Uroonkologie

Herbert Rübben (Hrsg.) Uroonkologie 4., vollständig überarbeitete Auflage

Herbert Rübben (Hrsg.)

Uroonkologie 4., vollständig überarbeitete Auflage

Mit 115 Abbildungen und 273 Tabellen

123

Prof. Dr. med. Herbert Rübben Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

ISBN 978-3-540-33847-5 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 1994, 1997, 2001, 2007 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

Planung: Dr. med. Lars Rüttinger, Heidelberg Projektmanagement: Ina Conrad, Heidelberg Einbandgestaltung: deblik Berlin SPIN: 10818463 Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg Gedruckt auf säurefreiem Papier

2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Inhaltsverzeichnis I Grundlagen 1

Molekularbiologie und Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.1 1.2

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese . . . . . . . . . . 3 Molekularbiologische Untersuchungsmethoden . . . . . 8

2

Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.1 2.2 2.3 2.4

Typen und Ziele klinischer Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Studienplanung und -organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Dokumentation und biometrische Auswertung . . . . . 21 Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3

Lebensqualität in der Uroonkologie . . . . . . . . . . 29

3.1 3.2 3.3

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Das Lebensqualitätskonzept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

II Allgemeiner Teil 4

Grundlagen der Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Bedeutung der Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Ernährung und Nahrungsergänzung . . . . . . . . . . . . . . . 40 Lifestyle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Chemoprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Diskussion und Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

5

Grundlagen der Tumorchirurgie . . . . . . . . . . . . . . 49

5.1 5.2 5.3

Geschichte der Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Die Rolle der Anästhesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Die Rolle der Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

6

Grundlagen der systemischen Therapie . . . . . . 55

6.1 6.2

Neue Konzepte der systemischen Therapie . . . . . . . . . 55 Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 58 Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

6.3

7

Grundlagen der Radioonkologie . . . . . . . . . . . . . . 97

7.1 7.2

Therapietechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Planung und Durchführung der konformalen Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Technische Hilfsmittel bei der 3-D-Planung . . . . . . . . . 99

7.3

7.4 7.5 7.6

Akkurate Zielvolumendefinition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Präzision der Lagerung und Positionierung . . . . . . . . 100 Bewertung von Dosisverteilungen . . . . . . . . . . . . . . . .100

8

Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

8.1 8.2

Supportive Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

9

Komplementäre Therapieverfahren . . . . . . . . . . 123

9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8 9.9 9.10

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 Ernährung und Nahrungsergänzung . . . . . . . . . . . . . .124 Mind-Body-Medizin (MBM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 Immunmodulatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136 Enzyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 Phytotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140 Neuraltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Akupunktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Diverses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142

10

Harnableitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .151 Allgemeine Aspekte der Harnableitung. . . . . . . . . . . .151 Orthotoper Blasenersatz (Neoblase) . . . . . . . . . . . . . . .155 Kontinente kutane Harnableitung (Pouch) . . . . . . . . .165 Inkontinente Harnableitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168 Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen . . . . . . .169 Palliative Harnableitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .172

11

Notfälle in der Uroonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . 177

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6

Harnverhalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 Harnblasentamponade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 Postrenales Nierenversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 Urosepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 Fournier-Gangrän . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180

11.7

12

Grundlagen der Palliativmedizin. . . . . . . . . . . . . 183

12.1 12.2 12.3 12.4 12.5

Definition und Inhalte der Palliativmedizin . . . . . . . .183 Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen . . . . .183 Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188 Symptome des Respirationstraktes . . . . . . . . . . . . . . . .191 Palliative Sedierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193

13

Uroonkologie beim älteren Patienten . . . . . . . . 195

13.1 13.2

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195 Komorbidität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195

VI

Inhaltsverzeichnis

19

Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

19.1 19.2

Epidemiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . .301 Onkologische Kennzeichen (Definition von Tumorentitäten) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .306 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310 Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315 Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase . . . . .326 Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .334 Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .346 Seltene Tumoren der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . .352 Nachsorge des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .357

13.3 13.4 13.5 13.6

Funktionelle Kapazität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197 Operatives Vorgehen im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 Chemotherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 Strahlentherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .200

14

Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

19.3 19.4

14.1 14.2 14.3

Allgemeine Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203 Inkontinenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion . . . . . . . . . .222

19.5 19.6 19.7

III Tumoren des Erwachsenenalters 15

Nebennierenrindenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 231

15.1 15.2 15.3 15.4

15.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .232 Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .233 Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .236

16

Malignes Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . . 239

16.1 16.2 16.3 16.4 16.5

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

15.5

17

Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

17.1 17.2 17.3 17.4 17.5

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .250 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .252 Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .259 Metastasiertes Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . .259 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .265

17.6 17.7

19.8 19.9

20

Harnröhrenkarzinom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373

20.1 20.2 20.3 20.4

20.6 20.7

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .373 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .373 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 Therapie des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 Therapie des fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378

21

Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381

20.5

21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .381 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .396 Screening und Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms . .429 Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg . . . . . . . . . . . . . . .445 Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .452 21.8 Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .468 21.9 Behandlung prostatakarzinom-spezifischer Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .485 21.10 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .488

18

Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom . . . . . . 277

22

Maligne Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521

18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 18.9 18.10 18.11 18.12

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .279 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282 Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .285 Therapie des Nierenbeckentumors . . . . . . . . . . . . . . . .287 Therapie des Harnleitertumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288 Therapie bei Einzelniere/Restniere . . . . . . . . . . . . . . . .290 Therapie bilateraler Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .290 Therapie des In-situ-Karzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .290 Therapie seltener Harnleitertumoren . . . . . . . . . . . . . .290 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .292

22.1 22.2 22.3 22.4 22.5

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .524 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .531 Therapie des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .534 Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .539 Adjuvante Therapie beim Seminom CS I . . . . . . . . . .540 Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I . . . . .549 Therapie des gering retroperitoneal metastasierten Seminoms CS IIA/B . . . . . . . . . . . . . . . .554 Therapie des markernegativen Nichtseminoms CS IIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .559

22.6 22.7 22.8 22.9

VII Inhaltsverzeichnis

22.10 22.11 22.12 22.13

Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren . . . .561 Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven . .573 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578 Seltene Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .584

23

Peniskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611

23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .611 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .612 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .613 Therapie des lokal begrenzten Peniskarzinoms . . . .614 Therapie des fortgeschrittenen Peniskarzinoms . . .614 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .615

24

Retroperitoneale Weichteiltumoren . . . . . . . . . 619

24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .619 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .620 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .623 Therapie des lokal begrenzten Tumors . . . . . . . . . . . .625 Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren. . . . . . . . . . .629 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .629

IV Tumoren des Kindes- und Jugendalters 25

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635

25.1 25.2 25.3

Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .636 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .636 Kooperative Therapieoptimierungsstudien . . . . . . . .637

26

Neuroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639

26.1 26.2 26.3 26.4 26.5 26.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .640 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .641 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .642 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .645 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .645

27

Nephroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647

27.1 27.2 27.3 27.4 27.5 27.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .647 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .648 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .651 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .653 Therapiefolgen und Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . .655 Histologisch ungewöhnliche Nierentumoren bei Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .655

28

Weichteilsarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 657

28.1 28.2 28.3 28.4 28.5

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Biologie und Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .658 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .660

28.6 28.7 28.8 28.9

Verlaufskontrollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 Spätfolgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .663

V Betreuung und Beratung des onkologischen Patienten 29

Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667

29.1 29.2

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .667 Aufklärung über Therapiestudien . . . . . . . . . . . . . . . . .669

30

Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 671

30.1 30.2 30.3 30.4

Was erlebt der sterbende Patient? . . . . . . . . . . . . . . . . .671 Aufgaben des medizinischen Personals. . . . . . . . . . . .671 Betreuung der Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .672 Soziale Hilfen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .673

31

Selbsthilfegruppen und überregionale Verbände und Organisationen. . . . . . . . . . . . . . . 675 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677

IX

Mitarbeiterverzeichnis Prof. Dr. med. Rolf Ackermann

Dr. med. Felix Chun

Dr. med. Frank vom Dorp

Direktor der Urologischen Klinik Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Peter Albers Direktor der Klinik für Urologie Klinikum Kassel gGmbH Mönchebergstraße 41–43 34125 Kassel

Dr. phil. Nils Altner Kliniken Essen-Mitte Knappschafts-Krankenhaus Am Deimelsberg 34a 45276 Essen

Dr. biol. hum. Beate Bestmann Referenzzentrum Lebensqualität an der Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel Arnold-Heller-Straße 5 24105 Kiel

Prof. Dr. med. Jörg Beyer Direktor der Klinik für Innere Medizin – Hämatologie und Onkologie Vivantes Klinikum Am Urban Dieffenbachstraße 1 10967 Berlin

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Andreas Bockisch Direktor der Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Christof Börgermann Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Angelika Eggert Priv.-Doz. Dr. med. Johannes Claßen Direktor der Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe Steinhäuserstraße 18 76135 Karlsruhe

Dr. med. Maria De Santis 3. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie Kaiser-Franz-Josef-Spital Kundratstraße 3 A–1100 Wien

Prof. Dr. med. Klaus-Peter Dieckmann Chefarzt der Urologischen Abteilung Albertinen-Krankenhaus Süntelstraße 11 22457 Hamburg

Prof. Dr. med. Gustav Dobos Chefarzt der Klinik für Innere Medizin V Naturheilkunde u. Integrative Medizin Kliniken Essen-Mitte Knappschafts-Krankenhaus Am Deimelsberg 34a 45276 Essen

Priv.-Doz. Dr. med. Christian Doehn Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Dr. med. O. Dombo Rehabilitationsabteilung Urologie/ Onkologie Klinik Quellental Wiesenweg 6 34537 Bad Wildungen

Klinik für Pädiatrische Hämatologie/ Onkologie u. Endokrinologie Universitätsklinkum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Andreas Eisenhardt Urologische Klinik Kliniken Maria Hilf GmbH Krankenhaus St. Franziskus Viersener Straße 450 41063 Mönchengladbach

Prof. Dr. med. Paolo Fornara Direktor der Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle

Dr. med. Christoph Friedrich Klinik für Altersmedizin und Frührehabilitation Marienhospital Herne Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Widumer Straße 8 44627 Herne

Dr. med. Michael Fröhner Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74 01317 Dresden

Dr. med. Peter-Jürgen Goebell Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

X

Mitarbeiterverzeichnis

Prof. Dr. med. Mark Goepel

Prof. Dr. med. Jörg T. Hartmann

Prof. Dr. med. Hartwig Huland

Chefarzt der Klinik für Urologie, Kinderurologie und Urologische Onkologie Klinikum Niederberg Robert-Koch-Straße 2 42549 Velbert

Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Straße 10 72076 Tübingen

Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Priv.-Doz. Dr. med. Markus Graefen Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Priv.-Doz. Dr. med. Marc-Oliver Grimm Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74 01317 Dresden

Prof. Dr. med. Jürgen Gschwend Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Straße 22 81675 München

Prof. Dr. med. Richard Hautmann Direktor der Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum Ulm Prittwitzstraße 43 89075 Ulm

Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Haese Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. med. P. Hammerer Chefarzt der Urologischen Klinik Städtisches Klinikum Braunschweig Salzdahlumer Straße 90 38126 Braunschweig

Dr. med. Michael Hartmann Horstweg 2a 22391 Hamburg

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Axel Heidenreich Klinik und Poliklinik für Urologie Klinikum der Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln

Prof. Dr. med. Gerhard Jakse Direktor der Klinik für Urologie Universitätsklinikum Aachen Pauwelsstraße 30 52074 Aachen

Dr. med. Karsten Heine Urologische Klinik Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim Uhlandstraße 7 97980 Bad Mergentheim

Dr. med. Jörg Hense Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Dieter Jocham Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Prof. Dr. rer. nat. Karl-Heinz Jöckel

Viehauser Berg 147 45239 Essen

Direktor des Instituts für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang Höltl

Priv.-Doz. Dr. med. Ingo Kausch

Direktor der Urologischen Abteilung Kaiser-Franz-Josef-Spital Kundratstraße 3 A–1100 Wien

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Prof. Dr. med. Oliver Hakenberg Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Rostock Ernst-Heydemann-Straße 6 18055 Rostock

Tobias Jäger

Herbert Hirche

Prof. Dr. med. Markus Hohenfellner Direktor der Urologischen Universitätsklinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Prof. Dr. med. Edith Huland Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. med. Thomas Klingebiel Direktor der Klinik für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Hämostaseologie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universtität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main

XI Mitarbeiterverzeichnis

Dr. med. Marianne Kloke

Priv.-Doz. Dr. med. Gerd Lümmen

Prof. Dr. med. Thomas Otto

Kliniken Essen-Mitte Evang. Huyssens-Stiftung Klinik für Innere Medizin IV Internistische Onkologie/Hämatologie Henricistraße 92 45136 Essen

Chefarzt der Abteilung für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie St. Josef-Hospital Hospitalstraße 45 53840 Troisdorf

Chefarzt der Urologischen Klinik Städtische Kliniken Neuss Lukaskrankenhaus GmbH Preußenstraße 84 41464 Neuss

Priv.-Doz. Dr. med. Hans-Joachim Luboldt

Prof. Dr. med. U. Otto

Prof. Dr. med. Ewa Koscielniak Olgahospital Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Pädiatrie 5 Bismarckstraße 8 70176 Stuttgart

Priv.-Doz. Dr. med. Susanne Krege Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Bernhard Kremens Komm. Direktor der Klinik für Pädiatrische Hämatologie/Onkologie und Endokrinologie Universitätsklinkum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Marcus A. Kuczyk Klinik für Urologie Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen

Prof. Dr. phil. Thomas Küchler Referenzzentrum Lebensqualität an der Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel Arnold-Heller-Straße 5 24105 Kiel

Dr. med. Hagen Loertzer Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle

Wallstraße 34 46535 Dinslaken

Univ.-Doz. Dr. med. Stephan Madersbacher

Chefarzt der Rehabilitationsabteilung Urologie/Onkologie Klinik Quellental Wiesenweg 6 34537 Bad Wildungen

Abteilung für Urologie und Andrologie Sozialmedizinisches Zentrum Ost – Donauspital Langobardenstraße 122 A–1220 Wien

Priv.-Doz. Dr. med. S. Petersenn

Prof. Dr. med. Klaus Mann

Prof. Dr. med. Ludger Pientka

Direktor der Klinik für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Chefarzt der Klinik für Altersmedizin und Frührehabilitation Marienhospital Herne Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Widumer Straße 8 44627 Herne

Dr. med. Martin Marszalek Abteilung für Urologie und Andrologie Sozialmedizinisches Zentrum Ost – Donauspital Langobardenstraße 122 A–1220 Wien

Priv.-Doz. Dr. med. Frank Mayer Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Straße 10 72076 Tübingen

Prof. Dr. med. Kurt Miller Direktor der Urologischen Klinik Charité - Campus Benjamin Franklin Freie- und Humboldt-Universität zu Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

Klinik für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med Albert Rettenmeier Direktor des Instituts für Hygiene und Arbeitsmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Claus Rödel Direktor der Klinik für Strahlentherapie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universtität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main

Achim Rose Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Markus Neuhäuser

Prof. Dr. med. Herbert Rübben

Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

XII

Mitarbeiterverzeichnis

Dr. med. Felix Saha

Priv.-Doz. Dr. med. Mark Schrader

Priv.-Doz. Dr. med. Herbert Sperling

Urologische Klinik Charité - Campus Benjamin Franklin Freie- und Humboldt-Universität zu Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

Chefarzt der Urologischen Klinik Kliniken Maria Hilf GmbH Krankenhaus St. Franziskus Viersener Straße 450 41063 Mönchengladbach

Direktor der Klinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Erlangen Universitätsstraße 27 91054 Erlangen

Prof. Dr. med. F.H. Schröder

Priv.-Doz. Dr. med. Michael Stahl

Erasmus Universität P.O. Box 2040 NL–3000 CA Rotterdam

Dr. med. Marcus Schenck

Prof. Dr. med. H.-J. Schütte

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Chefarzt der Abteilung für Onkologie und Hämatologie Marien-Hospital Düsseldorf Rochusstraße 2 40479 Düsseldorf

Kliniken Essen-Mitte Evang. Huyssens-Stiftung Klinik für Innere Medizin IV Internistische Onkologie/ Hämatologie Henricistraße 92 45136 Essen

Klinik für Innere Medizin V Naturheilkunde u. Integrative Medizin Kliniken Essen-Mitte Knappschafts-Krankenhaus Am Deimelsberg 34a 45276 Essen

Prof. Dr. med. Rolf Sauer

Dr. med. N. Schleucher Marienkrankenhaus Zentrum Innere Medizin Hämatologie und Internistische Onkologie Alfredstraße 9 22087 Hamburg

Prof. Dr. rer. nat. Wolfgang Schulz Urologische Klinik Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Dr. med. Rudolf Schwarz Dr. med. Thorsten Schlomm Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Dr. med. Martin Schostak Urologische Klinik Charité - Campus Benjamin Franklin Freie- und Humboldt-Universität zu Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

Prof. Dr. med. Kurt Werner Schmid Direktor des Instituts für Pathologie und Neuropathologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Bernd Schmitz-Dräger Urologische Gemeinschaftspraxis EuromedClinic Europa-Allee 1 90763 Fürth

Bereich Strahlentherapie Ambulanzzentrum des UKE Martinistraße 52 20246 Hamburg

Dr. med. Igor Stancik Abteilung für Urologie Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstraße 1 A–1130 Wien

Prof. Dr. med. Christian Stief Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik Klinikum der Universität München – Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München

Prof. Dr. med. Michael Stöckle Prof. Dr. med. Siegfried Seeber Direktor der Inneren Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Direktor der Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße 1 66421 Homburg/Saar

Prof. Dr. med. Urs Studer Priv.-Doz. Dr. med. Rainer Souchon Chefarzt der Strahlenklinik Allgemeines Krankenhaus Hagen Grünstraße 35 58095 Hagen

Dr. med. G. Spahn Klinik Susenberg Schreberweg 9 CH–8044 Zürich

Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Inselspital CH–3010 Bern

Prof. Dr. med. Martin Stuschke Direktor der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

XIII Mitarbeiterverzeichnis

Priv.-Doz. Dr. med. Udo Vanhoefer Marienkrankenhaus Zentrum Innere Medizin Chefarzt der Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie Alfredstraße 9 22087 Hamburg

Dr. med. Ulrich Wedding Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena

Prof. Dr. med. Manfred Wirth Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74 01317 Dresden

Prof. Dr. med. J.M. Wolff Chefarzt der Urologischen Klinik Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim Uhlandstraße 7 97980 Bad Mergentheim

Prof. Dr. med. Bernd Wullich Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße 1 66421 Homburg/Saar

Priv.-Doz. Dr. med. D. Zaak Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum der Universität München – Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München

I

I

Grundlagen

1

Molekularbiologie und Genetik

2

Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie – 13

3

Lebensqualität in der Uroonkologie – 29

– 3

1 Molekularbiologie und Genetik M.-O. Grimm, W. A. Schulz, B. Wullich, R. Ackermann

1.1

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

1.2

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden – 8

Durch die Entwicklung von »targetted drugs«, deren Wirksamkeit auf der Inhibition bedeutsamer biologischer Prozesse der Tumorzelle beruht, hat die Kenntnis molekularer Veränderungen solider Tumoren einen neuen Stellenwert im klinischen Alltag erhalten. Es ist erkennbar geworden, dass sich die »molekulare Diagnostik« nicht nur zum Nachweis von Tumoren eignet, sondern uns darüber hinaus in die Lage versetzen wird, über den Genotyp das klinische Verhalten eines Tumors vorherzusagen. Dies kann z. B. für die Einschätzung der Prognose nach operativer Therapie, die Wahl einer Therapie (z. B. adjuvant) oder die Auswahl von »targetted drugs« genutzt werden. Die folgenden Abschnitte geben eine Übersicht über die molekularen Grundlagen von Krebserkrankungen. Darüber hinaus werden relevante molekularbiologische Techniken dargestellt. Spezifische molekulare Veränderungen und deren klinische Bedeutung sind den einzelnen Organkapiteln zugeordnet.

1.1

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

Für die neoplastische Transformation einer normalen Zelle sind zahlreiche genetische und epigenetische Veränderungen erforderlich. Die Zahl an Veränderungen ist nicht genau bekannt und variiert von Tumor zu Tumor. Systematische Sequenzanalysen von Tumor-DNA haben Schätzungen von 100–1000 Punktmutationen in einigen

– 3

Karzinomen ergeben; in anderen finden sich überwiegend chromosomale Aberrationen, Verluste, Zugewinne und Rearrangements. Dabei sind Tumorzellen aus molekularbiologischer Sicht durch folgende Charakteristika gekennzeichnet (Hanahan u. Weinberg 2000): ▬ Selbstversorgung mit Wachstumssignalen, ▬ Unempfindlichkeit gegenüber wachstumsinhibitorischen Signalen, ▬ Umgehung der Apoptose, ▬ unbegrenztes replikatives Potenzial, ▬ fortwährende Angiogenese, ▬ Gewebsinvasion und Metastasierung. Diese Eigenschaften werden durch Veränderungen in bestimmten Genen hervorgebracht. Dazu zählen die positiv regulierenden, d. h. proliferationsfördernden Protoonkogene, und die negativ regulierenden, proliferationshemmenden Tumorsuppressorgene. Bei beiden Gruppen handelt es sich um zelleigene Gene. Sie wirken als Bestandteile bestimmter zellulärer Regulationssysteme, besonders der Zellzyklusregulation.

1.1.1 Onkogene

Die sog. Protoonkogene wirken physiologisch positiv regulierend auf Wachstum, Proliferation und Differenzierung. Sie können für eine Reihe verschiedener Proteine,

4

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

z. B. Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, Signaltransduktoren (G-Proteine), Proteinkinasen oder Transkriptionsfaktoren kodieren. Somatische Mutationen der Protonkogene führen zu ihrer Aktivierung zum Onkogen und zur unkontrollierten Proliferation. Die Mutationen können Proteine mit veränderten Eigenschaften erzeugen oder zur Überproduktion eines unveränderten Onkoproteins führen. Eine nach Funktion der zugehörigen Proteine gegliederte Auswahl von Protoonkogenen findet sich in ⊡ Tab. 1.1. Aktivierungen bestimmter Onkogene sind für manche Tumorentitäten charakteristisch und korrelieren mit dem klinischen Verlauf (z. B. NMYC beim Neuroblastom, BCR-ABL bei CML).

1.1.2 Tumorsuppressorgene

Eine Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen erfordert in der Regel Veränderungen beider Allele. Dies kann durch

eine Kombination von Punktmutationen, Genverlusten durch Chromosomenaberrationen oder einen epigenetischen Mechanismus, die DNA-Hypermethylierung, erfolgen (Jones u. Baylin 2002). Dabei treten bei sporadischen Tumoren die Veränderungen beider Allele voneinander unabhängig auf. Bei familiären Formen wird ein mutiertes Allel von einem Elternteil ererbt. Das mutierte Allel ist dabei auf der Ebene der einzelnen Zelle in der Regel rezessiv: Erst wenn das verbleibende intakte Allel durch eine zweite – somatische – Mutation inaktiviert wird, kommt es zur Tumorentstehung. Eine Übersicht familiärer Krebssyndrome und zugehöriger Tumorsuppressorgene gibt ⊡ Tab. 1.2. Eine charakteristische Eigenschaft der Tumorzelle ist die ungehemmte Proliferation. An der Kontrolle der Proliferation ist eine Reihe von Faktoren beteiligt. Dazu gehören extrinsische, z. B. diffundierende Wachstumsinhibitoren und Signale von anliegenden Zellen (Zell-ZellKontakt) sowie intrinsische Faktoren: Diese Signale müssen entlang einer Signalkette zum Zellkern übertragen werden, wo die Replikationskontrolle stattfindet.

⊡ Tab. 1.1. Beispiele für Onkogene und deren Funktion Onkogen

Tumor

Aktivierungsmechanismus

Zelluläre Lokalisation

Biochemische Funktion

FGF1

Diverse solide Karzinome

Überexpression

Extrazellulär

Wachstumsfaktor

IGF2

Diverse Karzinome

Überexpression

Extrazellulär

Wachstumsfaktor

ERBB1

Diverse Karzinome

Überexpression, Mutation

Zellmembran

Tyrosinkinase

ERBB2

Bestimmte Karzinome

Überexpression

Zellmembran

Tyrosinkinase

KIT

Hodentumoren, Gastrointestinale Stromatumoren

Mutation

Zellmembran

Tyrosinkinase

RET

Schilddrüsen- und andere endokrine Karzinome

Mutation, Inversion

Zellmembran

Tyrosinkinase

MET

Niere und andere Karzinome

Mutation, Überexpression

Zellmembran

Tyrosinkinase

IGFRI

Leberzell- und andere Karzinome

Überexpression, Mutation (?)

Zellmembran

Tyrosinkinase

HRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

NRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

KRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

BRAF

Melanom, Kolon- und bestimmte andere Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran, Zytoplasma

Tyrosinkinase

CTNNB1

Kolon- und Leberzellkarzinome, andere

Mutation

Innere Zellmembran, Zytoplasma, Zellkern

Zytoskelett, Transkriptionsaktivierung

MYC

Diverse Karzinome

Translokation, Überexpression, Mutation

Zellkern

Transkriptionsfaktor

CDK4

Bestimmte Karzinome

Überexpression, Mutation

Zellkern

Zellzyklus Regulation

BCL2

Follikuläres Lymphom und diverse Karzinome

Translokation, Überexpression

Mitochondrien

Apoptose Regulation

5 1.1 · Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

In vielen dieser Kaskaden (⊡ Tab. 1.3) sind Onkogene als positive, Tumorsuppressorproteine dagegen als negative Regulatoren (»gatekeeper«) zu finden. Zu den Tumorsuppressorproteinen gehören entsprechend Zelladhäsionsmoleküle, Signaltransduktionsproteine und solche, die im Zellkern Transkription und Replikation kontrollieren. Eine zweite große Gruppe umfasst Tumorsuppressorgene (»caretaker«), die an der DNA-Reparatur beteiligt sind oder »Checkpoints« und Apoptose (s. unten) nach Schädigungen des Genoms auslösen (Kinzler u. Vogelstein 1997).

1.1.3 Modell der »Mehrschrittkarzinogenese«

Die Entwicklung eines Tumors beruht auf der Störung des komplexen Gleichgewichts von proliferationsfördernden und -hemmenden Signalen. Aktivierung von Onkogenen oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen verschiebt das Gleichgewicht in Richtung Proliferation. Da die Zellproliferation und Zelldifferenzierung durch das Zusammenwirken mehrerer Signalwege reguliert werden, ist das Ungleichgewicht in Tumorzellen in der Regel das

⊡ Tab. 1.2. Einige vererbte Krebssyndrome beim Menschen Syndrom

Gen

Genlokus

Tumorlokalisation

Funktion

Retinoblastom

RB1

13q14

Auge, Knochen

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Li-Fraumeni

TP53

17p13.1

Viele Organe

Caretaker-Tumorsuppressor

Hereditäres Melanom und Pankreaskarzinom

CDKN2A

9p21

Haut, Pankreas, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Familäre Adenomatosis Polyposis Coli

APC

5q21

Kolon, Rektum, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Cowden

PTEN

10q23.3

Viele Organe

Gatekeeper-Tumor Sppressor

Von Hippel-Lindau

VHL

3p25

Niere, Nebenniere, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom

BRCA1, BRCA2

17q21, 13q12

Brust, Ovar

Caretaker-Tumorsuppressor

HNPCC

MLH1, MSH2, andere

3p21, 2p15-16

Kolon, Endometrium, Magen, andere

Caretaker-Tumorsuppressor

⊡ Tab. 1.3. Übersicht über Signalkaskaden bei Krebs Signalweg oder Netzwerk

Krebsarten

Onkogenproteine im Signalweg

MAPK-Signalweg (kanonisch)

Viele

RAS, BRAF, (MYC)

PI3K-Signalweg

Viele

PI3K, AKT

TGFβ-Signalweg

Karzinome, bestimmte Sarkome und Leukämien

JAK/STATSignalweg

Bestimmte Karzinome, viele Leukämien und Lymphome

NFκB-Signalweg

Tumorsuppressorgene im Signalweg

Anmerkungen

Vermittelt die Wirkung vieler Tyrosinkinaserezeptoren PTEN, CTMP

Vermittelt die Wirkung vieler Tyrosinkinaserezeptoren

TGFβRII, SMAD2, SMAD4, RUNX

z. T. hemmend, z. T. fördernd bei der Tumorbildung

STAT3, STAT5(?)

STAT1(?), SOCS1

Vermittelt die Wirkung besonders von Cytokinrezeptoren

Bestimmte Leukämien, viele Karzinome

REL Proteine

CYLD

Wirkung stark abhängig vom zellulären Kontext

WNT-Signalweg

Besonders Karzinome im Gastrointestinaltrakt

WNT1, β-Catenin

APC, AXIN, SFRP

Beeinflusst auch durch E-Cadherin

SHH-Signalweg

Bestimmte Haut-, Gehirn und Lungentumoren

SHH(?), SMO, GLI1(?)

PTCH1, PTCH2, SUFU

Stimuliert Gewebevorläuferzellen

NOTCHSignalweg

T-Zelllymphome, Karzinome

NOTCH1; JAG1(?)

NOTCH1

Wirkung extrem stark abhängig vom Zelltyp

1

6

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

Ergebnis zahlreicher genetischer Veränderungen, die sich nacheinander entwickeln. Beim kolorektalen Karzinom lassen sich genetische und morphologische Veränderungen bei der Entwicklung von normalem Epithel über benigne Vorstufen bis hin zum metastasierenden Karzinom einander zuordnen (⊡ Abb. 1.1; Vogelstein et al. 1988). Entsprechende Modelle sind auch für die Tumoren des Urogenitaltraktes vorgeschlagen worden.

1.1.4 Zellzyklusregulation

Die physiologische Abfolge der Zellzyklusphasen wird im Wesentlichen durch Phosphorylierung von Proteinen gesteuert. Eine Gruppe von Proteinkinasen bildet den Kern der Zellzyklusmaschinerie. Diese sog. CDK (»cyclin dependent kinases«, zyklinabhängige Proteinkinasen) stellen Heterodimere aus einer katalytischen Kinase- und einer regulatorischen Zyklinuntereinheit dar. Für die Aktivierung

WNT Signalweg Aktivierung

Normales Epithel

Dysplastische Krypte

der Proteinkinaseeigenschaft müssen die CDK darüber hinaus selber phosphoryliert werden. Spezifische Kombinationen zwischen verschiedenen Zyklinen und Kinasen sind charakteristisch für jede Phase des Zellzyklus. Wenn die Zellen die G0-Phase verlassen, um in die G1-Phase des Zellzyklus einzutreten, werden D-Typzykline (D1, D2 und D3) und etwas später Zyklin E synthetisiert. Dagegen sind die Zykline A und B für die Regulation der DNA-SynthesePhase, der G2-Phase und der Mitose verantwortlich. Die D-Zykline komplexieren mit den katalytischen Kinaseuntereinheiten CDK4 und CDK6, Zyklin E mit der CDK2. Die Zyklin A-mRNA-Expression steigt, nachdem sich die Zyklin E-CDK2-Komplexe gebildet haben, und die Aktivierung von CDK1 durch Zyklin A und B erlaubt schließlich den Übergang in die Mitose (⊡ Abb. 1.2). Die CDKs unterliegen einer negativen Regulation durch Inhibitorproteine von Zyklin-abhängige Kinasen (CKI). Es können zwei Klassen von CKIs unterschieden werden: Die KIP/CIP Familie ist eine Gruppe strukturell

KRAS Mutation

Frühes Adenom

Verlust der TP53 Funktion

TGF-b-Antwort Inaktivierung

Intermediäres Adenom

Spätes Adenom

Metastase

Karzinom

⊡ Abb. 1.1. Hypothetischer Ablauf der Karzinogenese beim kolorektalen Karzinom. (Nach Schulz 2005)

p15 p16 CDK4,6

p21

Cyclin D 1,2,3

CDK2

E2F

Cyclin E

RB

⊡ Abb. 1.2. 3 Ebenen der Zellzyklusregulation: Die Abbildung zeigt den Übergang G1/S Die innere Schicht besteht aus dem RB1-Phophorylierungszyklus,der die E2F-Aktivität bestimmt. Der RB1Zyklus ist von der zweiten Ebene, dem CDK/Cyklin-Zyklus, abhängig. Dieser wird seinerseits durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung der CDK sowie die CDK-Inhibitoren reguliert (3. Ebene) (nach W.A. Schulz, Molecular Biology of Human Cancers 2005)

Cyclin-AZerstörung

E2F

G1

Cyclin-BZerstörung Cyclin A+B

M

P

S

RB

CDK2

G2

CDC2

Cyclin A

CDC2 Cyclin B

Cyclin B

CDC2 P

P

p27

1

7 1.1 · Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

verwandter Proteine (p21, p27, p57), die alle in der Lage sind, verschiedene Zyklin-CDK Komplexe zu binden und zu inhibieren. In der Zelle ist ihr hauptsächliches Ziel wohl der Zyklin E-CDK2 Komplex. Die Rolle der verschiedenen Proteine in vivo liegt daher in der Vermittlung der Zellantwort auf charakteristische mitogene und antimitogene Signale. Während zum Beispiel p21 den durch p53 regulierten Zellzyklus-Arrest nach DNA-Schädigung vermittelt, löst p27 einen Zellzyklusarrest als Folge von Serumentzug, Kontaktinhibition oder Einwirkung von TGF-β aus. Die zweite Klasse von CKIs, die vier verwandten Moleküle p15, p16, p18 und p19, werden als INK4 Proteine bezeichnet. Im Gegensatz zu den Proteinen der Kip/Cip Familie sind die INK4 Proteine spezifische Inhibitoren der Zyklin-CDK-Komplexe Cyclin D-CDK4 und Cyclin D-CDK6. Die INK4 Proteine kompetieren im Gegensatz zur Kip/Cip-Familie in vivo mit den Zyklinen um CDKMonomere (⊡ Abb. 1.3). Das p15INK4B Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der antimitogenen Wirkung von TGF-ß. Das p16INK4A Protein besitzt eine sehr lange Lebensdauer und akkumuliert daher allmählich über viele Zellzyklen hinweg. Diese Akkumulation wird als eine Ursache der mit der Seneszenz von Zellen einhergehenden verminderten Proliferationsfähigkeit angesehen (Evan u. Vousden 2001). Der Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus ist derzeit am besten charakterisiert: Das RB1 Protein bindet in seiner aktiven, d. h. hypophosphorylierten Form Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie. Diese Transkriptionsfaktoren aktivieren Gene, die für die DNA-Replikation notwendig sind (wie DNA-Polymerase α, PCNA, Dihydrofolatreduktase u. a.). Während der G1-Phase wird RB1 sukzessive durch die Zyklin D-CDK4 oder Zyklin DCDK6- und Zyklin E-CDK2-Komplexe phosphoryliert. Die Phosphorylierung von RB1 führt zur Freisetzung des

P

RB

Corepressor

HDAC

Cyclin D CDK4

Transkriptionsfaktors, was wiederum die Transkription von E2F-abhängigen Genen und den Übergang in die SPhase ermöglicht (⊡ Abb. 1.3; Sherr u. McCormick 2002). Defekte in der Regulation des Zellzyklus in Tumorzellen können unmittelbar durch Aktivierung von beteiligten Protoonkogenen wie Cyclin D1, Cyclin D2 oder CDK4 ( Kap. 1.1) oder durch Verluste der Funktion von beteiligten Tumorsuppressoren wie RB1 oder p16INK4A (⊡ Tab. 1.2) entstehen. In manchen Tumoren sind sie Folge von Veränderungen in Signalkaskaden, die auf den Zellzyklus einwirken (⊡ Tab. 1.3).

1.1.5 Zellzyklus-Checkpoints und Apoptose

Im Zellzyklus werden nicht nur Proliferationssignale integriert, sondern es wird auch sichergestellt, dass das genetische Material möglichst intakt weitergegeben wird. Um eine Anhäufung genomischer Fehler während der Zellteilung zu vermeiden, existieren sog »Checkpoints« innerhalb des Zellzyklus, aus denen heraus ggf. Reparaturmechanismen aktiviert werden können. Als Beispiel sei hier der p53-abhängige G1/S-Checkpoint genannt, der nach DNA-Schädigungen durch Bestrahlung oder Zytostatika die Zellen vermittelt durch p21CIP1 am Eintritt in die S-Phase hindert. Ein zweiter wichtiger Checkpoint verhindert den Eintritt von Zellen mit unvollständig replizierter DNA in die Mitose. In Tumorzellen führen Defekte in der Regulation des Zellzyklus nicht nur zu einer übersteigerten Zellproliferation, sondern beeinträchtigen auch die Funktion der Checkpoints. Darüber hinaus sind Proteine, die speziell an Checkpoints wirken wie z. B. p53, inaktiviert. Dies verursacht eine Anhäufung nicht reparierter Fehler im Genom. Der Verlust von Checkpoints bietet damit eine

Cyclin E CDK2

P P P RB P HAT

Koaktivator

E2F

E2F DP1

DP1

G0/G

S

⊡ Abb. 1.3. Funktion von RB1 in der Zellzyklusregulation. Das hypophosphorylierte RB1 Protein bindet Transkriptionsfaktoren der E2F Familie. Während der G1-Phase wird RB1 sukzessive durch die Zyklin D-CDK4 und Zyklin E-CDK2 Komplexe phosphoryliert, was zur Freiset-

zung von E2F führt und damit durch Transkription von E2F-abhängigen Genen den Übergang in die S-Phase ermöglicht. DP1 ist ein Heterodimer-Partner von E2F. HDAC: Histone Deacetylase; HAT: Histone Acetyl Transferase. (Nach Schulz 2005)

8

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

Erklärung dafür, wie es in Tumorzellen zur Anhäufung einer Vielzahl von genetischen Veränderungen wie Punktmutationen oder Chromosomenaberrationen kommen kann. Bei der Entstehung mancher Tumoren kann diese Anhäufung jedoch auch unmittelbar durch defekte Mechanismen der DNA-Reparatur kommen. Mutationen in Genen für Enzyme, welche nach der DNA-Replikation fehlgepaarte Basen erkennen und den Defekt reparieren, sind besonders gut charakterisiert. Sie machen sich durch eine Veränderung der Länge von DNASequenzen mit wiederholten einfachen Basenabfolgen, die als Mikrosatelliten bezeichnet werden, bemerkbar (Leach et al. 1993; Peltomaki et al. 1993). Störungen der Regulation der DNA-Methylierung, eines wichtigen epigenetischen Mechanismus der Genregulation, können ebenfalls die fehlerhafte Aktivierung oder Inaktivierung einer Vielzahl von Genen bewirken (Jones und Baylin 2002; Schulz 1998). Neben Zellzyklusarrest kann an Checkpoints auch Apoptose induziert werden. Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods, ist ein weiterer wichtiger Mechanismus, um die Entstehung fehlerhafter und schließlich maligner Zellen zu verhindern. Sie unterscheidet sich von der pathologischen Nekrose und findet sich physiologisch bei verschiedenen Entwicklungsprozessen in mehrzelligen Organismen wie z. B. der Entwicklung, Differenzierung und Reifung hämatopoetischer und immunkompetenter Zellen. Eine Apoptose kann über einen extrinsischen oder einen intrinsischen Signalweg initiiert werden; beide münden in eine gemeinsame Exekutionskaskade. Der intrinsische Signalweg, der z. B. durch DNA-Schäden aktiviert wird, erhöht die Permeabilität von Mitochondrien. Dies führt zur Bildung eines »Apoptosom«-Protein-Komplexes, der seinerseits Exekutionscaspasen aktiviert. Caspasen sind spezifische Proteasen. Der extrinsische Signalweg wird durch Membranrezeptoren, sog »Todesrezeptoren«, initiiert. Diese werden durch Zytokine oder Oberflächenproteine von zytotoxischen Immunzellen aktiviert. Die intrazellulären »Death-Domänen« des aktivierten Rezeptors lagern FADD-Adaptor-Proteine in einem sog »DISC«-Komplex an, der wiederum verschiedene Initiatorcaspasen aktiviert. Letztere initiieren proteolytisch die Exekutionskaskade. In dieser spalten die Effektorcaspasen eine Vielfalt von Proteinen, sodass die morphologischen Kennzeichen der Apoptose eine Chromatinkondensation, Ausstülpungen der Zellmembran, eine internukleosomale DNA-Fragmentierung und eine Absonderung des Zellinhalts in Membranabschnürungen, sog. apoptotischen Körpern (»apoptotic bodies«) sind. Speziell spalten Caspasen Inhibitoren von intrazellulären DNasen, sodass auch die DNA fragmentiert wird. Nach dem Auftreten der apoptotischen Körper wird die sterbende Zelle schnell von ihren Nachbarzellen phagozytiert (Los et al. 2001; Castedo et al. 2004).

Die Apoptose wird in beiden Signalwegen in mehreren Stufen reguliert. BCL-2 verhindert die Wirkung der verwandten proapoptotischen Proteine BAX oder BAK an den Mitochondrien. Weiterhin erfolgt eine Regulation durch andere Mitglieder der BCL-2 Familie, die auf unterschiedliche Stresssignale ansprechen. FLIP inhibiert den extrinsischen Signalweg an den Todesrezeptoren, während Inhibitoren der Apoptose (IAP) wie z. B. Survivin Caspasen am »Apoptosom« inhibiert. IAP werden dagegen durch SMAC/Diablo antagonisiert, das bei der Permeabilitätsänderung der Mitochondrien freigesetzt wird. In Tumoren können sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Apoptosesignalweg beeinträchtigt sein. Zu den häufigen Veränderungen zählen Verlust der Expression des Todesrezeptors TNFRSF6 (auch FAS oder Apo-1), Überexpression von BCL-2 oder Verlust der Expression von BAX sowie Überexpression von Survivin (Cory et al. 2003).

1.2

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden werden im klinischen Alltag bereits in vielfältiger Weise vor allem für die Diagnostik von Infektionserkrankungen und von Erbkrankheiten genutzt. Bei Krebserkrankungen wird molekulare Diagnostik bisher überwiegend bei hämatologischen Krebserkrankungen eingesetzt, doch erweitert sich der Anwendungsbereich laufend. In den folgenden Abschnitten sollen deshalb wichtige Untersuchungsmethoden anhand klinisch-onkologischer Beispiele dargestellt werden.

1.2.1 PCR basierte Techniken

Für die Untersuchung von Nukleinsäuren (DNA und RNA) war die Entwicklung der Polymerasekettenreaktion (PCR) durch Mullis 1985 von zentraler Bedeutung. Die PCR erlaubt die millionenfache Vervielfältigung eines bestimmten Genabschnittes in wenigen Stunden und ist damit Ausgangspunkt für zahlreiche qualitative und quantitative Untersuchungsverfahren (⊡ Abb. 1.4). Dabei sind im Gegensatz zu den früher zumeist eingesetzten BlotTechniken (Northern/Southern Blot) minimale Nukleinsäuremengen der zu untersuchenden Probe ausreichend. Bei DNA-Untersuchungen ist die PCR Voraussetzung für genetische Fingerprints, den Nachweis von Allelverlusten (»loss of heterozygosity«), Analysen genetischer Polymorphismen und die Detektion bekannter Mutationen. Dazu stehen zunehmend weitgehend automatisierte Hochdurchsatzverfahren zur Verfügung. So bedarf die Sequenzierung mittels PCR amplifizierter DNA-Ab-

1

9 1.2 · Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

Primer-Annealing 5’

3’

Extension 5’

3’ 3’

5’ Denaturierung

2. Zyklus

3’

3’

3’

Extension

5’

5’ 5’

Annealing

5’

5’

3’

3’

3’ 5’

Denaturierung

3. Zyklus 5’

3’

5’

3’

Annealing 5’

3’

3’

5’

= Primer (Oligonukleotide komplementär zu Anfang bzw. Ende der Zielsequenz)

⊡ Abb. 1.4. Prinzip der Polymerasekettenreaktion (PCR). Die Abbildung zeigt die ersten Runden einer Polymerasekettenreaktion ausgehend von einem DNA-Einzelstrang, welcher durch Denaturierung entsteht. Ausgehend von den Primern synthetisiert die Polymerase einen komplementären DNA-Strang. Bei wiederholten Zyklen von Denaturierung, Primeranlagerung (»annealing«) und Synthese (»extension«)

dienen die neu synthetisierten Stänge selbst als Ausgangsprodukt (»template«). Es kommt zu einer exponentiellen Vervielfältigung des zwischen den Primern liegenden DNA-Abschnitts. Bei einer doppelsträngigen DNA als Original-Template finden die gleichen Reaktionen noch einmal für den zweiten Strang statt

schnitte heute nur noch eines relativ geringen Aufwandes. Klinisch kann die Sequenzierung z. B. für den Nachweis von FGF-Rezeptor-3-Mutationen, die Blasenkarzinome mit geringer Progressionstendenz kennzeichnen, genutzt werden.

Sequenzierungen helfen auch beim Nachweis hereditärer Nierenzellkarzinome: Beim von-Hippel-LindauSyndrom, welches mit klarzelligen Nierenzellkarzinomen, Angiomen und Hämangioblastomen der Retina und des Zerebellums sowie Phäochromozytomen ein-

10

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

hergehen kann, finden sich Keimbahnmutationen des auf Chromosom 3p25 lokalisierten VHL-Gens; dabei beeinflusst die Art der Mutation das Tumorspektrum. Beim hereditären papillären Nierenzellkarzinom können Mutationen des MET-Onkogens bei betroffenen Familienmitgliedern nachgewiesen werden (Linehan et al. 2003). PCR- und Sequenzierungstechniken erlauben auch einen Nachweis von DNA-Methylierungsveränderungen. Auf diese Weise wird die Methylierung des Gens GSTP1 nachgewiesen, die für Prostatakarzinome mehr oder minder pathognomonisch ist. Dieses Verfahren kann für den Nachweis eines Prostatakarzinoms aus Biopsien, Exprimaturin oder Blut verwendet werden. Die Ergebnisse klinischer Studien stehen allerdings aus (Cottrell 2004; Harden et al. 2003; Li et al. 2005). Für die Bestimmung der mRNA-Konzentration bestimmter Gentranskripte wird heute überwiegend die Real-time-PCR eingesetzt. Dieses Verfahren erlaubt eine Quantifizierung der zu untersuchenden Probe anhand eines entsprechenden Standards und zeichnet sich durch eine hohe Präzision und Reproduzierbarkeit aus. Durch quantitative Bestimmung des BCR-ABL-Transkripts kann beispielsweise der Anteil residualer Tumorzellen während der Behandlung einer CML abgeschätzt werden.

1.2.2 Proteinnachweisverfahren

Die aus Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen durch Translation entstehenden Proteine können in Tumoren strukturelle (z. B. bei Punktmutationen) oder quantitative Veränderungen (z. B. Genamplifikationen oder Genverluste) aufweisen. Strukturelle Veränderungen können zu einer veränderten Metabolisierung und damit auch zu Veränderungen der Proteinmenge führen. Beispielsweise wird bei Punktmutationen im p53-Gen häufig eine verlängerte Halbwertszeit mit der Folge einer Proteinakkumulation beobachtet. Zur Untersuchung der Proteinexpression werden der Western-Blot, ELISA-Techniken und die Immunhistochemie eingesetzt. Mit dem Western-Blot sind eine Quantifizierung, die Detektion von Veränderungen des Molekulargewichtes oder von posttranslationalen Modifikationen möglich. Mit ELISA-Techniken kann die Proteinmenge sehr präzise und sensitiv bestimmt werden, z. B. die Konzentration verschiedener Formen des PSA im Serum. Viele Proteine agieren in der Zelle als Bestandteile größerer Komplexe; Protein-Protein-Interaktionen lassen sich u. a. durch Immunpräzipitationen nachweisen. Die Fähigkeit isolierter Proteine, an DNA zu binden, wird am einfachsten im Elektrophoretic Mobility Shift Assay (EMSA, »Band-Shift-Verfahren«) getestet. Zum Nachweis der Bindung in vivo wird die komplizierte Methodik der Chromatin-Immunopräzipation verwendet.

Mit der Immunhistochemie kann eine Zuordnung zu bestimmten Zelltypen und intrazellulären Kompartimenten getroffen werden. In der histopathologischen Routine wird die Immunhistochemie vor allem für die Bestimmung von Proliferationsmarkern (Ki67, PCNA) für die Prognostik oder die Abklärung unklarer histologischer Befunde verwendet. Beim Prostatakarzinom dient hierzu eine Antikörpermischung gegen Proteine der normalen Basalzellen. Beim Mammakarzinom wird ein standardisiertes immunhistochemisches Verfahren zum Nachweis des HER-2-Proteins zur Therapiewahl eingesetzt. HER-2 kodiert für einen Wachstumsfaktorreptor aus der ERBBFamilie (daher auch ERBB2). Eine Überexpression korreliert beim Mammakrzinom mit einer ungünstigen Prognose und dem Ansprechen auf eine Kombinationstherapie, die den HER-2-Antikörper Herceptin und Zytostatika (z. B. Taxol und Carboplatin), beeinhaltet. Die Immunhistochemie wird durch eine DNA-in-situ-Hybridisierung (s. unten) gesichert, welche die für die Überexpression verantwortliche Amplifikation des HER-2-Gens nachweist (Hamilton u. Hortobagyi 2005).

1.2.3 In-situ-Hybridisierungsverfahren

In-situ-Hybridisierungsverfahren (ISH) ermöglichen den Nachweis von Chromosomenaberrationen, Genveränderungen und RNA-Expression auf Einzelzellniveau. Durch den Einsatz von Fluoreszenzfarbstoffen (FISH) konnte die Empfindlichkeit und Auflösung dieser Methode deutlich erhöht werden. Das Prinzip besteht in der Hybridisierung markierter komplementärer Nukleinsäurestränge auf objektträgerfixierte Zellen (z. B. histologische Schnitte, Urinzytologie). Auf DNA-Ebene eignet sich die FISH besonders zum Nachweis von Genamplifikationen, numerischen Chromosomenveränderungen und Translokationen. Für den Nachweis von Translokationen wird dabei neben der Zielgensonde eine Zentromerprobe des entsprechenden Chromosoms verwendet. Auf RNA-Ebene liegt der Vorteil der ISH in der Möglichkeit, Zellen, die eine bestimmte mRNA-Expression aufweisen, in einem Gewebeverband zu identifizieren. Neben der klassischen Zytogenetik und der FISHMethode bietet die comparative genomische Hybridisierung (CGH) eine weitere Möglichkeit zum Nachweis von numerischen chromosomalen Veränderungen. Bei dieser Methode werden z. B. normale und Tumor-DNA farblich unterschiedlich markiert und simultan auf normale Metasphasenchromosomen hybridisiert. Eine automatisierte Detektion der verschiedenen (Fluoreszenz-) Signale erlaubt dann den Vergleich des gesamten Genoms von Tumor und Normalgewebe, d. h. also die Detektion von Genmaterialzugewinnen bzw. -verlusten. Auf RNA-Ebene

11 Literatur

erlauben »differential display« und die subtraktive Hybridisierung eine direkte Identifizierung unterschiedlich exprimierter Gene.

1.2.4 Hochdurchsatzverfahren

Chip-Technologien ermöglichen parallel die Untersuchung einer großen Anzahl von Genen. Ein Chip besteht aus einem Träger, auf den in einem geordneten Raster bekannte DNA- bzw. RNA-Moleküle aufgebracht werden (DNA- oder RNA-Arrays). Die Hybridisierung mit einer entsprechenden markierten Probe (z. B. Tumor-RNA) führt zur Bindung komplementärer Nukleinsäuren; anhand der Bindungsposition im Raster kann dann eine Aussage über die in der Tumorprobe vorhandenen Gene, anhand der Signalintensität sogar eine Quantifizierung vorgenommen werden. Der Vorteil dieser Technik ist offensichtlich: Es kann z. B. die Expression tausender Gene in einem einzelnen Experiment untersucht werden. In Anlehnung an die Chip-Technologie stellten Kononen et al. (1998) sog. Gewebe-Mikroarrays vor. Dabei werden Gewebeblöcke von bis zu 1000 Tumorproben zu einem neuen gemeinsamen Block verarbeitet. Dieser Block erlaubt also parallel die Untersuchung aller dieser Proben, z. B. durch Immunhistochemie oder In-situ Hybridisierung. Auch in der Proteinanalytik hat eine Entwicklung zur gleichzeitigen Analytik vieler Proteine und Proteinmodifikationen eingesetzt (»proteomics«). Dazu werden hauptsächlich massenspektrometrische Methoden wie MALDI und SELDI eingesetzt (Kolch et al. 2005; Rodland 2004).

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Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, Barlund M, Schraml P, Leighton S, Torhorst J, Mihatsch MJ, Sauter G, Kallioniemi OP (1998) Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens. Nat Med 4: 844–847 Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Jen J, Parsons R, Peltomaki P, Sistonen P, Aaltonen LA, Nystrom-Lahti M (1993) Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 75: 1215–1225 Li LC, Carroll PR, Dahiya R (2005) Epigenetic changes in prostate cancer: implication for diagnosis and treatment. J Natl Cancer Inst 97: 103–115 Linehan WM, Walther MM, Zbar B (2003) The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 170: 2163–2172 Los M, Stroh C, Janicke RU, Engels IH, Schulze-Osthoff K (2001) Caspases: more than just killers? Trends Immunol 22: 31–34 Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P, Pylkkanen L, Mecklin JP, Jarvinen H, Green JS, Jass JR, Weber JL, Leach FS (1993) Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science 260: 810–812 Rodland KD (2004) Proteomics and cancer diagnosis: the potential of mass spectrometry. Clin Biochem 37: 579–583 Schulz WA (1998) DNA methylation in urological malignancies. Int J Oncol 13: 151–167 Schulz WA (2005) Molecular biology of human cancers: An advanced student’s textbook. Springer, Berlin Heidelberg New York Sherr CJ, McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell 2: 103–112 Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, Nakamura Y, White R, Smits AM, Bos JL (1988) Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med 319: 525–532

1

2 Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie K.-H. Jöckel, H. Hirche, M. Neuhäuser

2.1

Typen und Ziele klinischer Studien – 13

2.2

Studienplanung und -organisation – 17

2.3

Dokumentation und biometrische Auswertung

2.4

Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen – 23

2.1

Typen und Ziele klinischer Studien

Klinische Forschung und Grundlagenforschung sind in den letzten Jahren näher aneinander gerückt. Während moderne klinische Therapiestudien ohne Begleit- und Grundlagenforschung nicht mehr auskommen, richtet sich Letztere vermehrt auf menschenrelevante Ergebnisse aus. So lässt sich durch Therapiestudien der wechselseitige Nutzen von klinischer und experimenteller Krebsforschung belegen. Aus diesen Gründen ist es nur allzugut zu verstehen, dass sich kontrollierte klinische Studien als das wichtigste Instrument der klinischen Forschung durchgesetzt haben, um eine Behandlung auf ihre Effektivität und Unbedenklichkeit zu prüfen. Das Ziel solcher Studien ist die Erfassung von ▬ prognostischen Faktoren, ▬ Pharmakokinetik, ▬ Verträglichkeit, ▬ Wirksamkeit, ▬ Nutzen-Risiko-Relation bzw. therapeutischem Index, ▬ Lebensqualität. Daneben etablieren sich zunehmend Studienansätze aus der klinischen Epidemiologie, die epidemiologische Prinzipien und Methoden auf die Praxis der klinischen Medizin anwenden. Zu den Hauptaufgaben der klinischen Epidemiologie zählen (Beaglehole et al. 1993): ▬ Definition von Normal- und pathologischen Werten, ▬ Bestimmung der Genauigkeit diagnostischer Tests,

– 21

▬ Charakterisierung der »natürlichen« Entwicklung von Krankheitsverläufen (»natural history«) und der Bedeutung prognostischer Faktoren, ▬ Bestimmung der Effizienz etablierter Behandlungen, ▬ Integration präventiver Ansätze in die klinische Praxis. Da sich dieses Buch primär an die in der Praxis tätigen onkologischen Urologen wendet, kann auf Fragen der Methodik der Epidemiologie nicht weiter eingegangen werden. Erwähnt werden soll aber, dass die moderne Epidemiologie, die sich als die Wissenschaft von der Verteilung der Erkrankungen und deren Determinanten in der Bevölkerung versteht, inzwischen über Methoden zur Deskription und Analytik verfügt, die einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Entstehung urologischer Tumoren und deren Prävention leisten. Ein wesentliches Instrument hierfür sind Krebsregister, in der alle bösartigen Neubildungen einer definierten Region vollständig erfasst werden, um einerseits umfassend über das Krebsgeschehen zu informieren und andererseits analytische, an ätiologischen Fragen orientierte Studien zu ermöglichen. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen experimentellen (meist randomisierten) und Beobachtungsstudien. Während bei einer experimentellen randomisierten Studie die Studiensubjekte (Patienten, Probanden) zufällig einem Behandlungsregime zugewiesen werden können, geht die Beobachtungsstudie von den auf das Studiensubjekt wirkenden Einflüssen aus, sei es eine bestimmte Therapie oder eine stattgefundene Exposition (z. B. die historische Arzneimitteleinnahme).

14

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

Grundsätzlich ist die randomisierte Studie der Beobachtungsstudie überlegen (Pocock 1983): Durch die zufällige Zuteilung der Studiensubjekte zur Art der Behandlung (z. B. Placebo vs. Verum) wird sichergestellt, dass innerhalb der Grenzen des statistischen Zufalls beobachtete Unterschiede ausschließlich den Behandlungsarten, nicht aber konstituierenden Gruppenunterschieden (z. B. Prävalenz prognostischer Faktoren) zugeschrieben werden können. Andererseits sind Beobachtungsstudien vielfach kostengünstiger und stellen u. U. die einzig ethisch vertretbare Alternative dar: Interessiert man sich beispielsweise für die Auswirkung phenacetinhaltiger Medikamente auf die Entstehung von Blasen- und/oder Nierenzellkarzinomen, so verbietet sich ein prospektiv randomisierter Ansatz von vornherein. Darüber hinaus unterscheidet man zwischen einer retrospektiven und einer prospektiven Studienführung. Beide Studienkonzepte haben ihre Vorzüge und können wertvolle Informationen liefern, wenn man ihre Aussagemöglichkeiten kennt und vor diesem Hintergrund die Ergebnisse interpretiert. Retrospektive Studien sind ihrer Natur nach Beobachtungsstudien, während prospektive Studien sowohl randomisiert als auch als Beobachtungsstudien durchgeführt werden können. Wo immer möglich, sollten klinische Studien als randomisierte Studien durchgeführt werden. Eine Rolle zwischen randomisierten Studien und Beobachtungsstudien spielen nichtrandomisierte Studien, bei denen die Therapiewahl auf wenige Regimes eingeschränkt wird, die Wahl aber nicht dem Zufall überlassen ist. Sie werden in einigen Fällen verwendet, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar oder unmöglich ist, die äußeren Bedingungen aber kontrolliert dokumentiert werden sollen. Fälle, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar ist, sind z. B. Organtransplantationen, bei denen ein Spenderorgan nicht per Zufall zugeteilt werden kann. Ergebnisse aus diesen Studien sind vorsichtiger zu betrachten als randomisierte Studien, da unbekannte oder fehlerhaft beobachtete Einflüsse den Therapieeffekt systematisch verzerren können. Solche Fehlbeobachtungen und deren Auswirkungen müssen im Zusammenhang mit den Ergebnissen kritisch diskutiert werden. Da diese Störgrößen im Gegensatz zu historischen Vergleichen auf standardisierte Weise erhoben werden können, sind die Fehlerquellen deutlich eingeengt, und Ergebnisse können offensiver vorgetragen werden als Ergebnisse aus Studien mit historischen Kontrollen.

2.1.1 Retrospektive Studien

Retrospektive Studien gliedern sich in nichtvergleichende (Fallberichte, Fallserien) und vergleichende Untersuchungen. Vergleichende retrospektive Studien untersuchen Per-

sonengruppen, die sich z. B. im Erkrankungsstadium oder in der Behandlung unterscheiden; in der einfachsten Studiensituation wird nur dichotom nach Erkrankten (den Fällen) und Nichterkrankten (den Kontrollen) differenziert. Retrospektiv, d. h. zurückschauend, wird dann festgestellt, inwieweit sich der Krankheitsverlauf beider Gruppen unterscheidet und ob sich durch gewisse (prognostische) Faktoren der beobachtete unterschiedliche Krankheitsverlauf beschreiben lässt. So kann z. B. beim Blasenkarzinom der Einfluss von Infiltrationstiefe, Differenzierungsgrad und begleitendem Carcinoma in situ, aber auch Alter und Geschlecht des Patienten untersucht werden. Da diese Faktoren jedoch untereinander in der Regel in enger Wechselbeziehung stehen (z. B. sind schlecht differenzierte Blasenkarzinome in der Regel infiltrativ, gut differenzierte wachsen meist oberflächlich), bedarf es einer biometrischen Betreuung, um mit statistischen Verfahren diese Korrelationen herauszuarbeiten. In der Regel sind hohe Fallzahlen notwendig, um zu validen Aussagen zu gelangen. Ein weiterer Nachteil retrospektiver Studien liegt in der Unvollständigkeit der Daten: Nicht bei allen Patienten werden sämtliche – nachträglich als erforderlich erkannten – Untersuchungen in dem vereinbarten Zeitraster durchgeführt und dokumentiert (eingeschränkte Beobachtungsqualität). Ebenfalls ein Nachteil ist die Tatsache, dass Patienten für eine bestimmte Behandlung ausgesucht wurden (Selektion) und die Kriterien sich mit der Zeit und von Klinik zu Klinik ändern. Auch ändern sich die diagnostischen Möglichkeiten (Carter 1985), sodass z. B. ein T2Prostatakarzinom 1935 ein anderes ist als 2005 zu einer Zeit, in der mittels Sonographie, PSA und evtl. CT und MRT das Stadium besser festgelegt werden konnte. Rückschlüsse auf die Effizienz unterschiedlicher therapeutischer Verfahren sind nur in Ausnahmefällen möglich. Die Schlüsse gehen immer von beobachteten Wirkungen aus und zielen dann auf deren mögliche Ursachen (z. B. die therapeutischen Maßnahmen). Die Bedeutung vergleichender retrospektiver Analysen liegt in der Generierung von Hypothesen im Vorfeld kontrollierter Studien und in der Abschätzung der zu erwartenden Therapieeffekte (Rezidivhäufigkeit, Progressionsrate, Überlebensrate), aufgrund derer eine Stichprobenplanung erfolgen kann.

2.1.2 Prospektive Studien

Wesentlich für eine prospektive klinische Studie sind die wissenschaftliche Qualität und die praktische Durchführbarkeit. Für die Praktikabilität sind nicht nur organisatorische, sondern auch ethische Erwägungen entscheidend. Die heute dafür geltenden Normen beruhen auf den Nürnberger Militärgerichtsurteilen von 1949, der Dekla-

15 2.1 · Typen und Ziele klinischer Studien

ration von Helsinki 1962 und deren aktueller revidierter Fassung von Edinburgh 2000. Das Wohl des Patienten und die Achtung vor dem Menschen sind oberste Prinzipien. Jedoch werden neben dem Abwägen von Bedeutung, Nutzen und Risiko ausdrücklich auch das Vorgehen nach anerkannten wissenschaftlichen Grundsätzen und die wissenschaftliche Kompetenz des Ausführenden als ethische Norm postuliert (⊡ Tab. 2.1). Methodisch unzureichende Untersuchungen sind nicht nur wissenschaftlich wertlos, sondern auch unethisch. Eine Ethikkommission ist vor Studienbeginn einzuschalten. Die klinische Prüfung ist in Deutschland in § 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) definiert. Der methodisch-wissenschaftliche Standard wurde in Deutschland seit 1987 durch die »Grundsätze zur ordnungsgemäßen Durchführung klinischer Prüfungen« definiert. Umfassendere Richtlinien zur Good Clinical Practice (GCP) wurden durch die Europäische Union (Richtlinie 2001/20/ EG) und die Internationale Harmonisierungskonferenz (ICH) zur Abstimmung der Regulatorien zwischen Japan, den USA und der EU (ICH Guideline for Good Clinical Practice, 1997) erlassen. Diese Richtlinien der GCP beinhalten auch die Forderung nach Standardarbeitsanweisungen (SOP), die den Ablauf einer klinischen Studie regeln, nachvollziehbar machen sowie die Umsetzung von GCP im Einzelnen sicherstellen sollen.

⊡ Tab. 2.1. Ethische Forderungen für den klinischen Versuch Prinzipien

Normen

▬ Wohl des Patienten ▬ Achtung vor dem Menschen ▬ Gerechtigkeit/ Billigkeit

▬ Anerkannte wissenschaftliche Grundsätze ▬ Kompetenz des Ausführenden ▬ Abwägung von Bedeutung, Nutzen und Risiko ▬ Abbruch bei Schadensverdacht ▬ Wahrung der Persönlichkeitsrechte ▬ Aufklärung und Einwilligung ▬ Genehmigtes Stundenprotokoll

Prospektive Studien werden üblicherweise in 4 Klassen unterteilt, die den 4 zeitlich aufeinander folgenden Phasen bei der klinischen Prüfung von Arzneimitteln entsprechen:

Phase-I-Studien Mit Phase-I-Studien sollten für ein neues Medikament Fragen zur Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, Toxizität und nach einem akzeptablen Dosisbereich beantwortet werden (⊡ Tab. 2.2). Die Untersuchungen werden an gesunden Freiwilligen oder im Rahmen der Onkologie auch bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt, die mit bekannten Therapiemaßnahmen nicht mehr behandelbar sind (Leventhal et al. 1988). Phase-II-Studien Sie dienen der Bestimmung der Ansprechraten bei einer therapeutischen Dosis im angestrebten Indikationsgebiet (⊡ Tab. 2.2). Wirksamkeit und Verträglichkeit werden an einer kleinen Patientengruppe untersucht. Der Vergleich mit einer Kontrollgruppe (Standardtherapie oder Placebo) ist in onkologischen Phase-II-Studien selten (Leventhal et al. 1988). Das bloße Überschreiten einer minimal relevanten oder aus historischen Vergleichen bekannten Response-Rate wird als Indiz für Wirksamkeit gewertet. Randomisierte Vergleichsgruppen sind jedoch wünschenswert, da aufgrund einer Patientenselektion (z. B.: Es werden nur Patienten mit insgesamt guter Prognose in die Phase-II-Studie aufgenommen) eine falsche Einschätzung der Wirksamkeit nicht auszuschließen ist. Phase-III-Studien Hier wird ein mit neuen Therapieverfahren behandeltes Kollektiv (oder mehrere Kollektive) einer Kontrollgruppe gegenübergestellt, die eine Standardtherapie (oder ein Placebo bzw. keine Therapie) erhält. Ziel ist, Unterschiede in der Zielgröße zwischen den Vergleichsgruppen auf eine unterschiedliche Wirkung der Therapien zurückzuführen

⊡ Tab. 2.2. Studienphasen I–IV Phase I

Phase II

Phase III

Phase IV

Design

▬ einarmig ▬ geringe Fallzahlen

▬ oft noch einarmig ▬ geringe Fallzahlen

▬ Standard ist Randomisation in Vergleichsgruppen ▬ repräsentative Fallzahlen

▬ breite Anwendung nach der Zulassung ▬ große Fallzahlen

Zielgruppe

▬ gesunde Probanden ▬ Krebspatienten im Endstadium

▬ Patienten mit vorgesehener Indikation (eng umrissene E/A-Kriterien)

▬ Patienten mit vorgesehener Indikation, E/A-Kriterien nahe an späterer Therapiepraxis

▬ unselektiertes Kollektiv der Patienten, an denen die Therapie angewandt wird

Zielgrößen

▬ ▬ ▬ ▬

▬ Ansprechraten bei Patienten ▬ Verträglichkeit

▬ Nachweis der Wirksamkeit ▬ Aussagen zur Arzneimittelsicherheit ▬ Nutzen/Risiko-Betrachtung

▬ Sicherheit von Arzneimitteln und Thearapie ▬ Effektivität

Toxizität Bioverfügbarkeit Pharmakokinetik Dosierungsbereich

2

16

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

(⊡ Tab. 2.2). Diese Schlussweise ist aber nur gerechtfertigt, wenn die Patientengruppen bis auf den Behandlungsfaktor in allen übrigen bekannten und unbekannten Einflussgrößen vergleichbar sind. Eine Vergleichbarkeit lässt sich durch drei Forderungen sicherstellen (Harms 1992): 1. Strukturgleichheit ist die Forderung nach einer ausgewogenen Verteilung aller bekannten und unkontrollierbaren Einflussgrößen auf die Therapiegruppen. Bei den unbekannten Größen ist dies nur über eine streng zufällige Patientenzuteilung (Randomisation) auf die Studienarme zu erzielen. Bekannte Faktoren sollten vor der Randomisation dokumentiert sein und Patienten mit ausgewiesenen Risikofaktoren gleichmäßig auf die randomisierten Gruppen verteilt werden (Stratifikation). Eine Sonderform der Randomisation sind Doppelblindstrategien, die jedoch in der Onkologie nur selten Anwendung finden. Dies liegt zum einen an dem technischen Problem, die oft komplizierten (oder sogar multimodalen) Therapieschemata zu verblinden, zum anderen an der raschen »De-facto-Entblindung« aufgrund der oftmals erheblichen und charakteristischen Nebenwirkungen. Auch bei der häufigen Anlage onkologischer Studien als Langzeitprojekte mit Überleben als Endpunkt erscheint eine dauerhafte Ungewissheit über die Therapie bedenklich. 2. Behandlungsgleichheit bedeutet die gleiche therapeutische Versorgung beider Gruppen, abgesehen von dem Zielkriterium, das untersucht werden soll. Jede systematische Abweichung von der Behandlungsgleichheit muss im Voraus festgelegt werden und wird damit Teil des zu untersuchenden Therapieeffekts. Eine im Nachhinein festgestellte ungleich häufige Anwendung erlaubter Begleittherapien in beiden Therapiegruppen hat Auswirkungen auf die Interpretation der Studienergebnisse, vor allem wenn anzunehmen ist, dass diese Begleittherapien das Zielkriterium beeinflussen können. 3. Beobachtungsgleichheit schließlich zielt auf die gleiche Untersuchung beider Therapiegruppen und standardisierte Beurteilung der Ergebnisse. Bei einem »harten Endpunkt« wie der Überlebensrate oder einem im Labor feststellbaren Zielkriterium wie der PSA-Erhöhung ist die Beobachtungsgleichheit leicht zu verwirklichen. Aber auch bei Laborbefunden droht eine Verzerrungsgefahr, wenn z. B. eine einmalige Resektion mit einer langwährenden chemotherapeutischen Behandlung anhand der entsprechenden labortechnischen Überwachung des Verlaufs verglichen wird. Bei der Messung der Tumorresponse ist die Diagnostik so weit wie möglich zu standardisieren und idealerweise eine externe Beurteilung durch einen gegenüber der Therapie verblindeten Experten zu treffen.

Da ein positives Ergebnis einer Phase-III-Studie meist zur Zulassung des betreffenden Arzneimittels bzw. der entsprechenden Therapie führen soll, ist bei der Auswahl des Studienkollektivs bereits auf die Repräsentationsgleichheit zu achten: Sie zielt auf die prinzipielle Generalisierbarkeit des Studienergebnisses ab, d. h. dass die Gesamtheit der Studienpatienten einen repräsentativen Querschnitt (Zufallsstichprobe aus der Zielpopulation) darstellt, auf die das Studienergebnis verallgemeinernd übertragen werden soll.

Phase-IV-Studien Phase-IV-Studien entsprechen den Kriterien von PhaseIII-Studien und unterscheiden sich hiervon zunächst durch den Zulassungsstatus des jeweils verwendeten Arzneimittels. Während bislang vor allem vom Gesetzgeber der Zweck von Phase-IV-Studien hauptsächlich in der Erfassung auch seltener Nebenwirkungen und einer genaueren Abgrenzung des Anwendungsbereichs gesehen wurde, gehen die eigentlichen Forschungsmöglichkeiten im Rahmen der Phase IV darüber hinaus (Victor et al. 1991). Die Ergebnisse der Phase-I–III-Studien leiden noch weitgehend unter einer Einschränkung durch unvollständige Risikobeschreibung, durch mangelnde Repräsentativität und beschränkte Beobachtungsdauer, da sie in der Regel nur an einer relativ kleinen Anzahl von Patienten sowie zeitlich stark limitiert und ohne den umfassenden Vergleich mit evtl. vorhandenen Alternativtherapien durchgeführt werden. Dieser eingeschränkte Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Zulassung kann durch den Einsatz kontrollierter klinischer Prüfungen unter erweiterten Bedingungen und die Ergänzung durch weitergehende Verfahren bedeutsam verbessert werden. Hierbei findet das Methodenspektrum der klinischen Phase-I–III-Studien unter praktisch orientierten Aspekten Anwendung und wird durch die Hinzunahme von epidemiologischen Studienformen, wie der Kohortenstudie, der Fallkontrollstudie und der Anwendungsbeobachtung sinnvoll ergänzt. Ein besonderes Interesse haben in letzter Zeit die sog. Anwendungsbeobachtungen erfahren. Man versteht unter einer Anwendungbeobachtung (AWB) eine Beobachtungsstudie, die bei weitestgehender Nichtbeeinflussung des Arzt-Patienten-Verhältnisses dazu geeignet ist, Erkenntnisse über zugelassene und registrierte Arzneimittel zu sammeln. Eine Präsidiumskommission der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (GMDS) hat hierzu Empfehlungen erarbeitet (Victor et al. 1997), die die AWB als ein Instrument zum wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn etabliert. Ziele von AWB sind das Gewinnen von Erkenntnissen über

17 2.2 · Studienplanung und -organisation

den Einsatz bereits zugelassener Arzneimittel oder anderer therapeutischer oder diagnostischer Ansätze, das Aufspüren seltener unerwünschter Ereignisse sowie die Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit (z. B. im Routineeinsatz). Anwendungsbeobachtungen können Wirksamkeitsnachweise durch kontrollierte Studien nicht ersetzen, aber Hinweise auf die Wirksamkeit im Einsatz außerhalb eines kontrollierten Studienplans liefern. Entscheidend ist, dass nach einem vorher definierten Studienplan vorgegangen wird, der dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand entspricht (Victor et al. 1997). Hierbei wird in ähnlicher Weise wie bei einer kontrollierten klinischen Studie vorgegangen, wobei Elemente wie genauer Dosierungsplan, Randomisierung und Aufklärung wegfallen. Wichtig hingegen ist eine Formulierung von Einschlusskriterien, die am Bestreben orientiert ist, eine größtmögliche Repräsentativität zu erreichen, sowie eine klare und eindeutige A-priori-Definition der biometrischen Auswertung der Studie. Die oben genannten Empfehlungen der GMDS wurden durch das Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte weitestgehend übernommen und sind im Bundesanzeiger veröffentlicht. Klinische Studien zur Überprüfung z. B. neuer Indikationen, neuer Darreichungswege oder Kombinationen werden wie Studien für neue Arzneimittel angesehen.

2.1.3 Therapieoptimierungsstudien

in der Onkologie Die Einordnung onkologischer Therapiestudien in das vorstehend beschriebene, von der Arzneimittelentwicklung geprägte Schema der Phasen I–IV ist mitunter schwierig. Sie werden häufig mit zugelassenen Medikamenten durchgeführt, die miteinander (oder mit anderen Therapiemodalitäten) kombiniert werden, und/oder zielen auf neue bzw. erweiterte Anwendungsbereiche für die Therapie. Derartige Studien befinden sich aus klinischwissenschaftlicher Sicht, aber nicht immer im Sinne des Gesetzes, wieder in der experimentellen Phase (I–III). Besonders problematisch aus rechtlicher Sicht ist der Umgang mit Studien, bei denen primär operative oder strahlentherapeutische Maßnahmen erprobt werden sollen, da diese naturgemäß weder unter das Arzneimittelgesetz noch unter die GCP-Richtlinien fallen. Aus den genannten Gründen hat sich die Deutsche Krebsgesellschaft darum bemüht, Therapieoptimierungsstudien, die der Weiterentwicklung von Therapieverfahren dienen, von Studien zur reinen Arzneimittelprüfung gemäß Arzneimittelgesetz zu differenzieren (Enghofer 1994). Bei der Therapieoptimierungsstudie ist das primäre Ziel die Behandlung des Erkrankten bei gleichzeitiger Erprobung und Weiterentwicklung eines Behandlungsschemas

bzw. der Behandlungsstrategie. Sie ist somit als Teil der Regelversorgung onkologischer Patienten anzusehen. Sie dient nicht der zulassungsbezogenen Wirksamkeits- oder Verträglichkeitsprüfung eines bestimmten Arzneimittels. Diese Abgrenzung ist unter rechtlichen Gesichtspunkten (z. B. Kostenerstattung, Versicherungspflicht etc.) erforderlich, da ansonsten die Durchführung nicht unmittelbar von der Pharmaindustrie beauftragter Therapiestudien in Deutschland nahezu unmöglich wäre.

2.2

Studienplanung und -organisation

Die wesentlichen Bestandteile des Protokolls (Prüfplans) einer kontrollierten klinischen Studie sind in ⊡ Tab. 2.3 am Beispiel der innerhalb der AUO empfohlenen Standardstruktur aufgeführt und werden nachfolgend erläutert. Prüfplan

Ein Prüfplan soll einem Gutachtergremium als Grundlage dienen, um über die Zulässigkeit und Förderungswürdigkeit eines Prüfplans zu befinden, aber auch, um Informationsgrundlage beim täglichen Vorgehen in der Praxis der klinischen Prüfung zu sein. Ein Prüfplan ist unter Berücksichtigung beider Zielgruppen zu schreiben. Er muss einerseits Menschen verständlich sein, die nicht unmittelbar mit der Fragestellung vertraut sind, andererseits »ohne viel suchen zu müssen« Hilfestellung in der klinischen Routine und zum Vorgehen bei überraschenden Ereignissen geben. Titelseite

Die Titelseite sollte zumindest die vollständige Bezeichnung des Projektes, Namen und Anschrift des Studienleiters, des Sponsors sowie weiterer mit wichtigen Funktionen betrauter Personen bzw. Institutionen sowie ggf. kooperierender Studiengruppen enthalten. Darüber hinaus ist das Datum der Erstellung sowie ggf. eine Versionsnummer anzugeben. Benennung der Verantwortlichen

Der Titelseite folgt die Benennung von Verantwortlichen für die Studienleitung, der Leitung der klinischen Prüfung, der Biometrie und des Monitorings. Alle Personen sind mit Name, Telefonnummer, Adresse und Unterschrift aufgeführt. Einführung und Begründung

In diesem Protokollteil ist die klinische bzw. therapeutische Situation und Problematik gemäß dem aktuellen Stand des Wissens unter Nennung der relevanten Publikationen darzustellen. Die Notwendigkeit der Studie muss im Sinne einer Nutzen-Risiko-Abschätzung überzeugend nachgewiesen werden.

2

18

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

⊡ Tab. 2.3. Checkliste zum Studienprotokoll

⊡ Tab. 2.3. Fortsetzung

Studienprotokoll

Studienprotokoll

Inhalt

Titelseite

9.3

Patienteninformation und Datenschutz

Abstrakt/ Zusammenfassung

9.4

Behördliche Meldung/Hinterlegung

9.5

Qualifikation des Studienleiters/ Prüferinformation

Inhalt

Inhaltsverzeichnis Einführung und Begründung

9.6

Versicherung

2

Benennung der Verantwortlichen

9.7

Überwachung/Abbruch der Studie

3

Studienziele

9.8

Datendokumentation/Referenzmaterial

4

Studiendesign

1

4.1

Art der Studie

4.2

Patientenzahl

4.3

Zeitplan

5

Patientenauswahl

5.1

Einschlusskriterien

5.2

Ausschlusskriterien

6

Prüfmedikationen, Behandlungszuordnung und -plan

6.1

Prüfmedikation bzw. -therapie

6.2

Vergleichsmedikation bzw. -therapie

6.3

Randomisation/Stratifikation/Blindung

6.4

Begleit-/Supportivmedikation

6.5

Notfallmaßnahmen

6.6

Ausscheiden eines Patienten aus der Studie

7

Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien

7.1

Untersuchungszeitplan

7.2

Basisdokumentation

7.3

Erfassung der therapeutischen Effektivität

7.4

Erfassung und Meldung der Toxizität

7.5

Erfassung und Gewährleistung der Compliance

8

Datenmanagement und statistische Aspekte

8.1

Datenmanagement

8.2

Statistik/Fallzahlkalkulation/ Zwischenauswertungen

9

Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen

9.1

Deklaration von Helsinki/§ 40, § 41 AMG/GCP-Richtlinien

9.2

Ethikvotum

▼

9.9

Monitoring

9.10

Verwaltung der Prüfmedikationen/ Kodierung bei Blindstudien

9.11

Referenzinstitutionen/»extramural review«

9.12

Audits/Inspektionen

9.13

Archivierung

9.14

Protokolländerungen (»amendments«)

9.15

Publikation/Vertraulichkeitsbestimmung

9.16

Qualitätssicherung

10

Literaturverzeichnis

11

Beteiligte Zentren/Unterschriften

Studienziel

Das Studienziel bzw. die Studienziele sind kurz und prägnant, aber exakt definiert darzustellen. Wird das Ziel zunächst allgemein formuliert (z. B. »Überlegenheit einer Therapie A gegenüber Therapie B in der Behandlung des Tumors X«), so ist im Folgenden eine quantifizierbare Zielgröße (»Endpunkt«) festzulegen und deren Relevanz für das allgemein formulierte Ziel zu begründen. Dieser Zielparameter muss zum einen bei allen Patienten messbar, zum anderen von entscheidender Bedeutung für den klinischen Krankheitsverlauf (Phase III) bzw. für die weitere Entwicklung der Therapieform (Phase I/II) sein. Es ist grundsätzlich zwischen primären (konfirmatorischen) und sekundären (exploratorischen) Zielkriterien zu unterscheiden. In der Regel sollte nur ein primäres Zielkriterium definiert werden. Die Formulierung mehrerer primärer Zielkriterien führt zum statistischen Problem des multiplen Testens, dem in der Regel durch eine erhöhte Fallzahl Rechnung getragen werden muss. Studiendesign

Hier sollten Angaben zur Positionierung der Studie im Rahmen der Therapieentwicklung (Phase), zur Art der Kontrollgruppe, zur Art der Therapiezuordnung, zur Anzahl der Zentren und Patienten sowie zum zeitlichen Ablauf der Studie gemacht werden.

19 2.2 · Studienplanung und -organisation

Patientenauswahl

Ausscheiden eines Patienten aus der Studie

Durch Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien wird die Zielpopulation charakterisiert, für die das Studienergebnis Gültigkeit hat. Mit ihnen werden Art, Stadium und ggf. histologischer Typ der zu behandelnden Tumorerkrankung festgelegt. Klinisch relevante Parameter, die berücksichtigt werden müssen, sowie wichtige Patientenmerkmale (z. B. Alter, Geschlecht) werden spezifiziert. Die Gruppe der geeigneten Patienten wird dadurch eingeschränkt, dass sich die Patienten nach der Aufkärung über Ziele, Methode und Therapieangebot der Studie sowie über alternative Behandlungsmöglichkeiten und eine eventuelle Randomisierung zur Teilnahme bereiterklären müssen. Bei der Auswahl der Selektionskriterien sollte der Gesichtspunkt der Repräsentativität beachtet werden. Je enger das zu rekrutierende Patientengut eingegrenzt wird, desto weniger ist das konkret in der Studie erhaltene Ergebnis verallgemeinerbar.

Die Bedingungen, unter denen ein Patient aus der Studie bzw. dem protokollgemäßen Ablauf ausscheidet, sind auszuführen. Neben der genauen Dokumentation der Umstände des Abbruchs sind geeignete Maßnahmen festzulegen, die auch nach Ausscheiden aus der protokollgemäßen Behandlung gewährleisten, dass möglichst vollständige Daten zum weiteren Verlauf des Patienten erfasst werden, soweit die wichtigsten Zielkriterien der Studie tangiert sind.

Prüf- und Vergleichsmedikationen bzw. -therapien

Alle vorliegenden Erkenntnisse zu den Therapien sind zu beschreiben, soweit sie für die Studie relevant sind. Die Durchführung der Behandlung (Dauer, Dosierung und deren Anpassung, Applikationshinweise usw.) ist darzustellen, möglichst auch in Form eines Übersichtsschemas. Randomisation/Stratifikation/Blindung

Die Methode der Zuordnung der Patienten zu den Therapiearmen ist anzugeben. Bei randomisierten Studien sind Angaben zur Randomisationstechnik zu machen. Bekannte Faktoren (Stratifikationskriterien) können zur Festlegung von Patientengruppen unterschiedlicher Prognose, die dann getrennt randomisiert werden, herangezogen werden. Hierdurch werden die Ausprägungen dieser Faktoren gleichmäßig auf die Therapiearme verteilt. Bei nicht verblindeter Medikation stellt eine zentrale Randomisation per Telefon (oder ein ähnliches Kommunikationsmedium) die Standardmethode dar, von der nur in begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden sollte. Begleit-/Supportivmedikation

Erlaubte bzw. empfohlene oder ggf. nicht zulässige Begleitmedikationen sind mit Beschreibung ihrer Anwendung und den Bedingungen für ihren Einsatz aufzuführen. Auf die Verpflichtung zur Dokumentation der Begleitmedikation ist hinzuweisen, insbesondere, wenn sie unmittelbaren Einfluss auf Zielgrößen der Studien (z. B. Toxizitäten) haben kann. Notfallmaßnahmen

Informationen zum Verhalten beim Auftreten bekannter oder vorhersehbarer Notfallprobleme sollten in möglichst detaillierter Form angegeben werden. In der Regel sollte eine Kontaktperson benannt werden, bei der in Notfällen rasch eine bestmögliche Beratung zu erhalten ist.

Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien

Das Protokoll sollte einen Ablaufplan (möglichst in tabellarischer oder graphischer Form) enthalten, aus dem die Folge von Untersuchungsmaßnahmen in übersichtlicher Weise hervorgeht. Die zur Erfassung der therapeutischen Wirksamkeit dienenden Kriterien (insbesondere, soweit sie sich auf primäre Studienendpunkte beziehen) sind exakt zu definieren. Hierbei kann auf bestehende Bewertungsrichtlinien (z. B. Response-Kriterien der WHO) Bezug genommen werden. Alle erforderlichen Untersuchungen, Routinen, Befragungen und Prozeduren sind mit Art, Häufigkeit und Zeitpunkten zu beschreiben. Zentrale Dienstleistungen bzw. Qualitätskontrollen (Referenzlabor, -pathologie, »extramural review« von Befunden etc.) sind ggf. zu spezifizieren. Standards für die Einteilung und Graduierung von Nebenwirkungen stellen die WHO-Kriterien dar bzw. die neueren »common toxicity criteria« des NCI/CALGB, die Letztere spezifizieren und erheblich erweitern. Die Erfassung der vermuteten Kausalität zwischen Behandlung und unerwünschtem Ereignis ist sinnvoll. Datenmanagement und statistische Aspekte

Es ist festzuhalten, von wem und in welcher Form die Datenerfassung und -verarbeitung vorgenommen und welche Qualitätssicherungsmaßnahmen ergriffen werden. Die für die biometrische Betreuung verantwortliche Person bzw. Einrichtung sollte ebenfalls benannt werden. Sie muss über eine ausreichende Erfahrung in der Planung und Auswertung klinischer Studien verfügen. Die biometrische Planung ist ausführlich und nachvollziehbar darzustellen. Hierzu gehört zunächst die Formulierung der Studienhypothese(n). Anschließend ist die Fallzahlkalkulation unter Angabe zumindest der folgenden Parameter (ggf. mit Quellen) zu beschreiben: ▬ Zielkriterium mit Definition, ▬ zugrundegelegter klinisch relevanter (bzw. zu erwartender) therapeutischer Unterschied, ▬ ggf. Streuung, ▬ Fehler erster Art (α-Fehler), ▬ Fehler zweiter Art (β-Fehler) bzw. »Power« der Studie, ▬ errechnete Fallzahl.

2

20

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

Die bei der Analyse zur Anwendung vorgesehenen Berechnungen und Testverfahren müssen spezifiziert werden (für den konfirmatorischen Teil auch mit Signifikanzniveau, einseitig oder zweiseitig), ebenso die Auswertbarkeitskategorien der Patienten und der Umgang damit. Konfirmatorischer und deskriptiver Teil der Auswertung sind festzulegen und abzugrenzen sowie die Strategie der Auswertung (»intention-to-treat«, »perprotocol« etc.). Insbesondere bei Langzeitstudien können ethische Aspekte die Durchführung von Zwischenauswertungen erforderlich machen. Zwischenauswertungen dürfen nur vorgenommen werden, wenn sie im Studienprotokoll vorgegeben sind. In diesen Fällen ist von einem erfahrenen Biometriker ein Studienplan zu erarbeiten, der die Kautelen einer solchen Zwischenauswertung prospektiv genau festlegt (biometrisches Design mit Adjustierung des α-Fehlers, Anzahl und Zeitpunkt der Interimsanalysen, Abbruchgrenzen; Fleming u. DeMets 1993) In adaptiven Designs können die Ergebnisse von Zwischenauswertungen genutzt werden, um Änderungen z. B. am Design der folgenden Studienphase(n) vorzunehmen (Bauer u. Köhne 1994; Bauer et al. 2001). In jedem Fall muss aber bei einer notwendigen Modifikation des ursprüglichen Studienprotokolls dieses vor der ersten Analyse durch ein sog. »amendment« entsprechend erweitert werden Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen

Der Protokolltext sollte die allgemeine Zusicherung enthalten, dass die Prüfung in Übereinstimmung mit den Richtlinien zur biomedizinischen Forschung am Menschen durchgeführt wird, d. h. unter Beachtung der Deklaration von Helsinki in ihrer aktuellsten Revision sowie der AMG-, GCP- und ICH-Richtlinien. Es ist anzugeben, welcher/n Ethikkommission(en) der Prüfplan zur Genehmigung vorgelegt werden soll. Jeder Patient muss vor Aufnahme in die Studie umfassend über die Prüfung informiert werden. Die rechtlichen Grundsätze über Aufklärung und Einwilligung können jedoch nicht ohne Modifizierung auf eine kontrollierte klinische Studie übertragen werden. Hier hat sich die Aufklärung unter Darlegung objektiver Inhalte auf die Chancen und Risiken der vorgeschlagenen Therapieverfahren (der neu zu prüfenden und der etablierten) zu erstrecken, wobei die Vorstellungen der medizinischen Wissenschaft über Nutzen und Risiko der neuen Behandlung ebenso darzulegen sind wie die Unsicherheiten, mit denen diese Vorstellungen belastet sind. Es sind auch solche Erkenntnisse mitzuteilen, die mit einem geringen Gewissheitsgrad ausgestattet sind. Die Notwendigkeiten ergeben sich aus dem generellen Umstand, dass jetzt der Arzt dem Patienten nicht nur als Therapeut, sondern auch als Forscher gegenübertritt.

Der Aufklärungsinhalt sollte im Rahmen einer Studie standardisiert sein. Die zur Dokumentation der Patienteninformation verwendeten Schriftstücke sind kurz zu beschreiben und im Anhang des Protokolls beizufügen. Hierbei sollte es sich in der Regel um ein Informationsblatt handeln, das in einer für den Patienten verständlichen Sprache abgefasst ist und diesem ausgehändigt wird, sowie um eine vorgefertigte Aktennotiz mit Unterschrift von Arzt und Patient (in Ausnahmefällen ersatzweise einem Zeugen), die in der Krankenakte verbleibt. Rückhaltlos sind die Patienten über eine Randomisation aufzuklären, d. h. es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass die Wahl zwischen den erläuterten Therapieverfahren nicht vom Arzt, sondern aus gutem Grund ausschließlich vom Zufall bestimmt wird. Darüber hinaus sind auch die Einwilligung zu den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, zur Weitergabe der dokumentierten Daten in anonymisierter Form zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung sowie zur Einsichtnahme in die Krankenakte durch die Studie wissenschaftlich betreuende Monitoren bzw. Behörden erforderlich. Laut Arzneimittelgesetz muss der Leiter einer klinischen Prüfung über eine mindestens 2-jährige Erfahrung in der klinischen Forschung mit Arzneimitteln verfügen. Studien im Sinne des AMG sind für alle beteiligten Zentren bzw. Ärzte bei der jeweils zuständigen Aufsichtsbehörde anzumelden. Ab August 1995 sind zudem das Studienprotokoll und das Votum der Ethikkommission bei der Bundesoberbehörde einzureichen. Der Abschluss einer Patienten- bzw. Probandenversicherung ist bei Studien im Sinne des Arzneimittelgesetzes obligatorisch. Auch bei klinischen Prüfungen außerhalb des Geltungsbereichs des AMG wird der Abschluss einer analogen Versicherung empfohlen oder aber von den Ethikkommissionen gefordert. Es ist im Prüfprotokoll zu erörtern, unter welchen Umständen ein Abbruch der gesamten Studie in Erwägung gezogen werden sollte (z. B. ungenügende Patientenrekrutierung, unerwartet schwere Toxizität, Ergebnisse von Zwischenauswertungen oder neue Erkenntnisse von anderen Arbeitsgruppen). Bei großen Studienprojekten kann ein eigens hierfür geschaffenes Überwachungskomitee mit der Entscheidung über Abbruch oder Weiterführung der Studie betraut werden. Der protokollgemäße Ablauf der klinischen Prüfung sowie die Vollständigkeit, Korrektheit und Plausibilität der ausgefüllten Dokumentationsbogen sind durch ein Monitoring sicherzustellen. Der Monitor soll die beteiligten Zentren in allen Belangen der Studiendurchführung unterstützen. Seine Tätigkeit umfasst auch die komplette bis stichprobenartige Kontrolle von Daten in den Dokumentationsbögen und den Patientenakten auf Übereinstimmung (»source data verification«).

21 2.3 · Dokumentation und biometrische Auswertung

Zusätzlich zu den im Rahmen des Monitorings ergriffenen Maßnahmen kann bei einer GCP-konformen Studie eine umfangreichere Qualitätskontrolle in Form eines Auditings veranlasst werden. Ein Audit kann durch den Sponsor der Studie oder durch eine Überwachungsbzw. Zulassungsbehörde veranlasst werden. Falls alle oder ein Teil der bei der klinischen Prüfung verwendeten Medikamente vom Hersteller als Prüfmuster zur Verfügung gestellt werden (insbesondere bei noch nicht auf dem Markt befindlichen Medikamenten), sind Ausgabe, Verwendung und Verbleib der Prüfmedikation exakt zu dokumentieren.

Dokumentation und biometrische Auswertung

2.3

2.3.1 Dokumentation

Die zur Sammlung aller protollgemäß zu erhebenden Daten verwendeten Formulare (Dokumentationsbogen, »case report form«, CRF) müssen so beschaffen sein, dass sie eine zweifelsfreie Datenerfassung sowie die Durchführung der im Protokoll beschriebenen Analysen ermöglichen. Es ist grundsätzlich zu beachten, dass Daten, die für diese Zwecke irrelevant sind, nicht in die Dokumentationsbogen aufgenommen werden sollten,

selbst wenn sie für den einzelnen Patienten und dessen weiteren Verlauf durchaus relevant sind. Solche Informationen gehören selbstverständlich ins Krankenblatt, aber nicht notwendigerweise in die Studiendokumentation. Die Erfassung von studienrelevanten Daten außerhalb der Papierform ist unter GCP nicht ausgeschlossen. Allerdings wird die Existenz eines vom Prüfarzt unterschriebenen Bogens gefordert, in den jede nachträgliche Änderung unter Angabe von Namenskürzel, Datum und Änderungsgrund so eingetragen wird, dass der originale Eintrag leserlich bleibt. Dieses Vorgehen muss in einem elektronischen Prüfbogen nachgebildet sein. Derzeit ist die Verwirklichung der papierfreien Studie noch dadurch behindert, dass eine elektronische Unterschrift zwar gesetzlich ermöglicht wurde, sich aber noch keine Stelle zur Anerkennung elektronischer Signaturen etabliert hat. Dies kann sich jedoch in Kürze ändern. Im Folgenden soll die Anlage von Bögen zur ▬ Patientenregistrierung, ▬ Patientenaufnahme, ▬ Therapie, ▬ Nachsorge, ▬ Abschlussdokumentation und ▬ spezieller Dokumentation in knapper Form und anhand von 2 Beispielen (⊡ Tab. 2.4 und 2.5) erläutert werden.

⊡ Tab. 2.4. Aufnahmebogen Patienten-Nr. Alter Geschlecht Größe (cm) Gewicht (kg) Allgemeinzustand Risikogruppe für Narkose

männlich ■ cm kg WHO-Grad ASA-Kriterien

Primärtumor Lokalisation: größter Durchmesser: bidimensional messbar cT:

Ta ■

LK-Meastasen Biopsie Staging Op. andere größter Durchmesser N:

mm ja

nein

Zahl:

T2 ■

T3 ■

T4 ■

■ ■ ■ ________________________ mm N0 ■

Organmetastasen Biopsie Staging-Op. andere größter Durchmesser: M:

T1 ■

weiblich ■

N1 ■

N2 ■

■ ■ ■ ________________________ mm M0 ■

M1 ■

MX ■

Lokalisation: N3 ■

2

22

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

⊡ Tab. 2.5. Abschlussdokumentation

2

Patienten Nr.: Registrierung/Randomisation Datum: Befund CR PR SD PROG CR PR DS PROG

TNM:

T…

N…

M…

= komplette Remission = partielle Remission = »stable disease« = Progression

Sudienabschluss: Protokollgerecht oder vorzeitiger Abbruch Patient gestorben Datum Tumorfolge Therapiekomplikation andere Erkrankung ohne Tumor andere Erkrankung bei bestehendem Tumor unbekannte Ursache

Patientenregistrierung

Abschlussdokumentation

Die Patientenregistrierung oder Randomisation sollte nach Möglichkeit kurz vor Beginn der Therapie erfolgen. Der Dokumentationsbogen zur Patientenregistrierung enthält die Basisinformation, die die Identität des Patienten betrifft (Name bzw. Initialen, Geburtsdatum bzw. Alter, Geschlecht), die Anschrift der behandelnden Ärzte (Klinik, Praxis) sowie die wesentlichen Stratifikationskriterien, die zum Einschluss in die Studie führen, Diagnose und Therapie.

In der Abschlussdokumentation (⊡ Tab. 2.5) werden die wesentlichen Daten zum Befund, zur Therapie und zur Nachsorge zusammengefasst. Eine Abschlussdokumentation erfolgt, wenn der Patient z. B. bei Progression der Erkrankung die Studie verlässt oder der geforderte Nachsorgezeitraum (bei onkologischen Studien oftmals die Zeit bis zum Tod) erreicht ist.

Aufnahmebogen

Im Dokumentationsbogen zum Aufnahmebefund wird auf die Vorgeschichte, prognostische Faktoren und das Tumorstadium eingegangen (⊡ Tab. 2.4). Therapiebogen

Bei der Therapiedokumentation werden alle relevanten Daten während der Behandlung erfasst. Diese Bögen müssen speziell den jeweils praktizierten Therapiemodalitäten angepasst werden. Nachsorgebogen

Der Nachsorgezeitraum ist abhängig von den jeweiligen Zielgrößen der Studie. Häufige Zielgrößen sind: Tumorremission, krankheitsfreies Intervall und Überleben. Die für die Zielgrößen relevanten Nachsorgezeiträume und geforderten diagnostischen Maßnahmen müssen im Rahmen jeder Studie neu definiert werden.

Spezielle Dokumentationsbögen

Hierunter fallen die Anlage von Bögen zur ▬ histopathologischen Dokumentation, ▬ Beurteilung einzelner Tumorläsionen und ▬ Toxizität. 2.3.2 Biometrische Auswertung

Zu Beginn einer statistischen Auswertung werden die Daten mit Maßzahlen wie Mittelwert, Median, Häufigkeitsangaben, Standardabweichungen, Varianz, Spannweite, Quantilen, Vertrauensbereichen (Konfidenzintervallen), Korrelationskoeffizienten und Graphiken sorgfältig beschrieben (Harms 1998). Erst nach sorgfältiger deskriptiver Aufbereitung des Datenmaterials wird zur Durchführung der statistischen Tests übergegangen. Jeder Test endet mit einer von zwei möglichen Aussagen: ▬ Die Gruppen unterscheiden sich bezüglich des Zielkriteriums nur im Zufallsbereich, d. h. ein Unter-

23 2.4 · Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben

schied lässt sich nicht nachweisen. Das muss nicht heißen, dass tatsächlich kein Unterschied besteht. Eine zu geringe Fallzahl und eine zu große Streuung können dafür verantwortlich sein, dass die sog. Nullhypothese nicht verworfen werden konnte. ▬ Die Gruppen unterscheiden sich stärker, als dies der Zufall erwarten lässt. Bei der Interpretation ist mehr Gewicht auf die Größe des beobachteten Unterschieds, also auf die medizinische Relevanz, als auf die Signifikanz des Unterschieds zu legen, da Letztere bekanntlich mit wachsendem Stichprobenumfang zunimmt. Im Ergebnisteil soll nicht nur mitgeteilt werden, ob das Ergebnis statistisch signifikant war oder nicht, sondern es sollen stets auch Vertrauensbereiche zu den statistischen Maßzahlen angegeben werden (Gardner u. Altman 1989). Ein üblicherweise berechneter 95%-Vertrauensbereich bedeutet dann, dass der angegebene Vertrauensbereich den tatsächlichen Wert (für die Grundgesamtheit) mit einer Sicherheit von 95% einschließt. Falls der 95%-Vertrauensbereich des Unterschieds zwischen den medianen Überlebenszeiten zweier Gruppen 3–5 Monate beträgt, heißt das: Die Wahrscheinlichkeit dass dieser Vertrauensbereich die wahre Differenz einschließt, beträgt 95%. Grundsätzlich kann man zwei verschiedene Testansätze unterscheiden: Die häufig eingesetzten Verfahren, wie der χ2-Test und der t-Test, betrachten nur ein Zielmerkmal, wohingegen der Krankheitsprozess als multivariates Geschehen aufgefasst werden kann. Multivariate Auswertungsmethoden jedoch sind aus verschiedensten Gründen nur selten einsetzbar, wegen ungenügender Voraussetzungen, aber insbesondere auch wegen mangelnder Interpretierbarkeit der Ergebnisse. Deshalb werden häufig mehrere univariate Analysen durchgeführt und dabei die beobachteten Merkmale einzeln beurteilt. Doch ist darauf zu achten, dass die Anzahl der durchgeführten Tests gering bleibt, weil jeder weitere Test die Irrtumswahrscheinlichkeit der Globalaussage erhöht. Gegebenenfalls ist die Irrtumswahrscheinlichkeit für einen Einzeltest der Anzahl aller durchgeführten Tests anzupassen (sog. α-Adjustierung). Nach Abschluss der konfirmativen Statistik können zusätzliche deskriptive Analysen erfolgen, z. B., um neue Hypothesen zur Planung weiterer Studien zu generieren. In onkologischen Therapiestudien werden häufig die Überlebenskurven als primäre Zielkriterien herangezogen. Die Überlebenskurve stellt Wahrscheinlichkeiten dar, mit welchen Patienten zu bestimmten Zeitpunkten nach Aufnahme in die Studie noch leben. Dabei können auch Patienten berücksichtigt werden, über deren weiteres Schicksal nach einem bestimmten Zeitpunkt keine Informationen mehr vorliegen. Gründe für solche sog. zensierte Beobachtungen sind vielfältig: Patienten haben sich z. B. im Studienverlauf dem

weiteren Untersuchungsprogramm unkontrolliert entzogen, oder sie haben das Ende der Beobachtungsdauer einer Studie überlebt. Diese Kurven werden in der Regel nach der Methode von Kaplan u. Meier (1958) ermittelt. Im Logrank-Test wird zu allen Zeitpunkten, an denen Todesfälle aufgetreten sind, jeweils ein Vergleich zwischen der beobachteten Anzahl von Todesfällen und der Anzahl von Toten durchgeführt, die man erwarten würde, wenn beide Behandlungen den gleichen Effekt auf die Überlebenszeit hätten (Peto et al. 1977). Diese Methodik ist nicht nur für Überlebenszeiten, sondern für jede Art von Zeitdauer bis zum Auftreten eines bestimmten Ereignisses anzuwenden (z. B. Eintritt der Progression, der Metastasierung, eines Rezidivs; aber auch des Erfolgs, der vollständigen Heilung oder dergleichen). Diese kurz gefasst Ausführungen zur statistischen Analyse dienen ausschließlich dazu, die Notwendigkeit einer studienangepassten Planung darzustellen.

2.4

Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen

H. Hirche, K.-H. Jöckel 2.4.1 Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten

_ Die üblicherweise verwendete Angabe von x ±sx_ (Mittelwert ± Standardabweichung) macht bei symmetrisch verteilten Daten lediglich eine sinnvolle Aussage über den »Streubereich« der Einzelwerte um den gefundenen Mit_ telwert x . Dieser Bereich wird auch als Toleranzbereich bezeichnet, da er eine Abschätzung der Lage zukünftiger Einzelwerte zulässt. Will man aber Aussagen über die Vertrauenswürdig_ _ keit des gefundenen Mittelwerts x machen, so ist x ±sx_ ungeeignet, denn die Standardabweichung s der Einzelwerte ist vom Stichprobenumfang unabhängig und wird bei noch so großem Fleiß (sprich : Erhöhung der Fallzahl) ihre Größe nicht verändern: Erst die Berechnung des _ sog. Standardfehlers sx_ =s/√n für den Mittelwert x (engl.: »SEM, »standard error of the mean«) liefert eine Maßzahl, die mit der Wurzel der zunehmenden Fallzahl immer kleiner wird (⊡ Abb. 2.1). Der Irrtum ist immer noch weit verbreitet, dass die _ Angabe von x ±sx_ insbesondere in Grafiken die »ehrlichere« Darstellung sei gegenüber der »geschönten« Ver_ wendung der engeren Bereiche x ±sx_ . Fassen wir zusammen: Will man eine Aussage über die Verteilung der gefundenen oder zukünftig zu er_ warteten Einzelwerte machen, ist x ±s zutreffend. Liegt

2

24

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2

⊡ Abb. 2.1. Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten

jedoch das Hauptaugenmerk auf dem dargestellten Mit_ telwert x , so verwendet man hierfür den Vertrauens_ bereich x ±sx_ , der mit der Wurzel aus der steigenden Fallzahl immer enger wird und so die zunehmende Vertrauenswürdigkeit (engl. »confidence«) des empirisch gefundenen Mittelwerts rechnerisch und graphisch besser veranschaulicht. Gebräuchliche Vertrauensbereiche für den Mittelwert _ x sind: _ ▬ x ±1sx_ : ca. 70% Sicherheit, _ ▬ x ±2sx_ : ca. 95% Sicherheit. Hinweis

I

I

Ist die Fallzahl, auf die sich die Berechnungen des _ Mittelwertes x und des Standardfehlers sx_ stützt, nicht viel kleiner als 20, so kann angenommen werden, dass der wahre, gesuchte Mittelwert mit den genannten Sicherheiten von ca. 70% bzw. ca. 95% innerhalb der beschriebenen Intervalle liegen wird.

Wichtig ist, dass das Histogramm des zugrunde liegenden Merkmals ein etwa symmetrisches Bild mit allenfalls wenigen extrem vom Mittelwert abweichenden Daten ergibt. Eine exakte Normalverteiltheit muss, um der Gültigkeit der Vertrauensbereiche willen, nicht gefordert werden (Tiku et al. 1986). (Für die exakte Berechnung von Vertrauensbereichen _ x ±t(n–1)(1–α)×sx_ mit der Sicherheit 1–α und dem von der Stichprobengröße n abhängigen Wert t(n–1) aus der sog. »t-Verteilung« muss auf ein Lehrbuch der Statistik verwiesen werden.)

2.4.2 Vertrauensbereiche für Prozentangaben

Die Aussage, man habe z. B. eine »80%ige Heilungsrate«, ist relativ bedeutungslos, solange nicht gesagt wird, auf

wie viele Fälle sich diese Aussage stützt. Wären es z. B. nur 10 Patienten, so lehrt uns die Erfahrung, dass unter den nächsten 10 gleichartig therapierten Patienten möglicherweise alle 10 oder vielleicht nur 4 oder weniger geheilt werden. Stützt sich der Befund »80% Heilungsrate« dagegen auf 100 Patienten, so braucht man bei einer Wiederholung an 100 Patienten unter gleichen Bedingungen kaum mit bis zu 100 oder nach unten mit weniger als 40 Erfolgen zu rechnen. Die wirkliche Heilungsrate dürfte dann mit großer Sicherheit etwa zwischen 70% und 90% zu erwarten sein. Wir sehen: Auch bei Prozentangaben besteht der dringende Bedarf nach einem sog. Vertrauensbereich, innerhalb dessen der gesuchte wahre Prozentsatz mit einer bestimmten Sicherheit vermutet werden darf. Wie beim Vertrauensbereich eines Mittelwerts werden auch die Vertrauensbereiche für einen Prozentwert mit zunehmender Fallzahl, auf die sich die Berechnung stützt, immer enger.

Hinweis

I

I

Obgleich für die Bestimmung von Vertrauensbereichen für Prozentwerte sehr einfach zu handhabende Tabellen zur Verfügung stehen, ist es erstaunlich, wie in der Öffentlichkeit und in der Wissenschaft (!) immer wieder mit Prozentwerten argumentiert wird, ohne auch nur im Geringsten nach deren Vertrauenswürdigkeit zu fragen.

In den »wissenschaftlichen Tabellen« der Documenta Geigy werden z. B. für jede gewünschte Fallzahl von 2–100 und danach in immer größeren Schritten bis 1000 die »exakten Vertrauensgrenzen für Prozentwerte« wiedergeben. Diese sog. »zweiseitigen« Vertrauensbereiche sind für 95% und 99% ausgelegt. Der Begriff »zweiseitig« bedeutet, dass z. B. beim 95%-Vertrauensbereich der gesuchte wahre Wert in höchstens 2,5% der Fälle tiefer als die untere Schranke oder in 2,5% der Fälle noch höher als die obere Schranke des Vertrauensbereichs liegen könnte. (Mit der freundlichen Genehmigung der Fa. Geigy, Basel, werden Ausschnitte dieser Tabellen am Ende des Kapitels wiedergegeben; ⊡ Abb. 2.5). Ein Beispiel

Betrachten wir jetzt nochmals das oben genannte Beispiel einer anhand von 10 Patienten gefundenen »Heilungsrate 80%«. Die entsprechende Tabelle für n=10 Patienten (⊡ Abb. 2.5), unter denen x=8 Heilungen gesehen wurden, zeigt uns die 95%- bzw. 99%-Vertrauensbereiche für diesen gefundenen Prozentsatz von 80%: Wir erkennen

25 2.4 · Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben

95%-Vertrauensbereich

99%-Vertrauensbereich

⊡ Abb. 2.2. 95%-Vertrauensbereich und 99%-Vertrauensbereich bei 10 untersuchten Patienten mit »Heilungsrate 80%«

95%-Vertrauensbereich

99%-Vertrauensbereich

⊡ Abb. 2.3. 95%-Vertrauensbereich und 99%-Vertrauensbereich bei 100 untersuchten Patienten mit »Heilungsrate 80%«

⊡ Abb. 2.4. Heilungserfolge in den Gruppen A, B, C, D und 95%-Vertrauensbereiche

die enorme Unsicherheit für die Aussage »80%-Heilung« (auf der Grundlage von nur 10 Patienten; ⊡ Abb. 2.2). Gehen wir dagegen von 100 beobachteten Patienten aus, so zeigt die entsprechende Darstellung für n=100, dass nun die Vertrauensbereiche den gesuchten wahren Prozentsatz wesentlich enger eingrenzen (⊡ Abb. 2.3). Auf diese Weise lassen sich ebenso einfach zwei beobachtete Prozentsätze auf ihren »echten« oder nur »vom Zufall vorgetäuschten« Unterschied prüfen. ▬ Liegt von zwei gefundenen Prozentsätzen auch nur einer der beiden im 95%-Vertrauensbereich des jeweils anderen, so wird z. B. ein entsprechender χ2-Test ebenfalls keinen signifikanten Unterschied auf dem 5%-Niveau finden, z. B. zwischen den Gruppen A, C, D in ⊡ Abb. 2.4). ▬ Überlappen sich dagegen die beiden Vertrauensbereiche überhaupt nicht, kann von einer Signifikanz des Unterschieds mit weit weniger als 5% Irrtumswahrscheinlichkeit ausgegangen werden (z. B. Gruppe A, B in ⊡ Abb. 2.4). ▬ Fälle mit Überlappungsbereichen, die zwischen diesen beiden Extremsituationen liegen, lassen nicht ohne Weiteres eine Aussage über Signifikanz oder Nichtsignifikanz des Unterschieds zu (z. B. zwischen den Gruppen B und C, D in ⊡ Abb. 2.4). Hier muss ein entsprechender χ2-Test oder »Fishers exakter Test« die genaue Klärung bringen. Die graphische Darstellung von Vertrauensbereichen wird aber auch hier immer sehr nützlich sein.

Literatur

Auch wenn die Verwendung dieser Vertrauensbereiche nicht immer einen vollständigen Ersatz für herkömmliche Tests auf Unterschiede darstellt, bietet ihre Anwendung insbesondere für den statistisch weniger Geübten eine leicht zugängliche und wertvolle Hilfe bei der Beurtei-

lung der Aussagefähigkeit seiner Ergebnisse.

Bauer P, Brannath W, Posch M (2001) Flexible two-stage designs: an overview. Methods of Information in Medicine 40: 117–121 Bauer P, Köhne K (1994) Evaluation of experiments with adaptive interim analyses. Biometrics 50: 1029–1041 Beaglehole R, Bonita R, Kjellström T (1993) Basic epidemiology. WHO, Genf BfArM (1998) Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen). Bundesanzeiger, Jhrg. 50, S. 16884 ff Carter SK (1985) Problems in the interpretation of clinical chometherapy trials. In: Veronesi U, Bonadonna G (eds) Clinical trials in cancer medicine. Orlando, pp 569–608 Ciba Geigy AG, (Hrsg) Wissenschaftliche Tabellen Geigy, Teilband Statistik, Ciba Geigy AG, Basel 8.Auflage (1985) Enghofer E (1994) Forschungsstandort Deutschland am Beispiel der Onkologie. Forum DKG 9:90–105 Fleming TR, DeMets DL (1993) Monitoring of clinical trials: Issues and recommendations. Contr Clin Trials 14:183–197 Gardner MJ, Altman DG (eds) (1989) Statistics with confidence – confidence intervals and statistical guidelines. British Medical Journal, London Harms V (1998) Biomathematik, Statistik und Dokumentation. Harms, Kiel ICH harmonised Tripartite Guideline (1996) Guideline for Good Clinical Practice: Recommended for Adoption at Stepp 4 of the ICH Process on 1 May 1996 by the ICH Steering Committee Kaplan EL, Meier P (1958) Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457–481 Leventhal BG, Wittes RE (1988) Research methods in clinical oncology. Raven Press, New York Peto R, Pike MC et al. (1977) Design and analysis of clinical trials requiring prolonged observation of each patient. Br J Cancer (Part I) 34:585–612; (Part II) 35:1–39 Pocock SJ (1983) Clinical trials – a practical approach. Wiley, Chichester Tiku ML, Tan WY, Balakrishnan N (1986) Robust Inference. Dekker, New York Victor N, Schäfer H, Nowak H (1991) Arzneimittelforschung nach der Zulassung. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio Victor N et al. (1997) Empfehlungen zur Durchführung von Anwendungsbeobachtungen. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 28 (4)

2

26

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2

⊡ Abb. 2.5. Binominalverteilung, exakte Vertrauensgrenzen, n=2–25. (Mit freundlicher Genehmigung des Herausgebers: Ciba Geigy AG, Basel 1985 – Nachdruck nur mit Erlaubnis des Herausgebers)

27 2.4 · Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben

⊡ Abb. 2.5. Fortsetzung

2

28

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2

⊡ Abb. 2.5. Fortsetzung

3 Lebensqualität in der Uroonkologie T. Küchler, B. Bestmann

3.1

Einleitung

3.2

Das Lebensqualitätskonzept

3.3

Ausblick

3.1

– 29 – 29

– 35

Einleitung

Lebensqualität (LQ) ist nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel für Krebspatienten. Dies gilt von der Diagnosestellung an für den gesamten Krankheitsund Behandlungsverlauf. Für Patienten mit nicht malignen bzw. nicht lebensbedrohlichen Erkrankungen sind Lebensqualität oder spezifische Aspekte davon primäre Therapieziele. Gesundheitsbezogene Lebensqualität ist heute mit naturwissenschaftlichen Methoden zuverlässig messbar. Es lassen sich so Auswirkungen von Krankheit und Therapie systematisch darstellen und vergleichen. Dies gilt insbesondere für die Uroonkologie, aber auch für das Gesamtgebiet »Urologie«. Aus den bisherigen 20 Jahren der Erfahrung der Lebensqualitätsmessung ist abzuleiten, dass dies von Patienten keineswegs als Belastung (»Noch mehr Diagnostik«), sondern als ein Teil der Humanisierung in der onkologischen Behandlung erlebt wird (»Endlich interessiert sich jemand mal dafür, wie es mir geht, nicht nur meinem Tumor«). Im Bereich wissenschaftlicher Studien in der Onkologie stellt die systematisch erfasste Lebensqualität – entweder als primärer oder sekundärer Endpunkt – zusammen mit der Überlebenszeit das wesentlichste Prüfkriterium dar. In der tagtäglichen klinischen Praxis ist die Verbesserung der Lebensqualität genuines Ziel aller medizinischen Bemühungen, und in allen Prozessen, die im weitesten Sinne dem Managed-care-Konzept zuzuord-

nen sind, ist Lebensqualität ein wichtiger Parameter des Qualitätsmanagements. Mit dieser kurzen Einleitung ist ein sehr weites Feld umrissen, das gleichzeitig aber aufgrund seiner Vielseitigkeit eine Tendenz zur Unübersichtlichkeit hat. Im nachfolgenden Beitrag werden daher zunächst ▬ das Konstrukt »Lebensqualität« insgesamt betrachtet, ▬ die heute gültigen Messmethoden zusammengefasst, ▬ organbezogene Lebensqualitätsstudien (-ergebnisse) vorgestellt und ▬ Empfehlungen für die (deutsche) Uroonkologie in Bezug auf Lebensqualitätsfragen ausgesprochen. Dies geschieht in klarer Abgrenzung zu jenem inflationär/ schlagwortartigen Gebrauch des Begriffes »Lebensqualität«, wie er sich vor allem in der Pharmawerbung in den letzten Jahren eingebürgert hat.

3.2

Das Lebensqualitätskonzept

Lebensqualität ist wenigstens ein philosophischer, ein politischer, ein ökonomischer, ein sozialwissenschaftlicher und neuerdings eben auch ein medizinischer Begriff. Je nach Perspektive geraten unterschiedliche Aspekte von Lebensqualität in den Blick. So ist z. B. aus rein philosophischer Sicht das allgemeine Verständnis von Lebensqualität direkt von Platon und Aristoteles bis Kant in den Grundlagen gut nachvollziehbar

30

3

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

und verweist letztlich auf den »richtig« handelnden Menschen. Das Lebensqualitätskonzept in der Medizin kommt deutlich bescheidener daher: Es nimmt (scheinbar) ausschließlich die gesundheitsbezogene Lebensqualität in den Blick und hat daher – sinnvollerweise – vor allem an behandlungsrelevanten Aspekten Interesse. Entsprechend standen in den letzten ca. 20 Jahren vor allem die Entwicklung von Messinstrumenten und die damit verbundenen Probleme im Vordergrund. Es mag überraschen, dass diese Entwicklung durchaus ohne eine Definition (bzw. mit Hunderten von Definitionen) von Lebensqualität auskam. Da jedoch gleichzeitig eine weitgehende (und weltweite) Einigkeit bezüglich der wesentlichen Bereiche von Lebensqualität (»domains«) bestand und weiterhin besteht (vgl. Konsensuskonferenz »Lebensqualität in der Onkologie« 1990), lässt sich diese praxisorientierte Entwicklung auch akademisch/wissenschaftlich rechtfertigen. Dem interessierten Leser sei zur Vertiefung z. B. der Vergleich der Konzepte von Küchler (1989) und Spilker (1996) empfohlen. Es ist an dieser Stelle jedoch auch auf eine Gefahr, die jedem Pragmatismus innewohnt, hinzuweisen: Dem Lebensqualitätskonzept könnte bald ein ähnliches Bonmot zuteil werden wie dem Intelligenzkonzept in den 1960-er Jahren: »Lebensqualität ist das, was Lebensqualitätsfragebögen messen«! Anders ausgedrückt: Waren noch vor 10 Jahren die Publikationen zum Thema überwiegend theoretisch/konzeptionell, so steht seitdem die Empirie im Vordergrund. Diese wünschenswerte Entwicklung darf jedoch nicht den Blick darauf verstellen, dass auch für langfristige Prozesse (also auch Jahrzehnte währende) der PDCA-Zyklus der Qualitätssicherung gilt, d. h. die konzeptuelle Grundlage der entwickelten Tools neu zu überprüfen.

3.2.1 Lebensqualität in der Uroonkologie

Auch im Bereich der Uroonkologie hat die Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mehr und mehr Bedeutung gewonnen. Sie ist mittlerweile ein etabliertes Beurteilungskriterium von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Schon in den 1990-er Jahren wurde in der AUO eine AG »Lebensqualität« etabliert. Hier soll der Stand der Dinge in der Uroonkologie, bezogen auf Lebensqualitätsmessung (Instrumentenentwicklung) und Lebensqualitätsforschung bezogen auf das Prostatakarzinom, das Harnblasenkarzinom, das Nierenzellkarzinom und das Hodenkarzinom aktualisiert werden. Denn während die Lebensqualität für die Behandelnden u. a. auch einen Beitrag zur Qualitätssicherung (Stichwort Ergebnisqualität) darstellt, ist sie für die Tumorpatienten nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel.

3.2.2 Instrumente zur Erfassung

der Lebensqualität Bevor die wichtigsten, international gebräuchlichen Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität dargestellt werden, ist auf eine Selbstverständlichkeit hinzuweisen, die sich im Lichte der vorliegenden Literatur nicht immer als ganz selbstverständlich erweist: Die Auswahl eines klinischen Untersuchungsinstrumentes ist in erster Linie abhängig von der zu beantwortenden Fragestellung! Anders ausgedrückt: in dem Maße, in dem Lebensqualitätserhebungen »en vogue« kamen, war dies nicht immer auch mit echten Fragestellungen verbunden, sondern »Lebensqualität« wurde teilweise einfach der Vollständigkeit halber mit ins Studienprotokoll aufgenommen. Daher ist zu fordern, dass bei Einbeziehung von Lebensqualitätsparametern eine genuine Fragestellung und ein entsprechendes Studiendesign vorliegen. Hierbei lassen sich zwei grundsätzlich unterschiedliche Fragestellungen benennen: ▬ Lebensqualität stellt dann den primären Endpunkt einer Studie dar, wenn keine signifikanten Überlebenszeitunterschiede zu erwarten sind. Dies gilt in der Regel bei palliativen Ansätzen, ebenso dann, wenn die zu prüfende Therapie vor allem auf Befindlichkeits(auch Verträglichkeits-) Optimierung zielt. Entsprechend lautet die generelle Fragestellung in diesem Bereich: Welche Aspekte der Lebensqualität werden durch die zu prüfende Therapie beeinflusst?

▬ Sind hingegen Überlebenszeitunterschiede zu erwarten oder sind definierte Funktionsparameter Zielkriterien, kann Lebensqualität als sekundärer Endpunkt in die Studie aufgenommen werden. Die grundsätzliche Fragestellung bezieht sich dann auf die Relation von Überlebenszeit zu Lebensqualität (bzw. Funktionsverbesserung/Lebensqualität). Die – eigentlich selbstverständliche – Benennung expliziter Fragestellungen mit Lebensqualität als primärem bzw. sekundärem Endpunkt fehlt in vielen wissenschaftlichen Veröffentlichungen. Dies ist nicht nur ein wichtiges Qualitätskriterium bei der Bewertung von Lebensqualitätsstudien (vgl. Efficace et al. 2003), sondern spielt auch bei Fallzahlüberlegungen eine zentrale Rolle. Die Fallzahlberechnung ist unter anderem abhängig vom primären Endpunkt und richtet sich nach der statistischen Power (1-β-Fehler), mit der die Hauptfragestellung beantwortet werden soll. Stellt Lebensqualität den sekundären Endpunkt dar, ist zu diskutieren, ob eine geringere statistische Power (20 mmHg (D) oder >150/100 mmHg bei vorherigen Normalwerten, nicht therapiebedürftig

Therapie erforderlich

Hypertensive Krise

Hypotonie

Keine (Änderungen)

Nicht therapiebedürftig (inkl. vorübergehende Therapie der orthostatischen Hypotension)

Erfordert Flüssigkeitsersatz oder andere Therapie, jedoch keine stationäre Behandlung

Erfordert stationäre Behandlung: Normalisierung innerhalb 48 h nach Abbruch der Medikation

Erfordert stationäre Behandlung von mehr als 48 h nach Abbruch der Medikation

Phlebitis/ Thrombose/ Embolie

–

–

Oberflächliche Phlebitis (nicht lokal)

Tiefe Venenthrombose

(Zerebrale/hepatische/pulmonale/andere Infarzierung) oder Lungenembolie

Ödeme

Keine

1+ oder nur abendliches Auftreten

2+ oder Auftreten während des gesamten Tages

3+

4+ generalisierte Anasarka

Sensorium

Keine (Änderungen)

Milde Parästhesien, Verlust der tiefen Sehnenreflexe

Geringer oder mäßiger objektiver Verlust, mäßiggradige Parästhesien

Schwerer objektiver sensibler Verlust oder Parästhesien mit Funktionseinbußen

–

Motorik

Keine (Änderungen)

Subjektive Schwäche: klinisch ohne Befund

Objektive Schwäche ohne signifikante Funktionseinbußen

Objektive Schwäche, Funktionseinbußen

Paralyse

Bewusstsein

Klar

Leichte Somnolenz oder Agitiertheit

Mäßiggradige Somnolenz oder Agitiertheit

Starke Somnolenz, Agitiertheit, Dysorientierung oder Halluzinationen

Koma, Anfälle, toxische Psychose

Koordination

Normal

Leichte Dyskoordination, Dysdiadochokinese

Intentionstremor, Dysemtrie, undeutliche Sprache, Nystagmus

Lokomotorische Ataxie

Zerebelläre Nekrose

Gemütslage

Keine (Änderungen)

Leichte Ängstlichkeit oder Depression

Mäßiggradige Angstzustände oder Depression

Schwere Angstzustände oder Depressionen

Selbstmordabsichten

Kopfschmerzen

Keine

Leichte

Mäßige bis starke, jedoch vorübergehend

Anhaltende und starke

–

Neurologische Obstipation

Keine (Änderung)

Leichte

Mäßiggradige

Starke

Ileus >96 h

Gehör

Keine Änderung

Nur audiometrisch messbarer asymptomatischer Hörverlust

Tinnitus

Funktionsbedingter Hörverlust, Korrektur mir Hörhilfe

Nicht korrigierbare Ertaubung

Sehvermögen

Keine Änderung

–

–

Symptomatischer subtotaler Sehverlust

Erblindung

Neurologie

▼

6

64

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.2. Fortsetzung.

6

0

1

2

3

4

Schmerzen

Keine

Verhaltensänderungen

Keine

Geringe Veränderungen, keine negative Konsequenzen für sich oder für die Familie

Mäßiggradige negativer Einfluss auf sich selbst oder auf die Familie

Schwere, gefährdet sich oder andere

Unerträgliches psychotisches Verhalten

Schwindel/Vertigo

Kein Einfluss auf den Alltag

–

Arbeitsunfähig

–

–

Geschmack

Normal

Leicht veränderter Geschmack, metallischer Geschmack

Deutlich veränderter Geschmack

–

–

Schlafstörungen

Keine

Gelegentliche Schlafstörungen, Einnahme von Tabletten

–

Schlafstörungen trotz Medikation

–

Neurologie Sonstiges

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Haut

Keine Veränderungen

Gestreute makulare oder papulöse Eruption oder asymptomatisches Erythem

Gestreute makuläre oder papulöse Eruption oder Pruritus oder andere assoziierende Symptome

Generalisierte makulöse Symptomatik, papulös oder vesikuläre Eruption

Exfoliative Dermatitis oder ulzenierende Dermatitis

Lokal

Keine

Schmerz

Schmerz und Schwellung mit Inflammation oder Phlebitis

Ulzeration

Plastische Chirurgie erforderlich

Allergie

Keine

Vorübergehendes Arzneimittelfieber, 40°C 40°C 135

131–135

126–130

121–125

≤120

Hypokaliämie

Normal

3,1–3,5

2,6–3,0

2,1–2,5

≤2,0

andere

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Fibrinogen

Normal

0,99–0,75×N

0,74–0,50×N

0,49–0,25×N

≤0,24×N

Prothrombinzeit

Normal

1,01–1,25×N

1,26–1,50×N

1,51–2,00×N

>2,00×N

Partielle Thromboblastinzeit

Normal

1,01–1,66×N

1,67–2,33×N

2,34–3,00×N

>3,00×N

Andere Blutgerinnungswerte

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Subaquale Blutungszeit

Normal

Verlängert >3 min

Libido

Normal

Herabgesetzte Funktion

–

Nicht mehr vorhanden

Potenz

Normal

Herabgesetzte Funktion

–

Nicht mehr vorhanden

Sterilität

–

–

Ja

–

Amenorrhö

Nein

Ja

–

–

Gynäkomastie

Keine

Geringe

Verstärkte und schmerzhafte

–

–

Hitzewallungen

Keine

Milde oder 50 Jahre ▬ Zustand nach mediastinaler, pulmonaler Bestrahlung

Relative Kontraindikation

⊡ Tab. 6.3. Vorherrschende Toxizitäten und Kontraindikationen der in der Urologie verwandten Chemotherapeutika (Mod. nach Schmoll et al. 1996 und Sauer 2000)

i.v., Instillation (Harnblase)

i.v.

i.v.

i.v.

Lokal (Pleurodese)

Applikation

66 Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Die Substanz ist eine kovalente Verbindung aus Östradiol und Sickstofflost. Alkylierung, bevorzugte Interaktion mit den Proteinen der Zellmatrix. Teilweise Hydrolyse in der Leber und langsam auch in anderen Geweben zu Östradiol und Bis-Chlorethyl-Carbamat. Anreicherung im Prostatagewebe durch Bindungsprotein, das nicht dem Östrogenrezeptor entspricht. Der Antitumoreffekt beruht hauptsächlich auf der Muttersubstanz und weniger auf den Metaboliten oder der Östrogenwirkung. Störung und Integrität des intrazellulären Tubulusnetzwerks und Hemmung der Sekretion von Kollagenase. Dadurch evtl. Störung der Mitose und Verminderung des invasiven Potentials der Zellen.

Mitoseblockung durch unklaren Mechanismus (DNSStrangbrüche, Hemmung der Proteinsynthese in der späten S- und der frühen G2-Phase). Wahrscheinlich metabolische Aktivierung über das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem. Hemmung Von Membrantransportvorgängen, insbesondere für Nucleoside, Hemmung der Topoisomerase II. Bildung freier Radikale.

Antimetabolit, Pyrimidinantagonist. Aktivierung durch Phosphorylasen und Kinasen zu 5-FluorodeoxyuridinMonophosphat (5-FdUMP), 5-Fluorodeoxyuridin-Triphosphat (5-FdUTP) und 5-Fluorouridin-Triphosphat (5-FUTP). Hemmung der Thymidylatsynthase. Modulation der Wirkung durch Folinsäure. Einbau als »falsche« Base in die RNS und DNS.

Estramustinphosphat (=ECYT)

Etoposid (=VP-16)

5-Fluorouracil (=5-FU)

▼

Interkalation. Aktivierung durch Reduktion in der Leber über NADPH-abhängige Enzymsysteme, z. B. CytochromP450-Reduktase, Cytochrom-B5-Reduktase oder Xanthinoxidase. Bildung von Semichinonradikalen, die nach Reaktion mit Sauerstoff Superoxide, Wasserstoffperoxide und Hydroxylradikale generieren. Hemmung der Topoisomerase II. Hemmung der Tyrosinkinase.

Epirubicin (=EPI, epiDX)

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicin weder mit Heparin noch mit anderen Zytostatika in einer Infusion gemischt werden. Ebenso sollte Epirubicin nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden.

Kalziumreiche Nahrung wie Milch oder Milchprodukte sowie Kalziumpräparate hemmen die Resorption.

Etoposid, hier speziell Vepesid, darf nicht in Glukoselösungen oder gepufferten Lösungen mit einem pH-Wert >8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt.

Gleichzeitige Gabe von Brivudin bei Herpes zoster steigert Toxizität von 5-FU.

▬ Myelotoxizität, ▬ Kardiotoxizität, ▬ Hepatotoxizität

▬ Kardiotoxizität, ▬ Hepatotoxizität, ▬ Myelotoxizität

▬ Myelotoxizität, ▬ Mukositis/Stomatitis, ▬ allergische Reaktion

▬ Myelotoxizität, ▬ Mukositis/Stomatitis, ▬ Diarrhö

Cyclophosphamid, Paclitaxel und andere Antracycline verstärken die kardiotoxische Wirkung. Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Mittel kommen. Phenobarbital kann zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen.

▬ Knochenmarkinsuffizienz

▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Überempfindlichkeit

▬ Vorerkrankungen von Herz und Leber

▬ Vorbestehende Herzerkrankung, ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Leberschäden

i.v.

i.v.

Oral, i.v.

i.v.

6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie 67

6

▼

Vinkaalkaloide. Verstärkung der Knochenmarktoxizität durch Vitamin B2, B 6, B12, C, K1, Orotsäure, Cystein, Natriumdithionit.

▬ Myelotoxizität

Alkylierung. Aktivierung in praktisch allen Geweben durch Reduktion über das Cytochrom-P450-Enzymsystem und andere Reduktasen bzw. nichtenzymatisch durch Säure- oder Basenkatalyse zum Chinon, bevorzugt unter anaeroben Bedingungen (bioreduktive Alkylierung). Deshalb besteht eine größere Sensitivität hypoxischer, azidotischer Zellpopulationen.

Mitomycin C (=MMC)

Nichtsteroidale Antiphlogistika, Phenytoin, Barbiturate, Tetracycline, Chloramphenicol, Sulfonamide, p-Aminobenzoesäure, pAminohippursäure, Metamizol. Erhöhung der Wirkung oraler Antikoagulanzien. Die gleichzeitige Verabreichung von Folinsäurepräparaten kann die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen und aufheben.

Myelotoxizität, Hepatotoxizität, Nephrotoxizität, Mukositis/Stomatitis, Photosensitivität

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Antimetabolit, Folsäureantagonist. Zelluläre Aufnahme durch aktiven Membrantransport. Intrazelluläre Akkumulation in Form von Polyglutamaten. Spezifische Hemmung der Dihydrofolatreduktase. Hemmung der Purin-de-novo-Synthese. Antagonisierbar durch Tertrahydrofolsäurederivate.

Methotrexat (=MTX)

Antidiabetika, eine (auch vorausgegangene) Gabe von Cisplatin kann die Toxizität auf Nieren, Blut und ZNS von Holoxan verstärken. Holoxan kann die Bestrahlungsreaktion der Haut verstärken.

▬ Nephrotoxizität, ▬ Neurotoxizität, ▬ Myelotoxizität (Hepatotoxizität)

Oxazaphosphorinderivat. Alkylierung (s. auch Cyclophosphamid). Wie bei Cyclophosphamid ist die Aktivierung in der Leber obligat, es erfolgt aber eine langsamere Freisetzung der alkylierenden Metaboliten.

Ifosfamid (=IFO, IFX)

Von Gemcitabin sind bislang keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen bekannt.

▬ Flu-like-Syndrom, ▬ Ödembildung, ▬ Myelotoxizität (Hepatotoxizität), (Nephrotoxizität), ▬ Mukositis

Antimetabolit. Pyrimidinnukleosidanalogon (2’,2’-Difluordeoxycytidin = dFdC). Wirkt vorwiegend zellzyklusphasenspezifisch in der S-Phase und blockiert den G1/S-Übergang. Intrazelluläre Aktivierung durch Umwandlung zum 5’-Triphosphat (dFdCTP) mit Hilfe von Nucleozidkinasen (z. B. Deoxicyti- Dinkinase). Selbstinduktion der Aktivierung. Terminierung der DNS-Kettenverlängerung. Störung der DNS-Synthese durch Hemmung Von DNS-Polymerasen und Einbau als »falsche Base« in die DNS und RNS. Hemmung der Ribonucleotidreduktase. Induktion von Apoptose. Die zytostatische Wirkung ist abhängig von der intrazellulären Akkumulation der o.g. dFdC-Nucleotide. Eine maximale Akkumulation wird erreicht, wenn die Plasmakonzentration von dFdC mindestens 15–20 μmol/l beträgt. Dies wird mit einer Infusionsdosisrate von 10 mg/ m2 KOF × min erreicht.

Gemcitabin (=dFdC)

Wechselwirkungen

6

Toxizität

Wirkungsmechanismus

Zytostatikum, (Abkürzung)

⊡ Tab. 6.3. Fortsetzung.

▬ Knochenmarkinsuffizienz

▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Leberschädigung, ▬ Niereninsuffizienz

▬ Neuropathie, ▬ Niereninsuffizienz, ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ schwerer Leberschaden

▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ schwere Leber- und Nierenschäden

Relative Kontraindikation

i.v. (ZVK), lokal (Instillation)

i.v., i.m., oral

i.v. (ZVK)

i.v.

Applikation

68 Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Interkalation mit der DNS und der Folge der Hemmung der DNS- und RNS-Synthese. Blockierung der Zellen in der G2-Phase. Hemmung der Topoisomerase II. Radikalbildung. Hemmung der Angiogenese.

Wirkstoff aus der Rinde der nordamerikanische Eibe (Taxus brevifolia). Halbsynthetische Herstellung unter Verwendung der Ausgangssubstanz 10-Deacetylbaccatin aus den Blättern von Taxus baccata. Antimikrotubuläre Wirkung: Störung der strukturellen Reorganisation der intrazellulären Mikrotubuli, dadurch dass deren Depolymerisation verhindert und die Aggregation freier Tubulieinheiten gefördert wird. Es kommt zur Akkumulation sehr stabiler, funktionsgestörter Tubuli. Durch die Störung im Bereich der Mikrotubuli können sich auch der Spindelapparat nicht ausbilden und eine regelrechte Mitose nicht ablaufen. Es kommt zur Akkumulation der Zellen in der G2/M-Phase und damit nicht mehr zum Übertritt in die G1-Phase. Induktion von Apoptose (z. T. p53-unabhängig). Das als Detergens verwendete polyäthoxylierte Rizinussöl (Cremophor EL) trägt wahrscheinlich mit zur Wirkung bei, indem es den Eintritt von Zellen in die Mitosephase blockiert bzw. die Aktivität des P170-Glykoproteins bei »multiple drug resistance« hemmt.

Mitosehemmer. Hemmung der intrazellulären Tubulinsynthese. Arretierung der Zellen in der Metaphase der Mitose. Störung der DNS- und RNS-Synthese. Insbesondere durch Vindesin Stimulation der Adenylatzyklase zur Bildung von »second messenger« (cAMP) und damit Hemmung der Zellteilung. Hemmung sekretorischer Zellleistungen (Albumin, Lipoprotein)

Mitoxantron (=MITOX, MIX)

Paclitaxel (=PAC)

Vinblastin (=VBL)

Erhöhung des Doxorubicinspiegels bei gleichzeitiger Gabe. Ketoconazol hemmt den CYP-Metabolismus von Paclitaxel.

Bei Kombination mit Mitomycin innerhalb von Minuten bis zu mehreren Stunden nach Injektion von Vinkaalkaloiden Bronchospasmus und Atemnot möglich (bis zu 2 Wochen nach der letzten Mitomycingabe). Kombination von Bleomycin und Cisplatin: RaynaudSyndrom (bei Patienten mit Hodentumor). Verminderte Blutspiegel von Phenytoin, erhöhte Krampfneigung. L-Asparaginase kann bei Verabreichung vor Vinblastinsulfat dessen hepatische Clearance vemindern.

▬ Allergische, ▬ Reaktion (obligate Prophylaxe), ▬ Myelotoxizität, ▬ Neurotoxizität, ▬ Kardiotoxizität

▬ ▬ ▬ ▬ Myelotoxizität, Neurotoxizität, Mukositis, Ileusgefahr

Nicht mit Heparin oder anderen Medikamenten in einer Infusion mischen.

▬ Kardiotoxizität, ▬ Myelotoxizität

▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Neuropathie, ▬ Darmtransportstörung

▬ Überempfindlichkeit, ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Neuropathie, ▬ schwere Herzschäden

▬ Vorbestehende Herzschäden, ▬ Knochenmarkinsuffizienz

i.v. (ZVK)

i.v.

i.v., lokal (intrapleural, -peritoneal)

6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie 69

6

70

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Myelotoxizität Myelotoxisch wirksame Substanzen führen zu einer verminderten Zellbildung im Knochenmark mit Proliferationsstörung hämatopoetischer Zellen. Die Panzytopenie ist definiert als Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie. Die Dosierung myelotoxischer Zytostatika erfolgt in Abhängigkeit von der im peripheren Blut gemessenen Leukozyten-, Granulozyten- und Thrombozytenzahl. Darüber hinaus müssen bei geplanter Chemotherapie Grad und Dauer der chemotherapiebedingten Myelosuppression bestimmt werden. Der Eintritt der Myelosuppression nach Gabe von Zytostatika ist substanzspezifisch unterschiedlich. In ⊡ Tab. 6.4 werden Eintritt und Dauer der Knochenmarkinsuffizienz in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum dargestellt. Die Dosis des Chemotherapeutikums wird den hämatologischen Parametern angepasst (⊡ Tab. 6.5). Durch die Untersuchungen von Pizzo (1984) konnte gezeigt werden, dass der Grad der Granulozytopenie mit Auftreten schwerer infektiöser Komplikationen korreliert. Eine Granulozytopenie von weniger als 1000 pro mm3 verursacht bei 12% der Patienten eine fieberhafte Infektion. Ein Granulozytenabfall auf Werte von weniger als 100 Granulozyten pro mm3 führt sogar bei 30% der Patienten zu einem fieberhaften Infekt. Mit zunehmender Dauer der Granulozytopenie steigt zudem die Inzidenz der Sepsis bis auf 100% an. Aufgrund der nur kurzen Halbwertszeit der Granulozyten (6 h) sind Granulozytentransfusionen nur von begrenztem klinischem Nutzen. Die Myelotoxizität stellte lange Zeit bei vielen Therapien die limitierende Nebenwirkung dar. Mit der Möglichkeit, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, die die Bildung der verschiedenen Blutzellen und ihre Ausreifung regulieren, gentechnologisch, d. h. rekombinant, herzustellen, konnte die Myelotoxizität als limitierender Faktor überwunden werden (Bronchud et al. 1988; Gabrilove et al. 1988). Bokemeyer (2002) zeigte einen Überlebensvorteil von Patienten unter Chemotherapie, bei denen der Hämoglobinwert unter Chemotherapie auf über 10,5 g/dl eingestellt wurde, sodass der Therapieerfolg hierdurch auch diesbezüglich positiv zu beeinflussen ist. Zu den humanen koloniestimulierenden Faktoren der Hämatopoese gehören (Platzer 1990): GM-CSF, G-CSF, M-CSF, SCF, IL-3, IL-6, IL-11, Erythropoetin und Thrombopoetin. Von klinischer Bedeutung sind heute: ▬ G-CSF (z. B. Filgastim, Lenogastrim), ▬ GM-CSF (z. B. Molgramostim), ▬ Erythropoetin. Golde (1990) konnte unterschiedliche In-vivo-Effekte der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren auf die entspre-

⊡ Tab. 6.4. Zeitliche Differenzen im Auftreten des Nadirs in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum Substanz

Tag der maximalen Myelosuppression (»Nadir«)

Vinblastin

4–10

Doxorubicin

6–13

Epirubicin

6–13

Mitoxantron

6–13

Methotrexat

7–14

Ifosfamid

7–14

Gemcitabin

7–14

5-Fluorouracil

9–14

Docetaxel

10–12

Paclitaxel

10–12

Cisplatin

12–14

Carboplatin

12–14

Etoposid

16

⊡ Tab. 6.5. Myelotoxisch wirksame Substanzen – Richtlinien zur Dosisreduktion Leukozyten/nl

>3000

2500– 3000

2000– 2500

150000

100000– 150000

75000– 100000

5

>180

Ø

Ø

73 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Neben den Anthrazyklinen können auch andere Chemotherapeutika kardiale Nebenwirkungen hervorrufen. So kann es unter Cisplatin, Etoposid und 5-Fluorouracil zu Ischämien des Herzmuskels kommen; bei 5-Fluorouracil, Paclitaxel und Docetaxel wird das Auftreten von Arrhythmien beschrieben (La Bianca et al. 1982). Nach hochdosierter Gabe von Ifosfamid kann es ebenfalls zum Auftreten einer Herzinsuffizienz kommen. In der Diagnostik haben EKG, Thoraxröntgenaufnahmen und Laborwerte keinerlei prädiktiven Wert im Hinblick auf die Erfassung einer Kardiotoxizität. Sie dienen lediglich der Erfassung von Begleitrisikofaktoren. In der Verlaufskontrolle bewährt hat sich dagegen die Bestimmung der Ejektionsfraktion und der Ventrikelmotilität mittels Herzinnenraumszintigraphie oder Echokardiographie. Bei einer Auswurffraktion unter 45% in Ruhe oder bei Verminderung um mehr als 10% von Zyklus zu Zyklus sollte auf die Fortsetzung der Therapie verzichtet werden.

Pneumotoxizität Die Beurteilung der therapiebedingten Lungenerkrankungen ist schwierig. Differenzialdiagnostisch müssen opportunistische Infekte, eine Lungenembolie (Hyperkoagulabilität bei Neoplasien) und das Auftreten tumorunabhängiger

⊡ Tab. 6.10. Kriterien der New York Heart Association (NYHA) Klasse

Definition

I

Uneingeschränkte Belastbarkeit

II

Gewisse Einschränkung bei starker körperlicher Arbeit, aber der Patient kann ohne Atemnot ein Stockwerk Treppen steigen (oder 3 Häuserblocks weit gehen)

III

Gewisse Einschränkung bei alltäglichen Verrichtungen; Ersteigen eines Stockwerks (oder 3 Häuserblocks weit gehen) nur unter Schwierigkeiten

IV

Atemnot schon in Ruhe

Lungenerkrankungen berücksichtigt werden. Bestimmte Risikokonstellationen begünstigen jedoch bei Anwendung bestimmter Chemotherapeutika das Auftreten von therapieassoziierten Lungenveränderungen (⊡ Tab. 6.11). Die häufigsten Lungenveränderungen sind eine chronische Pneumonitis und Fibrose, eine Hypersensitivitätspneumonitis (exogen allergische Alveolitis) und das nichtkardiale Lungenödem. Eine chronische Pneumonitis wird bei einer Vielzahl von Zytostatika beobachtet. Die Symptomatik besteht in einer Belastungsdyspnoe, trockenem Husten und grippalen Allgemeinbeschwerden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich diffuse retikuläre, teilweise auch alveoläre Infiltrate dar. An eine Hypersensitivitätspneumonitis muss bei akut auftretender Dyspnoe möglicherweise mit trockenem Husten, Fieber oder Myalgien gedacht werden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich hierbei bihiläre, diffuse Infiltrate und evtl. begleitende Pleuraergüsse dar. Die Symptomatik tritt meistens unmittelbar oder wenige Tage nach der Verabreichung der Medikamente auf, häufig nach Beendigung einer Steroidgabe. Typischerweise finden sich im Differenzialblutbild vermehrt Eosinophile. Eine Hypersensitivitätspneumonitis wird in erster Linie durch Bleomycin und Methotrexat verursacht (Kreisman u. Wolkove 1992; Basser u. Green 1994). Ein Lungenödem kann im Zusammenhang mit der Verabreichung von Methotrexat beobachtet werden. Selten ist ein ARDS-ähnliches Krankheitsbild, das im Zusammenhang mit einer Bleomycintherapie vorkommen kann (Rosenow et al. 1992). Die Manifestation erfolgt in der Regel 6–12 Monate nach der Beendigung der Chemotherapie. Wichtigste diagnostische Maßnahmen im Zusammenhang mit der Pneumotoxizität stellen neben der klinischen Untersuchung die Lungenfunktionsprüfung, die Röntgenthoraxaufnahme und ggf. das CT der Thoraxorgane dar.

Neurotoxizität Die Neurotoxizität stellt wie die Myelotoxizität einen therapielimitierenden Faktor vieler Chemotherapeutika dar (Kaplan u. Wiernik 1982). Leider gibt es hier im Ge-

⊡ Tab. 6.11. Klinische Risikokonstellationen für das Auftreten von chemotherapieassoziierter Lungentoxizität. (Nach Cooper et al. 1986: Kreismann u. Wolkove 1992; Schmoll et al. 1996) Klinische Konstellation

Antineoplastische Substanz

Kumulative Dosis überschritten

Bleomycin, Busulfan, Carmustin (BCNU)

Fortgeschrittenes Lebensalter

Bleomycin

Beatmung/02-Gabe

Bleomycin, Cyclophosphamid, Mitomycin

Bestrahlungstherapie

Bleomycin, Busulfan, Mitomycin

Polychemotherapie

Carmustin, Mitomycin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Methotrexat

6

74

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

gensatz zur Prävention der Myelotoxizität noch keine geeigneten Gegenmaßnahmen. Somit ist die Neurotoxizität häufig lebensqualitätsbestimmend. Verschiedene neurologische Syndrome können durch Chemotherapeutika verursacht werden: eine akute oder chronische Enzephalopathie kann auftreten nach Cisplatin (selten), 5-Fluorouracil, Ifosfamid, Methotrexat (hauptsächlich bei hochdosierter Gabe, intrathekaler Gabe oder in Kombination mit Radiotherapie) und Vincristin. Zerebelläre Dysfunktionen werden im Zusammenhang mit 5-Fluorouracil genannt. Eine Dysfunktion der Hirnnerven kann durch Cisplatin und Vinkaalkaloide hervorgerufen werden. Beim Cisplatin ist hier besonders die Schädigung der Hörnerven zu nennen. Eine geringere Ototoxizität weist das Carboplatin auf. Entzündungen der Hirnnerven und des Rückenmarks können nach hochdosierter Methotrexatgabe auftreten bzw. wenn dieses in Kombination mit einer Radiotherapie verabreicht wird. Die häufigsten peripheren Neuropathien kommen vor bei Cisplatin, Etoposid, Methotrexat, Paclitaxel und den Vinkaalkaloiden (Vincristin > Vinblastin; Obstipation: Vinblastin > Vincristin). Diese können nach Beendigung der Therapie noch zunehmen. Die Rückbildung erfolgt sehr langsam, Restschäden können bleiben. Die Neurotoxizität der Vinkaalkaloide tritt schon ab einer sehr geringen Dosis (ab 6 mg) auf. Sie umfasst neben der peripheren Neuropathie auch autonome Veränderungen (Obstipation, Impotenz, Hypotension). Auch die Hirnnerven können in Mitleidenschaft gezogen werden (Rekurrens- und Fazialisparese, Optikusatrophie, Ptosis). Die Rückbildung erfolgt in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis, teilweise sehr verzögert. Nach Verabreichung von Paclitaxel werden periphere und autonome Neuropathien beschrieben. Im Vordergrund stehen sensorische Störungen. Auch hier ist die Toxizität kumulativ. Bei Verwendung potenziell neurotoxischer Substanzen muss daher vor Einleitung der Therapie eine neurologische Untersuchung mit Beurteilung der Sensibilität durchgeführt werden. Ebenso sollten die Funktionen der Hirnnerven (Audiogramm vor Cisplatingabe obligat) erfasst werden.

Dermatotoxizität Haut- und Schleimhautreaktionen treten bei den meisten Chemotherapeutika auf (Bronner u. Hood 1983). Man unterscheidet allergische Reaktionen (Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid, 5-Fluorouracil, Methotrexat, Mitomycin C, Paclitaxel), toxische Erytheme (Bleomycin, Etoposid, Methotrexat), Hyperpigmentationen (Bleomycin, an den Schleimhäuten: Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid), Photosensitivität (Bleomycin, 5-Fluorouracil, Methotre-

xat und Vinblastin) sowie Nagelveränderungen (Bleomycin, Doxorubicin, 5-Fluorouracil und Methotrexat). Das Ausmaß einer Mukositis wird durch die Leukozytendepression bestimmt, andererseits finden sich ausgeprägte Ulzera im Bereich der Schleimhäute auch ohne begleitende Granulozytopenie. Als Prophylaxe wird neben einer Hautpflege die Vermeidung von Schleimhautverletzungen (Vermeidung von Tabak, Alkohol, sehr heißen/kalten Speisen oder Getränken) sowie eine intensive Mundpflege (4-mal täglich 30 min) durchgeführt. Die Mundpflege beinhaltet 4-mal täglich durchgeführte Spülungen mit antiseptischen Lösungen (z. B. Hexoral) sowie die Entfernung vorhandener Speisereste und intensive Pflege der Zähne mit einer weichen Bürste. Zahlreiche Zytostatika (Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Methotrexat, Vinblastin, Etoposid, Bleomycin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Mitomycin) führen nach systemischer Anwendung zu reversibler Alopezie. Eisgekühlte Kopfhauben können als Alopezieprophylaxe eingesetzt werden, verhindern den Haarausfall jedoch nicht vollständig.

Emesis Übelkeit und Erbrechen unter der Chemotherapie schränken die Lebensqualität der Patienten erheblich ein und können eine stationäre Aufnahme bedingen. Die verschiedenen Chemotherapeutika weisen eine unterschiedliche emetogene Potenz auf (⊡ Tab. 6.12). Einzelheiten zur Therapie der chemotherapieinduzierten Emesis sind in  Kap. 8 »Supportive Maßnahmen« aufgeführt. Ziel der antiemetischen Therapie (⊡ Tab. 6.13) ist es, sowohl das akute Erbrechen als auch das verspätet einsetzende Erbrechen und das vor einem neuen Behandlungszyklus entstehende sog. antizipatorische Erbrechen zu verhindern. Die Verwendung der Antiemetika wird bei cisplatininduziertem Erbrechen unterschiedlich beurteilt. Fink et al. (1987) wiesen eine erhöhte Wirksamkeit von Ondansetron im Vergleich zu Metoclopramid bei akutem

⊡ Tab. 6.12. Chemotherapieinduziertes Erbrechen in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum (Toxizitätsgrade) Grad 1

Grad 2

Grad 3

Bleomycin Docetaxel Methotrexat Vinblastin

Carboplatin Doxorubicin Epirubicin Etoposid 5-Fluorouracil Ifosfamid Mitomycin Mitoxantron Paclitaxel

Cisplatin Estramustinphosphat

75 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

⊡ Tab. 6.13. Substanzen in der Behandlung der zytostatikainduzierten Nausea und Emesis Substanz

Handelsname

Dosierung/Applikation

Metoclopramid

Paspertin/MCP

10–30 mg/Tag i.v.

Dimenhydrinat

Vomex

10–30 mg/Tag i.v.

Triflupromazin

Psyquil

10–30 mg/Tag i.v.

Ondansetron*

Zofran

8–32 mg/Tag i.v.

Aprepitant

Emend

125 mg/Tag 1 p.o., 80 mg/Tag 2 und 3 p.o.

Dexamethason

8–12 mg/Tag p.o.

* Vergleichbar zu Ondansetron sind die Substanzen Dolasetron, Granisetron, Tropisetron.

cisplatininduziertem Erbrechen nach. 73% der mit Ondansetron therapierten Patienten wiesen eine vollständige Kontrolle der Emesis auf im Gegensatz zu 41% der mit Metoclopramid behandelten Patienten. Einen positiven Effekt hat außerdem Kortison. Eine neue Generation der antiemetisch wirksamen Substanzen bildet die Gruppe der Neurokin-1-RezeptorAntagonisten (NK1-Antagonisten). Diese verhindern die Bindung von Mediatoren wie beispielsweise Substanz P an den NK1-Rezeptor, der sowohl in der akuten wie auch in der verzögerten Phase der Emesis eine wichtige Rolle spielt. Während für die 5-HT3-Rezeptorantagonisten eine im Therapieverlauf nachlassende Wirkung beschrieben wird, bleibt die der NK1-Antagonisten auch nach mehreren Zyklen erhalten und kann so eine Protektion gegen Nausea und Emesis über mehrere Therapiezyklen gewährleisten (de Wit et al. 2003; Hesketh et al. 2003). In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die orale Gabe von Aprepitant in einem Kombinationsregime mit einem Serotoninrezeptorantagonisten plus Dexamethason akutes und verzögertes Erbrechen bei hoch emetogenen, auf Cisplatin basierenden Chemotherapien verhindern kann (Aapro et al. 2005)

⊡ Tab. 6.14. Zytostatika, die mit unterschiedlicher Fertilitätseinschränkung assoziiert sind

Gesichert

Spermatotoxisch

Ovarielle Dysfunktion

Chlorambucil

Chlorambucil

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid

Nitrosoharnstoff

Busulfan

Busulfan

CCNU

Procarbazin CCNU Wahrscheinlich

Doxorubicin

Doxorubicin

Vinblastin

Vinblastin

Cytarabin

Procarbazin

Cisplatin Unwahrscheinlich

Methotrexat

Methotrexat

5-Fluorouracil

5-Fluorouracil

6-Mercaptopurin

6-Mercaptopurin

Vincristin

Actinomycin D

Vincristin

Beeinträchtigung der Fertilität und Induktion von Zweittumoren ⊡ Tab. 6.14 gibt eine Übersicht über die zytostatikabedingte Keimzellschädigung. In der Urologie spielt die gonadale Toxizität in erster Linie bei den Hodentumorpatienten eine Rolle, da die anderen urologischen Tumoren eher im höheren Lebensalter auftreten. Erschwerend kommt hinzu, dass Hodentumorpatienten bereits zu 50–70% prätherapeutisch eine verminderte Fertilität aufweisen (Fossa et al. 1985). Nach Verabreichung einer Kombinationschemotherapie mit PVB oder PEB kommt es bei 70–90% der Patienten zu einer Azoospermie (Drasga et al. 1983). Nach 1–3

Nicht bekannt

Bleomycin

Etoposid

Etoposid

Nitrosoharnstoff

Cisplatin

Jahren weisen jedoch 50–60% der Patienten wieder eine Spermatogenese auf (Fossa et al. 1985). Von Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch die Anzahl und Art der verabreichten Chemotherapiekurse. So ist nach 2 Kursen einer PEB-Polychemotherapie keine längerdauernde Beeinträchtigung der Fertilität zu befürchten (Pont u. Albrecht 1997).

6

76

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Eine kumulative Cisplatindosis über 600 mg/m2 KOF führt dagegen zu einer bleibenden Infertilität (Petersen et al. 1994). Zytostatika sind prinzipiell mutagene Substanzen. So behindern Vinkaalkaloide die Ausbildung des für die Zellteilung benötigten Spindelapparates, Alkylanzien inhibieren die Reduplikation der DNA. Im Tierexperiment konnten mutagene Schädigungen an Keimzellen im Sinne von chromosomalen Translokationen induziert werden, die theoretisch vererbbar sind. Für den Menschen ließ sich diesbezüglich anhand bisher vorliegender Ergebnisse kein erhöhtes Missbildungsrisiko für die Nachkommen chemotherapierter Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigen. Ebenso gibt es bisher keinen Anhalt für ein erhöhtes Tumorrisiko der Nachkommen ehemaliger Tumorpatienten (Thurber 1989). Andererseits besteht die Möglichkeit beim behandelten Patienten selbst, einen Zweittumor zu entwickeln. Größere Serien liegen im Zusammenhang mit dem Morbus Hodgkin vor, bei dem das Risiko einer therapieassoziierten sekundären akuten myeloischen Leukämie besteht. Allgemein wird die AML als häufigste Zweitneoplasie nach Chemotherapie betrachtet. Bei Hodentumorpatienten, die im Rahmen der Polychemotherapie Etoposid in einer Gesamtdosis >2 g erhielten, liegt das Risiko einer sekundären AML 3- bis 8-fach höher gegenüber der Normalbevölkerung (Nichols et al. 1993; Bokemeyer et al. 1994). Solide Zweitneoplasien stehen vorwiegend mit einer vorangegangenen Strahlentherapie im Zusammenhang.

Zytostatika und Schwangerschaft Macht eine Erkrankung während, insbesondere im frühen Schwangerschaftsstadium, eine chemotherapeutische Behandlung notwendig, so ist mit der Patientin im Einzelfall zu prüfen und abzuwägen, ob die Schwangerschaft abgebrochen werden sollte, oder ob die Risiken einer zunächst zuwartenden Haltung mit späterem Beginn der Chemotherapie vertretbar sind. Hinweis

I

I

Als generelle Richtlinie kann folgendes gelten: Eine zytostatische Therapie ist im 1. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. Sofern eine gesicherte Indikation für eine zytostatische Behandlung besteht, muss der Patientin der Schwangerschaftsabbruch nahegelegt werden.

Im 2. und 3. Trimenon ist eine Fortsetzung der Schwangerschaft unter gewissen Umständen möglich. Dennoch muss auch hier die Indikation zur zytostatischen Therapie genau geprüft werden, insbesondere auch, ob der Beginn

der Behandlung nicht so weit aufgeschoben werden kann, bis das Kind lebensfähig ist und die Geburt eingeleitet werden kann (Sauer 2000).

6.2.3 Wechselwirkungen in der Anwendung

von Zytostatika Die Kombination von Zytostatika mit anderen Substanzen bedingt in der Regel eine vermehrte Toxizität. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial zeigt ⊡ Tab. 6.15. So hat die Kombination von Cisplatin mit Cephalosporinen oder Aminoglycosiden eine vermehrte Nephrotoxizität und Ototoxizität zur Folge. Ein weiterer unerwünschter Effekt in der Wechselwirkung von Zytostatika mit anderen Substanzen sind antagonistische Mechanismen, die die Wirkung des Zytostatikums abschwächen (⊡ Tab. 6.16). Die Kombination mehrerer Chemotherapeutika oder Zufügen anderer Substanzen soll einen synergistischen Effekt erzielen. Synergistische Wirkung wurde bei der Anwendung der in ⊡ Tab. 6.17 aufgeführten Substanzen erzielt. Zytostatika können zu einer Wirkungsverstärkung oraler Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika führen.

⊡ Tab. 6.15. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial Zytostatikum

Additivum

Gesteigerte Toxizität

Bleomycin

Cyclophosphamid

Pneumotoxizität

Cisplatin/ Carboplatin

Vinblastin Doxorubicin Methotrexat Ifosfamid Metoclopramid Furosemid Amphotericin B Cephalosporine Aminoglykoside

Nephrotoxizität

Doxorubicin

Mitoxantron Epirubicin Cyclophosphamid Antrazykline

Kardiotoxizität

5-Fluorouracil

Interferon-α Amphotericin B Allopurinol Leucoverin

Myelotoxizität

Methotrexat

Alkohol Cisplatin Aminoglykoside Trimethoprim Etoposid

Hepatotoxizität Nephrotoxizität

Mitomycin

Pneumotoxizität

Vinblastin

Nephrotoxizität + Ototoxizität

Pneumotoxizität

77 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Dies kann zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien, Blutungen oder einer Apnoe führen (⊡ Tab. 6.18).

⊡ Tab. 6.17. Synergistischer Wirkmechanismus bei der Kombination mehrerer Substanzen Zytostatikum

6.2.4 Applikationshinweise

Doxorubicin

Additivum mit synergistischer Wirkung Amphotericin Verapamil

Bei systemischer Applikation dürfen die Zytostatika aufgrund möglicher physikalischer und chemischer Unverträglichkeiten in der Regel nicht als Mischinfusion zubereitet werden. Die meisten Zytostatika führen zu einer starken lokalen Reaktion auch des Gefäßsystems, sodass die venöse Injektion von Chemotherapeutika über großlumige Zugänge erfolgen soll. Dies ist in der Regel durch Punktion zentral gelegener Gefäße wie der V. subclavia oder V. cava superior möglich. Die Applikation der Substanzen erfolgt über einen zentralen Venenkatheter. Die Lage des Applikationssystems wird radiologisch bzw. mittels EKG überprüft. Bei wiederholter systemischer Anwendung von Zytostatika kann die Implantation eines subkutan gelegenen Applikationssystems mit Zugang zu einem zentralvenösen Gefäß, in der Regel der V. subclavia, alternativ auch der V. brachiocephalica, durchgeführt werden (⊡ Abb. 6.2). Die Punktion des leicht zu tastenden Reservoirs geschieht über ein speziell dafür gefertigtes Punktionssystem. Ein venöses Portsystem kann bis zu 2000-mal punktiert werden.

Etoposid

Vincristin Vinblastin

5-Fluorouracil

Amphotericin B Allopurinol Vincristin Vinblastin Kalziumfolinat Interferon

Ifosfamid

Cisplatin 5-Fluorouracil Barbiturate Allopurinol Glukokortikoide

Methotrexat

Amphotericin B Tetrazykline Sulfonamide Metamizol Trimethoprim Barbiturate Phenytoin

⊡ Tab. 6.16. Antagonistische Mechanismen mit Abschwächung der Wirkung des Zytostatikums Zytostatikum

Additivum mit antagonistischer Wirkung

Cisplatin

Aluminiumkomplexbildner

Salicylate Probenecid Mitoxantron

Diazepam Verapamil

Metoclopramid Trizyklische Antidepressiva Carboplatin

Natriumthiosulfat

Doxorubicin

Barbiturate

Epirubicin

Barbiturate

5-Fluorouracil

Tamoxifen

Mitomycin

Cisplatin

Vinblastin

Interferon Verapamil Nifedipin

Dipyridamol

Tamoxifen

Ifosfamid

N-Acetylcystein

Estramustinphosphat

Methotrexat

Bleomycin Vincaalcaloide Penicillin Allopurinol Glukokortikoide

Paclitaxel

Zytostatikum

Substanz

Nebenwirkung

Methotrexat

Antikoagulanzien

Blutung

Antidiabetika

Hypoglykämie

Ifosfamid

Antidiabetika

Hypoglykämie

Antikoagulanzien

Blutung

Doxorubicin Etoposid

Vinblastin

⊡ Tab. 6.18. Implikationen einiger Chemotherapeutika mit Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika

Cisplatin

6

78

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.19. Spezielle Maßnahmen bei Paravasaten einiger Zytostatika – Paravasate. (Mod. nach Barth u. Kloke 2003) Substanz

Maßnahme

Cisplatin

3 Tage lang 4-mal15–20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder:

Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na2S2O3)-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983)

oder:

mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980)

Doxorubicin und Epirubicin

6

3 Tage lang 4-mal 15–20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder:

25–50 mg Hydrokortison pro geschätztem ml Paravasat subkutan oder intradermal injizieren (Bellone 1981; van Sloten Harwood et al. 1984)

oder:

Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaloronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3–4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979)

oder:

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phosphat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982)

Estramustin

50–100 mg Hydrokortison infiltrieren; 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H) mehrmals auftragen; 24 h lang Eispackungen auflegen

Etoposid/VP16

Paravasatstelle mit 1 ml Hyaluronidase (150 IE; z. B. Kinetin) infiltrieren und mäßige Wärmeanwendung (van Sloten Harwood u. Aisner 1984)

Mitomycin C

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin) oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982)

oder:

Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na2S2O3)-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983)

oder:

mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980)

Vinblastin

Paravasatstelle schwach erwärmen oder:

Paravasatstelle mit 1 ml Hyaluronidase (150 IE; z. B. Kinetin) infiltrieren und mäßige Wärmeanwendung (van Sloten Harwood u. Aisner 1984)

oder:

Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaloronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3–4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979)

oder:

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

79 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Die paravenöse Injektion einiger Zytostatika führt zu ausgeprägten Gewebereaktionen mit begleitender Rötung, Schwellung, Schmerzen und späterer Entwicklung von Nekrosen und ist daher als ernsthafte Komplikation zu betrachten. Treten Schmerzen oder eine Rötung auf und besteht der Verdacht auf ein Paravasat, so ist die weitere Injektion des Zytostatikums sofort zu beenden. Erfolgte die Applikation über einen peripheren Zugang, wird möglichst viel Flüssigkeit aspiriert und ggf. ein Antidot verabreicht. ⊡ Tab. 6.19 gibt eine Übersicht über spezielle Maßnahmen bei Paravasaten einiger Zytostatika.

6.2.5 Zubereitung und Entsorgung

von Zytostatika Die meisten Zytostatika greifen am Zellkern an. Dies führt in der Regel zu Veränderungen an der DNA und ihren Reparaturmechanismen. Somit sind die Substanzen potenziell karzinogen, teratogen und mutagen. Diese möglichen Gefahren müssen bei der Zubereitung der Substanzen bedacht werden, sodass nur mit der Chemotherapie geschultes Personal damit betraut werden darf. Eine gefahrlosere und kostengünstigere Möglichkeit ist die Zubereitung der applikationsfertigen Substanz durch den kooperierenden Apotheker. Falls die zentrale Zubereitung durch den Apotheker nicht gewährleistet ist, muss diese unter bestimmten Schutzmaßnahmen von speziell geschultem Personal vorgenommen werden. Zu den Schutzvorrichtungen gehören: ▬ das Tragen von Handschuhen, ▬ Mundschutz ▬ Schutzbrille. Die Zubereitung der applikationsfertigen Lösung wird unter Beachtung der genannten Schutzmaßnahmen an einer Werkbank mit vertikalem Flow der Sicherheitsstufe II vorgenommen. In ⊡ Tab. 6.20 werden Methoden der chemischen Inaktivierung für verschiedene Chemotherapeutika dargestellt.

⊡ Abb. 6.2. Venöser Port

⊡ Tab. 6.20. Chemische Inaktivierung verschiedener Zytostatika. (Nach Schaaf u. Schott 1984) Substanz

Maßnahme

Bleomycin

Verdünnung auf ca. 1%-ige Lösung. Zugabe von 1 g Ätznatron/100 ml. Nach 5 h mit Essig- oder Salzsäure neutralisieren.

Temperatur 900°C

Cisplatin

Behandeln mit verdünnter Salzsäure in Gegenwart von Aluminium (z. B. Bördel-Verschluss der Injektionsflasche). Die Substanz wird bis zum metallischen Platin reduziert.

Temperatur 700°C

Doxorubicin

Behandeln mit Chlorbleichlauge (Liquor Natrii hypochlorosi), die mit 10 Teilen Wasser verdünnt wurde. Die Oxidation des Wirkstoffmoleküls wird durch Entfärbung angezeigt.

Temperatur 700°C

Estramustin

Behandeln mit 5- bis 10%-iger methanolischer Natronlauge, 24 h bei Raumtemperatur.

Temperatur 1000°C

Etoposid

Keine Methode bekannt.

Temperatur 1000°C

5-Fluorouracil

a) Behandeln mit konzentrierter NaOH über mehrere Stunden. b) Verfahren analog bei Daunorubicin.

Temperatur 700°C

Ifosfamid

Geeignete Methoden werden noch entwickelt.

Keine Angaben

Methotrexat

Behandeln mit 1 nNaOH oder NH4OH-Lösung. Optimal wäre eine Autoklavierung dieser Lösung für 1 h bei 12,5 bar.

Temperatur 1000°C

Mitomycin

Behandlung mit starken Säuren, Zersetzung von Mitomycin bei pH-Wert 1.

Temperatur 1000°C

Mitoxantron

Pro Gramm Mitoxantron 20 g einer etwa 40%-igen Kalziumhypochloritlösung zusetzen (Abzug!).

Temperatur 1000°C

Vinblastin, Vincristin, Vindesin

Keine Methode bekannt. Vernichtung unproblematisch, da sehr temperaturlabil.

Temperatur 500°C

6

80

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

6.2.6

Chemotherapieprotokolle

Cisplatin, Methotrexat Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.21).

⊡ Tab. 6.22. Chemotherapieprotokoll für Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin Substanz Methotrexat+

Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.22). Gemcitabin/Cisplatin Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.23).

6

Dosierung 30

mg/m2

KOF

2

Applikation Tag 1, 15, 22

Vinblastin

3 mg/m KOF

Tag 2, 15, 22

Doxorubicin*

30 mg/m2 KOF

Tag 2

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 2

+ Am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure. * Alternativ Epirubicin 45 mg/m2 KOF Wiederholung nach 28 Tagen.

Carboplatin, Taxol Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.24). ⊡ Tab. 6.23. Chemotherapieprotokoll für Gemcitabin/Cisplatin

Mitoxantron Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (⊡ Tab. 6.25). Docetaxel Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (⊡ Tab. 6.26).

Substanz

Dosierung

Applikation

Gemcitabin

1250 mg/m2 KOF

Tag 1, 8

Cisplatin

2

70 mg/m KOF

Tag 2

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.24. Chemotherapieprotokoll für Carboplatin, Taxol

Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin Indikation: metastasiertes Peniskarzinom (⊡ Tab. 6.27). Cisplatin, Etoposid, Bleomycin Indikation: Hodentumoren (alle Nichtseminome, fortgeschrittene Seminome; ⊡ Tab. 6.28). Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid Indikation: fortgeschrittene Germinalzelltumorstadien, chemotherapierefraktär, Pulmonalinsuffizienz (⊡ Tab. 6.29). Carboplatin Indikation: Seminom im klinischen Stadium I (⊡ Tab. 6.30).

Substanz

Dosierung 2

Applikation

Taxol

175 mg/m KOF

Tag 1

Carboplatin

400 mg/m2 KOF

Tag 1

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.25. Chemotherapieprotokoll für Mitoxantron Substanz Mitoxantron

Dosierung mg/m2

14 KOF (höchste Gesamtdosis 160 mg)

Applikation Tag 1

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.21. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Methotrexat

⊡ Tab. 6.26. Chemotherapieprotokoll für Docetaxel

Substanz

Dosierung

Applikation

Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 1

Docetaxel

75 mg/m2 KOF

Tag 1

Methotrexat+

40

mg/m2

KOF

Tag 8, 15

+ am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure. Wiederholung nach 21 Tagen.

Wiederholung nach 21 Tagen.

81 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

⊡ Tab. 6.27. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 1

mg/m2

Methotrexat

40

Bleomycin

30 mg

KOF

Tag 8, 16 Tag 8, 16

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.28. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Etoposid, Bleomycin Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

20 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Etoposid

100

mg/m2

Tag 1–5

Bleomycin

30 mg

KOF

Tag 1, 9, 16

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.29. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

20 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Etoposid

75 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Ifosfamid

1200 mg

Tag 1–5

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.30. Chemotherapieprotokoll für Carboplatin Substanz

Dosierung

Applikation

Carboplatin

Gemäß AUC, 7 ml/min

Tag 1

Wiederholung nach 28 Tagen.

⊡ Tab. 6.31. Therapieoptionen nach immunhistochemischer Expressionsanalyse Exprimiertes Protein

Therapeutikum

VEGF-R

Bevacizumab

EGF-R

Iressa, Erbitux

c-Kit

Glivec

PDGF-R

Glivec

HER-2

Trastuzumab

H-Ras

BAY 43-9006

6.2.7

Targetspezifische Therapie

Ziel der therapeutischen Überlegungen war es immer, eine möglichst spezifisch gegen den Tumor gerichtete Therapieform zu entwickeln, die es ermöglicht, das Tumorgewebe selektiv zu zerstören. Diese Entwicklung hat dazu geführt, dass eine Reihe von Proteinen gefunden worden sind, die von Tumorgewebe im Vergleich zu Normalgewebe überexprimiert werden. Antikörper, die spezifisch gegen diese Proteine gerichtet sind, könnten ein Ziel für hochselektive Formen der Tumorbehandlung darstellen. Generell muss aber beachtet werden, dass Antikörper insgesamt nur ein geringes Potenzial zur Tumorzellabtötung bieten. So ist bei vielen Patienten der Nachweis von Antikörpern gegen ihren Tumor erbracht worden, ein Einfluss auf den Krankheitsverlauf konnte aber nicht gezeigt werden. Die Möglichkeit der Herstellung großer Mengen hochaffiner, gegen den Tumor gerichteter Antikörper hat zur Applikation von Antikörpern zur Malignombehandlung geführt. So wurden humanisierte Antikörper (Rituximab) gegen das CD20-Molekül, das auf B-Zellen exprimiert wird, und Antikörper gegen den HER-2/neu-Rezeptor (Trastuzumab), der auf epithelialen Tumoren überexprimiert sein kann, zu zuverlässigen Medikamenten in der onkologischen Behandlung. Jeder dieser Antikörper für sich allein kann eine Tumorregression induzieren, und beide scheinen den Effekt einer zytostatischen Chemotherapie überadditiv zu verstärken, wenn die Chemotherapie kurz nach der Antikörpergabe erfolgt. Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom konnte Atkins (2004) durch den gegen den VEGFRezeptor gerichteten Antikörper Bevacizumab einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf nachweisen. Für das Prostatakarzinom scheinen die Tyrosinkinasen einen Angriffspunkt für eine targetspezifische Therapie zu bieten. Untersuchungen von Hofer, Di Lorenzo und Lara zeigten die Expression von PDGF-R, HER-2, c-Kit und EGF-R in 15–60% der Fälle. Durch die Inhibierung des PDGF-Rezeptors durch Glivec wurde von Rao (2005) ein positives Ansprechen des PSA- Wertes beschrieben. Die Expression von H-Ras in 40–80% der Fälle beim Harnblasenkarzinom ist derzeit Anlass zur Durchführung klinischer Studien unter der Fragestellung, ob auch hier durch eine antikörpergestützte Therapie ein positiver Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu erzielen ist. ⊡ Tab. 6.31 zeigt die derzeitigen individuellen Therapieoptionen in Abhängigkeit immunhistochemischer Expressionsanalysen. Ebenfalls wirksam könnte auch die Kopplung von Medikamenten, Toxinen, Isotopen, photodynamischen Substanzen und anderen tumorwirksamen Zusätzen sein. Radiokonjugate wie der 90Yttrium-gekoppelte und gegen

6

82

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

das auf Lymphozyten exprimierte CD20-Molekül gerichtete Antikörper Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin) sind bereits zugelassen.

6.3

Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

C. Doehn, E. Huland, D. Jocham 6.3.1 Vorbemerkungen und Klassifikationen

6

Die Nebenwirkungen einer Tumortherapie stellen neben dem Tumoransprechen, der Heilung und der Lebenserwartung einen wichtigen Parameter zur Beurteilung einer onkologischen Behandlung dar. Sie beeinflussen wesentlich die Lebensqualität eines Tumorpatienten. Die Kenntnis von Nebenwirkungen einer Therapie ist Voraussetzung für deren Behandlung und die Entscheidung, inwieweit eine Fortführung der Therapie möglich ist. In diesem Kapitel werden Nebenwirkungen einer Immuntherapie des Prostatakarzinoms, des Harnblasenkarzinoms und des Nierenzellkarzinoms behandelt. Hierbei wird in erster Linie auf Antikörpertherapie, Zytokintherapie, Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren, Vakzinetherapie und intravesikale Immuntherapie fokussiert. Demgegenüber spielen immuntherapeutische Ansätze beim Hodentumor oder beim Peniskarzinom derzeit keine relevante Rolle. Es existieren verschiedene Klassifikationen von Nebenwirkungen einer onkologischen Therapie (Seegenschmidt et al. 1999). Hierbei werden klinische Symptome wie auch Laborbefunde bewertet. Die alte WHO-Klassifikation unterscheidet eine Nebenwirkung in mild, moderat und schwer. Demgegenüber unterscheiden die »common toxicity criteria« (CTC) in ihrer zweiten und dritten Version (aus den Jahren1999 bzw. 2003) zwischen milden, moderaten, schweren, lebensbedrohlichen und zum Tode führenden Nebenwirkungen (www.fda.gov/cder/cancer/ toxicityframe.htm). Im Jahr 2003 wurden die »common terminology criteria for adverse events« (CTCAE) eingeführt, die Nebenwirkungen durch Operationen oder Strahlentherapie sowie Langzeitnebenwirkungen stärker berücksichtigen (www.ctep.cancer.gov).

6.3.2 Immuntherapie des Prostatakarzinoms

Antikörpertherapie des Prostatakarzinoms Die Immuntherapie des Prostatakarzinoms erfolgt derzeit in erster Linie mittels Antikörper oder Vakzine. Antikörper sind allerdings nicht tumorspezifisch und können deshalb auch mit »normalen« Zellen reagieren. Es

werden murine und humane Antikörper unterschieden. Nachteil der erstgenannten ist eine mögliche Induktion von Antikörpern durch den Empfänger mit der Folge der Inaktivierung und auch Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion. Um dies zu verhindern, wurden chimäre (33% Humananteil) und humanisierte (90% Humananteil) Antikörper hergestellt. Ziel einer Antikörpertherapie beim Prostatakarzinom ist zumeist der EGFR- und VEGF-Signalweg.

HER2/neu-Antikörpertherapie HER-2/neu, das auch mit den Namen HER, c-erbB2, erbB2 oder c-neu bezeichnet wird, gehört zur Familie von Wachstumsfaktorrezeptoren, zu denen auch HER-1 (auch EGFRezeptor) und HER-3-6 zählen. Der gegen HER-2/neu gerichtete Antikörper Trastuzumab (Herceptin) wird i.v. verabreicht. In einer Phase-II-Studie wurde der Antikörper bei 18 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom untersucht (Ziada et al. 2004). Die Therapie wurde von 16 Patienten »gut vertragen«, während 2 Patienten aufgrund kardialer Nebenwirkungen hospitalisiert werden mussten (Ziada et al. 2004). Prinzipielle Nebenwirkungen waren grippeähnliche Symptome wie Fieber, Übelkeit, Durchfall oder Kopfschmerzen (⊡ Tab. 6.32). Endothelin-Antikörpertherapie Endotheline (ET) sind Faktoren, die u. a. den Gefäßtonus, die Schmerzleitung, die Hormonproduktion und die Zellproliferation beeinflussen. Die Endothelinfamilie besteht aus mehreren Isoformen (ET-1, ET-2, ET-3). Atrasentan (Xinlay) ist ein potenter Antagonist des Endothelin-A-Rezeptors. In einer dreiarmigen Studie wurden 288 Patienten mit einem hormonrefrakären Prostatakarzinom entweder mit Placebo oder mit 2,5 mg bzw. 10 mg Atrasentan (Xinlay) p.o. täglich behandelt (Carducci et al. 2003). In den beiden Atrasentangruppen kam es gegenüber Placebo zu einem häufigeren Auftreten von Kopfschmerzen (20% versus 10%), Rhinitis (28% versus 13%), peripheren Ödemen (34% versus 14%) und Dyspnoe (16% versus 3%; ⊡ Tab. 6.32). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde jedoch als mild bis moderat eingestuft und konnten »symptomatisch« behandelt werden. Ein Patient musste die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen (Carducci et al. 2003). Gefitinib-Antikörpertherapie Gefitinib (Iressa) ist ein Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors. Hiermit verbunden sind eine Abnahme der Rezeptorphosphorylierung und eine potenzielle Hemmung von Tumorzellproliferation, Angiogenese und Metastasierung. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde bei 40 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom Gefitinib (Iressa) in einer Dosierung von 250 mg bzw. 500 mg p.o. täglich ver-

83 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

⊡ Tab. 6.32. Neue Substanzen: Wirkmechanismus, Verabreichung und Nebenwirkungen Substanz

Wirkmechanismus

Verabreichung

Typische Nebenwirkungen

Atrasentan

Endothelinantikörper

p.o.

Kopfschmerzen, Rhinitis, periphere Ödeme, Dyspnoe

Bevacizumab

VEGF-Antikörper

i.v.

Hypertension, Proteinurie, Diarrhö

Cetuximab

EGFR-Ak

i.v.

Akne, Fieber, Überempfindlichkeitsreaktionen, Asthenie

Erlotenib

TKI: EGFR

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Ödem, Hautausschlag

Gefitinib

TKI: EGFR

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Hautausschlag, Geschmacksveränderungen

GVAX

Allogene Tumorzellvakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung

Imatinib

TKI: c-KIT, PDGFR, Bcr-Abl

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Gewichtszunahme, Ödem, Hautausschlag, Myalgie

Onyvax-P

Allogene Tumorzellvakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung, gastrointestinale Symptome

Panitumumab

EGFR-Ak

i.v.

Hautausschlag, Asthenie, Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis

Provenge

Autologe Dendritenzellvakzine

i.v.

Rigor, Fieber, gastrointestinale Symptome

Reniale

Autologe Tumorzellvakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung

Sorafenib

RAF-Kinase-Inhibitor, TKI: VEGFR2, PDGFR-β, KIT, FLT3

p.o.

Diarrhö, Hautausschlag, Hand-Fuß-Syndrom, Alopezie, Müdigkeit, Hypertonus, Neuropathie

Sunitinib

TKI: VEGF, PDGFR, KIT, FLT3, CSF-1R und RET

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Lymphopenie, Hautausschlag, Hypertonus

Temsirolimus

mTOR-Kinase-Inhibitor

i.v.

Akne, Hautausschlag, Stomatitis, Asthenie, Übelkeit

Thalidomid

Immunmodulator

p.o.

Neuropathie, Müdigkeit, Obstipation, Thrombose

Trastuzumab

HER-2/neu-Antikörper

i.v.

Fieber, Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen

abreicht (Canil et al. 2005). Bis auf Müdigkeit waren alle Nebenwirkungen 1. oder 2. Grades: Diarrhö (56%), Hautausschlag (39%), trockene Haut (33%), Geschmacksstörungen (22%), Anorexie (17%), Übelkeit (17%) und Stomatitis (11%; ⊡ Tab. 6.32). Es gab keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Dosierungen (Canil et al. 2005).

Imatinib-Antikörpertherapie Imatinib (Glivec) ist ein weiterer Inhibitor von Tyrosinkinasen. In einer Phase-II-Studie wurde der Effekt und das Nebenwirkungsprofil von Imatinib (Glivec) bei 21 Patienten mit einem hormonsensiblen Prostatakarzinom und PSA-Anstieg untersucht (Rao et al. 2005). Die Patienten erhielten 2-mal 400 mg Imatinib (Glivec) p.o. täglich. Es zeiget sich eine Neutropenie Grad 4 in 2 Fällen sowie 9 weitere Ereignisse Grad 3 (1-mal Neutropenie, 1-mal Tachykardie, 3-mal Hautausschlag, 1-mal Diarrhö, 1-mal Dyspepsie, 1-mal Hämaturie und 1-mal Sehstörungen). Es traten 42 Ereignisse Grad 2 (z. B. Müdigkeit und Diarrhö) und 102 Ereignisse Grad 1 (z. B. Müdigkeit und Ödeme) auf (⊡ Tab. 6.32; Rao et al. 2005).

PSMA-Antikörpertherapie Es handelt sich beim PSMA (prostataspezifisches Membranantigen) um ein Typ-II-Membranprotein, das überwiegend von Prostatazellen exprimiert wird. Der Antikörper J591 bindet an das extrazelluläre Epitop des Moleküls und befindet sich derzeit in Studien der Phase I und Phase II (Nanus et al. 2003). In einer aktuellen Arbeit wurde der Antikörper an 177Lutetium gekoppelt und bei 35 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom i.v. verabreicht. Es bestand eine dosislimitierende Myelotoxizität oberhalb einer Dosis von 75 mCi pro m2 (Bander et al. 2005). Vakzinetherapie des Prostatakarzinoms Das Prinzip einer Vakzinetherapie von Tumorerkrankungen beruht auf einem Zuführen von (Tumor)antigene(n) mit dem Ziel, das Immunsystem zu aktivieren. Eine Vakzinetherapie erscheint beim Prostatakarzinom attraktiv, weil für diesen Tumor verschiedene tumorassoziierte Antigene bekannt sind (Ragde et al. 2004; Swindle et al. 2004). Zu den bekanntesten und wichtigsten gehören das

6

84

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

prostataspezifische Antigen (PSA), die prostatische saure Phosphatase (PAP) und das PSMA.

6

GVAX-Vakzinetherapie Die GVAX-Vakzine wird aus bestrahlten allogenen Prostatakarzinomzellen, die ex vivo mit dem GM-CSF-Gen transfiziert werden, hergestellt. In drei Phase-II-Studien an 41 Patienten mit einem hormonnaiven Prostatakarzinom und 55 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom wurde GVAX intradermal verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Juckreiz, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle (⊡ Tab. 6.32). Es wurde weder eine dosislimitierende Toxizität noch Autoimmunität beobachtet (Simons et al. 2001, 2002, 2005; Small et al. 2004). Onyvax-P-Vakzinetherapie Onyvax-P besteht aus einer Kombination von 3 allogenen Prostatakarzinomzelllinien. Die Vakzine wird 2-mal alle 2 Wochen mit BCG als Adjuvans intradermal und anschließend in 4-wöchentlichen Abständen appliziert (Michael et al. 2005). In einer Phase-I-Studie wurden 60 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom behandelt (Eaton et al. 2002). 6 Patienten hatten grippeähnliche Symptome. Dalgleish und Mitarbeiter berichteten über 26 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom ohne Knochenmetastasen. Nebenwirkungen waren von milder Natur und äußerten sich als Hautreaktionen (Rötung, Schwellung, Schmerz, Juckreiz) an der Injektionsstelle, gastrointestinale Beschwerden und grippeähnliche Symptome, die nach 1–2 Tagen wieder verschwanden (⊡ Tab. 6.32; Eaton et al. 2002; Dalgleish et al. 2005). Provenge-Vakzinetherapie Ein anderer Vakzineansatz (Provenge) besteht aus autologen dendritischen Zellen beladen mit dem Fusionsprotein PA2024 (PAP gebunden an humanes GM-CSF) und wird 3-mal i.v. appliziert (alle 2 Wochen; Small et al. 2006). In einer Phase-II-Studie an 21 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom zeigten 2 Patienten eine Toxizität Grad 3 oder 4 (Dyspnoe und Erbrechen Grad 4 und Schüttelfrost, Müdigkeit, Fieber Grad 3) nach Vakzinierung. 2 andere Patienten zeigten Müdigkeit Grad 4 und Infektion und Hämaturie Grad 3 (Burch et al. 2004). Provenge wurde in einer randomisierten Phase-IIIStudie bei 127 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom geprüft (Small et al. 2006). Es wurden entweder 3 Vakzinierungen oder ein Placebo alle 2 Wochen i.v. verabreicht. Die Therapie war bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren insgesamt gut verträglich. Nebenwirkungen, die in der Vakzinegruppe signifikant häufiger (p38,5°C (26% versus 12%) und Makrohämaturie (24% versus 13%; Bassi et al. 2000). Martinez-Pineiro und Mitarbeiter untersuchten in einer randomisierten Phase-III-Studie die intravesikale Therapie mit einer BCG-Standarddosis versus eine ⅓Dosis bei 155 Patienten mit einem pT1G3 oder CIS der Harnblase (⊡ Tab. 6.34). In dieser Studie lag die tatsächlich verabreichte Anzahl intravesikaler BCG-Instillationen bei 10,5 (Standarddosis) bzw. 11,6 pro Patient (reduzierte Dosis; Martinez-Pineiro et al. 2005). Ein anderer Ansatz betrifft die Kombination von BCG mit IFN-α (O’Donnell et al. 2004). Insgesamt 490 BCG-naive Patienten mit oberflächlichen Blasentumoren und Patienten mit Tumorrezidiven nach vorheriger BCG-Therapie wurden in einer multizentrischen PhaseII-Studie mit BCG plus IFN-α in 2 Armen behandelt, in denen ein Standard-BCG-Induktionszyklus mit simultanen IFN-Applikationen und 3-malige Erhaltungsgaben (nach 3, 9 und 12 Monaten) appliziert wurden. Beide Be-

⊡ Tab. 6.33. Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie bei 2.602 Patienten. (Nach Lamm et al. 1992)

⊡ Tab. 6.34. Dosisabhängige Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie. (Nach Martinez-Pineiro et al. 2005)

Nebenwirkung

BCG (n=2602)

Parameter

BCG-Standarddosis (n=82)

1

Fieber >39,5°C

75 (2,9%)

Hämaturie

24 (1%)

Keine lokalen Nebenwirkungen

30,5%

52,1%

Granulomatöse Prostatitis

23 (0,9%)

37%

18 (0,7%)

Lokale Nebenwirkungen Grad 1 oder 2

50%

Pneumonie/Hepatitis Arthralgie

12 (0,5%)

Lokale Nebenwirkungen Grad 3 oder 4

19,5%

11%

Epididymitis

10 (0,4%) 94,5%

10 (0,4%)

Keine systemischen Nebenwirkungen

84,1%

Sepsis Hautausschlag

8 (0,3%)

15,9%

4,1%

Harnleiterobstruktion

8 (0,3%)

Systemische Nebenwirkungen Grad 1 oder 2

Schrumpfblase

6 (0,2%)

Systemische Nebenwirkungen Grad 3 oder 4

0

1,4%

Nierenabszess

2 (0,1%) 9,6%

2 (0,1%)

Nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch

12,2%

Zytopenie

/3-BCG-Dosis (n=73)

86

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

handlungsarme unterschieden sich durch die BCG-Dosis im Induktionszyklus, wobei die BCG-Versager nur 10–33% der normalen BCG-Dosis erhielten. Moderate und schwere Nebenwirkungen waren fast ausschließlich lokal und in der BCG-Versagergruppe seltener (2,6%) als in der BCG-naiven Gruppe (5,4%; O’Donnell et al. 2004). In der Publikation der Endergebnisse an 1007 Patienten, die BCG und IFN-α erhalten haben, werden Nebenwirkungen leider nicht erwähnt (Joudi et al. 2006).

6

Immuntherapie mit KLH Das »keyhole limpet haemocyanin« (KLH) ist ein Protein in der Hämolymphe der Schlüssellochnapfschnecke (»keyhole limpet«). Vielversprechende Ergebnisse wurden nach intravesikaler Instillation z. B. im Vergleich zu Mitomycin C berichtet. Die Immuntherapie mit KLH war zumeist assoziiert mit einer guten Verträglichkeit (Schenkman et al. 2004). Die Effektivität gegen papilläre Tumoren und CIS-Tumoren ist jedoch schlechter als mit einer BCG-Therapie. Zytokintherapie Rekombinante Zytokine wurden beim Harnblasenkarzinom in frühen klinischen Studien eingesetzt. Sie wurden entweder intratumoral, intravesikal oder systemisch appliziert (Pizza et al. 1984; Huland et al. 1989). Verschiedene Phase-I-/Pilotstudien mit intravesikaler Applikation von IL-2 wurden publiziert, in denen IL-2 adjuvant nach TUR, neoadjuvant vor TUR, kombiniert neoadjuvant und adjuvant oder in Studien mit Markerläsionen eingesetzt wurde. Generell wurde eine sehr gute Verträglichkeit bei nachgewiesener lokaler Immunmodulation beschrieben (Huland et al. 1992). Dies gilt auch für die intravesikale Anwendung von IL-12. Auch IFN-α und IFN-γ wurden intravesikal beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom untersucht. Die Nebenwirkungen sind prinzipiell geringer als nach intravesikaler BCG- oder Chemotherapie (DenOtter et al. 1998; Rajala et al. 2002; Weiss et al. 2003; Papatsoris et al. 2004). 6.3.4 Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms

Das Nierenzellkarzinom ist einer Immuntherapie zugänglich. Zu den eingesetzten Präparaten gehören in erster Linie Zytokine, Antikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren und Vakzineansätze. Bei der Zytokintherapie des Nierenzellkarzinoms kommen vor allem IFN-α-2a bzw. IFN-α-2b sowie IL-2 zum Einsatz. Interferone werden s.c. (gelegentlich auch i.m.) verabreicht. Für das IFN-α liegt die zugelassene Dosierung bei 18 Mio. Einheiten 3-mal

wöchentlich. In der Literatur wird die »optimale« Dosierung allerdings nicht selten mit 10 Mio. Einheiten 3-mal wöchentlich angegeben (Coppin et al. 2005; Doehn et al. 2004). IL-2 wird i.v. (als Bolus oder kontinuierlich) oder s.c. verabreicht. Die Wirksamkeit von IL-2 bei verschiedenen Applikationsformen ist gut belegt. Bei gleicher Applikationsform scheint eine höhere Dosierung bessere Therapieergebnisse zu erzielen (Yang et al. 2003a; Doehn et al. 2004). Nebenwirkungen einer Zytokintherapie werden symptomatisch behandelt. Gleichwohl müssen 30% der Patienten die Therapie unterbrechen oder abbrechen.

Adjuvante Zytokintherapie des nicht metastasierten Nierenzellkarzinoms Mehrere Phase-III-Studien konnten keinen günstigen Effekt auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit einem nichtmetastasierten Nierenzellkarzinom nach radikaler Nephrektomie nachweisen (Pizzocaro et al. 2001; Clark et al. 2003; Messing et al. 2003; Atzpodien et al. 2005). In zwei Studien wurde IFN-α jeweils i.m. verabreicht. Bei 26% bzw. 30% musste die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen unter- oder abgebrochen werden (Pizzocaro et al. 2001; Messing et al. 2003). Clark und Mitarbeiter untersuchten den Effekt einer Hochdosistherapie mit IL-2 (versus unbehandelter Kontrolle) nach operativer Therapie des lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei 69 Patienten (Clark et al. 2003). Eine Toxizität Grad 3 oder 4 wurde bei 88% der Patienten beobachtet: Hypotension (52%), Übelkeit oder Erbrechen oder Diarrhö (27%), Elektrolytverschiebungen wie Hypophosphatämie oder Hyponatriämie oder Hypokalziämie oder Hyperkaliämie (27%), Anorexie oder Müdigkeit oder Fieber (18%), Harnstoff- oder Kreatininanstieg (15%), Bilirubinanstieg (15%), Anämie oder Thrombozytämie (12%), Lymphopenie (12%), kardiale Symptome wie Rhythmusstörungen (9%) und zentralnervöse Nebenwirkungen (9%; Clark et al. 2003). In der Arbeit von Atzpodien et al. (2005) zur adjuvanten Therapie mittels IL-2, IFN-α und 5-FU werden keine Aussagen zu den Nebenwirkungen getätigt. Zytokintherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms IFN-α-2a s.c. versus IFN-α-2a s.c. plus 13-cis Retinolsäure p.o. Motzer und Mitarbeiter verglichen in einer Studie der Phase-III bei 284 Patienten mit einem Nierenzellkarzinom die Kombination aus IFN-α-2a plus 13-cis Retinolsäure mit IFN-α-2a allein. Es bestanden zwischen den Gruppen keine Unterschiede hinsichtlich Nebenwirkungen Grad 2–4. Insgesamt traten 142 Nebenwirkungen Grad 3

6

87 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

(insbesondere hämatologische) und 13 Nebenwirkungen Grad 4 auf. Patienten der Kontrollgruppe zeigten bessere Ergebnisse hinsichtlich ihrer Lebensqualität (Motzer et al. 2000). Aass und Mitarbeiter publizierten über insgesamt 320 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom, die im Rahmen einer Phase-II/III-Studie entweder IFN-α-2a allein (n=161) oder IFN-α-2a plus 13-cis Retinolsäure (n=159) erhielten. Patienten aus der Kombinationsgruppe zeigten deutlich häufiger eine Stomatitis (35,7 versus 10,1%), trockenen Mund und Nase (54,4 versus 17%), trockene Haut (69,4 versus 17,6%) und eine Konjunktivitis (25,3 versus 3,1%). Eine Dosismodifikation war bei 50,9% (IFN-Monotherapie) bzw. 62,3% (Kombinationstherapie) notwendig. Eine Therapieunterbrechung oder -abbruch war unter IFN-Monotherapie bei 37,7% und 16% und unter der Kombinationstherapie bei 55,2% bzw. 22% notwendig (Aass et al. 2005).

IFN-α-2a s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 i.v. Negrier und Mitarbeiter randomisierten 425 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in einen von drei Studienarmen: IFN-α-2a s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 i.v. (Negrier et al. 1998). Patienten, die mit IL-2 behandelt wurden, erhielten einen zentralen Venenkatheter, ein Antibiotikum, Acetaminophen (1 g alle 4 h) und, falls nicht ausreichend, zur Fiebersenkung zusätzlich Indomethacin (25 mg alle 6 h). Cimetidin oder Misoprostol wurde zur Ulkusprophylaxe eingesetzt und Diphenhydramin gegen Juckreiz sowie Medikamente (nicht spezifiziert) gegen Diarrhö. Im Bedarfsfall wurden Antiemetika, Anxiolytika und Sedativa (jeweils nicht weiter spezifiziert) verabreicht. Eine Hypotension wurde zunächst mittels kolloidaler Lösungen und anschließend mit einem Vasopressor (meist Dopamin) behandelt. Die Nebenwirkungen wurden nach der WHO-Einteilung klassifiziert. Die Therapie wurde bei Auftreten einer Hypotonie trotz Flüssigkeitszufuhr und Gabe von Vasopressoren oder Auftreten einer Toxizität Grad 3 oder 4 unterbrochen. Bei schweren persistenten oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wurde die Therapie abgebrochen. In anderen Fällen wurde die Therapie nach Normalisierung (definiert als Grad 1 oder besser) in geplanter Dosierung fortgeführt. Eine Dosisreduktion erfolgte bei Wiederauftreten einer Grad-3- oder höhergradigen Toxizität. Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 sind in der ⊡ Tab. 6.35 dargestellt. IL-2 wurde in den ersten 10 Wochen bei 39% der Patienten entweder reduziert verabreicht oder abgesetzt. IFN-α-2a wurde bei 14% in Arm A und 28% in Arm C reduziert verabreicht oder abgesetzt (Negrier et al. 1998). In den meisten Studien werden tatsächlich nur Patienten mit einem guten bis sehr guten Allgemeinzustand

untersucht. Negrier und Mitarbeiter brachten zwischen 1992 und 1995 insgesamt 425 Patienten in die vorgenannte dreiarmige Studie ein. Allerdings konnten auch 722 Patienten im genannten Zeitraum nicht eingeschlossen werden. Die Gründe hierfür waren ein zu schlechter Allgemeinzustand (25%), Alter unter 18 Jahre oder über 65 Jahre (17%), schlechte Organfunktion (13%), Vorhandensein von Hirnmetastasen (12%), andere Vorbehandlung (12%), Ablehnung durch den Patienten (6%) oder andere Gründe (16%; Negrier et al. 1998).

IL-2-Hochdosis i.v. versus IL-2 Niedrigdosis i.v. versus IL-2 Niedrigdosis s.c. In einer dreiarmigen Studie von Yang und Mitarbeitern wurde IL-2 bei 283 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom verabreicht (Yang et al. 2003a). Nebenwirkungen sind in ⊡ Tab. 6.36 aufgeführt. Es gab keine therapiebedingten Todesfälle.

⊡ Tab. 6.35. IFN-α s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α s.c. plus IL-2 i.v.: Nebenwirkungen Grad 3 und 4.l (Nach Negrier et al. 1998) Nebenwirkung

IFN-α s.c. (n=147)

IL-2 i.v. (n=138)

IFN-α s.c. plus IL-2 i.v. (n=140)

Hypotension (resistent für Vasopressoren)

1%

68%

67%

Fieber

5%

43%

56%

Konstitutionell

5%

36%

38%

Übelkeit oder Erbrechen

5%

34%

31%

Diarrhö

1%

28%

25%

Anämie

6%

17%

16%

Pulmonale Symptome

7%

16%

15%

Renale Symptome

0

15%

16%

Neurologische Symptome

1%

12%

14%

Transaminasenanstieg

3%

11%

11%

Hautsymptome

0

10%

14%

Kardiale Symptome

1%

12%

6%

Infektion

1%

8%

9%

Thrombozytopenie

0

4%

7%

Kreatininanstieg

0

4%

5%

Gewichtsverlust

4%

2%

1%

Leukopenie

1%

1%

2%

Bilirubinanstieg

0

1%

2%

88

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.36. IL-2 Hochdosis (HD) i.v. versus IL-2 Niedrigdosis (ND) i.v. versus IL-2 s.c.: Nebenwirkungen Grad 3 und 4. (Nach Yang et al. 2003a) Nebenwirkung Grad 3 und 4

6

IL-2 HD i.v. (n=285 Zyklen)

IL-2 ND i.v. (n=272 Zyklen)

IL-2 s.c. (n=181 Zyklen)

Thrombozytopenie

9,2%

1,5%

0

Bilirubinanstieg

3,2%

0,7%

0

Transaminasenerhöhung

3,2%

0,7%

0,6%

Übelkeit und Erbrechen

13,4%

8,5%

3.3%

Diarrhö

9,2%

3,7%

1,7%

Periphere Ödeme

0,4%

2,6%

0

Kreatininanstieg (≥8 mg/dl)

1,1%

2,6%

0,6%

7,7%

1,1%

4,2%

1,1%

0

20,5%

9,9%

9,4%

Infektion

2,8%

2,6%

1,1%

Herzrhythmusstörungen

4,2%

1,5%

0

36,4%

2,9%

0

Bewusstseinsstörungen

2,5%

2,6%

1,7%

Orientierungsstörungen

10,2%

3,7%

0

Oligurie (≤80 ml/8 h) Pulmonale Symptome Schüttelfrost

Hypotension

12%

IL-2-Niedrigdosis inhalativ versus IL-2 s.c. Huland und Mitarbeiter berichteten über 94 Hochrisikopatienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom, die IL-2 inhalativ und s.c. erhielten (Huland et al. 2003). Zusätzlich erhielten 34 Patienten IFN-α s.c. Die Ergebnisse wurden verglichen mit einem historischen Kollektiv von 103 Patienten, die IL-2 systemisch erhalten hatten. Auch in dieser Gruppe erhielten 34 Patienten zusätzlich IFN-α. Prinzipiell wurde die inhalative Therapie mit IL-2 gut vertragen. Dies ist damit zu erklären, dass IL-2 nur in geringer Menge systemisch aufgenommen wird (Lorenz et al. 1996; Merimsky et al. 2004). Eine Toxizität Grad 3 bzw. 4 trat in weniger als 30% bzw. 10% der Patienten auf und betraf Fieber, Übelkeit, Anorexie und Husten bzw. Anorexie (Grad 4; Huland et al. 2003). Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig (Merimsky et al. 2004). IFN-α-2a plus IL-2 versus IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-Fluorouracil (5-FU) Negrier und Mitarbeiter verglichen bei 131 Patienten die Behandlungsarme IFN-α-2a plus IL-2 (Arm A) versus IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-FU (Arm B; Negrier et al.

2000). Eine Toxizität Grad 3 oder 4 trat bei 82% und 1,6% in Arm A und 73% bzw. 7.1% in Arm B auf (Negrier et al. 2000).

IFN-α-2a s.c. plus IL-2 s.c. plus 5-FU i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 s.c. plus 5-FU i.v. plus 13-cis Retinolsäure p.o. versus IFN-α-2a s.c. plus Vinblastin i.v. Atzpodien und Mitarbeiter untersuchten in einer dreiarmigen Studie die Regimes IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-FU (Arm A), IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-FU plus 13cis Retinolsäure (Arm B) und IFN-α-2a plus Vinblastin (Arm C) bei 341 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom (Atzpodien et al. 2004). In Arm A lag eine Toxizität Grad 3 oder 4 in jeweils weniger als 5% der Fälle vor: Fieber, Schüttelfrost, Unbehagen, Diarrhö, Dyspnoe, Hautausschlag bzw. Allergie und Anämie. In Arm B waren die häufigste Nebenwirkungen Anorexie (21%) und Unbehagen (18%), gefolgt von Schüttelfrost (6%), Übelkeit und Erbrechen (6%) und Hypotension. Andere Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 traten in weniger als 5% der Fälle auf. In Arm C waren die relevanten Nebenwirkungen Anorexie (26%), Unbehagen (11%) und ZNS-Symptomatik (11%; Atzpodien et al. 2004). Vakzinetherapie des Nierenzellkarzinoms In einer Studie der Phase-III wurden an 55 deutschen Prüfzentren insgesamt 558 Patienten innerhalb von 20 Monaten (1997–1998) eingeschlossen (Jocham et al. 2004). Die Patienten der Vakzinegruppe erhielten 6 intradermale Applikationen einer autologen Tumorzellvakzine (Reniale) in 4-wöchentlichen Abständen einen Monat postoperativ beginnend. Lediglich bei etwa 1% der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf. Hierbei handelte es sich um Juckreiz oder Hautrötungen von geringem oder mittlerem Schweregrad (WHO Grad 1 und 2; Jocham et al. 2004). Die meisten Arbeiten zu Vakzinetherapien beim Nierenzellkarzinom wurden allerdings bei Patienten mit Metastasen vorgenommen (Doehn u. Jocham 2004). Hierzu gehören DNS-basierte Vakzine, peptid- oder proteinbasierte Vakzine oder antigengepulste dendritische Zellvakzinen. Ferner wurden Vakzineansätze vorgestellt, die transfiziert waren, um Zytokine (z. B. GM-CSF, IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) oder andere immunstimulatorische Moleküle (z. B. B7-1) zu sezernieren. Als Adjuvanzien wurden spezifische Zytokine (z. B. GM-CSF), Fremdproteine (z. B. Tetanustoxoid, KLH), Bakterien oder Viren (BCG, Corynebacterium parvum, NDV) und spezifische Helferproteine eingesetzt, um die Immunogenität der Tumorzellen zu erhöhen. Bei geringer Effektivität war das Nebenwirkungsprofil in diesen Studien prinzipiell günstig. Die Nebenwirkungen waren in erster Linie auf

89 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

die adjuvant verabreichten Substanzen zurückzuführen (Doehn u. Jocham 2004).

Monoklonale Antikörper gegen VEGF Bevacizumab Die Mehrzahl der klarzelligen Nierenzellkarzinome sind Folge eines Verlustes des von-Hippel-Lindau- (VHL-)Tumorsuppressorgens. Eine Konsequenz ist die Hochregulation des »vascular endothelial growth factor« (VEGF). Erhöhte VEGF-Serumspiegel sind mit einer schlechteren Prognose verbunden. Bevacizumab (Avastin) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an alle Isoformen des VEGF bindet (⊡ Tab. 6.32; Culy 2005). In einer randomisierten Studie der Phase II wurde Bevacizumab (Avastin) in zwei verschiedenen Dosierungen (3 mg/kg KG bei 37 Patienten bzw. 10 mg/kg KG bei 39 Patienten) alle 2 Wochen i.v. verabreicht. In einem dritten Arm erhielten 40 Patienten ein Placebo verabreicht (Yang et al. 2003b). Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Hypertonus (36% der Patienten) und Proteinurie (64%; ⊡ Tab. 6.32). Diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig und verbesserten sich nach Absetzen der Medikation. Bei Patienten mit Hypertension entwickelte sich diese durchschnittlich 131 Tage nach Therapiebeginn. Die Therapie bestand in der Gabe von Antihypertensiva. Bei 21% der Patienten bestand eine Hypertension Grad 3 (mehr als ein Antihypertensivum notwendig). Weitere Nebenwirkungen waren Epistaxix, Hämaturie, Hyponatriämie, Transaminasenerhöhung und Unwohlsein. Es zeigten sich keine Nebenwirkungen Grad 4. Bei 4 Patienten bestand eine Therapie mit Bevacizumab (Avastin) über 3–5 Jahre. Trotz einer Proteinurie blieb die Nierenfunktion auch bei diesen Patienten stabil. Ebenso ergaben sich bei diesen Patienten in der Langzeitanwendung keine anderen Nebenwirkungen (Yang et al. 2003; Culy 2005). Patienten, die in dieser Studie dem Placebo-Arm zugeordnet waren, konnten im Sinne eines »cross-over« in einer Folgestudie entweder mit Bevacizumab (Avastin) in niedriger Dosierung (10 Patienten) oder einer Kombination aus Bevacizumab und Thalidomid (12 Patienten) behandelt werden (Elaraj et al. 2004). Eine Neuropathie Grad 1 oder 2 trat bei 3 Patienten der Kombinationsgruppe auf. Weitere Nebenwirkungen waren Hypertonus, Schwindel und Transaminasenerhöhung. In der Monotherapiegruppe trat eine »Handschwäche« Grad 3–4 auf (Elaraj et al. 2004). Monoklonale Antikörper gegen EGFR Rowinsky und Mitarbeiter führten bei 88 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom eine Zweitlinientherapie mit dem humanen monoklonalen Antikörper

Panitumumab durch. Die Therapie erfolgte unter Verwendung verschiedener Dosierungen (1–2,5 mg/kg KG 1-mal wöchentlich i.v.). Von 76 getesteten Patienten war der Tumor immunhistologisch bei 91% positiv (Rowinsky et al. 2004). Die häufigste Nebenwirkung war ein Hautausschlag, der je nach Dosierung bei 68–100% der Patienten auftrat (⊡ Tab. 6.32). Diese Nebenwirkung war jedoch nicht dosislimitierend. Interessanterweise konnte eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Hautreaktionen und dem progressionsfreien Intervall beobachtet werden (Rowinsky et al. 2004). Motzer und Mitarbeiter therapierten im Rahmen einer Phase-II-Studie 55 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux; Motzer et al. 2003). Die Patienten wurden nach einer Initialdosis (400 oder 500 mg/m2 KOF) mit einer wöchentlichen Gabe von 250 mg/m2 KOF i.v. therapiert. Als Nebenwirkungen traten Akne (57%), Hautausschlag (44%), Fieber (35%) und Asthenie (31%) auf (⊡ Tab. 6.32). In 22 Fällen trat eine Toxizität Grad 3 oder 4 auf. Die Autoren schlussfolgerten, dass die erzielten Ergebnisse hinsichtlich der Effektivität keine Monotherapie mittels Cetuximab rechtfertigen würden (Motzer et al. 2003). Erlotinib (Tarceva) ist ein weiterer Inhibitor des EGFR. In einer Kombinationsstudie mit Bevacizumab (Avastin) wurden 63 Patienten eingeschlossen und erhielten 10 mg/kg KG Bevacizumab (Avastin) i.v. alle 2 Wochen sowie 150 mg Erlotinib p.o. (Hainsworth et al. 2005). Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 1 und 2 waren Hautausschlag (87%), Diarrhö (67%), Proteinurie (40%), Juckreiz (37%), Übelkeit und Erbrechen (32%) sowie Hypertonus (27%; ⊡ Tab. 6.32). Eine Toxizität Grad 3 lag für die Symptome Hautausschlag (13%), Diarrhö (13%) und Übelkeit und Erbrechen (10%) vor. Eine Toxizität Grad 4 (Proteinurie) trat bei 2% auf (Hainsworth et al. 2005).

Multikinaseinhibitoren Sorafenib Sorafenib (Nexavar) ist ein Inhibitor von Serin- und Thyroininkinasen sowie Rezeptortyrosinkinasen (⊡ Tab. 6.32). Damit werden Replikation von Tumorzellen sowie die Neoangiogenese gehemmt. Das Präparat wurde 2005 von der FDA und 2006 von der EMEA für die Zweitlinientherapie (also Versagen einer Zytokintherapie) bzw. für Patienten, die eine Zytokintherapie nicht tolerieren, zugelassen. Sorafenib (Nexavar) wird in einer Dosierung von 2-mal 400 mg oral verabreicht. Die Nebenwirkungen, wie sie in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in der Zweitlinientherapie aufgetreten sind, sind in ⊡ Tab. 6.37 wiedergegeben (Escudier et al. 2005, Escudier et al. 2007). Neben den genannten Nebenwirkungen trat laut Packungsbeilage eine kardiale Ischämie mit 2,9% deutlich häufiger als unter Placebo (0,4%) auf.

6

90

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.37. Nebenwirkungen Grad 3 und 4 einer Zweitlinientherapie mit Sorafenib versus Plazebo (Phase-III Studie) im Vergleich zu einer Erstlinientherapie mit Sunitinib versus Interferon-α (Phase-III Studie) [Escudier 2005], [Escudier 2007], [Motzer 2007]

6

Nebenwirkung Grad 3 und 4

Sorafenib (n=451)

Plazebo (n=451)

Sunitinib (n=375)

Interferon-α (n=360)

Hypertonus

4%

2 Einlagen/Tag oder DK), k.A. nicht angegeben.

Die nächtliche Kontinenz ist deutlich schwieriger (6– 12 Monate postoperativ) und nicht so sicher zu erreichen wie die Kontinenz am Tage. Auch die Instruktion der Patienten, die abendliche Flüssigkeitseinnahme zu limitieren, vor dem Schlafengehen die Neoblase zu entleeren, einen Wecker zu benutzen oder 1- bis 2-mal nachts aufzustehen, sind keine sicheren Erfolgsgaranten. In der Literatur variiert die nächtliche Enuresis von 0–67% (⊡ Tab. 10.6). Die Mehrzahl der Serien berichtet eine nächtliche Inkontinenzrate von 20–30%. Eine Reihe von Patienten gibt den Kampf gegen die Inkontinenz auf und trägt über Nacht Vorlagen.

Faktoren, die zur nächtlichen Inkontinenz der Neoblasen beitragen (Hautmann et al. 2007, Studer u. Zingg 1997) ▬ Verlust des Detrusorsphinkterreflexes (erhöht den urethralen Verschlussdruck bei zunehmendem Blasendruck ▬ Wegfall des sensorischen Feedback-Mechanismus der Blase zum Gehirn, wenn die Neoblase voll ist (führt zur Überlaufinkontinenz)

▼

161 10.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

⊡ Tab. 10.6. Orthotoper Blasenersatz: Enuresis nocturna. (Nach Hautmann et al. 2007) Serie

Methode

Anzahl (n), Geschlecht

Zufriedenstellende Kontinenz (%)

Beobachtungszeit (Monate)

Ghoneim

Hemi-Kock

k.A.

73

k.A.

Hautmann

Ileal

k.A.

66–93

k.A.

Studer

Ileal

442 (m), 40 (w)

79

32 (0,4–208)

Elmajian

Hemi-Kock

k.A.

k.A.

k.A.

El Bahnasawy

Ileal, Hautmann, Hemi-Kock

100 (m)

50–73

12

Shaaban

Ileal

338 (m), 15 (w)

73

88

Steven

Ileal

166 (m)

75 85

12 36

Beduk

Ileozökal

19

79

36

Ileal

36

90

36

Ileal, Hautmann

37

85

k.A.

Ileal, Studer

93

85

Stein

Ileal, T-Pouch

40

85

k.A.

Abol Enein

k.A.

k.A.

80

k.A.

Alcini

Ileozökal

30 (m)

89

36

Lee

G gut, O ordentlich (1–2 Einlagen/Tag), S schlecht (>2 Einlagen/Tag oder DK), k.A. nicht angegeben.

▬ Fehlendes oder neues Gefühl der Blasenfüllung ▬ Der Verlust der sensorischen afferenten Innervation ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

der Harnröhre kann zum Verlust des Schutzreflexes führen, wenn Urin in die proximale Harnröhre leckt Kontinenzabnahme im Alter Absinkender Muskeltonus während der Nacht Gesteigerte Urinproduktion während der Nacht Hyperosmotischer Urin wird durch Übertritt von freiem Wasser zu isoosmolarem Neoblasenharn (unter Volumenzunahme) Schließmuskelrelaxanzien wie Alkohol, Schlafmittel, Muskelrelaxanzien (Benzodiazepine) β-Blocker

Hyperkontinenz oder Retention ist eine mögliche unliebsame Folge nach orthotopem Blasenersatz. Entleerungsstörungen, die einen ISEK erfordern, kommen bei Männern in bis zu 10%, bei Frauen in bis zu 53% vor. Die Faktoren, die zur signifikant höheren Rate an Blasenentleerungsstörungen bei Frauen führen, sind weitgehend unklar. Die Mehrzahl der Untersucher glaubt aber, dass der Grund für die geringere Rate beim Mann in einer dorsalen Unterstützung der Neoblase, also der

Vermeidung einer Pouchozele, besteht. Techniken, die die Pouchozelenbildung verhindern sollen, bestehen in der Interposition eines Omentums dorsal des Reservoirs und Suspension der Vagina. Alle diese Maßnahmen sind Versuche, aber mit relativ geringer Erfolgsgarantie.

Faktoren, die zur Entleerungsstörung der Neoblase beitragen (Hautmann et al. 2007) ▬ Mechanische Obstruktion der Urethra durch prola▬ ▬ ▬

▬ ▬ ▬

bierende Neoblasenschleimhaut, Prostatagewebe, Anastomosenstriktur, Urethrastriktur Elongation des Neoblasenauslasses mit Knickbildung Neoblasenauslass nicht an der tiefsten Stelle des Reservoirs Funktionelle Obstruktion – erhaltender, aber dysfunktionaler Schließmuskel – unzureichende Relaxation des Beckenbodens während der Miktion Denervierte proximale Harnröhre mit konsekutiver Knickbildung Neoblase zu groß (»floppy bag«) Ineffektives Valsalva-Manöver, z. B. wegen Hernien

10

162

Kapitel 10 · Harnableitung

10.3.6 Nerverhaltende Zystektomie

bei beiden Geschlechtern Bei jüngeren Patienten mit Harnblasenkarzinom ist man in Analogie zur nerverhaltenden radikalen Prostatektomie versucht, die erektile Funktion zu erhalten. Bei zunehmender Erfahrung mit der Nerverhaltung bei der radikalen Prostatektomie und Kenntnis des Nervenverlaufs oberhalb der Prostatabasis kann diese Operation in bis zu 60% bei korrekter Indikation mit Erhalt der Erektionsfunktion ausgeführt werden. Vorraussetzung ist, dass der Tumor sicher organbegrenzt ist oder dass der Nerverhalt nur einseitig auf der nicht tumortragenden Seite ausgeführt wird. Die sexualitätserhaltende Zystektomie ist auch bei der Frau möglich (Schwellkörperfunktion, Vaginaldrüsen). Es fehlt aber zur Fortentwicklung dieser Technik das einfache Erfolgs-/Endorgan Erektion und eine relativ einfache Erfolgsbeurteilung. Die nervenerhaltende Chirurgie spielt auch eine entscheidende Rolle zur Kontinenzverbesserung, sind doch die Schließmuskeln von Mann und Frau z. T. durch autonome Nerven versorgt (Kessler et al. 2005).

10

mit konsekutiver Metastasenbildung führen könnte. Des Weiteren lässt sich ein theoretisches Risiko von 6% für ein zurückgelassenes bzw. übersehenes Prostatakarzinom errechnen. Während die Kontinenz am Tage bei konventioneller Zystektomie und prostataerhaltender Zystektomie kaum unterschiedlich ist, berichten einige, aber nicht alle Zentren mit sexualitätserhaltender Zystektomie über eine deutlich bessere nächtliche Kontinenz. Der größte Vorteil, den die sexualitätserhaltende Zystektomie aufweist, ist allerdings in der Tat der Erhalt der Sexualfunktion in einem viel höheren Prozentsatz als nach Standard oder nerverhaltender Zystektomie. Dies geschieht aber klarerweise auf Kosten einer 10–15% höheren onkologischen Versagerrate. Aus diesem Grunde glauben wir, dass die prostataerhaltende Zystektomie aus onkologischen Gründen beim Urothelkarzinom nicht regelmäßig durchgeführt werden sollte, sondern nur hochselektionierten jungen Männern mit nicht urothelialen Tumoren zugute kommen sollte (Spitz et al. 1999). Es soll auch nicht verschwiegen werden, dass eine der führenden Gruppen der prostataerhaltenden Zystektomie wegen der schlechten onkologischen Ergebnisse dieses Verfahren inzwischen aufgegeben hat (Botto et al. 2004).

10.3.7 Prostata-/samenblasenerhaltende/

sexualitätserhaltende Zystektomie beim Mann Es ist unbestreitbar ein löblicher Trend in der Onkochirurgie, die operative Morbidität zu minimieren und Organe anatomisch und funktionell zu erhalten oder zu ersetzen, ohne die tumorchirurgische Radikalität zu kompromittieren. In den letzten zwei Jahrzehnten hat eine kleine Anzahl von Autoren versucht, die Sexualfunktion des Mannes bei der Zystektomie zu erhalten. Die modifizierten Techniken reichen vom Zurücklassen der gesamten Prostata, Samenblasen und Ductus deferentes bis zur Resektion eines Prostataadenoms und Belassung der Kapsel. Der Ersatz der Harnblase erfolgt dann wie üblich mit einem orthotopen Reservoir, welches an die Prostatabasis, die Prostatakapsel oder den verbliebenen Prostatarest anastomosiert wird. Hautmann et al. haben 2005 eine Auswertung der Ergebnisse von 13 Zentren, die diese Operationstechnik favorisieren, durchgeführt. Einheitlich ist bei allen Gruppen ein ungewöhnliches Metastasierungsmuster. Während die lokale Rezidivrate im Bereich der erwarteten 10% liegt, ist das Auftreten von Fernmetastasen mehr als 2-mal so hoch, wie theoretisch zu erwarten wäre. Der präzise zugrunde liegende Mechanismus ist nicht voll verstanden. Man muss aber daran denken, dass die Manipulation an der Prostata bei noch vorhandenem Tumor in der Blase zur Einschwemmung von Tumorzellen

10.3.8 Erhalt der Sexualfunktion bei der Frau

Eine Tumorbeteiligung der vorderen Vaginalwand wird beim Harnblasenkarzinom in ungefähr 5% gesehen und kann in der Regel einfach bei der klinischen Untersuchung festgestellt werden. Dies bedeutet, dass bei der Mehrzahl der Frauen, die einer Zystektomie bedürfen, die vordere Vaginalwand bei der Zystektomie erhalten werden kann, ohne das onkologische Resultat zu beeinträchtigen. Man stellt sich vor, dass der Erhalt der vorderen Vaginalwand die sexuelle Funktion erhalten kann, das Risiko einer Neoblasen-Vaginal-Fistel vermindert und zu besserer Miktionsfähigkeit beiträgt.

10.3.9 Komplikationen

Üblicherweise werden Komplikationen nach Harnableitung, so auch beim orthotopen Blasenersatz, in Früh(30 Tage) eingeteilt sowie in solche, die direkt oder nicht auf die Harnableitung zu beziehen sind. In der Literatur finden sich zahlreiche Mitteilungen über Komplikationen (⊡ Tab. 10.7 und 10.8). Der Vergleich der Serien ist schwierig, da das Follow-up unterschiedlich ist, die Schwere der Komplikationen unterschiedlich bewertet wird und die retrospektive Datenauswertung ohnehin ihre Limitierungen aufweist.

10

163 10.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

⊡ Tab. 10.7. Frühkomplikationen nach orthotopem Blasenersatz. (Nach Hautmann et al. 2007) Komplikationen

Constantinides 2001

Lee 2003

Ureteroenterales Leck

4

0,8

Ureteroenterale Striktur

2

Urethroenterales Leck

2

Stein 1997

Stein 1998

Parekh 2000, 2002

Shaaban 2003

Beduk 2003

Steven 2000

Studer 2006

Neoblasenbezogen 2,4

7,2 5,7–10,5

7,7

Urethroenterale Stenose

0,6 5,3–5,5

Neoblasenleck

2,9

2,4

Neoblaseninfarkt

0,6

Neoblasen-Vaginal-Fistel

1,6

Belassene Drainage/Stent

0,8

2,9

2,9

1,2

Allgemein Darmparalyse

10

4,6

Akute Pyelonephritis

2

0,8

2,5

Sepsis Wundinfektion

3

1,2

2,4

1,5 0,6

0,8

Dünndarmobstruktion

1,6

0,8

Lymphozele

3 2

Lungenembolie

2

9,6

1,9

1,2

0,6

1,8

4,4

1,2

Anastomosenleckage

Tiefe Venenthrombose

2,7 5,8

2,5 2

1,2

7,1

3,6

Wunddehiszenz Abszess

2,6

0,8–2,4 2,9

1,2

1,9

1,2

3,3

Herzinfarkt

1,2

Arrhythmie

3,6

Pneumonie

4

Gastrointestinale Blutung

2

2,5

0,8

1,7 2,1

0,2

Postoperative Nachblutung

0,2

Cholezystitis Pankreatitis 1,9a

Azidose Tod a

2,5

0–1,1

0,9

0

Hospitalisation erforderlich.

Nichtsdestoweniger kann man heute aber sehr gut die spezifischen und Gesamtkomplikationen in Dimension und Ausmaß benennen. Als generelle Richtlinie sind die allgemeinen und harnableitungsspezifischen Komplikationen der verschiedenen orthotopen Harnableitungsverfahren ähnlich denen, wie wir sie vom Conduit kennen (Hautmann et al. 2007).

10.3.10

Spezifische Komplikationen

Im Vergleich zum Conduit weist der orthotope Blasenersatz einige spezifische Komplikationen auf. Eine davon ist der hohe Prozentsatz an Narbenhernien (⊡ Tab. 10.8). Die Ursache hierfür muss man im Pressen sehen, was für die Entleerung der Neoblase erforderlich ist. Neoblasen-

164

Kapitel 10 · Harnableitung

⊡ Tab. 10.8. Spätkomplikationen nach orthotopem Blasenersatz. (Nach Hautmann et al. 2007) Komplikationen

Constantinidis 2001

Lee 2003

Ureteroentererale Striktur

2

2,3

Ureteraler Reflux

8

Pyelonephritis

2

3,9

Urethroenterale Striktur

2

9,2

Neoblasen-Darm-Fistel

2

0,8

Reservoirsteine

2

0,8

Parekh 2002

Beduk 2003

Steven 2000

Shaaban 2003

Gburek 1998

3

3,1

2

Abol-Enein 2001

Studer 2006

Neoblasenbezogen

Hämaturie

4,2–7,9

2,7 3

13,8–15,8

3

3,9

3,6

1,9

2

16,3

16

2,9

24

33

50

0,8

Chronische Bakteriurie Nierensteine

2

Verschlechterung des oberen Harntraktes

3,8

Allgemein Dünndarmobstruktion Narbenhernie

4

3,8

1,2

4,6

10,2

Lymphozele

3,6

Lungenembolie

10

Vitamin B12-Mangel

2

0,8

7

3,7 0,2

0,8

1,8

4,4a

1,6

6–33

1,2 4

Inguinalhernie a

11

0,6

Diarrhö Azidose

2,8

4,5

Hospitalisation erforderlich.

Darm-Fisteln und Neoblasen-Haut-Fisteln sind ebenfalls neue Komplikationen, aber sie sind selten. Das Fistelrisiko zwischen Neoblase und anderen Beckenorganen (Rektum, Vagina, Ileum) ist erhöht, aber immer noch deutlich geringer als nach Strahlentherapie. Die frühe und späte Reoperationsrate beträgt 3–7% bzw. 13–30%. Zu den verdrießlichen Komplikationen nach Harnableitung gehört die ureteroenterale Anastomosenstenose. Auf Überlegungen und Ergebnisse, Für und Wider einer antirefluxiven Anastomose wurde bereits hingewiesen ( Kap. 10.3.3). Die Literatur über die Le Duc-Technik zur Ileoureterostomie ist extensiv. Der Vorteil der Technik ist ihre einfache Durchführbarkeit. Die Obstruktionsrate beträgt aber 2–31% und die Refluxrate 0–15%. Die Mehrheit der ureteroenteralen Anastomosenstrikturen treten innerhalb der ersten 1–2 Jahre auf, unabhängig von der Art der gewählten Implantationstechnik. Als Ätiologie der Striktur wird in der Regel eine ureterale Ischämie angesehen. Schonende Mobilisation des Harnleiters und Resektion

der distalen Harnleiterportion minimieren das Strikturrisiko. Der linke Harnleiter hat ein höheres Obstruktionsrisiko als Folge der Angulation und der Verlagerung auf die rechte Seite. Die Behandlung der Stenose ist nicht immer erfolgreich. Erfolgsraten nach Dilatation und Stenteinlage allein verglichen mit Inzision und Stenting sind 20–40% versus 40–60%. Die offene Harnleiterneueinpflanzung ist invasiv, hat aber eine hohe Erfolgsrate von ungefähr 90% (Abol-Enein u. Ghoneim 2001).

10.3.11 Reservoirruptur

In der Literatur finden sich zahlreiche Fallberichte und kleine Serien über Spontanrupturen kontinenter Harnableitungen (Hautmann et al. 2007). Selbst wiederholte Reservoirrupturen beim gleichen Patienten werden berichtet. Die häufigste Ursache ist die akute oder chronische Überdehnung des Reservoirs. Der Patient muss instruiert

165 10.4 · Kontinente kutane Harnableitung (Pouch)

sein, dass er alle 3–4 h das Reservoir entleeren muss, auch wenn er deutlich längere Intervalle erreichen könnte und noch keinen Harndrang verspürt. Es ist besonders wichtig, dies den Patienten im Langzeit Follow-up mitzuteilen, damit sich die Reservoirkapazität im Laufe der Zeit nicht vergrößert. Deshalb ist das allmähliche Auftreten von zunehmenden Restharnmengen nicht passiv zu tolerieren, sondern die Ursache muss früh behoben werden, bevor das Reservoir überdehnt ist. Gemäß dem Gesetz von Laplace nimmt die Wandspannung trotz gleichbleibendem Reservoirdruck mit zunehmendem Radius zu (Wandspannumg = Druck x Radius). Die Häufigkeit der spontanen Pouch-/Neoblasenruptur beträgt in der Literatur 1,5–4,3% (Mansson et al. 1997; Desgrandchamps et al. 1997). Diagnose und Symptomatik sind delikat! Selbst der erfahrende Kliniker braucht ein hohes Maß von Vermutung, um die korrekte Diagnostik in die Wege zu leiten. Klassischerweise präsentiert sich der Patient mit akuten Bauchschmerzen oder mit einem akuten Abdomen. Ein Pouchogramm/Neoblasenzystogramm oder ein Computertomogramm sollten durchgeführt werden. Das Pouchogramm zeigt häufig die Ruptur nicht! Freie abdominelle Flüssigkeit wird dagegen im CT sicher nachgewiesen. Ein konservativer Therapieversuch mit Dauerkatheterableitung, Antibiotika und Überwachung kann bei kleinem Kontrastmittelextravasat ggf. erlaubt sein. Septische Patienten, unkontrollierbarer Schmerz oder ein persistierend akutes Abdomen erfordern aber eine aggressive Therapie. Verzögerung bei der Diagnose kann zu einer lebensbedrohlichen Infektion mit Pouchnekrose und einer Fournier-Gangrän-ähnlichen Entzündung der Bauchdecken führen (Kyriakidis 1995).

10.4

Kontinente kutane Harnableitung (Pouch)

Nur weniger als 10% aller Harnableitungen nach radikaler Zystektomie erfolgen heute durch eine kontinente kutane Harnableitung (⊡ Tab. 10.1). Die Hauptindikation muss dann gesehen werden, wenn die Entfernung der Harnröhre unumgänglich ist oder eine Inkontinenz vorbesteht. Gelegentlich bevorzugen Patienten den Pouch gegenüber einer orthotopen Rekonstruktion, weil sie das Risiko der vorübergehenden Inkontinenz beim orthotopen Blasenersatz und die lange Lernkurve bis zur Kontinenz scheuen.

10.4.1 Voraussetzungen

Wie bei allen kontinenten Rekonstruktionen ist ein voluminöses Niederdrucksystem Voraussetzung für ein erfolgreiches Funktionieren. Wie beim orthotopen Blasenersatz

wird auch dies durch Detubularisierung erreicht. Das dynamische Verhalten wurde sehr ausführlich von Berglund und Kock (Berglund et al. 1984), Hinman (1988) und Colding-Jorgensen et al. (1993) beschrieben. Der Patient sollte eine weitgehend normale Nierenfunktion haben, da sonst das metabolische Risiko steigt. Der Auslassmechanismus sollte eine Leckage effektiv verhindern, aber dennoch eine einfache Katheterisierbarkeit garantieren. Das Reservoir sollte einfach zu konstruieren sein. Unzählige Methoden wurden vorgestellt, die meisten verschwanden aus der Literautur, meistens wegen zu hoher Komplexität. Die am häufigsten benutzten Methoden sind: der Orignal-Kock-Pouch und der Indiana-Pouch oder Variationen davon und Pouches, die die Appendix als Auslass haben. Das Stoma wird üblicherweise im rechten unteren Quadranten des Abdomens oder im Nabel platziert. Allen Pouch-Techniken ist gemeinsam, dass sie komplex und aufwändig sind, eine lange Lernkurve haben, und bei den meisten ist der anfängliche Enthusiasmus durch Berichte über hohe Komplikationsraten gedämpft worden. Bei dickem Mesenterium und fetten Bauchdecken ist die Nippelbildung häufig schwierig und die Fixation des efferenten Nippels an der Bauchdecke problematisch. Arrosion durch ein verwendetes Netz, Fistelbildung, Stenose, Nippelgleiten, Nippelprolaps sind bekannte Probleme, und Urinleckage oder ein schwieriger Katheterismus sind nicht selten. Selbst die Klinik mit der größten operativen Erfahrung hat nach vielen hunderten von Kock-Pouchen und einer Reihe von Modifikationen bei 239 Patienten immer noch eine Versagensrate des Auslassnippels von 15% (Skinner et al. 1989). Nach Langzeit-Follow-up berichteten Jonsson et al. (2001) eine Revisionsrate von 31%, die erst bei den Patienten, die nach 1993 operiert wurden, auf 21% abfiel.

10.4.2 Appendix als Auslassmechanismus

Die Appendix als katheterisierbarer Auslass einer Vesikostomie wurde von Mitrofanoff (1980) beschrieben und von Riedmiller et al. (1990) auf die kontinente kutane Harnableitung übertragen. Die Vorteile dieser Technik liegen darin, dass die Katheterisierbarkeit und Kontinenzrate meist gut und die Fistelrate tief ist. Hauptnachteile sind, dass die Appendix manchmal fehlt oder zu klein oder die Mesoappendix zu kurz ist. Somit benötigt man Erfahrung mit Alternativlösungen. Die populärste Technik wird im Mainz-Pouch I benutzt. Gerharz et al. berichteten 2001, dass nur 3 von 118 Patienten, die eine Appendixnekrose erlitten, reoperiert werden mussten. Das Hauptproblem ist die Gefahr der Stomastenose, die in 19% beobachtet wurde.

10

166

Kapitel 10 · Harnableitung

10.4.3 Der Kock-Invaginationsnippel: eine

10.4.4 Nippelrevision und Nippelversagen

Technik der Vergangenheit

10

Die Autoren möchten ausdrücklich darauf hinweisen, dass im Konsensusreport dieser Absatz von der Klinik geschrieben wurde, die weltweit die größte Erfahrung mit dem Kock-Invaginationsnippel hatte. Ein wichtiger Schritt in der Weiterentwicklung der Harnableitung in den letzten 25 Jahren war die Entwicklung eines zuverlässigen Kontinenzmechanismus (via katheterisierbares Stoma) bei gleichzeitigem Refluxschutz des oberen Harntraktes. Dies ist im kontinenten Reservoir wegen der Hochdrucksituation erforderlich. Der KockInvaginationsnippel ist eine Technik, die diesen Zielen entsprach (Skinner et al. 1992). Der Pionier der klinischen Anwendung des Invaginationsnippels war unbestritten Nils Kock. In seiner Erstbeschreibung 1973 berichtete Kock über 37 Patienten, die ein kontinentes detubularisiertes Reservoir aus Ileum hatten (Kock 1973). Kontinenz- und Antirefluxmechanismus des Ileumreservoirs garantierte der efferente und afferente Invaginationsnippel. Obwohl die Prinzipien des Kock-Reservoirs (kutan und orthotop) vernünftig sind, trat eine Fülle von Komplikationen auf, die umso häufiger waren, je geringer die chirurgische Erfahrung mit dieser Operationstechnik gewesen ist. Die häufigsten Komplikationen betrafen Antirefluxnippel oder Kontinenznippel. Trotz mehrfacher chirurgischer Modifikation blieb die Komplikationsrate hoch. In der Ära des orthotopen Blasenersatzes reduzierte sich die Notwendigkeit der kontinenten kutanen Harnableitung und damit das Bedürfnis nach dem Kock-Invaginationsnippel als Kontinenzorgan. Die Erkenntnis, dass eine frei refluxive Ureteroenterostomie einem nippelgeschützten oberen Harntrakt beim orthotopen Blasenersatz mehr als ebenbürdig ist, machte auch den Invaginationsnippel als Antirefluxschutz überflüssig. Über seine Erfahrungen mit dem antirefluxiven Invaginationsnippel, wie von Kock beschrieben, berichten Stein et al. (1996) bei über 800 Patienten. Die häufigsten Probleme waren: 5% Steinbildung, induziert durch die Stapler der Nippel, Stenose des afferenten Nippels in 4% und Prolaps des afferenten Nippels in 1%. Zusammenfassende Bewertung Zusammenfassend ist klar, dass das Prinzip der Detubularisierung und anschließender Rekonfiguration, so wie ursprünglich von Goodwin 1959 für die Blasenaugmentation beschrieben (sog. Cup-patch-Technik; Goodwin et al. 1959) und von Kock für die Reservoirkonstruktion angewendet, beibehalten werden sollte. Klar ist aber auch, dass der Invaginationsnippel nach Kock so gut wie verlassen ist.

Die »Achillesferse« des Kock-Pouch ist der Invaginationsnippel. Komplikationen und Notwendigkeit der chirurgischen Revision des efferenten Invagionationsnippels werden bei mindestens 30% der Patienten mit einem kontinenten kutanen Kock-Reservoir beobachtet. Die Korrektur dieser Komplikationen ist technisch anspruchsvoll und erfordert vom Operateur viel Erfahrung mit einem Repertoir chirurgischer Techniken, um ein neues kontinentes katheterisierbares Stoma anzulegen. Für die Konstruktion eines kontinenten katheterisierbaren efferenten Schenkels stehen prinzipiell 3 Techniken zur Verfügung: ▬ Appendix, ▬ getapertes Ileum oder der sog. »serous-lined extramural tunnel«, ▬ invaginiertes terminales Ileum/Ileozäkalklappe. Allen 3 Techniken ist gemeinsam, dass die Kontinenz/ Kompetenz der Nippel/Auslassmechanismen auf dem Prinzip der sog. Flap-Technik beruhen, wie es Coffey 1911 für die submuköse Ureterimplantation beschrieb und auf dem auch das Mitrofanoff-Prinzip beruht (Coffey 1911). Diese Techniken führen zu einem katheterisierbaren Kontinenzmechanismus, haben aber alle erhebliche Limitierungen. Der ideale Auslassmechanismus sollte von einem einfach verfügbaren und chirurgisch leicht handhabbaren Darmsegment stammen und keine Zusatzmaßnahmen wie synthetisches Material etc. benötigen. Er sollte zuverlässige Kontinenz und leichte Katheterisierbarkeit auf Dauer gestatten. Er sollte auch gestatten, dass bei eventueller Revision nicht das gesamte Reservoir demontiert werden muss. Diesen Vorstellungen kommt die Appendix als Kontinenzmechanismus, so wie von Mitrofanoff (1980) beschrieben, am nächsten. Bei fehlender Appendix empfiehlt sich die Methode, wie sie von Yang (1993) und Monti et al. (1997) beschrieben wurde. Ein 2–3 cm langes Ileumsegment wird aufgeschnitten und in eine appendixähnliche Röhre rekonfiguriert, bei der die Schleimhautfalten längs, d. h. parallel zur Katheterisierungsrichtung laufen. Diese Technik ist dem sog. getaperten Ileum, bei welchem Schleimhautfalten quer zur Katheterachse stehen und somit ein größeres Risiko einer via falsa beinhaltet ist, vorzuziehen. Invaginiertes terminales Ileum durch die Ileozäkalklappe ist eine 3. Möglichkeit. Das Prinzip entstammt der 1950 von Gilchrist et al. beschriebenen Operation. Die Technik ist einfach, aber vertraut hauptsächlich auf den passiven Widerstand und wird bei höheren Reservoirdrücken lecken. Das Prinzip eines »serous-lined extramural tunnel« wurde zuerst von Abol-Enein u. Ghoneim (1994) beschrieben. Diese Technik wurde ursprünglich zum Re-

167 10.4 · Kontinente kutane Harnableitung (Pouch)

fluxschutz bei orthotopen Reservoirs benutzt. Die Kontinenz wird durch einen passiven Flap-valve-Mechanismus erreicht. Diese Kombination verhütet die Leckage auch bei höheren Drücken innerhalb des Reservoirs. Auch der T-Mechanismus kann schlussendlich als Ersatz für den efferenten Nippel verwendet werden und wurde als sog. Doppel-T-Pouch 2001 von Stein et al. beschrieben. Wie bereits einleitend bemerkt, haben die meisten rekonstruktiv tätigen Urologen den Kock-Pouch verlassen. Alternative, aber noch nicht perfekte Techniken für die Schaffung kontinenter kutaner katheterisierbarer Stomata wurden entwickelt, jedoch sind noch weitere Verbesserungen zu erwarten.

10.4.5 Komplikationen nach kontinenter

kutaner Harnableitung (Pouch) Trotz zahlreicher technischer Verbesserungen im Bereich der kontinenten kutanen Harnableitung treten Komplikationen bei dieser generell älteren Gruppe von Patienten relativ häufig auf. Auf die allgemeinen Komplikationen nach Harnableitung am Anfang dieses Kapitels wird verwiesen ( Kap. 10.2).

Steinbildung und Harnwegsinfektion Eine Bakteriurie ist ein nahezu normaler Befund bei Patienten mit kontinenter kutaner Harnableitung und besteht bei mindestens 80% der Patienten (Akerlund et al. 1989). Als Infektquelle wird der saubere (nicht sterile) ISEK angeschuldigt, den die Patienten für die Entleerung des Reservoirs benötigen. Die Bakteriurie ist fast stets asymptomatisch, außer der Patient entwickelt Steine oder eine Infektion des oberen Harntraktes beim Vorliegen eines Refluxes. Eine chronische Bakteriurie, Harnstase, Schleimbildung und Fremdkörper (Stapler) sind die wichtigen ätiologischen Faktoren der Steinbildung im Reservoir. Die Behandlung gelingt in der Regel endoskopisch. 5% der Patienten mit einer kontinenten kutanen Harnableitung entwickeln im Lauf der Zeit eine parastomale Hernie (Lieskovsky et al. 1988). Parastomale Hernien können ein schwieriges chirurgisches Problem darstellen und werden am besten offen chirurgisch behoben. Stomastenose In seiner Übersichtsarbeit fand Rowland (1995) erschwerten Katheterismus oder eine Stomastenose bei 18% der Patienten mit Appendixstoma, bei 9% mit einem Invaginationsnippel (Mainz-Pouch und Lund-Pouch) und nur 3% mit dem gestapelten und gefalteten Nippel des Indiana-Pouch. Eine ischämische Stenose des kutanen Stoma

macht in der Regel eine offene chirurgische Revision erforderlich. Komplikationen in Abhängigkeit zum Kontinenzmechanismus bei Ileozäkalreservoirs (Mainz-Pouch I) wurde an einer großen Serie bei 193 Patienten aufgezeigt, bei denen der Nippel beim Umbilkus zu liegen kam (Gerharz et al. 1997). 172 Patienten (85,2%) hatten keine Stomakomplikationen. Bei 17 Patienten mit Appendixstoma wurden 23 Reinterventionen durchgeführt, wobei dies bei allen bis auf 2 Patienten infolge von Stomastenosen (15,6%) erfolgte, welche nach einer mittleren Beobachtungszeit von 20,4 Monaten auftraten. In 2 Fällen musste bei kompletter Appendixnekrose ein ilealer Nippel angelegt werden. Bei 13 von 109 Patienten (12,3%) mit Invaginationsnippel musste eine Zweitoperation nach einer mittleren Beobachtungszeit von 9,6 Monaten durchgeführt werden: Bei 4 Patienten infolge partieller/kompletter Nippelnekrose, bei 3 infolge Dislokation des Nippels von der Ileozäkalklappe, in 4 Fällen infolge Dehiszenz von der Faszie und bei 2 Patienten infolge Stomastenose (Gerharz et al. 1997).

Komplikationen des Antirefluxmechanismus Im Gegensatz zum orthotopen Blasenersatz ist bei der kontinenten kutanen Harnableitung die Notwendigkeit der Refluxprävention weniger umstritten und sollte durchgeführt werden. Eine Obstruktion des Antirefluxmechanismus wird in 5–8% von Rowland (1995) beobachtet. In seiner umfassenden Review-Arbeit wiesen 7,5% mit einer Ureterimplantation nach Le Duc eine Obstruktion auf, 10% mit der Ureterimplantationstechnik von Goodwin und 5% mit einer getunnelten Anastomose im Bereich der Tänie. Die meisten Stenosen treten in den ersten 2 Jahren auf. Man muss jedoch zur Kenntnis nehmen, dass auch später Stenosen auftreten, was eine lebenslage Kontrolle erforderlich macht. Die Mehrzahl der Patienten mit einer Obstruktion sind asymptomatisch, und es handelt sich um einen Zufallsbefund. Als häufigste Ursache einer stenosierten ureterointestinalen Anastomose oder eines afferenten Invaginationsnippels wird die Ischämie angesehen. Der entscheidende Fehler passiert bereits zum Zeitpunkt der Operation, wenn nicht genügend periureterales und Adenventitiagewebe erhalten wird und stattdessen das distale Harnleitersegment, das zur Reimplantation verwendet wird, bereits devaskularisiert oder zu lange ist. Die Primärbehandlung der Harnleiterstrikturen geschieht üblicherweise auf endoskopischem Weg. Die Ballondilatation wurde mit unterschiedlichem Erfolg angewendet und ist bei kurzstreckigen Stenosen erfolgversprechend. 75% der Stenosen können so behandelt werden. Erst nach Versagen endoskopischer Maßnahmen sollte die offene Revision angewendet werden, die in der Regel ein komplexer, aufwändiger und größerer chirurgischer

10

168

Kapitel 10 · Harnableitung

Eingriff ist, vor allen Dingen, wenn es sich um eine linksseitige Stenose handelt.

10.5

10

Inkontinente Harnableitung

In ⊡ Tab. 10.1 ist die Häufigkeitsverteilung der Harnableitungen, wie sie die Expertengruppe der WHO selbst durchführt, aufgelistet. Daraus erkennt man, dass an urologischen Zentren und Abteilungen mit gesteigertem Interesse an der Harnableitung 32,7% der Patienten ein Conduit erhalten. Damit ist das Conduit nach dem orthotopen Blasenersatz mit klarem Abstand die zweithäufigste Harnableitungsform. An dieser Stelle muss aber darauf hingewiesen werden, dass weltweit Conduits immer noch das am häufigsten gewählte Harnableitungsverfahren sind. Die Wahl der Harnableitung hängt stark vom Medizinsystem ab, in dem sich der Patient bewegt. Selbst in Schweden erhalten 64% aller Patienten nach einer Zystektomie ein Conduit, 13% eine kontinente kutane Harnableitung und nur 21% einen orthotopen Blasenersatz. Bedingt durch das Kollegialsystem in den USA erhalten dort sogar 91% der Patienten nach einer Zystektomie, die in den Jahren 1988–1999 ausgeführt wurde, ein Conduit, wohingegen nur 6,4% eine Neoblase bekamen. Für den zentraleuropäischen Raum, in dem die operative Urologie fast ausschließlich an Krankenhausabteilungen mit Chefarztsystem ausgeführt wird, liegen die Häufigkeitsverteilungen der unterschiedlichen Harnableitungsverfahren deutlich näher an denen, die in ⊡ Tab. 10.1 angegeben sind. Aber auch dann, wenn die Zystektomie innerhalb der größeren Zentren ausgeführt wird, bleibt das Conduit eine häufig gewählte Harnableitung, vor allen Dingen bei älteren Patienten, Risikopatienten und fortgeschrittenen Tumorstadien sowie manchmal in palliativer Intention.

10.5.1 Ureter-Haut-Fistel

Bei den Mitgliedern der WHO-Expertengruppe wird die Ureter-Haut-Fistel entweder gar nicht oder in geringem Umfang (insgesamt 8 mm der Fall ist, beträgt sie 45%. Die fatalste Komplikation der intubierten UreterHaut-Fistel ist die Arrosion von Iliaca oder Aorta. Angesichts dieser Nachteile haben viele Urologen die Ureterokutaneostomie als eine verlassene Harnableitungsform angesehen. Dies ist aber nicht richtig. Eine ganze Reihe

von Urologen sieht auch heute noch in der Ureter-HautFistel eine schnelle, wenig belastende und ausreichend lang funktionierende Lösung, insbesondere im Rahmen einer palliativen Situation. Die Patientenauswahl spielt eine entscheidende Rolle. Rainwater et al. konnte 1991 zeigen, dass bei Patienten mit Hydroureter und Verwendung eines Hautlappens die Stenoserate auf 4,5% abgesenkt werden konnte, was der Häufigkeit der Stomastenose beim Ileumconduit entspricht. Auch bei Solitär- oder funktionellen Einzelnieren kann die Ureter-Haut-Fistel indiziert sein (Claman et al. 1979). Verbesserungen der Technik der Ureter-Haut-Fistel, vor allen Dingen mit dem Ziel der Vermeidung der Stomastenose, beschrieb Rodeck mit dem dreieckförmigen Hautspickel, welcher in den gespaltenen distalen Harnleiter eingenäht wird (Rodeck 1981). Ebenso präsentierte Toyoda (1977) eine katheterlose Ureterostomie, die 2001 von Yoschimura et al. weiter verbessert wurde. Für die laparoskopische Zystektomie ist eine Ureter-Haut-Fistel natürlich ohnehin die einfachste Lösung, da sie keine weiteren operativen Schritte mehr erforderlich macht.

10.5.2 Conduit

Obwohl es sich weltweit immer noch um die am häufigsten gewählte Form der Harnableitung handelt, wurden in der letzten Dekade nur wenige Publikationen mitgeteilt. Vergleiche zwischen Zystektomieserien, die mittels Conduit, kontinenter kutaner Harnableitung und orthotopem Blasenersatz versorgt wurden, müssen mit Vorsicht gezogen werden, da es sich um unterschiedliche Patientenkollektive handelt. Die meisten Serien kommen aber zu dem Schluss, dass im Hinblick auf Komplikationen keine größeren Differenzen zwischen diesen Harnableitungsverfahren existieren (Gburek et al. 1998). Komplikationen im Langzeit-Follow-up nach Conduit sind häufig, wobei peristomale und Stomaprobleme, parastomale Hernien, Conduitstenosen und Verschlechterung des oberen Harntraktes die häufigsten sind. Unglücklicherweise korreliert die Häufigkeit des Auftretens dieser Komplikationen mit der Länge des Follow-up. In Studien beträgt die Häufigkeit bis zu 31%. Parastomale Hernien treten bei 10–15% der Patienten auf (Madersbacher et al. 2003). Beim erstmaligen Auftreten einer parastomalen Hernie ist eine Stomaneuanlage der Faszienkorrektur überlegen (Rubin et al. 1994). Neuere Techniken mit einer stomafernen Inzision und mit Faszienverschluss durch ein Vicrylnetz sind beschrieben und haben gute Ergebnisse gezeigt (Amin 2001). Erstaunlicherweise ist eine Conduitstenose nur nach Anlage eines Ileumconduits beschrieben und wurde noch nie beobachtet, wenn das gewählte Darmsegment aus einem anderen Darmabschnitt als dem Ileum stammte.

169 10.6 · Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen

Eine Verschlechterung des oberen Harntraktes wird in nahezu allen Conduitserien beschrieben und beträgt in der Regel bei einem Durchschnitts-Follow-up von 5 Jahren 35% (Singh et al. 1997; Madersbacher et al. 2003). Bei Patienten, die Madersbacher 15 Jahre verfolgt hat, verschlechterte sich der obere Harntrakt bei 50% der Patienten. Ein Jejunumconduit wird so gut wie nie angelegt, da es seit den Berichten aus den 1970-er Jahren eine ausgesprochen schlechte Reputation besitzt, weil es zum »Jejunumconduitsyndrom« kommt (Fontaine et al. 1997). Das Kolonconduit wird besonders bei Erwachsenen nach Hochdosisbestrahlung verwendet. Die Benutzung eines Ileumconduits bei diesen Patienten führt zu einer außerordentlich hohen Komplikationsrate (Leissner 2000). Die Vorteile des Kolonconduits in dieser Lage sind vielfältig, insbesondere die Benutzung von nichtbestrahltem Gewebe (Stay-away-Prinzip).

10.6

Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen

Harnableitungsverfahren, deren Kontinenz durch den Analsphinkter kontrolliert werden, kann man in 3 Kategorien einteilen: ▬ ohne Stuhlableitung, ▬ mit partieller Stuhlableitung, ▬ mit vollständiger Stuhlableitung. 10.6.1 Analsphinkterkontrollierte

Ersatzblasen ohne Stuhlableitung Ureterosigmoideostomie Präoperative Überlegungen Die korrekte Patientenselektion ist für den Erfolg der Ureterosigmoideostomie ausschlaggebend. Entscheidende Einflussfaktoren sind die Funktion des M. sphincter ani, Leber- und Nierenfunktion, Ausmaß der Harnstauung, vorausgegangene Strahlentherapie, Darmerkrankungen und Patientencompliance (Spirnak et al. 1986). Von höchster Bedeutung für den Erfolg ist eine ausreichende Funktion des M. sphincter ani. Die präoperative Kontinenztestung ist obligat: Der Patient muss in der Lage sein, bei Alltagsaktivitäten ein Einlaufvolumen von 400–500 ml für mindestens 1 h zu halten. Patienten mit neurogener Blase sind ungeeignet, da sie häufig eine Dysfunktion des M. sphincter ani aufweisen (Richie et al. 1986). Die präoperativen Untersuchungen müssen auch Darmerkrankungen ausschließen, die Kontraindikationen für die Verwendung des Sigma darstellen. So muss z. B. das Vorliegen von Kolonpolypen durch eine Koloskopie ausgeschlossen sein.

Des Weiteren ist eine normale Nierenfunktion eine absolute Voraussetzung (McDougal u. Koch 1986). Beim Vorliegen einer Harnstauungsniere ist die Anlage einer antirefluxiven Ureterosigmoideostomie komplikationsträchtig. Auch eine vorausgegangene Strahlentherapie des Beckens ist ein Risikofaktor.

Darmvorbereitung Bei der Ureterosigmoideostomie spielt, anders als bei Dünndarmeingriffen, die Darmvorbereitung eine wesentliche Rolle. Vor dem Eingriff sollte eine ballaststoffarme Ernährung und eine antegrade Darmspülung mit 3 l Golitely- oder Fordtran-Lösung angewendet werden. Vorteile Wear et al. (1973) haben im Vergleich zum Conduit der Ureterosigmoideostomie folgende Vorteile attestiert: sphinktergesteuerte Kontrolle der Miktion ohne ein externes Stoma und dessen Komplikationen; schlauchloses Verfahren und fehlender Auffangbeutel; kürzere Operationszeit und einfachere Technik; Möglichkeit, die Operation in mehreren Schritten auszuführen, intraperitoneale und extraintraperitoneale Zugangsmöglichkeit zur Harnleiterdarmanastomose; bessere Patientenakzeptanz bei Patient und Angehörigen. Komplikationen Von den Frühkomplikationen ist die postoperative Anurie die ernsthafteste Gefahr für den Patienten nach einer nicht geschienten Ureterosigmoideostomie. Eine sofortige perkutane Entlastung ist entscheidend. Auch eine SigmaStuhl-Fistel muss vor dem Auftreten einer kotigen Peritonitis erkannt und behandelt werden (Anus praeter). Die Spätkomplikationen der Ureterosigmoideostomie sind häufig und gefürchtet: Eine der häufigsten und gefährlichsten Komplikationen ist die Pyelonephritis, die in den älteren Serien in bis zu 81% beschrieben wird (Coffey 1911) und die erst in jüngerer Zeit in die Größenordnung von 20% gebracht werden konnte (Zincke et al. 1975). Die Kombination von hoher Bakteriendichte im Stuhl und hohem Druck im Rektosigmoid während der Kontraktionswellen sind die wahrscheinlichen Ursachen der hohen Pyelonephritisfrequenz. Viele Autoren empfehlen deshalb eine initiale antibiotische Langzeitprophylaxe bei den Ureterosigmoideostomiepatienten (Duckett u. Gazak 1983). Eine Stenose der ureterokolischen Anastomose als Spätkomplikation wird in 32% der Patienten mit der Leadbetter-Technik (Truss et al. 1994) und in 49% mit anderen Anastomosentypen beschrieben. Auch in den letzten 2 Jahrzehnten ist die Häufigkeit einer Ureterobstruktion nach Ureterosigmoideostomie mit einem submukösen Tunnel in der Größenordnung von 13–40% immer noch sehr hoch (Hautmann et al. 2007; ⊡ Tab. 10.9).

10

170

Kapitel 10 · Harnableitung

⊡ Tab. 10.9. Kontinenz nach Ureterosigmoideostomie. (Nach Hautmann et al. 2007) Untersucher

Jahr

Patienten (n)

Während des Tages

Während der Nacht

Zabbo u. Kay

1986

34

97%

88%

Mesrobian et al.

1988

40

83%

83%

Stockle et al.

1990

39

97%

92%

Wynant et al.

1991

19

95%

95%

Koo et al.

1996

27

92%

58%

Mottaz et al.

1996

26

88%

54%

Inkontinenz nach konventioneller Ureterosigmoideostomie (mit nicht detubularisiertem Sigma) ist ein dramatisches soziales Problem. Häufige und regelmäßige Darmentleerungen, einschließlich 2-mal während der Nacht, sind obligat. Bei Patienten mit Enuresis wird Imipraminhydrochlorid vor dem Schlafengehen empfohlen (Ghoneim et al. 1981). In ⊡ Tab. 10.9 sind die erreichbaren Tages- und Nachtkontinenzraten zusammengefasst. Karzinogenese

10

An der ureterointestinalen Anastomosenregion von Patienten mit Ureterosigmoideostomie kommt es zwischen 6 und 29%, im Durchschnitt in 11%, zur Induktion einer Neoplasie (Zabbo u. Kay 1986; Wynant et al. 1991; Stewart et al. 1982). Verfolgt man die Patienten lange genug, so treten in bis zu 40% Polypen auf. Das Zeitintervall von der Anlage der Ureterosigmoideostomie bis zum Tumorauftritt beträgt in der Regel 10–20 Jahre (Range 5–50 Jahre). Harzmann et al. (1986) berichten eine 500fach gesteigerte Karzinominduktionsrate; wird die Harnableitung jedoch vor dem 25. Lebensjahr angelegt, so ist das Risiko 7.000-fach gesteigert. Der häufigste Tumortyp ist das Adenokarzinom (85%), gefolgt vom Transitionalzellkarzinom (10%). Siegelringkarzinom, undifferenziertes Karzinom, adenomatöse Polypen und Sarkom machen die verbleibenden 5% aus. Das Auftreten dieser Tumorentitäten wird am häufigsten für die Ureterosigmoideostomiepatienten berichtet. Sie kommen in sehr seltenen Fällen aber auch bei Patienten mit Ileum- und Kolonconduit, Blasenaugmentation und orthotopem Blasenersatz mit Ileum und Kolon vor (Duckett u. Gazak 1983). Die Pathogenese der Karzinogenese ist letztlich immer noch ungeklärt. Stewart et al. haben (1981) angenommen, dass Nitrate im Harn durch die Darmbakterien zu Nitrosaminen umgewandelt werden und als aktives Karzinogen funktionieren. Diese Annahme wurde 1989 von Shands in Frage gestellt, der nach hochdosierter Ascorbinsäurezufuhr eine drastische Reduktion der Nitrosamine erreichte, wobei allerdings die Tumorinduktion unverändert weiter lief. 1991 haben Kälble et al. gezeigt, dass die Tumor-

induktion bei Ratten mit Ureterosigmoideostomie auch ohne Nitrosamininduktion auftritt.

Modifizierte Rektumblasen Augmented Valved Rectum Diese Operationstechnik wurde 1988 von Kock und Ghoneim entwickelt. Das Prinzip ist die funktionelle Isolation einer Rektumblase durch eine Koloninvagination und einer Kapazitätserweiterung des Rektums durch einen Patch aus einem detubularisiertem Ileumsegment. 6–8 Wochen lang ist eine temporäre Kolostomie erforderlich. 3 Prinzipien spielen eine Rolle: ▬ Die Invagination des kolorektalen Übergangs vermeidet effektiv die Regurgitation von Darminhalt in das proximale Kolon ohne Obstruktion des Fäkalstroms. ▬ Die Rektumaugmentation mit dem Ileumpatch erweitert die Reservoirkapazität innerhalb von 6 Monaten auf das 4 bis 5-fache. Die intraluminalen Drücke bleiben gering und beweisen damit die ausreichende Compliance. ▬ Die Implantation der Ureter im Bereich des Invaginationsventiles resultierte in einem effizienten Antirefluxschutz. Sigma-/Rektumpouch (Mainz-Pouch II) Der Mainz-Pouch II ist eine weitere Niederdruckmodifikation der Ureterosigmoideostomie. 1993 wurde die Operationstechnik von Fisch et al. vorgestellt. Das Rektosigmoid wird antimesenterial eröffnet und 1-mal gefaltet, um die Niederdrucksituation zu erreichen. Die Harnleiter werden nach der Goodwin-Technik implantiert. Die Autoren berichten eine Tageskontinenz in 95% und eine Enuresis nocturna lediglich in 2%. Alle Patienten erhielten eine prophylaktische Alkalinisierung. Doppelt gefaltete Rektosigmoidblase Dies ist die Niederdruckmodifikation der Ureterosigmoideostomie, so wie sie von der Manssoura-Gruppe 1993 vorgestellt wurde. Hierbei wird das Rektosigmoid zum Erreichen der Niederdrucksituation 2-mal gefaltet.

171 10.6 · Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen

Die Harnleiterimplantation erfolgt nach dem bekannten Prinzip der »extramural serous-lined technique«, wie sie ebenfalls von Mansoura beschrieben wurde. Die Technik wurde insgesamt bei wenigen Patienten mit kurzer und mittelfristiger Nachbeobachtung angewendet. Zusammenfassende Bewertung der analsphinkerkontrollierten Ersatzblasen ohne gleichzeitige Stuhlableitung ⊡ Tab. 10.1, in der die praktischen Erfahrungen der WHO-Konsensusgruppe »Harnableitung« zusammengefasst sind, liefert interessante Aufschlüsse. Die drei großen amerikanischen Zentren verfügen über überhaupt keine Erfahrung mit analer Harnableitung, d. h. sie machen sie nicht. Das gleiche muss über Asien gesagt werden. In den beteiligten 3 europäischen Zentren beträgt der Anteil analer Harnableitung 0, 1,5 und 3%. Der Gesamtanteil von 10% analen Harnableitungen am Kollektiv der Expertengruppe resultiert mit überwältigender Häufigkeit aus Afrika. Aber selbst dort macht die anale Harnableitung nur 23% der Gesamtharnableitungen aus. Obwohl mit einer Detubularisierung des Sigmas die funktionellen Ergebnisse insbesondere bezüglich Kontinenz drastisch verbessert und sich Mortalität und Morbidität der Ureterosigmoideostomie im Laufe des letzten Jahrhunderts signifikant reduziert haben, sind einige Komplikationen wie Azidose und auch das Risiko einer sekundären Neoplasie unabwendbar. Wohl hat die Interposition eines Ileumsegmentes zwischen Ureteren und Rektum tierexperimentell eine deutliche Reduktion der Karzinogenese zur Folge, der Eingriff ist aber komplex, und es fehlen Langzeitergebnisse. Die funktionelle Isolation des Reservoirs ist zweifelsohne von einer geringeren metabolischen Anfälligkeit begleitet, aber die Notwendigkeit einer temporären Kolostomie und das Risiko einer Stenose im Bereich des invaginierten Kolons verhindern eine breite Anwendung. Der Mainz-Pouch II ist sicherlich die technisch einfachste Variante mit guten funktionellen Langzeitergebnissen; die Problematik der Langzeitazidose mit ihren potenziellen Folgen und das Risiko sekundärer Neoplasien im Bereich der ureterointestinalen Anastomosen bleiben aber bestehen. In einer Übersichtsarbeit von Austen u. Kälble (2004) über das Auftreten und von Zweittumoren bei verschiedenen Formen der Darmableitung des Harns zeigt sich grundsätzlich bei allen Operationstechniken ein erhöhtes Risiko für Zweittumoren. Selbst die Trennung von Stuhl und Urin, in dem der distale Teil des Kolon descendens an die Ampulle recti verlagert wird, scheint dieses Risiko nicht zu verringern (Austen u. Kälble 2004).

10.6.2 Analsphinkterkonrollierte Ersatzblasen

mit kompletter Stuhlableitung Rektumblase mit endständiger Kolostomie Die Technik wurde 1895 von Mauclaire im Tierexperiment erstmals als Blasenersatz beschrieben. Er hat den Fäkalstrom durch eine proximale terminale Kolostomie abgeleitet. Die Erfahrungen mit dieser Operationstechnik bei Menschen sind insgesamt sehr gering. Der Einsatz eines isolierten Rektumpouches als Blasenersatz nach der Zystektomie wurde überhaupt nur wegen einiger theoretischer Überlegungen propagiert: der Wunsch nach einer kontinenten Harnableitung, der Wegfall eines Auffangbeutels, die einfachere Handhabbarkeit einer Kolostomie gegenüber einer inkontinenten kutanen Harnableitung, die relative chirurgische Einfachheit und die Möglichkeit, die Operation in Einzelschritten auszuführen. Durch die Trennung von Harn- und Fäkalstrom ist das Risiko der aszendierenden Harnwegsinfektion sicher reduziert. Die Summe aller theoretischen Vorteile ist eine reduzierte Pyelonephritisrate und eine verminderte Azidose- und Harnstauungsrate. Glaubhafte Erfahrungsberichte von Ghoneim u. Ashamallah (1974) mit diesem Verfahren ergeben aber trotzdem, dass es in 30% zum Verlust der Nierenfunktion und in 40% zur Enuresis nocturna kommt. Ein nasses Urostoma kann denn heute auch problemloser mit dem neueren Urinbeutel versorgt werden, und die Patienten ziehen ein Urostoma einer Kolostomie heutzutage bei Weitem vor. Zusammengefasst handelt es sich bei der isolierten Rektumblase um ein Verfahren mit theoretischen Vorteilen, aber schlussendlich um ein Reservoir ohne nennenswerte Compliance und folglich mit einem hohen Maße an Enuresis. Des Weiteren sind alle Vorteile im Vergleich zu einer Ureterosigmoideostomie nur auf Kosten der notwendigen terminalen Kolostomie gewonnen.

Rektumblase mit perinealer Kolostomie Dieses Verfahren wurde 1898 von Gersuny mit dem Wunsch beschrieben, Stuhl- und Urinkontinenz zu garantieren. Auch über dieses Verfahren gibt es nur außerordentlich geringe fallberichtsartige Mitteilungen, die mehr als 25 Jahre zurückliegen (Hafez et al. 2001). Im Gegensatz zu älteren Berichten stört die Anlage der perinealen Kolostomie nicht die Kontinenzfunktion des M. sphincter ani für das Urinreservoir. Dennoch kommt es trotz funktionierenden Doppelsphinkters häufig zu unkontrollierten Urinabgängen beim Absetzen von Fäzes oder Flatus. Hauptgrund ist, dass das Sigmoid nicht als optimales Reservoir funktioniert und keine afferenten Sensationen liefert, welche den Patienten auf die erforderliche Defäkation hinweisen. Funktionell haben die Patienten eine inkontinente perineale Kolostomie. Im Vergleich zum

10

172

Kapitel 10 · Harnableitung

augmentierten »valved rectum« und der 2-fach gefalteten Rektosigmoidblase, die ohnehin klinisch gering eingesetzt werden, ist die Anwendung rektaler Reservoirs derzeit völlig verlassen. Dieser Trend wird sich durch die Verfügbarkeit des orthotopen Blasenersatzes bei Mann und Frau so wie durch die kontinente kutane Harnableitung weiter verstärken.

10.7

Palliative Harnableitung

4,5 Monaten beschrieben. Die Empfehlung, auf die Vorzüge der einfachen perkutanen Nephrostomie zu verzichten und stattdessen eine sog. permanente Harnableitung anzulegen, gilt für Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als 1 Jahr. In diesem Sinne ist eine perkutane Nephrostomie eine sinnvolle Maßnahme bei fortgeschrittenem Blasenkarzinom.

10.7.1 Subkutaner nephrovesikaler

Ureterbypass

10

Überlegungen über eine palliative Harnableitung müssen für Blasentumorpatienten in zwei Situationen angestellt werden: ▬ Schwer oder nur unzulänglich kontrollierbare Tumorsymptome wie Hämaturie, Schmerz, Urämie bei Patienten, die wegen eines fortgeschrittenen Tumorstadiums oder wegen ihres schlechten Allgemeinzustandes nicht mehr zystektomiert werden können, erfordern gelegentlich eine Harnableitung. Bei derartigen Fällen ist eine perkutane Nephrostomie der Anlage einer Ureter-Haut-Fistel in der Regel überlegen, wegen der meist schlechten Prognose, kurzen Überlebensdauer der Patienten und der narkosefreien Applikationsmöglichkeit der perkutanen Nephrostomie. ▬ Ist ein Patient zystektomierbar, aber ist seine Prognose schlecht, oder können, aus welchen Gründen auch immer, Darmsegmente nicht mehr benutzt oder ausgeschaltet werden, oder muss die Zystektomie schnellstmöglich aus medizinischen Gründen durchgeführt werden, erhält der Patient in der Regel eine palliative Harnableitung. In dieser Situation ist eine UreterHaut-Fistel einer perkutanen Nephrostomie deutlich überlegen und wird in der Regel die permanente Harnableitung sein, wenn die komplette Resektion des Tumors und der Blase möglich ist. Die Diskussion der Ureter-Haut-Fistel ist in  Kap. 10.5.1 ausführlich nachzulesen. Die Möglichkeit, eine Nephrostomie auf perkutanem Weg anzulegen, war unbestritten für betroffene Patienten ein wesentlicher Fortschritt. Die Gründe sind offensichtlich, ist doch eine perkutane Nephrostomie im Vergleich zur offenen Nephrostomie oder Ureter-Haut-Fistel eine leicht durchführbare und sogar wiederholbare Maßnahme. Allen Berichten über die perkutane Nephrostomie bei Tumorpatienten ist gemeinsam, dass sie über eine rasche und effektive Verbesserung der Nierenfunktion bei niedriger Morbidität berichten. Dennoch werden Komplikationsraten von bis zu 30% in der Literatur berichtet (Ekici et al. 2001). Die Überlebensdauer nephrostomierter Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, Zervixkarzinom und Blasenkarzinom ist in der Literatur mit 12,2, 18 und

Eine perkutane Nephrostomie ist oftmals die einzige palliative therapeutische Option bei Patienten mit extensiven, nicht resektablen, metastasierten Tumoren, bei denen eine innere Harnableitung mittels Stent nicht mehr gelingt. Der nephrovesikale subkutane Harnleiterbypass, die sog. Detourprothese, wurde u. a. von Heidenreich et al. (2004) beschrieben. Diese Technik besteht aus zwei 12-Charr-Polyurethanschläuchen, die unter Ultraschallund/oder fluoroskopischer Führung und unter Allgemeinnarkose als Nephrostomie und Zystostomie angelegt werden. Die Schläuche werden anschließend subkutan mit einem Metallschnellkonnektor miteinander verbunden. In der Erfahrung der Autoren ist der nephrovesikale Harnleiterbypass eine einfache, minimalinvasive und effektive Behandlungsmaßnahme bei Patienten mit Harnstauungsnieren infolge fortgeschrittener Tumorleiden. Die Patienten gewinnen eine bessere Lebensqualität, erhöhte Unabhängigkeit sowie verminderte Morbidität in ihrer finalen Lebensphase.

10.7.2 Double-Barreled Wet Colostomy

Gelegentlich sieht man Tumorpatienten mit ausgeprägten Beckentumoren, die sowohl eine Stuhl- wie auch eine Harnableitung benötigen. Die meisten derartigen Patienten erhalten zwei Stomata, weil eine Durchmischung von Stuhl und Urin im Kolon vermieden werden muss (Geruch, Hautmazerierung). Die »double-barreled wet colostomy« ist ein Weg, mit einem Stoma auszukommen, bis zu welchem Urin und Stuhl getrennt abgeleitet und erst im Stomabeutel gemeinsam aufgefangen werden. Eine doppelläufige Kolostomie wird im linken Mittelbauch so angelegt, dass ein 15 cm langes Kolonsegment distal des Stoma blind übrig bleibt. Dieses wird verschlossen, und die beiden Harnleiter werden nicht refluxiv analog der Situation eines Kolonconduits implantiert. Die Anastomosen werden mit Pigtails gestentet. Ob der Beckentumor resezierbar ist oder nicht, spielt bei dieser Operationstechnik keine Rolle. Auch bei komplexen Beckenfisteln macht diese Operationstechnik gelegentlich Sinn. In Fällen, bei denen sowohl eine Harn- als

173 Literatur

auch Stuhlableitung erforderlich wird, sollte diese Operationstechnik als letzte Zuflucht in Erinnerung sein. Zusammenfassende Bewertung Bei der palliativen Harnableitung ist eine (stentlose) Hautfistel die 1. Wahl bei Patienten, die eine Zystektomie, jedoch keine Harnableitung mit einem Darmsegment tolerieren. Obwohl in den letzten Jahrzehnten die Indikationsstellung zur Ureter-Haut-Fistel wegen ihrer hohen Komplikationsrate eher rückläufig war, haben Fortschritte in der Operationstechnik Hautfisteln für Blasentumorpatienten in einer palliativen Situation wieder eine Option werden lassen. Eine perkutane Nephrostomie ist die 1. Wahl bei Patienten mit kurzer Lebenserwartung.

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10

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Kapitel 10 · Harnableitung

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10

11 Notfälle in der Uroonkologie T. Otto

11.1 Harnverhalt

– 177

11.2 Harnblasentamponade

– 177

11.3 Postrenales Nierenversagen 11.4 Urosepsis

– 178

– 178

11.5 Fournier-Gangrän

– 178

11.6 Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum 11.7 Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie

Uroonkologische Notfälle treten erkrankungs- und/oder therapiebedingt auf. Häufig kommt erschwerend ein reduzierter Allgemeinzustand in Verbindung mit eingeschränkten Organreserven hinzu. Die Diagnostik von Symptomen, die auf eine Notfallsituation hinweisen, ist durch eine Chemotherapie oder supportive Behandlung (Schmerztherapie) erschwert, dies bedarf der Berücksichtigung.

11.1

Harnverhalt

Ein Harnverhalt tritt meist im Verlauf einer urologischen Tumorerkrankung, z. B. bei Prostata- oder Harnblasenkarzinom, auf, kann aber grundsätzlich durch alle Tumorerkrankungen im kleinen Becken ausgelöst werden. Opioidhaltige Analgetika, Schmerztherapie über Peridualkatheter können Ursache für einen Harnverhalt sein. Symptome sind Schmerzen, eine Überlaufinkontinenz und bei chronischem Harnverhalt ein Nierenversagen. Die sofortige Entlastung der Harnblase über einen Blasenkatheter ist obligat. Im Anschluss an die Notfallbehandlung erfolgt die weiterführende Diagnostik. Über die transurethrale Tumorresektion beim Harnblasenkarzinom oder die endoskopische Resektion der Prostata kann die Ursache eines Harnverhalts mittels minimal invasiver Maßnahmen beseitigt werden. Weitere operative Verfahren sind u. a. vom Tumorstadium, der Prognose des individuellen Patienten, dem Allgemeinzustand und biologischen Alter abhängig. Die Anlage eines suprapubischen Harnblasenkatheters bei Inoperabilität

– 178

– 180

oder unter palliativen Gesichtspunkten ist möglich (Surange et al. 2001; Wrede-Seaman 2001).

11.2

Harnblasentamponade

Einen Sonderfall des akuten Harnverhaltes stellt die Harnblasentamponade dar, d. h. ein durch eine Blutung und Ansammlung von Blutkoageln verursachter Harnverhalt mit konzentrisch der Harnblase anhaftenden Koageln. Diese können nicht über einen Harnblasenkatheter ausgespült werden. In diesem Fall muss die Harnblase endoskopisch von Blutkoageln durch transurethrale Elektroresektion befreit und die Blutungsquelle gestillt werden (Russo 2000; Zaak et al. 2003). Eine Blutung in die Harnblase kann durch einen Tumor (Urothelkarzinom der Harnblase, Adenokarzinom der Prostata oder in die Harnblase infiltrierende Dickdarm-/Zervixkarzinome) hervorgerufen werden, tritt aber auch im Rahmen einer Chemo- oder Radiotherapie auf. Unter der Behandlung mit alkylierenden Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid) führt die Ausscheidung der Substanzen oder ihrer Abbauprodukte im Urin zu Blasenwandveränderungen, wodurch eine hämorrhagische Zystitis hervorgerufen werden kann (Anderson 2003; Klastersky 2003; Luce u. Simons 1988). Aber auch die Wirkungen einer Zytostatikatherapie auf die Blutbildung und Gerinnung können zu Harnblasentamponaden und transfusionspflichtigen Blutungen in die Harnblase führen, die der sofortigen Stabilisation bedürfen.

178

Kapitel 11 · Notfälle in der Uroonkologie

11.3

Postrenales Nierenversagen

Ursache können eine subvesikale Obstruktion verursacht durch ein Prostatakarzinom, eine Obstruktion der Harnleiterostien auf Harnblasenwandniveau (z. B. durch Harnblasentumor), Tumoren im Harnleiter oder eine extrinsische Kompression des Harnleiters im Retroperitoneum (Lymphome, Metastasen, Fibrosen nach Radiotherapie) sein. Die Harnstauung führt zu einer druckbedingten Schädigung der Nieren mit konsekutiver Reduktion der Nierenfunktion, weshalb eine notfallmäßige Beseitigung der Harnstauung, gerade auch im Hinblick auf weitere Zytostatikagabe (Dosiserhalt), evident ist. Eine einfache Form der Harnableitung ist die Nierenfistelung. Vor dem Hintergrund des Erhalts der Lebensqualität ist eine innere Schienung des Harnleiters anzustreben. Eine Beseitigung des Abflusshindernisses (Tumors) ist im Rahmen eines endourologischen Eingriffs möglich. Eine offen operative Entfernung eines Tumors, z. B. im Retroperitoneum, muss für den einzelnen Patienten interdisziplinär unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand, Tumorstadium und Lebensqualität diskutiert werden. Unter palliativer Zielsetzung bedarf die einseitige, nicht symptomatische Harnstauungsniere bei normaler kontralateraler Niere keiner Intervention (Hyppolite et al. 1995; Keidan et al. 1988; Zaak et al. 2003).

11

11.4

Urosepsis

Einen Sonderfall stellt die Urosepsis dar. Bei einem Harnwegsinfekt in Verbindung mit einer Harnstauung besteht die Gefahr einer Urosepsis. Gerade Tumorpatienten sind häufig immunsupprimiert, wodurch die Symptome wie Fieber laviert sind und der Verlauf letal enden kann. Bei Tumorpatienten mit Fieber, Infekt und Ektasie des Nierenbeckens muss eine Urosepsis ausgeschlossen werden. In Ergänzung zur antibiotischen Therapie ist die direkte Ableitung des Harns über eine Nierenfistel oder innere Harnleiterschienung ohne Verzögerung durchzuführen. In der besonderen Situation einer septischen Niere kann die notfallmäßige Nephrektomie erforderlich sein (Hoe et al. 1993; Hofmann 1990).

11.5

Fournier-Gangrän

Die Fournier- Gangrän ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild, welches sich aus jeder Hautläsion in der perinealen, genitalen und perianalen Region entwickeln kann. Einer der prädisponierenden Faktoren ist die Immunsuppression, aber auch Tumorerkrankungen im anogenitalen Bereich, die häufig exulzerierend wachsen und eine Eintrittspforte für Erreger bilden (Faber et al. 1998;

Gurdal et al. 2003; Martinelli et al. 1998). Beispielhaft ist hier das Peniskarzinom. Hierbei kommt es fast immer zu einer bakteriellen Besiedlung mit Fötor und septischen Wundverhältnissen. Es handelt sich bei der Fournier-Gangrän um eine Mischinfektion aus aeroben und anaeroben Erregern, die zu einer phlegmonösen Entzündung von Kutis, Subkutis Faszie und Muskulatur führen, sog. Fasciitis necroticans (Edmondson et al. 1992). Die Entzündung breitet sich rasch entlang der Faszien schrankenlos aus und führt in 20% der Fälle zu septischem Schock mit Multiorganversagen (Korkut et al. 2003). Im Vordergrund der Behandlung steht die chirurgische Exzision sämtlicher betroffener Areale. Antibiotische, antithrombotische und intensivmedizinische Maßnahmen ergänzen die Therapie.

11.6

Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum

11.6.1 Peniskarzinom

Symptome fortgeschrittener Peniskarzinome im Stadium III und IV sind das Vorliegen ausgedehnter, exulzerierter Lymphknotenmetastasen in Verbindung mit organüberschreitenden Tumoren. Patienten dieser Stadien weisen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 10% bis maximal 30% auf (Eisenberger et al. 1992). Die induktive, systemische Polychemotherapie mit Cisplatin, Methotrexat und Bleomycin ist palliativ ausgerichtet (Haas et al. 1999; Lümmen et al. 1997). Objektive Ansprechraten treten bei weniger als 30% der Patienten auf, und insbesondere Symptome wie Exulzerationen bilden sich unter Chemotherapie nicht zurück. Hinweis

I

I

Die Beseitigung des verjauchenden Befundes und Wiederherstellung der Lebensqualität stehen im Vordergrund.

Konzepte der neoadjuvanten Chemotherapie in Verbindung mit plastisch-chirurgischen Maßnahmen stellen ein aufwändiges, palliatives Behandlungskonzept für Patienten mit lokal destruierendem, lymphoregionär metastasiertem Peniskarzinom dar. Durch ausgedehnte Tumorresektionen entstehen Weichteildefekte in Projektion auf das Perineum, die Inguinalregion sowie den Unterbauch und den Mons pubis. Zur plastischen Deckung der Defekte eignet sich die Verwendung sog. myokutaner Lappen. In der plastisch-rekonstruktiven Chirurgie ausgedehnter Defekte finden die folgenden myokutanen Lappen Anwendung: ▬ M.-rectus-abdominis-Lappen, ▬ M.-tensor-fascia-latae-Lappen,

179 11.6 · Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum

▬ M.-gracilis-Lappen, ▬ M.-glutaeus-maximus-Lappen. Die Tumorresektion und plastische Chirurgie in einer Sitzung ist notwendig. Präoperativ erfolgt eine Vorbehandlung mit Cotrimoxazol, alternativ Ciprofloxazin und Mitronidazol über 2 Wochen. Symptome sind: ▬ ausgedehnte Leisten- und Perinealdefekte, ▬ Fötor, ▬ Schmerzen, ▬ Immobilisation, ▬ soziale Isolation. Die En-bloc-Resektion des Tumors erfolgt kombiniert mit einer ausgedehnten inguinalen und pelvinen Lymphadenektomie. Ein primärer Defektverschluss ist bei keinem Patienten möglich. Die Defektgröße kann nach En-bloc-Resektion bis zu 45×30 cm betragen. Die Operationszeit beträgt im Mittel 4,5 h (»range«: 45 min bis 7,2 h). Die Operationszeit zur Anlage jeweils eines Lappens beträgt 75 min (»range«: 40–110 min). Eine primäre Wundheilung besteht bei 90% der Patienten. Lappennekrose sind bei Beachtung der operativen Voraussetzungen mit 5% selten. Die mediane Krankenhausverweildauer ist 15,8 Tage (»range«: 7–28 Tage). Ein Einfluss auf die Systemerkrankung ist nicht gegeben. Die notfallmäßige Deckung großer Weichteildefekte durch Verwendung myokutaner Schwenklappen, (wie Mm. tensor fasciae latae + rectus + glutaeus maximus) stellt ein sicheres Verfahren in der primären Versorgung auch kontaminierter oder strahlentherapierter Befunde dar (⊡ Abb. 11.1 und 11.2).

⊡ Abb. 11.1. 37 Jahre alter Patient mit einem M.-tensor-fasciae-lataeLappen beidseits, Penisschafthautentfernung, Meshgraft-Deckung und partieller Penektomie

⊡ Abb. 11.2. 71 Jahre alter Patient mit M.-tensor-fasciae-latae-Lappen beidseits, M. -rectus-abdominis-Lappen und M.-glutaeus-maximus-Lappen bei ausgedehntem, tumorbedingtem Weichteildefekt (45×30 cm)

11.6.2 Fraktur bei Knochenmetastasen

Urologische Tumoren wie das Prostata-, Harnblasen- und Nierenzellkarzinom können ossäre Metastasen bilden. Neurologische Symptome und Ausfallerscheinungen sind dringend hinsichtlich einer ossären Metastasierung mit möglicher Fraktur abzuklären. Die Diagnostik ist umgehend einzuleiten und hat interdisziplinär zu erfolgen. Das Therapieziel ist die Schmerzbeseitigung, Vermeidung und Beseitigung neurologischer Ausfälle und Lähmungen und die Wiederherstellung der Lebensqualität. Bei urologischen Tumoren erfordert dies die enge Zusammenarbeit von Urologen, Onkologen, Neuro-/ Unfallchirurgen und Strahlentherapeuten. Im Rahmen klinischer Studien zum hormonrefraktären Prostatakarzinom und Harnblasenkarzinom ist eine operative Intervention bedingt durch ossäre Metastasen bei bis zu jedem 5. Patienten notfallmäßig erforderlich (⊡ Abb. 11.3). Der randomisierte Vergleich der definitiven Strahlentherapie

⊡ Abb. 11.3. 73 Jahre alter Patient mit ausgedehntem Beckenwandrezidiv eines Urothelkarzinoms der Harnblase mit Einbruch ins Becken und Azetabulum. Bei tumorbedingter Instabilität erfolgte notfallmäßig die operative Stabilisierung

11

180

Kapitel 11 · Notfälle in der Uroonkologie

⊡ Tab. 11.1. Therapie bei Spinalkanalkompression im Stadium M1. (Nach Patchell et al. 2005) Therapie bei Spinalkanalkompression im Stadium M1

Patienten (n)

Gehfähigkeit

Operation + Radiotherapie

50

42 (84%)

Radiotherapie

51

29 (57%)

mit dem primär operativen Vorgehen mit konsekutiver adjuvanter Strahlentherapie belegt die Entscheidung zur notfallmäßigen operativen Stabilisierung bzw. Dekompression (⊡ Tab. 11.1, Patchell et al. 2005).

11.7

11

Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie

Substanzspezifische Toxizitäten, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und therapiebedingte Modifikationen der Dosierung müssen neben dem Alter, dem Allgemeinzustand und der Vorbehandlung des Patienten bei der Diagnostik und Behandlung von Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie berücksichtigt werden. Grundsätzlich sollten akute Nebenwirkungen der Zytostatika von Notfällen bei der Verabreichung der Chemotherapie unterschieden werden (Bart 2002; Keidan et al. 1988; Rübben 2000)

Akute Nebenwirkungen ▬ ANE-Syndrom

▬ ▬

▬ ▬ ▬ ▬

– Anorexie – Nausea – Erbrechen – Akut (innerhalb von 24 h) – Chronisch (wichtig: Konditionierung) Fieber unklarer Herkunft Knochenmarkdepression (Nadir) – Infektion – Blutungsneigung – Anämiezeichen Nephrotoxizität – Hämorrhagische Zystitis – Sekundäre Hyperurikämie Hepatotoxizität Kardiotoxizität – Herzrhythmusstörungen – Herzinsuffizienz Neurotoxizität – Periphere Polyneuropathie – Störungen der Darmmotilität – Zentralnervöse Störungen

11.7.1 Notfälle bei der Verabreichung

der Chemotherapie

Notfälle bei der Durchführung ▬ Paravasat – Mit Gewebsnekrose – Mit Entzündung (seltener Gewebsnekrose) ▬ Akute Kontamination – Direkte Wirkung auf Haut, Schleimhaut und Konjunktiven – Perkutane Aufnahme ▬ Entsorgung – Schutzmaßnahmen und Sicherheitsregeln wie bei der Zubereitung und Verabreichung – Flüssigkeits- und aerosoldichte Verpackung – Kennzeichnung – Separate Entsorgung wie Infektionsmüll

Extravasate und Paravasate sind besondere Notfälle von zentraler Bedeutung. Schwere Nekrosen nach Paravasation verursachen Doxorubicin, Epirubicin, Mitomycin und Vinblastin. Bei jeder Paravasation ist die Infusion direkt zu stoppen. Über den liegenden venösen Zugang wird möglichst viel Flüssigkeit aspiriert. Erst danach erfolgt die Aufschwemmung und Verdünnung des Paravasates mit isotonischer Kochsalzlösung. Anschließend sollten allgemeine Maßnahmen wie Hochlagerung, Ruhigstellung und Kühlung (nicht in allen Fällen, Ausnahmen sind Vinblastin/Vincristin und Etoposid!) der Extremität und die Infiltration des Paravasatgebietes mit Dexamethason und Heparin folgen. Neben den geschilderten allgemeinen und symptomorientierten Maßnahmen existieren für Zytostatika auch substanzspezifische Maßnahmen (⊡ Tab. 11.2). Eine Dokumentation jedes Zytostatikzwischenfalls ist unabdingbar. Als Spätkomplikation können Narben und Kontrakturen auftreten, die der plastischen und funktionellen Korrektur bedürfen (Otto u. Rübben 1994; Peters u. Illinger 1987).

11

181 Literatur

⊡ Tab. 11.2. Antidots bei Extravasation von Zytostatika Zytostatikum

Antidot

Dosierung

Methotrexat

Folsäure (3 mg/5 ml)

5 ml

Cyclophosphamid

Natriumsulfat (2,9%)

5 ml

Etoposid

Hyaluronidase (150μg/ml) + Wärme

1 ml

Vinblastin/ Vincristin

Natriumbicarbonat 8,4% oder Hyaluronidase (150 μg/ml) + trockene Wärme

5 ml

Mitomycin

Natriumthiosulfat (10%) oder

4 ml

Ascorbinsäure (50 mg/ml) oder

1 ml

Natriumbikarbonat 8,4%

5 ml

Natriumbikarbonat 8,4% + Dexamethason 1 Woche lang mit Dimethylsulfoxid (DMSO) bepinseln, evtl. lokale Infiltration von Hyaluronidase (150 μg/ml)

5 ml

Doxorubicin/Epirubicin

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12 Grundlagen der Palliativmedizin M. Kloke, J. Hense, M. Stahl

12.1 Definition und Inhalte der Palliativmedizin

– 183

12.2 Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen – 183 12.3 Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes 12.4 Symptome des Respirationstraktes 12.5 Palliative Sedierung

12.1

– 188

– 191

– 193

Definition und Inhalte der Palliativmedizin

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definierte 1990 Palliativmedizin (PM) als die »umfassende und aktive Behandlung von Patienten, deren Erkrankung einer kurativen Therapie nicht mehr zugänglich ist und für die das Behandlungsziel die bestmögliche Lebensqualität für sie selbst und ihre Angehörigen ist« und räumte ihr höchste Priorität ein. Dies konnte auch auf dem Hintergrund erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Schmerztherapie (u. a. durch Einführung der oralen retardierten Opioide) und einer stetigen Weiterentwicklung evidenzbasierter Strategien zur Symptomkontrolle (z. B. Konzepte bei terminal deliranten Zuständen, nicht operablen intestinalen Obstruktionen, Atemnotsyndromen etc.) geschehen. Ende 2002 modifizierte die WHO ihre Definition von PM dahingehend, dass sie bewusst den Aspekt der unvoreingenommenen und vorausschauenden Symptomerfassung und -analyse als unverzichtbaren methodischen

Ansatz für eine umfassende palliativmedizinische Betreuung von Patienten aufnahm. Somit ist das wesentliche Ziel der Palliativmedizin die Rehabilitation des Patienten, d. h. Ermöglichung eines selbstbestimmten Lebens innerhalb der erkrankungsbedingten Grenzen. Dies soll erreicht werden durch ▬ optimierte Schmerztherapie und Symptomkontrolle, ▬ Kompetenz in wichtigen Fragen der Kommunikation und Ethik,

▬ Integration psychischer, sozialer und spiritueller Bedürfnisse des Patienten und seiner Angehörigen in allen Phasen des Krankseins, des Sterbens und der Trauer, ▬ Akzeptanz des Todes als Bestandteil des Lebens und Ermöglichung eines menschenwürdigen Lebens und Sterbens; explizite Ablehnung aktiver Sterbehilfe. Aus dieser Aufzählung wird deutlich, dass palliativmedizinische Kompetenz zwar besonders in weit fortgeschrittenen, grundsätzlich aber in allen Phasen einer inkurablen Tumorerkrankung gefordert ist. Sie bezieht die Optionen der Symptomkontrolle durch tumorspezifische und kausale Therapien explizit ein. Da diese jedoch Gegenstand der übrigen Kapitel dieses Buches sind, werden hier nur die rein symptomorientierten Maßnahmen zur Palliation der häufigsten Symptome dargestellt.

12.2

Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen

12.2.1 Prävalenz und Ätiologie

In fortgeschrittenen Stadien leiden 80% aller Kebspatienten unter dauerhaften Schmerzen. Kennzeichen dieser Schmerzsyndrome sind ihr multilokuläres Auftreten (2/3 der Erkrankten mehr als eine Lokalisation) sowie ihre Multikausalität (häufig Mischsyndrome mit nozizeptiven und neuropathischen Anteilen). Auch für den tumorbedingten

184

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

Schmerz gilt das biopsychosoziale Schmerzkonzept: Stets ist es der Mensch, der als solcher leidet. Wie wichtig diese ganzheitliche Annäherung an das nur durch die subjektive Wahrnehmung des Patienten messbare Symptom Schmerz ist, belegen die Untersuchungen von Bruera et al. (1995) und Fainsinger (et al. 2004), die ungelöste psychosoziale Konflikte als einen wesentlichen negativen Prädiktor für das Gelingen einer Schmerztherapie identifizieren konnten.

▬

▬ 12.2.2 Schmerzanamnese und Therapieplanung

12

Ziel einer Schmerzanamnese ist eine vorläufige, ggf. noch durch bildgebende oder neurophysiologische Verfahren zu erhärtende, Schmerzdiagnose. Sie nimmt Bezug auf Lokalisation, Intensität auch mit Blick auf tageszeitliche Schwankungen oder Durchbruchschmerzen, Charakter, Auslöser, Chronizität sowie Ätiopathogenese. Die Verwendung validierter Patientenfragebogen ist empfehlenswert (z. B. Brief Pain Inventory). Für die Intensitätsmessung auch im Verlauf geeignet sind die visuelle Analogskala (Gerade von 10 cm Länge), die numerische Ratingskala (Zahlen von 0–10) sowie verschiedene Formen der verbalen Ratingskala (kein – leichter – starker – stärkst vorstellbarer Schmerz). Ausgangspunkt aller Skalen ist »kein Schmerz«, Endpunkt »stärkster vorstellbarer Schmerz«. Bei gegebener Indikation werden medikamentöse Schmerztherapie und ursachengerichtete Behandlungsoptionen (Radiatio, zytostatische Systemtherapien, palliative Operation) ebenso wie nicht pharmakologische Therapien (Physiotherapie, Stimulations- und Blockadeverfahren, Orthesen und Prothesen) zeitgleich eingeleitet.

12.2.3 Grundregeln der medikamentösen

Schmerztherapie Obwohl sie bereits vor 20 Jahren formuliert wurden, haben die im Auftrag der Weltgesundheitsorganisation konzipierten Leitlinien zur Tumorschmerztherapie nach wie vor Gültigkeit. Leitlinien zur Tumorschmerztherapie der WHO ▬ Die perorale Applikation hat Priorität. Transdermale Systeme sind nur zur Behandlung des stabilen Dauerschmerzes ohne tageszeitliche Schwankungen geeignet. ▬ Basis der Therapie dauerhafter Schmerzen sind oral zu verabreichende Präparate mit langer Wirkdauer (retard). Aufgrund ihres deutlich verzögerten Wirkeintritts (Maximum erst nach 60–90 min!) werden zur Dosisfindung oder zur Behandlung von Durch-

▼

▬ ▬

bruchschmerzen schnell oder normal freisetzende Zubereitungen mit einem schnelleren Wirkeintritt (in der Regel 20–30 min) eingesetzt. Die Gabe der Medikamente erfolgt nach einem festen Zeitschema. Mit dem Ziel der Schmerzprophylaxe richtet sich das Einnahmeintervall nach der Wirkdauer des jeweiligen Spezifikums. Die Therapie soll nach Möglichkeit stufenweise aufgebaut werden. So wird die Therapie mit Nichtopioidaanlgetika eingeleitet. Bei Insuffizienz werden sie um schwach wirkende Analgetika ergänzt. Diese werden in der Stufe III durch stark wirkende Opioide ersetzt. Co-Analgetika sind per definitionem Substanzen ohne eigenanalgetische Wirkung, können aber in Abhängigkeit vom Schmerztyp allein oder in Ergänzung der Analgetika in allen Stufen eingesetzt werden. Häufige Nebenwirkungen werden prophylaktisch behandelt. Im Therapieverlauf sind Effektivität und Toxizität engmaschig zu kontrollieren.

12.2.4 Stufe I: Nichtopioidanalgetika

Alle Substanzen dieser Stufe wirken antipyretisch, was zu einem verzögerten Erkennen von Infektionen besonders beim immunsupprimierten Patienten führen kann. Paracetamol hat eine geringe analgetische Potenz; es geht Interaktionen mit zahlreichen palliativmedizinisch relevanten Substanzen ein. Metamizol ist oral, rektal und i.v. verfügbar. Es hat eine gute analgetische Potenz. Nachteilig ist seine kurze Wirkdauer von 4 h. Die allergisch-toxische Agranulozytose ist ein sehr seltenes Ereignis. Letalität und Mortalität sind unter Metamizol sicher nicht größer als unter den nichtsteroidalen Antiphlogistika, zumal gerade viele urologische Patienten zu der Hochrisikogruppe für die Entwicklung gravierender Nebenwirkungen gehören: ▬ Magen-Darm-Trakt: Erhebliche Zunahme der Nebenwirkungen bei Gastritis-/Ulkusanamnese, höherem Alter, bei Kortikoid- oder ASS-Komedikation. Hier ist die Indikation sorgfältig zu überprüfen und eine Prophylaxe mit einem PPI durchzuführen. ▬ Niere: Erhebliche Zunahme der Nebenwirkungen bei höherem Alter, vorbestehender Nierenerkrankung, arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz, Flüssigkeitsdefizit, Gabe von Diuretika, ACE-Hemmern oder Gentamycin-Aminoglykosiden. Bereits eine einmalige Gabe kann bei Prädisponierten zum akuten Nierenversagen führen, wobei auch eine kumulative Toxizität möglich ist. Wichtig ist, dass schwerwiegende Nierenschädigung mit einem normalen Urinstatus vergesellschaftet sein kann.

185 12.2 · Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen

▬ Leber: Zunahme der Nebenwirkungen bei vorbestehender Schädigung, wobei hier eine synergistische Wirkung mit anderen Substanzen häufig ist. ▬ ZNS (delirante Syndrome): Zunahme der Nebenwirkungen bei höherem Alter, Exsikkose und Fieber.

12.2.5 Stufen II und III: Opioidanalgetika

Wirkung und Nebenwirkung Opioide sind in der Therapie tumorbedingter Schmerzen unverzichtbar. Auch wenn sie keine Organtoxizität aufweisen, so haben besseres Wissen um die pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften der einzelnen Substanzen sowie um den Einfluss genetischer Variablen auf Verträglichkeit und Wirksamkeit von Opioiden zur Einsicht geführt, dass Morphin zwar Referenzsubstanz ist, im klinischen Alltag aber doch mehr als ein Opioid gebraucht wird. Sie stellen die Rationale für einen Opioidwechsel bei unzureichender Analgesie trotz erheblicher Dosissteigerung oder bei intolerablen Nebenwirkungen dar. Wesentliche Nebenwirkungen einer Opioidtherapie sind: ▬ Übelkeit und Erbrechen (Inzidenz 60% initial, dauerhaft 4 g/Tag wirksam, wobei schnelle i.v.-Gaben obsolet sind. Butylscopolamin [ED 10–20 mg s.c./i.v.) ist oral unwirksam und wird rektal bis zu 30% resorbiert. Es verursacht Obstipation, Tachykardie, Akkomodationsstörungen und Xerostomie. Vorsicht ist geboten bei Engwinkelglaukom und/oder Krampfneigung. Als transdermales System steht Scopolamin (1 Pflaster setzt 0,5 mg in 72 h frei) zur Verfügung. Kortikosteroide wirken vermutlich durch Reduktion des begleitenden Ödems indirekt analgetisch. Knochenschmerzen Alle Bisphosphonate ab der 3. Generation wirken analgetisch bei Knochenschmerzen. Die Auswahl der Substanz richtet sich nach individuellen (Nierenfunktion?) sowie praktischen Überlegungen (orale Gabe, kurze oder lange Infusionsdauer). Eintritt der analgetischen Wirkung lange vor Nachweis einer Resklerosierung vermutlich durch Suppression von an der Nozizeption beteiligten Immunmediatoren. 12.2.7 Besondere Situationen

in der Schmerztherapie Wechsel des Applikationsweges

12

Bei Schluckunfähigkeit oder schweren Resorptionsstörungen stehen als nicht invasive Applikationswege der rektale (zumeist nur kurzfristig gut akzeptiert) oder der transdermale (Beachtung der Trägheit dieses Systems) zur Verfügung. Bei vorhandenem stabilem venösem Dauerzugang (z. B. Port) kann dieses auch im ambulanten Bereich zur Schmerztherapie verwandt werden. Gut praktikabel ist aber auch der für fast alle Substanzen mögliche subkutane Weg, wobei die Liegedauer einer kleinkalibrigen Venenverweil-, Butterfly- oder auch Spezialkanüle mehrere Tage beträgt. Ihre Fixierung mit einem Transparentverband erlaubt eine gute Beobachtung. Steht eine analgetisch effektive Substanz nicht zur parenteralen/subkutanen Gabe zur Verfügung (z. B. Gabapentin, Carbamazepin oder Dexamethason), so ist nach Alternativen zu suchen (z. B. Clonazepam oder Ergenyl) und auf mögliche Entzugserscheinungen sorgfältig zu achten. Bei Wechsel des Applikationsweges sind die jeweiligen Bioverfügbarkeiten sowie ihre Modifikationen durch Organfunktionseinbußen zu berücksichtigen.

Wechsel des Opioids Insuffiziente Analgesie trotz rascher Dosissteigerung und/ oder intolerable Nebenwirkungen trotz adäquater Nebenwirkungsprophylaxe sind heute eine sichere Indikation

zum Opioidwechsel. Hierbei stellen die aus Vergleichsstudien extrahierten Äquivalenzdosen nur Näherungswerte dar, die im Einzelfall deutlich unter- oder überschritten werden können. Von daher wird die rechnerisch ermittelte Dosis um 30–50% gesenkt, auf Einzeldosen entsprechend der Wirkdauer der neuen Substanz aufgeteilt und dann möglichst mit normal freisetzenden Zubereitungen des Wechselopioids die erforderliche Dosis neu titriert. Die Wahl des Wechselopioids kann sich derzeit nur an den Daten zur Indikationsbegrenzung bei Organfunktionen und auf die klinische Evidenz der Überlegenheit einzelner Substanz bei neuropathischen Schmerzen orientieren. Dennoch sind 70% aller Wechsel erfolgreich.

Durchbruchschmerzen Durchbruchschmerzen, definiert als unter ansonsten suffizienter Analgesie auftretende Schmerzen, können sowohl bewegungsinduziert – dann zumeist nozizepetiver Schmerztyp – als auch paroxysmal – dann zumeist neuropathischer Schmerztyp – auftreten. Während letzterer sich zumeist mit Antikonvulsiva gut einstellen lässt, erfordert der bewegungsabhängige Durchbruchschmerz die zusätzliche Gabe einer normal freisetzenden Zubereitung eines Opioids. Als Orientierung für die Dosierung der Bedarfsmedikation gilt: Tagesdosis retard Opioid : 6 = Einzeldosis der Bedarfsmedikation Gerade bei Instabilität des Skelettsystems sind die für eine schmerzarme Mobilisierung erforderlichen Dosen so hoch, dass diese oft trotz der Verordnung von Orthesen und anderen Hilfsmitteln nicht gelingt.

12.3

Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes

12.3.1 Nausea und Emesis

Zur Therapie von zytostatika-/radiotherapieinduzierter Nausea/Emesis wird auf die entsprechenden Leitlinien verwiesen. Sie sind nicht Gegenstand palliativmedizinischen Grundwissens.

Definition Nausea und Emesis sind zwei verschiedene Symptome mit jeweils eigenen Pathomechanismen, die jedoch gemeinsame Schnittstellen und Effektororgane aufweisen und sich wechselseitig verstärken können. Erbrechen ist ein komplizierter Vorgang, bei dem eine initiale Magenatonie von einer Retroperistaltik gefolgt wird. Erst die Kontraktion der Bauch- und Thoraxmuskulatur führt jedoch zum Vorgang des Erbrechens. Das Brechzentrum hat Afferen-

189 12.3 · Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes

zen aus den Vestibulariskernen, dem Vagus, dem Kortex und der Chemotriggerzone am Boden des 4. Ventrikels. Die Chemotriggerzone erreichen Endo- und Exotoxine zum einen hämatogen, sie hat aber auch Afferenzen aus dem Nucleus tractus solitarii, dem Brechzentrum und übergeordneten kortikalen Strukturen. Deutlichste Hinweise auf die Pathogenese liefert die sorgfältige Anamnese, gestützt auf die Ergebnisse der klinischen Untersuchung, erweitert um wenige laborchemische Daten. Bildgebende Verfahren und laborchemische Untersuchungen dienen der Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose.

Therapieprinzipien Wenn immer möglich, sollte eine kausale Therapie erfolgen, z. B. Korrektur der metabolischen Entgleisung, Radiatio des Neurocraniums, falls möglich Absetzen auslösender Medikamente, Opioidwechsel. Da auch für Nausea und Emesis das biopsychosoziale Modell Gültigkeit besitzt, müssen stets alle Therapieoptionen einschließlich der psychologischen Verfahren mit in Betracht gezogen werden. Die symptomatische Behandlung mit Medikamenten erfolgt pharmakologisch, d. h. die Auswahl der Substanz wird so getroffen, dass ihr Wirkprofil mit dem Pathomechanismus korreliert. Klinisches Bild und pharmakologische Therapie ▬ Eine Irritation der Area postrema durch hämatogene Exo- (Medikamente wie Zytostatika, Antibiotika, Opioide, Clonidin, Digoxin) oder Endotoxine (Hyperkalziämie, Hyponatriämie, Urämie, Ammoniak) verursacht zumeist ganztägige Nausea. Oft ist das auslösende Agens eruierbar, weitere Hinweise geben zusätzliche Begleitsymptome/Nebenwirkungen. Wirksame Substanzen sind hier Haloperidol 0,5–1 mg in 8-stündlicher (besonders bei opioidinduzierter Genese), Metoclopramid 10–20 mg in 8-stündlicher (bei gleichzeitiger Hypomotilität im oberen Gastrointestinaltrakt), Promethazin 5–25 mg in 8-stündlicher Gabe oder Levomepromazin1–1,5 mg (zusätzlich auch sedierend, anxiolytisch und prokinetisch). 5-HT3-Blocker mit oder ohne Kortikosteroide sind bei zytostatika-/radiotherapeutisch induziertem Erbrechen entsprechend dem emetogenem Potenzial des jeweiligen Protokolls indiziert. ▬ Gastrale/ösophageale Reizung durch Stressulkus/ -gastritis, Medikamente (NSAR ± Steroid) oder bei Refluxerkrankung führt dominant zu postprandialem Erbrechen mit präprandialer Übelkeit. Hier sind Protonenpumpenhemmer, ggf. in Kombination mit Prokinetika und/oder Sucralfat, wirksam. ▬ Gastrointestinale Hypomotilität tritt auf bei einer zentralen Regulationsstörung (Hirndruck, Metasta-

▬

▬

▬

▬

sen, Opioide), einer peripher neuronalen Schädigung (metabolisch/toxische/autonome/paraneoplastische Neuropathie) oder auch einer Deafferenzierung (Operation, Tumorinfiltration der Plexus/des Ganglion coelicaum). Reflektorisch wird sie beobachtet bei Entzündungen oder Peritonealkarzinose, mechanisch bei tumorbedingter Kompression. Sie ist Nebenwirkung zahlreicher Medikamente (z. B. Opioide, Sekretionshemmer, Anticholinergika). Nausea tritt bei diesen Patienten in der Regel nicht ganztägig, sondern in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme auf. Charakteristischerweise führt Erbrechen nach langem Intervall häufig zur Besserung der Symptome. Oft finden sich begleitend Obstipation und weitere Zeichen einer Neuropathie. Prokinetisch wirksam sind Metoclopramid 30–60 mg/Tag (präprandial), Domperidon 30 mg/Tag (präprandial), Erythromycinbase 600 mg/Tag (nur bei Magenentleerungsstörung, Bindung an Motilinrezeptoren). Reizung der Vestibularkerne kann durch Exo-/Endotoxine, Tumorinfiltration, Doppelbilder oder auch eine schwere Ataxie hervorgerufen werden. Nausea/ Emesis sind hier zumeist bewegungsinduziert und bessern sich gelegentlich durch Erbrechen. Häufig besteht ein Begleitschwindel. Bei Doppelbildern oder Ataxie als Auslösern besteht oft während des Schlafes keine Nausea. Therapeutisch kann hier Dimenhydrinat (50–100 mg 8-stündlich p.o. rektal, i.v.) eingesetzt werden. Neben seiner sedierenden Wirkung muss bedacht werden, dass es die prokinetische Wirkung von Metoclopramid aufhebt. Bei einer Reizung des Brechzentrums dominiert oft das Erbrechen, und es bestehen deutliche vegetative Begleitreaktionen. Oft lassen sich Triggermechanismen oder auch Medikamente (zumeist bei Überdosierung) ausmachen. Auch hier wirkt Dimenhydrinat. Sind intrazerebrale Strukturen gereizt wie z. B. bei einer Meningiosis carcinomatosa oder bei intrazerebraler Druckerhöhung, so bestimmt ein schwallartiges (Nüchtern-)erbrechen bei oft fehlender Nausea das klinische Bild. Therapie der Wahl ist dann Dexamethason (hoch beginnen, z. B. 8 mg 8-stündlich und bis zur Erhaltungsdosis senken). Unterstützend wirken eine Oberkörperhochlagerung sowie die Restriktion eines möglichen Infusionsvolumens. Mannit und Diuretika sind wenig bis gar nicht wirksam und bringen nur die Gefahr zusätzlicher Elektrolytverschiebungen und verursachen Durstempfinden. Psychisch getriggert werden Nausea und oder Emesis im Rahmen von Angststörungen oder auch antizipatorisch bei Chemotherapie. Zusätzliche Triggerfaktoren wie olfaktorische, gustatorische und sensorielle unangenehme Reize lassen sich oft ausmachen. Diese zumeist situationsgebundenen Symptome sind häufig

12

190

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

therapierefraktär. Geeignete Substanzen sind hier die Benzodiazepine, bei deutlicher Somatisierung auch die Serotoninreuptakehemmer oder atypische Neuroleptika (z. B. Olanzapin).

12.3.2 Obstipation

Definition Die Prävalenz von Obstipation, definiert als harte und schmerzhafte Defäkation mit reduzierter Frequenz und/ oder Menge, beträgt 90% der Tumorpatienten mit und 40% ohne Opioidgabe. Eine akut aufgetretene Obstipation bedarf der sorgfältigen diagnostischen Abklärung zum Ausschluss einer spinalen Läsion oder Obstruktion.

12

Pathophysiologie Eingeschränkte körperliche Bewegung, veränderte Ess- und Trinkgewohnheiten, ungewohnte Defäkationsbedingungen verstärken die zumeist multifaktorielle Obstipation beim Tumorpatienten. Bei den metabolischen Entgleisungen sind in erster Linie Dehydrierung, Hyperkalziämie, Hypokaliämie sowie Urämie zu nennen. Anticholinerge Substanzen und Opioide hemmen Motilität und Sekretion. Strukturelle Veränderungen am Darm bis hin zur mechanischen Obstruktion äußern sich primär als Obstipation. Aber auch eine Depression kann zu einer relevanten Obstipation führen. Neuronale Dysfunktion, z. B. Rückenmarkkompression, Plexopathie, autonome oder paraneoplastische Neuropathie dürfen als Ursache einer schwerwiegenden Motilitätsstörung nicht außer Acht gelassen werden, zumal sie Ursache für oft wechselnde Subileuszustände sind. Obstipation ist keineswegs ein harmloses Symptom, es kann Inappetenz, Übelkeit, Schmerzen, Erbrechen und Luftnot verursachen oder fördern und letztlich der Ausgangspunkt für einen Ileus sein. Therapieprinzipien Herstellung alter Stuhlgewohnheiten, Erhöhung der Trinkmenge sowie Bewegungssteigerung sind zwar sinnvolle, nicht immer aber realisierbare Grundmaßnahmen. Gleiches gilt für die Sanierung von Hämorrhoiden oder anderen Pathologika im Analbereich sowie das Absetzen verursachender Medikamente. Ballaststoffreiche Nahrung oder Quellmittel sind nur indiziert, wenn die tägliche Trinkmenge auf mindestens 3 l erhöht wird, was für die meisten Tumorpatienten aber nicht möglich ist. Hausmittel wie sennesblätterhaltige Abführtees oder Früchtewürfel können gefährliche Elektrolytverschiebungen verursachen. Ist Obstipation eine regelhaft auftretende Nebenwirkung erforderlicher Medikamente, so muss die Therapie stets prophylaktisch erfolgen (Beispiel Opioide).

Therapie mit Laxanzien Osmotisch wirkende Substanzen sind die Basis jeder laxativen Therapie. Macrogole sind isoosmolar, bei Ersteinnahme erfolgt der Wirkeintritt nach ca. 48 h, ansonsten nach 8–12 h. Sie werden unverändert ausgeschieden und haben die zur Flatulenz führende Laktulose abgelöst. Ist ihre alleinige Gabe insuffizient, werden ergänzend Irritanzien wie Natrium-Picosulfat oder Bisacodyl gegeben. Die durch diese Kombination mögliche Dosiseinsparung hilft, Nebenwirkungen wie Bauchkrämpfe und Diarrhoen zu verhindern. Die ergänzende Gabe von Gleitmitteln (Parafin) ist bei schlechter Bauchpressefunktion hilfreich. Rektale Laxanzien stellen nie eine Dauerlösung dar, stets sind parallel orale Laxanzien zu geben. In der Akutsituation sind bei gefülltem Rektum und hartem Stuhl Glycerin-Suppositioren, bei weichem Stuhl Bisacodyl-Suppositorien zu bevorzugen. Nur bei leerem Rektum, aber gefülltem Kolon sind Klysmen oder hohe Einläufe indiziert. Experimentelle Ansätze stellen die Gabe von Erythromycin (Beschleunigung der Kolontransitzeit) und Misoprostol (Verkürzung der orozäkalen Transitzeit und Förderung der intestinalen Sekretion) dar. Als Drastikum muss Amidotrizoat (orales Kontrastmittel) mit einem Wirkeintritt nach 2 h gelten. Obstipation ist keineswegs ein harmloses Symptom. Neben Übelkeit und Erbrechen verursacht es Schmerzen, Blähungen, Völlegefühl, Luftnot, Inappetenz und sekundär Gewichtsverlust. Als Komplikationen treten Pseudodiarrhö, Gewichtsverlust, Ileus, Perforation und Harnverhalt auf. 12.3.3 Ileus im weit fortgeschrittenen

Tumorstadium In fortgeschrittenen Stadien einer Tumorerkrankung kommt es bei ca. 3% aller onkologischen Patienten zum Ileus. In der Literatur beträgt seine Prävalenz bei Ovarialkarzinomen 42%, bei Kolonkarzinomen 24%. Bezüglich der Lokalisation ist bei ca. 2/3 der Patienten der Dünndarm, bei jedem 5. Patient Dünn- und Dickdarm betroffen. An der Pathogenese einer mechanischen Obstruktion sind nicht tumorbedingte Faktoren (z. B. Bridenbildung, Vovolusbildung) bei der Hälfte der Patienten mit gastrointestinalen Tumoren beteiligt, bei gynäkologischen Tumoren ist dieser Anteil geringer als 10%. Als neuronale Ursachen einer Darmlähmung kommen Tumorinfiltrationen des Plexus coeliacus und intrazerebrale Metastasierung ebenso in Frage wie eine paraneoplastische Neuropathie oder eine paraneoplastische Pseudoobstruktion. Eine Linitis carcinomatosa führt zu einem funktionellen Ileus. Leitsymptome des Ileus sind neben Schmerzen auch Übelkeit und vor allem Erbrechen bis hin zum Miserere. Im Gegensatz zum akuten Abdomen bei Peritonitis und

191 12.4 · Symptome des Respirationstraktes

Perforation oder beim akuten Briden- bzw. Ischämieileus treten bei der malignen Obstruktion Kreislaufdysregulationen selten auf, auch fehlt hier der akut lebensbedrohliche Charakter. Somit können zunächst antiödematöse (Kortikoide hochdosiert) und prokinetische (Prokinetika und Laxanzien) Maßnahmen zur Behebung der Darmlähmung angewandt werden. Bleiben diese ineffektiv, so müssen die operativen Optionen geprüft werden. ▬ Relative Kontraindikation für ein operatives Vorgehen sind schlecht kontrollierte weitere Symptome, weitere asymptomatische ausgedehnte Tumormanifestationen, schlechter Allgemeinzustand, schlechter Ernährungszustand/Kachexie, vorausgegangene Radiatio im Abdomen/Becken. ▬ Absolute Kontraindikation sind in situ nachgewiesene diffuse Metastasierung, Motilitätsprobleme durch diffuse Peritonealkarzinose, diffuse tastbare Tumormassen sowie ein massiver schnell nachlaufender Aszites. Bei gegebener Inoperabilität müssen konservative Therapieregimes initiiert werden mit dem Ziel, dem Patienten die Lebensqualität zu erhalten. Da Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen und Koliken Folge der Überdehnung des Darmes durch Ingesta und intestinale Sekretion sind, kommt der antisekretorischen Therapie eine Schlüsselfunktion zu. Die antisekretorische Wirkung von Scopolamin und N-Butylscopolamin setzt nach 2–3 Tagen ein und ist mit allen Nebenwirkungen dieser Substanzgruppe behaftet. Alternativ mit vermutlich höherer antisekretorischer Potenz und einem Wirkbeginn nach 2–4 h ist Octreotid in Dosierungen ab 8-stündlich 100–200 μg s.c. oder i.v. wirksam. Es hat klinisch so gut wie keine Nebenwirkungen, ist allerdings mit dieser Indikation nicht zugelassen. Analgetisch sind parenteral appliziert Opioide bei Dauerschmerzen, u. U. ergänzt durch Metamizol oder N-Butylscopolamin oder auch Kortikoide bei Koliken indiziert. Als Antiemetika sind Substanzen mit fehlender prokinetischer Aktivität geeignet, z. B. Dimenhydrinat oder Haloperidol oder auch andere Neuroleptikaderviate. Besonders bei Refluxsymptomatik sollten Protonenpumpenhemmer und/oder Sucralfat zusätzlich geben werden. Es ist wichtig, für den Einzelfall zu titrieren, wo das Idealmaß des zu infundierenden Volumens liegt, das einerseits hoch genug ist, um Exsikkosesymptome (zumeist Opioidtoxizität bei reduzierter renaler Clearance) zu vermeiden, andererseits niedrig genug ist, um Erbrechen in einem tolerablen Rahmen (maximal 2-mal täglich) zu halten. Eine total perenterale Ernährung wird von keinem Patienten in dieser Situation toleriert. Die orale Nahrungskarenz erfordert zum einen eine hochfrequente und phantasiereiche Mundpflege (Lutschen gefrorener Obststückchen, Säfte etc.), zum anderen auch eine ausgezeichnete psychologische Begleitung (Stichworte: Verhungern, Verdursten, soziale Funktion der Mahlzeiten). Ist dem

Patienten die Option, Flüssigkeiten zu sich zu nehmen, sehr wichtig, stellt die Anlage einer auf Ablauf gestellten perkutanen Gastrostomiesonde (großlumig!) oder in Einzelfällen auch einer Kaderfistel eine Alternative dar. Häufig lassen sich diese Verfahren bei den Patienten jedoch nicht durchführen (z. B. Peritonealkarzinose, ausgedehnter Aszites, Zustand nach Gastrektomie). Die dauerhafte Verwendung einer nasogastralen Sonde gilt heute als obsolet, da sich mit den oben genannten Maßnahmen Miserere zuverlässig verhindern lässt. Die Überlebenszeit kann bei guter Lebensqualität in dieser Situation wenige Tage bis mehrere Wochen, in Einzelfällen sogar Monate betragen.

12.4

Symptome des Respirationstraktes

12.4.1 Dyspnoe

Definition Dyspnoe ist das subjektive Gefühl erschwerter Atmung (Lufthunger). Es korreliert nicht mit Atemfrequenz oder Laborparametern. Seine Prävalenz beträgt 48–60% aller Tumorpatienten und hängt stark von Tumorart (Bronchialkarzinome am häufigsten) und Erkrankungsstadium (70% in den letzten Lebenswochen, 80–90% in den letzten 24 h) ab.

Pathophysiologie, Klinik, Therapie Dyspnoe ist beim Tumorpatienten zumeist multifaktoriell bedingt. Dennoch kann es sinnvoll sein, sich die zugrunde liegenden Pathomechanismen zu verdeutlichen, da sich hieraus Behandlungskonsequenzen ergeben können. Wie bei keinem anderen Symptom ist es bei der Dyspnoe wichtig, stets kausale Therapieoptionen (z. B. antibiotische Therapie, Eröffnung verlegter Atemwege, Blutstillung, Radiatio, Pleurapunktion, Pleurodese etc.) zu bedenken. ▬ Eine Restriktions-/Diffusionsstörung wird verursacht durch Lungenmetastasen, Pneumektomie, Lungenemphysem, Strahlenfibrose, Silikose, Pneumonie, Pleuraerguss oder auch Lymphangiosis carcinomatosa. Sie ist durch eine Ruhe- und Belastungsdyspnoe sowie durch periphere Zyanose und Müdigkeit gekennzeichnet. Selbst das Sprechen ist oft schwierig. ▬ Bei chronischer Dyspnoe so ist eine Kombination aus Opioid, Benzodiazepin und/oder Neuroleptikum wirksam. Es gibt Hinweise, dass nicht retardierte Opioide u. U. auch die parenterale Applikationsweise antidyspnoeisch wirksamer sind. Das Dosisintervall wird von der Klinik bestimmt. Bei einem opioidvorbehandelten Patienten muss die Dosis zur Erzielung des antidyspnoeischen Effektes um mindestens 30%

12

192

12

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

gesteigert werden. Beim opioidnaiven Patient beträgt die Morphinstartdosis 1–2,5 mg s.c., i.v., p.o. Benzodiazepine und/oder Neuroleptika sollten ergänzend angewandt werden. Typische Eingangsdosierungen sind hier z. B. Lorazepam Expedit ab 1–2,5 mg s.l. bzw. Promethazin ab 0,5 mg p.o. Glukokortikoide sind bei einer Lymphangiosis gelegentlich wirksam. Die Punktion eines relevanten Pleuraergusses sollte immer angestrebt werden. Bei ausreichender Lebenserwartung kann eine Pleurodese ein rasches Nachlaufen verhindern. In fortgeschrittenen Stadien ist die Anlage einer dauerhaften Pleurodrainage sinnvoll. Sauerstoffgaben sind selten effektiv und tragen oft zur Verschlechterung der Lebensqualität bei (trockene Schleimhäute, Durstgefühl, Gebundenheit an O2-Zufuhr). Erfolgen sie dennoch, so bedarf ihre Wirkung der sorgfältigen Überprüfung. ▬ Eine Obstruktion entsteht infolge bronchialer Hypersekretion, Stimmbandparese, Bronchospastik sowie endo- oder exoluminärer Verlegung großer Atemwege. Sie weist ein verlängertes Exspirium auf und ist zumeist wenig belastungsabhängig. Zur antisekretorischen Therapie eignen sich Butylscopolamin ab 10–20 mg s.c., i.v. 8–12-stündlich, Scopolamin (1–2 transdermale Systeme alle 72 h wechseln) oder Glycopyrronium (0,2 mg s.c., i.v. 6-stündlich) Nur bei nachgewiesener Spastik sind inhalative und/ oder systemische β-Sympathomimetika mit und ohne Kortikosteroide indiziert. Da sie nicht nebenwirkungsarm sind, bedarf ihre Wirksamkeit der Überprüfung. Sauerstoffgaben sind nicht sinnvoll und gelegentlich sogar kontraproduktiv (CO2-Retention). ▬ Ein Ventilations-/Perfusions-Mismatch bildet sich bei einer ausgeprägten Lungenmetastasierung, bei großen primären Lungentumoren oder auch bei Lungenembolie (n). Auffällig ist eine geringe bis fehlende Ruhe- im Gegensatz zu der ausgeprägten Belastungsdyspnoe. Wichtig ist es, die Aktivitäten des täglichen Lebens möglichst atemarbeitssparend zu planen und durchzuführen, da es unter Belastung zu einer Zunahme des Rechts-links-Shunt-Volumens kommt (in Ruhe 30, bei Belastung 70–80%). In diesen Fällen kann eine O2Gabe vor Belastung sinnvoll sein, sollte dennoch nicht automatisch erfolgen. Die medikamentöse Therapie erfolgt analog der einer restriktiven Ventilationsstörung. ▬ Eine psychogene Dyspnoe ist zumeist mehr situationsals belastungsgekoppelt. Zusätzlich finden sich häufig Zeichen von Angst, Depression oder Somatisierung. Pyschotherapeutische (Kurz-)interventionen sind hier sehr hilfreich. Oft müssen jedoch Psychopharmaka eingesetzt werden. Hierbei ist zu bedenken, dass die anxiolytische Wirkung von Antidepressiva erst nach 2–3 Wochen vorhanden ist. Von daher müssen häufig zumindest initial Benzodiazepine eingenommen werden.

12.4.2 Husten

Definition Husten ist zunächst einmal ein Schutzreflex, der jedoch häufig chronifiziert. Seine Prävalenz beträgt in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation/-entität 29–83%. Dauerhafter Husten verursacht Kopfschmerzen, Schlafstörung, Erbrechen und Würgen. Hämoptysen werden verstärkt, es kann zu einem Analprolaps kommen. Gefürchtete Komplikationen sind Pneumothorax, Rippenfrakturen sowie bronchiale Aspiration.

Pathophysiologie Der Schutzreiz wird durch Reizung von Afferenzen nicht nur im Kopf-/Halsbereich, sondern im Gastrointestinaltrakt ausgelöst. Intrathorakale Ursachen sind z. B. tracheobronchiale Fisteln (Husten beim Schlucken), extrathorakaler Leberabszess oder Zwerchfellinfiltration (gelegentlich gleichzeitig Singultus). Husten kann auch Zeichen einer Somatisierung sein. Therapie Finden und Meiden von Auslösern sowie ausreichende Luftbefeuchtung sind basale Therapiemaßnahmen. Selbstredend müssen kausale Optionen wie die antiobstruktive und antisekretorische Behandlung ausgeschöpft werden. Für Opioide wurde eine antitussive Wirksamkeit bereits deutlich unterhalb der analgetisch erforderlichen Dosis nachgewiesen. Die antitussive Potenz der Opioide korreliert nicht mit ihrer Aktivität am μ-Rezeptor. Bei äquianalgetischer Dosierung sind Oxycodon, Hydrocodon, Codein und Dihydrocodein potenter als Morphin, Hydromorphon oder Fentanyl. Hier gilt es, die niedrigst wirksame Dosis zu finden. 12.4.3 Terminales Rasseln

Definition und Pathophysiologie Terminales Rasseln ist ein lautes, zumeist lageabhängiges Atemgeräusch, das durch Sekretretention in den großen Atemwegen bei insuffizienter Expektoration infolge von Bewusstseinseinschränkung oder Schwäche entsteht, selten auch durch eine Aspirationstracheitis. Mit einer Prävalenz von 70–90% ist es ein sicherer Prädiktor der Terminalphase.

Therapie Lagerungswechsel tragen oft erheblich zur Geräuschreduktion bei. Eine Reduktion des Infusionsvolumens wird ergänzt durch eine antisekretorische Therapie mit Rubi-

193 Literatur

nol, Scopolamin oder N. Butylscopolamin. Diese Maßnahmen verhindern lediglich ein Nachlaufen des Sekretes, bereits angeschopptes beseitigen sie nicht. Trotzdem sollte ein tracheobronchiales Absaugen tunlichst vermieden werden.

12.5

Palliative Sedierung

12.5.1 Definition

Die palliative Sedierung stellt eine therapeutische Maßnahme dar mit dem Ziel, trotz Ausschöpfens aller Therapieoptionen weiterhin unerträgliche physische und/oder psychische Symptome in einer terminalen oder finalen Erkrankungssituation durch Einschränkung des Bewusstseins zu behandeln. Sie kann geplant im Laufe sich stetig verschlechternder Symptome (z. B. chronische Dyspnoe, organische Psychosyndrome) oder ungeplant bei akuten, anderweitig nicht beherrschbaren Situationen (z. B. akute Blutung, Erstickungsanfall) eingeleitet werden. Sie bedarf des informierten Konsenses des zustimmungsfähigen Patienten bzw. der Person des Vertrauens und des Behandlungsteams. Eine personelle Begleitung des Patienten und seiner Angehörigen ist zwingend.

12.5.2 Besonderheiten

Eine palliative Sedierung führt nicht notwendigerweise zu einem Verlust der Sinneswahrnehmungen wie Hören, Sehen, Riechen, Schmecken, Fühlen. Sie erlauben einen Zugang auch zu dem bewusstseinseingeschränkten Patienten, was für viele Angehörige die Situation erträglicher macht. Diese Art der Kommunikation kann auch einen entscheidenden Beitrag zur Wahl der zum Erreichen des Behandlungszieles erforderlichen Sedierungstiefe leisten. Es ist wichtig, dass vorbestehende Maßnahmen zur Symptomkontrolle (z. B. antiemetische und analgetische Maßnahmen) fortgesetzt und nach Möglichkeit Medikamente, deren Absetzen zu einem Entzugssyndrom führt, weiter gegeben werden.

12.5.3 Medikamentöse Sedierung

Im Wesentlichen stehen 3 Stubstanzgruppen zur Sedierung zur Verfügung, die nach Bedarf oder kontinuierlich, einzeln oder in Kombinationen appliziert werden können. Auswahlkriterien sind dabei sowohl das Wirkspektrum als auch mögliche Kontraindikation der Substanzen. Ist ein stabiler venöser Zugang vorhanden, so kann dieser genutzt werden, anderenfalls ist die subkutane Applikation Methode der Wahl.

▬ Benzodiazepine wirken sedierend, anxiolytisch, muskelrelaxierend und in hohen Dosen auch myotonolytisch. Ihre antikonvulsive und co-analgetische Wirkung ist von besonderem Wert, wenn der Patient zuvor mit oralen Antikonvulsiva eingestellt war oder er trotz bestehender Krampfneigung krampfschwelllensenkende Substanzen (z. B. Haloperidol bei organischem Psychosyndrom) erhalten soll. Benzodiazepine verstärken die opioidinduzierte Atemdepression und sind so bei Dyspnoe unverzichtbar. Grundsätzlich sind alle Benzodiazepinderivate (Midazolam, Lorazepam, Clonazepam, Diazepam) anwendbar. Hier werden Wirkeintritt, Wirkdauer und Applikationsmodus die Wahl des Spezifikums bestimmen. ▬ Neuroleptika wirken sedierend, anxiolytisch, antiemetisch und antipsychotisch. In Abhängigkeit von der Ausgangsposition können sich ihre krampfschwellensenkende Wirkung, ihre Fähigkeit extrapyramidal motorische Symptome zu verstärken oder auszulösen und die Muskelspastik verstärkende Potenz als problematisch erweisen. Von daher bedürfen diese Patienten sorgfältiger klinischer Überwachung. Geeignete Substanzen sind Levomepromazin, Prometazin, Haloperidol und Melperon. ▬ Opioide wirken analgetisch, anxiolytisch, antidyspnoeisch und antitussiv. Ihre sedierende Wirkung ist begrenzt und unterliegt einer deutlichen Tachyphylaxie. Grundsätzlich eignen sich alle Opioide, wobei bei aktueller oder zu erwartender Niereninsuffizienz Morphin vermieden werden sollte. Frühzeichen einer Toxizität sind einschießende, sicher auch schmerzhafte Myoklonien. Die Erstgabe von Opioiden bei Einleitung einer Sedierung erfordert immer eine prophylaktische Antiemese und eine Kontrolle der Miktion (Harnverhalt ist eine häufige Nebenwirkung von Opioiden).

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12

194

12

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

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13 Uroonkologie beim älteren Patienten C. Friedrich, S. Krege, U. Wedding L. Pientka

13.1 Einleitung

– 195

13.2 Komorbidität

– 195

13.3 Funktionelle Kapazität

– 197

13.4 Operatives Vorgehen im Alter – 199 13.5 Chemotherapie im Alter – 199 13.6 Strahlentherapie im Alter – 200

13.1

Einleitung

Mit Ausnahme der Hodentumoren stellen urologische Malignome typische Erkrankungen des höheren Lebensalters dar. Das Spektrum dieser malignen Erkrankungen reicht dabei von sehr langsamen Verläufen ohne klinisch relevante Auswirkungen auf Morbidität oder Mortalität bis zu aggressiven Erkrankungen mit erheblichen Konsequenzen. In der Behandlung älterer Patienten gilt es, die Konsequenzen einer Therapie gegen den natürlichen Verlauf der Erkrankung unter Berücksichtigung der individuellen Belastbarkeit und Prognose sowie der Patientenpräferenzen abzuwägen. Wesentliche Fragen, die es vor einer Therapieentscheidung zu beantworten gilt, sind: ▬ Ist die Tumorerkrankung für den Patienten in Bezug auf die Lebenserwartung limitierend? ▬ Ist die Tumorerkrankung in Bezug auf die Lebensqualität des Patienten limitierend? ▬ Verbessert die Therapie die Lebensqualität oder Lebenserwartung? ▬ Stehen die Therapie(neben)wirkungen in einem angemessenen Verhältnis zum Therapienutzen?

13.2

Komorbidität

13.2.1 Bedeutung der Komorbidität

Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz der Komorbiditäten an. In den Surveillance, Epidemiology and End-Result-Program (SEER)-Studien des National Insti-

tute on Aging (NIA) und des National Cancer Institute (NCI) betrug die Rate an Komorbiditäten bei den 55- bis 64-Jährigen 2,9, bei den 65- bis 74-Jährigen 3,4 und bei den >74-Jährigen 4,2. Ähnliche Daten wurden für Europa vom Eindhovener Krebsregister an 34.000 Tumorpatienten erhoben. Ein oder mehr Komorbiditäten waren bei 12% der 5%) charakterisiert. Hinweis

I

I

Beweisend für ein Nebennierenrindenkarzinom in Abgrenzung zu einem Nebennierenrindenadenom sind einzig die organübergreifende Ausdehnung mit invasivem Wachstum in umliegende Organe sowie der Nachweis von Fernmetastasen.

Metastasen finden sich in abnehmender Reihenfolge in Leber und Lunge, Lymphknoten und Peritoneum, Knochen, ZNS, Pleura, Nieren und kontralateraler Nebenniere. Differenzialdiagnostisch sind maligne Phäochromozytome sowie Metastasen anderer Tumoren zu diskutieren. Insbesondere bei ausgedehnt wachsenden Tumoren mit Infiltration mehrerer Organe kann die primäre Zuordnung des Karzinoms schwierig sein. Hier müssen auch neuroendokrine Karzinome des Gastrointestinaltrakts sowie Nierenzellkarzinome bedacht werden. Hinweise für ein Phächromozytom oder ein neuroendokrines Karzinom ergeben sich bei positivem Nachweis von Chromogranin A in der Immunhistochemie, bei Nierenzellkarzinomen ist der Marker Vimentin negativ. ! Cave

15

Eine Feinnadelpunktion zur differenzialdiagnostischen Abklärung wird bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom aufgrund der beschriebenen Verschleppung maligner Zellen entlang des Stichkanals sowie der unsicheren Beurteilung nicht empfohlen.

15.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

Während auf histopathologischen Markern beruhende Scores wie der nach Weiss et al. (1989; ⊡ Tab. 15.2) eine gewisse Korrelation mit der Dignität des NN-Tumors zeigen, ist die individuelle Zuordnung eines Tumors hiermit nur unsicher möglich. Auch konnte bisher kein geeigneter molekularer Marker identifiziert werden.

⊡ Tab. 15.2. Diagnostischer Score für das Nebennierenrindenkarzinom. (Nach Weiss et al. 1989) Kriterium

Grad

Punktwert

Kernatypien

Moderat bis stark

1

Mitosen

>5/50

1

Atypische Mitosen

Nachweisbar

1

Klare Zellen

3 maligne.

15.3

Diagnostik

15.3.1 Basisdiagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung Die Anamnese konzentriert sich auf klinische Symptome aufgrund eines Hormonexzesses bei den etwa 60% funktionell aktiven Nebennierenrindenkarzinomen. Hinweis

I

I

Aufgrund der Dedifferenzierung des Tumors kann möglicherweise die Hormonausschüttung nur gering und damit die Klinik milde ausgeprägt sein.

Am häufigsten findet sich ein Hyperkortisolismus mit rascher Entwicklung von Muskelschwäche, Stammfettsucht, Hautatrophie, Stria rubrae, Hypertonus, Diabetes mellitus, Virilisierung und psychiatrischen Symptomen. Ein Androgenexzess führt bei der Frau zu Virilisierung sowie Menstruationsstörungen und Brustatrophie, ist beim Mann dagegen häufig asymptomatisch. Die seltenere autonome Östrogensekretion kann beim Mann eine Gynäkomastie und Hodenatrophie bedingen, bei der Frau Zyklusstörungen und Spannungsgefühl in der Brust. Der Exzess an Sexualhormonen steht bei Kindern häufig im Vordergrund mit Entwicklung einer Pubertas praecox. Der sehr seltene Hyperaldosteronismus ist durch einen Hypertonus verbunden mit einer Hypokaliämie charakterisiert. Hormoninaktive Nebennierenrindenkarzinome fallen meist erst durch die lokal verdrängende Wirkung des Tumors auf, so mit Schmerzen, Völlegefühl, Verdauungsstörungen, Übelkeit und Erbrechen. Eine B-Symptomatik

233 15.4 · Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms

mit Gewichtsverlust, Fieber und Schwäche wird dagegen selten berichtet. Der zu diesem Zeitpunkt meist sehr große Tumor lässt sich häufig bereits palpieren.

Hormondiagnostik Erhöhte Serumspiegel des Androgens DHEA-S weisen bei nachgewiesener Nebennierenraumforderung auf ein malignes Geschehen hin, bei Männern sind erhöhte Serumkonzentrationen von 17β-Östradiol verdächtig auf ein Nebennierenrindenkarzinom. Zur Diagnostik eines durch das Nebennierenrindenkarzinom bedingten Hyperkortisolismus werden der niedrig dosierte Dexamethasonhemmtest, das Cortisol im 24-h-Sammelurin und Cortisol im Serum um 24 h eingesetzt, die ACTHUnabhängigkeit wird durch Bestimmung des ACTH im Plasma nachgewiesen. Bei klinischen Zeichen eines Hyperaldosteronismus werden Renin und Aldosteron bestimmt. Auch bei klinisch hormoninaktiven Nebennierenrindenkarzinomen lässt sich gelegentlich eine autonome Hormonsekretion nachweisen. Dies gilt insbesondere für die autonome Sekretion von Östrogenen bei der Frau bzw. Androgenen beim Mann sowie für die Ausschüttung von weniger wirksamen Steroidvorstufen wie 17OH-Progesteron oder Deoxycorticosteron. Aufgrund der Bedeutung als Verlaufsparameter sollten bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom daher weitere Steroide (17OHProgesteron, Androstendion, Testosteron im Serum und soweit möglich 11-Deoxykortisol und Deoxycorticosteron im Serum) bestimmt werden. Ein differenzialdiagnostisch zu diskutierendes Phäochromozytom muss durch Bestimmung der Katecholamine im 24-h-Urin oder – zunehmend verfügbar – der Metanephrine im Plasma und/oder 24-h-Urin ausgeschlossen werden.

da Nebennierenrindenadenome aufgrund eines höheren Fettanteils meist eine geringere Dichte besitzen. Eine lokale Infiltration des umliegenden Gewebes sowie Lymphknoten- oder Fernmetastasen sind deutliche Zeichen eines malignen Prozesses. Das 18FDG-PET besitzt nach den Ergebnissen retrospektiver Studien eine relativ gute Aussagekraft für die Differenzierung benigner und maligner Raumforderungen der Nebenniere, prospektive Studien stehen hierzu allerdings aus.

15.3.2 Ausbreitungsdiagnostik

Abdomielle Metastasen, insbesondere der Leber, aber auch von Lymphknoten und Peritoneum, lassen sich bei der bildgebenden Darstellung der Nebenniere miterfassen. Lungenmetastasen werden bevorzugt im CT des Thorax nachgewiesen, ZNS-Metastasen mittels CCT. Knochenmetastasen werden mittels Skelettszintigraphie dargestellt, ggf. ergänzt um eine gezielte Bildgebung der betroffenen Region. Das 18FDG-PET kann die Ausbreitungsdiagnostik sinnvoll ergänzen.

15.3.3 Target-spezifische Diagnostik

Bisher gibt es keine etablierten therapeutisch relevanten molekularen Strukturen. Zu diskutieren ist mit der Verfügbarkeit von EGF- und VEGF-Rezeptor-Antagonisten der Nachweis dieser Rezeptoren, ohne dass hierzu bisher sichere Daten existieren. Weiterhin stellt die erhöhte Expression von IGF2-Rezeptoren möglicherweise eine interessante Zielstruktur dar, ohne dass Substanzen mit einem solchen Angriffspunkt bisher verfügbar wären.

15.4

Bildgebung Eine Raumforderung der Nebenniere lässt sich mittels CT oder MRT (optimal als Chemical-shift-MRT) der Nebennierenregion nachweisen, wobei beide Verfahren unter Nutzung moderner Varianten eine ähnliche Aussagekraft besitzen. Die Tumorgröße besitzt eine besondere Bedeutung, da Raumforderungen >6 cm in 35–98% der in verschiedenen Studien untersuchten Tumoren einem Nebennierenrindenkarzinom entsprechen. Strukturelle Auffälligkeiten wie inhomogene Darstellung des Tumors, unregelmäßige Begrenzung, unregelmäßige Kontrastmittelaufnahme sowie Verkalkungen im CT weisen ebenfalls auf ein Nebennierenrindenkarzinom hin. Eine erhöhte Dichte >10 HU im »unenhanced« CT bzw. >35 HU und 12 cm, eine hohe Mitosefrequenz sowie intratumorale Hämorrhagien dar. Daten des Deutschen NebennierenrindenkarzinomRegisters deuten auf eine bessere Prognose von Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Stadium III nach adjuvanter Radiatio hin. Hinweis

I

I

Bei Patienten mit Stadium III oder Stadium II und hohem Risiko (s. oben, sowie bei Kapseleinbruch oder Verdacht auf intraoperative Tumoraussaat) sollte daher eine postoperative Strahlentherapie mit 50–60 Gy vorgenommen werden.

Unklar ist der Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit Mitotane (s. unten) nach kompletter Tumorresektion, die aufgrund der ungünstigen Prognose unserer Ansicht nach bei sicherem Nebennierenrindenkarzinom jedoch immer erfolgen sollte.

nell bedingte und lokale Symptome zu mindern sowie die Tumorlast zu reduzieren und damit die Aussichten anderer Therapieverfahren zu verbessern. Hieran sollten sich unmittelbar eine lokale Strahlentherapie sowie eine kombinierte Chemotherapie anschließen. Neben der antitumoralen Therapie nimmt die antihormonelle Therapie bei hormonaktiven Nebennierenrindenkarzinomen einen wichtigen Stellenwert ein. Besonders ein begleitender Hyperkortisolismus geht mit einer erheblichen Morbidität und Verschlechterung der Lebensqualität einher. Zur Therapie eignen sich hier steroidsynthesehemmende Substanzen wie Ketoconazol, Metyrapon und Aminogluthemid. Bei lebensbedrohlichen Komplikationen, die eine rasche Therapie notwendig machen, können mittels intravenöser Gabe von Etomidate sehr effektiv die Kortisonspiegel gesenkt werden. Die Therapie sollte von palliativen Maßnahmen zur Schmerzbehandlung begleitet werden.

15.5.3 Operative Therapie 15.4.3 Operative Therapie

Der operative Zugang erfolgt meist mittels eines transabdomiellen, seltener eines thorakoabdominellen Zugangs. Bei Adhärenz oder Infiltration umliegender Organe kann eine En-bloc-Resektion mit Niere und Milz sowie eine partielle Hepatektomie und Pankreatektomie notwendig sein, verbunden mit einer ausgedehnten Lymphknotenresektion. Auch bei in die V. renalis oder V. cava reichenden Tumorzapfen sollte eine komplette Resektion angestrebt werden, in Einzelfällen auch unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine. Im Gegensatz zu der als Goldstandard anzusehenden minimal invasiven Operaton von benignen Prozessen der Nebenniere besitzt diese Technik keinen Stellenwert bei der Operation des Nebennierenrindenkarzinoms.

15 15.5

Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms

Eine Debulking-Operation wird analog wie der operative Eingriff bei lokal begrenztem Nebennierenrindenkarzinom durchgeführt, ggf. ergänzt durch die Resektion lokaler Lymphknoten. Verlängerte Remissionsdauern wurden nach Resektion singulärer Leber-, Lungen- und ZNS-Metastasen beschrieben. Hier kommen zudem eine Embolisationstherapie oder Thermoablation in Frage. Bei Lokalrezidiven ist eine erneute Resektion zu diskutieren. Auch wenn diese selten komplett gelingt, kann die Prognose hiermit nachweislich verbessert werden.

15.5.4 Radiotherapie

Bei metastasierter Erkrankung wurde ein positiver Effekt einer palliativen Strahlentherapie berichtet, insbesondere bei Knochenmetastasen. Möglicherweise sind auch Lokalrezidive durch eine Strahlentherapie günstig zu beeinflussen.

15.5.1 Therapieziele 15.5.5 Chemotherapie

Ziel der Therapie bei einem metastasierten Nebennierenrindenkarzinom ist die Stabilisierung unter Nutzung aller Therapiemodalitäten.

15.5.2 Therapiekonzept

Prinzipiell ist auch bei Nachweis von Fernmetastasen eine Resektion des Primarius zu versuchen, um hormo-

Adrenolytische Therapie Für o.p.-DDD (Mitotane) als Verwandtem des Insektizids DDT wird ein spezifisch adrenolytischer Effekt angenommen, der zu der Anwendung in der Therapie des Nebennierenrindenkarzinoms führte. Mitotane besitzt seit kurzem eine europaweite Zulassung zur Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms (Lysodren). Die Hormonausschüttung durch den Tumor kann mit

235 15.5 · Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms

⊡ Tab. 15.3. Wirksamkeit einer Behandlung mit Mitotane bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Quelle

Therapie

n=Patienten, S=Stadium

CR

PR

SD

Haq et al. 1994

o.p.-DDD-Spiegel 14 μg/ml

n=27, S=n.a.

30% (8)

26% (7)

Baudin et al. 2001

o.p.-DDD-Spiegel 14 μg/ml

n=6, S=IV

17% (1)

50% (3)

Luton et al. 1990

o.p.-DDD 3–20 g

n=37, S=n.a.

0%

19% (7)

Decker et al. 1991

o.p.-DDD 3–6 g

n=36, S=n.a.

6% (2)

17% (6)

PD

Remissionsdauer

2–190 Monate

10–48 Monate 8% (3)

73% (27)

5–25 Monate 2–82 Monate

CR Komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

Mitotane bei bis zu 85% der Patienten in signifikantem Maße reduziert werden. Erste Studien zeigten zudem objektive Ansprechraten des Tumors von etwa 35%. Folgestudien unter Anwendung aktuell gültiger WHOKriterien zur Beurteilung des Größenverlaufs fanden dagegen nur Remissionsraten von 19–23%, fast ausschließlich partiell mit Remissionsdauern von 2–82 Monaten (⊡ Tab. 15.3). Hinweis

I

I

Die unterschiedlichen Ergebnisse einer MitotaneTherapie sind möglicherweise auch auf unterschiedliche Dosierungen und Wirkspiegel zurückzuführen.

Zwei neuere Studien konnten Remissionsraten von 56– 67% über 2–190 Monate zeigen für Patienten mit einem Mitotane-Spiegel >14 μg/ml, dagegen Remissionraten von 0% der Patienten mit niedrigeren Spiegeln. Bei Wirkspiegeln über 20 μg/ml kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Nebenwirkungsrate, insbesondere in Form neurologischer Störungen. Eine Anpassung der Dosierung unter Kontrolle der Mitotane-Spiegel erscheint daher unbedingt empfehlenswert, mit einem Zielbereich von 14–20 μg/ml. Während der ersten 2–3 Monate sind aufgrund der Akkumulation im Fettgewebe meist höhere Dosierungen bis zu 6 g/Tag notwendig, die dann nach Aufsättigung reduziert werden können. Nach zunächst monatlicher Spiegelkontrolle empfehlen wir in dieser kritischen Phase 2-wöchige Messungen, um dann nach stabiler Einstellung die Intervalle auszudehnen. Die Messung des Mitotane-Spiegels ist im Rahmen der Therapie mit Lysodren kostenlos über die Fa. HRA Pharma Deutschland möglich.

Hinweis

I

I

Aufgrund der adrenolytischen Wirkung ist immer eine Substitution mit Glukokortikoiden notwendig.

Da Mitotane zudem den Metabolismus vorwiegend synthetischer Glukokortikoide beschleunigen kann, sollte die Substitutionsdosis mit Hydrokortison und entsprechend der Klinik in deutlich höherer Dosis erfolgen. Abhängig von Elektrolytverschiebungen und Reninspiegeln sind zudem Mineralokortikoide zu substituieren. An Nebenwirkungen ist regelmäßig ein relevanter Anstieg der GGT zu beobachten, ohne dass hieraus pathologische Konsequenzen zu befürchten sind, ebenso des LDL-Cholesterins, das nur schlecht durch Statine zu beeinflussen ist. Mitotane kann zudem zu gastrointestinalen Beschwerden, Hautausschlägen, verlängerter Blutungszeit, Leukopenie und Gynäkomastie führen, wobei nach spiegeladaptierter Dosierung im Verlauf eine Besserung auftreten kann. Unter anderem durch den therapiebedingten Anstieg verschiedener Bindungsglobuline kann es zur Störung anderer Hormonregelkreise kommen. Regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsen- und Gonadenfunktion sind daher notwendig.

Klassische Chemotherapie Klassische Chemotherapeutika sind wenig effektiv in der Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms. So fanden sich in Studien mit einer relevanten Zahl von Patienten für Doxorubicin allein bzw. für die Kombination von Cisplatin und Etoposid Remissionsraten von unter 20%. Die Dreifachkombination von 5-FU bzw. Cyclophosphamid mit Doxorubicin und Cisplatin erbrachte nur geringfügig bessere Ergebnisse.

15

236

Kapitel 15 · Nebennierenrindenkarzinom

⊡ Tab. 15.4. Wirksamkeit einer Chemotherapie in Kombination mit Mitotane bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Quelle

Therapie

n=Patienten, S=Stadium

CR

PR

SD

PD

Remissionsdauer

Bukowski et al. 1993

Cisplatin 75–100 mg/m2 KOF (alle 3 Wochen), o.p.-DDD 4 g

n=37, S=n.a.

3% (1)

27% (10)

Bonacci et al. 1998

Etoposid 100 mg/m2 d1–3, Cisplatin 100 mg/ m2 KOF d1 (alle 4 Wochen), o.p.-DDD 3–9 g

n=18, S=n.a.

17% (3)

17% (3)

11% (2)

56% (10)

8–26 Monate

Berruti et al. 1998

Etoposid 100 mg/ m2 KOF d5–7, Doxorubicin 20 mg/ m2 KOF d1+8, Cisplatin 40 mg/ m2 KOF d2+9 (alle 4 Wochen), o.p.-DDD 1–6 g

n=28, S=n.a.

7% (2)

46% (13)

29% (8)

18% (5)

Median 24 Monate

Abraham et al. 2002

Etoposid 75 mg/ m2 KOF d1–3, Doxorubicin 10 mg/ m2 KOF d1–3, Vincristin 0,4 mg/ m2 KOF d1–3 (alle 3 Wochen), o.p.-DDD Serum >10 μg/ml

n=35, S=IV

3% (1)

20% (7)

Khan et al. 2000

Streptozocin 1 g/d d1–5 1. Zyklus, ab 2. Zyklus 2 g d1 (alle 3 Wochen), o.p.-DDD 1–4g

n=22, S=n.a.

5% (1)

27% (6)

1–36 Monate

mean 12 Monate

23% (5)

45% (10)

2–18 Monate

CR Komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

15

Der Effekt ließ sich deutlich durch die gleichzeitige Einnahme von Mitotane verbessern (⊡ Tab. 15.4). Wesentlich scheint dabei die Kombination mit Cisplatin zu sein, die isoliert oder ergänzt durch Etoposid Remissionsraten von mindestens 30% erlaubte. Die besten Ergebnisse wurden durch die Erweiterung um Doxorubicin als drittes Chemotherapeutikum mit einer Remissionsrate von 53% erzielt. Wird Cisplatin hierbei durch Vincristin ersetzt, sinkt die Remissionsrate auf 23%. Interessant ist auch die Kombination von Streptozotocin mit Mitotane mit einer Remissionsrate von 32%. Derzeit wird Streptozotocin und Mitotane in der internationalen FIRM-ACT-Studie mit der Kombination von Cisplatin, Etoposid, Doxorubicin und Mitotane verglichen. Zur adjuvanten Chemotherapie liegen wesentlich weniger Daten vor. Erwähnenswert sind die Daten zum Einsatz von Streptozotocin und Mitotane bei 17 Patienten, die in Uppsala behandelt wurden, im Vergleich zu 11 in anderen Zentren des Landes behandelten Patienten ohne adjuvante Therapie. Krankheitsfreies Intervall und Überlebenszeit waren bei adjuvant behandelten Patienten signifikant verlängert. Das bei der Behandlung von Trypanosomen eingesetzte Suramin weist interessante Effekte auf, ist jedoch durch erhebliche Toxizität gekennzeichnet, die einen Einsatz nur in erfahrenen Händen unter Spiegelkont-

rolle und im Rahmen von Studien ratsam erscheinen lassen. Für das Pflanzentoxin Gossypol wurden enttäuschende Ergebnisse mit einer Remissionsrate von 30) haben eine höhere Transfusionsrate und längere Operationszeit, während die übrigen Komplikationen vergleichbar sind (Anast et al. 2004). Die Rekonvalszenz ist kürzer, und die Aufnahme der gewohnten körperlichen Tätigkeit ist gegenüber der offen chirurgischen Operation früher möglich. Randomisierte Untersuchungen zu dieser Frage liegen jedoch nicht vor. Transabdominaler und retroperitoneoskopischer Zugang unterscheiden sich nicht in der Komplikationsdichte (etwa 10%), jedoch ist die Rekonvaleszenzzeit für den transabominalen Eingriff kürzer (Desai et al. 2005) Wurden anfänglich nur kleine Tumoren (T1–2) laparoskopisch operiert, werden mit zunehmender Erfahrung auch große (≤15 cm) und T3-Tumoren erfolgreich operativ versorgt. Das onkologische Ergebnis mit Nachsorgezeiten von 5 und mehr Jahren entspricht dem offen chirurgischen Vorgehen. Krebsspezifische 5-Jahres-Überlebenszeiten von 91–98% für pT1–2 N0 M0-Tumoren werden berichtet. Port-site-Metastasen dürften bei richtigem operativem Vorgehen eine Rarität sein (Rassweiler et al. 1993; Stolle et al. 1998). Ebenso entspricht das lokale Rezidiv mit angegebenen 0,5% jenem Prozentsatz, der von der offenen Tumorchirurgie bekannt ist (Rassweiler et al. 1993).

Lymphadenektomie Das Lymphabflussgebiet der rechten Niere betrifft die para-, prä-, retro- und intraaortokavalen Lymphknoten. Links erfolgt der Lymphabfluss über die para-, prä- und retroaortalen Lymphknoten. Individuelle Variationen

17

254

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

⊡ Tab. 17.2. Häufigkeit retroperitonealer Lymphknotenmetastasen beim Nierenzellkarzinom in Abhängigkeit von der T-Klassifikation Autor

Patienten (n)

Gesamt (%)

pT1–2 M0 (%)

pT3–4 M0 (%)

Carl et al.

270

23,5

9,3

24,2

Gulliani

200

24,0

7,0

17,5

Herrlinger et al.

320

17,5

–

–

Blom et al.

229

1,0

–

–

43*

16,0

* Tastbar vergrößerte Lymphknoten.

17

sind möglich und von der Tumorausdehnung abhängig. Dementsprechend werden die Grenzen für eine regionale und erweiterte radikale Lymphknotendissektionen angegeben (Herrlinger et al. 1991; Pizzocaro et al. 1986). Die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen ist abhängig vom Tumorstadium, der Histologie (Tumorgrad, sarkomatoide Variante) und der Ausdehnung der Lymphadenektomie (Pantuck et al. 2001). Wird bei makroskopisch und palpatorisch unauffälligen Lymphknoten eine regionale Lymphadenektomie durchgeführt, so liegt die Inzidenz der dabei nachgewiesenen Metastasen bei 1%. 43 von 272 Patienten in der Studie von Blom et al. hatten tastbare Lymphknoten, davon waren 7 (16%) metastastisch besiedelt. Die Ergebnisse dieser randomisierten Studie (⊡ Tab. 17.2) ergaben keinen Unterschied in der Komplikationsdichte zwischen Patienten, die einer bzw. keiner Lymphadenektomie unterzogen wurden. Entsprechend den Ergebnissen dieser einzigen prospektiven, randomisierten Untersuchung der EORTC sollte bei palpatorisch und/oder in der Computertomographie unauffälligen Lymphknoten keine Lymphadenektomie durchgeführt werden (Blom et al. 1999). Liegen makroskopisch vergrößerte Lymphknoten vor und werden diese entfernt, so sind in etwa 10% tumorbefallen (Herrlinger et al. 1991). Die radikale Lymphadenektomie bei Patienten ohne Fernmetastasierung bei makroskopisch und palpatorisch vergrößerten sowie histologisch nachgewiesenen Lymphknoten führt, abhängig vom Tumorstadium, zur Tumorfreiheit bei 30% der Patienten (Canfield et al. 2006). Die multivariate Analyse zeigt jedoch einen negativen Einfluss auf das Überleben, wenn mehr als 1 Lymphknoten befallen ist. Ein positiver Effekt der nachfolgenden Immuntherapie ist vorstellbar, aber nicht durch prospektive Untersuchungen gesichert (Pantuck et al. 2003). Liegen bei Lymphknotenmetastasen gleichzeitig Fernmetastasen vor, so ist die Prognose ungünstig und die

Lymphadenektomie von zweifelhaftem Wert (Pantuck et al. 2001, 2003).

Resektion der Nebenniere Die Exstirpation der Nebenniere im Rahmen der radikalen Tumornephrektomie wurde lange Zeit zur Sicherung der Radikalität durchgeführt (Robson et al. 1969). Die Inzidenz der Nebennierenmetastasen bei diesem Vorgehen beträgt 2,4–5,8% (Bülow et al. 1991; Marberger 1988, Siemer et al. 2004; Thompson u. Peek 1988, Robey u. Schellhammer1986, Robson et al. 1969; Sagalowsky et al. 1994). Die Anwesenheit einer Nebennierenmetastase steigt mit dem Tumorstadium von 0–0,6% für T1–2-, 7,8% für T3- und 40% bei T4-Tumoren (Tsui et al. 2000). Mehr als 80% der Patienten mit Nebennierenmetastasen haben pT3- oder pT4-Tumoren (Siemer et al. 2004). Eine direkte Assoziation mit oberen Poltumoren ist nicht gegeben (Bülow et al. 1991). Linksseitige Metastasen sind etwas häufiger (69%) zu beobachten (Sagalowsky et al. 1994). Die Mehrzahl (44–78%) der Patienten mit Nebennierenmetastasen weisen bereits Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen auf (Paul et al. 2001; Shalev et al. 1995; Sagalowsky et al. 1994; Kuzyk et al. 1998). Solitäre kontralaterale Nebennierenmetasten treten in 5% betragen.

Die 5- und 10-Jahres-Überlebenszeit hängt vom lokalen Tumorstadium und der Metastasierung ab (Kuzcyk et al. 2005; Moinzadeh u. Libertino 2004). Hinsichtlich der prognostischen Relevanz der Höhe des Tumorthrombus liegen unterschiedliche Angaben vor. So haben Patienten mit einem Thrombus in der Nierenvene (66%) eine bessere Prognose (10 Jahre) als Patienten mit Ausdehnung oberhalb der Nierenvene (29%) (Blute et al. 2004; Moinzadeh u. Libertino 2004). Ein supradiaphragmaler Tumorthrombus ist ungünstiger als Thromben unterhalb davon (Kim et al. 2004a, b). Ebenso ist die Infiltration in die Venenwand prognostisch ungünstig.

17.4.2 Organerhaltende Therapie

Die organerhaltende Nierentumorresektion hat drei Gründe, die getrennt zu betrachten sind. Eine absolute Indikation zur Nierenerhaltung ist die Vermeidung der terminalen Niereninsuffizienz mit erforderlicher Dialyse. Der großzügige Einsatz der Bildgebung hat zur zunehmenden Diagnose kleiner Tumoren geführt. Der Prozentsatz an kleinen Tumoren (T1–2) beträgt bis 90% (Moll et al. 1993). Die Prognose nach radikaler Tumornephrektomie ist exzellent, aber der Verlust an funktionierendem Nierengewebe erscheint unangemessen. Zufällig diagnostizierte Tumoren hatten bei gleicher Größe und selbem Tumorstadium eine bessere Prognose als symptomatische (Fergany et al. 2000; Moll et al. 1993). Die operative Erfahrung, die man bei Tumorresektion unter imperativer Indikation bekam, wurde auf die Patienten mit kleinen, zufällig entdeckten Nierentumoren mit gutem Erfolg übertragen.

Indikationen zur Nierentumorresektion ▬ Absolut – – – –

Einzelniere Bilateraler Tumor Niereninsuffizienz Hereditärer Nierentumor mit bekannter Multifokalität und Rezidivrisiko ▬ Relativ – Bekannte Erkrankung der Gegenniere, z. B. Urolithiasis – Erkrankungen mit zu erwartender Niereninsuffizienz (Diabetes mellitus, Hypertonie) ▬ Elektiv – Nierentumor 4 cm) derzeit als experimentell einstufen. So hatte 1 von 45 Patienten (mittlere Tumorgröße 4,8 cm) bereits nach einer mittleren Beobachtungszeit von 14 Monaten ein lokales Rezidiv (Dash et al. 2006). Die Multifokalität wird als ein schwerwiegender Grund gegen die elektive Tumorresektion angeführt. Sie wird in Verbindung mit Tumorgröße, -stadium und zugrunde liegender Histologie diskutiert. Es hat sich gezeigt, dass etwa 16% der Tumoren multifokal sind und präoperative Bildgebung diese Tumoren nur in 23% detektieren kann. Die elektive Tumorresektion wird unter der Vorstellung empfohlen, dass man nicht unnötigerweise funktionierendes Gewebe entfernen soll. In Langzeituntersuchungen von vergleichbaren Kohorten zeigte sich, dass Patienten 10 Jahre nach radikaler Nephrektomie ein signifikant höheres Risiko der Niereninsuffizienz (>2 mg/dl Kreatinin) als Patienten nach Tumorresektion aufweisen. Unklar bleibt jedoch, warum etwa 12% der Letzteren trotzdem eine Niereninsuffizienz entwickelten (Lau et al. 2000).

17

Offen chirurgische Nierentumorresektion Imperative Indikation Die operative Herausforderung für die Behandlung des Nierentumors zur Abwendung der drohenden Dialyse ist eine andere als jene bei elektiver Resektion, die abhängig von der Expertise und der Lokalisation durchgeführt wird. Das operative Vorgehen reicht von der simplen Enukleationsresektion bis zur ex situ »work bench surgery« mit Autotransplantation (Brkovic et al. 1994; Zincke u. Sen 1988). Dementsprechend ist die Auswahl der Patienten zu treffen, Kühlung des Organs und die Möglichkeit zur temporären Hämodialyse müssen bestehen.

Die Komplikationsrate liegt bei etwa 35%. Die häufigste Komplikation sind Harnfistel und temporäre Notwendigkeit der Hämodialyse (Brkovic et al. 1994; Ghavanamian et al. 2002). Die Komplikationsdichte nimmt mit der Erfahrung des Operateurs und der adäquaten Selektion der Patienten ab. Fergany et al. (2006) führten bei 400 Patienten eine Tumorresektion unter imperativer Indikation durch, aber nur 45% der Patienten hatten Tumoren >4 cm, und 46% der Patienten hatten ein Serumkreatinin von >1,4 mg/dl (Fergany et al. 2006). Die Komplikationsrate wurde mit 13% (hauptsächlich Harnleckagen) angegeben, und eine postoperative Hämodialyse war bei 3,5% der Patienten erforderlich. Lokale Tumorrezidive werden bei 3–12% der Patienten beobachtet, die wiederum operativ oder durch andere ablative Verfahren behandelt werden können (Brkovic et al. 1994; Fergan et al. 2006). Die mittlere Beobachtungszeit hat einen wesentlichen Einfluss auf diese Prozentangaben, da lokale Rezidive nach durchschnittlich 40 Monaten mit einer Spannbreite von 4–112 Monaten auftreten (Brkovic et al. 1994). Es ist anzunehmen, dass die Mehrzahl dieser lokalen Rezidive auf eine inkomplette Resektion zurückzuführen ist, da die Rezidivrate nach elektiver Resektion nur etwa 1% beträgt. Anders verhält es sich bei primär multilokulärem Tumor und/oder prädisponierender hereditärer Erkrankung wie bei dem von-Hippel-Lindau Syndrom. Die umorfreie 5- und 10-Jahres-Überlebenszeit ist mit 81–88% und 64–71% relativ ähnlich den größen- und tumorstadienangepassten Überlebenszeiten nach radikaler Nephrektomie (Fergany et al. 2000; Ghavamian et al. 2002).

Elektive Indikation Abhängig von der Lokalisation und Größe wird man die einfache Enukleationsresektion oder Resektion mit einem Parenchymsaum oder die Nierenteilresektion durchführen. Die Frage, ob ein Parenchymsaum von >1 mm bis 1 cm mit dem Tumor entfernt werden muss, ist nicht durch eine randomisierte Untersuchung geklärt (Berdjis et al. 2006; Castilla et al. 2002; Piper et al. 2001; Sutherland et al. 2002). Bei entsprechender Selektion (Tumorgröße) und Biopsie des Tumorgrundes scheint jedoch die Tumorenukleationsresektion äquivalente onkologische Ergebnisse zur Teilresektion zu geben. Mikroangiograpische Untersuchungen und histopathologische Aufarbeitung zeigten, dass bis zu einem Grenzbereich von 6 cm eine Infiltration der Pseudokapsel selten auftritt und daher die einfache Tumorresektion mit großer Wahrscheinlichkeit die Entfernung im Gesunden garantiert. Wird bei der Resektion das Nierenhohlsystem eröffnet, erfolgt der Verschluss und die Einlage eines DJ-Katheters zur inneren Harnableitung. Der Verschluss des

257 17.4 · Therapie

Nierenparenchymdefektes ist variabel. Wir bevorzugen die Umstechung der Gefäße, Koagulation des Tumorgrundes mit Laser oder Infrarotkoagulator und die abschließende Deckung mit Fibrinkleber und Kollagenvlies. Die elektive Nierentumorresektion hat im Vergleich zur radikalen Tumornephrektomie eine höhere harntraktsbezogene Komplikationsrate.

Laparoskopische (retroperitoneoskopische) Nierentumorresektion Die laparoskopische oder retroperitoneoskopische Tumorresektion ist derzeit Zentren vorbehalten, da die Durchführung und Art der Ischämie ebenso wie die Blutstillung und Defektdeckung noch nicht standardisiert sind (Abukora et al. 2005; Jeschke et al. 2001). Die Ergebnisse großer Zentren legen jedoch nahe, dass diese Therapie operativ machbar ist und möglicherweise auch die onkologischen Ergebnisse jenen des offen chirurgischen Vorgehens vergleichbar sind. Der Zugangsweg ist sowohl retroperitoneoskopisch wie laparoskopisch, wobei ersterer Zugang die sofortige Darstellung der Nierenarterie ermöglicht, aber durch den eingeschränkten Raum auf Tumoren, die peripher und dorsal liegen, limitiert ist. Die Komplikationsrate beträgt 18,8% für zentral (Eröffnung des Hohlsystems) und 14,4% für peripher gelegene Tumoren. Reoperationen sind etwa bei 1,5% der Patienten erforderlich. (Frank et al. 2006). Ein positiver Schnittrand bleibt in etwa 1–3% der Fälle zurück (Gill et al. 2005; Frank et al. 2006). Im direkten Vergleich dazu wurde bei keiner der offenen Operation ein positiver Schnittrand festgestellt. Bei einer Nachsorgezeit von mindestens 3 Jahren wurde an der Cleveland Clinic bisher kein lokales Rezidiv bobachtet, obwohl 1 von 68 Patienten einen positiven Schnittrand aufwies (Moinzadeh et al. 2004). Der Schritt von der elektiven Indikation hin zum Eingriff mit imperativer Indikation wurde mit zunehmender Erfahrung vollzogen. Gill et al. (2005) berichten über 22 Patienten mit Tumoren bis 8 cm Größe. Eine Konversion zum offenen Vorgehen war bei 9% erforderlich. Schwere Komplikationen waren bei 15% und geringe Komplikation bei 32% der Patienten zu beobachten. Ein lokales Rezidiv war bei einer Beobachtungszeit von 2,5 Jahren noch nicht aufgetreten.

17.4.3

Komplikationen der operativen Therapie

Vergleich der offen chirurgischen radikalen Tumornephrektomie mit der offen chirurgischen Nierentumorresektion Komplikationen treten nach der radikalen Tumornephrektomie und organerhaltenden Operationen mit ähnlichem

Prozentsatz und ähnlicher Schwere auf. Die Mortalität beträgt zwischen 0,2% und 2,0% bzw. 0,2% und 1,6% für radikale Tumornephrektomie bzw. Nierentumorresektion (Stephenson et al. 2004; Corman et al. 2001). Der Blutverlust ist bei Nierentumorresektion signifikant höher als bei radikaler Tumornephrektomie, aber am höchsten (mit Transfusionsnotwendigkeit) bei Tumoren, die lokal fortgeschritten sind oder sich in die V. cava ausdehnen (Shvarts et al. 2000). Die Komplikationen werden mit etwa 17% für beide Operationsformen mit dem gleichen Prozentsatz beobachtet. Harntraktbezogene Komplikationen treten signifikant häufiger bei organerhaltenden Operationen auf (Stephenson et al. 2004). Der Prozentsatz der Komplikationen nimmt mit der Operationszeit zu und ist höher bei Einzelnieren. Alter, Einschätzung des Allgemeinzustandes durch ASA- oder Charlson-Score haben einen signfikanten Einfluss auf die postoperative Morbidität und Mortalität.

Vergleich der offen chirurgischen radikalen Tumornephrektomie mit der laparoskopischen radikalen Tumornephrektomie Die laparoskopische Tumornephrektomie ist in der Komplikationsdichte der offenen, transperitonealen Tumornephrektomie vergleichbar. Blutverlust und Rekonvalsezenz sprechen jedoch für den laparoskopischen Eingriff. Dieser Vorteil gilt auch für größere bzw. T3-Tumoren. Anders verhält es sich beim lumbalen Zugang, der im Vergleich mit dem retroperitoneoskopischen Eingriff eine deutlich höhere Komplikationsdichte aufweist (Dillenburg et al. 2006). Vergleich der offen chirurgischen Nierenteilresektion mit der laparoskopischen Nierenteilresektion Eine Metaanalyse der bisher publizierten Ergebnisse der laparoskopischen Nierenchirurgie ergab eine Komplikationsrate von etwa 10%, wobei die Nierenteilresektion mit 21% Komplikationen die Schwierigkeit dieses Eingriffs mit sich entwickelnder Technik demonstriert (Pareek et al. 2006). Die laparoskopische Technik ist in Entwicklung und die Erfahrungen daher noch begrenzt. Jedoch sind selbst in spezialisierten Zentren die schwerwiegenden und nierenbezogenen Komplikationen bei laparoskopischem Vorgehen im Vergleich zum offen operativen Eingriff häufiger (11% versus 2% und 5% versus 0%; Gill et al. 2005). Der Vorteil des geringeren Schmerzmittelbedarfs, des kürzeren Krankenhausaufenthalts und der kürzeren Rekonvaleszenz müssen in diesem Kontext gesehen werden.

17

258

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

17.4.4 Alternative ablative Verfahren

Minimal invasive Verfahren nehmen für sich in Anspruch, dass sie mit kleinstem Zugang möglichst schmerzfrei eine sichere Tumorfreiheit erreichen. Die Kryotherapie und Radiofrequenzablation wurden beim Nierenzellkarzinom bisher an ausreichend großen Patientenkollektiven angewendet, um eine Ausage über die Effektivität machen zu können. Andere Verfahren wie »high intensity focused ultrasound« (HIFU), die Elektrochemotherapie oder die Magnetthermotherapie sind experimentell. Die nächsten Jahre werden entscheiden, welche dieser Therapieformen sich durchsetzen werden. Die Tumorgefäßembolisation wird in Verbindung mit der Radiofrequenzablation bei größeren Tumoren eingesetzt. Als eigenständige Maßnahme ist sie nur mehr selten bei weit fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren indiziert. Drei Probleme sind allen Verfahren gemeinsam: Die erforderliche Punktion zur Sicherung der Diagnose und die Therapiekontrolle. Die Biopsie wird zum Zeitpunkt des therapeutischen Eingriffs durchgeführt. Eine Sicherung eines malignen Tumors gelingt in 60–95%. Etwa 30% der Biopsien sind nicht verwertbar (Vasudevan et al. 2006). Das heißt, dass solide Tumoren behandelt werden, die hinsichtlich ihrer Dignität häufig nicht ausreichend beurteilt werden können. Die Therapiekontrolle erfolgt durch Bildgebung (CT, MR). Die fehlende Kontrastmittelanreicherung, die Schrumpfung des Tumors oder vollständige Umwandlung in Narbengewebe werden als erfolgreiche Ablation gewertet. Regelmäßig durchgeführte Rebiopsien unterliegen ähnlichen Problemen wie die Erstbiopsie. Wie der natürliche Verlauf von kleinen Nierentumoren zeigt, beträgt die Wachstumsrate etwa 0,1 cm pro Jahr. Das heißt, dass das onkologische Ergebnis im Fall von minimalem Residualtumor erst nach mehreren Jahren beurteilt werden kann.

17

Kryotherapie Die Kryotherapie erfolgt über Sonden, die in den Tumor unter Sicht eingestochen werden. Es werden 2 GefrierAuftau-Zyklen durchgeführt. Der Gefriervorgang kann anhand des entstehenden Eisballs verfolgt werden. Der Zugang erfolgt nach laparoskopischer Tumorfreilegung oder perkutan mit MR- oder CT-Kontrolle. Die Tumoren haben eine durchschnittliche Größe von 2,3–3,2 cm (Gill et al. 2005; Cestari et al. 2004; Lawatsch et al. 2006; Gupta et al. 2006). Der laparoskopische Zugang ist durch eine Komplikationsrate von bis zu 17% belastet (Lawatsch et al. 2006). Die CT- oder MR-gesteuerte Punktion erfolgt in lokaler Anästhesie. Der Gefriervorgang kann gut verfolgt werden, und Mehr-

⊡ Tab. 17.3. Ergebnisse der Kryotherapie Autor

Patienten (n)

Mittlere Tumorgröße

Rezidive (n)

Follow-up

Gill

36

2,3 cm

2

36 Monate

Cestari et al.

37

2,6 cm

1

21 Monate

Lawatsch et al.

59

2,5 cm

2 (5,8%)

27 Monate

90

3,2 cm

7

30 Monate

20

2,5 cm

1

6 Monate

Laparoskopisch

MRT-gesteuert Shingleton et al. CT-gesteuert Gupta et al.

fachpunktionen sind möglich. Die Komplikationsrate ist gering. Die bisher publizierten Ergebnisse zeigen nach einer Beobachtungszeit von 6–36 Monaten eine Rezidivrate von 5–10% (⊡ Tab. 17.3), wobei Rezidivtumoren durch neuerliche Kyrotherapie behandelt wurden.

Radiofrequenzablation Durch Sonden unterschiedlicher Konfiguration, die unter computertomographischer Kontrolle in den Tumor eingestochen werden, können Tumoren bis etwa 4 cm durch eine einmalige Punktion behandelt werden. Über die Sonden wird ein Stromkreis (375–480 kHz) geschlossen, der an der Sonde Hitze von mehr als 60°C erzeugt und zu einer Koagulationsnekrose führt. Der Punktionskanal kann am Ende der Behandlung koaguliert werden. Die Komplikationsdichte wird mit 9,1% angegeben und betrifft vor allem Blutung und akzidentelle Eröffnung des Nierenhohlraumsystems (Gervais et al. 2005a). Die bisher behandelten Tumoren habeen eine Größe von durchschnittlich 2,2–3,2 cm (Gervais et al. 2005a). Die Rezidivrate nach kurzer Beobachtungszeit beträgt etwa 2,5% (⊡ Tab. 17.4). Werden Tumoren behandelt, die eine durchschnittliche Größe von 5,2 cm aufweisen, so ist in 17% eine inkomplette Ablation zu erwarten (Ahrar et al. 2005). Eine Wiederholung der Radiofrequenzablation (RFA) ist jedoch möglich und kann erfolgreich sein. Bei größeren und gut vaskularisierten Tumoren wird durch eine prätherapeutische Embolisation die Größe der angestrebten Nekrose positiv beeinflusst. Da bei zentral gelegenen Tumoren und bei einer Größe von >3 cm der Ablationseffekt nicht mehr ausreichend ist, empfiehlt

259 17.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Autor

Patienten (n)

Mittlere Tumorgröße

Rezidive (n)

Follow-up

intraoperative Bestrahlung oder Zytokintherapie mit und ohne Chemotherapie den weiteren Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, ist unklar (Fleischmann u. Kim 1991, Wiesner et al. 2002)

Gervais

79

3,2 cm

1

27,0 Monate

17.6

Mayo-Smith

32

2,6 cm

1

9,0 Monate

Su

35

2,2 cm

0

9,0 Monate

Aachen

17

3,1 cm

1

8,0 Monate

⊡ Tab. 17.4. Ergebnisse der CT-gesteuerten Radiofrequenzablation

sich in dieser Situation ebenfalls eine prätherapeutische Embolisation. Bestätigt sich die im Vergleich zur elektiven Resektion hohe Rezidivrate der ablativen Verfahren, so sollten sie nur bei Risikopatienten mit nachgewiesenem Tumorwachstum, multiplen Tumoren synchron und metachron (von-Hippel-Lindau-Syndrom) und Einzelniere mit Rezidiv nach offener Operation eingesetzt werden. Als Kontraindikationen sind derzeit Gerinnungsstörung und zentrale Tumoren definiert. Direkte Nähe zum Nierenbecken, den großen Gefäßen und Darm wird ebenfalls kritisch gesehen.

17.5

Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie

Ein lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie wird bei bis zu 3% der Patienten beobachtet (Bruno et al. 2006; Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Asymptomatisch wird es bei 40–80% durch Computertomographie im Rahmen der Nachsorge entdeckt (Gogus et al. 2003; Itano et al. 2000; Schrodter et al. 2002). Überraschenderweise finden sich lokale Rezidive auch nach organbegrenzten Tumoren (Bruno et al. 2006). Liegt ein isoliertes Rezidiv vor, kann durch die Resektion des lokalen Rezidivs ohne zusätzliche Therapie bei etwa 50% der Patienten die langfristige Tumorfreiheit erzielt werden (51–62 Monate; Bruno et al. 2006; Itano et al. 2000; Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Obwohl es sich meist um eine operativ anspruchsvolle Intervention handelt, ist die operative Morbidität und Mortalität gering (Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Es besteht kein Unterschied im Überleben zwischen asymptomatischen und symptomatischen Patienten (Itano et al. 2000). Das Interval zwischen Tumornephrektomie und der Rezidivdiagnose sowie die Größe des Rezidivtumors haben signifikanten Einfluss auf das Ergebnis (Schrodter et al. 2002). Ob eine zusätzliche Therapie wie

Metastasiertes Nierenzellkarzinom

17.6.1 Tumornephrektomie bei metastasiertem

Tumor Die Tumornephrektomie bei Patienten mit solitärer Metastase ist eine kurative Option, die mit gleichzeitiger oder konsekutiver Metastasenresektion durchgeführt wird (Skinner et al. 1971). Lange Zeit war der Stellenwert der Tumornephrektomie beim Patienten mit multiplen Metastasen unklar. Nach Tumornephrektomie werden komplette Metastasenremissionen bei 1% und 4% der Patienten beobachtet (Flanigan et al. 2001; Marcus et al. 1993). Tumorremissionen wurden überwiegend bei Lungenmetastasen beobachtet. Die Dauer der Tumorremission beträgt durchschnittlich 24 Monate (Flanigan et al. 2001). Wird eine zusätzliche Therapie mit Methoxyprogesteron durchgeführt (wahrscheinlich nicht wirksam), wurde eine komplette Tumorremission von 12% beobachtet (Montie et al. 1988). Neben der spontanen Remission wird die Reduktion der Tumormasse, die Vermeidung lokaler Komplikationen mit Verbesserung des Performancestatus als wesentlicher Grund für die Tumornephrektomie angeführt. Dagegen spricht die Morbidität und Mortalität des Eingriffs. Nur wenige Patienten kommen zur geplanten weiteren Therapie und sterben meist innerhalb eines Jahres (Flanigan et al. 2001; Taneja et al. 1994). 2 randomisierte Untersuchungen der EORTC und SWOG haben jedoch gezeigt, dass bei gut selektionierten Patienten (Performancestatus 0–2), die Tumornephrektomie mit anschließender Interferon-α-Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens führt (Flanigan et al. 2001; Mikisch et al. 2001. Die mittlere Überlebenszeit war 11 (SWOG) und 17 (EORTC) Monate gegenüber 7,0 und 8,1 Monate für den Interferonarm ohne Nephrektomie. Wurden in der SWOG-Studie nur Patienten mit gutem Performancestatus berücksichtigt, so war die mittlere Überlebenszeit 17,4 Monate für den Nephrektomiearm gegenüber 11,7 Monate für den IFN-Arm. Nur 3 von 162 Patienten (EORTC und SWOG) erhielten wegen postoperativer Verschlechterung des Allgemeinzustandes die geplante Therapie nicht. Die operative Mortalität war mit 0,08% (SWOG) und 2,4% (EORTC) niedrig. Die Metastasenremission war in beiden Armen gleich, sodass die Verlängerung des Überlebens auf die

17

260

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

Entfernung des Primärtumors zurückzuführen ist. Die Ergebnisse können möglicherweise durch den Einsatz effektiverer Medikamente verbessert werden (Pantuck et al. 2001). Weiterhin gilt, dass die Tumornephrektomie auch bei lokal symptomatischen Patienten oder Patienten mit Hyperkalziämie, die medikamentös nicht beeinflusst werden kann, angezeigt ist (deKernion u. Berry 1980). Die Tumorembolisation kann hier als Alternative eingesetzt werden.

17.6.2 Metastasenresektion

Isolierte Metastase

17

Etwa 1–3% der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine isolierte Metastase (Skinner et al. 1971). Die Langzeitergebnisse bei kompletter Resektion sind mit bis 30% 5-Jahre-Überleben ermutigend (Alves et al. 2003). Die Resektion von Lungenmetastasen führt zu einem 5Jahres-Überleben von >40% bei geringer operativer Morbidität (Fourquier et al. 1997). Ebenso sind Metastasen in den Extremitäten gut zugänglich für einen operativen Eingriff und mit einem 5-Jahres-Überleben von etwa 55% verbunden (Althausen et al. 1997; Durr et al. 1999). Wegen der hohen Morbidität ist die Resektion von Lebermetastasen und Pankreasmetastasen nur bei sehr strenger Selektion angezeigt (Alves et al. 2003; Law et al. 2003; Stief et al. 1997). Die Radiofrequenzablation oder Kryotherapie ist bei Lebermetastasen und Metastasen anderer Lokalisationen ein alternatives und gut etabliertes Verfahren (Goering et al. 2002; de Baere et al. 2003). Leibovich et al. (2004) zeigten, dass die komplette Resektion von Metastasen (Lunge, Knochen, Leber) das Überleben um das 2-fache verlängert gegenüber Patienten, die nicht operativ versorgt werden. Metachrone isolierte Metastasen treten nach unterschiedlichen Intervallen von 6–89 Monaten nach Nephrektomie auf. Sie sollten ebenso wie synchron auftretende Metastasen reseziert werden (Kierney et al. 1994). Die Prognose für diese Patienten ist umso günstiger, je länger das Interval zwischen Nephrektomie und Auftreten der Metastase ist (Volkmer u. Gschwend 2002). Treten Metastasen nach bereits durchgeführter Metastasenresektion auf, sollten diese ebenso entfernt werden, da diese Patienten wiederum lange rezidivfrei überleben.

Multiple und multilokuläre Metastasen Multiple Metastasen in der Lunge sind bei einseitigem oder beidseitigem Befall einer Resektion durch erfahrene Thoraxchirurgen mit geringer Morbidität und Erhalt der Lungenfunktion zugänglich (Tanguay et al. 1996). Die

Möglichkeit der kompletten Resektion und die Anzahl der Metastasen haben möglicherweise Einfluss auf das tumorfreie Überleben (Pfannschmidt et al. 2002; Piltz et al. 2003). Die Metastasenresektion bei Beteiligung verschiedener Organe ist chirurgisch bei gut selektionierten Patienten mit geringer Morbidität machbar, der Einfluss auf das Überleben ist jedoch nicht nachgewiesen. Inwieweit die induktive Zytokintherapie mit partieller Rückbildung der Metastasen, gefolgt von Metastasenresektion, Einfluss auf das Überleben hat, ist ebenso unklar (Sherry et al. 1992). Tanguay et al. entfernten residuelle Lungenmetastasen nach IFN-Therapie und berichten über 66% Überleben bei einem medianen Follow-up von 4 Jahren.

17.6.3 Medikamentöse Tumortherapie

Es steht derzeit eine Vielzahl von verschiedenen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zur Auswahl. Viele davon sind bisher nur in Phase-II-Studien oder als Second-lineTherapie untersucht. Die Beurteilung der Ergebnisse ist ohne Angabe des Risikoprofils der behandelten Patienten nur mit Einschränkung möglich. Es ist Elson et al. (1988) zu verdanken, dass sie im Rahmen von multivariaten Analysen signifikante unabhängige Variablen definierten, die das Überleben von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die noch keine Immuntherapie erhalten hatten, vorhersagen. Die Anzahl der Organe, die Metastasen (1 versus >1) aufweisen, Leber- und Lungenmetastasen, Intervall zwischen Operation und Metastasierung, Gewichtsverlust, Performancestatus (ECOG), BSG hatten dabei einen signifikanten Einfluss auf das Überleben mit Überlebenszeiten von 2–>18 Monaten. Ein ähnliches Scoringsystem wurde an der Mayo-Klinik für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom entwickelt, wobei verschiedene Parameter unterschiedlich gewichtet wurden (Leibowitsch et al. 2005). Motzer et al. (2002) definierten aufgrund einer multivariaten Analyse unabhängige Variablen, die für Patienten mit Immuntherapie gelten. Als Risikofaktoren gelten der Hb-Wert, das LDH, der Kalziumwert, der Karnofsky-Index und die durchgeführte Nephrektomie. Aufgrund dieser Variablen erfolgte die Einteilung in Risikogruppen mit niedrigem (mediane Überlebenszeit 27 Monate), mittlerem (mediane Überlebenszeit 12 Monate) und hohem (mediane Überlebenszeit 6 Monate) Risiko. 80% der Nierenzellkarzinome sind von klarzelligem Typ. Die Immuntherapie mit IFN-α ist nur bei diesem Tumortyp wirksam, daher gelten die Risikogruppen sehr

261 17.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

streng genommen nur für Patienten mit diesem Tumotyp (Motzer et al. 2002). Trotzdem ist festzuhalten, dass erst durch die Verwendung dieser unabhängigen Parameter oder die Einteilung in Risikogruppen ein Vergleich von Patienten, die mit unterschiedlichen Protokollen behandelt werden, möglich wird. Dies gilt ebenso für eine aussagekräftige prospektive Stratifizierung. Negrier et al. (1998) zeigten, dass sich durch die Einteilung in Risikogruppen Unterschiede im Überleben von weniger als 6 Monaten für hohes Risiko bis 67 Monaten für Patienten mit geringem Risiko unter Zytokintherapie ergeben. Die Einteilung in Risikogruppen hat sich auch bei der Beurteilung der tumorgezielten medikamentösen Therapie bereits bewährt, da die Patienten im Kontrollarm von randomisierten Studien üblicherweise mit Zytokinen behandelt werden.

Tumorgezielte medikamentöse Therapie (»Targeted Therapy«) Der medikamentöse Eingriff in die Proliferation des Tumors erfolgt über Blockade von Wachstumsfaktoren, die an der Zelloberfläche lokalisiert sind, Hemmung von angiogenetischen Faktoren oder intrazellulären Informationskaskaden. Antikörper, »small molecules« und Antbiotika haben die therapeutischen Möglichkeiten wesentlich erweitert. Trotz der sehr positiven Ergebnisse,darf man jedoch nicht übersehen, dass eine komplette Remission durch diese Therapeutika selten erzielt wird, dass vorwiegend Patienten mit günstigem und mittlerem Risikoprofil von dieser Therapie profitieren, die Tumoren sich dem medikamentösen Angriff nach einer Phase der Proliferationshemmung durch Escape-Mechanismen entziehen und es zum Fortschreiten der Erkrankung kommt. Daher werden diese neuen Medikamente in Kombination mit anderen Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten eingesetzt werden müssen. Schließlich bedeutet der Eingriff in den Metabolismus der Tumorzelle, dass auch Normalzellen beeinflusst werden und daraus neue signifikante Toxizitätsprofile entstehen. MonoklonaleAntikörper Der EGF-Rezeptor (EGF-R) ist in >80% der Nierenzellkarzinome überexprimiert und mit Metastasierung und Angiogenese assoziiert (Lager et al. 1994). Die direkte Hemmung des EGF-R oder der Rezeptortyrosinkinase ist beim Nierenzellkarzinom nicht erfolgreich. Anders verhält es sich bei der Hemmung der VEGFkontrollierten Angiogenese. HIF-1α, welches aufgrund der Mutationen des VHL beim sporadischen Nierenzellkarzinom nicht deaktiviert wird, führt zur Induktion von hypoxieabhängigen Genen, u. a. auch dem VEGF. Die vermehrte Expression von VEGF-R ist mit ungünstiger

Prognose und Metastasierung beim Nierenzellkarzinom assoziiert. Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, welcher zirkulierendes VEGF neutralisieren soll. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit Bevacizumab 3 mg/kg KG oder 10 mg/ kg KG/2-wöchentlich wurde eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit erreicht (Yang et al. 2003). Bei 4 von 116 Patienten wurde eine partielle Remission erzielt. Hypertonus, Epistaxis, Proteinurie und Hämaturie waren typische Nebenwirkungen. Keine der Nebenwirkung erreichte Grad 4.

»Small Molecules« Die Medikamente dieser Gruppe richten sich gegen intrazelluläre Informationswege, die für ganz spezifische Zellfunktionen verantwortlich sind. Besonders interessant für die Klinik sind Medikamente, die mehrere Tyrosinkinasen für verschiedene durch den HIF-1α-Weg überexprimierte Gene hemmen. Ein weiterer medikamentöser Eingriff in den Zellmetabolismus gelingt über den mTORStoffwechselweg. mTOR ist eine Serin-Threonin-Kinase, welche wesentlichen Einfluss auf das Zellwachstum und die Zellproliferation hat. Über den HIF-1-Weg nimmt sie auch wesentlichen Einfluss auf die Angiogenese. Eine Kombination von verschiedenen Angiogenesehemmern ist daher vorstellbar. Sorafenib ist ein RAF-Kinaseninhibitor und hemmt die Autophosphorylierung von VEGF-Isoformen 2 und 3 sowie den PDGF-Rezeptor und c-KIT. Die Angriffspunkte sind sowohl die Tumorzellen als auch die Tumorgefäße (Ratain et al. 2006). In einer Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie wurde eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit gezeigt (24 Wochen versus 6 Wochen). Mehr als 50% der Patienten hatten Fatigue, Hautexanthem, Hand-Fuß-Syndrom, Schmerzen und Diarrhö. 31% entwickelten Grad-3/4-Hypertonus. Die randomisierte Studie von Sorafenib (800 mg tgl.) versus IFN (9 Mio IE/3×/Woche) bei Patienten mit gutem und mittlerem Risikoprofil nach Motzer ergab einen signifikanten Unterschied in der progressionsfreien Zeit gegenüber IFN (Escudier et al. 2006). Sunitinib ein Tyrosinkinaseinhibitor und greift an den VEGF-Isoformen 2 und 3 an und hemmt den PDGFR. Nachdem in Phase-II-Studien die Toxizität überprüft und eine günstige Remissionsrate gesehen wurde, erfolgte die Phase-III-Studie bei Patienten mit günstigem und mittlerem Risikoprofil nach Motzer mit klarzelligem Nierenzellkarzinom ohne Vorbehandlung (Motzer et al. 1999, 2002). IFN-α 9 Mio. IE/3×/Woche wurde mit Sunitinib 50 mg/1× tgl. verglichen (Motzer et al. 1999, 2002). Die die mediane progressionsfreie Zeit war für Patienten unter Sunitinib mit 47,3 Wochen deutlich verlängert gegenüber 24,9 Wochen für IFN. Ebenso war die objektive Re-

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262

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

missionsrate mit 24,8% gegenüber 4,9% signifikant höher. Das Nebenwirkungsprofil war günstig, und 8% bzw.13% beendeten die Behandlung wegen Toxizität. Werden diese Ergebnisse in weiteren Untersuchungen bestätigt, so ist die Zytokintherapie nicht mehr die 1. Wahl in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit günstigem und mittlerem Risikoprofil. Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus wurde in einer Phase-III-Studie gegenüber IFN-α und einer Kombination von Temsirolimus und IFN-α bei Patienten mit schlechter Prognose entsprechend der Kriterien von Motzer untersucht (Hudes et al. 2006). Das Gesamtüberleben war für Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, signifkant gegenüber IFN-α verlängert (median 10,9 Monate versus 7,3 Monate). Grad-3-Astenie (27%), Dyspnoe (8%) und Anämie (24%) waren die wesentlichen Nebenwirkungen. Der Kombinationsarm erbrachte keine Verlängerung des Überlebens, aber eine signifknat höhere Nebenwirkungsrate. Thalidomid ein Medikament, das wahrscheinlich antiangionetische Wirksamkeit und seinen Platz in der Behandlung der Lepra hat. Es wurde in mehreren Phase-IIStudien beim Nierenzellkarzinom eingesetzt (Amato 2000, 2003). Thalidomid wird in einer Dosis von bis zu 400 mg/ Tag alleine oder in Kombination mit IFN-α, IL-2 oder Chemotherapie eingesetzt (Amato et al. 2006; Hernberg et al. 2003). Besonders ermutigend sind die Ergebnisse in der Kombination mit IL-2. Bei 19 von 51 Patienten wurde eine objektive Remission (komplette Remission:4, partielle Remission:15) erzielt (Amato et al. 2006). Die Toxizität der Therapie ist gering mit Grad-1- und -2-Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Hypotension und Neuropathie.

Immuntherapie Der Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms liegt die Beobachtung zugrunde, dass es in einem gewissen, unterschiedlich angegebenen Prozentsatz von Patienten zur Remission von Metastasen nach Tumornephrektomie kommt. Diese Metastasenremission wird als Folge einer Immunreaktion interpretiert, obwohl es bei diesen sporadisch beobachteten Patienten zu keiner messbaren Veränderungen von Immunparametern gekommen ist (Abubakr et al. 2005).

17

Unspezifische zytokinbasierte Immuntherapie Die systemische Applikation von Interferonen und Interleukin-2 in unterschiedlicher Dosierung, Applikation, als Monotherapie und in Kombination miteinander oder mit Zytostatika ist in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms gut etabliert. Die Möglichkeit, die Zytokine rekombinant herzustellen, hat zu einer weiten Verbreitung der Zytokintherapie geführt. Da Zytokine die Zellteilung hemmen (IFN-α) und immunmodulatorisch wirksam sind, sollte

die dadurch induzierte Tumorremission frühestens 3 Monate (bei INF-α) nach Start der Therapie beurteilt werden (Muss 1987). Es besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die zu erwartende Tumorremission; aber ebenso ist mit steigender Dosis und/oder veränderter Applikationsform eine Zunahme der Nebenwirkungen zu beobachten. Bei der Beurteilung der Ergebnisse sind Risikofaktoren und Risikogruppen zu berücksichtigen (Motzer et al. 1999, 2002). Zahlreiche Phase-II-Studien zeigten, dass durch die Zytokintherapie mit Interferonen und Interleukin-2 eine Tumorremission bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit tolerabler Toxizität erzielt wird (Aulitzky et al. 1989; Fyfe et al. 1996). So wurde mit IFN-α eine Tumorremission abhängig von der Patientenselektion in bis zu 26% der Fälle erreicht (Sarna et al. 1987). Komplette Tumorremissionen sind selten zu beobachten. Die mediane Dauer der Remission wird mit 6–10 Monaten angegeben. Jetzt liegen Ergebnisse von Phase-III-Studien vor, welche den Stellenwert der unterschiedlichen Zytokintherapieprotokolle besser beurteilen lassen. Eine Phase-III-Studie, welche IFN-γ gegenüber Placebo untersuchte, ergab eine komplette Tumorremissionsrate von 3,3% (Gleave et al. 1998). Diese Remissionrate entsprach exakt jener des Placebo-Arms, sodass IFN-γ nicht mehr in der Therapie des Nierenzellkarzinoms eingesetzt wird. IFN-α wurde gegenüber Medroxyprogesteron- oder Vinblastin-Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom eingesetzt (Pyrhonen et al. 1999). In beiden Studien konnte für den IFN-Arm eine Überlebensverlängerung nachgewiesen werden. Eine CochraneAnalyse der IFN-α-Therapie zeigte eine Verlängerung des Überlebens um 3,8 Monate (Coppin et al. 2004). Interessanterweise ist die Lebensverlängerung auch bei Patienten mit niedrigem Performancestatus (KarnofskyIndex: 60–70%) nachweisbar. IL-2 wird subkutan oder intravenös appliziert. Die Toxizität der Therapie ist bei i.v.-Bolusaplikation deutlich höher als bei subkutaner Gabe (Rosenberg et al. 1993; West et al. 1987). Aufgrund dieses Befundes wurde die s.c.-Gabe entwickelt, die eine ambulante Therapie mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil erlaubt (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Der randomisierte Vergleich von IL-2-Hochdosis-i.v.-Therapie mit IL-2 s.c. und IFNα ergab eine signifikant höhere Remissionsrate für den IL-2-Arm (23,2% versus 9,9%), was sich jedoch nicht in einere signifikanten Lebensverlängerung niederschlägt. Für IL-2 liegen keine Placebo-kontrollierten Studien vor, die das Überleben als primäres Studienziel haben; allerdings wird durch IL-2 bei einzelnen Patienten eine lang anhaltende komplette Remission induziert. Es war das Ziel zahlreicher IFN-α-Studien, in Kombination mit anderen Substanzen die Effektivität zu verbes-

263 17.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

sern. So war IFN-α in Kombination mit 13-cis-Retinsäure der alleinigen IFN-Therapie hinsichtlich progressionsfreier Zeit und Gesamtüberleben signifikant überlegen. Die Toxizität der Kombinationstherapie war jedoch beträchtlich. 22% der Patienten beendeten die Behandlung wegen der Nebenwirkungen. Ebenso ist IFN-α kombiniert mit Vinblastin der alleinigen Vinblastin-Therapie sowohl in der Remissionsrate als auch dem Überleben (67 versus 37 Wochen) signifikant überlegen. Die Kombination von Vinblastin und IFN war jedoch der Immunochemotherapie mit IFN-α-, IL2- und 5-FU-Therapie signifikant unterlegen (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Der Überlebensvorteil für die Immunchemotherapie wurde mit 9–11 Monaten angegeben. Neri et al. (2002) haben Gemcitabine mit IFN-α und IL-2 s.c. kombiniert und erzielten eine Responserate von 28%. Das durchschnittliche Überleben wird mit 20 Monaten angegeben. Sollten sich diese Ergebnisse bestätigen, ist das Protokoll wegen der geringen Toxizität (kein Grad 3 oder 4) attraktiv. Wird IFN-α mit IL-2 kombiniert; so werden in PhaseII-Untersuchungen Remissionsraten von 10–31% angegeben (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005; Ravoud et al. 2002). Diese additive Wirkung wurde zumindest unter Berücksichtigung der Tumorresponse in der randomisierten CRECY-Studie bestätigt (Negrier et al. 2000). Die Tumorremissionsrate für IL-2, IFN-α und IFN-α plus IL-2 betrug 6,5%, 7,5% und 18,2%. Die progressionsfreie Zeit war verlängert, aber das Gesamtüberleben nicht signifkant unterschiedlich. Die Kombination mit inhaliertem IL-2 wird bei Lungenmetastasen als zusätzliche lokale Therapie mit guten objektiven Responseraten eingesetzt (Huland et al. 1992, 1997). IFN-α und IL-2 wurden in einem 8-wöchigen Therapieprotokoll mit 5-FU (Woche 5–8) kombiniert. Die Remissionsraten für diese Immunchemotherapie werden mit 35–48% angegeben (Atzpodien et al. 2005, Hofmockel et al. 1996; Tourani et al. 1998). Werden die Ergebnisse nach prognostischen Gruppen (niedriges, mittleres und hohes Risiko) unterteilt, so beträgt das mediane Überleben 32 Monate, 18 Monate und 8 Monate und ist damit signifkant untreschiedlich (Atzpodien et al. 2005). Der randomisierte Vergleich von IFN-α und IL-2 gegenüber IFN-α, IL-2 und 5-FU zeigte keinen Unterschied in der progressionsfreien Zeit und im Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen (Negrier et al. 1998). Überraschend war die niedrige Remissionsrate von 8,2% für die Immunochemotherapie, was möglicherweise auf eine geringere Dosis und Intensität der Therapie zurückgeführt werden kann. Dem gegenüber stehen die Ergebnisse einer 3-armigen Studie, die IFN-α plus Vinblastin mit IFN-α, IL-2 plus 5-FU und IFN-α, IL-2, 5-FU plus 13-Cis-Retinsäure

verglich (Atzpodien et al. 2005). In allen Endpunkten war die IFN-α- und IL-2-basierte Immunchemotherapie der IFN-α- plus Vinblastin-Therapie überlegen: die Remissionsrate war 31% versus 20%, die progressionsfreie Zeit wurde um 2 Monate und die Überlebenszeit um 11 Monate verlängert. Berücksichtigt man die sich teilweise widersprechenden Ergebnisse und die unterschiedlichen Patientenpopulationen, so ist derzeit IFN-α in Kombination mit IL-2 wahrscheinlich einer alleinigen IFN-α-Therapie überlegen und sollte zukünftig als Standardarm der medikamentösen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms betrachtet werden. Die Toxizität der Behandlung ist bedeutend. An Grad-3- und -4-Nebenwirkungen werden Anorexie, Übelkeit und Erbrechen, Schüttelfrost und Hypotension beschrieben (Atzpodien et al. 2005). Trotzdem ist bei guter Patientenselektion und entsprechender supportiver Therapie eine ambulante Durchführung der Therapie möglich und ein Therapieabbruch selten. Als Kontraindikationen zur Zytokintherapie gelten die Hirnmetastasierung, Zustand nach Transplantation, immunsuppresive Therapie aus anderen Gründen, floride Infekte, Schwangerschaft und Stillzeit.

Spezifische Immuntherapie Bei 6 von 16 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die nach Tumornephrektomie mit autologen Tumorvakzinen und Candidaantigen als Adjuvans behandelt wurden, konnte eine komplette Tumorremission mit tumorfreiem Langzeitüberleben erzielt werden (Talberg et al. 1985). Andere Arbeitsgruppen konnten diese Ergebnisse nicht reproduzieren (Fowler 1986). Die Kombination mit IFN-α und IL-2 wurde ebenfalls in einer prospektiven Studie mit gutem Erfolg eingesetzt (Pomer et al. 1995). Die Schwierigkeiten in der Tumoraufbereitung, die Fragen des Adjuvans und gesetzliche Restriktionen führten in Deutschland jedoch dazu, dass dieser Therapieansatz nicht weiter verfolgt wird. Aus autologem Tumormaterial können Komplexe von Heatshock-Proteinen (HSPPC-96) und Tumorantigenen gewonnen werden. Diese Komplexe induzieren zytolytische T-zellen. Bei 3 von 61 Patienten wurde durch diese individuelle Vakzine eine objektive Tumorremission erzielt (1 komplette Remission, 2 partielle Remissionen), die mediane progressionsfreie Zeit betrug etwa 4 Monate (Assikis et al. 2003). Derzeit liegt eine positiv randomisierte Vakzinestudie mit adjuvanter Zielsetzung vor (Jocham et al. 2004). In dieser Studie erhielten Patienten mit pT2–3 pN0–3 M0 nach Nephrektomie ein autologes Tumorlysat des Primärtumors intradermal verabreicht. Die so behandelten Patienten hatten nach 5 Jahren gegenüber der Kontrollgruppe eine signifikant längere tumorfreie Überlebens-

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Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

zeit mit einer Hazard-Ratio von 0,48. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch weitere Studien liegt bisher noch nicht vor. Den dentritischen Zellen kommt eine wichtige Funktion in der Antigenprozessierung, Antigenpräsentation und nachfolgender Interaktion mit den Zellen des Immunsystems zu (Berntsen et al. 2006). Es ist daher logisch, diese Zellen für die Immuntherapie auszunutzen. Da die Anzahl der bisher mit dem Nierenzelltumor assoziierten Antigene begrenzt ist, werden dentritische Zellen meist mit Tumorzelllysaten oder Tumorzellen in vitro beladen und mit einem Kostimulator meist intradermal appliziert. Bisherige Phase-II-Studien zeigten vereinzelt Tumorremissionen, im Wesentlichen aber meist nur eine Kranheitsstabilisierung (Höltl et al. 2002; Märten et al. 2003). Diese Ergebnisse von Phase-I/II-Studien unterscheiden sich aber nicht von jenen, die bereits von Talberg et al. (1985) mit autologen Tumorvakzinen erreicht wurden. Ein randomisierter Vergleich liegt nicht vor, daher ist diese Therapie weiterhin als experimentell einzustufen. Die vakzineinduzierte T-Zellantwort wird durch regulatorische T-Zellen gehemmt. Die Tregs können durch Toxine eliminiert werden. Erste Untersuchungen zeigen, dass dadurch wirklich die T-Zellantwort verbessert werden konnte (Dannull et al. 2005). Hier eröffnet sich möglicherweise ein neuer Weg, um die Vakzination zum klinischen Erfolg zu bringen. Tumorzelllysate werden auch zur Stimulation von Lymphozyten in Lymphknoten verwendet (Chang et al. 2003). Die anschließend aus den Lymphknoten gewonnenen Zellen werden in vitro mit IL-2 expandiert und wiederum in die Patienten rückinfundiert werden. Es wurden anhaltende komplette und partielle Tumorremissionen (9 von 39 Patienten) beschrieben. Eine Überprüfung dieser Ergebnisse steht aus. Autologe dentritische Zellen wurden mit Peptiden von MUC-1 beladen und führten bei gleichzeitiger IL2-Gabe bei 3 von 20 Patienten zur Tumorremission (Wierecky et al. 2006). Dieser therapeutische Ansatz hat den Vorteil der definierten Antigenpräsentation durch die dendritischen Zellen und der mehrfachen Wiederholbarkeit. Hier steht ebenso wie für die sehr positiven Ergebnisse von Chang et al. (2003) die Überprüfung durch andere Untersucher aus. Die adoptive Immuntherapie mit in vitro expandierten Immunzellen, die aus peripherem Blut (LAK-Zellen) oder dem autologen Tumor (TIL-Zellen) gewonnen und dann reinfundiert werden, galt lange Zeit als möglicher Durchbruch in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (Belldegrun et al. 1989; Rosenberg et al. 1986, 1987, 1993). Randomisierte Studien zeigten jedoch keinen Vorteil gegenüber alleiniger Zytokintherapie

(Bajorin et al. 1990; Rosenberg et al. 1993). Die Anreicherung von CD8-tumorinfiltrierenden Zellen sollte zur Verbesserung der Ergebnisse führen (Taneja et al. 1994). Die Komplexität der Zellaufbereitung und die unzureichenden Ergebnisse führten dazu, dass diese Therapie nicht weiter verfolgt wurde. Die positiven Effekte, die unter LAK- und TIL-Zelltherapie beobachtet wurden, werden vorwiegend den Zytokinen zugeschrieben (Negrier et al. 1998, 2000). Die allogene Stammzelltransplantation führt aufgrund einer Graft-versus-host-induzierten T-Zellantwort zur Tumorremission (Drachenberg u. Childs 2003). Diese Therapie ist in der Behandlung der Leukosen etabliert. Die Morbidität und Mortalität sowie die notwendige HLAKompatibilität haben die Übertragung dieser Therapie auf Patienten mit soliden Krebserkrankungen bisher eingeschränkt. Die Dosisreduktion der Chemotherapieprotokolle zur Konditionierung des Knochenmarks führte zur Absenkung der Mortalität auf 10–20% (Drachenberg u. Childs 2003). Trotz der hohen Remissionsraten von etwa 45% ist es jedoch fraglich, ob dieser Therapieansatz weiter verfolgt werden sollte. Erst die Entwicklung von Medikamenten zur selektiven Immunsuppression könnte die akute GVH-Reaktion vermindern und die Toxizität der Behandlung tolerabel machen.

17.6.4 Chemotherapie

Die systemische Chemotherapie hat beim metastasierten Nierenzellkarzinom eine geringe Effektivität. Komplette Tumorremissionen sind selten, und partielle, kurzzeitige Tumorremissionen werden bei etwa 6–17% der Patienten erzielt (Amato 2003; Rini et al. 2002). Die bisher am häufigsten in Kombination mit Zytokinen eingesetzten Zystostatika sind 5-FU und Vinblastin, welche als Monochemotherapie nur eine geringe Ansprechrate von bis zu 15% aufweisen. Allerdings konnten diese relativ guten Ansprechraten in einer Phase-III-Studie von Vinblastin gegenüber Vinblastin und IFN-α mit nur 2% objektiver Tumorremission nicht nachvollzogen werden (Pyrhonen et al. 1996). Gemcitabine wurde in Phase-II-Studien in Kombination mit Zytokinen und/oder anderen Zytostatika (Capecitabine, 5-FU, Oxiplatin, Cisplatin) verwendet (de Mulder et al. 1996; Rohde et al. 1998; George et al. 2002; Rini et al. 2002). Objektive Remissionsraten waren in bis zu 21% erzielt worden. Taxane, als Monochemotherapie eingesetzt, waren ohne signifikanten Effekt (Bruntsch et al. 1994). Das klarzellige Nierenzellkarzinom wird deshalb häufig als chemoresistent bezeichnet (Stadler et al. 2003). Mögliche Gründe dafür sind die Niederregulierung der Topoisomerase-2 und die Überexpression von Gluthationtransferase.

265 Literatur

Ebenso dürften membrangebundene Faktoren wie das p-170 für die Resistenz verantwortlich sein. Anders dürfte es sich jedoch bei den sarkomatoiden Varianten und rasch progredienten Tumoren verhalten. So wurde mit der Kombination von Gemcitabine und Doxorubicin bei 10 von 18 Patienten eine objektive Tumorremissionen (2 komplette, 5 partielle Remsionen, 3mal »mixed response«) erzielt (Nanus et al. 2004). Dazu ähnlich ist die Tatsache, dass Patienten mit Ductus-Bellini-Karzinom erfolgreich mit Chemotherapieprotokollen behandelt werden können, die üblicherweise beim Übergangszellkarzinom eingesetzt werden (Milowsky et al. 2002; Peyromaure et al. 2003).

17.6.5 Radiotherapie

Die Radiotherapie hat sich als palliative Therapie bei Knochenmetastasen etabliert. Die Kombination von Immunchemotherapie und Radiotherapie führt bei Knochenmetastasen zu kompletten Tumorremissionen (Brinkmann et al. 2005). Dieser mögliche synergistische Effekt sollte bei nicht resektablen Knochenmetastasen ausgenutzt werden. Hirnmetastasen können abhängig von der Anzahl mit γ-knife-Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung oder einer Kombination beider Methoden behandelt werden. Häufig handelt es sich jedoch nur um eine palliative Therapie mit einem medianen Überleben von etwa 6 Monaten (Andrews et al. 2004; Pomer et al. 1995). Ein signifikanter Überlebensvorteil konnte mit der Kombination von Ganzhirnbestrahlung mit der γ-knife-Bestrahlung bei Patienten mit solitären Metastasen erzielt werden (Andrews et al. 2004).

17.7

Nachsorge

Durch die Nachsorge nach kurativer Therapie soll das lokale Tumorrezidiv und/oder die Metastasierung frühzeitig erkannt werden. In beiden Situationen kann durch Resektion und/oder medikamentöse Therapie ein positiver Effekt auf den weiteren Krankheitsverlauf erreicht werden. Die Art der Erstbehandlung (Nephrektomie oder Tumorresektion), prognostische Faktoren und zu erwartende Lokalisation des Tumorrezidivs beeinflussen die Art, Intensität und Dauer der Nachsorge. Verschiedene Parameter wie das TNM-System, der Tumortyp, der Tumorgrad, Tumorgröße, histologisch nachweisbare Nekrose und Gefäßinvasion, Symptome und Performancestatus ermöglichen die Erstellung von Nomogrammen oder die Gruppenbildung, die das Rezidivrisiko abbilden sollen (Kattan et al. 2001; Pantuck et al. 2001, 2003; Yaycioglu et al. 2001). An einem großen

Krankengut konnte gezeigt werden, dass sowohl mit dem Nomogramm nach Kattan als auch der UISS-Gruppenbildung das Rezidivrisiko mit einem Korrelationsindex von etwa 0,7 verhergesagt werden kann. Ähnlich gute Korrelationen (0,82) wurden von Sorbellini et al. (2005) mit dem am MSKCC entwickelten Nomogramm gezeigt. Die Nachsorge für Patienten nach elektiver lokaler Tumorresektion wird sich auf die betroffene Niere und die kontralaterale Niere konzentrieren, da das lokale Rezidiv in bis zu 10% auftreten kann (Hafez et al. 1999; van Poppel et al. 1991), während die Metastasierung in