Epilepsie, Schwangerschaft und Fertilität: Fakten, Hintergründe und Empfehlungen

Jçrgen Bauer

Epilepsie, Schwangerschaft und Fertilitåt Fakten, Hintergrçnde und Empfehlungen

Jçrgen Bauer

Epilepsie, Schwangerschaft und Fertilitåt Fakten, Hintergrçnde und Empfehlungen Mit 29 farbigen Abbildungen und 50 Tabellen

Prof. Dr. med. Jçrgen Bauer Nervenarzt Universitåtsklinikum Bonn Klinik fçr Epileptologie Sigmund-Freud-Straûe 25 53105 Bonn e-mail: [email protected]

ISBN 3-7985-1461-5 Steinkopff Verlag, Darmstadt Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet çber abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschçtzt. Die dadurch begrçndeten Rechte, insbesondere die der Ûbersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfåltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfåltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulåssig. Sie ist grundsåtzlich vergçtungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Steinkopff Verlag Darmstadt ein Unternehmen von Springer Science+Business Media www.steinkopff.springer.de ° Steinkopff Verlag Darmstadt 2005 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wåren und daher von jedermann benutzt werden dçrften. Produkthaftung: Fçr Angaben çber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewåhr çbernommen werden. Derartige Angaben mçssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit çberprçft werden. Redaktion: Dr. Maria Magdalene Nabbe, Jutta Salzmann Herstellung: Klemens Schwind Zeichnungen: Gçnther und Oliver Hippmann, Schwarzenbruck Umschlaggestaltung: Erich Kirchner, Heidelberg Satz: K + V Fotosatz GmbH, Beerfelden SPIN 10988916

80/7231-5 4 3 2 1 0 ± Gedruckt auf såurefreiem Papier

Den Mçttern

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Danksagung

Das Wissen, das in dieser Monographie weitergegeben wird, verdanke ich maûgeblich der Kooperation und Diskussion mit Frau Priv.-Doz. Dr. Birgit Stoffel-Wagner, Frau Dr. Jutta Brodesser, Frau Dr. Eva Schmitt und Herrn Prof. Dr. Dietrich Klingmçller, denen ich an dieser Stelle danken mæchte. Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. Benjamin Ræsing fçr wertvolle Hinweise in der Diskussion um gynåkologische Aspekte. Frau Hanne Storma, Frau Karin Schmidt und Herrn Gerhard Thuener bin ich fçr die Hilfe beim Erstellen der Abbildungen verbunden. Mein Dank gilt Frau Dr. Maria Magdalene Nabbe und Herrn Dr. Thomas Thiekætter, Steinkopff Verlag, fçr ihre spontane Bereitschaft zur Realisierung der Monographie, insbesondere aber fçr ihre konstruktive Geduld in der Manuskriptphase des Projektes. Jçrgen Bauer

Inhaltsverzeichnis

1 Grundprinzipien von Epilepsie, Fertilitåt und Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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2 Pubertåt und Epilepsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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3 Katameniale Epilepsien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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4 Stærungen von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie . . . . . . . . . . . . .

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5 Polyzystisches Ovarialsyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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6 Schwangerschaftsverhçtung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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7 Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung durch Antiepileptika und andere mit Epilepsie assoziierte Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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8 Folsåuresubstitution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 9 Schwangerschaftsverlauf und genetische Beratung . . . . . 120 10 Eklampsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 11 Entbindung und postpartale Phase . . . . . . . . . . . . . . . . 136 12 Menopause . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 13 Tabellarische Ûbersicht der Therapieund Beratungsentscheidungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

von Epilepsie, 1 Grundprinzipien Fertilitåt und Schwangerschaft Nicht ein einzelner Anfall, die Krankheit bestimmt das Leiden.

z Auch aus der Sicht von morbogen bedingten Fertilitåtsstærungen mçssen Epilepsien in symptomatische Epilepsien mit fokalen Anfållen und idiopathische Epilepsien mit generalisierten Anfållen unterteilt werden. z Nur den fokalen Epilepsien spricht man einen Einfluss auf endokrine Funktionen zu. z Antiepileptika kænnen vielfåltige Einflçsse entfalten, nach denen sie aus endokrinologischer Sicht klassifiziert werden kænnen: nach der Gewichtszunahme, der hepatischen Enzyminduktion oder -inhibition und der Teratogenitåt. z Auch wenn sich die Auswahl der Antiepileptika primår am Anfallstyp orientiert, ist dem endokrinen Einfluss der Substanzen wann immer mæglich Rechnung zu tragen. z Einer antikonvulsiven Monotherapie ist bei einer avisierten Schwangerschaft der Vorzug vor einer Komedikation zu geben.

Welcher Arzt fragt bei der Manifestation einer Epilepsie nach Fertilitåt und Schwangerschaft? Der Anfall, die Anfålle bestimmen den Fokus des Interesses. Wie sind diese zu verhindern, welche Ursache haben sie? Und erreicht man eine antikonvulsive medikamentæse Prophylaxe, so ist man beruhigt, die Hilfe ist erbracht. Auch aus Sicht der Patienten sind Fertilitåt und Schwangerschaft selten zu diesem Zeitpunkt ein Thema und wer will schon erwarten, dass am Beginn einer beunruhigenden Erkrankung die Gedanken primår der Familienplanung gelten? Also ein marginaler Aspekt der ¹Epileptologieª? Ganz im Gegenteil. Es ist ein Aspekt des zweiten Blicks. Nach der ersten Auseinandersetzung mit der Erkrankung treten die allgemeinen Ziele des Lebens wieder in ihre angestammte Wahrnehmung und dazu gehært die Familienplanung. Und nun? Vieles ist oft bereits entschieden, wenn eine erste, zumal erfolgreiche Therapie etabliert werden konnte. Jetzt sind Ønderungen im Verlauf der Erkrankung schwierig, auch wenn dies aus Sicht einer Schwanger-

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Grundprinzipien von Epilepsie, Fertilitåt und Schwangerschaft

Abb. 1.1. Antiepileptika zur Therapie idiopathisch generalisierter Epilepsien (nach Nicolson et al. 2004). In der Therapie idiopathisch generalisierter Anfålle erweist sich Valproat als wesentlich effizienter im Vergleich zu Lamotrigin und Topiramat. Hohe Rçckfallquote nach Beenden der Therapie. J Jahr, SWP Spike-wave-Paroxysmen im Elektroenzephalogramm, JME Juvenile myoklonische Epilepsie

schaft oder eines Schwangerschaftsschutzes gçnstiger erscheint. Letztlich fixiert man die Patientin mit einer primår antikonvulsiv orientierten Therapie damit in ihrer spåteren therapeutischen Entscheidungsfåhigkeit. Nehmen wir ein Beispiel: Eine junge Frau erkrankt an einer idiopathischen Epilepsie mit myoklonisch-impulsiven Anfållen und wird mit Valproat behandelt. Der Erfolg stellt sich ein, die Anfålle kehren nicht wieder. So gut, so schæn. Nach Jahren der Therapie plant die Frau eine Schwangerschaft und sieht sich einer schwierigen Situation gegençber: Der hohen Teratogenitåt von Valproat einerseits, der geringeren Wirksamkeit alternativer Antiepileptika andererseits. Sie ist letztlich in ihrer Entscheidung fixiert im antikonvulsiven Erfolg der Therapie mit Valproat (Abb. 1.1). Håtte es anders sein kænnen? Vielleicht. Einige Frauen erreichen Anfallsfreiheit mit Lamotrigin und håtten damit eine gçnstigere Entscheidungssituation, da Lamotrigin nach bisherigen Daten die kindliche Fehlbildungsrate nicht erhæht. An diesem Beispiel sieht man: Es lohnt sich bereits sehr frçh die langfristigen Folgen einer medikamentæsen Therapie zu çberdenken. Epilepsien sind chronische Erkrankungen, die meist einer unbefristeten Therapie bedçrfen. Dies beinhaltet vielfåltige Lebensphasen und Lebensfragen, die es zu meistern gilt: den sicheren Schwangerschaftsschutz, eine geringe Teratogenitåt im Falle der Schwangerschaft, das Stillen des Kindes, die Sicherheit vor Anfållen im allgemeinen Leben, Beruf und Straûenverkehr, die Osteoporose im hæheren Alter und mægliche Komorbiditåten. Eine wirklich gute medikamentæse Therapie ist nicht diejenige, die kurzfristig Anfålle verhindert, sondern diejenige, die der Patientin (dem Patienten) lebenslang eine mæglichst geringe Beeintråchtigung durch die unmittelbaren und mittelbaren Folgen der Erkrankung ermæglicht.

Epilepsien

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Das therapeutische Denken zielt also weit çber das kurzfristige Ziel der Anfallskontrolle hinaus. Es hat Aspekte im Auge zu behalten, die langfristig relevant sein oder werden kænnen. Diese Monographie dient dazu, dieses Denken in Sachen Fertilitåt und Schwangerschaft zu vermitteln. Zum Verståndnis der dabei relevanten Faktoren sollen die Elementarbegriffe von Epilepsie, Medikation und Fertilitåt im Folgenden kursorisch dargestellt und systematisiert werden.

z Epilepsien Epilepsien sind håufige Erkrankungen. 0,8±1% der Menschen leiden aktuell daran. Bei bis zu 4% aller Menschen treten in einer gewissen Lebensphase epileptische Anfålle auf und weitere 4±5% aller Menschen erleiden zumindest einen epileptischen Anfall im Leben, meist provoziert durch reversible Bedingungen, so genannte Gelegenheitsanfålle. Epilepsien sind bei Månnern håufiger anzutreffen als bei Frauen. Die kumulative Inzidenz einer Epilepsieerkrankung bis zum 85. Lebensjahr betrug bei einer Untersuchung in Rochester, USA, 5% fçr Månner und 4% fçr Frauen (Hauser und Amatniek 1998). Die Epilepsieerkrankungen sind maûgeblich gekennzeichnet durch das rezidivierende Auftreten epileptischer Anfålle. Erst die Manifestation eines oder mehrerer epileptischer Anfålle macht den Menschen kenntlich als eine Person mit erhæhter zerebraler Erregungsbereitschaft, erst dann spricht man aus klinischem Usus heraus von einer Epilepsie (Abb. 1.2).

Abb. 1.2. Prinzipien der Epilepsietherapie. Epilepsien haben eine sichtbare Ebene (Anfålle). Ziel der Antiepileptikatherapie ist die Anfallsfreiheit (gerader Pfeil), die allerdings nicht immer erreicht wird (gekrçmmter Pfeil). Antiepileptika (AED) kænnen auch zur Anfallssteigerung beitragen, wenn sie nicht korrekt dem Anfallstyp entsprechend ausgewåhlt werden (z. B. provoziert Carbamazepin Absencen). Antiepileptika kænnen des Weiteren Symptome der (diesbezçglich meist fokalen) Epilepsien wie endokrine, kognitive oder psychische Stærungen aggravieren. Die Auswahl der Mittel richtet sich auch nach diesen Aspekten, nicht allein nach den epileptischen Anfållen

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Grundprinzipien von Epilepsie, Fertilitåt und Schwangerschaft

Abb. 1.3. Klassifikation epileptischer Anfålle. Epileptische Anfålle kænnen in einem umschriebenen Kortexareal (meist temporal oder frontal) entstehen (a) oder diffus kortikal entstehen, einhergehend mit einem generalisierten elektroenzephalographischen Muster (Spike-wave-Paroxysmen) (b)

Man unterscheidet die Ursache von Epilepsien grob nach zwei Kategorien: Einer genetischen Disposition (als idiopathisch bezeichnet) oder einer strukturellen kortikalen Stærung (als symptomatisch bezeichnet). Mit kryptogen benennt man die Ursache von Epilepsien, bei denen man eine symptomatische Genese vermutet, diese aber nicht nachweisen kann. Die im Rahmen der Epilepsieerkrankung auftretenden epileptischen Anfålle bezeichnet man als fokale Anfålle mit oder ohne sekundåre Generalisation (meist zum Grand mal) und in scheinbar nicht fokal eingeleitete generalisierte Anfålle. Namensprågend fçr nicht fokal eingeleitete generalisierte Anfålle ist das elektroenzephalographische Muster generalisierter Spike-wave-Paroxysmen (Abb. 1.3). Absencen, myoklonisch-impulsive Anfålle und meist morgendlich sich manifestierende Grand mal (¹Aufwach-Grand-malª) sind typische generalisierte Anfallsformen idiopathischer Epilepsien. Die epileptische Erregung der erkrankten Neuronenverbånde involviert dabei maûgeblich die parasagittalen kortikalen Strukturen und folgt damit den kortikofugalen Efferenzen des Thalamus. Aus Sicht des hier dargestellten Themas heiût dies: Epilepsien idiopathischer Øtiologie involvieren den fçr hormonelle Stærungen relevanten Temporallappen mit seinen Efferenzen zum Hypothalamus quasi nicht und verursachen aus sich heraus keine endokrine Funktionsstærung. Des Weiteren bedeutet die Trennung in genetisch determinierte Anfålle und strukturell verursachte Anfålle eine unterschiedliche Vererbungswahrscheinlichkeit fçr die Epilepsie.

Epilepsien

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Fokale Anfålle und die daraus entstehenden Grand mal bei Epilepsien symptomatischer oder kryptogener Øtiologie haben ihren Ursprung meist im Temporal- oder im Frontallappen. Frontallappen-Anfålle zeigen dabei håufig eine Propagation ihrer synchronisierten neuronalen Aktivitåt zu den Temporallappen, die sie somit sekundår involvieren. Diese mit fokalen Anfållen einhergehenden Epilepsien bedingen immer dann potenziell endokrine Stærungen, wenn der Temporallappen primår oder sekundår von der epileptischen Aktivitåt erfasst wird und zwar im Anfall (iktal) wie auch zwischen den Anfållen (interiktal) (Abb. 1.4). Der mesiale Bereich des Temporallappens (Amygdala und Hippokampus) hat Efferenzen zur hypothalamisch-hypophysåren Funktionsachse, speziell zum Nucleus arcuatus und zum Nucleus ventromedialis des Hypothalamus. Aus Sicht des hier dargestellten Themas heiût dies: Epilepsien mit fokalen Anfållen temporalen oder frontalen Ursprungs bedingen håufig eine Stærung der Funktion der hypothalamisch-hypophysåren Funktionsachse und damit der funktionell nachgeordneten Gonaden (Ovar bzw. Hoden), und zwar primår durch ihre interiktalen Entladungen, wåhrend der Einfluss einzelner Anfålle zwar deutlich, aber passager und flçchtig ist (Abb. 1.5). Daraus resultiert, dass die Steuerung reproduktiver Funktionen bei Frauen und Månnern mit Temporallappenepilepsie morbogen bedingt gestært werden kann. Frauen mit Temporallappenepilepsie haben eine erhæhte Rate anovulatorischer Zyklen, Månner eine erhæhte Rate von Impotenz.

Abb. 1.4. Einfluss der interiktalen temporomesialen Aktivitåt auf die Sezernierung von Prolaktin. Deutlich erhæhte Serumkonzentration bei Frauen mit Epilepsie (Balken) im Vergleich zu gesunden Frauen (Linie) als Folge der interiktalen Stærung der hypothalamisch-hypophysåren Funktionsachse (nach Bauer et al. 1992)

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Grundprinzipien von Epilepsie, Fertilitåt und Schwangerschaft

Abb. 1.5. Postiktaler Prolaktinanstieg. Deutlicher, kurzfristiger Anstieg des Serumprolaktins nach zwei komplex-fokalen Anfållen (Dreiecke) bei frontotemporalem Anfallsursprung

z Medikamentæse Epilepsietherapie Die Behandlung der Epilepsien erfolgt maûgeblich durch den Einsatz von Medikamenten, den so genannten Antiepileptika. Ihre Wirksamkeit richtet sich auf die Prophylaxe vor weiteren epileptischen Anfållen. Sie wirken somit als Antikonvulsiva. Die Auswahl der Antiepileptika zur Therapie folgt dem Anfallstyp und der erwiesenen Wirksamkeit und Vertråglichkeit. Aus Sicht von Fertilitåt und Schwangerschaft sollte man unter den mæglichen Antiepileptika diejenigen auswåhlen, die einen mæglichst geringen negativen Effekt auf die Bereiche von Fertilitåt und Schwangerschaft aufweisen. Die reproduktiv relevanten Einflussfaktoren der Substanzen sind dabei Teratogenitåt, Induktion oder Hemmung von Leberenzymen, Gewichtszunahme. Antiepileptika kænnen teratogen wirken. Von einigen Substanzen kennt man das teratogene Potenzial beim Menschen, bei vielen Antiepileptika allerdings (noch) nicht. Bei Frauen mit Schwangerschaftswunsch wåhlt man daher dasjenige Mittel mit der geringsten bekannten Teratogenitåt, welches fçr die Therapie des vorliegenden Anfallstyps zur Verfçgung steht. Die Komedikation zweier oder mehrerer Antiepileptika erhæht das teratogene Risiko deutlich. Bei einer Frau ist daher einer antikonvulsiven Monotherapie (auch) aus dieser Sicht heraus wenn mæglich der Vorzug vor einer Kombinationstherapie zu geben. Antiepileptika kænnen durch eine Gewichtszunahme zu einer endokrinen Dysbalance fçhren, die bei Frauen in einer hyperandrogenen Fertilitåtsstærung mçnden kann, dem Stein-Leventhal-Syndrom (polyzystisches Ovarialsyndrom). Bei einem Anstieg des Bodymass-Index auf çber 25 kg/m2 bzw. einer Gewichtszunahme von mehr als 5 kg ist das Risiko deutlich erhæht, dass

Medikamentæse Epilepsietherapie

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Frauen eine Fertilitåtsstærung erleiden. Die durch Ûbergewicht induzierte vermehrte Sezernierung von Insulin regt die ovarielle Testosteronbildung an, es kommt zur hyperandrogenen Anovulation, dem polyzystischen Ovarialsyndrom. Antiepileptika, die eine Gewichtszunahme verursachen, sind damit, auch aus reproduktiver Sicht, mæglichst zu meiden (Tabelle 1.1). Antiepileptika, die das hepatische P450-Enzymsystem aktivieren (z. B. Carbamazepin), kænnen die Wirksamkeit sexueller Steroidhormone mindern. Sie wirken dabei auf verschiedene hepatische Enzymsysteme (Tabelle 1.2). Eine Enzymblockade (durch Valproat) erhæht die Androgenkonzentration durch den verzægerten Metabolismus und provoziert somit die Manifestation einer Fertilitåtsstærung bei Frauen. Die den Abbau von Hormonen bzw. die vermehrte Bildung des Sexualhormon-bindenden Globulins induzierende Wirkung Leberenzym-induzierender Antiepileptika (etwa Carbamazepin) kann sich hingegen durch Minderung der Testosteronwirkung bei Frauen protektiv in Hinsicht auf die Entwicklung einer hyperandrogenen Anovulation (polyzystisches Ovarialsyndrom) auswirken. Bei Månnern hingegen kænnen Leberenzym-induzierende Antiepileptika den biologisch aktiven Anteil der månnlichen Hormone (Androgene) mindern und damit zur Manifestation einer Potenzstærung beitragen. Die Medikamente tun dies zum einen durch den beschleunigten Abbau der Hormone und deutlicher noch durch die Steigerung der Bildung des Sexualhormon-bindenden Globulins in der Leber, eines Globulins, das den freien und damit aktiven Anteil der Androgene bindet und dessen biologische Wirksamkeit hierdurch mindert. Dieser Aspekt zeigt, dass die Wahl eines Antiepileptikums bei Månnern und Frauen aus Sicht der Reproduktivitåt bei identischer Epilepsieform durchaus unterschiedlich ausfallen kann. Antiepileptika mit Leberenzym-induzierender Wirkung haben auch Einfluss auf die Wirkung sexueller Steroidhormone, appliziert zum Schutz vor einer Schwangerschaft, also den Ovulationshemmern. Auch dies gilt es in der Auswahl der Medikation zu berçcksichtigen (Tabelle 1.3). Schlieûlich begçnstigen viele Antiepileptika die Entwicklung einer Osteoporose, die bei Frauen insbesondere postmenopausal verstårkt manifest werden kann. Die Interaktion mit dem Vitamin-D-Stoffwechsel durch Leberenzym-induzierende Mittel und ein erhæhter Trabekelumbau der Knochen Tabelle 1.1. Gewichtsånderung durch Antiepileptika (nach Sheth 2004) Gewichtsneutral

Gewichtszunahme

Gewichtsabnahme

z Lamotrigin z Levetiracetam z Phenytoin

z z z z z

z Felbamat z Topiramat z Zonisamid

Carbamazepin Gabapentin Valproat Vigabatrin Pregabalin

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Grundprinzipien von Epilepsie, Fertilitåt und Schwangerschaft

Tabelle 1.2. Induktion und Inhibition von hepatischen Enzymen durch Antiepileptika (nach Anderson 2004) Antiepileptikum

Induktion

Inhibition

z Carbamazepin z Ethosuximid z Phenobarbital/Primidon

CYP1A2, CYP2C, CYP3A, UTGs ± CYP1A, CYP2A6, CYP2B, CYP2C, CYP3A, UTGs CYP2C, CYP3A, UTGs ±

± ± ±

z Phenytoin z Valproat z z z z z z z

Felbamat Gabapentin Lamotrigin Levetiracetam Oxcarbazepin Tiagabin Topiramat

z Vigabatrin z Zonisamid

CYP3A4 ± UTGs ± CYP3A4, UTGs ± CYP3A4 (dosisabhångig), b-Oxidation ± ±

± CYP2C9, UTGs, Epoxid Hydroxylase CYP2C19, b-Oxidation ± ± ± CYP2C19 ± CYP2C19 ± ±

CYP Cytochrom-P450-Isoenzym; UTG UDP-Glukuronosyltransferase

Tabelle 1.3. Einfluss von Antiepileptika auf die Wirkung oraler Kontrazeptiva (nach Morrell 2003) Antiepileptika, die das hepatische Leberenzymsystem induzieren und die Wirkung oraler Kontrazeptiva mindern kænnen z Carbamazepin z Phenytoin z Phenobarbital z Primidon z Oxcarbazepin (bei Dosis > 1200 mg/die) z Topiramat (bei Dosis > 200 mg/die) Antiepileptika, die die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva nicht beeinflussen z Gabapentin z Levetiracetam z Lamotrigin z Valproat z Zonisamid z Pregabalin

Hormonwirkung

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durch Valproat sind hier zu nennen. Mittel, die diese Wirkung nicht entfalten (etwa Lamotrigin, Gabapentin, Topiramat, Levetiracetam) sind somit langfristig von hæherer gesundheitlicher Sicherheit.

z Operative Epilepsiebehandlung Die resektive und damit potenziell kurative operative Behandlung von Epilepsien mit fokalen und/oder sekundår generalisierten Anfållen ist aus Sicht der Fertilitåtsstærung im Gegensatz zur medikamentæsen Therapie von besonderer Relevanz. Im Gegensatz zur Therapie mit Antiepileptika wird durch die Operation auch die interiktale epileptische Aktivitåt in ihrem Einfluss auf das hypothalamisch-hypophysåre System gemindert. Folge ist, dass sich nach einer erfolgreichen Operation im Temporallappen die zuvor epilepsiebedingt gestærten reproduktiven Funktionen normalisieren kænnen. Dies ist ein erfreulicher Nebenaspekt dieser primår auf die Anfallskontrolle ausgerichteten Therapieform. Insbesondere bei Månnern konnte dieser Einfluss der Operation eindrçcklich demonstriert werden: Es kam bei Anfallsfreiheit zu einem signifikanten postoperativen Anstieg der Serumkonzentration von Testosteron. Bei Frauen kann es durch die Operation zu einer Normalisierung der zuvor irregulåren Menstruationszyklen kommen.

z Hormonwirkung Die Wirkung sexueller Steroidhormone wird nicht nur durch Antiepileptika beeinflusst, sondern die Hormone selbst nehmen Einfluss auf die neuronale Exzitabilitåt. Dies betrifft insbesondere Nervenzellen, die bereits funktionell gestært sind, und speziell Nervenzellen, die im mesialen Temporallappen lokalisiert sind, da sich betont dort Rezeptoren fçr Steroidhormone finden. Die Wirkung der Steroidhormone an den Neuronen erfolgt rasch çber Rezeptoren in der Zellmembran. So kænnen kurzfristige Fluktuationen der Hormonkonzentration, z. B. im Verlauf des Menstruationszyklus, zu Ønderungen in der neuronalen Exzitabilitåt erkrankter Neurone fçhren und hierdurch die Anfallsfrequenz beeinflussen. Auch exogen verabreichte Hormone, etwa zur Substitutionsbehandlung nach der Menopause, haben einen solchen Effekt. Immer dann, wenn der Ústrogen-Progesteron-Quotient steigt, erhæht sich die Exzitabilitåt der (erkrankten) Neurone. Aus Sicht des hier dargestellten Themas bedeutet dies, dass insbesondere Frauen mit einer Temporallappenepilepsie dazu neigen, perimenstruell (Abfall von Progesteron) oder periovulatorisch (Anstieg von Estradiol) gehåuft epileptische Anfålle zu erleiden. Man spricht von katamenialen Anfållen. Bei Månnern ist eine solche zyklische Wirkung von Steroidhormonen aus klinischer Sicht nicht bekannt. Dokumentiert wurde jedoch mehrfach die prokonvulsive Potenz des Ûberwiegens von Estradiol bei Månnern mit Epilepsie. Transparent wird dies, wenn man medikamentæs den Abbau von

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Grundprinzipien von Epilepsie, Fertilitåt und Schwangerschaft

Testosteron zu Estradiol blockiert (Aromatasehemmer), kasuistisch nimmt die Anfallsfrequenz damit ab. Der Arzt ist gefordert, die individuellen Zielsetzungen, Fragen und Sorgen der Patientin und des Patienten beratend zu begleiten, um einen Behandlungskompromiss fçr die vielfåltigen Aspekte der Therapie von Epilepsien zu finden. Dabei ist die Information der Patientin und des Patienten von Vorrang. Die Befragung von 795 Frauen mit Epilepsie in England zeigte, dass nur 38±48% der Frauen sich erinnern konnten, im Zusammenhang mit ihrer Erkrankung çber Verhçtung, Schwangerschaftsplanung, Folsåuregabe oder Teratogenitåt aufgeklårt worden zu sein. Noch geringer war die Rate informierter Frauen in Hinsicht auf eine Vitamin-K-Substitution in der Schwangerschaft (12%), die postpartale Versorgung des Kindes (24%) und das Stillen (24%) (Bell et al. 2002). z Unser Rat. Fçr viele Aspekte der medikamentæsen Epilepsietherapie, auch und gerade zu Beginn der Behandlung, sollten die Antiepileptika nicht nur aus Sicht ihrer antikonvulsiven Potenz, sondern gerade auch in Hinsicht auf ihre potenziellen Einflçsse auf Fertilitåt und Schwangerschaft(sverhçtung) klassifiziert und ausgewåhlt werden.

2 Pubertåt und Epilepsie z Die Erstmanifestation von Epilepsien ist in der Pubertåtsphase hoch, ohne bekannten kausalen Zusammenhang. z Die Erhæhung der Serumtestosteronkonzentration durch Antiepileptika (speziell Valproat) kænnte die Entwicklung von Endokrinopathien bei jungen Frauen færdern. Die Pubertåt ist eine lange Phase, fçr die man einen Zeitraum zwischen dem 10. und dem 20. Lebensjahr ansetzen kann. Die Entwicklung der sekundåren Geschlechtsmerkmale kennzeichnet die Pubertåt åuûerlich, markant bei Mådchen ist die Menarche. Verursacht werden die physischen und psychischen Kennzeichen der Pubertåt durch hormonelle Umbrçche, eine zunehmende Aktivitåt der Gonaden und die damit einsetzende Wirkung der sexuellen Steroidhormone. Wåhrend der Pubertåt manifestieren sich Epilepsien sehr håufig, insbesondere Epilepsien idiopathischer Genese. Ihre klinische Erstmanifestation ist bei Mådchen oft im zeitlichen Umfeld der Menarche zu finden (bei etwa einem Drittel der Erkrankten innerhalb von sechs Monaten nach Einsetzen der Menarche; Morrell et al. 1998) (Wissensfelder 2.1 und 2.2). Die Entwicklung der Anfallsfrequenz von Epilepsien mit fokalen und/ oder sekundår generalisierten Anfållen wåhrend der Pubertåt ist nicht einheitlich, Zunahme wie Abnahme der Anfallsfrequenz wurden beobachtet (Niijima und Wallace 1989; Diamantopoulos und Crumrine 1986). Zum Zeitpunkt der Menarche exazerbieren 30% der vorbestehenden Epilepsien mit fokalen Anfållen durch Zunahme der Frequenz oder das Hinzutreten neuer Anfallsformen, etwa Grand mal (Morrell et al. 1998). Eine bereits pråpubertår bestehende Epilepsie hat keine negativen Einflçsse auf die Pubertåtsentwicklung selbst. Die Pubertåt tritt bei Mådchen mit Epilepsie zeitlich nicht verzægert oder verfrçht ein (Morrell et al. 1998). Ist es notwendig, in der Pubertåt eine antikonvulsive Therapie zu beginnen, so folgt die Auswahl der Antiepileptika vorrangig dem zu behandelnden Anfallstyp. Schwangerschaftsschutz (etwa mit Ovulationshemmern) einerseits, eine zukçnftige Schwangerschaft andererseits sollten jedoch bei der Auswahl der Antiepileptika berçcksichtigt werden.

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Pubertåt und Epilepsie

Des Weiteren sollten Antiepileptika, die die sexuellen Steroidhormone bei Mådchen beeinflussen, in der Auswahl speziell bedacht werden. Valproat etwa erhæht die Serumkonzentration von Testosteron durch Inhibition der hormonabbauenden Leberenzyme. Drei Monate nach Beginn der Therapie ist die Serumtestosteronkonzentration signifikant erhæht nachweisbar (Vainionpåå et al. 1999). Ob dies zu einer klinisch relevanten Stærung der menstruellen Zyklik beitrågt, ist bislang nicht untersucht, doch durchaus denkbar (Wissensfeld 2.3). Die endogene Produktion von Androgenen, im Besonderen von Testosteron, Androstendion und Dehydroepiandrosteron erfolgt bei einer Frau sowohl in den Ovarien (kontrolliert durch das hypophysåre luteotrope Hormon) als auch in den Nebennierenrinden (unter Kontrolle des adrenokortikotropen Hormons). Ein Groûteil der Androgene wird zu den beiden Ústrogenen Estradiol und Estron aromatisiert. Androgene sind im Serum relativ fest an das Sexualhormon-bindende Globulin und lockerer an das Albumin gebunden. Etwa 5% der Androgene sind frei verfçgbar und damit biologisch aktiv. Eine endogen oder exogen bedingte Hyperandrogenåmie kann klinisch mit Hirsutismus und Virilisierungserscheinungen einhergehen. Dazu gehæren Hautunreinheiten, Haupthaarausfall sowie vermehrte Gesichts- und Kærperbehaarung an Rumpf und proximalen Extremitåten; ferner Klitorishypertrophie und vermehrte Muskelmasse oder Fettverteilung vom androgenen Typ (abdominell). Hierdurch wird ein ungçnstiges Serumlipidprofil mit erhæhtem kardiovaskulåren Risiko induziert. Unter einer Hyperandrogenåmie wird die Ovarialfunktion gehemmt, sodass durch die verminderte zyklische Aromatisierung der Androgenserumspiegel weiter ansteigt. Klinischer Befund sind Oligomenorrhæ (zu seltene Blutung) oder Amenorrhæ (Blutung seltener als alle sechs Monate). Bei einem Testosteronwert von çber 4 ng/dl muss ein Androgen bildender Tumor ausgeschlossen werden. Auch bei Jungen kann in der Pubertåt der Einfluss der Medikation nachgewiesen werden. Bei 70 Jungen im mittleren Alter von 13 Jahren blieb die Serumtestosteronkonzentration unter verschiedenen Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat) unveråndert gegençber einer Kontrollgruppe gesunder Jungen. Valproat erhæhte allerdings die Serumandrostendionkonzentration. Carbamazepin minderte durch seine Enzyminduktion die Konzentration von Dehydroepiandrosteronsulfat und steigerte die Bildung des Sexualhormon-bindenden Globulins. Die mittlere Hodengræûe unterschied sich nicht bei behandelten und unbehandelten Jungen (Mikkonen et al. 2004) (Wissensfeld 2.4). z Unser Rat. Auch und speziell in der Pubertåt sollte die Auswahl der Antiepileptika auch nach ihrem potenziellen kurz- und langfristigen Einfluss auf endokrine Funktionen ausgewåhlt werden.

Wissensfeld 2.1

z Wissensfeld 2.1 In der Pubertåtsphase besteht eine hohe Rate an Erstmanifestationen von Epilepsien z Aussageevidenz. Retrospektive Studie z Hintergrund. Die Zeit der Pubertåt (10.±20. Lebensjahr) beinhaltet die Erstmanifestation sehr vieler Epilepsien. Ab dem 20. Lebensjahr fållt die mittlere Inzidenz von ca. 100±120/100 000/Jahr in der Pubertåtsphase auf 48/100 000/Jahr im mittleren Erwachsenenalter. Unklar ist der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Epilepsiemanifestation und Pubertåt. z Fakten. Studien zur Erstmanifestation von Epilepsien im zeitlichen Zusammenhang mit der Pubertåt sind rar. Klein et al. (2003) befragten 94 Frauen mit Epilepsie im Alter zwischen 9 und 55 Jahren. Die Anfålle hatten sich am håufigsten zwischen dem 12. und 15. Lebensjahr erstmals manifestiert, mit einem zeitlichen Schwerpunkt um die Menarche. Im Jahr der Menarche begann die Epilepsie bei 17% der Frauen (statistisch erwartet wurde dies bei 5,5%, p < 0,001) bzw. bei 38% der Frauen in den beiden Jahren vor und nach der Menarche (erwartet bei 22%, p < 0,001). Die Anfallsfrequenz nahm bei 29% derjenigen Mådchen, die bereits vor der Menarche an Epilepsie erkrankt waren, im Zeitraum um die Menarche zu. z Empfehlung. Obwohl die Pubertåtszeit eine hohe Rate an Neuerkrankungen zeigt, sollte man in der Beratung der Patienten und ihrer Eltern zurçckhaltend sein mit der Aussage, nach der Pubertåt sistiere die Epilepsie wieder. Dies ist nur bei wenigen Epilepsien die Regel, etwa bei der benignen Partialepilepsie. z Literatur. Klein et al. 2003

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Pubertåt und Epilepsie

z Wissensfeld 2.2 Bis zur Pubertåt çberwiegt die Pråvalenz von Epilepsien bei Jungen gegençber Mådchen z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Bis auf genetische Faktoren, die eine maternale, etwa mitochondriale Vererbung beinhalten, sollten Epilepsien bei Mådchen und Jungen nicht unterschiedlich håufig auftreten. z Fakten. In einer prospektiven Untersuchung an Kindern, von der Geburt bis zum 20. Lebensjahr reichend, zeigte sich ein Ûberwiegen der Erkrankungsrate bei Jungen bis zum 14. Lebensjahr. Danach war die Epilepsieerkrankungsrate ausgeglichen. Epilepsiepråvalenz in Oklahoma und Cleveland 1983 (Cowan et al. 1989) Jungen

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Gesamt

Alter (Jahre)

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Anzahl

Rate/1000

Anzahl

Rate/1000

50% Reduktion oder Anfallsfreiheit). z Empfehlung. Bei therapieresistenten Epilepsien mit clusterfærmigem Verlauf der Anfallsmanifestation sollte der intermittierende Einsatz von Benzodiazepinen versucht werden. z Literatur. Feely et al. 1982; Feely u. Gibson 1984

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Katameniale Epilepsien

z Wissensfeld 3.2 Katameniale Anfålle kænnen durch eine zerebrale Endometriose verursacht werden z Aussageevidenz. Kasuistik z Hintergrund. Eine zyklisch gesteigerte neuronale Exzitabilitåt kann durch unterschiedliche Einflçsse, die auf die zerebralen kortikalen Neurone wirken, ausgelæst werden. Eine sich im Zyklusverlauf fçllende Endometriose zerebraler Lokalisation ist eine seltene Ursache hierfçr. z Fakten. Kasuistisch wurde çber eine Patientin mit zerebraler Endometriose berichtet, die immer am ersten Tag ihres menstruellen Zyklus partielle Anfålle aufwies. Nach operativer Entfernung des Gewebes sistieren die Anfålle unter Gabe von Danazol. z Empfehlung. Eine zerebrale Bildgebung mit Kernspintomogramm darf bei katamenialen Anfållen, wie bei jeder sonstigen fokalen Epilepsie auch, nicht verpasst werden. Eine Endometriose ist allerdings eine seltene Ursache. z Literatur. Ichida et al. 1993

Wissensfeld 3.3

z Wissensfeld 3.3 Wåhrend ovulatorischer Zyklen kommt es zu einer perimenstruellen Zunahme epileptischer Anfålle z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Durch den pråmenstruellen Abfall des anfallshemmenden Progesterons kann es zu einer Provokation epileptischer Anfålle kommen, die als katameniale Anfålle bezeichnet werden. Eine solche Anfallshåufung ist aufgrund des Verlaufs der Steroidhormonschwankungen allerdings nur bei ovulatorischen Zyklen zu erwarten. z Fakten. 132 Zyklen wurden bei 35 Frauen prospektiv dokumentiert. Acht Frauen wiesen anovulatorische Zyklen, 18 Frauen ovulatorische Zyklen, neun Frauen beide Zyklustypen auf. In ovulatorischen Zyklen kam es zu einer signifikanten Zunahme der Anfallsfrequenz an den Tagen der Menstruation. Bei anovulatorischen Zyklen nahm in diesen Tagen die Anfallsfrequenz signifikant ab. z Konklusion. Eine zyklusbedingte perimenstruelle Zunahme der Anfallsfrequenz ist nur bei ovulatorischen Zyklen zu erwarten. Dies ist von Relevanz bei der Planung einer hormonellen Therapie. z Literatur. Bauer et al. 1998

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Katameniale Epilepsien

z Wissensfeld 3.4 Eine Zyklusdauer zwischen 26 und 32 Tagen verweist mit hoher Wahrscheinlichkeit auf einen ovulatorischen Menstruationszyklus z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Um bei der Beurteilung katamenialer Anfålle festzustellen, ob die Patientin ovulatorische oder anovulatorische Zyklen aufweist, sind komplexe Untersuchungen mit Bestimmung des Progesteronanstiegs in der Lutealphase meist nicht praktikabel. Einfacher ist es, sich çber die leicht dokumentierbare Dauer der Zykluslånge eine annåhernde Orientierung zu verschaffen. z Fakten. In einer Studie an 100 Frauen mit fokalen Epilepsien zeigte sich, dass bei einer Zyklusdauer von 26±32 Tagen 73% der Zyklen ovulatorisch waren. Dies war bei Zykluslången von 21±25 Tagen (bei 45,5%) und 33±35 Tagen (bei 50%) seltener der Fall. Zyklen unter 21 Tagen und çber 35 Tagen (bei 0% bzw. 11%) gehen kaum mit Ovulationen einher. z Empfehlung. Zur Beurteilung zyklusgebundener Anfålle in ihrer Relation zur anovulatorischen oder ovulatorischen Struktur der Zyklen ist die Bestimmung der Zykluslånge eine einfache orientierende Evaluation, um abzuschåtzen, ob eine Ovulation vorliegt oder nicht. Dies ist fçr eine geplante hormonelle Therapie von entscheidender Bedeutung. Im Zweifelsfall kænnen Hormonbestimmungen in der Lutealphase helfen, die Zuordnung zu treffen (Serumprogesteron > 5 ng/ml an Tag 21, 22 oder 23 des Zyklus verweist auf eine stattgehabte Ovulation) (Angabe abhångig vom Bestimmungslabor). z Literatur. Herzog u. Friedman 2001

Wissensfeld 3.5

z Wissensfeld 3.5 Katameniale Anfålle im Rahmen ovulatorischer Zyklen kænnen durch synthetische Gonadotropin-releasing-Hormon-Analoga behandelt werden z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Die Fluktuation sexueller Steroidhormone kann die Manifestation epileptischer Anfålle begçnstigen, wenn es durch Ústrogenanstieg (Ovulation) oder Progesteronabfall (Menstruation) zu einem Ûberwiegen der prokonvulsiven Ústrogenwirkung kommt. Eine Hormonbehandlung, die der zyklischen Hormonschwankung begegnet, sollte dieser Anfallszunahme entgegenwirken kænnen. Dies kann durch die Supprimierung der Sezernierung hypophysårer Hormone durch synthetische Analoga des Gonadotropin-releasing-Hormons erreicht werden. Die synthetischen Analoga des Gonadotropin-releasing-Hormons aktivieren die hypophysåren Rezeptoren unphysiologisch lange (und nicht pulsatil) und fçhren damit zu einer Umkehr der Antwort: Luteotropes Hormon und follikelstimulierendes Hormon werden nicht mehr ausgeschçttet. z Fakten. Bei 10 Frauen mit katamenialen Anfållen wurde diese Therapie im Mittel fçr 12 Monate durchgefçhrt. Die Frauen erhielten 3,75 mg Triptorelin alle vier Wochen intramuskulår. Drei Frauen wurden anfallsfrei, vier erreichten eine Anfallsminderung, bei einer Frau minderte sich die Anfallsausprågung. Hitzewallungen, Kopfschmerz und Gewichtszunahme waren Nebenwirkungen bei acht der Frauen. Als Dauertherapie ist die Behandlung wegen Gesundheitsrisiken (Knochenatrophie und Gefåûerkrankungen) eher nicht geeignet. z Empfehlung. Bei eindeutig belegtem Zusammenhang zwischen zyklischer Anfallsfrequenzsteigerung bei ovulatorischen Zyklen kænnen pharmakoresistente Anfålle durch die zusåtzliche Gabe von synthetischen Analoga des Gonadotropin-releasing-Hormons mitbehandelt werden. Bei einer Dauertherapie gilt es zu berçcksichtigen, dass insbesondere Ústrogene zugefçhrt werden mçssen (Add-back-Therapie, z. B. als Ústrogenpflaster), um Ústrogenmangelerscheinungen wie Osteoporose vorzubeugen. Heutzutage wird zunehmend die kontinuierliche orale Einnahme eines monophasischen Ovulationshemmers als Mittel zur Zyklussupprimierung empfohlen. Das plausible Konzept wurde allerdings in Bezug auf seine Wirksamkeit zur Anfallssupprimierung bislang nicht evaluiert. z Literatur. Bauer et al. 1992

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von Sexualitåt 4 Stærung und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

z Epilepsien temporalen Ursprungs kænnen per se die Konzentration sexueller Steroidhormone bei Månnern vermindern. z Enzyminduzierende Antiepileptika haben einen mindernden Einfluss auf reproduktiv relevante Hormone des Mannes. z Antiepileptika kænnen durch Stærungen der Spermiogenese zu einer Fertilitåtsstærung fçhren. Ein Wechsel der Medikation ist fçr die Normalisierung der Spermiogenese oft sehr effizient. z Laborwerte geben nur begrenzt Auskunft çber die faktische Stærung sexueller Funktionen. z Bei relevanten Stærungen mçssen bei Månnern gegebenenfalls Testosteronpråparate zum Einsatz kommen. z Bei Månnern wie Frauen mit Epilepsie kann die Erkrankung selbst Einfluss auf die sexuelle Erregbarkeit nehmen. Wåhrend bei der Behandlung von Frauen mit Epilepsie die Teratogenitåt der Antiepileptika im Vordergrund wissenschaftlichen und beratenden Interesses steht, gewinnt bei Månnern die Beeintråchtigung von Potenz und Fertilitåt durch Krankheit oder Medikation zunehmend an Bedeutung. Månnliche Sexualitåt scheint einfacher messbar zu sein als das sexuelle Verlangen der Frauen. Dennoch, ganz so einfach sind die Verhåltnisse nicht, zu groû ist die Varianz zwischen dem Messwert von Sexualhormonen und der klinischen Befindlichkeit. Epilepsien haben in verschiedenen Untersuchungen einen unterschiedlichen Einfluss auf die Fertilitåt gezeigt, sie gingen entweder mit einer verminderten Kinderrate bei erkrankten Månnern einher (Lindsay et al. 1979) oder, im Gegensatz hierzu, mit einer hæheren Kinderrate als in der Vergleichspopulation (Dansky et al. 1980) (Wissensfeld 4.1; Abb. 4.1). Nicht immer handelt es sich bei sexuellen Stærungen nur um einen Libidoverlust, sondern auch um Erektionsstærungen. Ein Libidoverlust kann dabei auch Folge der erektilen Dysfunktion sein. Erektile Dysfunktionen wurden bei 57% der untersuchten Månner mit Epilepsie und bei 3±9% von Månnern in der Allgemeinbevælkerung gefunden (Toone et al. 1989, Spector u. Carey 1990). Aktuelle Erhebungen zeigen jedoch wesentlich

Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

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Abb. 4.1. Relative Geburtenrate bei Frauen mit Epilepsie (nach Wallace et al. 1998). Untersuchung im Groûraum London mit signifikant (*) geminderter Geburtenrate der Erkrankten zwischen dem 25. und dem 39. Lebensjahr im Vergleich zur Allgemeinbevælkerung (Geburtenrate 1,0).

hæhere Raten sexueller Stærungen in der Bevælkerung der USA. 43% von 1749 Frauen und 31% von 1410 Månnern zwischen 18 und 59 Jahren litten an sexuellen Funktionsstærungen. Wesentliche Einflussfaktoren waren eine beeintråchtigte physische und emotionale Befindlichkeit, negative sexuelle Erfahrungen und das Gesamtbefinden (Laumann et al. 1999). Bei Månnern mçssen Stærungen der sexuellen Erregbarkeit (Erektionsstærungen) und Stærungen des sexuellen Interesses (Libidoverlust) von der Reproduktionsunfåhigkeit durch Funktions- oder Strukturstærungen der Spermien (Infertilitåt) unterschieden werden. Auf beide Bereiche kann die Therapie mit Antiepileptika Einfluss nehmen, auf die Stærung der sexuellen Erregbarkeit auch die Epilepsieerkrankung selbst. Widmen wir uns zunåchst diesem krankheitsimmanenten Einfluss auf die månnliche Sexualitåt (Abb. 4.2). Die Steuerung der reproduktiven endokrinen Funktionen erfolgt zentral durch die hypothalamisch-hypophysåre Funktionsachse, die mittels des luteotropen Hormons die nachgeordnete testikulåre Bildung von Androgenen sowie durch das follikelstimulierende Hormon die testikulåre Spermiogenese kontrolliert (Abb. 4.3). Der mægliche Einfluss der Epilepsieerkrankung auf diese endokrinen Schaltkreise wurde mit der Serumbestimmung von Hypophysenhormonen, vorrangig dem Prolaktin, beispielhaft transparent gemacht (Abb. 4.4). Die hypothalamisch-hypophysåre Funktionsachse unterliegt starken Efferenzen aus dem limbischen System, die ihren Ursprung in Amygdala und Hippokampus haben. Ûber die Stria terminalis wie auch çber das amygdalofugale Bçndel breitet sich die epileptische Aktivitåt vom Temporallappen zum Nucleus ventromedialis und dem Nucleus arcuatus im Hypothalamus aus und verursacht auf diesem Wege bei vielen Patienten eine messbare Ønderung der Serumkonzentration der Hypophysenhormone und von Hormonen nachgeordneter peripherer Drçsen. Eine Beeinflussung der Serumkonzentration solcher Hormone ist somit nach denjenigen epileptischen Anfål-

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Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

Abb. 4.2. Einfluss epileptischer Aktivitåt, ausgehend vom mesialen Temporallappen, auf die Hypophysenfunktion. LH luteotropes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, T Testosteron, E2 Estradiol

Abb. 4.3. Testikulåre Stærung durch epileptische Aktivitåt des Temporallappens. Durch die Stærung der hypophysåren Sezernierung des luteotropen Hormons (LH) und/oder des follikelstimulierenden Hormons (FSH) durch epileptische Aktivitåt des Temporallappens kann es zur Minderung der Testosteronbildung (T) in den Leydig-Zellen (in einem noch unvollståndig verstandenen Modus) oder zu einem Einfluss auf die Spermiogenese (bislang nicht verifiziert) kommen (nach Bauer et al. 2004 b)

len zu erwarten, die ihren Ursprung im Temporallappen haben oder diesen durch Propagation der epileptischen Aktivitåt (etwa vom Frontallappen ausgehend) involvieren. Einen Hormonanstieg findet man hingegen nicht bei Petit-mal-Anfållen (etwa Absencen oder myoklonisch-impulsive Anfålle) im Rahmen idiopathisch generalisierter Epilepsien, deren iktale epileptische Aktivitåt den Temporallappen kaum erfasst (Bilo et al. 1988).

Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

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Abb. 4.4. Postiktaler Prolaktinanstieg. Deutlicher, aber kurzfristiger postiktaler Anstieg des Serumprolaktins (PRL) nach einem komplex partiellen Anfall (KPA) bei einem Mann mit Temporallappenepilepsie

Weit mehr als iktale haben interiktale epileptische Potenziale einen nachhaltigen Einfluss auf die hypothalamisch-hypophysåre Funktionsachse und ihre nachgeordneten Drçsen. Interiktale Serumprolaktinkonzentrationen zeigten sich bei Patienten als deutlich erhæht gegençber gesunden Månnern (Bauer et al. 1992) (s. Abb. 1.4 S. 5). Bei einem Vergleich gesunder Månner (N = 105) mit Månnern, die an einer unbehandelten Temporallappenepilepsie litten (N = 20), wurde deutlich, dass diese Form der Epilepsieerkrankung per se zu einer Minderung reproduktiv relevanter Hormone fçhren kann, nåmlich dem signifikanten Abfall des freien Testosterons und einer signifikanten Minderung des Quotienten aus Testosteron und luteotropem Hormon (Bauer et al. 2004). Letzteres Ergebnis deutet an, dass die Hypophyse einer erhæhten Sezernierung von luteotropem Hormon bedarf, um bei unbehandelten Månnern mit Temporallappenepilepsie die noch normwertig gemessene Serumkonzentration von Testosteron durch eine erhæhte testikulåre Stimulation zu gewåhrleisten (Abb. 4.5). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Erkrankung Temporallappenepilepsie am ehesten einen (un)mittelbaren Einfluss auf die testikulåre Funktion ausçbt, den die Hypophyse durch einen Anstieg des luteotropen Hormons zu kompensieren sucht. Der zugrunde liegende Pathomechanismus bleibt allerdings ebenso ungeklårt wie der signifikante Abfall des freien Testosterons, sonst Folge einer vermehrten Bildung von Bindungsglobulinen, etwa bei der Einnahme hepatisch enzyminduzierender Antiepileptika, doch nahmen die untersuchten Patienten keine Medikamente ein. Die Erklårung dieser Befunde bleibt offen, da einer zentralen Stærung der testikulåren Funktion, etwa durch die Epilepsie, die in einem Testosteronman-

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Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

Abb. 4.5. Einfluss von Temporallappenepilepsie und Medikation auf die Testosteronbildung bei Månnern (nach Bauer et al. 2004). LH luteotropes Hormon, T Testosteron, AED Antiepileptikum, TLE Temporallappenepilepsie, CBZ Carbamazepin, VPA Valproat

gel resultieren wçrde, eigentlich eine Minderung des hypophysåren luteotropen Hormons zugrunde liegen mçsste (hypogonadotroper Hypogonadismus) (Wissensfeld 4.2). In einer Untersuchung bei zehn Månnern mit mesialer Temporallappenepilepsie konnte in einer anderen Studie eine im Vergleich zu Gesunden niedrigere mittlere Serumkonzentration von luteotropem Hormon, eine verlangsamte Pulsrate des luteotropen Hormons und hæhere Spitzenamplituden fçr das luteotrope Hormon dokumentiert werden, eine Stærung der hypothalamisch-hypophysåren Regulation, die Einfluss auf die testikulåre Testosteronproduktion entwickeln kænnte (Quigg et al. 2002). Dies dokumentiert (im Gegensatz zu den oben dargestellten Befunden) den mæglichen zentralen Einfluss der Erkrankung auf die Steuerung der sexuellen Steroidhormonproduktion als Grundlage fçr eine nachgeordnete testikulåre Funktionsstærung. Somit scheint es, nach derzeitigem Wissen, unterschiedliche Einflçsse der Erkrankung auf die reproduktiven Funktionen bei einem Mann mit Epilepsie geben zu kænnen. Andrew Herzog hat in seinen vielfåltigen Untersuchungen zu diesem Thema endokrine Stærungen bei Månnern mit Temporallappenepilepsie

Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

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analysiert. Bei Månnern mit Temporallappenepilepsie sind Hyposexualitåt oder Sterilitåt unter anderem Folge eines hypo- (oder hyper-)gonadotrophen Hypogonadismus oder einer funktionellen Hyperprolaktinåmie. Auch die Serumkonzentration von Estradiol variierte bei unbehandelten Månnern mit Temporallappenepilepsie in einem hæheren Maûe als bei Gesunden (Herzog 1997). Den mæglichen Einfluss der Lateralisation der temporalen epileptischen Aktivitåt auf die hypothalamisch-hypophysåre Funktionsachse demonstrierte Herzog bei 12 Månnern mit Epilepsie und unitemporalem Fokus im Elektroenzephalogramm im Vergleich zu elf gesunden Månnern. Die Variabilitåt der çber acht Stunden unter Kontrolle des Elektroenzephalogramms dokumentierten Pulsationen des luteotropen Hormons war bei den Erkrankten hæher als bei Gesunden. Eine rechts temporal lokalisierte epileptische Aktivitåt fçhrte dabei zu einer signifikant hæheren Pulsfrequenz des luteotropen Hormons als bei Patienten mit einem spezifischen Fokus im Elektroenzephalogramm links temporal. Der von Herzog postulierte Einfluss der Lateralitåt der epileptischen Aktivitåt konnte jedoch von anderen Untersuchern nicht beståtigt werden (Herzog 2002, Bauer et al. 2004). Sieht man in der interiktalen epileptischen Aktivitåt des Temporallappens einen pathophysiologischen Mechanismus der verminderten Androgenserumkonzentration bei Månnern, so sollte man annehmen, dass die Supprimierung dieser Aktivitåt eine Normalisierung der Serumkonzentration der Hormone zur Folge hat. Bekanntermaûen erreicht eine medikamentæse antikonvulsive Therapie kaum Effizienz auf der Ebene fokaler interiktaler epileptischer Aktivitåt. Allein die resektive epilepsiechirurgische Behandlung kann konzeptuell fçr sich in Anspruch nehmen, diese Dimension der fokalen Epilepsien kurativ zu erreichen und auszuschalten. Bei einer prospektiven Analyse von Månnern mit Temporallappenepilepsie zeigte sich pråoperativ eine signifikante Minderung der Androgenserumkonzentration. In der zwælfmonatigen postoperativen Nachbeobachtung erreichten diejenigen Månner, die anfallsfrei blieben, nach sechs Monaten (fçr freies Testosteron) bzw. 12 Monaten (fçr das Gesamttestosteron) einen signifikanten Anstieg der Hormonserumkonzentration (Wissensfeld 4.3; Abb. 4.6, 4.7). Der Anstieg blieb aus, wenn die Månner postoperativ weiter Anfålle erlitten. Wåhrend der Verlaufsbeobachtung wurde die antikonvulsive Therapie (meist mit Carbamazepin) unveråndert fortgefçhrt (Bauer et al. 2000). Eine alternative Erklårung fçr die Normalisierung der Hormonwerte kænnte der Verlust von antizipatorischem Stress sein, der sich androgenmindernd auswirkt (Schulz et al. 1996). Allerdings låsst sich das Argument des Einflusses von antizipatorischem Stress nicht mit entsprechenden Befunden bei Anfallsfreiheit bei nicht operierten Månnern beståtigen (Bauer et al. 2004). Die Bedeutung der Temporallappen fçr die Sexualitåt wird in klinischer Dimension insbesondere deutlich bei der bilateralen Schådigung der Temporallappen, einhergehend mit Hypersexualitåt (Klçver-Bucy-Syndrom). Die inkomplette oder unilaterale Temporallappenschådigung kann zu Hy-

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Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

Abb. 4.6. Anstieg des freien Testosterons bei Anfallsfreiheit nach Temporallappenresektion (OP) bei fokaler Epilepsie und konstanter Medikation innerhalb von 12 Monaten (M) (nach Bauer et al. 2000)

Abb. 4.7. Anstieg von Testosteron bei Anfallsfreiheit nach Temporallappenresektion (OP) bei fokaler Epilepsie und konstanter Medikation innerhalb von 12 Monaten (M) (nach Bauer et al. 2000)

posexualitåt fçhren. Dies wurde tierexperimentell verifiziert, es ergaben sich auch entsprechende Hinweise durch Untersuchungen bei Menschen (Fenwick et al. 1985). Letztlich vermutet man die Verbindung zwischen Temporallappen und Hypothalamus als Ursache der Hyposexualitåt. Elektroenzephalographische Studien wåhrend sexueller Aktivitåt und Orgasmus zeigten die Hauptentladungsschwerpunkte in der septalen Region, aber auch in der Amygdala, im Thalamus und in den zerebellåren Kerngebieten (Heath 1972). Sexuelle Stærungen werden in hoher Frequenz (22±67%) von Månnern mit Epilepsie berichtet. Hyposexualitåt, sexuelles Desinteresse, das Fehlen von Spontanerektion (18%) oder sexuellen Phantasien fanden sich bei Menschen mit Temporallappenepilepsie håufiger (63% Månner, 64% Frauen) als bei Menschen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie (12% Månner, 8% Frau-

Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

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en) (Shukla et al. 1979), nicht aber beim Vergleich zwischen Erkrankten mit Epilepsien temporalen oder extratemporalen Ursprungs (Toone et al. 1989). Im Vergleich mit gesunden Månnern zeigten sich die Unterschiede: 98% der befragten Gesunden und 56% der Kranken hatten bereits Geschlechtsverkehr, 91% der Gesunden hatten in den Monaten vor der Befragung Geschlechtsverkehr und nur 43% der Erkrankten. Von Potenzstærungen berichteten 57% der Erkrankten und 18% der Gesunden (Toone et al. 1989). Geschlechterunabhångig wurde in Sexualfragebægen eine Minderung der Libido eher bei rechts- als bei linkstemporalem Anfallsursprung gefunden (Daniele et al. 1997). Eine zwingende pathophysiologische Erklårung hierfçr bleibt weitgehend offen. Mæglicherweise hat die rechtstemporale Funktionsstærung einen deutlicheren Einfluss auf die Emotionalitåt und damit indirekt auf die Libido. Eine aktuelle Studie ergab hingegen ein Ûberwiegen der Patienten mit Hyposexualitåt (bei Månnern deutlicher als bei Frauen) bei linkstemporaler Epilepsie. Neben dem Geschlecht und der Lateralisation des Fokus korrelierte insbesondere die Dauer der Erkrankung mit der Angabe einer sexuellen Funktions- oder Libidominderung (Helmstaedter und Elger 2004). Tierexperimentell konnte die Minderung des sexuellen Interesses bei Katzen mit temporaler Låsion deutlich demonstriert werden (Feeney et al. 1998). Im Rattenmodell fçhrten epileptische Foki in der basolateralen Amygdala im maximalen Elektroschockmodell passager zu hypogonadalen Funktionsstærungen (Edwards et al. 1999). Nach einer epilepsiechirurgischen Behandlung bei Månnern sowie Frauen mit Temporallappenresektion (N = 58) und extratemporaler Resektion (N = 16) kam es besonders nach einer Temporallappenoperation (64% vs. 25% nach extratemporaler Operation) zu einer Ønderung der sexuellen Befindlichkeit innerhalb von drei Monaten. Eine rechtstemporale Operation ging eher als eine linksseitige mit einer Ønderung einher, des Weiteren bei Frauen håufiger als bei Månnern. Dabei kam es zur Entwicklung hin zu entweder normo- (22%), hyper- (40%) oder hyposexuellem (38%) Verhalten, Befunde, die in der weiteren Beobachtung weitgehend konstant blieben (Baird et al. 2003). Auch auf die Regularitåt der menstruellen Zyklen kann eine operative Behandlung bei Frauen mit Temporallappenepilepsie Einfluss nehmen (Wissensfeld 4.4). Neben den unterschiedlichen Erkenntnissen zur zentralen Grundlage der sexuellen Stærung bei Månnern mit Epilepsie kommt der Frage der Interpretation gemessener Serumkonzentrationen von Androgenen eine hohe klinische Bedeutung zu. Im Vergleich zwischen hyposexuellen (22% der Gesamtgruppe von 184 Månnern) und normosexuellen Månnern mit fokaler Epilepsie konnte man keinen Unterschied bezçglich Erkrankungsalter, Anfallstyp und Antiepileptika nachweisen. Die sexuellen Stærungen bestanden in Impotenz (56%), verminderter Libido (37%), Stærungen der Erektionsdauer (22%) und anderen Stærungen (15%) (Husain et al. 1998). Murialdo et al. (1995) konnten bei Månnern mit Epilepsie die hyposexuellen Stærungen (angegeben von 20% der Månner) nicht mit einem signifikanten Unterschied in der Serumkonzentration von Testosteron und

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freiem Testosteron im Vergleich zu normosexuellen Patienten in Verbindung bringen. Allerdings wiesen die impotenten Månner eine erhæhte Serumkonzentration von Estradiol auf sowie einen erniedrigten Quotienten zwischen Testosteron und Estradiol. Diese Månner zeigten meist eine verminderte Sezernierung des luteotropen Hormons nach Stimulierung mit luteotropem Releasinghormon. Dieses Ergebnis verweist auf einen hypogonadotropen Hypogonadismus als mægliche Grundlage der Impotenz und unterstreicht die Bedeutung eines Estradiolçberschusses fçr die Entwicklung der Stærung der månnlichen Sexualitåt. Die Heterogenitåt der Beurteilungskriterien der Serumandrogenkonzentration in Bezug auf eine damit in Verbindung gebrachte sexuelle Funktionsstærung fasst Tabelle 4.1 zusammen. In Einzelfållen werden Erkrankung oder Medikation Kofaktor einer beklagten Potenzstærung sein, aber auch psychosoziale Ursachen werden, meist in einer multifaktoriellen Wirkung, hierfçr verantwortlich gemacht. Die Variabilitåt der Hormonbefunde spiegelt sich auch wider in den Ergebnissen einer Untersuchung bei 13 Månnern mit Epilepsie. Månner ohne sexuelle Stærung wiesen im Mittel eine hæhere Serumkonzentration von nicht an Sexualhormon-bindendem Globulin gebundenem Testosteron auf als Månner mit sexuellen Stærungen (2,4 versus 1,4 ng/ml). Nur bei drei der acht Månner mit sexueller Dysfunktion lag die Serumandrogenkonzentration unterhalb derjenigen einer Kontrollgruppe und die mittleren Androgenkonzentrationen lagen bei Månnern mit Epilepsie (mit oder ohne Potenzstærung) im Normbereich. Nur bei einem Mann wurde die Serumkonzentration des Gesamttestosterons unterhalb des Normwerts gemessen, und die Mittelwerte des Gesamttestosterons wichen bei Månnern mit Epilepsie ohne bzw. mit Potenzstærung kaum voneinander ab (4,8 versus 4,0 ng/ml) (Herzog et al. 1990). Tabelle 4.1. Testosteron und sexuelle Funktionen: Korrelation von Skalen (nach Schiavi et al. 1991) Funktion

Gesamttestosteron

z Håufigkeit sexueller Gedanken z Erregbarkeit z Grad sexueller Erektionen z Grad der nåchtlichen penilen Tumeszenz z Håufigkeit Masturbation ±0,34 z Håufigkeit der nåchtlichen penilen Tumeszenz Angegeben sind signifikante Korrelationskoeffizienten

Biologisch aktives Testosteron

Quotient biologisch aktives Testosteron/ luteotropes Hormon

0,43

0,36

0,26 0,34 0,3

0,24 0,33 0,33

0,28

0,35

Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

z

Testosteron ist im Serum zu etwa 40% an das Sexualhormon-bindende Globulin gebunden, zu 60% an Albumin in lockerer Form, und nur etwa 2% liegen als freies Molekçl vor. Biologisch aktiv sind die Albuminfraktion und die freie Fraktion. Das enzyminduzierende Antiepileptikum Carbamazepin vermindert die verfçgbare biologisch aktive Fraktion von Testosteron und kann theoretisch hierdurch zu einer Fertilitåtsstærung beitragen (Tabelle 4.2). Fçr die Therapie mit Valproat zeigt sich eine solche Abweichung der Serumkonzentrationen von Androgenen nicht. Valproat kænnte somit fçr die Reproduktivitåt erkrankter Månner eine gçnstigere Behandlungsoption sein (Bauer et al. 2004) (Tabelle 4.3). Bei Gabe von Oxcarbazepin ist der Effekt auf die reproduktiven Hormone dosisabhångig. Bei einer Tagesdosis von > 900 mg kommt es zu einem relevanten Anstieg von Sexualhormon-bindendem Globulin, freiem Testosteron und Gesamttestosteron. Bei niedriger Dosierung unterschieden sich die Konzentrationen nicht von denen einer Vergleichsgruppe gesunder Månner (Råttyå et al. 2001). Bei Månnern, die mit Lamotrigin behandelt wurden, zeigten sich im Vergleich zur Therapie mit enzyminduzierenden Antiepileptika weniger beeintråchtigte sexuelle Funktionen nach Fragebogenerhebung, des Weiteren war die bioaktive Fraktion des Testosterons hæher (Herzog et al. 2004). HuTabelle 4.2. Einfluss der antikonvulsiven Therapie mit Carbamazepin auf die Serumkonzentration von Hormonen bei Månnern mit fokaler Epilepsie (nach Stoffel-Wagner et al. 1998)

z z z z z z z z z z z z

Estradiol (pg/ml) SHBG (nM) Kortisol (lg/dl) DHEAS (lg/ml) 17a-Hydroxyprogesteron (lg/L) Androstendion (lg/l) TSH (lU/ml) freies T4 (ng/dl) freies T3 (pg/ml) Wachstumshormon (lg/l) IGF-I (lg/l) Prolaktin (lg/l)

Patienten (n = 26) Median

Gesunde (n = 105) Median

16,50 41,50 * 10,70 1367,00 ** 0,61 *** 1,40 0,94 1,06 4,87 0,10 220,00 3,60

18,20 24,40 13,70 3013,00 1,11 1,90 0,91 1,32 4,71 0,20 251,00 2,80

SHBG Sexualhormon-bindendes Globulin; DHEAS Dihydroepiandrosteronsulfat; TSH Thyreotropin stimulierendes Hormon; IGF-I Insulin-like-Growth-Faktor-I; T3, T4 Thyreotropin 3 bzw. 4; * p < 0,01; ** p < 0,0001; *** p < 0,02

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Tabelle 4.3. Mit welchem Laborwert korreliert die månnliche Hyposexualitåt? Ergebnis

Quelle

z Reduktion des freien, nicht allein des Gesamttestosterons z Niedrige Serumkonzentration des freien Testosterons z Verminderter freier Androgenindex auch bei normalem freien Testosteron z Verminderung des nicht an das Sexualhormon-bindendeGlobulin gebundenen Testosterons

Toone et al. 1983 Fenwick et al. 1986 Isojårvi et al. 1990 Herzog et al. 1990

sain et al. (2000) berichteten çber drei Månner mit fokaler Epilepsie, die nach Zugabe von Lamotrigin zu enzyminduzierenden Antiepileptika (zweimal im Austausch gegen Gabapentin) eine Verbesserung ihrer sexuellen Potenz erfuhren. Signifikant verminderte Serumkonzentrationen der biologisch aktiven Fraktion von Testosteron kænnen mit einer verminderten sexuellen Leistungsfåhigkeit und vermindertem sexuellem Interesse verbunden sein. Somit erscheint es plausibel zu versuchen, durch die Substitution von Androgenen der sexuellen Stærung entgegenzuwirken. Herzog (1991) berichtete çber die Substitution von Testosteron bei 12 Månnern mit Epilepsie durch die intramuskulåre Gabe von 200±400 mg Testosteron-Enantat i.m. alle 3±4 Wochen. Das freie Testosteron stieg an und es kam zu einer moderaten Verbesserung des sexuellen Interesses sowie der Potenz bei allen Månnern. Der relativ geringe Effekt der Testosteronsubstitution kænnte damit begrçndet werden, dass die Komedikation mit Leberenzym-induzierenden Antiepileptika den Metabolismus von Testosteron zu Estradiol beschleunigt und der Estradiolçberschuss die Potenz mindert. Bei 17 Månnern mit komplex partiellen Anfållen und Hyposexualitåt wurde Testosteron intramuskulår verabreicht und erhæhte die Testosteronkonzentration sowie die sexuelle Leistungsfåhigkeit. Deutlicher fiel jedoch der Erfolg bei fçnf dieser Månner, die zusåtzlich Testolacton erhielten, aus. Testolacton blockiert als Aromatasehemmer den Abbau von Testosteron zu Estradiol. Estradiol supprimiert die hypophysåre Sezernierung des luteotropen Hormons und mindert damit die Produktion von Testosteron im Hoden, des Weiteren færdert Estradiol die neuronale Exzitabilitåt und erhæht potenziell die Anfallsneigung (Herzog et al. 1998). Testosteron hat keinen einheitlichen Einfluss auf die neuronale Exzitabilitåt. Aromatase ist das Enzym, das die Konversion von Testosteron zu 17b-Estradiol aktiviert. Dies findet sowohl im Gehirn wie auch im peripheren Gewebe statt. Durch die verminderte Konversion von Testosteron zu Estradiol kænnten Aromatasehemmer daher einen gçnstigen Einfluss auf die Anfallsfrequenz entfalten (Harden u. MacLusky 2005). Auch die alleinige Gabe eines Aromatasehemmers (Letrozol) ohne zusåtzliche Testosteronsubstitution erhæhte die Tes-

Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

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tosteronkonzentration bei einem hyposexuellen Mann mit Epilepsie, Estradiol war nicht messbar. Der Mann profitierte in seiner Anfallsfrequenz vermutlich von der Minderung des potenziell anfallsfærdernden Estradiols (Harden u. MacLusky 2004) (Wissensfeld 4.5). In einer Pilotstudie wurden sieben Månner mit fokaler Epilepsie im Alter von 26±51 Jahren (Median 40 Jahre) mit einer medianen Anfallsfrequenz von sieben Anfållen pro Monat (Range 2±59) zusåtzlich mit dem Aromatasehemmer Anastrazol behandelt (Harden u. MacLusky 2005). Die pråtherapeutisch normwertigen Testosteron-Serumkonzentrationen stiegen um 2±65% (meist um ca. 35%), die Verånderung der Estradiolkonzentration war sehr variabel und uneinheitlich. Von einer Ønderung des sexuellen Befindens berichtete keiner der Månner. Die Anfallsfrequenz sank in der Behandlungszeit von 4±12 Wochen bei fçnf der Månner (um 14±100%) und nahm bei zwei Månnern (um 96% bzw. 150%) zu. Die maskuline Potenzstærung bei Epilepsie kænnte also auch und gerade mittelbar durch die Wirkung von Estradiol verursacht werden. Die periphere Aromatisierung von Testosteron zu Estradiol wird durch enzyminduzierende Antiepileptika stimuliert (Kçhn-Velten et al. 1990). Estradiol wiederum færdert die Bildung des Sexualhormon-bindenden Globulins in der Leber, welches die freie und biologisch aktive Portion des Testosterons mindert und damit potenziell eine sexuelle Funktionsstærung bedingt oder verstårkt (Anderson 1974). Klinische Symptome einer chronischen Hypoandrogenåmie sind neben den sexuellen Stærungen Depression, Schlafstærungen, Mçdigkeit, Konzentrationsstærung, Hitzewallung, Nachlassen der Muskelkraft, Zunahme des Fettgewebes und Osteoporose. Fçr die Behandlung von Erektionsstærung und/oder Libidoverlust lassen sich in der Summe keine einfachen Behandlungsvorschlåge machen. Die klinische Erfahrung zeigt, dass der Wechsel von Leberenzym-induzierenden Antiepileptika hin zu nicht enzyminduzierenden Medikamenten meist ohne Erfolg bleibt. Somit muss im Einzelfall çber den Einsatz von Testosteronderivaten (z. B. Andriol 3-mal tgl. 40 mg oral, Ûberprçfen der Wirkung nach vier Wochen) entschieden werden. Andere mægliche Ursachen der månnlichen Impotenz kænnen, neben hormonellen Stærungen, Arteriosklerose, Stoffwechselerkrankungen, Medikamente, çbermåûiger Alkohol- oder Nikotinkonsum und permanente psychische oder physische Ûberforderung sein. Dies gilt es ebenso und zusåtzlich zu berçcksichtigen. In einer Analyse der sexuellen Dysfunktion bei Månnern mit Epilepsie durch Ørzte fçr Urologie (Smaldone et al. 2004) kommen die Autoren zu keinen çberzeugenden Vorschlågen, auûer den bereits neurologischerseits genannten Maûgaben wie das Meiden enzyminduzierender Antiepileptika und das Mindern der Ústrogenwirkung bei Månnern. Ansonsten raten die Autoren, andere Hilfsmittel anzuwenden, z. B. die intrakavernosale Injektion von Papaverin oder Yohimbin und des Weiteren die topische Administration von Minoxidil oder Sildenafil. Bei relevanten Beschwerden wie Erektionsstærung oder sexuellem Desinteresse sollte eine Bestimmung der Serumkonzentration von Testosteron

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Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

erfolgen. Serumkonzentrationen des Gesamttestosterons zwischen 3 und 12 nmol/l kænnen durchaus mit klinisch fassbaren Beschwerden in Verbindung stehen. Eine Testosteronsubstitution lohnt sich. Bei Werten unter 3 nmol/l muss faktisch mit sexueller Dysfunktion gerechnet werden, die Substitution ist damit notwendig. Bei Werten çber 12 nmol/l sollten andere Ursachen evaluiert und ggf. therapiert werden. Kontraindikationen einer Testosterontherapie sind Prostata- oder Mammakarzinom (selten bei einem Mann). Die Applikation erfolgt meist oral, transdermal (Gel) oder intramuskulår. Oral verabreichtes freies Testosteron wird gut im Darm resorbiert, wird allerdings im First-pass-Effekt in der Leber vollståndig metabolisiert. Erst wenn 400 bis 600 mg Testosteron pro Tag oral gegeben werden, d. h. etwa 100-mal mehr als von den Testes tåglich produziert wird, wird die metabolische Kapazitåt der Leber çberschritten und eine systemische Wirkung tritt ein. Um den First-pass-Effekt zu vermeiden, wurde Testosteron mit Undecansåure in Position 17b verestert. Durch diese lange aliphatische Seitenkette wird die Resorption des Molekçls in die Lymphbahnen gelenkt, sodass Testosteron durch den Ductus thoracicus und çber die Vena subclavia in den Kreislauf gelangt und die Zielorgane vor Metabolisierung in der Leber erreicht. Die Resorption wird noch verbessert, wenn gleichzeitig eine Mahlzeit mit Fettanteilen eingenommen wird. Testosteron-Undecanoat wird in Úl gelæst als Kapseln ™ 40 mg angeboten (Andriol). Zur Substitution sind 2 bis 4 Kapseln çber den Tag verteilt nætig. Langfristig wurden hierdurch trotz hoher Dosierung keine Nebenwirkungen oder toxischen Effekte beobachtet (Gooren 1994). Von Nachteil sind die schwankende Serumkonzentration (kurze Halbwertszeit) und die unterschiedliche Resorptionsrate (Nieschlag und Behre 2000). Neben dem Effekt auf Potenz und/oder Libido kænnen Antiepileptika die Spermiogenese negativ beeinflussen. Durch die Bestimmung von Inhibin B, einem Glykoprotein, dessen Bildung in den Sertoli-Zellen des Hodens der Kontrolle des hypophysåren follikelstimulierenden Hormons unterliegt, ist eine orientierende Untersuchung zur Spermienproduktion mæglich (s. Abb. 4.3). Dabei findet man bei Månnern mit hoher Spermienkonzentration hohe Inhibin-B-Konzentrationen und eine niedrige Serumkonzentration des follikelstimulierenden Hormons. Ein signifikanter Unterschied konnte bei Månnern mit Temporallappenepilepsie (mit und ohne antiepileptische Medikation) nicht nachgewiesen werden (Abb. 4.8). Dies bedeutet jedoch nicht, dass Antiepileptika keinen Einfluss auf die Funktion der Spermien haben kænnen. Fçr viele Antiepileptika, insbesondere Phenytoin und Valproat, aber auch fçr Carbamazepin und Oxcarbazepin, wurden Untersuchungsergebnisse publiziert, die einen medikamentæs bedingten Anstieg von Stærungen der Spermienstruktur, -anzahl oder -funktionalitåt anzeigen (Curtis et al. 1994, Nag et al. 1997, Taneja et al. 1994, Isojårvi et al. 2004) (Wissensfeld 4.6; Tabelle 4.4). Dies bedeutet, dass im Falle einer maskulinen Infertilitåt ein Spermiogramm erstellt werden sollte. Gegebenenfalls muss dann çber einen Wechsel der antikonvulsiven Therapie nachgedacht werden, sofern die Behandlung der Erkrankung dies zulåsst. Die klinische Erfahrung zeigt, dass

Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

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Abb. 4.8. Einfluss von Temporallappenepilepsie und Medikation auf die Spermienbildung (nach Bauer et al. 2004). AED Antiepileptikum, TLE Temporallappenepilepsie, CBZ Carbamazepin, VPA Valproat, FSH follikelstimulierendes Hormon Tabelle 4.4. Auffållige Struktur und Anzahl der Spermien unter antikonvulsiver Therapie (nach Isojårvi et al. 2004) Spermienfunktion und Hodenvolumen

Gesunde (35)

CBZ (13)

z Verringerte Spermienzahl z Erhæhte Anzahl abnorm konfigurierter Spermien z Mittleres Hodenvolumen

0% 3%

Statistischer Vergleich mit Gesunden 31% * 14% * 31% * 21%* 29% *

80Ô23 cm

OXC (14)

VPA (21)

63Ô13 cm3

CBZ Carbamazepin, OXC Oxcarbazepin, VPA Valproat, * signifikanter Unterschied

ein solcher Wechsel sehr wohl erfolgreich sein kann und diese Form der reproduktiven Stærung sehr viel besser behandelbar ist als die Therapie von Erektionsstærung und/oder Libidoverlust. Dabei ist es offenbar individuell unterschiedlich, welches Antiepileptikum die Spermienfunktion alteriert, sodass durchaus auch Antiepileptika zum Einsatz kommen kænnen, die selbst mit Stærungen der Spermien verknçpft sein kænnten, da dies nicht zwangslåufig bei jedem Patienten der Fall sein muss. Stærungen der Sexualitåt lassen sich bei Frauen schwieriger erfassen als bei Månnern, bei denen die sexuelle Funktion meist sehr pauschal mit der Erektionsfåhigkeit gleichgesetzt wird. Bei Månnern wie bei Frauen lieû sich

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ein verminderter genitaler Blutfluss bei erotischer Stimulation via Video nachweisen. Dies fçhrte zur Hypothese, dass bei Menschen mit Temporallappenepilepsie und sexueller Dysfunktion eine neurophysiologische Malfunktion Ursache der sexuellen Stærung sein kænnte (Guldner u. Morrell 1996, Morrell et al. 1994) (Wissensfeld 4.7). 14±50% der Frauen mit Epilepsie berichteten çber sexuelle Dysfunktionen, etwa Dyspareunie, Vaginismus, unzureichende vaginale Lubrikation bei normalem sexuellem Verlangen (Morrell u. Guldner 1996). Herzog et al. (2003) sahen bei der Analyse von 36 Frauen mit Epilepsie einen Zusammenhang zwischen Sexualitåt und der Lateralitåt der Epilepsie sowie der bioaktiven Testosteronserumkonzentration: Ein rechtsseitiger Anfallsursprung bzw. niedrige Androgenkonzentrationen korrelierten mit der Hyposexualitåt von Frauen mit Epilepsie. Bei einem Vergleich zwischen 14 epilepsiekranken und 30 gesunden Frauen hatten die Patientinnen seltener Geschlechtsverkehr, håufiger Vaginismus und generell ein geringeres sexuelles Interesse (Ndgegwa et al. 1986). 34% von 50 ambulant behandelten Frauen mit Epilepsie litten an einer Hyposexualitåt, gemåû den Ergebnissen einer Fragebogenuntersuchung (Bergen et al. 1992). 18% von 700 Frauen mit Epilepsie, insbesondere bei Erkrankung an Temporallappenepilepsie, zeigten psychosexuelle Stærungen (Demerdash et al. 1991). 33% der Frauen mit Temporallappenepilepsie unter der Therapie mit Carbamazepin berichteten, kein sexuelles Interesse zu haben (Stoffel-Wagner et al. 1998). Dennoch zeigt sich nicht in allen Studien ein deutlicher Unterschied in der Dimension der sexuellen Funktion bei gesunden und erkrankten Frauen (Jensen et al. 1990, Duncan et al. 1997). Die Fertilitåt hingegen ist bei Frauen mit Epilepsie vermindert, koinzident mit einer niedrigeren Eherate, aber auch innerhalb einer existenten Partnerschaft/Ehe (Webber et al. 1986). Bei einer Untersuchung in Japan an 142 Månnern und 136 Frauen mit Epilepsie bestand eine Heiratsrate von etwa 50±60% (76 der 142 Månner und 84 der 136 Frauen). 30% der Månner und 22% der Frauen waren zum Zeitpunkt der Eheschlieûung anfallsfrei (Wada et al. 2004). Bei erkrankten und gesunden Zwillingen verringerte sich die Fertilitåtsrate bei den Betroffenen mit Einsetzen der Epilepsie im Vergleich zu den gesunden Geschwistern (Schupf und Ottman 1996). Eine spezifische Therapie von Libidostærungen bei Frauen mit Epilepsie ist nicht bekannt. Abbildung 4.9 fasst die mæglichen Einflçsse von Erkrankung und Medikation abschlieûend noch einmal zusammen. Fokale Epilepsien mindern bei Månnern die Konzentration von Testosteron, ein Effekt, der durch hepatisch enzyminduzierende Antiepileptika verstårkt wird. Bei idiopathischen Epilepsien fehlt ein solcher morbogener Einfluss. Valproat erhæht die Testosteronkonzentration und kann bei Frauen zur Entwicklung einer Fertilitåtsstærung (polyzystisches Ovarialsyndrom) beitragen. Dieser Effekt ist unabhångig vom Epilepsiesyndrom. Protektiv gegen das polyzystische Ova-

Exkurs: Anfålle mit sexuellem Charakter

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Abb. 4.9. Einfluss von Epilepsie und Medikation auf die Fertilitåt bei Månnern und Frauen. T Testosteron, LH luteotropes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, SHBG Sexualhormonbindendes Globulin

rialsyndrom kænnen enzyminduzierende Antiepileptika die Testosteronkonzentration bei Frauen mindern (Wissensfeld 4.8). Der Einfluss fokaler Epilepsien auf die Regularitåt menstrueller Zyklen, die in einem erhæhten Maûe mit Anovulation einhergehen und damit auch zur Fertilitåtsstærung beitragen, wird in den Kapiteln ¹Polyzystisches Ovarialsyndromª und ¹Katameniale Epilepsienª dargestellt.

z Exkurs: Anfålle mit sexuellem Charakter Sieben Patienten (fçnf Frauen und zwei Månner) berichteten, eine orgasmusåhnliche Aura zu verspçren. Alle Patienten litten an einer Temporallappenepilepsie, sechsmal rechtsseitig, einmal linksseitig (Jansky et al. 2004). Bei einem 41-jåhrigen Mann wurden Anfålle beschrieben, die allein durch das Zåhneputzen ausgelæst wurden und die mit einem spezifischen sexuellen Empfinden und einer orgasmusartigen Euphorie verbunden waren, gefolgt von einer Bewusstseinsstærung. Ausgangspunkt der Epilepsie war ein Fokus temporomesial rechts (Chuang et al. 2004).

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z Unser Rat. Im Laufe der Behandlung von Menschen mit Epilepsie sollten die Themen Sexualitåt und Fertilitåt immer wieder angesprochen werden. Insbesondere bei Månnern ergeben sich durchaus Mæglichkeiten der aktiven Hilfe. Auch in diesem Felde der Epilepsiebehandlung gilt die Regel, bereits mit Beginn der Therapie die mæglichen Auswirkungen der Medikation zu çberdenken und nicht nur die antikonvulsive Wirkung der Antiepileptika zu beachten.

z Wissensfeld 4.1 Fertilitåtsstærungen bei Frauen mit Epilepsie kænnen morbogen und medikamentæs bedingt sein z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Das gehåufte Auftreten von Zyklusstærungen bei Frauen mit Epilepsie ist Gegenstand der Evaluation in Bezug auf fassbare Ursachen, die eventuell gemieden oder behandelt werden kænnen. z Fakten. Untersuchung an Frauen im Alter von 18 bis 40 Jahren mit fokaler Epilepsie (N = 59) oder idiopathischer Epilepsie (N = 35) verglichen mit 23 Gesunden. Prospektive dreimonatige Dokumentation des Menstruationszyklus. Anovulatorisch blieben 10,9% der Zyklen der Gesunden, 14,3% der Zyklen bei Frauen mit fokaler und 27,1% bei Frauen mit idiopathischer Epilepsie. Valproattherapie in den letzten drei Jahren oder aktuell erhæhte die Rate fçr mindestens einen anovulatorischen Zyklus (38,1% vs. 10,7%). z Konklusion. Da bislang davon auszugehen ist, dass idiopathische Epilepsien keinen relevanten Einfluss auf endokrine Funktionen nehmen, idiopathische Epilepsien håufig aber mit Valproat behandelt werden, unterstreicht diese Studie die Relevanz der Valproattherapie in der Verursachung einer ovariellen Funktionsstærung jenseits eines Einflusses der Krankheit selbst. z Literatur. Morrell et al. 2002

Wissensfeld 4.2

z Wissensfeld 4.2 Epilepsiesyndrom, Fokuslokalisation und Antiepileptikum kænnen die testikulåre Funktion bei Månnern mit Epilepsie beeinflussen z Aussageevidenz. Pråvalenzuntersuchung z Hintergrund. Reproduktive Stærungen sowie eine Minderung der Libido werden bei Månnern mit Epilepsie gehåuft beobachtet. Es stellt sich die Frage, ob Erkrankung oder Medikation hierauf Einfluss nehmen. z Fakten. 200 Månner (33,9 Jahre im Mittel) mit Epilepsie wurden untersucht. 178 Månner hatten eine fokale Epilepsie, 22 eine idiopathische Epilepsie. 33 wurden nicht behandelt, alle anderen erhielten eine Monotherapie. Verglichen wurden die Daten mit Befunden von 105 gesunden Månnern. Das freie Testosteron war bei allen Erkrankten vermindert, ebenso der Quotient aus Testosteron und luteotropem Hormon bei Månnern mit fokalen Epilepsien ohne Valproattherapie. Das Gesamttestosteron war bei Månnern mit Temporallappenepilepsie deutlicher vermindert als bei Frontallappenepilepsien. Carbamazepin senkte das Gesamttestosteron stårker als Valproat. z Konklusion. Insbesondere Månner mit einer Temporallappenepilepsie sollten, wenn mæglich, nicht mit stark enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt werden, um die morbogen bedingte Testosteronminderung nicht noch zu akzentuieren. z Literatur. Bauer et al. 2004

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z Wissensfeld 4.3 Nach einer erfolgreichen Temporallappenoperation normalisieren sich die verminderten Testosteronkonzentrationen bei Månnern z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Der Einfluss der interiktalen epileptischen Aktivitåt des Temporallappens auf die hypothalamisch-hypophysåre Funktionsachse ist bekannt. Die Epilepsiechirurgie stellt eine Mæglichkeit dar, diesen Einfluss auszuschalten, was der antiepileptischen Medikation nicht gelingt. z Fakten. Prospektive Untersuchung von 22 Månnern (mittleres Alter 33,9 Jahre) mit Temporallappenepilepsie pråoperativ und bis 12 Monate postoperativ. Bei denjenigen Månnern, die anfallsfrei wurden und blieben, kam es (im Vergleich zu gesunden Månnern) innerhalb von 12 Monaten zu einem signifikanten Anstieg des freien Testosterons (schon nach 6 Monaten), des Gesamttestosterons sowie des Androstendions. z Konklusion. Die Supprimierung der interiktalen epileptischen Aktivitåt fçhrt zur Normalisierung der Konzentration sexueller Steroidhormone bei Månnern mit Temporallappenepilepsie. z Literatur. Bauer et al. 2000 b

Wissensfeld 4.4

z Wissensfeld 4.4 Zyklusstærungen kænnen sich nach erfolgreicher epilepsiechirurgischer Therapie im Temporallappen normalisieren z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Die vom Temporallappen ausgehende Beeinflussung der hypothalamisch-hypophysåren Funktionsachse ist durch Antiepileptika nicht supprimierbar, mæglicherweise aber durch eine resektive operative Behandlung. z Fakten. 16 Frauen, die an einer Temporallappenepilepsie litten und operiert wurden, wurden prå- und bis 12 Monate postoperativ untersucht. Acht Patientinnen blieben anfallsfrei, bei vier Frauen reduzierte sich die Anfallsfrequenz deutlich. Bei stabiler Medikation kam es zu einem postoperativen Anstieg des Serumandrostendions innerhalb von sechs Monaten. Bei vier Frauen ånderte sich postoperativ die menstruelle Zyklik: zwei anfallsfreie Frauen entwickelten regulåre Zyklen (zuvor Oligomenorrhæ), zwei weitere anfallsgeminderte Frauen eine Oligomenorrhæ (zuvor regulåre Zyklen). z Konklusion. Erste Daten deuten an, dass es auch bei Frauen nach einer erfolgreichen epilepsiechirurgischen Operation zu einer Normalisierung reproduktiver Funktionen kommen kann. z Literatur. Bauer et al. 2000 a

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z Wissensfeld 4.5 Ústrogene færdern die Anfallsfrequenz bei Månnern mit Epilepsie z Aussageevidenz. Fallbericht z Hintergrund. Die Rolle von Testosteron bei der Auslæsung epileptischer Anfålle bei disponierten Månnern ist weitgehend unklar. Mæglicherweise kommt dem aus Testosteron metabolisierten Estradiol eine entscheidende Rolle zu. z Fakten. 61-jåhriger Mann mit Epilepsie, Hyposexualitåt und niedrigem Serumtestosteron. Durch einen Aromatasehemmer (Letrozol), der die Umwandlung von Testosteron zu Estradiol blockiert, Normalisierung des Serumtestosterons und Besserung der sexuellen Funktion. Abnahme der Anfallsfrequenz. Parallel zum Testosteron stiegen das Sexualhormon-bindende Globulin, das luteotrope Hormon und das follikelstimulierende Hormon an. Das Estradiol hingegen war nahezu supprimiert und stieg bei einem Auslassversuch von Letrozol ebenso an wie die Anfallsfrequenz. Mæglicherweise verånderte der Aromatasehemmer das Verhåltnis zwischen Testosteron und Estradiol zugunsten des prokonvulsiven Ústrogens. z Konklusion. Auch bei Månnern mit Epilepsie kommt dem Ústrogen eine anfallsfærdernde Wirkung zu. z Literatur. Harden und MacLusky 2004

Wissensfeld 4.6

z Wissensfeld 4.6 Antiepileptika kænnen Einfluss auf die Spermienfunktion und damit potenziell auf die Fertilitåt des Mannes haben z Aussageevidenz. Kontrollierte Studie z Hintergrund. Wåhrend die Wirkung der Leberenzym-induzierenden Antiepileptika auf die Wirkung von Testosteron und freiem Testosteron seit langem bekannt ist, wurde bislang nur kasuistisch mitgeteilt, dass Antiepileptika (kasuistisch Valproat und Phenytoin) auch die Spermiogenese beeinflussen kænnen. Nach neueren Untersuchungen scheint dies ein Effekt vieler Antiepileptika sein zu kænnen. z Fakten. Prospektive Untersuchung an 60 Månnern mit Epilepsie und 41 Gesunden. Monotherapie mit Carbamazepin (N = 15), Oxcarbazepin (N = 18) und Valproat (N = 27). Die behandelten Epilepsiekranken wiesen signifikante Verånderungen auf. Morphologisch verånderte Spermien waren bei jeder Therapieform håufiger als bei Gesunden. Carbamazepin sowie Valproat minderten zusåtzlich die Spermienmotilitåt. Carbamazepin minderte die Spermienmenge, Valproat verringerte das testikulåre Volumen (Isojårvi et al. 2004). Bei 200 Månnern mit Epilepsie (33 unbehandelt) zeigten sich keine indirekten Hinweise auf eine Stærung der Spermiogenese (follikelstimulierendes Hormon und Inhibin B blieben unveråndert im Vergleich mit Gesunden) (Bauer et al. 2004). z Empfehlung. Im Falle einer Fertilitåtsstærung bei einem Mann, der mit Antiepileptika behandelt wird, sollte ein Spermiogramm durchgefçhrt werden. Wenn pathologische Befunde erhoben werden, sollte das Antiepileptikum gewechselt werden, sofern die Epilepsiebehandlung dies zulåsst. z Literatur. Isojårvi et al. 2004; Curtis et al. 1994; Taneja et al. 1994; Bauer et al. 2004

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Stærung von Sexualitåt und Fertilitåt bei Månnern und Frauen mit Epilepsie

z Wissensfeld 4.7 Die sexuelle Erregbarkeit ist bei Menschen mit Temporallappenepilepsie vermindert z Aussageevidenz. Expositionsstudie z Hintergrund. Die Stærung von Potenz und Libido wird besonders von Månnern mit einer Temporallappenepilepsie berichtet. Die Pathomechanismen dieser Beeintråchtigung sind noch nicht gut erklårbar. z Fakten. Månnern (N = 8) und Frauen (N = 9) mit Temporallappenepilepsie sowie 12 Gesunden (12 Frauen, sieben Månnern) wurden neutrale und erotische Videofilme gezeigt und parallel dazu wurde der genitale Blutfluss gemessen. Die epilepsiekranken Månner und Frauen hatten einen verminderten Anstieg des genitalen Blutflusses wåhrend der Pråsentation erotischer Videofilme im Vergleich zu den Gesunden (Månner 184% vs. 660%, Frauen 117% vs. 161%). z Konklusion. Physiologische Messungen beståtigen die klinische Angabe einer verminderten sexuellen Stimulierbarkeit bei Erkrankung an einer Temporallappenepilepsie. z Literatur. Morrell et al. 1994

Wissensfeld 4.8

z Wissensfeld 4.8 Zyklusstærungen sind auch bei Frauen mit idiopathischen Epilepsien mæglich z Aussageevidenz. Pråvalenzuntersuchung z Hintergrund. Wåhrend bei Frauen mit Temporallappenepilepsien Zyklusstærungen durch die Propagation der epileptischen Aktivitåt zum Hypothalamus erklårt werden kænnen, ist eine solche Einflussnahme bei Frauen mit idiopathisch generalisierten Epilepsien, die den Schlåfenlappen nicht involvieren, nicht zu erwarten. z Fakten. 20 Frauen mit idiopathisch generalisierten Epilepsien wurden untersucht. Drei Frauen waren unbehandelt. Bei sechs Frauen wurden Zyklusstærungen (z. B. Oligomenorrhæ) festgestellt. Dabei war eine Frau unbehandelt, drei Frauen erhielten Phenobarbital und Valproat, drei Frauen Phenobarbital. Drei der Frauen litten an einem polyzystischen Ovarialsyndrom (Bilo et al. 1988). Analyse der Zyklusstruktur bei 17 Frauen mit Temporallappenepilepsie (Anovulation bei 35,3%), 7 Frauen mit idiopathischer Epilepsie (Anovulation 0) und 12 gesunden Frauen (Anovulation 8,3%) (Cummings et al. 1995). z Konklusion. Aus heutiger Kenntnis muss man annehmen, dass Zyklusstærungen bei Frauen mit idiopathischer Epilepsie eher durch die Medikation und nicht durch die Erkrankung ausgelæst werden. z Literatur. Bilo et al. 1988; Cummings et al. 1995

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5 Polyzystisches Ovarialsyndrom Krankheit ist mehr als ein Laborwert

z Epilepsien mit Ursprung im Temporallappen oder im Frontallappen kænnen die Funktion endokriner reproduktiver Systeme stæren. z Antiepileptika kænnen durch eine Gewichtszunahme zur Manifestation eines polyzystischen Ovarialsyndroms beitragen. z Irregularitåten des menstruellen Zyklus, die sich im Rahmen einer antikonvulsiven medikamentæsen Therapie entwickeln, bedçrfen der Beurteilung durch einen Gynåkologen. z Der Neurologe kann durch die Bestimmung von Kærpergewicht und Bodymass-Index sowie der Regularitåt des Menstruationszyklus (im Anfallskalender) mit einfachen Mitteln Hinweise auf eine reproduktive Endokrinopathie gewinnen. Die Darstellung der Entwicklung eines polyzystischen Ovarialsyndroms steht im Zusammenhang mit der allgemeinen Analyse von Einflçssen der Epilepsien auf endokrine Funktionen, etwa die Regelung des menstruellen Zyklus. In den 1980er Jahren war es maûgeblich ein Neurologe, der in Boston tåtige Andrew Herzog, der auf diesen Aspekt hinwies und Untersuchungen hierzu veræffentlichte. Seine Erklårung der morbogenen Einflussnahme auf das Endokrinium folgte der Hypothese, dass sowohl die interiktale wie die iktale epileptische Aktivitåt vom Temporallappen zum Hypothalamus propagiert und dort die Sezernierung von Hormonen wie dem Gonadotropinreleasing-Hormon stært. In der Konsequenz hieraus wird die Funktionsachse zwischen Hypophyse und Ovarien erheblich alteriert und es resultieren z. B. Stærungen des menstruellen Zyklus. Herzog meinte dabei sogar zeigen zu kænnen, dass die Einflçsse des linken und des rechten Temporallappens von unterschiedlicher endokriner Konsequenz sind: Es kommt entweder zu einem hypo- oder einem hypergonadotropen Hypogonadismus (Herzog et al. 2003) (Abb. 5.1). Bis heute sind vielfåltige Untersuchungen hierzu publiziert worden, die zeigen, dass sowohl die Epilepsie als auch die antikonvulsive Medikation Einfluss auf endokrine Funktionen bei Frauen mit Epilepsie gewinnen kænnen. So dokumentiert die retrospektive Analyse von Menstruationsstærungen bei 265 Frauen mit Epilepsie im Vergleich zu 142 gesunden

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Abb. 5.1. Zentralnervæse Induktion eines polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) durch eine linksseitige Temporallappenepilepsie (nach Herzog 1993). L TLE linksseitige Temporallappenepilepsie, R TLE rechtsseitige Temporallappenepilepsie, GnRH Gonadotropin-releasing-Hormon, Hyp Hypothalamus, LH luteotropes Hormon, HH hypogonadotroper Hypogonadismus

Frauen einen signifikanten Unterschied in der Pråvalenz menstrueller Stærungen bei Frauen mit und ohne Epilepsie (48% vs. 30,7%), mit Monooder Polytherapie (45,1% vs. 62,2%), mit mehr als fçnf Anfållen pro Jahr oder Anfallsfreiheit (66% vs. 38,9%) sowie bei einer Therapie mit Valproat oder mit Carbamazepin (62% vs. 37,2%) (Svalheim et al. 2003). Die Geschichte der Beurteilung der Pråvalenz des polyzystischen Ovarialsyndroms bei Frauen mit Epilepsie erzåhlt vieles zur (noch nicht abgeschlossenen) Analyse der endokrinen Dimension von Epilepsien. Erst die vermeintliche Chance durch die postiktale Bestimmung von Hormonen zwischen epileptischen und nichtepileptischen, psychogenen Anfållen unterscheiden zu kænnen, eræffnete den endokrinen Einflçssen der Epilepsien Ende der 1980er Jahre ein breiteres Interesse. Maûgeblich wurde das Hypophysenhormon Prolaktin bestimmt, auch wenn alle anderen Hypophysenhormone sowie Hormone nachgeschalteter Drçsen in Folge eines fokalen und/oder sekundår generalisierten Anfalls ansteigen kænnen. Prolaktin ist aber nach dem Erwachen in seiner Serumkonzentration ein recht stabiles Hormon und eignet sich daher zur klinischen Bewertung. Die Serumkonzentration von Prolaktin steigt mit dem Schlaf an und fållt innerhalb von zwei Stunden nach dem Erwachen auf einen dann konstanten Wert ab. Bei postiktal erhæhten Serumwerten muss durch eine Bestimmung an einem der folgenden Vormittage (frçhestens zwei Stunden nach dem Erwachen) sichergestellt werden, dass nicht eine chronische Hyperprolaktinåmie besteht, etwa im Rahmen einer Schwangerschaft oder induziert durch Hypophysentumoren oder Medikamente. Durch Antiepileptika wird die Serumkonzentration von Prolaktin jedoch nicht in relevantem Maûe beeinflusst.

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Polyzystisches Ovarialsyndrom

Aus den vielfåltigen Untersuchungen zu Prolaktin kann man illustrativ den Einfluss des epileptisch erkrankten Schlåfenlappens auf reproduktive Hormone darstellen. Transparent wurden folgende Erkenntnisse: z Nicht allein Anfålle beeinflussen die hypothalamisch-hypophysåre Funktionsachse, sondern auch die interiktale epileptische Aktivitåt temporomesialer Strukturen. z Auch Frontallappenepilepsien kænnen endokrin wirksame Effekte entfalten, indem die epileptische Aktivitåt zum Temporallappen propagiert und auf diesem Wege den Hypothalamus erreicht. z Idiopathische Epilepsien mit generalisierten Anfållen haben keinen Einfluss auf reproduktive Funktionen. Wåhrend der Anstieg des Serumprolaktinwertes nach einem epileptischen Anfall sehr deutlich ist, sinkt die Serumkonzentration jedoch bereits innerhalb von zwei Stunden wieder auf Werte im Normbereich (Abb. 4.4, S. 37). Wesentlich nachhaltiger stært die interiktale epileptische Aktivitåt die Funktion der hypothalamisch-hypophysåren Funktionsachse. Dies zeigt sich in einer erhæhten mittleren Serumprolaktinkonzentration in der interiktalen Untersuchungsphase (Abb. 1.4, S. 5). Dieser Effekt variiert zwischen den Patientinnen deutlich und kann somit nicht per se angenommen werden, d. h. bei manchen Patientinnen steigt das Prolaktin deutlich an, bei anderen kaum. Der Effekt ist unabhångig von der antikonvulsiven Medikation. Ein postiktaler Anstieg des Serumprolaktins kann nach etwa zwei von drei Anfållen temporalen oder frontalen Ursprungs nachgewiesen werden. Ein postiktaler Prolaktinanstieg wurde nach 209 Grand-mal-Anfållen in 88% der Fålle, nach 232 komplex partiellen Anfållen in 78% und nach 102 einfach partiellen Anfållen in 22% der Fålle beschrieben (Bauer et al. 1989). Aus diesen Erkenntnissen kann der Schluss gezogen werden, dass Epilepsien, deren Anfallursprung im Temporallappen oder im Frontallappen liegt, potenziell Einfluss auf die Steuerung reproduktiver Funktionen nehmen kænnen. Ganz im Gegensatz hierzu stehen die Befunde der Serumprolaktinbestimmung bei idiopathischen Epilepsien mit generalisierten Anfållen, etwa Absencen. Weder iktal noch interiktal konnte bei diesen PatientInnen ein Serumprolaktinanstieg nachgewiesen werden. Es gilt daher als Faustregel, dass idiopathische Epilepsien mit generalisierten Anfållen das reproduktive endokrine System nicht beeinflussen (Bilo et al. 1988). Unbekannt ist bislang, ob Grand-mal-Anfålle bei idiopathischen Epilepsien den Prolaktinwert erhæhen und welchen Einfluss die fokale epileptische Aktivitåt bei idiopathischen Epilepsien mit zentrotemporalem Fokus (Rolando-Epilepsie) hat. Inzwischen ist die klinische Bedeutung der postiktalen Hormonbestimmung wieder gesunken, nachdem auch nach psychogenen Anfållen und Synkopen Prolaktinwerterhæhungen nachgewiesen wurden. Dennoch, die kli-

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nisch differenzialdiagnostisch orientierte Beschåftigung mit dem Einfluss der Erkrankung auf die hypothalamisch-hypophysåre Achse erhæhte das grundsåtzliche Interesse an der endokrinen Dimension der fokalen Epilepsien, einem Symptomkomplex jenseits der Manifestation epileptischer Anfålle. Fokale Epilepsien kænnen also Einfluss auf endokrine Funktionen des hypothalamisch-hypophysåren Systems nehmen und die Funktion nachgeordneter Drçsen (Ovar) stæren. Dies kann die kausale Basis der zentralnervæs induzierten Entwicklung einer relevanten hormonellen Stærung, des polyzystischen Ovarialsyndroms, sein. Andrew Herzog hatte postuliert, dass Temporallappenepilepsien per se endokrine Syndrome wie das polyzystische Ovarialsyndrom bedingen kænnen. Gestçtzt wird diese Hypothese des morbogenen Einflusses durch Untersuchungsergebnisse, die zeigten, dass bei Frauen mit Temporallappenepilepsie 25±30% der menstruellen Zyklen anovulatorisch verliefen, bei Frauen mit idiopathisch generalisierten Epilepsien hingegen nur 5%, somit im Niveau der Anovulationen bei Frauen der Allgemeinbevælkerung (Bauer et al. 1998, Cummings et al. 1995). Die Bedeutung der Irritation der hypothalamisch-hypophysåren Funktionsachse durch die interiktale epileptische Aktivitåt wird auch am vorzeitigen Eintritt der Menopause bei Frauen mit Epilepsie deutlich. Bei 2 von 50 Frauen mit Temporallappenepilepsie (4%) konnte ein Eintritt der Menopause vor dem 40. Lebensjahr dokumentiert werden, wåhrend dies bei Frauen in der Allgemeinbevælkerung nur bei 1% angenommen wird (Harden et al. 1999). Eine weitere Untersuchung bei 50 Frauen mit Epilepsie zeigte den Eintritt der Menopause vor dem 40. Lebensjahr bei 7 von 50 Frauen (14%), im Vergleich zu 3 von 82 Frauen (4%) bei einer Kontrollgruppe gesunder Frauen (p < 0,05) (Klein et al. 2001). Die Analyse dieser reproduktiv endokrinen Stærungen bei Frauen mit Epilepsien dokumentierte die hohe Pråvalenz des polyzystischen Ovarialsyndroms. Fçnf von 20 Frauen (25%) hatten ein polyzystisches Ovarialsyndrom, wobei vier der fçnf Frauen ohne medikamentæse Therapie waren (Herzog et al. 1984). Bei 10 von 50 Frauen (20%) mit einem polyzystischen Ovarialsyndrom waren sechs der 10 Frauen ohne Medikation (Herzog et al. 1986) und bei drei von 20 Frauen (15%) mit einem polyzystischen Ovarialsyndrom war eine der drei Frauen ohne Medikation (Meo und Bilo 2003). Die hohe Pråvalenz der Endokrinopathie steht im Kontrast zum Nachweis des polyzystischen Ovarialsyndroms bei 4±6,8% der Frauen im reproduktiven Alter (Meo und Bilo 2003). Der postulierte und durch Hormonmessungen gestçtzte Nachweis einer zentralnervæsen Stærung der hypothalamisch-hypophysåren Funktionsachse als Grundlage der mæglichen Induktion eines polyzystischen Ovarialsyndroms stimmt weitgehend mit den heutigen åtiologischen Konzepten dieses sicherlich heterogen bedingten Syndroms çberein. Die primår von Stein und Leventhal beschriebene Endokrinopathie åuûert sich klinisch vielgestaltig (Tabelle 5.1). Heutzutage werden der Diagnose meist die Kriterien des National Institute of Health von 1990 zugrunde gelegt. Diese definieren ein polyzystisches Ova-

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Polyzystisches Ovarialsyndrom

Tabelle 5.1. Hauptsymptome des polyzystischen Ovarialsyndroms. Wesentliche Befunde sind hervorgehoben (Fettdruck) Klinisch

Endokrinologisch, metabolisch und im Ultraschall

Zyklusunregelmåûigkeit

polyzystische Ovarien

Amenorrhæ verminderte Fruchtbarkeit Hirsutismus und/oder Alopezie Akne Ûbergewicht

erhæhte LH-Konzentration erhæhter LH/FSH-Quotient erhæhte Androgenkonzentration (Testosteron, Androstendion, Dehydroepiandrosteronsulfat) abnorme Lipidprofile Insulinresistenz

rialsyndrom als irregulåre Zyklen (Polymenorrhæ < 23-Tage-Zyklus oder Oligomenorrhæ > 35-Tage-Zyklus oder Amenorrhæ > 6 Monate oder Sterilitåt trotz Geschlechtsverkehr çber 12 Monate oder midluteales Progesteron < 6 nmol/l als Zeichen einer Anovulation) sowie nach klinischen Symptomen (Hirsutismus) oder laborchemischen Werten (Androgenserumkonzentration > 2,5 nmol/l bei Blutentnahme an den Tagen 3, 4, 5 oder 6 des Zyklus) als eine Hyperandrogenåmie nach Ausschluss von hormonbildenden Nebennierentumoren oder Nebennierenhyperplasie sowie als eine Hyperprolaktinåmie (etwa postpartal oder medikamentæs). Nach dieser Definition muss die namensgebende polyzystische Ovarienstruktur zur Diagnose des Syndroms nicht mehr nachgewiesen werden, sie ist eher eine Folge als die Ursache dieser reproduktiven Endokrinopathie. Frauen mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom wirken zum Teil åuûerlich unauffållig und zeigen anovulatorische Zyklen bei erhaltener Menstruation oder sie imponieren hirsut, oligomenorrhæisch und adipæs, wobei letzteres Erscheinungsbild der ursprçnglichen Beschreibung entspricht. Polyzystische Ovarien weisen mehr als 10 (oft 20±100) zystische Follikel mit 2±8 mm Durchmesser und eine Verdickung der Tunika um etwa 50% auf. Die Hiluszellen erreichen das vierfache Volumen eines normalen Ovars bei gleichzeitiger Vermehrung des kortikalen und subkortikalen Stromas. Die eindrçckliche Strukturånderung der Ovarien legte durchaus nahe, in einer primår ovariellen Stærung die Ursache des polyzystischen Ovarialsyndroms zu sehen. Dies ist jedoch nach Meinung vieler Gynåkologen nicht der Fall. Die Strukturånderung der Ovarien stellt vielmehr den Endpunkt einer hormonellen Fehlsteuerung dar. Ursachen kænnen hypothalamische, hypophysåre, ovarielle oder adrenale Funktionsstærungen sein. Das charakteristische polyzystische Ovar bildet sich heraus, wenn långere Zeit keine Ovulation erfolgt. Am plausibelsten låsst sich dies bei der Annahme einer primår hypothalamisch-hypophysåren Funktionsstærung nachvollziehen. Viele, aber nicht alle Frauen (20±40% nicht) mit polyzystischem Ovarialsyndrom weisen durch

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den Anstieg des hypophysåren luteotropen Hormons einen erhæhten Quotienten aus luteotropem Hormon und follikelstimulierendem Hormon auf (LH/FSH >3). Wohl als Folge einer verånderten Pulsation des hypothalamischen Gonadotropin-releasing-Hormons kommt es zum Anstieg der Amplitude (nicht aber der Frequenz) des luteotropen Hormons beim polyzystischen Ovarialsyndrom (Kazer et al. 1987). Oft liegt dem polyzystischen Ovarialsyndrom somit eine Ønderung von Amplitude und Frequenz der Sezernierung des hypothalamischen Gonadotropin-releasing-Hormons zugrunde, also eine zentrale Stærung, wie sie etwa durch die interiktalen Einflçsse einer fokalen Epilepsie induzierbar ist. Dies fçhrt zu einer beginnenden, aber (wegen unzureichender Wirkung des follikelstimulierenden Hormons) unvollståndigen Follikelreifung im Ovar, woraus sich im Laufe von Monaten die Struktur eines polyzystischen Ovars sekundår bilden kann. Der periphere hormonelle Circulus vitiosus wird auch durch den unterschiedlichen Einfluss der sexuellen Steroidhormone auf die hepatische Bildung des Sexualhormon-bindenden Globulins unterhalten. Testosteron erhæht, Ústrogene mindern die Globulinbildung. Hierdurch ist die Konzentration des Globulins bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom und Anovulation um 50% gemindert, wodurch die gesteigerte freie, und damit biologisch aktive Ústrogenkonzentration einen verstårkten negativen Effekt auf die Sezernierung des hypothalamischen, follikelstimulierenden Hormons entfaltet. Konsequenz ist wiederum ein erhæhter Quotient aus luteotropem Hormon und follikelstimulierendem Hormon (LH/FSH >3). Der Androgenerhæhung kommt in der Entwicklung des polyzystischen Ovarialsyndroms eine entscheidende Rolle zu. Im Gegensatz zum Mann steht bei einer Frau die ovarielle Androgensynthese nicht unter der spezifischen Rçckkopplungshemmung des luteotropen Hormons oder des adrenokortikotropen Hormons, da die Androgene nur Nebenprodukte der Ústrogen- und Kortisolproduktion sind. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom kommt es zu einer Dysregulation der Androgenproduktion, besonders auf der Stufe der 17-Hydroxylase- und 17,20-Lyase-Aktivitåt. Dies kann zu einer ovariellen und/oder adrenergen Hyperandrogenåmie fçhren. Die erhæht gemessene Ústrogenkonzentration, die der Ústrogenkonzentration in der Follikelphase eines ovulatorischen Zyklus entspricht, geht nicht auf eine ovarielle Bildung zurçck, sondern erfolgt aufgrund einer peripheren Aromatisierung von Androstendion zu Estron im Fettgewebe (azyklische Ústrogenbildung) (Abb. 5.2). In diesem Modus beschreibt die ovarielle Strukturstærung den Endpunkt, nicht den Ausgangspunkt der Erkrankung. Die Hypothese einer primår morbogenen, epilepsiebedingt erhæhten Pråvalenz des polyzystischen Ovarialsyndroms findet hierin eine plausible Grundlage. An dieser Stelle kommt die Erlåuterung der Hypothese einer zentral verursachten, fokal epileptogen induzierten Endokrinopathie zu ihrem Ende und wir wenden uns, dem Gang der wissenschaftlichen Publikationen folgend, anderen Erklårungsmodellen zu. Die Rolle der Antiepileptika, die

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Abb. 5.2. Ovarielle Stoffwechselstærung beim polyzystischen Ovarialsyndrom. Eine exogen (z. B. durch Valproat) angestoûene Mehrbildung von Testosteron stært durch die im Fettgewebe erfolgende Ústrogenbildung (E2) die hypophysåre Steuerung der menstruellen Zyklen. LH luteotropes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, IGF-1 Insulin-like-Growth-Faktor I, GW Gewichtszunahme

nun zu diskutieren ist, beinhaltet zweierlei Einflussgræûen auf das Endokrinium, die Gewichtssteigerung sowie die Hemmung der hepatischen Metabolisierung von Androgenen durch enzyminhibierende Antiepileptika, vorrangig Valproat (Abb. 5.3). Des Weiteren stellt sich die Frage, ob Valproat eine substanzspezifische Wirkung auf reproduktive Funktionen entfaltet. Anfang der 1990er Jahre nahm die Analyse von Endokrinopathien bei Frauen mit Epilepsie eine Wendung. In vielfåltigen Studien publizierte eine finnische Arbeitsgruppe um den Neurologen Jouko Isojårvi Untersuchungsdaten, die den Einfluss der antikonvulsiven Medikation auf die Entwicklung eines polyzystischen Ovarialsyndroms bei Frauen mit Epilepsie hervorhoben. In ihren Untersuchungen deutete die Arbeitsgruppe an, dass insbesondere Valproat einen færdernden Einfluss auf die Entwicklung des polyzystischen Ovarialsyndroms haben kann. Trotz aller Divergenz in der Bewertung der nicht unumstrittenen Untersuchungsdaten von Isojårvi wurde damit der Blick auf eine wichtige Dimension der Epilepsiebehandlung geæffnet. Wie sind die Befunde aus heutiger Sicht zu bewerten? Im Gegensatz zu Andrew Herzog widmete sich Jouko Isojårvi dem Einfluss der Antiepileptika. Aus der Analyse der postiktalen Hormonmessung war bekannt, dass Antiepileptika die Sezernierung hypothalamisch-hypophysårer Hormone nicht tangieren. Ihr Einfluss konnte sich daher nur peripher entfalten. Wir hatten oben dargelegt, dass die Grundhypothese der Entstehung eines polyzystischen Ovarialsyndroms in einer zentralen Funktionsstærung liegt und die ovarielle Funktions- und Strukturstærung eine Konsequenz

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Abb. 5.3. Risikofaktoren der Entwicklung eines polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS): Pråexistente Polyzystische Ovarien (PCO), Gewichtszunahme, Androgenanstieg. VPA Valproat

hieraus ist. Ein weiterer wesentlicher, potenziell kausaler Aspekt ist aber fçr die Bewertung des mæglichen Einflusses von Antiepileptika von Relevanz. Ûbergewicht und die Zunahme des abdominellen Fettgewebes (d. h. eine androide Fettverteilung im Gegensatz zur gynoiden Verteilung, messbar an der Waist-Hip-Ratio, dem Quotienten aus Taillen- und Hçftumfang, der bei Werten çber 0,9 eine androide Fettverteilung anzeigt) bedingen eine Hyperinsulinåmie und eine gestærte Glukosetoleranz. Die Wirkung der Gewichtszunahme auf die Insulinkonzentration kann ein wesentlicher Faktor in der peripheren Induktion des polyzystischen Ovarialsyndroms sein. Grund hierfçr ist die erhæhte Bildung und/oder Verfçgbarkeit von Androgenen. Dabei ist eine Gewichtszunahme potenziell relevant, wenn der BodymassIndex 25 çberschreitet, die Waist-Hip-Ratio 0,9 çbersteigt und/oder das Kærpergewicht um 5 kg zunimmt. 40% aller Frauen mit einem polyzystischen Ovarialsyndrom weisen eine gesteigerte Insulinresistenz auf, insbesondere, aber nicht ausschlieûlich, bei Adipositas und im hæheren Lebensalter (Knuth et al. 2000). Der Quotient aus Glukose und Insulin steigt dabei auf çber vier und stæût die ovarielle Insulinbildung an. Dies geschieht durch eine ovarielle Stimulation direkt durch Insulin oder indirekt çber die vermehrte Aktivitåt des Insulin-likeGrowth-Faktors I. Dieser Faktor stimuliert die Androgenbildung im Ovar. Der Insulinanstieg wiederum mindert die Bildung des Bindungsglobulins des Insulin-like-Growth-Faktors, der damit stårker biologisch aktiv sein kann. Gleichzeitig hemmt ein erhæhter Insulinspiegel die hepatische Produktion des Sexualhormon-bindenden Globulins und steigert damit die biologische Wirksamkeit von Testosteron. Die Mehrzahl der experimentellen Daten weist darauf hin, dass eine Stærung im Insulinstoffwechsel der Stærung des Androgenstoffwechsels vorausgeht (Dunaif 1999) (Abb. 5.2). Die Gewichtszunahme stellt somit einen wesentlichen åtiologischen Faktor bei der Entstehung des polyzystischen Ovarialsymdroms dar und kænnte durchaus auch durch Antiepileptika induziert werden (Tabelle 5.2). Die Gewichtsreduktion um wenige Kilogramm geht meist schon mit einer

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Tabelle 5.2. Gewichtszunahme durch Antiepileptika Studie Levetiracetam 970 Patienten (Månner und Frauen, mittleres Alter 37,5 Jahre) im Rahmen placebo-kontrollierter Studien Lamotrigin 463 Patienten (Månner und Frauen, mittleres Alter 33 Jahre), Analyse von 32 Studien, mittlere Therapiedauer 318 Tage 65 Patienten (Månner und Frauen, mittleres Alter 34,5 Jahre)

Valproat 68 Patienten (Månner und Frauen, mittleres Alter 30,1 Jahre)

Gewichtszunahme

Quelle

keine

Gidal et al. 2003

Ô 0,5 kg

Devinsky et al. 2000

Gewichtszunahme çber 32 Wochen 1,3Ô11,9 lb * * lb = englisches Pfund = 454 Gramm

Biton et al. 2001

Biton et al. 2001 Gewichtszunahme ab 10. Behandlungswoche, steigend bis Abbruch der Studie (Woche 32); mittlere Gewichtszunahme 12,8 Ô 9,3 lb * Lb = Englisches Pfund = 454 Gramm

70 erwachsene Patienten (Månner und Frauen) mit Mono- oder Polytherapie Carbamazepin Vier Patienten mit Gewichtszunahme Gabapentin 44 Patienten mit Gabapentin (28 mit Dosis > 3000 mg)

Felbamat 65 Patienten, Felbamat add-on

Gewichtszunahme < 5% bei 29%, 5±10% bei 24%, > 10% bei 47%

Corman et al. 1997

7±15 kg in den ersten 2 Monaten

Lampl et al. 1991

Gewichtszunahme um 10%: 10; um 5±10%: 15; keine Ønderung: 16; Gewichtsabnahme um 5±10%: 3

DeToledo et al. 1997

Gewichtsabnahme bei 75%, Bergen et al. 1995 im Mittel um 3,17 kg (wenn Patient ålter als 15 Jahre) bzw. 0,2 kg (wenn jçnger als 15 Jahre)

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Tabelle 5.2 (Fortsetzung) Studie Pregabalin Placebokontrollierte Studie

Vigabatrin Langzeitstudie (> 1 Jahr)

Gewichtszunahme

Quelle

Gewichtszunahme dosisab- Arroyo et al. 2004 hångig. 600 mg/die bei 14%, 150 mg/die bei 7%, Placebo bei 2% Mittlere Gewichtszunahme 3,7 Ô 0,2 kg

Guberman u. Bruni 2000

Besserung der hormonellen Situation einher. So geht eine Waist-Hip-Ratio unter 0,75 selten mit einer Verånderung des Insulinstoffwechsels einher (Knuth et al. 2000). Isojårvi und seine Mitarbeiter stellten fest, dass an Epilepsie erkrankte Frauen bei einer Therapie mit Valproat håufiger als unter der Therapie mit Carbamazepin Irregularitåten des Menstruationszyklus und/oder erhæhte Serum-Testosteronkonzentrationen und/oder strukturelle Auffålligkeiten der Ovarien (polyzystische Ovarien) aufwiesen. Sie schlossen daraus, dass durch Valproat eine Endokrinopathie, das polyzystische Ovarialsyndrom, induziert werden kann und sahen fçr die Mehrzahl (wenn auch nicht fçr alle) der Patientinnen die medikamentæs induzierte Gewichtszunahme als wesentlichen kausalen Faktor an. Bei einer Untersuchung an 238 Frauen mit Epilepsie wurden die folgenden Ergebnisse mitgeteilt: 45% der 29 Frauen, die Valproat erhielten, zeigten Zyklusirregularitåten (Amenorrhæ, Oligomenorrhæ, verlångerte Zyklusdauer, irregulåre Menstruation), 60% dieser Frauen wiesen eine polyzystische Struktur der Ovarien auf und 30% hatten eine erhæhte Serumtestosteronkonzentration. In einer weiteren Studie bei 65 Frauen mit Epilepsie wurden polyzystische Ovarien und/oder eine Hyperandrogenåmie bei 64% (14/22) der Frauen, die Valproat erhielten, nachgewiesen, isoliert oder kombiniert (Wissensfeld 5.1). Nach einem Wechsel zu Lamotrigin normalisierten sich Hyperinsulinåmie, Hyperandrogenåmie, Dyslipidåmie und die polyzystische Ovarienstruktur parallel zur Gewichtsreduktion signifikant innerhalb eines Jahres. Dies kann als Hinweis darauf gewertet werden, dass Valproat primår mittels seiner Gewichtssteigerung endokrin wirksam ist. Dies wçrde bedeuten, dass auch andere Antiepileptika, die zu einer Gewichtssteigerung fçhren, ein solches Risiko bergen, doch liegen hierzu keine speziellen Untersuchungen vor. Die Publikationen und Schlussfolgerungen der finnischen Arbeitsgruppe læsten eine lebhafte Diskussion aus. Die unklare Definition des polyzystischen Ovarialsyndroms warf die Frage auf, inwieweit den Mitteilungen de facto eine klinische Relevanz zukommt. Legt man die oben genannte Defi-

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Polyzystisches Ovarialsyndrom

nition des polyzystischen Ovarialsyndroms des National Institute of Health zugrunde, so kann man aus den Daten der finnischen Ørzte, soweit mæglich, eine Pråvalenz des Syndroms bei 3% (Isojårvi et al. 1993), 14% (Isojårvi et al. 1996) und 22% (Isojårvi et al. 2001) der Patientinnen errechnen (Meo und Bilo 2003). Diese Angaben liegen deutlich unter den Einschåtzungen der finnischen Autoren und im Bereich der Befunde bei Frauen in der Allgemeinbevælkerung (4±6,8%) sowie bei Frauen mit Epilepsie ohne Einfluss der Medikation (15±25%). In Untersuchungen anderer Autoren konnte der endokrinologisch negative Einfluss der Therapie mit Valproat nicht dokumentiert werden. In eigenen Untersuchungen fanden wir ein polyzystisches Ovarialsydrom bei 10±11% der Frauen, egal ob diese mit Valproat oder Carbamazepin behandelt wurden oder nicht behandelt waren (Bauer et al. 2001). Bei Untersuchungen in Ústerreich war die Pråvalenz des polyzystischen Ovarialsyndroms bei Frauen mit Epilepsie bei Therapie mit Valproat (7,7%) oder Carbamazepin (7,5%) identisch (Luef et al. 2002). Auch tierexperimentell wurde der Effekt von Valproat untersucht. So beeinflusste Valproat die Steroidgenese und erhæhte den Quotienten aus Testosteron und Estradiol in ovariellen Follikeln beim Schwein (Sveberg Rùste et al. 2001 und 2003, Taubùll et al. 1999). Die Dauerbehandlung mit Valproat erhæhte die Anzahl follikulårer Zysten und beeinflusste die Serumkonzentration sexueller Steroidhormone (Minderung von Testosteron und Ústrogen) bei Ratten, wåhrend dies unter Lamotrigin nicht nachgewiesen werden konnte (Sveberg Rùste et al. 2003). Die Autoren implizierten mit ihren Ergebnissen den vermeintlichen Nachweis des primår ovariellen Einflusses von Valproat. Allerdings ist die Minderung der ovariellen Steroidhormone eine dem polyzystischen Ovarialsyndrom kontråre Hormonkonstellation. Die Bedeutung dieser Arbeiten bleibt derzeit unklar. Es stellt sich ferner die Frage, ob sich polyzystische Ovarien als Folge einer Androgensteigerung entwickeln kænnen oder sie die strukturelle Voraussetzung fçr die Entwicklung des Syndroms sind. In der einleitenden Darstellung der gynåkologisch-endokrinologischen Sicht wurde argumentiert, dass die Ûberstimulation der Follikel des Ovars nach Monaten zur polyzystischen Struktur fçhrt. Nicht alle Endokrinologen sind dieser Meinung. Fçr viele ist die polyzystische Struktur die Grundlage des Syndroms und nicht seine morphologische Folge. Vermutlich, so argumentieren sie, ist die genetisch determinierte Anlage einer polyzystischen Ovarienstruktur die Voraussetzung dafçr, dass Antiepileptika zur Entwicklung eines polyzystischen Ovarialsyndroms fçhren kænnen. Bei strukturell unauffålligen Ovarien sei dies nicht zu erwarten (Polson 2003). Das polyzystische Ovarialsyndrom darf dabei nicht verwechselt werden mit dem isolierten Auftreten der asymptomatischen polyzystischen Struktur von Ovarien ohne nachweisbare funktionelle reproduktive Stærungen wie Zyklusirregularitåten. Bei 17±22% aller Frauen im gebårfåhigen Alter sind polyzystische Ovarien nachweisbar, ihre Entwicklung gilt als genetisch bedingt (Knochenhauer et al. 1998). Nur 4±6,8% aller Frauen im gebårfåhigen Alter haben hingegen

Polyzystisches Ovarialsyndrom

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eine Stærung der reproduktiven Funktion (Zyklusirregularitåten) zusåtzlich zur auffålligen Ovarienstruktur. Nur dann aber, also (je nach Studie) bei einem Fçnftel bis zur Hålfte der Frauen mit polyzystischen Ovarien, besteht eine Stærung von Krankheitswert, das polyzystische Ovarialsyndrom. Neben der Gewichtszunahme kommt dem Valproat ein weiterer, potenziell die Manifestation eines polyzystischen Ovarialsyndroms færdernder Effekt zu. Valproat ist ein Antiepileptikum mit einer inhibitorischen Wirkung auf das hepatische P450-Enzymsystem. Dieses Enzymsystem vermittelt auch den Metabolismus sexueller Steroidhormone, etwa Testosteron. Es kommt nach der Gabe von Valproat bereits nach drei Monaten zu einem signifikanten Anstieg des Serumtestosterons (Morrell et al. 2003). Im Gegensatz dazu fçhrt Carbamazepin zu einer Induktion des hepatischen P450-Enzymsystems, ein kontrårer Effekt auf die Testosteron(sprich Androgen-)wirkung. Enzyminduzierenden Antiepileptika (wie Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital) kommt somit eher ein protektiver Effekt zu. In welchem Maûe eine medikamentæs bedingte Erhæhung der Testosteronwertes zu einer relevanten Endokrinopathie, etwa dem polyzystischen Ovarialsyndrom, fçhrt, ist im Einzelnen nicht bekannt. Die Minderung des verfçgbaren freien Testosterons durch Carbamazepin kænnte jedoch dazu beitragen, dass eine hyperandrogene Anovulation bei Frauen, die mit Carbamazepin behandelt wurden, seltener nachweisbar war als bei unbehandelten Patientinnen (13% vs. 30%) (Herzog et al. 1984). Die auch heute noch bestehende Heterogenitåt in der Definition des polyzystischen Ovarialsyndroms und die nicht immer pråzise Darlegung der publizierten Daten und der daraus gezogenen Schlçsse waren maûgeblich Anlass, die Dimension der publizierten Untersuchungsergebnisse zu hinterfragen, die nahelegten, dass bis zu 75% aller Frauen, die mit Valproat behandelt wurden, eine solche Endokrinopathie entwickeln. Auch wenn es nicht in toto gelang, hierin Klarheit zu erzielen, so bleibt aus der Diskussion die Erkenntnis, dass im Einzelfall neben der Grunderkrankung einer fokalen Epilepsie auch die antikonvulsive Medikation eine klinisch relevante reproduktive Endokrinopathie (mit)bedingen kann, wie dies aus Einzelbeobachtungen durchaus hervorgeht. In einem solchen Fall muss die Option einer alternativen antikonvulsiven Therapie erwogen werden, wenn es nicht gelingt, durch Gewichtsreduktion die Hyperandrogenåmie zu behandeln. Auch die prospektive, therapiebegleitende Dokumentation des Gewichtes ist von Bedeutung. Bei einer Gewichtszunahme von mehr als 5 kg sollte die Regularitåt der Menstruationszyklen hinterfragt werden und gegebenenfalls eine gynåkologische Untersuchung erfolgen (Abb. 5.4). Sollte aus Grçnden der antikonvulsiven Behandlung die gewichtssteigernde Medikation beibehalten werden mçssen, so ist es von groûer Bedeutung, die Patientin zu einer ausreichenden kærperlichen Bewegung zu animieren, um einer Insulinresistenz entgegenzuwirken (30 Minuten tåglich joggen oder laufen, Treppensteigen statt Aufzug). Wåhrend bei Ûbergewicht die Gewichtsnormalisierung meist zur Reversibilitåt des polyzystischen Ovarialsyndroms fçhrt, ist seine Behandlung

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Polyzystisches Ovarialsyndrom

Abb. 5.4. Analyse der potenziellen Entwicklung und Therapie eines polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS). Tx Therapie mit Antiepileptika, VPA Valproat, PCO polyzystische Ovarien, BMI Body Mass Index

bei normalgewichtigen Frauen wesentlich komplexer. Meist besteht bei diesen Frauen nur die Mæglichkeit, die Menstruationszyklen durch die Gabe oraler Kontrazeptiva zu regulieren, ohne den kausalen (wohl meist zentralen) Prozess beeinflussen zu kænnen. Ein polyzystisches Ovarialsyndrom ist keine Normvariante, sondern eine Endokrinopathie mit erheblichen gesundheitlichen Folgen. Zunåchst sind die erkrankten Frauen infertil. In der Folge kann eine diabetische Stoffwechsellage mit vaskulåren Komplikationen induziert werden. Prophylaxe und Therapie sind daher von Relevanz, und dies beginnt mit der primåren Auswahl des Antiepileptikums und der subtilen Kontrolle der Befindlichkeit und des Gesundheitsstandes der Patientin wåhrend der Therapie.

z Unser Rat. Die Erkenntnisse zur endokrinologischen Bedeutung von Gewichtssteigerung sowie Androgenanstieg durch Antiepileptika sollte auf die Auswahl des Antiepileptikums Einfluss nehmen, wenn die Behandlungssituation dies zulåsst. Im Falle einer unumgånglichen Gewichtssteigerung sollten gesundheitlich relevante Maûnahmen (Diåt, Bewegung, Sport) betont angeraten werden.

Wissensfeld 5.1

z Wissensfeld 5.1 Polyzystische Ovarien und Hyperandrogenåmie sind håufig bei epilepsiekranken Frauen mit Valproattherapie z Aussageevidenz. Pråvalenzstudie z Hintergrund. Wåhrend bislang vorrangig der Einfluss der epileptischen Aktivitåt auf die hypothalamisch-hypophysåre Funktionsachse untersucht wurde, ging man nun der Frage nach, ob auch die Antiepileptika Einfluss auf die hormonelle Funktion sexueller Steroidhormone nehmen kænnen. z Fakten. 238 Frauen mit Epilepsie im mittleren Alter von 33 Jahren, meist mit antiepileptischer Medikation, wurden untersucht. 13/29 (45%) der Frauen mit Valproat-Monotherapie und 3/12 (25%) der Frauen mit Valproat als Komedikation, 23/120 (19%) der Frauen mit CarbamazepinMonotherapie hatten menstruelle Stærungen. 43% der mit Valproat behandelten Frauen wiesen polyzystische Ovarien auf, 17% hatten eine erhæhte Serumtestosteronkonzentration ohne polyzystische Ovarien. z Konklusion. Vermutlich durch die enzyminhibierende Wirkung und die substanzvermittelte Gewichtszunahme kann Valproat Einfluss auf die sexuellen Steroidhormone nehmen. Diese Untersuchung dokumentierte erstmals den Einfluss der antikonvulsiven Medikation auf reproduktive Funktionen bei Frauen mit Epilepsie. z Literatur. Isojårvi et al. 1993

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6 Schwangerschaftsverhçtung Wissen schçtzt vor Schwangerschaft

z Enzyminduzierende Antiepileptika mindern die Wirksamkeit von Ovulationshemmern. Dies gilt auch fçr andere Formen der systemischen Applikation sexueller Steroidhormone (Dreimonatsspritze, NuvaRing). z Spiralen werden in ihrer antikonzeptiven Wirkung durch Antiepileptika nicht beeintråchtigt. Die Schwangerschaftsverhçtung bei Frauen mit Epilepsie muss maûgeblich berçcksichtigen, dass die Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva mindern kann. Alle anderen Verhçtungsmethoden sind in ihrer Sicherheit unabhångig von der Epilepsieerkrankung bzw. der Einnahme von Antiepileptika (Tabelle 6.1). Dieser Aspekt ist fçr die Auswahl der Antiepileptika zur Behandlung von Frauen mit Epilepsie von Bedeutung. Die Schwangerschaftsplanung sollte bereits in der Frçhphase der Therapieplanung einen wichtigen Stellenwert einnehmen. In heutiger Zeit ist die Einnahme von Ovulationshemmern die wesentliche Verhçtungsmethode. Grundlage der hormonellen Kontrazeption ist die Beeinflussung der zyklisch variierenden Konzentration sexueller Steroidhormone durch extern zugefçhrte Hormone, sei dies eine orale, vaginale oder intramuskulåre Applikation. Bislang gibt es keinen Hinweis darauf, dass die Einnahme von Ovulationshemmern Einfluss auf den Verlauf der Epilepsien nimmt (Zahn 1998, Klein u. Herzog 1998). Die zyklische Gonadenaktivitåt der Frau erfolgt im Wechselspiel mit zentralnervæsen Strukturen. Aus dem Hypothalamus werden Gonadoliberine pulsatil freigesetzt, die ihrerseits zu einer Ausschçttung der Gonadotropine follikelstimulierendes Hormon und luteinisierendes Hormon fçhren. Das follikelstimulierende Hormon induziert in der ersten Zyklushålfte eine Follikelreifung. Im Follikel befindet sich die Eizelle. Der Follikel produziert Estradiol, das aus ovariellem Testosteron aromatisiert wird. Der Eisprung wird durch einen mittzyklischen Anstieg des luteotropen Hormons ausgelæst. Die Eizelle wird von der Tube aufgenommen und kann dort befruchtet werden. Gleichzeitig wird der Follikel in ein Corpus luteum umgewandelt. Im Corpus luteum wird Progesteron synthetisiert, das zur Trans-

Schwangerschaftsverhçtung

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Tabelle 6.1. Sicherheit der Schwangerschaftsverhçtung (nach Kubba et al. 2000) Methode

z z z z z z z z z z z z z z

keine Sterilisation der Frau Sterilisation des Mannes Ovulationshemmer Minipille Depotgestagen Gestagenimplantat Intrauterinpessar Diaphragma Kondom Spermizid Portiokappe Koitus interruptus Messung der Basaltemperatur

Håufigkeit unerwçnschter Schwangerschaften erwartet *

unerwartet **

85 0,2 0,1 0,1 0,5 0,3 0,04 0,1±0,8 6 2 3 6 4 9

85 0,4 0,15 3 5 0,3 0,04 0,1 18 12 21 18 18 ?

* anhand kontrollierter Studien ermittelte Daten ** empirisch ermittelte Daten auûerhalb kontrollierter Studien

formation eines aufnahmebereiten Endometriums notwendig ist. In der zweiten, der so genannten Lutealphase des Zyklus findet, wie schon in der ersten Zyklushålfte, der so genannten Follikelphase, eine Estradiolproduktion statt. Erst gegen Ende des Zyklus kommt es zum Sistieren der ovariellen Hormonproduktion. Folge ist eine uterine Abbruchblutung der aufgebauten Endometriumschleimhaut. Der erste Menstruationstag heiût erster Zyklustag. Der ovulatorische Zyklus dauert normalerweise etwa 28 Ô 4 Tage. Die Follikelphase dauert bis zum Eisprung und ist in ihrer Långe variabel. Die Lutealphase dagegen dauert relativ konstant 14 Tage. Je stårker der Zeitverlauf des Gesamtzyklus von der Norm abweicht, desto wahrscheinlicher ist es, dass eine Zyklusstærung vorliegt. Fçr die Anwendung vieler Antiepileptika ist die Sicherheit der oralen hormonellen Kontrazeption untersucht worden, wenn auch oft nur in kleinen Kollektiven. Keine Untersuchungen gibt es zur Sicherheit von Depotapplikationen von Hormonen, so etwa der intramuskulåren Dreimonatsspritze oder dem subkutanen Hormondepot (Levonorgestrel, Norplant), aber auch der vaginalen Applikation (NuvaRing). Da die von hier aus abgegebenen Hormone ihre Wirksamkeit systemisch entfalten, ist davon auszugehen, dass Leberenzym-induzierende Antiepileptika ihre antikonzeptive Effizienz mindern (Haukkamaa 1986, Odlind u. Olsson 1986). Die Versager-

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Schwangerschaftsverhçtung

rate oraler Kontrazeptiva bei zusåtzlicher Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika wird auf das fçnffache der allgemeinen Rate geschåtzt (Mattson et al. 1986, Coulam u. Annegers 1979) (Wissensfeld 6.1; Tabelle 6.1). Die Anwendung einer Spirale, welche ein Gestagen freisetzt, ist in ihrer kontrazeptiven Wirksamkeit der Pilleneinnahme ebenbçrtig (Tabelle 6.1). Ihre Wirksamkeit beruht auf einer lokalen uterinen Hormonanwendung. Die hepatische Enzyminduktion bewirkt also keine Minderung der Zuverlåssigkeit, da das Hormon lokal seine Wirkung entfaltet, noch bevor es systemisch fassbar und damit die Metabolisierung durch die Leber vermindert werden kann. Schwieriger ist die Bewertung des Effektes der verschiedenen Antiepileptika auf die Hormonpråparate (s. Tabelle 1.3, S. 8). Topiramat mindert bei Tagesdosierungen von £200 mg die Wirkung von Ethinylestradiol nicht signifikant (Doose et al. 2003). Nach Angaben des Herstellers (Janssen-Cilag, Flyer zu Topamax bei jungen Frauen) wurde bei Tagesdosierungen von Topiramat çber 200 mg eine dosisabhångige Verminderung des Ústrogenspiegels bei gleichzeitiger Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva beobachtet. Ovulationshemmer mit ausreichend hohem Ústrogenanteil (30 lg Ethinylestradiol) sollten dann zur Anwendung kommen. Topiramat hatte keinen Einfluss auf Norethisteron. Der Hersteller schloss daraus, dass Topiramat auch die Wirkung anderer Gestagene mit gleichem Abbauweg nicht beeinflussen sollte. Die meisten der in Deutschland gebråuchlichen Ovulationshemmer entfalten ihre Wirksamkeit wesentlich çber den Gestagenanteil der kontrazeptiven Pille. Oxcarbazepin mindert (bei Tagesdosierungen von >1200 mg) die Wirksamkeit von Ethinylestradiol und Levonorgestrel (Morrell 2003, Fattore et al. 1999). Pregabalin, Levetiracetam, Zonisamid und Gabapentin haben keine relevante Interaktion mit oralen Kontrazeptiva, Valproat inhibiert das P450-Enzymsystem und mindert damit den kontrazeptiven Schutz nicht (Morrell 2003, Ragueneau-Mjlessi et al. 2002, Kaplan 2004) (s. Tabelle 1.3, S. 8). Lamotrigin hat einen milden Einfluss auf die Sexualhormone, worunter bislang eine ungewollte Schwangerschaft nicht beobachtet wurde. Nach Auskunft des Herstellers von Lamotrigin (GlaxoSmithKline, Mçnchen, 12/2004) verursachte die Einnahme eines Kombinationspråparates von 30 lg Ethinylestradiol und 150 lg Levonorgestrel einen etwa zweifachen Anstieg der Clearance von Lamotrigin (Dosis 300 mg/tgl.) bei 16 Probandinnen. Ebenso zeigte sich ein måûiger Anstieg der Levonorgestrel-Clearance sowie eine verminderte Supprimierung der hormonellen Aktivitåt der Ovarien. Die Bestimmung des Serumprogesterons zeigte jedoch bei keiner der Frauen einen stattgefundenen Eisprung. Dennoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Effekte bei einzelnen Frauen Einfluss auf die kontrazeptive Sicherheit oraler Kontrazeptiva haben kænnten. Hormonell antikonzeptiv relevant enzyminduzierend sind Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon. Bei einer Tagesdosierung von 600 mg

Schwangerschaftsverhçtung

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vermindert Carbamazepin die Serumkonzentration von Norethindron um 58%, von Ethinylestradiol um 42% (Doose et al. 2003). Sollte eine orale Kontrazeption bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika favorisiert werden (nach Aufklårung der Patientin), dann sollte keine Minipille zum Einsatz kommen, sondern Pråparate mit mehr als 30 lg (in der US-amerikanischen Literatur 50 lg) Estradiolanteil, die zumindest einen gewissen Schutz vor einer Schwangerschaft versprechen (Zahn et al. 1998). Die Ovulationshemmer sollten, nach US-amerikanischen Autoren, 50 lg Ethinylestradiol enthalten, bei Zwischenblutung sollte man die Dosis auf 75 bis 100 lg steigern (Crawford et al., 1999). Drei von 41 Frauen mit Epilepsie, die mit enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt wurden, wurden ungewollt schwanger. Die Ovulationshemmer enthielten Ústrogendosierungen von 50 bis 100 lg. Die Versagerrrate war 25-mal hæher als bei Frauen ohne Komedikation (Coulam u. Annegers 1979). Die Resorption der oral zugefçhrten Hormone schwankt interindividuell zwischen 20% und 60%, sodass bei einem zusåtzlichen metabolischen Effekt, der den Hormonspiegel im Serum senkt, eine unzureichende kontrazeptive Wirkung vorliegen kann. Das Ausbleiben einer Zwischenblutung ist dabei kein Beweis fçr die Wirksamkeit, andererseits ist eine Zwischenblutung auch nicht beweisend fçr den Wirkverlust. Die Erhæhung des Ústrogenanteils fçhrt zwar zu einer besseren Kontrolle von Zwischenblutungen und kann das Follikelwachstum bremsen, beeinflusst aber nicht die gestagengesteuerte Ovulationshemmung. Auch die Wirkung der Depotgestagene ohne Ústrogenzusatz beruht auf den erzielten Serumspiegeln des verabreichten Hormons. Bei entsprechender Enzyminduktion ist die hepatische Clearance verstårkt und die kontrazeptive Sicherheit mæglicherweise reduziert, auch wenn der hepatische ¹First-pass-Mechanismusª bei einer intramuskulåren Gabe umgangen wird. Insofern ist die Depotgabe der Gestagene der oralen Applikation bei Komedikation mit Antiepileptika nicht çberlegen, vielmehr zeigen Studien die reduzierte Wirksamkeit der parenteralen Hormontherapie mit Levonorgestrel (Norplant) bei Komedikation mit enzyminduzierenden Antiepileptika (Haukkamaa 1986, Odlind u. Ollsson 1986). Ergebnisse zur Therapie mit intramuskulårem Medroxyprogesteron liegen hingegen noch nicht vor (LaVaccare u. Bergen 2000). Beim Einsatz von Progesteron-Depot i.m. sollte nach Vorschlag von Experten das Injektionsintervall von 12 auf 10 Wochen verkçrzt werden (Krauss et al. 1996). Die Behandlung mit der postkoitalen Pille ist auch bei Frauen mit Epilepsie mæglich. Bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika tendieren manche Ørzte dazu, die Hormongabe gegençber der çblichen Dosierung anzuheben (Crawford et al. 1999). Zunehmend transparent wird der Einfluss sexueller Steroidhormone auf die Clearance von Lamotrigin. Im Falle der Komedikation von Lamotrigin und hormonellen Kontrazeptiva muss daher die Dosierung des Antiepileptikums etwa um 1/3 hæher gewåhlt werden als çblicherweise (Wissensfeld 6.2).

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Schwangerschaftsverhçtung

z Unser Rat. Sprechen Sie die Schwangerschaftsverhçtung mit Beginn oder beim Wechsel einer Therapie an. Auch langfristig behandelte Frauen sind nicht immer ausreichend informiert. Eine ungewollte Schwangerschaft unter dem Einfluss der Antiepileptika wird von den Frauen meist als sehr verunsichernd erlebt.

z Wissensfeld 6.1 Wirkprinzipien hormoneller Kontrazeptiva z Ovulationshemmer. Unterdrçckung der Ovulation durch synthetische Ústrogene (d. h. Ethinylestradiol) und Gestagene durch Hemmung des hypothalamischen Gonadotropin-releasing-Hormons und der hypophysåren Gonadotropinsekretion. Zusåtzlich direkte Wirkung auf Zervikalschleim, Endometrium und Tubenfunktion. Bei monophasischer Pille ist eine Einnahme çber 3, 6, 12 Monate mæglich (mit Abbruchblutung am Ende dieses Langzyklus mit Pillenpause von 7 Tagen). Geringe Daten zur Arzneimittelsicherheit bei dieser Anwendungsform. z Vaginalring. NuvaRing¾, kontrazeptiver hormonhaltiger Vaginalring aus transparentem Kunststoff, der Ethinylestradiol (EE) und Etonogestrel (ENG) enthålt. Tågliche gleichmåûige Freisetzung von nur 15 lg EE und 120 lg ENG. Hormonaufnahme çber die Scheidenwand. Wirkungsweise: Hemmung des Eisprungs. z Transdermale Kontrazeption. Kontrazeptionspflaster (EVRA¾), welches tåglich 20 lg Ethinylestradiol und 150 lg Norelgestromin çber die Haut an das Blut abgibt. Wirkung wie Ovulationshemmer. z Ústrogenfreier Ovulationshemmer. Reine gestagenhaltige Pille (Cerazette¾). Wirkung durch Ovulationshemmung und Zervikalschleimverdickung. z Minipille. Tågliche orale Gabe von synthetischen Progestagenen (1 Drg. enthåt 0,03 mg Levonorgestrel). Wirkungsweise çber Stærung der Eireifung, teilweise der Ovulation. Verånderungen des Zervixschleims. Lutealinsuffizienz. Herabsetzung der Spermienmotilitåt und der Tubenmotilitåt.

Wissensfeld 6.1

z Wissensfeld 6.1 (Fortsetzung) Wirkprinzipien hormoneller Kontrazeptiva z Pille danach. Gabe von Ethinylestradiol und synthetischen Gestagenen (Yuzpe-Methode) bzw. Levonorgestrel allein (0,75 mg sofort und 12 Stunden spåter). Wirkungsweise: Verånderungen des Endometriums und Herabsetzung der Implantationsfåhigkeit des Embryos. Herabsetzung der Tubenmotilitåt. z Hormonimplantate. Implanon¾, 4 cm langes Ståbchen mit 68 ml Etonogestrel mit absinkender Freigabe çber 3 Jahre. Wirkungsweise çber Ovulationshemmung und Zervikalschleimverdickung. z Depotgestagene (Dreimonatsspritze). Depot-/Norethisteronacetat: Ovulationshemmung wåhrend der ersten 5±7 Wochen. 8.±12. Woche lokale Gestagenwirkung. Depotmedroxyprogesteronacetat: Hemmung der Follikelreifung und Ovulation. Antiproliferative Wirkung am Endometrium. Viskoseerhæhung des Zervikalschleims. z Intrauterine Kontrazeption mit Gestagenen. Levonorgestrel-haltige Spirale (Mirena¾). Kontinuierliche lokale (= intrauterine) Hormonfreisetzung mit reversibler Endometriumatrophie. Viskosezunahme des Zervixschleims und biochemische Verånderung der Uterotubarflçssigkeit (Hemmung der Spermienmigration). z Literatur. Rabe u. Bruckner 2004

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Schwangerschaftsverhçtung

z Wissensfeld 6.2 Die Serumkonzentration von Lamotrigin wird durch orale Kontrazeptiva vermindert z Aussageevidenz. Kasuistische Dokumentation und unkontrollierte kleine Serienuntersuchungen. z Hintergrund. Lamotrigin und orale Kontrazeptiva werden in identischen hepatischen Stoffwechselschritten metabolisiert. Lamotrigin selbst mindert aufgrund seiner schwachen Enzyminduktion des hepatischen P450-Systems die Serumkonzentration sexueller Steroidhormone in geringem Maûe. Deutlicher kænnen Ovulationshemmer die Serumkonzentration und damit die Wirksamkeit von Lamotrigin mindern. z Fakten. Durch orale Kontrazeptiva mindert sich die Lamotrigin-Serumkonzentration um etwa 30%. Dies bedeutet, dass bei einem 2-Phasen-Pråparat der Lamotrigin-Serumspiegel in der Placebo- bzw. Pausenwoche ansteigt und mit Beginn der Hormongabe wieder abfållt. Passagere Ûberdosierungserscheingungen und Phasen unzureichender Wirksamkeit kænnen die Folge sein. Bei 22 Frauen, die durchschnittlich 327 mg Lamotrigin pro Tag einnahmen, lag die durchschnittliche Serumkonzentration bei 13 lg/ml, bei 30 Frauen ohne Ovulationshemmer, die durchschnittlich 349 mg Lamotrigin pro Tag einnahmen, bei 28 lg/ ml. z Empfehlung. Bei Neubeginn einer Therapie mit hormonellen Kontrazeptiva bei einer Frau, die Lamotrigin erhålt, Serumkonzentration vor und nach Beginn der Medikation bestimmen. Bei relevantem Abfall von Lamotrigin, koinzident mit einer Anfallszunahme, Lamotrigindosis steigern, dabei auf Ûberdosierungsphasen in der Pausenphase der Hormongabe achten. Patientin und Gynåkologen informieren, damit nicht irrtçmlich die hormonellen Kontrazeptiva als direkt prokonvulsiv angesprochen und abgesetzt werden. z Literatur. Sabers et al. 2003

und kindliche 7 Teratogenitåt Entwicklungsstærung durch

Antiepileptika und andere mit Epilepsie assoziierte Faktoren

z Eine Monotherapie ist im Vorfeld einer geplanten Schwangerschaft anzustreben. z Eine Therapie mit mehreren Antiepileptika erhæht das teratogene Risiko gegençber einer Monotherapie. z Im Zeitraum zwischen dem 15. und 60. Tag nach der Befruchtung ist das Risiko fçr eine teratogene Schådigung des Embryos am græûten. z Antiepileptika kænnen Einfluss auf die Entwicklung des Kindes auch im Verlaufe der Schwangerschaft nehmen. z Ein Einfluss epileptischer Anfålle auf kindliche Fehlbildungen ist bislang nicht belegt. Schåtzungsweise bei jeder 200. Schwangerschaft ist ein Kind in utero dem Einfluss von Antiepileptika ausgesetzt. Schåtzungsweise 80% der Frauen mit Epilepsie nehmen wåhrend einer Schwangerschaft Antiepileptika ein. Das zusåtzliche Risiko einer kindlichen Fehlbildung bei intrauteriner Exposition mit Antiepileptika ist 5%. Die geschåtzte Håufigkeit Antiepileptikainduzierter groûer Fehlbildungen in der Bevælkerung betrågt 20 von 100 000 (Barrett u. Richens 2003). Generell kann man sagen, dass die Fehlbildungsrate bei Kindern, deren Mçtter Antiepileptika in der Schwangerschaft einnehmen, erhæht ist. Groûe Fehlbildungen, die durch Antiepileptika induziert werden kænnen, sind u. a. Fehlbildungen des Zentralnervensystems, des Gastrointestinaltrakts, des Herzens, der Harnæhre sowie Neuralrohrfehlbildungen. Nicht nur groûe und kleine (i.e. eher kosmetische, nicht krankheitsrelevante) Fehlbildungen werden durch Antiepileptika potenziell induziert, auch der intrauterine Tod des Kindes, eine inadåquate kindliche Adaptation nach der Entbindung, eine verzægerte postpartale Entwicklung oder kognitive Defizite werden in Zusammenhang mit der maternalen Antiepileptikaeinnahme gebracht. Fçr lange bekannte und håufig verordnete Medikamente liegen statistisch fundierte Risikoabschåtzungen ihrer Teratogenitåt vor (Lçllmann et al. 1996). Nur bei einer geringen Anzahl der Substanzen ist eine teratogene Wirkung beim Menschen erwiesen (Koren et al. 1998).

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Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

Bei seltener zur Anwendung kommenden Pharmaka besteht hinsichtlich ihres teratogenen Potenzials Unsicherheit. Eine statistisch gesicherte Einschåtzung des Risikos ist oft aufgrund der zu geringen Græûe der Fallgruppen nicht mæglich. Diese Problematik stellt sich auch bei vielen Untersuchungen zur Teratogenitåt von Medikamenten, die zur Therapie der Epilepsien eingesetzt werden. Nicht selten ist es bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Medikamente, die åhnliche Fehlbildungen auslæsen kænnen, schwierig, eine klare Aussage zur Pathogenese von Anomalien zu treffen. Aussagen zur Teratogenitåt von Pharmaka werden grundsåtzlich auch dadurch erschwert, dass Fehlbildungen nicht nur durch exogene Faktoren (etwa in 10%), sondern auch durch genetische Faktoren (etwa in 15%) entstehen oder durch das Zusammenwirken beider (in 20±25%) bedingt sein kænnen, håufig (in 40±60%) bleibt die Ursache unbekannt (Sadler 1998) (Tabelle 7.1). Man unterscheidet zwischen groûen, funktionell bedeutsamen, und kleinen Anomalien (Tabelle 7.2). Groûe Fehlbildungen werden bei 2±3% aller Neugeborenen diagnostiziert. Bei weiteren 2±3% zeigen sie sich bis zum Alter von fçnf Jahren. Damit liegt die Håufigkeit von groûen Fehlbildungen bei insgesamt 4±6% in der Gesamtbevælkerung (Sadler 1998). Bei maternaler Einnahme von Antiepileptika ist das kindliche Risiko meist um das 2- bis 3fache erhæht. Kleine Fehlbildungen werden bei 6±20% der Kinder, die in utero Antiepileptika ausgesetzt waren, festgestellt, gehåuft bei Kindern, die auch eine groûe Fehlbildung aufweisen (Gaily u. Ganstrom 1992). Anhand experimenteller und klinischer Studien zur Pathogenese exogen induzierter Fehlbildungen stellten Wilson und Fraser (1978) die folgenden allgemeinen Prinzipien auf:

Tabelle 7.1. Ursachen angeborener Entwicklungsstærungen beim Menschen (nach Spielmann et al. 1998; Schåfer u. Koch 1998) Ursache

Håufigkeit

z Hereditår

20%

z Chromosomale Aberrationen

5%

z Uterine Faktoren (anatomische Anomalien, Zwillingsschwangerschaften, Oligohydramnion)

3%

z Øuûere Einflçsse (Arzneimittel, Genussmittel wie Alkohol)

3%

z Mçtterliche Erkrankungen (Epilepsie, Diabetes mellitus, endemische Hypothyreose, Phenylketonurie, HIV, Listeriose, Lues, Ringelræteln, Ræteln, Toxoplasmose, Varizellen, Zytomegalie)

3%

z Unbekannt (spontane Entwicklungsstærungen, polygenetische Ursachen, Kombinationen mit exogenen Faktoren)

66%

Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

z

Tabelle 7.2. Groûe fetale Fehlbildungen und Anomalien Anomalien

Malformationen

z z z z z z

z z z z z z

Hypertelorismus Epikanthus langes Philtrum breite Nasenwurzel tiefe Haarlinie verkçrzte Någel und Endphalangen

Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte Herzfehlbildungen gastrointestinale Atresien Hypospadien Skelettfehlbildungen Spina bifida

Tabelle 7.3. Relevante embryonale Entwicklungsdaten Tag etwa 6 9±20 21±56 >56

uterine Implantation Bildung des Ektoderms sensitivste Phase fçr exogene Schåden keine Induktion groûer Fehlbildungen

z Die Empfindlichkeit des Fetus gegençber toxischen Einflçssen hångt von seiner genetischen Konstitution ab. Durch sie wird die Reaktion auf Teratogene bestimmt. Gleichzeitig spielt auch die genetische Disposition der Mutter fçr die Reaktion auf Arzneimittel, Infektionen und andere Faktoren eine Rolle. z Jedes teratogene Agens wirkt nach einem bestimmten Mechanismus auf die embryonale Differenzierung und fçhrt zu spezifischen, von der Organanlage abhångigen Fehlbildungen. z Die Art und Weise, in der toxische Einflçsse den Embryo schådigen kænnen, hångt von ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften ab. z Die Ausprågung einer Fehlbildung hångt von der Einwirkdauer und Dosierung des teratogenen Agens ab. z Die Empfindlichkeit gegençber teratogenen Faktoren hångt vom Entwicklungsstadium des Fetus ab. Je nach Entwicklungsstadium des Fetus unterscheidet man Phasen der Empfindlichkeit gegençber teratogenen Einflçssen (Tabelle 7.3). Wåhrend der Blastogenese (die ersten beiden Wochen post conceptionem) unterliegt die Differenzierung der Zellen einem ¹Alles-oder-Nichts-Gesetzª. Dabei kommt es im Falle einer Stærung entweder zum Untergang oder zur unbeschadeten Weiterentwicklung der Zellen (Thoma u. Wolfersdorf 1988). Die hæchste organspezifische Empfindlichkeit gegençber teratogenen Einflçssen besteht wåhrend der Organogenese (dritte bis achte Woche post conceptionem).

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Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

Stærungen in der Fetalzeit, die der Organogenese folgt, fçhren zu weniger ausgeprågten morphologischen Verånderungen und eher zu Stærungen der physiologischen Funktionen und zu Wachstumsrçckstånden (Thoma u. Wolfersdorf 1988). Durch seine prolongierte Reifung (8.±16. Woche) kann es insbesondere im Zentralnervensystem auch wåhrend der Fetalzeit zu relevanten Stærungen kommen, etwa zur Entwicklung einer Mikrozephalie (Moore 1990). Keine Informationen gibt es çber den generationsçberspringenden Einfluss der Antiepileptika auf Kinder, deren Mçtter wåhrend ihrer Fetalzeit Antiepileptika ausgesetzt waren. Hinweise auf eine erhæhte Rate von Hypospadien bei Kindern von Mçttern, die selbst einer maternalen Therapie mit Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, liegen als Ergebnis einer Kohortenstudie vor und verweisen als Prinzip auf einen solchen potenziellen Mechanismus am Beispiel dieser nicht antikonvulsiven Substanz (Klip et al. 2002). Bekannt ist die erhæhte teratogene Potenz einer antiepileptischen Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Monotherapie. Insbesondere Kombinationen zwischen Carbamazepin und Valproat oder Phenytoin und Phenobarbital bzw. Primidon erhæhen das Risiko erheblich. Antiepileptika der ersten Generation (Phenobarbital, Phenytoin) sind håufiger mit Herzfehlern und einer Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte assoziiert (Tabelle 7.4 und 7.5). Antiepileptika der zweiten Generation (Carbamazepin, Valproat) induzieren eher eine Spina bifida aperta (Valproat) und Neuralrohrdefekte (Carbamazepin), Hypospadie, Radiusaplasie (Valproat, selten) und mæglicherweise ein Autismus-åhnliches Syndrom (Valproat) (Barrett u. Richens 2003) (Tabelle 7.6). In einigen Studien (allerdings in anderen Untersuchungen wiederum nicht) wurde eine Relation zwischen der Tagesdosis von Valproat und der kindlichen Fehlbildungsrate nachgewiesen (Samren et al. 1999), bei anderen Antiepileptika bislang nicht.

Tabelle 7.4. Kindliche Fehlbildungen bei maternaler Hydantoineinnahme (nach Tomson et al. 1997) Hydantoine z z z z z z z z

Wachstumsstærung Mikrozephalie Hypertelorismus distale phalangeale Hypoplasie (gemeinsam in 11%) Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte Herzfehler * urogenitale Fehlbildung subkutane Gefåûfehlbildung

* Dosiskorrelation nicht erwiesen

Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

z

Tabelle 7.5. Kindliche Fehlbildungen bei maternaler Barbiturat- und Carbamazepineinnahme (nach Tomson et al. 1997) Barbiturate

Carbamazepin

z Herzfehler z Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte z Wachstumsstærung

z z z z z z

Wachstumsstærung Hçftdislokation Inguinalhernie Hypospadie Herzfehler Spina bifida * (0,5±1%)

* Dosiskorrelation nicht erwiesen

Tabelle 7.6. Kindliche Fehlbildungen bei maternaler Antiepileptikaeinnahme (nach Tomson et al. 1997) Ethosuximid z Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte Valproat z z z z z z

Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte Skelettdeformation Herzfehlbildung Urogenitale Fehlbildung Spina bifida (2,5% vs. 0,35% vs. 0%) Dosisabhångigkeit bei VPA fraglich

VPA Valproat

Fçr viele der neu zugelassenen Antiepileptika ist jedoch keine Aussage zur humanen Teratogenitåt mæglich, sie kænnen somit faktisch in einer Beratungssituation nicht berçcksichtigt werden. Ausnahme ist Lamotrigin, das auf ein umfassendes Dokumentationsregister verweisen kann. Die Metaanlyse von 93 Kohortenstudien mit 24036 erfassten Untersuchten dokumentierte eine hohe Variabilitåt der berichteten Fehlbildungen von Kindern, die intrauterin Antiepileptika ausgesetzt waren: 0±42,9% (7,7Ô5,9%) fçr alle Schwangerschaften; 0±13,6% (3,0Ô4,2%) fçr Kinder unbehandelter Mçtter mit Epilepsie, 0±47% (8,9 Ô 6,6%) fçr Kinder behandelter Mçtter; 0±42,9% (8,4 Ô 8,3%) bei einer Antiepileptika-Monotherapie, 0±55,6% (10,7 Ô 10,1%) bei einer Antiepileptika-Polytherapie; 0±50% fçr Phenytoin und Phenobarbital, 0±25% fçr Carbamazepin, 0±33% fçr Valproat, 0±3,8% fçr Primidon (Barrett u. Richens 2003).

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Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

Tabelle 7.7. Kindliche Fehlbildungsrate bei maternaler Antiepileptikaeinnahme. Aktuelle Schwangerschaftsregister Nordamerikanisches Schwangerschaftsregister (Morrell 2003) z z z z z z

LTG 1,8% VPA 8,6% CBZ PB 12% PHT MT-Insgesamt

z LTG+VPA z LTG+AED (ohne VPA) z PT-Insgesamt

International LTG Pregnancy Registry (Tennis u. Eldridge 2002) (N = 334) 1,8%

UK Pregnancyregister (Barrett u. Richens 2003) (N = 3000) 3% (1,5±5,7) 7,2% (5,2±10) 2,3% (1,4±4) 3,4% (1±11,7) 4% (3,2±5,3)

10% 4,3%

EURAP (Barrett u. Richens 2003) (N = 1725)

5% (76% MT, 24% PT)

11,9% 6,3% (4,3±9,1)

LTG Lamotrigin, VPA Valproat, CBZ Carbamazepin, PB Phenobarbital, PHT Phenytoin, MT Monotherapie, PT Polytherapie, EURAP Europåisches Schwangerschaftsregister, UK United Kingdom

Das englische Schwangerschaftregister berechnet die niedergelegten Daten, um mit 80%iger Wahrscheinlichkeit auszuschlieûen, dass sich das Fehlbildungsrisiko unter einer Antiepileptikatherapie im Vergleich zur Allgemeinbevælkerung verdoppelt. Dafçr werden mindestens 300 Kinder, deren Mçtter ein Antiepileptikum in Monotherapie in der Schwangerschaft einnahmen, benætigt. Diese Zahlen lagen 2003 u. a. fçr Valproat, Carbamazepin und Lamotrigin vor (Tabelle 7.7). In einer finnischen Studie bei 740 Schwangeren lag die Odds ratio fçr Fehlbildungen durch Oxcarbazepin bei 10,8 (95% CI 1,1±106), fçr Carbamazepin bei 2,5 (CI1±6) und fçr Valproat bei 4,1 (CI 1,6±11) (Kaaja et al. 2003). In Argentinien wurden 55 Kinder geboren, deren Mçtter in der Schwangerschaft Oxcarbazepin eingenommen hatten (35 in Monotherapie). Ein Kind (dessen Mutter zusåtzlich Phenobarbital einnahm) wies eine kardiale Fehlbildung auf (Meischenguiser et al. 2004). Unter 114 Schwangerschaften mit Oxcarbazepin fanden sich neun Kinder mit einer Fehlbildung, 14 Aborte (sieben spontan, sieben induziert), fçnf nicht nåher bezeichnete Nebenwirkungen beim Kind und ein Kind mit verringertem Geburtsgewicht (Kaplan 2004). Zonisamid fçhrte (bei 26 Schwangerschaften insgesamt) in Monotherapie nicht zu einer kindlichen Fehlbildung (Kondo et al. 1996). Das schwedische Schwangerschaftsregister dokumentierte 1256 Monotherapie-Expositionen mit Antiepileptika. Die allgemeine Fehlbildungsrate be-

Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

z

trug 5,4% (4,2±6,8%), fçr Valproat 9,7% (6,4±13,9%) und fçr Carbamazepin 4,0% (2,7±5,7%) (Tomson et al. 2004). In einer Fall-Kontroll-Studie in Spanien wurde das Risiko von Dysmelien fçr Kinder, die in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, mit 0,42% errechnet (Rodriguez-Pinilla et al. 2000). In drei Fallberichten zur Monotherapie mit Levetiracetam wurde von keinen kindlichen Auffålligkeiten berichtet (Long 2003). Das vom Hersteller gefçhrte Schwangerschaftsregister fçr Lamotrigin beinhaltete im Jahr 2002 334 Frauen, die im ersten Trimenon Lamotrigin eingenommen hatten (Tennis et al. 2002). Bei einer Monotherapie wurden groûe Fehlbildungen bei 1,8% von 168 Kindern (95% CI 0,5±5,5%) gefunden. Fçnf von 50 (10%) Kindern, deren Mçtter Lamotrigin und Valproat einnahmen, hatten eine groûe Fehlbildung (95% CI 3,7±22,6%). Fçnf von 116 Kindern (4,3%), deren Mçtter eine Polytherapie unter Einschluss von Lamotrigin (aber ohne Valproat) erhielten, wiesen schlieûlich eine groûe Fehlbildung auf (95% CI 1,6±10,3%). Spezifische Fehlbildungen fanden sich nicht, es kamen u. a. Malformation der Speiseræhre, Spaltbildung der Hand, Klumpfuû, zusåtzlicher Finger an einer Hand, Herzfehlbildung, Spina bifida oder Pulmonalstenose vor. Aktuell (2005) wird die Rate groûer Fehlbildungen vom Hersteller bei Monotherapie mit 2,9% angegeben. Gabapentin induzierte keine Fehlbildung eines Kindes bei elf Schwangerschaften unter einer Monotherapie (Montouris 2002). 4,5% von 44 lebend geborenen Kindern, deren Mçtter Gabapentin als Monotherapie oder Polytherapie bekamen, wiesen eine Fehlbildung auf (Montouris 2002 und 2003). Eine zusammenfassende Darstellung derzeitiger Studienergebnisse zeigen die Tabellen 7.8 und 7.9. Fehlbildungen kænnen medikamentæs induziert werden durch endogene oder xenobiotisch vermehrte Formationen reaktiver Sauerstoffpartikel (reactive oxygen species, ROS), die oxidativ zellulåre Makromolekçle zerstæren Tabelle 7.8. Kindliche Fehlbildungsrate bei maternaler Einnahme von Antiepileptika (nach Tomson et al. 2004) Quelle

Land

Monotherapie (n)

Fehlbildungsrate (%, 95% Cl)

Samren et al. 1997 Canger et al. 1999 Kaneko et al. 1999 Samren et al. 1999 Holmes et al. 2001 Kaaja et al. 2003 Vajda et al. 2003 Sabers et al. 2004

BRD, Finnland, Niederlande Italien Kanada, Italien, Japan Niederlande USA Finnland Australien Dånemark

709 313 500 899 223 594 206 109

8,0 (6,0±10,1) 10,5 (7,4±14,5) 7,8 (5,6±10,5) 3,3 (2,3±4,7) 4,5 (2,2±8,1) 3,3 (2,3±4,7) 8,7 (5,3±13,5) 3,7 (1,0±9,1)

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Tabelle 7.9. Rate kindlicher groûer Fehlbildungen bei maternaler Antiepileptikaeinnahme Kollektiv

Ergebnis

Samren et al. 1999, Datenerhebung in den Niederlanden Retrospektive Untersuchung von 1411 Kindern epilepsiekranker Mçtter mit Antiepileptika im 1. Trimenon vs. 2000 einer Kontrollpopulation nicht Epilepsiekranker

Groûe Fehlbildungen bei z Kontrollpopulation 29/2000 (1,5%) z Epilepsie + 1 Antiepileptikum* 30/899 (3,3%) + 2 Antiepileptika** 16/342 (4,7%) + 3 Antiepileptika 4/91 (4,4%) + 4 und mehr Antiepileptika 2/25 (8%) * Signifikant fçr CBZ und VPA, nicht fçr PB oder PHE. Dosisabhångiger Effekt fçr VPA (>1000 mg versus 1000 mg oder weniger). ** Signifikant fçr Clonazepam in Komedikation

Kaneko et al. 1999, Datenerhebung in Kanada, Italien und Japan Prospektive Analyse von 983 Kindern epilepsiekranker Frauen mit antikonvulsiver Therapie

Rate groûer Fehlbildungen z ohne Antiepileptikum 3,1% z alle mit Antiepileptikum 9,0% ± bei Monotherapie Primidon 14,3% Valproat 11,1%* Phenytoin 9,1% Carbamazepin 5,7% Phenobarbital 5,1% ± Bei Komedikation** 1 Antiepileptikum 7,8% 2 Antiepileptika 9,6% 3 Antiepileptika 11,5% 4 Antiepileptika 13,5% 5 Antiepileptika 15,4% CBZ+VPA 21,4% PHE+PB 24% * Manifestation groûer Fehlbildungen bei VPATagesdosis >1000 mg bzw. >70 lg/ml Serumkonzentration ** Signifikante Zunahme bei jeder Steigerung der Antiepileptika-Anzahl

Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

z

Tabelle 7.9 (Fortsetzung) Kollektiv

Ergebnis

Holmes et al. 2001, Datenerhebung in USA Retrospektive Analyse groûer Fehlbildungen bei Kindern von Mçttern mit behandelter oder unbehandelter Epilepsie versus Kontrollgruppe

Fehlbildung 20,6% vs. 8,5% (Mçtter mit 1 Antiepileptikum, n = 223, versus Kontrolle, n = 508) Fehlbildung 28% vs. 8,5% (Mçtter mit mindestens 2 Antiepileptika, n = 93, versus Kontrolle, n = 508) Fehlbildungsrate nicht erhæht bei Mçttern mit unbehandelter Epilepsie, n = 98

Holmes et al. 2004, Datenerhebung in USA Analyse eines Schwangerschaftsregisters

Fehlbildung bei 5/77 Kindern (6,5%) nach Phenobarbitalexposition in Monotherapie (Allgemeinpopulation Fehlbildungsrisiko 1,62%). Damit relatives Risiko 4,2

CBZ Carbamazepin, VPA Valproat, PB Phenobarbital, PHE Phenytoin

und/oder die Signalweitergabe stæren. Experimentelle Untersuchungen zu diesem Pathomechanismus wurden z. B. mit Phenytoin durchgefçhrt. Die Substanz selbst ist dabei relativ untoxisch. Sie benætigt eine enzymatische Bioaktivierung, um hoch toxische reaktive intermediåre Metaboliten zu bilden. Die Bioaktivierung der Substanz und die Bildung von ROS erfolgt vermutlich eher im Fetus selbst als in der Mutter, da die reaktiven Metaboliten sehr instabil sind. Eine verminderte maternale Aktivitåt der Metabolisierung von Phenytoin (via hepatischem P450-System) kann allerdings dazu fçhren, dass Phenytoin und sein hydroxilierter Hauptmetabolit vermehrt in den Fetus gelangen und einen oxidativen chromosomalen Schaden und Embryopathien induzieren (Wells u. Winn 1996, Barrett u. Richens 2003). Durch Antiepileptika induzierte embryonale kardiale Arrhythmien werden ebenfalls als kausaler teratogener Mechanismus postuliert. Dosisabhångig wird Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin ein Einfluss auf die schnelle Komponente der Kaliumstræme zugeschrieben. Dies kann in einer embryonalen Bradykardie und Arrhythmie/Herzstillstand resultieren. Die Rhythmusstærungen bedingen eine verminderte Sauerstoffversorgung und damit das Entstehen toxischer ROS im embryonalen Gewebe wåhrend der Reoxygenisierungs-/Reperfusionsphase (Azabayjani u. Danielsson 1998, Danielsson et al. 2001). Ein solcher Mechanismus wurde fçr Antiepileptika wie Valproat und Vigabatrin nicht gefunden (kein Einfluss auf die Kali-

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z

Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

umstræme). Eine lang anhaltende embryonale Bradykardie kænnte in eine embryonale Hypoxie mçnden und den Tod des Embryos, eine Entwicklungsverzægerung, zentralnervæse Dysfunktionen und strukturelle Anomalien wie etwa vermindertes Græûenwachstum bedingen. Die mit der Reperfusion auftretende Bildung von ROS kann Spaltbildungen oder Extremitåtenanomalien erklåren. Kardiale Arrhythmien kænnen çber den verminderten Blutfluss kardiovaskulåre Defekte mitverursachen (Barrett u. Richens 2003). Eine Stærung des Folsåuremetabolismus kann dazu beitragen, dass groûe Fehlbildungen entstehen. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon sind Folatantagonisten, die Folsåure im Blutplasma durch die Aktivierung des hepatischen P450-Enzymsystems reduzieren. Folsåure ist als ein essenzieller Kofaktor involviert in die Biosynthese der Nukleinsåuren und die Verstoffwechslung von Homozystein zu Methionin. Um einem Folsåuremangel zu begegnen, wird generell zur perikonzeptionellen Einnahme von 0,8 mg Folsåure pro Tag geraten, bei Komedikation mit enzyminduzierenden Antiepileptika sollte die Dosis allerdings hæher gewåhlt werden (siehe Kapitel Folsåuresubstitution). Diese Empfehlung basiert auf Ergebnissen groûer prospektiver Studien in der Allgemeinbevælkerung, die ergaben, dass die Rate groûer Fehlbildungen (insbesondere Neuralrohrfehlbildungen) durch Folsåuregabe vermindert werden kann (Berry et al. 1999). Bei Frauen, deren Kind bereits eine Neuralrohrfehlbildung aufwies, wird eine maternale perikonzeptionelle Gabe (mindestens vier Wochen vor der Konzeption bis zum Ende des dritten Schwangerschaftsmonats) von 4 mg oral pro Tag empfohlen, da in einer (epilepsieunabhångigen) Studie die Folsåuregabe in dieser Dosis das Risiko fçr weitere Kinder signifikant senkte. Offen bleibt die Bedeutung der Folsåuregabe zur Minderung des Risikos Antiepileptika-vermittelter groûer Fehlbildungen. In einer Untersuchung wurden 1242 Kinder und Feten mit nicht syndromgekoppelten Neuralrohrfehlbildungen erfasst und mit 6660 Kindern mit nicht folsåuregekoppelten Fehlbildungen verglichen (Hernandez-Diaz et al. 2001). Die Studie ergab eine Odds ratio fçr eine fetale Neuralrohrfehlbildung bei Gabe eines Antiepileptikums mit Folatantagonismus (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) von 2,8 (CI 1,7±4,6). Speziell fçr Carbamazepin lag die Odds ratio bei 6,9. Nach derzeitigem Kenntnisstand ist nicht anzunehmen, dass die Gabe von Folsåure protektiv gegen durch Valproat oder Carbamazepin induzierte Neuralrohrfehlbildungen wirkt (Barrett u. Richens 2003). Da Folsåure selbst einen prokonvulsiven Effekt haben kann (vermutlich indem es die Metabolisierung von Antiepileptika beschleunigt) wird nur eine Tagesdosis bis zu 15 mg als unproblematisch angesehen (Barrett u. Richens 2003). Maternale Anfålle in der Schwangerschaft kænnen Einfluss nehmen auf das Såure-Base-Gleichgewicht mit einem Abfall des arteriellen pH-Werts auf bis zu 6,9 wåhrend und unmittelbar nach einem Grand mal (Orringer et al. 1977). Ursache hierfçr ist ein Anstieg des Serumlaktats um das bis zu

Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

z

10fache. Postiktal normalisiert sich der Serum-pH-Wert innerhalb einer Stunde, das Serumlaktat benætigt zur Normalisierung allerdings Stunden. Mittelbare Untersuchungen (via Herzschlagmessung des Kindes) legen nahe, dass die Azidose rasch den Fetus erreicht und beeinflusst (Teramo et al. 1979). Spekulativ bleibt die Ûberlegung, ob der Anstieg des Blutdrucks im Grand mal zu einer Mehrdurchblutung von Hirn und Muskulatur und damit mittelbar zu einer Minderdurchblutung der Bauchorgane und damit des Uterus fçhrt, zumal auch der intraabdominelle Druck im Anfall zunimmt (Barrett u. Richens 2003). Dennoch, nach heutiger Kenntnis kann ein erhæhtes Teratogenitåtsrisiko durch maternale Anfålle nicht postuliert werden (Holmes et al. 2001). Auch langfristige Entwicklungsstærungen des Kindes nach der Entbindung lassen sich nicht per se auf maternale Anfålle in der Schwangerschaft zurçckfçhren (Granstræm u. Gaily 1992). Die neueste Analyse der postnatalen kindlichen Entwicklung (Liverpool-Studie) zeigte, dass keines der Kinder, deren Mçtter in der Schwangerschaft mehr als fçnf Grand-mal-Anfålle erlitten hatten, eine verminderte kognitive Leistungsfåhigkeit aufwies (Barrett u. Richens 2003). Ein erhæhtes Sturz- und Verletzungsrisiko durch Anfålle in der Schwangerschaft scheint faktisch nicht zu einer erhæhten Rate von Fehlgeburten oder anderen Komplikationen zu fçhren (Hiilesmaa 1992). Fokale und nonkonvulsive Anfålle, wie Absencen, fçhren nicht zu einer metabolischen Stærung und sollten somit theoretisch kein Potenzial fçr eine erhæhte kindliche Teratogenitåtsrate beinhalten. Neben dem Einfluss der Antiepileptika kænnten auch genetische Faktoren via maternaler Gene das kindliche Fehlbildungsrisiko erhæhen. Diese Ûberlegung betrifft insbesondere Spaltbildungen des Gesichts und Herzfehler. Spaltbildungen des Gesichts kommen bei 2 von 1000 Neugeborenen der Allgemeinbevælkerung vor. Eine genetische familiåre Disposition fçr diese Fehlbildung wurde berichtet (Fogh-Andersen 1942, Barrett u. Richens 2003). Das Risiko kindlicher Spaltbildungen des Gesichts bei Kindern, deren Mçtter oder Våter an Epilepsie erkrankt waren, war in einer Untersuchung 2,3% und damit dreifach hæher als erwartet. Durch die teilweise fraternale Belastung mit Epilepsie scheidet der ausschlieûliche Einfluss der Antiepileptika in der Generierung der Fehlbildung aus (Friis 1979, Friis et al. 1981). Die Analyse des mæglichen Einflusses genetischer Faktoren auf die Rate kongenitaler Herzfehler ist weniger eindeutig als bei den Spaltbildungen des Gesichts (Friis u. Hauge 1985). z Unser Rat. Die Daten zur Teratogentitåt von Antiepileptika sind variabel und erweiterten sich mit der zunehmenden Dokumentation. Jeder Arzt sollte in angemessenen Intervallen seine Informationen aktualisieren, sei es durch die Fachliteratur, den Hersteller oder eines der Schwangerschaftsregister.

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Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

z Exkurs zur Teratogenitåt von Benzodiazepinen Im Folgenden soll ein Ûberblick çber Studienergebnisse zum teratogenen Potenzial der Benzodiazepine gegeben werden. Angeregt wurde diese Analyse durch eine Stellungnahme zur Teratogenitåt verschiedener Medikamente, in der Diazepam als nicht teratogen bei Menschen eingestuft wurde. Die Autoren bewerteten Diazepam als eine Substanz, deren Gabe im 1. Trimenon der Schwangerschaft das Risiko oraler Spaltbildungen nicht erhæht (Koren et al. 1998). Es stellt sich daher auch aus der Sicht des klinisch Behandelnden die Frage, ob der Einsatz von Diazepam in der Frçhschwangerschaft eine passagere therapeutische Option in der Epilepsiebehandlung (im off-label use) sein kænnte. Die Teratogenitåt von Medikamenten ist oft nicht sicher bekannt, durchaus auch wegen methodischer Probleme. So kann man, je nach Studiendesign, zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen. Dieses analytisch-methodische Problem muss auch bei der Beurteilung von Studien zur Teratogenitåt der Benzodiazepine berçcksichtigt werden. Fallstudien geben in der Regel die ersten Hinweise auf eine mægliche, bisher nicht bekannte teratogene Wirkung eines Medikaments. In einem ersten Schritt wird eine geringe Anzahl von Fållen sehr detailliert hinsichtlich der Manifestation von Fehlbildungen und åuûeren Begleitumstånden analysiert. Aus dieser Analyse versucht man ein Manifestationsmuster der Fehlbildungen abzuleiten, das Rçckschlçsse auf mægliche relevante Noxen erlaubt. Diese Studien dienen in erster Linie der Generierung von Hypothesen und erlauben keine Abschåtzung oder Ûberprçfung des mæglichen teratogenen Risikos einer Substanz. Wåhrend Fallstudien meistens auf Daten von eigenen Patienten beruhen, greifen retrospektive Studien oft auf umfangreichere Krankenregister zurçck. So nutzten Bergman et al. (1990) die im ¹public health insurance systemª Medicaid der USA gespeicherten Daten von ca. 104 000 Schwangeren, um einen mæglichen Zusammenhang zwischen einer Benzodiazepineinnahme wåhrend der Schwangerschaft und den Fehlbildungen zu analysieren. Ein inhårentes Problem derartig groûer Datensammlungen ist jedoch, dass bei der Dokumentation der Fålle viele Personen mitwirken. Es mçssten zumindest standardisierte Fragebægen fçr die Untersuchenden vorgegeben sein, da nur so eine einheitliche Datenqualitåt gewåhrleistet werden kann. Aber nur selten gençgen die Daten in den Registern solchen methodischen Ansprçchen. Dies liegt darin begrçndet, dass die Datenerfassung zunåchst breit angelegt und ohne spezielle Fragestellung erfolgt. Erst spåter greift man auf die Informationen zurçck, um eine bestimmte Problematik zu analysieren. Ein weiteres Problem ist, dass oft relevante zusåtzliche Faktoren wie Alkoholkonsum wåhrend der Schwangerschaft aufgrund der nicht speziellen Fragestellung nur teilweise erfasst werden. Deshalb ist die Qualitåt der Daten in retrospektiven Studien oft unzureichend. Die groûe Beliebtheit retrospektiver Studien liegt darin begrçndet, dass sie relativ kosten- und zeitgçnstig sind und groûe Patientengruppen erfassen.

Exkurs zur Teratogenitåt von Benzodiazepinen

z

Eine andere Form retrospektiver Studien ist die Fall-Kontroll-Studie. Hierbei werden die klinisch auffålligen Patienten mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierdurch kann der Einfluss von Stærvariablen wie z. B. Alkoholkonsum deutlich minimiert werden. Es wird hierzu in der Regel eine retrospektive Fragebogenuntersuchung durchgefçhrt. Diese ist insoweit problematisch, als die Ergebnisse durch erinnerungsbedingte Fehler der Befragten stark verzerrt werden kænnen (Weiû 1999). Beispielsweise wird sich die Mutter eines Kindes mit Fehlbildungen eher an Medikamente wåhrend der Schwangerschaft erinnern als die Mutter eines gesunden Kindes. Ferner unterscheiden sich die Fall- und die Kontrollgruppe oft hinsichtlich wichtiger Variablen. Horwitz und Feinstein (1979) fçhrten eine Vielfalt weiterer Grçnde an, warum aufgrund methodischer Fehler Fall-Kontroll-Studien nur eingeschrånkt interpretierbar sind. In der Mehrzahl der von ihm untersuchten 85 Studien offenbarten sich solche Effekte. Tabelle 7.10 zeigt, wie håufig methodische Kriterien, die fçr Studien zur Teratogenitåt von Medikamenten wichtig sind, von Forschern nicht erfçllt werden. Kohortenstudien basieren auf einem grundsåtzlich anderen Untersuchungsdesign, da sie prospektiv angelegt sind. Sie unterscheiden sich von Fall-Kontroll-Studien dadurch, dass bereits vor der Geburt die Einteilung in Fall- oder Kontrollgruppe vorgenommen wird. Durch dieses Vorgehen kann eine Vielzahl an Stæreffekten, wie z. B. der Erinnerungsfehler, ausgeschlossen werden. Daher haben Kohortenstudien eine hæhere Aussagekraft als Fall-Kontroll-Studien (Weiû 1999). Die Aussagekraft von Untersuchungen zur teratogenen Wirkung etwa von Benzodiazepinen kann aber auch unabhångig vom Studiendesign eingeschrånkt sein. So treten die am håufigsten nach Benzodiazepineinnahme der Mutter beobachteten Fehlbildungen, die Lippen- oder Gaumenspalten, in der Gesamtbevælkerung nur sehr selten auf. Die Inzidenz liegt jeweils Tabelle 7.10. Håufigkeit, mit der bei Fall-Kontroll-Studien bestimmte methodische Kriterien nicht erfçllt werden (Horwitz u. Feinstein 1979) Methodische Kriterien

erfçllt

nicht erfçllt

unklar

z z z z z z

78% 34% 12% 39% 60% 55%

5% 21% 20% 45% 4% 12%

18% 45% 67% 16% 36% 33%

14% 84%

73% 14%

12% 2%

Vorher festgelegte Methoden Genaue Definition der Kriterien Unverzerrte Datensammlung Elimination des Erinnerungsfehlers Gleiche Auswahl von Probanden in der Fallgruppe Gleiche Auswahl von Probanden in der Kontrollgruppe z Gleiche Diagnosemethoden z Gleiche demographische Daten

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Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

unter einem Promille (Sadler 1998). Daher kann nur durch sehr groûe Stichprobenumfånge gewåhrleistet werden, dass die gemessenen Fålle auch das tatsåchliche Vorkommen in der Bevælkerung widerspiegeln. Dies kann man am Beispiel einer Studie von Shiono und Mills (1984) erkennen. In ihrer aus 854 Neugeborenen bestehenden Personengruppe trat nur bei einem einzigen Kind eine Lippen- oder Gaumenspalte auf. Allein durch ein weiteres Kind mit Lippen- oder Gaumenspalte håtte sich in dieser Studie das gemessene Risiko fçr eine Fehlbildung um 100% erhæht. Dies zeigt, welche groûen Stichprobenumfånge eigentlich benætigt werden, um solche Effekte auszuschlieûen. So wçrde bei einer Inzidenz von Lippen- oder Gaumenspalten in Hæhe von einem Promille eine Stichprobe von knapp 9000 Personen benætigt, um die Stårke eines mæglichen teratogenen Effekts abzuschåtzen (Weiû 1999). Die groûen benætigten Stichprobenumfånge sind auch die Ursache fçr ein weiteres generelles methodisches Problem: Um groûe Stichprobenumfånge zu erreichen, verzichtet man oft darauf, die Fallgruppe hinsichtlich der Indikation zur Einnahme von Benzodiazepinen aufzuteilen. Dies fçhrt neben Verzerrungen auch zu einem Informationsverlust. Bisherige Untersuchungen zur Einnahme von Benzodiazepinen wåhrend der Schwangerschaft ergeben widersprçchliche Aussagen bezçglich des teratogenen Potenzials dieser Substanzen. Wåhrend einige Untersuchungen einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fehlbildungen bzw. einem Benzodiazepinsyndrom, åhnlich dem fetalen Alkoholsyndrom, und der Einnahme von Benzodiazepinen wåhrend der Schwangerschaft nahelegten (Laegreid et al. 1987), wird diesem Ergebnis in anderen Arbeiten widersprochen (Crombie et al. 1975; Greenberg et al. 1977, Pastuszak et al. 1996). Die ersten Studien hinsichtlich des teratogenen Potenzials von Benzodiazepinen ergaben einen Zusammenhang zwischen dem gehåuften Auftreten von Lippen- oder Gaumenspalten bei Neugeborenen und der Einnahme von Benzodiazepinen im ersten Trimenon der Schwangerschaft (Safra u. Oakley 1975; Saxn u. Saxn 1975). Safra und Oakley (1975) stellten wåhrend einer allgemeinen retrospektiven Untersuchung (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) zu Fehlbildungen in Verbindung mit einer Medikamenteneinnahme wåhrend der Schwangerschaft fest, dass Mçtter von Kindern mit Lippen- oder Gaumenspalten viermal håufiger Diazepam im ersten Trimenon zu sich genommen hatten, als dies bei Mçttern, deren Kinder andere Fehlbildungen aufwiesen, der Fall war. Die Autoren erhoben vier Monate nach der Geburt die Daten retrospektiv çber einen Fragebogen. Die Mçtter beantworteten neben Fragen zur Einnahme von Medikamenten auch Fragen zur Familienanamnese, zum sozialen Status sowie zur allgemeinen Anamnese. Ebenso erfasst, in die Auswertung der Daten jedoch nicht weiter einbezogen, wurde der zusåtzliche Gebrauch anderer Medikamente wåhrend des ersten Trimenons. Ergånzend zu dieser Studie fanden Saxn und Saxn (1975) bei der retrospektiven Auswertung des finnischen Registers fçr angeborene Fehlbildungen von 1967 bis 1971 ebenfalls einen signifikanten Zusammenhang

Exkurs zur Teratogenitåt von Benzodiazepinen

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zwischen einer Benzodiazepineinnahme der Mutter wåhrend des ersten Trimenons und Gesichtsspalten bei den Kindern. Sie fassten Daten aus Patientenakten sowie aus postnatal durch die Mçtter ausgefçllten Fragebægen zusammen. Auch hier wurde nicht nur die spezielle Anamnese zu Komplikationen wåhrend der Schwangerschaft, sondern auch die Familienanamnese beleuchtet. Die Autoren kritisierten jedoch selbst, dass weder mægliche Erkrankungen der Mutter noch die Einnahme weiterer Medikamente berçcksichtigt wurden. Die Aussagekraft der Ergebnisse wird durch die allgemein mit retrospektiv angelegten Untersuchungen verbundenen Nachteile vermindert, so kann z. B. eine erinnerungsbedingte Verzerrung der Daten nicht ausgeschlossen werden (Weiû 1999). Safra und Oakley (1975) sowie Saxn und Saxn (1975) versuchten diesen Effekt zu minimieren, indem sie zusåtzlich Daten aus Patientenakten entnahmen, um sich nicht ausschlieûlich auf die Antworten der Mçtter zu stçtzen. Laegreid et al. (1987) beobachteten in einer nachfolgenden Untersuchung ebenfalls ein erhæhtes Risiko fçr kraniofaziale Anomalien nach prånataler Benzodiazepinexposition. Diese und weitere Fehlbildungen fassten sie unter dem Begriff Benzodiazepinsyndrom zusammen. So kam es bei sieben von insgesamt 37 Kindern, deren Mçtter in der Schwangerschaft regelmåûig Benzodiazepine zu sich genommen hatten, neben Fehlbildungen auch zu Stærungen der Wahrnehmung und der Psychomotorik sowie zu geistiger Behinderung. Auffållig waren bei den Neugeborenen auch Wachstumsstærungen. Einen Zusammenhang mit einem zusåtzlichen Alkoholkonsum der Mutter schlossen die Autoren anhand der ihnen vorliegenden Daten aus. Aufgrund der in dieser Studie (Laegreid et al. 1987) hohen Dosierung der Benzodiazepine (75 mg Oxazepam bzw. 30 oder 50 mg Diazepam pro Tag) zweifelten Bergman et al. (1990) jedoch einen generellen Zusammenhang zwischen der Benzodiazepineinnahme und den aufgetretenen Fehlbildungen an. Sie untersuchten die Datensåtze von zwei unterschiedlichen Krankenregistern hinsichtlich einer Einnahme dieser Medikamente. Anhand der Auswertungen zeigten sie, dass bei Tagesdosen von 5±20 mg Diazepam oder 20±25 mg Oxazepam keine der von Laegreid beschriebenen Fehlbildungen auftraten. In einer weiteren Stellungnahme zu den Ergebnissen von Laegreid et al. (1987) stellten Bergman et al. (1992) eine weitere, von ihnen selbst durchgefçhrte Studie vor. Trotz åhnlich hoher Dosierungen der Benzodiazepine wie in der Studie von Laegreid et al. (1987) konnten sie deren Resultate nicht beståtigen. Stattdessen verwiesen sie darauf, dass oft neben einer starken maternalen Benzodiazepineinnahme multipler Alkohol- und Drogengebrauch auftritt. Damit, so meinten sie, kænne nicht allein die Benzodiazepineinnahme fçr aufgetretene Fehlbildungen verantwortlich gemacht werden. Bergman et al. (1992) erfassten, basierend auf Berichten des ¹US public health insurance systemª Medicaid, 104 339 Datensåtze aus den Jahren 1980 bis 1983. Untersuchungsbefunde der Kinder wurden im Zeitraum von

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Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

der Geburt bis zu neun Jahre nach der Geburt aufgenommen. 2048 der Frauen waren ein- oder zweimal Benzodiazepine wåhrend der Schwangerschaft verordnet worden. Daneben hatten 80 Mçtter zehn oder mehr Verschreibungen dieser Medikamente erhalten. Die Dosierungen lagen bei 10 bis 150 mg Diazepam pro Tag. Bei den meisten dieser 80 Schwangeren fanden sich jedoch fçr Anomalien in der allgemeinen Anamnese weitere Risikofaktoren, nåmlich Erkrankungen, die meist medikamentæs behandelt wurden, wie psychische Probleme, Hypertonie, Diabetes oder Mangelernåhrung. Weiterhin zeigten sich in den Patientenakten klare Anzeichen fçr Alkohol- (14%) oder Drogenabhångigkeit (41%). Von den 80 Schwangerschaften konnten 64 nåher ausgewertet werden (drei Fehlgeburten, 13 nicht verfolgbar). Bei 50 der Neugeborenen traten nach der Geburt keine Verånderungen auf. Zwælf der Kinder zeigten nicht nåher beschriebene Entzugserscheinungen unmittelbar nach der Geburt. Dabei waren bei sieben Kindern Benzodiazepine im letzten Schwangerschaftsmonat eingenommen worden. Befunde von sechs Kindern, bis zu sechs Jahre nach der Entbindung dokumentiert, zeigten vereinzelt Sehoder Hærschwåchen, Sprachstærungen oder Agitiertheit. Es gab zwei Kinder mit Herzfehlern sowie zwei Kinder mit Deformationen der unteren Extremitåten, beides Symptome, die auch beim fetalen Alkoholsyndrom beschrieben werden. Geistige Behinderungen oder schwerwiegende Entwicklungsstærungen des Gehirns, wie Mikrozephalie, wurden nicht beobachtet. Ebenso trat bei keinem der Neugeborenen, die im ersten Trimenon Benzodiazepinen ausgesetzt waren, eine Lippen- oder Gaumenspalte auf. Bergman et al. (1992) fçhrten die aufgetretenen Fehlbildungen und neurologischen Probleme nicht allein auf eine Benzodiazepineinnahme zurçck, sondern sahen sie eher als Folge einer nach ihrer Meinung håufigen Kombination aus Benzodiazepinen und Alkohol oder Drogen wåhrend der Schwangerschaft. Es ist aber zu bedenken, dass es schwierig ist, basierend auf den Daten einer bestimmten Bevælkerungsgruppe, bei der sehr viele Faktoren fçr die Auslæsung teratogener Effekte in Frage kommen, eine auf die Gesamtbevælkerung çbertragbare Aussage zu treffen. Dies gilt insbesondere fçr diese Studie, da das Gesundheitssystem Medicaid vor allem sozial niedriger gestellten Personen eine angemessene Grundversorgung bieten mæchte. Auch Laegreid et al. (1990) konnten in einer weiteren Studie ihre 1987 aufgestellte Hypothese, dass die Benzodiazepineinnahme wåhrend der Schwangerschaft das Risiko fçr in erster Linie kraniofaziale Fehlbildungen beim Kind erhæht, nicht beståtigen. In einer Gruppe von 17 Kindern traten keine Fehlbildungen auf, die in einem direkten Zusammenhang mit der regelmåûigen Benzodiazepineinnahme der Mutter wåhrend der gesamten Schwangerschaft stehen konnten. Dabei betrugen die Tagesdosen der verschriebenen Medikamente 15±60 mg Oxazepam, 5±30 mg Diazepam oder 5±15 mg Lorazepam. Wohl aber zeigten sich Verånderungen im Verhalten sowie ein geringerer Muskeltonus und Wachstumsstærungen bei diesen Kindern. Bei den Neugeborenen wurden ein reduzierter Kopfumfang und ein geringeres Ge-

Exkurs zur Teratogenitåt von Benzodiazepinen

z

wicht gemessen. Weiterhin waren sie kleiner als Kinder, die prånatal nicht Benzodiazepinen ausgesetzt waren. Das Gewicht normalisierte sich aber von dem niedrigeren Geburtsgewicht aus nach sechs, zehn oder achtzehn Monaten, wåhrend der leicht reduzierte Kopfumfang bestehen blieb. Czeizel et al. (1999) stellten nach maternaler Diazepambehandlung ebenfalls ein verringertes Gewicht bei den Neugeborenen fest, der Kopfumfang war jedoch dem Durchschnitt entsprechend. Bei Jungen erreichte das Gewicht im achten Lebensmonat ein normales Maû, bei Mådchen blieb die Differenz zur Kontrollgruppe jedoch çber den 24 Monate dauernden Untersuchungszeitraum hinaus bestehen. Es zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Einnahme der Medikamente im dritten Trimenon und dem geringeren Gewicht. Auûerdem wurde beobachtet, dass bei der geringsten Dosierung auch die kleinsten Verånderungen des Geburtsgewichts vorlagen. Die Dosierung lag bei 5±15 mg Diazepam pro Tag. Ein Zusammenhang mit sozialen Einflçssen oder dem Gebrauch zusåtzlicher Medikamente bestand nicht. Das Ergebnis der letztgenannten Untersuchung unterstreicht, dass die kontinuierliche Gabe von Benzodiazepinen wåhrend der Schwangerschaft zu einer verzægerten Reifung des Fetus fçhren kann. Die Ausweitung der Benzodiazepinmedikation çber die Gabe wåhrend der teratogen sensiblen Phase des 1. Trimenons hinaus muss einen solchen Einfluss berçcksichtigen, wie auch eine relevante Sedierung des Kindes nach der Entbindung. Obwohl dieser Aspekt nicht Thema der hier vorgelegten Analyse ist, soll an dieser Stelle darauf hingewiesen werden (McElhatton 1994; Weber 1985). Auch die Untersuchungen zur Teratogenitåt von Benzodiazepinen im Einzelnen haben bisher keine eindeutigen Hinweise auf græûere Fehlbildungen bei der Einnahme im ersten Trimenon ergeben. In Abhångigkeit von der Dosis zeigten sich jedoch bei einigen Mitteln bei Einnahme kurz vor der Geburt die bereits beschriebenen Symptome des Floppy-infant-Syndroms. Die meisten Angaben zur Dosis-Wirkungs-Beziehung einzelner Benzodiazepine wåhrend der Schwangerschaft beziehen sich auf eine Einnahme der Medikamente kurz vor der Geburt. Nur wenige Beobachtungen wurden zur Dosierung çber den gesamten Zeitraum bzw. im ersten Trimenon einer Schwangerschaft dokumentiert. z Diazepam. Die bereits beschriebenen Ergebnisse zur Einnahme von Benzodiazepinen im Verlauf der Schwangerschaft beziehen sich fast alle auf Diazepam als dem meist gebrauchten Benzodiazepin. Sein Hauptanwendungsbereich als Antikonvulsivum liegt beim Status epilepticus bzw. im akuten Anfall (Karow u. Lang 1999). Pharmakokinetische Studien zu Diazepam zeigten eine langsame Akkumulation des Medikamentes beim Fetus bei kontinuierlicher Einnahme seitens der Mutter. Diazepam verbleibt ebenso wie seine Abbauprodukte çber einen långeren Zeitraum im embryonalen Organismus, auch nach Abschluss der Einnahme durch die Mutter (Cree et al. 1973; Kanto et al. 1974). Eine einmalige Gabe von 10 bis 20 mg i.m. wåhrend der Geburt hat-

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Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

te keinen Effekt auf das Neugeborene. Eine Dosis çber 30 mg aber verursachte Stærungen der Atmung, des kardiovaskulåren Systems und der Thermoregulation beim Neugeborenen, ohne dass sich bei der Mutter Nebenwirkungen zeigten (Kanot 1982). Auch Cree et al. (1973) berichteten von niedrigeren Apgar-Werten, Apnoe, Hypotonie, Trinkschwåche und Stærungen der Thermoregulation bei Neugeborenen, deren Mçttern kurz vor der Geburt mehr als 30 mg Diazepam verabreicht wurde. z Clonazepam. Clonazepam wird speziell in der antikonvulsiven Therapie als Zusatzmedikament verabreicht (Karow u. Lang 1999). Es liegen nur sehr wenige Studien zur Teratogenitåt von Clonazepam vor, die keine gesicherte Aussage çber das Risiko bei einer Einnahme wåhrend der Schwangerschaft ermæglichen. Bisher durchgefçhrte Tierversuche zeigten eine geringe Inzidenz von Fehlbildungen bei Måusen (Sullivan u. McElhatton 1977), aber keine bei Kaninchen (Blum et al. 1973) und Ratten (Saito et al. 1984). z Lorazepam. Klinische Untersuchungen zu Lorazepam konnten çberwiegend keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Lorazepameinnahme und morphologischen Fehlbildungen zeigen (Bertollini et al. 1987). In einer Fallstudie wurde von einem Neugeborenen berichtet, das wåhrend der gesamten Schwangerschaft Lorazepam ausgesetzt war. Es traten keine morphologischen Anomalien, aber Hypotonie, Apnoe und Zyanose nach der Geburt auf. Nach fçnf Tagen zeigten sich jedoch ein normaler Zustand und ein angemessener Muskeltonus (DeGroot et al. 1975). Kanto et al. (1982) berichteten von Studien zur Einnahme von Lorazepam kurz vor der Geburt. Lorazepam passiert die Plazenta zwar schnell, aber langsamer als Diazepam. Die Metabolisierung beim Neugeborenen verlåuft im gleichen Umfang wie bei der Mutter und es kommt nicht zu einer Akkumulation des Medikamentes (Kanto 1982). 5 mg Lorazepam, i.v. verabreicht in der ersten Phase der Geburt, verursachte sowohl bei der Mutter als auch beim Neugeborenen gelegentlich motorische Stærungen. 2,5 mg Lorazepam i.v. hatte hingegen keinen Effekt auf das Neugeborene (DeGroot et al. 1975). Weiterhin wurden bei einer Lorazepamgabe unmittelbar vor der Geburt bis auf eine leichte Trinkschwåche keinerlei morphologische Fehlbildungen des Kindes beobachtet (McElhatton 1994). z Clobazam. Clobazam wird in der Kombinationsbehandlung der Epilepsie mit einem Antiepileptikum oder mehreren Antiepileptika angewendet. Bisher liegen zum teratogenen Potenzial von Clobazam keine klinischen Studien vor. Untersuchungen an Tieren ergaben bei dem 250fachen der therapeutisch çblichen Tagesdosis keine Anzeichen einer teratogenen Wirkung. Die medikamentæse Behandlung wåhrend der Schwangerschaft und insbesondere im 1. Trimenon wird immer einer grçndlichen Abwågung von Risiko und Nutzen bedçrfen. Dennoch bringen Erkrankungen wie die Epilepsie durchaus die Notwendigkeit einer Therapie auch in der Schwangerschaft mit sich, fçr die es meist keine absolut ¹richtigeª und eindeutige

Exkurs zur Teratogenitåt von Benzodiazepinen

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Option gibt. Die Ûberlegung Benzodiazepine, speziell Diazepam, als ein passageres Antiepileptikum einzusetzen, ist eine denkbare und in ihrem Stellenwert derzeit zu diskutierende Option (im off-label use), die sich auf die Frçhschwangerschaft beschrånken sollte. Immerhin geht eine Behandlung mit klassischen Antiepileptika mit einem im Vergleich zur Gesamtbevælkerung um das Zwei- bis Dreifache erhæhten Risiko fçr angeborene Fehlbildungen einher (Kaaja et al. 2003; Samren u. Lindhout 1997). Eine Vielzahl an Studien zeigt, dass dieses erhæhte Risiko auf die Antiepileptika und nicht auf die Grunderkrankung Epilepsie zurçckzufçhren ist (Holmes et al. 2001; Kaneko et al. 1999; Samren u. Lindhout 1997). Wie auch beim Einsatz klassischer Antiepileptika sind unterschiedliche Faktoren bei der Therapie mit Benzodiazepinen zu berçcksichtigen: Die Art des Benzodiazepins, seine Dosierung und die Gabe als Monotherapie oder als Komedikation. Grundlage der Beurteilung des Fehlbildungsrisikos durch Benzodiazepine ist die Analyse von Fehlbildungen. Es låsst sich auf der Basis der Einzelstudien kein einheitliches Urteil fållen, wie die Divergenz der einzelnen Ergebnisse in Tabelle 7.11 verdeutlicht. An der stark schwankenden Odd-even-ratio erkennt man, wie unterschiedlich die Ergebnisse in den Einzelstudien ausfallen. Die Odd-even-ratio gibt an, um wievielmal die Benzodiazepineinnahme wåhrend der Schwangerschaft die Wahrscheinlichkeit einer Fehlbildung erhæht. So steht eine Odd-even-ratio von 2 fçr eine zweimal so hohe Wahrscheinlichkeit fçr eine Fehlbildung. Aber nicht nur die relative Auftretenshåufigkeit von Fehlbildungen schwankt, sondern auch die Formen der Fehlbildungen und die Grundhåufigkeit in der Kontrollgruppe. Einige bereits oben beschriebene methodische Ursachen fçr widersprçchliche Ergebnisse begrçnden sich maûgeblich durch das Studiendesign. So findet man groûe Unterschiede bezçglich der Fragestellung, der eingenommenen Benzodiazepine, der Dosierung und der Dauer der Exposition. Um derartige, insgesamt widersprçchliche Befunde auf einen gemeinsamen Nenner zu bringen, bedient man sich håufig einer Metaanalyse als dem statistischen Mittel der Wahl (Bortz u. Dæring 1995). Eine solche Zusammenfassung der Forschungsergebnisse wurde von Dolovich et al. (1998) publiziert. Sie untersuchten mittels einer Metaanalyse, ob die Einnahme von Benzodiazepinen im 1. Trimenon der Schwangerschaft ein erhæhtes Risiko fçr die Ausbildung von Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalten oder anderen Fehlbildungen bedeutet. Aus 1400 zwischen 1966 und 1998 publizierten Arbeiten wurden nur 23 Studien (14 Kohorten- und 9 Fall-Kontroll-Studien) fçr die Metaanalyse berçcksichtigt. Die Begrenzung lag in den Auswahlkriterien begrçndet. Es wurden nur Studien aufgenommen, in denen græûere Fehlbildungen oder Gesichtsspalten nach Einnahme von Benzodiazepinen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Benzodiazepingabe untersucht wurden. Bei acht von neun Fall-Kontroll-Studien und sechs von 14 Kohortenstudien war es erlaubt, auûer Benzodiazepinen andere, mæglicherweise terato-

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Milkovich u. van den Berg Fallgruppe (1974) Kontrollgruppe Aarskog (1975) Fallgruppe Kontrollgruppe Crombie et al. (1975) Fallgruppe Kontrollgruppe Hartz et al. (1975) Fallgruppe Kontrollgruppe Safra u. Oakley (1975) Fallgruppe Kontrollgruppe Saxn u. Saxn (1975) Fallgruppe Kontrollgruppe Czeizel (1976) Fallgruppe Kontrollgruppe Greenberg et al. (1977) Fallgruppe Kontrollgruppe Bracken u. Holford (1981) Fallgruppe Kontrollgruppe Rosenberg et al. (1983) Fallgruppe Kontrollgruppe Shiono u. Mills (1984) Fallgruppe Kontrollgruppe ± ± 7 104 ± ± ± ± 8 61 27 571 76 458 ± ± ± ± 12 590 1 31

509 16 457 60 11 165 257 48 338 16 262 40 1 146 204 1 173 60 1 612 72 4 266 63 3 011 854 32 395

LKG-Spalte

73

Gesamt N

8 201 ± ± 128 715 ± ± ± ± 51 2421 ± ±

± ± ± ± ± ± ±

±

Keine LKGSpalte

± ±

± ±

± ±

0 0 24 812 39 1331 0 0

0 231 11 2465 0 0

14

5

Undefiniert

495 9 353 60 10 934 246 45 873 0 0 13 575 0 0 36 800 33 2 935 0 0 ± ±

68

Keine

2,8% 43,8% 22,8% 0% 2,1% 4,3% 5,1% 100,0% 100,0% 67,5% 49,8% 100,0% 100,0% 40,0% 50,4% 54,2% 31,2% 100,0% 100,0% 0,1% 0,1%

6,8%

p (Anomalie)

1,2

1,0

1,7

0,8

1,0

1,4

1,0

0,8

0,8*

1,9

2,5

Odd-evenratio

z

Anomalie

Tabelle 7.11. Studien zur Auswirkungen der Benzodiazepinexposition im ersten Trimenon (aus Brodesser u. Bauer 2003)

98 Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

Fallgruppe Kontrollgruppe Fallgruppe Kontrollgruppe Fallgruppe Kontrollgruppe Kontrollgruppe Fallgrupe

619 31 625 10 68 1 354 100 000 106 115

Gesamt N ± ± 2 4 0 60 ± ±

LKG-Spalte

Anomalie

± ± ± ±

± ± 6 6

Keine LKGSpalte 244 10454 0 0 ± ± 1 3

Undefiniert

(LKG-Spalte Lippen-, Kiefer-, Gaumen-Spalte) * Zur Berechnung der Odd-even-ratio wurde die Anzahl der Anomalien in der Fallgruppe von 0 auf 1 gesetzt

Pastuszak et al. (1996)

Bergman et al. (1992)

Laegreid et al. (1990)

Czeizel u. R—cz (1990)

Tabelle 7.11 (Fortsetzung)

375 21 171 2 58 ± ± 105 112

Keine 39,4% 33,1% 80,0% 14,7% 0,0% 0,1% 0,9% 2,6%

p (Anomalie)

0,3

0,0

5,4

1,2

Odd-evenratio

Exkurs zur Teratogenitåt von Benzodiazepinen z

99

100

z

Teratogenitåt und kindliche Entwicklungsstærung

gen wirkende Mittel wåhrend der Schwangerschaft einzunehmen. Damit ist in diesen Arbeiten nicht auszuschlieûen, dass andere Substanzen ± mæglicherweise auch in Interaktion mit Benzodiazepinen ± die aufgetretenen Fehlbildungen verursacht oder verstårkt haben kænnten. Weiterhin wurde nur in wenigen Studien eine Angabe zu Dauer (2 von 23 Studien) und Indikation der Benzodiazepineinnahme gemacht, obwohl nicht auszuschlieûen ist, dass beide Faktoren mæglicherweise einen Einfluss auf die Entwicklung von Fehlbildungen haben. Game und Bergman (1999) kritisieren zudem an der Studienauswahl von Dolovich et al. (1998), dass neben den Fehlbildungen bei Neugeborenen auch durchgefçhrte Schwangerschaftsabbrçche berçcksichtigt werden mçssten, da eine prånatale Diagnose von Fehlbildungen håufig einen Schwangerschaftsabbruch zur Folge hat. Die Metaanalyse weist unterschiedliche Ergebnisse in Abhångigkeit vom Studiendesign auf: Fall-Kontroll-Studien zeigten ein signifikant erhæhtes Risiko fçr groûe Fehlbildungen (Abb. 7.1) oder Lippen-Kiefer-GaumenSpalten (Abb. 7.2), wåhrend in Kohortenstudien kein Zusammenhang festgestellt werden konnte. Neben Zufallseffekten nennen Dolovich et al. (1998) als mægliche Ursache fçr diesen Unterschied eine hæhere Sensitivitåt der Fall-Kontroll-Studien. Diese Erklårung wird aber von Khan und Wykes (1999) angezweifelt, da ihre Re-Analyse der von Dolovich et al. (1998) untersuchten Daten zeigte, dass Fall-Kontroll-Studien aufgrund der niedrigeren Qualitåt im Gegensatz zu Kohortenstudien den Effekt von Benzodiazepinen um 55% çberschåtzen. Darçber hinaus mçsste der sehr ausgeprågte Effekt der Fall-KontrollStudie von Lagreid et al. (1990) aus dem Datensatz entfernt werden, da diese Autoren selbst in einer spåteren Studie (1992) ihre Ergebnisse als wider-

Abb. 7.1. Rate groûer Fehlbildungen bei maternaler Benzodiazepineinnahme in Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien (nach Brodesser u. Bauer 2003)

Exkurs zur Teratogenitåt von Benzodiazepinen

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Abb. 7.2. Rate von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten bei maternaler Benzodiazepineinnahme in Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien (nach Brodesser u. Bauer 2003)

legt betrachteten. Somit kann der signifikante Unterschied bei Fall-Kontroll-Studien in dieser Metaanalyse ein statistisches Artefakt sein. Aufgrund der methodischen Probleme bleibt ungeklårt, ob der bei FallKontroll-Studien gefundene Effekt von vermehrten Fehlbildungen tatsåchlich auf die Benzodiazepineinnahme zurçckzufçhren ist. Dieses Problem verliert aber an Bedeutung angesichts der Tatsache, dass sich aus den als qualitativ hochwertiger einzustufenden Kohortenstudien kein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten græûerer Fehlbildungen und der Einnahme von Benzodiazepinen wåhrend der Schwangerschaft ableiten låsst. In der Wçrdigung der Ergebnisse unterschiedlicher Studien erscheint die passagere Therapie insbesondere mit Diazepam als dem am håufigsten untersuchten Benzodiazepin in der Frçhschwangerschaft eine diskutable Alternative zur Gabe anderer Antiepileptika (allerdings im off-label use) zu sein. Beachtet werden muss auch, dass die Komedikation eines Benzodiazepins mit anderen Antiepileptika mit einem erhæhten kindlichen Fehlbildungsrisiko verbunden ist (Barrett u. Richens 2003). Erwåhnt werden soll in diesem Zusammenhang auch das Ergebnis einer Studie von Laegreid et al. (1993), in der anhand von zwei Fållen auf eine mægliche, die Teratogenitåt von Valproat verstårkende Wirkung der Benzodiazepine hingewiesen wurde. z Unser Rat. Die Behandlung von Epilepsien mit Diazepam im ersten Trimenon kommt nur fçr wenige Frauen in Frage. Die hohe Toleranzentwicklung von Diazepam limitiert diese Option und fçhrt zu einer subtilen Abwågung im Einsatz dieser nicht zur Dauertherapie von Epilepsien etablierten Substanz.

101

8 Folsåuresubstitution Analogien sind keine Fakten

z Eine maternale Folsåuresubstitution mindert das Risiko groûer Fehlbildungen, insbesondere von Neuralrohrdefekten, bei Kindern in der Allgemeinbevælkerung. z Eine Folsåureprophylaxe erfolgt mit 0,4 (oder 0,8) mg pro Tag, beginnend vor der Schwangerschaft (mæglichst vier Wochen vor der Konzeption oder mit Schwangerschaftswunsch) oder noch in den ersten vier Wochen der Schwangerschaft (dann 5 mg/tgl.). z Die Folsåureprophylaxe endet nach dem dritten Schwangerschaftsmonat. z Wies ein frçheres Kind der Mutter eine Neuralrohrfehlbildung auf, erfolgt eine Substitution von 4 mg Folsåure (pragmatischerweise 5 mg). z Es gibt keine Erkenntnisse, dass die Folsåuresubstitution die zusåtzliche, durch Antiepileptika induzierte Fehlbildungsrate mindert. Wir sind um unsere Patientinnen insbesondere dann besorgt, wenn eine Schwangerschaft besteht oder ansteht und dies auch das Wohl des Kindes in den Mittelpunkt rçckt. Was liegt dabei nåher, als alle Erkenntnisse fçr eine Fehlbildungsprophylaxe zu nutzen, auch wenn die Aussagen dabei çber das Ziel gesicherten Wissens hinausschieûen. So im Falle der Folsåureprophylaxe. Mit der Erkenntnis çber die teratogene Potenz von Arzneimitteln im Thalidomid-Skandal intensivierte sich die Analyse potenzieller medikamentæs induzierter Fehlbildungen. Mitte der 1980er Jahre zeigte sich eine erhæhte Rate von Neuralrohrdefekten (1±2%), insbesondere der Spina bifida, bei Kindern, deren Mçtter Valproat im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten. Weniger bekannt ist, dass auch die Einnahme von Carbamazepin dieses Risiko erhæht, auf 0,5±0,9%, je nach Studie. Bei Kindern in der Allgemeinbevælkerung besteht ein Fehlbildungsrisiko hierfçr von 0,02±0,2%, abhångig von der Region, in der die Mçtter leben. Die Mæglichkeiten der antikonvulsiven medikamentæsen Therapie der 1980er Jahre waren stark limitiert, sodass auch im Falle einer Schwangerschaft selten eine reale Alternative zur Behandlung mit Valproat oder Carbamazepin bestand. Erst mit der Neuzulassung von Antiepileptika ab An-

Folsåuresubstitution

z

fang der 1990er Jahre und der suffizienten Dokumentation der Fehlbildungsraten, insbesondere bei Einnahme von Lamotrigin, eræffneten sich alternative Therapiemæglichkeiten. Unabhångig von dieser die antikonvulsive Therapie betreffenden Entwicklung erwuchs aus der allgemeinen Analyse der Øtiologie von Neuralrohrdefekten die Erkenntnis, die Fehlbildungen kænnten mit einem Folsåuremangel in Verbindung stehen. In den fçnfziger Jahren des 20. Jahrhunderts wurde erstmals eine mægliche kausale Verbindung zwischen der Folsåureversorgung und Neuralrohrdefekten formuliert. Bei Ratten mit einem Folsåuremangel wurden damals multiple kongenitale Fehlbildungen beobachtet. Weitere Tierversuche zeigten, dass die Gabe von Folsåureantagonisten zum Auftreten von Neuralrohrdefekten fçhrte (Rinke u. Koletzko 1991). In einer Fall-Kontroll-Studie aus Dublin konnte nachgewiesen werden, dass ein Folsåuredefizit eine Rolle beim Entstehen von Neuralrohrdefekten spielen kann (Daly et al. 1995). Es ergab sich eine Relation zwischen dem Folsåuregehalt der Erythrozyten und dem Risiko von Neuralrohrdefekten. Bei einem Erythrozyten-Folsåuregehalt unter 340 nmol/l war das Fehlbildungsrisiko etwa achtfach hæher als bei einem Folsåurewert von mindestens 906 nmol/l (Daly et al. 1997). Ein weiterer Risikofaktor besteht, wenn eine Frau bereits ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt geboren hat. Diese Frauen haben ein 10- bis 20fach erhæhtes Risiko, weitere Kinder mit Neuralrohrdefekten zur Welt zu bringen. Ausgehend von diesen Erkenntnissen hat man die Frage untersucht, ob eine Folsåuresubstitution bei schwangeren Frauen das Risiko eines Neuralrohrdefektes des Kindes reduzieren kann. Mehrere prospektive epidemiologische Studien konnten dies in den letzten Jahren aufzeigen. Es wurden dabei unterschiedliche Folsåuretagesdosierungen verwendet. Diese variierten von 0,1 mg/Tag bei Frauen, die noch kein Kind mit einem Neuralrohrdefekt geboren hatten, çber 0,4 und 0,8 mg/Tag und schlieûlich bis zu 4 mg/Tag bei Frauen, die bereits ein Kind mit Neuralrohrdefekt geboren hatten (Botto et al. 1991). Die Ergebnisse solcher Interventionsstudien legen nahe, dass eine perikonTabelle 8.1. Nahrungsmittel mit hohem Folsåuregehalt Gemçse und Salate

Obst

Getreide(produkte)

z z z z z z z z

z Apfelsine z Banane z Mango

z Roggenvollkornmehl, -brot z Weizenvollkornmehl, -brot z Weizenkeime

Spinat Brokkoli Rosenkohl Grçnkohl Tomaten Bohnen Endiviensalat Spargel

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104

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Folsåuresubstitution

zeptionelle Folsåureergånzung das Auftreten von verschiedenen Formen groûer kongenitaler Fehlbildungen reduziert, einschlieûlich kongenitaler Herzerkrankungen, orofazialer Spalten, Harnwegserkrankungen (Czeizel 1996; Hernandez-Diaz et al. 2000; MRC 1991) und insbesondere Neuralrohrdefekten (Berry et al. 1999). Offenbar ist der Nahrung nicht gençgend Folsåure zu entnehmen, um der Mutter im Falle der Schwangerschaft ein ausreichendes Depot zur Mitversorgung des Kindes zu verschaffen (Tabelle 8.1).

z Substitutionsstudie mit 4,0 mg Folsåure (MRC Vitamin Study Research Group 1991)

Diese randomisierte Doppelblindstudie, die im Juli 1983 begann, wurde in 33 Zentren (17 in Groûbritannien und 16 in anderen Låndern) in sieben Låndern ausgefçhrt. Es sollte herausgefunden werden, ob eine Folsåureergånzung von 4 mg oder eine Mischung aus sieben Vitaminen (A, D, B1, B2, B6, C und Nikotinamid), eingenommen vor der Konzeption und in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft, Neuralrohrdefekte (Anenzephalie, Spina bifida, Enzephalozele) verhindern konnten. Studienteilnehmer waren Frauen, bei denen in einer frçheren Schwangerschaft ein Såugling oder Fetus einen Neuralrohrdefekt aufwies und die eine weitere Schwangerschaft planten. Jede der 1817 Teilnehmerinnen wurde zufållig einer von vier Therapiegruppen (Gruppe A, B, C und D) zugeordnet. Gruppe A erhielt 4 mg Folsåure, Gruppe B erhielt ein Multivitaminpråparat plus 4 mg Folsåure, Gruppe C erhielt ein Placebo, also weder ein Multivitaminpråparat noch Folsåure, und Gruppe D ein Multivitaminpråparat ohne Folsåure. Alle Kapseln (Gruppe C eingeschlossen) enthielten zusåtzlich zwei Mineralien, Eisensulfat (120 mg) und Di-Kalziumphosphat (240 mg). Die Compliance wurde anhand der Zahl der eingenommenen Kapseln beurteilt und durch Messen der Folsåureserumkonzentrationen vor und nach Beginn der Ergånzung bestimmt. Um den Effekt einer Folsåureergånzung zu testen, verglich die MRC-Studiengruppe die Ergebnisse der Gruppen A und B mit denen der Gruppen C und D. Der Effekt des Multivitaminpråparats wurde getestet, indem die Ergebnisse der Gruppen B und D mit denen der Gruppen A und C verglichen wurden. Es lagen fçr 1195 von 1817 Studienteilnehmerinnen vollståndige Informationen vor. Neuralrohrdefekte traten bei 6 der 593 Såuglinge oder Feten in den Gruppen mit Folsåureeinnahme auf (1%). In Gruppe A waren es 2 von 298 und in Gruppe B 4 von 295. Im Vergleich dazu hatten in den Gruppen ohne Folsåuregabe 21 der 602 geborenen Kinder einen Neuralrohrdefekt (3,5%). In Gruppe C 13 von 300 Kindern und in Gruppe D 8 von 302 (relatives Risiko = 0,29; 95%-Konfidenzintervall = 0,12±0,71). Die Ergebnisse belegen, dass eine Folsåureergånzung das Risiko fçr ein zweites Kind, einen Neuralrohrdefekt zu entwickeln, um 71% reduziert. Multivitamine ohne Folsåure zeigten keinen protektiven Effekt. Neuralrohr-

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defekte traten bei mçtterlicher Multivitamineinnahme bei 12 von 597 Såuglingen oder Feten auf (2%) (Gruppen B und D). Ohne eine mçtterliche Multivitamineinnahme wiesen 15 Såuglinge oder Feten von 598 einen Neuralrohrdefekt auf (2,5%) (Gruppen A und C). Obwohl keine nachteilige Wirkung von Folsåure beobachtet wurde, kænnte die kleine Anzahl der Studienteilnehmerinnen den Nachweis von selten auftretenden Nebenwirkungen einschrånken. Diese Studie lieferte eine wissenschaftliche Grundlage fçr die Pråvention von Neuralrohrdefekten durch Folsåure. Eine Folsåureergånzung, die vor der Schwangerschaft beginnt, sollte somit allen Frauen mit einer vorausgegangenen Schwangerschaft mit einem kindlichen Neuralrohrdefekt empfohlen werden. Die hier verwendete Ergånzung mit 4 mg Folsåure konnte nicht alle wiederkehrenden Neuralrohrdefekte verhindern. Dies mag an der heterogenen Øtiologie dieser Defekte liegen.

z Substitutionsstudie mit 0,8 mg Folsåure, durchgefçhrt in Ungarn (Czeizel u. Dud—s 1992) Mit dieser 1984 in Ungarn begonnenen Studie sollte die Effektivitåt einer perikonzeptionellen Multivitaminergånzung mit 0,8 mg Folsåure getestet werden. Die Frage war, ob die Folsåuresubstitution das erstmalige Auftreten von Neuralrohrdefekten bei Kindern von Frauen in der Allgemeinbevælkerung reduziert. Frauen, die eine Schwangerschaft planten, wurden aufgefordert, tåglich eine Tablette einer Vitaminergånzung oder einer Spurenelementergånzung fçr wenigstens einen Monat vor der Konzeption bis frçhestens zum Zeitpunkt der zweiten fehlenden Menstruation einzunehmen. Die Ausgabe der beiden Tablettensorten erfolgte randomisiert. Nach einer schriftlichen Zustimmung wurden die Studienteilnehmerinnen aufgefordert, jede andere Vitamineinnahme zu beenden. Sie erhielten Tabletten fçr die folgenden drei Monate und wurden ersucht, die Empfångnis innerhalb dieser Periode anzustreben und nach der ersten fehlenden Menstruation zu einer Untersuchung zu kommen. Bei dieser Untersuchung wurde eine Schwangerschaft mit einem sensitiven Serumschwangerschaftstest festgestellt. Bei einem positiven Ergebnis des Tests erfolgte zudem innerhalb von zwei Wochen eine Beståtigung des Befundes mit Ultraschalldiagnostik. Wenn eine Empfångnis nicht innerhalb dieser drei Monate stattfand, wurden nochmals Tabletten fçr drei Monate ausgegeben. Die Vitaminergånzung enthielt 12 Vitamine, 4 Mineralien und 3 Spurenelemente: 6000 IE (Internationale Einheiten) Vitamin A bis zum Ende des Jahres 1989 und danach 4000 IE Vitamin A, 1,6 mg Vitamin B1, 1,8 mg Vitamin B2, 19 mg Nicotinamid, 2,6 mg Vitamin B6, 4 lg Vitamin B12, 100 mg Vitamin C, 500 IE Vitamin D, 15 mg Vitamin E, 10 mg Kalziumpantothenat, 0,2 mg Biotin, 125 mg Kalzium, 125 mg Phosphor, 100 mg Mag-

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nesium, 60 mg Eisen, 1 mg Kupfer, 1 mg Mangan, 7,5 mg Zink und 0,8 mg Folsåure. Die Spurenelementergånzung beinhaltete Kupfer, Magnesium, Zink und eine kleine Dosis Vitamin C. Folgende Kriterien fçr die freiwillige Teilnahme in der ungarischen Familienplanungsprogramm-Studie mussten erfçllt sein: Die Frauen durften keine verzægerte Konzeption oder Unfruchtbarkeit aufweisen und sie durften nicht schwanger sein. Wåhrend der ersten vier Jahre der Studie mussten zwei weitere Kriterien eingehalten werden: Die Frauen mussten jçnger als 35 Jahre sein und sie mussten zum ersten Mal schwanger sein (eine eingeleitete Unterbrechung der Schwangerschaft war kein Ausschlusskriterium). Das Studiendesign beinhaltete drei Stufen: Die Untersuchung der reproduktiven Gesundheit der Studienteilnehmerinnen durch qualifizierte Krankenschwestern, eine maximal drei Monate lange Periode vor der Konzeption, in der die Vitamin- oder Spurenelementergånzung vorgenommen wurde und die sofortige prånatale Versorgung im Falle einer Frçhgeburt. Die Daten bezçglich kindlicher Fehlbildungen wurden in einer unabhångigen Datenanalyse ausgewertet. Gemåû der Definition schloss der Begriff ¹Neuralrohrdefektª folgende Fehlbildungen ein: Anenzephalie, Inienzephalie, Enzephalozele, Spina bifida cystica und ihre Kombinationen und sekundåren Folgen (z. B. Hydrozephalus und Klumpfuû). Spina bifida occulta wurde aufgrund der Schwierigkeiten der Diagnose in der perinatalen Periode ausgeschlossen. Frauen mit genetisch determinierten Syndromen, die auch Neuralrohrdefekte mit einschlieûen (z. B. Meckel-Syndrom oder Patau-Syndrom), wurden nicht einbezogen. Die klinischen und pathologischen Informationen ± Ultraschallfilme und detaillierte Beschreibungen von Ørzten (z. B. evtl. ein Autopsiebericht, ein schriftlicher Bericht vom untersuchenden Arzt oder ein Entlassungsbericht) wurden gesammelt und ausgewertet. Die Fålle mit diagnostizierten oder vermuteten Neuralrohrdefekten wurden von einer externen Gruppe von Experten çberprçft. Die Compliance der Frauen wurde zum einen durch die Kontrolle der Aufzeichnungen der basalen Kærpertemperatur, die die Frauen tåglich bei Tabletteneinnahme notieren sollten, ermittelt. Zum anderen wurde die Mitarbeit durch Zåhlen der nicht verbrauchten Tabletten in den Tablettenboxen, in denen die nicht gebrauchten Tabletten zurçckgelassen werden sollten, und durch eine mçndliche Befragung der Studienteilnehmerinnen çberprçft. Von den 7540 Frauen, die an der Studie teilnahmen, wurden 4735 Frauen schwanger. Bei 2104 Schwangeren, die eine Vitaminergånzung erhielten, und bei 2052 Schwangeren, die eine Spurenelementergånzung empfingen, lagen vollståndige Informationen vor. Kongenitale Fehlbildungen waren signifikant håufiger in der Gruppe mit einer Spurenelementergånzung im Vergleich zu der Gruppe, die die Vitaminergånzung erhielt (22,9 pro 1000 gegençber 13,3 pro 1000, P = 0,02). Es

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traten sechs Fålle mit einem Neuralrohrdefekt in der Spurenelementergånzungsgruppe auf. In der Vitaminergånzungsgruppe wurde kein Kind mit Neuralrohrdefekt geboren (P = 0,029). Die demographischen Faktoren waren in beiden Gruppen vergleichbar. Die Pråvalenz von Lippenspalten mit oder ohne Gaumenspalte wurde nicht von einer perikonzeptionellen Vitaminergånzung reduziert. Die Rate einer Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte war in der Vitaminergånzungsgruppe (1,9 pro 1000 Geburten) doppelt so hoch wie in der ungarischen Bevælkerung (1,0 pro 1000 Geburten). Dieser Befund steht nicht in Ûbereinstimmung mit einem frçheren Bericht eines protektiven Effektes einer Vitaminergånzung. In dieser ålteren Studie betrug die verwendete Folsåuredosis jedoch 10 mg pro Tag (Tolarova 1982). Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass der perikonzeptionelle Vitamingebrauch die Inzidenz eines ersten Auftretens von Neuralrohrdefekten signifikant erniedrigt. In der ungarischen Studie wurde Folsåure in Verbindung mit anderen Vitaminen eingenommen, sodass die Mæglichkeit eines synergistischen Effektes nicht ausgeschlossen werden kann.

z Substitutionsstudie mit 0,4 mg Folsåure, durchgefçhrt in China (Berry et al. 1999)

In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer tåglichen Dosis von 0,4 mg Folsåure vor und in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft untersucht, um Neuralrohrdefekten in der Nachkommenschaft vorzubeugen. Unter dem Begriff Neuralrohrdefekt wurden Anenzephalie, Spina bifida, Inienzephalie, Kraniorhachischisis und Enzephalozele zusammengefasst. Die Studie wurde in zwei Regionen Chinas durchgefçhrt ± in einer nærdlichen Region (Hebei), die eine hohe spontane Rate an Neuralrohrdefekten aufweist (5,5 Neuralrohrdefekte auf 1000 Geburten), und in zwei sçdlichen Regionen (Zhejiang und Jiangsu), die niedrige Raten von Neuralrohrdefekten (1 auf 1000 Geburten) verzeichnen. Vom 1. Oktober 1993 bis 30. September 1995 wurden 285 536 Frauen, die sich auf die Ehe vorbereiteten, mittels eines Schwangerschafts-MonitoringSystems registriert. Bei einer vorehelichen Untersuchung, der sich in China alle Paare, die heiraten mæchten, unterziehen mçssen, wurden Frauen aufgefordert, an der Studie teilzunehmen. Nach dieser Untersuchung sollten sie tåglich bis zum Ende des ersten Trimesters der Schwangerschaft eine Tablette mit 0,4 mg Folsåure einnehmen. Gemeindearbeiter çberprçften regelmåûig, wie viele Tabletten die Frauen verbraucht hatten. Beginn und Ende der Pilleneinnahme sowie die Daten der Menstruationsperioden wurden ebenso registriert. Die Compliance der Studienteilnehmerinnen wurde als Verhåltnis der tatsåchlich eingenommenen zu der ausgeteilten Zahl an Folsåuretabletten ermittelt.

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Mit Hilfe eines Birth Defect Surveillance Systems, das im Januar 1993 eingerichtet wurde und detaillierte Daten çber Feten oder Såuglinge mit externen strukturellen Geburtsfehlbildungen sammelte, wurden in dieser Studie Feten und Såuglinge mit Neuralrohrdefekten registriert. Lebend geborene Såuglinge mit Geburtsdefekten wurden von diesem System berçcksichtigt, wenn sie ein Alter von mindestens 20 Schwangerschaftswochen erreichten. Von jedem Såugling mit einer Fehlbildung und von allen tot geborenen Såuglingen mit und ohne Fehlbildung wurden Fotografien fçr diese Studie erbeten. Die Wissenschaftler sammelten auch Informationen von Schwangerschaften mit weniger als 20 Schwangerschaftswochen, die nach der prånatalen Diagnostik einer Fehlbildung beendet worden waren. Ferner wurden Daten in Bezug auf die letzte Menstruationsperiode, das Alter, den Ausbildungsstand, den Beruf, die Anzahl frçherer Schwangerschaften und den Bodymass-Index der Frauen gesammelt. Drei Kinderårzte, die keine Kenntnis çber die Tabletteneinnahme der Frauen hatten, prçften unabhångig die Berichte und Fotografien und stellten Diagnosen. Ein klinischer Genetiker beståtigte die Diagnosen. Von den 285 536 registrierten Frauen wurden 277 287 (97%) schwanger. Es waren von 247 831 der schwangeren Frauen vollståndige Informationen erhåltlich, von 31 960 Frauen in der Nordregion und von 215 871 in der Sçdregion (88 bzw. 90% der Frauen). 275 Frauen brachten einen Fetus oder Såugling mit einem Neuralrohrdefekt zur Welt, 112 Frauen von 31 960 in der Nordregion und 163 Frauen von 215 871 in der Sçdregion. Die Rate der Neuralrohrdefekte war generell in der Nordregion græûer als in der Sçdregion. Sie war in beiden Regionen bei Feten oder Såuglingen von Frauen mit einer Folsåuretabletteneinnahme im ersten Trimester der Schwangerschaft am geringsten. Bei einem Vergleich der Frauen, die regelmåûig Folsåuretabletten einnahmen, mit Frauen mit geringer Compliance, die die Folsåuretabletteneinnahme selbstståndig beendeten, zeigten sich in Hinblick auf den Ausbildungsstand, den Beruf und den Bodymass-Index keine signifikanten Unterschiede. Das Risiko eines Kindes, an schweren und oft tædlichen Fehlbildungen des Rçckenmarks und Gehirns zu leiden, sank in der nærdlichen Region von 4,8 Geburten mit Neuralrohrdefekt (bei 1000 Schwangerschaften mit wenigstens 20 Schwangerschaftswochen ohne Folsåureeinnahme der Mçtter) auf 1,0 Geburten mit Neuralrohrdefekt (bei 1000 Schwangerschaften bei Mçttern mit perikonzeptioneller Folsåureeinnahme). In der sçdlichen Region verminderte sich die Rate von 1,0 Geburten mit Neuralrohrdefekt (bei 1000 Schwangerschaften ohne Folsåureeinnahme der Mçtter) auf 0,6 Geburten mit Neuralrohrdefekt (bei 1000 Schwangerschaften mit perikonzeptioneller Folsåureeinnahme). Die græûte Reduktion des Risikos trat bei denjenigen Feten oder Såuglingen in der nærdlichen Region auf, deren Mçtter mehr als 80% der mæglichen Folsåuretabletten vor und wåhrend der ersten 28 Tage nach der Empfångnis einnahmen. Die Zahl von Neuralrohrdefekten bei Feten oder Såuglingen von Frauen mit Folsåureeinnahme verglichen mit jenen von

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Frauen ohne Folsåureeinnahme sank in der Nordregion stårker (79%) als in der Sçdregion (16%). Die perikonzeptionelle Einnahme (vor und wåhrend der ersten 28 Tage nach der Empfångnis) von 0,4 mg Folsåure reduzierte das Risiko von Neuralrohrdefekten. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die zuvor beobachteten Unterschiede in der Håufigkeit der Neuralrohrdefekte ausschlieûlich auf die unterschiedliche Versorgung mit Folsåure in den beiden Regionen zurçckzufçhren sind und nicht auf Umweltfaktoren oder ethnische Unterschiede. Die Tatsache, dass es in den Studienpopulationen trotz erhæhter Folsåurezufuhr weiterhin zu Neuralrohrdefekten gekommen ist, weist jedoch darauf hin, dass neben Folsåure noch weitere Faktoren an der Entstehung dieser Fehlbildungen beteiligt sein mçssen oder hæhere Dosierungen notwendig sind. Man substituiert, den Ergebnissen der Studien folgend, bei Frauen mit Epilepsie ebenso wie bei Frauen der Allgemeinbevælkerung pråkonzeptionell Folsåure und gleicht damit ihren regional und damit ernåhrungsbedingt verursachten (relativen) Folsåuremangel aus. Damit kann die Mutter dem Kind Folsåure in ausreichendem Maûe zur Verfçgung stellen. Welche Kriterien gelten fçr diese Substitution: z Gabe von 0,4 oder 0,8 mg Folsåure pro Tag (je nach Studie) als Tablette an die Mutter. z Beginn der Substitution vier Wochen vor Eintritt der Schwangerschaft ist ausreichend. z In den ersten vier Wochen der bereits eingetretenen Schwangerschaft ist der Substitutionsbeginn noch sinnvoll. z Die Substitution endet nach dem 2. oder 3. Monat der Schwangerschaft (je nach Studie). z Hatte ein frçheres Kind einen Neuralrohrdefekt, so erhålt die Mutter 4 mg Folsåure statt 0,4 bzw. 0,8 mg. Verståndlich war der auf den Ergebnissen dieser Populationsstudien beruhende Analogieschluss, durch eine Folsåuresubstitution auch durch Antiepileptika induzierte Fehlbildungen numerisch reduzieren zu kænnen. Allerdings gibt es hierfçr noch keine belegten Hinweise. Dennoch kænnte die weit verbreitete Gabe von Folsåure dazu beigetragen haben, die in jçngster Zeit rçcklåufigen Fehlbildungsraten bei Kindern, die Antiepileptika in der Schwangerschaft ausgesetzt waren, zu erklåren (Oguni et al. 1992). Im Einzelfall schçtzt die Substitution jedoch nicht zwangslåufig, wie sich kasuistisch bei einer Patientin, die 2000 mg Valproat einnahm sowie Folsåure, offenbarte (Craig et al., 1999). Kinder von Frauen, die antiepileptische Medikamente wåhrend der Schwangerschaft einnahmen, weisen eine erhæhte Rate von Fehlbildungen auf (Kelly 1984). Ein Zusammenhang mit einer antikonvulsivabedingten Verringerung der Folsåurekonzentration wird dabei als ein åtiologischer Faktor angesehen (Meadow 1968).

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Die Ursachen von 54% aller kongenitalen Fehlbildungen sind unbekannt. 39% der Fehlbildungen werden durch genetische Faktoren hervorgerufen. Die Mehrzahl der kindlichen Fehlbildungen mit bekannten Ursachen (25%) kommt durch eine multifaktorielle Vererbung zustande (Moore 1990). Es handelt sich dabei in der Regel um einzelne græûere Anomalien, etwa Lippenspalten, Gaumenspalten, Neuralrohrdefekte und kongenitale Herzfehler. Bekannte Teratogene fçr Menschen sind Medikamente (etwa Thalidomid), Chemikalien (etwa Methylquecksilber), infektiæse Agenzien (etwa Rætelnvirus) und hohe Dosen ionisierender Strahlung (etwa bei atomaren Unfållen) (Moore 1990). Das Entwicklungsstadium von Embryo oder Fetus bestimmt seine Anfålligkeit fçr ein bestimmtes Teratogen. Jedes Organ bzw. jeder Kærperteil des Embryos hat eine spezifische kritische Periode, wåhrend derer seine Entwicklung gestært werden kann. Danach folgt eine Zeitspanne, in der funktionelle und geringgradige morphologische Fehlbildungen hervorgerufen werden kænnen. Nach Daten von Connor und Ferguson-Smith (1984) ist das Gehirn mit einer Håufigkeit von 10 : 1000 von den menschlichen Organen am håufigsten von schweren Fehlbildungen (bei Analyse zum Zeitpunkt der Geburt) betroffen. Neuralrohrdefekte (Fehlbildungen des Zentralnervensystems, der Wirbelsåule oder des Gehirns) gehæren zu den håufigsten schweren angeborenen Fehlbildungen. Es wird geschåtzt, dass weltweit Neuralrohrdefekte bei 300 000 Neugeborenen vorkommen. Die Inzidenz in Deutschland wird mit 1 bis 1,5 pro 1000 lebend Geborene angegeben (Schneider u. Sterzik 1995). Entwicklung und Schluss des Neuralrohrs vollziehen sich normalerweise innerhalb von 28 Tagen nach der Empfångnis, also oft, bevor die Frauen wissen, dass sie schwanger sind. Ist dieser Verschluss teilweise oder ganz gestært, kommt es zu einem Neuralrohrdefekt. Es wird auch diskutiert, ob sich ein geschlossenes Neuralrohr in einigen Fållen wieder æffnen kann und dadurch ein Neuralrohrdefekt hervorgerufen wird (Campbell und Sohal, 1990). Die Defekte kænnen freiliegen (offene Defekte) oder mit Haut und Knochen bedeckt sein (geschlossene Defekte). Unter Anenzephalie versteht man das Fehlen des Schådeldachs und das Fehlen bzw. die Degeneration wesentlicher Teile des Gehirns. Der Defekt setzt sich fast immer mit einer Spaltbildung im Zervikalbereich fort. Eine Kraniorhachischisis ist eine kombinierte Spaltbildung an Schådel und Wirbelsåule. Die Spina bifida stellt eine Spaltbildung im hinteren (Spina bifida posterior) oder vorderen (Spina bifida anterior) Teil der Wirbelsåule dar, meist dorsal im Lumbal- oder Sakralbereich. Bei der offenen Spina bifida handelt es sich um einen offenen Defekt, bei der geschlossenen Spina bifida um einen geschlossenen Defekt. Unter Inienzephalie versteht man eine angeborene Fehlbildung mit Austritt von Gehirn im Hinterhauptbereich. Eine Enzephalozele ist ein bruchartiger Vorfall von Hirnsubstanz durch einen Defekt des knæchernen Schådels, besonders der Hinterhauptschuppe. Die Øtiologie der Neuralrohrdefekte, das Offenbleiben bzw. die Wiederæffnung des Neuralrohrs, hat eine multifaktorielle Genese. Es wird angenommen, dass exogene und genetische Faktoren dabei eine gemeinsame Rolle

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spielen. Als exogene Faktoren kommen der ethnische Hintergrund und der sozioækonomische Status zum Tragen. Anenzephalie und Spina bifida werden håufiger bei Menschen mit niedrigerem sozioækonomischen Status beobachtet (Botto et al. 1999). Weitere Faktoren sind ein mçtterlicher Diabetes mellitus und die mçtterliche Einnahme von bestimmten Medikamenten, etwa einigen Antiepileptika wie Valproat (1±2%) und Carbamazepin (0,5%). Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Rate groûer Fehlbildungen bei Kindern in der Allgemeinbevælkerung 2±3% betrågt. Kinder von Mçttern, die Antiepileptika wåhrend der Schwangerschaft einnahmen, weisen eine zwei- bis dreifach hæhere Rate groûer Fehlbildungen auf (Samren u. Lindhout 1997). In mehreren Fall-Kontroll-Studien zeigte sich, dass epilepsiekranke Frauen bei Einnahme von Antiepileptika in der Schwangerschaft das vier- bis elffache Risiko haben, Kinder mit orofazialen Spalten zur Welt zu bringen (Carter et al. 1980; Erickson u. Oakley 1974, Kållen et al. 1989, Lakos u. Czeizel 1977). Zudem haben ihre Kinder das vier- bis siebenfache Risiko fçr kongenitale Herzdefekte (Anderson 1976; Bertollini et al. 1985). Schlieûlich konnte eine ursåchliche Beziehung zwischen der Einnahme von Valproat und dem Auftreten von Neuralrohrdefekten nachgewiesen werden (Anonymous 1982; Bjerkedal et al. 1982; Dansky u. Finnell 1991; Lindhout u. Meinardi 1984; Robert u. Guibaud 1982; Robert u. Rosa 1983). Die erste Generation von Antiepileptika, Phenobarbital und Phenytoin, sind hauptsåchlich assoziiert mit Herzfehlbildungen und fazialen Spalten. Die zweite Generation von Antiepileptika, Valproat und Carbamazepin, sind in erster Linie assoziiert mit Spina bifida aperta (Valproat), Neuralrohrdefekten (Carbamazepin), Hypospadie (Valproat oder Carbamazepin), Radiusaplasie (selten, aber valproatspezifisch) und mit einer dem Autismus åhnlichen Verhaltensstærung (Valproat). Die dritte Generation von Antiepileptika besteht aus einer groûen Anzahl von strukturell unterschiedlichen Verbindungen. Einige davon haben eine teratogene Potenz in vorklinischen Tierexperimenten gezeigt. Es liegen aber keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen vor, um ihre Sicherheit oder Teratogenitåt im Einsatz bei schwangeren Frauen mit Epilepsie abschlieûend zu beurteilen (Barrett u. Richens 2003), wenn auch zunehmend valide Angaben zur Teratogenitåt von Lamotrigin verfçgbar sind (aktuelles Risiko groûer Fehlbildungen bei Monotherapie 2,9%). Die durch Antiepileptika vermittelte Teratogenese ist ein sehr komplexer Prozess. Der ålteste und am håufigsten postulierte Mechanismus ist eine durch Antiepileptika induzierte Stærung im Folsåuremetabolismus (Meadow 1968). Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Frauen mit Epilepsie, die mit Antiepileptika behandelt werden, niedrigere Folsåureserumkonzentrationen aufweisen als unbehandelte gesunde Frauen (Jensen u. Olesen 1969; Reynolds 1973). Verantwortlich hierfçr ist am ehesten die Leberenzym-induzierende Eigenschaft von Antiepileptika (Perucca 1987). Obwohl Valproat nicht enzyminduzierend ist, scheint es jedoch ebenso mit dem Folsåuremetabolismus zu interferieren und so das Vorkommen von Neuralrohrdefekten zu begçnstigen (Wegner u. Nau 1992).

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Obwohl beachtenswerte Fortschritte im Verståndnis der Teratogenitåt von Antiepileptika gemacht wurden, gibt es immer noch viele Fragen, die offen bleiben und weiterer Untersuchungen bedçrfen. Inwiefern ein gestærter oder verånderter Folsåuremetabolismus bzw. ein Folsåuremangel eine Rolle bei den durch Antiepileptika induzierten Fehlbildungen spielt, soll im Folgenden genauer betrachtet werden. Es stellt sich zunåchst die Frage, welche Rolle Folsåure in der Entwicklung eines Embryos spielt und was ein Folsåuremangel bewirkt. Der Kærper benætigt Folsåure fçr die Zellteilung und Zellneubildung. Ein Folsåuremangel schådigt daher vor allem Zellsysteme mit hoher Teilungsrate, z. B. rote und weiûe Blutzellen (Folsåuremangel fçhrt zu Anåmie) oder die Schleimhaut des Darms und des Urogenitaltrakts. Aus demselben Grund ist Folsåure vor allem aber fçr die Entwicklung des Embryos in der Frçhschwangerschaft von Bedeutung. Folsåure besitzt eine Schlçsselrolle in verschiedenen biochemischen Stoffwechselwegen, es spielt eine wichtige Rolle bei der DesoxyribonukleinsåureSynthese und beeinflusst dadurch die Zellteilung des Embryos. Folsåure wird durch zahlreiche Enzyme metabolisiert, sodass es viele Entwicklungsphasen wåhrend der Organogenese gibt, die durch Folsåuremangel beeinflusst werden kænnen, was in einer abweichenden Entwicklung und der Geburt eines fehlgebildeten Kindes resultieren kann. Da es sich um einen komplexen Stoffwechsel handelt, der nicht in letzter Konsequenz verstanden ist, sind die einzelnen Stoffwechselwege, die letztendlich zu einer Fehlbildung fçhren, noch nicht bekannt. Folsåure trågt also bei Schwangeren zur gesunden Entwicklung des Kindes bei. Die ausreichende Versorgung beugt Fehlbildungen und Entwicklungsstærungen beim Fetus vor, dies wurde in den oben dargestellten Studien eindrçcklich gezeigt. Zudem legen die Ergebnisse verschiedener Studien eine Pråvention von anderen Fehlbildungen wie kongenitalen Herzerkrankungen, oralen Spaltbildungen und Harnwegsdefekten durch eine perikonzeptionelle Folsåureeinnahme nahe (Berry et al. 1999; Czeizel 1996; Hernandez-Diaz et al. 2000; MRC 1991). Strittig ist aber weiterhin der mægliche zusåtzliche Nutzen einer perikonzeptionellen Folsåureergånzung zur Minderung der durch Antiepileptika induzierten kindlichen Fehlbildungen. Wie kommt es zur erhæhten Pråvalenz eines Folsåuremangels bei Frauen mit Epilepsie? Die Einnahme von Antiepileptika wird am ehesten als Grund hierfçr angesehen (Hendel et al. 1984). Der Mechanismus, der der Reduktion der Folsåurekonzentrationen durch Antiepileptika zugrunde liegt, ist jedoch nicht bekannt. Eine Vielzahl von Einflussfaktoren, durch die diese Medikamente eine Folsåureminderung induzieren kænnten, wurde postuliert: die Induktion von Leberenzymen (Maxwell et al. 1972), die Beeintråchtigung der Folsåureabsorption (Ibbotson et al., 1967), eine kompetitive Interaktion zwischen Folsåurekoenzymen und Medikamenten und die zunehmenden Anforderungen an Folsåure als einem Kofaktor in der Hydroxylierung von Antikonvulsiva (Jensen u. Olesen 1969). Da Phenobarbital und Carbamazepin hepatische mikrosomale Enzyme induzieren (Konishi et al. 1990; Perucca et al. 1984), wird angenommen, dass die Induktion von mikrosomalen Leberenzymen durch bestimmte An-

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tiepileptika eine kritische Rolle in der Folsåureerschæpfung bei Patienten, die diese Medikamente erhalten, spielt (Kishi et al. 1997). Somit ist wohl ein erhæhter Katabolismus von Folsåure, d. h. eine gesteigerte Metabolisierung und beschleunigte Ausscheidung von Folsåure, bei Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) fçr die niedrigen Serumfolsåurekonzentrationen verantwortlich. Bei der Einnahme von Valproat hingegen werden keine erniedrigten Serumfolsåurekonzentrationen beobachtet, schlieûlich wirkt Valproat nicht induzierend auf Leberenzyme (Konishi et al. 1990, Perucca et al. 1984). Valproat hemmt vielmehr das Enzym Glutamatformyltransferase im Folsåuremetabolismus. Dieses Enzym katalysiert den Stoffwechselschritt zwischen Tetrahydrofolsåure und 5-Formyltetrahydrofolsåure. Valproat fçhrt also im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika in der Regel nicht zu einer signifikanten Erniedrigung der Folsåureserumkonzentration (Fræscher 1988). Man sollte daher vermuten, dass eine erhæhte Folsåurezufuhr die Teratogenitåt von Valproat nicht modifiziert, da Valproat keinen Folsåuremangel induziert, jedoch beschrieben Elmazar und Nau bei Måusen, dass die Teratogenitåt von Valproat durch zusåtzliche Folsåuregaben verringert wird (Elmazar u. Nau 1992, 1993). Trotz dieses Ergebnisses im Tierexperiment ist in weiteren Studien die Ûbertragbarkeit dieses Befundes auf den Menschen zu hinterfragen. Bei der Untersuchung eines teratogenitåtsmindernden Effekts von Folsåure bei mit Antiepileptika behandelten Frauen mit Epilepsie zeigt sich, dass eine Folsåuredosierung von 0,4 oder 0,8 mg pro Tag, eingenommen bis zum Ende des zweiten Schwangerschaftsmonats, die Teratogenitåt von enzyminduzierenden Antiepileptika als Gruppe (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) nicht mindert (Hernandez-Diaz et al. 2000). Eine perikonzeptionelle Folsåureergånzung in hæherer Dosierung wurde noch nicht auf ihre prophylaktische Wirkung bei mçtterlicher Antiepileptikaeinnahme untersucht. Diesbezçglich kann somit bisher keine Aussage gemacht werden (Berg u. Lindhout 2002). In einer epidemiologischen Studie (Hernandez-Diaz et al. 2001) reduzierte eine perikonzeptionelle Folsåureergånzung wåhrend der zwei Monate nach der letzten Menstruationsperiode (Angaben zur Dosis der Ergånzung liegen nicht vor) das Risiko von Neuralrohrdefekten bei Såuglingen von Frauen, die wåhrend der Schwangerschaft Carbamazepin einnahmen. Dieser Befund basiert jedoch auf einer kleinen Probandenanzahl und muss in weiteren Studien verifiziert werden. Bei zukçnftigen Studien mçssen einige ethische Einschrånkungen beachtet werden. So wåren zum Beispiel Studien mit Dosierungen unter 0,4 mg Folsåure und dem Auftreten eines Neuralrohrdefektes als Endpunkt unethisch, weil Kinder, deren Mçttern man niedrigere Dosen gåbe, einem hæheren Risiko ausgesetzt wåren, einen Neuralrohrdefekt aufzuweisen. In diesem Fall mçsste man ein anderes Kriterium wåhlen, das zum Auftreten von Neuralrohrdefekten in Beziehung gesetzt werden kann. Die Erythrozyten-Folsåurekonzentration kann als ein solches Kriterium dienen, weil eine

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Folsåuresubstitution

Beziehung zwischen der Folsåurekonzentration im Erythrozyten und dem Risiko von Neuralrohrdefekten generell akzeptiert ist (Brown et al. 1997; Daly et al. 1995) (Wissensfeld 8.1). International besteht zum jetzigen Zeitpunkt die Empfehlung, dass alle Frauen im gebårfåhigen Alter pråkonzeptionell tåglich 0,4 mg Folsåure in Tablettenform zur Verhçtung von kindlichen Neuralrohrdefekten zu sich nehmen sollten. In einigen Låndern, z. B. den USA, den Niederlanden und Norwegen, werden auch Empfehlungen fçr Frauen mit einer vorausgegangenen Schwangerschaft mit einem Neuralrohrdefekt gegeben. In dieser Situation wird zu einer Ergånzung mit einer tåglichen Dosis von 4,0 mg Folsåure geraten. Es ist nicht klar, ob es indiziert oder sicher ist, die Dosierungen, die gesunden Frauen im gebårfåhigen Alter empfohlen werden, auch epilepsiekranken Frauen mit Antiepileptikamedikation zu verschreiben, oder eher eine hæhere Dosierung. In frçher veræffentlichten Konsensusrichtlinien wird empfohlen, dass alle Frauen mit Epilepsie, die sich einer Behandlung mit Antiepileptika unterziehen, tåglich Folsåure erhalten sollen. Damit sollte gesichert werden, dass sie normale Folsåurekonzentrationen im Serum und in den Erythrozyten wåhrend des ersten Trimesters beibehalten (Delgado-Escueta u. Janz 1992). Die Frage, wieviel Folsåureergånzung Frauen mit Epilepsie empfohlen werden sollte, blieb jedoch offen. Wåhrend Rinke und Koletzko (1991) Schwangeren mit antiepileptischer Therapie nicht mehr als 0,5 mg Folsåure pro Tag empfehlen, da die Wirksamkeit einer antikonvulsiven Therapie mit Phenytoin, Phenobarbital oder Primidon bei einer hohen Folsåuredosis vermindert werden kænnte, werden vom US Public Health Service (CDC 1992) und dem American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG 1997) 4±5 mg Folsåure pro Tag empfohlen. In Tabelle 8.2 sind die verschiedenen Dosierungsempfehlungen fçr eine perikonzeptionelle Folsåureergånzung dargestellt. Bei Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika kænnte die Fehlbildungsrate theoretisch durch eine hæhere Folsåuredosierung reduziert werden als jene, die der Allgemeinbevælkerung empfohlen wird. Klinisch hat sich in einer Studie von Hern—ndez-DÌaz et al. (2000) gezeigt, dass eine Folsåuredosierung von 0,4 oder 0,8 mg pro Tag bis zum Ende des zweiten Schwangerschaftsmonats die Teratogenitåt von enzyminduzierenden Antiepileptika als Gruppe (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) nicht mindert. Unklar ist, ob eine Dosis von mehr als 0,8 mg Folsåure pro Tag die Fehlbildungsrate vermindern kænnte. Bei Verabreichung von hæheren Folsåuredosierungen (çber 15 mg/Tag) ist jedoch zu bedenken, dass Folsåure einen vermehrten hepatischen Metabolismus einzelner Antiepileptika induziert und durch die gesenkten Konzentrationen der Antiepileptika Anfålle ausgelæst werden kænnten (Fræscher 1988) (Wissensfeld 8.2).

Folsåuresubstitution

z

Tabelle 8.2. Empfehlungen zur Folsåuresubstitution (nach Schmitt u. Bauer 2004) Gruppe z Allgemeinbevælkerung

Empfehlung

Quelle

Es wird empfohlen, z spåtestens einen Monat BgVV (2001), DGE (2000), vor der Konzeption mit Rinke u. Koletzko (1991), einer Folsåuresubstitution US Public Health Service (1992) zu beginnen und diese Rinke und Koletzko (1991) z bis zum Ende der vierten Schwangerschaftswoche (d. h. bis zum Verschluss des Neuralrohrs) fortzufçhren z bis zu 12 Wochen in der BgVV (2001), DGE (2000), US Schwangerschaft fortzuPublic Health Service (1992) fçhren

z Frauen im gebårfåhigen Alter

0,17 0,18 0,20 0,40

z Schwangere

0,40 mg Folsåure/Tag 0,40 mg Folsåure/Tag 0,37±0,47 mg Folsåure/Tag 0,60 mg Folsåure/Tag Innerhalb der ersten vier Wochen der Schwangerschaft kænnte eine Folsåureeinnahme noch sinnvoll sein

US, RDA (1989) UK, RNI (1991) FAO (1988) DGE (2000) Rinke u. Koletzko (1991)

z Frauen mit kindlicher Neuralrohrfehlbildung in vorausgegangener Schwangerschaft z Frauen mit Epilepsie ohne Antiepileptikaeinnahme

4 mg Folsåure/Tag

BgVV (2001), DGE (2000)

z Frauen mit Epilepsie mit Antiepileptikaeinnahme

mg mg mg mg

Folsåure/Tag Folsåure/Tag Folsåure/Tag Folsåure/Tag

FAO (1988) US, RDA (1989) UK, RNI (1991) BgVV (2001), DGE (2000), US Public Health Service (1992)

identische Empfehlung wie bei Frauen in der Allgemeinbevælkerung weniger als 0,5 mg Folsåure/ Tag 4±5 mg Folsåure/Tag

Rinke u. Koletzko (1991) ACOG (1997), US Public Health Service (1992)

BgVV Bundesinstitut fçr gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinårmedizin, DGE Deutsche Gesellschaft fçr Ernåhrung, FAO Food and Agriculture Organization, US, RDA United States Recommended Dietary Allowance, UK, RNI United Kingdom Recommended Nutritional Intake, ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists

115

116

z

Folsåuresubstitution

Zusammenfassend ist somit festzustellen, dass enzyminduzierende Antiepileptika zwar Einfluss auf die Serumkonzentration von Folsåure haben kænnen, ihr teratogener Effekt sich jedoch nicht allein mit der Folsåuregabe ausgleichen låsst. Dennoch sollte bei Frauen, die Antiepileptika einnehmen, die Folsåuregabe nicht unterlassen werden, um den allgemeinen, ernåhrungsbedingten Mangel auszugleichen. Dabei deuten die derzeitigen Erkenntnisse darauf hin, dass Frauen, die mit enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt werden, eine Folsåuretagesdosis erhalten mçssen, die çber 0,8 mg/tgl. liegt, um den gesteigerten Metabolismus auszugleichen. z Unser Rat. Informieren Sie ihre Patientinnen rechtzeitig çber die Mæglichkeit der Folsåuresubstitution und beginnen Sie diese, sobald eine Schwangerschaft avisiert oder nicht zuverlåssig verhindert wird. Hinweise auf eine Vitamin-B12-Mangelerkrankung, die durch die Folsåuresubstitution kupiert werden kænnte, sollten beachtet werden. Vermeiden Sie in ihrer Aufklårung den Eindruck, mit der Folsåuregabe kænne man den mit Medikamenten korrelierten Fehlbildungen entgegenwirken oder dieses Risiko gar ausgleichen.

Wissensfeld 8.1

z

z Wissensfeld 8.1 Die gegen Neuralrohrfehlbildungen protektiv notwendige Konzentration von Folsåure kann nur intraerythrozytår bestimmt werden z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Aus zwei umfangreichen Populationsstudien in Ungarn und China wurde offenbar, dass die pråkonzeptionelle Substitution mit 0,4 oder 0,8 mg Folsåure pro Tag das Risiko kindlicher Fehlbildungen statistisch senkt. Frauen, die mit enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt werden, profitieren jedoch von einer solchen Substitution nicht ausreichend, da die Antiepileptika wohl die Metabolisierung von Folsåure beschleunigen. Eine Studie zur Hæhe der Dosierung von Folsåure in dieser Situation liegt nicht vor. Håufig wird 5 mg Folsåure pro Tag verordnet. z Fakten. Wåhrend die Serumkonzentration von Folsåure keine stabile Repråsentation fçr die Gesamtkonzentration im Kærper ist, kann man mittels der Bestimmung des intraerythrozytåren Folsåurewertes abschåtzen, welche Risikominderung fçr die Rate groûer Fehlbildungen erreicht werden kann. Bei einer Behandlung von Frauen, die keine Antiepileptika erhielten und nicht an Epilepsie litten, wurden Anhaltswerte ermittelt. 172 Frauen mit einer Erythrozyten-Folsåurekonzentration zwischen 150 und 400 lg/l wurden untersucht. Sie erhielten 100, 200 oder 400 lg Folsåure pro Tag oder ein Placebo. 95 Frauen beendeten die Untersuchung wie geplant nach sechs Monaten. Die Substitution mit Folsåure erhæhte die Folsåurekonzentration immer signifikant, nicht jedoch die Gabe des Placebos. Ein wesentlicher Unterschied im Anstieg der Konzentration bei Gabe von 200 und 400 lg Folsåure zeigte sich nicht, sodass bereits niedrige Dosierungen (bei nicht mit Antiepileptika behandelten Frauen!) ausreichend sein kænnten. Die geschåtzte Minderung des Fehlbildungsrisikos zeigt die folgendeTabelle. Behandlungs- N gruppe

Median (95% CI) Erythrozyten-Folsåurekonzentration (lg/l)

Geschåtztes Risiko von Spaltfehlbildungen (NTD) pro 1000 Geburten

Initial

Nach Substitution

Initial Nach Substitution

311(171±343) 375(354±444)* 475(432±503)* 571(481±664)*

1,6 1,8 1,7 1,5

Geschåtzte Minderung des NTD-Risikos

Alle Frauen, die die Studie beendeten z z z z

Placebo 100 lg/tgl. 200 lg/tgl. 400 lg/tgl.

19 22 28 26

335(306±388) 309(291±371) 311(291±337) 350(319±399)

1,7 1,4 1,1 0,8

0 22% 41% 47%

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z

Folsåuresubstitution

Behandlungs- N gruppe

Median (95% CI) Erythrozyten-Folsåurekonzentration (lg/l)

Geschåtztes Risiko von Spaltfehlbildungen (NTD) pro 1000 Geburten

Initial

Initial Nach Substitution

Nach Substitution

Geschåtzte Minderung des NTD-Risikos

Frauen mit 15 mg angenommen. z Fakten. 60 Frauen mit Epilepsie, die pråkonzeptionell 0,8 mg Folsåure pro Tag erhielten, zeigten keine Ønderung ihrer Anfallsfrequenz. Eine Patientin erlitt allerdings einen vermutlich medikamentæs induzierten systemischen Lupus erythematodes bei Einnahme von Carbamazepin und 1 mg Folsåure (beginnend in der 20. Schwangerschaftswoche). Bei ihr manifestierte sich ein Status epilepticus, mæglicherweise weil der systemische Lupus erythematodes zu einer vermehrten Passage der Folsåure çber die Blut-Hirn-Schranke beitrug. z Konklusion. Die empfohlene Tagesdosis von Folsåure erhæht die neuronale Exzitabilitåt nicht. Zusåtzliche Erkrankungen mit Einfluss auf die Blut-Hirn-Schranke sowie sehr hohe Folsåuredosierungen kænnen jedoch zur Anfallsmanifestation beitragen. z Literatur. Eræs et al. 1998

z

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9 Schwangerschaftsverlauf und genetische Beratung z Die Anfallsfrequenz kann wåhrend der Schwangerschaft zunehmen (25%), abnehmen (15%) oder unveråndert bleiben. z Ein Anstieg der Clearance der Antiepileptika wåhrend der Schwangerschaft ist insbesondere bei der Behandlung mit Lamotrigin zu berçcksichtigen und auszugleichen. z Das Risiko einer kindlichen Epilepsieerkrankung ist, abhångig vom Epilepsietyp der Eltern, erhæht. z Insbesondere mittels Ultraschalldiagnostik kænnen zwischen der 12. und der 16. Schwangerschaftswoche groûe strukturell fassbare Fehlbildungen des Kindes nachgewiesen oder ausgeschlossen werden. Ist eine Schwangerschaft eingetreten, dann ist eine Ønderung der antikonvulsiven Medikation faktisch nicht mehr indiziert, denn selten wird eine Schwangerschaft vor der vierten Schwangerschaftswoche offenbar, also meist zwischen Tag 25 und 35. Die maûgebliche teratogene Zeit erstreckt sich bis zum Tag 56 (Neuralrohrschluss Tag 28) (s. Tabelle 7.3, S. 81). Das Abdosieren eines Antiepileptikums wçrde somit die wesentliche teratogene Phase nicht entlasten, denn das primår gegebene Antiepileptikum bzw. die Antiepilepika mçsste(n) erst ausgeschieden werden. Dies gilt auch fçr die Vereinfachung einer Komedikation mehrerer Antiepileptika hin zu einer Monotherapie. Letztlich erhæht man durch eine solche Dosisånderung allein das Risiko der Zunahme von Anfallsfrequenz oder -intensitåt. Die Reduktion der Tagesdosis eines Antiepileptikums hat sich auch nicht als teratogenitåtsmindernd erwiesen. Zwar hatten zwei unabhångige Studien gezeigt, dass die Rate groûer Fehlbildungen bei Kindern, deren Mçtter maximal 1000 mg Valproat als Monotherapie in der Frçhphase der Schwangerschaft einnahmen, nicht erhæht war, doch konnte dieses Ergebnis durch jçngere Studiendaten nicht reproduziert werden (Barrett u. Richens 2003). Dennoch ist es in diesem Fall ratsam zu prçfen, ob Valproat vor (oder in der Frçhphase) einer Schwangerschaft auf eine Tagesdosis von 1000 mg oder weniger vermindert werden kann, soweit die Anfallskontrolle dies zulåsst. Unabhångig davon kann es angemessen sein, die Antiepileptikadosis zu vermindern, wenn die Mutter dies wçnscht. Der psychologische Einfluss

Schwangerschaftsverlauf und genetische Beratung

z

der Einnahme potenziell teratogener Substanzen sollte nicht unterschåtzt werden. Es ist dann ratsam, eine Dosisreduktion zu finden, die hinsichtlich des Anfallsrezidivrisikos vertretbar ist. Unserer Erfahrung nach nehmen gut aufgeklårte Patientinnen meist Abstand von einer Reduktion der Antiepileptika. Die Gabe von retardierten Formulierungen der eingenommenen Antiepileptika und das Verteilen der Tagesdosierung auf zumindest zwei Tagesportionen ist vermutlich sinnvoll und folgt den Ergebnissen tierexperimenteller Studien, die eine erhæhte Rate von Fehlbildungen bei hohen Einzeldosierungen unretardierten Valproats gezeigt hatten. Aus epileptologischer Sicht ist eine besondere Kontrolle der Mutter im 1. Trimenon nicht notwendig. Erhæht sich allerdings die Anfallsfrequenz, dann sollten die Ursachen geklårt und eine angemessene Prophylaxe etabliert werden. Eine Abnahme der Anfallsfrequenz in der Schwangerschaft wird bei 15% der Frauen beobachtet, eine Zunahme der Anfallsfrequenz bei etwa 25% der Frauen (Yerby 2000; Pennell 2003) (Tabelle 9.1). Die Ursachen bleiben meist unklar, sieht man von Noncompliance oder Malresorption (Schwangerschaftserbrechen) ab. Inwiefern eine individuelle Steigerung des Ústrogen-Progesteron-Verhåltnisses in der Schwangerschaft zur Anfallszunahme beitragen kann, dem Pathomechanismus katamenialer Anfålle analog, bleibt unklar. Gegen Noncompliance hilft eine ausfçhrliche Aufklårung, die die Sorgen der Mutter berçcksichtigt (Wissensfeld 9.1). Status epileptici sind eine eher seltene Komplikation einer Schwangerschaft (300 mg Protein im 24-Stunden-Sammelurin) und Údemen (meist der Beine, auch der Hånde oder des Gesichts), sich manifestierend nach der 20. Schwangerschaftswoche. Kopfschmerz, Augenflimmern, Oberbauchbeschwerden oder Laborwertånderungen (Thrombopenie, Transaminasenanstieg, Hyperurikåmie) sind Leitsymptome der Eklampsie (AWMF-Leitlinien 1999). In den USA kommen pråeklamptische Symptome bei 6±8% der Schwangeren vor und erhæhen das perinatale Mortalitåtsrisiko (Chesley 1978) durch Folgen wie Multiorganversagen mit Oligurie, disseminierte intravaskulåre Koagulation, Leberblutung, HELLP-Syndrom (Håmolyse, erhæhte Leberenzyme, niedrige Thrombozytenzahl), Lungenædem sowie neurologische Probleme wie Verwirrtheit, Kopfschmerz, visuelle Halluzinationen und Erblindung (Kaplan 1998). Treten Koma oder epileptische Anfålle hinzu, dann spricht man von einer Eklampsie. Semiologisch treten fokale und sekundår generalisierte Anfålle auf. Sie sistieren in der Regel mit der (eingeleiteten) Entbindung. Anfallsrezidive sind in der ersten postpartalen Woche jedoch mæglich und wurden in einer Untersuchung bei 16% der Frauen mit Eklampsie noch im ersten postpartalen Monat dokumentiert (Sibai 1990; Brown et al. 1987; Sibai et al. 1980; Lubarsky et al. 1994; Pritchard et al. 1984). Pathophysiologisch liegt den epileptischen Anfållen wåhrend der Eklampsie teilweise ein Hirnædem bei exzessivem Hypertonus zugrunde, der die Autoregulation des zerebralen Blutflusses stært. Hirnblutung und Subarachnoidalblutung kænnen die Folge sein, ebenso Infarkte und eine hypertensive Enzephalopathie (Donaldson 1989; Govan 1961). Die zerebrale Bildgebung mit CT und MRT kann unauffållig bleiben, aber auch reversible sowie irreversible Låsionen, meist vaskulårer Natur, oder ein Údem dokumentieren (Richards

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z

Eklampsie

et al. 1986; Brown et al. 1988; Sibai et al. 1981; Raroque et al. 1990; Schwartz et al. 1992). Je frçher sich fokal-neurologische klinische Auffålligkeiten manifestieren, um so eher zeigt die zerebrale Bildgebung einen auffålligen Befund. Im Elektroenzephalogramm findet man entsprechende diffuse oder fokale Verlangsamungen (Kolstad 1961; Sibai et al. 1984). Die Behandlung der Eklampsie zielt auf die rasche Entbindung des Kindes hin (AWMF-Leitlinien 1999). Ein Hypertonus wird zuvor symptomatisch behandelt, dies hat einen gçnstigen Effekt auch auf ein potenzielles Hirnædem. Die Behandlung vaskulårer Komplikationen folgt den Kriterien der neurologischen Therapie dieser Erkrankungen. Zur Behandlung der epileptischen Anfålle favorisieren Gynåkologen Magnesiumsulfat, Neurologen hingegen sehen die Anfålle als Folge von Enzephalopathie und Údem oder vaskulåren Komplikationen und raten zur Therapie mit klassischen Antikonvulsiva. Zwei groûe Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Magnesiumsulfat der Therapie mit Antikonvulsiva çberlegen ist. Bei 1680 Frauen mit Eklampsie war die Gabe von 4 g Magnesiumsulfat i.v. çber 5 Minuten, gefolgt von 5 g i.m. in jede Gesåûhålfte und weitere 5 g alle 4 Stunden effizienter als die Gabe von 1 g Phenytoin i.v. oder 10 mg Diazepam i.v., gefolgt von einer Diazepaminfusion mit 40 mg Diazepam in 50 ml physiologischer Kochsalzlæsung çber 24 Stunden (The Eclampsia Trial 1995). Frauen, die Magnesium erhielten, hatten ein um 67% geringeres Risiko, Anfallsrezidive zu erleiden als die mit Phenytoin behandelten Frauen sowie ein um 52% niedrigeres Risiko als die mit Diazepam behandelten Frauen. Eine Studie an 2138 Frauen mit Eklampsie zeigte ebenfalls die Ûberlegenheit der Magnesiumsulfatgabe (Lucas et al. 1995). 10 g Magnesiumsulfat i.m., gefolgt von 5 g alle 4 Stunden, war effizienter als 1 g Phenytoin. Keine der 1049 Frauen, die Magnesium erhielten, erlitt weitere Anfålle, jedoch 10 von 1089 Frauen nach Gabe von Phenytoin. Bei 9 der 10 Frauen mit Anfållen lag die Serumkonzentration von Phenytoin dabei unter 13,1 g/ml (Wissensfelder 10.1 und 10.2). Bei Resistenz gegen die Behandlung mit Magnesium (bei bis zu 30% der Behandelten; Pritchard et al. 1984; Crowther 1990) wird die Gabe von Phenytoin i.v. empfohlen (Tabelle 10.1). Die Folgen einer Eklampsie fçr die betroffene Frau in Bezug auf die Mæglichkeit einer Epilepsieentwicklung bleiben unklar. Es gibt Hinweise darauf, dass das Risiko fçr eine hippokampale Sklerose und damit die Grundlage fçr eine sich mæglicherweise entwickelnde Epilepsie erhæht ist (Wissensfeld 10.3). In frçheren Studien, so an 39 von 177 Schwangeren, die eine Epilepsie entwickelten, wiesen 23 der 39 Frauen eine Eklampsie in der Anamnese auf (Suter u. Klingman 1957). In einem weiteren Bericht çber vier Frauen mit Eklampsie und konsekutiven epileptischen Anfållen (komplex-fokale Anfålle oder Grand mal) wird ein mæglicher kausaler Zusammenhang kasuistisch belegt (Sexton 1976). Spekulativ bleibt bislang der Versuch einer Erklårung der Genese, wobei die Mæglichkeit einer vaskulå-

Eklampsie

z

Tabelle 10.1. Intravenæse Phenytoingabe (streng i.v., ohne zusåtzliche Infusion çber den identischen venæsen Zugang!) (nach Kaplan 1998) Initiale Gabe nach Gewicht (25 mg/min unter EKG-Kontrolle) Gewicht der Patientin

Dosierung

z < 50 kg z 50±70 kg z > 70 kg

1000 mg 1250 mg 1500 mg

Weitere Gabe gemåû Serumkonzentration (12,5 mg/min) Serumkonzentration

Dosierung

z < 10 mg/l z 10±12 mg/l z > 12 mg/l

500 mg 250 mg ±

ren Schådigung im Rahmen der hypertensiven Krise vorrangig diskutiert wird (Lawn et al. 2004). Diese Ergebnisse stehen im Kontrast zu Morbiditåtsuntersuchungen bei anderen Datenerhebungen, in denen Epilepsie nicht als Folgeerkrankung einer Eklampsie erfasst wurde (Sibai et al. 1985; Mattar et al. 2000; Chesley et al. 1976). z Unser Rat. Zur Vermeidung mæglicher Folgen einer Eklampsie sollte diese konsequent behandelt werden. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der Gabe von Magnesiumsulfat und der Beendigung der Schwangerschaft.

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z

Eklampsie

z Wissensfeld 10.1 Empfehlungen zur antikonvulsiven Therapie bei (Prå)Eklampsie Bei schweren Pråeklampsien (RR >/= 180/110 mmHg, Proteinurie > 3 g/l) oder Prodromalsymptomen (zentralnervæse Symptome) ist Magnesium das Mittel der 1. Wahl; Phenytoin stellt eine mægliche Alternative dar. Initiale Magnesiumtherapie: 4±6 g Magnesiumsulfat, appliziert in verdçnnter Form çber 15±20 Minuten mittels Perfusor oder Kurzinfusion. 50% Mg5-Sulfat-Ampullen = 5 g/10 ml, davon 4±8 ml mit 16 bzw. 32 mg NaCl çber 10±20 Minuten injizieren, dann 1±2 g/h als Erhaltungsdosis. Kontrollen von Magnesiumserumkonzentration, Reflexstatus, Urinausscheidung (mindestens 100 ml in vier Stunden per Dauerkatheter), Atemfrequenz (sollte 12/min nicht unterschreiten), EKG. Kalzium sollte als intravenæses Antidot bereitliegen (1 Amp. = 10 ml Kalziumgluconat 10% langsam i.v. çber 3 min.). z Literatur. AWMF-Leitlinien, DGGG, 1999

z Wissensfeld 10.2 Kontrolluntersuchungen bei Magnesiumsulfatgabe zur Anfallsprophylaxe (nach Kaplan 1998) z Vitalzeichenkontrolle, Urinuntersuchung und Patellersehnenreflex alle 2±4 Stunden Patellarsehnenreflex (PSR) > 1+ Atemfrequenz > 12/min Pulsarrhythmie? Sauerstoffsåttigung prçfen Erweiterter QRS-Komplex oder verlångerte QT-Zeit im EKG? Urinausscheidung çberprçfen z Labor. Magnesiumserumkonzentration 4±8 mEq/l z Intoxikationshinweise Erlæschen tiefer Sehnenreflexe (bei Magnesiumkonzentration > 4±6 mEq/l) Somnolenz (>8 mEq/l) Atemdepression (> 8 mEq/l) Kardiotoxizitåt (> 15 mEq/l)

Wissensfeld 10.3

z Wissensfeld 10.3 Eklampsie erhæht das Epilepsierisiko z Aussageevidenz. Retrospektive Analyse z Hintergrund. Obwohl ein Zusammenhang zwischen Eklampsie und Epilepsie nicht etabliert ist, bleibt die Frage, inwiefern eklamptische Anfålle an sich eine dauerhafte neuronale Funktionsstærung bedingen kænnen, auch im Zusammenhang mit der Suche nach der Øtiologie der hippokampalen Sklerose. z Fakten. Retrospektive Analyse der Untersuchungsdaten von 195 konsekutiv operativ behandelten (anteriore Temporallappenresektion) Frauen. 26 der 195 Frauen hatten weder eine fassbare åtiologische Ursache fçr ihre Epilepsie, noch waren sie vor der Schwangerschaft an Epilepsie erkrankt. Das mittlere Alter der an Epilepsie erkrankten Frauen war 28 Jahre. Neun der 26 Patientinnen (35%) wiesen eine Anamnese mit Eklampsie im medianen Alter von 16 Jahren auf. Die Frauen mit Eklampsie erkrankten signifikant frçher an Epilepsie als die weiteren 17 Frauen ohne fassbare Erkrankungsursache. z Konklusion. Eine Eklampsie muss als eine mægliche Ursache in der Entwicklung einer hippokampalen Sklerose und damit einer Epilepsie angesehen werden. z Literatur. Lawn et al. 2004

z

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11 Entbindung und postpartale Phase z Vor der Entbindung muss die Notwendigkeit einer Vitamin-K-Substitution çberprçft werden (bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika maternale Einnahme von 10 mg Konakion oral pro Tag, beginnend 4 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin, bis zur Entbindung). z Der Entbindungstag ist mit einem erhæhten Anfallsrisiko verbunden. z Eine Sectio caesarea ist aus neurologischer Sicht bei hoher Anfallsfrequenz zu erwågen (ein Grand mal pro Woche oder tåglich kleinere Anfålle). z Eine Erhæhung der Dosis von Antiepileptika in der Schwangerschaft kann postpartal zur Intoxikation fçhren. z Postpartal kænnen vermehrt Anfålle (meist durch Schlafmangel) auftreten. z Stillen ist meist mæglich. Mit dem Nåherrçcken des Entbindungstages gilt es, potenzielle Risiken fçr Mutter und Kind und ihr Management zu çberdenken. Die mæglichst optimale antikonvulsive Behandlung wird im Kapitel Schwangerschaftsverlauf besprochen. Vor der Entbindung sollten darçber hinaus folgende Aspekte berçcksichtigt und am gçnstigsten zwischen Patientin, Neurologen und Gynåkologen besprochen werden: z Evaluation der Notwendigkeit einer prånatalen Vitamin-K-Substitution zur Vermeidung kindlicher Blutungen. z Bei Einnahme von Valproat Bestimmung des Gerinnungsstatus. Valproat kann durch Minderung eines Kofaktors des Gerinnungsfaktors VIII zu einem von-Willebrand-Jçrgens-Syndrom fçhren, einer Blutungsdisposition, die ggf. durch Miniringaben ausgeglichen werden muss. Dies dient der Sicherheit der Patientin. Eine faktisch eingetretene relevante uterale Blutung durch Valproat im Rahmen einer Entbindung ist uns nicht bekannt, aber denkbar. z Aufklårung der Patientin und des Gynåkologen (ggf. in einem Attest) çber potenzielle Faktoren, die zur Auslæsung eines Anfalls wåhrend der Geburt beitragen kænnen, und çber Mechanismen zur Vermeidung des Anfalls. z Ûberprçfen, ob die Anfallsfrequenz zu einer Sectio caesarea raten låsst.

Entbindung und postpartale Phase

z

Die perinatale Kindersterblichkeit ist bei Mçttern, die an einer Epilepsie leiden, um das 1,2- bis 3fache erhæht (Totgeburten sowie Todesfålle in den ersten Wochen nach der Entbindung) (Hiilesmaa 1992). Die Ursachen sind unklar und keineswegs allein auf maternale Anfålle zurçckzufçhren. Maternale Anfålle kænnen allerdings bei problematischen Schwangerschaften, wie etwa Schwangerschaften mit Plazentainsuffizienz oder einer chronischen fetalen Hypoxie, ein Risiko fçr den Feten bedeuten. Ein maternaler Anfall wåhrend der Entbindung fçhrt sofort zu einer kindlichen Bradykardie, eine Phase der Tachykardie kann sich anschlieûen (Teramo et al. 1979). Mæglicherweise im Zusammenhang mit der verbesserten Anfallskontrolle reduzierte sich die kindliche perinatale Mortalitåt seit 1977. Sie betrug zwischen 1977 und 1981 4,7% (versus 1,5% in der Kontrollgruppe) und sank auf 2,1% (versus 0,9%) zwischen 1987 und 1991 (Zahn et al., 1998). Zur Reduzierung von peripartalen kindlichen Blutungen, hervorgerufen durch eine Gerinnungsstærung aufgrund eines fetalen Vitamin-K-Mangels, wird bei maternaler Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika von den Arzneimittelherstellern empfohlen, Vitamin K pråpartal zu substituieren. Håmorrhagische Komplikationen ereignen sich meist zwischen Tag 2 und 7 nach der Entbindung, mæglicherweise aber schon in den ersten 24 Stunden oder auch mit einer Latenz von einem Monat. Die prånatale maternale Gabe von Vitamin K verminderte die Manifestation von Prokoagulanzien (Zahn et al. 1998). Pathophysiologisch geht man davon aus, dass Vitamin K durch Leberenzym-induzierende Antiepileptika vermehrt metabolisiert wird und dem Kind, das çber ein nur geringes Depot verfçgt, nicht ausreichend zur Verfçgung steht. Wåhrend die Fachinformation der Hersteller zur Substitution råt, ist eine Dosisangabe und Therapiedauer dort nicht zu finden. Konsensusempfehlungen raten zur oralen Gabe von 10 mg Konakion tåglich an die Mutter, beginnend vier Wochen vor dem errechneten Geburtstermin, endend mit der Geburt. Unabhångig davon erhålt jedes Kind nach der Geburt 1 mg Konakion i.m. oder oral, gegebenenfalls erfolgen nach pådiatrischer Empfehlung weitere Gaben. Es ist ratsam, sich an solche Empfehlungen zu halten, doch ist es nach Ergebnissen neuerer Untersuchungen fraglich, ob die maternale Vitamin-K-Substitution faktisch notwendig ist (Wissensfeld 11.1). Bei Frauen, die ein erhæhtes Thromboserisiko aufweisen und daher durch die Konakiongabe Nebenwirkungen erleiden kænnten, sollten daher Sinnhaftigkeit, Dauer und Dosierung der Vitamin K Gabe kritisch çberdacht werden. Der Entbindungstag ist von einem erhæhten Anfallsrisiko geprågt. Das Risiko gilt als neunfach erhæht im Vergleich zu jedem anderen Tag der Schwangerschaft. Bei der Analyse von 36 Entbindungen bei 25 Frauen mit Epilepsie manifestierten sich bei sieben Entbindungen (19,4%) epileptische Anfålle (Endo et al. 2004). Die natçrliche Geburt (im Gegensatz zur Sectio caesarea) ist fçr die meisten Frauen ein wesentliches Element einer Schwangerschaft. Nicht selten werden Empfehlungen zur Sectio caesarea ausgesprochen, um dem Ri-

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Entbindung und postpartale Phase

siko eines Anfalls in der Geburtsphase zu begegnen. Wie sollte man nun die Patientin beraten? Das erhæhte Anfallsrisiko ist eine Summenberechnung, die uns çber die Ursachen keine eindeutigen Aussagen gibt. Welche Faktoren kænnten prokonvulsiv wirksam sein: z Die fehlende Einnahme von Antiepileptika im Umfeld der Entbindung. Hilfreich ist es, Partner oder Verwandte mit zu beauftragen, fçr die kontinuierliche Einnahme der Medikation (trotz aller Aufregung um die Geburt) zu sorgen. z Relevant ist der Schlafmangel vor der Geburt, insbesondere bei Frauen, die an idiopathischen Epilepsien mit generalisierten Anfållen (Absencen, myoklonisch-impulsiven Anfållen, Grand mal) leiden. Diese Epilepsien reagieren auf Schlafmangel wesentlich sensitiver als Epilepsien symptomatischer oder kryptogener Genese. Fçr diesen Fall kann man im Vorfeld der Schwangerschaft mit der Patientin (und wenn mæglich mit dem Gynåkologen) besprechen, dass befristet Benzodiazepine eingenommen werden. Unter Umstånden tritt als positiver Nebenaspekt eine gewisse tranquillierende Wirkung der Mutter im Umfeld der Entbindung ein, des Weiteren kann der Schlaf angestoûen werden. Nachteil ist eine mægliche Sedierung des Kindes, die sich in einer postpartalen Trinkschwåche åuûern kann. Eine mægliche Therapie kænnte in der Gabe von Clobazam (Frisium¾) 3-mal 5 mg oral oder 3-mal 5 mg Diazepam oral bestehen, langsam ausschleichend, z. B. um 5 mg alle 3 Tage. z Die intermittierende Hyperventilation zur Wehenhemmung kann sich besonders bei Frauen mit idiopathischer Epilepsie prokonvulsiv auswirken und sollte, wenn mæglich, nicht oder nur reduziert (< 5 min am Stçck) erfolgen (Wissensfeld 11.2). z Die psychische Belastung bei der Geburt kann sich prokonvulsiv auswirken. Das angemessene Eingehen auf die Øngste der werdenden Mutter und gegebenenfalls die Gabe eines Benzodiazepins kænnen hilfreich sein. Auch wenn man diese Aspekte individuell berçcksichtigt und im Vorfeld der Entbindung bespricht, so kann nicht verhindert werden, dass wåhrend der Geburt ein Anfall manifest wird. Dies wird bei 1±2% aller Entbindungen beobachtet, weitere 1±2% der Frauen erleiden einen Anfall in den 24 Stunden um die Entbindung herum (Bardy 1982; Hiilesmaa 1992). Sicher ist es ratsam, einen intravenæsen peripheren Zugang zu etablieren, um ggf. ein Benzodiazepin (z. B. Diazepam 5±10 mg) langsam intravenæs applizieren zu kænnen; dies eher, um weitere Anfålle zu verhindern, da ein einzelner Anfall in der Regel nach einer Minute spontan sistiert. Mæglich ist auch die orale bukkale Applikation von Lorazepam (Tavor¾ Expidet) in einer Dosis von 2 mg. Ein unter der Geburt auftretender Anfall, der auch eine Phase der verminderten Kooperationsfåhigkeit der Mutter mit sich bringen kann, wird Anlass sein zu prçfen, ob eine Sectio caesarea initiitert werden muss (Wissensfeld 11.3).

Entbindung und postpartale Phase

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Tabelle 11.1. Besonderheiten der Entbindung bei Frauen mit Epilepsie (nach Tomson et al. 1997)

z Geburtsgewicht < 2500 g > 4500 g z Pråeklampsie z Vorzeitige Geburt z Geburtseinleitung z Vakuumextraktion z Sectio caesaria z Perinataler Kindstod

Frauen mit Epilepsie (N = 151)

Vergleichsgruppe Allgemeinbevælkerung (N = 38983)

5% 5% 8% * 5% 28% * 15% 12% 1,3%

7% 4% 3% 7% 9% 13% 11% 0,5%

* signifikanter Unterschied

Im Rahmen einer Konsensusvereinbarung haben sich skandinavische Epileptologen geeinigt, bei einer Anfallsfrequenz von mindestens einem Grand mal pro Woche oder tåglich auftretenden kleineren Anfållen die Mæglichkeit einer Entbindung per Sectio caesarea aus neurologischer Sicht zu diskutieren. Entscheidend wird immer der Wunsch der Patientin sein, in Absprache mit dem Gynåkologen (Tabelle 11.1). Nach der Entbindung gilt es, die Befindlichkeit von Mutter und Kind kritisch zu beobachten und Anfålle wie auch Nebenwirkungen der Antiepileptika zu verhindern. Bei einigen wenigen Frauen haben wir eine postpartale Anfallsmanifestation bei zum Teil mehreren Entbindungen beobachtet, ohne dass die Mçtter an einer Epilepsie litten. Mæglicherweise kann der postpartale Abfall der sexuellen Steroidhormone bei einzelnen Frauen in den Tagen nach der Entbindung prokonvulsiv wirken. Ein solcher Mechanismus ist natçrlich auch bei Frauen, die an einer Epilepsie leiden, denkbar. Postpartal sollte eine mægliche maternale Intoxikation durch Antiepileptika nach Dosiserhæhung in der Schwangerschaft çberprçft werden sowie die Befindlichkeit des Kindes (Sedierung durch die Antiepileptika?). Im gegebenen Falle sollte die Serumkonzentration der Antiepileptika bei Mutter bzw. Kind bestimmt und die Dosis angepasst werden. Stillen ist auch unter Einnahme der Antiepileptika mæglich, wenn das Kind den Substanzen schon intrauterin ausgesetzt war. Limitierend kann eine medikamentæse Sedierung mit daraus resultierender Trinkschwåche sein, die zum (passageren) Aussetzen des Stillens fçhren kann. Das Stillen des Kindes ist aus epileptologischer Sicht nicht kontraindiziert. Schlieûlich hat das Kind das Antiepileptikum bereits intrauterin erhalten und wird nun mit einer zunehmend geringeren Menge via Mutter-

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Tabelle 11.2. Antiepileptika in der Muttermilch (nach Pennell 2003) Antiepileptikum

Quotient Brustmilch/ maternale Serumkonzentration

Maternale Halbwertszeit (h)

Neonatale Halbwertszeit (h)

z Carbamazepin z Phenytoin z Phenobarbital z Ethosuximid z Primidon z Valproat z Lamotrigin z Topiramat z Zonisamid z Levetiracetam z Oxcarbazepin

0,4±0,6 0,18±0,4 0,36±0,6 0,8±0,9 0,7±0,9 0,01±0,1 0,6 0,69±0,86 0,41±0,93 0,9±3,09 verminderter Quotient, keine exakten Daten

8±25 12±50 75±126 32±60 4±12 6±18

8±28 5±105 45±500 32±40 7±60 30±60

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milch versorgt, somit ausschleichend und nicht im abrupten Entzug. Letzterer hatte insbesondere bei der vormaligen Gabe von Phenobarbital und Valproat zur Mitteilung von kindlichen vegetativen Entzugserscheinungen gefçhrt. Die meisten Antiepileptika werden in geringerem Maûe çber die Milch (als via Plazenta) auf das Kind çbertragen, abhångig von ihrer Plasmaeiweiûbindung (Tabelle 11.2). Kasuistisch konnte gezeigt werden, dass die Ausscheidung von Lamotrigin wåhrend der Schwangerschaft zunimmt. Das Verhåltnis aus Tagesdosis und Plasmakonzentration war 5,8-mal hæher zum Zeitpunkt der Entbindung und 3,6±mal hæher im 3. Trimenon, verglichen mit der Serumkonzentration fçnf Monate nach der Entbindung. Im umbilikalen Blut war die Plasmakonzentration von Lamotrigin im Vergleich zum mçtterlichen Plasma um das 1,2fache erhæht. Das Verhåltnis zwischen Milch und Plasma lag bei 0,6, der kindliche Plasmaspiegel des gestillten Kindes betrug 30% (23±50%) der Konzentration im maternalen Blut (Tomson et al. 1997; Ohman et al. 2000). Es wird geschåtzt, dass tåglich 2±5 mg Lamotrigin das Kind çber die Muttermilch erreichen (Rambeck et al. 1997). Nach der Entbindung steigt die maternale Serumkonzentration um bis zu 170% an, sodass Intoxikationszeichen mæglich sind, die eine Dosisanpassung notwendig machen, insbesondere dann, wenn die Lamotrigindosis wåhrend der Schwangerschaft erhæht worden war (Ohman et al. 2000). Problematischer als das Stillen bei vorbestehender Therapie ist der Therapiebeginn mit einem neuen Antiepileptikum in der Stillzeit. Hierbei muss immer die Vertråglichkeit fçr das Kind berçcksichtigt werden. Insbesondere Valproat und Lamotrigin sind hierbei mit Vorsicht einzusetzen.

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Valproat fçhrt gerade bei Kindern gehåuft zu einer fatalen Hepatopathie. Das Risiko schwerer allergischer Reaktionen ist bei Kindern durch Lamotrigin wesentlich erhæht. Die Eindosierung muss daher betont langsam und nach den Kriterien der Behandlung im Kindesalter erfolgen. Die Versorgung des Kindes bringt in den ersten Monaten Schlafmangel mit sich. Insbesondere bei Frauen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie kann dies zu einer Anfallsfrequenzsteigerung fçhren. Supportive Versorgung des Kindes nachts mit mæglichst geringer Stærung der Mutter und Hilfe am Vormittag, dem håufigsten Manifestationszeitpunkt idiopathisch generalisierter Anfålle, sollten etabliert werden. Unter Umstånden unterstçtzt die Krankenkasse auf Antrag eine Haushaltshilfe (ambulante Familienpflege). Aufgabe der ambulanten Familienpflege ist die Ûberbrçckung von kritischen Situationen, mit Sorge um Haushalt und/oder Kind und/ oder Wæchnerin. Ein Grund hierfçr ist die akute Erkrankung eines der Eltern oder eine besondere Belastung bei vorbestehender chronischer Erkrankung. Die Kosten werden in der Regel fçr bis zu 6 Wochen von den Krankenkassen çbernommen (Coban 2004). Wichtig ist es, beim Antrag die kritische Situation zu begrçnden (z. B. Anfallsrisiko bei Schlafmangel wegen Stillens und erhæhtes Anfallsrisiko in den Morgenstunden bei idiopathischer Epilepsie), die Zeit der Hilfe zu begrçnden (z. B. zunåchst 4 Wochen, dann neue Evaluation), die Tage und Stunden zu begrçnden (z. B. vormittags bei idiopathischer Epilepsie der Mutter; wochentags, wenn der Vater am Wochenende helfen kann) (Wissensfeld 11.4). Das Kind sollte bei einer Anfallsgefåhrdung der Mutter auf dem Boden oder auf dem Bett versorgt werden, um einem Fallenlassen zu vorzubeugen. Die Befçrchtung, der intrauterine Einfluss von Antiepileptika kænnte eine mentale Retardierung bedingen, muss nach neueren Untersuchungen relativiert werden. Mehr als eine globale Beeinflussung scheinen sich Teilleistungsstærungen entwickeln zu kænnen, die oft erst im Schulalter offenbar werden (Barrett u. Richens 2003). Insbesondere fçr die Therapie mit Valproat gibt es hierfçr Hinweise. Wåhrend im ersten Drittel der Schwangerschaft Medikamente eine teratogene Wirkung entfalten kænnen, kann spåter die neuronale Migration und synaptische Organisation beeinflusst werden, was in milder bis måûiger kognitiver Beeintråchtigung resultieren kann. Genetische Einflçsse, der potenzielle Effekt lang dauernder Grand-mal-Anfålle und psychosoziale Faktoren kænnen auf die kindliche Entwicklung neben den Antiepileptika Einfluss nehmen. Das kindliche Risiko mentaler Defizite wird bei Kindern, die Antiepileptika in der Schwangerschaft ausgesetzt waren, mit 1,4±6% (versus 1% bei Kindern ohne Exposition) angegeben (Pennell 2003). Auch die Antiepileptikaexposition wåhrend des 3. Trimenons der Schwangerschaft wird hierfçr mit verantwortlich gemacht. In vier Studien wurden Intelligenz und psychomotorische Entwicklung bei Kindern im Alter zwischen vier und sieben Jahren untersucht (Shapiro et al. 1976; Hanson et al. 1976, Gaily et al. 1988, Wide et al. 2002). Die

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meisten Kinder waren Phenytoin oder Phenobarbital intrauterin ausgesetzt (N = 300), aber auch Carbamazepin (N = 70), oder waren Kinder von Mçttern mit Epilepsie ohne Antiepileptikaeinnahme (N = 40). Die Daten wurden verglichen mit denjenigen von Kindern einer Kontrollpopulation (N = 28 000). Die mittleren Intelligenzscores waren bei Kindern epilepsiekranker Mçtter etwas erniedrigt (Tests WPPSI, WISC oder Griffith-Test), dies stand jedoch nicht im Zusammenhang mit Antiepileptika. Eine signifikante Beeintråchtigung lokomotorischer Funktionen in Relation zur Exposition mit Phenytoin zeigte sich in einer Studie (Wide et al. 2002). In einer prospektiven Langzeitstudie ergaben sich signifikant verminderte IQ-Scores bei Kindern, die intrauterin einer antikonvulsiven Polytherapie ausgesetzt waren (Barrett u. Richens 2003). Ein weiteres Studienergebnis verweist auf einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der Antiepileptika und der Beeinflussung der Entwicklungsparameter. Studien zur Exposition mit einzelnen Antiepileptika kamen zu widersprçchlichen Ergebnissen: einer IQ-Minderung nach Exposition mit Carbamazepin (eine Studie) versus keinem Einfluss dieses Antiepileptikums (zwei Studien). Phenytoinexponierte Kinder zeigten niedrigere IQ-Scores als Kinder unter Carbamazepineinfluss (Barrett u. Richens 2003) (Tabelle 11.3). Spezifische kognitive Stærungen bei Kindern epilepsiekranker Frauen zeigten sich nicht (bei 56 Kindern versus 54 Kontrollkindern) oder waren nicht zur Therapie korreliert (bei 104 Kindern, meist unter Phenytoin, versus 105 Kontroll-Kindern) (Barrett u. Richens 2003). Valproat hatte keinen Einfluss auf die kognitive Entwicklung von acht (!) untersuchten Kindern (Gaily et al. 1988). Eine neuere Untersuchung ergab die Notwendigkeit einer erhæhten schulischen Unterstçtzung fçr Kinder, die intrauterin Valproat exponiert waren (in Mono- oder Kombinationstherapie) (Adab et al. 2001). Schlieûlich fiel die Kopplung von kleinen Anomalien und einer Entwicklungsverzægerung bei Kindern auf, die Valproat in einer Tagesdosis von > 1000 mg intrauterin ausgesetzt waren (Mawer et al. 2002). Eine Studie an 249 Kindern (Alter von 6 bis 16 Jahren, im Mittel 10,4 Jahre) von 156 Frauen mit Epilepsie zeigte, dass Kinder, deren Mçtter Valproat eingenommen hatten, einen signifikant niedrigeren Verbal-IQ aufwiesen im Vergleich zu Kindern, die Carbamazepin ausgesetzt waren oder deren Mçtter keine Antiepileptika eingenommen hatten. Auch der GesamtIQ war bei Kindern nach Valproat-Exposition am niedrigsten (Barrett u. Richens 2003). Trotz methodischer Limitationen unterstreicht diese Liverpooler Studie Einflçsse des Valproats auf verbale und generelle Leistungen, die im IQ-Test erfasst werden. Die maternale Therapie mit Valproat wies eine negative Korrelation mit dem Verbal-IQ und eine positive Korrelation mit dysmorphen Anomalien auf. Diese Beobachtung unterstreicht frçhere Berichte çber einen verringerten IQ bei Kindern, die Dysmorphien aufweisen (Gaily et al. 1988; Adab et al. 2004) (Wissensfeld 11.5). Zunehmend håufen sich somit Untersuchungsergebnisse, die nahelegen, dass die Exposition mit Valproat postnatale Entwicklungsstærungen bedingen kann, wåhrend dies fçr Carbamazepin nicht nachweisbar war.

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Tabelle 11.3. Entwicklungsrelevante Einflçsse bei Kindern nach einer maternalen Antiepileptikaeinnahme in der Schwangerschaft (nach Barrett u. Richens 2003) Quelle

Alter der Kinder

z Retrospektive Studien Siedel u. Meadow 1972 0±12 Monate

Test

Ergebnis

Kein Test

1,5% Entwicklungsverzægerung keine Auffålligkeit verminderter IQ Zunahme des Impairments Zunahme im SEN erniedrigte Scores

Huth et al. 1982 Dessens 2000 Moore et al. 2000

3±9 Jahre 16 + 3±16 Jahre

ITPA/CMMS WAIS (subtests) Fragebogen

Abed 2001 Williams et al. 2001

4±18 Jahre 3±9 Jahre

Fragebogen Bayleys/WISC

18±21 Monate 8 Monate, 4 Jahre 7 Jahre 5,5 Jahre 6 Monate, 2,5 Jahre

Gesell Bayleys/WISC WISC WPPSI Bayley/WPPSI

D'Souza et al. 1991 Van der Pol et al. 1991 Leavitt et al. 1992 Rovet et al. 1995

2,5±3,5 Jahre 6±13 Jahre 12 Monate 7 Monate bis 7 Jahre

Griffiths Dutch Tets RRS Bayleys Bayleys/McCarthy

Koch et al. 1999 Wide et al. 2000

11±18 Jahre 9 Monate

WISC/WAIS Griffiths

z Prospektive Studien Hill et al. 1974 Shapiro et al. 1976 Hanson et al. 1976 Gaily et al. 1988 Jones et al. 1989

erniedrigte Scores keine Auffålligkeit verminderte IQ-Scores verminderte IQ-Scores 20% Entwicklungsverzægerung keine Auffålligkeit keine Auffålligkeit keine Auffålligkeit Verminderung von Sprachfunktionen verminderte IQ-Scores keine Auffålligkeit

Den Einfluss von Antiepileptika auf den kindlichen Kopfumfang oder den spåteren sozioækonomischen Status untersuchte eine retrospektive Studie an 147 Kindern, deren Mçtter Antiepileptika eingenommen hatten, verglichen mit 147 Personen ohne Epilepsiebezug. Im sozioækonomischen Status unterschieden sich die Gruppen nicht, auch nicht im sozioækonomischen Status der Eltern und in deren Bildungsstand. Kinder unter prånatalem Phenobarbital-und Phenytoin-Einfluss hatten einen signifikant geringeren okzipitofrontalen Kopfumfang bei Geburt (10te Perzentile versus 50te Perzentile bei anderen Kindern). Es zeigte sich kein Unterschied in den Ergebnissen kognitiver Tests oder im Schulabschluss. Allerdings besuchten 12% der Kinder, die Phenobarbital und Phenytoin ausgesetzt waren, spezielle Schulen und wiesen persistierende Lernstærungen auf (versus 1% in der Kontrollgruppe). Diese Kinder zeigten auch signifikant schlechtere Leistungen in den Lerntests (Dessens et al. 2000).

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Entbindung und postpartale Phase

Beim Vergleich zwischen 71 Kindern, deren Mçtter an Epilepsie litten, und 99 Kindern gesunder Frauen zeigte sich, dass eine bei Geburt bestehende Wachstumsverzægerung der Kinder epilepsiekranker Mçtter bis zum 3. Lebensjahr ausgeglichen war. Bei der Untersuchung im Alter von 1,5 Jahren zeigten Kinder, die intrauterin einer antikonvulsiven Therapie und epileptischen Anfållen ausgesetzt waren, eine verminderte motorische und sprachliche Leistungsfåhigkeit. Die Leistungsfåhigkeit der Kinder im 3. Lebensjahr korrelierte jedoch mehr mit dem Bildungsgrad der Mutter als mit epilepsiekorrelierten Faktoren (Hirano et al. 2004). z Unser Rat. Beraten Sie ihre Patientin im dritten Trimenon bezçglich des perinatalen und postnatalen Prozederes und halten Sie dies fçr den Gynåkologen in einem Attest fest, um einen ausreichenden Informationsfluss zu gewåhrleisten

Wissensfeld 11.1

z Wissensfeld 11.1 Bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika ist die prånatale Gabe von Vitamin K von fraglicher Notwendigkeit z Aussageevidenz. Prospektive vergleichende Studie z Hintergrund. Anhand kasuistischer Mitteilungen wurde angenommen, dass die maternale Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika das perinatale kindliche Blutungsrisiko erhæht. Øtiologisch wurde die Minderung von Vitamin K durch die hepatische Enzyminduktion durch Antiepileptika vermutet. Konsequenterweise wird auch in den Beipackzetteln vieler Antiepileptika die Substitution von Vitamin K empfohlen, allerdings ohne Angabe einer Dosierung. Nach Konsensusempfehlungen sollen 10 mg Konakion pro Tag eingenommen werden, beginnend 4 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin. z Fakten. Prospektive Studie bei 662 schwangeren epilepsiekranken Frauen (mit 667 Kindern), die enzyminduzierende Antiepileptika in der Schwangerschaft einnahmen (meist Carbamazepin) und die alle kein Vitamin K erhielten. Vergleichspopulation waren 1324 Schwangere (mit 1334 Kindern) ohne Epilepsie und ebenfalls ohne Vitamin K. Alle Kinder erhielten 1 mg Vitamin K i.m. nach der Entbindung. Eine kindliche Blutungskomplikation trat bei sieben der Kinder, deren Mçtter Antiepilepika erhielten (0,7%), und bei fçnf Kindern in der Vergleichsgruppe (0,4%) auf. Ein signifikanter Unterschied bestand nicht. Ein erhæhtes kindliches Blutungsrisiko fand sich bei einer Geburt vor der 32. Schwangerschaftswoche oder bei Frauen mit Alkoholabusus. z Empfehlung. Da sich eine Zunahme des kindlichen Blutungsrisikos bei nicht erfolgender Vitamin-K-Substitution bei maternaler Einnahme von Leberenzym-induzierenden Antiepileptika nicht nachweisen lieû, sollte im Einzelfall die Notwendigkeit çberdacht werden, insbesondere wenn maternale Kontraindikationen (Thromboseneigung, APC-Resistenz) bestehen. Dennoch ist zu bedenken, dass eine Empfehlung der Hersteller besteht und es auch aus medikolegalen Aspekten heraus sinnvoll ist, die Substitution durchzufçhren. z Literatur. Kaaja et al. 2002

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Entbindung und postpartale Phase

z Wissensfeld 11.2 Das Risiko von und durch Grand mal wåhrend der Geburt ist erhæht z Aussageevidenz. Prospektive Studie z Hintergrund. Manifestiert sich ein Grand mal wåhrend der Entbindung, so ist mæglicherweise eine transiente fetale Asphyxie die Folge. Das Risiko einer kindlichen Schådigung sowie der Umstand, dass die Mutter nach einem Grand mal zunåchst nicht ausreichend bei der Geburt kooperieren kann, machen es notwendig, in einer solchen Situation eine Sectio zu erwågen. z Fakten. Bei einer prospektiven Untersuchung an 154 schwangeren Frauen mit Epilepsie erlitten 2% der Frauen wåhrend der Entbindung einen Grand mal, weitere 2% im zeitlichen Umfeld von 24 Stunden peripartal (Bardy 1982). Aus den Daten lieû sich errechnen, dass das Risiko eines Grand mal am Entbindungstag neunfach hæher ist als an jedem anderen Tag der Schwangerschaft. Mæglicherweise ist mit einer fetalen Bradykardie im Rahmen eines maternalen Anfalls erst dann zu rechnen, wenn die Mutter durch den Anfall eine Azidose entwickelt. Hierauf weist der Behandlungsverlauf bei einer Frau hin, die unter der Entbindung einen 70-minçtigen Grand mal erlitt, dabei aber weder Azidose noch Hypoxie erlitt, hin (Goetting u. Davidson 1987). z Empfehlung. Grand-mal-Anfålle wåhrend der Entbindung sollten mæglichst verhindert werden. Bei sich akkumulierenden Risikofaktoren wie Schlafmangel und nicht eingenommenen Antiepileptika vor der Entbindung sollte ggf. ein Benzodiazepin als passagere Anfallsprophylaxe eingesetzt werden (z. B. 3-mal 5 mg Clobazam oral). Die kindliche Sedierung ist dabei nach unserer Erfahrung insgesamt tolerabel. Eine Sectio sollte als primårer Entbindungsmodus çberdacht werden, wenn die Anfallsfrequenz fçr Grand mal mindestens einmal pro Woche betrågt oder tåglich ein kleiner Anfall auftritt. z Literatur. Hiilesmaa1997; Bardy 1982; Goetting u. Davidson 1987

Wissensfeld 11.3

z Wissensfeld 11.3 Das Risiko epileptischer Anfålle in Schwangerschaft und bei der Geburt ist fçr Frauen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie erhæht z Aussageevidenz. Retrospektive Studie z Hintergrund. Schlafmangel ist einer der wesentlichen Provokationsfaktoren fçr das Auftreten epileptischer Anfålle, insbesondere bei idiopathischen Epilepsien. Es erscheint somit denkbar, dass Frauen mit idiopathischen Epilepsien ein erhæhtes Anfallsrisiko in der Schwangerschaft und bei der Entbindung aufweisen. z Fakten. Retrospektive Analyse von 89 Schwangerschaften bei antiepileptisch behandelten Frauen mit Epilepsie (78% behandelt mit einer Monotherapie). Anfålle wåhrend der Entbindung traten bei 4 von 32 Frauen (12,5%) mit idiopathisch generalisierter Epilepsie auf, hingegen bei keiner Frau mit fokaler Epilepsie. Keine Frau mit Antiepileptika-Serumkonzentrationen im so genannten therapeutischen Bereich (N = 38) erlitt in der Schwangerschaft oder bei der Entbindung Anfålle, jedoch 3 von 37 Frauen mit subtherapeutischen Antiepileptika-Serumkonzentrationen (3/37 = 8,1%). z Konklusion. Insbesondere Frauen mit idiopathischer Epilepsie sollten ihre Medikation in ausreichender Dosierung erhalten. Auch sollten Patientin und Gynåkologen çber den Einfluss von Schlafmangel peripartal informiert werden. Ggf. ist es sinnvoll, passager ein Benzodiazepin einzunehmen (3-mal 5 mg Diazepam oder 3-mal 5 mg Clobazam am Tag der Entbindung). z Literatur. Katz u. Devinsky 2003

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Entbindung und postpartale Phase

z Wissensfeld 11.4 Hinweise zur Sicherung des Kindes nach der Entbindung bei potenziellen maternalen Anfållen z Versorgung des Kindes auf dem Boden beim Kleidungswechsel z Waschen des Kindes anstelle von Baden z Nutzen einer gepolsterten Trageschlinge anstatt das Kind frei auf dem Arm zu tragen z Råume absichern, damit das Kind nicht in gefåhrliche Situationen kommt, falls die Mutter einen Anfall erleidet z Herdplatten und Feuer vor dem Zugriff von Kindern sichern z Stabile Sitzposition beim Fçttern, um das Kippen des Sitzes im Anfall zu verhindern z Beim Stillen auf dem Boden sitzen mit gepolsterter Umgebung z Literatur. The National Society for Epilepsy. Information on epilepsy. www.epilepsynse.org.uk

Wissensfeld 11.5

z Wissensfeld 11.5 Carbamazepin mindert das Intelligenzniveau bei prånataler Exposition nicht, Valproat kann Einfluss auf den verbalen IQ haben z Aussageevidenz. Pråvalenzstudien z Hintergrund. Nicht nur die Teratogenitåt, auch der potenzielle Einfluss der Antiepileptika auf die mentale Entwicklung des Kindes ist von groûer Bedeutung. Zunehmend mehren sich die Hinweise auf einen ungçnstigen Effekt bei maternaler Einnahme von Valproat. z Fakten. Intelligenzuntersuchung bei 182 Kindern, deren Mçtter Antiepileptika in der Schwangerschaft einnahmen (Monotherapie mit Carbamazepin N = 186, mit Valproat N = 13, sonst Polytherapie), im Vergleich zu 141 Kindern ohne Exposition von Antiepileptika in der Schwangerschaft. Im Vergleich zur Kontrollgruppe war der mediane verbale und nonverbale IQ bei Kindern, deren Mçtter eine Carbamazepin-Monotherapie erhalten hatten, nicht veråndert. Bei Gabe von Valproat als Monotherapie oder bei einer Polytherapie war der verbale IQ der Kinder signifikant gemindert (Gaily et al. 2004). Neuropsychologische Untersuchung von 249 Kindern im Alter von mindestens 6 Jahren, deren Mçtter in der Schwangerschaft Antiepileptika eingenommen hatten (Carbamazepin, Valproat oder Phenytoin als Monotherapie oder eine Polytherapie). Minderung des mittleren verbalen IQ bei Kindern, deren Mçtter Valproat eingenommen hatten. Auch die Rate von Grand mal korrelierte mit einem verminderten Verbal-IQ (Adab et al. 2004). z Konklusion. Die Untersuchungen geben Hinweise fçr die Beratung der Mçtter bei Einnahme von Carbamazepin auch jenseits der Teratogenitåt der Substanz. Die Bewertung des Einflusses von Valproat bleibt derzeit noch unbestimmt, auch wenn sich Hinweise auf negative Einflçsse mehren. z Literatur. Gaily et al. 2004; Adab et al. 2004

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12 Menopause Das Ende der Zyklen ist selten das Ende der Krankheit

z Der Verlauf von Epilepsien nach der Menopause kann nicht vorhergesagt werden z Die Ústrogensubstitution in der Menopause kann zu einer Anfallszunahme fçhren. z Die Menopause setzt bei Frauen mit fokalen Anfållen durchschnittlich vorzeitiger ein als bei Frauen in der Allgemeinbevælkerung. Erst in jçngster Zeit erfuhr die Analyse der Entwicklung einer manifesten Epilepsie in Zeiten der Menopause eine vermehrte wissenschaftliche Aufmerksamkeit. Schon lange allerdings fungiert die Menopause in der Beratung bezçglich des Erkrankungsverlaufs als vielfåltig gepriesener Endpunkt der Erkrankung und erfåhrt damit eine åhnliche Einschåtzung wie die Pubertåt. Es ist aber nicht mæglich, aus dem Eintritt der Menopause regelhaft den Verlauf einer vorbestehenden Epilepsierkrankung abzuleiten. Auch im Vorfeld sollte daher die Beratung der Patientin diesbezçglich angemessen defensiv erfolgen. Der Begriff Menopause bezeichnet einen komplexen Prozess mit variablem Beginn und Ende. Die Menopause kann in die Perimenopause (irregulåre Zyklen, Hitzewallungen, Stimmungsschwankungen) und die Menopause selbst (Amenorrhæ >1 Jahr) unterteilt werden. Die Menopause tritt im Median im 53. Lebensjahr auf, allerdings mit groûer zeitlicher Streuung. Eine Amenorrhæ vor dem 37. Lebensjahr wird als pråmature Menopause bezeichnet. Wåhrend der Perimenopause verringert sich die Ústrogenkonzentration langsam und auch die Progesteron-Spitzenkonzentrationen wåhrend der Lutealphase nehmen ab. Der Quotient aus Ústrogen und Progesteron steigt an, dies kænnte epileptischen Anfållen Vorschub leisten. Am Ende der Menopause sistiert die Ústrogenbildung faktisch, dies kænnte anfallsprotektiv sein (Lee 1999). Der pathophysiologische Hintergrund des hormonellen Wandels ist das Versiegen der zyklischen ovariellen Aktivitåt mit ausbleibender Follikel- und Eizellreifung sowie fehlender Ovulation. Die fehlende ovarielle Hormonproduktion geht mit dem Versuch einer kompensatorischen zentralnervæsen Gegenregulation einher. Durch die ansteigende Produktion des hypophysåren follikelstimulierenden Hormons soll der Eier-

Menopause

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stock zu vermehrter Estradiolproduktion stimuliert werden. Somit zeichnet sich die Menopause durch hohe Serumkonzentrationen des follikelstimulierenden Hormons (>20±40 U/l) sowie eine niedrige Estradiol-Serumkonzentration ( 12 Monate, follikelstimulierendes Hormon > 14 IU, Alter unter 42 Jahre. Die Perimenopause wurde definiert als Phase mit somatischen Beschwerden der Wechseljahre oder irregulåren Menstruationszyklen und Konzentration des follikelstimulierenden Hormons > 14 IU oder Inhibin A < 7 pg/ml. Sieben der 50 Patientinnen (14%) hatten einen vorzeitigen Beginn von Perimenopause (N = 6) oder Menopause (N = 1), verglichen mit 3/82 der gesunden Frauen (p = 0,042). Frauen mit fokaler Epilepsie çberwogen gegençber denjenigen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie (5/41 vs. 2/9, p = 0,595). Das mittlere Eintrittsalter der vorzeitigen (Peri)Menopause war 39,6 Jahre. Eine Abhångigkeit von der Art der eingesetzten Antiepileptika wurde nicht festgestellt, Frauen mit vormals katamenialen Anfållen fanden sich in dieser Gruppe jedoch gehåuft (Klein et al. 2001). In einer retrospektiven Befragung untersuchten Harden et al. (2003) 68 Frauen im Alter von > 45 Jahren. Die Menopause trat im Mittel mit 47,8 Jahren ein (Zeitraum 37±59 Jahre). Das mittlere Alter bei Menopause (= Zeitpunkt der letzten Menstruation) war abhångig von der Anfallsfrequenz: 49,9 Jahre bei niedriger, 47,7 Jahre bei mittlerer, 46,7 Jahre bei hoher Frequenz. z Empfehlung. Auch zur Prophylaxe von Langzeitstærungen durch die interiktale fokale epileptische Aktivitåt sollte in der Behandlung der Epilepsien das Ziel einer mæglichst vollståndigen Anfallskontrolle und damit der mæglichst effizienten Supprimierung auch der interiktalen neuronalen Aktivitåt angestrebt werden. z Literatur. Klein et al. 2001; Harden et al. 2003

Wissensfeld 12.2

z Wissensfeld 12.2 Der Erkrankungsverlauf nach der Menopause ist nicht vorhersagbar z Aussageevidenz. Retrospektive Studien z Hintergrund. Bei Frauen mit Epilepsie hat die katameniale Bindung von Anfållen und die håufige Erstmanifestation der Anfålle wåhrend der Pubertåt Hoffnungen Vorschub geleistet, dass es nach der Menopause zu einer Abnahme der Anfallsfrequenz kommt. z Fakten. In einer retrospektiven Studie wurden 42 Frauen im Alter zwischen 41 und 86 Jahren befragt. Die Anfallsfrequenz hatte sich nach der Menopause bei 17 Frauen verringert, blieb bei 12 Frauen unveråndert und nahm bei 13 Frauen zu (Harden et al. 1999). Frauen mit vormals katamenialer Anfallsbindung wiesen signifikant håufiger eine Abnahme der Anfallsfrequenz auf (cave: methodischer Fehler durch Ûberrepråsentation katamenialer Anfallskopplung bei retrospektiver Befragung, Bauer 2001). In einer zweiten Untersuchung wurden Frauen mit Epilepsie bezçglich der Manifestation ihrer Anfålle befragt. Die Frauen waren dabei entweder bereits postmenopausal (46), perimenopausal (15) oder noch pråmenopausal (46). Die Epilepsie begann bei 12 von 61 (20%) Frauen perimenopausal. Die Anfallsfrequenz nahm (bei pråmenopausalem Beginn) bei 20 von 49 (41%) der Frauen zu, bei 13 von 49 (27%) der Frauen ab und blieb bei 16 von 49 (33%) der Frauen unveråndert (Abbasi et al. 1999). z Empfehlung. Eine sichere Prognose sollte Frauen in Hinsicht auf die Menopause nicht gegeben werden, da der Verlauf der Epilepsien nicht einheitlich ist. z Literatur. Abbasi et al. 1999; Harden et al. 1999; Bauer 2001

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Menopause

z Wissensfeld 12.3 Die Ústrogensubstitution in der Menopause kann Anfålle provozieren z Aussageevidenz. Kasuistik und retrospektive Studie z Hintergrund. Das Ûberwiegen der Wirkung von Ústrogenen gegençber Progesteron kann die neuronale Exzitabilitåt insbesondere limbisch lokalisierter epileptischer Neurone steigern und zu Anfållen fçhren. z Fakten. Kasuistisch wurde die Beobachtung der Anfallszunahme nach Gabe von Ústrogenen in der Postmenopause berichtet (Klein 2002). In einer retrospektiven Befragung von 42 postmenopausalen Frauen zeigte sich eine Anfallszunahme nach der Menopause signifikant håufiger bei denjenigen Frauen, die eine Hormonsubstitution erhalten hatten oder erhielten, i.e. Anfallszunahme bei 10 von 16 Frauen mit Hormontherapie und bei 13 von 42 Frauen der Gesamtgruppe (Harden et al. 1999). z Empfehlung. Die Substitution mit Ústrogenen sollte bei Frauen mit Epilepsie bezçglich des Risikos einer Anfallszunahme çberdacht werden. Wenn notwendig, dann sind die Koadministration von Progesteron oder die Verbesserung des antikonvulsiven Schutzes denkbare begleitende therapeutische Optionen. z Literatur. Klein 2002; Harden et al. 1999

Ûbersicht 13 Tabellarische der Therapie-

und Beratungsentscheidungen Eines schickt sich nicht fçr alle Thomas Mann, Buddenbrooks

Die antikonvulsive Therapie ist fçr die meisten Patientinnen und Patienten eine unbefristete Behandlung, die nicht nur Anfålle verhindern, sondern eine mæglichst gçnstige Lebensqualitåt langfristig gewåhrleisten soll. Die Auswahl eines Antiepileptikums ist Ergebnissen vieler Studien zu Folge bezçglich der antikonvulsiven Potenz letztlich nur von geringen Unterschieden gekennzeichnet, sieht man von wenigen Situationen ab. Umso mehr mçssen auch andere Aspekte fçr die Auswahl eines Medikaments berçcksichtigt werden. In den nachfolgenden exemplarischen Behandlungssituationen erfolgt dies aus reproduktiver Sicht. Dabei gilt es fçr jede Patientin und jeden Patienten individuell zu çberdenken, welche Aspekte von Erkrankung und Lebensplanung einen relevanten Einfluss auf die Therapieentscheidung nehmen. Dargestellt ist die Therapieauswahl bei einer Monotherapie. Grundsåtzlich gelten diese Argumente auch, wenn mehrere Antiepileptika verordnet werden. Fçr Frauen ist dann zu berçcksichtigen, dass im Falle einer Schwangerschaft das Risiko groûer kindlicher Fehlbildungen gegençber einer Monotherapie deutlich ansteigt. Primidon verhålt sich dabei wie eine Kombinationstherapie, da Primidon zu Phenobarbital verstoffwechselt wird und somit zwei aktive Substanzen vorliegen.

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Tabellarische Ûbersicht der Therapie- und Beratungsentscheidungen

z Frau im reproduktiven Alter Epilepsie mit fokalen Anfållen und Grand mal Epilepsie mit idiopathisch generalisierten Anfållen z Wesentliche Antiepileptika Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat, Lamotrigin, Topiramat, Gabapentin, Levetiracetam *

Valproat, Lamotrigin, Topiramat, Levetiracetam *

z Auswahl bei Einnahme von Ovulationshemmern Valproat, Lamotrigin, Topiramat, Valproat, Lamotrigin, Topiramat, Gabapentin, Levetiracetam * Levetiracetam * z Auswahl bei Kinderwunsch Carbamazepin, Lamotrigin

Lamotrigin

z Auswahl bei polyzystischem Ovarialsyndrom Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin, Lamotrigin, Topiramat, Levetiracetam * Topiramat, Levetiracetam* * Bislang nur Zulassung zur Komedikation bei fokalen Anfållen und sekundår generalisierten Grand-mal-Anfållen

Antikonvulsive Monotherapie bei einer Frau mit fokaler Epilepsie im reproduktiven Alter

z Antikonvulsive Monotherapie bei einer Frau mit fokaler Epilepsie im reproduktiven Alter z Generelle Auswahl von Antiepileptika Zugelassene Antiepileptika * Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin, Topiramat, Valproat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Gabapentin z Interaktion zwischen Ovulationshemmern und Antiepileptika Keine Minderung der Wirkung von Lamotrigin (bislang kein Wirkverlust beobachtet), Ovulationshemmern oder systemisch Valproat, Gabapentin, Topiramat (ab Tagesdosis applizierten hormonellen Kontrazeptiva von 200 mg Ovulationshemmer mit >30 lg Ethinylestradiol indiziert) Vermehrte Antiepileptikaclearance Lamotriginclearance erhæht (daher Dosis um 1/3 durch Ovulationshemmer hæher wåhlen als ohne Komedikation mit Ovulationshemmern) z Medikamentæser Einfluss auf die Entwicklung einer hyperandrogenen Anovulation (polyzystisches Ovarialsyndrom) Steigerung des Risikos einer Durch die Enzyminhibition bei Valproattherapie hyperandrogenen Anovulation durch Stærung der Hormonmetabolisierung Mæglich durch Valproat, Carbamazepin, Steigerung des Risikos einer Gabapentin. Relevant ist eine Gewichtszunahme hyperandrogenen Anovulation durch von > 5 kg bzw. Ûberschreiten eines BMI von 25. Gewichtssteigerung Risiko mæglicherweise bei Frauen mit vorbestehender polyzystischer Ovarienstruktur erhæht Verringerung des Risikos einer Durch enzyminduzierende Antiepileptika hyperandrogenen Anovulation durch (Carbamazepin, Oxcarbazepin >1200 mg, Minderung der Androgenwirkung Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) zu erwarten durch die gesteigerte hepatische Bildung des Sexualhormon-bindenden Globulins z Interaktion zwischen Antiepileptika Minderung der Folsåureprophylaxe kindlicher Fehlbildungen durch Antiepileptika Minderung der Antiepileptikawirkung durch Folsåure

und Folsåure Zu erwarten bei enzyminduzierenden Antiepileptika: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Phenobarbital. Dann Folsåuretagesdosis erhæhen, statt 0,8 mg 5 mg Hepatisch metabolisierte Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin, Primidon, Valproat, Phenytoin, Phenobarbital), kænnen bei hoher Tagesdosierung von Folsåure (ab 15 mg/Tag) vermehrt metabolisiert und damit in ihrer Wirkung vermindert werden

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Tabellarische Ûbersicht der Therapie- und Beratungsentscheidungen

z Teratogenitåt von Antiepileptika Bekannte erhæhte Teratogenitåt von Antiepileptika Bislang nicht erhæhte Teratogenitåt von Antiepileptika

Valproat (generell), Carbamazepin (insbesondere Spina bifida), Phenytoin, Phenobarbital, Primidon Lamotrigin (mit 80%iger Wahrscheinlichkeit kann die Verdopplung der Rate kindlicher Fehlbildungen ausgeschlossen werden) Unbekannte oder bislang unzureichend Oxcarbazepin, Gabapentin, Topiramat bekannte Teratogenitåt von Antiepileptika

z Einfluss der Schwangerschaft auf die Antiepileptikaclearance Erhæhte Antiepileptikaclearance Deutlich bei Lamotrigin, auch bekannt bei Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital. Insbesondere bei Lamotrigin ist eine Dosiserhæhung (ab Woche 11) meist notwendig, in jedem Fall bei Anfallszunahme z Ûbertritt von Antiepileptika in die Muttermilch Antiepileptika mit Ûbertritt in die Bei allen oben genannten Antiepileptika Muttermilch nachgewiesen, am deutlichsten bei Primidon, Topiramat, Levetiracetam (abhångig von der Eiweiûbindung) z Osteoporose-Induktion durch Antiepileptika Verstårkung einer Osteoporose durch Effekt von hepatisch enzyminduzierenden Minderung der Vitamin-D-Wirkung Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin > 1200 mg/Tag, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) Verstårkung einer Osteoporose durch Valproat vermehrten Knochenumsatz z Einfluss von Antiepileptika auf die Libido Libidominderung durch Antiepileptika Effekt nicht bekannt * Unter den derzeit generell verfçgbaren Antiepileptika hat Levetiracetam bislang keine Zulassung fçr die Monotherapie fokaler Epilepsien. Grundsåtzlich ist eine solche Zulassung mittelfristig zu erwarten. Hinsichtlich der hier besprochenen Aspekte ist Levetiracetam wie folgt zu bewerten: Es mindert die Wirkung von Ovulationshemmern nicht. Weder færdert noch mindert es eine Hyperandrogenåmie. Es induziert in der Regel keine Gewichtszunahme. Seine Teratogenitåt ist derzeit nicht bewertbar. Es tritt mit der Muttermilch beim Stillen auf das Kind çber. Soweit bislang bekannt, hat Levetiracetam keinen Einfluss auf die Entwicklung einer Osteoporose.

Antikonvulsive Monotherapie bei einer Frau mit fokaler Epilepsie

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z Antikonvulsive Monotherapie bei einer Frau mit fokaler Epilepsie im nicht reproduktiven Alter bzw. bei etablierter Sterilitåt z Generelle Auswahl von Antiepileptika Zugelassene Antiepileptika * Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin, Valproat, Phenytoin, Phenobarbital, Gabapentin, Topiramat, Primidon z Interaktion zwischen Hormonsubstitution und Antiepileptika Menopausale Hormonsubstitution und Enzyminduzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Antiepilepika Oxcarbazepin >1200 mg/Tag, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) kænnen die Wirkung der Hormone mindern. Sexuelle Steroidhormone kænnen die Clearance von Lamotrigin steigern Menopausale Hormonsubstitution Steigerung der Anfallsneigung mæglich z Osteoporose-Induktion durch Antiepileptika Verstårkung einer Osteoporose durch Effekt von hepatisch enzyminduzierenden Minderung der Vitamin-D-Wirkung Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin >1200 mg/Tag, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) Verstårkung einer Osteoporose durch Valproat vermehrten Knochenumsatz z Einfluss von Antiepileptika auf die Libido Libidominderung durch Antiepileptika Effekt nicht bekannt * Unter den derzeit generell verfçgbaren Antiepileptika hat Levetiracetam bislang keine Zulassung fçr die Monotherapie fokaler Epilepsien. Grundsåtzlich ist eine solche Zulassung mittelfristig zu erwarten. Hinsichtlich der hier besprochenen Aspekte ist Levetiracetam wie folgt zu bewerten: Es mindert die Wirkung einer Hormonersatztherapie nicht. Soweit bislang bekannt, hat Levetiracetam keinen Einfluss auf die Entwicklung einer Osteoporose.

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Tabellarische Ûbersicht der Therapie- und Beratungsentscheidungen

z Antikonvulsive Monotherapie bei einer Frau mit idiopathisch generalisierter Epilepsie im reproduktiven Alter z Generelle Auswahl von Antiepileptika Zugelassene Antiepileptika * Lamotrigin, Valproat, Topiramat, Phenobarbital, Primidon z Interaktion zwischen Ovulationshemmern und Antiepileptika Lamotrigin (bislang kein Wirkverlust beobachtet), Keine Minderung der Wirkung von Valproat, Topiramat (ab Tagesdosis von 200 mg Ovulationshemmern oder systemisch applizierten hormonellen Kontrazeptiva Ovulationshemmer mit > 30 lg Ethinylestradiol indiziert) Vermehrte Antiepileptikaclearance Lamotriginclearance erhæht (daher Dosis um 1/3 durch Ovulationshemmer hæher wåhlen als ohne Komedikation mit Ovulationshemmern) z Medikamentæser Einfluss auf die Entwicklung einer hyperandrogenen Anovulation (polyzystisches Ovarialsyndrom) Steigerung des Risikos einer Durch die Enzyminhibition bei Valproattherapie hyperandrogenen Anovulation durch Stærung der Hormonmetabolisierung Steigerung des Risikos einer Mæglich durch Valproat hyperandrogenen Anovulation durch Relevant ist eine Gewichtszunahme von > 5 kg Gewichtssteigerung bzw. Ûberschreiten eines BMI von 25. Risiko mæglicherweise bei Frauen mit vorbestehender polyzystischer Ovarienstruktur erhæht z Interaktion zwischen Antiepileptika Minderung der Folsåureprophylaxe kindlicher Fehlbildungen durch Antiepileptika Minderung der Antiepileptikawirkung durch Folsåure

z Teratogenitåt von Antiepileptika Bekannte erhæhte Teratogenitåt von Antiepileptika Bislang nicht erhæhte Teratogenitåt von Antiepileptika Unbekannte oder bislang unzureichend bekannte Teratogenitåt von Antiepileptika

und Folsåure Zu erwarten bei den enzyminduzierenden Antiepileptika Primidon, Phenobarbital. Dann Folsåuretagesdosis erhæhen: statt 0,8 mg 5 mg Hepatisch metabolisierte Antiepileptika (Lamotrigin, Valproat, Topiramat), kænnen bei hoher Tagesdosierung von Folsåure (ab 15 mg/ Tag) vermehrt metabolisiert und damit in ihrer Wirkung vermindert werden Valproat (generell), Phenobarbital, Primidon Lamotrigin (mit 80%iger Wahrscheinlichkeit kann die Verdopplung der Rate kindlicher Fehlbildungen ausgeschlossen werden) Topiramat

Antikonvulsive Monotherapie bei einer Frau mit idiopathisch generalisierter Epilepsie

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z Einfluss der Schwangerschaft auf die Antiepileptikaclearance Erhæhte Antiepileptikaclearance Deutlich bei Lamotrigin, auch bekannt bei Valproat, Phenobarbital, Primidon. Insbesondere bei Lamotrigin ist eine Dosiserhæhung meist notwendig (ab 11. Woche), in jedem Fall bei Anfallszunahme z Ûbertritt von Antiepileptika in die Muttermilch Antiepileptika mit Ûbertritt in die Bei allen oben genannten Antiepileptika Muttermilch nachgewiesen, am deutlichsten bei Topiramat und Primidon (abhångig von Eiweiûbindung) z Osteoporose-Induktion durch Antiepileptika Verstårkung einer Osteoporose durch Effekt von hepatisch enzyminduzierenden Minderung der Vitamin-D-Wirkung Antiepileptika (Phenobarbital, Primidon) Verstårkung einer Osteoporose durch Valproat vermehrten Knochenumsatz z Einfluss von Antiepileptika auf die Libido Libidominderung durch Antiepileptika Effekt nicht bekannt * Unter den derzeit generell verfçgbaren Antiepileptika hat Levetiracetam bislang keine Zulassung fçr die Monotherapie idiopathischer Epilepsien. Grundsåtzlich ist eine solche Zulassung mittelfristig zu erwarten. Hinsichtlich der hier besprochenen Aspekte ist Levetiracetam wie folgt zu bewerten: Es mindert die Wirkung von Ovulationshemmern nicht. Weder færdert noch mindert es eine Hyperandrogenåmie. Es induziert in der Regel keine Gewichtszunahme. Seine Teratogenitåt ist derzeit nicht bewertbar. Es tritt mit der Muttermilch beim Stillen auf das Kind çber. Soweit bislang bekannt, hat Levetiracetam keinen Einfluss auf die Entwicklung einer Osteoporose.

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Tabellarische Ûbersicht der Therapie- und Beratungsentscheidungen

z Antikonvulsive Monotherapie bei einer Frau mit idiopathisch generalisierter Epilepsie im nicht reproduktiven Alter oder bei etablierter Sterilitåt z Generelle Auswahl von Antiepileptika Zugelassene Antiepileptika * Lamotrigin, Valproat, Primidon, Phenobarbital, Topiramat z Interaktion zwischen Hormonsubstitution und Antiepileptika Menopausale Hormonsubstitution und Sexuelle Steroidhormone kænnen die Clearance Antiepilepika von Lamotrigin steigern. Primidon, Phenobarbital und Topiramat (ab Tagesdosis von > 200 mg) kænnen die Ústrogenwirkung mindern (Dosisanpassung der Hormonsubstitution) Menopausale Hormonsubstitution Steigerung der Anfallsneigung mæglich z Osteoporose-Induktion durch Antiepileptika Verstårkung einer Osteoporose durch Effekt von hepatisch enzyminduzierenden Minderung der Vitamin-D-Wirkung Antiepileptika (Phenobarbital, Primidon) Verstårkung einer Osteoporose durch Valproat vermehrten Knochenumsatz z Einfluss von Antiepileptika auf die Libido Libidominderung durch Antiepileptika Effekt nicht bekannt * Unter den derzeit generell verfçgbaren Antiepileptika hat Levetiracetam bislang keine Zulassung fçr die Monotherapie idiopathischer Epilepsien. Grundsåtzlich ist eine solche Zulassung mittelfristig zu erwarten. Hinsichtlich der hier besprochenen Aspekte ist Levetiracetam wie folgt zu bewerten: Es mindert die Wirkung einer Hormonersatztherapie nicht. Soweit bislang bekannt, hat Levetiracetam keinen Einfluss auf die Entwicklung einer Osteoporose.

Diagnostik von Fertilitåtsstærungen bei Frauen mit Epilepsie

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z Diagnostik von Fertilitåtsstærungen bei Frauen mit Epilepsie (Differenzialdiagnose vor kausaler Zuordnung zu fokaler Epilepsie oder antikonvulsiver Therapie) Symptom

Methode

Abnorme Befunde

Kommentar

z Zyklusirregularitåt

Zyklusdokumentation çber 6 Monate

< 23 Tage: Polymenorrhæ > 35 Tage: Oligomenorrhæ Keine Blutung > 6 Monate: Amenorrhæ

Evaluation mæglicher Ursachen wie Schilddrçsenfunktionsstærung vor Zuordnung als Folge einer fokalen Epilepsie

z Infertilitåt

Klinische Anamnese

Kinderlosigkeit seit 12 Monaten trotz regelmåûigen Geschlechtsverkehrs und nach Ausschluss der Infertilitåt des Partners

Dokumentation der Zyklusregularitåt. Ausschluss endokriner Stærungen durch Gynåkologen oder Endokrinologen

z Ûbergewicht und Gewichtszunahme

BMI: Gewicht (in kg)/ Ûbergewicht, BMI > 25 Græûe (in m) zum Relevante Quadrat Gewichtszunahme > 5 kg Waist-Hip-Ratio (WHR): Stammfettsucht, Quotient aus WHR > 0,9 Hçftumfang und Oberschenkelumfang

Dokumentation der Zyklusregularitåt. Ausschluss endokriner Stærungen durch Gynåkologen oder Endokrinologen Zyklusirregularitåt çberprçfen und ggf. Gynåkologen/Endokrinologen konsultieren

z Hirsutismus

Inspektion

Månnlicher Behaarungstyp

Genetische oder ethnische Ursachen mæglich. Zyklusirregularitåt çberprçfen und ggf. Gynåkologen/Endokrinologen konsultieren

z Galaktorrhæ

Eigenanamnese

Milchaustritt bei Zyklusirregularitåt nichtstillenden Frauen çberprçfen sowie Hirsutismus u. Hypothyreoidismus, ggf. Gynåkologen/ Endokrinologen konsultieren

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Tabellarische Ûbersicht der Therapie- und Beratungsentscheidungen

Abb. 13.1. Mit Hilfe des Bodymass-Index (BMI) låsst sich das Kærpergewicht beurteilen

Formel fçr den Bodymass-Index (BMI) BMI = Gewicht in kg/Kærpergræûe in m2 z Normalbereich Frauen 19±24 z Normalbereich Månner 20±25 z Normalbereich zweite Lebenshålfte bis 26

z Hinweise auf eine Insulinresistenz ergeben folgende Anhaltswerte (nach www.medizininfo.de/diabetes/insulinresistenzcheck) Befund

Punkte

z Bodymass-Index >26 > 30

1 2

z Blutdruck >140/90 mmHg z Blutzucker Nçchtern Plasmaglukose (mg/dl) > 110 oder Nçchtern Blutglukose/Diabetes > 100 z Blutfette Triglyceridwert > 230 mg/dl Gesamtcholesterin > 230 mg/dl

2 1 2 1 1

Bewertung Insulinresistenz unwahrscheinlich Verdacht auf Insulinresistenz Vermutlich besteht Insulinresistenz

0 1±3 4±8

Diagnostik und Therapie katamenialer Epilepsien

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z Diagnostik und Therapie katamenialer Epilepsien z Algorithmus zur hormonellen Zusatzbehandlung zykluskorrelierter epileptischer Anfålle

* Langzeitnebenwirkungen (Osteoporose, Risiko vaskulårer Erkrankungen) beachten! GnRH Gonadotropin-releasing-Hormon, PCOS polyzystisches Ovarialsyndrom

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Tabellarische Ûbersicht der Therapie- und Beratungsentscheidungen

z Empfehlungen zur Betreuung im Rahmen der Schwangerschaft Vor Eintritt der Schwangerschaft z Information der Familie çber Epilepsierisiken fçr das Kind (2,5% bei symptomatischer Epilepsie, ca. 6% bei idiopathischer Epilepsie eines der Elternteile) und Epilepsieverlauf der Mutter (Anfallszunahme in 25%) z Klassifikation der Epilepsie und der Behandlungssituation z Ûberprçfen der Behandlungsnotwendigkeit (Beenden der Therapie vor Schwangerschaft nur bei wenigen Patientinnen mæglich ohne hohes Rezidivrisiko, z. B. bei nichtlåsioneller Grand-mal-Epilepsie mit Anfallsfreiheit von >5 Jahren). Diazepamtherapie bis Ende des 1. Trimenons çberdenken (off-label use!) z Ûberprçfen der Mæglichkeit einer Monotherapie. Auswahl der mæglichen Antiepileptika unter Berçcksichtigung der Teratogenitåt (mæglichst Meiden von Valproat; relativ gçnstig: Lamotrigin oder Carbamazepin) z Beginn einer Folsåuresubstitution: 0,8 mg/Tag, bei enzyminduzierenden Antiepileptika 5 mg/Tag z Zusåtzliche teratogene Kofaktoren wie Rauchen, Drogen, Alkohol erærtern 1. Trimenon der Schwangerschaft z Fortsetzen der antikonvulsiven Therapie auch nach ungeplantem Schwangerschaftseintritt (meist in 4.±5. Schwangerschaftswoche bekannt). Allenfalls geringe Korrekturen der Dosierung (psychologischer Faktor) z Folsåuregabe fortsetzen. Falls noch nicht erfolgt und Schwangerschaft vor Tag 28, beginnen mit 5 mg Folsåure pro Tag bis Ende des 1. Trimenons z Ausgangswert der Antiepileptikaserumkonzentration bestimmen 2. Trimenon z Prånatale Diagnostik ab 12.±16. Schwangerschaftswoche z Serumkontrolle der Antiepileptika einmal pro Trimenon, bei Anfallszunahme håufiger. Bei Lamotrigintherapie Kontrolle einmal pro Monat 3. Trimenon z Serumkontrolle der Antiepileptika einmal pro Trimenon, bei Anfallszunahme håufiger. Bei Lamotrigintherapie Kontrolle einmal pro Monat z Notwendigkeit der Vitamin-K-Prophylaxe çberprçfen. Bei Therapie mit enzyminduzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin > 1200 mg/Tag) maternale Einnahme von 10 mg Konakion pro Tag oral, beginnend 4 Wochen vor errechnetem Geburtstermin, endend mit Geburt. (Relative) Kontraindikation beachten: maternale Thrombophilie z Bei Therapie mit Valproat Gerinnungsanalyse (von-Willebrand-Jçrgens-Faktor) Geburt z Sectio erwågen bei hoher Anfallsfrequenz (ein Grand mal pro Woche oder tågliche kleine Anfålle) z Insbesondere bei Frauen mit idiopathischer Epilepsie bei perinatalem Schlafmangel passagere Gabe von Benzodiazepinen erwågen, z. B. 3-mal 5 mg Clobazam oder 3-mal 5 mg Diazepam pro Tag z Insbesondere bei Frauen mit idiopathischer Epilepsie Hyperventilation zur Wehenhemmung nicht zu stark einsetzen (< 5 min am Stçck)

Empfehlungen zur Betreuung im Rahmen der Schwangerschaft

Postpartal z Gabe von 1 mg Konakion an das Kind, evtl. wiederholt nach Maûgabe der Pådiater z Kindliche Fehlbildungen? z Kindliche Sedierung/Trinkschwåche? Falls ja, Serumkonzentration des Antiepileptikums beim Kind bestimmen. Ggf. Aussetzen oder Pausieren des Stillens bis zur Normalisierung des Befindens z Maternale Ûberdosierungserscheinungen, insbesondere bei in der Schwangerschaft gesteigerter Antiepileptikadosis (etwa Schwindel, Sedierung, Doppelbilder)? Serumkonzentration des maternalen Antiepileptikums bestimmen, ggf. Dosisreduktion Stillen/Betreuung z Stillen wenn das Kind keine Trinkschwåche zeigt. Wåhrend der Stillphase nicht Therapie mit zusåtzlichem Antiepileptikum beginnen (Nebenwirkungsrisiko des Kindes) z Insbesondere bei Frauen mit idiopathischer Epilepsie Schlafmangel meiden (Versorgung des Kindes nachts vom Vater). Evtl. Haushaltshilfe fçr Morgenstunden bei Krankenkasse beantragen z Insbesondere bei Frauen mit idiopathischer Epilepsie (morgens) oder bei hoher Anfallsfrequenz Versorgen des Kindes auf dem Boden. Kein freies Herumtragen des Kindes

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Tabellarische Ûbersicht der Therapie- und Beratungsentscheidungen

z Antikonvulsive Monotherapie bei einem Mann mit fokaler Epilepsie z Generelle Auswahl von Antiepileptika Zugelassene Antiepileptika * Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Lamotrigin, Valproat, Phenobarbital, Topiramat, Primidon, Gabapentin z Minderung der Wirkung sexueller Steroidhormone durch Antiepileptika Vermehrte hepatische Bildung des Effekt vermittelt durch hepatisch Sexualhormon-bindenden Globulins enzyminduzierende Antiepileptika (Carbamazepin, und vermehrte Metabolisierung von Oxcarbazepin >1200 mg/Tag, Phenytoin, sexuellen Steroidhormonen, damit Phenobarbital, Primidon) potentiell Minderung von Potenz und Libido Hemmung des Abbaus von Effekt vermittelt durch das hepatisch Androgenen, damit (theoretisch) enzyminhibierende Valproat potenziell gçnstiger Einfluss auf Potenz und Libido z Osteoporose-Induktion durch Antiepileptika Verstårkung einer Osteoporose durch Effekt von hepatisch enzyminduzierenden Minderung der Vitamin-D-Wirkung Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin > 1200 mg/Tag, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) Verstårkung einer Osteoporose durch Valproat vermehrten Knochenumsatz z Einfluss von Antiepileptika auf die Libido Libidominderung durch Antiepileptika Effekt von hepatisch enzyminduzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin >1200 mg/Tag, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) durch Verminderung der Wirksamkeit der Androgene Libidosteigerung durch Antiepileptika Unspezifischer positiver Effekt auf die Libido durch Lamotrigin kasuistisch beschrieben * Unter den derzeit generell verfçgbaren Antiepileptika hat Levetiracetam bislang keine Zulassung fçr die Monotherapie fokaler Epilepsien. Grundsåtzlich ist eine solche Zulassung mittelfristig zu erwarten. Hinsichtlich der hier besprochenen Aspekte ist Levetiracetam wie folgt zu bewerten: Levetiracetam interagiert nicht mit dem Stoffwechsel sexueller Steroidhormone. Soweit bekannt, verstårkt Levetiracetam nicht die Osteoporoseentwicklung.

Antikonvulsive Monotherapie bei einem Mann mit idiopathisch generalisierter Epilepsie

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z Antikonvulsive Monotherapie bei einem Mann mit idiopathisch generalisierter Epilepsie z Generelle Auswahl von Antiepileptika Zugelassene Antiepileptika * Lamotrigin, Valproat, Primidon, Phenobarbital, Topiramat z Minderung der Wirkung sexueller Steroidhormone durch Antiepileptika Effekt vermittelt durch hepatisch Vermehrte hepatische Bildung des enzyminduzierende Antiepilepika (Primidon, Sexualhormon-bindenden Globulins Phenobarbital) und vermehrte Metabolisierung von sexuellen Steroidhormonen, damit potenziell Minderung von Potenz und Libido Effekt vermittelt durch das hepatisch Hemmung des Abbaus von enzyminhibierende Valproat Androgenen, damit (theoretisch) potenziell gçnstiger Einfluss auf Potenz und Libido z Osteoporose-Induktion durch Antiepileptika Verstårkung einer Osteoporose durch Effekt von hepatisch enzyminduzierenden Minderung der Vitamin-D-Wirkung Antiepileptika (Primidon, Phenobarbital) Verstårkung einer Osteoporose durch Valproat vermehrten Knochenumsatz z Einfluss von Antiepileptika auf die Libido Libidominderung durch Antiepileptika Effekt von hepatisch enzyminduzierenden Antiepileptika (Phenobarbital, Primidon) durch Verminderung (der Wirksamkeit) der Androgene Libidosteigerung durch Antiepileptika Unspezifischer positiver Effekt auf die Libido durch Lamotrigin kasuistisch beschrieben * Unter den derzeit generell verfçgbaren Antiepileptika hat Levetiracetam bislang keine Zulassung fçr die Monotherapie idiopathisch generalisierter Epilepsien. Grundsåtzlich ist eine solche Zulassung mittelfristig zu erwarten. Hinsichtlich der hier besprochenen Aspekte ist Levetiracetam wir folgt zu bewerten: Levetiracetam interagiert nicht mit dem Stoffwechsel sexueller Steroidhormone. Soweit bekannt, verstårkt Levetiracetam nicht die Osteoporoseentwicklung.

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Tabellarische Ûbersicht der Therapie- und Beratungsentscheidungen

z Diagnostik und Therapie von Fertilitåtsstærungen bei einem Mann mit Epilepsie Erektionsstærung z Wechsel von einem enzyminduzierenden Antiepileptikum zu einem nicht enzyminduzierenden Antiepileptikum, wenn vertretbar z Evaluation anderer Ursachen wie Rauchen, Drogen, Alkoholkonsum, psychischer Stress z Bestimmen der Serumkonzentration des Gesamttestosterons. 3±12 nmol/l: Korrelation mit Beschwerde mæglich.