Blasenkarzinom: Neue Perspektiven in Diagnostik und Behandlung

J. Lehmann M. Retz M. Stöckle Blasenkarzinom

J. Lehmann M. Retz M. Stöckle

Blasenkarzinom Mit 35 Abbildungen und 23 Tabellen

123

Dr. med. Jan Lehmann

Dr. med. Margitta Retz

Professor Dr. med. Michael Stöckle

Universitätskliniken des Saarlandes Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Kirrberger Straße 66421 Homburg/Saar

Dept. of Anatomy University of California Box 0452 San Francisco, CA 94143 USA

Universitätskliniken des Saarlandes Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Kirrberger Straße 66421 Homburg/Saar

ISBN 3-540-20504-7 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag. Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2005 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Hanna Hensler-Fritton Projektbetreuung: Sabine Pleines Design: deblik, Berlin Titelbild: deblik, Berlin SPIN 10970980 Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg Druck: Saladruck, Berlin Gedruckt auf säurefreiem Papier

18/3160 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort In der Öffentlichkeit existiert das weit verbreitete Vorurteil, der medizinische Fortschritt spare das Thema »Krebs« vollständig aus und während der letzten Jahrzehnte habe es auf diesem Feld keine wesentliche Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten gegeben. Kaum ein Vorurteil geht an den vorhandenen Tatsachen weiter vorbei wie dieses, denn es gibt ihn eben doch, den Fortschritt bei der Behandlung der bösartigen Tumoren und es gibt ihn speziell bei den vier wichtigsten Tumoren des Urogenitaltraktes, nämlich dem Hodentumor, dem Prostatakarzinom, dem Nierentumor und eben auch beim Blasenkarzinom. Den dramatischsten Wandel haben wir sicherlich bei den bösartigen Tumoren des Hodens erlebt, wo die Heilungswahrscheinlichkeit im Laufe der letzten zwei bis drei Jahrzehnte fast an 100% herangebracht werden konnte. Beim Prostatakrebs wurde seit der Jahrtausendwende in vielen Industrieländern ein deutlicher Rückgang der tumorbedingten Sterblichkeit dokumentiert, während sie in den Jahrzehnten zuvor stetig angestiegen war. Auch wenn endgültige Beweise ausstehen, so scheint es nicht unwahrscheinlich, dass diese erfreuliche Entwicklung wesentlich durch die verbesserten Möglichkeiten der Früherkennung und der dadurch weitverbreiteten kurativen Therapie bedingt ist. Beim Nierentumor erlaubt die Früherkennung durch den Ultraschall sogar immer häufiger, die betroffenen Patienten bei ausgezeichneter Heilungswahrscheinlichkeit organerhaltend zu operieren. Demgegenüber hat das Blasenkarzinom während der letzten Jahre deutlich weniger Aufmerksamkeit auf sich gezogen, was aber keineswegs bedeutet, dass es nicht auch hier erhebliche Fortschritte gegeben hat: Gerade beim infiltrierenden Blasenkarzinom, einem hochmalignen Tumor, wurden die Behandlungskonzepte zunehmend besser standardisiert. Heilungsraten und postoperative Lebensqualität konnten substantiell verbessert werden, obwohl dieser Tumor noch bis weit in die 80er-Jahre hinein als schwer behandelbar galt. Es liegt also noch nicht lange zurück, dass es weitgehend dem Zufall überlassen war, ob man einem betroffenen Patienten überhaupt eine kurative Therapie angeboten hat und ggf. in welcher Qualität. Aufgrund der zahlreichen technischen Schwierigkeiten hatte die Behandlung des infiltrierenden Blasenkarzinoms für viele Jahrzehnte und deutlich länger als bei den meisten anderen soliden Tumoren den Beigeschmack des verzweifelten Versuchs. Die damit einhergehenden Komplikationen und die oft erhebliche Einschränkung der Lebensqualität wurden als mehr oder minder unvermeidlich in Kauf genommen. Hier hat sich während der letzten beiden Jahrzehnte erhebliches geändert: Die Operation des invasiven Blasenkarzinoms hat schrittweise den Charakter des experimentellen oder der Verzweiflungstat verloren, was für den Patienten mit einem signifikanten Fortschritt einhergeht: Verbesserte Operationsmethoden und verbesserte intensivmedizinische Nachbehandlung der Patienten hatten zur Folge, dass die Operationssterblichkeit, die noch in den 70er-Jahren des letzten Jahrhunderts deutlich über 10% lag, in Zentren mit entsprechender Erfahrung inzwischen klar unterhalb von 5% liegt. Dies trug dazu bei, dass solche Operationen auch bei Patienten in höherem Lebensalter oder bei Patienten mit Begleiterkrankungen durchgeführt werden können. Darüber hinaus wurden seit Mitte der 80er-Jahre die zur Verfügung stehenden Harnableitungstechniken immer weiter modifiziert und verbessert, sodass man heute im Grunde jedem betroffenen Patienten eine Harnableitungstechnik anbieten kann, mit denen er die sozialen, sportlichen, kulturellen und – mit gewissen Einschränkungen und Vorbehalten – auch die sexuellen Aktivitäten wieder ausüben kann, die er vor der Operation gewohnt war. Die Radikaloperation des Blasenkrebses hat damit sehr viel vom früheren Charakter des verzweifelten Versuchs oder des experimentellen und verstümmelnden Eingriffs verloren. Die Fortschritte bei der operativen Technik stellen aber nur die augenfälligste Verbesserung im Abklärungs- und Behandlungskonzept des Blasenkarzinoms dar. So steht auf der therapeutischen Seite auch die Chemotherapie inzwischen im Begriff, einen festen Platz im Behandlungskonzept zu erringen. Auf der diagnostischen Seite werden grundlegende Veränderungen meist

VI

Vorwort

als weniger spektakulär empfunden, sie beeinflussen aber trotzdem maßgeblich die Behandlungskonzepte und die Heilungswahrscheinlichkeiten. Aus diesem Grunde wurde den diagnostischen Aspekten in diesem Buch auch breiter Raum zur Verfügung gestellt: Dazu gehört das Kapitel über die histopathologische Beurteilung, in dem auch schon die aktualisierte TNM-Klassifikation vorgestellt wird, die wieder wesentlich stärker auf den fundamentalen Unterschied zwischen invasiven und nichtinvasiven Tumoren fokussiert. In diesen Kontext gehört auch die bildgebende Diagnostik, die von vielen z. B. in Verbindung mit der systemischen Chemotherapie für einen wesentlichen Motor des Fortschritts gehalten wird: Erst die verfeinerte Diagnostik der modernen Schnittbildverfahren soll eine so frühzeitige Diagnose der Tumorprogression nach Radikaloperation erlauben, dass kurative Maßnahmen auch in diesem Stadium möglich werden. Nicht zuletzt ist in diesem Zusammenhang auch der gewaltige Zuwachs in unserem Verständnis der molekularen Veränderungen und der molekularen Signalwege in der Tumorzelle zu nennen: Der Erkenntniszugewinn auf diesem Gebiet hat die Behandlung des individuellen Patienten bislang zwar noch nicht nachhaltig verändert. Dies wird in der nahen Zukunft aber sicher nicht so bleiben. Das vorliegende Buch verfolgt das Ziel, nicht nur dem Urologen, sondern auch dem Nichturologen, vielleicht auch dem interessierten Laien eine Übersicht über wichtige Teilaspekte in Diagnostik und Therapie des Blasenkarzinoms zu bieten. Das Buch erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit und ewige Wahrheit. Es stützt sich auf den Kenntnisstand von Herbst 2003 bis Frühjahr 2004. Die Themenauswahl fokussiert vor allem auf die Bereiche, wo die letzten Jahre durch Fortschritte, Veränderungen, aber auch durch Kontroversen geprägt waren. Eine Ausnahme davon ist das Kapitel von T. Kälble über den Zusammenhang zwischen Umweltgiften und Blasenkarzinom. Auch wenn man das Thema aus heutiger Sicht mit dem Satz zusammenfassen könnte, dass derzeit bei der Entstehung von Blasenkrebs kein Umweltgift eine so wichtige Rolle spielt wie der Tabakrauch, sollte nicht in Vergessenheit geraten, dass es das Blasenkarzinom war, an dessen Beispiel die Menschheit während des 20. Jahrhunderts schrittweise den Zusammenhang zwischen Umweltnoxen und Krebsentstehung zu begreifen gelernt hat. Die Autoren der einzelnen Kapitel sind Experten auf ihrem jeweiligen Feld und waren eingeladen, auch ihre persönliche Meinung einfließen zu lassen. Der sorgfältige Leser wird daher sicher auch Widersprüche und divergierende Meinungen entdecken können. Es war durchaus eher beabsichtigt, die bestehenden Kontroversen transparent zu machen, als sie durch den Versuch einer Konsensbildung zu unterdrücken. Die Herausgeber danken den Autoren der einzelnen Kapitel für die Kooperationsbereitschaft und den Mitarbeitern des Springer-Verlags für die stets freundliche Zusammenarbeit, die selbst härteste Geduldsproben überstand. Homburg/Saar, im Juli 2004

VII

Inhaltsverzeichnis

1

Typing, Grading und Staging beim Harnblasenkarzinom: Pathomorphologische Parameter und deren Bedeutung für die Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 S. Störkel

2

Neue Möglichkeiten der bildgebenden Diagnostik beim Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 M. Uder, M. Heinrich, A. Grgic

3

Umweltfaktoren als wesentliche Ursache des Blasenkarzinoms und seiner Epidemiologie – Ein historischer Überblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 T. Kälble

4

Molekulare Prognosemarker des Harnblasenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 M. Retz und J. Lehmann

5

Der Einsatz von BCG beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 A. Böhle

6

Das kontrovers diskutierte Tumorstadium pT1G3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 M. Stöckle, J. Lehmann

7

Therapie des muskelinvasiven und des lokal fortgeschrittenen Blasenkarzinoms im Jahr 2004 . . . . . . 81 M. Schostak, K. Miller

8

Harnableitung nach Zystektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 P. Albers

9

Zeitgemäße Pflege von Patienten mit Urostomien, kontinenten und inkontinenten Harnableitungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 M. Georg

10

Therapie und Prognose des lymphogen metastasierten Urothelkarzinoms – Stellenwert der Lymphknotenchirurgie und der perioperativen systemischen Chemotherapie . . . 109 M. Stöckle, J. Lehmann

11

Systemische Chemotherapie des metastasierten Urothelkarzinoms – eine kritische Analyse . . . . . . . 125 J. Lehmann, M. Retz, M. Stöckle

Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

IX

Autorenverzeichnis Albers, Peter

Miller, Kurt

Klinik für Urologie Klinikum Kassel GmbH Mönchebergstr. 41–43 34125 Kassel

Klinik für Urologie der Medizinischen Fakultät Berlin Freie Universität Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

Böhle, Andreas HELIOS Agnes Karll Krankenhaus Am Hochkamp 21 23611 Bad Schwartau

Georg, Marita Universitätskliniken des Saarlandes Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Kirrberger Straße 66421 Homburg/Saar

Grgic, Aleksander Abt. für Radiodiagnostik der Universitätsklinik des Saarlandes Kirrberger Str. 1 66421 Homburg

Heinrich, Mark Abt. für Radiodiagnostik der Universitätsklinik des Saarlandes Kirrberger Str. 1 66421 Homburg

Kälble, Tilmann Klinik für Urologie und Kinderurologie des Klinikums Fulda Pacelliallee 4 36043 Fulda

Retz, Margitta Dept. of Anatomy University of California Box 0452 San Francisco, CA 94143 USA

Schostak, Martin Klinik für Urologie der Medizinischen Fakultät Berlin Freie Universität Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

Stöckle, Michael Universitätskliniken des Saarlandes Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Kirrberger Straße 66421 Homburg/Saar

Störkel, Stephan Institut für Pathologie der Universität Witten/Herdecke Helios Klinikum Wuppertal Heusnerstr. 40 42283 Wuppertal

Uder, Michael Lehmann, Jan Universitätskliniken des Saarlandes Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Kirrberger Straße 66421 Homburg/Saar

Institut für Diagnostische Radiologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg Maximiliansplatz 1 91054 Erlangen

1 Typing, Grading und Staging beim Harnblasenkarzinom: Pathomorphologische Parameter und deren Bedeutung für die Klinik S. Störkel

Typing, Staging und Grading stellen essentielle Parameter der pathologisch-anatomischen Begutachtung von Urothelkarzinomen dar, die ihrerseits als Grundlage für nachfolgende klinische Entscheidungen und Therapieoptionen dienen. Mit der neuen WHO-Klassifikation der Harnblasenkarzinome (Eble et al. 2004) wurden erstmals nichtinvasive und invasive Urothelkarzinome unterschieden, weiterhin neue Entitäten eingeführt und die Nomenklatur vereinheitlicht. Auch das Grading von Urothelkarzinomen wurde neu gestaltet und auf nichtinvasive Tumoren beschränkt. Beim Staging erbringen Substaging-Vorschläge und neue mikroskopische Analyseansätze mehr Information für den Urologen. Die nachfolgenden Ausführungen sollen deshalb ein kurzgefasstes Update der sich wandelnden pathomorphologischen Befundung von Harnblasenkarzinomen geben.

Typing der Tumoren der ableitenden Harnwege Die nachfolgende ⊡ Tabelle 1.1 gibt die WHO-Typisierung der Tumoren der Harnblase in der derzeit gültigen Fassung der 3. Auflage von 2004 wieder (Eble et al. 2004), die nach Zelltyp und Differenzierung unterscheidet. Aus ihr wird ersichtlich, dass die Blasentumoren eine sehr heterogene Gruppe darstellen. Gut 95% der Blasentumoren sind epithelialer Natur, davon sind ca. 80% vom urothelialen

Phänotyp, bis 10% vom plattenepithelialen Phänotyp, ca. 2% vom drüsigen Phänotyp und weniger als 1% undifferenzierte Karzinome. Der Begriff Transitionalzellkarzinom statt Urothelkarzinom gilt als obsolet. Während in der WHO-Typisierung der Tumoren der Harnblase von 1999 (Mostofi et al. 1999) noch tumorähnliche – und Präkursorläsionen aufgelistet waren, wurden diese Veränderungen jetzt nicht mehr in die Darstellung aufgenommen. Einige, für die Klinik wichtige Entitäten betreffende Änderungen gegenüber der alten WHO-Klassifikation werden kurz dargestellt. Die papilläre Neoplasie niedrig-malignen Potentials (PUNLMP) stellt eine 1998 neu definierte Gruppe von papillären Urotheltumoren dar, die mittlerweile allgemein anerkannt wird. Diese Tumoren ähneln den urothelialen Papillomen im Aufbau, weisen aber eine vermehrte Proliferation und Dickenzunahme des Urothels auf. Die Prognose ist gut; es werden weniger Rezidive wie bei hochdifferenzierten nichtinvasiven papillären Urothelkarzinomen beobachtet. Diese Tumoren wurden bislang bei den hochdifferenzierten papillären Urothelkarzinomen Grad 1 subsumiert. Das Urachuskarzinom, das überwiegend als ein Adenokarzinom imponiert, aber auch urotheliale, plattenepitheliale und andere Differenzierungsmerkmale aufweist, wird in der tabellarischen WHO-Systematik 2004 nicht erwähnt. Dennoch ist es hier aufzulisten, da es sich u. a. im mittleren Manifestationsalter und in der Lokalisation vom Adenokarzinom der Harnblase unterscheidet.

2

1

Kapitel 1 · Typing, Grading und Staging beim Harnblasenkarzinom

⊡ Tabelle 1.1. Histologische Klassifikation von Tumoren der Harnblase 1 1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.2 1.2.1 1.2.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.3.7 1.3.8 1.3.9 1.3.10 1.3.11 1.3.12 1.3.13

Urotheliale Tumoren Noninvasive urotheliale Neoplasien Urotheliales Papillom Urotheliales Papillom, invertierter Typ Nichtinvasive urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem Potential Nichtinvasives papilläres Urothelkarzinom »low grade« Nichtinvasives papilläres Urothelkarzinom »high grade« Urotheliales Karzinom in situ Invasive urotheliale Neoplasien Infiltrierendes Urothelkarzinom Infiltrierendes Urothelkarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung Infiltrierendes Urothelkarzinom mit glandulärer Differenzierung Infiltrierendes Urothelkarzinom mit throphoblastischer Differenzierung Infiltrierendes Urothelkarzinom nestförmige Variante Infiltrierendes Urothelkarzinom mikrozystische Varinate Infiltrierendes Urothelkarzinom mikropapilläre Variante Infiltrierendes Urothelkarzinom Lymphoepitheliom-ähnliche Variante Infiltrierendes Urothelkarzinom lymphomähnliche Variante Infiltrierendes Urothelkarzinom plasmazytoide Variante Infiltrierendes Urothelkarzinom sarkomatoide Variante Infiltrierendes Urothelkarzinom riesenzellige Variante Infiltrierendes Urothelkarzinom undifferenzierte Variante

ICD-O

8120/3 – – – – – 8131/3 8082/3 – – 8122/3 8031/3 8020/3

2 2.1 2.2 2.3

Plattenepitheliale Neoplasien Plattenepitheliales Papillom Plattenepithelkarzinom Verruköses Karzinom

8052/0 8070/3 8051/3

3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6

Glanduläre Neoplasien Villöses Adenom Adenokarzinom Adenokarzinom mit enteraler Differenzierung Adenokarzinom mit muzinöser Differenzierung Adenokarzinom mit siegelringzelliger Differenzierung Adenokarzinom mit klarzelliger Differenzierung

8261/0 8140/3 – 8480/3 8490/3 8310/3

4 4.1 4.2 4.3

Neuroendokrine Tumoren Kleinzellige Karzinom Karzinoid Paragangliom

8041/3 8240/3 8680/1

5 5.1 5.2

Melanozytäre Tumoren Malignes Melanom Nävus

8720/3 –

6 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8

Mesenchymale Tumoren Rhabdomyosarkom Leiomyosarkom Angiosarkom Osteosarkom Malignes fibröses Histiozytom Leiomyom Hämangiom Andere

8900/3 8890/3 9120/3 9180/3 8830/3 8890/0 9120/0 –

7 7.1 7.2

Hämopoetische und lymphatische Tumoren Malignes Lymphom Plasmozytom

– 9731/3

8 8.1 8.2

Verschiedene Tumoren Karzinom der Skenischen-, Cowper- und Littre-Drüsen Metastatische Tumoren und Tumorübergriff von anderen Organen

– –

8120/0 8121/0 8130/1 8130/2 8130/3 8120/2

3 Grading der Tumoren der ableitenden Harnwege

Das spindelzellige Karzinom der Harnblase wird jetzt als Urothelkarzinom, sarkomatoide Variante, bezeichnet. Hierzu zählt auch das Karzinosarkom der Harnblase, das eine Neubildung kennzeichnet, die eine maligne epitheliale Komponente (urothelial, plattenepithelial oder drüsig differenziert) und eine eigenständige heterologe mesenchymale Komponente enthält (meist chondro- oder osteosarkomatös), was den alten Streit, ob Kombinationstumor, Kollisionstumor oder Kompositionstumor, ad acta legt. Das unklassifizierte Karzinom der Harnblase entfällt, da die aktuelle Klassifikation/Systematik der WHO das gesamte Spektrum der möglichen Phänotypien und Genotypien von Harnblasenneoplasien beschreibt. Auch die Atypie unklarer Signifikanz des Urothels wurde in der aktuellen Klassifikation gestrichen, was eine klare Festlegung auf reaktive oder neoplastische Veränderungen des Urothels verlangt und damit dem Urologen eindeutige Aussagen liefert.

Grading der Tumoren der ableitenden Harnwege Das Grading urothelialer Tumoren ist seit Jahrzehnten einem kontinuierlichen Wandel unterworfen und wird wahrscheinlich auch nach dem neuen WHO-Vorschlag weiter lebhaft diskutiert werden. Die auszugsweise Gegenüberstellung der bisherigen verschiedenen Grading-Systeme in ⊡ Tabelle 1.2 dient dem Verständnis und der Transposition der alten Befunde in die aktuelle, international verbindlich festgelegte Systematik. Die Gegenüberstellung zeigt den schnellen Wandel, was Folge der mangelnden Akzeptanz des ISUP/WHO-Grading von 1998 bei Urologen und Pathologen war. Das modifizierte Bergqvist Grading von Malmström et al. (1987) stell-

te die Basis für die Grading-Einteilungen von 1998 und 1999 dar. Vorteilhaft in der WHO-Klassifikation von 2004 ist zwar die terminologische Beschränkung des Gradings auf Urothelkarzinome »low grade« und »high grade«. Es bleibt aber der Zukunft überlassen, ob sich die Auffassung von Cheng u. Bostwick (2000) durchsetzt, dass die Schaffung einer neuen Kategorie in Form des »papillären Tumors mit niedrig malignem Potential« (»low malignant potential«, LMP) für einen tumorbiologisch nicht klar definierten Tumor, der zudem nur schwer vom nichtinvasiven papillären Urothelkarzinom Grad 1 abgrenzbar ist, sich als nicht sinnvoll erweist und im klinischen Gebrauch nicht einführbar sein wird. Prinzipiell müssen beim Grading von Urotheltumoren folgende Voraussetzungen beachtet werden: 1. Das Grading gilt nur für papilläre nichtinvasive Tumoren. 2. Es sollten nur orthograd getroffene Tumorabschnitte zum Grading verwendet werden. 3. Wesentlich ist die in der Übersichtsvergrößerung zutreffende Entscheidung, in wieweit die Textur in den papillären Formationen erhalten ist oder nicht. 4. Das urotheliale Carcinoma in situ ist immer ein niederdifferenziertes Karzinom. Unter diesen Prämissen lässt sich das in ⊡ Abb. 1.1 gezeigte Flussdiagramm aufstellen. Ein unabhängiger prognostischer Wert eines Gradings nach zytologischen oder nukleären Kriterien für invasive Urotheltumoren ist umstritten bzw. fehlt, da mehr als 80% aller muskelinvasiven Urothelkarzinome zytologisch ohnehin hochmaligne Tumoren sind. Ob das Wachstumsmuster der invasiven Komponente (z. B. nodulär, trabekulär oder netzförmig infiltrierend) prognostische Relevanz hat (analog dem GleasonGrading beim Prostatakarzinom) kann bislang noch

⊡ Tabelle 1.2. Gegenüberstellung verschiedener Grading-Systeme (Busch u. Algaba 2002) WHO 1973

Malmström 1987

ISUP/WHO 1998

WHO 2004

Papillom

Grad 1

Papillom

Papillom

Grad 2A

PUNLMP Low-grade-Karzinom

PUNLMP Low-grade-Karzinom

Grad 2

Grad 2B

High-grade-Karzinom

High-grade-Karzinom

Grad 3

Grad 3–4

High-grade-Karzinom

High-grade-Karzinom

Grad 1

1

4

Kapitel 1 · Typing, Grading und Staging beim Harnblasenkarzinom

Urothelkarzinom Grad ?

1

Textur vorwiegend erhalten

Ja

Nein Urothekarzinom

PUN LMP oder Urothelkarzinom WHO I°

WHO II° oder III°

Textur fokal erhalten?

Ja Nein

Texturabweichung leicht erkennbar?

Nein Nein

Ja

PUN LMP

Urothelkarzinom WHO I°

PUN LMP

Urothekarzinom Low grade

Urothelkarzinom WHO II°

Urothelkarzinom WHO III°

Urothelkarzinom High grade

⊡ Abb. 1.1. Flussdiagramm zum Grading des nichtinvasiven Harnblasenkarzinoms. (Mod. nach Busch u. Algaba 2002)

nicht abschließend beurteilt werden. Jiminez et al. (2000) fanden in einer der wenigen Studien zu dieser Problematik eine fast signifikante Tendenz für eine höhere Überlebensrate bei den Urothelkarzinomen, die kein infiltratives Pattern in der invasiven Komponente aufwiesen. Das Spektrum der papillären Urotheltumoren mit ihren für das Grading und das Typing (Klassifikation) wesentlichen mikroskopisch zu erhebenden Veränderungen beschreibt ⊡ Tabelle 1.3.

Staging der Tumoren der ableitenden Harnwege

pM: Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen ▬ Fakultativ kann eine Angabe zum Vorliegen oder Fehlen einer Lymphangiosis carcinomatosa (pL0 vs. pL1) oder Haemangiosis carcinomatosa (pV0 vs. pV1) gemacht werden. ▬ Bei multiplen Tumoren ist der am weitesten fortgeschrittene Tumor zu klassifizieren. ▬ Der Zusatz »(m)« soll bei der entsprechenden pT-Kategorie verwendet werden, um das Vorliegen von multiplen Tumoren anzuzeigen. ▬ Der Zusatz »(is)« kann bei jeder pT-Kategorie verwendet werden, um das Vorliegen eines assoziierten Carcinoma in situ anzuzeigen.

Das Staging der Harnblasenkarzinome erfolgt nach der pTNM-Klassifikation der Harnblasenkarzinome der UICC von 2002. Für das Staging gelten die nachfolgend in ⊡ Abb. 1.2 und in ⊡ Tabelle 1.4 aufgeführten Regeln bzw. Erfordernisse. Für das Staging von Harnblasenkarzinomen gelten die nachfolgenden Prämissen: pN: Histologische Untersuchung von t8 regionären Lymphknoten

In der TNM-Klassifikation von 2002 sind für die Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Urethra sowie für die Urothelkarzinome der Prostata bzw. der prostatischen Urethra keine Änderungen gegenüber 1997 vorgenommen worden (⊡ Tabelle 1.5). Neben den Beckenlymphknoten zählen auch die inguinalen Lymphknoten zu den regionären Lymphknoten der Urethra, wobei die Seitenlokalisation für die pN-Klassifikation ohne Belang ist.

1

5 Staging der Tumoren der ableitenden Harnwege

⊡ Tabelle 1.3. Grading-Kriterien für papilläre Urotheltumoren (WHO 2004) Kriterium

Papillom

Tumor mit LMP

Low grade

High grade

Urothelbreite

œ

ž

ž

ž

Ausreifung

œ

œ

 

 -‡

Superfiziale Zellschicht

œ

œ – ( )

œ –  

(œ) –  -‡

Basale Zellpalisade

++

++

 

  -   

Kern-Crowding

‡

‡

ž

žž

Architektur

œ

œ – ( )

 

  -   

Polarität

œ

œ

œ

œ –  -  

Kohäsivität

œ

œ

œ

œ – ( )-  

Mitosen

‡

‡ – (ž) basal

‡ – (ž) basales Drittel

ž-žž

Kernplasma Relation

œ

œ

ž

ž-žž

Kerngröße

œ

œ – (ž)

ž

ž-žž

Kernpolymorphie

‡

‡–

ž

žž-žžž

Nukleolengröße

œ

œ

œ – (ž)

ž-žž

Riesenzellkerne

‡

‡

‡

‡-ž

Chromatingehalt

œ

œ

(ž)

ž-žž

Chromatinmuster

œ

œ

vergröbert

Vergröbert – stark vergröbert

LMP Low-malignant-Potential; ‡= nicht vorhanden/fehlt; œ = normal.

pTis

perivesik. Fettgew.

pTa

pT1

M. propria M. propria (außen) (innen)

pT2a

L. propria

pT2b

Urothel

⊡ Abb. 1.2. Schematische Abbildung der Stadien beim Harnblasenkarzinom

pT3a/b

pT4a/b

perivesikale Organe

6

1

Kapitel 1 · Typing, Grading und Staging beim Harnblasenkarzinom

⊡ Tabelle 1.4. pTNM-Klassifikation der Harnblasenkarzinome

⊡ Tabelle 1.5. pTNM-Klassifikation der Urothelkarzinome der Prostata/prostatischen Urethra

pT pTX pT0 pTa pTis pT1 pT2 pT2a pT2b pT3 pT3a pT3b pT4 pT4a pT4b

pT pTX pT0 pTis pu

Primärtumor nicht beurteilbar Kein Anhalt für ein Karzinom Nichtinvasives papilläres Karzinom Carcinoma in situ Invasion der L. propria Invasion der Detrusormuskulatur Innere Muskelhälfte Äußere Muskelhälfte Invasion von perivesikalem Gewebe Mikroskopische Invasion Makroskopische Invasion Invasion angrenzender Organe Prostata, Uterus, Vagina, Rektum Becken- oder Bauchwand

pTis pd pT1 pT2

pT3

pT4 pN pNX

pN3

Regionäre Lymphknotenmetastasen nicht beurteilbar Keine regionären Lymphknotenmetastasen Solitäre Lymphknotenmetastase d2 cm Solitäre oder multiple LK-Metastasen; >2 cm und d5 cm LK-Metastasen >5 cm

pM pMX pM0 pM1

Fernmetastasen nicht beurteilbar Keine Fernmetastasen Fernmetastasen

pN0 pN1 pN2

Multizentrizität Das primäre pTis ist selten; meist tritt es multifokal und mit einem invasivem Urothelkarzinom assoziiert auf. 80% der pTis-Tumoren gehen in invasive Karzinome über (Adsay et al. 1997). Die Multizentrizität von Urothelkarzinomen geht im Vergleich zu unizentrischen Tumoren mit einer erhöhten Rezidiv- und Progressrate einher (Rezidive bei pT1-Tumoren: 73% vs 46%; Progress zu muskelinvasiven Tumoren: 44% vs. 24% (Lutzeyer et al. 1982).

Lymph- und Blutgefäßinvasion Eine Lymph- und/oder Hämangioinvasion lässt sich bei sorgfältiger Suche unter Anlegung strenger Kriterien (⊡ Tabelle 1.6) in 10–12% von papillären pT1-Karzinomen nachweisen (Lopez u. Angulo 1995; Marchetti et al. 1996). Angioinvasive pT1-Karzinome verhalten sich prognostisch schlechter als solche

pN pNX pN0 pN1 pN2

pM pMX pM0 pM1

Primärtumor nicht beurteilbar Kein Anhalt für ein Karzinom Carcinoma in situ in der prostatischen Urethra Carcinoma in situ in prostatischen Gängen (»ducts«) Invasion des subepithelialen Bindegewebes Invasion des prostatischen Stromas, des Corpus spongiosum oder periurethralem Muskel Invasion des Corpus cavernosum, jenseits der Prostatakapsel oder in den Blasenhals Invasion anderer angrenzender Organe

Regionäre Lymphknotenmetastasen nicht beurteilbar Keine regionären Lymphknotenmetastasen Solitäre Lymphknotenmetastase d2 cm Solitäre LK-Metastase >2 cm oder multiple LK-Metastasen

Fernmetastasen nicht beurteilbar Keine Fernmetastasen Fernmetastasen

ohne Gefäßinvasion (44% Fünfjahresüberlebensrate vs. 81% bei L0/V0). Im Gegensatz zu muskelinvasiven Karzinomen erwies sich der Status der Angioinvasion bei pT1-Tumoren als unabhängiger prognostischer Marker (Lopez u. Angulo 1995). Die Diagnose einer Angioinvasion ist am konventionellen Schnittpräparat durch den Pathologen oft nur schwer zu stellen und mit einer nicht unerheblichen Rate falsch-positiver Diagnosen verknüpft. Mit Antikörpern gegen Gefäßendothelien ließen sich lediglich 14% bzw. 40% der in der Routinefärbung diagnostizierten Angioinvasionen bestätigen (Larsen et al. 1990; Ramani et al. 1991). Zu bedenken ist, dass bislang nur Endothelien von Blutgefäßen sicher darstellbar sind, ein Antikörper gegen Lymphgefäßendothelien steht derzeit kurz vor der Kommerzialisierung. Im blutkapillarreichen Bindegewebsstock von papillären invasiven pT1Urothelkarzinomen sowie im angrenzenden Bindegewebe der Lamina propria oberhalb der diskontinuierlichen M. mucosae lassen sich keine Lymphgefäße nachweisen (Marchetti et al. 1996).

7 Grundsätzliche Anmerkungen zur Problematik des invasiven Wachstums

1

⊡ Tabelle 1.6. Diagnose-/Ausschlusskriterien für eine Lymphhämangioinvasion Pro Angioinvasion

Contra Angioinvasion

Endothel – ausgekleideter Spaltraum

Bindegewebig begrenzter Spalt

Lymphozyten – oder Erythrozyten im Lumen

Optisch leerer Spalt mit der Form des Tumorzellverbandes z. B. in desmoplastischem Stroma

Kranzförmige Anordnung tumor-zellhaltiger Spalten um Blutgefäße

Zahlreiche irregulär dichtliegende Spalträume mit Tumorzellen

Wandadhärenz von Tumorzellen

Keine intra- und/oder perivasale

Tumorthrombus

vitale Reaktion

Gefäß mit Tumorzellen abseits des invasiven Karzinomanteils

Gefäß mit Tumorzellen innerhalb des invasiven Karzinomanteils

CD31, CD34, Faktor VIII positive Auskleidung der Spalten

CD31, CD34, Faktor VIII negative Spalten

Insgesamt ist zu empfehlen, zumindest bei pT1Karzinomen zur Frage der Angioinvasion Stellung zu nehmen.

Grundsätzliche Anmerkungen zur Problematik des invasiven Wachstums des Urothelkarzinoms Die Entscheidung, ob insbesondere bei einem niederdifferenzierten Urothelkarzinom eine Invasion der Lamina propria vorliegt oder nicht, ist therapeutisch von Bedeutung und gehört zugleich zu den schwierigsten Entscheidungen in der urologischen Pathologie. Die Gründe hierfür liegen zum einen in der Art und Qualität der entnommenen Probe, zum anderen in den Besonderheiten des Wachstumsverhaltens urothelialer Tumoren. Kleinere Harnblasentumoren werden in der Regel in der Praxis mit einer sog »kalten« Biopsie entnommen und weisen daher keine Kauterisierungsartefakte auf. Größere Tumoren werden mit der »heißen« Schlinge abgetragen, da sich hierbei die Möglichkeit einer gleichzeitigen Blutstillung ergibt. Bedingt durch die Kauterisierungsartefakte ist eine makroskopische Orientierung bei der Gewebebearbeitung in der Pathologie mit Identifizierung von Detrusormuskelanteilen an diesen fragmentierten Spänen oft nicht mehr sicher möglich, sodass tangentiale Schnitte durch das Tumorgewebe die Beurteilung und insbesondere die Identifizierung eines invasiven Wachstums erschweren. Verdeutlicht wird die Schwierigkeit der Invasionsbeurteilung in der Studie von Abel et al. (1988),

in der bei der Nachbeurteilung von Originalschnitten von Blasentumorbiopsaten in 7 von 24 Fällen (29%) ein »Downstaging« eines pT1 zu einem pTaTumor erfolgte. In der folgenden Übersicht sind Kriterien aufgeführt, die für ein in die Lamina propria infiltrierendes Karzinom sprechen.

Invasionskriterien des Urothelkarzinoms (allgemein). (Mod. nach Jimenez et al. 2000; Rogatsch et al. 1998) ▬ Invasives Epithel – – – –

– – – – – – – – –

Irregulär konfigurierte Nester Einzelzellinfiltration Schlanke fingerförmige Formationen Ausgeprägte Kernpolymorphie und/oder breiteres Zytoplasma der invasiven Zellpopulation als im bedeckenden Urothel Fehlende/irreguläre Basalmembran Stromareaktion Desmoplasie/Sklerose Retraktionsartefakte Fokale Entzündung Angioneogenese mit ektatischen Kapillaren Myxoides Stroma Pseudosarkomatöses Stroma Fehlende Stromareaktion (!)

Der Begriff der Mikroinvasion ist beim Urothelkarzinom nicht verbindlich definiert. Während Farrow et al. (1982) eine Definition von 1.5 mm

Stadiums am Zystektomiepräparat, wenn der Grenzwert bei 1,5 mm festgelegt wurde: 95% der Patienten mit einer Tiefeninvasion von t1,5 mm in den TURSpänen hatten ein definitives pathologisches Stadium von tpT2, entsprechend einem fortgeschrittenen Blasenkarzinom, während Gleiches nur für 44% der Patienten mit einer primären Invasionstiefe von d1,5 mm galt (Cheng et al. 1999; Cheng u. Bostwick 1999). Aufgrund methodischer Schwierigkeiten sollten prospektive Studien zur weiteren Abklärung erfolgen (Herr u. Reuter 1999).

Substaging der pT2-Kategorie des Harnblasenkarzinoms Im Stadium pT2 scheint einer Reihe von Untersuchungen zu Folge die prognostische Relevanz eines weiteren Substaging nach dem Ausmaß der Tiefeninvasion in die M. propria (pT2a und pT2b) gering zu sein. Wertvoller ist möglicherweise die Klassifikation nach dem größten Tumordurchmesser, wobei ein Tumordurchmesser von mehr oder weniger als 3 cm eine diskriminierende Größe darstellt. So beträgt das metastasenfreie und krebsspezifische Überleben für muskelinvasive Tumoren 5 cm beeinflussen die Prognose ebenfalls im Sinne einer Verschlechterung (Cutler et al. 1982). Weitere wichtige Prognoseparameter für das oberflächliche Urothelkarzinom, unabhängig von Tumorstadium und Differenzierungsgrad, wurden von Kurth und Mitarbeitern der EORTC ermittelt. Neben dem Behandlungsjahr und der Erfahrung des behandelnden Arztes wurde insbesondere der Status des Patienten nach 3 Monaten, unabhängig von einer adjuvanten Behandlung, als prognostisch ungünstig herausgestellt (Kurth et al. 1995). Aus den genannten Daten zur Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeit oberflächlicher Tumore ergibt sich die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie. Lediglich primäre monofokale Tumore im Stadium pTa G1 bedürfen aufgrund der niedrigen Rezidivund Progressionswahrscheinlichkeit keiner adjuvanten Therapie; bei allen anderen oberflächlichen Tumoren wird eine intravesikale Rezidivprophylaxe empfohlen (Böhle et al. 2000). In Deutschland kommen die intravesikale Zytostatika- sowie die intrave-

68

Kapitel 5 · Der Einsatz von BCG beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom

sikale BCG-Instillation zur Rezidivprophylaxe zum Einsatz. Nachfolgend soll der wissenschaftliche Hintergrund der BCG-Therapie, die praktische Durchführung der Behandlung, die Nebenwirkungen der Therapie sowie der Stellenwert der Behandlung im Vergleich zu anderen Therapieverfahren dargestellt werden.

Historische Entwicklung der intravesikalen BCG-Therapie

5

Nachdem die sog. Blasenpapillomatose noch in der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts als eine Infektionskrankheit betrachtet wurde und mittels Desinfektion der Blase behandelt wurde (Kirwin 1943), dauerte es bis zur Mitte der siebziger Jahre des vergangenen Jahrhunderts bis eine klinisch relevanten Immuntherapie für das Blasenkarzinom eingesetzt wurde. Angeregt durch das als »Coley’s Toxin« bekannt gewordene Bakterienextrakt des amerikanischen Chirurgen W.B. Coley, der die Heilung eines rezidivierenden Lymphosarkoms nach Erysipelinfektion bereits Ende des 19. Jahrhunderts beobachtete und danach in die adjuvante Karzinomtherapie eingeführt hat (Coley-Nauts et al. 1953), wurden weitere mikrobielle Substanzen untersucht, die zur Rückbildung von malignen Tumoren führten. Basierend auf der Beobachtung, dass eine chemisch bzw. radiogen induzierte Lymophopenie als prognostisch ungünstiges Zeichen bei Blasenkarzinompatienten zu werten war (Bubenik et al. 1970) und dass ein Zusammenhang zwischen der Progression von Blasentumoren und Immunsuppression bestand, entwickelte sich die Überlegung, dass die Stimulation des Immunsystems, also eine Immuntherapie, auch eine mögliche Form der Therapie beim Harnblasenkarzinom darstellen könnte. Neben dem »Coley’s Toxin«, dem Rabies-Virus und dem Corynebacterium parvum wurde besonders das Bacillus Calmette-Guérin (BCG) erfolgreich in der Therapie von malignen Melanomen bei intraläsionaler Injektion sowie bei systemischer Immunisierung bei Leukämien eingesetzt. 1935 beschrieb Holmgren erstmals die antineoplastische Wirkung von BCG. Die stark immunogene Wirkung mykobakterieller Präparationen wurde von Freund erforscht und angewendet (Freund 1956). 1966 zeigten Coe und Feldman, dass die Harnblase genau wie die Haut in der Lage ist, eine Immunantwort vom verzögerten Typ (»delayed-type hypersensitivity«, DTH) auf einen antigenen Reiz auszulösen. 1976 berichteten Morales et al. erstmals über die erfolg-

reiche topische Anwendung von BCG beim Harnblasenkarzinom durch Instillation von viaben BCG. Alle Untersuchungen zum Wirkmechanismus ergaben bisher, dass eine Reihe immunologischer Phänomene involviert ist. Die komplexe Immunantwort mit Beteiligung humoraler und zellulärer Immunmechanismen auf die BCG-induzierte Infektion persistiert langfristig in der Harnblasenwand (Böhle et al. 1992). Neben einer charakteristischen Zytokinsekretion in den Urin, die signifikant unterschiedlich zu einer unspezifischen Zystitis ist, kommt es zur Ausbildung eines so genannten BCG-induzierten Granuloms in der BCG behandelten Harnblasenwand (Böhle et al. 1990a,b). In-vitro-Untersuchungen zum Wirkmechanismus konnten zytotoxische Effektorzellen die sog. BCG-aktivierten Killerzellen (BAK-Zellen) in Analogie zu den Lymphokin-aktivierten Killerzellen (LAK-Zellen) charakterisieren, die in der Lage sind, in vitro Blasentumorzellen abzutöten. Die Induktion von BAK-Zellen durch Stimulation von mononukleären Zellen mit BCG ist offensichtlich sehr komplex und unterscheidet sich deutlich von der durch IL-2 induzierten LAK-Zellen (Böhle et al. 1993). Nach neusten Kenntnissen handelt es sich bei dieser Effektorzelle um eine stimulierte natürliche Killer-(NK-)Zelle.

Verabreichung von BCG Die intravesikale Instillation von BCG bei Patienten mit Harnblasenkarzinom wurde erstmalig von Morales, Eidinger und Bruce 1976 publiziert. In einer offenen Studie mit 9 Patienten wurde BCG einmal wöchentlich 6 Wochen lang verabreicht. Das Therapieschema wurde gewählt, weil zum damaligen Zeitpunkt BCG in 6 Ampullen pro Packung verschickt wurde. Die wiederholte Instillation in wöchentlichen Abständen hat sich jedoch als so effektiv herausgestellt, dass eine Verbesserung dieses sog. »Induktionszyklus« nur schwer in umfangreichen klinischen Studien zu beweisen wäre. Die initial durchgeführte simultane intrakutane Applikation (Skarifikation) zeigte keine Verbesserung des Therapieerfolges verglichen mit der intravesikalen Instillation alleine, sodass heute keine Notwendigkeit zu ihrer Durchführung mehr besteht (Lamm et al. 1990). Eine Intrakutantestung vor BCG-Therapie mittels eines Multistempeltests ist zwar prinzipiell sinnvoll, um die Immunkompetenz des Patienten zu dokumentieren. Im klinischen Alltag ist es jedoch in

69 Nebenwirkungen

der Regel vollständig ausreichend, wenn der behandelnde Arzt durch eine sorgfältige Anamnese eine relevante zelluläre Immunschwäche ausschließt. Hierzu zählen Fragen nach einer medikamentösen Immunsuppression nach, angeborenen Immunmangelsyndromen, Leukämien, einer HIV-Positivität oder nach einer aktiven Tuberkulose. Ebenfalls sollten transplantierte Patienten kein BCG erhalten. BCG sollte zudem nicht in der Schwangerschaft und Stillphase zum Einsatz kommen (Böhle u. Jocham 1998).

Induktionszyklus Nach vollständiger transurethraler Elektroresektion des Blasentumors wird 7–21 Tage bei weitestgehender Granulation der Resektionswunde der Behandlungszyklus mit BCG begonnen. Er erstreckt sich über einen Zeitraum von 6 Wochen mit je einer Instillation pro Woche. Dabei wird dem Patienten über einen Einmalkatheter eine Suspension von 1–5u108 viablen Keimen gelöst in 50 ml NaCl in die Blase appliziert, in der sie über zwei Stunden verbleiben sollte. Zu beachten ist dabei, dass eine ausreichende, aber nicht zu große Menge sterilen Gleitmittels verwendet wird, um die atraumatische Katheterisierung zu ermöglichen, nicht jedoch durch die antibakteriellen Komponenten des Gleitmittels die Viabilität von BCG zu gefährden (Böhle et al. 1996). In jüngster Zeit wird die Anwendung von sog. »Low-dose-Protokollen« mit der Applikation z. B. einer halbierten Dosis geprüft, wobei in ersten Studien vergleichbare Resultate erzielt werden konnten (Pagano et al. 1991). Im Vergleich zur Literatur zeigte sich eine Verringerung der irritativen Blasenbeschwerden und des Fiebers. Die routinemäßige Übernahme derartiger Protokolle, insbesondere bei Hochrisikopatienten, kann vor dem Hintergrund einer möglicherweise zu geringen Effektivität von BCG zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden (Morales et al. 1992). Vor dem theoretischen Hintergrund der wiederholten Stimulation (Boosterung) des Immunsystems zur Verbesserung der Immuntherapie wurden Auffrischungsinstillationen durchgeführt. Das optimale Schema einer wiederholten Instillation was lange unklar. In kleinen Studien konnte zunächst ein verbesserter Effekt der Erhaltungstherapie gezeigt werde, allerdings wurde dieser mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen erkauft (Lamm 1985). Die wichtigste prospektiv randomisierte Studie zu dieser Thematik wurde von der Southwest Onco-

5

logy Study Group (SWOG) durchgeführt. 660 Patienten mit schnell rezidivierenden Tumoren (Ta, T1, Tis) erhielten einen 6-wöchigen Standardinduktionszyklus BCG. Die Patienten wurden anschließend in einen Nachbeobachtungs- und einen Erhaltungstherapiearm randomisiert, in dem 3 BCG-Instillationen in wöchentlichen Abständen jeweils zum Zeitpunkt 3 und 6 Monate und anschließend halbjährlich bis zu 3 Jahren gegeben wurden. Es zeigte sich, dass sowohl das rezidivfreie als auch das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit Erhaltungstherapie signifikant verlängert war. Ein Problem stellt jedoch die mit der Erhaltungstherapie verbundene erhöhte Nebenwirkungsrate und die verlängerte Dauer der BCG-induzierten Zystitis dar, die nur 16% der Patienten im Erhaltungstherapiearm die kompletten 8 geplanten Erhaltungskurse vollenden ließ (Lamm et al. 2000). Trotzdem sind die Vorteile der Erhaltungstherapie so eindeutig, dass sie heute zumindest bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko, die nach einem BCG-Induktionszyklus rezidivfrei sind, die Methode der Wahl darstellt. Eine Übersicht über die vergleichenden randomisierten Studien von BCG mit intravesikaler Chemotherapie zeigt ⊡ Tabelle 5.1. Gegenüber Doxorubicin, Epirubicin und Thiotepa konnten alle Studien einen statistisch signifikanten Vorteil für BCG belegen. Studien zum Vergleich von BCG mit Mitomycin C erbrachten hingegen unterschiedliche Ergebnisse: Sechs Studien verglichen BCG mit Mitomycin C. Diejenigen, die als optimale Therapie im BCG-Arm eine langfristige Erhaltungstherapie durchführten, zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil für BCG (⊡ Tabelle 5.2; Böhle et al. 2003).

Nebenwirkungen Etwa 60–80% der BCG-behandelten Patienten erleiden Nebenwirkungen. Hauptsymptom ist eine Zystitis, die als eine normale Reaktion auf die intravesikale Therapie angesehen werden kann und deren Fehlen in Einzelfällen sogar auf ein Ausbleiben der immunologischen Reaktion und fehlende Wirksamkeit schließen lassen. Ein weiteres häufiges Symptom ist ein etwa 3–4 h nach Instillation auftretender geringgradiger Temperaturanstieg, der innerhalb von 24–48 h spontan rückläufig und nicht behandlungswürdig ist. Die Hospitalisation aufgrund von Nebenwirkungen ist selten und trat nur bei 2% der BCG-behandelten Patienten in einer Zusammenfassung der Nebenwirkungen einer internatio-

70

Kapitel 5 · Der Einsatz von BCG beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom

⊡ Tabelle 5.1. BCG vs. Chemotherapeutika – vergleichende randomisierte Studien

5

Autor

Therapie

Patienten [n]

CR [%]

Signifikanz

Mori et al. 1986 (SWOG)

BCG ADM

88 83

81 46

p