125 Jahre Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: Werte Wissen Wandel

R. Kreienberg H. Ludwig 125 Jahre Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Werte · Wissen · Wandel

R. Kreienberg H. Ludwig

125 Jahre Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Werte · Wissen · Wandel

Mit 256 Abbildungen und 49 Tabellen

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Prof. Dr. med. Rolf Kreienberg Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Universitätsfrauenklinik Ulm Prittwitzstrasse 43 89075 Ulm [email protected] Prof. Dr. med. Hans Ludwig Wartenbergstr. 9 CH 4052 Basel [email protected]

ISBN 978-3-642-15011-1 Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Springer-Verlag GmbH ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

Planung: Renate Scheddin Projektmanagement: Diana Kraplow Lektorat: Monika Merz, Sandhausen Einbandgestaltung: deblik, Berlin Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg SPIN 80020292 Gedruckt auf säurefreiem Papier

18/5135/DK – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie wurde 1885 in Straßburg gegründet, hervorgegangen aus einer gynäkologischen Sektion der Naturforscherversammlung (1822, Lorenz Oken, Leipzig). Obgleich von Anfang an naturwissenschaftlich ausgerichtet, waren die Gründer Kliniker. Der 1. Präsident unserer Gesellschaft (Franz von Winckel, 1837-1911) kam aus München. Ein glücklicher Umstand führt die Gesellschaft wieder nach München an den Wirkungsort ihres 1. Präsidenten und wir können hier anlässlich des 58. Kongresses den 125. Geburtstag unserer Gesellschaft feiern. Aus Überlegungen, wie die wissenschaftliche und klinische Tradition der Gesellschaft, die seit jeher über Deutschland hinausgriff, gewürdigt werden könnte, entstand die Idee, das Errungene aufzuzeichnen, um damit den Wandel sichtbar zu machen und auf dieser Grundlage einen Ausblick in die Zukunft zu versuchen. Von Sachkennern der jeweiligen Materie sollte der Wandel auf der Basis des Wissens und seine gesicherten Werte aufgezeichnet werden – vom Beginn über die Gegenwart hinweg mit einem Blick auf die zu ahnende Zukunft. Dabei zeigte sich schon durch die Zahl der Kapitel sehr anschaulich, wie groß dieses Fach inzwischen geworden ist, weit über die klassische Geburtshilfe und die anfänglich vor allem operative Gynäkologie hinausreichend. Man hätte versucht sein können, vier bis sechs getrennte Disziplinen aus der Frauenheilkunde und Geburtshilfe entstehen zu lassen. Dieser Versuchung hat man bis heute widerstanden, obschon unzweifelhaft die materno-fetale Medizin, die Onkologie und die sich rasch entwickelnde Reproduktionsmedizin auf den ersten Blick nichts Gemeinsames mehr zu haben scheinen, es sei denn, den Dienst der Wissenschaft an den Bedürfnissen der Frau. Und hier wird auch das vereinigende Band sichtbar: Von der Psychosomatik zur Radikaloperation; von der Kinderwunschbehandlung zur elektronischen Wissensvermittlung; von der endokrinen Regulation als gemeinsamer Basis, zur Plazenta als einem so kurzlebigen Organ des Menschen und dennoch einem der interessantesten; von der Anwendung der immer noch geltenden Regeln für die manuelle Entbindungskunst bis zur geburtshilflichen Analgesie, die von Rücksichten auf Mutter und Kind geprägt wird; von den molekularbiologischen Grundlagen der Physiologie der Konzeption zur Fetalentwicklung als Kulmination der Funktion des weiblichen Reproduktionstraktes; von der Morphologie und Genetik eines Tumors bis zur pränatalen, ja präkonzeptionellen Diagnostik; die Schwangerschaft schließlich als einer natürlichen Herausforderung für den mütterlichen Organismus bis an die Grenzen seiner Belastbarkeit, welche deren Kreislauf, Hämostasevermögen und Immunbiologie herausfordern und die prospektive Potenz für die weitere Gesundheit der Frau mitbestimmen muss, und nicht nur der Mutter, auch des Kindes. Überall ist es ein Dienst an der Frau geblieben, der diese Wissenschaft ebenso wie diese praktische Medizin gewidmet blieb. Wenn eines aus dem vorliegenden Buch klar wird, dann ist es diese Vielfalt und interdependente Dynamik des Fortschreitens von Wissen ebenso wie von Anwendungen im täglichen ärztlichen Handeln. Wollte man die gern gebrauchte Metapher vom State of the art einfügen, hier ist sie in ihrem wörtlichsten Sinne abgebildet. Aber die Fülle des Wissens wird immer der Kunst der gerade richtigen Anwendung bedürfen, will man sich nicht in Einzelheiten verirren.

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Vorwort

Ja, es ist auch heute noch möglich, alles zu begreifen, wenn auch nicht mehr, alles zu gebrauchen. Verstehen, Können und Geschicklichkeit eines Einzelnen reichen dafür nicht mehr aus, wohl aber seine Erkenntniskraft, dass ein immenses Wissensgebiet entstanden ist. Dieses gilt es künftig zu verfeinern, zu erhalten und weiterzureichen. Dem Weitergeben des Gewachsenen an die jüngere Generation dient dieses Buch vor allem anderen. In ihm kann geblättert, nachgeschlagen oder studiert werden: Es ist die Gynäkologie und Geburtshilfe des Jahres 2010 in unserem Land. Das war das Anliegen, nicht mehr und nicht weniger, so sollte es von dazu Berufenen aufgezeichnet werden. Ohne die engagierte Mitarbeit der Autoren aller Kapitel wäre aus dieser Idee und daraus folgenden Initiative nichts geworden. Ihnen gilt der Dank unserer Fachgesellschaft. Der Verlag hat ungeachtet des Zeitdruckes sichergestellt, dass der Band zu Beginn des 58. Kongresses in München aufliegt. Möge er seinen Zweck erfüllen. Ulm, im Mai 2010 Rolf Kreienberg Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe 2008/2010

Anmerkung der Herausgeber: Der besseren Lesbarkeit wegen wurden die bezifferten Literaturhinweise im Text weggelassen mit Ausnahme dort, wo die Identifikation der Quelle ohne solche verunmöglicht worden wäre.

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Inhaltsverzeichnis Frauenheilkunde im Wandel – Werte und Wissen im Konflikt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 Hermann Hepp

1

Geschichte der Qualitätssicherung in der Geburtshilfe und Gynäkologie . . . . . . . . . . . . .31 Diedrich Berg

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Vom Lehrbuch zum Mausklick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Ausbildung, Weiterbildung, E-Learning Urs Haller

3

Anmerkungen zur Geschichte der psychosomatischen Frauenheilkunde in Deutschland im 19. und 20. Jahrhundert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Matthias David, Friederike Siedentopf, Heribert Kentenich

4

Infektionserkrankungen in Gynäkologie und Geburtshilfe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Ioannis Mylonas, Klaus Friese

5

Geschichte der operativen Gynäkologie am Beispiel der Hysterektomie – eine Zeitreise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 Angela Köninger, Rainer Kimmig

6

Laparoskopie – Endoskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 Sven Becker, Harald Abele, Sara Brucker, Tanja Fehm, Konstantinos Gardanis, Eva-Maria Grischke, Markus Hoopmann, Ines Gruber, Oliver Kagan, Bernhard Krämer, Christl Reisenauer, Ralf Rothmund, Wolfgang Zubke, Diethelm Wallwiener

7

Urogynäkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Heinz Kölbl

8

Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose. Morphologische, funktionelle und molekularbiologische Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 Gerhard Leyendecker, Ludwig Wildt

9

Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 Im Spiegel der Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Hans Ludwig

10

Ultraschalldiagnostik in der Frauenheilkunde – Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 Bernhard-Joachim Hackelöer

11

Ultraschall in der Gynäkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 Heinrich Prömpeler

VIII

12

Inhaltsverzeichnis

Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie . . . . . . . 273 Helmut Madjar

13

Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik, Gynäkologie und der Mammadiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 Eberhard Merz

14

Ultraschalldiagnostik in der Frauenheilkunde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 Bernhard-Joachim Hackelöer

15

Pränatale Medizin – Entwicklung von der invasiven zur nichtinvasiven Diagnostik und von der Diagnose zur Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 Wolfgang Holzgreve, Xian Yan Zhong

16

Die Zukunft der Geburtshilfe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Peter Husslein, Wibke Blaicher

17

Entwicklungen in der Geburtshilfe – Die Überwachung des Kindes unter der Geburt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 Wolfgang Künzel, Volker Lehmann

18

50 Jahre Perinatalmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 Klaus Vetter

19

Gynäkologische Onkologie – Dysplasien und Karzinom der Zervix . . . . . . . . . . . . . . . 371 Erkenntnisse in Diagnostik und Behandlung von gestern als Grundlage für heute und morgen Jörg Baltzer

20

Gynäkologische Onkologie – Radikaloperationen bei Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . 393 Markus C. Fleisch, Hans Georg Bender

21

Gynäkologische Onkologie – Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413 Günter Emons

22

Ovarialkarzinom: alte Probleme und neue Lösungsansätze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 Hans-Gerd Meerpohl

23

Vulva- und Vaginalkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453 Hans-Georg Schnürch

24

Brusttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475 Walter Jonat, Corinna Crohns

25

Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom: BRCA1, BRCA2 und BRCA3 . . . . . . . . . . 487 Marion Kiechle

IX Inhaltsverzeichnis

26

Entwicklung der Chemotherapie in der Gynäkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 499 Rolf Kreienberg, Stephanie Gossmann

27

Gynäkologische Strahlentherapie: geschichtliche Entwicklung und wissenschaftliche Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513 Jens Bahnsen, Hans-Joachim Frischbier

28

Neuroendokrine Regulation der Ovarialfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535 Ludwig Wildt, Gerhard Leyendecker

29

Familienplanung und Empfängnisverhütung bei der Frau in Deutschland . . . . . . . 555 Thomas Rabe

30

Erinnerung an Siegfried Trotnow (1941-2004) und das erste»In-vitro-Baby« in Deutschland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587 Hans Ludwig

31

Reproduktionsmedizin: Kontroversen und Sachstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589 Georg Griesinger, Klaus Diedrich

32

Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601 Thomas Strowitzki

Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617 Personenverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625

XI

Autorenverzeichnis Abele, Harald, Dr. med.

David, Matthias, PD Dr.med.

Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen

Univ.-Kliniken Charité Campus Virchow Augustenburger Platz 1 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe 13353 Berlin [email protected]

Bahnsen, Jens, Prof. Dr. med. 39576 Stendal [email protected]

Diedrich, Klaus, Prof. Dr. med. Baltzer, Jörg, Prof. Dr. med. Jentgesallee 72 47799 Krefeld [email protected] Becker, Sven, Prof. Dr. med. Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen [email protected]

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck [email protected] Emons, Günter, Prof. Dr. med. Robert Koch Strasse 40 37075 Göttingen [email protected]

Bender, Hans Georg, Prof. Dr. med. Moorenstrasse 5 40225 Düsseldorf Berg, Dietrich, Prof. Dr. med. Schwaigerstr. 33 92224 Amberg [email protected] Blaicher, Wibke, Dr. med. Frauenklinik, AKH Wien Währinger Gürtel 18-20 A 1090 Wien Brucker Sara, PD Dr. med. Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen

Fehm, Tanja, Prof. Dr. med. Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen Fleisch, Markus C, Prof. Dr. med. Moorenstrasse 5 40225 Düsseldorf [email protected] Friese, Klaus, Prof. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe - Klinikum Großhadern und Innenstadt Maistrasse 11 80337 München [email protected]

Crohn, Corinna, Dr. med. Arnold Heller Str. 3, Haus 24 24105 Kiel

Frischbier, Hans-Joachim, Prof. Dr. med. Marschweg 43a 22559 Hamburg

XII

Autorenverzeichnis

Gardanis, Konstantinos, Dr. med.

Husslein, Peter, o. Univ. Prof. Dr. med.

Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen

Frauenklinik, AKH Wien Währinger Gürtel 18-20 A 1090 Wien [email protected]

Gossmann, Stephanie, Dr. med. Prittwitzstrasse 43 89075 Ulm Griesinger, Georg, PD Dr. med. Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck [email protected]

Jonat, Walter, Prof. Dr. med. Dr. med. h.c. Arnold Heller Str. 3, Haus 24 24105 Kiel [email protected] Kagan, Oliver, PD Dr. med. Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen Kentenich, Heribert, Prof. Dr. med.

Hackeloeer, Bernhard-Joachim, Prof. Dr. med. Asklepios Klinik Hamburg-Barmbek Rübenkamp 220 22291 Hamburg [email protected]

Univ.-Kliniken Charité Campus Virchow Augustenburger Platz 1 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe 13353 Berlin Kiechle, Marion, Prof. Dr. med.

Haller, Urs, Prof. Dr. med. Gaishausstr. 12 CH 9050 Appenzell [email protected]

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Str. 22 81675 München [email protected]

Hepp, Hermann, Prof. Dr. med. Dr. med. h.c.

Kimmig, Rainer, Prof. Dr. med.

Schlossstr. 15 82266 Buch [email protected]

Hufelandstrasse 55 45122 Essen [email protected]

Holzgreve, Wolfgang, Prof. Dr. med. Dr. med. h.c. mult.

Kölbl, Heinz, Prof. Dr. med.

Münsterplatz 2 CH 4051 Basel [email protected]

Langenbeckstr. 1 53131 Mainz [email protected] Köninger, Angela, Dr. med.

Hoopmann, Markus, Dr.med. Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen

Hufelandstrasse 55 45122 Essen [email protected]

XIII Autorenverzeichnis

Krämer, Bernd, Dr. med.

Merz, Eberhard, Prof. Dr. med.

Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen

Universitäts-Frauenklinik Langenbeckstr.1 53131 Mainz [email protected]

Kreienberg, Rolf, Prof. Dr. med. Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Universitätsfrauenklinik Ulm Prittwitzstrasse 43 89075 Ulm [email protected] Künzel, Wolfgang, Prof. Dr. med. Goethestrasse 7 35390 Gießen [email protected] Lehmann, Volker, Prof. Dr. med. Vogelerstr. 55 21075 Hamburg

Mylonas, Ioannis, PD Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe - Klinikum Großhadern und Innenstadt Maistrasse 11 80337 München [email protected] Prömpeler, Heinrich, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Freiburg Hugstetterstrasse 55 76106 Freiburg i Brsg [email protected] Rabe, Thomas, Prof. Dr. med. Dr. med. h.c.

Leyendecker, Gerhard, Prof. Dr. med. Bratusstrasse 9 64293 Darmstadt [email protected]

Universitäts-Frauenklinik Heidelberg Voss Strasse 9 59120 Heidelberg [email protected]

Ludwig, Hans, Prof. Dr. med.

Rothmund, Ralf, Dr. med.

Wartenbergstr. 9 CH 4052 Basel [email protected]

Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen

Madjar, Helmut, Prof. Dr. med.

Schnürch, Hans-Georg, Prof. Dr. med.

Deutsche Klinik für Diagnostik Wiesbaden Abteilung für Gynäkologie und Brustzentrum der DKD Aukammallee 33 65191 Wiebaden [email protected]

Preussenstr. 84 41464 Neuss [email protected]

Meerpohl, Hans- Gerd, Prof. Dr. med. Frauenklinik St. Vincentius Kliniken 76137 Karlsruhe [email protected]

Siedentopf, Friederike, Dr. med. Univ.-Kliniken Charité Campus Virchow Augustenburger Platz 1 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe 13353 Berlin

XIV

Autorenverzeichnis

Strowitzki, Thomas, Prof. Dr. med. Universitäts-Frauenklinik Heidelberg Voss Strasse 9 69115 Heidelberg [email protected] Vetter, Klaus, Prof. Dr. med. Vivantes-Klinikum Rudowerstr. 48 12 351 Berlin [email protected] Wallwiener, Diethelm, Prof. Dr. med. Dr. med. h.c. Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen [email protected] Wildt, Ludwig, Prof. Dr. med. Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Medizinische Universität Innsbruck Anichstrasse 35 A 6062 Innsbruck [email protected] Zhong, Xiao Yan, Prof. Dr. med. Universitäts-Frauenklinik, Spitalstrasse 21 CH 4031 Basel Zubke, Wolfgang, PD Dr. med. Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str. 7 72076 Tübingen

Frauenheilkunde im Wandel – Werte und Wissen im Konflikt Hermann Hepp

2

Frauenheilkunde im Wandel – Werte und Wissen im Konflikt

Bei meiner Antrittsvorlesung in Homburg/Saar 1978 sprach ich noch über den Wandel der Gynäkologie und Geburtshilfe, bei meiner Abschiedsvorlesung 2005 in München-Grosshadern musste ich den Umbruch der Medizin konstatieren. Im Frühjahr 2005, wenige Tage vor der Übergabe der Frauenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität, Campus Großhadern, eröffnete mir mein die operative Station betreuender Oberarzt vor der Visite, drei operierte Patientinnen müssten nach der Visite entlassen werden. Auf meine erstaunte Rückfrage, wie er ohne Kenntnis des weiteren postoperativen Verlaufes und der aktuellen klinischen Situation der genannten Patientinnen diese Entscheidung vertrete, erhielt ich als Antwort, die Fallpauschale der drei »Fälle« sei aufgebraucht, ein weiterer Verbleib dieser Patientinnen würde die Station in die roten Zahlen führen. Dieser Dialog signalisierte mir unmissverständlich, dass sich aus einem kontinuierlichen Wandel ein Umbruch der Medizin von einer, dem leidenden Menschen verpflichteten Medizin zu einer sich dem Primat der Ökonomie unterwerfenden Medizin vollzieht. In einem ersten allgemeinen Teil versuche ich, aus meiner in 43 Jahren frauenärztlicher Tätigkeit entwickelten, persönlichen Sicht den Strukturwandel der Medizin bzw. der Frauenheilkunde und Geburtsmedizin mit ihren Ursachen und Folgen aufzuzeigen. Auf diesem Hintergrund werde ich in Teil II anhand von besonders konflikthaften Themen der Frauenheilkunde und Geburtshilfe, nämlich dem Schwangerschaftsabbruch, der Reproduktionsmedizin, der Frühgeburtsmedizin an der Grenze der Lebensfähigkeit, der Wunsch-Sektio, der Pränatalmedizin, der Präimplantationsdiagnostik (PID), der Stammzellmedizin eine Wertediskussion im Spannungsfeld des wissenschaftlichen Fortschritts führen.

Wandel der Medizin (1962-2005) Fünf zum Teil vielschichtige und sich bedingende Ursachen sind für den Wandel der Medizin zu nennen: 1. Fortschritt der Medizin 2. demographische Entwicklung 3. Verrechtlichung der Medizin 4. Arbeitswelt 5. Fallpauschale

Fortschritt der Medizin Gynäkologie und Geburtshilfe als »Heil«-Kunde bewirkten und erfuhren im Sog und als Teil des medizinischen Fortschritts einen tiefen Strukturwandel. Es ist müßig zu fragen, ob es der medizinische Fortschritt ist, der die Bedürfnisse weckt oder ob es neue Ansprüche sind, welche ihrerseits Fortschritte induzieren. Jede neue medizintechnische und pharmakologische Entwicklung führt bei entsprechender sozialpsychologischer Aufbereitung zur gesellschaftlichen Nachfrage [67]. Maio spricht vom modernen Anspruch an ein Leben ohne Mangel [54]. Die Knappheit der Mittel im Gesundheitswesen steigt schon allein dadurch, dass der medizinische Fortschritt neue Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie (z. B. Kernspintomographie, Gendiagnostik, Chemotherapie, Antikörpertherapie etc.) eröffnet. Wir haben keine Kosten-, sondern zunächst eine Leistungsexplosion, einen Überfluss des Machbaren, welcher die Anspruchsspirale antreibt. Diese dreht sich unter

3 Fortschritt der Medizin

immer stärkerem Zeitdruck und bewirkt eine immer größere Spannung zwischen dem Anspruch des Patienten und der Wirklichkeit der Finanzierbarkeit. Von einer Fortschritts- [47] und Gesundheitsfalle [1] ist die Rede. »Medizin erzeugt Kranke« ist in diesem Kontext eine immer wieder geäußerte, wenn auch zynische Behauptung. In der Wechselwirkung von Anspruch und medizinischem Fortschritt durch die Forschung sind wir »konfrontiert mit Erwartungen und Hoffnungen einer Gesellschaft, die von der Medizin eine neue Heilkultur erhofft und mit ihr schließlich das Modell einer Weltbewältigung erwartet« (Schipperges 1978). Die Wirklichkeit der Medizin ermöglicht in ihrer Begrenztheit nur Hoffnung auf Linderung oder Heilung. Gesundheit als eine sogar einklagbare Ware führt zur Utopie der Erwartung [91] bzw. eines Anspruchs auf Gesundheit. Zu fordern ist, dass wir uns nicht dem zunehmenden Erwartungsdruck der Patienten unterwerfen, indem wir in überzogener Weise die Patientenautonomie, die Voluntas aegroti zum alleinigen Handlungsprinzip erheben und eine Hierarchie der Gefälligkeit anstelle von Kompetenz bzw. Qualität ärztlichen Handelns setzen. Voluntas aegroti – ja (!) – solange und soweit dieser Wille dem Heil des Patienten dient. Das Heil des Kranken, die Salus aegroti, in der die Autonomie der Patientenpersönlichkeit, die Voluntas teil hat, muss, eingebunden in den Informed Consent, Priorität behalten. Voluntas und Salus stehen so nicht in Konkurrenz. Dieser Gedanke wurde in der politischen Debatte über die Patientenverfügung m. E. nicht zu Ende gedacht. In dem so hoch sensiblen Bereich der auf den Tod hin kranken Menschen, droht den Ärzten/innen, in der Konfrontation mit Verfügungen zu Dienstleistern degradiert zu werden. Man mag dies als paternalistische, längst überholte Position ansehen. Das Handeln des Arztes bedarf einer Basis des Vertrauens. An diesem Vertrauen haben wir zunächst selbst zu arbeiten. Nur indem wir täglich an unserer ärztlichen und ethischen Kompetenz arbeiten, sind wir in der Lage, die Beziehung zu den uns an – vertrauten Patienten auf eine Basis des Vertrauens zu stellen und dadurch ein Gleichgewicht zwischen Salus und Voluntas aegroti zu halten [31]. Der Respekt des Arztes gegenüber der Autonomie der Patientin, ohne blinde Unterwerfung, begründet die Glaubwürdigkeit des Arztes/in und ist die Basis für das dem Arzt entgegengebrachte Vertrauen [95]. Die schnell sich entwickelnde prädiktive Medizin mittels Gentechnologie (s. u.) induziert eine weitere und neue Wirklichkeit: In Zukunft geht es nicht mehr nur um die Diagnose und Therapie von vermuteten oder manifesten Erkrankungen, sondern um die Suche und das Erkennen von Krankheitsdispositionen, wodurch der vermeintlich Gesunde zum sich Krankfühlenden wird. Spätestens hier wird Kranksein nicht mehr als Schicksal empfunden. Der Druck der Gesellschaft auf die Inanspruchnahme der prädiktiven Tests wird steigen. Es droht eine Entsolidarisierung. Dieser Bedrohung versucht das jüngst in Kraft getretene Gendiagnostikgesetz (GenDG) u. a. entgegen zu wirken [22] (s. u.). Ohne Ökonomie ist alles nichts, aber Ökonomie ist nicht alles. Ärzte/innen und Patientinnen müssen Abschied nehmen von der Vollkaskomentalität. Zur medizinischen Versorgung aller uns anvertrauten Patienten/innen auf hohem Niveau müssen wir die tägliche Herausforderung zum Therapieverzicht, zum Therapieabbruch, zur Solidarität und zur Priorisierung [40] annehmen. Deckelung der Ansprüche, das Aufhalten der Anspruchsspirale ist die Forderung der Stunde. Das heißt: Rückbesinnung des Patienten auf seine Eigenverantwortung im Sinne risikoärmeren Verhaltens. »Wahre Zivilisation«, so Mahatma Gandhi, »besteht nicht in der Vervielfältigung der Bedürfnisse, sondern in der überlegten Reduzierung der Wünsche«. Hinzu treten muss die Förderung des Pflichtbewusstseins gegenüber der Solidargemeinschaft, das Hinführen zur Grunderfahrung der Endlichkeit des Menschen als dessen reale Wirklichkeit. Dies sind die Aufgaben einer dringend notwendigen großen

4

Frauenheilkunde im Wandel – Werte und Wissen im Konflikt

Erziehungsarbeit. Das heißt auch, dass wir Ärzte/innen den Identitätswandel oder gar den drohenden Verlust des Wesens der Medizin und darin auch des Arztes/in erkennen und unser Denken und Handeln wieder primär am Heil des Patienten orientieren. Nur so vermögen wir einer weiteren politischen Fremdbestimmung zu entgehen. Schon vor Jahren prognostizierte ich [32], dass eine Bewältigung der Krise des Gesundheitswesen in der BRD nur zu erreichen ist, wenn die Ansprüche der Solidargemeinschaft nicht größer werden, als diese bereit ist zu bezahlen, unabhängig davon, ob die Finanzierung über Kopfpauschale, Prämien und/oder Steuern erfolgt. Die Forderung an uns Ärzte/innen kann nur lauten: Keine ökonomisch beeinflusste Indikationsausweitung, keine unnötige und teure Apparatemedizin zur Finanzierung der zeitintensiven – jedoch bisher nicht entsprechend honorierten – sprechenden Medizin, keine Defensivmedizin, keine Gefälligkeitsatteste, keine unberechtigte Krankschreibung und Rezeptierung, keine IGEL1–Leistung gleichsam als Wunschanbieter – auch eigener Wünsche. Nicht alles medizinisch Machbare und Wünschenswerte ist bezahl- und über Sozialversicherungssysteme abwickelbar. Die Rede ist von der Qualität ärztlichen Handelns als ethischer Imperativ, die kontinuierliche Fort- und Weiterbildung zur Voraussetzung hat. Hierin sind wir nie am Ziel. Nicht, ob Medizin tun darf, was sie kann, schon gar nicht, ob sie tun muss, was sie kann, ist die zentrale Frage, sondern ob wir in der Lage sind, dem Sog der Technologie hin zu einer Technokratie ein Menschenbild entgegenzusetzen, das uns die segensreichen Errungenschaften moderner Medizintechnologie und Pharmazie dankbar gebrauchen lässt, das aber alles ärztliche Handeln an die Frage nach der Verantwortbarkeit der Mittel und Verfahren bindet [24]. H. Ludwig (2006) bringt die Herausforderung auf den Punkt »Was wir sehen sollten ist, dass konsequentes Kosten-, Nutzendenken die althergebrachte, mitmenschliche Motivation der Heilberufe gefährdet, nämlich zu helfen, wo es nötig ist und das mit den bestmöglichen wirksamen Mitteln und ohne Ansehen der Person«. Wir bedürfen vor allem einer geistigen Gesundheitsreform.

Demographische Entwicklung Seit mehreren Jahren erleben wir den demographischen Wandel zu einer Gesellschaft der Alten. Jeder 5. Bürger Münchens ist über 60 Jahre alt. Dieser Wandel ist in der BRD zuerst bewirkt durch das veränderte Familienbild mit 1,3 Kindern pro Familie. Hinzu kommt der medizinische Fortschritt, der die Menschen unserer Gesellschaft älter werden lässt. Beide Entwicklungen bewirken die zunehmende Umkehr der Alterspyramide. Wir werden älter – von einer Vergreisung der Republik ist die Rede – oft um den Preis der Multimorbidität, was wiederum kostentreibend die Leistungsfähigkeit der Sozialversicherungssysteme belastet. Die veränderte Arbeitswelt in der derzeitigen Finanzkrise verschärft diese Belastung und mangels Kinder kehrt sich zunehmend die soziale und demographische Pyramide zu Lasten der in das System Einzahlenden um. Derzeit versorgen drei Einzahlende einen Rentner. In 10 Jahren hat ein Beitragszahler je einen Rentner zu versorgen. Die Rationierungs- und Priorisierungsdiskussion wird u. a. auch und vor allem von dieser Entwicklung stimuliert. Der Umgang mit dieser neuen Wirklichkeit unserer Gesellschaft wird die ethische Herausforderung des nächsten Jahrzehntes sein. Die Sorge ist berechtigt, dass wir über die Ökonomie bzw. Verknappung 1

IGEL: Individuell geforderte und erbrachte Gesundheitsleistungen

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der medizinischen Versorgung auf eine soziale Triage zusteuern. Mit Mut zur Evaluation von Leistungen und Setzen von Prioritäten ist es allein nicht getan. Die Verantwortung für jede Art der Rationierung – eine heimliche Rationierung erleben wir schon seit vielen Jahren – hat die Politik zu übernehmen. Es ist Aufgabe der Politik und nicht allein der Ärzteschaft, die Notwendigkeit der Rationierung bzw. der Priorisierung ärztlicher und medizinischer Leistungen den Bürgern zu vermitteln. Wir Ärzte/innen benötigen hierfür vom Gesetzgeber einen vernünftigen gesetzlichen Rahmen – nicht rechtliche Ermahnungen durch z. T. groteske Urteile.

Verrechtlichung der Medizin Der juristisch geforderte Sicherheitsstandard in der Medizin übertrifft alles, was in anderen Lebensbereichen üblich ist. Hinzu kommt, dass die Patientin Komplikationen in Diagnostik und Therapie, auch nach eingehender Information und Aufklärung, gar nicht mehr in Erwägung zieht und ein Recht auf Gesundheit postuliert. Nachlassende Risikobereitschaft und der suggerierte Glaube an das risikofreie Machbare, Mitverursacher für den immer höheren Anspruch führen schnell zu Haftungsklagen. Immer öfter sind wir mit Gerichtsurteilen konfrontiert, die millionenschwere Folgekosten verursachen [19], was aus Sicht der Patientinnen zu verstehen ist. Der Arzt/in steht hierdurch jedoch unter einem hohen Haftungsdruck, der zunehmend eine Defensivmedizin bewirkt. Diese schadet den Patientinnen und ist kostentreibend. An die Stelle fachkompetenter Entscheidungen in Diagnose und Therapie tritt vielfach eine nicht nur unter ökonomischen Gesichtspunkten unvertretbare Überdiagnostik und -therapie oder sogar unterlassene Hilfeleistung. Bei der Reflexion über den Wandel der modernen Medizin sind noch zwei das Arzt- und Menschenbild und damit auch die Interaktion Arzt-Patient/in stark beeinflussende Veränderungen zu benennen: Die veränderte Arbeitswelt mit dem Arbeitszeitgesetz (ArbZG) und die Einführung der diagnosebezogenen Fallpauschalen (Diagnostic Related Groups, DRGs).

Arbeitswelt Wohl an wenigen Orten hat sich die Arbeitswelt so grundlegend verändert wie innerhalb eines Klinikbetriebs. Die Gründe sind vielschichtig und vielfältiger Natur. Eine der Ursachen ist ohne Zweifel die veränderte Einstellung der weiblichen und männlichen Ärztegeneration zu Beruf, Freizeit und Familie bzw. deren Gewichtung in der persönlichen Entfaltung, der sog. Work-Balance [6]. Hinzu kommt, dass der Anteil der Medizinstudentinnen in 17 Jahren kontinuierlich von 33% auf 41% gestiegen ist (bei den Erstsemestern sind es heute an vielen Universitäten mehr als 70%) und sich um eine Facharztweiterbildung in Frauenheilkunde fast nur noch Frauen bewerben. Diese sind in der Regel gegenüber den wenigen männlichen Mitbewerbern deutlich besser qualifiziert. Die Folge ist der im Vergleich zu anderen Fachgebieten (Ausnahme Anästhesie und Pädiatrie mit traditionell hoher Frauen-»Quote«) hohe und stetig wachsende Anteil meist hochqualifizierter Frauenärztinnen. Von »Feminisierung« der Medizin ist die Rede. Dieser, die aktuelle Situation beschreibende Begriff, hat leider auch eine diskriminierende Komponente. Tatsache ist jedoch, falls es nicht gelingt, kurzfristig familienfreundliche Rahmenbedingungen, z. B. Teilzeitarbeit in der Familienaufbauphase, arbeitszeitkonforme Kinderbetreuungsstätten, Korrektur von Mutterschutzbestimmungen mit pauschalen Tätigkeitsverboten, Habilitationsstipendien und vor allem eine gesellschaftliche

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Akzeptanz von Beruf (Karriere) und Familie zu schaffen, wird einerseits die Forschung und Lehre des Fachgebiets massiv behindert, andererseits der qualifizierte Bewerberkreis um Spitzenpositionen unseres Faches noch kleiner. In Wechselwirkung zu den soziologischen Veränderungen der Arbeitswelt steht das Arbeitszeitgesetz (ArbZG). Grundtenor des Gesetzes ist die Gleichschaltung der Arbeitsstrukturen für alle Berufe, was für die Wirklichkeit der Medizin und insbesondere die Hochschulmedizin absurd ist. Arztsein an einer Universitätsklinik – und nur darüber kann ich aus eigenem Erleben berichten – verbunden mit Forschung und Lehre ist mehr als eine Dienstleistung, die über einen Schichtdienst zu leisten wäre. Bei nicht entsprechend kompensiertem Stellenzuwachs entstehen eine wachsende Arbeitsverdichtung und mangels Präsenz der Ärzte/ innen auch Weiterbildungsdefizite der sich in Weiterbildung befindenden Ärzte/innen. Der Freizeitausgleich für geleistete Überstunden anstelle von Geld bewirkt neben der Einkommenseinbuße ebenfalls aufgrund mangelnder Präsenz in der Kernarbeitszeit Defizite in der Aus- und Weiterbildung. Die zunehmenden arztfremden Leistungen (s. DRG) und die sich verschärfende Unvereinbarkeit von Beruf, Freizeit und Familie, die vielschichtige soziologische und personalspezifische (s. o.) Gründe hat, provozieren einen in den letzten Jahren zu beobachtenden Exodus hoch qualifizierter Ärzte und Ärztinnen. Hinzu kommt, dass durch den verstärkten ökonomischen Druck den Lehrern nicht mehr genügend Zeit für die »Schüler« zur Verfügung steht. Weiterbildung ist kostenrelevant, insbesondere in Krankenhäusern unter privater Trägerschaft (Rendite!), und kontra-»produktiv«. Ebenso kostenrelevant ist der Faktor Zeit für den Patienten. »Keine Zeit für Barmherzigkeit« titelte das Deutsche Ärzteblatt schon vor Jahren. Die schlimmste Rationierung im Gesundheitswesen ist die Rationierung der Ressource Zeit, was letztlich den Verlust der Identität des Arztes/in beschleunigt. Worte stehen für die veränderten Inhalte: der Arzt/in ist Leistungserbringer(Provider), das Krankenhaus nicht mehr ein Haus für Kranke, sondern Profitcenter, der Patient nicht mehr der auf Hilfe angewiesene, heilsuchende Kranke, sondern Kunde. Ein Kunde aber ist unabhängig und erhebt den Anspruch auf Gesundheit: Voluntas aegroti!

Fallpauschalen Die Einführung der Diagnostic related groups (DRGs) hat die Ökonomisierung der Medizin und der in diesem System Handelnden verschärft und z. T. pervertiert. Unter dem Diktat der Ökonomie reduziert sich der kranke Mensch auf eine Kosten-Normgröße. Neben einer weiteren Bürokratisierung der Medizin durch einen enormen, zeitraubenden Dokumentationsaufwand bewirken die DRG’s Defizite in der Lehre und Weiterbildung, vor allem aber eine Verdrängung der sprechenden und hinwendenden Medizin, noch verschärft durch das Arbeitszeitgesetz (s. o.). I.-D. Hoppe, Präsident der BÄK, spricht zu Recht von der zu befürchtenden Abkehr von der Zuwendungs- zur Zuteilungsmedizin. Nicht der Heilsuchende, sein Schicksal tragende kranke Mensch tritt dem Arzt gegenüber, sondern ein Erlös relevanter Fall. Eine Erlös optimierende Kodierpraxis (Upcoding) ist daher gefordert, wodurch der Arzt/ in zum Wünsche des Patienten und der Kostenträger erfüllenden Dienstleister i. S. eines Erlösmanagers pervertiert wird. Im DRG-System hat sich der Arzt/in dem ethischen Konflikt in der Interaktion Arzt/in-Patientin zu stellen. Die, die Fallpauschale überschreitende Kranke, wird nach Möglichkeit gar nicht erst stationär aufgenommen oder die Computeranalyse entscheidet über die Liegezeit und führt je nach Kostenrelevanz zur vorzeitigen Entlassung, ohne dass im ambulanten Bereich die Rahmenbedingungen zur Betreuung dieser Patientinnen vorhanden

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sind. Umgekehrt kann dieses System zur Anwerbung von besonders Erlös-relvanten »Fällen« verführen und/oder die stationäre Liegezeit künstlich verlängern. Im System der DRG’s nicht oder nur schwach abgebildet ist vor allem die Betreuung der chronisch Kranken, der Multimorbiden und die Palliativmedizin. In Kenntnis der demographischen Entwicklung (s. o.) bahnt sich eine bedrohliche, die Identität der Medizin pervertierende Entwicklung an. Die Versorgung alter, multimorbider Menschen ist, vor allem für die Krankenhäuser der Maximalversorgung nicht Erlös-relevant. Verschärft wird die Bedrohung der Identität der Medizin als Dienst am Menschen noch durch den mit der Ökonomisierung verbundenen und gewollten Wettbewerb.

Werte und Wissen im Konflikt Auf dem Hintergrund des skizzierten Wandels der Medizin, will ich in Teil II anhand besonders konfliktreicher Themen exemplarisch das Spannungsfeld von Wissenschaft und Werten beschreiben. Im Mittelpunkt wird jeweils die Frage stehen, wo denn nach einem z. T. atemberaubenden technischen Aufbruch, der in eine grenzenlose Technikgläubigkeit einzumünden droht, unsere frauenärztliche Position zwischen Naturwissenschaft und Humanität zu orten ist. Der Januskopf jeden wissenschaftlichen Fortschritts wird besonders scharf in der Frauenheilkunde und Geburtsmedizin sichtbar. Keine Arztgruppe ist so stark mit ethischen Konflikten konfrontiert wie die der Frauenärzte und zwar sowohl am Beginn, wie auch während und am Ende des Lebens: Ästhetische Chirurgie an Brust, Körperform und äußerem Genitale, Anti-Aging mittels Sexualhormonen, Antikonzeption, Sterilisation, Schwangerschaftsabbruch, Pränatalmedizin, assistierte Reproduktionstechnik (ART), Heterologe Insemination und In-vitro-Fertilisation (IVF) oder intracytoplasmatische Spermainjektion (ICSI), IVF/ICSI als Einstiegstechnik in die Gentechnologie, »Reduktion« von Mehrlingen, Frühgeburtsmedizin an der Grenze der Lebensfähigkeit, Wunsch-Sektio – um nur die wichtigsten Bereiche zu benennen. In der Gynäkologie, und hier besonders in der gynäkologischen Onkologie, sind die bio- und sozialethischen Fragen weitgehend identisch mit jenen der Medizin im Allgemeinen. In der Reproduktionsmedizin, der Schwangerschafts- und Geburtsmedizin jedoch haben wir Frauenärzte/innen in jeder diagnostischen und therapeutischen Entscheidung das Heil zweier Leben, das beginnende, primär dem Schutz durch die Mutter anheim gegebene Leben des Ungeborenen und das der Mutter zu achten und zu schützen. Ich werde mich auf wenige besonders konflikthafte Felder unseres Fachgebietes konzentrieren und dabei aufzeigen, wie wir Frauenärzte/innen im Sog des in Teil I dargestellten Wandels der Medizin, in der die Autonomie der Patientin auch Fremdbestimmung einschließt (Mein Bauch gehört mir) und Schicksal durch die Zauberformel Zumutbarkeit ersetzt ist, besonders gefährdet sind, durch gesellschaftliche und staatliche Interessen zu Dienstleistern degradiert zu werden.

Schwangerschaftsabbruch nach Pflichtberatung (§218a, Abs.1 StGB) In der im Schwangeren- und Familienhilfeänderungsgesetz (SFHÄndG) vom 21.08.1995 zur Fristenregelung mit Beratungspflicht (§ 218a, Abs.1 StGB) mutierten ehemaligen Notlagenindikation setzte der Gesetzgeber auf eine Frauenärzteschaft, die bis 12 Wochen post

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conceptionem (p.c.) rechtswidrig, jedoch straffrei tötet – und den flächendeckenden Sicherstellungsauftrag bei Einräumung einer Freistellungsklausel nach Art.12, Abs.1 GG und § 5 der BO. erfüllt. Vorausging das mehrheitlich im Deutschen Bundestag am 27.07.1992 verabschiedete Gesetz (§ 218a, Abs.1 StGB), wonach ein Schwangerschaftsabbruch innerhalb von 12 Wochen p.c. als nicht rechtswidrig und straffrei deklariert wurde. Erst der 2. Senat des Bundesverfassungsgerichts (BVerfG) hat mit seinem Urteil vom 28.05.1993 dieses vom Deutschen Bundestag verabschiedete Gesetz (Fristenregelung ) als Bruch (!) der Verfassung (§ 2, Abs.2, GG: »Jeder hat ein Recht auf Leben und körperliche Unversehrtheit«) aufgehoben. Mit Hinweis auf die in Art.1 GG aus der Menschenwürde abgeleitete Schutzpflicht des Staates gegenüber dem elementaren und unveräußerlichten Lebensrecht des Ungeborenen wurde die im Bundestag beschlossene befristete Straffreiheit (Fristenlösung ) akzeptiert, in der normativen Wertung jedoch mit Streichung des Wortes nicht (rechtswidrig) die nicht rechtswidrige Fristenregelung verworfen und somit dem Leben des Ungeborenen Vorrang vor der Selbstbestimmung der Mutter eingeräumt. Danach handelt der den Abbruch durchführende Arzt/in rechtswidrig, bleibt jedoch nach Pflichtberatung straffrei. Seitdem sind wir Frauenärzte/innen durch staatliche bzw. gesellschaftliche Interessen fremdbestimmt, indem man uns gleichsam im Sinne einer Dienstleistung die Exekutive aufdrängt. Indem der Staat alle Schutzwirkungen auf einer dem Leben dienenden Beratung und einem der Bewahrung und Erhaltung des Lebens verpflichteten Arzt/in aufbaut – letzteres hatte der Gesetzgeber versäumt in § 218a, Abs.1 StGB festzuschreiben – wird das Schutzkonzept über die Qualität und die Wirksamkeit der Beratung entschieden (BVerfG: Die staatliche Schutzpflicht erfordert es, dass die im Interesse der Frau notwendige Beteiligung des Arztes zugleich Schutz für das ungeborene Leben bewirkt.). Das bedeutet, dass sich im Interesse der Frau, einschließlich der gesundheitlichen Schutzwirkung, in unserer Gesellschaft ausreichend Ärzte finden, die einerseits bereit sind, das fundamentale Lebensrecht der Ungeborenen wissentlich zu verletzen und die andererseits durch ihre indirekte Einbindung in das Beratungskonzept die Gesamtzahl der Tötungen zu reduzieren versuchen. Der Arzt als Täter bleibt auch durch die nach Pflichtberatung »bescheinigte« Unzumutbarkeit eingebunden in einen von außen auf ihn übertragenen Konflikt. Trotz der Freistellungsklausel, wonach der Arzt/in nicht gegen seine Überzeugung und sein Gewissen verpflichtet werden darf, Schwangerschaftsabbrüche vorzunehmen – in praxi oft nur von rechtsphilosophischer Bedeutung – sind wir Frauenärzte/innen eingebunden in ein gesetzliches Tötungssystem und erkennen, dass sich bereits ein Bewusstseinswandel hinsichtlich der Rollenverteilung Arzt/in-Patient vollzogen hat, der zu einem soziokulturellen Phänomen wurde. Den tiefsten Widerspruch sehe ich darin, dass mit Aufhebung des Strafrechtsschutze töten nach Pflichtberatung innerhalb einer Frist legitimiert, die Tat selbst jedoch rechtswidrig bleibt. Dieser innere Widerspruch im Urteils des BVerfG’s zwischen dem aufgrund der Einmaligkeit und individuellen Menschenwürde (Art.1 und 2 GG ) hohen normativen Anspruch hinsichtlich des Lebensschutzes für jeden vorgeburtlichen Menschen und einer der real existierenden Wirklichkeit angepassten Lösung wird vom Staat uns Frauenärzten/innen zugemutet. Es ist ein sehr schwer nachvollziehbarer Spagat, dass ethisch und ärztlich vertretbar sein soll, etwas Rechtswidriges zu tun. Das Gesetz setzt in seinem Spagat auf eine Frauenärzteschaft, die in Anerkennung einer hohen Norm und der von dieser abgeleiteten Rechtswidrigkeit dennoch, weil straflos, tötet. Ich kenne keinen Berufsstand, dem dies von Seiten des Staates zugemutet wird. Schon vor Jahren sprach ich von der durch die Degradierung zum ausübenden Organ einer lebensfeindlichen Politik induzierten, unzumutbaren Not des Arztes. Mit Verweis auf die ambivalente Berufswelt der Frauenärzte/innen, Helfer zum Tod und Helfer zum Leben

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(Stoll 1980) zu sein, fragte J. Zander anlässlich des 42. Bayerische Ärztetages 1989 »ob hier z. Zt. nicht eine natürliche Ordnung der Wertvorstellungen in Unordnung gerät und ob in der täglichen Übung dieser Unordnung nicht schliesslich auch die Massstäbe für ärztliches Handeln gefährdet werden« [94]. Diese durch die Gesellschaft und die Politik bewirkte Fremdbestimmung der Frauenärzte/innen zur rechtswidrigen, jedoch straffreien Tötung Ungeborener wird eines nicht mehr so fernen Tages hineinwirken in eine wegen ökonomischer Unzumutbarkeit und begleitender Mitleidsethik erfolgender aktiven Tötung siechender, dementer Greise, Behinderter und auf den Tod hin Kranker.

Geburtsmedizin Die Geburtshilfe hat einen tiefgreifenden Wandel von einer den physikalischen und geburtsmechanischen Gesetzen folgenden und gegebenenfalls mit gezielten Handgriffen unterstützenden Kunst(Ars Obstetrica), bis in die 70er-Jahre des letzten Jahrhunderts paternalistisch geprägt, zu einer technisierten und partnerschaftlichen, von gegenseitigem Vertrauen bestimmten Medizin erfahren. Diese Entwicklung wird von allen am Geburtsgeschehen Beteiligten als ein sehr positiver Wandel erlebt.

Frühgeburtsmedizin an der Grenze der Lebensfähigkeit Wie wohl in keinem anderen Bereich der Medizin hat die biomedizinische Entwicklung der letzten 30 Jahre einen nicht für möglich gehaltenen Fortschritt in der Frühgeburtsmedizin erzielt. Dieses Fortschreiten in bis vor kurzem nicht lebensfähige Bereiche hat ethische Fragen provoziert. Auch und gerade im Zusammenhang mit dem Problem der Frühgeburtlichkeit im Grenzbereich der Lebensfähigkeit wird immer wieder gefragt, ob alles Machbare getan werden darf. Diese Fragestellung wird durch Wiederholung in ihrer Trivialität nicht abgeschwächt. Wir sind uns, Geburtshelfer und Neonatologen, bewusst, dass nicht alles Machbare getan werden darf. Wir haben uns jedoch in der Regel mit der Situation auseinander zu setzen, dass wir durch direkte und indirekte Zwänge von außen dazu angehalten werden, alles Machbare zu tun. Bei qualifizierte Nutzung der modernen Medizintechnik kann in personell und apparativ gut ausgerüsteten Zentren, sofern Geburtshelfer und Neonatologen eng kooperieren, selbst im kritischen Bereich zwischen 25 und 28 Schwangerschaftswochen (SSW) ein Überleben in 60-90% erreicht werden. Daraus folgt, dass die präpartale Verlegung der Mütter bei drohender Frühgeburt in ein perinatologisches Zentrum entsprechend der Definition und der Leitlinien der Fachgesellschaft ein ärztlich-ethisches Gebot ist. Sozialethisch zu fordern ist, dass auf diesem Feld berufspolitische Interessen zurückstehen und Geburtshelfer und Pädiater auf die Gesundheitspolitik der Länder einwirken, die Regionalisierung dieser Zentren nach strengen Qualitätskriterien voran zu treiben. Im Grenzbereich der Lebensfähigkeit eines Frühgeborenen fallen die Entscheidungen der Behandlungspflicht, des Therapieverzichts, des Therapieabbruchs und der Therapieart prä-, intra- und postpartal. Alle drei Phasen bedingen sich. So deklariert beispielsweise der Verzicht auf eine Überwachung des Kindes während der Geburt, da geburtshilflich keine therapeutische Schlussfolgerung gezogen würde (z. B. Sektio), die Prognose des Kindes als infaust, was jedoch über eine langwährende Hypoxie und/oder eine schwere Infektion

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unter der Geburt den Neonatologen in die wirkliche Aporie seiner ethischen Entscheidung drängen kann. Prä- wie postpartal sind in diesem Grenzbereich des Lebens hinsichtlich der Prognose des Frühgeborenen drei Optionen möglich: Behinderung, Tod, gesundes Überleben. Keine dieser drei Möglichkeiten der weiteren Entwicklung des Kindes ist für den Arzt/in im Moment seiner prospektiv zu treffenden Entscheidung vorhersehbar. Das Ziel jeder ärztlichen Entscheidung und Maßnahme ist stets das gesunde Überleben des Kindes. In jedem Einzelfall ist der Konflikt des Handelns oder Unterlassens in diesem Grenzbereich des Lebens dadurch definiert, dass wir erst nach einem längeren Follow-up die Ergebnisse unserer Entscheidungen und Handlungen erhalten. Dies bedeutet, dass wir in der aktuellen prä- und postpartalen Situation unserer Entscheidung nicht selten auf »Erfahrung« (?), Hypothesen bzw. Vermutungen angewiesen sind. Die jeweils prospektiv zu treffenden Entscheidungen sind: a. Nichtstun im Sinne einer passiven Sterbebegleitung: Diese Entscheidung setzt voraus, dass intrauterin oder post partum erhobene Befunden eindeutige (?) Hinweise (z. B. Anenzephalie) geben, die es verbieten, das Leben weiter zu erhalten und aktive Maßnahmen nur den sicheren Tod hinauszögern würden. Diese Haltung lässt gelegentlich jedoch offen, ob der Tod tatsächlich eintritt und ob evtl. gerade durch die Entscheidung zur Passivität bzw. die zu frühe Änderung des Therapieziels von der Intensiv- zur Palliativmedizin krankes Leben induziert wird. Diese Aporie stellt sich nicht bei Kindern mit einer absolut infausten Prognose, z. B. bei einem Kind mit einer Anenzephalie. b. Aktivität um jeden Preis: Diese Position lässt den Arzt/in im Ungewissen, ob er den Tod verhindert und krankes Überleben verursacht. c. Kontinuierliche Überwachung intra partum mit der Konsequenz aktiver Entscheidungen und des Einsatzes intensivmedizinischer Maßnahmen zur Substitution der funktionell unreifen Zentren des Frühgeborenen nach jeder Geburt eines lebenden Kindes, jedoch ohne fanatische Einstellung: Gefordert ist hierbei ein jeweiliges Innehalten und Reflektieren des klinischen Gesamtbildes mit Blick auf das, dem Frühgeborenen Möglichen und Vernünftigen. Auf die einschlägige Stellungnahme der Fachgesellschaften sei verwiesen. Bei Ablehnung der ersten beiden Positionen stellt man sich offensiv dem Risiko oft erst spät nach der Geburt sich manifestierender Behinderungen und damit Schadenersatzforderungen mit entsprechenden Ermittlungen. Nur eine außerordentlich sorgfältige Dokumentation, verbunden mit zahlreichen aufklärenden Gesprächen mit den Eltern, falls möglich präpartal und kontinuierlich postpartal, sowie ein offener Diskurs mit im Medizinrecht erfahrenen Juristen können uns Ärzten/innen in diesem ethischen und rechtlichen Konflikt zumindest eine Hilfe sein. Nach meiner Überzeugung ist nur die dritte Position, die kontinuierliche Überwachung und medizinische Versorgung des Frühgeborenen vernünftig und ethisch vertretbar, wobei es sich auch hier nur immer um die relativ beste Entscheidung handelt. Man muss in fast jedem Fall eines Frühgeborenen an der Grenze der Lebensfähigkeit eine Intensivtherapie beginnen, um zu erkennen, ob sie sinnvoll, d. h. indiziert war oder nicht. Eine sehr hohe fachliche Kompetenz ist in diesem Grenzbereich, wie auch in der Erwachsenenmedizin, gleichsam der ethische Imperativ der Geburtsmedizin und der Neonatologie. Diese ist auf hohem Niveau nur über eine lebenslange Fort- und Weiterbildung zu halten. Nur diese Kompetenz vermag im Spannungsfeld zwischen der Technik und der Humanität und dem ihm anvertrauten Patienten zu vermitteln. Bei mangelnder medizinischer und ärztlicher Kompetenz kann der Arzt/

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in dem Druck von Seiten der Eltern nach immer mehr Technik in Diagnostik und Therapie nicht standhalten und wird der Versuchung nachgeben, sich einer Klage durch defensivmedizinische Entscheidungen entziehen. Auf die Werte-Konflikte der iatrogenen Frühgeburt nach Pränataldiagnostik, nach Abruptio und nach reproduktionsmedizinischer Therapie wird in den Abschnitten Höhergradige Mehrlingsschwangerschaft und Pränataldiagnostik eingegangen.

Wunsch-Sektio Ich hoffe gezeigt zu haben, dass der Einsatz moderner Techniken in der Geburtsmedizin nicht zu deren Verfremdung führen muss. Diese droht m. E. jedoch von der rasanten Zunahme der Kaiserschnittgeburten. In über einem Drittel der Geburten sind wir mittlerweile in unserem Lande mit dem Phänomen des Wunsch-Kaiserschnitts konfrontiert. In den 60er-Jahren des letzten Jahrhunderts lag die Sektio-Frequenz aus Rücksicht auf das damals noch relativ hohe medizinische Risiko für die Mutter – zu Lasten des Kindes (!) – in den deutschen Universitäts-Frauenkliniken zwischen 3% und 5%. Heute wird in der BRD jede dritte Frau durch Sektio entbunden – Tendenz steigend. In dem unscharfen Begriff Wunsch-Sektio subsummiert sind die zahlreichen relativen, präventivmedizinischen Indikationen wie Beckenbodenschädigung, Darmverletzung, postpartale sexuelle Dysfunktion, Schädigung des Kindes, Planbarkeit – auch von Seiten der Kreißsaalorganisation – und haftungsrechtlicher Druck (Defensivmedizin s. o.). Unter Sektio auf Wunsch im engeren Sinne, auch Gefälligkeitssektio genannt, verstehen wir die operative Entbindung über eine Laparotomie in Leitungsanästhesie ohne medizinische Indikation. Die Mutter/Eltern bestimmen in extremer Ausprägung ihrer Autonomie den Geburtsmodus. Der Geburtshelfer wird zum Dienstleister. Verweigert er die indikationsfreie Sektio, muss er die Patientin in eine andere Geburtsklinik verlegen, was wiederum nur vor Beginn des Geburtsgeschehens ärztlich und medizinisch verantwortbar ist.

Reproduktionsmedizin Die Therapie der ungewollten Kinderlosigkeit mit Hilfe der assistierten Reproduktionstechnik (ART) und alle von ihr abgeleiteten Verfahren machen den Januskopf medizinischen Fortschritts besonders sichtbar. Die ART beinhaltet Handlungen zum Leben, die unmittelbar übergehen können zum Tod [93]. Nicht wenige Stimmen fordern, Sterilität und Infertilität seien schicksalhaft mit Verzicht auf eigene Kinder anzunehmen oder mittels der Adoption zu »therapieren«. Diese Position lehnt die Sterilität eines Paars als Krankheit mit Leidensdruck ab, was auch sozial-ethische und sozial-politische Fragen aufwirft – und im Gesundheitssystem-Modernisierungsgesetz (01.01.2004) hinsichtlich der Finanzierung durch die Solidargemeinschaft seinen Niederschlag gefunden hat. Konsens besteht darüber, dass bei Anerkennung des Leidensdrucks der Partner die Therapie vor allem auf das künftige Wohlergehen des Kindes auszurichten ist: Andernfalls würde das Kind als Objekt, als Mittel zum Zweck missbraucht. Der zentrale Einwand gegen die ART richtet sich jedoch auf den Akt selbst. Die ART sei ohne ein anthropologisches Konzept übernommen worden, d. h. ohne auf die leib-seelische Natur des Menschen Rücksicht zu nehmen (Petersen 1985). Für Spaemann gehört zur Gestalt des Menschen »dass ihr Anfang

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und Ende das Resultat zweckrationalen Machens anderer Menschen sind« und dass ihr Anfang »anlässlich eines menschlichen Aktes geschieht, der zwei Menschen als Liebende im Ganzen integriert, und der gar nicht unmittelbar die Hervorbringung eines ‘Werkes’ zum Ziel hat«. In der Instruktion der Kongregation für die Glaubenslehre über die Achtung vor dem beginnenden menschlichen Leben und die Würde der Fortpflanzung (10.03.1987) lehnt das Lehramt der katholischen Kirche jede extrakorporale Befruchtung mit Embryotransfer als in sich widersittlich ab [41, 42]. Diese Ablehnung beruht u. a. auf dem gleichen Prinzip, das in der Enzyklika Humanae vitae als Verbot jeder künstlichen Empfängnisverhütung genannt wird. Die Evangelische Kirche in Deutschland (EKD) lehnte auf ihrer Jahressynode 1987 die ART nicht ausdrücklich ab, riet jedoch von dem Therapieverfahren ab [11, 12]. Bei Achtung der unantastbaren Würde der Person, der Anerkennung des Embryos als Subjekt und Achtung des ganzen menschlichen Seins bzw. des sich liebenden Paares, dessen Liebe nur durch künstliche Befruchtung ihre Vollendung erreichen kann, benutzt der behandelnde Arzt in der homologen IVF/ET im Sinne einer Ultima Ratio lediglich die Natur [s. ausführlich 4, 5, 10, 25, 26, 36]. Unter dieser Prämisse konnte auch der katholische Moraltheologe Ziegler 1985 sagen: »Ich bin dafür, dass man dafür ist«. In Kenntnis des hohen Missbrauchpotentials der ART, wie es in Ländern ohne gesetzliche Regelung zur Wirkung kommt, steht die Frage im Raum, ob Ethik und Recht die machtvollen, im internationalen wissenschaftlichen wie wirtschaftlichen Wettbewerb vorandrängenden Entwicklungen der Befruchtungs- und Genbiologie binden können, oder ob die Theorie der Eigengesetzlichkeit des technischen Fortschritts gleichsam als serviceorientierte Biotechnologie (Würfel 2002) ihre Bestätigung erfahren wird. In Antizipation des Missbrauchspotentials haben der Wissenschaftliche Beirat (WBR) der Bundesärztekammer (BÄK) parallel zur Benda-Kommission bereits 1983 in einer interdisziplinären Kommission die berufsrechtlich verbindlichen Richtlinien zur Durchführung von IVF/ ICSI und ET als Behandlungsmethode der menschlichen Sterilität erarbeitet und publiziert [63] und diese kontinuierlich [65] bis zur (Muster-) Richtlinie 2006 fortgeschrieben [57]. Sie waren und sind Grundlage des 1991 in Kraft getretenen Embryonenschutzgesetzes (ESchG). In diesen Richtlinien wird u. a. ersichtlich, was in den Bereich der Lifestyle-Medizin auszulagern und nicht der »Heil«-Kunde zuzuordnen ist. Zwei Entwicklungen werden im Folgenden aufgezeigt, die die Theorie der Eigengesetzlichkeit einer serviceorientierten Biotechnologie bestätigen: die höhergradige Mehrlingsschwangerschaft und die statusrechtliche Entwicklung.

Höhergradige Mehrlingsschwangerschaft Durch die alleinige hormonale Stimulation der Eireifung oder in Verbindung mit der Invitro-Fertilisation (IVF)oder intracytoplasmatischen Spermainjektion (ICSI) kommt es in etwa 25% der ausgetragenen Schwangerschaften zu Mehrlingsgeburten, was einer Erhöhung der Rate an Mehrlingen um das 20-Fache (weit überwiegend Zwillinge) gegenüber der natürlichen Inzidenz von 1,19% entspricht. Jede nicht spontan eingetretene höhergradige Mehrlingsschwangerschaft muss man aufgrund der hohen gesundheitlichen Risiken für Mutter und Kind (Frühgeburt und/oder Fehlbildung) als eine sehr ernste Komplikation der jeweiligen Sterilitätstherapie ansehen [32]. Zander sprach in diesem Zusammenhang bereits 1987 zu Recht von einer »Fehlleistung« der Medizin [92]. Zur Abwehr der medizinischen und psychosozialen Risiken für Mutter und Kind wird seit Beginn der 1990er-Jahre das »therapeutische«

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Prinzip der »Reduktion« oder des Totalabbruchs höhergradiger Mehrlingsschwangerschaften praktiziert. Der Begriff Reduktion kaschiert die Tatsache, dass es sich stets um die Tötung eines oder mehrerer Embryonen (Embryozid, bis zur vollendeten 8. Woche p.c.) oder Föten (Fetozid, nach der 8. Woche p.c.) handelt. Der Embryozid/Fetozid dient gleichsam der Korrektur einer »überschießenden« Sterilitätstherapie im Sinne der »Prävention« einer extremen Frühgeburtlichkeit und der mütterlichen Bedrohung durch spezifische, mit einer höhergradigen Mehrlingsgravidität verbundenen Schwangerschafts- und Geburtsrisiken. Das in der Regel gesunde Kind ist gegenüber dem Geschwisterkind ein im Hinblick auf die drohende Dystrophie und Unreife »schädlicher« Einfluss. Während bei einer Einlingsabruptio die Schwangerschaft zu Ende ist, gilt es bei der Teilabruptio einer Mehrlingsschwangerschaft das medizinische und psychosoziale (?) Risiko des/ der verbleibenden Mehrlings/e in die Abwägung zu nehmen – abgesehen von den körperlichen und psychischen Abruptiorisiken der Mutter. Es ist festzustellen, dass mit Wahrnehmung und gesellschaftlicher Akzeptanz des Embryo- oder Fetozids nicht mehr das potentielle und kaum abschätzbare medizinische Risiko für die Mutter und /oder die kaum abwägbare Bedrohung der Kinder durch Frühgeburt und Wachstumsretardierung als Rechtfertigung für eine Abruptio aller oder den Fetozid einzelner Kinder dient, sondern die Abwehr der langwierigen psychosozialen Belastung durch die höhergradigen Mehrlinge. Es gibt – leider – Hinweise darauf, dass der unselektive Embryo- oder Fetozid von einzelnen Ärzten prospektiv in den Behandlungsplan der ART eingebunden wird, gleichsam zur Korrektur der »überschießenden« Sterilitätstherapie. Der Frauenarzt ist zunächst Helfer zum Leben und wenige Wochen später Helfer zum Tod (Stoll 1980). Dieser Ansatz pervertiert die Behandlung eines Paares mit »Kinderwunsch« und ist ethisch nicht vertretbar. In Kenntnis der erheblichen mütterlichen Belastungen und medizinischen Risiken in der Pränatalperiode, der Risiken der Kinder durch Retardierung und/oder Frühgeburt, der langfristigen und außerordentlichen psychosozialen Belastungen der Eltern nach der Geburt, der Bedrohung aller Kinder durch eine Gesamtabruptio oder einzelner durch einen unselektiven Embryozid/Fetozid (Teilabbruch) mit allen bei weiterhin bestehender Schwangerschaft innewohnenden Risiken, ist die Prävention höhergradiger Mehrlinge – auch unter Inkaufnahme einer niedrigeren Schwangerschaftsinzidenz – ein zentrales Gebot ärztlicher Ethik. Wenn wir nicht alle präventivmedizinischen Steuerungsmöglichkeiten einsetzen und uns im prätherapeutischen Gespräch nicht zu einem klaren Nein hinsichtlich einer etwaigen Reduktion der höhergradigen Mehrlingsgravidität mittels Fetozid bekennen, sind wir konsequenterweise der Nötigung zur »Korrektur« der Fehlleistung ausgesetzt. Neben der qualifizierten Handhabung der hormonalen Stimulation der Eierstöcke gilt dank der Entwicklung der morphologischen Klassifizierung der Embryoreifung mit Auswahl des potentiell entwicklungsfähigsten Embryos der elektive Single-Embryotransfer (eSET) oder maximal der elektive Double-Embryotransfer (eDET) als eine zielführende Prävention einer höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft – bei gleichzeitiger Erhöhung der Schwangerschaftsrate (Diedrich 2007). Immer lauter wird daher die Zulassung dieses Verfahrens durch ein neues Fortpflanzungsmedizingesetz oder durch das EschG gefordert. Einzelne Juristen vertreten die Position, dass bei korrekter Interpretation des ESchG’s der eSET oder der eDET bereits heute de lege lata mit dem § 1 Abs.1 Nr. 3 und Nr. 5 kompatibel seien [17, 18, 28, 29]. Das EschG sagt: »Mit Freiheitsstrafe bis zu 3 Jahren oder mit Geldstrafe wird bestraft, wer (Nr. 3)......es unternimmt, innerhalb eines Zyklus mehr als drei Embryonen auf eine Frau

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zu übertragen« – sog. Dreierregel – und in Nr. 5 »es unternimmt, mehr Eizellen einer Frau zu befruchten, als ihr innerhalb eines Zyklus übertragen werden sollen«. Mit dem Gebot, nicht mehr Embryonen zu erzeugen, als übertragen werden sollen, wurden vom Gesetzgeber zwei zentrale Ziele verfolgt: Die Vermeidung überzähliger bzw. »verwaister« Embryonen und die Verhinderung der Herstellung von Embryonen, gleichsam auf Vorrat zu Forschungszwecken. Mit der Regelung in Nr. 3 (§ 1) wurde intendiert, sowohl die Chance für die Herbeiführung einer Schwangerschaft zu erhöhen als auch das Risiko für Mutter und Kind durch eine Mehrlingsschwangerschaft zu begrenzen – was nicht gelungen ist. Die Interpretation der Dreierregel des ESchG’s in § 1, Abs.1, Nr. 3 und Nr. 5 wird kontrovers diskutiert. Nach Auffassung der o. g. Juristen sind die Nr. 3 und die Nr. 5 nicht im Kontext zu lesen: § 1, Abs.1, Nr. 5 schreibe, anders als Nr. 3 keine starre Quote der zu befruchtenden Eizellen vor. Die Zahl der zu befruchtenden Eizellen sei in das Bemessen und die Einschätzung des Arztes/in gestellt und daher der eSET und eDET nach dem ESchG zulässig. Dieser Interpretation des ESchG’s bzw. dessen Dreierregel ist die (Muster-) Richtlinie der BÄK 2006 nicht gefolgt [50]. Auch die juristische Auslegung der Dreierregel durch U. Riedel entspricht jener des WBR der BÄK. Für die mit den Techniken moderner Reproduktionsmedizin arbeitenden Ärztinnen und Ärzte besteht, nicht zuletzt auch aufgrund der bestehenden Rechtsunsicherheit ein schwerwiegender ethischer Konflikt: Einerseits sind sie vom Standesrecht angehalten, durch Vermeidung einer höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft die Gesundheit von Mutter und Kind zu schützen, andererseits hat das ESchG durch die Vermeidung überzähliger Embryonen (toleriert sind nur aufgrund eines Notfalls, z. B. Verweigerung des ET, Krankheit, Tod der Mutter vor dem ET, übrig bleibende Embryonen) vorrangig die Schutzwürdigkeit des/der Embryonen zum Ziel, deren Anzahl durch einen eSET oder eDET bewusst deutlich erhöht würde – und über deren Handhabung das ESchG keine Regelung getroffen hat. Hiermit tritt der moralische Status des Embryos in das Zentrum der ethischen Diskussion. Denn nur wenn man den pränidativen Embryo nicht dem geborenen Menschen gleichsetzt – und die Statusfrage ist gleichermaßen entscheidend relevant bei der Akzeptanz oder Ablehnung der Präimplantationsdiagnostik (PID) und der Stammzellforschung (s. u.) – sind Abwägungen der Güter Lebensschutz/Würde des Embryos und Kinderwunsch der Eltern einschließlich Vermeidung höhergradiger Mehrlinge ethisch vertretbar. Die Diskussion über diese so zentrale Frage, nämlich den Status des Embryos bzw. den Beginn personalen Lebens kann (leider) mit Rücksicht auf den Umfang dieses Beitrags nicht geführt werden. Auf die sehr differenzierte und auch kontroverse theologische und philosophische Auseinandersetzung insbesondere mit dem Potentialitäts-, Kontinuitäts- und Identitätsargument kann hier nur verwiesen werden [5, 45, 46, 48, 61, 62, 69].

Statusrecht Die aktuelle (Muster-) Richtlinie der BÄK bindet das Verfahren an die Verantwortung des, das Paar behandelnden, Arztes/in. In Anlehnung an das Kindschaftsreformgesetz (01.07.1993) ist die Behandlung nicht verheirateter Paare zulässig »wenn die behandelnde Ärztin / der behandelnde Arzt zu der Entscheidung gelangt ist, dass die Frau mit einem nicht verheirateten Mann in einer fest gefügten Partnerschaft zusammenlebt und – dieser Mann die Partnerschaft an dem so gezeugten Kind anerkennen wird, – und das Wohl des Kindes im Rahmen der Partnerschaft gewährleistet erscheint«.

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Die heterologe IVF ist, wie alle von dieser Technik abgeleiteten Methoden, aufgrund der rechtlichen Konsequenzen und Unwägbarkeiten zusätzlich an enge Voraussetzungen geknüpft. Ziel ist, dem so gezeugten Kind eine möglichst stabile Beziehung zu beiden Elternteilen zu sichern [30], wobei für das Kind die Fremdheit der Beziehung vorgegeben ist. Die ART schuf mit der Möglichkeit nicht nur der heterologen Samen-, sondern auch der Eizellspende neue Möglichkeiten der Kinderwunschbehandlung und weckte damit auch entsprechende Begehrlichkeiten. Ob die angemahnte Ungleichbehandlung durch die im ESchG § 1, Nr. 1 verbotene Eizellspende aufrechtzuerhalten ist, steht derzeit in Diskussion. Abgesehen davon, dass die Eizellgewinnung für die Frau eine größere Belastung als die Samenzellgewinnung für den Mann darstellt, war und ist das tragende Argument gegen die Eizellspende die Verhinderung einer genetischen Anonymität des Kindes durch die heterologe Samen und Eizellspende. Hinzu kommt bei der Eizellspende ein weiteres spezifisches Problem. Besteht bei der alleinigen heterologen Samenspende »nur« eine unbekannte Vaterschaft, hat das aus einer Eizellspende entstandene Kind neben der genetischen Mutter (Eizellspenderin) eine zweite Mutter, nämlich die, das Kind austragende leibliche, soziale Mutter. Diese bewusste Trennung von sozialer und genetischer Mutterschaft ist mit Blick auf das Kindeswohl das tragende Argument gegen ein Zulassung der Eizellspende. Der Europäische Gerichtshof für Menschenrechte in Straßburg hat in seinem Urteil vom 01.04.2010 das Urteil des Verfassungsgerichtshofs Wien verworfen. Österreich verstoße mit seinem Verbot von Eizellen- und Samenspenden für Befruchtungen im Labor gegen das Grundrecht auf Schutz der Familie. Außerdem diskriminiere dieses Verbot unfruchtbare Paare. Den zwei klagenden Paaren hat Österreich 10.000 Euro zu zahlen. Eine mögliche Berufung gegen das Urteil steht aus. Die Kinderwunschbehandlung mittels ART männlich-homosexueller Paare wird fast einhellig abgelehnt. Sie wäre nur über eine Eizellspende mit IVF/ICSI und Leihmutterschaft (EmbryonenSpende) unter bewusster Inkaufnahme einer dem Kind fehlenden Mutter-KindBeziehung durchführbar – zumal die Leihmutterschaft generell abgelehnt wird. Es besteht weitgehend Konsens, dass hierbei eine Instrumentalisierung der Frau erfolgt und sie in ihrer Menschenwürde verletzt wird. Hinzutreten die Nachteile für das Kind, nämlich komplizierte Personenstandsverhältnisse – genetische und soziale versus biologische Mutter und genetischen Vater – sowie die Gefahr einer Kommerzialisierung. Zur Zeit haben sich alle Richtlinien der BÄK seit 1985 und auch der 88. Deutsche Ärztetag sowie das ESchG gegen jede Form der Leihmutterschaft ausgesprochen. Gesellschaftlicher Druck aufgebaut wird auch von Seiten lesbischer Paare zur Zulassung der ART. Die bei lesbischen Paaren in der Regel fehlende Vater-Kind-Beziehung hinsichtlich des Kindeswohls wird nicht mehr als ablehnendes Argument anerkannt. Es ist sicher arztrechtlich und ethisch problematisch, in Fällen, in denen üblicherweise keine medizinische Indikation (z. B. Tubenfaktor) für eine fortpflanzungsmedizinische Therapie vorliegt, eine assistierte Reproduktion mittels heterologer Insemination oder, bei pathologischem Tubenfaktor, die IVF/ICSI mit ET zuzulassen. Letztlich stellt sich auch hier wie in vielen Bereichen der Medizin die Frage nach dem ärztlichen Selbstverständnis, d. h. inwieweit wir Ärzte uns in Lifestyle-Bedürfnisse und -Ansprüche einbinden lassen. Werden wir auch auf diesem Felde überwiegend serviceorientierte Dienstleister? Es gibt kein positives Recht auf Fortpflanzung. War die ART primär auf die Therapie der Sterilität ausgerichtet und hatte, abgesehen von der Forschung zur Entwicklung der ART, nichts mit Forschung an und mit Embryonen zu tun, so wurde im Fortschreiten des Wissens doch sehr schnell die IVF als Einstiegstechnik für

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die Diagnostik des Embryos in vitro (s. u.) in der Präimplantationsphase (PID) und die Forschung an und mit Embryonen, z. B. für die Gewinnung humaner embryonaler Stammzellen (hES) erkannt und genutzt. Auch dieses Wissen provozierte eine heftige Wertediskussion in unserer Gesellschaft.

Humane embryonale Stammzellen Im Mittelpunkt der Rechts- und Ethik-Diskussion über die Forschung in der Reproduktionsmedizin in der BRD stehen die zwei Artikel des Grundgesetzes (GG), nämlich Art.5, Abs.3 und Art.1, Abs.1.: Nach Art.5, Abs.3 GG sind Kunst und Wissenschaft, Forschung und Lehre von Rechts wegen frei. Diesem Grundrecht steht Art.1, Abs.1 GG gegenüber: »Die Würde des Menschen ist unantastbar«. Die Freiheit der Forschung hat demnach ihre Grenze an der Würde des Menschen. Nach Taupitz [79] gibt es jedoch nicht nur eine rechtliche, sondern auch eine herausfordernde Dimension des Würdeprinzips, indem auch ein Unterlassen der Hilfe und die Verhinderung gegenwärtigen und künftigen Leids (Art.2, Abs.2) gegen die Menschenwürde verstoßen können. Es gibt also nicht nur eine Verantwortung für die Forschung, sondern auch zur Forschung. Nichtforschen wird zur verweigerten Hilfeleistung. Jede medizinische Forschung an und mit Embryonen wirft die Frage nach dem Menschen und dem Menschenbild des Forschers auf. Es geht um den Status dessen, an dem wir handeln. Das Problem liegt nicht in der Forschung selbst, sondern im Objekt der Forschung. Diese Tatsache führt zur drei zentralen Fragen: ▬ Ab wann ist dem neuen menschlichen Leben »Würde« und damit Lebensrecht und Schutz zuzubilligen? ▬ Worin liegt die Begründung und wie ist der Umfang der zu gewährenden Grundrechte bemessen? ▬ Ist das Grundrecht der Forschungsfreiheit in diesem Bereich zu beschränken oder gar aufzuheben? Wenn ja, wodurch? Die Debatten der letzten Jahre über die Forschung mit humanen embryonalen Stammzellen (hES) und deren Zulassung durch den Gesetzgeber, wie auch über die PID (s. u.) zeigen einen tiefgreifenden Dissenz in der Gesellschaft über die Frage nach dem moralischen Status des Embryos. So unstrittig die Frage nach dem aus der Naturwissenschaft ableitbaren Beginn artspezifischen neuen menschlichen Lebens ist, so erheblich besteht gesellschaftlicher Dissenz in der Frage nach dem Beginn personalen neuen Lebens. Diese zentrale Frage ist mit den Denkkategorien der Naturwissenschaft nicht zu beantworten. Es geht um die Einführung eines Wertaxioms, letztlich um Hermeneutik: Ob wir im pränidativen Embryo einen »Zellhaufen wie Du und Ich« (Graupner 2002), d. h. eine Person sehen. Dieser präformistischen kategorischen Position steht die epigenetische Position gegenüber, die den Lebensschutz von wenigen Tagen alten verwaisten Embryonen im Falle einer gebotenen ethischen Güterabwägung zurücktreten lässt, also von Abstufungen des Lebensschutzes ausgeht. Bereits 1985 hat der WBR der BÄK in seiner Präambel zu den Richtlinien zur Forschung an frühen menschlichen Embryonen [64] gleichsam programmatisch gefordert: »Dem Wissenschaftler legt sein Anspruch auf Freiheit der Forschung eine besondere Verantwortung gegenüber der Gesellschaft auf. Ist menschliches Leben Gegenstand und Einsatz der Forschung, dann muss der Forscher selbst die Verpflichtung, Grenzen zu ziehen erkennen und danach handeln«. Die Autoren der Richtlinien sprachen damals keinem grenzenlosen Utilitarismus das Wort, dem

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bei etwaigen hochrangigen Forschungs- und Therapiezielen das Lebensrecht menschlicher Embryonen unterzuordnen sei. Sie sprachen sich vielmehr für ein »grundsätzliches« Verbot zur Erzeugung von Embryonen zu Forschungszwecken aus und verwiesen auf die in freiwilliger Selbstbindung gesetzten Schranken: »Diese gründen sich auf die gesellschaftlichen Wertvorstellungen über die Schutzwürdigkeit frühen menschlichen Lebens sowie der menschlichen Individualität und Art.«. Im Passus 2.3 des Kommentars dieser Richtlinie heißt es: »Die Diskussion über die ethische Vertretbarkeit von Forschungen an menschlichen Embryonen ist ein Spiegelbild des Pluralismus unserer Wertvorstellungen. Die einen betrachten die moralische Gültigkeit des Tötungsverbots als unüberwindliches Hindernis und lehnen jegliche Forschung ab, bei der ein Embryo zum Zweck des verbrauchenden Experiments erzeugt und menschliches Leben zum Experimentiermaterial degradiert wird«. Es wurde damals eine vorsichtige Öffnung hinsichtlich der Verwendung von »verwaisten« Embryonen zu Forschungszwecken befürwortet: »Unter derartigen Bedingungen erscheint eine Verwendung überzähliger Embryonen für Forschungen, die mittelbar oder unmittelbar dem Allgemeinwohl dienen, ethisch vertretbar und sinnvoller als sie sterben zu lassen«. Dieses bedingte Ja wurde an die 14 Tage-Begrenzung gebunden, da »zu diesem Zeitpunkt die Implantation in der Gebärmutter unter in-vivo-Bedingungen vollzogen ist, die Omnipotenz des Vielzellers und die Möglichkeit der physiologischen Zwillingsbildung verloren geht und die Organogenese beginnt«. Die aktuelle gesellschaftliche und politische Diskussion hat keine neuen Aussagen und vor allem keine überzeugenderen Begründungen für die jeweilige Position entwickelt. Alle »Papiere« der zahlreichen, seit 1983 eingesetzten Kommission beschreiben die beiden Positionen, ohne diese in einen Konsens zusammenführen zu können. Für Honnefelder stellt sich somit allenfalls die Frage »ob zwischen diesen beiden Positionen ein im Blick auf die Nutzung von dem Tod anheim fallenden Embryonen für Forschungszwecke ein partieller Konsens, zumindest hinsichtlich der rechtlichen Regelung hergestellt werden kann«. Es gibt also seit 20 Jahren keine neuen Argumentationslinien in der ethischen Diskussion um den Status des Embryos. Alle Stellungnahmen und Empfehlungen zum Import von hESZellen, zuerst in der Senatskommission für Grundsatzfragen der Genforschung der DFG [13] 2001, in der Enquetekommission des Deutschen Bundestages 2002 [14], in der Bioethik-Kommission Rheinland-Pfalz 2005 [2], im nationalen Ethikrat 2001/2007 [58, 59], in der zentralen Ethikkommission zur Stammzellforschung und im Wissenschaftlichen Beirat der BÄK 2002 [74] spiegeln in aller Schärfe die bereits 1985 geführte Diskussion um den Status des Embryos wider – jetzt allerdings im Hinblick auf konkreter sich abzeichnende, sog. hochrangige Ziele. Die Herstellung von Embryonen zu Forschungszwecken über IVF oder das »therapeutische« Klonen nach dem Dolly-Verfahren, das reproduktive Klonen, die Keimbahnintervention und die Herstellung von Chimären wurden von der DFG (03.05.2001), wie auch bereits 1997 von der Europäischen Menschenrechtskonvention (EMRK) in Artikel 18.2, unmissverständlich abgelehnt. In der Diskussion steht jedoch nach wie vor die »Verwendung« überzähliger bzw. verwaister Embryonen, über deren Handhabung im Deutschen ESchG keine Regelung getroffen wurde. Es bleibt problematisch, wenn nicht Ausdruck einer Doppelmoral, von anderen Ländern zu fordern, die Herstellung embryonaler Stammzellen aufzugeben, was derzeit nur über den Verlust von Embryonen gelingt, um über den Import dieser Stammzellen an der aktuellen Forschung zu partizipieren, analog jenem in den frühen 1980er-Jahren stattgefundenen Import des in England durch Forschung mit Embryonen entwickelten Verfahrens der IVF/ET. Unter verwaisten Embryonen versteht man nach einer Notfallsituation – Erkrankung oder Tod der Frau, Verweigerung des Embryotransfers (ET) in der Zeit zwischen IVF und

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ET – definitiv nicht mehr zurücksetzbare Embryonen. Nach dem Deutschen IVF-Register (D.I.R) existieren derzeit in der BRD wenige aufgrund einer Notsituation verwaiste Embryonen. Diese Embryonen besitzen keinerlei Möglichkeit mehr, sich in Verbindung mit einer Mutter zu einem Individuum zu entwickeln (außer über eine Embryonenspende). »In Bezug auf diese verwaisten Embryonen von einem absoluten Lebensrecht zu sprechen«, wäre nach R. Wolfrum, Federführender der DFG-Senatskommission, »eine Fiktion, deren argumentativer Wert zu hinterfragen ist«. Ist es vertretbar, fragt Wolfrum, einen absoluten Schutz von verwaisten Embryonen zu postulieren, auch wenn diese in der Realität keine Möglichkeit haben, sich zu einem Individuum mit ihrer Mutter zu entwickeln? »Es widerspräche der Logik, einen Embryo außerhalb des Mutterleibes, der keine natürlichen Entwicklungsmöglichkeiten mehr hat, stärker zu schützen, als denjenigen im Mutterleib, der diese Chance hat«. Die Alternative zur Forschung an verwaisten Embryonen läge in der endlosen Fortsetzung der Kryokonservierung oder im Verwerfen, absterben lassen oder in der Embryonenspende (s. o.) bzw. Adoption (Leihmutterschaft). Das am 01.07.2002 in Kraft getretene Stammzellgesetz (StGZ) basiert auf den durch das ESchG vorgegebenen Prämissen. Es trägt daher den Titel »Gesetz zur Sicherstellung des Embryonenschutzes im Zusammenhang mit Einfuhr und Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen«. Grundsätzlich gilt, dass die Einfuhr und Verwendung von hES-Zellen verboten ist (§ 4, Abs.1 StGZ). Die Zulassung wird an Bedingungen geknüpft: Die Einhaltung des Stichtags 01.01.2002, d. h. die hES-Zellen sind im Herkunftsland vor dem 01.02.2002 gewonnen worden (»Für die deutsche Forschung sollen keine Embryonen sterben«), die hES-Zellen stammen aus »überzähligen« (IVF-)Embryonen und nicht aus nach PID verworfenen Embryonen, womit eine Forschung an Zelllinien mit bestimmten genetischen Defekten untersagt wird und die Embryonen sind nicht nach Zellkerntransfer (Dolly-Verfahren) entstanden. Als weitere Bedingungen sind der Nachweis hochrangiger Forschungsziele (§§ 5 u. 6, Abs.4, Nr. 3 ), die nur mit hES-Zellen möglich sind und die Beachtung des Genehmigungsverfahrens durch das Robert-Bosch-Institut und die Zentrale Ethikkommission (ZES) für Stammzellforschung (§§ 8 u. 9 ) festgelegt. Das Gesetz ist wie das ESchG ein Kompromiss in Achtung der genannten drei Rechtsgüter: Schutz der Menschenwürde (Art.1, Abs.1 GG ), Recht auf Leben (Art.2, Abs.2 GG) und Freiheit der Forschung (Art.5, Abs.3 GG ). Das zentrale Ziel des Gesetzes war und ist »zu vermeiden, dass von Deutschland aus eine Gewinnung embryonaler Stammzellen oder eine Erzeugung von Embryonen zur Gewinnung embryonaler Stammzellen veranlasst wird« (§ 1, Nr. 2 StGZ). Der Import und die Verwendung von hES-Zellen ist nach dem StGZ wie schon nach dem ESchG nicht verboten. Stammzellen sind, was viele politisch Verantwortliche nicht wissen oder nicht zur Kenntnis nehmen wollen, nicht Träger der genannten Grundrechte. Neben der Grundlagenforschung sind es derzeit die regenerative Medizin und Therapieansätze im Bereich der degenerativen Erkrankungen, die von Jahr zu Jahr konkreter, wenn auch noch in die Zukunft weisend, Hoffnungen stimulieren. Die Argumente für die Zulassung dieser Forschung sind: Die Tierexperimente sind in ihrer Aussage nicht ausreichend, eine vergleichende Forschung von adulten Zellen (multipotent) zu embryonalen Zellen (pluripotent) ist notwendig, eine Beschränkung auf wenige hES-Zellenlinien führt zum Ausschluss von internationalen hES-Banken, und die Beteiligung an der Herstellung pluripotenter Stammzellen aus adulten Stammzellen und Körperzellen ist möglicherweise (s. u.) zukunftsweisend. Im Zentrum der Werte-Diskussion steht wiederum das Grundrecht auf Lebensschutz und körperliche Unversehrtheit (Art.2, Abs. 2), welches der Staat jedoch nicht nur eindimensional, auf den Embryo hin, verpflichtet ist zu schützen. Der Konflikt ist (wiederum) durch den

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moralischen Status des Embryos auf der einen und das Recht auf Leben und Unversehrtheit des potentiellen Patienten auf der anderen Seite definiert und daher auch nur durch die Antwort auf die Statusfrage, hier im Besonderen der »überzähligen« Embryonen lösbar. Dieser in unserem Land offenbar an der Statusfrage scheiternde Werte-Konflikt – auch als ethisches Dilemma bezeichnet – findet durch die Fortschritte des Wissens bzw. der Grundlagenforschung evtl. eine Lösung, nämlich durch die Reprogrammierung von Körperzellen. Fast gleichzeitig gelang den Forschergruppen um Yamanaka und Thomson [77, 78] ein entscheidender Durchbruch, nachdem 2006 die Arbeitsgruppe von Engel [27] in Göttingen über die Gewinnung von pluripotenten Stammzellen aus Hodenzellen der Maus und das Team um Jaenisch [84] über die Reprogrammierung von Fibroblasten einer Maus in pluripotente hESZellen berichtet hatten. Durch Einschleusung von vier Steuergenen mittels eines Retrovirus haben Yamanaka und Thomson [90] ausdifferenzierte Fibroblasten der menschlichen Haut zu sog. induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) reprogrammiert, die zwar embryonalen Stammzellen gleichen, deren vergleichbare Potenz hinsichtlich Differenzierung in einzelne Gewebearten noch nachgewiesen werden muss. Schöler und seinem Team gelang eine Vereinfachung der von den japanischen und amerikanischen Forschern angewandten Technik, indem im Mausexperiment die Zahl der eingeschleusten Gene zunächst auf zwei [44] und schließlich auf nur noch ein Gen (Oct 4) gesenkt werden konnte [8]. Mit Bezug auf die Statusdiskussion spricht man seit den Erfolgen der Reprogrammierung von den »ethischen Alleskönnern« der modernen Biomedizin – was derzeit noch verfrüht ist. Nachgewiesen ist, dass dieser große Schritt des Wissens ohne die Erkenntnisse der embryonalen Stammzellforschung nicht möglich geworden wäre. Auf die aktuelle, sehr informative und ausgewogene Stellungnahme der interdisziplinären Arbeitsgruppe Gentechnologiebericht der BerlinBrandenburgischen Akademie der Wissenschaften gemeinsam mit der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina – Nationale Akademie der Wissenschaften sei verwiesen [21]. In Kenntnis der rasanten Entwicklung des Wissens war der Ruf der »Science Comunity« in der BRD, vertreten durch den Nationalen Ethikrat, die DFG, die Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina – Nationale Akademie der Wissenschaften u. a., an den Gesetzgeber nach einer Novellierung des StZG nur konsequent: Teilhabe an nicht kontaminierten, neuen Zelllinien (internationale Stammzellbank), Aufhebung der Rechtsunsicherheit – insbesondere der internationalen Zusammenarbeit, Öffnung der Forschung auch auf einen in Zukunft evtl. möglichen therapeutischen Einsatz entsprechend den EU-Richtlinien (nach § 4, Abs.2 StGZ) sind in der BRD Zelllinien nur zu Forschungszwecken einsetzbar im Sinne einer Güterabwägung zwischen Forschungsfreiheit (Art.5, Abs.3 GG ) und Recht auf Leben (Art.2, Abs.3 GG) des verwaisten Embryos. Als Optionen bzw. Anträge standen im Deutschen Bundestag fraktionsübergreifend zur Abstimmung, und zwar nach heftiger und qualifizierter Debatte: Verschiebung des Stichtags, nachlaufender Stichtag, Aufhebung des Stichtags (Einzelfallprüfung in der ZES), Öffnung zur klinischen Forschung, Rechtssicherheit – Entkriminalisierung (Strafrecht vs. Verwaltungsrecht). Schließlich gab es eine nicht kleine Gruppe, die mit einem weiteren Antrag die Aufhebung des StZG von 2002 mit Verbot der Stammzellforschung zum Ziel hatte. Das Ergebnis ist bekannt: Die Abgeordneten konnten sich im April 2008 nur zu einem kleinen gemeinsamen Nenner durchringen, nämlich zur Verschiebung des Stichtags auf den 01.05.2007 (§ 4, Abs.2, Nr. 1). Die Statusdiskussion wurde nicht erneut aufgenommen. Die protektive, dem ESchG in § 8 zugrunde liegende Position wurde gehalten und die o. g. Optionen bzw. Forderungen der verschiedenen fraktionsübergreifenden nach Gesetzesänderungen nicht aufgegriffen.

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Pränatal- und Präimplantationsdiagnostik Pränataldiagnostik Jede Schwangerenvorsorgeuntersuchung ist für die Mutter und das Kind eine pränataldiagnostische Maßnahme. Die Pränataldiagnostik (PND) ist Bestandteil der Mutterschaftsrichtlinien. Sie soll Risikoschwangerschaften frühzeitig erkennen und Gefahren für Leben und Gesundheit von Mutter und Kind abwenden. Mit der Entwicklung vielfältiger, nicht invasiver (Ultraschall, Magnetresonanztomographie, Blutuntersuchung) und invasiver Techniken (Amniozentese, Chorionbiopsie, Hautbiopsie) ist das Ungeborene im Falle einer diagnostizierten Erkrankung und/oder Fehlbildung zum Patienten geworden. Zu Recht hat die PND heute einen hohen und positiven Stellenwert in der Geburtsmedizin und in der Gesellschaft erhalten. Der überwiegenden Zahl der schwangeren Frauen können die Sorgen und Ängste vor einem kranken und/oder fehlgebildeten Kind genommen werden. Von weitreichender medizinischer Bedeutung sind die Früherkennung eines zurückbleibenden Wachstums des Kindes aufgrund einer Plazentainsuffizienz, die Diagnostik einer vorliegenden Plazenta mit Blutungsgefahr, die Diagnostik von Fehlbildungen des Kindes, auch von mit dem Leben nicht zu vereinbarenden Fehlbildungen, die Diagnostik von Mehrlingen, die Diagnose einer monochorealen Zwillingsbildung mit der Bedrohung der Kinder durch ein feto-fetales Transfusionssyndrom etc. Dabei ergeben sich jeweils verschiedene Optionen und in der Regel interdisziplinäre Entscheidungen: Das Abwägen einer möglichen invasiven intrauterinen Therapie (medikamentös und/oder operativ), eine auf die Erkrankung des Kindes abgestimmte Geburtsplanung hinsichtlich Geburtszeitpunkt und Geburtsmodus und schließlich die Planung und Vorbereitung der postnatalen Versorgung des Kindes einschließlich evtl. notwendiger kinderchirurgischer Maßnahmen. Im Zentrum der PND steht demnach der informative und über die Beratung nicht selten lebenserhaltende und, zunehmend möglich auch der intrauterin therapeutische Ansatz. Neben diesen positiven Aspekten hat die PND auch Ansprüche und Begehrlichkeiten geweckt und vertieft. Die Janusköpfigkeit dieses medizinischen Fortschritts ist manifest. Anstelle »guter Hoffnung zu sein« sind wir mit dem »Anspruch auf ein gesundes Kind« konfrontiert, zu dessen Erfüllung ggf. auch ein Abbruch der Schwangerschaft in Kauf genommen und von Einzelnen gegenüber dem Arzt sogar im Sinne eines vermeintlichen Rechtsanspruchs postuliert wird. Viel Wissen erzeugt gesellschaftlichen Druck auf Patientin und Arzt. Dem »Recht auf Wissen« steht jedoch gleichwertig das »Recht auf Nicht-Wissen« gegenüber, was sich z. B. in der Ablehnung einer Ultraschalluntersuchung äußern kann. Nicht-Wissen lässt Raum für Hoffnung und bedeutet Freiheit (Maio 2008), kann jedoch, z. B. bei einer Placenta praevia oder einer schweren Wachstumsretardierung des Kindes zu schwerwiegenden Komplikationen für die Mutter und/oder das ungeborene Kind führen. Die PND ist daher heute (s. Mutterschaftsrichtlinien) zur Routine der Schwangerenvorsorge geworden. Eine schwangere Frau kann sich heute diesem Wissen um Risiken für sich und ihr Kind kaum entziehen, wodurch sie unter einen individuellen und auch gesellschaftlichen Erwartungsdruck geraten ist, Risiken ausschließen zu müssen. Da sich die Schere zwischen den diagnostischen Möglichkeiten und den Chancen einer Prävention und/oder intrauterinen Therapie immer weiter öffnet, wird heute beim Nachweis einer Fehlbildung des Kindes ein Schwangerschaftsabbruch als »Therapie-Option« gesehen und oft realisiert. Daher ist die PND mit ihren, wenn auch geringen Risiken solange fragwürdig, als eine intrauterine Therapie des beim Ungeborenen diagnostizierten Leidens nicht möglich ist

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und nur die Tötung des Kindes als »Therapie« folgt. Beim Nachweis des genetischen Defekts der Trisomie 21 (Down-Syndrom) beispielsweise erfolgt in 96% der Fälle ein Abbruch der Schwangerschaft. Bei der Neufassung des § 218a StGB auf dem Boden des Senatsurteils des Bundesverfassungsgerichts vom 28.05.1993 wurde am 29.06.1995 im Deutschen Bundestag im Sinne eines »schrägen« politischen Kompromisses die Streichung der embryopathischen Indikation beschlossen und diese im § 218a, Abs.2 StGB (medizinisch-soziale Indikation) subsummiert. Mit der Subsumtion der embryopathischen unter die medizinisch-soziale Indikation wurde die zeitliche Begrenzung des Abbruchs nach PND auf einen Zeitraum von 22 Wochen p.c., die Beratungspflicht und die Dreitagefrist zwischen Beratung und Abbruch (bei der Fristenregelung bis 12 Wochen p.c. verpflichtend), sowie die statistische Erfassung der Abbrüche aufgehoben. Wie bei der traditionellen medizinischen Indikation war nun auch nach PND eine nicht rechtswidrige, straffreie Tötung des Kindes über die bis 1995 gültige Grenze von 22 Wochen p.c. hinaus bis zum Geburtstermin möglich geworden. Ob mit Neufassung des § 218a, Abs.2 StGB auch die Freistellungsklausel nach § 12, Abs.2 SchKG, welche dem Arzt mit Ausnahme der traditionellen medizinischen Indikation ein Weigerungsrecht einräumt, aufgehoben wurde, ist nach eingehender juristischer Diskussion zugunsten des Arztes entschieden worden. Diese mit der Reform der Reform des § 218a, Abs.2 StGB entstandenen konflikthaften Probleme waren ärztlicherseits bereits früh erkannt worden. Eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe des WBR der BÄK hat unter meiner Leitung bereits 1998 in einer Erklärung zum Schwangerschaftsabbruch nach Pränataldiagnostik [15] eine Revision der unter die medizinische Indikation subsumierten ehemaligen embryopathischen Indikation gefordert. Was ist bei dieser Reform der Reform geschehen? Dem Diskriminierungsargument der Kirchen- und Behindertenverbände folgend verabschiedete der Gesetzgeber ein eindimensionales Gesetz, in dem er die Embryopathie, welche letztlich die medizinisch-soziale Indikation begründet, in dieser Indikation »versteckte«. Der Fehler der Gesetzessystematik des reformierten § 218a, Abs.2 besteht darin, dass einerseits die zweite Dimension, nämlich die Tötung des Kindes aufgrund der Embryopathie der medizinischen Indikation subsummiert wurde, andererseits die beiden Indikationsbereiche, die medizinische Bedrohung der Mutter und die Embryopathie, unterschiedliche Inhalte und Ziele haben. Bei der traditionellen medizinischen Indikation ist nicht die Tötung des Kindes das Ziel der Tat. Inhalt dieser Indikation ist stets die Rettung von Leben und/oder Gesundheit der Mutter, was gelegentlich ohne den Tod des Kindes (Leben gegen Leben) nicht möglich ist. Das Ziel dieser Indikation zur Beendigung der Schwangerschaft ist primär nicht der Tod des Kindes, sondern die Beseitigung der unmittelbaren Bedrohung der Mutter durch die Schwangerschaft. Stets ist das Ziel die Rettung der Mutter, und, wenn irgend möglich, auch die des Kindes. Bei der durch eine Embryopathie des Kindes bewirkten medizinisch-sozialen Indikation zur Beendigung der Schwangerschaft ist nicht das Ziel, die Mutter aufgrund einer unmittelbaren medizinischen Bedrohung ihrer Gesundheit von der Last der Schwangerschaft, sondern eine in der Regel gesunde Mutter für die Phase nach der Geburt von der Last des geschädigten und/oder behinderten Kindes zu befreien. Auf den Tod des Kindes kann nicht, wie bei der traditionellen medizinischen Indikation, verzichtet werden, will man das inhaltliche Ziel, die Unzumutbarkeit des Austragens des Kindes für die Mutter bzw. die Eltern, erreichen. Theoretisch könnte man die Tötung des Kindes nach der Geburt vollziehen, was jedoch strafrechtlich verfolgt würde, da die Geburt bzw. der Beginn von Eröffnungswehen oder bei einem Kaiserschnitt die Eröffnung des Uterus für die Bewertung der Tötung (noch) eine juristische Zäsur darstellt [34].

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Mit Blick auf die »versteckte« zweite Dimension, nämlich die Tötung eines als krank diagnostizierten Kindes, geschieht, unabhängig von der Indikationszuordnung, immer auch Selektion durch aktive Tötung, die intrauterin akzeptiert und praktiziert wird. Die Bezeichnung »Früheuthanasie« ist in diesem Zusammenhang falsch und irreführend, da es sich beim Ungeborenen nicht um einen einwilligungsfähigen Menschen und in der Regel nicht um einen Sterbenden handelt. Es geht auch nicht um das Recht auf einen sanften Tod, sondern um die frühzeitige Beendigung eines defekten Lebens. Die Streichung dieser Indikation hat meines Erachtens, entgegen der gut gemeinten Intention der Kirchen und Behindertenverbände, das Bewusstsein für die andere Seite des Januskopfes der PND, nämlich die Selektion nach PND, immer stärker geschwächt. Es ist nicht abwegig zu vermuten, dass durch die das Rechtsbewusstsein prägende Kraft jedes und auch dieses Gesetzes, die in unserer Gesellschaft vorhandene Bereitschaft zur Rechtfertigung der Tötung kranken, ungeborenen Lebens einmal auch das Leben nach der Geburt einbeziehen wird. Der die Indikation zum Abbruch stellende und der tötende Arzt/in könnten für sich und die Mutter mit ausschließlichem Blick auf die Zumutbarkeit der Mutter/Eltern den ethischen Konflikt lösen, indem sie als Helfer bei der Lösung einer psychosozial unzumutbaren Situation tätig werden. Die Auslese gesunder und die Tötung kranker Kinder wird dabei gewissermaßen als »Nebenwirkung« in Kauf genommen. Der Arzt/in als Täter kann jedoch dem ethischen Dilemma nicht ausweichen. Die Gesetzessystematik des § 218a, Abs.2 mit Subsummierung der ehemals embryopathischen in die medizinische Indikation hat u. a. zur Folge, dass intrauterine Tötungen auch in einer Phase der extrauterinen Lebensfähigkeit des Kindes (nach 22 Wochen p.c.) vorgenommen werden. Dies bewirkt eine besonders konflikthafte Situation, die übrigens auch bei drohender spontaner Frühgeburt im Grenzbereich der Lebensfähigkeit mit unsicherer Prognose hinsichtlich bleibender schwerer Behinderung entstehen kann. Zur Vermeidung eines lebenden Frühgeborenen mit oder ohne schwere Fehlbildung und/oder Behinderung, welches eigentlich tot sein sollte, wird heute anstelle der Weheneinleitung mittels Prostaglandin die direkte Tötung mittels Fetozid angewendet. Diese Technik wurde, wie oben ausgeführt zur »Reduktion« höhergradiger Mehrlinge entwickelt. Der biomedizinische Fortschritt der Neonatologie hatte schon vor der Reform der Reform 1995 in eines der Ziele der gesetzlichen Begrenzung – keine Tötung bei Lebensfähigkeit des Kindes – eine Lücke gerissen. In Einzelfällen begegneten sich auch schon vor 1995 Geburtshelfer und Neonatologe, die bei der spontanen Frühgeburt gemeinsam um das Überleben des Kindes gerungen und bei der iatrogen induzierten Geburt eines überraschend lebenden Frühgeborenen diametral entgegengesetzte Ziele verfolgt haben. Der indirekte Fetozid durch Wehenmittelgabe belässt die Eltern und den Arzt im Ungewissen, ob eine iatrogene Frühgeburt im Sinne von Leben als »Komplikation« resultiert. Der direkte Fetozid mittels ultraschallgelenktem Herzstich und Injektion von Kaliumchlorid gilt als »Prävention« dieser »Komplikation«. Außerdem soll diese Form der Tötung einen schmerzfreien Sekundenherztod (?) bewirken und verhindern, dass das kranke und/oder fehlgebildete Ungeborene durch die Wehenwirkung eine Hypoxie erleidet und das die Abtreibung überlebende Neugeborene dadurch zusätzliche Schäden davonträgt – mit allen haftungsrechtlichen Folgeproblemen. Die schon immer gestellte Frage wird mit dem lebendgeborenen Kind, welches eigentlich tot sein sollte, transparenter: Warum ist das kranke Leben mit Beginn der Geburtswehen oder der Eröffnung der Gebärmutter beim Kaiserschnitt plötzlich dem vollen Rechtsschutz unterstellt, so dass die »missglückte« Tötung abgebrochen werden muss? Totschlag ist nach

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unserer Rechtsprechung am Beginn des Lebens nicht gleich Totschlag, sondern ist vom Alter des Opfers abhängig (Eberbach 1989). Ausgehend von der 1998 veröffentlichten Erklärung, fortgeschrieben 2003 im Positionspapier Schwangerschaftsabbruch nach Pränataldiagnostik [75] der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), hat die DGGG gemeinsam mit dem WBR der BÄK Vorschläge zur Änderung der gesetzlichen Vorschriften zum Schwangerschaftsabbruch aus medizinischer Indikation erarbeitet und der Öffentlichkeit und dem Gesetzgeber unterbreitet [83]. Wir vertraten u. a. die Position, dass ein Spätabbruch nur zulässig sein sollte, wenn eine unmittelbare Gefahr für das Leben der Mutter besteht oder, wenn der Fetus an einer unbehandelbaren Krankheit oder Fehlbildung leidet, bei der nach der Geburt durch den Neonatologen keine lebenserhaltenden Maßnahmen ergriffen würden. In dieser psychisch außerordentlich belastenden Situation tragen nach einfühlsamer ärztlicher Beratung viele Mütter ihr auf den Tod hin krankes Kind aus, erfahren mit Annahme ihres schweren Schicksals in der Sterbebegleitung, im Abschiednehmen und der Beisetzung ihres Kindes eine tiefe Beziehung. Das geboren Kind ist und bleibt stärker im Verbund der Familie als das vor der Geburt getötete Kind. Eine verantwortungsbewusste Beratung sollte in dieser Notsituation stets diese Option ansprechen, auch wenn schließlich einzelnen Müttern doch die Kraft zum Austragen des schwerkranken Kindes fehlt. Nach über 10-jährigem Wirken der DGGG, zuletzt gemeinsam mit dem WBR der BÄK im politischen Raum, u. a. im zuständigen Bundestagsausschuss, hat der Deutsche Bundestag am 26.08.2009 das Gesetz zur Änderung des Schwangerschaftskonfliktgesetzes (SchKG) verabschiedet. Es trat am 01.01.2010 in Kraft. Zwei der vier Gesetzeslücken wurden geschlossen. Nach § 2a, Abs.1 SchKG besteht nun eine gesetzliche Beratungspflicht für den, die Diagnose mitteilenden Arzt, wenn »nach den Ergebnissen von pränataldiagnostischen Maßnahmen dringende Gründe für die Annahme (sprechen), dass die körperliche oder geistige Gesundheit des Kindes geschädigt ist«. Im Zusammenhang mit der Beratung muss der Arzt auch darüber informieren, dass die Schwangere einen Anspruch auf eine psychosoziale Beratung hat. In Abs.2 des § 2a SchKG sind die Pflichten des, die Indikation stellenden Arztes neu geregelt: Beratung über medizinische und psychische Aspekten eines Schwangerschaftsabbruchs, über den Anspruch auf weitere und vertiefende psychosoziale Betreuung, die Vermittlung zu psychosozialen Beratungsstellen im Einvernehmen mit der Patientin und die Einhaltung der Dreitagefrist zwischen Diagnose und schriftlicher Indikationsstellung zum Schwangerschaftsabbruch. Diese Frist muss nicht eingehalten werden bei Hinweis auf eine »gegenwärtige erhebliche Gefahr für Leib und Leben der Schwangeren«. Der die Indikation stellende Arzt muss schließlich bei der Feststellung eine schriftliche Bestätigung der Schwangeren einholen, dass sie beraten und weiter vermittelt wurde bzw. dass sie hierauf verzichtet hat [43]. Vom Gesetzgeber nicht berücksichtigt blieben die Forderungen der DGGG und des WBR der BÄK hinsichtlich der statistischen Erfassung der Abbrüche aus medizinischsozialer Indikation und hier insbesondere des Fetozids bei Mehrlingsschwangerschaften und bei potentieller Lebensfähigkeit des Kindes (Spätabtreibung) und vor allem der, die Indikation auslösenden Fehlbildungen. Somit wird die Gesellschaft auch nicht erfahren, ob die eingeführten § 2a, Abs.1 und Abs.2 SchKG den Lebensschutz der Ungeborenen nach PND verbessern werden. Einer Auseinandersetzung mit der Gesetzessystematik des § 218a, Abs.2 StGB, wodurch die Spätabtreibung bis zum Ende der Schwangerschaft ermöglicht wurde, verweigerten sich alle Parteien des Bundestags. Damit entzog sich der Gesetzgeber auch jeder Diskussion über

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das so bedrückende Problem der »Schwangerschaft auf Probe« [29, 35]. Wir erleben nicht selten, dass Paare im Wissen um die medizinischen Möglichkeiten der PND und der möglichen Konsequenz des Schwangerschaftsabbruchs, z. B. bei Bestehen eines deutlich erhöhten Altersrisikos für die Empfängnis eines Kindes mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) eine Schwangerschaft auf Probe anstreben, erleben und nach »positiver« PND den Abbruch durchführen lassen. Die sog. Altersindikation ist nicht mehr und nicht weniger als die Antizipation dieses Konflikts (s. u.). Im ethischen Diskurs über Wissen und Werte ist diese, die Tötung des Kindes a priori in das Schwangersein einbeziehende Handlungsweise anders zu beurteilen, als wenn die Patientin durch das Ergebnis der PND in Not und Panik gerät (Zumutbarkeit) und der Abbruch nach § 218a, Abs.2 Nr.1 die Not wendet [88]. Die Parlamentarier aller Fraktionen fürchteten wohl eine grundsätzliche Debatte über den § 218 StGB und eine Aufkündigung des 1993/1995 so mühsam errungenen gesellschaftlichen Kompromisses. Geregelt, nicht im § 218 StGB, sondern in dem 2010 in Kraft getretenen Gendiagnostikgesetz (GenDG) wurde u. a. die mittels molekulargenetischer Analyse möglich gewordene prädiktive Diagnostik: Basiert die Indikation zur PND und evtl. nachfolgenden »Therapie« mittels eines Schwangerschaftsabbruchs auf der mütterlichen und elterlichen nicht zumutbaren Belastung durch eine manifeste Erkrankung und/oder Fehlbildung des Kindes, so sucht die prädikive genetische Diagnostik nach krankmachenden Genen, deren Wirkung erst spät im Leben einsetzt. Die Diagnostik sucht nach dem potentiell kranken Ungeborenen, das besser nicht erleben sollte, was ihm sein genetisches Programm befiehlt [71]. Es geht hierbei also nicht mehr um die unmittelbare, nicht zumutbare Belastung der Mutter während und nach der Schwangerschaft, sondern darum, dass dem Ungeborenen nach der Geburt die Zeitspanne bis zum Ausbruch der genetischen Erkrankung und die Erkrankung selbst erspart bleiben soll. Das Argument der Nichtzumutbarkeit eines kranken Kindes für die Eltern entfällt. Das Leiden des Kindes entwickelt sich jenseits der elterlichen Fürsorge. Nach § 15, Abs.2 GenDG ist die prädiktive genetische Diagnostik einer Erkrankung verboten, die »erst nach Vollendung des 18. Lebensjahres ausbricht.«

Präimplantationsdiagnostik Nur wenigen mit der Pränatalmedizin befassten Ärzten/innen in Praxis und Klinik ist bewusst, dass nicht die PND an sich, sondern nur die Schwangerschaft auf Probe mit der Präimplantationsdiagnostik (PID) nach einer »Zeugung auf Probe« korreliert, mit anders gearteten und derzeit höheren medizinischen Risiken. Die PID kann also nicht, wie vielfach geäußert, schlichtweg als eine vorverlegte PND angesehen werden. Zunächst hat die PID das mit körperlichen und seelischen Risiken für die Mutter behaftete Verfahren der In-vitro-Fertilisation zur Voraussetzung. Darüber hinaus weist die PID eine andere ethische Handlungsqualität auf. Die konventionelle PND hat in der Regel nicht primär einen selektiven oder sogar eugenischen Ansatz. Im Zentrum der PND steht der informative, über Beratung nicht selten lebenserhaltende und zunehmend auch intrauterin therapeutische Ansatz. Für die Eltern eines genetisch und auf den Tod hin schwer erkrankten Kindes erfolgt, im Gegensatz zur allgemeinen Altersindikation, das Begehren einer PID aus der erlebten Wirklichkeit. Aufgrund der anamnestischen Erfahrung eines genetisch schwer kranken Kindes steht das Lebensrecht des Embryos bzw. Fötus gegen die antizipierte, gesundheitliche Gefährdung der zukünftigen Mutter und bewirkt so eine Analogie von Embryoselektion in

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vitro nach PID und Schwangerschaftsabbruch in vivo nach PND, da »die real existierende Schwangerschaft für das Bestehen des Konflikts nicht konstitutiv ist« (Woopen 1999). Für ein Hochrisikopaar ist also der Konflikt auch ohne Schwangerschaft antizipierbar, vergleichbar jenem Paar, welches erst durch die PND in einen Konflikt gestürzt wird. Es gibt demnach nicht nur die unter Vorbehalt stehende (bedingte) Zeugung bzw. Befruchtung, sondern im Hinblick auf die Möglichkeit der PND auch die unter Vorbehalt stehende Schwangerschaft. Nur bei diesem Ansatz ist die PID tatsächlich eine zeitlich vorverlegte PND – mit anders gearteten und derzeit höheren medizinischen Risiken. Es kann wohl nicht sein, dass der Gesetzgeber im Bereich der Pränatalmedizin den Schutz der Menschenwürde und des Lebens relativiert und eine Güterabwägung bis zur Geburt zulässt, den Arzt in Beratung und Diagnostik einem immer höheren Haftungsdruck aussetzt, den Lebensschutz für den Embryo in der Präimplantationsphase jedoch absolut einfordert: ▬ Diagnostik und »Therapie« in vivo in exzessiver Form bis zur Geburt unter haftungsrechtlicher Bedrohung: Ja. ▬ Diagnostik an der nicht totipotenten Blastomere in vitro und eventuelles Verwerfen des Embryos: Nein. ▬ Schwangerschaft auf Probe mit Spätabbruch: Ja. ▬ Zeugung auf Probe, d. h. unter Vorbehalt mit Einsatz der PID in Antizipation des Konflikts mit evtl. Unterlassung des Embryotransfers: Nein. Der hohe Schutzanspruch des Embryo in vitro mit dem Verbot der PID basiert auf dem in § 8 des ESchG’s zugrundegelegten Status des Embryos vom Zeitpunkt der abgeschlossenen Befruchtung. In vivo beginnt menschliches Leben und dessen Lebensschutz erst nach Abschluss der Einnistung, wonach der Gesetzgeber auf eine rechtliche Sanktionierung der Präimplantationsphase verzichtet. Der § 218 StGB greift erst nach dem Ende der Nidation, weshalb die instrumentelle (intrauterine Spirale) und medikamentöse (postkoitale Hormonpille) Nidationshemmung gesetzlich zulässig bzw. gar nicht erfasst ist. Bei Zulassung einer Schwangerschaft auf Probe ist es wertungswidersprüchlich, eine Zeugung auf Probe strafrechtlich (ESchG, § 1, Abs.1, Nr. 2 und § 2, Abs.1) zu verbieten. Man kann einwenden, dass eine Schwangerschaft auf Probe im § 218a nicht abgebildet sei, und daher, sollte es diese Praxis geben, diese nicht als Präjudiz herangezogen wird. Die Anerkennung und Zulassung der PID in streng definierten Indikationsbereichen ist, wie im Diskussionsentwurf für Richtlinien zur Präimplantationsdiagnostik des Wissenschaftlichen Beirats der Bundesärztekammer befürwortet, mit Blick auf die derzeitige Handhabung der PND nur über eine Güterabwägung bzw. über eine Abwägung des kleineren anstelle des größeren Übels möglich. Legt man den im ESchG (§ 8) definierten Status des Embryos zugrunde, ist eine klare ethische Lösung des antizipierbaren Konfliktes nur über den Verzicht auf eine weitere Schwangerschaft, eine Adoption oder die bewusste Annahme des Wiederholungsrisikos eines kranken Kindes mit Austragen der Schwangerschaft möglich. Die PID ist gesetzlich nicht geregelt, auch das am 01.02.2010 in Kraft getretene GenDG enthält keine explizite Regelung der PID. Es bleibt abzuwarten, ob der nach einer Selbstanzeige eines betroffenen Arztes erfolgte Freispruch durch die 12. Große Strafkammer des Landgerichts Berlin (14.05.2010) auch die beim Bundesgerichtshof (BGH) eingelegte Revision am 06.07.2010 übersteht.* * Der 5. (»Leipziger«) Strafsenat des BGH hat mit Urteil vom 6.7.2010 – 5 StR 386/09 die Revision abgewiesen und hiermit die PID bei Verdacht auf »schwere genetische Schäden« befürwortet.

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Unabhängig der Entscheidung des BGH, wird auch der Gesetzgeber sich in dem seit langer Zeit geforderten Fortpflanzungsmedizingesetz den Wertungswidersprüchen zwischen dem derzeitig hohen Schutzanspruch in vitro im ESchG mit dem Verbot der PID und dem Verzicht auf rechtliche Sanktionierung der Präimplantationsphase in vivo im § 218 StGB mit Zulassung von Nidationshemmern und der nicht rechtswidrigen Schwangerschaft auf Probe mit PND und evtl. Schwangerschaftsabbruch (ohne zeitliche Zäsur!) stellen müssen. Ich habe die Pränatalmedizin (PND und PID) und deren Januskopf ausführlicher gezeichnet, da sie das Thema Werte, Wissen, Wandel besonders scharf, wie durch ein Brennglas fokussiert. Wir bewegen uns auf immer unsicherem Boden. Wir haben die intrauterine aktive Tötung als »Therapie« bis zum Beginn der Geburt als nicht rechtswidrige und straffreie Tat akzeptiert und nehmen dabei wahr, wie schmal der Grat ist zwischen der passiven und aktiven Sterbehilfe bei nach der Geburt diagnostizierten schweren Fehlbildungen oder Behinderungen oder bei trotz Abbruch lebend zur Welt gekommenen Kindern. Wir Frauenärzte/innen sind eingebunden in ein gesetzliches Tötungssystem (R. Esser). Die Bedrohung des Menschen durch den Menschen über den modernen Anspruch der »Unzumutbarkeit«, der das »Schicksal« menschlichen Lebens verneint, muss und wird hineinwirken in die auch in unserem Lande in den letzten Jahren kontrovers geführte Euthanasiedebatte. Die Fremdbestimmung und Degradierung zum ausführenden Organ einer lebensfeindlichen Politik und die damit bewirkte Zumutung, gleichzeitig »Helfer zum Leben und Helfer zum Tod« (Stoll 1980) zu sein, entfremdet uns dem Heilberuf und droht unseren Berufsstand aufzulösen.

Schlussbemerkung Die Diskussion über Werte, fortschreitendes Wissen und den in Wechselwirkung stehenden Wandel der letzten 25 Jahre in unserer Gesellschaft, spiegelbildlich im Deutschen Bundestag und innerhalb der DGGG, machen bei jedem der hier besprochenen Themen die Zielkonflikte zwischen der Beachtung der Menschenwürde und dem aus ihr abgeleiteten Lebensschutz sowie der Forschungsfreiheit bzw. der Pflicht zur Forschung deutlich. Die kontroverse Wertediskussion in unserer Gesellschaft über die Reproduktionsmedizin, die Auswahl von Embryonen mit dem Ziel des eSET zur Vermeidung höhergradiger Mehrlinge und zum Gesundheitsschutz der prospektiven Mutter und die aus der IVF abgeleitete PID und Forschung mit hES-Zellen ist programmiert durch die unterschiedlichen Positionen hinsichtlich des moralischen Status des Embryos. Ich weiß um die letzte Verantwortlichkeit, die den handelnden Arzt/in in jeder konflikthaften Situation auf seine persönliche Gewissensentscheidung zurückwirft und ihn gegebenenfalls nicht frei von Schuld lässt. Entscheidend scheint mir, dass der Arzt/in bei seinem (Be-)Handeln die Empfindsamkeit für sein objektives Mitschuldigwerden im Mitleiden bewahrt. Ob dies genügt? Gewiss ist, soll unser ärztliches Handeln nicht noch stärker pervertiert werden, müssen wir uns kontinuierlich mit diesen Konflikten geistig auseinandersetzen. Medizin ist und muss sein, ob uns das bedrängt oder nicht, immer mehr auch eine Geisteswissenschaft. Denn wir stürzen in Systeme des Denkens, nach denen die Medizin rechtlich darf, was sie kann und über die Haftung immer öfter auch tun muss, was sie kann. Mit jedem neuen Schritt im Fortschreiten der Medizin müssen wir jedoch immer wieder neu jene Grenze suchen und erkennen, wo die Medizin der Utopien, die inhumane Medizin beginnt. Es geht stets um das Thema Werte, Wissen, Wandel.

27 Literatur

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Frauenheilkunde im Wandel – Werte und Wissen im Konflikt

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Frauenheilkunde im Wandel – Werte und Wissen im Konflikt

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Geschichte der Qualitätssicherung in der Geburtshilfe und Gynäkologie Diedrich Berg

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Kapitel 1 · Geschichte der Qualitätssicherung in der Geburtshilfe und Gynäkologie

Qualität ist so alt wie die Menschheit. So gab es bei den Ägyptern beispielsweise Leute, die sich mit Messungen beim Bau der Pyramiden beschäftigten. Hammurabi, König von Babylon um 1700 v. Chr., führte für schlecht gebaute Häuser radikale Strafen ein. Es müssen daher Qualitätsanforderungen bekannt gewesen sein. Auch aus Rom und dem Mittelalter sind Qualitätsanforderungen bekannt. Bis zum Beginn der Industrialisierung waren es vornehmlich Zünfte und andere Berufsorganisationen, die Regeln zur Arbeit oder zum Produkt aufstellten. Mit dem Aufkommen von Fabriken setzte auch die Arbeitsteilung ein. Der ungelernte Arbeiter konnte nicht auch noch die Qualitätskontrolle übernehmen. Diese Tätigkeit wurde an andere Personen oder Abteilungen übertragen. Vor allem Mathematiker und Statistiker entwickelten in den 20er-Jahren des letzten Jahrhunderts Modelle zur Überwachung von Produktion und zur Verbesserung der Berechnung von Stichproben. Während des Ersten Weltkriegs wurde in den USA ein statistisches Verfahren entwickelt, dessen Anwendung den Aufwand an Materialprüfungen gegenüber anderen Verfahren bei gleicher Fehlerwahrscheinlichkeit um bis zu 60% reduzierte. Die Statistik war und ist eine wichtige Facette der Entwicklung des Qualitätswesens. Es war der Chirurg Billroth (1829-1894), der die Möglichkeiten der Geburtshilfe zur Aufstellung von Statistiken und damit zur Qualitätsverbesserung erkannte: »In der glücklichsten Lage, Vergleichsstatistiken zu treiben, sind die Gebärhäuser, weil sie immer mit Individuen gleichen Geschlechts, und immer nur mit der Schwangerschaft und Wochenbett zu thun haben; in der That ist die Geburtshülfe in der Statistik am weitesten, und ihre Resultate sind praktisch am verwendbarsten.« Der Amerikaner W. Edwards Deming entwickelte den berühmten PDCA-Zyklus zur permanenten Qualitätsverbesserung: Planen (Plan) → Ausführen (Do) → Überprüfen (Check) → Verbesserung (Act) →… 1987 wurde die Qualitätssicherung nach ISO 9000ff eingeführt und ab 1994 das Qualitätsmanagement nach ISO 9000:1994ff und andere Modellen (TQM, EFQM).

Entwicklung in der Geburtshilfe Zwischen 1965 und 1970 wurden immer wieder Statistiken präsentiert und auch in den Medien diskutiert, die zeigten, dass die perinatale Mortalität im Raum München höher als in anderen Regionen Deutschlands war. Vorwürfe gingen besonders in Richtung der belegärztlichen Geburtshilfe, die in Bayern eine große Rolle spielte und spielt. Seit den 60er-Jahren erstellten Münchener Kinderkliniken Statistiken über die ihnen zugewiesenen Neugeborenen. Es wurde bald klar, dass Erfolge oder Misserfolge in der kinderärztlichen Tätigkeit ohne Kenntnis anamnestischer Daten aus Schwangerschaft und Geburt nicht zu interpretieren waren. Dies, und die öffentlichen Vorwürfe, waren der Grund, warum seit 1970 in unregelmäßigen Abständen und in unregelmäßiger Zusammensetzung Diskussionsrunden zwischen Pädiatern und Geburtshelfern aus dem Großraum München entstanden. Dieser ungewöhnliche Dialog ging nicht von den Universitäten aus, sondern von niedergelassenen Frauenärzten und Belegärzten! Federführend war der Berufsverband der Frauenärzte in der Person von Dr. Fried Conrad und Dr. Eduard Koschade2. Die Kinderkliniker wurden vom Chefarzt des Kinder2

Ihm als damals Anwesenden verdanke ich wichtige Einzelheiten der geschichtlichen Entwicklung der Perinatalerhebung.

33 Entwicklung in der Geburtshilfe

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krankenhauses an der Lachnerstraße, Herrn Dr. Scheppe, und Herrn Prof. Dr. Riegel vom Hauner’schen Kinderspital vertreten. Nach vielen Vorgesprächen in den Jahren 1970-1972 kam es zur Gründung der Perinatologischen Arbeitsgemeinschaft München, in der 16 Münchner Frauenkliniken sowie 9 Frauenkliniken aus einem Umkreis von ca. 50 km, ferner die Frauenklinik Amberg unter der Leitung von Prof. Dr. Dietrich Berg zusammenkamen. Der erste Erhebungsbogen wurde von Dr. Hans Lochmüller, damals Leiter der Strahlenabteilung der Frauenklinik in der Maistraße und Dr. Koschade entworfen. Nach Entwicklung eines EDV-auswertbaren Bogens konnte diese Pilotphase 1974 als erfolgreich beendet angesehen werden. Die Ziele der Münchner Perinatologischen Arbeitsgemeinschaft ließen sich wie folgt beschreiben: 1. Die Erprobung einer dem Klinikpersonal zumutbaren Erhebungsform aller Geburten in den beteiligten Kliniken, 2. die Beobachtung der perinatologischen Situation einer begrenzten Region in ihrer räumlichen und zeitlichen Entwicklung, 3. die Unterstützung der internen Selbstkontrolle und die Schaffung von differenzierten Vergleichsmöglichkeiten zu externer Selbstkontrolle der teilnehmenden Kliniken, 4. die Gewinnung statistischer Unterlagen für die Bearbeitung gegenwärtiger und zukünftiger perinatologischer Fragestellungen, 5. die Erstellung einer Datenbasis für spätere Einzelfallanalysen. Es war ein Glücksfall, dass sich Prof. Dr. Sewering als Präsident der Bayerischen Landesärztekammer und zugleich Vorsitzender der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns dafür einsetzte, dass das Zentralinstitut für die Kassenärztliche Versorgung einen Teil der Kosten übernahm, wobei die Kassenärztliche Vereinigung Bayerns ihre EDV-Anlage kostenlos zur Verfügung stellte. Hier ist besonders Herr Berthold Müller, Leiter der EDV-Abteilung der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns mit seinen wissenschaftlichen Mitarbeitern Dr. Thieme, Dr. Lack und Frau Dr. Gröbl zu nennen. Prof. Dr. Konrad Selbmann, Oberassistent am Institut für medizinische Informationsbearbeitung, Statistik und Biomathematik der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), hat bereits in der Pilotphase mit großer fachlicher Kompetenz mitgewirkt. Mit seiner Hilfe konnte das Datenmaterial jetzt ausgewertet werden. Die Münchner Perinatalstudie war zunächst auf den Zeitraum von 1975-1977 angelegt. Die Akzeptanz bei den teilnehmenden Kliniken war erfreulich hoch und vor allen Dingen freiwillig. Im Jahr 1975 wurden 92,8% der Neugeborenen erfasst, 1997 waren es schon 96,4%. In dieser Zeit verbesserte sich die perinatale Mortalität von 17,1‰ auf 12,6‰. Die Zahlen lagen zur damaligen Zeit deutlich unter denen der Bundesrepublik. Der Erfolg der Münchner Perinatalstudie veranlasste Prof. Sewering, den Startschuss für die Bayerische Perinatalerhebung zu geben. Ab 1978 übernahm die Kassenärztliche Vereinigung Bayerns die Kosten der Perinatalerhebung für belegärztliche Gynäkologen. Die Kosten in hauptamtliche Abteilungen wurden auf Initiative von Dr. Koschade in Absprache mit der Bayerischen Krankenhausgesellschaft in den Pflegesatz eingerechnet. Damit konnte die Bayerische Perinatalerhebung 1979 flächendeckend in Bayern eingeführt werden. Der nächste Innovationsschub kam aus Niedersachsen mit dem Beginn der Neonatalerhebung seit 1978 (Dr. Pörksen, Prof. Natzschka, Dr. Hons, Prof. Bernsau, Prof. Weitzel). Von Besonderheit ist dabei die gelungene und mit dem niedersächsischen Datenschutz kompatible

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Kapitel 1 · Geschichte der Qualitätssicherung in der Geburtshilfe und Gynäkologie

gemeinsame Erfassung der Daten von Mutter und Kind. 1979 wurde in Niedersachsen auf Initiative der Frauenklinik der Medizinischen Hochschule Hannover (Prof. Jörg Schneider, Prof. Dr. Hans Weitzel) und der Kassenärztlichen Vereinigung Niedersachsens (Prof. Weinhold) beschlossen, eine Perinatalstudie nach bayerischem Muster einzuführen. Die methodische Betreuung erfolgte durch den damaligen Koordinator der Perinatologischen Arbeitsgemeinschaft Niedersachsen, Prof. Dr. Otto Rienhoff, zugleich Lehrstuhlinhaber der Fakultät für medizinische Informatik an der Universität Marburg. 1983 lief diese niedersächsische Vorbereitungsphase aus. Sie wurde ersetzt durch eine Niedersächsische Perinatalerhebung, die mit dem bayerischen Ansatz identisch war und ähnlich wie in Bayern finanziert und statistisch ausgewertet wurde. Seit Anbeginn ist die Perinatologische Arbeitsgemeinschaft Niedersachsen, später Zentrum für Qualitätsmanagement, federführend für das Datenmanagement der Neonatalerhebung. Unter Ihrer Regie entstand die Dokumentationssoftware Neodok für den Einsatz in den Kliniken, sowie das zentrale Verwaltungs-und Auswertungsmodul Neoadmin. Neodok wurde bundesweit eingesetzt, die Verwaltungssoftware Neoadmin wurde von der BAQ (Bayerischen Arbeitsgemeinschaft für Qualitätssicherung) in Bayern übernommen. Ebenso richtungsweisend waren die damals 1980 und 1981 von Dr. Klaus Hartmann entwickelten Routinen zur Verknüpfung neonatologischer und perinatologischer Datensätze. Das Verfahren wurde seitdem von Herrn Dr. Lack, Herrn Wenzlaff und Frau Dr. Sens fortgeführt und weiterentwickelt. Für Longitudinalanalysen ist es inzwischen eine unabdingbare Voraussetzung. Seit 1996 wird das etablierte Verfahren ergänzt durch ein Pilotprojekt zur Erhebung von Langzeitergebnissen bei Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht 4 cm im isthmischen oder ampullären Tubarbe-

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⊡ Abb. 6.13a,b. Präoperative sonographische (a) und morphologische (b) Darstellung einer kornualen ektopen Schwangerschaft

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157 Tubargravidität

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reich und/oder bei Vorliegen von Herzaktion zu stellen. Bei Fehlen eines sonographischen Nachweises und einem hCG 4 cm, instabiler Patientin, hCG >6000 IE/l – Kontraindikationen gegen MTX – kein Beweis einer erhöhten Rate von Fehlbildungen und/oder Aborten bei nächster Schwangerschaft (zur Sicherheit sollte nach EUG ein halbes Jahr bis zu einer erneuten Schwangerschaft abgewartet werden)

Prostaglandine

– Abstoßung der EUG durch Vasokonstriktion (Hypoxie) und Kontraktion der Tubenwand – vor allem lokale Applikation (sonographisch gesteuert oder bei Laparoskopie) zu bevorzugen – niedrigeres Nebenwirkungsspektrum als MTX – problematisch bei hCG >2500 IE/l

Hyperosmolare Lösungen

– Schaffung eines osmotischen Druckgradienten zur Zerstörung der Trophoblastenzellen – nur lokale Applikation (sonographisch gesteuert oder bei Laparoskopie) möglich – nur bei hCG 75 μ) anderen Netztypen, insbesondere mikroporösen und/oder multifilamentären Materialien, der Vorzug zu geben ist. Neuerdings werden auch biologische Netzmaterialien eingesetzt, deren Wertigkeit sich im klinischen Alltag noch zu beweisen haben. Im Lichte dieser Innovationen, die als experimentell anzusehen sind, weil sie den Anspruch dessen, was eingangs unter Standard beschrieben wurde, noch nicht erfüllen, steht aber auch die Konfrontation mit neuen Komplikationen, die wir bislang mit herkömmlichen Techniken nicht gekannt haben. Akute Infektionen sind sehr selten, aber möglich. Vaginale Netzexpositionen sind in den einzelnen Arbeitsgruppen in bis zu 26% beschrieben worden, gleichsam wie die symptomatische Schrumpfung von alloplastischen Materialien als Sekundäreffekt nach Netzeinlage, die in bis zu 38% zur Dyspareunien und Schmerzen führen können. Eine auf die Symptomatik ausgerichtete chirurgische Strategie ohne prophylaktische Zusatzeingriffe oder z. B. häufig unnötige Hysterektomien scheint sich durchzusetzen, wobei es zusätzlicher Anforderungen an die präoperative Aufklärung bedarf, auf grundsätzlich mögliche Funktionsstörungen hinzuweisen (Crafoord u. Mitarb. 2006). Das Spektrum der operativen Therapie ist extrem weit, beginnend bei den noch immer durchgeführten verschließenden Operationen, extensiven vaginalen Rekonstruktionen mit

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Kapitel 7 · Urogynäkologie

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⊡ Abb. 7.6. Einsatz von Netzmaterial zur Beckenbodenrekonstruktion

und ohne alloplastische oder biologische Netze oder Patches, abdominale Kolposakropexien bis zu endoskopischen Strategien.

Zusammenfassung und Ausblick Die Aufgaben der Urogynäkologie haben sich in den weit über 100 Jahren ihres Bestehens – bedingt durch den Wandel der Krankheitsbilder, durch Fortschritte in der Diagnostik und Therapie, vor allem aber durch die ständige Weiterentwicklung ihrer Mutterdisziplinen, der Gynäkologie und Urologie – mehrfach verändert. Ursprünglich standen die geburtshilflichen Harnfisteln im Mittelpunkt, dann machte die operative Gynäkologie Bekanntschaft mit den Harnorganen. Die Pioniere unseres Grenzgebietes waren somit meist Geburtshelfer und Gynäkologen, aber auch als bald Urologen, deren Schulen und Schüler auch heute noch in vielen Ländern wirksam sind. Ihnen verdanken wir fundamentale Teilergebnisse und Gesamtdarstellungen des Fachgebietes. An die Stelle der morphologischen Betrachtungsweise trat in zunehmendem Maße funktionelles Denken. Gerade die deutschsprachige Urogynäkologie hat stets internationale Akzente gesetzt, in der Diagnostik gleichsam wie in der Therapie unterschiedlicher urogynäkologischer Krankheitsbilder. Der historische Rückblick und die Entwicklung lassen erkennen, dass die großen gynäkologischen Operateure dem Gebiet der Urogynäkologie stets viel Augenmerk geschenkt haben. Einige Probleme des gynäkologisch-urologischen Grenzgebietes sind gelöst oder einer Lösung näher gebracht. Geburtsbedingte Uro-Genitalfisteln beobachten wir bei optimaler

197 Zusammenfassung und Ausblick

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Schwangerenbetreuung und klinischer Entbindung heute kaum noch. Fisteln nach gynäkologischen Eingriffen sind weniger geworden, jedoch nicht vollkommen verschwunden. Mit der Entwicklung der gynäkologischen Zytodiagnostik konnte die Wirkung von Östrogenen und Gestagenen auch an Urethra und Harnblase erforscht werden. Urodynamische und sonographische Untersuchungsverfahren ermöglichen heute die exakte Diagnose der einzelnen Formen der Harninkontinenz und Defekten des Beckenbodens. Gerade hier haben deutschsprachige Urogynäkologen international akzeptierte Standards gesetzt. Mit der Entwicklung minimal-invasiver spannungsfreier Vaginalschlingen konnten in der Inkontinenzchirurgie dauerhaft und dem bislang goldenen Standard – der Kolposuspension – gleich hohe Erfolgsraten erreicht werden. Dies hatte in der Urogynäkologie eine bislang noch nie dagewesene Welle an neuen Produkten mit einem enormen Industrieaufkommen zur Folge. Gleiches gilt für die Beckenbodenchirurgie, wobei hier der Anspruch auf Standardverfahren im Rahmen von Studien noch zu erbringen sein wird. Die Arbeitsgemeinschaft für Urogynäkologie hat unter dem Dach der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Urologie interdisziplinäre Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung der weiblichen Belastungsinkontinenz und zum Genitaldeszensus entwickelt. Kritischer als bisher sollte die Wahl des Verfahrens für die einzelne Patientin erfolgen (www.dggg.de). Schadensersatzklagen nach gynäkologischen Operationen haben im Besonderen auf dem Gebiet der gynäkologischen Urologie zugenommen. Dies wird den operativ Tätigen dazu zwingen, sich in Zukunft vermehrt mit forensischen Fragen auseinanderzusetzen. Mit der Breitenentwicklung der Frauenheilkunde und Verselbstständigung der Urologie wurden aber auch eine andere Aufgabenteilung und eine weitere Subspezialisierung erforderlich. Ältere Standardwerke wurden noch als »gynäkologischer Beitrag zur Urologie« oder Teilvertretung eines medizinischen Fachgebietes durch eine andere Disziplin« bezeichnet. Es kann heute nicht mehr von jedem Gynäkologen oder Urologen verlangt werden, dass er das ganze Grenzgebiet zwischen beiden Disziplinen übersieht. Vielmehr müssen neue Erkenntnisse der Gynäkologie und Urologie sowie der funktionellen Anatomie und andere Fachgebiete auf die subspezialisierten Erfordernisse ständig umgesetzt werden. Die Bekämpfung akuter Harnwegsinfektionen und Harnretentionen, Nierenversagen sowie Störungen im Wasser- und Elektrolythaushalt (einschließlich ihrer Diagnostik), die Notversorgung von Harnwegverletzungen und die Beurteilungen von Veränderungen an der Harnröhrenmündung müssen überall gewährleistet sein. Urogenitalfisteln und –missbildungen, Inkontinenzspezialdiagnostik und –therapie, Beckenbodenrekonstruktionen, chronische Restharnblasen, urologische Komplikationen bei gynäkologischen Karzinomen, urologische Besonderheiten bei der Schwangerschaft sowie größere Eingriffe im Urethrabereich werden dagegen in zunehmendem Maße Spezialisten gynäkologischer oder urologischer Provenienz überlassen. Eine Zeit lang wurde bewusst zwischen Deszensus- und Inkontinenzproblemen unterschieden. Heute weiß man durch die Integraltheorie von Petros und Ulmsten (1990), dass sie sich nicht voneinander trennen lassen. Inkontinenzoperationen sind oftmals gleichzeitig Deszensusoperationen und umgekehrt. Rekonstruktionen im kleinen Becken erfordern Spezialkenntnisse nicht nur der Organe, sondern auch der sie umgebenden Faszien- und Beckenbodenstrukturen. In den USA wurde deshalb bereits 1995 die Subspezialisierung Urogynäkologie und rekonstruktive Beckenchirurgie als viertes Standbein der Gynäkologie (neben der gynäkologischen Onkologie, Reproduktionsmedizin und Geburtshilfe) beschlossen. In Australien und einigen Ländern Europas ist dies ebenfalls erfolgt, in Deutschland leider noch nicht.

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Kapitel 7 · Urogynäkologie

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Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose. Morphologische, funktionelle und molekularbiologische Grundlagen Gerhard Leyendecker, Ludwig Wildt

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Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

Einführung

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Ätiologie und Pathogenese der Endometriose sind seit ihrer Erstbeschreibung bis heute Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Forschung. Die von John. A. Sampson (1921) entwickelte Theorie der intraperitonealen Dissemination von endometrialem Gewebe durch retrograde Menstruation stellt heute die vorherrschende Sicht der Pathophysiologie der Endometriose dar, wie sie auch von einflussreichen wissenschaftlichen Gesellschaften, wie der Amercain Society of Reproductive Medicine (ASRM) und der European Society of Human Reproduction (ESHRE) vertreten wird. Sampsons Theorie hatte de facto die Trennung von pelviner Endometriose und uteriner Adenomyose in verschiedene Krankheitsbilder ohne gemeinsame Pathophysiologie zur Folge. Ursache war zunächst der Tatbestand, dass das gemeinsame Vorkommen von pelviner Endometriose und uteriner Adenomyose, ein Faktum, das durch unzählige Eingriffe und histologische Aufarbeitung des Operationsmaterials führender Kliniker und Gynäkopathologen als absolut gesichert galt, nicht mit der Sampson’schen Theorie kompatibel war. Er behalf sich mit der Auffassung, dass die uterine Adenomyose, die er als »interne Endometriose« bezeichnete, die Folge von vaskulärer Transmission sei. Obwohl sich seine Terminologie schnell international einbürgerte, konnte sich die Theorie auf Grund schwerwiegender Gegenargumente anfänglich nur schwer durchsetzen. Eine deutliche Akzeptanz erlangte seine Theorie allerdings erst dann, als die Laparoskopie zunächst als diagnostische und sehr schnell auch als operative Behandlungsmethode eingeführt wurde. Dem Operateur präsentierten sich im Wesentlichen nur noch die peritonealen Herde, während sich der Uterus zwangsläufig einer genauen Analyse entzog. Damit war die Möglichkeit einer systematischen klinischen Fehlbeurteilung (clinical bias) gegeben. Während die altvorderen Lehrmeister unseres Faches wahrscheinlich nur schwerwiegende Fälle operierten und sich ihnen oft das Vollbild der Erkrankung bot, präsentierten sich nunmehr, z. B. im Rahmen einer Sterilitätsdiagnostik oder Abklärung von Schmerzzuständen, vermehrt Frühfälle. Hinzu kam eine unvollständige Sicht der Histomorphologie. Gängige Meinung war, dass die pelvine Endometriose im Wesentlichen nur aus endometrialen Drüsen und Stroma bestünde, während die Adenomyose zusätzlich und vorwiegend durch die fibromuskuläre Komponente charakterisiert sei, die, da sie auch bei der tief infiltrierenden Endometriose vorhanden ist, dort zwangsläufig als proliferative Reaktion des umgebenden Gewebes angesehen wurde. Dennoch blieben die Annahme einer getrennten Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose und somit Sampsons Theorie weiterhin umstritten. Sie gilt – früher wie heute – als nicht ausreichend abgesichert. Nichts verdeutlicht dies mehr als der Tatbestand, dass die in PubMed unter den Suchbegriffen Endometriose und Adenomyose aufgelisteten Publikation nahezu identisch sind. Bereits vor mehr als einer Dekade hatten wir in Übereinstimmung mit älteren Autoren die Auffassung vertreten, dass Endometriose und Adenomyose eine nosologische Einheit bilden und die Ursachen des gesamten Krankheitsbildes sehr eng mit den physiologischen Vorgängen der Fortpflanzung verbunden und primär im Uterus zu suchen sind. Die wesentlichen Vorgänge der Krankheitsentwicklung wurden in einer Gewebstraumatisierung mit nachfolgender verstärkter Entzündungsreaktion unter Einschluss spezifischer, jedoch physiologischer Mechanismen auf zellulärer, biochemischer und molekularbiologischer Ebene vermutet. Diese Auffassung konnte durch neue nosologische Erkenntnisse vertieft und ein Modell der Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose entwickelt werden, welches beide Krankheitsbilder wieder vereint. Dies geschah unter der Prämisse, dass sämtliche Phänotypen

205 Archimetra: Struktur und Funktion

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ektoper endometrialer Läsionen im Prinzip eine einheitliche Pathophysiolgie aufweisen und es keine grundsätzlich unterschiedlichen Entwicklungswege gibt. Diese Vorstellung schließt allerdings verschiedene Ätiologien, wie iatrogene, exogene und hereditäre Faktoren, die am Beginn des Krankheitsprozesses stehen können, nicht aus. Molekulargenetisch ist die Identifizierung hereditärer Faktoren entgegen früheren Erwartungen bisher nicht befriedigend gelungen. Möglicherweise sind diese, an deren Vorhandensein auf Grund einer Fülle von Daten nicht zu zweifeln ist, der eigentlichen Krankheitsentwicklung weit vorgelagert, so dass sich ein Zusammenhang nicht ohne weiteres erschließt. Das in diesem Beitrag vorgestellte pathophysiologische Konzept ist in vielerlei Hinsicht dem Umstand zu verdanken, dass der Uterus sich in vivo nicht mehr einer detaillierten Analyse entzieht, sondern durch noninvasive Untersuchungsmethoden, wie die Hysterosalpingoszintigraphie sowie durch bildgebende Verfahren, wie Sonographie und Magnetresonanztomographie, in Funktion und Struktur unter normalen Verhältnissen und bei krankhaften Veränderungen beurteilt werden kann. Die Fortschritte in der Molekularbiologie haben dazu beigetragen, dass Veränderungen auf zellulärer und biochemischer Ebene verstanden werden. Hierbei erwies es sich als außerordentlich hilfreich, nicht nur die molekularbiologischen Befunde bei Endometriose und Adenomyose, sondern auch bei anderen physiopathologischen Vorgängen zu betrachten. Eine Synopse eigener Befunde und der Ergebnisse anderer Autoren liegt dem vorliegenden Konzept zugrunde. Es ist, wie in der Wissenschaft erfreulicherweise üblich, nicht ohne spekulative Elemente.

Rolle des Uterus im Krankheitsprozess Mit seiner Funktion des gerichteten Samentransport ist der nichtschwangere Uterus während der reproduktiven Phase einer Frau mehr oder weniger andauernd kontraktil aktiv und daher, wie andere mechanisch aktiven Organe des Körpers auch, unvermeidbar mechanischen Belastungen ausgesetzt. Forschungen der letzten Jahre konnten die herausragende Bedeutung mechanischer Belastung für Struktur und Funktion unterschiedlicher Gewebe zeigen. Dabei stellte sich heraus, dass die in unterschiedlichen Geweben mit mechanischer Belastung, Gewebsverletzung und Heilung (tissue injury and repair, TIAR) einhergehenden molekularen Prozesse mit der Expression der 450 Aromatase und lokalen Produktion von Östrogenen einem einheitlichen Muster folgen. Allerdings unterscheiden sich die Folgen von TIAR in den jeweils betroffenen Geweben, wie z. B. bei Sehnen und Knorpeln des Bewegungsapparates oder der Intima des Gefäßsystems. Die lokale Produktion von Östrogenen im TIAR-Prozess ist von besonderer Bedeutung, wenn das verletzte Gewebe selbst, wie es beim Uterus der Fall, in hohem Maße östrogenabhängig ist und sich ein Circulus vitiosus entwickelt. Unphysiologische mechanische Dauerbelastung führt zu einer Entzündungsreaktion. Bereits Robert Meyer hatte mit der von ihm benutzten Terminologie auf den entzündlichen Charakter der ektopen endometrialen Läsionen hingewiesen.

Archimetra: Struktur und Funktion Der Uterus besteht aus zwei Organen, der inneren Archimetra und der äußeren Neometra . Phylogenetisch und ontogenetisch stellt die Archimetra oder die endometrial-subendometriale Einheit den ältesten Teil des Uterus dar (daher ihre Bezeichnung) und wird vom endome-

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Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

trialen Epithel und Stroma sowie dem Stratum subvasculosum des Myometriums (Archimyometrium) mit vorwiegend zirkulären Muskelfasern gebildet(⊡ Abb. 8.1a). Während Endometrium und Archimyometrium ein deutlich zyklisches Muster der Steroidrezeptorexpression aufweisen, bleibt die entsprechende Rezeptorexpression der beiden äußeren Schichten des Myometriums, des Stratum supravasculosum mit vorwiegend longi-

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b

a

c

d

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⊡ Abb. 8.1a-e. a Eine schematische Darstellung der Archimetra innerhalb des Uterus. Das Konzept der Archimetra beruht auf immunzytochemischen Untersuchungen der Sexualsteroidrezeptorexpression, auf Untersuchungen zur uterinen Peristaltik sowie auf phylogenetischen und ontogenetischen Daten. Die Archimetra besteht aus den epithelialen (grün) und stromalen Anteilen des Endometriums sowie dem Stratum subvasculare des Myometriums (Archimyometrium) (orange). Ontogenetisch leitet sich die Archimetra von den paramesonephrischen Gängen (grün) und dem sie umgebenden Mesenchym (orange) ab. Die Masse des menschlichen Myometriums, die Neometra, ist nicht paramesonephrischen Ursprungs (blau). Sie besteht aus dem Stratum vasculare mit einem dreidimensionalen Netzwerk kurzer Muskelbündel und dem Stratum supravasculare mit hauptsächlich longitudinalen Muskelfasern. Das Stratum vasculare ist phylogenetisch die jüngste Entwicklung und im Gegensatz zur Archimetra entwickeln sich das Stratum vasculare und supravasculare spät während der Ontogenese (Neometra). Die Neometra umgibt den Uteruskörper und erstreckt sich nach kaudal bis zum Isthmus uteri. Zwischen Archimetra und Neometra besteht eine Übergangszone mit einander vermischenden Muskelfasern (orangefarbener Rand des Stratum vasculare). Die Endozervix ist der am weitesten kaudale paramesonephrische Anteil des Uterus. Die darunter liegenden zirkulären Muskelfasern dünnen nach kaudal aus, und das begleitende Bindegewebe formt mit vaginalen Gewebselementen die Portio vaginalis uteri, b ein peritonealer Endometrioseherd (Vergrößerung 400-fach, spezifische Immunhistochemie für Actin) als ektope »Mikroarchimetra«. Der Herd umfasst sämtliche morphologischen Elemente des primordialen Uterus sowie der Archimetra: Glanduläres und stromales Endometrium sowie peristromale Muskelfasern. Die morphologischen Komponenten von Archimetra und Endometrioseherd sind homologe Gewebe, c der primordiale Uterus eines Feten in der 23. SSW (Vergrößerung 50-fach, spezifische Immunhistochemie für Actin). Die Archimetra stellt die adulte Repräsentation des primordialen Uterus dar, d der »Halo« und e die »Junktionalzone« repräsentieren das Archimyometrium in der Vaginalsonographie bzw. in der Magnetresonanztomographie. Es handelt sich um mediale Sagittalschnitte bei einer 29 Jahre alten Frau ohne Endometriose und Adenomyose. Der endometrial-myometriale Übergang ist scharf und glatt. Halo und Junktionalzone sind unverändert: Es besteht Symmetrie bezüglich der Dicke der Uterusvorder- und Hinterwand. Die Textur des Myometriums ist homogen.

207 Archimetra: Struktur und Funktion

8

tudinaler Ausrichtung der Muskelfasern und des Stratum vasculosum, bestehend aus einem dreidimensionalem Netz kurzer Muskelfasern, auf einem mehr oder weniger konstant hohem Niveau. Nur die Archimetra ist paramesonephrischen Ursprungs; die beiden äußeren Muskelschichten leiten sich nicht unmittelbar vom Müller’schen Gangsystem ab, sondern entwickeln sich aus dem Mesenchym der Serosa des primordialen Uterus.

Archimyometrium Diese innerste Muskelschicht erstreckt sich von der Zervix durch das Corpus uteri in die Kornua und geht in die Zirkulärmuskulatur der Tuben über. Sonographisch und in der Magnetresonanztomographie (MRT) präsentiert sie sich als Halo bzw. Junktionalzone mit einer Dicke von 4-8 mm unmittelbar unter dem Endometrium (⊡ Abb. 8.1d,e). Die Anlage des Archimyometriums ist bereits während des 1. Trimesters der Schwangerschaft erkennbar (daher der von Werth und Grusdew geprägte Begriff). Zirkulär angeordnetes Mesenchym umgibt bereits vor der Fusion die paramesonephrischen Gänge und entwickelt sich nach der Fusion im 2. Trimester zu Muskelfasern. Kurze longitudinale Fasern zweigen sich von den zirlulären ab und verleihen der Zirkulärmuskulatur Zusammenhalt in longitudinaler Richtung und somit Festigkeit der gesamten Schicht. Im Zyklus der Frau führen koordinierte Kontraktionen dieser Fasern zu umschriebenen Verdickungen des Archimyometriums, die in cinematographischer MRT als zerviko-fundale Welle symmetrischer Verbreiterungen der Junktionalzone dargestellt werden können. Die ontogenetisch frühe Anlage des Archimyometriums in Form zirkulärer Mesenchymfasern bereits vor der Fusion der Müller’schen Gänge ist von grundlegender Bedeutung für seine spätere Funktion. Sie manifestiert sich in einer »fundo-kornualen Raphe«, die aus der Verschmelzung der beiden paramesonephrischen Gänge resultiert (⊡ Abb. 8.2). Nach der Fusion der Gänge und Entwicklung der Muskelfasern aus dem Mesenchym entsteht der primordiale Uterus (⊡ Abb. 8.1c). Die Zweiteilung des zirkulären subendometrialen Myometriums im oberen Teil des Corpus uteri und die separate Fortsetzung der Zirkulärmuskulatur durch die Uterushörner in die jeweiligen Tuben stellen die morphologische Grundlage für den gerichteten Spermientransport in die zum dominanten Follikel ipsilaterale Tube dar (⊡ Abb. 8.2).

⊡ Abb. 8.2. Modifizierte Originalzeichnung von Werth und Grusdew. Sie zeigt den muskulären Aufbau des Stratum subvasculosum (Archimyometrium) eines menschlichen fetalen Uterus. Die spezifische Orientierung der zirkulären Muskelfasern resultiert aus der Fusion der Müller’schen Gänge, die zur Bildung einer »fundo-kornulalen Raphe« in der Mittellinie führt (eingezeichnetes Rechteck). Die während des Zyklus mit wechselnder Frequenz andauernd aktive peristaltische Pumpe wird durch koordinierte Kontraktionen dieser Fasern angetrieben. Durch differenzielle hormonale Aktivierung der Fasern wird der gerichtete Spermientransport ermöglicht. Die Region der fundo-kornualen Raphe wird als Bereich verstärkter mechanischer Belastung angesehen, da in Höhe der auseinander strebenden Muskelfasern Zerrkräfte unvermeidbar sind (nach Werth und Grusdew, 1898, Archiv für Gynäkologie 55: 325-409)

208

Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

Die Fähigkeit des basalen Mesenchyms bzw. von Fibroblasten zur metaplastischen Bildung von glatter Muskulatur bleibt auch während der Geschlechtsreife erhalten. Am endometrialmyometralen Übergang wandeln sich, gewissermaßen zyklusphasenabhängig oszillierend, Stromazellen in Muskelfasern um und wieder zurück. Auch in Endometrioseherden bilden sich aus dem Stroma der implantierten Endometriumfragmente peristromale Muskelfasern (⊡ Abb. 8.1b). Somit sind diese Fasern und die des Archimyometriums homologe Gewebe. Dieser Tatbestand spielt bei der Entwicklung einer tief infiltrierenden Endometriose eine große Rolle.

Functionalis versus Basalis

8

Funktionalis und Basalis sind funktionell und strukturell unterschiedliche Kompartimente des Endometriums. Verbesserte immunhistochemische Färbetechniken konnten die vorhandenen Kenntnisse über das zyklische Muster der Östrogen- und Progesteron-Rezeptor(ER- ,PR-)-Expression in beiden Schichten des Endometriums erheblich vertiefen. Während in der Funktionalis die Rezeptor-Expression beider Steroide während der Sekretionsphase konstant abnimmt und die jeweiligen immunoreaktiven Scores (IRS) prämenstruell praktisch gegen Null tendieren, fallen die jeweiligen IRS in der Basalis postovulatorisch nur kurz ab, um im Verlauf der weiteren Sekretionsphase kontinuierlich anzusteigen. Dieser Unterschied erlaubt die Charakterisierung der Gewebsfragmente, die bei der Menstruation abgeschilfert und möglicherweise durch retrograden Transport in die Bauchhöhle gelangen. Nach zellmorphologischen Kriterien stellen Endometriumfragmente ohne Rezeptoranfärbung (Funktionalis) abgestorbenes und rezeptorpositive Fragmente (Basalis) hochvitales Gewebe dar (⊡ Abb. 8.3, ⊡ Abb. 8.4).

⊡ Abb. 8.3. Repräsentative Schnitte des Endometrium von gesunden Frauen in der späten Proliferations- und späten Sekretionsphase. In der Proliferationsphase des Zyklus zeigt die Immunhistochemie der Östradiolrezeptoren (ER) eine gleichmäßige Verteilung ER-positiver Zellen des Stromas und des glandulären Epithels über alle Schichten des Endometriums. In der späten Sekretionsphase sind Funktionalis und Spongiosa ER-negativ. Eine positive Anfärbung für ER ist in Stroma und Epithel begrenzt auf einen schmalen basalen Saum, der der Basalis des Endometriums entspricht (aus Leyendecker et al, 2002, Human Reproduction 17 2725-2736)

8

209 Uterine Peristaltik

350 300 250

IRS

200 150 100 50 0 FPP

MPP

SPP

FSP

MSP

SSP

MP

⊡ Abb. 8.4. Semiquantitative Darstellung (immunoreactive scores, IRS) der Östradiolrezeptor-(ER)-Expression in Basalis und Funktionalis während des menstruellen Zyklus unter Einschluss der Menstruationsphase (MP) bei Frauen mit Endometriose. In der Sekretionsphase verliert die Funktionalis (grau) die ER-Expression, während sie in der Basalis (schwarz) weitgehend erhalten bleibt und zum Zyklusende hin ansteigt (modifiziert nach Leyendecker et al, 2002, Human Reproduction 17: 2725-2736)

Archimetra und Neometra kommen unterschiedliche reproduktionsbiologische Funktionen zu. Das Stratum supravasculosum und vasculosum entwickelten sich sequentiell während der Evolution, um den Erfordernissen ausreichender Kontraktionskräfte bei der Geburt zu genügen. So dient auch beim Menschen die Neometra hauptsächlich der Austreibung des Konzeptus. Die Funktionen der Archimetra beschränken sich dagegen auf das frühe Fortpflanzungsgeschehen. Drei wesentliche vom Ovar gesteuerte Funktionen lassen sich unterscheiden: ▬ Vorbereitung des Endometriums zur Aufnahme des Konzeptus und Bildung der Dezidua, ▬ uterine Peristaltik für den gerichteten Spermientransport und ▬ Infektionsbekämpfung. Die Bildung der Dezidua wird zwar vom Konzeptus gesteuert, setzt aber, unter physiologischen Bedingungen, ein funktionsfähiges Corpus luteum voraus. Die Immunphänomene des Endometriums werden vorwiegend unter dem Aspekt der Implantation betrachtet. Sie müssen unseres Erachtens im Hinblick auf die in allen Zyklusphasen vorhandene Aspirationstätigkeit des Uterus auch unter dem Aspekt der Infektionsbekämpfung beurteilt werden.

Uterine Peristaltik Das Thema dieses Beitrages berücksichtigend, wird der Schwerpunkt der weiteren Erörterungen auf die uterine Peristaltik gelegt. Die peristaltische Aktivität betrifft ausschließlich das Archimyometrium. Unter ovarieller Kontrolle ändert sie während des Zyklus Richtung,

210

Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

3

Type A - cervico-fundal contractions

2,5

Type B - fundo-cervical contractions

Contr./Min

1,5

Type C - isthmical contractions 1

0,5

0

late menstrual period

8

early follicular

midfollicular late follicular

midluteal

late luteal

Phase of cycle

⊡ Abb. 8.5. Die Frequenz und Verteilung der peristaltischen Wellen des Archimyometriums während des Zyklus bei gesunden Frauen, ermittelt durch videosonographische Untersuchungen der uterinen Peristaltik (VSUP). Typ A-Wellen (rot) sind zerviko-fundal gerichtet mit maximaler Frequenz präovulatorisch und geringster Frequenz in der späten Lutealphase. Typ B-Wellen (schwarz) sind fundo-zervikal gerichtet und finden sich mit abnehmender Frequenz nur in der frühen Phasen des Zyklus. Bei den Typ C-Wellen (grün) handelt es sich um isthmische Kontraktionen, die fundal gerichtet sich nur bis in den mittkorporalen Bereich erstrecken. Aus dem Zusammenwirken der Typ A- und Typ C-Wellen resultiert eine relative Ruhe der kontraktilen Aktivität des Uterus während der Phase der Implantation (modifiziert aus Kunz et al., 2000. In: Filicori, M (ed) Endocrine Basis of Reproductive Function. Monduzzi Editore, Bologna, Italy)

Frequenz und Intensität (⊡ Abb. 8.5). Während und bis kurz nach der Menstruation werden fundo-zervikale Kontraktionswellen mit niedriger und stetig abnehmender Frequenz und Stärke beobachet. Sie dienen der orthograden Menstruation und der Ausstoßung von menstruellem Debris. Dies wird durch Kontraktionen und Steigerungen des Tonus des Stratum vasculosum unterstützt. Während der übrigen Phasen des Zyklus sind die Kontraktionen ausschließlich zerviko-fundal ausgerichtet und weisen die höchste Frequenz und Intensität unmittelbar präovulatorisch auf. Zweifelsohne stellt der schnelle und über eine längere Zeit aus den zervikalen Reservoirs erfolgende Samenstransport die wesentliche Funktion der uterinen Peristaltik dar. Auch die Sicherung einer hoch-fundalen Implantation des Embryos wird als Funktion der Peristaltik während der Lutealphase angesehen. Die retrograde Menstruation ist unter normalen Bedingungen in ihrem Ausmaß gering und stellt möglicherweise nur einen Nebeneffekt des gesteigerten uterinen Tonus dar. Die bereits während der Menstruation beginnende zerviko-fundale Peristaltik entfaltet in dieser Phase noch keine retrograde Transportwirkung (⊡ Abb. 8.5, ⊡ Abb. 8.6). Diese setzt erst mit steigenden Östradiolspiegeln und der Bildung endometrialen Oxytocins in der mittleren Proliferationsphase ein. Sobald sich aus der Kohorte der antralen der dominante Follikel herausgebildet hat, wird der Samen bevorzugt in die ipsilaterale Tube transportiert. Die auseinander strebende Zirkulärmuskulatur des Archimyometriums im fundo-kornualen Bereich sowie die endokrinen Stimuli, die den oberen Teil des Uterus zusätzlich zur peripheren Zirkulation über das utero-ovarielle Gegenstromsystem erreichen, ermöglichen diesen gerichteten Spermientransport. Dies versetzt den Uterus, obwohl er während der Phylo- und Ontogenese ein unpaares Organ wurde, in die Lage, mit dem gerichteten Samentransport die Funktion eines paarigen Organs wahrzunehmen.

211 Endometriosis and Adenomyosis: Dysfunktion und Erkrankung

8

a

b

c

⊡ Abb. 8.6a–c. Hysterosalpingoszintigraphie bei einer Frauen ohne (links) und mit Endometriose (rechts) jeweils 32 min nach Applikation Technetium-markierter Albuminmakrosphären in Spermiengröße in der frühen (a), mittleren (b) und späten (c) Proliferationsphase. Bei gesunden Frauen verbleiben die Partikel in der frühen Follikelphase gewöhnlich am äußeren Muttermund. Bei Frauen mit Endometriose und Hyperperistaltik findet in dieser Phase bereits ein massiver Transport in eine der beiden Tuben statt. In der mittleren Follikelphase wird bei gesunden Frauen meist nur ein Transport in das Cavum uteri mit gelegentlicher Andeutung eines Transportes in die dominante Tube beobachtet. Das Beispiel der Frau mit Endometriose zeigt einen dramatischen Transport durch die zum dominanten Follikel kontralaterale Tube in die Peritonealhöhle. Unmittelbar vor der Ovulation werden bei gesunden Frauen die Partikel schnell in die dominante Tube transportiert. Bereits 1 min nach Applikation der Partikel ist der Trend zum gerichteten Transport feststellbar. Bei Frauen mit Endometriose kommt es in dieser Phase des Zyklus nur zu einem Aufstieg der Partikel in das Cavum uteri. Ein gerichteter Transport besteht nicht. Im vorliegenden Beispiel zeigte sich die Andeutung eines Transportes in die kontralaterale Tube (modifiziert aus Kunz et al, 1996, Hum Reprod 11, 627-632 und Leyendecker et al, 1996, Hum Reprod 11, 1542-1551).

Endometriosis and Adenomyosis: Dysfunktion und Erkrankung der Archimetra Struktur, Funktion und Dysfunktionen des Uterus spielen eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose. 1. Fragmente basalen Endometriums wurden mit höherer Prävalenz im Menstrualblut von Frauen mit Endometriose als bei Kontrollen gefunden. Daraus und aus anderen Befunden wurde der Schluss gezogen, dass die pelvine Endometriose durch transtubare Dislokation von Fragmenten basalen Endometriums entsteht. 2. Bei Frauen mit Endometriose besteht ein signifikant gehäuftes Zusammentreffen von Endometriose und Adenomyose. Auch bei lebenslang infertilen subhumanen Primaten treffen beide Phänotypen gehäuft zusammen auf (⊡ Abb. 8.7).

212

Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

3. Der schnelle und gerichtete Spermientransport in die dominante Tube ist bei Frauen mit Endometriose (und Adenomyose) gestört und charakterisiert durch eine Hyper- und Dysperistaltik. Die retrograde Transportkapizität des Uterus mit einer gegenüber der Norm verdoppelten Kontraktionsfrequenz ist bereits in der frühen und mittleren Proliferationsphase gesteigert. Ein gerichteter Transport in die dominante Tube ist nicht erkennbar und in der späten Proliferationsphase weichen die Kontraktionswellen einem mehr konvulsiven Kontraktionsverhalten mit nahezu aufgehobenem Transport in die Tube (⊡ Abb. 8.6).

a

8

b

⊡ Abb. 8.7a–d. Das pleiomorphe Erscheinungsbild von fokaler und diffuser Adenomyose bei Frauen im Alter von 27-31 Jahren mit moderater bis schwerer Endometriose (a–c). Bei einer 37-jährigen Patientin war bei stark reduzierter Samenqualität des Mannes keine Laparoskopie durchgeführt worden. Im Alter von 22 Jahren war eine Kürettage durchgeführt worden. Die Transvaginalsonographie schien unauffällig zu sein. Eine sorgfältige Analyse ergab jedoch eine unterschiedliche Dicke der Vorder- und Hinterwand des Uterus (Asymmetrie) sowie einen fehlenden »Halo«. Das MRT zeigte eine ausgedehnte Adenomyose der Uterusvorder- und eine beginnende Adenomyose der Uterushinterwand.

c

d

213 Endometriosis and Adenomyosis: Dysfunktion und Erkrankung

8

Die Hyperperistaltik bei Endometriose beruht auf einem archimetralen Hyperöstrogenismus, d. h. auf einer lokalen Östrogenproduktion, während die konvulsive Dysperistaltik mit gestörtem Spermientransport auf eine mehr oder weniger ausgeprägte adenomyotische Zerstörung der archimyometrialen Zirkulärmuskulatur zurückzuführen ist. Es besteht kein Zweifel, dass die Sterilität bei einer Endometriose zumindest z. T. auf einer Beeinträchtigung des gerichteten Spermientransportes beruht. Das Vorliegen eines archimetralen Hyperöstrogenismus bei Endometriose wird durch eine Reihe experimenteller Daten unterstützt: 1. Bei Frauen mit Endometriose und Adenomyose sind die Östradiolspiegel im Menstrualblut im Vergleich zu gesunden Frauen erhöht, während sie im peripheren Blut im Bereich der Norm liegen. 2. In Adenomyoseherden sowie im ektopen und eutopen Endometrium von Frauen mit Endometriose findet sich eine starke Expression der P450-Aromatase. 3. Cyr61 ist als stark östrogenabhängiges Gen im eutopen Endometrium von Frauen mit Endometriose, in ektopen Läsionen und bei experimenteller Endometriose extrem hochreguliert. 4. Erhöhte periphere Östradiolspiegel, wie sie z. B. bei kontrollierter ovarieller Überstimulation mit Gonadotropinen beobachtet werden, führen zu einer uterinen Hyperperistaltik. Die Hyperperistaltik bei Frauen mit Endometriose ähnelt in ihrem Ausmaß derjenigen unter kontrollierter ovarieller Überstimulation, obwohl die peripheren Östradiolspiegel im Normbereich liegen (⊡ Abb. 8.8).

3,5

Kontraktionen pro Minute

3

2,5 VSUP normal 2

VSUP Endometriose VSUP HMG

1,5

VSUP Oxytozin 1 0,5

0 FFP

MFP

SFP

Zyklusphase

⊡ Abb. 8.8. Die Frequenz peristaltischer Kontraktionen des Uterus während der Follikelphase des Zyklus bei unbehandelten gesunden Frauen, unter Therapie mit Menopausegonadotropin (HMG) im Rahmen einer kontrollierten ovariellen Überstimulation, unmittelbar nach Gabe eines intravenösen Bolus von Oxytozin und Frauen mit Endometriose. Erhöhung der Östradiolspiegel durch HMG und Gabe von Oxytozin simuliert die signifikant erhöhte peristaltische Aktivität bei Frauen mit Endometriose, deren Östradiolspiegel im Bereich der Norm sind. Vaginalsonographie uteriner Peristaltik (VSUP) (Mittelwerte + SEM) (aus Leyendecker et al. 1998, Human Reproduction Update 4: 752-762).

214

Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

Archimetralen Hyperöstrogenismus – tissue injury and repair (TIAR)

8

Die lokale Bildung von Östrogenen sowohl auf der Ebene des eutopen Endometriums bei Frauen mit Endometriose als auch in den ektopen Läsionen selbst ist ohne Zweifel von zentraler Bedeutung für das Verständnis der Pathophysiologie des Krankheitsbildes. Ihre Ursache ist bis heute rätselhaft. Neuere Untersuchungen ergaben, dass Östradiol eine ubiquitäre zentrale Rolle im Prozess der Wundheilung spielt. Es handelt sich hierbei vermutlich um eine evolutionär alte Funktion des Hormons, die offenbar im Wesentlichen über den Östrogenrezeptor-beta (ER2) entfaltet wird. Tierexperimente mit chemotoxischer oder mechanischer Verletzung von Astroglia und Harnblasengewebe sowie auch Studien mit isoliertem Bindewebe, wie z. B. Fibroblasten und Knorpel, haben ergeben, dass Gewebsverletzung, Entzündungen und nachfolgende Heilung mit einem spezifischen physiologischen Prozess verbunden sind, der in der lokalen Bildung von Östradiol aus seinen Präkursoren besteht. Eine durch Interleukin-1 induzierte Aktivierung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) führt zur Produktion von Prostaglandin-E2 (PGE2), das seinerseits STAR (steroidogenic acute regulatory protein) und die P450-Aromatase aktiviert. Mit der mitochondrialen Anreicherung von Cholesterin kann Testosteron gebildet und in Östradiol aromatisiert werden, das seine angiogentische, proliferative und heilende Wirkung über den ER2 entfaltet. Die ersten Stufen dieser Kaskade werden bereits mit geringer biophysikalischer Belastung aktiviert. Nach Beendigung der unphysiologischen Belastung und Heilung wird der Prozess und somit die lokale Produktion von Östradiol und die Hochregulierung östrogenabhängiger Gene beendet. Diese Kaskade wird durch Verletzung auch in Gewebe aktiviert, das normalerweise die P450-Aromatase nicht exprimiert. Dies unterstreicht die grundlegende Bedeutung von Östradiol in dem Prozess von Gewebsverletzung und Heilung (tissue injury and repair; TIAR). TIAR ist offenbar ein nicht organspezifischer, physiologischer Prozess, der im Bindegewebe bei Wundheilung aktiviert wird. Die Übereinstimmung der Molekularbiologie von TIAR mit den molekularbiologischen Phänomenen bei Endometriose legen die Vermutung nahe, dass TIAR auch in der Pathophysiologie der Endometriose von fundamentaler Bedeutung ist (⊡ Abb. 8.9).

Tissue Injury and Repair (TIAR) Interleukin- 1ß

COX-2

⊡ Abb. 8.9. Die grundlegenden, an mesenchymalem Gewebe ermittelten molekularbiologischen Aspekte von tissue injury and repair (TIAR) (nach Leyendecker et al. 2009, Archives of Gynecology and Obstetrics 280: 529-538).

STAR

PGE2

Cholesterin

P450arom

Testosteron

Estradiol-17ß

ER-beta

215 Pathomechanismus: Uterine Autotraumatisierung

8

Pathomechanismus: Uterine Autotraumatisierung Bereits früher hatten wir in einer uterinen Autotraumatisierung als Folge der uterinen Hyperperistaltik ein zentrales Ereignis im Pathomechanismus von Endometriose und Adenomyose gesehen. Dieses Konzept kann nunmehr durch Verknüpfung der molekularbiologischen Mechanismen von tissue injury and repair (TIAR) mit der Funktion und der spezifischen Struktur des Archimyometriums erweitert und vertieft werden. Es lässt sich somit ein konsistentes Konzept der Pathophysiologie der Endometriose und Adenomyose formulieren. Im Übrigen gelingen mit diesem Konzept die Überwindung der durch Sampson hervorgerufenen Trennung und die Wiederherstellung von Adenomyose und Endometriose als einem Krankheitsbild mit einheitlicher Pathophysiologie. Darüber hinaus bietet TIAR ein Erklärungsmodell für die Entwicklung der tief infiltrierenden Endometriose. Die archimetralen Muskelfasern und die Fibroblasten am endometrial-myometrialen Übergang im Bereich der fundo-kornualen Raphe sind in Zyklusmitte einer verstärkten mechanischen Belastung ausgesetzt. Nicht nur die peripheren Östradiolspiegel sind maximal erhöht, sondern eine zusätzliche Belastung der Zellen resultiert aus der Wirkung der Östrogene, die den Uterus über das utero-ovarielle Gegenstromsystem erreichen und den gerichteten

a

b

c

d

e

f

⊡ Abb. 8.10. Magnetresonanztomographie (MRT) mit jeweils sagittalen und koronaren Schnitten bei 6 Frauen mit uteriner Adenomyose. Bei den Frauen in einem Alter von 30-32 Jahren mit primärer Sterilität (a–e) lagen Endometriosen der Stadien I-IV vor. Bei der 40-jährigen Para (f) war keine Laparoskopie durchgeführt worden. Alle Schnitte, besonders die koronaren, zeigen eine Präponderanz der adenomyotischen Veränderungen (verbreiterte Junktionalzone) in der Nähe der fundo-kornualen Raphe des Archimyometriums. Die diskreten fokalen Verdickungen der Junktionalzone bei den Patientinnen a–c sind charakteristisch für frühe Adenomyosen (aus Leyendecker et al. 2009, Archives of Gynecology and Obstetrics 280:529-538).

216

Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

Spermientransport bewirken. Dieser beginnt in der mittleren Follikelphase mit der Ausbildung des dominanten Follikels. Die fundo-kornuale Raphe als Prädilektionsort gesteigerter mechanischer Belastung wird durch die in ihrer Nähe beginnende Entwicklung der Adenomyose dokumentiert. Selbst in Fällen fortgeschrittener Adenomyosen besteht häufig eine Präponderanz der stärksten Ausdehnung der Junktionalzone in diesem Bereich (⊡ Abb. 8.10).

1. Verletzungsstufe: Mikrotraumatisierung

8

Untersuchungen mit rhythmischen Dehnungen von Fibroblasten in Kultur haben ergeben, dass mechanische Belastung in gewissen Grenzen für diese Zellen physiologisch ist. Geringfügige Steigerungen der mechanischen Belastung führten jedoch zu einer Aktivierung der COX-2 und zur Bildung von PGE2, die die ersten biochemischen Reaktionen auf Gewebsverletzung darstellen. In einem vergleichbaren Experiment mit endometrialen Stromazellen kam es zur Bildung von Interleukin-8. In Bezug auf das subendometriale Myometrium und die unmittelbar darunter liegenden Fibroblasten ist es daher denkbar, dass Abweichungen vom normalen endokrinen Muster im Zyklus mit Erhöhungen oder Verlängerungen der östrogenen Stimulation eine supraphysiologische Belastung der Zellen im Bereich der fundokornualen Raphe hervorrufen. Bisherige Versuche, Zyklusstörungen als prädisponierende Faktoren für die Entstehung einer Endometriose zu identifizieren, waren wenig erfolgreich. Möglicherweise lassen sich die hier in Frage kommenden Irregularitäten nur schwer erfassen, da sie sich der Selbstbeobachtung und damit einer anamnestischen Erhebung entziehen können. Die Vermutung liegt nahe, dass Ereignisse wie verlängerte Follikelphasen, anovulatorische Zyklen oder Phasen von Follikelpersistenz und auch die Präsenz großer antraler Follikel in beiden Ovarien vor der definitiven Selektion des dominanten Follikels infolge gesteigerter oder verlängerter Stimulation durch Östradiol zu einer verstärkten mechanischen Belastung der Muskelfasern und Fibroblasten führen. Diese Auffassung wird durch eine Studie experimentell unterstützt, die die Klärung einer hereditärer Faktoren in der Pathogenese der Endometriose zum Ziel hatte. In einer Kolonie von Rhesusaffen entwickelten nur jene Tiere signifikant gehäuft eine Endometriose, die in ihrer Anamnese mit Östrogenpflastern behandelt worden waren (oder ein Trauma durch Hysterotomie aufwiesen). Die oben diskutierten Irregularitäten des menstruellen Zyklus können durchaus einen hereditären Hintergrund haben. Sie treten gehäuft während der frühen reproduktiven Phase der Frau auf, was mit der ebenfalls häufig sehr frühen Manifestation einer Endometriose übereinstimmt. Aber auch andere Faktoren müssen in Betracht gezogen werden, die eine erhöhte Prädisposition für Gewebsverletzung durch mechanische Belastung bedingen. Gleichwohl lässt sich somit feststellen, dass wiederholte und andauernde Überdehnung und Verletzung der Myozyten und Fibroblasten am endometrial-myometrialen Übergang in der Nähe der fundo-kornualen Raphe zu einer fokalen Aktivierung des TIAR-Systems mit lokaler Bildung von Östradiol führt. Dieser Prozess beginnt auf mikroskopischer Ebene. Eine komplette Ausheilung ist möglich, wenn es sich bei der mechanischen Belastung und der nachfolgenden Verletzung nur um ein singuläres Ereignis gehandelt hat und möglicherweise von einer längeren Phase peristaltischer Funktionsruhe, wie z. B. einer Schwangerschaft und Stillperiode gefolgt wurde. Während eines solchen singulären Ereignisses der 1. Verletzungssstufe, wie z. B. einer juvenilen dysfunktionellen Blutung, die bei persistierendem Follikel mit einer Östradiolinduzierten Hyperperistaltik einhergeht, kann es durchaus zur transtubaren Dislokation von

8

217 2. Verletzungsstufe: Autotraumatisierung

Initialer Fokus der Verletzung in der Nähe der fundo-comualen Raphe Erste Verletzungsstufe Tissue Injury and Repair (TIAR) in stromalen Fibroblasten COX-2

PEG2 STAR P450arom

Estradiol - 17ß ERbeta Verstärkte Verletzung durch Hyperperistalsis Zweite Verletzungsstufe

OT

ERalpha

Proliferation

⊡ Abb. 8.11. Modell von tissue injury and repair (TIAR) am endometrial-myometrialen Übergang in der Nähe der fundo-kornualen Raphe mit Darstellung der 1. und 2. Verletzungsstufe. Andauernde uterine Peristaltik und Hyperperistaltik sind für die fortgesetzte Verletzung mit permanent erhöhter parakriner Östrogenwirkung verantwortlich (aus Leyendecker et al, 2009, Archives of Gynecology and Obstetrics 280: 529-538)

Fragmenten basalen Endometriums kommen. Solche singulären Ereignisse, ebenso wie die eher unwahrscheinliche peritoneale Aussaat von Fragmenten basalen Endometriums am Ende eines normalen Zyklus, können zur Entwicklung einer asymptomatischen Endometriose führen. Im Fall einer zufälligen Implantation an einer ungünstigen Stelle, wie z. B. den Ovarien, ist die Entwicklung einer schweren Endometriose ohne weitere Beteiligung des Uterus möglich, was an einer komplett normalen Junktionalzone im MRT erkennbar ist. Bei weiter bestehender oder wiederholter Hyperperistaltik und fortgesetzter Verletzung kann jedoch eine Heilung an der fundo-kornualen Raphe nicht erfolgen. Eine zunehmende Anzahl von Herden wird in diesen Prozess von chronischer Verletzung, Entzündung und Proliferation einbezogen. Die Expansion oder Akkumulation solcher Herde mit aktiviertem TIAR-System lässt umschriebene Bereiche des basalen Endometriums zu einer Art endokrinen Drüse werden, die Östradiol produziert (⊡ Abb. 8.11).

2. Verletzungsstufe: Autotraumatisierung durch fortgesetzte Hyperperistaltik Die fokale Östrogenproduktion kann einen Gewebsspiegel erreichen, der über endometriales Oxytozin und seinen Rezeptor parakrin auf das Archimoymetrium einwirkt und zusammen mit dem Östradiol ovariellen Ursprungs die uterine Peristaltik erhöht. Hyperperistaltik stellt ein mechanisches Trauma dar. Während der Menstruation kommt es zu einer signifikanten

218

Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

Endometriose direkte Dislokation basalen Endometrium

TIAR

iatrogenes Trauma

tief infiltrierende Endometriose

AutoTraumatisierung 1. Verletzungsstufe

8

TIAR

Adenomyose

TIAR

transtubare Dislokation

Desquamation von Fragmenten basalen Endometriums

Infiltration basalen Endometriums in das Myometrium

Hyperperistaltik 2. Verletzungsstufe E2

Estradiol-17ß

Archimyometrium

⊡ Abb. 8.12. Schematische Darstellung der Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose. Gewebsverletzung in der Tiefe des Endometriums durch Autotraumatisierung oder iatrogenes Trauma mit Aktivierung des TIARSystems stellen das primum movens der Krankheitsentwicklung dar. Das gestrichelte Rechteck zeigt die pelvine Ausbreitung der Erkrankung. Die ASRM und ESHRE beschränken das Krankheitsbild der Endometriose auf diesen Aspekt (aus Leyendecker et al, 2009, Archives of Gynecology and Obstetrics 280: 529-538).

Abschilferung von Fragmenten basalen Endometriums und in Verbindung mit einer gesteigerten retrograden uterinen Transportkapazität (⊡ Abb. 8.6) zu einer vermehrten transtubaren Aussaat dieser vitalen Gewebsfragmente in die Bauchhöhle. Peritoneale Endometrioseherde sind in der Tat die Folge einer transtubaren Transplantation, und somit stellt dieser Teil der Pathophysiologie cum grano salis Sampsons Aspekt der Krankheitsentwicklung dar. Die Entwicklung einer uterinen Adenomyose ist ihrem Wesen nach eine Fortsetzung des Prozesses, der durch die 1. Verletzungstufe in der Tiefe des basalen Endometriums im Bereich der fundo-kornualen Raphe initiiert wurde (⊡ Abb. 8.10). Mit der Ausweitung der Verletzung sowie der Hyperperistaltik als Folge der parakrinen Östradiolwirkung wird dieser inflammatorische TIAR-Prozess unterhalten und verstärkt. Dies führt zu einer Proliferation der endometrialen Stromazellen mit dem ihnen innewohnenden Potential zur Metaplasie in glatte Muskelfasern. Daher entwickelt die Adenomyose im Gegensatz zur oberflächlichen Endometriose einen mehr fibromuskulären Charakter. Während bereits kurzzeitige transtubare Aussaat zu Endometrioseherden führen kann, wie z. B. bei der tierexperimentellen Endometriose mit Inokulation von Endometriumpartikeln in die Peritonealhöhle, ist die Entwicklung einer Adenomyose ein länger dauernder Prozess. Gleichwohl stellen die Verletzung und die Initiierung des TIAR-Mechanismus in der Tiefe des endometrialen Stromas und dessen mög-

219 Iatrogene Verletzung

8

liche Fortdauer die anfänglichen Ereignisse für die Entwicklung der Endometriose und der Adenomyose dar (⊡ Abb. 8.12).

Prämenarcheale Endometriose Endometrioseherde sind bei heranwachsenden Mädchen vor Eintritt der Menarche beschrieben und als zugrunde liegender Pathomechanismus ist die Zölommetaplasie vorgeschlagen worden. Allerdings kommt es bereits vor der Menarche mit fortschreitender Pubertät zu einer zunehmenden Aktivierung der hypothalamo-hypophysär-ovariellen Achse, die mit zunächst nächtlichen Sekretionsschüben von LH und FSH einhergeht. Wie bei der hypothalamischen Amenorrhoe geringen Schweregrades werden auch in den Ovarien von Mädchen vor der Menarche große antrale Follikel beobachtet, die als Folge der nächtlichen Gonadotropinschübe während der Morgenstunden intermittierend Östradiol sezernieren, welches seinerseits die uterine Peristaltik anregt. Eine Abschilferung von basalen Fragmenten des bei diesen Mädchen nicht stimulierten Endometriums und ihr transtubarer Transport in die Peritonealhöhle sollte daher als Ursache der prämenarchealen Endometriose ebenso erwogen werden. Unter diesem Aspekt muss die Bedeutung der Menstruation im Pathomechanismus der Endometriose präziser definiert werden. Offenbar ist nicht die Menstruation als solche ausschlaggebend, sondern vielmehr der Tatbestand, dass nach Ablösung der Funktionalis die Basalis maximal exponiert ist. Dies ermöglicht, unter der Bedingung der Hyperperistaltik sowohl die traumatische Abschilferung von Fragmenten basalen Endometriums als auch deren transtubaren Transport in die Peritonealhöhle.

Iatrogene Verletzung Iatrogene Traumata des Uterus gelten seit langem als Risikofaktoren für die Entwicklung einer Endometriose und Adenomyose. So wiesen Hysterotomien in der Anamnese von in Kolonie lebenden Rhesusaffen eine signifikante Assoziation mit einer sich später entwickelnden Endometriose auf. Der zugrunde liegende Mechanismus der Induzierung einer Endometriose durch iatrogenes Trauma wie Kürettage und andere ablative Maßnahmen dürfte dem bei der Autotraumatisierung beschriebenem Pathomechanismus ähneln. Solche operativen Eingriffe können zu ausgedehnten Verletzungen mit verstärkter TIAR-Reaktion führen. Die während des Heilungsprozesses ansteigenden lokalen Östrogenspiegel interferieren mit der ovariellen Kontrolle der uterinen Peristaltik und führen schnell zur 2. Verletzungsstufe mit fortgesetzter Autotraumatisierung. Im Kontext unseres Modells können daher zur Adenomyose und Endometriose führende iatrogene Traumata als starke Läsionen im Rahmen der 1. Verletzungsstufe betrachtet werden (⊡ Abb. 8.2). Im Tiermodell des Pavians wurde durch intraperitoneale Inokulation von Basalisfragmenten, die bioptisch während der Menstruation der Tiere gewonnen wurden, eine experimentelle Endometriose induziert. In den Endometrioseläsionen kam es schnell zur Hochregulierung von Cyr61, einem sehr stark östrogenabhängigen Gen. Überraschenderweise wurde dieses Gen auch im eutopen Endometrium der primär gesunden Tiere aktiviert. Wahrscheinlich resultierte die Hochregulierung von Cyr61 im eutopen Endometrium aus einer Aktivierung des TIARSystems mit lokaler Bildung von Östradiol als Folge der Verletzung durch die Biopsie und

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Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

nicht, wie von den Autoren vermutet, durch ein »cross-talk« zwischen ektoper Läsion und eutopem Endometrium.

Ektope Herde und das eutope Endometrium Ektope Herde

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Fragmente basalen Endometriums stellen verletztes Gewebe dar. Die Expression akuter und inflammatorischer Zytokine, wie Interleukine-Il-1ß, Il-6 und auch Il-8 fördern die Implantation. Als Autotransplantate sollten die Fragmente ohne inflammatorische Folgeerscheinungen einheilen. Sie sind allerdings denselben endokrinen Stimuli und immunologischen Phänomen ausgesetzt wie das eutope Endometrium, allerdings ohne die Möglichkeit der Desquamation und Externalisierung von zellulärem Debris. Daher wird auf der Ebene des Endometrioseherdes das TIAR-System wiederholt und chronisch aktiviert. Immunhistochemisch wurde auch eine Hochregulierung des Östradiol-Rezeptors-alpha nachgewiesen. Als Abkömmlinge des basalen Endometriums (⊡ Abb. 8.3, ⊡ Abb. 8.4) zeigen Endometrioseherde eine funktionelle Progesteronresistenz und möglicherweise aus demselben Grund einen Mangel an Aktivität der 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 (17-HSD-2). Denkbar ist zusätzlich auch, dass dem TIAR-Prozess unterworfenes Gewebe grundsätzlich diese Defekte aufweist, was im Hinblick auf die physiologische Funktion des Östradiols, im TIARProzess Proliferation und Heilung zu bewirken, biologisch sinnvoll wäre. Oberflächliche Endometrioseherde bieten gewöhnlich den drüsigen Charakter des Ursprunggewebes und werden als Folge des inhärenten metaplastischen Potentials des basalen Mesenchyms von substromalen Muskelfasern umgeben. Sie wurden daher auch als »Mikrouteri« oder »Mikroarchimetras« bezeichnet (⊡ Abb. 8.1b). Das ungünstige heterotope Milieu erlaubt in der Regel jedoch nicht die komplette Simulation der zyklischen Veränderungen des eutopen Gewebes wie Proliferation und sekretorische Umwandlung. Daher zeigen Drüsen und Stroma der ektopen endometrialen Läsionen immunhistochemisch die Charakteristika basalen Endometriums. Der neuerliche Nachweis von Nervenfasern in ektopen Läsionen und auch im eutopen Endometrium von betroffenen Frauen und ihrer Rückbildung unter Gestagentherapie stimmt, unter Hinzuziehung des Vergleichs mit anderen Krankheitsbildern, z. B. einer Tendovaginitis, mit der Vorstellung überein, dass es sich bei der Endometriose um einen chronischen inflammatorischen Prozess handelt. Das Einsprießen von Nervenfasern und deren Rückbildung sind nicht organspezifisch. Sie stellen einen integralen Bestandteil von TIAR-Prozessen dar. In oberflächlichen Läsionen kann dieser inflammatorische Prozess zur Ruhe kommen und Heilung eintreten. Tief infiltrierende Läsionen entwickeln sich an Stellen, die einem andauernden mechanischen Reiz ausgesetzt sind. Es handelt sich hierbei z. B. um Adhäsionen zwischen dem Rectosigmoid und der Becken- oder Uterushinterwand, um entsprechende Adhäsionen der Ovarien, um die Ligg. sacrouterinae, die Blasenumschlagsfalte, das rektovaginale Septum sowie die Bauchwand. Offenbar unterhält das an diesen Stellen unvermeidbar chronische mechanische Trauma den Entzündungsprozess und führt zu einer der Adenomyose ähnlichen Gewebsreaktion. Dies sind in der Tat die von Cullen beschriebenen extrauterinen Prädilektionsorte der Adenomyome. Wie bereits oben ausgeführt, handelt es sich bei dem subglandulären fibromuskulären Gewebe der Endometrioseherde (⊡ Abb. 8.1b) um homologe Strukturen zum entsprechen-

221 Eutopes Endometrium

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den Gewebe am endometrial-myometrialen Übergang der Archimetra mit daher ähnlicher Anfälligkeit für chronische mechanische Belastungen. Dies führt zur Aktivierung von TIAR und Proliferation vorwiegend fibromuskulären Gewebes. Das Vorherrschen fibromuskulären Gewebes ist ein Charakteristikum sowohl der tief infiltrierenden Endometriose als auch der Adenomyose. Tief infiltrierende Läsionen neigen zur Persistenz, während oberflächliche Herde abheilen können. Aus diesem Grunde präsentieren sich länger bestehende Endometriosen gewöhnlich mit tief infiltrierenden Herden und einer Adenomyose, während das übrige Peritoneum glatt ist.

Eutopes Endometrium Wie bereits oben ausgeführt, beginnt der Krankheitsprozess zunächst als mikroskopischer Fokus in der Tiefe des basalen Endometriums. Es kann daher geschehen, dass Endometriumbiopsien durch den TIAR-Prozess verändertes Gewebe nicht erfassen. Mit fortschreitender Erkrankung weitet sich der Bereich alterierten Gewebes aus. Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass Biopsien die für eine Endometriose typischen zellulären und molekularen Marker konsistenter bei fortgeschrittenen Erkrankungen erfassten. Bei der Interpretation molekularbiologischer Befunde im eutopen Endometrium bei Frauen mit Endometriose muss beachtet werden, dass das Endometrium mit der Funktionalis und Basalis aus morphologisch und funktionell unterschiedlichen Schichten besteht. Dies bleibt häufig bei mehr oder weniger ungezielt gewonnenem bioptischem Material unberücksichtigt. Bei Frauen mit Endometriose ist die Basalschicht doppelt so dick wie bei gesunden Frauen. Bei letzteren ist darüber hinaus die endometrial-myometriale Grenzschicht glatt und regulär, während sie bei Endometriose häufig irregulär und nicht selten polypös ist. Daher können Endometriumbiopsien in einem variablen und schwer definierbaren Ausmaß mit basalem Endometrium »kontaminiert« sein und auch variable Anteile des durch den TIAR-Prozess veränderten Gewebes enthalten. Letzteres ist deswegen durchaus wahrscheinlich, da Endometriumbiopsien aus rein technischen Gründen Gewebe vorwiegend aus der Medianlinie der Vorder- und Hinterwand des Cavum uteri, also aus dem Bereich der fundo-kornualen Raphe erfassen. Unseres Erachtens ist somit der Befund einer »Progesteronresistenz« (Aghajanova 20009, McBean 1996, Bulun 2006) und eines »veränderten Östradiolmetabolismus« im »Endometrium von Frauen mit Endometriose« zwanglos zu erklären (Bulun 2009, Delvoux 2009). Jedenfalls konnten immunhistochemische Untersuchungen in Bezug auf die Expression des Östradiolrezeptors-alpha und Progesteronrezeptors eine Progesteronresistenz in der Funktionalis der späten Sekretionsphase bei Frauen mit Endometriose nicht bestätigen. Wie bei gesunden Frauen fiel mit fortschreitender Proliferationsphase auch in der Funktionalis von Frauen mit Endometriose die ER- und PR-Expression stetig ab, während sie gleichzeitig in der Basalis anstieg. Diese Befunde weisen auf eine funktionelle Progesteronresistenz der Basalis und auch der ektopen Herde hin, da sich letztere aus verschleppten Fragmenten der Basalis entwickeln. Vermutlich, wie bereits oben erwähnt, besteht auch eine Progestronresistenz in den Gewebsstrukturen, die dem TIAR-Prozess unterworfen sind. Im Übrigen wird die Vorstellung einer generellen Progesteronresistenz in der Funktionalis von Frauen mit Endometriose nicht durch die klinischen Resultate der Oozytendonation unterstützt. Im Hinblick auf einen gestörten Östrogenmetabolismus und die Expression der 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 (17ßHSD-2) liegen keine Untersuchungen vor, bei denen zwischen Funktionalis und Basalis sowie auch dem TIAR-Prozess unterworfenem Gewebe unterschieden wurde.

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Zusammenfassung

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Die peritoneale Endometriose in ihrer oberflächlichen und tief infiltrierenden Form, externe Endometriosen sowie die uterine Adenomyose teilen eine gemeinsame Pathophysiologie. Allen diesen Formen liegen der Pathomechanismus und das über die Endometriose hinaus gültige neue nosologische Konzept von tissue injury and repair (TIAR) zu Grunde. Es handelt sich um einen die lokale Bildung von Östradiol involvierenden Prozess, der in seiner physiologischen Bedeutung als Vorgang der Heilung durch die spezifische Struktur und Funktion der Archimetra und ihrer Östrogenabhängigkeit in einen Circulus vitiosus hinein fehlgesteuert wird. Der Pathomechanismus beginnt mit einer Mikroläsion der Fibroblasten und Myozyten im endometrial-myometralen Übergang im Bereich der fundo-kornualen Raphe als 1. Verletzungsstufe. Bei fortgesetzter Traumatisierung bleibt die Heilung mit dem Resultat einer Ausweitung der Verletzungen aus. Im sich ausbreitenden TIAR-Prozess greift das lokal gebildete Östradiol parakrin in die normale ovarielle Kontrolle der uterinen Peristaltik ein. Die sich entwickelnde Hyperperistaltik stellt ein Dauertrauma dar, so dass mit Erreichen dieser 2. Verletzungsstufe ein Circulus vitiosus etabliert wird. Fragmente basalen Endometriums werden abgeschilfert und transtubar in die Peritonealhöhle gespült, wo sie Endometrioseherde bilden. Gleichzeitig, allerdings protrahiert, führt der chronische TIAR-Prozess in der Tiefe des Endometriums zu einer Invasion basalen Endometriums in das Myometrium mit Betonung einer fibromuskulären Proliferation. Fokale oder diffusen Adenomyosen sind die Folge. In vielen Fällen beginnt der Krankheitsprozess vermutlich durch temporäre ovarielle Dysfunktionen, die gehäuft in der Frühphase der sexuellen Reife auftreten. Bei der prämenopausalen Adenomyose haben offenbar solche Initialeffekte nicht vorgelegen. In Anbetracht ihrer hohen Prävalenz liegt der Gedanke jedoch nahe, dass die über Jahrzehnte bestehende uterine Peristaltik in der Tiefe der Basalis zu gleichartigen Verletzungen mit der Folge drüsiger Invasion und fibromuskulärer Proliferation führt. Es lassen sich somit Endometriose, Endometriose mit assozierter Adenomyose und prämenopausale Adenomyose als ein pathophysiologisches Geschehen beschreiben, dessen Ursache in einer uterinen Autotraumatisierung zu sehen ist. Struktur und Funktion der Archimetra sind hierbei prädisponierende Faktoren.

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Kapitel 8 · Die Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose

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Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie Im Spiegel der Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Hans Ludwig

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Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

Sucht man danach, wann das Thema Blutungen, Thrombose, Lungenembolie, Blutgerinnung auf den Zusammenkünften der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) in das Kongressprogramm aufgenommen worden ist, so zeigt sich daran deutlich die Entwicklung des Wissens. Zu Beginn des 19. Jahrhunderts waren es die dramatischen Blutungen vor allem während und nach der Geburt der Plazenta, die man zu verstehen und zu beherrschen suchte, später wurde die atonische Nachblutung zum gefürchteten Begriff, schließlich puerperale Phlebitiden und die Thromboembolie, vor allem die unerwartete Lungenembolie nach ungestörter Geburt eines Kindes. Diese Komplikation beanspruchte nach dem Zweiten Weltkrieg nur eine kurze Zeit noch die Aufmerksamkeit, dann hatte man mit den blutgerinnungshemmenden Medikamenten neue Möglichkeiten zur Hand, die Patientinnen vorbeugend zu schützen. Andere Probleme schoben sich mit der genaueren Kenntnis der physiologischen Abläufe der Blutgerinnung in den Vordergrund: Verbrauchskoagulopathie wurde ein viel erörterter Vorgang, der sich offenbar häufiger abspielte als man es für möglich gehalten hätte. Septischer Schock, HELLP-Syndrom, alles hatte mit Blutgerinnung zu tun. Der Wandel des Wissens und die Zunahme an Detailkenntnissen, auch die mehr und mehr interdisziplinär ausgerichtete Forschung, ließ Fragen, die mit Hämostasestörungen in Zusammenhang stehen, schließlich mit dem Wechsel in ein neues Jahrhundert auf gynäkologischen Tagungen in den Hintergrund geraten. Unser pathogenetisches Verständnis für uterine Blutungen in und außerhalb der Schwangerschaft war durch die Einbeziehung gezielter Untersuchungsmethoden, vor allem auch in Verbindung zur Mikromorphologie inzwischen deutlich gewachsen – man kann sagen, es sei sogar ein Abschluss erreicht worden, gesichertes Wissen sozusagen. Dieses heutige Wissen hat die klinische Praxis befruchtet, wie man an der jetzt üblichen Behandlung von Nachgeburtsblutungen oder in der Schockprophylaxe sehen kann. Der Entwicklungsweg zum gegenwärtigen State of the Art dessen, was vom fließbeständigen und gerinnbaren Blut im Kreislauf für Schwangerschaft und für die Bandbreite der gynäkologischen Pathologie als pathophysiologisches Verständnis ebenso wie für die Therapie der verschiedensten Krankheitsbilder wichtig ist, war langwierig, mühevoll, führte zeitweilig auch in Sackgassen, brachte Misserfolge, Übertreibungen und Fehleinschätzungen mit sich, welche aber insgesamt das gesicherte Fundament nicht mehr erschüttert haben. Man möchte fast sagen, auf einem solchen beruht nun ein Teil der Klinik der Frauenheilkunde, denn sie ist sicherer geworden, sicherer vor unstillbaren Blutungen, vor Thrombosen, vor Embolien und sicherer auch in der Vermeidung von septischen Infektionen, wenn auch nichts davon ganz verschwunden ist. Die bisherige Entwicklung soll hier an Hand vorwiegend dessen, was mit den Kongressberichten der Gesellschaft veröffentlicht wurde, nachgezeichnet werden (⊡ Tab. 9.1). Weitere Fortschritte sind am ehesten von einer Verfeinerung der Diagnostik zu erwarten, soweit diese etwa Molekular- und Immunbiologie einbeziehen kann. Widmen sich die forschenden Institutionen der Frauenheilkunde diesem Gebiet nicht mehr, weil es für abgehakt gilt, wird es in klinische Nachbardisziplinen abwandern, z. B. in die Hämatologie, Angiologie oder Intensivmedizin. Denn die Weiterentwicklung wird auch hier fortschreiten, innerhalb oder außerhalb der Gynäkologie. Blutungen nach der Geburt beanspruchten schon kurz am Anfang des 20. Jahrhunderts die Aufmerksamkeit in den Verhandlungen der wissenschaftlichen Gesellschaft. W. Sigwart aus der Charité Berlin berichtete 1909 über Erfahrungen mit der Blutleere mit der Umschnürung nach dem Chirurgen Momburg. Wenig später folgte Engemann, Dortmund, mit einem zweiten Bericht über einen tödlich verlaufenden Fall »Die im Körper noch vorgefundene Blutmenge dürfte wohl nicht mehr genügt haben, das Leben zu erhalten.«. Dennoch heißt es dort

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229 Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

⊡ Tab. 9.1. Blutungen und Thromboembolie – Programm-Thema auf Kongressen Jahr / Ort

Kongress

Präsident

Thema

Referent

1909

Strassburg

H Fehling

Blutleere (Momburg)

W Sigwart

1925

Wien

H v. Peham

Nachgeburtsblutungen

W Stoeckel, F Kermauner

1933

Berlin

W Stoeckel

Gynäkologische Blutungen

R Schröder

1941

Wien

H Fuchs

Puerperale Phlebitis

K Uhlenbrook

1951

Bad Pyrmont

H Martius

Thromboembolie

E Held

1956

Heidelberg

H Runge

Blutgerinnung

FK Beller

1964

München

W Bickenbach

Hämostaseologie

R Marx H Ludwig

1968

Travemünde

H Kirchhoff

Antifibrinolytika

H SchmidtMatthiesen

1978

München

J Zander

Intravasale Gerinnung

H Graeff

1980

Hamburg

H SchmidtMatthiesen

VerbrauchsKoagulopathie

FK Beller H Graeff W Kuhn

1988

München

H Ludwig

Blutung, Schock, Sepsis

H Graeff

1998

Nürnberg

D Berg

HELLP-Syndrom

M Kolben u.a.

2002

Düsseldorf

HG Bender

Schwangerschaft bei Blutgerinnungsstörung

E Beinder

2008

Hamburg

W Jonat

Operative Therapie bei postpartaler Blutung

D Surbek, R Zimmermann

abschließend: »Wenn man bei einem grossen geburtshilflichen Material oft Gelegenheit hat, Blutungen schwerer und allerschwerster Art zu sehen, wo alle Hilfsmittel selbst der Klinik der Reihe nach versagen, so kann man nur dankbar sein, jetzt ein Verfahren zu besitzen, dass jede Blutung zum mindesten für eine längere Zeit zum Stillen bringt. Und dieses dürfte wohl mit Sicherheit aus den 24 Fällen der Bumm’schen Klinik und Poliklinik hervorgehen.« Die Chirurgie hatte diese Methode bei Amputationen an den unteren Extremitäten angewendet, sie wurde nun auf die Geburtshilfe übertragen. Bei gynäkologischen Erkrankungen (Hysterektomie, unstillbare Genitalblutungen) hatte sich das Verfahren nicht durchgesetzt, obgleich Freund vaginale Extirpationen unter solchen Maßnahmen der Blutleere ausgeführt hat. Man benutzte einen elastischen Gummischlauch, den man ein- oder mehrmals fest unterhalb des Nabels und oberhalb des getasteten Fundus uteri um die Patientin schlang und fest anzog (⊡ Abb. 9.1). Damit wurde eine Aortenkompression erreicht ohne die Baucheingeweide nachhaltig zu beschädigen. Sigwart stellte die bisher gemachten Erfahrungen an 24 Fällen vor, bei den meisten handelte es sich um unstillbare, auch mit Secale-Injektionen und Uterustamponade nicht beherrschbaren atonischen Nachblutungen nach der Geburt Es wird hervorgehoben, dass sich der Uterus nach Eintritt der Blutleere erneut kontrahiere, wenn auch nicht immer (Engelmann). Der Schlauch blieb bis zum Aufhören der Blutung aus dem

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Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

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⊡ Abb. 9.1. Momburg’sche Blutleere, aus W Sigwart (1909) Arch Gynäk 89: 47

⊡ Abb. 9.2. Prof. Walter Stoeckel, 1925 Leipzig. Aus: Schagen U (2010) Walter Stoeckel (1871-1961) als (un) politischer Lehrer – Kaiser der deutschen Gynäkologen? In: David M, Ebert AD (Hrsg) Geschichte der Berliner Universitäts-Frauenkliniken. W de Gruyter, Berlin, 2010 S. 200, mit freundl. Genehmigung

Genitale, maximal bis zu 2¾ Stunden liegen. Die so behandelten Patientinnen empfanden die feste Umschnürung der Taille als schmerzhaft, so dass auch Morphium dabei eingesetzt werden musste. Andere haben die Prozedur offenbar ohne Analgesie ertragen. Die Methode wurde deshalb als erfolgreich in den meisten Fällen beschrieben. Die tödlich ausgegangenen Fälle (berichtet wird über drei) starben vermutlich an Entblutungsschock (»Collaps«, Tachykardie, ausgeblutete Organe). Kurz vor Erscheinen dieser Berichte, also etwa zu derselben Zeit, in der man verzweifelt versuchte, Nachgeburtsblutungen infolge »Atonie« mit heroischen Methoden der externen Aortenkompression zu beherrschen, wurden erste Erkenntnisse über die kaskadenhafte Abfolge der Blutgerinnung bekannt (Paul Morawitz 1905, ⊡ Tab.9. 2). In der Gynäkologie und Geburtshilfe konnten diese Einsichten aus der Inneren Medizin zunächst noch keine Beachtung finden, nämlich inwieweit ein Entblutungsschock sich durch Thrombozytenverlust und »Verlust«-Koagulopathie perpetuieren kann. Diese Vorstellung zu übertragen, zu sichern und in die klinische Praxis der Geburtshilfe und Gynäkologie umzusetzen, blieb einer späteren Generation von klinischen Forschern vorbehalten. Es war Walter Stoeckel (1871–1961, ⊡ Abb. 9.2), damals noch Leipzig, der 1925 auf dem 19. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie, abgehalten in Wien unter dem Prä-

231 Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

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⊡ Tab. 9.2. Historische Schritte zur Kaskade der Blutgerinnung – Theorien zur Physiologie und Pathophysiologie Jahr

Entdecker

Theorie

1905

Paul Morawitz

Thromboplastin (III) + Ca (IV) > Prothrombin (II) > Thrombin > Fibrinogen (I) > Fibrin Hämophilie A: Faktor VIII Mangel

1936/37 1944

Paul Owren

Faktor V – Cofaktoren für Prothrombin > Thrombin

1952

E A Loeliger

Faktor VII

1952

Anton Pavlovsky

Faktor IX (Christmas) Faktor

1957

Faktor X (Stuart-Prower)

1957

Ratnoff+Copley

Faktor XII (Hagemann)

1960

Francois Duckert

Faktor XIII (Fibrin-stabilisierender Faktor)

1970

Thrombozyten (J Bizzozero 1882) beteiligt

sidium von Heinrich von Peham (1871–1930), die Frage der Nachgeburtsblutungen in einem umfassenden Referat Pathologie und Therapie der »Nachgeburtsblutungen« aufgriff und das bis dahin angesammelte Wissen und seine klinischen Konsequenzen zusammenfasste: »Bei einer so bedeutsamen Zusammenkunft, wie es die Tagung unserer Gesellschaft ist, haben wir auch die Pflicht, die Geschichte unseres Faches zu fördern, wenn sich dazu die Gelegenheit bietet. Das aber ist dieses Mal der Fall. Wir müssen, um bei unserem Thema den Zuwachs unseres Wissens und Könnens zu erkennen, um uns vor gedanklichen Irrtümern und praktischen Misserfolgen zu schützen und um weitere Fortschritte anzubahnen bis auf die Männer zurückgehen, deren Denken und Handeln die wissenschaftliche und praktische Grundlage jedweden Fortschreitens auf diesem Gebiete bleiben wird. Sie haben ein Anrecht darauf, dass ihre wissenschaftlichen Verdienste anerkannt und mit einer Deutlichkeit, die keine weitere Diskussion darüber zulässt, erneut und definitiv festgelegt werden. Wir haben zu der Zeit Credès und auch zu den Arbeiten Ahlfelds jetzt den genügenden Abstand gewonnen, um zu einer abschliessenden Kritik über sie und die durch sie veranlassten Forschungen zu gelangen«. Ergänzt wurde Stoeckels Referat von einem kausal-pathophysiologisch ausgerichteten, ebenfalls umfassenden Beitrag von Fritz Kermauner, Wien. In diesen umfangreichen Texten von Stoeckel und Kermauner (223 Seiten) ist niedergelegt, was sich an Fakten und gedanklichen Vorstellungen in den 20er-Jahren in der Geburtshilfe und Gynäkologie zu dem Thema angesammelt hatte. Auch die Diskussion des Themas ist erhalten. Es beteiligten sich daran nicht wenige der damals führenden Persönlichkeiten der deutschsprachigen Gynäkologie (⊡ Tab. 9.2). Stoeckel geht auf den Lösungsvorgang der Plazenta nach normalen Geburten ein, eine Frage, welche sich darauf zugespitzt hatte, ob die Plazenta schnell (Credè K, 1819-1992, Leibzig) oder langsam (Ahlfeld F, 1843-1929, Giessen, Marburg) heraus zu befördern sei. Während Credé gelehrt hatte, die teilweise oder ganz gelöste Plazenta durch Druck auf den Uterus von außen möglichst zügig herauszubringen, nicht zuletzt um aufsteigenden Infektionen vorzubeugen – man stand unter dem Eindruck der Semmelweis’schen Infektionsgenese durch geburtshilfliche intravaginale Manipulationen –, widersprach Ahlfeld insofern, als er dem natürlichen Ablösungsmechanismus und der für den Lösungsvorgang als physiologisch

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Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

angesehenen retroplazentaren Blutung Zeit zu lassen lehrte, bis die Plazenta spontan in die Scheide geboren sei (»Hände weg vom Uterus«). Der Nachteil der aktiven Credè’schen Methode lag in der Häufigkeit der Blutungen, jener der abwartenden Ahlfeld’schen in der Intensität der Blutungen. Es kommt auf die Beachtung der Plazentalösungszeichen an, ob man eingreift oder abwartet. Für den eigentlichen Blutstillungsvorgang im uterinen Wundbett hatte man noch keine klare Erkenntnis. Stoeckel führt, Kworostansky (1890) zitierend, aus: »Somit sind also über die Art und Weise, wie die Blutung zum Stillstand gebracht wird, die Akten noch nicht geschlossen, und es wird weiterer Untersuchungen darüber bedürfen, welche Rolle die Gefässe und die Bindegewebsverteilung bei der normalen und pathologischen Blutstillung spielen. Auch die Blutgerinnung, die im ganzen oder auch nur im Uterus allein vermindert sein kann, ... ist ein in seiner Bedeutung noch nicht zu beurteilender und unbedingt weiter zu prüfender Faktor.« Mit der Bemerkung, »ob im Ganzen oder nur im Uterus allein« hat er offenbar einer Beobachtung Rechnung getragen, dass mit dem Geburtsvorgang gelegentlich Anomalien der Blutstillung generell oder auch nur lokal uterin verbunden sein können. Das Hauptproblem war die atonische Nachblutung, sowohl was man vorbeugend zu deren Verhinderung unternehmen könne (Credè’scher Handgriff, Mutterkornalkaloide bzw. Hypophysenhinterlappenextrakte), als erst recht ihre Behandlung (Uterus- und Scheidentamponade, Auffüllung der retinierten Plazenta von der Nabelschnur her, kombinierte Handgriffe, ⊡ Abb. 9.3, ⊡ Tab. 9.3, Aortenkompression, Uterusextirpation) spiegeln stets eine Verzweiflungssituation wieder, in

9 ⊡ Tab. 9.3. Verblutungstodesfälle post partum (Stoeckel 1925) Geburten (nach einer Umfrage von W Stoeckel 1925)

Verblutungstod post partum, alle (incl. Verletzungen, Pl. praevia.)

Verblutungstod durch »atonische« Nachblutung

828 721

512 (0.061%)

217 (0.028%)

⊡ Abb. 9.3. Bimanuelle Kompression der Gebärmutter, aus Lachmann R, Kamin G, Kamil D et al (2008). Die B-Lynch-Naht. Gynäkologe 41 123-126

233 Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

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die auch der heutige Geburtshelfer noch gelangen kann. Bis zur Anwendung von Prostaglandinen, von denen man damals noch nichts ahnen konnte, vergingen weitere 50 Jahre. »Wenn man schliesslich gar nicht mehr aus noch ein weiss, so presst man instinktiv mit aller Kraft das blutende Gewebe irgendwie zusammen. Wird eine Blutung so schliesslich beherrscht, so entwickelt sich aus dem instinktiv Gemachten eine Methode.« so Stoeckel 1925. Stoeckel standen in der Geburtshilfe Hämostaseuntersuchungen noch nicht oder nur mangelhaft zur Verfügung. Bekannt war die Bedeutung von Thrombopenien oder auch hämorrhagische Diathesen, ein Begriff, mit dem man damals die klinischen Symptome von angeborenen wie auch erworbenen Blutgerinnungsdefekten zusammenfasste, weil man es nicht besser konnte. Immerhin aber führte die genaue klinische Beobachtung schon damals zu dem Schluss, dass nicht ganz selten humorale und gewebliche Faktoren (der »Konstitution«) oder aber akut erworbene Hämostasestörungen bei der Entstehung »atonischer« Nachblutungen eine Rolle spielen müssten: »Nicht die Reduktion des Hämoglobingehaltes und die Abnahme der Erythrozyten, sondern die biologischen Veränderungen des Blutes die zu dem Krankheitsbild der ‚hämorrhagischen Diathese’ führen, oder die Gerinnungsunfähigkeit des Blutes trüben die Prognose.« Die abschließenden Handlungsempfehlungen von W. Stoeckel (1925) bei atonischen uterinen Blutungen nach der Geburt des Kindes waren: ▬ Vor der Geburt der Plazenta: Wehenmittel → Massage →Credé’scher Handgriff → manuelle Lösung der Plazenta ▬ Nach der Geburt der Plazenta: Intrauterine Nachtastung → Massage → Aortenkompression → Spülungen → erneutes Nachtasten bei anhaltender Blutung → Tamponade → transvaginales Abklemmen der uterusnahen Parametrien (Henkel) → kombinierte Handgriffe Zur Zeit seines hier zitierten Grundsatzreferates gab es neben der intravenösen Zufuhr kristalloider isotoner Lösungen allenfalls die Möglichkeit der direkten Blutübertragung von einem Spender. Eine Schockbehandlung war so gut wie nicht existent. Man musste sich auf die einfachsten Kreislaufüberwachungsmaßnahmen (Puls, Blutdruck, Atmung, Bewusstsein) beschränken. Fritz Kermauner, Wien, der Ko-Referent 1925 (⊡ Abb. 9.4), versuchte das Konzept Stoeckels, dass nämlich Blutungen post partum in erster Linie durch effektive Kontraktionen während der rhythmischen Nachwehen gestillt würden und es diese vordringlich zu beachten, anzuregen oder zu verstärken gelte, zu erweitern. Kermauner ging auf die Bedingungen für Tonus und Kinetik des Muskels ein, demzufolge die Atonie einer Adynamie entspricht mit Abhängigkeiten vom jeweiligen Zustand und der Funktion des Gesamtorganismus. In der Beschaffenheit der ausgestoßenen Plazenta sah er ein Erkenntnismittel, wobei er, wenn auch eher nebenbei, als wohl erster auf die Besonderheiten der vorzeitigen Plazentalösung mit der Entstehung eines retroplazentaren Hämatoms und den dann folgenden Komplikationsmöglichkeiten durch nicht oder schlecht stillbare Blutung einging. Kermauner formuliert dabei eine makromorphologisch untermauerte These zum Ablösungsvorgang (⊡ Abb. 9.9., ⊡ Abb. 9.10): »Die Kotyledonen sind etwas in der Form ausserordentlich Wechselndes; ich kann sie schon deshalb nicht als etwas im anatomischen Bau ursprünglich Bedingtes ansehen. Sie sind an der geborenen Plazenta nicht mehr veränderlich, nicht mehr reversibel. Das weist auf Einflüsse zweiten Ranges, die dazu treten, auf Gerinnungsvorgänge, welche eine solche Erstarrung bewirken. Diese Gerinnung, Erstarrung des Gebildes ist nun ein wichtiger Umstand, welcher die weitere Ablösung begünstig; eben wieder in dem ... Sinne , dass jede

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Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

⊡ Abb. 9.4. Fritz Kermauner (1872–1931), aus Wagner GA (1931) Arch Gynäk 146, 155

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Verschiebung der Muskelfasern die Festigkeit und Dehnbarkeit der zwischengelagerten Dezidua auf die Probe stellt bzw. mehr oder weniger rasch, mehr oder weniger gleichmässig überlastet und damit eine Zerreissung der lockeren Schichten zur Folge haben muss. Abweichungen von der Regel, etwa das übergrosse retroplazentare Hämatom, das gelegentlich sogar zum Verblutungstode geführt haben soll, lassen auf das regelmässige Geschehen keine bestimmten Schlüsse zu.« Und zu den verzweigten uterinen Gefässen, die in »Spiralarterien« zur materno-fetalen Trennfläche aufsteigen, zitiert er A. Labhardt (1910) und J Veit (1894): »Die Muskelbündel bilden einerseits Schleifen um die Gefässe, andererseits ein Maschenwerk. Die Gefässe werden so durch ein Ineinanderscheren der Bündel verschlossen. Arbeitet der Muskel nicht genügend, so muss es bluten. Erst in zweiter Linie steht die Blutgerinnung. Die Thrombenbildung sei abhängig von den Gefässen bzw. den Kontraktionen. Sie wird rasch zustande kommen, wenn die Gefässe eng sind. ... die Kontraktionen [sind] manchmal nicht schlecht und es blutet doch.« In Ansätzen hat Kermauner bereits vorausgeahnt, was heute gesichertes Wissen ist: Die uterine Blutstillung post partum beginnt in den durch die Muskelkontraktion verengerten arteriellen Gefässen, welche durch den Uterusmuskel ziehen und zum Plazentarbett aufsteigen. Sie werden im Zuge wiederholter Kontraktionen durch kleine Thromben verschlossen, ein Vorgang, der sich bereits in der Dezidua angebahnt hat (»Erstarrung der Kotyledonen«). Diese Konsistenzzunahme des plazentaren Gewebes setzt den Ablösungsvorgang der ganzen Plazenta in Gang und fördert ihn. Ist die Gerinnung lokal gestört, kommt es zu heftigeren Blutungen in den retroplazentaren Raum. Bei weiterhin vorhandenen Uteruskontraktionen kann es zur Einschwemmung von »thromboplastischem« Material in den Gesamtkreislauf kommen, der schließlich eine disseminierte intravasale Gerinnung initiiert. Fritz Kermauner hat 1925 von der heute gesicherte Pathophysiologie der Blutgerinnung noch nichts wissen können. Aber er hat die Zusammenhänge bereits skizziert und das wenige von vorher (A. Labhardt, J. Veit) gesichtet, indem er die bis 1925 bekannte Literatur daraufhin abgesucht und Hinweise gefunden hat. Diese hat er noch nicht in den Rang einer formulierten Hypothese bringen können. Aber das Verdienst, die Zusammenhänge richtig vorhergesagt zu haben, ist diesem bescheiden sich zurückhaltenden Mann nicht zu nehmen.

235 Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

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⊡ Tab. 9.4 Referenten und Diskutanden zum Thema Nachgeburtsblutungen 1925, anlässlich des 19. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie in Wien Sprecher: Name/Ort

Zum Thema

Referat Stoeckel, Leipzig

Pathologie, Therapie

Referat Kermauner, Wien

Ursachen der Nachgeburtsblutungen

Weitere Vorträge und/ Diskussionen: Fraenkel, Breslau

Habituelle Atonie und Plazentaadhärenz

Frey, Zürich

Auffüllung des postp.Uterus durch eisgekühlte NaCl Lösg

Füth, Köln

Uterustamponade

Gauss, Würzburg

Aortenkompression, Secale

Heynemann, Hamburg

Leitung der Nachgeburtsperiode

Hoehne, Greifswald

Erfahrung mit Secale (Gynergen)

Latzko, Wien

Operative Vorlagerung und Umschnürung des Uterus

Mayer, Tübingen

Konstitution, Austastung des Uterus, Uterustamponade

Opitz, Freiburg

Uterusextirpation, Retention von Plazentaresten

Reifferscheid, Göttingen

Entleerung der Harnblase vor Credè’schem Handgriff

Seitz, Frankfurt

Vasomotoresystem. Massage des Uterus

Sellheim, Halle

Ausbildung von Studenten in Blutstillungsfragen

Wagner, Prag

Prophylaxe der Plazentaretention

Zangemeister, Marburg

Atonie, Cervixrisse

Die Aussprache zu beiden Referaten (⊡ Tab. 9.4) unterstrich verschiedene Gesichtspunkte und brachte einige neue Facetten in das Gesamtvorstellung von Ätiologie, Pathologie und Therapie der Nachgeburtsblutungen. Vieles, wie die Auffüllung der Plazenta mit eiskalten oder angewärmten Lösungen, die Uterustamponade mit Jodoformgaze, ist inzwischen weitgehend vergessen wie auch die Aortenkompression. Instrumentarien dafür werden noch in alten Sammlungen wie Folterinstrumente gezeigt. Die Abgrenzung der atonischen Nachblutungen von solchen aus Rissen ist nach wie vor aktuell. Hervorgehoben aber werden muss, dass es Wilhelm Latzko, Wien (1863-1945) war, der auf die operative Vorlagerung des blutenden Uterus mittels eines kurzen Schnittes und die Möglichkeit der direkten Umschnürung aufmerksam gemacht hat, ein Verfahren in lebensbedrohlichen Fällen andauernder postpartaler Blutung, das auf A. Labhardt (1909) zurückgeht. Diese Anregung wurde sehr viel später mit der B-Lynch-Naht wieder aufgegriffen, freilich, ohne an Latzko oder Labhardt zu erinnern. W. Latzko (1925) äußerte sich: »...ist für jene seltenen Fälle vorbehalten, in denen die Totalextirpation oder die supravaginale Amputation des atonischen Uterus als äusserstes Hilfsmittel erscheint und besteht in der provisorischen Umschnürung der durch einen kurzen Leibschnitt vorgelagerten Gebärmutter mittels eines Kautschukschlauches oder eines nassen Gazestreifens. Die Vorlagerung der Gebärmutter benötigt nur einen ganz kurzen Schnitt, weil der atonische

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Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

Uterus wie ein Zystensack mit Zangen vorgezogen werden kann. Labhardt hat diesen Vorschlag im Jahre 1909 ... gemacht. ....Indem ich über die ursprüngliche Idee, dass der Eingriff nur als Vorakt einer folgenden Uterusextirpation in Betracht käme, hinausgehend die Möglichkeit in Erwägung zog, durch direkte Injektion verschiedener Mittel in die Uterusmuskulatur, durch direkte Massage oder durch die Wirkung der Anämisierung oder Kohlensäureüberladung, die wir bei Anwendung des Momburg’schen Schlauches kennen gelernt haben, kräftige Uteruskontraktionen herbeizuführen, wonach gegen die Reposition des provisorisch vorgelagerten Organes bei entsprechender Aufrechterhaltung der Asepsis kein Hindernis vorliegt. In solchen Fällen, in denen die Uterusextirpation als Ultimum refugium vor der Türe steht, ist das geschilderte Verfahren jedenfalls leichter zu ertragen und auch unter schlechten äusseren Verhältnissen leichter durchzuführen als die Extirpation oder Amputation des puerperalen Uterus.« Sehr viel später wurde diese Anregung wieder aufgegriffen mit der B-Lynch-Naht (⊡ Abb. 9.5). Ein besonders geschichtskundiger späterer Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie, Robert Schröder (⊡ Abb. 9.6), hat die Verdienste beider Referenten des Jahres 1925 gesehen, als er sie in seiner Präsidialansprache, ein Rückblick auf 30 Jahre der Gesellschaft, würdigte (1954): »Das wichtige Kapitel der Nachgeburtsblutungen erscheint nur einmal 1925 in ausgezeichneten Referaten von Stoeckel und Kermauner. Die Thesen sind klar und überzeugend. Neues ist kaum hinzugekommen.« Der 23. Kongress der Gesellschaft fand vom 11.-14. Oktober 1933 in Berlin statt. Präsident war Walter Stoeckel. Er hatte Robert Schröder, Kiel, gebeten, ein Referat über Gynäkologische Blutungen, Pathogenese und Diagnose zu halten, ergänzt durch ein Ko-Referat von H. Runge, Heidelberg, über die Therapie gynäkologischer Blutungen. Im Zusammenhang mit dem hier behandelten Thema sind die Ausführungen Schröders besonders bemerkenswert, weil Schröder es war, der mit seinen histologischen Untersuchungen am Endometrium im Verlauf des Zyklus Atlas über den normalen menstruellen Zyklus der Uterusschleimhaut die bis heute geltenden Vorstellungen vom Aufbau, Funktionshöhe, Abbruch der Schleimhaut

B-Lynch-Technik drosale Ansicht der Nahtführung 3 -4 cm

3 -4 cm

B-Lynch-Technik ventrale Ansicht der Nahtführung

3 cm 3 cm

3 cm

B-Lynch-Technik ventrale Ansicht der Applikation des Knotens

3 cm

B-Lynch-Technik ventrale Ansicht der Nahtführung

⊡ Abb. 9.5. B-Lynch Naht. Aus: Lachmann R, Kamin G, Kamil D et al. (2008) Die B-Lynch-Naht. Technik und Vergleich mit der bimanuellen Uteruskompression. Gynäkologe 41: 123-126

⊡ Abb. 9.6. Robert Schröder (1884–1959), aus Ludwig H (1999) Die Reden. Springer, Heidelberg, S 215

237 Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

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geprägt hat. Hier soll nur auf die Entstehung der »Desquamationswunde« und der daraus folgenden Blutung eingegangen werden. Schröder führte z. B. Abbruch – Blutung nach Follikelpersistenz seine histologischen Beobachtungen an: » Hört die Follikelsekretion auf oder lässt der Follikulinstrom auch nur nach, so kommt es zu Gewebestörungen in dem abnorm proliferierten Endometrium. Es bilden sich kleine lokale Thrombosen und sekundäre Nekrosen, die zu Gewebszerfall führen und die Blutung bedingen. Die Nekrosen und thrombotischen Bezirke sind oft sehr ausgedehnt und befallen auch einmal allmählich die ganze funktionelle Endometriumsschicht, sie können aber auch verhältnismässig klein sein; trotzdem können sie die Quelle erheblicher Blutungen darstellen, da die Muskulatur die Blutstillung nur schlecht vollführen kann, weil als ein dickes, druckzerteilendes Polster das Endometrium zwischen der eigentlichen Blutungsquelle und dem Myometrium liegt. Im Gegensatz dazu ist die Muskelwirkung bei der wunden Basalis nach Desquamation des prägravid umgestalteten Endometriums eine prompte, weil die blutenden Gefässstümpfe in nächster Nähe der Muskulatur liegen. »Schröder beschreibt 1933 ein Zusammenwirken von Uterusmuskulatur und Thrombusbildung in den Arkadengefäßen des funktionalen Endometriums, die umso schneller wirkt, je weniger dick das lokale Stromapolster ist. Er setzt die Blutstillung dabei in Parallele zum endokrinen Geschehen und illustriert die zeitlichen Abläufe mit den zyklischen Blutungsschemata, die auf Kaltenbach zurückgehen.Der erste ausführlichere Beitrag zu einer besonderen Form der Thrombosebehandlung erschien 1941 von K. Uhlenbroock, Lübeck. Er griff eine von dem Chirurgen Friedrich Trendelenburg, Rostock, Bonn, Leipzig (1844–1924) ausgeführte Operation auf, mit der bei drohender Puerperalsepsis und tastbarer Beckenvenenthrombose verhindert werden soll, dass auf eine infizierte puerperale parauterine Thrombose Lungenembolie oder Sepsis nachfolgen. Er berichtet ausführlich nicht nur über die bis dahin gesammelten Erfahrungen im Fach, sondern über 14 eigene Fälle, von denen 4 Frauen verstarben. Die Ligatur von Beckenvenen ist in der Geburtshilfe zur Vermeidung einer puerperalen Sepsis offenbar nur an wenigen Orten und vereinzelt angewendet worden (1907–1937), aber es wurden Sammelstatistiken mit einer durchschnittlichen Letalität des Verfahrens von ca. 50% veröffentlicht. Das Ziel dieses Eingriffes war nicht die Beseitigung einer Thrombose, meistens lokalisiert in einer »Ovarialvene«, sondern der Versuch der Unterbrechung des Ausbreitungsweges vom infizierten Uterus weiter über den pelvinen Venenplexus. Aus Obduktionsbefunden zitiert Uhlenbroock: »Das Gefässrohr der Vene ist weitgehend

thrombosiert. Der Thrombus lässt sich in vielen Fällen bis in das Wurzelgebiet verfolgen und ist oft schon in eitriger Einschmelzung begriffen. Am häufigsten ist von der Thrombophlebitis die Vena ovarica betroffen, weniger die Vena uterina und die Vena hypogastrica. Das zentrale Ende des Thrombus ist oft noch weich, mitunter kaum fühlbar, während er im peripheren Abschnitt, sofern er nicht eingeschmolzen ist, eine mehr knollige, feste Konsitenz besitzt. Die begleitende Lymphangitis oder perivaskuläre Phlegmone tritt zurück oder ist nur im Bereich [einer] Abszedierung besonders deutlich. Dieser Befund spricht für eine primär im Wurzelgebiet der Vene entstandene Thrombophlebitis. In den ungünstig [?] ausgehenden Fällen sind die grossen Venenstämme oft ohne wesentliche Veränderungen und der thrombophlebitische Prozess ist auf ein kleines Uteruswandgefäss beschränkt.« Eine septische Ovarialvenenthrombose, vorwiegend rechtsseitig auftretend, wird hin und wieder mit Erfolg operiert werden können in Fällen, in denen die heutige AntikoagulantienBehandlung keinen schnellen Erfolg bringt oder die medikamentöse Thrombolyse (Strekptokinase) als zu riskant erscheint. Da man aber heute in der Prophylaxe viel mehr zu leisten fähig ist als in der Zeit vor Antikoaulanzien und Antibiotika, ist die Erwähnung der »Venenligatur« nur aus historischen Gründen gerechtfertigt.

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Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

Die Thromboembolie und ihre Bedeutung für die Frauenheilkunde war 1951 eines der Kongress-Hauptthemen (Präsident H. Martius, Göttingen). Er gewann für das Hauptreferat E. Held, Zürich, der eine große Erfahrung mit der Prophylaxe und Behandlung thromboembolischer Komplikationen in der operativen Gynäkologie und Geburtshilfe hatte. Die Frauenkliniken in St. Gallen, Zürich und Basel hatten sich dem Problem früher als die deutschen gewidmet. Mit Einführung des Heparins und der Kumarin-Derivate (Dicumarol, Tromexan) verbesserte sich die Situation drastisch gegenüber früher. Vor allem die Autoren aus den skandinavischen Ländern waren führend in der Anwendung blutgerinnungshemmender Medikation, beispielhaft H. Zilliacus, Helsinki. Held ging vor allem auf Statistiken ein, die zu dieser Zeit aus verschiedenen deutschsprachigen Frauenkliniken vorlagen, die am meisten umfangreiche aus Zürich (Die Erhebungen beziehen sich auf den Zeitraum mit konservativer Therapie vor der Einführung von Antikoagulanzien, ⊡ Tab. 9.5). Darin kam zum Ausdruck, dass die tödliche Lungenembolie ein beachtenswertes, vor allem meist plötzlich und unerwartet eintretendes Ereignis ist, dem man nur durch eine sehr gründliche Untersuchung auf beginnende Wadenvenenthrombosen beikommen konnte. Diese konservative Therapie bestand vor allem in physikalischen Massnahmen und in langer Bettruhe (bis 4 Wochen), wobei die Vorstellung leitete, dass die erkannte Beinvenenthrombose stabilisiert werden musste, um eine Lungenembolie zu verhindern. Die klinischen Untersuchungsverfahren zur Erkennung einer beginnenden Beinvenenthrombose wurden akribisch festgelegt. Die Untersuchungsmethoden wurden systematisiert, von etwa 1946 an bei dem geringsten Verdacht orale Antikoagulanzien verabreicht. Damit verkürzten sich auch die langen Liegezeiten bei Verdachtsfällen nach Geburten oder nach gynäkologischen Operationen. Da die orale Antikoagulanzientherapie einer engmaschigen Laborüberwachung bedurfte (unter der Therapie musste die Prothrombin-Zeit auf das 5- 6-Fache der Norm verlängert bleiben), entwickelten sich in den Laboratorien besondere Arbeitsplätze für die Untersuchung der Blutgerinnung, die wenig später auch an einigen Orten zu Zentren der klinischen Forschung geworden sind. Bei Weiterschreiten der Thrombose wurde Heparin eingesetzt, das sich auch als das unschlagbar beste Medikament für die eingetretene Lungenembolie erwies, zumindest solange, bis hochgereinigte Streptokinase zur Thrombolyse eingesetzt werden konnte, aber auch dann nur mit nachfolgendem Heparin. Der Überwachungsbedarf war bei Heparin geringer als bei Anwendung von oralen Antikoagulanzien, dafür aber die Blutungsgefahr größer. Zwar kann Heparin eine Lungenembolie nicht mit Sicherheit verhindern, jedoch sein Einsatz dazu führen, dass diese unter Antikoagulation auftretenden thromboembolischen Komplikationen nicht oder nur noch selten tödlich verliefen. Die Frauenklinken der damaligen Zeit waren bald überall von der generellen postoperativen Thromboseprophylaxe

⊡ Tab 9.5. Thromboemboliemorbidität an der Universitäts-Frauenklinik Zürich 1922/42 Autor / Klinik / Zeitraum

Geburten

Th Koller, Zürich. 1922/1942

35 204

Th Koller, Zürich 1922/1942

Gynäkologische Patientinnen (vorwiegend postoperativ)

21 726

Thromboembolie

davon tödlich

494 (1.4%)

7 (0.02%)

394 (1.8%)

47 (0.22%)

239 Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

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überzeugt und führten sie durch, auch generell nach Kaiserschnitten oder bei offenkundig thrombosegefährdeten Wöchnerinnen selbst nach Spontangeburten. In Heidelberg traf man sich zum 31. Kongress unter dem Präsidium von H. Runge (⊡ Abb. 9.7), der sein bekanntes Interesse an Fragen der Blutgerinnung dadurch zum Ausdruck brachte, dass er in zeitlichem Zusammenhang mit der Tagung, aber unabhängig davon, ein Symposium über Physiologie und Pathologie der Blutgerinnung in Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett«, gestalten ließ, an dem F.K. Beller, Giessen, (⊡ Abb. 9.8) massgeblich beteiligt war, der kurz danach sein Buch über Die Gerinnungsverhältnisse bei der Schwangeren und beim Neugeborenen veröffentlichte, die erste monographische Darstellung des Themas aus der Geburtshilfe in Deutschland. Heidelberg wurde so zum Gründungsort der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Blutgerinnungsforschung (DAB, heute Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung, GTH), die ihre erste Tagung dort im gleichen Jahr (1956) abhielt. An der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg war Helmut Hartert tätig, der Erfinder des Thrombelastographen, an der Universitäts-Frauenklinik Irene Hartert, gefördert von Hans Runge. Die treibende Kraft war der Internist Rudolf Marx aus München, gefolgt von H.G. Lasch aus Heidelberg (später Giessen). So fand der interdisziplinäre Charakter der Blutgerinnungsforschung ihren Ausdruck in dem multidisziplinären Panel und das in engem Kontakt mit der Frauenheilkunde. Heute ist diese Arbeitsgemeinschaft als GTH, deutsche Sektion, Bestandteil der International Society of Thrombosis and Hemostasis. Auf dem genannten Heidelberger Symposium wurde über die Anfänge der Blutgerinnungsforschung weltweit vorgetragen: Dass die vorzeitige Plazentalösung mit unstillbaren Blutungen einhergehen könne, war von J. E. de Lee (1901) und ansatzweise von Alexandre Couvelaire (1844-1934) beschrieben worden, wurde aber erst jetzt breiter bekannt. Der hämorrhagisch verfärbte, inerte und partiell thrombosierte Uteruswand wird nach Couvelaire bezeichnet. C. L. Schneider (1951) hatte, die Zusammenhänge mit einer Verbrauchskoagulopathie voraussehend, von der Möglichkeit einer »Defibrinierung« bei vorzeitiger Plazentalö-

⊡ Abb. 9.7. Hans Runge (1892-1964), Greifswald, Heidelberg

⊡ Abb. 9.8. Fritz Karl Beller (1924-2008), Karlsruhe, Giessen, New York, Münster (Aufnahme aus dem Jahr 2000; Gynäkologe (2008) 41: 840)

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Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

sung gesprochen. Wenige Jahre danach hatte er es unmissverständlich formuliert; in Deutschland wurde eine Zeitlang der Ausdruck Afibrinogenämie bevorzugt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die vorzeitige Plazentalösung zum inzwischen klassisch gewordenen Beispiel einer Verbrauchskoagulopathie, ein pathophysiologisches Konzept, das vielfach bestätigt worden ist, vor allem durch Donald McKay. Die pathogenetischen Vermutungen von Stoeckel und vor allem von Kermauner (1925) waren nach 30 Jahren in eine überzeugende und klinisch brauchbare pathogenetische These verwandelt worden. Das Thema wurde auf dem 35. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie in München 1964 wieder aufgegriffen. W. Bickenbach war Präsident. Hans Runge, der als Ehrengast eingeladen worden war und an der Eröffnungssitzung teilnahm, starb während des Kongresses in München an den Folgen eines Unfalls. Bickenbach selbst ging auf die immer noch hohe mütterliche Mortalität bei geburtshilflichen Blutungen ein (⊡ Tab. 9.6), die zu einem bisher nicht genügend bekannten Anteil an »Blutgerinnungsstörungen« zurückzuführen sei. Zum behandelten Themenkreis gehörten auch Todesfälle an thromboembolischen Komplikationen. An einem Rundtischgespräch mit Vorträgen zu Aktuellen Fragen der Hämostaseologie in der Geburtshilfe und Frauenheilkunde wurden alle bekannten Fakten zusammengetragen. R. Marx machte auf bleibende Schäden einer überstandenen Lungenembolie aufmerksam und führte den Begriff »Cor matrum« ein (akutes und chronisches Cor pulmonale, infolge wiederkehrender Mikroembolien; Kardiomyopathien). Zur gestörten postpartalen Hämostase sprach H. Zilliacus, Helsinki. Puder griff die Zusammenhänge zwischen Plazentalösung und Nachblutung auf, Niesert und J. Schneider sprachen über die Rolle des retroplazentaren Fibrindepots für eine Verlustkoagulopathie, Ludwig erwähnte die Möglichkeit nachfolgender Hyperfibrinolyse. Ambrus wies auf den therapeutischen Wert und auf Gefahren von Antifibrinolytika (ε-Aminocapronsäure, AMCHA, Trasylol) hin. Berichtet wurde auch über Fälle erfolgreicher Thrombolyse mit Streptokinase bei schwerer Bein- und Beckenvenenthrombose im III. Trimenon der Gravidität (W. Pfeifer, Mainz; H. Ludwig, München). Die mögliche Begünstigung von Thrombosen durch die Einnahme von oralen Kontrazeptiva wurde ausführlich diskutiert (Schmidt-Matthiesen, Göttingen; F. K. Beller, Giessen). Der Arbeitskreis traf sich erneut auf dem 37. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie 1968 in Travemünde (Präsident H. Kirchhoff, Göttingen): HämostaseologieProbleme in der geburtshilflich-gynäkologischen Forschung und Klinik. Teilnehmer waren: H. Graeff, Heidelberg, E. Halberstadt, Frankfurt, H. J. Herschlein, Tübingen; H. Hoffbauer,

⊡ Tab. 9.6. Müttersterblichkeit bezogen auf 100.000 Lebendgeborene an Blutungen Länder

1952

1961

Deutschland (BRD)

25.1

19.3*

USA (caucasians)

8.9

Dänemark

1.4

England + Wales

5.9

Japan

36.4

Marx R, Ludwig H (1965) Zbl. Gynäk 87: 418 * Zum Vergleich Letalität an atonischer Nachblutung 1925: 28% [Stoeckel, s. o.] d. h. Rückgang um nur ein Drittel.

241 Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

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Berlin; W. Kuhn, Heidelberg; H. Ludwig, München; W. Pfeifer, Mainz; K. Schander, Bonn; H. Schmidt-Matthiesen, Göttingen; J. Schneider, Freiburg; D. F. Steichele, Tübingen. Das Arbeitsgespräch informierte über den Stand der klinischen und experimentellen Arbeit aus den einzelnen Gruppen sowie über Empfehlungen für das klinische Handeln, die aus der Pathogenese abzuleiten sind. H. Graeff und W. Kuhn, Heidelberg, berichteten über Verbrauchskoagulopathie bei menschlichen Shwartzman-Sanarelli-Äquivalenten und über Heparin beim septischen Abort, insbesondere stellte W. Kuhn einen einfachen Test zur Bestimmung zirkulierender Fibrinmonomere vor (Äthanol-Test). Herrschlein, Tübingen, empfahl bei jedem hochfieberhaften Abort eine Heparin-Prophylaxe zur Vermeidung einer Verbrauchskoagulopathie einzusetzen. E. Halberstadt, Frankfurt, konnte mit Immunfluoreszenz zeigen, dass in der Plazenta eine Gewebethrombokinase vorkommt, die vermutlich für die Initiierung der Blutstillung im Plazentarbett eine Rolle spielt. J. Schneider, Freiburg, berichtete über transfusionsbedingte Hämostasedefekte einschließlich der feto-maternalen Transfusion, bei der eine Verbrauchskoagulopathie offenbar nicht droht. H.J. Herschlein, Tübingen, und W. Pfeifer, Mainz, berichteten erstmals über Fruchtwasserembolie und dead-fetus-syndrome. H. Schmidt-Matthiesen fasste die Erfahrungen mit Antifibrinolytika zusammen, ergänzt von H. Hoffbauer, Berlin. Die Kombination von Heparin und Trasylol bei der atonischen Nachblutung zusammen mit Oxytocin brachte Erfolg, jedoch lagen dazu noch keine beweiskräftigen Studien vor. Inzwischen gab es Berichte zur thrombolytischen Therapie von Venenthrombosen in der Gravidität an insgesamt 38 Fällen. Die geborenen Kinder waren unauffällig. Aus Göttingen wurde über einen Fall berichtet, bei dem in der 9. SSW eine Thrombolyse mit hochdosierter Streptokinase erfolgreich behandelt worden war (Martin). Man war sich jedoch darin einig, dass die thrombolytische Therapie in der Gravidität sehr streng indiziert und Behandlungszentren vorbehalten werden sollte. Die Empfehlungen wurden wie folgt zusammengefasst 1. Zusätzliche Heparinprophylaxe beim hochfieberhaften Abort. 2. Bei akuten krisenhaften Hämorrhagien in der Nachgeburtsperiode Schockbekämpfung, Fibrinogensubstitution (nach Diagnose einer Verbrauchskoagulopathie), ThrombozytenErsatz, jedoch Zurückhaltung mit Heparin. 3. Bei Ausschluss von Verbrauchskoagulopathie können Fibrinolysehemmer zur Verbesserung der Blutstillung bei post partum Blutungen eingesetzt werden. 4. Hochdosierte Streptokinase zur Thrombolyse bei obliterierenden Venenthrombosen ist in der Schwangerschaft möglich. 5. Die parallele Antikoagulanzienbehandlung bei der Strahlenbehandlung fortgeschrittener Zervixkarzinome ist sinnvoll. J. Zander präsidierte die 42. Versammlung in München (1978). Die Hämostaseologie wurde zwar kein Hauptthema, die Forschung aber war inzwischen fortgeschritten, vor allem im diagnostischen Bereich. H. Graeff und G. Blümel, München, stellten ihre Untersuchungen über die Diagnose einer existenten Verbrauchskoagulopathie vor, indem sie das Verfahren beschrieben, mit dem sich zirkulierendes Fibrin (Fibrinmonomere) im Blut nachweisen lässt. Der methodische Ansatz hat auch heute noch Gültigkeit und verhalf dazu, eine Verbrauchskoagulopathie bzw. DIC (disseminierte intravasale Coagulation) wie man sie, einem Vorschlag D. C. McKays folgend, jetzt bezeichnete, sicher nachzuweisen. Man vermochte dadurch ein Initialstadium, den Verlauf, den Schweregrad und verschiedene ätiologische Voraussetzungen der zuvor als Afibrinogenämie umschriebenen Blutgerinnungsstörung besser einzuschätzen.

242

9

Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

Die methodischen Untersuchungen beruhten auf sorgfältigen Analysen bei Fällen von vorzeitiger Plazentalösung, dead fetus syndrome, Fruchtwasserembolie, septischem Abort und Urosepsis (17 Fälle). Das lösliche, quervernetzte Fibrin wurde aus dem Gelfiltrations-vorgereinigten Plasma durch Immunabsorption nachgewiesen. In allen Fällen wurden hochmolekulare Fibrin-Oligomere bis zu 30 mg/100 ml Plasma gefunden. Ebenso wurden Fibrinabbauprodukte (X, Y, D, E und D-D beobachtet, Molekulargewicht zwischen 45.000 und 1-2 Mio. Dalton). An den methodischen Untersuchungen hatten G. Blümel und seine Mitarbeiter, vom Institut für Experimentelle Chirurgie an der TH München, wesentlichen Anteil. Der Schritt von Blutgerinnungstesten zur biomolekularen Analyse war getan (1976-78). Im Jahr zuvor hatte das Jahres-Symposion der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Blutgerinnungsforschung den aktuellen Stand der interdisziplinären Forschung, unter Einschluss der Geburtshilfe, aufgezeichnet (Blutgerinnung und Gefässwand, Symposion, Essen 1977, veröffentlicht 1981). Fast alle, die damals in der Blutgerinnungsforschung aktiv waren, nahmen an dieser Arbeitstagung teil. Im Berichtsband sind ausführliche Beiträge enthalten, so von F. Hammersen (Anatomie) zur Oberflächenfunktion des Endothels, von H. Schmidt-Schönbein (Physiologie) zum Fließverhalten des Blutes, von D. G. McKay (Physiologie) zur chronischen intravasalen Gerinnung, von H. Graeff (Gynäkologie) zum Verhalten der Blutgerinnung in der Schwangerschaft und von F. K. Beller (Gynäkologie) zu Antithrombin-III-Verhalten bei oraler Kontrazeption. Inzwischen konnte Fibrin im intervillösen Raum der Plazenta etwa nach hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen (⊡ Abb. 9.9) bzw. vor allem an der Basalplatte auch nach ungestörtem Ablösungsvorgang der Plazenta (⊡ Abb 9.10) mikromorphologisch eindeutig sichtbar gemacht werden (H. Ludwig, H. Metzger, 1976). Unter den nunmehr erprobten diagnostischen Möglichkeiten, welche die hämostaseologische Forschung in den Jahren 1960-1980 erarbeitet hatte, war es angebracht, den Stand des

⊡ Abb 9.9. Fibrin im intervillösen Raum der Plazenta bei Schwangerschaftshypertonie. Aus: Ludwig H, Metzger H (1976) The Human Female Reproductive Tract. Springer-Verlag, Heidelberg

⊡ Abb. 9.10. Fibrin in der Basalplatte der normalen Plazenta, geboren am Termin nach ungestörter Schwangerschaft. ly: Lymphozyt, c: Fibrin-Clot, pl: Thrombozyten, Erythrozyten. Aus: Ludwig H, Metzger H (1976) The Human Female Reproductive Tract. Springer-Verlag, Heidelberg

243 Kapitel 9 · Blutgerinnung, Blutungen und Thromboembolie

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Wissens darzulegen und die bis dahin formulierten Hypothesen in gesicherte Vorstellungen von der Ätiologie, Pathogenese, Diagnose und Therapie innerhalb des Fachgebietes umzusetzen. Dazu bot der 43. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Hamburg Gelegenheit (die Namenserweiterung »und Geburtshilfe« war 1974 erfolgt). Wieder traf sich der Arbeitskreis (F.K. Beller, H. Graeff, W. Kuhn, H. Ludwig, K. Schander) und man berichtete zur Verbrauchskoagulopathie (DIC), nämlich Nomenklatur, Hyperkoagulabilität, Rheologie, Toxämie, Abruptio placentae, intrauteriner Fruchttod, Fruchtwasserembolie, Chorioamnionitis, septischer Abort und Differenzialdiagnose der hämorrhagischen Diathesen. Unter anderem wurden die labordiagnostischen Voraussetzungen zur Differenzierung von Hyperkoagulabilität und DIC beschrieben (⊡ Tab. 9.7). Der 47. Kongress in München (Präsident H. Ludwig, Basel) hatte u. a. Blutung, Schock und Sepsis als eines der Hauptthemen. Das zu diesem Thema eröffnende Referat wurde erneut von H. Graeff, München, gehalten (⊡ Abb 9.11). Er fasste die Diagnose der akuten Blutgerinnungsstörung, alle Kriterien nacheinander erfüllt, wie folgt zusammen: 1. Alle Blutungsquellen sind operativ versorgt → 2. Das venöse und uterine Blut gerinnt nicht → 3. Die Gerinnselbeobachtung im Reagenzglas ist verlängert (>10 min) → 4. Fibrinogen 5 μg/ml → 5. Partielle Thromboplastinzeit (PTT) verlängert, Thrombozyten oder ≤3 mm

Innere Zystenoberfläche

Glatt, kleine papilläre Strukturen, solide Randstrukturen

Echoverteilung der flüssigen Phase

Homogen, echoleer-echoarm-echogen, wabig, spinnengewebsartig, Strichmuster, Spiegelbildung

Echoverteilung der soliden Phase

Homogen, inhomogen

Tumoroberfläche

Glatt, nicht glatt

Aszites

Kein Aszites, im kleinen Becken, im Mittel- Oberbauch

264

Kapitel 11 · Ultraschall in der Gynäkologie

schen Verfahren bis zum Einsatz artifizieller neuronaler Netze wird die Bedeutung und Einfluss der verschiedenen Sonographie-Kriterien und ihrer Ausprägungen auf die Dignität eines Tumors abgeschätzt. Das Ergebnis ist eine Formel zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit für Malignität eines Tumors, in die die relevanten, gewichteten Sonomorphologie-Kriterien eingehen (Prömpeler et al. 1997). Die multivariate Analyse von 754 abgeklärten Adnextumoren (400 prämenopausal, 354 postmenopausal) ergab jeweils nur 4 Sonomorphologie-Kriterien mit signifikantem Einfluss auf die Dignität eines Tumors (Prömpeler et al. 1997). Für die Prämenopause mit abnehmender Gewichtung: 1. Aszites 2. inhomogene echogene Struktur 3. mehr als 30% solide Anteile und 4. mittlerer Tumordurchmesser größer 10 cm Für die Postmenopause entsprechend: 1. Aszites 2. inhomogene echogene Struktur 3. mehrzystischer Tumor und 4. nicht glatte Tumoroberfläche. Mit dem Cutpoint einer Wahrscheinlichkeit von 10% für Malignität gelang die Differenzierung maligner und benigner Adnextumoren in der Prämenopause mit einer Sensitivität von 86,5% und einer Spezifität von 92,6% und in der Postmenopause entsprechend mit 93,0% und 82,7%. Hier konnte vor allem die Spezifität gegenüber dem Schillingerscore verbessert werden. Die entsprechenden Kennzahlen des Mainz-Scores lagen mit 96,4% und 80,7% in

11 ⊡ Tab. 11.4 Mainz – Sonomorphologie-Score (Merz et al. 1998, Weber et al. 1999) (Verdacht auf Malignität: in der Prämenopause bei ≥9 Pkt. und in der Postmenopause bei ≥10 Pkt.) Score

0

Gesamtstruktur des Tumors

1

2

einfach

komplex

Begrenzung des Tumors

glatt

leicht irregulär

deutlich irregulär

Wanddicke

=3, ≤5 mm

>5 mm, oder nicht beurteilbar

Binnenechos im zystischen Anteil

keine

homogen

inhomogen

Septen

keine

≤3 mm

>3 mm

Form des komplexen oder rein soliden Anteils

keine

glatt

höckerig

Echogenität des komplexen oder des soliden Anteils

keine

homogen

inhomogen

Schallschatten

Echoverstärkung

teilweise

vollständig

Aszites

keiner

wenig

mäßig

Lebermetastasen/ Peritonealkarzinose

nicht nachweisbar

nicht schlüssig beurteilbar

darstellbar

Summe

N

265 Diagnostik und Differenzierung von Adnextumoren

11

der Prämenopause und mit 96,8% und 91,2% in der Postmenopause noch höher (Merz et al. 1998, Weber et al. 1999). Tumorscores dienen als diagnostisches Werkzeug zur Objektivierung, Kommunikation und Reproduzierbarkeit der sonographischen Beurteilung auffälliger Adnexbefunde mit deren Hilfe es auch weniger erfahrenen Untersuchern gelingt Tumoren bezüglich ihrer Dignität weitgehend richtig zu beurteilen. Hierbei wird die individuelle Erfahrung des Untersuchers, die wesentlich für eine Tumorbeurteilung ist, nicht berücksichtigt. Die guten Ergebnisse der Tumorscores sind wegen der Optimierung und der angepassten Wahl der Cutpoints in den Studienkollektiven überoptimistisch, d. h. überschätzt. Die Überprüfung der Validität der Diagnose-Formel (Prömpeler et al. 1997) an weiteren 812 Adnextumoren ergab für die Sensitivität und Spezifität ein mindestens um 2-3% schlechteres Ergebnis (Prömpeler et al. 2000). Die hervorragenden Kennzahlen des Mainz-Scores sind bisher noch nicht evaluiert worden.

Farbdopplersonographie Die Neoangiogenese ist eine notwendige Voraussetzung für das Wachstum maligner Tumoren. Eine verstärkte Vaskularisierung ist ein Hinweis für eine verstärkte Aktivität oder Proliferation und damit nur indirekt ein Hinweis für Malignität. Der veränderte Wandaufbau der Tumorgefäße, der Gefäßreichtum und die arteriovenösen Shunts in malignen Tumoren bedingen einen niedrigeren peripheren Flusswiderstand (niedrige Pulsatilität: niedriger Resistenz-Index, RI und Perfusions-Index, PI) und eine größere Flussgeschwindigkeit im Vergleich zu gutartigen Veränderungen. Mit Hilfe der Farbdoppler- und Spektraldopplersonographie will man benigne und maligne Tumoren aufgrund ihrer unterschiedlichen Vaskularisation unterscheiden. Da in der Prämenopause eine regelmäßige starke Neoangiogenese (Corpus luteum) physiologisch ist und Entzündungen mit verstärkter Vaskularisierung häufiger sind, sind die Möglichkeiten der Farbdopplersonographie wegen der geringen Spezifität begrenzt. Die ersten seit 1989 durchgeführten Studien erzielten euphorische Ergebnisse. Sie hatten rückblickend technologiebedingt einfache Unterscheidungsmöglichkeiten: »In malignen Tumoren konnte eine Vaskularisation nicht aber in benignen nachgewiesen werden«. Mit zunehmend verbesserter Technik kann in fast allen Tumoren eine Vaskularisation nachgewiesen werden. Selbst in den 1990er-Jahren konnten in postmenopausalen Tumoren in 90% bis zu 19 Gefäße erfasst und quantitativ ausgewertet werden (Prömpeler et al. 1994). Die akribischen zeitaufwändigen dopplersonographischen Untersuchungen ergaben für sich alleine ohne Berücksichtigung der Sonomorphologie mit den Sonomorphologie-Scores vergleichbare Ergebnisse, wobei die Summe aller arterieller Flussgeschwindigkeiten (Kombination von Gefäßzahl und Flussgeschwindigkeit) gegenüber dem RI oder PI mögliche Vorteile hatten (Prömpeler et al. 1996). Trotz der vielen Arbeiten, die die Probleme der Vergleichbarkeit und der Standardisierung zeigen und trotz des sicherlich sinnvollen Nutzen insbesondere in speziellen Fragestellungen gilt die Einschätzung von Tekay und Jouppila 1996, dass der Stellenwert der Farbdopplersonographie noch nicht geklärt ist.

Diagnostik mit Sonomorphologie und Farbdopplersonographie Hier gab es neben vielen internationalen Aktivitäten auch in Deutschland die Arbeitsgruppe, die um Schelling und Staudach mit der multivariaten Analyse die Sonomorphologie und Farb-

266

Kapitel 11 · Ultraschall in der Gynäkologie

dopplersonographie kombiniert auswerteten (Schelling et al. 2000) und die Sonomorhologie durch den Schillingerscore analysierten und sequentiell die Tumoren des Score III-V farbdopplersonographisch zusätzlich beurteilten (Prömpeler et al. 1996). Durch beide Ansätze konnte die Spezifität im Vergleich zur alleinigen sonomorphologischen Beurteilung verbessert werden.

Abschluss und Ausblick

11

Wie bereits zu Beginn angedeutet sind z. Zt. die wissenschaftlichen Aktivitäten in der DGGG auf dem Gebiet der sonographischen Adnextumordiagnostik eher begrenzt. Im Jahr 2000 hat sich ohne deutsche Beteiligung eine internationale gut qualifizierte Arbeitsgruppe (International Ovarian Tumor Analysis Group, IOTA) zusammengeschlossen und sinnvolle gut definierte Sonomorphologie-Kriterien definiert (Timmermann et al. 2000). Mit dieser Übereinkunft konnte diese Gruppe hervorragende Studien durchführen und wichtige Frage klären. Eine schon 2004 von Timmermann formulierte und wenig modifizierte Zusammenfassung sagt: »Erfahrung und Training sind fundamental wichtig.« Hier greift die Forderung nach Verbesserung der Ausbildung und Strukturierung der Qualifizierung in eine Basis- und in eine weiterführende Sonographie auch für den gynäkologischen Ultraschall zur Verbesserung der Diagnostik und zum Anreiz sich auch weiter zu entwickeln. Neben anderen Ultraschallbüchern hat hier das Lehrbuch und Atlas Band I Gynäkologie von Eberhard Merz die Ausbildung von Generationen seit den 1990er-Jahren unterstützt und oft erst ermöglicht (Merz 1996). Die Sonomorphologie ist der Eckpfeiler für eine richtige präoperative Diagnose. Der Erfahrene kann mit der Transvaginalsonographie gut benigne und maligne Tumoren unterscheiden. Im prospektiven Test erreicht zur Zeit kein Score (multivarate log. Regression, artfizielles neurales Netzwerk) die Güte eines erfahrenen Untersuchers. Tumorscores helfen aber dem Ungeübten möglichst keinen malignen Tumoren zu übersehen (Timmermann et al. 2004). Die Tatsache, dass klinisch inapparente maligne Tumoren transvaginalsonographisch erfasst werden konnten (Schillinger et al. 1989, Osmers et al. 1990) und diese in einem präklinischen Stadium einer Therapie zugeführt werden konnten, ließ die Hoffnung auf ein Ovarialkarzinom-Screening wachsen. Bis heute konnte auch in umfangreichen prospektiven randomisierten Studien keine Effizienz eines Ovarialkarzinom-Screenings mit Reduktion der Mortalität gezeigt werden. Die Transvaginalsonographie hat unter den bildgebenden Verfahren den höchsten Stellenwert zur Diagnostik des Ovarialkarzinoms (Interdisziplinäre S2k Leitlinie, Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlicher medizinischer Fachgesellschaften, AWMF). Diese ist durch die abdominale Sonographie zu ergänzen. Zur Abklärung eines Adnextumors ist weder eine Computertomographie (CT) noch eine Magnetresonanztomographie (MRI) notwendig (Kommission Qualitätssicherung der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, 2004).

Sonographische Diagnostik des Endometriums in der Postmenopause Relation zwischen Endometriumshöhe und Endometriumkarzinom: Screening? Mit Einführung der Transvaginalsonographie gelang die Beurteilbarkeit des Endometriums im Vergleich zur Transabdominalsonographie (Adipositas, Retroflexio uteri, geringere Auflösung) deutlich besser. Die Folge war, dass auch viele Arbeitsgruppen aus Deutschland

267 Sonographische Diagnostik des Endometriums in der Postmenopause

11

das Endometrium ohne und mit Postmenopausenblutung sonographisch untersuchten. Die Studien ergaben, dass mit Zunahme der sonographisch bestimmten Endometriumdicke die Häufigkeit des Endometriumkarzinoms zunimmt, dies sowohl bei symptomatischen wie auch bei asymptomatischen Patientinnen (Osmers R et al. 1990, Degenhardt F et al. Abu Hmeidan et al. 1992, Schramm et al. 1995, Seelbach-Göbel et al. 1995, Weber et al. 1998, Gerber et al. 1999, Randelzhofer et al. 2002). Mit der Feststellung, dass bei asymptomatischen Patientinnen Endometriumkarzinome bei mehr als 4 mm einfacher Endometriumdicke erfasst werden können (Osmers R et al. 1990) erwuchs die Hoffnung auch durch gleichartige Ergebnisse durch andere Arbeitsgruppen, dass ein Screening auf das Endometriumkarzinom sinnvoll gelingt. Diese Idee wurde durch die Untersuchung von Osmers R et al. 1995 gestützt, die zeigten, dass das Endometriumkarzinom der 23 asymptomatischen Patientinnen im Mittel eine geringere Myometriuminfiltration, ein niedrigeres Stadium und einen günstigeren Differenzierungsgrad hatten als das Endometriumkarzinom der 61 Patientinnen mit Postmenopausenblutung. In den Untersuchungen an den asymptomatischen Patientinnen mit der Zielsetzung eines Screenings fand sich ein Endometriumkarzinom in 0,9-3,2%. Diese Häufigkeit macht deutlich, dass die untersuchten Kollektive stark selektiert waren. Die Häufigkeit des Endometriumkarzinoms beträgt 17,9/100.000 Frauenjahre oder 0.018%, was bedeutet, dass in einem unselektierten Kollektiv auf 1000 Abrasiones 1 Endometriumkarzinom im Screening gefunden wird. Ursache dafür ist die nicht ausreichend hohe Spezifität der Endomteriumhöhe als diagnostisches Kritrerium. Mit dem Wissen, dass das 5-Jahresüberleben des Endometriumkarzinoms gleich gut ist bei Patientinnen ohne und Patientinnen mit Postmenopausenblutung mit einer Dauer bis zu 16 Wochen (Gerber et al. 2001) ist bis heute verständlich, dass das erhoffte Screening auf Endometriumkarzinome nicht effektiv und nicht vertretbar ist.

Sonographische Beurteilung des Endometriums bei Postmenopausenblutung Wie oben ausgeführt nimmt die Häufigkeit des Endometriumkarzinoms mit der Endometriumhöhe zu. Bei einer Endometriumhöhe ≤4 mm findet sich nur selten ein Endometriumkarzinom (E-Ca, etwa 2% der E-Ca, Osmers R et al. 1990, Weber et al. 1998, Gerber et al. 1999, Randelzhofer et al. 2002). Beschränkt man die operative Abklärung einer Postmenopausenblutung auf die Endometriumhöhe von ≥5 mm, kann man 25%-41% der Patientinnen die Abrasio ersparen, wobei 2% der Endometriumkarzinome übersehen werden. Diese Daten werden auch von allen internationalen Arbeitsgruppen bestätigt, nur die Arbeitsgruppe von Schramm finden 13 der 29 Endometriumkarzinome mit einer Endometriumhöhe von ≤4 mm. Da die Endometriumhöhe mit dem Cutoff-Wert ≥5 mm weiterhin eine schlechte Spezifität bei einer hohen Sensitivität aufweist, wurde durch die Beurteilung der Sonomorphologie des Endometriums die Spezifität versucht zu verbessern (Weigel et al. 1990, Weber et al. 1995, Gerber et al. 1999, Randelzhofer et al. 2002). Mit der multivaraten Analyse konnten Randelzhofer et al. 2002 mit den relevanten Kriterien Endometriumhöhe (≤10 mm), homogene Endometriumstruktur und glatter Endometrium-Myometrium-Grenze eine diagnostische Formel entwickeln, durch die im Untersuchungskollektiv bei Postmenopausenblutung in bis zu 45% Abrasiones gespart werden könnten, wobei 2% der Endometriumkarzinome übersehen werden würden. Diese Abweichung von den in Deutschland – im Gegensatz zu anderen nationalen Gynäkologischen Gesellschaften – immer noch geübten Regeln erscheint insbe-

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Kapitel 11 · Ultraschall in der Gynäkologie

sondere bei alten kranken Patientinnen mit hohen Morbiditätsrisiko bei geringem Risiko ein Endometriumkarzinom bei der ersten Postmenopausenblutung »zu übersehen« vertretbar.

Sonographische Beurteilung der Infiltrationstiefe des Endometriumkarzinoms Für die Planung der Operation eines Endometriumkarzinoms ist es von Vorteil die mögliche Myometriuminfiltrationstiefe mit einzubeziehen. Osmers R et al. 1995 bestimmten sonographisch, ohne die Messvorschrift im Detail zu erklären, die Infiltrationstiefe von 76 E-Ca mit einer Treffsicherheit von 75% und einer Überschätzung von 12% und Unterschätzung von 13%. Mit einer von Karlsson et al. vorgeschlagenen, einfachen und gut reproduzierbaren Messvorschrift: eine tiefe myometrane Infiltration (>50%) liegt vor, wenn der Quotient zwischen der doppelten Endometriumhöhe und dem Uterus ap-Durchmesser >0,5 ist und eine oberflächliche Infitration, wenn der Quotient ≤0,5 beträgt, untersuchten Weber et al. 1995, Prömpeler et al. 1994 und Randelzhofer et al. 1999 8o bzw. 214 Endometriumkarzinome mit einer Treffsicherheit von 85% bzw. 84 %. Hierbei wurde die Infiltrationstiefe in 3% unter- und in 13% überschätzt (abhängig vom Anteil der exophytisch wachsenden Tumoren) (Randelzhofer et al. 1999).

Sonographische Endometriumbeurteilung unter Tamoxifen

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Tamoxifen erhöht das Risiko für ein Endometriumkarzinom um das 2-4-Fache. Daher sollen entsprechend dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Patientinnen mit einem Uterus jährlich auf Endometriumveränderungen untersucht werden. Die Beurteilung des Endometrium unter Tamoxifentherapie ist wegen den vielfältigen Veränderungen wie hochaufgebautes Endometrium, großzystische Veränderungen, inhomogene Endometriumstruktur und nicht glatte Begrenzung zum Myometrium äußerst schwierig und vieldeutig. Aufgrund der Endometriumhöhe gibt es keine Unterscheidungsmöglichkeit zwischen E-Ca und nicht E-Ca sowohl mit oder ohne Postmenopausen Blutung (Randelzhofer et al. 2000). Wendet man die multivarat mit logistischen Regressionsmodell abgeleitete Diagnoseformel, die die Sonomorphologie des Endometriums in der Postmenopause berücksichtigt (Randelzhofer et al.2002) an, so wird das Endometrium unter Tamoxifen mit und ohne Postmenopausenblutung in 75% als pathologisch verdächtig auf ein E-Ca beurteilt und durch die Endometriumhöhe allein in 85% bzw. 91 %. ( Prömpeler et al. 2002). Das heißt, es wird wegen der jährlichen Sonographie der Großteil der Patientinnen unnötig mit einem relevanten Morbidität- und Komplikationsrisiko operativ abgeklärt. Aufgrund der in ihrer Screeninig-Vergleichsstudie hohen Komplikationsrate bei der operativen Abklärung und der geringen Effektivität gegenüber dem auf die Postmenopausenblutung abwartende Vorgehen gibt es für Gerber et al. 2000 keine Evidenz eine Ultraschalldiagnostik unter Tamoxifen durch zu führen.

Abschluss und Ausblick Im Vergleich zur Adnexdiagnostik scheinen die deutschen Arbeitsgruppen in der Endometriumdiagnostik aktiver und länger wissenschaftlich mit gewirkt zu haben. Trotzdem hat es in

269 Literatur

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den letzten Jahren ebenso keine ausreichenden Aktivitäten gegeben. Dagegen hat jüngst sich auch für die Endometriumdiagnostik eine International Endometrial Tumor Analysis Group (IETA) mit der Definition sonomorphologischer Diagnosekriterien zusammengeschlossen, eine Ordnung, bessere Vergleichbarkeit und Fortschritte in der Diagnostik des Endometriums zu erreichen (Leone et al. 2010). Entscheidend für die gynäkologische Diagnostik ist, dass die vormals gute Qualität durch eine breite Ausbildung und durch gesteigertes und neues Interesse an der sonographischen Diagnostik wieder verbessert wird. Ein Anreiz sollte die vorgesehene und auf den Weg gebrachte Möglichkeit sich für eine weiterführende Diagnostik zu qualifizieren sein.

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270

11

Kapitel 11 · Ultraschall in der Gynäkologie

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Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie Helmut Madjar

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Kapitel 12 · Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie

Historischer Überblick

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Der Einsatz des diagnostischen Ultraschalls hat mittlerweile eine mehr als 50- jährige Entwicklungszeit hinter sich. In den ersten Jahren standen nur sehr einfache Scanverfahren wie A- Mode und bistabiles B-Bild zur Verfügung, die noch keinen breiten klinischen Einsatz ermöglichten (Wild 1951). Daher wurden die ersten grundlegenden Arbeiten in spezialisierten Forschungsinstituten durchgeführt. Der Kongressband der 3. Internationalen Brust- Ultraschall Tagung gibt einen guten Überblick über die Entstehungsjahre der Mammasonographie (Jellins und Kobayashi 1983). Diese frühen Ultraschallverfahren waren für die Brustdiagnostik noch nicht sehr gut geeignet. Sie reichten jedoch bereits für größere anatomische Strukturen aus, wie sie z. B. bei der fetalen Biometrie vorkommen. Daher ergab es sich nach kurzer Zeit, dass die ersten großen klinischen Anwendungen der Sonographie von gynäkologischgeburtshilflichen Abteilungen ausgingen. In den 70er-Jahren wurde die Grauwerttechnologie entwickelt, die besonders für die Beurteilung von Weichteilunterschieden von verschiedenen Gewebestrukturen erforderlich ist (Kossoff et al. 1976). Hierdurch fand der Ultraschall rasch Anwendung bei gynäkologischen Untersuchungen und zur Brustdiagnostik. Aufgrund der hohen Inzidenz des Mammakarzinoms und wegen der diagnostischen Lücken der Mammographie, die sich bereits in den frühen Screening- Studien der 60er- und 70er-Jahre abzeichneten, war die Suche nach alternativen bzw. ergänzenden Untersuchungsmethoden ein wichtiges klinisches Forschungsgebiet (Sickles et al. 1983, Petronella et al. 1994). Die Indikation des Ultraschalls beschränkte sich damals aber oft auf die alleinige Unterscheidung zwischen Zysten und soliden Tumoren bei Tastbefunden oder mammographischen Verdichtungen. Gleichzeitig lösten insbesondere in Deutschland immer mehr gynäkologische Kliniken seit den 60er-Jahren die Allgemeinchirurgie bei der operativen Therapie des Mammakarzinoms ab. Da die operative Therapie eng mit der bildgebenden Diagnostik verflochten ist, ist es auch eine Besonderheit in Deutschland, dass für viele Gynäkologen die Mammographie und Mammasonographie Bestandteil der fachärztlichen Aus- und Weiterbildung wurde. Anfang der 80er-Jahre hatte die Realtime- Technik aber noch nicht die erforderliche Bildqualität und wurde nur vereinzelt eingesetzt. Experimentiert wurde damals mit manuell geführten Compound-Scannern und modifizierten Realtime-Geräten (Loch et al. 1982, Teubner et al. 1982). Aber auch mit handgeführten Linear-Transducern wurden schon beachtliche Erfolge in der Tumorentdeckung und Differenzierung erzielt (Leucht et al. 1984 und 1985). Die größere Rolle spielten damals noch spezielle Wasserbadscanner mit großen mechanisch bewegten Transducern (⊡ Abb. 12.1, ⊡ Abb. 12.2, ⊡ Abb. 12.3, ⊡ Abb. 12.4). Weltweit wurden diese Geräte installiert und wegweisende Studien durchgeführt. Die bekanntesten Geräte waren das Octoson und das System 1 mit 8 bzw. 4 Schallköpfen für simple- und compoundScans von Ausonics, sowie das SMV 50 und SMV 120 von Technicare. Diese beiden Geräte waren nur mit einem Transducer ausgestattet. Diese Techniken zeigten zwar noch nicht gleich hohe Trefferraten, wie sie heute erreicht werden. Gemessen an der damaligen Bildqualität ist es jedoch erstaunlich, im Rückblick zu sehen, dass die Sensitivität dieser vergleichsweise einfachen Ultraschallmethoden mit 69-79% bereits fast an die der Mammographie heranreichte (Cole-Beuglet et al. 1981). Vor allem wurde bereits in dieser Zeit eines der Hauptprobleme der Mammographie erkannt: Die dichte Brust, für deren Untersuchung der Ultraschall wesentlich besser geeignet ist als die Mammographie (Harper et al. 1981). In Deutschland waren die Aktivitäten an den Universitäts-Frauenkliniken Marburg, Heidelberg und Freiburg besonders hervorzuheben (Lauth et al. 1982, Hackelöer et al. 1986,

275 Historischer Überblick

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⊡ Abb. 12.1. Wasserbad-Scan eines invasiven Mammakarzinoms (Octoson, 1979). Die oberen beiden Bilder zeigen das Compound- Scan Verfahren durch Superposition der Bilder, die simultan von 8 Transducern erzeugt wurden. Die unteren beiden Bilder zeigen jeweils einen Simple- Scan mit jeweils nur einem aktiven Transducer aus unterschiedlichen Schallrichtungen

Schmidt et al. 1981, Madjar et al. 1986). Die Sensitivitäten der Ultraschallstudien waren dabei mit über 80% im Vergleich zur damaligen Mammographie-Technik annähernd gleichwertig. Die Besonderheit in Deutschland bestand darin, dass die Aktivitäten hauptsächlich von gynäkologischen Abteilungen ausgingen. Nur wenige Radiologen erkannten bereits damals die Bedeutung dieser Methode. Daher dauerte es bis in die 90er-Jahre, bis der Ultraschall sich auch in radiologischen Einrichtungen im Rahmen der Routinediagnostik durchsetzte. Als Wegbereiter für die Entwicklung in Deutschland möchte ich an erster Stelle B.-J. Hackelöer nennen. Damals widmete er sich an der Universitäts-Frauenklinik in Marburg neben mehreren gynäkologischen und geburtshilflichen Themen auch der Mammasonographie. Außer durch seine Einzelpublikationen fand er 1989 mit seinem Buch Ultrasound Mammography national und international große Anerkennung (Hackelöer et al. 1989). Der nächste große Wegbereiter war W. Leucht, der sich an der Universitäts- Frauenklinik Heidelberg unter der Leitung von Prof. Kubli und später Prof. Schmidt in den 80er-Jahren akribisch mit dieser damals in Deutschland noch recht neuen Untersuchungsmethode befasste. Für seinen Enthusiasmus habe ich ihn immer sehr bewundert. Als er viel zu früh und unerwartet nach wenigen Jahren verstarb, war es für mich eine besondere Ehre, zusammen mit seiner Gattin D. Leucht, das von ihm begonnene Werk (Leucht 1989) mit einer Neuauflage seines Lehrbuchs fortzuführen (Leucht und Madjar 1995). Ein weiteres Vorbild war damals für mich auch R. Terinde, zunächst an der UniversitätsFrauenklinik Düsseldorf und später bei Prof. Kreienberg an der Universitäts- Frauenklinik

276

Kapitel 12 · Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie

⊡ Abb.12.2. Wasserbad-Scan eines zentral sitzenden invasiven Karzinoms (System 1, 1983). Die Untersuchung wurde im CompoundScan-Verfahren mit 4 Transducern vorgenommen

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⊡ Abb. 12.3. Wasserbad-Compound-Scan (System 1 mit 4 Transducern, 1983) einer Brust mit multiplen Zysten

Ulm. Ich hatte als junger Assistent 1983 die Möglichkeit, als Vorbereitung für meinen anschließenden Forschungsaufenthalt in Australien, bei ihm und P. Kozlowski in Düsseldorf zu hospitieren. Beide hatten damals in der Gynäkologie in Düsseldorf mit einem Wasserbad-Scanner (SMV 120) eine Brust- Ultraschall-Sprechstunde etabliert. Auch die frühen Arbeiten aus Düsseldorf und später Ulm, die klinische Arbeit und viele Fortbildungsaktivitäten, haben einen wichtigen Beitrag zur Verbreitung der Untersuchungsmethode bei Frauenärzten geleistet. Mein wichtigster Mentor neben meinen damaligen Lehrern in Sydney war jedoch H. Schillinger, der bereits in den 70er-Jahren den Ultraschall in der Gynäkologie und Geburtshilfe an der Universitäts- Frauenklinik in Freiburg etablierte. Er und mein damaliger Chef, H. G. Hillemanns, erkannten früh die Bedeutung der Mammasonographie und unterstützten meine Pläne für ein DAAD- Forschungsstipendium am Ultrasonics Institute in Sydney. Diese mit namhaften Naturwissenschaftlern und Medizinern besetzte Einrichtung war in den ersten Jahrzehnten weltweit die führende Forschungsinstitution für die Entwicklung neuer wegbereitender Ultraschallmethoden. Hier wurden neben speziellen Brust- Wasserbad- Scannern auch erste Realtime- Geräte und sogar Ansätze zum heutigen modernen Realtime- Compound- Scanning und dopplersonographische Untersuchungsmethoden entwickelt (Kossoff et al. 1976, Jellins et al. 1983). Mit diesem technologischen Background habe ich seit

277 Historischer Überblick

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a

b

⊡ Abb. 12.4a,b. Realtime-Darstellung eines 3 cm großen invasiven Mammakarzinoms mit einem 5 MHz Realtime-Transducer aus dem Jahre 1985 a Untersuchung im direkten Hautkontakt. Die Abbildung zeigt die große Bildunschärfe im Nahbereich. b Unter Verwendung einer Wasservorlaufstrecke zur Verbesserung der Focussierung im Nahbereich

1984 selbst meine klinischen Forschungen an der Universitäts- Frauenklinik in Freiburg und seit 1999 an der Deutschen Klinik für Diagnostik in Wiesbaden weiter fortgeführt. Die damaligen Wasserbad- Scanner hatten eine sehr gute Kontrastauflösung (⊡ Abb. 12.1, ⊡ Abb. 12.2, ⊡ Abb. 12.3). Die Compound- Technologie gab die komplexen Strukturdetails des Brustgewebes deutlich wieder. Jedoch erlaubten die großen mechanisch geführten und focussierten Transducer noch keine optimale Lateralauflösung, wie sie für die moderne feingewebliche Diagnostik erforderlich ist. Einige wenige Studien widmeten sich damals schon dem Thema der Früherkennung und Differenzierung von Brusttumoren. Die Mehrzahl von Untersuchern betrachtete den Ultraschall jedoch als Methode, die allenfalls zur Darstellung großer tastbarer Tumoren und zur Unterscheidung zwischen zystischen und soliden Herdbe-

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Kapitel 12 · Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie

funden diente (Sickles 1983). Daher spielte der Ultraschall bis zum Ende der 80er-Jahre keine große klinische Rolle. Es waren aber insbesondere die Gynäkologen in Deutschland, die bereits damals das Potential dieser Untersuchungsmethode erkannten und den klinischen Einsatzbereich erweiterten. In Anbetracht der noch eingeschränkten Bildqualität gebührt den damaligen wissenschaftlichen Untersuchungen als Wegbereitung für die heutige moderne hochauflösende Brust- Ultraschalldiagnostik höchste Anerkennung (Gerlach und Holzgreve 1994, Leucht 1989, Leucht und Madjar 1995, Madjar 1986). Es liegen zahlreiche Publikationen aus dieser Zeit vor, jedoch würde es den Rahmen dieses Kapitels sprengen, diese hier alle aufzulisten. Ich möchte aber ergänzen, dass zusätzlich viele Beiträge in den Kongressbänden der Ultraschalltagungen im Rahmen der Dreiländertreffen, sowie der europäischen und der internationalen Ultraschallkongresse vorliegen. Diese sind leider zum Teil in Vergessenheit geraten. Sie wären es aber wert, ein ganzes Buch über die Entwicklung des Ultraschalls zu schreiben. Denn vom medizin-historischen Interesse abgesehen, wurden manche »neue Forschungsideen« bereits vor 20-30 Jahren erfolgreich bearbeitet. Die Geräteentwicklungen mit moderner, hochauflösender und elektronisch focussierter Realtime- Technik seit Ende der 80er-Jahre führten zu wesentlich besserer räumlicher- und Kontrastauflösung, so dass sich die Einsatzbreite des Brust-Ultraschalls stetig erweitert hat (Duda et al. 1987, Madjar 1993 und 1994, Stavros et al. 1995). In den aktuelleren Studien der 90er-Jahre hat sich der Ultraschall als die wichtigste Methode neben der Mammographie etabliert. Damit fand diese Untersuchungsmethode auch bei Radiologen zunehmende Anerkennung: zunächst nur, um Zysten von soliden Tumoren zu unterscheiden und zur gezielten interventionellen Diagnostik. Seit der Jahrtausendwende jedoch auch zur verbesserten Differenzialdiagnostik und gemäß neuer Studienansätze auch zur verbesserten Früherkennung kleiner Mammakarzinome (Kolb et al. 2002, Madjar 2010). Die hochauflösende Realtime-Technik hat eine axiale und laterale Auflösung von unter 0,5-1 mm. Dies verbessert die Darstellung von Strukturdetails und erlaubt eine wesentlich exaktere Beurteilung verschiedener Diagnosekriterien als die älteren Geräte mit schlechterer Auflösung (⊡ Abb.12. 5, ⊡ Abb. 12.6, ⊡ Abb. 12.7a,b ⊡ Abb. 12.8). Neben der besseren Bildqualität bieten moderne Realtime-Geräte auch weitere Vorteile wie Compound- Scans, 3D- und Panorama-Scans zur übersichtlicheren Darstellung der Brust (Merz et al. 2009).

⊡ Abb.12.5. Hochauflösender Realtime- Scan (12 MHz) von Zysten

279 Historischer Überblick

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⊡ Abb. 12.6. Hochauflösender Realtime- Scan (12 MHz) eines Fibroadenoms

a

b

⊡ Abb. 12.7a,b. Hochauflösender Realtime-Scan (12 MHz) eines invasiven Mammakarzinoms a klassischer Bildausschnitt entsprechend der Bildfeldbreite des Transducers b Darstellung des gesamten Brustquerschnittes im Panorama-ScanVerfahren

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Kapitel 12 · Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie

⊡ Abb. 12.8. Hochauflösender Realtime-Scan (12 MHz) eines multifokalen DCIS. Der Bildausschnitt zeigt mehrere kleine Herde im äußeren Quadranten der Brust in radiärer Ausdehnung

Indikationen für die Mammasonographie Früherkennungsdiagnostik

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Die Mammographie war als Screeningmethode für unsymptomatische Frauen bereits in den 70er- bis 80er-Jahren gut etabliert. In mehreren Ländern wurde durch die regelmäßige Anwendung der Mammographie eine Mortalitätsreduktion in der gescreenten Bevölkerung nachgewiesen. Aber in mehreren Studien zeigte sich bei prämenopausalen Frauen nur ein geringer oder gar fraglicher Effekt anhand der niedrigeren Entdeckungsraten und der höheren Zahl von Intervallkarzinomen im Vergleich zu postmenopausalen Frauen. Daher wird in vielen Ländern das Mammographiescreening erst bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr empfohlen und durchgeführt. Dabei ist jedoch zu bedenken, dass 25-30% der Mammakarzinome bei prämenopausalen Frauen auftreten. Auch ergaben mehrere Studien, dass bei menopausalen Frauen dichtes Brustgewebe in ca. 30% der Fälle vorkommt, und dass bei diesen die Entdeckungsrate der Mammographie gering ist. Zugleich ist bei diesen Frauen aber das Erkrankungsrisiko für das Mammakarzinom deutlich erhöht (Boyd et al. 2007). Da der Ultraschall dichtes und echoreiches Brustgewebe sehr gut penetrieren kann und gegenüber echoarmen Tumoren einen hohen Gewebekontrast zeigt, gab es in den vergangenen 20 Jahren vielfältige Studienansätze, um diese schwerwiegende diagnostische Lücke der Röntgenmammographie zu schließen. Im Rahmen einer Promotionsarbeit an der Universitäts-Frauenklinik Freiburg konnten wir bereits Anfang der 90er-Jahre an einem Kollektiv von über 1000 Frauen belegen, dass Ultraschall-Früherkennung bei unsymptomatischen Frauen ohne Tastbefund und ohne auffällige mammographische Veränderungen möglich ist (Madjar et al. 1994). In einem Dreimonatszeitraum wurden bei unsymptomatischen Frauen 4 Mammakarzinome entdeckt. Eine ähnliche Studie wurde später von P. Gordon durchgeführt (Gordon et al. 1995). Sie untersuchte 12.706 Frauen, die mammographisch und klinisch als unauffällig befundet waren. Bei der zusätzlichen sonographischen Durchuntersuchung beider Mammae fanden sich 1.575 solide Tumoren, darunter 44 Karzinome, die nur sonographisch erkennbar waren.

281 Indikationen für die Mammasonographie

12

Bei einer ähnlich großen Population entdeckten Kolb et al. (1998) Karzinome bei 3/1000 Frauen mit unauffälligen mammographischen und klinischen Befunden allein durch die Ultraschalluntersuchung. Die Stadienverteilung lag dabei ebenso günstig wie in dem Kollektiv der primär mammographisch entdeckten Karzinome. Die Überlegenheit des Ultraschalls zeigte sich vor allem bei Frauen mit hoher Brustparenchymdichte (Kolb et al. 2002). Eine Reihe weiterer Folgestudien hat mittlerweile die Ergebnisse an großen Kollektiven bestätigt. Diese zeigen eine zusätzliche Karzinomentdeckungsrate bei mammographisch und klinisch unauffälligen Befunden in der Größenordnung von 3-4 pro 1000 untersuchter Frauen (Madjar 2010). Dies bedeutet eine erhebliche Verbesserung der Entdeckungsrate bis zu 50%. Zwar ist initial die Zahl falsch auffälliger Befunde geringfügig erhöht. Dies führt gegenüber einem mehrjährig durchgeführten Mammographiescreening jedoch nicht zu einer Verschlechterung der Spezifität.

Tumordifferenzierung Ein großer Teil der Ultraschallstudien bezog sich in den letzten 30 Jahren auf die Verbesserung der Differenzierung von Tumoren, da durch die alleinige Mammographie die Zahl unnötiger Operationen wesentlich zu hoch war (Lauth 1982, Leucht 1985, Leucht 1995, Madjar 1986, Fornage 1990, Gerlach 1994, Jackson 1995, Stavros 1995, Blohmer 1997, Skaane 1998, Rhabar 1999, Elmore 2005, Baez 2005, Madjar 2010). Stavros et al. haben 750 Mammatumoren bei Patientinnen ohne klinische oder mammographische Verdachtsmomente sonographisch durchuntersucht. Darunter waren 625 benigne (83%) und 125 maligne (17%). Ultraschall erlaubte eine korrekte Klassifikation mit einer Treffsicherheit von 98.4% bei einem negativen Vorhersagewert von 99.5% (Stavros et al. 1995). Dies war meines Erachtens eine der wichtigsten Arbeiten zur Tumordifferenzierung und sie war auch die Basis für die Erarbeitung des US-BI-RADS-Systems. Aufgrund dieser exzellenten Studienergebnisse gründete das American College of Radiologists (ACR) eine internationale Expertengruppe, in der auch gynäkologische Expertise aus Deutschland gefragt war. Das Ziel dieser Arbeitsgruppe war es, den Stellenwert und die Zukunftspotentiale des Brustultraschalls herauszuarbeiten. Dies führte 2003 zur Einführung des weltweit anerkannten Ultraschall BI-RADS Systems zur standardisierten Interpretation von Ultraschallbefunden (Mendelson et al. 2003). Für den deutschsprachigen Raum wurde es 2006 nach mehreren Arbeitstreffen und einer abschließenden Konsensuskonferenz in Abstimmung mit den Ultraschallgesellschaften in der Schweiz und Österreich von einer Arbeitsgruppe der DEGUM als BI-RADS analoger Beurteilungsstandard eingeführt (Madjar et al. 2006). Derzeit laufen mehrere große Studien mit dem Ziel, die BI-RADS Kriterien zu analysieren und daraus noch bessere Diagnostikregeln zu entwickeln. Daran sind zumindest in Deutschland wiederum überwiegend gynäkologische Einrichtungen beteiligt. Eine spezielle Methode zur ergänzenden Dignitätsbeurteilung von Mammatumoren ist die Farbdopplersonographie. Diese Methode kam Anfang der 90er-Jahre auf und wurde von zahlreichen, überwiegend gynäkologischen Arbeitsgruppen analysiert. Einen Überblick über die Entwicklung, Untersuchungstechnik und Ergebnisse gibt die Monographie von Madjar (1995). Die Dopplersonographie von Mammatumoren fand solch rasche Verbreitung, dass sie auch zum Bestandteil der BI-RADS Kriterien zur Dignitätsbeurteilung wurde (Mendelson 2003, Madjar 2004, 2006).

282

Kapitel 12 · Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie

Präoperatives Staging Die genaue Messung der Tumorgröße, Einbeziehung der Mamille, der Haut und Thoraxwand sowie die Erkennung multifokaler Tumorherde ist extrem wichtig zur korrekten Operationsplanung. In einer prospektiven Studie bei 399 Patientinnen, die wegen eines Mammakarzinoms mastektomiert wurden, gingen Holland et al. der Frage nach, wie korrekt die mammographische Bestimmung der Tumorausdehnung ist (Holland 1985). 282 invasive Karzinome wurden in der präoperativen klinischen und mammographischen Befundung als umschriebene Tumoren klassifiziert. Holland fand histopathologisch eine über den auffälligen Primärtumor hinausgehende Tumorausdehnung und weitere Tumorherde bei 63% dieser Frauen. Bei 20% war die Distanz zum Haupttumor unter 2 cm und bei 43% betrug die Distanz über 2 cm. Dies zeigt, dass die Mammographie die Tumorausdehnung stark unterschätzt hatte. In den 80er-Jahren wurden zunehmend brusterhaltende Operationen durchgeführt. Die Indikationen waren noch nicht klar definiert und die Studie von Holland sorgte für große Unsicherheit. Daher gingen wir an der Universitäts-Frauenklinik Freiburg in einer prospektiven Studie der Frage nach, ob das lokoregionäre präoperative Staging durch den Ultraschall verbessert werden kann (Madjar et al. 1993 und 1994). Dazu wurden 100 Karzinome untersucht. Die Korrelation mit der histologischen Tumorgröße ergab für den Ultraschall eine hohe Korrelation von 0.91, für die Mammographie 0.76 und für die Tastuntersuchung 0,74. Die Ultraschalluntersuchung entdeckte 34/39 (87%) der multifokalen Tumoren, nur 13 (33%) waren mammographisch als multifokal klassifiziert worden und nur 4 (10%) durch die Tastuntersuchung. Dies zeigte die Vorteile der Sonographie zur exakten Messung der Tumorgröße und zur Erkennung multifokaler und multizentrischer Herde. Ähnliche Ergebnisse wurden später durch verschiedene andere Untersucher bestätigt. Daher hat sich mittlerweile der Ultraschall auch für diese wichtige Indikation in der Routinediagnostik etabliert.

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Axilladiagnostik Die Erkennung und Differenzierung von axillären Lymphknotenmetastasen durch Ultraschall wurde bereits 1994 von Frau Nitz an der Universitäts-Frauenklinik Düsseldorf systematisch untersucht. Die Sensitivität lag dabei mit 80% deutlich über der klinischen Entdeckbarkeit (Nitz et al. 1994). Eine ähnlich hohe Entdeckungsrate fand sich auch in einer eigenen Studie (Madjar et al. 1994) und bei Gerlach (1993).

Nachsorge Die erste große systematische Studie zu diesem Thema wurde von Gerlach unter der Leitung von W. Holzgreve an der Universitäts-Frauenklinik in Münster durchgeführt (Gerlach et al. 1994). Bei 1287 Frauen nach Operation eines Mammakarzinoms wurden neben der üblichen Nachsorge regelmäßige Ultraschallkontrollen durchgeführt. In einem 6-Jahreszeitraum fanden sich bei den mastektomierten Frauen mit und ohne prothetischen Wiederaufbau 36 Lokalrezidive, 25% ausschließlich sonographisch. Nach brusterhaltender Operation traten insgesamt 61 Lokalrezidive auf, davon wurden 26% ausschließlich durch Ultraschall entdeckt. Die ausschließliche mammographische Entdeckungsrate lag bei 10%. Diese Arbeitsgruppe spielte damit eine wichtige Rolle als Vorreiter zum Einsatz des Brust- Ultraschalls in der Nachsorge.

283 Grenzen der Ultraschallmethode

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Vorteile des Ultraschalls Aus den oben erläuterten Studien ergeben sich eine Reihe von aktuellen Einsatzmöglichkeiten für den Ultraschall (Merritt 1999). Dies gilt insbesondere für Frauen, bei denen die Aussagefähigkeit der Mammographie eingeschränkt ist. Das liegt in erster Linie an den speziellen physikalischen Eigenschaften des Ultraschalls, die eine sehr gute Unterscheidung verschiedener Gewebestrukturen im Vergleich zur Mammographie ermöglichen und besonders für die Tumordifferenzierung Vorteile bieten. Dies verbessert die Sensitivität und Spezifität der Brustdiagnostik und verringert unnötige Verzögerungen in der Karzinomtherapie und hilft gleichzeitig die Zahl unnötiger Biopsien zu reduzieren. Zusätzlich erlaubt der Ultraschall eine genauere präoperative Planung im Vergleich zur alleinigen Mammographie. In allen Fällen mit unklaren Befunden, die sonographisch erkennbar sind, ermöglicht die sonographisch gezielte interventionelle Diagnostik durch Feinnadelaspirationszytologie von symptomatischen Zysten und die Stanzbiopsie oder Vakuumbiopsie bei soliden Tumoren eine zuverlässige und einfach handhabbare Abklärung. Für interessierte Leser, die sich einen umfassenden Überblick über die Thematik verschaffen möchten, sei auf einige Lehrbücher zur Mammasonographie hingewiesen, die zumindest im deutschsprachigen Raum überwiegend von Gynäkologen geschrieben wurden (Degenhardt 2000, Fischer 2007, Hackelöer 1989, Leucht und Madjar 1995, Madjar 1994, 1995, 1999, 2005, Madjar und Mendelson 2008, Ohlinger 2002, Sohn und Blohmer 1996, Stavros 2004).

Aktuelle Einsatzmöglichkeiten der Mammasonographie ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Unterscheidung zwischen Zysten und soliden Tumoren Differenzierung zwischen gut- und bösartigen Tumoren Abklärung von tastbaren Befunden Charakterisierung von mammographischen Verdichtungen Tumorgröße, Multifokalität und Multizentrizität, Haut- und Mamillenabstand zur Planung brusterhaltender Operationen, Mastektomien und Rekonstruktionen mit Implantaten bzw. Eigengewebe Entdeckung von Lymphknotenmetastasen Verbesserte Tumorerkennung bei jungen Frauen, Schwangeren oder Stillenden und bei Frauen mit diffuser oder regionaler mastopathischer Gewebeverdichtung oder generell bei Frauen mit dichtem Brustparenchym Frauen unter Hormonersatztherapie Entzündliche Veränderungen und Abszesse Nach Operationen und Strahlentherapie Silicon- u. a. Implantate Führung von interventionellen Eingriffen: Zystenpunktion, Stanzbiopsie, Vakuumbiopsie, präoperative Tumorlokalisation und Markierung sowie Präparatesonographie Erweiterte Vorsorge bei jungen Hochrisikopatientinnen

Grenzen der Ultraschallmethode Ultraschall wurde in vielen großen, aber nicht randomisierten Screeningstudien eingesetzt. Der Effekt einer Mortalitätsreduktion konnte bei den entsprechenden Studiendesigns nicht

284

Kapitel 12 · Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie

untersucht werden, so dass eine Aussage im Vergleich zu den klassischen mammographischen Screeningstudien nicht möglich ist. Dennoch zeigen die vorliegenden Studiendaten, dass eine gute Früherkennung grundsätzlich möglich ist, da die Verteilung der Tumorstadien keinen Unterschied zu den primär mammographisch entdeckten Karzinomen aufweist. Das Hauptproblem der Ultraschallmethode liegt jedoch in der hohen Abhängigkeit von der Sorgfalt und Erfahrung des Untersuchers und der Gerätequalität. Dies macht Richtlinien zur Ausbildung, Standardisierung und Qualitätskontrolle erforderlich. Die bisherigen Richtlinien der KV haben keine ausreichende Gerätequalität und Untersucherausbildung und Erfahrung sichergestellt. Daher haben sich mehrere Fachgesellschaften mit diesem wichtigen Thema befasst. Auch hier darf man als Gynäkologe mit Stolz erwähnen, dass die wesentlichen Impulse hierzu aus unserem Fachgebiet gegeben wurden (Schulz 2003, Madjar et al. 2006).

Literatur

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Kapitel 12 · Entwicklung und Bedeutung der Mammasonographie in der Gynäkologie

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12

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Entwicklung der 3D/4DSonographie in der pränatalen Diagnostik, Gynäkologie und der Mammadiagnostik Eberhard Merz

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Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

Erste Schritte und Systeme

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Erste Versuche, ein 3-dimensionales Ultraschallbild zu erstellen, reichen in die 80er-Jahre zurück. Anfänglich wurden konventionelle 3D-Sonden in unterschiedliche Haltevorrichtungen (⊡ Abb. 13.1) eingespannt, die über eine Translations-, Schwenk- oder Rotationsbewegung die Aufnahme mehrerer 2-dimensionaler Bilder in definierten Abständen ermöglichten. Durch die Übertragung der einzelnen Bilder in einen Computerspeicher konnten diese dann zu einem 3-dimensionalen Bild zusammengesetzt werden. Allerdings zeigten sich diese Techniken sehr aufwändig und waren für die Routine nicht geeignet. Eines der Hauptprobleme der 3D-Sonographie war der relativ hohe Zeitbedarf für die Berechnung von 3-dimensionalen Bildern. Dieser lag für ein einziges 3D-Bild in der anfänglichen Entwicklungsphase im Stunden- und dann im Minutenbereich. Mit der Einführung schnellerer Computer und handlicherer 3D-Systeme gelang dann der Übergang zu einem Verfahren, das auch in der Klinik routinemäßig einsetzbar war. Hierbei konnten grundsätzlich 2 Systeme unterschieden werden: die sog. externen oder Freihandsysteme und die internen oder integrierten Systeme (⊡ Tab. 13.1). Bei den externen oder Freihandsystemen (z. B. TomTec-System, Echotech, InViVoSystem) (⊡ Abb. 13.2), wurde einem konventionellen Schallkopf ein elektromagnetischer Positionsgeber aufgesetzt. Bei der manuellen Schallkopfführung kam es dann zu einer Magnetfeldveränderung, über die sich Position und Bewegung des Schallkopfes erfassen ließen. Um aus den einzelnen Bildern, die bei der Schallkopfführung erzeugt wurden, einen Volumensatz zu erzeugen, mussten bei den externen Systemen die jeweiligen 2-dimensionalen Schnittebenen mit deren exakten Position in einen externen 3D-Speicher eingeschrieben werden. In praxi erfolgte dies derart, dass die gewonnenen Bilddaten über das Videosignal des Ultraschallgerätes zu einem externen Computer (Workstation), der mit einem Frame grabber ausgerüstet war, übertragen wurden. Nach Digitalisierung der einzelnen Bilder über den Frame grabber konnten die so umgewandelten Bilder mit deren bekannten Position im Speicher des Computers derart abgelegt werden, dass sie zusammengesetzt ein Volumen ergaben. Der Nachteil des externen Systems war, dass die Handhabung insgesamt etwas umständlicher als bei einem integrierten System war und dass die Abstände zwischen den einzelnen 2-dimensionalen Bildebenen aufgrund der manuellen Schallkopfführung meist nicht identisch waren. Je nach Schallkopfführung konnte es dabei auch zu Überschneidungen von

a

b

c

⊡ Abb. 13.1a–c. Anfängliche Vorrichtungen zum Einspannen von Schallköpfen zur Gewinnung von 3D-Bildern: a durch Translationsbewegung, b durch Schwenkbewegung, c durch Rotationsbewegung

289 Erste Schritte und Systeme

13

Bildebenen kommen. Obwohl die externen Systeme vom Preis her wesentlich günstiger waren, konnten sie seitens der Bildqualität und den Einsatzmöglichkeiten nie mit den internen Systemen mit automatisierter Volumenerfassung konkurrieren. Letztlich war mit diesen Systemen auch keine 4D-Sonographie realisierbar. Bei dem ersten internen oder integrierten System (Combison 330, Kretztechnik, Österreich), das 1989 in den Handel kam (⊡ Abb. 13.3), benötigte man spezielle 3D-Schallköpfe, die nur an diesem speziellen Ultraschallgerät mit integrierter 3D-Einheit eingesetzt werden konnten (⊡ Abb. 13.4). Anfänglich gab es nur einen Abdominalschallkopf (mecha-

⊡ Tab. 13.1 Unterschiede zwischen einem externen und einem internen 3D-System, nach Merz 2002 Internes (= integriertes System)

Externes System

3D-System im Ultraschallgerät integriert

Ein Sensor wird auf den Schallkopf aufgesetzt

Spezielle 3D-Schallköpfe, die nur an einem 3DUltraschallgerät betrieben werden können

Jeder Schallkopf, unabhängig von der Firma, kann verwendet werden

Automatische Volumenaufnahme durch 3DSchallkopf

Volumenaufnahme durch manuelle Schallkopfführung

Hohe Präzision der Volumenaufnahme, da stets gleicher Abstand zwischen den einzelnen erfassten 2D-Bildebenen

Geringere Präzision, da unterschiedlich großer Abstand zwischen den einzelnen erfassten 2DBildebenen

Sehr kurze Volumenaufnahmedauer

Dauer der Volumenaufnahme von der manuellen Schallkopfführung abhängig

Keine Interpolation zwischen den einzelnen Schnittebenen notwendig

Interpolationsprogramm erforderlich

⊡ Abb. 13.2. Externes System (TomTec): Dem Schallkopf wird ein Positionssensor aufgesetzt. Schallkopfposition und -bewegungen werden über eine Magnetfeldänderung erfasst

290

Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

⊡ Abb. 13.3. Erstes kommerziell erhältliches 3D-Ultraschallgerät (Combison 330, Kretztechnik, Österreich). Erprobung durch E. Merz am 17.9.1989 in Zipf, Österreich

b

a

13

c

⊡ Abb. 13.4a–c. a Erster abdominaler 3D-Schallkopf 1989, b erster 3D-Vaginalschallkopf mit rotierender Bildaufnahme bei frontaler Sektorabstrahlung, c erster 3D-Vaginalschallkopf mit Schwenkbewegung der Schallebene bei frontaler Abstrahlung. Kretztechnik Österreich

nischer 3D-Annular-Phased-Volumenschallkopf) mit 5 MHz (⊡ Abb. 13.4a), wobei der Schallkopf mit der Breitseite gehalten werden musste (⊡ Abb. 13.5a), was etwas gewöhnungsbedürftig war. Deshalb wurde bei den späteren Schallkopfmodellen die 3D-Einheit innerhalb des Schallkopfes um 90° gedreht, so dass der Schallkopf wieder in Längsrichtung gehalten werden konnte (⊡ Abb. 13.5b). Die Volumenabtastung erfolgte hierbei über einen Motor, der das Schallelement im Innern des Schallkopfgehäuses auf Knopfdruck automatisch um einen bestimmten Winkel ablenkte. Diese Ablenkung erfolgte bei der Abdominalsonde in Form einer Fächerbewegung (⊡ Abb. 13.5a, ⊡ Abb. 13.5b), wodurch ein pyramidenstumpfähnliches Volumen gewonnen wurde. Bei der transvaginalen Sonographie musste wegen der limitierten Schallkopfgröße die Volumenaufnahme zunächst in Form einer Rotationsbewegung bei frontaler Sektorabstrahlung geschehen (⊡ Abb. 13.5c). Hierdurch ließ sich ein Volumen in Form eines Kegelstumpfes nach frontal hin erfassen. Nachteil dieser Technik war jedoch, dass es bei der Volumenaufnahme zu einer Überla-

291 Erste Schritte und Systeme

a

b

c

d

13

⊡ Abb. 13.5a–d. Schemazeichnungen zur Volumenaufnahme: a erster Abdominalschallkopf mit fächerförmiger Volumenaufnahme durch Schwenk der Schallebene um die Schallkopfquerachse, b Folgemodell mit Volumenaufnahme durch Schwenk um die Schallkopflängsachse, c erster 3D-Vaginalschallkopf mit rotierender Bildaufnahme bei frontaler Sektorabstrahlung, d Folgemodell mit Schwenkbewegung bei frontaler Abstrahlung

gerung der Schnittebenen im Zentrum des Bildes kam, die zu einer dort eingeschränkten Bildqualität führte. Wollte man eine spezielle Struktur darstellen, musste man deshalb darauf achten, dass sich diese nicht im Bildzentrum, sondern lateral davon befand. Aufgrund der eingeschränkten Bildqualität in Bildmitte wurde diese Technik dann wieder verlassen. Stattdessen konnte eine Vaginalsonde entwickelt werden, die wie bei der Abdominalsonographie eine fächerfömige Volumenaufnahme bei frontaler Abstrahlung erlaubte (⊡ Abb. 13.5d). Bei der späteren Entwicklung der 3D-Mammasonde wurde auf das gleiche fächerförmige Volumenaufnahmeverfahren wie beim Abdominalschallkopf zurückgegriffen. Vorteil der speziellen 3D-Schallköpfe ist, dass alle während der Volumenaufnahme erfassten Bildebenen in gleichem Abstand zueinander liegen, die nach Signalverarbeitung und Quantisierung digital und ortsgetreu in einen elektronischen Volumenspeicher eingeschrieben werden und zusammengesetzt dann ein Volumen ergeben.

292

Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

⊡ Tab. 13.2. Einzelschritte bei der 3D-Ultraschalluntersuchung, nach Merz 2002 Einzelschritt Datenakquisition

Orientierung im 2D-Bild Definition der Region of interest (ROI) Volumenaufnahme

3D-Visualisierung

Multiplanare Bilddarstellung Oberflächendarstellung (Oberflächen-/Lichtmodus) Transparenzdarstellung (Maximum-/X-ray-Modus) Gefäßdarstellung (Kombination Oberfläche und Farbdoppler) Bildanimation (Rendering von Bildsequenzen)

Volumen-/Bildbearbeitung

elektronisches Skalpell Filterung Kontrast- u. Helligkeitsregulierung Farbdarstellung

Speichern von Volumina oder gerenderten Bildern/Bildsequenzen

Elementare Schritte bei der 3D-Sonographie Eine 3D-Untersuchung lässt sich grundsätzlich in 4 Hauptschritte untergliedern: ▬ Datenakquisition ▬ 3D-Visualisierung ▬ Volumen-/Bildbearbeitung ▬ Speicherung von Volumina oder gerenderten Bildern/Bildsequenzen (⊡ Tab. 13.2)

Datenakquisition (Volumenaufnahme)

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Bei der 3D-Sonographie wird das zu scannende Objekt zunächst im 2-dimensionalen Bild optimal dargestellt. Zur Erfassung des gewünschten Volumens wird eine variable Volumenbox in das B-Bild eingeblendet. Die Größe der Volumenbox definiert dabei die Größe des abzuspeichernden Volumens. Nach Auswahl der Scangeschwindigkeit und des Scanwinkels wird die 3D-Einheit per Knopfdruck aktiviert, worauf das Schallelement im Innern des Schallkopfgehäuses mittels eines Motors automatisch um einen definierten Winkel abgelenkt wird. Während der Volumenabtastung werden alle Echos als digitale Signale ortsgetreu in einen Volumenspeicher eingeschrieben. Dabei muss darauf geachtet werden, dass sich der Fetus in dieser Zeitspanne möglichst nicht bewegt, da ansonsten Bewegungsartefakte auftreten. Sobald ein Volumen in den Speicher eingeschrieben ist, erscheinen die drei senkrecht aufeinander stehenden Schnittebenen (Sagittal-, Transversal-, Koronarebene) auf dem Monitor (sog. multi- oder triplanare Darstellung).

3D-Visualisierung Während 1989 nur die multiplanare Darstellung zur Verfügung stand (⊡ Abb. 13.6), hat man durch die stetige Entwicklung neuer Techniken und Schallköpfe (⊡ Abb. 13.7) heute eine Vielzahl von weiteren Darstellungsmöglichkeiten (⊡ Tab. 13.3).

293 Elementare Schritte bei der 3D-Sonographie

13

⊡ Tab. 13.3. Entwicklung der 3D/4D-Sonographie bei der Firma Kretztechnik/GE Jahr

Entwicklung

1989

Combison 330: Multiplanare Darstellung

1991

Mechanische 3D-Vaginalsonde

1992

Oberflächendarstellung (externer PC)

1993

Combison 530

1994

Oberflächen- und Transparenzdarstellung integriert

1996

Combison 530D: Live 3D. 3D-View

1997

Elektronische 3D-Vaginalsonde, 3D-Brustsonde

2000

Voluson 730: 4D-Modus

2000

MagiCut, VOCAL, 4D-View

2001

3D Color- und Power-Doppler, Glass-Body Rendering

2002

VCI-A, 4D-Biopsie

2003

STIC, VCI-C

2003

Beta-View

2004

STIC-COLOR, TUI

2005

Invert Modus, 3D HD-Flow

2005

Curved Renderstart, 3D-Kontrastmittel

2006

Voluson i: tragbares 3D/4D System

2006

Voluson E8

2007

STIC-Vascular, Sono AVC (Follikel), Curved VCI-C

2007

SonoVCAD fetales Herz

2007

High-Resolution Vaginalsonde 6-12 MHz

2008

OmniView

Durch die enorme Beschleunigung der Bildberechnung, die die 3D-Sonographie infolge der Entwicklung der Computertechnologie erfahren hat, ist die region of interest heute interaktiv, d. h. ohne zeitliche Verzögerung, in den unterschiedlichen Abbildungsmodi einsehbar. Auch ist ein Wechsel zwischen den einzelnen Berechnungsalgorithmen direkt möglich. Dies gibt dem Untersucher die Gelegenheit, denjenigen Darstellungsmodus auszuwählen, der für die Fragestellung am günstigsten ist (⊡ Tab. 13.4). Ebenso ist auch eine Überblendung zwischen zwei Abbildungsmodi möglich, wodurch im Einzelfall eine Glättung und damit optisch schönere Bilder erzielt werden können. Veränderungen der Gammakurve werden ebenso sofort sichtbar gemacht. Dadurch kann der Untersucher direkt am Bildschirm entscheiden, welcher Helligkeitsgrad für die Darstellung des Befundes am besten ist.

294

Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

⊡ Abb. 13.6. Erste multiplanare Darstellung der fetalen Wirbelsäule und der Nieren, 27+5 SSW. T: Querschnitt, S: Längsschnitt, C: Koronarschnitt. Aufnahme am 19.9.1989

13

a

b

c

⊡ Abb. 13.7a–c. Aktuelle 3D/4D-Schallköpfe (GE-Kretztechnik, Österreich): a Vaginalschallkopf, b Abdominalschallkopf, c Mammaschallkopf

Die Bildqualität konnte, im Vergleich zu den Bildern der 90er-Jahre innerhalb der letzten Jahre erheblich verbessert werden. Dennoch hängt die Bildqualität jedoch stets von der Qualität des aufgenommenen Volumens ab (⊡ Abb. 13.8). Mit der Entwicklung der 4D-Sonographie ließen sich dann auch bewegte Objekte räumlich erfassen. Dabei gibt es heute, wie bei der 3D-Technik, unterschiedliche Darstellungsmöglichkeiten: 4D-Oberflächendarstellung, 4D-Transparenzdarstellung und VCI-Darstellung. Eine zusätzliche Technik stellt die sog. STIC- (spatio-temporal image correlation) bzw. STICColour-Darstellung dar, die zur Beurteilung des schlagenden Herzens verwendet wird.

295 Elementare Schritte bei der 3D-Sonographie

13

⊡ Tab. 13.4. Darstellungsmodi bei der 3D/4D-Sonographie Darstellungsmodus

Bemerkungen

Multiplanare (triplanare) Darstellung

Alle drei senkrecht aufeinander stehenden Schnittebenen werden auf dem Monitor abgebildet. Veränderungen dieser Ebenen erfolgen durch Translations- und Rotations-bewegungen

TUI-Verfahren (Tomographic ultrasound imaging)

Schnittbildverfahren wie CT oder MRI mit Darstellung mehrerer paralleler Schnittebenen

Oberflächenmodus

Photorealistische Darstellung von Oberflächen

Transparenzmodus

Gläserne Darstellung echodichter Strukturen wie das fetale Skelett

Glass-body-Rendering

Kombination aus Transparenzdarstellung und Farb- oder Power-Doppler, dient der Gefäßdarstellung

4D-Sonographie (Real-time-3D)

Gezielte Darstellung von bewegten Objekten, z. B. Fetalbewegungen

STIC (Spatio-Temporal Image Correlation)

4D-Darstellung des schlagenden Herzens ohne externe Triggerung

VCI-Technik

»Dicke Scheibentechnik«: 3D- oder 4D-Darstellung schmaler Volumina

Inversions-Modus

Verfahren, das echoarme Strukturen, wie z. B. Gefäße oder Hirnseitenventrikel in solide echoreiche Strukturen umkehrt, so dass sie als Ausgussmodell erscheinen

OmniView

Verfahren, das erlaubt, jede beliebige Ebene innerhalb eines abgespeicherten Volumens darzustellen

⊡ Abb. 13.8. Erstes Oberflächenbild eines Feten mit rechtsseitiger Lippenspalte, 23. SSW

296

Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

Volumenbearbeitung Zur Verbesserung der Bildqualität stehen aktuell verschiedene Hilfsmittel zur Verfügung. Hierzu zählen das elektronische Skalpell, Verfahren des Postprocessings wie Filter, Speckle reduction imaging (SRI), Helligkeits-/Kontrastveränderungen und der Cine-Modus. Mit Hilfe des Cine-Modus werden nach Eingabe des zu definierenden Berechnungswinkels und des Bildabstandes (in Grad) mehrere Volumina nacheinander rekonstruiert, wodurch sich das Objekt in einer Rotationsbewegung um die y- oder x-Achse auf dem Monitor beobachten lässt. Hierdurch erhält man einen noch besseren räumlichen Eindruck als wenn ein Objekt nur im stehenden Volumen gezeigt wird. Der 3D-Cine-Modus kann sowohl in der Oberflächen-, der Transparenz- und der Glass-body-Darstellung angewandt werden.

Langzeitspeicherung von Volumina und gerenderten Bildern Die digitale Speicherung von Volumina ermöglicht eine verlustfreie Langzeitspeicherung der Volumendaten. Ein gespeichertes Volumen kann somit jederzeit wieder geladen und erneut untersucht werden. Dies bringt den Vorteil, dass ein Volumen nochmals ohne Zeitdruck und ohne Anwesenheit der Patientin außerhalb der Sprechstunde detailliert durchmustert werden kann (sog. virtuelle Untersuchung). Unklare Befunde lassen sich somit gezielt abklären, ohne dass die Patientin beunruhigt wird.

Klinischer Einsatz der 3D/4D-Sonographie

13

Viele Untersucher, die nur den 2-dimensionalen Ultraschall in der pränatalen Diagnostik gewohnt waren, brachten der 3-dimensionalen Sonographie anfänglich große Skepsis entgegen. Fragen wie »Bringt die 3D-Technik mehr Nutzen in der pränatalen Diagnostik?«, »Verbessert sie die diagnostische Genauigkeit oder ist sie nur gut, um schöne Erinnerungsbilder für die Eltern zu machen?«, »Kann man damit mehr Fehlbildungen erkennen?«, »Ist diese Technik in der Routine anwendbar oder ist sie sehr zeitintensiv?« wurden immer wieder gestellt. Nachdem auf dem 1. Weltkongress für 3D-Sonographie, der vom 5.-6.09.1997 unter E. Merz als Kongresspräsident in Mainz stattfand (⊡ Abb. 13.9), gezeigt werden konnte, dass die 3-dimensionale Sonographie sowohl von der Bildqualität als auch vom Handling in der abdominalen wie auch der transvaginalen Anwendung enorme Fortschritte gemacht hatte, konnte weltweit Interesse für die 3D-Sonographie geweckt werden. Mit der Weiterentwicklung anwenderfreundlicherer und kostengünstigerer 3D/4D-Systeme wurde dann in dem darauffolgenden Jahrzehnt die Basis für eine weltweite Verbreitung der 3D/4D-Sonographie geschaffen. Die meisten anfänglichen Publikationen stammen aus der pränatalen Diagnostik. Dies liegt daran, dass der von Fruchtwasser umgebene Fetus ideale Voraussetzungen zur Berechnung von Oberflächenbildern bietet. Heute steht mit der 3D/4D-Sonographie eine Methode zur Verfügung, die nicht nur in der pränatalen Diagnostik, sondern auch in der gynäkologischen Diagnostik und der Mammadiagnostik, aber auch in vielen anderen Gebieten der Medizin, wie Innere Medizin, Chirurgie, Urologie, Pädiatrie usw. zum Einsatz kommt und viele diagnostische Vorteile bietet.

297 Klinischer Einsatz der 3D/4D-Sonographie

13

⊡ Abb. 13.9. Ankündigung des 1. Weltkongresses für 3D-Ultraschall in Mainz, Deutschland

Pränatale Diagnostik Die triplanare Darstellung (⊡ Abb. 13.10a) erlaubt durch die Kontrolle in den beiden anderen Ebenen das exakte Aufsuchen einer gezielten Schnitt- oder Biometrieebene, wodurch eine exakte Messung gewährleistet wird. Im II. und III. Trimenon findet dieser Abbildungsmodus Anwendung beim Vergleich von symmetrisch angelegten Organen (z. B. Orbitae) oder bei der tomographischen Untersuchung komplexer Organbereiche, wie z. B. dem fetalen Gehirn. Mit dem TUI-Verfahren (Tomographic ultrasound imaging) oder Multislice-Verfahren (⊡ Abb. 13.10b) werden pathologische Befunde computertomographisch exakt in Form parallel ausgerichteter Schnittebenen demonstriert. Die Richtung der Schnitte und der Abstand zwischen den einzelnen Schnittebenen können dabei interaktiv verändert werden, wodurch ein Defekt optimal abgegrenzt werden kann. Bei Anwendung der transvaginalen 3D-Sonographie kann der Embryo mit dem Oberflächenmodus bereits im frühen I. Trimenon deutlich sichtbar gemacht werden. Mit der transabdominalen Sonde gelingt eine gute Oberflächendarstellung des Feten etwa ab 20. SSW (⊡ Abb. 13.10c, ⊡ Abb. 13.11, ⊡ Abb. 13.12), obwohl bei günstigen Fruchtwasserverhältnissen eine zufriedenstellende Darstellung auch schon früher möglich ist. Dabei können nicht nur schöne Oberflächenbilder vom fetalen Gesicht für die Eltern gewonnen, sondern verdächtige

298

Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

Befunde gezielt abgeklärt werden. Vor allem kleine Oberflächendefekte (Enzephalozele, LKGSpalte ⊡ Abb. 13.12, Spina bifida, Bauchwand- und Extremitätendefekte), aber auch Gesichtsund Ohrmuscheldysmorphien oder Genitalfehlbildungen können somit sehr gut dargestellt werden. Auch innere Oberflächen oder Schnittflächen lassen sich mit dieser Darstellung demonstrieren, wenn Teile des Feten (z. B. vordere oder seitliche Hälfte) zuvor elektronisch entfernt werden. Mit dem Transparenzmodus (⊡ Abb. 13.10d) können Ossifikationsstörungen im Bereich der fetalen Wirbelsäule oder der Rippen übersichtlich demonstriert werden. Mit dem Inversionsmodus können zystische Anomalien, wie erweiterte Hirnseitenventrikel, erweiterte Darmschlingen, eine dilatiertes Nierenbeckenkelchsystem oder Nierenzysten in Form solider Strukturen demonstriert werden. Das Glass-body-Rendering (⊡ Abb. 13.10e) gestattet die räumliche Demonstration von fetalen Gefäßanomalien, während das STIC-Verfahren (⊡ Abb. 13.13) eine detaillierte echokardiographische Untersuchung am schlagenden Herzen mit Darstellung von Herzfehlern erlaubt. Besondere Bedeutung erhält die 3D-Sonogaphie bei der Syndromdiagnostik, bei der eine gezielte Feindiagnostik unerlässlich ist. Gleiches gilt auch für die gezielte Ausschlussdiagnostik einer Fehlbildung. Mit der 4D-Sonographie lassen sich neben den Fetalstrukturen zusätzlich noch alle Fetalbewegungen kontrollieren.

13

⊡ Abb. 13.10a–e. Unterschiedliche 3D-Darstellungsmodi: a Multiplanare Darstellung des fetalen Gesichts, b tomographische Darstellung (TUI) des fetalen Gesichts (Koronarschnitte), c Oberflächendarstellung des fetalen Kopfes in der Seitenansicht, d Transparenzdarstellung des knöchernen Thorax und der Wirbelsäule, e Glass-body-Darstellung des Thorax mit Herz und Aorta

299 Klinischer Einsatz der 3D/4D-Sonographie

13

⊡ Abb. 13.11. Deutliche Verbesserung der Bildqualität bei Oberflächenbildern zwischen 1998 und 2009

⊡ Abb. 13.12. Schrägansicht eines fetalen Kopfes mit doppelseitiger Lippen-Kieferspalte, 24. SSW. Oberflächendarstellung

⊡ Abb. 13.13. STIC-Technik. Neben den drei senkrecht aufeinander stehenden Schnittebenen lässt sich das Herz rechts unten im 3D-Aufsichtsbild erkennen

300

Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

Gynäkologie Die automatische Abtastung des kleinen Beckens mit Hilfe einer transvaginalen 3D-Sonde und Speicherung eines definierten Volumens eröffnete verschiedene neue Aspekte der Diagnostik im kleinen Becken. Während man mit einer konventionellen Vaginalsonde nur Sagittal- und Frontalschnitte durch das kleine Becken legen kann, werden bei der 3D-Technik nach der Volumenaufnahme stets alle 3 Schnittebenen gleichzeitig auf dem Monitor dargestellt (Multiplanarmodus). Man bekommt somit auch die dritte transversale Schnittebene, die mit der konventionellen transvaginalen Sonographie nicht darstellbar ist, zur Einsicht (⊡ Abb. 13.14). Die Darstellung des Uterus in allen 3 Schnittebenen erlaubt eine klare Abgrenzung des Endometriums vom Myometrium. Der frontale Uteruslängsschnitt bietet insbesondere bei Uterusfehlbildungen eine optimale Beurteilungsmöglichkeit der Endometriumverhältnisse (⊡ Abb. 13.15). Bei der Tumordiagnostik am Uterus setzt die 3D-Darstellung neue Maßstäbe. Innerhalb des Myometriums können Myome konkret lokalisiert und deren Volumen genau erfasst werden. Die gleichzeitige Demonstration des Endometriums in allen 3 Ebenen erlaubt eine optimale Beurteilung pathologischer Endometriumveränderungen. Beim Korpuskarzinom kann damit sowohl die myometrane Infiltration als auch die Ausbreitung in kaudaler Richtung erfasst werden. Gleiches gilt für das Zervixkarzinom. Auch hier erlaubt die Demonstration des Tumors im koronaren Längsschnitt eine gute Beurteilung der Tumorausdehnung. Mit dem Glass-body-Rendering eröffnen sich nicht gekannte Beurteilungsmöglichkeiten der Tumorperfusion. Während man mit der 2D-Sonographie Tumorgefäße meist nur punktförmig oder über eine kurze Strecke darstellen kann, ermöglicht die 3D-Sonographie die Demonstration der gesamten Gefäßarchitektur. Dies bedeutet, dass Gefäße sowohl bezüglich der Richtung als auch der Durchmesser der Gefäße im räumlichen Verlauf beurteilt werden können. Damit können die für die Neovaskularisation typischen Gefäßstenosen und -dilatationen erkannt werden (⊡ Abb. 13.16).

13

⊡ Abb. 13.14a–d. Multiplanare Darstellung eines Kupfer-T-IUP: a koronarer Längschnitt, b sagittaler Längsschnitt, c Transversalschnitt, d Darstellung der Referenzebene innerhalb des gespeicherten Volumens

a

b

c

d

301 Klinischer Einsatz der 3D/4D-Sonographie

13

⊡ Abb. 13.15. Koronarer Längsschnitt eines Uterus septus nach transvaginaler 3D-Aufnahme im Rotationsverfahren. Infolge des Rotationsverfahrens kommt es im Zentrum des Bildes zu einer Überlagerung der Schnittebenen

⊡ Abb. 13.16. Zervixkarzinom: Mit dem Glass-body-Rendering kann die auffällige Neovaskularisation räumlich dargestellt werden. Charakteristisch sind die unterschiedlichen Gefäßlumina mit Stenosen und Aussackungen

Völlig neue Beurteilungsmöglichkeiten eröffnen sich auch bei Ovarialtumoren. Bei zystischen Ovarialtumoren lassen sich im Oberflächenmodus Wandstrukturen gezielt darstellen oder ausschließen (⊡ Abb. 13.17). Bei soliden Ovarialtumoren kann die Oberflächenberechnung von Schnittflächen für die Beurteilung hilfreich sein. Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom mit Aszites gestattet die 3D-Sonographie auch die Beurteilung der Dünndarmschlingen (⊡ Abb. 13.18). Neue Einsatzmöglichkeiten der 3D-Sonographie geben sich auch in der Therapiekontrolle von gynäkologischen Tumoren.

302

Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

In der Fertilitätsdiagnostik wird die 3D-Sonographie heute zur Beurteilung des Endometriums, der Größenbeurteilung der Ovarialfollikel und zur Überprüfung der Tubendurchgängigkeit (Hysterokontrastsonographie) verwendet. Erfolgreich lässt sich die 3D-Sonographie auch im Rahmen der Urogynäkologie einsetzen.

⊡ Abb. 13.17. Oberflächendarstellung einer einfachen Ovarialzyste. Wandständige Proliferationen können gezielt ausgeschlossen werden

13

⊡ Abb. 13.18. Oberflächendarstellung des Dünndarms bei einem Ovarialkarzinom mit ausgeprägtem Aszites und Peritonealkarzinose

303 Klinischer Einsatz der 3D/4D-Sonographie

13

Brustdiagnostik Mit der 3D-Mammasonographie steht in der triplanaren Darstellung neben der sagittalen und der transversalen Ebene gleichzeitig auch die koronare Schnittebene mit einer ganz neuen Information zur Verfügung (⊡ Abb. 13.19). Damit lässt sich das gesamte Drüsengewebe Schicht für Schicht von der Mamille bis zur Thoraxwand hin tomographisch exakt parallel zur Körperoberfläche darstellen. Insbesondere Mammatumore können in der koronaren Ebene in einer bislang nicht bekannten Deutlichkeit beurteilt werden. Während benigne Läsionen, wie z. B. Fibroadenome, zu einer Verdrängung der Umgebung führen (sog. Kompressionsmuster), erkennt man bei malignen Tumoren ein Stern- oder Retraktionsmuster. Letzteres ist in der Oberflächendarstellung der C-Ebene meist noch deutlicher zu erkennen (⊡ Abb. 13.20). Die Größenmessung eines Tumors wird in allen 3 senkrecht zueinander stehenden orthogonalen Schnittbildern vorgenommen. Da alle 3 Schnittebenen gleichzeitig auf dem Monitor dargestellt werden, ist der Messvorgang nicht nur jederzeit reproduzierbar, sondern auch genauer als bei der konventionellen 2D-Messung, bei der die Messung an 2 getrennten Bildern vorgenommen werden muss. Alle im Volumen enthaltenen Raumforderungen können jederzeit auch retrospektiv gemessen werden. Die 3-dimensionale Gefäßdarstellung im Glass-body-Modus gestattet wie bei der gynäkologischen Tumordiagnostik, die Neovaskularisation von malignen Tumoren räumlich zu beurteilen.

a

b

c

⊡ Abb. 13.19a–c. 3D-Mammaschall: multiplanare Darstellung einer Brustwarze im multiplanaren Modus a Sagittalschnitt, b Transversalschnitt, c Koronarschnitt

304

Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

⊡ Abb. 13.20. Typisches strahlenförmiges Retraktionsmuster bei einem Mammakarzinom in der Oberflächendarstellung

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Mammazysten können mit der 3D-Sonographie sehr gut eingesehen werden. In der 3-dimensionalen Oberflächendarstellung lässt sich die gesamte Innenwand plastisch wie am aufgeschnittenen pathologischen Präparat erkennen. Gleiches gilt auch für die Beurteilung von Implantaten und deren Umgebung. In der Axilla erleichtert die 3D-Sonographie die Dignitätsbeurteilung von vergrößerten Lymphknoten. Diese lassen sich sowohl im multiplanaren Modus als auch im TUI-Verfahren und im Oberflächenbild übersichtlich analysieren. Weitere Vorteile ergeben sich beim routinemäßigen Einsatz der 3D-Technologie im Rahmen von minimalinvasiven Biopsieverfahren. Hierbei kann nicht nur die Lage der Nadel in allen 3 Ebenen gezielt eingesehen, sondern auch die Nadelposition nach Punktion des Tumors im Raum gespeichert werden.

Wertung und Ausblick Alles in allem hat sich die 3D/4D-Technologie innerhalb der beiden letzten Jahrzehnte zu einem wertvollen additiven Verfahren zur konventionellen 2D-Sonographie entwickelt, das insbesondere der erfahrene Untersucher nicht mehr missen möchte. Mit den verschiedenen Darstellungsmöglichkeiten, die die 3-dimensionale Sonographie heute bietet, stellt sie ein zukunftsweisendes Ultraschallverfahren dar, das sowohl auf dem Gebiet der pränatalen Diagnostik als auch auf dem Gebiet der Gynäkologie und der Mammadiagnostik neue Wege aufzeigt. Weitere Entwicklungen werden auf dem Gebiet der vollelektronischen Matrixschallköpfe, in der Bereitstellung von Presets für definierte Untersuchungen und in der Entwicklung von Hilfsprogrammen zur automatischen Darstellung von Anatomieebenen und zur automatisierten Erfassung von Biometriemaßen aus gespeicherten Volumina zu erwarten sein.

305 Literatur

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Kapitel 13 · Entwicklung der 3D/4D-Sonographie in der pränatalen Diagnostik

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Ultraschalldiagnostik in der Frauenheilkunde Bernhard-Joachim Hackelöer

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Kapitel 14 · Ultraschalldiagnostik in der Frauenheilkunde

Zusammenfassung Die Autoren konnten eindrucksvoll zeigen, dass für die Ultraschalldiagnostik im Bereich der Frauenheilkunde (Gynäkologie/Mamma/Endokrinologie) deutsche Frauenärzte maßgeblichen Anteil an der Entwicklung dieser Methode hatten und auch an der Weiterentwicklung haben. Dies betrifft nicht nur die reine Bildgebung sondern auch die Dopplersonografie und die 3D/4D-Diagnostik (⊡ Abb. 14.1). Im pränatal-geburtshilflichen Bereich sind Standards erzielt worden, die Eingang in die Mutterschaftsvorsorge als Basisuntersuchungen gefunden haben. Eine moderne Geburtshilfe ist ohne routinemäßige pränatale Ultraschalldiagnostik nicht denkbar. Obwohl in den 70erJahren auch für den gynäkologischen Bereich ebensolche Anregungen gegeben waren, sind Fortschritte hier nicht ein gleicher Weise erfolgt. Obgleich die gynäkologische Sonographie mit klassischer Palpation sinnvoll ergänzt wird, wird es ein Screening für Unterbauchtumoren aus wissenschaftlicher, technischer und organisatorischer Sicht nicht geben können! Dennoch bemühen sich Mitglieder der Arbeitsgemeinschaften der DGGG (z. B. ARGUS) zur Zeit auch Standards für die gynäkologische Sonographie festzulegen und junge Ärzte zu motivieren in diesem Bereich zu forschen. Ein Mehrstufenkonzept für die Mammasonographie existiert bereits und wird für die gynäkologische Sonografie momentan eingerichtet. So ist die qualifizierte Unterbauchsonographie röntgenologischen Verfahren in der Aussagekraft überlegen-aber nur, wenn sie auch von qualifizierten Gynäkologen durchgeführt wird. Ebenso ist die Mammasonographie in der Hand des geübten Gynäkologen der Mammographie häufig nicht nur gleichwertig, sondern auch überlegen. Leider ist ein Mangel an Ausbildung zu beobachten, der sich gerade auf den Stellenwert der gynäkologischen Sonographie niederschlägt. Weil jeder einen Schallkopf in die Hand nehmen kann und ein Bild erzeugen kann, wird dies leicht mit Können verwechselt. Diese Methoden werden aber nur bei den Gynäkologen bleiben, wenn sie dort ausgebildet, wissenschaftlich betrieben und weiterentwickelt werden. Dies verlangt nach Strukturen im Sinne des Mehrsäulenkonzeptes unseres Faches um die Gesamtheit der vielen Aspekte der Gynäkologie und Geburtshilfe erhalten zu können. Die Mitgliederentwicklung der DGGG zeigt, dass genügend Potenz der jungen Ärzte vorhanden ist, um auch die oben aufgezeigte Tradition in unserem Fach zu erhalten.

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⊡ Abb. 14.1. 3D-Darstellung der Follikel

309 Literatur

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Pränatale Medizin – Entwicklung von der invasiven zur nichtinvasiven Diagnostik und von der Diagnose zur Therapie Wolfgang Holzgreve, Xian Yan Zhong

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Kapitel 15 · Pränatale Medizin – Entwicklung von der invasiven zur nichtinvasiven Diagnostik

Pränatale Medizin statt nur Pränatale Diagnostik war schon 1987 der Titel des von uns herausgegebenen Buches im Springer-Verlag, da sich bereits damals die wachsenden Möglichkeiten der vorgeburtlichen Therapie abzeichneten und auch aus ethischen Gründen eine reine Konzentration auf die Diagnostik oft unkorrigierbarer Anomalien nicht das eigentliche Ziel der Pränatalen Medizin ist. Kaum ein Gebiet der Medizin hat in den letzten Jahren eine raschere Entwickelung erlebt als dieses Gebiet, weil dabei immer zwei große Fortschrittsbereiche zusammenkamen und noch heute kommen: die Genetik mit ihren raschen Entwicklungen im Labor einerseits und die Bildgebung mit ihren daraus resultierenden Möglichkeiten gezielter Eingriffe in utero andererseits. Zunächst sollten die Entwicklungen der einzelnen Methoden invasiver Diagnostik, dann der nichtinvasiven Pränataldiagnostik zusammengefasst und schließlich Ausblicke auf die pränatalen Therapiemöglichkeiten gegeben werden. Auf die detaillierte Darstellung einiger wichtiger aktueller Entwicklungen in der pränatalen Genetik und bei den durch die rasante Verbesserungen der Ultraschalldiagnostik möglichen Eingriffen muss in diesem Beitrag verzichtet werden, einerseits aus Platzgründen und andererseits, weil einige Aspekte in anderen Kapiteln behandelt werden.

Amniozentese im 2. Trimenon

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Der erste klinische Einsatz der Fruchtwasserentnahme wird häufig mit der Arbeit von Douglas Bevis Anfang der 50er-Jahre in Zusammenhang gebracht, der interessanterweise zunächst die Methode zur Überwachung von Schwangerschaften mit Rhesusinkompatibilität einführte. Die Entwicklung der Amniozentese im 2. Trimenon wurde dann durch die Möglichkeit von Chromosomenuntersuchungen aus Fruchtwasserzellen entscheidend gefördert. 1966 erschien der erste Bericht über eine erfolgreiche pränatale Karyotypisierung nach Amniozentese, 1968 über die Diagnose eines Kindes mit Down-Syndrom in utero. Die erste größere Serie von etwa 150 Amniozentesen im 2. Trimenon wurde 1970 in den USA publiziert. Die rasante Entwicklung der pränatalen Diagnostik in den vergangenen 25 Jahren war dann neben der ständigen Verbesserung der Ultraschallgeräte vor allem auf die permanente Erweiterung des Indikationskatalogs für eine Amniozentese zurückzuführen. Der pränatale Ausschluss von Chromosomenstörungen, insbesondere von solchen, die mit dem Alter der Mutter zunehmen, war die weitaus häufigste Indikation für eine Amniozentese und etablierte sich schnell als zuverlässige Routinemethode. Bis zum Beginn der 80er-Jahre wurden dann in den USA ca. 40.000 Fruchtwasser-Punktionen zur vorgeburtlichen Diagnostik genetischer Krankheiten durchgeführt, und die Arbeitsgruppe mit der international größten Erfahrung auf diesem Gebiet hatte bis zum Jahre 1983 an der University of California in San Francisco alleine 10.000 Amniozentesen durchgeführt. In der Bundesrepublik Deutschland wurden nach der Einführung durch K. Knörr, W. Jonatha und H. Knörr-Gärtner in Ulm bis Ende 1980 über 10.000 Fälle dokumentiert. Bei Durchsicht dieser Studien im Hinblick auf die Amniozentese-Technik war zunächst auffällig, dass einige deutsche Arbeitsgruppen die Punktion unter kontinuierlicher Ultraschallkontrolle empfahlen im Gegensatz zu der in den USA üblichen Praxis der sog. free hand needle-Technik (NICHD National Registry for Amniocentesis Study Group, 1976; Consensus Development Conference of the National Institutes of Health 1979). Sicher war und ist bei der Amniozentese das sensible Gefühl des die Nadel führenden Untersuchers für die Membranen und das vorsichtige situationsgerechte und rasche Vorgehen entscheidend für die Sicherheit, trotzdem haben sich die ultraschallgesteuerten Techniken durchgesetzt.

313 Fetoskopie

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Eine kürzliche Metanalyse der Komplikationsraten kam zu folgendem Schluss: »Although the risk of pregnancy loss are relatively low, lack of adequate controls tends to underestimate the true added risk of prenatal invasive procedures« (Mujezinovic 2007).

Fetoskopie Westin und in Deutschland Semm setzten erstmals die Hysteroskopie zur fetalen Visualisierung ein. Wegen der begrenzten optischen Beurteilbarkeit der Frühschwangerschaft und des erheblichen Risikos eines Blasensprungs beim zervikalen Vorgehen wurde diese Methode aber wieder verlassen. Der Begriff Fetoscopy wurde in den frühen 70er-Jahren dann erstmals von Scrimgeour in Schottland eingeführt, der ein Fiberglas-Endoskop mit einem Durchmesser von 2,2 mm zur Visualisierung von Neuralrohrdefekten einsetzte. In Deutschland wurden erste Versuche mit der Fetoskopie von V. Zahn und E. Saling unternommen. Zum erfolgreichen klinischen Einsatz kam die Methode gegen Mitte der 70erJahre an 4 Zentren: Universitäts-Frauenklinik Gießen (Rauskolb), I. Universitäts-Frauenklinik München (Brusis), II. Universitäts-Frauenklinik München (Zahn) und Universitäts-Frauenklinik Ulm (Jonatha). Valenti berichtete 1973 über die erste erfolgreiche fetoskopische Blutaspiration, und Hobbins und Mahoney führten ein Jahr später das sog. Needlescope (Dyonics, Inc. Woburn/Mass., USA) ein, das zur Bildübertragung eine selbstfokussierende, stabförmige »Linse« (sog. selfoc rod lens) bei einem Außendurchmesser von 1,7 bzw. 2,2 mm besaß. In Deutschland wurden hauptsächlich die Fetoskope der Firma Storz mit einem Außendurchmesser von 2,2 bzw. 2.7 mm und einer Trokarhülse von 2,7 bzw. 3,2 mm verwendet. In San Francisco konnten Kan, Golbus und Mitarbeiter Mitte der 70er-Jahre dann einen Durchbruch erreichen, indem sie die ersten pränatalen Diagnosen der β-(19) und α-Thalassämie sowie der Sichelzellanämie unter Nutzung der radioaktiven Globinkettensynthese-Technik durchführten. 1978 fanden Kan und Dozy mittels Restriktionsendonukleasen einen genetischen Polymorphismus, der in 60-70% der schwarzen amerikanischen Bevölkerung mit dem Sichelzell-Gen gekoppelt ist, so dass in diesen Familien bei einem Risiko-Feten erstmals auf die fetoskopische Blutentnahme für die Pränataldiagnostik zugunsten einer DNA-Analyse aus Fruchtwasserzellen verzichtet werden konnte. Die rasante Entwicklung auf dem Gebiet der Molekulargenetik wurde schließlich dadurch weiter markiert, dass Chang und Kan 1982 ein Restriktionsenzym (Mst II) fanden, welches die DNA genau an der Mutationsstelle der Sichelzellanämie schneidet. Damit war die fetoskopische Diagnose dieser im homozygoten Zustand schweren Erkrankung obsolet geworden, da eine Analyse nun ohne Zellkultur aus Fruchtwasserzellen bzw. direkt aus Chorionmaterial durchgeführt werden konnte. Fetale Hautbiopsien wurden in einigen Fetoskopiezentren unternommen zum licht- bzw. elektronenmikroskopischen Nachweis von schweren erblichen Hautleiden. Als erste Hautkrankheiten wurden die Epidermolysis bullosa letalis, die Harlequin Ichthyosis und die epidermolytische Keratose pränatal in entsprechenden Risikoschwangerschaften nachgewiesen. Auch die genetischen Hauterkrankungen können heute in der Regel direkt über die DNAAnalyse pränatal festgestellt werden. In London und San Francisco wurden die ersten pränatalen Leberbiopsien durchgeführt zum Nachweis von Stoffwechselleiden wie der OTC- und der G-6-Phase-Defizienz, welche aus Fruchtwasserzellen nicht erfasst werden können. Während Rodeck und Mitarbeiter einen fetoskopischen Zugang zur fetalen Leber gewählt hatten, konnten Holzgreve und Golbus mit

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Kapitel 15 · Pränatale Medizin – Entwicklung von der invasiven zur nichtinvasiven Diagnostik

ultraschallkontrollierten Punktionen ebenfalls ausreichendes Material ohne Komplikationen gewinnen. In einigen Zentren wird inzwischen die Fetoskopie schwerpunktmäßig bei der intrauterinen Behandlung des Feten mit jetzt gutem Erfolg eingesetzt, z. B. an der Universitäts-Frauenklinik Bonn. Da in dieser Übersicht aber schwerpunktmäßig die historischen Entwicklungen der Techniken dargestellt werden sollen, wird auf eine nähere Darstellung der aktuellen Einsatzmöglichkeiten der Fetoskopie im Rahmen der Pränatalen Therapie an dieser Stelle verzichtet.

Chorionzottenaspirationen im 1. Schwangerschaftstrimenon

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Die Chorionzottenbiopsie erfuhr Anfang der 80er-Jahre dadurch ihren Aufschwung, dass es nun möglich wurde, mit Hilfe von DNA-Analysen aus unkultivierten Chorionzotten die Diagnose von monogenen Erkrankungen, z. B. von Thalassämien, zu stellen. Mit einem von Ward entwickelten Katheter (Portex England) leistete die Arbeitsgruppe von Bruno Brambati in Mailand Anfang der 80er-Jahre (1983) Pionierarbeit bei der Einführung der Chorionbiopsie. International wurden bis zu Beginn des Jahres 1986 etwa 96% aller bis dahin durchgeführten Chorionzottenentnahmen auf transzervikalem Wege mit Kathetern durchgeführt. Wir setzten dafür einen von uns entwickelten Katheter ein, der durch einem Barium-Streifen besonders echogen bei der Ultraschall-Untersuchung ist (⊡ Abb. 15.1) Die transabdominale Technik (⊡ Abb. 15.2) wurde in Dänemark von der Gruppe um Hahnemann erarbeitet und verbreitete sich danach schnell. Vermutlich lassen sich trotz des weltweiten Siegeszuges der transabdominalen gegenüber der transzervikalen Methode eingriffsbedingte Risiken minimieren, wenn die Wahl des Vorgehens (transzervikal vs. transabdominal) im Einzelfall an den anatomischen Voraussetzungen ausgerichtet wird. Nach mehreren inzwischen publizieren Serien mit über 1.000 Fällen aus einzelnen Zentren, über 100.000 im internationalen Register erfassten Eingriffen und mehreren sorgfältig kontrollierten – teils sogar randomisierten – Studien mit Amniozentesevergleichskollektiven lassen sich heute relativ verlässliche Aussagen zu den eingriffsbedingten Risiken machen. Mit Ausnahme der sog. europäischen Kollaborativstudie, die vor allem wegen methodischer Aspekte kritisiert wurde, konnte kein statistisch signifikanter Unterschied im Abortrisiko zwischen CVS- (chorion villus sympling, Zottenbiopsie) und Amniozentesekollektiven festgestellt werden. Für die nach den Erfahrungen in wenigen kleinen Serien aufgeworfene Frage nach einem erhöhten Risiko für Extremitätendefekte fand sich im größeren internationalen Rahmen keine Bestätigung. Da allerdings eine geringe Risikoerhöhung vor allem bei sehr frühen Eingriffen nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Chorionbiopsien nicht ohne triftigen Grund vor der 10. SSW durchgeführt werden. Interessant ist die Erfahrung bis heute, dass die Chorionbiopsie trotz des großen Vorteils eines gegenüber der Amniozentese deutlich früheren Untersuchungszeitpunktes international an viel weniger Orten angeboten wird als die Amniozentese. Die Gründe hierfür liegen in der aufwändigeren Entnahmetechnik und in der notwendigen engeren Kooperation zwischen Frauenarzt und Humangenetiker bei der Beurteilung und Reinigung der Chorionzottenprobe (⊡ Abb. 15.3a,b). Auch der größere Aufwand der zytogenetischen Diagnostik durch die zusätzliche Direktpräparation, die gegenwärtig weder in Deutschland noch in der Schweiz berechnungsfähig ist, hat dazu beigetragen. Dabei bietet auch heute noch die direkte Chromosomenpräparation nach Chorionbiopsie die früheste und rascheste Möglichkeit der Chromosomendiagnostik. Komplikationen durch Mosaikbefunde in der fetoplazentaren Einheit (sog. falsch-negative Befunde) sind bei Patientinnen mit Altersrisiko sehr selten (nach

315 Chorionzottenaspirationen im 1. Schwangerschaftstrimenon

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⊡ Abb.15.1. Ultraschallaufnahme während einer transzervikalen Chorionzottenaspiration. Die gute Echogenität des von uns entwickelten Katheters kann im Chorion frandosum erkannt werden

⊡ Abb. 15.2. Ultraschallaufnahme während einer transabdominalen Chorionbiopsie. Die Nadelspitze kann im Chorion frandosum erkannt werden

a

b

⊡ Abb. 15.3a,b. a Chorionzotten unter dem Lichmikroskop. Am Rande kann die Cyto-/Syncytiotrophoblastschicht und im Zotteninnern das mesenchymale Gewebe erkannt werden, b Petrischale mit gereinigter Chorionzotten. Es handelt sich nach einmaliger Aspiration um eine für die genetischen Untersuchungen ausreichende Gewebemenge

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Kapitel 15 · Pränatale Medizin – Entwicklung von der invasiven zur nichtinvasiven Diagnostik

unserer Erfahrung 2 Titerstufen) oder frühen sonographischen Hinweisen (z. B. beginnender Perikarderguss) für eine Anämie. Die Transfusionsmenge wird in Abhängigkeit des aktuellen fetalen Hämatokrits und des geschätzten Kindsgewichtes berechnet. Bei der Planung des Zugangsweges sollte bedacht werden, dass die transplazentare Punktion mit einer Boosterung einhergehen kann. In Deutschland hatte in diesem Bereich der intrauterinen Transfusion, wie bei der Ultraschalldiagnostik insgesamt die größte Pionierarbeit und nachhaltigste Erfahrung die Arbeitsgruppe in Bonn von Prof. Manfred Hansmann, die weltweite Anerkennung fand (⊡ Abb. 15.9). Inzwischen kann bei Rhesus-negativen Frauen der Rhesusfaktor des Kindes nichtinvasiv aus dem Blut der Schwangeren bestimmt werden, und diese Methode ist mittlerweile mindestens genau so sicher wie die klassische Blutgruppenbestimmung an Erythrozyten (s. unter nichtinvasiver Pränataldiagnostik). Im Gegensatz dazu sind bei einer Parvovirus-B19-bedingten Anämie meist hydropische Veränderungen (i. A. mit einem Hb 95% 5-JahreÜberleben). Für den Kliniker gilt es bei der Anamneseerhebung und Bewertung von Symptomen das Auffällige im Unauffälligen zu erkennen. Gastrointestinale Beschwerden mit saurem Aufstoßen, Flatulenz, abdominalem Spannungs- oder Druckgefühl sowie Stuhlunregelmäßigkeiten sind in der Peri- und Postmenopause weit verbreitete unspezifische Symptome. Wenn diese Symptome aber nach vielen Jahren der Symptomlosigkeit plötzlich neu auftreten und über einem Zeitraum von 2-6 Monaten eine gewisse Regelhaftigkeit zeigen und/oder eine zunehmende Tendenz aufweisen, dann ist das verdächtig und erfordert eine sorgfältige fachgynäkologische Abklärung.

Klinische Untersuchung Nur eine kleine Minderheit aller EOC-Patientinnen zeigt bei der klinischen Untersuchung keinerlei Auffälligkeiten (weniger als 5%). Die Untersuchung beginnt mit der Inspektion und Palpation. Aszites, ein abdominaler Tumor, ein »omental cake«, eine Nabelmetastase, vergrößerte inguinale LK oder ein Pleuraerguss als Indikatoren einer fortgeschrittenen Tumorausbreitung entgehen der klinischen Erfassung nur selten. Die Stärke des erfahrenen Untersuchers ist die rekto-vaginalen Palpation des kleinen Beckens. Findet sich hier ein tastbarer, solider, häufig irregulärer und/oder fixierter Tumor, dann besteht ein dringender Verdacht auf ein Ovarialkarzinom. Die Stärke der Palpationsuntersuchung ist die digitale Erfassung der peritonealen Karzinose im kleinen Becken. Der Erfahrene weiß aber auch um die Grenzen der Palpationsuntersuchung.

434

Kapitel 22 · Ovarialkarzinom: alte Probleme und neue Lösungsansätze

Bildgebende Verfahren

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Das wichtigste bildgebende Verfahren bei der Abklärung symptomatischer und asymptomatischer Adnextumoren ist die transvaginale (entweder mit oder ohne zusätzliche transabdominale) Sonographie. Seit den Anfängen der Sonographie in den späten 1970er-Jahren hat sich die Qualität und Aussagekraft bei der Abklärung unklarer Befunde im kleinen Becken/ Abdomen enorm verbessert. Die Entwicklung verschiedener Tumor-Indizes, mit denen u. a. Zystengröße, Wanddicke, das Vorhandensein von Septen und von soliden Anteilen dokumentiert werden, hat an dieser Entwicklung einen nicht unwesentlichen Anteil. Bei heute flächendeckend hoher technischer Qualität der US-Geräte in Deutschland sind Training und individuelle Erfahrung des Untersuchers die entscheidenden Kriterien bei der Beurteilung des inneren Genitale. Ohne Kenntnis des klinischen Untersuchungsbefundes ist ein qualifizierter sonographischer Befundbericht kaum möglich. Der zusätzliche Informationsgewinn der Farbdopplersonographie ist für den Kliniker nachvollziehbar. Der Nutzen der 3D-Sonographie sowie der Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln sind dagegen nicht belegt. Die vor allem in nicht spezialisierten Abteilungen noch immer geübte sonographische oder mit anderen Methoden geführte präoperative Feinnadelpunktion oder Biopsie zystischer Ovarialtumoren sollte unterbleiben, da ein relevanter diagnostischer Zugewinn nicht besteht. Die sichere Diagnose und der Behandlungsbeginn werden verzögert und das Risiko eines Tumorzell-Spilling kann die Prognose verschlechtern. Der zusätzliche Informationsgewinn durch CT, MRT, PET und PET-CT in der präoperativen Diagnostik epithelialer Ovarialkarzinome ist begrenzt. Diese bildgebenden Methoden sollten speziellen Fragestellungen vorbehalten bleiben und sind in jedem Fall kritisch zu indizieren. Bis heute kann keine apparative diagnostische Maßnahme das operative Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen und die Operabilität präoperativ verlässlich einschätzen.

Labor Seit der Erstbeschreibung in den frühen 1980er-Jahren durch Bast et al. wird die Bestimmung des CA 125-Serumspiegels im klinischen Alltag breit genutzt: Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung präoperativ, als Prognoseparameter im Therapieverlauf und in der Nachsorge. Gut abgesichert ist nur der Einsatz zur Verlaufsbeurteilung im Rahmen der Primär- oder Rezidivtherapie. Zur präoperativen Diskriminierung benigner von malignen Ovarialtumoren, vor allem in der Prämenopause, ist die Bestimmung des CA 125 allenfalls mäßig gut geeignet. Hinzuweisen ist auch darauf, dass bei gesicherten Frühstadien eines EOC der Marker CA 125 in ca. 50% der Fälle im Serum nicht erhöht ist. Weitere (molekulare) Marker zur Vorhersage des Therapieansprechens und für das Follow-Up stehen für die präoperative Routine-Diagnostik derzeit nicht zur Verfügung. Bei Verdacht auf einen begrenzten Adnextumor können andere präoperative Labortests auf das klinikübliche Minimum begrenzt werden. Bei Verdacht auf ein EOC steht die diagnostische Laparotomie mit histologischer Sicherung im Vordergrund.

Prognosefaktoren: Die Dominanz klinisch pathologischer Parameter Die sorgfältige Erfassung klinischer und pathologischer Prognosefaktoren (postoperativer Tumorrest, FIGO-Stadium, Histologie, Grading, Alter, Aszites) ist wichtiger Bestandteil der prospektiven Abschätzung des Krankheitsverlaufs.

435 Prognosefaktoren: Die Dominanz klinisch pathologischer Parameter

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Der stärkste unabhängige Prognosefaktor für das Gesamtüberleben ist der postoperative Tumorrest. Die überragende Bedeutung der kompletten Tumorresektion für das Gesamtüberleben wurde u. a. durch eine Meta-Analyse vorhandener Studiendaten von Bristow eindrucksvoll abgesichert. Wird das Ausmaß der Zytoreduktion um 10% gesteigert, ist das mit einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit von jeweils 5% assoziiert. Prognostisch bedeutsam ist auch die Tumorausbreitung bei Diagnosestellung (FIGO-Stadium), wie sie sich aus dem Operationsbericht und dem histopathologischen Abschlussbericht ergibt: FIGO I Stadium zeigt eine 5-JÜR von 86,4%, FIGO II von 69%, FIGO III von 40,2% und FIGO IV von 18,6%. In vielen Analysen korreliert auch der Differenzierungsgrad (Grading) eng mit der Prognose. Die Einteilung erfolgt üblicherweise in drei Stufen: Hochdifferenzierte G1-Tumore zeigen eine 5-JÜR von 73,8%, G2 von 55,4% und bei schlecht differenzierten G3-Tumoren liegt die 5-JUR bei 51,8%. Das Problem dieses Parameters ist, dass bis heute kein einheitliches, sicher reproduzierbares Grading-System entwickelt werden konnte. Die Brisanz dieser Feststellung wird deutlich, wenn man bedenkt, dass im FIGO-Stadium I der Differenzierungsgrad häufig über die Empfehlung zu einer adjuvanten Therapie entscheidet. Für den histologischen Subtyp als Prognosefaktor ist die Datenlage ebenfalls nicht einheitlich. Aus dem Annual Report von 2006 ergeben sich die folgenden Angaben: Für seröse EOC beträgt die 5-JÜR in den Stadien FIGO I/II 83,9% und für FIGO III/IV 31,9%, für muzinöse EOC 90% und 31%, für endometroide 86,5% und 37% und für klarzellige EOC in den Stadien FIGO I/II 81% sowie für FIGO III/IV 23,9%. Maligner Aszites ist beim Ovarialkarzinom fast immer mit einer großflächigen Peritonealkarzinose assoziiert. Es ist nachvollziehbar, dass der Nachweis von Aszites von prognostischer Bedeutung zu sein scheint (Qualitätssicherungsprogramm der Organkommission Ovar 2001). Ein weiterer unabhängiger Prognosefaktor ist das Lebensalter. Ältere Patientinnen mit Ovarialkarzinom haben im Vergleich zu jüngeren eine deutlich ungünstigere Prognose: Bei Frauen zwischen 40-49 Jahren liegt die 5-JÜR bei 62,1%, zwischen 50-59 Jahren bei 53,2%, zwischen 60-69 Jahren bei 44%, bei Frauen zwischen 70-79 Jahren bei 33,3% und bei den über 80-jährigen Frauen bei 23%.

Neue Prognosefaktoren Die Liste potentieller Kandidaten ist kaum überschaubar. Aktuell werden u. a. TumorSuppressorgene (p53, p16 pRB), Onkogene (ERBB2, p21), drug sensitivity Marker (Pgp, GST, LRP, MRP, BAX), Proliferationsfaktoren (Ki-67, TOP2A), Angiogenesemarker (VEGF), Apoptosefaktoren (MMP, PAI-1) und Zytokine (IL-6, IL-10, Il-12) als potentielle Targets untersucht. Die Genom-Beurteilung spielt bei der Prognoseabschätzung noch keine Rolle. Bei anhaltend inkonsistenter Datenlage ist ein Ergänzung/Ablösung der klinischen Prognoseparameter zurzeit nicht erkennbar. Die Mehrzahl der Prognosefaktoren ist durch ärztliches Handeln nicht beeinflussbar. Das gilt nicht für den postoperativen Tumorrest. Die in diesem Zusammenhang unausweichliche Diskussion um die Ausbildung und Qualifizierung gynäkologischer Onkologen, um chirurgische Trainingsmöglichkeiten sowie um eine notwendige und sinnvolle Zentrumsbildung in Deutschland sollte durch klare Absprachen und Regelungen innerhalb der Fachgesellschaft und zwischen den Fachgesellschaften möglichst bald einer adäquaten Lösung zugeführt werden.

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Kapitel 22 · Ovarialkarzinom: alte Probleme und neue Lösungsansätze

Primärbehandlung: Der multimodale Therapieansatz hat sich durchgesetzt

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Leitlinien und Empfehlungen für die Behandlung epithelialer Ovarialkarzinome sind heute weltweit ähnlich abgefasst (in Deutschland DKG und DGGG Leitlinie 2007). Die erfolgreiche Umsetzung der aktuellen Standards im klinischen Alltag der Kliniken benötigt erfahrungsgemäß viele Jahre und gelingt, je nach Struktur des Gesundheitssystems, unterschiedlich gut. Das Aktionsprogramm der AGO-Organkommission OVAR zusammen mit den kooperativen Studiengruppen (QS-OVAR) war für Deutschland in den vergangenen 10 Jahren eine wichtige Initiative zur Erfassung der Versorgungsstruktur und zur Abbildung der Therapierealität beim Ovarialkarzinom. Bei weiterhin bestehenden Defiziten in der Behandlungsrealität zeigt die Analyse in europäischen Vergleich, dass Deutschland sich, gemessen an den altersadjustierten 5-JUR in den letzten Jahren erfreulicherweise auf den 6. Rang unter 22 Ländern verbessern konnte (EUROCARE-3).

Tumorausbreitung Epitheliale Ovarialkarzinome können sich in vielfältiger Weise ausbreiten: durch lokale Extension per continuitatem, durch intraperitoneale Implantation, durch lymphogene und häematogene Dissemination sowie durch eine diaphragmale Passage. Lange Zeit war man der Ansicht, dass für das EOC vorrangig die intraperitoneale Dissemination typisch sei. Die exakte Kenntnis aller Ausbreitungswege ist Voraussetzung für ein optimales Staging.

Staging Besteht klinisch Verdacht auf eine EOC, dann ist die Laparotomie vom Längsschnitt Grundlage jeder weiteren individuellen Behandlungsplanung. Ziele der sog. Staging-Operation sind die abschließende Sicherung der Diagnose, die exakten Erfassung der Tumorausbreitung intra- und extraperitoneal sowie die Beurteilung der Operabilität. Neben der intraperitonealen Ausbreitung entsprechend der Zirkulation der peritonealen Flüssigkeit findet sich bei Frühstadien des EOC eine pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasierung in bis zu 20% der Fälle (Stadium I FIGO). Eine hämatogene Metastasierung in Leber oder Lunge ist selten und zeigt sich zumeist erst in der Rezidivsituation. Der genaue Ablauf der StagingUntersuchungen ist in den Leitlinien und vielen Textbüchern detailliert aufgeführt und sollte als Algorithmus in jedem Operationssaal für das OP-Team verfügbar sein.

Operative Behandlung Frühstadien Bei etwa 25-30% der Patientinnen ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung die Erkrankung auf das kleine Becken begrenzt (Stadium FIGO I oder II). In diesen Frühstadien bestehen gute Chancen auf eine dauerhafte Heilung (stadienabhängige 5-JÜR 65-90%). Seit Anfang der 1990er-Jahre umfasst das adäquate operative Vorgehen die abdominale Lavage, die Inspektion der peritonealen Oberflächen mit entsprechenden Biopsien, die totale Hysterektomie, die bilaterale Salpingo-Oophorektomie, die infrakolische Omentektomie sowie in den letzten

437 Primärbehandlung: Der multimodaleTherapieansatz hat sich durchgesetzt

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Jahren auch die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Unabhängige Prognosefaktoren sind neben dem Stadium (FIGO IA, B, C, IIA, B, C), das Grading, die Tumorruptur und die Therapiequalität.

Fertilitätserhaltende Operation Unter definierten Bedingungen ist ein konservatives chirurgisches Vorgehen mit kalkulierbarem Risiko möglich. Bei einem Borderline-Tumor in der Prämenopause und/oder bei bestehendem Kinderwunsch kann eine fertilitätserhaltende Operation erwogen werden. Im Einzelfall ist auch eine Zystektomie unter Erhaltung eines Restovars denkbar, erhöht aber das Rezidivrisiko. Bei jungen Patientinnen mit einem invasiven Ovarialkarzinom kann im Stadium I auf Wunsch ein konservatives operatives Vorgehen erwogen werden (z. B. Stadium FIGO IA/IC mit Grading 1 nach adäquatem chirurgischen Staging). Beim Vorliegen höherer Stadien (≥FIGO IC) und/oder Grading G2 oder G3 ist das organerhaltende Vorgehen mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert.

Laparoskopisches Operieren Zur diagnostischen Abklärung unklarer Adnextumoren in der Prä- und Postmenopause ist die Laparoskopie heute etabliert. Die Älteren werden sich an streitige Diskussionen zu diesem Thema in Deutschland in den 1990er-Jahren erinnern. Heute stecken die Leitlinien die Grenzen und Möglichkeiten der Laparoskopie in Diagnostik und Therapie klar ab (AWMF und ACOG Leitlinien). Zu beachten ist, dass die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines EOC im klinischen Alltag nicht nur durch die klinische Untersuchung und Sonographie sondern auch durch die Anamnese (familiäres Risiko ja/nein?) bestimmt wird. Wird ein präoperativ suspekter Ovarialtumor per laparoscopiam entfernt, ist die operative Vorgabe eine komplette Resektion möglichst unter Vermeidung einer Ruptur. Es gelten alle Kriterien des onkologischen Operierens. Bei endoskopisch anoperiertem Ovarialkarzinom ist eine Längsschnittlaparotomie bald möglichst anzuschließen, da ein ausschließlich laparoskopisches Staging weniger akkurat ist. Inadäquates chirurgisches Staging kann ein »Understaging« zur Folge haben mit der Konsequenz einer nachfolgend inadäquaten systemischen Therapie und Verschlechterung der Prognose.

Fortgeschrittene Erkrankung Die maximal mögliche chirurgische Tumorresektion (Tumordebulking) ist einer der zwei Eckpfeiler in der Primärbehandlung von Patientinnen mit einem fortgeschrittenen EOC. Über die Bedeutung einer chirurgischen Intervention beim EOC wird seit den 1930er-Jahren diskutiert. Die von CT. Griffiths 1975 publizierte Untersuchung zum primären Tumordebulking, in der er erstmals auf eine inverse Korrelation zwischen dem Durchmesser des größten residuellen Tumors und dem Überleben der Patientin hingewiesen hat, stieß nicht nur in den USA sondern auch in vielen Zentren in Europa auf Interesse und verhalf dem Konzept schrittweise zum Durchbruch. Über die Jahre folgten mehr als 20 einzelne Studien, eine bevölkerungsbezogene Langzeitbeobachtung sowie eine Meta-Analyse mit Daten aus insgesamt 53 Studien von 6885 Patientinnen, die alle eindrücklich bestätigen, dass der postoperative Tumorrest nach dem Stadium der stärkste unabhängige Prognosefaktor ist. Heute lautet eine griffige Formel: Eine Tumorreduktion um 10% ist mit einer Verlängerung der

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Kapitel 22 · Ovarialkarzinom: alte Probleme und neue Lösungsansätze

medianen Überlebenszeit von 5% assoziiert. Hinsichtlich des optimalen Tumorrestes zeigt u. a. die umfangreiche Auswertung der AGO-OVAR Studien, dass Patientinnen mit einem Resttumor 1cm haben. Den größten Vorteil weist aber die Gruppe der makroskopisch tumorfrei operierten Patientinnen auf. Die makroskopisch vollständige Tumorentfernung und nicht die optimale Tumorresektion mit einem Tumorrest von 10 SSW) bei Vergleich von PGS (treatment) vs. kein PGS (control) (nach Mastenbroeks et al. 2008)

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Kapitel 31 · Reproduktionsmedizin: Kontroversen und Sachstand

Jahr 2008 inzwischen von der PGS ab. Die Debatte um das PGS am Präimplantationsembryo geht jedoch weiter. Protagonisten der Methode machen geltend, dass nur bei hoher technischer Expertise ein positiver Effekt erwartet werden kann. Die Europäische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin hat deshalb eine Studiengruppe eingerichtet, um das PGS weiter zu untersuchen – allerdings nicht am Embryo, sondern an der Eizelle durch Polkörperdiagnostik, und nicht durch die FISH Technik, sondern mittels comparative genomic hybridization.

Aneuploidiescreening an Eizellen: Ergebnisse

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Zum Polkörper-Aneuploidiescreening liegen bisher keine randomisierten kontrollierten Studien vor. In einer nicht randomisierten, retrospektiven Studie verglichen Haaf et al. das Outcome der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion mit und ohne Polkörperdiagnostik (PKD) der Oozyten. Die Studiengruppe bestand dabei aus 607 Frauen, welche sich einer ICSI mit Polkörperdiagnostik in Deutschland unterzogen. Die Kontrollgruppe bestand aus 591 Frauen. Bei letzteren wurde eine ICSI-Behandlung ohne PKD durchgeführt. Hierbei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Frauen in der Gruppe mit PKD durchschnittlich 4 Jahre älter waren als in der Kontrollgruppe (38 vs. 34 Jahre), so dass eine Altersadjustierung zur Auswertung der Daten durchgeführt werden musste. In der Gruppe der Frauen mit PKD waren sowohl die altersadjustierte Schwangerschaftsrate (18,4% vs. 51,6%) als auch die Lebendgeburtenrate (12,5% vs. 43,8%) niedriger als in der Gruppe ohne PKD. Die Anzahl der zurückgesetzten Embryonen war in der Gruppe mit PKD geringfügig geringer (2,02±0,74) als in der Kontrollgruppe (2,20±0,57). Dieser negative Effekt der PKD auf das Behandlungsergebnis war in allen analysierten Untergruppen nachweisbar: Frauen verschiedener Altersgruppen, Frauen in einem ersten ICSI-Behandlungszyklus, Frauen mit Transfer eines qualitativ hochwertigen Embryos und auch Frauen, die sich ausschließlich aufgrund einer Zeugungsunfähigkeit ihres Partners einer ICSI-Behandlung unterzogen. Auch eine multivariate logistische Regressionsanalyse bestätige den negativen Effekt der PKD. Da sich die Anzahl transferierter Embryonen in den beiden Gruppen nur geringfügig unterschied, ist es unwahrscheinlich, dass die signifikant niedrigere Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate nach PKD hauptsächlich auf Fehler bei der FISH-Diagnostik und den fehlerhaften Ausschluss einer großen Zahl euploider Embryonen zurückzuführen war. Möglicherweise verringerten Mikromanipulation und Biopsie der Oozyte das Entwicklungspotential des resultierenden Embryos. Signifikant weniger Frauen aus der Gruppe mit Polkörperdiagnostik wurde ein qualitativ hochwertiger Embryo zurückgesetzt als in der Kontrollgruppe. Die vorliegende Studie von Haaf et al. ist keine randomisierte Vergleichsstudie und kann nicht für eine abschließende Beurteilung der PKD dienen. Darüber hinaus ist die enorm hohe Schwangerschaftsrate in der Kontrollgruppe unplausibel. Eine weitere Durchführung der PKD sollte aber nur unter Studienbedingungen stattfinden und die Patientinnen müssen über Risiken (Verletzung von Eizelle bei Biopsie) und die bisher dokumentierten Nachteile (niedrigere Schwangerschaftswahrscheinlichkeit) offen aufgeklärt werden.

Blastozystenkultur Eine umstrittene Variante der Embryonenauswahl stellt die Kultivierung des Embryos bis zum Blastozystenstadium am Tag 5/6 der Präimplantationsentwicklung dar. Möglich wurde die Kultivierung menschlicher Embryonen bis zum Stadium der Blastozyste erst durch Entwicklung

597 Effiziensteigerung des IVF-Verfahrens

31

der spezieller Medien Ende der 90er-Jahre, die den unterschiedlichen metabolischen Bedürfnissen des Embryos in der frühen und der späten Präimplantationsperiode Rechnung tragen. Die Theorie des Blastozystentransfer stützt sich auf die Beobachtung, dass sich Präimplantationsembryonen ohne jede transkriptionelle Aktivität bis zum 8-Zell-Stadium entwickeln können. Bis zu diesem Zeitpunkt ist die Embryonalentwicklung abhängig von Proteinen, verschiedenen zytoplasmatischen Faktoren und der Translation von mRNS, die mütterlichen Ursprungs ist, also aus der Eizelle stammt. Erst ab dem 8-Zell-Stadium erfolgt die Aktivierung des embryonalen Genoms, eine Voraussetzung für die weitere regelrechte Entwicklung und Implantation. Unterbleibt diese Aktivierung, kommt es zum embryonic arrest am Tag 2-3 der Kultur und bei Transfer dieser Embryonen in weiterer Folge zum Implantationsversagen. Um den Erfolg der IVF-Behandlung zu steigern, versucht man jene Embryonen durch Kultivierung bis in das Stadium der Blastozyste zu identifizieren, die sich über das 8-Zell-Stadium hinaus entwickeln können und damit das beste Implantationspotential besitzen.

Cochrane-Analyse aus 2007 zum Blastozystentransfer Eine systematische Auswertung von 18 Studien, in denen die Patientinnen entweder zu einem Embryotransfer an Tag 2/3 oder an Tag 5/6 randomisiert wurden, zeigte, dass die Lebendgeburtrate nach Blastozystentransfer statistisch signifikant höher war (9 Studien für diesen Ergebnisparameter verfügbar; OR 1,35, 95% KI 1,05–1,74). Allerdings wurden mehrheitlich Patientinnen mit guter Prognose in die Studien eingeschlossen, so dass die Ergebnisse nicht ohne Einschränkung auf die Versorgungswirklichkeit generalisierbar sind. Ein ähnliches Ergebnis zeigte eine systematische Übersichtsarbeit, in die nur Studien eingeschlossen wurden, bei denen die Anzahl der übertragenen Embryonen in Studien- und Kontrollgruppe gleich groß war (⊡ Abb. 31.2). Ein wesentlicher Nachteil der Blastozystenkultur liegt aber vor allem darin, dass weniger Embryonen für eine Kryokonservierung zur Verfügung stehen. Die Zahl der Frauen, die zumindest einen Embryo für eine Kryokonservierung zur Verfügung haben, ist bei Blastozystenkultur um mehr als 50% geringer. Bei Zusammenfassung jener Studien, in denen die Schwangerschaften nach Kryokonservierung berücksichtigt wurden, zeigt sich dementsprechend nicht nur nicht kein Vorteil der Blastozystenkultur hinsichtlich einer Steigerung der

⊡ Abb. 31.2. Forest plot der odds ratio für eine Lebendgeburt bei Vergleich von Blastozystentransfer vs. Transfer am Tag 2 oder 3 der Präimplantationsentwicklung (nach Papanikolaou et al. 2008)

598

Kapitel 31 · Reproduktionsmedizin: Kontroversen und Sachstand

Lebendgeburtrate, sondern die Blastozystenkultur ist dem herkömmlichen Vorgehen sogar unterlegen. Wie effektiv die Blastozystenkultur ist, wird letztlich auch davon abhängen, wie groß der Verlust von Embryonen durch Kryokonservierung ist. Da durch die Methode des ultraschnellen Gefrierens (sog. Vitrifikation) sehr hohe Überlebensraten von Blastozysten erzielbar sind, wird sich hier die Datenlage möglicherweise zugunsten des Blastozystentransfers in Zukunft verändern. Bis dahin gilt, dass die Blastozystenkultur nicht unkritisch zur Anwendung kommen sollte, da ein Nutzennachweis – im Sinne einer Steigerung der Lebendgeburtswahrscheinlichkeit pro IVF-Behandlung – bisher nicht erbracht wurde.

Akupunktur und IVF Die Akupunktur ist eine mittlerweile auch in der westlichen Medizin etablierte Methode, welche bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen einen festen Platz einnimmt, so auch zunehmend bei der Therapie ungewollter Kinderlosigkeit. Sie soll körpereigene Beta-Endorphine freisetzen, welche möglicherweise durch Ausschüttung von GnRH den Menstruationszyklus der Frau positiv beeinflussen können. Ein weiterer, potentiell vielversprechender Wirkmechanismus besteht in der Verbesserung der Uterusdurchblutung durch Beeinflussung des autonomen Nervensystems. Die Effizienz der Akupunktur im Rahmen der Kinderwunschbehandlung wird seit vielen Jahren kontrovers diskutiert.

Metaanalysen zur Akupunktur

31

In den Jahren 2008 und 2009 erschienen insgesamt 4 Metaanalysen zur Fragestellung der Wertigkeit der Akupunktur bei IVF, die jedoch im Ergebnis keine Übereinstimmung zeigten. Drei Metaanalysen konnten keine Steigerung der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit zeigen. Eine weitere Metaanalyse fand eine statistisch signifikante Steigerung der klinischen und fortlaufenden Schwangerschaftsrate nach Akupunktur. Zwei jüngste randomisierte Vergleichsstudien von So et al. und Domar et al. scheinen nun zu bestätigen, dass von der Akupunkturbehandlung keine unmittelbare Erhöhung der Schwangerschaftsrate erwartet werden darf. So et al. untersuchten im Rahmen einer randomisierten Doppelblindstudie den Effekt einer realen Akupunktur verglichen mit einer Plazebo-Akupunktur bei Patientinnen mit IVFBehandlung. Am Tag des Embryotransfers wurden 370 Patientinnen in 2 Gruppen randomisiert. Eine Gruppe wurde akupunktiert, die Patientinnen der anderen Gruppe erhielten eine Plazebo-Akupunktur. Jeweils 25 min vor und nach Embryotransfer erfolgte die Akupunktur. Vor und nach dieser Behandlung wurden endometriale und subendometriale Durchblutung, Serumkortisolkonzentration und das Ausmaß der Aufregung bestimmt. Letzterer Parameter wurde mit Hilfe des Trait-State Anxiety Questionnaire beurteilt. Die Gesamtschwangerschaftsrate war in der Gruppe der Patientinnen mit PlazeboAkupunktur signifikant höher als in der Gruppe mit Akupunktur (55,1% vs. 43,8%; p=0,038; OR 1,578; 95%-KI 1,047–2,378). Bezüglich der Rate fortlaufender Schwangerschaften und der Lebendgeburtrate unterschieden sich die Gruppen nicht signifikant. In beiden Gruppen verringerten sich endometriale und subendometriale Durchblutung, Serumkortisolkonzentrationen und Angstlevel nach Akupunktur, diese Veränderungen waren aber zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant. Domar et al. führten eine prospektive, randomisierte Einfachblindstudie durch, um den Effekt von Akupunktur auf das Ergebnis einer IVF-Behandlung zu überprüfen. Dazu wurden

599 Literatur

31

150 Patientinnen in eine Behandlungs- und eine Kontrollgruppe randomisiert. Die Kontrollgruppe erhielt keine Behandlung vor und nach Embryotransfer, in der anderen Gruppe wurde jeweils 25 min vor und nach Embryotransfer eine Akupunkturbehandlung durchgeführt. Alle Patientinnen füllten schließlich einen Fragebogen zu den Themen »Aufregung« und »Optimismus« aus. Die Schwangerschaftsraten beider Gruppen unterschieden sich nicht signifikant, aber akupunktierte Patientinnen berichteten nach dem Embryotransfer über signifikant weniger Aufregung. Zudem blickten sie optimistischer in die Zukunft als die Patientinnen der Kontrollgruppe. Auch wenn die Akupunktur keinen unmittelbaren Einfluss auf die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit bei IVF hat, liegt Ihr Stellenwert möglicherweise eher in einer psychischen Stütze für die Patientin, welche sich in einer stärken Behandlungsadhärenz (und damit einer höheren kumulativen Geburtenrate) niederschlagen könnte. Ein Nachweis eines solchen Nutzens steht jedoch aus.

Zusammenfassung Wie in allen Fachbereichen gilt, dass neuartige Verfahren erst auf dem Prüfstein klinischer Studien gestellt werden sollten, bevor eine routinehafte Anwendung des Verfahrens am Patienten durchgeführt wird. Auch wenn Paare mit Kinderwunsch mit zunehmender Verzweiflung auch in zunehmendem Maße bereit sind, experimentelle Verfahren in Erwägung zu ziehen – und auch dafür zu bezahlen – so bleibt als ethische Pflicht eine nüchterne Aufklärung über Potentiale und Risiken neuartiger Verfahren, genauso wie das Bekenntnis zu Wissenslücken und das Streben nach Erkenntnisgewinn durch Beteiligung an Forschung und Entwicklung.

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600

Kapitel 31 · Reproduktionsmedizin: Kontroversen und Sachstand

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31

32

Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin Thomas Strowitzki

602

Kapitel 32 · Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie

Einleitung Gynäkologische Endokrinologie und seit den 50er-Jahren die Fortpflanzungsmedizin ziehen sich wie ein roter Faden durch die Geschichte der deutschen Gynäkologie. So kommt es nicht von ungefähr, dass die wichtigste Auszeichnung, die die DGGG zu vergeben hat, die CarlKaufmann-Medaille, nach einem Endokrinologen benannt ist. Zu Beginn des letzten Jahrhunderts bis in die 70er-Jahre hinein wurde die Endokrinologie auch weltweit von Deutschland aus geprägt, auch heute noch gehen zahlreiche Innovationen in der Hormontherapie und in der Kontrazeption von Deutschland aus.

Geschichte der gynäkologischen Endokrinologie in Deutschland Forschung in Deutschland Das Jahr 1849 wird gemeinhin als Geburtsstunde der Endokrinologie bezeichnet. In Göttingen transplantierte Arnold Adolph Berthold Hoden in kastrierte Hähne und schloss daraus, dass es Botenstoffe geben müsse, die die Entwicklung in den Hähnen von den Hoden ausgehend steuern müssten. 1905 kreierte Ernst Henry Starling (1866-1927) den Begriff Hormon nach einem Vorschlag von WB Hardy für Substanzen, die durch besondere endokrine Drüsen in das Blut gelangten, um ein anderes Organ oder andere Organe zur Aktivität anzuregen.

Hormonsynthese

32

Deutsche Wissenschaftler haben die Entwicklung der Endokrinologie und der gynäkologischen Endokrinologie in besonderem Maße geprägt (⊡ Tab. 32.1). 1928 gelang Ascheim und Zondek die Isolierung der Gonadotropine LH und FSH. Sie nannten diese uns heute so ge-

⊡ Tab. 32.1 Erfolge der Forschung der deutschen Endokrinologie 1928

Ascheim und Zondek

Isolierung von LH und FSH (Prolan A und B)

1929

Ascheim und Zondek

Schwangerschaftshormon

Ab 1929

Butenandt

Sexualhormone, Reindarstellung des Östradiols

1932

Butenandt

Synthese des Progesterons in vitro aus Stigmasterol und Pregnandiol

1932

Hohlweg

Negative Rückkopplung Hypophyse – Ovar

1933/34

Slotta, Butenandt, Allen, Hartmann

Isolierung des reinen Progesterons aus Ovargewebe

1934

Hohlweg

Prinzip der positiven Rückkopplung zur Ovulationsauslösung

1938

Inhoffen und Hohlweg

Synthetisierung von Äthinylöstradiol

1959

Zander

Reindarstellung des 17ß-Östradiol

1963

Fa. Schering

Entwicklung von Cyproteronacetat als erstes Antiandrogen

603 Geschichte der gynäkologischen Endokrinologie in Deutschland

32

läufigen Gonadotropine Prolan A und Prolan B (Zondek 1929). Ab 1929 forschte Butenandt über die Sexualhormone und konnte die Struktur des Östradiols darstellen. In diesem Jahr gelang die Östronisolierung zunächst Doisy und Mitarbeitern in St. Louis und 2 Monate später Butenandt in Göttingen. 1934 isolierten Slotta, Ruschig und Fels in Breslau, Butenandt und Westphal in Danzig, Hartmann und Wettstein in Basel und Allen und Wintersteiner an der Columbia University in New York etwa zeitgleich das Progesteron aus Corpora lutea. Die Synthese des Progesterons in vitro war bereits 1932 Butenandt aus Stigmasterol und Pregnandiol gelungen. Für seine Arbeiten zum Progesteron erhielt Butenandt 1939 den Nobelpreis. Hohlweg, der in Berlin bei Schering arbeitete, beschrieb 1932 das Prinzip der negativen Rückkopplung zwischen Sexualsteroidhormonen und den gonadotropen Zellen der Hypophyse. 1934 konnte er zeigen, dass durch kurzfristige Gaben hoher Östrogendosen LH erhöht wird. Damit war das Prinzip der positiven Rückkopplung und des ovulationsauslösenden mittzyklischen LH-Peaks erkannt. 1959 stellte dann Zander in Köln 17ß-Östradiol rein dar.

Erste hormonelle Therapien Auch in der frühen Entwicklung von Therapien mit Sexualsteroiden nahmen deutsche Forscher weltweit eine herausragende Stellung ein. Lauritzen hat diese Entwicklungen 1986 in einer umfangreichen Arbeit zum Stellenwert der deutschen gynäkologischen Endokrinologie zusammengefasst (Lauritzen 1986). 1938 gelang die Synthetisierung von Äthinylöstradiol durch Inhoffen und Hohlweg in Berlin. In den 50er-Jahren erfolgte die Synthetisierung von Östradiolvalerat. In den 50erJahren wurden dann in rascher Folge Gestagenpräparate entwickelt, so das 17alpha-Hydroxyprogesteroncapronat durch Junkmann (Schering) und im Anschluss vor allem weitere Derivate der Gestagene in den USA (Lauritzen 1986). Die größte Bedeutung haben die Gestagene in der Erarbeitung der hormonalen Kontrazeption gefunden. 1961 wurde in Deutschland mit Anovlar der erste kombinierte Ovulationshemmer eingeführt, 1991 die Minipille. Auch die Entwicklung des ersten Antiandrogens Cyproteronacetat 1963 erfolgte bei Schering in Deutschland. Erste Prolaktinhemmer wurden 1972 bei Sandoz in der Schweiz (Bromocriptin) und 1976 bei Schering in Berlin entwickelt (Lisurid). Einen großen Schub erlebte die gesamte Endokrinologie letztlich durch die Entwicklung praktikabler und zunehmend einfacherer und reproduzierbarer Analyseverfahren, wie die Entwicklung immunologischer Tests (Wide 1962) und des Radioimmunoassays durch Yalow und Berson (Yalow et al. 1964). Die leichtere Messung von Hormonspiegeln war nicht zuletzt entscheidend wegbereitend für die moderne Sterilitätstherapie. Meilensteine in der gynäkologischen Endokrinologie waren die Entwicklungen einer hormonalen Kontrazeption durch den Einsatz von Steroidhormonen. Schon 1921 hatte Haberlandt in Graz durch erste Versuche mit Corpus luteum-Implantaten die Grundzüge der hormonellen Ovulationshemmung aufgezeigt. Letztlich stellten Pincus, Djerassi und Rock basierend auf Progesteron die erste hormonale Verhütung vor. Hier findet sich wieder eine von Deutschland ausgehende Innovation. Schering brachte 1962 mit Anovlar ein Jahr nach der Einführung von Enovid in den USA eine Antibabypille auf den Markt. In den folgenden Jahrzehnten war die gynäkologische Endokrinologie pharmakologisch im Wesentlichen von konstanten Weiterentwicklungen auf dem Gebiet der hormonalen Kontrazeption und der Hormontherapie in den Wechseljahren geprägt. Die Entwicklung der hormonellen Behandlung mit hypophysären Hormonen beginnt ebenfalls in der 30er-Jahren. IG-Farben-Industrie in Leverkusen produzierte einen Extrakt

604

Kapitel 32 · Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie

aus Schweinehypophysen, der wohl auch therapeutisch eingesetzt wurde (Lunenfeld und Bühler 2007). In den folgenden Jahrzehnten erfolgte die Gonadotropinforschung überwiegend in den USA und im europäischen Ausland. Zunächst wurde mit tierischen Präparationen aus Hunde- und Schafshypophysen therapiert. Ein Durchbruch war schließlich durch die Extraktion urinärer Gonadotropine erreicht. Das erste zum klinischen Einsatz vorgesehene HMG-Präparat wurde 1950 in Italien zugelassen. Erste erfolgreiche Stimulationen beim Menschen erzielte Lunenfeld mit Mitarbeitern (Lunenfeld et al. 1962).

Endokrinologie in der Geschichte der DGGG Hans H. Simmer hat in einer herausragenden Zusammenstellung 1986 den Stellenwert, den die gynäkologische Endokrinologie auf den Kongressen der DGGG genossen hat und nach wie vor genießt zusammengestellt und kritisch in den Kontext der wissenschaftlichen und zeitgeschichtlichen Entwicklung gestellt (Simmer 1986). Die Arbeit zeigt genau, wie extrem sich die Zeit des Nationalsozialismus auf die deutsche Gynäkologie und die Endokrinologie in besonderem Maße ausgewirkt hat. So waren ab 1933 führende jüdische deutsche Köpfe der Endokrinologie wie Ascheim, Zondek, Fels und Fraenkel von ihrem beruflichen Handeln abgeschnitten. Diesen Verlust an Expertise hat die gynäkologische Endokrinologie lange nicht überwunden.

Geschichte der Fortpflanzungsmedizin auf dem Wege zur modernen Reproduktionsmedizin Sterilitätstherapie vor der Ära der Reproduktionsmedizin

32

Die Sterilitätstherapie in Deutschland bis in die 20er-Jahre wurde umfassend von Nürnberger im Kapitel Sterilität des von Halban und Seitz herausgegebenen Handbuches Biologie und Pathologie des Weibes beschrieben (Nürnberger 1924). Bereits damals wurde ein gleichwertiges Verteilungsmuster von Sterilitätsursachen zwischen Mann und Frau postuliert. Erst 1958 findet sich dieses Postulat im Schema von Fikentscher zur Behandlung der sterilen Ehe wieder (Semm 1986). Von besonderer Bedeutung für eine Sterilitätstherapie waren grundlegende Arbeiten zur Bestimmung der fruchtbaren Phase der Frau durch den Grazer Gynäkologen Herbert Hubert Knaus im Jahre 1929 (Knaus 1929). Dessen Erkenntnisse über die fruchtbaren Tage im Zyklus der Frau wurden noch auf dem Kongress der DGGG 1931 von namhaften Forschern wie Fraenkel vehement bestritten. In einer Monographie aus dem Jahre 1953 mit dem Titel Die Physiologie der Zeugung des Menschen hat dann Knaus spät das gesamte damalige Wissen über den Zyklus und die Befruchtungsfähigkeit der Eizelle zusammengestellt und daraus seine Lehren zur Empfängnisverhütung entwickelt (Knaus 1953). Die aufkommende Bedeutung der Sterilitätsdiagnostik und –therapie in Deutschland wurde dann durch die Gründung der Deutschen Gesellschaft zum Studium der Fertilität und Sterilität 1958 unterstrichen. Am Beginn der modernen Sterilitätsbehandlung stand neben Techniken zur Beurteilung der Tubendurchgängigkeit mit Pertubation wie dem Pertubator nach Semm die Erarbeitung und Erforschung der hormonellen Stimulation. 1961 wurde das Clomifen entwickelt. Ebenso wie die Gonadotropinstimulation ging diese Entwicklung nicht mehr von Deutschland aus. Clomifen ist seit 1967 in der Bundesrepublik

605 Geschichte der Fortpflanzungsmedizin

32

im Handel mit in vielen Studien belegter Wirkung (Weise et al. 1982). Der weite Einsatz der Gonadotropinbehandlung führte letztlich zum Konzept der Low-dose-Stimulation, in Deutschland eingeführt von Strowitzki et al. (1994), mit der bei erforderlicher Gonadotropinstimulation in hohem Prozentsatz ein mono- oder bifollikuläres Wachstum erzielt werden konnte. Diese Technik hat insbesondere die Ovulationsinduktion bei PCOS geprägt. Die letzte grundlegende Neuerung der Stimulationstherapie stellt die Einführung der pulsatilen GnRH-Therapie ein. Unter der Leitung von Ernest Knobil war es ein junger deutscher Endokrinologie, Ludwig Wildt (Knobil et al. 1980), der die entscheidenden Grundlagen für diese Behandlung erarbeitete, bevor sie von Leyendecker et al. in die klinische Erprobungsphase übernommen wurde (Leyendecker et al. 1980).

Entwicklung der Reproduktionsmedizin Nach der Geburt des ersten sog. Retortenbabys in Oldham in England fand die extrakorporale Befruchtung rasche Verbreitung (Steptoe und Edwards 1978). Zum Weg zur ersten erfolgreichen IVF, ⊡ Tab. 32.2. Nach diesem bahnbrechenden Erfolg hat sich die Behandlung der Sterilität des Paares zu einem neuen Schwerpunkt in der gynäkologischen Endokrinologie, der Reproduktionsmedizin, entwickelt. Die Entwicklung der Reproduktionsmedizin war danach in den folgenden Jahrzehnten von sich aus der IVF ableitenden Techniken geprägt. Dazu zählen insbesondere die Technik der intracytoplasmatischen Spermieninjektion ICSI, Kryotechniken zur Konservierung von fertilisierten Eizellen, Embryonen und Eizellen, genetische Analysen wie die PGD und letztlich Modifikationen der hormonellen Stimulationsverfahren. Die erste erfolgreiche verlaufene Schwangerschaft nach IVF in Deutschland gelang der Gruppe von Trotnow in Erlangen 1981 (Trotnow et al. 1981, ⊡ Tab. 32.3). Zu dieser Zeit waren neben der IVF auch intrakorporale Reproduktionsmethoden propagiert, wie der 1984 von Asch vorgestellte intratubare Gametentransfer (Asch et al. 1984). Diese Technik erlebte in Deutschland Ende der 80er-Jahre vor allem durch die Großhaderner Arbeitsgruppe um Hepp, Noss und Wiedemann ihren Höhepunkt (Noss et al. 1985), wurde aber in den 90erJahren zugunsten der extrakorporalen Techniken mehr und mehr verlassen, nicht zuletzt auch wegen der Mitte der 80er-Jahre beginnenden transvaginalen, ultraschallgestützten Follikelpunktionstechniken. Die Einführung der ICSI 1992 wurde schon nicht mehr von deutschen Forschern mit beeinflusst (Palermo et al. 1992), vielmehr ab 1994 in großem Umfang in Deutschland übernommen. Die IVF hat sich in Deutschland als klinische Methode rasant entwickelt. Ein besonderes Verdienst der deutschen Forschung ist die bereits frühzeitige Begleitung der deutschen assistierten Reproduktion durch ein umfassendes Register, das DIR (Deutsches IVF-Register). Auf diesem Gebiet hat Deutschland eine Vorreiterrolle weltweit und ein Register, das die Grundlage für viele Datenerfassungen in anderen Staaten bildete. So kann die Entwicklung in Deutschland exakt aus den Registerdaten abgelesen werden. Sind für das Jahr 1982 742 Behandlungen erfasst, so stiegen sie 1999 auf 41.000 und erreichten vor der Gesundheitsreform im Jahre 2003 mit 79.088 Follikelpunktionen für IVF und ICSI ihren vorläufigen Höhepunkt. Nennenswerte Innovationen gingen dann von Deutschland nur noch in geringem Maße aus. Ausnahmen stellen Errungenschaften in der hormonellen Stimulation wie das sog. Lübecker Protokoll, d. h. die Einführung des GnRH-Antagonisten-Protokolls und Arbeiten zur Förderung der Implantation dar (Felberbaum et al. 1995, von Wolff et al. 2008). In der

606

Kapitel 32 · Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie

⊡ Tab. 32.2 Entwicklung der assistierten Reproduktion

32

1959

Chang

Erste Geburt nach IVF beim Kaninchen

1961

Palmer

Erste Oozytenaspiration durch Laparoskopie

1965

Edwards, Jones, Jones

Erster Versuch der In-vitro-Fertilisation humaner Oozyten

1973

Wood, Leeton

Erste IVF-Schwangerschaft, Frühabort

1976

Steptoe, Edwards

IVF-Schwangerschaft, EUG

1978

Steptoe, Edwards

Geburt des ersten IVF-Babys weltweit

1981

Trounson

Einführung der hormonellen Stimulation mit CC/HMG

1983

Buston

Erste Geburt nach Eizellspende

1984

Asch

Erste Schwangerschaft nach GIFT

1984

Porter

Einführung der GnRH-Agonisten in die hormonelle Stimulation

1986

Feichtinger, Kemeter

Einführung der transvaginalen Follikelaspiration mit Ultraschallführung

1988

Patrizio

Erste Geburten nach MESA

1989

Handyside

Erste preimplantation genetic diagnosis, PGD

1990

Cohen

Assisted hatching

1990

Verlinsky

Polkörperdiagnostik, PKD

1991

Cha

IVM

1992

Germond, Devroey

Erfolgreiche IVF/ET nach Stimulation mit rekombinantem FSH

1992

Palermo

Erste Schwangerschaft nach ICSI

1994

Silber

ICSI und TESE

1995

Diedrich et al.

Einführung des Lübecker GnRH-Antagonisten-Protokolls

1998

Gardner

Blastozystentransfer

1999

Kuleshova

Geburt nach Vitrifikation humaner Oozyten

2002

De Boer

Erste Geburt nach Blastozystenbiopsie und PGD

2004

Donnez

Erste Geburt nach orthotoper Transplantation von kryokonserviertem Ovargewebe

2009

Von Wolff

Lutealphasenstimulationsprotokolle

Grundlagenforschung ist die genetische Beschreibung des AZF-Locus auf dem Y-Chromosom bei andrologischer Subfertilität durch Vogt et al. international bedeutsam (Vogt et al. 1996). Die Techniken der genetischen Präimplantationsdiagnostik von Polkörperdiagnostik einerseits und Präimplantationsdiagnostik andererseits wurden im Ausland inauguriert (Verlinsky et al. 1990, Handyside et al. 1990).

607 Aktueller Stand der Gynäkologischen Endokrinologie

32

⊡ Tab. 32.3 Entwicklung der deutschen Reproduktionsmedizin 1981

Trotnow et al.

Erstes deutsches IVF-Baby in Erlangen

Seit 1982

Lehmann, Rjosk, Felberbaum, Bühler

Einführung und Ausbau des DIR (Deutsches IVF-Register)

1985

Hepp, Noss, Wiedemann

Einführung von GIFT in Deuschland

1990

Diedrich

GnRH-Antagonistenprotokoll

2006

Von Wolff, von Otte, Diedrich, Strowitzki

IVM

1998

Montag, van der Veen

PKD in Deutschland

2009

Von Wolff

Lutealphasenprotokolle

Aktueller Stand der Gynäkologischen Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Aktueller Stand der gynäkologischen Endokrinologie Die gynäkologische Endokrinologie deckt wesentliche Gebiete der Frauenheilkunde ab. Umfassende Kenntnisse auf diesem Gebiet haben höchste Relevanz insbesondere auch für die Routinepatientenversorgung durch den niedergelassenen Frauenarzt. Dazu zählen: ▬ Endokrinologie in Entwicklung und Pubertät ▬ Störungen der Ovarfunktion ▬ Störungen des Androgen- und Prolaktinhaushalts ▬ hormonelle und nicht hormonelle Kontrazeption ▬ prämenstruelles Syndrom ▬ Endometriose und ihre Zusammenhänge zum Endokrinium ▬ Endokrinium und reproduktive Funktionen ▬ praktische Aspekte der Peri- und Postmenopause ▬ Aspekte der Knochengesundheit ▬ Grundwissen der Laboranalytik In den letzten Jahren wurde die gynäkologische Endokrinologie überwiegend auf die Diskussion um Vor- und Nachteile der Hormontherapie im Klimakterium reduziert. Dies sollte mit Verabschiedung der S3-Leitlinie Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause zum Abschluss gebracht werden (Hormontherapie 2009).

Aktueller Stand der Reproduktionsmedizin Auch vor dem Hintergrund des Embryonenschutzgesetzes ESchG sind in Deutschland die meisten Techniken der Reproduktionsmedizin im Sinne der assistierten Reproduktion etabliert. Dazu zählen: ▬ intrauterine Insemination ▬ In-vitro-Fertilisation, IVF ▬ intracytoplasmatische Spermieninjektion, ICSI

608

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Kapitel 32 · Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie

Kryokonservierung von fertilisierten Eizellen und Gameten Assisted hatching ICSI mit TESE Polkörperdiagnostik, PKD, bei wenigen Fragestellungen verlängerte Embryokultur je nach Auslegung des ESchG

Daneben sind selbstverständlich alle Formen der hormonellen Stimulation und der Fertilitätschirurgie festes Repertoire der Kinderwunschbehandlung in Deutschland. Nach Angaben des Deutschen IVF-Registers DIR wurden im Jahr 2008 11.048 Zyklen IVF und 33.591 Zyklen ICSI durchgeführt mit einer Schwangerschaftsrate von 29,97% pro Embryotransfer bei IVF und 28,35% pro Embryotransfer bei ICSI. Im Jahre 2008 waren in Deutschland 120 IVFZentren im DIR registriert, darunter 27 an Universitäten.

Berufspolitische Entwicklung für den Schwerpunkt gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin Ist-Stand an Universitäten und Praxen

32

International entwickelt sich die gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin auch unter wissenschaftlichen Aspekten rasant. Dies lässt sich u. a. an der Zahl der mit dem Schwerpunkt befassten internationalen wissenschaftlichen Zeitschriften belegen (⊡ Tab. 32.4). In Deutschland fällt dagegen die Bilanz, gemessen an der Zahl eigenständiger universitärer Abteilungen im Vergleich zum deutschsprachigen Ausland und auch den USA, ernüchternd aus (⊡ Tab. 32.5). Nur an einer verschwindenden Minderzahl der deutschen Universitäten gibt es eigenständige Abteilungen bzw. Forschungsschwerpunkte für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin oder Reproduktionsmedizin und Andrologie. Einige Universitäten haben Arbeitsgruppen. Ein Teil der Universitäten sieht die Behandlung für Patientenpaare im Bereich der Reproduktionsmedizin überhaupt nicht mehr vor. 1980 lag die Zahl eigenständiger Abteilungen noch bei 10 Abteilungen. Noch schwieriger als um die Reproduktionsmedizin ist es um das Teilgebiet der gynäkologischen Endokrinologie bestellt. Die gynäkologische Endokrinologie ist zwar an praktisch allen

⊡ Tab. 32.4 Entwicklung internationaler Fachzeitschriften Endokrinologie/Gynäkologische Endokrinologie

Reproduktionsmedizin

1980

Ca. 10-15

Ca. 160

2009

Ca. 100

Ca. 115

⊡ Tab. 32.5 Abteilungen für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin im internationalen Vergleich

USA

Medizinische Fakultäten

Gynäkologische Endokrinologie/Reproduktionsmedizinische Abteilungen

145

>140

609 Aktueller Stand der Gynäkologischen Endokrinologie

32

Universitäten im Rahmen des Gesamtfaches oder im Rahmen der jeweiligen Schwerpunktabteilungen oder Sektionen vertreten, aber als rein ambulant geprägtes Fach weniger sichtbar. Etwas mehr in den Mittelpunkt des öffentlichen Interesses ist sie wieder in erster Linie durch die seit den 90er-Jahren anhaltende Diskussion zu Risiken der Hormontherapie gerückt.

Berufspolitik – Dreisäulenmodell Diese Realität steht im deutlichen Widerspruch zu dem Dreisäulenprogramm der deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), wie es auch in der Weiterbildungsordnung WBO verankert ist. Es ist das Verdienst von Günter Kindermann, der in seiner Präsidentschaft in den Jahren 1999-2000 diese für das Fach und die Weiterbildung wesentliche Umstrukturierung in die Wege geleitet hat, um so das Fach als Ganzes mit all seinen Facetten zusammenzuhalten. Dieses Dreisäulenprogramm sieht eine selbständige Repräsentanz an den Universitäten für Gynäkologie und Geburtsmedizin, sowie gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin vor. Offensichtlich wird dieses Dreisäulenprogramm in der DGGG und in den meisten Universitäts-Frauenkliniken aus den unterschiedlichsten Gründen nicht durchgehalten. Woran liegt es, dass Forschung in gynäkologischer Endokrinologie und Reproduktionsmedizin zwar in Deutschland von einigen hoch spezialisierten Abteilungen und Arbeitsgruppen betrieben wird, aber die wesentlichen Fortschritte doch im Ausland erzielt werden? Und hier spielen europäische Staaten eine bedeutende Führungsrolle und im Gegensatz zu den meisten medizinischen Themen nicht amerikanische Forscher. Fakultäten und Frauenkliniken haben einen mangelnden Willen erkennen lassen, dieses Gebiet zu priorisieren. Die Liquidationsstruktur hat darüber hinaus hoch spezialisierten Fachleuten eine angemessene finanzielle Aussicht in der Universität verbaut. Dies führte zu einem »brain drain« des akademischen Mittelbaus in die niedergelassenen Strukturen kommerzieller IVF-Zentren oder weniger auch endokrinologischer Schwerpunktpraxen. In den doch überwiegend reproduktionsmedizinisch ausgerichteten Zentren findet dann erschwerend eine weitgehende Konzentration auf die ertragsreiche assistierte Reproduktion statt, so dass auch hier keine umfassende gynäkologische Endokrinologie, selbst mit ihren Einflüssen in die Fortpflanzungsmedizin hinein, betrieben wird, geschweige denn bis auf wenige Ausnahmen der Forschung ein höherer Stellenwert beigemessen wird. Gemäß dem Versorgungsauftrag, den in der Niederlassung tätige Ärzte erbringen, beschränkt sich in diesem Rahmen die Reproduktionsmedizin auf die Anwendung und nicht die forschende Innovation. So sind heute gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin überwiegend eine Domäne der Versorgungsleistung geworden, was dazu führt, dass auch die Weiterbildung an Universitätskliniken erschwert worden ist. Diese Entwicklung hat auch das Dreisäulenmodell nicht gezielt aufgehalten, da sich das Modell in den meisten universitären Weiterbildungsstätten nicht in der Klinikstruktur abbildet. Das Heidelberger Modell mit einer eigenständigen Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen stellt seit fast 30 Jahren unter Beweis, dass diese Struktur für eine Universität nicht nur gewinnbringend ist, sondern auch in Forschung und Lehre wesentlich effektiver ist als das Abdecken des Schwerpunktes durch untergeordnete Positionen. So hat sich die Heidelberger Abteilung als einzige selbständige Abteilung in Deutschland entwickelt, die in gleichem Maße und in vollem Umfang gynäkologische Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Fertilitätschirurgie abdeckt. Im Unterschied zu Deutschland existieren z. B. in der Schweiz aufgrund der

610

32

Kapitel 32 · Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie

Departmentstruktur an allen Universitäten eigenständige Abteilungen für gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin. Was hat neben diesen hausgemachten berufspolitischen Problemen weiter dazu beigetragen, dass die wissenschaftliche Entwicklung insbesondere in der Reproduktionsmedizin nicht mehr von Deutschland aus federführend mitbestimmt wird? Schon früh nach den Anfängen der extrakorporalen Befruchtung konzentrierte sich die Diskussion in Deutschland auf Fragen der Ethik und auf die Sorge um das mit den neuen Techniken auch über das eigentliche Ziel, nämlich einem kinderlosen Paar zu einem eigenen Kind zu verhelfen, hinaus Machbare. So stellte bereits auf dem wenige Tage nach Geburt des ersten deutschen Retortenbabys einberufenen Podiumsgespräch Wuermeling 1982 die Frage »Ist denkbar und zu erwarten, dass die erstmals in der BRD Trotnow et al. gelungene IVF mit ET und der Geburt eines gesunden Kindes nicht nur therapeutisch, sondern auch diagnostisch und zur Forschung an und mit Embryonen eingesetzt werden könnte?« (Hepp und Diedrich 2008). Grundsätzlich wurde hier erstmals in der Geschichte eine Neuentwicklung der Medizin von ihren Anfängen an ethisch, gesellschaftspolitisch und juristisch begleitet. Nach der Einführung der assistierten Reproduktion in Deutschland wurde 1983 auf Beschluss des Vorstandes der Bundesärztekammer durch den wissenschaftlichen Beirat eine interdisziplinäre Gruppe etabliert. Im gleichen Jahr erfolgte kurze Zeit später die Einsetzung der Kommission »In-vitro-Fertilisation, Genomanalyse und Gentherapie« unter der Leitung des früheren Bundesverfassungsgerichtspräsidenten und Bundesinnenministers Ernst Benda. 1985 veröffentlichte die BÄK-Kommission unter der Leitung von Hermann Hepp im Deutschen Ärzteblatt das Ergebnis der Kommissionsarbeit unter dem Titel »Richtlinien zur Durchführung von In-vitro-Fertilisation (IVF) und Embryotransfer (ET) als Behandlungsmethode der menschlichen Sterilität« (Hepp und Diedrich 2009). Diese Richtlinie hat sich bereits nicht nur mit den medizinischen Aspekten, sondern auch mit der ethischen Vertretbarkeit und mit Zulassungsbedingungen befasst. Interessanterweise wurde bereits damals selbst eine Embryoadoption befürwortet: »Es sollte möglich sein, einen Embryo, der im Rahmen der Fertilitätsbehandlung anderer Partner nicht implantiert werden kann, zur Erhaltung seines Lebens von einer anderen Frau austragen und dadurch als ihr und ihres Ehemannes gemeinsames Kind zur Welt bringen zu lassen«. Die damaligen Forschungsrichtlinien schienen vor dem Hintergrund des dann 6 Jahre später in Kraft getretenen ESchG geradezu progressiv, auch was die Forschung an Embryonen betrifft. Hier hätte sich eine geeignete Plattform gefunden, um Deutschland in der Forschung der Reproduktionsmedizin im Vorderfeld weiter zu platzieren. Mit dem Inkrafttreten des ESchG wurden diese Richtlinien novelliert, z. B. durch die Berücksichtigung der Dreierregel und die Beschränkung der Kryokonservierung auf die Vorkernstadien bis auf wenige Ausnahmen und durch eine eindeutige Stellungnahme gegen das Auseinanderfallen von sozialer und genetischer Elternschaft. 1998 war eine weitere Novellierung der Richtlinien durch die Einführung der ICSI, des DIR und durch das Kindschaftsreformgesetz erforderlich geworden. Auch wurde in dieser Richtlinie erstmals geraten, bei Patientinnen unter 35 Jahren nur 2 Eizellen zu befruchten und 2 Embryonen zu transferieren. Die Dynamik der wissenschaftlichen Entwicklung in der Reproduktionsmedizin hat dann 2006 dazu geführt, die Richtlinien als Musterrichtlinie fortzuschreiben, wobei insbesondere die PKD, die Prävention höhergradiger Mehrlinge, die heterologe IVF/ICSI , das Statusrecht und die Beratung adressiert wurden. Neu wurde erstmals der Begriff des single embryo transfers explizit aufgenommen. Mittlerweile stehen im Mittelpunkt der Diskussion Fragen zur Auslegung des Embryonenschutzgesetzes. Die Dreierregel wird umgangen, indem auf den Begriff der Entwicklungsfähigkeit abgestellt wird. Hierbei darf der Arzt entscheiden, »wie viel imprägnierte Eizellen er

611 Zukunft der gynäkologischen Endokrinologie

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über das Vorkernstadium hinaus kultivieren muss, um die zuvor festgelegte Zahl von entwicklungsfähigen, für den Transfer ins Auge gefassten Embryonen zu erhalten« (Taupitz 2009). Die Schwierigkeit dieses prospektiven Konstrukts ist evident. Ob das ESchG aber als alleiniges Argument dafür benutzt werden darf, dass die reproduktionsmedizinische Forschung in Deutschland weltweit zurückbleibt, ist bei der Fülle der für die Reproduktionsmedizin noch nicht befriedigend beantworteten Fragen mehr als fraglich. Dazu zählt z. B. die Forschung zum Verständnis der Genetik der Sterilität und Infertilität, zur Implantation, zur Kryokonservierung unbefruchteter Gameten, zum Fertilitätserhalt oder zur Optimierung der hormonellen Stimulation.

Zukunft der gynäkologischen Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Zukunft der gynäkologischen Endokrinologie – fachliche Aspekte Nach der Neudefinition des Stellenwertes der Hormontherapie in Peri- und Postmenopause stellen sich für die gynäkologische Endokrinologie zukünftig überwiegend Fragen zur Prävention, wie Zusammenhänge zwischen Stoffwechsel und Endokrinium, die Auswirkungen des Endokrinium auf z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen und den Fettstoffwechsel und vice versa. Auch wird sich die Endokrinologie zunehmend mit der bereits pränatalen Prägung zu Stoffwechselerkrankungen und hormonellen Störungen befassen. Auf dem Gebiet der hormonellen Kontrazeption stehen in naher Zukunft neue Östrogene neben dem seit Pilleneinführung gebräuchlichen Äthinylöstradiol zur Verfügung. Weiterhin werden molekulargenetische Grundlagen zum Verständnis der Hormonwirkungen untersucht werden, um hier zu individuellen Risikobewertungen zu gelangen. Gynäkologisch-endokrine Therapieformen werden auch für eine große Vielfalt von gynäkologischen Erkrankungen optimiert werden, wie onkologische Erkrankungen und Endometriose.

Zukunft der Fortpflanzungsmedizin – fachliche Aspekte Die Zukunft der Fortpflanzungsmedizin wird in erster Linie von 2 Fragestellungen beherrscht sein: ein besseres Verstehen der embryonalen Entwicklung und eine Annäherung an den erfolgreichen Einzelembryotransfer mit gleichzeitiger Verbesserung der Implantationsbedingungen und einer Risikominimierung für die Frau. Hier müssen Techniken entwickelt werden, die es ermöglichen, mit einer hohen, den Chancen der natürlichen Konzeption entsprechenden Wahrscheinlichkeit den Transfer nur eines Embryos zu erlauben. Auch Ansätze zur Fertilitätsprävention im Sinne einer Fertility Awareness werden eine zunehmende Bedeutung erlangen. Darüber hinaus werden reproduktionsmedizinische Methoden zunehmend zum Fertilitätserhalt vor ovartoxischen Therapien, z. B. in der Onkologie, Anwendung finden. Fortschritte im Schwerpunkt werden im Wesentlichen und in der öffentlichen Wahrnehmung in der Reproduktionsmedizin erzielt bzw. umgesetzt.

Stimulationsprotokolle Ziel wird in der Kinderwunschbehandlung eine Risikominimierung für die Frau und der Weg hin zur Erzielung von fast ausschließlich Einlingsschwangerschaften sein. Der erste Schritt

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Kapitel 32 · Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie

zur Risikominimierung und zur Erzielung einer ggf. besseren Keimzellqualität ist eine Modifikation der bisherigen Stimulationsansätze. Die Stimulation der Zukunft wird mehr und mehr eine milde Stimulation sein. Gründe dafür sind neben dem geringeren Risiko für die Patientin eine schlechte endometriale Rezeptivität (Devroey et al. 2004), eine eingeschränkte Gelbkörperfunktion (Beckers et al. 2006) sowie ein negativer Einfluss auf Eizell- und Embryoqualität in den hochdosierten Protokollen (Valbuena et al. 2001, Baart et al. 2007). Zur milden Stimulation werden niedrig dosierte Antagonistenprotokolle weiterentwickelt. In einer Metaanalyse aus 27 IVF-Studien konnte klar gezeigt werden, dass in Antagonistenprotokollen die Gonadotropinmenge signifikant niedriger liegt, die Stimulationsdauer kürzer ist und weniger schwere Überstimulationssyndrome auftreten (Al-Inany et al. 2006). Auch scheint nach neueren Daten die Lebendgeburtenrate nicht mehr unterschiedlich zu den klassischen langen Protokollen zu sein (OR 0,86, Kolibianakis et al. 2006). In einer großen Studie wurde dieses milde Stimulationsprotokoll mit einem Single Embryo Transfer (SET) kombiniert und in fast 800 IVF-Zyklen der konventionellen Methode gegenübergestellt (Heijnen et al. 2007). Nach einem Behandlungsjahr waren die kumulativen Lebendgeburtenraten vergleichbar – bei niedrigeren Kosten und einer geringeren Mehrlingsrate in der Gruppe mit milder Stimulation. Auch scheint es so zu sein, dass die Embryoqualität in milden Stimulationprotokollen besser ist (Baart et al. 2007). Eventuell repräsentieren weniger Oozyten in einem milden Stimulationsprotokoll eine eher homogene Follikelkohorte, was sich auch in einer Metaanalyse in einem verbesserten Implantationspotential der resultierenden Embryonen niederschlug (Verberg et al. 2009).

Selektion und Beurteilung von Gameten und Embryonen

32

Als weiterer Schritt werden Methoden etabliert werden, die die richtige Auswahl der Keimzellen und in späterem Entwicklungsstadium selbst der Embryonen ermöglichen sollen. Dazu können zählen: ▬ IMSI, intrazytoplasmatische morphologische selektierte Spermieninjektion ▬ oocyte profiling – Polkörperdiagnostik, PKD ▬ nichtinvasives Embryoscreening Die morphologische Entwicklungsbeobachtung von Embryonen und ihre Rückschlüsse sind selbst bei der Langzeitbeobachtung in der Blastozystenkultur limitiert und basieren seit fast 30 Jahren auf 2 grundlegenden Beobachtungen: zeitgerechte Zellteilung und Grad der Fragmentation. Blastozystenkulturen zur Langzeitbeobachtung in Kultur erlauben keinen Vorteil (Blake et al. 2005). Bei Einschluss neuerer Daten zeigt sich aber doch eine geringgradig höhere Lebendgeburtenrate nach Blastozystentransfer in der Gruppe von Patientinnen mit guter Prognose unter 33 Jahren von 36% vs. 29% (Blake et al. 2005, Papanikolaou et al. 2006). Insgesamt ist es nicht gesichert, dass die Blastozystenkultur eine bessere Selektion der Embryonen erlaubt, so dass andere Parameter Ziel der Forschung sind.

Nichtinvasives Embryoscreening Um im Vergleich zu den letztlich enttäuschenden Aussagen von Blastozystenkultur und Präimplantationsgenetik bessere Parameter zur Beurteilung des Implantationspotentials von Embryonen zu erhalten, arbeiten zahlreiche Gruppen an nichtinvasiven Tests. Dazu werden keine genetischen Untersuchungen (genomics), sondern Untersuchungen zum Stoffwechsel

613 Zukunft der gynäkologischen Endokrinologie

32

des Embryos in Kultur (metabolomics) über die Analyse der vom Embryo in das Kulturmedium sezernierten Substanzen (secretomics) durchgeführt. Unter dem Metabolom wird das komplette Inventar kleiner Moleküle zusammengefasst, wozu metabolische Zwischenprodukte, Fettsäuren, ATP, Glukose, Cholesterol, Hormone und andere Signalmoleküle sowie sekundäre Metabolite gerechnet werden (Nagy et al. 2008). Proteine werden dagegen unter dem Begriff Proteomics zusammengefasst. Insbesondere der Nachweis von Biomarkern des oxidativen Stresses im Kulturüberstand von Embryonen nach 3 Tagen Kultur korrelierte mit einem reduzierten bis aufgehobenen Implantationspotential.

Weiterentwicklung von Techniken der Kryokonservierung Die Kryokonservierung unfertilisierter Eizellen hat wesentliche Fortschritte gemacht, nicht zuletzt durch die Einführung der Vitrifikation. Wurde die Kryokonservierung unfertilisierter Eizellen bis dato überwiegend zum Fertilitätserhalt bei jungen Frauen ohne feste Partnerschaft vor zytotoxischer Therapie genutzt bzw. in Ländern wie Italien, in denen die Gesetzgebung die Kryokonservierung fertilisierter Eizellen oder Embryonen unmöglich macht, so wird diese Technik sicher bald zum Standard der Kinderwunschbehandlung an sich gehören. Natürlich eröffnen sich dadurch auch wichtige ethische Diskussionen. So könnte die Methodik auch dazu eingesetzt werden, das fertile Fenster von Frauen über die Menopause hinaus ausschließlich aus sozialen oder beruflichen Erwägungen zu öffnen.

In-vitro Entwicklung von Follikeln und Gameten Die in-vitro Maturation stellt einen ersten Schritt zur Verwendung auch unreifer Eizellen hin zum Einsatz unreifer Follikelstadien dar (von Wolff et al. 2008). Auf diese Weise kann eine aufwändige hormonelle Stimulation vermieden werden und die assistierte Reproduktion wird nicht mehr ausschließlich von der Stimulation reifer Oozyten abhängig sein. Letztlich eröffnen solche Techniken neue Wege in der Fertilitätsprotektion und können erster Ansatz zum Ausbau der in-vitro Entwicklung von Follikeln und Eizellen sein. Die wissenschaftliche Evaluierung der Methode ist derzeit auch Gegenstand der Forschung in einem Projekt der DFG-geförderten Forschergruppe »Germ Cell Potential«. Die vollständige Follikelreifung in vitro ist dagegen noch Zukunft. Während im Tierversuch in wenigen Fällen Lebendgeburten nach vollständiger Follikelentwicklung in vitro berichtet werden konnten (Eppig et al. 1996), ist dies beim Menschen mit der wesentlich längeren Follikelreifung nicht gelungen. Telfer et al. haben jetzt einen ersten Schritt zur In-vitroFollikulogenese beim Menschen bis zum Erreichen antraler Follikel getan (Telfer et al. 2008).

SET Zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften ist der Transfer eines einzelnen Embryos anzustreben (Griesinger 2009). Dies wird vor allem in den nordeuropäischen Staaten seit Jahren erfolgreich praktiziert. Werden Patientinnen mit einem hohen Risiko für eine Mehrlingsschwangerschaft nach klinischen Kriterien wie einem Alter unter 36 Jahren ausgewählt, so kann in dieser Gruppe auch mit Transfer eines einzelnen Embryos eine akzeptabel hohe Schwangerschaftsrate wie mit einem Transfer von 2 Embryonen erzielt werden unter gleichzeitiger Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften.

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Kapitel 32 · Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie

Zukunft der gynäkologischen Endokrinologie und Reproduktionsmedizin in Deutschland Berufspolitisch muss man sich die Frage stellen, welcher Stellenwert künftig der gynäkologischen Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin zugemessen werden soll. Eine bessere Förderung der gynäkologischen Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin ist aus vielerlei Hinsicht wesentlich: ▬ Prävention von Erkrankungen bei hormonellen Dysfunktionen ▬ Begegnung der demographischen Entwicklung mit einer Verschiebung des Alters bei Familienplanung und dadurch abnehmende Geburtenzahlen ▬ Nutzung der Techniken der assistierten Reproduktion für den Fertilitätserhalt bei zytotoxischen Therapien

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Betrachten wir den Stellenwert des Faches an Universitäten, den es im Ausland genießt, so ist evident, dass intensive Förderung und Ausbau dieses Schwerpunktes an Universitäten eine gewinnbringende Investition sind, sowohl wirtschaftlich als auch bezüglich Forschung, Lehre, Patientenversorgung und Weiterbildung. Insofern ist Deutschland derzeit weiterhin auf dem besten Wege, einmal mehr diese Entwicklung zu verschlafen. Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin müssen als Einheit in der Frauenheilkunde verankert bleiben, allerdings in Strukturen, die ihre Entfaltung nicht behindern. Ein Auseinanderdriften birgt die Gefahr, dass Reproduktionsmedizin abgekoppelt von der Frauenheilkunde und der gynäkologischen Endokrinologie in ein eigenständiges Fach abgleitet. Dies würde sich u. a. negativ auf die Entwicklung eines verantwortungsvollen Präventions- und Problembewusstseins z. B. bei Mehrlingsschwangerschaften und eines sicheren Risikomanagements auswirken. Die gynäkologische Endokrinologie liefe Gefahr, in die allgemeine, internistisch geprägte Endokrinologie verlagert zu werden. Auch hier fehlt es an sicherer Erfahrung und dem Wissen, wie und bei welchen Problemen die Frau von der Jugend bis ins Senium gynäkologisch endokrin zu begleiten ist.

Fazit Den gegenwärtigen Stand der deutschen gynäkologischen Endokrinologie und insbesondere der Fortpflanzungsmedizin allein mit den strikten Regularien des ESchG zu entschuldigen und darüber zu lamentieren, wäre zu einfach. Dies zeigt sich auch in juristischen Interpretationen, Taupitz hat die Möglichkeiten zusammengefasst, die das ESchG auch heute bereits bieten kann (Taupitz 2009). Hier geht es vielmehr um ein grundsätzliches Erkennen der Wertigkeit der Hormon- und Fortpflanzungsforschung für die Gesellschaft, gerade vor dem Hintergrund sich wandelnder soziokultureller Faktoren. Und dazu braucht es keine Reduktion des Faches auf die Diskussion über die Forschung an humanen Embryonen oder auf die denkbaren Nebenwirkungen von Hormontherapien. An Universitäten müssen im Fach der Frauenheilkunde Strukturen geschaffen werden, die die gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin sich frei entfalten lassen. Dazu zählen Eigenständigkeit in Patientenversorgung mit Weisungsbefugnis, Freiheit in der Forschung, aber auch die Möglichkeit auf ein dem der freien Wirtschaft vergleichbares Einkommen. Da steht die gegenwärtige Liquidationsstruktur meist dagegen. Nur so können junge Forscher dafür gewonnen werden, sich ganz diesem Fach zu widmen. Bei Ausrichtung hin zu Onkologie und operativer Gynäkologie

615 Literatur

32

bleibt nämlich immer noch die Möglichkeit, sich auch für außeruniversitäre Kliniken in Führungspositionen zu bewerben. Diese Möglichkeit ist hochspezialisierten Endokrinologen und Reproduktionsmedizinern verwehrt und der Weg in die Praxis ist vorprogrammiert. Packen wir die Zukunft an und bedauern nicht den Ist-Zustand. Dafür hat dieses Fachgebiet aus der Frauenheilkunde heraus viel zu viel Entwicklungspotential und wird gerade in der Fortpflanzungsmedizin und den sich daraus ableitenden Erkenntnissen vor dem Hintergrund des gesellschaftlichen Wandels eines der wichtigsten Entwicklungsfelder der Medizin sein. Man muss es nur erkennen als die innovative Investition in die Zukunft.

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Kapitel 32 · Geschichte der deutschen gynäkologischen Endokrinologie

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Stichwortverzeichnis

A AIDS 88 Abort, septischer 244 Adenomyose 203f Adjuvante Chemotherapie 500 Adnextumoren – Laparoskopie 152 – Sonomorphologie 262 – Ultraschall 259 Afterloading, Brachytherapie 526 Akupunktur, IVF 598 Alkylanzien 506 Alloimmunthrombozytopenie, pränatale Therapie 321 Amniocentese 2. Trimenon 312 Anästhesie 103 Aneuploidiescreening an Eizellen und Embryonen IVF 594 Annual Report 517, 522 Anthrazykline 506 Antike, operative Gynäkologie 97 Antikoagulanzien 238 Antisepsis 101 Arbeitswelt und Medizin 5 Archimetra, Endometriose 205 Archimyometrium, Endometriose 207 Arrhythmie des fetalen Herzens, Therapie 321 Assisted Hatching IVF 592, 593 Atonie, postpartale, uterine 245

Ausbildung 45f Autonomie der Patientinnen 326 Autotraumatisierung, uterine, Endometriose 214 Axilladiagnostik, Mammakarzinom, Ultraaschall 282

B Barrieremethoden zur Kontrazeption 573 Basalplatte, Fibrin 234 Beckenbodenrekonstruktion, Laparoskopie 167 Belastungsinkontinenz 192 Beleomycinhaltige Kombination 508 Berufspolitik Fortpflanzungsmedizin 608 Berufspolitik, Dreisäulenmodell DGGG 609 Betatron 519 Bevacizumab 506 Bildgebende Diagnostik, Urogynäkologie 188 Bildqualität, 3D Ultraschall 299 Blastozystenkultur IVF 596 Blastozystentransfer IVF 597 Blut, mütterliches, fetale Zellen 325f Blutgasanalyse, fetale 353 Blutgerinnung 227f Blutleere (Momburg) 230 Blutung, uterine, Ultraschall 267

618

Stichwortverzeichnis

Blutungen, insb. Nachgeburtsblutungen 227f B-Lynch-Naht 236 Brachytherapie Afterloading 526 BRCA1, BRCA2, BRCA3 487 Brust, siehe Mamma Brustdiagnostik, Ultraschall 273f Brustdrüse, Ultraschall 273f Brusterhaltende Therapie, Mammakarzinom 525 Brusttumoren, siehe Mammatumoren 475

C Capecitabine 506 Carboplatin 506 Chemotherapie 499f – Mamma-, Ovarial, Zervixkarzinom 499f – Hochdosis- 504 – Kombinations- 504 – neoadjuvante 505 – sequemntielle 504 Chordozentese 316 Chorionamnionitis 243 Chorionzottenaspiration 1. Trimenon 314 Cisplatin 522 Compound-Scanner 253 Cor matrum 240 Corpus luteum 536 Couvelaire-Uterus 239 CTG, Kardiotokographie 351 Cyclophosphamid 500 Cystoskopie (siehe Zystoskopie) 186

D Defensivmedizin, Geburtshilfe 369 Demographie 2, 4, 366 Depot-Spritze, zur Kontrazeption 577 Desquamationswunde, uterine 237 Diaphragma 573 Disseminated intravascular coagulation, DIC 241, 243 Docetaxel 503

Dopplerfluss in fetalen Gefässen 352 Dopplersonographie 364 Dysplasie Zervix 371f

E EGONE 54f EGONE, Struktur 60 Einmonatsspritze 569 EKG, fetales 352 E-Learning 45f, 50 Embryonen und Gameten, in vitro Entwicklung 615 Embryonen, Selektion IVF 612 Embryoscreening, nicht invasiv 612 Empfängnisverhütung 555f Endokrinologie, gynäkologische 601 Endometriose 203f – Dysfunktion der Archimetra 211 – ektope Herde 220 – iatrogene Verletzung 216 – Laparoskopie 160f – peritonealer Befall 163 – prämenarchale 219 – Schweregrad, laparoskopisch 162 – Tissue Injury and Repair 214 – uterine Autotraumatisierung 214 Endometrium – ektopes 221 – Functionalis vs. Basalis 208 – Postmenopause, Ultraschall 266 – Tamoxifen, Ultraschall 268 Endometriumdicke, Ultraschall 266 Endometriumkarzinom – 1920-1937 416 – 1950-1970 419 – 1980-1990 420 – 2010 421 – Ende 19. Jhd. 414 – Entwicklung der Therapie 413f – Infiltrationstiefe, Ultraschall 268 – Radiotherapie 518 – Strahlentherapie 529 Endoskopie 141f Ersttrimester-Screening 317

619 Stichwortverzeichnis

Estradiol 537 Ethinylöstradiol, Reduktion, Pille 565 Exenteration – Modifikationen 403 – pelvine 401

F Fallpauschalen, Kritik 6 Familienplanung 555f – natürliche 580 Farbdopplersonographie 265 Fertilitätschirurgie, endoskopische 170 Fetale Gefässe, Dopplerfluss 352 Fetale Zellen im mütterlichen Blut 325 Fetales EKG 353 Fetalmedizin 364 Fetalüberwachung 347f – Anfänge 348 Fetoskopie 313 Fibrinmonomere 241 Fischgeruch 87 Fisteln, urogeniitale 184 Fluorouracil 501 Follikel 536 Follikeldurchmesser 537 Folsäureantagonisten 500 Frauenheilkunde, psychosomatische 60 Frauenkondom 574 Frauenkunde 68 Fruchtwasserembolie 243 Früherkennungsdiagnostik, Mamma, Ultraschall 280 Frühgeburt, Grenzen der Lebensfähigkeit 9 Funktionsdiagnostik, Urogynäkologie 186, 190 Funktionsultraschall 364

G Gameten, Selektion IVF 612 Gardnerella 87 Geburten, Gestaltung 365

B–H

Geburtshilfe – keine medikamentöse Weiterentwicklung 329 – offene Fragen 344 – Visionen 335f – Zukunft 325f Geburtsmedizin 9 Gemcitabine 508 Genetik, Fetaldiagnostik 365 Geschichte der Hysterektomie 107f Gesetze und Verordnungen, Qualitätssicherung 39 Gesetze, Richtlinien, Leitlinien Psychosomatik 77 Gestaltung von Geburten 366 GnRH, permissive Wirkung im Zyklus 542 Gonadotropin Releasing Hormon GnRH 539 Gonadotropinsekretion – im Zyklus 541 – pulsatile, im Zyklus 544 Gonorrhoe 84 Gynäkologische Urologie (Stoeckel) 183 Gynecological Adjuvant Breast Cancer Group 508, 509

H Hämostaseologie 241 Handbuch 50 Harninkontinenz, Urodynamik 187 Harntrakt, oberer, Urogynäkologie 185 Hautdurchblutung – fetale, Heizstrom 351 – fetale, Wärmeabgabe 352 Hebammen 366 HELLP-Syndrom 244 Heparin 238, 243 Herceptin 506 Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom, Genetik 488 Herpes 81 Herzfrequenz, fetale 349 HIV-Infektionen 88 Hormonale Kontrazeptiva, Tumorerkrankungen 563 Hormonelle Therapie, Anfang 603

620

Stichwortverzeichnis

Hormonimplantate, zur Kontrazeption 576 Hormonpflaster 568 Hormonsynthese, Geschichte 602 HPV-Infektionen 88 Humangenetik, Geburtshilfe 340 Humoralpathologie 98 Hyperkoagulabilität, erworbene 245 Hypothalamisch-hypophysäre Einheit 538 Hysterektomie – abdominale 120 – anekdotische 109 – Geschichte 93f – Laparoskopie 133, 158 – laparoskopisch assistierte 137 – minimal invasive 133 – nach Freund 123 – radikale 394 – radikale, Klassifikation 405 – suprazervikale 136 – totale 136 – totale mesometriale TMMR 120, 407 Hysterielehre 95

I Imaginationslehre 95 Immunkontrazeption 582 Impfungen gegen HPV-Infektionen 88 Infektiologie in der Gynäkologie 89 Infektionserkrankungen, Gynäkologie 81f Intrauterine Diagnostik und Therapie 363 Intrauterinepessare, gestagen-beladen 573 Intrauterinpessare 572 – rahmenlose 573 In-vitro-Fertilisierung – Effizienz 590 – erstes Kind in Deutschland 587f Isodosen-Kurve 516

K Kindbettfieber 85 Kolposkopie 374

Komplikationen der Laparoskopie 173 Kompression, bimanuelle des Uterus post partum 232 Kontrazeption 555f – Auswahl der Methode 582 Kontrazeptiva – kontinuierlich 567 – Langzyklus 567 – orale, Thromboembolierisiko 242 – östrogenfreie 565 Kontrazeptive Sicherheit, Pearl-Index 557 Kontrazeptive – Anwendungshäufigkeit Deutschland 561 – hormonale, orale 561, 562 Konus Zervix 381 Kryokonservierung IVF 613 Küssen, Herpes 82

L Laktat-Bestimmung, Fetus 356 Laparoskopie 134, 141f – Geschichte 144f – Komplikationen 173 Laparoskopisches Operieren, aktueller Stand 178 Lapatinib 506 Laser-Doppler-Flussmessung (LDF) 352 Lehrbuch 47 Linearbeschleuniger 519, 522 Listeriose 86 Lutealphase 537 Luteinisierendes Hormon, LH 537 Lymphknotenmetastasen Zervixkarzinom 376, 382, 386 Lymphwege weibliches Genitale 417

M Mamma, Ultraschall, Historische Entwicklung 274 Mammakarzinom – brusterhaltende Therapie 487f, 525 – Halsted 477

621 Stichwortverzeichnis

– hereditäres 487f – hereditäres, Gentest 490 – hereditäres, Prävention 493 – hereditäres, Psychosomatik 497 – hereditäres, Risikoeinschätzung 491 – inflammatorisches 505 – Kombinations-Chemotherapie 481, 500 – komplette Tumorentfernung 479 – Mastektomie 477 – Mutationsträgerinnen 493 – operative Therapie 477 – Strahlentherapie 482, 528 – systemische Therapie 479 – zytostatische Therapie 480 Mammasonographie 273f Mammatumoren 475f Mausklick, Studieren 51 Megavolttherapie 514, 519 Mehrlingsschwangerschaft, höhergradige 12 Melphalan 501 Menstruation, Geschichte des Begriffes 100 Metformin, Adiuvans IVF 591 Methotrexat 501 Mikrotraumatisierung, uterine 216 Mittelalter, Hysterektomie 98 Myelotoxizität 507

N Nabelschnur, pränatale Therapie 320 Nachgeburtsblutungen 231 Nachsorge, Mammakarzinom, Ultraschall 282 National Surgical Adjuvant Breast Project NSABP 501 Nephrotoxizität 507 Neurotoxizität 507 Normofertilität - Infertilität 590 Nuva-Ring 568

O Okabayashi Operation, Zervixkarzinom 400 Onkologie, Laparoskopie 171f

H–O

Operative Urogynäkologie 191 Östradiolvalerianat, Kontrazeptivum 566 Östrogenfreie Kontrazeptiva 565 Ototoxizität 507 Ovarialfunktion, neuroendokrine Regulation 535f Ovarialkarzinom 425f – Anamnese 433 – bildgebende Verfahren 433 – CA 125 432 – Chemotherapie 506 – Fertilitätserhaltung 437 – Follow-up 444 – fortgeschrittene Stadien 437, 441 – Früherkennung 432 – Frühstadien 436 – hereditäre Prädisposition 428 – hereditäres 487f – hereditäres, Gentest 490 – hereditäres, Psychosomatik 497 – hereditäres, Risikoeinschätzung 491 – intraperitoneale Therapie 443 – Inzidenz 427 – Kanzerogenese 430 – Klinische Untersuchung 433 – Konsolidierungstherapie 443 – Labor 434 – laparoskopisches Operieren 437 – medikamentöse Therapie 440 – multimodales Therapiekonzept 436 – neue Prognosefaktoren 435 – nicht-hereditäre Faktoren 429 – optimaler Operationszeitpunkt 438 – Pathologie, Beurteilung 431 – Platinsensibilität 446 – Prognosefaktoren 434 – Radionuklid-Instillation 524 – Resektabilität 439 – Rezidivtherapie 444, 445 – Risiko, Risikoreduktion 427, 429 – second look Operation 439 – sekundäres Debulking 439 – Staging 436 – Strahlentherapie 530 – Symptome 433 Ovarialvenenthrombose 237 Ovulation 536

622

Stichwortverzeichnis

Ovulationshemmung 562 Oxygenisation, fetale 354

P Packmethode, Radium, Endometriumkarzinom 522 Paclitaxel 503 Pearl-Inex, kontrazeptive methoden 557 Pelviskopie 134 Pendelkonvergenz-Bestrahlung 516 Perinatalerhebung 35 Perinatalmedizin, 50 Jahre 361f Perinatal-Nachrichten 36 Perinatalzentren 366 Perioperative Medizin 100 Peristaltik, uterine 209 pH-Wert unter der Geburt, kontinuierlich 355 Pille danach 570 Platin-Paclitaxel-Kombination 507 Plazentalösung – normale 234 – vorzeitige 239 Plazentapunktion, pränatale Diagnostik 316 PO2-Partialdruck, transkutan 356 Polycystisches Ovar Syndrom 591 – Metformin 591 Portiokappe 574 Postmenopausenblutung, Ultraschall 266, 267 Präimplantantionsdiagnostik 24f Pränataldiagnostik 20f – Ethik 11, 341 Pränatale Diagnostik – 1. Trimenon 365 – 3D Ultraschall 297 – Zukunft 342 Pränatale Medizin 311f Pränatale Therapie über Nabelschnur 320, 322 Präoperatives Staging, Mammakarzinom, Ultraschall 282 Prednisolon 501 Prepare for Pregnancy 328 Primärtumor Zervixkarzinom 374 Progesteronspiegel, im Zyklus 537 Prolapschirurgie, urogynäkologische 194

Psychoanalyse 66 Psychosomatische Frauenheilkunde 65f – Gesellschaften 71 Psychosoziale Faktoren 70 Pulsgenerator, hypothalamischer 540 Pulsoxymetrie 354

Q Qualitätssicherung 31f – frühere DDR 37 – operative Gynäkologie 38 – Geburtshilfe 367

R Radiogoldapplikation 524 Radionuklid-Instillation, Ovarialkarzinom 524 Radiumapplikation, lokal 515 Radiumdosimetrie 515 Radiumtherapie 1903 514 Realtime-Scan, Mamma 277, 279 Registriermethoden, fetale Herzfrequenz 351 Reproduktionsmedizin – aktueller Stand 607 – Entwicklung 605, 606 – Ethik 11, 342 – Kontroversen, Sachstand 589f – Revolutionen 340 – Zukunft 611 Rezidivbestrahlung, Endometriumkarzinom 523 Rezidive, Mammakarzinom, intramammär 525

S Salat, Listeriose 86 Säure-Basen-Haushalt, Fetus 355 Schaute Operation 398 Schutzverpflichtung gegenüber Ungeborenen 343

623 Stichwortverzeichnis

Schwangerschaftsabbruch 342, 365 – Pflichtberatung 7 Schwangerschaftsverlauf, komplizierter 328 Screening, 1.Trimester Schwangerschaft 317 Sectio auf Verlangen, auf Wunsch 11, 341 Sonographie 3D/4D, siehe Ultraschall 3D/4D 287f Sonographie, siehe Ultraschall 257f Spektroskopie, Nahinfrarot (NIRS) 355 Stammzellen, humane, embryonale 16f Stammzellentransplantation bei HDCT 504 Stammzelltherapie 323 Static-B-Scanner 253 Sterilisation, zur Kontrazeption 573 Sterilitätstherapie vor Ära Reproduktionsmedizin 604 Stickstoff-Lost 500 Stimulationsprotokolle, Reproduktionsmedizin 611 Stimulationsteste, Fetus 356f Strafrecht und Gynäkologie 14 Strahlentherapie, gynäkologische 513f Stress-Inkontinenz 192 Studiengruppen in Deutschland, Chemotherapie 508 Studieren per Mausklick 51 Supervolttherapie 519 Syphilis 82

T Tamoxifen, Endometrium, Ultraschall 268 Taxane 503 Telekobalttherapie 514, 519 Thiotepa 501 Thromboembolie 227f Thromboemboliemorbidität 238 Thrombolyse 241 Thrombophilie, angeborene 245 TIAR: Tissue Injury and Reoair (Leyendecker) 214 TomTec, 3D Ultraschall 289 Topotecan 508 Toxic Shock Syndrom 244 Toxizität Chemotherapie 507

O–V

Transkutanes PO2 354 Transvaginal-Ultraschall 260 Trastuzumab 505 Tubargravidität, Laparoskopie 155 Tumordifferenzierung, Mamma, Ultraschall 281 Tumorscore Schillinger, Ultraschall 259 Tumorscore, Ultraschall 262

U Überwachung des Kindes unter der Geburt 347 Ulltraschall – 3D, Gynäkologie 300 – 3D, Mamma 292, 303 – 3D/4D, pränatale Diagnostik 296 – 3D Visualisierung 292 – 3D/4D 287f – Diagnostik, Frauenheilkunde 307 – Doppler 364 – Mamma 273 – Mamma, Grenzen 283 – Mamma, Vorteile 283 – Zyklusdiagnostik 254 Ultraschalldiagnostik 251f Urogynäkologie 181f – Funktionsdiagnostik 186 – operative 191 Uropathien, fetale, obstruktive 322 Uterine Autotramatisierung, Hyperperistaltik 216 Uterine Peristaltik, Endometriose 209 Uterus 94 – Endometriose 205

V Vaginalchirurgie, Beginn 111 Vaginalkarzinom 465 – Strahlentherapie 530 Vaginalrezidive, Endometriumkarzinom 523 Vaginalringe, Kontrazeption 568 Vaginalschwamm, zur Kontrazeption 581

624

Stichwortverzeichnis

Verbrauchskoagulopathie 241 Verlustkoagulopathie 243 Verrechtlichung der Medizin 5 Vincristin 501 Volume Scan, 3D Ultraschall 291 Vulvakarzinom – Geschichte 454f – Kongresse DGGG 465f – primäre Strahlentherapie 463 – radikal operative Therapie 458 – Standardtherapie 2010 471 – Strahlentherapie 460, 529 – Strahlentherapie Münchner Methode 463 – Strahlentherapie Weghaupt 463 Vulvektomie, radikale 458, 459

W Weiterbildung 45f Weiterbildungsordnung, Psychosomatik 76 Werte und Wissen im Konflikt 7 Wertheim‘sche Radikaloperation, Geschichte 125f

Z Zerixkarzinom, Operation nach Okabayashi Zervikale Dysplasie, Bethesda Klassifikation 377 Zervix, Gewebeentnahme 380 Zervixdysplasie, Regression 378 Zervixkarzinom – Chemotherapie 508 – Fertilitätserhaltung 410 – lymphogene Metastasierung 376, 382, 385 386 – minimal invasive Operation 408 – Operationen, Geschichte 122, 371 – radikale Hysterektomie 394 – Radikaloperation, Entwicklung 393f, 397, 401 – Stadieneinteilung 404 – Strahlentherapie 529

– Vorstufen 383 Zwerchfellhernie, fetale, Therapie 323 Zyklus, menstrueller 536 Zyklusstörungen, Pathophysiologie 546 Zystoskopie 186 Zytodiagnostik, Urogynäkologie 190

Personenverzeichnis

A Abele, H 141 Abulkasim 145 Aghajanova, I 221 Ahlfeld, F 231 Aldridge, AH 192, 193 Al-Hasani, S 588 Al-Inany, HG 612 Amid 195 Amreich, I 400, 419 Andrews, EW 104 Antonin, J 146 Antonini, N 483 Aranzi, GC 145 Archer, DF 567 Argand, A 145 Aristoteles 95 Arnaud, G 145 Asch, RH 605 Aschheim, S 602 Aschner, B 538 Astruc, J 82

B Baart, EB 612 Bacon, F 344

Baemer, J 516 Bahnsen, J 513ff Baird, DT 582 Baltzer, J 50, 371ff, 408, 463, 517 Barker, DJP 338, 344 Barnes, AC 150 Bartelink, H 483 Basset, A 459 Bast, RC 434 Bauer, H 454 Bauer, M 527 Baumann, K 429 Baur, S 377 Beck, L 187 Becker, J 519 Becker, S 141 ff Beckers, NG 612 Beckmann, MW 383, 388 Beigel, H 111 Beller, FK 50, 239, 242 Bender, HG 245, 393ff Benedetti-Panici, P 438 Bequerel, H 482 Berengario da Capi, G 110 Berg, D 31ff, 36, 245 Berthold, AA 602 Berven, E 458 Bettendorf, G 536 Bevis, D 312 Bezwoda, W 504 Bianchi, DW 331

626

Personenverzeichnis

Bickenbach, W 240 Billroth, Th 32, 397 Blaicher, W 335ff Blake, D 612 Blondel, A 95 Blümel, G 241 Boccardo, F 480 Boerhave, H 84 Boesch, PF 150 Boggess, J 305, 409 Bonadonna, G 480, 502 Bornemann, A 387 Boronow, C 461 Bozzini, P 145, 186 Brambati, B 314 Breisky, A 399 Breit, A 516 Breitner, J 515 Bria, E 503 Bricker, EM 403 Bruck, J 146 Brucker, S 141 Bruneaux, Y 151 Brunschwig, A 395, 402 Brusis, E 313 Buchholz, R 537 Bulun, SE 221 Bumm, E 48, 84, 107 Burch, JC 192 Burger, K 192 Burghardt, E 372, 375, 381, 438 Butenandt, A 602 Buttenberg, D 521, 524

C Caldeyro-Barcia, R 350 Campell, S 189 Cardan, J 145 Charcot, JM 66 Childers, JM 409 Chrobak, R 46, 397 Citron, ML 504 Clark, JG 125, 395, 397 Clarke, M 526

Conrad, F 32 Cook, L 574 Cooper, RG 500 Costas, S 50 Couvelaire, A 239 Credé, K 85, 231, 349 Creutzberg, CL 523 Crohns, C 475ff Cromer, BA 577 Curie, M 482 Curie, P 482 Czerny, V 108, 114, 395

D Daffos, F 316 d‘Arcangues, D 573, 581, 582 Dargent, D 395, 408, 410 David, M 65ff Davy, H 103 De Laurentiis, M 503 Decker, A 150 Decker, DG 442 Degenhardt, F 258, 260 Deichert, U 258, 309, 258 Delvoux, B 221 Dembo, AJ 524 Demokrit 95 Depaul, JAH 362 Desormeaux, AJ 187 Devroey, P 612 Dibbelt, L 516 Diday, P 84 Diedrich, K 589ff Diepgen, P 68 Dietrich, C 72 Djerassi, K 603 Döderlein, A 107, 229, 142, 414, 514 Döderlein, G 50 Domar, AD 596 Donald, I 189 Donnez, J 135 d‘Outrepont, JS 349 Du Bois, A 436, 507, 509 Dubois, P 188

627 Personenverzeichnis

Duchesne, E 103 Dussik, KT 252

E Edelman, AB 567 Edwards, RG 588, 605 Eiermann, R 508, 509 Elser, H 36 Emons, G 413ff Engel, J 476 Eppig, JJ 613 Esser, R 26 Ewald, G 97 Eymer, H 515

F Fathalle, MF 430 Fehm, T 141 Feichtinger, W 588 Felberbaum, R 605 Fels, E 604 Ferguson, T 503 Fervers-Schorre, B 73 Fischer, B 477f, 480 Fischer-Homberger, E 94 Fisher, B 501 Fleisch, MC 393ff Fleming, A 103 Ford, H 338 Fournier, A 84 Fournier, D v 525 Fraenkel, L 604 Frangenheim H 150, 409 Franke, H 516 Franke, P 72 Frankl, U 455 Franz, K 107 Franz, R 193 Freud, S 66, 70, 96 Freund, WA 107, 110, 122, 123, 229, 395 Frick-Bruder, V 71

Friedberg, V 50, 388, 518 Friese, K 50, 81, 379 Frischbier, H-J 458, 460, 463, 513ff, 524 Frischkorn, R 460, 516, 519, 521, 523, 524 Fritsch, H 117, 184

G Gallo, MF 565f Gardanis, K 141 Gardner, HL 87 Gauss, CJ 129 Geisthövel, F 258 Gerber, R 267 Geyter, CE 506 Goebel, R 193 Gohr, TH 252 Golbus, MS 322 Gordon, B v 145 Gossmann, S 499ff Götzsche, PC 476 Graeff, H 240, 243 Graft, M 50 Greenspan, EM 500 Gregg, N 86 Griesinger, G 589f, 613 Griffith, CT 437 Grimes, DA 580 Grischke, EM 141 Gros, Ch 524 Gruber, I 141 Grubert, TA 379 Grünfeld, E 187 Grusdew, W 207 Guerny, B 507 Guillemin, R 539 Gürtler, W 83

H Haaf, T 596 Haberlandt, L 603 Hackelöer, B-J 251ff, 274, 307ff

B–H

628

Personenverzeichnis

Hacker, N 462 Hagemann, AR 593 Haie-Meder, C 528 Halban, J 50 Halberstadt, E 240 Haller, U 45ff, 252 Halsted, WS 396, 477 Hammacher, K 350 Hamperl, H 372 Handyside, AH 606 Hansmann, M 252, 320, 321, 363 Harris, G 539 Harter, P 438, 445 Hartert, H 239 Hegar, A 104, 107, 113 Hegar, A 418 Heijnen, EM 612 Heilmann, L 244 Heinrich VIII 83 Held, E 94, 245 Henderson, IC 503 Henle, J 101 Hennig, K 105, 120 Henschke, UK 526 Hepp, H. 1ff 607, 610 Herschlein, HJ 240 Herzog, RE 518 Heurlin, M af 90 Heyman, E 517 Hildebrandt, H 454 Hildegard von Bingen 94, 98 Hilfrich, J 508, 509 Hillemanns, HG 276, 372, 375, 519 Hillemanns, P 379 Hinselmann, M 272, 274 Hippokrates 95 Hirsch, HA 193 Hirsch, M 69 Hirschowitz, B 151 Höck, K 72 Höckel, M 130, 286, 395, 403, 472 Hoffbauer, H 240 Hofmeier, M 414 Hohlweg, W 538 Hohlweg, W 602 Holländer, HJ 252 Holzgreve, W 311ff

Homesley, HD 462, 530 Hon, E 350 Hoopmann, M 141 Hoppe, J.-D 6 Höring, P 82 Hudis, C 504 Hunter, J 84 Husslein, P 50, 335ff Hutch, JA 187 Hutchinson, J 84

I Iklé, FA 51 Ingelmann-Sundberg, A 193

J Jacobaeus HC 134, 148 Jaschke, Th Edler v. 418 Jirovec, O 90 Jonat, W 475ff, 508, 509 Jonatha, W 313 Jordens, E 96 Junkmann, K 538

K Kagan, O 141 Kahr, H 418 Kaltenbach, R 107 Kang, S H 479 Kapp-Schwörer, H 520 Käser, O 48, 50, 245, 460 Kaufmann, C 372 Kaufmann, M 50, 508, 509 Kaunitz, AM 578 Kehrer, E 455, 461 Keidel, WD 252 Keil, G 185 Keller, HL 516

629 Personenverzeichnis

Kelling, G 134, 147 Kelly, HA 192, 307 Kennedy, WT 192 Kentenich, H 65ff, 73 Kepp, RK 515, 516, 518 Kergarade L de 349 Kermauner, F 233 Kern, G 375 Keys, HM 508, 522 Kiechle, M 487ff Kimbel, K 189 Kimmig, R 93ff, 387 Kindermann, G 382, 609 Kirchhoff, H 240, 515 Kirsitis, C 528 Knapstein, P 386, 519 Knaus, HH 604 Kniewald, T 588 Knobil, E 540, 605 Knörr, K 50 Knörr-Gärtner, H 50 Koch, R 101 Koester, H 38 Kolben, M 245 Kölbl, H 181ff Kolibianski, EM 612 Koller, Th 50, 238 Köninger, A 93ff Koschade, E 32 Kraepelin 96 Krämer, B 141 Krantz, KE 192 Kratochwil, A 252, 289, 309 Kraussold, E 119 Kreienberg, R 275, 499ff, 508, 509, 528 Kremling, H 192 Kriege, M 494 Krönig, B 107, 129 Kubli, F 275, 508 Kuehn, T 478 Kuhn, W 241 Kulier, R 572 Kunz, G 210 Künzel, W 34, 347ff Kurman, RJ 431 Kürzl, R 472

L Labhardt, A 234, 457, 459 Ladner, HA 521, 523 Laennec, RTH 349 Lamaze, F 366 Lamballe de, AJJ 187 Lancisi, G 84 Lang, W 82 Langreder, W 187 Lasch, HG 239 Latzko, W 182, 235, 395, 182 Lauritzen, Ch 50, 603 Lauth G 274 Lebherz, ET 193 Léboyer, F 366 Lee de, JE 239 Leeuwenhook, W 82 Lehmann, V 347ff 607 Leucht, W 274 Leyendecker, G 203ff, 535ff, 605 Liepmann, W 67 Liley, W 320 Lister, J 85, 101 Loch, EG 252, 274 Lochmüller, H 458, 464 Lohe, KJ 380 Long, H 508 Löning, T 377 Lucas, WE 461 Ludwig XIV 84 Ludwig XV 84 Ludwig, H 4, 227ff, 587f Ludwig, M 563 Lyman, GH 478

M Maas, H 508, 509 Mackenroth, A 107, 129, 395 Madjar, H 273ff Maio, G 20 Malinowski, DP 379 Marchetti, A 192

H–M

630

Personenverzeichnis

Marfleet, C 573 Markmann, M 443, 445 Marshall, VE 192 Martius, H 50, 191, 457, 515, 519 Marx, R 239 Massari, J v 191, 396 Mastenbroek, S 595 Mauriceau, F 348 Mayer, A 67, 68 Mayor, F-I 349 McBean, JH 221 McGuire, WP 442, 507 McKay, DG 242 Meerpohl, H-G 425ff, 507 Meigs, JV 395, 401 Merritt CRB 283 Merz, E 262, 287ff Mestwerdt, G 372, 381 Mettler, L 151 Metzger, H 242 Meyer, R 372 Michaelson, JS 476 Mikulicz-Radecki, F 189 Miller, K 506 Minkwitz, G v 509 Möbus, VJ 481, 504 Molinski, H 72 Montagnier, L 88 Morawitz, P 230 Morris, M 508 Mottow, CP 405, 406 Mulvany, JH 193 Murray, EGD 87 Mylonas, I 81

N Naegele, FRK 184 Nagy, ZP 613 Nakai, J 541 Nardin, JM 573 Navratil, E 109 Neef, ThC 515 Neijt, JP 442 Neises, M 73

Neisser, A 84 Newman, D 146 Nezhat, CR 152 Niemann, A 104 Nitze, M 146 Noss, U 605 Novak, F 109 Nürnberger, L 90, 604

O O’Meara, RAQ 248 Ober, KG 50, 372, 588 O‘Brian, PA 573 Ohlshausen R v. 104, 107 Okabayashi, H 395, 400f Omura, GA 442 Orndorff, BH 148 Orr-Walker, BJ 577 Osiander, JFB 107 Osmers, R 262 Ott, DO 148

P Paepke, S 479 Palermo, G 605 Palmer, R 150 Palmrich, A 193 Papanicolaou, EG 597, 612 Papanicolaou, GN 190, 377 Peham, H v 231 Pereyra, AJ 193 Peters, WA 508 Peto, R 503 Petry, KU 378 Pettenkofer, M v. 101 Pettiti, DB 577 Pfannenstiel, HJ 108 Pfeifer, W 241 Pfleiderer, A 440 Picard, E 191 Piccart, MI 481, 507

631 Personenverzeichnis

Pickel, H 382 Pincus 603 Piver, MS 387, 305, 405 Plentl, AE 385 Poettgen, H 72 Popp, LW 252 Power, FH 150 Power, J 576 Prill, HJ 71 Prömpeler, H 257ff

Q Querleu, D 405, 406

R Rabe, T 555ff Randelzhofer, B 267 Rauchfuss, M 73 Rauschecker, H 525 Rauskolb, R 312 Rayer, F 185 Read, D 366 Reich, H 109, 152 Reifferscheid, K 121 Reisenauer, C 141 Richter, D 73 Richter, HE 71 Richter, K 182, 192 Ricord, P 84 Riegel, K 33 Ries, E 396 Ries, J 515, 518 Roemer, H 71 Roentgen, W 482 Rosé, PG 508 Rosthorn, A.v. 129 Rothmund, R 141 Rotte, K 527 Rousseau, JJ 100 Ruge, C 372 Rumpf, ThM 398

M–S

Runge, H 239, 515 Runge, M 97 Russell, B 342 Rustin, GJ 444 Rutledge, F 395

S Saling, E 313, 350 Sampson, JA 204 Satomura, S 364 Sauer, B 483 Sauter, J 110, 395 Säxinger, J v 142 Schaarschmidt, S 100 Schally, A 539 Schander, K 241 Scharl, A 50 Schauta, F 114, 129, 395, 397, 399f, 414 Schillinger, H 259, 296 Schlenske, KH 252 Schmermund, HJ 516 Schmidt, W 275 Schmidt-Matthiesen, H 50, 240, 241, 440 Schmorl, ChG 325 Schneider, A 378, 409 Schneider, CL 239 Schneider, H 50 Schneider, J 34 Schneider, KTM 50 Schneppenheim, P 375 Schnürch, H-G 453ff Scholes, D 577 Schreer, I 525 Schröder, C 107 Schröder, R 90, 236, 237, 515 Schubert, G 519, 524 Schuchardt, KA 108, 395 Schumacher, M 508, 509 Schwalm, H 50 Segalas, PS 187 Seitz, L 50, 70 Selbmann, K 33 Sellheim, H 70 Semm, K 94, 108, 109, 134, 135, 151, 409, 604

632

Personenverzeichnis

Semmelweis, IP 85, 101, 186, 231 Sevin, BL 462 Sewering, H-J 33 Shapiro, S 578 Siedentopf, F 65ff Siegemundin Justine 348 Sigwart, W 228 Simbrunner, G 336 Simmer, HH 604 Simon, G 107, 114, 184 Simpson, JY 103 Sims, JM 101, 107 Singer, K 431 Skegg, DCG 578 So, EW 598 Soost, HJ 377 Soranus v.Ephesus 97, 110 Spechter, H 440, 516 Stark, G 38 Starling, EH 602 Stauber, M 73 Staude, K 108, 230, 236, 400 Stavros, T 281 Stegner, HE 377 Steiner, MJ 577 Steptoe, PC 588, 605 Stoeckel, W 50, 102, 107, 108, 182, 187, 192, 414, 456, 461 Strom, BL 578 Strowitzki, T 601ff Studdiford, WE 192, 193 Swift, PS 527 Sydenham, T 96

T Tanagho, EA 187 Tapfer, S 131 Taupitz, J 16, 611, 614 Taussig, FJ 401, 455, 458 Telfer, EE 613 Tepe, M 568 Terinde, R 275 Thomsen, K 50, 519 Timmermann, D 266

Traut, HF 377 Trendelenburg, F 184, 237 Trotnow, S 588, 605 Trussel, J 557, 575 Turner, L 477 Turner-Warwick, R 477 Twisk, M 594

U Uhlenbroock, K 237 Ulmsten, U 193, 197

V Vahrson, H 521, 524 Valbuena, D 612 Valentin, K van der Ven, K 594 van Vliet, HAAM 566 Vaz, F 489 Veit, F 234 Veit, J 372 Verberg, M F G 612 Veress, J 150 Verlinsky, Y 606 Veronesi, U 478 Verschraegen, C 476 Vetter, K 361ff Virchow, R 185, 477 Virth, G 336 Vogt, PH 606 Voltz, E 515 von Uexküll, Th 67

W Wagner, GA 109 Wagner, U 429 Wallwiener, D 141ff, 152 Walthard, M 68

633 Personenverzeichnis

Way, St 456, 458, 459 Weber, G 262 Wedekind, H 252 Weghaupt, K 458, 460, 463 Weiner, H 70 Weinstein, L 244 Weise, W 605 Weishaar, J 520 Weitzel, H 34 Wells, H 103 Wells, S 102, 104, 121, 102, 121 Werth, R 207 Wertheim, E 107, 125, 143, 372, 395, 397f Wespi, HJ 372 Westhoff, CL 577 Wide, L 603 Wild, J 274 Wildt, L 203ff, 535ff, 605 Wilking, N 481 Wilson, RA 86 Wimhöfer, H 515 Winckel, F.v. 113, 350 Winter, CC 189 Winter, R 382 Winter-Roach,. BA 441 Withney, CW 508 Wladimiroff, W 189 Wolf, H 34 Wolff, F 50 Wolff, M v 605, 613 Woopen, C 25 Wrisberg, HA 349 Wuermeling, FJ 610 Wulf, HK 50

Y Yalow, R 539 Yalow, RS 603 Young, RC 442

Z Zahn, V 313 Zander, J 12, 36, 50, 241, 463, 602 Zhong, XY 311ff Zilliacus, H 240 Zillner, G 340 Zinser, HK 377 Zondek, B 602 Zubke, W 141 ff, 152 zur Hausen, H 88, 377, 454 Zweifel, P 47, 147, 454

S–Z