiven Peristaltik darstellt, denn die postprandiale ist im Gegensatz zur interdigestiven Motilität durch eine intensive und insbesondere unregelmäßige Aktivität charakterisiert.

doobstruktiven Störungen, bei denen oft ein Ungleichgewicht Zwischen sympathischen und des parasympathischem Nervensystemzugunsten des Sympathikuseinflusses besteht. Insgesamt treten Motilitätsstörungen des Dünndarms im Vergleich zu denen des Ösophagus und Kolons relativ seltener auf, sind jedoch häufig mit diesen vergesellschaftet (v. a. beim Reizdarmsyndrom).

Dünndarmdysmotilität

Klinik Das Ausmaß der Beschwerden bei Dünndarmdysmotilität ist sehr variabel und vom Umfang der Schädigung, der Grundkrankheit und der Ausdehnung der funktionellen oder strukturellen Veränderungen abhängig. In der Klinik fallen Patienten mit Dünndarmmotilitätsstörungen zumeist durch Störungen der Transportfunktion ähnlich einem Subileus- oder Ileusbild bei Vorliegen einer Pseudoobstruktion auf. Andere Manifestationen bei primären Störungen sind Malabsorptionssyndrome mit Anorexie oder Kachexie sowie Symptome der Grundkrankheit (neurologische, urologische oder ophtalmologische Störungen). Bei sekundären Motilitätsstörungen kann sich das klinische Spektrum von einem fast beschwerdefreien Patienten über gelegentliche Abdominalschmerzen und postprandiale Dyspepsie, Schmerzen oder Übelkeit bis zum Maximalbild der Pseudoobstruktion mit (Sub)Ileus erstrecken. Weitere Symptome treten infolge bakterieller Fehlbesiedlung und pathologischer Transitzeit auf. Typische klinische Symptome sind 5 Übelkeit, Erbrechen, 5 Abdominalschmerz, 5 geblähtes Abdomen (Meteorismus), 5 Flatulenz, 5 Obstipation, 5 Diarrhö oder Steatorrhö sowie 5 Mangelernährung.

Die Kontrolle der motorischen Funktionen der glatten intestinalen Muskulatur wird primär vom enterischen Nervensystem (ENS) übernommen, wobei das extrinsische autonome Nervensystem (ANS) und gastrointestinale Hormone das System modulieren können. Störungen dieses fein abgestimmten Zusammenspiels von glatter Darmmuskulatur, intrinsischem, extrinsischem und humoralem System führen pathophysiologisch zu Dysmotilität und Pseudoobstruktion. Die Bandbreite von dysmotilen Störungen reicht dabei – je nach Schweregrad und anatomischer Ausdehnung – von asymptomatischen Veränderungen über dyspeptische und meteoristische Symptome bis hin zum Vollbild der chronischen oder rezidivierenden Pseudoobstruktion. Ursachen für Dünndarmmotilitätsstörungen (modifiziert nach Coulie) 5 Primäre Genese

– Familiäre viszerale Myopathie (Typ I–III) – Familiäre viszerale Neuropathie (autosomaldominant und rezessiv) – Familiäre chronische Pseudoobstruktion ohne histologische Auffälligkeiten – Sporadische viszerale Myopathie, infantile und adulte Form – Sporadische viszerale Myo- oder Neuropathie – Reizdarmsyndrom (RDS, IBS) 5 Sekundäre Genese – Kollagenosen (Sklerodermie, Lupus erythematodes, Dermatomyositis, »mixed connective tissue disease«) – Muskeldystrophie (M. Duchenne, myotonische Dystrophie) – Amyloidose – Neurologische Erkrankungen (M. Parkinson, spinales Trauma, viszerale Karzinomatose, Ganglioneuromatose, Chagas-Krankheit) – Endokrine Erkrankungen (Diabetes mellitus, Hypothyreose, Hypoparathyreoidoismus, M. Addison, Elektrolytstörungen) – Medikamente (trizyklische Antidepressiva, Antiparkinsonmittel, Clonidin, Ganglienblocker, Phenotiazide, Morphine u. a.) – Verschiedene (Sprue, Strahlenenteritis, diffuse lymphoide Infiltration, postgastrointestinale Virusinfektion, Dünndarmdivertikulose, intestinaler Bypass, Anorexia nervosa, Bulimie)

Alle angeborenen (primären) oder erworbenen (sekundären) Störungen des gastrointestinalen glatten Muskel- oder Nervengewebes können zu Dysmotilität führen (. Übersicht). Häufiger sind die sekundären pseu-

Diagnostik Die Diagnostik von Dünndarmmotilitätsstörungen erfordert primär eine sehr subtile Anamneseerhebung (Familienanamnese, Medikamente) und eine klinische Untersuchung (reduzierte Peristaltik, abdomineller Druckschmerz, Tympanie, pathologische Darmgeräusche). In Kombination mit gezielter röntgenologischer Diagnostik (Röntgenabdomenleeraufnahme, Magen-Darm-Passage, ggf. Röntgenenteroklysma nach Sellink) und dem sicheren Ausschluss einer mechanischen Obstruktion durch Endoskopie lässt sich dann in den meisten Fällen die Diagnose Pseudoobstruktion stellen. Zur Beurteilung der orozökalen Transitzeit sind indirekte, funktionelle nichtinvasive Tests wie der H2-Laktulose-Atemtest oder die intestinale Entleerungsszintigraphie geeignet, die zwar sehr sensitiv sind, aber wegen einer Vielzahl von Störquellen eine eingeschränkte Spezifität aufweisen. Sinnvoll ist bei den meisten Patienten die Durchführung weiterer Atemtests zur Diagnostik einer bakteriellen Fehlbesiedlung (Laktose- und Glukose-H2Atemtest). Eine Differenzierung zwischen myopathischer und/oder neuropathischer Grundschädigung ist heute wenig invasiv mittels spezieller Funktionsdiagno-

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69 Dünndarmerkrankungen

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stik in Form der Dünndarmmanometrie möglich. Diese Technik ist aber in der Regel nicht breit verfügbar und bleibt speziellen Zentren vorbehalten. Bei Erstauftreten im Kindes- oder Adoleszentenalter, Verdacht auf eine familiäre Erkrankung oder in schweren Fällen ist zusätzlich eine operative Diagnostik mittels Darmwandbiopsie (»full thickness biopsy«) angezeigt, um die Natur der Erkrankung frühzeitig einschätzen und die Therapiebemühungen danach richten zu können. Hierbei ist zu beachten, dass zuvor ein neuropathologisches Zentrum zu informieren und eine genaue Anweisung zur Entnahme- bzw. Präservationstechnik einzuholen ist, da in den meisten Fällen argyrophile Nervenfasern dargestellt werden und das Biopsat nativ auf Eis vorliegen muss. Durch neuropathologische Untersuchungen können vor allem eine viszerale Myopathie von Formen der viszeralen oder generalisierten Neuropathie differenziert (. Übersicht S. 819) und das Ausmaß der Strukturschäden bestimmt werden. Die . Abb. 69.3 gibt einen Überblick zum praktischen klinischen Vorgehen bei Verdacht auf eine Dünndarmmotilitätsstörung.

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Intestinale Pseudoobstruktion

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Bei der intestinalen Pseudoobstruktion handelt es sich um ein klinisches Syndrom, das durch eine schwerwiegende Störung der Dünndarmmotilität hervorgerufen wird. Durch eine ineffektive Propulsion kommt es zu einer ileusähnlichen Symptomatik ohne Nachweis einer okkludierenden mechanischen Ursache. Die Pseudoobstruktion kann einerseits als primäre Erkran-

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Anamnese Körperliche Untersuchung Labor Röntgen-Abdomen-Leeraufnahme Morphologische Diagnostik (MDP) oder Röntgen-Enteroklysma (Sellink) obere/untere Endoskopie

Mechanische Obstruktion

Keine mechanische Obstruktion Spezielle Funktionsdiagnostik (Ösophagus- oder Dünndarmmamometrie, H2-Atemtests Entleerungsszintigrafie)

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–

+

Explorative Laparotomie

Intestinale Pseudoobtruktion

Transmurale Darmwandbiopsie

Neuropathische vs. myopathische Form

. Abb. .. Algorithmus zur Diagnostik von Dünndarmmotilitätstörungen

kung entweder kongenital oder jederzeit später auftreten, anderseits als sekundäre Erkrankung entweder transient oder permanent vorliegen (. Übersicht. S. 819). Diese Störungen können einmalig als akute intestinale Pseudoobstruktion (Ogilvie-Syndrom) oder rezidivierend mit persistierendem oder progredientem Charakter auftreten (chronische intestinale Pseudoobstruktion, CIPO). Akute intestinale Pseudoobstruktion (OgilvieSyndrom) Die akute intestinale Pseudoobstruktion ist zumeist die Komplikation anderer intestinaler und extraintestinaler Erkrankungen. Sie begleitet bei älteren Patienten häufig schwere Allgemeinerkrankungen und ist mit einer Letalität von bis zu 20% behaftet. Jüngere Patienten sind meist im Rahmen von postoperativen, posttraumatischen, paraneoplastischen, postpartalen oder septischen Krankheitsbildern betroffen. Zur Diagnostik der akuten intestinalen Pseudoobstruktion gehören Anamnese (Medikamentenanamnese, Vorerkrankungen, Trauma, Operationen), Laboruntersuchungen (Elektrolytverschiebung, Azidose), Röntgenabdomenleeraufnahme (dilatierte Darmschlingen mit multipler Spiegelbildung) sowie die morphologische Diagnostik (MDP, Endoskopie, Röntgenenteroklysma nach Sellink). Das Hauptziel der Therapie der akuten intestinalen Pseudoobstruktion besteht in der raschen Behebung der verursachenden Grunderkrankung. Evidenzbasierte Konzepte existieren infolge geringer Studienzahlen noch kaum. Die verursachende Noxe (z. B. trizyklisches Antidepressivum) muss sofort abgesetzt werden. Nahrungskarenz und effektive Dekompression mittels nasogastraler Sonden (z. B. Dennis-Sonde) können akut die Obstruktionssymptomatik mildern oder in einigen Fällen durch wiederhergestellte Darmperfusion und Homöostase sogar beheben und stehen daher im Mittelpunkt der interventionellendoskopischen Therapieversuche. Bei extremer Dilatation kann eine endoskopische Dekompression unter Berücksichtigung des erhöhten Perforationsrisikos eingesetzt werden. Zusätzlich sollte ein rascher Flüssigkeitsund Elektrolytausgleich erfolgen. Bei der postoperativen akuten Pseudoobstruktion mit deutlicher Darmdilatation hat sich ein medikamentöser Support v. a. in Form von intravenöser Gabe von Parasymphatikometika (Neostigmin) oder Sympathikolytika bewährt. Hierbei sind natürlich die systemischen Nebenwirkungen insbesondere kardiovaskulärer Art zu beachten. Eine operative Therapie ist selten notwendig und meist wenig erfolgreich, da oft generalisierte Motilitätstörungen vorliegen. Sollte sie auf Grund des Versagens aller anderen Maßnahmen dennoch durchgeführt werden müssen, sollte dabei gleichzeitig eine transmurale Biopsie (»full thickness biopsy«) entnommen werden, um das eventuelle Vorliegen einer primären Form der Pseudoobstruktion aufzudecken. Die besten operativen Ergebnisse wurden mit Entlastungsenterostomien erzielt.

69.4 Dünndarmdysmotilität und Pseudoobstruktion

Chronische intestinale Pseudoobstruktion (CIPO) Die chronische intestinale Pseudoobstruktion kann als Dünndarmmotilitätsstörung primär oder sekundär bei systemischen Krankheiten wie systemischer Sklerodermie, Amyloidose, progressiver Muskeldystrophie oder Parkinson-Erkrankung auftreten (. Übersicht. S. 819). Histologisch unterscheidet man Störungen der glatten Muskulatur (Myopathien) von neurologischen Störungen (Neuropathien). Selten treten Patienten ohne feingewebliche Auffälligkeiten auf. Zur histologischen Beurteilung genügen endoskopisch gewonnene tiefe Dünndarmbiopsien nicht, da sie zu wenig Anteile der Muscularis propria oder des Plexus myentericus enthalten. Allerdings können sie sich nützlich zum Ausschluss anderer sekundärer Ursachen wie einer Amyloidose, Sprue oder Lymphomen erweisen. Die seltenen primären viszeralen Myopathien sind durch degenerative, fibrosierende Veränderungen der glatten Muskulatur der longitudinalen Muskelfasern gekennzeichnet. In der Dünndarmmanometrie zeigen sich niederfrequente und niedrig amplitudige Spikes (meist 60 cm kommt es sehr häufig zur Malabsorption von Vitamin B12, was nicht durch Jejunum oder Restileum ausgeglichen werden kann. Die Folge ist die Entwicklung einer makrozytären Vitamin-B12-Mangelanämie bis hin zum Auftreten einer funikulären Myelose, was aber heute durch verbesserte Ernährungsmethoden beim Kurzdarmsyndrom sehr selten geworden ist. Die motorischen Störungen bei Ileumverlusten sind bisher nur schlecht charakterisiert. Sicher entsteht bei Verlust der »Ileumbremse« eine beschleunigte Transitzeit, was die Malabsorption beim Kurzdarmsyndrom weiter verstärkt. Vorhandensein der Ileozökalklappe Die Ileozökalklappe ist eine spezielle glattmuskuläre Struktur, die das Ileum vom Zökum abtrennt. Sie kann den Druckgradienten zwischen Ileum und Kolon erhöhen und wirkt dadurch als Druckklappe. Ihre Funktion besteht aus einer abgestuften Erhöhung der intestinalen Transitzeit und erhöht somit die Kontaktzeit für luminale Nährstoffe mit dem Bürstensaumepithel des Dünndarms. Auf diese Weise wird die Absorptionsleistung des Dünndarms für Nährstoffe (v. a. von komplexen Substanzen wie Fetten), Elektrolyte und Flüssigkeiten erhöht. Eine Resektion der Ileozäkalklappe geht häufig mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung eines Kurzdarmsyndroms einher, da der Verlust dieser Barriere in vielen Fällen eine bakterielle Überwucherung des Dünndarms und ein Gallensäurenverlustsyndrom zur Folge hat. Die Bakterienüberbesiedlung führt zu einer vermehrten Dekonjugation von Gallensalzen mit gestörter Mizellenbildung und dadurch reduzierter Fett- und fettlöslicher Vitaminresorption im Dünndarm. Das vermehrte Abfallen tertiärer Gallensäuren im Kolon verstärkt die Durchfälle zusätzlich durch die direkte Stimulation der Sekretion von Wasser und Elektrolyten im Kolon, sodass das Kurzdarmsyndrom verstärkt wird. Die bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms erzeugt schließlich auch noch einen verstärkten Verlust von Vitamin B12 mit der Ausbildung eines entsprechenden Vitaminmangels.

Ausmaß der Resektion Beim Erwachsenen können bis zu 50% (2–3 m) des Dünndarms entfernt werden, ohne dass signifikante Elektrolyt- oder Nährstoff verluste eintreten. Bei Entfernung von 75% (>4 m) tritt praktisch immer ein Kurzdarmsyndrom auf, das parenterale oder enterale Ersatztherapien erforderlich macht.

Spezielle Mangelzustände und Veränderungen trophischer Hormone/Faktoren Die spezifischen Leistungen des Ileums, die VitaminB12- und die Gallensäurenabsorption, können dagegen nicht von Duodenum und Jejunum erfüllt werden. Die Folgen sind Diarrhö und Steatorrhö sowie Störungen des Gallensäuren- und Oxalsäurestoff wechsels. Liegt die Resektionslänge des Ileums unter 100 cm, stehen wässrige Durchfälle im Vordergrund. Liegt sie darüber, so tritt eine Steatorrhö hinzu. Pathophysiologisch liegen diesen Symptomen verschiedene Störungen zugrunde: 5 eine kritische Unterschreitung der Gallensäurenkonzentration infolge Dekompensation des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren, 5 die bakterielle Dekonjugation konjugierter Gallensäuren mit Bildung toxischer, unkonjugierter Gallensäuren. Die entstehende übersättigte Galle kann zur Gallensteinbildung führen und die im Kolon resultierende Oxalsäurehyperabsorption zur Nierensteinbildung. Häufig besteht beim Kurzdarmsyndrom eine ursächlich unklare Erhöhung des Gastrinspiegels im Blut, die infolge Hypersekretion des Magens zur vorübergehenden Ulkusbildung führen kann. Die Dünndarmschleimhaut im Duodenum zeigt vermehrtes Wachstum mit Zunahme des Darmumfangs sowie in begrenztem Maße der Darmlänge, was aber leider nicht in Jejunum und Ileum beobachtet wird. Zahlreiche weitere trophische Hormone und Wachstumsfaktoren sind beim Kurzdarmsyndrom vermehrt nachweisbar. Das Pankreas zeigt postoperativ eine Größenzunahme, wahrscheinlich durch vermehrte Stimulation der Gallen- und Pankreassekretion durch Cholezystokinin. Enteroglukagon und Polyamine tragen zur Entwicklung der epithelialen Hyperplasie bei der intestinalen Adaptation bei. Neurotensin verstärkt die Neubildung bzw. Hyperplasie von Mikrovilli, da es das zirkulierende Enteroglukagon stimuliert. Ähnliche Effekte werden den insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (z. B. IGF-1) zugeschrieben. Weitere für die Therapie des Kurzdarmsyndroms interessante trophische Substanzen sind die Prostaglandine, Glutamin, Arginin sowie kurzkettige Fettsäuren.

Klinische Symptome Das klinische Bild des Kurzdarmsyndroms ist variabel, da im Laufe der Zeit eine allmähliche Adaptation des verbliebenen Dünndarms einsetzt und der betroffene Patient verschiedene Phasen durchläuft. 5 Phase  dauert üblicherweise 2-4 Wochen und ist durch massive wässrige Diarrhöen mit Flüssigkeits-

825

69.5 Kurzdarmsyndrom

(2-5 l/d) und Elektrolytverlusten gekennzeichnet. Die Intensität dieser Diarrhöen lässt häufig in den folgenden Wochen allmählich nach. Während Phase 1 ist zumeist eine volle parenterale Führung der Patienten erforderlich. 5 Phase  ist die Zeit der intestinalen Adaptationsvorgänge, während der die orale Ernährung wieder langsam begonnen und langsam weiter aufgebaut werden kann. Diese Phase dauert zwischen mehreren Monaten bis zu einem Jahr. 5 Während Phase  wird schließlich das volle Ausmaß der intestinalen Adaptation erreicht, in vielen Fällen kann jetzt eine fast normale orale Ernährung und Flüssigkeitsaufnahme erfolgen. Die folgende . Übersicht gibt einen Überblick über die wichtigsten beim Kurzdarmsyndrom zu erwartenden klinischen Symptome bzw. laborchemischen Auffälligkeiten bei betroffenen Patienten. Klinik des Kurzdarmsyndroms 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

Wässrige Diarrhö Anämie Steatorrhö Adynamie und Gewichtsverlust Neuromuskuläre Störungen (Tetanie) Osteopathie Peptisches Ulkus Hämorrhagische Diathese Gallensteindiathese Oxalatsteindiathese

Initial durch Flüssigkeits- und Elektrolytverluste hervorgerufene klinische Manifestationen sind vor allem die Hypovolämie, Hypotonie, Hyponatriämie und Hypokalzämie. Die Hypotonie kann ein prärenales Nierenversagen hervorrufen. Bei sehr ausgedehnter Dünndarmresektion treten Steatorrhö und Gewichtsverlust zu der Symptomatik hinzu. Die initial häufige Hypergastrinämie ruft in manchen Fällen peptische Läsionen wie Ulzera ventriculi und duodeni hervor. Ist die parenterale Therapie nicht suffizient durchgeführt, kommt es zu einer deutlichen globalen Malabsorption mit massigen Stühlen, wie von der einheimischen Sprue bekannt. Steatorrhö, Kreatorrhö (erhöhte N2-Ausscheidung), Elektrolyt (Kalzium, Kalium, Magnesium)- und Vitaminmalabsorption (Vitamine A, D, E, K) sowie gestörte Aufnahme von Spurenstoffen (Zink, Selen u. a.) führen zu Adynamie und Gewichtsverlust bis hin zu Auszehrung. Weitere Komplikationen sind Störungen des Kalziumstoff wechsels mit Knochenschmerzen, neuromuskulären Störungen wie Tetanie, Anämie, Blutungsneigung und Ödemen. Es kann sich durch die Kalziumverluste ein sekundärer Hyperparathyreoidismus entwickeln, v. a. wenn gleichzeitig enterale Vitamin-D-Verluste auftreten. Langfristig kann es zu Gallenstein- und Nierensteinbildung mit Koliken kommen. Die Gallensteininzidenz ist infolge einer »Supersättigung« der Galle mit Chole-

69

sterin (fehlender enterohepatischer Gallensäurenkreislauf, Gallensäureverslust) bis zu 3fach erhöht. Nierensteine bilden sich vermehrt auf dem Boden einer häufig vorhandenen Hyperoxalurie, die durch erhöhte Oxalsäureaufnahme im Kolon zustande kommt. Die Nierensteine bestehen vorwiegend aus Kalziumoxalatsteinen.

Diagnostik Eine invasive Diagnostik des Kurzdarmsyndroms ist meist nicht erforderlich, da in den meisten Fällen eine gründliche Anamnese, die körperliche Untersuchung und der klinische Verlauf die wesentlichen Informationen der Patienten vermitteln. Weiterhelfende Laboruntersuchungen sind die auf Hypogammaglubulinaemie, Hypokomplementämie, Hypomagnesämie, Hypokalzämie (Serum) und Hyperoxaliurie (Urin). Einige klinische Symptome, vor allem die Diarrhö, sind aber häufig multifaktoriell bedingt (s. oben) und machen daher bei einigen Patienten weiterführende diagnostische Maßnahmen erforderlich (. Übersicht). Spezialdiagnostik beim Kurzdarmsyndrom 5 Differentialdiagnose:

– – – –

Bakterielle Fehlbesiedlung Gallensäurenverlustsyndrom Infektiöse Gastroenteritis (Superinfektion) Malabsorption/Maldigestion infolge Pankreasinsuffizienz – Motilitätsstörungen 5 Maßnahmen zum Ausschluss: – Glukose-H2-Atemtest, 13C-D-Xylose-Atemtest, Dünndarmaspirationskultur – 75SeHCAT-Test; alternativ Therapieversuch mit Cholestyramin – Stuhlbakteriologie, Parasiten, Wurmeier; ggf. Virologie, Endoskopie mit Kolonbiopsien, Serologie – Ultraschall, ggf. MRCP oder ERCP, Pankreasfunktionstests (indirekt/direkt) – Diabetesausschluss, intestinale Transitzeit (H2Atemtest, MDP), Magenentleerung (Szintigraphie, 13C-Octanoat-Atemtest), Kolonszintigraphie

Therapeutisches Management 1. In der Frühphase nach ausgedehnter Resektion besteht das Therapieziel aus einer suffizienten totalen parenteralen Ernährung (TPN) sowie einer Vermeidung von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten. Deswegen ist die bilanzierte Gabe von Glukose, Aminosäuren, Spurenelementen, fett- und wasserlöslichen Vitaminen sowie Elektrolyten notwendig. Dazu ist es wichtig, auch Flüssigkeitsverluste über ein Stoma und das Kolon mitzubilanzieren und im Infusionsplan einzuberechnen. Natriumverluste von 80–120 mmol/l sind dabei nicht ungewöhnlich. In dieser Phase sollte keine orale Nahrungszufuhr erfolgen. Ein intravenöser Protonenpumpeninhibitor (z. B. Esomeprazol, Omeprazol oder Pantoprazol) sollte routinemäßig zur Vermeidung der Hypersekretion des Magens verabreicht werden.

826

69 Dünndarmerkrankungen

Phase I: Ziele der totalen parenteralen Ernährung (TPN); »nil per os«

3

5 5 5 5

Ersatz der Ernährung Stabilisierung der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz Vitamin- und Mineralsalzersatz Schrittweise Reduktion der parenteralen Ernährung mit Einführung der enteralen Ernährung

4 5 6 7 8 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

2. Sobald sich der Patient stabilisiert, sollte so frühzeitig wie möglich mit der enteralen Ernährung überlappend, entweder oral oder über eine dünnlumige Magen- oder Duodenalsonde, mit isoosmolaren, chemisch definierten Elementar- bzw. Oligopeptiddiäten (z. B. Survimed OPD, Salvipeptid) begonnen werden. Höher konzentrierte Lösungen bewirken häufig eine osmotische Diarrhö, vor allem solche mit höher konzentrierten Kohlenhydraten. Insbesondere bei Kindern sollte mit einem höheren Fett- als Kohlenhydratgehalt therapiert werden. Dabei ist aber auch die alleinige Anwendung von frei resorbierbaren mittelkettigen Triglyzeriden (MCT) zu vermeiden, da MCT-Fette selbst eine osmotische Wirkung haben können und viele Patienten durchaus noch in der Lage sind, auch komplexe Fettsäuren zu resorbieren. Meistens liegt keine begleitende Pankreas- oder Gallensäureninsuffizienz vor, sodass bei vielen Patienten auch längerkettige Fettsäuren resorbiert werden können. Zu Beginn dieser Therapie ist eine kontinuierliche Pumpenapplikation sehr von Vorteil, da dieses Regime eine langsame Sättigung der Carrier-Transportproteine im Dünndarm bewirkt und damit die gesamte noch zur Verfügung stehende Absorptionsfläche ausnützt. Der Sinn der frühzeitigen enteralen Ernährung liegt darin, die Adaptation der Dünndarmmukosa verbessern zu helfen bzw. eine Mukosaatrophie zu verhindern. Hier könnte der Einsatz von rekombinantem Wachstumshormon weitere Bedeutung gewinnen (s. unten). Die enterale Ernährung ist sehr langsam zu steigern, entsprechend dem Ausmaß der Stuhlvolumina. Der Genuss von Milch bzw. laktosehaltigen Produkten ist zu empfehlen, obwohl bei manchen Patienten mit ausgedehnter Resektion ein sekundärer Laktasemangel vorliegen kann. In den meisten Fällen aber stellt Milch eine gute Quelle für Fett, Kalorien und Kalzium dar. Daher sind laktosefreie Elementardiäten nur bei Patienten mit nachgewiesener Intoleranz angezeigt. Die Substitution von Vitaminen (A, D, E, K, B, Folsäure), Kalzium, Magnesium, Eisen, Zink, Phosphat und essentiellen Fettsäuren sowie auf lange Sicht auch weiterer Spurenelemente darf nicht versäumt werden, vor allem, wenn der Patient ausschließlich mittelkettige Triglyzeride einnimmt. 3. Durchführung des enteralen Kostaufbaus Anfangs ist eine kontinuierliche Applikation der enteralen Ernährung über eine Sonde mit Ernährungspumpe zu bevorzugen, vor allem bei Kindern. Alternativ können häufige, kleinvolumige Bolusgaben eingesetzt

werden. Eine bewährte Faustregel ist, anfangs mit 5% der benötigten Kalorienmenge als enterale Sondenkost zu beginnen, die dann alle 3–7 Tage je nach individueller Toleranz langsam weiter aufgebaut wird. Während gleichzeitig die parenterale Ernährung überlappend allmählich zurückgefahren wird, sollte die enterale Ernährung sehr langsam weiter gesteigert werden. Wichtig ist es, keine aggressiven Forschritte erzwingen zu wollen, sondern kleine, häufige Zulagen der enteralen Ernährungsmenge anzusetzen, während der Dünndarm an die neuen Resorptionsverhältnisse adaptiert wird. Meist kann in der Phase der Adaptation im Laufe von Wochen eine zunehmend normale orale Kost verabreicht werden. Häufige, kleine Mahlzeiten (etwa alle 2–3 h) haben sich dabei besonders bewährt. Die Nahrung sollte ausgewogen sein und idealerweise aus bis zu 40% Fetten, 30% Kohlenhydraten und 30% Proteinen bzw. Aminosäuren bestehen. Der Erfolg der enteralen Ernährung kann durch das Messen der enteralen Flüssigkeitsverluste objektiviert werden, da diese den Grad an Kohlenhydratmalabsorption widerspiegeln. Deutliche Zunahmen des Flüssigkeitsvolumens signalisieren praktisch immer eine bedeutsame Malabsorption der Kohlenhydrate, sodass derartige Veränderungen im Verlauf des enteralen Kostaufbaus in der Regel das Maximum der Verdauungskapazität anzeigen. Phasen II und III 5 Schrittweise Einführung der enteralen Ernährung:

– Kontinuierlich isotonische Flüssigkeit – Ernährung über Magen- oder Gastrostomiesonde, dann per os (kleine Mengen alle 2–3 h) – Mittelkettige Triglyzeride (cave: selbst osmotische Wirkung!) bei ausgeprägter Steatorrhö und/oder Pankreasinsuffizienz – Komplexe Kohlenhydrate sind besser als einfacher Zucker, nicht mehr als 30% der täglichen Kalorienmenge – Vermeiden stark zuckerhaltiger und hypertoner Getränke (z. B. Säfte) – Vitamin- und Mineralsalzersatz – Vitamin B12 (bei Verlust eines großen Anteils des Ileums) lebenslang (!) – Vitamin D (zur Vorbeugung der Rachitis) – Vitamin K (bei erhöhter INR/erniedrigtem Quick) 5 Weitere Erhöhung der enteralen/oralen Ernährung, wenn: – Stuhl pH >5,5 – Keine voluminösen Stühle mehr

Ist die erforderliche Nährstoffzufuhr trotz dieser Maßnahmen nicht zu erreichen, so kommt die unterstützende heimparenterale Ernährung zur Anwendung, bei der über ein implantiertes Kathetersystem während der Nachtruhe Nährlösungen parenteral appliziert werden. Dies ist vor allem bei Patienten, die weniger als 1 m verbliebenen Dünndarm besitzen und/oder eine Kolektomie hatten, langfristig notwendig. Indikationen der heimparenteralen Ernährung sind rascher Gewichtsverlust und exzessive Flüssigkeits- und Elek-

827

69.5 Kurzdarmsyndrom

trolytverluste, die nicht oral kompensiert werden können. Allerdings können einige Patienten durch langsame intestinale Adaptation auch noch nach 2–3 Jahren eine verbesserte Absorptionsleistung aufbauen.

Pharmakologische Therapie Rekombinante Wachstumshormone wurden in einer doppelblinden plazebokontrollierten Studie bei 41 Patienten mit Kurzdarmsyndrom eingesetzt. Hierdurch konnte etwas TPN reduziert werden, wenn 0,1 mg/kg/ Tag über 4 Wochen verabreicht wurde. Der Mechanismus dieser moderaten Effekte ist jedoch unklar und Timing sowie Dauer dieser Injektionen sind genauer zu erforschen, sodass derzeit keine Anwendung im klinischen Alltag zu empfehlen ist. Die Kombination aus Wachstumshormonen und der oral verabreichten Aminosäure Glutamin in Kombination mit einer kohlenhydratreichen und fettarmen Diät konnte in einer unkontrollierten Studie das Körpergewicht steigern und erlaubte bei 40% der Patienten ein Absetzen der parenteralen Ernährung. Diese Ergebnisse konnten aber in randomisierten doppelblinden klinischen Studien bisher noch nicht bestätigt werden, sodass hierzu weitere kontrollierte Ergebnisse abzuwarten bleiben. Neue Entwicklungen sind das GI-Hormon GLP-II und sein Analogon Teduglutide, die in kleinen Studien die Absorptionsleistung des Dünndarms und die Höhe der intestinalen Villi steigern konnten. Weitere Studien sind hierzu abzuwarten.

Dünndarmtransplantation Die Dünndarmtransplantation kommt erst seit wenigen Jahren als Therapieoption in ausgewählten Zentren in Frage. Größere Studien hierzu haben gezeigt, dass ca. 70% der rein dünndarmtransplantierten und unter 40% der kombiniert transplantierten Patienten länger als 3 Jahre damit überleben können. Komplikationen sind vor allem Sepsis, Abstoßungsreaktionen, Zytomegalievirusinfektionen und lymphoproliferative Erkrankungen. Die Erfolge der reinen Dünndarmtransplantation waren in der Vergangenheit besser als diejenigen der kombinierten Leber-/Dünndarmtransplantation, die bei Patienten mit Langzeit-TPN-induzierter Lebererkrankung beim Kurzdarmsyndrom eingesetzt wurde. Derzeit kommt diese Therapie in Deutschland nur optional in ausgewiesenen Transplantationszentren für Patienten in Frage, die eine schwere Leberzirrhose unter TPN entwickeln und unerträglich schwere Symptome bei Versagen aller o. g. Therapiemaßnahmen haben, sowie für Patienten, die eine rezidivierende Kathetersepsis bekommen und denen ein venöser Dauerkatheter nicht mehr zumutbar ist.

Supportive Therapie Die Diarrhö kann in vielen Fällen durch Loperamid (Imodium) oder Tinctura opii reduziert werden. Bei Verdacht auf oder nachgewiesener chologener Diarrhö ist ein Therapieversuch mit Cholestyramin (z. B. Quantalan) aussichtsreich, da damit Gallensalze gebunden

69

und die Diarrhö vermindert werden kann. Kommt es hierbei nicht zu einer Besserung, so ist der Gallensäurenverlust wahrscheinlich nicht der wichtigste Grund für die Diarrhöen. Eine Diurese von >2 l/Tag sollte gewährleistet sein. Zur Optimierung der Pankreasfunktion ist bei Pankreasinsuffizienz die Gabe von pankreatinhaltigen Präparaten in Granulatform sowie die Gabe eines H2-Rezeptorblockers angezeigt. Eine besondere Aufmerksamkeit erfordert die sekundäre enterale Hyperoxalurie, die als Folge der Dünndarmresektion auftritt, wenn das Kolon noch erhalten ist. Die Therapie und die Prophylaxe der zum Auftreten von Nierensteinen führenden Hyperoxalurie bestehen in der Gabe einer oxalsäurearmen Diät (Meiden von Kakao, Schokolade, Colagetränken, Rhabarber, Roter Bete), Gabe von Cholestyramin und Kalzium, das die Oxalsäure im Darm bindet (Kalziumoxalat). Die unter parenteraler Langzeittherapie vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern in bis zu 20% der Fälle auftretende Cholestase (s. unten) ist gefährlich, da sie zu einer irreversiblen Fibrose und später zur Zirrhose mit letalen Verläufen führen kann. Zwei Pilotstudien bei Kindern mit TPN-assoziierter cholestatischer Lebererkrankung fanden heraus, dass eine kurzzeitige Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDC; z. B. Ursofalk) eine deutliche Senkung der biochemischen Entzündungsparameter der Lebererkrankung bewirkte und möglicherweise die Progression der Fibrose verzögern kann. Bei einer Arbeit an 7 Kindern führte die Gabe von UDC zur Normalisierung der biochemischen Zeichen der Cholestase, bei 3 Kindern kam es nach Absetzen der UDC zu einem Rückfall der Cholestase, die sich aber nach Wiederansetzen der Therapie erneut verbessern ließ. Nach Wechsel zur enteralen Ernährung konnte bei allen Kindern die UDC ohne weitere Rückfälle abgesetzt werden. Alternativ zur medikamentösen Erhöhung der Nahrungskontaktzeit ist die Anlage eines antiperistaltischen Segments versucht worden. Dies besitzt jedoch zusätzlich zum Risiko eines Stasesyndroms den Nachteil einer weiteren operativen Intervention mit möglichen Komplikationen. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch, dass Drainage-Operationen des Magens bei peptischen Magen- und Duodenalgeschwüren ebenso wie die Vagotomie das Kurzdarmsyndrom drastisch verschlechtern können und daher, wenn irgend möglich, vermieden werden sollten.

Prognose Die Prognose von Patienten mit einem Kurzdarmsyndrom wird vor allem von der Länge des Restdarms, vom Ort der Resektion sowie vom Zustand des Restdarms bestimmt, d. h. schließlich auch vom Schweregrad der Cholestase sowie deren Dauer bis zur vollständigen intestinalen Adaptation. Werden mehr als 70% des Dünndarms reseziert, ist die Morbidität hoch und die Lebenserwartung verkürzt. Einige Kinder mit

828

3 4 5 6 7 8 10 11 12

69 Dünndarmerkrankungen

einem Kurzdarmsyndrom sterben wegen eines Leberversagens, das durch die parenterale Langzeiternährung induziert wurde (Cholestase). Bei Bilirubinwerten über 30 mg/dl scheint keine Reversibilität mehr möglich. Aus diesem Grunde gehen auch die Anstrengungen dahin, neben der Beschleunigung der intestinalen Adaptation die häufig auftretende Cholestase durch Medikamente wie Ursodeoxycholsäure (UDC) positiv zu beeinflussen. In einer Studie wurde der Langzeitverlauf des Kurzdarmsyndroms in einer Gruppe von 124 Erwachsenen mit nichtmalignen Erkrankungen und Dünndarmresektion, die eine heimparenterale Ernährung benötigten, verfolgt. Die Überlebensraten nach zwei und fünf Jahren betrugen 86% und 49%. 55% der überlebenden Patienten benötigten weiterhin parenterale Ernährung nach 5 Jahren. In der Multivarianzanalyse wurde das Überleben nachteilig vom Vorhandensein einer endständigen Enterostomie, einem Dünndarmrest von 20 Jahre). So entwickeln z. B. über 80% der FAP-Patienten Adenome in Dünndarm und das Lebenszeitrisiko für ein Dünndarmkarzinom wird auf 5–10% geschätzt. Wegen des erhöhten Risikos für eine Dünndarmbeteiligung schließen empfohlene Vorsorgeprogramme bei Patienten mit hereditären Darmtumoren regelmäßige Dünndarmuntersuchungen ein. Auch eine Cholezystektomie scheint das Risiko für ein Adenokarzinom oder Karzinoid des Dünndarms zu erhöhen. Das Verhältnis von malignen zu benignen Tumoren beträgt im Dünndarm 2:1. Die benignen Tumoren umfassen in absteigender Häufigkeit Leiomyome, Polypen/Adenome, Lipome, Hämangiome und Fibrome. Einen Überblick über die Häufigkeitsverteilung der unterschiedlichen malignen Dünndarmtumoren gibt die . Tabelle 69.12. Die nachfolgenden Ausführungen beschränken sich auf Karzinome und maligne mesenchymale Tumo-

830

69 Dünndarmerkrankungen

. Tabelle .. Häufigkeit und Lokalisation der unterschiedlichen malignen Dünndarmtumore (modifiziert nach Coit) Tumor

Duodenum [%]

Jejunum [%]

Ileum [%]

Gesamt [%]

Absolut [n]

Adenokarzinom











Karzinoid











4

Lymphom











Sarkom











5

Gesamt











3

6 7 8

ren, zu den GI-Lymphomen wird auf das 7 Kap. 68.5 verwiesen. Histopathologische Einteilung der malignen Dünndarmtumoren nach WHO (2000) 5 Epitheliale Tumoren

10 11 12 14 15

– Adenokarzinom – Muzinöses Adenokarzinom – Siegelringzellkarzinom – Kleinzelliges Karzinom – Plattenepithelkarzinom – Adenosquamöses Karzinom – Medulläres Karzinom – Undifferenziertes Karzinom 5 Neuroendokine Tumoren – Karzinoid – Andere 5 Mesenchymale Tumoren – Leiomyosarkom – Liposarkom – Kaposi-Sarkom – Hämangiosarkom – Andere

16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Klinik 90% der Patienten mit malignen Dünndarmtumoren stellen sich bereits vor Diagnosesicherung mit tumorassoziierten Symptomen vor. Die Symptome sind unspezifisch und umfassen Schmerzen, Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, Anämie meist als Folge chronischer Blutungen, akutes Abdomen bei mechanischem Ileus und bei Perforation oder Zeichen der biliären Obstruktion bei periampullären Tumormanifestationen. Der unspezifische Charakter der Symptome und die erschwerte Diagnostik von Dünndarmtumoren insbesondere bei Lokalisation in Jejunum und Ileum tragen zur Diagnoseverzögerung bei, die meist viele Monate beträgt. Das Durchschnittsalter von Patienten mit Adenokarzinom liegt bei 65 Jahren, bei Sarkomen bei etwa 55 Jahren. Diagnostik Eine TNM-Klassifikation wurde nur für Dünndarmkarzinome entwickelt. Die Dünndarmschleimhaut besonders reich an Lymphgefäßen ist und sich damit das Risiko für eine frühe Metastasierung erhöht. 5 Labor: Hämoccult, Blutbild, Leberenzyme, CEA. 5 Endoskopie: Ösophagogastroduodenoskopie, Koloskopie mit retrograder Ileoskopie, Endosono-

graphie, Push-Enteroskopie, Kapsel- und Doppelballonendoskopie (experimentell). 5 Bildgebung: CT-Abdomen (ggf. MRT bei Sarkomen), Sonographie, Röntgenthorax zum Ausschluss pulmonaler Filiae, Dünndarmpassage nach Sellink. Therapie Die einzige kurative Therapieoption für Patienten mit Adenokarzinomen oder Sarkomen des Dünndarms ist die radikale Operation mit R0-Resektion nach den Kriterien der onkologischen Chirurgie. Der Stellenwert einer adjuvanten Therapie ist nur bei Lymphomen gesichert. Adenokarzinome Die Prognose von Patienten mit Adenokarzinomen des Dünndarms ist insgesamt schlecht (20% Fünfjahresüberleben). Prognosebestimmend ist das histopathologisch festgelegte Stadium der Tumorausbreitung. Auch im Vergleich der unterschiedlichen Tumorstadien ist die Prognose der Adenokarzinome des Dünndarms schlechter als die der kolorektalen Karzinome. Über den Stellenwert von Chemotherapie und Strahlentherapie beim Adenokarzinom des Dünndarms liegen keine prospektiv erhobenen Daten vor. Daher müssen hier in der Regel Einzelfallentscheidungen getroffen werden. Auch der Stellenwert der adjuvanten Therapie bei lokal fortgeschritten Tumorstadien ist nicht gesichert. Bei symptomatischen Skelettmetastasen ist eine Bestrahlung indiziert. In der palliativen Situation kann eine Chemotherapie empfohlen werden, die sich ohne systematische Validierung an Protokollen orientiert, die bei kolorektalen Karzinomen etabliert sind. Sarkome Weichteilsarkome erfordern oft eine multiviszerale Resektion; eine ausgedehnte Lymphknotenresektion ist in der Regel nicht notwendig, da regionale Lymphknoten in  Adenomen, Beginn der Polypenbildung durchschnittlich im .–. Lebensjahr

PeutzJeghersSyndrom

,



>%

STK

p,

Phänotyp mit Nachweis von  PJ-Polypen oder PJ-Polyp mit peroralen Pigmentierungen oder  PJ-Polyp und pos. Familienanamnese; meist klinische Symptome im Alter von –  Jahren

Juvenile Polyposis coli

,

–

% Selten

SMAD BMPRA

q, g

Phänotyp mit Nachweis von mehr als  juvenilen Polypen oder  juveniler Polyp bei pos. Familienanamnese; meist klinische Symptome vor dem . Lebensjahr

16 17 18 20 21 22 23 a

24 25 26 27

Positive Amsterdam-Kriterien

des Darmtraktes aus. In 85–90% der Fälle liegt histologisch ein Adenokarzinom vor. Diese entwickeln sich über die Adenom-Karzinom-Sequenz aus Polypen (. Abb. 71.6). Ein besonders hohes Erkrankungsrisiko (bis zu 90%) liegt bei Patienten mit einer hereditären Veranlagung zur Entstehung kolorektaler Karzinome, insbesondere bei dem familiären adenomatösen Poly-

posissyndrom (FAP) oder dem hereditären nichtpolypösen kolorektalen Karzinomsyndrom (HNPCC) vor (. Tabelle 71.2). Insgesamt lässt sich derzeit aber nur bei ungefähr 5% der Patienten mit Dickdarmtumoren eine familiäre Veranlagung nachweisen. Ein erhöhtes Risiko der Karzinomentstehung ist auch für die langjährige Colitis ulcerosa beschrieben. Für das sporadi-

863

71.4 Maligne Dickdarmtumoren

71

. Tabelle .. Stadieneinteilung Kolon- und Rektumkarzinom Stadium

T

N

M

Stadium 

Tis

N

M

Stadium I

T T

N N

M M

Stadium II A II B

T T

N N

M M

Stadium III A III B III C

T, T T, T jedes T

N N N

M M M

Stadium IV

jedes T

jedes N

M

T Submukosa; T Muscularis propria; T Subserosa, nichtperitonealisiertes/perikolisches Gewebe; Gewebe; T andere Organe und Strukturen/viszerales Perotoneum; N ≤  regionär; N >, regionär

sche Kolonkarzinom gelten eine ballaststoffarme Kost sowie ein hoher Fettkonsum, in geringerem Maße auch Nikotin- und Alkoholabusus als exogene Risikofaktoren. Die Prognose der Dickdarmtumoren korreliert streng mit dem Ausbreitungsstadium bei Diagnosestellung (. Tabelle 71.3). So liegt die Fünfjahresüberlebensrate in Stadium I bei 85–95%, in Stadium II bei 65–80%, in Stadium III bei 45–55% und in Stadium IV bei 5–10%.

Diagnostik Die Symptome des kolorektalen Karzinoms sind häufig unspezifisch. Warnzeichen können Stuhlunregelmäßigkeiten, Blutauflagerungen und -beimengungen im Stuhl, eine unklare Anämie sowie eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes und eine ungeklärte Gewichtsabnahme sein. Wegen der fehlenden charakteristischen Frühsymptome hat die Screening-Untersuchung der asymptomatischen Bevölkerung einen hohen Stellenwert. Bereits die jährliche Testung auf okkultes fäkales Blut mittels 3 Testbriefchen für 3 konsekutive Stühle führt zu einer Senkung der Mortalität des kolorektalen Karzinoms um 16–23%. Unter Einsatz der Sigmoidoskopie lässt sich die Mortalität der Karzinome im Rektosigmoid um 60–80% senken. Sigmoidoskopie wie auch die Koloskopie bieten den Vorteil, dass präneoplastische Läsionen erkannt und abgetragen werden können. Daher sollte bei Vorliegen eines positiven Nachweises von okkultem fäkalem Blut eine komplette Koloskopie durchgeführt werden. Neben der Eigen- und Familienanamnese (zur Erfassung einer möglichen familiären Disposition) sowie der klinischen Untersuchung (einschließlich digitaler rektaler Untersuchung, bei der die Mehrzahl der tiefsitzenden Rektumkarzinome bereits entdeckt werden können) umfasst die Diagnostik der Dickdarmtumoren folgende Untersuchungen: komplette Koloskopie mit nach Möglichkeit histologischer Diagnosesicherung (bei stenosierenden, nicht passierbaren Tumoren ist eine vollständige Koloskopie innerhalb von drei Monaten postoperativ nachzuholen, um höher sitzende synchrone Karzinome auszuschließen), Sonographie des

Abdomens, Röntgen-Thorax in zwei Ebenen, bei Sigma- und Rektumkarzinom zusätzlich Urinsediment, radiologische Darstellung des Kolons im Doppelkontrastverfahren bei Kontraindikation oder nicht durchführbarer Koloskopie sowie Laboruntersuchungen inklusive des Tumormarkers CEA. Fakultative Untersuchungen sind CT oder MR des Abdomen (insbesondere bei Verdacht auf Infiltration benachbarter Strukturen bei Vorliegen eines Rektumkarzinoms), SpiralCT des Thorax, rektale Endosonographie, Zystoskopie und gynäkologische Untersuchung bei Vorliegen eines Rektumkarzinoms.

Therapie Bei fehlender Fernmetastasierung ist die kurativ intendierte Resektion (R0-Resektion) des Primärtumors die Basis der onkologischen Behandlung. Bei primärer Fernmetastasierung beinhaltet die palliative Therapie in der Regel auch die Resektion des Primärtumors zur Sicherstellung der Darmpassage. In fortgeschrittenen Krankheitsstadien sollte die Möglichkeit der Metastasektomie abgeklärt werden, da insbesondere bei einzelnen Lebermetastasen, aber auch bei pulmonalen Metastasen die komplette Entfernung eine deutliche Prognoseverbesserung ermöglicht. Bei 70–80% aller Patienten mit Dickdarmtumoren kann eine kurativ intendierte Resektion des Tumors durchgeführt werden. Dennoch versterben etwa 50% der Patienten im Verlauf an den Folgen einer Metastasierung der Erkrankung. Als Ursache hierfür wird eine schon bei Diagnosestellung vorhandene inapparente systemische Ausbreitung der Erkrankung angenommen. Adjuvante und neoadjuvante Therapieverfahren richten sich gegen diese Mikrometastasierung mit dem Ziel, das Risiko einer Fernmetastasierung oder eines Lokalrezidives zu verringern (. Abb. 71.7 und . Abb. 71.8). Neoadjuvante und adjuvante Therapie Für das Kolonkarzinom konnte in den letzten Jahren eindrucksvoll belegt werden, dass durch adjuvante Therapiemaßnahmen eine Reduktion des Rezidivrisikos erzielt werden kann. Die Intergroup-Studie der Eastern Corporate Oncology Group (ECOG), der North Center Cancer

864

71 Kolorektale Erkrankungen Kolonkarzinom Operation

3

Stadium I

Stadium III

Stadium II

Stadium IV

Adjuvante Chemotherapie Im Stadium II bei Risikofaktoren

4 5

Nachbeobachtung

6

Rezidiv Palliative Therapie

7

. Abb. .. Therapiealgorithmus Kolonkarzinom

8 Rektumkarzinom

10

T4 und bei Vd auf lokale Inoperabilität: Neoadjuvante Radiochemotherapie Stadium II + III: Neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie

11

Operation

12

Stadium I

Stadium III

Stadium II

Stadium IV

Adjuvante Radiochemotherapie *

14 15

Nachbeobachtung Rezidiv Palliative Therapie

16

* wenn keine neoadjuvante Therapie durchgeführt wurde

17

. Abb. .. Therapiealgorithmus Rektumkarzinom

18

Treatment Group (NCCTG) und der Southwest Oncology Group (SWOG) konnte 1990 erstmals zweifelsfrei die Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie nachweisen. In dieser Studie wurden 990 Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium C nach Dukes im Anschluss an eine kurative Resektion entweder nur nachbeobachtet, oder sie erhielten eine Monotherapie mit Levamisol bzw. die Kombination aus 5-FU/Levamisol. Die Dauer der Chemotherapie betrug 12 Monate. Für das Stadium Dukes C ließ sich durch die Kombinationstherapie eine Reduktion der Rezidivrate um 41% und der Mortalität um 33% erzielen. Die Studien zum Vergleich der Kombination 5-FU/Levamisol mit 5-FU/Folinsäure kommen übereinstimmend zu dem Ergebnis, dass die adjuvante Therapie mit 5-FU/ Folinsäure zumindest der Therapie mit 5-FU/Levamisol gleichwertig ist (. Tabelle 71.4). Eine Auswertung der gepoolten Daten einer französischen, italienischen und kanadischen Untersuchung (International Multicenter Pooled Analysis of Colon Cancer Trials, IMPACT) erbrachte bei insgesamt 1493 auswertbaren Patienten eine Reduktion der Mortalität

20 21 22 23 24 25 26 27

durch eine adjuvante 6-monatige 5-FU/Folinsäuretherapie um 22%. Nach drei Jahren ergab sich ein krankheitsfreies Überleben von 62 vs. 71%. Das Gesamtüberleben lag bei 78 vs. 83%. In der QUASAR-Studie wurden insgesamt 4927 Patienten in einem 2-mal zweifaktoriellen Design randomisiert, um den Nutzen von niedriger Folinsäuregabe (25 mg) gegenüber einer hohen (175 mg) im Rahmen einer 6-monatigen 5-FU/Folinsäuretherapie sowie den Gewinn durch die zusätzliche Gabe von Levamisol oder Plazebo zu überprüfen. Die Auswertung der Studie erbrachte keinen zusätzlichen Nutzen durch Levamisol und zeigte keinen Unterschied im Ergebnis für die hoch- oder niedrigdosierte Folinsäuregabe. Die kontinuierliche 5-FU-Infusion scheint keine wesentliche Verbesserung der Ergebnisse in der adjuvanten Therapie zu ermöglichen. Hervorzuheben ist, dass auch ältere Patienten von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Die Analyse von 7 randomisierten Studien zum Effekt einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU/Levamisol oder 5FU/FS bei älteren Patienten zeigte eine Reduktion der Mortalität um 24% sowie eine Reduzierung der Rezidivrate um 32% für Patienten im Alter unter und über 70 Jahren. Bei fehlender klinischer Kontraindikation sollte diese Patientengruppe dementsprechend ohne Einschränkung eine adjuvante Therapie erhalten. Aufgrund der gesteigerten Ansprechraten der sog. 3er-Kombinationen aus 5-FU/FS und entweder Irinotecan oder Oxaliplation in der palliativen Therapie des kolorektalen Karzinoms wurden diese Kombinationen auch innerhalb von Phase-III-Studien in der adjuvanten Therapie eingesetzt. In der so genannten MOSAIC-Studie waren insgesamt 2248 Patienten aus 20 Ländern mit Kolonkarzinom im Stadium II oder III nach R0-Resektion entweder mit dem LV5FU2-Schema (deGramont) oder dem FOLFOX-4-Schema für 6 Monate adjuvant behandelt worden. Im FOLFOX-4-Arm traten um 23% weniger Rezidive oder Todesfälle auf. Nach 4 Jahren war die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens um etwa 7% höher (75,9% vs. 69,1 %). Betrachtet man nur die Patienten im Stadium III, so war der Unterschied mit 69,7% vs. 61,0% noch deutlicher. Für Patienten im Stadium II betrug der Unterschied im rezidivfreien Überleben 85,1% vs. 81,3% und verfehlte das Signifikansniveau. Die therapiebedingte Mortalität lag in beiden Therapiearmen bei 0,5%. Im Unterschied zur alleinigen 5-FU/FS Therapie traten im FOLFOX-4-Arm sensorische Neuropathien Grad 3 bei 12% der Patienten auf, die allerdings nur bei 0,5% der Patienten auch 18 Monate nach Therapieende noch bestanden. Daten zum Gesamtüberleben wurden noch nicht vorgestellt. Die bisherigen Erfahrungen aus historischen Studien zur adjuvanten Therapie des kolorektalen Karzinoms lassen jedoch vermuten, dass der beobachtete Unterschied im krankheitsfreien Überleben auch zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führen wird. Ähnlich gute Ergebnisse ließen sich bislang mit Irinotecan-haltigen Kombinationen nicht erzielen. In der CALBG C89803 Studie, in der ein Bolus-5-FU/FS Pro-

865

71.4 Maligne Dickdarmtumoren

71

. Tabelle .. Studien zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms Studie(n)

Zahl der Patienten

Therapie (Dauer in Monaten)

IMPACTa



Kontrolle





-FU/FS ()





-FU/LEV ()

i



-FU/LEV ()





-FU/LEV/FS ()





-FU/LEV/FS ()





MOF





-FU/FS ()





-FU/LEV ()





-FU/FS ()



 

NCCG-NCIC

NSABPb





C  NSABP



C  IMPACT



B EORTC QUASARa

AGOc

 

 



-FU/FS (, )





Kontrolle





PVI, -FU





-FU/FS-LD ()





-FU/FS-HD ()













-FU/FS ()





-FU/LEV ()





FS/-FU ()



–

FOLFOX- ()



–

-FUFS ()





Capecitabin ()







-FU/FS





UFT/FS







-FU/FS ()



–

-FU/FS/Irinotecan ()



–



X-ACTa



C 

a nach

-FU/FS/LEV () Kontrolle

-FU/FS ()



PETACC a

Ges. Überleben nach  Jahren [%]

-FU/FS/LEV ()

MOSAICa

NSABP

Krankheitsfrei nach  Jahren [%]

 Jahren; b nach  Jahren, c nach  Jahren; FS Folinsäure; LEV Levamisol; PVI portalvenöse Infusion

tokoll in Kombination mit Irinotecan getestet wurde, lag die 60-Tage Mortalität bei 2,2%, und in der abschließenden Auswertung ergab sich kein Vorteil für die Irinotecan Kombination gegenüber einem reinen 5-FU/ FS Schema. Aufgrund der hohen Toxizität kann die Bouls-5-FU/FS Irinotecan Kombination für die adjuvante Therapie nicht empfohlen werden. Wesentlich günstiger vom Toxizitätsspektrum ist die Kombination eines infusionalen 5-FU/FS Schemas mit Irinotecan. Der Stellenwert dieser Kombination wurde in der PETACC 3 Studie untersucht. Insgesamt 2111 Patienten im Stadium III und 894 Patienten im Stadium II wurden randomisiert. Die 60 Tage Mortalität lag bei 0,4% für die Irinotecan-haltige Kombination und bei 0,2% für 5-FU/FS. Dennoch ergab sich bezogen auf das DFS nach 3 Jahren kein signifikanter Vorteil für den Einsatz von Irinotecan. Im Stadium III lag das DFS bei 63,3% vs 60,3% für 5-FU/FS. Somit hat derzeit Irinote-

can außerhalb von Studien keinen Stellenwert in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms. Unter dem Aspekt der Lebensqualität verdienen auch die oralen 5-FU-Prodrugs besondere Berücksichtigung. UFT in Kombination mit Folinsäure wurde in der NSABP-C-06-Studie gegen Bolus 5-FU/FS bei 1608 Patienten verglichen und erwies sich als äquipotent zu der 5-FU-Bolus-Applikation. Erste Resultate der XACT-Studie, die bei mehr als 2000 Patienten im Stadium III Capecitabine mit dem Mayo-Protokoll verglichen hat, zeigen eine bessere Verträglichkeit der adjuvanten Therapie mit Capecitabine und einen Trend zu besserer Wirksamkeit. Das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren lag bei 65,5% für Capecitabine gegenüber 61,9% für das Mayo-Protokoll; allerdings verfehlte der Unterschied das Signifikanzniveau. Die Therapie mit FOLFOX-4 oder Capacitabine ist somit der neue Standard in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms.

866

71 Kolorektale Erkrankungen

. Tabelle .. Therapieprotokolle kolorektales Karzinom – adjuvant Capacitabine Capecitabine

 x  mg/ m mg

p.o

3

Wiederholung Tag  insgesamt  Zyklen

4

-Fluorouracil/Folinsäure/Oxaliplatin

5 6 7

Folinsäure

 mg/m

i.v.

-h-Infusion

Tag , 

Oxaliplatin

 mg/m

i.v.

-h-Infusion

Tag 

-Fluorouracil

 mg/m

i.v.

Bolus

Tag , 

-Fluorouracil

 mg/m

i.v.

-h-Infusion

Tag , 

Wiederholung Tag ,  Zyklen; bei klinisch relevanter Neuropathie: Absetzen von Oxaliplatin bis zur Erholung der Neuropathie

8

-FU-Bolus/Strahlentherapie/Rektumkarzinom – neoadjuvant Präoperative Strahlenchemotherapie

10 11

Chemotherapie

-FU  mg/m

Strahlentherapie

Strahlentherapie (Tumor und regionale Lymphknoten) –Linearbeschleuniger Mehrfeldertherapie , Gy (gesamt , Gy)

Chemotherapie

-FU  mg/m

12

i.v.

Kont. Infusion

Tag , , , ,  u. Tag ,,,, Tag , , , ,  alle  Wochen

OP  Wochen nach Abschluss

14

Postoperative Chemotherapie

15 16

Tag –

a

i.v.

Bolus

Tag , , , ,  Alle  Wochen , mal wiederholt

 h nach Beginn der Folinsäureinfusion.

17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie im Stadium II ist nach wie vor unklar. Auch zwei große Metaanalysen, die 1999 zu diesem Thema veröffentlicht wurden, haben auf Grund widersprüchlicher Ergebnisse keine Klärung erbringen können. Die IMPACT-B2-Studiengruppe hat 1016 Patienten im Stadium Dukes B2 aus fünf Studien evaluiert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,75 Jahren ergab sich weder für das krankheitsfreie Überleben (67 vs. 73%) noch für das Gesamtüberleben (82 vs. 80%) ein signifikanter Vorteil für die adjuvante Chemotherapie. Demgegenüber zeigte eine Metaanalyse der NSABP, die die Studien C-01 bis C-04 für die Subgruppe der Patienten im Stadium Dukes B beinhaltete, eine Reduktion der Mortalität um 30%. Die aktuelle QUASAR-Studie zur adjuvanten Therapie im Stadium II konnte für eine 6-monatige 5-FU/FS-Therapie einen geringen Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen Chirurgie zeigen. Dennoch kann zum momentanen Zeitpunkt auf Grund dieser uneinheitlichen Ergebnisse weiterhin keine generelle Therapieempfehlung zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II gegeben werden.

Für das kurativ resezierte Kolonkarzinom im Stadium III kann auf Grund der oben angeführten Studien die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie als gesichert angesehen werden. Die Therapie sollte entsprechend der Protokolle erfolgen (. Tabelle 71.5). Trotz erfolgreicher R0-Resektion besteht bei Patienten mit einem Rektumkarzinom im Stadium II/ III ein hohes Risiko für die Entwicklung von Lokalrezidiven und Fernmetastasen. Für die adjuvante kombinierte Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms konnte in randomisierten Phase-III-Studien im Vergleich zur alleinigen Nachbeobachtung oder Radiotherapie eine Lebensverlängerung nachgewiesen werden. Im Gegensatz zum Kolonkarzinom belegen die bisherigen Daten auch einen positiven Effekt der adjuvanten Radiochemotherapie für das Stadium II. Aktuelle Studienergebnisse weisen auf Vorteile der neoadjuvanten Radio- und Radiochemotherapie gegenüber der adjuvanten Therapie hin. Aufgrund der unter Einsatz der TME zu erzielenden niedrigen Rezidivraten wurde auch die Frage aufgeworfen, ob bei standardisiert durchgeführter TME überhaupt eine zusätzliche Bestrahlung erforder-

71.4 Maligne Dickdarmtumoren

lich ist. Kapiteijn et al. verglichen zur Beantwortung dieser Frage die präoperative Kurzzeitbestrahlung (5x5Gy) + TME mit der alleinigen TME bei Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium I-III. Zwar waren die Ergebnisse für das mediane Überleben mit 81,8% (nur TME) versus 82% (TME+Radiatio) gleichwertig, bezogen auf die Lokalrezidivrate zeigte sich jedoch ein Vorteil für die Radiotherapie (8,2% TME vs. 2,4% TME+Radiatio). Diese Ergebnisse belegen den positiven Effekt der Strahlentherapie auf die Lokalrezidivrate auch bei einer optimierten Chirurgie. Die deutsche Rektumkarzinomstudie CAO/ARO/AIO-94 konnte zeigen, dass es nach neoadjuvanter Radiochemotherapie seltener zu Lokalrezidiven kommt. Die kumulative 5-Jahres-Lokalrezidivrate lag bei 6% nach präoperativer Radiochemotherapie gegenüber 13% nach der postoperativen Radiochemotherapie. Auch konnte durch die neoadjuvante Therapie bei tief sitzenden Rektumkarzinomen der Spinkterherhalt häufiger gewährleistet werden. Die Rate postoperativer Komplikationen war nach präoperativer Radiochemotherapie im Vergleich zur sofortigen Operation nicht erhöht und die akute und chronische Toxizität im präoperativen Radiochemotherapiearm insgesamt signifikant erniedrigt. Die Häufigkeit der Fermetastasierung und das Gesamtüberleben wurden jedoch nicht positiv beeinflusst. Aufgrund der aktuellen Studien zur präoperativen alleinigen Radiotherapie oder Radiochemotherapie sollte ein präoperatives Therapiekonzept der postoperativen Radiochemotherapie vorgezogen werden. Palliative Therapie Die Indikation zur palliativen Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms im Stadium IV kann inzwischen als gesichert angesehen werden. Mehrere randomisierte Studien konnten nachweisen, dass sowohl eine Firstline- als auch eine Secondline-Chemotherapie nicht nur zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens, sondern auch zu einer Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zur reinen supportiven Therapie führt. Inzwischen stehen neben 5-FU weitere Substanzen wie z. B. Irinotecan, Oxaliplatin und Capecitabin sowie monoklonale Antikörper gegen den »vascular endothelial growth factor« (VEGF) oder den »epidermal growth factor receptor« (EGF-R) zur Verfügung. Erstlinientherapie Mit der Bolusapplikation von 5-FU in Kombination mit Folinsäure lassen sich Remissionsraten von 20% und mediane Überlebenszeiten bis zu 12 Monaten erzielen. Durch Veränderung des Applikationsmodus von 5-FU hin zu einer Dauerinfusion kann eine höhere Dosisintensität erreicht werden. Mit Veränderung des Applikationsmodus kommt es zu einer Verschiebung des Toxizitätsprofils der 5-FU-Therapie. Während die Knochenmarkstoxizität unter der Dauerinfusion wesentlich geringer ausgeprägt ist, kommt es häufiger zu Mukositis und Diarrhö sowie zu einer reversiblen schmerzhaften Rötung der Hände und Füße (sog. Hand-Fuß-Syndrom).

867

71

Eine Metaanalyse zum Vergleich der 5-FU-Bolusgabe mit der kontinuierlichen 5-FU-Infusion in der Firstline-Therapie konnte nach Auswertung von 1103 Patienten einen signifikanten Anstieg der Ansprechrate (14 vs. 22) sowie eine geringe Verlängerung des Gesamtüberlebens (11,3 vs. 12,1 Monate) zugunsten der Infusionsprotokolle zeigen. Eine weitere Entwicklung in Richtung einer protrahierten 5-FU-Applikation, bei deutlich erleichterter Durchführbarkeit, sind orale 5-FU-Prodrugs. Diese Substanzen zeigen im Gegensatz zu 5-FU eine gute Resorption nach oraler Gabe. Capecitabin, ein Vertreter dieser Substanzgruppe, zeichnet sich durch eine rasche Absorption im Intestinaltrakt sowie durch eine schnelle Konversion zu 5-FU im Tumorgewebe aus. In zwei randomisierten Phase-III-Studien zur Firstline-Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms konnte an insgesamt 1207 Patienten gezeigt werden, dass Capecitabin im Vergleich zur 5-FU/Folinsäurebolusgabe eine leicht erhöhte Ansprechrate bei günstigerem Nebenwirkungsprofil zeigt. Ähnlich wie bei der protrahierten 5-FU-Infusion kommt es auch unter Capecitabin vermehrt zum Auftreten des Hand-FußSyndroms (16%) sowie von Diarrhöen (10%). Ein weiterer Vertreter dieser Substanzklasse ist UFT, eine Kombination aus Uracil und Tegrafur, einer 5-FU-Prodrug. In dieser Kombination hemmt Uracil den enzymatischen Abbau von 5-FU. UFT wurde bislang überwiegend in der Kombination mit oraler Folinsäure eingesetzt. Mit dieser Kombination ergibt sich eine dem Mayo-Protokoll vergleichbare Wirksamkeit. Insbesondere für die palliative Therapie bieten die oralen Applikationsformen wesentliche Vorteile, da Infusionen oder die Anlage eines Portsystems entfallen können (. Tabelle 71.6). Erste Ergebnisse aus Phase-IIStudien zeigen, dass sich auch mit der Kombination von Capecitabin plus Oxaliplatin oder Irinotecan Remissionsraten von bis zu 50% erzielt werden können und dass kein signifikanter Unterschied zu 5-FU-Kombinationen in Bezug auf das progressionfreie Überleben besteht. Irinotecan ist ein wasserlösliches Derivat von Camptothecin und hemmt die Topoisomerase I, die während der DNA-Replikation durch vorübergehende Einzelstrangbrüche die Spannung in der DNA-Helix verringert. Die Ansprechraten für die Irinotecan-Monotherapie in der Primärtherapie des kolorektalen Karzinoms liegen bei bis zu 25%. Die häufigsten Nebenwirkungen von Irinotecan sind eine Neutropenie und eine unter Umständen stark ausgeprägte verzögerte Diarrhö, die eine sofortige hochdosierte Loperamidtherapie (2 mg alle 2 h) erforderlich macht. Inzwischen liegen zwei große Phase-III-Studien zu der 3er-Kombination 5-FU/FS und Irinotecan vor. Zum einen wurde in einer dreiarmigen Studie die Irinotecan-Monotherapie wöchentlich gegen 5-FU/Folinsäurebolus und gegen die Kombination aus Irinotecan wöchentlich mit 5-FU/Folinsäurebolus untersucht. Bei insgesamt 683 Patienten ergab sich bezogen auf das progressionsfreie Überleben ein signifikanter Vorteil für die Kombinati-

n. s

n. s.

n. s.

71 Kolorektale Erkrankungen

p-Wert

868

,

,

,

,

,

n. s.

n. s. ,

11

,

10

,

Überleben [Monate]

8

,

p-Wert

7

n. s.

6

,

5

,

TTP [Monate]

4

,

3

n. s.

,

14

n. s.

p-Wert

12

n. s. nicht signifikant; TTP Zeit bis zur Progression.









Capecitabine













Capecitabine

-FU

-FU

Twelves et al.

27

Cox et al.

26



25



24

-FU

23

UFT

22

Carmichael et al.

21

Patienten

20

Schema

18

Studie

17

. Tabelle .. Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie mit oralen 5-FU-Prodrugs

16

Ansprechen (CR/PR) [%]

15

onstherapie. Das Gesamtüberleben lag für die Kombination bei 14,4 Monaten und für die 5-FU/Folinsäuregabe bei 12,6 Monaten. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt auch eine europäische Phase-III-Studie, bei der die Kombination aus Irinotecan mit einem 5FU/Folinsäure-Infusionsprotokoll (AIO oder De Gramont) gegen das alleinige 5-FU/Folinsäure-Infusionsprotokoll geprüft wurde. Auch hier konnten eine Verbesserung der Remissionsrate (41 vs. 23%) und darüber hinaus eine signifikante Verlängerung des Überlebens (16,8 vs. 14 Monate) erzielt werden (. Tabelle 71.7). Oxaliplatin ist ein Platinderivat, das sich besonders durch das Toxizitätsprofil von Cisplatin unterscheidet. Während Myelo- und Nephrotoxizität kaum eine Rolle spielen, ist die limitierende Toxizität eine kumulative periphere Neuropathie, die sich in Parästhesien an den Extremitäten und laryngophagealen Dysästhesien äußern kann. Diese Neurotoxizität ist im Allgemeinen reversibel und erst ab einer kumulativen Gesamtdosis von 900 mg/m2 ist vermehrt mit einer unvollständigen Rückbildung zu rechnen. Aufgrund des in vitro beschriebenen Synergismus zwischen 5-FU und Oxaliplatin wurde Oxaliplatin in der Firstline-Therapie der fortgeschrittenen kolorektalen Karzinome überwiegend in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure als protrahierte Infusion untersucht. In der Studie von De Gramont et al. erhielten 420 Patienten entweder das original De-Gramont-Schema oder die Kombination mit 85 mg Oxaliplatin. Obwohl eine deutliche Verbesserung der Ansprechrate (51 vs. 23%) erzielt werden konnte, ergab sich mit 16,2 vs. 14,7 Monaten kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben. Giacchetti et al. verglichen eine 5-tägige chronomodulierte 5-FU/ Folinsäure-Oxaliplationgabe bei 200 Patienten. Auch hier zeigten sich eine deutlich verbesserte Ansprechrate (53 vs. 17%), aber ebenfalls keine Unterschiede im Gesamtüberleben (19,4 vs. 19,9 Monate). Die Intergroup-Studie N9741, die Bolus-5FU/FS + Irinotecan gegen infusionales 5FU/FS + Oxaliplatin (FOLFOX 4) und Irinotecan + Oxaliplatin verglich, zeigte erstmals neben einer Verbesserung der Ansprechrate und des progressionsfreien Intervalls auch eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für die 3er-Kombination mit Oxaliplatin. Einen weiteren Einsatz finden die Kombination aus Oxaliplatin oder Irinotecan und 5-FU/Folinsäure bei primär inoperablen Lebermetastasen. Hier konnte in einer retrospektiven Analyse von 151 Patienten mit initial inoperabler Lebermetastasierung gezeigt werden, dass sich ein hoher Grad an sekundärer Operabilität erzielen lässt. Insgesamt konnten aus dieser Studiengruppe 77 Patienten sekundär operiert werden, wobei eine R0-Resektion bei 58 Patienten erzielt werden konnte. Das mediane Überleben aller operierten Patienten lag bei 48 Monaten. Das mediane Überleben von Patienten, deren Lebermetastasen sekundär resektabel wurden unterscheidet sich nicht von dem Überleben der Patienten, bei denen eine primäre Resektion der Lebermetastasen möglich ist.

71

869

71.4 Maligne Dickdarmtumoren . Tabelle .. Phase-III-Studien zur Erstlinienherapie mit Irinotecan oder Oxaliplatin Studie

Patienten

Objektive ResponseRate [%]

Medianes progressionsfreies Überleben [Mon.]

Medianes Überleben [Mon.]

De Gramont et al.

-FU/Folinsäure/Oxaliplatin -FU/Folinsäure

 

 

, ,

, ,

Giacchetti et al.

-FU/Folinsäure/Oxaliplatin -FU/Folinsäure

 

 

, ,

, ,

p = 2–3 Wochen

Laparotomie

Resektion des Darmabschnitts

ggfs. erneute Koloskopie oder KE nach 1–2 Wochen

segmentale Kolitis symptomatisch

asymptomatisch

Rezidiv. Fieber Sepsis

beobachten

normal

Stenosierung

Nur in Ausnahmefällen wird ein Kolonkontrasteinlauf oder eine Angiographie erforderlich sein. Die Röntgendarstellung des Kolons zeigt zur Darmwand hin typische rundliche Aussparungen der Kontrastmittelsäule (»thumbprinting«), die durch intramurale Einblutungen hervorgerufen werden. Eine Angiographie ist gelegentlich zur Abgrenzung gegenüber einer akuten mesenterialen Ischämie erforderlich.

Evidenz der Therapieempfehlungen

Therapie Die meisten Patienten mit ischämischer Kolitis heilen ihre Erkrankung spontan aus. Liegt keine reversible oder vorübergehende Kolitis vor, ist die stationäre Betreuung mit parenteraler Ernährung, Schmerztherapie und Behandlung der auslösenden Faktoren angezeigt (. Abb. 71.17). Der Nutzen einer prophylaktischen Antibiotikatherapie ist in Studien nicht belegt, sie erscheint aber bei protrahierten Beschwerden sinnvoll. Die Indikation zur Operation ist bei peritonitischen Zeichen und endoskopisch nicht stillbarer Blutung gegeben. Weiterhin sollten Patienten nach Versagen eines dreiwöchigen konservativen Therapieversuchs, mit enteralem Proteinverlust oder rezidivierenden Fieberschüben operiert werden. Stenosen werden nur dann behandelt, wenn sie symptomatisch sind. Alternativ zum chirurgischen Eingriff kann ein endoskopischer Dilatationsversuch gemacht werden. Zum Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern oder Mesalazin liegen keine Erfahrungen vor.

5 ohne Peritonitis

Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

IV

A

Lyse

IV

B

Embolektomie

IV

A

Papaverin (adjuvant)

IV

C

IV

A

III

B

IV

A

IV

A

IV

A

III

A

IV

C

Akute mesenteriale Ischämie Embolie (A. mes. sup.) 5 mit Peritonitis

Embolektomie und Darmresektion

Akute Thrombose (A. mes. sup.) 5 Operation

nichtokklusive Mesenteralischämie 5 ohne Peritonitis

Papaverin 5 mit Peritonitis

Laparatomie Mesenterialvenenthrombose 5 mit Peritonitis

Operation 5 ohne Peritonitis

Antikoagulation chronische Mesenterialischämie 5 operative Revaskulari-

sation 5 Ballondilatation

6

888

72 Ernährung

5 Stent

Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

IV

C

Ischämische Kolitis Operation

4

mit Peritonitis

IV

A

mit massiver Blutung

IV

A

IV

A

Striktur, symptomatisch

IV

A

symptomatische ischämische Kolitis

IV

A

5 akut

5 6

keine Besserung nach – Wochen konserv. Therapie

7 8

5 chronisch

Ernährung Stephan C. Bischoff

72.1

3

5 subakut

72

Ernährung beim Kurzdarmsyndrom

Definition Unter dem Kurzdarmsyndrom versteht man ein Malassimilationssyndrom, das auftritt, wenn die Restlänge des Dünndarms weniger als 2 Meter beträgt. Eine Einteilung des Kurzdarmsyndroms ist klinisch nicht etabliert. Das Kurzdarmsyndrom geht auf Grund der geänderten Darm- und Stoff wechselphysiologie mit typischen ernährungsmedizinisch relevanten Problemen einher (. Übersicht). Ernährungsmedizinisch relevante Probleme

Literatur

10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

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5 Sekretorische Diarrhö mit Dehydratation (osmotisch

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

durch Kohlenhydratmalassimilation, Steatorrhö durch Lipidmalassimilation, Gallensäureverlustsyndrom durch verminderte ileale Resorption) Gewichtsverlust Vitaminmangel (insbesondere A, D, E, K, B12, Folsäure) Elektrolytimbalancen (v. a. Kalium, Kalzium, Magnesium) Mangel an Spurenelementen (besonders Eisen, Zink, Selen) Laktoseintoleranz (durch Verlust der Laktase) Cholelithiasis (durch Gallensäureverlust) Nephrolithiasis (durch Hyperoxalurie) Dyspepsie, Hypergastrizidität (durch Mangel an vasoaktivem intestinalem Peptid, VIP) Flatulenz, Meteorismus, geblähtes Abdomen (durch bakterielle Überwucherung des Restdarmes) Neurologische Störungen (durch vermehrte bakterielle D-Laktatbildung aus Kohlenhydraten)

Ernährungsmedizinische Maßnahmen Die parenterale Ernährung muss initial (postoperativ) i. d. R. als individuelle total parenterale Ernährung (TPE) erfolgen. Eine ausreichende Volumenzufuhr zur Kompensation des enteralen Flüssigkeitsverlustes (Flüssigkeitsbedarf >40 ml/kg/Tag) ist notwendig. Eine dauerhafte TPE (als »heimparenterale Ernährung«) wird sehr wahrscheinlich, wenn die Restdarmlänge unter einem Meter liegt. Häufig kann bei langsam (Wochen bis Monate) ansteigender oraler oder enteraler Nahrungsaufnahme die parenterale Kalorienzufuhr reduziert werden. Dies kann individuell durch eine intermittierende TPE (z. B. an 5 von 7 Tagen in der Woche) oder durch eine Verkürzung der täglichen Applikationszeit (z. B. von 12 auf 8 h) erreicht werden. Die enterale Ernährung sollte möglichst frühzeitig gestartet werden (z. B. ab dem 3. postoperativen Tag, in Abhängigkeit von der Darmtätigkeit), um einer intestinalen Schleimhautatrophie vorzubeugen. Dazu ist ein geeigneter Zugangsweg zu schaffen (z. B. initial Nasoduodenalsonde, langfristig PEG). Wichtig sind ein behutsamer Kostaufbau und eine kontinuierliche Sondenkostzufuhr mittels geeigneter Ernährungs-

889

72.2 Enterale Zugangswege

pumpe. Als Sondenkost sollte initial eine nährstoffdefinierte Sondenkost, die gegebenenfalls mit MCT-Fetten kombiniert wird, gewählt werden. Nur bei Unverträglichkeit der nährstoffdefinierten Sondenkost sollte in Einzelfällen eine chemisch definierte Sondenkost versucht werden. Wenn die orale Nahrungszufuhr im Verlauf erfolgreich gesteigert werden kann, sollte die enterale Ernährung reduziert und ggf. eingestellt werden. Die parenterale Ernährung sollte allerdings nur dann eingestellt werden, wenn das Ernährungstagebuch und der Gewichtsverlauf dokumentieren, dass die orale bzw. enterale Ernährung ausreichend möglich ist. Dies ist über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten zu prüfen, bevor ein Venenverweilkatheter (z. B. Portsystem oder Broviac-Katheter) entfernt wird. Der oralen Ernährung liegt ein langsamer, mehrstufiger Kostaufbau zugrunde, der zunächst fettfrei beginnen soll. Die Fettzufuhr muss je nach Verträglichkeit (Anamnese) und Grad der Malassimilation (Erfassung z. B. durch Stuhlfettbilanz) langsam (z. B. in 10-gSchritten alle 3 Tage) gesteigert werden, wobei bevorzugt MCT-Fette eingesetzt werden sollten. Anschließend sollte die Zufuhr von Laktose und von Ballaststoffen versucht und ggf. langsam gesteigert werden. Auf ausreichende Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr ist zu achten (s. oben). Kritische Supplemente sind insbesondere die fettlöslichen Vitamine und Vitamin B12, Kalzium, Eisen und Zink. Diese Mikronährstoffe sollten so weit wie möglich einem Monitoring unterzogen werden. Zumindest sollten die Empfehlungen der DGE (Deutsche Gesellschaft für Ernährung) berücksichtigt werden. Wenn diese Mikronährstoffe nicht ausreichend oral oder enteral zugeführt werden können, ist eine parenterale Applikation notwendig. Zu den Komplikationen der langfristigen parenteralen Ernährung zählt die Kathetersepsis, die unter TPE bei Patienten mit Kurzdarm besonders häufig auftritt, wobei die Ursache für die erhöhte Inzidenz noch nicht geklärt ist (V. a. gestörte Darmbarriere, vermehrte bakterielle Translokation). Daher ist bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom ein besonders steriles Arbeiten im Umgang mit den Kathetern notwendig. Eine weitere Komplikation stellt die Cholestase dar. Sie wird bei etwa 15% der Patienten beobachtet. Deshalb ist eine engmaschige Überwachung der TPE, insbesondere auch der parenteralen Glukosezufuhr (150–200 ml) ist ein häufiges Problem bei Intensivpatienten. Neben der Erkrankung des Patienten ist diese Dissoziation zwischen Magen und Jejunum oft bedingt durch die verwendeten Pharmaka (z. B. Morphin). In diesen Fällen sollte eine enterale Ernährung über eine nasoduodenale (jejunale) Sonde bevorzugt werden. Diese erlaubt, abgesehen von einer geringeren Komplikationsrate, ein schnelleres Erreichen der angestrebten enteralen Kalorienzufuhr. Alternativ kann ein Versuch mit motilitätsfördernden Medikamenten versucht werden (z. B. Erythromycin 250 mg alle 6 h i.v., Metoclopramid 10 mg alle 6 h i.v.). Die nasoduodenale Sonde ist i. d. R. dünner (Ch 6–12), was die Gefahr der ösophagealen Druckulzera durch die Sonde verringert. Sie kann unter radiologischer Kontrolle mittels implementierter Führungsdrähte oder auch endoskopisch platziert werden. Um eine Dislokalisation zu vermeiden, kann u. U. die Sicherung der Sondenspitze mit einem Clip erfolgen. In jedem Fall sollte eine Röntgenkontrolle zur Lage der Sonden-

890

72 Ernährung

. Tabelle .. Indikationen und Kontraindikationen von nasoduodenaler Sonde und PEG

Indikation

3 4 5 6 7 8 10 11 12

Kontraindikationen

Nasoduodenale Sonde

PEG (bzw. PSG)

Orale Ernährung vorübergehend nicht möglich oder nicht ausreichend trotz ausreichender und fachkompetenter Bemühungen

Bei absehbarer Notwendigkeit für enterale Ernährung über mindestens  Monat, z. B. bei neurologischen Erkrankungen

Notwendigkeit für spezielle Sondenkostformen (hohe Osmolarität, chemisch definierte Diät)

Wenn eine nasale Sonde nicht oder nicht dauerhaft platziert werden kann, z. B. bei Motilitätsstörungen, Schluckstörungen, Ösophagusstenosen etc.

Ösophagotracheale Fistel (Gefahr der Pneumonie)

Primäre Darmverletzung oder -erkrankung (z. B. Bauchtrauma, Ileus etc.)

Schädelbasistrauma (Gefahr der Penetration der Sonde in den intrakraniellen Raum)

Für PEG: Gerinnungsstörungen, fehlende Diaphanoskopie, Peritonealkarzinose, Aszites, M. Crohn, Anorexia nervosa

Aspirationsgefahr (UÖS wird durch die Sonde offen gehalten)

spitze erfolgen. Besonders günstig ist die Verwendung einer Doppellumensonde, die über den einen Schenkel den Magen drainiert und über den duodenalen/jejunalen Schenkel der Ernährungszufuhr dient. Andernfalls ist häufig die zusätzliche Platzierung einer Magensonde erforderlich.

auch »Jejunofix« genannt). Die Technik der FKJ bietet sich an, wenn die orogastrale Passage völlig verlegt ist oder wenn aus anderen Gründen ein intraabdomineller chirurgischer Eingriff erforderlich ist. Die früher vielfach angelegte Witzelfistel (chirurgisch angelegte Gastrostomie) ist heute obsolet und wurde durch die FKJ ersetzt.

Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)

14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Der wichtigste Vertreter der »Direktsonden« ist die PEG, die mittels Gastroskopie und »Fadendurchzugstechnik« angelegt wird. Die Indikation zur PEG ist gegeben, wenn eine Indikation zur enteralen Ernährung über mehr als 4 Wochen vorliegt oder wenn eine nasale Sonde beispielsweise wegen Aspirationsgefahr nicht angelegt werden kann (. Tabelle 72.1). Die Anlage einer PEG erfolgt elektiv, d. h. sie sollte nicht erfolgen bei Gerinnungsstörungen (PTT>50 s, Quick-Wert 300 ng/ml). Siehe . Abb. 73.1. Wenn durch den Gentest eine homozygote (C282Y) oder gemischtheterozygote (C282Y und H63D) Mutation nachgewiesen werden kann, ist die Diagnose gesichert. Ansonsten ist der Goldstandard die Leberbiopsie mit zusätzlicher quantitativer Eisenbestimmung (>1 mg/g Trockengewicht). Hoch sensitiv ist die Bestimmung des Lebereisenindexes (Eisenkonzentration in µmol/g Trockengewicht/Lebensalter in Jahren), der bei Hämochromatose über 1,9 liegt. Die Leberbiopsie ist auch zu empfehlen, wenn eine andere begleitende Lebererkrankung ausgeschlossen werden soll. Man weiß heute, dass der Genotyp einer Hämochromatose nicht immer mit dem Phänotyp korreliert (inkomplette Penetranz). Dies hat Bedeutung für die Therapie. Wenn ein homozygoter Genträger ohne Eisenüberladung und ohne Zeichen der Lebererkrankung diagnostiziert wird, ist nur eine Verlaufsbeobachtung notwendig.

Therapie Ziel der Therapie ist die Entspeicherung der überschüssigen Eisenspeicher. Parameter sind die Absenkung des Serumferritinwertes unter 50 ng/ml und der Transferrinsättigung mit Eisen unter 45%. Bei einem Hb-Wert über 10 g/dl ist die Aderlasstherapie die effektivste und nebenwirkungsärmste Behandlung (höchster international anerkannter Evidenzgrad). Pro Woche werden 500 ml Blut (entsprechend 250 mg Eisen) entzogen, bis der Ferritinwert unter 50 ng/ml liegt.

73

895

73.1 Hämochromatose

. Abb. .. Klinische Symptome und Diagnostik bei Hämochromatose

Arthralgien Hepatomegalie Leberzirrhose

Dunkelfärbung der Haut

Müdigkeit Abgeschlagenheit

Kardiomyopathie Herzrhythmusstörung

Hämochromatose

Diabetes mellitus pathologische Glukosetoleranz

Impotenz Amenorrhö

Laborchemische Parameter – Transferrinsättigung > 45 % – Serumferritin > 300 mg/ml

HFE-Genotypisierung – homozygote C282Y-Mutation – gemischt heterozygote Mutation (C282Y + H 63 D)

Leberbiopsie mit Eisenbestimmung – Eisenkonzentration 1mg/g TG – Lebereisenindex > 1.9

Aderlasstherapie

Dies dauert im Mittel 18 Monate. Danach genügt ein Aderlass im Abstand von 1–3 Monaten. Die Therapie darf niemals abgebrochen werden, da sonst eine erneute Eisenüberladung und deutliche Verschlechterung der Leberfunktion drohen. Die Aderlasstherapie wird gut vertragen, Hb und Serumeiweiß sinken in der Regel nicht signifikant ab. Durch die Aderlasstherapie bessern sich die Leberwerte, die diabetische Stoff wechsellage und die abdominellen Beschwerden (. Abb. 73.2).

Zeichen einer Lebererkrankung Hautpigmentierung Müdigkeit, Leistungsknick Oberbauchbeschwerden Gelenkbeschwerden EKGVeränderungen

Aderlasstherapie 5 Mit 500 ml Blut werden etwa 250 mg Eisen entzogen 5 Indikation: Eisenüberladung ohne gleichzeitige

Anämie (Hämoglobin >10 g/dl) 5 Ziel: Entspeicherung der Körpereisendepots innerhalb von 18 Monaten; Stabilisierung eines Körpereisengehaltes von 3–5 g 5 Durchführung: – Ein Aderlass (500 ml) pro Woche bis zur Normalisierung des Serumferritins – Erhaltungstherapie mit 4–12 Aderlässen/Jahr

Potenzminderung insulinpflichtiger Diabetes nichtinsulinpflichtiger Diabetes, Glukosetoleranzstörung Splenomegalie

Aderlasstherapie nie vollständig abbrechen

Ikterus oder Aszites

Arthropathie und fortgeschrittene Leberzirrhose sind nur wenig beeinflussbar. Dies gilt auch für den hypogonadotropen Hypogonadismus. Niedrige Testosteronspiegel können jedoch durch Substitution mit z. B. 250 mg Testosteronenantat i.m. in 3- bis 4-wöchigem Abstand gut kompensiert werden. Durch die Mitte der 50er Jahre erstmals eingeführte Aderlasstherapie ist die Prognose der Hämochromatosepatienten deutlich verbessert worden. Während die Erkrankung früher eine infauste Prognose hatte, lag in den 70er Jah-

0

20

40

60

80

100

% von 166 Patienten mit Hämochromatose vor

und nach

Aderlasstherapie

. Abb. .. Besserung der klinischen Symptomatik nach Aderlasstherapie bei 166 Hämochromatosepatienten (nach Niederau et al.)

73 Metabolische und genetisch determinierte Lebererkrankungen

896

100

Hilfe eines tragbaren Infusionssystems als subkutane Dauerinfusion über 12–24 h pro Tag an 5–7 Tagen pro Woche gegeben werden.

Normalbevölkerung 80

3

6

5 Indikation: Eisenüberladung bei gleichzeitiger Anä-

Überlebensrate (%)

4

Deferoxaminbehandlung (induziert die Eisenausscheidung in Urin und Stuhl) mie (Hämoglobin 10µg/dl Kupfer im Urin > 100 µg/Tag Kupferkonzentration > 250 µg/gTG

Leberbiopsie mit Kupferbestimmung

. Abb. .. Klinische Symptome und Diagnostik bei Morbus Wilson

met-Membran im limbischen Bereich der Kornea besteht. Durch die Spaltlampenuntersuchung kann er gut dokumentiert werden. Andere Manifestationen sind die proximal tubuläre Dysfunktion, Störungen des Knochenstoff wechsels, selten eine Kardiomyopathie und endokrinologische Ausfälle. Wenn aufgrund der klinischen Symptomatik der Verdacht auf einen Morbus Wilson besteht, werden zunächst die Parameter des Kupferstoff wechsels analysiert (. Abb. 73.4). Die Erniedrigung des Coeruloplasmins 2

Heterosexueller Kontakt

20–25

Homosexuelle Männer

10–15

Medizinisches Personal

2–3

Hämodialysepatienten

30

Häusliche Kontaktpersonen

5

Kein Risikofaktor bekannt

>1

wie Südostasien, Teile Afrikas und Südamerikas weisen eine Trägerrate von 7–20% auf, mittlere Endemiegebiete wie Südosteuropa und Mittlerer Osten haben eine Trägerrate von 2–7%, Gebiete mit niedriger Endemierate wie Westeuropa und Nordamerika weniger als 2%. Das Virus wird weit überwiegend parenteral durch Inokulation infektiösen Materials übertragen. Als infektiös sind alle Körperflüssigkeiten anzusehen. Je höher der Anteil chronischer Virusträger in der Bevölkerung ist, desto größer ist die Bedeutung der vertikalen Transmission von der Mutter auf das ungeborene Kind. Die Übertragungswahrscheinlichkeit beträgt im dritten Trimenon und unmittelbar vor der Geburt bis zu 80%. Besondere Bedeutung gewinnt dieses Problem durch die Tatsache, dass bis zu 90% der Neugeborenen eine chronische Hepatitis B entwickeln. In Gegenden mit niedriger Durchseuchung hat die vertikale Transmission nicht diese Bedeutung. In diesen Gegenden ist die Hepatitis B eine Infektion von bestimmten Risikogruppen. . Tabelle 74.1 gibt eine Übersicht über die Prävalenz in den verschiedenen Risikogruppen in der westlichen Hemisphäre. Klinischer Verlauf und Diagnostik Die Inkubationszeit nach der Infektion beträgt 6 Wochen bis 6 Monate, im Mittel etwa 10 Wochen. Wie bei der Hepatitis A verläuft die Hepatitis B mit einer Prodromalpha-

se und einer ikterischen Phase. Dabei entwickelt nur etwa jeder vierte Patient einen Ikterus. Der Verlauf ist auch hier umso schwerer, je älter der Patient ist. Die Prodromalsymptome entsprechen denen der Hepatitis A, sind oft jedoch länger andauernd und stärker ausgeprägt. Bei 95% der Patienten wird die Infektion innerhalb eines halben Jahres überwunden, was an einem Nachweis von Anti-HBs-Antiköpern und dem Verschwinden des HBsAg im Blut nachgewiesen werden kann. . Abbildung 74.3 zeigt den Verlauf der Virusparameter bei einer akuten Hepatitis B. In einigen Fällen können Patienten einen fulminanten Verlauf der Hepatitis B mit einem akuten Leberversagen mit Enzephalopathie, Hirnödem und Koagulopathie erleiden. Risiken hierfür sind eine vorbestehende chronische Lebererkrankung, ein höheres Lebensalter und/oder eine Mutation des Virus. Therapie Da die akute Hepatitis B in der Regel einen selbstlimitierenden Verlauf nimmt, ist eine spezifische Behandlung gewöhnlich nicht erforderlich. Symptomatische Therapiemaßnahmen reichen im Normalfall aus. Bei einem drohenden akuten Leberversagen kann eine Therapie mit dem Virusstatikum Lamivudine in der Dosis von 100–300 mg täglich eingeleitet werden (Evidenzgrad III). Diese Substanz interagiert mit der viralen DNA-Polymerase und hemmt dadurch die Replikation des Virus. Die Hepatitis B ist meldepflichtig. Prophylaxe Mit dem gentechnisch hergestellten HBsAg liegt ein wirksamer Impfstoff gegen Hepatitis B vor. Die Impfung sollte nach 4–6 Wochen und 6 Monate nach der ersten Impfung wiederholt werden. Die Effektivität liegt bei 95–99%. Bei einen Anti-HBsTiter von 106 Kopien/ ml, 1:80 vorliegen. Im Falle der AIH beim APS-1-Syndrom werden meist Autoantikörper gegen CYP1A2 nachgewiesen. Zur international vergleichbaren Diagnoseabsicherung kann ein in mehreren Studien validierter Autoimmunhepatitis-Score dienen, mit dem ein Punktwert errechnet werden kann, der die Wahrscheinlichkeit einer Autoimmunhepatitis beschreibt und den Charakter der Ausschlussdiagnostik reflektiert (. Tabelle 75.1). Dieser ist ursprünglich aus wissenschaftlichen Erwägungen etabliert worden und ist für die alltägliche Diagnostik und Therapieentscheidung nicht unproblematisch, da Parameter kombiniert werden, die mit Ausnahme der Autoantikör. Tabelle .. Internationale diagnostische Kriterien der Autoimmunhepatitis (nach Alvarez et al., 1999) Parameter

75

911

75.2 Autoimmunhepatitis

Score

Geschlecht

. Tabelle .. Fortsetzung Parameter

Score

Autoantikörper (Titer durch Immunfluoreszenz auf Rattengewebeschnitten) Erwachsene ANA, SMA or LKM-1 > 1:80

+3

1:80

+2

1:40

+1

< 1:40

0

Antimitochondriale Antikörper (AMA) Positiv

–4

Negativ

0

Virushepatitismarker Negativ

+3

Positiv

–3

Andere ätiologische Faktoren Anamnese eines Medikamentengebrauchs/ Drogenabusus Ja

–4

Nein

+1

Alkohol (mittlerer Gebrauch) < 25 g/Tag

+2

> 60 g/Tag

–2

Immungenetik: HLA DR3 oder DR4

+1

Andere Autoimmunerkrankungen

+2

Ansprechen auf die Therapie Komplett

+2

Rückfall

+3

Leberhistologie Interface-Hepatitis

+3

Vorherrschend lymphoplasmazelluläres Infiltrat

+1

Rosettenbildung der Hepatozyten

+1

Weiblich

+2

Keines der genannten

–5

Männlich

0

Gallenwegsveränderungen

–3

Andere Veränderungen

–3

Seropositivität für andere definierte Autoantikörper

+2

Klinische Chemie Verhältnis von alkalischer Phosphatase und Aminotransferasen im Serum > 3,0

–2

1,5 – 3

0

< 1,5

+2

Definitive AIH: > 15 Punkte vor Therapie und > 17 Punkte nach Therapiebeginn; wahrscheinliche AIH: 10–15 Punkte vor Therapie und 12–17 Punkte nach Therapiebeginn.

Gesamtglobulin, γ-Globulin oder IgG im Serum Mehrfaches des oberen Normwertes > 2,0

+3

1,5 – 2,0

+2

1,0 – 1,5

+1

< 1,0

0

6

per bei allen chronischen Lebererkrankungen auftreten. Seine Hauptanwendung ist im Bereich klinischwissenschaftlicher Standardisierung zu sehen. Aktuell wird an einer vereinfachten Variante gearbeitet, die nur noch ANA oder SMA, IgG oder Gammaglobuline, die Leberhistologie und den Ausschluss einer Virushepatitis beinhaltet.

912

75 Akute und chronische nichtvirale Hepatitiden: Autoimmunerkrankungen, Medikamente und Toxine

Therapie

3 4 6 7 8 9 11 12 14 15 16 17

Die Behandlungsindikation ergibt sich bei einer Aminotransferasenerhöhung auf das 2,5-fache der Norm und/oder dem histologischen Nachweis einer »Interface-Hepatitis«. 25% der Patienten mit Autoimmunhepatitis haben zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits eine Zirrhose, daher ist die absolute Höhe der Aminotransferasen für die Entscheidung zur Therapie individuell zu sehen. Eine Behandlungsindikation besteht nicht, wenn eine inaktive Zirrhose vorliegt, die Aminotransferaseaktivität unter dem 2,5-fachen der Norm liegt, wenn bei Antikörpern und erhöhten Gammaglobulinen biochemische sowie histologische Entzündung und Fibrose fehlen, sowie bei älteren Patienten mit niedriger entzündlicher Aktivität. Keinesfalls sollte jedoch prinzipiell von der Behandlung älterer Patienten abgesehen werden, da gezeigt werden konnte, dass Patienten über 60 Jahre nicht nur mit mehr Fibrose/Zirrhose und häufiger mit Aszites diagnostiziert werden, sondern im Vergleich zu jüngeren oft ein besseres Ansprechen und weniger Rezidive aufweisen. Prednis(ol)on allein oder in Kombination mit Azathioprin repräsentiert die Standardtherapie der AIH. Beide sind gleich effektiv in der Induktion der Remission. Bezüglich Erhaltung der Remission hilft Azathioprin Steroide einzusparen und reduziert so die steroidbedingten Nebenwirkungen einer Langzeittherapie. Die Behandlung wird mit 50 mg Prednis(ol)on pro Tag oder in Kombination mit 1–1,5 mg Azathioprin/kg KG begonnen (. Tabelle 75.2). Die Steroiddosis wird nach festem Schema wöchentlich um 10 mg bis zur Remissionserhaltungsdosis reduziert (meist zwischen 2,5 und 15 mg Prednis[ol]on tgl.). Die Azathioprindosis wird in der Kombinationstherapie nicht reduziert. Eine Remissionsinduktion allein mit Azathioprin gelingt nicht. Die Therapie erfolgt mindestens über 24 Monate bevor über die Option eines Auslassversuches nachgedacht werden sollte (s. unten). Bei 65% der Patien-

ten wird eine Remission induziert. Die histologische Remission läuft der biochemischen Remission um 3– 6 Monate nach. Ein Therapieende (Auslassversuch) sollte im Einzelfall gut abgewogen werden und geht erfahrungsgemäß meist auf den Patientenwunsch zurück, bei gutem Ansprechen und daher fehlenden Kranheitszeichen sowie bei Kortisonnebenwirkungen die Therapie zu beenden. Der Auslassversuch ist nur bei vollständigem Fehlen von histologischen Hinweisen einer Hepatitis gerechtfertigt und erfordert konsequenterweise eine Leberbiopsie. Die biochemische Aktivität (ALT, AST) alleine ist unzuverlässig und korreliert nicht zwingend mit der histologischen Aktivität. Rezidive treten nach Therapieende innerhalb von 6 Monaten in 50%, innerhalb von 3 Jahren in 79% der Fälle auf. Aufgrund der hohen Rezidivraten ist von Auslassversuchen und ihren Folgen abzuraten und in den meisten Fällen eine lebenslange Therapie zu empfehlen. Eine Remissionserhaltung ist mit einer steroidsparenden Azathioprinmonotherapie (2 mg/kg KG) möglich. Dies gelingt ebenso mit dem Steroid Budesonid, das durch einen hohen first pass Metabolismus in der Leber bei fehlenden portosystemischen Shunts zur Reduktion der Steroidnebenwirkungen beitragen kann. Systemische Budesonid-Spiegel sind bei portosystemischen Shunts und hoher entzündlicher Aktivität erhöht.Budesonid (3×3 mg p.o.) kann bei vorbehandelten und unbehandelten Patienten sowie in Kombination mit Azathioprin eingesetzt werden.In 10% der Fälle gelingt eine Remissionsinduktion nicht. In diesen Fällen sollte zunächst die Diagnose AIH überprüft werden (Overlap-Syndrom, Virusinfektion, Medikamenten-/Ethanolabusus). In diesem Fall können in Absprache mit hepatologischen Zentren Therapieversuche mit Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil, Rapamycin, Cyclophosphamid versucht werden. Ist nach 4 Jahren Therapie keine Remission erreicht oder

18 19

. Tabelle .. Standardtherapie der Autoimmunhepatitis Therapie

20

Prednis(ol)on-Monotherapie

21 22

Dosierung

Dauer

50 mg/Tag

1 Woche

40 mg/Tag

1 Woche

30 mg/Tag

2 Wochen

15–20 mg

Erhaltung

oder niedriger

23

Prednis(ol)on-Kombinationstherapie

30 mg/Tag

1 Woche

24

20 mg/Tag

1 Woche

15 mg/Tag

2 Wochen

25

10 mg oder niedriger

Erhaltung

1–1,5 mg/kg KG/Tag

26 27

Plus Azathioprina a

Eine Remissionserhaltungstherapie kann unter Steroideinsparung auch mit Azathioprin (2 mg/kg KG/Tag) erfolgen. Eine Induktionstherapie mit Azathioprinmonotherapie ist nicht aussichtsreich.

913

75.4 Primär sklerosierende Cholangitis

hat sich eine Leberzirrhose mit progredienter Leberinsuffizienz gebildet, besteht eine Indikation zur Lebertransplantation. Die Fünfjahresüberlebensraten nach Transplantation liegen bei 74–92%.

75.3

. Tabelle .. Therapie der primär biliären Zirrhose

Primär biliäre Zirrhose (PBC)

Therapieform

Medikament

Spezifische Therapie

Ursodesoxycholsäure 13–15 mg/ kg KG/Tag p.o.

Therapie der Komplikationen

Klinik Die PBC gehört ebenfalls zum Syndrom der chronischen Leberentzündungen. Sie kann über einen interindividuell variablen Verlauf – im Einzelfall über Jahrzehnte – zur Zirrhose führen. Im Vordergrund stehen die klinischen Zeichen einer chronischen Cholestase, in späten Stadien die Komplikationen der Leberzirrhose. Die PBC ist durch extrahepatische Assoziationen gekennzeichnet und wird oft bei Patienten mit einer rheumatologischen Anamnese diagnostiziert Es finden sich das Sicca-Syndrom, die Immunthyreoiditis und Arthralgien, deren Symptome oft zuerst auftreten und erst sekundär nach weiterer Diagnostik zur Diagnose PBC führen.

75

Pruritus

1. Colestyramin, 2. Rifampicin, (3. Opioidantagonisten, Cannabinoide, Serotoninantagonisten)

Sicca-Syndrom

Künstliche Tränen

Portale Hypertension

1. Propranolola, 2. interventionelle Endoskopie (Varizen)

Osteoporose

1. Kalzium- und Vitamin-D-Substitution, 2. Bisphosphonate

Prävention Substitution von Vitamin A, D, E, K TSH-Kontrollen a

Nach Ausschluss von Kreislaufkontraindikationen

Pathogenese und Histologie Die PBC ist eine chronische Entzündung der kleinsten interlobulären und septalen Gallengänge. Die Ätiologie ist ebenfalls unklar, obwohl eine bakterielle Induktion diskutiert wird, aber ebenfalls nicht bewiesen ist. Zu 90% sind Frauen betroffen, eine familiäre Häufung sowie eine immungenetische Assoziation mit HLA DR8 wurden beschrieben.

Diagnose Die Diagnosekonstellation der PBC umfasst ein cholestatisches biochemisches Profil (J-GT, AP, Bilirubin) bei sonographisch unauffälligen Gallenwegen und den Nachweis spezifischer antimitochondrialer Autoantikörper (AMA). PBC-spezifische Antikörper sind gegen Antigene des mitochondrialen Ketosäuredehydrogenasekomplexes gerichtet, insbesondere gegen die E2-Untereinheit der Pyruvatdehydrogenase (PDH-E2). Die serologische Diagnostik ist beweisend, eine Histologie nur zur Bestimmung des Leberzirrhosegrades nötig.

Therapie Therapeutisch werden die »spezifische« Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA; 13–15 mg/kg KG täglich) und die Therapie der Komplikationen unterschieden (. Tabelle 75.3). Zu den Komplikationen der PBC zählen Pruritus, portale Hypertension, Sicca-Syndrom, Knochenstoff wechselstörungen und Schilddrüsenhormon- und Vitaminstoff wechselstörungen (A, D, E, K). Die UDCA-Therapie führt zur biochemischen und histologischen Verbesserung der Erkrankung. Insbesondere die Behandlung von Frühformen ist für eine Progressionshemmung durch UDCA entscheidend. Wichtigste klinische Komplikation ist der Pruritus, der in Extremfällen bis zur Transplantationsindikation führen kann. Die Pruritustherapie sollte zusätzlich zur UDCA-Gabe eskalierend mit Cholestyramin,

ggfs. Rifampicin und in Einzelfällen auch mit Opioidantagonisten (z. B. Naltrexon), Cannabinoiden (z. B. Tetrahydrocannabinol) oder Serotoninantagonisten (z. B. Ondansetron) erfolgen. Die UDCA-Therapie ist im ersten Trimenon einer Schwangerschaft kontraindiziert, da eine Fetotoxizität nicht auszuschließen ist. Eine UDCA-Therapie ist ebenfalls bei cholestatischem Leberversagen kontraindiziert. Die immunsuppressive Therapie der PBC ist enttäuschend. Bei Progress der PBC bleibt schließlich die Lebertransplantation als definitive Therapieoption. Die Indikation zur Transplantation bei PBC ist vor dem Hintergrund der interindividuell variablen Progression nicht einfach. Den besten prognostischen Indikator bietet der sog. MayoScore, der als Variablen die Bilirubinkonzentration im Serum, das Alter, die Prothrombinzeit, die Albuminkonzentration im Serum und das Vorhandensein von Ödemen berücksichtigt. Vorherrschender prognostischer Parameter ist die Bilirubinkonzentration im Serum, die gut mit der Progression der Erkrankung korreliert. Die Fünfjahresüberlebensraten nach Transplantation liegen bei 78–90%.

75.4

Primär sklerosierende Cholangitis

Klinik Die PSC ist eine chronisch entzündliche Erkrankung großer intra- und extrahepatischer Gallenwege, die ebenfalls über interindividuell variable Verläufe zur Leberzirrhose führt. Es besteht eine Assoziation mit der Colitis ulcerosa in 75% der Fälle sowie ein ca. 10%iges Risiko für ein cholangiozelluläres Karzinom, das damit 161-fach erhöht ist. Das Kolon- und Pankreaskarzinomrisiko ist ebenfalls erhöht. Die Bestimmung von Tumormarkern wie CA19–9 haben eine zu geringe Sensitivität und Spezifität für eine Diagnosesicherung des Gallenwegkarzinoms. Trotz des Einsat-

914

3 4 6 7 8 9 11 12 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

75 Akute und chronische nichtvirale Hepatitiden: Autoimmunerkrankungen, Medikamente und Toxine

zes bildgebender Verfahren wie ERC, MRT, CT und Sonographie ist die Diagnosestellung schwierig.Klinisch handelt es sich im Gegensatz zu AIH und PBC vermehrt um Männer, die regelmäßig unter Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (ca. 5%) identifiziert werden können. Weitere Informationen s. 7 Kap. 83.

75.5

Überschneidungssyndrome autoimmuner Lebererkrankungen

Die Definition der Überschneidungssyndrome (syn. Overlap-Syndrome) wird kontrovers diskutiert. Diese Gruppe beinhaltet Krankheitsbilder mit hepatitischer und cholestatischer Ausprägung. Hierunter fallen AMA-negative und ANA-positive PBC, die ANApositive Autoimmuncholangiopathie und die Überschneidung von PSC und AIH. Standardisierte Therapieempfehlungen existieren nicht und orientieren sich am jeweils führenden Krankheitsbild (UDCA-Therapie mit und ohne Kortikosteroide). Während in den 90er Jahren eine Prävalenz von um 10% unter Patienten mit AIH oder PBC angegeben wurde wird dies aktuell zurückhaltender beurteilt. Die häufige serologische Koexistenz von Autoantikörpermarkern zweier Autoimmunerkrankungen (z.B. AMA und ANA), allein begründet nicht den Verdacht eines Überschneidungssyndroms. Serologische Autoimmunität existiert auch bei viralen Erkrankungen ohne klinische Korrelate einer genuinen Autoimmunerkrankung (z.B. LKM-1 Autoantikörper bei Hepatitis C).

75.6

Medikamentöse Leberschädigungen

Eine Vielzahl von Medikamenten kann akute und chronische hepatitisähnliche Leberschädigungen verursachen. Prinzipiell lassen sich zwei Schädigungsmuster unterscheiden: Zum einen die direkt hepatotoxische Wirkung (dosisabhängig, charakteristische Leberveränderungen, kurze Latenzzeit zwischen Aufnahme der Substanz und Schädigung der Leber) durch Substanzen wie z. B. Paracetamol, Anabolika, orale Kontrazeptiva, Tuberkulostatika, Antimykotika, NSAR, Drogen oder Antibiotika; und zum anderen die idiosynkratische (immunvermittelte) Schädigung (dosisunabhängig, im Tierexperiment nicht reproduzierbar, variable Latenzzeit und unmittelbares Rezidiv nach Reexposition) durch Medikamente wie Dihydralazin, Halothan, Phenprocoumon oder Antikonvulsiva. Im letzteren Fall sind oft Autoantikörper gegen am Stoff wechsel beteiligte Enzyme nachweisbar, z. B. anti CYP2E1Halothanhepatitis, Anti CYP3A1-Antikonvulsivahepatitis. Zunehmend werden genetisch determinierte Varianten (single nucleotide polymorphisms) als Risikofaktoren pharmakologischer Nebenwirkungen identifiziert. Dazu zählen Varianten der UDP-Glukuronosyltransferasen (M. Gilbert Variante und andere), die bei der Chemotherapie mit Irinotecan und Proteinaseinhibitoren bedeutsam sein können.

Nach einer konsequenten Medikamentenanamnese sollte therapeutisch in beiden Fällen zunächst ein Absetzen der Medikation erfolgen. In Einzelfällen, vor allem bei idiosynkratischer Hepatitis, ist eine vorübergehende Steroidstoßtherapie mit Ausschleichschema indiziert (50 mg Prednis[ol]on/Tag für 3–4 Tage mit schrittweiser Reduktion über 10 Tage). Die hochdosierte Paracetamolintoxikation stellt ebenso wie Vergiftungen mit Acrylnitril, Methacrylnitril und Methylbromid einen intensivmedizinischen Notfall dar. Als Erstmaßnahme sind innerhalb der ersten Stunde eine Magenspülung mit Aktivkohle und die Gabe von Laxanzien indiziert, die sofort von einer intravenösen Gabe von Acetylcystein begleitet werden sollte. Der Beginn dieser Therapie muss bei begründetem Verdacht zur kritischen Zeitersparnis zunächst auch ohne vorliegende Paracetamolspiegel erfolgen (Dosisschema z. B. bei 70 kg Körpergewicht: Fluimucil Antidot 150 mg/kg in 200 ml 5% Glukose über 15 min, dann 50 mg/kg in 500 ml 5% Glukose über 4 h und 100 mg/kg in 1000 ml 5% Glukose in den nächsten 16 h). In schweren Fällen ist der frühzeitige Kontakt zu einem Transplantationszentrum entscheidend.

75.7

Toxine

Eine akute oder chronische Hepatitis kann nach inhalativer, peroraler oder parenteraler Aufnahme einer Vielzahl von Toxinen auftreten. Diese umfassen neben industriellen Giften (z. B. halogenierte und aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrosoverbindungen, Amine, Schwermetalle) v. a. auch Peptidtoxine der Pilzspezies Amanita oder Galerina. Die Notfalltherapie umfasst unspezifische Entgiftungsmaßnahmen wie die forcierte Magenspülung, die Gabe von 40–60 g Aktivkohle, hohe Einläufe, Laxanziengabe, forcierte Diurese sowie Hämoperfusion. Die Amanitatoxinvergiftung (Knollenblätterpilzvergiftung) wird durch einen Therapieversuch mit Penicillin G 3-mal 5 Mio. IE i.v. und Sylibinin (z. B. Legalon 20 mg/kg KG in vier Dosen über 2 h i.v.) behandelt. Wichtig ist hier die frühe Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Amanitatoxine. Bei schwerem Amanitainduziertem akutem Leberversagen werden in der Regel intensivmedizinische Therapiemaßnahmen wie Substitution von Gerinnungsfaktoren, antibiotische Therapie, Glukose- und Elektrolyhaushaltsstabilisierung, Hirnödemprophylaxe und -therapie sowie eine Hämodialysebehandlung notwendig. Frühzeitige Kontaktaufnahme zu einem Lebertransplantationszentrum ist dringend erforderlich.

915

Literatur

Evidenz der Therapieempfehlungen Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Steroidtherapie und Kombinationstherapie der AIH

I-b

B

Azathioprinerhaltungstherapie der AIH

II-a

B

Autoimmunhepatitis-Score

I-a

A

Autoimmunhepatitis

PBC UDCA-Therapie der PBC

I-a

A

Pruritustherapie mit Opioidantagonisten

III

C

Mayo-Score bei der PBC

I-a

A

Osteoporosetherapie der PBC

III

C

Vitaminsubstitution bei PBC

IV

C

Therapie der OverlapSyndrome

IV

C

PSC Immunsuppression bei PSC

III

E

UDCA

II-b

B

Endoskopische Interventionen

I-b

B

Behandlung der Paracetamolintoxikation

III

A

Therapie der Knollenblätterpilzvergiftung

III

B–C

Toxische Lebererkrankungen

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916

76

76 Alkoholbedingte Lebererkrankungen

Alkoholbedingte Lebererkrankungen Wilfried Grothe und Wolfgang E. Fleig

3

76.1

4

Alkohol ist die häufigste Ursache von Lebererkrankungen und damit eines der wesentlichen und auch ökonomisch bedeutendsten Gesundheitsprobleme der westlichen Industrienationen. Die Europäische Union ist trotz seit Mitte der 70er Jahre deutlich rückläufigem Verbrauch unverändert weltweit die Region mit dem höchsten Alkoholkonsum. In Deutschland lag der Verbrauch im Jahr 2004 bei 10,1 Litern reinen Alkohols bezogen auf die Bevölkerungsgruppe mit einem Alter von mehr als 14 Jahren. Damit liegt Deutschland im europäischen Vergleich in der Spitzengruppe. Die Zahl alkoholkranker Menschen wird in Deutschland auf 1,6 Millionen geschätzt. Weitere 2,7 Millionen Deutsche trinken Alkohol in einem gesundheitsschädlichen Ausmaß. In der Europäischen Union ist Alkohol unter Berechnung der »krankheitsbereinigten Lebensjahre« (disability-adjusted Life Years) für den vorzeitigen Tod und die Behinderung von 12% der Männer und 2% der Frauen verantwortlich. Dies macht Alkohol zum dritthöchsten von 26 Risikofaktoren für die Gesundheit in der EU, nach Tabakkonsum und Bluthochdruck. Jungendliche sind von den negativen Auswirkungen des Alkoholkonsums überporportional betroffen. Alkohol wird für 10% der Mortalität weiblicher Jugendlicher und 25% der Mortalität männlicher Jugendlicher verantwortlich gemacht. Der Einfluss von Alkohol auf nicht direkt konsumierende Dritte ist erheblich: In der Europäischen Union werden 60.000 Kinder aufgrund von Alkohol mit Untergewicht geboren werden, Alkohol ist an 16% der Fälle von Misshandlung, Missbrauch und Vernachlässigung von Kindern beteiligt, 100.000 Erwachsene kommen bei alkoholbedingten Verkehrsunfällen ums Leben, an denen sie nicht selbst als Fahrer beteiligt sind.

6 7 8 9 11 12 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

76.2

Einleitung und Epidemiologie

Klassifikation

Das Spektrum der alkoholbedingten Lebererkrankungen wird anhand histomorphologischer Kriterien in drei Formen eingeteilt: Alkoholbedingte Fettleber, alkoholbedingte Hepatitis und alkoholbedingte Leberzirrhose.

Alkoholbedingte Fettleber Eine alkoholbedingte Fettleber oder Steatosis entwikkelt sich mit hoher Wahrscheinlichkeit, wenn der tägliche Alkoholkonsum 40–80 g überschreitet. Die Lipide, vorwiegend Triglyzeride, werden zunächst herdförmig bevorzugt in den zentrolobulär gelegenen Hepatozyten abgelagert. In schweren Fällen tritt eine diffuse Verfettung des gesamten Leberläppchens auf.

Die prognostische Bedeutung der Leberverfettung ist nicht völlig geklärt. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass eine einfache Fettleber keine präzirrhotische Läsion darstellt. Die Leberfunktion ist häufig normal und die Verfettung bei Einhaltung einer Alkoholabstinenz reversibel. Prognostisch ungünstig wird die Situation eingeschätzt, wenn sich in einer Fettleber eine Fibrose der Zentralvenen und des perizentralen Parenchyms nachweisen lässt. Es ist wahrscheinlich, dass diese zentrale Fibrose eine wichtige Rolle in der Entstehung einer Leberzirrhose spielt.

Alkoholbedingte Hepatitis Die alkoholbedingte Hepatitis (alkoholbedingte Steatohepatitis) zeigt sowohl Zeichen der Entzündung als auch der hepatozellulären Degeneration, vor allem in den zentrolobulär gelegenen Abschnitten. Die Hepatozyten zeigen eine Ballonierung und in ihrem Zytoplasma treten perinukleär eosinophile Einschlusskörperchen, so genannte Mallory-Körperchen, auf. Letztere sind allerdings nicht pathognomonisch für die alkoholbedingte Lebererkrankung, sondern lassen sich beispielsweise auch bei Morbus Wilson, nicht alkoholbedingter Steatohepatitis und primär biliärer Zirrhose nachweisen. Daneben werden auch zentrolobulär perisinusoidale Bindegewebsfasern abgelagert, die die Hepatozyten umschließen (so genannte »Maschendrahtfibrose«). Für die Entstehung der Entzündungsreaktion mit überwiegend neutrophilen Infiltraten und Gewebsnekrosen wird ursächlich die Bildung von Neoantigenen durch Reaktion von Acetaldehyd mit einer Vielzahl von Proteinen verantwortlich gemacht. Im Übrigen finden sich häufig mitochondriale Aberrationen, wie z. B. Riesenmitochondrien. Zusätzlich können Zeichen der Cholestase auftreten. Die Letalität der schweren alkoholbedingten Hepatitis ist hoch. Es werden Letalitätsraten von bis zu 78% innerhalb eines Jahres angegeben. 70% der Patienten mit alkoholbedingter Hepatitis entwickeln bei fortgesetztem Alkoholkonsum im weiteren Verlauf eine Leberzirrhose.

Alkoholbedingte Leberzirrhose Die alkoholbedingte Leberzirrhose ist bevorzugt vom mikronodulären Typ mit dünnen Septen und uniformen Parenchymknötchen von = 50

–

Leukozyten (Gpt/l)

< 15

>= 15

–

Harnstoff (mmol/l)

= 5

–

PTT-ratio (oder INR)

< 1,5

1,5 – 2,0

> 2,0

Bilirubin (µmol/l)

< 125

125-250

> 250

Mortalität an Tag 28: Score Wert bei Aufnahme < 9: 13% - Score Wert bei Aufnahme > 9: 46%

darauf hin, dass mit einem Schwellenwert von 9 solche Patienten zu identifizieren sind, die von einer Therapie profitieren. Beachtet werden muss bei der Verwendung der in . Tabelle 76.2 aufgeführten Prognose Scores, dass diese genau genommen »nur« die Prognose von Patienten mit bekannter alkoholischer Lebererkrankung und Ikterus beurteilen. Vor der Einleitung einer Prednisontherapie sollte daher aufgrund der mit dieser Therapie verbundenen Risiken die Diagnose einer alkoholischen Leberbiopsie unbedingt histologisch gesichert werden.

Therapie Basis der Therapie der alkoholbedingten Lebererkrankungen ist die strikte Alkoholkarenz. Auf eine ausreichende Ernährung sollte geachtet und evtl. eine aggressive enterale Ernährungstherapie durchgeführt werden. Stark unterernährte Patienten oder Patienten mit dekompensierter Zirrhose zeigten während einer solchen Therapie eine Verbesserung des Allgemeinzustandes und ein verlängertes Überleben im Vergleich mit Patienten, die eine Standarddiät erhielten. Eine Lebertransplantation sollte bei einer Leberzirrhose im Endstadium in Erwägung gezogen werden. Als Voraussetzung für eine Transplantation wird von vielen Zentren eine vorausgehende Alkoholabstinenz von mehr als sechs Monaten gefordert, obwohl hierfür keine rationale, durch Daten gestützte Basis besteht. Derzeit werden in Europa bis zu 30% aller Lebertransplantationen aufgrund einer alkoholbedingten Lebererkrankung durchgeführt. Nur eine Minderheit der Patienten kehrt nach einer Lebertransplantation zu einem schädlichen Alkoholkonsum zurück. Ein Transplantatversagen ist auch unter diesen Umständen selten. Insgesamt ist die Überlebensrate nach Lebertransplantation aufgrund einer alkoholbedingten Leberzirrhose mindestens so gut wie diejenige nach Lebertransplantation aufgrund einer Leberzirrhose anderer Ursache. Bei schwerer alkoholbedingter Hepatitis wird, nach histologischer Bestätigung der Diagnose, als wesentliche Therapieoption eine Prednisonbehandlung (40 mg Prednison/Tag als einzelne Morgendosis über 28 Tage) empfohlen. Als Kriterium für eine schwere Erkrankung wird die Maddrey-Diskriminationsfunktion (DF) oder eventuell alternativ in Zukunft der Glasgow alcoholic

hepatitis score (GAHS) (s.o.) sowie von einigen Untersuchern das Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie verwendet. Durch eine Prednisontherapie konnte die Überlebensrate nach einem, aber nicht diejenige nach zwei Jahren verbessert werden. Trotz dieser Therapie bleibt die Letalität der alkoholbedingten Hepatitis hoch. Nicht weniger als sieben Patienten (»number needed to treat«) mit alkoholbedingter Hepatitis müssen mit Prednison behandelt werden, um einen Todesfall zu vermeiden! Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Patienten, bei denen unter einer einwöchigen Prednisontherapie das Serumbilirubin nicht unter den Ausgangswert abfällt, von einer Weiterführung der Therapie nicht profitieren. Wegen des unter Prednison erhöhten Infektionsrisikos sollte deshalb eine Prednisonbehandlung nur bei denjenigen Patienten über die erste Woche hinaus fortgesetzt werden, bei denen ein Bilirubinabfall zu verzeichnen ist. Patienten mit einem Wert der Diskriminationsfunktion von mehr als 54 sprechen kaum noch auf eine Prednisonbehandlung an. In einer neueren Arbeit konnte gezeigt werden, dass im Vergleich mit einer Prednisontherapie eine enterale Ernährung mit 2000 kcal/Tag in der Kurzzeittherapie der schweren alkoholischen Hepatitis nicht schlechter abschneidet. Es wurde die Vermutung geäußert, dass die Patienten eventuell von einer Kombination beider Therapieformen profitieren könnten. Darüber hinaus konnte in einer weiteren, allerdings recht kleinen Studie nachgewiesen werden, dass auch Pentoxiphyllin (400 mg 3× pro Tag über 28 Tage) vermutlich aufgrund seiner TNFD-antagonisierenden Wirkung die Letalität der schweren akuten Alkoholhepatitis senken kann. Ob ein additiver Effekt zur Prednisontherapie besteht, ist unbekannt. In der Praxis scheint ein Therapieversuch bei schwerer Alkoholhepatitis zusätzlich zur Predisongabe gerechtfertigt. Hingegen ist der Einsatz des AntiTNFD-Antikörpers Infliximab, der in kleinen Serien zunächst positive Ergebnisse gezeigt hatte, kontraindiziert. In einer placebokontrollierten Studie waren unter Infliximab als Zusatztherapie zu Prednison das Infektionsrisikos und die daraus resultierender Letalität dramatisch angestiegen. Für Patienten mit bakterieller oder viraler Infektion, Diabetes mellitus, akuter gastrointestinaler Blutung, begleitender Pankreatitis oder Nierenversagen

920

3 4 6 7 8 9 11 12 14

76 Alkoholbedingte Lebererkrankungen

können keine spezifischen Empfehlungen gegeben werden, da Patienten mit diesen Komplikationen kaum in Studien untersucht worden sind. Zahlreiche weitere Substanzen wurden auf einen möglichen Einsatz in der Therapie der alkoholbedingten Hepatitis untersucht. So wurde erfolglos versucht, durch Insulin und Glucagon die Regeneration der Hepatozyten zu stimulieren. Mit der gleichen Zielsetzung wurde Oxandrolon eingesetzt, ohne dass in einer aktuellen Metaanalyse ein positiver Effekt nachgewiesen werden konnte. Ein weiteres Konzept zur Therapie der alkoholbedingten Hepatitis hatte eine Hepatoprotektion zum Ziel: Eine vielversprechende Substanz schien in diesem Zusammenhang nach ersten in den 70er Jahren gewonnenen Daten das Thyreostatikum Propylthiouracil zu sein. Leider ließen sich in einer aktuellen Metaanalyse weder ein positiver Effekt auf das Überleben noch der vermutete Effekt auf die Hämodynamik bestätigen. Der Einsatz dieser Substanz ist daher in der Therapie der alkoholbedingten Hepatitis nicht mehr gerechtfertigt. Auch Vitamin E hat sich allein oder in Kombination mit anderen Antioxidantien im Vergleich mit Placebo als nicht überlegen bzw. im Vergleich mit einer Glucocorticoidtherapie als unterlegen erwiesen. Eine lebensbedrohende akute Alkoholhepatitis stellt derzeit keine Indikation zur Lebertransplantation dar. Evidenz der Empfehlungen zur Therapie der alkoholbedingten Hepatitis

15 16 17 18

Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Alkoholabstinenz

–

–

Prednisolona

I-a

A

Totale enterale Ernährung

I-b

B

Pentoxifyllin

I-b

B

Sinnvoll:

Nicht sinnvoll:

19

Oxandrolone

Ia

E

20

Vitamin E (allein oder in Kombination mit anderen Antioxidantien)

I-b

E

21

Insulin und Glucagon

I-b

E

Propylthiouracil

I-a

E

Lebertransplantationb

IV

D

I-b

E

22 23 24 25 26 27

Kontraindiziert: Infliximab a

Indikation: Schwere alkoholbedingte Hepatitis (DF>32) ohne bakterielle oder virale Infektion, entgleisten Diabetes mellitus, akute gastrointestinale Blutung, begleitende Pankreatitis oder Nierenversagen. Entscheidung über eine Fortführung der Therapie nach einer Woche. b nur im Rahmen von kontrollierten Studien zu diskutieren

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921

77.2 Benigne Neoplasien der Leber Phililips M, Curtis H, Portman B et al. () Antioxidants versus corticosteroids in the treatment of severe alcoholic hepatitis – A randomised clinical trial. J. Hepatology : – Rambaldi A, Iaquinto G, Gluud C () Anabolic-androgenic steroids for alcoholic liver disease. Cochrane Database Syst Rev: CD Rambaldi A, Gluud C () Propylthiouracil for alcoholic liver disease. Cochrane Database Syst Rev: CD Rist F, Demmel R, Hapke U et al. () Riskanter , schädlicher und abhängiger Alkoholkonsum : Screening, Diagnostik Kurzintervention. Leitlinien der AWMF. Sucht : – Seale JP, Boltri JM, Shellenberger S et al. () Primary care validation of a single screening question for drinkers J Stud Alcohol : – Stickel F, Österreicher CH () The role of genetic polymorphisms in alcoholic liver disease. Alcohol Alcoholism : –  Zylberberg H, Fontaine H, Thépot V, Nalpas B, Bréchot C, Pol S () Triggering of acute alcoholic hepatitis by D-interferon therapy. J Hepatol : –

77

77

Benigne und maligne Neoplasien der Leber Ulrich-Frank Pape, Thomas Berg und Bertram Wiedenmann

77.1

Einleitung

Sowohl primäre, d. h. vom Organ selbst ausgehende, als auch sekundäre Lebertumoren stellen differentialdiagnostisch und therapeutisch ein häufiges internistisches Problem dar. Sie werden im Rahmen der körperlichen Untersuchung (Hepatomegalie), Labordiagnostik (Erhöhung der Cholestaseparameter und Transaminasen) oder zufällig mittels bildgebender Verfahren wie z. B. Sonographie, Computertomographie und Magnetresonanztomographie entdeckt. Gerade die Differenzierung benigner von malignen Lebertumoren (. Tabelle 77.1) erfordert auf Grund der daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen die Sicherung der Diagnose. Hierzu ist – bis auf wenige Ausnahmen – auch eine Biopsiegewinnung mittels Punktion, Laparoskopie oder sogar offener Gewebeentnahme im Rahmen einer Laparotomie notwendig. In diesem Kapitel werden die wichtigsten primären Lebertumoren des Erwachsenen behandelt. Neoplasien der Gallenwege (7 Kap. 85.2) wie auch metastatische Lebererkrankungen (. Tabelle 77.2) und deren Behandlung werden bei deren Primärtumoren abgehandelt.

77.2

Benigne Neoplasien der Leber

Leberzelladenom Epidemiologie Leberzelladenome (benigne Hepatome) waren bis zur Einführung der oralen Kontrazeptiva in den 60er-Jahren eine Rarität. Seitdem sind sie bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, in einer Häufigkeit von 3–4/100.000 beobachtet worden und in über 90% der Fälle mit der Einnahme von Östrogenen, Gestagenen oder anabolen Steroiden assoziiert. Sehr viel seltener sind sie auch bei Männern v. a. unter Androgen- oder Östrogentherapie sowie bei Kindern mit der Glykogenspeicherkrankheit Typ I sowie mit Tyrosinämie beobachtet worden. Ohne einen der genannten Risikofaktoren ist v.a. bei Vorliegen einer Leberzirrhose ein Leberzelladenom extrem unwahrscheinlich und andere Differentialdiagnosen sind zu erwägen. Pathologie Da Steroidhormone eine Intimaproliferation von Lebergefäßen induzieren können, wird als Folge von Mikroperfusionsstörungen die Initiierung eines Proliferationsreizes für Hepatozyten als zugrunde liegender Pathomechanismus postuliert. Makroskopisch sind Leberzelladenome weiche, von einer Pseudokapsel aus komprimiertem umgebendem Leberparenchym begrenzte Tumoren, die gelegentlich multiple hämorrhagische und nekrotische Areale aufweisen. Mikroskopisch bestehen Leberzelladenome aus Ver-

922

77 Benigne und maligne Neoplasien der Leber

. Tabelle .. Benigne und maligne Lebertumoren Herkunft

Benigne Lebertumoren

Epithelial

Leberzelladenom

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

3

Fokal noduläre Hyperplasie (FNH)

Fibrolamelläres Karzinom

Nodulär regenerative Hyperplasie

Cholangiozelluläres Karzinom (CCC)

4

Leberzysten

Metastasen epithelialer Tumoren

Biliäres Zystadenom

Hepatoblastoma

Mesenchymal

6 7 8

Tumorartige Läsionen

14 15

Angiosarkom Lymphom

–

Embryonales Rhabdomyosarkoma

–

Embryonales undifferenziertes Sarkoma

Peliosis hepatis

–

Zonale Verfettung Mesenchymale Hamartomea

a Vorkommen

12

Kavernöse Hämangiome Infantiles Hämangioendothelioma

Zonale Minderverfettung

9 11

bei Kindern

. Tabelle .. Primärtumoren mit Lebermetastasierung. (Nach Craig et al.) Primärtumor

Häufigkeit der Lebermetastasierung [%]

Gallenblase

78

Pankreas

70

unklarer Primärtumor

57

16

Kolorektum

56

Mamma

53

17

Melanom

50

Ovarien

48

18

Magen

44

Bronchialsystem

42

19 20 21 22 23 24 25 26 27

Maligne Lebertumoren

bänden von mehrschichtigen Hepatozytenlagen. Eine Organisation mit Portalfeldern und Gallenwegen fehlt meist. Allerdings findet man eine ausgeprägte Gefäßversorgung mit dünnwandigen Gefäßen, die die Blutungsneigung erklären. Klinik Meist werden Leberzelladenome als Zufallsbefunde im Rahmen von bildgebenden Untersuchungen entdeckt. Gelegentlich stellen sich Patienten mit akuten abdominellen Beschwerden vor, die auf Thrombosen der adenomversorgenden Gefäße, auf Nekrosen und intratumorale Hämorrhagien zurückzuführen sind. Rupturen mit Einblutungen in die freie Bauchhöhle sind selten. Unspezifische Symptome wie Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz oder Fieber können auftreten.

Diagnostik Die Diagnostik besteht neben der Anamnese vor allem in bildgebenden Verfahren. Leberzelladenome lassen sich sonographisch gut durch eine heterogene Echogenität mit klarer Abgrenzung zur Umgebung abbilden; nach Kontrastmittelgabe zeigt sich eine früharterielle Hyperechogenität, während sich in der portalvenösen Phase kein Unterschied zum umgebenden Leberparenchym darstellt. Im nativen CT stellen sich Leberzelladenome eher hypodens dar; nach Kontrastmittelgabe zeigt sich eine Kontrastmittelanreicherung, die sich in der Angiographie auf Grund des Gefäßreichtums als »blush« darstellt. Die Darstellung einer verstärkten Signalintensität im Vergleich zum umgebenden normalen Leberparenchym im MRT unter Verwendung eisenhaltiger Kontrastmittel gilt als charakteristisch und kann als derzeit sicherstes nichtinvasives Verfahren zur Differenzierung von malignen Lebertumoren herangezogen werden. Beweisend ist die Histologie, die gerade auch die definitive Abgrenzung von hochdifferenzierten hepatozellulären Karzinomen sichert. Therapie Therapeutisch steht die elektive chirurgische Resektion auf Grund eines Einblutungsrisikos von bis zu 20% wie auch des Risikos eines Übergangs in ein HCC im Vordergrund. Die Einnahme oraler Kontrazeptiva oder anderer anaboler Steroide sollte unabhängig von einer Operation beendet werden. Auch eine Schwangerschaft sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Bei einem Teil der Patienten kann eine spontane Rückbildung der Adenome innerhalb von 3–12 Monaten nach Absetzen von Steroidhormonen beobachtet werden. Verlaufskontrollen Die Transformation von Leberzelladenomen in hepatozelluläre Karzinome (HCC) ist beobachtet worden und muss v. a. beim Auftreten

923

77.2 Benigne Neoplasien der Leber

von Leberzelladenomen ohne Steroideinnahme ausgeschlossen werden. Sonographische Verlaufskontrollen sind auf Grund dieses wenn auch nur geringen Risikos in etwa 6- bis 12-monatigen Abständen sinnvoll.

Fokale noduläre Hyperplasie (FNH) Vorkommen Die fokale noduläre Hyperplasie (FNH) stellt eine wichtige Differentialdiagnose zum Leberzelladenom dar, da sie ebenfalls überwiegend bei Frauen im Alter zwischen 20 und 40 Jahren auftritt. Häufig wird eine Assoziation mit oralen Kontrazeptiva vermutet. Die FNH birgt kein malignes Entartungsrisiko. Pathologie Die FNH geht vermutlich von einer Gefäßmissbildung mit lokaler Umgebungsreaktion aus und manifestiert sich makroskopisch als knotige Struktur mit zahlreichen Gefäßen und einer zentralen bindegewebigen Narbe in einer sonst normalen Leber. Mikroskopisch findet man Knoten aus normal erscheinenden Hepatozyten ohne Läppchenarchitektur, die von bindegewebigen Septen mit Gallengängen, Blutgefäßen und lymphozytären Infiltraten durchzogen werden. Eine bindegewebige Kapsel findet sich nicht. Häufiger als in anderen Lebertumoren findet sich ein gesteigerter Gehalt an Kupfer-Sternzellen, ohne dass dies ein spezifisches Charakteristikum darstellt. Gelegentlich kann die FNH auch histologisch als Zirrhose fehlgedeutet werden. Klinik Klinische Beschwerden sind selten. Meist stellt die FNH eine Zufallsdiagnose im Rahmen bildgebender abdomineller Diagnostik dar. Gelegentlich können große Tumoren auf Grund ihres raumfordernden Charakters lokale Beschwerden hervorrufen. Einblutungen sind sehr selten. Diagnostik Bildgebend stehen auch hier Sonographie, CT und MRT im Vordergrund. Sonographisch zeigen sich oft nur diskrete Echogenitätsverschiebungen mit lokaler Verdrängung der Gefäßarchitektur sowie ein sog. Radspeichenphänomen in der Doppleruntersuchung; nach Kontratsmittelgabe zeigt sich sowohl früharteriell als auch v.a. portal-venös eine Echogenitätsvermehrung, die die Abgrenzung zum Leberzelladenom erlaubt. In der CT zeigt sich ebenfalls nach Kontrastmittelgabe in der frühen arteriellen Phase die relativ charakteristische zentrifugale Kontrastmittelanflutung. Das native MRT, verstärkt mit eisenhaltigen Kontrastmitteln, bietet auch hier eine zusätzliche Möglichkeit der Abgrenzung zu malignen Lebertumoren. Die hepatobiliäre Sequenzszintigraphie wird heute kaum noch durchgeführt.

77

ist. Eine deutlich an Größe zunehmende FNH sollte deshalb chirurgisch entfernt werden.

Kavernöses Hämangiom Epidemiologie Das kavernöse Hämangiom ist der häufigste benigne Lebertumor (Inzidenz bis zu 1% aller Autopsien). Pathologie Kavernöse Hämangiome finden sich häufig subkapsulär an der Leberoberfläche und bestehen aus dünnwandigen, mit Erythrozyten gefüllten Gefäßräumen, meist nicht mehr als 2–3 cm im Durchmesser. Sie sind von flachen Endothelien ausgekleidet, verfügen allenfalls teilweise über eine dünne Muskularis und werden von bindegewebigen Septen durchzogen. Maligne Hämangiome sind eine Rarität. Symptome sind selten und äußern sich im Fall großer Hämangiome allenfalls durch unspezifische Oberbauchbeschwerden oder als palpabler Tumor. Rupturen sind extrem selten. Hämorrhagien treten höchstens iatrogen nach Biopsieentnahme bei unzureichender präinterventioneller Diagnostik auf. Diagnostik Im Vordergrund der Diagnostik steht die Sonographie. Hier stellen sich Hämangiome als echoreiche, gut abgrenzbare Raumforderungen dar. Differentialdiagnostisch müssen hier aber v. a. primäre und sekundäre Lebermalignome sowie Leberzelladenome und die FNH abgegrenzt werden. In der Kontrastmittel-gestützten Sonographie zeigt sich ähnlich wie bei der CT mit Kontrastmittelinjektion eine frühe teilweise noduläre randständige Kontrastmittelaufnahme, mit konsekutivem »zulaufen« des Kontrastmittels nach zentral (sog. »Irisblendenphänomen«) und gelegentlich in den Spätaufnahmen ein verzögerter Kontrastmittelverhalt; dieses Muster hat eine hohe Spezifität von nahezu 100% für Hämangiome. Auch die MRT hat eine hohe Nachweisgenauigkeit für Hämangiome ist aber deutlich kostenintensiver. Eine angiographische Darstellung ist heutzutage nicht mehr indiziert. Zur Verlaufskontrolle sollte die Sonographie als leicht verfügbares, kostengünstiges Verfahren bevorzugt werden. Therapie und Verlauf Therapeutische Maßnahmen sind normalerweise überflüssig, in seltenen Einzelfällen kann eine chirurgische Enukleation entlang der bindegewebigen Kapsel oder eine anatomische Resektion unter Mitnahme des benachbarten Lebergewebes durchgeführt werden. Die Prognose ist ausgezeichnet und rechtfertigt ein konservatives Vorgehen.

Nodulär regenerative Hyperplasie Therapie und Verlauf Die FNH bedarf keiner spezifischen Therapie. Das Absetzen von Steroidhormonen wird empfohlen. Eine Schwangerschaft erscheint jedoch unbedenklich. Eine Verlaufskontrolle, bevorzugt sonographisch, in 6-monatigen Abständen wird empfohlen, da in Einzelfällen die Abgrenzung zum fibrolamellären hepatozellulären Karzinom unsicher

Die nodulär regenerative Hyperplasie stellt eine weitere Differentialdiagnose benigner Lebertumoren dar. Obwohl die genaue Ursache nicht geklärt ist, scheint eine ischämische Schädigung, z. B. vaskulitischer, kardialer oder thrombotischer Genese, zu mono- oder multiazinärer Proliferation und Hyperplasie der Hepatozyten zu führen, die wiederum zur Bildung kleiner

924

3 4 6 7 8 9

77 Benigne und maligne Neoplasien der Leber

Knötchen ähnlich einer kleinknotigen Zirrhose führt. Mikroskopisch findet sich allerdings in der Regel keine Fibrose. Dennoch kann es zur Behinderung des portalvenösen Flusses mit Ausbildung eines portalen Hypertonus ohne begleitende Zirrhose kommen. Die Patienten fallen vielfach durch einen portalen Hypertonus in Verbindung mit einer systemischen Grunderkrankung wie z. B. rheumatoider Arthritis oder hämatologischen Neoplasien auf. Während die bildgebenden Verfahren Sonographie, CT und MRT den fokalen Charakter der nodulär regenerativen Hyperplasie bestätigen, kann die mit eisenhaltigem Kontrastmittel verstärkte MRT durch Nachweis von Eisenspeicherung den gutartigen Charakter der Läsion untermauern. Die gezielte Biopsie klärt die Diagnose. Eine spezifische Therapie über die Behandlung der Grundkrankheit und im Einzelfall des portalen Hypertonus hinaus ergibt sich in der Regel nicht.

meist inapparent und verursachen keine Beschwerden. Sie können thrombosieren und narbig abheilen. Seit die Sonographie in der primären Diagnostik von Leberveränderungen eine zentrale Stellung eingenommen hat, treten sonographisch darstellbare, fokale Unterschiede im Fettgehalt des Leberparenchyms häufig als bildgebendes Phänomen in Erscheinung. Zonale Verfettungen, die v. a. bei Patienten mit Hyperalimentation oder Diabetes mellitus auftreten, stellen sich als echoreiche Areale mit z. T. »landkartenartiger« Struktur dar. Als prognostisch bedeutsames, nichtneoplastisches Krankheitsbild ist in diesem Fall differentialdiagnostisch die nichtalkoholische Leberverfettung (»nonalcoholic fatty liver disease«) zu berücksichtigen. Zonale Minderverfettungen stellen sich hingegen im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe in der Regel echoarm dar. Beide Läsionen finden sich häufig relativ zentral in Nachbarschaft zur Vena portae oder ihren Ästen. Es handelt sich dabei nicht um Lebertumore.

Weitere benigne Leberläsionen

77.3

Maligne Neoplasien der Leber

Leberzysten werden häufig als Zufallsbefunde im Rah-

11 12 14 15 16 17 18 19 20

men der Bildgebung beobachtet. Sie sind eigentlich primäre Erkrankungen der intra- oder extrahepatischen Gallenwege und haben im klinischen Alltag v. a. differentialdiagnostische Bedeutung bei der Abgrenzung von malignen Veränderungen. Biliäre Zystadenome sind ebenfalls benigne Neoplasien der Gallengänge, die sich jedoch in der Regel im Leberparenchym finden und daher von anderen Lebertumoren abgegrenzt werden müssen. Als Peliosis hepatis werden seltene, gutartige, angiomatoide Leberläsionen bezeichnet, die v. a. im Zusammenhang mit konsumierenden Erkrankungen wie Malignomen, HIV oder Tuberkulose auftreten können. Sie bestehen aus multiplen, blutgefüllten, intrahepatischen Hohlräumen, die das umgebende Lebergewebe in der Regel nicht beeinträchtigen. Im Gegensatz zu den Hämangiomen fehlt ein bindegewebiges Stroma weitgehend und die Sinusoide weisen nur eine spärliche Endothelialisierung auf. Klinisch sind sie

Hohes Risiko:

23 24

Mittleres Risiko:

27

Pathologie Das HCC tritt oft multifokal in zirrhotisch vorgeschädigten Lebern auf. Das Vorliegen einer Kap-

Genese der Leberzirrhose

Unabhängig vom Vorliegen einer Leberzirrhose

Virushepatitis (B und C)

Chronische Lebererkrankungen

Virushepatitis plus Alkoholkonsum

Zigarettenkonsum

Hämochromatose

Männliches Geschlecht

Tyrosinämie

Alter >60 Jahre

Chronischer Alkoholkonsum

Aflatoxiningestion

D-1-Antitrypsinmangel

25 26

Epidemiologie Mindestens 80% aller HCC treten in einer zirrhotischen Leber auf. Das HCC stellt mit einer Inzidenz von bis zu 4/100.000 in den Industrieländern und bis zu 150/100.000 in einigen Regionen Afrikas und Asiens eine häufige Tumorerkrankung dar. Obwohl die Leberzirrhose an sich der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung des HCC ist, können Patientengruppen mit unterschiedlich hohem Risiko in Abhängigkeit von der Genese der Leberzirrhose sowie weiteren sekundären Risikofaktoren abgegrenzt werden (. Tabelle 77.3). Gerade die Zunahme der chronischen Hepatitis C, die mit einer Latenz von etwa 10– 30 Jahren zur Entwicklung eines HCC führen kann, ist für eine gesteigerte Inzidenz in den Industrieländern verantwortlich gemacht worden.

. Tabelle .. Risikofaktoren für die Hepatokarzinogenese

21 22

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Niedriges Risiko:

M. Wilson Primär biliäre Zirrhose (PBC) Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Autoimmunhepatitis

77.3 Maligne Neoplasien der Leber

sel v. a. bei Tumoren >1,5 cm ist prognostisch bei Vorliegen von Resektabilität als günstig, der Einbruch in das Portalvenensystem oder in die Lebervenen hingegen als ungünstig zu bewerten. Histologisch zeigen sich Adenokarzinome mit unterschiedlichen Differenzierungsgraden (gut differenzierte bis anaplastische Tumoren). HCCs können ein trabekuläres, pseudoglanduläres, zirrhöses oder solides Wachstumsmuster aufweisen. Größere oder/und geringer differenzierte Tumoren zeigen häufig Nekrosen, die in der Bildgebung in Verbindung mit intratumoralen Septierungen ein heterogenes »Mosaik«-Muster zeigen. HCCs werden im Gegensatz zum normalen Leberparenchym, das zu 80% über die Vena portae perfundiert wird, ausschließlich über arterielle Gefäße, die der A. hepatica entstammen, mit Blut versorgt. Auf Grund einer pathologischen Tumorangiogenese kommt es zur Hypervaskularisation, die die Grundlage für verschiedene therapeutische Ansätze darstellt (s. unten). Klinik Die Patienten stellen sich mit unspezifischen chronischen Oberbauchbeschwerden, selten mit einer Raumforderung im rechten Oberbauch und vereinzelt, bei Einblutung in den Tumor, mit massiven akuten Oberbauchschmerzen vor. Verschlechterung des Allgemeinzustandes, Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit und v.a. eine rapide Verschlechterung einer vorbestehenden Leberzirrhose sind typische Zeichen der Tumorerkrankung. Die begleitenden Symptome der Leberzirrhose erlauben allerdings keine sichere klinische Differenzierung zwischen Progress der Zirrhose und Entwicklung eines HCC; bis zum Beweis des Gegenteils sollte also eine klinische Verschlechterung im genannten Sinne immer den Verdacht auf die Entwicklung eines HCC lenken. Gelegentlich sind paraneoplastische Syndrome mit Hypoglykämie, Hypercholesterinämie und Polyglobulie zu beobachten. Screening, Diagnostik und Staging Bei entsprechender klinischer Risikokonstellation (. Tabelle 77.3), insbesondere bei einer Virushepatitis-assoziierten Leberzirrhose, sollten regelmäßige Screening-Untersuchungen mit einer Bestimmung des D-Fetoproteins (AFP) im Serum und Ultraschalldiagnostik der Leber erfolgen. In jüngerer Zeit ist auch das Vorliegen eines Diabetes mellitus insbesondere in Kombination mit einer chronischen Virushepatitis als zusätzliche Risikokonstellation erkannt worden. Eine Verbesserung der Prognose durch das HCC-Screening ist allerdings nicht sicher belegt. Für das AFP gilt, dass es bei ca. 70% der Patienten mit HCC über den Normwert von 10 ng/ml hinaus erhöht ist, dass es aber v. a. bei Patienten mit Leberzirrhose keineswegs tumorspezifisch erhöht ist. Erst deutlich erhöhte Werte über 400 ng/ml können als diagnostisch angesehen werden; allerdings haben auch eine neu aufgetretene Erhöhung bzw. ein erneuter Anstieg des AFP hinsichtlich des Vorliegens eines HCC eine Aussagekraft. Da für eine Subgruppe der Patienten bei frühzeitiger Diagnosestellung (nämlich im UICC-Stadium I und II) potenziell kurative The-

925

77

rapien zur Verfügung stehen, ist ein Screening in 6monatigen Intervallen bei Risikokonstellation gerechtfertigt; Ziel ist es, therapierbare Patienten rechtzeitig der adäquaten Therapie zuzuführen. Andere, sensitivere Marker (z. B. DGCP, PIVKA II, glykosyliertes AFP/L3-Fraktion etc.) befinden sich in der Entwicklung bzw. Validierung. Die Diagnostik bei Verdacht auf ein HCC sollte neben Anamnese und Klinik die Bestimmung des AFPStatus, das aktuelle Stadium der Leberzirrhose nach Child-Pugh-Kriterien, eine Hepatitisserologie sowie bildgebende Verfahren umfassen. Die konventionelle B-Bild Sonographie zeigt oft echoverminderte fokale Läsionen mit hypervaskularisiertem, echoarmem Randsaum. Die Kontrastmittel-gestützte Sonographie zeigt aufgrund der fehlenden portalen Perfusion von malignen Läsionen häufig eine deutliche Demarkation dieser in der portalvenösen Phase nach Kontrastmittelinjektion; dieses sonomorphologische Phänomen muss immer als hochgradig Malignitäts-suspekt gewertet werden. Neben der Sonographie der Leber kommen auch die 3-Phasen-Spiralcomputertomographie nach i.v.-Kontrastmittelbolusgabe und die Magnetresonanztomographie mit eisenhaltigen Kontrastmitteln zum Einsatz. Das zuletzt genannte Verfahren, das auf der reduzierten Aufnahme superparamagnetischer Eisenoxidpartikel im HCC im Vergleich zum umgebenden nichttumorösen Lebergewebe beruht, hat eine der CTArterioportographie vergleichbare Sensitivität bei fehlender Invasivität. Der Einsatz von Angiographie/DSA ist daher in der Regel nicht notwendig, kommt jedoch in Verbindung mit einer regionalen Tumortherapie im Einzelfall in Betracht. Eine histologische Sicherung z. B. mittels sonographisch oder CT-gesteuerter Punktion HCC-verdächtiger Leberläsionen sollte die Regel sein. Auf sie kann nach Expertenmeinung (Leitlinien der DGVS) nur in den folgenden Situationen verzichtet werden: 1. vor einem operativen Eingriff zur Tumortherapie (z. B. Leberteilresektion oder orthotope Lebertransplantation), 2. bei mutmaßlichem HCC ohne tumorspezifische Therapieoption und 3. bei charakteristischer Befundkonstellation in den bildgebenden Verfahren und diagnostischem AFP. Das Staging kann nach TNM/UICC-Kriterien erfolgen (. Tabelle 77.4). Eine Möglichkeit des klinischen Stagings mit prognostischer Abschätzung entsprechend Tumorgröße und funktionellen Parametern einschließlich Child-Pugh-Stadium bei Zirrhose wurde in Fortsetzung der Okuda-Kriterien als CLIP-Kriterien erarbeitet (The Cancer of the Liver Italian Program Investigators) (. Tabelle 77.5). Therapie Die chirurgische Behandlung in den UICCStadien I, II und III A ohne makroskopische Gefäßinvasion ist in Form einer Leberteilresektion oder einer totalen Hepatektomie mit folgender orthotoper Lebertransplantation (OLT) nach wie vor der einzige kurati-

77 Benigne und maligne Neoplasien der Leber

926

. Tabelle .. TNM/UICC-Stadieneinteilung von Lebertumoren (gültig für HCC und CCC) TNM-Klassifikation T – Primärtumor

3

Tx

Keine Beurteilung möglich

T0

Kein Anhalt für Primärtumor

4

Tis

Carcinoma in situ

T1

Solitärer Knoten 50%, Clcr 18 mg/dl (300 µM), e) Quickwert 3,5). 5 Clichy-Kriterien (nach Bernueau et al.; Evidenz III/B) – Enzephalopathie Grad 3 oder 4 und – Faktor V 30 Jahren bzw. – Faktor V 

FENa

–%



>

18

OsmU Osmolalität im Urin, NaU Natriumkonzentration im Urin, KrS Kreatinin im Serum, FENa fraktionelle Natriumexkretion.

19

. Tabelle .. Beurteilung und Überwachung der Nierenfunktion bei ANV

20

Parameter

Abkürzung

Einheit

Normwert

Eignunga

Diurese

VU

ml/h

–

–

Serumkreatinin

KrS

mg/dl

,–,

–

22

Quotient Kr-Harn/Serum

Kru/Krs

–

–

+

Kreatinin-Clearance

CKr

ml/min

–

+++

23

Harnosmolalität

Osmu

mosmol/kg

–

++

Harnnatrium

Nau

mmol/l

–

+++b

Fraktionelle Na-Elimination

FENa

%

–

+++b

Osmolale Clearance

COsm

ml/min

–

+

Freie Wasser-Clearance

CHO

ml/min

–, bis –,

+++

21

24 25 26 27

FENa = a b

NaU u Krs u 

CHO = VU – COsm

NaSuKrU

Eignung zur kurzfristigen Beurteilung und Überwachung der Nierenfunktion. Zur Differentialdiagnose eines ANV bzw. einer Oligoanurie.

995

87.4 Prävention des ANV

Serumharnstoff bzw. BUN ist nicht zur Beurteilung der Nierenfunktion geeignet, da dessen Konzentration von anderen Faktoren, wie dem Ausmaß der Proteinzufuhr und, des Katabolismus, beeinflusst wird. Die Kreatinin-Clearance dagegen ist prinzipiell ein sehr sensitiver, rasch reagierender Parameter. Am besten geeignet zur Früherkennung von Nierenfunktionsstörungen sind Parameter der Konzentrationsfähigkeit, das Harnnatrium, die fraktionelle Natriumexkretion, die Harnosmolalität, osmotische Clearance bzw. Freie-Wasser-Clearance (. Tabelle 87.4). Änderungen der Parameter im Therapieverlauf sind aussagekräftiger als absolute Größen.

3. Frühzeitiger Einsatz prophylaktischer Maßnahmen »Erhöhe das Sauerstoffangebot, vermindere den Sauerstoff bedarf, steigere die Ischämietoleranz«. Prophylaxe und Therapie des ANV – Mögliche Interventionen 5 Mit gesicherter Wirkung

– Hydrierung – Kreislauftherapie 5 Mit möglicher Wirkung in bestimmten Indikationen – N-Acetylcystein – Natriumbicarbonat – Theophyllin – Dopamin – Mannit – Kalziumantagonisten – Prostaglandine 5 Kein klinischer Beweis – Diuretika – Atriale natriuretische Peptide und deren Analoga – Endothelin-Antagonisten – Kontrastmitteldialyse

Unspezifische Allgemeinmaßnahmen (. Tabelle 87.5) Dehydratation, Hypotonie bzw. Natriummangel sind die stärksten Stimuli für die Aktivierung der Konzentrationsarbeit und damit auch für den Sauerstoff verbrauch der Niere. Allgemeine Maßnahmen, die die Perfusion und Oxigenierung der Niere sicherstellen, vermindern den renalen Gefäßwiderstand, senken den renalen Sauerstoff verbrauch und sind damit die

87

wichtigsten Maßnahmen für die Prävention (und Therapie) des ANV. Zusätzlich ist die Autoregulation der Nierendurchblutung bei vielen Krankheitszuständen, die zum ANV führen, gestört, d. h., jedes Absinken des systemischen Blutdruckes führt zu einer Einschränkung der Nierendurchblutung und Nierenfunktion, was die Bedeutung einer konsequenten Kreislauftherapie unterstreicht. Flüssigkeitszufuhr Erste, wichtigste und wirkungsvollste prophylaktische Maßnahme ist die Flüssigkeitszufuhr, da an der Entstehung des ANV fast immer ein Flüssigkeitsdefizit bzw. eine Hypotonie beteiligt ist. Eine ausreichende Hydrierung steigert den renalen Blutfluss sowie die Wasser- und Natriumausscheidung und vermindert die Toxizität nierenschädigender Noxen (Medikamente, Kontrastmittel etc.). Eine optimierte Flüssigkeitstherapie bei Empfänger und Spender verbessert die initiale Transplantatfunktion nach Nierentransplantation. Daher sollte bei gefährdeten Patientengruppen eine »milde Hypervolämie« angestrebt werden. Vasokonstriktoren Bei allen (intensivmedizinischen) Zustandsbildern, die mit einer peripheren Vasodilatation einhergehen und bei denen reflektorisch der renale Gefäßwiderstand erhöht ist (z. B. Sepsis, Verbrennung, Pankreatitis, Leberversagen), führt die kontinuierliche Infusion von Vasokonstriktoren (Noradrenalin, Adrenalin, Vasopressin bzw. Vasopressinanaloga) reflektorisch zu einer Senkung des renalen Gefäßwiderstandes und einer Verbesserung der Nierenfunktion. Dieser Therapieansatz wurde zuletzt mit dem Schlagwort »renal-dose noradrenaline« charakterisiert. Spezifische Interventionen Im Gegensatz zur gesicherten Wirkung von Allgemeinmaßnahmen (z. B. Hydrierung) in der Prävention des ANV gibt es keine pharmakologische Intervention, die routinemäßig bei allen Patienten zur Prophylaxe des ANV eingesetzt werden kann. Einzelne Substanzen können allerdings bei bestimmten Formen des ANV ein gewisses prophylaktisches Potential aufweisen: Dopamin Steigert (zumindest vorübergehend) über die Aktivierung spezifischer Rezeptoren Nierendurch-

. Tabelle .. Prävention und Therapie des akuten Nierenversagens: Allgemeinmaßnahmen – Zielgrößen für die Therapie Parameter

Beurteilungsgröße

Zielgröße

Einheit

Blutdruck

MAP

> – 

%

Blutvolumen

ZVD

>

mmHg

Kardiale Auswurfleistung

»cardiac index«

>,

l/min

Linksventrikulärer Füllungsdruck

PCP

> – 

ml/min/m

Oxygenierung

Beatmungstherapie mit adaptiertem PEEP

996

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

87 Prävention und Therapie des akuten Nierenversagens

blutung und Natriurese. Dosierung: »Nierendosis« = 1–2 µg/kg KG/min kontinuierlich. Bei höherer Dosierung überwiegen D- und E1-Wirkung: Tachykardie, Blutdrucksteigerung, renale Vaskokonstriktion. Eine prophylaktische Wirkung konnte nur in wenigen Studien belegt werden, eine generelle Anwendung von Dopamin ist heute nicht mehr indiziert. In Einzelfällen (z. B. bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose) kann ein Versuch mit Dopamin gerechtfertigt sein. Natriumbicarbonat Ein gesicherter protektiver Effekt von Natriumbicarbonat besteht bei Hämolyse, Rhabdomyolyse und Paraproteinämie (durch Hemmung der Bildung denaturierter Proteine mit tubulotoxischer Wirkung). In einer Untersuchung hatte Natriumbicarbonat einen prophylaktischen Effekt bei Kontrastmittelgabe, bei Rhabdomyolyse konnte kein günstiger Effekt gezeigt werden. Zielgröße: Anhebung des Harn-pH >7,0 durch langsame Infusion von 50–100 mmol über 2 h (evtl. wiederholen, maximal 200–400 mmol/Tag). Cave: Hypervolämie, Hyperosmolalität, Alkalose. Furosemid und andere Schleifendiuretika Diese steigern die Diurese, ohne die Nierenfunktion zu verbessern. Für Schleifendiuretika wurde ein protektiver Effekt bei frühzeitigem Einsatz durch Vasodilatation, Senkung des renalen Energiebedarfs und Verminderung der tubulären Obstruktion postuliert. In klinischen Studien fand sich eher eine Verschlechterung der Nierenfunktion. Schleifendiuretika sollten daher nur noch zur Erleichterung der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz eingesetzt werden, nicht aber zur Prophylaxe des ANV. Diuretika dürfen nur bei aufgefülltem Extrazellularvolumen (EZV) verabreicht werden, bei vorbestehender Hypovolämie können diese ein ANV verursachen. Cave: Die gleichzeitige Gabe von Furosemid kann die Nephrotoxizität verschiedener Medikamente (z. B. Aminoglykoside) steigern. Dosierung: Furosemid sollte niedrig und wegen der kurzen Halbwertszeit mehrmals am Tag bzw. kontinuierlich verabreicht werden (bis ca. 500 mg/Tag). Sauerstoffradikalfänger (z. B. N-Acetylcystein) Die Gabe von N-Acetylcystein kann zur Vermeidung der kontrastmittelinduzierten Nephropathie erwogen werden. Eine rezente Untersuchung hat auch einen Überlebensvorteil mit N-Acetylcystein nachgewiesen. Der Einsatz ist bei Risikopatienten gerechtfertigt, eine generelle Empfehlung kann dennoch wegen der derzeit sehr widersprüchlichen Datenlage nicht abgegeben werden. Dosierung: 2×600 mg N-Acetylcystein p.o. vor und nach der Kontrastmitteluntersuchung. Adenosinantagonisten (Theophyllin) Diese wurden zur Prophylaxe der kontrastmittelinduzierten Nephro-

pathie empfohlen. Gegenüber einer reinen Hydratationstherapie finden sich keine sicheren Vorteile. Zwei Meta-Anaylsen bisher verfügbarer Studien haben sich für ihre Verwendung ausgesprochen. Insbesondere bei Patienten, bei denen eine Volumenzufuhr vor einer Angiographie nicht möglich ist (z. B. mit kardialer Insuffizienz), kann eine Theophyllingabe erwogen werden. Dosierung: 2,5 mg/kg 2 h vor der Kontrastmitteluntersuchung. Mannit Möglicher protektiver Effekt 5 durch Volumenwirkung (Steigerung des renalen Blutflusses und der GFR), 5 durch Steigerung von Diurese und Natriumexkretion, 5 durch osmotische Wirkung (Verminderung von Zellödem), 5 als Sauerstoffradikalfänger und 5 durch Stimulation der Sekretion von atrialem natriuretischen Peptid (ANP). Mannit wird heute nur noch von wenigen Arbeitsgruppen in der Therapie der Rhabdomyolyse empfohlen. Dosierung: Kontinuierliche Infusion (im Gegensatz zur Bolusgabe bei Hirnödemtherapie): 25–50 ml Mannit 20%/h. Tagesdosis 250–350 g (Beachte: Eine Überdosierung kann selbst ein ANV verursachen!). Mannit darf nur gegeben werden, wenn 5 ein ausreichendes Extrazellulärvolumen (EZV) vorliegt, 5 die Testdosis (10–20 g = 50–100 ml Mannit 20%) die Diurese um >50% steigert und 5 keine wesentliche Nierenfunktionsstörung besteht (Folge: Hypervolämie!). Rasburicase (rekombinante Urat-Oxidase) Damit kann der Anstieg der Harnsäure nach zytoreduktiver Therapie verhindert und so die Ausbildung eines Tumor-Lyse-Sydroms vermieden werden. Die Kosteneffektivität dieser Maßnahme ist bislang nicht belegt. Atriale natriuretische Peptide (ANP und seine Analoga, wie Anaritide, Urodilatin) Diese Peptide weisen vasodilatatorische und natriuretische Eigenschaften auf, die in unkontrollierten Untersuchungen eine Besserung der Diurese und Nierenfunktion gezeigt haben. In keiner plazebokontrollierten Studie konnte ein eindeutig positiver Effekt dokumentiert werden. Kalziumantagonisten Verapamil und Diltiazem haben in einigen Studien eine protektive Wirkung auf die Niere bei Aminoglykosid- bzw. Kontrastmittelexposition gezeigt und können die Ausbildung eines ANV nach Nierentransplantation verhindern. Diese Effekte konnten aber nicht in allen Studien bestätigt werden. Wegen der unerwünschten kardiovaskulären Nebenwirkungen (Vasodilatation!) ist ihr Einsatz klinisch selten praktikabel.

87.5 Therapie des manifesten ANV

Sonstige Maßnahmen Zahlreiche weitere Substanzen, wie Endothelin-Antagonisten, Prostaglandine, wurden auf ihre protektive Wirkung auf die Nierenfunktion untersucht, haben aber (zumindest bislang) keinen routinemäßigen Eingang in die Klinik gefunden. Kontrastmitteldialyse Eine Hämodialysetherapie unmittelbar im Anschluss an eine Kontrastmitteluntersuchung zur Prävention der Ausbildung eines ANV ist nicht nur wirkungslos, sondern führt sogar zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und ist daher als kontraindiziert anzusehen. Die in einer Untersuchung empfohlene Durchführung einer kontinuierlichen Hämofiltration schon vor und während der Kontrastmitteluntersuchung ist klinisch nicht praktikabel. Ausnahmen: Hypervolämie, Hyperosmolalität.

87.5

Therapie des manifesten ANV

Nichtdialytische Therapie Allgemeinmaßnahmen In Anbetracht des weitgehenden Fehlens einer spezifischen Therapie kommt ebenso wie in der Prophylaxe des ANV auch in der Therapie des manifesten ANV den Allgemeinmaßnahmen eine überragende Bedeutung zu. Damit solllen optimale Bedingungen geschaffen werden, damit sich die Nierenfunktion erholen kann. Die Zielgrößen für diese Therapie sind in . Tabelle 87.5 zusammengefasst. Dadurch kann in vielen Fällen ein ANV beseitigt bzw. in ein polyurisches Nierenversagen übergeleitet und die Notwendigkeit einer extrakorporalen Therapie vermieden werden. Alle nierenschädigenen Noxen (NSAID etc.) müssen wenn möglich eliminiert werden. Flüssigkeits- und Elektrolyttherapie Die Infusionstherapie muss die spezifischen Bedingungen der einzelnen ANV-Stadien berücksichtigen, bestehende Defizite (Volumen, Elektrolyte) ausgleichen und sich dem wechselnden Bedarf (Anurie vs. Polyurie) anpassen. Im Gegensatz zum chronischen Nierenversagen bestehen bei vielen Patienten mit ANV Elektrolytmangelzustände (insbesondere Phosphat und Kalium), die die Nierenschädigung verstärken können. Kaliumsubstitution: Das ANV führt zu einer verminderten Kaliumtoleranz. Die Zufuhr sollte daher auf 200 ml/h sollten die angeführten Maßnahmen zur Prophylaxe des ANV eingesetzt werden (. Tabelle 87.5). Infektionsprophylaxe Durch die immunsuppressive Wirkung des ANV, intravasale Katheter und andere Manipulationen (z. B. Blasenkatheter) kommt es in 50–90% aller Patienten mit ANV zum Auftreten klinisch relevanter Infektionen. Die Sepsis stellt heute die Haupttodesursache von Patienten mit ANV dar. Regelmäßige mikrobiologische Untersuchungen sind daher ebenso unerlässlich wie eine konsequente, am Bakteriogramm orientierte antibiotische Therapie. Ulkusprophylaxe Früher häufig Todesursache bei Patienten mit ANV, sind heute gastrointestinale Blutungskomplikationen durch die moderne Ulkusprophylaxe (Sucralfat, H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer etc.) seltener geworden, sind aber noch immer eine klinische relevante Komplikation des ANV. Pharmakologische Therapie des ANV Eine medikamentöse Therapie des manifesten ANV, d. h. eine Abkürzung der Dauer des Nierenversagens durch pharmakologische Interventionen, ist nicht möglich. Diuretika oder Dopamin in »Nierendosis« bzw. die in der . Übersicht S. 901 angeführten Medikamente sind bei eingetretenem Nierenversagen wirkungslos. Auch die Therapie mit Wachstumsfaktoren (rHGH, IGF-I) hat zu keiner beschleunigten Reparation nach ANV geführt. Verschiedene experimentelle Therapieansätze haben (noch) nicht Eingang in die Klinik gefunden. Spezifische Maßnahmen (Therapie der Grundkrankheit) Wenn eine behandelbare primäre renale Grundkrankheit vorliegt, die zum ANV geführt hat, kann durch eine spezifische Therapie dieser renoparenchymatösen Erkrankung in einigen Fällen die Nierenfunktion wiederhergestellt werden. So kann beispielsweise bei einem ANV im Rahmen einer Wegener-Granulomatose, einer Lupusnephritis, in Einzelfällen auch beim Goodpasture-Syndrom eine Kombination einer immunsuppressiven Therapie mit Kortikoiden die Nierenfunktion verbessern. Ernährungstherapie bei ANV Die Ernährungstherapie bei Patienten mit ANV muss die durch das ANV bedingten Stoff wechselstörungen, aber auch die durch

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87 Prävention und Therapie des akuten Nierenversagens

die Grundkrankheit und die extrakorporalen Therapieverfahren verursachten metabolischen Änderungen berücksichtigen. Stoffwechselstörungen bei ANV Das ANV hat keinen wesentlichen Einfluss auf den Energieumsatz des Organismus, der vor allem durch die Grundkrankheit bestimmt wird. Der Kohlenhydratstoff wechsel im ANV ist charakterisiert durch eine Hyperglykämie trotz erhöhter Insulinspiegel, d. h., es besteht eine periphere Insulinresistenz. Zusätzlich ist die hepatische Glukoseneubildung, vor allem aus Aminosäuren, gesteigert und trägt zur Hyperglykämie bei. Als Fettstoff wechselstörung findet sich eine Hypertriglyzeridämie. Ursache dieser Fettstoff wechselstörung ist die Hemmung der Lipolyse. Entsprechend ist die Elimination und Hydrolyse intravenös verabreichter Fettemulsionen verzögert. Wesentlichstes Merkmal des Aminosäuren- und Proteinstoff wechsel beim ANV ist die Aktivierung des Proteinkatabolismus. Dieser wird durch zusätzliche Stressfaktoren, wie Infektionen, Malnutrition und vor allem auch die urämische Azidose, potenziert. Die durch extrakorporale Therapieverfahren verursachten Stoff wechselstörungen betreffen nicht nur die Elimination kleinmolekularer Substanzen (Aminosäuren, wasserlösliche Vitamine), sondern auch eine mögliche Aktivierung des Proteinkatabolismus durch BlutMembran-Interaktionen. Die heute bei Intensivpatienten meist verwendeten kontinuierlichen Therapieverfahren können zudem durch Zufuhr von Laktat und Induktion von Elektrolytstoff wechselstörungen (Hypophosphatämie!) Komplikationen verursachen. Substratbedarf bei ANV Sowohl eine hypo- als auch eine hyperkalorische Ernährung kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Anzustreben ist eine bedarfsdeckende, »normokalorische« Ernährung. Der Substratbedarf bei Patienten mit ANV wird weitgehend durch die Grundkrankheit, durch im Krankheitsverlauf auftretende Komplikationen und durch die Art und Intensität der extrakorporalen Therapie bestimmt. Ernährungstherapie Orale Ernährung: Bei unkompliziertem ANV ohne andere Organfunktionsstörungen sollte, wenn möglich, eine orale Nährstoffzufuhr erfolgen. Diese kann nach den für das chronische Nierenversagen geltenden Diätrichtlinien vorgenommen werden. Enterale Ernährung: Eine enterale Ernährung sollte, wenn immer möglich, zumindest partiell erfolgen, um die Schutzfunktionen des Gastrointestinaltraktes aufrechtzuerhalten, Ulzerationen der Magen-DarmMukosa zu vermeiden und die Translokation von Keimen aus dem Darmlumen in die Blutbahn und damit die Ausbildung systemischer Infektionen (bzw. Sepsis) zu vermindern und möglicherweise auch die Nierenfunktion durch Steigerung der Nierendurchblutung zu verbessern.

Spezielle, für die Ernährung des ANV entwickelte Diätpräparate sind nicht verfügbar. Bei ANV können die für Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen entwickelte Sondendiäten (cave: Hyperkaliämie) oder besser, spezielle für chronische Dialysepatienten konzipierte Präparate eingesetzt werden. Parenterale Ernährung: Trotz der zunehmenden Bedeutung der enteralen Nährstoffzufuhr ist bei vielen Patienten mit ANV, insbesondere bei Vorliegen weiterer Organfunktionsstörungen, aber auch wegen der durch das ANV bedingten intestinalen Motilitätsstörungen eine parenterale Ernährung (zumindest partiell bzw. vorübergehend) notwendig.

Extrakorporale Therapieverfahren (s. auch 7 Kap. 96) Kriterien für den Therapiebeginn sind (nach Häufigkeit): 5 Urämische Intoxikation/Azotämie: BUN >60– 100 mg/dl (22–36 mmol/l); vor allem dann, wenn der Wert rasch (>20 mg/dl/Tag) ansteigt bzw. eine Oligoanurie besteht. Beim ANV sollte nicht abgewartet werden, bis eine urämische Intoxikation eingetreten ist, sondern die extrakorporale Therapie frühzeitig begonnen werden. 5 Hypervolämie: Wenn eine ausreichende renale Flüssigkeitselimination nicht erzielt werden kann, muss, je nach Zustand des Patienten und Höhe der Retentionsparameter, eine reine Ultrafiltration, eine kontinuierliche Hämofiltration bzw. die Hämodialyse eingesetzt werden. Insbesondere bei Intensivpatienten ist dies eine häufige Indikation zum Therapiebeginn. 5 Hyperkaliämie: Eine längerfristige und quantitativ relevante Kaliumelimination aus dem Körper lässt sich sehr rasch durch eine Hämodialyse erzielen. Die Hyperkaliämie ist heute allerdings nur in 20 mg/dl), es finden sich Hämaturie und reichlich Harnsäurekristalle im Sediment. Bei intrinsischer postrenaler Obstruktion wird nach spasmolytischer Therapie und Sonographie der Niere (Hydronephrose?) die Harnanalyse eine Hämaturie nachweisen oder ausschließen. Als nächster Schritt soll ein Ausscheidungsurogramm (IVP) oder Leer-CT des Abdomens durchgeführt werden, wobei eine deutlich verzögerte Ausscheidung auf der entsprechenden Seite auffallen wird. Falls kein eindeutiger Steinnachweis geführt werden kann, soll eine Harnzytologie und/oder ein CT mit Kontrastmittel der ableitenden Harnwege durchgeführt werden. In manchen Fällen führen auch diese Untersuchungen zu keiner Diagnose. Dann empfiehlt sich eine retrograde Pyelographie, evtl. kombiniert mit einer Ureterorenoskopie. Im Falle einer Ureterabgangsstenose, die ein typisches Bild im IVP zeigt, soll ein Diuresenephrogramm Aufschluss über das Ausmaß der subpelvinen Obstruktion geben. Bei dieser Untersuchung wird die Eliminationsrate von 99 Technetium nach intravenöser Furosemidgabe ermittelt.

Prophylaxe und Therapie Die Therapie der akuten hyperurikämischen Nephropathie besteht in einer Hydratation des Patienten durch Flüssigkeitszufuhr und Steigerung der Diurese sowie in einer Alkalisierung des Urins. Urikosurika sind nicht indiziert. Eine Prophylaxe erfolgt durch die intravenöse Gabe von Natriumbikarbonat (20–30 mmol/6 h, Urin-pH um 7) und eine orale Therapie mit Allopurinol (300-600 mg/Tag), wobei Interaktionen mit Purinanaloga (z. B. Mercaptopurin, Azathioprin) beachtet werden müssen. Am effektivsten hat sich eine Therapie mit Rasburicase (0,2 mg/kg/Tag) über 1–5 Tage erwiesen. Die Therapie der intrinsischen Ureterobstruktion richtet sich nach der Diagnose. Bezüglich der postrenalen Obstruktion bedingt durch Konkremente wird auf 7 Kap. 95 verwiesen.

93.2

Extrinsische Ursachen der obstruktiven Uropathie

Bei Frauen kann eine obstruktive Uropathie durch die Schwangerschaft erfolgen, wobei passager in bis zu 70% der Fälle die rechte und in bis zu 50% der Fälle die linke Niere betroffen sein kann. Gynäkologische Karzinome können ebenso lokal zu einer Obstruktion des Harntraktes führen, ebenso Metastasen eines Mammakarzinoms. Bei Männern ist die häufigste Ursache der extrinsischen Obstruktion die benigne Hypertrophie der Prostata, die etwa 80% der über 60-jährigen Patienten betrifft. Eine andere wichtige Ursache der extrinsischen Obstruktion stellt das Prostatakarzinom dar. Entzündliche retroperitoneale Prozesse bei Morbus Crohn können ebenso wie die retroperitoneale Tumorinvasion bei Zervix-, Prostata-, Blasen-, Kolonund Uteruskarzinomen ursächlich für die obstruktive Uropathie verantwortlich sein. Etwa 10% der Patienten mit Aortenaneurysma entwickeln als urologische Komplikation eine obstruktive Uropathie. Die Klinik der extrinsischen Ureterobstruktion bietet ein breites Spektrum an Symptomen, Ätiologie, Pathogenese und Therapiemöglichkeiten. Die Fragen, die sich häufig stellen, sind die nach der Erhaltungswürdigkeit der Niere zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und nach der Prognose im Rahmen der Grunderkrankung. Die häufigsten Ursachen der extrinsischen Ureterkompression zeigt die . Übersicht. Differentialdiagnosen der extrinsischen Ureterkompression 5 Retroperitoneale Fibrose

– – – – – – – – –

Operationsfolge Strahlenfibrose Adnexitis/Parametritis Morbus Ormond Morbus Crohn Divertikulitis Appendizitis Tuberkulose Sarkoidose

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Literatur

5 Benigne Raumforderungen

– Schwangerschaft – Uterus myomatosus – Ovarialzyste – Endometriose – Tuboovarialabzess – Lymphozele – Retroperitonealer Abzess 5 Maligne Tumoren (per continuitatem) – Uterus – Ovar – Harnblase – Kolon – Maligne Lymphome – Sarkome 5 Tumormetastasen – Uterus – Ovar – Mamma – Magen – Kolon – Pankreas – Lunge – Niere – Nebenniere – Melanom

Symptomatik und Diagnostik Die häufigsten Beschwerden sind Kolikschmerzen mit vegetativer Begleitsymptomatik wie Nausea oder Emesis. Die Sonographie zeigt eine Hydronephrose unterschiedlichen Außmaßes, die Kolikschmerzen werden mittels Spasmolytika intravenös behandelt. Im Harn kann sich eine Mikrohämaturie wie bei einem Ureterstein zeigen. Den nächsten diagnostischen Schritt stellt das Ausscheidungsurogramm dar, das eine Hydronephrose sowie eine deutlich verzögerte Ausscheidung auf der entsprechenden Seite zeigt, jedoch ohne sicheren Steinnachweis. Da es sich meistens um hochgradige Hydronephrosen mit stark verzögerter Ausscheidung handelt, kann eine perkutane Nephrostomie angelegt werden. Als nächster diagnostischer Schritt soll eine Computertomographie endgültig Aufschluss über die Ursache der extrinsischen Ureterkompression geben.

Therapie Die Strategie muss nach Symptomatik, Nierenfunktion und Prognose von Fall zu Fall getroffen werden. Funktionslose, hydronephrotische Sacknieren sollten nach Auftreten von Komplikationen wie Fieber, Sepsis oder therapieresistenter Hypertonie operativ entfernt werden. Bei symptomatischen Ureterobstruktionen (z. B. Koliken) sollte nach krankheitsspezifischer Therapie (z. B. Chemotherapie oder Strahlentherapie) die perkutane Nephrostomie auf eine innere Harnleiterschiene (Doppel-J-Schiene) umgewandelt werden. Ist dies nicht mehr möglich, bietet sich die Nephrostomie als Dauerlösung an. Bei erhaltener Nierenfunktion und benigner Ätiologie der Ureterstenose oder bei günstiger Prognose der Grunderkrankung kommen je

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nach Lokalisation der Stenose mehrere rekonstruktive Eingriffe zur Anwendung (z. B. Ureterneuimplantation, Transureteroureterostomie, Autotransplantation der Niere nach extrakorporaler chirurgischer Intervention). Im Falle eines organübergreifenden Karzinoms (z. B. Prostata) ist die Therapie der Wahl die Tumorreduktion (z. B. durch antiandrogene Therapie bei Prostatakarzinom, 7 Kap. 21.2). Evidenz der Therapieempfehlungen Therapie extrinsischer Ursachen

Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Perkutane Nephrostomie

II-a

C

Innere Harnleiterschiene

I-b

D

Ureterneuimplantation

I-b

D

Transureteroureterostomie

II-a

C

Autotransplantation

II-a

C

Antiandrogene Therapie

I-a

E

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94.1

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Nierenarterienstenose Johannes Mann

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94 Nierenarterienstenose

Einleitung

Nierenarterienstenosen (NAST) können eine Hypertonie und eine Einschränkung der Nierenfunktion hervorrufen; die Erkrankung kann auch ohne Symptome oder sonstige Konsequenzen bleiben. Die Häufigkeit der NAST in der Bevölkerung ist nicht bekannt. Diese Aussage trifft auch zu für den etwa 20%igen Anteil der Bevölkerung mit einer arteriellen Hypertonie und Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit milder, unkomplizierter arterieller Hypertonie dürfte eine NAST bei weniger als 1% vorliegen. Bei Patienten mit arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen, wie z. B. angiographisch gesicherter koronarer Herzerkrankung oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit, wurde eine Prävalenz der NAST bei etwa 10–40% der Patienten beschrieben. Die o. g. Zahlen schließen aber auch geringgradige und damit hämodynamisch nicht wirksame NAST mit ein. Die Niereninsuffizienz ist neben der Hypertonie ein weiteres, oft unterschätztes Symptom einer NAST. Die aktuell vorliegenden Daten lassen vermuten, dass etwa 5–15% der Dialysepatienten wegen einer ischämischen Nephropathie bei NAST terminal niereninsuffizient wurden. Die o. g. Zahlen gelten für Patienten mit arteriosklerotischer NAST. Im Gegensatz zu dieser Erkrankung kommt die fibromuskuläre Dysplasie vor allem bei jüngeren Patienten vor und ist für etwa 15% der renovaskulären Hypertonien verantwortlich. Auf die verschiedenen histologischen Gangarten der fibromuskulären Dysplasie werden wir hier nicht eingehen, ebenso wenig auf seltenere Ursachen der NAST wie M. Takayasu, Kompression durch Tumoren von außen, Aneurysmen der Nierenarterien etc.

19

94.2

20

Die Standardmethode zur Diagnostik einer NAST ist die intraarterielle Angiographie, in der Regel in digitaler Subtraktionstechnik. Oft genügt nicht die Darstellung in einer Ebene, da damit insbesondere ostiale Stenosen übersehen werden können oder das Ausmaß der Stenosierung bei exzentrischer Stenose falsch eingeschätzt wird. Man muss betonen, dass auch die Angiographie Stenosen übersieht bzw. überschätzt. Wegen der Invasivität der Untersuchung, der damit verbundenen potentiellen Komplikationen und der hohen Kosten ist die Angiographie keine Screening-Methode. Zu den Screening-Verfahren für das Vorliegen einer NAST gelten die farbkodierte Duplexsonographie sowie die Kernspinangiographie oder Spiral-CTAngiographie mit modernen Geräten in erfahrenen Zentren. Diese 3 Verfahren sind ausreichend verfügbar und haben in geübten Händen und bei sorgfälti-

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Diagnostik

ger Auswahl der Patienten (s. unten) eine klinisch ausreichende Treffsicherheit. Die Kosten der Duplexsonographie sind weit geringer als CT oder MR. Die o. g. Verfahren haben in vielen Untersuchungen eine Sensitivität um 90% und oft eine noch höhere Spezifität für die Entdeckung einer NAST. Diese prinzipiell guten Ergebnisse sind im klinischen Einsatz aber nur dann mit einer hohen Treffsicherheit (negativer und positiver Vorhersagewert) verknüpft, wenn das Screening bei Patienten eingesetzt wird, die eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer NAST haben. In der . Übersicht sind solche klinischen Hinweise zusammengefasst. Außerdem wurde ein »Scoring-System« entwickelt, das den verschiedenen klinischen Parametern einen Punktwert zuteilt; die Summe der Punktwerte zeigt dann an, ob ein Screening für NAST angezeigt ist oder nicht. Klinische Hinweise auf arteriosklerotische Nierenstenose 5 Therapieresistente Hypertonie 5 Schwere Hypertonie verbunden mit einseitig ver-

5 5 5 5 5

94.3

kleinerter Niere (Seitenunterschied mehr als 1,5 cm in der maximalen Länge). Hypertonie bei arteriosklerotischer Gefäßerkrankung Maligne Hypertonie Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 0,2 mg% unter Therapie mit Hemmern des Reninsystems Hypertensives Lungenödem mit Niereninsuffizienz Aktueller oder früherer Nikotinabusus

Therapie

Natürlich ist Ziel der Therapie einer NAST die Verringerung der hypertoniebedingten Morbidität und Mortalität sowie der NAST-assoziierten terminalen Niereninsuffizienz. Mit anderen Worten, bei der Behandlung der NAST steht nicht die Erzielung eines anatomisch befriedigenden Ergebnisses bei der Beseitigung der Stenose im Vordergrund. Gerade Patienten mit arteriosklerotischer NAST haben oft so viele Zusatzerkrankungen, dass ihre Lebenserwartung gering ist. Bei solchen Patienten wird man die Aufmerksamkeit vor allem der Einstellung des Blutdruckes und anderer Gefäßrisikofaktoren widmen und weniger die Progression einer vorhandenen NAST in den nächsten fünf Jahren bedenken müssen. Tatsächlich wurde bei renovaskulärer Hypertonie von verschiedenen Autoren eine enorm hohe Morbidität und Mortalität gefunden. Exzessiv ist diese Mortalität bei Dialysepflicht mit Sterberaten von über 20% pro Jahr. Die oft geringe Lebenserwartung von Patienten mit fortgeschrittener Arteriosklerose und NAST erfordert ein erhebliches klinisches Augenmaß bei therapeutischen Entscheidungen. Lebenserwartung, Einstellung des Blutdrukkes, Niereninsuffizienz und ihre Progression sowie die nicht zu unterschätzenden Risiken einer invasiven Therapie müssen bedacht und der Patient darüber aufgeklärt werden.

1045

94.3 Therapie

Bei der realistischen Abschätzung der Möglichkeiten, die o. g. Therapieziele zu erreichen, müssen noch weitere Faktoren berücksichtigt werden. Auch unter den Patienten mit NAST muss es Patienten mit essentieller Hypertonie geben, wahrscheinlich in einem höheren Anteil als in der Allgemeinbevölkerung. Das heißt, eine NAST ist vorhanden, trägt aber nicht oder nur teilweise zu einer Erhöhung des Blutdruckes bei. Außerdem ist bekannt, dass jede langjährige Hypertonie Mechanismen in Gang setzt, sich selbst zu perpetuieren. Ein solcher Mechanismus ist die hypertensive Schädigung der kontralateralen, d. h. nichtstenosierten Niere. Die Schädigung der Gegenniere lässt sich duplexsonographisch mit sehr hoher Treffsicherheit erfassen: Ist der RI (»resistive index«) über 0,8, dann wird die invasive Therapie einer NAST kaum zu einer Verbesserung der Hypertonie oder der Niereninsuffizienz führen. Weitere Verfahren zur Vorhersage eines Erfolges einer invasiven Therapie der NAST, wie z. B. seitengetrenntes Nierenvenenrenin, sind in der klinischen Aussagekraft schlecht.

94

rate) bis hin zum akuten Nierenversagen führen. In Tierversuchen ist mit diesen Antihypertensiva auch eine beschleunigte Atrophie der Niere hinter der Stenose beobachtet worden. Auf der Basis dieser Befunde gelten Hemmsubstanzen des Reninsystems als Antihypertensiva der 2. oder 3. Wahl bei NAST. Kontrollierte klinische Untersuchungen zeigen allerdings, dass ACE-Hemmer bei Patienten mit NAST besonders gut den Blutdruck senken und die GFR bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten kaum stärker vermindern als andere Antihypertensiva. Bedenkt man außerdem, dass auch in kürzlich randomisierten, kontrollierten Therapiestudien bei den meisten Patienten mit renovaskulärer Hypertonie keine Normalisierung des Blutdruckes erreicht wurde, dann wird man in der Praxis auf die Hemmsubstanz des Reninsystems für die antihypertensive Behandlung bei NAST nicht verzichten können. Dies hat die praktische Konsequenz, dass dann die Nierenfunktion über Kontrollen des Serumkreatinins beobachtet werden muss.

Perkutane transluminale Angioplastie (PTA) Allgemeine Therapie Patienten mit arteriosklerotischer NAST haben ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko. Daraus ergibt sich, dass neben der Hypertonie sämtliche anderen Gefäßrisiken therapeutisch angegangen werden müssen. Dies ist eine klinische Aussage, die allerdings von keinen Therapiestudien gedeckt wird. Zu den allgemeinen Maßnahmen zählen die Nikotinkarenz, eine Senkung des LDL-Cholesterins unter 100 mg/dl, eine Behandlung mit Plättchenhemmern und die korrekte Einstellung eines erhöhten Blutzuckers. Bei Niereninsuffizienten wird man einen sekundären Hyperparathyreoidismus oder eine renale Anämie adäquat behandeln und bei progredientem Nierenversagen den Patienten frühzeitig über die verschiedenen Möglichkeiten der Nierenersatztherapie fachkundig informieren. Die Behandlung der Patienten mit NAST erfordert also eine enge Zusammenarbeit mit Spezialisten auf dem Gebiet der Nieren- und Hochdruckerkrankungen.

Prinzipien der antihypertensiven Medikation bei Nierenarterienstenose Wie bei anderen Hypertonieformen ist das Therapieziel, den Blutdruck unter 140 bzw. 90 mmHg zu senken. Von den allgemeinen Grundsätzen der medikamentösen Hochdrucktherapie gibt es ein paar Abweichungen. Bei einseitiger NAST wird in Abhängigkeit von der Höhe des Blutdruckes über die kontralaterale Niere viel Kochsalz verloren (Druckdiurese). Vor diesem theoretischen Hintergrund gelten Diuretika bei unilateraler NAST und zwei vorhandenen Nieren nicht als Antihypertensiva der 1. Wahl. Ist dagegen nur eine Niere vorhanden oder liegt eine bilaterale Nierenarterienstenose vor, wie man es bei über 20% der Patienten mit renovaskulärer Hypertonie findet, dann gilt die eben genannte Einschränkung nicht. Hemmsubstanzen des Reninsystems können bei NAST zu einer Absenkung der GFR (glomeruläre Filtrations-

Die PTA einer NAST, zumal in Kombination mit einem Stent, führt in geübten Händen in über 80% zu einer anatomischen Beseitigung oder Verminderung der Stenose. Ist die Stenose am aortalen Ostium, dann sollte wegen der hohen Rezidivrate primär ein Stent eingelegt werden. Unter diesen Bedingungen liegen die Restenoseraten nach einem Jahr um 15%. Auch die Restenosen sind einer PTA zugänglich, was die hohen sekundären Offenheitsraten von über 80% und in manchen Zentren über 90%, auch nach 5 Jahren, erklärt. Bei atherosklerotischer NAST sind diese guten anatomischen Ergebnisse mit einer Heilung der Hypertonie bei allenfalls 10–20% der Patienten verknüpft. Der große Rest erfährt eine verbesserte Einstellung seines Blutdruckes verbunden mit der Einnahme von weniger Medikamenten als vor der PTA. Die Ergebnisse bei fibromuskulärer NAST sind deutlich besser (Heilungsrate um 50%); auch hier sind die Erfolge umso besser, je kürzer die Dauer der Hypertonie ist. Die PTA ist behaftet mit schweren Komplikationen bei etwa 5% der Patienten (Cholesterinembolie, akutes Nierenversagen, Blutungen, Thrombosen etc.). Mit tödlichen Komplikationen der PTA ist immerhin bei 0,1–0,5% der multimorbiden Patienten mit atherosklerotischer NAST zu rechnen.

Operative Therapie Die operative Therapie ist wesentlich variabler als eine PTA. Eine Stenose kann ausgeschält und mit einem Patch erweitert werden, Bypässe aus Kunststoff oder Venen können von der Aorta oder auch von anderen Gefäßen (z. B. A. lienalis, A. hepatica) aus die Stenose umgehen und auch auf kleine periphere Gefäße gesetzt werden. Im Zeitalter der PTA kommen vor allem komplizierte Patienten und solche mit zusätzlichen Gefäßoperationen (z. B. Aortenaneurysma, Nierenarterienaneurysma, multiple Stenosen etc.) zur chirurgischen Behandlung. Die Resultate dieser Behandlung bezüg-

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94 Nierenarterienstenose

lich des Blutdruckes sind in der Regel etwas besser als die der PTA, allerdings gibt es keine großen vergleichenden Studien, die valide Aussagen zulassen. In einer kleineren randomisierten Untersuchung von 58 Patienten mit unilateraler NAST wurde jeweils die Hälfte der Patienten mit PTA oder Operation behandelt. Nach 24 Monaten war der Blutdruck in beiden Gruppen nicht unterschiedlich, auch nicht die anatomische Offenheitsrate. Allerdings wurden vier Patienten der PTA-Gruppe einer Operation zugeführt und ein Patient der Operationsgruppe der PTA.

Vergleich der konservativen und invasiven Therapie Es existieren inzwischen zwei gut vergleichbare Studien, die die konservative Therapie der NAST mit der PTA vergleichen. Beide Studien ragen nicht nur heraus, weil sie prospektiv randomisiert und kontrolliert sind, sondern auch, weil das Zielkriterium »Blutdruck« sorgfältig mit automatischen Vielfachmessungen analysiert wurde. Leider ist in fast allen anderen Untersuchungen, seien sie kontrolliert oder unkontrolliert, das Kriterium »Blutdruck« erschreckend schlecht definiert und dokumentiert. In der EMMA-Studie wurden 49 Patienten mit unilateraler NAST entweder mit PTA oder Medikamenten behandelt. Nach 6 Monaten lag der mittlere Blutdruck in beiden Gruppen bei etwa 140/82 mmHg. Sieben der konservativ behandelten Patienten erhielten eine PTA wegen unkontrollierter Hypertonie. Außerdem war die Zahl der Antihypertensiva größer in der medikamentös behandelten Gruppe. In der DRASTICStudie wurden 106 Patienten, davon ein Viertel mit bilateraler NAST, behandelt wie in der EMMA-Studie. Auch in DRASTIC war nach 12 Monaten der mittlere Blutdruck nicht signifikant unterschiedlich zwischen beiden Gruppen. In der medikamentösen Gruppe wurden allerdings mehr Antihypertensiva gegeben und die Zahl der Patienten mit einem normalisierten Blutdruck war signifikant geringer als in der PTAGruppe. Außerdem wurde bei der Hälfte der Patienten in der konservativen Gruppe die Stenose doch dilatiert wegen unkontrollierter Hypertonie. Beide Untersuchungen sind mit maximal einem Jahr Beobachtungsdauer relativ kurz, sind aber zum Rest der Literatur um Größenordnungen besser kontrolliert. Es lässt sich daher die Aussage ableiten, dass man keinen Fehler macht, wenn man eine renovaskuläre Hypertonie primär medikamentös behandelt und versucht, damit den Blutdruck in den Normbereich zu bekommen. Eine invasive Therapie, mit all ihren Risiken, kann dann an zweiter Stelle stehen.

94.4

Verlauf der Nierenfunktion

Durch eine NAST kann die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) eingeschränkt sein und mit Zunahme der Stenose weiter eingeschränkt werden. Ist die kontralaterale Niere gesund, dann hat dies wenig klinische Konsequenzen. Leider ist häufig die kontralaterale Niere

ebenfalls von einer NAST befallen, durch die Hypertonie geschädigt (maligne oder nichtmaligne Nephrosklerose) oder nicht vorhanden. In den eben genannten Fällen kann eine NAST dann zu einer terminalen Niereninsuffizienz führen. Für die Progression einer NAST sind verschiedene Risikofaktoren identifiziert worden. Dazu gehören der erhöhte Blutdruck, Diabetes mellitus, ein Stenosegrad über 90% sowie duplexsonographische Kriterien wie hohe systolische Maximalgeschwindigkeit in der Stenose und niedrige diastolische Flussgeschwindigkeit intrarenal. In einer prospektiven Untersuchung wurden fast 300 Arterien mit NAST über 3 Jahre untersucht. In diesem Zeitraum trat ein Verschluss des Gefäßes nur auf, wenn der initiale Stenosegrad deutlich über 60% lag. Insgesamt war die Verschlussrate 1% pro Jahr. Eine Zunahme des Grades der Stenosierung entwickelten immerhin etwa 10% der Patienten pro Jahr. Andere Daten sprechen dafür, dass Patienten mit einem relativ raschen Verlust an GFR in den letzten Monaten vor einer invasiven Intervention eine bessere GFR nach der Intervention aufweisen. Haben Patienten dagegen eine monatelang stabile Niereninsuffizienz, dann bestehen wenig Chancen, mit der invasiven Therapie die GFR zu verbessern. Evidenz der Therapieempfehlungen Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

PTA oder Chirurgie

I-b

A

PTA bei therapieresistenter Hypertonie

I-b

A

PTA bei rasch progredienter Niereninsuffizienz

II-b

B

II-a

B

III

C

Atherosklerotische NAST Antihypertensiva vor

Fibromuskuläre NAST PTA Atherosklerotische und fibromatose NAST Chirurgie, wenn PTA nicht erfolgreich

Literatur Plouin PF, Textor SC (). Controversy: Stable patients with atherosclerotic tenal artery stenosis should be treated first with medical management. Am. J. Kidney Dis :– Plouin PF, Guery B, La Batide Alanore A () Atherosclerotic renal artery stenosis: surgery, PTA, or medical therapy? Curr Hypertens Res :– Radermacher J, Chavan A, Bleck J et al. () Use of doppler ultrasonography to predict outcome of therapy for renal artery stenosis. New Engl J Med :– Ritz E, Mann JFE () Renal angioplasty for lowering blood pressure. New Engl J Med :– Safian RD, Textor SC () Renal artery stenosis. New Engl J Med :–

1047

95.3 Symptomatik und Diagnostik van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H, Derkx FH, Schalekamp MA () The effect of balloon angioplasty on hypertension in atherosclerotic renal artery stenosis. New Engl J Med :–

95

95

Urolithiasis Johann Hofbauer

95.1

Einleitung

Das Harnsteinleiden ist seit Jahrtausenden bekannt. So gibt es z. B. Nachweise von Nierensteinen in ägyptischen Mumien und Berichte aus der babylonischen, griechischen, römischen und mittelalterlichen Medizin. Die Harnsteinprävalenz beträgt 4–6%, wobei regional geographische, klimatische, genetische und ernährungsbedingte Einflüsse eine wesentliche Rolle spielen. Das Geschlechtsverhältnis Männer und Frauen ist ausgeglichen. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr.

95.2

Ätiologie und Pathogenese

Die Kausalgenese der Harnsteinbildung ist ein multifaktorielles Geschehen aus prärenalen exogenen und endogenen, renalen und postrenalen Faktoren. 5 Prärenale exogenen Faktoren: – negative Flüssigkeitsbilanz, – Vitamin-D-Überdosierung, – Temperatureinflüsse. 5 Prärenale endogene Faktoren: – primärer Hyperparathyreoidismus, – Hyperurikämie, – Immobilisation. 5 Renale Ursachen – renale tubuläre Azidose, – Zystinurie. 5 Postrenale Ursachen: – Harnabflussstörung, – Harnwegsinfektion. Die formale Harnsteingenese beruht auf physikochemischen und mineralogischen Gesetzen, wobei für die Steinbildung folgende Faktoren zu berücksichtigen sind: Übersättigung mit steinbildenden Substanzen (Kalzium, Oxalat, Harnsäure), Promotoren bzw. Hemmkörper der Kristallisation. Man spricht von einer Kristallisations- , Matrix- und Hemmkörpertheorie.

95.3

Symptomatik und Diagnostik

Das Beschwerdebild der Nieren- und Harnleitersteine ist sehr unterschiedlich und reicht von Zufallsbefunden im Rahmen einer Durchuntersuchung bei so genannten stummen Kelchsteinen bis zu kompletten Ausgusssteinen, die erst im Rahmen von sekundären Komplikationen, wie Infekt, Hochdruck und Niereninsuffizienz, diagnostiziert werden. Häufigstes und wichtigstes Symptom ist die typische Nierenkolik mit Ausstrahlung in den Ureterverlauf, begleitet von Übelkeit, Erbrechen und Unruhe. Die Diagnostik beruht auf der Trias klinische Symptomatik (Nierenkolik), Harnbefund (Mikro- bzw. Makrohämaturie) sowie Röntgenuntersuchung mittels

1048

95 Urolithiasis

2

Computertomographie (CT) (100% Sensitivität) oder eine Nierenleeraufnahme und i.v.-Urographie. Für die akute Differentialdiagnose ist die Sonographie durch den Nachweis einer Hydronephrose sehr hilfreich.

3

95.4

4

Akutbehandlung der Nierenkolik Die symptomatische Behandlung soll durch i.v.-Applikation von Analgetika z. B. Metamizol 2,5 g erfolgen. Damit kann in der Regel die Nierenkolik kupiert werden. Bei anhaltenden Schmerzzuständen ist eine intravenöse Infusion als Dauerapplikation notwendig. Die alleinige Gabe von Spasmolytika ist als unzureichend anzusehen. Bei bestehender Hydronephrose mit Sepsiszeichen (Fieber, infizierter Harn) ist eine notfallmäßige Harnableitung durch Anlegen einer perkutanen Nephrostomie bzw. einer inneren Harnleiterschienung sofort indiziert. Hingegen ist bei alleiniger Nierenkolik so rasch wie möglich eine exakte Steindiagnose durch CT bzw. i.v.-Urographie anzustreben. Die Harnsteinlokalisation und die Steingröße bestimmen die weitere Therapie.

1

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Therapie

Konservative Therapie Aus der Literatur ist bekannt, dass 80% aller Steine im Harnleiter spontan abgangsfähig sind. Steine mit einem Durchmesser bis zu 6 mm können grundsätzlich als abgangsfähig eingestuft werden. Die Spontanaustreibung kann durch forcierte Diurese, reichlich Bewegung und Verabreichung von Antiphlogistika zur Reduzierung des lokalen Schleimhautödems beschleunigt werden. Bei nichtschattengebenden Steinen (Harnsäuresteinen) kann eine orale Chemolitholyse durchgeführt werden. Durch Alkalisieren des Harns auf einen pH-Wert von 6,2–6,8 kommt es zu einer Auflösung von Harnsäurekristallen. Die Dosierung der Alkalizitrate (Uralyt-U) erfolgt individuell. Interventionelle Steintherapie Die Etablierung von zwei minimalinvasiven Behandlungsmodalitäten, der extrakorporalen Stoßwellenlithotripsie und der endoskopischen Kontaktlithotripsie, bestimmen die Harnsteintherapie heute. Die offenchirurgische Steintherapie hat mit Ausnahme von gleichzeitig bestehenden und zu sanierenden anatomischen Anomalien keine Bedeutung mehr. Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) Die hochenergetischen Stoßwellen werden elektrohydraulisch, elektromagnetisch oder piezoelektrisch erzeugt und in einem Brennpunkt fokussiert, sodass ausreichende Druckintensität für eine Steinzertrümmerung erzielt wird. Voraussetzung ist, dass der Stein mittels eines Ortungssystems (sonographisch oder radiologisch) in diesem Fokus positioniert werden kann. Die Behandlung erfolgt dann bei modernen Geräten ohne Allgemeinnarkose durch Applikation von mehreren tausend Stoßwellen. Die Behandlungsdauer beträgt ca. 45 min. Im Prinzip wird der vorhandene Stein in kleinste Fragmente zerlegt, die via naturalis ausgespült werden müssen. Die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie

ist heute infolge hoher Effektivität und minimaler Invasivität als Therapie der ersten Wahl für mehr als 80% der Harnsteine anzusehen. Mit Ausnahme von zwei Kontraindikationen, nämlich Gravidität und nicht zu behandelnden Gerinnungsstörungen, sind als limitierende Faktoren für eine ESWL eine Steingröße über 2,5 cm Durchmesser und das Vorliegen von anatomischen Abflusshindernissen allgemein anerkannt. Kriterien für die Erfolgsbeurteilung sind Steindesintegration und Steinfreiraten nach drei Monaten. Der Grad der Desintegration ist von der chemischen Zusammensetzung des Steins, von der Patientenkonstitution und nicht zuletzt vom Lithotrypsiegerät und dessen Betreiber abhängig. Zystinsteine sind auf Grund ihrer Härte schlecht für eine ESWL geeignet: Hier erhöht sich die Wiederbehandlungsrate deutlich. Bei sehr adipösen Patienten kommt es zu einer vermehrten Energieabsorption, sodass die applizierte Energie am Stein selbst zu gering ist. Die Steinfreiheitsrate, das zweite Beurteilungskriterium für eine erfolgreiche ESWL, ist naturgemäß von der Steinlokalisation und von den anatomischen Gegebenheiten abhängig. In großen Serien wurden Steinfreiraten zwischen 68 und 92% im oberen Harntrakt erreicht. Der Stein im unteren Kelch stellt ein gewisses Problem dar, da Fragmente in dieser Lokalisation schlecht abgehen. Die verbleibenden Steinfragmente bleiben meist asymptomatisch und erfordern keine weitere Therapie, können jedoch die Ursache einer neuen Steinbildung sein. Komplikationen nach ESWL Da die Steindesintegrate via naturalis ausgeschwemmt werden müssen, kann dieser Vorgang jederzeit eine Nierenkolik auslösen und sogar eine komplette Obstruktion verursachen. Abgesehen von einer konservativen, medikamentösen Therapie sind daher gelegentlich auxiliäre Maßnahmen notwendig, die einen integrierten Bestandteil der ESWL darstellen. Dazu zählen vor allem als Notmaßnahme die perkutane Nephrostomie und eine innere Harnleiterschienung zur Abflusssicherung. Die Frage nach den biologischen Effekten der ESWL am Gewebe sind trotz mehrerer Millionen behandelter Patienten noch nicht restlos geklärt. Es kommt bei jeder ESWL zu einem gewissen Gewebstrauma, das sich durch eine Makrohämaturie innerhalb der ersten 24 h zeigt. Subkapsuläre Hämatome werden in 0,05–0,6% angegeben, auf mutagene und teratogene Schäden durch Stoßwellenexposition gibt es keine Hinweise. Endourologische Steintherapie (perkutane Litholapaxie (PNL) Ureterorenoskopie (URS): Endourologische Eingriffe sind kein Konkurrenzverfahren für die ESWL, sondern eine sinnvolle Ergänzung in einem modernen Steinbehandlungskonzept. Bei zu großen Steinen im oberen Harntrakt ist die perkutane Litholapaxie die Therapie der Wahl (Nierenstein >2,5 cm). Ultraschallgezielt wird das obere Nierenhohlraumsystem punktiert und über eine Seldinger-Technik der

1049

Literatur

Kanal aufbougiert, sodass das Endoskop eingeführt werden kann. Der große Nierenstein wird unter Sicht mit einer Ultraschallsonde lithotripsiert und abgesaugt. Abschließend wird eine perkutane Nephrostomie für zwei Tage eingelegt. Die Komplikationsrate der perkutanen Nierensteinoperation liegt zwischen 4 und 10% bei einer über 90%igen Erfolgsrate. Ureterorenoskopie mit intrakorporaler Kontaktlithotripsie Voraussetzung für die direkte Zertrümmerung von Harnleitersteinen unter Sicht war die Entwicklung von miniaturisierten Endoskopen einerseits und geeigneten Lithotripsieverfahren andererseits (pneumatischmechanisch, elektrohydraulisch, Laser). Mit den dünnen semirigiden (6,5 Charr) Ureteroskopen kann man retrograd praktisch den gesamten Ureter bis in das Nierenbecken einsehen. Die Konkremente werden unter Sicht auf eine Steingröße  cm- Ureterorenoskopie

IV

A

Nierenstein

Ureterstein konservativ

III

A

Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie

II-b

C

Ureterorenoskopie

IV

A

Literatur Alken P, Bastian HP, Chaussy C et al. () In: Hautmann R, Lutzeyer W (Hrsg) Harnsteinfibel, . erw. Auflage. Deutscher Ärzteverlag, Köln, S – Altwein JE, Marberger M () In: Hohenfellner R, Zingg EJ (Hrsg) Urologie in Klinik und Praxis, Bd II. Thieme, Stuttgart, S – Hübner WA, Irby P, Stoller ML () Der kleine Harnstein: natürlicher Verlauf und aktuelle Behandlungskonzepte. Wien Med Wschr :– Hofbauer J, Ludvik G, Grbovic M, Marberger M () Stellenwert und künftige Entwicklung in der nicht invasiven Behandlung von Harnsteinen mit der extrakorporalen Stoßwellenlithotripsie (ESWL). Wien Med Wschr :– Hofbauer J, Tuerk C, Höbarth K, Hasun R, Marberger M () ESWL in situ or ureteroscopy for ureteric stones? World J Urol :– Wong MYC () An update on percutaneous nephrolithotomy in the management of urinary calculi. Curr Opin Urol :– Marberger M, Hofbauer J, Türk C, Höbarth K, Albrecht () Management of ureteroc stones. Eur Urol :– Painter DJ, Keeley FX Jr () New concepts in the treatment of ureteral calculi. Curr Opin Urol :– Norman RW () Metabolic evaluation of stone disease patients: a practical approach. Curr Opin Urol :– Höbarth K, Hofbauer J, Szabo N () Value of repeated analyses of -hour urine in recurrent calcium urolithiasis. Urology :– Pak CYC () Medical prevention of renal stone disease. Nephron : –

1050

1 2

96 Dialyseverfahren

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96

Andreas Vychytil und Joachim Böhler

96.1

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Dialyseverfahren

Einleitung

Eine Vielzahl von Nierenerkrankungen führt zum irreversiblen chronischen Nierenversagen. Nur eine lebenslange Dialysetherapie und eine erfolgreiche Nierentransplantation ermöglichen das langfristige Überleben der Patienten. Das akute Nierenversagen ruft ebenfalls eine dialysepflichtige Akkumulation harnpflichtiger Substanzen hervor, ist aber, wenn die akute Grundkrankheit überwunden wird, in der Regel reversibel. Für beide sehr unterschiedlichen Patientengruppen haben sich differenzierte therapeutische Optionen der Nierenersatztherapie entwickelt.

96.2

Indikationen zur Dialysebehandlung

Es werden absolute und relative Indikationen zur Dialysebehandlung unterschieden (s. folgende . Übersicht). Wünschenswert ist es jedoch, die Dialysetherapie bereits vor Auftreten von klinischen Symptomen der Urämie zu beginnen. Dieser Zeitpunkt kann nur mit Hilfe von Laborparametern festgelegt werden. Die Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin sind unzuverlässige Marker. Die Nierenfunktion wird deshalb präziser durch die Kreatinin-Clearance (Normalwert altersabhängig 60–120 ml/min/1,73 m2) charakterisiert. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion überschätzt die Kreatinin-Clearance jedoch die glomeruläre Filtrationsrate, da ein höherer Anteil des Kreatinins durch tubuläre Sekretion in den Urin übertritt. Dialysepflichtigkeit ist wahrscheinlich, wenn die Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min/1,73 m2 liegt. Dies entspricht einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 52 l erreichen. Pro Woche wird bei der intermittierenden HD somit ein Kt/V von 3×1,2=≥3,6 gefordert, bei der CAPD dagegen nur von ≥1,9. Diese unterschiedlichen Anforderungen bestehen deshalb, weil intermittierende Entgiftung bei gleicher Clearance weniger Toxine entfernt. Eine hohe Clearance pro Minute führt nämlich zu einer raschen Reduktion der Plasmaspiegel des Toxins, da der Übertritt vom Gewebe zum Blut langsamer erfolgt als vom Blut in das Dialysat. Je größer das Molekül ist, desto ausgeprägter ist dieser Effekt. Die Vorgaben für die Dialysequalität berücksichtigen dies einerseits durch einen niedrigeren Zielwert für die kontinuierliche Entgiftung (CAPD Kt/V ≥1,9/Woche), andererseits durch die Forderung, dass eine Dialysebehandlung mindestens 4 h dauern muss (. Tabelle 96.1). Diese Qualitätskriterien der chronischen Dialysebehandlung müssen in Deutschland gegenüber den Kostenträgern dokumentiert werden. Blutdruckeinstellung Ein entsprechendes Flüssigkeitsmanagement und das Erreichen normotensiver Blutdruckwerte ist neben den Clearance-Anforderungen ein weiteres Qualitätskriterium der Dialysethera. Tabelle .. Richtlinien des gemeinsamen Bundesausschusses zur Dialysequalität Hämodialyse

Peritonealdialyse

Kt/V ≥, pro Dialyse

Kt/V ≥, pro Woche

 Hämodialysen pro Woche Hba ≥ g/dl a

Hb = Hämoglobin

Hb ≥ g/dl

1055

Literatur

pie. Bei langen Dialysezeiten (3-mal 8 h pro Woche) oder täglicher Hämodialyse (6-mal 2–3 h pro Woche) kann das Trockengewicht so eingestellt werden, dass die meisten Patienten ohne Antihypertensiva normotensiv sind. Da die Dialysepatienten hauptsächlich an kardiovaskulären Erkrankungen versterben, verwundert es nicht, dass die normotensive Dialysepopulation über Jahrzehnte eine 40% höhere Überlebensrate erreichte.

Kontinuierliche Nierenersatztherapie bei akutem Nierenversagen auf der Intensivstation Patienten mit akutem Nierenversagen wurden früher wie chronische Hämodialysepatienten mit intermittierender Dialyse behandelt. Dies ist jedoch nur bei hämodynamisch stabilen Patienten angemessen. Eine zunehmende Zahl von Patienten mit akutem Nierenversagen ist jedoch hämodynamisch instabil und benötigt schon vor Behandlungsbeginn Katecholamine zur Kreislaufstützung. Sie reagieren auf eine kurze (z. B. 4–5 h alle 24 oder 48 h) und intensive Dialyse mit Blutdruckabfall und Organminderperfusion. Mit kontinuierlichen Dialyseverfahren können heute Patienten behandelt werden, für die früher keine Therapieoption bestand. Die kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (CVVH) wird über einen doppellumigen Dialysekatheter in der V. jugularis, subclavia oder femoralis durchgeführt. Eine Blutpumpe leitet das Blut mit einem niedrigen Blutfluss von ca. 100–150 ml/min zum Dialysator und von dort über das zweite Lumen des Katheters zurück zum Patienten. Der Blutdruck im Inneren der Kapillaren des Dialysators, der bei diesem Verfahren auch Hämofilter genannt wird, presst Ultrafiltrat (Plasmawasser ohne Eiweiß und Zellen) in das Wasserkompartiment des Filters. Das Ultrafiltrat (25–45 ml/min) wird durch eine Substitutionslösung ersetzt, die hinter dem Dialysator das eingedickte Blut wieder verdünnt (Postdilution). Diese kontinuierliche Hämofiltration im Postdilutionsmodus ist die effektivste Methode der kontinuierlichen Nierenersatztherapie. Bei einem Filtratvolumen von 25 ml/min entspricht die Effektivität der CVVH einer täglichen intermittierenden Hämodialyse. Bisher fehlt allerdings der Nachweis, dass kontinuierliche Dialyse im Vergleich zu intermittierender Dialyse die Überlebensraten der Intensivpatienten verbessert. Wenn, z. B. wegen einer häufigen Thrombosierung des extrakorporalen Kreislaufes, die Hämokonzentration im Filter unerwünscht ist, bieten sich zwei Varianten des Verfahrens an. Bei der Hämofiltration im Prädilutionsmodus wird die Substitutionslösung schon vor dem Filter dem Blut zugegeben, die Filtration im Filter dickt das Blut nur bis zu seinem ursprünglichen Hämatokrit wieder ein. Es wird jedoch verdünntes Plasmawasser filtriert, sodass die Clearance hier niedriger liegt als die Ultrafiltrationsrate. Dieser ClearanceVerlust muss ggf. durch ein höheres Filtrat- und Substituatvolumen ausgeglichen werden. Auch die kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD) vermeidet die Hämokonzentration. Bei der CVVHD wird die sterile Substitutionslösung nicht in

96

den Blutkreislauf infundiert, sondern als Dialysat durch das Dialysatkompartiment geleitet (z. B. 25–45 ml/ min). In das Dialysat treten die Urämietoxine per Diffusion über. Aufgrund der niedrigen Dialysatflussrate ist die Sättigung für kleine Moleküle wie Harnstoff hoch und ihre Clearance bei der CVVHD fast genauso hoch wie bei der CVVH. Größere Moleküle diffundieren jedoch langsamer, sodass die Postdilutionshämofiltration in dieser Hinsicht überlegen ist. Evidenz der Therapieempfehlung Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Dialyse ist lebenserhaltend bei komplettem Verlust der Nierenfunktion

III

A

Peritonealdialyse und Hämodialyse sind gleichwertig

III

B

Peritonealdialyse initial und später Hämodialyse ist prognostisch

III

B

günstiger als nur Hämodialyse oder nur Peritonealdialyse Indikation zum Beginn der Dialysebehandlung urämisches Koma

III

A

urämische Perikarditis

III

A

diuretikaresistente Überwässerung mit Lungenödem

III

A

GFR , pro Behandlung

II-b

Hypertoniekontrolle

II-b

A B

Dialysezeit mindestens -mal  h pro Woche

III

B

Biokompatible Membranen

IV

C

Durchführung und Intensität der Akutdialyse kontinuierliche Dialyse verbessert die Prognose im Vergleich zur intermittierenden Dialyse

IV

D

CVVH-Clearance – ml/h/ kg verbessert Prognose im Vergleich zu  ml/h/kg

I-b

B

Die kontinuierliche Nierenersatztherapie erfordert eine ständige Antikoagulation, in der Regel mit Heparin (z. B. Bolus 5000 E initial, Erhaltungsdosis 500– 800 E/h). Bei vielen Intensivpatienten ist dies wegen der Blutungsgefährdung problematisch. Mitunter muss aus diesem Grunde auf die effektivere und schonendere kontinuierliche Nierenersatztherapie verzichtet und stattdessen eine kurze intermittierende Hämo-

1056

1 2

96 Dialyseverfahren

dialyse durchgeführt werden, die wegen des höheren Blutflusses und der kürzeren Behandlungszeit mit sehr wenig oder sogar ohne Heparin möglich ist.

Literatur

3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

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1057

97.4 Immunsuppressive Therapie

97

Nierentransplantation und Anschlusstherapie Erich Pohanka und Bruno Watschinger

97.1

Einleitung

Die Nierentransplantation ist die optimale Form der Nierenersatztherapie, weil sie einer physiologischen Organfunktion am nächsten kommt, die Lebensqualität verbessert und die Mortalität im Vergleich zur Dialyse reduziert (A). Eine Transplantation sollte immer in Betracht gezogen werden; entscheidend ist der Ausschluss von Erkrankungen, die durch Immunsuppression verschlechtert werden und den Empfänger gefährden (z. B. Tumore, entzündliche Herde, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko oder intestinale Ulzerationen). Solche Probleme sollen nicht als absolute Kontraindikation betrachtet werden, sondern können durch adäquate Maßnahmen beseitigt werden (B). Für die präoperative Abklärung möglicher Empfänger wurden klare Richtlinien erstellt.

97.2

Organvergabe

Die Nierentransplantation ist durch den Mangel an Spenderorganen limitiert. In Frage kommen Organe von hirntoten Organspendern oder von so genannten »Lebendspendern«, meistens Blutsverwandte (Eltern und Geschwister) oder Lebenspartner (»emotional donor«), seltener werden – nach sorgfältiger Prüfung der Motive – auch altruistische Spender akzeptiert. Wegen besserer Ergebnisse sollte die präemptive Lebendspende gefördert werden (B); Voraussetzung dafür sind die Freiwilligkeit und die Uneigennützigkeit des Spenders, sowie seine sorgfältige Abklärung hinsichtlich primärer oder sekundärer renaler Erkrankungen. Zur Vergabe der Organe von hirntoten Organspendern wurden Programme entwickelt, die eine gerechte Verteilung unter Berücksichtigung von Wartezeit, klinischer Dringlichkeit, immunologischer Verträglichkeit und eines geographischen Ausgleichs sicher stellen. Die teilweise sehr unterschiedlichen Wartezeiten für den einzelnen Patienten erklären sich aus seiner individuellen Ausgangsituation, aber auch aus länderspezifischen Unterschieden.

97.3

Transplantation

Organtransplantationen sollen nur in speziellen Zentren mit ausreichender Erfahrung und gut geschultem Personal durchgeführt werden. Bei der Operation wird das Organ extraperitoneal in die Fossa iliaca positioniert, die Nierenarterie und die -vene mit Beckengefäßen anastomosiert und der Ureter der Spenderniere in die Blase des Empfängers implantiert. Dies hat den Vorteil einer optimalen Zugänglichkeit beim Eingriff, bei späteren möglichen Komplikationen (Nachblutung, Abszess) oder bei eventueller Organbiopsie.

97.4

97

Immunsuppressive Therapie

Nach Nierentransplantation ist eine immunsuppressive Therapie zur Prophylaxe oder zur Behandlung von akuten und chronischen Abstoßungsprozessen unumgänglich (A). Deshalb wird zwischen einer kontinuierlichen Erhaltungs- und einer gezielten Rejektionstherapie unterschieden. Zwar werden teilweise die gleichen Substanzen eingesetzt, bei Abstoßungen werden aber deutlich höhere Dosierungen verwendet. Die verfügbaren Medikamente werden bestimmten Substanzklassen zugeordnet. Mögliche Kombinationen ergeben sich ausschließlich zwischen Vertretern verschiedener Klassen. Die Verwendung unterschiedlicher Substanzen der gleichen Kategorie ist wegen der Potenzierung von Nebenwirkungen kontraindiziert.

Steroide Steroide sind durch ihre immunsuppressive und antiinflammatorische Wirkung effektiv. Sie hemmen die Bildung zahlreicher Interleukine und agieren in der frühen Phase der Immunantwort. Steroide können zur Basisimmunsuppression und als Abstoßungstherapie verwendet werden. Ihre Nebenwirkungen und die Risiken, vor allem bei Dauertherapie, sind hinlänglich bekannt (z. B. Diabetes, Hyperlipdämie, Katarakt, Osteopenie). Daher ist das therapeutische Ziel eine rasche Dosisreduktion bzw. völlige Steroidfreiheit (B); das Absetzen von Steroiden gilt nur bei niedrigem Risikoprofil als sicher (A) und verlangt eine genaue Überwachung. Bei Funktionsverschlechterung wird der neuerliche Einsatz von Steroiden empfohlen (C). Bei Patienten mit kontinuierlicher Steroidtherapie sollte die »Cushing-Schwelle« (d5 mg/Tag) nicht überschritten werden.

Kalzineurininhibitoren (CNI) CNI vermindern die Produktion verschiedener Wachstumsfaktoren durch Hemmung der Ca++-abhängigen Signaltransduktion in aktivierten T-Lymphozyten. Beide Vertreter dieser Klasse haben trotz unterschiedlicher chemischer Struktur nach intrazellulärer Bindung an die entsprechenden Bindungsproteine den gleichen Angriffspunkt (Kalzineurin). Orientierende Richtlinien für die Dosierung und Unterschiede bei den Nebenwirkungen, die für eine eventuelle Umstellung der Therapie relevant sind, werden in . Tabelle 97.1 dargestellt. Das Hauptproblem dieser Substanzgruppe ist Nephrotoxizität. Andere typische Nebenwirkungen sind metabolisch (Hyperkaliämie, Hyperurikämie), neurologisch (Kopfschmerzen, Tremor) und gastroenterologisch (Übelkeit, Inappetenz, Durchfall). Nebenwirkungen können durch Dosisreduktion bis hin zum Absetzen und/oder durch Konversion auf alternative Substanzen behandelt werden (A). Beide CNI können mit verschiedensten Medikamenten interferieren, die über das hepatale Cytochrom P450 abgebaut werden. Diese möglichen Interaktionen, die sowohl zu einem verminderten als auch einem gesteigerten Bedarf führen können, sind im Detail den

1058

1 2

97 Nierentransplantation und Anschlusstherapie

. Tabelle .. Calcineurin-Inhibitoren

Bindungsprotein

Cyclosporin A

Tacrolimus

Cyclophyllin

FKBP 

3

Dosierung nach C Zielspiegel (ng/ml) initial

–

–

4

nach – Monaten

–

–

nach  Monaten

–

–

5 6 7 8 9

Vergleich wichtiger Nebenwirkungen Nephrotoxizität

x

x

Diabetes

p

n

Hypertonie

n

p

Hyperlipidämie

n

p

Hirsutismus

n

–

Gingivahyperplasie

n

–

Tremor

p

n

– fehlt, p weniger ausgeprägt, x vergleichbar n stärker ausgeprägt

10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Arzneimittelinformationen zu entnehmen. Bei renaler Funktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Cyclosporin A (CSA) CSA wurde ursprünglich von Fungi imperfecti als antimykotische Substanz isoliert. Sein routinemäßiger Einsatz bei der Erhaltungstherapie hat zu einer entscheidenden Verbesserung der Transplantationsergebnisse beigetragen (Ia). Eine Optimierung der Galenik bewirkte eine Stabilisierung der enteralen Resorption. Die Dosierung erfolgt nach Blutspiegelmessung. Neuerdings wird zumindest für die Frühphase die Dosierung nach C2-Spiegeln (Blutabnahme 2 h nach Einnahme) empfohlen (C). Dabei gelten folgende Zielspiegel: 1. Monat 1700 ng/ml, 2. Monat 1500 ng/ ml, 3. Monat 1300 ng/ml, 6. Monat 1100 ng/ml, danach Reduktion auf 800 ng/ml. Tacrolimus (FK506) Dieses Makrolid stellt eine potente Alternative zu CSA dar. In verschiedenen Studien wurde eine geringere Inzidenz von frühen, akuten Abstoßungen bei vergleichbaren Langzeitergebnissen gefunden (Ib). Die Substanz ist somit für die Initialbehandlung als gleichwertig einzustufen. Tacrolimus unterscheidet sich von CSA bei verschiedenen Nebenwirkungen (. Tabelle 97.1); eine Konversion kann auch bei rezidivierenden Abstoßungen versucht werden (C). Es wurde auch postuliert, dass unter Tacrolimus eine raschere Reduktion von Cortison möglich ist und dass völlige Steroidfreiheit bei einem höheren Anteil der Empfänger erreicht werden konnte (C).

Purinsynthese-Inhibitoren (PI) PI bewirken eine Proliferationshemmung, die sich bei rasch regenerierenden Zellarten wie T- und B-Zellen besonders auswirkt. Deshalb reduzieren sie die Bildung von anti-HLA-Antikörpern, sie haben aber auch einen antiinflammatorischen Effekt. Ihre Hauptkomplikation

besteht in der Knochenmarksdepression, die bei Absetzen reversibel ist. Eine Leukopenie kann mit G- CSF (Granulozyten-Kolonienstimulierendem Faktor) rasch und problemlos behandelt werden (IIb). Häufig treten auch gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Proliferationshemmer sind nicht nephrotoxisch und haben keine metabolischen Effekte. . Tabelle 97.2 zeigt einen Vergleich der beiden Vertreter dieser Gruppe. Azathioprin AZA ist seit den Anfängen der Transplantation in Verwendung. Es wird intrazellulär in mehrere Metabolite umgewandelt. Für die immunsuppressive Wirkung hauptverantwortlich ist 6-Mercaptopurinribonukleotid (Thioinosinsäure). Etwa die Hälfte der Metaboliten wird renal eliminiert. Unter AZA kann es zur Cholestase und zur Alopezie kommen. Allopurinol verursacht eine Hemmung der Xanthinoxidase, die den Abbau aktiver Metabolite in biologisch inaktive Thioharnsäure und damit eine Verstärkung der Nebenwirkungen von AZA bewirkt. Mycophenolsäure (MPA) MPA hemmt spezifische die De novo-Purinsynthese (Blockade der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase, IMPDH) und damit selektiv die Proliferation von T- und B-Zellen. MPA wird hepatal über eine Glucuronosyltransferase in ein inaktives Glucuronid metabolisiert, das renal eliminiert wird. Bei renalen Funktionsstörungen kommt es nur zur Akkumulation des wirkungslosen Metaboliten, sodass bei initial schlechter Transplantatfunktion keine Dosisreduktion nötig ist (C). Bei chronischem Transplantatversagen (GFR0,5 g/24 h (B), von Hypertonie (A), von Diabetes (B) sowie von Hyperlipidämie und Übergewicht (B). Neben der kardiovaskulären Risikoevaluation sollen die regelmäßigen Kontrollen auch eine rechtzeitige Diagnose und Therapie der oben angeführten Infekte und Neoplasmen ermöglichen (A).

13 Empfehlungen zur Patientenauswahl vor Nierentransplantation

14

Empfehlung

Evidenzgrad

15

Eine Transplantation soll bei allen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erwogen werden, da sich im Vergleich zur Dialyse die Lebenserwartung und die Lebensqualität verbessert. Ausgenommen sind Patienten mit absoluten Kontraindikationen.

A

Als absolute Kontraindikationen gelten unkontrollierte bzw. unkontrollierbare Malignome oder Infekte. Dies gilt auch für Patienten mit einer Lebenserwartung –% über dem Ausgangswert mit oder ohne Rückgang der Harnmenge, Verhärtung des Transplantates oder Fieber erwogen werden.

C

Finden sich keine offensichtlichen Ursachen für eine Transplantatdysfunktion, soll der Verdacht auf Abstoßung durch eine Biopsie bestätigt werden

B

Zur Behandlung einer ersten akuten Abstoßung werden hochdosierte Steroide i.v. empfohlen.

C

ATG/ALG oder OKT wird bei Steroidresistenz sowie bei wiederholten oder histologisch schweren Abstoßungen empfohlen.

C

Nach wiederholten Abstoßungen empfiehlt sich eine Modifikation der Basisimmunsuppression.

B

Kardiovaskuläres Risiko und metabolische Störungen Arterielle Hypertonie ist ein häufiges Problem nach Transplantation. Ihre häufigsten Ursachen sind ein Hochdruck, der bereits vor Transplantation bestand, eine chronische Allograft-Nephropathie und IS-Therapie. Eine sorgfältige Blutdrucküberwachung und Behandlung wird empfohlen.

B

Hypertonie nach Transplantation ist mit erhöhter Inzidenz von kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert und ein unabhängiger Risikofaktor für Transplantatversagen. Deshalb werden Zielwerte von  Jahren jährlich ein PSA-Test und eine digitale Untersuchung gefordert, bei Frauen eine Zervixzytologie und eine Mammographie. Bei allen Patienten soll eine Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl erfolgen.

B

7 8 9 10

Langsame Funktionsstörungen Eine Verschlechterung der Transplantatfunktion soll immer diagnostisch abgeklärt und, wenn möglich, behandelt werden.

B

Eine persistierende Proteinurie >, g/ h soll diagnostisch abgeklärt und behandelt werden.

B

97.7

12

Ergebnisse nach Nierentransplantation und Ursachen für Funktionsverlust

21

In den letzten Jahren konnten die Ergebnisse der Nierentransplantation beeindruckend verbessert werden. Das Transplantatüberleben nach einem Jahr liegt bei über 90%. Allerdings kommt es bei fast allen Patienten früher oder später zu einer langsam progredienten Funktionsverschlechterung, die durch immunologische (chronische Abstoßung) und nichtimmunologische Faktoren (Hypertonie, metabolische Störungen, CNI-Toxizität) bedingt ist. Auch ein Wiederauftreten der Grunderkrankung im Transplantat kann die Funktion verschlechtern. Dennoch kommt es durch Optimierung der Therapie und Verbesserung des Managements zu einer stetigen Verbesserung der Langzeitergebnisse. So kann heute von einer mittleren Transplantathalbwertszeit von über 10 Jahren ausgegangen werden. In Einzelfällen ist auch eine Funktionsdauer von 30 Jahren bekannt. Umgekehrt liegen die Ergebnisse bei Diabetikern deutlich unter dem Durchschnitt, was die Bedeutung der Begleiterkrankungen nachhaltig unterstreicht.

22

Literatur

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1065

98.3 Diagnose und Therapie

98

Harnwegsinfektionen Martina Franz und Walter H. Hörl

98.1

Einleitung

Harnwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt. Betroffen ist jedes Lebensalter, wobei im Säuglingsalter durch häufigere urogenitale Missbildungen das männliche Geschlecht, zwischen dem 3. und 60. Lebensjahr eindeutig das weibliche Geschlecht (>10:1) mit besonderer Infektionshäufigkeit nach der Pubertät, in der Schwangerschaft (aszendierende Infektionen durch tonogene Dilatation des Harntraktes) und in Abhängigkeit von der sexuellen Aktivität (»Honeymoon-Zystitis«) dominiert. Nach dem 60. Lebensjahr sind Harnwegsinfekte beim weiblichen und männlichen Geschlecht (durch Harnretention bei Prostatavergrößerung) etwa gleich häufig. Etwa 40–50% der erwachsenen Frauen haben wenigstens einen Harnwegsinfekt in ihrer Anamnese. Harnwegsinfektionen stellen wesentliche Komplikationen im Rahmen der Schwangerschaft, beim Diabetiker, bei polyzystischer Nierenerkrankung, nach Nierentransplantation sowie bei Vorliegen von Missbildungen des Harntraktes und neurologischen Erkrankungen, die die Blasenentleerung beeinträchtigen, dar. Harnwegsinfektionen sind eine Hauptursache für die gramnegative Sepsis bei hospitalisierten Patienten und nach Nierentransplantation. Harnwegsinfekte lassen sich unterteilen in untere (lokalisiert auf die Blase oder Urethra) und obere (lokalisiert auf eine oder beide Nieren) Infektionen des Harntraktes. Klinisch ist eine Trennung in einen asymptomatischen (symptomlose Bakteriurie) und einen symptomatischen (Dysurie, Pollakisurie) sowie komplizierten (bei funktionellen oder strukturellen Störungen, Diabetes oder Immunsuppression) Harnwegsinfekt ebenso sinnvoll wie die Unterteilung in eine akute Pyelonephritis (akute bakterielle interstitielle Nephritis) oder chronische Pyelonephritis mit Narbenbildung und Parenchymschwund.

98.2

Ätiologie und Pathogenese

Häufige gramnegative Erreger sind Escherichia coli (mit >50% häufigster Erreger von Harnwegsinfektionen), Klebsiella, Proteus, Pseudomonas und Serratia. Häufige grampositive Erreger sind Enterokokken (Streptococcus faecalis) und Staphylococcus saprophyticus. Als atypische Erreger kommen Chlamydien, Mykoplasmen, Pilze (vor allem Kandidaspezies), Viren (Zytomegalievirus bei Immunsupprimierten), Mycobacterium tuberculosis, bei Männern Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis sowie Haemophilus influenzae in Frage. Beim weiblichen Geschlecht besiedeln koliforme Erreger der Perianalregion den Introitus vaginae bzw. die Harnröhrenöffnung und gelangen über die kurze Harnröhre (3–4 cm) in die Blase und ggf. in die Nieren. Üblicherweise ist die Periurethralre-

98

gion bei Frauen nicht von uropathogenen Mikroorganismen besiedelt. Das Reservoir ist der Introitus vaginae, vor allem wenn durch antibiotische Vorbehandlung (Mangel an Laktobazillus) oder lokalen Glykogenmangel (z. B. durch Östrogenmangel im höheren Lebensalter) der Vaginal-pH >5 liegt. Daher reicht das Spektrum der Harnwegsinfektionen von der Urethritis bis zur Pyelonephritis. Beim männlichen Geschlecht werden Harnwegsinfektionen durch Steine, Blasentumoren, Urethrastriktur, Blasenkatheter, Instrumentation (im Rahmen einer urologischen Diagnostik) oder inkomplette Blasenenentleerung (Prostatavergrößerung) begünstigt. Störungen lokaler Abwehrmechanismen der Blase sowie Pathogenitätseigenschaften und Virulenzmerkmale uropathogener Mikroorganismen bestimmen ebenfalls Häufigkeit und Schweregrad von Harnwegsinfektionen. Spezifische Virulenzfaktoren ermöglichen den Bakterien nicht nur ein Überleben, sondern auch die Vermehrung im Wirtsorganismus. Virulenzfaktoren von E. coli betreffen die Kapselproduktion (Resistenz gegen Antibiotika), die Synthese von Aerobactin und Enterobaktin (Eisenbindungsproteine, da Eisen notwendig ist für das Überleben und die Vermehrung uropathogener Keime), die Hämolysinproduktion und die Expression von Fimbrien. Durch diese Strukturen können uropathogene Keime spezifisch an epithelialen Rezeptoren der harnableitenden Wege anhaften und von der Blase bis ins Nierenbecken aszendieren. Anomalien des Harntraktes (z. B. vesikoureteraler Reflux) oder diagnostische Maßnahmen (Zystoskopie, Refluxprüfung, Blasenspülung) begünstigen die Keimaszension. Adhärenzorgane können auch nichtfimbrielle Strukturen sein.

98.3

Diagnose und Therapie

Eine rasche Diagnosestellung und eine effektive Therapie sind bei Zystitis und Pyelonephritis erforderlich. Die akute Pyelonephritis geht mit schweren Allgemeinsymptomen (Flankenschmerz, Schwitzen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen) und Fieber (>38,5 °C) einher. Laborchemisch ist das C-reaktive Protein (CRP) >20 mg/dl erhöht (Infektionen mit gramnegativen Bakterien triggern die Produktion von TumorNekrose-Faktor, Interleukin-1 und Interleukin-6 mit konsekutiver Stimulation von Akutphaseproteinen in der Leber), es besteht eine Beschleunigung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) >25 mm/ h, ferner eine Leukozytose mit Linksverschiebung im Differentialblutbild sowie eine Erhöhung der D1- und D2-Globulinfraktion in der Serumelektrophorese. Im Harn dominieren Pyurie (>20 Leukozyten/µl Urin, direkte Mikroskopie des unzentrifugierten Urins in der Fuchs-Rosendahl-Kammer), Bakteriurie (t105 Keime/ µl Urin bei 95% der Patienten; Erregernachweis und Resistenzbestimmung erforderlich) sowie ein Konzentrierungsdefekt (tubuläre Schädigung). Bildgebende Verfahren (Sonographie, Urographie) sowie eine urologische Abklärung (Zystoskopie, Refluxdiagnostik: Miktionszystourethrogramm) ergänzen das dia-

1066

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

98 Harnwegsinfektionen

gnostische Spektrum. Blutkulturen (Urosepsis?) sollten immer veranlasst werden. Die akute Zystitis geht mit Dysurie (schmerzhafte Harnentleerung), Pollakisurie (häufiger Harndrang) und subfebrilen Temperaturen (80%). Mit der Drei-Tages-Therapie unkomplizierter unterer Harnwegsinfektionen gelingt eine optimale Balance zwischen Wirksamkeit und Auftreten von Nebenwirkungen. Trimethoprim reduziert effektiver als Amoxicillin die fäkale, vaginale und periurethrale Kolonisation mit uropathogenen Keimen. Trimethoprim wird häufig der Vorzug vor Trimethoprim-Sulfmethoxazol gegeben, da Sulfmethoxazol zu allergischen Reaktionen führen kann. Bei Therapieversagen ist die Gabe von Quinolonen indiziert. Eine Kurzzeittherapie (z. B. Einmalgabe der Tagesdosierung oder Ein-Tages-Therapie) ist bei symptomatischen Patienten nicht indiziert. Risikopatienten wie Patienten mit Diabetes mellitus, Nephrolithiasis, urogenitalen Missbildungen oder Immunsuppression werden 7‒14 Tage therapiert (komplizierter Harnwegsinfekt). Der Therapieerfolg einer Kurzzeitbehandlung ist vor allem bei Männern mit symptomatischem Harnwegsinfekt schlecht (10–30%). Daher sollten Männer länger

22 23 24 25

1-Tages-Therapie

3-Tages-Therapie

bei Frauen mit erstem unkomplizierten Harnwegsinfektion bzw. Bakteriurie < 105/ml

bei Frauen mit Harnwegsinfektion in der Vorgeschichte bzw. Bakteriurie ≥ 105/ml

7-Tages-Therapie

bei Männern

26

persistierende Infektion

persistierende Infektion

27

Harnkultur Antibiotikawechsel

Abklärung bezüglich komplizierender Faktoren

. Abb. .. Therapie der akuten Zystitis

1067

98.3 Diagnose und Therapie

behandelt werden (1–3 Wochen, je nach Symptomatologie und Virulenz des Erregers). Bei rekurrierenden Infekten der unteren Harnwege sind Quinolone über 3–6 Wochen erste Wahl. Häufig rekurrierende Harnwegsinfektionen werden definiert als vier oder mehr Episoden pro Jahr. Jeder Patient hat sein individuelles Rekurrenzmuster (sporadische oder multiple Episoden, mit oder ohne Beziehung zum Geschlechtsverkehr). Bei rekurrierenden Harnwegsinfektionen wird zwischen Relaps und Reinfektion unterschieden. Eine Unterscheidung ist nur mit sequentiellen Harnkulturen möglich. Ein Relaps ist eine rasche Rekurrenz eines Harnwegsinfektes mit demselben Keim unmittelbar nach Therapie, d. h. Erreger konnte nicht eradiziert werden. Die Ursache eines Relapses ist meistens eine inadäquat kurze Therapiedauer, daher muss die Behandlung verlängert werden. Besonders nach Einmalgabe von Antibiotika bleiben vaginale und periurethrale Kolonisationen bestehen und fördern eine rasche Rekurrenz der Infektion. Ein Relaps entsteht aber auch häufig bei Vorliegen urologischer Abnormalitäten oder anderer komplizierenden Faktoren (z. B. rektovesikale Fistel). Eine radiologische und urologische Abklärung ist erforderlich. Reinfektionen treten häufiger auf als ein Relaps (80% der rekurrierenden Harnwegsinfektionen). Bei der Reinfektion konnte die Bakteriurie zwar durch effektive Therapie eliminiert werden, nach einem variablen Zeitintervall kommt es jedoch zu einer neuerlichen Infektion mit einem anderen Erreger. Bei jungen Frauen sind rekurrierende Harnwegsinfektionen hauptsächlich Reinfektionen. Eine urologische Abklärung ist routinemäßig nicht indiziert, da Abnormalitäten des Harntraktes nur selten vorliegen. Allgemeine Therapieempfehlungen bei unkomplizierten Harnwegsinfekten beinhalten eine reichliche Trinkmenge (Vorteil: Keimverdünnung durch Spüleffekt. Nachteil: Verdünnung der Antibiotikakonzentration), Miktion im 2- bis 3-h-Intervall, Entleeren der Blase nach Geschlechtsverkehr und vor dem Schlafengehen, Vermeiden von Diaphragmen, Spermiziden, Schaumbädern oder chemischen Badezusätzen, bei Frauen Körperreinigung von vorn nach hinten (duschen). Für die Therapie der akuten Pyelonephritis (. Abb. 98.2) wird bei der Schwere der Erkrankung zumindest in der Initialphase bis zum Erregernachweis und der Besserung der klinischen Symptomatologie der intravenösen antibiotischen Kombinationstherapie (meist unter stationärer Behandlung) der Vorzug gegeben. Bei Verwendung von Aminoglykosiden hat sich die Einmaldosierung pro Tag bewährt, zum einem wegen der höheren Peak-Spiegel (Wirkspiegel), zum anderen wegen der niedrigeren Talspiegel und einer damit einhergehend niedrigeren Oto- und Nephrotoxizität. Die intramuskuläre Gabe von Aminoglykosiden ist obsolet (niedrige Spitzenspiegel, langanhaltend hohe Talspiegel). Neben der Dosierung in mg/ kg Körpergewicht ist auch die Dauer der Behandlung und die Zahl der Aminogruppen (6 Aminogruppen bei

98

Gentamycin, 5 Aminogruppen bei Tobramycin, 4 Aminogruppen bei Amikacin, 3 Aminogruppen bei Netilmycin) für die potentielle Nierenschädigung verantwortlich. In Kombination mit Cephalosporinen wird Cephalosporinen der 3. und 4. Generation der Vorzug gegeben. Cephalosporine der Generationen 3a und 3b sind hocheffektiv gegen Enterobakterien (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas). Enterokokken sind gegen Cephalosporine resistent und Pseudomonas lediglich gegen C3b-Cephalosporine (Cefpirom, Ceftazidim, Maxipime) empfindlich. Alternativen betreffen die Gabe von Quinolonen, Breitbandpenicillin und/oder Peneme (Imipenem, Ertapenem, Meropenem) vor allem bei Urosepsis. Besonders bei älteren Patienten können bei Quinolonen gastrointestinale und zentralnervöse Nebenwirkungen auftreten. Aminopenicilline mit oder ohne Betalaktamaseinhibitor (Amoxicillin, Amoxicillin-Clavulansäure, Ampicillin-Sulbactam) sind weniger effektiv als z. B. Quinolone. Außerdem führen sie häufig zur Klebsiellenselektion. Komplizierte Harnwegsinfektionen umfassen ein breites klinisches Spektrum. Wegen der hohen Resistenzrate uropathogener Mikroorganismen gegen Ampicillin, Amoxicillin, Sulfonamide und Cephalosporine der 1. Generation werden vorzugsweise Quinolone eingesetzt. Uropathogene Keime bei komplizierten Harnwegsinfektionen sind häufig multiresistent, da sie entweder im Krankenhaus erworben werden oder bei Patienten nachweisbar sind, die bereits in der Vergangenheit mit verschiedenen Antibiotika behandelt wurden. Der Verdacht auf einen komplizierten Harnwegsinfekt besteht, wenn Bakteriurie bzw. klinische Symptome nach 48- bis 72-stündiger antibiotischer Therapie persistieren. Sorgfältiges Patientenmonitoring und wiederholte bakteriologische Untersuchungen (Harnkulturen, Blutkulturen) sind erforderlich, zusätzlich die Durchführung von bildgebenden Verfahren wie Sonographie, Abdomenleeraufnahme, Computertomographie oder intravenöser Pyelographie. Für die Behandlung infizierter Zysten von Patienten mit polyzysti-

Nierensonographie zum Ausschluss einer Obstruktion leichtes Krankheitsbild

schweres Krankheitsbild

ambulant

Hospitalisierung

Antibiotika 14 Tage peroral

Antibiotika 14 Tage initial intravenös

persistierende Infektion nach 48–72 Stunden Antibiotikatherapie Wiederholung der Harnkultur Blutkulturen radiologische Abklärung

. Abb. .. Therapie der akuten Pyelonephritis

1068

98 Harnwegsinfektionen

1 2 3 4 5

Urologische Abklärung erforderlich?

Ja

Nein

Sonographie

Abdomenleeraufnahme

intravenöse Pyelographie

Miktionszysturethrographie

DMSA Scan

Hydronephrose Abszesse

Steine

Obstruktion Steine

Vesikoureteraler Reflux

Nierennarben

6 7

10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Computertomographie Mikroabzesse perinephritische Abszesse

Blasenentleerungsstörungen

8 9

Junge Mädchen Frauen mit gelegentlichen Infektionen

Neugeborene Kleinkinder Persistierende Infektion nach 72-h-Therapie Männer mit rekurrierenden Harnwegsinfektionen Nierentransplantierte Patienten mit rekurrierenden Harnwegsinfektionen Frauen mit sehr häufigen Harnwegsinfektionen

. Abb. .. Diagnostisches Vorgehen im Rahmen einer urologischen Abklärung

scher Nierendegeneration bietet sich eine Therapie mit Trimethoprim (mehrfacher Trimethoprimspiegel im Zysteninhalt, verglichen mit dem Serumspiegel) oder eine Therapie mit Gyrasehemmern (ebenfalls deutlich höhere Zysten- als Serumkonzentration) an. . Abbildung 98.3 fasst das diagnostische Vorgehen im Rahmen einer notwendigen urologischen Abklärung zusammen.

98.4

Prophylaxe bei rekurrierenden Harnwegsinfektionen

Bei Harnwegsinfektionen, die in Assoziation mit dem Geschlechtsverkehr auftreten, wird eine prä- oder postkoitale niedrigdosierte Therapie mit Trimethoprim, Nitrofurantoin oder Cephalexim empfohlen (Einmaldosis). Bei sehr häufigen Reinfektionen (>4 Episoden pro Jahr, unkomplizierter Harnwegsinfekt) kann eine Dauerprophylaxe über 3–12 Monate die Rekurrenzrate deutlich senken. Dabei wird täglich oder 3mal/Woche eine Tablette eines entsprechenden Antibiotikums am Abend vor dem Schlafengehen gegeben. Behandlungsziel ist die möglichst lange Persistenz des Antibiotikums im Harntrakt. Bei Reinfektionen, die nur gelegentlich auftreten, kann auch eine intermittierende Selbstapplikation bei Auftreten von Symptomen durchgeführt werden. Eine wirksame Prophylaxe urogenitaler Infektionen lässt sich auch durch Senkung des pH-Wertes im Introitus vaginae (d5) erzielen. Bei prämenopausalen Frauen kann die wöchentliche intravaginale Instillation von Lactobacillus casei (Vaginaltabletten) die Harnwegsinfektionen um 80% senken (Therapiedauer bis zu einem Jahr, keinerlei Nebenwirkungen). Bei postmenopausalen Frauen ist durch den lokalen Glykogen- und damit auch Milchsäuremangel die intravaginale Gabe von Östrogenen sinnvoll. Über eine Modifizierung der Vaginalflora wird das Auftreten von Harnwegsinfektionen reduziert. Alternativen sind eine Azidifizierung

des Harns und die Einnahme von Preiselbeerextrakt (antiadhäsive Eigenschaften). Evidenz der Therapieempfehlungen Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Antibiotika

I-a

A

Steigerung der Trinkmenge

II-b

B

Lactobacillus casei*

I-b

B

Östrogene*

I-b

B

Phytotherapie Preiselbeeren)*

III

C

Harnkatheterwechsel

I-b

A

Harnwegsinfektion

* bei rekurrierenden Harnwegsinfektionen

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99.2 Nierenzellkarzinom

99

Nierentumoren Andreas Floth

99.1

Einleitung

Neoplastische Läsionen der Niere(n) betreffen mesenchymale Tumoren wie das Leiomyom, das medulläre Fibrom und Angiomyolipom oder epitheliale Tumoren wie das Nierenadenom, Nierenonkozytom, Nierenzellkarzinom und Nephroblastom. Nierenzellkarzinome machen bei Erwachsenen etwa 85% aller bösartigen Nierentumoren und etwa 3% aller Malignome aus.

99.2

Nierenzellkarzinom

Chirurgische Therapie Die seit den 1960er-Jahren gültige Standardtherapie beim lokal begrenzten Nierentumor ist die operative Entfernung der betroffenen Niere, des perirenalen Fettgewebes sowie der ipsilateralen Nebenniere über einen meist transperitonealen oder thorakoabdominalen Zugang (radikale Tumornephrektomie). Die Adrenalektomie ist nach aktuellem Wissensstand nur bei großen Tumoren am oberen Nierenpol (Nebennierenbefall meist per continuitatem bei etwa 4% der Patienten) sowie bei einem pathologischen Nebennierenbefund im präoperativen Computertomogramm angezeigt. Die kurative Wirkung einer lokalen oder auch ausgedehnteren Lymphadenektomie ist nicht nachgewiesen, allerdings kommt es bei Vorliegen eines Lymphknotenbefalls zu einer dramatischen Verschlechterung der Prognose. Die 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit liegt beim organbegrenzten Tumor (T1N0) bei bis zu 98%, bei Befall perihilärer Lymphknoten nur mehr bei 17–34%. Sollten wirksame adjuvante Therapieschemata entwickelt werden, käme der Lymphadenektomie zur Patientenselektion eine wesentliche Bedeutung zu. Die organerhaltende alleinige Resektion des Nierentumors war bis vor einigen Jahren auf Patienten mit beidseitigen Nierentumoren, (funktionellen) Einzelnieren bzw. Patienten mit drohender Niereninsuffizienz beschränkt. Die guten Ergebnisse der Nierenteilresektion bei diesen absoluten Indikationen haben dazu geführt, dass auch elektive Nierenteilresektionen vorgenommen werden (also bei Vorliegen einer gesunden kontralateralen Niere). Darüber hinaus werden heute bis zu 60% inzidentielle und damit auch relativ kleine Tumoren diagnostiziert, im Jahre 1973 waren dies nur 13%, 1998 61%. Bei einer Tumorgröße unter 4 cm werden nach der Nierenteilresektion 5 Jahresüberlebensraten bis zu 98% berichtet. Die Nierenteilresektion entwickelt sich damit immer mehr zum Standardverfahren bei diesen Tumoren. Bei 5–10% der Tumoren lässt sich eine Tumorinvasion der Nierenvene, bzw. ein Tumorthrombus in der Vena cava nachweisen. Eine operative Entfernung dieser Thromben ist möglich und sinnvoll, die 5-Jahresüberlebensraten liegen bei diesen Patienten bei 30–

1069

99

60%. Reicht ein Tumorthrombus allerdings bis kranial der Lebervenen oder auch bis in den rechten Vorhof, werden sehr aufwendige operative Eingriffe (eventuell mit extrakorporalem Kreislauf ) notwendig. Bei gleichzeitigem Vorliegen lokaler Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen verschlechtert sich die Prognose deutlich. Seit etwa 1990 werden Tumornephrektomien und Nierenteilresektionen auch laparoskopisch durchgeführt. Für die Stadien T 1-2 gilt die laparoskopische Nephrektomie bereits als Standardmethode, lediglich fortgeschrittene Tumorstadien werden offenchirurgisch behandelt. Bei etwa einem Drittel der Patienten mit Nierenzellkarzinom liegt bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Metastasierung vor. Handelt es sich um singuläre Metastasen (z. B. einzelne Lungenmetastasen) und ist eine vollständige chirurgische Sanierung möglich, besteht vor allem bei Patienten in gutem Allgemeinzustand die Indikation zu dieser Vorgehensweise. Eine Überlebensrate nach 3 bzw. 5 Jahren von 59 bzw. 31% kann erzielt werden. Eine Interferontherapie in Kombination mit einer Tumornephrektomie ermöglicht auch bei ausgedehnter Metastasierung längere Überlebenszeiten als die Interferontherapie allein. Bei gutem Allgemeinzustand ist daher auch bei solchen Patienten die Nephrektomie sinnvoll. Im Falle solitärer Knochenmetastasen, lokaler Schmerzen oder des Risikos einer pathologischen Fraktur ist die operative Sanierung angezeigt. Bezüglich der lokalen Schmerzkontrolle, aber auch funktionell sind solche Eingriffe in bis zu 90% erfolgreich. Etwa die Hälfte der Patienten überlebt diese Eingriffe mehr als 2 Jahre. Einzelne zerebrale Metastasen sind mit stereotaktischer Radiotherapie etwa gleich effizient zu behandeln wie mit chirurgischen Methoden. Bei den sehr selten auftretenden Lokalrezidiven zeigt die chirurgische Sanierung in Kombination mit einer adjuvanten Therapie deutlich bessere Resultate als adjuvante Therapiemaßnahmen allein (5 Jahresüberlebensrate 51% vs. 18%). Bei etwa 20–30% der Patienten kommt es nach Nephrektomie eines lokal begrenzten Tumors zum Auftreten von Fernmetastasen. Die größte Inzidenz besteht in der Lunge mit 50–60%. Im Mittel treten Metastasen 15–23 Monate nach Tumornephrektomie auf, etwa 85% innerhalb von weniger als drei Jahren nach der Operation. Das Metastasierungsrisiko ist vom Tumorstadium abhängig. Die Urologische Klinik am M.D. Anderson Cancer Center schlägt das folgende stadienabhängige Nachsorgeschema nach radikaler Nephrektomie vor. Laborchemisch werden Leberfunktionsproben, Laktatdehydrogenase (LDH) und alkalische Phosphatase bestimmt.

1070

99 Nierentumoren

1 2

Monate 

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



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

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

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Stadium pT NO/Nx

3

Anamnese

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Physikalische Untersuchung

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4

Abdominales CT Thoraxaufnahme

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5

Laboranalysen

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Anamnese

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Physikalische Untersuchung

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Thoraxaufnahme

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Laboranalysen

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Stadium pT NO/Nx

Abdominales CT

Stadium pT NO/Nx Anamnese

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Physikalische Untersuchung

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Laboranalysen

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Abdominales CT

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Nachsorgeuntersuchungen des Schädels und Skeletts sollten nur nach Vorliegen entsprechender Symptome, bei erhöhter alkalischer Phosphatase oder bei Auftreten von Metastasen an anderen Lokalisationen vorgenommen werden. Ein ähnliches Nachsorgeschema wird auch nach Nierenteilresektion(en) vorgeschlagen.

Systemische Therapie Bisher konnte keine Standardchemotherapie etabliert werden. Bleibt ein metastasiertes Nierenzellkarzinom unbehandelt, beträgt die 5-Jahresüberlebensrate weniger als 5%. Aufgrund der hohen Expression des Multi-DrugResistance- (MDR1-)Gens erweisen sich sämtliche bisher zur Chemotherapie verwendeten Substanzen als praktisch unwirksam. Das MDR-Gen kodiert ein 170-kD-Transmembranglykoprotein (P-Glykoprotein, P170), das als Effluxpumpe funktioniert und eine intrazelluläre Akkumulation diverser Chemotherapiesubstanzen nicht zulässt. Daraus resultieren Ansprechraten im Bereich von ca. 5%. Verschiedene Eigenheiten des natürlichen Verlaufes (Spätrezidive nach Nephrektomie, sehr lange progressionsfreie Intervalle ohne Therapie, seltene spontane Regressionen) haben bereits früh die Aufmerksamkeit auf immunologische Vorgänge gelenkt. Die Immuntherapie bildet heute die Basis der systemischen Behandlung. Die zwei wichtigsten Substanzen in der Immuntherapie sind derzeit noch Interferon alpha und Interleukin-2. Mit beiden können bei alleiniger Anwendung nur jeweils Ansprechraten von 12–15% erzielt werden. Für Interferon alpha wurde in einer randomisierten Studie ein kleiner Überlebensvorteil gegenüber

anderen Therapiemodalitäten nachgewiesen, Interleukin-2 wurde auf Grund der Resultate einer Studie mit hochdosierter intravenöser Verabreichung in den USA zur Verwendung beim Nierenzellkarzinom zugelassen. Die Hochdosistherapie mit Interleukin-2 führt jedoch vor allem wegen der Erhöhung der Gefäßpermeabilität zu massiven Nebenwirkungen. Es wurden bis zu 4% behandlungsinduzierte Todesfälle beschrieben. Zur Reduktion der Toxizität wurde auf niedrig dosierte und subkutan applizierbare Kombinationstherapien mit Interleukin-2 und Interferon alpha gewechselt. Die Ansprechrate konnte durch diese Kombination auf etwa 25% erhöht werden, die Nebenwirkungen beschränkten sich zumeist auf WHO Grad 1–2 (z. B. Gliederschmerzen, Fieber, Abgeschlagenheit). Die Kombination von Interferon alpha mit 13-cisRetinsäure führt zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit verglichen mit einer Interferon Monotherapie. Ein weiterer synergistischer Effekt tritt durch die Kombination von Interleukin-2, Interferon alpha und 5-Fluorouracil oder auch Vinblastin ein (Immun-Chemotherapie). Die Ansprechraten liegen zwischen 10 und etwa 40%. Im adjuvanten Setting, also z. B. nach operativradikaler Entfernung eines lokal fortgeschrittenen Tumors (z. B. pT3 N0M0), konnte bisher für Interferon alpha keine Verlängerung des rezidivfreien Intervalls bzw. der Überlebenszeit nachgewiesen werden, für Interleukin-2 liegen keine Daten vor. Eine adjuvante Therapie mit einer der beiden Substanzen ist daher derzeit nicht indiziert. Nach derzeit vorliegenden Daten bahnt sich in der first-line-Therapie eine Ablöse der Immunthera-

1071

Literatur

pie durch Tyrosinkinase-Inhibitoren bzw. Multikinase-Inhibitoren an. Nachdem beim Einsatz als secondline-Therapie eine Ansprechrate von 34% erzielt werden konnte, liegen nun auch Ergebnisse einer firstline-Phase III-Studie vor, die im Vergleich zu Interferon alpha eine hochsignifikante Verbesserung von Ansprechrate und rezidivfreiem Überleben zeigt. Evidenz der Therapieempfehlungen Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Lokal begrenzter Tumor Radikale Nephrektomie

III

C

Teilresektion

III

B

Laparoskopische

III

B

Nephrektomie Metastasierter Tumor Nephrektomie vor Immuntherapie

I-b

B

Interferon alpha (IFND)

I-b

B

Interleukin  (IL-)

I-b

Immunchemotherapie

II-a

B

Tyrosinkinasehemmer

I-b

A

IV

A

II-b

B

Metastasenbehandlung Lokalisierte Knochenmetastasen Zerebrale Metastasen Strahlentherapie)

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99

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1072

1

100

100.1

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Inkontinenz H. Christoph Klingler

2 3

100 Inkontinenz

Einleitung

Die Harninkontinenz ist per definitionem für die International Continence Society (ICS) eine Krankheit, bei der ein objektivierbarer und unwillkürlicher Harnverlust mit einem sozialen oder hygienischen Problem verbunden ist. In einer Studie an einer zentraleuropäischen Population gaben 26,3% aller Frauen und 5,0% aller Männer an, unter einer Harninkontinenz zu leiden; davon fühlten sich 65,7% der Frauen und 58,3% der Männer in ihrer Lebensqualität wesentlich beeinträchtigt. Somit ist die Harninkontinenz die häufigste behandlungsbedürftige Funktionsstörung des Menschen, verbunden mit einer entsprechenden sozioökonomischen Bedeutung für das Gesundheits- und Sozialwesen.

ster erreicht. Bei insuffizientem Versiegelungseffekt (= intrinsische Sphinkterinsuffizienz) muss vermehrt eine aktive Kraft aufgewendet werden, um diese Insuffizienz auszugleichen. Das extrinsische Element entspricht der Verankerung von Urethra und Blasenhals im kleinen Becken durch den Beckenboden als Widerlager. Der in der Harnröhre gemessene Druck hat aktive und passive Komponenten. Das anatomische Substrat für die aktive Komponente sind die glatte und quergestreifte Muskulatur, für die passive Komponente das kollagene und elastische Bindegewebe, die Schleimhaut und der submuköse Gefäßplexus. Im Alter nehmen der passive Versiegelungseffekt und die Fähigkeit zur aktiven Kompression ab, die urethrale Hypermobilität hingegen zu. Weiters sind begünstigende Faktoren für die Entstehung der Inkontinenz wie oben erwähnt im Alter häufiger, wodurch das Entstehen einer Belastungsinkontinenz mit zunehmendem Alter ebenfalls begünstigt wird.

100.3 100.2

Formen der Harninkontinenz

Ätiologie

Das Symptom Harninkontinenz wird meist multifaktoriell hervorgerufen durch Erkrankungen der Harnblase, der Harnröhre und/oder des dazugehörigen Verschlussapparates. Die Harninkontinenz ist zwar keine Alterserscheinung, jedoch sind begünstigende Faktoren für die Entstehung der Inkontinenz (Immobilität, verminderter Gewebsturgor, lokaler Hormonmangel, Diabetes) im Alter häufiger.

Störungen der Harnspeicherung Eine gesunde Blase muss ca. 300–500 ml Harn drucklos und unbemerkt speichern, bis ein normaler Harndrang einsetzt. Die Blase ist für diese passive Tätigkeit entsprechend dem Laplac-Gesetz geformt und wird dabei durch übergeordnete suprapontine und pontine Zentren gesteuert. Jede Störung dieses Gleichgewichts aus hemmenden und bahnenden Impulsen führt daher entweder zu einer vorzeitigen Meldung einer Blasenfüllung (früher = sensorische Urge) oder zu einer vorzeitigen motorischen Detrusoraktivität (früher = motorische Urge). Ursache sind lokal irritative Faktoren (Harnwegsinfekte, Hormonmangel, Steine, Tumore, Bestrahlung), funktionelle Störungen (mechanische/ funktionelle Obstruktion, neurogen Störungen) oder systemische Erkrankungen (Diabetes mellitus, multiple Sklerose). Bei der idiopathischen Gruppe kann keine definitive Ursache gefunden werden.

Störungen des Verschlussapparates Der Verschlussapparat der Blase selbst besteht aus einem extrinsischen und intrinsischen Element. Das intrinsische Element ist ein urethraler Versiegelungseffekt, welcher einen primär passiven Verschluss garantiert. Die Urethra muss dafür weich und komprimierbar sein. Dies wird durch eine stark gefältelte Urethrawand mit reichlich submukös eingelagerten kollagenen und elastischen Fasern und einem Venenpol-

Entsprechend der oben genannten Ätiologie lassen sich verschiedene Harninkontinenzformen zusammenfassen (. Tabelle 100.1). Prinzipiell müssen erworbene von kongenitalen Formen abgegrenzt werden. Bei erworbenen Formen kommt es nach dem Erlangen der primären Kontinenz zum Wiederauftreten von unwillkürlichem Harnverlust. Anfänglich besteht meist nur eine psychosoziale Beeinträchtigung der Lebensqualität und dieser subjektive Leidensdruck bestimmt die Behandlungsstrategie. Angeborene Formen hingegen sind komplexe neurogene (Spina bifida) oder anatomische (Epispadie, Ureterektopien) Störungen. Sie sind spätestens mit dem Ausbleiben der primären Kontinenz klinisch manifest. Diese Formen sind häufig verbunden mit schweren Komplikationen (Urämie, Urosepsis), weshalb eine sofortige spezifische Abklärung und eine aggressivere Therapie notwendig sind.

100.4

Diagnostik

Die Abklärung der Harninkontinenz ist international standardisiert und wird in erforderliche, empfohlene und im Einzelfall nützliche Untersuchungen eingeteilt (. Übersicht). Die erforderlichen Untersuchungen entsprechen der Basisdiagnostik. Bei unauffälligem Befund und geringen Beschwerden kann ein konservativer Therapieversuch unternommen werden. Bei Therapieversagen, bei komplizierenden Faktoren (Restharn, Hydronephrose u. a.) oder vor geplanten invasiven Therapien muss jedoch eine erweiterte Diagnostik erfolgen.

1073

100.5 Therapie

100

. Tabelle .. Formen der Harninkontinenz Formen

Definition

Äthiologie

Belastungsinkontinenz

Unwillkürlicher, drucksynchroner Harnverlust ohne erkennbare Detrusorkontraktion

Harnröhrenhypermobilität Intrinsische Sphinkterinkompetenz

Dranginkontinenz (auch Urgeinkontinenz)ideopathisch

Unwillkürlicher Harnverlust in Zusammenhang mit einem starken (imperativen) Harndrang; auch ohne körperliche Belastung

Fehlen zentral hemmender Impulse Verstärkte Afferentierung Verminderte kognitiven Fähigkeiten

Dranginkontinenz neurogen

Detrusorhyperaktivität bei neurogener Ursache; mit nachfolgendem unwillkürlichen Harnverlust

Neurogene Ursachen Querschnitt, Multiple Sklerose, M. Parkinson, u. a.

Mischformen

Meist Kombinationen von Belastungsund Dranginkontinenz

Siehe oben

Chronische Harnretention mit Inkontinenz (früher Überlaufinkontinenz)

Harninkontinenz durch passive Blasenwandüberdehnung

Low Compliance Blase Obstruktion (Prostatahyperplasie)

Kontinuierliche Inkontinenz (früher extraurethrale Inkontinenz)

Harninkontinenz unter Umgehung des Schließapparates

Anatomische Ursache Blasenfistel, ektoper Harnleiter, u. a.

Sonderformen (z. B. Giggle/ Kicher Inkontinenz

Unwillkürlicher Harnverlußt nur beim Lachen (Geschlechtsverkehr)

Unklare Äthiologie

Diagnostik bei der Abklärung der Harninkontinenz

zur Veranschaulichung der Behandlungsziele das Konzept der »Kontinenz-Level« vorgeschlagen.

5 Erforderlich

– Anamnese + urologischer Status – Harnanalyse (+ Harnkultur) – Restharnbestimmung – Sonographie beider Nieren – Objektivierbarer Stresstest – Nierenfunktion bei Risikopatienten – Miktionsprotokoll 5 Empfohlen und im Einzelfall nützlich – Neurourologischer Status (Dermatome S2–S5) – Validierter Fragebogen (z. B. Lebensqualität) – Uroflow + Restharnbestimmung – PAD-(Vorlagen-)Test – Urodynamische Evaluation – Miktionszystourethrogramm + Bilder unter Belastung (Husten, Pressen) – Validierte ICS Prolapsklassifizierung – Urethro-Zystoskopie – i.v.-Pyelogramm (Urogramm) – Neurophysiologische Tests – Istotopennephrogramm, MRT, CT

100.5

Therapie

Ziel ist es, einen Zustand der absoluten, unabhängigen Kontinenz zu erzielen. Unter sozialer Kontinenz ist gemeint, dass sich Betroffene durch Verwendung von geeigneten Hilfsmitteln (z. B. Vorlagen) in Gesellschaft so verhalten können, dass ihre Inkontinenz nicht bemerkt wird. Abhängige Kontinenz ist durch Hilfspersonen erreichbar, die durch Aufforderung oder aktiver Hilfe beim Toilettengang bei der regelmäßigen Blasenentleerung helfen (sog. Toilettentraining). Fonda hat

Konservative Therapieformen 5 Allgemeinmaßnahmen (Motivation, Mobilisation, Harnwegsinfekt-Behandlung u. a.) 5 Verhaltenstherapie (Miktions- und Toilettentraining, Beckenbodentraining, Biofeedback) 5 Medikamentöse Therapie – Anticholinergika (Oxybutinin, Trospium, Tolterodin u. a.) – Antimuscarine Substanzen – Alphablocker (Tamsolusin, Doxazosin, Terazosin) – Spasmolytika (Butylscopolamin, Baclofen u. a.) – Phytopharmaka (wenige nachgewiesene Wirkungen) – Serotinin- und Noradrenalin-Reuptake-Hemmer (Duloxetin) – Niederdosierte Langzeitinfektprophylaxe bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen – Experimentelle Substanzen (Capsaicin, Resiniferatoxin, Botulinum-A-Toxin) 5 Funktionelle Elektrostimulation (Neuromodulation) – TENS-P: transkutane Elektrostimulation des N. pudendus – SANS: transkutane Elektrostimulation des N. tibialis posterior – Sakralnervenstimulation (SNS) mittels S3-Neuromudulator (nach Schmid u. Tanagho) 5 Intermittierender (Selbst-)Katheterismus (ISK) bei Blasenentleerungsstörungen 5 Versorgung mittels saugender Inkontinenzvorlagen

1074

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

100 Inkontinenz

5 Dauer-Katheterismus (ableitende Inkontienenzversorung) nur Ultima ratio !!!

Operative Therapie

Experimentelle Substanzen

5 Vergrößerung des Blasenreservoirs (Blasenentleerung meist mittels ISK) – Blasenaugmentation mittels (Ileum-)Darmsegment – Partielle Detrusormyektomie (Autoaugmentation) – Darmersatzblase mit kontinenter Harnableitung (Mainz-Pouch I) – Inkontinente Harnableitung mit Urostoma (Ileum-, Kolonconduit) 5 Erhöhung des Blasenauslasswiderstandes – Submuköse Urethraunterfütterung (Kollagen, Silikone, ACT-Ballone, Myoblasten u. a.) – Blasenhalssuspension (Burch, Marschall-Marchetti-Krantz u. a.) – Schlingenoperation (autologe Schlingen, artifizielle Materialien) – Artifizielle Sphinkter (AMS-Sphinkter nach Scott, AUS mit belastungabhängiger Occlusion)

Funktionelle

12

100.6

13

Die Harninkontinenz ist meist heilbar oder es kann eine für den Betroffenen wesentliche Verbesserung seiner Situation erreicht werden. Nach einer Basisdiagnostik steht ein breites Spektrum von Therapien zur Verfügung. Meist werden initial weniger invasive konservative Methoden bevorzugt, während operative Methoden schweren oder therapierefraktären Inkontinenzformen vorbehalten bleiben. Häufig sind auch kombinierte Anwendungen zur Wiederherstellung und Erhaltung der Kontinenz sinnvoll. Leider wird jedoch vielen Patienten infolge der Tabuisierung der Harninkontinenz eine wirksame Therapie vorenthalten. Ziel ist es daher primär, die oft vorhandene Resignation der Betroffenen durch ein aktives Vorgehen zu durchbrechen, um eine entsprechende Diagnostik und Therapie zu ermöglichen.

Elektrostimulation

Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

I-b

C

II-b

B

II-b

A

Intermittierender (Selbst-)Katheterismus Operative Therapie Vergrößerung des Blasenreservoirs Blasenaugmentation

II-b

A

Partielle Detrusormyektomie

II-b

B

Kontinente Harnableitung

II-b

B

Inkontinente Harnableitung

II-b

A

Erhöhung des Blasenauslasswiderstandes Submuköse Urethraunterfütterung

II-b

B

Blasenhalssuspension

II-b

A

Schlingenoperationen

II-b

B

Artifizieller Sphinkter

II-b

A

Zusammenfassung Literatur

14 15 16 17 18 19 20 21 22

Evidenz der Therapieempfehlungen Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Konservative Therapie

23

Allgemeinmaßnahmen

IV

C

Verhaltenstherapie

II-a

B

24

Medikamentöse Therapie Anticholinergika

I-a

A

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Antimuscarine Substanzen

I-a

A

Alphablocker

I-a

A

Spasmolytika

I-b

B

Phytopharmaka

III

D

26 27

6

Weis RM () Urine transport and voiding function and dysfunction. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ (eds) Campell’s Urology. WB Saunders, Philadelphia, pp – Abrams P, Khoury S, Wein A (eds) () Incontinence. Health Publication, Plymouth, UK Temml C, Haidinger G, Schmidbauer J, Schatzl G, Madersbacher S () Urinary incontinence in both sexes: Prevalence rates and impact on quality of life and sexual life. Neurourol Urodynam :– Primus G, Heidler H, Klingler HC, et al. () Leitlinien für Blasenfunktionsstörungen: Definitionen, Diagnostik und Therapie. J Urol. Urogynäkol. (suppl.): -

1075

100.5 Therapie

101

Säure-Basen-Haushalt Rainer Oberbauer

101.1

Physiologie des Säure-BasenHaushaltes

Die Konzentration der freien Wasserstoffionen ist einer der exaktest regulierten Parameter im menschlichen Organismus. Die freie Wasserstoffionenkonzentration kann aus dem pH-Wert (pH = –log[H+]) errechnet werden. Die mit dem Leben zu vereinbarende Konzentration freier Wasserstoffionen ist 16– 160 neq/l entsprechend einem pH-Wert von 6,8–7,8 (. Tabelle 101.1). Die Einheit der Ionenkonzentration ist Milliequivalent/l (meq/l), das ist der Quotient aus Molarität und Anzahl der elektrischen Ladung(en). Bei einwertigen Ionen, wie z. B. Chlorid (Cl–) ist Molarität gleich Equivalent, für Kalzium (Ca2+) ist 1 meq/l = 2 mmol/l. BE (»base excess« oder Basenüberschuss) ist ein errechneter Wert und ist definiert als jene Menge an Säure oder Base, die man einem Liter Blut zusetzen muss, um bei Standardbedingungen einen pH von 7,4 zu erzielen. In der Praxis ist es meist die Differenz vom aktuellen (errechneten) HCO3– und dem Standardbikarbonat, das 24 meq/l beträgt. Ist diese Differenz negativ, liegt ein Basendefizit vor, bei positiver Differenz, handelt es sich um einen Basenüberschuss. Der Begriff »anion gap« (AG) bedeutet Anionenlücke und wird bei den metabolischen Azidosen erklärt. Man sollte sich in Erinnerung rufen, dass die Konzentration von [H+] nur etwa ein Millionstel der von anderen Kationen im Serum (zum Beispiel K+) beträgt. Diese feine Regulation ist von außerordentlicher Wichtigkeit, da die freien Wasserstoffionen, die meist in hydrierter Form als Hydroniumionen (H3O+) vorliegen, . Tabelle .. Normalwerte für wichtige Parameter des Säure-Basen-Haushaltes Parameter

Normalwerte (% CI)

101

sehr reaktiv sind. H+-Ionen sind stärker als alle anderen Kationen an negativ geladene Proteine gebunden. Wenn es daher zu Änderungen der freien H+-Konzentration kommt, führt das zu einer Änderung der H+Bindung an den negativ geladenen Proteinen und zu einer Änderung der Ladungsverteilung dieser Proteine. Das hat zur Folge, dass sich auch die Proteinkonfiguration ändert, was meist mit einem Funktionsverlust einhergeht, wenn die oben angegebenen Grenzen der freien H+-Konzentration über- oder unterschritten werden. Außerdem liegen bei einem neutralen intrazellulären pH-Wert (6,8 bei 37 °C) viele niedermolekulare und wasserlösliche Stoff wechselintermediärprodukte (z. B. Phosphate, Ammonium, etc.) ionisiert vor und werden so vor der Diffusion nach extrazellulär bewahrt (Davis Hypothese 1958). Trotz kontinuierlichem Säureanfall im Organismus wird die H+-Konzentration in den engen Grenzen konstant gehalten. Drei wichtige Voraussetzungen sind dafür notwendig: 1. die Neutralisierung freier H+-Ionen durch extraund intrazelluläre Puffer, 2. die Kontrolle des CO2-Partialdruckes im Blut durch Sensoren im Hypothalamus und die nachfolgende ventilatorische Regulation, 3. die renale Kontrolle der Plasmabicarbonatkonzentration und Protonenexkretion. Welche enorme Leistung dieses System besitzt, ist erst ersichtlich, wenn man bedenkt, dass jeden Tag etwa 300 meq/kg Körpergewicht (KG) CO2 durch den Kohlenhydrat- und Fettstoff wechsel anfallen, die über die Lungen abgeatmet werden müssen. Neben der endogenen H+-Produktion aus Karbonsäuren fallen etwa 1 meq/kg KG und Tag an H+ aus dem Aminosäurenstoff wechsel an, die dann renal als Ammoniumionen und titrierbare Säuren eliminiert werden. Täg– lich werden etwa 60 meq/kg KG HCO3 glomerulär filtriert, 90% davon werden im proximalen Tubulus unter Sekretion von ebenso viel H+ reabsorbiert. Die restlichen 10% des filtrierten Bicarbonats werden im distalen Tubulus unter H+-Sekretion resorbiert.

Puffersysteme

Arterielles Blut pH

,–,

[H+]

– neq/l

pCO

– mmHg

[HCO]

– meq/l

BE (Base Excess)

– bis  meq/l

AG (Anion Gap) im Plasma

– meq/l

Urin pH

,–,

Titrierbare Säure

– meq/T ag

Ammonium

– meq/T ag

Bicarbonat

Nur bei Alkalose in relevanter Konzentration

AG im Urin

– bis – meq/l

Das Bicarbonatpuffersystem ist eigentlich nicht optimal, da der pKa (Dissoziationskonstante) von CO2/ – HCO3 mit 6,1 um 1,3 Einheiten niedriger ist als der systemische pH und der Puffer am besten innerhalb ±1,0 des pKa arbeitet. Des Weiteren können mit diesem System keine Karbonsäuren gepuffert werden. Diese Aufgabe übernehmen intrazelluläre Puffersysteme wie Proteine, Phosphat, Hämoglobin und der Knochen im Austausch von Na+, K+, Ca2+ gegen H+. Beim Bicarbonatpuffer handelt es sich nicht um einen Fehler in der Evolution, sondern das System funktioniert natürlich ausgezeichnet, da die Möglichkeit der respiratorischen Elimination des anfallenden CO2 gegeben ist. Das ist in folgendem Beispiel illustriert. Werden zu einem Liter Plasma 17 meq H+ zugesetzt, ändert sich die Konzentration der freien H+ nur von 40 auf 80 neq/

101 Säure-Basen-Haushalt

1076

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

l (entsprechend dem pH von 7,4 auf 7,1), wenn der pCO2 von 40 auf 25 mmHg durch vermehrte Atemtätigkeit gesenkt wird. Dies gilt natürlich nur für metabolische Azidosen. Das bei der respiratorischen Azidose anfallende H2CO3 kann nicht extrazellulär durch Bicarbonat gepuffert werden, sondern muss in der Zelle durch andere Puffer neutralisiert werden.

101.2

Klinische Störungen des Säure-BasenHaushaltes

Generell gilt, dass ein abnormer pH nicht durch eine endogene Kompensation überkorrigiert wird. Bei der metabolischen Kompensation respiratorischer Störungen ist wichtig, ob diese Störungen akut aufgetreten sind oder schon länger bestehen, da die Effizienz der Kompensation mit der Zeit steigt. Als Erklärung zu . Tabelle 101.2 dienen folgende Beispiele der metabolischen Azidose: Für jedes meq/ – l verbrauchtes HCO3 muss durch vermehrte Atemtätigkeit der pCO2 um 1,25-mal so viel gesenkt werden. Liegt ein Basendefizit von 2 meq/l vor, muss der pCO2 auf 2 u 1,25 (=2,5), d. h. 40 – 2,5 (=37,5) mmHg sinken, um eine adäquate respiratorische Kompensation zu gewährleisten. Bei einer metabolischen Azidose (pH = 7,3, BE = –8 meq/l) ist eine kompensatorische respiratorische Senkung des pCO2 von 40 mmHg auf 40 – (1,25 u 8) = 30 mmHg adäquat. Sinkt der pCO2 nicht so stark, liegt keine vollständige Kompensation vor, ist der pCO2 deutlich unter 30 mmHg, liegt neben der metabolischen Azidose noch eine respiratorische Alkalose, d. h. eine kombinierte Säure-Basen-Störung vor (s. Diagnosealgorithmus). Es ist im ersten Augenblick oft nicht verständlich, warum die Säure-BasenStörung des oberen Beispiels (pH = 7,3, BE = –8 meq/ l, pCO2 = 30 mmHg) als respiratorisch vollständig kompensierte metabolische Azidose klassifiziert wird. Wie der Terminus schon impliziert, liegt immer noch eine Azidose vor, obwohl respiratorisch kompensiert wird. Die Azidose wird erst dann korrigiert, wenn das zugrunde liegende metabolische Problem behoben ist. – Ein normaler pH bei abnormalem pCO2 und HCO3 ist immer Ausdruck einer kombinierten respiratorischmetabolischen Störung. Reine respiratorische Störungen können nicht gemischt vorkommen, da nicht

gleichzeitig eine respiratorische Azidose und Alkalose vorliegen kann. Wesentlich komplizierter ist die Situation bei metabolischen Störungen, da neben der renalen Regulation noch andere Organsysteme in die Homöostase eingreifen. Ein Beispiel für eine gemischte metabolische Azidose ist die Ketoazidose des Typ1-Diabetikers, der schon eine diabetische Nephropathie und eine renale Azidose hat. Wenn dieser Patient durch seine Polyurie kreislaufinsuffizient wird, kommt eventuell noch eine Laktatazidose hinzu. Erbricht dieser Patient, dann verliert er H+ und entwickelt eine komplexe Säure-Basen-Störung im Sinne einer metabolischen Azidose und einer metabolischen Alkalose. In derart komplizierten Fällen bestimmt die wesentliche Störung den pH-Wert. Trotzdem muss die kombinierte Störung erkannt werden, da es sonst bei der Korrektur der metabolischen Azidose zu einer bedrohlichen Alkalose kommen kann.

Metabolische Azidose Diese wird nach der Anionenlücke in zwei Gruppen eingeteilt: in solche mit hoher und solche mit normaler Anionenlücke. Die Anionenlücke (AG) ist ein Maß für die nicht gemessenen Anionen (üblicherweise negativ geladene Proteine) und errechnet sich aus der Differenz der gemessenen Kationen und Anionen. Beispiel: AG = Na+ – (Cl– + HCO3–) = 140 – (105 + 24) = 11 (Normalwert 9 – 14 meq/l) Metabolische Azidosen mit hoher Anionenlücke Die hier anfallende endogene oder exogene Säure dissoziiert in H+ und Säureanionen, die im Blut akkumulieren, aber üblicherweise nicht gemessen werden. Im Wesentlichen sind es sechs Azidosen, die eine erhöhte Anionenlücke erzeugen können und nach ihren Anfangsbuchstaben unter KUSMEL subsumiert werden. Es handelt sich um die Ketoazidose, die Urämie, die Salizylat-, Methanol-, Ethylenglykolvergiftung und die Laktatazidose. Akkumuliert ein Säureanion, nimmt die Anionenlücke zu. Man würde erwar– ten, dass pro 1 mEq H+-Anfall das HCO3 um 1 mEq sinken muss, da es als Puffer verbraucht wird (H+ + – – HCO3 – H2CO3 H2O und CO2). Das ist aber nicht

. Tabelle .. Erwartete physiologische Kompensation einer einfachen Säure-Basen-Störung Störung

Basis (HCO- oder pCO)

Korrektur (HCO- oder pCO)

Metabolische Azidose

p  meq/l

p , mmHg

Metabolische Alkalose

n  meq/l

n , mmHg

Akut

p  mmHg

p  meq/l

Chronisch

p  mmHg

p  meq/l

Akut

n  mmHg

n  meq/l

Chronisch

n  mmHg

n  meq/l

Respiratorische Alkalose

25 26 27

Respiratorische Azidose

1077

101.2 Klinische Störungen des Säure-Basen-Haushaltes

der Fall, da auch andere Puffersysteme und intrazelluläres Bicarbonat die H+-Ionen abpuffern. Die Zunahme der Anionenlücke (∆AG) bei einer isolierten metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke steht zur – – Abnahme des HCO3 (∆HCO3 ) im Verhältnis von etwa 1,6 zu 1 (Bereich 1:1 bis 2:1). Metabolische Azidosen mit normaler Anionenlücke (hyperchlorämisch-metabolische Azidosen) Diese Azidosen entstehen, wenn das akkumulierte Anion Cl– ist. Selten ist die Ursache die Zufuhr von HCl oder Ammoniumchlorid, sondern typischerweise die Diar– rhö mit Verlust von HCO3 aus dem Pankreas oder der renale Bicarbonatverlust bei renal tubulärer Azidose (RTA) Typ 2 (proximale RTA), die zum selben Resultat führen. Die Nieren versuchen bei Volumenmangel NaCl zu reabsorbieren, was zu einem Austausch von HCO3– durch Cl– führt. Die Bestimmung der Urinanionenlücke kann hier zur Unterscheidung einer distalen RTA von anderen Ursachen der metabolischen Azidose mit normaler Plasmaanionenlücke hilfreich sein. AGUrin = Urin (Na+ + K+ – Cl–) Da die Niere bei metabolischer Azidose versucht, überschüssiges H+ als NH4+ (eigentlich NH4Cl) über den Harn auszuscheiden, aber NH4+ im Harn nicht gemessen wird, sondern nur das Cl–, muss die Urinanionenlücke negativ sein (normal im Bereich von – 20 bis –50 meq/l). Bei den distalen RTA ist die renale Säureexkretion gestört und somit die Urinanionenlükke positiv. Zwei wesentliche Voraussetzungen müssen allerdings erfüllt sein, dass die Bestimmung der Urinanionenlücke sinnvoll ist: 1. Es darf keine Volumendepletion vorliegen, d. h. die Urinnatriumausscheidung muss größer als 25 meq/ l sein. Bei Volumenmangel wird vermehrt Na+ und Cl– tubulär reabsorbiert, was die Exkretion von Ammonium als NH4Cl vermindert. Eigentlich ist hier der gleiche Mechanismus wie bei der RTA-Typ 1 (distale RTA) vorhanden, obwohl der gastrointestinale Bicarbonatverlust die Ursache der Störung darstellt. 2. Es dürfen keine ungemessenen Anionen wie z. B. bei der Ketoazidose im Harn ausgeschieden werden, da sonst aus elektroneutralen Gründen Na+ und K+ mit den ungemessenen Säureanionen ausgeschieden werden und dadurch die Urinanionenlücke positiv wird, obwohl die Ammoniumausscheidung deutlich erhöht ist. Gemischte metabolische Säure-Basen-Störungen Kommt es zu einer Kombination von einer metabolischen Azidose mit hoher und normaler Anionen– lücke, sinkt die HCO3 -Konzentration im Verhältnis zum Anstieg der Anionenlücke stärker ab als bei einer rein metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke. – ∆AG : ∆HCO3 wird einen Quotienten 1 Jahr im Stadium 1 oder im komplett resezierbaren Stadium 2. Hier liegt die Prognose bei alleiniger Operation bei 90 bis 100%. 5 Standardrisiko: Säuglinge Stadium 1–3 mit Symptomen; Kinder >1 Jahr im Stadium 3 oder im inkomplett resezierbaren Stadium 2; ohne molekulargenetische Risikoparameter. Hier besteht die Therapie in einer Kombinations- chemotherapie mit den Substanzen Vindesin, Etoposid und Cisplatin alternierend mit Vincristin, Dacarbazin, Iphosphamid und Adriamycin in insgesamt 4 Blöcken über einen Zeitraum von 3–4 Monaten. Nach der Chemotherapie erfolgt ggf. eine Secondlook-Operati-

on. Der Nachweis einer Resterkrankung erfordert eine Fortsetzung der Chemotherapie, bei weiterer Persistenz ergänzt um eine Strahlentherapie. 5 Hochrisiko: Für diese Patienten erfolgt eine maximale Therapie mit Operation, Chemotherapie, Hochdosischemotherapie, und evtl. Bestrahlung sowie konsolidierender Immun- oder Differenzierungstherapie mit monoklonalen Antikörpern bzw. Retinsäure.

Nephroblastom (ICD C64.) Nierentumoren machen ca. 6,5% der Malignome aus. Die Inzidenz beträgt damit knapp unter 1/100.000. Das Nephroblastom ist ein typischer Tumor des Säuglingsund Kleinkindalters mit dem Altersgipfel im 1. Lebensjahr. Die Inzidenz variiert stark zwischen verschiedenen Ländern und Kontinenten. Daraus ergibt sich der Hinweis auf genetische Faktoren. In der Tat findet sich bei ca. 10% der Fälle bei exakter Untersuchung eine kongenitale Anomalie. Beteiligt ist das Wilms-Tumor-Gen WT1 auf 11p. 5 Leitsymptome bei Diagnosestellung ist die abdominelle Raumforderung, die in etwas über der Hälfte der Fälle zu diagnostizieren ist. 5 Weitere häufige Symptome sind Bauchschmerzen, Hämaturie, Obstipation, Gewichtsverlust, Harnwegsinfektion. In nur knapp 10% der Fälle wird der Tumor im Rahmen einer Vorsorgeuntersuchung diagnostiziert. In knapp 80% der Fälle führt erst die Tumorsymptomatik zur Diagnose. Dies ist von prognostischer Bedeutung, da die Prognose stadienabhängig ist. Die Heilungschancen beim Wilms-Tumor dokumentieren eindrucksvoll die Fortschritte der pädiatrischen Onkologie im vergangenen Jahrhundert. Während Anfang des 20. Jahrhunderts wenige Patienten die Erkrankung überlebt haben, beträgt die Heilungsrate bei risikoadaptierter multimodaler Therapie gegenwärtig 90%. Beim Wilms-Tumor stehen heute die Reduktion und Individualisierung der Therapie sowie die Vermeidung von Langzeittoxizität im Vordergrund. Die präoperative Chemotherapie mit Actinomycin D und Vincristin (AV) soll eine komplette chirurgische Entfernung ermöglichen. Diese ist durch einen onkologisch erfahrenen Kinderchirurgen in einem pädiatrisch- onkologischen Zentrum durchzuführen. Anhand der histologischen Beurteilung der Malignität und des postoperativen klinischen Stadiums erfolgt dann die weitere Therapie: 5 Bei niedriger Malignität im postoperativen Stadium I wird auf eine weitere Chemotherapie verzichtet; 5 bei höheren postoperativen Stadien oder intermediärer bzw. hoher Malignität erfolgt eine fortgesetzte Chemotherapie, entsprechend dem Malignitätsstadium auch unter Einbeziehung von Adriamycin (AVA);

1859

Literatur

5 bei hoher Malignität oder Vorliegen von Stadium II der Stadien mit Lymphknotenmetastasen oder unvollständiger Tumorentfernung (Stadium III) erfolgt auch eine Bestrahlung; 5 im Stadium IV wird bereits präoperativ mit der Kombination AVA behandelt.

199

Tumoren hat die Hochdosistherapie mit konsekutiver Stammzelltransplantation Verbreitung gefunden. Evidenz der Therapieempfehlungen Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

II-b (TOS*)

B

II-b (TOS*)

B

NHL BFM 

II-b (TOS*)

B

NCL BFM 

II-b (TOS*)

B

IV (TOS*)

B

IV (Studie)

B

II-b (Studie)

B

II-b (Studie)

B

SIOP -/GPOH

II-b (TOS*)

B

Weichteilsarkom

II-b (TOS*)

B

Knochentumoren

II-b (TOS*)

B

Weichteilsarkome (ICD C49.9)

ALL

Weichteilsarkome machen ca. 7% aus. Ihre Inzidenz liegt knapp unter 1 auf 100.000. Das klinische Erscheinungsbild hängt von Lokalisation und Ausdehnung ab und ist deshalb sehr variabel. Extremitätentumoren manifestieren sich durch dolente oder indolente Schwellungen. Hier gilt: Jedes unklare Beschwerdebild und jede Schwellung, die 6 bis 8 Wochen persistieren, sind bis zum Beweis eines Gegenteils Manifestation eines malignen Tumors. Die häufigsten Weichteilsarkome im Kindesalter sind die gut chemotherapieempfindlichen Rhabdomyosarkome, Synovialsarkome sowie extraossäre Tumoren aus der Gruppe der Ewing-Tumoren. Ziel der Therapie ist die systemische und lokale Kontrolle durch Chemotherapie, Chirurgie und Bestrahlung. Die Anordnung der Therapiemodalitäten hängt von Tumorgröße, Ausdehnung, Histologie, Lokalisation und Alter und der damit verbundenen Operabilität ab. Eine primäre Tumorresektion soll nur durchgeführt werden, wenn ein onkologisch radikales Vorgehen ohne Mutilation gesichert ist. Intraläsionale Tumorverkleinerungen sind strikt zu vermeiden. Nichtresektable Tumoren sollten nach bioptischer Sicherung zunächst chemotherapeutisch behandelt werden. Nur RO resezierte Patienten mit embryonalem Rhabdomyosarkom brauchen nicht bestrahlt zu werden.

BFM- AML BFM-AML NHL

Hodgkin-Lymphom GPOH-HD- Astrozytom SIOP-GPOH-LGG Medulloblastom HIT  Neuroblastom GPOH-NB- Nephroblastom

COSS /GPOH EuroEwing * Therapieoptimierungsstudie

Literatur Knochentumoren (ICD D 48.0 allg.) Knochentumoren machen ca. 4,6% der Malignome aus. Osteosarkome (2,5%, C41.9) sind etwas häufiger als Ewing-Tumoren (2%, C41.9). Die tatsächliche Inzidenz von Erkrankungen aus der Familie der EwingTumoren, definiert durch eine einheitliche genetische Aberration (ews/ets-Translokation), ist wahrscheinlich höher, da extraossäre Ewing-Sarkome und periphere neuroektodermale Tumoren 8% der Weichteilsarkome ausmachen. Knochentumoren haben ihren Altersgipfel in der 2. und 3. Lebensdekade. Sie werden bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen häufig zu spät diagnostiziert und initial inadäquat behandelt. Die Prognose ist abhängig vom primär behandelnden Zentrum. Die Wahl des bioptischen Zugangs entscheidet oft über die Möglichkeit der Extremitätenerhaltung. Die Chemotherapie ist wegen der hohen Inzidenz der okkulten Disseminierung zwingend erforderlich. Der präoperative Einsatz kann den Tumor verkleinern und extremitätenerhaltende Resektionen erleichtern. Im Gegensatz zum Osteosarkom ist beim EwingTumor die Strahlentherapie zusätzlich eine hochwirksame Therapiemodalität. Bei metastasierten Ewing-

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1860

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

200 Hämostaseologische Erkrankungen

row transplantation in patients with advanced thalassemia. N Engl J Med  (): - Nathan DG, Orkin SH () Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood, vol  . WB Saunders, Philadelphia Pizzo PA, Poplack DG () Principles and practice of pediatric oncology. Lippincott-Raven, Philadelphia Pollock BH, Krischer JP, Vietti TJ () Interval between symptom onset and diagnosis of pediatric solid tumors. J Pediatr  (): - Reinhard D () Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalter. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo Reinhard D () Leitlinien Kinderheilkunde und Jugendmedizin. Urban Fischer, München Jena Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, Harbott J, Zimmermann M, Hiddemann W, Niemeyer C, Henze G, Feldges A, Zinti F, Kornhuber B, Ritter J, Welte K, Gadner H, Riehm H () Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy. Blood  (): - Thomas ED, Blume KG, Forman SJ () Hematopoietic cell transplantation. Blackwell Science, Oxford London Edinburgh Walters MC, Patience M, Leisenring W, Eckman JR, Scott JP, Mentzer WC, Davies SC, Ohene-Frempong K, Bernaudin F, Matthews DC, Storb R, Sullivan KM () Bone marrow transplantation for sickle cell diseases. N Engl J Med  (): -

200

Hämostaseologische Erkrankungen Rosemarie Schobeß

Bis in die 70er Jahre stellten die angeborenen Gerinnungsstörungen, die zu Blutungen führen, die häufigsten Hämostasestörungen im Kindesalter dar. Thrombosen galten als Rarität. Das verstärkte Wissen um genetische Risikofaktoren, die verbesserte bildgebende und Labordiagnostik sowie enorme Fortschritte in der Intensivtherapie, Onkologie und Transplantationsmedizin sind verantwortlich für die Zunahme von Thrombosen im Kindesalter. Die thrombophile Gerinnungsstörung steht zunehmend im Vordergrund.

200.1

Thrombosen

Venöse und arterielle Gefäßverschlüsse im Kindesalter treten spontan hauptsächlich innerhalb der Neugeborenenperiode und zu Beginn der Pubertät auf. Die Thromboseinzidenz für Neugeborene in Deutschland wurde mit 5,1/100.000 Lebendgeburten angegeben. 5,3/10.000 hospitalisierter Kinder erkranken an einer Thrombose mit einer Mortalität von 2%, und 2/100.000 Kindern im Jahr erleiden einen ischämischen Schlaganfall. Neben genetischen Risikofaktoren (. Tabelle 200.1 und . Tabelle 200.2) existieren exogene Faktoren wie zentrale Venenkatheter (14%), Herzkatheteruntersuchungen (0,5–3,4%), Dehydratation, Kontrazeptiva und Rauchen. Folgende Thromboselokalisationen im Kindesalter werden beobachtet: bei Neugeborenen insbesondere Nierenvenenthrombosen, thromboembolische Schlaganfälle, Cavathrombosen, intrakardiale Thrombosen, Sinusvenenthrombosen, Mesenterialvenenthrombosen, Pfortaderthrombosen. Bei älteren Kindern finden sich häufiger Unterschenkelvenenthrombosen, Bein-Becken-Venenthrombosen, Sinusvenenthrombosen, isolierte Lungenembolien, Armvenenthrombosen, intrakardiale Thrombosen, Milzvenenthrombosen. Bildgebende Diagnostik Bei Verdacht auf Thrombose der Extremitäten oder des oberen venösen Einflusstraktes (V. axillaris, V. subclavia und V. cava superior) ist die Phlebographie die Untersuchungsmethode der Wahl, bei Verdacht auf Thrombose der Jugularvenen die Duplexsonographie, bei Verdacht auf thromboembolische zerebrale ischämische Ereignisse die MRTomographie (insbesondere diffusionsgewichtet) und MR-Angiographie. Zur Diagnostik einer Lungenembolie bei Kindern ist entweder ein Spiral-CT, eine Ventilations-/Perfusionsszintigraphie oder eine MR-Angiographie sowie eine Echokardiographie geeignet. Labordiagnostik Es stehen Untersuchungen auf Proteinebene und molekularbiologische Methoden zur Verfügung. Assays auf Proteinebene werden zur Bestimmung von APC-Resistenz, Protein-C-Aktivität/Antigen, freiem Protein-S-Antigen, Antithrombinaktivität/ Antigen, Nüchternhomozysteinserumkonzentrationen

200

1861

200.1 Thrombosen . Tabelle .. Prävalenz von hereditären Risikofaktoren bei Patienten mit venösen Thrombosen Risikofaktoren

a

Kontrollen

Patienten

Odds ratio

(n=)

(n=)

(% Cl)

p

Protein-C-Mangel

 (,%)

 (,%)

, (,–,)

40 mit extrakorporaler Membranoxigenierung.

Apnoe Fehlende Atmung >10 s, klinisch oftmals mit Bradykardie und Zyanose assoziiert. Differentialdiagnostisch sind eine Hypoxämie oder metabolische Entgleisungen (Hypoglykämie, Elektrolyt-, Temperaturentgleisungen, Sepsis), intrakranielle Blutungen oder Luftwegsobstruktionen auszuschließen. Behandlung symptomatisch mit Sauerstoffzufuhr, Atemstimulation (nasaler CPAP, Theophyllin, Coffein) oder Beatmung bei Definition und Therapie der Grunderkrankung.

Bronchopulmonale Dysplasie Chronische Lungenerkrankung infolge Baro- und Sauerstofftrauma bzw. infektiöser Inflammation mit respiratorischen Problemen und charakteristischem Röntgenbild der Lungen. Behandlung durch antiinflammatorische Maßnahmen (Kortikoide) in systemischer und inhalativer Form, chronische Sauerstofftherapie, Bronchodilatativa, bei pulmonalem Hochdruck inhalative Vasodilatativa, Diuretika und mechanische Atemhilfe.

Herzerkrankungen 5 Angeborene Vitien mit Ductusarteriosusabhängiger Lungenperfusion (Zyanose) oder Systemperfusion (»low cardiac output«). Behandlung mit Prostaglandin E1 in kontinuierlicher Infusion (10–50 ng/kg/min), 5 kongestive Herzinsuffizienz (Trikuspidal-, Mitralklappeninsuffizienz, Kardiomyopathie): Behandlung mit antikongestiven (Nitroglycerin, Diuretika, ACE-Inhibitoren) und inotropen (Katecholamine, PDE-Inhibitoren) Medikamenten; 5 arrhythmiebedingte Herzinsuffizienz (supraventrikuläre Tachykardien; AV-Block III°): Behandlung mit Digitalisierung nach pharmakologischer (Adenosin i.v.) oder elektrischer Kardioversion oder bei Bedarf anderen Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Propafenon). Bei AVB III.

1889

205.4 Beatmungstherapie

Grades Isoprenalin DT (0,1 µg/kg/min Dosis nach Effekt), Schrittmacher; 5 offener Ductus arteriosus bei Frühgeborenen mit Lungenhyperperfusion: Behandlung mit Flüssigkeitsrestriktion und Indometacin/Ibuprofen oder chirurgischer Ligatur.

Gastrointestinale Erkrankungen 5 Kongenitale Fehlbildungen und überwiegende Obstruktionssysmptomatik (Ileus): Behandlung chirurgisch; 5 nekrotisierende Enterokolitis infolge Ischämiereperfusionsschadens mit Störung der intestinalen Mukosa, kompliziert durch Darmnekrosen und Perforationen mit abdominaler Distension, blutige Diarrhö, Azidose und septischen Schock: Behandlung mit intravenöser physiologischer Hydratation, Antibiotika, oralem Nahrungsentzug, Magensonde, chirurgischer Exploration und Resektion nach Bedarf.

Metabolische Störungen Metabolische Störungen mit Hypoglykämie (Blutzukker unter 40 m%) und Hypokalzämie (ionisiertes Kalzium 7,25. Initiale Einstellung der kontrollierten Beatmung: 5 Beatmungsfrequenz: 60–80/min, 5 Inspirationsfluss 6 (–10) l/min, Exspirationsfluss 4–6 l/min, 5 Inspirationszeit: 0,3 s (I:E-Verhältnis 1:2/1:1), 5 PEEP +3 bis + 4 cm H2O, 5 Beatmungsdruck nach Thoraxexkursion und gewünschten Zielvorgaben, Letzteres gilt auch für die FiO2-Konzentration, 5 Modus: flow-, zeitgesteuert, druckkontrolliert.

Ventilatoreinstellung nach (kardio-)chirurgischem Eingriff 5 Tidalvolumen: – 12–15 ml/kg (Neugeborenes), – 15 ml/kg (Kind), 5 Atemfrequenz: – 15–25/min 5 Inspirationszeit: – 0,5–1 s (Neugeborenes/Kind), – 1,0–1,5 s (Jugendlicher), 5 PEEP 2–4 cmH2O, 5 FiO2 1,0, 5 Modus: volumengesteuertes, druckkontrolliertes SIMV.

Hochfrequenzoszillation (HFOV) Verbesserte Techniken haben die Indikationen zur HFOV im Kindesalter erweitert. Die erzeugten Tidal-

1890

205 Pädiatrische Intensivmedizin

. Tabelle .. Lungenfunktion Normalwerte (nach Motoyama) Neugeborenes

Säugling

Kind/Erwachsener

Atemfrequenz [pro min]

–

–

–

3

Tidalvolumen [ml/kg]

–

–

–

Minutenvolumen [ml/kg/min]

–

–

–

4

*FRC [ml/kg]

–

–

–

Lungen-Compliance [ml/cmHO]

–

–

–

5

Resistance [cmHO/l/s]

–

–

,–

Sauerstoffverbrauch [ml/kg/min]

–



–

6 7

. Tabelle .. Altersentsprechende Tubusgrößen

8

Alter

Tubusgröße [mm Innendurchmesser]

9

Frühgeborenes  kg

,

Termingeborenes

,–,

11

Säugling

,–,

– Jahre

,–,

12

> Jahre

(Alter in Jahren + ):

10

Cuff-Tuben aufgrund einer Verletzungsgefahr bei Kindern nicht unter  () Jahren

14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

volumina liegen in einem Bereich von 1–3 ml/kg, die Oszillationszyklen zwischen 600 und 3000. Der benötigte Mitteldruck wird nach Klinik, Blutgasen (Oxygenierungsparameter) und radiologisch kontrolliertem Zwerchfellstand justiert. Die Oxygenierung erfolgt über die FiO2-Konzentration, den Beatmungsmitteldruck, die Oszillationsamplitude und die physikalische Sekretolyseentfernung, aber auch über das Verhältnis von Lungenperfusion zur rekrutierten Alveole. Die CO2-Elimination wird über die Oszillationsamplitude, die Oszillationsfrequenz, die Höhe des Atemwegsmitteldrucks und physikalische Maßnahmen (Sekret!) beeinflusst. Bei Neugeborenen mit RDS hat sich die HFOV als additive Behandlungsform zur kausalen Surfactantsubstitution bewährt. Auch bei älteren Kinder mit ARDS konnte die HFOV die Indikation zur ECMO reduzieren.

205.5

Volumentherapie

Grundsätze Bei der Volumentherapie von Neugeborenen und Kindern ist zwischen einer akuten Therapie im Rahmen von kardiovaskulären Schockzuständen und einem zu erwartenden Flüssigkeitsverlust bei flüssigkeitskonsumierenden Erkrankungen (z. B. Verbrennungskrankheit) oder operativen Eingriffen (z. B. große Baucheingriffe) zu unterscheiden.

Unter Berücksichtigung der Definition eines kardiovaskulären Schocks als akute homöostatische Störung unterschiedlichster Ätiologie mit Beeinträchtigung multipler Organsysteme, die letztlich zum Versagen der Zellfunktion führt, ist der Schock ein Zustand eines verminderten effektiven Herzzeitvolumens, aber nicht unbedingt eines verminderten Intravasalvolumens. Klinische Zeichen eines Volumenmangels sind Tachykardie, Hypotonie, Zentralisation, Blässe, Oligurie/Anurie, schwache Refüllung, niedriger ZVD. Kann die Ursache eines Herz-Kreislauf-Schocks nicht unmittelbar diagnostiziert werden, wie z. B. eine Perikardtamponade, Kardiomyopathie oder ein angeborener Herzfehler mittels Echokardiographie, dann ist eine »Volumen-Challenge« mit einer Einzeldosis von 10–30 ml/kg Ringer-Lösung oder physiologischen Kochsalzlösung unter Beobachtung von Herzfrequenz, Blutdruck, peripherer Perfusion (kapilläre Refüllung) und, falls vorhanden, zentralem Venendruck eine der wichtigsten Primärmaßnahmen, die nach Bedarf bis zur Blutdruckstabilisierung zu wiederholen ist. Fällt der arterielle Blutdruck jedoch während einer solchen Volumen-Challenge ab, dann ist von einer primären oder sekundären myokardialen Beeinträchtigung auszugehen und eine Katecholamintherapie zur Verbesserung der myokardialen Funktion bzw. Gewährleistung adäquater Perfusionsdrücke zu beginnen. Unter Berücksichtigung von Anamnese und krankheitsspezifischer Verdachtsdiagnose ist eine sofortige Diagnostik, zumindest ein zentraler Zugang zur Beurteilung des zentralen Venendrucks, notwendig.

Schockspezifische Volumentherapie Hypovolämischer Schock als Folge von Erbrechen, Durchfall und Fieber Der Schweregrad einer Dehydratation beschreibt den Gewichtsverlust infolge des entstandenen Wassermangels (. Tabelle 205.5). Zur Differenzierung zwischen einer isotonen, hypotonen und hypertonen Dehydratation ist die Serumosmolalität zu bestimmen, sie lässt sich auch nach einer Formel kalkulieren: 5 Serumosmolalität = 2 × (Natrium + Kalium) + (Harnstoff/6) + (Glukose/18) 5 Isotone Serumosmolalität = 270–300 mosmol (. Tabelle 205.5)

1891

205.5 Volumentherapie

205

. Tabelle .. Schweregrad der Dehydratation Dehydratation in % des Körpergewichts

Klinische Zeichen

% ( ml/kg)

Herzfrequenz –% >Normalwert, Trockene Schleimhäute, Verminderte Urinausscheidung

% ( ml/kg)

Verminderter Hautturgor Oligurie, tiefe Augen. Fontanelle, Lethargie

% ( ml/kg)

Hypotension, Tachykardie, Vasokonstriktion, Azidose, Bewusstseinsänderung

% ( ml/kg)

Schock/Koma/Anurie

Volumentherapie bei Dehydratation/Toxikose Zugang: periphere Vene, zentraler Zugang oder intraossär (tibiales Knochenmark). Schock: 30 ml/kg Ringer oder NACL 0,9% im langsamen Bolus, auch repetitiv, bis stabiler Blutdruck und periphere Pulse palpabel. Flüssigkeitstherapie nach Schock: Die Flüssigkeitsmenge setzt sich zusammen aus dem Tagesbedarf und dem errechneten Defizit. Ausgleich des Defizits über 48 h. Tagesbedarf in Form von 10%iger Glukose mit dem altersgemäßen Elektrolytbedarf (Säugling: 100 ml/kg/Tag, NaCl 2–3 mmol/kg/Tag und Kalium 2–3 mmol/kg/Tag bei Urinproduktion). Flüssigkeitsdefizit in Form von Ringer-Lösung oder NaCl 0,9% substituieren. Dehydratation von 10% bedeutet Wasserdefizit von 100 ml/kg. Ein Säugling von 10 kg Körpergewicht mit 10%iger Dehydratation benötigte demzufolge 2000 ml/Tag. Bei hypertoner Dehydratation sollte das Natrium im Serum langsam um etwa 0,5 mmol/l pro Stunde abfallen. Zu beachten sind ein Flüssigkeitsverlust während der Behandlung und Verluste über eine erhöhte Perspiratio insensibilis, z. B. Fieber mit 10 ml/kg/Tag pro Grad Celsius über 38 °C und 10 ml/kg/Tag bei verdoppelter Atemfrequenz (Tachypnoe). Azidoseausgleich nur, wenn pH unter 7,15; Bicarbonat in Einzelgaben von 1 mVal/kg. Hämorrhagischer Schock Der Schweregrad eines akuten Blutverlustes lässt sich nach klinischen Kriterien erfassen (. Tabelle 205.6). Die Behandlung der Wahl, falls möglich, ist die Beseitigung der Blutungsursache. Blutungsstopp ist effektiver als Blutsubstitution. 5 Stadium I: Blutverlust ist nach einem initialen Bolus von 20 ml/kg Ringer-Lösung im Verhältnis von 3 ml Ringer-Lösung zu 1 ml Blutverlust zu erset-

zen, da nur etwa ein Drittel der kristallinen Lösung im Intravasalraum verbleibt. 5 Stadium II ist wie Stadium I zu behandeln, es wird aber eine zusätzliche Bluttransfusion nötig. Eine anhaltende Blutung ist 1:1 mit Blut zu ersetzen. 5 Stadien III und IV des hämorrhagischen Schocks bedürfen der Infusion mit Ringer-Lösung und der Transfusion mit Blut. In solchen Situationen ist bei Bedarf auch die Transfusion von ungekreuztem Blut notwendig. Vorübergehend sind auch Autotransfusionen mit Bein- und Bauchbandagen zur Stabilisierung des Blutdrucks notwendig.

Volumentherapie bei Verbrennungskrankheit Schock (Tachykardie, keine tastbaren Pulse, nicht

messbarer Blutdruck): Applikation von Ringer-Lösung, bis der Blutdruck messbar wird, die Herzfrequenz abfällt und der zentralvenöse Druck >4 mmHg und %

Pulsfrequenz (pro min)

>

>

>

> (0,5–1 mg/kg dissoziative Anästhesie mit Somnolenz, Kreislaufstimulation und beginnende Atemdepression. Narkose bei intravenöser Dosierung von 2–5 mg/ kg (7 bis 10 mg oral, rektal).

205.8

205

Katecholamintherapie

Die Indikation zur Katecholamintherapie ist eine akute Herz-Kreislauf-Insuffizienz. Die Ziele einer Katecholaminbehandlung sind Aufrechterhaltung von adäquaten Perfusionsdrücken und die Steigerung der Kontraktilität bei akuter Herzinsuffizienz. Die Ursachen einer Herz-Kreislauf-Insuffizienz bei Kindern sind vielfältig. Es besteht eine altersabhängige Prädilektion. Erkrankungen mit einer insuffizienten Herzfüllung, die die häufigsten Schockursachen im Kindesalter sind, bedürfen in der Regel keiner adjuvanten Katecholamintherapie. Eine dem Verlust entsprechende Volumensubstitution ist Mittel der Wahl und meist ausreichend. Inadäquate Herzfrequenzen als Ursache einer Herz-Kreislauf-Insuffizienz durch Störung der Impulsbildung oder Erregungsleitung sind spezifisch mit Antiarrhythmika, Schrittmacher, implantierbaren Defibrillatoren oder Katheterablation zu behandeln. Katecholamine zur Frequenzsteigerung, bevorzugt Isoprenalin, werden vorübergehend bei denervierten Herzen nach Transplantation oder bei AV-Block und niedriger Kammerfrequenz verwendet. Störungen der kardialen Ejektion sind, falls mechanisch durch angeborene oder erworbene Herz- und Gefäßfehlbildungen verursacht, auch mechanisch durch Katheterintervention oder kardiochirurgische Operationen zu behandeln. Nur bei primärer oder sekundärer myokardialer Kontraktilitätsstörung bedarf es der akuten und zeitlich begrenzten inotropen Behandlung. Die Akutbehandlung mit Inotropika, also Katecholaminen, sollte die Besonderheiten des Myokards des Neugeborenen und jungen Säuglings sowie rezeptorphysiologische Gesichtspunkte berücksichtigen. Die myokardiale Funktion ist durch eine eingeschränkte diastolische und verminderte systolische Reserve gekennzeichnet. Bei Verlust einer kritischen Vorlast kommt es rasch zum Schock, bei relativ großem Schlagvolumen von fast 2 ml/kg (Erwachsene 1 ml/kg) wird das Herzminutenvolumen vornehmlich über eine Erhöhung der Herzfrequenz gesteigert. Aber auch die Herzfrequenzreserve ist bei relativ hohen Ruhewerten gering, eine Frequenzsteigerung führt schnell zur negativen Lusiotropie. Insgesamt besteht schon in Ruhe ein hoher myokardialer Sauerstoff verbrauch. Bei akutem Herzversagen ist deshalb die Kombinationsbehandlung von Katecholaminen mit Phosphodiesteraseinhibitoren auch bei Kindern sinnvoll. In vielen Situationen mit schon beeinträchtigtem myokardialen Perfusionsdrücken reicht bei Kindern die inotrope Stimulation mit dem β-adrenergen Partialagonisten Dobutamin nicht aus. In solchen Situationen bedarf es der Infusion mit Adrenalin. Der Bedarf nach einer α-mimetischen Wirkung bei peripherem Gefäßversagen (Sepsis, nach kardiochirurgischen Eingriffen mit kardiopulmonalem Bypass), das manchmal sogar die Indikation für die Behandlung mit Noradrenalin in einer Dosierung nach Blutdruckeffekt darstellt, ist oftmals kein Widerspruch zur gleichzeitigen Verwendung von Phosphodiesteraseinhibitoren. Bei der Ver-

1896

205 Pädiatrische Intensivmedizin

5

wendung von alphamimetisch wirksamen Katecholaminen ist eine gleichzeitige Dopamintherapie in niedriger, den renalen Blutfluss steigernden Dosierung (2– 3 µg/kg/min) indiziert. Liegt eine Indikation zur inotropen Therapie mit Dopamin vor, ist das synthetische Katecholamin Dobutamin (5–20 µg/kg/min) zu bevorzugen. Bei Kindern sollten Katecholamine in einer Infusion titriert unter Beobachtung der hämodynamischen Effekte erfolgen, da mit definierten Infusionsraten keine standardisierten Wirkungen zu erwarten sind.

6

205.9

3 4

7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Diagnose und Therapie von Infektionskrankheiten

Infektionskrankheiten bei Neugeborenen und Kleinkindern werden von Infektionsmodus und immunologischer Kompetenz geprägt. Bei Neugeborenen bietet die Mutter dem Kind einerseits auf Grund ihrer transplazentaren Antikörper einen Schutz bei nur relativer Immunkompetenz, andererseits stellt sie aber auch eine häufige Infektionsquelle (vorzeitiger Blasensprung, mütterliche Infektion) dar. Besonders bei Frühgeborenen sind bakterielle Infektionen immer noch einer der wesentlichsten Faktoren für Morbidität und Letalität. Nosokomiale Infektionen mit Sepsis, Meningitis, Pneumonie oder Infektion des Urogenitaltraktes kommen in knapp 20% bei Frühgeborenen mit einem Gewicht unter 1500 g vor. Etwa 60% der auf eine Intensivstation eingewiesenen Frühgeborenen werden während der ersten Lebenswoche mit Antibiotika behandelt. Die wesentlichsten Erreger innerhalb des ersten Lebensmonats sind Staphylococcus aureus, Koagulasenegative Staphylokokken, B-Streptokokken, Enterokokken, Escherichia coli, Klebsiellen, Enterobacter, Pseudomonas und Listerien, aber auch atypische Erreger wie Chlamydien. Hospitalisationszeit, Dauer und Häufigkeit invasiver Maßnahmen, Beatmungsdauer sowie die Dauer der parenteralen Ernährung sind neben der von der Reife abhängigen Immunkompetenz die wesentlichsten Faktoren für bakterielle, virale und fungale Infektionen bei Neu-, vor allem Frühgeborenen. Die am häufigsten verwendeten Antibiotika sind Penicilline, Aminoglykoside, Cephalosporine und Vancomycin. Von den Aminoglykosiden Gentamycin, Tobramycin, Netilmycin und Amikacin, die alle eine adäquate antibakterielle Wirkung gegen die meisten bei Neugeborenen isolierten gramnegativen Keime besitzen, ist Gentamycin die am besten untersuchte Substanz. Die Serumhalbwertszeit korreliert indirekt zum Gestationsalter, der Kreatinin-Clearance, Geburtsgewicht und postnatalem Alter. Frühgeborene vor der 28. Schwangerschaftswoche mit hohem relativen Wasseranteil am Gesamtgewicht erhalten während der ersten Lebenswoche eine erhöhte Einzeldosis von 3,5 mg/kg in einem Intervall von 24–36 h, reife Neugeborene eine Dosis von 5 mg/kg, verteilt auf zwei Einzelgaben am Tag mit einem Talspiegel von 0,5–2 mg/l.

Cephalosporine der dritten Generation (Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon) haben eine adäquate antibakterielle Wirkung gegen ein weites Spektrum von gramnegativen, eingeschränkt auch grampositiven Bakterien. Wegen ihrer guten Verträglichkeit werden Cephalosporine der dritten Generation bei neonataler Sepsis bevorzugt verwendet. Die Tagesdosis beträgt 50– 100 mg/kg in zwei intravenösen Gaben, bei Meningitis 200 mg/kg/Tag. Vancomycin mit seiner guten Wirksamkeit gegen Staphylokokken zeigt besonders bei Neugeborenen und jungen Säuglingen eine gute Verträglichkeit. Ein sog. »Redman-Syndrom«, eine Histaminreaktion bei einer Infusion mit einer Geschwindigkeit unter 30 min, wurde bisher im Neugeborenenalter nicht beschrieben. Die Serumhalbwertszeit korreliert invers mit dem Gestationsalter, der Nierenfunktion und dem postnatalen Alter in der ersten Lebenswoche. Die Liquorkonzentration bei Kindern mit Shuntversorgtem Hydrozephalus beträgt maximal 21% der korrespondierenden Serumspiegel. Suffiziente Vancomycin-Spiegel liegen zwischen 5 und 12 mg/l. Es werden individualisierte Dosierungen, abhängig von Alter und Krankheit, benötigt. Die intravenöse Dosierung bei Kindern beträgt 40 (–60) mg/kg in 2– 4 Kurzinfusionen von etwa 60 min. Bei Frühgeborenen beträgt die Dosierung in Abhängigkeit vom Gestationsalter 15–30 mg/kg in ein bis zwei Gaben.

Sepsis Als Entzündungsreaktion des gesamten Körpers auf eine Invasion von Erregern (Bakteriämie, Virämie, Fungämie) präsentiert sich das klinische Bild einer Sepsis altersabhängig, möglicherweise mit uncharakteristischen Symptomen oder im Extremfall mit dem Bild eines septischen Schocks (Streptokokkensepsis des Neugeborenen, Meningokokkensepsis, WaterhouseFriderichsen-Syndrom). Erreger in der Neugeborenenperiode, als frühe Sepsis von der Mutter erworben, sind B-Streptokokken, Staphylokokken, Enterokokken, E. coli, Haemophilus influenzae, Listerien oder als späte Sepsis als nosokomiale Infektion, dazu stationsspezifische Keime. Erreger bei Säuglingen und älteren Kindern sind Pneumokokken, Meningokokken, Streptokokken, Staphylokokken, abnehmend H. influenzae und Mykoplasmen. Vorangehende Durchfälle mit anschließend toxischem Krankheitsbild sollten eine Infektion mit Salmonellen, Shigellen, E. coli O157, Campylobacter, Staphylokokken und Legionellen ausschließen lassen. Gramnegative Sepsitiden finden sich vor allem im Rahmen einer Urosepsis oder bei immungeschwächten Kindern. Die Diagnostik erfolgt durch Klinik, Erregernachweis (Blutkultur, Liquor, Urin, Abstriche) und durch charakteristische Laborbefunde (Leukozytose mit Linksverschiebung, Leukopenie, Erhöhung von PMNElastase, CRP); auszuschließen sind eine Multiorganbeteiligung einschließlich Gerinnungssystem. Therapie: kausal mit Herdsanierung und antiinfektiöser Therapie. Initiale Breitspektrumantibiose, z. B.

205.10 Vergiftungen

Ceftazidim, Gentamycin und Vancomycin. Bei Neugeborenen primär Ampicillin (Streptokokken, Listerien), kombiniert mit einem Aminoglykosid. Anpassung nach klinikspezifischem Erregerspektrum und nach Antibiogramm. Bei Verdacht auf Kandidasepsis Amphotericin B. Bei Bedarf supportive Behandlungsmaßnahmen. Bakterielle Meningitiden weisen ein altersabhängiges Erregerspektrum auf. Im Neugeborenenalter sind dies bevorzugt Streptokokken, Pneumokokken, E. coli, Listerien, selten auch Haemophilus influenzae; bei älteren Kindern Haemophilus influenzae, Meningokokken und Pneumokokken. Die Diagnose erfolgt nach Klinik, Liquoruntersuchung und Labor. Therapie: Bei Neugeborenen Ampicillin und Gentamycin kombiniert mit Ceftazidim, bis Erregerspektrum identifiziert. Bei älteren Kindern Cefotaxim (200 mg/kg/Tag), bei Meningokokkeninfektion Penicillin G 500.000 IE/kg/Tag in 4 Dosen. Perioperative Antibiotikaprophylaxe bei Operationen mit erhöhtem Infektionsrisiko. Bewährt hat sich bei kardiochirurgischen, neurochirurgischen, orthopädischen Operationen die Prophylaxe mit Cefuroxim (Zinacef®) mit guter Staphylokokkenwirksamkeit und ausreichend guter Gewebe- und Liquorgängigkeit. Die erste Dosis sollte ca. 2 h vor dem operativen Eingriff erfolgen. Von der Prophylaxe ist eine antibiotische Therapie zu unterscheiden. Die Antibiotikatherapie sollte intraoperativ, i. d. R. unmittelbar nach der Gewinnung von bakteriologischem Untersuchungsmaterial, mit einem breiten Spektrum begonnen und im weiteren Verlauf nach Antibiogramm angepasst werden.

205.10 Vergiftungen Allgemeine Aspekte Nach Alter, Ursache und Prognose werden im Kindesalter grundsätzlich 2 Gruppen von Vergiftungs- bzw. Ingestionsarten unterschieden. Intoxikationen durch Einnahme potentiell gefährdender Substanzen überwiegen als Vergiftungsunfall bei Schulkindern (ab 10 J.) und Jugendlichen (suizidale Absicht, Drogen). Zu Verätzungen und Fremdkörperingestionen 7 Kap. 192.3.

Leitsymptome und Diagnostik Anamnese und neurologische, psychiatrische Symptome (z. B. Rausch- oder Erregungszustände, Halluzinationen, Dyskinesie, Stupor, Koma) in Kombination mit vegetativen und kardiovaskulären Erscheinungen (Tachypnoe, Tachykardie, Arrhythmie, Erythem) weisen meist auf eine Intoxikation hin. Neben dem Verdacht gibt es Leitsymptome und organspezifische Befunde. Zu beachten sind Giftstoffe mit verzögertem, zweiphasigem Vergiftungsverlauf (chlorierte Kohlenwasserstoffe, Schwermetalle, Paracetamol, Knollenblätterpilze; . Tabelle 205.8).

1897

205

Anamnestisch sind die Fragen Wer, Was, Wann, Wie, Wie viel, Warum während der Erstmaßnahmen zu erheben. Vergiftungszentralen einbeziehen! Der Verdacht auf Intoxikation bedarf 5 der Asservierung von Serum, Magensaft, Erbrochenem, Urin, Stuhl, 5 der Identifikation gas- oder dampfförmiger Substanzen aus Atemluft oder dem Erbrochenen mit Gasspürgeräten, 5 des Drogen-Screenings aus Serum und/oder Urin, 5 der Blutgasanalyse mit CO-Oximeter: Met-Hb, CO-Hb, metabolischer (Laktat-)Azidose. 5 Weiterhin: Blutbild mit Differentialblutbild, Elektrolyte, Blutzucker, Transaminasen, Bilirubin, Laktat, Harnstoff, Kreatinin, CK, CK-MB.

Allgemeine Behandlungsmaßnahmen 5 In den meisten Fällen ist zur Behandlung die alleinige Gabe von Aktivkohle ausreichend. Alternativ, unter Beachtung der Kontraindikationen, ist ein induziertes Erbrechen anzubieten. 5 Suizidversuche von Jugendlichen bedürfen nach Giftelimination und Überwachung auch einer psychologischen Evaluation. 5 Bei Medikamentenintoxikationen: Magenspülung innerhalb der ersten 2 h nach Ingestion, bei späterem Zeitpunkt Giftbindung durch Aktivkohle. 5 Eine spätere Magenspülung ist bei hochtoxischen Substanzen (Herbizide, Knollenblätterpilz, Schwermetalle, Alkylphosphate, Antiarrhythmika, trizyklische Antidepressiva), bei Substanzen mit verzögerter Magenentleerung (trizyklische Antidepressiva, Opioide) und bei großen Mengen von Lösungsmitteln indiziert. 5 Eine sofortige Magenspülung am Unfallort ist bei hochtoxischen Herbiziden (Paraquat) sinnvoll. 5 Intensivmedizinische Überwachung und Therapie sind indiziert bei Bewusstlosigkeit, Störung der Atem- und Kreislauffunktion oder bei der Einnahme einer potentiell letalen Dosis. Zu beachten sind Substanzen mit verzögerter Reaktion sowie zweiphasigem Vergiftungsverlauf (chlorierte Kohlenwasserstoffe [KH], Schwermetalle, Paracetamol, Knollenblätterpilze).

Sofortmaßnahmen bei Störungen der Vitalfunktionen Sicherung der Vitalfunktionen ist die wichtigste Therapiemaßnahme. 5 Bewusstlosigkeit und Koma: Intubation und Beatmung. 5 Störung der Atemfunktion (Hypopnoe, Apnoe, Aspiration, Luftwegsverlegung, Bronchialobstruktion, Sauerstoffdiffusionsstörung): Intubation und Beatmung in Abhängigkeit vom Schweregrad. 5 Störung der Herz-Kreislauf-Funktion (Schock, Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Herzstillstand): Behandlung mit Ziel der Wiederherstellung suffizienter Perfusionsdrücke mit adäquatem Sauerstoff-

1898

205 Pädiatrische Intensivmedizin

. Tabelle .. Leitsymptome bei Vergiftungen Fötor

3 4

Haut, Schleimhaut

5 6 7

Aceton

Acetylsalicylsäure, Methanol

Alkohol

–

Bittermandel

Zyanide

Knoblauch

Arsen, Organ. Phosphate

Petroleum, Benzin

–

Trockene, warme Haut

Anticholinergika

Schwitzen

Cholinergika, Nikotin, Kokain, Amphetamine

Hypersalivation, Bronchialsekretion

Organische Phosphate

Zyanose (Methämoglobinämie)

Nitrate, Nitrit, Phenacetin

Hellrot, rosa

CO, Zyanide, Anticholinergika

Ikterus

Paracetamol, Pilze

Blasen

Barbiturate, CO

Mydriasis

Atropin; Sympathomimetika, Kokain

8

Pupille

Miosis

Opiate, Barbiturate, Äthanol, organische Phosphate

9

Temperatur

Hyperthermie

Amphetamine, Theophyllin, Salicylate, trizyklische Antidepressiva

Hypothermie

Alkohol, Sedativa

Puls

Bradykardie

Digitalis, Barbiturate, Opiate

10 11 12 14

Tachykardie

Amphetamin, Theophyllin

Arrhythmie

–

Trizyklische Antidepressiva, Digoxin

Atmung

Kussmaul-Atmung

Salizylate, Methanol

Tachypnoe

CO, Amphetamine

Atemdepression

Opiate, Barbiturate, Benzodiazepine, Alkohol, Kohlenwasserstoffe

Krämpfe

Trizyklische Antidepressiva, Amphetamine, Salicylate

Ataxie, Nystagmus, Dyskinesie

Theophyllin, Kokain, Anticholinergika, Alkohol

ZNS

15 16

Periphere Lähmung

Drogen, Schwermetalle

Delir, Psychose

Organische Phosphate

Koma

Schwermetalle, Alkohol, Anticholinergika, Drogen, Sedativa, Opiate, Salicylate, organische Phosphate, trizyklische Antidepressiva, CO

Erbrechen, Durchfall, abdominale Schmerzen

Pilze, Alkohol, Digitalis, organische Phosphate, Salicylate

17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Gastrointestinal

transport, dies schließt eine ausreichende Analgesie (Verätzungsunfälle) ein.

Primäre Giftentfernung Entfernung des Patienten aus kontaminierter Umgebung (Gase, Dämpfe), Entfernung kontaminierter Kleidungsstücke mit ausgiebiger Hautreinigung. Maßnahmen zum Schutz des behandelnden Personals. Giftentfernung durch induziertes Erbrechen: 5 Mechanische Stimulation der Rachenhinterwand, 5 Ipecacuanha-Sirup (Ipecac). Dosis: 1 ml/kg, max. 30 ml, ggf. Wiederholung, falls nach 30 min kein Erbrechen einsetzt; reichlich Flüssigkeit zur Magenfüllung trinken lassen; wenn kein Erbrechen induzierbar: Entfernung von Ipecac selbst mittels Magenspülung. 5 Apomorphin: 0,1 mg/kg i.m. oder s.c.; Erbrechen bereits nach 5 min; ausgeprägte Kreislauf- und

Atemdepression (vagoton); daher keine Anwendung bei Kleinkindern; Kombination mit Norfenefrin (0,15 mg/kg i.m.), nach Erbrechen Antagonisierung mit Naloxon (0,02 mg/kg). 5 Obsolet: Kochsalzerbrechen mit hypertonen Lösungen (hyperosmolares Koma!). Kontraindikationen: Bewusstseinsstörung, Ingestion

von Säuren und Laugen (Re-Verletzung von Ösophagus, Pharynx, Larynx), Schaumbildner (Aspiration), Kohlenwasserstoffe (Lungenschädigung durch Inhalation, Aspiration).

Magenspülung Indikation überprüfen, meist wenn provozierendes Erbrechen unwirksam. Voraussetzung: Möglichkeit zur Intubation. Intubation vor Magenspülung bei Bewusstseinsstörung, aufgehobenen Schutzreflexen, Atemin-

1899

Literatur

suffizienz oder Ingestion von Mineralölprodukten oder organischen Lösungsmitteln. Kontraindikation: Fortgeschrittene Säuren-, Laugenverätzung; geringe Mengen organischer Lösungsmittel. Zu beachten ist, dass sedierende Maßnahmen zur Kardiaerschlaffung (Aspiration!) und Spateleinstellung zur Intubation zu Brechreiz führen. 5 Bei Bedarf »rapidsequence intubation« mit i.v.Gabe von niedrig dosiertem Vecuronium 0,01 mg/ kg, anschließend 10 µg/kg Fentanyl i.v., dann sofort relaxierende Vecuronium-Dosis von 0,1 mg/kg i.v. 5 Aktivkohle, oft erste und einzige Therapie, ist bezüglich Giftelimination oftmals der Magenspülung und induziertem Erbrechen überlegen. Sie bindet die meisten Medikamente und Chemikalien (90% in 90 s). Bei anticholinerg wirkenden Substanzen mit verzögerter Resorption ist Kohlegabe auch nach 12–24 h noch sinnvoll. Dosierung: 1 g/ kg, am besten in Wasser aufgeschäumtes Pulver. Es gibt keine echte Kontraindikation. 5 Entschäumer, Sab simplex 0,5 ml/kg, Lefax liquid 1 ml/kg: bei Ingestion von Schaumbildnern. 5 Glaubersalz (Natriumsulfat): Beschleunigte Darmpassage, verhindert Wiederfreisetzung aus Kohlebindung. Unwirksam bei toxisch bedingter Darmlähmung. Dosis: 0,25 g/kg max. 30 g p.o. 5 Obsolete Maßnahmen der Giftelimination: Gabe von Milch, Paraffin, Verdünnungs- oder Neutralisationsversuche bei Verätzungen später als 10 min nach Ingestion.

Sekundäre Giftentfernung Verfahren: 5 »enterale Kohleperfusion«/»gastrointestinale Dialyse« mit gastralem und rektalem Kohleeinlauf (1 g/ kg), anschließend osmotische Laxanzien und hohe Einläufe. Kohle bzw. Laxans alle 2–4 h im Wechsel, z. B. bei Vergiftung mit Theophyllin, Phenobarbital, Digoxin, trizyklischen Antidepressiva, 5 Hyperventilation ohne Alkalose (s. organische Lösungsvermittler, halogenierte Kohlenwasserstoff vergiftung), 5 Antikörpertherapie (z. B. Digitalisintoxikation), 5 forcierte Diurese, 5 extrakorporale Eliminationsverfahren (Hämodialyse, Peritoneladialyse, Hämofiltration, Plasmapherese, Blutaustausch). Indikation: 5 bei potentiell letaler Dosierung, hochtoxischen Substanzen als Prophylaxe vor Eintritt etwaiger Schäden, z. B. bei trizyklischen Antidepressiva, Paraquat, Knollenblätterpilz, 5 bei progredienter, medikamentös therapierefraktärer Symptomatik: Hypotension, Arrhythmie, Krampfanfälle, metabolische Azidose, Koma, 5 wenn Blutspiegel korrelierend mit hoher Letalität (z. B. Theophyllin, Paracetamol, trizyklische Antidepressiva, Salicylate),

205

5 bei vorbestehender Nieren- oder Leberdysfunktion mit eingeschränkter Eliminationsfähigkeit (z. B. Salicylatintoxikation bei Niereninsuffizienz). Die Wahl des Verfahrens richtet sich nach Wasserlöslichkeit, Plasmaproteinbindung und Verteilungsvolumen der Substanz und der Situation des Patienten.

Antidottherapie 5 Prinzip: Giftadsorption, Komplexbildung. Direkte Gegenwirkung durch Antagonismus am Rezeptor, Hemmung am metabolisierenden Enzymsystem u. a. Mechanismen. 5 Primäre Giftentfernung und symptomatische Therapie – nicht die Antidotgabe – stehen in den meisten Vergiftungsfällen im Zentrum der Behandlung. 5 In der Notfallaufnahme sollten folgende Substanzen zur Verfügung stehen: Sauerstoff (CO), Naloxon (Opiate, Opioide), Flumazenil, Anexate (Benzodiazepine), Amylnitrit und Natriumthiosulfat (Zyanidvergiftung), Methylenblau (Met-Hb-Bildner), Atropin und Obidoxim (Alkylphosphate), Digitalis-FAB (Digitalis), Physostigmin (trizyklische Antidepressiva), N-Acetylcystein (Paracetamol), Äthanol (Methanol).

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1900

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

206 Plötzlicher Kindstod (SIDS) und augenscheinlich lebensbedrohliche Ereignisse (ALE)

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206

Plötzlicher Kindstod (SIDS) und augenscheinlich lebensbedrohliches Ereignis (ALE) Gerhard Jorch

Der plötzliche Kindstod ist definiert als überraschend eintretender Tod im Kindesalter, dessen Ursache trotz postmortaler Untersuchungen unklar bleibt. Gebräuchliche Synonyme sind plötzlicher Säuglingstod, »sudden infant death syndrome« (SIDS), Krippentod und »cot death«. In offiziellen Statistiken wird dieser Tod unter dem ICD-Code R95 erfasst. In den meisten Ländern mit hohem Lebensstandard wird die Inzidenz dieser Todesart derzeit mit 0,2 bis 1,2 auf 1000 Lebendgeborene angegeben. Vor 20 Jahren lag sie doppelt so hoch. Sie fiel bis heute um 75%, nachdem öffentlich davor gewarnt wurde, Säuglinge zum Schlafen auf den Bauch zu legen. Diese »Mode« war Anfang der 70er Jahre überwiegend in den Ländern der westlichen Welt eingeführt worden. Heute sind etwas mehr als 300 Säuglinge pro Jahr in Deutschland vom plötzlichen Kindstod betroffen. Damit ist der plötzliche Tod im Säuglingsalter immer noch die häufigste Todesart im Säuglingsalter jenseits der Neugeborenenperiode. Seine Definition weist den plötzlichen Kindstod als Todesart aus, die im Einzelfall sicherlich eine unterschiedliche Pathogenese hat. So sind eine Reihe von seltenen Funktionsstörungen bekannt, die ohne das Hinterlassen von morphologischen oder biochemischen Spuren zum Tode führen. So kann das Syndrom der verlängerten QT-Zeit zum Herzstillstand führen, ohne dass dies durch Obduktion nachweisbar ist. Auch absichtliches oder unabsichtliches Erstikken durch Verlegen der Atemwege durch ein weiches Kissen ist nur schwer postmortal nachweisbar. Ferner hängt der Nachweis einer Todesursache und damit der Ausschluss eines plötzlichen Kindstodes von der Qualität der postmortalen Untersuchung ab. So ist denkbar, dass sich durchaus bekannte Todesursachen einschließlich Kindstötungen unter der Todesart plötzlicher Kindstod verbergen. Die meisten Experten gehen allerdings davon aus, dass in mindestens 95% aller Fälle kein strafbares Fremdverschulden vorliegt. Seit langem ist bekannt, dass der plötzliche Kindstod in den ersten beiden Lebenswochen selten ist, seinen Häufigkeitsgipfel am Ende des dritten Lebensmonates hat und jenseits des ersten Lebensjahres sehr selten ist. Er ist häufiger bei Jungen, in der kalten Jahreszeit und in den erdpolwärts gelegenen Ländern der Erde. Eine gewisse zeitliche Assoziation besteht zu Häufungen banaler Atemwegsinfekte. Säuglinge sehr junger Mütter 185 cm, Jungen >205 cm, 5 Therapie erst zu Beginn der Pubertät (d. h. bei Mädchen vor der Menarche mit 10–11 Jahren, bei Jungen mit 12 Jahren), 5 Beratung zu den Risikofaktoren (z. B. Thromboembolierisiko, Gewichtszunahme, Akne bei Jungen).

1913

Literatur

Generell gilt, dass Hochwuchs selten einer medikamentösen Behandlung bedarf. Für einige Störungen, die mit frühzeitigen Pubertätszeichen und damit verbunden einer erhöhten Wachstumsrate einhergehen, sind die zugrunde liegenden Erkrankungen zu behandeln. Evidenz von therapeutischen Empfehlungen zur Wachstumshormontherapie bei Kleinwuchs Evidenzgrad

Empfehlungsstärke

Wachstumshormonmangel

I-a

A

Ullrich-Turner-Syndrom

I-b

B

Renaler Kleinwuchs

I-b

B

Intrauteriner Kleinwuchs

I-b

B

Dysmorphiesyndrome Prader-Labhardt-Willi-Syndrom, Noonan-Syndrom)

III

B

Skelettdysplasien

I-b

C

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210

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1915

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis A Aarane 1092 Abacavir 102, 1815, 1827 Abatacept 575 Abciximab 1273, 1286 Abiximab 1286 AC 225 Acamprosat 1524 Acarbose 459, 949 ACE-Hemmer 461, 689, 1001, 1004, 1234, 1277, 1283, 1295, 1297, 1303, 1326, 1342, 1343, 1602 ACE-Inhibitoren 1243 Acemetacin 488 Acetazolamid 1201, 1394, 1431, 1449 Acetylcholinesteraseinhibitoren 1449 Acetylcholinrezeptorantikörper 1448 Acetylcystein 956 Acetylsalicylsäure (ASS) 162, 582, 1083, 1084, 1089, 1113, 1277, 1312, 1342, 1347, 1348, 1349, 1412, 1413, 1432, 1862, 1877, 1878, 1894 Acifugan 489 Actinomycin D 280, 1858 Acyclovir 73, 84, 750, 905, 1148, 1641, 1745, 1811, 1827 Acylcarnitin 475 Adalimumab 572, 587, 1142 Adenosin 1137, 1169, 1171, 1216, 1220, 1846, 1847, 1888 ADH-Antagonisten 621 Adrenalin 1087, 1648, 1649, 1650, 1832, 1843 Adrenalininhalation 1832 Adriamycin 223, 226, 227, 255, 265, 276, 979, 1186, 1191, 1858 Aerius 1094 Aerodur 1092, 1093 Agnolyt 698 Agnucaston 698 Aida 705 Ajmalin 1216, 1219, 1222, 1223, 1449 Akineton 1364 Aktivkohle 572, 1897 Albendazol 14, 77, 108, 1824 Albumin 816, 940, 946, 958 Aldosteronantagonist 944, 1235 Alefacept 595, 1604 Alemtuzumab 85 Alendronat 540, 545

Alfaré 1753, 1754, 1769 Alfentanil 1894 Alizaprid 280, 289 Alkoholderivat 1542 Alkylanzien 315 Allergodil 1094 Allergospasmin 1092, 1093 Allopurinol 488, 489, 574, 1019 Alltransretinsäure 1855 Almirid 1362 Alpha-1-Blocker 285 Alphablocker 1073, 1074, 1343 Alphacalcidol 733, 734, 1003 Alprazolam 1479 Alteplase, intravenöse 1274 Alveofact 1743 Alvesco 1093 Alzufildine 1775 Amantadin 1086, 1364, 1469, 1703 Amantadinhemisulfat 1370 Ambrisentan 1172 Ambroxol 503, 1097 Amifostin 270, 320 Amikacin 46, 60, 504, 1067, 1148, 1151, 1822, 1896 Amilorid 26, 666, 944 Aminoglutethimid 662, 674 Aminoglycosid 52, 278, 561, 906, 958, 1137, 1247, 1449, 1825, 1834, 1896 4-Aminomethylbenzoesäure 432 Aminopäd 1757 Aminopenicillin 45, 1067, 1101, 1145, 1825, 1834 4-Aminopyridin 1377, 1436 Aminosalizylsäure 844 Aminosäurelösung 1892 Aminoven infant 1757 Amiodaron 16, 26, 639, 1102, 1113, 1115, 1215, 1217, 1218, 1222, 1649, 1650, 1847, 1888 Amipicillin 1101 Amisulprid 1477, 1514, 1515 Amitriptylin 287, 597, 609, 1419, 1440, 1449, 1452, 1475, 1502, 1543 Amitriptylinoxid 1502 Amlodipin 1282 Amoxicillin 45, 582, 773, 958, 1066, 1067, 1083, 1084, 1101, 1136, 1144, 1145, 1147, 1150, 1155, 1156, 1386, 1767, 1818, 1825, 1834 Amoxicillin-Clavulansäure 1067 Amoxiclavulanat 1830 Amphericin 84

Amphetamin 1467, 1909 Amphotericin 83, 563, 1113, 1822 Amphotericin B 278, 279, 958, 1152, 1799, 1822, 1823 Amphotericin B, liposomales 83, 278, 1745 Amphotericin-Suspension 291 Ampicillin 45, 53, 906, 1019, 1084, 1145, 1147, 1150, 1152, 1156, 1384, 1745, 1747, 1817, 1818, 1819, 1821, 1826, 1832, 1834, 1869, 1872, 1897 Ampicillin-Sulbactam 1067 Amprenavir 1815, 1827 Amrinon 1676 Amylnitrit 1899 Amyloid 402 Anafranil 1502 Anagrelid 312, 315, 316 Anakinra 578 Analgetika 284, 962, 1449 Anaritid 996 Anastrozol 223, 226 Andriol 681 Androcur 722, 723 Androderm 681 Androgen 161, 244, 325 Androtop 681 Anexat 1899 Angiotensin Converting Enzyme-Inhibitoren 1011 Angiotensin-Rezeptorantagonisten 689, 1001, 1004, 1283 Angiotensin-Rezeptorblocker 1011 Antazida 734, 745, 787 Anthelios 499 Anthrazyklin 210, 228, 256, 534, 980 Antiandrogen 244, 697, 722 Antiarrhythmika 1449 Antibiotika 934, 1449, 1753 Anti-CD20 Antikörper 1017 Anti-CD52 Antikörper 1060 Anticholinergika 285, 290, 1073, 1074, 1098 Antidepressiva 26, 1449, 1475, 1542 Antidepressiva, trizyklische 287, 1440, 1724, 1449 Antiepileptika 1449 Antifibrinolytika 411, 419, 1868 Antifolat 260 Antihistaminika 370, 1542, 1600 Antihistaminikum 285, 1093 Antihymozytenglobulin 320 Antihyperhydrotikum 285 Antikoagulation 1322 Antikonvulsiva 287

1916

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis

Antilymphozytenglobulin 323 Antimalariamittel 161, 1449 Antimetabolit 228 Antimonverbindung 907 Antimuscarine Substanzen 1073, 1074 Antioxidantien 920 Antiphlogistika, nichtsteroidale 332, 551, 552, 557, 643 Antipspsychotika 1477 Antirheumatika 1019, 1449 Antirheumatika, nichtsteroidale (NSAR) 593 Antisympathotonika 1298 Antithrombin 282, 416, 1674 Antithymozytenglobulin 1016 α1-Antitrypsin-Clearance 816 Anti-T-Lymphozytenglobulin 1060 Anti-TNF-Antikörper 1675 Antitussivum 288, 1096 Antivertiginosa 1433 Antra-MUPS 1765 APO-go 1362 Apomorphin 688, 1362, 1898 Aponal 1502 AprepitantR 280, 281 Aprotinin 432 Arabinosylcytosin 312 ARA-C 357, 1855, 1856 Argatroban 433 Argininhydrochlorid 477 Aripiprazol 1514, 1515 Aromastasehemmer 227 Arsen-Trioxid 405 Artane 1364 Artemether-Lumefantrine 112 Ascorbinsäure 445, 1049 Asmanex 1093 Asparaginase 1855 Aspirin 10, 1010, 1013, 1019, 1317 Astemizol 149 AT1-Rezeptorenblocker 1235, 1243, 1295, 1297, 1303 Atazanavir 103 AT-Blocker 1342 Atemur 1093 Atenolol 26, 649, 1699, 1847, 1848 Äthanol 1899 AT-III 958 Atomoxetin 1910 Atorvastatin 469 Atovaquon 75, 76, 1390 Atovaquon-Proguanil 112 ATRA 213 Atropin 291, 1278, 1448, 1650, 1847, 1899 Atropinsulfat 1728 Augmentan 1136 Aurorix 1502 Autolymphozyt 214

Avonex 1374 Azactam 1136 Azathioprin 14, 161, 171, 176, 199, 338, 346, 409, 574, 578, 838, 844, 912, 931, 966, 1017, 1058, 1059, 1087, 1112, 1117, 1119, 1141, 1377, 1450, 1764, 1776, 1839 Azelastin 149, 151, 1093 Azeton 16 Azetylsalizylsäure 284, 312, 316, 410, 643 Azidothymidin 1816 Azilect 1362 Azithromycin 46, 59, 76, 602, 1083, 1086, 1101, 1144, 1145, 1639, 1643, 1818, 1820, 1821, 1824 Azlocillin 53, 504, 1136 Azol 83 Aztreonam 45, 1151 Aztreonam 504, 1136 Azulfidin 1113

B Baclofen 1073, 1366, 1436, 1467, 1879 Baldrian 1543 Barbituraten 940 Basiliximab 1060, 1870 BAY 43-9006 211 Bcl-2 383 Bcl-2-Antisense 300 Bcl-XL 383 BCNU 1112 BEACOPP 381 Beclometason 1093, 1099 Beclometasondipropionat 151, 1426 Belara 705 Bella-Hexal 35 705 Bendamustin 210, 404 Benfotiamin 1441 Benperidol 1514 Benproperin 1096 Benserazid 1361 Benzathin-Penicillin 583 Benzbromaron 489, 490 Benzimidazol 108 Benznidazol 907 Benzodiazepin 1398, 1449, 1521, 1542, 1879 Benzothiadiazin 1449 Betablocker 461, 689, 933, 935, 1001, 1004, 1240, 1277, 1306, 1342, 1343, 1449, 1878 Betaferon 1374 Betahistin 1431 Betalaktamaseinhibitor 1067, 1145, 1155, 1156, 1825

Betametildigoxin 1844 Betarezeptor, nichtselektiver 935 Betarezeptorenblocker 630, 1234, 1281, 1282, 1295, 1297, 1303 Bethanechol 1440 Bevacizumab 211, 280, 299, 300, 869 Bexaroten 1628 Bezafibrat 470 Bicalutamid 231 Bidocef 1136 Bifiteral 1774 Binet A, B, C 384 Biogen 1374 Biologicals 1604 Biotin 445, 1753 Biperide 1364, 1728 Biphosphonat 158, 228, 232, 288, 405, 508, 540, 544, 548, 602, 727, 1126 Bisacodyl 289 Bismut/Wismut 787 Bivalirudin 1286 Biviol 705 Bleomycin 210, 237, 269, 280, 1112, 1115, 1196 α1-Blocker 1080 Bocatriol 734 Bondiol 734 Bortezomib 280, 405 Bosentan 176, 1171, 1172 Botox 1366 Botulinumtoxin 1366, 1368 Botulinumtoxin, Typ A 1073, 1366, 1879, 1881 Botulinumtoxin, Typ B 1366 Botulinumtoxinin 748, 1419, 1440, 1452, 1467 Botulinusinjektion 961, 967 Botulismus-Antitoxin 1728 Braun Omnifix 288 Breitspektrumantibiotika 958 Brivudin 1811, 1827 Brom 1394 Bromhexin 166, 1097 Bromocriptin 611, 649, 6971362 Bromperidol 1514 Bronchodilatatoren 289 Brotizolam 1543 Budenosid 151, 844, 912, 1093, 1099 Budenosidinhalation 1832 Budipin 1364 Buprenorphin 284, 286, 288, 971, 974 Bupropion 1097 Buspiron 1479 Busulfan 210, 280, 312, 1112, 1115 Butylscopolamin 289, 291, 1073 Butyrat 1770

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis

C Cabaseril 1362 Cabergolin 611, 614, 1361, 1362 Caelyx 225 Calcitriol 732, 734, 739, 1002, 1003 Campath-H-1 1060 Camptothecin 210 Candesartan 1346 Cannabinoid 913 Capecitabin 225, 226, 228, 865 Capreomycin 70 Capsaicin 1073, 1427, 1440 Captopril 14, 1009, 1019, 1302, 1699, 1843, 1848 Captopril Enalapril 176 Carbachol 1090 Carbamazepin 14, 16, 26, 287, 1003, 1113, 1394, 1404, 1432, 1436, 1439, 1440, 1449, 1480, 1578, 1876 Carbapenem 52, 1151 Carbidopa 479, 1361, 1703, 1781 Carbimazol 630, 1795 Carbocystein 1097 Carboplatin 210, 211, 236, 255, 261, 269, 275, 280, 1186, 1188 Carmustin 280, 533 Carvedilol 1297, 1843 Caspofungin 84, 279, 1822 CCNU 1112, 1857 Cefaclor 1083 Cefadroxil 1136 Cefalexin 45 Cefazidim 1825 Cefazolin 45, 1147, 1152 Cefepim 45, 278, 504, 1101, 1146, 1147, 1151 Cefixim 1639 Cefotaxim 45, 52, 958, 1101, 1146, 1150, 1155, 1156, 1384, 1386, 1387, 1745, 1818, 1821, 1826, 1896, 1897 Cefotiam 45, 562, 1145, 1147, 1150, 1152, 1384 Cefoxitin 45 Cefpirom 1067 Cefpodoxim-Proxitite 45 Cefsulodin 53 Ceftazidim 45, 504, 1067, 1101, 1136, 1146, 1147, 1150, 1151, 1153, 1384, 1745, 1897 Ceftibuten 45 Ceftriaxon 45, 52, 562, 934, 965, 966, 1101, 1144, 1145, 1147, 1150, 1153, 1155, 1156, 1384, 1386, 1387, 1390, 1639, 1818, 1821, 1826

Cefuroxim 45, 958, 1087, 1145, 1150, 1156, 1816, 1826, 1830, 1897 Cefuroximaxetil 1084 Celecoxib 587, 1019 Cephalosporin 26, 935, 1019, 1102, 1817, 1819, 1820, 1825, 1826, 1834, 1869, 1872, 1896 Cerebrolysin 1481 Cetirizin 149, 152, 153, 197 Cetrotid 700 Cetuximab 211, 269, 280, 300, 405 Cevimelin 166 Chinidin 16, 1222, 1449 Chinin 112, 1439, 1449 Chinolon 52, 1382 Chitotriosidase 367 Chloralhydrat 1543, 1893 Chlorambucil 172, 199, 210, 280, 384, 386, 1008, 1009, 1010, 1013, 1018, 1112, 1115 Chloramphenicol 61, 1820 Chlordiazepoxid 26, 1113, 1479 Chlormadinon 161 Chlormadinonacetat 705, 707, 714 2-Chlorodeoxyadenosin 280 Chloroquin 13, 26, 112, 113, 171, 490, 570, 1449, 1824 Chlorozotocin 1112 Chlorpromazin 1449 Chlorprothixen 1477, 1514, 1543, 1701, 1702 Chlorthalidon 26 Cholekalziferol 446, 735 Cholesterinabsorptionshemmer 470 Cholestyramin 572, 1753 Cholinergika 285 Chondroprotektiva 551, 552, 553 Choragon 699 Choriongonadotropin 681 Chromoglicinsäure 1754 Chromsäure 1084 Ciclesonid 1093 Cidofovir 74, 84, 131, 1812, 1813 Cilastatin 45 Cilest 705 Cilostazol 1312, 1317 Cimetidin 609, 1019, 1600 Cinacalcet 730, 1003 Cipralex 1502 Cipramil 1502 Ciprobay 1136, 1776 Ciprofloxacin 16, 26, 46, 59, 70, 278, 490, 504, 563, 807, 838, 906, 958, 965, 966, 1019, 1101, 1136, 1146, 1148, 1150, 1151, 1384, 1390, 1639, 1643, 1818, 1822 13-CIS-RA 252 Cisplatin 26, 210, 211, 237, 238, 250, 251, 255, 260, 261, 269, 270, 275,

1917

674, 753, 980, 986, 1186, 1188, 1191, 1858 Citalopram 290, 1475, 1479, 1502, 1532, 1576 Citrullin 1788 Cladribin 387, 389 Clarithromycin 16, 26, 46, 59, 76, 563, 773, 1083, 1086, 1101, 1144, 1145, 1146, 1147, 1767, 1819, 1820, 1822 Claversal 1775 Clavulansäure 1084, 1101, 1136, 1145, 1147, 1150, 1826 Clemastin 149 Clevia 705 Clindamycin 46, 52, 53, 76, 1084, 1155, 1156, 1386, 1390, 1799, 1816, 1826 Clinovir 723 Clobazam 1394, 1876 Clobutinol 1096 Clodronat 228, 727 Clofazimin 70, 1822 Clomethiazol 1521, 1578 Clomifen 696, 699 Clomipramin 16, 287, 974, 1479, 1502, 1532 Clonazepam 287, 1366, 1368, 1394, 1436, 1479, 1667, 1875 Clonidin 1302, 1347, 1440, 1521, 1699 Clont 1776 Clopenthixol 1514 Clopidogrel 411, 1273, 1312, 1346, 1347, 1349, 1862 Clotrimazol 16, 84, 1823 Clozapin 611, 1365, 1366, 1368, 1370, 1477, 1514, 1515 Cocain 16 Codein 26, 286, 1096, 1894 Codeinphosphat 973 Co-Dergocrin 1481 Colchicin 197, 199, 488, 533, 557, 1113, 1125 Colestipol 469 Colestyramin 469 Colifoam 1775 Colistin 1136, 1137, 1753 Comptess 1362 Conceplan M 705 Concerta 1909 Copolymer 1375 Cormagnesin 401 735 Corticosteroid 582 Cotrimazol 596 Co-Trimoxazol 1019 Cotrimoxazol 46, 808, 958, 1136, 1153, 1390, 1799, 1800, 1819, 1820, 1824, 1826 Coumadin 428, 1218

1918

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis

Coumarin 16 COX-2-Hemmer 552 Coxiben 552 Cripar 1362 Cromoglicinsäure 372, 1092 Cromon 1836 CSE-Hemmer 469 Curarederivat 1449 Curosurf 1743 Cyclobenzaprin 597 Cyclocapron 289 Cyclooygenase 410 Cyclophosphamid 161, 166, 172, 176, 184, 199, 210, 223, 276, 280, 389, 399, 409, 533, 574, 671, 912, 1008, 1009, 1010, 1011, 1013, 1015, 1016, 1017, 1018, 1087, 1112, 1115, 1017, 1117, 1119, 1125, 1141, 1186, 1191, 1379, 1450, 1764, 1839, 1855, 1869, 1870, 1872 Cyclopyrrolon 1542 Cyclosa 705 Cycloserin 70, 1822 Cyclosporin 26, 199, 344, 578, 635, 838, 912, 966, 1764, 1812, 1870, 1872 Cyclosporin A 161, 172, 176, 320, 323, 410, 573, 594, 844, 931, 1008, 1010, 1013, 1016, 1017, 1018, 1058, 1141, 1450, 1776, 1800 Cymbalta 1502 Cyproderm 705 Cyproheptadin 443 Cyproteronacetat 705, 707, 714, 723 Cytarabin 210, 280, 338 Cytosinarabinosid 212, 320, 355, 1855

18 D 20 21 22 23 24 25 26 27

D3-Vicotrat 735 Dacarbacin 280, 671, 1626, 1858 Daclizumab 1060 Dactinomycin 280 Dalfopristin 1153 Dalteparin 431, 862 Danaparoid-Na 433 Danazol 320, 344, 409 Dapson 14, 161, 197, 409 Daptomycin 46 Darbepoetin 1004 Darunavir 103 Dasatinib 211 Daunorubicin 280, 355, 1855 Daylong 499 DDAVP 411, 419, 1718, 1868 D-Dimer 425 Decarboxylasehemmer 1361

Decortin 1775 Decostriol 734 Deferasirox 320, 343 Deferipron 342, 343 Deferoxamin 320, 342, 896, 1728 Dekristol 733, 734, 735 Delaviridin 16 Depot-Clinovir 709 Depot-Medroxyprogesteronacetat 709 Depotpenicilline 45 Desferroxamin 1851 Desipramin 1419 Desloratadin 1093 Desmin 705 Desmopressin 620, 1796, 1865, 1867 Desogestrel 704, 705, 708 Dexamethason 16, 280, 281, 287, 289, 290, 666, 1729, 1087, 1356, 1382, 1390, 1404, 1414, 1820, 1832, 1857 Dexorubicin 647, 928 Dextran 1672 Dextromethorphan 1096 Dextropropoxyphen 284, 286 DHEA 657 3,4-Diaminopyridin 1436, 1451 Diane 705 Diazepam 26, 957, 1416, 1729, 1479, 1667, 1701, 1874, 1875, 1881, 1893, 1894 Diazepam-Rectiolen 290 Diazoxid 1849 Diblocin 285 Dibromodulcitol 251 Dichloraacetamidderivat 110 Diclofenac 203, 284, 488, 587, 643, 1009, 1089, 1413, 1894 Didanosin 102, 1815, 1827 Dienogest 704, 705, 707 Digitalis 1333, 1846 Digitalisantitoxin 1729 Digitalis-FAB 1899 Digitalispräparate 1278 Digoxin 26, 1217, 1218, 1844 Dihydralazin 13, 1302, 1347, 1848 Dihydrergotamin 1849 Dihydrocodein 284, 285 α-Dihydroergocriptin 1362 Dihydroergotamin 1440 Dihydrotachisterol 732 Dihydroxyvitamin-D3 732 Diloxanidfuroat 110 Diltiazem 996, 1171, 1282, 1449 Dimenhydrinat 289, 1412, 1431, 1433, 1877 Dimercaptopropansulfonat 1729 Dimere 413 4-Dimethylaminophenol 1729

Dimeticon 787, 1729 Dinatriumchromoglyzinsäure 1840 Dinatriumcromoglicat (DNCG) 149 Diphenhydramin 1096 Diphenhydramin 26, 1543 Diphenylhydantoin 1113 Dipidolor 283 Dipyridamol 1010, 1013, 1347, 1349 Diskus atmadisc 1093 Disoprivan 1894 Distigminbromid 285 Disulfiram 16, 1524 Diuretika 938, 995, 1001, 1235, 1295, 1297, 1303, 1342, 1343, 1449 Dixyrazin 1477 D-L Amphetamin 1909 DMARD 569 DNAse 508, 1137 DNCG 1800 Dobutamin 57, 956, 1230, 1278, 1675, 1676, 1843, 1896 Docetaxel 210, 223, 226, 232, 255, 275, 280, 1188 Domperidon 609, 786, 790, 1363, 1412, 1765 Donepezil 1574 Donezepil 1481 Dopamin 701, 956, 995, 1230, 1278, 1674, 1741, 1843, 1896 Dopaminagonisten 611, 614, 697, 698, 1362 Dopergin 697, 698, 1362 Dormicum 1356 Dornase α 507 Dospirenon 698 Doxazosin 285, 1073 Doxepin 171, 1419, 1502, 1543, 1576 Doxorubicin 223, 226, 227, 228, 243, 255, 261, 280, 389, 674, 986, 1628 Doxycyclin 46, 59, 562, 596, 602, 906, 1086, 1101, 1144, 1147, 1148, 1196, 1386, 1639, 1643, 1818, 1819, 1820, 1821, 1834 Doxylamin 1543 D-Penicillamin 14, 898 D-Penicillamin 954, 955, 960, 966, 1049, 1728, 1113, 1125, 1449 Droserafluidextrakt 1096 Drospirenon 704, 705, 707 DTIC 265 d-Tubocurarin 670 Duloxetin 1073, 1475, 1479, 1502 Dydrogesteron 714 Dysphagie 747 Dysport 1366

1919

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis

E E.-coli-Stamm Nissle 839 Ebrantil 1356 ECF 793 Echinocandine 83, 279 Ecolizumab 325, 344 Econazol 1823 Edronax 1502 Edrophoniumchlorid 1448 Efalizumab 1604 Efavirenz 16, 102 EinsAlpha 734 Eisen 325, 331 Eisen(II)sulfat 1850 Eisen(II)-Verbindungen 446 Eisen(III)hexacyanoferrat(II) 1729 Eletriptan 1414 Emser Sole 1083 Emtricitabin 102 Enalapril 1848 Enalaprilat 1698 Enantone-Gyn-Monatsdepot 723 Endojodin 1716 Endothelinantagonist 1172 Endothelin-A-Rezeptorantagonist 1172 Enfuvirtid 103 Enoxaparin 431, 1163, 1286, 1862 Enoximon 1676, 1843 Entacapon 1362 Entecavir 1815 Enteric coated-mycophenolate sodium 1059 Enterococcus faecium-SF68-Präparation 940 Entocort 1775 Entocort rektal 1775 Epaq 1093s Epidoxorubicin 261 Epinephrin 370, 1810 Epipodophyllinderivat 210 Epipodophyllotoxin 210 Epirubicin 14, 223, 225, 226, 227, 280, 1186 Epoetin 1005 Epratuzumab 166 Eprazinon 1096 Eprosartan 1346 Eptifibatide 1286 Equilibrin 1502 Erbapenem 45 Ergotalkaloide 1413 Ergotamintartrat 1424 Erlotinib 211, 300, 980 Ertapenem 1067, 1146 Erythromycin 16, 26, 46, 84, 289, 583, 822, 1084, 1102, 1136, 1146, 1147, 1152, 1384, 1386, 1440,

1639, 1643, 1740, 1818, 1819, 1820, 1824, 1834 Erythromycinsalbe 1819 Erythropoetin (auch: Erythropoietin) 280, 320, 321, 407, 1001 Escitalopram 1475, 1479, 1502 Esmolol 1698, 1716, 1845, 1847 Estraderm TTS 100 723 Estramustin 232 Estramustinphosphat 232 Estran 704 Estrifam 722, 723 Estrogen 14 Etanercept 572, 578, 587, 602, 1142, 1378, 1604 Ethambutol 68, 70, 563, 1822, 1837 Ethanol 14, 16, 928, 1729 Ethinylestradiol 704 Ethionamid 70 Ethosuximid 1876 Ethylendiamintetraacetat 1729 Etilefrin 1849 Etomidat 608, 662, 674, 1875, 1893, 1894 Etomidat-Lipo 1894 Etoposid 210, 212, 237, 238, 243, 275, 280, 674, 986, 1186, 1188, 1812, 1858 Etoricoxib 488, 587 Euphylong 1092 Eusaprim 1136 Eve 20 705 Everolimus 931, 1060 Evra 705 Exelon 1365 Exemstan 223, 226 Ezetimib 463, 470

F Faktor VII, aktivierter 412, 421, 1354 Faktor VIII-Konzentrat 1865 Faktor VII-Konzentrat 418 FAM 979 Famciclovir 1641, 1811, 1826 FAMTX 793 Fasturtec 489 Felbamat 1394 Femigoa 705 Femovan 705 Femranette 705 Fenofibrat 470 Fenofibrat, mikronisiertes 470 Fenoldopam 1698 Fenoprofen 1019 Fenoterol 1099, 1660 Fentanyl 22, 286, 288, 955, 971, 1356, 1893, 1894, 1895, 1899 Fentanylcitrat 286

Ferritin 349 Fevarin 1502 Fexofenadin 149, 1093 Fibrate 461, 470 Fibrin 413 Fibrinogen 282 Fibrinolyse 1861 Filgrastim 280 Finasterid 229 Flavopiridol 299 Flecainid 1215, 1217, 1218, 1221, 1223, 1846, 1847 Flucloxacillin 45, 53, 561, 958, 1136, 1384, 1386, 1800, 1826 Fluconazol 16, 26, 83, 84, 278, 279, 563, 750, 1152, 1800, 1805, 1822, 1823 Fluctin 1502 Flucytosin 83, 1152, 1822, 1823 Fludarabin 210, 280, 384, 386, 389 Fludrokortison 608, 656, 658, 665, 718, 1440 Fluimucil 914 Flumazenil 940, 956, 1729, 1087, 1664, 1899 Flunarizin 1878, 1881 Flunisoid 152 Flunitrazepam 1543 Fluorid 540 Fluorochinolon 16 5-Fluorouracil 14, 210, 223, 226, 228, 269, 280, 338, 753, 980, 986, 987 Fluorpyrimid 228 Fluoxetin 16, 698, 1419, 1475, 1479, 1502, 1532 Flupentixol 1477, 1514, 1515 Flupentixoldecanoat 287 Fluphenazin 1113, 1477, 1514, 1515 Flupirtin 1449 Fluspirilen 287 Fluticason 152, 1093, 1094, 1099, 1836 Flutide 1093 Fluvastatin 16, 469 Fluvoxamin 16, 1419, 1475, 1479, 1502, 1532 Folinsäure 980, 1390, 1729, 1745, 1825 Folsäure 325, 332, 445, 955, 1343, 1729, 1770 Fondaparinux 1286 Foradil 1092, 1093 Formatris 1093 Formestan 226 Formoterol 1092, 1098, 1099 Fortum 1136 Fosamprenavir 103 Foscarnet 73, 74, 84, 131, 905, 1668, 1811, 1812

1920

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis

Fosfomycin 46, 53, 504, 1384, 1386, 1816 Fosphenytoin 1667 Fotemustin 1626 FrekaVit 735 Fresh Frozen Plasma (s. Frischplasma) Frischplasma 282, 934, 958, 1354, 1861 Frovatriptan 1412 5-FU 270, 979, 980, 987, 988 5-FU-Analoga 228 5-FU-DI 225 5-FU-FS 979 Fugerel 723 Fugerel 723 Fulvestrant 226, 227 Fumarsäure 595, 1604 Furafyllin 16 Furosemid 26, 944, 996, 1019, 1416, 1786, 1843, 1848, 1869

G G3139 299 Gabapentin 287, 1003, 1368, 1394, 1424, 1427, 1432, 1436, 1440 Gabexat-Mesilat 971 Galantamin 1481, 1574 Gallensäureaustauscherharze 469 Gancyclovir 26, 73, 74, 84, 131, 297, 750, 905, 1153, 1668, 1745, 1812, 1813, 1827 G-CSF 213, 279, 320, 321, 1798 Gefitinib 211, 300 Gemcitabin 210, 226, 228, 243, 261, 265, 269, 275, 280, 928, 979, 980, 1188, 1197 Gemfibrozil 470, 1346 Gemtuzumab Ozogamicin 357 Genasense 299 Gentamycin 18, 46, 60, 562, 1067, 1137, 1151, 1152, 1153, 1384, 1745, 1817, 1896, 1897 Gernebcin 1136 GES 60 1769 Gestagen 227, 244, 255 Gestagenimplantat 709 Gestagensubstitution 619 Gestamestrol 704, 705 Gestoden 16, 704, 705 Gewebeplasminogenaktivator 1163 GH 618 Ginkgo Biloba 1481, 1579 Glatirameracetat 1375 Glaubersalz 1730 Glinid 506 Glitazon 506 Glivec 265, 311, 372 Glukagon 667, 920

Glukokortikoid 505, 569, 607, 718, 837, 1137, 1373, 1660, 1863, 1867 Glukokortikosteroide 171, 1094, 1449 Glukose 1873, 1891, 1892 Glukoselösung 1750 Glutathion 507 Glycerol 1404 Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol (GPI) 325 Glycylpressin 946 Glyzerophosphatnatrium 738 Glyzin 480 GM-CSF 213, 279, 320 GnRH 161, 244, 681 GnRH 618 GnRH-Analoga 227 GnRH-Analoga 722, 723 GnRH-Antagonisten 700 Gold 571, 1102, 1115 Goldsalz 1113 Gonadotropin 618 Gonan 704 Goserelin 227 Goserelinacetat 223, 226 GP-IIb/IIIa-Antagonisten 1350 Granisetron 289 Grapefruitsaft 16 Graseby MS26 288 Gravistat 705 Griseovulvin 1823 Gynokadin 722, 723 Gyrasehemmer 1449, 1799, 1820

H H1-Rezeptorantagonisten 1600 H1-Rezeptorenblocker 902 H2-Antagonisten 745 H2-Blocker 26, 552, 1019, 1678 Haemate HS 1868 Haloperidol 287, 289, 609, 1113, 1477, 1514, 1515, 1578, 1701, 1702, 1879 Halothan 14 Häminarginat 498, 499 Hämoglobin 340 hCG 681, 699 Heparin 163, 410, 958, 1055, 1163, 1169, 1274, 1286, 1314, 1321, 1346, 1354, 1674, 1861 Heparin, niedermolekulares 427, 1867 Heparin, unfraktioniertes 427, 1862, 1867 Heparinoide 1354 Hepcidin 327, 328, 348, 350 Herceptin 228 Heroin 1113

Herzglykoside 1235 Hexamethylmelanin 280 Hexetidin 1084 Hirudin 433 Histamin 1090, 1091 Histamin- H2-Blocker 958 Histoacryl 934 hMG 681 Homozystein 333, 335, 337 Hopfen 1543 Hormon-Releasing-Hormon-Analoga 1123 5-HT3 280 5-HT3-Antagonist 876 5-HT4-Antagonist 876 Humanalbumin 701, 1672 Hydralazin 14, 1698 Hydrochlorothiazid 1113, 1848 Hydrocodon 288 Hydrokortison 607, 618, 619, 650, 651, 655, 656, 657, 658, 661, 718, 1674, 1717, 1795 Hydromorphon 286 Hydroxokobalamin 445 Hydroxyätylstärke 1672 Hydroxycarbamid 320 Hydroxychloroquin 166, 171, 569, 1839 25-Hydroxycholekalziferol 735 Hydroxycin 149 Hydroxycobalamin 336, 1730, 1785, 1786 Hydroxyharnstoff 322, 338, 345, 1851 Hydroxyprogesteroncaproat 700 5-Hydroxytryptophan 479 Hydroxyurea 280, 310, 312, 312, 316, 317, 361 Hyperimmunglobulin 1827 Hypnomidat 662

I Ibandronat 727 Iberis amara 787 Ibuprofen 203, 284, 507, 587, 1019, 1137, 1413, 1877, 1889 Ibuprofen retard 284 Idarubicin 280, 355 Idiotyp-Vakzin 300 IFN 312 IFN- β1a 1374 IFN- β1b 1374 IFN-β 1374 IFN-γ 547 Ifosfamid 210, 238, 251, 255, 256, 265, 269, 280, 399, 980, 1186, 1188 IgG, intravenöses 185

1921

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis IL-2 261 IL-6 405 Iloprost 175, 176, 1169, 1171, 1313 Imatinib 211, 265, 300, 310, 311, 315, 361, 372, 400, 1173 Imidazopyridin 1542 Imipenem 45, 84, 504, 958, 971, 1067, 1101, 1136, 1146, 1148, 1151, 1153, 1155, 1156, 1382 Imipramin 1419, 1479, 1502 Imiquimod 1623 Immunat 1868 Immunglobulin 161, 172, 409, 424, 1016, 1017, 1675, 1867 Implanon 709 Imurek 1377, 1776 Indapamid 1349 Indinavir 16, 103, 1815, 1827 Indometacin 488, 490, 1019, 1089, 1432, 1871, 1889 InfectoDiarrstopp GG 1769 InfectoDiarrstopp LGG-Mono 1769 Infliximab 572, 578, 587, 602, 919, 920, 1009, 1142, 1378, 1604 INH 84, 573, 1822, 1838 Insulin 920, 975, 1344, 1686, 1714, 1786 Insulinanaloga 457 Intal 1092 Interferon 213, 322, 1263, 1449 Interferon α (INFα) 195, 199, 252, 311, 312, 316, 317, 361, 372, 387, 390, 404, 904, 908, 909, 986, 1070, 1071, 1449, 1628, 1827 Interferon γ 261, 1125, 1800 Interferon, pegyliertes 909 Interferon, pegyliertes 986 Interleukin 213, 407, 1060, 1070, 1071 Interleukin-1-Rezeptorantagonist 573 Interleukin-6 328, 348 Intralipid 1758 Inzolen HK 1759 Inzolen Infantibus 1759 Ipatropiumbromid 1099 Ipecacuanha-Sirup 1730, 1898 Iphosphamid 1855, 1858 Irinotecan 14, 275, 280, 865 Isoleucin 474, 939 Isoniazid 13, 14, 16, 26, 68, 70, 1837 Isoprenalin DT 1889 Isosorbiddinitrat 1281 5-Isosorbidmononitrat 935 Isoxazolyl-Penilcillin 561, 1247 Itraconazol 16, 279, 1799, 1805, 1822, 1823 Ivabradin 1282 Ivermectin 108 IVIg 1451, 1863

J Jarsin 1502 Jatrosom 1502 Jod 447 Jodid 625, 626, 627 Jodsalz 1794 Johanniskraut 16, 1475, 1502 Jonosteril päd 1769 Juliette 35 705

K K+-Canrenoat 944 Kalium 1753, 1891, 1892 Kaliumjodid 631 Kalzitonin 540, 545, 602, 727 Kalzitriol 547 Kalzium 506, 545, 569, 1126, 1776, 1873, 1892 Kalziumacetat 1003 Kalziumantagonisten 748, 995, 996, 1001, 1236, 1278, 1282, 1297, 1303, 1342, 1343, 1449 Kalziumglukonat 1728 Kalziumkanalblocker 689 Kalziumkarbonat 1003 Kanamycin 70 Katecholamin 1278, 1344, 1843 Ketamin 1846, 1893, 1894, 1895 Ketanserin 1419 Ketoifen 149 Ketokonazol 16, 26, 607, 662, 674, 1796, 1800, 1823 Kirim 697, 698, 1362 Klean-Prep 1774 Knoblauchpräparate 1343 Kobalamine 445 Konakion 955 Konduktorin 416 Kortikosteroide 158, 287, 289, 370, 374, 421, 488, 844, 1098, 1123, 1836 Kortisonacetat 656 Kreatinmonohydrat 1448 Kryoglobulin 402 Kumarin 26 Kupfer 447

L Labetalol 1347, 1698, 1709 Lactobacillus casei 1068 Lactulose 289 Laevomepromazin 1543 LAK 214 Laktitol 939

Laktulose 939, 956, 960 Laktuloseeinlauf 939 Lamivudin 102, 903, 907, 908, 909, 954, 955, 1814, 1815, 1827 Lamotrigin 1394, 1432, 1440, 1480, 1876 Lanreotid 614, 635, 985 Lanreotid Autogel 612 Lansoprazol 16 Lanthancarbonat 1003 L-Arginin 1788 Lasix 1302 L-Carnitin 480, 1784, 1785, 1786 L-Deprenyl 1362 L-Dopa 1361, 1366, 1879 Lefax liquid 1899 Leflunomid 185, 572, 594, 1119 Legalon 914 Leichtketten 531 Leios 705 Lenalidomid 211, 320, 322, 404 Lenograstim 280 Leponex 1365, 1366, 1370 Letrozol 223, 226 Leucin 474 Leukotrienantagonist 507, 1092, 1836 Leukovorin 572 Leuprorelin 227, 244 Leuprorelinacetat 223, 226 Leuzin 939 Levamisol 1008 Levetiracetam 1394, 1876 Levocabastin 151 Levoceterizin 1093 Levodopa 1703 Levodropropizin 1096 Levofloxacin 46, 59, 70, 504, 1083, 1101, 1145, 1146, 1150 Levogynom 709 Levomepromazin 1477, 1514, 1702 Levomepromazin 287, 289, 290, 1416 Levomethadon 286 Levonorgestrel 704, 705, 707, 714 Levopromazin 974 Levosimendan 1677 Levothyroxin 625, 626, 627, 631, 632, 642, 646, 651 LHRH-Analoga 231 Lidocain 670, 1113, 1277, 1650, 1846, 1847 Linezolid 46, 70, 90, 561, 1147, 1152, 1156, 1817 Lioresal 1366 Lipofundin 1758 α-Liponsäure 461, 1441 Lipovenös PLR 1758 Liskantin 1368 Lisurid 611, 1362

1922

3 4 5 6 7 8 9 10 11

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis

Lisuridhydrogenmaleat 697 Lithium 1425, 1449 Lithiumcarbonat 1480 L-Methionin 1049 Lokalanästhetika 1449 Loperamid 876, 1440, 1753, 1776 Lopinavir 103 Loprazolam 1543 Loratadin 149, 197 Lorazepam 26, 290, 1453, 1479, 1667, 1875 Lormetazepam 1543 L-Ornithin-L-Aspartat 940 Lovastatin 16, 469 Lovelle 705 L-Thyroxin 619, 1794 Ludiomil 1502 Lugol 1716 Lynestrenol 705 Lynratiopharm 705 Lysinacetylsalicylat 1415 Lysodren 662

M

12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Macrogol 289 Magnesium 1439, 1449, 1892 Makrolid 582, 684, 1086, 1386, 1449, 1820, 1825, 1834 Malariamittel 570 Mannit 995, 996 Mannitol 940, 956, 957, 1354, 1404 Maprotilin 1502 Marcumar 163, 428, 1169 Marvelon 705 Maxipim 1067 MCT (medium chain triglycerides) 975, 1770 Mebendazol 77, 108, 1823 Mechlorethamin 280 Medikinet Retard 1909 Medrogeston 714 Medroxyprogesteronacetat 226, 714, 1123 Mefloquin 112, 113 Megestrolacetat 226 Meloxicam 284 Melperon 1477, 1543, 1578, 1702 Melphalan 210, 320, 403, 533, 1112, 1115 Memantin 1436, 1481, 1574 Menadioldiphosphat 1096 Mercaptopropionylglycin 1049 6-Mercaptopurin 14, 397, 838, 844 Mercaptopurin 338, 1112, 1855 Meronem 1136, 1745 Meropenem 45, 504, 1067, 1101, 1136, 1146, 1151, 1153, 1155, 1156, 1384

Mesalazin 837, 1776 Mestranol 704 Mesuximid 1394 Metabolit 338 Metamizol 284, 552, 962, 971, 973, 974, 1048, 1356, 1415 Metformin 459, 462, 696 Methacholin 1090 Methadon 16, 26, 287, 1724, 1113 Methicillin 1019, 1816 Methimazol 1716 Methohexital 1893 Methotrexat 161, 171, 172, 185203, 210, 223, 261, 269, 280, 397, 399, 445, 571, 578, 594, 839, 844, 1016, 1112, 1113, 1115, 1141, 1377, 1450, 1855 Methyl-CCNU 1112 Methylcholanthren 16 α-Methyldopa 1709 Methylenblau 1730, 1899 Methylmalonsäure 335 Methylmalonylkoenzym A (CoA) 333 Methylphenidat 1909 Methylphenidat-Retardpräparatea 1909 Methylprednisolon 615, 1011, 1015, 1016, 1017, 1018, 1093, 1094, 1373, 1378 Methysergid 1424, 1425 Metoclopramid 280, 289, 609, 667, 786, 790, 1412, 1440, 1877 Metopiron 662 Metoprolol 26, 1215, 1217, 1220, 1368, 1432, 1843, 1848, 1878 Metronidazol 47, 53, 61, 110, 773, 838, 971, 1384, 1386, 1683, 1753, 1767, 1776, 1786, 1824, 1826 Metyrapon 607, 617, 662 Mexiletin 1223, 1440, 1448, 1449, 1846, 1847 Mezlocillin 45, 53, 1745 Mianserin 1475, 1543 Mibefradil 16 Miconazol 1822 Microgynon 705 Midazolam 26, 290, 955, 1667, 1875, 1893, 1895 Midodrin 946, 1440 Miflonide 1093 β2-Mikroglobulin 402, 404 Milnacipran 1475 Milrinon 1676, 1843 Mimpara 730, 737 Minipress 670 Minirin 411, 419, 620, 1796, 1865 Minisiston 705 Minocyclin 84 Minulet 705

Miranova 705 Mirena 697, 709 Mirtazapin 290, 1475, 1502, 1543, 1576 Misoprostol 552 Mitomycin 210, 280, 413, 979, 1112, 1115 Mitomycin C 269, 1188 Mitotan 608, 662 Mitoxantron 225, 226, 232, 280, 1196,1377 Mizolastin 149, 153 Moclobemid 16, 1475, 1479, 1502 Modulen 1776 Molgramostim 280 Molsidomin 1281 Mometason 152, 1093 MonoStep 705 Montelukast 1754, 1836 Morphin 26, 284, 285, 286, 962, 1449, 1453, 1845, 1894 Morphinsulfat 285, 1356 Motilide-Erythromycin 790 Motilium 1363 Movergan 1362 Movicol junior 1774 Moxifloxacin 47, 1083, 1101, 1144, 1145, 1146, 1150, 1155, 1156 MPA 244, 255 Multibionta 955 Multikinaseinhibitoren 1071 Multiunit-Präparat 975 MUSE 688 Muskelrelaxanzien 1449 Mutaflor 1776 Mutaflor-Suspension 1769 Mycophenolatmofetil 161, 172, 185, 410, 912, 931, 1008, 1016, 1017, 1059, 1119, 1450 Mycophenolsäure 1058, 1059 Myocet 225

N N-Acetylcystein 503, 953, 954, 956, 995, 996, 1730, 1733, 1097, 1123, 1125, 1899 Nadolol 935 Nadroparin 431 Nafamostat 971 Naftidrofuryl 1312, 1317 Naloxon 286, 667, 1730, 1087, 1664, 1895, 1899 Naltrexon 913, 1524 Naproxen 284, 1019 Naratriptan 1412 Narcaricin 489 Natalizumab 1376 Nateglinid 458, 459

1923

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis Natrium 1753, 1892 Natriumbenzoat 477, 1788 Natriumbicarbonat 1647, 1651, 1686, 1688, 1694, 1741, 1786 Natriumchlorid 1741, 1744, 1891 Natriumfluorid 447 Natriumnitroprussid 669, 1245, 1302, 1347, 1843, 1849 Natriumphosphat 1750 Natriumpicosulfat 289 Natriumsulfat 1899 Natriumthiosulfat 1730, 1899 Na-Valproat 1480 N-Butylscopolamid 962 N-Carbamylglutamat 1788 Nebido 681 Nedocromil 1092, 1836 Nedocromilnatrium 149 Nelfinavir 103, 1815, 1827 Neocate 1764 Neo-Eunomin 705 Neomycin 939, 957 Neostigmin 822, 1683 Nestargel 1765 Netilmycin 46, 60, 504, 1067, 1745, 1896 Neupro 1362 Neuroleptika 287, 611, 1449, 1475, 1477, 1542 Nevirapin 16, 102, 1816 Niaspan 471 Nicardipin 26, 1698 Nicergolin 1481 Niclosamid 1824 Nifedipin 26, 176, 961, 967, 1171, 1282, 1302, 1344, 1347, 1449, 1709, 1848, 1849 Nifurtimox 907 Nikotin 14, 1725 Nikotinamid 444, 482 Nikotinsäure 471 Nilotinib 211 Nimodipin 1344, 1356 Nitoman 1366 Nitrate 967, 1277 Nitrazepam 1543 Nitrendipin 1302, 1346 Nitrofurantoin 1113 Nitroglyzerin 960, 1281, 1302, 1347, 1422, 1677, 1698, 1843 Nitropräparat 748 Nitroprussidnatrium (s. Natriumnitroprussid) NK1 280 NO 1171 Nootropika 1343 Noradrenalin 57, 946, 956, 1230, 1674, 1676, 1843 Noradrenalin-Reuptake-Hemmer 1073

Norethisteron 705 Norethisteronacetat 714 Norethisteronenanthat 709 Norgestimat 705 Norgestrel 714 Noristerat 709 Normosang 498, 499 Nortestosteronderivate 714 Nortriptylin 1419, 1502, 1576 Noscapin 1096 NO-Syntasehemmer 958 Novial 705 Novolizer 1093 Novopulmon 1093 Novoseven 1866, 1868 Nozizeptoren 283 NPH-Insulin 457 NSAID 26, 372 NSAR 551, 552, 569, 602 NTBC 1782 Nutramigen 1753, 1754 Nutrini 1776 Nuva-Ring 705 Nystatin 84, 1805, 1822

O o,p’DDD 662, 673 Obidoxim 1730, 1899 Oblimersen 298, 299 Octostim 419, 1867 Octreotid 289, 612, 614, 635, 647, 649, 739, 928, 935, 946, 985, 1753, 1766 Ofloxacin 46, 70, 971, 1639 Olanzapin 1370, 1477, 1480, 1514, 1515, 1578, 1702 Omalizumab 1094 Omeprazol 16, 176, 956, 1753, 1764, 1766, 1767, 1768, 1773 Ondansetron 913 Onercept 595 Opiod-Analgetika 552 Opioid 1440 Opioidantagonist 913 Opioide 284, 285 Oral-Cephalosporin 582 Oralpädon 1769 Orciprenalin 1847 Orgalutran 700 Orimeten 662 Orlistat 438, 439 Ornidazol 110 Ornithinaspartat 960 Orotat 955 Oseltamivir 72, 1086, 1148 Osmofundin 1354 Osnervan 1364 Osteotriol 734

Östrogensubstitution 619 Oviol 705 Ovoresta-M 705 Ovosiston 704 Oxacillin 1019, 1816, 1832, 1834 Oxaliplatin 210, 211, 261, 269, 280 Oxandrolon 920 Oxarbazepin 1394 Oxatomid (systemisch) 149 Oxazepam 26, 1479 Oxcarbazepin 1440, 1876 Oxipurinol 490 Oxis 1092, 1093 Oxprenolol 1449 Oxybutinin 1073 Oxycodon 286

P Paclitaxel 210, 226, 228, 243, 255, 275, 280,1188 Pädiafusin II 1769 Palivizumab 1810, 1827, 1835 P-AM Analog 1779 Pamidronat 228, 540, 545, 727, 730, 1883 Pancuronium 670 Pankreasenzympräparat 975 Pantothensäure 444 Paraaminosalicylsäure 1822 Paracetamol 14, 284, 552, 973, 1083, 1733, 1084, 1356, 1432, 1877, 1894 Paracetamolintoxikation 914 Paraquat 1897 Parecoxib 1415 Paricalcitol 737 Parkinsan 1364 Parkotil 1362 Paromomycin 939, 957, 1824 Paroxetin 16, 1475, 1502, 1532, 1576 PAS 70 PEB 237, 276 Peginterferon 1815 Peginterferon-α 1815 Pegvisomant 614, 615 Pemetrexed 261, 1197 Pemolin 1909 Penciclovir 1811 Penicillamin 1102, 1117, 1449 Penicillin 26, 490, 582, 583, 954, 1084, 1449, 1745, 1817, 1820, 1821, 1826, 1896 Penicillin G 45, 61, 906, 914, 1019, 1730, 1148, 1247, 1382, 1384, 1386, 1817, 1818, 1819, 1869, 1897 Penicillin V 45 Pentamidin 338

1924

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis

Pentamin 907 Pentasa 1775 Pentazocin 974 Pentobarbital 956, 1875 Pentostatin 387 Pentoxiphyllin 153, 197, 919 Pentoxyverin 1096 Peptamen 1776 Peptamen junior 1753 Peptisorb junior 1776 Perazin 14, 1514, 1515 Perchlorat 639, 640, 650 Pergolid 1362 Periciazin 1477 Perindopril 1346, 1349 Perphenazin 1431, 1433, 1477, 1514, 1515 Pethidin 1894 Petibelle 698, 705 PFA-100 1862 Phenazon 1413 Phencyclidin 1725 Phenobarbital 16, 26, 1394, 1873, 1874, 1875, 1876, 1881, 1893 Phenoxybenzamin 670, 1718 Phenprocoumon 428, 1862 Phentolamin 669, 1718 Phenylbutazon 1019 Phenylbutyrat 1788 Phenytoin 14, 16, 26, 287, 446, 957, 1019, 1394, 1398, 1404, 1449, 1847, 1874, 1875, 1876, 1881 Phosphat 542, 738, 1892 Phosphatbinder 736 Phosphodiesterase-5-Hemmer 1440 Phosphodiesterase-5-Inhibitor 1172 Phosphodiesteraseinhibitoren 688 5-Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP) 486 Physostigmin 1899 Physostigminsalicylat 1730 Phytomenadion 446 Phytotherapeutika 1542 Pilocarpin 166 Pilzlipasepräparat 975 Pimecrolismus 1800 Pimozid 1477, 1514, 1515 Pioglitazon 16, 462 Pipacetat 1096 Pipamperon 1477, 1514, 1543, 1578 Piperacillin 45, 53, 278, 504, 958, 965, 966, 1101, 1136, 1146, 1150, 1151, 1155, 1156, 1826, 1834 Pipobroman 315 Pipril 1136 Piracetam 1481, 1579 Pirfenidon 1125 Piritramid 283, 1894 Piroxicam 284 Pizotifen 1426

PK-Merz 1364, 1370 PKU-Mix 1779 Plasminogenaktivator, rekombinanter 1867 Platin 1857 Platinsalz 1197 Pleconaril 1810 Plummerung 631 Polidocanol 1766 Polyethylenglykol-400 1730 Polyvidon-Jod-Tropfen 1740 Posaconazol 83, 279 PPI 745 PPSB 282, 958, 1354 Pramino 705 Pramipexol 598, 1361, 1362 Pravastatin 26, 469, 1349 Pravidel 697, 698, 1362 Praziquantel 107, 1824 Prazosin 670 Predalon 699 Prednisolon 289, 290, 374, 414, 533, 569, 635, 643, 650, 912, 914, 931, 954, 1008, 1011, 1100, 1016, 1017, 1018, 1191, 1426, 1433, 1436, 1447, 1450, 1754, 1766, 1776, 1869, 1881 Prednison 26, 276, 323, 344, 389, 403, 408, 912, 914, 919, 955, 1087, 1378, 1379, 1426, 1450, 1825, 1839 Pregabalin 287, 598, 1003, 1394, 1440, 1479 Pregnenolon-16α-Carbonitril 16 Pregomin 1753, 1754, 1769 Preiselbeeren 1068 Premetrexed 280 Prevenar 1830 Primaquin 13, 112, 113 Primidon 445, 1368, 1876 Probenecid 489, 490 Procain 971 Procainamid 13, 14, 26 Procarbazin 280, 1112, 1191 Procyclidin 1364 Progesteron 700, 1123 Proluton 700 Promazin 1449, 1477, 1543 Promethazin 1431, 1433, 1477, 1514, 1543 Propafenon 1216, 1219, 1221, 1846, 1847, 1888 Propanolol 1845, 1847, 1878, 1881 Propofol 1356, 1894 Propoxyphen 1113 Propranolol 26, 630, 643, 933, 935, 650, 670, 1368, 1432, 1449, 1766, 1848, 1849 Propylthiouracil 630, 633, 920 Prosorba 206

Prostacyclin 1169, 1171 Prostaglandin 1312, 1844, 1845, 1888 Protaminsulfat 1354 Proteaseinhibitoren 609 Protein C 416 Protein S 416 Proteinkinase-CB2-Inhibitoren 462 Prothipendyl 1477, 1543, 1702 Protonenpumpenblocker 552, 958 Protonenpumpenhemmer 1019 Protonenpumpeninhibitoren 987 Pteroylmonoglutaminsäure 337 PTH, synthetisches humanes 733 Pulmicort 1093 PUVA 370, 594 Pyramethamin 75, 76, 77, 84, 1746 Pyrantel 1824 Pyrazinamid 68, 70, 490, 563, 1822, 1837 Pyrazolopyrimidin 1542 Pyridostigmin 1451 Pyridoxin 444, 1730 Pyrimethamin 338, 1824

Q QuantiFERON 1837 Quetiapin 1477, 1514, 1578, 1702 Quinacrin 171 Quinagolid 611 Quinolonen 1066, 1067 Quinupristin 1153, 1817

R Racecadotril 1770 Radiophosphor (32p) 312, 315, 316 Ralitrexed 261 Raloxifen 540 Ramipril 458 Ranitidin 1753, 1766, 1773 Rapamycin 912, 1059, 1115 Rasagilin 1362 Rasburicase 489, 996 R-CHOP 276 Rebif 1374 Reboxetin 1475, 1502, 1576 5α-Reduktase-Inhibitoren 1080 Remergil 1502 Remicade 1776 Remifentanyl 1894 Renagel 736 Repaglinide 459 Reproterol 1092, 1100 Requip 1362 Resiniferatoxin 1073 Reteplase 1274

1925

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis Retinoide 320, 322, 594, 1604 Retinol 445 Retinolsäure 252 Retuximab 1119 α1-Rezeptorenblocker 1298 RhDNAse 1137 Rhizotomie 1879 Ribavirin 131, 195, 906, 907, 909, 1102, 1148, 1810, 1813, 1815, 1827 Riboflavin 444 Rifabutin 70, 563, 1822 Rifampicin 16, 26, 59, 68, 70, 84, 561, 563, 906, 913, 1019, 1148, 1384, 1386, 1390, 1799, 1818, 1822, 1837 Rifaximin 957 Riluzol 1452 Rimonabant 438, 439 Ringer-Laktat 1741 Ringer-Lösung 1890, 1891 Risedronat 540, 545 Risperdal 1366 Risperidon 26, 1366, 1477, 1514, 1515, 1578, 1702 Ristocetin 1867 Ritalin LA 1909 Ritonavir 16, 103, 1815, 1827 Rituximab 163, 166, 276, 346, 347, 381, 385, 389, 390, 392, 394, 409, 414, 570, 573, 1618 Rivastigmin 1365, 1481, 1574 Rivotril 1366 Rizatriptan 1414 Rocaltrol 734 Ropinirol 598, 1361, 1362 Rosiglitazone 459 Rosuvastatin 469 Rotarix 1770 Roxithromycin 46, 1083, 1084, 1101, 1102, 1144, 1145 r-PA 1274 rt-PA 431, 1324, 1344, 1861

S Sab simplex 1899 Salbulair N 1092 Salbutamol 1090, 1099, 1660 Salicylat 26, 490, 1019, 1687 Salidiuretika 1004 Salmeterol 1092, 1094, 1098, 1099 Salofalk 1775 Salofalk Granu-Stix 1775 Sanasthmax 1093 Sandimmun 1776 Sandostatin LAR 614 Saquinavir 16, 103, 1815, 1827 Saroten 1502

Sauerstoff 1427, 1899 Schering 1374 Schleifendiuretika 727, 1449 Schweinepankreatinpräparat 974 Scopoderm 291 Scopolamin 1433, 1452 Securopen 1136 Sedativa 938, 939 Sekretin 987 Selegilin 1362, 1481 Selen 447, 975 Selenase 1759 Serevent 1092, 1093 Serono 1374 Serotoninantagonist 913 Serotonin-Reuptake-Hemmer 698, 1073 Seroxat 1502 Sertindol 1477 Sertralin 1475, 1479, 1502, 1532, 1576 Serumamyloid A 531 Serum-Ferritin 326 Sevelamer 736, 1003 Sibutramin 438, 439 Sifrol 1362 Silbernitrat 1084 Sildenafil 176, 462, 689, 1171, 1172, 1440 Silibinin 1730 Silymarin 954 Simethicon 787 Simvastatin 469, 1343, 1346, 1349 Singulair 1093 Sirolimus 931 Sitaxentan 1171, 1172 SKAT 688 Soluvit-N 1758 Somatostatin 933, 935 Somatostatinanaloga 612, 614, 985 Somatostatinrezeptor 928 Somatostatinrezeptor-Liganden 608 Somatuline Autogel 614 Sotalol 26, 1215, 1217, 1218, 1222 1846, 1847 Sparfloxacin 563 Spasmolytika 876, 962 Spectinomycin 1639 Spiramycin 77, 1746 Spironolacton 665, 944, 1843, 1848 Spitzwegerich 1096 Splenektomie 161 Spurenelemente 1343 SST-Analoga 988 Stangyl 1502 Staphlex 1136 Statine 461, 469, 1004, 1237, 1243, 1342 Stavudin 102, 1815, 1827

Steroide 14, 203, 325, 384, 408, 414, 575 Steroidhormone 923 Steroidstoßtherapie 914 Stickoxid 338 Stickstoffmonoxid 1169 Streptokinase 431, 1147, 1163, 1274 Streptomycin 63, 68, 70, 563, 906, 1148, 1820, 1822, 1837 Streptozocin 280, 674 Streptozotocin 980, 986, 987 Strontiumranelat 541 STZ 987, 988 Succinylaceton 479 Succinylcholin 13, 14, 670, 1449 Sucralfat 958, 1678 Sulbactam 1084, 1101, 1145, 1146, 1147, 1150, 1151, 1155, 1832, 1834 Sulfadiazin 75, 76, 77, 1746, 1825 Sulfamethoxazol 59, 1119 Sulfaphenazol 16 Sulfasalazin 571, 587, 590, 593, 1113 Sulfasalazopyridin 574 Sulfentanil 1894 Sulfonamid 14, 26, 46, 1019, 1449 Sulfonylharnstoff 26 Sulindac 14 Sulphamethoxal 808 Sulpirid 26 Sultamicillin 45, 966, 1083, 1101 Sultanol N 1092 Sultiam 1394, 1876 Sumatriptan 1413, 1414, 1427, 1878, 1881 Sunitinib 265 Suppositorie, prednisolonhaltige 1832 Suprarenin 1741 1742 Suramin 674 Survanta 1743 Survimed instant 1776 Survimed OPD 1776 Sutent 265 Sylibinin 914 β2-Sympathomimetikum 1098 Sympathomimetikum 1847 Synarela 723 Synercid 90

T Tacrolimus 26, 838, 912, 931, 1058, 1059, 1800 Tadalafil 689, 1173 Talkumsuspension 1196 Tamoxifen 218, 222, 223, 226, 227, 244, 255, 687, 928, 1123 Tamsolusin 1073

1926

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis

Tardenafil 462 Tasmar 1362 Taurin 508 Taxan 210, 225, 228, 265, 269 Taxol 237 Tazobactam 278, 958, 965, 966, 1101, 1146, 1150, 1151, 1155 Teicoplanin 46, 53, 1247, 1799, 1816, 1817, 1826 Telfast 1094 Telithromycin 1084 Temazepam 26, 1543 Temozolomid 1626 Tenecteplase 1274 Tenofovir 102 Tenoposid 210 Terazosin 1073 Terbutalin 1100, 1660 Terfenadin 902 Teriparatid 540 Terlipressin 933, 935, 956, 1766 Testim 681 Testogel 681 Testosteron 681 Testosteronenantat 619, 680, 681, 895 Testosterongel 619, 722 Testosteronimplantat 619 Testosteronpropionat 680 Testosteronundecanoat 619, 680, 681, 722 Testovirondepot 681 Tetrabenazin 1366, 1370, 1879 Tetrahydrobiopterin 479 Tetrahydrocannabinol 913 Tetrazepam 1467 Tetrazyklin 684, 1449, 1824 Thalidomid 161, 199, 211, 404, 1142 Thalliumsalze 1727 Theophyllin 26, 995, 996, 1092, 1094, 1098, 1099, 1100 , 1660, 1827, 1836, 1840 Thiamazol 630, 633, 635, 639, 640, 650, 1795 Thiamin 444, 479, 955, 1786 Thiazid 1019, 1303 Thiaziddiuretika 734, 944, 1431 Thienopyridin 411 6-Thioguanin 280 Thiopental 956, 1875, 1893 Thioridazin 290, 1514, 1543 Thiotepa 16, 210 Thiotropiumbromid 1660 Thrombolytika 1861 Thrombopoietin 407 Thrombozytenaggregationshemmer 315, 316 Thrombozytenkonzentrat 410, 958 Thymian 1096 Tiagabin 1394

Tianeptin 1475 Tiaprid 1370, 1879 Ticarcillin 53, 504 Ticlopidin 16, 411 Tigecyclin 46 TIL 214 Tilade 1092 Tilidin 284, 286 Timolol 1449 Tinidazol 110, 1824 Tinzaparin 1163 Tiopronin 1009 Tiorfan 1770 Tiotropium 1098 Tiotropiumbromid 1099 Tipranavir 103 Tirofiban 1286 Tizanidin 1467 TMP-SMX 84 TNF-Antikörper 844, 1378 TNF-Hemmer 203 TNF-α-Antagonisten 534 TNF-α-Blocker 572 TNF-α-Inhibitoren 602, 1119 TNK 1274 Tobramycin 46, 504, 1067, 1136, 1147, 1151, 1896 Tocainide 1113, 1448 Tocilizumab 575 Tocopherol 446 Tofranil 1502 Tolcapon 1362 Tolmetin 1019 Tolterodin 1073 Toluidinblau 1731 Topiramat 1394, 1424, 1426, 1440, 1876 Topo I 210 Topo II 210 Topoisomerase-I-Inhibitoren 265 Topotecan 243, 269, 280, 320 Torasemid 944 Torcetrapib 471 Toremifen 226, 227 t-PA 1274 Tramadol 284, 286, 971, 973, 1440 Tranexamsäure 282, 289, 411, 419, 432, 1354, 1867 Tranquilizer 939, 1449 Transferrin 329, 348 Transthyretin 531 Tranylcypromin 1502 Trastuzumab 211, 222, 225, 226, 228, 275, 280, 299, 300 Trazodon 1419, 1475, 1543, 1576 Treosulfan 210, 243, 280 Trevilor 1502 Triamteren 445, 666, 944 Triazolam 26, 1543 Trientine 898

Triflupromazin 1477 Triglyzerin 1892 Trihexyphenidyl 1364, 1366, 1452, 1879 Trijodthyronin 646 Trimethoprim 46, 185, 338, 1066, 1119, 1826 Trimethoprim-Sulfamethoxazol 59, 131, 185, 1016, 1119, 1643, 1869, 1872 Trimipramin 1502, 1543 Triptane 1413 Trofosfamid 210, 265 Troglitazon 16 Tropisetron 598 Trospium 1073 Trovafloxacin 966 T-Spot TB Elispot 1837 Tumor-Nekrose-Faktor-a-Antagonisten 594 Tumorvakzin 300 Turbohaler 1093 Twisthaler 1093 Tyrosinkinasehemmer 1071 Tyrosinkinaseinhibitoren 1071

U UDCA 508 Udenosintriphosphat 1137 Ultracarbon 1728 Unilair 1092 Uniphyllin 1092 Unofem 709 Urapidil 669, 1302, 1347, 1356, 1698, 1718 Urbason 1093, 1094 Urikostatika 488 Urikosurika 488, 490 Urokinase 1147, 1163, 1324, 1861, 1862, 1867 Uromitexan 238 Ursodesoxycholsäure (UDCA) 615, 913, 963, 966, 968, 1753 Utrogest 700

V VAD 403 Valaciclovir 1641, 1811 Valette 704, 705 Valgancicovir 74, 84 Valin 474, 939 Valproinat 1874, 1876 Valproinsäure 287, 1394, 1398, 1404, 1424, 1426, 1432, 1480, 1578

1927

Arzneistoff- und Medikamentenverzeichnis Vancomycin 46, 53, 278, 562, 939, 958, 1247, 1382, 1384, 1683, 1745, 1816, 1817, 1896, 1897 Vardenafil 462, 689 Varizellenhyperimmunglobulin 1747 Vasodilatatoren 1298 Vasopressin 411, 946, 958, 1649, 1650 Vasopressinacetat 419 Vasopressinanaloga 419 Vasosan S 1776 Vecuronium 1899 Venlafaxin 1475, 1479, 1502 Ventilastin 1093 Ventolair 1093 Verapamil 996, 1216, 1220, 1221, 1282, 1424, 1425, 1449, 1846, 1847 Viani 1093 Viani Diskus 1094 VID 403 Vigabatrin 1394, 1876 Vigantol Oel 733, 734 Vinblastin 210, 280, 374, 1112 Vincaalkaloid 210 Vincristin 210, 276, 280, 361, 389, 414, 533, 671, 1186, 1191, 1855, 1857, 1858 Vindesin 210, 1112, 1188, 1626, 1858 Vinorelbin 210, 225, 226, 228, 243, 250, 261, 265, 269, 280, 1188 Vitalipid-Adult 735, 1758 Vitalipid-Infant-Emulsion 1758 Vitamin A 975, 1343, 1753, 1770 Vitamin B1 1686

Vitamin B1 1874 Vitamin B12 333, 1753, 1770 Vitamin C 343, 557, 1343, 1851 Vitamin D 506, 569, 602, 975, 1126, 1753, 1770, 1776 Vitamin E 920, 975, 1343, 1753, 1770 Vitamin K 975, 1354, 1731, 1753, 1770 Vitex agnus castus 698 VM-26 1112 Voriconazol 83, 84, 279, 1152, 1822, 1823 VP16 1855 VX 225

W Warfarin

428, 490, 1862, 1867

X Xenazin 1366, 1370 Xeomin 1366 Xilopar 1362 Ximelagatran 1323 Xolair 1094 Xusal 1094 Xylometazolin 1083

Y Yasmin 698, 705 Yasminelle 705 Yohimbin 688

Z Zaleplon 1543 Zanamivir 72, 1086 Zantic 1765 Zemplar 737 Zidovudin 102, 1815, 1816, 1827 Zienam 1136 Zink 447, 954, 960, 1750, 1752, 1753, 1770 Zinkacetat 899, 955 Zinkpräparat, orales 898 Zinksulfat 898 Ziprasidon 1477, 1514, 1515 Zithromax 1137 Zoledronat 228, 540, 545, 727 Zoledronsäure 232 Zolmitriptan 1414 Zoloft 1502 Zolpidem 598, 1449, 1543 Zonisamid 1394 Zopiclon 598, 1543 Zotepin 1477, 1514, 1515 Zuclopenthixol 1477, 1702 Zyanokobalamin 445 2-(2-Nitro-4-trifluormethyl-Benzoyl)1,3 Zyklohexandion 1782 Zyloric 489 Zyprexa 1370 Zytosinarabinosid 1112

1929

Sachverzeichnis Hauptfundstellen sind fett hervorgehoben

A A. vestibularis anterior 1433 Aberration, zytogenetische 354 Absence-Epilepsie 1392 Abszess – perinephritischer 1068 – periproktitischer 882 – spinaler (epiduraler) 1387 Abt-Letterer-Siwe-Krankheit 373 Acanthosis nigricans 509 Achondroplasie 549 Acinetobacter spp. 1149, 1153 Acne comedonica 1605, 1606 Acne conglobata 1605, 1606 Acne fulminans 1606 Acne inversa 1606 Acne papulopustulosa 1605, 1606 Acne vulgaris 1604 ACR-Kriterien 565 Acrodermatitis acuta 1633 Acrodermatitis chronica 66 Acrodermatitis chronica atrophicans 1633 Acrodermatitis enteropathica 1752 Actinomyces spp. 1148 ADA-Defekt 138 ADAMTS 13 412 Adaptation, peripartale 1843 Addison-Krise 657, 1795 AdeninphosphoribosyltransferaseMangel 491 Adenokarzinom 229, 1082, 1183 Adenomatose, hepatische 930 Adenosindesaminase (ADA)-Mangel 1806 Adenovirus 905, 1082, 1085, 1096, 1768, 1813 Aderlass 895 Aderlasstherapie 894 ADH-Sekretion, inadäquate (SIADH) 620 – Therapie 621 Adiposalgie 514 Adipositas -, 1755, 1790 – alimentäre 1755 – Folgeerkrankungen 436 – Gastric Banding 439 – Magenbypass 439 – monogenetische Defekte 436 – Therapie 437 Adrenalektomie, bilaterale 661 Adrenalin 1649 Adrenogenitales Syndrom 1741, 1789, 1795

Adrenoleukodystrophie (ALD) 653 Adrenomyeloneuropathie (AMN) 653 Advanced glycated end products 450 Affektive Störung 1497 – Akutbehandlung 1500 – anhaltende 1506 – Ätiologie 1497 – bipolare 1504 – Depressionstherapie 1500 – Erhaltungstherapie 1500 – non-response 1501 – Pathogenese 1497 – Rezidivprophylaxe 1500 Agammaglobulinämie – autosomalrezessive 1802, 1806 – X-chromosomale 140, 1801, 1806 A-Gastritis 1767 Agoraphobie 1530 Agranulozytose 365 Ahornsirupkrankheit 474, 479 AIDS 1815 AILD 391 AIP (acute interstitial pneumonia) 1124 Akathisie 1516 Akkomodationsstörung 1516 Akne 599 Aknenarbe 1606 Akromegalie 548, 612 – Symptome 613 Aktin-Dysfunktion 1800 Aktinomykose 1082 Aldosteron-Antagonisten 1235 Alexanian-Schema 403 Alginat 502 Alkalose 1689 – metabolische 1689 – respiratorische 1690 – therapeutische Maßnahmen 1690 Alkohol 1519, 1520, 1591 – pathologische Intoxikation 1520 – Pathophysiologie 1520 – Entzugsdelir 1522 – Entzugssyndrom 1521 – Folgeschäden 1525 – Konsum 1342 – Vergiftung (s. auch Vergiftung) - Alkoholkranker 337 Alkohol-Paracetamol-Syndrom 953 ALL (s. Leukämie, akute lymphatische)

Allergie 144 – Auslöser 145 Allergiepass 1599 Alloimmunneutropenie 1799 Alltrans-Retinsäure (ATRA) 356 Alopezie 1751, 1752 Alport-Syndrom 1039 Alptraum 1546 Alterspsychose 1478 Alters-RA 567 Alveolarproteinose 1121 Alveolarzelle 305 Alveolitis – allergische 1839 – diffuse 171 – exogen allergische 1139, 1208 – fibrosierende 1111 Alzheimer-Krankheit 1588 Amaurosis fugax 1337 Amegakaryozyt 323 Amenorrhoe 894 – primäre – – Ursachen 694 Aminoglykosidantibiotika 1436 Aminosäurenanalytik 475 Aminosäurenstoffwechselstörung - – akute Stoffwechselkrise 473 – Ätiologie 473 – Diagnostik 474 – Klinik 473 – Notfallbehandlung 476 – Probengewinnung 475 – Therapie 475 Aminosäurentransportstörungen 481 Amiodaron 1650 Amnesie, transitorisch globale 1591 Amöbe 1824 Amöbiasis 109, 809 – Abszess 109 – Amöbom 109 – Leber 109 Amphetamin 1520 Amyloidose 401, -, 567, 574, 1129, 1130, 1256 – AA-Amyloidose 529 – AL-Amyloidose 529 – Amyloidproteine 528 – ATTR-Amyloidose 529 – Diagnostik 531 – Klassifikation 528 – Klinik 529 – lokale 529 – Pathogenese 529

1930

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

– primäre 930 – Therapie 533-535 Amyotrophe Lateralsklerose  – Klinik 1452 – Kupfer/Zink-Superoxiddismutase 1 (SOD 1) 1451 – nichtinvasive Heimbeatmung 1452 – Therapie 1452 Analfissur 881 Analgesie 1892 Analgetika-Asthma-Syndrom 1089 Analgetikanephropathie 1021 Analthrombose 881 Anämie 896, 1877 – aplastische 323, 1850, 1852 – aplastische – – mäßig schwere (MAA) 323 – – schwere (SAA) 323 – – sehr schwere (VSAA) 323 – autoimmunhämolytische (AIHA) 341, 345 – – vom Kälteantikörpertyp 345 – – vom Wärmeantikörpertyp (IgG) 345 – chronische Entzündung 348 – hämolytische 325, 340, 413, 897, 902 – – extrakorpuskuläre 340 – intraerythrozytäre 340 – hypochrome 1752 – – mikrozytäre 1752 – juvenile perniziöse 1751 – kongenitale dyserythropoetische (CDA) 326 – megaloblastäre 333, 1751 – mikrozytäre 1751 – perniziöse 333 – refraktäre 320 – renale 332, 1001 – sideroachrestische 896 – sideroblastische 896 Anämieform – hämolytische 1850 – hypoproliferative 1850 Aneurysma 1354 Anfall, zerebraler 1873 Angiitis, leukozytoklastische (KLA) 196 Angina pectoris 1280 – ACE-Hemmer 1283 – Angiotensin-Rezeptorantagonisten 1283 – Betarezeptorenblocker 1281 – Ivabradin 1282 – Kalziumantagonisten 1282 – medikamentäse Therapie 1281 – Nitrate und Molsodomin 1281 – Prinzmetal-Angina 1280

– stabile Angina 1281 Angina Plaut-Vincenti 1083, 1084 Angina tonsillaris 1083 Angioneogenese, VEGF 212 Angioödem 1599 – autosomaldominantes hereditäres 1801 Angioplastie 1312, 1350 Angiosarkom ,  – Blutungsrisiko 929 – PVC 929 – Thorotrast 929 Angststörung 1478, 1529-1530 – Epidemiologie 1529 – generalisierte 1530, 1570 – Pharmakotherapie 1531 – verhaltenstherapeutische Verfahren 1531 Ankylostomiasis 1823 Ann Arbor 388 Anorexia nervosa 1553, 1755 Anorexie 443, 1751 Anthrakosilikose 1208 Anthrax 1633 Antibiotikaauswahl 47 Antibiotikatherapie – Deeskalationstherapie 48 – Kombinationstherapie 52 – Seqenztherapie 48 – Therapiedauer 48 – Therapieversagen 48 Anticholinergika 1364, 1366 Antidementiva 1573 Antidepressiva 1475, 1479, 1575 – selektive 1502 – tetrazyklische 1502 – trizyklische 1502 Antidottherapie 1899 Anti-GAD 451 Anti-HCV-Antikörper 904 Anti-IgE-Therapie 1094 – Antikörper 1094 Antikoagulation 1343 Antikonvulsiva 1393, 1396 Antikörper, monoklonaler 308 – radioaktive Substanz 215 – Toxin 215 Antikörpermangelsyndrom 1801 – sekundäres 1804 Anti-MuSK-Antikörper 1448 Antiphospholipidsyndrom (APS) 433 Antipsychotika 1476-1477 – atypische 1477 Antipsychotikabehandlung 1513 Antitrypsinmangel 1840 Anti-VGCA 1451 Anti-WF-Antikörper 424 Anurie 1872

Aorta 1304 – abdominelles Aneurysma 1308 – Aortenklappeninsuffizienz 1304 – Aortentrauma 1307 – Betablocker 1306 – Diagnostik 1304, 1307 – Dissektion 1304 – Einteilung 1304 – endovaskuläre Aortenprothese 1306 – intramurale Hämatome 1305 – kongenitale Erkrankung 1308 – – Ehlers-Danlos-Syndrom 1309 – – Isthmusstenose 1308 – – Marfan-Syndrom 1308 – Langzeitprognose 1306 – Mortalität 1304 – penetrierendes Ulkus 1307 – Risikogruppen 1304 – Stanford-Klassifikation 1304 – Therapie 1307 – thorakales Aortenaneurysma 1307 – thorakoabdominelles Aneurysma 1308 Aortenaneurysma, thorakales 1307 Aorteninsuffizienz 1243, 1245 – ACE-Inhibitor 1243 – akute 1245 – Operation 1245 – Operationsindikation 1243 – Regurgitationsfraktion 1243 – Symptomatik 1243 – Therapie 1245 Aortenisthmusstenose (ISTA) 1326, 1844 Aortenstenose 1243, 1244, 1845 – dekompensierte 1244 – Dobutamin-Stress 1245 – Druckgradient 1243 – Operation 1243, 1244 – perkutane Aortenklappenimplantation 1244 – Prognose 1243 – Statintherapie 1243 – Vorlastsenkung 1243 Aortentrauma 1307 Aortitis 1309 – Takayasu-Arteriitis 1309 APACHE-II 970 APACHE-II-Score 953 Apatitrheumatismus 554 APECED 653 Apnoe 1888 Apoptose 211, 305 – Caspase 3 213 – Cytochrom C 213 – p53 213 Arbeitstherapie 1493, 1517 Arbovirus 905

1931

Sachverzeichnis ARDS 56, 1102, - – ALI (»acute lung injury«) 1177 – extrakorporale Membranoxygenierung 1182 – invasive Beatmung 1180 – noninvasive Beatmung 1180 – positiver endexspiratorischer Druck 1180 – Surfactant-Applikation 1182 Arginase-Defekt 1787 Argininosuccinatlyase-Defekt 1787 ArgininosuccinatsynthetaseDefekt 1787 Armplexusneuritis 1442 Arnold-Chiari-Malformation 1436 Arrhythmie 1724, 1092 – absolute 1218 Arterielle Hypertonie -, 1341, 1849 – antihypertensive Behandlung 1291 – Differentialtherapie 1296 – Folgeerkrankungen 1289 – isolierte systolische Hypertonie 1289 – Klassifikation 1289 – – ACE-Hemmer 1295 – – Alpha1-Rezeptorenblocker 1298 – – Antisympathotonika 1298 – – AT1-Rezeptorenblocker 1295 – – Betarezeptorenblocker 1295 – – Calciumantagonisten 1297 – – direkte Vasodilatatoren 1298 – – Diuretika 1295 – primäre 1290 – Risikostratifizierung 1289 – Verlaufskontrolle 1300 Arterientransposition 1845 Arterienverschluss, akuter 1313 – Emboliequellen 1313 – Therapie 1313 Arteriosklerose 713 Arthralgie 913 Arthritis 1130 – bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen 595-596 – – Klassifikation nach Orchard 595 – nach Streptokokkeninfekt 582 – reaktive (s. Reakive Arthritis) – septische 1826 – tuberkulöse (s. Tuberkulöse Arthritis) Arthrodesen 553 Arthroosteitis 599 Arthropathie -, 894 Arthropathie durch Kalziumkristalle - – Apatitrheumatismus 554

– Milwaukee-Schulter 556 – Philadephia-Finger 556 – primäre Oxalose 554 – Pseudogicht 554 – sekundäre Oxalose 554 Arthropathie, CPPD-Kristall-induzierte 554, 555 – degenerative - – infektiöse (s. infektiöse Arthropathie) – kalziumpyrophosphatinduzierte 554 Arthrose 549, - – aktivierte 550 – Arthrodese 553 – Chondroprotektiva 552 – generalisierte (s. auch Polyarthrose) 550 – Knorpeltransplantation 553 – künstlicher Gelenkersatz 553 – Operation 552 – Osteophyten 550 Artifizielle Störung 1559 – Diagnostik 1561 – Therapie 1563 Arylamin-N-Acetyltransferase (NAT2) 13 Arzneimittelexanthem, pustulöses 1598 Arzneimittelsicherheit 36 Arzneimittelwirkung, unerwünschte , 1598 – Typ-A-Reaktion 35 – Typ-B-Reaktion 35 Asbestose (s. auch Pneumokoniose, anorganische) 1208 Asbestpleuritis 1196 Ascaris lumbricoides 1823 Aspartylglukosaminurie 520 Aspergillose 1139, 1822 – allergische bronchopulmonale 1108 Aspergillus fumigatus 362, 1082 Aspergillus niger 1082 Aspergillus spp. 1152 Asphyxie 1748 – perinatale 1742 Aspirationspneumonie  Assist devices 1237 Asthma 1790 – allergisches 1089 – intrinsisches 1089 Asthma bronchiale -, 1204, 1835, 1840 – Auskultation 1089 – berufsbedingtes 1089, 1204 – Blutgasanalyse 1091 – Charcot-Leyden-Kristalle 1091 – Curschmann-Spiralen 1091 – exogene Allergene 1088

– – – – – –

Gesamt-IgE 1091 Haut-Prick-Testung 1091 Hypokaliämie 1092 Hyposensibilisierung 1094 Leukotriene 1088 Leukotrienrezeptorantagonisten 1092, 1094 – Lungenfunktionsprüfung 1090 – Lymphozyten 1088 – pulmonale Stauung 1092 – spezifisches IgE 1091 – Tremor 1092 – β2-Sympathikomimetika 1092, 1094 A-Streptokokken 1083 Astroviren 1768 Astrozytom 1400, 1857 Aszites 910, - – Bakteriologie 942 – Bettruhe 943 – Natriumhaushalt 941, 943 – Parazentese 944, 945 – peritoneovenöser Shunt 946 – Pleuraerguss 942 – Rebound-Effekt 944 – refraktäre 945 – Starling-Kräfte 941 – transjugulärer portosystemischer Stent-Shunt 945 – Zytologie 942 AT1-Blocker 1235 Ataxia teleangiectasia 395, 1804 Ataxie 1751, 1752 Atemnotsyndrom 1743 Atemwege, Obstruktion der oberen  Atlantoaxiale Subluxation 567 Atmungsstörung, schlafbezogene - – Ein- und Durchschlafstörungen 1198 – Polysomnographie 1201 – Tagesschläfrigkeit 1198 ATP7B-Gen 897 Atrioventrikulärer Block I 1846 Atrioventrikulärer Block II 1846 Atrioventrikulärer Block III 1848 Aufmerksamkeitsstörung 1908 Aufwach-Grandmal-Epilepsie 1392 Austauschtransfusion 1748 Autogenes Training 1488 Autoimmunadrenalitis 653 Autoimmundermatose, bullöse 1616 Autoimmun-Enzephalomyelitis, experimentelle (EAE) 1375 Autoimmungastritis 768 Autoimmunhämolyse (AIHA) 383 Autoimmunhepatitis -, 950 – Auslassversuch 912

1932

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

– Autoantikörper 911 – autoimmun polyglanduläres Syndrom 911 – autoimmunes regulator-Gen 911 – Overlap-Syndrom 912 – portosystemische Shunts 912 – Remission 912 Autoimmunhyperthyreose 1794 Autoimmunhypophysitis 653 Autoimmunneutropenie 1799 Autoimmunsyndrom, polyglanduläres 649 – Therapie 650 Autoimmunthrombozytopenie 384 Autoimmunthyreoiditis 640, 910, 1794 – Prognose 642 AV-Reentrytachykardie – antidrome 1219 – orthodrome 1219 Azetylcholinesterasehemmer 1573 Azidose – Anionenlücke 1686 – Bicarbonattherapie 1686 – diabetische Ketoazidose 1686 – Laktazidose 1686 – metabolische 1685, 1790 – respiratorische 1101, 1689 – Thiaminmangel 1686 – Vergiftung 1687 Azidurie, organische 1784

B B12-Mangel 333 Bacillus anthracis 63, 1148 Baker-Zysten 566 Bakterien, anaerobe 1082 Bakteriurie, asymptomatische 1066 Balanoposthitis 1635 Balkannephropathie 1022 B-ALL 395 Ballondilatation, endoskopische 964 Bannwarth-Syndrom 1821 Barbiturat 1893 Bare Metal 1272 Barraquer-Simons-Syndrom 510 Barrett-Ösophagus 742, 757 – Argon-Beamer-Therapie 760 – Ballondilatatoren 759 – Lasertherapie 759 – Stenteinlage 760 Barthel-Index 1461 Barth-Syndrom 1799 Bartonella elizabethae 63 Bartonella henselae 63 Bartonella quintana 63 Bartonellainfektion 

– Fünftagefieber (syn. wolhynisches Fieber) 63 – Katzenkratzkrankheit 63 Bartter-Syndrom 1871 Basalganglienmodell 1358 Basaliom 1621 Basalzellkarzinom 1621 Basilarisverschluss 1345 Basis-Bolus-Prinzip 457 Basisreanimationsmaßnahme 1647 BCG-Impfung 1837 BCR/ABL 308, 309 Beatmungstherapie 1660, 1889 – CMV 1661 – CPAP 1661 – IPS 1661 Beckenkammbiopsie 308 Befund – falschnegativer 43 – falschpositiver 43 Beinvenenthrombose 1159 Benzodiazepin 1478, 1575, 1591, 1893 Berardinelli-Seip-Syndrom 510 Beriberi-Krankheit 1751 Bernard-Soulier-Syndrom 411 Berufstherapie 1462 Berylliose 1139 Beschäftigungstherapie 1517 Betablocker 1234, 1240 Bewegungsstörung - – zentralnervöse 1878 Bibliotherapie 1494 Bilderleben, katathymes 1490 Bilharziose (s. Schistosomiasis) Binge eating Störung 1555 Binswanger-Krankheit 1586 Biofeedback 1489 Biotherapie 985 Biotinstoffwechsel 481 Blasenentleerungsstörung 1068 Blastenkrise 313 Bleinephropathie, chronische 1021 Blenorrhoeprophylaxe 1740 Bleomycin, pulmonale Toxizität 211 Blepharitis 1751 B-lineage specific activator protein (BSAP) 306 Bloom-Syndrom 395, 1805 Blutdruck, erniedrigter 1877 Blutdruckmonitoring 1887 Blutgerinnungsfaktor VIII 416 Blutgerinnungsfaktor IX 416 Blut-Hirn-Schranken-Störung 1340 Bluthochdruck 1877 – bei Niereninsuffizienz 1301 – bei Nierenkrankheiten 1301 – im Alter 1301 – koronare Herzerkrankung 1302

– Behandlung bei Schwangeren 1302 Blutproduktsubstitution 317 Blutstammzelle, periphere (PBSC) 305 Blutstillung (s. Hämostase) Bluttransfusion 342 Blutung – intrakranielle 1873 – subperiostale 1751 Blutungszeit 411 Blutzellzählung 307 Body Mass Index (BMI) 436 Bolusaspiration 1086 BOOP-Syndrom 1116, 1120 Booster-Impfung 902 Borrelia burgdorferi (s. auch LymeBorreliose)  Borrelien 1821 Borrelienlymphozytom 1633 Borreliose 1441 Branhamella catharrhalis 1108 Bronchiektase -, 1129 – A-/Hypogammaglobulinämie 1105 – Alpha-1-Antitrypsinmangel 1105 – Alpha-1-Proteinasenmangel 1105 – Dextrokardie 1106 – Hämoptyse 1109 – Kartagener-Trias 1106 – Marfan-Syndrom 1106 – Mittellappensyndrom 1106 – Mukoviszidose 1105 – Situs inversus 1106 – Trommelschlägelfinger 1106 – Uhrglasnägel 1106 – Yellow-nail-Syndrom 1105 – Young’s Syndrom 1105 Bronchiolitis -, 1833 Bronchiolitis obliterans 1101 – organisierte Pneumonie 1102 – Adenoviren 1102 – ARDS 1102 – Aspiration 1102 – Mukoviszidose 1101 – Mykoplasmen 1102 – Wegener-Granulomatose 1102 – zystische Fibrose 1101 Bronchitis -, 1204, 1208 – akute 1096 – berufsbedingte 1204 – – chronisch obstruktive 1208 – Bordetella pertussis 1096 – Chlamydien 1096 – chronisch obstruktive (Emphysem) 1091, 1097 – chronische 1091, 1840 – Cor pulmonale 1099 – CPAP 1101

1933

Sachverzeichnis – – – – –

Diffusionskapazität 1098 einfache chronische 1096 Hyperkapnie 1101 Hypoxämie 1099, 1101 Langzeit-Sauerstofftherapie 1099 – Mykoplasmen 1096 – nichtinvasive Beatmung 1101 – obstruktive 1833 – respiratorische Azidose 1101 – respiratorische Insuffizienz 1099 – Tachypnoe 1101 Bronchopneumonie 1833 Brucella spp. 1148 Brucellose , 906 – Brucellenspondylitis 60 Bruton 1801 Bruxismus 1546 B-Symptomatik 377 Budd-Chiari-Syndrom 954 Buerger-Syndrom 1314 Bulimia nervosa 1554, 1555 Bulimie 443 Burkholderia spp. 1148 Bypass 1313 – extrakranieller 1350 Bypass-Arthritis (Dermatitis-ArthritisSyndrom) 596 B-Zell Lymphom 294, 1628 – großzelliges 1628 – Idiotyp 294 – intravaskuläres großzelliges 1628 B-Zell-Defekt 1801

C 13C-Harnstoffatemtest

1767 C1-Esteraseinhibitormangel 152 CADASIL 1350 CAG-Triplet-Wiederholung 1369 Caliciviren 1768 Campylobacter jejuni 1768, 1820 Canale-Smith-Syndrom 1807 Candida albicans 1152 Candida glabrata 1152 Candida krusei 1152 Candida lusitania 1152 Candidiasis, mukokutane 911 Cannabinoid 1520 CarbamoylphosphatsynthetaseDefekt 1787 Carbo medicinalis 1726 Carboxylasedefizienz, multiple 140 Carcinoma in situ – duktales (DCIS) – – brusterhaltende Therapie (BET) 219 – lobuläres (LCIS)

– – adjuvante Hormontherapie 219 Carney-Komplex 658 Carnitinzyklus 1782 Caroli-Syndrom 930, 981 Cartilage-Hair-Syndrome 1799 CATCH 22 1804 Catechol-O-methyltransferase 14 Cava-Filter 1324 CBD 1360 CCP-Antikörper 567 CD 34 304 CD1a 374 CD20 388 CD20+ 376 CD20-Antikörper 347 CD25 386 CD30+ 376 CD33 357 CD41 408 CD4-Antikörper 193 CD5 384, 386 CD52-Antikörper 193 CD61 408 Cerebralparese 1745 CESD 519 CFTR 501, 1839 – Schweißtest 1128 CFTR-Gen  CFTR-Mutant 969 C-Gastritis 1767 Chagas-Krankheit 907 Chapel-Hill-Consensus Conference 179 Chediak-Higashi-Syndrom 142, 363, 1799, 1800 Chemoembolisation 933, 986 Chemotherapie 213, 378, 289 – Selektivität 213 – targeting 213 Cheyne-Stokes-Atmung 1199 Child Turcotte Pugh Score 949, 952 Child-Pugh 925, 930 Chlamydia pneumoniae 1085, 1147 Chlamydia psittaci 1148 Chlamydia spp. 1143 Chlamydien 1818 Cholangiographie, endoskopische retrograde 981, 982 Cholangitis 981 – primär sklerosierende 910, , 966, 981 Choledochotomie, laparoskopische 964 Choledochuszysten, Caroli-Syndrom 967 Cholezystektomie – laparoskopische 962 – offene 963

Cholezystitis 1129 – akalkulöse 1684 – – Diagnostik 1684 – – Therapie 1685 – akute 962, 965 Cholezystolithiasis 961, 962, 1129 Chondritis (s. auch Polychondritis) 201 Chondrodysplasie, metaphysäre 1799 Chondrokalzinose 554, 555 CHOP 392 CHOP-Protokoll 389 Chorea Huntington -, 1459 – Klinik 1369 – Therapie 1369-1370 Chorea minor 580, 581, 582, 1084 Chromogranin A 984 Chromosom 318 Chromosomenanalyse 320 Chronischinfektiöse Darmkrankheiten 807 – Amöbiasis 809 – Duodenalsaft 809 – Giardiose 808 – Morbus Whipple 807 – Parasiten 807 – Tropen 807 Churg-Strauss-Syndrom (CSS) 104, 1015, 1089, 1118,  Chylothorax 1196 Cisplatin, Nephrotoxizität 212 Ckit 369 c-Kit-Gen 317 Claudicatio intermittens 1312 Clearance 1722 – osmonale 994 Clichy-Kriterien 952, 953 CLIP-Kriterien 925 Clonidinsuppressionstest 668 Cluster determinants 408 Clusterkopfschmerz 1420 – Definition 1420 – Differentialdiagnose 1423 – Klinik 1420 – medikamentöse Therapie 1424 – Provokationstests 1422 – verhaltensmedizinische Maßnahmen 1422 Clusterkopfschmerzattacke 14271428 CMML 310, 313 CMPE 310 Cochrane Collaboration 11 Colitis ulcerosa -, 910, 913, 1102, 1774, 1775 – Koloileoskopie 837 – Pouchitis 839 – primär sklerosierende Cholangitis 840

1934

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

– Proktokolektomie 839 – Pyoderma gangraenosum 837, 840 – toxisches Kolon 839 Coma diabeticum 1789, 1793 Common variable immunodeficiency 1802 Common-ALL 395 Computertomographie 1340 – CT-Angiographie (CTA) 1340 – CT-Perfusion 1340 Computertomographie, Infarktfrühzeichen 1340 COMT-Inhibitoren 1362 Coombs-Test – direkter 341 – indirekter 341 COPD – Okklusionsdruck 1657 – Theophyllin 1660 COPD, β2-Rezeptorantagonist 1660 COP-Syndrom (s. BOOP-Syndrom) Cor pulmonale 1099, 1159, 1166, 1331 – Antikoagulation 1333 – Computertomographie 1331 – Echokardiographie 1331 – EKG 1331 – Lungenfunktionsprüfung 1331 – operative pulmonale Thrombendatherektomie 1333 – Pathophysiologie 1331 – Pulmonalisangiographie 1331 – Rechtsherzinsuffizienz 1331 – Rechtsherzkatheter 1331 – Röntgenthoraxaufnahme 1331 – Therapie 1332 – Ventilations-/Perfusionsszintigraphie 1331 Coronavirus 1085, 1096, 1768 Corynebacterium diphtheriae 1082, 1083, 1821 Corynebacterium haemolyticum 1083 Coxiella burnetii 1143, 1148 Coxsackie-A-Virus 1810 Coxsackie-B-Virus 905 Coxsackie-Viren 901 CPPD (s. auch Arthropathie) 554, 556 CREST-Syndrom (s. auch – pulmonale) 1116 Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 1590 Crispin-Norman-Score 503, 1131, 1133 Critical leg ischema 1311 Crowned dens syndrom 556 CRP 329 CT (s. Computertomographie)

CUP-Syndrom - – Immunhistochemie 275 Cushing-Syndrom 548, 658 – nahrungsabhängiges 658 – Prognose 662 – Ursachen 659 CVID 134 Cyclooxygenase 1089 CYP2D6 14

D Darmerkrankung, chronisch entzündliche 1774 DAT-Scan 1368 Dauertherapie, antikonvulsive 1875 Dawn-Phänomen 458 Debré-Toni-Fanconi-Syndrom 481, 1871 Debrisoquin-Hydrosylierungs-/Spartein-N-Oxidierungsdefekt 13 Defibrillation 1222, 1648 Defibrillator, implantierbarer (ICD) 1221-1224 Degeneration – frontotemporale 1586, 1588 – kortikobasale 1586 Degenerative Arthropathien  – Chondroprotektiva 551 – Einsatz von Coxiben 552 – Ergotherapie 551 – Gelenkschutz 551 – Krankengymnastik 551 – nichtsteroidale Antiphlogistika 551 – orthopädietechnische Maßnahmen 552 – physikalische Therapie 551 – Schlingentisch 551 Dehydratation 1789 – Volumentherapie 1891 Delayed sleep phase syndrome 1545 Delir 1478, 1590, 1702 – auslösende Substanzen 1703 – organische Faktoren 1703 – pharmakogenes 1516 – Therapie 1704 Deltavirus 908, 1478, 1584 Demenz - – Antidepressiva 1575 – Antikonvulsiva 1577 – Ätiologie 1584 – Benzodiazepin 1575 – medikamentöse Therapie 1480 – Neuroleptika 1575 – nichtmedikamentöse Behandlung 1577

– Pathogenese 1584 – Prävention 1575 – Prüfung kognitiver Krankheiten 1587 – psychoorganische Syndrome 1585 – senile 713 – sozialmedizinische Maßnahmen 1577 – Therapie 1572 Dengue-Fieber 905 Depression 1475, 1497 – pharmakogene 1516 – Prävalenz 1497 – Therapie 1500 – wahnhafte 1478 Dercum-Krankheit 514 Dermatitis 1751, 1752 – periorale 1605 – seborrhoische 1751 Dermatitis herpetiformis Duhring 1618, 1620 Dermatomykose 1823 Dermatomyositis -, 1102, 1117, 1616 – Aids 168 – Aminoacyltransfer-RNA-Synthetasen 170 – amyopathische 168 – Antisynthetasesyndrom 170 – Auslöser 168 – Autoantikörper 170 – colloid bodies 171 – diffuse Alveolitis 171 – Elektromyographie 170 – extrakorporale Photopherese 172 – Gottron-Papeln 169 – Histidyl tRNA-Synthetase 169, 170, 174 – Honigwabenlunge 171 – Jo-1-Syndrom 170 – Klassifikationen 168 – Kreatinkinase 170 – kutane Kalzifikation 169, 172 – mechanic’s hands 169 – mixed connective tissue disease 168, 170 – molekulares Mimikry 169 – Muskelbiopsie 171 – myositisspezifische Autoantikörper (MSA) 169 – myotrope Viren 168 – paraneoplastische 169, 170 – Pharynxmuskulatur 170 – Sharp-Syndrom 170 – Therapie 172 Dermatophyt 1636 Dermatose, akute febrile neutrophile 1613

1935

Sachverzeichnis Dexamethasonkurztest 659 DHEAS 655 Diabetes 1789 Diabetes insipidus 374, 618, 1796, 1871 Diabetes mellitus -, 973, 1129, 1342, 1793 – andere Diabetesformen 449 – Definition 448 – Diagnostik 451 – Folgeerkrankungen 450 – Klinik 456 – Makroangiopathie 453 – Nephropathie 452 – Neuropathie 453 – orale Antidiabetika 460 – Pathogenese 449, 450 – Prognose 464 – Retinopathie 451, 453 – Therapie - Diabetes Typ 2 1793 Diabetes, mitochondrialer 1793 Diabetischer Fuß 462 Diagnostik, molekulargenetische 1038 Dialyseverfahren 1050 Diamond-Schwachman-Syndrom 1798, 1840 Diarrhö 572, 804-807, 1751 – akute infektiöse 804 – Dysenterie 804 – forcierte 1726 – Keimspektrum 804 – Nahrungsmittelintoxikation 806 – sekretorische 806 Diathese, hämorrhagische 406, 416 Diathese, thrombophile 425 Differenzierung 305 DiGeorge-Sequenz 1804 DIP (desquamative interstitial pneumonia) 1124 Diphtherie 1083, 1084, 1820 Diphtherieantitoxin 1084 Diphtheriekrupp 1832 Dissektion 1338, 1346 – A. carotis interna 1346 – A. vertebralis 1346 Dissoziation, atrioventrikuläre 1845 Dissoziative Störung 1536 Distales intestinales Obstruktionssyndrom 502 Diurese, forcierte 1727 Diuretika 1235 Divertikel 750 Divertikulitis 853 Divertikulose des Kolons - – Divertikelblutung 856 DLBCL 392 DMARD 569 Dobutamin 1230

Dominotransplantation 534 Donepezil 1573 Dottersack 304 Dottersackformation 304 Downbeat- und Upbeat-NystagmusSyndrom 1436 Down-Syndrom 395 Drehschwindelattacke 1430 Dreimonatsspritze 709 Dreitagefieber 1812 Duchenne 1446, 1881 Ductus arteriosus botalli 574 – persistierender (PDA) 1326, 1844 Dünndarmdysmotilität 818-822 – »migrating motility complex« (MMC) 818 – chronische intestinale Pseudoobstruktion (CIPO) 820 – intestinale Pseudoobstruktion 820 – Ogilvie-Syndrom 820 Dünndarmtransplantation 1764 Dünndarmtumor - – Chemoembolisation 833 – familiäre Polyposis 829 – HNPCC 829 – juvenile Polyposis 829 – Kapsel- und Doppelballonendoskopie 830 – Karzinoid 831 – MEN-Typ I 832 – Peutz-Jeghers-Syndrom 829 – Push-Enteroskopie 830 Duodenalatresie 1764 Duodenalsaft 809 Duodenalstenose 1764 Duplexsonographie 1161 Durchflusszytometrie 304, 308 Dysfunktion, erektile 687 Dysgenesie, retikuläre 1806 Dyskeratosis congenita 323, 1799 Dyslipidämie 466 – Therapie 470 Dysmenorrhoe 707 Dyspepsie 763, 783-788 – funktionelle 783 – Hypersensibilität 784 – Motilität 784 Dysphagie 747, 751 – »Steakhous-Syndrom« 747 – Ösophagusmanometrie 748 – Schatzki-Ring 747 – anhidrotische ektodermale 1805 – arteriovenöse 1886 – bronchopulmonale (BPD) 1744, 1888 – fibröse , , 1882 – fibröse, Café-au-lait-Flecken 548 – fibröse, McCune-Albright-Syndrom 548

– kapilläre 1886 – lymphatische 1886 – mandibuloakrale 511 Dyspnoe 1087 Dysthymia 1506 Dystonie -,  – Anticholinergika 1366 – Botulinumtoxininjektion 1366 – Klinik 1365 – operative Verfahren 1367 – Pathophysiologie 1365 – Physiotherapie 1367 – Therapie 1366, 1367 Dystrophie 1751, 1790

E E. coli 1768, 1820 – enterohämorrhagische 412 Ebola-Virus 906 EBV 376 Echinococcus granulosus 1824 Echinococcus multilocularis 1824 Echinokokkose  – alveoläre 1824 – Echinococcus granulosus 75 – Echinococcus multilocularis 75 – zystische 1824 ECL-Zelle 989 ECMO 1744 ECP-Serumspiegel 1091 Ecstasy 1520 Ehlers-Danlos-Syndrom 549 Einschlafmyoklonie 1546 Einschlusskörpermyositis (s. Dermatomyositis) Eisenbilanz 327 Eisenchelattherapie 342 Eisenmangelanämie 327, 1850 Eisenresorptionsrate 894 Eisensubstitution 330 Eisenüberladung 894 Eisenzufuhr 327 Eiweißexzess 473 Eklampsie 1707 Eklampsie, Indikationen für eine rasche Entbindung 1710 Ektasie, gastrale antrale vaskuläre 932 Ekthyma 1632 Elastosis perforans 898 Elektrodiagnostik, neurophysiologische 1438 Elektroenzephalographie (EEG) 1393 Elektrokardioversion 1222 Elektrokonvulsionsbehandlung 1591 Elektrokonvulsionstherapie 1503

1936

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

Elektrolytbedarf 1757 Elektrolythaushalt 1789 Elektromyographie 1438 Elektroneurographie 1438 Embolektomie, chirurgische 1164 Embolie, arterielle 1313 – Differentialdiagnose 1315 Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie 1447 EMPS-Wirkung 1478 Endangiitis obliterans 1314 Endgröße, voraussichtliche 1912 Endocarditis fibroplastica Löffler 360 Endokardfibroelastose 1250 Endokarditis 1848 – Abszess 1248 – aktue Klappeninsuffizienz 1249 – aktutes Nierenversagen 1249 – antimikrobielle Therapie 1246 – Behandlungsdauer 1247 – Blutkultur 1246 – chirurgische Therapie 1248 – Diagnose 1246 – Drug Monitoring 1248 – Endokardfibroelastose 1250 – Endomyokardfibrose 1250 – Enterobakterien 1248 – Enterokokken 1247 – Gentamicin 1247 – Gerinnungsmanagement 1246 – gramnegative Erreger 1248 – HACEK-Gruppe 1248 – Hauptkriterium 1246 – infektiöse 1245 – Karzinoidsyndrom 1250 – kulturnegative 1248 – Libman-Sacks-Endokarditis 1250 – Löffler-Endokarditis 1250 – minimale Hemmkonzentration 1246 – persistierende Sepsis 1249 – Pilze 1248 – prothetisches Material 1249 – Pseudomonas species 1248 – Serumtalspiegel 1247 – Staphylokokken 1247 – Streptokokken 1247 – Teicoplanin 1247 – Therapieempfehlungen 1241 – Thromboembolien 1248 – Vegetation 1246 – Verlaufskontrolle 1246 Endokarditisprophylaxe 1249, 1848 Endometriose 707 Endomyokarderkrankung, eosinophile 1255 Endomyokardfibrose 1250 Endomyokarditis 1084 Endoskopie 1765

Endothelzelle 407 Energiebedarf 1757 Engpasssyndrome - Enterobacter spp. 1149 Enterobius vermicularis 1823 Enterococcus faecium 1153 Enterococcus spp. 1152 Enterokolitis, nekrotisierende 1745, 1889 Enterovirus 1810 Entgiftung, extrakorporale (s. auch Giftelimination) 1726 Entspannungsverfahren - – autogenes Training 1487 – Biofeedback 1487 – funktionelle Entspannung 1487 – imaginative Verfahren 1487 – konzentrative Bewegungstherapie 1487 – Meditation 1487 – progressive Muskelrelaxation 1487 Entwicklungsstörung 1911 Entwicklungsverzögerung, konstitutionelle (KEV) 1791 Enuresis nocturna 1546 Enzephalitis 1380, 1873 Enzephalopathie 903, 910, 949, 951 – hepatische (s. Hepatische Enzephalopathie) – portosystemische 934 Eosinophil cationic protein (ECP) 147 Eosinophilenleukämie, chronische (CEL) 317 Eosinophilie 194, 317, 360, 1088, 1806 Epidermodysplasia verruciformis 1636 Epidermolysis bullosa acquisita 1618, 1619 Epiduralsonde 957 Epiglottitis 1086, 1087, 1831 Epiglottitis acuta 1818 Epikutantest 1599 Epilepsie -, 1591, 1873, 1874 – chirurgische Behandlungsmöglichkeiten 1397 – Epidemiologie 1392 – Ersttherapie 1395 – höheres Lebensalter 1398 – idiopathische 1875 – juvenile myoklonische 1392 – Klassifikation 1392 – Kontrazeption 1398 – nichtmedikamentöse Behandlungsverfahren 1397 – Pharmakoresistenz 1395 – Pharmakotherapie 1394

– Schwangerschaft 1398 – Serumspiegel 1395 – symptomatische 1875 – Zweittherapie 1395 Epilepsiechirurgie 1397 Epileptischer Anfall - – dissoziativer (psychogener) 1396 – erster unprovozierter Anfall 1393 – fokal 1392 – generalisiert 1392 – Klassifikation 1392 Epistaxis 408 Epstein-Barr-Virusinfektion , 346, 387, 395, 408, 901, 905, 1812 – infektiöses Mononukleosesyndrom 73 Eptifibatide 1286 Erbgang, rezessiver 416 Erbrechen 1751 Ergotherapie 551, 1466, 1493 Erhaltungstherapie 1478, 1500, 1503, 1855 Erkrankung – chronische myeloproliferative (CMPE) 309 – glomeruläre 1006 – hämostaseologische 1860 – immunologische 1797 – kardiovaskuläre 1842 – neuromuskuläre 1880 Ernährung 290, - – bei Kurzdarmsyndrom 888 – enterale Zugangswege 889 – parenterale 290, 442, 1756 – PEG 890 – totale parenterale 1892 Ernährungsstörung 1749 Ernährungstherapie 438, 1892 Ertrinkungsunfall 1692 – Salzwasseraspiration 1692 – Süßwasseraspiration 1692 – Therapie 1693 Erwerbsunfähigkeit 1474 Erysipel 580, 1632, 1817 Erysipeloid 1633 Erythema infectiosum 1813 Erythema marginatum 580, 581 Erythema migrans 66, 1633, 1821 Erythema nodosum 1139, 1609 Erytheme 1751 Erythroblast 305 Erythroleukämie (M6) 354 Erythropoetin (EPO) 350 Erythropoetinproduktion 349 Erythrozyt 307 – Folsäurekonzentration 337 Erythrozytenlebensdauer, verminderte 1751 Escherichia coli 1149 ESPAC-1-Studie 979

1937

Sachverzeichnis Essstörung 443, 1553 – Behandlung 1556 – biologische Faktoren 1556 – therapeutische Interventionen 1557 Esterase 308 Euler-Liljestrand-Reflex 1166 Evidenzbasierte Medizin - Evidenzgrad  Evidenzstärke  Ewing-Tumor 601, 1859 Exanthema subitum 1634, 1812 Exkretion, renale 1906 Experimentelle Therapieverfahren (s. Krebstherapie und Gentherapie) Extended Field-Bestrahlung 379 Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie 974 Extrasystole – supraventrikuläre 1845 – ventrikuläre 1220, 1845 – – Bigeminus 1220 – – Couplet 1220 – – Paar 1220 – – Trigeminus 1220 – – Triplett 1220 Extremitätenperfusion, hypertherme 1626

F Faciliated PCI 1276 Faktor H 412 Faktor, koloniestimulierender (CSF) 306 Faktor-V-Mutation 427 Fallot-Tetralogie (FIV) 1844 Familienintervention 1494 Fanconi-Anämie 323 Fanconi-Syndrom 475 Fasziitis, nekrotisierende 1633 Fazialisparese – akute periphere 1880 – periphere 1821 FDG-PET-Untersuchung 378 Felty-Syndrom 567 Feminisierung, testikuläre 686 Ferritinindex 329 Ferritinwert 329 Ferroportin 894 Fertilitätsstörung 571 Fetotoxizität 913 Fettgewebserkrankungen - Fettleber, alkoholbedingte 916 Fettsäureoxidation 1782 – mitochondriale 1782 Fettstoffwechselstörung - – Ätiologie 466 – Diagnostik 466

– Therapie 467-471 Fibrate 470 Fibrinolyse 1164, 1272-1274, 1312 – Lyseversagen 1275 – r-PA (Reteplase) 1274 – Streptokinase 1274 – TNK-tPA (Tenecteplase) 1274 – t-PA 1274 Fibrodysplasie (s. Dysplasie, fibröse) Fibromyalgie 597 – ACR-Kriterien 597 – nichtmedikamentöse Therapie 598 – Tender-Punkte 597 Fibrose, zystische 1839 Fieber unklarer Ursache (FUO)  – bei HIV-Infektion 78 – bei Neutropenie 78 – nosokomiales 78 Fieber, rheumatisches 1817 Fieberkrampf 1873, 1874 FIGO-Klassifikation 247 FIP1L1-PDGFRA 317 FIP1L1/PDGFRA-Mutation-assoziiert 361 Fischbandwurm 334 Fistel – kongenitale arteriovenöse 1175 – pulmonale arteriovenöse 1175, 1176 FLT-3 354 Flüssigkeitsbedarf 1756 – intraoperativer 1892 Fluss-Volumen-Kurve 1090 Follikulitis 1632 Folsäuremangelanämie 336 Fontan-Hämodynamik 1327 Fragmentationssyndrom 347 Fragmentozyt 413 Fraktionierte stereotaktische Radiotherapie (FRST) 1406 Francisella tularensis 1148 Frau-zu-Mann-Transsexueller 723 Fredrickson-Typen 466 Freie Wasser-Clearance 994 Fremdkörperaspiration 1086, 1836 Frischplasmatransfusion (FFP) 413 Frühdyskinesie 1516 Frühgeborenenapnoe 1745 Frühgeborenenretinopathie 1745 Frühsommermeningoenzephalitis (s. FSME) Fruktose-1,6-Diphosphatasemangel 527 Fruktoseintoleranz 526 Fruktosestoffwechsel 526 Fruktosurie 526 FSME 1389 FSME-Impfung 1830 Fukosidose 520

Fumarylacetoacetathydrolase 1781 Funktionelle Neurochirurgie bei Bewegungsstörungen - Funktionelles Independence Measurement (FIM) 1463 Furunkel 1632

G Galaktokinasemangel 524 Galaktorrhö 1516 Galaktosämien 524 Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferasemangel 524 Gallenblasendyskinesie 961 Gallenblasenmotilität 962 Gallenblasensteinkolik 962 Gallengangatresie 967 Gallenganghypoplasie 967 Gallengangkarzinom 981 – Klassifikation von Bismuth 981 – photodynamische Lasertherapie 982 – supportive Therapie 982 Gallengangsteine 964 Gallenstein 341, - – Konkrementverkalkung 964 – Kontraktionsprüfung 963 – Rezidivsteinbildung 963 – Steingröße 963 – Steinzahl 963 Gallenwegsatresie 930 Ganglioneurom 1190 Gangliosidosen 516 Ganzhirnbestrahlung 1406 Ganzkörperplethysmographie 1090 Gardner-Syndrom 549 Gasbrand 1633 Gastrinome 987 Gastritis 393, -, 1767 – 13C-Harnstoff-Atemtest 765 – Autoimmun– 768 – chronische atrophische 333 – Crohn– 767 – Dyspepsie 763, 783-793 – eosinophile 768 – granulomatöse 767 – H.-pylori-Stuhltest 765 – Helicobacter pylori 763 – kollagene 768 – lymphozytäre 768 – Riesenfalten– 768 – Sydney-Klassifikation 763 Gastroenteritis 1768 Gastroenterologie 1761 Gastroparese - – »Früh-Dumping« 790 – »Spät-Dumping« 791 – 13C-Acetat 789

1938

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

– 13C-Octanoat 789 – Magenschrittmachertherapie 790 – szintigraphische Untersuchung der Magenentleerung 789 GAVE-Syndrom 797, 932, 934 G-CSF 305, 321 Gedächtnisstörung nach SchädelHirn-Trauma 1591 Gefäßdysplasie 1884 Gefäßwand 406 – plasmatische Gerinnung 406 Geh- und Bewegungstraining 1312 Gelbfieber 905 Gelegenheitsanfall 1873 Gelenksonographie 568 Genitalulkussyndrom 1639 Genitalwarze 1642 Gentherapie (s. auch Krebstherapie) 296- – adjuvanter Einsatz 296 – antiangiogenetische Faktoren 299 – antiangiogenetische Faktoren, VEGF 299 – Bevacizumab 299 – – fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom 299 – – kolorektales Karzinom 299 – – metastasiertes Mammakarzinom 299 – – nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom 299 – Bystander-Effekt 297 – Cetuximab, kolorektales Karzinom 299 – Cetuximab, Kopf-Hals-Tumor 299 – Cytosindeaminase 298 – DNA-Methylguanin-Methyltransferasen 298 – Effizienz 296 – Einbringung von Tumorsuppressorgenen 298 – Ganciclovir 297 – hämatopoetische Stammzellen 296 – Immunsystem 296 – Inhibitoren des EGFR 300 – – Erlotinib 300 – – Gefitinib 300 – – nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom 300 – Lentiviren 298 – maligne Erkrankungen 296 – maligne Transformation 299 – – zyklinabhängige Kinasen 299 – – Zykline 299 – malignes Melanom 297 – MDR-Genprodukt 298

– Modifikation autologer bzw. allogener Tumorzellen 296 – Modifikation von Tumoreffektorzellen 297 – nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom 297 – Onkogen 299 – Onkoretroviren 298 – primärer Immundefekt 133 – Resistenzmechanismen 298 – Stimulation des Immunsystems 296 – Strategien 296 – Suizidgene 297 – Transduktionseffizienz 297 – Transgenexpression 296 – Trastuzumab – – metastasiertes Mammakarzinom 299 – Tumorsuppressorgen 299 – Tumorzellen 296 Germinalzellaplasie 684 Gerontopsychiatrische Erkrankung 1565 – Abhängigkeitserkrankung 1570 – affektive Erkrankungen 1567 – Alkoholintoxikation 1571 – Elektrokrampftherapie 1569 – generalisierte Angststörung 1570 – hypochondrische Psychosen 1566 – medikamentöse Therapie 1569 – Panikstörung – phobische Störung 1570 – Prädelir 1571 – schizophrene Störung 1566 – Zwangsstörung 1570 Geschlechtsidentitätsstörung 1595 Gesichtsfeldausfall 1752 Gesprächspsychotherapie, klientenzentrierte 1485 Gestagenimplantat 709 Gesundheitsökonomie - – Gesundheitsausgaben 2 – Grenzkostenanalyse 3 – ökonomische Evaluation 6 GH-Antagonist 615 Giardia lamblia 1768 Giardiasis 109 Giardiose 808 Gicht 486, , 55 Giftelimination 1725 – primäre 1725 – sekundäre 1726 Giftentfernung – primäre 1898 – sekundäre 1899 Giftinformationszentralen 1736 Gingivostomatitis 1635

Ginkgobiloba 1573 Glaukom 1516 Glieder-Gürtel-Muskeldystrophie 1447 Glioblastom 299, 1401 Gliom 1400 Globus pallidus internus (GPi) 1455 Glomerulonephritis 580, 910, 1084, 1869 – chronische 1869 – membranoproliferative 1010 – membranöse 1008 – mesangioproliferative 1010 Glomerulosklerose, fokale segmentale 1006 Glossitis 334, 1751 Glukagonom 987 Glukose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel 13, 1850, 1851 Glukosetoleranz 448 Glukosetoleranzstörung 1752 Glutamatantagonismus 1573 Glykogenose Typ 1b 1799 Glykogenspeicherkrankheit , 921 – Typ 1b 142 Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten 1286 – Abiximab 1286 – Eptifibatide 1286 – Tirofiban 1286 Glykoproteinkomplex 407 Glykoproteinrezeptor, Abciximab 1273 GMALL 07/2003 399 Golddermatitis 571 Gonadendysgenesie 685 Gonadotropin 612 Gonokokken 1819 Gonorrhö 1638 – Therapie 1639 Goodpasture-Syndrom 1016, 1119 GPi-Stimulation 1456 Grandmal-Anfall 1522 Granulamangel 1800 Granularzelltumor 1190 Granulom, eosinophiles 374 Granuloma anulare 1610 Granuloma venereum 1640, 1642 Granulomatose – chronische (septische) 141 – septische 1799 Granulozyten, eosinophile 1091 Granulozyten-CSF 306 Granulozyten-Monozyten-CSF (GMCSF) 306 Granulozytopenie 1751 Griscelli-Syndrom 1805 G-SCF 357

1939

Sachverzeichnis Guillain-Barré-Syndrom 207, 1085, 1438, 1441, 1821, 1880 Gummöse Lues 1086 Gürtelrose 1445 Guthrie-Karte 478 Gynäkomastie 682, 687, 1516

H HA-Ablagerungen 557 Haarausfall 1751 Haardepigmentierung 1752 Haarwachstumsstörung 1752 Haarzellenleukämie 386 Haemophilus influenzae 1082, 1083, 1085, 1096, 1100, 1135, 1143, 1147, 1149, 1818, 1831 Hakenwurmbefall 1823 Hakenwurminfektion 108 Halbwertszeit 1722 Hallux valgus 566 Halluzinogen 1520 Hämangioendotheliom, epitheloides 930 Hämangiom 1885, 1886 – kavernöses 923, 1356 Hämatokrit 307 Hämatologie 1850 Hämatothorax 1196 Hämaturie 1751 Hämbiosynthese 493 Hammerzeh 566 Hämochromatose 1256 Hämodiafiltration 1053 Hämodialyse 1053, 1727 – kontinuierliche venovenöse (CVVHD) 1055 Hämodynamisches Monitoring 957 Hämofiltration, kontinuierliche venovenöse (CVVH) 1055 Hämoglobinelektrophorese 309 Hämoglobingehalt 307 Hämoglobinurie, paroxysmale nächtliche (PNH) 325, 340, 343 Hämojuvelin 894 Hämolyse 340 – bei Lebererkrankung 347 Hämolyseneigung 1751 Hämophagozytose, familiäre 142 Hämophagozytosesyndrom, virusindiziertes 141 Hämophilie A 416, 1864 Hämophilie B 1864 Hämoptyse 1109 Hämorrhagisches Fieber 905 Hämorrhoid 881 Hämostase 415 – plasmatische 416 – primäre 416

Hämostase, sekundäre 416 Hampelmannphänomen 1751 Hand-Fuß-Mund-Krankheit 1636, 1810 Hand-Schüller-Christian-Erkrankung 373 Hantavirusinfektion  Harnnatrium 994 Harnosmolalität 994 Harnstoffzyklusdefekt 1786 Harnwegsinfekt 1065, 1826, 1871 – asymptomatischer 1066 – komplizierter 1067 – Reinfektion 1067 Hartnup-Erkrankung 481 Hasenpest (s. Tularämie) Hashimoto-Thyreoiditis 393 Hautblutung 1751 Hauttest 1599 Hautveränderung, atrophische 1752 HbA1c-Wert 457 Hbe-Minusmutant 902 HDL-Cholesterin 467 Heimselbstbehandlung 418 Heliobacter pylori 1767 – Eradiaktion 93 – Infektion 393 HELLP-Syndrom 954, 1707, 1711 Helminthose 1823 Hemiballismus 1459 Hemichorea 1459 Hemmkörperhämophilie 417, 1864 – erworbene 421 Heparin, niedermolekulares 1274 Hepatische Enzephalopathie , 957, 1681 – »flapping tremor« 937, 938 – Albumindialyseverfahren 940 – Aminosäuren 939 – Ammoniakspiegel 1681 – Ammoniumentgiftung 940 – Astrozytenschwellung 937 – Benzodiazepinrezeptor 937 – bioartifizielle Leber 940 – Flimmerfrequenz 938 – Gliaödem 937 – Hirndruck 940 – Hirndrucküberwachung 1681 – Hypothermie 940 – metabolische Alkalose 939 – metabolische Azidose 939 – Plasmazinkspiegel 940 – Scavenger-Zellen 937 – Therapie 1681 – Vigilanz 937 Hepatitis -, 1814, 1815 – »kissing disease« 905 – »transfusion transmitted virus« 905 – alkoholbedingte 916

– – eosinophile Einschlusskörperchen 916 – Autoantikörper 914 – autoimmune (s. Autoimmunhepatitis) – Campylobacter jejuni 906 – Depression 902 – Drogenabusus 904 – granulomatöse 905 – Herpesviren 901, 905 – idiosynkratische 914 – ischämische (s. Ischämische Hepatitis) – Postexpositionsprophylaxe 903 – Prodromalphase 901 – Risikogruppen 903 – sexuelle Übertragung 901 – Superinfektion 904, 908 – Toxine 914 – Virusparameter 907 Hepatitis A 420 Hepatitis B 420, 1747 Hepatitis C 194, 908, 1747 – Alkohol- und Drogenkonsum 909 – Genotyp 909 – Kryoglobulinämie 909 – Viruslast 909 Hepatitis D 901, 908 Hepatitis E 901 Hepatitis-A-Vakzine 1830 Hepatitis-B-Core-Antigen 902 Hepatitis-Delta-Virus (HDV) 904 Hepatitis-F-Virus 905 Hepatitis-G-Virus 905 Hepatoblastom 930 Hepatorenales Syndrom (s. auch Aszites) 941, 946-948 Hepatosplenomegalie 367, 547 Hepatotoxizität 571 Hepatozyten, allogene 959 Hepcidin 894 Hermaphroditismus 1792 Hermaphroditismus verus 686 Herpangina 1810 Herpes 901 Herpes genitalis 1640 Herpes simplex-Virus 905, 1085, 1102, 1388, 1746 Herpes zoster 1811 Herpes-Typ-6-Virus 1812 Herpesvirus 901, 905 – humaner 1635 Herzerkrankung 1888 – koronare (KRK) 1280 Herzfehler – azyanotischer 1844 – zyanotischer 1844 Herzglykosid 1235

1940

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

Herzinsuffizienz 1225, 1752, 1842 – ACE-Hemmer 1234 – akut dekompensierte chronische 1227 – akute 1228 – Aldosteron-Antagonisten 1235 – Antikoagulation 1236 – AT1-Rezeptorblocker (ARB) 1235 – Betarezeptorenblocker 1234 – chronische 1233 – diastolische 1237 – Digitalis 1235 – Diuretika 1235 – Hydralazin 1235 – Isosorbiddinitrat 1235 – Kalziumantagonisten 1236 – kardiale Resynchronisationstherapie 1236 – kardiogener Schock 1231 – physische Aktivität 1237 Herzkatheter 1286 Herz-Kreislauf-Stillstand 1646 – Hypothermie 1651 Herzrhythmusstörung 1752 Herzschrittmacher 1214, 1236 Herztransplantation 1237 Herztrauma 1329 Herztumor 1328 HFO 1744 Hiatushernie 1764 Himbeerzunge 1084 Hiob-Syndrom 362, 1800 Hippel-Lindau-Erkrankung 666 Hippokampussklerose 1397 Hirnabszess 1387 Hirnbiopsie 1389 Hirnblutung -, 1744 Hirnkontusion 1591 Hirnnervenlähmung 1751 Hirnödem 903 Hirntumor 1857, 1877 Histiozytosis X 373, 1111, 1121 Histoplasmose 1121 HIV-Enzephalitis 1388-1389, 1590 HIV-Infektion -, 905, 907, 1102, 1815, 1830 – AIDS-definierende Infektionskrankheiten 95 – antiretrovirale Therapie (HAART) 97 – CDC-Klassifikation 93 – Diagnose 93 – Immunrekonstitutionssyndrom 104 – Primärprophylaxen 95 – Resistenztest 105 – Salvage-Therapie 105 – Sekundärprophylaxen opportunistischer Infektionen 100 – Therapiepausen

– Therapieversagen/Regimewechsel 104 HLA-Antigen 308 HLA-B27 584, 600 HLA-Gene 910 HLA-Klasse-I-und-II-Defekt 1806 HLA-Typisierung 313 HMG-CoA 474 HNO-Karzinome 266- – Feldkanzerisierung 266, 270 – Leukoplakie 266 – neck dissection 267, 270 – Nephrotoxizität 269 – Neurotoxizität 269 – perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) 270 – Rescue-Laryngektomie 270 Hochdosischemotherapie 404 – autologer Stammzellsupport 378 Hochfrequenzkoagulation 1456, 1459 Hochfrequenzoszillation (HFOV) 1889 Hochwuchs 1790, 1912 Hodentumor 233- – adjuvante Chemotherapie 238 – Choriongonadotropin (βHCG) 233 – fortgeschrittene Stadien 237 – Glykoproteine alpha-Fetoprotein (AFP) 233 – Keimzelltumor 234 – – extragonadaler 234 – kontralateraler 233 – Laktatdehydrogenase (LDH) 233 – Maldescensus testis 233 – Nachsorge 238 – plazentare alkalische Phosphatase (PLAP) 233 – Residualtumorentfernung 237 – retroperitoneale Lymphadenektomie 237 – Rezidivtherapie 238 – stadienorientierte Therapie 235 – testikuläre intraepitheliale Neoplasie 234 – Tumormarker 233 – WHO-Klassifikation 234 – β-Form 233 Hodgkin-Lymphom 376, 1856 – REAL-Klassifikation 376 – WHO-Klassifikation 376 Hodgkin-Zelle 376 Homosexualität 721 Homozysteinämie (s. auch Hyperhomozysteinämie) 482 Homozysteinurie 549 Horizontalnystagmus 1436 Hormonbehandlung, Risiken 700

Hormonsubstitutionstherapie, Kontraindikationen 714 Horner-Syndrom 1338 HSV-Enzephalitis 1811 HTLV-1 387, 395 Huntington-Krankheit 1586 Hydronephrose 1068 Hydrozephalus 1877 21-Hydroxylse-Defekt 1795 Hyperaldosteronismus 663 Hyperammonämie 477, 1785, 1786 Hyperandrogenämie 707 Hyperästhesie 1751 Hypercholesterinämie 466, 468 – Therapie 468 Hypercortisolismus 658 Hyperglykämie 1789 Hyperhomozysteinämie -, 1342 – Diagnostik 484 – Klinik 484 – Therapie 484-486 – Ursachen 483 Hyper-IgE-Syndrom 140, 142, 362, 1800, 1802 Hyper-IgM-Syndrom, autosomalrezessives 1803 Hyperkalzämie 401, 725, 969 – Differentialdiagnose 726 – granulomatös bedingte, Therapie 727 – milde – – Therapie 726 – schwere – – Therapie 726 Hyperkapnie 1101 Hyperkeratose 1751 Hyperkoagulabilität 1352 Hyperkoagulabilitätssyndrome 1355 Hyperlipidämie, gemischte 466 – Therapie 470 Hyperlipoproteinämie 969 Hyperostose 547, 548, 599 – Differentialdiagnose 548 – DISH 547 – Hyperostosis frontalis interna 547 – Hyperostosis generalisata 547 – Zwergwuchs 547 Hyperparathyreoidismus, primärer – asymptomatischer 728 – chirurgisches Vorgehen 728 – Ethanolinjektion 729 – minimalinvasives chirurgisches Vorgehen 728 – präoperative Diagnostik 729 – rezidivierender 729 – Therapie 728

1941

Sachverzeichnis Hyperparathyreoidismus, sekundärer 1002 – Therapie 735 Hyperparathyreoidismus, tertiärer 730 Hyperphenylalaninämie 473 – Diagnostik 478 – primäre Form 477 – sekundäre Form 478 Hyperphosphatämie 731, 735, 737 – akute – – Therapie 738 – tumorinduzierte 738 Hyperplasie – fokale noduläre 923 – makronoduläre 658 – mikronoduläre 658 – nodulär regenerative 923 Hyperprolaktinämie 608, 1516 – Differentialdiagnostik 695 Hyperreagibilität, bronchiale 1085, 1090 Hypersekretionssyndrom 985 Hypersensitivitätsreaktion 144-153 – Antihistaminika 149 – Diagnostik 147 – Glukokortikoide 150 – Hyposensibilisierung 150 – Klassifikation 144 – Pathogenese 146 – spezifisches IgE 147 – Therapie 148-154 Hypersensitivitätssyndrom 1598 Hypersomnie (s. auch Atmungsstörungen, schlafbezogene) 1198, 1540, 1547 Hypertension, persistierende pulmonale 1888 Hyperthyreose – antithyreoidale Therapie 630 – diagnostisches Vorgehen 630 – immunogene, Schwangerschaft 633 – jodinduzierte 639 – – Prophylaxe 640 – operative Therapie 631 – Radiojodtherapie 632 – subklinische 642 – Symptome 629, 641 – zentrale 612 Hypertonie 1001 – arterielle (s. Arterielle Hypertonie) – bei Diabetes mellitus 1301 – latente pulmonale 1167 – manifeste pulmonale 1167 – pulmonal arterielle 1168 – pulmonale 1116, 1126, - – – venookklusive Krankheit (PVOD) 1168

– – – – – – –

– – – – – – –

akute oder chronische 1166 Cor pulmonale 1166 Endothelin 1167 primäre Formen 1166 Prostazyklin 1167 Rechtsherzkatheter 1169 Renin-AngiotensinSystem 1169 – – Swan-Ganz-Ballonkatheter 1169 – pulmonalvenöse 1168 – refraktäre 1300 – renal bedingte 1870 – renovaskuläre 1290 – schwere pulmonale 1167 – sekundäre 1290 Hypertriglyzeridämie 466 Hyperurikämie 487 – Allopurinol 488 – Ätiologie 487 – Dauertherapie 488 – Diagnostik 487 – Diät 488 – Harnsäurenephrolithiasis 491 – Klinik 487 – Prognose 491 – Therapie des Gichtanfalls 487 – Urikosurika 490 Hypervitaminose 1750 Hypnose 1489 Hypnotika 1479 Hypoatriämie 1873 Hypocholesterolämie 1752 Hypochromie 1850 Hypogammaglobulinämie, transiente, bei Säuglingen 1802 Hypoglykämie 1591, 1740, 1748, 1789, 1794, 1873 Hypogonadismus 678, 895, 1752, 1792 – hypogonadotroper 548 – Kinderwunsch 681 – Symptomatik 680 Hypokalzämie 731, 1748, 1873 – Schwangerschaft 733 Hypokomplementämie, erworbene 1801 Hypomagnesiämie 735, 1748 Hypoparathyreoidismus 910 Hypophyse 604 Hypophysenadenom 604 Hypophyseneingriff, selektiver transsphenoidaler 660 Hypophyseninsuffizienz, Ursachen 616 Hypophysenkarzinom 605 Hypophysenmetastase 605 Hypophysenregion, Kernspintomographie 660 Hypophysentumor, Nachsorge 621

Hypophysenvorderlappeninsuffizienz 615 – Diagnostik 618 – Prognose 618 – Substitution 619 – Substitutionsbehandlung 618 Hypophysitis 605 – lymphozytäre 653 Hypopigmentierung 1752 Hyporeflexie 1751 Hypothalamus 604 Hypothermie 1651 Hypothermiebehandlung 1742 Hypothyreose 1752, 1794 Hypotonie, arterielle 957 Hypoventilations- und Hypoxämiesyndrome, schlafbezogene 1200 Hypovitaminose 1750 Hypovolämie 992 – Beatmung 992 Hypoxämie 1099 Hypoxie 313, 1741

I 123I-Methajodobenzylguanidin

668 ICCO-Score 952 Icterus prolongatus 1794 Idiosynkrasie 144 IgA-Dermatose, lineare 1618, 1620 IgA-Mangel 134, 1802 IgA-Pemphigus 1616 IgG2-Rezeptordefekt 1800 IgG-Subklassenmangel 1802 IgM-Antikörper 346 Ig-VH-Mutationsstatus 384 Ikterus 949, 951 Immunadsorption 421 Immundefekt – Bronchiektase 129 – genetische Beratung 128 – humoraler 133-138 – Impfung 130 – Inzidenz 128 – kombinierter 1801, 1805 – PCP-Prophylaxe 131 – primärer 128-143 – Prophylaxe 130 Immundefizienz 401, 1797 Immunglobulin 1745, 1748 – intravenöses (IVIG) 1376, 1450 Immunglobulintherapie – intravenöse 134-138 – – Präparatewechsel 135 – – Sicherheit 137 – – subkutane Verabreichung 136 Immunneuropathie 1441 Immunologische Mimikry 580 Immunologische Toleranz 910

1942

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

Immunozytom 1628 Immunphänotypisierung 353 Immunprophylaxe, postexpositionelle 41 Immunsuppression 1449 Immunsupressiva, Toxizität 183 Immuntherapie 214, 215 Immuntherapie – adoptive 215 – Antikörpertherapie 215 – Grundlagen 214 – Vakzinierung 215 – Zelltransfer 214 – Zytokintherapie 214 Immunthrombozytopenie, akute postinfektiöse 1862 Immunthyreoiditis 913 Immuntoleranz 420 Impedanz-pH-Messung 1765 Impetigo contagiosa 1632 Impfkalender 1828 Impfstoff 41 Impfung 1828 Impotenz 894 Inappetenz 1751, 1752 Induktionstherapie 1855 Infektion bei Immunkompromittierung - – Defekte der humoralen Immunantwort 83 – schwere Neutropenie 81 – transplantierte Patienten 83 Infektion – endogene 40 – nosokomiale - – – Harnwegsinfektion 86 – – Pneumonie 87 – – Wundinfektion 87 – parasitäre 1823 Infektionskrankheit 1889 Infektiöse Arthropathie - – empirische antibiotische Therapie 561 – mykotische Arthritiden 563 – parasitäre Arthritiden 563 – pathogenetische Mechanismen 558 – Synovialanalyse 560 – virale Arthritiden 563 Influenza , 1084 – antigenic drift 72 – antigenic shift 72 – aviäre 1085 – A-Virus 1085 – B-Virus 1085 – C-Virus 1085 – Impfprophylaxe 73 – Neuraminidaseinhibitoren 72, 1086 – Schutzimpfung 1148

– Vogelgrippe 72 Influenzaimpfung 1830 Influenzavirus 1082, 1085, 1096, 1148 INF-γ-Rezeptormangel 1800 Inkontinenz 1071 – Blasenaugmentation 1074 – Detrusormyektomie 1074 – Elektrostimulation 1074 Inselzellantikörper 451 Insomnie (s. auch Atmungsstörung, schlafbezogene) 1198, 1540, 1547 Instrinsic Factor 334 Insuffizienz – chronisch venöse 1317 – – Therapie 1317 – – Ulcus cruris 1317 – endokrine 973 – exokrine 973 – respiratorische 1099 Insulin 718 Insulinbehandlung 1793 Insulinome 987 Insulinresistenz 448 Insulintherapie 457 – flexible intensivierte 457 – intensivierte konventionelle 457 – konventionelle 457 – Pumpentherapie 457 Intensivmedizin, pädiatrische 1887 Intention-to-treat-Analyse 9 Interface-Hepatitis 912 Interleukin-3 (IL-3) 306 International Normalized Ratio (INR) 427 International Prognostic Scoring System 318 Intoxikation (s. auch Vergiftung) 1873 Intraartikuläre Glukokortikoidtherapie 575 Intraartikuläre Injektion 552, 553 Intrakranielle Tumoren 1400 Intrakutantest 1599 Intrazerebrale Blutungen - – Ursache 1353 Intubation, endotracheale 1087 Intubationsnarkose 567 In-vitro-Test 1599 Involved Field 379 Ischämie 882-888 – akute mesenteriale 882 – diagnostische Laparotomie 885 – Mesenterialarterienthrombose 884 – mesenteriale Venenverschlusskrankheit 884 – Mesenterialvenenthrombose 884 – nonokklusive mesenteriale 884

– perkutane transluminale mesenteriale Angioplastie (PTMA) 886 – zerebrale 1336 Ischämische Hepatitis 950 Ischämische Kolitis 882, - Isovalerianazidurie 480 Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase 480 Isthmusstenose 1308 IUP, gestagenhaltiges 709 Ivermectin 1638

J JAK/STAT-Kaskade 306 Jak3-Defekt 138 Jerwell-Lange-Nielsen-Syndrom 1222 Jetlag 1545 Jones-Kriterien 581

K Kala-Azar (s. Leishmaniose) Kaliumkanal 1222 Kälteagglutininkrankheit 346 Kalzium 718 Kalziumantagonisten 1236 Kalziumkristalle 554 Kalziumoxalatablagerungen 556 Kalziumstoffwechsel 725 Kandida 1822 Kandidiasis, chronisch mukokutane 1805 Kandidose 1637 Kanikolafieber 906 Kapselendoskopie 817 Karbunkel 1632 Kardiomyopathie , , 1752 – Alkoholkardiomyopathie 1253 – arrhythmogene rechtsventrikuläre 1221, 1259 – dilatative 1252, 1848 – hypertrophe 1257 – – chirurgische Transplantation 1259 – – perkutane transluminale septale Myokardablation 1259 – medikamententoxische 1254 – Non-Compaction-Kardiomyopathie 1260 – restriktive 1255 – Schwangerschaftskardiomyopathie 1253 – sekundäre 1265 Kardioversion 1217 Karditis 580, 581 Karies 1752 Karotisdissektion 1338, 1339

1943

Sachverzeichnis Karotisstenose 1348 – Operation 1348 – Stenting 1348 Karotisthrombendarteriektomie (Karotis-TEA) 1343 Karpaltunnelsyndrom 567, 574, 1443, 1444 Karyotyp 358 Karzinoidsyndrom 985, 988 Karzinoidtumor 1092 Karzinom – cholangiozelluläres 913, 930 – fibrolamelläres hepatozelluläres 923,  – großzelliges 1184 – hepatozelluläres  Katarakt 1751 Katecholamintherapie 1895 Katheterablation 1217, 1220f Katheterintervention 1283, 1286 Kathetertherapie 1275 Kawasaki-Krankheit 190 Kayser-Fleischer-Kornealring 897 Keimzelltumor 234, 1192 – extragonadaler 1192 – maligner 1192 – reifer und unreifer 1192 Keimzentrumslymphom 1628 Kelley-Seegmiller-Syndrom 487 Keratitis 1751 Keratoconjunctivitis sicca 567 Ketoazidose, diabetische 1713 Keuchhusten 1820 Kindesalter – arzeimittelrechtliche Probleme 1906 – pharmakologische Probleme 1906 Kindstod, plötzlicher 1900 King’s-College-Kriterien 930, 952, 953 Klebsiella spp. 1145, 1147, 1149 1153 Kleinhirnerkrankungen 1436 Kleinwuchs 1790 Klimakterische Beschwerden 710 Klimakterische Beschwerden, Therapie 714 Klinefelter-Syndrom 395, 679, 685 Klippel-Trénaunay-Syndrom 1885, 1886 Knöchelarmindex 1311 Knochenmarkdepression 898 Knochenmarkhistologie 308 Knochenmarkinsuffizienz 407 Knochentumor 1859 Knochenveränderung 367 Knockout-Maus 306 Knorpeldystrophie 549 Knorpeltransplantation 553

Koagulopathie 903 Kohlenhydratstoffwechsel 524 Kokain 1520 Kokzidiomykose 1087 Kolitis ,  – ischämische 882, - – kollagene 851 – lymphozytäre 851 – mikroskopische 850 Kollagenose  – Fibrosebildung 1116 – NSIP 1116 – Pleurabeteiligung 1116 – UIP 1116 Kolonisation 40 Kolonkarzinom 4 Kolorektales Karzinom - – Stadium Dukes 866 – Testung auf okkultes fäkales Blut 863 – TME 866 Koma 1663, 1722 – Diagnostik 1664 – hypoketitisches, hypoglykämisches 1783 – hypothyreotes 651 Komatiefe 1664 Komaursache 1664 Kommunikationstraining 1496 Komplement C5 344 Komplementdefekt 142, 412, 1801 Komplementkaskade 1801 Kompressionssonographie 1161 Kongorot-Färbung 531 Konjugationsreaktion (s. auch PhaseII-Reaktion) 26 Konjunktivitis 1751 Konsiliarpsychiatrie 1581 – Alkoholabhängigkeit 1582 – depressive Syndrome 1582 – psychische Komorbidität 1581 – Verwirrtheitszustände 1581 Konsiliarpsychotherapie 1581 Konsolidierung 1855 Kontagiosität 40 Kontaktdermatitis 1599 Kontamination 40 Kontrast-CT 970 Kontrazeption, hormonelle 704 – postkoitale 709 Konversionsstörung 1536 Kopfschmerz 1752, 1877 – Definition 1417 – Klassifikation 1418 – medikamenteninduziert 1418 – Migränetyp 1877 – Therapie 1418 – vom Spannungstyp 1408, , 1878 Kopfschmerzkalender 1411

Kopfschmerzklassifikation 1408 Kopfschmerzsyndrome - – Epidemiologie 1408 Kopro– hereditäre 495 Korkenzieherkollateralen 1315 Koronarangioplastie, perkutane transluminale (PCI) 1283 Koronarchirurgie 1284, 1287 Koronarsyndrom, akutes 1280, 1285 – ST-Streckenhebung 1285 – Troponintest 1280 Körperzusammensetzung 1906 Korpuskarzinom 252- – atrophisches Endometrium 252 – Endometriumkarzinom 252 – Hysterektomie 254 – östrogenresponsive Form (Typ1 und Typ 2) 252 – Rezidiv- und Palliativsituation 255 – Therapie 254, 255 – – Gestagen– 255 – – Hormon– 255 – – Kontakt- und Distanzbestrahlung 254 – – operative 254 – – Strahlen– 254 – – systemische 254 Korsakoff-Syndrom 1591 Kosten-Nutzen-Analyse  – Kosten-Effektivitäts-Analysen 4 – Kosten-Minimierungs-Analysen 5 – Kosten-Nutzwert-Analysen 5 – qualitätsbereinigte Lebensjahre 5 Krampf 1751 – im Säuglingsalter 1751 Krampfanfall, zerebraler 1516 Kreatinkinase 170, 1446 Krebstherapie (s. auch Gentherapie) 292- – adoptive Immuntherapie 296 – – Gentransfer 296 – – metastasiertes Melanom 296 – adoptiver T-Zelltransfer 297 – – Genmarkierung 297 – – GvHD 297 – – retroviraler Vektor 297 – aktive Vakzinierungsstrategien 294 – – dendritische Zellen 294 – – Indikation 294 – – Studien 294 – – syntetische und rekombinante Impfstoffe 294 – autologe oder allogene Tumorzellen 294 – – CD40L 296 – – CLL 296 – – malignes Melanom 294

1944

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

– – Tumorzelllysate 294 – dendritische Zellen 293 – DNA/RNA-Antisense-Strategien 298 – – bcl-2-mRNA 298 – DNA-Mikroarrays 294 – experimentelle Therapieverfahren 292 – – molekulare Therapien 298 – Genmutationen 298 – – Blasenkarzinom 298 – – Korrektur 298 – nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom 298 – – Tumorsuppressorgen p53 298 – Gentherapie 296 – Gentransfermethoden, virale Vektoren 296 – Immunsituation von Krebspatienten 296 – immuntherapeutische Strategien 292 – – adoptiver T-Zelltransfer 292 – – aktive Immuntherapie 292 – – Escape-Mutation 293 – – Komplementsystem 292 – – monoklonaler Antikörper 292 – – passive Immunisierung 292 – – passive Immuntherapie 292 – – Signalwege 292 – – Tumorantigen 292 – – tumorspezifische Immunzellen 292 – Impfstoffe 294 – – B-Zell Lymphom 294 – – DNA-Idiotypimpfstoff 294 – – Fusionskonstrukt 294 – – Heterohybridomtechnik 294 – innovative Therapeutika 298 – – molekulare Therapie 298 – – small molecule inhibitors 298 – – synthetische Moleküle 298 – Major Histocompatibility Complex 293 – molekulare Therapien 298 – – monoklonaler Antikörper 298 – Tumorantigen (s. Tumorantigen) – T-Zell-Immunantwort – – Anergie bzw. Apoptose 293 – – kostimulatorisches Signal 293 – T-Zell-Immunort 293 Kreislaufdysregulation, hypotone 1516 Kretinismus 1752 Krise – hyperammonämische 1788 – hypertensive 1225, 1226, 1227,  – – Therapie 1302 – thyreotoxische 1716

– thyreotoxische – – Therapie 1716 Krupp 1084, 1086 – diphtherischer 1832 – rekurrierender 1831 – rezidivierender 1833 – spastischer 1831 – viraler 1831 Kruppsyndrom 1831 Kryoglobulin 194 Kryoglobulinämie 194, 909 – Vaskulitis 194 Kryokonservierung 684 Kryptokokkenmeningitis 1389 Kryptokokkose 1087, 1121 Kryptosporidien 1768, 1824 Kunstherz 1237 Kupferausscheidung 897 Kupferkonzentration 897 Kupferspeichererkrankung 896 Kupferüberladung 897 Kupfer-Zelle 305 Kurzdarmsyndrom -, 1753 – »Ileumbremse« 824 – Cholelithiasis 888 – Ernährung 888 – Gallensäureverlustsyndrom 823, 888 – heimparenterale Ernährung 826 – Laktoseintoleranz 888 – MCT-Fette 826 – Nephrolithiasis 888 – sekundärer Hyperparathyreoidismus 825 – TPN 825 Kwashiorkor 1750

L Laborparameter 1724 Lage- und Lagerungsschwindel 1434 – »Befreiungsmanöver« 1434 Laktazidose 950, 1751, 1785 Lakunäre Infarkte 1350 Lambert-Eaton myasthenes Syndrom 1451 Lancefield-Gruppen 580 Langerhans-Zellen 1121 Langerhans-Zellgranulomatose 1087 Langerhans-Zellhistiozytose 373 Larsen-Score 568 Larva migrans cutanea 108 Laryngitis 1831 Laryngoskopie 1087 Laryngotracheitis 1831 Laryngotracheobronchitis, bakterielle 1832

Larynxödem (s. Larynxtumor) Larynxtumor 1086, 1087 Lassa-Fieber 905 Lateralsklerose (s. auch Amyotrophe Lateralsklerose) 1442 Lavage, bronchoalveoläre (BAL) 1113 Lawrence-Syndrom 510 Lazy-Leukocyte-Syndrom 1799 LDL-Apherese 470 LDL-Cholesterin 467 L-Dopa-Langzeitsyndrom 1362 Leber, benigne und maligne Raumforderungen 930 – polyzystische Degeneration 930 Lebereisenindex 84 Lebererkrankung, alkoholbedingte - – Acetaldehydrogenaseioenzym 917 – Alcohol Use Disorder Identification Test 917 – Alkoholdehydrogenase 917 – Alkoholstoffwechsel 917 – de Ritis-Quotient 918 – enterale Ernährungstherapie 919 – Glasgow alcoholic hepatitis score 918, 919 – Hepatitis 916 – kohlenhydratdefizientes Transferrin 918 – Leberzirrhose 916 – Maddrey-Diskriminationsfunktion 919 – MELD-Score 918 Lebererkrankung, metabolische 930 Leberersatzverfahren  – allogene Hepatozyten 959 – Bioreaktor 959 – künstliche Leber 959 Leberinsuffizienz 31 Lebertransplantation 913, 919, 928, 945, 955, 959, 1680, 1782 – ABO-Kompatibilität 959 – auxiliäre 931 – King´s-College-Indikationskriterien 1680 – orthotope 899, 904, 908, 927, 959, 968 Lebervenendruckgradient 933 Leberversagen - – »akut-auf-chronisches« 949 – akute Alkoholhepatitis 951 – akutes 900, 902, 904, 930,  – Albumin-Dialyseverfahren 958 – Blutungsrisiko 958 – Elektrolytentgleisung 957 – Erregernachweis 958 – fulminantes 1680 – Glutathionmangel 954

1945

Sachverzeichnis – hämatologische Systemerkrankung 954 – Hirnödem 951, 957 – Hirntod 951 – Hyperventilation 957 – Knollenblätterpilzvergiftung 954 – Multiorganversagen 951 – Nierenversagen 952 – SIRS-Kriterien 958 – vasodilatatorischer Schock 958 Leberzelladenom 921 Leberzellapoptose 950 Leberzellkarzinom 909 Leberzellnekrose 950 Leberzirrhose 26, 1129 – alkoholbedingte 916 – dekompensierte 930 Leberzyste 924 Legionella spp. 1143, 1147, 1152 Legionellen 1145, 1149 Legionellenerkrankung 59 – Legionella pneumophila 59 Leishmaniose 109, 906, 1825 – kutane 110 – mukokutane 110 – viszerale 110 Leistungsminderung 1752 Leistungsschwäche 1751 Lennox-Gastaut-Syndrom 1392 Lentigo-maligna-Melanom 1624 Leptospirose , 906 – Jarish-Herxheimer-Reaktion 67 – Leptospira icterohaemorrhagiae 67, 906 – Leptospira interrogans 67 – Morbus Weil 67, 906 – Wadenschmerzen 67 Lesch-Nyhan-Syndrom 491 Lethargie 1752 Leukämie 308, 1853 – akute lymphatische 308, 391, 395 – – FAB-(French-American-British)Klassifikation 396 – – Konsolidierungstherapie 397 – – Reinduktionstherapie 397 – – zytochemische Färbung 397 – akute lymphoblastische 1853 – akute myeloische (AML) 318, 352, 1855 – chronisch lymphatische (CLL) 383 – chronisch myeloische, DLI 296, 309 – Kompetenznetz 312 Leukodystrophie 516 Leukodystrophie, metachromatische 519 Leukomalazie, periventrikuläre 1744 Leukopenie 386, 571

Leukozyte 307 Leukozytenadhäsionsdefekt 141, 1799 Leukozytose 310 Levodopa-Langzeitsyndrom 1455 Lewy-Körper-Krankheit 1359, 1360, 1586, 1588 – diffuse (DLB) 1361 – optische Halluzination 1588 Leydig-Zelle 679 Lhermitte-Zeichen 567 Libman-Sacks-Endokarditis 1250 Lichen ruber 1607 Liddle-Syndrom 664 Lidocain 1650 Linksherz, hypoplastisches 1845 Linksverschiebung 310 Lipase 969, 975 Lipatrophie 513 Lipidose 516 Lipidspeicherkrankheiten 521 Lipidstigmata 467 Lipidstoffwechsel, Störungen (s. Fettstoffwechselstörungen) Lipodystrophie - – Diagnostik 511 – Formen 510 – Klinik 511 – Therapie 513 Lipohyalinose 1353 Lipomatose 509,  Listeria monocytogenes 906, 1387, 1819 Listeriose , 1747 Lithiumnepropathie, chronische 1022 Lithotripsie, intra- oder extrakorporale 964 Löffler-Endokarditis 1250 Löfgren-Syndrom 1139 Logopädie 1466 Louis-Bar-Syndrom 1804 Lues 1641, 1819 Lues connata 1819 Lumeneröffnende Maßnahmen 1312 Lunge, hypogenetische 1175 Lungenabszess 1143-1158,  Lungenarterie, Anomalien 1174 Lungenembolie 430, 1144,  – akutes Cor pulmonale 1159 – AT-III-Mangel 1159 – Faktor-V-Leiden-Mutation 1159 – Protein C- und S-Mangel 1159 – rezidivierende 1091 – Trias 1159 Lungenemphysem - – hypersonorer Kopfschall 1102 – Lungentransplantation 1103

– Lungenvolumenreduktion 1103 – α1-Antitrypsin 1103 Lungenerkrankung – chronisch obstruktive 1653 – interstitielle - Lungenfibrose 1111 – idiopathische 1123 – – Lungentransplantation 1126 – – NSIP 1123 – – UIP 1123 Lungenfunktionsprüfung 1087 Lungeninfarkt (s. auch Lungenembolie) - Lungenkarzinom - – Hirnmetastasen 1185 – kleinzelliges 1184 – – Therapie 1186 – Lebermetastasen 1185 – Nebennierenmetastasen 1185 – nichtkleinzelliges 1184 – – Therapie 1187 – Skelettmetastasen 1185 Lungenödem 1229 Lungentransplantation 1103, 1126, 1174 Lupus erythematodes 898, 1087, 1102, 1369, 1378, 1614, 1870 – systemischer (s. auch Systemischer Lupus erythematodes) 407 Lupus pernio 1608 Lupusnephritis 1017 Lupusnephropathie, membranöse 1018 Lyell-Syndrom 1598 Lyme-Arthritis 66, 562, 1821 Lyme-Borreliose , 1632, 1633 – isolierte Fazialisparese 66 Lymphangioleiomyomatose 1113, - Lymphangiosis carcinomatosa 112 Lymphödem, hereditäres 1884 Lymphogranuloma inguinale 1638, 1640, 1642 Lymphohistiozytose 142 – familiäre erythrophagozytierende 1800 – infektassoziierte erythrophagozytierende 1800 Lymphom 294, 294, 308, 1082, 1402 – aggressives 387 – follikuläres 387 – großzellig anaplastisch 387 – indolentes 388, 389 – kutanes 1627 – lymphoplasmozytisches 387 – lymphozytisches 387 Lymphoproliferative Erkrankung 1807 Lymphoproliferatives Syndrom, autoimmunes 1807

1946

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

– X-linked 1812 Lymphozytendopplungszeit Lymphozytentransformationstest 1599 Lyse – halbe 1276 – intrahospitale 1276 – prähospitale 1276 Lysetherapie 1275 Lyseversagen 1275 Lysosomale Speichererkrankungen - – Ätiologie 515 – Diagnostik 516 – Klinik 516 – Therapie 521-523 Lyssa 1813

384

M Madelung-Fetthals 514 Magenkarzinom 791-793 – Dieulafoy-Läsion 797 – endoskopische Mukosaresektion (EMR) 802 – endoskopisches Frühkarzinom 801 – Endosonographie (EUS) 801 – Forrest I a 798 – GAVE-Syndrom 797 – Virchow-Drüse 791 Magenspülung 1725, 1898 Magnetresonanztomographie (MRT) 1340 – kranielle 1340 – MR-Angiographie (MRA) 977, 1340 Mailand-Kriterien 930 Makroglobulinämie 401 Makroglossie 530 Makrophage 408 Makroprolaktinämie 695 Makrozytose 333 Malabsorptionssyndrom 331, 1771 Malaria -, 907, 1825 – P. malariae 112 – P. ovale 112 – Plasmodium falciparum 112 – quartana 112 – tertiana 112 – tropica 112 – – komplizierte 112 – zerebrale 114 Malaria. P. vivax 112 Malassimilationssyndrom 813-818 – Kapselendoskopie 817 – Laktasemangel 814 – Schilling-, 75SeHCAT-Test 815 – Steatorrhoe 814

Maligne Ovarialtumoren (s. Ovarialtumoren, maligne) Malignes neuroleptisches Syndrom 1516 Mallory-Körperchen 916 Malnutrition 1003 MALT 794 – Heliobacter pylori 794 Maltafieber 906 MALT-Lymphom 393 Mammakarzinom 216- – adjuvante Therapie 220 – – Alter 221 – – Antikörpertherapie 222 – – Axillabestrahlung 220 – – axillärer Lymphknotenbefall 221 – – Bestrahlung der supraklavikulären Lymphregion 220 – – Grading 221 – – HER-2/neu-Überexpression 221 – – Hormon- und Chemotherapie 221 – – Hormonrezeptorstatus 221 – – Lymphödeme 220 – – Nachbestrahlung 220 – – peritumorale Gefäßinvasion 221 – – Tumorgröße 221 – BCRA1-Gen 216 – BCRA2-Gen 216 – Bestrahlung 224 – duktales 216 – Früherkennung 217 – – Aufklärungsgespräch 217 – – Feinnadelpunktion 217 – – Mammographie 217 – – Selbstuntersuchung 217 – – ultraschallgesteuerte Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie 217 – Hormonbehandlung – – adjuvante Hormontherapie 222 – – Aromatasehemmer 222 – – hormonrezeptornegative Tumoren 222 – – hormonrezeptorpositive Tumoren 222 – inflammatorisches 216 – lobuläres 216 – Lokalrezidiv 223 – – Ausbreitungsdiagnostik 223 – metastasiertes 224 – – Biphosphonattherapie 228 – – Chemotherapie 227 – – Erstlinientherapie 227 – – Hormontherapie 227 – – Immuntherapie 228

– – Knochenmetastasen 228 – – Kombinationstherapie 228 – – medikamentöse Ovarektomie mit GnRH-Analoga 227 – – palliativer Gesichtspunkt 224 – – Polychemotherapie 227 – – Prognose und Verlauf 224 – – Therapie 224 – – Therapiestrategien 224 – Nachsorge – – Anamneseerhebung 222 – – körperliche Untersuchung 222 – – Mammographie 222 – – Tumormarker 222 – – Untersuchung 222 – Operation 224 – operative Therapie 220 – – Axilladissektion 220 – – brusterhaltend 220 – – neoadjuvant 220 – – plastischer Wiederaufbau 220 – – Sentineltechnik 220 – systemische Therapie 224 – systemische Therapie, Polychemotherapie 224 Mammographie 217 Mammographie, Van-Nuys-Prognoseindex (VNPI) 219 Mangelernährung 337 Manie 1478 Manische Episode 1504 – Diagnosekriterien nach ICD10 1504 Mannit 996 Mann-zu-Frau-Transsexueller 723 Mantelzelllymphom 387, 389 MAO-Hemmer 1502 Marasmus 1750 Marburg-Virus 906 Marfan-Syndrom 549, 1308 Marklager, Dichterungsminderung 1586 Martorell 1315 Maschendrahtfibrose 916 Masern 905, 1634, 1808 Masernvirus 1082 Mastozytose, systemische (SM) 369, 370 Mayo-Risk-Score 966 Mayo-Score 913 McGinn-White-Syndrom (SIQIIITyp) 1160 MCH 307 MCV 307, 333 Meckel-Divertikel 1773 Mediastinalemphysem  Mediastinalfibrose, idiopathische 1192

1947

Sachverzeichnis Mediastinaltumor 377, - – gutartiger 1190 – neurogener 1190 Mediastinitis – akute 1192 – chronische 1192 – idiopathische Mediastinalfibrose 1192 – Strahlen– 1192 Medulloblastom 1857 Megakaryoblastenleukämie (M7) 354 Megakaryozyt 305, 406 Megakolon – toxisches 1682 – – diagnostische Kriterien 1682 – – Metronidazol 1683 – – Neostigmin 1683 – – Perforationsgefahr 1683 – – toxisches, systemische Glukokortikoidtherapie 1683 – – Vancomycin 1683 Megaloblastäre Anämie 333 Mekoniumaspirationssyndrom 1744 Mekoniumileus 501, 502, 1129 Melaena 1751 Melanom – akrolentiginöses 1624 – amelanotisches 1624 – malignes 1623 – – antiangiogenetische Therapie 1627 – – extensive disease 1625 – – limited disease 1625 – noduläres 1624 – superfiziell spreitendes 1624 Melanozyt 363 MELD-Score 918, 952 Melorheostose 547 Memantin 1573 Membranplasmaseparation 1727 MEN Typ IIa 666 MEN Typ IIb 666 MEN-1-Gen 780 MEN-1-Syndrom 778, 984 Mendel-Mantoux-Technik 1837 Mendelson-Syndrom (s. auch Pneumonitis, chemische) 1154 Meningeom 1401 Meningeosis leucaemica 396 Meningismus 1354 Meningitis 1380, 1821, 1825, 1873 – Antibiotikatherapie 1382-1384 – bakterielle (eitrige) 1665 – bakterielle (eitrige), empirische Antibiotikatherapie 1666 – Erreger 1383 – tuberkulöse 1385 – Ursachen 1382 – zerebrale Bildgebung 1382

Meningoenzephalitis 1380 – bakterielle 1380-1387 – hygienische Maßnahmen 1390 – Meldepflicht 1390 – Prophylaxe 1390 – virale 1387 Meningokokken 1384, 1818 Menstruationsblutung 328 Menstruationszyklus 690 Menstruationszyklusstörung 691 Meralgia paraesthetica 1443 Merkel-Zell-Karzinom 1629 Mesotheliom 257 – Asbestfasern 257 – extrapleurale Pneumonektomie (EPP) 258 – intrakavitäre Chemotherapie 261 – malignes Pleuramesotheliom 257 – Pleurektomie 258 – – Dekortikation 261 – – kombinierte 258 – – parietal/partielle 258 – – parietal/viszerale 261 – videothorakoskopische Pleurodese 261 Metaanalyse 8 Metabolische Osteopathien  – Differentialdiagnose 542 Metalloprotease 412 Metallothioneinsynthese 899 Methylmalonazidurien 480, 1785 Methylmalonyl-CoA-Mutase 1785 MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) 401 MHC-Defizienz 140 MHC-Mangel 1806 Migräne 1342, 1408, -, 1591, 1877 – ATP1A2-Gen 1409 – Definition 1409 – Klassifikation 1410 – klinisches Bild 1410 – medikamentöse Therapie 1411 – Prophylaxe 1416 – Triggerfaktoren 1410 – verhaltensmedizinische Therapie 1410 – vestibuläre 1431 Migräneattacke 1412 – Analgetika 1412 – Antiemetika 1412 – medikamentöse Therapie 1413 Migräneaura 1409 Mikroabszess 1068 Mikroalbuminurie 452 Mikroangiopathie 1336, 1350 – thrombotische 412 Mikrogastrie 1764

Mikropille 704 Mikrovillusatrophie, kongenitale 1761 Mikrozirkulation 412 – koronare 1280 – – gestörte Endothelfunktion 1280 Mikrozytose 330, 1850 Milchglashepatozyten 907 Milieutherapie 1492, 1517 Miller-Fisher-Syndrom 1441 Million Women Study 712 Milwaukee-Schulter 556 Milzbestrahlung 317 Milzbrand , 1633 – Bacillus anthracis 63 – Biokampfstoff 63 – Hautmilzbrand 64 – Lungenmilzbrand 64 Mimikry, molekulares 169, 1441 Mimikry-Hypothese 910 Mineralokortikoidhochdruck, Ursachen 663 Minimal residual disease (MRD) 399 Mischstaubsilikose 1208 Mischtest 421 Missbrauch, sexueller 1902, 1904 Missbrauchspotential 1478 Misshandlung, sexuelle 1902 Mitralinsuffizienz 1243, 1244 – ACE-Inhibitor 1243 – akute 1245 – dekompensierte 1244 – Ejektionsfraktion 1243 – Operation 1245 – Operationsindikation 1244 – Rekonstruktion 1243 Mitralstenose 1240, 1244 – Dekompensation 1244 – Herzfrequenz 1244 – Mitralklappenöffnungsfläche 1240 – Operation 1240 – perkutane Ballonvalvotomie 1240 Mitralstenose, Vorhofflimmern 1240 MLL-Gen 354 MODY1-6 1793 Mogensen-Klassifikation 452 Molekulargenetik 308 Möller-Barlow-Krankheit 1751 Mollusca contagiosa 1636 Monitoring 1468 – hämodynamisches 957 Monoaminoxidase-B-Inhibition 1362 Mononeuropathia multiplex 1438 Mononeuropathie 1438, 1443 Mononukleose 1812

1948

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

Mood stabilizer (s. Stimmungsstabilisierer) Moraxella catarrhalis 1082, 1085, 1100, 1143 Morbus Addison 1795 Morbus Basedow 628, 1794 Morbus Basedow, Prognose 633 Morbus Basedow, Therapie 631 Morbus Bechterew (s. auch Spondylitis ankylosans)  Morbus Behçet 198-201, 1378, 1613 Morbus Cogan 1436 Morbus Crohn 334, 767, -, 1774, 1775 – Crohn’s Desease Activity Index (CDAI) 842 – Dünndarmkontrastmitteldarstellung 842 – Fisteln 848 Morbus Cushing 605, 1796 Morbus Fabry 519, 522 Morbus Faquar 1800 Morbus Farber 519 Morbus Forestier 547 Morbus Gaucher 366, 519, 522 Morbus Kostmann 1798 Morbus Krabbe 519 Morbus Menière 1430, 1436 – Klinik und Diagnostik 1431 – Therapie 1431 Morbus Milroy 1884 Morbus Moschcowitz 412 Morbus Niemann-Pick 515, 518, 521 Morbus Osler 329 Morbus Osler-Weber-Rendu 415, 1884 Morbus Paget -, 601 – alkalische Phosphatase 544 – Biphosphonat 544 – Knochenschmerz 543 – Sarkom 544 – Skelettszintigraphie 544 – Therapie 544-546 – Wurzelkompression 544 Morbus Parkinson - – akinetische Krise 1364 – Anticholinergika 1364 – Demenz 1365 – Differentialdiagnose 1360 – essentieller Tremor 1360 – Klinik 1360 – kortikobasale Degeneration 1360 – motorische Fluktuationen 1364, 1365 – Multisystematrophie 1360 – Neuroprotektion 1363 – nichtmedikamentöse Therapie 1365 – operative Therapie 1365

– Pathophysiologie 1358 – progressive supranukleäre Paralyse 1360 – Therapie 1361-1365 Morbus Pompe 516 Morbus Reiter 1611 Morbus Sandhoff 521 Morbus Schindler 520 Morbus Tay-Sachs 518 Morbus Wegener 1015, 1082 Morbus Whipple 596, 807 Morbus Wilson -, 953, 1368, 1369 – allergische Reaktionen 899 – Autoimmunphänomen 898 – Coeruloplasmin 897 – Deferoxaminbehandlung 896 – Diät 899 – dyspeptische Beschwerden 899 – Hypersensitivitätsreaktionen 897 – Impfungen 900 – Kupferchelatbildner 898 – Leberversagen 899 – neurologische Symptomatik 898, 899 Morbus Winiwarter-Buerger 1314 Morbus Wolman 515, 519 Moschcowicz-Syndrom (s. auch Thrombotisch thrombozytopenische Purpura) 206, 347 Moya-Moya-Syndrom 1350 MR-Angiographie 977, 1340 MR-Cholangiopankreatikographie 977, 982 MRSA (Methicillin-resistenter S. aureus) 1147, 1149, 1152 MS (s. Multiple Sklerose) MSA 1360 Mucor species 1082 Mucosa associated lymphoid tissue 393 Mukopolysaccharidose 515, 516 Mukormykose 1082 Mukositiden 571 Mukoviszidose 501, 1083, 1127, 1839 – Eisenmangel 1130 – HNO-Probleme 1130 – Salzverlustsyndrom 1130 – Schweißtest 1128, 1129 Multiinfarkttyp 1586 Multiple Sklerose -, 1436 Multiple Sklerose, Diagnosekriterien 1372-1373, 1379 – immunmodulatorische Therapiestrategien 1374 – Immunsuppressiva 1377 – Interferon β 1374 – monoklonale Antikörper-Therapie 1376

– primär-progrediente Verlaufsformen 1377 – Schubtherapie 1373 Mumps 1809 Münchhausen-by-proxy-Syndrom 1903 Mundtrockenheit 1516 Mundwinkelrhagade 1752 Musiktherapie 1494 Muskeldystrophie – fazioskapulohumerale 1447 – progressive - Muskelhypotonie 1751 Muskelkrampf 1439, 1752 Muskelrelaxation, progressive 1487 Muskelschwäche 1751 Myalgie 1751 Myasthenia gravis pseudoparalytica - – Klinik 1448 – rezeptive Reizung 1448 Mycobacteria other than tuberculosis 1822 Mycobacterium tuberculosis 1082, 1837 Mycoplasma pneumoniae 1085, 1143 Mycosis fungoides 1627, 1628 Myeloblast 310 Myelom 401 Myelom, multiples (MM) 401 – diagnostische Kriterien 401 – Stadieneinteilung nach Durie und Salmon 402 Myelose, funikuläre 1751 Mykobakterie, atypische 1822 Mykobakteriose 1121 Mykoplasmen 1096, 1102, 1147, 1385, 1818 Mykoplasmeninfektion 59 Mykose 1637 Myoadenylatdesaminasemangel (MAD-Mangel) 492 Myoglobinurie 1085 Myokardinfarkt, akuter 1272 – ACE-Hemmer 1277 – Acetylsalicylsäure 1277 – Atropin 1278 – Betablocker 1276, 1277 – Digitalispräparate 1278 – Dobutamin 1278 – Dopamin 1278 – Fibrinolyse 1272 – Heparin 1277 – Kalziumantagonisten 1278 – Katecholamine 1278 – Katheterintervention 1272 – Lidocain 1277 – Nitrate 1277 – Rhythmusstörung 1278

1949

Sachverzeichnis – Sauerstoff 1277 Myokarditis 1084, 1085, 1261 – akute 1261 – chronische 1263 – dilatative 1848 Myokardverletzung 1330 Myopathie 1880 – idiopathische inflammatorische  Myositis 1085 Myotonie 1448 Myxödemkoma 1716 Myxom 1328

N N-Acetylcystein 996 N-AcetylglutamatsynthetaseDefekt 1787 Nachtblindheit 1752 Nackengriff 566 Na-Elimination, fraktionelle 994 Naevus flammeus 1886 Naevus flammeus neonatorum 1884 Nagelwachstumsstörung 1752 Nährstoffbedarf 1757 Nahrungsmittelallergie 1753 Narbensarkoidose 1608 Narkolepsie 1544, 1547 Natriumelimination, fraktionierte 942 Natriumkanal 1222f Nebenniere 652 – Adenom 658 Nebenniereninsuffizienz 652, 911, 1084, 1717 – Bildgebung 655 – Krisenprophylaxe 656 – polyglanduläre 653 – primäre – – Ursachen 652 – sekundäre – – Ursachen 653 – Therapie 655, 1717 Nebenniereninzidentalom 675 Nebennierenmetastasen 1185 Nebennierenregion, Computertomographie 660 Nebennierenrindeninsuffizienz, akute 1789 Nebennierenrindenkarzinom 658, 671 – chirurgische Therapie 673 – endokrinologische Funktionsdiagnostik 672 – medikamentöse Therapie 673 Necrobiosis lipoidica 1609

Nekrolyse, toxisch-epidermale 1598, 1602 Nelson-Tumor 661 Neoplasien der Leber - – »blush« 922 – »Irisblendenphänomen« 923 – heterogene Echogenität 922 – Hyperechogenität 922 – Kontrastmittelinjektion 925 – Leber-Lebendspende 928 – lokal-ablative Therapie 926 – portalvenöse Phase 925 – Spenderorganmangel 928 – TAE/TACE 928 – Therapieverfahren 928 – verstärkte Signalintensität 922 – zentrifugale Kontrastmittelanflutung 923 – zonale Verfettungen 924 Neoplastizität 1463-1465 Nephritis – akute interstitielle 1019 – chronische interstitielle 1020 – interstitielle 1870 Nephroblastom 1858 Nephrolithiasis 1871 Nephronophthise 1040 Nephropathie – diabetische 1011 – toxische 1084 Nervenschädigung, traumatische - Nervenscheidentumor, maligner 1190 Netherton-Syndrom 1805 Neugeborenenerstversorgung 1741 Neugeborenenkrampf 1873, 1889 Neugeborenennikterus 1747 Neugeborenensepsis 1745 Neuralgie – HIV-asoziierte 1445 – postherpetische 1445 Neuraminidaseinhibitoren 72, 1086 Neuritis vestibularis 1433 Neuroakanthozytose 1369 Neuroblastom 1190, 1858 Neuroborreliose 66, 1386 Neuroendokrinologischer Befund 1498 Neurofibrom 1190 Neurofibromatose 548, 1113, 1190, 1402 – Typ I 666 Neurogene Entzündung 1410 Neuroimmunologische Erkrankungen des ZNS - Neuroleptika 1476-1477, 1575 – typische 1477 Neurolues 1386 Neuromuskuläre Endplatte 1448

Neuromuskuläre Erkrankungen - – Einteilung 1447 Neuropathie 212, 453, 1003, , 1880 – alkoholische 1441 – diabetische 1439, 1441 – multifokale motorische 1438 1442 – Therapie 1439-1441 Neuropeptide 984 Neuroplastizität 1463 Neuroprotektion 1363 Neurorehabilitation - – Frührehabilitation 1467 – gesetzliche Grundlage 1462 – Neurobiologie 1463 – pharmakologische Therapie 1466 – sozialmedizinische Grundlagen 1461 – Therapieformen 1465-1467 Neurorestorative Verfahren 1457 Neurosarkoidose 1378 Neurotransmitter 984 Neurotransplantation 1457 Neutropenie 1752, 1797 – chronisch benigne idiopathische 1799 – schwere kongenitale 142 – zyklische 1798 Neutropenische Patienten 277 – Chinolonen 277 – Pneumocystis jiroveci 277 – prophylaktische Maßnahmen 277 Neutropenisches Fieber 278 – Antibiotika 278 – bronchoalveoläre Lavage 278 – hochauflösende Computertomographie 278 – Infektion, DGHO 278 Neutrophilenphosphatase, alkalische 308 Nichtseminom CS I 237 – adujvante Chemotherapie 237 – Fertilität 237 – Zweitmalignom 237 Nichtseminom CS IIA 237 – Hirnmetastasen 237 – Hochdosischemotherapie 237 – retroperitoneale Exploration 237 Nicht-Streckenhebung-Infarkt 1285 Nieder-T3-Syndrom 716 Nierenarterienstenose 1044 – atherosklerotische 1046 – fibromuskuläre 1046 – operative Therapie 1045 – perkutane transluminale Angioplastie (PTA) 1045

1950

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

Nierenerkrankung – autosomal-dominante polyzystische 1039 – autosomal-rezessive polyzystische 1039 – hereditäre 1023 Nierenersatztherapie, kontinuierliche 1055 Nierenfunktion, Überwachung 994 Niereninsuffizienz – akute 1872 – chronische 736, 1872 Nierennarbe 1068 Nierentransplantation 1057 – Abstoßungskrisen 1061 – akute Abstoßung 1063 – immunsuppressive Therapie 1057 – Kalzinininhibitoren (CNI) 1057 – Langzeittherapie 1063 – Malignome 1064 – Proliferationssignal-Inhibitoren 1059 – Sirolismus 1057 – Steroide 1057 Nierentumor 1069 – Immuntherapie 1071 – Nephrektomie 1071 Nierenversagen 413, 952 – akutes 992 – – (intermittierende) Hämodialyse 999 – – Blutvolumen 995 – – Elektrolyttherapie 997 – – Ernährungstherapie 998 – – extrakorporale Therapie 998, 999 – – Flüssigkeitstherapie 997 – – Harnsediment 993 – – Hirndruckgefährdung 999 – – Hydrierung 995 – – Hyperkaliämie 998 – – Hypervolämie 998 – – Infektionsprophylaxe 997 – – ischämisches 993 – – kontinuierliche Therapieverfahren 999 – – Kreislauftherapie 995 – – Leberversagen 999 – – N-Acteylcystein 995 – – Natriumbicarbonat 995 – – nichtrenale Indikation 998 – – Oxygenierung 995 – – Peritonealdialyse 999 – – prärenales 993 – – Prävention 995 – – Prophylaxe 994 – – Therapie 994 – – Urämie 998 – chronisches 1000

– – – –

– – – –

Blutdruckkontrolle 1004 Frühsymptome 1001 Spätsymptome 1001 Symptome des Endstadiums 1001 – Progressionsverzögerung 1004 Nijmegen-Chromosomeninstabilitätssyndrom 1805 Nikotin 1520 Nitroharnstoff 1406 Nocardia spp. 1148 Nokardiose 1121 Non thyroidal illness syndrome (NTISyndrom) 716 Non-Hodgkin-Lymphom 382, 1856 – hochmalignes 391 – International Prognostic Index (IPI) 393 – lymphoblastisches 391 – Stadieneinteilung 388 Noradrenalin 1230 Normaldruckhydrozephalus 1361, 1590 Normalgewicht 436 Norovirus 1768 Notfall, hypertensiver 1302, 1696 – differential-diagnostisches Vorgehen 1697 – Therapie 1302, 1698 Notfalltracheotomie 1087 Noxe 1722 NPM-1 354 NSIP (nonspecific interstitial pneumonia) 1116, 1123, 1124 Nüchternblutzucker 452 Nucleus pedunculopontinus (PPN) 1456 Nucleus subthalamicus (STN) 1455 Nucleus ventralis intermedius (VIM) 1455 Number needed to treat (NNT) 11 Nystagmus 1431, 1432

O Oblimersen 298,  – Glioblastom 299 – malignes Melanom 299 Obstipation 1773 Obstruktion 993, 1068 – postrenale 993, 1041 Ocular tilt reaction 1435 Ödem, angioneurotisches 152, 1086 Okklusionsstörung 1877 Okuda-Kriterien 925 Oligodendrogliom 1400 Oligurie 1872 Omenn-Syndrom 1806 Onestopshop-Technik 977

Onkologie 1850 Onychomykose 1637 Ophthalmieprophylaxe 1740 Opioid 1520, 1894 OPSI (overwhelming postsplenectomy infection) 409, 1817 Orbitopathie, endokrine 634 – Ätiologie 634 – Pathogenese 634 – Prognose 636 – Retrobulbärbestrahlung 635 – Therapie 635 Organic Dust Toxic Syndrome 1208 Organisch amnestisches Syndrom 1591 Organophosphatintoxikation 1734 – Symptome 1735 Organversagen – Leberversagen 992 – Pankreatitis 992 – Sepsis 992 OrnithincarbamoyltransferaseDefekt 1787 Orthesen 552 Orthomyxoviridiae 1084 Orthopnoe 1087 Ösophagusatresie 1764 Ösophaguskarzinom 751 – Chemoradiotherapie 752 – Dysphagie 751 Ösophagusvarizen 1766 Ösophagusvarizenblutung 910 Osteitis 599, 600 Osteoarthritis (s. Arthrose) Osteoarthropathie 1130 Osteogenesis imperfecta 1882 Osteolyse 401 Osteomalazie (s. auch Metabolische Osteopathien) ,  – Fersenschmerz 541 – Kalziumsubstitution 542, 545 – Koxarthrose 541 – Looser-Pseudofraktur 542 – Mammamia-Syndrom 541 – Muskelhypotrophie 541 – Parathormon 542 – Rachitis 541 – Renoir-Effekt 542 – Vitamin D3 541, 542 – Vitamin-D-Substitution 545 Osteomyelitis 123, 599, 601, 1826 Osteomyelofibrose (OMF) 309, 316 Osteomyelosklerose 547 Osteopathie, renale 1002 Osteopenie 966 Osteopetrose 547 Osteophyten 550 Osteopoikilose 547

1951

Sachverzeichnis Osteoporose (s. auch Metabolische Osteopathien) -, 569, 712, 966, 1126, 1129, 1752 – cross links 539 – Densitometrie 539 – DXA 539 – Fischwirbel 539 – Fluorose 540 – Ganzkörper-Skelettszintigraphie 539 – idiopathische juvenile 1882 – Keilwirbel 539 – Kompressionswirbel 539 – Malabsorption 539 – renale Osteodystrophie 539 – Risikofaktoren 538 – steroidinduzierte 1126 – Tannenbaumphänomen 539 Osteoporoseprophylaxe 1450 Osteosarkom 1859 Osteosklerose 547 Ostitis deformans (s. Morbus Paget) Otitis media 1825 Ovarialinsuffizienz – primäre 693 Ovarialtumoren, maligne 239- – adjuvante Therapie beim Borderline-Karzinom 243 – Ätiologie und Pathogenese 239 – Chemotherapie 243 – Debulking-Operation 244 – Feinnadelpunktion 248 – FIGO I a 241 – Früherkennungsmaßnahmen 240 – histologische Klassifikation 240 – intraperitoneale Radionuklidtherapie 243 – Komplettierungsoperation 241 – Konisation 248 – LMP-(Borderline-) Tumoren 243 – operative Therapie 241 – Stadieneinteilung 240 – Staging-Laparotomie 248 – Strahlentherapie 245 – systemische Therapie 241 Overlap-Syndrome 910, 914 Overwhelming postsplenectomy infection (s. OPSI) Oxalose 554-556, 1871 – primäre 554 – sekundäre 554, 555 Oxidasenaktivitätsverminderung 1752 Oxyuren 1823

P P450-Isoenzyme (CYP) 26 Palliativmedizin 283- – Definition 288 Palmaerythem 910 Pancoast-Tumor 1444 Panikstörung 1530, 1570 Pankreasenzym 974 Pankreasenzymsubstitution 974 Pankreasgangsteine 974 Pankreasgangstenosen 974 – Stenting 974 Pankreasinsuffizienz 974 – exokrine 1129, 1798 Pankreaskalzifikation 973 Pankreaskarzinom 973, - – adjuvante Therapie 979 – EGF-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor 980 – neoadjuvante Therapie 977, 979 – Onkogen 976 – Operabilität 977 – palliative Therapie 979 – perkutane transhepatische Endoprotheseneinlage 981 – präoperative Chemo-/Radiotherapie 978 – Stenteinlage 981 – supportive Therapie 980 – TNM-Klassifikation 977 – Überlebensverlängerung 980 Pankreasnekrose, antibiotische Therapie 971 Pankreaspseudozysten 974 Pankreasresektion 975 Pankreatikozibale Dyssynchronie 975 Pankreatitis, akute - – chirurgische Therapie 972 – Ernährung 971 – Organnekrose 971 – Schmerztherapie 971 – Schweregrad 969 Pankreatitis, biliäre 970 Pankreatitis, chronische - – Alkoholkarenz 975 – chronisches Schmerzsyndrom 972 – exokrine Pankreasfunktion 973 – Fettstuhl 973 – Gewichtsverlust 973 – Maldigestion 972, 973 – pankreopriver Diabetes 972 – Pseudozysten 972 – Schmerztherapie 973 – Stuhlfettausscheidung 972 – Vitamintherapie 975

Pankreatitis, hereditäre 976 Pankreatitisrisiko 964 Pankreopriver Diabetes 975 Panmyelopathie 1852 Pannus 565 Papillotomie 970 – endoskopische 964 Papillovirus, humaner 1635 Papulose, lymphomatoide 1628 Paracetamolintoxikation 914, 930, 949, 953, 1733 Paragangliom, hereditäres 666 Parainfluenza 1082 Parainfluenzavirus 1085 Paramyxovirus 905 Paraprotein 401 Parasomnie 1540 Parathormon 718 Parkes-Weber-Syndrom 1886 Parkin-Gen 1359 Parkinsonerkrankung 1360, , 1586 – tiefe Hirnstimulation 1455 Parkinsonoid 1516 Parkinson-Syndrom 1360 – essentieller Tremor 1360 Parvovirus B19 , 1813 – pure red cell anemia 74 – Ringelröteln 74 PAS 308 – positiv 353 Pasqualini-Syndrom 679 Pasteurella multocida 1148 Pathergietest 199 Pathologie, HNO-Bereich 1877 Pauci-Immun-Glomerulonephritis 1015 Pavor nocturnus 1546 Pax5 306 PCO-Syndrom 696 Pearson-Syndrom 1799 Pedikulose 1637 PEEP, intrinsischer 1655 Peitschenwurm 109 Peliosis hepatis 924 Pellagra 444, 1751 Pemphigoid gestationis 1618, 1619 Pemphigoid, bullöses 1618, 1619 Pemphigus 898 – paraneoplastischer 1616 Pemphigus foliaceus 1616 Pemphigus vulgaris 1616 Pemphigusgruppe 1616 Peniserektion, schlafbezogene schmerzhafte 1546 Penumbra 1336 Perfusionsstörung 1591 Perfusions-Ventilations-Szintigraphie 1161 Periarthropathia calcarea 554

1952

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

Pericarditis constrictiva 1270 Perikarditis 1085, 1268 – akute 1268 – chronische 1269 – Perikarderguss 1269 – Perikardtamponade 1269 – Tumor 1329 – Verletzung 1329 Peritonealdialyse 1051 – intermittierende (IPD) 1052 – kontinuierliche ambulante (CAPD) 1051 – kontinuierliche zyklische (CCPD) 1052 – nächtliche intermittierende (NIPD) 1052 – Tidalperitonealdialyse (TPD) 1052 Peritonitis - – intraabdominaler Abszess 116 – primäre 115 – sekundäre 115 – spontan bakterielle 942 Perlèche 1751 Permethrin 1637 Peroxidase-, Esterase- und PerjodSäure-Schiff (PAS)-Reaktion 353 Peroxydase 308 Pertussis 1820 Petechie 408 Peutz-Jeghers-Syndrom 329 PFO (persistierendes offenes Foramen ovale) 1342, 1343, 1348 Phagozytendefekt 1799 Phäochromozytom 666, 1718 – hereditäres 670 – Kernspintomographie 668 – Klinik 666 – minimalinvasive laparoskopische Operation 669 – präoperative Therapie 670 – Schwangerschaft 670 – sporadisches 670 Pharmakodynamik - – Emax-Modell 20 – maximale Wirksamkeit (Efficacy) 21 – Potenz 20 Pharmakogenetik - Pharmakokinetik - – Absorption 25 – Bioverfügbarkeit 25 – Clearance (CI) 26 – Halbwertszeit 26 – Kumulation 28 – Ladedosis 26 – Proteinbindung 26 – Steady State 28 – Verteilungsvolumen (V) 25 Pharmakotherapie 7

Pharyngitis 1083 Phase-I-Reaktion 14, 26 Phase-I-und-II-Metabolisierung, hepatische 1906 Phase-II-Enzyme 14 Phase-II-Reaktion 26 Phenylketonurie 473, 477, 1778 – atypische 1778 Phenytoin-Hydroxylierungsdefekt 13 Philadelphia-Chromosom 308, 398 Philadelphia-Finger 556 Phlebographie 1161 Phlebotomie 499 Phlegmone 1632 pH-Metrie 1765 Phobie – soziale 1530 – spezifische 1530 Phosphatase, saure 308 Phosphatstoffwechsel 725 Phospholipase A2 969 Photopherese 1617 Photosensibilität 1615 Phototherapie 1747 Phototherapiegrenze 1740 Physiotherapie 1367, 1465 Phytopharmakon 1502 Pick-Krankheit 1586 Picornagruppe 1810 Picornaviren 901 PIG-A-Gen 325 Pigmentierungsstörung 1751 Pilokarpiniontophorese 503, 1129 Pilzinfektion 1822 Pityriasis versicolor 1637 Plasmaaustauschbehandlung mit FFP 414 Plasmakatecholamin 668 Plasmapherese 161, 347, 1450, 1617 Plasma-Pseudocholinesterase 13 Plasma-Renin-Aktivität 655 Plasmazellenleukämie 401 Plasmozytom 1628 Plattenepithelkarzinom 1183, 1622 Pleuraempyem 1147, 1195 Pleuraerguss 942, 1147, 1185 – exsudativer 1195 – maligner 1185, 1196 – parapneumonischer 1195 Pleurafibrom 1197 Pleurafibrose 1196 Pleuramesotheliom 1197 Pleuratranssudate 1194 Pleuratumor  Pleuritis 1194 – tuberkulöse 1195 Pleurodese 1196 Plexopathie 1438 Plummer-Vinson-Syndrom 328

PML/RARα-Rearrangement 308 PMN-Elastase 970 Pneumocystis jioveci-Pneumonie 1180, 1824 Pneumocystis-carinii-Pneumonie 1121, 1153 Pneumokokken 1083, 1108, 1145, 1147, 1384, 1817 – neuraminidasebildende 412 Pneumokokkenimpfung 1147, 1830 Pneumokoniose 1139 – anorganische 1208 – organische 1208 Pneumonie -, 1825, 1833 – ambulant erworbene 1143 – CRB-65-Index 1143 – CURB-Index 1143 – eosinophile 1102 – nosokomiale - Pneumonitis 571 – chemische 1154 Pneumothorax 1091, 1194 – Spannungs– 1194 – Spontan– 1130, 1194 – traumatischer 1194 Poliovirus 1810 Pollenallergie 1089 Polyangiitis, mikroskopische 192, 1015, 1118,  Polyarteriitis nodosa (PAN) 189 Polyarthritis 580, 581 – chronische 1111, 1116 Polyarthrose 550 Polychemotherapie 380 Polychondritis - – Aorteninsuffizienz 202 – Arthritis 202 – Cogan-Syndrom 203 – Episkleritis 202 – Glomerulonephritiden 202 – Heiserkeit 202 – Herzinsuffizienz 202 – Iritis 202 – Keratitis 202 – Konjunktivitis 202 – Pneumonie 202 – Sattelnase 201 – Vaskulitide 202 Polycythaemia vera (PV) 309, 313 Polyglobulie, familiäre 313 Polymerasekettenreaktion (PCR) 399 Polymyalgia rheumatica (PMR) 186 Polymyositis (s. Dermatomyositis) Polyneuritis, chronische 1438, 1441 Polyneuropathie 567, 574, 1438, 1751 – axonale Neuropathie 1438 – demyelinisierende Neuropathie 1438, 1441

1953

Sachverzeichnis – hereditäre motorische 1438, 1441 – inflammatorische 1438, 1441 – Ursachen 1438 Polyposissyndrom - – Adenom 857 – APC- und MYH-Gen 859 – attenuierte FAP 857 – Cowden-Syndrom 857 – FAP 857 – Gardner-Turcot-Syndrom 857 – hamartomatöse Polypen 860 – hyperplastisches Polyposissyndrom 857 – juvenile Polyposis 857 – Peutz-Jeghers-Syndrom 857 – Serin-Threonin-Kinase STK11 860 – Smad4 (DPC4) 860 Porphyria cutanea tarda 495 Porphyria variegata 495 Porphyrie - – Ätiologie 495 – biochemische Charakteristika 494 – Diagnostik 496 – hepatoerythropoetische 495 – Klassifikation 495 – Klinik 496 – Porphyrinvorläufer 493 – Prognose 500 – Therapie 497 Porphyrieattacke 498 Portale Hypertension - – »cherry red spots« 932, 933 – Argonplasmakoagulation 934 – Ballonkatheter 933 – Caput medusae 932 – Durchgangs-Elastographie 933 – farbkodierter Doppler 933 – Gummibandligatur 933 – hepatische Blockierungen 932 – Infektionsrisiko 932 – Ösophagusruptur 934 – Ösophagusvarizen 932 – Ösophagusvarizenblutung 933 – Ösophaguswandnekrose 934 – Pfortaderdruck 932, 933 – Pfortaderthrombose 933 – Portalhypertensive Gastropathie 932 – portosystemische Enzephalopathie 934 – portosystemische Kollaterale 932 – Strömungswiderstand 932 – transhepatischer Blutfluss 932 – Varizensklerosierung 933 – Wassermelonenmagen 932 Porzellangallenblase (s. auch Gallensteine) 964

Positronenemissionstomographie (PET) 982 Postadrenalektomiesyndrom 661 Postcholezystektomiesyndrom 965 Postcholezystektomiesyndrom, biliäre Schmerzen 965 Postpartum-Thyreoiditis 642 – Prognose 642 – Therapie 642 Poststreptokokkenglomerulonephritis 1817 Power-Mode 568 Prader-Willi-Syndrom 1793 Präeklampsie 1707 Präexzitation 1219 Prämenstruelles Syndrom (PMS) 698 Pränataldiagnostik 703 Präsynkope 1214 Prick-Test 1599, 1835 Primärtuberkulose 1837 Problemlösetraining 1496 Progenitor-B ALL 399 Progenitorzelle 304 Prognose-Score 310 Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) 1376 Progressive Muskelrelaxation 1411 Prokalzitonin 718 Proktitis 1635 Prolaktinom 611 Promyelozytenleukämie, akute (AML M3) 356 Propionazidämie 1784, 1785 Propionibacterium acnes 600 Propionyl-CoA-Carboxylase 1785 Prostaglandin 1312 Prostatahyperplasie, benigne 1080 Prostatakarzinom 229- – Adenokarzinom 229 – Androgendeprivation 231, 232 – Androgendeprivation, intermittierende 232 – antiandrogene Behandlung 231 – digitalrektale Palpation (DER) 229 – Gleason Score 229 – High-dose-Brachytherapie 231 – Highrisk-Patienten 231 – Histologie 229 – hormonrefraktäres 232 – Inzidenz und Ätiologie 229 – lokal begrenztes 210 – Low-dose-Brachytherapie 231 – Low-risk-Gruppe 231 – Monochemotherapie 232 – Morbidität 210 – Mortalität 210 – muzinöses Karzinom 229 – Osteoporose 232

– papilläres Zystadenokarzinom 229 – prostata-spezifisches Antigen (PSA) 229 – Prostatovesikulektomie 210, 231 – radikale Prostatektomie 210 – Radikaloperation 210 – Skelettszintigraphie 210 – Strahlen- oder Brachytherapie 210 – Strahlentherapie – – adjuvante 231 – TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung 229 – transrektale oder perineale Stanzbiopsie 210 – transrektale Sonographie 229, 210 Protease 975 Protein-Energie-Malnutrition (PEM) 1750 Proteinurie 1004 Proteus spp. 1149 Prothrombinmangel 1752 Proto– erythropoetische 495 Protozoen 1824 Provokationstest 1599 Pruritus 913 PRV1-Gen 314 Pseudoallergie 144 Pseudochylothorax 1196 Pseudogicht 554 Pseudogichtanfall 555 Pseudohermaphroditismus femininus 1792 Pseudohermaphroditismus masculinus 685, 1792 Pseudohyperaldosteronismus 663 Pseudohypoparathyreoidismus 731, 734 Pseudomonas aeruginosa 362, 1083, 1100, 1108, 1135, 1143, 1145, 1147, 1149, 1153 Pseudopubertas praecox 1792 Pseudothrombozytopenie 408 Pseudo-Vitamin-D-Mangelrachitis 731, 735 Psoriasis 601 – akutexanthematische 1603 Psoriasis arthropathica 1604 Psoriasis capillitii 1603 Psoriasis inversa 1603 Psoriasis pustulosa 1604 Psoriasis vulgaris 1603 Psoriasisarthritis - Psoriasisarthritis, Daktylitis 592 – Einteilung nach Moll und Wright 591-592 – HIV-Assoziation 592 – palmoplantare Pustulose 592

1954

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

PSP 1360 Psychische Komorbidität 1581 Psychoanalyse 1483 Psychoedukation 1496 Psychopharmaka, Wirkprinzipien 1474 Psychopharmakotherapie, Prinzipien 1474-1481 Psychose, schizoaffektive 1478 Psychosyndrom, hirnorganisches 1466 Psychotherapie 1482-1486 – Grundrichtungen 1482 – tiefenpsychologisch fundierte 1484 PU.1 306 Pubertas praecox 548, 1792 Pubertas tarda 1792 Pubertätsentwicklung 1791 Pulmonalarterienstenose 1175 Pulmonalinsuffizienz 1326 Pulmonalisangiographie 1161 Pulmonaliseinschwemmkatheter 1161 Pulmonalisthrombendarteriektomie 1174 Pulmonalklappenstenose 1845 Pulmonalstenose 1244 – valvuläre 1326 Pulmonalvenenobstruktion, kongenitale 1175 Purinnukleosid-Phosphorylase (PNP)Mangel 1806 Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Defizienz 140 Purinstoffwechsel - Purpura senilis 415 Purpura – idiopathische thrombozytopenische (ITP) 407, 408 – thrombotisch-thrombozytopenische (TTP) 347, 412 Purtilo-Syndrom 1803 Pustulose – akute generalisierte exanthematische 1598 – generalisierte 1612 – subkorneale 1612 Pustulosis 599 Pustulosis palmoplantaris 601 Pyelonephritis, akute 1065 Pyknodysostose 547 Pylorospasmus 1516 Pylorusstenose, hypertrophische 1767 Pyoderma gangraenosum 1612 Pyruvatcarboxylase 1785 Pyruvatdehydrogenase 913, 1785

Q QT-Zeit 1222 Quincke-Ödem

152

R Rabies 1813 Rachitis, hereditäre Vitamin-D-resistente 735 Radikulopathien 1438 Radiochirurgie 1406 Radiofrequenzablation 986 Radiosynoviorthese 568, 575 Radspeichenphänomen 923 RAG-1-/-2-Defekt 1806 Randomisierung 9 Rasburicase 996 RAST 1835 Rauchen 1342 RBILD (respiratory bronchiolitis interstitial lung disease) 1124 Reaktion, anaphylaktische, Therapie 151 Reaktive Arthritis - – antibiotische Langzeittherapie 589 – erregerorientierte Antibiotikatherapie 589 – häufigste potentielle Erreger 588 Reanimation, kardiopulmonale 1222 Rechtsherzkatheter 1161, 1169 Rechtsschenkelblock 1223 Reed-Sternberg-Zelle 376 Reflux – chronischer gastroösophagealer 1091 – gastroösophagealer 1764 – vesikoureteraler 1068 Refluxdopplersonographie 1765 Refluxerkrankung 742 – 24-h-pH-Metrie 745 – Achalasie 747 – Barrett-Ösophagus 742 – diffuser Ösophagusspasmus 747 – GERD 742 – MUSE– bzw. Los-Angeles-Klassifikation 744 – Odynophagie 743 – Savary und Miller 744 – Schatzki-Ring 744 Refluxösophagitis 1764 Rehabilitation, psychiatrische 1492 Reifungsdefekt 1850 Reinduktion 1855 Reiseimpfung 1830

Reizdarmsyndrom (RDS) - – ROM-III-Kriterien 874 Reizmagen 783 Relaps 1067 Relative Risikoreduktion (RRR) 10 REM-Schlaf-Verhaltensstörung 1546 Rendu-Ossler-Weber-Erkrankung (s. auch Telangiektasie) 1176 Rescue PCI 1275 Resistenz, osmotische 309 Resorption 1906 Resorptionsmenge 1722 Respiratorisches Distress-Syndrom (RDS) 1888 Respiratory Syncytial Virus (RSV) 1082, 1809 Restless-legs-Syndrom 1544, 1547 Retikulozyte 329 Retroviren 902 Reye-Syndrom 1085 Rezeptor 306 – muskarinischer 1516 Rheumafaktor 567 Rheumaknoten 567 Rheumatisches Fieber - – subkutane Knötchen 581 Rheumatoide Arthritis -, 910, 1087, 1102 – ACR-Kriterien 565 – Baker-Zysten 566 – CCP-Antikörper 567 – Cyclophosphamidstoßtherapie 574 – Gelenkpunktat 575 – Gelenksonographie 568 – Hammerzeh 566 – INH-Prophylaxe 573 – intraartikuläre Glukokortikoidtherapie 575 – Karpaltunnelsyndrom 567, 574 – Laboruntersuchungen 567 – Methotrexat 571 – Nervenkompressionssyndrome 574 – Osteoporose 569 – Radiosynoviorthese 568, 575 – Rheumafaktor 567 – Rheumaknoten 567 – Schwangerschaft 571, 574 – Skelettszintigraphie 568 – Synovektomie 568, 575 – Synovialitis 568 – Tarsaltunnelsyndrom 567 – TNF-α-Blocker 572 Rheumatoide Vaskulitis 567, 574 Rhinitis – akute 1082 – allergische 1088 Rhinoconjunctivitis allergica 151 Rhinovirus 1085, 1096

1955

Sachverzeichnis Rhythmusstörung 1845 – bradykarde 1846 – tachykarde 1846 – ventrikuläre 1252 Richter-Syndrom 384 Rickettsiose  – Q-Fieber 68 – Rickettsia conori 68 – Zeckenbissfleckfieber 68 Riesenfaltengastritis 768 Riesenzellarteriitis (GCA) 186 Rift-Valley-Fieber 905 Rinderbandwurm 1824 Ringelröteln 1634, 1813 RNS-Virus 1810 Romano-Ward-Syndrom 1222 Röntgen-Ösophagus-Magen-Passage 1765 Rosazea 1605 Rotatorischer Nystagmus 1436 Rotavirus 1768, 1813 Röteln 905, 1634, 1809 RS-(Respiratory Syncytial)Virus 1085, 1096, 1148f RSV-Bronchiolitis 1835 RT-PCR 311 Ruhedyspnoe 1087 Rumpel-Leede-Test 415 – positiv 1751

S Salmonellen 1768, 1819 Salmonellenhepatitis 906 Salzverlustkrise 1790 Salzverlustsyndrom 1789 SAPHO-Syndrom 547, 592, - – Akne 599, 600 – Azithromycin 602 – Doxycyclin 602 – Ewing-Sarkom 601 – HLA-B27 600 – NSAR 602 – Osteitis 599, 600 – Osteomyelitis 599, 601 – TNF-α-Inhibitoren 602 Sarkoidose 1087, -, 1256, 1607 – akute 1608 – angiotensinkonvertierendes Enzym 1141 – Berylliose 1139 – Interleukin-2-Rezeptor 1140 – kutane 1608 – – mit extrakutanem Befall 1608 – Neopterin 1141 – nicht verkäsende Granulome 1138 – Pneumokoniosen 1139

Sarkom 1328 Säure-Basen-Haushalt 1075 – Anionenlücke 1077 – metabolische Alkalose 1077 – metabolische Azidose 1076 – Puffersystem 1075 – respiratorische Alkalose 1078 – respiratorische Azidose 1078 SCF 369 Schädel-Hirn-Trauma 1873 Scharlach 580, 1083, 1084, 1632, 1817 Schichtarbeit 1545, 1547 Schilddrüse 621 Schilddrüsenautonomie 636 – Ätiologie 636 – medikamentöse Therapie 637 – operative Therapie 638 – Pathogenese 636 – perkutane Alkoholinjektion 639 – Prognose 639 – Radiojodtherapie 638 Schilddrüsenerkrankung 1794 Schilddrüsenhormonresistenz 648 – Therapie 649 Schilddrüsenmalignom 644 – Diagnostik 644 – differenziertes – – Fernmetastase 647 – Nachsorge 647 – operative Therapie 645 – Pathogenese 644 – perkutane Strahlentherapie 646 – Prognose 648 – Radiojodtherapie 645 – Schilddrüsenhormontherapie 646 – Stadieneinteilung 646 – Therapie 645 Schilddrüsentumor 1086, 1087 – Klassifikation 645 Schilling-Test 335 Schistosomiasis 106 – akute 107 – chronische 107 – Katayama-Fieber 107 Schizophrene Störung 1507, 1566 – affektive Störung 1510 – Antrieb 1510 – biochemische Befunde 1508 – Epidemiologie 1508 – formale Denkstörung 1510 – genetische Befunde 1508 – Halluzination 1510 – hirnstrukturelle Veränderungen 1508 – Ich-Störung 1510 – negative Symptome 1509 – positive Symptome 1509 – Psychomotorik 1510

– – – –

psychosoziale Faktoren 1509 Symptome 1. Ranges 1509 Symptome 2. Ranges 1509 Wahn (inhaltliche Denkstörung) 1510 Schizophrenie, katatone 1512 – Langzeittherapie 1513 – Therapieresistenz 1513 – undifferenzierte 1512 Schizophreniforme psychotische Störung 1507 – akute 1512 Schlafapnoesyndrom 682, 1544 – obstruktives 1199 – zentrales 1198 Schlafentzugsbehandlung 1503 Schlafstörung 1539 – Diagnostik 1540 – Entspannungsverfahren 1541 – Regeln der Schlafhygiene 1541 – Schlafrestriktionstherapie 1541 – Spezialverfahren 1541 – Stimuluskontrolltherapie 1541 – Therapie 1540 – Verhaltensregeln für die Nacht 1541 Schlaf-Wach-Rhythmus-Störung 1540 Schlafwandeln 1546 Schlaganfall - – Akuttherapie 1344-1346 – – bei Hypertonie 1347 – bei Drogen 1339 – Diagnostik 1341 – ischämischer 1667 – körperliche Aktivität 1342 – lakunäre Syndrome 1351 – Neuroprotektion 1344, 1345 – Primärprävention 1341-1344 – Reperfusion 1344 – Risikofaktoren 1341 – Sekundärprävention 1345 – Symptome – – generelle 1338 – – vaskuläre Versorgungsterritorien 1337 – Ursachen 1338 Schleimhautblutung 1751 Schleimhaut-Pemphigoid 1618, 1619 Schleimhautveränderung, atrophische 1752 Schmerz 283 – akuter 283 – chronischer 283 – neuropathischer 283, 1439 Schmerzmittel, peripher wirksame 284 Schmerzsyndrom, komplexes regionales 1441

1956

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

Schmerztherapie 283- – BTM-Rezepte 288 – parenterale 288 – Stufenschema 284 Schock 1670 – aktiviertes Protein C 1674 – anaphylaktischer 1670, 1677 – Dopamin 1674 – Ernährung 1675 – hämorrhagischer 1891 – hypovolämischer 1670, 1890 – Indikation zur Humanalbumingabe 1672 – kardiogener 1670 – – Therapie 1675 – klinische Anzeichen 1670 – kolloidale Volumenersatzmittel 1672 – Kortison 1674 – künstliche Kolloide 1673 – Monitoring 1673 – neurogener 1670 – Noradrenalin 1674 – Normoglykämie 1675 – septischer 1670 – – Zielgrößen 1674 – small volume resuscitation 1673 – Splanchnikusdurchblutung 1674 Schoenlein-Henoch 1870 Schoenlein-Henoch-Purpura 195 Schrittmacher, atrialer 1845 Schulteramyotrophie, neuralgische 1442 Schürzengriff 566 Schwangerschaft 611, 691 Schwangerschaft, gestörte 701 Schwangerschaftsfettleber, akute 954 Schwangerschaftshypertonie 1707 Schwangerschafts– Therapie 1709 Schwankschwindel, phobischer 1434 Schwannom 1190 Schweinebandwurm 1824 Schweinepankreatinpräparat 974 Schweinerotlauf 1633 Schweinezüchterkrankheit 906 Schwerstkranker 716 Schwindel 1214, - – phobischer Schwankschwindel 1434 – Ursachen 1430 – vertebrobasiläre Durchblutungsstörungen 1432, 1436 – zentral vestibulärer 1435 SCID 132 – Knochenmarktransplantation 132 Scimitar-Syndrom (s. auch Lunge, hypogenetische) 1175

Scleroderma adultorum Buschke 174 Scleroderma amyloidosum 174 Scleroderma diabeticorum 174 Score-Systeme 930 Screening-Untersuchung 1740 Sedierung 1516, 1892 Segawa-Dystonie 1366 Sehstörung 1751, 1877 Selbsterneuerung 305 Selektive Denervation und Myotomien - Selfrenewal 305 Seminom 1192 Seminom CS I 236 – adjuvante Chemotherapie 236 – adjuvante Strahlentherapie 236 – Orchiektomie 236 – Surveillance 236 Seminom CS IIA/B 236 – Bestrahlung 236 – Rezidivraten 236 Sepsis -, 1084, 1896 – akute Endokarditis 53 – bei unbekannter Eintrittspforte 53 – cholangitische 53 – Fokussuche 51 – hämostaseologische Therapie 54 – Hydrokortisontherapie 54 – Infusionsseptikämie 53 – pneumogene Sepsis nach Aspiration 53 – postoperative 53 – Urosepsis 53 – Verdacht auf Anaerobiersepsis 53 – Verdacht auf Pseudomonassepsis 53 – Verdacht auf Staphylokokkensepsis 53 Sepsistherapie 55 – aktiviertes Protein C (A-PC) 55 – Heparin 55 – intensivierte Insulintherapie 56 Septostomie, atriale 1174 Septumdefekt, atrioventrikulärer (AVSD) 1844 Sequestration, bronchopulmonale 1176 – extralobäre 1176 – intralobäre 1176 Serratia spp. 1149 Sertoli-Zelle 679 Serumaldosteronkonzentration 655 Serumthymidinkinase 384 Sexualhormon 718 Sexualpräferenzstörung 1595 Sexualstörung 1594 Sexuelle Funktionsstörung 1594

Sézary-Syndrom 1627, 1628 Sheehan-Syndrom 653 Shigella dysenteriae 412 Shigellen 1768, 1820 Shwachman-Diamond-Syndrom 323 Shwachman-Index 503 Shwachman-Score 1131, 1132 Sialidose 520 Sicca-Symptomatik 165 Sichelzellanämie 344, 1850, 1851 Silikose (s. auch Pneumokoniose, anorganische) 1208 Silikotuberkulose 1208 Sinus petrosus inferior-Katheterisierung 660 Sinusarrhythmie 1845 Sinusitis 1082 – akute 1082 – chronische 1082, 1106 Sinusitis maxillaris 1082 Sinusvenenthrombosen 1350-1352 SIRS 50 Sjögren-Syndrom 164, 1379 Skabies 1638 Skelettszintigraphie 210, 539, 544, 568 Skew deviation 1435, 1436 Sklerodermie 748, 1615 – Lungenbeteiligung 176 – Nierenbeteiligung 175 – progressive systemische  – systemische 173-177 Skleromyxödem 174 Sklerose, tuberöse 1040 Skoliose 1877 Skorbut 1751 S-Mephenytoin-Hydroxylierungsdefekt 13 SNRI 1502 SOFA-Score 953 Sokal-Score 310 Somatoforme autonome Funktionsstörung 1536 Somatoforme Schmerzstörung, anhaltende 1536 Somatoforme Störung 1535 – Pathogenese 1535 – undifferenzierte 1536 Somatostatinanaloga 614, 985 Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie 669, 985 Somatostatinszintigraphie 781 Soziotherapie 1491-1495, 1517 – Berufsfindung 1517 – betreutes Wohnen 1517 – Tätigkeit in beschützter Werkstätte 1517 Spaltlampenuntersuchung 897 Spannungspneumothorax 1091

1957

Sachverzeichnis Spasmolytika 962 Spasmus 748 Spastik 1467 Spätdyskinesie 1516 Spätrezidive 358 Spender, HLA-kompatibler 310 Spermatogenese 683 Sphärozytose, hereditäre 342, 1850, 1851 Sphinkter Otti 961 Sphinkter-Otti-Dyskinesie 961 Spider-Nävi 910 Spinaliom 1622 SPINK-1-Mutant 969 Spirometrie 1090 Splenektomie 317, 342, 387, 409 Splenomegalie 310, 313, 406 Splitleber 931 Spondylitis ankylosans (s. auch Morbus Bechterew)  – Amyloidose 586 – Aortenklappenstenose 586 – entzündliche Rückenschmerzen 584 – Erythema nodosum 586 – Frühdiagnosekriterien (nach Mau) 585 – IgA-Nephropathie 586 – Iritis/Iridozyklitis 585 – Myokarditiden 586 – Sakroiliitis 585 – Syndesmophyten 584 Spondyloarthropathie 584 – Enthesitis 585, 592 – Synchondritis 585 Spondylodiszitis 1387 Spontanbewegung, choreatische 1878 Spulwurm 1823 Spurenelemente -, 1752 – Eisen 446 – Fluorid 447 – Jod 447 – Kupfer 447 – Selen 447 – Vitamine 444 – Vitamine, fettlösliche 445 – Vitamine, wasserlösliche 444 – Zink 447 Sputum 43 SSNRI 1502 SSRI 1478, 1502 SST-Analoga 987 Stadieneinteilung – nach Rai und Binet 384 – klinische (CS) 377 – nach Ann Arbor 377 – pathologisch anatomische (PS) 377 Staginguntersuchung 378

Stammzelle – hämatopoetische 304 – hämatopoetische – – pluripotente 305 Stammzelltransplantation 410 – allogene (SZT) 310, 312, 343, 356, 358 – autologe 390 Staphylococcus aureus 1082, 1083, 1135, 1143, 1145, 1147, 1149, 1152, 1817 Staphylokokken 1083, 1387 – koagulasenegative 1817 Statin 1237, 1283 Status asthmaticus 1660 Status epilepticus 1397, 1667 – antikonvulsive Therapie 1667 Status migraenosus 1414, 1416 Steatorrhö 973 Stem cell factor (s. SCF) Stenotrophomonas maltophilia 1149, 1153 Stentimplantation 1283 Stents – beschichtete 1272 – unbeschichtete 1272 Stentthrombose, späte 1284 Sterbehilfe 290 – aktive 290 – indirekte 290 – passive 290 Stereotaktische Biopsie 1405 Stereotaktische Technik 1454 Sterilität 698 STH-Mangel 1911 Still-Syndrom des Erwachsenenalters 576 – Klassifikationskriterien (nach Yamaguchi) 577 Stimmbandparese 1086, 1087 Stimmungslabilität 1751 Stimmungsstabilisierer 1480 Stimulation, rechtsventrikuläre 1220 STN-Stimulation 1455 Stoffwechsellage, diabetische 895 Stoffwechsel-Screening 1779 Stomatitis 1751 Storchenbiss 1884 Störung, hyperkinetische 1908 Strahlenpneumonitis 1102, 1115 Strahlentherapie 378 Streptococcus pneumoniae 1082, 1085, 1100, 1143, 1149 Streptokokken 1096, 1387, 1817 – Gruppe A 1082, 1083 – Gruppe B 1817 – hämolysierende 1085 – β-hämolysierende 580, 1083 Stridor 1087 Stromazelle 407

Stromunfall 1694 – Diagnostik 1694 – kardiales Monitoring 1694 – Klinik 1694 – Therapie 1694 Strongyloidiasis 108 – Hyperinfektionssyndrom 108 Struma 1752 – diagnostisches Vorgehen 624 – Differenzierung 623 – euthyreote 623 – operative Therapie 627 – Rezidivprophylaxe 627 – Therapie 626 Sturge-Weber-Syndrom 1886 Subarachnoidalblutung 1354-1356 Subarachnoidalblutung, Klassifikation 1356 Substanz, psychotrope 1520 Succinylaceton 479 Sucht – Ätiologie 1518 – diagnostische Kriterien 1519 – Epidemiologie 1519 – nicht stoffgebundene 1518 – stoffgebundene 1518 – – Anti-Craving-Substanzen 1524 – – CAGE (Fragebogenkatalog) 1523 – – Intoxikation 1527 – – Psychopathologie 1527 – – Screeningstest 1523 – – Therapieempfehlung 1526 Sudeck-Syndrom 1441 Suizid 1474 Suizidalität 1549, 1706 – Ätiologie 1550 – Erkennung 1551 – Pathogenese 1550 – Therapie 1552 Suizidprävention 1549 Sulcus-ulnaris-Syndrom 1443 Sulfotransferase (SULT 1A1, SULT 1A2) 14 Supinatorlogensyndrom 1443 Supportivmedizin 277- – antiemetische Therapie 280 – Blutprodukte 281 – – Bestrahlung 281 – – leukozytendepletierte 281 – Chemotherapie 280 – – akute Emesis 280 – – antizipatorisches Erbrechen 280, 281 – – Übelkeit und Erbrechen 280 – – verzögert auftretende Emesis 280 – chemotherapieinduzierte Anämie (s. – Tumoranämie)

1958

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

– Erythrozytenkonzentrate 281 – Gerinnungsfaktoren 282 – – Indikation zur Substitution 282 – granulozyten- und makrophagenstimulierende Faktoren 279 – – Agranulozytose 280 – – schwere Infektion 280 – – Sepsis 280 – hämatopoetische Wachstumsfaktoren 279 – Prävention und Behandlung von Infektionen 277 – Psychopharmaka 281 – Substitution von Blutprodukten 281 – Thrombozytenkonzentrate 281 – – DIC 282 – – gepoolte 281 – – HUS 282 – – ITP 282 – – Kontraindikation 282 – – Refraktärität 282 – – Thrombozytenapherese 281 – – Thrombozytengrenzwerte 281 – – TTP 282 – Tumoranämie 280 – – Erythropoetin 280 – Zytostatika 280 – – emetogenes Potential 280 Surface-Antigen 902 Surfactant 1743 Surfactantmangel 1888 Surfactantsubstitution 1743 Sweet-Syndrom 1613 Swyer-James-Syndrom 1102 Synaptophysin 984 Syndrom – choreatisches 1878 – dystones 1878 – eosinophiles 360 – hämolytisch-urämisches (HUS) 412, 1870 – hypereosinophiles (HES) 317, 360 – lymphoproliferatives, X-chromosomales 140 – malignes neuroleptisches 1705 – myelodysplastisches 318, 350 – – FAB-Klassifikation 319 – – IPSS-Score 318, 319 – – WHO-Klassifikation 319 – nephrotisches 1006, 1869 – postthrombotisches, Entwicklung 429 – serotonerges 1705 – spastisches 1878 Synkope 1214 Synovektomie 568, 575 Synoviaanalyse 554

Synovialitis 568 Syphilis , 346, 906, 1082, 1638, 1640, 1641 – Aortitis 65 – Condylomata lata 64 – harter Schanker 64 – kongenitale 1747 – Neurosyphilis 65 System, thrombozytäres 406 Systemerkrankung, Nierenbeteiligung 1014 Systemischer Lupus erythematodes -, 1111, 1117 – antinukleärer Antikörper 156 – Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom 156,  – Austin-Schema 161 – Autoantikörper 157 – Differentialdiagnostik 157 – Doppelstrang-DNS-Antikörper 156 – Fauci-Schema 161 – Glomerulonephritis 156 – Grippeschutzimpfung 162 – INH-Prophylaxe 162 – Klassifikationskriterien 154 – kongenitaler Herzblock 162 – Langzeitprognose 163 – Libman-Sacks 156 – Livedo reticularis 156 – Lupusnephritis 156 – Lymphominzidenz 161 – Nierentransplantation 161 – Nikotinabusus 158 – Osteoporoseprophylaxe 158 – Plasmapherese 161 – Pneumocystis-carinii-Prophylaxe 162 – Raynaud-Phänomen 155 – renale Manifestation 156 – Schwangerschaft 162 – Schwangerschaft, Stillperiode 163 – Therapie ,  – thrombotisch thrombozytopenische Pupura (TTP) 161, 206

T Tabakabhängigkeit 1525 Tabes dorsalis 1086 Tachykardie 1752 – atrial ektope 1846 – nicht anhaltende ventrikuläre 1220 – supraventrikuläre 1846 – – Antikoagulation 1217 – – atriale Tachykardie 1215

– – AV-Knotenreentrytachykardie (AVNRT) 1216, 1220 – – AV-Reentrytachykardie 1216 – – chaotische atriale Tachykardie 1217 – – permanente junktionale Reentrytachykardie (PJRT) 1219 – – Pulmonalvene 1218 – – Vorhofflattern 1215 – – Vorhofflimmern 1216 – ventrikuläre 1846 – – anhaltende VT 1216 – – idiopathische 1221 – – idiopathische linksventrikuläre 1216 – – idiopathische VT 1216 – – ischämische VT 1216 – – plötzlicher Herztod 1216 Tachymyopathie 1215 Takayasu-Arteriitis 187 – Gefäßrekonstruktion 188 Takotsubo-Erkrankung 1261 T-ALL 395 Tandemhochdosistherapie 404 Tandem-MS 1783 Tania saginatum 1824 Tania solium 1824 Tarsaltunnelsyndrom 567, 1443 Taubheit 1222 Taub-Training 1465 Taxan 211 – Akuttoxizität 212 – Knochenmarktoxizität 212 – periphere Neuropathie 212 – Platinverbindungen 212 Telangiektasie 1176 – hämorrhagische 415, 1884 Teratom 1192 Tetanie 1752 Tetanus  – Clostridium tetani 61 – Immunglobulin 61 – Immunprophylaxe 61 – neonataler 61 – Toxoid 61 Tetrahydrobiopterin 479 Thalamusinfarkt 1589 Thalassaemia major 1850 Thalassämie 896, 1850 T-Helferzelle 362 Therapeutische Apherese - – dilatative Kardiomyopathie 207 – fokal-segmentale Glomerulosklerose 208 – Guillain-Barré-Syndrom 207 – Hyperviskositätssyndom 206 – Immunadsorption 205 – kongenitaler Herzblock 206 – Kryoglobulinämie 206

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Sachverzeichnis – kryoglobulinämische Vaskulitis 206 – Myasthenia 207 – Nierentransplantation 206 – Pemphigus vulgaris 207 – Zellseparation 205 Therapie – antiinfektive - – empirische Therapie 44 – gezielte Therapie 44 – kalkulierte Therapie 44 – Stufentherapie 44 – antivirale 1263 Thermoablation 986 Thiopurinmethyltransferase 1617 Thiopurin-S-Methyltransferase 14 Thiopurin-S-Methyltransferase-Mutation 1450 Thrombangiitis obliterans 1314 – Differentialdiagnose 1315 – klinisch diagnostische Kriterien 1314 – Prognose 1315 – Symptomatik 1314 – Therapie 1314 Thrombendarteriektomie 1313 Thromboasthenie Glanzmann-Naegeli 411 Thromboembolie, arterielle 424 – idiopathische 427 – venöse 313, 424, 425 Thrombolyse 427, 1344, 1345 – Ausschlusskriterien 1344 – Einschlusskriterien 1344 – systemische 1668 Thrombophlebitis 1318 Thrombophlebitis migrans 1318 – Therapie 1318 Thromboplastinzeit – aktivierte partielle 423 – partielle (aPTT) 417 Thrombose 1313, 1318, 1860 – Cava-Filter 1324 – D-Dimer-Test 1319 – Duplexsonographie 1319 – hereditäre Gerinnungsdefekte 1319 – Immobilisation 1320 – Inzidenz 1318 – klinisches Bild 1319 – Kompressionsbehandlung 1321 – Leitlinien 1321 – Lungenembolie 1318 – medikamentöse Behandlung 1321 – niedermolekulares Heparin 1322 – orale Antikoagulation 1322 – Phlebographie 1319 – Therapie 1320 – Thrombektomie 1324

– Thrombolyse 1324 – unfraktioniertes Heparin 1321 – venöse 1324 – – obere Extremität 1324 – Virchow-Trias 1319 – Ximelagatran 1323 Thrombotisch thrombozytopenische Pupura (TTP) (s. Therapeutische Apherese) Thrombozyte 307 Thrombozytenaggregationshemmung 1283 – Acetylsalicylsäure 1283 – Clopidogrel 1283 Thrombozytenfunktion 406 Thrombozytenfunktionshemmer 1347 Thrombozytenfunktionsstörung 410 Thrombozytenzahl 406 Thrombozythämie, essentielle (ET) 309, 315 Thrombozytopenie 323, 406, 410, 412 – heparininduzierter Typ II (HIT Typ II) 433 Thymektomie 1450 Thymom 1191, 1448 Thymushyperplasie 1448 Thymuskarzinoid 1191 Thymuskarzinom 1191 Thymustumor 1191 Thyreoiditis 640 – akute 643 – akutsubkutane, Typ de Quervain 642 – arzneimittelinduzierte 643 – chronisch invasiv fibrosierende, Typ Riedel 643 Thyreotoxikose 1795 Thyreotoxische Krise 650 – Prognose 650 – Stadien 650 – Therapie 650 Tic 1878 Tiefe Hirnstimulation 1455,  Tiffeneau-Index 1090, 1113 Tinea 1636 Tinea capitis 1636 Tinea corporis 1636 Tinea faciei 1636 Tirofiban 1286 TNF-α 1142 TNM-System 217 Todesrasseln 291 Tollwut , 1813 – Impfung 1830 – postexpositionelle Impfprophylaxe 75

Tonsillen 1083 Tonsillitiden 1817 Tonsillitis 580 Tonsillopharyngitis, akute 1083 Tophi 487 Topoisomerase, Hemmstoffe 211 Torsaden 1222 Tourette-Syndrom 1459 Toxic Shock-Syndrom 1085 Toxikokinetik 1722 Toxikose, Volumentherapie 1891 Toxoplasmose , 1745 – Enzephalitis 75 – kongenitale 75 – Toxoplasma gondii 75 Toxplasma gondii 75, 1824 t-PA 1274 Trachealsekret 43 Tracheitis 1096 – bakterielle 1832 Tracheobronchitis, akute 1084 Tracheomalazie 1086, 1087 Tracheotomie 1087 Transdifferenzierung 304 Transferrinrezeptor 2 894 Transferrinsättigung 329, 894 Transitorisch ischämische Attacken 1338 Transkriptionsfaktor 306 Transplantation, allogene 320 Transplantation, autologe 320, 356 Transplantationsrisiko-Score 310 Transportprotein 16 – MDR-1-Genprodukt 16 – P-Glykoprotein (PGP) 16 Transsexualität 721 Transvestismus 721 Tremor 1459, 1752 – essentieller 1360, - – – Klinik 1367 – – Pathogenese 1367 – – Therapie 1368 – Klassifikation 1367 Treponema pallidum (s. auch Syphilis) 64, 1082 Trichinen 1823 Trichiuren 1823 Trichuriasis (s. Peitschenwurm) Trikuspidalinsuffizienz 1244 Trikuspidalstenose 1244 Trilineage dysplasia 318 Triple-Diagnostik 217 Triptan 1413 – Kontraindikationen 1414 – Nebenwirkungen 1414 Trisomie 21 1793 Troponin, positiver Troponintest 1280 Trypanosoma cruzi 907 Trypanosomiasis 1825

1960

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Sachverzeichnis

TT-Virus 376 Tuberkulinkonversion 1837 Tuberkulose , 572, 1086, 1139, 1633, 1821, 1837 – Impfung 1830 – latente 71 – multiresistente 71 – Mykobakterien M. tuberculosis 68 – Primärinfektion 1837 – Tuberkulinreaktion 68 – tuberkulostatische Standardtherapie 68 Tuberkulöse Arthritis - Tuberkulöse Meningitis 1385 Tubulopathie 1871 Tubulusnekrose 992 Tularämie  – Francisella tularensis 62 Tumarkin-Otolithenkrise 1431 Tumor – Adenokarzinom 1082 – experimentelle Therapieverfahren (s. Krebstherapie) – der hinteren Schädelgruppe 1436 – hormonaktiver 714 – malignes Lymphom 1082 – Midline-Granulom 1082 – Nasopharynxkarzinom 1082 – neuroendokriner - – – Biotherapie 985 – – Chromogranin A 984 – – operative Resektion 986 – – Radiofrequenzablation 986 – – Thermoablation 986 – östrogenproduzierender 687 Tumorantigen 292- – B-Zell-Lymphome 294 – CLL 294 – Eigenschaften 293 – Fibromodulin 294 – Hoden 294 – Immunantwort 293 – malignes Melanom 294 – universelles 294 Tumoren des ZNS - – Chemotherapie 1406 – Diagnostik 1403 – Klassifikation 1400 – Klinik 1403 – Operation 1405 – Prognose 1407 – Radiotherapie 1405, 1406 – Therapiemaßnahmen 1404 Tumorhyperkalzämie 727 Tumorschmerztherapie 283 Tumorsekretion 1405 Tumorsuppressorgen 976

Typ – hebephrener 1512 – paranoider 1512 – residualer 1512 Typhus  – Roseolen 62 – Salmonella typhi 62 – Salmonellose 62 Typhus abdominalis 1820 Typhuszunge 62 Tyrosinämie 479, 921 – Typ I 1781 Tyrosinkinase 311, 314 T-Zell-Defekt 1804 T-Zell-Lymphom 391, 1628 – peripheres (PTCL) 391

U UAW (s. Arzneimittelwirkung, unerwünschte) Übende Verfahren (s. auch Entspannungsverfahren) 1487-1490 Übererregbarkeit, neuromuskuläre 1752 Übergangsstörung, kraniozervikale 1877 Überstimulationssyndrom 701 UDP-Galaktose-4-Epimerasemangel 526 UDP-Glukuronosyltransferase 1A1 14 UIP (usual interstitial pneumonia) 1116, 1123, 1124 Ulcus molle 1638, 1640, 1642 Ulcus rodens 1621 Ulcus terebrans 1621 Ulkus, penetrierendes 1307 Ulkus, peptisches 1767 Ulkuskrankheit 769-783 Ulkuskrankheit, »Test and Treat« 772 – 24-h-pH-Metrie 779 – Blutung 776 – Forrest-Klassifikation 772 – Gastrinom 772 – H.-pylori-Eradikation 773 – Hypergastrinämie 778 – Karzinoid 780 – MEN-1 778 – MEN-1-Gen 780 – Quadruple-Therapie 774 – Sekretintest 773 – Somatostatinszintigraphie 781 – therapierefraktäres Ulkus 776 – Ureaseschnelltest 772 Ullrich-Turner-Syndrom 1793 Ultraschall, endoskopischer 985 Ultraschallsonographie 1340 – extrakranielle 1340

– intrakranielle 1340 Ulzera, peptische 1768 Unruhe, motorische 1908 Unterernährung (s. auch Adipositas) - – Ätiologie 440 – Diagnostik 441 – Klinik 440 – Therapie 440 UPDRS (unified Parkinson’s Disease Rating Scale) 1455 Urämie 411 Uratnephropathie, chronische 1021 Urethritis – gonorrhoische 1638 – nicht gonorrhoische 1638 – – Therapie 1639 Urethritissyndrom 1638 Urogenitaltrakt 1869 Urolithiasis 1047 – extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) 1048 – Harnsteinprophylaxe 1049 – Nierenkolik 1048 – perkutane Litholapaxie (PNL) 1048 Uropathie, obstruktive – extrinsische Ursachen 1042 – intrinsische Ursachen 1041 Urticaria pigmentosa (UP) 369 Urtikaria 152 Uterusmalignom 245- – Gebärmutterhals 245 – Gebärmutterkörper 245 – Nachsorge 256 Uterussarkom 255, 256 – adjuvante perkutane pelvine Radiotherapie 255 – Adnexektomie 255 – Chemotherapie 255 – heterologer Müller-Mischtumor 255 – Hysterektomie 255 – Leiomyosarkom 255 – Omentektomie 255 U-Welle 1222

V V617F-JAK2-Mutation 313, 314, 316, 317 Vagusnervstimulation 1397 Valsalva-Manöver 1219f Varikosis 1318 – Therapie 1318 Varizella-Zoster-Virus 1148 Varizellen 905, 1634, 1635, 1811 Varizellenimpfung 1830 Varizellensyndrom, konnatales 1811

1961

Sachverzeichnis Varizenblutung 754 – Mallory-Weiss-Einrisse 754 – Ösophagusvarizen 754 – Sengstaken-Blakemore-Sonde 754 – Sklerotherapie 754 – Ulzera 754 – Varizenligatur 754 Vaskulitiden 178-197 – ACR-1990-Klassifikationskriterien 179, 180 – Pathogenese 178 – Patientenschulung 186 – Thromboseprophylaxe 185 Vaskulitis – kryoglobulinämische 194, 206 – pulmonale 1118 – rheumatoide 567, 574 Vaskulititis 1014 Vasopressin 1649 Veitstanz 581 Vena-cava-Filter 1164 Venenverschlusserkrankung 954 Ventrikelseptumdefekt (VSD) 1327, 1844 Verbrennung, Vorgehen 1678 Verbrennungskrankheit 1891 Verbrennungsschock 1670 Vergiftung -, 1897 – Alkohol 1731-1733 – Antidote 1728 – Äthylalkohol 1731, 1732 – Äthylenglykol 1731, 1732 – EKG-Veränderungen 1724 – induzierte Emesis 1725 – Isopropylalkohol 1731 – Methylalkohol 1731, 1732 – Paracetamol 914, 930, 949, 953, 1733 – Paracetamolmetabolisierung 1733 – primäre Giftelimination 1725 – quantitative toxische Analytik 1724 – Säuren und Laugen 1734 – semiquantitative BedsideTests 1724 – spezielle 1731 – Symptome 1723 Verhaltensanalyse 1496 Verhaltenstherapie 1485 Verner-Morrison-Syndrom 987 Verschlusskrankheit, periphere arterielle 1311 – Amputation 1311 – Diagnostik 1311 – Differentialdiagnose 1315 – koronare Herzkrankheit 1311 – Lebenserwartung 1311 – Risikofaktoren 1311f

– Symptomatik 1311 – Therapie 1312 – zerebrale Durchblutungsstörung 1311 Verstopfung 1516 Verteilungsvolumen 1722 Verwirrtheitszustände 1581 Vestibuläre Migräne 1431 Vestibularisparoxysmie 1432 Vestibulookulärer Reflex (VOR) 1433, 1435 Vestibulopathie, bilaterale 1436 Vibrionen 1820 VIM-Stimulation 1456 Vincaalkaloid 211 – Neurotoxizität 211 – Pflanzenalkaloid 211 Virulenz 40 Virushepatitis, fulminante, Clichy-Kriterien 1680 Virusinfektion 408, 1808 Vitamin A 1750 Vitamin D 1750 Vitamin E 1750 Vitamin K 1750 Vitamin-B12-Malabsorption 1751 Vitamin-B12-Mangelanämie 333 Vitamin-B12-Plasmakonzentration 335 Vitamin-C-Mangel 343, 415 Vitamin-D-Mangel-Rachitis 1751 Vitamin-D-Prophylaxe 1740 Vitamin-K-Prophylaxe 446, 1740 Vitien, komplexe 1845 Vitiligo 910 Vocal Cord Dysfunction 1086, 1091 Volumentherapie 1890 – schockspezifische 1890 von-Hippel-Lindau-(VHL-)Syndrom 1040 von-Willebrand-Faktor (vWF) 411, 416 von-Willebrand-Krankheit (vWK) 422, 1866 – erworbene 424 Vorhofflattern 1846 Vorhofflimmern 1236, 1252, 1342, 1846 Vorhofseptumdefekt 1327, 1844 Vorläuferzelle, lymphatische 305 – myeloide 305 Vorläufer-Zell-Neoplasie 391 VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken) 1149, 1153 Vulvovaginitis 1635 W Wachkoma 1470 Wachstum 1911 Wachstumsfaktor 306, 320 Wachstumsgeschwindigkeit 1912

Wachstumsverzögerung 1752 Wasserintoxikation 1873 Waterhouse-Friderichsen-Syndrom 1384, 1818 WDHA-Syndrom 987 Weber-Syndrom 1338 Wegener-Granulomatose 191, 1102, 1118 Weichteilinfektionen - – Dekubitalulzera 120 – diabetischer Fuß 119 – Erysipel 118 – gangränöse Entzündung 119 – Gasbrand 121 – Impetigo 118 – Karbunkel 119 – Lymphangitis 119 – nekrotisierende Fasziitis 119 – nekrotisierende Myositis 121 – Osteomyelitis 123 – Phlegmone 119 – Tierbiss 120 Weichteilsarkom 262-, 1859 – gastrointestinale Stromatumoren (GIST) 265 – maligne periphere neuroektodermale Tumoren (PNET) 263 – skip lesions 263 – Trojani-Score 263 Westermark-Zeichen 1160 West-Syndrom 1392 WHI-Studie 712 White matter lesions 1336 Wirtschaftlichkeit, gesundheitspolitische 3 Wiskott-Aldrich-Syndrom 141, 1804 Wismutmonotherapie 767 Wolff-Parkinson-White-Syndrom 1219 – Lown-Genong-Levine-Syndrom (LGL-Syndrom) 1219 – Mahaim-Faser 1219 – Präexzitationssyndrom 1219 Wundheilungsstörung 1752

X Xanthelasmen 467 Xanthinurie 491 Xanthome 467 X-Chromosom 416 Xerostomie 164 XSCID 138 XX-Mann-Syndrom 679, 685

1962

Sachverzeichnis

Y Yersinia pestis 1148 Yersinien 1820

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27

Z Zahnwurzelabszess 1877 ZAP-70 384 ZAP-70-Defizienz 138 Zeitverlust, Lyse vs. PCI 1275 Zelle, dendritische 215 Zenker-Divertikel 761 Zerebelläre Blutung 1353 Zerebrale Ischämie 1336 – A. basilaris 1338 – A. cerebri media 1337 – Ätiologie 1336 – Klinik und Diagnose 1337 – Pathophysiologie 1336, 1337 Zerebrale vaskuläre Malformationen 1356, 1357 – arteriovenöse (AVM) 1356 Zerebrale Vaskulitiden 1378 Zerebrale Venenthrombosen 13501352 Zerebrovaskuläre Krankheit 1588 Zervixkarzinom 246- – Bestrahlung 249 – Chemotherapie – – neoadjuvante 250 – – palliative 250, 251 – – zytostatische 250 – CIN 1 und 2 248 – Hochrisiko humane Papillomaviren (HPV) 246 – hypertherme Radiotherapie (RT) 250 – Hysterektomie 248, 249 – Immuntherapie 252 – Impfung 248 – intraepitheliale Neoplasien der Cervix uteri (CIN) 246 – invasives Karzinom 246 – Konisation 248

– – – – – –

Meigs-Operation 250 Menometrorrhagien 247 Metastasierung 246 Mikrokarzinom 249 pelvine Lymphonodektomie 249 plattenepithelial differenziertes Karzinom 246 – Plattenepithelkarzinom 246 – Postkoital- und Postmenopausenblutungen 247 – primäre hämatogene Metastasierung 247 – Radiochemotherapie 250 – Stadieneinteilung 247 – Therapie 248 – Vakzine 246 Ziehl-Neelsen-Färbung 1385 Ziliendysfunktionssyndrom 1105 Ziliendyskinesiesyndrom, primäres 1840 Zirkulation, univentrikuläre 1327 Zirrhose – biliäre 1129 – primär biliäre 910,  – – antimitochondrialer Autoantikörper 913 – – Sicca-Syndrom 913 Zitronensäurezyklus 474 ZNS – Liquorbefunde bei Infektion 1381 – Metastasen 1402-1403 – Mykose 1389 – primäre Lymphome 1402 – Toxoplasmose 1389 Zöliakie/Einheimische Sprue , 1772, 1840 – Anti-Gliadin-Antikörper 810 – EMA 810 – Gewebetransglutaminase (tTG) 811 – glutensensitive Sprue 810 – Klassifikation von Marsh 811 Zollinger-Ellison-Syndrom 1768 Zoonosen 906 Zosterinfektion 1635 Zottenatrophie 1761

Zwangsstörung 1529, 1530 – Epidemiologie 1530, 1570 – medikamentöse Therapie 1532 – verhaltenstherapeutische Behandlung 1533 – Verhaltenstherapie 1532 Zweiphasenpräparat 704 Zweitscreening 1741 Zweittumor 381 Zwergwuchs 547, 549 Zyanose 1087 Zyklothymia 1506 Zystadenom, biliäres 924 Zystikusobstruktion 965 Zystinurie 481, 1871 Zystische Fibrose -, 1127 – Diagnosekriterien 502 – Diagnostik 503 – experimentelle Ansätze 507 – Klinik 501 – Therapie 503 Zystitis, akute 1066 Zystizerkose 1824 Zytogenetik 308, 384 Zytokine 306 Zytomegalie , 905, 1746 – konnatale 74 Zytomegalievirus 408, 1153, 1812 Zytostatika 211- – Alkylanzien 211 – Antibiotika 211 – Antimetabolite 211 – Bortezomib (Proteasominhibitoren) 212 – Pflanzenalkaloide 211 – Platinverbindungen 211 – RAS-Inhibitoren 212 – Serin-Threonin-Kinasen 212 – Signalinhibitoren 211 – spezifischere und gezielt entwickelte Medikamente 212 – Thalidomid 212 – Topoisomerase-I- und II-Blocker 211 – Tyrosinkinaseinhibitoren 212 – Wirkungsweise 212