Knochentumoren und Weichteilsarkome: Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge

000_855_0001-Titelei.qxd 13.07.2004 13:56 Seite I Knochentumoren und Weichteilsarkome 000_855_0001-Titelei.qxd 13...

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Knochentumoren und Weichteilsarkome


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MANUAL Tumorzentrum München an den Medizinischen Fakultäten der Ludwig-Maximilians-Universität und der Technischen Universität

Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge Weitere in dieser Reihe erschienene Manuale: Gastrointestinale Tumoren Hirntumoren und primäre Tumoren des Rückenmarks Kopf-Hals-Malignome Leukämien, myelodysplastische und myeloproliferative Syndrome Maligne Lymphome Maligne Melanome Maligne Ovarialtumoren Malignome des Corpus uteri Mammakarzinome Multiples Myelom Psychoonkologie Supportive Maßnahmen und symptomorientierte Therapie in der Hämatologie und Onkologie Tumoren der Lunge und des Mediastinums Urogenitale Tumoren Vulvakarzinom Zervixkarzinom

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MANUAL Knochentumoren und Weichteilsarkome

Bandherausgeber: Prof. Dr. med. R. Issels Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der Universität München – Großhadern und GSF-Institut für Molekulare Immunologie Hämatologikum Marchioninistraße 81377 München 4. Auflage 2004 Herausgeber: Tumorzentrum München Geschäftsstelle Thalkirchner Straße 48/V D-80337 München Postanschrift: Maistraße 11 D-80337 München Telefon 089 51 60-22 38 Telefax 089 51 60-47 87 E-Mail [email protected] Internet http://tzm.web.med.uni-muenchen.de

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Im Internet sind auf der Seite http://tzm.web.med.uni-muenchen.de folgende Manuale abrufbar: Gastrointestinale Tumoren Hirntumoren und primäre Tumoren des Rückenmarks Knochentumoren, Weichteilsarkome Kopf-Hals-Malignome Leukämien, myelodysplastische und myeloproliferative Syndrome Maligne Lymphome Maligne Melanome Maligne Ovarialtumoren Malignome des Corpus uteri Mammakarzinome Multiples Myelom Pyschoonkologie Supportive Maßnahmen und symptomorientierte Therapie in der Hämatologie und Onkologie Tumoren der Lunge und des Mediastinums Urogenitale Tumoren Vulvakarzinom Zervixkarzinom Weitere Informationen auch bei: http://www.krebsinfo.de

Titelbild: Prof. Dr. R. Issels Auslieferungen W. Zuckschwerdt Verlag GmbH Brockhaus Commission Verlagsauslieferung Kreidlerstraße 9 D-70806 Kornwestheim

Österreich: Maudrich Verlag Spitalgasse 21a A-1097 Wien

USA: Scholium International Inc. 151 Cow Neck Road Port Washington, N.Y. 11050

Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht immer kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Alle Rechte, insbesondere das Recht zur Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert werden. © 2004 by Tumorzentrum München und W. Zuckschwerdt Verlag GmbH, Industriestraße 1, D-82110 Germering/München. Printed in Germany by Grafik + Druck, München ISBN 3-88603-855-6


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MANUALKnochentumoren und Weichteilsarkome

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© 2004 by Tumorzentrum München und W. Zuckschwerdt Verlag München

Vorwort zur 4. Auflage

Die Empfehlungen unserer Projektgruppe „Knochentumoren und Weichteilsarkome“ zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge am Tumorzentrum München haben in den letzten fünf Jahren das entsprechende Vorgehen bei diesen Patientengruppen zunehmend standardisiert. Die klinischen Aktivitäten der Projektgruppenmitglieder zielen darauf ab, interdisziplinäre Behandlungsrichtlinien bereits in die Primär- oder Rezidivtherapie zu integrieren und entsprechend Patienten in standardisierten Protokollen zu

behandeln. Die Verantwortlichen der Subdisziplinen und Fachbereiche haben mit ihren KoAutoren die jeweiligen Neuentwicklungen in die Kapitel aufgenommen und damit entscheidend zu der Textgestaltung unseres Tumormanuals beigetragen. Mein besonderer Dank richtet sich an alle aktiven Kollegen unserer Projektgruppe, die in freundschaftlicher Zusammenarbeit bei den Projektgruppensitzungen wichtige Themen zur Diskussion brachten und an der Erstellung der Neuauflage beteiligt waren.

München, im Juni 2004 Prof. Dr. med. Dipl.-Biochem. Rolf D. Issels


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Inhalt

Definition und Häufigkeit (K. Wurster) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

Sicherung der Diagnose (R. Issels) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

Bildgebende Verfahren in der Diagnose von Knochen- und Weichteiltumoren (A. Baur, K. Wörtler, T. Helmberger, S. Dresel, M. Reiser) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

Probeexzision von Knochen- und Weichteiltumoren (H. Rechl, R. Issels) . . . . . . . . . . . . .

8

Pathohistologische Bewertung (S. Arbogast, M. Hillemanns, P. Meister, A. Nerlich, K. Specht, K. Wurster) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12

Mikroskopische Befundung von Knochentumoren (A. Nerlich, K. Wurster) . . . . . . . . . . .

15

Mikroskopische Befundung von Weichgewebstumoren (S. Arbogast) . . . . . . . . . . . . . . . .

19

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) (S. Arbogast) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

26

Experimentelle Methoden. Zytogenetische Untersuchungen (G. Weirich, M. Hillemanns, K. Specht) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

28

Neue experimentelle Ansätze zur Identifizierung neuer Unterscheidungs- und Prognosekriterien bei Weichteil- und Knochentumoren (K. Tschöp) . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

Operative Therapie von Knochen- und Weichteiltumoren (H. R. Dürr, V. Jansson, K. W. Jauch, E. Biemer, L. Kovacz, R. Gradinger, H.-P. Rechl, G. Hofmann, R. Baumgart, W. Mutschler, E. Euler, M. Pfahler, H. Hertlein, C. Graeb, M. Habekost) . . . . . . . . . . . . . .

37

Strahlentherapie (B. Röper, R. Wilkowski, F. B. Zimmermann) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

Chemotherapie (R. Issels, L. H. Lindner, L. Lutz, C. Salat, H. Sauer) . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73

Interdisziplinäre Therapierichtlinien und Therapiepläne (R. Issels) . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

Osteosarkom (M. Nathrath, M. Schlemmer, S. Burdach) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80

Chondrosarkom (H. Sauer, R. Issels) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

Ewing-Tumor (M. Schlemmer, M. Nathrath, S. Burdach) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

88

Weichteilsarkome (R. Issels, L. H. Lindner, T. Licht, B. Röper, M. Nathrath, H. Sauer) . . .

92

Gastrointestinale Stromatumoren (M. Schlemmer, C. Bruns, T. Licht) . . . . . . . . . . . . . . . . 108 Ambulante Therapie, Nachsorge, Rehabilitation und Dokumentation (W. Abenhardt, K. Zellmann) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115


Inhalt

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Anhang Wichtige Adressen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Mitglieder der Projektgruppe und Autoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Bezugsquellen für Nachsorgekalender und onkologische Dokumentationsbögen . . . . . 136

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Definition und Häufigkeit K. Wurster

Definition der Knochentumoren Benigne und maligne primäre Tumoren des Skelettsystems nehmen ihren Ausgang vom Knochengewebe, Knorpelgewebe, Bindegewebe, Nervengewebe, Knochenmark oder den Gefäßen. Manche Tumoren lassen sich nicht eindeutig zuordnen. Sie gelten als nicht klassifizierbare Tumoren. Schließlich gibt es Skelettläsionen, die klinisch und radiologisch den Eindruck eines Knochentumors hervorrufen, pathologisch-anatomisch aber nicht alle Kriterien des echten Geschwulstwachstums erfüllen. Sie werden als „tumorähnliche Knochentumoren“ zusammengefasst. Sekundäre Knochentumoren sind Metastasen. Sie werden im Folgenden nicht berücksichtigt (1, 5).

Definition der Weichgewebstumoren Weichgewebe ist das gesamte nicht-epitheliale, extraskelettale Gewebe des Körpers (circa 50% der Gesamtkörpergewebsmasse) mit Ausnahme des retikuloendothelialen Systems, der Glia und des Stützgewebes verschiedener parenchymatöser Organe. Es wird repräsentiert von Skelettmuskelgewebe, Fettgewebe, Bindegewebe, peripherem und autonomem Nervengewebe sowie den Blutgefäßen. Embryologisch entspricht das Weichgewebe Abkömmlingen des Mesoderms und Neuroektoderms. Tumoren des Weichgewebes sind eine äußerst heterogene Gruppe. Sie werden entsprechend ihrer histogenetischen Abstammung klassifiziert. Weichgewebstumoren können sich benigne oder

als Sarkome maligne verhalten und dann Metastasen bilden. Sarkome können gering-, intermediär- oder hochmaligne sein. Es gibt Weichgewebstumoren vom Borderlinetyp, die hinsichtlich ihrer Dignität nicht eindeutig beurteilt werden können, sowie gutartige Weichgewebstumoren und nicht-neoplastische Weichgewebsläsionen, die mikroskopisch malignitätsverdächtig erscheinen, jedoch einen klinisch benignen Verlauf zeigen (2).

Häufigkeit Die Mehrzahl der benignen und malignen Knochentumoren tritt in der Phase des stärksten Knochenwachstums bzw. der stärksten Ummodellierungsvorgänge am Knochen auf. Vor dem 40. Lebensjahr sprechen radiologisch verdächtige Befunde häufiger für einen primären Knochentumor, nach dem 40. Lebensjahr häufiger für eine Metastase. Mehr als die Hälfte der gutartigen Knochentumoren wird in der zweiten und dritten Lebensdekade beobachtet. Maligne Knochentumoren treten bevorzugt in der ersten, zweiten und dritten Lebensdekade auf und werden mit höherem Lebensalter seltener, ausgenommen Chondrosarkome, die bevorzugt in höherem Lebensalter manifest werden. Wesentliche Geschlechtsunterschiede bestehen weder für benigne noch für maligne Knochentumoren. Benigne und maligne Knochentumoren kommen am häufigsten im Femur vor, gefolgt von Tibia, Wirbelsäule einschließlich Sakrum, Schambein und Humerus, während die übrigen Skelettanteile wesentlich seltener davon befallen sind.

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K. Wurster

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Die altersstandardisierte Inzidienzrate wird für maligne Knochentumoren pro 100 000 Personen und Jahr mehrheitlich zwischen 0,5 und 2 angegeben. In der zweiten Lebensdekade stehen maligne Knochentumoren an dritter bis vierter Stelle aller bösartigen Tumoren. 0,5 – 1% der durch Malignome verursachten Todesfälle werden durch primäre Knochentumoren verursacht (3, 4, 5, 6).

Tabelle I. Geschätzte Zahl der Neuerkrankungen nach Lokalisation in den USA 2000.

Die Häufigkeit der Weichgewebstumoren, insbesondere die Häufigkeit benigner im Vergleich zu malignen Formen lässt sich kaum exakt bestimmen. Maligne Weichgewebstumoren stehen im Vergleich zu benignen Formen etwa im Verhältnis 1 : 100. Pro Jahr und 100 000 Einwohnern ist mit ungefähr 300 Erkrankungsfällen an benignen Weichgewebstumoren zu rechnen. Maligne Weichgewebstumoren machen weniger als 1% aller Krebserkrankungen aus. Ihre Häufigkeit ist stark altersabhängig. Bezogen auf die Gesamtbevölkerung ist mit einer Erkrankungsrate von 1,4 pro 100 000 Einwohnern und Jahr zu rechnen. Bei über 80-Jährigen steigt die Häufigkeitsrate auf acht pro 100 000 und Jahr.

Lokalisation

Fallzahl

Lunge

164 000

Kolon und Rektum

130 200

Brust

184 200

ZNS

16 500

Weichteile

8100

Knochen

2500

Tabelle II. Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Häufigkeit bei Kindern Knochensarkome: 3,4% aller malignen Neoplasien (60% Osteosarkom, 25% Ewing-Sarkom) Weichgewebssarkome: 10% aller malignen Neoplasien (53% Rhabdomyosarkome, vorwiegend im Alter von 13–60 Monaten) Fibrosarkome: 15%, Synovialsarkome: 7% MPNET: 5%

Auf Daten der American Cancer Society aus dem Jahre 2000 beruhend zeigt Tabelle I einen Vergleich der Häufigkeit zwischen häufiger vorkommenden Karzinomgruppen und den malignen Tumoren des Weichgewebes und der Knochen.

Beachte:

Weichgewebssarkome kommen überall im Körper vor. Am häufigsten entstehen sie in den großen Muskeln der Extremitäten, der Brustwand, im Mediastinum und Retroperitoneum. Sie treten in jedem Alter auf, häufiger jedoch bei älteren Menschen. 15% der Erkrankten sind jünger als 15 Jahre, circa 40% jedoch älter als 55 Jahre. Für einzelne Tumoren besteht eine starke Altersabhängigkeit. Embryonale Rhabdomyosarkome zum Beispiel kommen fast ausschließlich bei jungen Menschen vor, während maligne fibröse Histiozytome bevorzugt in hohem Lebensalter auftreten. Das männliche Geschlecht ist etwas häufiger betroffen.

Im Kindes- und Jugendalter dominieren maligne Lymphome und Leukämien, während Sarkome in dieser Altersgruppe nur etwa 10% aller malignen Erkrankungen ausmachen, wie Tabelle II zeigt (2).

Im Vergleich zu den Karzinomen haben die Sarkome eine verhältnismäßig hohe Malignitätsrate.

Vorzugslokalisation beim Kleinkind/Kind Hals/Kopf/Urogenitalregion (Rhabdomyosarkome)

Literatur 1 Schajowicz et al (1993) Typisierung der Knochentumoren, WHO 2 Enzinger und Weiss (2001) Weichgewebstumoren 3 Freyschmidt et al (1998) Knochentumoren 4 Fechner et al (1992) Tumors of the Bones and Joints 5 Adler CP (1998) Knochenkrankheiten 6 Gall et al (1986) Chirurgische Onkologie 7 Enzinger und Weiss (2001) Soft Tissue Tumors

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Sicherung der Diagnose R. Issels

Erstvorstellung Sarkome werden meist als schmerzlose Schwellung lange Zeit ignoriert, verharmlost oder bei intraabdominellem Sitz nicht erkannt. Die Abklärung erfolgt oft erst bei sekundären Problemen, d. h. wenn durch Infiltration oder Verdrängung benachbarter Strukturen Symptome entstanden sind. Unter diesen Umständen ist der Zeitpunkt für eine optimale und auch wenig mutilierende Therapie mit potenziell kurativem Anspruch meist verstrichen. Die Exploration des Primärtumors beginnt mit der Anamneseerhebung und klinischen Untersuchung. Hinweise auf sekundäre Probleme infolge Infiltration oder Funktionsbehinderung von Nachbarstrukturen sollten gezielt gesucht werden. Zur körperlichen Untersuchung gehört bereits die Untersuchung zugehöriger Lymphknotenstationen, obwohl eine lymphogene Metastasierung bei z. B. Weichteilsarkomen mit unter 10% selten ist.

Eine erste Information über die Ausdehnung des Prozesses gewinnt man sowohl bei oberflächennahen als auch auch bei intraabdominellen Tumoren durch die Sonographie. Sie gestattet auch, Kenntnis über räumliche Zusammenhänge mit anderen anatomischen Strukturen zu erlangen, sodass weitere diagnostische Schritte dementsprechend geplant werden können. Der Möglichkeit, dass es sich bei einem retroperitonealen Tumor nicht um einen Weichteiltumor im vorgenannten Sinne, sondern beispielsweise um Teratome, Lymphome oder auch Metastasen von Hodentumoren handelt, muss durch das Vorgehen entsprochen werden. Je nach Tumorort sind auch szintigraphische (z. B. MJBG) und Laboruntersuchungen (z. B. β-HCG, α-Fetoprotein, NSE, Vanillin-Mandelsäure-Ausscheidungen) bei der Differenzialdiagnostik dieser Tumoren hilfreich.

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Bildgebende Verfahren in der Diagnostik von Knochen- und Weichteiltumoren A. Baur, K. Wörtler, T. Helmberger, S. Dresel, M. Reiser

Knochentumoren Das primär bildgebende Verfahren für die Diagnostik eines Knochentumors ist die RöntgenUntersuchung des entsprechenden Skelettabschnittes in zwei Ebenen unter Einbeziehung des benachbarten Gelenks. Hierdurch können Ausdehnung und Muster der ossären Veränderungen beurteilt und Hinweise zur Dignität und engeren Differenzialdiagnose gewonnen werden. Dabei sollte das Muster der Knochendestruktion (geographisch – mottenfraßähnlich – permeativ) nach der Lodwick-Klassifikation (1980) beschrieben werden. Auch Periostreaktionen und Matrixverkalkungen können wichtige diagnostische Aufschlüsse geben. Ist eine fokale Läsion erkennbar, ist zunächst sowohl ihre Lokalisation im Skelett als auch ihre Lokalisation im Knochen bezüglich der longitudinalen (epiphysär, metaphysär, diaphysär) und transversalen (medullär/zentral, medullär/exzentrisch, kortikal, periostal, paraossal) Orientierung zu beachten. Unter Berücksichtigung des Alters des Patienten ergeben sich hieraus bereits erste Hinweise zur Differenzialdiagnose, da viele Tumoren typische Altersgipfel und Prädilektionsstellen aufweisen. Durch die Verknüpfung dieser Informationen mit der anhand des Röntgenbefundes bewertbaren Aggressivität einer Läsion ist in der Mehrzahl der Fälle bereits eine spezifische Diagnose bzw. erhebliche Einengung der Differenzialdiagnose möglich. Mit der Computertomographie (CT) können ossäre Veränderungen, insbesondere in komplexen anatomischen Regionen (Wirbelsäule, Becken, Schultergürtel) detaillierter als mit konventio-

nellen Röntgenaufnahmen dargestellt werden. Vorteile gegenüber der Röntgenaufnahme sind insbesondere in der exakten Darstellung kortikaler Veränderungen und der höheren Sensitivität beim Nachweis von Matrixmineralisationen und Verkalkungen zu sehen. Auch durch die Skelettszintigraphie können mitunter differenzialdiagnostische Hinweise gewonnen und darüber hinaus Skip-Läsionen erfasst werden. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines malignen Knochentumors sollte die Ausbreitungsdiagnostik vor der Biopsie/Operation erfolgen (Gefahr der Fehlinterpretation durch biopsiebedingte Veränderungen!). Die Biopsie kann offen oder perkutan (CT- oder US-gesteuert) durchgeführt werden. Der Zugangsweg für eine perkutane Biopsie sollte grundsätzlich nach Rücksprache mit dem Operateur festgelegt werden. Der Stichkanal muss im operativen Zugangsweg liegen, sodass dieser anschließend mitreseziert werden kann. Eine biopsiebedingte Kontamination benachbarter Kompartimente muss vermieden werden. Das Verfahren der Wahl für die Ausbreitungsdiagnostik ist die Magnetresonanztomographie (MRT), mit der Ausdehnung und Lokalisation des Tumors exakt bestimmt werden können. Die MRT sollte in mindestens zwei Schichtebenen durchgeführt werden. Insbesondere bei Osteosarkomen und Ewing-Sarkomen sollte bei der primären Staging-Untersuchung zunächst der gesamte tumortragende Knochen mit einer koronaren T1-gewichteten SE-Sequenz abgebildet werden, um mögliche Skip-Läsionen zu erfassen. Anschließend sollte (falls die Tumorausdehnung

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Bildgebende Verfahren in der Diagnostik von Knochen- und Weichteiltumoren

dies zulässt) die eigentliche Darstellung des Tumors mit einer Oberflächenspule unter Einschluss des benachbarten Gelenks erfolgen. Die Untersuchung muss eine longitudinal (koronar oder sagittal) orientierte T1-gewichtete SESequenz zur Beurteilung der intraossären Tumorausdehnung und eine transversale T2gewichtete SE- oder FSE-Sequenz mit Fettsuppression zur Darstellung der betroffenen Kompartimente und der Lagebeziehung zu Gefäßen und Nerven beinhalten. Die Orientierung in der Longitudinalebene (koronar oder sagittal) richtet sich nach der Anatomie des benachbarten Gelenks und der Lage des Tumors im Knochen. Zusätzlich sollten longitudinale und transversale T1-gewichtete SE-Sequenzen nach i.v. Applikation eines Gadolinium-haltigen Kontrastmittels aufgenommen werden. Die Aufnahmeparameter der longitudinalen Sequenz sind hierbei gegenüber der Nativsequenz konstant zu halten, es sollte also auch auf eine Fettsättigung verzichtet werden. Die axiale Sequenz sollte dann unter Einsatz einer spektralen Fettsättigung akquiriert werden, wodurch eine homogen signalintensive Gefäßdarstellung erreicht wird. Kontrastverstärkte Aufnahmen ermöglichen eine Differenzierung vitaler und nekrotischer bzw. minderperfundierter Tumoranteile und sind somit für die Biopsieplanung und Verlaufsbeurteilung bedeutsam. STIR-Sequenzen oder GRE-Sequenzen sind für die Diagnostik muskuloskelettaler Tumoren nur bedingt geeignet und können T1- und T2-gewichtete SE-/FSE-Aufnahmen nicht ersetzen (10, 13). Tumorgewebe stellt sich, wie auch entzündliches Gewebe, zumeist hypointens auf nativen T1-gewichteten SE-Aufnahmen und hyperintens auf T2-gewichteten SE- oder fettgesättigten Sequenzen dar. Die Signalveränderungen sind also unspezifisch und lassen meist keine nähere histologische Klassifikation in der MRT zu (8). Erschwerend kommt hinzu, dass oft um den Tumor herum im Knochenmark, aber auch im angrenzenden Muskelgewebe ein Ödem vorliegt. Dieses zeigt gleiches Signalverhalten auf T1- und T2-gewichteten Sequenzen und kann oft schwer vom eigentlichen Tumor abgegrenzt werden. Eine Studie von Beltran et al. (2) hat gezeigt, dass peritumorales Muskelödem häufiger bei malignen Tumoren vorkommt, was im Umkehr-

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schluss jedoch keinesfalls bedeutet, dass ein perifokales Ödem ein sicheres Malignitätszeichen darstellt. Mit dynamischen Perfusionssequenzen ist es potenziell möglich, zwischen Tumor und peritumoralem Ödem zu unterscheiden. Die Anstiegsteilheit im Ödem ist signifikant niedriger als im Tumor selbst oder in tumorös infiltriertem Muskelgewebe (6). Dieses Verfahren ist jedoch aufwändig und hat sich nicht durchgesetzt. Im Befundbericht von CT- und MRT-Untersuchungen muss die Tumorausdehnung in zumindest zwei (x, y), möglichst drei Ebenen (x, y, z) mit jeweils genauer cm-Angabe erfolgen. Die Lage des Tumors in Beziehung zu benachbarten Strukturen ist exakt zu beschreiben. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für die interdisziplinäre Therapieplanung und die Verlaufsbeurteilung. Bei gelenknahen Tumoren muss ein Gelenkbefall diagnostiziert bzw. ausgeschlossen werden. Bei der Lagebeziehung des Tumors zu den Gefäßen und Nerven (N. ischiadicus!) muss zwischen einem engen Kontakt und dem seltenen Fall einer Infiltration bzw. Ummauerung unterschieden werden. Der radiologische Befund sollte diesbezüglich keinesfalls falsch positiv sein. Die Angiographie wird zur Tumorklassifikation nicht mehr eingesetzt. Eine Indikation für diese Untersuchung kann sich aber ergeben, wenn eine Einbeziehung großer Gefäße in den tumorösen Prozess angenommen und eine Gefäßrekonstruktion geplant wird. Gefäßreiche Tumoren und Metastasen wie zum Beispiel bei den Nierenkarzinomen sollten präoperativ embolisiert werden. Hierdurch wird der intraoperative Blutverlust reduziert und das chirurgische Vorgehen erleichtert. Zur Beurteilung einer Fernmetastasierung im Thorax und Abdomen bzw. Becken ist eine CTStaging-Untersuchung (4 – 8 mm Schichtdicke) angezeigt. Knöcherne Metastasen können in diesem Bereich, durch eine Berechnung der Datensätze im Knochenkern, nachgewiesen werden. Zur weiteren Diagnostik der Fernmetastasierung im Knochen ist nach wie vor die Skelettszintigraphie die Methode der Wahl. Alternativ kann auch eine Ganzkörper-MRT (Knochenmarkscreening) erfolgen. Hierfür eignen sich schnelle T1-gewichtete TSE- und fettgesättigte STIR-Sequenzen (12).

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Für das Therapie-Monitoring gilt die MRT aufgrund ihrer hohen Sensitivität als das Verfahren der Wahl. Für die Durchführung der Untersuchung gelten prinzipiell die gleichen Empfehlungen wie für die primäre Ausbreitungsdiagnostik. Nach erfolgreicher Chemotherapie kann auf T2gewichteten SE-Aufnahmen teilweise eine Signalintensitätserhöhung im Tumorgewebe gesehen werden. Dies entspricht einer myxoiden Umwandlung des Tumorgewebes als Zeichen einer Tumoreradikation (7). Weitere Zeichen für ein Ansprechen auf Therapie sind ein Rückgang des peritumoralen Ödems, eine Verkleinerung des Knochentumors und/oder der Weichteilkomponente bzw. eine Kalzifizierung. Die Kalzifizierung kann am besten mit der CT diagnostiziert werden. In der MRT zeigt sich in den sklerosierten Arealen ein niedriges Signal auf T2-gewichteten SE-Bildern. Perfusionsuntersuchungen mit Berechnung von Subtraktionsbildern erwiesen sich als geeignet, um vitales von posttherapeutisch nekrotischem Tumorgewebe zu unterscheiden (4, 5). Liegen metallische Implantate oder Prothesen vor, so ist die Aussagekraft der MRT und der CT durch Artefakte eingeschränkt. Geräte mit niedrigerer Feldstärke und Turbo-SE-Sequenzen mit langen Echozügen können Auslöschungsartefakte durch Metall reduzieren. Die Positronenemissionstomographie (PET) mit F-18-Fluordeoxyglukose (FDG) erlaubt die Darstellung malignen Gewebes. Der Mechanismus der Aufnahme von FDG in maligne Zellen ist gut dokumentiert und basiert auf der gesteigerten Glykolyse und der vermehrten Expression von Glukosetransportern im Vergleich zu normalem Gewebe. Dies ist insbesondere in der diagnostischen Abklärung von Weichteilmetastasen von Bedeutung. Darüber hinaus gelingt mit F-18-Fluorid die hochauflösende, dreidimensionale Darstellung des Skelettsystems. Hierbei ist – analog zur Skelettszintigraphie – der Nachweis ossärer Metastasen sowie die Beurteilung der Vitalität eines ossären Primärtumors im Verlauf unter Therapie hoch sensitiv möglich.

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Weichteilsarkome Sowohl für den Nachweis als auch für die Ausbreitungsdiagnostik von Weichteiltumoren ist die MRT das bildgebende Verfahren der Wahl und den CT- und Ultraschalluntersuchungen überlegen (3). Zum Ausschluss einer knöchernen Mitbeteiligung sowie zur Erkennung von Verkalkungen (Differenzialdiagnose!) muss eine Röntgenuntersuchung der benachbarten Knochenstrukturen in zwei Ebenen erfolgen. Die MRT-Untersuchung sollte beim Verdacht auf einen Weichteiltumor vor einer Biopsieentnahme entsprechend den für die bildgebende Diagnostik für Untersuchungen von Knochentumoren gegebenen Empfehlungen durchgeführt werden. Auf eine Fettsättigung der transversalen T2gewichteten Aufnahmen sollte im Gegensatz zum Vorgehen bei Knochentumoren jedoch verzichtet werden. Für die lokale Ausbreitungsdiagnostik können gegebenenfalls die CT-Untersuchung (zum Beispiel Knochendestruktion) und die Angiographie ergänzende Informationen liefern. Die Beurteilung einer möglichen Fernmetastasierung durch bildgebende Verfahren (Röntgen-, CT-, Szintigraphie- und SonographieUntersuchung) orientiert sich an den für die Knochentumoren gegebenen Empfehlungen. Wichtig ist die Thorax-CT als obligate Untersuchung zum Ausschluss von Lungenmetastasen. Für das Therapie-Monitoring hat sich insbesondere auch bei den Weichteiltumoren die MRT als das Verfahren der Wahl etabliert, als weniger spezifisch können CT und Angiographie angesehen werden. Die PET eröffnet die Möglichkeit, Stoffwechselaktivitäten des Tumorgewebes zu erfassen. Diese Untersuchung wird zunehmend zur Erfassung rezidivierender Tumormanifestationen nach (neo-)adjuvanter Therapie (DD vitaler Tumor) eingesetzt. Bei der Darstellung von Weichteilsarkomen ist zu beachten, dass die FDG-PET in Abweichung von typischen Protokollen bei anderen onkologischen Fragestellungen erst circa drei Stunden nach Injektion des Radiopharmazeutikums durchgeführt werden sollte.

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Bildgebende Verfahren in der Diagnostik von Knochen- und Weichteiltumoren

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Probeexzision von Knochen- und Weichteiltumoren H. Rechl, R. Issels

Biopsieverfahren Ziel der Biopsie ist es, repräsentatives, vitales Tumorgewebe für eine sichere histologische Diagnose zu gewinnen. Vitales Tumorgewebe findet sich meist im Randbereich des Tumors. Weitere Hinweise ergibt die Kontrastmittelaufnahme des Gewebes in der MRT-Untersuchung. In Einzelfällen kann auch die Gefäßzeichnung in der konventionellen Angiographie einen Hinweis geben. Beim Verdacht auf einen primären Knochentumor muss neben dem Weichteilanteil auch knöchernes Gewebe gewonnen werden. Von entscheidender Bedeutung ist es dabei, durch die Biopsie möglichst wenig gesundes Gewebe mit dem Tumor zu kontaminieren und gleichzeitig die Biopsiestelle so zu legen, dass sie bei der späteren definitiven Operation in toto entfernt werden kann. Dies bedeutet, dass die Biopsienarbe im Bereich des Zugangsweges liegen sollte und so die möglichen operativen Alternativen vor Durchführung der Biopsie klar sein müssen. Grundsätzlich sollte der kürzeste Weg zum Tumor, möglichst nur durch ein Kompartiment, gewählt werden, wobei Blutgefäße und Nerven nicht berührt werden sollten. Zur Vermeidung einer Hämatombildung ist auf sorgfältigste Blutstillung zu achten. Auch Stichkanäle für Katheter (Redondrainagen, Thermosonden) müssen bei der definitiven Operation en bloc mit dem Tumor entfernt werden können. Dies bedeutet, dass diese möglichst in Verlängerung der Operationswunde ausgeleitet werden sollten. Die Probeexzision steht am Schluss des diagnostischen Algorithmus, d. h. nach klinischer Untersuchung und bildgebenden Verfahren. Grundsätzlich bleibt jeder klinisch fassbare Knochen- oder

Weichteiltumor bis zum Vorliegen der definitiven Histologie malignitätsverdächtig. Es lassen sich folgende Biopsieverfahren unterscheiden: Geschlossene Biopsie Geschlossene Gewebsentnahmen werden durch Feinnadelaspiration oder Entnahme eines Stanzzylinders mittels Trocar durchgeführt. Diese sind minimal invasiv und beinhalten weniger perioperative Risiken als die offene Gewebsentnahme, bei der eine Inzision notwendig ist. Für die Feinnadelbiopsie von Weichteiltumoren wird bezüglich der Bestimmung der Dignität eine hohe Treffsicherheit (90%) angegeben, wenn sie von einem mit der Methode vertrauten Operateur ausgeführt wird. Die diagnostische Sicherheit bezüglich der Artdiagnose inklusive histologischem Grading liegt jedoch nur zwischen 70 und 80%. Die Grenzen des Verfahrens ergeben sich einerseits durch die Gewebsheterogenität muskuloskelettaler Tumoren und daraus, dass die Feinnadelbiopsie nur eine zytologische Untersuchung eines Gewebsausstriches erlaubt. Dadurch basiert die Diagnose auf der Begutachtung einiger weniger Zellen und bleibt deshalb meist inkomplett. Führt diese Form der Biopsie nicht zur Diagnose, so schließt dies das Vorliegen eines Tumors dennoch nicht aus, da selbst in Kliniken mit großer Erfahrung in dieser Technik in circa 30% der Fälle kein repräsentatives Gewebe gewonnen werden konnte und die diagnostische Sicherheit bezüglich der Artdiagnose auch mit ausreichendem Material bei etwa 80% lag.

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Probeexzision von Knochen- und Weichteiltumoren

Bei der Stanzbiopsie ist die gewonnene Gewebsmenge für die pathohistologische Befundung zwar ebenfalls gering (2 – 3 mm Stanzzylinder), die Gewebsarchitektur wird jedoch häufig erkennbar und dadurch die Auswertung meist erleichtert. Bei Interpretation durch einen in dieser Technik erfahrenen Pathologen wird für dieses Verfahren eine hohe Treffsicherheit bezüglich Dignität bzw. Artdiagnose angegeben. Im Vergleich zu homogen zusammengesetzten Tumoren ist die diagnostische Sicherheit also bei primären muskuloskelettalen Tumoren deutlich niedriger. Dementsprechend liegen die Einsatzmöglichkeiten der geschlossenen Biopsie nach der Erfahrung des Tumorzentrums eher im Nachweis von Lokalrezidiven von Weichteiltumoren, bei Lymphknotenbefall in der histologischen Abklärung von Metastasen sowie zur Bestätigung von Tumoren, bei denen die Diagnose aufgrund der präoperativen Abklärung bereits mit hoher Wahrscheinlichkeit gestellt werden kann. Mineralisiertes Gewebe und derbe Weichteiltumoren setzen der Methode technische Grenzen. In allen unklaren Situationen, und dies ist bei der Mehrzahl der Patienten der Fall, sollte diese Technik nicht zur Diagnosestellung herangezogen werden, wenn nicht sowohl beim Operateur als auch beim Radiologen und Pathologen eine besondere Expertise diesbezüglich vorliegt. Offene Biopsie In einer prospektiv vergleichenden Studie zwischen Stanz- und Inzisionsbiopsie zur diagnostischen Sicherheit bezüglich der Artdiagnose fand sich eine deutlich höhere Treffsicherheit zugunsten der offenen Gewebsentnahme. Sie kann in Form der Exzisions- (radikale Biopsie) oder Inzisionsbiopsie mit intraoperativem Schnellschnitt durchgeführt werden. Gegenüber der Exzision führt die Inzisionsbiopsie zu einer geringeren Tumorzellkontamination des OP-Gebietes. Es ist die am meisten verbreitete Methode bei malignitätsverdächtigen Befunden. Der Vorteil gegenüber der geschlossenen Biopsie liegt in der Gewinnung von ausreichend viel und repräsentativem Gewebe. Durch die Möglichkeit, den Tumor im Verband mit dem umge-

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benden, nicht-infiltrierten Gewebe zu betrachten, gewinnt der Pathologe wertvolle Informationen. Deshalb sollte die Gewebeprobe aus Pseudokapsel und Tumorgewebe en bloc bestehen. Ein Präparat von etwa 1–2 cm Größe mit glatten Schnitträndern ist anzustreben (siehe auch Kapitel „Pathohistologische Bewertung“). Bei nicht fachgerecht durchgeführter offener Biopsie können die Konsequenzen durch perioperative Komplikationen oder falsche Platzierung des Zugangs gravierend sein. Es besteht ein im Vergleich zur geschlossenen Biopsie höheres Risiko zur Entstehung eines postoperativen Hämatoms, einer Tumorzellkontamination oder einer pathologischen Fraktur. Strengste Asepsis ist Grundvoraussetzung für die Durchführung. Bei benignen Knochenläsionen, über deren Dignität man sich anhand der klinischen und radiologischen Befunde bereits vor einer histologischen Untersuchung weitgehend sicher sein kann (zum Beispiel Osteochondrom oder Osteoidosteom; geringe Größe, Lage, röntgenologische Struktur und Abgrenzung), wird die primäre Exzision (radikale Biopsie) gelegentlich sowohl diagnostisch als auch therapeutisch angezeigt sein. Auch kleine, sicher oberflächlich gelegene Weichteiltumoren eignen sich gewöhnlich gut zur Exzision (allerdings nach Darstellung durch ein bildgebendes Verfahren), während große (über 5 cm Durchmesser) oder tief gelegene Weichteiltumoren mit hoher Wahrscheinlichkeit maligne sind und somit eine Inzisionsbiopsie erfordern. Praktische Hinweise Keine scharfen Haken. Nur kleinste Tumoren (kleiner 2 cm3) werden durch Exzision allseits 1 cm in situ biopsiert. Unfixiertes Material zur Pathologie zwecks Schnellschnittuntersuchung. Bei Verdacht auf Hochrisikosarkom in jedem Fall (insbesondere bei retroperitonealen Tumoren) Einlagen von Thermosonden in den Tumor und Fixierung im Unterhautgewebe im Falle einer Indikation zur neoadjuvanten Therapie

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(EUORTC 62961/ESHO RHT-95 siehe Kapitel „Weichteilsarkome“) Subtile Blutstillung, tief greifende Umstechungen vermeiden. Drainage im Wundwinkel oder in Verlängerung der Inzisionslinie ausleitend. Druckverband. Operative Technik Die Inzision wird möglichst klein gehalten und so gelegt, dass die Narbe bei der definitiven Resektion en bloc mit dem Tumor entfernt werden kann. Dabei wird der Zugang so direkt wie möglich gewählt. Um keine zusätzlichen Kompartimente zu kontaminieren, wird durch die infiltrierte oder die über dem Tumor liegende Muskulatur eingegangen. Neurovaskuläre Strukturen dürfen nicht tangiert, Gelenke nicht eröffnet, intermuskuläre Septen müssen vermieden werden. Beispielsweise sollte beim Zugang zum proximalen Humerus direkt durch den M. deltoideus, beim Zugang zum distalen Femur durch den M. quadriceps eingegangen werden. Der Sulcus deltoideo-pectoralis bzw. das mediale oder laterale Septum intermusculare des Femur werden so nicht kontaminiert. Die Biopsie ist so zu entnehmen, dass der zur Weichteildeckung notwendige Gewebslappen nicht kontaminiert wird. Wenn nötig, sollte aus Stabilitätsgründen die Kortikalis immer mit einer runden Stanze gefenstert werden. Ein postoperatives Hämatom muss durch exakte Blutstillung vermieden werden. Markraumeröffnungen werden deshalb mit blutstillenden Schwämmen, Knochenzement oder Knochenwachs abgedichtet, die Wunde sorgfältig und schichtweise verschlossen. Drainagen werden im Wundwinkel oder im Schnittverlauf durch die Haut ausgeleitet. Ein ungünstig gelegter Drainagekanal kann die Extremitätenerhaltung bei der definitiven operativen Versorgung unmöglich machen. Die Verwendung einer Blutsperre ermöglicht eine bessere intraoperative Übersicht und geringeren Blutverlust. Es muss jedoch grundsätzlich darauf geachtet werden, eine Tumorzellaussaat durch ge-

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eignetes Anlegen der Kompressionsmanschetten zu vermeiden und vor Wundverschluss die Blutsperre zur exakten Blutstillung zu öffnen. In jedem Fall sollte ein intraoperativer Schnellschnitt durchgeführt werden, da selbst wenn keine sichere Diagnose möglich ist, sich zumindest feststellen lässt, ob genügend vitales oder repräsentatives Gewebe gewonnen wurde. Bei jeder Gewebsentnahme sollten auch Abstriche zur mikrobiologischen Untersuchung entnommen werden, da Infektionen klinisch als Tumor fehlinterpretiert werden können oder umgekehrt. Komplikationen In einer Studie zur Biopsie (8) traten 15 – 20% biopsiebezogene Komplikationen mit negativer Auswirkung auf Ergebnis/Prognose auf. Mehr als zwei Drittel dieser Biopsien waren in einem nicht-onkologischen Zentrum durchgeführt worden. In einer 1996 durchgeführten Wiederholung dieser Studie mit gleichem Design kam es zu einem nahezu identischen Ergebnis. Bei circa 600 konsekutiven Biopsien waren auch die diagnostischen Probleme bei offener Biopsie signifikant geringer als bei geschlossener Gewebsentnahme. Eine falsch platzierte Biopsie kann zur Folge haben, dass zur En-bloc-Resektion des Tumors mit Biopsienarbe ein atypischer Zugang gewählt werden muss. Dies kann technisch erhebliche Schwierigkeiten bereiten und erhöht das Risiko postoperativer Haut- und Muskelnekrosen. Belässt man dagegen eine ungünstig liegende Biopsienarbe und wählt den für die geplante Rekonstruktion günstigsten Zugang, so verbleibt das Risiko des Lokalrezidivs. Die Knochenbiopsie ist zur Vermeidung einer mechanischen Schwächung mittels einer zirkulären Stanze geringen Durchmessers am besten durch die Neutralachse des Knochens durchzuführen. Eine größere Kortikalisfensterung kann durch die Verbindung zweier separater Stanzlöcher erreicht werden. Die pathologische Fraktur nach Knochenbiopsie kann die Amputation einer Extremität notwendig machen, da der Ausdehnungsbereich eines Hämatoms als kontaminiert zu betrachten ist. Bei Gewebsproben aus dem Bereich von Periostabhebungen besteht aufgrund der dort ablaufenden reaktiven Knochenbildung die Gefahr einer histologischen Fehlinterpretation.

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Probeexzision von Knochen- und Weichteiltumoren

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Literatur 1 Beltran J et al (1987) Increased MR-signal intensity in skeletal muscle ad to malignant tumors: pathologic correlation and clinical relevance. Radiol 162: 251–255 2 Crim JR et al (1992) Diagnosis of soft tissue masses with MR-Imaging: can benign masses be differentiated from malignant ones? Radiol 185: 581–586 3 De Baere T et al (1992) Osteosarcoma after chemotherapy: evaluation with contrast material enhanced subtraction MR-Imaging. Radiol 185: 587–592 4 Erlemann R et al (1989) Musculoskeletal neoplasms: static and dynamic Gd-DTPA-enhanced MR-Imaging. Radiol 171: 767–773 5 Erlemann R et al (1992) Dynamische MR-Tomographie in der Diagnostik entzündlicher und tumo-

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röser Raumforderungen des muskuloskelettalen Systems. Fortschr Röntgenstr 156: 535–539 Hanna SL et al (1991) Muscle edema in musculosceletal tumors: MR-Imaging. Characteristics and clinical significance. JMRI 1: 441–449 Holscher HC et al (1992) Osteosarcoma: Chemotherapy-induced changes at MR-Imaging. Radiol 182: 839–844 Manking HJ et al (1996) The hazards of the biopsy, revisited. J Bone Joint Surg Am 78: 656–663 Simon MA (1982) Current concepts review. Biopsy of musculoskeletal tumors. J Bone J Surg Am 64: 1253–1257 Skrzynski MC et al (1996) Diagnostic accuracy and charge savings of outpatient core needle biopsy compared with open biopsy of musculosceletal tumors. J Bone J Surg Am 78: 644–649

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Pathohistologische Bewertung S. Arbogast, M. Hillemanns, P. Meister, A. Nerlich, K. Specht, K. Wurster

Anzustreben ist im Einzelfall ein Konsil mit dem Pathologen unter Einbeziehung der bildgebenden Untersuchungsergebnisse. Ist dies nicht möglich, sind dem Pathologen Röntgenbilder, CT- und/oder NMR-Bilder zur Verfügung zu stellen. Zu erfolgen hat eine Besprechung der Lokalisation und Markierung des Ortes der Gewebsentnahme, gegebenenfalls am Knochen ein postoperatives Röntgenbild sowie Abwägung der Aussagekraft einer Schnellschnittuntersuchung. Die abschließende histologische Untersuchung ist nur am Paraffinmaterial mit besserer Schnittqualität und besserer Übersicht an multiplen Gewebeblöcken möglich, wobei die besonders bei den mesenchymalen Tumoren ausgeprägte Heterogenität berücksichtigt werden kann. Voraussetzungen für die pathomorphologische Begutachtung von Knochen- und Weichgewebssarkomen sind in den Tabellen I bis III zusammengefasst. Bei erfolgter Biopsie oder Resektion ist erforderlich,

– die Übersendung des gesamten operativ entfernten Gewebematerials an den primär begutachtenden örtlichen Pathologen ohne vorheriges Anschneiden oder Aufsägen des Präparates. – die ortientierende Markierung der Präparate – im Idealfall durch den Operateur mit entsprechender Skizze. – Rücksprache des Operateurs mit dem Pathologen vor bzw. bei der makropathologischen Aufarbeitung des Gewebes. Hier ist jedoch zu bemerken, dass nach Entfernung des Tumors aus dem Situs die Orientierung im Allgemeinen schwierig nachzuvollziehen ist. Makroskopische Beurteilung Folgende Punkte sind für die pathomorphologische Aufarbeitung von Knochentumoren und Weichgewebssarkomen besonders zu berücksichtigen, wobei die Kenntnis von bildgebenden Verfahren und einer Operationsskizze unerlässlich sind:

Tabelle I. Angaben auf dem Untersuchungsantrag für den Pathologen. – Alter und Geschlecht des Patienten – Lokalisation des Tumors (einschließlich besonderer Beziehungen zur Umgebung bzw. zu besonderen Strukturen wie Gefäßen, Nerven etc.) – Symptomatik: Tumormasse, Schmerz, Funktionsausfall, Dauer bzw. Geschwindigkeit des Tumorwachstums oder anderer Symptome – Pathologische Laborbefunde – Befunde bildgebender Verfahren (konventionelle Radiographie, CT, MRT) – Unbedingt: Angabe vorausgegangener zytologischer oder histologischer Befunde (falls möglich Kopien)


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Pathohistologische Bewertung

In der makroskopischen Beurteilung von Knochentumoren ist außerdem die topographische Zuordnung bzw. Form des resezierten Skelettanteils anzugeben. Die Resektion kann sein: 1. Hemizylindrisch 2. Intraartikulär oder diaphysär, mit komplettem Segment eines langen Röhrenknochens 3. Extraartikulär, wenn resezierte Skelettanteile ein Gelenk bilden 4. Teilweise oder vollständige Resektion flacher oder kurzer Knochen Bei Knochentumoren empfiehlt sich die Anfertigung eines Präparateradiogrammes. Vom Befund sollte eine Fotodokumentation und von einer geeigneten Schnittfläche eine Fotokopie angefertigt werden zur Kennzeichnung der Entnahmestellen für die mikroskopische Aufarbeitung, zur Zuordnung von eventuellen Großflächenschnitten und zur Zuordnung des örtlichen mikroskopischen Regressionsgrades.

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Die Beurteilung, ob das Tumorwachstum auf das Kompartiment beschränkt ist oder ob eine extrakompartimentale Ausbreitung vorliegt, ist für den Pathologen am Resektat zumeist nicht zu entscheiden. Eine entsprechende klinische Information über den intraoperativen Status der Tumorausbreitung muss gewährleistet sein, eventuell auch durch Markierungen am Präparat. Aufgrund der Heterogenität mesenchymaler Tumoren ist die Entnahme einer genügenden Anzahl von Gewebeproben zur histologischen Untersuchung hervorzuheben. Die Summe der Kantenlänge der Gewebsanteile auf den einzelnen Schnittpräparaten sollte zumindest dem maximalen Tumordurchmesser entsprechen, d. h. bei einer Kantenlänge eines Tumoranschnittes von 2 cm und einem 10 cm im Durchmesser großen Tumor mindestens ein Schnittpräparat von fünf Paraffinblöcken à 2 cm Kantenlänge. Dabei sollten alle Tumoranteile mit unterschiedlicher Konsistenz oder Farbe einbegriffen sein sowie besonders auch die Resektionsränder. Falls die oben angegebene Zahl von

Tabelle II. Makroskopische Beschreibung von Knochentumoren. – Beschränkung auf den Knochen mit intakter Kortikalis, Kortikalisdurchbruch oder Infiltration der Weichteile – Tumorgröße (größter Durchmesser in cm); uni- oder multilobulärer Bau – Zentrale (z. B. medulläre) oder periphere (z. B. periostale) Lokalisation – Verhalten zur Umgebung: expansiv oder infiltrativ – Konsistenzunterschied, besonders knorpelige oder knöcherne Anteile und/oder Farbunterschiede, einschließlich Anwesenheit und Ausmaß von Nekrosen

Tabelle III. Makroskopische Beschreibung von Weichgewebstumoren. – Lokalisation: oberhalb der tiefen Faszie (z. B. subkutan) = oberflächlich oder unterhalb der tiefen Faszie (z. B. intramuskulär) = tief – Beschränkung auf das „Kompartiment“ (= kompartimental) oder „kompartimentüberschreitend“ (= extrakompartimental) – Tumorgröße (größter Durchmesser in cm); uni- oder multilobulärer Bau – Verhalten zur Umgebung: expansiv oder infiltrativ – Konsistenz und/oder Farbunterschiede – Anwesenheit bzw. Ausmaß von Nekroseanteilen


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Schnittpräparaten nicht ausreicht, müssen weitere Entnahmen durchgeführt werden. Auch bei diagnostischen Schwierigkeiten sollte in einem zweiten Gang überprüft werden, ob aufgrund des bereits gewonnenen histologischen Bildes noch weitere Gewebeproben aus makroskopisch auffälligen oder unauffälligen Anteilen des Tumors entnommen werden sollten. In der intratumoralen Heterogenität liegt auch die Problematik bei der Schnellschnittuntersuchung begründet. Es kann in der Regel nicht davon ausgegangen werden, dass bei der Gefrierschnittuntersuchung einer einzelnen Gewebeprobe eine definitive Diagnose gestellt werden kann. Oft ist nicht einmal die Dignitätsbeurteilung möglich. Überdies sind zur histologischen Typisierung von Weichgewebstumoren häufig umfangreiche immunhistologische Zusatzuntersuchungen erforderlich (siehe unten). Das Gleiche trifft prinzipiell auch auf die diagnostische Aussagefähigkeit von Stanzzylindermaterial aus einem Weichgewebstumor zu, z. B.

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bei der klinischen Entscheidung, ob eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt werden soll. Hier ist es lediglich bei einem positiven histologischen Befund vertretbar, therapeutische Konsequenzen abzuleiten. Bei klinisch unklarer Situation und negativem Befund an dem Stanzzylinder (z. B. bei Vorliegen ausgedehnter regressiver Veränderungen) sollte die Diagnose unbedingt durch eine lege artis durchgeführte offene Biopsie gesichert werden. Besonders bei den Knochentumoren, aber auch bei den Weichgewebstumoren kann eine Abklatschzytologie zur Schnellorientierung hilfreich sein; diese bietet jedoch keine definitive histologische Aussage. Bei Knochentumoren ist dies besonders auch im Hinblick auf die wegen der Entkalkung länger dauernde Bearbeitung der Paraffinschnitte in Erwägung zu ziehen. Eine orientierende zytologische Abklärung durch Punktionszylinder wird in manchen Zentren durchgeführt, kann jedoch nicht als allgemein diagnostisches Vorgehen empfohlen werden.

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Mikroskopische Befundung von Knochentumoren A. Nerlich, K. Wurster

Typisierung Tabelle I. Typisierung von Knochentumoren (nach WHO, 2002). Knochen bildende Tumoren: Osteosarkom Knorpel bildende Tumoren: Chondrosarkom Riesenzelltumoren:

Osteoklastom

Marktumoren:

Sarkome der Ewing-Gruppe (PNET) Plasmozytom (siehe hierzu Manual „Maligne Lymphome“)

Andere vom Knochen ausgehende Tumoren:

MFH, epitheloides Hämangioendotheliom und Angiosarkom, Leiomyosarkom, Liposarkom, Fibrosarkom

Folgende Erläuterungen zu den verschiedenen Subtypen können bei Rückfragen an den Pathologen als Informationsstütze dienen: Osteosarkom 45% sind reine Osteosarkome, gekennzeichnet durch maligne Osteoblasten, die Tumorosteoid bilden, ohne oder mit scholliger amorpher Verkalkung. Darunter finden sich auch 10% vom vorwiegend osteolytischen Typ mit osteoklastischen Riesenzellen. Die teleangiektatische Form (5%) enthält zahlreiche Blutgefäße, sodass stellenweise Ähnlichkeit mit einem Hämangiom und besonders auch mit einer aneurysmatischen Knochenzyste bestehen kann. 5–10% der Osteosarkome weisen fibrohistiozytäre Anteile ähnlich einem malignen fibrösen Histiozytom auf (MFH), müssen jedoch wie ein Osteosarkom behandelt werden. Weitere Unterformen sind der

chondroblastische Typ (circa 20%), bei dem die Tumorzellen eine knorpelige Zwischensubstanz bilden, wie der fibroblastische Typ (circa 30%) mit einer deutlich erkennbaren Kollagenbildung. Chondrosarkom Maligner Knochentumor mit knorpeliger Differenzierung.Varianten: mesenchymale und myxoide Chondrosarkome. Besonders diese Varianten kommen nicht nur als primäre Knochentumoren, sondern auch als Weichgewebstumoren vor. Osteoklastom Der maligne Riesenzelltumor ist sehr selten; das biologische Verhalten (insbesondere die Tendenz zur Metastasierung) ist rein morphologisch nicht abschätzbar. Sarkome der Ewing-Gruppe Ursprünglich von Ewing (1921) als „endotheliales Myelom“ beschriebenes Rundzellsarkom des Knochens von hohem Malignitätsgrad. Es tritt im Allgemeinen bei jugendlichen Patienten zwischen 5 und 15 Jahren auf, besonders im Schaft und den Metaphysen der langen Röhrenknochen.Von den flachen Knochen können besonders Becken und Skapula betroffen sein, charakteristisch ist eine Frühmetastasierung in die Lunge und in andere Knochen. Letzteres warf auch die Frage von multi-zentrischen Ewing-Sarkomen auf. Nach dem derzeitigen Stand der Kenntnisse stellt das Ewing-Sarkom das Ende eines Spektrums primitiver neuroektodermaler Tumoren dar mit geringer neuraler Differenzierung und Übergangsformen bis zum höher differenzierten primitiven neuroektodermalen Tumor (PNET). Die Tumoren dieser Gruppe zeigen eine Überexpression von MIC-2 (CD 99) (Nachweis mit dem monoklonalen Antikörper HBA-71).

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Histopathologische Graduierung von Knochentumoren Tabelle II. Histopathologische Graduierung von Knochentumoren. GX Differenzierungsgrad kann nicht beurteilt werden G1 Hoch differenziert G2 Mittelgradig differenziert G3 Gering differenziert Anmerkung: Die UICC (2002) schlägt in ihrer aktuellen TNM-Klassifikation für Ewing-Sarkome eine Graduierung als G4 vor. Eine weiter gehende prognostische Aussage leitet sich aus dieser Klassifikation nicht ab (siehe unten). Tabelle III. Histomorphologische Graduierung der Chondrosarkome. Grad 1

Grad 2

Grad 3

Gering vergrößerte Kerne bzw. unterschiedlich große, jedoch runde Kerne; häufig mehrkernige Zellen; in der Regel keine Mitosen, jedoch allgemein erhöhte Zelldichte Deutliche Zellatypie mit großen, hyperchromatischen Kernen (oft vier- bis fünffache Größe) und bizarren Formen; in 50% myxoide Anteile; selten Mitosen Ausgeprägte Pleomorphie und Hyperchromasie; fünf- bis zehnfache Kerngröße, multiple bizarre Kerne, Mitosen (!); undifferenzierte mesenchymale Zellen (nach Campanacci)

Über das genaue Verfahren zur Graduierung in der TNM-Klassifizierung existieren bislang keine Einzelheiten. Grundsätzlich werden drei Grade (G1 = gut differenziert bis G3 = gering differenziert) vorgeschlagen. In der aktuellen Auflage der TNM-Klassifikation (UICC 2002) wird noch zusätzlich ein G4 = undifferenziert angefügt. Dies hat jedoch weitgehend keinen Eingang in die Praxis gefunden, da in aller Regel mit dem (auch immunhistochemischen oder molekularen) Nachweis von Differenzierungseigenschaften eines Tumors eine Klassifikation als G3 = gering differenziert gerechtfertigt erscheint. Ewing-Sarkome werden immer als hochgradig maligne (gering differenziert) eingestuft (siehe auch Anmerkung zu Tabelle II). Bei den Osteosarkomen werden derzeit geringoder hochgradig maligne Varianten unterschieden, wobei jedoch nicht nur die einzelnen Zellmerkmale, sondern die verschiedenen Subtypen für die Graduierung ausschlaggebend sind (z. B. beim zentralen hoch differenzierten Osteosarkom oder beim paraossären Osteosarkom, die beide als G1 eingestuft werden). Die histopathologische Graduierung von Chondrosarkomen erfolgt analog in drei Graden, die einige zusätzliche Kriterien umfassen: Am besten eignet sich bei graduell heterogenem Tumorgewebe die Angabe einer Kombination von histopathologischen Differenzierungsgraden

Tabelle IV. Malignitätsspektrum bei Knochentumoren entsprechend histologischem Typ und Grad. Histologischer Typ 1 I.

Malignitätsgrad 2

3

Chondrosarkom

II. Osteosarkom* klassisch, medullär periostal paraossär III. Sarkome der Ewing-Gruppe IV. Andere epitheliale hämangioendotheliale Angiosarkom MFH Liposarkom * Anmerkung: Osteosarkome werden in Low- bzw. High-Grade-Tumoren eingeteilt, einen intermediären Malignitätsgrad gibt es hier nicht.

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Mikroskopische Befundung von Knochentumoren

mit genauer Typisierung des Tumors als Voraussetzung für eine prognostische Abschätzung. Aber auch hier gilt, dass die Prognose von dem am schlechtesten differenzierten Tumoranteil bestimmt wird.

Tabelle V. T – Primärtumor. pTX Primärtumor kann nicht beurteilt werden pT0

Kein Anhalt für Primärtumor

pT1

Tumor 8 cm oder weniger in größter Ausdehnung

pT2

Tumor mehr als 8 cm in größter Ausdehnung

pT3

Diskontinuierliche Ausbreitung im primär befallenen Knochen

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Stadieneinteilung Diese ergibt sich gemäß der aktuellen pTNMKlassifikation der UICC (2002) aus der Größe des Tumors und einem eventuell diskontinuierlichen Ausbreitungsmuster. Die früher vorgenommene Einteilung je nach dem Maß der lokalen Tumorausbreitung gilt dementsprechend nicht mehr. „p“ signalisiert die Untersuchung durch den Pathologen. Die Stadieneinteilung berücksichtigt neben der bei den meisten Knochentumoren komplexen Graduierung auch die Anwesenheit von Metastasen (= N und M).

Resektionsränder

Tabelle VI. N – Regionäre Lymphknoten.

Das Ausmaß der Tumorresektion muss bezüglich der Vollständigkeit bestimmt bzw. histologisch belegt werden.

pNX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

Dabei können folgende Resektionsunterschiede registriert werden:

pN0

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

1. intraläsional

pN1

Regionäre Lymphknotenmetastasen

2. marginal 3. weit im Gesunden

Tabelle VII. M – Fernmetastasen.

4. radikal

pMX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

d. h. Entfernung des gesamten Skelettanteils in benachbarten Gelenken oder außerhalb davon. Auf das Vorliegen von Skip-Läsionen ist besonders bei Osteosarkomen zu achten.

pM0 Keine Fernmetastasen pM1 Fernmetastasen pM1a

Lunge

pM1b

andere Fernmetastasen

Tabelle VIII. Stadiengruppierung bei malignen Knochentumoren. Stadium IA Stadium IB

G1/2 G1/2

pT1 pT2

pN0,pNX pM0 pN0,pNX pM0

Stadium IIA G3/4 Stadium IIB G3/4

pT1 pT2

pN0,pNX pM0 pN0,pNX pM0

jedes G pT3

pN0,pNX pM0

Stadium III

Stadium IVA jedes G jedes pT pN0,pNX pM1a Stadium IVB jedes G jedes pT pN1 jedes pM jedes G jedes pT jedes pN pM1b

In Übereinstimmung mit der R-Klassifizierung (AJCC 1977 bzw. UICC) erfolgt für die Knochentumoren wie auch für die Weichgewebstumoren eine Stratifizierung entsprechend: R0 = kein Residualtumor R1 = Residualtumor nur mikroskopisch R2 = Residualtumor schon makroskopisch nachweisbar R0 in Abwesenheit oder nach Resektion von Metastasen wird dabei als kurativ bezeichnet! Der minimale und maximale Abstand vom Tumor zum Resektionsrand muss zusätzlich in cm oder mm angegeben werden.

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A. Nerlich, K. Wurster

Regressionsgraduierung nach Chemotherapie Die Einführung der neoadjuvanten Chemotherapie zur Behandlung des Osteosarkoms (COSS-Studien) bzw. Ewing-Sarkoms (CESSStudien) im Kindesalter mit anschließender lokaler Tumorresektion öffnet der pathologischanatomischen Untersuchung die Möglichkeit, das Ansprechen des Tumorgewebes auf die neoadjuvante Chemotherapie zu beurteilen, wobei das Ausmaß histologisch nachweisbarer regressiver Veränderungen semiquantitativ bestimmt wird. Diese Aussage ist prognostisch bedeutsam und liefert die Entscheidung für eine postoperative Chemotherapie. Während im günstigsten Fall das Tumorgewebe eine vollständige Regression durchmacht, folglich devitalisiert ist, hat im ungünstigsten Fall das Tumorgewebe auf die Chemotherapie überhaupt nicht angesprochen, ist also erkennbar vital geblieben. Die Genauigkeit der Angaben zum Regressionsgrad ist zwangsläufig abhängig von der Größe der untersuchten Tumorfläche. Nach Möglichkeit sollte eine ganze Tumorscheibe vom größten Tumordurchmesser untersucht werden, indem sie in topographisch durchnummerierte Blöcke von 2 cm Kantenlänge zerlegt oder – besser noch, wenn die Voraussetzungen dafür bestehen – nach der Großflächenschnitt-Technik bearbeitet wird unter Angabe der histopathologischen Regressionsgradverteilung. Die Einteilung von Salzer-Kuntschik umfasst sechs Regressionsgrade, wobei Grad 1 den Zustand einer vollständigen Devitalisierung und Regression des Tumors kennzeichnet, während Grad 6 keinerlei Effekt der Chemotherapie erkennen lässt (siehe Tabelle IX).

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Tabelle IX. Regressionsgrade nach Salzer-Kuntschik für maligne Knochentumoren. Grad 1

Keine vitalen Tumorzellen

Grad 2

Vereinzelt nachweisbare Tumorzellen oder eine vitale Tumorinsel von weniger als 0,5 cm Durchmesser

Grad 3

Weniger als 10% vitales Tumorgewebe

Grad 4

10–50% vitales Tumorgewebe

Grad 5

Mehr als 50% vitales Tumorgewebe

Grad 6

Kein Effekt der Chemotherapie erkennbar

Die Erfahrung hat gezeigt, dass Tumorfälle der Regressionsgrade 1 – 3 prognostisch günstiger verlaufen als Tumorfälle der Regressionsgrade 4 – 6. Tumorfälle der Regressionsgrade 1 – 3 werden deshalb als „Responder“, Tumorfälle der Regressionsgrade 4–6 als „Non-Responder“ bezeichnet. Nach neueren Empfehlungen wird angeraten, schon bei weniger als 10% bis circa 5% vitalem Tumorgewebe eine postoperative Chemotherapie anzuschließen. Das Einteilungsprinzip von Huvos umfasst in umgekehrter Reihenfolge vier Regressionsgrade. Im Gegensatz zum Graduierungsvorschlag von Salzer-Kuntschik kennzeichnet der Regressionsgrad 1 jene Tumorfälle, die einen Therapieeffekt weitgehend oder vollständig vermissen lassen, während Regressionsgrad 4 der vollständigen Devitalisierung des Tumorgewebes gleichkommt.


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Mikroskopische Befundung von Weichgewebstumoren S. Arbogast

Typisierung Tabelle I. Typisierung der Weichgewebstumoren (nach WHO, 2002). Lipomatöse Tumoren

z. B. Liposarkom

Fibroblastäre/myofibroblastäre Tumoren

z. B. Fibrosarkom, Myxofibrosarkom

So genannte fibrohistiozytäre Tumoren

z. B. malignes fibröses Histiozytom

Glattmuskuläre Tumoren

z. B. Leiomyosarkom

Skelettal muskuläre Tumoren

z. B. Rhabdomyosarkom

Vaskuläre Tumoren

z. B. Angiosarkom, Hämangioendotheliom („intermediäre Malignität“)

Extraskelettale Ewing-Sarkome/PNET Extraskelettale chondroossäre Tumoren

z. B. extraskelettales Osteosarkom

Perivaskuläre Tumoren (selten!)

z.B. maligner Glomustumor, malignes Myoperizytom, malignes Hämangioperizytom

Tumoren unklarer Differenzierung

z. B. synoviales Sarkom, malignes Mesenchymom, Klarzellsarkom

Neurale Tumoren

z. B. MPNST

Folgende Erläuterungen zu den verschiedenen Typen können bei Rückfragen an den Pathologen als Informationsstütze dienen: Fibrosarkom Seltener maligner Tumor mit bündelförmig geordneten fibroblastenähnlichen Zellen mit unterschiedlicher Kollagenbildung, Zellatypie und mitotischer Aktivität. Demnach kann das gesamte Spektrum von geringgradig malignen (G1-) bis hochgradig malignen (G3-) Tumoren vorkommen.

Myxofibrosarkom Maligner Tumor, der ein größeres Spektrum maligner fibroblastärer Tumoren mit unterschiedlich ausgeprägtem myxoiden Stroma sowie unterschiedlicher Kernpleomorphie umfasst (ehemals: myxoides malignes fibröses Histiozytom) Malignes fibröses Histiozytom (MFH) Sarkom mit primitiven mesenchymalen bzw. fibroblastären Zellen, früher eines der am häufigsten diagnostizierten Sarkome des Erwachse-


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nenalters. In den letzten Jahren konnte ein Teil der früher unter dieser Entität subsummierten Tumoren eigenständigen, mit aktuellen Untersuchungsmethoden reproduzierbaren Entitäten zugeordnet werden (z. B. Myxofibrosarkom, siehe oben), sodass der Terminus „MFH“ (synonym: undifferenziertes pleomorphes Sarkom) heute einer kleinen Gruppe pleomorpher Sarkome ohne klar zuordenbarer Zelldifferenzierung vorbehalten bleibt. Liposarkom Einer der häufigsten Sarkomtypen des Weichgewebes. Fettzelldifferenzierung mit unterschiedlichem Grad und Ausmaß. Wichtig ist die Unterscheidung von Subtypen wegen der unterschiedlichen Prognose! Der Begriff des „gut differenzierten Liposarkoms“ wird in Abhängigkeit von der Lokalisation synonym mit dem des „atypischen lipomatösen Tumors“ (ALT) verwendet, da es sich bei diesen Tumoren in der Regel um lokal aggressive Neoplasien von „intermediärer Malignität“ handelt, die zu Rezidiven, aber praktisch nie zu Metastasen neigen und somit bei chirurgisch vollständiger Resektion eine Heilung erzielt werden kann. Bei oberflächlicher (subkutaner) Lokalisation und bei tiefer Lokalisation in den Extremitäten favorisiert die WHO den Begriff des ALT; lediglich für das Retroperitoneum wird weiterhin der Terminus des „gut differenzierten Liposarkoms“ beibehalten. Das myxoide Liposarkom weist wie das gut differenzierte Liposarkom in der Regel einen geringen Malignitätsgrad auf, rund- oder spindelzellige sowie pleomorphe und „dedifferenzierte“ Liposarkome sind meist hochgradig maligne (G3). Häufig finden sich die einzelnen Varianten auch in ein und demselben Tumor nebeneinander. Wie bei allen mesenchymalen Tumoren muss auch hier noch einmal darauf hingewiesen werden, eine genügende Anzahl von Tumorgewebe histologisch zu untersuchen! Leiomyosarkom Ein maligner Tumor mit Differenzierung der Zellen entsprechend der glatten Muskulatur. Wird heutzutage im Weichgewebe besonders

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nach Anwendung von immunhistochemischen Methoden häufiger diagnostiziert. Früher eher selten gestellte Diagnose! Entsprechend der Zellatypien, besonders jedoch der Zahl der Mitosen, können bei diesen Tumoren sowohl ein geringer wie auch ein hoher Malignitätsgrad vorkommen! Rhabdomyosarkom Sarkom mit Differenzierung im Sinne der Skelettmuskelzellen. Vorwiegend ein Sarkom des Kindes- und jugendlichen Alters. Besonders mit embryonalen, spindelzelligen und alveolären Subtypen, die auch unterschiedliche Prognosen aufweisen, im Allgemeinen jedoch als hochgradig maligne eingestuft werden müssen! Nur selten pleomorphe Subtypen des Rhabdomyosarkoms auch bei Erwachsenen! Angiosarkom Seltener maligner Tumor endothelialer Zellen mit unterschiedlicher vaskulärer Ausreifung. Auch hier können entsprechend der Differenzierung unterschiedliche Malignitätsgrade vorkommen. Hämangioendotheliome werden als Neoplasien von intermediärem Malignitätsgrad geführt. Ewing-Sarkom/Neuroepitheliom (peripherer neuroektodermaler Tumor [PNET], peripheres Neuroblastom) So genannter klein-blau-rundzelliger Tumor, der sich von peripheren (nichtautonomen) Nerven ableitet und aus primitiven neuroektodermalen Zellen zusammengesetzt ist, die in soliden Komplexen, Strängen oder gelegentlich auch in Rosetten angeordnet sein können. Im Gegensatz zum Neuroblastom liegt keine gangliozytäre Differenzierung vor. Die für PNET charakteristische t(11;22)-Translokation findet sich auch beim Ewing-Sarkom, was die Verwandtschaft dieser Tumorentitäten unterstreicht. Synoviales Sarkom In der klassischen Form mit biphasischer Struktur mit einem Spektrum zwischen überwiegend epithelialem und überwiegend spindelzelligem, sarkomatösem Baumuster, die nach neueren Erkenntnissen nicht von der Synovialis der Gelenke ausgehen, sondern ein Karzinosarkom des Weichgewebes darstellen. Nicht selten! In allen


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Mikroskopische Befundung von Weichgewebstumoren

Lebensaltern vorkommend, wird z. T. über eine bessere Prognose der Tumoren im Kindesalter als bei Erwachsenen beschrieben. Es sind sowohl foudroyante Verläufe bekannt als auch Metastasen, die erst viele Jahre nach der Operation des Primärtumors auftreten. Das synoviale Sarkom zeichnet sich auch dadurch aus, dass im Gegensatz zu anderen Sarkomtypen relativ häufig nicht nur hämatogene Metastasen in die Lunge, sondern auch regionale Lymphknotenmetastasen (ähnlich wie bei einem Karzinom) beobachtet werden können! Dabei kann hinsichtlich der Erkennung von Differenzierungsmerkmalen die Immunhistochemie hilfreich sein, die in Tabelle II dargestellt ist.

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Histopathologische Graduierung Tabelle III. G: Histopathologisches Grading von Weichteilsarkomen (nach UICC, 2002). GX

Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden

G1

Gut differenziert

G2

Mäßig differenziert

G3

Schlecht differenziert

G4

Undifferenziert

Es existieren drei verschiedene praktizierte Graduierungssysteme, wobei die UICC neuerlich die Unterscheidung von lediglich zwei Malignitätsgraden empfiehlt: TNM 2-Grad-System

3-Grad-System

Tabelle II. Immunhistochemische, phänotypische Marker in der Diagnostik von Weichteilsarkomen (beispielhaft).

Low-Grade

Grad 1

Phänotyp

High-Grade

1. Muskel (skelettal)

Marker Desmin Myoglobin Myogenin

4-Grad-System Grad 1 Grad 2

Grad 2

Grad 3

Grad 3

Grad 4

Anmerkung: Nach Bestimmung des histologischen Typs soll das Grading nach den anerkannten Kriterien einschließlich Zellreichtum, Zellpleomorphie, mitotischer Aktivität und Nekrose erfolgen. Die Menge der Interzellularsubstanz wie Kollagen oder mukoides Material soll als günstiger Faktor bei der Beurteilung des Differenzierungsgrades berücksichtigt werden (UICC).

2. Muskel (glatt)

Aktin Desmin

3. Endothel

CD 34 CD 31 (PCAM)

4. Neural (neuronal)

Neurofilament

5. Neural (Nervenscheide)

S-100

6. PNET/Ewing-Gruppe

CD 99 (MIC 2)

7. Melanozytär (Klarzellsarkom)

S-100 HMB 45

8. Kartilaginär

S-100

9. Lipomatös

S-100 CD 34

Graduierungsvorschläge

10. „Synovial“

Zytokeratin Vimentin

11. „Epitheloid“ (epith. Sa.)

Zytokeratin

12. Fibrohistiozytär

A1-Antitrypsin CD 68 A1-Antichymotrypsin

In den letzten Jahren wurden mehrere Studien durchgeführt, die die Frage der Signifikanz und Reproduzierbarkeit von Graduierungsparametern untersuchten.

13. Fibrös

Vimentin

Über das genaue Verfahren zum Durchführungsmodus wird in der TNM-Klassifizierung nichts erwähnt.

Das Graduierungsschema der NCI (United States National Cancer Institute; Costa et al., 1990) basiert vor allem auf den Tumornekrosen als wichtigster Einzelparameter, zusätzlich werden


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jedoch auch andere Parameter wie histologischer Tumortyp, Zellularität, Zellpleomorphie und Mitoserate herangezogen. Plausibel ist der Graduierungsvorschlag der französischen Tumorzentren (FNCLCC, Coindre et al., 1998). Dabei werden drei Parameter vorgeschlagen: 1. Qualitativ = Grad der Zelldifferenzierung 2. Semiquantitativ = Ausmaß der Tumornekrosen 3. Quantitativ = Anzahl der Mitosen Die Studie der EORTC (van Unnik et al., 1993) vereinfacht die prognostischen Parameter. Subjektive Faktoren bzw. qualitative und semiquantitative Parameter werden weggelassen. Dabei fand sich als wichtigster einzelner Parameter bei der Prognostizierung von Weichgewebstumoren die Zahl der Mitosen. In beiden Graduierungen müssen zehn mikroskopische Gesichtsfelder bei 400facher Vergrößerung (= 10 HPF) von den Pathologen beurteilt werden. Sinnvoll für die Reproduzierbarkeit der Befunde ist dabei zusätzlich die Angabe der Sehfeldzahl des Okulars (18, 20 oder 22); hier können erhebliche Unterschiede in der Größe des mikroskopischen Gesichtsfeldes vorliegen, was natürlich das Zählergebnis entscheidend beeinflusst.

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Tabelle IV. Graduierung der Weichteilsarkome nach Coindre (= „Trojani-Score“). Parameter

Punktzahl

1. Grad der Differenzierung (qualitativ) a) weitgehende Übereinstimmung mit normalem Gewebe b) Zelltyp noch klar erkennbar c) Zelltyp unbestimmt

1 2 3

2. Nekrose (semiquantitativ) a) Fehlt b) Unter 50% c) Über 50%

0 1 2

3. Mitosen (quantitativ; Angabe der Sehfeldzahl) a) 0–9 1 b) 10–19 2 c) 20 + 3 (pro 10 HPF) Grad 1 Grad 2 Grad 2

= = =

Summe der Punktzahl Summe der Punktzahl Summe der Punktzahl

Tabelle V. Graduierung der Weichteilsarkome nach van Unnik (EORTC). Punktzahl 1. Mitosen a) 0–2 b) 3–20 c) 20 + (pro 10 HPF)

Die Problematik dieser Untersuchungsreihe besteht darin, dass im untersuchten Kollektiv manche Tumoren, wie z. B. das Ewing-Sarkom und die Rhabdomyosarkome, gar nicht oder unterrepräsentiert waren. Dabei handelt es sich erfahrungsgemäß immer um hochgradig maligne Tumoren, die durch das Fehlen einer ausgeprägten mitotischen Aktivität gekennzeichnet sind.

2. Nekrosen a) fehlen b) vorhanden

Bei der Einstufung der Weichgewebstumoren empfiehlt sich eine nicht nur nach der histologischen Typisierung durchgeführte Graduierung, sondern eine Graduierung, die an die einzelnen histologischen Typen angepasst ist.

Grad 3

So sind bei einigen der Typen, wie z. B. Leiomyosarkomen, die Graduierungsmerkmale, die zu einer Einstufung entsprechend G1–G3 führen, gut

2–3 4–5 6–8

Grad 1 Grad 2

0 1 2

0 1 Mitosen 0 0 1 1 2 2

Nekrosen 0 1 0 1 0 1

anwendbar. Andere Tumoren, wie z. B. Rhabdomyosarkome und Ewing-Sarkome, müssen rein aufgrund des histologischen Typs als hochgradig maligne (G3) eingestuft werden.


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Tabelle VI. Malignitätsspektrum bei Weichgewebstumoren entsprechend histologischem Typ und Graduierung. Histologischer Typ

Malignitätsgrad

1 Fibrosarkom Infantiles Fibrosarkom Dermatofibrosarcoma protuberans MFH (Malignes fibröses Histiozytom) Liposarkom Gut differenziert Myxoid Rundzellig Pleomorph Leiomyosarkom Rhabdomyosarkom Angiosarkom Malignes Hämangioperizytom Synoviales Sarkom Malignes Mesotheliom Malignes Schwannom (MPNST) Neuroblastom Ganglioneuroblastom Extraskelettales Chondrosarkom Myxoides Chondrosarkom Mesenchymales Chondrosarkom Extraskelettales Osteosarkom Maligner Granularzelltumor Alveolar soft part sarcoma Epitheloides Sarkom Klarzellsarkom PNET/Ewing-Gruppe

2

3


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Stadieneinteilung der Weichteilsarkome

Resektionsränder

Die Stadieneinteilung erfolgt gemäß UICC 2002 in erster Linie entsprechend Malignitätsgrad und lokaler Tumorausbreitung. Der Parameter pT ist durch die Größe bis einschließlich 5 cm oder darüber definiert, wobei „p“ der Einteilung durch den Pathologen entspricht.

Eine wichtige Aufgabe des Pathologen besteht darin festzustellen, ob die Resektionsränder tumorfrei sind.

Tabelle VII. T – Primärtumor. pTX Primärtumor kann nicht beurteilt werden pT0

Kein Anhalt für Primärtumor

pT1

Tumor 5 cm oder weniger in größter Ausdehnung a. oberflächlich b. tief

pT 2 Tumor mehr als 5 cm in größter Ausdehnung a. oberflächlich b. tief Anmerkung: Oberflächliche Tumoren sind ausschließlich oberhalb der Faszie ohne Nachweis einer Invasion der Faszie lokalisiert, tiefe Tumoren sind ausschließlich entweder unterhalb der Faszie lokalisiert oder oberhalb der Faszie mit Invasion der Faszie. Retroperitoneal, mediastinal oder im Becken lokalisierte Sarkome werden als tiefe Tumoren klassifiziert.

Zusätzlich empfiehlt sich eine Angabe des minimalen und maximalen Abstandes zwischen Tumor und Resektionsrand in cm. Die prognostische Bedeutung der tumorfreien Resektionsränder geht aus retrospektiven Vergleichen der EORTC-Studien hervor.

Tabelle IX. Pathologische R-Klassifizierung nach der Resektion von Weichteilsarkomen. R0

Kein Residualtumor

R1

Residualtumor nur mikroskopisch

R2

Residualtumor schon makroskopisch nachweisbar

Kurative Tumorresektion = R0 in Abwesenheit oder nach Resektion von Metastasen

Tabelle VIII. Stadiengruppierung für Weichteilsarkome (nach UICC 2002). Tumorausdehnung 1A

pT1a/pN0,pNX/pM0 oder pT1b/pN0,pNX/pM0

Low-Grade Tumor < 5 cm, oberflächlich oder tief lokalisiert, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen

1B


Low-Grade Tumor > 5 cm, oberflächlich oder tief lokalisiert, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen

2A


High-Grade Tumor < 5 cm, oberflächlich oder tief lokalisiert, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen

2B

pT2a/pN0/pM0

High-Grade Tumor > 5 cm, oberflächlich lokalisiert, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen

3

pT2b/pN0,pNX/pM0

High-Grade Tumor > 5 cm, tief lokalisiert, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen

4

jedes pT/pN1/pM0 oder jedes pT/ jedes pN/pM1

Low/High-Grade jede Größe, mit Lymphknotenmetastasen, keine Fernmetastasen oder Low/High-Grade jede Größe, ohne/mit Lymphknotenmetastasen, mit Fernmetastasen


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Regressionsgraduierung nach Chemotherapie Die Möglichkeit, aufgrund pathologischer Untersuchung das Ansprechen auf Chemo- oder Strahlentherapie beurteilen zu können, erfährt bei Weichgewebstumoren zunehmend an Bedeutung. Dabei wird histomorphologisch – ähnlich wie bei den Knochentumoren – nach einem noch genau festzulegenden Schema die Ausdehnung der Tumornekrosen bzw. der Restanteil von offensichtlich noch vitalen Tumorzellen bestimmt (vgl. auch Regressionsgraduierung der Knochentumoren). Nach Ergebnissen in neoadjuvanten Phase-II-Studien (RHT-91, RHT-95) zur Be-

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handlung von Hochrisikopatienten gilt für „Responder“: – Keine vitalen Zellen (= pCR) – Vereinzelt nachweisbare Tumorzellen oder weniger als 25% vitales Tumorgewebe (= FHR, favourable histological response). Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass bei Weichgewebssarkomen im Erwachsenenalter der pCR-Befund zum Zeitpunkt der Resektion nach neoadjuvanter Chemotherapie auch bei NC-Patienten beobachtet wird.

Prognosemerkmale Tabelle X. Standardparameter bei der histopathologischen Befundung von Weichteilsarkomen. Bei der Beurteilung von Weichgewebstumoren bzw. beim Versuch ihrer Prognostizierung sind verschiedene Faktoren zu berücksichtigen, die z. T. nur in interdisziplinärer Kooperation zu ermitteln sind: Beurteilungsschema

Parameter

Histologische Graduierung (nach Coindre oder EORTC) Histologische Graduierung (nach pTNM)

Grad 1–3 Low- oder High-Grade

pT-Größe (nach UICC) und Lokalisation (tiefe Faszie als Grenzlinie)

pT1: ≤ 5 cm, pT2 > 5 cm a) oberflächlich b) tief

Stadieneinteilung entsprechend G+pT+pN+pM (nach UICC)

Stadien IA/B–IV

R-Klassifizierung (nach AJCC)

R0, R1, R2

Regionale Lokalisation

Extremitäten/Rumpf/ Stamm/Retroperitoneum


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Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) S. Arbogast

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Definitionsgemäß gehören sie nicht zu den Weichgewebstumoren, sondern werden – insbesondere auch von der WHO – den gastrointestinalen Tumoren zugerechnet. Aufgrund ihrer mesenchymalen Differenzierung besteht naturgemäß eine gewisse histogenetische Ähnlichkeit mit den Weichgewebstumoren, sodass in der täglichen Diagnostik bei entsprechender Tumorlokalisation die GIST differenzialdiagnostisch gegenüber den klassischen Weichgewebstumoren, insbesondere Leiomyomen/Leiomyosarkomen sowie Schwannomen und MPNST, ferner auch gegen Fibrosarkome und dedifferenzierte Liposarkome abgegrenzt werden müssen.

denen aktivierenden KIT-Mutationen, die zu einer konstitutiven Phosphorylierung der KITRezeptor-Tyrosinkinase und somit zu gesteigertem Zellwachstum führen. Nach aktuellem Kenntnisstand werden spindelzellige und/oder epitheloide mesenchymale Tumoren des Gastrointestinaltraktes mit immunhistochemischem Nachweis einer CD117(c-KIT)-Expression als gastrointestinale Stromatumoren (GIST) klassifiziert. Darüber hinaus werden auch extragastrointestinale mesenchymale Tumoren mit Nachweis einer CD117Expression als so genannte extragastrointestinale Stromatumoren (EGIST) eingestuft. Hierdurch ergibt sich eine klare Abgrenzung von GIST/EGIST gegenüber glattmuskulären Tumoren und Tumoren des peripheren Nervensystems.

Definition Aufgrund neuer morphologischer und insbesondere molekularbiologischer Befunde stellen die GIST, die in der Vergangenheit den glattmuskulären Tumoren zugerechnet wurden, eine eigenständige Tumorentität dar, die insbesondere wegen der Anwendung neuer therapeutischer Konzepte differenzialdiagnostisch von anderen mesenchymalen spindelzelligen, ferner auch epitheloiden Neoplasien abgegrenzt werden muss. GIST werden nach aktuellem Kenntnisstand über die Überexpression von CD117 (KIT), dem Rezeptor des Stammzellfaktors, definiert, der sich immunhistologisch mit polyklonalen Antikörpern nachweisen lässt. Die Überexpression resultiert in über 90% der Fälle aus verschie-

Lokalisation Tabelle I. Lokalisation gastrointestinaler Stromatumoren (GIST). Magen

60–70%

Dünndarm

20–30%

Kolon/Rektum

5%

Ösophagus

< 5%

Extragastrointestinal

Einzelfälle


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Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

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Immunphänotyp und zelluläre Differenzierung

Dignitätsbeurteilung/Prognoseabschätzung

Tabelle II.

Gegenwärtig existiert bezüglich der Dignitätsbeurteilung kein allgemein gültiges Graduierungssystem für GIST, insbesondere kommen nicht die zuvor beschriebenen, etablierten Graduierungssysteme für Weichgewebssarkome zur Anwendung.

Antigen

Proteinexpression/Tumorzellen

CD117

nahezu 100%

CD34

60–70%

Aktin

30%

S100-Protein

10%

Desmin

selten, in der Regel nur ein Teil der Tumorpopulation

In der Vergangenheit wurden glattmuskuläre Zellen sowie vereinzelt auch neurale Zellen als Ursprungszellen für einen GIST angesehen. Derzeit wird angenommen, dass GIST sich von mesenchymalen Stammzellen mit Differenzierungspotenzial in Cajal-Zellen (interstitielle Zellen zwischen den Muskelschichten des GI-Traktes, Bedeutung als Schrittmacherzellen für die Magen-Darm-Motilität) ableiten. Dies gründet sich auf die Tatsache, dass Cajal-Zellen ebenso wie GIST CD117 sowie teilweise auch CD34 exprimieren. Es existieren jedoch Einzelfälle mit konventionellen histomorphologischen Aspekten eines GIST mit so genanntem Null-Zell-Immunphänotyp, die keinen positiven Reaktionsausfall für CD117 zeigen.

In der Praxis herrscht jedoch Konsens darüber, dass die Mitoserate und die Tumorgröße, ergänzt durch die Tumorlokalisation, als derzeit etablierte Faktoren zur Risikoabschätzung bzw. Dignitätsbeurteilung von GIST heranzuziehen sind. Nach WHO 2002 wird der in Tabelle III dargestellte Graduierungsvorschlag favorisiert:

Tabelle III. Graduierung nach WHO 2002. Tumorgröße

Mitoserate

Very low Risk

< 2 cm

≤ 5 Mitosen/50 HPF

Low Risk

2–5 cm

≤ 5 Mitosen/50 HPF

Intermediate Risk < 5 cm 5–10 cm High Risk

6–10 Mitosen/50 HPF ≤ 5 Mitosen/50 HPF

≥ 5 cm > 5 Mitosen/50 HPF ≥ 10 cm jede Mitoserate jede Größe > 10 Mitosen/50 HPF

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Experimentelle Methoden Zytogenetische Untersuchungen an Knochen- und Weichteiltumoren G. Weirich, M. Hillemanns, K. Specht

Chromosomenanalysen wurden seit der Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms t(9;22) bei chronischer myeloischer Leukämie Anfang der 60er-Jahre zunächst vor allem bei hämatologischen Neoplasien durchgeführt. Technische Schwierigkeiten, Mitosefiguren von ausreichender Zahl und Qualität zu erhalten, standen zytogenetischen Untersuchungen an soliden Tumoren lange Zeit im Weg. In den letzten Jahren haben methodische Verbesserungen in einem hohem Prozentsatz (circa 70%) der untersuchten Sarkome zu auswertbaren zytogenetischen Analysen geführt. Bei verschiedenen Tumoren fanden sich unterschiedliche zytogenetische Veränderungen, insbesondere Translokationen. Diese waren in einigen Fällen die einzige nachweisbare karyotypische Veränderung, in anderen Fällen fanden sich multiple nummerische und strukturelle Chromosomenanomalien. Grundsätzlich gelten diejenigen zytogenetischen Veränderungen als so genannte „primäre karyotypische Ereignisse“ und somit als spezifisch, die zum einen die einzige Alteration in zumindest einem Tumor einer bestimmten histopathologischen Entität und zum anderen die häufigsten Veränderungen in weiteren Tumoren dieses Typs darstellen. Zusätzlich hat die Entwicklung anderer diagnostischer Methoden, insbesondere die Reverse Transkription und Polymerasekettenreaktion (RT-PCR), welche mRNA-Produkte spezifischer Fusionsgene nachweist, sowie die InterphasenFluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zur Entdeckung einer beinahe täglich wachsenden Anzahl chromosomaler Alterationen geführt.

Von besonderem Interesse ist hierbei, dass einige Tumorentitäten typische und somit potenziell diagnostische reziproke Translokationen aufweisen, welche zu neuen Genfusionen führen. Die betroffenen Gene auf den jeweiligen Chromosomenabschnitten codieren in Anwesenheit einer erhaltenen DNA-bindenden Domäne für Fusionsproteine, welche wiederum als Transkriptionsfaktoren genetische Programme aktivieren oder regulieren können. Diesen Genfusionen wird zum einen eine kausale Rolle in der pathogenetischen Entstehung der Tumoren zugedacht, zum anderen kann ihr Nachweis diagnostische und unter Umständen auch prognostische Relevanz haben. Bei folgenden Knochen- und Weichteiltumoren konnten bislang typische Translokationen nachgewiesen werden: Ewing-Sarkom: Translokation zwischen Chromosom 11 und 22: t(11;22) (q24:q12) Diese Translokation war die erste, die in Sarkomen nachgewiesen und kloniert werden konnte, neben Ewing-Sarkomen auch in primitiven neurektodermalen Tumoren (PNET), AskinTumoren der Thoraxwand, Ästhesioneuroblastomen und peripheren Neuroepitheliomen. Sie findet sich in circa 85% der Tumoren der so genannten Ewing-Sarkom-Familie. Betroffen ist das Ewing-Sarkom-Gen (EWS) auf Chromosom 22q12, dessen Funktion bislang nicht geklärt ist, welches aber ubiquitär exprimiert wird. Auf Chromosom 11q24 ist das FLI-1(friend leukemia virus integration site 1)-Gen involviert, ein Mitglied der so genannten ETS-(avian erythroblastosis virus transforming sequence)-Protoonkogenfamilie von Transkriptionsfaktoren mit einer DNA-bindenden Domäne. Es resultiert ein chi-

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Experimentelle Methoden

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Translokation zwischen Chromosom 1 und 16: t(1;16) (q11–25;q11–24)

märes Transkript, bestehend aus dem N-terminalen 5’-Ende des EWS-Gens und dem C-terminalen 3’-Ende von FLI-1.

Bei circa 11% der Tumoren der Ewing-SarkomFamilie wurde diese Translokation gefunden. Allerdings konnten die betroffenen Gene bislang noch nicht charakterisiert werden, was den diagnostischen Nutzen dieser Veränderung einschränkt.

Translokation zwischen Chromosom 21 und 22: t(21;22) (q22;q12) Diese alternative Translokation findet sich bei knapp 10% der Tumoren der Ewing-Sarkom-Familie. Auf Chromosom 21q22 ist das ERG-(ETSrelated gene)-Gen betroffen, welches für ein DNA-bindendes Protein codiert, das zur selben Familie gehört wie FLI-1. Der Bruchpunkt des EWS-Gens ist ähnlich wie bei der EWS-FLI-1Translokation und das chimäre Transkript enthält das N-terminale 5’-Ende von EWS und das C-terminale 3’-Ende von ERG mit dessen DNAbindenden Domäne.

Die Prognose ist abhängig vom Fusionspartner des EWS-Gens, wobei Patienten mit ES/PNET mit der häufigen EWS/FLI-1-Translokation eine bessere Prognose haben als alle anderen Translokationsformen. Eine Alternative zur RT-PCR bietet die lokusspezifische Fluorezenz-in-situHybridisierung. Auch diese Methode ist geeignet, am Paraffinmaterial die spezifischen Translokationen der ES/PNET-Gruppe nachzuweisen, wird jedoch üblicherweise nur zum Nachweis der EWS/FLI-1-Translokation angewendet und ist weniger sensitiv.

Translokation zwischen Chromosom 7 und 22: t(7;22) (p22;q12) Diese seltene Translokation betrifft neben dem EWS-Gen das ETV1-Gen (ETS translocation variant 1) auf Chromosom 7p22 mit einem chimären Transkript, welches das N-terminale Ende von EWS und die C-terminale DNA-bindende Domäne von ETV1 beinhaltet.

MW

Rhabdomyosarkom: Translokation zwischen Chromosom 2 und 13: t(2;13) (q35;q14) Bei circa 68% der untersuchten Rhabdomyosarkome vom alveolären Typ ließ sich diese Verän-

T G G T C G G G C C CA G G A

FLI-1

PCR cDNA

Abbildung 1.

EWS

Sequenz Antisense-Strang

T C T

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derung nachweisen. Betroffen ist das PAX3(Paired Box 3)-Gen auf Chromosom 2q35 und das Forkhead-related-(FKHR)-Gen auf Chromosom 13q14. PAX3 und PAX7 gehören zu einer Familie von Transkriptionsfaktoren mit einer N-terminalen DNA-bindenden Domäne, welche aus einer so genannten Paired Box und einer Homeodomain besteht. Das FKHR-Gen ist ein Mitglied der Forkhead-domain-Familie, welche für Transkriptionsfaktoren codiert, die ein DNA-bindendes Motiv ähnlich dem Drosophila-Gen forkhead enthalten. Das chimäre Transkript enthält das 5’-Ende von PAX3 mit dessen DNA-bindender Domäne und das C-terminale 3’-Ende von FKHR inklusive Anteilen dessen DNA-bindender Domäne. Translokation zwischen Chromosom 1 und 13: t(1;13) (p36;q14) Diese alternative Translokation findet sich in circa 14% der alveolären Rhabdomyosarkome. Neben FKHR ist PAX7 auf Chromosom 1p36 betroffen. Relevant sind diese beiden Translokationen insbesondere in der Abgrenzung alveolärer Rhabdomyosarkome der soliden Variante von embryonalen Rhabdomyosarkomen, da

MW

erstere ein aggressiveres biologisches Verhalten aufweisen und einem dementsprechend intensiveren Chemotherapieprotokoll zugeführt werden sollten. Der Translokationsnachweis kann hierbei die diagnostische Sicherheit insbesondere an limitiertem Biopsiegewebe, welches unter Umständen die alveolären Tumorareale nicht in repräsentativem Ausmaß enthält, erhöhen. Der Translokationsnachweis ist bisher nur am Frischmaterial zuverlässig durchführbar. Synoviales Sarkom: Translokation zwischen Chromosom X und 18: t(X; 18) (p11.2;q11.2) Diese Veränderung findet sich bei über 90% von synovialen Sarkomen unterschiedlicher histologischer Typen. Betroffen sind hierbei die beiden auf dem X-Chromosom benachbarten Gene SSX1 und SSX2 sowie das SYT-Gen auf Chromosom 18. SSX1 und SSX2 codieren eng verwandte Proteine aus 188 Aminosäuren, deren Funktion noch unklar ist. Die Abgrenzung eines monophasisch spindelzelligen synovialen Sarkoms gegenüber einem Fibrosarkom kann bei fehlendem Nachweis von vereinzelten, immunhistochemisch Zytokeratin-positiven Zellen un-

T A T G A C C A G A

T C A T G C C C

SYT

PCR cDNA

Abbildung 2.

SSX

Sequenz Sense-Strang

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Experimentelle Methoden

möglich sein. Hier könnte der zytogenetische Nachweis von t(X;18) (p11.2;q11.2) zur Geschwulsttypisierung beitragen. Die verschiedenen Translokationen korrelieren mit einer unterschiedlichen Histologie und Prognose: monophasische synoviale Sarkome weisen üblicherweise eine SYT/SSX2-Translokation auf mit einer schlechteren Prognose als die biphasischen Tumoren, die eine SYT/SSX1-Translokation zeigen. Der Nachweis der spezifischen Translokationen ist auch am Paraffinmaterial durchführbar. Liposarkom: Translokation zwischen Chromosom 12 und 16: t(12;16) (q13;p11) Diese Translokation wurde bei über 75% der untersuchten Liposarkome vom myxoiden und rundzelligen Typ gefunden. Ein molekularer Nachweis des Fusionstranskriptes ist am Paraffinmaterial möglich, wird jedoch selten diagnostisch eingesetzt. Sonstige Sarkome: Bei folgenden Sarkomen ist der Nachweis von Fusionstranskripten möglich, wird jedoch selten zur Diagnostik herangezogen: Malignes Ektomesenchymom: Translokation zwischen Chromosom 11 und 22: t(11;22) (q24;q12) Dieses multiphänotypische Sarkom des Kindesalters ist durch eine teils myogene, teils neurale Differenzierung gekennzeichnet und muss von den Rhabdomyosarkomen abgegrenzt werden. Der Nachweis dieser für Tumoren der EwingSarkom-Gruppe spezifischen Translokation lässt eine engere pathogenetische Beziehung zwischen dieser Tumorgruppe und dem histologisch und immunhistochemisch davon abgrenzbaren Ektomesenchymom vermuten. Wichtig ist hier allerdings auch die konventionelle histopathologische und immunhistochemische Beurteilung. Eine ausschließlich molekulare bzw. zytogenetische Klassifikation würde diese Tumoren in die Gruppe der Ewing-Sarkom-Familie einordnen. Klarzellsarkom: Translokation zwischen Chromosom 12 und 22: t(12;22) (q13;q12) Diese Veränderung wurde bei über 65% der Klarzellsarkome gefunden und betrifft neben

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dem EWS-Gen das ATF-1-Gen (activating transcription factor) auf Chromosom 12q13. Das Fusionstranskript besteht aus dem 5’-Ende von EWS und dem 3’-Ende von ATF-1 inklusive dessen DNA-bindender Domäne. Von Interesse ist der Nachweis dieser Translokation insbesondere bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung einer Weichgewebsmetastase eines kutanen malignen Melanoms, was bislang weder durch klassische histopathologische noch durch zusätzliche immunhistochemische Methoden möglich war. DSRCT: Translokation zwischen Chromosom 11 und 22: t(11;22) (p13;q12) Der so genannte desmoplastische klein- und rundzellige Tumor kommt vor allem bei Jungen im Abdominalbereich vor und weist eine epitheliale, neurogene und myogene Differenzierung sowie eine schlechte Prognose auf. 60% zeigen oben angegebene reziproke Translokation, welche neben dem EWS-Gen das Wilms-TumorGen (WT1) auf Chromosom 11p13 betrifft. Das entstandene Fusionstranskript enthält das 5’-Ende von EWS sowie das 3’-Ende von WT1 mit dessen DNA-bindender Domäne. Extraskeletales myxoides Chondrosarkom: Translokation zwischen Chromosom 9 und 22: t(9;22) (q22;q12) Diese Translokation wird bei circa 75% der Tumoren gefunden. Dabei fusioniert das 5’-Ende von EWS mit der gesamten codierenden Region des TEC-(translocated in extraskeletal chondrosarcoma, auch CHN genannt)-Gens. Dieses Gen besteht aus einer unbekannten N-terminalen Domäne, einer zentralen DNA-bindenden Domäne und einer C-terminalen ligandenbindenden Domäne und gehört zur Superfamilie der Steroid/Thyroid-Rezeptor-Gene. Eine Translokation t(17;22) (q12;q12) fand sich darüber hinaus in einem Fall eines undifferenzierten kindlichen Sarkoms. Betroffen ist neben dem EWS-Gen wiederum ein Mitglied der ETSGenfamilie, das E1AF (E1A enhancer-binding protein) auf Chromosom 17q12. Das resultierende Fusionstranskript enthält das 5’-Ende des EWS-Gens und das 3’-Ende von E1AF inklusive dessen DNA-bindender Domäne. Die Häufigkeit und der diagnostische Nutzen dieser Translokation bleiben noch zu prüfen.

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Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass das EWS-Gen bei zahlreichen Sarkom-assoziierten Translokationen betroffen ist und nicht auf eine bestimmte Tumorentität beschränkt bleibt. Die Fusion mit einem Genprodukt aus der ETSFamilie oder mit anderen DNA-bindenden Proteinen führt zu einem neuen Fusionsprodukt, welches die C-terminale DNA-bindende Domäne des ETS-Gens und die N-terminale Transaktivationsdomäne von EWS enthält. Dies führt zu einer Aktivierung oder zumindest zu einer Alteration der DNA-bindenden Domäne und somit vermutlich zu einer Hochregulierung bestimmter Proliferationsschritte. Zusammenfassung und Ausblick Die molekularpathologischen Testverfahren (RT-PCR) zur Detektion der spezifischen chromosomalen Translokationen beim Ewing-Sarkom und alveolären Rhabdomyosarkom haben eine definitive praktische Bedeutung. Auch kann der Nachweis von t(X;18) (p11.2;q11.2) helfen, ein monophasisch spindelzelliges synoviales Sarkom von einem Fibrosarkom abzugrenzen. RTPCR kann am Paraffin-eingebetteten Biopsiematerial durchgeführt werden und somit die diagnostische Sicherheit an diesem häufig spärlichen und teilweise eingeschränkt beurteilbaren Gewebe erhöhen. Ein weiterer Vorteil liegt in der Möglichkeit einer retrospektiven Analyse von archivierten Paraffinblöcken mit sorgfältiger histopathologischer und klinischer Korrelation der Ergebnisse. Dies ist umso mehr von Bedeu-

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tung, da sich herausgestellt hat, dass die Beziehung zwischen histologischer Diagnose, Klinik und Translokationsstatus nicht immer eindeutig ist. Bei den meisten adulten Sarkomen sind darüber hinaus typische bzw. konsistente Translokationen bislang noch nicht nachgewiesen worden, hier gibt es noch einigen Klärungsbedarf. Auch müssen mögliche therapeutische Konsequenzen der gefundenen Genalterationen erst noch evaluiert werden. Zum jetzigen Zeitpunkt bietet sich die Möglichkeit eines molekularpathologischen Translokationsnachweises am Paraffinmaterial vor allem bei der weitergehenden Typisierung klein-, rundund blauzelliger bzw. undifferenzierter Sarkome des Kindesalter an, insbesondere wenn nur eingeschränktes Biopsiematerial zur Verfügung steht.

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Neue experimentelle Ansätze zur Identifizierung neuer Unterscheidungs- und Prognosekriterien bei Weichteil- und Knochentumoren K. Tschöp Bisher sind mehr als 100 Subgruppen der Weichteil- und Knochentumoren beschrieben. Trotz der umfangreichen Möglichkeiten der histopathologischen Diagnostik (siehe oben) können die Befunde im Einzelfall überlappen und eine Diagnosestellung erschweren. Der Bedarf an möglichen prognostischen Biomarkern, die auch eine Voraussage über ein Therapieansprechen zulassen, zeigt sich in dem beobachteten unterschiedlichen klinischen Verlauf der Erkankung innerhalb einer Tumorentität. Technologien, die dem Transkriptionsprofiling dienen, haben sich in den vergangenen Jahren immer mehr in klinisch orientierten Anwendungen etabliert und bewährt. Diese Technologien ermöglichen, einem molekularen Fingerabdruck gleich, die Quantifizierung der mRNA-Expression mehrerer tausend mRNA-Spezies gleichzeitig. Derzeit finden drei Genexpressions-Technologien Anwendung, die einen hohen Probendurchsatz erlauben. Diese sind Oligonukleotid-Microarrays, c-DNA-Microarrays und die Multiplex-quantitative-realtime-PCR (Polymerasekettenreaktion). Bei den Oligonukleotid-Microarrays wird zunächst die Ausgangs-RNA in cDNA umgeschrieben, in einer In-vitro-Transkription amplifiziert und dabei gleichzeitig markiert (biotinylierte Ribonukleotide). Die so entstandene cRNA wird auf einen Array, der 33 000 Gene repräsentieren kann, hybridisiert. Nach dem Anfärben der DNA-cRNA-Hybride erfolgt die Detektion mittels eines Argon-Ionen-Lasers. Bei den cDNA-Arrays wird eine ausgesuchte Zahl an spezifischen Gensequenzen als cDNA

auf einer Glas- oder Membranoberfläche immobilisiert. Die farbmarkierte RNA der zu untersuchenden Zellen wird mit einer Kontroll-RNA ko-hybridisiert und anschließend detektiert. C-DNA-Microarrays sind zwar sensitiver bezüglich gering exprimierter RNA, aber auch anfälliger für Kreuzhybridisierungen und geben somit ein weniger spezifisches Signal. Das experimentelle Set-up ist hier zwar flexibler, stellt aber auch höhere Anforderungen bezüglich der Auswahl der optimalen experimentellen Bedingungen. Auch hier erfolgt die Detektion der Hybridisierungssignale über spezielle Scanner. Die quantitative Real-time-PCR basiert auf der Quantifizierung eines Fluoreszenzfarbstoff-markierten Reporters, der während des PCR-Prozesses generiert wird. Dieses Signal nimmt proportional mit der Menge des PCR-Produktes zu, diese wiederum repräsentiert die Ausgangsmenge der m-RNA des Zielgens. Der Vorteil dieser Methodik besteht in der größeren dynamischen Bandbreite bei der RNA-Detektion im Vergleich zur Microarraytechnologie und kann außerdem zur Analyse Formaldehyd-fixierter oder Paraffin-eingebetteter Gewebeproben optimiert werden. Selbst kleinere Microarraystudien generieren Gigabyte an Rohdaten. Für die Auswertung, Extraktion und Interpretation dieser großen Datenmengen, ein Prozess, der als „Data-Mining“ beschrieben wird, werden speziell dafür vorgesehene Softwarepakete und statistische Analysemethoden eingesetzt. In einer so genannten „supervised“ Datenanalyse werden die Daten nach bereits bekannten Charakteristika, z. B. Histomorphologie, vorgruppiert. Entsprechende

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Algorithmen suchen dann nach Genen, deren Expression zwischen diesen vorbestimmten Gruppen maximal unterschiedlich ist. Diese Genlisten können dann für eine nachfolgende Klassifikation neuer unbekannter Tumorproben verwendet werden. Die hierarchische Klusteranalyse eignet sich dazu, die Daten „unsupervised“ zu analysieren. Hierbei wird dem Datensatz keine Struktur oder Gruppierung vorgegeben. Vielmehr ist es Aufgabe des Algorithmus, nach bereits vorhandenen Mustern in den Daten zu suchen. Die hierarchische Klusteranalyse ist zur Klassifikation von Tumoren sowie zur Erkenntnisgewinnung über mögliche Funktionen der entsprechenden koexprimierten und möglicherweise koregulierten Gene geeignet. Die Microarrayanalyse hat bereits zu einer neuen molekularen Subklassifizierung bei Mammakarzinom, Lymphomen, Leukämien, malignem Melanom und Prostatakarzinom (1, 2, 3) geführt. Zusätzlich war es bei pädiatrischen Patienten mit ALL möglich, mittels Genexpressionsanalyse eine individuelle prognostische Aussage zu machen (4). Die Bedeutung in der Beurteilung des klinischen Krankheitsverlaufs wurde auch in Studien mit Mammakarzinom- oder Melanompatienten beschrieben (5, 6). Bisher wurde das Synovialsarkom (SS) am häufigsten mittels Genexpressionsanalyse charakterisiert. In der Studie von Nielsen et al. (7) bestätigte sich die histopathologische Diagnose, indem SS, gastrointestinale Stromatumoren (GIST) und eine Untergruppe der Leiomyosarkome (LMS) aufgrund des Genexpressionsprofils eindeutig unterscheidbar waren. Eine zweite Gruppe von LMS jedoch zeigte die Expression von mit dem malignen follikulären Histiozytom (MFH) und Liposarkom (LS) gemeinsamen Genen und war von der erst genannten Gruppe der LMS differenzierbar. Dies wurde bisher nicht in der Histopathologie oder Immunhistochemie beschrieben. Die Tatsache, dass eine den MFH, LS und LMS gemeinsame Gruppe an Genen auffiel, unterstützt die Theorie, dass die sehr heterogene Gruppe der MFH einen gemeinsamen Endpunkt verschiedener anderer Sarkome darstellen könnte.

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GIST zeigten ein gehäuftes Auftreten von aktivierenden c-KIT-Mutationen (auch beschrieben als CD117-Antigen). Da Proliferationsgene in den GIST relativ gering exprimiert waren, scheint die c-KIT-Aktivierung nicht alleine für die relativ schlechte Prognose dieser Tumorerkrankung verantwortlich zu sein. Außerdem waren bei GIST, die für ihre Chemotherapieresistenz bekannt sind, zwei Gene überrepräsentiert (ABCB1 und 4), für die bereits ein Zusammenhang mit einer Multi-Chemotherapieresistenz beschrieben wurde. Allander et al. (8) konnten alle 14 untersuchten SS eindeutig aufgrund des Expressionsprofils von lediglich 153 Genen von anderen Sarkomen (vier MFH, ein follikuläres Sarkom) differenzieren. Als möglicher prognostischer Marker erscheint hier Insulin-like-growth-factor-binding-protein-2 (IGFBP2) interessant. IGFBP2Überexpression konnte bereits für andere Tumorentitäten (z. B. Prostatakarzinom) gezeigt werden. Hinweise auf eine Korrelation der Überexpression mit Tumorwachstum sind ebenfalls veröffentlicht (9). Einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt könnte der ebenfalls in SS aufregulierte epitheliale Wachstumsfaktorrezeptor ERBB2 darstellen. Ein Zusammenhang der ERBB2-Expression mit einer Deregulation des Zellzyklus und einem antiapoptotischen Effekt wurde bereits beschrieben (10). Außerdem bestätigten 21 differenziell exprimierte Gene die bekannte histopathologisch erfolgte Subklassifikation mono- und biphasischer SS. Hierzu gehörten z. B. Keratingene, Proteine, die eventuell auch als neue Marker zur Subklassifikation Verwendung finden könnten. In Übereinstimmung mit den Daten von Nielsen et al. (7) scheint in den SS der Retinolsäure-Signaltransduktion eine besondere Bedeutung zuzukommen. Vielversprechend erscheint die Expression des epidermalen WachstumsfaktorRezeptors. Dies eröffnet die Möglichkeit eines therapeutischen Einsatzes kleinmolekularer Tyrosinkinase-Inhibitoren wie z. B. dem Wachstumsfaktorrezeptor-Inhibitor ZD1839 (Iressa, Astra Zeneca, Wilmington, DE) oder dem Antikörper IMC-C225 (Cetuximab, Imclone Systems Inc., Somervil, NJ).

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Nagayama et al. (15) schließen aufgrund der in SS erhöhten Expression von Markern der neuronalen Differenzierung, ähnlich dem Profil der MPNST (malignant peripheral nerve sheath tumor) (z. B. Endothelin-3-Synthese in der neuronalen Zellreihe) und einer zusätzlichen Überexpression weiterer Neuronen-spezifischer Proteine, auf einen neuroektodermalen Ursprung. Interessanterweise spielt die in der Gruppe von Nielsen angesprochene Retinolsäure-Signaltransduktion eine Schlüsselrolle in der Migration neuronaler Zellen. Die Ergebnisse dieser Studie haben aber auch gezeigt, dass sich die biphasischen SS in zwei Gruppen einteilen lassen, je nach dem Grad der Expression epithelialer Differenzierungsgene. Die Microarraystudien der LMS ergaben ebenfalls Hinweise auf eine mögliche Subklassifikation bzw. auf ihre mögliche Pathogenese. Mehrere Gene, die für eine antiproliferative Wirkung verantwortlich sind, waren in der Expression vermindert. Überexprimiert zeigte sich interessanterweise ein Wachstumsfaktor, der eine große Homologie zu c-KIT aufweist. Pleomorphe und dedifferenzierte Liposarkome ließen sich durch Microarrayanalyse differenzieren. Es zeigte sich, dass die Überrepräsentation von Genen, die sich im chromosomalen Bereich 1q22-q24 befinden, mit erhöhter Malignität einhergeht. Bei den Osteosarkomen wurden anhand von Zelllinien Gene im Funktionsbereich der Zellmotilität, der Adhärenz, des Zytoskeletts und der Angiogenese identifiziert, denen womöglich eine Rolle bei der pulmonalen Metastasierung zukommt. Im Ewing-Sarkom könnte unter anderem eine verminderte p53-Genexpression für die Tumorgenese verantwortlich sein. In einer Genexpressionsanalyse alveolärer Rhabdomyosarkom-Zelllinien im Vergleich mit Tumorzelllinien anderer Spezifität von Khan et al. (12) kann anhand von 37 Genen eine eindeutige Zuordnung zum alveolären Typ erfolgen (12). Nur drei dieser 37 Gene, von denen die meisten ihre Bedeutung bei der Zellproliferation haben, waren zu diesem Zeitpunkt in der Literatur bekannt. Diese Daten werden durch Pandita et al. unterstützt, die ein Set von 45 Genen identifizieren, die eine spezifische Subklassi-

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fikation (embryonal versus alveolär) erlauben (13). Über die Genexpressionsanalysen in Zelllinien wurde neben den zwei bekannten Gruppen eine dritte Form des gemischt embryonal-alveolären Typs erstmals beschrieben. Pathophysiologisch und eventuell therapeutisch interessant ist die Beobachtung der verminderten Expression proapoptotischer Gene.

Zusammenfassung Das Genexpressionsprofiling stellt eine Methode dar, um die Genexpression von Tausenden von Genen simultan zu untersuchen. Wenn das Genexpressionsprofiling auch derzeit noch nicht Bestandteil der Routinediagnostik ist, so verdeutlichen doch erste Studienergebnisse deren künftige Bedeutung in der diagnostischen Medizin. Ihr Einsatz dient vor allem der Tumorklassifikation, der Identifikation neuer diagnostischer oder prognostischer Marker, der Entdeckung neuer Zielgene einer Therapie und dem besseren Verständnis der Pathogenese.

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7 Nielsen TO, West RB, Linn SC et al (2002) Molecular characterization of soft tissue tumours: a gene expression study. Lancet 359: 1301–1307 8 Allander SV, Illei PB, Chen Y et al (2002) Expression profiling of synovial sarcoma by cDNA microarrys: Association of ERBB2, IGFBP2 and ELF3 with epithelial differentiation. Am J Pathol 161(5): 1587–1595 9 Hoeflich A, Reisinger R, Vargas GA et al (2001) Insulin-like growth factor – binding protein 2 in tumorgenesis: protector or promotor? Cancer Res 61(24): 8601–8610 10 Harari D, Yarden Y (2000) Molecular mechanisms underlying ErB2/Her2 action in breast cancer. Oncogene 19(53): 6102–6114

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11 Nagayama S, Katagiri T, Tsunoda T et al (2002) Genome-wide analysis of gene expression in synovial sarcomas using a cDNA microarray. Cancer Res 62: 5859–5866 12 Khan J, Simon R, Bittner M et al (1998) Gene expression profiling of alveolar rhabdomyosarcomas with cDNA microarrays. Cancer Res 58: 5009–5013 13 Pandita A, Zielenska M, Thriner P et al (2002) Application of comparative genomic hybridization, spectral karyotyping, and microarray analysis in the identification of subtype-specific patterns of genomic changes in rhabdomyosarcoma. Neoplasia 1: 262–275

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Operative Therapie von Knochen- und Weichteiltumoren

Resektionsverfahren und operationstechnische Gesichtspunkte (H. R. Dürr, V. Jansson) Die Prognose der malignen Knochentumoren hat in den letzten zwei Jahrzehnten einen entscheidenden Wandel erfahren. Während 1970 die 5-Jahres-Überlebensrate noch unter 20% lag, überleben heute fast 80% der meist jugendlichen Patienten. Unsere Kenntnisse über die Biologie und das klinische Verhalten der malignen Knochen- und Weichgewebstumoren haben in den letzten 20 Jahren erheblich zugenommen. Eine sorgfältige Therapieplanung setzt gerade hier sowohl die exakte Diagnose als auch die präzise anatomische Lokalisierung des Primärtumors und die Entscheidung über den Metastasierungsstatus voraus. Bei der Diskussion über chirurgische Prinzipien muss die Entwicklung von der einstmals einzig möglichen Amputation hin zu Extremitäten erhaltenden Techniken aufgezeigt werden. Derzeit gelingt dies bei ca. 80% aller malignen primären Knochentumoren ohne Einschränkung des onkologischen Ergebnisses. Diese Erfolge sind der engen interdisziplinären Zusammenarbeit von Chirurgen/Orthopäden, Onkologen, Strahlentherapeuten, Radiologen und Pathologen zu verdanken. Neuere Therapieansätze mit prä- oder postoperativer Chemotherapie bzw. Bestrahlung sowie die Erweiterung der diagnostischen und operativen Möglichkeiten führen zu einem nach Tumorausdehnung, Chemo- oder Strahlensensibilität und Grading differenzierten operativen Vorgehen, wobei sich in erster Linie zwei wesentliche Faktoren, die das operative Handeln wesentlich beeinflussen, verändert haben.

Zum einem sind es die verbesserten, durch standardisierte Studien protokollierten und kontrollierten, onkologischen Therapiekonzepte, die bereits vor der Resektion der Tumoren als erster Behandlungsschritt einsetzen und dann postoperativ je nach Regressionsgrad in differenzierter Form über mehrere Monate fortgesetzt werden. Hieraus resultieren die beachtlichen Verbesserungen der Prognose. Ein zweiter wesentlicher Gesichtspunkt ist die Einführung der Magnetresonanztomographie (MRT), die die Tumorausbreitung sowohl im Markraum als auch im umgebenden Weichgewebe wesentlich besser abgrenzen lässt. Operativ muss die signifikante Verbesserung in der Prognose zur verstärkten Berücksichtigung von Langzeitaspekten der meist jugendlichen Patienten führen. Damit gewinnen Behandlungskonzepte an Bedeutung, die früher aufgrund des hohen Aufwandes angesichts der nur kurzen verbleibenden Lebensspanne für nicht zweckmäßig erachtet wurden. Aus der Etablierung der MRT resultiert die Chance, die Tumorgrenzen und damit das Resektionsausmaß wesentlich differenzierter zu definieren, als dies früher möglich und vertretbar war. Die kritische Abwägung und Therapie muss jedoch in Zentren erfolgen, die sich mit dieser Problematik intensiv auseinandersetzen, um die erzielten positiven Ergebnisse nicht zu gefährden. Chirurgisches Staging und Resektionsgrenzen Ziel der operativen Therapie ist, von Ausnahmen abgesehen, die vollständige Entfernung des Tumors. Erhebliche Bedeutung kommt dabei der

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Tabelle I. Stadieneinteilung maligner Läsionen des Bewegunsapparates. IA

IB

IIA

IIB

IIIA

IIIB

Grading

G1

G1

G2

G2

G1–2 G1–2

Ausdehnung

T1

T2

T1

T2

T1

T2

Metastasen

M0

M0

M0

M0

M1

M1

präoperativen Planung des Eingriffs anhand der Ausdehnung des Tumors zu. Bereits 1977 durch Enneking entwickelt fand das im Folgenden dargestellte System (Tabelle I) weite Verbreitung und kann als Standard bezeichnet werden. Es implementiert nicht nur die wesentlichen prognostischen Faktoren, sondern bildet zudem eine verwertbare Grundlage für adjuvante Therapieentscheidungen oder Ergebnis-Kontroll-Studien. In Abhängigkeit vom Stadium hat Enneking Richtlinien für die anzustrebenden Resektionsgrenzen (Tabelle II) aufgestellt, die entsprechend definiert wurden. Die weite Resektion setzt dabei die Entfernung im Gesunden voraus, sodass der Tumor allseits von einer Manschette gesunden Gewebes umgeben ist. Es beinhaltet die spindelförmige Umschneidung der PE-Narbe mit Drainageöffnung. In der Tiefe muss der Tumor mit mindestens 2 cm Abstand zum Gesunden reseziert werden. Auch hierbei ist das Verbleiben von Satellitenläsionen, die durch diskontinuierliche Ausbreitung des Tumors entstehen können, nicht ausgeschlossen. Durch eine radikale Resektion erfolgt eine komplette Entfernung aller tumorbefallenen Muskelgruppen bzw. Kompartimente. Hierbei wird ebenfalls die PE-Narbe mit allen Drainagekanälen sowie Narben von etwaigen Vor-

operationen und gegebenenfalls ulzerierende Strahlenschäden weit mit umschnitten. Je nach Ausdehnung des Befundes muss zusätzlich die vollständige Resektion eines Gelenkes, eines Knochens, von Nerven und Gefäßen durchgeführt werden. Es ist bekannt, dass Knochen- und Weichteilsarkome sich innerhalb eines Kompartimentes longitudinal (z. B. entlang von Fasziengrenzen) oft rasch und weit ausbreiten, während die transversale Ausbreitung speziell über Kompartimentgrenzen hinweg im Allgemeinen nur langsam erfolgt. Die Sicherheit einer vollständigen Tumorentfernung ist daher in hohem Maße abhängig von der Ausdehnung und der Qualität des zwischen Tumor und Resektionsrand liegenden gesunden Gewebes. 1 – 2 mm Sicherheitsabstand transversal mit Einschluss einer Faszie sind als günstiger zu werten als 5 mm longitudinal im Markraum des Knochens. Einigkeit besteht darüber, dass bei Tumoreinbruch in den Gelenkinnenraum das gesamte Gelenk geschlossen reseziert werden muss. Anerkannt ist ferner, dass bei fehlendem Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie oder bei primär nicht in einer Studie behandelten Tumoren besonders hohe Anforderungen an die operative Tumorentfernung gestellt werden müssen. Verbindliche Aussagen über den minimal einzuhaltenden Sicherheitsabstand bei weiten Resektionen existieren nicht. Vielfach wird eine zirkuläre Manschette gesunden Gewebes von mindestens 2 cm gefordert. Klassische Kompartimentresektionen werden nur noch selten durchgeführt. Für einen Tumor im distalen Femur würde eine Kompartimentresektion die komplette Entfernung des Femurs bis zum Hüftgelenk bedeuten – für einen Tumor im distalen M. quadriceps femoris die

Tabelle II. Resektionsgrenzen. Resektionsebene

Pathologisches Ergebnis

Intrakapsulär

Intraläsional

Resektionsrand im Tumor

Marginal

Extrakapsulär, aber im begleitenden reaktiven Gewebe

Reaktives Gewebe eventuell mit Satellitenläsionen des Tumors

Weit

Außerhalb des reaktiven, im normalen Gewebe (2–3 cm)

Tumorfreier Resektionsrand

Radikal

Extrakompartimental

Tumorfreier Resektionsrand

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Entfernung des Muskels mit Ansatz und Ursprung von der Patella bis zum Becken. Insofern sind bei diesen Tumorlokalisationen auch hohe Oberschenkelamputationen keine Kompartimentresektionen. Daneben liegen viele Tumoren bereits primär extrakompartimental (z. B. in der Fossa poplitea), sodass eine Kompartimentresektion schon definitionsgemäß nicht möglich ist. Resektionsverfahren Bei malignen Knochen- und Weichteilsarkomen muss grundsätzlich die weite oder radikale Resektion angestrebt werden. Eine Sonderstellung hat das Ewing-Sarkom, bei dem im Ausnahmefall bei gutem Ansprechen des Tumors auf Chemo- und Strahlentherapie bei sonst funktionell belastendem Eingriff im Rahmen einer interdisziplinären Entscheidung auch eine marginale Resektion oder lediglich die konservativen Therapieverfahren vertretbar sind. Ansonsten ist bei marginalen Resektionen von einer Lokalrezidivrate von 60 – 90% auszugehen. Sie stellen daher kein adäquates Vorgehen dar und sollten, wenn primär unter der Verdachtsdiagnose eines benignen Tumors operiert wurde, immer von einer Nachresektion gefolgt werden. Ein am MRT geplanter Sicherheitsabstand von 3 cm kann allerdings bei Extremitäten erhaltenden Eingriffen im Bereich vitaler Strukturen wie Gefäßen und Nerven zum Teil nicht eingehalten werden. Da Grenzschichten wie die vasale Adventitia oder das Perineurium von den Tumoren erst spät infiltriert werden, scheint die Unterschreitung der 3-cm-Grenze an einer örtlich begrenzten Resektionsfläche bei ansonsten weiter Exzision im Gesunden akzeptabel und ohne Beeinträchtigung der Prognose möglich. Generell gilt jedoch das Gesetz des kleinsten Sicherheitsabstandes. Lässt sich in einer Richtung nur eine marginale Resektion erzielen, macht in weiteren Richtungen eine radikale Resektion wenig Sinn. In diesen Fällen müssen jedoch Grenzschichten wie die vasale Adventitia, das Perineurium oder das Periost über möglichst weite Strecken entsprechend der longitudinalen Wachstumsrichtung der weichteiligen Tumoranteile mitentfernt werden. Ein solches Vorgehen muss bereits präoperativ klargestellt sein. Ansonsten endet der Kompromiss einer Tumorentfernung knapp im Gesunden, trotz adjuvanter Therapieformen, in hohen Lo-

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kalrezidivraten. Kompartimentresektionen im kutanen und subkutanen Bereich sind nicht durchführbar. Sicherheitsabstände von mindestens 3 – 5 cm sollten eingehalten werden. Auch bei Tumorinfiltration intermuskulärer Faszien ist die weite Resektion vorzunehmen, da eine kompartimentelle Abgrenzung in longitudinaler Richtung nicht möglich ist. Bei palliativem Therapieansatz (z. B. Tumorreduktionen oder bei Vorliegen inoperabler Metastasierung) sind die Anforderungen an die Radikalität des Eingriffes natürlich weniger streng zu stellen. Da weite Resektionen wegen des entstehenden Funktionsverlustes nicht ohne gesicherte Diagnose erfolgen dürfen und sich die primär definitive Operation wegen einer zum Teil präoperativ durchzuführenden Chemo- oder Strahlentherapie verbietet, muss immer bei Verdacht auf einen malignen Knochen- oder Weichteiltumor zunächst eine Biopsie durchgeführt werden. Aufgrund der hohen prognostischen Bedeutung der Biopsietechnik wurde ihr ein eigenes Kapitel gewidmet. Ausnahmen stellen offensichtlich benigne Veränderungen oder kleine und sicher oberfächlich-verschiebliche Weichteiltumoren dar sowie in sehr seltenen Fällen Veränderungen, bei denen vorauszusehen ist, dass eine histologische Diagnose aus einem kleinen Teil des Tumors nicht zu stellen ist. Hier erfolgt die Exzisionsbiopsie.

Operationstechnische Gesichtspunkte Voraussetzung für die erfolgreiche operative Behandlung maligner Knochentumoren und Weichteilsarkome ist die exakte präoperative Planung. Um die Tumorausdehnung in longitudinaler Richtung bestimmen zu können, müssen knöcherne Fixpunkte wie z. B. der Kniegelenkspalt oder der Trochanter minor auf CT- oder MRT-Untersuchungen mit abgebildet werden. Eine MRT-Abbildung des gesamten Kompartimentes ist zum Ausschluss von Satellitenläsionen notwendig. Knöcherne Resektionslinien müssen zusätzlich auf Maßaufnahmen der Knochen festgelegt werden. Es hat sich bewährt, die Tumorgrenzen auf CT- und MRT-Bildern zu skizzieren und danach über Resektion oder Erhalt relevan-

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ter Strukturen zu entscheiden. Ist dies geschehen, kann weiter entschieden werden, welche anatomischen Strukturen für eine Deckung des Resektionsdefektes zur Verfügung stehen bzw. ob bei einer extremitätenerhaltenden Operation eine ausreichende onkologische Radikalität eingehalten wird und ob die erhaltene Extremität anschließend auch noch sinnvoll genutzt werden kann.

Operative Methoden

Bei der operativen Therapie von Knochentumoren und Weichteilsarkomen werden neben allgemeiner Erfahrung in der Tumorchirurgie häufig auch Spezialkenntnisse auf den Gebieten der Wirbelsäulenchirurgie, plastischen Chirurgie, Gefäßchirurgie, Thorax- und Abdominalchirurgie, Endoprothetik usw. benötigt. Für viele Eingriffe ist somit eine Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen im Tumorzentrum notwendig. Intraoperativ ist die Markierung von Lokalisationen reduzierter Sicherheitsabstände (z. B. durch Titanclips) sinnvoll. Eine spätere Radiatio oder Nachresektion wird erleichtert. Die genaue Markierung des Resektates (z. B. durch Fäden) ist obligat, nur so lässt sich die pathologische Präparatebeschreibung zuordnen. Kommt es trotz detaillierter Planung zur Kontamination des Operationssitus durch Tumorgewebe (z. B. ossäre Resektionsebene zu nahe am Tumor, akzidentelle Eröffnung des Tumors bei der Präparation), sollte die Wunde sorgfältig und ausgiebig gespült, der intraläsionale Defekt am Tumorpräparat verschlossen oder am Situs nachreseziert werden. Das Risiko eines Lokalrezidives rechtfertigt in diesen Fällen die Amputation nicht. Sollte eine Nachresektion nicht möglich sein, muss die Amputation, aber auch die adjuvante Therapie (Strahlen-, Chemotherapie) in Abhängigkeit vom Befund diskutiert werden.

– Amputationen

Aufgrund der bevorzugt hämatogenen Metastasierungswege wird eine systematische Lymphknotendissektion bei Knochen- und Weichteilsarkomen nur selten durchgeführt. Liegt der Tumor jedoch in direkter anatomischer Beziehung zu dem drainierenden Lymphabflussgebiet, so erfolgt eine Monoblock-Lymphknotendissektion. Bei vergrößerten, klinisch verdächtigen Lymphknoten sowie beim Rhabdomyo- und Synovialsarkom kann aus diagnostischen und therapeutischen Gründen eine systematische Lymphknotendissektion erfolgen.

Grundsätzlich zur Verfügung stehen an den Extremitäten verschiedene operative Methoden: – Erhalt der Extremität in der ursprünglichen Form mit Überbrückung eines entstehenden knöchernen Defektes – Segmentamputationen

Die eingeschlagene Operationsmethode sagt dabei nichts über den erreichten Resektionsabstand zum Tumor aus. Obwohl durch die Amputation am leichtesten große Sicherheitsabstände zu erreichen sind, kann es bei insuffizienter Planung auch zur intraläsionalen Amputation kommen. Für die Entscheidung ob bzw. welches Rekonstruktionsverfahren verwendet wird, ist die zu erwartende Funktion und die Akzeptanz durch den Patienten entscheidend. Es ist belegt, dass extremitätenerhaltende Operationen nicht per se ein besseres funktionelles Ergebnis bieten als eine Amputation. So ist z. B. eine instabile, schmerzhafte untere Extremität ohne Sensibilität im Vergleich zur Amputation mit adäquater Prothesenversorgung kein Gewinn. Bei postoperativ geplanter Chemotherapie ist auch auf ein Verfahren mit gesicherter rascher Wundheilung Wert zu legen. Operationen bei Knochen- und Weichteiltumoren stellen immer hochgradig individuelle Eingriffe dar. Die Funktion richtet sich nach den erhaltenen Strukturen und den im Einzelfall zur Verfügung stehenden Rekonstruktionsmöglichkeiten. Voraussetzung für eine extremitätenerhaltende Operation ist nach Tumorresektion eine ausreichende Nerven- und Blutversorgung sowie die suffiziente Muskelfunktion und Weichteildeckung. Berücksichtigt werden müssen zusätzliche rekonstruktive Maßnahmen wie der Gefäßersatz, Lappenplastiken an der Haut und Muskeltranspositionen. Auch Arthrodesen sollten bei schlechter Muskelfunktion in die Behandlungsplanung einbezogen werden. Relative Kontraindikationen sind pathologische Frakturen wegen der schwer vorhersehbaren Tumorzellverschleppung im Frakturhämatom und Kleinkinder, bei denen sich durch das Wachstum

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der Extremitäten zusätzliche Probleme bieten. Neuere Operationsverfahren der autologen Rekonstruktion wie auch der Wachstumsendoprothesen können hier jedoch das Indikationsalter nach unten verschieben. Unter Segmentamputation wird die Entfernung eines Segmentes einer Extremität und die Replantation des distalen Anteils der Extremität an die proximale Absetzungsstelle verstanden. Durchgängig erhalten bleibt nur die Nervenversorgung. Klassisches Beispiel ist die Umdrehplastik nach Borggreve. Hier werden Kniegelenk und distaler Femur entfernt. Der N. ischiadicus bleibt als einzige Struktur durchgehend erhalten. Der Unterschenkel wird nach Drehung um 180° auf den proximalen Oberschenkel replantiert, wodurch das Sprunggelenk zum Kniegelenk wird. Vorteile dieser Verfahren sind an der unteren Extremität der endbelastbare Stumpf und die im Vergleich zur Amputation viel bessere Funktion. An der oberen Extremität bleibt die Funktion der Hand erhalten. Hauptnachteil ist der ungünstige optische Eindruck. Amputationen bzw. verwandte Verfahren wie Exartikulationen oder Hemipelvektomien müssen durchgeführt werden bei zusätzlichem Befall der versorgenden nervalen Strukturen. Daneben können sie indiziert sein bei Rezidiven, speziell bei schweren Strahlenschäden der Weichteile und – noch immer – nach nicht adäquat durchgeführten Voroperationen.

Plastisch-chirurgische Rekonstruktionsmöglichkeiten (E. Biemer, L. Kovacs) Nach onkologisch adäquater Resektion von Knochen- oder Weichteilsarkomen sind regelmäßig plastisch-chirurgische Maßnahmen zur Form- und Funktionswiederherstellung notwendig. Eine enge Abstimmung des „Rekonstruktionsplanes“ im Rahmen eines integralen Behandlungskonzeptes versteht sich in diesem Zusammenhang von selbst. Plastisch-rekonstruktive Maßnahmen umfassen:

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Hautweichteilrekonstruktionen mit folgenden Zielpunkten: – Vereinfachung einer onkologisch adäquaten R0-Resektion – Defektdeckung (insbesondere vor Radiatio oder sekundären Rekonstruktionsmaßnahmen) – Auffüllung von Hohlräumen nach ausgedehnten Tumorresektionen – Prävention von Wundheilungsstörungen – Bedeckung alloplastischer Implantate – Vermeidung von Amputationen Hautweichteilrekonstruktionen nach Tumorresektionen werden gemäß bekannter Grundsätze der plastischen Chirurgie im Rahmen des Gesamtbehandlungskonzeptes indiziert und ausgeführt. Folgende Therapiemodalitäten, geordnet nach zunehmendem operationstechnischen Aufwand, stehen prinzipiell zur Verfügung: – Direkter Wundverschluss nach Wundrandunterminierung (nur wenn ausreichend lockeres Gewebe in unmittelbarer Nachbarschaft des Defektes vorhanden, z. B. am Stamm) – Hauttransplantationen (nur bei gut durchblutetem Wundgrund, ohne frei liegende Knochen, Gefäße oder Nerven; eine Bestrahlung von Hauttransplantaten sollte vermieden werden) – Nahlappenplastiken (bei sorgfältiger, individueller Indikationsstellung und bei genauer Kenntnis der Anatomie, häufig im Stammbereich) – Fernlappenplastiken (heute fast ausschließlich im Sinne freier, mikrovaskulärer Gewebetransplantationen). Aufwändigstes Verfahren, mit welchem allerdings nahezu unbegrenzt große Gewebedefekte verschlossen werden können. Auch die simultane Rekonstruktion kombinierter Defekte, z. B. Knochen und Hautweichteile mit optimal vaskularisierten osteokutanen Transplantaten, ist möglich. Zur Anwendung kommen in diesem Zusammenhang vaskularisierte Fibula- und Beckenkammtransplantate.

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Funktionswiederherstellende oder -verbessernde Maßnahmen, z. B.:

eine rasche und deutliche Verbesserung seiner Situation erreichen.

– Nervenrekonstruktionen zur motorischen oder sensiblen Rekonstruktion

Bei den primären Knochentumoren müssen aufgrund des kurativen Ansatzes und der Prognoseverbesserung höhere Anforderungen an die Dauerfestigkeit und Beständigkeit des Prothesenmaterials sowie an das Implantatdesign gestellt werden. Auf die individuelle Anpassung des Vorgehens an das Problem muss größter Wert gelegt werden.

– Motorische Ersatzplastiken (Sehnen- oder Muskeltranspositionen, Sehnen- oder Muskeltransplantationen (Teno- oder Arthrodesen) – Stumpfdistalisationen im Rahmen von Amputationen Nach adäquater onkologischer Resektion erbringen simultan ausgeführte funktionsverbessernde Maßnahmen optimale Ergebnisse. Es steht ein sehr großes Spektrum unterschiedlichster plastisch rekonstruktiver Maßnahmen zur Verfügung. Grundsätzlich ist die Wiederherstellung der ursprünglichen motorischen Funktionseinheiten oder sensiblen Verhältnisse, z. B. durch Sehnenrekonstruktionen oder Nerventransplantationen, zu bevorzugen. Ist dies aus bestimmten Gründen nicht möglich, so sollten je nach individuellen Erfordernissen alternative Therapieoptionen (z. B. motorische Ersatzplastiken) ausgeführt werden. Selbstverständlich müssen Indikationen für diese Maßnahmen individuell unter Berücksichtigung von z. B. Lebensalter, Lebenserwartung, Erfahrung des Operateurs getroffen werden.

Endoprothetik und Allografts (R. Gradinger, H.-P. Rechl, G. Hofmann) Hauptziel der Extremitäten erhaltenden Therapie ist es, nach Tumorresektion durch rekonstruktive Maßnahmen so viel Funktion wie möglich zu erzielen. In der operativen palliativen Therapie von Knochenmetastasen gilt es, bei strenger Indikationsstellung den Patienten so schnell wie möglich wieder zu mobilisieren und ihm für die verbleibende Lebenszeit eine möglichst gute Lebensqualität zu sichern. Da hier aufgrund des weniger radikalen Eingriffes meist weniger gesundes Gewebe reseziert werden muss und Langzeitprobleme bezüglich des Materials im Hintergrund stehen, lässt sich für den Patienten häufig

Bei einer Spezialprothese wird der gelenktragende Teil von dem Teil der Prothese unterschieden, mit dem der Defekt überbrückt wird und über den die Verankerung im Knochen erfolgt. Dies hat den Zweck, dass bei Versagen nur eines Teils des Implantates nicht die gesamte Prothese gewechselt werden muss. Die Fixation im Knochen geschieht mithilfe eines intramedullären Stieles. Dabei ist auf eine ausreichende Dimensionierung des Verankerungsstieles großer Wert zu legen, um Ermüdungsbrüchen vorzubeugen. Der in jüngster Zeit beschrittene Weg der Modularität von Spezialprothesensystemen, welche nach dem Baukastenprinzip individuell angepasst werden, hat zur Reduktion der Problematik von speziell angefertigten Implantaten geführt. Die Teile des „Prothesenbaukastens“ sind standardisiert und können so im Gegensatz zu den Spezialprothesen, welche Unikate darstellen, präoperativ auf ihre Stabilität und Dauerfestigkeit geprüft werden. Bei Palliativversorgungen sollte aufgrund der früheren Belastbarkeit der Extremität die Stielfixation der Prothesen im Knochen mit Zement erfolgen, um die Rehabilitationszeit so kurz wie möglich zu halten. Dagegen wird bei jungen Patienten mit kurativem Therapieansatz wegen der vermutlich geringeren Spätlockerungsrate eher die zementlose Fixation bevorzugt. Muskelansätze funktionell wichtiger Muskeln, welche im Rahmen von Tumorresektionen häufig durchtrennt werden müssen (z. B. M. quadriceps femoris, die Glutealmuskulatur oder die Rotatorenmanschette), können durch entsprechende Fixationsmöglichkeiten an der Prothese reinseriert werden. Zu den Komplikationen zählen die Infektion, das Materialversagen und Implantatlockerun-

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gen. Aufgrund der Menge des eingebrachten Fremdmaterials, der ausgedehnten Präparation und des meist reduzierten Immunzustandes der Patienten besteht bei Spezialprothesen ein erhöhtes Infektionsrisiko, weswegen die Einbringung solcher Implantate unter strengsten Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Sterilität (aseptische Laminar-Flow-OP) durchgeführt werden muss. Am häufigsten werden Tumorspezialprothesen im Bereich von Kniegelenk, Hüftgelenk, Schultergelenk und Becken eingesetzt, wozu modulare Prothesensysteme zur Verfügung stehen. Die Ellbogengelenkspezialprothese stellt eher eine seltene Indikation dar. Auch langfristig sind bei Tumorspezialprothesen funktionell gute Ergebnisse zu erzielen. Es muss jedoch mit der Notwendigkeit von Wechseloperationen (Achsverschleiß, Ermüdungsbrüche, Gelenkteilverschleiß) gerechnet werden. Unabdingbar ist daher die genaue Dokumentation der einzelnen Teile einer Spezialprothese um gegebenenfalls später notwendig werdende kompatible Ersatzteile einbringen bzw. herstellen zu können. Ein spezielles Problem ist die Implantation von Sonderprothesen in den wachsenden Knochen. Grundsätzlich ist hier die Verwendung von Prothesen möglich, die über spezielle Verlängerungssysteme „mitwachsen“ können, wobei eines der Probleme, die später nach Wachstumsabschluss zu schwache Dimensionierung der Verankerungsteile der Prothese ist. Hier sind zum einen Eltern und gegebenenfalls auch die Kinder präoperativ über später notwendige Wechseloperationen und potenzielle Komplikationen aufzuklären, zum anderen ist auf primär biologische Rekonstruktionsalternativen hinzuweisen (siehe gleiches Manual). Nachbehandlung In der postoperativen Nachbehandlung ist auf intensives Training der verbliebenen Muskulatur und der Beweglichkeit zu achten. Lebenslang sind auch jährliche Kontrolluntersuchungen der Prothese bzw. der Gelenkfunktion zu empfehlen, um im Versagensfall frühzeitig notwendige therapeutische Schritte einzuleiten bzw. diesbezüg-

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lich gegensteuern zu können. Ausgedehnte Destruktionen des Knochens, die spätere Wechseloperationen erschweren, können so häufig vermieden werden. Allografts Nach Resektion von Knochentumoren im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte können allogene Implantate als Ersatz für die diaphysären Knochenabschnitte, osteoartikulären Knochenabschnitte oder als so genannte Composite-Allografts, d. h. in Verbindung mit einer Endoprothese, eingebracht werden. Die Verankerung erfolgt über belastungsstabile Osteosynthesen, wobei intramedullären Kraftträgern nach Möglichkeit der Vorzug gegenüber Plattenosteosynthesen zu geben ist. Voraussetzung hierfür ist das Betreiben bzw. die enge Zusammenarbeit mit einer entsprechenden Knochenbank, in der die von Multiorganspendern entnommenen Knochen und Gelenke bei – 80 °C eingelagert werden. Eine enge Koppelung an ein Transplantationszentrum ist bezüglich der Beschaffungslogistik Voraussetzung. Neben immunologischen Problemen, welche bei allogenen, kryokonservierten Implantaten vergleichsweise gering sind, kommt die Infektproblematik hinzu. Prinzipiell ist durch allogenes Knochenmaterial die Übertragung von Viren oder Bakterien des Spenders möglich. Das Übertragungsrisiko einer Hepatitis B oder C oder des HI-Virus beträgt zwischen 1 : 400 000 und 1 : 200 000. Zur Erhöhung der Empfängersicherheit bezüglich derartiger Infektionen wird nach Implantatentnahme eine Quarantänezeit von einem halben Jahr bis zur Freigabe des Materials eingehalten. Nach Ablauf dieser Zeit können die Empfänger der anderen Organe des gleichen Multiorganspenders nochmals serologisch überprüft werden, wobei bei weiterhin vorliegender Seronegativität bei diesem Empfänger mit größtmöglicher Sicherheit davon ausgegangen werden kann, dass das eingelagerte Knochenbankmaterial frei von infektiösen Risiken ist. Durch eine 3-D-Röntgendokumentation der gelagerten Implantate kann die individuelle Auswahl für den Empfänger nach geometrischen Parametern erfolgen. Ein „Matching“ von Emp-

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R. Baumgart, W. Mutschler

fänger und Spender bezüglich AB0- und HLASystem ist nicht nötig. Ausnahmen hierfür sind junge Frauen im gebärfähigen Alter, wobei Rh+ nicht auf Rh– implantiert werden sollte. Im Gegensatz zu gefäßgestielten, vaskularisierten Allotransplantaten ist bei der freien Spenderknochentransplantation eine Immunsuppression nicht erforderlich. Die Komplikationen bei der allogenen Knochentransplantation sind häufig, wobei die Frakturrate im Verlauf von Jahren bei den diaphysären Implantaten der unteren Extremität bei über 50%, die Infektionsrate bei 10 – 30% liegt. Bei Verwendung von osteoartikulären Allografts kommt es regelmäßig zur Ausbildung einer sekundären Arthrose und gelenknahen Frakturen nach einer durchschnittlichen Implantationszeit von etwa 4 – 5 Jahren. Zum aktuellen Zeitpunkt müssen osteoartikuläre Allografts als temporäre Lösung bei der Rekonstruktion nach primären Knochentumoren angesehen werden. Autologe Rekonstruktion, Kallusdistraktion (R. Baumgart, W. Mutschler) Aufgrund der Erfolge der interdisziplinären Therapiekonzepte, insbesondere der Chemotherapie, hat sich auch bei der Behandlung maligner Knochentumoren die Überlebensrate deutlich verbessert. Die Wahl des operativen Therapieverfahrens nach En-bloc-Resektion des Tumors muss dies berücksichtigen, da zunehmend Langzeitperspektiven in den Vordergrund treten. Es gilt nicht nur den Extremitäten-, sondern auch den Funktionserhalt wenn möglich mit den eigenen Gelenken anzustreben. Niemals darf jedoch das gewählte Rekonstruktionsverfahren die erforderliche Radikalität der Resektion beeinträchtigen. An autologen Rekonstruktionsverfahren nach Resektion maligner Knochentumoren bietet sich an, Knochen andernorts zu entnehmen und in den Defekt nach En-bloc-Resektion einzubringen oder Knochen vor Ort zu züchten (Kallusdistraktion). Da es sich durchweg um langstreckige Knochendefekte, meist 10 – 15 cm und mehr, handelt, ist der Ersatz mit nicht-vaskularisiertem Material wegen in der Regel nicht aus-

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reichender Menge, potenzieller Infektgefahr und zu erwartender mangelnder mechanischer Stabilität nicht zu empfehlen. Die alleinige Anlagerung von Spongiosa oder kortikospongiösen Spänen hat deshalb nach Resektion von malignen Knochentumoren in Anbetracht besserer Alternativen kaum noch eine Bedeutung. Da in erster Linie der so genannte „tote Einbau“ für die oben genannten Nachteile verantwortlich ist, können sich Vorteile ergeben, wenn vaskularisierter Knochen von der Fibula oder vom Beckenkamm transplaniert wird. Insbesondere für den Humerus stellt die Defektrekonstruktion mit einer gefäßgestielten Fibula eine wichtige Behandlungsoption dar, die bei allen Defekten im Schaftbereich in Erwägung gezogen werden sollte. An der unteren, belasteten Extremität hat die vaskularisierte Fibula trotz der immer wieder behaupteten Anpassungsfähigkeit und wegen ihrer geringen mechanischen Beanspruchbarkeit nur eine nachrangige Bedeutung. Von den autologen Verfahren bietet die Methode der Kallusdistraktion in einzigartiger Weise gerade für langstreckige oder gelenknahe Defekte Perspektiven der Rekonstruktion, da das natürliche Regenerationspotenzial des körpereigenen Knochens genutzt wird. Es gibt mehrere Ansätze, die Kallusdistraktion nach En-bloc-Resektion maligner Knochentumoren zu nutzen: Bei weitgehend diaphysärer Tumorlokalisation erfolgt nach der Resektion die Stabilisierung der Hauptfragmente in anatomischer Stellung auf Distanz vorzugsweise mit einem Marknagel, bis die Chemotherapie abgeschlossen ist. Es bleibt der Defekt während der Chemotherapie zunächst bestehen, da nach Erholung von der Suppressionsphase mit einer wesentlich günstigeren Knochenneubildung zu rechnen ist. Auf eine externe Fixation kann verzichtet werden, da Marknägel mit speziellen Verriegelungsoptionen ausreichend stabilisieren und sogar vielfach eine Vollbelastung erlauben. Nach Abschluss der Chemotherapie kann der primäre Marknagel gegen einen voll implantierbaren, programmierbaren Distraktionsmarknagel ausgetauscht werden, mit dem ohne eine Verbindung nach außen ein Segmenttransport auch über lange Strecken möglich ist. Hierbei wird ein Knochenstück von dem gesunden Knochen schonend abgetrennt

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und automatisch, mit circa 1 mm/Tag durch den Defekt gezogen. Die Distraktionsgeschwindigkeit kann altersentsprechend gewählt und jederzeit angepasst werden. Die Behandlungszeiten liegen zwar auf der einen Seite bei etwa einem Jahr pro 10-cm-Defektstrecke, auf der anderen Seite kann aber mit einer vollständigen, biologisch hochwertigen Wiederherstellung der knöchernen Kontinuität und dem Erhalt der eigenen Gelenke gerechnet werden. Sollten bei Kindern im Laufe des weiteren Wachstums Längendifferenzen zur Gegenseite auftreten, können diese ebenfalls mit voll implantierbaren Distraktionsmarknägeln ausgeglichen werden, ohne dass hierfür ein externer Fixateur erforderlich ist. Damit die Verwendung voll implantierbarer Systeme zum Wiederaufbau des Knochens möglich ist, müssen die nach Tumorresektion verbliebenen Hauptfragmente groß genug sein, um eine interne Stabilisierung zuzulassen. Häufig ist dies bei der gelenknahen Lokalisation von malignen Knochentumoren aber nicht der Fall, insbesondere wenn die Wachstumsfuge, die gegenüber dem Tumorwachstum eine temporäre biologische Barriere darstellt, mit entfernt werden muss, sodass nur wenige Zentimeter bis zum Gelenk verbleiben. Auch in solchen Situationen muss aber nicht zwangsläufig das Gelenk aufgegeben werden. Mit modernen Hybridfixateuren ist es möglich, selbst wenige Millimeter dicke subchondrale Knochensegmente sicher zu fassen und über speziell auf die Situation abgestimmte Montagen zu stabilisieren. Eine temporäre Gelenküberbrückung lässt sich meist nicht vermeiden, dies kann jedoch angesichts der Vorteile des möglichen Gelenkerhaltes in Kauf genommen werden. Mit motorgetriebenen, computergesteuerten, automatischen Transportsystemen (zentrale Zugseiltechnik) lässt sich die Transportgeschwindigkeit sehr gut an die Chemotherapiezyklen adaptieren, wobei die Leukozytenzahl als Marker dienen kann, sodass selbst unter Zellsuppression neuer Knochen angelegt wird. Der gegenüber herkömmlichen Fixateursystemen fehlende Längsverzug von Weichteilen führt nach bisherigen Erfahrungen zu einer deutlichen Reduzierung des Infektrisikos, was bei der Langzeitbehandlung insbesondere unter Chemotherapie besonders wichtig ist. Immerhin bietet diese Behandlungsstrategie nicht nur die

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Option auf Erhalt der Extremität, sondern auch auf Erhalt des eigenen Gelenkes und damit auf die volle Funktionsfähigkeit des Beines, was bisher in einigen Fällen eindrucksvoll belegt ist. Wenn bei Kindern im Wachstumsalter das Gelenk nicht zu erhalten ist, stellt die Umkehrplastik (das Sprunggelenk wird zum Kniegelenk oder Hüftgelenk, der Fuß zeigt nach hinten) eine funktionell meist vorteilhafte, wegen des gewöhnungsbedürftigen Anblicks aber eine für die Betroffenen sehr belastende und deshalb vielfach nur zurückhaltend akzeptierte Methode dar. Alternativ können so genannte Wachstumsendoprothesen zum Einsatz kommen, bei denen ein integrierter Antrieb das fehlende Längenwachstum ausgleichen kann. Nachteilig bei konventionellen Wachstumsendoprothesen ist, dass durch die Verlängerung des Prothesenkörpers das ohnehin schon ungünstige Verhältnis von Prothese zu Restknochen weiter verschlechtert und damit einer späteren Lockerung Vorschub geleistet wird. Auch bei dieser Patientengruppe gibt es jetzt neue Perspektiven durch die Kallusdistraktion. Eine „biologische“ Wachstumsendoprothese bietet die Option, dass der verbliebene Restknochen nach der Kallusdistraktionsmethode verlängert werden kann. Hierzu wird der zentrale Stabilisator der Prothese gegen einen voll implantierbaren Distraktionsmarknagel ausgetauscht und der verbliebene Restknochen so wie bei der konventionellen Knochenverlängerung mit der Kallusdistraktionsmethode osteotomiert und distrahiert, sodass im Schaftbereich biologisch hochwertiger neuer Knochen entsteht. Dieser Schritt kann bei Bedarf auch mehrfach wiederholt werden, bis letztendlich bei Abschluss des Längenwachstums Beinlängengleichheit besteht und trotzdem das Verhältnis von Restknochen zu Prothese günstiger wird. Zusammenfassung Während früher aufwändige Rekonstruktionsverfahren aufgrund der limitierten Lebenserwartung wenig Berechtigung hatten, gilt es heute dank der onkologischen Therapieerfolge nicht nur den Extremitäten-, sondern auch den Funktionserhalt anzustreben. Die Kallusdistraktion ist ein langwieriges Verfahren, sie offeriert aber gerade für Kinder und Jugendliche die Chance

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W. Mutschler, E. Euler

auf eine optimale Rekonstruktion, in vielen Fällen sogar unter Erhalt der eigenen Gelenke. Hierbei sind sekundäre Achsen- und Längenfehlstellungen leichter in Kauf zu nehmen als früher, da diese später mit den genannten Methoden ebenfalls korrigierbar sind, sofern die knöcherne Kontinuität nach En-bloc-Resektion mit körpereigenem, autologem Material wieder hergestellt wurde. Sogar kurze Knochenstümpfe nach Amputation können mit diesem Verfahren verlängert und damit prothesenfähig gemacht werden. Die Kallusdistraktion bietet in allen genannten Anwendungsbereichen die Option auf einen vollwertigen, belastbaren Knochen auch bei langstreckigen Defekten nach Tumorresektion und sollte in jedem Fall als Alternative in die chirurgisch-orthopädischen Behandlungsoptionen einbezogen werden. Resektionsverfahren bei Rezidivtumoren (W. Mutschler, E. Euler) Bei Auftreten von Rezidiven ist entscheidend, welcher Primärtumor vorlag (Weichteil- oder Knochensarkom, Tumorausdehnung und -dignität) und welche Resektion vorausgegangen ist (z. B. frühes Rezidiv bzw. Residualtumor nach R1- bzw. R2-Resektion, spätes Rezidiv nach R0Resektion). Die Diagnostik des Rezidivtumors wird entsprechend den therapeutischen Optionen graduiert durchgeführt: konventionelles Röntgenbild in zwei Ebenen, Sonogramm, CT, MRT, gegebenenfalls Angio-CT, Angio-MRT. Die Ausdehnung des Tumors (im oder außerhalb des ehemaligen Tumorbettes) bestimmt maßgeblich das Ausmaß der Rezidivoperation. Eine R0-Resektion ist sinnvoll und möglich beim intrakompartimentellen Rezidiv eines LowGrade-Tumors, wenn keine bzw. beherrschbare Metastasen vorhanden sind und von einer längeren Lebenserwartung ausgegangen werden kann. Bei extrakompartimentellem Rezidiv ist zunächst zu prüfen, ob eine R0-Resektion ohne wesentliche Funktionsverluste möglich ist (siehe unten) oder eine Amputation/Extraartikulation gerechtfertigt ist. Erscheint beides nicht durchführbar, stehen die R1-Resektion mit additiver

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Therapie (Radiatio, Chemotherapie) bzw. die R2-Resektion („Debulking“) alternativ zur Verfügung. Für die Rezidivoperation sind folgende operationstechnische und -taktische Gesichtspunkte entscheidend: Bestehende Narben des vorausgegangenen operativen Eingriffes müssen in den Schnitt einbezogen werden. Alle Möglichkeiten plastisch-rekonstruktiver Verfahren sind zu erwägen: Ersatz von Blutgefäßen durch VenenInterponat oder Allograft, von Nerven durch Nerven-Transplantat, von Muskeln durch gestieltes oder freies Muskel-Transplantat und von Knochen bzw. Gelenken durch freies oder gestieltes Knochen-Transplantat, Regenerat durch Kallus-Distraktion, Ersatz durch Tumor-GelenkProthese sowie durch Distalisierung von Amputationsstümpfen. Aufgrund der vielfältigen diagnostischen Erfordernisse und therapeutischen Optionen empfiehlt es sich, die Therapie durch ein interdisziplinäres Gremium festzulegen. Ebenso wird vorzugsweise die Therapie durch ein kooperierendes interdisziplinäres Team an einem entsprechend personell und technisch ausgestatteten Zentrum durchgeführt.

Operative Besonderheiten einzelner Regionen Schultergürtel und obere Extremität (M. Pfahler, H. R. Dürr, V. Jansson) Knochen- und Weichteiltumoren betreffen die obere Extremität nur etwa ein Drittel so häufig wie die untere Extremität. Hierbei überwiegt deutlich der Befall des Schultergürtels. Der proximale Humerus ist die dritthäufigste Lokalisation für ein Osteosarkom. Distal des Ellenbogengelenkes sind tumoröse Läsionen sehr selten. Entscheidend für alle operativ therapeutischen Überlegungen ist die im Vergleich zur unteren Extremität fehlende Gewichtsbelastung. Verbesserungen in der präoperativen Diagnostik durch moderne Schnittbildverfahren wie CT und NMR, aber auch verbesserte postoperativ therapeutische Bedingungen wie die adjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie sind der

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Grund für den hohen Stellenwert der Extremitätenerhaltung durch Tumorresektion und Extremitätenrekonstruktion. Die Amputation, die lange als Therapie der Wahl galt, ist völlig in den Hintergrund gerückt und wird nur noch in etwa 15% der Fälle notwendig. So ist auch die Indikation zur Amputation an der oberen Extremität streng zu stellen, da auch nach ausgedehnten Tumorresektionen noch gute Restfunktionen, insbesondere der Hand, erhalten bleiben können oder durch Ersatzoperationen eine gute Funktion wiederhergestellt werden kann. Anamnestisch ist das führende Symptom bei primären und sekundären Knochentumoren an der oberen Extremität ein Schmerz, der diffus im Bereich der Läsion angegeben wird. Bei expansiv wachsenden Weichteiltumoren werden gelegentlich Nervenausfallerscheinungen angegeben. Nicht selten ist das erste Symptom eine pathologische Fraktur. Die präoperative Diagnostik muss, wie allgemein üblich, die lokale und systemische Situation erfassen. Als Standarduntersuchung gilt die initiale Röntgenübersichtsaufnahme in zwei Ebenen, die häufig einen richtungsweisenden Hinweis auf die histologische Einordnung des Befundes abgibt. Als Schnittbildverfahren sollte die CT, welche zur Beurteilung der knöchernen Situation dient, durch das Kernspintomogramm mit Kontrastmittelgabe zur Darstellung der Weichteilausdehnung und des Tumorbefalls neurovaskulärer Strukturen ergänzt werden. Dadurch gelingt es, die lokale Resektabilität festzustellen und die Resektionsgrenzen festzulegen. Gelegentlich wird vor allem bei gefäßreichen Tumoren (Nierenzellkarzinom-Metastase) eine Angiographie zur Beurteilung der Vaskularität als zusätzliche diagnostische Maßnahme angewendet werden. Hierbei kann therapeutisch als Vorbereitung zur Operation eine Tumorembolisation genutzt werden. Zur Erfassung des Ganzkörperskelettstatus wird prinzipiell ein Knochenszintigramm durchgeführt. Dem folgen die weiteren üblichen Untersuchungen zum Tumorstaging. Vor der definitiven operativen Therapie primärer Knochen- und Weichteiltumoren sollte eine histologische Abklärung angestrebt werden. Dies sollte in der Regel durch eine Inzisions-PE

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erfolgen, da einerseits Feinnadelpunktionen häufig kein sicheres histologisches Bild liefern, andererseits Exzisionsbiopsien durch eine erhöhte Komplikationsrate wie Frakturen oder Irresektabilität vergesellschaftet sind. Die zur PE erforderlichen Zugänge sind sorgfältig zu planen und werden üblicherweise bei der definitiven operativen Sanierung mit in das Prozedere einbezogen und exzidiert. Nach Malawer werden für den Schultergürtel sechs verschiedene Resektionstypen unterschieden. Je nach Lage und Ausdehnung des Tumors werden dabei drei das Glenohumeralgelenk resezierende Verfahren und drei partielle Resektionen unterschieden. Erstere werden auch unter dem Begriff der so genannten Tikhoff-LinbergResektion zusammengefasst. Allen Verfahren gemeinsam ist eine onkologisch weitgehend radikale Resektion des Tumors im Schultergürtelbereich unter Erhalt der distal angrenzenden oberen Extremität. Hierbei geht in der Regel der größte Teil der Schulterfunktion verloren; allerdings bleibt meist eine gute Ellenbogen- und vor allem Handfunktion erhalten. Die meist an Stelle des Tumors implantierte proximale Humerusprothese ist funktionell als Platzhalter zu verstehen. Bei ausgedehntem Tumorbefall, d. h. bei kompletter Ummantelung sämtlicher neurovaskulärer Strukturen, ist die Indikation zur Amputation gegeben. Das klassische Verfahren ist hierbei die so genannte Forequarter-Amputation mit Resektion von Clavicula und Scapula. An rekonstruktiven Eingriffen ist bei Metastasen, palliativem Therapieansatz und geringer Lebenserwartung des Patienten bei nicht befallenen Gelenken die Verbundosteosynthese zu nennen. Hierbei kann auch in speziellen Fällen eine Diaphysenprothese sinnvoll zur Anwendung kommen. Speziell am proximalen Humerus ist bei höherer Lebenserwartung des Patienten wegen der niedrigeren Zahl von Lokalrezidiven oftmals einer Tumorprothese der Vorzug zu geben. Bei kurativem Therapieansatz stehen beim häufig befallenen Humerus mehrere Extremitäten erhaltende Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Neben der Defektüberbrückung durch

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eine Diaphysenprothese, der eher beim palliativen Vorgehen der Vorzug zu geben ist, stellt beim kurativen Vorgehen das Fibulatransplantat oder ein Allograft eine dauerhaftere Lösung dar. Ein interessantes Verfahren in diesem Bereich ist der Ersatz des Humerus durch die Clavicula, welche im Acromioclaviculargelenk die Funktion des Schultergelenkes übernimmt. Dieses Verfahren wurde von Winkelmann propagiert und scheint sich vor allem bei Kindern am wachsenden Skelett zu bewähren. Für die primären Knochen- und Weichteiltumoren distal des Ellenbogengelenkes gibt es kaum standardisierte Operationsverfahren. Hier muss eine weite Resektion des Tumors im Gesunden erfolgen. Individuelle Lösungen überwiegen hier das therapeutische Vorgehen. So können z. B. am Handgelenk Resektionsarthrodesen mit Muskeltranspositionen einen Erhalt der Funktion garantieren. Becken und untere Extremität (R. Gradinger, H.-P. Rechl) Die Indikation zur inneren Hemipelvektomie besteht bei primären Knochensarkomen mit kurativem Therapieansatz, falls auch durch die externe Hemipelvektomie keine onkologisch größere Radikalität erzielbar ist. Bei palliativem Therapieansatz ist eine marginale, in Einzelfällen auch intraläsionale Tumorresektion vertretbar, sofern zur lokalen Tumorkontrolle wirksame adjuvante Therapiemethoden zur Verfügung stehen. Hier ist die Indikation gegeben bei pathologischer Fraktur bzw. drohendem Gelenkeinbruch, insbesondere bei solitäter Metastase und bei einer durch adjuvante Therapiemethoden nicht beherrschbaren Schmerzsymptomatik, bei guter Konstitution und Prognose. Das Hauptziel ist hier eine rasche und suffiziente Sanierung der Metastase und/oder der pathologischen Fraktur, die dem Patienten für die verbleibende Lebenszeit ein möglichst hohes Maß an Lebensqualität sichert. Voraussetzung für die lokale Resektion und Rekonstruktion ist generell eine ausreichende Weichteildeckung und ein zu erwartendes funktionelles Ergebnis, das gleich gut oder besser ist als nach externer Hemipelvektomie.

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Zur Rekonstruktion der z. T. erheblichen Resektionsdefekte mit Einschluss des Hüftgelenkes sind verschiedene Verfahren angegeben, welche alle mit verschiedenen Vor- und Nachteilen verbunden sind. Der Vorteil der Resektionarthrodese liegt in ihrer schmerzfreien Dauerbelastbarkeit, wobei jedoch wegen der meist geringen Kontaktflächen der Resektionsenden der knöcherne Durchbau schwierig zu erzielen ist und bei Ausheilung als Pseudarthrose das funktionelle Ergebnis schlecht sein kann. Die damit verbundene Beinlängendifferenz und fehlende Beweglichkeit im Hüftgelenk sind als Nachteile anzuführen. Anstelle der iliofemoralen Fusion wird jedoch von manchen Autoren primär die iliofemorale Pseudarthrose gewählt, welche im Vergleich zur Arthrodese technisch weniger aufwändig herzustellen ist. Ihr Komplikationsrisiko wird als zeitlich geringer angegeben und die Ergebnisse sind ähnlich. Das Belassen des Resektionsdefektes führt zur so genannten Teleskophüfte mit der Konsequenz einer erheblichen Beinverkürzung und Instabilität im Hüft-/Beckenbereich. Auf die Bedeutung osteochondraler Allografts wurde im Kapitel „Endoprothesen und Allografts“ bereits hingewiesen. Im Bereich des Beckens ergeben diese mit oder ohne totalen Hüftgelenkersatz exzellente funktionelle Frühergebnisse in Bezug auf Beweglichkeit und Beinlänge, allerdings mit dem Risiko der Infektion und der unsicheren Prognose bezüglich Integration bzw. Fraktur im längerfristigen Verlauf. Die Rekonstruktion durch autoklavierte, autogene Massivtransplantate bzw. extrakorporal bestrahlte Tumorautografts sind als mögliche Therapiealternativen publiziert, und dies mit größtenteils als gut angegebenen funktionellen Resultaten mit Beobachtungszeiten bis zu sieben Jahren, jedoch gelten z. T. auch hier die oben genannten bzw. im Kapitel „Allografts“ angeführten Nachteile dieser Rekonstruktionsart. Die Rekonstruktion der Beckenresektionsdefekte durch eine Endoprothese ist eine weitere Option, wenn die Hüftgelenkspfanne mit reseziert werden muss. Hier kann unter Zuhilfenahme einer dreidimensionalen Rekonstruktion der Beckengeometrie eine physiologische Ausrichtung der künstlichen Pfanne und der Verankerung der Beckenprothese im Restknochen erzielt werden.

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Resektionen im Bereich des Sitz- oder Schambeines oder Teilresektionen des Ileums bedürfen keiner Rekonstruktion. Bei Tumoren des proximalen Femur ohne Gelenkbeteiligung ist nach Tumorresektion die Rekonstruktion mit Spezialendoprothese, Allograft oder Composite-Allograft möglich. Die Problematik liegt hier im Wesentlichen neben den allgemeinen Komplikationen der speziellen Rekonstruktionsverfahren in der Wiederherstellung des Abduktionsmechanismus. Hierbei sollte, wenn unter Berücksichtigung onkologischer Gesichtspunkte möglich, eine Knochenscheibe des großen Trochanters mit dem Muskelansatz der kleinen Glutaen erhalten und an der Prothese befestigt werden, um die Funktion der abduzierenden Muskulatur der Hüfte zu erhalten. Andere Möglichkeiten sind die Verankerung der abgetrennten Endsehnen dieser Muskulatur an präformierten Ösen an der Prothesenschulter mit nicht resorbierbarem Nahtmaterial bzw. Herstellen einer Verbindung zwischen Glutealmuskulatur, Tractus und seitlicher Oberschenkelmuskulatur oder die Verwendung eines Treviraschlauches, mit dem die Prothese im jeweiligen Bereich überzogen werden kann und so als Verankerung dient. Das Ziel all dieser Methoden ist die Erzielung der sekundären Ausbildung einer festen Muskel-/Narbenplatte, welche die Stabilität gewährleisten und den Abduktormechanismus möglichst gut wiederherstellen soll. Bei nicht ausreichender Funktion der Restmuskulatur nach Resektion kniegelenksnaher primärer Tumoren oder bei diaphysärer Metastasenlokalisation besteht die Möglichkeit der Implantation eines endoprothetischen Platzhalters (Spaceholder). Die Resektion kniegelenkstabilisierender Bandund Muskelansätze ergibt für die Kniegelenkregion die Notwendigkeit von achsgekoppelten Kniegelenkprothesen, welche intrinsisch stabil sind. Die damit verbundene Belastung macht den Materialverschleiß von Achse und Gelenkflächen hier zu einem besonderen Problem, was im Laufe der Zeit zur Notwendigkeit von Reoperationen führt, um Verschleißteile auszuwechseln. In letzter Zeit sind die Achsendesigns dieser Prothesen durch verschiedene Veränderungen deutlich verbessert worden.

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Bei Tumoren der proximalen Tibia ist die Rekonstruktion des Streckmechanismus nach wie vor das Hauptproblem. Verschiedene Methoden wie der Transfer des M. gastrocnemius, die Transposition des Wadenbeines und der Ersatz des Ligamentum patellae durch Kunstbänder werden angewendet. Die anfangs hohen Infektionsraten konnten durch Verbesserung der Weichteildeckung mit einem Gastrocnemiusschwenklappen vor den Tibiakopf deutlich reduziert werden. Bei Verwendung von Allografts werden bei dieser Lokalisation hohe Infektionsraten berichtet. Als Komplikationen der genannten Rekonstruktionsarten an der unteren Extremität gelten, wie im speziellen Kapitel bereits erwähnt, für die Allografts die Infektionsübertragung, die Infektionsrate und die gehäuft auftretenden Transplantatfrakturen, während bei endoprothetischer Rekonstruktion mit Gelenkverschleiß, Ermüdungsfrakturen und langfristig mit Lockerungen und den konsekutiv notwendig werdenden Revisionsoperationen zu rechnen ist. Als weitere Optionen zur Rekonstruktion im Bereich der unteren Extremität sind noch das autologe Fibulatransplantat (diaphysäre Tumorlokalisation), frei oder gefäßgestielt, bei diaphysärer Lokalisation sowie die Variationen der Umkehrplastik bei kniegelenk- und hüftgelenknahen Tumoren zu nennen. Es handelt sich bei beiden Verfahren um biologische Lösungen. Fibulatransplantate sollten wegen der hohen Frakturwahrscheinlichkeit nur gefäßgestielt transplantiert werden und mit einer stabilen Osteosynthese augmentiert werden. Die Belastungsfähigkeit kann bis zu zwei Jahren, je nach Lokalisation und Überbrückungsstrecke, in Anspruch nehmen. Bezüglich der Umkehrplastiken ist in erster Linie das kosmetische Problem zu berücksichtigen, während sich funktionell bei guter Versorgung mit einer Exoprothese eine gut belastbare funktionelle Situation erzielen lässt, mit voller Re-Integration der jungen Patienten. Wirbelsäule und Sakrum (M. Pfahler, H. Hertlein) Primäre Knochentumoren sind an der Wirbelsäule als Seltenheit zu betrachten. Nach Dahlin

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M. Pfahler, H. Hertlein

(1981), Huvos (1979) und Schajowicz (1981) spielen an der Wirbelsäule zahlenmäßig lediglich Chordome, Ewing-Sarkome, Chondrosarkome oder Osteosarkome eine Rolle. Osteolytische Veränderungen und pathologische Wirbelfrakturen sind daher in erster Linie vorbestehenden Systemerkrankungen oder sekundär metastatischen Prozessen anzulasten. Bedeutung erlangen diese Befunde durch die ausgeprägte Schmerzsymptomatik und Metastasierungsgefahr sowie die komplizierende Schädigung neuraler Strukturen. Anamnestisch ist das führende Symptom bei primären und sekundären Knochentumoren der Wirbelsäule der Schmerz, der typischerweise über der Läsion lokalisiert angegeben wird. Bei expansiv, z. B. im Bereich der dorsalen Strukturen, wachsenden Tumoren wie den Chondrosarkomen, lässt sich gelegentlich eine tastbare Weichteilschwellung objektivieren. Ansonsten kann der klinische Befund, bis auf paravertebrale Muskelverspannungen und segmentale Bewegungseinschränkungen, unauffällig sein. Nur in seltenen Fällen besteht eine primär neurologische Ausfallsymptomatik im Sinne eines radikulären oder transversalen Syndroms. Hierbei ist eine differenzierte neurologische Abklärung erforderlich. Während das primäre Symptom der Wirbelsäulentumoren, der Schmerz, häufig über Wochen oder sogar Monate besteht, schreiten neurologische Ausfälle zum Teil innerhalb von 24 Stunden bis zum kompletten Querschnitt fort. Ein konsequentes und rasches Eingreifen ist daher bei progredienter Neurologie nötig. Die Prognose hängt wesentlich vom Ausmaß der präoperativen neurologischen Ausfälle ab. Hat sich bereits eine komplette Transversalläsion entwickelt, so ist nur in Ausnahmefällen mit einer Besserung zu rechnen. Das Ausmaß der präoperativen Diagnostik muss sich daher nach der aktuellen, individuellen Symptomatik richten. Hierbei spielt gelegentlich die zur Diagnostik verfügbare Zeit eine mitentscheidende Rolle. Bei progredienter Neurologie in Folge einer Metastase wird man sich mit der Basisdiagnostik, die über mindestens ein modernes Schnittbildverfahren (CT, MRT) verfügen sollte, zufrieden geben.

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Standarduntersuchung ist die initiale Röntgenübersichtsaufnahme in zwei Ebenen, die vielfach in der Lage ist, den osteolytischen oder osteoblastischen Destruktionsherd aufzuzeigen. Ein typisches Bild findet sich vielfach bei Chondrosarkomen in Form der intratumorösen Verkalkungen. Dem CT, zur Beurteilung der knöchernen Situation und damit der Stabilität der Wirbelsäule, und dem Kernspintomogramm zur Darstellung der Weichteilausdehnung und des Tumorbefalls benachbarter Regionen kommen als Schichtbildverfahren entscheidende Bedeutung zu. Mit diesen Untersuchungen können die Resektionslinien festgelegt und die Verankerungsmöglichkeiten von stabilisierenden Implantaten eruiert werden. Gelegentlich wird vor allem bei gefäßreichen Tumoren (Metastasen eines Schilddrüsen- oder Nierenzellkarzinoms) eine Angiographie zur Beurteilung der Vaskularisierung des Tumors als zusatzdiagnostische Maßnahme angewendet werden. Im Anschluss daran kann auch eine Tumorembolisation durchgeführt werden, die die Operation erleichtern kann und das Blutungsausmaß deutlich reduziert. Der Ganzkörperskelettstatus sollte prinzipiell mit einem Routineszintigramm erhoben werden. Insgesamt sollte wegen der doch aufwändigen und vielfach nur operativ möglichen Therapie eine subtile Abklärung des Lokalbefundes vor Beginn therapeutischer Maßnahmen stehen. Wie auch bei primären Knochentumoren der Extremitäten sollte vor der definitiven Therapie eine histologische Abklärung angestrebt werden. Dies kann an der Wirbelsäule typischerweise durch Stanzbiopsie, entweder unter Bildwandlerkontrolle oder unter CT-Kontrolle, erfolgen. Nachteilig ist hierbei jedoch die geringe Masse der zu gewinnenden Knochenproben, sodass mehrfache Punktionen des betroffenen Bezirkes anzustreben sind. Lässt sich auch hierdurch eine histologische Diagnose nicht erheben, so ist in machen Fällen die offene PE anzustreben. Diese kann im Interesse der Minimierung des Eingriffes auch bei ventral im Wirbelkörperbereich gelegenen Prozessen von dorsal erfolgen. Es wird typischerweise eine transpedikuläre Probenentnahme vorgenommen. Die zur PE erforderlichen Zugangswege sind wie in der Extremitä-

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tenchirurgie sorgfältigst zu planen. Idealerweise werden über der dorsalen Wirbelsäule Längsschnitte über den Dornfortsätzen verwendet, ventralseitig sollten sich PE-Narben an den zur definitiven Therapie erforderlichen Zugangswegen orientieren. Dies bedeutet, dass im Thoraxbereich PE-Narben im Verlauf der Rippe geführt werden, lumbal kommen schräge Flankenschnitte zur Anwendung. Nach Durchführung der Staginguntersuchungen sowie nach Erhalt des histologischen Ergebnisses ist die weitere orthopädisch-chirurgische Therapie zu planen. Im Zentrum therapeutischer Maßnahmen wird bei primären Knochentumoren der Wirbelsäule die möglichst vollständige und radikale Resektion des betroffenen Wirbelsäulenabschnittes stehen. Ziel der Behandlung von Metastasen ist es, Schmerzen zu reduzieren und neurologische Ausfälle zu verhindern. Dazu muss eine Dekompression des Spinalkanals und eine Stabilisierung der Wirbelsäule erfolgen. Vor allem aufgrund der spezifischen neuroanatomischen Bedingungen sind an der Wirbelsäule der Radikalität von Resektionsmaßnahmen eindeutige Grenzen gesetzt. Die onkologisch radikale Resektion ist nur möglich bei fehlendem Tumoreinbruch in den Spinalkanal und den angrenzenden Weichteilen. Von Fiedler wurde unter diesen Voraussetzungen ein sehr aufwändiges Resektionsverfahren beschrieben, bei dem beidseits die Pedikel osteotomiert werden und anschließend die dorsalen Wirbelanteile en bloc bei günstiger Tumorlokalisation im Sinne einer weiten Resektion entfernt werden können. Meistens handelt es sich jedoch bei der Resektion von primären Knochentumoren im Bereich der Wirbelsäule um marginale oder intraläsionale Verfahren. Metastasen sind überwiegend häufig in den Spinalkanal eingedrungen und können nur intraläsional entfernt werden. Es ist deshalb der notwendigen adjuvanten Therapie in Form der Radiatio oder Chemotherapie eine ausgesprochene Wichtigkeit zuzuschreiben. Als Indikation zur Operation bei Metastasen gelten progrediente neurologische Ausfallerscheinungen und/oder ein sonst nicht weiter beherrschbarer Schmerzzustand. Eine relative Indikation stellt die drohende pathologische Fraktur dar. Als fraktur-

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gefährdet gelten Wirbelkörper, die zumindestens 75% knöchern destruiert sind, oder der gleichzeitige ventrale und dorsale Wirbelbefall. Durch die komplexe Anatomie und den möglichen lokalen Befall eines Wirbelkörperabschnittes sowohl ventral als auch dorsal ist es von entscheidender Wichtigkeit, differenziert die möglichen Zugangswege zur Wirbelsäule zur Anwendung zu bringen. Häufig sind dabei auch kombinierte Eingriffe erforderlich. Konsequenterweise muss der durch die Knochenresektion entstandene Defekt operativ überbrückt und das betroffene Bewegungssegment der Wirbelsäule stabilisiert werden. Ventralseitig erfolgt die Tumorausräumung durch eine Vertebrektomie mit Resektion des gesamten Wirbelkörpers der angrenzenden Bandscheiben mit Anfrischung der benachbarten Grund- und Deckplatten. Der entstandene Defekt wird in der Regel durch einen Titankorb mit kortikospongiösen Spänen oder Knochenzement überbrückt. Manchmal ist es möglich, durch einen passenden kortikospongiösen Span oder ein Fibulainterponat eine stabile Überbrückung zu gewährleisten. Vielfach ist hierzu ein ventral zu applizierendes Osteosyntheseverfahren notwendig, das auch aus Gründen der Verlaufsbeobachtung möglichst aus Titanlegierungen gewählt werden sollte. Dadurch ist in solchen Fällen eine kernspintomographische Kontrolle möglich. In den allermeisten Fällen wird zur Erzielung einer belastungsstabilen Osteosynthese und einer möglichst korsettfreien Nachbehandlung ein zusätzlich dorsaler Eingriff notwendig. Dieser gewährleistet zum einen die Resektion dorsaler Tumoranteile, zum anderen ermöglicht er die additive dorsale Stabilisierung über die Wirbelbögen oder Pedikel angrenzender Wirbelkörper. Der transpedikulären Fixationsart ist hierbei an der LWS und unteren BWS wegen der verbesserten Stabilität der Vorzug zu geben. Gleichzeitig kann auch dorsal interlaminär oder intertransversal eine Spondylodese mit autologem Knochen angelegt werden. Ziel ist die möglichst radikale Tumorresektion unter Erhalt der neurologischen Funktion und Kontinuität des Duralsackes. Tumoren, die bereits in den Spinalkanal eingebrochen sind und eine Myelon- oder Kau-

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dakompression erzeugen, müssen häufig in kombinierten, ventrodorsalen Eingriffen reseziert werden. Ziel ist die zirkumferente Dekompression der Dura und die möglichst vollständige Exstirpation des Tumors. Dies gelingt in den meisten Fällen, da die primären Knochentumoren die durale Barriere tolerieren und nicht infiltrativ wachsen. Kommt es jedoch zur Infiltration der Dura, so ist eine kurative Resektion nicht mehr möglich und die Bedeutung zusätzlicher Maßnahmen in Form der Chemotherapie oder Radiatio wird noch deutlich verbreitert. Vom Grundprinzip der Erhaltung neurogener Funktionen kann lediglich im Sakrumbereich im Interesse einer Erhöhung der lokalen Radikalität abgewichen werden. So ist z. B. bei Chordomen, die ja einen bevorzugten sakralen Befall aufweisen, die Resektion der distal von S 1 gelegenen Sakralwurzeln möglich, wobei allerdings mit Blasen-Darm-Entleerungsstörungen zu rechnen ist. Sakrumresektionen, die S 1 beinhalten, sind kombiniert osteosynthetisch und knöchern zu stabilisieren, da die sonst entstehende Defektsituation als instabil zu betrachten ist. Muss infolge Tumorbefalls das Sakrum nur distal S 1 reseziert werden und bleiben Teile des Iliosakralgelenkes beiderseits in Kontinuität, kann auf eine stabilisierende Maßnahme verzichtet werden. Als relativ neue minimalinvasive Therapieform kann unter einem palliativen Ansatz bei osteolytischen Wirbelprozessen die Kypho- bzw. auch Vertebroplastie angewendet werden. Gesicherte Langzeitstudien liegen bei diesen Verfahren jedoch nicht vor. Es bleibt abzuwarten, welchen Stellenwert diese neue Therapiemöglichkeit einnehmen wird. Für frakturgefährdete Wirbel ist auch eine Orthesenversorgung zu erwägen, wenn keine Operation durchgeführt werden soll oder kann. Welche Orthese verwendet wird, richtet sich nach der Höhe der Läsion und nach dem Ausmaß der angestrebten Stabilisierung. Bei Tumoren im LWS-Bereich wird man sich häufig zur Versorgung mit einem Stahlrahmenstützkorsett entschließen. Bis zu einer Höhe von Th 6 – 8 lässt sich noch eine Stabilisierung durch das Anbringen von zusätzlichen Achselstützen erreichen.

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Oberhalb von Th 6 ist vor allem bei multilokulärem Befall die Stabilisierung mittels zusätzlicher Kopf- oder Halsfixierung notwendig. Bei isoliertem Befall der HWS ist in vielen Fällen auch die alleinige Versorgung mit Zervikalstützen möglich. Diese stehen in unterschiedlich rigiden Ausführungen zur Verfügung. Gleichzeitig sollte der Patient mit der Ortheseversorgung an der Wirbelsäule über wirbelsäulenschonende Verhaltensweisen aufgeklärt werden. Besonderheiten der Therapie von Tumoren am Stamm, des Abdomens und im Retroperitoneum (K.-W. Jauch, C. Graeb) Tumoren am Stamm Die Tumoren am Stamm (Thoraxwand, Bauchwand, Schulter- und Beckengürtel sowie Rücken) bedürfen einer Resektion weit im Gesunden unter Mitresektion benachbarter Strukturen wie z. B. komplette Thoraxwandresektion, Rippenbogenresektion. Die komplexen topographischen Verhältnisse sind vielfach schwierig und spezielle operative Erfahrungen aus verschiedenen Disziplinen müssen zusammenkommen, um möglichst große operative Radikalität unter Funktionserhalt zu erreichen. Gerade im Schultergürtel- und Leistenbereich ist eine sorgfältige interdisziplinäre operative Planung für das onkologische und funktionelle Ergebnis entscheidend. Im Schulterbereich kann die Tumorentfernung eine innere Schultergelenkmitresektion und Plexusteilresektion mit Nerveninterponat und Gefäßersatz oder auch eine interthorakoskapuläre Amputation erfordern. Hier gilt es, Patienten an entsprechenden Zentren vorzustellen, in denen das operative kurative Potenzial interdisziplinär ausgereizt wird und nicht fälschlich auf multimodale Konzepte ohne kurative Chirurgie gesetzt wird. Dasselbe trifft für die Tumoren im Becken-Hüft-Bereich zu. Hier gilt es von der inneren Hemipelvektomie bis hin zur konservativen und radikalen Hemipelvektomie alle Möglichkeiten auszuschöpfen. Dabei können neben einem Beckenersatz auch ein Blasenersatz oder eine Rektumresektion oder Exenteration mit Stomaanlage sinnvoll sein. Entsprechend sind die präoperativen Funktions-

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untersuchungen in die Planung der Operation mit einzuschließen. Im Bereich der Thoraxwand und der Bauchwand ist die komplette Wandresektion mit Rippen und Pleura bzw. Peritoneum oder eine Zwerchfellresektion mit den heute verfügbaren Ersatzmaterialien funktionell ohne schwere Leistungseinschränkung. Im Sternumbereich können komplette Sternumentfernungen angezeigt sein, die eine Stabilisierung zumindest des oberen Schultergürtels ratsam erscheinen lassen. Besondere Anforderungen stellen auch oft die Defektdeckung unter Ausnutzung auch freier Lappenplastiken dar. Abdominelle und retroperitoneale Tumoren Abdominelle und retroperitoneale Tumoren führen meist erst spät durch Verdrängungserscheinungen zu Symptomen. Mehr als die Hälfte dieser Tumoren sind bei Diagnosestellung schon über 10 cm groß. Auch bei abdominalen und retroperitonealen Tumoren, die eine besonders schlechte Prognose aufweisen, kann heute eine Prognoseverbesserung durch optimierte präoperative Diagnostik und erweiterte Kompartimentresektionen erreicht werden. Viel zu oft wird jedoch beim Primäreingriff die Chance einer Kompartimentresektion verspielt zugunsten eines vermeintlich möglichen Organerhaltes. Folge sind dann Resektionsrandrezidive bis zur intraabominalen Sarkomatose gerade beim Liposarkom, das scheinbar gut abgegrenzt imponiert. Durch MRT/CT müssen auch hier präoperativ die Resektionsgrenzen eingeplant werden. Die histologische Sicherung kann entweder duch die primäre Operation, eine offene Biopsie oder eine Stanzbiopsie erfolgen. Eine primäre Operation ist nur bei voraussichtlicher R0-Resektion ohne histologische Primärdiagnostik vertretbar. Bei der Operation sollte die Gewebedissektionsebene immer so gewählt werden, dass gesunde Grenzschichten mit entfernt werden. Es ist dann nicht sinnvoll, das Mesokolon, die Niere oder den Ureter von der Pseudokapsel abzulösen, sondern wir favorisieren eine multiviszerale Kompartimentresektion. Ein Tumor im linken Mittelbauch kann so das linke Hemikolon, die Niere, die Nebenniere, den Pankreasschwanz

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und die Milz im Präparat beinhalten. Aus diesem Grunde ist präoperativ auch immer die Nierenfunktion gegebenenfalls mit seitengetrennter Clearance zu bestimmen und das Kolon zur Mitresektion vorzubereiten. Nur relativ selten wird eine En-bloc-Aortenoder Vena-cava-Resektion möglich sein. Die meisten retroperitonealen Tumoren mit Gefäßinfiltration sind nicht mehr kurativ angehbar. Dennoch sollte die Möglichkeit eines Gefäßersatzes mitdiskutiert werden, wenn dadurch – insbesondere nach Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie (Radiatio oder Chemotherapie mit Hyperthermie) – eine Resektion im Gesunden erzielbar erscheint. In amerikanischen Studien gehen die Zahlen für eine Gefäßresektion bis auf 34%. Mit am diffizilsten hinsichtlich der operativen Therapie sind die Tumoren im kleinen Becken und im Sakrum (Chordom). Die Resektionsabstände zum Knochen oder Nervenstrukturen sind vielfach minimal und meist muss von einer marginalen Resektion ausgegangen werden. Häufig ist eine Mitresektion von Genitale, Harntrakt oder Rektum unumgänglich für eine kurative Intention. Sakrumresektionen bis hin zu kompletten Resektionen werden nur von wenigen Zentren durchgeführt. Hier ist eine Kooperation von Viszeral-, Unfallchirurg oder Orthopäde, Neurochirurg und anderen Disziplinen je nach Situation sinnvoll und notwendig. Bei Rezidivtumoren muss vor allem bei inadäquater Erstoperation nach den gleichen Prinzipien wie bei radikaler Erstoperation (Kompartiment) vorgegangen werden. In den meisten Situationen ist bei Re-Rezidiven nicht mehr von einer R0-Situation auszugehen und die Indikation zur Operation bedarf ebenso wie das operative Vorgehen einer sorgfältigen Abwägung der Operationsrisiken (Verwachsungsbauch, Darmläsion mit Fisteln, Kurzdarm) im Vergleich zum erwarteten Gewinn an Lebensqualität und Prognoseverbesserung. Auch wenn der Wert von Debulkingoperationen nach wie vor umstritten ist, so kann auch bei R2Resektion bzw. palliativer Resektion in Kombination mit Chemotherapie oder Bestrahlung eine Symptomfreiheit über viele Monate bis Jahre im Einzelfall erreicht werden.

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H. R. Dürr, M. Habekost

Therapie aggressiver benigner Tumoren (H. R. Dürr, M. Habekost) Die pathologische Differenzierung in benigne und maligne Tumorentitäten kann nur ungenügend die klinische Beobachtung einer Reihe von Läsionen berücksichtigen, die trotz histologisch benigen Aspektes als Borderline-Tumoren oder semimaligne eingeschätzt werden müssen. Aktive benigne Läsionen (Stadium 2) oder in noch viel höherem Maße aggressive benigne Tumoren (Stadium 3) haben ein signifikantes Rezidivriskio nach intraläsionaler Resektion, weniger häufig nach marginaler, so gut wie nie nach weiter Resektion. Intraläsionale Eingriffe, wie sie standardmäßig in dieser Tumorgruppe durchgeführt werden, setzen eine ausgedehnte Freilegung voraus. Die „einfache“ Kürettage ist als inadäquat zu betrachten. Kürettagen sollten stets durch lokal mechanisch aggressive Verfahren wie die Turbofräsung und Lavage ergänzt werden. Da extraläsionale Resektionen insbesondere bei den häufig gelenknahen Befunden (Riesenzelltumor, aneurysmale Knochenzyste, Chondroblastom, Chondromyxoidfibrom) zu inadäquaten Funktionsverlusten führen können, muss zusätzlich die lokal adjuvante Therapie zur Ausdehnung des Sicherheitsabstandes erfolgen. Chemotherapie und Bestrahlung zeigen bei den nur wenig mitotisch aktiven Läsionen meist keinen messbaren nachhaltigen Effekt und können aufgrund ihrer nicht unerheblichen Nebenwirkungen letztlich nur in verzweifelten inoperablen Fällen indiziert sein. Gängige chemische und physikalische Methoden der adjuvanten Lokaltherapie wie – Phenolisation, Alkoholanwendung – Methylmethacrylat (Knochenzement) – Kryochirurgische Verfahren – Kauterisierung, Lasertherapie ersetzen nicht die subtile Präparation, finden in der Literatur jedoch eine weite Verbreitung und werden individuell unterschiedlich beurteilt. Zusammenfassend kann mit den zitierten Substanzen bei sorgfältiger operativer Technik eine Re-

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duktion der Lokalrezidivrate auf circa 10% erzielt werden. Ein besonderes Augenmerk sollte bei den scheinbar „harmlosen“ Läsionen, auch der Weichteile, der differenzierten Diagnostik gelten, die Biopsie und extensive Bildgebung ist auch hier obligat. Die Unterschätzung der Aggressivität der Läsionen kann zum Lokalrezidiv mit erheblicher Kompromittierung des benachbarten Gelenkes bis hin zum Gelenkverlust führen. Insbesondere Riesenzelltumoren zeigen eine pulmonale Metastasierung (bis 10%). Die pulmonale Abklärung mittels Thorax-CT bei Erstdiagnose erscheint deshalb obligat. Die Nachsorge ist der individuellen Besonderheit einzelner Läsionen anzupassen. Riesenzelltumoren zeigen auch noch nach mehr als fünf Jahren klinisch oft lange inapparente Lokalrezidive oder pulmonale Metastasen. Eine entsprechende Anpassung der Kontrollzeiträume (mindestens zehn Jahre) ist zwingend notwendig.

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Strahlentherapie B. Röper, R. Wilkowski, F. B. Zimmermann

Einleitung Die Strahlentherapie ist ein essenzieller Bestandteil der Primärtherapie aller lokal fortgeschrittenen und hoch malignen Weichteilsarkome. Sie kann prä-, intraoder postoperativ zum Einsatz kommen und ermöglicht in vielen Fällen durch ihre Wirksamkeit erst einen Extremitätenund Funktionserhalt durch Verzicht auf radikalere Resektion oder Amputation. In der Therapie des Ewing-Sarkoms ist die Strahlenbehandlung sowohl für die Primärtumorlokalisation als auch im Management von Lungenmetastasen ein fester Bestandteil aktueller Behandlungsprotokolle, während Osteo- und Chondrosarkome primär chemotherapeutischchirurgisch bzw. alleinig durch Resektion behandelt werden. Die Strahlentherapie kommt hier nur im Ausnahmefall zum Einsatz. Die Behandlung eines Lokalrezidivs ist individuell festzulegen, wobei auch nach vorangegangener Strahlentherapie in Einzelfällen eine erneute fraktionierte Behandlung möglich ist. In der palliativen Situation der Behandlung von ossären Metastasen wird die Strahlentherapie, wie auch bei anderen Tumorentitäten, erfolgreich zur Schmerzlinderung und mittelfristigen Stabilisierung eingesetzt. Strahlenbiologische Grundlagen Die Wirkung von ionisierenden Strahlen auf Gewebe wird vermittelt über Ionisationsvorgänge und Radiolyse des Wassers. Die daraus resultierenden Radikalen üben als hoch aggressive Re-

aktionspartner eine zerstörerische Wirkung auf benachbarte Moleküle aus. Ist hiervon das Genom einer Zelle betroffen, können Schäden ausgelöst werden, die letztlich zum Tod der Zelle führen. Dabei spielt die Induktion von Apoptose eine wesentliche Rolle. Bedeutsam für die biologische Wirksamkeit fraktionierter, d. h. auf mehrere Portionen aufgeteilter Strahlentherapie sind Reparaturmechanismen der betroffenen Zellen, ihre Stellung im Zellzyklus, die Anwesenheit von Sauerstoff und die Fähigkeit der Zellen zur Repopulierung zwischen den Fraktionen. Die Tumorhypoxie hat strahlenbiologisch und klinisch einen besonderen Stellenwert: Aus theoretischen Überlegungen ist bei hypoxischem Tumorgewebe mit einer veminderten Wirksamkeit der Strahlentherapie zu rechnen bzw. eine erhöhte Strahlendosis erforderlich, um einen gleich guten Effekt zu erzielen wie unter normoxischen Bedingungen. In der Tat konnte an Weichteilsarkomen wie auch an anderen soliden Tumoren durch intratumorale Messungen des Sauerstoffgehalts das Ausmaß der Hypoxie bestimmt werden, das mit einer ungünstigeren Prognose bzgl. des tumorspezifischen und Gesamtüberlebens einhergeht (31). Die Hypoxie selbst scheint aber auch eine aggressivere Ausprägung des Tumors zu begünstigen mit Induktion von hypoxieabhängigen Genprodukten, die die Tumorangiogenese und Invasion in benachbartes Gewebe vorantreiben (22, 46). Zunehmend rückt die Gefäßversorgung des Tumors in den Blickpunkt der Pathophysiologie und neuer therapeutischer Ansätze. Im tierexperimentellen Modell mit Ausschaltung der Apop-

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tosefähigkeit von Endothelzellen wuchsen Fibrosarkome und Melanome nicht nur zwei- bis vierfach schneller als bei Kontrolltieren mit erhaltener Endothelzellapoptose, sondern wiesen auch eine Strahlenresistenz bei Einzeldosen bis 20 Gy auf. Die Autoren schließen daraus, dass die Strahlenwirkung bei klinisch relevanten Dosen ganz entscheidend von der Schädigung der Mikrovaskulatur abhängt (19). Neue biologische Ansätze zur Behandlung von Sarkomen umfassen Inhibitoren der Tyrosinkinase (z. B. STI571 bei GIST), der Signaltransduktion, der Angiogenese, Matrix-Metalloproteinase sowie Induktoren der Differenzierung, Immuntherapie und Gentherapie (51). Die Evaluation dieser therapeutischen Prinzipien und ihrer möglichen Kombination mit Strahlentherapie wird Gegenstand zukünftiger Studien sein. Strahlenphysikalische Grundlagen Therapie mit Photonen (Linearbeschleuniger) Aufgrund der weiten Verfügbarkeit werden derzeit in den meisten Kliniken und Praxen Hochvoltgeräte (Linearbeschleuniger) eingesetzt, die mit hochenergetischen Photonen (4 – 25 MeV) eine hohe Eindringtiefe besitzen und gleichzeitig die Option einer Elektronenbestrahlung für oberflächliche Zielvolumina (z. B. postoperative Narben und Drainagestellen) mit Schonung tiefliegender Gewebe bieten. Die von ihnen erzeugte Dosisverteilung kann mithilfe moderner Planungssysteme dreidimensional berechnet und optimiert werden, sodass durch eine Schonung kritischer Organe und Gewebe die Rate an schweren Nebenwirkungen in den letzten Jahren deutlich abgenommen hat. Der Einsatz solch einer konformalen Strahlentherapie ist heute bei der Therapie der Weichteilsarkome obligat. Therapie mit Hadronen (Neutronen und Protonen) Prinzipiell scheint der Einsatz von Neutronen bei der Behandlung von Sarkomen sinnvoll, um die wiederholt diskutierte Strahlenresistenz dieser Tumoren zu durchbrechen. Begründet wird die höhere strahlenbiologische Effektivität mit der vermehrten Zahl an irreparablen Doppelstrangbrüchen in den Tumorzellen und der feh-

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lenden Sauerstoffabhängigkeit der Wirkung. Nachteil dieser Therapie ist die gegenüber Photonen zumeist geringere Eindringtiefe der Neutronen und eine möglicherweise höhere Toxizität an nervalem Gewebe. Durch die Therapie mit Neutronen konnten in klinischen Studien hohe lokale Tumorkontrollen erzielt werden, wobei auch in diesen Fällen der Resektionsstatus seine prognostische Bedeutung nicht verliert (> 90% lokale Kontrolle nach R0Operation versus 50% bei R1-/R2-Resektion). Im Vergleich zur Therapie mit Photonen (circa 20 – 40% lokale Kontrolle bei R1-/R2-Operation) sind diese Ergebnisse gerade nach unvollständiger Tumorresektion ausgezeichnet (29). Bei besonders kritischer Lage (Chondrosarkome der Schädelbasis) scheint auch der Einsatz von Protonen sinnvoll, durch deren steilen Dosisgradienten (Bragg-Peak) am Ende der Reichweite der Strahlen eine optimale Schonung kritischer Strukturen gelingt. Hohe lokale Tumorkontrollen (circa 90%) können hierdurch bei gleichzeitig guter Lebensqualität erreicht werden (29). Die Verfügbarkeit der Hadronen ist derzeit gering, ihr Stellenwert noch nicht abschließend beurteilbar. Insbesondere der Einsatz von Protonen ist noch experimentell und sollte nur im Rahmen von klinischen Studien erfolgen. Interstitielle und intraoperative Strahlentherapie Es existieren verschiedenste Techniken, mit denen während oder nach der Operation eine hohe tumorizide Dosis innerhalb kurzer Zeit lokal appliziert werden kann: Interstitielle Brachytherapie: Hierbei werden in irresektable Tumorreste oder in die Resektionshöhle Nadeln gelegt, über die radioaktive Strahler eingebracht werden können. Vorteil dieser Therapie ist das beliebig gestaltbare Bestrahlungsvolumen, Nachteil die Invasivität des Eingriffes (Punktion von Nerven/Gefäßen/Ureter etc. möglich). Permanente Implantation: Es werden über die Führungsnadeln kleine Gammastrahler (Seeds) geringer Reichweite (z. B. Jod, Palladium) einge-

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bracht. Die Seeds werden vor Ort belassen, die Applikationsnadeln wieder entfernt.

Strahlentherapie bei Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter

Temporäre Implantation: Im Nachladeverfahren werden über die Spicknadeln Gammastrahler einmalig oder wiederholt über einen Rechner gesteuert in den Tumor bzw. die Tumorhöhle vorgefahren (z. B. ). Anschließend werden die Spicknadeln mitsamt den Strahlern wieder entfernt.

Indikationsstellung

Intraoperative Brachytherapie: Hierbei werden irresektable Tumorreste oder Resektionshöhlen während der Operation mit einer einmaligen, hohen Strahlendosis behandelt. Das Bestrahlungsvolumen kann dabei beliebig gestaltet werden. Von Nachteil ist die Invasivität des Eingriffes, bei der allerdings eine Verlagerung strahlenempfindlicher Gewebe und Organe aus dem Zielvolumen möglich ist (z. B. Darm). FLAB-IORT oder Spicknadel-IORT: Hierbei werden ein Kunststoff, der eine beliebig wählbare Anzahl an beladbaren Nadeln enthält, oder eine Vielzahl loser Nadeln in regelmäßigen räumlichen Abständen in die Tumorhöhle eingelegt. Über diese Nadeln kann im Nachladeverfahren ein Gammastrahler (z. B. Iridium) in die beliebig wählbaren Haltepositionen gefahren werden. Dies kann einmalig während der Operation oder wiederholt innerhalb weniger Tage nach der Operation beim in situ belassenen FLAB erfolgen. Der FLAB und die Nadeln werden in jedem Fall nach erfolgter Therapie wieder entfernt. Elektronen-IORT: Dabei wird ein Elektronentubus eines Linearbeschleunigers auf die Tumorloge bzw. Resektionshöhle aufgesetzt. Durch die Wahl der Beschleunigerspannung kann die Elektronenenergie und damit ihre Reichweite beliebig gewählt werden (1 – 7 cm). Im Gegensatz zur FLAB-IORT können somit auch tiefer liegende Tumorareale erreicht werden. Auch die Verfügbarkeit der interstitiellen bzw. intraoperativen Strahlentherapie ist derzeit gering und ihr Stellenwert noch nicht abschließend beurteilbar.

Im Gegensatz zu früheren Annahmen, dass es sich bei den Sarkomen um strahlenresistente Tumoren handelt, zeigen die Ergebnisse an Zelllinien und in der Klinik keine geringere Effektivität als bei vielen Plattenepithelkarzinomen. Eigen ist den Sarkomen die langsame Rückbildung nach Radiotherapie, sodass die Beurteilung der Remission oft erst nach Monaten bis Jahren gelingt (50). Die Entscheidung zur adjuvanten oder primären Strahlentherapie wird maßgeblich durch das Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung lokaler Tumorrezidive bestimmt: knappe oder inkomplette Resektionen, entdifferenzierte Tumoren, ungünstige Tumorlage (z. B. Retroperitoneum). In mehreren randomisierten Studien konnte die Wirksamkeit der adjuvanten Strahlentherapie bei der Behandlung von Sarkomen der Extremitäten bewiesen werden (43, 48, 64). Wurde anstelle einer Amputation eine weite Tumorexzision mit anschließender Radiotherapie vorgenommen, stieg zwar die lokale Rezidivrate gering an (p = 0,06), hatte aber durch nachfolgende Salvage-Resektionen keinen ungünstigen Einfluss auf das Überleben (83% versus 88% nach fünf Jahren, p = 0,99) (48). In den weiteren Studien, in denen eine alleinige weite Exzision mit einer Resektion und nachfolgender Radiotherapie verglichen wurde, kam es jeweils zu einer signifikanten Verringerung der lokalen Tumorrezidive, sowohl bei hoch- (p = 0,0028) als auch bei niedrigmalignen (p = 0,016) Sarkomen. Obwohl sich in keiner der Studien ein signifikant günstiger Einfluss auf das Überleben fand, sollte aufgrund der verbesserten lokalen Tumorkontrolle bei allen Sarkomen im Stadium II eine adjuvante Radiotherapie durchgeführt werden (5). Diskutiert wird der Stellenwert der postoperativen Strahlentherapie noch bei sehr weiter Resektion (> 10 mm), da es hierzu bislang keine randomisierten Studien gibt, und nach Kompartimentresektionen (25). Keine Indikation zur adjuvanten Radiotherapie findet sich bei sehr gut differenzierten Liposarkomen, die auch bei knappen Schnitträndern nur selten

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lokal rezidivieren, und möglicherweise auch bei anderen G1-Sarkomen, wenn ein ausreichender Sicherheitsabstand bei der Resektion eingehalten wurde (> 5 mm). Bei kleinen Sarkomen sollte nicht per se auf eine adjuvante Radiotherapie verzichtet werden. Wurde der Tumor zufällig im Rahmen einer ungeplanten Resektion entfernt, finden sich häufig positive Schnittränder und sehr hohe lokale Rezidivraten (20), zumal ein günstiger Einfluss kleiner Tumoren auf die Rezidivrate bislang nicht belegt ist (11). Beträchtliche Bedeutung besitzt die adjuvante Radiotherapie in der Behandlung peripherer Extremitätentumoren (Hände, Füße). Da hier ein besonderer Anspruch an den Funktionserhalt gestellt wird, sind radikale Resektionen die Ausnahme und somit knappe Resektionsränder vorprogrammiert. In diesen Fällen gelingt es, durch eine postoperative Strahlenbehandlung hohe lokale Tumorkontrollen (circa 80%) und eine gute Funktion der Extremität zu erhalten (9, 61). Zielvolumenüberlegungen/Bestrahlungsplanung Entscheidend für die Festlegung des zu bestrahlenden Zielvolumens und die Technik der Strahlentherapie (perkutane oder interstitielle/ intraoperative Radiotherapie) sind Lage, Ausdehnung und erwarteter Resektionsstatus des Sarkoms (5, 49). Daher ist die Therapieplanung eine interdisziplinäre: Wird eine inkomplette oder knappe Resektion erwartet, kann über den intraoperativen Einsatz (58) einer Strahlentherapie diskutiert werden, vor allem bei retroperitonealen Sarkomen oder Tumornähe zu nicht resezierbaren und unverzichtbaren Gefäßen. Scheint eine En-bloc-Resektion unwahrscheinlich (vor allem bei retroperitonealen Sarkomen), sollte über eine präoperative Strahlentherapie nachgedacht werden. Durch sie gelingt eine Sterilisation der Tumorzellen, das Risiko einer intraoperativen Verschleppung wird reduziert. Gleichzeitig bleiben die Zielvolumina der Radiotherapie kleiner, da Drainagestellen und Narben nicht mit einbezogen werden müssen. Häufig gelingt es eher, strahlenempfindliche Strukturen wie den Darm vor als nach einer Tumorresektion strahlentherapeutisch zu schonen.

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Wurden früher die durch den Tumor infiltrierten Kompartimente vollständig in das Zielvolumen der Radiotherapie einbezogen, so zeigen aktuellere Daten vergleichbar gute lokale Tumorkontrollen bereits bei Sicherheitsabständen von 5 – 7 cm longitudinal und 1 – 2 cm zirkumferent zumindest bis zu Gesamtdosen von 45–50 Gy (27, 38, 60). Anschließend erfolgt eine Verkleinerung der Bestrahlungsfelder auf die initiale Tumorausdehnung mit longitudinalen Sicherheitsabständen von 2 cm. Um eine optimale Schonung nicht-infiltrierter Strukturen zu erzielen (bei Extremitätensarkomen zur Vermeidung eines chronischen Ödems; bei retroperitonealen Sarkomen zur Schonung von Nieren, Leber, Darm, Rückenmark u. a.), ist bei einer perkutanen Radiotherapie der Einsatz einer CT-gestützten 3-D-Planung obligat. Dabei wird auf eine stabile, reproduzierbare Lagerung der Patienten schon zu Beginn der Therapieplanung geachtet, gegebenenfalls unter Einsatz von Lagerungshilfen wie thermoplastische Masken, Vakuumkissen etc. Erfolgt eine Strahlenbehandlung im Bereich der unteren Extremität oder des Beckens, wird auf den Einsatz eines Gonadenschutzes bei Männern geachtet. Wird eine präoperative Strahlentherapie durchgeführt, ist zur Planung auch eine multiplanare Darstellung des Tumors mittels MRT zu fordern. Bei interstitieller Therapie sollte eine CT-Planung vorgenommen werden. Die longitudinalen Sicherheitsabstände um das Tumorbett werden typischerweise auf circa 2 – 3 cm verkleinert, ohne dass dies zu einer Erhöhung der lokalen Rezidivrate zu führen scheint (44). Das Zielvolumen wird dabei von Operateur und Radioonkologen gemeinsam festgelegt. Dosiskonzepte (Strahlentherapie) Nach vollständiger Tumorresektion mit adäquaten Sicherheitsabständen (> 0,5 cm) werden Gesamtdosen von 45 – 50 Gy im Bereich des erweiterten Tumorbettes und von mindestens 60 Gy im Bereich der Tumorloge in konventioneller Fraktionierung (5 × 1,8 – 2,0 Gy pro Woche) appliziert. Gelang keine sicher vollständige Resektion, sollte eine Gesamtdosis von 66 Gy angestrebt werden. Wurde eine intraoperative Strahlenbehandlung (15–20 Gy) vorgenommen,

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so werden postoperativ mindestens weitere 45 Gy auf das erweiterte Tumorbett appliziert (zumeist mit vollständiger Einbeziehung der Drainagestellen und Narbe). Wird eine präoperative, perkutane Strahlentherapie durchgeführt, so werden im Bereich der Extremitäten circa 50 Gy und im Bereich des Retroperitoneums 45 Gy appliziert, gegebenenfalls gefolgt von einer intraoder postoperativen Strahlentherapie bei inkompletter Tumorresektion bis zu Gesamtdosen von circa 60 – 66 Gy. Wird eine ausschließliche interstitielle Brachytherapie durchgeführt, so werden innerhalb von 4 – 6 Tagen 45 Gy eingestrahlt (1, 27, 38, 44). Einflussgrößen auf den Behandlungserfolg Tumorimmanente Einflussgrößen: Im Hinblick auf die lokale Kontrollrate konnten in Auswertungen großer Patientenkollektive mit Weichteilsarkom nach Operation und postoperativer Strahlentherapie folgende Einflussgrößen (ungünstige Ausprägung) identifiziert werden: Resektionsstatus (unklar oder positiv), Tumorlokalisation (Kopf-Hals-Region, Körperstamm, Perineum, Hand), Alter (> 64 Jahre), Histologie (MFH, neurogenes/epithelioides Sarkom, Angiosarkom), Tumorgröße (> 10 cm), Grading (G3). Das Vorliegen eines ersten Lokalrezidivs prädestiniert für die Entwicklung eines erneuten Lokalrezidivs. Risikofaktoren für eine Fernmetastasierung waren Grading (G3), Tumorgröße (> 5 cm), Histologie (Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, synoviales Sarkom, epithelioides Sarkom, Angiosarkom). Die Einflussgrößen für krankheitsspezifisches und Gesamtüberleben sind aus den oben genannten zusammengesetzt (16, 65). Therapieassoziierte Einflussgrößen: Bezüglich der Operation ist der erzielte Resektionsstatus prognostisch von höchster Bedeutung (ungünstig: unklarer oder positiver Resektionsstatus) (21, 66). Der Einsatz der Strahlentherapie ist nachweislich günstig in Bezug auf die lokale Kontrolle, insbesondere bei Tumorgröße > 10 cm, marginaler Resektion, Tumorsitz an der Extremität oder

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hohem Malignitätsgrad (24). Dabei scheint eine zeitliche Verzögerung des Strahlentherapiebeginns auf > 30 Tage postoperativ per se nicht von Nachteil zu sein (6), wohl jedoch eine Verzögerung von > 4 Monaten durch zwischengeschaltete Chemotherapie (56). Nach postoperativer Strahlentherapie bei 799 Patienten des MD Anderson erwies sich eine Gesamtdosis < 64 Gy als negativer prognostischer Faktor für die Lokalrezidivrate nach zehn Jahren, sowohl in univariater (p < 0,03) als auch in multivariater Analyse (5), siehe dazu auch Kapitel „Dosiskonzepte“. Ergebnisse der postoperativen Strahlentherapie In einer aktuellen Auswertung des MD-Anderson-Kollektivs von 1225 Patienten mit Weichteilsarkom betrug die lokale Kontrolle nach Operation und postoperativer Strahlentherapie 82%, 80% und 79% nach 5, 10 und 15 Jahren (65). Bei erhöhtem Risiko für ein Lokalrezidiv wie Tumorsitz in Kopf-Hals-Region oder retroperineal, unklarem/positivem Resektionsrand oder bereits bestehendem Lokalrezidiv empfiehlt sich eine Gesamtdosis von 64 – 68 Gy. Dabei kann die Dosiserhöhung jenseits von 60 Gy zwar den prognostisch ungünstigen Effekt des positiven Resektionsstatus nicht komplett ausgleichen, ist aber dennoch als Extremitäten erhaltendes Konzept primär indiziert, wenn damit eine Amputation vermieden werden kann (23). Bei Indikation zur Nachresektion nach onkologisch insuffizienter Tumorexstirpation kann die zeitliche Abfolge von erneuter OP und Strahlenbehandlung frei gewählt werden (67). Die Analyse eines R0-resezierten Patientenkollektivs aus Villejeuf unterstreicht den Wert der postoperativen Strahlentherapie bei marginalem Resektionsrand < 10 mm: Obwohl 75% der strahlenbehandelten Patienten einen knappen Sicherheitssaum aufwiesen gegenüber 16% der Patienten ohne Strahlentherapie, wurden nur halb so viele Rezidive beobachtet (25). Die Strahlenbehandlung hatte aber keinen Einfluss auf das 5- und 10-Jahres-Überleben (77 und 67%). Bei High-Grade-Extremitätensarkomen besteht grundsätzlich die Indikation zur Strahlenthera-

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pie mit signifikant verbesserter lokaler Kontrolle, wie durch die Auswertung des MSKCC an 110 Patienten bestätigt (74% gegenüber 56% ohne Strahlenbehandlung) (2). Aber auch bei Low-Grade-Sarkomen ist laut Auswertung von 132 Patienten der Mayo-Klinik Rochester die Strahlentherapie indiziert, insbesondere bei marginalem Resektionsstatus. Ein Verzicht auf Strahlenbehandlung bei Low-Grade Tumoren ist nur zu rechtfertigen bei Tumorgröße < 5 cm und Entfernung weit im Gesunden (10). Ergebnisse der präoperativen Strahlentherapie Laut heutigem Wissensstand kann die präoperative Strahlenbehandlung im Vergleich zur postoperativen in ihrer Wirksamkeit zumindest als gleichwertig angesehen werden (62, 68). Ob sie dieser überlegen ist, wie theoretische Überlegungen nahe legen, ist bisher nicht abschließend geklärt. Üblicherweise können bei präoperativer Strahlentherapie kleinere Felder gewählt werden, da keine OP-Narben mit eingeschlossen werden müssen. Die Gesamtdosis wird auf circa 50 Gy begrenzt mit der Option eines individuellen präoder postoperativen Boosts (34, 68). Die Akuttoxizität im Sinne von postoperativen Wundheilungsstörungen ist nach präoperativer Strahlentherapie signifikant erhöht. Dies wurde in der einzigen randomisierten Phase-III-Studie mit direktem Vergleich von prä- (50 Gy) versus postoperativer Strahlentherapie (66 Gy) mit 35% versus 17% bestätigt (34). Im retrospektiven Vergleich von 271 prä- zu 246 postoperativ strahlenbehandelten Patienten des MD Anderson fand sich eine mit 9% versus 5% leicht erhöhte Rate von Spätkomplikationen bei postoperativer Strahlentherapie. Diese wurde auf die im Median 10 Gy höhere Gesamtdosis zurückgeführt. Unter Berücksichtigung der Verteilung von Risikofaktoren war die lokale Kontrollrate mit beiden Therapieverfahren gleich (68). Experimentelle Methoden: Zur Kombination von präoperativer Strahlentherapie mit neoadjuvanter, meist Doxorubicin-basierter Chemotherapie liegen bisher ausschließlich Phase-I-/-II-Pi-

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lotstudien vor (42). Ziel ist neben einer guten lokalen Kontrolle die Verbesserung des metastasenfreien und Gesamtüberlebens, wie sich im Vergleich zu historischen Kontrollgruppen bereits andeutete (13). Dabei muss mit einer hohen Akuttoxizität gerechnet werden. Die neoadjuvante kombinierte Radiochemotherapie sollte daher zurzeit nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden. Ergebnisse der definitiven Strahlentherapie Zur definitiven Strahlentherapie ohne vorangegangene Operation liegen nur wenig Daten vor. Grundsätzlich sollten nach interdisziplinärer Absprache die therapeutischen Möglichkeiten für den Patienten individuell optimal kombiniert werden, wobei der Operation in Bezug auf die Reduktion der Tumorzelllast eine zentrale Rolle zukommt. Bei irresektablen Tumoren, internistischer Inoperabilität oder Operationsverweigerern kann eine alleinige Strahlentherapie angeboten werden, wobei in kurativer Intention eine Gesamtdosis ≥ 70 Gy angestrebt werden sollte. Die lokale Kontrollrate ist abhängig von der Primärtumorgröße. Im Sinne eines individuellen Heilversuchs kommt unter Umständen auch eine primäre Radiochemotherapie in Betracht. Komplette Remissionen sind im Einzelfall möglich. Ergebnisse der Brachytherapie/IORT Interstitielle (45 Gy in 4–6 Tagen) und intraoperative (1 × 15–20 Gy) Bestrahlungen werden mit dem Ziel durchgeführt, innerhalb einer kurzen Zeit eine hohe Strahlendosis im Tumor bzw. Tumorbett zu applizieren. Bei diesem Eingriff ist die gute Zusammenarbeit zwischen Operateur und radiologischem Onkologen von größter Bedeutung, sowohl bei der Festlegung des gesamten multimodalen Therapiekonzeptes als auch bei der genauen Beschreibung des zu bestrahlenden Zielgebietes, das häufig besser gelingt als mit der präoperativen Bildgebung. Klinische Studien zur intraoperativen Radiotherapie (IORT) Pisters et al. (44) fanden in einer randomisierten Studie an 164 Patienten (76 Monate mediane

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Nachbeobachtung, Iridium-192-Implantate, postoperativ 42 – 45 Gy) mit Sarkomen der Extremitäten eine signifikante Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle bei höhergradigen Tumoren (89% versus 66%, p = 0,0025), aber keinen Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben und die Rate an Fernmetastasen. In zahlreichen späteren Studien wurde die Brachytherapie zumeist in Ergänzung einer perkutanen Radiotherapie eingesetzt und konnte dabei hohe lokale Tumorkontrollen erzielen (1, 3, 45). Diese liegen bei 80 – 100% nach kompletter und noch bei über 50% nach inkompletter Tumorresektion. Dosislimitierende Strukturen sind die großen Nerven, an denen keine Einzeldosen von über 12 Gy appliziert werden sollten. Besonderheiten bei retroperitonealen Sarkomen Entscheidender prognostischer Faktor bei der Behandlung retroperitonealer Sarkome ist der Resektionsstatus. Da diese Tumoren bei Diagnose aber zumeist sehr ausgedehnt sind und eine Infiltration benachbarter Organe (Knochen, große Gefäße, Ureter, Nieren, Pankreas u. a.) in 60 – 70% der Fälle vorliegt, ist eine inkomplette Tumorresektion nicht selten. Dies erklärt die prognostisch ungünstige hohe lokale Rezidivrate selbst nach vermeintlich kompletter Tumorresektion (47– 75%) (18). Aus diesem Grund wird die Indikation zur adjuvanten oder additiven Radiotherapie fast immer gestellt. Um das zu bestrahlende Zielvolumen und damit den Einschluss kritischer Organe, deren Toleranzdosen unterhalb der gewünschten Tumordosis liegen (Darm, Niere, Leber, Rückenmark), möglichst klein zu halten, wird in vielen Fällen eine präoperative 3-D-geplante Strahlentherapie durchgeführt. Diese kann im Einzelfall durch eine intraoperative Strahlentherapie ergänzt werden. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen Unabhängig von der Lage und der histologischen Typisierung sprechen schmerzende Knochenmetastasen in der Regel sehr gut auf eine Strahlentherapie an (70 – 90% Schmerzreduktion bis Schmerzfreiheit). Dosierung und Fraktionierung werden in Abhängigkeit von der Ausdehnung und Lage der Metastasen sowie der

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Lebenserwartung des Patienten sorgfältig abgewogen. Im Allgemeinen ist bei konventioneller Fraktionierung (5 × 2,0–3,0 Gy pro Woche) eine Gesamtdosis von 30 – 40 Gy erforderlich (15). Randomisierte Studien zeigten keine Nachteile hypofraktionierter Behandlungsschemata bezüglich der Schmerzreduktion bei günstiger Reduktion der Therapiedauer (1 × 8 oder 5 × 5 Gy). Dabei kann die Einzeitbestrahlung im Bedarfsfall auch wiederholt werden (28, 47). Hypofraktionierte Schemata sollten vor allem bei kurzer Lebenserwartung und immobilen Patienten eingesetzt werden. Wichtigste Zielsetzung sind eine lang andauernde Analgesie sowie eine Stabilisierung befallener Knochenpartien, die jedoch bei Vorliegen von Osteolysen erst nach zwei bis drei Monaten zu erwarten ist und gegebenenfalls radiologisch kontrolliert werden sollte. Die schmerzlindernde Wirkung setzt dagegen in der Regel bereits nach wenigen Sitzungen ein. Bei ausgedehnten Metastasen ist auch eine Halbkörperbestrahlung möglich. Sie wird einmalig mit 6,0 Gy (oberer Halbkörper) oder 8,0 Gy (unterer Halbkörper) bzw. fraktioniert mit 4 × 3,0 Gy innerhalb von zwei Tagen durchgeführt. Eine Linderung der Schmerzen ist ähnlich gut wie bei rein lokalen Bestrahlungen (75% Linderung und 20% komplette Schmerzfreiheit) (59). Aufgrund der Größe des bestrahlten Zielvolumens wird eine begleitende antiemetische und antiödematöse Therapie empfohlen, eventuell ergänzt durch eine parenterale Flüssigkeitssubstitution. Kann in der Knochenszintigraphie eine deutliche Speicherung multipler Skelettfiliae dokumentiert werden, kann auch eine Behandlung mit Radionukliden vorgenommen werden (Rhenium, Strontium und Phosphor). Ein operatives Vorgehen ist dann gerechtfertigt, wenn die Prognose der Patienten günstiger scheint (einzelne Filia) und Komplikationen drohen (bei pathologischer Fraktur tragender Knochen, drohender oder bereits bestehender Lähmung und zur Besserung oder Beseitigung von Immobilität). Nach dem operativen Eingriff wird in der Regel noch eine Strahlentherapie angeschlossen. Zusätzlich sollte der Einsatz von Bisphosphonaten überdacht werden, da neben einer schmerzlindernden Wirkung auch eine günstige

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Beeinflussung weiterer Knochenfiliae zu erwarten ist (8). Nebenwirkungen der Strahlentherapie und supportive Therapie Das Auftreten akuter und später radiogener Organ- und Gewebseffekte hängt im Wesentlichen von der Höhe der applizierten Strahlendosis, der Fraktionierung der Therapie, der Größe des bestrahlten Volumens und seiner Lage ab. Kritisch ist vor allem die Bestrahlung von Regionen, in denen strahlenempfindliche Gewebe und Organe nahe an oder sogar innerhalb des Zielvolumens der Radiotherapie liegen. Dies betrifft vor allem das Retroperitoneum, den Thorax und die Kopf-Hals-Region. Werden Tumoren im Bereich des oberen Retroperitoneums bestrahlt, sind die Toleranzdosen von Dünn- und Dickdarm (circa 45–50 Gy), Nieren (zumindest eine Niere sollte mit weniger als 18 Gy bestrahlt werden), Leber (großvolumig sollten 30 – 45 Gy nicht überschritten werden) zu beachten. Erfolgt eine Behandlung entlang der Wirbelsäule, so ist die Gesamtdosis im Bereich des Rückenmarkes auf 45 Gy zu begrenzen. Werden die genannten Toleranzdosen beachtet und eine dreidimensional geplante konformale Strahlentherapie durchgeführt, sind wesentliche Nebenwirkungen vonseiten der Leber, des Pankreas und der Nieren nicht zu erwarten. Hingegen sind unerwünschte Wirkungen im Bereich des Gastrointestinaltraktes möglich, wobei Nausea und Emesis zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen und innerhalb von 24 Stunden nach Therapie auftreten können. Radiogene Nebenwirkungen im Bereich der Weichteile manifestieren sich früh lediglich als Ödem und erst spät als Fibrose bzw. Atrophie, die zu einer Abnahme der Muskelkraft, Gelenkkontrakturen und Einschränkungen des Bewegungsumfanges sowie ausgeprägten Lymphödemen führen können. Radiogene Nebenwirkungen im Bereich des Knochens manifestieren sich als Osteoradionekrose mit oder ohne Sequesterbildung, Schmerzen und Fraktur. Im Bereich der Extremitäten ist eine Schonung von Teilen der Zirkumferenz obligatorisch, um

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der Gefahr eines Lymphstaus und damit einer schweren, funktionseinschränkenden Nebenwirkung vorzubeugen. Gelenke sollten nach Möglichkeit aus dem Hochdosisbereich (> 50 Gy) herausgehalten werden, ebenso Teile der Knochenzirkumferenz zur Vermeidung von Gelenkkontrakturen und pathologischen Frakturen. Bei Kindern ist eine asymmetrische Bestrahlung von Wachstumsfugen möglichst zu vermeiden, da ein Wachstumsstillstand mit sekundärer Knochendeformation entstehen kann, der gegebenenfalls operativ ausgeglichen werden muss. Sind diese Empfehlungen aufgrund der Lage des Zielvolumens nicht umsetzbar, sollten zur Prophylaxe und Therapie des Lymphödems und der muskuloskelettalen Funktionsdefizite frühzeitig physikalisch-therapeutische Übungsbehandlungen begonnen werden. Diese sind auch indiziert, wenn bereits relevante Funktionsdefizite bestehen. Dazu gehören Lymphdrainagen, Kompressionsstrümpfe, Hilfsmittelberatungen, Prothesentraining, Gehtraining, Umschulung der Händigkeit und vieles mehr. In schwerwiegenden Fällen können auch operative Maßnahmen indiziert sein wie ein prothetischer Gelenkersatz (41). Weichteilsarkome im Kindesalter Weichteilsarkome sind von mesenchymalen Geweben ausgehende Tumoren, an denen in Deutschland jährlich 150 – 200 Kinder erkranken. Die Behandlung der Kinder sollte grundsätzlich im Rahmen von Studien erfolgen, die ein multimodales Konzept verfolgen. In Deutschland richtet sich die Therapie nach den CWS-Protokollen, die seit 1981 die Therapieoptimierung in der Behandlung von Weichteilsarkomen zum Ziel haben. Es handelt sich um eine Kombination von Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie mit dem Ziel einer guten lokalen, lokoregionären und systemischen Kontrolle. Aktuell werden die Patienten in das CWS-2002-P-Protokoll eingeschlossen. Die Langzeitremissionsraten konnten in den letzten 20 Jahren von 20 auf 70% gesteigert werden. Die Indikationen zur Strahlentherapie sind: – Lebensalter > 10 Jahre – Zu erwartende verstümmelnde Operation, um die geforderte Radikalität zu erreichen

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– Zu erwartende Strahlensensibilität (Rhabdomyosarkome, extraossäre Ewing-Sarkome, maligne periphere neuroektodermale Tumoren (PNET), Synovialsarkome) – Keine hochstrahlensensiblen Organe im Bestrahlungsfeld Eine Kombination mit einer systemischen Chemotherapie ist erforderlich. Kontraindikation zur Strahlentherapie: – Vollständige möglich

operative

Tumorentfernung

– Hohe zu erwartende Toxizität der Strahlentherapie – Strahlenresistenter histologischer Tumortyp (zu erwarten bei Nichtansprechen auf die Chemotherapie) – Lebensalter < 1 Jahr (relative Kontraindikation bei 1 – 3 Jahren, hier sollten nur 32 Gy maximal eingestrahlt werden, trotz gegebenenfalls reduzierter Tumorkontrolle) – Hochstrahlensensible vitale Strukturen im Bestrahlungsgebiet – Drohende Strahlenspätfolgen mit gravierenden funktionellen Einbußen. Bei der Behandlung der Weichteilsarkome wird zunächst die vollständige operative Tumorentfernung (R0-Resektion) angestrebt. Ist nur eine R1-Resektion zu erwarten, sollte vor der Operation eine Chemotherapie erfolgen. Bei radio-/ chemosensiblen Tumoren besteht das Therapiekonzept in Chemotherapie, gefolgt von einer Strahlentherapie und anschließender Operation. Bei bestehenden Kontraindikationen (siehe oben), bei primär möglicher R0-Resektion sowie bei sekundärer R0-Resektion und günstiger Histologie kann auf eine Strahlentherapie verzichtet werden. Als günstige Histologie werden in diesem Zusammenhang embryonale Rhabdomyosarkome sowie undifferenzierte Sarkome, als ungünstige Histologie alveoläre Rhabdomyosarkome, extraossäre Ewing-Sarkome, PNET und Synovialsarkome angesehen (12). Patienten mit günstiger Histologie und guter oder kompletter Remission nach Chemotherapie erhalten laut Studienprotokoll 32 Gy. Patien-

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ten mit günstiger Histologie, aber geringem Ansprechen auf Chemotherapie, sowie Patienten mit R1-resezierten Tumoren und alle nicht initial R0-resezierbaren Tumoren mit ungünstiger Histologie werden mit 44,8 Gy behandelt. Das CWS-2002-Protokoll sieht vor, nach Chemotherapie und diagnostischer Re-Evaluation in der 9.– 12. Therapiewoche die Strahlenbehandlung durchzuführen. Zielvolumen ist die in der Schnittbildgebung dokumentierte Primärtumorregion mit einem Sicherheitssaum von 2–3 cm. Das Primärtumorvolumen muss ausreichend groß definiert werden, da sich auch im peritumoralen Ödem vitale Tumorzellen befinden können. Eine Erweiterung des Zielvolumens kann bei besonderen topographischen Bedingungen erforderlich sein, so sollte postoperativ das gesamte potenziell mit Tumorzellen kontaminierte Gebiet mit erfasst werden. Die Gesamtdosis von 32 Gy bzw. 45 Gy (siehe oben) kann bei Patienten, die nicht im Rahmen der CWS-Studie behandelt werden, in fünf wöchentlichen Fraktionen mit 1,8 Gy Einzeldosis verabreicht werden. Bei Studienpatienten werden 2 × 1,6 Gy täglich im Abstand von sechs Stunden fünfmal wöchentlich appliziert. Bei Hochrisikopatienten kann zu den 45 Gy gegebenenfalls eine kleinvolumige Aufsättigung bis 50 Gy erfolgen. Auswertungen der CWS-Studien ergaben ein ereignisfreies 5-Jahres-Überleben von 50 – 80% je nach histologischem Typ. Bei alleiniger Resektion sind 8 – 22% zu erwarten. Ein Fünftel der Patienten ist primär metastasiert, hier beträgt das 5-Jahres-Überleben 20 – 30%, bei älteren Kindern (> 10 Jahre) sowie bei primärem Knochenmarkbefall liegt das 5-Jahres-Überleben nur bei 5% (26). Mögliche Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind abhängig von der Tumorlokalisation, dem bestrahlten Organvolumen benachbarter Organe sowie deren Strahlensensibilität (Risikoorgane wie Leber, Niere, Lunge). Besonders zu beachten ist eine mögliche Knochenmarkdepression, die besonders bei simultaner, aber auch bei sequenzieller Radiochemotherapie selbst bei vergleichsweise kleinen Strahlenfeldern erheblich sein kann.

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Auf eine umfassende Supportivtherapie muss größter Wert gelegt werden, da die Strahlentherapie möglichst nicht unterbrochen werden sollte. Wie die Akuttoxizität ist auch die Spättoxizität der Strahlentherapie abhängig von der eingestrahlten Dosis sowie dem Volumen der mitbestrahlten Organe bzw. Organabschnitte und spezifisch für die bestrahlte Region. Diese Kurzübersicht ersetzt nicht das Nachlesen des Protokolls oder die enge Absprache mit der Studienleitung im Falle der Behandlung eines Patienten! Kooperative Weichteilsarkom-Studie CWS-2002 P: Therapieoptimierungsstudie mit Einsatz von Chemo- und Strahlentherapie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Pilotphase 1.1.2003–31.12.2004 Referenzstrahlentherapeuten in Deutschland: Prof. Schmidt, Stuttgart 0711 278-3201 PD Dr. Schuck, Münster 0251 834-7831 Prof. Herbst, Regensburg 0941 944-7601

Knochensarkome Strahlentherapie bei Osteosarkom Grundsäulen der Behandlung des Osteosarkoms sind Chirurgie und Chemotherapie, Patienten sollten möglichst in die laufenden internationalen Therapieprotokolle eingebracht werden (EURAMOS für Patienten < 40 Jahre, EUROBOSS für Patienten > 40 Jahre). In ausgewählten Einzelfällen, beispielsweise bei Irresektabilität, internistischer Inoperabilität oder inadäquater Resektion, kann die Indikation zur lokalen Strahlentherapie bestehen. Empfohlen werden postoperativ 56–62 Gy Gesamtdosis bei R1, 64–70 Gy bei R2 und möglichst ≥ 70 Gy bei primärer Strahlentherapie. Bezüglich der Bestrahlungstechnik gelten die gleichen Anforderungen wie zur Strahlentherapie der Weichteilsarkome (siehe Abschnitt „Zielvolumenüberlegungen/Bestrahlungsplanung“). Als Sicherheitssaum wird für Extremitäten-Osteosarkome 4 – 5 cm empfohlen, bei zentralem Tumorsitz 2 cm. Bei Osteosarkomen der Wirbelsäule und des Beckens mit protokollgerechter Chemotherapie,

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aber fehlender oder intraläsionaler Operation, weisen aktuelle COSS-Analysen auf ein verbessertes Überleben durch zusätzliche Strahlentherapie hin (36, 37). Strahlentherapie bei Ewing-Sarkom Die Behandlung des Ewing-Sarkoms ist in höchstem Maße interdisziplinär. Nach Zusammenschluss vorbestehender Studiengruppen aus dem deutschsprachigen Raum, Großbritannien, Frankreich und den Niederlanden wurde im Konsens das Euro-EWING-99-Protokoll aktiviert, nach dem möglichst alle Patienten mit Ewing-Sarkom behandelt werden sollten. Die Primärtherapie erstreckt sich in der Regel über 9 – 12 Monate, bestehend aus Induktions-Chemotherapie, (vorzugsweise operativer) Lokaltherapie und Konsolidierungs-Chemotherapie. Die Indikation zur Strahlentherapie wird sehr differenziert und individualisiert gesehen: als präoperative Strahlenbehandlung (54,4 Gy) bei erwarteter knapper oder intraläsionaler Resektion, als postoperative Therapie mit entsprechend gestaffeltem Dosiskonzept (44,8 – 54,8 Gy) bei marginaler oder intraläsionaler Resektion, und immer bei histologisch geringem Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie sowie als definitive Therapie bei inoperablen Tumoren (54,4–64 Gy). Bevorzugtes Fraktionierungsschema ist die Hyperfraktionierung mit 2 × 1,6 Gy/die, alternativ ist eine konventionelle Fraktionierung erlaubt und bei Einschluss von ZNS-Strukturen in die Bestrahlungsregion vorgeschrieben. Die Zielvolumendefinition richtet sich nach der initialen Tumorausdehnung mit 2 – 5 cm Sicherheitssaum, der Boost ab 44,8 Gy nach dem Tumorrest nach Induktions-Chemotherapie (EuroEWING-Protokoll Version Dec 1999, 2nd edition Nov 2001). Die Auswertung der vorangegangenen Studienprotokolle CESS 81, CESS 86 und EICESS 92 erbrachte folgende Erkenntnisse: Die lokale Kontrolle im Gesamtkollektiv von 1058 Patienten ist insgesamt exzellent mit 92,5% für operativ behandelte Patienten (mit und ohne postoperativer Radiotherapie), 94,7% nach neoadjuvanter Strahlenbehandlung und 73,7% nach

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definitiver Strahlentherapie, wobei die letzte Gruppe ein negativ selektioniertes Patientengut darstellt mit überwiegend prognostisch ungünstigeren Tumorlokalisationen. Zwischen definitiver Radiotherapie und postoperativer Radiotherapie nach R2-Resektion bestand kein Unterschied (53). Die lokale Kontrollrate nach definitiver Strahlentherapie konnte über die Jahre erheblich verbessert werden mit nur 50% in CESS 81 auf 86% in CESS 86. Im direkten Vergleich zur Operation wurden in CESS 86 unter primärer Strahlentherapie zwar mehr Lokalrezidive (14% versus 4%), aber weniger Fernmetastasen (16% versus 28%) beobachtet (14). Das ereignisfreie 10-Jahres-Überleben in CESS 86 betrug 52%. Insgesamt 77% aller Patienten erhielten eine Strahlenbehandlung, entweder als adjuvante (49%) oder alleinige (28%) Lokaltherapie (39). In der postoperativen Situation verbesserte die Strahlentherapie die lokale Kontrolle bei den oben genannten Indikationen (Non-responder, marginale oder intraläsionale Resektion) (53). Beginn der Strahlentherapie innerhalb von 60 Tagen nach Operation führte in CESS 86 und EICESS 92 zu einer besseren lokalen Kontrollrate von 98% im Vergleich zu 92% bei späterem Beginn, das ereignisfreie Überleben war jedoch mit 64% gleich (54). Auch in den anderen europäischen Studiengruppen wurden zeitgleich für primär nicht-metastasierte Patienten ereignisfreie 5-Jahres-Überlebensraten um 60% erzielt (4, 17, 33). Rezidive Die Behandlung sollte stets in enger Absprache mit der Studienzentrale erfolgen. Je nach Vorbehandlung können sämtliche therapeutischen Modalitäten einschließlich Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation infrage kommen. Die Prognose ist umso ungünstiger, je kürzer das krankheitsfreie Intervall ist. Das mediane Überleben gibt die englische Studiengruppe mit 14 Monaten an (57).

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motherapie-Arm ist eine Strahlentherapie beider Lungen mit (altersabhängig) 14 – 18 Gy vorgesehen. Bei isolierter Lungenmetastasierung vermochte die Lungenbestrahlung im Rahmen der CESS- und EICESS-Protokolle das ereignisfreie 4-Jahres-Überleben von 19 auf 40% zu verbessern (40). Ob die Strahlenbehandlung durch Hochdosis-Chemotherapie ersetzt und die Ergebnisse noch weiter verbessert werden können, ist eine der Fragestellungen des aktiven Protokolls. Bei Primärtumorsitz an der Thoraxwand ist eine Hemithoraxbestrahlung mit 15 – 20 Gy vorgesehen. Daten aus CESS 86 und EICESS 92 von 42 Patienten mit Hemithoraxbestrahlung im Vergleich zu 86 Patienten ohne Hemithoraxbestrahlung zeigten trotz negativer Patientenselektion eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens nach sieben Jahren mit 63% gegenüber 46% (55). Extrapulmonale Metastasen Sämtliche extrapulmonalen Metastasen, in der Regel Knochenmetastasen, sollen im Rahmen der kurativ intendierten Primärtherapie kleinvolumig mit ≥ 45 Gy behandelt werden. Für Hirnmetastasen wird eine Ganzhirnbestrahlung mit 15 × 2 Gy empfohlen, bei singulären Metastasen möglichst mit 20 Gy stereotaktischem Boost. Das ereignisfreie 4-Jahres-Überleben betrug bei 171 nach CESS- und EICESS-Protokollen behandelten Patienten mit primärer Metastasierung insgesamt 27%; bei isolierter Lungenmetastasierung 34%, bei ausschließlich ossärer Metastasierung 28% und bei Kombination 14% (40). Palliative Strahlentherapie Bei fortgeschrittenem Tumorleiden wird lokal eine palliative Strahlenbehandlung mit 12 × 3 Gy vorgeschlagen.

Lungenbestrahlung

Diese Kurzübersicht ersetzt nicht das Nachlesen des Protokolls oder die enge Absprache mit der Studienleitung im Falle der Behandlung eines Patienten!

Bei primärem Vorliegen von Lungenmetastasen und Randomisation in den konventionellen Che-

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Referenzstrahlentherapeuten in Deutschland: Prof. Dunst, Halle 0345 557-4319 Fr. Dr. Pape, Düsseldorf 0211 811-7992 Prof. Rübe, Münster 0251 834-7389 Prof. Willich, Münster 0251 834-7384 Strahlentherapie benigner Weichgewebstumoren Desmoidtumoren/aggressive Fibromatose Desmoidtumoren sind gutartige, langsam wachsende fibroblastische Tumoren, die ein lokal aggressives Wachstum ohne Metastasierungstendenz zeigen. Eine Prädisposition zur Ausbildung von Desmoiden besteht bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP), mit Trisomie 8 sowie nach vorausgegangenem Trauma. Als Therapie ist zunächst die Operation anzustreben, wegen der hohen Lokalrezidivraten ist eine postoperative Strahlentherapie empfehlenswert. Bei Bestrahlung mit 50 Gy ist bei R0- bzw. R1-resezierten Patienten eine Halbierung der Lokalrezidivraten möglich. Eine primäre Strahlentherapie sollte bei Inoperabilität bis zu einer Gesamtdosis von 50–60 Gy erfolgen. Hier kann eine langfristige Tumorkontrolle bei circa 80% der Patienten erreicht werden. Die Ergebnisse bei Operation mit nachfolgender Strahlentherapie sowie bei alleiniger Strahlentherapie sind insgesamt besser als nach alleiniger Operation (32). Mit einer Strahlentherapie mit > 56 Gy kann man die Lokalrezidivrate nicht weiter senken, bei zunehmender Toxizität (7). Pigmentierte villonoduläre Synovitis (PVNS) Die pigmentierte villonoduläre Synovitis (PVNS) führt an den betroffenen Gelenken zu Funktionseinbuße und Knochendestruktion. Man unterscheidet die diffuse PVNS, die die gesamte Synovia des betroffenen Gelenkes umfasst, und die lokalisierte PVNS an einem Teil der Synovia. Meist ist nur ein einzelnes Gelenk betroffen, vor allem Knie-, Hüft- und Fingergelenke, seltener Schulter-, Mittelfuß- und Sprunggelenke. Therapie der ersten Wahl ist die Operation. Bei Lokalrezidiven und bei Tumorbulk mit signifikanter Knochendestruktion kommt die Strahlentherapie zum Einsatz. Es sollte bis zu einer

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Gesamtdosis von 30 – 50 Gy bestrahlt werden. O’Sullivan berichtet über sehr gute Ergebnisse bei Applikation von 35 Gy in 15 Fraktionen. Bei 14 strahlenbehandelten Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 69 Monaten wurde nur ein Rezidiv (nach Strahlentherapie mit 30 Gy) beobachtet (35). Die in der Literatur beschriebenen Patientenkollektive sind allerdings insgesamt sehr klein. Hämangiome Die Strahlentherapie von Hämangiomen ist als Therapieoption in den letzten Jahren zunehmend in den Hintergrund getreten aufgrund des Risikos für Spätfolgen, insbesondere für durch die Strahlentherapie induzierte Malignome. Aufgrund der spontanen Rückbildungstendenz von Hämangiomen bei Kindern ist vor einer Therapie zunächst ein abwartendes Verhalten empfehlenswert. Bei Hämangiomen, die funktionell einschränkend sind, oder bei therapierefraktären Hämangiomen kann die Strahlentherapie zur Anwendung kommen. Möglich sind die Kontaktbestrahlung von Hämangiomen der Haut mit einmalig 5 – 10 Gy bzw. eine fraktionierte Strahlentherapie mit Einzeldosen von 1,6 – 2,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 25–30 Gy. So können auch bei großen, symptomatischen Hämangiomen dauerhafte komplette Remissionen in circa 30% der Fälle erreicht werden (52). Wirbelkörperhämangiome werden in 1% der Fälle klinisch apparent. Bei Schmerzen und neurologischer Symptomatik kann mit 20 – 40 Gy strahlenbehandelt werden, üblicherweise werden 36 Gy appliziert. Hier können Ansprechraten von 60–80% erreicht werden (63).

Literatur 1 Alekhteyar KM, Leung DH, Brennan MF, Harrison LB (1996) The effect of combined external beam radiotherapy and brachytherapy on local control and wound complications in patients with high-grade soft-tissue sarcomas of the extremity with positive microscopic margin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: 321–324 2 Alektiar KM, Velasco J, Zelefsky MJ, Woodruff JM, Lewis JJ, Brennan MF (2000) Adjuvant radiotherapy for margin-positive high-grade soft tissue sarco-

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Strahlentherapie

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Chemotherapie R. Issels, L. H. Lindner, L. Lutz, C. Salat, H. Sauer

Teil A Standard Systemische Chemotherapie Für den Einsatz einer systemischen Chemotherapie sind grundsätzlich folgende Therapiestrategien (Tabelle I) zu unterscheiden: Tabelle I. Systemische Chemotherapie. 1. Präoperative plus postoperative Chemotherapie (= neoadjuvante) bei kurativem multimodalen Konzept (Studien) 2. Postoperative Chemotherapie (= adjuvante) bei multimodalem Konzept mit kurativer Intention (Studien) 3. Palliative Chemotherapie bei metastasierten Sarkomen (Standard + Studien)

Therapiekonzepte mit kurativem Ansatz binden die Chemotherapie ein, um die lokale Kontrolle zu verbessern und der Entwicklung von Fernmetastasen vorzubeugen. Dies gilt bei Sarkomen im Erwachsenenalter vornehmlich für Tumoren höheren Malignitätsgrades (G2–3) sowie mit zusätzlichen Hochrisikofaktoren, z. B. Größe ≥ 5 cm, tiefe Lokalisation, extrakompartimentale Ausdehnung. Die neoadjuvante Chemotherapie verfolgt zwei Ziele: Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle durch präoperative Tumorverkleinerung bzw. eine Reduktion der Rezidivneigung durch Elimination von Intransitmetastasen und weiterhin die Verbesserung des Gesamtüberlebens durch eine initiale Therapie subklinischer Fernmetastasen.

Bei den Osteosarkomen, Ewing-Sarkomen und Weichteilsarkomen im Kindes- und Jugendalter wurden von der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) kooperative multimodale Studienkonzepte (COSS- bzw. EURAMOSS-, CESS- bzw. EURO-EWING-, CWS-Studien) zur neoadjuvanten Chemotherapie entwickelt. Generell können Erwachsene in Anlehnung an diese Studienprotokolle behandelt werden, wobei in Abhängigkeit von dem Alter Dosismodifikationen notwendig sind. Die entsprechenden Richtlinien sind den Abschnitten für Osteosarkome, Ewing-Sarkome und Weichteilsarkome zu entnehmen. Die Behandlung der Osteosarkome im Erwachsenenalter kann nach dem 2004 aktivierten EUROBOSSStudienkonzept erfolgen. Für Hochrisiko-Weichteilsarkome im Erwachsenenalter ist die Behandlung im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie (EORTC 62961/ESHO RHT 95) mit neoadjuvanter Chemotherapie primär empfehlenswert. Die adjuvante Chemotherapie ist kein Instrument, um postoperativ Radikalitätsdefizite der vorangegangenen Resektion in zuverlässiger Weise aufzufangen, sodass eine inadäquate Chirurgie gerechtfertigt wäre. Die bisher abgeschlossenen Phase-III-Studien zur adjuvanten Chemotherapie bei Extremitäten-Weichteilsarkomen bieten ein uneinheitliches Bild. Ihr Nutzen kann daher noch nicht als gesichert angesehen werden, wenngleich zum Teil statistisch signifikante Vorteile hinsichtlich des tumorfreien Intervalls und auch des Gesamtüberlebens gesehen worden sind.

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Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie wurde deshalb zuletzt im Erwachsenenalter im Rahmen einer randomisierten Studie (EORTC 62931) untersucht und die Studie nach Rekrutierung von 340 Patienten abgeschlossen. Die Ergebnisse zu dieser Studie werden 2004/2005 erwartet. Die Entscheidung zur palliativen Chemotherapie nicht resektabler oder metastasierter Knochentumoren und Weichteilsarkome ist von den individuellen Gegebenheiten bestimmt. Grundsätzlich ist in metastasierten Stadien die systemische Chemotherapie auch außerhalb von Studien indiziert und sollte nach den angegebenen Therapieschemata appliziert werden. Die Überprüfung, ob eine Kombination mit höher dosiertem Adriamycin (75 mg/m2) und Ifosfamid (10 g/m2) gegenüber der Monotherapie mit Adriamycin (75 mg/m2) zu einem palliativ besseren Therapieerfolg führt, ist Ziel der aktuellen EORTC-62012-Studie. Im Falle neu auftretender Lungenmetastasen ist in Abhängigkeit von Risikofaktoren (z. B. Anzahl, Resektabilität, krankheitsfreies Intervall) immer im Rahmen eines interdisziplinären Konsils die sofortige oder verzögerte Metastasektomie mit vorgeschalteter Chemotherapie zu erörtern. Für primär metastasierte Hochrisikopatienten (≤ 65 Jahre) mit Weichteilsarkomen, die auf eine konventionelle Chemotherapie (AI + G-CSF) objektiv gut ansprechen (CR/PR), kann im Rahmen eines Studienprotokolls eine anschließende Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erfolgen (Protokoll 93/97). Die für die einzelnen Tumorentitäten infrage kommenden Therapiestrategien unter Einbeziehung der systemischen Chemotherapie werden im Kapitel „Interdisziplinäre Therapierichtlinien und Therapiepläne“ abgehandelt. Richtlinien zur Anpassung der Zytostatikadosierung Zytostatika sollten nur von Ärzten, die die Haupt- und Nebenwirkungen dieser Substanzen genauestens kennen und die mit ihrem Umgang

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vertraut sind, verabreicht werden. Die folgenden Richtlinien zur Dosisanpassung können nur als allgemeine Empfehlungen gelten. Zytostatika und Funktion des Knochenmarks A priori gibt es keinen verlässlichen hämatologischen Messwert, der die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarks quantifizieren könnte. Deshalb ist man hier auf die Verlaufsbeobachtung angewiesen. Hierzu ist es wichtig, nach einer zytostatischen Chemotherapie zwei- bis dreimal wöchentlich die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen im peripheren Blut des Patienten zu bestimmen. Durch diese regelmäßigen Überprüfungen kann die maximale myelosuppressive Wirkung festgestellt werden. Die niedrigsten Werte für Leukozyten und Thrombozyten werden im angelsächsischen Sprachraum als „Nadir“ bezeichnet. Die Richtlinien für eine Nadirangepasste Zytostatikadosierung sind in Tabelle II angegeben. Die Nadir-angepasste Dosisreduktion gilt auch dann, wenn die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen beim Beginn des nächsten Chemotherapiezyklus wieder auf Normalwerte angestiegen sind. Werden diese Normalwerte aber nicht erreicht, tritt eine Dosisanpassung der zytostatischen Therapie in Kraft, die sich an den Blutbildwerten bei Zyklusbeginn orientiert. Die Empfehlungen hierzu enthält Tabelle III.

Tabelle II. Dosierung von Zytostatika. Minimale Zellzahl im Intervall („Nadir“)

Zytostatikadosis im nächsten Zyklus

Leukozyten/ mm2

Thrombozyten/ mm2

> 2000

> 100 000

2000–1000

100 000–50 000

keine Dosismodifikation

< 1000

< 50 000

Dosisreduktion um 20% erforderlich

Dosissteigerung um 20% möglich

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Tabelle III. Dosisanpassung der zytostatischen Therapie. Leukozyten/ mm2 (vor Beginn)

Thrombozyten/ mm2 (vor Beginn)

Dosierung (% der Solldosis)

> 4000

> 100 000

100%

4000–3000

100 000–70 000

75%

3000–2000

70 000–50 000

50%

< 2000

< 50 000

keine Therapie +

* besser: Intervallverlängerung bis mindestens 75% Dosis möglich + Knochenmarkregeneration abwarten bzw. weitere Diagnostik (KM-Punktion)

Verwendung von Granulozytenkolonien stimulierenden Faktoren (G-CSF) Zur Verkürzung der Dauer der zytostatikainduzierten Granulozytopenie bzw. zur primären Vermeidung einer stark ausgeprägten Granulozytopenie stehen knochenmarkstimulierende Faktoren zur Verfügung, die heute rekombinant (d. h. gentechnologisch) hergestellt werden. Granulozytenkolonien stimulierender Faktor = rh-G-CSF Präparate: G-CSF = Neupogen®, Granocyte® oder Pegfilgrastim = Neulasta® Diese Substanzen erhöhen nicht nur die Zahl der Granulozyten im peripheren Blut, sie steigern zusätzlich die Funktion der reifen Granulozyten wie Chemotaxis, Phagozytose und Abtötung von Bakterien. Durch ihren Einsatz kann insgesamt eine Risikominderung der zytostatischen Chemotherapie erreicht werden. Weniger febrile Komplikationen oder schwere Infektionen, kürzere Hospitalisationsdauer, geringerer Verbrauch von Antibiotika. Folgende bei der zytostatischen Chemotherapie von Knochentumoren und Weichteilsarkomen verwendete Zytostatika haben einen mäßig bis stark ausgeprägten knochenmarkdepressiven Effekt: Adriamycin (= Doxorubicin), Cyclophosphamid, Cisplatin, Epirubicin, Etoposid, Ifosfamid, Dacarbacin (= DTIC), Methotrexat.

Obwohl fast nach jeder zytostatischen Chemotherapie mit einer mehr oder weniger ausgeprägten Leukozytendepression gerechnet werden muss, erscheint es dennoch nicht sinnvoll, auch nach jeder Zytostatikaapplikation einen knochenmarkstimulierenden Faktor zu verabreichen. Die Dynamik der Granulozytenzahl und nicht ein isolierter Wert gibt Aufschluss über das Risiko, eine Infektion zu erleiden. Das Infektionsrisiko ist umso größer, je rascher der Granulozytenabfall eintritt, je niedriger die Granulozytenwerte sind und je länger die Granulozytopenie anhält. Hieraus können die nachfolgenden Anhaltspunkte für den Einsatz von knochenmarkstimulierenden Faktoren abgeleitet werden. Unter den in Tabelle IV gegebenen Voraussetzungen werden die knochenmarkstimulierenden Faktoren verabreicht, bis die Granulozytenzahl im peripheren Blut dauerhaft über 1000/µl angestiegen ist und für mindestens 48 Stunden Fieberfreiheit besteht. Bei verlängerter Gabe der Stimulationsfaktoren kann es zu einer stark überschießenden Produktion von Granulozyten kommen. Bei einem zu frühen Absetzen kommt es gelegentlich zu einem erneuten Abfall der Granulozytenzahlen. Die Stimulationsfaktoren dürfen frühestens 24 Stunden nach Ende der zytostatischen Chemotherapie gegeben werden. Die Dosierungen betragen z. B. für rh-G-CSF 5 µg/kg Körpergewicht täglich einmal s.c. Für Pegfilgrastim (6 mg s.c.) ist eine einmalige Applikation erforderlich. Für die Praxis der systemischen Chemotherapie bei Sarkomerkrankungen kann folgendes Vorgehen empfohlen werden:

Tabelle IV. Anhaltspunkt für den Einsatz von rh-G-CSF bzw. Pegfilgrastim bei zytostatikabedingter Leukozytopenie. Frühe Granulozytopenie Starke Granulozytopenie (≤ 500/µl) Lange Granulozytopenie (≤ 1000/µl) Granulozytopenie und Fieber (≤ 1000/µl, > 38,5 °C)

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Bei der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Chemotherapie mit kurativer Intention sollte beim ersten Zyklus unter Beachtung der Organfunktionen (v. a. Niere, Leber) die volle empfohlene Dosis verabreicht werden. Bei Patienten, die im Rahmen eines Studienprotokolls behandelt werden, gelten grundsätzlich die im Protokoll festgelegten Richtlinien für die Gabe von Wachstumsfaktoren. Ansonsten ist im Anschluss an den ersten Chemotherapiezyklus die Gabe knochenmarkstimulierender Faktoren dann indiziert, wenn die in Tabelle IV genannten Kriterien zutreffen. Wenn ein Patient bekanntermaßen auf den ersten Chemotherapiezyklus mit einer ausgeprägten Granulozytopenie reagiert hat, sollten im Anschluss an den zweiten und die weiter folgenden Chemotherapiezyklen die Stimulationsfaktoren frühestens ab dem zweiten Tag nach Abschluss der Chemotherapie prophylaktisch gegeben werden. Das Ziel ist es hier, die Chemotherapie möglichst in voller Dosierung und zeitgerecht abzuschließen. Unter Beachtung ökonomischer Grundsätze kann mit dem Beginn von Stimulationsfaktoren bis zum sechsten Tag nach dem Ende der zytostatischen Chemotherapie abgewartet werden. Bei der palliativen zytostatischen Chemotherapie sollte unterschieden werden, ob eine remissionsinduzierende Behandlung durchgeführt wird. Wenn durch eine befristete hoch dosierte zytostatische Chemotherapie die Remissionsinduktion angestrebt wird, sollte so verfahren werden wie oben für die neoadjuvante Situation beschrieben. Im palliativen Therapieansatz sollte eher eine Dosisreduktion durchgeführt werden, sodass die Gabe von knochenmarkstimulierenden Faktoren für nachfolgende Therapiezyklen nicht erforderlich wird. Eine über die routinemäßig empfohlenen Dosierungen hinaus gehende zytostatische Chemotherapie mit anschließender regelmäßiger Verwendung von knochenmarkstimulierenden Faktoren („rescue“) zum Schutz vor stark ausgeprägten Granulozytopenien muss wissenschaftlichen Studien vorbehalten bleiben, da die therapeutische Überlegenheit eines solchen Vorgehens bisher nicht gesichert werden konnte. Ebenfalls in klinischen Therapiestudien bei bestimmten Formen der Knochentumoren (Ewing-

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Sarkom) und Weichteil-Sarkomen (Hochrisikogruppen) finden die knochenmarkstimulierenden Faktoren Verwendung zur Vermehrung kolonienbildender hämatologischer Stammzellen im peripheren Blut, die anschließend in Zellseparationsverfahren angereichert und gesammelt werden können. Diese können nach sehr hoch dosierten Zytostatikaapplikationen (= myeloablative Therapie) zur raschen Regeneration der Knochenmarkfunktion an die Patienten zurückgegeben werden (= autologe Stammzell-Transplantation).

Teil B: Verfahren zur Therapieoptimierung Isolierte Extremitätenperfusion („isolated limb perfusion“ = ILP) Die isolierte arterielle Perfusion sarkomtragender Extremitäten mit antiproliferativ und biologisch wirksamen Substanzen bietet die Möglichkeit, hohe Dosen an den Tumor zu bringen, ohne eine entsprechende systemische Wirkung bzw. Nebenwirkung zu erzeugen. Derselben hohen Konzentration ist neben dem Tumor jedoch auch die gesamte übrige Extremität ausgesetzt. Es handelt sich um eine Behandlungsstrategie, die präoperativ zur Tumorverkleinerung und Extremitäten erhaltenden Resektion oder postoperativ zur Vermeidung lokoregionärer Rezidive eingesetzt werden kann. Über die umfangreichsten Erfahrungen verfügt die Arbeitsgruppe um Eggermont an dem Daniel-denHoed-Cancer-Center in Rotterdam/Holland. Bei der ILP werden hohe Dosen von Tumornekrosefaktor (TNFα), Melphalan (= Alkeran) und γInterferon (IFN-γ) eingesetzt, wobei durch den komplett isolierten Extremitätenkreislauf mit Oxygenierung (Herz-Lungen-Maschine) eine zehnfache Dosisapplikation von TNFα im Vergleich zu der systemisch maximal tolerierten Dosis (MTD) gegeben werden kann (1). Klinische und pathohistologische Remissionen wurden bei 20 von 45 (44%) Patienten mit primären Sarkomen oder Rezidivtumoren beobachtet. Eine Extremitäten erhaltende Operation war in den meisten Fällen möglich (Amputationen = 16%). In einer nachfolgenden Studie des Netherland Cancer Center mit alleiniger Gabe von TNFα und Melphalan bei 49 Patienten war die Rate an

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kompletten (8%) und partiellen (55%) Remissionen überzeugend, sodass auf die Gabe von IFN-γ heute verzichtet wird (2). In Bezug auf den Wirkungsmechanismus von TNFα im Rahmen der ILP weisen die Ergebnisse darauf hin, dass neben direkten Schäden im tumorversorgenden Gefäßsystem auch der Induktion von Apoptose im Endothel eine wichtige Rolle zukommt.

den Nachweis erbracht, dass die Temperaturerhöhung einen direkten zytotoxischen Effekt auf das Tumorgewebe dosisabhängig nachweisen lässt. Darüber hinaus wird die Effektivität der Zytostatika durch die Temperaturerhöhung im Tumor gesteigert. In den letzten Jahren konnte zusätzlich der experimentelle Nachweis erbracht werden, dass Hitze-Schock-Proteine (HSP) aus Tumorzellen zu einer spezifischen Immunogenitätssteigerung führen können.

Regionale hypertherme Perfusion

Für lokal fortgeschrittene Sarkome der Extremitäten und des Beckens (Stadium IIA–IIIB) liegen im Rahmen der präoperativen Behandlungskonzepte für RHT und Bestrahlung Daten der Duke University, USA, über das histopathologische Downsizing vor. Insgesamt wurden 45 Patienten präoperativ in einer Fraktionierung von 5 × 1,8 Gy/Woche bis zu einer Gesamtdosis von 50,4 Gy bestrahlt. Die Hälfte der Patienten wurde zweimal wöchentlich im Anschluss an die Bestrahlung hyperthermiert, die andere Hälfte einmal wöchentlich. Bezogen auf das histopathologische Downsizing nach dem Regressionsschema von Suit ergab sich in der Patientengruppe, die zweimal wöchentlich hyperthermiert wurde, ein signifikant höheres Ansprechen (79%) als in der Gruppe, die einmal wöchentlich hyperthermiert wurde (38%). Die klinische Ansprechrate (CR + PR) war in beiden Gruppen mit circa 30% weitgehend gleich (6).

Schlag et al. (1993) behandelten 18 ausgewählte Hochrisikopatienten mit isolierter hyperthermer Extremitätenperfusion (Melphalan + Cisplatin + Adriamycin, Gewebetemperatur: 39 °C). Sieben Patienten entwickelten später ein Lokalrezidiv. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 30 Monaten lebten noch 94% der Patienten. Rossi et al. (1994) berichten über eine „Hypertherme antiblastische Perfusion“ (HAP) bei Patienten mit Extremitätensarkomen. Eine intraarterielle Adriamycin-Gabe zusammen mit einer einstündigen Erwärmung der perfundierten Region auf 40,5 – 42,6 °C ergab bei 16 Patienten eine mehr als 50%ige Nekrose des Tumors und bei 20 Patienten war eine extremitätenerhaltende Operation möglich. Insgesamt zielen die Strategien einer isolierten Extremitätenperfusion bei lokal fortgeschrittenen, nicht-resektablen Weichteilsarkomen in erster Linie auf eine bestmögliche lokale Kontrolle, gefolgt von Extremitäten erhaltender Resektion, um eine ansonsten unmittelbar notwendige Amputation zu vermeiden. Das Konzept beinhaltet keine systemisch wirksame Chemotherapie zur Prävention bzw. Therapie von Fernmetastasen, deren Inzidenz die Gesamtprognose der Patienten beeinflusst. Regionale Tiefenhyperthermie (RHT) (Modellvorhaben nach § 26 Abs. 1 BPflV) Mit modernen Ringapplikatoren kann eine Tumorregion (Abdomen, Becken, Stamm, Extremitäten) durch externe Anwendung von elektromagnetischen Feldern gezielt in dem Bereich von 40 – 44 °C überwärmt werden (z. B. BSD 2000-System) (5). Präklinische Ergebnisse haben

In Kombination mit präoperativer systemischer Chemotherapie (EIA = Etoposid + Ifosfamid + Adriamycin) konnten in Phase-II-Studien bei Erwachsenen und Kindern (RHT-91, RHT-95) ermutigende Ergebnisse erzielt werden (8, 9). Bei primär inoperablen Patienten mit Hochrisiko-Weichteilsarkomen (Becken, Stamm, proximale Extremität) konnte nach Thermochemotherapie eine Resektionsmöglichkeit bei 70% der Patienten erreicht werden. Bei 62% der Patienten konnte Tumorfreiheit erreicht werden. Von den 59 Patienten, die im Rahmen der RHT91-Studie behandelt wurden, leben nach einer medianen Beobachtungszeit von 80 Monaten noch 49% (8). Patienten mit initialem Ansprechen (CR/pCR, PR) auf die präoperative Kombinationstherapie zeigen ein deutlich verbessertes 5-Jahres-Überleben (75%) gegenüber der Gesamtgruppe der Patienten (10). Diese relativ günstigen Überlebenschancen gelten insbeson-

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dere auch für sonst schwer angehbare primäre, retroperitoneale Sarkome und in der Rezidivsituation. Um den Stellenwert der regionalen Tiefenhyperthermie im Gesamtkonzept der Behandlung von Weichteilsarkomen zu definieren, wird eine kooperative Phase-III-Studie (EORTC 62961/ ESHO RHT-95) durchgeführt, in der identische Therapiekonzepte jedoch mit und ohne regionale Tiefenhyperthermie verglichen werden. Die zweite Interimsanalyse mit > 240 randomisierten Patienten wird im Juni 2004 erfolgen.

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Literatur 1 Eggermont AM, Schraffordt Koops H, Klausner JM et al (1997) Isolation limb perfusion with tumor necrosis factor alpha and chemotherapy for advanced extremity soft tissue sarcomas. Semin Oncol 24: 547–555 2 Noorda EM, Vrouenraets BC, Nieweg OE et al (2003) Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor-a and melphalan for patients with unresectable soft tissue sarcoma of the extremities. Cancer 98: 483–490 3 Schlag PM, Kettelhack C (1993) Soft tissue sarcoma: isolated hyperthermic extremity perfusion. Technique and indications. Chirurg 64: 455–460 4 Rossi CR, Vecchiato A, Foletto M et al (1994) Phase II study on neoadjuvant hyperthermic-antiblas-

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tic perfusion with doxorubicin in patients with intermediate or high grade limb sarcomas. Cancer 73: 2140–2146 Wust P, Hildebrandt B, Sreenivasa G et al (2002) Hyperthermia in combined treatment of cancer. Lancet (Oncol) 3: 487–497 Leopold KA, Harrelson J, Prosnitz L et al (1989) Preoperative hyperthermia and radiation for soft tissue sarcomas: advantage of two vs one hyperthermia treatments per week. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16: 107–115 Issels RD, Prenninger SW, Nagele A et al (1990) Ifosfamide plus etoposide combined with regional hyperthermia in patients with locally advanced sarcomas: a phase II study. J Clin Oncol 8: 1818–1829 Issels RD, Abdel-Rahman S, Wendtner C et al (2001) Neoadjuvant chemotherapy combined with regional hyperthermia (RHT) for locally advanced primary or recurrent high-risk adult soft-tissue sarcomas (STS) of adults: long-term results of a phase II study. Eur J Cancer 37: 1599–1608 Romanowski R, Schott C, Issels R et al (1993) Regional hyperthermia with systemic chemotherapy in children and adolescents: feasibility and clinical follow-up of 34 intensively pretreated patients with prognostically unfavorable tumor diseases. Klin Padiatr 205: 249–256 Wendtner CM, Abdel-Rahman S, Krych M et al (2002) Response to neoadjuvant chemotherapy combined with regional hyperthermia predicts long-term survival for adult patients with retroperitoneal and visceral high-risk soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 20: 3156–3164

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Interdisziplinäre Therapierichtlinien und Therapiepläne R. Issels

Das Bemühen um eine optimale Behandlungsstrategie für maligne Knochentumoren und Weichteilsarkome stellt für die interdisziplinäre Zusammenarbeit der verschiedenen Fachbereiche eine Herausforderung dar. Ähnlich wie bei anderen soliden Tumoren hat die Therapie zwei Zielpunkte: die optimale Tumorkontrolle und die rechtzeitige Prävention einer Fernmetastasierung. Aufgrund der relativen Seltenheit und der Heterogenität von Sarkomen liegt das Hauptproblem bei der Therapie in der leider oft unzureichenden Erfahrung im Umgang mit diesen Tumoren. Häufig ist für den therapeutischen Erfolg bei diesen Erkrankungen entscheidend, dass bereits zum Zeitpunkt der Erstpräsentation eines Patienten mit dem Verdacht auf ein Sarkom die weitere Planung der diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen interdisziplinär festgelegt werden. Hierzu ist der unmittelbare Kontakt des behandelnden Arztes zu einem klinischen Zentrum notwendig, in dem eine ausreichende Erfahrung in der Behandlung von Knochentumoren und Weichteilsarkomen besteht. In dem folgenden Abschnitt werden die therapeutischen Richtlinien für Standardverfahren und Studienprotokolle gemeinsam abgehandelt. Dies erscheint notwendig, da in den meisten Fällen ein Patient mit einem malignen Knochentumor oder Weichteilsarkom auch im Rahmen eines Studienprotokolls behandelt werden kann. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit bei der Befundkonstellation unter Berücksichtigung von Risikofaktoren ist heute entscheidend, da nur auf diese Weise sichergestellt wird, dass der ak-

tuelle Wissensstand aller beteiligten Disziplinen in vollem Umfang Eingang in die Planung der Individualtherapie findet. Klinische Fortschritte bei der Behandlung dieser Tumorentitäten können nur im Rahmen von kontrollierten Studien erzielt werden. Hier erhalten Patienten mit definierten Risikofaktoren aufgrund zum Teil unbefriedigender Behandlungsergebnisse nach dem Zufallsprinzip eine zur Standardtherapie ergänzende Komponente und werden einheitlich nach einem definierten Therapieplan behandelt (so genannte Therapieoptimierungsprotokoll = TOP). Andererseits darf in keinem Fall das wissenschaftliche Interesse an neuartigen Fragestellungen zur Leitschnur der Patientenaufklärung werden. Daher muss der Patient über das Standardvorgehen und die zu erwartenden Risiken sowie Therapieergebnisse informiert werden, bevor die Möglichkeiten einer Teilnahme am Studienprotokoll diskutiert wird (informed consent). In der Verfassung der interdisziplinären Therapierichtlinien und der Angabe von Therapieplänen wurde darauf Wert gelegt, dem klinisch tätigen Kollegen praktische Entscheidungshilfen für die Therapiefestsetzung in die Hand zu geben. Es war ein Anliegen, die notwendigen Voraussetzungen für eine mögliche Aufnahme des Patienten in eine kontrollierte Therapiestudie als Option bei den einzelnen Krankheitsbildern zu erläutern und mit diesem Wissen die Kontaktaufnahme zu dem Therapiezentrum zu erleichtern.

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Osteosarkom M. Nathrath, M. Schlemmer, S. Burdach

Definition, Epidemiologie, Inzidenz, Altersverteilung, Genetik Das konventionelle Osteosarkom ist ein primär intramedullär wachsender hoch maligner Tumor und durch die Produktion von Osteoid charakterisiert. Er ist der häufigste maligne Tumor des Skelettsystems mit einer geschätzten Inzidenz von etwa sechs Erkrankungen/1 Million Einwohner/Jahr. Die Erkrankung hat einen Häufigkeitsgipfel im zweiten Lebensjahrzehnt, etwa 60% aller Osteosarkomerkrankungen treten bei Patienten < 25 Jahre auf. Das Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten beträgt 3 : 2. Unter den kindlichen Tumoren haben die Osteosarkome einen Anteil von etwa 2,4%, dies entspricht in Deutschland einer Häufigkeit von etwa 150 Neuerkrankungen pro Jahr. Ungefähr 30% der Osteosarkome treten bei über 40-jährigen Patienten auf. Gelegentlich liegt eine Prädisposition wie eine Paget-Erkrankung, ein LiFraumeni-Syndrom (= Keimbahnmutation des Tumorsuppressorgens p53) oder eine vorangegangene Bestrahlung vor. Eine pathognomonische genetische Veränderung, wie sie für den Ewing-Tumor typisch ist, fehlt beim Osteosarkom, das vielmehr eine Vielzahl struktureller und nummerischer chromosomaler Aberrationen aufweist. Die Bedeutung von Genen, die als Regulatoren im Zellzyklus wichtig sind – wie RB1 und p53 –, ist bereits belegt, andere für die Tumorentstehung wichtige Tumorsuppressor-Genloki wurden über Allelverlustkartierungen identifiziert. Nicht alle relevanten Gene konnten bisher charakterisiert werden (4, 5).

Lokalisation, Metastasierung Am häufigsten sind die langen Röhrenknochen betroffen, bevorzugt der distale Femur und die proximale Tibia, die zusammen mit etwa 60% beteiligt sind, sowie der proximale Humerus. Hierbei sind üblicherweise die Metaphysen (> 90%) und seltener die Diaphysen (< 9%) betroffen, eine primäre Beteiligung der Epiphysen tritt nur in Ausnahmefällen auf. In 15 – 20% der Fälle (bei Kindern und Jugendlichen < 10%) sind die flachen Knochen des Achsenskeletts (Becken, Wirbelsäule) beteiligt. Osteosarkome des Gesichtsschädels sind mit 7% relativ selten, treten in höherem Alter auf und haben einen weniger aggressiven Verlauf als die Extremitätentumoren. Etwa 15 – 20% der Patienten weisen initial bereits eine manifeste Metastasierung auf, meist in die Lunge, seltener in das Skelettsystem, aber auch bei den Patienten ohne sichtbare Metastasen muss man in etwa 80% von einer bereits erfolgten Mikrometastasierung ausgehen.

Klinische Präsentation Symptome entwickeln sich über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis Monaten. Schmerzen sind neben einer lokalen Schwellung das führende, wenngleich unspezifische und meist zunächst verharmloste Symptom und werden häufig als tief und bohrend beschrieben. 5 – 10% der Patienten präsentieren sich mit einer pathologischen Fraktur.


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Osteosarkom

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Diagnostik

Prognose

Die Diagnose wird durch die Biopsie gestellt. Nicht pathognomonisch, aber hinweisend ist die radiologische Diagnostik. Meist zeigt sich übersichtsradiologisch eine Mischung aus osteolytischen und osteoblastischen Läsionen, zusammen mit einer Destruktion der Kortikalis und einer Tumorausdehnung in das Weichgewebe. Verkalkungen im Weichgewebe und periostale Rektionen mit Abhebung des Periosts („CodmanDreieck“) sind typische radiologische Befunde. Die exakte Bestimmung der Tumorausdehnung vor allem im Hinblick auf die Beziehung zu Gefäßnervenstraßen durch eine standardisierte MRT-Untersuchung ist von entscheidender Bedeutung für die spätere Operationsplanung. Wichtig ist die Darstellung des gesamten tumortragenden Knochens mit beiden angrenzenden Gelenken zum Ausschluss so genannter Skip-Läsionen. Die weitere Staging-Diagnostik umfasst eine Computertomographie der Lunge zum Ausschluss von Lungenmetastasen und eine Tm99Skelettszintigraphie (besser: 3-Phasen-Skelettszintigraphie, um das Ansprechen bei einer Verlaufskontrolle „zur Halbzeit“ der präoperativen Chemotherapie und unmittelbar vor OP beurteilen zu können) zum Ausschluss anderer Manifestationen am Skelett.

Die primäre Metastasierung hat neben der Tumorgröße und dem Ansprechen auf die Chemotherapie den wichtigsten Einfluss auf die Prognose der Erkrankung.

Spezifische Tumormarker fehlen, bestimmte Serummarker (alkalische Phosphatase und LDH) können erhöht nachweisbar sein. Verschiedene Blutuntersuchungen (wie Blutbild, Elektrolyte, LDH, Kreatinin-Clearance und Virustiter) sowie technische Untersuchungen (EKG, Herzecho, Tonaudiogramm und Lungenfunktion) gehören zum prätherapeutischen Basisprogramm. Alle Untersuchungen sollten unbedingt in einem dafür spezialisierten Zentrum erfolgen, um die Zeitspanne zum Beginn der Chemotherapie so kurz wie möglich zu halten. Nach der Diagnosesicherung durch die Biopsie erfolgt eine präoperative („neoadjuvante“) Chemotherapie, die sowohl einer Verbesserung der systemischen Tumorkontrolle wie auch der lokalen Kontrolle – Tumorverkleinerung und damit bessere Abgrenzbarkeit zum umgebenden Gewebe – dient.

Trotz großer Fortschritte in der Therapie – die 5Jahres-Überlebensrate liegt mit multimodalen Therapieschemata bei 60–70% – ist die Prognose für primär metastasierte oder rezidivierte Tumorerkrankungen schlecht und liegt deutlich unter 50%, wobei primäre Lungenmetastasen im Vergleich zu Metastasen an anderen Organen eine bessere Prognose haben (40% versus < 20% rezidivfreies 5-Jahres-Überleben) (2). Bei Patienten mit lokalisiertem Osteosarkom ist das histologische Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie, das vom Pathologen anhand des Operationspräparates beurteilt wird, als der wichtigste einzelne Prognosefaktor anerkannt (2, 3) und wird zusammen mit der initialen Tumorgröße für die postoperative Chemotherapiestratifizierung verwendet. Im deutschsprachigen Raum wird das histologische Ansprechen auf Chemotherapie vom Pathologen am Operationspräparat mittels einer 6-Grad-Skala nach Salzer-Kuntschik klassifiziert (7). Bei „Respondern“ weist das Tumorgewebe einen Anteil nekrotischer Tumorzellen zu über 90% auf, bei „Non-Respondern“ weist der Tumor > 10% vitale Tumorzellen auf. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Tumors auf Chemotherapie und von der Radikalität der Operation liegt die Lokalrezidivrate zwischen 1,1 und 13,5% (2, 6). Es sollte daher das anhand des klinischen Verlaufs und der Bildgebung verifizierte Therapieansprechen in die Operationsplanung mit einbezogen werden.

Interdisziplinäre Diagnose und Behandlungsschritte Die Therapiestrategie des Osteosarkoms ist in Abbildung 1 gezeigt. Die Kombination aus systemischer Therapie (Chemotherapie) und lokaler Therapie sind die entscheidenden Säulen für die Behandlungsstrategie des Osteosarkoms: Alleinige radikale Operation führt nur in 10 – 15%


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der Fälle zu einer Langzeitheilung aufgrund der frühzeitig erfolgten Mikrometastasierung. Bei Osteosarkomen, die zwar chemotherapiert, aber nach onkologischen Gesichtspunkten nicht radikal operiert werden – insbesondere bei schlechtem Ansprechen des Tumors auf die präoperative Chemotherapie – verschlechtern sich die Heilungschancen aufgrund des erhöhten Risikos eines Lokalrezidivs deutlich.

der Prozentsatz Extremitäten erhaltender Operationen liegt bei inzwischen über 80%.

Therapie

Die präoperative, neoadjuvante Chemotherapie beinhaltet die Therapieelemente Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin, das in der COSS 96 präoperativ verwendete Ifosfamid ist nicht mehr vorgesehen (siehe Therapieübersicht Abbildung 2). Nur in Ausnahmefällen (bei Tumorwachstum unter Therapie, lebensbedrohlichen Nebenwirkungen der Therapie) muss gegebenenfalls – nach Rücksprache mit der Studienleitung – von diesem Vorgehen abgewichen und die Operation vorgezogen werden. Die sich an die erste Phase der Therapie anschließende Operation muss unter onkologisch-radikalen Gesichtspunkten

Die Therapie des Osteosarkoms erfolgt multidisziplinär und bezieht so die systemischen und lokalen Manifestationen des Osteosarkoms ein. Chemotherapie und Chirurgie erfolgen im Rahmen der Osteosarkomstudie, die bisher vor allem im deutschsprachigen Raum (Deutschland, Österreich, Schweiz) durchgeführt wurde (COSS = Cooperative Osteosarkom Studie). Mit diesem Therapieansatz wurde bei nicht-metastasierten Osteosarkomen ein krankheitsfreies Langzeitüberleben in etwa 60 – 70% der Fälle erreicht,

Die Nachfolgestudie EURAMOS, die ab 2004 Gültigkeit hat, ist eine Kooperationsstudie verschiedener internationaler Studien in Amerika, Skandinavien und Großbritannien. Studienzentrale in Deutschland ist Münster (Studienleiter PD Dr. St. Bielack, E-Mail: [email protected]).

Bildgebung (lokal und systemisch)

Biopsie

Neoadjuvante Chemotherapie

Lokaltherapie (radikale, möglichst Extremitäten erhaltende Operation, gegebenenfalls Operation der Lungenmetastasen in Woche 14–19)

Histologische Evaluation des Therapieansprechens

Adjuvante Chemotherapie (Intensität in Abhängigkeit vom Therapieansprechen)

Abbildung 1. Schematischer Überblick über das therapeutische Vorgehen bei Osteosarkom.


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Osteosarkom

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MAP 3 2

A = Doxorubicin 75 mg/m /course P = Cisplatin 120 mg/m2/course M = Methotrexate 12 mg/m2/course E = Etoposide 500 mg/m2/course I = Ifosfamide 14 mg/m2/course i = Ifosfamide 9 mg/m2/course Ifn = Interferon-a 0.5-1.0 mg/kg/weekly

1

cycle A P

2 A M M P

M M

week 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

S U R G E R Y 11

R A N D O M I S E

G O O D R E S P O N S E

A P

4 A M M P

5 M M A

6 M M A

M M

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

MAPifn 3 A P

4 A M M P

5 M M A

6 M M A

M M ifn ...... ifn

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

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Evaluation of histological response

MAP 3

P O O R R E S P O N S E

R A N D O M I S E

A P

4 A M M P

5 M M A

6 M M A

M M

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

MAPIE 3 A P

4 I M E

5 A M i

6 I M E

7 A M P

8 I M E

9 A M i

M M

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Abbildung 2. EURAMOS-Therapieübersicht.

Patienten mit primärer Operation: adjuvante Chemotherapie

Gutes und intermediäres Ansprechen (< 50 % vitale Tumorzellen) Patienten ohne primäre Operation: Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie

Sehr schlechtes Ansprechen (> 50 % vitale Tumorzellen)

M = MTX 8 g/m2 4h i.v. + leukovorin rescue A = Doxorubicin 60 mg/m2/24h i.v. DI P = Cisplatin 100 mg/m2/72h i.v. DI I = Ifosfamid 2x3 g/m2/je 1h i.v. KI

Abbildung 3. Therapieübersicht EURO-B.O.S.S. / COSS.


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durchgeführt werden, es ist eine weite bzw. radikale Resektion anzustreben. Hierbei muss das klinische und durch die Bildgebung verifizierte Therapieansprechen in die Entscheidung einer „limb-salvage procedure“ mit einbezogen werden (siehe auch Kapitel zur Endoprothetik). Postoperativ wird die Therapie in Abhängigkeit des histologisch verifizierten Tumoransprechens stratifiziert. In der Gruppe mit gutem Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie kommen erneut die Medikamente Doxorubicin, Cisplatin und Methotrexat (MAP) zum Einsatz. Als neuer Therapieansatz ist in der Standardrisikogruppe eine Randomisierung in die ErhaltungsChemotherapie mit Interferon vorgesehen. Für die Patienten mit einem schlechten Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie konnte bisher keine überlegene Therapie gefunden werden. In der neuen Studie ist eine randomisierte Prüfung der konventionellen Chemotherapie (MAP) gegen die zusätzliche Gabe von Ifosfamid und Etoposid vorgesehen (Abbildung 2). Neu ist ab 2004 ein eigenes Therapieprotokoll für ältere Patienten (> 40 Jahre), das EUROB.O.S.S., das auch für „ähnliche“ Knochensarkome (MFH, Leiomyosarkom, dedifferenziertes Chondrosarkom, Angiosarkom, Fibrosarkom) offen ist. Die Therapie umfasst analog zum COSS-Protokoll die Medikamente Methotrexat, Doxorubicin, Cisplatin und Ifosfamid. Für die postoperative Stratifizierung ist wiederum das Therapieansprechen von Bedeutung, hier werden aber ≥ 50% bzw. < 50% vitale Tumorzellen als Entscheidungsgrundlage für die folgende Chemotherapie genommen (Abbildung 3). Die Behandlung eines Osteosarkoms im Rahmen eines derartigen Therapieprotokolls sollte ausschließlich in dafür spezialisierten Zentren erfolgen.

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durchzuführen und der individuellen Situation des Patienten anzupassen.

Rezidivtherapie Die meisten Rezidive treten in den ersten beiden Jahren auf, Spätrezidive nach fünf Jahren sind selten. Vom Rezidiv sind in erster Linie die Lungen, seltener das Skelettsystem oder andere Lokalisationen betroffen. Patienten mit einem frühem Rezidiv (≤ 18 Monate nach Diagnosestellung) weisen eine schlechtere Prognose auf (5-Jahres-Überleben von 11%) als Patienten mit einem späten Rezidiv (5-Jahres-Überleben von 34%), Patienten mit solitären Metastasen haben eine bessere Prognose als Patienten mit multiplen Metastasen (38% versus 15% 5-Jahres-Überleben) (1). Von entscheidender Bedeutung für eine kurative Chance ist die radikale Operation sämtlicher Rezidivherde, nur eine vollständige Tumorentfernung führt zu einem Langzeitüberleben. Bei fehlender Operabilität sollte eine Strahlentherapie erwogen werden. Der Stellenwert der Chemotherapie beim Rezidiv ist limitiert. Die derzeitigen Empfehlungen der COSSStudie befürworten Carboplatin/VP16, im EURAMOS-Protokoll wird Ifosfamid/Etoposid den Patienten empfohlen, die diese Kombination bisher nicht erhalten haben. Acknowledgement: Wir danken der EURAMOS und der EURO-B.O.S.S.-Studiengruppe und insbesondere Herrn PD Dr. S. Bielack für die Möglichkeit, die uns freundlicherweise zur Verfügung gestellten Therapieübersichten der noch nicht offiziell publizierten Therapieprotokolle hier abzudrucken.

Literatur Kontrolluntersuchungen Nach Abschluss der Chemotherapie sollte nach drei Monaten eine Kontrolle lokal und bezüglich einer Fernmetastasierung mittels MR und CT durchgeführt werden. Die Kontrollen (vor allem bezüglich eines lokalen Rezidivs und einer pulmonalen Metastasierung) sind im ersten und zweiten Jahr vierteljährlich, danach halbjährlich

1 Bielack SS, Kempf-Bielack B, Branscheid D et al (2003) Relapsed osteosarcoma: An analysis of 576 Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) patients. Proc Am Soc Clin Oncol 22: 822 2 Bielack SS, Kempf-Bielack B, Delling G et al (2002) Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 20(3): 776–790


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Osteosarkom

3 Davis AM, Bell RS, Goodwin PJ (1994) Prognostic factors in osteosarcoma: a critical review. J Clin Oncol 12(2): 423–431 4 Nathrath MH, Kuosaite V, Rosemann M et al (2002) Two novel tumor suppressor gene loci on chromosome 6q and 15q in human osteosarcoma identified through comparative study of allelic imbalances in mouse and man. Oncogene 21(38): 5975–5980 5 Nellissery MJ, Padalecki SS, Brkanac Z et al (1998) Evidence for a novel osteosarcoma tumor-suppres-

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Chondrosarkom H. Sauer, R. Issels

Allgemeine Informationen Chondrosarkome treten am häufigsten zwischen dem 4. und 6. Lebensjahrzehnt auf. Sie machen circa 10% aller malignen Knochentumoren aus. Bevorzugte Lokalisation (circa 70%) ist das Becken. Bei niedrigem Malignitätsgrad (z. B. Grad 1) können Chondrosarkome lange lokal und knochendestruierend wachsen. Es sind primäre von sekundären Chondrosarkomen zu unterscheiden. Sekundäre Chondrosarkome entwickeln sich aus benignen Chondromen oder Exostosen, die bevorzugt stammnah im Erwachsenenalter entarten können. In 6–10% der Fälle kommen Mischtumoren mit anderen mesenchymalen Komponenten vor (z. B. MFH, Rhabdo-, Fibro-, undifferenziertes Sarkom oder Osteosarkom). Eine Progression oder ein Rezidiv kann das Bild eines weniger differenzierten Tumors zeigen, in dem der Anteil an fibrosarkomähnlichen Strukturen zunimmt (= Dedifferenzierung niedrigmaligner Chondrosarkome). Nicht verwechselt werden darf das Chondrosarkom mit einem chondroplastischen Osteosarkom. Wenn in einem Sarkom Tumorosteoid nachgewiesen wird, handelt es sich um einen osteogenen Prozess, und es müssen die für das Osteosarkom geltenden Therapieprotokolle eingehalten werden. Wichtig ist es, die Sonderform des mesenchymalen Chondrosarkoms zu erkennen. Diese Tumoren kommen im Skelettsystem, aber auch extraossär vor und enthalten kleinzellige, anaplastische sowie spindelzellige Elemente. Sie zeigen damit einerseits ähnliche Strukturen wie das

Ewing-Sarkom und andererseits mesenchymale Elemente. Sie sind chemo- und strahlentherapiesensibel. Es wird dasselbe Vorgehen empfohlen, das für die Ewing- oder Weichteilsarkome in den GPO- bzw. Erwachsenen-Studienprotokollen beschrieben wird. Die 5- bzw. 10-JahresÜberlebensraten liegen bei 55 bzw. 27%. Interdisziplinäre Behandlungsrichtlinien Das Chondrosarkom stellt eine besondere Herausforderung für die operative Behandlung maligner Knochentumoren dar, da es bisher kein adäquates Chemotherapieschema gibt und für die Strahlentherapie nur begrenzt positive Erfahrungen mit hochenergetischer Radiatio vorliegen. Die Prognose des Chondrosarkoms wird bestimmt durch eine optimale weite bzw. radikale Resektionstechnik, den Grad der Malignität sowie die Lokalisation des Tumors. Nach Operationen kommt es häufig zu Rezidiven, sodass primär bei G1-/G2-Tumoren auch große Eingriffe gerechtfertigt erscheinen, um die Region möglichst definitiv tumorfrei zu machen und damit ein Lokalrezidiv zu verhindern. Abbildung 1 fasst die Therapiestrategie bei Chondrosarkomen zusammen. Bei der besonderen Lokalisation im Bereich des Gesichts- bzw. Hirnschädels handelt es sich meist um besser differenzierte niedrigmaligne Tumoren mit einem hohen Anteil an myxoiden Strukturen. Da ausgedehnte Operationen in dieser Region zu erheblichen Verstümmelungen führen und eine hoch dosierte konventionelle Bestrahlung wenig erfolgreich und sehr nebenwirkungsreich ist (Schädigung von Gehirn und Hirn-

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Chondrosarkom

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Biopsie/Histologie

DD: chondroplastisches Osteosarkom

Behandlung wie Osteosarkom

Chondrosarkom (Grad 1–2)

DD: mesenchymales Chondrosarkom (Grad 3)

onkologisch radikale Operation des Primärtumors, eines Rezidivs und gegebenenfalls auch von Fernmetastasen bei Dedifferenzierung (Grad 3) oder Metastasierung mit rascher Progression: erst zytostatische Chemotherapie wie bei Weichteilsarkomen ± Bestrahlung, ± Operation

Behandlung wie hochmaligne Weichteilsarkome

Abbildung 1. Interdisziplinärer Therapieplan bei Chondrosarkomen.

nerven), ist eine Protonenbestrahlung empfohlen worden. Bei der Biopsie des Chondrosarkoms ist besonders sorgfältig zu beachten, dass es zu keiner Kontamination der Umgebung kommt, da hierdurch unmittelbar eine lokale Dissemination des Tumors eintreten kann. Bei niedrigem Malignitätsgrad sind entsprechend dem Vorgehen beim Osteosarkom Extremitäten erhaltende Operationsverfahren angezeigt. Hier ist das Chondrosarkom mit einer typischen kalzifizierten Pseudokapsel umgeben, die unter keinen Umständen eröffnet werden darf. Ein intraläsionales Prozedere wird für das Chondrosarkom auch bei niedrigem Malignitätsgrad abgelehnt. Für das hochmaligne Chondrosarkom (histologischer Malignitätsgrad G2–G3), insbesondere bei weiter Ausdehnung in die umgebenden Weichteile, ist außerhalb von Therapiestudien eine Amputation notwendig. Dabei sind weite Resektionsgrenzen einzuhalten und eine marginale Technik zu vermeiden. Bei adäquater Resektion kann mit einer Heilung von 40–60% gerechnet werden, wenn nicht bereits Metastasen bestehen. Besondere Probleme bietet die chirurgische Behandlung des Chondrosarkoms bei Lokalisation im Bereich der Wirbelsäule.

Das entdifferenzierte Chondrosarkom, in 60% der Fälle in langen Röhrenknochen und in 40% der Fälle im Achsenskelett lokalisiert, kann wegen seiner hochmalignen Infiltrationstendenz und Metastasierung in nur weniger als 40% radikal entfernt werden. Demzufolge ist eine Überlebenszeit von nur 15 Monaten in 80% der Fälle das Ergebnis. Chemotherapiepläne Im Rahmen der bei den Weichteilsarkomen aufgeführten Therapieprotokolle (EORTC 62961/ ESHO RHT-95, EORTC 62931) mit neoadjuvantem bzw. adjuvantem Therapieansatz kann in Einzelfällen (bei lokal fortgeschrittenen Chondrosarkomen) eine prä- und postoperative Behandlung in Anlehnung an diese Studienprotokolle erfolgen (Beobachtungspatient!). Für hochmaligne metastasierte Chondrosarkome bietet sich bei jüngeren Patienten (< 45 Jahre) eine Kombinations-Chemotherapie nach folgendem Schema an: Adriamycin Cisplatin Ifosfamid Mesna

25 mg/m² 40 mg/m² 2,5 g/m² 2,5 g/m²

die 1, 2, 3 die 1, 2, 3 die 1, 2, 3 die 1, 2, 3

G-CSF 24 Stunden nach Ende der Ifosfamidgabe (= Tag 4)

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Ewing-Tumor M. Schlemmer, M. Nathrath, S. Burdach

Der Ewing-Tumor gehört zu einer Gruppe hochmaligner kleinrundzelliger Tumoren, die primär ossär, aber auch außerhalb des Knochens auftreten können. Das „Ewing-Sarkom“ gehört mit dem malignen peripheren neuroektodermalen Tumor (MPNT oder PNET) zur Familie der Ewing-Tumoren, die durch ews/ets-Translokationen charakterisiert sind (5). Ewing-Tumoren treten überhäufig im Alter zwischen 3 und 30 Jahren auf. Die histologische Zuordnung zu einem Ausgangsgewebe ist schwierig, was einen weitgehenden Mangel an Differenzierungsmarkern erklärt. Klassischerweise wird zur Diagnostik im HE-Schnitt der Nachweis von Glukogen mittels PAS-Reaktion sowie der immunhistochemische Nachweis des MIC-II-Gens führen. Differenzialdiagnostisch müssen mittels Immunhistochemie Neuroblastome, primäre ossäre Lymphome und Rhabdomyosarkome abgegrenzt werden. Zytogenetisch kann bei 80% aller histologisch klassifizierten Ewing-Tumoren eine Veränderung am Chromosom 22 gefunden werden (22q12). Der Nachweis einer t(11;22) (q24;q12) oder einer t(21;22) (q22;q12) ist pathognomonisch für die Diagnose der Ewing-Tumoren.

Klinik Erstsymptom bei Extremitätenbefall ist häufig eine lokale Schwellung oder Schmerzen. Bei Ausgang von Becken oder Brustkorb wachsen die Tumoren oft lange unerkannt. Die häufigste Lokalisation ist das Becken, gefolgt von Femur, Rippen, Tibia, Fibula, Humerus, Skapula und Schädel.

Diagnostik Bei klinischem Verdacht ist nach der klinischen Untersuchung das Röntgenbild der betroffenen Region in zwei Ebenen der erste diagnostische Schritt. Hier zeigt sich oft eine fleckförmige, mottenfraßartige Knochendestruktion. Zusätzlich können sich als Ausdruck einer stark proliferierenden Knochenneubildung zwiebelschalenartige Lamellen abzeichnen. Da im Nativröntgen die tatsächliche Ausbildung des Primärtumors oft unterschätzt wird, ist eine computertomographische oder kernspintomographische Untersuchung unbedingt anzuschließen. Während in der Computertomographie Knochenläsionen besser abgrenzbar sind, ist die Kernspintomographie aussagefähiger bezüglich der Ausdehnung in die Weichteile, der Lage zu Gefäßnervenstraßen sowie bezüglich der intramedullären Ausbildung. Unabdingbar ist eine Abbildung des gesamten tumortragenden Knochens, wenn möglich mit MR, um so genannte Skip-Läsionen zu detektieren. Des Weiteren muss eine Computertomographie des Thorax und Abdomens sowie eine Skelettszintigraphie durchgeführt werden. Circa 20 – 25% aller Patienten haben zum Zeitpunkt der Erstdiagnose detektierbare Fernmetastasen. Dies sind in mehr als 50% der detektierbaren Metastasen Lungenmetastasen, gefolgt von ossären Metastasen. Unumgänglich ist zusätzlich die Untersuchung des Knochenmarks mittels Aspiration und Biopsat an mindestens zwei dem Tumor nicht benachbarten Stellen. Lichtmikroskopische Untersuchungen und RT-PCR können auch bei radiologisch unauffälliger Knochenstruktur Mikrometastasen im Knochenmark detektieren. Zusätzlich sollten Blutbild, Elektroly-


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Prof. Dr. H. Jürgens, Universität Münster, Tel.: 0251 8347742, E-Mail: [email protected].

te. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit lokaler, nicht metastasierter Erkrankung, die eine Standardchemotherapie mit Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid und Actinomycin D erhielten, im Vergleich zu Patienten, die diese Kombination alternierend mit Cyclophosphamid und Etoposid erhielten, ein besseres OverallSurvival zeigten (6). Eine Steigerung der Dosisintensität zeigte in randomisierter Studie einen signifikanten Unterschied bezüglich Krankheitsfreiheit, Rezidivfreiheit und Überleben für die hoch dosiert behandelten Patienten (4). Eine myeloablative Chemotherapie einschließlich hyperfraktionierter Ganzkörperbestrahlung, gefolgt von autologer oder allogener Stammzelltransplantation (nach einer Induktions-Chemotherapie und Lokaltherapie) war bei Kindern in der Hochrisikogruppe der primär metastasierten Patienten mit einer hohen therapiebezogenen Mortalität vergesellschaftet (1), der Verzicht auf die Ganzkörperbestrahlung wies eine verringerte Toxizität und ein verbessertes 5-Jahres-Überleben auf (30% mit Hochdosistherapie versus < 20% ohne Hochdosistherapie) (2).

Hier werden Hilfestellungen angeboten, die die Sicherheit des Patienten erhöhen und Zentren, die mit der Behandlung von Ewing-Sarkomen erfahren sind, genannt. Zum Zeitpunkt der Diagnose werden die Patienten dann registriert. Patienten, die später als 45 Tage nach definitiver Biopsie registriert werden, können nicht in die Studie aufgenommen werden.

In dem aktuellen Protokoll (EURO-E.W.I.N.G. 99) besteht die neoadjuvante Chemotherapie aus Vincristin 1,5 mg/m2 Tag 1, Ifosfamid 3 g/m2 Tag 1, 2 und 3, Doxorubicin 20 mg/m2 Tag 1, 2 und 3 und Etoposid 150 mg/m2 Tag 1, 2 und 3 (VIDE). Es werden drei Risikogruppen unterschieden, basierend auf den Daten aus den Vorgängerprotokollen (CESS 81, CESS 86, EICESS 92):

Therapie

– Patienten mit einem Tumorvolumen < 200 ml und einem guten histologischen Ansprechen in dem Operationspräparat nach neoadjuvanter Chemotherapie (R1-Gruppe)

te, LDH, Kreatinin-Clearance, Virustiter, EKG, Herzecho und Lungenfunktion prätherapeutisch durchgeführt werden. Die Diagnose ist bei Nachweis eines Rearrangements des Chromosoms 22 und einer CD99-Positivität (MIC-2) zu stellen. Bei bildgebender Verdachtsdiagnose muss unbedingt eine bioptische Sicherung durchgeführt werden, die so gewählt werden soll, dass bei einer späteren Resektion der Biopsiekanal mitentfernt werden kann und ausreichend Material für die oben genannten Analysen (Histologie, Immunhistochemie, Molekulargenetik) gewonnen wird. Dies sollte unbedingt an einem Zentrum veranlasst werden, das mit der Behandlung von Knochentumoren und Weichteilsarkomen erfahren ist. In der Regel ist es sinnvoll, schon zu diesem Zeitpunkt, also bei Verdacht auf Vorliegen eines Ewing-Sarkoms, Kontakt mit der Studienzentrale der EURO-E.W.I.N.G-Studie aufzunehmen:

Das Ewing-Sarkom ist eine systemische Erkrankung und bedarf daher einer multimodalen, systemischen Therapie. Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Chemotherapie, Resektion und Strahlentherapie einer alleinigen Resektion überlegen ist (7). Eine amerikanische Intergroup-Studie zeigte, dass eine Viererkombination mit Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid und Doxorubicin der Dreierkombination ohne Doxorubicin bezüglich lokaler Tumorkontrolle und krankheitsfreiem Überleben überlegen ist (8). In der Rezidivsituation profitierten Patienten durch die Gabe von Ifosfamid und Etoposid, was zu einer Einbindung dieser Substanzen in die Erstlinientherapie führ-

– Patienten mit einem Tumorvolumen > 200 ml, einem schlechten Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie und Patienten mit Lungenmetastasen (R2-Gruppe) – Patienten mit Knochenmetastasen oder Knochenmarkmetastasen oder Metastasen außerhalb der Lunge (R3-Gruppe). In Abhängigkeit von der Risikogruppe werden die Patienten postoperativ randomisiert, eine Chemotherapie nach dem VAI-Schema, dem VAC-Schema oder mit Busulfan-Melphalan zu erhalten (siehe Abbildung 1).


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Randomisierungsgruppen: OP, good path. Response (GR) < 200 ml + RAD < 200 ml + RAD/OP, GR

OP, poor path. Response (PR) < 200 ml + RAD/OP, PR > 200 ml + RAD/-OP Lungenmetastasen

Knochenmetastasen Knochenmarkmetastasen Multisystem-Metastasen

Abbildung 1. EURO-E.W.I.N.G. 99.

Es sei nochmals betont, dass die Therapie des Ewing-Tumors in einem Zentrum durchgeführt werden sollte, das mit der Therapie dieser Erkrankung Erfahrung hat, um die größtmögliche Sicherheit für den Patienten zu gewährleisten.

Kontrolluntersuchungen Nach Abschluss der Chemotherapie sollte nach drei Monaten eine Kontrolle lokal und bezüglich einer Fernmetastasierung mittels MR und CT durchgeführt werden. Die Kontrollen sind im ersten Jahr vierteljährlich, im zweiten Jahr halbjährlich durchzuführen und der individuellen Situation des Patienten anzupassen. In den ersten beiden Jahren treten zwei Drittel aller Rezidive auf, Spätrezidive sind selten. Nach fünf Jahren nimmt die Rezidivhäufigkeit weiter ab.

Rezidivtherapie Etwa 30 – 40% der Patienten mit einem EwingTumor erleiden ein Rezidiv. Patienten mit einem frühem Rezidiv (≤ 2 Jahre nach Diagnosestellung) weisen eine deutlich schlechtere Prognose auf (5-Jahres-Überleben: 5%) als Patienten mit einem späten Rezidiv (5-Jahres-Überleben: 35%) (9), haben aber mit einer sehr intensiven Therapie, die neben einer systemischen Therapie (einschließlich Hochdosistherapie) die lokale Sanierung der betroffenen Herde mittels Operation und/oder Bestrahlung beinhaltet, eine kurative Chance (3). Randomisierte Studien hierzu gibt es nicht. Eine Kontaktaufnahme mit PD Dr. Paulussen, Uni Münster, und Prof. Dr. Burdach/ Dr. Nathrath, TU München wird empfohlen.


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Ewing-Tumor

Literatur 1 Burdach S, van Kaick B, Laws HJ et al (2000) Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup study EICESS. Stem-Cell Transplant Programs at Dusseldorf University Medical Center, Germany and St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria. Ann Oncol 11(11): 1451–1462 2 Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, Haase R, van Kaik B, Metzner B, Wawer A, Finke R, Gobel U, Haerting J, Pape H, Gadner H, Dunst J, Jürgens H (2003) High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing’s tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21(16): 3072–3078 3 Burdach S (2004) Treatment of advanced Ewing tumors by combined radiochemotherapy and engineered cellular transplants. Pediatr Transplant 8(5): 67–82 4 Burgert EO Jr, Nesbit ME, Garnsey LA et al (1990) Multimodal therapy for the management of nonpelvic, localized Ewing’s sarcoma of bone: intergroup study IESS-II. J Clin Oncol 8(9): 1514–1524

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5 Delattre O, Zucman J, Melot T et al (1994) The Ewing family of tumors – a subgroup of smallround-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 331: 294–299 6 Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ et al (2003) Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 348(8): 694–701 7 Jürgens H, Exner U, Gadner H et al (1988) Multidisciplinary treatment of primary Ewing’s sarcoma of bone.A 6-year experience of a European Cooperative Trial. Cancer 61(1): 23–32 8 Nesbit ME Jr, Gehan EA, Burgert EO Jr et al (1990) Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewing’s sarcoma of bone: a long-term follow-up of the First Intergroup Study. J Clin Oncol 8(10): 1664–1674 9 Rodriguez-Galindo C, Billups CA, Kun LE, Rao BN, Pratt CB, Merchant TE, Santana VM, Pappo AS (2002) Survival after recurrence of Ewing tumors: The St Jude Children’s Research Hospital experience, 1979–1999. Cancer 94(2): 561–569

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Weichteilsarkome R. Issels, L. H. Lindner, T. Licht, B. Röper, M. Nathrath, H. Sauer

Der Begriff Weichteilsarkome umfasst alle malignen nicht-epithelialen, extraskelettalen Tumoren mit Ausnahme von Tumoren des retikuloendothelialen Systems, der Glia und des Stützgewebes der Eingeweide und spezifischer Organe. Das neuroektodermale Gewebe des peripheren und autonomen Nervensystems ist dabei mit eingeschlossen. Heute gebräuchlich ist auch der Begriff „Weichgewebstumoren“ entsprechend dem englischen Soft-tissue sarcomas (STS).

delt, wobei nach einer präoperativen Chemotherapie und lokalen Maßnahmen (Operation, Strahlentherapie) eine risikoadaptierte adjuvante Chemotherapie erfolgt (Gesamtdauer der CWS-Behandlung: 35–56 Wochen). Die Biologie dieser Tumoren im Kindesalter unterscheidet sich wesentlich von den histogenetisch vergleichbaren Tumoren im Erwachsenenalter, da mit zunehmendem Alter (> 18 – 30 Jahre) die Behandlungsergebnisse deutlich schlechter werden. Das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose ist daher (z. B. für das Rhabdomyosarkom) ein unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben.

Nicht mit den eigentlichen Sarkomen verwechselt werden dürfen die „Lymphosarkome“, die den hochmalignen Lymphomen zugerechnet werden, und die „granulozytären Sarkome“, die ein tumoröses Wachstum einer (meist myeloischen) akuten Leukämie darstellen (Chlorome).

In der WHO-Klassifikation werden insgesamt 172 Weichgewebstumoren, darunter 93 benigne, 61 maligne und 18 intermediäre Formen unterschieden. Die Häufigkeitsverteilung der wichtigsten Subtypen ist in Tabelle 1 zusammengefasst.

Maligne Weichgewebstumoren haben eine Inzidenz von zwei bis vier Neuerkrankungen/100 000 Einwohner und Jahr; d. h. es ist mit circa 2500 – 3000 pro Jahr an den Tumorzentren innerhalb der BRD zu rechnen. Etwa 40% entstehen an der unteren Extremität, 30% am Körperstamm und jeweils 15% an der oberen Extremität und im Kopf-Hals-NackenBereich. Bestimmte Tumoren bevorzugen das Kindes- und Jugendlichenalter. So machen embryonale und alveoläre Rhabdomyosarkome sowie Synovialsarkome über 70% der Sarkome bei Kindern aus.

Typisch für die Sarkome ist ihr zunächst lokal verdrängendes Wachstum, wodurch das umgebende Gewebe zu einer Art Pseudokapsel mit reaktiven Gewebeveränderungen komprimiert und umgestaltet wird. Diese scheinbare Abkapselung kann dazu führen, dass diese Tumoren als gut abgegrenzt und ohne Malignitätsverdacht eingestuft werden. Die Pseudokapsel ist jedoch immer tumorinfiltriert und der Tumor wächst mikroskopisch über diese Pseudokapsel hinaus. Dabei bevorzugt das Tumorwachstum vorbestehende Faszien und Gefäß-Nerven-Strukturen als Leitschiene und weist oft auch ein diskontinuierliches Wachstum (Skip-Läsionen) auf.

Diese speziellen Tumorentitäten im Kindesalter werden im Rahmen der Cooperativen-Weichteil-Sarkom-(CWS)-Studien multimodal behan-

Entsprechend finden sich je nach Ausmaß einer Resektion mehr oder weniger häufig Lokalrezidive. Eine hämatogene Metastasierung ist ab-

Allgemeine Informationen

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Tabelle 1. Häufigkeitsverteilung von Weichteilsarkomen auf die verschiedenen Subtypen (12, 25). Weichteilsarkomtyp

TRM/TZM (%)

NCDB (%)

Leiomyosarkome

21,7

17,6a

Fibrosarkome + maligne fibröse Histiozytome

19,6

26,4

Kombinierte Sarkome

17,2

–

Liposarkome

9,8

16,8

Neurogene Sarkome

8,2

8,3

Mesotheliome, maligne

7,8

–

Rhabdomyosarkome

5,8

–

Hämangiosarkome

5,4

3,8

Synovialsarkome

4,5

–

Andere Sarkome

–

27,1

Summe

100,0

100,0

Zusätzliche Sarkome ohne nähere Angabe

24,1

14,1

a

Leiomyosarkome + Rhabdomyosarkome TRM/TZM Tumorregister München des Tumorzentrums München NCDB National Cancer Data Base der USA

hängig von Tumortyp sowie vom Grading. In 70% der Fälle stellt die Lunge den primären Metastasierungsort dar. Bei abdominalen und retroperitonealen Primärtumoren finden sich häufiger auch Lebermetastasen. Lymphogene Metastasen treten selten, am ehesten beim Synovial- oder Rhabdomyosarkom auf. Das histologische Grading stellt für die Prognosebeurteilung neben der Größe und Ausdehnung des Tumors den wichtigsten Faktor dar und beeinflusst daher auch entscheidend die Therapie. Die Problematik der Graduierung liegt in der Festlegung und Unterscheidung zwischen Malignitäts- und Differenzierungsgrad, welche voneinander unabhängig sind. Liegen in einem Tumor unterschiedlich differenzierte Areale vor, so wird zur Definition der ungünstigste Tumorbezirk herangezogen. Als Merkmale des Gradings nach UICC gelten Zellpolymorphie, Mitoserate, Nekroseanteil und Zellreichtum unter Berücksichtigung der histologischen Klassifikation und Tumorlokalisation. Von Coindre konnte die Reproduzierbarkeit und Bedeutung des letztgenannten Scores belegt

und somit eine Basis für die Vergleichbarkeit von Patienten innerhalb von Therapiestudien geschaffen werden. Primärsymptom stellt eine Schwellung dar, welche meist vom Patienten selbst entdeckt wird und nur bei etwa 20–30% durch Verdrängung zu lokalen oder fortgeleiteten Schmerzen führt. Bei circa 20% stehen schon zum Zeitpunkt der Primärdiagnose allgemeine Tumorzeichen (Gewichtsabnahme, Leistungsknick, Anämie, Leberund Lungenmetastasen) im Vordergrund. Dies betrifft vor allem zentrale Tumoren im Retroperitoneum oder Abdomen. Die Anamnesedauer beträgt im Schnitt ein Jahr. Bei klinischem Verdacht auf Malignität aufgrund des Palpationsbefundes (Konsistenz, Abgrenzbarkeit, Verschieblichkeit, Tumorwachstum, Größe) sollte immer primär der Lokalbefund genauer abgeklärt werden. Dabei bringt schon die Ultraschalluntersuchung Information über die Tumorausdehnung und -struktur. Als Methode der Wahl gelten aber CT und MRT. Die Arteriographie lässt durch Gefäßummauerungen, Kalibersprünge und pathologische Gefäße sehr häu-

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fig eine Dignitätsbeurteilung zu. Die Positronenemissiontomographie (PET) mit F18-Fluordeoxyglukose (FDG) erlaubt die Darstellung von malignem Gewebe gegenüber Normalgewebe und ist insbesondere in der diagnostischen Abklärung von Metastasen von Bedeutung. Den oben genannten Verfahren (CT, MRT, Angiographie) kommt heute eine überragende Bedeutung bei der Planung der operativen Strategie zu. Die detaillierte Darstellung der benachbarten oder mitbetroffenen Faszienebenen und neurovaskulären Strukturen in transversaler, sagittaler und koronarer Ebene erlauben die Festlegung der Resektionsgrenzen und helfen häufig, das Resektionsausmaß bei gesunden, nicht betroffenen Präparationsebenen zu reduzieren. Neben der lokalen Tumorausdehnung sollten Fernmetastasen durch Röntgenthorax, bei unauffälligem Befund durch Thorax-CT, Sonographie oder Abdomen-CT und Skelettszintigraphie ausgeschlossen werden. Die regionären Lymphknotenstationen werden klinisch beurteilt. Eine weiter gehende Evaluation ist gezielt mit Sonographie oder PET-Diagnostik möglich. Differenzialdiagnostisch bereiten die so genannten semimalignen Veränderungen wie die aggressive Fibromatose (Desmoidtumoren) öfters Schwierigkeiten. Diese wachsen zwar lokal destruierend und aggressiv, weshalb eine Resektion weit im Gesunden erfolgen sollte, sie metastasieren jedoch äußerst selten (multifokale Ausdehnung). Die Abgrenzung zum niedrigmalignen Fibrosarkom bereitet jedoch Schwierigkeiten. Auch reaktive Veränderungen wie die ossifizierende Myositis oder noduläre Fasziitis bieten mikroskopisch ein malignitätsverdächtiges Bild und können nur unter Berücksichtigung klinischer Angaben sicher eingestuft werden. Die 5-Jahres-Überlebensraten von Patienten mit Weichteilsarkomen liegen bei niedrigmalignen (G1-)Tumoren bei 75%, bei mittelgradig differenzierten (G2)-Tumoren bei 56% und bei hochmalignen (G3-)Tumoren bei 26%. Das Schicksal der Patienten wird durch Lokalrezidive und vor allem durch das Auftreten von Fernmetastasen (70 – 80% in die Lunge) be-

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Tabelle 2. T1/T2-Einteilung der Extremitätensarkome nach Enneking. T1: Tumor innerhalb eines Kompartimentes – subkutan und die tiefe Faszie nicht infiltrierend – keine Knocheninfiltration – keine Muskelfaszieninfiltration T2: Extrakompartimentaler Tumor, der die Grenzen eines anatomisch definierten Raumes überschreitet prinzipiell: Mittelfuß- und Fersenregion, Handwurzel Kniekehle, Ellbeuge Leistenregion, Schenkeldreieck, Axilla periklavikulär, paraspinal Kopf und Nacken

stimmt. Die Prognose hängt außer von der Histologie entscheidend von der Tumorlokalisation, der Tumorausdehnung und dem Malignitätsgrad ab. Aufbauend auf diesen Faktoren wurden verschiedene Stadieneinteilungen geschaffen. Die Stadiengruppierung für Weichteilsarkome nach UICC 2002 ist im Abschnitt 3 wiedergegeben, wobei die Tumorgröße (≥ 5 cm oder < 5 cm) und der Malignitätsgrad entscheidend sind. Von vielen chirurgischen Zentren wird für die Therapieplanung bei Extremitäten- und Stammsarkomen noch die Enneking-Einteilung (Tabelle 2) aufgeführt. Diese spiegelt bei der T-Klassifikation die operativen Möglichkeiten besser wider als eine reine Größenangabe ohne Rücksicht auf die Lokalisation; sie dient somit mehr der chirurgischen Entscheidungsfindung bei der Therapieplanung im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte.

Interdisziplinäre Behandlungsrichtlinien Die Behandlung wird vom Tumorstadium bzw. den Prognosefaktoren diktiert. Das prätherapeutische Staging erlaubt die Beantwortung der Frage, ob ein kurativer Ansatz oder nur palliative Intention zur Behandlung besteht. Auch die Ausdehnung des Primärtumors kann eine Inoperabilität im Sinne eines nicht

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adäquaten chirurgischen Vorgehens bedingen. In jedem Fall ist zu überlegen, mit welchem Therapiekonzept dem Patienten am ehesten eine Heilungschance oder Gewinn an Lebensqualität ermöglicht werden kann. Auch bei Metastasierung können daher größere Eingriffe zur Beherrschung des Primärtumors indiziert sein und dem Patienten das Leiden lindern helfen. Unter kurativer Intention sind nachfolgende Strategien zu diskutieren, in deren Mittelpunkt jeweils eine vollständige Tumorexstirpation (R0Resektion) mit möglichst geringer Funktionseinschränkung eingebettet ist. Zuerst erfolgt eine adäquate Biopsie zur histologischen Diagnosesicherung. Präoperativ wird im Rahmen der Projektgruppe bei Hochrisikopatienten mit Primär- (S1-Gruppe) oder Rezidivtumor (S2-Gruppe) mit Hochri-

sikofaktoren (HR = Grad 2–3 + Tumor ≥ 5 cm + tiefe Lage + extrakompartimentale Ausdehnung) sowie bei voroperierten HR-Patienten (S3-Gruppe) mit postoperativem, residualem Tumorrest (R1 = mikroskopisch oder R2 = makroskopisch) eine Behandlung mit neoadjuvanter Chemotherapie ± regionaler Hyperthermie (RHT) im Rahmen der Phase-III-Studie (EORTC 62961/EHSO RHT-95) durchgeführt (21). Alle für die Studie qualifizierten Patienten sollten über die Möglichkeit dieser Behandlung aufgeklärt werden (Stand Mai 2004: n = 240 randomisierte Patienten). Einige Zentren führen im Rahmen von Studien die präoperative Radiochemotherapie analog dem Protokoll der RTOG in den USA (Radiation Therapy Oncology Group) durch. Hier erhalten die Patienten präoperativ drei Zyklen nach einem modifizierten MAID-Schema

Lokoregional begrenzte Erkrankung (Hochrisiko)

Präoperative neoadjuvante Chemotherapie (EORTC 62961/ESHO RHT 95) (Phase-III-Studie)

Präoperative sequenzielle Radiochemotherapie (Studien)

Onkologisch radikale Resektion weite Resektion im Gesunden (R0) möglichst extremitäten- bzw. funktionserhaltend

Postoperative Strahlentherapie immer nach marginaler (R1-) oder teilweise auch nach weiter R0-Resektion (nicht erforderlich nach Amputation)

Adjuvante Chemotherapie bei Hochrisikopatienten (Studien)

Abbildung 1. Therapiemöglichkeiten bei Weichteilsarkomen (Primärtumor/Rezidiv).

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(= Mesna + Adriamycin + Ifosfamid + DTIC), wobei intermittierend nach dem ersten und zweiten Zyklus MAID jeweils ein Strahlentherapieblock mit 22 Gy verabfolgt wird (präoperative Gesamtdosis = 44 Gy). Nach der chirurgischen Resektion wird die Strahlentherapie im Falle einer R1-Resektion noch mit einer Boostdosis von 16 Gy ergänzt, die Bestrahlung mit 16 Gy aufgesättigt, gefolgt von drei weiteren Zyklen Chemotherapie nach dem MAID-Schema (4). Für Extremitäten-Weichteilsarkome wird von einigen chirurgischen Zentren bei primär nicht resektabler Tumorausdehnung eine isolierte Extremitätenperfusion mit TNF (Tumor-NekroseFaktor) und Melphalan angeboten. Die thermisch geregelte Perfusion erfolgt entweder normotherm (Temperatur 39 °C) oder hypertherm (Temperatur ≥ 41,5 °C) (20). Das Standardvorgehen außerhalb eines Studienprotokolls bzw. bei Niedrigrisiko (z. B. Tumor ≤ 5 cm, GI) ist die sofortige onkologisch-radikale Operation mit weiter Resektion (en bloc) im Gesunden bzw. Kompartiment- oder Muskelgruppenresektion, die nach Möglichkeit extremitäten- bzw. funktionserhaltend durchgeführt werden sollte. Ist eine adäquate chirurgische Resektion (R0-Resektion) aufgrund der Tumorausdehnung nicht primär zu ermöglichen, so sollten in einem interdisziplinären Konsil die weiteren Therapiemaßnahmen diskutiert werden. Während für eine neoadjuvante alleinige Strahlentherapie bereits Erfahrungen an größeren Patientenkollektiven vorliegen (41), muss die neoadjuvante kombinierte Radiochemotherapie als experimentell angesehen werden. Ziel ist jeweils ein Downsizing, um eine anschließende adäquate Resektion zu ermöglichen. Postoperativ richtet sich die Weiterbehandlung nach dem Operationsergebnis und dem Malignitätsgrad: Bei Exzision weit im Gesunden ist auch bei R0Resektion meist eine postoperative Strahlentherapie indiziert. Ein günstiger Effekt der Strahlenbehandlung im Hinblick auf die lokale Tumorkontrolle ist für T2-Tumoren, G2 – 3 und/oder Sicherheitsränder < 1 cm belegt. Bei marginaler Resektion oder nach primärer Exzision ohne Malignitätsverdacht ist zunächst die Möglichkeit einer Nachresektion, bei R2-Resek-

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tion auch eine Amputation in Abhängigkeit einer adäquaten Ersttherapie zu erwägen. Ist eine marginale Tumorresektion bereits präoperativ absehbar wegen enger Lagebeziehung des Tumors zu Nerven, Gefäßen und Knochenstrukturen, ist auch der Ansatz einer intraoperativen Strahlentherapie in Betracht zu ziehen. Letztlich kann heute bei Extremitätensarkomen durch eine enge Abstimmung zwischen Operateur und Strahlentherapeut ein Extremitätenerhalt in > 90% der Fälle erreicht werden ohne Beeinträchtigung der Überlebensrate. Bei endgültiger R1-Resektion ist die postoperative Strahlentherapie in jedem Fall indiziert. Bei Hochrisikopatienten (Grad 2 – 3) mit adäquater Resektion wurde zusätzlich zur Strahlentherapie (Standard) der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie im Rahmen einer Phase-III-Studie überprüft (EORTC 62931). Die Studie ist mit 340 randomisierten Patienten mittlerweile abgeschlossen und die Ergebnisse werden 2004/2005 erwartet. In Einzelfällen kann insbesondere bei Extremitätensarkomen eine Behandlung analog den EORTC-Protokollen 62931 bzw. 62961 (S3-Gruppe) mit systemischer Chemotherapie und Bestrahlung erfolgen. Beim Rezidivtumor ist immer von einem T2-Tumor nach ENNEKING auszugehen, d. h. eine alleinige operative Therapie kommt mit Ausnahme einer radikalen Resektion (z. B. Amputation) nicht infrage. Bei Vorliegen der oben genannten Hochrisikofaktoren sollten diese Patienten ebenfalls im Rahmen der genannten Studienkonzepte mit multimodalem Ansatz therapiert werden. Bei metastasierten Stadien wird bei progredienter Erkrankung zunächst eine systemische Chemotherapie durchgeführt (Abbildung 2). Bei solitärem bzw. multiplem Lungenbefall wird nach Beurteilung der Resektionsmöglichkeiten neben der sofortigen Resektion auch die präoperative Chemotherapie mit nachfolgender Resektion empfohlen. Die operative Entfernung der Lungenmetastasen zeigte in einer Reihe von Untersuchungen einen zum Teil sehr deutlichen Überlebensvorteil (1, 2, 8, 36). Dies gilt insbesondere für Patienten, deren Metastasen histologisch gut auf die vorangegangene Chemotherapie angesprochen haben (40).

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Bei Patienten ≤ 65 Jahren mit metastasierter Erkrankung kann nach Durchführung einer Induktions-Chemotherapie (AI-G-Schema) und gutem Ansprechen der Erkrankung (CR/PR) nach Resektion von Resttumoren im Rahmen einer Phase-II-Studie (Protokoll 93/97) anschließend eine Hochdosis-Chemotherapie (ICE-Schema) mit autologer Stammzelltransplantation zur Konsolidierung durchgeführt werden (Stand Mai 2004: n = 55 Patienten). Behandlungspläne Palliative Chemotherapie Bei lokal durch Operation und/oder Bestrahlung nicht mehr angehbaren Weichteilsarkomen mit multilokulärer Ausbreitung oder bei bereits erfolgter Fernmetastasierung besteht die Indikation zur zytostatischen Polychemotherapie, wenn eine Tumorprogression nachgewiesen ist und das biologische Alter des Patienten, seine Organfunktionen und sein Allgemeinzustand nicht dagegen sprechen. Die wichtigsten Zytostatika (Ansprechrate bei Monotherapie circa 15 – 30%) sind Adriamycin, Ifosfamid bzw. Cyclophosphamid (mittlere An-

sprechrate 28%), Dacarbazin (= DTIC 17%). VP 16 (= Etoposid) und Carboplatin, deren Monowirksamkeit bei < 15% liegen, werden meist in Kombinationen eingesetzt (z. B. EIA, ICE-Schema). Neuere Substanzen (Gemcitabin, Docetaxel, Caelyx) werden im Rahmen von Phase-II-Studien eingesetzt. Die früher oft eingesetzte Kombination ist das CYVADIC-Schema nach Gottlieb, das nach den Ergebnissen einer randomisierten Phase-III-Studie (EORTC 62851: n = 729 randomisierte Patienten) weitgehend durch die Monotherapie mit Adriamycin oder die Zweierkombination Adriamycin + Ifosfamid abgelöst wurde. Bei gleicher Effektivität fallen die subjektiv oft belastenden Nebenwirkungen von Vincristin und Dacarbazin weg (Übelkeit, Polyneuropathie). An der Standardtherapie der EORTC-Adriamycin-Monotherapie (75 mg/m2) müssen in Bezug auf die Verbesserung der medianen Überlebenszeit in metastasierten Stadien die oft durchgeführten Kombinationstherapien mit neuen Substanzen ihren Vorteil im direkten Therapievergleich erst noch nachweisen. Die Überlegenheit einer Adriamycin (75 mg/m2) + Ifosfamid (10 g/m2)-Kombination gegenüber der Adriamycin-Monotherapie wird derzeit in einer multizen-

Metastasierte progrediente Erkrankung

Zytostatische Chemotherapie

in Kombination mit Operation von Lungenmetastasen

_ 55 Jahre) bei CR/PR (< Resektion von Resttumoren

Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (Phase-II-Studie)

Abbildung 2. Therapiemöglichkeiten bei metastasierten Weichteilsarkomen.

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trischen Phase-III-Studie (EORTC 62012) überprüft (Protokoll 243/03). Bei Kontraindikationen gegen Anthracycline kann auf die Kombination Ifosfamid + Etoposid ausgewichen werden. Im Allgemeinen werden vier bis sechs Zyklen einer palliativen Chemotherapie durchgeführt, um das Ansprechen beurteilen zu können. Chemotherapieinduzierte Vollremissionen sind selten (5 – 10%). Bei objektiven Remissionsraten (CR + PR: 20 – 30%) gelingt es zusätzlich bei einem weiteren Drittel der Patienten, die vorher nachgewiesene Tumorprogression vorübergehend aufzuhalten (NC = Stable Disease) oder (PA = Progression Arrest). Betreffend der Ansprechraten bei den verschiedenen Histologieformen gibt es wenig ausreichende Statistiken, da die Fallzahlen für jeden einzelnen Subtyp immer klein sind. Möglicherweise sprechen entdifferenzierte Liposarkome und vor allem embryonale Rhabdomyosarkome (EMRS) besser auf eine zytostatische Chemotherapie an. Leiomyosarkome sind häufig wenig Chemotherapie-empfindlich.

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Standard-Chemotherapie bei fortgeschrittenen bzw. metastasierten Weichteilsarkomen Tabelle 3. Adriamycin-Monotherapie. Adriamycin

75 mg/m2 als Kurzinfusion Tag 1

Wiederholung alle drei Wochen (ab Tag 22) bzw. nach Regeneration der Werte des peripheren Blutbildes oder Adriamycin 15 mg/m2 i.v. einmal wöchentlich Tabelle 4. Adriamycin + Ifosfamid. Adriamycin* 50 mg/m2 als Kurzinfusion Tag 1 Ifosfamid 1500 mg/m2 als 1-Std.-Infusion Tag 1 bis 5 MESNA 300 mg/m2 i.v. zur Stunde 0, 4, 8 nach Ifosfamid Tag 1 bis 5 * Bei Kontraindikationen gegen Anthrazycline anstatt Adriamycin Etoposid (VP 16) 100 mg/m2 als 1-Std.Infusion Tag 1, 3, 5 (= Ifo + VP 16) Wiederholung alle drei Wochen (ab Tag 22) bzw. nach Regeneration der Werte des peripheren Blutbildes. Tabelle 5. Dacarbazin-(DTIC)-Monotherapie.

Insgesamt liegt bei den verschiedenen Formen der Weichteilsarkome im Erwachsenenalter die Dauer der Remissionen (CR + PR) median bei nur acht bis zwölf Monaten. Praktisch alle Patienten werden nach dieser Zeit auch unter Weiterführung der zytostatischen Therapie wieder progredient und erliegen dem fortschreitenden Tumorleiden. Interessanterweise wird aber in allen Studien eine Subgruppe von Patienten mit chemosensitivem Weichteilsarkom erkennbar, die längerfristig überleben. Die hier beschriebenen Therapieformen sowie weitere Alternativen sind in den Tabellen 3, 4, 5, 6 und 7 nochmal zusammengefasst.

DTIC

750 mg/m2 als 30-Min.-Infusion, Wiederholung alle drei Wochen

alternativ DTIC 200 (–250) mg/m2 i.v. oder als 30-Min.Infusion jeweils an Tag 1 bis 5, Wiederholung alle drei Wochen Tabelle 6. Carboplatin + Etoposid. Carboplatin 160 mg/m2 als 1-Std.-Infusion jeweils an Tag 1 bis 3 (oder 5) oder 300 mg/m2 als 1-Std.-Infusion jeweils an Tag 1 und 2 plus Etoposid 100 mg/m2 als 1-Std.-Infusion jeweils an Tag 1 bis 3 (oder 5) oder 300 mg/m2 als 1-Std.-Infusion jeweils an Tag 1 und 2 Wiederholung alle drei bis vier Wochen Tabelle 7. Trofosfamid-Monotherapie. Trofosfamid 150 mg p. o. täglich, kontinuierlich (gegebenenfalls nach drei Wochen Steigerung der Tagesdosis um 50 mg, wenn Leukozytopenie WHOGrad < 2)

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Therapiestudien

Respondern wurden signifikant unterschiedliche (p < 0,001) Temperaturen erreicht (14). Bei den Respondern wurde auch eine langfristige Tumorkontrolle erzielt. In der Folgestudie (RHT-91) wurden 59 Patienten mit Hochrisiko-Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter (Tumorgröße ≥ 8 cm oder Rezidive, Grad 2–3) einheitlich mit EIA (Etoposid 250 mg/m2 + Ifosfamid 5 g/m2 + Adriamycin 50 mg/m2) plus RHT präoperativ behandelt. Nach Resektion wurde die Therapiekombination (EI + RHT) fortgesetzt und – falls möglich – durch eine Strahlentherapie ergänzt. Die Gesamtrate an radiologischen und pathologischen Remissionen lag bei 42%. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit (80 Monate) beträgt die 5-Jahres-Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens 49% (15). In einer anschließenden Studie (RHT 95) mit 54 Patienten wurde der Nachweis erbracht, dass auf die postoperative Hyperthermie nicht verzichtet werden kann (38). Der Stellenwert des initialen Ansprechens auf die präoperative Kombinationsbehandlung bei abdominellen/viszeralen Hochrisiko-Weichteilsarkomen auf das Langzeitüberleben sowie lokale Progressionsfreiheit konnte in einer neueren Analyse nachgewiesen werden (39). Derzeit wird im Rahmen der EORTC in einer multizentrischen, randomisierten Kooperationsstudie mit der ESHO der Stellenwert der RHT in Kombination mit EIA-Chemotherapie im Sinne einer Therapieoptimierung für den multimodalen Therapieansatz bei Hochrisiko-Patienten mit Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter überprüft (EORTC 62961/ ESHO RHT-95). In diese Studie wurden bisher 240 Patienten (Stand 05/2004) aufgenommen und die erste Interimsanalyse wurde auf dem ASCO/New Orleans 2004 vorgestellt (21).

Neoadjuvante oder Induktions-Chemotherapie Weichteilsarkome im Erwachsenenalter Die alleinige neoadjuvante Chemotherapie bei Hochrisiko-Weichteilsarkomen im Vergleich zur sofortigen Operation und Strahlentherapie hat in der bisher einzigen randomisierten Phase-IIStudie (EORTC 62874) keinen signifikanten Vorteil im Überleben ergeben (10). Hochrisiko-Patienten mit Primärtumor (S1) oder Rezidiv (S2) oder vorausgegangener inadäquater Resektion (S3) können im Rahmen der EORTC-62961/ESHO-RHT-95-Phase-III-Studie behandelt werden. Im randomisierten Vergleich wird die Wirkung einer regionalen Hyperthermie als zusätzliche Maßnahme während der präoperativen systemischen Chemotherapie in Bezug auf Tumorregression, lokale Tumorkontrolle und Beeinflussung des krankheitsfreien Überlebens untersucht. Alle Patienten erhalten entweder vier Zyklen EIA (kumulative Dosis: Etoposid 250 mg/m² + Ifosfamid 6 g/m² + Adriamycin 50 mg/m²) innerhalb von zwölf Wochen (Chemotherapie-Arm) oder die identische EIA-Chemotherapie kombiniert mit regionaler Hyperthermie (RHT-Arm). Anschließend wird die bereits initial geplante Tumorresektion (S1- und S2-Gruppe), gefolgt von einer Strahlentherapie, oder die alleinige Strahlentherapie (S3-Gruppe) durchgeführt. Nach Abschluss der lokalen Maßnahmen erhalten alle Patienten entsprechend der Randomisierung in die beiden Studienarme eine adjuvante Chemotherapie (vier Zyklen EIA ohne oder EIA in Kombination mit RHT). In Kombination der RHT mit präoperativer systemischer EIA-Chemotherapie konnten in Phase-II-Studien (RHT-86, RHT-91, RHT-95) bei Erwachsenen ermutigende Ergebnisse erzielt werden. In einer Phase-II-Studie (RHT-86) an 38 auswertbaren Patienten mit lokal fortgeschrittenen Sarkomen, die sich gegenüber einer vorausgegangenen Operation, Bestrahlung und/oder Chemotherapie refraktär verhielten, konnte mit RHT und simultaner Second-line-Chemotherapie (IFO + VP16) eine lokale Ansprechrate von 37% erzielt werden. Bei Respondern und Non-

In Abbildung 3 ist das Therapieschema in der Gesamtübersicht wiedergegeben. Weichteilsarkome im Kindesalter Die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) führt sehr konsequent Studien zur Behandlung von Weichteilsarkomen (meist embryonale Rhabdomyosarkome, RMS) im Kindesalter durch.

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Hochrisikogruppen S1 = Tumor > 5 cm + G2–3 + tief + extrakompartimental S2 = Rezidiv eines S1-Tumors oder Rezidiv mit S1-Eigenschaften S3 = Inadäquate Voroperation eines S1- oder S2-Tumors

Registrierung, Meldung

Randomisierung entsprechend den Stratifizierungskriterien

Arm A: EIA + RHT 4 Zyklen

Arm B: EIA 4 Zyklen

13. Woche: Restaging Beurteilung des Ansprechens

Responder: CR, PR oder Stable Disease

Nonresponder: PD

Definitives operatives Vorgehen Pathohistologische Beurteilung

Strahlentherapie

Arm A: EIA + RHT 4 Zyklen

Second-lineChemotherapie

Arm B: EIA 4 Zyklen

Nachbeobachtung

Abbildung 3. Präoperative neoadjuvante Chemotherapie bei Hochrisikopatienten (EORTC 62961/ESHO RHT-95).

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Das Protokoll (CWS 96), das auch bei jüngeren Erwachsenen eingesetzt werden kann, soll kurz skizziert werden: Das oberste Ziel dieser Therapiestudie schließt einerseits die tumorfreie Überlebenschance ein und andererseits die bestmögliche Lebensqualität in Bezug auf körperliche und geistige Integrität. Dies setzt eine an das individuelle Risiko adaptierte Therapie voraus. Die Individualisierung der Therapie ist somit oberstes Ziel dieser Therapiestudie. Daneben werden Fragestellungen im Rahmen der nationalen Kooperation verfolgt: Risikostratifizierung der Chemotherapie (Low-, Standard- und High-Risk) nach TNM-Status, Histologie, Lokalisation und pT-Status. 1. Risikostratifizierung der Radiotherapie (0, 32, 44, 8 Gy) nach TNM-Status, Histologie, pTStatus und Tumorresponse. 2. Etablierung von Leitlinien für die Chirurgie der kindlichen, jugendlichen Weichteilsarkome. 3. Die genauen Details der Behandlungsführung sind dem umfassenden Studienprotokoll zu entnehmen. Wenn an entsprechend erfahrenen Zentren der GPOH genau nach diesen Richtlinien verfahren wird, sind die Heilungschancen für Rhabdomyosarkome Stadien I–III (embryonale und alveoläres RMS) gut. Bei den Vorläuferstudien CWS 81 und CWS 86 betrugen die ereignisfreien und Gesamtüberlebensraten nach drei Jahren 66 bzw. 75% (CWS-81 Studie) und 61 bzw. 82% (CWS86 Studie). Nicht-Studienpatienten schneiden schlechter ab. Adjuvante Chemotherapie In einer Metaanalyse von 14 randomisierten Studien mit 1568 Patienten zeigte sich eine signifikante Verbesserung des lokal- (RR 0,73; Konfidenzintervall 0,56 – 0,94; p = 0,016) und fernrezidivfreien (RR 0,70; Konfidenzintervall 0,57–0,85; p = 0,0003) sowie des krankheitsfreien Überlebens (RR 0,75; Konfidenzintervall 0,64 – 0,87; p = 0,0001; Sarcoma Meta-analysis Collaboration 1997) nach einer adjuvanten Doxorubicin-

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basierten Chemotherapie. Hinweise für einen möglichen Überlebensvorteil durch eine adjuvante Chemotherapie konnten vor allem für Patienten mit hochmalignen Sarkomen im Bereich der Extremitäten erbracht werden (9). In einer aktuellen Studie der EORTC zur Frage der adjuvanten Chemotherapie konnten bis Ende 2003 340 Patienten randomisiert werden (EORTC 62931). Die Auswertung und Ergebnisse dieser Studie werden für 2004/2005 erwartet. Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie ist demnach bei den Sarkomen im Erwachsenenalter nicht gesichert. Die Verzögerung der postoperativen Strahlentherapie um mehrere Monate zugunsten einer frühen adjuvanten Chemotherapie ist insbesondere bei R1-Resektion äußerst umstritten, zumal Literaturergebnisse eine erhöhte Lokalrezidivrate zeigen: In einer Studie von 58 Patienten, davon 32 mit Beginn der Strahlentherapie später als vier Monate nach Operation wegen zwischenzeitlicher Chemotherapie, betrug die lokale Kontrollrate nur 62% im Vergleich zu 88% bei früherem Strahlentherapiebeginn. Umgekehrt fand sich keine negative Auswirkung einer späten Einleitung der Chemotherapie im Hinblick auf Fernmetastasierung, krankheitsfreies und Gesamtüberleben (33). Im Einzelfall kann man sich für eine adjuvante Chemotherapie aussprechen (Heilversuch), wenn es sich um Tumoren mit bekannter Rezidivneigung und hohem histologischen Malignitätsgrad handelt. Die im Folgenden genannten Behandlungsrichtlinien der adjuvanten EORTC62931-Studie bieten eine geeignete Grundlage. Patienten mit Weichteilsarkomen von hohem Malignitätsgrad erhielten im Rahmen dieser Studie durch Randomisierung vor Einleitung der radiotherapeutischen Maßnahmen fünf Zyklen einer Kombinations-Chemotherapie mit Adriamycin (75 mg/m²) plus Ifosfamid (5 g/m²) und zusätzlicher Gabe von G-CSF als adjuvante Chemotherapie. Der maximale Zeitraum zwischen definitiver Operation mit Entfernung sämtlicher makroskopisch sichtbarer Tumoranteile und dem Start der adjuvanten Chemotherapie durfte nach den Richtlinien des Studienprotokolls nicht mehr als vier Wochen betragen. Von praktischem Interesse ist die Tatsache, dass auch

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Maximum 4 Weeks Doxorubicin 75 mg/m² Biopsy or Inadequate Surgery

Radiotherapy Assessment

Definitive Surgery

RT indicated for: • Microscopic residual disease or • Margins inadequate or • Local Recurrence

Maximum 8 Weeks

R a n d o m i s e

Ifosfamide 5 mg/m² A

+rhG-CSF q 3 weeks x 5

RadioTherapy

B

No Treatment

Abbildung 4. Protocol No EORTC 62931 EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Randomised Trial of Adjuvant Chemotherapy with High-dose Doxorubicin, Ifosfamide and rhG-CSF in High Grade Soft Tissue Sarcoma.

bei marginaler Resektion (R1-)Patienten für die Studie rekrutiert wurden. In beiden Studienarmen erfolgte eine postoperative Strahlentherapie mit 60 – 66 Gy Gesamtdosis. In Abbildung 4 ist das Gesamtschema der EORTC-62931-Studie dargestellt.

Palliative Chemotherapie Bei einer systemischen Chemotherapie ist bei den Standardschemata von einer Ansprechrate von 20 – 30% auszugehen, wobei die Ergebnisse aus multizentrischen, randomisierten Studien meist niedrigere Responseraten zeigen. In einer randomisierten, prospektiven Studie der EORTC 62971 für metastasierte Weichteilsarkome wurde Adriamycin (75 mg/m²) als Firstline-Monotherapie (Arm A) mit einer Monotherapie Ifosfamid (Gesamtdosis 9 g/m2) über drei Tage jeweils als Bolusinfusion (Arm B) bzw. einer 72-Stunden-Infusion (Arm C) verglichen. Die Monotherapie mit Adriamycin (75 mg/m²) hatte bei einem früheren randomisierten Vergleich mit der Kombination von Adriamycin (50 mg/m²) + Ifosfamid (5 g/m²) sowie dem früher etablierten CYVADIC-Schema (Cyclo-

phosphamid + Vincristin + Adriamycin + DTIC) in einer Phase-III-Studie (über 700 Patienten) in Bezug auf Tumoransprechrate und Gesamtüberleben keine signifikanten Unterschiede ergeben. Die Ergebnisse an 326 Patienten der EORTC62971-Studie ergaben in einer Interimsanalyse keinen Unterschied in Bezug auf die Responserate für die beiden Ifosfamid-Arme – bei höherer Toxizität – gegenüber der Monotherapie mit Adriamycin. Die Studie wurde daher frühzeitig abgebrochen. Primär metastasierte Patienten ≤ 65 Jahre mit Weichteilsarkomen sollten derzeit im Rahmen der EORTC-62012-Phase-III-Studie (Protokoll 243/03) behandelt werden. Das Schema ist in Abbildung 5 wiedergegeben. Basierend auf den früheren Daten einer französischen Arbeitsgruppe (19) hatte sich gezeigt, dass Patienten, die auf eine Standarddosierung von Ifosfamid bzw. Ifosfamid-Kombinationen resistent sind, im Falle einer Hochdosis-Monotherapie doch ein Ansprechen zeigten. Eine Gesamt-Ifosfamid-Dosis von 12 g/m² wird über drei Tage verabreicht. Mit dieser hoch dosierten Ifosfamid-Behandlung wurde bei vorbehandelten

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Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter eine Ansprechrate von circa 33% erreicht. Von Tag 1 bis 3 werden je 4 g/m² Ifosfamid pro Tag als 24Stunden-Dauerinfusion verabreicht. Die jeweils gleiche Menge Uromitexan soll als Mischinfusion zusammen mit dem Ifosfamid in Glukose 5% oder NaCl 0,9% gegeben werden. Die tägliche Infusions-Gesamtmenge sollte circa 3 – 4 Liter betragen. Wegen eines durch die Elimination von Ifosfamid-induzierten renalen Bicarbonat-Verlustes wird Natriumhydrogencarbonat routinemäßig substituiert. Die Wiederholung der Zyklen erfolgt alle 28 Tage. Bei eingeschränkter Knochenmarkfunktion aufgrund der chemotherapeutischen Vorbehandlung bzw. im Rahmen der hoch dosierten Ifosfamid-Therapie ist die Gabe von G-CSF nach den Standardrichtlinien zu empfehlen. Die IfosfamidTherapie kann bei Progress für Non-ResponderPatienten als Second-line-Therapie durchgeführt werden. Das Therapieschema für die hoch dosierte Ifosfamid-Therapie (HD-Ifo) ist in Abbildung 6 angegeben. Zusätzlich täglich: Uromitexan 4 g/m² als 24-Stunden-Infusion (als Mischinfusion zusammen mit dem Ifosfamid in 1000 ml Glukose 5% oder NaCl 0,9%

Natriumbikarbonat 8,4% (1 mval/ml) 150 mval als 24-Stunden-Infusion im Bypass Tägliche Laborkontrollen: BB, Elektrolyte, Kreatinin Im Falle eines Progresses nach EIA-Vorbehandlung im Rahmen der neoadjuvanten Therapiestudie (EORTC 62961/ESHO RHT-95) oder nach Progression auf Adriamycin + Ifosfamid kann als Second-line-Chemotherapie die Therapie mit dem Mini-ICE-Schema erfolgen (7, 8). Der Therapieplan ist in Abbildung 7 angegeben. Für Patienten mit multiplem (< 5 Metastasen) Lungenbefall sollte primär zunächst die Resektionsmöglichkeit mit den Thoraxchirurgen diskutiert werden. Falls eine Resektionsmöglichkeit gegeben ist, kann zunächst mit drei Zyklen Adriamycin 75 mg/m2 + Ifosfamid 5 g/m2 + G-CSF begonnen werden. Nach anschließender Metastasektomie sollten adjuvant weitere zwei Zyklen AI + G-CSF gegeben werden. Alternativ kommt auch die sofortige Metastasektomie infrage. Ein neuer Ansatz für vorbehandelte Weichteilsarkome oder speziell uterine Leiomyosarkome stellt die Kombination von Gemcitabin (Tag 1 und 8) in Kombination mit Docetaxel (Tag 8) + G-CSF (Tag 9 bis 15) dar (11). Die Responserate

Adriamycin-Monotherapie (Standardarm) Adriamycin

75 mg/m2 als Kurzinfusion Tag 1

versus Adriamycin + Ifosfamid (Studienarm) Adriamycin Ifosfamid

25 mg/m2 als Kurzinfusion Tag 1 bis 3 2,5 g/m2 als 4-Std.-Infusion Tag 1 bis 4

MESNA0,5 g/m2 MESNA1,5 g/m2 MESNA1 g/m2

als 1-Std.-Infusion jeweils vor Ifosfamid-Gabe Tag 1 bis 4 als 4-Std.-Infusion zusammen mit Ifosfamid Tag 1 bis 4 als 8-Std.-Infusion nach Ifosfamid Tag 1 bis 4

Wiederholung alle drei Wochen (ab Tag 22) bzw. nach Regeneration der Werte des peripheren Blutbildes (insgesamt maximal sechs Zyklen) + G-CSF 5 µg/kg/Tag s.c. Tag 6 bis 12 oder Pegfilgastrim 6 mg s.c. (= Neulasta®) nur an Tag 6

Abbildung 5. EORTC-Protokoll 62012/Phase-III-Studie (Alter ≤ 65 Jahre).

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4 g/m2 4 g/m2

Ifosfamid MESNA

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als 24-Std.-Infusion als 24-Std.-Infusion

Tag 1–3 Tag 1–3

Abbildung 6. Behandlungsplan für hoch dosierte Ifosfamid-Therapie.

Tag 1–4

Tag 6 bis 14

VP-16 (Vepesid®)

150 mg/m2 (30 Min.-Infusion in 250 ml 0,9% NaCl)

Ifosfamid

1500 mg/m2 (3-Std.-Infusion in 1000 ml 0,9% NaCl)

Carboplatin

100 mg/m2 (1-Std.-Infusion in 500 ml 0,9% NaCl)

G-CSF s.c.

_______________________________________________________________________ Bei Kombination mit regionaler Hyperthermie (RHT) werden der Tag 1 und 4 mit RHT kombiniert (7) Wiederholung an Tag 28 Cave! Als Second-Line-Therapie: 75% Dosis (= Tag 1–3) Abbildung 7. MINI-ICE Ifosfamid/Carboplatin/VP-16.

Gemcitabin 900 mg/m2 Docetaxel 100

mg/m2

als 30-Min.-Infusion

Tag 1 und 8

als 60-Min.-Infusion

Tag 8

Tag 9 bis 15 G-CSF s.c. Wiederholung an Tag 22

Abbildung 8. Hensley-Schema.

bei 34 Patienten (3 CR/15 PR) lag bei 53%, wobei 29 der 34 Patienten an einem uterinen Leiomyosarkom erkrankt waren. Inwieweit auch andere Histologie-Subtypen der Weichteilsarkome auf diese Kombination ansprechen, ist Gegenstand laufender Studien. Das Schema ist in Abbildung 8 dargestellt.

(1500 mg/m2) Tag 1 bis 4 mit nachfolgender G-CSF-Gabe durchgeführt werden (= AI-G-Schema). Responder-Patienten (CR/PR) können dann nach Rücksprache mit der Studienleitung für eine Hochdosis-Chemotherapie nach dem ICE-Schema und autologer peripherer Stammzellreinfusion (PBSCR) qualifizieren (Protokoll Nr. 93/97).

Für Hochrisiko-Patienten (Alter 18–60 Jahre) mit primär metastasiertem Weichteilsarkom mit/ohne messbarem Primär-/Rezidivtumor (Grad 1–3) kann zunächst eine Induktions-Chemotherapie mit Adriamycin (75 mg/m2) Tag 1 + Ifosfamid

Das Flussdiagramm der Studie ist in Abbildung 9 dargestellt. Es soll betont werden, dass die Hochdosis-Chemotherapie + PBSCT bei Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter noch keinen gesicherten Stellenwert in Bezug auf eine Ver-

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Abbildung 9. Hochdosis-Chemotherapie mit peripherem Blut-Stammzell-Rescue (PBSCR) bei Hochrisikopatienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom (Protokoll Nr. 93/97).

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besserung des krankheitsfreien Überlebens besitzt und diese Therapie nur im Rahmen des Studienprotokolls gerechtfertigt ist (27). Die Erfahrungen zur Toxizität, dem Tumoransprechen und dem Überleben der transplantierten Respondergruppe nach den Ergebnissen der französischen Arbeitsgruppe (2) und der derzeitigen Studie (n = 55 Patienten) rechtfertigen die Durchführung der kooperativen Studie im Rahmen der Projektgruppe (32).

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Weichteilsarkome

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Gastrointestinale Stromatumoren M. Schlemmer, C. Bruns, T. Licht

Epidemiologie

KIT-Mutation

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind mit circa 3% aller gastrointestinalen Neoplasien seltene Tumoren, aber die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Ihre Inzidenz kann nur geschätzt werden, da das Diagnosekriterium, die Immunhistochemie, erst seit circa drei Jahren in der Diagnostik routinemäßig eingesetzt wird und über den Nachweis von CD 117 eine Abgrenzung zu Leiomyosarkomen möglich macht. Prof. Dr. L.-G. Kindblom von der Universität in Göteborg hat eine definierte Population in Südwestschweden retrospektiv auf das Vorkommen von GIST untersucht und festgestellt, dass diese Tumorentität häufiger vorkommt als bisher angenommen. Er geht von einer jährlichen Inzidenz von 16 pro 1 Million Einwohner aus (persönliche Mitteilung/2002). Für die Bundesrepublik Deutschland bedeutet dies, dass jedes Jahr 1200 Patienten neu an einem GIST erkranken. GIST kommen typischerweise bei Patienten vor, die älter als 40 Jahre sind. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 55 Jahre. Eine Erkrankung bei Kindern unter zehn Jahren wurde bisher nicht beschrieben; unter 3000 Patienten mit GIST wurden lediglich fünf Fälle in der Altersgruppe zwischem dem 10. und 20. Lebensjahr beschrieben.

1998 beschrieb Hirota erstmalig den Zusammenhang von GIST mit einer Mutation im Exon 11 des c-kit-Protoonkogen, das für KIT codiert (13). Dies hat zur Folge, dass der normale Stammzellfaktor vermittelte Wachstumsstimulus unabhängig von einem extrazellulären Signal erfolgt. GIST-Zellen können so unkontrolliert proliferieren. GIST können aber auch Exon 9, Exon 13, Exon 17 (23) oder keine Mutation aufweisen (wild type). Patienten mit Mutationen in den genannten Exons haben häufiger Rezidive als Patienten mit Exon-11-Mutation und eine höhere Mortalität als Patienten ohne Mutationen (25). Patienten mit GIST, die keine Mutationen aufweisen, haben die schlechteste Prognose (10). Mutationen im „Platelet-derived growth factor receptor-alpha“ (PDGFRA) können ebenfalls zum klinischen Bild des GIST führen. Das Onkoprotein PDGFRA ist in 35% der KIT-negativen GIST mutiert; die Mutationen führen zu ähnlichen Veränderungen in der Signaltransduktion von GIST wie KIT (10).

Pathologie und Immunhistochemie siehe Kapitel Pathologie/GIST

Chromosomale Veränderungen GIST zeigen weniger komplexe Karyotypveränderungen als andere Weichteilsarkome mit vergleichbarem histologischen Grading. Typisch für GIST ist, dass nicht alle Zellen eines Tumors chromosomale Veränderungen aufweisen. Verlust des Chromosoms 14 (Monosomie 14) oder des Chromosoms 22 (Monosomie 22) oder Monosomie 22 und Deletion 1p werden häufig bei GIST gefunden. Inwieweit aus chromosoma-

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Gastrointestinale Stromatumoren

len Veränderungen Rückschlüsse auf die Prognose gezogen werden können, ist noch nicht geklärt. Unbekannt ist bisher auch der Zusammenhang von KIT-Mutation und zytogenetischer Aberration (1, 12).

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Tabelle I. Risikokategorien bei GIST (9). Risiko

Größe

Mitoserate

Sehr niedrig

< 2 cm

< 5/50 HPF*

Niedrig

2–5 cm

< 5/50 HPF*

Mittel

< 5 cm

6–10/50 HPF*

Risikoeinteilung

5–10 cm

< 5/50 HPF*

Kriterien, die eine prognostische Aussage erlauben, sind umstritten. Unstrittig ist aber, dass Tumorgröße und Mitoserate prädiktiv für den Verlauf der Erkrankung sind (5). Die Primärlokalisation des Tumors scheint ein Risikokriterium zu sein. Patienten mit GIST des Magens leben signifikant länger als Patienten mit GIST des Dünndarms (8). Der Mutationsstatus scheint ein prognostischer Hinweis auf das krankheitsfreie Überleben zu sein (24). Zurzeit müssen alle GIST als maligne angesehen werden, da auch Läsionen < 1 cm, die z. B. bei endoskopischen Routineuntersuchungen entdeckt werden, metastasieren können. Aus diesem Grunde wird eine Einteilung von sehr niedrigem Risiko bis hohes Risiko in der klinischen Praxis angewendet (Tabelle I).

> 5 cm

> 5/50 HPF

Hoch

> 10 cm

jede Mitoserate

jede Größe

> 10/50 HPF*

* HPF = High power field

Tabelle II. Lokalisation von GIST (9, 19). Lokalisation

Häufigkeit (%)

Magen

50–60

Dünndarm

20–30

Kolon/Rektum

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Ösophagus

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