Uroonkologie 5. Auflage

Herbert Rübben (Hrsg.) Uroonkologie 5., vollständig überarbeitete Auflage

Herbert Rübben (Hrsg.)

Uroonkologie 5., vollständig überarbeitete Auflage

Mit 175 Abbildungen und 269 Tabellen

1 23

Prof. Dr. med. Herbert Rübben Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

ISBN 978-3-642-01381-2 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 1994, 1997, 2001, 2007, 2009 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

Planung: Peter Bergmann, Heidelberg Projektmanagement: Ina Conrad, Heidelberg Lektorat: Ursula Illig, Stockdorf Einbandgestaltung: deblik Berlin Schemata: bitmap, Mannheim Zeichnungen: E. W. Hanns, Gundelfingen SPIN: 12640249 Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg Gedruckt auf säurefreiem Papier

2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Inhaltsverzeichnis I

Grundlagen

1

Molekularbiologie und Genetik . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.1 1.2

M.-O. Grimm, D. Wuttig, B. Wullich, W.A. Schulz Molekulare Grundlagen der Karzinogenese . . . . . . . . . 3 Molekularbiologische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2

Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . .17

6.3 6.4 6.5 6.6

Ernährung und Nahrungsergänzung . . . . . . . . . . . . . . 74 Lifestyle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Chemoprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Diskussion und Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

7

Grundlagen der Tumorchirurgie . . . . . . . . . . . . . .85

7.1 7.2 7.3

C. Börgermann, H. Rübben Geschichte der Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Die Rolle der Anästhesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Die Rolle der Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

8

Harnableitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91

K.-H. Jöckel, H. Hirche, M. Neuhäuser Typen und Ziele klinischer Studien . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Studienplanung und -organisation . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Dokumentation und biometrische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7

R.E. Hautmann, U.E. Studer Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 Allgemeine Aspekte der Harnableitung . . . . . . . . . . . 91 Orthotoper Blasenersatz (Neoblase) . . . . . . . . . . . . . . . 95 Kontinente kutane Harnableitung (Pouch) . . . . . . . . 106 Inkontinente Harnableitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen . . . . . . 110 Palliative Harnableitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

3

Lebensqualität in der Uroonkologie . . . . . . . . . .35

9

Grundlagen der Radioonkologie . . . . . . . . . . . . 117

3.1 3.2 3.3

T. Küchler, B. Bestmann Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Das Lebensqualitätskonzept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

9.1 9.2

Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43

9.3 9.4 9.5 9.6

2.1 2.2 2.3 2.4

4

4.1 4.2 4.3 4.4

5

5.1 5.2 5.3

I. Kausch, M. Hohenfellner, D. Jocham Wunsch nach Aufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Emotionale Verarbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Anwesenheit von Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Aufklärung über Therapiestudien . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Moderne Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 A. Bockisch, M. Forsting, L.S. Freudenberg, T. Loch, H. Rübben, J. Stattaus Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Radiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

6

Grundlagen der Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . .73

6.1 6.2

Schmitz-Dräger BJ, Lümmen G, für den Arbeitskreis Prävention, Umwelt und komplementäre und alternative Medizin (AK KAM) von DGU und BDU Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Bedeutung der Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

M. Stuschke, M. Schenck Therapietechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Planung und Durchführung der konformalen Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Technische Hilfsmittel bei der 3D-Planung . . . . . . 119 Akkurate Zielvolumendefinition . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Präzision der Lagerung und Positionierung . . . . . . . 120 Bewertung von Dosisverteilungen . . . . . . . . . . . . . . . 120

10

Grundlagen der systemischen Therapie . . . . . 123

10.1 10.2

Neue Konzepte der systemischen Therapie . . . . . . . 123 Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 127 Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

10.3

11 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7

Supportive Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 M. Schenck Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Antiemetische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Therapie und Prophylaxe der Obstipation . . . . . . . . 173 Ernährung während der Tumortherapie, enterale und parenterale Ernährung . . . . . . . . . . . . . 174 Tumorbedingte Anämie, Bluttransfusion und Erythropoetinsubstitution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 Fatigue bei Tumorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

VI

Inhaltsverzeichnis

12 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5

13

13.1 13.2 13.3 13.4

14

Grundlagen der Palliativmedizin . . . . . . . . . . . 189

17

Uroonkologie beim älteren Patienten . . . . . . . 275

M. Kloke, J. Hense. M. Stahl Definition und Inhalte der Palliativmedizin . . . . . . . 189 Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen . . . . 189 Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Symptome des Respirationstraktes . . . . . . . . . . . . . . . 198 Palliative Sedierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6

U. Wedding, C. Friedrich, S. Krege Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Komorbidität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Funktionelle Kapazität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 Operatives Vorgehen im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Chemotherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Strahlentherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281

Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

18

Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

I. Kausch von Schmeling, M. Hohenfellner, D. Jocham Was erlebt der sterbende Patient? . . . . . . . . . . . . . . . . 203 Aufgaben des medizinischen Personals . . . . . . . . . . 203 Betreuung der Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Soziale Hilfen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

18.1 18.2 18.3

O. Dombo, M. Goepel, G. Müller, U. Otto, H. Rübben, H. Sperling Allgemeine Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 Inkontinenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion . . . . . . . . . 305

14.1 14.2 14.3 14.4

M. Schenck, W. Senf Diagnose Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 Krebs und Psyche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 Psychoonkologische Versorgung . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 Phasen der Anpassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211

15

Komplementäre Therapieverfahren . . . . . . . . . 215

15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 15.10 15.11 15.12

F. Saha, G. Sütfels, N. Altner, G. Dobos Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Ernährung und Nahrungsergänzung . . . . . . . . . . . . . 216 Mind-Body-Medizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 Immunmodulatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 Enzyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239 Phytotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239 Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 Neuraltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 Akupunktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Nicht empfohlene Alternativverfahren . . . . . . . . . . . 247 Komplementäre Symptombehandlung . . . . . . . . . . . 248 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

16

Notfälle in der Uroonkologie . . . . . . . . . . . . . . . 269

16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6 16.7

II Tumoren des Erwachsenenalters

Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . 207

T. Otto Harnverhalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Harnblasentamponade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Postrenales Nierenversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Urosepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Fournier-Gangrän . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

19

19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6

Nebennierenrindenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 317 S. Petersenn, A. Bockisch, H. Rübben, K. Mann Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

20

Malignes Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . 325

20.1 20.2 20.3 20.4 20.5

S. Petersenn, A. Bockisch, H. Rübben, K. Mann Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 Therapie des malignen Phäochromozytoms . . . . . . 328 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

21 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7

Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 G. Jakse, A. Heidenreich, M. Schenck Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 Metastasiertes Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 347 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

VII Inhaltsverzeichnis

22

22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 22.7 22.8 22.9 22.10 22.11 22.12

23

23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6 23.7 23.8 23.9

24 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7

Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 G. Jakse Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 Therapie des Nierenbeckentumors . . . . . . . . . . . . . . . 382 Therapie des Harnleitertumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 Therapie bei Einzelniere/Restniere . . . . . . . . . . . . . . . 384 Therapie bilateraler Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 Therapie des In-situ-Karzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 Therapie seltener Harnleitertumoren . . . . . . . . . . . . . 385 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 F. vom Dorp, A. Eisenhardt, P.J. Goebell, J. Gschwend, T. Jäger, G. Jakse, D. Jocham, A. Karl, S. Krege, G. Lümmen, T. Otto, A. Rettenmeier, C. Rödel, H. Rübben, M. Schenck, K.W. Schmid, C. Stief, M. Stöckle, D. Zaak Epidemiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . 395 Onkologische Kennzeichen (Definition von Tumorentitäten) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400 Diagnostik des Harnblasenkarzinoms . . . . . . . . . . . . 405 Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412 Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421 Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0) . . . . . . . . . . . 430 Therapie des metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444 Seltene Tumoren der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452 Nachsorge des nichtinvasiven und des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459

Harnröhrenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 S. Madersbacher, M. Marszalek, U.E. Studer Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480 Therapie des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481 Therapie des fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484

25

Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

Ch. Börgermann, F.K.-H. Chun, P. Fornara, M. Fröhner, M. Graefen, A. Haese, P. Hammerer, K. Heine, H. Huland, J. Köllermann, H. Loertzer, J. Luboldt, K. Miller, H. Rübben, T. Schlomm, M. Schostak, M. Schrader, R. Schwarz, A. Semjonow, S. Wagner, M. Wirth, J.M. Wolff 25.1 Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485 25.2 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 25.3 Screening und Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512 25.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 25.5 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537 25.6 Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg . . . . . . . . . . . . . . 555 25.7 Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563 25.8 Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580 25.9 Behandlung prostatakarzinomspezifischer Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598 25.10 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601

26

26.1 26.2 26.3 26.4 26.5 26.6 26.7 26.8 26.9 26.10 26.11 26.12 26.13

Maligne Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637 P. Albers, J. Beyer, J. Claßen, K.-P. Dieckmann, J.T. Hartmann, M. Hartmann, A. Heidenreich, S. Krege, M.A. Kuczyk, F. Mayer, A.S. Merseburger, S. Seeber, R. Souchon, M. Stöckle Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648 Therapie des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651 Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Adjuvante Therapie beim Seminom CS I . . . . . . . . . 658 Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I . . . . 670 Therapie des gering retroperitoneal metastasierten Seminom CS IIA/B . . . . . . . . . . . . . . . 676 Therapie des markernegativen Nichtseminoms CS IIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 681 Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684 Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 703 Seltene Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709

27

Peniskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 739

27.1 27.2 27.3 27.4

I. Stancik, W. Höltl, M. De Santis, G. Jakse Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 739 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 740 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 741 Therapie des lokal begrenzten Peniskarzinoms . . . 742

VIII

Inhaltsverzeichnis

27.5 27.6

Therapie des fortgeschrittenen Peniskarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 742 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 744

28

Retroperitoneale Weichteiltumoren . . . . . . . . 749

28.1 28.2 28.3 28.4 28.5 28.6

A. Eisenhardt, J. Schütte, M. Stuschke, G. Taeger Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 749 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753 Therapie des lokal begrenzten Tumors . . . . . . . . . . . 756 Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren . . . . . . . . . 760 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 760

III Tumoren des Kindes- und Jugendalters

32.5 32.6 32.7

Diagnostik und operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . 794 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795 Keimstrang-Stromatumoren und seltene gonadale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 796

33

Weichteilsarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799

33.1 33.2 33.3 33.4 33.5 33.6 33.7 33.8 33.9

T. Klingebiel, E. Koscielniak Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799 Biologie und Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 800 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 800 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 802 Verlaufskontrollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805 Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805 Spätfolgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805

34 29

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767

29.1 29.2 29.3

B. Kremens Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769 Kooperative Therapieoptimierungsstudien . . . . . . . 769

30

Neuroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 771

30.1 30.2 30.3 30.4 30.5 30.6

B. Kremens, A. Eggert Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 771 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 772 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777

31

Nephroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779

31.1 31.2 31.3 31.4 31.5 31.6

B. Kremens Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 784 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 785 Therapiefolgen und Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787 Histologisch ungewöhnliche Nierentumoren bei Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787

32

32.1 32.2 32.3 32.4

Keimzelltumoren bei Kindern und Jugendlichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791 D. Schneider Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791 Pathologie und Biologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 792 Therapiestudien und klinische Versorgungsstruktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793

Selbsthilfegruppen und überregionale Verbände und Organisationen . . . . . . . . . . . . . 807 I. Kausch von Schmeling, M. Hohenfellner, D. Jocham

Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809

IX

Mitarbeiterverzeichnis Prof. Dr. med. Peter Albers

Priv. Doz. Dr. med. Johannes Claßen

Dr. med. Andreas Eisenhardt

Klinik für Urologie Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe Steinhäuserstr. 18 76135 Karlsruhe

Urologische Klinik St. Franziskus Hospital Maria Hilf GmbH Viersener Str. 450 41063 Mönchengladbach

Dr. phil. Nils Altner Kliniken Essen Mitte Knappschaftskrankenhaus Am Deimelsberg 34 a 45276 Essen

Dr. biol. hum. Beate Bestmann Referenzzentrum Lebensqualität Klinik für Allg. Chirurgie und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel Arnold-Heller-Str. 5 24105 Kiel

Prof. Dr. med. Paolo Fornara Dr. med. Maria De Santis 3. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie Kaiser Franz Josef Spital Kundratstraße 3 01100 Wien

Prof. Dr. med. Klaus-Peter Dieckmann Urologische Abteilung Albertinen Krankenhaus Süntelstraße 11 22457 Hamburg

Prof. Dr. med. Jörg Beyer Klinik für Innere Medizin – Hämatologie und Onkologie Vivantes Klinikum Am Urban Dieffenbachstraße 1 10967 Berlin

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Andreas Bokisch Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Dr. med. Christof Börgermann Klinik für Urologie, Kinderurologie und urologische Onkologie Krankenhaus Düren Roonstr. 30 52351 Düren

Urologische Klinik Univ.-Klinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. med. Michael Forsting Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie Universittsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Priv. Doz. Dr. med. Lutz Freudenberg Prof. Dr. med. Gustav Dobos Klinik für Innere Medizin V, Naturheilkunde u. Integrative Medizin Kliniken Essen-Mitte / KnappschaftsKrankenhaus Am Deimelsberg 34 a 45276 Essen

Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Dr. med. Christoph Alexander David Friedrich

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein (UK S-H), Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Klinik für Altersmedizin und Frührehabilitation Universitätsklinik der RuhrUniversität Bochum Marienhospital Herne Widumer Str. 8 44627 Herne

Dr. med O. Dombo

Dr. med. Michael Fröhner

Westerwaldstraße 4a 34131 Kassel

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinik »Carl Gustav Carus« Technische Universität Dresden Fletscherstraße 74 01307 Dresden

Priv. Doz. Dr. med. Christian Doehn

Prof. Dr. med. Angelika Eggert Dr. med. Felix Chun

Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle

Klinik für Pädiatrische Hämatologie / Onkologie u. Endokrinologie Universitätsklinkum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Dr. med. Peter-Jürgen Goebell Urologische Klinik Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstr. 12 91054 Erlangen

X

Mitarbeiterverzeichnis

Prof. Dr. med. Mark Goepel

Prof. Dr. med. Richard Hautmann

Prof. Dr. med. Gerhard Jakse

Klinik für Urologie, Kinderurologie und Urologische Onkologie Klinikum Niederberg Robert-Koch-Str. 2 42549 Velbert

Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum Ulm Prittwitzstr. 43 89075 Ulm

Rue Gorhez 345 B-4880 Aubel

Prof. Dr. med. Axel Heidenreich Priv. Doz. Dr. med. Markus Graefen Urologische Klinik Univ.-Krankenhaus Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg

Priv. Doz. Dr. med. Marc-Oliver Grimm Urologische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Fetscherstrasse 74 01307 Dresden

Prof. Dr. med. Jürgen Gschwend Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Str. 22 81675 München

Urologische Klinik Universitätsklinikum der RWTH Aachen Pauwelstr. 30 52057 Aachen

Dr. med. Karsten Heine Charitaskrankenhaus Urologische Klinik Uhlandstraße 7 97980 Bad Mergentheim

Prof. Dr. med. Dieter Jocham Urologische Klinik Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Priv. Doz. Dr. med. Ingo Kausch von Schmeling Klinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein Campus Lübeck – Haus 13 Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Dr. med. Jörg Hense Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Thomas Klingebiel Klinik für Kinderheilkunde III Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt a.M.

Herbert Hirche Viehauser Berg 147 45239 Essen

Priv. Doz. Dr. med. Alexander Haese

Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang Höltl

Urologische Klinik Univ.-Krankenhaus Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg

Urologische Abteilung Kaiser Franz Josef Spital Kundratstraße 3 A-1100 Wien

Prof. Dr. med. Peter Hammerer

Prof. Dr. med. Markus Hohenfellner

Städt. Klinikum Braunschweig Urologische Klinik Salzdahlumer Straße 90 38126 Braunschweig

Urologische Universitätsklinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Dr. med. Michael Hartmann

Prof. Dr. med. Hartwig Huland

Horstweg 2A 22391 Hamburg

Urologische Klinik Univ.-Krankenhaus Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg

Dr. med. A. Karl Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum Großhadern LudwigMaximillians-Universität Marchioninistr. 15 81377 München

Dr. med. Marianne Kloke Klinik für Innere Medizin IV, Internistische Onkologie/Hämatologie Kliniken Essen-Mitte Huyssensstift Henricistr. 92 45136 Essen

Priv.-Doz. Dr. med J. Köllermann

Prof. Dr. med. Jörg T. Hartmann Med. Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str. 10 72076 Tübingen

Diplom-Gesundheitsökonom (BI) Dr. med. Tobias Jäger (FEBU) Rüttenscheider Stern 5 45130 Essen

Institut für Pathologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. med. Ewa Koscielniak Pädiatrisches Zentrum, Olgahospital Klinikum Stuttgart Bismarckstraße 8 70176 Stuttgart

XI Mitarbeiterverzeichnis

Priv. Doz. Dr. med. S. Krege Klinik für Urologie Krankenhaus Maria Hilf Oberdießener Str. 94 47805 Krefeld

Univ. Doz. Dr. Stephan Madersbacher

Dr. med. Christian Niedworok

Abt. für Urologie und Andrologie Donauspital SMZO Langobardenstr. 122 A-1220 Wien

Klinik und Poliklinik für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55 45122 Essen

Klinik für Pädiatrische Hämatologie / Onkologie u. Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Klaus Mann

Prof. Dr. med. Thomas Otto

Abt. für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Klinik für Urologie Städt. Kliniken Neuss/Lukaskrankenhaus GmbH Preußenstraße 84 41646 Neuss

Prof. Dr. med. Marcus A. Kuczyk

Dr. med. Martin Marszalek

Klinik für Urologie Eberhard Karls Universität Tübingen Hoppe-Seyler-Str. 3 72076 Tübingen

Abt. für Urologie und Andrologie Donauspital SMZO Langobardenstr. 122 A-1220 Wien

Prof. Dr. phil. Thomas Küchler

Priv. Doz. Dr. med. Frank Mayer

Referenzzentrum Lebensqualität Klinik für Allgemein- und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel Arnold-Heller-Str. 7 24105 Kiel

Medizinische Klinik, Abteilung II Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str.10 72076 Tübingen

Prof. Dr. med. Bernhard Kremens

Prof. Dr. med. Tilmann Loch Klinik für Urologie Ev. Luth. Diakonissenanstalt Flensburg Knuthstr. 1 24939 Flensburg

Prof. Dr. med. Ullrich Otto Rehabiltationsabt. Urologie/Onkologie Klinik Quellental Wiesenweg 6 34537 Bad Wildungen

Prof. Dr. med. Stephan Petersenn Klinik für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Axel S. Merseburger Klinik für Urologie und Urologische Onkologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 30625 Hannover

Christian Rehme Klinik und Poliklinik für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Kurt Miller Dr. med. Hagen Loertzer

Urologische Klinik Charité – Campus Benjamin Franklin Freie Humboldt-Universität zu Berlin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin

Prof. Dr. med. Albert Rettenmeier

Zentrum Chirurgie, Abteilung Urologie Universitätsmedizin Göttingen Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen

Priv. Doz. Dr. med. G. Lümmen

Dr. med. Guido Müller

Prof. Dr. med. Claus Rödel

Abt. für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie St. Josef Hospital Hospitalstraße 46 53840 Troisdorf

Klinik Quellental Wiesenweg 6 34537 Bad Wildungen

Strahlenklinik Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt a.M.

Priv. Doz. Dr. med. Hans-Joachim Luboldt Wallstraße 34 46535 Dinslaken

Prof. Dr. Markus Neuhäuser Rhein Ahr Campus Fachbereich Mathematik und Technik Südallee 2 53424 Remagen

Institut für Hygiene und Arbeitsmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Herbert Rübben Klinik u. Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

XII

Mitarbeiterverzeichnis

Dr. med. Felix Joyonto Saha

Priv. Doz. Dr. med. Mark Schrader

Prof. Dr. med. Rainer Souchon

Klinik für Innere Medizin V Naturheilkunde u. Integrative Medizin Kliniken Essen Mitte Evang. Huyssens Stiftung/Knappschaft gGmbH Am Deimelsberg 34 a 45276 Essen

Urologische Universitätsklinik Klinik Steglitz der FU Berlin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin

MVZ Radioonkologie/Med. Genetik UKT Hoppe-Seyler-Str. 3 72076 Tübingen

Prof. Dr. med. H. Joachim Schütte

Priv. Doz. Dr. med. Herbert Sperling

Chefarzt der Abt. Onkologie/ Hämatologie Marienhospital Düsseldorf Rochusstraße 2 40479 Düsseldorf

Klinik f. Urologie Kliniken Maria Hilf GmbH Krankenhaus St. Franziskus Viersener Str. 450 41063 Mönchengladbach

Prof. Dr. med. Martin Schuler

Dr. med. Michael Stahl

Klinik für Tumorforschung Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Klinik für Innere Medizin IV Internistische Onkologie/Hämatologie Kliniken Essen Mitte Evang. Huyssens-Stiftung Henricistr. 92 45136 Essen

Dr. med. Marcus Schenck Klinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Thorsten Schlomm Urologische Klinik Univ.-Krankenhaus Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg

Dr. med. Martin Schostak Urologische Universitätsklinik Klinik Steglitz der FU Berlin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin

Prof. Dr. rer.nat. Wolfgang Arthur Schulz Laborleiter der Urologischen Klinik Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Dr. med. Igor Stancik Klinik für Urologie Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstraße 1 A-1130 Wien

Dr. med. Rudolf Schwarz Prof. Dr. med. Kurt Werner Schmid Institut für Pathologie und Neuropathologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Bernd Schmitz-Dräger Urologische Gemeinschaftspraxis Euro Med. Clinic Europa-Allee 1 90763 Fürth

Priv. Doz. Dr. med. Dominik Schneider Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Klinikum Dortmund GmbH Beurhausstraße 40 44137 Dortmund

Bereich Strahlentherapie Ambulanzzentrum GmbH des UKE Martinistr. 52 20246 Hamburg

Priv.-Doz. Dr. med. Jörg Stattaus Radiologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Siegfried Seeber Klinik für Innere Medizin IV: Internistische Onkologie und Hämatologie Kliniken Essen Mitte Evang. Huyssens-Stiftung Henricistr. 92 45136 Essen

Prof. Dr. med. Christian Stief

Priv. Doz. Dr. med. Axel Semjonow

Prof. Dr. med. Michael Stöckle

Urologische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer Str. 33 48149 Münster

Klinik für Urologie Universitätskliniken des Saarlandes Kirrbergerstr. 1 66421 Homburg/Saar

Prof. Dr. med. Wolfgang Senf

Prof. Dr. med Urs Studer

Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie LVR-Klinikum Essen Virchowstr. 174 45147 Essen

Urologische Abteilung Inselspital CH-3010 Bern

Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum Großhadern LudwigMaximillians-Universität Marchioninistr. 15 81377 München

XIII Mitarbeiterverzeichnis

Prof. Dr. med. M. Stuschke

Prof. Dr. med. Bernd Wullich

Klinik f. Strahlentherapie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Klinik für Urologie u. Kinderurologie Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstr. 12 91054 Erlangen

Dr. Gerrit Sütfels

Dipl.-Chem. Daniela Wuttig

Goethestraße 80 40237 Düsseldorf

Urologische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74 01307 Dresden

Priv. Doz. Dr. med. Georg Täger Klinik für Unfallchirurgie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Dr. med. Frank vom Dorp Klinik f. Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Sigried Wagner Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle

Dr. med. Ulrich Wedding Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena

Prof. Dr. med. Manfred Wirth Klinik u. Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Fetscherstraße 74 01317 Dresden

Prof. Dr. med. Johannes M. Wolff Allgem. Krankenhaus Viersen Urologische Klinik Hoserkirchweg 63 41747 Viersen

Priv. Doz. Dr. med. Dirk Zaak Praxiszentrum traunstein, Urologie, Kinderurologie, Andrologie Urologische Gemeinschaftspraxis Wasserburger Str. 1 83278 Traunstein

I

I

Grundlagen

1

Molekularbiologie und Genetik

2

Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie – 17

3

Lebensqualität in der Uroonkologie – 35

4

Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung – 43

5

Moderne Bildgebung – 47

6

Grundlagen der Prävention

7

Grundlagen der Tumorchirurgie – 85

8

Harnableitung – 91

9

Grundlagen der Radioonkologie – 117

10

Grundlagen der systemischen Therapie – 123

11

Supportive Maßnahmen – 169

12

Grundlagen der Palliativmedizin – 189

13

Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen – 203

14

Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten – 207

15

Komplementäre Therapieverfahren – 215

16

Notfälle in der Uroonkologie – 269

17

Uroonkologie beim älteren Patienten – 275

18

Rehabilitation – 283

– 3

– 73

1 Molekularbiologie und Genetik M.-O. Grimm, D. Wuttig, B. Wullich, W.A. Schulz

1.1

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese – 3

1.2

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden – 8

Durch die Entwicklung von »targeted drugs«, deren Wirksamkeit auf der Inhibition bedeutsamer biologischer Prozesse der Tumorzelle beruht, hat die Kenntnis molekularer Veränderungen solider Tumoren einen neuen Stellenwert im klinischen Alltag erhalten. Es ist erkennbar geworden, dass sich die »Molekulare Diagnostik« nicht nur zum Nachweis von Tumoren eignet, sondern uns darüber hinaus in die Lage versetzen wird, über den Genotyp das klinische Verhalten eines Tumors vorherzusagen. Dies kann z. B. für die Einschätzung der Prognose nach operativer Therapie, die Wahl einer Therapie (z. B. adjuvant) oder die Auswahl von »targeted drugs« genutzt werden. Die folgenden Abschnitte geben eine Übersicht über die molekularen Grundlagen von Krebserkrankungen. Darüber hinaus werden relevante molekularbiologische Techniken dargestellt. Spezifische molekulare Veränderungen und deren klinische Bedeutung sind den einzelnen Organkapiteln zugeordnet.

1.1

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

Für die neoplastische Transformation einer normalen Zelle sind zahlreiche genetische und epigenetische Veränderungen erforderlich. Die Zahl an Veränderungen ist nicht genau bekannt und variiert von Tumor zu Tumor. Systematische Sequenzanalysen von Tumor-DNA haben Schätzungen von 100–1000 Punktmutationen in einigen

Karzinomen ergeben; in anderen finden sich überwiegend chromosomale Aberrationen, Verluste, Zugewinne und Rearrangements. Dabei sind Tumorzellen aus molekularbiologischer Sicht durch folgende Charakteristika gekennzeichnet (Hanahan u. Weinberg 2000):

Selbstversorgung mit Wachstumssignalen,

Unempfindlichkeit gegenüber wachstumsinhibitorischen Signalen,

Umgehung der Apoptose,

Unbegrenztes replikatives Potenzial,

Fortwährende Angiogenese,

Gewebsinvasion und Metastasierung, Diese Eigenschaften werden durch Veränderungen in bestimmten Genen hervorgerufen. Dazu zählen die positiv regulierenden, d. h. proliferationsfördernden Protoonkogene, und die negativ regulierenden, proliferationshemmenden Tumorsuppressorgene. Bei beiden Gruppen handelt es sich um zelleigene Gene. Sie wirken als Bestandteile bestimmter zellulärer Regulationssysteme, besonders der Zellzyklusregulation.

1.1.1 Onkogene

Die sog. Protoonkogene wirken physiologisch positiv regulierend auf Wachstum, Proliferation und Differenzierung. Sie können für eine Reihe verschiedener Proteine,

4

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

 Tab. 1.1. Beispiele für Onkogene und deren Funktion Onkogen

Tumor

Aktivierungsmechanismus

Zelluläre Lokalisation

Biochemische Funktion

FGF1

Diverse solide Karzinome

Überexpression

Extrazellulär

Wachstumsfaktor

IGF2

Diverse Karzinome

Überexpression

Extrazellulär

Wachstumsfaktor

ERBB1

Diverse Karzinome

Überexpression, Mutation

Zellmembran

Tyrosinkinase

ERBB2

Bestimmte Karzinome

Überexpression

Zellmembran

Tyrosinkinase

KIT

Hodentumoren, Gastrointestinale Stromatumoren

Mutation

Zellmembran

Tyrosinkinase

RET

Schilddrüsen- und andere endokrine Karzinome

Mutation, Inversion

Zellmembran

Tyrosinkinase

MET

Niere und andere Karzinome

Mutation, Überexpression

Zellmembran

Tyrosinkinase

IGFRI

Leberzell- und andere Karzinome

Überexpression, Mutation (?)

Zellmembran

Tyrosinkinase

HRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zell-membran

GTP-bindendes Protein

NRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

KRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

BRAF

Melanom, Kolon- und bestimmte andere Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran, Zytoplasma

Tyrosinkinase

CTNNB1

Kolon- und Leberzellkarzinome, andere

Mutation

Innere Zellmembran, Zytoplasma, Zellkern

Zytoskelett, Transkriptionsaktivierung

MYC

Diverse Karzinome

Translokation, Überexpression, Mutation

Zellkern

Transkriptionsfaktor

CDK4

Bestimmte Karzinome

Überexpression, Mutation

Zellkern

Zellzyklus Regulation

BCL2

Follikuläres Lymphom und diverse Karzinome

Translokation, Überexpression

Mitochondrien

Apoptose Regulation

z. B. Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, Signaltransduktoren (G-Proteine), Proteinkinasen oder Transkriptionsfaktoren kodieren. Somatische Mutationen der Protoonkogene führen zu ihrer Aktivierung zum Onkogen und zur unkontrollierten Proliferation. Die Mutationen können Proteine mit veränderten Eigenschaften erzeugen oder zur Überproduktion eines unveränderten Onkoproteins führen. Eine nach Funktion der zugehörigen Proteine gegliederte Auswahl von Proto-Onkogenen findet sich in  Tab. 1.1. Aktivierungen bestimmter Onkogene sind für manche Tumorentitäten charakteristisch und korrelieren mit dem klinischen Verlauf (z. B. NMYC beim Neuroblastom, BCR-ABL bei chronischer myeloischer Leukämie).

1.1.2 Tumorsuppressorgene

Eine Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen erfordert in der Regel Veränderungen beider Allele. Dies kann durch eine Kombination von Punktmutationen, Genverlusten

durch Chromosomenaberrationen oder einen epigenetischen Mechanismus, die DNA-Hypermethylierung, erfolgen (Jones u. Baylin 2002). Dabei treten bei sporadischen Tumoren die Veränderungen beider Allele voneinander unabhängig auf. Bei familiären Formen wird ein mutiertes Allel von einem Elternteil ererbt. Das mutierte Allel ist dabei auf der Ebene der einzelnen Zelle in der Regel rezessiv: erst wenn das verbleibende intakte Allel durch eine zweite – somatische – Mutation inaktiviert wird, kommt es zur Tumorentstehung. Eine Übersicht familiärer Krebssyndrome und zugehöriger Tumorsuppressorgene gibt  Tab. 1.2. Die Deregulation von Protoonko- und Tumorsuppressorgenen im Tumor wird durch die ungehemmte Proliferation als charakteristisches Merkmal von entarteten Zellen verdeutlicht. An der Kontrolle der Proliferation ist eine Reihe von Faktoren beteiligt. Dazu gehören extrinsische, z. B. diffundierende Wachstumsinhibitoren und Signale von anliegenden Zellen (Zell-Zell-Kontakt) sowie intrinsische Faktoren. Diese Signale müssen entlang einer Signalkette zum Zellkern übertragen werden, wo die Replikationskontrolle stattfindet.

5 1.1 · Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

 Tab. 1.2. Einige vererbte Krebssyndrome beim Menschen Syndrom

Gen

Genlokus

Tumorlokalisation

Funktion

Retinoblastom

RB1

13q14

Auge, Knochen

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Li-Fraumeni-Syndrom

TP53

17p13.1

Viele Organe

Caretaker-Tumorsuppressor

Hereditäres Melanom und Pankreaskarzinom

CDKN2A

9p21

Haut, Pankreas, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Familiäre Adenomatosis polyposis poli

APC

5q21

Kolon, Rektum, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Cowden-Syndrom

PTEN

10q23.3

Viele Organe

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Von-Hippel-Lindau-Syndrom

VHL

3p25

Niere, Nebenniere, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom

BRCA1, BRCA2

17q21, 13q12

Brust, Ovar

Caretaker-Tumorsuppressor

HNPCC

MLH1, MSH2, andere

3p21, 2p15-16

Kolon, Endometrium, Magen, andere

Caretaker-Tumorsuppressor

 Tab. 1.3. Übersicht über Signalkaskaden bei Krebs Signalweg oder Netzwerk

Krebsarten

Onkogene im Signalweg

MAPK-Signalweg (kanonisch)

Viele

RAS, BRAF, (MYC)

PI3K-Signalweg

Viele

PI3K, AKT

TGFβ-Signalweg

Karzinome, bestimmte Sarkome und Leukämien

JAK/STAT-Signalweg

Bestimmte Karzinome, viele Leukämien und Lymphome

NFκB-Signalweg

Tumorsuppressorgene im Signalweg

Anmerkungen Vermittelt die Wirkung vieler Tyrosinkinaserezeptoren

PTEN, CTMP

Vermittelt die Wirkung vieler Tyrosinkinaserezeptoren

TGFβRII, SMAD2, SMAD4, RUNX

z. T. hemmend, z. T. fördernd bei der Tumorbildung

STAT3, STAT5(?)

STAT1(?), SOCS1

Vermittelt die Wirkung besonders von Zytokinrezeptoren

Bestimmte Leukämien, viele Karzinome

REL Proteine

CYLD

Wirkung stark abhängig vom zellulären Kontext

WNT-Signalweg

Besonders Karzinome im Gastrointestinaltrakt

WNT1, β-Catenin

APC, AXIN, SFRP

Beeinflusst auch durch E-Cadherin

SHH-Signalweg

Bestimmte Haut-, Gehirn und Lungentumoren

SHH(?), SMO, GLI1(?)

PTCH1, PTCH2, SUFU

Stimuliert Gewebevorläuferzellen

NOTCH-Signalweg

T-Zelllymphome, Karzinome

NOTCH1; JAG1(?)

NOTCH1

Wirkung extrem stark abhängig vom Zelltyp

In vielen dieser Kaskaden ( Tab. 1.3) sind Onkogene als positive, Tumorsuppressorproteine dagegen als negative Regulatoren (»gatekeeper«, »caretaker«) zu finden. »Gatekeeper« sind solche Proteine, die direkt die zelluläre Proliferation kontrollieren, während »caretaker« das Genom stabilisieren. Zu der ersten Gruppe gehören solche, die eine Rolle in der Zellteilung oder der Apoptose spielen, zu letzteren solche, die an Zellzyklus-»Checkpoints« oder DNA-Reparatur beteiligtsind (Kinzler u. Vogelstein 1997).

1.1.3 Modell der »Mehrschrittkarzinogenese«

Die Entwicklung eines Tumors beruht auf der Störung des komplexen Gleichgewichts von proliferationsfördernden und -hemmenden Signalen. Aktivierung von Onkogenen oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen verschiebt das Gleichgewicht in Richtung Proliferation. Da die Zellproliferation und Zelldifferenzierung durch das Zusammenwirken mehrerer Signalwege reguliert werden, ist das Ungleichgewicht in Tumorzellen in der Regel das

1

6

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

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1

Opsnbmft Fqjuifm

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LSBT Nvubujpo

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Lbs{jopn


Abb. 1.1. Hypothetischer Ablauf der Karzinogenese beim kolorektalen Karzinom. (Nach Schulz 2007)

q26 q27 DEL5-7

q32

Dzdmjo!E 2-3-4

q38 DEL3

F3G

Dzdmjo!F

SC


Abb. 1.2. 3 Ebenen der Zellzyklusregulation: Die Abbildung zeigt den Übergang G1mS Die innere Schicht besteht aus dem RB1-Phophorylierungszklus, der die E2F-Aktivität bestimmt. Der RB1Zyklus ist von der zweiten Ebene, dem CDK/Zyklin-Zyklus, abhängig. Dieser wird seinerseits durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung der CDK sowie die CDK-Inhibitoren reguliert (3. Ebene). (Nach Schulz 2007)

N Dzdmjo.B. [fstu÷svoh

Ergebnis zahlreicher genetischer Veränderungen, die sich nacheinander entwickeln. Beim kolorektalen Karzinom lassen sich genetische und morphologische Veränderungen bei der Entwicklung von normalem Epithel über benigne Vorstufen bis hin zum metastasierenden Karzinom einander zuordnen ( Abb. 1.1). Entsprechende Modelle sind auch für die Tumoren des Urogenitaltraktes vorgeschlagen worden.

1.1.4 Zellzyklusregulation

Die physiologische Abfolge der Zellzyklusphasen wird im Wesentlichen durch Phosphorylierung von Proteinen gesteuert. Eine Gruppe von Proteinkinasen bildet den Kern der Zellzyklusmaschinerie. Diese sog. CDK (»cyclin dependent kinases«, zyklinabhängige Proteinkinasen) stellen

F3G

H2

Dzdmjo.C. [fstu÷svoh Dzdmjo B,C

Q

T

SC

DEL3

H3

Dzdmjo!B

DED3

DED3 Dzdmjo!C

Dzdmjo!C

DED3 Q

Q

Heterodimere aus einer katalytischen Kinase- und einer regulatorischen Zyklinuntereinheit dar. Für die Aktivierung der Proteinkinaseeigenschaft müssen die CDK darüber hinaus selber phosphoryliert werden. Spezifische Kombinationen zwischen verschiedenen Zyklinen und Kinasen sind charakteristisch für jede Phase des Zellzyklus. Wenn die Zellen die G0-Phase verlassen, um in die G1-Phase des Zellzyklus einzutreten, werden D-Typ-Zykline (D1, D2 und D3) und etwas später Zyklin E synthetisiert. Dagegen sind die Zykline A und B für die Regulation der DNA-Synthese-Phase, der G2-Phase und der Mitose verantwortlich. Die D-Zykline komplexieren mit den katalytischen Kinase-Untereinheiten CDK4 und CDK6, Zyklin E mit der CDK2. Die Zyklin-A-mRNA-Expression steigt nachdem sich die Zyklin-E-CDK2-Komplexe gebildet haben und die Aktivierung von CDK1 durch Zyklin A und B erlaubt schließlich den Übergang in die Mitose ( Abb. 1.2).

1

7 1.1 · Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

Q

Dzdmjo!E

SC

Dzdmjo!F

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IEBD

DEL5

DEL3

Q Q Q SC Q IBU

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F3G

F3G EQ2

EQ2

H10H

T


Abb. 1.3. Funktion von RB1 in der Zellzyklusregulation. Das hypophosphorylierte RB1-Protein bindet Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie. Während der G1-Phase wird RB1 sukzessive durch die Zyklin-D-CDK4- und Zyklin-E-CDK2-Komplexe phosphoryliert, was zur

Freisetzung von E2F führt und damit durch Transkription von E2Fabhängigen Genen den Übergang in die S-Phase ermöglicht. DP1 ist ein Heterodimer-Partner von E2F. HDAC Histone Deacetylase; HAT Histone Acetyl Transferase. (Nach Schulz 2005)

Die CDK unterliegen einer negativen Regulation durch Inhibitorproteine (zyklinabhängige Kinasen, CKI). Es können zwei Klassen von CKI unterschieden werden: Die KIP/CIP-Familie ist eine Gruppe strukturell verwandter Proteine (p21, p27, p57), die alle in der Lage sind, verschiedene Zyklin-CDK Komplexe zu binden und zu inhibieren. In der Zelle ist ihr hauptsächliches Ziel wohl der Zyklin-E-CDK2-Komplex. Die Rolle der verschiedenen Proteine in vivo liegt daher in der Vermittlung der Zellantwort auf charakteristische mitogene und antimitogene Signale. Während z. B. p21 den durch p53 regulierten Zellzyklus-Arrest nach DNA-Schädigung vermittelt, löst p27 einen Zellzyklusarrest als Folge von Serumentzug, Kontaktinhibition oder Einwirkung von TGF-β aus. Die zweite Klasse von CKI, die vier verwandten Moleküle p15, p16, p18 und p19, werden als INK4-Proteine bezeichnet. Im Gegensatz zu den Proteinen der KIP/CIPFamilie sind die INK4 Proteine spezifische Inhibitoren der Zyklin-CDK-Komplexe Cyclin D-CDK4 und Cyclin D-CDK6. Die INK4 Proteine kompetieren im Gegensatz zur KIP/CIP-Familie in vivo mit den Zyklinen um CDKMonomere ( Abb. 1.3). Das p15INK4B-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der antimitogenen Wirkung von TGF-β. Das p16INK4A-Protein besitzt eine sehr lange Lebensdauer und akkumuliert daher allmählich über viele Zellzyklen hinweg. Diese Akkumulation wird als eine Ursache der mit der Seneszenz von Zellen einhergehenden verminderten Proliferationsfähigkeit angesehen (Evan u. Vousden 2001). Der Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus ist derzeit am besten charakterisiert: Das RB1Protein bindet in seiner aktiven, d. h. hypophosphorylier-

ten Form Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie. Diese Transkriptionsfaktoren aktivieren Gene, die für die DNAReplikation notwendig sind (wie DNA-Polymerase α, PCNA, Dihydrofolatreduktase u. a.). Während der G1Phase wird RB1 sukzessive durch die Zyklin D-CDK4oder Zyklin D-CDK6- und Zyklin E-CDK2-Komplexe phosphoryliert. Die Phosphorylierung von RB1 führt zur Freisetzung des Transkriptionsfaktors, was wiederum die Transkription von E2F-abhängigen Genen und den Übergang in die S-Phase ermöglicht ( Abb. 1.3; Sherr u. McCormick 2002). Defekte in der Regulation des Zellzyklus in Tumorzellen können unmittelbar durch Aktivierung von beteiligten Protoonkogenen wie Zyklin D1, Zyklin D2 oder CDK4 ( Tab. 1.1) oder durch Verluste der Funktion von beteiligten Tumorsuppressoren wie RB1 oder p16INK4A ( Tab. 1.2) entstehen. In manchen Tumoren sind sie Folge von Veränderungen in Signalkaskaden, die auf den Zellzyklus einwirken ( Tab. 1.3).

1.1.5 Zellzyklus-Checkpoints und Apoptose

Im Zellzyklus werden nicht nur Proliferationssignale integriert, sondern es wird auch sichergestellt, dass das genetische Material möglichst intakt weitergegeben wird. Um eine Anhäufung genomischer Fehler während der Zellteilung zu vermeiden, existieren sog. »Checkpoints« innerhalb des Zellzyklus aus denen heraus ggf. Reparaturmechanismen aktiviert werden können. Als Beispiel sei hier der p53-abhängige G1/S-Checkpoint genannt, der nach DNA-Schädigungen durch Bestrahlung oder

8

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

Zytostatika die Zellen vermittelt durch p21CIP1 am Eintritt in die S-Phase hindert. Ein zweiter wichtiger Checkpoint verhindert den Eintritt von Zellen mit unvollständig replizierter DNA in die Mitose. In Tumorzellen führen Defekte in der Regulation des Zellzyklus nicht nur zu einer übersteigerten Zellproliferation, sondern beeinträchtigen auch die Funktion der Checkpoints. Darüber hinaus sind Proteine, die speziell an Checkpoints wirken wie z. B. p53, inaktiviert. Dies verursacht eine Anhäufung nicht-reparierter Fehler im Genom. Der Verlust von Checkpoints bietet damit eine Erklärung dafür, wie es in Tumorzellen zur Anhäufung einer Vielzahl von genetischen Veränderungen wie Punktmutationen oder Chromosomenaberrationen kommen kann. Bei der Entstehung mancher Tumoren kann diese Anhäufung jedoch auch unmittelbar durch defekte Mechanismen der DNA-Reparatur verursacht sein. Mutationen in Genen für Enzyme, die nach der DNA-Replikation fehlgepaarte Basen erkennen und den Defekt reparieren, sind besonders gut charakterisiert. Sie machen sich durch eine Veränderung der Länge von DNA-Sequenzen mit wiederholten einfachen Basenabfolgen, die als Mikrosatelliten bezeichnet werden, bemerkbar (Leach et al. 1993; Peltomaki et al. 1993). Störungen der Regulation der DNA-Methylierung, eines wichtigen epigenetischen Mechanismus der Genregulation, können ebenfalls die fehlerhafte Aktivierung oder Inaktivierung einer Vielzahl von Genen bewirken (Jones u. Baylin 2002; Schulz 1998). Neben Zellzyklusarrest kann an Checkpoints auch Apoptose induziert werden. Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods, ist ein weiterer wichtiger Mechanismus, um die Entstehung fehlerhafter und schließlich maligner Zellen zu verhindern. Sie unterscheidet sich von der pathologischen Nekrose und findet sich physiologisch bei verschiedenen Entwicklungsprozessen in mehrzelligen Organismen wie z. B. der Entwicklung, Differenzierung und Reifung hämatopoetischer und immunkompetenter Zellen. Eine Apoptose kann über einen extrinsischen oder einen intrinsischen Signalweg initiiert werden; beide münden in eine gemeinsame »Exekutions«-Kaskade. Der intrinsische Signalweg, der z. B. durch DNA-Schäden aktiviert wird, erhöht die Permeabilität von Mitochondrien. Dies führt zur Bildung eines »Apoptosom«-Protein-Komplexes der seinerseits Exekutions-Caspasen aktiviert. Caspasen sind spezifische Proteasen. Der extrinsische Signalweg wird durch Membranrezeptoren, sogenannte »Todes-Rezeptoren« initiiert. Diese werden durch Zytokine oder Oberflächenproteine von zytotoxischen Immunzellen aktiviert. Die intrazellulären »DeathDomänen« des aktivierten Rezeptors lagern FADD-Ad-

aptorproteine in einem sog. »DISC«-Komplex an, der wiederum verschiedene Initiator-Caspasen aktiviert. Letztere initiieren proteolytisch die Exekutionskaskade. In dieser spalten die Effektor-Caspasen eine Vielfalt von Proteinen, so dass die morphologischen Kennzeichen der Apoptose eine Chromatinkondensation, Ausstülpungen der Zellmembran, eine internukleosomale DNAFragmentierung und eine Absonderung des Zellinhalts in Membranabschnürungen, sogenannten apoptotischen Körpern (»apoptotic bodies«) sind. Speziell spalten Caspasen Inhibitoren von intrazellulären DNasen, so dass auch die DNA fragmentiert wird. Nach dem Auftreten der apoptotischen Körper wird die sterbende Zelle schnell von ihren Nachbarzellen phagozytiert (Los et al. 2001; Castedo et al. 2004). Die Apoptose wird in beiden Signalwegen in mehreren Stufen reguliert. BCL-2 verhindert die Wirkung der verwandten proapoptotischen Proteine BAX und BAK an den Mitochondrien. Weiterhin erfolgt eine Regulation durch andere Mitglieder der BCL-2-Familie, die auf unterschiedliche Stress-Signale ansprechen. FLIP inhibiert den extrinsischen Signalweg an den Todesrezeptoren, während Inhibitoren der Apoptose (IAP), wie z. B. Survivin, Caspasen am »Apoptosom« inhibiert. IAP werden dagegen durch SMAC/Diablo antagonisiert, das bei der Permeabilitätsänderung der Mitochondrien freigesetzt wird. In Tumoren können sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Apoptosesignalweg beeinträchtigt sein. Zu den häufigen Veränderungen zählen Verlust der Expression des Todesrezeptors TNFRSF6 (auch FAS oder Apo-1), Überexpression von BCL-2 oder Verlust der Expression von BAX sowie Überexpression von Survivin (Cory et al. 2003).

1.2

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden werden im klinischen Alltag bereits in vielfältiger Weise vor allem für die Diagnostik von Infektionserkrankungen und Erbkrankheiten genutzt. Bei Krebserkrankungen wird molekulare Diagnostik bisher überwiegend bei hämatologischen Krebserkrankungen eingesetzt, doch erweitert sich der Anwendungsbereich laufend. Insbesondere im Bereich »individualisierter Medizin« gewinnen molekulare Untersuchungen zunehmend an Bedeutung, besonders erfolgreich bei der Behandlung von Mammakarzinomen. In den folgenden Abschnitten sollen deshalb wichtige Untersuchungsmethoden anhand klinisch-onkologischer Beispiele dargestellt werden.

9 1.2 · Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

1.2.1 DNA- und RNA-Untersuchungen mittels

Polymerase-Kettenreaktion Für die Untersuchung von Nukleinsäuren (DNA und RNA) war die Entwicklung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch Mullis 1985 von zentraler Bedeutung. Die PCR erlaubt die millionenfache Vervielfältigung eines bestimmten DNA-Abschnittes in wenigen Stunden und ist damit Ausgangspunkt für zahlreiche qualitative und quantitative Untersuchungsverfahren ( Abb. 1.4a). Dabei sind im Gegensatz zu den früher zumeist eingesetzten Blot-Techniken (Northern/Southern Blot) minimale Nukleinsäuremengen der zu untersuchenden Probe ausreichend. Bei DNA-Untersuchungen ist die PCR Voraussetzung für genetische Fingerprints, den Nachweis von Allelverlusten (»loss of heterozygosity«), Analysen genetischer Polymorphismen und die Detektion bekannter Mutationen (Mülhardt 2002). Für die Bestimmung der Konzentration bestimmter Gentranskripte (mRNA) oder microRNA, kleinen regulatorischen RNA-Molekülen, und zunehmend auch für die Analyse von Mutationen, Einzelnukleotidplymorphismen (SNP) und DNA-Kopiezahlveränderungen wird heute überwiegend die quantitative PCR verwendet (Mülhardt 2002). Dabei handelt es sich um eine Weiterentwicklung der PCR-Technik ( Abb. 1.4b), die anhand eines entsprechenden Standards und einer farbstoffmarkierten Sonde eine Quantifizierung des Zielmoleküls in der Probe erlaubt und sich durch eine hohe Präzision und Reproduzierbarkeit auszeichnet. Sogar sehr geringe Probenmengen von zehn Molekülen können noch sehr genau bestimmt werden. Die Verwendung der markierten Sonde ermöglicht durch den Einsatz verschiedener Farbstoffe weiterhin die Messung verschiedener Zielmoleküle in ein und demselben Reaktionsansatz, was z. B. für die gleichzeitige Messung verschiedener Genotypvarianten einer Mutation nützlich ist. Für die (quantitative) PCR stehen zunehmend automatisierte Verfahren zur Verfügung, die in Plattenformaten die simultane Messung von bis zu 384 Proben erlauben. Klinisch wird die PCR beispielsweise routinemäßig für den Nachweis von Mutationen im KRAS-Gen genutzt, um die Sensitivität von Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom gegenüber dem EGFR-Antikörper Cetuximab zu beurteilen. Dieses Medikament ist nur für solche Patienten zugelassen, die die Wildtyp-Variante dieses Gens besitzen (Amado et al. 2008). Im Bereich der mRNA-Analyse kann z. B. durch quantitative Bestimmung des BCR-ABL-Transkripts der Anteil residualer Tumorzellen während der Behandlung einer Chronischen myeloischen Leukämie (CML) abgeschätzt werden (Schüler u. Dölken 2005). Aufgrund ihrer hohen Sensiti-

vität eignet sich die quantitative PCR auch für molekulare Untersuchungen in Urinproben, die im Sinne einer nichtinvasiven Diagnostik und Prognostik bedeutsam sind.

1.2.2 Proteinnachweisverfahren

Die aus Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen durch Translation entstehenden Proteine können strukturelle (z. B. bei Punktmutationen) oder quantitative Veränderungen (z. B. durch Genamplifikationen oder -verluste) aufweisen. Dies bedingt häufig eine Fehlfunktion dieser Proteine, wie sie beispielsweise in Tumorzellen auftreten. Strukturelle Veränderungen der Proteine können deren Metabolisierung beeinflussen und damit auch zu Veränderungen der Proteinmenge führen. Beispielsweise besitzt der Tumorsuppressor p53 – ein Zellzyklus- und Apoptoseregulator, der in vielen Tumoren dereguliert ist – in Folge von Punktmutationen im zugehörigen TP53-Gen häufig eine verlängerte Halbwertszeit, wodurch eine Proteinakkumulation bewirkt wird (Rosenblatt et al. 2008). Proteine können mittels Western-Blot, ELISA (»enzyme linked immuno-sorbent assay«) oder Immunhisto-/ Immunzytochemie nachgewiesen und (semi-)quantifiziert werden. All diese Techniken basieren auf dem Prinzip der Antigen-Antikörper-Wechselwirkung. Dabei wird das Protein mit einem Antikörper inkubiert, der spezifisch an ein (monoklonal) oder mehrere (polyklonal) Epitope des Proteins bindet. Dieser primäre Antikörper wird anschließend mit Hilfe eines weiteren Antikörpers und z. B. einer Farbreaktion detektiert, wobei die erhaltene Signalstärke Rückschlüsse auf die Proteinmenge zulässt (Rehm 2002). Der Western-Blot ermöglicht neben der (Semi-)Quantifizierung von Proteinen auch die Detektion posttranslationaler Modifikationen. Mit ELISA-Techniken kann die Proteinmenge sehr präzise und sensitiv bestimmt werden (Rehm 2002). ELISA-Assays werden routinemäßig zur Messung von Tumormarkern im Serum, wie dem Prostataspezifischen Antigen (PSA) beim Prostatakarzinom oder dem karzinoembryonalen Antigen (CEA) beim Kolonkazinom verwendet (Sanchez et al. 2004). Bei der Immunhistochemie werden Proteine in Gewebeschnitten (Zytochemie: Zellen) detektiert. Neben der semiquantitativen Bestimmung der Proteinexpression kann hiermit die Zuordnung zu bestimmten Zelltypen vorgenommen bzw. die Lokalisation des Proteins in intrazellulären Kompartimenten bzw. der extrazellulären Matrix untersucht werden (Rosenblatt et al. 2008). In der histopathologischen Routine wird die Immunhistochemie vor allem für die Bestimmung von Proliferationsmarkern (Ki67, PCNA) für die Prognostik oder die Abklärung unklarer histologischer Befunde verwendet. Beim Prostata-

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

1. PCR-Zyklus

Forward-Primer

1 5’

5’

3’

3’

Synthese des komplementären DNA-Stranges 5’ 3’

einzelsträngige DNA-Matrize Primer-Annealing

Extension Denaturierung

2. PCR-Zyklus Reverse-Primer 3’ neu-synthetisierte DNA-Matrize

Reverse-Primer

5’

3’

3’

5’

5’ neu-synthetisierte DNA-Matrize

Forward-Primer

Forward-Primer

5’

3’

ursprüngliche DNA-Matrize

ursprüngliche DNA-Matrize Extension

Primer-Annealing Denaturierung

« ® ® ® ¬ ® ® ® ­

10

3. PCR-Zyklus Primer-Annealing und Extension

. . . Denaturierung

n. PCR-Zyklus

Reporter R

Forward-Primer

exponentielle Vervielfältigung

Quencher Quenching

Q

3’

5’

5’

3’ einzelsträngige DNA-Matrize

Primer- und Sonden-Annealing

Reporter R

Forward-Primer

Quencher Quenching

Q

3’

5’

5’

3’

Extension

Lichtemission Anregung

R Q

Forward-Primer 5’

3’ Extension


Abb. 1.4a, b. Prinzip der Polymerasekettenreaktion (PCR). a Die ersten Runden einer PCR mit einem DNA-Einzelstrang, der durch Denaturierung entsteht. Ausgehend von dem sequenzspezifischen »forward-primer« synthetisiert die DNA-Polymerase einen komplementären DNAStrang. Bei erneuter Denaturierung, Primeranlagerung (»annealing«) und Synthese (»extension«) dient der neu synthetisierte Strang selbst als Matrize (»template«) und wird ausgehend von dem sequenzspezifischen »reverse-primer« abgelesen. Da in jedem Zyklus (Denaturierung, »annealing«, »extension«) eine Verdoppelung der DNA-Moleküle stattfindet, erfolgt eine exponentielle Vervielfältigung des zwischen den Primern liegenden DNA-Abschnittes. Bei einer doppelsträngigen DNA als Original-Template finden die gleichen Reaktionen noch einmal für

den Gegenstrang statt. b Am Beispiel einer TaqMan-(Hydrolyse-) Sonde ist das Prinzip der quantitativen PCR dargestellt. Die sequenzspezifische Sonde bindet während der »Annealing«-Phase an die DNA-Matrize. Hydrolysesonden besitzen am 3’-Ende einen gebundenen Fluoreszenzfarbstoff, dessen emmittiertes Licht jedoch durch den »quencher« am 5’-Ende »abgefangen« wird. Bei der Extension wird die Hydrolysesonde durch die 3’-5’-Exonukleaseaktivität der DNA-Polymerase abgebaut, wodurch das »Quenching« aufgehoben wird und das durch den Fluoreszenzfarbstoff emmittierte Licht detektiert werden kann. Je höher die Menge an Ziel-DNA, desto mehr Moleküle des Fluoreszenzfarbstoffes werden freigesetzt. Dieser Zusammenhang wird zur Quantifizierung der Menge an Ausgangs-DNA-Molekülen verwendet

11 1.2 · Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

karzinom dient hierzu eine Antikörper-Mischung gegen Proteine der normalen Basalzellen (Paner et al. 2008). Beim Mammakarzinom wird ein standardisiertes immunhistochemisches Verfahren zum Nachweis des HER2-Proteins zur Therapiewahl eingesetzt. HER2 (auch: ERBB2) kodiert für einen Wachstumsfaktor-Rezeptor aus der ERBB-Familie. Seine Überexpression korreliert beim Mammakarzinom mit einer ungünstigen Prognose und dem Ansprechen auf eine Kombinationstherapie, die einen Antikörper gegen das HER2-Protein (Herceptin) und Zytostatika (z. B. Taxol und Carboplatin) beinhaltet. Die Immunhistochemie wird durch eine DNA-insitu-Hybridisierung (FISH, s. u.) gesichert, welche die für die Überexpression verantwortliche Amplifikation des HER2-Gens nachweist (Dean-Colomb u. Esteva 2008). Viele Proteine agieren in der Zelle als Bestandteile größerer Komplexe, die durch Protein-Protein-Interaktionen entstehen. Solche Interaktionen lassen sich z. B. durch Ko-Immunpräzipitation nachweisen. Der Proteinkomplex wird dabei mit Hilfe eines Antikörpers, der spezifisch einen bekannten Interaktionspartner in dem Komplex bindet, angereichert. Die unbekannten Bindungspartner können anschließend über ihr Molekulargewicht oder ihre Enzymaktivität identifiziert werden (Bernot 2004; Rehm 2002). Unter in-vivo-ähnlicheren Verhältnissen, also innerhalb einer Zelle und mit eukaryotischen posttranslationalen Modifikationen der Proteine, können Protein-Protein- oder auch Protein-RNA-Interaktionen mit Hilfe des »Yeast-two-hybrid«-Systems (Y2H) untersucht werden (Bernot 2004). Durch die Interaktion der Bindungspartner wird dabei im Zellkern die Funktion eines Transkriptionsfaktors rekonstruiert, der dann die Transkription eines Reportergens induziert. Mit diesem System können sowohl in einem empirischen Ansatz mögliche Bindungspartner identifiziert als auch gezielt die Interaktion bestimmter Proteine überprüft werden. Weiterhin ermöglicht die Methode die Untersuchung von mehr als zwei Interaktionspartnern oder die Interaktion mit Membranproteinen. Die Fähigkeit isolierter Proteine (z. B. Transkriptionsfaktoren), an DNA (oder RNA) zu binden, wird in vitro im »elektrophoretic mobility shift assay« (EMSA, »Band-shift«-Verfahren) oder im »DNase footprinting assay« getestet. Das ESMAVerfahren beruht auf einer verringerten Wanderungsgeschwindigkeit von Protein-DNA (bzw. RNA)-Komplexen im Vergleich zu freier DNA im elektrischen Feld. Detektiert wird der Komplex aufgrund einer vorherigen (z. B. Biotin-) Markierung des DNA- bzw. RNA-Fragments (Lottspeich u. Zorbas 1998). Auch hier kann die Interaktion mit mehr als zwei Proteinen untersucht werden, wobei die gebundenen Proteine mit Hilfe spezifischer Antikörper detektiert werden können (»supershift as-

say«). Im »DNase footprinting assay« wird der Schutz der DNA vor enzymatischer Spaltung ausgenutzt, der durch die Bindung des Proteins hervorgerufen wird. Zum Nachweis eine DNA-Protein-Bindung in vivo wird die Chromatin-Immunopräzipation (ChIP) verwendet. Hierbei werden die proteinbindenen DNA-Bereiche nach Chromatinfragmentierung mit Hilfe eines spezifischen Antikörpers in einer Immunpräzipitation isoliert (Hampshire et al. 2007). Zur Identifikation von Proteinen kann neben den klassischen Methoden wie Western-Blot die MALDI-TOF MS (»Matrix assisted laser desorption/ionization-time of flight mass spectrometry«) eingesetzt werden. Hierfür wird ein isoliertes Protein mittels Endoproteasen verdaut und Peptidfragmente werden anhand deren Masse/Ladungsverhältnis aufgetrennt. Die Identität des Proteins kann unter Verwendung geeigneter Softwareprogramme durch den Vergleich mit Datenbankeinträgen erfolgen (Bernot 2004; Rehm 2002). Häufig wird jedoch direkt die Sequenz der einzelnen Fragmente mittels ESI (»electrospray ionization«) -MS/MS bestimmt (Bernot 2004). Eine Erweiterung der MALDI-TOF MS in Richtung funktionelle Analyse und Proteomics stellt die SELDI (»surface enhanced laser desorption ionization/time-offlight«)-Technik dar. Dabei werden komplexe Proteingemische bezüglich ihrer Eigenschaften (z. B. hydrophob, anionisch, kationisch, Bindung an immobilisierte Antikörper) auf Proteinchips separiert und anschließend analog zur MALDI-TOF MS analysiert. Da die MS-Spektren, die diese Technik liefert, gut reproduzierbar sind, eignet sich SELDI auch zum qualitativen Vergleich von Proteinspektren z. B. zwischen tumorhaltigem und tumorfreiem Untersuchungsmaterial mit geeigneten Softwareprogrammen und somit zur Erstellung z. B. prognose-relevanter Proteinspektren, ohne die Proteine notwendigerweise identifizieren zu müssen (Rehm 2002).

1.2.3 In-situ-Hybridisierungsverfahren

In-situ-Hybridisierungsverfahren (ISH) ermöglichen den Nachweis von Chromosomenaberrationen, Genveränderungen und RNA-Expression auf Einzelzellniveau. Durch den Einsatz von Fluoreszenzfarbstoffen (FISH) konnte die Empfindlichkeit und Auflösung dieser Methode deutlich erhöht werden. Das Prinzip besteht in der Hybridisierung markierter komplementärer Nukleinsäure-Stränge auf objektträgerfixierte Zellen (z. B. histologische Schnitte, Urinzytologie). Auf DNA-Ebene eignet sich die FISH besonders zum Nachweis von Genamplifikationen, numerischen Chromosomenveränderungen und Translokationen. Für den Nachweis von Translokationen wird

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Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

dabei neben der Zielgensonde eine Zentromersonde des entsprechenden Chromosoms verwendet (Holling u. Kipp 2007; Kevin et al. 2007). Anwendung findet diese Technik beispielsweise in der pränatalen Diagnostik zum Nachweis einer Chromosom 21-Trisomie (Ogilvie 2003). Neuerdings werden mittels FISH-Methodik auch chromosomale Translokationen beim Prostatakarzinom nachgewiesen (Perner et al. 2007). Auf RNA-Ebene liegt der Vorteil der ISH in der Möglichkeit, Zellen, die eine bestimmte mRNA-Expression aufweisen, in einem Gewebeverband zu identifizieren. Wichtig ist dies z. B. in der Entwicklungsbiologie zur Verfolgung der Genaktivität während der Embryogenese. Neben der klassischen Zytogenetik und der FISHMethode bietet die Komparative Genomische Hybridisierung (CGH) eine weitere Möglichkeit zum Nachweis von numerischen chromosomalen Veränderungen. Bei dieser Methode werden z. B. normale und Tumor-DNA farblich unterschiedlich markiert. Eine automatisierte Detektion der verschiedenen (Fluoreszenz-) Signale erlaubt dann den Vergleich des gesamten Genoms von Tumor und Normalgewebe, d. h. also die Detektion von Genmaterialzugewinnen bzw. -verlusten (Pinkel u. Albertson 2004). Eine Weiterentwicklung, die Array-basierte CGH, ermöglicht eine höhere Auflösung (s. u.). Eine spezielle Hybridisierungstechnik wird bei der Messung der mRNA-Konzentration des Prostatatumormarkers PCA3 (»prostate cancer antigen 3«, auch: DD3) in Urinproben angewendet. Hier wird die Target-RNA zunächst spezifisch angereichert and amplifiziert und anschließend durch Hybridisierung detektiert (»APTIMA PCA3 assay«). Dieser Test kann eine Entscheidungshilfe zur Durchführung einer Rebiopsie bei Männern mit Verdacht auf Prostatakrebs darstellen (Haese et al. 2008; Groskopf et al. 2006).

1.2.4 Hochdurchsatzverfahren


Abb. 1.5. Prinzip der mRNA-Analyse mittels Microarrays. Aus einem Gewebe (z. B. Tumor) oder Zellen wird RNA isoliert, ggf. amplifiziert, markiert und nach Fragmentierung auf den Array hybridisiert. Die Arrays werden zur Entfernung unspezifischer Bindungen gewaschen und anschließend gefärbt, wobei in mehreren Stufen die Markierung der Probe verstärkt und mit einem Fluoreszenzfarbstoff versehen wird. Beim anschließenden Scannen der Chips wird die Stärke des Fluoreszenzsignals in den verschiedenen Punkten des Rasters in Graustufen wiedergegeben (umso heller, je höher Fluoreszenzsignal). Die Daten werden mit Hilfe geeigneten bioinformatischen Algorithmen ausgewertet. Die Expression der untersuchten Gene kann in einer sog. »heat map« dargestellt werden (gezeigt ist ein hypothetisches Beispiel). Die Spalten entsprechen dabei den verschiedenen Proben, die Zeilen den untersuchten Genen. Jeder Punkt der Farbmatrix repräsentiert die relative Expression eines Gens in einer Probe im Vergleich zum Mittelwert in allen Proben. Rote Punkte kennzeichnen

eine höhere, grüne eine niedrigere Expression als der Mittelwert. Die Proben können dann anhand der Ähnlichkeit ihrer Genexpression in verschiedene Cluster unterteilt werden (hierarchische Clusteranalyse), wobei in dem dargestellten Beispiel Patienten mit langem und solche mit kurzem Gesamtüberleben jeweils zusammen clustern. In einer weiterführende Analyse können dann die Gene identifizeirt werden, die für eine Vorhersage des Gesamtüberlebens genutzt werden können. Der dargestellte Ablauf entspricht dem Prinzip der sog. EinFarben-Microarrays (z. B. Affymetrix). Hierbei wird jede Probe, auch die ggf. vorhandene Referenzprobe auf extra Chips hybridisiert. Daneben existieren sog. Zwei-Farben-Arrays, bei denen Probe und Referenz, nachdem sie mit unterschiedlichen Fluoreszenzfarnstoffen markiert wurden, auf ein und denselben Array hybridisiert werden. Als ScanErgebnis ergibt sich hier eine Farbüberlagerung der beiden Fluoreszenzfarbstoffe, die dann eine Aussage der jeweiligen Target-mRNA in der Probe im Vergleich zur Referenz zulässt

Chip-Technologien ermöglichen parallel die Untersuchung einer großen Anzahl von Faktoren, z. B. Gentranskripten (mRNA). Dies spielt insbesondere in der Tumorforschung eine bedeutende Rolle, da Tumoren multifaktorielle Erkrankungen darstellen. Bereits seit einigen Jahren existieren Chip-Technologien zur Untersuchung von Nukleinsäuren. Je nach Plattform können damit DNA-, mRNA- oder microRNA-Proben untersucht werden. Hierbei sind auf einem Träger Oligonukleotidmoleküle bekannter Sequenz in einem geordneten Raster (»Array«) immobilisiert. Beispielsweise ist dabei eine Sequenz spezifisch für ein bestimmtes Gentranskript. Wird eine markierte Probe (z. B. Tumor-RNA) auf einem Chip hybridisiert, erfolgt eine spezifische Bindung von RNA-Fragmenten an die jeweils komplementären Sonden. Die Position des Signals der RNA-Markierung im Raster ermöglicht eine Aussage über die Identität des Transkripts, die Signalstärke über seine Expressionshöhe ( Abb. 1.5). Die Auswertung der erhaltenen Daten erfolgt mit Hilfe geeigneter SoftwareProgramme und liefert beispielsweise Genexpressionsmuster, die mit einem spezifischen histologischen Tumorsubtyp oder dem Überleben von Tumorpatienten assoziiert sind (Grimm et al. 2003, 2004). Für mRNA-Untersuchungen existieren sog. themenspezifische Arrays, mit denen beispielsweise alle apoptoserelevanten Gentranskripte untersucht werden. Mit anderen Arrays kann die Expression aller Gentranskripte, zum Teil auch ihrer verschiedenen Spleißvarianten, simultan bestimmt werden. Im Bereich der Onkologie wird der Array-basierte und durch die FDA zugelassene MammaPrint-Test, der die Expression von 70 an der Proliferation beteiligten

13 1.2 · Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

Probe, z.B. Tumorgewebe

z.B.: HumanGenome U133-Plus 2.0-Array (Affymetrix)

schematisch

aus der Probe isolierte, markierte und amplifizierte mRNA

Chip mit in den Raum stehenden Oligonukleotidsonden

mRNA-Fragmentierung und -Hybridisierung

Bindung der mRNA-Fragmente an komplementären Sonden

Waschen, Färben, Scannen

« ® ® ¬ ® ® ­ « ® ® ® ¬ ® ® ® ­

Unterscheidung von Tumoren von Patienten mit kurzem und langem Gesamtüberleben

bioinformatische Auswertung

Scan-Bild der Fluoreszenzintensität (hell: starkes Fluoreszenzsignal)

Heat-Map (rot: hohe Expression, grün: geringe Expression des betreffenden Gens)

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Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

Genen analysiert, zur Abschätzung des Metastasierungsrisikos von Brustkrebspatientinnen eingesetzt. Vor allem Niedrigrisiko-Patientinnen, die auch ohne adjuvante Chemotherapie eine 10-Jahres-Überlebensrate von 96% haben, können durch diese Gensignatur identifiziert werden (Simon 2007; van de Vijver et al. 2002; van’t Veer et al. 2002). Für DNA-Analysen werden u. a. sog. »single nucleotide polymorphism« (SNP)-Arrays verwendet, die sowohl eine Genotypisierung verschiedener SNPs im Genom als auch eine genomweite DNA-Kopienzahlanalyse zulassen (Beaudet u. Belmont 2008). Des Weiteren wird auch die hochauflösende CGH (s. o.), die sog. Array-CGH, zur Detektion chromosomaler und genetischer Veränderungen eingesetzt (Beaudet u. Belmont 2008; Pinkel u. Albertson 2004; Snijders et al. 2003). Der AmpliChip-CYP450-Test ist ein SNP-Array zur Detektion von Genotypen in zwei Genen der Cytochrom P450-Familie. Da diese Gene an der Metabolisierung von etwa einem Viertel aller rezeptpflichtigen Medikamente beteiligt sind, kann mit Hilfe dieses AmpliChip-CYP450Tests patientenspezifisch die Metabolisierung eines Wirkstoffes und damit die Dosierung des Medikamentes abgeschätzt werden (www.roche.com). Für einige Fragestellungen bieten moderne Hochdurchsatztechniken zur Nukleinsäure-Sequenzierung eine Alternative zu Array-basierten Methoden. Diese Techniken, oft unter dem Begriff »deep sequencing« zusammengefasst, erlauben die gleichzeitige und schnelle Bestimmung der Sequenz von Hunderttausenden an kürzeren Nukleinsäuresequenzen ohne vorherige Klonierung. Dadurch wird es möglich, vollständige Genome eines Menschen (Wheeler et al. 2008) oder einer Tumorzelle (Ley et al. 2008) in kurzer Zeit und mit vertretbarem finanziellen Aufwand auf Variationen (Polymorphismen) und Mutationen zu analysieren. Auch für die Charakterisierung von RNA lässt sich diese Methode anwenden, z. B. um alle Spleißvarianten innerhalb einer Zelle oder eines Gewebes zu erfassen (Pan et al. 2008). Auch in der Proteinanalytik hat eine Entwicklung zur simultanen Untersuchung vieler Proteine und Proteinmodifikationen eingesetzt. Neben der bereits erwähnten SELDI-Technik existieren auch Protein-Biochips. Auf einem Array immobilisierte Antikörper können z. B. ähnlich wie bei den Arrays zur Nukleinsäureanalyse, zur Identifikation der in einem Gemisch enthaltenen Proteine genutzt werden. Weiterhin kann die Wechselwirkung von »small molecules« mit Proteinen in einem Hochdurchsatzmaßstab untersucht werden, was insbesondere in der Pharmaindustrie zum Screening potenzieller Wirkstoffe eingesetzt wird. Außerdem werden solche Biochips auch zur Untersuchung von Protein-Protein-

Wechselwirkungen verwendet (Bernot 2004; Albala u. Humphrey 2002). Eine wichtige Voraussetzung für Hochdurchsatzanalysen stellen geeignete bioinformatische Algorithmen zur Auswertung der erzeugten Datenmengen dar, so dass auch die Bioinformatik für molekularbiologische Untersuchungen zunehmend an Bedeutung gewinnt. Im Bereich der funktionellen Proteinanalyse ermöglichen bioinformatische Methoden darüber hinaus auch die Identifikation von Sequenzhomologien eines Proteins zu anderen Proteinen desselben oder anderer Organismen und lassen damit Rückschlüsse auf die Funktion des Proteins sowie mögliche Protein-Protein- oder Protein-DNA-Wechselwirkungen zu (Bernot 2004; Albala u. Humphrey 2002). Neben den genannten Chip-Technologien kann auch die Immunhistochemie (s. o.) in Form sog. »tissue microarrays« – Paraffinblöcke, die Gewebestanzen hunderter Proben enthalten – als Hochdurchsatzmethode einsetzt werden. Dabei wird, anders als bei den oben beschriebenen Array-Verfahren, keine Vielzahl von Markern, sondern ein spezifischer Marker an einem großen Probenkollektiv untersucht (Kononen et al. 1998). In der Regel sind Array-basierte Hochdurchsatzanalysen kostenaufwändig, so dass sie meist an einer kleinen Stichprobe angewendet werden, um potenzielle Marker für eine spezifische Fragestellung zu identifizieren. Diese Marker werden anschließend mit Hilfe anderer Techniken, wie PCR oder Immunhistochemie an »tissue microarrays«, an einem großen Kollektiv validiert.

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1

2 Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie K.-H. Jöckel, H. Hirche, M. Neuhäuser

2.1

Typen und Ziele klinischer Studien – 17

2.2

Studienplanung und -organisation – 22

2.3

Dokumentation und biometrische Auswertung – 26

2.4

Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen – 29

2.1

Typen und Ziele klinischer Studien

Klinische Forschung und Grundlagenforschung sind in den letzten Jahren näher aneinander gerückt. Während moderne klinische Therapiestudien ohne Begleit- und Grundlagenforschung nicht mehr auskommen, richtet sich Letztere vermehrt auf menschenrelevante Ergebnisse aus. So lässt sich durch Therapiestudien der wechselseitige Nutzen von klinischer und experimenteller Krebsforschung belegen. Aus diesen Gründen ist es nur allzugut zu verstehen, dass sich kontrollierte klinische Studien als das wichtigste Instrument der klinischen Forschung durchgesetzt haben, um eine Behandlung auf ihre Effektivität und Unbedenklichkeit zu prüfen. Das Ziel solcher Studien ist die Erfassung von

prognostischen Faktoren,

Pharmakokinetik,

Verträglichkeit,

Wirksamkeit,

Nutzen-Risiko-Relation bzw. therapeutischem Index,

Lebensqualität. Daneben etablieren sich zunehmend Studienansätze aus der klinischen Epidemiologie, die epidemiologische Prinzipien und Methoden auf die Praxis der klinischen Medizin anwenden. Zu den Hauptaufgaben der klinischen Epidemiologie zählen (Beaglehole et al. 1993):

Definition von Normal- und pathologischen Werten,

Bestimmung der Genauigkeit diagnostischer Tests,

Charakterisierung der »natürlichen« Entwicklung von Krankheitsverläufen (»natural history«) und der Bedeutung prognostischer Faktoren,

Bestimmung der Effizienz etablierter Behandlungen,

Integration präventiver Ansätze in die klinische Praxis. Da sich dieses Buch primär an die in der Praxis tätigen onkologischen Urologen wendet, kann auf Fragen der Methodik der Epidemiologie nicht weiter eingegangen werden. Erwähnt werden soll aber, dass die moderne Epidemiologie, die sich als die Wissenschaft von der Verteilung der Erkrankungen und deren Determinanten in der Bevölkerung versteht, inzwischen über Methoden zur Deskription und Analytik verfügt, die einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Entstehung urologischer Tumoren und deren Prävention leisten. Ein wesentliches Instrument hierfür sind Krebsregister, in der alle bösartigen Neubildungen einer definierten Region vollständig erfasst werden, um einerseits umfassend über das Krebsgeschehen zu informieren und andererseits analytische, an ätiologischen Fragen orientierte Studien zu ermöglichen. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen experimentellen (meist randomisierten) und Beobachtungsstudien. Während bei einer experimentellen randomisierten Studie die Studiensubjekte (Patienten, Probanden) zufällig einem Behandlungsregime zugewiesen werden können, geht die Beobachtungsstudie

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2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

von den auf das Studiensubjekt wirkenden Einflüssen aus, sei es eine bestimmte Therapie oder eine stattgefundene Exposition (z. B. die historische Arzneimitteleinnahme). Grundsätzlich ist die randomisierte Studie der Beobachtungsstudie überlegen (Pocock 1983): Durch die zufällige Zuteilung der Studiensubjekte zur Art der Behandlung (z. B. Placebo vs. Verum) wird sichergestellt, dass innerhalb der Grenzen des statistischen Zufalls beobachtete Unterschiede ausschließlich den Behandlungsarten, nicht aber konstituierenden Gruppenunterschieden (z. B. Prävalenz prognostischer Faktoren) zugeschrieben werden können. Andererseits sind Beobachtungsstudien vielfach kostengünstiger und stellen u. U. die einzig ethisch vertretbare Alternative dar: Interessiert man sich beispielsweise für die Auswirkung phenacetinhaltiger Medikamente auf die Entstehung von Blasen- und/oder Nierenzellkarzinomen, so verbietet sich ein prospektiv randomisierter Ansatz von vornherein. Darüber hinaus unterscheidet man zwischen einer retrospektiven und einer prospektiven Studienführung. Beide Studienkonzepte haben ihre Vorzüge und können wertvolle Informationen liefern, wenn man ihre Aussagemöglichkeiten kennt und vor diesem Hintergrund die Ergebnisse interpretiert. Retrospektive Studien sind ihrer Natur nach Beobachtungsstudien, während prospektive Studien sowohl randomisiert als auch als Beobachtungsstudien durchgeführt werden können. Wo immer möglich, sollten klinische Studien als randomisierte Studien durchgeführt werden. Eine Rolle zwischen randomisierten Studien und Beobachtungsstudien spielen nichtrandomisierte Studien, bei denen die Therapiewahl auf wenige Regimes eingeschränkt wird, die Wahl aber nicht dem Zufall überlassen ist. Sie werden in einigen Fällen verwendet, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar oder unmöglich ist, die äußeren Bedingungen aber kontrolliert dokumentiert werden sollen. Fälle, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar ist, sind z. B. Organtransplantationen, bei denen ein Spenderorgan nicht per Zufall zugeteilt werden kann. Ergebnisse aus diesen Studien sind vorsichtiger zu betrachten als randomisierte Studien, da unbekannte oder fehlerhaft beobachtete Einflüsse den Therapieeffekt systematisch verzerren können. Solche Fehlbeobachtungen und deren Auswirkungen müssen im Zusammenhang mit den Ergebnissen kritisch diskutiert werden. Da diese Störgrößen im Gegensatz zu historischen Vergleichen auf standardisierte Weise erhoben werden können, sind die Fehlerquellen deutlich eingeengt, und Ergebnisse können offensiver vorgetragen werden als Ergebnisse aus Studien mit historischen Kontrollen.

2.1.1 Retrospektive Studien

Retrospektive Studien gliedern sich in nichtvergleichende (Fallberichte, Fallserien) und vergleichende Untersuchungen. Vergleichende retrospektive Studien untersuchen Personengruppen, die sich z. B. im Erkrankungsstadium oder in der Behandlung unterscheiden; in der einfachsten Studiensituation wird nur dichotom nach Erkrankten (den Fällen) und Nichterkrankten (den Kontrollen) differenziert. Retrospektiv, d. h. zurückschauend, wird dann festgestellt, inwieweit sich der Krankheitsverlauf beider Gruppen unterscheidet und ob sich durch gewisse (prognostische) Faktoren der beobachtete unterschiedliche Krankheitsverlauf beschreiben lässt. So kann z. B. beim Blasenkarzinom der Einfluss von Infiltrationstiefe, Differenzierungsgrad und begleitendem Carcinoma in situ, aber auch Alter und Geschlecht des Patienten untersucht werden. Da diese Faktoren jedoch untereinander in der Regel in enger Wechselbeziehung stehen (z. B. sind schlecht differenzierte Blasenkarzinome in der Regel infiltrativ, gut differenzierte wachsen meist oberflächlich), bedarf es einer biometrischen Betreuung, um mit statistischen Verfahren diese Korrelationen herauszuarbeiten. In der Regel sind hohe Fallzahlen notwendig, um zu validen Aussagen zu gelangen. Ein weiterer Nachteil retrospektiver Studien liegt in der Unvollständigkeit der Daten: Nicht bei allen Patienten werden sämtliche – nachträglich als erforderlich erkannten – Untersuchungen in dem vereinbarten Zeitraster durchgeführt und dokumentiert (eingeschränkte Beobachtungsqualität). Ebenfalls ein Nachteil ist die Tatsache, dass Patienten für eine bestimmte Behandlung ausgesucht wurden (Selektion) und die Kriterien sich mit der Zeit und von Klinik zu Klinik ändern. Auch ändern sich die diagnostischen Möglichkeiten (Carter 1985), so dass z. B. ein T2Prostatakarzinom 1935 ein anderes ist als 2005 zu einer Zeit, in der mittels Sonographie, PSA und evtl. CT und MRT das Stadium besser festgelegt werden konnte. Rückschlüsse auf die Effizienz unterschiedlicher therapeutischer Verfahren sind nur in Ausnahmefällen möglich. Die Schlüsse gehen immer von beobachteten Wirkungen aus und zielen dann auf deren mögliche Ursachen (z. B. die therapeutischen Maßnahmen). Die Bedeutung vergleichender retrospektiver Analysen liegt in der Generierung von Hypothesen im Vorfeld kontrollierter Studien und in der Abschätzung der zu erwartenden Therapieeffekte (Rezidivhäufigkeit, Progressionsrate, Überlebensrate), aufgrund derer eine Stichprobenplanung erfolgen kann.

19 2.1 · Typen und Ziele klinischer Studien

2.1.2 Prospektive Studien

Wesentlich für eine prospektive klinische Studie sind die wissenschaftliche Qualität und die praktische Durchführbarkeit. Für die Praktikabilität sind nicht nur organisatorische, sondern auch ethische Erwägungen entscheidend. Die heute dafür geltenden Normen beruhen auf den Nürnberger Militärgerichtsurteilen von 1949, der Deklaration von Helsinki 1962 und deren aktueller revidierter Fassung von Seoul 2008. Das Wohl des Patienten und die Achtung vor dem Menschen sind oberste Prinzipien. Jedoch werden neben dem Abwägen von Bedeutung, Nutzen und Risiko ausdrücklich auch das Vorgehen nach anerkannten wissenschaftlichen Grundsätzen und die wissenschaftliche Kompetenz des Ausführenden als ethische Norm postuliert ( Tab. 2.1). Methodisch unzureichende Untersuchungen sind nicht nur wissenschaftlich wertlos, sondern auch unethisch. Eine Ethikkommission ist vor Studienbeginn einzuschalten. Die klinische Prüfung ist in Deutschland in § 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) definiert. Maßnahmen zum Schutz der Patienten sind im § 40–42 beschrieben..

Umfassendere Richtlinien zur Good Clinical Practice (GCP) wurden durch die Europäische Union (Richtlinie 2001/20/EG) und die Internationale Harmonisierungskonferenz (ICH) zur Abstimmung der Regulatorien zwischen Japan, den USA und der EU (ICH Guideline for Good Clinical Practice, 1997) erlassen. Diese Richtlinien der GCP beinhalten auch die Forderung nach Standardarbeitsanweisungen (SOP), die den Ablauf einer klinischen Studie regeln, nachvollziehbar machen sowie die Umsetzung von GCP im Einzelnen sicherstellen sollen. Prospektive Studien werden üblicherweise in 4 Klassen unterteilt, die den 4 zeitlich aufeinander folgenden Phasen bei der klinischen Prüfung von Arzneimitteln entsprechen:

Phase-I-Studien Mit Phase-I-Studien sollten für ein neues Medikament Fragen zur Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, Toxizität und nach einem akzeptablen Dosisbereich beantwortet werden ( Tab. 2.2). Die Untersuchungen werden an gesunden Freiwilligen oder im Rahmen der Onkologie auch bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt, die mit bekannten Therapiemaßnahmen nicht mehr behandelbar sind (Leventhal et al. 1988).

 Tab. 2.1. Ethische Forderungen für den klinischen Versuch Prinzipien

Normen

Phase-II-Studien

− Wohl des Patienten − Achtung vor dem Menschen − Gerechtigkeit/ Billigkeit

− Anerkannte wissenschaftliche Grundsätze − Kompetenz des Ausführenden − Abwägung von Bedeutung, Nutzen und Risiko − Abbruch bei Schadensverdacht − Wahrung der Persönlichkeitsrechte − Aufklärung und Einwilligung − Genehmigtes Stundenprotokoll

Sie dienen der Bestimmung der Ansprechraten bei einer therapeutischen Dosis im angestrebten Indikationsgebiet ( Tab. 2.2). Wirksamkeit und Verträglichkeit werden an einer kleinen Patientengruppe untersucht. Der Vergleich mit einer Kontrollgruppe (Standardtherapie oder Placebo) ist in onkologischen Phase-II-Studien selten (Leventhal et al. 1988). Das bloße Überschreiten einer minimal relevanten oder aus historischen Vergleichen bekannten

 Tab. 2.2. Studienphasen I–IV Phase I

Phase II

Phase III

Phase IV

Design

− Einarmig − Geringe Fallzahlen

− Oft noch einarmig − Geringe Fallzahlen

− Standard ist Randomisation in Vergleichsgruppen − Repräsentative Fallzahlen

− Breite Anwendung nach der Zulassung − Große Fallzahlen

Zielgruppe

− Gesunde Probanden − Krebspatienten im Endstadium

− Patienten mit vorgesehener Indikation (eng umrissene E/A-Kriterien)

− Patienten mit vorgesehener Indikation, E/AKriterien nahe an späterer Therapiepraxis

− Unselektiertes Kollektiv der Patienten, an denen die Thearapie angewandt wird

Zielgrößen

− − − −

− Ansprechraten bei Patienten − Verträglichkeit

− Nachweis der Wirksamkeit − Aussagen zur Arzneimittelsicherheit − Nutzen/Risiko-Betrachtung

− Sicherheit von Arzneimitteln und Thearapie − Effektivität

Toxizität Bioverfügbarkeit Pharmakokinetik Dosierungsbereich

2

20

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

Response-Rate wird als Indiz für Wirksamkeit gewertet. Randomisierte Vergleichsgruppen sind jedoch wünschenswert, da aufgrund einer Patientenselektion (z. B.: Es werden nur Patienten mit insgesamt guter Prognose in die Phase-II-Studie aufgenommen) eine falsche Einschätzung der Wirksamkeit nicht auszuschließen ist.

Phase-III-Studien Hier wird ein mit neuen Therapieverfahren behandeltes Kollektiv (oder mehrere Kollektive) einer Kontrollgruppe gegenübergestellt, die eine Standardtherapie (oder ein Placebo bzw. keine Therapie) erhält. Ziel ist, Unterschiede in der Zielgröße zwischen den Vergleichsgruppen auf eine unterschiedliche Wirkung der Therapien zurückzuführen ( Tab. 2.2). Diese Schlussweise ist aber nur gerechtfertigt, wenn die Patientengruppen bis auf den Behandlungsfaktor in allen übrigen bekannten und unbekannten Einflussgrößen vergleichbar sind. Eine Vergleichbarkeit lässt sich durch drei Forderungen sicherstellen (Harms 1998, Schuhmacher, 2008): 1. Strukturgleichheit ist die Forderung nach einer ausgewogenen Verteilung aller bekannten und unkontrollierbaren Einflussgrößen auf die Therapiegruppen. Bei den unbekannten Größen ist dies nur über eine streng zufällige Patientenzuteilung (Randomisation) auf die Studienarme zu erzielen. Bekannte Faktoren sollten vor der Randomisation dokumentiert sein und Patienten mit ausgewiesenen Risikofaktoren gleichmäßig auf die randomisierten Gruppen verteilt werden (Stratifikation). Eine Sonderform der Randomisation sind Doppelblindstrategien, die jedoch in der Onkologie nur selten Anwendung finden. Dies liegt zum einen an dem technischen Problem, die oft komplizierten (oder sogar multimodalen) Therapieschemata zu verblinden, zum anderen an der raschen »De-factoEntblindung« aufgrund der oftmals erheblichen und charakteristischen Nebenwirkungen. Auch bei der häufigen Anlage onkologischer Studien als Langzeitprojekte mit Überleben als Endpunkt erscheint eine dauerhafte Ungewissheit über die Therapie bedenklich. 2. Behandlungsgleichheit bedeutet die gleiche therapeutische Versorgung beider Gruppen, abgesehen von dem Zielkriterium, das untersucht werden soll. Jede systematische Abweichung von der Behandlungsgleichheit muss im Voraus festgelegt werden und wird damit Teil des zu untersuchenden Therapieeffekts. Eine im Nachhinein festgestellte ungleich häufige Anwendung erlaubter Begleittherapien in beiden Therapiegruppen hat Auswirkungen auf die Interpretation

der Studienergebnisse, vor allem wenn anzunehmen ist, dass diese Begleittherapien das Zielkriterium beeinflussen können. 3. Beobachtungsgleichheit schließlich zielt auf die gleiche Untersuchung beider Therapiegruppen und standardisierte Beurteilung der Ergebnisse. Bei einem »harten Endpunkt« wie der Überlebensrate oder einem im Labor feststellbaren Zielkriterium wie der PSAErhöhung ist die Beobachtungsgleichheit leicht zu verwirklichen. Aber auch bei Laborbefunden droht eine Verzerrungsgefahr, wenn z. B. eine einmalige Resektion mit einer langwährenden chemotherapeutischen Behandlung anhand der entsprechenden labortechnischen Überwachung des Verlaufs verglichen wird. Bei der Messung der Tumorresponse ist die Diagnostik so weit wie möglich zu standardisieren und idealerweise eine externe Beurteilung durch einen gegenüber der Therapie verblindeten Experten zu treffen. Da ein positives Ergebnis einer Phase-III-Studie meist zur Zulassung des betreffenden Arzneimittels bzw. der entsprechenden Therapie führen soll, ist bei der Auswahl des Studienkollektivs bereits auf die Repräsentationsgleichheit zu achten: Sie zielt auf die prinzipielle Generalisierbarkeit des Studienergebnisses ab, d. h. dass die Gesamtheit der Studienpatienten einen repräsentativen Querschnitt (Zufallsstichprobe aus der Zielpopulation) darstellt, auf die das Studienergebnis verallgemeinernd übertragen werden soll.

Phase-IV-Studien Phase-IV-Studien entsprechen den Kriterien von Phase-III-Studien und unterscheiden sich hiervon zunächst durch den Zulassungsstatus des jeweils verwendeten Arzneimittels. Während bislang vor allem vom Gesetzgeber der Zweck von Phase-IV-Studien hauptsächlich in der Erfassung auch seltener Nebenwirkungen und einer genaueren Abgrenzung des Anwendungsbereichs gesehen wurde, gehen die eigentlichen Forschungsmöglichkeiten im Rahmen der Phase IV darüber hinaus. Die Ergebnisse der Phase-I–III-Studien leiden noch weitgehend unter einer Einschränkung durch unvollständige Risikobeschreibung, durch mangelnde Repräsentativität und beschränkte Beobachtungsdauer, da sie in der Regel nur an einer relativ kleinen Anzahl von Patienten sowie zeitlich stark limitiert und ohne den umfassenden Vergleich mit evtl. vorhandenen Alternativtherapien durchgeführt werden. Dieser eingeschränkte Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Zulassung kann durch den Einsatz kontrollierter kli-

21 2.1 · Typen und Ziele klinischer Studien

nischer Prüfungen unter erweiterten Bedingungen und die Ergänzung durch weitergehende Verfahren bedeutsam verbessert werden. Hierbei findet das Methodenspektrum der klinischen Phase-I–III-Studien unter praktisch orientierten Aspekten Anwendung und wird durch die Hinzunahme von epidemiologischen Studienformen, wie der Kohortenstudie, der Fallkontrollstudie und der Anwendungsbeobachtung sinnvoll ergänzt (Rainer DelaHaye, 2006). Ein besonderes Interesse haben in letzter Zeit die sog. Anwendungsbeobachtungen erfahren. Man versteht unter einer Anwendungbeobachtung (AWB) eine Beobachtungsstudie, die bei weitestgehender Nichtbeeinflussung des Arzt-Patienten-Verhältnisses dazu geeignet ist, Erkenntnisse über zugelassene und registrierte Arzneimittel zu sammeln. Eine Präsidiumskommission der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (GMDS) hat hierzu Empfehlungen erarbeitet (Victor et al. 1997), die die AWB als ein Instrument zum wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn etabliert. Ziele von AWB sind das Gewinnen von Erkenntnissen über den Einsatz bereits zugelassener Arzneimittel oder anderer therapeutischer oder diagnostischer Ansätze, das Aufspüren seltener unerwünschter Ereignisse sowie die Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit (z. B. im Routineeinsatz). Anwendungsbeobachtungen können Wirksamkeitsnachweise durch kontrollierte Studien nicht ersetzen, aber Hinweise auf die Wirksamkeit im Einsatz außerhalb eines kontrollierten Studienplans liefern. Entscheidend ist, dass nach einem vorher definierten Studienplan vorgegangen wird, der dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand entspricht (Victor et al. 1997). Hierbei wird in ähnlicher Weise wie bei einer kontrollierten klinischen Studie vorgegangen, wobei Elemente wie genauer Dosierungsplan, Randomisierung und Aufklärung wegfallen. Wichtig hingegen ist eine Formulierung von Einschlusskriterien, die am Bestreben orientiert ist, eine größtmögliche Repräsentativität zu erreichen, sowie eine klare und eindeutige A-priori-Definition der biometrischen Auswertung der Studie. Die oben genannten Empfehlungen der GMDS wurden durch das Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte weitestgehend übernommen und sind im Bundesanzeiger veröffentlicht. Klinische Studien zur Überprüfung z. B. neuer Indikationen, neuer Darreichungswege oder Kombinationen werden wie Studien für neue Arzneimittel angesehen. Da die Anforderungen an nicht-kommerzielle klinische Prüfungen durch die 12. AMG Novelle gestiegen sind, soll eine kurze Einführung in diese Thematik gegeben werden.

2.1.3 Nicht-kommerzielle klinische Prüfungen

Studien, die von Ärzten konzipiert und durchgeführt werden, nennt man »investigator-initiated trials« (IIT), »investigator sponsored trials« (IST) oder auch nichtkommerzielle klinische Prüfungen. Statt der pharmazeutischen Industrie übernimmt in diesen Fällen der Arzt selbst oder z. B. dessen Universitätsklinikum oder die Universität die Sponsorenschaft. Solche Studien sind oft nicht auf einzelne Arzneimittel ausgerichtet, sondern unterstützen die kontinuierliche Verbesserung der prophylaktischen, therapeutischen und diagnostischen Verfahren. Insbesondere im Bereich der Onkologie gibt es in Deutschland für viele Indikationen etablierte Studiengruppen, welche nicht-kommerzielle klinische Prüfungen initiieren. Für den Bereich der Uroonkologie findet man Studiengruppen auf: http://www.auo-online.de/. Die zahlreichen und bedeutsamen Fortschritte, die diese nicht-kommerziellen klinischen Prüfungen insbesondere in der Onkologie erzielt haben, zeigen, dass diese einen relevanten Beitrag zur Forschung und Krankenversorgung leisten. Dies gilt insbesondere für den Bereich der Kinderonkologie und der seltenen Tumore.

Anforderungen an nicht-kommerzielle klinische Studien nach der 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes Durch die 12. AMG Novelle wurde festgelegt, dass alle interventionellen klinischen Prüfungen, in denen Arzneimittel getestet werden, unter das Arzneimittelgesetz fallen. Deshalb gelten für nicht-kommerzielle klinische Prüfungen (fast) die gleichen Anforderungen wie für kommerzielle. Die wesentlichen Änderungen sind im Folgenden für Prüfärzte, ohne Anspruch auf Vollständigkeit, kurz zusammengefasst:

Jede Studie benötigt einen Sponsor.

Erstmals finden sich Begriffsdefinitionen, u. a. für Sponsor, Prüfer, Hauptprüfer und Leiter der Klinischen Prüfung.

Bei minderjährigen Patienten ist nicht länger ausschließlich der individuelle Nutzen gefordert, sondern es wird auch der Gruppennutzen berücksichtigt.

Bundesoberbehörde und Ethikkommission arbeiten voneinander unabhängig und gleichberechtigt.

Eine EU-Studien-Nummer (EudraCT-Clinical Number) ist vor Einreichung einer Studie bei der Ethikkommission und der Bundesoberbehörde (für onkologische Studien meist das Bundesinstitut für

2

22

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2





Arzneimittel und Medizinprodukte, kurz BfArM) zu beantragen. Der Prüfungsumfang der Ethikkommission ist erweitert worden (z. B. Eignung des Prüfers). Ein positives Ethikvotum ist zwingend. Der Genehmigungsantrag an die Bundesoberbehörde enthält ein umfangreiches Dossier, in dem umfassende Angaben zum Prüfpräparat verlangt werden, u. a. zu Qualität und Herstellung sowie Herstellungserlaubnis. Die Zustimmung der Bundesoberbehörde ist notwendig. Inspektionen sind durch die Bundesoberbehörde möglich und geplant. Definition von Dokumentations- und Meldepflichten. Genaue Vorgaben zur Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen und Verdachtsfällen.

Ausführungen zum Datenschutz.

Abschlussbericht innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Studie an die Bundesoberbehörde und Ethikkommission. Zur Hilfestellung wird in  Tab. 2.3 auf die relevanten Gesetze, Verordnungen und Meldevorschriften verwiesen. Es werden die Webseiten angegeben, damit stets der aktuelle Stand wiedergegeben wird.

2.2

Studienplanung und -organisation

Die wesentlichen Bestandteile des Protokolls (Prüfplans) einer kontrollierten klinischen Studie sind in  Tab. 2.4 am Beispiel der innerhalb der AUO empfohlenen Standardstruktur aufgeführt und werden nachfolgend erläutert.

 Tab. 2.3. Überblick über relevante Gesetze, Verordnungen und Meldevorschriften Das Arzneimittelgesetz (AMG) in der neuesten Novelle und die dazugehörigen GCP-Verordnungen

http://www.bundesrecht.juris.de/amg_1976/ http://www.bundesrecht.juris.de/gcp-v/

Eine EU-Studien-Nr. (EudraCT-Clinical Number) ist vor Einreichung einer Studie zu beantragen. Dort erhält man eine studienspezifische EU-Studien-Nr. und findet das Modul 1 für die Anmeldung der Studie beim BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) und bei der Ethikkommission.

http://eudract.emea.europa.eu/

Onkologische Studien sollten zudem im KrebsStudienRegister der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. registriert werden.

http://www.studien.de/

Weiteren Checklisten für die Genehmigung bei der Ethikkommission

http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html

Genehmigungsverfahren beim BfArM

http://www.bfarm.de

European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) Die EMEA fungiert als Netz, das die wissenschaftlichen Ressourcen der EU zur Sicherstellung der Beurteilung und Überwachung von Arzneimitteln in Europa bündelt. Dort findet man auch neue indikationsspezifische Guidelines und weitere Informationen zu klinischen Studien, z. B.:

http://www.emea.eu Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man http://emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/020595en.pdf

Die ICH-Guidelines (z. B. GCP)

http://www.emea.europa.eu/htms/human/ich/ichefficacy.htm

Die meisten Ethikkommissionen fordern seit März 2008 einen Nachweis der GCP-Kenntnisse. Information über aktuelle Prüfarztkurse gibt es auf der Website des Netzwerks der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk)

www.kks-netzwerk.de

Deklaration von Helsinki

http://www.wma.net

Medizinproduktgesetz

http://bundesrecht.juris.de/mpg/index.html

Strahlenschutzverordnung – StrlSchV

http://bundesrecht.juris.de/strlschv_2001/

Bundesdatenschutzgesetz

http://bundesrecht.juris.de/bdsg_1990/

23 2.2 · Studienplanung und -organisation

 Tab. 2.4. Checkliste zum Studienprotokoll

 Tab. 2.4. Fortsetzung

Studienprotokoll

Studienprotokoll

Inhalt

Titelseite

9

Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen

Abstrakt/Zusammenfassung

9.1

Deklaration von Helsinki/§ 40, § 42 AMG/ GCP-Leitlinien

9.2

Ethikvotum

9.3

Patienteninformation und Datenschutz

9.4

Behördliche Meldung/Hinterlegung

9.5

Qualifikation des Studienleiters/Prüferinformation

Inhalt

Inhaltsverzeichnis 1

Einführung und Begründung

2

Benennung der Verantwortlichen

3

Studienziele

4

Studiendesign

4.1

Art der Studie

9.6

Versicherung

4.2

Patientenzahl

9.7

Überwachung/Abbruch der Studie

4.3

Zeitplan

9.8

Datendokumentation/Referenzmaterial

5

Patientenauswahl

9.9

Monitoring

5.1

Einschlusskriterien

9.10

5.2

Ausschlusskriterien

Verwaltung der Prüfmedikationen/ Kodierung bei Blindstudien

6

Prüfmedikationen, Behandlungszuordnung und –plan

9.11

Referenzinstitutionen/»extramural review«

6.1

Prüfmedikation bzw. -therapie

9.12

Audits/Inspektionen

6.2

Vergleichsmedikation bzw. -therapie

9.13

Archivierung

6.3

Randomisation/Stratifikation/Blindung

9.14

Protokolländerungen (»amendments«)

6.4

Begleit-/Supportivmedikation

9.15

Publikation/Vertraulichkeitsbestimmung

6.5

Notfallmaßnahmen

9.16

Qualitätssicherung

6.6

Ausscheiden eines Patienten aus der Studie

10

Literaturverzeichnis

7

Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien

11

Beteiligte Zentren/Unterschriften

7.1

Untersuchungszeitplan

7.2

Basisdokumentation

7.3

Erfassung der therapeutischen Effektivität

7.4

Erfassung und Meldung der Toxizität

7.5

Erfassung und Gewährleistung der Compliance

8

Datenmanagement und statistische Aspekte

8.1

Datenmanagement

8.2 

Statistik/Fallzahlkalkulation/Zwischenauswertungen

Prüfplan Ein Prüfplan soll einem Gutachtergremium als Grundlage dienen, um über die Zulässigkeit und/oder Förderungswürdigkeit des geplanten Vorgehens zu befinden, aber auch, um Informationsgrundlage beim täglichen Vorgehen in der Praxis der klinischen Prüfung zu sein. Ein Prüfplan ist unter Berücksichtigung beider Zielgruppen zu schreiben. Er muss einerseits Menschen verständlich sein, die nicht unmittelbar mit der Fragestellung vertraut sind, andererseits »ohne viel suchen zu müssen« Hilfestellung in der klinischen Routine und zum Vorgehen bei überraschenden Ereignissen geben.

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Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

Titelseite

Patientenauswahl

Die Titelseite sollte zumindest die vollständige Bezeichnung des Projektes, Namen und Anschrift des Studienleiters, des Sponsors sowie weiterer mit wichtigen Funktionen betrauter Personen bzw. Institutionen sowie ggf. kooperierender Studiengruppen enthalten. Darüber hinaus ist das Datum der Erstellung sowie ggf. eine Versionsnummer anzugeben.

Durch Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien wird die Zielpopulation charakterisiert, für die das Studienergebnis Gültigkeit hat. Mit ihnen werden Art, Stadium und ggf. histologischer Typ der zu behandelnden Tumorerkrankung festgelegt. Klinisch relevante Parameter, die berücksichtigt werden müssen, sowie wichtige Patientenmerkmale (z. B. Alter, Geschlecht) werden spezifiziert. Die Gruppe der geeigneten Patienten wird dadurch eingeschränkt, dass sich die Patienten nach der Aufkärung über Ziele, Methode und Therapieangebot der Studie sowie über alternative Behandlungsmöglichkeiten und eine eventuelle Randomisierung zur Teilnahme bereiterklären müssen. Bei der Auswahl der Selektionskriterien sollte der Gesichtspunkt der Repräsentativität beachtet werden. Je enger das zu rekrutierende Patientengut eingegrenzt wird, desto weniger ist das konkret in der Studie erhaltene Ergebnis verallgemeinerbar.

Benennung der Verantwortlichen Der Titelseite folgt die Benennung von Verantwortlichen für die Studienleitung, der Leitung der klinischen Prüfung, der Biometrie und des Monitorings. Alle Personen sind mit Name, Telefonnummer, Adresse und Unterschrift aufgeführt.

Einführung und Begründung In diesem Protokollteil ist die klinische bzw. therapeutische Situation und Problematik gemäß dem aktuellen Stand des Wissens unter Nennung der relevanten Publikationen darzustellen. Die Notwendigkeit der Studie muss im Sinne einer Nutzen-Risiko-Abschätzung überzeugend nachgewiesen werden.

Studienziel Das Studienziel bzw. die Studienziele sind kurz und prägnant, aber exakt definiert darzustellen. Wird das Ziel zunächst allgemein formuliert (z. B. »Überlegenheit einer Therapie A gegenüber Therapie B in der Behandlung des Tumors X«), so ist im Folgenden eine quantifizierbare Zielgröße (»Endpunkt«) festzulegen und deren Relevanz für das allgemein formulierte Ziel zu begründen. Dieser Zielparameter muss zum einen bei allen Patienten messbar, zum anderen von entscheidender Bedeutung für den klinischen Krankheitsverlauf (Phase III) bzw. für die weitere Entwicklung der Therapieform (Phase I/II) sein. Es ist grundsätzlich zwischen primären (konfirmatorischen) und sekundären (exploratorischen) Zielkriterien zu unterscheiden. In der Regel sollte nur ein primäres Zielkriterium definiert werden. Die Formulierung mehrerer primärer Zielkriterien führt zum statistischen Problem des multiplen Testens, dem in der Regel durch eine erhöhte Fallzahl Rechnung getragen werden muss.

Studiendesign Hier sollten Angaben zur Positionierung der Studie im Rahmen der Therapieentwicklung (Phase), zur Art der Kontrollgruppe, zur Art der Therapiezuordnung, zur Anzahl der Zentren und Patienten sowie zum zeitlichen Ablauf der Studie gemacht werden.

Prüf- und Vergleichsmedikationen bzw. -therapien Alle vorliegenden Erkenntnisse zu den Therapien sind zu beschreiben, soweit sie für die Studie relevant sind. Die Durchführung der Behandlung (Dauer, Dosierung und deren Anpassung, Applikationshinweise usw.) ist darzustellen, möglichst auch in Form eines Übersichtsschemas.

Randomisation/Stratifikation/Blindung Die Methode der Zuordnung der Patienten zu den Therapiearmen ist anzugeben. Bei randomisierten Studien sind Angaben zur Randomisationstechnik zu machen. Bekannte Faktoren (Stratifikationskriterien) können zur Festlegung von Patientengruppen unterschiedlicher Prognose, die dann getrennt randomisiert werden, herangezogen werden. Hierdurch werden die Ausprägungen dieser Faktoren gleichmäßig auf die Therapiearme verteilt. Bei nicht verblindeter Medikation stellt eine zentrale Randomisation (per Fax, Telefon, Internet) die Standardmethode dar, von der nur in begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden sollte.

Begleit-/Supportivmedikation Erlaubte bzw. empfohlene oder ggf. nicht zulässige Begleitmedikationen sind mit Beschreibung ihrer Anwendung und den Bedingungen für ihren Einsatz aufzuführen. Auf die Verpflichtung zur Dokumentation der Begleitmedikation ist hinzuweisen, insbesondere, wenn sie unmittelbaren Einfluss auf Zielgrößen der Studien (z. B. Toxizitäten) haben kann.

25 2.2 · Studienplanung und -organisation

Notfallmaßnahmen Informationen zum Verhalten beim Auftreten bekannter oder vorhersehbarer Notfallprobleme sollten in möglichst detaillierter Form angegeben werden. In der Regel sollte eine Kontaktperson benannt werden, bei der in Notfällen rasch eine bestmögliche Beratung zu erhalten ist.

Ausscheiden eines Patienten aus der Studie Die Bedingungen, unter denen ein Patient aus der Studie bzw. dem protokollgemäßen Ablauf ausscheidet, sind auszuführen. Neben der genauen Dokumentation der Umstände des Abbruchs sind geeignete Maßnahmen festzulegen, die auch nach Ausscheiden aus der protokollgemäßen Behandlung gewährleisten, dass möglichst vollständige Daten zum weiteren Verlauf des Patienten erfasst werden, soweit die wichtigsten Zielkriterien der Studie tangiert sind. Es ist bereits zu Studienbeginn zu spezifizieren, welche Anschlussbehandlung der Patient nach Beendigung der Studie erhalten sollte.

Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien Das Protokoll sollte einen Ablaufplan (möglichst in tabellarischer oder graphischer Form) enthalten, aus dem die Folge von Untersuchungsmaßnahmen in übersichtlicher Weise hervorgeht. Die zur Erfassung der therapeutischen Wirksamkeit dienenden Kriterien (insbesondere, soweit sie sich auf primäre Studienendpunkte beziehen) sind exakt zu definieren. Hierbei kann auf bestehende Bewertungsrichtlinien (z. B. Response-Kriterien der WHO) Bezug genommen werden. Alle erforderlichen Untersuchungen, Routinen, Befragungen und Prozeduren sind mit Art, Häufigkeit und Zeitpunkten zu beschreiben. Zentrale Dienstleistungen bzw. Qualitätskontrollen (Referenzlabor, -pathologie, »extramural review« von Befunden etc.) sind ggf. zu spezifizieren. Standards für die systematische Einteilung und Graduierung von Nebenwirkungen einer Chemotherapie stellen die Common Toxicity Criteria dar. Dabei handelt es sich um eine Einteilung der Nebenwirkungen. Die Erfassung der vermuteten Kausalität zwischen Behandlung und unerwünschtem Ereignis ist sinnvoll.

Datenmanagement und statistische Aspekte Es ist festzuhalten, von wem und in welcher Form die Datenerfassung und -verarbeitung vorgenommen und welche Qualitätssicherungsmaßnahmen ergriffen werden. Die für die biometrische Betreuung verantwortliche Person bzw. Einrichtung sollte ebenfalls benannt werden.

Sie muss über eine ausreichende Erfahrung in der Planung und Auswertung klinischer Studien verfügen. Die biometrische Planung ist ausführlich und nachvollziehbar darzustellen. Hierzu gehört zunächst die Formulierung der Studienhypothese(n). Anschließend ist die Fallzahlkalkulation unter Angabe zumindest der folgenden Parameter (ggf. mit Quellen) zu beschreiben:

Zielkriterium mit Definition,

zugrundegelegter klinisch relevanter (bzw. zu erwartender) therapeutischer Unterschied,

ggf. Streuung,

Fehler erster Art (α-Fehler),

Fehler zweiter Art (β-Fehler) bzw. »Power« der Studie,

errechnete Fallzahl. Die bei der Analyse zur Anwendung vorgesehenen Berechnungen und Testverfahren müssen spezifiziert werden (für den konfirmatorischen Teil auch mit Signifikanzniveau, einseitig oder zweiseitig), ebenso die Auswertbarkeitskategorien der Patienten und der Umgang damit. Konfirmatorischer und deskriptiver Teil der Auswertung sind festzulegen und abzugrenzen sowie die Strategie der Auswertung (»intention-to-treat«, »per-protocol« etc.). Insbesondere bei Langzeitstudien können ethische Aspekte die Durchführung von Zwischenauswertungen erforderlich machen. Zwischenauswertungen dürfen nur vorgenommen werden, wenn sie im Studienprotokoll vorgegeben sind. In diesen Fällen ist von einem erfahrenen Biometriker ein Studienplan zu erarbeiten, der die Kautelen einer solchen Zwischenauswertung prospektiv genau festlegt (biometrisches Design mit Adjustierung des α-Fehlers, Anzahl und Zeitpunkt der Interimsanalysen, Abbruchgrenzen; Fleming u. DeMets 1993) In adaptiven Designs können die Ergebnisse von Zwischenauswertungen genutzt werden, um Änderungen z. B. am Design der folgenden Studienphase(n) vorzunehmen (Bauer u. Köhne 1994; Bauer et al. 2001). In jedem Fall muss aber bei einer notwendigen Modifikation des ursprüglichen Studienprotokolls dieses vor der ersten Analyse durch ein sog. »amendment« entsprechend erweitert werden.

Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen Der Protokolltext sollte die allgemeine Zusicherung enthalten, dass die Prüfung in Übereinstimmung mit den Richtlinien zur biomedizinischen Forschung am Menschen durchgeführt wird, d. h. unter Beachtung der Deklaration von Helsinki sowie des Arzneimittel/Medizinproduktegesetze/Strahlenschutzgesetz und der GCP- und ICH-Leitlinien. Eine klinische Prüfung eines Arzneimit-

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2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

tels darf nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese genehmigt hat. Jeder Patient muss vor Aufnahme in die Studie umfassend über die Prüfung informiert werden. Die rechtlichen Grundsätze über Aufklärung und Einwilligung können jedoch nicht ohne Modifizierung auf eine kontrollierte klinische Studie übertragen werden. Hier hat sich die Aufklärung unter Darlegung objektiver Inhalte auf die Chancen und Risiken der vorgeschlagenen Therapieverfahren (der neu zu prüfenden und der etablierten) zu erstrecken, wobei die Vorstellungen der medizinischen Wissenschaft über Nutzen und Risiko der neuen Behandlung ebenso darzulegen sind wie die Unsicherheiten, mit denen diese Vorstellungen belastet sind. Es sind auch solche Erkenntnisse mitzuteilen, die mit einem geringen Gewissheitsgrad ausgestattet sind. Die Notwendigkeiten ergeben sich aus dem generellen Umstand, dass jetzt der Arzt dem Patienten nicht nur als Therapeut, sondern auch als Forscher gegenübertritt. Der Aufklärungsinhalt sollte im Rahmen einer Studie standardisiert sein. Die zur Dokumentation der Patienteninformation verwendeten Schriftstücke sind kurz zu beschreiben und im Anhang des Protokolls beizufügen. Hierbei sollte es sich in der Regel um ein Informationsblatt handeln, das in einer für den Patienten verständlichen Sprache abgefasst ist und diesem ausgehändigt wird, sowie um eine vorgefertigte Aktennotiz mit Unterschrift von Arzt und Patient (in Ausnahmefällen ersatzweise einem Zeugen), die in der Krankenakte verbleibt. Rückhaltlos sind die Patienten über eine Randomisation aufzuklären, d. h. es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass die Wahl zwischen den erläuterten Therapieverfahren nicht vom Arzt, sondern aus gutem Grund ausschließlich vom Zufall bestimmt wird. Darüber hinaus sind auch die Einwilligung zu den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, zur Weitergabe der dokumentierten Daten in anonymisierter Form zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung sowie zur Einsichtnahme in die Krankenakte durch die Studie wissenschaftlich betreuende Monitoren bzw. Behörden erforderlich. Laut Arzneimittelgesetz muss der Leiter einer klinischen Prüfung bzw. Hauptprüfer über eine mindestens 2-jährige Erfahrung in der klinischen Forschung mit Arzneimitteln verfügen. Der Abschluss einer Patienten- bzw. Probandenversicherung ist bei Studien im Sinne des Arzneimittelgesetzes/Medizinproduktegesetz oder des Strahlenschutzgesetzes obligatorisch. Auch bei anderen klinischen Prüfungen wird der Abschluss einer analogen Versicherung empfohlen. Es ist im Prüfprotokoll zu erörtern, unter welchen Umständen ein Abbruch der gesamten Stu-

die in Erwägung gezogen werden sollte (z. B. ungenügende Patientenrekrutierung, unerwartet schwere Toxizität, Ergebnisse von Zwischenauswertungen oder neue Erkenntnisse von anderen Arbeitsgruppen). Bei großen Studienprojekten kann ein eigens hierfür geschaffenes Überwachungskomitee (Data Safety Monitoring Board) mit der Entscheidung über Abbruch oder Weiterführung der Studie betraut werden. Der protokollgemäße Ablauf der klinischen Prüfung sowie die Vollständigkeit, Korrektheit und Plausibilität der ausgefüllten Dokumentationsbogen sind durch ein Monitoring sicherzustellen. Der Monitor soll die beteiligten Zentren in allen Belangen der Studiendurchführung unterstützen. Seine Tätigkeit umfasst auch die komplette bis stichprobenartige Kontrolle von Daten in den Dokumentationsbogen und den Patientenakten auf Übereinstimmung (»source data verification«). Zusätzlich zu den im Rahmen des Monitorings ergriffenen Maßnahmen kann bei einer GCP-konformen Studie eine umfangreichere Qualitätskontrolle in Form eines Auditings veranlasst werden. Ein Audit kann durch den Sponsor der Studie oder durch eine Überwachungsbzw. Zulassungsbehörde veranlasst werden. Falls alle oder ein Teil der bei der klinischen Prüfung verwendeten Medikamente vom Hersteller als Prüfmuster zur Verfügung gestellt werden (insbesondere bei noch nicht auf dem Markt befindlichen Medikamenten), sind Ausgabe, Verwendung und Verbleib der Prüfmedikation exakt zu dokumentieren.

2.3

Dokumentation und biometrische Auswertung

2.3.1 Dokumentation

Die zur Sammlung aller protokollgemäß zu erhebenden Daten verwendeten Formulare (Dokumentationsbogen, »case report form«, CRF) müssen so beschaffen sein, dass sie eine zweifelsfreie Datenerfassung sowie die Durchführung der im Protokoll beschriebenen Analysen ermöglichen. Es ist grundsätzlich zu beachten, dass Daten, die für diese Zwecke irrelevant sind, nicht in die Dokumentationsbogen aufgenommen werden sollten, selbst wenn sie für den einzelnen Patienten und dessen weiteren Verlauf durchaus relevant sind. Solche Informationen gehören selbstverständlich ins Krankenblatt, aber nicht notwendigerweise in die Studiendokumentation. Die Erfassung von studienrelevanten Daten außerhalb der Papierform ist unter GCP nicht ausgeschlossen. Allerdings wird die Existenz eines vom Prüfarzt unterschriebenen Bogens gefordert, in den jede nachträgliche

27 2.3 · Dokumentation und biometrische Auswertung

Änderung unter Angabe von Namenskürzel, Datum und Änderungsgrund so eingetragen wird, dass der originale Eintrag leserlich bleibt. Dieses Vorgehen muss in einem elektronischen Prüfbogen nachgebildet sein. Derzeit ist die Verwirklichung der papierfreien Studie noch dadurch behindert, dass eine elektronische Unterschrift zwar gesetzlich ermöglicht wurde, sich aber noch keine Stelle zur Anerkennung elektronischer Signaturen etabliert hat. Dies kann sich jedoch in Kürze ändern. Im Folgenden soll die Anlage von Bögen zur

Patientenregistrierung,

Patientenaufnahme,

Therapie,

Nachsorge,

Abschlussdokumentation und

spezieller Dokumentation

die Basisinformation, die die Identität des Patienten betrifft (eindeutige Patientennummer, Alter, Geschlecht), die Anschrift der behandelnden Ärzte (Klinik, Praxis) sowie die wesentlichen Stratifikationskriterien, die zum Einschluss in die Studie führen, Diagnose und Therapie.

in knapper Form und anhand von 2 Beispielen ( Tab. 2.5 und 2.6) erläutert werden.

Nachsorgebogen

Patientenregistrierung Die Patientenregistrierung oder Randomisation sollte nach Möglichkeit kurz vor Beginn der Therapie erfolgen. Der Dokumentationsbogen zur Patientenregistrierung enthält

Aufnahmebogen Im Dokumentationsbogen zum Aufnahmebefund wird auf die Vorgeschichte, prognostische Faktoren und das Tumorstadium eingegangen ( Tab. 2.5).

Therapiebogen Bei der Therapiedokumentation werden alle relevanten Daten während der Behandlung erfasst. Diese Bögen müssen speziell den jeweils praktizierten Therapiemodalitäten angepasst werden.

Der Nachsorgezeitraum ist abhängig von den jeweiligen Zielgrößen der Studie. Häufige Zielgrößen sind: Tumorremission, krankheitsfreies Intervall und Überleben. Die für die Zielgrößen relevanten Nachsorgezeiträume und geforderten diagnostischen Maßnahmen müssen im Rahmen jeder Studie neu definiert werden.

 Tab. 2.5. Aufnahmebogen Patienten-Nr. |__|__| in Jahren … männlich |__|__|__| cm |__|__|__| kg ECOG |__|

Alter Geschlecht Größe (cm) Gewicht (kg) Allgemeinzustand Primärtumor Lokalisation Größter Durchmesser Bidimensional messbar cT

… Ta/Tis

LK-Metastasen Biopsie Staging Operation Andere Größter Durchmesser N

… N0

Organmetastasen Biopsie Staging-Operation Andere Größter Durchmesser: M

… M0

… T1

… weiblich

|__|__|__|mm … ja

… nein

Zahl

… T2

… T3

… T4

… … … |__|__|__| mm … N1

Lokalisation … N2

… … … |__|__|__|mm … M1

… MX

… N3

… Nx

2

28

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

 Tab. 2.6. Abschlussdokumentation

2

Patienten Nr.: Registrierung/Randomisation Datum: Befund

TNM

T |__|

N |__|

M |__|

… CR … PR … SD … PR CR = komplette Remission PR = partielle Remission DS = »stable disease« PR = Progression Studienabschluss: … Protokollgerecht … vorzeitiger Abbruch, Grund: … Patient gestorben Datum Ursache … Tumorfolge … Therapiekomplikation … andere Erkrankung ohne Tumor … andere Erkrankung bei bestehendem Tumor … unbekannte Ursache

Abschlussdokumentation In der Abschlussdokumentation ( Tab. 2.6) werden die wesentlichen Daten zum Befund, zur Therapie und zur Nachsorge zusammengefasst. Eine Abschlussdokumentation erfolgt, wenn der Patient z. B. bei Progression der Erkrankung die Studie verlässt oder der geforderte Nachsorgezeitraum (bei onkologischen Studien oftmals die Zeit bis zum Tod) erreicht ist.

Spezielle Dokumentationsbögen Hierunter fallen die Anlage von Bögen zur

histopathologischen Dokumentation,

Beurteilung einzelner Tumorläsionen und

Toxizität.

Jeder Test endet mit einer von zwei möglichen Aussagen:

Die Gruppen unterscheiden sich bezüglich des Zielkriteriums nur im Zufallsbereich, d. h. ein Unterschied lässt sich nicht nachweisen. Das muss nicht heißen, dass tatsächlich kein Unterschied besteht. Eine zu geringe Fallzahl und eine zu große Streuung können dafür verantwortlich sein, dass die sog. Nullhypothese nicht verworfen werden konnte.

Die Gruppen unterscheiden sich stärker, als dies der Zufall erwarten lässt. Bei der Interpretation ist mehr Gewicht auf die Größe des beobachteten Unterschieds, also auf die medizinische Relevanz, als auf die Signifikanz des Unterschieds zu legen, da Letztere bekanntlich mit wachsendem Stichprobenumfang zunimmt.

2.3.2 Biometrische Auswertung

Zu Beginn einer statistischen Auswertung werden die Daten mit Maßzahlen wie Mittelwert, Median, Häufigkeitsangaben, Standardabweichungen, Varianz, Spannweite, Quantilen, Vertrauensbereichen (Konfidenzintervallen), Korrelationskoeffizienten und Graphiken sorgfältig beschrieben (Harms 1998). Erst nach sorgfältiger deskriptiver Aufbereitung des Datenmaterials wird zur Durchführung der statistischen Tests übergegangen.

Im Ergebnisteil soll nicht nur mitgeteilt werden, ob das Ergebnis statistisch signifikant war oder nicht, sondern es sollen stets auch Vertrauensbereiche zu den statistischen Maßzahlen angegeben werden (Gardner u. Altman 1989). Ein üblicherweise berechneter 95%-Vertrauensbereich bedeutet dann, dass der angegebene Vertrauensbereich den tatsächlichen Wert (für die Grundgesamtheit) mit einer Sicherheit von 95% einschließt. Falls der 95%-Vertrauensbereich des Unterschieds zwischen den medianen

29 2.4 · Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben

Überlebenszeiten zweier Gruppen 3–5 Monate beträgt, heißt das: Die Wahrscheinlichkeit dass dieser Vertrauensbereich die wahre Differenz einschließt, beträgt 95%. Grundsätzlich kann man zwei verschiedene Testansätze unterscheiden: Die häufig eingesetzten Verfahren, wie der χ2-Test und der t-Test, betrachten nur ein Zielmerkmal, wohingegen der Krankheitsprozess als multivariates Geschehen aufgefasst werden kann. Multivariate Auswertungsmethoden jedoch sind aus verschiedensten Gründen nur selten einsetzbar, wegen ungenügender Voraussetzungen, aber insbesondere auch wegen mangelnder Interpretierbarkeit der Ergebnisse. Deshalb werden häufig mehrere univariate Analysen durchgeführt und dabei die beobachteten Merkmale einzeln beurteilt. Doch ist darauf zu achten, dass die Anzahl der durchgeführten Tests gering bleibt, weil jeder weitere Test die Irrtumswahrscheinlichkeit der Globalaussage erhöht. Gegebenenfalls ist die Irrtumswahrscheinlichkeit für einen Einzeltest der Anzahl aller durchgeführten Tests anzupassen (sog. α-Adjustierung). Nach Abschluss der konfirmativen Statistik können zusätzliche deskriptive Analysen erfolgen, z. B., um neue Hypothesen zur Planung weiterer Studien zu generieren. In onkologischen Therapiestudien werden häufig die Überlebenskurven als primäre Zielkriterien herangezogen. Die Überlebenskurve stellt Wahrscheinlichkeiten dar, mit welchen Patienten zu bestimmten Zeitpunkten nach Aufnahme in die Studie noch leben. Dabei können auch Patienten berücksichtigt werden, über deren weiteres Schicksal nach einem bestimmten Zeitpunkt keine Informationen mehr vorliegen. Gründe für solche sog. zensierte Beobachtungen sind vielfältig: Patienten haben sich z. B. im Studienverlauf dem weiteren Untersuchungsprogramm unkontrolliert entzogen, oder sie haben das Ende der Beobachtungsdauer einer Studie überlebt. Diese Kurven werden in der Regel nach der Methode von Kaplan u. Meier (1958) ermittelt. Im Logrank-Test wird zu allen Zeitpunkten, an denen Todesfälle aufgetreten sind, jeweils ein Vergleich zwischen der beobachteten Anzahl von Todesfällen und der Anzahl von Toten durchgeführt, die man erwarten würde, wenn beide Behandlungen den gleichen Effekt auf die Überlebenszeit hätten (Peto et al. 1977). Diese Methodik ist nicht nur für Überlebenszeiten, sondern für jede Art von Zeitdauer bis zum Auftreten eines bestimmten Ereignisses anzuwenden (z. B. Eintritt der Progression, der Metastasierung, eines Rezidivs; aber auch des Erfolgs, der vollständigen Heilung oder dergleichen). Diese kurz gefasst Ausführungen zur statistischen Analyse dienen ausschließlich dazu, die Notwendigkeit einer studienangepassten Planung darzustellen.

2.4

Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen

H. Hirche, K.-H. Jöckel 2.4.1 Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten

Die üblicherweise verwendete Angabe von – x ±Sx– (Mittelwert ±Standardabweichung) macht bei symmetrisch verteilten Daten lediglich eine sinnvolle Aussage über den »Streubereich« der Einzelwerte um den gefundenen Mittelwert – x . Dieser Bereich wird auch als Toleranzbereich bezeichnet, da er eine Abschätzung der Lage zukünftiger Einzelwerte zulässt. Will man aber Aussagen über die Vertrauenswürdigkeit des gefundenen Mittelwerts – x machen, so ist – x ±Sx– ungeeignet, denn die Standardabweichung s der Einzelwerte ist vom Stichprobenumfang unabhängig und wird bei noch so großem Fleiß (sprich : Erhöhung der Fallzahl) ihre Größe nicht verändern: Erst die Berechnung des sog. Standardfehlers Sx– =s/√n für den Mittelwert – x (engl.: »SEM, »standard error of the mean«) liefert eine Maßzahl, die mit der Wurzel der zunehmenden Fallzahl immer kleiner wird ( Abb. 2.1). Der Irrtum ist immer noch weit verbreitet, dass die Angabe von – x ±Sx– insbesondere in Grafiken die »ehrlichere« Darstellung sei gegenüber der »geschönten« Verwendung der engeren Bereiche – x ±Sx–. Fassen wir zusammen: Will man eine Aussage über die Verteilung der gefundenen oder zukünftig zu erwarteten Einzelwerte machen, ist – x ±s zutreffend. Liegt jedoch das Hauptaugenmerk auf dem dargestellten Mittelwert – x, so verwendet man hierfür den Vertrauensbereich – x ±Sx–, der mit der Wurzel aus der steigenden Fallzahl immer


Abb. 2.1. Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten

2

30

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

enger wird und so die zunehmende Vertrauenswürdigkeit (engl. »confidence«) des empirisch gefundenen Mittelwerts rechnerisch und graphisch besser veranschaulicht. Gebräuchliche Vertrauensbereiche für den Mittelwert – x sind:

– x ±1Sx–: ca. 70% Sicherheit,

– x ±2Sx–: ca. 95% Sicherheit. Hinweis

I

I

Ist die Fallzahl, auf die sich die Berechnungen des Mittelwertes –x und des Standardfehlers S–x stützt, nicht viel kleiner als 20, so kann angenommen werden, dass der wahre, gesuchte Mittelwert mit den genannten Sicherheiten von ca. 70% bzw. ca. 95% innerhalb der beschriebenen Intervalle liegen wird.

Wichtig ist, dass das Histogramm des zugrunde liegenden Merkmals ein etwa symmetrisches Bild mit allenfalls wenigen extrem vom Mittelwert abweichenden Daten ergibt. Eine exakte Normalverteiltheit muss, um der Gültigkeit der Vertrauensbereiche willen, nicht gefordert werden (Tiku et al. 1986). (Für die exakte Berechnung von Vertrauensbereichen – x ±t(n–1)(1–α)×Sx
mit der Sicherheit 1–α und dem von der Stichprobengröße n abhängigen Wert t(n–1) aus der sog. »t-Verteilung« muss auf ein Lehrbuch der Statistik verwiesen werden.)

mit zunehmender Fallzahl, auf die sich die Berechnung stützt, immer enger. Hinweis

I

I

Obgleich für die Bestimmung von Vertrauensbereichen für Prozentwerte sehr einfach zu handhabende Tabellen zur Verfügung stehen, ist es erstaunlich, wie in der Öffentlichkeit und in der Wissenschaft (!) immer wieder mit Prozentwerten argumentiert wird, ohne auch nur im Geringsten nach deren Vertrauenswürdigkeit zu fragen.

In den »wissenschaftlichen Tabellen« der Documenta Geigy werden z. B. für jede gewünschte Fallzahl von 2–100 und danach in immer größeren Schritten bis 1000 die »exakten Vertrauensgrenzen für Prozentwerte« wiedergeben. Diese sog. »zweiseitigen« Vertrauensbereiche sind für 95% und 99% ausgelegt. Der Begriff »zweiseitig« bedeutet, dass z. B. beim 95%-Vertrauensbereich der gesuchte wahre Wert in höchstens 2,5% der Fälle tiefer als die untere Schranke oder in 2,5% der Fälle noch höher als die obere Schranke des Vertrauensbereichs liegen könnte. Anstelle der abgedruckten Tabellen kann man auch folgende WebApplikation zur Berechnung von Konfidenzintervallen bei Prozentwerten benutzen: http://statpages.org/confint.html (Mit der freundlichen Genehmigung der Fa. Geigy, Basel werden Ausschnitte dieser Tabellen am Ende des Kapitels wiedergegeben;  Abb. 2.5).

Ein Beispiel 2.4.2 Vertrauensbereiche für Prozentangaben

Die Aussage, man habe z. B. eine »80%-ige Heilungsrate«, ist relativ bedeutungslos, solange nicht gesagt wird, auf wie viele Fälle sich diese Aussage stützt. Wären es z. B. nur 10 Patienten, so lehrt uns die Erfahrung, dass unter den nächsten 10 gleichartig therapierten Patienten möglicherweise alle 10 oder vielleicht nur 4 oder weniger als geheilt gefunden werden. Stützt sich der Befund »80% Heilungsrate« dagegen auf 100 Patienten, so braucht man bei einer Wiederholung an 100 Patienten unter gleichen Bedingungen kaum mit bis zu 100 oder nach unten mit weniger als 40 Erfolgen zu rechnen. Die wirkliche Heilungsrate dürfte dann mit großer Sicherheit etwa zwischen 70% und 90% zu erwarten sein. Wir sehen: Auch bei Prozentangaben besteht der dringende Bedarf nach einem sog. Vertrauensbereich, innerhalb dessen der gesuchte wahre Prozentsatz mit einer bestimmten Sicherheit vermutet werden darf. Wie beim Vertrauensbereich eines Mittelwerts werden auch die Vertrauensbereiche für einen Prozentwert

Betrachten wir jetzt nochmals das oben genannte Beispiel einer anhand von 10 Patienten gefundenen »Heilungsrate 80%«. Die entsprechende Tabelle für n=10 Patienten, unter denen x=8 Heilungen gesehenen wurden, zeigt uns die 95%- bzw. 99%-Vertrauensbereiche für diesen gefundenen Prozentsatz von 80%: Wir erkennen die enorme Unsicherheit für die Aussage »80%-Heilung« (auf der Grundlage von nur 10 Patienten;  Abb. 2.2). Gehen wir dagegen von 100 beobachteten Patienten aus, so zeigt die entsprechende Darstellung für n=100, dass nun die Vertrauensbereiche den gesuchten wahren Prozentsatz wesentlich enger eingrenzen ( Abb. 2.3). Auf diese Weise lassen sich ebenso einfach zwei beobachtete Prozentsätze auf ihren »echten« oder nur »vom Zufall vorgetäuschten« Unterschied prüfen.

Liegt von zwei gefundenen Prozentsätze auch nur einer der beiden im 95%-Vertrauensbereich des jeweils anderen, so wird z. B. ein entsprechender χ2-Test ebenfalls keinen signifikanten Unterschied auf dem 5%-Niveau finden, z. B. zwischen den Gruppen A, C, D in  Abb. 2.4).

31 2.4 · Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben


Abb. 2.2. 95%-Vertrauensbereich und 99%-Vertrauensbereich bei 10 untersuchten Patienten mit »Heilungsrate 80%«

Auch wenn die Verwendung dieser Vertrauensbereiche nicht immer einen vollständigen Ersatz für herkömmliche Tests auf Unterschiede darstellt, bietet ihre Anwendung insbesondere für den statistisch weniger Geübten eine leicht zugängliche und wertvolle Hilfe bei der Beurteilung der Aussagefähigkeit seiner Ergebnisse.

Literatur


Abb. 2.3. 95%-Vertrauensbereich und 99%-Vertrauensbereich bei 100 untersuchten Patienten mit »Heilungsrate 80%«


Abb. 2.4. Heilungserfolge in den Gruppen A, B, C, D und 95%Vertrauensbereiche

Überlappen sich dagegen die beiden Vertrauensbereiche überhaupt nicht, kann von einer Signifikanz des Unterschieds mit weit weniger als 5% Irrtumswahrscheinlichkeit ausgegangen werden (z. B. Gruppe A, B in  Abb. 2.4).

Überlappungsbereiche, die zwischen diesen beiden Extremsituationen liegen, lassen nicht ohne Weiteres eine Aussage über Signifikanz oder Nichtsignifikanz des Unterschieds zu (z. B. zwischen den Gruppen B und C, D in  Abb. 2.4). Hier muss ein entsprechender χ2-Test oder »Fishers exakter Test« die genaue Klärung bringen. Die graphische Darstellung von Vertrauensbereichen wird aber auch hier immer sehr nützlich sein.

Bauer P, Brannath W, Posch M (2001) Flexible two-stage designs: an overview. Methods of Information in Medicine 40: 117–121 Bauer P, Köhne K (1994) Evaluation of experiments with adaptive interim analyses. Biometrics 50: 1029–1041 Beaglehole R, Bonita R, Kjellström T (1993) Basic epidemiology. WHO, Genf BfArM (1998) Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen). Bundesanzeiger, Jhrg. 50, S. 16884 ff Carter SK (1985) Problems in the interpretation of clinical chometherapy trials. In: Veronesi U, Bonadonna G (eds) Clinical trials in cancer medicine. Orlando, pp 569–608 Ciba Geigy AG (Hrsg) Wissenschaftliche Tabellen Geigy, Teilband Statistik, Ciba Geigy AG, Basel 8.Auflage (1985) DelaHaye R, Herbold M (Hrsg.) (2006) Anwendungsbeobachtungen: Leitfaden für die praktische Durchführung, 2. Aufl. Editio Cantor Enghofer E (1994) Forschungsstandort Deutschland am Beispiel der Onkologie. Forum DKG 9:90–105 Fleming TR, DeMets DL (1993) Monitoring of clinical trials: Issues and recommendations. Contr Clin Trials 14:183–197 Gardner MJ, Altman DG (eds) (1989) Statistics with confidence – confidence intervals and statistical guidelines. British Medical Journal, London Harms V (1998) Biomathematik, Statistik und Dokumentation. Harms, Kiel ICH harmonised Tripartite Guideline (1996) Guideline for Good Clinical Practice: Recommended for Adoption at Stepp 4 of the ICH Process on 1 May 1996 by the ICH Steering Committee Kaplan EL, Meier P (1958) Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457–481 Leventhal BG, Wittes RE (1988) Research methods in clinical oncology. Raven Press, New York Peto R, Pike MC et al. (1977) Design and analysis of clinical trials requiring prolonged observation of each patient. Br J Cancer (Part I) 34:585–612; (Part II) 35:1–39 Pocock SJ (1996) Clinical trials – a practical approach. Wiley, Chichester Schumacher M, Schulgen G (2008) Methodik klinischer Studien, Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung, Reihe: Statistik und ihre Anwendungen, 3. Aufl. Tiku ML, Tan WY, Balakrishnan N (1986) Robust Inference. Dekker, New York Victor N et al. (1997) Empfehlungen zur Durchführung von Anwendungsbeobachtungen. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 28 (4)

2

32

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2


Abb. 2.5. Binominalverteilung, exakte Vertrauensgrenzen, n=2–25. (Mit freundlicher Genehmigung des Herausgebers: Ciba Geigy AG, Basel 1985 – Nachdruck nur mit Erlaubnis des Herausgebers)

33 2.4 · Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben


Abb. 2.5. Fortsetzung

2

34

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

3 Lebensqualität in der Uroonkologie T. Küchler, B. Bestmann

3.1

Einleitung

3.2

Das Lebensqualitätskonzept

3.3

Ausblick

3.1

– 35 – 35

– 41

Einleitung

Lebensqualität (LQ) ist nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel für Krebspatienten. Dies gilt von der Diagnosestellung an für den gesamten Krankheitsund Behandlungsverlauf. Für Patienten mit nicht malignen bzw. nicht lebensbedrohlichen Erkrankungen sind Lebensqualität oder spezifische Aspekte davon primäre Therapieziele. Gesundheitsbezogene Lebensqualität ist heute mit naturwissenschaftlichen Methoden zuverlässig messbar. Es lassen sich so Auswirkungen von Krankheit und Therapie systematisch darstellen und vergleichen. Dies gilt insbesondere für die Uroonkologie, aber auch für das Gesamtgebiet »Urologie«. Aus den bisherigen 20 Jahren der Erfahrung der Lebensqualitätsmessung ist abzuleiten, dass dies von Patienten keineswegs als Belastung (»Noch mehr Diagnostik«), sondern als ein Teil der Humanisierung in der onkologischen Behandlung erlebt wird (»Endlich interessiert sich jemand mal dafür, wie es mir geht, nicht nur meinem Tumor«). Im Bereich wissenschaftlicher Studien in der Onkologie stellt die systematisch erfasste Lebensqualität – entweder als primärer oder sekundärer Endpunkt – zusammen mit der Überlebenszeit das wesentlichste Prüfkriterium dar. In der tagtäglichen klinischen Praxis ist die Verbesserung der Lebensqualität genuines Ziel aller medizinischen Bemühungen, und in allen Prozessen, die

im weitesten Sinne dem Managed-care-Konzept zuzuordnen sind, ist Lebensqualität ein wichtiger Parameter des Qualitätsmanagements. Mit dieser kurzen Einleitung ist ein sehr weites Feld umrissen, das gleichzeitig aber aufgrund seiner Vielseitigkeit eine Tendenz zur Unübersichtlichkeit hat. Im nachfolgenden Beitrag werden daher zunächst

das Konstrukt »Lebensqualität« insgesamt betrachtet,

die heute gültigen Messmethoden zusammengefasst,

organbezogene Lebensqualitätsstudien (-ergebnisse) vorgestellt und

Empfehlungen für die (deutsche) Uroonkologie in Bezug auf Lebensqualitätsfragen ausgesprochen. Dies geschieht in klarer Abgrenzung zu jenem inflationär/schlagwortartigen Gebrauch des Begriffes »Lebensqualität«, wie er sich vor allem in der Pharmawerbung in den letzten Jahren eingebürgert hat.

3.2

Das Lebensqualitätskonzept

Lebensqualität ist wenigstens ein philosophischer, ein politischer, ein ökonomischer, ein sozialwissenschaftlicher und neuerdings eben auch ein medizinischer Begriff. Je nach Perspektive geraten unterschiedliche Aspekte von Lebensqualität in den Blick. So ist z. B. aus rein philosophischer Sicht das allgemeine Verständnis von

36

3

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

Lebensqualität direkt von Platon und Aristoteles bis Kant in den Grundlagen gut nachvollziehbar und verweist letztlich auf den »richtig« handelnden Menschen. Das Lebensqualitätskonzept in der Medizin kommt deutlich bescheidener daher: Es nimmt (scheinbar) ausschließlich die gesundheitsbezogene Lebensqualität in den Blick und hat daher – sinnvollerweise – vor allem an behandlungsrelevanten Aspekten Interesse. Entsprechend standen in den letzten ca. 20 Jahren vor allem die Entwicklung von Messinstrumenten und die damit verbundenen Probleme im Vordergrund. Es mag überraschen, dass diese Entwicklung durchaus ohne eine Definition (bzw. mit Hunderten von Definitionen) von Lebensqualität auskam. Da jedoch gleichzeitig eine weitgehende (und weltweite) Einigkeit bezüglich der wesentlichen Bereiche von Lebensqualität (»domains«) bestand und weiterhin besteht (vgl. Konsensuskonferenz »Lebensqualität in der Onkologie« 1990), lässt sich diese praxisorientierte Entwicklung auch akademisch/wissenschaftlich rechtfertigen. Dem interessierten Leser sei zur Vertiefung z. B. der Vergleich der Konzepte von Küchler (1989) und Spilker (1996) empfohlen. Es ist an dieser Stelle jedoch auch auf eine Gefahr, die jedem Pragmatismus innewohnt, hinzuweisen: Dem Lebensqualitätskonzept könnte bald ein ähnliches Bonmot zuteil werden wie dem Intelligenzkonzept in den 1960-er Jahren: »Lebensqualität ist das, was Lebensqualitätsfragebögen messen«! Anders ausgedrückt: Waren noch vor 10 Jahren die Publikationen zum Thema überwiegend theoretisch/konzeptionell, so steht seitdem die Empirie im Vordergrund. Diese wünschenswerte Entwicklung darf jedoch nicht den Blick darauf verstellen, dass auch für langfristige Prozesse (also auch Jahrzehnte währende) der PDCA-Zyklus der Qualitätssicherung gilt, d. h. die konzeptuelle Grundlage der entwickelten Tools neu zu überprüfen.

3.2.1 Lebensqualität in der Uroonkologie

Auch im Bereich der Uroonkologie hat die Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mehr und mehr Bedeutung gewonnen. Sie ist mittlerweile ein etabliertes Beurteilungskriterium von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Schon in den 1990-er Jahren wurde in der AUO eine AG »Lebensqualität« etabliert. Hier soll der Stand der Dinge in der Uroonkologie, bezogen auf Lebensqualitätsmessung (Instrumentenentwicklung) und Lebensqualitätsforschung bezogen auf das Prostatakarzinom, das Harnblasenkarzinom, das Nierenzellkarzinom und das Hodenkarzinom aktualisiert werden. Denn während die Lebensqualität für die Behandelnden u. a. auch

einen Beitrag zur Qualitätssicherung (Stichwort Ergebnisqualität) darstellt, ist sie für die Tumorpatienten nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel.

3.2.2 Instrumente zur Erfassung der

Lebensqualität Bevor die wichtigsten, international gebräuchlichen Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität dargestellt werden, ist auf eine Selbstverständlichkeit hinzuweisen, die sich im Lichte der vorliegenden Literatur nicht immer als ganz selbstverständlich erweist: Die Auswahl eines klinischen Untersuchungsinstrumentes ist in erster Linie abhängig von der zu beantwortenden Fragestellung! Anders ausgedrückt: in dem Maße, in dem Lebensqualitätserhebungen »en vogue« kamen, war dies nicht immer auch mit echten Fragestellungen verbunden, sondern »Lebensqualität« wurde teilweise einfach der Vollständigkeit halber mit ins Studienprotokoll aufgenommen. Daher ist zu fordern, dass bei Einbeziehung von Lebensqualitätsparametern eine genuine Fragestellung und ein entsprechendes Studiendesign vorliegen. Hierbei lassen sich zwei grundsätzlich unterschiedliche Fragestellungen benennen:

Lebensqualität stellt dann den primären Endpunkt einer Studie dar, wenn keine signifikanten Überlebenszeitunterschiede zu erwarten sind. Dies gilt in der Regel bei palliativen Ansätzen, ebenso dann, wenn die zu prüfende Therapie vor allem auf Befindlichkeits- (auch Verträglichkeits-) Optimierung zielt. Entsprechend lautet die generelle Fragestellung in diesem Bereich: Welche Aspekte der Lebensqualität werden durch die zu prüfende Therapie beeinflusst?

Sind hingegen Überlebenszeitunterschiede zu erwarten oder sind definierte Funktionsparameter Zielkriterien, kann Lebensqualität als sekundärer Endpunkt in die Studie aufgenommen werden. Die grundsätzliche Fragestellung bezieht sich dann auf die Relation von Überlebenszeit zu Lebensqualität (bzw. Funktionsverbesserung/Lebensqualität). Die – eigentlich selbstverständliche – Benennung expliziter Fragestellungen mit Lebensqualität als primärem bzw. sekundärem Endpunkt fehlt in vielen wissenschaftlichen Veröffentlichungen. Dies ist nicht nur ein wichtiges Qualitätskriterium bei der Bewertung von Lebensqualitätsstudien (vgl. Efficace et al. 2003), sondern spielt auch bei Fallzahlüberlegungen eine zentrale Rolle. Die Fallzahlberechnung ist unter anderem abhängig vom primären Endpunkt und richtet sich nach der statistischen Power

37 3.2 · Das Lebensqualitätskonzept

(1-β-Fehler), mit der die Hauptfragestellung beantwortet werden soll. Stellt Lebensqualität den sekundären Endpunkt dar, ist zu diskutieren, ob eine geringere statistische Power (85 und pCO2 ≤40

pO2 71–85, pCO2 41–50

pO2 61–70, pCO2 51–60

pO2 51–60, pCO261–70

pO2 ≤50 oder pCO2 ≥70

Lungenfunktion

>90% gegenüber des Ausgangswertes vor Behandlung

77–90% gegenüber vor Behandlung

51–75% gegenüber vor Behandlung

26–50% gegenüber vor Behandlung

≤25% gegenüber vor Behandlung

Lungenfibrose

Keine

Röntgenologische Veränderungen beschwerdefrei

–

Veränderungen mit Symptomen

–

Lungenödem

Keine

–

–

Röntgenologische Veränderungen und Gabe von Diuretika erforderlich

Intubation erforderlich

Pneumonie (nicht infektiöse)

Keine

Röntgenologische Veränderungen

Steroide erforderlich

Sauerstoff erforderlich

Assistierte Beatmung erforderlich

Pleuraler Erguss 

Kein

Vorhanden

–

–

–

Alopezie

Lunge

10

132

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Husten

Kein

Gering, Linderung durch nicht rezeptpflichtige Medikamente

Erfordert rezeptpflichtige Antitussiva

Unkontrollierter Husten

–

Lunge sonstiges

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Kardiovaskuläre Ereignisse

10

Arrhythmien

Keine

Asymptomatisch, flüchtig, nicht therapiebedürftig

Wiederkehrend oder persistierend, nicht therapiebedürftig

Therapiebedürftig

Monitoring erforderlich oder ventr. Tachykardie oder Fibrillation

Funktion

Unauffälig

Asymptomatisch, Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion um 20 mmHg (D) oder >150/100 mmHg bei vorherigen Normalwerten, nicht therapiebedürftig

Wiederkehrender oder persistierender Anstieg um >20 mmHg (D) oder >150/100 mmHg bei vorherigen Normalwerten, nicht therapiebedürftig

Therapie erforderlich

Hypertensive Krise

Hypotonie

Keine (Änderungen)

Nicht therapiebedürftig (inkl. vorübergehende Therapie der orthostatischen Hypotension)

Erfordert Flüssigkeitsersatz oder andere Therapie, jedoch keine stationäre Behandlung

Erfordert stationäre Behandlung: Normalisierung innerhalb 48 h nach Abbruch der Medikation

Erfordert stationäre Behandlung von mehr als 48 h nach Abbruch der Medikation

Phlebitis/Thrombose/Embolie

–

–

Oberflächliche Phlebitis (nicht lokal)

Tiefe Venenthrombose

(Zerebrale/hepatische/pulmonale/ andere Infarzierung) oder Lungenembolie

Ödeme

Keine

1+ oder nur abendliches Auftreten

2+ oder Auftreten während des gesamten Tages

3+

4+ generalisierte Anasarka



133 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Sensorium

Keine (Änderungen)

Milde Parästhesien, Verlust der tiefen Sehnenreflexe

Geringer oder mäßiger objektiver Verlust, mäßiggradige Parästhesien

Schwerer objektiver sensibler Verlust oder Parästhesien mit Funktionseinbußen

–

Motorik

Keine (Änderungen)

Subjektive Schwäche: klinisch ohne Befund

Objektive Schwäche ohne signifikante Funktionseinbußen

Objektive Schwäche, Funktionseinbußen

Paralyse

Bewusstsein

Klar

Leichte Somnolenz oder Agitiertheit

Mäßiggradige Somnolenz oder Agitiertheit

Starke Somnolenz, Agitiertheit, Dysorientierung oder Halluzinationen

Koma, Anfälle, toxische Psychose

Koordination

Normal

Leichte Dyskoordination, Dysdiadochokinese

Intentionstremor, Dysemtrie, undeutliche Sprache, Nystagmus

Lokomotorische Ataxie

Zerebelläre Nekrose

Gemütslage

Keine (Änderungen)

Leichte Ängstlichkeit oder Depression

Mäßiggradige Angstzustände oder Depression

Schwere Angstzustände oder Depressionen

Selbstmordabsichten

Kopfschmerzen

Keine

Leichte

Mäßige bis starke, jedoch vorübergehend

Anhaltende und starke

–

Neurologische Obstipation

Keine (Änderung)

Leichte

Mäßiggradige

Starke

Ileus >96 h

Gehör

Keine Änderung

Nur audiometrisch messbarer asymptomatischer Hörverlust

Tinnitus

Funktionsbedingter Hörverlust, Korrektur mir Hörhilfe

Nichtkorrigierbare Ertaubung

Sehvermögen

Keine Änderung

–

–

Symptomatischer subtotaler Sehverlust

Erblindung

Schmerzen

Keine Keine

Mäßiggradige negativer Einfluss auf sich selbst oder auf die Familie

Schwere, gefährdet sich oder andere

Verhaltensänderungen

Geringe Veränderungen, keine negative Konsequenzen für sich oder für die Familie

Unerträgliches psychotisches Verhalten

Schwindel/ Vertigo

Kein Einfluss auf den Alltag

–

Arbeitsunfähig

–

–

Geschmack

Normal

Leicht veränderter Geschmack, metallischer Geschmack

Deutlich veränderter Geschmack

–

–

Schlafstörungen

Keine

Gelegentliche Schlafstörungen, Einnahme von Tabletten

–

Schlafstörungen trotz Medikation

–

Neurologie Sonstiges 

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Neurologie

10

134

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Haut

Keine Veränderungen

Gestreute makulare oder papulöse Eruption oder asymptomatisches Erythem

Gestreute makuläre oder papulöse Eruption oder Pruritus oder andere assoziierende Symptome

Generalisierte makulöse Symptomatik, papulös oder vesikuläre Eruption

Exfoliative Dermatitis oder ulzerierende Dermatitis

Lokal

Keine

Schmerz

Schmerz und Schwellung mit Inflammation oder Phlebitis

Ulzeration

Plastische Chirurgie erforderlich

Allergie

Keine

Vorübergehendes Arzneimittelfieber, 40°C 40°C 135

− 131–135

− 126–130

− 121–125

− ≥120

Hypokaliämie

− Normal

− 3,1–3,5

− 2,6–3,0

− 2,1–2,5

− ≥2,0

Andere

−

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Fibrinogen

Normal

0,99–0,75×N

0,74–0,50×N

0,49–0,25×N

≤0,24×N

Prothrombinzeit

Normal

1,01–1,25×N

1,26–1,50×N

1,51–2,00×N

>2,00×N

Partielle Thromboblastinzeit

Normal

1,01–1,66×N

1,67–2,33×N

2,34–3,00×N

>3,00×N

Andere Blutgerinnungswerte

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Subaquale Blutungszeit

Normal

Verlängert >3 min

Libido

Normal

Herabgesetzte Funktion

–

Nicht mehr vorhanden

Potenz

Normal

Herabgesetzte Funktion

–

Nicht mehr vorhanden

Sterilität

–

–

Ja

–

Amenorrhö

Nein

Ja

–

–

Gynäkomastie

Keine

Geringe

Verstärkte und schmerzhafte

–

–

Hitzewallungen

Keine

Mild oder 50 Jahre − Zustand nach mediastinaler, pulmonaler Bestrahlung

Bleomycin bildet mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelatkomplexe. Es darf nicht in Lösungen, die solche Ionen (besonders Kupfer) enthalten, gemischt werden, ebenso nicht mit Lösungen, die essenzielle Aminosäuren, Riboflavin, Ascorbinsäure, Dexamethason, Aminophyllin oder Furosemid enthalten. Substanzen mit einer Sulfhydrylgruppe (z. B. Glutathion) inaktivieren Bleomycin.

− Pulmotoxizität, − Mukositis, − Dermatotoxizität, − (Pigmentation), − Kardiotoxizität, − (selten, − Perikarditis)

Es liegen mehrere Analoge des Glykopeptides vor, die intrazellulär durch NADH-/NADPH-abhängige Reduktionsprozesse und Komplexbildung mit Eisen aktiviert werden. Inaktivierung durch Hydrolasen, am langsamsten in der Haut, deshalb hier protrahierte Wirkung. Hemmung der DNS-Polymerase und der DNS- Reparatur. In höheren Konzentrationen Einzelund Doppelstrangbrüche der DNS. Membraneffekte.

Bleomycin (=BLEO)

Applikation

Relative Kontraindikation

Wechselwirkungen

Toxizität

Wirkungsmechanismus

Zytostatikum, (Abkürzung)

 Tab. 10.3. Vorherrschende Toxizitäten und Kontraindikationen der in der Urologie verwandten Chemotherapeutika (Mod. nach Schmoll et al. 1996 und Sauer 2000)

136 Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

− Myelotoxizität, − Mukositis/ Stomatitis, − Diarrhö

Antimetabolit, Pyrimidinantagonist. Aktivierung durch Phosphorylasen und Kinasen zu 5-Fluorodeoxyuridin-Monophosphat (5-FdUMP), 5-Fluorodeoxyuridin-Triphosphat (5-FdUTP) und 5-FluorouridinTriphosphat (5-FUTP). Hemmung der Thymidylatsynthase. Modulation der Wirkung durch Folinsäure. Einbau als »falsche« Base in die RNS und DNS.

5-Fluorouracil (=5-FU)



− Myelotoxizität, − Mukositis/ Stomatitis, − allergische Reaktion

Mitoseblockung durch unklaren Mechanismus (DNS-Strangbrüche, Hemmung der Proteinsynthese in der späten S- und der frühen G2-Phase). Wahrscheinlich metabolische Aktivierung über das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem. Hemmung Von Membrantransportvorgängen, insbesondere für Nucleoside, Hemmung der Topoisomerase II. Bildung freier Radikale.

Etoposid (=VP-16)

− Kardiotoxizität, − Hepatotoxizität, − Myelotoxizität

Die Substanz ist eine kovalente Verbindung aus Östradiol und Sickstofflost. Alkylierung, bevorzugte Interaktion mit den Proteinen der Zellmatrix. Teilweise Hydrolyse in der Leber und langsam auch in anderen Geweben zu Östradiol und Bis-ChlorethylCarbamat. Anreicherung im Prostatagewebe durch Bindungsprotein, das nicht dem Östrogenrezeptor entspricht. Der Antitumoreffekt beruht hauptsächlich auf der Muttersubstanz und weniger auf den Metaboliten oder der Östrogenwirkung. Störung und Integrität des intrazellulären Tubulusnetzwerks und Hemmung der Sekretion von Kollagenase. Dadurch evtl. Störung der Mitose und Verminderung des invasiven Potentials der Zellen.

Estramutinphosphat (=ECYT)

− Myelotoxizität, − Kardiotoxizität, − Hepatotoxizität

Interkalation. Aktivierung durch Reduktion in der Leber über NADPH-abhängige Enzymsysteme, z. B. Cytochrom-P450-Reduktase, Cytochrom-B5-Reduktase oder Xanthinoxidase. Bildung von Semichinonradikalen, die nach Reaktion mit Sauerstoff Superoxide, Wasserstoffperoxide und Hydroxylradikale generieren. Hemmung der Topoisomerase II. Hemmung der Tyrosinkinase.

Epirubicin (=EPI, epiDX)

Gleichzeitige Gabe von Brivudin bei Herpes zoster steigert Toxizität von 5-FU.

Etoposid, hier speziell Vepesid, darf nicht in Glukoselösungen oder gepufferten Lösungen mit einem pH-Wert >8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt.

Kalziumreiche Nahrung wie Milch oder Milchprodukte sowie Kalziumpräparate hemmen die Resorption.

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicin weder mit Heparin noch mit anderen Zytostatika in einer Infusion gemischt werden. Ebenso sollte Epirubicin nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden.

toxische Wirkung. Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Mittel kommen. Phenobarbital kann zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen.

− Knochenmarkinsuffizienz

− Knochenmarkinsuffizienz, − Überempfindlichkeit

− Vorerkrankungen von Herz und Leber

− Vorbestehende Herzerkrankung, − Knochenmarkinsuffizienz, − Leberschäden

i.v.

i.v.

Oral i.v.

i.v.

10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie 137

10

Antimetabolit. Pyrimidinnukleosidanalogon (2’,2’Difluordeoxycytidin = dFdC). Wirkt vorwiegend zellzyklusphasenspezifisch in der S-Phase und blockiert den G1/S-Übergang. Intrazelluläre Aktivierung durch Umwandlung zum 5’-Triphosphat (dFdCTP) mit Hilfe von Nucleozidkinasen (z. B. Deoxicyti- Dinkinase). Selbstinduktion der Aktivierung. Terminierung der DNS-Kettenverlängerung. Störung der DNS-Synthese durch Hemmung von DNS-Polymerasen und Einbau als »falsche Base« in die DNS und RNS. Hemmung der Ribonucleotidreduktase. Induktion von Apoptose. Die zytostatische Wirkung ist abhängig von der intrazellulären Akkumulation der o.g. dFdC-Nucleotide. Eine maximale Akkumulation wird erreicht, wenn die Plasmakonzentration von dFdC mindestens 15–20 μmol/l beträgt. Dies wird mit einer Infusionsdosisrate von 10 mg/m2 KOF × min erreicht.

Oxazaphosphorinderivat. Alkylierung (s. auch Cyclophosphamid). Wie bei Cyclophosphamid ist die Aktivierung in der Leber obligat, es erfolgt aber eine langsamere Freisetzung der alkylierenden Metaboliten.

Antimetabolit, Folsäureantagonist. Zelluläre Aufnahme durch aktiven Membrantransport. Intrazelluläre Akkumulation in Form von Polyglutamaten. Spezifische Hemmung der Dihydrofolatreduktase. Hemmung der Purin-de-novo-Synthese. Antagonisierbar durch Tertrahydrofolsäurederivate.

Alkylierung. Aktivierung in praktisch allen Geweben durch Reduktion über das Cytochrom-P450Enzymsystem und andere Reduktasen bzw. nichtenzymatisch durch Säure- oder Basenkatalyse zum

Gemcitabin (=dFdC)

Ifosfamid (=IFO, IFX)

Methotrexat (=MTX)

Mitomycin C (=MMC)



Wirkungsmechanismus

Applikation

i.v.

i.v. (ZVK)

i.v., i.m., oral

i.v. (ZVK), lokal (Instillation)

Relative Kontraindikation − Knochenmarkinsuffizienz, − schwere Leber- und Nierenschäden

− Neuropathie, − Niereninsuffizienz, − Knochenmarkinsuffizienz, − schwerer Leberschaden

− Knochenmarkinsuffizienz, − Leberschädigung, − Niereninsuffizienz

− Knochenmarkinsuffizienz

Wechselwirkungen

Von Gemcitabin sind bislang keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen bekannt.

Antidiabetika, eine (auch vorausgegangene) Gabe von Cisplatin kann die Toxizität auf Nieren, Blut und ZNS von Holoxan verstärken. Holoxan kann die Bestrahlungsreaktion der Haut verstärken.

Nichtsteroidale Antiphlogistika, Phenytoin, Barbiturate, Tetracycline, Chloramphenicol, Sulfonamide, p-Aminobenzoesäure, p-Aminohippursäure, Metamizol. Erhöhung der Wirkung oraler Antikoagulanzien. Die gleichzeitige Verabreichung von Folinsäurepräparaten kann die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen und aufheben.

Vinkaalkaloide. Verstärkung der Knochenmarktoxizität durch Vitamin B2, B 6, B12, C, K1, Orotsäure, Cystein, Natriumdithionit.

Toxizität

− Flu-likeSyndrom, − Ödembildung, − Myelotoxizität (Hepatotoxizität), (Nephrotoxizität), − Mukositis

− Nephrotoxizität, − Neurotoxizität, − Myelotoxizität (Hepatotoxizität) − Myelotoxizität, − Hepatotoxizität, − Nephrotoxizität, − Mukositis/ Stomatitis, − Photosensitivität − Myelotoxizität

10

Zytostatikum, (Abkürzung)

 Tab. 10.3. Fortsetzung

138 Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Interkalation mit der DNS und der Folge der Hemmung der DNS- und RNS-Synthese. Blockierung der Zellen in der G2-Phase. Hemmung der Topoisomerase II. Radikalbildung. Hemmung der Angiogenese.

Wirkstoff aus der Rinde der nordamerikanische Eibe (Taxus brevifolia). Halbsynthetische Herstellung unter Verwendung der Ausgangssubstanz 10-Deacetylbaccatin aus den Blättern von Taxus baccata. Antimikrotubuläre Wirkung: Störung der strukturellen Reorganisation der intrazellulären Mikrotubuli, dadurch dass deren Depolymerisation verhindert und die Aggregation freier Tubulieinheiten gefördert wird. Es kommt zur Akkumulation sehr stabiler, funktionsgestörter Tubuli. Durch die Störung im Bereich der Mikrotubuli können sich auch der Spindelapparat nicht ausbilden und eine regelrechte Mitose nicht ablaufen. Es kommt zur Akkumulation der Zellen in der G2/M-Phase und damit nicht mehr zum Übertritt in die G1-Phase. Induktion von Apoptose (z. T. p53-unabhängig). Das als Detergens verwendete polyäthoxylierte Rizinussöl (Cremophor EL) trägt wahrscheinlich mit zur Wirkung bei, indem es den Eintritt von Zellen in die Mitosephase blockiert bzw. die Aktivität des P170-Glykoproteins bei »multiple drug resistance« hemmt.

Mitosehemmer. Hemmung der intrazellulären Tubulinsynthese. Arretierung der Zellen in der Metaphase der Mitose. Störung der DNS- und RNS-Synthese. Insbesondere durch Vindesin Stimulation der Adenylatzyklase zur Bildung von »second messenger« (cAMP) und damit Hemmung der Zellteilung. Hemmung sekretorischer Zellleistungen (Albumin, Lipoprotein)

Mitoxantron (=MITOX, MIX)

Paclitaxel (=PAC)

Vinblastin (=VBL)

Chinon, bevorzugt unter anaeroben Bedingungen (bioreduktive Alkylierung). Deshalb besteht eine größere Sensitivität hypoxischer, azidotischer Zellpopulationen.

i.v.

i.v. (ZVK)

− Überempfindlichkeit, − Knochenmarkinsuffizienz, − Neuropathie, − schwere Herzschäden

− Knochenmarkinsuffizienz, − Neuropathie, − Darmtransportstörung

Erhöhung des Doxorubicinspiegels bei gleichzeitiger Gabe. Ketoconazol hemmt den CYPMetabolismus von Paclitaxel.

Bei Kombination mit Mitomycin innerhalb von Minuten bis zu mehreren Stunden nach Injektion von Vinkaalkaloiden Bronchospasmus und Atemnot möglich (bis zu 2 Wochen nach der letzten Mitomycingabe). Kombination von Bleomycin und Cisplatin: Raynaud-Syndrom (bei Patienten mit Hodentumor). Verminderte Blutspiegel von Phenytoin, erhöhte Krampfneigung. L-Asparaginase kann bei Verabreichung vor Vinblastinsulfat dessen hepatische Clearance vemindern.

− Allergische, − Reaktion (obligate Prophylaxe), − Myelotoxizität, − Neurotoxizität, − Kardiotoxizität

− − − −

Myelotoxizität, Neurotoxizität, Mukositis, Ileusgefahr

i.v. lokal (intrapleural, -peritoneal)

− Vorbestehende Herzschäden, − Knochenmarkinsuffizienz

Nicht mit Heparin oder anderen Medikamenten in einer Infusion mischen.

− Kardiotoxizität, − Myelotoxizität

10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie 139

10

140

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Die Dosis des Chemotherapeutikums wird den hämatologischen Parametern angepasst ( Tab. 10.5). Durch die Untersuchungen von Pizzo (1984) konnte gezeigt werden, dass der Grad der Granulozytopenie mit Auftreten schwerer infektiöser Komplikationen korreliert. Eine Granulozytopenie von weniger als 1000 pro mm3 verursacht bei 12% der Patienten eine fieberhafte Infektion. Ein Granulozytenabfall auf Werte von weniger als 100 Granulozyten pro mm3 führt sogar bei 30% der Patienten zu einem fieberhaften Infekt. Mit zunehmender

 Tab. 10.4. Zeitliche Differenzen im Auftreten des Nadirs in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum Substanz

10

Tag der maximalen Myelosuppression (»Nadir«)

Vinblastin

4–10

Doxorubicin

6–13

Epirubicin

6–13

Mitoxantron

6–13

Methotrexat

7–14

Ifosfamid

7–14

Gemcitabin

7–14

5-Fluorouracil

9–14

Docetaxel

10–12

Paclitaxel

10–12

Cisplatin

12–14

Carboplatin

12–14

Etoposid

16

Dauer der Granulozytopenie steigt zudem die Inzidenz der Sepsis bis auf 100% an. Aufgrund der nur kurzen Halbwertszeit der Granulozyten (6 h) sind Granulozytentransfusionen nur von begrenztem klinischem Nutzen. Die Myelotoxizität stellte lange Zeit bei vielen Therapien die limitierende Nebenwirkung dar. Mit der Möglichkeit, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, die die Bildung der verschiedenen Blutzellen und ihre Ausreifung regulieren, gentechnologisch, d. h. rekombinant, herzustellen, konnte die Myelotoxizität als limitierender Faktor überwunden werden (Bronchud et al. 1988; Gabrilove et al. 1988). Bokemeyer (2002) zeigte einen Überlebensvorteil von Patienten unter Chemotherapie, bei denen der Hämoglobinwert unter Chemotherapie auf über 10,5 g/ dl eingestellt wurde, so dass der Therapieerfolg hierdurch auch diesbezüglich positiv zu beeinflussen ist. Zu den humanen koloniestimulierenden Faktoren der Hämatopoese gehören (Platzer 1990): GM-CSF, GCSF, M-CSF, SCF, IL-3, IL-6, IL-11, Erythropoetin und Thrombopoetin. Von klinischer Bedeutung sind heute:

G-CSF (z. B. Filgastim, Lenogastrim),

GM-CSF (z. B. Molgramostim),

Erythropoetin. Golde (1990) konnte unterschiedliche In-vivo-Effekte der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren auf die entsprechenden Zielzellen nachweisen ( Tab. 10.6). Kuderer et al. zeigten in einer Metaanalyse von 14 randomisierten Studien mit Kontroll-/Placebo-Arm und prophylaktischer G-CSF-Gabe bei Standardchemotherapie (n=3091) einen signifikanten Rückgang febriler Neutropenien. Die Häufigkeit infektionsassoziierter Mortalität war unter

 Tab. 10.5. Myelotoxisch wirksame Substanzen – Richtlinien zur Dosisreduktion Leukozyten/nl

>3000

2500–3000

2000–2500

150000

100000–150000

75000–100000

Vinblastin; Obstipation: Vinblastin > Vincristin). Diese können nach Beendigung der Therapie noch zunehmen. Die Rückbildung erfolgt sehr langsam, Restschäden können bleiben. Die Neurotoxizität der Vinkaalkaloide tritt schon ab einer sehr geringen Dosis (ab 6 mg) auf. Sie umfasst neben der peripheren Neuropathie auch autonome Veränderungen (Obstipation, Impotenz, Hypotension). Auch die Hirnnerven können in Mitleidenschaft gezogen werden (Rekurrens- und Fazialisparese, Optikusatrophie, Ptosis). Die Rückbildung erfolgt in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis, teilweise sehr verzögert. Nach Verabreichung von Paclitaxel werden periphere und autonome Neuropathien beschrieben. Im Vordergrund stehen sensorische Störungen. Auch hier ist die Toxizität kumulativ. Bei Verwendung potenziell neurotoxischer Substanzen muss daher vor Einleitung der Therapie eine neurologische Untersuchung mit Beurteilung der Sensibilität durchgeführt werden. Ebenso sollten die Funktionen der Hirnnerven (Audiogramm vor Cisplatingabe obligat) erfasst werden.

Dermatotoxizität Haut- und Schleimhautreaktionen treten bei den meisten Chemotherapeutika auf (Bronner u. Hood 1983).

Man unterscheidet allergische Reaktionen (Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid, 5-Fluorouracil, Methotrexat, Mitomycin C, Paclitaxel), toxische Erytheme (Bleomycin, Etoposid, Methotrexat), Hyperpigmentationen (Bleomycin, an den Schleimhäuten: Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid), Photosensitivität (Bleomycin, 5-Fluorouracil, Methotrexat und Vinblastin) sowie Nagelveränderungen (Bleomycin, Doxorubicin, 5-Fluorouracil und Methotrexat). Das Ausmaß einer Mukositis wird durch die Leukozytendepression bestimmt, andererseits finden sich ausgeprägte Ulzera im Bereich der Schleimhäute auch ohne begleitende Granulozytopenie. Als Prophylaxe wird neben einer Hautpflege die Vermeidung von Schleimhautverletzungen (Vermeidung von Tabak, Alkohol, sehr heißen/kalten Speisen oder Getränken) sowie eine intensive Mundpflege (4-mal täglich 30 min) durchgeführt. Die Mundpflege beinhaltet 4-mal täglich durchgeführte Spülungen mit antiseptischen Lösungen (z. B. Hexoral) sowie die Entfernung vorhandener Speisereste und intensive Pflege der Zähne mit einer weichen Bürste. Zahlreiche Zytostatika (Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Methotrexat, Vinblastin, Etoposid, Bleomycin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Mitomycin) führen nach systemischer Anwendung zu reversibler Alopezie. Eisgekühlte Kopfhauben können als Alopezieprophylaxe eingesetzt werden, verhindern den Haarausfall jedoch nicht vollständig.

Emesis Übelkeit und Erbrechen unter der Chemotherapie schränken die Lebensqualität der Patienten erheblich ein und können eine stationäre Aufnahme bedingen. Die verschiedenen Chemotherapeutika weisen eine unterschiedliche emetogene Potenz auf ( Tab. 10.12). Einzelheiten zur Therapie der chemotherapieinduzierten Emesis sind in  Kap. 11 »Supportive Maßnahmen« aufgeführt. Ziel der antiemetischen Therapie ( Tab. 10.13) ist es, sowohl das akute Erbrechen als auch das verspätet einsetzende Erbrechen und das vor einem neuen Behandlungszyklus entstehende sog. antizipatorische Erbrechen zu verhindern. Die Verwendung der Antiemetika wird bei cisplatininduziertem Erbrechen unterschiedlich beurteilt. Fink et al. (1987) wiesen eine erhöhte Wirksamkeit von Ondansetron im Vergleich zu Metoclopramid bei akutem cisplatininduziertem Erbrechen nach. 73% der mit Ondansetron therapierten Patienten wiesen eine vollständige Kontrolle der Emesis auf im Gegensatz zu 41% der mit

145 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Metoclopramid behandelten Patienten. Einen positiven Effekt hat außerdem Kortison. Eine neue Generation der antiemetisch wirksamen Substanzen bildet die Gruppe der Neurokin-1-RezeptorAntagonisten (NK1-Antagonisten). Diese verhindern die Bindung von Mediatoren wie beispielsweise Substanz P an den NK1-Rezeptor, der sowohl in der akuten wie auch in der verzögerten Phase der Emesis eine wichtige Rolle spielt. Während für die 5-HT3-Rezeptorantagonisten eine im Therapieverlauf nachlassende Wirkung beschrieben wird, bleibt die der NK1-Antagonisten auch nach mehreren Zyklen erhalten und kann so eine Protektion gegen Nausea und Emesis über mehrere Therapiezyklen gewährleisten (de Wit et al. 2003; Hesketh et al. 2003). In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die orale Gabe von Aprepitant in einem Kombinationsregime mit einem Serotoninrezeptorantagonisten plus Dexamethason akutes und verzögertes Erbrechen bei hoch emetogenen, auf Cisplatin basierenden Chemotherapien verhindern kann (Aapro et al. 2005)

 Tab. 10.12. Chemotherapieinduziertes Erbrechen in Abhängigkeit vom verwendeten Zytostatikum (Toxizitätsgrade) Grad 1

Grad 2

Grad 3

Bleomycin Docetaxel Methotrexat Vinblastin

Carboplatin Doxorubicin Epirubicin Etoposid 5-Fluorouracil Ifosfamid Mitomycin Mitoxantron Paclitaxel

Cisplatin Estramustinphosphat

10.2.4 Beeinträchtigung der Fertilität

und Induktion von Zweittumoren  Tab. 10.14 gibt eine Übersicht über die zytostatikabe-

dingte Keimzellschädigung. In der Urologie spielt die gonadale Toxizität in erster Linie bei den Hodentumorpatienten eine Rolle, da die anderen urologischen Tumoren eher im höheren Lebensalter auftreten. Erschwerend kommt hinzu, dass Hodentumorpatienten bereits zu 50–70% prätherapeutisch eine verminderte Fertilität aufweisen (Fossa et al. 1985). Nach Verabreichung einer Kombinationschemotherapie mit PVB oder PEB kommt es bei 70–90% der Patienten zu einer Azoospermie (Drasga et al. 1983). Nach 1–3 Jahren weisen jedoch 50–60% der Patienten wieder eine Spermatogenese auf (Fossa et al. 1985). Von Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch die Anzahl und Art der verabreichten Chemotherapiekurse. So ist nach 2 Kursen einer PEB-Polychemotherapie keine längerdauernde Beeinträchtigung der Fertilität zu befürchten (Pont u. Albrecht 1997).

 Tab. 10.14. Zytostatika, die mit unterschiedlicher Fertilitätseinschränkung assoziiert sind

Gesichert

Spermatotoxisch

Ovarielle Dysfunktion

Chlorambucil

Chlorambucil

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid

Nitrosoharnstoff

Busulfan

Busulfan

CCNU

Procarbazin CCNU

 Tab. 10.13. Substanzen in der Behandlung der Zytostatika induzierten Nausea und Emesis

Wahrscheinlich

Doxorubicin

Doxorubicin

Vinblastin

Vinblastin

Cytarabin

Procarbazin

Methotrexat

Methotrexat

5-Fluorouracil

5-Fluorouracil

6-Mercaptopurin

6-Mercaptopurin

Vincristin

Actinomycin D

Substanz

Handelsname

Dosierung/Applikation

Metoclopramid

Paspertin/MCP

10–30 mg/Tag i.v.

Dimenhydrinat

Vomex

10–30 mg/Tag i.v.

Triflupromazin

Psyquil

10–30 mg/Tag i.v.

Ondansetron*

Zofran

8–32 mg/Tag i.v. Bleomycin

Etoposid

Aprepitant

Emend

125 mg/Tag 1 p.o., 80 mg/Tag 2 und 3 p.o.

Etoposid

Nitrosoharnstoff

8–12 mg/Tag p.o.

Cisplatin

Unwahrscheinlich

Nicht bekannt

Dexamethason

* Vergleichbar zu Ondansetron sind die Substanzen Dolasetron, Granisetron, Tropisetron.

10

146

10

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Eine kumulative Cisplatindosis über 600 mg/m2 KOF führt dagegen zu einer bleibenden Infertilität (Petersen et al. 1994). Zytostatika sind prinzipiell mutagene Substanzen. So behindern Vinkaalkaloide die Ausbildung des für die Zellteilung benötigten Spindelapparates, Alkylanzien inhibieren die Reduplikation der DNA. Im Tierexperiment konnten mutagene Schädigungen an Keimzellen im Sinne von chromosomalen Translokationen induziert werden, die theoretisch vererbbar sind. Für den Menschen ließ sich diesbezüglich anhand bisher vorliegender Ergebnisse kein erhöhtes Missbildungsrisiko für die Nachkommen chemotherapierter Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigen. Ebenso gibt es bisher keinen Anhalt für ein erhöhtes Tumorrisiko der Nachkommen ehemaliger Tumorpatienten (Thurber 1989). Andererseits besteht die Möglichkeit beim behandelten Patienten selbst, einen Zweittumor zu entwickeln. Größere Serien liegen im Zusammenhang mit dem Morbus Hodgkin vor, bei dem das Risiko einer therapieassoziierten sekundären akuten myeloischen Leukämie besteht. Allgemein wird die AML als häufigste Zweitneoplasie nach Chemotherapie betrachtet. Bei Hodentumorpatienten, die im Rahmen der Polychemotherapie Etoposid in einer Gesamtdosis >2 g erhielten, liegt das Risiko einer sekundären AML 3- bis 8-fach höher gegenüber der Normalbevölkerung (Nichols et al. 1993; Bokemeyer et al. 1994). Solide Zweitneoplasien stehen vorwiegend mit einer vorangegangenen Strahlentherapie im Zusammenhang.

genau geprüft werden, insbesondere auch, ob der Beginn der Behandlung nicht so weit aufgeschoben werden kann, bis das Kind lebensfähig ist und die Geburt eingeleitet werden kann (Sauer 2000).

10.2.5 Wechselwirkungen in der Anwendung

von Zytostatika Die Kombination von Zytostatika mit anderen Substanzen bedingt in der Regel eine vermehrte Toxizität. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial zeigt  Tab. 10.15. So hat die Kombination von Cisplatin mit Cephalosporinen oder Aminoglycosiden eine vermehrte Nephrotoxizität und Ototoxizität zur Folge. Ein weiterer unerwünschter Effekt in der Wechselwirkung von Zytostatika mit anderen Substanzen sind antagonistische Mechanismen, die die Wirkung des Zytostatikums abschwächen ( Tab. 10.16). Die Kombination mehrerer Chemotherapeutika oder Zufügen anderer Substanzen soll einen synergistischen Ef Tab. 10.15. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial Zytostatikum

Additivum

Gesteigerte Toxizität

Bleomycin

Cyclophosphamid

Pneumotoxizität

Cisplatin/ Carboplatin

Vinblastin

Nephrotoxizität

Doxorubicin Methotrexat Ifosfamid

Zytostatika und Schwangerschaft

Metoclopramid

Macht eine Erkrankung während, insbesondere im frühen Schwangerschaftsstadium, eine chemotherapeutische Behandlung notwendig, so ist mit der Patientin im Einzelfall zu prüfen und abzuwägen, ob die Schwangerschaft abgebrochen werden sollte, oder ob die Risiken einer zunächst zuwartenden Haltung mit späterem Beginn der Chemotherapie vertretbar sind.

Furosemid

Hinweis

I

I

Als generelle Richtlinie kann folgendes gelten: Eine zytostatische Therapie ist im 1. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. Sofern eine gesicherte Indikation für eine zytostatische Behandlung besteht, muss der Patientin der Schwangerschaftsabbruch nahegelegt werden.

Amphotericin B

Doxorubicin

Cephalosporine

Nephrotoxizität +

Aminoglykoside

Ototoxizität

Mitoxantron

Kardiotoxizität

Epirubicin Cyclophosphamid Antrazykline 5-Fluorouracil

Interferon-α

Myelotoxizität

Amphotericin B Allopurinol Leucoverin Methotrexat

Alkohol

Hepatotoxizität

Cisplatin

Nephrotoxizität

Aminoglykoside

Im 2. und 3. Trimenon ist eine Fortsetzung der Schwangerschaft unter gewissen Umständen möglich. Dennoch muss auch hier die Indikation zur zytostatischen Therapie

Trimethoprim

Vinblastin

Etoposid

Pneumotoxizität

Mitomycin

Pneumotoxizität

147 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

fekt erzielen. Synergistische Wirkung wurde bei der Anwendung der in  Tab. 10.17 aufgeführten Substanzen erzielt. Zytostatika können zu einer Wirkungsverstärkung oraler Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika führen. Dies kann zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien, Blutungen oder einer Apnoe führen ( Tab. 10.18).

 Tab. 10.17. Synergistischer Wirkmechanismus bei der Kombination mehrerer Substanzen Zytostatikum

Additivum mit synergistischer Wirkung

Doxorubicin

Amphotericin Verapamil

Etoposid

10.2.6 Applikationshinweise 5-Fluorouracil

Bei systemischer Applikation dürfen die Zytostatika aufgrund möglicher physikalischer und chemischer Unverträglichkeiten in der Regel nicht als Mischinfusion zubereitet werden. Die meisten Zytostatika führen zu einer starken lokalen Reaktion auch des Gefäßsystems, so dass die venöse Injektion von Chemotherapeutika über großlumige Zugänge erfolgen soll. Dies ist in der Regel durch Punktion zentral gelegener Gefäße wie der V. subclavia oder V. cava superior möglich. Die Applikation der Substanzen erfolgt über einen zentralen Venenkatheter. Die Lage des Applikationssystems wird radiologisch bzw. mittels EKG überprüft. Bei wiederholter systemischer Anwendung von Zytostatika kann die Implantation eines subkutan gelegenen Applikationssystems mit Zugang zu einem zentralvenösen Gefäß, in der Regel der V. subclavia, alternativ auch der V. brachiocephalica, durchgeführt werden ( Abb. 10.4). Die Punktion des leicht zu tastenden Reservoirs geschieht

Vincristin Vinblastin Amphotericin B Allopurinol Vincristin Vinblastin Kalziumfolinat Interferon

Ifosfamid

Cisplatin 5-Fluorouracil Barbiturate Allopurinol Glukokortikoide

Methotrexat

Amphotericin B Tetrazykline Sulfonamide Metamizol Trimethoprim Barbiturate Phenytoin Salicylate

 Tab. 10.16. Antagonistische Mechanismen mit Abschwächung der Wirkung des Zytostatikums Zytostatikum

Additivum mit antagonistischer Wirkung

Cisplatin

Aluminiumkomplexbildner Metoclopramid

Carboplatin

Natriumthiosulfat

Doxorubicin

Barbiturate

Epirubicin

Barbiturate

5-Fluorouracil

Tamoxifen

Probenecid Mitoxantron

Verapamil Trizyklische Antidepressiva Mitomycin Vinblastin

N-Acetylcystein

Methotrexat

Bleomycin Vincaalcaloide Penicillin

Cisplatin Interferon Verapamil Nifedipin Tamoxifen Estramustinphosphat

Dipyridamol Ifosfamid

Diazepam

Zytostatikum

Additivum mit synergistischer Wirkung

 Tab. 10.18. Implikationen einiger Chemotherapeutika mit Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika

Allopurinol

Zytostatikum

Substanz

Nebenwirkung

Glukokortikoide

Methotrexat

Antikoagulanzien

Blutung

Antidiabetika

Hypoglykämie

Paclitaxel

Doxorubicin

Vinblastin

Cisplatin

Etoposid

Ifosfamid

Antidiabetika

Hypoglykämie

Antikoagulanzien

Blutung

10

148

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.19. Spezielle Maßnahmen im Umgang mit einigen Zytostatika – Paravasate. (Mod. nach Barth u. Kloke 2003) Substanz

Maßnahme

Cisplatin

3 Tage lang 4-mal15–20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder:

Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na2S2O3)-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983)

oder:

mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980)

Doxorubicin und Epirubicin

10

3 Tage lang 4-mal 15–20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder:

25–50 mg Hydrokortison pro geschätztem ml Paravasat subkutan oder intradermal injizieren (Bellone 1981; van Sloten Harwood et al. 1984)

oder:

Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaluronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaClLösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3–4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaClLösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979)

oder:

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phosphat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982)

Estramustin

50–100 mg Hydrokortison infiltrieren; 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H) mehrmals auftragen; 24 h lang Eispackungen auflegen

Etoposid/VP16

Paravasatstelle mit 1 ml Hyaluronidase (150 IE; z. B. Kinetin) infiltrieren und mäßige Wärmeanwendung (van Sloten Harwood u. Aisner 1984)

Mitomycin C

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin) oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982)

oder:

Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na2S2O3)-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983)

oder:

mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980)

Vinblastin

Paravasatstelle schwach erwärmen oder:

Paravasatstelle mit 1 ml Hyaluronidase (150 IE; z. B. Kinetin) infiltrieren und mäßige Wärmeanwendung (van Sloten Harwood u. Aisner 1984)

oder:

Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaluronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaClLösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3–4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaClLösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979)

oder:

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

149 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

über ein speziell dafür gefertigtes Punktionssystem. Ein venöses Portsystem kann bis zu 2000-mal punktiert werden. Die paravenöse Injektion einiger Zytostatika führt zu ausgeprägten Gewebereaktionen mit begleitender Rötung, Schwellung, Schmerzen und späterer Entwicklung von Nekrosen und ist daher als ernsthafte Komplikation zu betrachten. Treten Schmerzen oder eine Rötung auf und besteht der Verdacht auf ein Paravasat, so ist die weitere Injektion des Zytostatikums sofort zu beenden. Erfolgte die Applikation über einen peripheren Zugang, wird möglichst viel Flüssigkeit aspiriert und ggf. ein Antidot verabreicht.  Tab. 10.19 gibt eine Übersicht über spezielle Maßnahmen im Umgang mit einigen Zytostatika.


Abb. 10.4. Venöser Port

10.2.7 Zubereitung und Entsorgung

von Zytostatika Die meisten Zytostatika greifen am Zellkern an. Dies führt in der Regel zu Veränderungen an der DNA und ihren Reparaturmechanismen. Somit sind die Substanzen potenziell karzinogen, teratogen und mutagen. Diese möglichen Gefahren müssen bei der Zubereitung der Substanzen bedacht werden, so dass nur mit der Chemotherapie geschultes Personal damit betraut werden darf. Eine gefahrlosere und kostengünstigere Möglichkeit ist die Zubereitung der applikationsfertigen Substanz durch den kooperierenden Apotheker. Falls die zentrale Zubereitung durch den Apotheker nicht gewährleistet ist, muss diese unter bestimmten Schutzmaßnahmen von speziell geschultem Personal vorgenommen werden. Zu den Schutzvorrichtungen gehören:

das Tragen von Handschuhen,

Mundschutz

Schutzbrille. Die Zubereitung der applikationsfertigen Lösung wird unter Beachtung der genannten Schutzmaßnahmen an einer Werkbank mit vertikalem Flow der Sicherheitsstufe II vorgenommen. In  Tab. 10.20 werden Methoden der chemischen Inaktivierung für verschiedene Chemotherapeutika dargestellt.

 Tab. 10.20. Chemische Inaktivierung verschiedener Zytostatika. (Nach Schaaf u. Schott 1984) Substanz

Maßnahme

Bleomycin

Verdünnung auf ca. 1%-ige Lösung. Zugabe von 1 g Ätznatron/100 ml. Nach 5 h mit Essig- oder Salzsäure neutralisieren.

Temperatur 900°C

Cisplatin

Behandeln mit verdünnter Salzsäure in Gegenwart von Aluminium (z. B. Bördel-Verschluss der Injektionsflasche). Die Substanz wird bis zum metallischen Platin reduziert.

Temperatur 700°C

Doxorubicin

Behandeln mit Chlorbleichlauge (Liquor Natrii hypochlorosi), die mit 10 Teilen Wasser verdünnt wurde. Die Oxidation des Wirkstoffmoleküls wird durch Entfärbung angezeigt.

Temperatur 700°C

Estramustin

Behandeln mit 5- bis 10%-iger methanolischer Natronlauge, 24 h bei Raumtemperatur.

Temperatur 1000°C

Etoposid

Keine Methode bekannt.

Temperatur 1000°C

5-Fluorouracil

a) Behandeln mit konzentrierter NaOH über mehrere Stunden. b) Verfahren analog bei Daunorubicin.

Temperatur 700°C

Ifosfamid

Geeignete Methoden werden noch entwickelt.

Keine Angaben

Methotrexat

Behandeln mit 1 nNaOH oder NH4OH-Lösung. Optimal wäre eine Autoklavierung dieser Lösung für 1 h bei 12,5 bar.

Temperatur 1000°C

Mitomycin

Behandlung mit starken Säuren, Zersetzung von Mitomycin bei pH-Wert 1.

Temperatur 1000°C

Mitoxantron

Pro Gramm Mitoxantron 20 g einer etwa 40%-igen Kalziumhypochloritlösung zusetzen (Abzug!).

Temperatur 1000°C

Vinblastin, Vincristin, Vindesin

Keine Methode bekannt. Vernichtung unproblematisch, da sehr temperaturlabil.

Temperatur 500°C

10

150

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

10.2.8 Chemotherapieprotokolle

Cisplatin, Methotrexat Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom ( Tab. 10.21).

Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom ( Tab. 10.22).

Gemcitabin/Cisplatin Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom ( Tab. 10.23).

Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 1

Methotrexat+

40 mg/m2 KOF

Tag 8, 15

+ am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure. Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.22. Chemotherapieprotokoll für Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin Substanz

Dosierung

Applikation

Methotrexat+

30 mg/m2 KOF

Tag 1, 15, 22

Vinblastin

3 mg/m2 KOF

Tag 2, 15, 22

Carboplatin, Taxol

Doxorubicin*

30 mg/m2 KOF

Tag 2

Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom ( Tab. 10.24).

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 2

Mitoxantron

10

 Tab. 10.21. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Methotrexat

Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom ( Tab. 10.25).

Docetaxel Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom ( Tab. 10.26).

Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin

+ Am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure. * Alternativ Epirubicin 45 mg/m2 KOF Wiederholung nach 28 Tagen.

 Tab. 10.23. Chemotherapieprotokoll für Gemcitabin/ Cisplatin Substanz

Dosierung

Applikation

Gemcitabin

1250 mg/2 KOF

Tag 1, 8

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 2

Wiederholung nach 21 Tagen.

Indikation: metastasiertes Peniskarzinom ( Tab. 10.27).  Tab. 10.24. Chemotherapieprotokoll für Carboplatin, Taxol

Cisplatin, Etoposid, Bleomycin Indikation: Hodentumoren (alle Nichtseminome, fortgeschrittene Seminome;  Tab. 10.28).

Substanz

Dosierung

Applikation

Taxol

175 mg/m2 KOF

Tag 1

Carboplatin

400 mg/m2

Tag 1

KOF

Wiederholung nach 21 Tagen.

Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid Indikation: fortgeschrittene Germinalzelltumorstadien, chemotherapierefraktär, Pulmonalinsuffizienz ( Tab. 10.29).

Carboplatin Indikation: Seminom im klinischen Stadium I ( Tab. 10.30).

 Tab. 10.25. Chemotherapieprotokoll für Mitoxantron Substanz

Dosierung

Applikation

Mitoxantron

14 mg/m2 KOF (höchste Gesamtdosis 160 mg)

Tag 1

Wiederholung nach 21 Tagen.

151 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

 Tab. 10.26. Chemotherapieprotokoll für Docetaxel Substanz Docetaxel

Dosierung

Applikation

2

75 mg/m KOF

Tag 1

Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.27. Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 1

Methotrexat

40 mg/m2 KOF

Tag 8, 16

Bleomycin

30 mg

Tag 8, 16

Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.28. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Etoposid, Bleomycin Substanz

Dosierung mg/m2

Applikation

Cisplatin

20

Etoposid

100 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Bleomycin

30 mg

Tag 1, 9, 16

KOF

Tag 1–5

Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.29. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

20 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Etoposid Ifosfamid

2

75 mg/m KOF 2

1200 mg/m KOF

Tag 1–5 Tag 1–5

Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.30. Chemotherapieprotokoll für Carboplatin Monotherapie Substanz

Dosierung

Applikation

Carboplatin

Gemäß AUC, Carbo (mg) = AUCWert x (GFR + 25)

Tag 1

Wiederholung nach 28 Tagen.

10.2.9 Targetspezifische Therapie

Ziel der therapeutischen Überlegungen war es immer, eine möglichst spezifisch gegen den Tumor gerichtete Therapieform zu entwickeln, die es ermöglicht, das Tumorgewebe selektiv zu zerstören. Diese Entwicklung hat dazu geführt, dass eine Reihe von Proteinen gefunden worden sind, die von Tumorgewebe im Vergleich zu Normalgewebe überexprimiert werden. Antikörper, die spezifisch gegen diese Proteine gerichtet sind, könnten ein Ziel für hochselektive Formen der Tumorbehandlung darstellen. Generell muss aber beachtet werden, dass Antikörper insgesamt nur ein geringes Potenzial zur Tumorzellabtötung bieten. So ist bei vielen Patienten der Nachweis von Antikörpern gegen ihren Tumor erbracht worden, ein Einfluss auf den Krankheitsverlauf konnte aber nicht gezeigt werden. Die Möglichkeit der Herstellung großer Mengen hochaffiner, gegen den Tumor gerichteter Antikörper hat zur Applikation von Antikörpern zur Malignombehandlung geführt. So wurden humanisierte Antikörper (Rituximab) gegen das CD20-Molekül, das auf B-Zellen exprimiert wird, und Antikörper gegen den HER-2/neu-Rezeptor (Trastuzumab), der auf epithelialen Tumoren überexprimiert sein kann, zu zuverlässigen Medikamenten in der onkologischen Behandlung. Jeder dieser Antikörper für sich allein kann eine Tumorregression induzieren, und beide scheinen den Effekt einer zytostatischen Chemotherapie überadditiv zu verstärken, wenn die Chemotherapie kurz nach der Antikörpergabe erfolgt. Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom konnte Atkins (2004) durch den gegen den VEGF-Rezeptor gerichteten Antikörper Bevacizumab einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf nachweisen. Für das Prostatakarzinom scheinen die Tyrosinkinasen einen Angriffspunkt für eine targetspezifische Therapie zu bieten. Untersuchungen von Hofer, Di Lorenzo und Lara zeigten die Expression von PDGF-R, HER-2, c-Kit und EGF-R in 15–60% der Fälle. Durch die Inhibierung des PDGF-Rezeptors durch Glivec wurde von Rao (2005) ein positives Ansprechen des PSA-Wertes beschrieben. Die Expression von H-Ras in 40–80% der Fälle beim Harnblasenkarzinom ist derzeit Anlass zur Durchführung klinischer Studien unter der Fragestellung, ob auch hier durch eine antikörpergestützte Therapie ein positiver Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu erzielen ist.  Tab. 10.31 zeigt die derzeitigen individuellen Therapieoptionen in Abhängigkeit immunhistochemischer Expressionsanalysen. Ebenfalls wirksam könnte auch die Kopplung von Medikamenten, Toxinen, Isotopen, photodynamischen Substanzen und anderen tumorwirksamen Zusätzen sein.

10

152

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.31. Therapieoptionen nach immunhistochemischer Expressionsanalyse Exprimiertes Protein

Therapeutikum

VEGF-R

Bevacizumab

EGF-R

Iressa, Erbitux

c-Kit

Glivec

PDGF-R

Glivec

HER-2

Trastuzumab

H-Ras

BAY 43-9006

Radiokonjugate wie der 90Yttrium-gekoppelte und gegen das auf Lymphozyten exprimierte CD20-Molekül gerichtete Antikörper Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin) sind bereits zugelassen.

10.3

10

Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

Chr. Doehn, D. Jocham 10.3.1 Vorbemerkungen und Klassifikationen

Die Nebenwirkungen einer Tumortherapie stellen neben dem Tumoransprechen, der Heilung und der Lebenserwartung einen wichtigen Parameter zur Beurteilung einer onkologischen Behandlung dar. Sie beeinflussen wesentlich die Lebensqualität eines Tumorpatienten. Die Kenntnis von Nebenwirkungen einer Therapie ist Voraussetzung für deren Behandlung und die Entscheidung inwieweit eine Fortführung der Therapie möglich ist. In diesem Kapitel werden Nebenwirkungen einer Immuntherapie des Prostatakarzinoms, Harnblasenkarzinoms und Nierenzellkarzinoms behandelt. Hierbei wird in erster Linie auf eine systemische mittels Antikörpern, Zytokinen, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Inhibitoren des »mammalian target of rapamycin« (mTOR), Vakzine sowie intravesikale Therapie mit Bacille Calmette et Guérin (BCG) fokussiert. Es existieren verschiedene Klassifikationen von Nebenwirkungen einer onkologischen Therapie (Seegenschmidt et al. 1999). Hierbei werden klinische Symptome wie auch Laborbefunde bewertet. Die alte WHO-Klassifikation unterscheidet eine Nebenwirkung in mild, moderat und schwer. Demgegenüber unterscheiden die »Common Toxicity Criteria« (CTC) in ihrer zweiten und dritten Version (aus den Jahren 1999 bzw. 2003) zwischen milden,

moderaten, schweren, lebensbedrohlichen und zum Tode führenden Nebenwirkungen (www.ctep.cancer.gov). Eine Übersicht in deutscher Sprache ist auch unter www.onkologie2008.de abrufbar. Im Jahr 2003 wurden die »Common Terminology Criteria for Adverse Events« (CTCAE) eingeführt, die Nebenwirkungen durch Operationen oder Strahlentherapie sowie Langzeitnebenwirkungen stärker berücksichtigen und derzeit in der Version 3.0 aus dem Jahr 2006 verfügbar sind (www.ctep.cancer.gov).

10.3.2 Immuntherapie des Prostatakarzinoms

Die Immuntherapie des Prostatakarzinoms erfolgt derzeit in erster Linie mittels Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Vakzineansätzen ( Tab. 10.32).

Antikörpertherapie des Prostatakarzinoms Antikörper sind nicht tumorspezifisch und können deshalb auch mit »normalen« Zellen reagieren. Es werden murine und humane Antikörper unterschieden. Nachteil der erstgenannten ist eine mögliche Induktion von Antikörpern durch den Empfänger mit der Folge der Inaktivierung und auch Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion. Um dies zu verhindern, wurden chimäre (33% Humananteil) und humanisierte (90% Humananteil) Antikörper hergestellt. Ziel einer Antikörpertherapie beim Prostatakarzinom ist zumeist der Endothelin-Rezeptor und der endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR).

Endothelin-Rezeptor-Antikörpertherapie Endotheline (ET) sind Faktoren, die u. a. den Gefäßtonus, die Schmerzleitung, die Hormonproduktion und die Zellproliferation beeinflussen. Die Endothelinfamilie besteht aus mehreren Isoformen (ET-1, ET-2, ET-3). Atrasentan (Xinlay) ist ein potenter Antagonist des Endothelin-ARezeptors. In einer dreiarmigen Studie wurden 288 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom entweder mit Placebo oder mit 2,5 mg bzw. 10 mg Atrasentan (Xinlay) p.o. täglich behandelt (Carducci et al. 2003). In den beiden Atrasentangruppen kam es gegenüber Placebo zu einem häufigeren Auftreten von Kopfschmerzen (20% vs. 10%), Rhinitis (28% vs. 13%), peripheren Ödemen (34% vs. 14%) und Dyspnoe (16% vs. 3%). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde jedoch als mild bis moderat eingestuft und konnte »symptomatisch« behandelt werden. Ein Patient musste die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen (Carducci et al. 2003). In einer aktuellen randomisierten Phase-III-Studie wurden 467 von 941 Patienten mit einem nicht metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinom mit 10 mg

153 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

 Tab. 10.32. Neue Immuntherapeutika: Wirkmechanismus, Applikation und typische Nebenwirkungen Immuntherapeutikum

Wirkmechanismus

Applikation

Typische Nebenwirkungen

Atrasentan (Xinlay)

Endothelin-Antikörper

p.o.

Kopfschmerzen, Rhinitis, periphere Ödeme, Dyspnoe

Bevacizumab (Avastin)

VEGF-Antikörper

i.v.

Hypertonus, Proteinurie, Diarrhö

Cetuximab (Erbitux)

EGFR-Antikörper

i.v.

Akne, Fieber, Überempfindlichkeitsreaktionen, Asthenie

Erlotinib (Tarceva)

TKI gegen EGFR

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Ödem, Hautausschlag

Gefitinib (Iressa)

TKI gegen EGFR

p.o.

Diarrhö, Hautausschlag, trockene Haut, Geschmacksveränderungen

GVAX

Allogene Vakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung

Imatinib (Glivec)

TKI: c-KIT, PDGFR, Bcr-Abl

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Gewichtszunahme, Ödem, Hautausschlag, Myalgie

Onyvax-P

Allogene Vakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung; gastrointestinale Symptome

Panitumumab (Vectibix)

EGFR-Antikörper

i.v.

Hautausschlag, Asthenie, Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis

Provenge

Autologe Vakzine

i.v.

Rigor, Fieber, gastrointestinale Symptome

Reniale

Autologe Vakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung

Sorafenib (Nexavar)

RAF-Kinase-Inhibitor

p.o.

Diarrhö, Hautausschlag, Hand-Fuß-Syndrom, Alopezie, Müdigkeit, Hypertonus, Neuropathie

Sunitinib (Sutent)

TKI gegen VEGF, PDGFR, KIT, FLT3, CSF-1R und RET

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Lymphopenie, Hautausschlag, Hypertonus

Temsirolimus (Torisel)

mTOR-Inhibitor

i.v.

Akne, Hautausschlag, Stomatitis, Asthenie, Übelkeit

Everolimus (Certican)

mTOR-Inhibitir

p.o.

Stomatitis, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Diarrhö, Pneumonitis

VEGF vascular endothelial growth factor; EGFR endothelial growth factor receptor; TKI Tyrosinkinase-Inhibitor; mTOR mammalian target of rapamycin; p.o. per os; i.v. intravenös; i.d. intradermal

Atrasentan täglich und 474 Patienten mit Placebo behandelt (Nelson et al. 2008). In der Atrasentangruppe kam es bei 26,4% der Patienten zu einem nebenwirkungsbedingten Studienabbruch gegenüber 16,4% in der Placebogruppe. Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Atrasentan (im Gefolge jeweils erstgenannt), die sich statistisch signifikant von den Nebenwirkungen unter Placebo unterschieden, gehörten periphere Ödeme (49,4% vs. 21,1%), nasale Kongestion (39,4% vs. 11,1%), Kopfschmerzen (17,7% vs. 11,3%), Dyspnoe (15,6% vs. 9,6%) und Obstipation (14,5% vs. 21,5%, also unter Placebo häufiger!) (Nelson et al. 2008).

PSMA-Antikörpertherapie Es handelt sich beim PSMA (Prostataspezifisches Membranantigen) um ein Typ-II-Membranprotein, das überwiegend von Prostatazellen exprimiert wird. Der Antikörper J591 bindet an das extrazelluläre Epitop des Moleküls (Nanus et al. 2003). In einer Arbeit von Bander

et al. wurde der Antikörper an 177Lutetium gekoppelt und bei 35 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom i.v. verabreicht. Es bestand eine dosislimitierende Myelotoxizität oberhalb einer Dosis von 75 mCi/ m2 (Bander et al. 2005). Neuere Arbeiten sind zu diesem Thema nicht verfügbar.

Tyrosinkinase-Inhibitoren beim Prostatakarzinom Gefitinib Gefitinib (Iressa) ist ein Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors. Hiermit verbunden sind eine Abnahme der Rezeptorphosphorylierung und eine potentielle Hemmung von Tumorzellproliferation, Angiogenese und Metastasierung. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde bei 40 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom Gefitinib (Iressa) in einer Dosierung von 250 mg bzw. 500 mg p.o. täglich verabreicht (Canil et al. 2005). Bis auf Müdigkeit waren

10

154

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

alle Nebenwirkungen 1. oder 2. Grades: Diarrhö (56%), Hautausschlag (39%), trockene Haut (33%), Geschmacksstörungen (22%), Anorexie (17%), Übelkeit (17%) und Stomatitis (11%). Es gab keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Dosierungen (Canil et al. 2005). In einer weiteren Studie an 58 Patienten mit einem nicht metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinom gehörten zu den häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (71%), Hautausschlag (57%), trockene Haut (36%), Übelkeit (31%), Akne (24%). Bei 11/58 Patienten wurde die Therapie nebenwirkungsbedingt abgebrochen (Small et al. 2007). In einer randomisierten Phase-II-Studie (Gefitinib plus Prednison versus Placebo plus Prednison) zeigte sich eine deutlich geringere Nebenwirkungsrate (Boccardo et al. 2008). Häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhö (21,1%), Abdominalschmerz (15,8%) und Erythem (7,8%).

Imatinib

10

Imatinib (Glivec) ist ein weiterer Inhibitor von Tyrosinkinasen. In einer Phase-II-Studie wurden der Effekt und das Nebenwirkungsprofil bei 21 Patienten mit einem hormonsensiblen Prostatakarzinom und PSA-Anstieg untersucht (Rao et al. 2005). Die Patienten erhielten 2×400 mg Imatinib (Glivec) p.o. täglich. Es zeigten sich eine Neutropenie Grad 4 in 2 Fällen sowie 9 weitere Ereignisse Grad 3 (1×Neutropenie, 1×Tachykardie, 3×Hautausschlag, 1×Diarrhö, 1×Dyspepsie, 1×Hämaturie und 1×Sehstörungen. Es traten 42 Ereignisse Grad 2 (z. B. Müdigkeit und Diarrhö) und 102 Ereignisse Grad 1 (z. B. Müdigkeit und Ödeme) auf (Rao et al. 2005). In einer weiteren Studie an 20 Männern mit PSAAnstieg nach Primärtherapie traten zahlreiche Nebenwirkungen Grad 1–3 auf, die bei 11/20 Patienten zum Therapieabbruch führten (Lin et al. 2006). Die häufigsten Nebenwirkungen waren periorbitales Ödem (80%), Müdigkeit (60%), Hautausschlag (55%) und Diarrhö (40%). Hämatologische Nebenwirkungen betrafen Anämie (80%), Lymphopenie (70%), Leukopenie (50%) und Neutropenie (30%) (Lin et al. 2006). Auch in anderen Studien kam es nebenwirkungsbedingt bei einer relevanten Patientenzahl (z. B. 7/27 Patienten) zum Studienabbruch (Bajaj et al. 2007).

Vakzinetherapie des Prostatakarzinoms Das Prinzip einer Vakzinetherapie von Tumorerkrankungen beruht auf einem Zuführen von (Tumor)antigene(n) mit dem Ziel das Immunsystem zu aktivieren. Eine Vakzinetherapie erscheint beim Prostatakarzinom attraktiv, weil für diesen Tumor verschiedene tumorassoziierte Antigene bekannt sind (Ragde et al. 2004; Swindle et al. 2004). Zu den bekanntesten und wichtigsten gehören das

prostataspezifische Antigen (PSA), die prostatische saure Phosphatase (PAP) und das PSMA.

GVAX Die GVAX-Vakzine wird aus bestrahlten allogenen Prostatakarzinomzellen, die ex vivo mit dem GM-CSF-Gen transfiziert werden, hergestellt. In drei Phase-II-Studien an 41 Patienten mit einem hormonnaiven Prostatakarzinom und 55 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom wurde GVAX intradermal verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Juckreiz, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle. Es wurde weder eine dosislimitierende Toxizität noch Autoimmunität beobachtet (Simons et al. 2006). Bis 2008 wurde GVAX im Rahmen von zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit einem Prostatakarzinom getestet. In der sog. VITAL-1 -Studie wurde die Vakzine alle 2 Wochen intradermal für insgesamt 24 Wochen (entsprechend 13 Impfdosen) verabreicht. Im Vergleichsarm wurde mit Docetaxel und Prednison alle 3 Wochen für 24 Wochen (entsprechend 9 Zyklen) behandelt. Diese Studie wurde aufgrund einer Zwischenanalyse im Oktober 2008 terminiert, weil der primäre Endpunkt als nicht ausreichend sicher erreichbar erschien (www.cellgenesys.com). In einer zweiten randomisierten Studie der Phase III (VITAL-II) wurde eine Kombination aus GVAX und Docetaxel mit Docetaxel und Prednison verglichen. Diese Studie hat im Juli 2005 begonnen und inkludierte Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom, messbaren Metastasen und tumorassoziierten Schmerzen. Diese Studie wurde wegen einer bis dato unerklärbar höheren Zahl an Todesfällen im Vakzinearm (67 vs. 47 Todesfälle) im August 2008 beendet (www.cellgenesys.com).

Onyvax-P Onyvax-P besteht aus einer Kombination von 3 allogenen Prostatakarzinomzelllinien. Die Vakzine wird zweimal alle 2 Wochen mit BCG als Adjuvans intradermal und anschließend in 4-wöchigen Abständen appliziert (Michael et al. 2005). In einer Phase-I-Studie wurden 60 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom behandelt (Eaton et al. 2002). Sechs Patienten hatten grippeähnliche Symptome. Dalgleish et al. berichteten über 26 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom ohne Knochenmetastasen. Nebenwirkungen waren von milder Natur und äußerten sich als Hautreaktionen (Rötung, Schwellung, Schmerz, Juckreiz) an der Injektionsstelle, gastrointestinale Beschwerden und grippeähnliche Symptome, die nach 1–2 Tagen wieder verschwanden (Eaton et al. 2002; Dalgleish et al. 2005). Weiterführende Ergebnisse aus Phase-IIB-Studien dürfen in absehbarer Zeit erwartet werden.

155 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

Provenge Ein anderer Vakzineansatz (Provenge) besteht aus autologen dendritischen Zellen, beladen mit dem Fusionsprotein PA2024 (PAP gebunden an humanes GM-CSF), und wird dreimal i.v. appliziert (alle 2 Wochen). Provenge wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie bei 127 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom geprüft (Small et al. 2006). Es wurden entweder 3 Vakzinierungen oder ein Placebo alle 2 Wochen i.v. verabreicht. Die Therapie war bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren insgesamt gut verträglich. Nebenwirkungen, die in der Vakzinegruppe signifikant häufiger (p39,5°C

75 (2,9%)

Hämaturie

24 (1%)

Granulomatöse Prostatitis

23 (0,9%)

Pneumonie/Hepatitis

18 (0,7%)

Kontraindikationen

Arthralgie

12 (0,5%)

Zu den Kontraindikationen einer BCG-Therapie gehören Schwangerschaft und Stillzeit, vorherige Überreaktion auf BCG, parallele immunsuppressive Therapie, Makrohämaturie, Harnwegsinfektion oder unklares Fieber. Patienten mit Aortenaneurysma oder prothetischem Material wie Gefäßprothesen, künstlichen Gelenken, künstlichen Herzklappen oder Herzschrittmacher sollten kein BCG erhalten. Eine entsprechende Infektion ist in Einzelfällen beschreiben, so dass sicherheitshalber eine therapeutische Alternative zum Einsatz kommen sollte.

Epididymitis

10 (0,4%)

Sepsis

10 (0,4%)

Hautausschlag

8 (0,3%)

Harnleiterobstruktion

8 (0,3%)

Schrumpfblase

6 (0,2%)

Nierenabszess

2 (0,1%)

Zytopenie

2 (0,1%)

Therapie lokaler Nebenwirkungen In einer Metaanalyse an 834 BCG-therapierten Patienten aus 6 auswertbaren Studien zeigten sich lokale bzw. systemische Nebenwirkungen bei 44% bzw. 19% der Patienten (Shelley et al. 2003). Diese treten oft nach der zweiten oder dritten Instillation auf und bessern sich nach wenigen Tagen. Ein häufiges Symptom der BCG-Therapie ist ein Temperaturanstieg, der bei etwa 3% der Patienten über 39,5°C beträgt. Bis zu 30% der Patienten zeigen

stärkere Nebenwirkungen, die eine medikamentöse Therapie erforderlich machen. So kommen beispielsweise Anticholinergika (bei irritativen Beschwerden), Antipyretika (bei Fieber) oder nichtsteroidale Antiphlogistika (bei Hautausschlag oder Arthralgie) zum Einsatz. Bei den Antibiotika haben sich Gyrasehemmer als sinnvoll erwiesen. Gyrasehemmer könnten auch prophylaktisch zum Einsatz kommen und somit die Nebenwirkungen abschwächen ( Tab. 10.35).

157 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

 Tab. 10.35. Lokale und systemische Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie und deren Behandlungsmöglichkeiten. (Nach Witjes et al. 2008) Lokale Nebenwirkungen

Grad

Therapieoptionen

BCG-Zystitis

1

Oxybutinin, Phenazopyridin, Propanthelin, NSAID

2

Oxybutinin, Phenazopyridin, Propanthelin, NSAID, falls Symptome >48 h Therapiepause und spätere Dosisreduktion, evtl. auch Fluorchinolon

Makrohämaturie

1–2

Urinkultur anlegen, Therapiepause, Kathetereinlage und Blasenspülung

Harnblasenkontraktur

≥2

Therapiepause, Hydrodistension, selten Zystektomie

Harnleiterobstruktion

≥2

Meist selbstlimitierend, Tumor als Ursache ausschließen, evtl. perkutane Nephrostomie oder Harnleiterstent

Symptomatische granulomatöse Prostatatitis

>2

Therapiepause, Gyrasehemmer in hoher Dosierung, Isoniazid + Rifampicin + Steroide + Fluorchinolone für 3 Monate

Epididym-Orchitis

>2

Therapiepause, Gyrasehemmer in hoher Dosierung, Isoniazid + Rifampicin für 3 Monate; bei Persistenz Orchiektomie

Systemische Nebenwirkungen

Grad

Therapieoptionen

Unwohlsein, Fieber

1

Evtl. Antipyretika

Persistentes Fieber >38,5°C/>48 h

≥2

Therapieabbruch, sofortige Diagnostik (Mikrobiologe), mindestens zwei antimikrobielle Substanzen (z. B. Gyrasehemmer, Isoniazid, Rifampicin)

Systemische BCG-Reaktion

4

Gyrasehemmer in hoher Dosierung Isonaizid + Rifampicin + Ethambutol für 6 Monate; frühzeitig Steroide in hoher Dosierung bis Asymptomatik; evtl. zusätzliches Antibiotikum gegen Enterokokken und/oder gramnegative Bakterien

Allergische BCG-Reaktion

1–2

Antihistaminika, NSAID, evtl. Therapiepause

3–4

Therapieabbruch, evtl. Isoniazid + Rifampicin + Steroide

NSAID non steroidal anti-inflammatory drugs

Therapie systemischer Nebenwirkungen Systemische Nebenwirkungen wie Pneumonie, Hepatitis oder Sepsis sind selten ( Tab. 10.33 und 10.34). Die BCGTherapie muss dann abgebrochen werden und eine Therapie mit Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Prednison vorgenommen werden. Die Therapiedauer beträgt dann 3 Monate ( Tab. 10.35).

10.3.4 Immuntherapie des

Nierenzellkarzinoms Das Nierenzellkarzinom ist einer Immuntherapie zugänglich. Zu den eingesetzten Präparaten gehören in erster Linie Zytokine, Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren und Vakzineansätze ( Tab. 10.32). Bei der Zytokintherapie des Nierenzellkarzinoms kommen vor allem IFN-A sowie IL-2 zum Einsatz. Interferone werden s.c. (gelegentlich auch i.m.) verabreicht. Für das IFN-A

liegt die zugelassene Dosierung bei 18 Millionen Einheiten dreimal wöchentlich. In der Literatur wird die »optimale« Dosierung allerdings nicht selten mit 10 Millionen Einheiten dreimal wöchentlich angegeben (Coppin et al. 2005). IL-2 wird i.v. (als Bolus oder kontinuierlich) oder s.c. verabreicht. Die Wirksamkeit von IL-2 bei verschiedenen Applikationsformen ist gut belegt. Bei gleicher Applikationsform scheint eine höhere Dosierung bessere Therapieergebnisse zu erzielen (Yang et al. 2003). Nebenwirkungen einer Zytokintherapie werden symptomatisch behandelt. Gleichwohl müssen 30% der Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen unter- oder sogar abbrechen.

Adjuvante Zytokintherapie des nicht metastasierten Nierenzellkarzinoms Mehrere Phase-III-Studien konnten keinen günstigen Effekt auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit

10

158

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

einem nicht metastasierten Nierenzellkarzinom nach radikaler Nephrektomie nachweisen (Pizzocaro et al. 2001; Clark et al. 2003; Messing et al. 2003; Atzpodien et al. 2005). In zwei Studien wurde IFN-α jeweils i.m. verabreicht. Bei 26% bzw. 30% musste die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen unter- oder abgebrochen werden (Pizzocaro et al. 2001; Messing et al. 2003). Clark et al. untersuchten den Effekt einer Hochdosistherapie mit IL-2 (versus unbehandelter Kontrolle) nach operativer Therapie des lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei 69 Patienten (Clark et al. 2003). Eine Toxizität Grad 3 oder 4 wurde bei 88% der Patienten beobachtet: Hypotension (52%), Übelkeit oder Erbrechen oder Diarrhö (27%), Elektrolytverschiebungen wie Hypophosphatämie oder Hyponatriämie oder Hypokalziämie oder Hyperkaliämie (27%), Anorexie oder Müdigkeit oder Fieber (18%), Harnstoff- oder Kreatininanstieg (15%), Bilirubinanstieg (15%), Anämie oder Thrombozytopenie (12%), Lymphopenie (12%), kardiale Symptome wie Rhythmusstörungen (9%) und zentralnervöse Nebenwirkungen (9%) (Clark et al. 2003). In der Arbeit von Atzpodien et al. zur adjuvanten Therapie mittels IL-2, IFN-A und 5-FU werden keine Aussagen zu den Nebenwirkungen getätigt (Atzpodien et al. 2005).

10 Zytokintherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms In den letzten Jahren ist die Zytokintherapie des Nierenzellkarzinoms in den Hintergrund getreten. Aus diesem Grund werden die verschiedenen Kombinationen (insbesondere die klinisch nicht mehr relevanten Kombinationspartner wie 13-cis Retinolsäure) nunmehr deutlich verkürzt dargestellt. IFN-α-2a s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 i.v. Negrier et al. randomisierten 425 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in einen von drei Studienarmen: IFN-α-2a s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 i.v. (Negrier et al. 1998). Patienten, die mit IL-2 behandelt wurden, erhielten einen zentralen Venenkatheter, ein Antibiotikum, Acetaminophen (1 g alle 4 h) und, falls nicht ausreichend, zur Fiebersenkung zusätzlich Indomethacin (25 mg alle 6 h). Cimetidin oder Misoprostol wurde zur Ulkusprophylaxe eingesetzt und Diphenhydramin gegen Juckreiz sowie Medikamente (nicht spezifiziert) gegen Diarrhö. Im Bedarfsfall wurden Antiemetika, Anxiolytika und Sedativa (jeweils nicht weiter spezifiziert) verabreicht. Eine Hypotension wurde zunächst mittels kolloidaler Lösungen und anschließend mit einem Vasopressor (meist Dopamin) behandelt. Die Nebenwirkungen wurden nach der WHO-Einteilung klassi-

fiziert. Die Therapie wurde bei Auftreten einer Hypotonie trotz Flüssigkeitszufuhr und Gabe von Vasopressoren oder Auftreten einer Toxizität Grad 3 oder 4 unterbrochen. Bei schweren persistenten oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wurde die Therapie abgebrochen. In anderen Fällen wurde die Therapie nach Normalisierung (definiert als Grad 1 oder besser) in geplanter Dosierung fortgeführt. Eine Dosisreduktion erfolgte bei Wiederauftreten einer Grad-3- oder mehr Toxizität. Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 sind in  Tab. 10.36 dargestellt. IL-2 wurde in den ersten 10 Wochen bei 39% der Patienten entweder reduziert verabreicht oder abgesetzt. IFN-α-2a wurde bei 14% in Arm A und 28% in Arm C reduziert verabreicht oder abgesetzt (Negrier et al. 1998). IL-2-Hochdosis i.v. versus IL-2-Niedrigdosis i.v. versus IL-2-Niedrigdosis s.c. In einer dreiarmigen Studie von Yang et al. wurde IL-2 bei 283 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom verabreicht (Yang et al. 2003a). Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.37 aufgeführt. Es gab keine therapiebedingten Todesfälle.

Vakzinetherapie des Nierenzellkarzinoms In einer Studie der Phase III wurden an 55 deutschen Prüfzentren insgesamt 558 Patienten innerhalb von 20 Monaten (1997–1998) eingeschlossen (Jocham et al. 2004). Die Patienten der Vakzinegruppe erhielten 6 intradermale Applikationen einer autologen Tumorzellvakzine (Reniale) in 4-wöchigen Abständen einen Monat postoperativ beginnend. Lediglich bei etwa 1% der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf. Hierbei handelte es sich um Juckreiz oder Hautrötungen von geringem oder mittlerem Schweregrad (WHO Grad 1 und 2; Jocham et al. 2004). Die meisten Arbeiten zu Vakzinetherapien beim Nierenzellkarzinom wurden allerdings bei Patienten mit Metastasen vorgenommen (Doehn et al. 2004). Hierzu gehören DNS-basierte Vakzine, peptid- oder proteinbasierte Vakzine oder Antigen-gepulste dendritische Zellvakzinen. Ferner wurden Vakzineansätze vorgestellt, die transfiziert waren, um Zytokine (z.B. GM-CSF, IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) oder andere immunstimulatorische Moleküle (z. B. B7-1) zu sezernieren. Als Adjuvanzien wurden spezifische Zytokine (z. B. GM-CSF), Fremdproteine (z. B. Tetanustoxoid, KLH), Bakterien oder Viren (BCG, Corynebacterium parvum, Newcastle-diseaseVirus) und spezifische Helferproteine eingesetzt, um die Immunogenität der Tumorzellen zu erhöhen. Bei geringer Effektivität war das Nebenwirkungsprofil in diesen Studien prinzipiell günstig. Die Nebenwirkungen waren in erster Linie auf die adjuvant verabreichten Substanzen zurückzuführen (Doehn et al. 2004).

159 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

 Tab. 10.36. IFN-α s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN- α s.c. plus IL-2 i.v.: Nebenwirkungen Grad 3 und 4 (Negrier et al. 1998) Nebenwirkung

IFN-α s.c. (n=147)

IL-2 i.v. (n=138)

IFN-α s.c. plus IL-2 i.v. (n=140)

Hypotension (resistent für Vasopressoren)

1%

68%

67%

Fieber

5%

43%

56%

Konstitutionell

5%

36%

38%

Übelkeit oder Erbrechen

5%

34%

31%

Diarrhö

1%

28%

25%

Anämie

6%

17%

16%

Pulmonale Symptome

7%

16%

15%

Renale Symptome

0

15%

16%

Neurologische Symptome

1%

12%

14%

Transaminasenanstieg

3%

11%

11%

Hautsymptome

0

10%

14%

Kardiale Symptome

1%

12%

6%

Infektion

1%

8%

9%

Thrombozytopenie

0

4%

7%

Kreatininanstieg

0

4%

5%

Gewichtsverlust

4%

2%

1%

Leukopenie

1%

1%

2%

Bilirubinanstieg

0

1%

2%

 Tab. 10.37. IL-2 Hochdosis (HD) i.v. versus IL-2 Niedrigdosis (ND) i.v. versus IL-2 s.c.: Nebenwirkungen Grad 3 und 4 (Yang et al. 2003) Nebenwirkung Grad 3 und 4

IL-2 HD i.v. (n=285 Zyklen)

IL-2 ND i.v. (n=272 Zyklen)

IL-2 s.c. (n=181 Zyklen)

Thrombozytopenie

9,2%

1,5%

0

Bilirubinanstieg

3,2%

0,7%

0

Transaminasenerhöhung

3,2%

0,7%

0,6%

Übelkeit und Erbrechen

13,4%

8,5%

3.3%

Diarrhö

9,2%

3,7%

1,7%

Periphere Ödeme

0,4%

2,6%

0

Kreatininanstieg (≥8 mg/dl)

1,1%

2,6%

0,6%

Oligurie (≤80 ml/8 h)

12%

7,7%

1,1%

Pulmonale Symptome

4,2%

1,1%

0

Schüttelfrost

20,5%

9,9%

9,4%

Infektion

2,8%

2,6%

1,1%

Herzrhythmusstörungen

4,2%

1,5%

0

Hypotension

36,4%

2,9%

0

Bewusstseinsstörungen

2,5%

2,6%

1,7%

Orientierungsstörungen

10,2%

3,7%

0

10

160

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Die amerikanische Firma Antigenics hat im Jahr 2001 eine Phase-III-Studie zur adjuvanten Therapie des Nierenzellkarzinoms mittels einer autologen Hitzeschockproteinvakzine (HSPPC-96, Oncophage) nach Nephrektomie versus alleiniger Nephrektomie initiiert (Wood et al. 2008). Das rezidivfreie Überleben (primärer Endpunkt) lag bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,9 Jahren bei 75% in der Vakzinegruppe und 72,7% in der Vergleichsgruppe (p=0,390). Somit wurde der primäre Studienendpunkt nicht erreicht. Das Gesamtüberleben lag bei einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten bei 87,7% (Vakzinegruppe) gegenüber 86,8% in der Vergleichsgruppe (p=0,586). Lokale Nebenwirkungen waren häufig. Allerdings traten keine Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen auf. Zwar wurde die Therapie bei 6% der Patienten der Vakzinegruppe abgebrochen, allerdings nur bei 0,9% wegen therapiebedingter Nebenwirkungen (Wood et al. 2008).

Multikinase-Inhibitoren

10

Die gegen verschiedene Signalwege wie VEGF, EGFR und mTOR gerichteten Substanzen wie Sunitinib, Sorafenib, Temsirolimus und Bevacizumab sind sowohl im Erstlinienansatz als auch Zweitlinienansatz aktiv und zeigen höhere Ansprechraten als eine Therapie mit Interferon-α. Aufgrund der mittlerweile erfolgten Zulassung der genannten Substanzen, bekommen Kriterien wie Erstlinien- bzw. Zweitlinientherapie, Prognosegruppen, Kombinationsmöglichkeiten der Substanzen sowie Nebenwirkungen, Lebensqualität, Applikationsart und Therapiekosten eine besondere Bedeutung. Die Gegenüberstellung der verschiedenen Studienergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen soll hierbei – auch wenn streng wissenschaftlich genommen nicht ganz korrekt – die Übersichtlichkeit vereinfachen ( Tab. 10.38).

Sorafenib Sorafenib (Nexavar) ist ein Inhibitor von Serin- und Thyroininkinasen sowie Rezeptor-Tyrosinkinasen. Das Präparat wurde 2005 von der FDA und 2006 von der EMEA für die Zweitlinientherapie (also Versagen einer Zytokintherapie) bzw. für Patienten, die eine Zytokintherapie nicht tolerieren, zugelassen. Sorafenib (Nexavar) wird in einer Dosierung von 2×400 mg täglich oral verabreicht. Die Nebenwirkungen, wie sie in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in der Zweitlinientherapie aufgetreten sind, sind in  Tab. 10.38 wiedergegeben (Escudier et al. 2007a). Neben den genannten Nebenwirkungen trat laut Packungsbeilage eine kardiale Ischämie mit 2,9% deutlich häufiger als

unter Placebo (0,4%) auf. Im Falle einer Dosisreduktion kann auf 600 mg (400 mg und 200 mg) bzw. 400 mg (2×200 mg) täglich reduziert werden. Behandlungsmöglichkeiten typischer Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.39 bis 10.41 aufgeführt.

Sunitinib Sunitinib (Sutent) ist ein Multikinase-Inhibitor, der oral verabreicht wird. Das Präparat wurde 2006 von der FDA und der EMEA für die Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Sunitinib (Sutent) wird in einer Dosierung von 1×50 mg oral täglich verabreicht (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Wochen Pause). Eine Dosisreduktion auf 1×37,5 mg täglich ist beschrieben. In einer Phase-III-Studie wurde Sunitinib bei Patienten mit einem metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom gegen Interferon-α getestet (Motzer et al. 2007). Die medikamentöse Therapie bestand entweder in einer Verabreichung von 50 mg Sunitinib p.o. täglich für 4 Wochen gefolgt von einer zweiwöchigen Pause oder Interferon-α in einer Dosierung von 3×9 Millionen Einheiten s.c. wöchentlich. Zu den Nebenwirkungen gehören insbesondere Diarrhö, Müdigkeit, Hautreaktionen und Myelosuppression. Die Grad-3- und -4-Nebenwirkungen der beiden Therapiearme sind in  Tab. 10.38 wiedergegeben (Motzer et al. 2007). Im Falle einer Dosisreduktion kann diese in 12,5-mg-Schritten erfolgen. Behandlungsmöglichkeiten typischer Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.39 bis 10.41 aufgeführt.

mTOR-Inhibitoren Temsirolimus Temsirolimus (Torisel) ist ein Inhibitor der mTOR-Kinase. In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde das Präparat bei 626 Patienten mit schlechter Prognose nach Motzer (erwartetes medianes Überleben ist 4,9 Monate) im Erstlinienansatz untersucht (Hudes et al. 2007). In dieser dreiarmigen Studie wurde Interferon-α allein (3×18 Millionen Einheiten wöchentlich s.c.) mit Temsirolimus plus Interferon- α (1×15 mg wöchentlich i.v. bzw. 3×6 Millionen Einheiten wöchentlich s.c.) bzw. Temsirolimus (1×25 mg wöchentlich i.v.) allein verglichen. Aufgrund der Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben hat sich Temsirolimus in einer Dosierung von 1×25 mg wöchentlich i.v. durchgesetzt. Typische Nebenwirkungen sind Asthenie, Hautreaktionen, Hyperlipidämie sowie Anämie. Die Grad 3 und 4 Nebenwirkungen der beiden Monotherapiearme sind in  Tab. 10.38 wiedergegeben (Hudes et al. 2007). Behandlungsmöglichkeiten typischer Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.39 bis 10.41 aufgeführt.

10

161 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

 Tab. 10.38. Nebenwirkungen Grad 3 und 4 einer Erstlinientherapie mit Sunitinib versus Interferon-α, einer Erstlinientherapie mit Temsirolimus versus Interferon-α, einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Interferon-α versus Plazebo plus Interferon-α sowie einer Zweitlinientherapie mit Sorafenib versus Plazebo (jeweils Phase-III-Studien) Nebenwirkungen Grad 3 und 4

Sunitinib vs. Interferon-α (Motzer et al. 2007)

Temsirolimus vs. Interferon-α* (Hudes et al. 2007)

Bevacizumab plus Interferon-α vs. Placebo + Interferon-α (Escudier et al. 2007ª)

Sorafenib vs. Placebo (Escudier et al. 2007b)

Sunitinib (n=375)

Temsirolimus (n=209)

Interferon-α (n=207)

Bevacizumab + Interferon-α (n=327)

Plazebo + Interferon-α (n=322)

Sorafenib (n=451)

Interferon-α (n=375)

Placebo (n=452)

Hypertonus (%)

8

1

k.A.

k.A.

3