Praxisbuch Gynäkologische Onkologie 2. Auflage

Edgar Petru (Hrsg.) Walter Jonat (Hrsg.) Daniel Fink (Hrsg.) Ossi Köchli (Hrsg.) Praxisbuch Gynäkologische Onkologie 2., vollständig überarbeitete Auflage

Edgar Petru (Hrsg.) Walter Jonat (Hrsg.) Daniel Fink (Hrsg.) Ossi Köchli (Hrsg.)

Praxisbuch Gynäkologische Onkologie Mit 59 Abbildungen, einer Farbtafel mit 31 Abbildungen und 119 Tabellen

123

Prof. Dr. med. Edgar Petru

Prof. Dr. med. Daniel Fink

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Medizinischen Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Gynäkologie Frauenklinikstrasse 10 8091 Zürich Schweiz

Prof. Dr. med. Ossi Köchli Prof. Dr. med. Walter Jonat Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Privatklinik Zürich-Bethanien Gynäkologisch-onkologisches Ambulatorium Gynäkologisch-onkologische Praxis und Brustzentrum Rämistrasse 35 8001 Zürich Schweiz

ISBN-13 978-3-540-78326-8 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2009 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. sc. hum. Sabine Höschele, Heidelberg Projektmanagement: Dipl.-Biol. Ute Meyer-Krauß, Heidelberg Layout und Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg SPIN: 12086832 Gedruckt auf säurefreiem Papier

2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort zur zweiten Auflage Die erste Auflage des Praxisbuch Gynäkologische Onkologie hat große Verbreitung gefunden. Folglich wird bei der zweiten Auflage das enthaltene Gesamtkonzept beibehalten. Neben einer eingehenden Überarbeitung aller Kapitel wird der „Intraperitonealen Chemotherapie beim Ovarialkarzinom“ ein eigenständiges Forum gewidmet. Im Praxisalltag erweist sich der Umgang mit dem Karzinosarkom des Uterus oft als schwierig. Dieser Bereich sollte differenziert betrachtet werden, da sich das Karzinosarkom klinisch weder unter dem Endometriumkarzinom noch unter den Sarkomen sinnvoll einordnen lässt. Deshalb haben wir dieser Tumorentität in einem neu aufgenommenen Kapitel den entsprechenden Platz eingeräumt. Im Anhang werden die klinisch relevantesten Chemotherapieschemata gesondert gelistet, was deren Umsetzung durch einen raschen Überblick erleichtern sollte. Die Herausgeber danken den Mitarbeitern des Springer-Verlags, allen voran Frau Ute MeyerKrauß und Frau Dr. Sabine Höschele. Ihre große Erfahrung und effektive Begleitung haben das Buchprojekt wesentlich mitgetragen. Die Herausgeber wünschen sich, dass diese zweite, überarbeitete und erweiterte Auflage bei den Lesern eine ähnlich breite Akzeptanz finden wird wie die erste. Möge das Buch vielen Interessierten in ihrer klinischen Arbeit eine wertvolle Unterstützung sein. Graz, Kiel und Zürich, im November 2008

Edgar Petru, Walter Jonat, Daniel Fink, Ossi Köchli

VII

Vorwort zur ersten Auflage Das vorliegende Buchprojekt entstand vor dem Hintergrund, ein knapp gefasstes und dennoch möglichst vollständiges, praxisrelevantes Handbuch der Gynäkologischen Onkologie zu erstellen, das vom Anwender für Fragestellungen des klinischen Alltags herangezogen werden kann. Es stellt das Ergebnis eines »Dreiländerprojekts« der Herausgeber in Graz, Kiel und Zürich dar. Die Herausgeber und Autoren der einzelnen Kapitel haben sich um eine einheitliche Darstellung bemüht, ebenso wurde besonderer Wert darauf gelegt, sich an Standards in Diagnostik und Therapie zu orientieren und diese auch hervorzuheben. Bei unklaren und kontroversen Themen der Gynäkologischen Onkologie haben die Autoren eine klinische Gewichtung bzw. Bewertung vorgenommen, um dem Leser eine kritische Bewusstseinsbildung zu ermöglichen. Das »Praxisbuch Gynäkologische Onkologie« richtet sich an alle Gynäkologinnen und Gynäkologen in der Klinik, v. a. in der fakultativen bzw. obligatorischen Weiterbildung Gynäkologische Onkologie, an niedergelassene Frauenärzte und Internisten sowie Allgemeinmediziner und interessierte Studierende bzw. Pflegepersonen. Bei der Erstellung des Buches wurde insbesondere auf Klarheit und Übersichtlichkeit des wesentlichen praktischen Wissens geachtet. Die Herausgeber haben zusätzlich die Ernährungsberatung bei Tumorkranken, die Schmerztherapie, psychologische Betreuung Krebskranker, Sexualität und komplementären Maßnahmen als praxisrelevante Themen in das aktuelle Buchprojekt integriert. Für die Überlassung einiger verwendeter Abbildungen danken die Herausgeber Herrn Univ. Prof. Dr. Hellmuth Pickel, Univ. Frauenklinik Graz. Ohne den hervorragenden und unermüdlichen kontinuierlichen persönlichen Einsatz des Teams vom Springer Medizin Verlag, insbesondere von Frau Elisabeth Narciß, Frau Ute Meyer-Krauß und Frau Lindrun Weber, hätte – trotz bester Vorsätze der Herausgeber – dieses Buchprojekt nie realisiert werden können. Dafür danken wir ihnen sehr. Ebenso soll die ausgezeichnete Arbeit vom Fotosatz-Service Köhler und Herrn Peter Grumbach Erwähnung finden. Wir wünschen allen Leserinnen und Lesern des »Praxisbuches Gynäkologische Onkologie«, dass es als unentbehrliches Standardwerk für die praktische Umsetzung im klinischen Alltag ein wertvoller Begleiter sein wird. Graz, Kiel und Zürich, im Juni 2005

Edgar Petru, Walter Jonat, Daniel Fink, Ossi Köchli

Unseren Frauen und Kindern gewidmet für deren Geduld, Verständnis und kontinuierliche Unterstützung unserer Arbeit. Für Claudia, Katharina und Christina Barbara Sibylle und Aline Jutta, Gian-Luca und Nicolas

IX

Inhaltsverzeichnis 1 1.1 1.2

Maligne Tumoren der Mamma . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.2.1

Hormonersatztherapie . . . . . . . . . . . . . . . .

1 3 3 3

1.3

Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

1.3.1

1.3.2 1.3.3

1.4 1.5 1.6

Früherkennung bei durchschnittlichem Risiko entsprechend der S3-Leitlinie Brustkrebsfrüherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung und primäre Prävention bei erhöhtem Erkrankungsrisiko . . . . . . . . . Phytoöstrogene in der primären Prävention des Mammakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptome . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

2.6.1 2.6.2

. . .

5 5 6

2.7 2.8

Duktales Carcinoma in situ (DCIS) . . . . . . . . . Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) . . . . . . . . .

1.8

Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms . . . . . . . . .

1.8.1 1.8.2 1.8.3

Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische adjuvante oder neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung von lokoregionären oder intramammären Rezidiven und Fernmetastasen . . . Diagnose und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.10

Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven

1.10.1 1.10.2 1.10.3

Häufigkeit und Prognose von Lokalrezidiven . . Diagnostik bei Verdacht auf Lokalrezidiv . . . . . Therapie des Lokalrezidivs . . . . . . . . . . . . . .

1.11

Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . .

1.11.1 1.11.2

Diagnostik bei Verdacht auf Fernmetastasen . . Therapie bei Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . Mammakarzinom in der Schwangerschaft . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.12

2.3 2.4 2.5 2.6

.

1.7.1 1.7.2

1.9.2

2.2.1

3

1.7

1.9

2.1 2.2

.

Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter als klinische Hilfestellung . . . . . Präinvasive Karzinome . . . . . . . . . . . . . . .

1.9.1

2

7 10 10 12 12 13 16 16 20

2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5

2.9 2.9.1 2.9.2

2.10 2.10.1 2.10.2 2.10.3

20 2.10.4

2.11 20 21 21 22 22 22 22 23 27 28 29

3

3.1 3.2 3.3 3.4

Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33 35 35

Risikofaktoren für den östrogenabhängigen Typ 1 des Endometriumkarzinoms . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Histopathologie und Prognosefaktoren . . . Endometriumhyperplasie . . . . . . . . . . . . . . Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognose . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Zervixbefall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphonodektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginalbefall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operationen bei Blasen- bzw. Rektumeinbruch, Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laparoskopische Operation . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alleinige Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante, postoperative Radiotherapie . . . . . Systemische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom . . . . . Adjuvante Hormontherapie beim frühen Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom . . . . . Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47 48 49 50 50

Karzinosarkome des Uterus Maligne Müller-Mischtumoren des Uterus, Maligne mesodermale Mischtumoren, Maligne gemischte mesenchymale Tumoren (MMMT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Histopathologie und Prognosefaktoren . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53 54 54 54 54

35 36 37 37 39 39 39 41 42 42 42 43 44 44 44 44 44 47 47 47

X

Inhaltsverzeichnis

3.5 3.6 3.7 3.8 3.8.1 3.8.2

3.9 3.10 3.10.1 3.10.2

3.11 3.11.1 3.11.2

4

4.1 4.2 4.3 4.4

Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung und präoperatives Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . Karzinosarkom . . Adenosarkom . . . Radiotherapie . . Chemotherapie . Karzinosarkom . . Adenosarkom . . . Nachsorge . . . . Karzinosarkom . . Adenosarkom . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . . Zusammenfassung . Literatur . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

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. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . .

55

. . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung und präoperatives Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie und Prognosefaktoren . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

55 55 55 55 55 55 56 56 57 57 57 57 57 57

. . . .

. . . .

59 60 60 60 60 60 60 62 62 62 62 63 63 63 63 64 64 64

5 5.1 5.2

Maligne Tumoren der Cervix uteri . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.1 5.2.2

HPV-Infektion . . . . . . . . . . . . Weitere Risikofaktoren . . . . . . Screening, Früherkennung . . Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . Kolposkopie . . . . . . . . . . . . . HPV-Test der Zervix . . . . . . . .

67 69 69 69 69 69 69 70 71

4.7.1 4.7.2

4.8 4.9 4.10 4.10.1 4.10.2

4.11

5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3

Leiomyosarkom . . . . . . . . . . . . Endometriales Stromasarkom (ESS) Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . Leiomyosarkom . . . . . . . . . . . . Endometriales Stromasarkom . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

5.6

5.7 5.8 5.8.1 5.8.2

5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.6 5.8.7 5.8.8 5.8.9

5.8.10 . . . . . . . . . . . . . .

4.5 4.6 4.7

5.4 5.5

. . . . . . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

5.8.11

5.8.12 5.8.13 5.8.14 5.8.15

5.9 5.10 5.10.1 5.10.2 5.10.3 5.10.4 5.10.5 5.10.6

Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives/ prätherapeutisches Staging . . . . . . . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapien . . . . . . . . . . . . .

. . .

72

. . .

72

. . . . . . . . .

72 76 76

Konisation, Schlingenexzision, Elektrokonisation oder Laserkonisation . . . . . Lokal ablativ-destruierende Verfahren: Portioabschabung, Portioringbiopsie, Kryotherapie, Laservaporisation, Elektrokoagulation . . . . . . Radikale abdominelle Hysterektomie . . . . . . . Parametriumresektion . . . . . . . . . . . . . . . . Pelvine Lymphadenektomie . . . . . . . . . . . . . Paraaortale Lymphadenektomie . . . . . . . . . . Wächterlymphknotenbiopsie (SentinelLymphknotenbiopsie) . . . . . . . . . . . . . . . . Adnexexstirpation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachoperation bei klinisch okkultem Zervixkarzinom und Zustand nach einfacher Hysterektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laparoskopische Lymphadenektomie und radikale Trachelektomie nach Dargent . . . Laparoskopische Lymphadenektomie mit radikaler vaginaler Hysterektomie nach Schauta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laparoskopisches Staging beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . . . Sekundäre radikale Hysterektomie nach primärer neoadjuvanter Chemotherapie . . . . . Exenteration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundäres operatives Staging nach definitiver Radiochemotherapie im Stadium Ib2-IVa . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . . Adjuvante Radiochemotherapie . . . . . . . . . . Neoadjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Palliative Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie des Adenokarzinoms . . . . . .

5.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.11.1

Hormonsubstitution nach Zervixkarzinom . . . Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imiquimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.12 5.12.1

76

76 76 77 78 78 79 79

79 79

80 80 80 80 80 80 82 82 82 82 82 82 83 84 84 84 84

XI Inhaltsverzeichnis

5.12.2 5.12.3

5.13 5.13.1 5.13.2 5.13.3 5.13.4

5.13.5 5.13.6 5.13.7 5.13.8 5.13.9

5.14 5.14.1 5.14.2

5.15 5.15.1 5.15.2 5.15.3

5.16

6 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.8.1 6.8.2 6.8.3 6.8.4 6.8.5 6.8.6

Therapie der HPV-Infektion . . . . . . . . . . . . . HPV-Impfstoff als Prophylaxe . . . . . . . . . . . . Radiotherapie und Radiochemotherapie . . Prätherapeutisches Staging . . . . . . . . . . . . . Radiotherapieplanung und Durchführung . . . Brachytherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren des Zervixkarzinoms unter definitiver Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen der Radiotherapie . . . . . . . . Palliative Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Primäre, definitive Radiochemotherapie . . . . . Adjuvante Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Radiochemotherapie . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CIN III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Invasives Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidiv-/Metastasendiagnostik . . . . . . . . . . . Lokalisation und Diagnostik von Rezidiven oder Metastasen des Zervixkarzinoms . . . . . . Palliative Therapieoptionen beim Rezidiv oder bei Metastasen des Zervixkarzinoms . . . . Zervixkarzinom in der Schwangerschaft . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Maligne epitheliale Tumoren des Ovars . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie von Borderline-Tumoren des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie des invasiven Ovarialkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . Definition verschiedener Operationsarten beim Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . Lymphadenektomie . . . . . . . . . . . . . . . . Fertilitätserhaltende Operation . . . . . . . . . Komplikationen der Primäroperation des Ovarialkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . .

. .

84 84 85 85 85 86

6.9

Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

6.9.1 6.9.2 6.9.3

Borderline-Tumoren (BOT) des Ovars . . . . . . Invasive epitheliale Malignome des Ovars . . . Karzinosarkome des Ovars (maligne mesodermale Müller-Mischtumoren: MMMT) Metastatische Tumoren im Ovar (sog. Krukenberg-Tumoren) . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . Neoadjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . Chemotherapie beim platinsensitiven Rezidiv des Ovarialkarzinoms (Zweite und weitere Linien) . . . . . . . . . . . . Chemotherapie beim platinrefraktären/platinresistenten Rezidiv des Ovarialkarzinoms . . . Intraperitoneale Chemotherapie . . . . . . . . . Hochdosischemotherapie . . . . . . . . . . . . .

6.9.4

6.10 88 88 88 89 90 90 90 90 91 91 91

6.10.1 6.10.2 6.10.3

6.10.4 6.10.5 6.10.6

6.11 6.11.1

91 93 94 94 94 97 99 99 99 100

6.12 6.13 6.14 6.15 6.15.1 6.15.2 6.15.3

6.16 6.17 6.18

100

6.19

101 101 101

7

106

7.1 . .

106

7.2 . . . . . .

110 111 112

7.3 7.4

. .

113

. .

113 114

.

114

. 115 . 115 . 115 . 116

.

117

. . .

117 117 117

Hormontherapie, antihormonelle Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Hormonsubstitution nach Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . .

117 118

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Konsolidierungsradiotherapie nach adjuvanter Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . .

119 119 119 119

Immuntherapie . . . . . . . . . . Angioneogenese-Hemmung mit Bevacizumab . . . . . . . . . Anti-EGFR-Therapie . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . .

Familiäres Ovarialkarzinom/ Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . .

Intraperitoneale (i.p.) Chemotherapie in der Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der intraperitonealen Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikation zur intraperitonealen Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Welche Zytostatika können intraperitoneal verabreicht werden? . . . . . . . . . . . . . . . . Voraussetzungen zur Verabreichung der intraperitonealen Therapie . . . . . . . . .

119 119 119 119 122 123 123 124

125 126 127 127 127

XII

Inhaltsverzeichnis

7.5

Kathetersystem und dessen Implantation . 127

7.5.1 7.5.2 7.5.3

Wahl des Port-Systems . . . . . . . . . . . . . . . . Port-Implantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anstechen des Kathetersystems . . . . . . . . . . Intraperitoneales Chemotherapieschema . Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zukunftsaspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7.6 7.7 7.8

8 8.1 8.2 8.2.1 8.2.2 8.2.3

8.3 8.3.1 8.3.2 8.3.3 8.3.4 8.3.5 8.3.6 8.3.7

9 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8 9.9 9.10 9.11 9.11.1 9.11.2

9.12 9.13

127 128 128 128 128 130 130 131

10 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8

Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

10.8.1

Klassifikation von Keimzelltumoren des Ovars 134 Dysgerminom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Nichtdysgerminale Keimzelltumoren . . . . . . . 137 Keimstrang-Stroma-Tumoren . . . . . . . . . . 138 Klassifikation von Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 Granulosazelltumor des Ovars . . . . . . . . . . . 138 Thekom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Sertoli-Zelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Leydig-Zelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Sertoli-Leydig-Zelltumor (Androblastom) . . . . 140 Gynandroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

10.8.3

Metastatische Tumoren im Ovar . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives/ prätherapeutisches Staging . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung, Überlebensraten . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, antihormonelle Therapie Antihormonelle Therapie . Hormonsubstitution . . . . Radiotherapie . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . Literatur . . . . . . . . . . .

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143 144 144 144 144 144 144 145 145 145 145 145 145 145 145 145 146 146

10.8.2

10.8.4 10.8.5 10.8.6

10.9 10.10 10.10.1 10.10.2 10.10.3 10.10.4 10.10.5

Maligne Tumoren der Vagina . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung und 5-Jahres-Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) . . . . . . . Operative Therapie invasiver Karzinome der Vagina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie bei Sarkomen der Vagina Operative Therapie beim primären Melanom der Vagina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exenteration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokale Chemotherapie bei der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) . . . . . . . Chemotherapie invasiver Karzinome der Vagina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie bei Sarkomen der Vagina . . Chemotherapie bei Melanomen der Vagina .

150 150 151

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151

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152

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153 153

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. 153 . 153 . 154 . 154

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154

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154

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154 155 155 155 155 155

10.11 Hormontherapie, antihormonelle Therapie 10.12 Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13 Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13.1 Teletherapie (externe Radiotherapie) des Beckens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13.2 Brachytherapie (Kontaktstrahlentherapie) . . 10.13.3 Kombination von Teletherapie und Brachytherapie . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13.4 Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 10.13.5 Strahlentherapie bei Sarkomen der Vagina . 10.13.6 Strahlentherapie bei Melanomen der Vagina 10.13.7 Nebenwirkungen der Strahlentherapie . . . . 10.14 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.14.1 VAIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.14.2 Invasives Vaginalkarzinom . . . . . . . . . . . . 10.15 Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

147 149 149 149 149 149

. . . .

155 156

. . . . . . . . . . .

156 156 156 156 156 156 157 157 157 157 157

. . . . . . . . . . .

XIII Inhaltsverzeichnis

11 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6

11.7 11.8 11.8.1 11.8.2 11.8.3 11.8.4 11.8.5 11.8.6 11.8.7 11.8.8 11.8.9 11.8.10

11.9 11.9.1 11.9.2

11.10 11.11 11.12 11.12.1 11.12.2 11.12.3

11.13 11.14 11.15 11.15.1

Maligne Tumoren der Vulva . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten beim Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie des Vulvakarzinoms . . Hochgradige vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN III, Carcinoma in situ) . . . . . . . . . . . . . . Mikroinvasives Vulvakarzinom (FIGO-Stadium Ia; pT1a) . . . . . . . . . . . . . . . T1-/T2-Vulvakarzinome ohne klinisch suspekte inguinale Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . Bedeutung der inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung der (klinisch negativen) Leistenlymphknoten bei T1- und T2-Karzinomen . . . . T3- oder T4-Vulvakarzinome bzw. Karzinome mit suspekten/positiven inguinalen Lymphknoten Definition verschiedener Operationsarten beim Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung der pelvinen Lymphknoten . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokale Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Chemotherapie . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, Hormonsubstitution . . . Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie und Radiochemotherapie der Vulva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inguinale Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie des Beckens . . . . . . . . . . . . . Photodynamische Therapie . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Radiotherapie des Rezidivs . . . . . . . Morbus Paget der Vulva . . . . . . . . . . . . . .

159 161 161 161 161 162

162 162 162 163 164

Operative Therapie Histologie . . . . . . Radiotherapie . . . . Chemotherapie . . . Prognose . . . . . . .

. . . . . 11.19 Malignes Melanom der Vulva . Zusammenfassung . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . .

12 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6

Maligne Tumoren der Tube . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . .

164 166

12.7 12.8 12.8.1

167 169 169 170 170 170 170 170 170 171 171 171 171 171 172 172 172 172 172 172

11.16 11.17 Verruköses Karzinom (früher Riesenkondylom Buschke-Löwenstein) . . . . . . . . 174 11.18 Karzinom der Bartholin-Drüse . . . . . . . . . 174 11.18.1 Ausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.18.2 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.18.3 11.18.4 11.18.5 11.18.6 11.18.7

174 174

12.9 12.10 12.11 12.12 12.13 12.14

13 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 13.9 13.10 13.11 13.12 13.13 13.14

. . . . .

. . . . .

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Prophylaktische Adnexexstirpation bei BRCA-1-/-2-Positivität . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . Hormontherapie . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . .

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. 174 . 174 . 174 . 175 . 175 . 175 . 175 . 175 177 178 178 178 178 178 178 179 179

. . . . . . . . .

179 180 180 180 180 180 180 181 181

Primäres Karzinom des Peritoneums . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung, Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, Hormonsubstitution . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

183 184 184 184 184 184 184 184 185 185 185 185 185 185 186 186 186

XIV

Inhaltsverzeichnis

14 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6 14.7 14.7.1 14.7.2 14.7.3

14.8 14.8.1

14.9 14.9.1 14.9.2 14.9.3

14.10 14.11 14.11.1 14.11.2

14.12 14.12.1 14.12.2

Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognosefaktoren Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . .

. 187 . 188 . 188 . 188 . 188 . 188 . 189 . 191 Operative Therapie bei Blasenmole . . . . . . . . 191 Operative Therapie maligner nichtmetastatischer Trophoblasttumoren . . . . . . . 191 Operative Therapie maligner metastatischer Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Plazentabetttumor: Trophoblasttumor der Plazentainsertionsstelle . . . . . . . . . . . . . 192 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Prophylaktische Chemotherapie bei Blasenmole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Chemotherapie nichtmetastatischer Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Chemotherapie metastatischer Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Hormontherapie, Kontrazeption . . . . . . . . 197 Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Strahlentherapie bei Gehirnmetastasen . . . . . 197 Strahlentherapie bei Lebermetastasen . . . . . . 197 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Nachsorge bei Blasenmole . . . . . . . . . . . . . . 198 Nachsorge bei nichtmetasttischen und metastatischen Trophoblasttumoren . . . . . . . 198 Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . 198

14.13 14.14 Schwangerschaft nach Chemotherapie bei Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . 198 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 15

15.2 15.3 15.4

Chemotherapie und gezielte Tumortherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifizierung des Aktivitätszustands von Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifizierung von Nebenwirkungen . . . . Voraussetzungen für eine Chemotherapie . Toxizitäten und supportive Maßnahmen . . .

15.4.1 15.4.2 15.4.3 15.4.4

Neutropenie . . . . . Febrile Neutropenie Anämie . . . . . . . . Thrombopenie . . .

15.1

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. . . .

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201 203 203 203 206 206 208 209 211

15.4.5 15.4.6 15.4.7 15.4.8 15.4.9 15.4.10 15.4.11 15.4.12 15.4.13 15.4.14 15.4.15 15.4.16 15.4.17 15.4.18 15.4.19 15.4.20 15.4.21 15.4.22 15.4.23 15.4.24

Fatigue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übelkeit und Erbrechen . . . . . . . . . . . . . Stomatitis, Mukositis . . . . . . . . . . . . . . . Keratoconjuncitivitis sicca . . . . . . . . . . . . Epiphora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akutes cholinerges Syndrom und Diarrhö . . Diarrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kardiotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pulmonale Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . Nephrotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Urotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hepatotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Myalgien, Arthralgien . . . . . . . . . . . . . . . Neurotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ZNS-Toxizität (Ifosfamidenzephalopathie) . Ototoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Flüssigkeitsretention . . . . . . . . . . . . . . . Onycholysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hypersensitivitätsreaktionen (Allgemeines) . Paravasation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15.5

Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217

15.5.1 15.5.2 15.5.3 15.5.4 15.5.5 15.5.6 15.5.7 15.5.8 15.5.9

Actinomycin D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bleomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carboplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capecitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cisplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cyclophosphamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dacarbazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Docetaxel (Taxotere) . . . . . . . . . . . . . . . . Doxorubicin (Adriamycin, Adriblastin, Doxorubicin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx) . Liposomales Doxorubicin (Myocet) . . . . . . . Epidoxorubicin (Epirubicin, Farmorubicin) . . . Mitoxantron (Novantron) . . . . . . . . . . . . . . Etoposid (Vepesid, Etoposid) . . . . . . . . . . . 5-Fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gemcitabin (Gemzar) . . . . . . . . . . . . . . . . Ifosfamid (Holoxan) . . . . . . . . . . . . . . . . . Irinotecan (Campto) . . . . . . . . . . . . . . . . . Methotrexat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miltefosin (Miltex) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mitomycin C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mitoxantron (Novantron) . . . . . . . . . . . . . . Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel) . . . . . . . . . . . . . Topotecan (Hycamtin) . . . . . . . . . . . . . . . Treosulfan (Ovastat) . . . . . . . . . . . . . . . . .

15.5.10 15.5.11 15.5.12 15.5.13 15.5.14 15.5.15 15.5.16 15.5.17 15.5.18 15.5.19 15.5.20 15.5.21 15.5.22 15.5.23 15.5.24 15.5.25

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

211 211 212 212 212 213 213 213 214 214 215 215 215 215 216 216 216 216 216 217

. 217 . 217 . 218 . 218 . 218 . 218 . 218 . 218 . . . . . . . . . . . . . . . . .

218 218 219 219 219 219 219 219 219 219 219 219 219 219 220 220 220

XV Inhaltsverzeichnis

15.5.26 Vincristin (Onkovin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.5.27 Vinorelbin (Navelbine) . . . . . . . . . . . . . . . .

220 220

15.6

Wesentliche Toxizitäten der zielgerichteten Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

15.6.1 15.6.2 15.6.3

Trastuzumab (Herceptin) . . . . . . . . . . . . . . . Bevacizumab (Avastin) . . . . . . . . . . . . . . . . Erlotinib (Tarceva) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15.7

Wesentliche Toxizitäten der TyrosinkinaseHemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

15.7.1

Lapatinib (Tyverb) . . . . . . . . . . . . . . . . . . RECIST-Kriterien des Tumoransprechens . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15.8

. . . .

220 220 221

221 221 221 221

16 16.1 16.2

Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 Grundlagen der Strahlentherapie . . . . . . . 224

16.2.1

Biologische Wirkung der ionisierenden Strahlen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Unterschiedliche Strahlenformen . . . . Perkutane Strahlentherapie . . . . . . . . Intrakavitäre Strahlentherapie . . . . . . Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . .

16.2.2 16.2.3 16.2.4 16.2.5

16.3

16.3.1 16.3.2 16.3.3

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. 224 . 224 . 225 . 225 . 226

Strahlentherapeutische Überlegungen zu den wichtigsten gynäkologischen Karzinomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 . . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

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227 228 229 230 230

17 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6

Lymphödem . . . . . . . . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . Klinisches Bild und Diagnostik Prävention . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . .

17.6.1 17.6.2

Konservative Therapie Operative Therapie . . Zusammenfassung . Literatur . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

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. . . . . . . . . . .

231 232 232 232 232 233 234 234 234 235 235

18

Zervixkarzinom . . . . . Korpuskarzinom . . . . Mammakarzinom . . . Zusammenfassung . Literatur . . . . . . . . .

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18.1

Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie . . . . . . 237 Subileus und Ileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238

18.1.1

Subileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

238

18.1.2

18.2 18.3 18.4 18.5 18.5.1

18.6

Ileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligner Aszites und Pleuraerguss . . . . Thrombembolien . . . . . . . . . . . . . . . . Lebensbedrohliche vaginale Blutung . .

. . . . Bisphosphonate bei Knochenmetastasen . Osteonekrose des Kiefers . . . . . . . . . . . . . . Tumorinduzierte Hyperkalzämie . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . .

238 239 239 239 240 240 240 241 241

19 19.1 19.2

Medikamentöse Schmerztherapie . . . . . . . 243 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244 Schmerzarten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

19.2.1 19.2.2 19.2.3 19.2.4 19.2.5

Akuter Schmerz . . . . . . . Chronischer Schmerz . . . Somatogener Schmerz . . Viszeraler Schmerz . . . . . Neuropathischer Schmerz

19.3

Bewertung und Objektivierung von Schmerzen und Schmerztherapie . . . . 245 Allgemeines zur Schmerztherapie . . . . . . . 246 WHO-Stufenplan zur Schmerztherapie . . . 246

19.4 19.5 19.5.1

19.6 19.7 19.7.1 19.7.2

19.8 19.9 19.9.1 19.9.2 19.9.3 19.9.4 19.9.5 19.9.6

20 20.1

. . . . .

. . . . .

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. . . . .

Allgemeine Regeln für die Anwendung des WHO-Stufenplans . . . . . . . . . . . . Nicht-Opioidanalgetika . . . . . . . . . Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Niedrigpotente Opioide . . . . . . . . . . Hochpotente Opioide . . . . . . . . . . . . Nebenwirkungen von Opioiden . . . Koanalgetika . . . . . . . . . . . . . . . . Antidepressiva . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroleptika . . . . . . . . . . . . . . . . . Antikonvulsiva . . . . . . . . . . . . . . . . Kortikosteroide . . . . . . . . . . . . . . . . Bisphosphonate . . . . . . . . . . . . . . . Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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. 244 . 244 . 245 . 245 . 245

. . . . . . . . . . . . . . .

246 247 248 249 249 251 251 251 252 252 252 252 252 253 253

Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen . . . . . . . . . . . . . . . 255 Häufigkeit von psychischen Problemen . . . 256

20.1.1

Risikofaktoren für die Entwicklung psychischer Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20.2

Aufklärung und Informationsvermittlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256

20.2.1

Schwierigkeiten in der Kommunikation zwischen Arzt und Patient . . . . . . . . . . . . . .

256

257

XVI

Inhaltsverzeichnis

20.3

Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen . . . . . . . . . . . . . . . . . 257

20.3.1 20.3.2 20.3.3

Krisenintervention . . . . . . Sterbebegleitung . . . . . . Beratung von Angehörigen Zusammenfassung . . . . Literatur . . . . . . . . . . . .

21

Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen . . . . . . . . . . . . . . . 261 Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 Ursachen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

21.1 21.2 21.2.1 21.2.2 21.2.3 21.2.4 21.2.5

21.3 21.4

22 22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 22.7

23 23.1 23.2 23.3 23.4

. . . . .

. . . . .

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. 257 . 258 . 258 . 259 . 259

Arbeitsüberlastung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mangel an Kontrolle der eigenen Arbeitsleistung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Unzureichende Belohnung . . . . . . . . . . . . . Zusammenbruch der Gemeinschaft/Teamarbeit Fehlen von Fairness und widersprüchliche Wertvorstellungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991) . . Präventivmaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . .

Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome . . . . . . . . . . Sprache der Sexualität . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Epidemiologie von Sexualstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . Sexualmedizinische Befunde bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen . . . . . . . Rückkehr in den Alltag . . . . . . . . . . . . . . . Störende Faktoren der Sexualität nach Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sexuelles Erleben nach chirurgischen Eingriffen infolge Krebs . . . . . . . . . . . . . . Hilfsmittel zur Unterstützung der sexuellen Reaktionsfähigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie . . . . . . . . Appetitlosigkeit . . . . . . . . . . . . . . Übelkeit, Erbrechen . . . . . . . . . . . . Gewichtszunahme . . . . . . . . . . . . . Gewichtsverlust, Kachexie . . . . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

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. . . . .

23.5 23.6 23.7 23.8 23.9 23.10 23.11

Darmträgheit, Obstipation . . . . . . . . . . . . Blähungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Durchfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik Mundschleimhautentzündung . . . . . . . . . Mundtrockenheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . Veränderungen des Geruchsund Geschmackssinns . . . . . . . . . . . . . . . 23.12 Klimakterische Beschwerden . . . . . . . . . . 23.13 Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

273 274 274 274 275 275

24 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 24.9 24.10 24.11 24.12 24.13 24.14 24.15 24.16 24.17 24.18

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

277 279 279 279 279 279 280 280 280 280 280 280 281 281 281 281 281 282

. . . . . . . . . .

282 282 283 283 283 283 283 283 283 284

. . . .

284 284 284 284

275 275 276 276 276

262 262 262 263 263 263 264 264 264

265 266 266 267 267 267 268 268 268 269

271 272 272 272 273

24.19 24.20 24.21 24.22 24.23 24.24 24.25 24.26 24.27 24.28 24.29 24.30 24.31

Komplementärmedizinische Maßnahmen Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akupunktur, Akupressur . . . . . . . . . . . . Aloe-vera-Trinklösung . . . . . . . . . . . . . . Antidepressiv wirksame Medikamente . . Antioxidanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aromatherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bachblüten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Basenpulver . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »Biologische Therapien« . . . . . . . . . . . . Bioresonanztherapie . . . . . . . . . . . . . . . Chinesische Kräuter und Kräutertees . . . . Enzymtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Krebsdiäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gentherapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperthermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immuntherapien in Injektionsform . . . . . Immuntherapien, »abwehrstärkende Therapien« in verschiedensten Darreichungsformen . . . . . . . . . . . . . . . Johanniskrautpräparate . . . . . . . . . . . . . Logotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Magnesium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Magnetfeldtherapie . . . . . . . . . . . . . . . Misteltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Omega-3-Fettsäuren . . . . . . . . . . . . . . . Orthomolekulare Substanzen . . . . . . . . . Ozontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Qi Gong . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phytoöstrogene gegen Wechselbeschwerden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psychotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Religiösität, spirituelle Verfahren . . . . . . Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XVII Inhaltsverzeichnis

24.32 24.33 24.34 24.35 24.36 24.37 24.38 24.39

Schüssler-Salze . . . . . . . . . . . Sportliche Aktivitäten . . . . . . Selen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thymustherapie . . . . . . . . . . Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . Yoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zink . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abschließende Bemerkungen . Zusammenfassung . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . .

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284 284 285 285 285 285 285 285 286 286

Farbtafel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 Anhang 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 Anhang 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

XIX

Autorenverzeichnis Auerbach, Leo, Ass. Prof. Dr. med.

Fink, Daniel, Prof. Dr. med.

Jonat, Walter, Prof. Dr. med.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–21 1090 Wien Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Gynäkologie Frauenklinikstrasse 10 8091 Zürich Schweiz

Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Graf, Sissi, Dr. med.

Kapp, Karin, Univ.-Prof. Dr. med.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsklinik für Strahlentherapie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 32 8036 Graz Österreich

Bader, Arnim, Univ.-Prof. Dr .med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Klocker, Johann, Dr. med. Dr. phil. Greimel, Elfriede, Univ.-Doz. Dr. med.

Benedicic, Christoph, Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Landeskrankenhaus Klagenfurt Hämatoonkologische Ambulanz St. Veiter Straße 47 9020 Klagenfurt Österreich

Köchli, Ossi, Prof. Dr. med.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 6020 Innsbruck Österreich

Klinikum der Universität München Klinik und Poliklinik für Physikalische Medizin und Rehabilitation – Großhadern Marchionistraße 15 81377 München

Privatklinik Zürich-Bethanien Gynäkologisch-onkologisches Ambulatorium Gynäkologisch-onkologische Praxis und Brustzentrum Rämistrasse 35 8001 Zürich Schweiz

Crohns, Corinna, Dr. med.

Hellan, Jutta, Dr. med.

Kurschel, Senta, Dr. med.

Universitätsfrauenklinik SchleswigHolstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Ärztin für Allgemeinmedizin Schwerpunkt Onkologie Neubaugasse 29 1070 Wien Österreich

Neurochirurgische Klinik Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 29 8036 Graz Österreich

Fehr, Mathias, Priv.-Doz. Dr. med.

Hüll, Andreas, Dr. med.

Lütolf, Urs, Prof. Dr. med.

Frauenklinik Kantonsspital Frauenfeld Postfach 8501 Frauenfeld Schweiz

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Radioonkologie Rämistrasse 100 8091 Zürich Schweiz

Harder, Michael, Dr. med. Bergant, Anton, Univ.-Prof. Dr. med.

XX

Autorenverzeichnis

Maass, Nicolai, Prof. Dr. med.

Reich, Olaf, Univ.-Prof. Dr. med.

Weder, Dagmar, Dr. med.

Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Radioonkologie Ramistrasse 100 8091 Zürich Schweiz

Marth, Christian, Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 6020 Innsbruck Österreich

Mautner, Eva, Mag. rer. nat. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Moinfar, Farid, Univ.-Prof. Dr. med. Institut für Pathologie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 25 8036 Graz Österreich

Petru, Claudia, Diätologin Österreichische Krebshilfe Steiermark Rudolf-Hans-Bartsch-Straße 15–17 8042 Graz Österreich

Petru, Edgar, Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Pfisterer, Jacobus, Prof. Dr. med. Ubbo-Emmius-Klinik gGmbH Frauenklinik Wallinghausener Straße 8–12 26603 Aurich

Winter, Raimund, Univ.-Prof. Dr. med. Reinthaller, Alexander Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–21 1090 Wien Österreich

Rückert, Sandra Klinikum der Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe – Großhadern Marchionistraße 15 81377 München

Sevin, Bernd-Uwe, Prof. M.D. Ph. D. Mayo Clinic Dept. of Gynecology 4500 Pablo Road Jacksonville Florida 32224 USA

Tamussino, Karl, Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Untch, Michael, Priv.-Doz. Dr. med. HELIOS Klinik Berlin Brustzentrum Schwanebecker Chaussee 50 13125 Berlin

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Zeimet, Alain, Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 6020 Innsbruck Österreich

1 1

Maligne Tumoren der Mamma Walter Jonat, Corinna Crohns und Nicolai Maass

1.1

Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation – 3

1.2

Risikofaktoren

1.2.1

Hormonersatztherapie – 3

1.3

Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention – 3

1.3.1

1.3.3

Früherkennung bei durchschnittlichem Risiko entsprechend der S3-Leitlinie Brustkrebsfrüherkennung – 3 Früherkennung und primäre Prävention bei erhöhtem Erkrankungsrisiko – 4 Phytoöstrogene in der primären Prävention des Mammakarzinoms

1.4

Klinische Symptome

1.5

Diagnostik – 6

1.6

Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter als klinische Hilfestellung – 7

1.7

Präinvasive Karzinome

1.7.1 1.7.2

Duktales Carcinoma in situ (DCIS) – 10 Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) – 12

1.8

Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms – 12

1.8.1 1.8.2 1.8.3

Operative Therapie – 13 Strahlentherapie – 16 Systemische adjuvante oder neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms – 16

1.9

Nachsorge – 20

1.9.1

Früherkennung von lokoregionären oder intramammären Rezidiven und Fernmetastasen – 20 Diagnose und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung – 20

1.3.2

1.9.2

–3

–5

–5

– 10

1.10

Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven – 21

1.10.1 1.10.2 1.10.3

Häufigkeit und Prognose von Lokalrezidiven – 21 Diagnostik bei Verdacht auf Lokalrezidiv – 22 Therapie des Lokalrezidivs – 22

1.11

Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen – 22

1.11.1 1.11.2

Diagnostik bei Verdacht auf Fernmetastasen Therapie bei Fernmetastasen – 23

1.12

Mammakarzinom in der Schwangerschaft Zusammenfassung Literatur

– 29

– 28

– 22

– 27

3 1.3 · Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention

1.1

Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation

Das Mammakarzinom ist in den westlichen Ländern das häufigste Malignom der Frau. Das Erkrankungsrisiko beträgt in Deutschland 9–10%. Das entspricht etwa 43.000 Erstdiagnosen eines Mammakarzinoms pro Jahr. Bei Frauen im Alter zwischen 35 und 55 Jahren ist es die häufigste Todesursache. Das Risiko für ein Mammakarzinom steigt ab dem 45. Lebensjahr stetig an. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 63 Jahre. Der axillare Ausläufer des Brustdrüsengewebes hat das größte Drüsenvolumen. Deshalb findet sich das Mammakarzinom in ca. 55% der Fälle im oberen äußeren Quadranten. Weitere Lokalisationen sind v. a. der innere obere und der äußere untere Quadrant sowie retromamillar mit je etwa 10–15%. Mammakarzinome finden sich aber auch in dystopem Gewebe, und zwar v. a. zwischen Lobus axillaris der Brustdrüse und Axilla (. Abb. 1.1).

1.2

. Abb. 1.1. Häufigkeit des Mammakarzinoms in den 4 Quadranten und im Warzenhof. (Aus Köchli et al. 1998)

Risikofaktoren

Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen 4 Höheres Lebensalter 4 Kontralaterales Mammakarzinom 4 Familiäre Mamma- oder Ovarialkarzinombelastung 4 Duktales und lobuläres Carcinoma in situ (DCIS, LCIS) bzw. andere Vorläuferläsionen wie atypische duktale Hyperplasie 4 Adipositas in der Postmenopause 4 Frühe Menarche 4 Niedrige Geburtenzahl, erste Schwangerschaft nach dem 30. Lebensjahr, kurze Laktationsdauer 4 Späte Menopause 1.2.1 Hormonersatztherapie

Das physiologische Wachstumsstimulans für das natürliche Brustwachstum sind Östrogene. Hinweise für eine mögliche Rolle derselben bei der Entstehung des Mammakarzinoms liefern epidemiologische Daten, die auf eine Risikoerhöhung durch frühe Menarche und späte Menopause, durch eine späte erste Schwangerschaft und nicht zuletzt über die Risikominderung nach Ovarektomie hinweisen. Aktuelle Daten zum Nebenwirkungsprofil einer Hormonersatztherapie zeigen eine geringe Zunahme der Mammakarzinominzidenz, v. a. unter langjähriger Therapie. Es

handelt sich zudem um einen größeren Anteil invasiv lobulärer Mammakarzinome. Bedeutsam ist auch, dass die Aussagekraft der Mammographie als Screeninguntersuchung zum Ausschluss eines Mammakarzinoms unter einer Hormonsubstitutionstherapie vermindert ist. Allerdings kann ein kurzfristiges Aussetzen der Hormonsubstitutionstherapie zu einer signifikanten Aufhellung des Mammographiebilds führen (Keck u. Tempfer 2003).

1.3

Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention

1.3.1 Früherkennung bei durchschnittlichem

Risiko entsprechend der S3-Leitlinie Brustkrebsfrüherkennung Die palpatorische und inspektorische Beurteilung der Brust und der regionären Lymphabschlussgebiete sollte zumindest ab dem 30. Lebensjahr in regelmäßigen Abständen Bestandteil der Früherkennungsuntersuchung sein. Wird ein klinisch suspekter Befund erhoben, ist eine entsprechende individuelle Strategie der Früherkennung indiziert. Hierzu zählen die Indikationen für Bild gebende Verfahren. Die derzeit einzige, allgemein als wirksam anerkannte Methode für die Früherkennung von Brustkrebsvorstufen oder frühen Tumorstadien ist die Mammographie. Pro-

1

4

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

spektiv randomisierte Studien zeigen, dass mit Einführung des Mammographie-Screenings als Röntgenreihenuntersuchung eine altersabhängige Reduktion der Brustkrebssterblichkeit um 20-40% möglich ist. Belegt ist die Wirksamkeit für Frauen zwischen 50 und 70 Jahren. Ab dem 40. Lebensjahr überwiegt der individuelle Nutzen der Mammographie, unabhängig von den sich aus der Strahlenexposition ergebenden Risiken (Armstrong et al. 2007) Die Sonographie hat sich als Zusatzuntersuchung zur Abklärung von Tastbefunden, unklaren mammographischen Verdichtungen (BIRADS IV und V) und zur sicheren Diagnostik von Zysten etabliert. Sie dient der Bild gebenden Steuerung von Punktions- und Biopsiemethoden sowie von präoperativen Lokalisationen. Als alleinige Methode ist die Sonographie für die Früerkennung ungeeignet. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist nur unter spezieller Indikationsstellung eine Zusatzuntersuchung. Zwar bestätigen Studien, dass durch ergänzende Kontrastmittel-MRT die Sensitivität für das Erkennen von invasiven und In-situ-Karzinomherden deutlich gesteigert werden kann, allerdings führt die unkritische Anwendung zu einer hohen Rate falsch-positiver Befunde. Ein relevanter Informationsgewinn kann sich im lokalen Staging 4 zum Ausschluss von Multizentrizität, 4 im Rahmen der Nachsorge, 4 beim Monitoring unter neoadjuvanter Chemotherapie und 4 zur Tumorsuche bei unbekanntem Primärtumor ergeben. Als alleinige Methode zur Früherkennung ist die MRT jedoch ungeeiegnet. Die histologische Diagnostik unklarer Befunde erfolgt durch Stanzbiopsie, Vakuumbiopsie oder offene Biospie. Die Indikation ergibt sich zur Diagnosesicherung und Therapieplanung bei mammographisch und sonographisch abklärungsbedürftigen Befunden (BIRADS IV und V). Zusammenfassend gilt entsprechend der S3-Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung in Deutschland: 4 Jährliche klinische Kontrolle durch den Frauenarzt 4 Zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr alle 2 Jahre Durchführung einer Mammographie in 2 Ebenen unter Sicherung der technischen Qualität der Befundungsqualität.

1.3.2 Früherkennung und primäre Prävention

bei erhöhtem Erkrankungsrisiko Zirka 5% aller Mammakarzinome entstehen aufgrund einer erblichen Disposition. Bei ca. 20% der Familien mit hohem

Risiko für Brustkrebserkrankungen kann die kausale Mutation im Erbgut eruiert werden. Aktuell ist ein Mutationsnachweis nur im BRCA-1- und BRCA-2-Gen möglich. Für Trägerinnen einer Mutation auf dem BRCA-1- und/ oder BRCA-2-Gen existiert ein bis zu 80%iges Lebenszeitrisiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken. Auch das Risiko für Zweitkarzinome ipsi- und kontralateral sowie für das Ovarialkarzinom ist mit bis zu 60% deutlich erhöht. Bei einem nicht erkrankten Familienangehörigen ist die Mutationssuche nur dann entlastend, wenn die Mutation der Familie bereits bei einem erkrankten Familienmitglied nachgewiesen wurde. Sonst kann auch bei fehlendem Mutationsnachweis eine solche nicht ausgeschlossen werden. Daher gilt, dass allein eine stark belastete Familienanamnese für eine genetische Beratung mit nachfolgendem erweitertem Vorsorgeprogramm ausreichend ist (. Tab. 1.1). Als hohes Risiko gelten nach Leitlinie der AGO 1999 (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Person unter 40 Jahren oder insgesamt mehr als 3 Personen in einer Verwandtschaftslinie. Aktuelle Daten sprechen dafür, dass die Prognose und damit die Therapie des hereditären Mammakarzinoms mit denen eines sporadisch entstandenen Mammakarzinoms vergleichbar sind. Auch die Lokalrezidivrate nach Brust erhaltender Therapie unterscheidet sich nicht signifikant. Bedeutsam ist dagegen das deutlich erhöhte Risiko für die Entwicklung eines Zweitkarzinoms der Mamma (25–65%), eines Ovarialkarzinoms (in Abhängigkeit von der Mutation bei 20–60%) und ein leicht erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms, eines Pankreaskarzinoms oder eines malignen Melanoms. Daraus folgt die Notwendigkeit einer Beratung bezüglich intensiver Nachsorge und präventiver Maßnahmen, inklusive möglicher prophylaktischer Operationen. Für die Kinder der betroffenen Patientin existiert ein Risiko von 50%, die Genmutation geerbt zu haben. Die primäre Prävention anhand von Medikamenten kann derzeit nur im Rahmen von Studien erfolgen, während prophylaktische Operationen allein durch die hohe Risikokonstellation gerechtfertigt werden können. Die bilaterale Mastektomie und Ovarektomie nach abgeschlossener Familienplanung bzw. ab dem 35–40. Lebensjahr sind nach aktueller Datenlage die empfohlene Option bei noch nicht erkrankten Ratsuchenden mit Mutationsnachweis. Dasselbe gilt auch für Ratsuchende mit auffälliger Familienanamnese ohne Mutationsnachweis (Schrag et al. 1997; Hartmann et al. 1999). Die bilaterale Mastektomie erreicht eine Risiko-

5 1.4 · Klinische Symptome

. Tab. 1.1. Vorsorgeprogramm bei Hochrisikofamilien und Mutationsträgerinnen

18.–24. Lebensjahr Beratung bezüglich

25.–29. Lebensjahr

Ab dem 30. Lebensjahr

Prophylaktischer Operationen (Mastektomie, Adnexektomie) Erhöhtem Risiko assoziierter Krebserkrankungen (Ovarialkarzinom!, malignem Melanom, Kolonkarzinom, Pankreaskarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom) Gesunder Lebensweise (Ernährung, Sport, Nikotinabstinenz usw.)

Selbstuntersuchung der Brust

Alle 4 Wochen in der 1. Zyklushälfte

Klinische Untersuchung

Jährlich

Halbjährlich

Halbjährlich

Mammasonographie

–

Halbjährlich

Halbjährlich

Mammographie

–

–

Jährlicha

MRT der Mamma

–

Jährlich

Jährlich bis zum 55. Lebensjahr

Gynäkologische Untersuchung inkl. Vaginalsonographie und CA 125-Bestimmung

Jährlich

Halbjährlich

Halbjährlich

a

Das Mammographiescreening in dieser Risikopopulation sollte mindestens 5 Jahre vor der ersten Erkrankung in der Familie beginnen.

reduktion um 90–95%. Aufgrund des operativen und psychologischen Traumas wird dieses Vorgehen nicht generell direktiv empfohlen und im Zusammenhang mit einer simultanen Brustrekonstruktion angeboten. Probleme wie Restdrüsengewebe nach prophylaktischer Mastektomie mit verbleibendem Risiko müssen angesprochen werden. Die subkutane Mastektomie mit Zurücklassen des MamillenAreola-Komplexes und bis zu 10% Brustdrüsengewebe ist aus diesem Grund für Risikopatientinnen nicht das Verfahren der ersten Wahl. Neben der deutlichen Reduktion des Ovarialkarzinomrisikos um ca. 90% muss bei prophylaktischer Ovarektomie ebenfalls auf das verbleibende Restrisiko eines extraovarialen Peritonealkarzinoms hingewiesen werden. Zusätzlich ist die Ovarektomie bei BRCA-1-Mutationsträgerinnen mit einem um 50–70% niedrigeren Mammakarzinomrisiko verbunden (Rebbeck et al. 1999, 2002).

4 Epidemiologischen Beobachtungen in Asien und Europa 4 Untersuchungen zum Östrogenmetabolismus bei Phytoöstrogenexposition 4 Tierexperimentellen Befunden 4 In-vitro-Untersuchungen an Mammakarzinomzelllinien Damit sind die vorliegenden Erkenntnisse unzureichend, um Empfehlungen zur Prävention von Brustkrebs mit Phytoöstrogenen zu proklamieren. Kontrollierte Studien sind gefordert, um den möglichen Bezug zur Erkrankung und zum Rezidiv des Mammakarzinoms zu untersuchen. Darüber hinaus sollten die Inhaltstoffe in phytoöstrogenhaltigen Lebensmitteln, die für die mögliche antikanzerogene Wirkung verantwortlich sind, analysiert werden, um damit eine Rationale zur Brustkrebsprävention abzuleiten (Adzersen u. Gerhard 2001).

1.3.3 Phytoöstrogene in der primären

Prävention des Mammakarzinoms Epidemiologische Studien unterstützen einen möglichen protektiven Effekt von Soja in erster Linie bei prämenopausalen Frauen. Allerdings beruhen die Daten zur Ermittlung des präventiven Effekts von Phytoöstrogenen auf

1.4

Klinische Symptome

In den Frühstadien wie dem Carcinoma in situ sind häufig keine Symptome vorhanden. Typisch für das Mammakarzinom ist ein Tastbefund in der Brust, der nach wie vor heute leider noch in ca. 60 % der Mammakarzinome

1

6

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

von den Frauen als Knoten in der Brust selbst entdeckt wird.

Klinische Symptome des Mammakarzinoms 5 Tastbefund in der Brust (meist derber, verschieblicher, unregelmäßig begrenzter Knoten) 5 Hauteinziehung über einem tastbaren Knoten 5 Orangenhautphänomen mit Verdickung der Haut, Ödem 5 Einseitige Einziehung der Mamille 5 Einseitige, spontane, blutige Sekretion aus der Mamille 5 Rötung der Brust ohne/mit umschriebenem Tumor 5 Ekzematös, schuppend-nässende »Entzündung« der Mamille bzw. der Areola mamillae (M. Paget) 5 Vergrößerte axilläre und/oder supraklavikuläre Lymphknoten 5 Lymphödem einer oberen Extremität 5 Husten, Atemnot, Knochenschmerzen, Oberbauchschmerzen: In ca. 8% sind bereits zum Diagnosezeitpunkt Fernmetastasen in Knochen, Lunge oder Leber vorhanden

1.5

Diagnostik

Zur Untersuchung der Mammae stehen uns folgende Möglichkeiten zu Verfügung 5 Inspektion 5 Palpation 5 Mammasonographie 5 Mammographie 5 Magnetresonanztomographie (MRT) 5 Stanzbiopsie, Feinnadelpunktion Nach der klinischen Untersuchung folgt die Bild gebende Diagnostik. Die BI-RADS-Klassifikation dient der Einteilung von möglichen Befunden (. Tab. 1.2). Aus den Befunden BI-RADS-Kategorie I und II ergibt sich keine klinische Konsequenz. Die BI-RADS-Kategorie III steht für einen kontrollbedürftigen Befund, während die BI-RADS-Kategorie IV eine Indikation zur minimalinvasiven Mammadiagnostik darstellt. Ziel ist es dabei, die Rate falsch-positiver Befunde zu reduzieren und die Detektionsrate früher maligner Veränderungen zu erhöhen. Befunde der BI-RADSKategorie V erfordern eine operative Abklärung und können einer präoperativen minimalinvasiven Diagnostik zugeführt werden, wenn eine präoperative histologische Diagnosesicherung gewünscht wird (. Abb. 1.2).

. Tab. 1.2. BI-RADS-Klassifikation zur Einteilung von Mammographiebefunden BI-RADS I

Negativ Ohne pathologischen Befund. Das Drüsenparenchym ist symmetrisch. Es gibt keine Raumforderung, keine Unregelmäßigkeiten in der Architektur und keine suspekten Mikroverkalkungen

BI-RADS II

Benigner Befund Typische benigne Veränderung. Kein Anzeichen einer malignen Veränderung

BI-RADS III

Wahrscheinlich benigner Befund (unklar) Die mammographisch sichtbaren Veränderungen sind mit hoher Wahrscheinlichkeit benigne. Kontrolle im Verlauf geboten

BI-RADS IV

Suspekte Veränderung Die Veränderung hat nicht die typische Morphologie einer malignen Läsion, aber eine gewisse Wahrscheinlichkeit, maligne zu sein

BI-RADS V

Mit hoher Wahrscheinlichkeit maligner Befund

BI-RADS VI

Histologische Sicherung eines malignen Befunds liegt vor

7 1.6 · Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter

. Abb. 1.3. Mammakarzinom: großer T3-Primärtumor rechts (5,5 cm) (7 Farbtafel)

Manifestationsort des Mammakarzinoms ist das periphere duktulo-lobuläre Parenchym. Hierbei unterscheidet man invasiv duktale (65–80%) und invasiv lobuläre Karzinome (~10%) sowie ca. 20 andere spezielle Subtypen, wie papilläre, medulläre, adenoid-zystische, tubuläre oder muzinöse Karzinome. Eine besonders ungünstige Prognose hat das inflammatorische Mammakarzinom, das klinisch durch eine diffu-

se Hautrötung und histopathologisch durch eine disseminierte dermale Lymphangiosis carcinomatosa und ein diffus infiltrierendes Karzinom gekennzeichnet ist (. Abb. 1.3–1.5). Die TNM-Klassifikation (. Tab. 1.3) gibt Auskunft über das Tumorstadium, den Nodalstatus und das Vorhandensein von Fernmetastasen. Sie ist von entscheidender prognostischer Bedeutung. Das Ausmaß der invasiven Komponente ist für das T-Stadium entscheidend. Folgende Ausdehnungsmuster sind denkbar 4 Zirkumskript: Das Karzinom ist umschrieben, oftmals medulläre Karzinome 4 Szirrhös: sternförmige Konfiguration 4 Multizentrisch: In bis zu 30% liegt Multizentrizität vor (Befall von mind. 2 Quadranten). Dieses Karzinom ist mit einem hohen Rezidivrisiko verbunden. Damit liegt eine Indikation zur Ablatio vor 4 Multifokal: invasive oder intraduktale Karzinomherde in der Umgebung eines Primärtumors ohne Beteiligung anderer Quadranten

. Abb. 1.4. Inflammatorisches Mammakarzinom (7 Farbtafel)

. Abb. 1.5. Morbus Paget der Mamille (7 Farbtafel)

. Abb. 1.2. Umschriebener, suspekter Mikrokalk – BI-RADS V; histologische Sicherung: Befund eines high grade DCIS

1.6

Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter als klinische Hilfestellung

1

8

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

. Tab. 1.3. TNM-Klassifikation des Mammakarzinoms

Tumor/Lymphknoten/Metastasen

Bedeutung/Ausmaß

pT-Primärtumora pTX

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

pT0

Kein Anhalt für Primärtumor

pTis

Carcinoma in situ

pT1

Tumor 2 cm oder weniger in der Ausdehnung

pT1mic

Mikroinvasion, 0,5 cm, aber ≤1 cm in der Ausdehnung

pT1c

>1 cm, aber ≤2 cm in der Ausdehnung

pT2

Tumor >2 cm, aber ≤5 cm in der Ausdehnung

pT3

Tumor >5 cm

pT4

Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut

pT4a

Ausdehnung auf die Brustwand

pT4b

Mit Ödem, Ulzeration oder Satellitenmetastasen auf der Haut

pT4c

Kriterien 4a und 4b gemeinsam

pT4d

Inflammatorisches Karzinom a,b

pN-Regionale Lymphknoten

(. Abb. 1.6)

pNX

Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden

pN0

Keine regionalen Lymphknotenmetastasen

pN1

Metastasen in 1–3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und/oder entlang der A. mammaria interna (SLN), klinisch unauffällig

pN1mic

Mikrometastase >0,2 mm, aber 0,2 cm

pN1b

Metastase im SLN, klinisch unauffällig

pN1c

Metastasen in 1–3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und entlang der A. mammaria interna Sentinel-Lymphknoten (SLN), klinisch unauffällig

pN2

Lymphknotenmetastasen in 4–9 axillaren Lymphknoten oder Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) ohne axillare Lymphknotenmetastasen

pN2a

Lymphknotenmetastasen in 4–9 Lymphknoten, davon eine >0,2 cm

pN2b

Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) ohne axillare Lymphknotenmetastasen

9 1.6 · Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter

. Tab. 1.3 (Fortsetzung)

Tumor/Lymphknoten/Metastasen

Bedeutung/Ausmaß

pN3

Lymphknotenmetastasen in mind. 10 axillaren Lymphknoten oder Ipsilaterale infraklavikulare Lymphknotenmetastasierung oder Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) kombiniert mit axillaren Lymphknotenmetastasen oder Ipsilaterale supraklavikulare Lymphknotenmetastasierung

pN3a

Lymphknotenmetastasen in mind. 10 axillaren Lymphknoten oder Ipsilaterale infraklavikulare Lymphknotenmetastasierung

pN3b

Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) kombiniert mit axillaren Lymphknotenmetastasen oder Metastasen in mehr als 3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und entlang der A. mammaria interna (SLN), klinisch unauffällig

pN3c

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen supraklavikular

pM-Fernmetastasen pMX

Vorliegen von Fernmetastasen nicht beurteilbar

pM0

Keine Fernmetastasen

pM1

Fernmetastasen

a b

Das Präfix »y« kennzeichnet Fälle, in denen die Klassifikation während oder nach einer initialen Chemo- oder Antihormontherapie erfolgt. Die Klassifikation der regionalen Lymphknoten erfordert die Entfernung und Untersuchung von mind. 6 oder mehr Lymphknoten aus Level I (untere Axilla: lateral des lateralen Randes des M. pectoralis minor). Das Mindestmaß für 2 untersuchte Level sind 10 untersuchte Lymphknoten: Level II (mittlere Axilla: zwischen medialem und lateralem Rand des M. pectoralis minor und interpektorale Lymphknoten), Level III (apikale Axilla: medialer Rand des M. pectoralis minor und subklavikulare, infraklavikulare oder auch apikale Lymphknoten).

. Abb. 1.6. Hauptlymphabflusswege der weiblichen Brust mit Darstellung der regionalen Lymphknotengruppe. (Aus Beller 1985) 1 Ln. cervicales profundi, 2 Ln. infraclaviculares, 3 Ln. sternales, 4 Lymphweg zu den mediastinalen Lymphknoten, 5 Lymphweg zur kontralateralen Brust und Axilla, 6 Lymphweg zu den subdiaphragmatischen Lymphknoten und zur Leber, 7 Ln. pectorales anteriores, 8 Ln. axillares centrales, 9 Ln. axillares subscapulares, 10 Ln. interpectorales (Rotter), 11 Ln. venarum brachialium, 12 Ln. venae axillaris, 13 Ln. venae subclaviae

1

10

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

Der axillare Lymphknotenstatus ist der wichtigste Prognosefaktor und direkt mit der Größe des Tumors sowie den Rezidiv- und Überlebensraten korreliert. Bisher galt als Standard, dass zur exakten Erfassung des Nodalstatus mindestens 10 Lymphknoten untersucht werden müssen. Zur Reduzierung der Mortalität nach axillarer Lymphonodektomie wird bei klinisch negativem axillaren Lymphknoten und einer Tumorgröße bis zu 5 cm die Technik der Sentinelnode-Biopsie angewendet. Der Sentinel-Knoten soll eine Indikatorfunktion innehaben, sodass bei negativem Sentinel-Lymphknoten auf die ausgedehnte Axilladissektion verzichtet werden kann. Als Gradingverfahren hat sich für die invasiven Karzinome das System von Bloom u. Richardson unter Berücksichtigung der semiquantitativen Erfassung von Einzelkriterien wie Tubulusbildung, Kernpleomorphie und Mitoserate bewährt. Man unterscheidet Grad 1–3, d. h. gut, mäßig und schlecht differenziert. Ein weiterer Prognosefaktor ist der Hormonrezeptorstatus. Er wird immunhistochemisch am Paraffinschnitt bestimmt und semiquantitativ bewertet. Es gilt eine Skala von 1–12, wobei ein immunreaktiver Score >2 als hormonrezeptorpositiv zu werten ist. Darüber hinaus ist der Hormonrezeptorstatus ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf eine endokrine systemische Therapie. Bei ca. 15–30% aller Mammakarzinome kann die Überexpression des HER2/neu-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Überexpression ist mit einem rasch progredienten und häufig metastasierenden klinischen Verlauf des Mammakarzinoms korreliert und oft mit anderen prognostisch ungünstigen Faktoren assoziiert. Der Nachweis erfolgt immunhistochemisch mittels Antikörper am Paraffinschnitt. Die Ergebnisse werden mit 0 oder 1+ (negativ), 2+ (grenzwertig positiv) und 3+ (stark positiv) klassifiziert. Ergänzt wird diese Methode bei unklaren Befunden (2+) durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Hierbei kann die genaue Kopienzahl des Onkogens bestimmt werden. Die HER2/neu-Überexpression ist ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf eine Therapie mit dem spezifischen Antikörper Trastuzumab (Herceptin). Durch die tumorassoziierten Proteolysefaktoren UPA und PAI1 sollen die Auswahl und Indikation adjuvanter systemischer Therapien bei nodalnegativen Patientinnen spezifischer erfolgen. Aktuell sind diese Marker allerdings ohne klinische Relevanz. Darüber hinaus sind unterschiedliche Proliferationsindikatoren bekannt, wie S-PhaseFraktion, Ki-67 und der Mitoseindex. Auch diese dienen heute höchstens als prognostische Zusatzhinweise.

! Als Qualitätsbeobachtung eines histopathologischen Befunds sollten folgende Informationen immer vorliegen 5 Tumorgröße in metrischen Maßen 5 Histologischer Tumortyp, histologischer Grad, Tumorstadium (pT), Lymphknotenstatus (pN) 5 Angaben zum Sicherheitsabstand von DCIS und invasivem Karzinom vom Schnittrand 5 Immunhistochemischer Hormonrezeptorstatus beim DCIS und invasiven Mammakarzinom, Her-2 Status beim invasiven Karzinom

Die Chiptechnologie ermöglicht die simultane Bestimmung von mehreren tausend Genen. Damit trägt sie nicht nur dazu bei, die Tumorbiologie sowie die Entstehung und Progression von Malignomen besser zu verstehen, sondern spielt auch bei der Entschlüsselung von Zielgenen für neue Behandlungsansätze eine wesentliche Rolle. Großes klinisches Interesse gilt der Prognoseprädiktion. Durch klinisches Staging und histopathologische Aufarbeitung können Malignome exakter klassifiziert werden. Trotzdem sind Aussagen zu Rezidivwahrscheinlichkeit, der Wahrscheinlichkeit von Metastasenbildung oder der Gesamtprognose nur ungenau zu treffen. In Folge werden viele Patientinnnen übertherapiert, während auf der anderen Seite eine Reihe von Patientinnen – vor allem mit niedrigem Tumorstadium – unter Umständen von einer zusätzlichen Therapie profitieren würden. Ob Genchips Aussagen zur Prognose und individuellem Ansprechen auf Tumortherapien erlauben, ist bislang nicht eindeutig belegt. Im Rahmen einer großen unabhängigen prospektiv randomisierten Studie (MINDACT trial) wird dieser Sachverhalt überprüft. Ziel ist es, eine Subgruppe von Patientinnen zu ermitteln, die von einer adjuvanten Therapie nicht profitiert, um so eine Übertherapie zu vermeiden.

1.7

Präinvasive Karzinome

1.7.1 Duktales Carcinoma in situ (DCIS)

Nach WHO ist das DCIS definiert als unmittelbare Vorläuferläsion des invasiven Karzinoms. Die Ausdehnung erfolgt innerhalb der Brustdrüsengänge bei intakter Basalmembran und folglich ohne Stromainvasion. Zirka 70–95% der intraduktalen Karzinome sind mit mammographisch detektierbaren Kalzifikationen assoziiert. In den letzten Jahren ist durch den Einsatz der Mammographie der Anteil des DCIS an den neu diagnostizierten Karzinomen auf 10–20% gestie-

11 1.7 · Präinvasive Karzinome

gen. Das DCIS tritt üblicherweise unizentrisch auf (98%) und zeigt häufig ein multifokales bzw. diskontinuierliches Ausbreitungsmuster. Der Abstand zwischen den Herden übersteigt dabei selten 1 cm (Faverly et al. 1994). Diagnostik

4 Das DCIS ist häufig mit Mikrokalk assoziiert. Damit ist die Mammographie richtungsweisend. 4 Als erster Schritt der Diagnosesicherung besteht die Möglichkeit eines stereotaktischen Biopsieverfahrens. In dem Stanzpräparat muss der vordiagnostizierte Mikrokalk enthalten sein. 4 Nach histologischer Sicherung muss immer eine großzügige Exzision des suspekten Areals erfolgen. Bei nicht eindeutig palpablen Befunden ist die Lokalisation des Befunds mittels präoperativer Markierung erforderlich (Draht- oder Farbmarkierung). Therapie

4 Das betroffene Areal muss operativ vollständig exzidiert werden. Als therapeutische Maxime wird ein tumorfreier Randsaum von mindestens 5–10 mm angestrebt. Wenn das nicht erreicht werden kann, ist die Mastektomie die lokale Therapie der Wahl. Das Exzidat muss an mindestens 3 Stellen markiert werden, sodass bei nicht tumorfreien Rändern die topographische Zuordnung durch den Pathologen für eine evtl. Nachresektion eindeutig ist. Grundsätzlich ist das Rezidivrisiko erhöht, wenn 5 der Tumor präoperativ palpabel ist. 5 der Resektionsrand nicht oder nur fraglich tumorfrei ist. 5 Komedonekrosen vorliegen 5 eine alleinige Tumorektomie erfolgt ist 4 Vor histologischer Aufarbeitung empfiehlt sich eine Präparatradiographie. Im Vergleich mit der Ausgangs-

mammographie kann festgestellt werden, ob der mammographisch suspekte Befund komplett im Präparat enthalten ist. 4 Der weiteren Therapieentscheidung liegt der Van-NuysPrognoseindex (VNPI) zugrunde. Die Punktzahl ist abhängig von der Tumorausdehnung, dem Resektionsrand und dem Malignitätsgrad (pathologische Klassifikation). Die Gesamtpunktzahl ergibt sich aus der Addition der Scorewerte für die einzelnen Parameter (. Tab. 1.4) (Silverstein et al. 1996). Allerdings muss festgehalten werden, dass es sich nicht um einen allgemein akzeptierten Prognoseindex handelt, da bisher nur ein Evidenzniveau von III erreicht werden konnte. 4 Nach Brust erhaltender Operation senkt die Bestrahlung der Restbrust (50 Gy in konventioneller Fraktionierung) die Rate an invasiven und nichtinvasiven Rezidiven. Die Nachbestrahlung ist allgemein indiziert, hat aber bei günstigem Risiko nur einen minimalen Effekt. Damit kann bei kleinen Tumoren 1 cm darauf verzichtet werden (etwa VNPI 3–4). Vorteile einer nichtbestrahlten Brust sind die persistierende Bestrahlungsoption im Fall eines invasiven Rezidivs und eine bessere Wundheilung bei Nachresektion oder rekonstruktiven Operationen. Bei einer Ausdehnung >5 cm muss in bis zu 59% der Fälle von einer okkulten Mikroinvasion ausgegangen werden (Lagios et al. 1982). Lymphknotenbefall wird dann in bis zu 2% – bezogen auf das Gesamtkollektiv – beobachtet. Ab einer Gesamtausdehnung von 4–5 cm kann aufgrund eines erhöhten Risikos, die okkulte Invasion zu übersehen, die Lymphonodektomie in Form einer Wächterlymphknotenbiopsie diskutiert werden. 4 Das Rezidivrisiko in Abhängigkeit von der Therapie und VNPI ist in . Tab. 1.5 dargestellt. Die NSABP-B17-Studie zeigte nach einem Follow-up von 8 Jahren

. Tab. 1.4. Van-Nuys-Prognoseindex (VNPI)

Scorea

1

2

3

Größe [mm]

40

Resektionsrand [mm]

>10

1–9

Standard des Vorgehens bei nachgewiesenem DCIS 5 Das betroffene Areal muss operativ vollständig exzidiert werden. Als therapeutische Maxime wird ein tumorfreier Randsaum von mindestens 5–10 mm angestrebt. 5 Nach Brust erhaltender Operation senkt die Bestrahlung der Restbrust mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung die Rate an invasiven und nichtinvasiven Rezidiven. 5 Derzeit gibt es keine prospektive Untersuchung, die einen gesicherten Nutzen einer adjuvanten endokrinen systemischen Therapie nach DCIS belegt.

Es stellt eine neoplastische Epithelproliferation von dissoziiert wachsenden monomorphen Tumorzellen dar. Die Inzidenz liegt bei ca. 1% aller nichtinvasiven und invasiven Mammatumoren. In der meisten Fällen handelt es sich um einen Zufallsbefund, da die Tumoren oftmals nicht palpabel und wegen fehlender Kalzifikation mammographisch nur selten darstellbar sind. Die Ausbreitung ist in bis zu 70% multizentrisch und in bis zu 30% bilateral. Die Therapieempfehlung der EORTC-Konsensuskonferenz von 1989 ist lediglich die lokale Exzision ohne systematische Beurteilung des Resektionsrands. Es besteht keine Indikation zur Mastektomie. Das LCIS ist nicht strahlensensibel. Damit ist eine postoperative Bestrahlung wenig sinnvoll. Das LCIS ist Indikatorläsion und direkte Vorläuferläsion eines invasiven Karzinoms. Das relative Risiko, in vergleichbaren Altersgruppen ein invasives Karzinom zu entwickeln, ist auf das 5,4- bis 12fache erhöht. Darauf begründet sich eine intensivierte Vorsorge durch jährliche Mammographiekontrollen. Die atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) findet sich in 2% der nicht karzinomhaltigen Biopsien. Die Bedeutung ist auch hier eine Indikatorfunktion mit einem etwa 4fach erhöhten Mammakarzinomrisiko betroffener Frauen.

1.8

Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

Beim Mammakarzinom ist seit Jahrzehnten der primär operative Ansatz Standard. Randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass unter Berücksichtigung bestimmter klinischer und histologischer Parameter die Brust erhaltende Therapie identische Überlebensraten wie die Mastektomie erzielt (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1995; Fisher et al. 2002; Veronesi et al. 2002). Nur in Ausnahmefällen, wie z. B. beim lokal weit fortgeschrittenen Tumor oder dem inflammatorischen Mammakarzinom, wurde die neoadjuvante oder primäre Chemotherapie genutzt und ist heute in diesen Fällen als Standardmethode etabliert. Im Vordergrund steht hierbei die Verkleinerung des klinischen Befunds, um damit die Resektion im Gesunden und den primären Wundverschluss zu ermöglichen (Hortobagyi et al. 1988). Alternativ kann auch die primäre Strahlentherapie eingesetzt werden, die gegenüber der Chemotherapie höhere Ansprechraten und eine geringere allgemeine Toxizität aufweist. Der Vorteil der Chemotherapie

13 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

ist jedoch, dass gleichzeitig eine systemische Wirkung erzielt wird, die bei fortgeschrittenen Tumorstadien auch eine wahrscheinliche Mikrometastasierung behandelt. Darüber hinaus sind Wundheilungsstörungen nach Chemotherapie und dem sekundären operativen Eingriff geringer als nach Strahlentherapie. Erst in den letzten Jahren wurde zunehmend die Möglichkeit diskutiert, die Vorteile einer neoadjuvanten Chemotherapie auch bei einem erweiterten Patientinnenkollektiv zu nutzen. Diese Überlegungen sind untrennbar mit der Entwicklung der Brust erhaltenden Chirurgie beim primär operablen Mammakarzinom verbunden. In vielen Fällen ist es nicht mehr onkologische Notwendigkeit, sondern der kosmetische Aspekt, der einer Brusterhaltung im Wege steht. Neben neuen onkoplastischen Techniken wie intramammären oder muskulokutanen Schwenklappenplastiken wurde durch die Idee der präoperativen zytostatischen Verkleinerung des Tumorknotens eine Brusterhaltung ermöglicht.

4 Die ipsilaterale axillare Lymphonodektomie erfolgt (häufig) über einen getrennten Zugang entlang der Hautspaltenlinien dorsal des Vorderrands des M. pectoralis major (. Abb. 1.7). 4 Entfernt werden sollten bei der konventionellen axillaren Lymphadenektomie mindestens 10 Lymphknoten aus dem Level I und II der Axilla. Level I entspricht dem axillaren Fettkörper unterhalb der V. axillaris, lateral des M. latissimus dorsi, frontal vom M. subscapularis und lateral vom Rand des M. pectoralis minor (Sorgius-Gruppe). Level II entspricht dem Fettkörper zwischen Unterrand der V. axillaris und hinter dem M. pectoralis minor. Die Präparation muss unter Darstellung und Schonung des N. thoracicus longus und N. thoracodorsalis erfolgen. Im Fall einer Verletzung des N. thoracicus longus kann der Arm nicht mehr kraftvoll gehoben werden, und die Skapula steht flügelartig ab (Scapula alata). Bei Verletzung des N. thoracodorsalis ist die Retroversion des Arms eingeschränkt.

1.8.1 Operative Therapie

Modifizierte radikale Mastektomie. Die Ablatio bzw. modifizierte radikale Mastektomie beinhaltet die Entfernung des gesamten Brustdrüsengewebes inklusive des Nippel-Areola-Komplexes und der Pektoralisfaszie. Die Mastektomie wird in folgenden Schritten durchgeführt 4 Die Brustdrüse wird wetzsteinförmig nach Stewart umschnitten. 4 Die weitere Ablösung der Brust erfolgt scharf oder mit dem Diathermiemesser. 4 Die Pektoralisfaszie wird grundsätzlich unter Erhaltung der Pektoralismuskulatur mitentfernt. 4 Die axillare Lymphonodektomie erfolgt, wie oben beschrieben, aus dem gleichen Schnitt (erweiterte

Ihr Ziel ist die komplette Exstirpation des Tumors mit tumorfreien Resektionsrändern. Sie stellt damit die Basis für alle nicht fortgeschrittenen Mammakarzinome dar. Angestrebt wird ein mikroskopisch gemessener Resektionsrand von mindestens 1 mm (Bilchert-Toft et al. 1997). Unabhängig davon, ob eine primäre operative Therapie oder Operation nach primärer Chemotherapie angestrebt wird, ist folgendes Vorgehen Standard: Brust erhaltende Therapie. Es erfolgen Tumorexstirpation

und axillare Lymphonodektomie bzw. Sentinel-Lymphknotenbiopsie der betroffenen Seite 4 Die Hautinzision erfolgt semizirkulär, parallel zur Areola bzw. entsprechend den Hautlinien über dem palpablen oder markierten Tumor. 4 Der Tumor wird unter digitaler Palpation identifiziert und möglichst mit einem makroskopisch tumorfreien Absetzungsrand präpariert. 4 Eine Markierung der Absetzungsränder des Tumorpräparats ist insbesondere für den Fall späterer Nachresektionen sinnvoll. 4 Größere Defekte können durch einen intramammären Schwenklappen korrigiert werden. 4 Die Einlage einer Redon-Dränage ohne Sog dient zur Prophylaxe einer Dellenbildung der Haut.

Mastektomie/Ablatio und axillare Lymphonodektomie).

Folgende Konstellationen schließen ein Brust erhaltendes Vorgehen aus und stellen somit eine Indikation zur Ablatio bzw. Mastektomie dar (Fisher u. Anderson 1994; Voogd et al. 2001) 4 Multizentrische Tumorausdehnung (Befall von mind. 2 Quadranten) 4 Diffuse ausgedehnte Kalzifikationen 4 Überwachbarkeit der Brust durch Bildgebung nicht möglich 4 Ausgedehntes assoziiertes intraduktales Karzinom (>4–5 cm)

1

14

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

1

. Abb. 1.7. Lymphabflusswege der Mamma und schematische Darstellung der Level I–III. (Aus Kaufmann et al. 2003)

4 4 4 4 4

Inflammatorisches Mammakarzinom Ausgeprägte Lymphangiosis carcinomatosa Ungünstiges Tumor-Brust-Verhältnis Inkomplette Tumorentfernung trotz Nachresektion Ablehnung der Nachbestrahlung oder aus technischen bzw. medizinischen Gründen nicht mögliche Nachbestrahlung 4 Wunsch der Patientin Axillare Lymphonodektomie. Die axillare Lymphonodektomie ist bei positivem Sentinel-Lymphknoten, einer Primärtumorgröße >5 cm und/oder klinisch positiver Axilla essenzieller Bestandteil des operativen Vorgehens beim invasiven Mammakarzinom. Bei Lymphknotenbefall ist die Entfernung nicht nur eine diagnostische, son-

dern auch eine therapeutische Maßnahme (Fischer et al. 1981). Auf die axillare Lymphonodektomie kann verzichtet werden bei

4 Mikroinvasiven Karzinomen (≤ 2 mm) 4 Tubulären Karzinomen 4 Sehr alten Patientinnen ohne klinischen oder sonomorphologischen Hinweis auf Lymphknotenbefall 4 Negativer Sentinel-Lymphknotenbiopsie Die axillare Lymphonodektomie ist z. T. mit einer sehr belastenden Morbidität wie Lymphödem und Bewegungseinschränkung verbunden. Die Sentinel-node-Biopsie ist eine selektive Entnahme und Untersuchung der Lymphknoten mit der höchsten Wahrscheinlichkeit einer Metas-

15 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

tasierung und kann nach der heutigen Datenlage die Prädiktion eines axillaren Lymphknotenbefalls ermöglichen. Es sind Konkordanzraten von 97–100% und eine Rate falsch-negativer Befunde von 0–10% evaluiert worden (Veronesi et al. 2003). Die anerkannten Indikationen nach dem Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Senologie (Kühn et al. 2003) sind 4 Unifokales Mammakarzinom 4 Tumoren ≤2 cm Als relative Indikationen gelten 4 Ausgedehntes DCIS und vermutete Mikroinvasion 4 Bifokale Tumoren 4 Tumoren einer Größe von 2–3 cm Kontraindikationen sind 4 Klinischer oder sonographischer Verdacht auf Lymphknotenbeteiligung 4 Inflammatorisches Mammakarzinom 4 Zweitkarzinom 4 Ausgedehnte Voroperationen der Brust, Voroperationen der Axilla 4 Bekannte Unverträglichkeit der radioaktiven Marker 4 Schwangerschaft 4 Multizentrizität > > Identifizierung des Sentinel-Lymphknotens 4 Eine lymphgängige Substanz [blauer Farbstoff (Patentblau V), nuklearmedizinische Markierung mit an Albumin gebundenem 99Tc] wird entweder peritumoral, intra- oder subdermal oder subareolär injiziert. 4 Die anschließende Lymphszintigraphie sorgt für eine Darstellung der abfließenden Lymphbahnen, des relativen Uptakes der Lymphknoten sowie der vermuteten Anzahl von Sentinel-Lymphknoten. 4 Mit einer mobilen Handsonde wird zunächst transkutan der Punkt der maximalen Aktivitätsintensität festgelegt und im Anschluss der darunter liegende vermutete Sentinel-Lymphknoten exzidiert. 4 Die Farbstoffmethode wird additiv eingesetzt und kann das Aufsuchen des Sentinel-Lymphknotens erleichtern.

Plastisch-rekonstruktive Operationen. Sie sind im Rahmen

des Primäreingriffs oder im Intervall möglich. Sie dienen zum einen der Defektdeckung und dem Volumenersatz

und zum anderen der Rekonstruktion der körperlichen Integrität. Bestimmend für die individuelle Empfehlung zur Verfahrenswahl sind der Allgemeinzustand, der Konstitutionstyp und der Wunsch der Patientin. Nach bereits bestrahlter Brust ist der Wiederaufbau mit körpereigenem Gewebe dem Einsatz von Expandern und Prothesen vorzuziehen, da vorbestrahltes Gewebe nicht uneingeschränkt dehnbar ist. Bei bereits implantierten Expandern soll die definitive Prothesenimplantation möglichst erst nach Abschluss der Strahlentherapie erfolgen, um die Gewebereaktion besser einschätzen zu können (Tran et al. 2001; Calabrese et al. 2001). Bei Patientinnen nach Brustrekonstruktion ist bisher kein Unterschied bezüglich Lokalrezidivraten und Überlebenszeit im Vergleich zu entsprechenden Kontrollgruppen nachgewiesen worden (Noguchi et al. 1992; Vandeweyer et al. 2000, 2001). Folgende Techniken sind die am häufigsten verwendeten Verfahren zur Rekonstruktion und Defektdeckung nach Mammakarzinom 4 Subpektorale Expander- und Silikonkissenimplantate (alternativ Hydrogel-, Kochsalz-, Sojaölimplantate) 4 Rekonstruktion mit M.-latissimus-dorsi-Lappen (evtl. mit Silikonimplantat) 4 Rekonstruktion mit Eigengewebe vom Unterbauch (TRAM-Lappen: transversaler M.-rectus-abdominisLappen/DIEP-Lappen: »deep inferior epigastric perforator«) 4 Rekonstruktion des Nippel-Areola-Komplexes durch Eigengewebe (B-Lappen-Plastik/modifizierte RegnaultTechnik, Teil der Mamille der kontralateralen Mamma, Haut aus der Oberschenkelinnenseite) oder Tätowierung 4 Lokale Verschiebelappenplastik 4 Omentum-majus- und Spalthauttransplantation 4 Gestielte Haut-Muskel-Lappenplastiken 4 Kontralaterale Reduktionsplastik > > Standard der operativen Therapie Komplette Exstirpation des Tumors über 5 Segmentektomie und axillare Lymphonodektomie oder 5 Modifizierte radikale Mastektomie und axillare Lymphonodektomie, ggf. Sentinel-Lymphknotenbiopsie (7 oben)

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16

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

1.8.2 Strahlentherapie Bestrahlung nach Brusterhaltung. Im Fall von Brust erhaltendem Vorgehen ist die Bestrahlung der Restbrust obligat.

Durch die postoperative Bestrahlung wird das Risiko intramammärer Rezidive signifikant gesenkt. Während durch alleinige Operation in Kombination mit systemischer Therapie das Rezidivrisiko nach 10 Jahren bei 30–40% liegt, wird es durch die adjuvante Bestrahlung auf 5–10% gesenkt (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 2000; Whelan et al. 2000). Die Strahlentherapie sollte innerhalb von 4–8 Wochen postoperativ stattfinden. Es gibt keine Daten zur Überlegenheit einer Sequenz von Systemtherapie und Bestrahlung. Bei indizierter adjuvanter Chemotherapie sollte die Bestrahlung nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen, während endokrine Therapien parallel zur Bestrahlung durchgeführt werden können. Die Bestrahlung der Restbrust erfolgt mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung und einem Tumorbettboost von 10 Gy. Bestrahlung nach Mastektomie. Folgende Konstellationen ergeben eine Indikation zur postoperativen Bestrahlung der Thoraxwand nach Mastektomie, unabhängig von der geplanten systemischen Therapie. Bei Risikopatientinnen wird die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit durch die adjuvante Bestrahlung um bis zu 10% verbessert (Whelan et al. 2000; Buchholz et al. 2002): 4 Fehlende radikale Tumorresektion (R1, R2) 4 Ausgedehnter axillarer Lymphknotenbefall (≥4 Lymphknoten) 4 Karzinome mit einer Ausdehnung >5 cm (pT3) 4 Eventuell Kombinationen ungünstiger Prognosefaktoren 5 pT2-Karzinome >3 cm mit Lymphknotenbefall 5 Multizentrische Tumoren 5 Peritumorale Gefäßinvasion 5 Befall der Pektoralisfaszie oder Sicherheitsabstand > Standard der Strahlentherapie 5 Bei Brust erhaltendem Vorgehen Bestrahlung der Restbrust mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung und einem Tumorbettboost von 10 Gy obligat 5 Postoperative Radiatio der Thoraxwand und der Lymphabflussgebiete erfolgt nach spezieller Indikation und mit 40–50 Gy in konventioneller Fraktionierung

1.8.3 Systemische adjuvante oder neoadjuvante

Therapie des Mammakarzinoms Die »Early Breast Cancer Trialists’ Group« führt regelmäßig aktualisierte Metaanalysen randomisierter Studien zur adjuvanten systemischen Behandlung des Mammakarzinoms durch. Entsprechend der 15-Jahres-Analyse randomisierter Studien (Early Breast Cancer Trialists’ Group 2005) bewirkten 5 Jahre Tamoxifentherapie eine absolute Verbesserung des rezidivfreien Überlebens um 11,8% und eine absolute Reduktion der Mortalität um 9,2%. Prämenopausale Patientinnen wiesen nach Anwendung einer Polychemotherapie ein um absolut 12,3% verbessertes rezidivfreies Überleben auf als jene ohne Chemotherapie. Die Überlebensrate unterschied sich in dieser Gruppe um absolut 10% zugunsten des ChemotherapieArms. Der Effekt bei den 50- bis 69-Jährigen war deutlich geringer. So war das rezidivfreie Überleben nach 15 Jahren in der Polychemotherapiegruppe nur um absolut 4,2% höher als in der Kontrollgruppe, und das Überleben unterschied sich um 3% zugunsten jener Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten. Empfehlungen zur systemischen Therapie des Mammakarzinoms berücksichtigen Tumorgröße, Nodalstatus, Grading, Hormonrezeptorstatus, Menopausenstatus und Alter

17 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

. Tab. 1.6. Adjuvante medikamentöse Therapie, risikoadaptiert entsprechend der Konsensusempfehlungen von St. Gallen 2007 (Goldhirsch et al. 2007)

Risiko

Charakteristika

Prämenopausal

Postmenopausal

Niedrig

pN0 sowie alle folgenden Kriterien: Tumor 35 Jahre

Tamoxifen über 5 Jahre (bis zum 40. Lebensjahr in Kombination mit GnRH-Analoga)

Aromatasehemmer über 5 Jahre (ATAC-Studie/BIG-1-98-Studie) oder zunächst 2–3 Jahre Tamoxifen mit anschließendem »Switch« für 2–3 Jahre Anastrozol (ARNO/ABCSG 08) bzw. Exemestan (IES-031-Studie) Nach 5 Jahren Tamoxifen kann bei Frauen mit hohem Rückfallrisiko weitere 5 Jahre Letrozol verabreicht werden (MA-17-Studie)

Mittel

pN0 und mindestens einer der folgenden Kriterien: Tumor >2 cm oder G2 oder G3 oder 4 befallene Lymphknoten)

Endokrin ansprechbar: anthrazyklinhaltige Chemotherapie + Taxan sequenziell gefolgt von endokriner Therapie ± Trastuzumaba Endokrin nicht ansprechbar: anthrazyklinhaltige Chemotherapie + Taxan sequenziell ±Trastuzumaba

Endokrin ansprechbar: anthrazyklinhaltige Chemotherapie + Taxan sequenziell gefolgt von endokriner Therapie ± Trastuzumaba Endokrin nicht ansprechbar: anthrazyklinhaltige Chemotherapie + Taxan sequenziell ± Trastuzumaba

a

Falls Her2/neu positiv.

der Patientin (. Tab. 1.6). Die Risikoeinstufung erfolgt bei bereits operierten Patientinnen in 3 Gruppen. Als niedriges Risiko gilt die Konstellation: pT1, pN0, G1, hormonrezeptorpositiv, Alter ≥35 Jahre, keine Hämangiosis carcinomatosa, keine HER2/neu-Überexpression. Allein in dieser Gruppe wird laut den Empfehlungen der Konsensuskonferenz St. Gallen 2007 auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet. Die adjuvante endokrine Therapie ist fakultativ. Die Entscheidung über Durchführung und Art der adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom sollte jedoch nach einem ausführlichen Informationsgespräch getroffen werden. Adjuvante endokrine Therapie. Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren sollten endokrin systemisch

behandelt werden. Ist zusätzlich eine zytostatische Therapie

indiziert, sollte diese vorher durchgeführt werden. Die endokrine Therapie kann parallel zur Strahlentherapie erfolgen. Bisher galt bei postmenopausalen Patientinnen die Therapie mit einem Antiöstrogen Tamoxifen 20 mg/Tag über 5 Jahre bzw. bis zum Nachweis einer Progression (Lokalrezidiv oder Metastasierung) der Grunderkrankung als Standard (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1998a, b). Doch die langfristige Einnahme von Tamoxifen geht mit einem erhöhtem thrombembolischen Risiko sowie dem Risiko für Endometriumkarzinome einher. Die ATAC-Studie hat den Effekt und die Verträglichkeit von Tamoxifen und Anastrozol (Arimidex, Aromatasehemmer der 3. Generation) alleine und in Kombination evaluiert. Es zeigte sich nicht nur ein verbessertes Nebenwirkungsprofil

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18

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

unter der Einnahme von Anastrazol, sondern auch ein signifikanter Vorteil bezüglich rezidivfreiem Überleben. Die Kombination beider Medikamente erbrachte keinen Vorteil (The ATAC Trialists Group 2003, 2008). Eine Analyse der BIG-1–98-Studie zeigte die Überlegenheit von Letrozol (Femara) im Vergleich zu Tamoxifen in Bezug auf das rezidivfreie Überleben (Thürlimann 2005 The BIG-1–98 Collaborative Group). Therapiestudien zur sequenziellen Gabe einer Aromatasehemmers nach 2- bis 5-jähriger Tamoxifenbehandlung (ARNO, IES, ICCG Study 96, MA 17) zeigten einen günstigen Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben (Coombes et al. 2004; Goss et al. 2003; Coombes et al. 2007). Nach 5 Jahren Tamoxifen kann bei Frauen mit einem hohen Rückfallrisiko weitere 2,5–5 Jahre Letrozol verabreicht werden (MA-17-Studie). > > Standard endokrine systemische Therapie für die postmenopausale Patientin nach den Konsensusempfehlungen St. Gallen 2007 (Goldhirsch et al. 2007) 5 Aromatasehemmer 5 Jahre 5 Die Sequenz Tamoxifen (2–3 Jahre), gefolgt von einem Aromatasehemmer (Coombes et al. 2007, Jakesz et al. 2005) oder 5 Tamoxifen 20 mg/Tag 5 Jahre

Bei prämenopausalen Patientinnen wird durch Ausschaltung der Ovarialfunktion z. B. mittels GnRH-Analoga/ LHRH-Analoga ein ähnlich günstiger Effekt erzielt. Die Kombination mit Tamoxifen kann diesen noch verstärken. Die Ovarsuppression sollte über mindestens 2 Jahre erfolgen (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1996). Die Kombination mit einem Aromatasehemmer zeigt eine ähnliche Effektivität wie jene mit Tamoxifen (ABCSG 12). > > Standard endokrine systemische Therapie für die prämenopausale Patientin 5 Ovarsuppression (GnRH-Analoga) über 2–3 Jahre + Tamoxifen 20 mg/Tag über 5 Jahre bis zum 40. Lebensjahr (LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Groups 2007)

Adjuvante Chemotherapie. Die aktuelle Empfehlung nach St. Gallen 2007 sieht die Kombination eines Anthrazyklins

mit Cyclophosphamid vor. In einzelnen Studien konnte die

Überlegenheit anthrazyklinhaltiger Schemata allerdings nur in der Dreierkombination 5-Fluorouracil/Epirubicin (Adriamycin)/Cyclophosphamid (FEC/FAC) gegenüber Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil (CMF) gehalten werden. Die Dosierung der adjuvanten Chemotherapie muss adäquat erfolgen. Mit sinkender Dosisintensität ist ein überproportionaler Verlust der Effektivität der Behandlung zu erwarten. Dies gilt insbesondere für Tumoren, die eine Überexpression von Her2 aufweisen. Epirubicin soll mindestens mit einer Dosierung von 30 mg/m2 Körperoberfläche (KOF)/Woche und Doxorubicin mit mindestens 20 mg/m2 KOF/Woche verabreicht werden. Eine Dosis-

steigerung führt nach den bisherigen Erkenntnissen zu keiner Verbesserung der Effektivität. Demgegenüber gilt: Ist bereits von vornherein zu erwarten, dass die Dosisintensität wegen Begleitmorbidität nicht erreicht werden wird, sollte auf die Chemotherapie ganz verzichtet werden (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1998a,b; Levine et al. 1998; Paradiso et al. 2001). Der Einsatz von Taxanen in der adjuvanten Therapie scheint zumindest in Subkollektiven vom Vorteil zu sein. Dies wurde z. B. für Patientinnen mit positivem Nodalstatus und negativem Hormonrezeptorstatus nachgewiesen (Henderson et al. 2001). > > Standard zytostatische systemische Therapie für die prä- und postmenopausale Patientin 5 6 Zyklen FEC (5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid) 600/90/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen 5 6 Zyklen TAC (Docetaxel/Adriamycin/Cyclophosphamid) 75/50/500 mg/m2 KOF alle 3 Wochen 5 4 Zyklen1–4 AC (Adriamycin /Cyclophosphamid) 60/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen – 4 Zyklen5–8 T (Paclitaxel) 175 mg/m2 KOF alle 3 Wochen

Adjuvante Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab. Bei 15–30% aller invasiven Mammakarzinome findet man eine Her2/neu-Überexpression. Bei Nachweis einer Überexpression immunhistochemisch (3+) oder einer Amplifikation mittels FISH-Technik ist der Einsatz von Trastuzumab beim mittleren oder hohen Risiko nach den Empfehlungen von St. Gallen 2007 in der adjuvanten Therapie indiziert (u.a. HERA-Studie: Smith et al. 2007). Neoadjuvante oder primäre Chemotherapie. Standard ist die primäre systemische Chemotherapie bei Patientinnen mit inoperablem oder inflammatorischem Mammakarzi-

19 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

nom, da mit operativen Maßnahmen allein keine ausreichende lokale Tumorkontrolle erreicht wird. Andererseits stellt die primäre Chemotherapie eine Behandlungsalternative für Patientinnen dar, die bei großem Primärtumor dringend eine Brusterhaltung wünschen. Veronesi et al. (1995a,b) zeigten in einer nicht randomisierten Studie an 227 Patientinnen mit Mammakarzinomen >3 cm (median 4,5 cm), die mit neoadjuvanter Chemotherapie über jeweils 4 Zyklen behandelt wurden, dass in >91% der Fälle im Anschluss eine Brust erhaltende Chirurgie ermöglicht wurde. Die Ansprechrate betrug 78%. In einer Folgestudie aus dem Jahr 1990 wurden 210 Patientinnen mit einem Mammakarzinom >2,5 cm (median 4 cm) über 3 Zyklen neoadjuvant mit Doxorubicin als Monotherapie behandelt. Die Ansprechrate betrug 74% und die Brust erhaltende Chirurgie wurde in 83% ermöglicht. Die Mailänder Studien demonstrieren deutlich den Vorteil der neoadjuvanten Chemotherapie zugunsten einer Brust erhaltenden Chirurgie (Veronesi et al. 1995a, b). Die größte randomisierte Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie wurde 1988 mit dem NSABP-Protokoll-B-18 initiiert. 1523 Patientinnen mit operablem Mammakarzinom wurden nach histologischer Sicherung desselben durch Feinnadelaspiration nach Alter, klinischer Tumorgröße (T1–T3) und Nodalstatus stratifiziert und erhielten, je nach Randomisierung, zunächst die Operation und anschließend AC (Adriamycin/Cyclophosphamid 60/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen) oder umgekehrt. Mit den 2 inhaltlich gleichen Studienarmen konnten Fisher et al. (1997) die Auswirkung der Sequenz der Therapiebausteine Operation und Chemotherapie untersuchen. Es konnte bestätigt werden, dass eine Steigerung der Brusterhaltung durch die neoadjuvante Therapie in beschränktem Umfang (+8%) möglich ist. Der größte Vorteil wurde für Tumoren >5 cm beobachtet, während kleinere Tumoren nur unwesentlich häufiger als im Kontrollarm Brust erhaltend operiert wurden. Eine weitere wichtige Kausalität konnte aufgezeigt werden: Patientinnen mit guter Remission, insbesondere mit pathologischer Komplettremission, zeigten deutlich bessere Überlebensraten als Patientinnen mit schlechter Remission oder Progression unter der Therapie. Das wesentlichste Ergebnis war jedoch, dass die Überlebensraten, die Rezidivfreiheit, die Metastasenfreiheit und das Gesamtüberleben nach 5 Jahren in beiden Therapiearmen identisch waren (Fischer et al. 1997). Damit konnte bewiesen werden, dass die präoperative und die postoperative Therapie bezüglich der Prognose identisch sind und gegen die Durchführung einer präoperativen Chemotherapie keine ethischen Vorbehalte mehr bestehen. Zusammenfassend er-

geben sich folgende Rationalen für eine neoadjuvante systemische Therapie 4 Direkte Kontrolle des Ansprechens auf die Therapie ist möglich. 4 Das Ansprechen der Therapie korreliert mit der Prognose. 4 Die Tumorexzision ist in den neuen Tumorgrenzen möglich, allerdings mit erhöhter Lokalrezidivrate. 4 Die Sequenz Chemotherapie-Operation zeigt keinen Nachteil bezüglich Rezidivrate und Überlebenswahrscheinlichkeit. 4 Die primär endokrine Therapie ist bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom möglich, wenn Operation und Chemotherapie kontraindiziert sind. Ein Beispiel für den Einsatz einer neoadjuvanten oder primären Chemotherapie zeigt . Abb. 1.8. Gut zu erkennen ist ein ca. 2,9 cm großes invasiv-duktales Mammakarzinom mit Mikroverkalkungen.

. Abb. 1.8. Invasiv-duktales Mamma-Ca mit Mikroverkalkungen, kraniale und kaudale Clipmarkierung

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1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

> > Standard primär systemische Therapie 4 Große, nicht Brust erhaltend operable Tumoren 4 Inoperable Tumoren 4 Inflammatorisches Mammakarzinom

Nachsorge

1.9

1.9.1 Früherkennung von lokoregionären

oder intramammären Rezidiven und Fernmetastasen Die Nachsorge beginnt nach Abschluss der Primärbehandlung, d. h. spätestens 6 Monate nach der Operation. Im Gegensatz zur Situation beim Auftreten von Fernmetastasen besteht beim Nachweis eines Lokalrezidivs eine kurative Therapiechance. Es lässt sich am besten durch die klinische Untersuchung in Kombination mit Mammographie, Mammasonographie und in schwer zu beurteilenden Einzelfällen durch Magnetresonanztomographie diagnostizieren. Die Nachsorgerichtlinien der Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Senologie 1995 sehen ein engmaschiges Nachsorgekonzept in Abhängigkeit von der Zeit nach Primärbehandlung entsprechend . Tab. 1.7 vor. Nach bisherigen Erkenntnissen führen die Früherkennung von Fernmetastasen und deren frühzeitige Behandlung zu keinem Überlebensvorteil. Daraus folgt, dass bei Symptomfreiheit in Bezug auf apparative und laborchemische Diagnostik äußerste Zurückhaltung geboten ist (S3-Leitlinien 2004).

1.9.2 Diagnose und Therapie von Folgen und

Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung Klimakterisches Syndrom. Es ist eines von einer Vielzahl

möglicher langfristiger Nebenwirkungen der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Ursache ist hierfür in vielen Fällen die adjuvante Therapie selbst. Probleme haben aber auch Patientinnen, die z. B. unter laufender Hormonersatztherapie ihre Erkrankung entwickelten. Darüber hinaus durchleben viele Patientinnen auch gemäß ihres biologischen Alters das Klimakterium nach Abschluss der Primärtherapie. Als zumindest symptomorientiert optimale Behandlung der Beschwerden (klimakterisches Syndrom, urogenitale Atrophie, erhöhtes Risiko für Osteoporose, kardiovaskuläre Erkrankungen, neurodegenerative Prozesse) wäre eine Hormonersatztherapie zu diskutieren. Aktuell fehlen Studien, die belegen, dass eine solche beim Mammakarzinom das rezidivfreie Intervall und das Gesamtüberleben nicht verkürzt. Andererseits weiß man, dass Antiöstrogenbehandlung beim hormorezeptorpositiven Mammakarzinom eine hochwirksame Therapie ist. Die Deutsche Gesellschaft für Senologie 2002 hat eine Konsensusempfehlung herausgegeben, nach der folgende Punkte beachtet werden müssen 4 Die Patientin muss vor Einleitung einer Hormonersatztherapie umfassend über potenzielle Risiken aufgeklärt werden. Diese Aufklärung ist forensisch verwertbar zu dokumentieren. 4 Als potenzielle Risiken gelten unklarer Einfluss auf Rezidiv und auf Gesamtüberleben, erschwerte Diagnostik

. Tab. 1.7. Nachsorgerichtlinien entsprechend der Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Senologie 1995

Jahre nach Primärtherapie

1–3

4–5

≥6

Selbstuntersuchung der Brust

1-mal monatlich Alle 3 Monate

Halbjährlich

Jährlich

Mammographie

Jährlichb

Jährlich

Jährlich

Gynäkologische Untersuchung

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Stagingc und Tumormarker

Nur bei klinischem Verdacht auf Rezidiv oder Fernmetastasen

Klinische Nachsorge

a b c

a

Anamnese, körperliche Untersuchung, Information. Bei Brust erhaltender Therapie in den ersten 3 Jahren nach Erstdiagnose halbjährlich mammographische Kontrolle der erkrankten Mamma. Thoraxröntgen, Oberbauchsonographie, Skelettszintigraphie.

21 1.10 · Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven

eines Rezidivs durch Dichteerhöhung des Drüsenkörpers, Gewichtszunahme und Thrombosen. 4 Die Dosis der Östrogene sollte möglichst niedrig gewählt werden. 4 In regelmäßigen Abständen sollten Auslassversuche unternommen werden, um die weitere Notwendigkeit der Einnahme zu überprüfen. Mögliche Alternativen zur hormonellen Behandlung des klimakterischen Syndroms: 4 Symptomatische Maßnahmen, wie der Einsatz von Homöopathika und Phytotherapeutika wie CimicifugaPräparate. 4 Medikamentöse, nicht hormonelle Maßnahmen beziehen sich auf α-adrenerge Agonisten (Clonidin, Methyldopa) oder Antidepressiva. 4 Begleitend zu den oben genannten Maßnahmen sind die Hydro- und Bewegungstherapie, Entspannungsverfahren wie autogenes Training, das Meiden von Alkohol, Koffein, scharfen Gewürzen, heißen Speisen und Getränken sowie eine Gewichtsreduktion bei Adipositas sinnvoll (Keck u. Tempfer 2002). Lymphödem und Erysipel nach axillarer Lymphonodektomie. Im Zustand nach axillarer Lymphonodektomie kann

wegen des eingeschränkten Lymphabflusses auch durch kleinste Verletzungen eine lokale Weichteilentzündung entstehen, am häufigsten bedingt durch Streptokokken. Es handelt sich am ehesten um ein Erysipel. Die gängige Therapie umfasst 4 Antibiotische Therapie (Penizillin, Erythromycin) 4 Ruhigstellung des Arms 4 Beratung der Patientin Zur Prävention von Lymphödem und Erysipel sind folgende Maßnahmen sinnvoll 4 Aufklärung über Entstehungsmechanismus 4 Meiden von direkter Hitzeeinwirkung (heißes Bad, Sauna, heißes Spülwasser, Sonnenbad) 4 Meiden von Hautverletzungen (Risse, Schnitte, Brandwunden, Insektenstiche, i. v.-Injektionen) 4 Häufiges Hochlagern des Arms, beim Schlafen nicht auf dem ödematösen Arm liegen 4 Zeitlich begrenzte Pumpübung der gesamten Armmuskulatur 4 Armstrumpfversorgung 4 Lymphdränage 4 Evtl. mikrochirurgische Lymphgefäßtransplantation

Ziel der Nachsorge 5 Früherkennung von Lokalrezidiven 5 Diagnose und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung 5 Diagnose von Fernmetastasen nach symptomorientiertem Staging

1.10

Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven

Das Lokalrezidiv oder lokoregionäre Rezidiv bedeutet ein Wiederauftreten des Mammakarzinoms in der ipsilateralen Brust bzw. der ipsilateralen Thoraxwand inklusive der darüber liegenden Haut, der regionalen Lymphknoten der Axilla, der Supra- und Infraklavikularregion und entlang der Mammaria-interna-Gefäße. Die Früherkennung eines isolierten lokalen Rezidivs hat einen günstigen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Damit ist die lokale Tumorkontrolle das wichtigste Ziel der Nachsorge, um einen erneuten kurativen Therapieansatz zu ermöglichen. Unabhängig von der Lokalisation eines Lokalrezidivs ist der Verlauf der Erkrankung vom Tumorstadium bei der Erstdiagnose, der Resektabilität, dem am Rezidivgewebe bestimmten Grading, dem Hormonrezeptorstatus und der HER2/neuÜberexpression sowie der Dauer des rezidivfreien Intervalls abhängig. Frühe Rezidive, d. h. das Auftreten eines Lokalrezidiv innerhalb von 2 Jahren, sind mit einer höheren Rate an Zweitrezidiven und zeitgleich auftretenden Fernmetastasen korreliert und haben damit eine schlechtere Prognose.

1.10.1 Häufigkeit und Prognose

von Lokalrezidiven 4 Ein Lokalrezidiv nach Brust erhaltender Operation und Bestrahlung tritt mit einer Häufigkeit von 5–10% nach 10 Jahren auf. Hiernach beträgt die mediane 5-JahresÜberlebensrate 65%. 4 Ein Lokalrezidiv der Thoraxwand wird in ca. 4% nach 10 Jahren diagnostiziert. Die anschließende 5-JahresÜberlebensrate beträgt im Median 50%. 4 Rezidive der Axilla liegen nach 10 Jahren in ca. 1% vor. Hierbei muss von einer medianen 5-Jahres-Überlebensrate von 55% ausgegangen werden.

1

22

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

4 Zeitgleich an verschiedenen Stellen auftretende Lokalrezidive werden mit einer Häufigkeit von 16% beobachtet und sind mit einem 5-Jahres-Überleben von ca. 16% verbunden. 4 In 25–55% muss zeitgleich mit einer Fernmetastasierung gerechnet werden. (Koscielny u. Tubiana 1999; Van Teinhoven et al. 1999; Haffty et al. 1991)

1.10.2 Diagnostik bei Verdacht auf Lokalrezidiv

Zur Festlegung der weiteren Therapie sollten bei Verdacht auf ein Lokalrezidiv folgende diagnostische Schritte durchgeführt werden 4 Mammasonographie/Sonographie der Thoraxwand 4 Mammographie 4 Mammasonographie und Mammographie der kontralateralen Mamma 4 Gegebenenfalls ergänzend MRT der Mammae 4 Probeentnahme zur histologischen Sicherung 4 CT/MRT der Thoraxwand bei Verdacht auf Thoraxwandrezidiv zum Ausschluss einer Infiltration des Interkostalraums, einer Pleurabeteiligung und Lymphknotenbefall 4 Restaging inklusive Thoraxröntgen, Lebersonographie, Skelettszintigraphie

1.10.3 Therapie des Lokalrezidivs

Sie besteht v. a. in der operativen Intervention in Kombination mit lokaler Bestrahlung (Haffty et al. 1991; Aberzk et al. 1986) 4 Bei intramammären Rezidiven wird die höchste Tumorkontrolle durch die sekundäre Mastektomie erreicht. Ein erneutes Brust erhaltendes Vorgehen kann bei günstigen Ausgangkriterien diskutiert werden, z. B. bei langem rezidivfreiem Intervall, fehlendem Hautbefall und großem Abstand zur primären Tumorlokalisation oder bei alleinigem Nachweis von DCIS. Ergänzend sollte das betroffene Gebiet lokal nachbestrahlt werden, sofern noch keine Radiatio im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt worden war. 4 Das Thoraxwandrezidiv ist ebenfalls nach Möglichkeit vollständig operativ zu entfernen. Bei größeren Thoraxwandexzisionen können plastisch-chirurgische Opera-

tionstechniken zur Defektdeckung notwendig sein. Ergänzend sollte das betroffene Gebiet lokal nachbestrahlt werden, sofern noch keine Radiatio im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt worden war. Bei nicht operablen Befunden kann bei noch bestehender Bestrahlungsoption primär eine Radiatio durchgeführt werden. Auch hat sich Miltefosin (Miltex) als Lokaltherapie von Hautmetastasen bewährt. 4 Sind bei lokoregionären Lymphknotenrezidiven operative Behandlungsmöglichkeiten nicht kurativ durchführbar, stellt die lokale Strahlentherapie die aussichtsreichste kurative Therapiemodalität dar. 4 Eine zusätzliche systemische Therapie kann das krankheitsfreie Intervall verlängern, führt jedoch nicht zur Verbesserung der Überlebensrate (Borner et al. 1994).

Ziel der Behandlung des Lokalrezidivs 5 Möglichst lokal operative Sanierung anstreben 5 Zusätzlich lokale Bestrahlung, falls die befallene Region noch nicht vorbestrahlt ist

1.11

Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

Liegen Fernmetastasen vor, ist nach heutigen Erkenntnissen die Langzeitheilung nur in Einzelfällen möglich. Ein günstiger Verlauf ist bei solitär auftretenden oder Fernmetastasen, die ausschließlich Knochen oder die Haut betreffen, zu erwarten. Ziel der Behandlung ist die Erhaltung einer möglichst hohen Lebensqualität und Symptomfreiheit. Die Therapieentscheidung erfolgt deswegen krankheitsadaptiert und individualisiert nach 4 den Erwartungen und Wünschen der Patientin 4 dem Beschwerdebild 4 der Aggressivität der Erkrankung 4 der Lokalisation der Metastasen 1.11.1 Diagnostik bei Verdacht

auf Fernmetastasen Typische Lokalisationen von Fernmetastasen sind 4 Skelettsystem in 50–85% (Wirbelkörper, Femur, Becken, Rippen, Sternum, Schädelkalotte, Humerus) 4 Lunge und Pleura (60%)

23 1.11 · Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

1.11.2 Therapie bei Fernmetastasen

4 Leber (40–50%) (intraabdominelle Metastasen) 4 ZNS/Meningeosis carcinomatosa (15–20%) 4 Haut- und Weichteilmetastasen

Systemische endokrine Therapie. Bei hormonrezeptor-

Zu den Standard-Staging-Untersuchungen gehören 4 Thoraxröntgen 4 Oberbauchsonographie 4 Skelettszintigraphie Bei der Diagnose von Fernmetastasen können auch gezieltere Untersuchungen indiziert sein 4 Dünnschicht-Spiral-CT der Lunge bei Nachweis von pulmonalen Metastasen 4 CT oder MRT des Abdomens bzw. der Leber beim Nachweis von hepatischen Metastasen 4 Röntgenzielaufnahmen metastasensuspekter Befunde im Skelettsystem ggf. ergänzt durch CT oder MRT zur Beurteilung einer möglichen Stabilitätsgefährdung 4 Mammographie 4 Gezielte Zytologie-/Histologiegewinnung durch Feinnadelpunktion, Aszites- oder Pleurapunktion und Ähnliches 4 Eventuell Tumormarkerbestimmung (CEA, CA 15–3) 4 (Weitere symptomorientierte Untersuchungen: Schädel-CT, MRT zum Nachweis von Tumorausbreitung im Spinalkanal, usw.)

positiven Tumoren zieht man in der palliativen Behandlung nach dem Ausschluss besonders belastender Symptome, wie z. B. schwere Atemnot, die endokrine und damit weniger belastende Therapieform vor. Die prämenopausale Patientin wird dabei, sofern Ovarfunktion vorhanden, immer in Kombination mit Ovarsuppression (LHRH/GnRH-Analoga) behandelt. Spricht eine Patientin auf die endokrine Therapie an, wird diese bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Im Anschluss ist der Einsatz alternativer endokriner Substanzen indiziert. Erst nach Ausschöpfung aller endokrinen Behandlungsmaßnahmen oder bei Nichtansprechen auf die endokrine Therapie wird auf zytostatische Behandlung umgestellt. Die Darstellung des Stufenschemas der endokrinen systemischen Therapie ist . Tab. 1.8 zu entnehmen. Die kombinierte chemoendokrine Therapie kann die Remissionsraten erhöhen, führt aber zu gesteigerter Toxizität ohne Verlängerung des progressionsfreien Intervalls oder des Gesamtüberlebens (Ellis et al. 2000; Fossati et al. 1998; Robertson et al. 2003; Klijn et al. 2001). Ausschlusskriterien für eine endokrine Therapie sind (Fossati et al. 1998) 4 Ausgeprägte klinische Symptomatik durch die Metastasierung 4 Negativer Hormonrezeptorstatus 4 Hirnmetastasen

. Tab. 1.8. Stufenschema der endokrinen systemischen Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Adjuvant

Palliativ 1st-line

Palliativ 2nd-line

Prämenopausal Ovarsuppression

Postmenopausal Option 1

Postmenopausal Option 2

+Tamoxifen

Aromatasehemmer (nicht steroidal)

Tamoxifen

↓

↓

↓

+Aromatasehemmer (nicht steroidal)a

Tamoxifen

Aromatasehemmer (nicht steroidal)

↓

↓

↓

+Fulvestrant

Fulvestrant

Fulvestrant

↓

↓

+Aromatasehemmer (steroidal)

+Aromatasehemmer (steroidal)

Evtl. Gestagene

Evtl. Gestagene

↓ Palliativ 3rd-line

+Aromatasehemmer (steroidal)

Palliativ 4th-line

Evtl. Gestagene

a

a

Die Sequenz der verschiedenen Aromatasehemmer erfolgt individuell.

1

24

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

Systemische zytostatische Therapie. Aufgrund der Hetero-

genität der Metastasen und der individuellen Krankheitsverläufe kann keine einheitliche Therapiestrategie vorgegeben werden. Indikationen zur palliativen Chemotherapie sind 4 Hormonrezeptornegative Tumoren 4 Starke klinische Symptomatik (z.B. ausgeprägte Dyspnoe bei pulmonaler Lymphangiosis carcinomatosa, Leberkapselschmerz) 4 Rasche Progredienz 4 Viszerale Metastasierung 4 Nichtansprechen auf endokrine Therapie 4 Ausreizung sämtlicher endokriner Therapiemöglichkeiten Folgendes Vorgehen sollte bei Durchführung einer palliativen Chemotherapie eingehalten werden (Fossati et al. 1998) 4 Bestimmung eines geeigneten Messparameters vor Therapiebeginn (Leitmetastase, Symptome, Tumormarker) 4 Evaluierung des Therapieeffekts alle 3 Monate 4 Eine intermittierende Chemotherapie bei Nachweis von Progress ist einer Dauertherapie, die allenfalls die Toxizität erhöht, vorzuziehen.

4 Eine Polychemotherapie hat gegenüber einer Monotherapie eine höhere Toxizitätsrate, führt aber möglicherweise zu einem geringen Überlebensvorteil und sollte bei hohem Remissionsdruck eingesetzt werden. 4 Sofern in der adjuvanten Therapie noch keine Anthrazykline eingesetzt worden sind, sollten diese primär verwendet werden, da hierunter die höchsten Ansprechraten zu erwarten sind. 4 Die höchsten Remissionsraten werden mit einem Taxan in Kombination mit einem Anthrazyklin oder Trastuzumab (Herceptin) erreicht. 4 Als weitere Zytostatika der ersten Wahl gelten Anthrachinone und Vinkaalkaloide als Monosubstanzen oder in Kombination (. Tab. 1.9, . Abb. 1.9). 4 Dosisintensivierte Therapien und Hochdosistherapien zeigen keine Verbesserung des Überlebens (Stadtmauer et al. 2000) Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab. Im Fall der HER2/neu-Überexpression sollte eine Antikörpertherapie mit Trastuzumab (Herceptin) eingesetzt werden. Trastuzumab sollte bevorzugt mit einem Taxan kombiniert werden. Auch eine Kombinationsbehandlung mit endokrinen The-

. Abb. 1.9. Algorithmus zur systemischen Chemotherapie beim metastasierten Mammakarzinom

25 1.11 · Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

. Tab. 1.9. Dosierungsempfehlungen palliativer Chemotherapien

Substanz Anthrazykline

Dosierung

Zyklus

Adriamycin

20 mg/m2

1-mal/Woche

Adriamycin

60 mg/m

2

Alle 3 Wochen

30 mg/m

2

1-mal/Woche

Epirubicin

90 mg/m

2

Alle 3 Wochen

Docetaxel

35 mg/m2

1-mal/Woche

Docetaxel

100 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin

Taxane

Paclitaxel

Vinkaalkaloide, Antimetaboliten

Substanzkombinationen

1-mal/Woche 2

Alle 3 Wochen

Paclitaxel

175 mg/m

Capecitabin

1250 mg/m2 2-mal/Tag Tag 1–14

Alle 3 Wochen

Gemcitabin

1250 mg/m2 Tag 1+8

Alle 3 Wochen

Vinorelbin Liposomales Doxorubicin

90 mg/m

2

2

25–30 mg/m Tag 1+8

Alle 3 Wochen

Myocet

2

75 mg/m

Alle 3 Wochen

Caelyx

50 mg/m2

Alle 4 Wochen

Adriamycin/ Cyclophosphamid

60/600 mg/m2

Alle 3 Wochen

Adriamycin/Paclitaxel

50(60)/220(175) mg/m2

Alle 3 Wochen

Adriamycin/Docetaxel

60/75 mg/m2

Alle 3 Wochen

Capecitabin/Paclitaxel

1000–1250/Tag Tag 1–14 bzw. 175 mg/m2/Tag 1

Alle 3 Wochen

Capecitabin/Docetaxel

1250 mg/m2 2-mal/Tag Tag 1–14 bzw. 75 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin/Cyclophosphamid

60–75/600 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin/Paclitaxel

60–75/175 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin/Docetaxel Gemcitabin/Paclitaxel

rapieoptionen ist wirksam. Aufgrund möglicher Kardiotoxizität ist die Überwachung der Herzfunktion vor Beginn und während der Therapie alle 3 Monate unerlässlich (Slamon et al. 2001). Niedermolekulare synthetische Moleküle (»kleine Moleküle«). Kleine Moleküle (»small molecules«) stoßen auf er-

hebliches Interesse in der Behandlung des Mammakarzi-

60–75/75 mg/m

2

Alle 3 Wochen

2

Alle 3 Wochen

1000/175 mg/m Tag 1+8/Tag 1

noms. Sie richten sich vorwiegend gegen Rezeptoren der Signaltransduktion (Tyrosinkinasen, Epidermaler Growth Factor = EGF = epidermaler Wachstumsfaktor). Lapatinib (Tyvkerb) ist solch ein kleines Molekül und der einzige duale Her1- und Her2-Blocker. Ein Vorteil der kleinen Moleküle ist, dass sie oral anwendbar und schnell wirksam sind. Bei HER2/neu-positivem, metastasiertem Mammakarzinom bewirkte Lapatinib in klinischen Studien

1

26

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

in 30 % der Fälle eine objektive Tumorrückbildung, so auch unter anderem bei trastuzumabrefraktären Patientinnen sowie bei Patientinnen mit Gehirnmetastasen (Geyer et al. 2006). Die Wirksamkeit von Lapatinib wird mittlerweile im Rahmen adjuvanter Therapiestudien überprüft. Darüber hinaus werden weitere Antikörper (Nemtuzumab, Rituximab), VGEF-Blocker wie Bevacizumab (Müller et al. 2007) und »small molecules« wie Lapatinib (und andere Tyrosinkinasehemmer) überprüft. Therapie mit Bisphosphonaten bei ossärer Metastasierung. Bei osteolytischen Metastasen sollten zusätzlich Bis-

phosphonate eingesetzt werden. Neben einem Schmerz lindernden Effekt führen sie zur Rekalzifizierung der betroffenen Knochen und weisen evtl. auch einen zytostatischen Effekt auf. Palliative Strahlentherapie. Bestrahlung bzw. nuklearmedizinische Therapien sind in folgenden Konstellationen sinnvoll 4 Schmerzhafte osteolytische oder gemischt osteolytischosteoplastische Knochenmetastasen sprechen in 70– 90% auf eine palliative Strahlentherapie an. Dosis und Fraktionierung müssen sich nach der Lokalisation und der zu erwartenden Prognose richten. Wenn bei kurzer Überlebenszeit rasche Schmerzlinderung im Vordergrund steht, bieten sich höhere Einzeldosen in wenigen Fraktionen an. Bei wahrscheinlich längerer Überlebenszeit sollten im Hinblick auf eine möglichst lange Analgesiedauer und Stabilisierung konventionelle Dosen und Fraktionen gewählt werden. Bei Osteolysen kommt es in 2–3 Monaten in 75% der Fälle zur Rekalzifizierung. Bei generalisierter Knochenmetastasierung kann durch eine Halbkörperbestrahlung schnell Schmerzlinderung erzielt werden. Alternativ sind nuklearmedizinische Therapien mit Rhenium-186-HEDP oder Samarium153-EDTMP möglich. Es hat sich eine hohe Ansprechrate mit einer Wirkdauer von 4–7 Wochen gezeigt. Darüber hinaus gibt es eine Indikation zur Strahlentherapie bei stabilitätsgefährdenden ossären Metastasen, insbesondere bei Mobilitäts- und Funktionseinschränkung ggf. in Kombination mit operativer orthopädischer Sanierung oder als alleinige Therapie bei Kontraindikation zur operativen Versorgung (Hoskin et al. 2001; Brown u. Colemann 2003). 4 Bei symptomatischen Hirnmetastasen kann durch Ganzhirnbestrahlung (meist 30 Gy) und gleichzeitige Applikation von Kortikoiden in den meisten Fällen eine

4

4 4

4

Verbesserung der neurologischen Funktion erreicht werden (Kopfschmerzen, Paresen, generalisierte Krampfanfälle, zerebelläre Dysfunktionen, Erbrechen). Es resultieren eine verminderte Ödembildung, reduzierte Liquorproduktion und eine Volumenreduktion der Tumormasse. Bei isolierten Hirnmetastasen und Befunden, die operativ schwer zugänglich sind, ist auch eine stereotaktische Radiotherapie durch Linearbeschleunigungsbestrahlung oder Gammamesser als Einzeitbestrahlung möglich. Die Meningeosis carcinomatosa kann durch intrathekale Zytostatikagabe oder Radiotherapie behandelt werden. Umschriebene Rückenmarkmetastasen mit neurologischer Symptomatik können ebenfalls durch Bestrahlung in Kombination mit Kortikoiden behandelt werden. Bei Haut- und Weichteilmetastasen ist die lokale Therapie durch Bestrahlung oder auch Brachytherapie möglich. Häufig kann dadurch eine funktionelle Verbesserung oder Schmerzlinderung erreicht werden.

Palliative operative Therapie. Sie erfolgt zur Schmerzbe-

handlung und zur Wiederherstellung oder dem Erhalt von Funktion und Stabilität im Sinne der Lebensqualität. Als absolute Operationsindikationen gelten 4 Pathologische Frakturen an den langen Röhrenknochen (Femur, Humerus, Tibia) und am Azetabulum, um die Mobilität der Patientin zu bewahren. Das Operationsprinzip besteht aus einer Metastasenresektion im metaphysären Bereich und einer anschließenden osteosynthetischen Stabilisierung mittels Plattenosteosynthese oder Marknagelung und dem Knochenersatz durch Zement, Schaftprothesen oder Spacer. Bei gelenknaher Lokalisation muss ggf. das gesamte Gelenk ersetzt werden. 4 Neurologisch-symptomatische Wirbelsäulenmetastasen sollten operativ stabilisiert werden. Eine Stabilisierung ist von ventral über eine Tumorausräumung und Ersatz des Wirbelkörpers durch ein Titankörbchen möglich. Weniger belastend sind die Laminektomie und Stabilisierung über einen Fixateur interne von dorsal. Bei pathologischen Frakturen erfolgen ein stabile Verbundosteosynthese bzw. der endoprothetische Gelenkersatz.

27 1.12 · Mammakarzinom in der Schwangerschaft

Weitere Operationsindikationen

4 Intraabdominelle Metastasen bedürfen nur bei metastasenbedingtem Obstruktionsileus der sofortigen Laparotomie. 4 Drohende Frakturen oder nicht beherrschbare Schmerzzustände (Radiotherapie, Bisphosphonate, Analgetika) bedingt durch ossäre Metastasen 4 Isolierte Hirnmetastase mit sonst günstigen Kriterien in Kombination mit Nachbestrahlung 4 Kleine, gut erreichbare Haut- und Weichteilmetastasen 4 Intraabdominelle Metastasen und isolierte, therapieresistente Lebermetastasen können in Einzelfällen reseziert werden.

> > Standard in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms 5 Bei hormonrezeptorpositivem Tumor ohne Ausschlusskriterien immer primär systemische endokrine Therapie 5 Bei ossären Metastasen immer supplementäre Behandlung mit Bisphosphonaten 5 Anthrazykline und Taxane sind Mittel der ersten Wahl in der palliativen Chemotherapie, die immer unter Kontrolle des Tumoransprechens und unter Abwägung der Toxizität durchgeführt werden muss 5 Strahlentherapie und operative Maßnahmen nach Indikationsstellung 5 Adäquate begleitende symptomatische Therapie

Weitere palliative Maßnahmen

4 Die systemische antiproliferative Therapie kann bei kleinen Exsudatmengen eines Pleuraergusses hilfreich sein. Große Exsudatmengen mit klinischer Symptomatik (Dyspnoe, Druckgefühl) sollten mittels Punktion/Dränage entlastet werden. Nach maximaler Volumenentlastung kann bei rezidivierenden Pleuraergüssen eine Pleurodese erfolgen. Hierbei soll eine Verklebung der Pleurablätter erreicht werden (Mitoxantron, Bleomycin, Tetrazyklin-HCl, Talkum, Fibrinkleber) 4 Hautmetastasen können durch Exzision entfernt werden, bei oberflächlichen Befunden ist eine Behandlung mit Miltefosin (Miltex) möglich. 4 Aszites kann durch regelmäßige Punktion symptomatisch gelindert werden. Intraperitoneale Applikation von erwärmten Substanzen (5-FU, Bleomycin, Mitoxantron) ist zur Verzögerung oder Verhinderung von Rezidiven möglich. 4 Der Perikarderguss kann ebenfalls über eine Dränage entlastet werden. Auch hier ist die Instillation von Mitoxantron und Bleomycin zur Prophylaxe von Rezidiven möglich. 4 Hyperkalzämie ist die Folge von ausgedehnten Osteolysen. Therapie der Wahl ist eine Therapie mit Bisphosphonaten und bei akuter Symptomatik forcierte Diurese. 4 Meningeosis carcinomatosa kann u. a. durch intrathekale Gaben von Methotrexat und/oder Thiotepa behandelt werden. Darüber hinaus ist eine Bestrahlung sinnvoll. 4 Chemotherapie von Hirnmetastasen (Kortison, systemische Chemotherapie) 4 Gabe von Gestagenen zur Roborierung bei Tumorkachexie

1.12

Mammakarzinom in der Schwangerschaft

Nach dem Zervixkarzinom ist das Mammakarzinom das häufigste Malignom in der Schwangerschaft. Die Inzidenz liegt bei ca. 4 von 10.000 Schwangerschaften. In der Schwangerschaft und in der Stillzeit führen physiologische Umbauvorgänge zu einer Volumenzunahme und Konsistenzveränderung der Mammae. Diese physiologischen, z. T. nodulären Veränderungen, sind of schwer von pathologischen Palpationsbefunden zu unterscheiden. Die Bild gebende Diagnostik ist durch die mögliche Strahlenbelastung limitiert, und Indikationen zur operativen Diagnostik werden sehr zurückhaltend gestellt, sodass Mammakarzinome in der Schwangerschaft und Laktationsperiode oftmals sehr spät erkannt werden. Die Prognose des Mammakarzinoms in der Schwangerschaft ist bestimmt durch 4 Verzögerte Diagnosestellung (p1 (Pothuri et al. 2005)

a

2.2

Zunächst Entwicklung einer Endometriumhyperplasie.

Risikofaktoren

Klinisch, histologisch und pathogenetisch muss der klassische Karzinomtyp (endometrioid, Typ 1) vom östrogenunabhängigen, unüblichen Karzinomtyp (Typ 2) unterschieden werden. Zum Typ II zählen das seröse (serös-papilläre, ca. 5–10% der Fälle), das klarzellige (hellzellige) Endometriumkarzinom (ca. 1–5% aller Fälle) sowie das undifferenzierte Endometriumkarzinom. Das seröse Endometriumkarzinom ist bei Afrikanerinnen häufiger als bei kaukasischen Frauen, was die schlechtere Prognose der Endometriumkarzinome bei farbigen Frauen erklären kann. Frauen mit BRCA-1- oder BRCA-2-Mutationen erkranken bevorzugt an einem serösen Endometriumkarzinom, ebenso Patientinnen nach primärer Radiotherapie eines Zervixkarzinoms (Pothuri et al. 2005).

2.2.1 Risikofaktoren für den östrogenabhängigen

Typ 1 des Endometriumkarzinoms Die Risikofaktoren sind jenen beim hormonempfindlichen Brustkrebs ähnlich (. Tab. 2.1).

Während Östrogene für das Endometriumkarzinom als kanzerogen gelten, stellen Gestagene einen Schutz für die Gebärmutterschleimhaut dar. Die optimale Dauer für eine zusätzliche Gestagengabe bei zyklischer Östrogensubstitution beträgt 12 Tage. Die Adipositas als Risikofaktor kann u. a. durch die Hyperöstrogenisierung via Aromatisierung von Androstendion zu Östron in Fettzellen erklärt werden. In multivariaten Analysen stellten Diabetes und Hypertonie, welche oft mit Adipositas vergesellschaftet sind, keine unabhängigen Risikofaktoren dar. Bei 1000 Frauen, welche über 5 Jahre täglich 20 mg Tamoxifen einnehmen, findet man etwa 4 zusätzliche Endometriumkarzinome (Senkus-Konefka et al. 2004). Glücklicherweise werden auch diese Endometriumkarzinome wegen uteriner Blutung meist im Frühstadium diagnostiziert und sind oftmals vom hormonabhängigen, endometrioiden Typ mit guter Prognose. Das Risiko eines Endometriumkarzinoms unter Tamoxifen nimmt mit der Einnahmedauer zu. Das autosomal-dominant vererbte hereditäre NonPolyposis-Kolonkarzinom (HNPCC) ist stark mit dem

2

36

2

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

Endometriumkarzinom assoziiert, aber selten. Bei diesen Patientinnen besteht ein 60- bis 80%iges Risiko für ein Kolonkarzinom und ein 40- bis 60%iges Risiko für ein Endometriumkarzinom. Das hormonunabhängige Endometriumkarzinom (Typ 2) kommt auch bei jüngeren, schlanken Frauen ohne oben genannte Risikofaktoren vor. Endometriumkarzinome, die nach Radiotherapie des Unterbauchs auftreten, sind oft vom Typ 2.

2.3

Screening, Früherkennung

Weder die Vaginalsonographie noch die transzervikale Endometriumbiopsie oder die Zervixzytologie stellen geeignete Screeningtests für das Endometriumkarzinom dar. Dass kein effektives Screening existiert, liegt u. a. daran, dass die uterine Blutungsstörung meist ein Frühsymptom, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometriumkarzinoms führt, darstellt. Umstritten ist die transvaginale Sonographie auch als Screeningtest in Hochrisikopopulationen, wie z. B. Familien mit hereditärem Non-Polyposis-Kolonkarzinom (HNPCC), massiver Adipositas, alleiniger Östrogen- oder Tamoxifentherapie. Da einerseits das Risiko, unter Tamoxifen ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, relativ gering ist, andererseits unter Tamoxifen in mehr als der Hälfte der Fälle sonographisch ein verdicktes Endometrium >5 mm und/oder eine Hyperechogenität des Endometriums und »submuköse« Zystenbildung beobachtet werden, wird die transvaginal-sonographische Kontrolle des Endometriums bei Patientinnen unter Tamoxifen von den meisten Fachgesellschaften nicht empfohlen (. Abb. 2.1). Histologisch findet sich meist ein zystisch atrophes Endometrium mit subepithelialer Stromahypertrophie. Bei ca. einem Viertel der tamoxifenbehandelten Frauen finden sich Endometriumpolypen. Bis zu einer Endometriumdicke von 9 mm ist bei Symptomfreiheit mit einem minimalen Risiko eines Endometriumkarzinoms zu rechnen. Beträgt die Endometriumdicke bei einer asymptomatischen Frau ≥10 mm, liegen immer noch in weniger als 5% ein Karzinom oder eine atypische Hyperplasie vor. Kommt es jedoch unter Tamoxifen zu einer postmenopausalen Blutung, muss immer, ungeachtet der gemessenen Endometriumdicke, eine histologische Abklärung des Endometriums erfolgen. Ob unter Tamoxifen bei einem verdicktes Endometrium >10 mm ohne klinische Symptomatik eine histologische Abklärung des Endometriums erfolgen sollte, ist

. Abb. 2.1. Typische Endometriumsonographie unter Taximofentherapie

umstritten. Das Risiko für das Vorliegen eines asymptomatischen Endometriumkarzinoms ist mit Cave Bei jeder postmenopausalen Blutung sowie bei prämenopausalen, rezidivierenden Menometrorrhagien oder rezidivierenden Metrorrhagien bei Frauen >40 Jahren ist ein Endometriumkarzinom histologisch auszuschließen.

Bei der Spekulumeinstellung wird die Vaginalwand inspiziert, um v. a. suburethrale Vaginalwandmetastasen bzw. einen Tumor im Zervikalkanal zu erfassen. Mittels Kolposkopie wird ein Zervixkarzinom als Blutungsursache ausgeschlossen. Mit der transvaginalen Sonographie wird die Dicke des Endometriums gemessen, da bei einer Endometriumdicke Standard der Diagnostik des Endometriumkarzinoms Die Hysteroskopie und getrennte Kürettage sind der goldene Standard in der Diagnostik des Endometriumkarzinoms.

Die Hysteroskopie garantiert, dass der intrakavitär festgestellte Befund auch biopsiert bzw. entfernt wird. Die zusätzliche Hysteroskopie erhöht die Sensitivität gegenüber der alleinigen Kürettage, die Polypen häufig nicht zuverlässig entfernen kann. Ein weiterer Vorteil der Hysteroskopie ist, dass auch der Zervikalkanal beurteilt werden kann. Die Falsch-negativ-Rate einer hysteroskopischen Diagnose eines Zervixbefalls beträgt jedoch 8%. Die fraktionierte Kürettage führt zur Gewinnung eines Abradats vom Zervikalkanal und vom Uteruscavum, das getrennt zur histologischen Untersuchung eingeschickt wird. Sie soll Hinweise auf einen endozervikalen Befall geben. Ist die Zervikalkanalkürettage negativ, ist ein Zervikalkanalbefall beinahe ausgeschlossen. Eine positive Zervikalkanalkürettage ist jedoch für ein Stadium II nicht diagnostisch, da nur die am Uterusresektat histologisch nachgewiesene Zervikalkanalinfiltration als beweisend gilt und das Material der Zervikalkanalkürettage häufig durch Korpusmukosa kontaminiert ist. Nur bei 50% der Patientinnen mit Karzinom in der endozervikalen Fraktion wird dies auch histologisch-pathologisch bestätigt. Durch ein Thoraxröntgenbild werden Lungenmetastasen und ein Pleuraerguss ausgeschlossen. Durch eine Bild gebende Untersuchung des Abdomens (Sonographie oder Computertomographie) können Metastasen der Leber, des Peritoneums, der retroperitonealen Lymphknoten, der Adnexe sowie eine Ureterstauung nachgewiesen werden. Letztere weist auf eine Infiltration der Parametrien hin. Bei adipösen Patientinnen führen wir meist primär eine Computertomographie des Abdomens durch, da das Retroperitoneum und das Leberparenchym sonographisch oft schlecht einsehbar sind. Eine Magnetresonanztomographie-Untersuchung des Beckens ist nur speziellen Fragestellungen, wie z. B. Verdacht auf Zervixbefall oder zur Abgrenzung von einem primären Zervixkarzinom vorbehalten. Bezüglich Beurteilung der Adnexe und des Endometriums ist ihr die transvaginale Sonographie jedoch mindestens ebenbürtig. Beim (seltenen) klinischen, palpatorischen und/oder sonographischen Verdacht auf eine Blasenwandoder Rektuminfiltration sind entsprechende Endoskopien indiziert. Der erhöhte Tumormarker CA-125 kann auf das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder anderen extrauterinen Metastasen hinweisen, seine Sensitivität ist jedoch niedrig.

39 2.6 · Histopathologie und Prognosefaktoren

. Tab. 2.3. Charakteristika der Subtypen 1 und 2 beim Endometriumkarzinom

Endometriumkarzinomtyp

1

2

Histologie

Endometrioid

Serös-papillär, klarzellig, undifferenziert, Karzinosarkom (maligner Müller-Mischtumor, 7 Kap. 3)

Krebsvorstufe

Atypische Hyperplasie

Scharf begrenztes intraepitheliales Karzinom

FIGO-Stadium

79% Stadium I

26% Stadium I (serös-papillär) 58% Stadium I (klarzellig)

Präoperative Endometriumsonographie

Verdicktes Endometrium

Häufig sonographisch unauffälliges Endometrium

Molekularbiologie

PTEN, kRAS-Mutation, Mikrosatelliteninstabilität

p53-Mutation, Verlust der Heterozygotie (LOH), p16-Inaktivierung, HER2/neu-Überexpression

Hormonrezeptoren

Exprimiert

Nicht exprimiert

Risikofaktoren

Hyperöstrogenismus

Vorgängige Radiotherapie?

Tamoxifen

2.6

Histopathologie und Prognosefaktoren

2.6.1 Endometriumhyperplasie

Die einfache oder komplexe Endometriumhyperplasie ohne Atypien gilt nicht als Krebsvorstufe, sondern ist meist Ausdruck einer übermäßigen Östrogenstimulation und bei deren Wegfall reversibel. ! Die atypische Hyperplasie gilt als Präkanzerose. Die einfache, atypische Hyperplasie ist sehr selten, häufiger ist eine komplexe atypische Hyperplasie.

2.6.2 Endometriumkarzinom

Die Prognose wird v. a. vom histologischen Typ bestimmt. Die nichtendometrioiden Subtypen (Typ 2), wie das seröse und klarzellige Endometriumkarzinom sowie das Karzinosarkom haben eine deutlich schlechtere Prognose als das klassische, endometrioide Adenokarzinom (Typ 1) (7 Abschn. 2.2, . Tab. 2.1). Adenokarzinome mit plattenepithelialer Differenzierung weisen eine ähnliche Prognose wie endometrioide Adenokarzinome auf. Alle Stadien zusammengenommen, weist das endometrioide Endometriumkarzinom ein 5-Jahres-Überleben

>80% auf, während es für das seröse Karzinom 55% und für das klarzellige Karzinom ca. 65% beträgt. Differente Genexpressionsmuster der beiden Karzinomtypen sind für die unterschiedliche Prognose verantwortlich (. Tab. 2.3).

Histologische Einteilung der Endometriumkarzinome (WHO, Silverberg et al. 2003) 5 Endometrioides Adenokarzinom (ca. 85%) – Variante mit plattenepithelialer Differenzierung – Villoglanduläre Variante – Sekretorische Variante – Variante mit Zilien tragenden Zellen 5 Muzinöses Adenokarzinom (ca. 9%) 5 Seröses Adenokarzinom (5–10%) 5 Klarzelliges Adenokarzinom (1–5%) 5 Gemischtes Adenokarzinom – Endometrioides oder muzinöses Adenokarzinom gemischt mit mindestens 10% eines hellzelligen oder serösen Karzinoms 5 Plattenepithelkarzinom: extrem selten 5 Übergangsepithelkarzinom: extrem selten 5 Kleinzelliges Karzinom: 8 cm

T2

N0

M0

II

Übergang des Tumors auf die Cervix uteri

T1–2

N1

M0 III

Ausdehnung des Tumors über den Uterus hinaus (Adnexe, Vagina), aber auf das kleine Becken beschränkt

T1

T3

N0–1

M0

T4

N0–1

M0

IVA

Tumoreinbruch in Blase und/oder Rektum und/oder Ausdehnung des Tumors über das kleine Becken hinaus

T1–4

N0–1

M1

IVB

Fernmetastasen

NX Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden, N0 keine regionalen Lymphknoten, N1 regionaler Lymphknotenbefall.

2.8

Operative Therapie

Klinisch-pathologische Risikofaktoren leiten die individualisierten chirurgischen Therapieentscheide. Beim Stadium I des endometrioiden Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungsrate mit alleiniger Operation 85–95%. Das operative Staging erfolgt über eine untere mediane Längslaparotomie, damit eine extrauterine Metastasierung besser diagnostiziert oder ausgeschlossen werden kann. Es sollte eine Abdomenspülzytologie entnommen und die ganze Peritonealhöhle sorgfältig inspiziert und palpiert werden. Suspekte peritoneale Veränderungen müssen biopsiert werden. Extrapelvine Tumormanifestationen bedeuten eine massive Prognoseverschlechterung. Patientinnen mit Tumorausdehnung in die Abdominalhöhle (Stadium IV) profitieren von einer möglichst vollständigen Entfernung der Tumormanifestationen (Bristow et al. 2000, 2003; Chi et al. 1997). Im Gegensatz zu den endometrioiden Endometriumkarzinomen ist ein Omentumbefall bei den serösen Endometriumakarzinomen häufig, weshalb bei diesem histologischen Typ eine Omentektomie erfolgen soll (Slomovitz et al. 2003). Beim endometrioiden Endometriumkarzinom ist eine Omentektomie nicht indiziert, da nur ca. 3% der klinisch auf den Uterus beschränkten Endometriumkarzinome Omentummetastasen zeigen (Studie an 134 Patientinnen: Fujiwara et al. 2007).

Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauffälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, da Letztere nach den Lymphknoten die zweithäufigsten Metastasierungsorte darstellen.

2.8.1 Zervixbefall

Wenn präoperativ oder intraoperativ ein klinisch feststellbarer Befall der Cervix uteri vorliegt, sollte die radikale Hysterektomie, d. h. die Mitentfernung der Parametrien erfolgen. Einen Vorteil der radikalen gegenüber der einfachen Hysterektomie bei klinisch aufgetriebener Zervix konnten 2 retrospektive Studien und die SEER-Daten nachweisen. Falls nur ein mikroskopischer Befall des Zervikalkanals vorliegt, ist eine radikale Hysterektomie mit Entfernung der Parametrien nicht indiziert.

2.8.2 Lymphonodektomie

Sie erbringt nicht nur eine genauere Stadieneinteilung und Prognoseabschätzung, sondern verhindert auch retroperitoneale Rezidive. Somit beruht die Stadieneinteilung auf der Vollständigkeit der operativen Therapie. In der GOG-33-Studie erfolgte durch die chirugische Stadien-

43 2.8 · Operative Therapie

einteilung inklusive Lymphonodektomie bei 20% der Patientinnen eine höhere Stadieneinteilung als durch Inspektion und Bildgebung erfolgt wäre. Falls eine Lymphonodektomie indiziert ist, sollten mindestens 20 Lymphknoten entfernt werden. In einer retrospektiven Studie an 10.998 Patientinnen konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit der Identifikation eines befallenen Lymphknotens am höchsten ist, wenn mehr als 20 Lymphknoten entfernt werden (Chan et al. 2007). Der intraoperative Entscheid zur pelvinen und/oder paraaortalen Lymphonodektomie richtet sich nach der Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen und der Komorbidität der Patientin. Ob die chirurgische Entfernung von kleinen Mikrometastasen zu einer Prognoseverbesserung führt, ist nicht belegt und schwierig nachzuweisen, da auch Patientinnen im Stadium I, welche nicht lymphonodektomiert, jedoch aufgrund der vorliegenden Risikofaktoren nachbestrahlt worden sind, eine gute Prognose aufweisen. Andererseits sind die Adenokarzinome des Corpus uteri weniger strahlensensibel als z. B. Plattenepithelkarzinome der Cervix uteri, was für die chirurgische Entfernung von Lymphknotenmetastasen spricht. Schließlich ist ein wesentlicher Nutzen der Lymphonodektomie jener, dass Patientinnen identifiziert werden können, die aufgrund der Risikofaktoren des Primärtumors einer pelvinen Radiotherapie zugeführt werden müssten, bei negativem Nodalstatus aber nicht pelvin bestrahlt werden müssen. Ob die Lymphonodektomie die Prognose verbessert, ist bisher nicht bewiesen. Retrospektive Studien zeigten einen Überlebensvorteil für Patientinnen, welche lymphonodektomiert wurden. Diese waren jedoch jünger als die Kontrollgruppe, was per se eine günstigere Prognose bedingt (Kilgore et al. 1995). Zudem scheint der Einfluss der Lymphonodektomie auf das Überleben auch von der Anzahl entfernter Lymphknoten abhängig zu sein. Eine retrospektive Studie an 11.433 Patientinnen zeigte, dass die Entfernung von mehr als 20 Lymphknoten zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens bei Patientinnen der mittleren und hohen Risikogruppe führte. Bei Patientinnen mit einem auf das Stadium bezogene niedrigen Risiko führte die Lymphonodektomie erwartungsgemäß zu keiner Prognoseverbesserung (Chan et al. 2007). Andererseits konnte die einzige prospektive, randomisierte Studie zur Frage der Lymphonodektomie bei 1408 Patientinnen im klinischen Stadium I–IIa nach 3 Jahren keinen Überlebensvorteil zeigen (Kitchener et al. 2006). Kritikpunkt dieser Studie ist jedoch, dass lediglich bei 41% aller Patientinnen mehr als 14 pelvine Lymphknoten

entfernt worden waren. Die mediane Anzahl entfernter Lymphknoten betrug 13, der Anteil positiver pelviner Lymphknoten lag bei 9%. Der Entscheid, ob eine Lymphonodektomie durchgeführt werden soll, richtet sich somit nach den vorliegenden Informationen (Tumorgrading) und der intraoperativen Beurteilung der Invasionstiefe und Tumorausdehnung nach Aufschneiden der Gebärmutter bzw. Schnellschnittuntersuchung (Mariani et al. 2008). Beim klassischen Endometriumkarzinom muss in den Stadien IA G1 und G2, bei welchen die Lymphknotenbeteiligung extrem selten ist, die Lymphonodektomie nicht durchgeführt werden. Beim Stadium IB G1 ist in weniger als 2% mit pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen zu rechnen, sodass ebenfalls auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden kann (. Tab. 2.2). Im Stadium IA G3 sowie IB G2 beträgt das Risiko von paraaortalen Lymphknotenmetastasen 0,8–2% und das für pelvine Lymphknotenmetastasen 3%, sodass meist auf eine paraaortale Lymphonodektomie verzichtet wird und nur die pelvine Lymphonodektomie erfolgt. Andererseits muss bei Patientinnen mit tiefer Infiltration des Myometriums bis ins äußere Drittel sowie bei Patientinnen im Stadium IB G3, welche sich in gutem Allgemeinzustand befinden, die paraaortale zusätzlich zur pelvinen Lymphonodektomie empfohlen werden. G3-Tumoren mit Infiltration bis in die äußere Myometriumhälfte weisen in 28% pelvine und in 11% paraaortale Lymphknotenmetastasen auf. Bei G2-Tumoren mit Infiltration bis in die äußere Myometriumhälfte werden in 16% pelvine und in 5% paraaortale Lymphknotenmetastasen gefunden. Ein erhöhtes Risiko für eine extrauterine Ausbreitung der Erkrankung besteht bei Patientinnen mit Typ-2Endometriumkarzinom, bei welchen in jedem Fall ein ausgedehntes intraabdominales Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie erfolgen sollte.

2.8.3 Vaginalbefall

Dessen Ausmaß ist wesentlich. Breitet sich der Tumor in den oberen zwei Dritteln der Vagina aus, ist ein primär operatives Vorgehen mit Kolpektomie gerechtfertigt, ansonsten sollte der Strahlentherapie der Vorzug gegeben werden. Die Radikalität der Hysterektomie muss dem Einzelfall angepasst werden. Bei isolierten Metastasen sind eine Exzision im Gesunden und eine Radiotherapie indiziert (. Abb. 2.4).

2

44

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

Zentren erreicht werden. Bisher konnte jedoch noch nicht bewiesen werden, dass die Heilungsraten der laparoskopischen Therapie denjenigen der Laparotomie entsprechen. Fraglich ist auch, ob durch das CO2-Pneumoperitoneum und in den Trokarstichkanälen nicht auch eine peritoneale Dissemination der Tumorzellen gefördert wird. Eine laufende, randomisierte Studie der Gynecologic Oncology Group wird diesbezüglich Klärung bringen. Bis dahin muss die laparoskopische Therapie innerhalb von Studien erfolgen oder auf Patientinnen beschränkt werden, die eine besonders gute Prognose aufweisen.

2

2.9

Radiotherapie

2.9.1 Alleinige Radiotherapie

. Abb. 2.4. Vaginalmetastase eines Endometriumkarzinoms (7 Farbtafel)

2.8.4 Operationen bei Blasen- bzw.

Rektumeinbruch, Fernmetastasen Bei diesen Situationen ist individuell vorzugehen. Bei Blasen- und/oder Darmeinbruch ist eine primäre Operation von der einfachen Hysterektomie bis zur Exenteration bei selektierten Patientinnen gerechtfertigt. Dies gilt auch bei isolierten Fernmetastasen, z. B. des Skeletts oder der Lunge. Die primäre Strahlentherapie sollte in solchen Fällen jedoch zuerst in Betracht gezogen werden.

2.8.5 Laparoskopische Operation

Mehrere Studien haben deren Durchführbarkeit inklusive Lymphonodektomie bei frühen Endometriumkarzinomen nachgewiesen. Die verlängerte Operationszeit wird mit einer niedrigeren Komplikationsrate wie Wunddehiszenzen und einer kürzeren Hospitalisationszeit teilweise kompensiert. Auch eine paraaortale Lymphonodektomie mit adäquaten Lymphknotenzahlen kann in spezialisierten

Selten gilt eine Patientin aufgrund ihres anästhesiologischen Status oder ihrer Tumorausbreitung als inoperabel. Dann können mittels intrakavitärer Brachytherapie eine Tumorkontrolle und/oder auch eine effektive Blutstillung erreicht werden. Komplikationen der Brachytherapie sind Perforation des Uterus, sekundäre Entwicklung einer Serobzw. Pyometra durch Verödung des Zervixkanals und eine mögliche Tumorzellverschleppung durch Manipulation am Uterus. Ist bei Patientinnen lokaltechnisch keine intrakavitäre Einlage möglich, kann eine alleinige Perkutanbestrahlung durchgeführt werden. Die nötige Dosis von >60 Gy verursacht jedoch vermehrt Dünndarmkomplikationen, weshalb diese Therapiemodalität nur in Ausnahmesituationen verwendet werden sollte.

2.9.2 Adjuvante, postoperative Radiotherapie

Die Indikation entweder der perkutanen Radiotherapie zur Senkung der Beckenwandrezidive oder der intravaginalen Brachytherapie zur Vermeidung von Scheidenstumpfrezidiven richtet sich nach dem geschätzten Risiko für ein solches Ereignis, was wiederum von der Vollständigkeit der chirurgischen Exploration abhängt. Das 5-Jahres-Überleben betrug bei 396 Patientinnen mit nichtserösem oder nichthellzelligem Endometriumkarzinom nach extensivem chirurgischem Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie im Stadium IA G1 nach alleiniger Chirurgie 100%. Somit erübrigt sich in dieser Situation eine adjuvante Therapie.

45 2.9 · Radiotherapie

Die Mehrzahl der Patientinnen mit frühen Endometriumkarzinomstadien kann durch die Operation allein geheilt werden. Zur zusätzlichen Radiotherapie gibt es 3 randomisierte Studien, von denen keine einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben nachweisen konnte. Bei der ersten an 540 Patientinnen im klinischen Stadium I ohne Lymphknotenstaging erfolgte nach vaginaler Brachytherapie in einem Arm eine zusätzliche perkutane pelvine Radiotherapie (Aalders et al. 1980). Die zusätzliche pelvine Radiotherapie reduzierte zwar die Vaginal- und Beckenwandrezidivrate von 6,9 auf 1,9%, das 5-Jahres-Überleben wurde aber nicht verbessert (89 vs. 91%). Nur die Subgruppe mit Grad-3-Tumoren und Myometriuminvasion >50% zeigte mit pelviner Radiotherapie sowohl eine verbesserte lokale Kontrolle als auch ein verbessertes Überleben. Hieraus lässt sich ableiten, dass Patientinnen mit diesen Risikofaktoren, bei welchen keine Lymphonodektomie durchgeführt wurde, von der kombinierten, adjuvanten Radiotherapie profitieren. Die zweite randomisierte Studie verglich bei 714 Patientinnen mit mittlerem Risiko, d. h. G1 mit Invasion von mehr als der Hälfte der Myometriumdicke, G2 mit jeglicher Myometriuminvasion und G3-Tumoren mit Myometriuminvasion 35% und nach anderer zytostatischer Vortherapie von ca. 20% bewirken. Dennoch liegen die medianen Überlebenszeiten für die aktivsten Zytostatika nur zwischen 7 und 9,5 Monaten mit Überlebensvorteilen für Patientinnen mit Remission. Eine Monotherapie mit einer Kombinationstherapie verglichen 3 große randomisierte Studien. In der ersten GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m2 plus Cyclophosphamid 500 mg/m2 alle 3 Wochen bezüglich Ansprechen und Dauer des Ansprechens nicht signifikant besser als Doxorubicin als Monotherapie (Thigpen et al. 1994). Das mediane Überleben war bei der Kombination gering, aber signifikant besser (7,3 vs. 6,7 Monate). In der zweiten Phase-III-GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 alle 3 Wochen signifikant wirksamer als Doxorubicin als Monotherapie (Ansprechen von 42 vs. 25%; progressionsfreies Überleben von 5,7 vs. 3,8 Monaten) (Thigpen et al. 2004). Das Gesamtüberleben lag vergleichbar um 9 Monate. Ein ähnliches Resultat erbrachte die EORTC-Studie (Aapro et al. 2003), bei der Cisplatin und Doxorubicin gegenüber Doxorubicin allein auch keinen Überlebensvorteil bewirkten. Als nächster Schritt wurden die beiden Kombinationen Doxorubicin plus Cisplatin und Doxorubicin plus Paclitaxel randomisiert verglichen (Fleming et al. 2004a). Es zeigte sich jedoch kein Vorteil für die Taxankombination. Die Dreierkombination Doxorubicin (45 mg/m2), Cisplatin (50 mg/m2) und Paclitaxel (160 mg/m2) + G-CSF wurde mit der Zweierkombination Doxorubicin (60 mg/m2) plus Cisplatin (50 mg/m2) an 263 Patientinnen randomisiert verglichen (Fleming et al. 2004b). Die Dreierkombination

2

48

2

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

bewirkte eine signifikant höhere Ansprechrate (57 vs. 34%), ein längeres progressionsfreies Überleben (8,3 vs. 5,3 Monate) und ein signifikant längeres Gesamtüberleben (15,3 vs. 12,3 Monate). Allerdings wurde unter der Dreierkombination signifikant mehr Grad-2- bzw. -3-Neurotoxizität beobachtet (40 vs. 5% bei der Zweierkombination). Die Hämatotoxizität war (aufgrund der G-CSF-Gabe im Dreierkombinationsarm) in beiden Armen gleich. Dies ist die erste Studie, die einen Überlebensvorteil durch eine Kombinationschemotherapie aufzeigen konnte. Sowohl Doxorubicin/Cisplatin als auch Doxorubicin/ Cisplatin/Paclitaxel sind relativ aggressive Chemotherapieschemata, die häufig von den meist älteren Patientinnen mäßig bis schlecht vertragen werden. In Phase-II-Studien hat die Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin Ansprechraten von 60–70% bewirkt, wobei die Verträglichkeit hier höher zu sein schien als bei den oben genannten anthrazyklinhaltigen Schemata. Dieser

Umstand hat dazu geführt, dass viele Zentren letztere Kombination bevorzugt anwenden.

2.10.4 Adjuvante Chemotherapie

Die adjuvante Monochemotherapie mit 8 Zyklen 60 mg/m2 Doxorubicin nach vorheriger externer Radiotherapie scheint nach einer GOG-Studie gegenüber ausschließlicher Radiotherapie bei Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko wie tiefer Myometriuminfiltration, Lymphknoten- oder Adnexmetastasen, oder okkultem Zervixbefall keinen Nutzen zu bringen (Morrow et al. 1990). Das 5-Jahres-Überleben für die Patientinnen mit paraaortalen Lymphknotenmetastasen betrug 26%. Vier randomisierte Studien untersuchten den Stellenwert der adjuvanten Kombinationschemotherapie beim Endometriumkarzinom in verschiedenen Risikogruppen.

. Tab. 2.11. Randomisierte Studien zur adjuvanten Kombinationschemotherapie beim Endometriumkarzinom

Randomisierte Studie

Therapiearme

Patientinnen (n)

Patientinnenkollektiv

Progressionsfreies 5-JahresÜberleben

5-Jahres Gesamtüberleben

Randall et al. (2006) (GOG 122)

8x Doxorubicin/Cisplatin vs. Ganzabdomenbestrahlung

396

FIGO III (73%) FIGO IV (27%) (Anteil seröser Karzinome 20%)

50 % vs. 38 % (signifikanter Unterschied)

55 % versus 42% (signifikanter Unterschied)

Maggi et al. (2006)

5x Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Cisplatin vs. pelvine ± paraaortale Radiotherapie

340

FIGO Ic (27%) FIGO II (9%) FIGO III (65%) (nur endometrioider Subtyp)

63 % vs. 63 % (nicht-signifikanter Unterschied)

66 % versus 69 % (nicht-signifikanter Unterschied)

Susumu et al (2008) (JGOG)

Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Cisplatin vs. pelvine Radiotherapie

385

FIGO I (60%) > 50% Myometriuminvasion 55% G1-Tumoren

82 % vs. 84 % (nicht-signifikanter Unterschied)

87 % versus 86 % (nicht-signifikanter Unterschied)

Hogberg et al. (2007) (NSGO/EORTC)

4x Doxorubicin/Cisplatin oder Paclitaxel/Cisplatin oder Paclitaxel/Doxorubicin/ Cisplatin oder Paclitaxel/Epirubicin/Cisplatin jeweils gefolgt von pelviner Radiotherapie vs. pelvine Radiotherapie

382

FIGO I (90%) FIGO II (6%) FIGO III (2%) (Anteil seröser/ klarzelliger Karzinome 36 %)

79 % vs. 72 % (signifikanter Unterschied)

82 % versus 74 % (signifikanter Unterschied)

49 2.11 · Nachsorge

Zwei von diesen bewirkten eine signifikante Verbesserung des Überlebens. Die Studie von Maggi et al. (2006) verglich die adjuvante Kombinationschemotherapie mit der pelvinen Radiotherapie bei endometrioidem Endometriumkarzinom im FIGO-Stadium IC G3 bis zum FIGO-Stadium III. Es zeigte sich kein Unterschied bezüglich des Überlebens, aber auch nicht bezüglich der Rezidivrate. Somit scheint die Chemotherapie einen vergleichbaren Effekt auf die Beckenrezidivrate aufzuweisen wie die Radiotherapie. Auch die japanische Studie verglich die Kombinationschemotherapie mit der pelvinen Radiotherapie. Hier wurde ebenso durch die Chemotherapie eine der Radiotherapie vergleichbare Reduktion der Rezidive im Stadium I erzielt (Susumu et al. 2008). Die europäische/skandinavische Studie verglich die

hohem Rezidivrisiko einen Nutzen bringt und der Ganzabdomenbestrahlung überlegen ist. Beim serösen Endometriumkarzinom, das sich biologisch wie ein Ovarialkarzinom verhält, haben die Patientinnen ein hohes Risiko für ein extrapelvines Rezidiv. Viele Zentren verwenden bei diesem Subtyp adjuvant – analog dem Ovarialkarzinom – die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel.

sequenzielle Gabe von 4 Zyklen Kombinationschemotherapie gefolgt von einer pelvinen Radiotherapie mit

Werden vaginale Rezidive früh diagnostiziert, sind sie durch eine erneute Operation oder Strahlentherapie oder eine Kombination beider Modalitäten u. U. auch kurativ zu behandeln. Patientinnen mit isoliertem Scheidenstumpfrezidiv, welche keine adjuvante Radiotherapie erhalten haben, weisen ein 5-Jahres-Überleben von immerhin 65% auf. Ist bei isoliertem Scheidenstumpfrezidiv vorgängig eine pelvine Radiotherapie erfolgt, sodass nur noch die chirurgische Exzision als Therapie des Scheidenstumpfrezidivs erfolgt, beträgt das 5-Jahres-Überleben ca. 43%.

der pelvinen Radiotherapie allein bei mehrheitlich frühen Endometirumkarzinomstadien. Ähnlich wie bei der GOG122-Studie, bei welcher fortgeschrittene Stadien untersucht wurden, zeigte sich mit dieser Strategie nach 5 Jahren ein Überlebensvorteil von 8%. Bei jenen Patientinnen, welche alle 4 geplante Zyklen der Chemotherapie erhielten, betrug der Unterschied im progressionsfreien Überleben 14% (Hogberg et al. 2007). Auf der Basis dieser dargestellten Studiendaten sollte somit bei hohem Risiko für extrapelvine Rezidive/Metastasen eine Kombinationschemotherapie mit mindestens 4 Zyklen zusätzlich zu einer pelvinen Radiotherapie in Betracht gezogen werden. Dass eine adjuvante Chemotherapie beim Endometriumkarzinom mit hohem Rezidivrisiko eine Verlängerung des Überlebens herbeiführen kann, wurde erstmals mit der Kombinationschemotherapie Cisplatin plus Doxorubicin gezeigt. In der randomisierten, 10 Jahre dauernden GOGStudie, die 422 Patientinnen in den Stadien III und IV mit Resttumor > Standard Nachsorge Somit erscheinen engmaschige gynäkologische Kontrolluntersuchungen inklusive Spekulumeinstellung, Kolposkopie sowie bimanueller rektovaginaler Untersuchung in den ersten 2–3 Jahren vierteljährlich gerechtfertigt, da ein frühzeitig diagnostiziertes vaginales Rezidiv erfolgreich behandelt werden kann.

Bei niedrigem Risiko im Stadium IA G1 und G2 bzw. Stadium IB G1 ist mit einer Rezidivrate von höchstens 3% zu rechnen. Der zytologische Abstrich des Scheidenstumpfs in der Nachkontrolle ist umstritten, da die Rezidivdiagnose nur selten mittels Zytologie allein gestellt wird. Die Früherkennung von Metastasen durch Blutuntersuchungen oder Bild gebende Verfahren ergibt keinen therapeutischen Vorteil hinsichtlich des Überlebens. Die Prognose pelviner Rezidive, insbesondere der Beckenwand und Fernmetastasen ist ungünstig. Das 3-Jah-

2

50

2

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

res-Überleben nach pelvinem Rezidiv beträgt 8 und das nach Fernmetastasen 14% (Creutzberg et al. 2003). Die systemische kombinierte Östrogen-GestagenSubstitution bei niedrigem Rezidivrisiko ist vertretbar. Die Nachkontrollen nach Endometriumkarzinom müssen auch Zweitkarzinome wie v. a. Mamma- und Kolonkarzinome im Auge behalten. Bei mehr als 1500 Patientinnen mit Endometriumkarzinom wiesen 10,8% multiple Karzinome auf (Schuenemann u. Jourdain 1994).

+ + Zusammenfassung Das Malignom des Corpus uteri ist in Mitteleuropa das häufigste Genitalmalignom. Es existiert kein effektives Screening. Die uterine Blutungsstörung stellt meist ein Frühsymptom dar, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometriumkarzinoms führt. Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauffälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie. Eine Lymphadenektomie wird in jedem Fall von serösem und klarzelligem Karzinom empfohlen, des Weiteren beim endometrioiden Typ in Abhängigkeit vom Grading und der myometranen Invasionstiefe. Beim Stadium I des Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungsrate mit alleiniger Operation 85–95%. Eine adjuvante Radiotherapie reduziert die Anzahl lokoregionaler Rezidive, verbessert aber nicht das Überleben. Eine adjuvante Chemotherapie, v.a. mit Cisplatin/Doxorubicin, ist im Stadium III–IV indiziert. Auch im Stadium I–II kann eine Chemotherapie, v.a. bei ungünstiger Histologie, tiefer myometrischer Invasion und/oder G3-Tumoren in Sequenz mit der Strahlentherapie des Beckens diskutiert werden. Nach Scheidenstumpfrezidiv beträgt das 3-Jahres-Überleben 69 und nach pelvinem Rezidiv oder Fernmetastasen 13%, wobei die Überlebensrate bei Patientinnen, welche noch keine Radiotherapie erhalten hatten, besser ist als bei vorbestrahlten Patientinnen.

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2

3 3

Karzinosarkome des Uterus Maligne Müller-Mischtumoren des Uterus, Maligne mesodermale Mischtumoren, Maligne gemischte mesenchymale Tumoren (MMMT) Mathias K. Fehr und Daniel Fink

3.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 54

3.2

Histopathologie und Prognosefaktoren – 54

3.3

Risikofaktoren

3.4

Symptome – 54

3.5

Tumorausbreitung

3.6

Diagnosestellung und präoperatives Staging – 55

3.7

Stadieneinteilung – 55

3.8

Operative Therapie

3.8.1 3.8.2

Karzinosarkom – 55 Adenosarkom – 55

3.9

Radiotherapie

3.10

Chemotherapie

3.10.1 3.10.2

Karzinosarkom – 56 Adenosarkom – 57

3.11

Nachsorge

3.11.1 3.11.2

Karzinosarkom – 57 Adenosarkom – 57

– 54

– 55

– 55 – 56

– 57

Zusammenfassung Literatur

– 55

– 57

– 57

54

Kapitel 3 · Karzinosarkome des Uterus

Neueren Erkenntnissen nach sind Karzinosarkome epithelialen Ursprungs. Sie werden dennoch aus Gründen der besseren Übersichtlichkeit und zu deren besserer Abgrenzung nicht unter den anderen epithelialen Malignomen des Uterus, sondern eigens in diesem speziellen Kapitel behandelt.

3 3.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Drei bis vier Prozent aller Malignome des Uterus sind Karzinosarkome. Gewöhnlich treten sie in der Postmenopause mit einem Durchschnittsalter von ca. 70 Jahren auf (Major et al. 1993; Bansal et al. 2008).

3.2

Histopathologie und Prognosefaktoren

Folgende Übersicht gibt die histologische Einteilung der gemischten mesenchymalen Tumoren des Corpus uteri nach WHO wieder (Hendrickson 2003; McCluggage 2003).

Gemischte mesenchymale und epitheliale Tumoren 5 Karzinosarkom [Maligner Müller-Mischtumor (MMMT)] am häufigsten 5 Adenosarkom 5 Karzinofibrom 5 Adenofibrom (benigne) 5 Adenomyom (benigne)

nente (v.a. seröser oder klarzelliger Typ) scheinen die Prognose in erster Linie ungünstig zu beeinflussen (Silverberg et al. 1990). Dies hat die meisten Autoren dazu veranlasst, Karzinosarkome den aggressiven Typen der Endometriumkarzinome zuzuordnen und nicht mehr den Sarkomen. Allerdings weisen uterine Karzinosarkome eine deutlich schlechtere Prognose auf als undifferenzierte Endometriumkarzinome oder Hochrisikotypen des Endometriumkarzinoms (Amant et al. 2005; Bansal et al. 2008). Faktoren, die ein vergleichsweise schlechteres Überleben zur Folge haben, sind v.a. ein höheres Lebensalter und ein höheres Stadium (Bansal et al. 2008). Ungünstige Prognosefaktoren sind insbesondere das höhere chirurgische Stadium, extrauterine Ausbreitung wie Adnexmetastasierung, eine tiefe Myometriuminvasion und ein höheres Lebensalter (Bansal et al. 2008). Adenosarkome sind ebenfalls gemischte epithelialmesenchymale Tumoren mit günstigerer Prognose als Karzinosarkome. Sie imponieren klinisch meist als Polypen, weisen häufig das Stadium I auf und kommen etwas vermehrt unter Tamoxifen-Therapie vor. In einer GOG-Studie zeigten 6 von 31 Patientinnen (31%) einen extrauterinen Befall (Vagina, Lymphknoten, positive Spülzytologie, Parametrium oder Ovar). Tiefe Myometriuminvasion und extrauteriner Befall stellen die wesentlichen Risikofaktoren für eine Rezidivierung bzw. Metastasierung dar (Kaku et al. 1992). Etwa 24– 30% der Adenosarkome rezidivieren nach der Operation lokoregionär, etwa 2–5% der Patientinnen entwickeln Fernmetastasen.

3.3

Beide Komponenten des Karzinosarkoms sind monoklonaler epithelialer Herkunft (McCluggage et al. 2003). Die glanduläre maligne Komponente kann v.a. endometrioid, serös oder klarzellig sein. Die mesenchymale Komponente kann aus homologen oder hetereologen Elementen bestehen. Beim homologen Karzinosarkom handelt es sich meist um ein undifferenziertes Sarkom oder Leiomyosarkom. Die heterologe Komponente besteht meist aus malignen Knorpel- oder Skelettmuskelzellen. Bei der sarkomatösen Komponente ist meist ein epitheliales Merkmal nachweisbar, womit es sich um ein metaplastisches Karzinom handeln dürfte. Studien zeigen, dass der Typ der mesenchymalen Komponente keine prognostische Bedeutung aufweist (Silverberg et al. 1990). Charakteristika der epithelialen Kompo-

Risikofaktoren

Karzinosarkome treten gehäuft bei afrikanischstämmigen Frauen auf (Brooks et al. 2004). Für das Karzinosarkom und das Adenosarkom wird eine geringe Assoziation mit langjähriger Tamoxifen-Einnahme postuliert (Evans et al.1995; McCluggage et al. 2003).

3.4

Symptome

7 Kap. 2 »Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri«

55 3.9 · Radiotherapie

3.5

Tumorausbreitung

Karzinosarkome des Uterus neigen zu frühzeitiger lymphogener und intraabdominaler Metastasierung. Bei den Metastasen handelt es sich vorwiegend um die epitheliale Komponente (Silverberg et al. 1990; Sreenan u. Hart 1995). Von 62 Patientinnen mit ausschließlich klinischem Befall des Uterus fanden sich bei 31% pelvine und bei 15% paraaortale Lymphknotenmetastasen, 30% wiesen eine positive Abdomenspülzytologie und 20% Omentummetastasen auf (Yamada et al. 2000).

3.6

Diagnosestellung und präoperatives Staging

7 Kap. 2 »Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri«

3.7

Stadieneinteilung

Das FIGO-Staging-Kommittee empfiehlt, bei den Karzinosarkomen ein Staging wie bei den anderen epithelialen Malignomen des Uterus durchzuführen (7 Kap. 2, Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri).

3.8

Operative Therapie

3.8.1 Karzinosarkom

Ein ausgedehntes operatives Staging mit abdomineller Hysterektomie, beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie sowie pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie via Längslaparotomie ist indiziert. Bei 61% der Patientinnen, bei welchen präoperativ nur ein Uterusbefall angenommen wird, zeigen sich extrauterine Ableger in den retroperitonealen Lymphknoten oder intraperitoneal (Yamada et al. 2000).

3.8.2 Adenosarkom

Die Standardtherapie besteht bei der postmenopausalen Patientin in der Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie und Inspektion/Staging der Peritonealhöhle. Eine Lymphonodektomie ist nicht etabliert, da erstens ein Lymphknotenbefall nur bei 6,5% der Fälle auftritt und zweitens

bei Lymphknotenbefall keine effektive adjuvante Therapie existiert. Bei der prämenopausalen Frau scheint das Belassen der makroskopisch unauffälligen Adnexe vertretbar zu sein. Allerdings zeigen 31% der Patientinnen extrauterinen Tumorbefall, welcher die Vagina, die Lymphknoten, die Spülzytologie, das Parametrium oder das Ovar betreffen kann (Kaku et al. 1992).

3.9

Radiotherapie

Beim Karzinosarkom kann durch eine adjuvante Radiotherapie die Lokalrezidivrate reduziert werden (Gerszten et al. 1998; Reed et al. in Vorbereitung), das Überleben scheint jedoch nicht günstig beeinflusst zu werden (Chi et al. 1997). In einer retrospektiven Studie mit vollständigem chirurgischem Staging wiesen Patientinnen mit auf den Uterus beschränktem Karzinosarkom ohne adjuvante Therapie ein krankheitsfreies Überleben von 73% auf (Yamada et al. 2000). Die adjuvante Radiotherapie verbesserte in dieser Arbeit weder die Lokalrezidivrate noch das Überleben. In der randomisierten GOG-Studie Nr. 150 wurde eine adjuvante Ganzabdomenbestrahlung mit pelvinem Boost mit einer Chemotherapie von 3 Zyklen Cisplatin plus Ifosfamid verglichen. Durch die Radiotherapie wurden lediglich die Vaginalstumpfrezidive signifikant gesenkt (Wolfson et al. 2007). Andere pelvine Rezidive waren in beiden Armen gleich häufig, und intraabdominale Rezidive waren im Chemotherapiearm seltener. Somit ist im Stadium I nach komplettem chirurgischem Staging der Nutzen einer adjuvanten pelvinen Radiotherapie unwahrscheinlich, bei höheren Stadien kann durch die Strahlentherapie jedoch eine Reduktion der Lokalrezidivrate erreicht werden. Somit kann eine Brachytherapie des Vaginalstumpfs aufgrund der niedrigen Morbidität und der Reduktion von Vaginalstumpfrezidiven in Analogie zu den Ergebnissen mit der pelvinen Radiotherapie in der GOG-Studie Nr. 150 empfohlen werden. Beim Adenosarkom scheint die adjuvante Radiotherapie keinen Vorteil zu bringen (Clement und Scully 1990).

3

56

Kapitel 3 · Karzinosarkome des Uterus

3.10

Chemotherapie

3.10.1 Karzinosarkom

3

Daten adjuvanter Studien beziehen sich in erster Linie auf Cisplatin und Ifosfamid (Sutton et al. 2005; Wolfson et al. 2007). Mit 3 Zyklen Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag + Cisplatin 20 mg/m2/Tag für 4 Tage alle 3 Wochen konnte in einer Phase-III-Studie der GOG an 76 Patientinnen ohne Radiotherapie ein 2-Jahres-Überleben von 74% erzielt werden (. Tab. 3.1) (Sutton et al. 1997). Im Chemotherapiearm traten v.a. häufiger Anämien und Neuropathien auf, während in der Radiotherapiegruppe mehr Hauttoxizität beobachtet wurde. Im Radiotherapiearm wurden Vaginalstumpfrezidive von 10 auf 4 % gesenkt, nicht jedoch die übrigen Beckenrezidive (Wolfson et al. 2007). Intraperitoneale Rezidive traten mit 19% im Chemotherapiearm deutlich seltener als im Radiotherapie-

arm auf (29%). Nach Korrektur in Bezug auf Alter und Stadium fand sich im Chemotherapiearm eine Reduktion der Rezidiv- und Mortalitätsrate um 21 bzw. 29%, was jedoch statistisch nicht signifikant war. Trotz der mäßigen Chemo- und Radiosensitivität der Karzinosarkome des Uterus kann aufgrund der hohen 4-Jahres-Mortalitätsrate von 35% im Stadium I (Wolfson et al. 2007) dennoch nur eine aggressive, multimodale Therapie bestehend aus kompletter Stagingoperation einschließlich maximaler Tumorreduktion, Radio- und Chemotherapie empfohlen werden. Eine Arbeitsgruppe berichtete damit im Stadium I–II eine 5-Jahres-Überlebensrate von > 90% (Manolitsas et al. 2001). Möglicherweise stellt unter Abwägung des NutzenRisiko-Verhältnisses, v.a. auf der Basis der GOG-Studie Nr. 150 eine sequenzielle Kombinationschemotherapie und vaginale Brachytherapie die am ehesten geeignete adjuvante Therapieform dar.

. Tab. 3.1. Randomisierte Phase-III-GOG-Studie Nr. 150 zur adjuvanten Therapie des Karzinosarkoms des Uterus im Stadium I-IV mit postoperativem Resttumor < 1 cm nach vorherigem Ausschluss einer extraperitonealen Metastasierung

Wolfson et al. (2007)

Therapieschema

Anzahl Patientinnen

Progressionsfreies Überleben

Gesamtüberleben

Cisplatin 20 mg/m2/Tag Tag 1-4 + Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag Tag 1-4 alle 3 Wochen x 3 Zyklen versus Ganzabdomenbestrahlung + pelvine Radiotherapie

206

58 vs. 52 % (nicht-signifikanter Unterschied)

45 vs. 35% (nicht-signifikanter Unterschied)

. Tab. 3.2. Phase-III-Studien beim rezidivierenden/metastasierten Karzinosarkom des Uterus

Chemotherapieschema alle 3 Wochen

Anzahl Patientinnen

Ansprechrate

Progressionsfreies Überleben

Gesamtüberleben

Sutton et al. (2000)

Cisplatin 20 mg/m2 + Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag Tag 1–4 x 8 Zyklen versus Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag Tag 1–5 x 8 Zyklen

194

54 vs. 36 %

6 vs. 4 Monate (signifikanter Unterschied)

9,4 vs. 7,6 Monate (nicht-signifikanter Trend; p=0,07)

Homesley et al. (2007)

Paclitaxel 135 mg/m2 Tag 1 + Ifosfamid 1,6 g/m2/Tag Tag 1–3 x 8 Zyklen versus Ifosfamid 2 g/m2 Tag 1–3 x 8 Zyklen

179

45 vs. 29 %

5,8 vs. 3,6 Monate (signifikanter Unterschied)

13,5 vs. 8,4 Monate (signifikanter Unterschied)

57 Literatur

Im metastasierten Stadium sind Ansprechraten auf Einzelsubstanzen von um 20% mit Cisplatin, ca. 30% auf Ifosfamid (1,5 mg/m2/Tag Tag 1–5 alle 3 Wochen; Sutton et al. 2000), um 18% auf Paclitaxel und ca. 10% auf Doxorubicin zu erwarten (Omura et al. 1983; Muss et al. 1985). Zwei randomisierte Phase-III-Studien haben beim metastasierten Karzinosarkom bezüglich der Ansprechraten eine Überlegenheit der Kombinationschemotherapie gegenüber einer Monotherapie gezeigt (. Tab. 3.2). In der Arbeit von Sutton et al. (2000) war jedoch im Kombinationsarm die Toxizität wesentlich höher (v.a. ZNS-Toxizität, periphere Neuropathie, Neutropenie). Die Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel und Ifosfamid ist bisher die einzige Chemotherapieform, welche einen Überlebensvorteil gegenüber der Monotherapie mit Ifosfamid nachweisen konnte. Die relative Verminderung des Mortalitätsrisikos betrug 31%. Hochgradige Alopezie, sensorische Neuropathie und Thrombopenien traten im Kombinationsarm jedoch deutlich vermehrt auf (Homesley et al. 2007).

3.10.2 Adenosarkom

Eine gesonderte adjuvante oder palliative Chemotherapieform existiert hier nicht. Am ehesten kommen Therapieschemata, die beim Karzinosarkom existieren, in Betracht.

3.11

Nachsorge

3.11.1 Karzinosarkom

Diese sind besonders aggressive Tumoren, und die mediane Zeit bis zum Rezidiv liegt im Mittel < 2 Jahren. Deshalb werden in den ersten 2–3 Jahren nach Diagnosestellung 3-monatliche Nachkontrollen empfohlen. Methode der Wahl ist neben einer genauen Anamnese die Inspektion der Vagina und rektovaginale Palpation des kleinen Beckens. Beim Karzinosarkom findet sich jedes vierte Rezidiv isoliert im Becken (Major et al. 1993). Ob eine regelmäßige Bildgebung und/oder Blutuntersuchung, wie v.a. eine CA-125-Bestimmung die Prognose beeinflussen kann, ist unklar.

3.11.2 Adenosarkom

Rezidive treten in einem Drittel der Fälle erst nach 5 Jahren auf (Zaloudek u. Norris 1981).

+ + Zusammenfassung Karzinosarkome des Uterus sind epithelialen Ursprungs und machen ca. 3-4% aller Malignome der Uterus aus. Charakteristika der epithelialen Komponente wie seröser oder klarzelliger Subtyp scheinen die Prognose neben einem höheren Tumorstadium, dem höherem Lebensalter, tiefer myometraner Invasion und extrauteriner Ausbreitung, z.B. Adnexmetastasen, ungünstig zu beeinflussen. Beim uterinen Karzinosarkom wird eine Stadienzuordnung wie bei den anderen epithelialen Malignomen des Uterus empfohlen. Ein ausgedehntes operatives Staging mit abdomineller Hysterektomie, beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie sowie pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie via Längslaparotomie ist Therapiestandard. Durch eine adjuvante Radiotherapie kann die Lokalrezidivrate reduziert werden. Eine adjuvante Ganzabdomenbestrahlung mit pelviner Aufsättigung ist einer Chemotherapie mit 3 Zyklen Cisplatin und Ifosfamid bezüglich abdominaler Rezidive und Überleben unterlegen. Durch die Radiotherapie können lediglich die Vaginalstumpfrezidive signifikant gesenkt werden, die Beckenrezidive im Vergleich zur Chemotherapie jedoch nicht. Im metastasierten Stadium sind mit Cisplatin, Ifosfamid oder Paclitaxel Ansprechraten von 18-30% zu erwarten. Kombinationschemotherapien, z.B. mit Cisplatin und Ifosfamid sind zwar wirksamer, weisen jedoch auch eine signifikant höhere Toxizität auf.

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3

58

3

Kapitel 3 · Karzinosarkome des Uterus

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4 4

Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) Mathias K. Fehr und Daniel Fink

4.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 60

4.2

Risikofaktoren – 60

4.3

Tumorausbreitung

4.4

Diagnosestellung und präoperatives Staging – 60

4.5

Stadieneinteilung – 60

4.6

Histopathologie und Prognosefaktoren – 60

4.7

Operative Therapie

4.7.1 4.7.2

Leiomyosarkom – 62 Endometriales Stromasarkom (ESS)

4.8

Radiotherapie

4.9

Hormontherapie – 63

4.10

Chemotherapie

4.10.1 4.10.2

Leiomyosarkom – 63 Endometriales Stromasarkom

4.11

Nachsorge

– 62

– 62

– 63

– 64

Zusammenfassung Literatur

– 60

– 64

– 64

– 63

– 62

60

Kapitel 4 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms)

4.1

4

Häufigkeit, Altersverteilung

Uterine Sarkome sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, welche ca. 4% der Malignome des Uterus ausmachen (Brooks et al. 2004). Die Inzidenz der Sarkome liegt bei ca. 1,0–1,5/100.000 Frauen pro Jahr. Leiomyosarkome sind die häufigsten Sarkome des Uterus (Brooks et al. 2004). Sie treten typischerweise in der Perimenopause in einem Durchschnittsalter von 51 Jahren auf (Giuntoli et al. 2003). Fünfzehn Prozent der Patientinnen sind jedoch jünger als 40 Jahre. Endometriale Stromasarkome machen ca. 2% der uterinen Sarkome aus. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 42–58 Jahre. Zehn bis fünfundzwanzig Prozent dieser Frauen sind prämenopausal.

4.2

Risikofaktoren

Leiomyosarkome treten gehäuft bei afrikanischstämmigen Frauen auf (Brooks et al. 2004).

Extrauterine endometriale Stromatumoren können sehr selten innerhalb von extrauterinen Endometrioseherden entstehen.

Ihre Neigung zu Lymphgefäßinvasion drückt sich in der früher geläufigen Terminologie »endolymphatische StromaMyosis« aus. Lymphknotenmetastasen treten bei einem Drittel der Patientinnen auf (Riopel et al. 2005).

4.4

Diagnosestellung und präoperatives Staging

Leiomyosarkome des Uterus werden deutlich seltener als epitheliale Malignome des Uterus durch vaginale Blutungsstörungen auffällig. Häufig werden sie erst anhand des Hysterektomiepräparats diagnostiziert. Eine gegenüber dem Vorbefund deutlich größere, unilokuläre, intramurale Raumforderung des Uterus bei der Palpation bzw. im Ultraschall sollte an ein Leimomyosarkom denken lassen. Sie kann in der Bildgebung nicht von Myomen unterschieden werden. Ein singulärer, rasch wachsender Myomknoten ist verdächtig auf ein Leiomyosarkom, obwohl weniger als 0,5% der »rasch wachsenden« Leiomyome tatsächlich Sarkome sind (Parker et al. 1994). Eine diagnostische Kürettage ergibt nur selten den Verdacht auf ein Stromasarkom.

4.5

Stadieneinteilung

Klinische Symptome 5 Sie bestehen meist in Form von unregelmäßigen uterinen Blutungen, der Vergrößerung des Uterus und/oder Unterbauchschmerzen.

Das FIGO-Staging-Komitee hat kürzlich folgende Stadieneinteilung für das Uterussarkom festgelegt (. Tab. 4.1).

4.6 4.3

Tumorausbreitung

Leiomyosarkome metastasieren selten lymphogen (3,5– 8%), in die Adnexe (ca. 3,5%) oder intraperitoneal (ca. 5%) (Major et al. 1993; Leitao et al. 2003). Bei makroskopisch, auf den Uterus beschränkte Tumor finden sich in nur ca. 2% Lymphknotenmetastasen und in 3% mikroskopische Ovarialmetastasen. Der Tumorausbreitung verläuft am häufigsten hämatogen in die Lunge. In einer prospektiven GOG-Studie, welche Patientinnen mit Leiomyosarkomen im Stadium I einschloss, war die häufigste Lokalisation des Rezidivs mit 41% die Lunge. Nur 13% wiesen ein Rezidiv im Becken auf (Major et al. 1993). Low grade ESS können insbesondere entlang den Gefäßen des Ligamentum latum und der Adnexe vorwachsen.

Histopathologie und Prognosefaktoren

Nach WHO werden die mesenchymalen Tumoren des Uterus in 3 Subgruppen unterteilt (. Tab. 4.2). Leiomyosarkome sind typischerweise solitäre intramurale Tumoren mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 8 cm. Nekrotische Areale und Gefäßeinbrüche sind häufig. Zur Diagnose eines Leiomyosarkoms werden die Kriterien Mitose-Index, Grad der zellulären Atypie und das Vorhandensein von Koagulationsnekrosen herangezogen. Keines dieser Kriterien ist jedoch für sich allein genommen diagnostisch. Die meisten Leiomyosarkome zeigen > 10 Mitosen pro 10 Gesichtsfelder mit hoher Vergrößerung (HPF). Der Mitose-Index kann jedoch aufgrund der unterschiedlichen Zelldichte stark variieren. Zur Diagnosestellung werden daher 5 oder mehr Mitosen pro 10 Gesichtsfel-

61 4.6 · Histopathologie und Prognosefaktoren

. Tab. 4.1. FIGO-Staging von Uterussarkomen

FIGOStadium

Definition

I

Tumor auf den Uterus beschränkt

IA

≤ 5 cm

IB

> 5 cm

II

Ausbreitung im Becken

IIA

Befall der Adnexe

IIB

Ausdehnung auf extrauterine Beckenstrukturen

IIC

Pelvine Lymphknotenmetastasen

III

Befall der Peritonealhöhle

IIIA

Eine Metastase

IIIB

Mehr als eine Metastase

IIIC

Metastasen in den pelvinen und paraaortalen Lymphknoten

IV

Infiltration von Blase/Rektum oder Fernmetastasen

IVA

Infiltration von Blase und/oder Rektum

IVB

Fernmetastasen

der mit hoher Vergrößerung (HPF) gefordert. So gelten auch Tumoren mit < 10 Mitosen pro 10 HPF als Leiomyosarkome, wenn Koagulationsnekrosen und moderate bis schwere zelluläre Atypien vorliegen. Umgekehrt gelten Tumoren mit bis zu 20 Mitosen pro 10 HPF als Leiomyome mit erhöhter mitotischer Aktivität, wenn Atypien und Koagulationsnekrosen fehlen. Die Prognose von Leiomyomen mit erhöhter mitotischer Aktivität ist gut. Die Rezidivrate beträgt nur 1%. Das 5-Jahres-Überleben von Patientinnen mit Leiomyosarkom liegt zwischen 42 und 50% (Brooks et al. 2004). Bei einer auf den Uterus beschränkten Erkrankung (Stadium I und II) beträgt das 5-Jahres-Überleben 40–70%. Die meisten Rezidive treten in den ersten 2 Jahren auf (Berchuck et al. 1988; Burns et al. 1979). Der wichtigste Prognosefaktor ist die extrauterine Ausbreitung. Ist das Sarkom auf den Uterus beschränkt, stellt der Tumordurchmesser >5 cm einen wichtigen Prognosefaktor dar (Evans et al. 1988; Jones u. Norris 1995). Der mitotische Index ist als Prognosefaktor umstritten (Gaducci et al. 1996; Larson et al. 1990; Major et al. 1993; Evans et al. 1988). Tumoren mit milder bis mäßiger zellulärer Atypie und 5–10 Mitosen pro 10 HPF werden als Tumoren der glatten Muskulatur mit unsicherem malignem Potenzial klassifiziert. Patientinnen mit solchen Tumoren weisen ein 5-Jahres-Überleben von 92% und ein rezidivfreies Überleben von 66% auf (Peters et al. 1994).

. Tab. 4.2. Histologische Einteilung der mesenchymalen Tumoren des Corpus uteri nach WHO. (Adaptiert nach Hendrickson et al. 2003; McCluggage et al. 2003) Mesenchymale Tumoren

Endometriale Stromatumoren

Endometrialer Stromaknoten (benigne) Endometriales Stromasarkom (ESS)

Low-grade ESS Undifferenziertes ESS

Tumoren der glatten Muskulatur

Leiomyosarkom

Epitheloide Variante Myxoide Variante

Tumor mit unsicherem malignem Potenzial Leiomyom Übrige mesenchymale Tumoren

Gemischter Tumor des endometrialen Stromas und der glatten Muskulatur

Perivaskulärer epitheloidzelliger Tumor (PEComa) Adenomatoider Tumor

4

62

4

Kapitel 4 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms)

Endometriale Stromatumoren leiten sich von den Stromazellen des Endometriums ab. Stromaknoten wachsen nicht infiltrierend, während die malignen low-grade endometrialen Stromasarkome (ESS) und undifferenzierten ESS infiltrierende Tumorränder aufweisen. Beide Subtypen werden durch das Ausmaß der zytologischen Atypien und nicht durch den Mitoseindex unterschieden. So gibt es auch low-grade ESS mit einem hohen mitotischen Index, die eine ähnlich gute Prognose wie low-grade ESS mit wenigen Mitosen aufweisen. Low-grade ESS exprimieren fast immer Östrogen- und Progesteronrezeptoren und sind indolente Tumoren mit der Neigung zu Rezidiven, selbst nach Jahrzehnten. Etwa die Hälfte der Frauen mit low-grade ESS rezidivieren pelvin oder abdominell und ca. 10% entwickeln trotz eines Stadium I unter Umständen erst nach Jahren bis Jahrzehnten Lungenmetastasen. Trotz häufiger Rezidive liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 67 und 100%. Das chirurgische Stadium stellt den wichtigsten Prognosefaktor dar (Bodner et al. 2001; Chang et al. 1990). Undifferenzierte ESS zeigen häufig extrauterine Ausbreitung mit exprimieren weder Östrogen- noch Progesteronrezeptoren. Die Rezidivrate ist selbst bei auf das Corpus uteri beschränktem Tumor mit 55% hoch (Gadducci et al. 1996). Die 5-Jahres-Überlebensrate von undifferenzierten ESS beträgt 72-80% und scheint somit höher zu liegen als die der Leiomyosarkome (Brooks et al. 2004).

4.7

Operative Therapie

4.7.1 Leiomyosarkom

Eine abdominelle Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie ohne pelvine Lymphonodektomie stellt die Standardbehandlung dar. Der Lymphknotenbefall ist extrem selten (3,5%). Die Adnexektomie wird bei abgeschlossener Familienplanung empfohlen, da ca. 40% der Leiomyosarkome Östrogen- und Progesteronrezeptoren exprimieren (Leitao et al. 2004). Zudem wurde die Regression von Leiomyosarkomrezidiven auf Hormonentzug durch Ovarektomie, Gestagentherapie oder Therapie mit Aromatasehemmern beschrieben (Hardmann et al. 2007). Bei jungen Patientinnen scheint es jedoch zulässig, makroskopisch unauffällige Ovarien zu erhalten. Adnexbefall ist in 3% zu erwarten, und die Rezidivhäufigkeit scheint bei belassenen Adnexen nicht erhöht zu sein (Giuntoli et al. 2003; Berchuck et al.1988; Gadducci et al. 1996).

Sogar ein fertilitätserhaltendes Vorgehen scheint bei jungen Patientinnen mit Kinderwunsch in ausgewählten Fällen vertretbar zu sein. Von acht Organ erhaltend operierten Patientinnen konnten zwei spontan eine Schwangerschaft austragen, während eine rezidivierte und verstarb (Lissoni et al. 1998).

4.7.2 Endometriales Stromasarkom (ESS)

Die Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, Lymphknotenevaluation und möglichst komplettem Tumordebulking ist die Therapie der Wahl. Da ein lokales Vorwachsen in die Lymphbahnen und dementsprechend Lymphknotenmetastasen häufig sind (33%), wird wenigstens beim fortgeschrittenen ESS eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie empfohlen (Riopel et al. 2005). Berchuck et al. (1990) berichteten von einer 100%igen Rezidivrate bei 6 Patientinnen mit belassenen Adnexen. Demgegenüber betrug die Rezidivrate bei 13 Patientinnen mit bilateraler Adnexektomie nur 43%. Die Erfahrungen von Li et al. (2007) mit 37 low-grade ESS sind ähnlich. Die Rezidivrate war signifikant höher beim Belassen der Ovarien, verglichen mit jenen Patientinnen, bei denen eine beidseitige Adnexektomie durchgeführt worden war. Andererseits wurde von fertilitätserhaltender Chirurgie bei 5 jungen Patientinnen mit low-grade ESS berichtet. Nach einer medianen Nachkontrollzeit von 51 Monaten zeigte sich nur bei einer Patientin ein Rezidiv in der Uteruswand. Eine Schwangerschaft austragen konnten 2 von 5 Patientinnen (Lissoni et al.1997). Die Autoren argumentierten, dass sich eine Schwangerschaft wegen der Gestageneinwirkung günstig auf den Krankheitsverlauf auswirken könnte.

4.8

Radiotherapie

Die EORTC-55874-Studie ist die einzige Untersuchung, welche eine adjuvante pelvine Radiotherapie bei uterinen Sarkomen im Stadium I und II mit einem Beobachtungsarm verglichen hat. In dieser Studie wurden 103 Leiomyosarkome, 92 Karzinosarkome und 28 ESS über 13 Jahre eingeschlossen. Die pelvine Rezidivrate konnte durch die Radiotherapie signifikant von 24 auf 14% gesenkt werden (p=0,004), das progressionsfreie und das Gesamtüberleben waren jedoch in beiden Armen gleich (Reed et al., Manuskript in Vorbereitung).

63 4.10 · Chemotherapie

Bei frühen Leiomyosarkomen treten Beckenrezidive in der Mehrzahl der Fälle zusammen mit Lungenmetastasen auf (Major et al. 1993), weshalb die adjuvante Radiotherapie nicht empfohlen werden kann, obwohl diese das Risiko des Lokalrezidivs senkt (Giuntoli et al. 2003). Somit ist beim Leiomyosarkom eine adjuvante pelvine Radiotherapie nur bei positiven Resektionsrändern indiziert. Endometriale Stromasarkome scheinen trotz der geringen Datenlage immerhin strahlenempfindlich zu sein, da nach alleiniger Radiotherapie komplette pathologische Remissionen beschrieben wurden (Weitmann et al. 2001). Auch nach Hysterektomie scheint sich die Rezidivrate durch eine adjuvante Radiotherapie verringern zu lassen, sodass sie bei undifferenzierten ESS empfohlen werden kann, insbesondere, da deren Rezidivrate im Stadium I 55% beträgt (Gadduci et al. 1996; Li et al. 2007). Beim low-grade ESS im Stadium I kann eine adjuvante Radiotherapie nicht empfohlen werden, da die Rezidivrate geringer (25%) und das 5-Jahres-Überleben ausgezeichnet sind.

4.9

Hormontherapie

Hohe Rezidivraten und häufiges Auftreten von Fernmetastasen machen diese Tumoren zu Kandidaten für eine systemische Therapie. Low-grade endometriale Stromasarkome (ESS) zeigen oft ein Ansprechen auf eine Hormontherapie. Auch können Metastasen von niedriggradig-malignen Leiomyosarkomen auf einen Hormonentzug durch Ovarektomie (prämenopausale Patientinnen) oder Aromatasehemmer (bei postmenopausalen Patientinnen) ansprechen (Abu Rustum et al. 1997; Hardman et al. 2007). Undifferenzierte Leiomyosarkome und undifferenzierte endometriale Stromasarkome zeigen jedoch kein Ansprechen auf eine solche Antihormontherapie. Im Gegensatz zum Endometriumkarzinom scheint ein positiver Hormonrezeptorstatus bei diesen Sarkomen nicht mit dem Ansprechen auf eine Hormontherapie zu korrelieren (Wade et al. 1990). Da bei low-grade ESS Fernmetastasen oder lokale Rezidive meist erst nach Jahren bis Jahrzehnten auftreten, ist eine adjuvante Hormontherapie bei vollständig exzidiertem Tumor nicht indiziert. Bei nicht resezierbaren Fernmetastasen wird bei low-grade ESS die Gestagentherapie oder eine Therapie mit einem Aromatasehemmer empfohlen (Leunen et al. 2004). Aufgrund der Seltenheit des Tumors sind allerdings nur Fallberichte Basis dieser Empfehlungen.

4.10

Chemotherapie

Die häufige Fernmetastasierung der uterinen Sarkome, auch in frühen Stadien, legt eine zytostatische adjuvante Therapie nahe. In der ersten randomisierten Studie bei 156 Patientinnen mit uterinen Sarkomen im Stadium I oder II erhielten Patientinnen im Studienarm 8 adjuvante Zyklen Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochen nach der Operation mit oder ohne Radiotherapie. Es konnte weder für das progressionsfreie noch für das Gesamtüberleben ein Vorteil gefunden werden. Das 2-Jahres-Gesamtüberleben lag um 60% (Omura et al. 1985). Patientinnen im Kontrollarm erhielten lediglich eine pelvine Radiotherapie.

4.10.1 Leiomyosarkom

Es existiert kein etabliertes adjuvantes Chemotherapieschema. Leiomyosarkome sprechen nur minimal auf Cisplatin an. Epirubicin/Doxorubicin (Sutton et al. 1996a; Omura et al. 1983), Ifosfamid (Sutton et al. 1992), Gemcitabin und Taxane zeigen moderate Aktivitäten mit Ansprechraten zwischen 10 und 20%. Die Kombination von Doxorubicin 50 mg/m2 und Ifosfamid 5 g/m2 alle 3 Wochen weist beim Leiomyosarkom eine Ansprechrate um 30% auf (Sutton et al. 1996a). Die Kombination von Gemcitabin 900 mg/m2/Tag am Tag 1 und 8 und Docetaxel 100 mg/m2 am Tag 8 alle 3 Wochen konnte bei 34 Patientinnen eine höhere Ansprechrate von 53% bei geringer Nebenwirkungsrate erreichen (Hensley et al. 2002). Jene Patientinnen, die auf diese Kombinationschemotherapie ansprachen, zeigten über 7 Monate einen stabilen Krankheitsverlauf. Somit kann aktuell die Kombinationschemotherapie mit Docetaxel und Gemcitabin beim metastasierten Leiomyosarkom empfohlen werden.

4.10.2 Endometriales Stromasarkom

Nach einer Monotherapie mit Ifosfamid wurden komplette und partielle Remissionsraten von 14 bzw. 19% beschrieben (Sutton et al. 1996b). Beim seltenen fortgeschrittenen undifferenzierten ESS könnte die Kombination von Doxorubicin und Ifosfamid die viel versprechendste Chemotherapieform darstellen, da nur diese 2 Chemotherapeutika relevante Ansprechraten zeigen.

4

64

Kapitel 4 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms)

4.11

4

Nachsorge

Leiomyosarkome und undifferenzierte Stromasarkome sind aggressive Tumoren, und die mediane Zeit bis zum Rezidiv liegt im Mittel unter 2 Jahren. Deshalb werden in den ersten 2–3 Jahren nach der Diagnose 3-monatliche Nachkontrollen empfohlen. Methode der Wahl ist neben einer genauen Anamnese die Inspektion der Vagina und rektovaginale Palpation des kleinen Beckens. Allerdings ist beim Leiomyosarkom nur jedes 6. Rezidiv isoliert im Becken lokalisiert, und etwa die Hälfte der Patientinnen mit Rezidiv weisen zuerst Lungenmetastasen auf (Gadducci et al. 1996). Ob eine regelmäßige Bildgebung und/oder Blutuntersuchung zur Fernmetastasensuche die Prognose beeinflussen, muss aufgrund der (negativen) Erfahrungen in der Mammakarzinomnachsorge bezweifelt werden. Nur bei Low-grade endometrialen Stromasarkomen könnten sich jährliche bildgebende Untersuchungen lohnen, da die Rezidivrate auch nach Jahren hoch ist und neu entdeckte Fernmetastasen ohne Beeinträchtigung der Prognose wiederholt operativ entfernt werden können.

+ + Zusammenfassung Leiomyosarkome treten häufiger auf als endometriale Stromasarkome. Zur Diagnose eines Leiomyosarkoms werden die Kriterien Mitose-Index, Grad der zellulären Atypie und das Vorhandensein von Koagulationsnekrosen herangezogen. Keines dieser Kriterien ist jedoch für sich genommen allein diagnostisch. Zur Diagnosestellung eines Leiomyosarkoms werden 5 oder mehr Mitosen pro 10 Gesichtsfelder mit hoher Vergrößerung (HPF) gefordert. Leiomyosarkome metastasieren bevorzugt hämatogen. Beim Leiomyosarkom wird bei abgeschlossener Familienplanung eine Hysterektomie und beidseitige Adnexektomie empfohlen, da ca. 40% dieser Tumoren Hormonrezeptoren exprimieren und ein Ansprechen auf eine Antihormontherapie dokumentiert ist. Bei jungen Patientinnen scheint es jedoch zulässig, makroskopisch unauffällige Ovarien zu erhalten. Beim Leiomyosarkom ist eine Chemotherapie mir Docetaxel und Gemcitabin die am meisten wirksame zytostatische Therapie. Eine adjuvante pelvine Radiotherapie kann bei ute6

rinen Sarkomen im Stadium I und II die pelvine Rezidivrate signifikant senken, ohne dass das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben signifikant beeinflusst wird. Endometriale Stromasarkome neigen zu Lymphgefäßinvasion. Lymphknotenmetastasen treten bei einem Drittel der Patientinnen auf. Eine Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, Lymphknotenstaging und möglichst komplettem Tumordebulking ist die Therapie der Wahl.

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4

5 5

Maligne Tumoren der Cervix uteri Edgar Petru, Karin Kapp, Olaf Reich und Raimund Winter

5.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 69

5.2

Risikofaktoren

5.2.1 5.2.2

HPV-Infektion – 69 Weitere Risikofaktoren

5.3

Screening, Früherkennung

5.3.1 5.3.2 5.3.3

Zytologie – 69 Kolposkopie – 70 HPV-Test der Zervix

5.4

Tumorausbreitung

5.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging – 72

5.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten – 72

5.7

Prognosefaktoren – 76

5.8

Operative Therapien

5.8.1 5.8.2

Konisation, Schlingenexzision, Elektrokonisation oder Laserkonisation – 76 Lokal ablativ-destruierende Verfahren: Portioabschabung, Portioringbiopsie, Kryotherapie, Laservaporisation, Elektrokoagulation – 76 Radikale abdominelle Hysterektomie – 76 Parametriumresektion – 77 Pelvine Lymphadenektomie – 78 Paraaortale Lymphadenektomie – 78 Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel-Lymphknotenbiopsie) – 79 Adnexexstirpation – 79 Nachoperation bei klinisch okkultem Zervixkarzinom und Zustand nach einfacher Hysterektomie – 79 Laparoskopische Lymphadenektomie und radikale Trachelektomie nach Dargent – 79 Laparoskopische Lymphadenektomie mit radikaler vaginaler Hysterektomie nach Schauta – 80 Laparoskopisches Staging beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom – 80 Sekundäre radikale Hysterektomie nach primärer neoadjuvanter Chemotherapie – 80 Exenteration – 80 Sekundäres operatives Staging nach definitiver Radiochemotherapie im Stadium IIb2–IVa – 80

5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.6 5.8.7 5.8.8 5.8.9 5.8.10 5.8.11 5.8.12 5.8.13 5.8.14 5.8.15

– 69 – 69

– 69

– 71

– 72

– 76

5.9

Histopathologie – 80

5.10

Chemotherapie

5.10.1 5.10.2 5.10.3 5.10.4 5.10.5 5.10.6

Primäre Radiochemotherapie – 82 Adjuvante Radiochemotherapie – 82 Neoadjuvante Chemotherapie – 82 Adjuvante Chemotherapie – 82 Palliative Chemotherapie – 82 Chemotherapie des Adenokarzinoms – 83

5.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 84

5.11.1

Hormonsubstitution nach Zervixkarzinom

5.12

Immuntherapie – 84

5.12.1 5.12.2 5.12.3

Imiquimod – 84 Therapie der HPV-Infektion – 84 HPV-Impfstoff als Prophylaxe – 84

– 82

– 84

5.13

Radiotherapie und Radiochemotherapie – 85

5.13.1 5.13.2 5.13.3 5.13.4 5.13.5 5.13.6 5.13.7 5.13.8 5.13.9

Prätherapeutisches Staging – 85 Radiotherapieplanung und Durchführung – 85 Brachytherapie – 86 Prognosefaktoren des Zervixkarzinoms unter definitiver Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie – 88 Komplikationen der Radiotherapie – 88 Palliative Radiotherapie – 88 Primäre, definitive Radiochemotherapie – 89 Adjuvante Radiotherapie – 90 Adjuvante Radiochemotherapie – 90

5.14

Nachsorge

5.14.1 5.14.2

CIN III – 90 Invasives Karzinom – 91

– 90

5.15

Rezidive, Metastasen

5.15.1 5.15.2

Rezidiv-/Metastasendiagnostik – 91 Lokalisation und Diagnostik von Rezidiven oder Metastasen des Zervixkarzinoms – 91 Palliative Therapieoptionen beim Rezidiv oder bei Metastasen des Zervixkarzinoms – 93

5.15.3

5.16

– 91

Zervixkarzinom in der Schwangerschaft – 94 Zusammenfassung Literatur

– 94

– 94

69 5.3 · Screening, Früherkennung

5.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Invasive Karzinome der Cervix uteri treten bei ca. 8/100.000 Frauen/Jahr (zervikale Präkanzerosen 100fach häufiger) auf. Das lebenslanges Risiko für Präkanzerosen beträgt ca. 1%. Betroffene sind in einem mittleren Lebensalter von 54 Jahren, der erste Altersgipfel liegt um das 30.–40. Lebensjahr, der 2. zwischen dem 55. und 70. Lebensjahr. Nur weniger als 5% aller invasiven Karzinome treten vor dem 30. Lebensjahr auf.

5.2

Risikofaktoren

5.2.2 Weitere Risikofaktoren

Hier sind Immundefekte wie HIV-Infektion, Zustand nach Nierentransplantation, Nikotinabusus, hohe Parität, orale Kontrazeption, andere sexuell übertragbare Krankheiten wie Chlamydieninfektion, multiple Sexualpartner, unterbliebene Zirkumzision des Mannes und mangelhafte Genitalhygiene zu nennen.

5.3

Screening, Früherkennung

Durch die Entwicklung des Zervixkarzinoms über Jahre aus der Dysplasie und die gute diagnostische Zugänglichkeit stellt es ein ideales Modell für ein Screening dar.

5.2.1 HPV-Infektion

HPV (»human papilloma virus«) sind DNA-Viren, deren Übertragung via Geschlechtsverkehr erfolgt. Es werden auch perinatale, digitale und orale Übertragung sowie die Autoinokulation von HPV beschrieben. Kleinste epitheliale Läsionen begünstigen die Transmission. Eine chronische Infektion mit HP-Hochrisiko(HR)-Viren (u. a. 16, 18, 31, 33, 45) ist eine notwendige Voraussetzung für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms und seiner obligaten Vorstufen. Der Häufigkeitsgipfel der HPV-Infektion liegt zwischen dem 20. und 25. Lebensjahr. Zirka 80% aller Frauen weisen im Lauf ihres Lebens eine HPV-Infektion auf, die in der Regel latent verläuft. Bei über 80% aller HPV-Infizierten ist diese Infektion nach 12 Monaten molekularbiologisch nicht mehr nachweisbar (hohe »Clearance«). Eine persistierende (!) HR-HPV-Infektion stellt bei Frauen ab dem 30. Lebensjahr einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung des Zervixkarzinoms dar (HPV-16 v. a. beim Plattenepithelkarzinom, HPV-18 v. a. beim Adenokarzinom). Nur 2–3% der Frauen mit HPV-Infektion entwickeln eine produktive Infektion mit morphologischen Veränderungen, z. B. zytologische Auffälligkeiten. Von der Primärinfektion bis zur Entwicklung eines invasiven Karzinoms vergehen im Mittel mindestens 10 Jahre. Lediglich ca. eine von 600 HPV-Infektionen führt schließlich zur Entwicklung eines präinvasiven oder invasiven Zervixkarzinoms. Niedrigrisiko-HPV-Subtypen 6, 11 und andere kommen v. a. bei Kondylomen und leichten Dysplasien der Zervix vor.

5.3.1 Zytologie

Sie ist der Eckpfeiler des Screenings. Nach dem Abtupfen von Schleim wird der Zellabstrich gezielt unter kolposkopischer Sicht nach Lokalisation der Transformationszone (Übergang vom Plattenepithel der Ektozervix auf Zylinderepithel des Zervikalkanals) mit einem Holz- bzw. Kunststoffspatel und/oder Bürstchen gewonnen. Dabei soll sowohl von der Ektozervix als auch von der Endozervix Zellmaterial gewonnen werden. Die Transformationszone ist bei der prämenopausalen Frau typischerweise an der Ektozervix und bei der postmenopausalen Patientin endozervikal lokalisiert. Nach der Abstrichentnahme wird das Zellmaterial gleichmäßig und dünn auf einen vorher beschrifteten Objektträger abgestrichen. Unmittelbar danach erfolgt die Fixierung mittels Spray oder Äthylalkohol. Bei Durchführung einer Dünnschichtzytologie kann das Zellmaterial für ergänzende Untersuchungen wie HPV weiterverwendet werden. > Cave Der zytologische Befund (. Tab. 5.1) ist eine diagnostische Maßnahme und darf allein nicht zu therapeutischen Konsequenzen führen. Vor jedem chirurgischen Eingriff ist eine histologische Abklärung notwendig.

Unter Berücksichtigung der HPV-Infektion werden in der Bethesda-Klassifikation zervikaler Zytologiebefunde alle HPV-assoziierte Veränderungen (Kondylome, Papillome usw.) und CIN I zusammen als »low grade squamous intraepithelial lesions« (LG-SIL) klassifiziert und den »high grade squamous intraepithelial lesions« (HG-SIL), die

5

70

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 5.1. Klassifikation der PAP-Zytologie, adaptiert nach der Münchener Nomenklatur

5

Zytologie

Histologisches Korrelat

Klinische Konsequenz

PAP0

Nicht bewertbar (z. B. durch Blutbeimengung infolge Status menstrualis oder Fehlen endozervikaler Zellen)

?

Wiederholung

PAPI

Normales Zellbild

o. B.

Kontrolle in 1 Jahr

PAPII

Entzündliche, regenerative, metaplastische und degenerative Zellveränderungen, Hyperkeratose-, Parakeratosezellen

o. B.

Kontrolle in 1 Jahr

PAPIII

Schwere entzündliche oder degenerative Veränderungen oder schlecht erhaltenes Zellmaterial mit nicht sicher beurteilbarer Dignität: ASCUS: »atypical squamous cells of undetermined significance«

?

Sofortige Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage und HPV-Diagnostik empfohlen

PAPIIID

Zellen mit einer leichten bis mäßigen Dysplasie

CIN I–II

Zytologische und histologische Kontrolle in 3–6 Monaten

PAPIIIG

Atypische glanduläre Zellen

Atypische Endometriumhyperplasie? Endometriumkarzinom?

Hysteroskopie und getrennte Kürettage empfohlen

PAPIVa

Mäßige bis schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ

CIN III, Carcinoma in situ

Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage

PAPIVb

Mäßige bis schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ, invasives Karzinom nicht ausschließbar

CIN III, Carcinoma in situ, invasives Karzinom

Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage

PAPV

Maligne Tumorzellen

Invasives Karzinom

Zervixkarzinom oder andere Malignome: selten Korpusoder Adnexmalignom

CIN-II- und CIN-III-Veränderungen umfassen, gegenübergestellt.

5.3.2 Kolposkopie

Mit diesem Begriff wird die Auflichtmikroskopie bzw. Betrachtung der Portiooberfläche und des einsehbaren Anteils des Zervikalkanals mit 6- bis 12facher Vergrößerung bezeichnet. Sie garantiert u. a. eine gezielte Zytologieentnahme. Nach Abnahme derselben wird die Portio mit 3- bis 5%iger Essigsäure zur Schleimfällung betupft, danach erfolgt eine genaue Kolposkopie. Verdächtig sind v. a. essigweiße Bezirke. Anschließend werden eine Schiller-Jodprobe mit Kaliumjodidlösung und eine zweite Kolposkopie vorgenommen. Kolposkopisch auffällige und damit biopsiepflichtige Befunde sind v. a.: Tumorexophyt, Erosion, Ulkus, Keratose/

. Abb. 5.1. Leukoplakie/essigweißes Epithel bei der Kolposkopie der Zervix (histologisch CIN III) (7 Farbtafel)

71 5.3 · Screening, Früherkennung

. Tab. 5.2. Screeningmethoden beim Zervixkarzinom im Vergleich

Zytologie

Kolposkopie

Test auf HP-Hochrisiko-Viren

Sensitivität

Nur 50–90% falsch-negative Zytologie durch falsche Zytologieentnahme (75%) und Befundungsfehler (25%) bedingt

Als alleinige Untersuchung gering (ca. 10%); in Kombination mit der Zytologie jedoch >90% Sensitivität

Ca. 96%, Hybrid-capture-2-Test wird weltweit am häufigsten verwendet, alternativ PCR

Vorteil

Spezifität ca. 95%

Gut mit Zytologie kombinierbar

Hohe Sensitivität, negativer Prädiktionswert nahe 100% bei HPV-Negativität

Nachteil

Relativ geringe Sensitivität

Schlechte Reproduzierbarkeit; hohe Rate falsch-positiver Befunde

Geringer positiver Prädiktionswert bei HPV-Positivität (ca. 13%). Etwa 5-mal teurer als die Zytologie; als Primärscreening Gefahr vieler unnötiger invasiver Eingriffe und auch psychische Belastung!

Mögliches Screening der Zukunft

Flüssigkeitsdünnschichtzytologie, da höhere Sensitivität, allerdings auch teurer; Vorteil u. a. durch Wiederverwendbarkeit der Restlösung für Zusatzuntersuchungen, z. B. DNA-zytometrische Ploidiebestimmung bei unklaren Befunden; HPV; P16Immunozytochemie

Vor allem die Essigsäureprobe als Einmalscreening in Niedrigeinkommenländern mit anschließender definitiver Exzisionstherapie

Nach dem 30. Lebensjahr Screening auf HPV-HR; wenn negativ, Zytologiekontrolle alle 3–5 Jahre, da minimales Risiko eines Zervixkarzinoms; wenn positiv: jährliche zytologische Kontrollen (Sawaya et al. 2003)

Klinische Symptome des invasiven Zervixkarzinoms 5 Im Frühstadium bzw. auch bei (älteren) Patientinnen mit fehlender sexueller Aktivität oft keine Symptome! 5 Kontaktblutungen typischerweise postkoital bzw. Metrorrhagien oder Blutung in der Postmenopause 5 Fluor oft bräunlich oder blutig tingiert 5 Dysurie und Pollakisurie durch Harnwegsinfekt, Ureterkompression bzw. -infiltration oder Harnblaseninfiltration. Typisch wäre ein Klopfschmerz der Nierenlager 5 Schmerzen im Beckenbereich, Lumbalgien (Infiltration des Plexus sacralis, rezidivierende Pyelonephritis durch Harnstau) 5 Obstipation (durch Rektumkompression bzw. -infiltration) 5 Schwellung einer/beider unteren Extremität/en (Lymphstau, Thrombose) 5 Hustenreiz, Knochen- bzw. Oberbauchschmerzen bei Lungen-, Skelett- und Lebermetastasen

Leukoplakie, atypische Umwandlungszone mit essigweißem Epithel, Mosaik (Felderung), Punktierung, atypische Gefäße (Kaliberschwankungen, abrupte Richtungsänderungen), scharfrandiger jodnegativer oder jodgelber Bezirk (. Abb. 5.1) (Burghardt 1984). Die Kolposkopie ist v. a. zur Therapieplanung einer Exzisionstherapie essenziell (. Tab. 5.2).

5.3.3 HPV-Test der Zervix

Eine Screening-Studie an mehr als 10.000 Patientinnen hat für die HPV-Testung eine deutlich höhere Sensitivität als für die Zytologie ergeben (95 vs. 55%) (Mayrand et al. 2007). Es ist daher anzunehmen, dass weltweit die HPV-Testung zunehmend an Bedeutung und Akzeptanz gewinnen wird. Solang jedoch das Screening, z.B. in Österreich, nach wie vor ein rein opportunistisches ist und nur ca. 50–60% der Patientinnen zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr daran teilnehmen, erscheint die Beibehaltung des zytologischen Screenings gerechtfertigt.

5

72

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.4

Tumorausbreitung

Per contingentatem und continuitatem. Diese Form betrifft

Parametrien, Vagina, seltener Harnblase und Rektum. Das Zervixkarzinom bleibt üblicherweise lange auf das Becken beschränkt. Lymphogen. Hiervon sind pelvine und paraaortale Lymphknoten betroffen. Eine direkte Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten via Ligg. infundibulo-pelvica

5

6WLQTaUXPI\QKQ

ohne vorherigen Befall der pelvinen Lymphknoten ist sehr selten. Extrem selten ist ein primärer Befall inguinaler, mediastinaler oder supraklavikularer Lymphknoten (. Abb. 5.2). Hämatogen. Die Entwicklung von Fernmetastasen in die Lunge und seltener in das Skelettsystem oder die Leber erfolgt spät. Intraperitoneal. Sie erfolgt durch Zellabschilferung; im

FIGO-Stadium Ib–IVa wird primär bei immerhin 5% intraperitoneales Tumorwachstum dokumentiert (Podczaski et al. 1989).

KMZ^QKITM[ >QZKPW_,ZÛ[M

5.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging

Das FIGO-Staging erfolgt klinisch und nicht (!) chirurgisch (. Tab. 5.3). Zwischen dem klinischen Staging und der tatsächlichen intraoperativen Tumorausbreitung bestehen Unterschiede zwischen 24 (Stadium Ib) und 67% (Stadium IVa). Für das klinische FIGO-Staging stellen der gynäkologische vaginale und rektale Tastbefund – vorzugsweise in Narkose – sowie die Spekulumuntersuchung und Biopsie/Zervikalkanalkürettage die Grundlage dar. Die Qualität des Befunds hängt sehr von der Erfahrung des Untersuchers ab. Bei der Beurteilung müssen die Ausdehnung des Tumors in der Vagina durch die Kolposkopie genau festgelegt und die vaginalen Tumorgrenzen ggf. durch Biopsien bestätigt werden. Ein MRT-Befund mit parametranem Befall oder ein CT/MRT mit vergrößerten pelvinen/paraaortalen Lymphknoten verändern die FIGO-Stadieneinteilung genauso wenig wie das Vorliegen paraaortaler Lymphknotenmetastasen in der definitiven Histologie!

5.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Das FIGO-Staging erfolgt klinisch und nicht operativ, da die Mehrzahl der Zervixkarzinome bestrahlt wird (. Tab. 5.4). . Abb. 5.2. Lymphabflusswege beim Zervixkarzinom. (Aus Kaufmann et al. 2003)

73 5.6 · Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

. Tab. 5.3. Präoperative Diagnostik beim klinischen Zervixkarzinom

Untersuchung

Typischer Befund, klinische Fragestellung

Spekulumeinstellunga (. Abb. 5.3)

Vulnerabilität mit Blutungsneigung der Portio Kolposkopisch unregelmäßige Kontur des äußeren Muttermunds, typischerweise wie ausgestanzter Bezirk Ulkus Polypös-exophytischer Tumor Stufenbildung der Portio Karzinomkrater bei endophytischem Karzinom Tonnenkarzinom der Endozervix bei intakter Zervixoberfläche Evtl. Portio verzogen und nicht einstellbar Vaginale Infiltration?

Biopsie/Exkochleation±Zervikalkanalkürettage

Histologiegewinnung Konisation ist bei einem klinischen Karzinom kontraindiziert

Chrobak-Sondenversuch Vaginale Palpation

a

Rektale Palpationa

Typischerweise Eindringen der Sonde ohne Widerstand bei invasivem Karzinom Typischerweise derbe, unregelmäßige bzw. tonnenförmig aufgetriebene, schlecht bewegliche Portio Auf diese Weise Zervixtumorgröße klinisch am besten abschätzbar Typischerweise knotige Strukturen im Parametrium Feststellung, ob noch eine Operationsebene zwischen Tumor und Beckenwand vorhanden ist Evtl. Zeichen einer Infiltration des Rektums

Hysteroskopie, Vaginalsonographie

Bei tumorösem Zervixbefall, wenn unklar ist, ob der Primärtumor von der Zervix oder vom Endometrium (Stadium II) ausgeht

Nierensonographie (bzw. i. v. Pyelographie)a

Nachweis eines Harnstaus durch Ureterstenose bzw. Ureterinfiltration Einseitig? Beidseitig? Evtl. Erkennung von Ureteranomalien (Ureter fissus usw.) als präoperative Information

a

Infiltration der Harnblasenschleimhaut

a

Rektoskopie

Infiltration der Rektumschleimhaut

Thoraxröntgen a.-p. und seitlicha

Ausschluss von Lungenmetastasen

MRT des Beckens

Tumorausdehnung: Tumorvolumen, Organgrenzen?

Zystoskopie

Infiltration von Parametrium, Blase und Rektum? Befall der Beckenlymphknoten meist weniger gut erkennbar Obligat für die Radiotherapieplanung

5

74

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 5.3 (Fortsetzung)

Untersuchung

Typischer Befund, klinische Fragestellung

CT von Abdomen und Becken

Pelvine oder paraaortale Lymphknoten ≥1 cm? Lebermetastasen (selten)? Obligat für die Radiotherapieplanung

5

PET (Positronenemissionstomographie), PETCT. Die Sensitivität für pelvine Lymphknotenmetastasen ist nur gering (Chou et al. 2006)

Zur Detektion okkulter Lymphknotenmetastasen, v. a. paraaortal (!) bzw. supraklavikular und Absiedelungen in Lunge, Skelett und Leber

Feinnadelpunktion von Lymphknoten inguinal/Skalenusregion bzw. Tru-cut-Biopsie von Beckeninfiltraten

Wenn der positive Metastasennachweis für die weiteren Behandlungsmaßnahmen relevant ist

SSC (Serum Squamous Cell Cancer Antigen)Tumormarker

Primär erhöht bei etwa 45% der Plattenepithelkarzinome

Serum-CEA bzw. CA125

Evtl. erhöht beim Adenokarzinom

a

Noch kein Standardverfahren, jedoch zunehmend verwendet

Teil des klinischen FIGO-Stagings.

. Tab. 5.4. TNM- und FIGO-Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten entsprechend dem aktuellen Figo Annual Report

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-JahresÜberlebensrate (ungefähr) [%]

pTis

0

Carcinoma in situ (CIN III)

–

100

pT1

I

Befall der Zervix

–

–

pT1a1

Ia1

Mikroskopische Diagnose, horizontaler Durchmesser ≤7 mm bzw. Stromainvasion ≤3 mm

7

98

pT1a2

Ia2

Mikroskopische Diagnose: horizontaler Durchmesser ≤7 mm bzw. Stromainvasion >3–5 mm

2

95

pT1b1

Ib1

Klinisch sichtbares Karzinom ≤4 cm, größer als Ia2

26

89

pT1b2

Ib2

Klinisch sichtbares Karzinom >4 cm

pT2

II

Ausdehnung jenseits des Uterus, aber nicht bis Beckenwand und nicht unteres Drittel der Vagina

pT2a

IIa

Befall des oberen bzw. mittleren Drittels der Vagina

pT2b

IIb

pT3

9 –

76 –

9

73

Befall des Parametriums, jedoch nicht bis zur Beckenwand

22

66

III

Befall des Parametriums bis Beckenwand und/oder des distalen Drittels der Vagina

–

T3a

IIIa

Befall des distalen Vaginaldrittels

T3b

IIIb

Befall des Parametriums bis zur Beckenwand bzw. Hydronephrose/ stumme Niere

–

2

40

17

42

75 5.6 · Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

. Tab. 5.4 (Fortsetzung)

TNM

FIGO

Ausbreitung

T4 und/oder M1

IV

Infiltration der Schleimhaut von Harnblase bzw. Rektum oder Ausbreitung jenseits des kleinen Beckens (inklusive paraaortalen Lymphknotenmetastasen)

T4a

IVa

Infiltration der Schleimhaut von Harnblase und/oder Rektum (ein bullöses Schleimhautödem ist nicht ausreichend)

3

22

T4b bzw. M1

IVb

Fernmetastasen jenseits des kleinen Beckens

3

9

N1

Häufigkeit (ungefähr) [%]

Regionale (pelvine) Lymphknotenmetastasen

Die Gesamtüberlebensrate beträgt beim Zervixkarzinom nach 5 Jahren ca. 70%.

a c

b . Abb. 5.3. Invasives Zervixkarzinom (7 Farbtafel)

d

5-JahresÜberlebensrate (ungefähr) [%] –

67

5

76

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.7

5

Prognosefaktoren

Ungünstige Prognosefaktoren sind in der Reihenfolge ihrer Relevanz 4 Tumorgröße (Tumorvolumen, größter horizontaler Tumordurchmesser) (Burghardt et al. 1992; Kapp et al. 2002) 4 Retroperitoneale Lymphknotenmetastasen (erhöhte Rate bei Lymphgefäßeinbruch) 4 Parametrane Infiltration 4 Infiltrationstiefe des Tumors 4 Nachweis eines Harnstaus durch Ureterobstruktion beim fortgeschrittenem Karzinom 4 Prätherapeutischer Hb-Wert bzw. therapierefraktäre Anämie bei Patientinnen unter primärer Radiotherapie/Radiochemotherapie (Kapp et al. 2002) 4 Adenokarzinome dürften eine ungünstigere Prognose als Plattenepithelkarzinome aufweisen 4 Kleinzellige Karzinome sind eindeutig prognostisch ungünstiger als das Plattenepithelkarzinom

5.8

Operative Therapien

Für jede chirurgische Behandlung ist eine vorherige sorgfältige histologische Abklärung mittels Biopsie und/oder Zervikalkanalkürettage notwendig. Dies gilt insbesondere für das Mikrokarzinom (Stadium Ia), für dessen Diagnose meist eine Konisation in sano notwendig ist (. Tab. 5.5).

risse und Dysmenorrhö sind ebenso gering vermehrt. Die Rate an Zervixinsuffizienz ist nach Schlingenexzision seltener als nach Messerkonisation, offenbar aufgrund des geringeren Substanzdefekts der Portio. Wenn die Resektion des Konus bei CIN III nicht im Gesunden erfolgt ist (in ca. 15–20% der Fälle), ist bei bestehendem Kinderwunsch ein nichtinvasives Vorgehen gerechtfertigt. Eine sorgfältige 3-monatliche Nachsorge mit Zervikalkanalkürettage bzw. Biopsie v. a. im ersten Jahr ist notwendig, da immerhin bei 20% innerhalb der nächsten 10–20 Jahre eine Persistenz bzw. ein Neuauftreten einer CIN III und in 1,5% ein invasives Karzinom diagnostiziert werden (Reich et al. 2002). Eine HPV-HR-Diagnostik 6 Monate postoperativ ist indiziert.

5.8.2 Lokal ablativ-destruierende Verfahren:

Portioabschabung, Portioringbiopsie, Kryotherapie, Laservaporisation, Elektrokoagulation Prinzipiell sind exzidierende Verfahren wie die Konisation destruktiven Verfahren wie der Kryotherapie (Kälteanwendung, v. a. mit flüssigem Stickstoff) vorzuziehen, da nur durch sie eine repräsentative Histologie gewonnen und die verspätete Diagnosestellung invasiver Karzinome vermieden werden können. Durch letzteren Umstand wurden auch Todesfälle verursacht.

5.8.3 Radikale abdominelle Hysterektomie 5.8.1 Konisation, Schlingenexzision,

Elektrokonisation oder Laserkonisation Diese Methoden sind bei klinischem Karzinom kontraindiziert. Meist wird ein flacher Konus bei prämenopausalen und ein hoher, schmalbasiger Konus bei postmenopausalen Patientinnen entnommen. Nach Gewinnung des Konus sollte zur besseren Orientierung für den Pathologen eine Fadenmarkierung erfolgen (z. B. bei 12 Uhr). Das Konisat muss vollständig eingebettet und in Stufenserienschnitten aufgearbeitet werden. Mögliche Komplikationen der Konisation sind in ca. 2–5% der Fälle Nachblutungen, typischerweise 2–3 Wochen postoperativ, eine erhöhte Abortneigung und nach großer Konisation eine erhöhte Rate an Zervixinsuffizienz bei Folgeschwangerschaften. Eine protrahierte Eröffnungsperiode durch Konglutination des Muttermunds, Zervix-

Es handelt sich um die Entfernung des Uterus samt Parametrium, Scheidenmanschette mit pelviner Lymphadenektomie. Der Vorteil einer primär operativen Therapie liegt in der Entfernung des Primärtumors und dem möglichen Erhalt der Ovarialfunktion beim frühen Karzinom. Die Vita sexualis wird durch eine Operation allein meist weniger beeinträchtigt als nach primärer und insbesondere nach postoperativer Radiotherapie. Mögliche intraoperative Hauptkomplikationen der Operation sind Verletzungen des Ureters, der Harnblase, des Rektums und der großen Gefäße. Postoperativ werden v. a. Blasenentleerungsstörungen (u. U. Notwendigkeit eines Selbstkatheterismus), Harninkontinenz durch verringerte Blasenkapazität (ca. 5% Überlaufblase bzw. fehlende Sensorik (ca. 10%), Stuhlentleerungsstörungen sowie Fistelbildungen (v. a. Ureterovaginal- und Vesikovaginalfisteln

77 5.8 · Operative Therapien

. Tab. 5.5. Operative Therapie des Zervixkarzinoms in Abhängigkeit vom FIGO-Tumorstadium

FIGO-Stadium

Operative Therapie

Anmerkungen

0 : CIN III

Messerkonisation (Ausschneiden eines konischen Kegels im jodpositiven Bereich)

Bei kombinierten ekto- und endozervikalen Läsionen bzw. bei isolierten endozervikalen Läsionen

0 : CIN III

Schlingenexzision (LLETZ: large loop excision of the transformation zone) oder Laserkonisation

Bei ektozervikalen Läsionen, wenn die Übergangszone Plattenepithel/Zylinderepithel einsehbar ist; geringerer Gewebedefekt im Vergleich zur Messerkonisation

Ia1 ohne Lymphgefäßeinbruch

Konisation, bei abgeschlossenem Kinderwunsch einfache Hysterektomie

Risiko von Lymphknotenmetastasen Cave Die Verdachtsdiagnose eines Ovarialkarzinoms macht eine operative Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung durch Laparotomie oder Laparoskopie notwendig! 6

Daraus ergibt sich, dass bei einer prämenopausalen Patientin ein zystischer Adnextumor ohne Malignitätsverdacht (mobile, einseitige, einkammrige gut abgrenzbare Zyste, keine freie Flüssigkeit im Abdomen) über 2–3 Monate beobachtet werden kann. Bestehen eine Persistenz der Zyste oder Progression, ist in jedem Fall eine operative Abklärung indiziert (. Tab. 6.2).

6

b

a . Abb. 6.1. a Lymphabflusswege beim Ovarialkarzinom, b peritoneale und lymphatische Ausbreitung des Ovarialkarzinoms: intraperitoneale Ausbreitung entlang der Zirkulationsströme der Peritonealflüssigkeit nach Ablösung der malignen Zellen aus dem Zölomepithel der Ovaroberfläche; lymphatische Ausbreitung direkt über Lymphbahnen

c zur Beckenwand oder über die Ovarialgefäße begleitende Lymphbahnen in die Paraaortal- und Parakavalregion, c Supraklavikularmetastase links bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (7 Abb. 5.1c Farbtafel). (a, b aus Kaufmann et al. 2003)

101 6.8 · Operative Therapie

. Tab. 6.1. Prinzipielle Ausbreitungswege des Ovarialkarzinoms

6.6

Art der Ausbreitung

Ort der Ausbreitung

Anmerkungen

Exfoliation von Tumorzellen

Peritonealhöhle, bevorzugt rechte Zwerchfellkuppe

Aszites: Befall aller intraperitonealen Organe wie Darm, Leberoberfläche möglich

Lymphwege retroperitoneal (und viel seltener v. a. bei ausgedehntem Darmbefall auch über die mesokolischen Lymphknoten)

Pelvine und paraaortale Lymphknoten, selten primäre Ausbreitung in die inguinalen oder präskalenischen Lymphknoten

Direkte Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten via Ligg. infundibulo-pelvica ohne vorherigen Befall der pelvinen Lymphknoten möglich

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Die FIGO-Stadien basieren auf chirurgischem Staging, die TNM-Stadien auf klinischer und/oder pathologischer Klassifikation (. Tab. 6.4). Bei der Mehrzahl der Patientinnen wird das Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium III oder IV diagnostiziert (. Abb. 6.3). Die Gesamtüberlebensrate beim Ovarialkarzinom beträgt nach 5 Jahren 40–45%.

6.7

Prognosefaktoren

Sie sind . Tab. 6.5, . Tab. 6.6 und . Tab. 6.7 zu entnehmen.

6.8

möglich, mit halbwegs akzeptabler Sicherheit abzuschätzen, ob es sich um ein Ovarialkarzinom im Frühstadium handelt. Der Nachweis eines einzigen positiven Lymphknotens, z.B. paraaortal bedeutet, dass die Erkrankung einem FIGO-Stadium IIIc zuzuordnen ist. Im klinischen Stadium I oder II (auf das Becken beschränkte Ausbreitung) liegt bei genauem operativem Staging in Wirklichkeit in 31% ein höheres Stadium als primär angenommen vor, da sich Metastasen im Omentum majus, Peritoneum oder in den Lymphknoten finden (Young et al. 1983). Bei 23% der Patientinnen, die intraoperativ im (intraabdominellen) Stadium I vermutet werden, sind bereits Lymphknotenmetastasen vorhanden (Petru et al. 1994). Unter optimaler zytoreduktiver Operation versteht man postoperative Tumorfreiheit oder das Zurücklassen von Einzelherden im Bauchraum von 1 cm Durchmesser in einer Ebene, z. B.

Operative Therapie

> Cave Die Verdachtsdiagnose eines Ovarialkarzinoms macht eine operative Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung notwendig! Es existiert keine präoperative Untersuchungsmethode, die eine Operation ersetzen könnte.

Die Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (FIGO-Stadium III–IV) besteht aus einem operativen Staging per Abdominallängsschnitt, einer Radikaloperation mit dem Ziel der Feststellung des Ausmaßes der Erkrankung, einer maximalen Tumorreduktion im Becken und Abdomen sowie pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie, wenn der Resttumor < 1 cm beträgt (= optimales intraperitoneales »Debulking«). Präoperativ ist es praktisch nie

. Abb. 6.2. Vaginalsonographie eines solid-zystischen malignen Ovarialtumors

6

102

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.2. Präoperative Diagnostik bei klinischem Verdacht auf malignen Adnextumor

Untersuchung

Untersuchungsbefund, klinische Fragestellung

Klinische Bewertung

Vaginale Palpation

Typisch: derbe, unregelmäßige, schlecht bewegliche Tumoren im kleinen Becken

–

Rektale Palpation

Knotige, mäßig derbe Strukturen im Douglas-Raum

Sehr wesentlich bei postmenopausalen Patientinnen mit enger Vagina und/oder adipösen Patientinnen

Vaginalsonographie (. Abb. 6.2)

Typischerweise solid-zystische, schlecht abgrenzbare, oft beidseitige Tumoren mit papillärer Innenstruktur und/oder »Zysten« mit unregelmäßiger verdickter Septierung, Aszites

Insbesondere auch bei adipösen postmenopausalen Patientinnen von Nutzen. Ein ScoreSystem, das 4 Variablen umfasst (Sassone et al. 1991) hat sich durchgesetzt (. Tab. 6.4)

Tritt die zystische Expansion der Adnexe beidseitig auf, erhöht sich das Malignitätsrisiko

6

Bei postmenopausalen Patientinnen u. U. auch glattwandige, einkammerige, sonographisch insuspekte Zysten, die sich als Karzinome erweisen können Abdominalsonographie

Darstellung von Ovarialtumoren, die durch Aszitesbildung nach kranial verdrängt werden

Bei im kleinen Becken nicht nachweisbaren Adnextumoren besonders wichtig

Aszites typisch Evtl. Nachweis einer Harnstauung Evtl. Unregelmäßigkeiten der Leberoberfläche Evtl. Milzmetastase (initial selten) Dopplersonographie

Bei Malignomen typischerweise: Zentrale Vaskularisationa Geringer Flusswiderstand (Resistance-Index) 1,5 cm)

Keine generelle Empfehlung!

Diagnose vergrößerter pelviner bzw. paraaortaler Lymphknoten

Lediglich bei Verdacht auf primäres Kolonkarzinom und/oder Verdacht auf Krukenberg-Tumor zum Ausschluss von Lebermetastasen indiziert Strahlenbelastung

PET (Positronenemissionstomographie)-CT

Höhere Sensitivität

Keine generelle Empfehlung

MRT des Abdomens und Beckens

Absiedlungsherde im Becken und Abdomen

Keine generelle Empfehlung! Eine geringfügig verbesserte Sensitivität gegenüber dem Ultraschall, jedoch deutlich mehr materieller und apparativer Aufwand; Untersuchung stellt u. a. durch die Geräuschentwicklung eine wesentliche Belastung für die Patientin dar Keine Strahlenbelastung

I. v. Pyelographie

Harnstau, Ureterstenose bzw. Ureterverlauf bzw. evtl. Erkennung von Ureteranomalien (Ureter fissus usw.) als präoperative Information

Keine Empfehlung!

Kolonosigmoidoskopie

Maligne Darminfiltration, evtl. Vorhersage einer Darmresektion

Keine Empfehlung! Zuwenig sensitive Methodeb Nur bei klinischem Verdacht auf primären Darmtumor indiziert, da die Darmresektion vom intraoperativen Situs und nicht vom koloskopischen Bild bestimmt wird

Gastroskopie

Ausschluss eines Primärtumors des Magens

Nur bei klinischem Verdacht auf primäres Magenkarzinom und nicht als Screeninguntersuchung bei allen Adnextumoren indiziert, da in diesen Fällen primäre Magenkarzinome insgesamt viel zu selten sind!

Ovarialzystenpunktion

Zytologische Sicherung des Karzinoms

Kontraindiziert! Gefahr der Aussaat von Tumorzellen in das Abdomenc

Mammographie

a b c

Schelling et al. (2000). Petru et al. (2003). Vergote et al. (2001).

Primärtumor der Brust

Immer bei palpablen Läsionen und perioperativ möglichst bei allen Frauen ab dem 40. Lebensjahr

6

104

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.3. Vaginalsonographische Kriterien zur klinischen Einschätzung eines Ovarialtumors hinsichtlich des Malignitätsrisikos

Wert (Score)a

Innenwandstruktur

Wanddicke

Septum

Echogenität

1

Glatt

≤ 3mm

Keines

Echoleer

2

Unregelmäßig keiten ≤ 3mm

> 3mm

≤ 3mm

Gering

3

Papilläre Strukturen > 3mm

Nicht anwendbar, vorwiegend solide

> 3mm

Gering mit echoreichem randständigem Anteil

4

Nicht anwendbar, vorwiegend solide

–

–

Gemischt echoreich/echoarm

5

–

–

–

Hoch echogen

a

Adaptiert nach Sassone et al. 1991; je höher die Anzahl des Scores, desto höher die Wahrscheinlichkeit der Malignität.

6 . Tab. 6.4. TNM- und FIGO-Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten adaptiert nach dem aktuellen FIGO-Report

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-Jahres-Überlebensrate (ungefähr) [%]

T1

I

Tumor auf die Ovarien begrenzt

24

80–85

T1a

Ia

Tumor auf ein Ovar begrenzt, Kapsel intakt, kein Tumor auf der Ovaroberfläche; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

12

90

T1b

Ib

Tumor auf beide Ovarien begrenzt, Kapsel intakt, kein Tumor auf der Ovaroberfläche; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

2

86

T1c

Ic

Tumor auf ein Ovar oder beide Ovarien begrenzt, mit Kapselruptur, Tumor an der Ovaroberfläche oder Nachweis von malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

12

83

T2

II

Ein Ovar oder beide Ovarien befallen, Ausbreitung im kleinen Becken

10

70

T2a

IIa

Übergreifen auf und/oder Metastasierung in den Uterus und/oder die Tuben; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

2

71

T2b

IIb

Übergreifen auf das übrige Beckengewebe; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

3

66

T2c

IIc

Tumor wie IIa und IIb, aber mit Nachweis von malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

5

71

T3 und/ oder N1

III

Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien, mit Peritonealmetastasen außerhalb des kleinen Beckens und/oder regionalen Lymphknotenmetastasen (inklusive inguinalen Lymphknoten)

50–60

30–45

105 6.8 · Operative Therapie

. Tab. 6.4 (Fortsetzung)

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-Jahres-Überlebensrate (ungefähr) [%]

T3a

IIIa

Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens

5

47

T3b

IIIb

Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Einzelausdehnung ≤2 cm

5

42

T3c und/ oder N1

IIIc

Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Einzelausdehnung >2 cm, und/oder regionale (pelvine, paraaortale oder inguinale) Lymphknotenmetastasen

45–50

33

M1

IV

Fernmetastasen (ausgeschlossen Peritonealmetastasen) wie maligner Pleuraerguss (zytologisch verifiziert) oder parenchymatöse (!) Lebermetastasen

10

19

NX

Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar

–

–

N0

Keine regionalen Lymphknotenmetastasen

–

–

N1

IIIc

Regionale Lymphknotenmetastasen

–

–

M0

I–III

Keine Fernmetastasen

–

–

. Tab. 6.5. Prognosefaktoren bei Borderline-Tumoren (BOT) des Ovars

Ungünstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Histologischer Nachweis invasiver Implantate im Peritoneum

Selten; > 50% dieser Patientinnen erleiden ein Rezidiv, und die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt nur ca. 35%

Ausbreitung im Bauchraum

Selten

FIGO-Stadium III oder IV

Selten

Postoperativer Resttumor

Sehr selten

Aneuploidie

Diploidie günstig

Endometrioide oder klarzellige Histologie

Selten

Vorliegen eines Pseudomyxoma peritonei

Kommt v. a. bei primären gastrointestinalen Tumoren vor (Appendix!). Extrem selten auch bei muzinösen BOT des Ovars Auftreten von massenhaft gallertig-muzinösem Aszites sowie Implantaten im Peritoneum und Omentum. Hohe Rezidivneigung! (7 Kap. 8)

6

106

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

a

b

. Abb. 6.3. Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium: Metastasen am Diaphragma (a) bzw. an der Darmoberfläche (b) (7 Farbtafel)

6 . Tab. 6.6. Prognosefaktoren beim Stadium I des Ovarialkarzinomsa

Ungünstiger Prognosefaktor

Günstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Grading G3

G1/G2

G3-Differenzierung prognostisch besonders ungünstig

Keine adjuvante Chemotherapie

Platinhaltige Chemotherapie

–

Seröses Karzinom

Muzinöses oder endometrioides Karzinom

–

Klarzelliges Karzinom

Muzinöses oder endometrioides Karzinom

–

Intraoperative Kapselruptur

Fehlende intraoperative Kapselruptur

–

Aneuploider Tumor

Euploider Tumor

–

a

Vergote et al. (2001).

an der Porta hepatis oder Mesenterialwurzel, diese Patientin einer ungünstigeren prognostischen Gruppe zuordnet (suboptimale Zytoreduktion). Prinzipiell sollte bei jeder Operation eines Adnextumors die Möglichkeit einer intraoperativen Schnellschnittuntersuchung (Gefrierschnittuntersuchung) zur Dignitätsbeurteilung durch den Pathologen bestehen. Nur so können eine operative Weichenstellung erfolgen und eine Therapieverzögerung vermieden werden. Gerade im »Frühstadium« des Ovarialkarzinoms ist ein komplettes chirurgisches Staging essenziell (Trimbos et al. 2003). Die Ruptur der Zystenwand sollte unbedingt vermieden werden.

6.8.1 Operative Therapie von Borderline-

Tumoren des Ovars Bei primärer Annahme eines Stadiums Ia (z. B. postoperativer histologischer Zufallsbefund eines einseitigen Borderlinetumors eines Ovars) liegt bei einem neuerlichen operativen Staging (. Tab. 6.8) in Wirklichkeit in 27% bereits ein höheres Stadium vor, allerdings ohne dass dies das Überleben signifikant beeinflusst.

6.8.2 Operative Therapie des invasiven

Ovarialkarzinoms Sie geht aus . Tab. 6.9 hervor.

107 6.8 · Operative Therapie

. Tab. 6.7. Prognosefaktoren beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Günstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Kein postoperativer Resttumor bzw. Resttumor Therapiestandard: primäres Debulking, primäre Zytoreduktion 5 Maximale chirurgische Reduktion des Tumorvolumens bei der ersten operativen Sitzung

Intervalloperation (Intervalldebulking)

4 Nach primärer neoadjuvanter Chemotherapie über 3(–4) Zyklen maximale chirurgische Reduktion des Tumorvolumens 4 Ziel: bei primär großem Tumorvolumen initiale Chemotherapie als medikamentöse Zytoreduktion (Bristow et al. 2007)

6

. Abb. 6.4. Invasives Ovarialkarzinom mit teilweisen Nekrosen (7 Farbtafel)

6.8.3 Definition verschiedener Operationsarten

beim Ovarialkarzinom Primäre laparoskopische Operation

4 Kein Standardvorgehen! 4 Bauchspiegelung bei unvermuteter Diagnose eines Malignoms bzw. zur Feststellung der Tumorausdehnung vor einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Gewinnung einer Peritonealzytologie 4 Biopsie des Adnextumors zur histologischen Sicherung 4 Evtl. Zystenexstirpation/Adnexexstirpation einer Seite unter Verwendung eines Bergesacks (Endobag). Eine Ruptur der Zystenwand sollte unbedingt vermieden werden. 4 Nach histologischer Diagnosestellung (möglichst intraoperativer Schnellschnitt!) in derselben Sitzung oder sonst spätestens innerhalb von 7 Tagen mediane Laparotomie; ansonsten Gefahr der Prognoseverschlechterung. Ausnahme: Geplant ist eine neoadjuvante Chemotherapie wegen massiver Tumorausbreitung v. a. im Oberbauch. 4 Es besteht nach jeder Laparoskopie maligner gynäkologischer Tumoren prinzipiell die Gefahr von Implantationsmetastasen an den Trokareinstichstellen in bis zu 20% aller Fälle, weshalb bei der anschließenden Laparotomie die Exzision der umbilikalen Einstichstelle generell empfohlen wird.

Durch die primäre (medikamentöse) Tumorschrumpfung z. B. im Bereich der Porta hepatis oder an der Mesenterialwurzel, muss der anschließende operative Eingriff meist weniger radikal erfolgen. Damit sind auch weniger operative Komplikationen zu erwarten, als wenn primär ein radikaler Eingriff erfolgt. Nach der Intervalloperation werden in der Regel noch 3 Zyklen einer Chemotherapie verabreicht. Meist ist diese identisch mit jener Therapie, die initial zum Tumoransprechen geführt hat. Ob durch das Intervalldebulking eine Überlebensverlängerung erzielt werden kann, ist unwahrscheinlich. Second-look-Operation (SLO)

4 Primär diagnostische Operation (laparoskopisch oder per laparotomiam) mit Entnahme einer Peritonealzytologie sowie Durchführung multipler Peritonealbiopsien 4 Kein Behandlungsstandard! 4 Typischerweise nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie (6 Zyklen) im Rahmen klinischer Studien 4 Bei der SLO können trotz klinischer Tumorfreiheit (negatives CT, negatives CA-125, negativer gynäkologischer Tastbefund) im Stadium III–IV bei ca. 50% aller Patientinnen intraabdominell maligne Tumorzellen nachgewiesen werden. 4 Die SLO selbst besitzt keinen günstigen Einfluss auf die Prognose einer Patientin! 4 Das Ergebnis der SLO (positiv oder negativ) weist jedoch eine wesentliche prognostische Bedeutung auf. Rezidivoperation (sekundäres »Debulking«)

4 Laparotomie 4 Indikation: Auftreten eines (im CT oder evtl. Ultraschall)

111 6.8 · Operative Therapie

möglichst isolierten Rezidivs mindestens 1 Jahr (!) nach Abschluss der Chemotherapie, wobei die Patientin für eine Radikaloperation anästhesietauglich sein muss sowie eine R0-Resektion (postoperative makroskopische Tumorfreiheit) angestrebt wird. Vor allem bei Patientinnen, die bei der initialen Operation keinen Resttumor aufwiesen und bei denen aktuell ein ausgezeichneter Karnofsky-Status sowie kein Aszites vorliegen, ist eine komplette sekundäre Tumorreduktion wahrscheinlich (Harter et al. 2006). 4 Bei Tumorprogression innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose und/oder disseminiertem Befall intra- und/ oder retroperitoneal nicht indiziert! Interventionsoperation

4 Laparotomie 4 Bei mechanischem Ileus durch Adhäsionen oder infolge Tumorprogression mit Peritonealkarzinose zur Darmresektion oder zum Anlegen eines palliativen Stomas

6.8.4 Lymphadenektomie

4 Die Erhebung des retroperitonealen Lymphknotenstatus ist für die korrekte Zuordnung zu einem FIGOStadium notwendig (. Tab. 6.10). 4 Vorhandensein positiver pelviner und/oder paraaortaler Lymphknoten: Eine Patientin wird automatisch dem Stadium IIIc zugerechnet, auch wenn der Tumor u. U. nur auf ein Ovar beschränkt ist. 4 Wertigkeit der intraoperativen Palpation der retroperitonealen Lymphknoten: In mehr als einem Drittel aller Fälle werden positive Lymphknoten bei dieser Methode übersehen.

4 In ca. einem Viertel aller Fälle findet sich retroperitonealer Lymphknotenbefall trotz intraabdominellem Stadium I. Prädiktive Faktoren für einen Lymphknotenbefall (Petru et al. 1994) sind 5 Serös-papilläres Adenokarzinom 5 Klarzelliges Karzinom 5 G3-Differenzierung Die pelvine Lymphadenektomie sollte auch bei einseitigem Ovarialbefall immer die kontralateralen Lymphknoten umfassen, da Metastasen in bis zu 10% kontralateral auftreten (Petru et al. 1994). So wichtig die Erhebung des Lymphknotenstatus gerade im »Frühstadium« des Ovarialkarzinoms ist, um eine Patientin einem korrekten Stadium und konsekutiver adjuvanter Therapie zuzuordnen, so muss auch darauf hingewiesen werden, dass die einzige randomisierte Studie beim makroskopisch auf das kleine Becken beschränkte Ovarialkarzinom für die systematische Lymphadenektomie nur einen nicht signifikanten Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben erbracht hat (Maggioni et al. 2006). 4 Definition einer systematischen Lymphadenektomie 5 Entfernung von mindestens 25 pelvinen Lymphknoten 5 Entfernung von mindestens 15 paraaortalen Lymphknoten (. Abb. 6.5). Auch bei einer laparoskopischen Operation muss eine ausreichende Anzahl Lymphknoten mittels Bergesack-Methode entfernt werden. 4 Indikation zur systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie: Im Rahmen der abdominellen Radikaloperation, wenn postoperative Resttumoren unter 2 cm (45 Gy (Dünndarmkomplikationen!)

6.15.3 Palliative Radiotherapie

Die Radiotherapie kann in vielen Fällen bei einem isolierten schmerzhaften Beckenrezidiv, einer blutenden Vaginalmetastase oder einem symptomatischen supraklavikularen Rezidiv eine effektive Palliation bewirken. Bei Gehirnmetastasen stellt die Radiotherapie des Gehirnschädels die erste Therapieoption dar (meist mit 30 Gy Gesamtdosis).

6.16

Nachsorge

6.15.1 Adjuvante Radiotherapie

Es existieren einige Daten aus nicht randomisierten Studien zur adjuvanten externen Radiotherapie des Beckens und Abdomens (Teletherapie) im Stadium I und II. Diese Behandlungsform hat sich für diese Indikation nicht durchgesetzt. Ebenso hat sich eine postoperative intraperitoneale Therapie mit radioaktivem 32P in der adjuvanten Therapie des Ovarialkarzinoms oder nach negativer Second-lookOperation klinisch nicht etabliert. Das liegt am Fehlen eines positiven Effekts auf das Überleben.

Sie ist symptomorientiert und basiert in erster Linie auf einer gezielten Anamnese, der Palpationsuntersuchung, der CA-125-Tumormarkerbestimmung und Ultraschall (. Tab. 6.16).

6.17

Rezidive, Metastasen

Die meisten werden in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung diagnostiziert. Sie erfolgt bei Rezidiven/Metastasen auf der Basis folgender Hinweise bzw. Untersuchungen 4 Klinische Symptome 4 Äußere körperliche Untersuchung 4 Gynäkologische Untersuchung 4 Abdominal- (und Vaginal-)Sonographie

6

120

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.16. Mögliches Nachsorgeschema beim Ovarialkarzinom

6

Untersuchung

1.–3. Jahr

4.–5. Jahr

>5. Jahr

Gezielte Anamnese (Symptome)

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Äußere klinische Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Gynäkologische Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Zytologie der Vagina (evtl. Zervix)

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Tumormarker CA-125

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Ultraschall des Abdomens

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Mammographie

Jährlich

Jährlich

Jährlich

CT des Abdomens/Beckens (Alternativ: MRT des Beckens+CT des Abdomens)

Bei klinischer Auffälligkeit bzw. Tumormarkeranstieg

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

Thoraxröntgen, CT des Gehirnschädels usw.

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

. Tab. 6.17. Lokalisation, Diagnostik und Therapieoptionen beim Rezidiv oder Metastasen eines Ovarialkarzinoms

Lokalisation

Symptome

Diagnosestellung durch

Therapieoptionen

Bemerkungen

Peritoneum

Abdominelle Schwellung und Schmerzen, Atemnot

Äußere Palpation (Aszites), Ultraschall (Aszites), CT (Aszites, Implantate)

Evtl. Rezidivoperation (7 Abschn. 5.8.3),

Bei weitem die häufigste Rezidivlokalisation!

Chemotherapie (7 Abschn. 6.8.3) Palliative Aszitespunktion Becken

Schmerzen, vaginale Blutung, Defäkationsbeschwerden, seltener Miktionsbeschwerden

Vaginale Palpation, Abdominalsonographie: Harnstau, Vaginalsonographie

Evtl. Rezidivoperation (7 Abschn. 6.8.3) Bei Ileus und/oder starken Schmerzen aufgrund eines isolierten Beckenrezidivs evtl. Anlegen eines palliativen Kolostomas Chemotherapie (7 Abschn. 6.10) Radiotherapie bei schmerzhaftem Rezidiv bzw. zur Blutstillung vaginal (7 Abschn. 6.15)

Zweithäufigste Rezidivlokalisation

121 6.17 · Rezidive, Metastasen

. Tab. 6.17 (Fortsetzung)

Lokalisation

Symptome

Diagnosestellung durch

Therapieoptionen

Bemerkungen

Maligner Pleuraerguss

Atemnot, seltener Reizhusten

Thoraxröntgen

Pleurapunktion, evtl. Pleurodese zur Verklebung der Pleurablätter als Rezidivprophylaxe (macht stationären Aufenthalt mit Thoraxsaugdränage über mehrere Tage notwendig)

Entsteht meist durch Tumorzelldissemination über das Zwerchfell

Chemotherapie Paraaortale Metastasen

Lumbalgien, rezidivierende Harnwegsinfektionen, seltener Oberbauchschmerzen

Ultraschall (Harnstau), CT (vergrößerte paraaortale Lymphknoten)

Wenn isoliert: Lymphadenektomie

Evtl. isoliert

Evtl. Ureterschienung bzw. Nephrostomie

Erhaltung der Nierenfunktion

Evtl. auch palliative Radiotherapie

Nebenwirkung, v. a. Nausea/Emesis

Milz

Schmerzen (oft fehlend)

Ultraschall, CT

Wenn isoliert: Splenektomie

Selten; manchmal isoliert

Lunge

Atemnot, Reizhusten

Thoraxröntgen und CT

Bei isolierten Metastasen evtl. Thorakotomie und Resektion

Selten, nur selten isoliert

Ansonsten Chemotherapie Periphere Lymphknoten (supraklavikular, inguinal, axillar)

Lymphknotenschwellung

Klinische Palpation

Wenn isoliert und kein ausgeprägtes Lymphödem: oft inguinale/axillare Lymphadenektomie

Selten isoliert

Alternativ oder auch bei symptomatischer supraklavikularer Metastase: Radiotherapie Bei multiplen Metastasenlokalisationen: Chemotherapie

Gehirn

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, neurologische Ausfallserscheinungen, Schwindel, Krampfanfälle

MRT (oder CT) des Gehirnschädels

Bei singulären Metastasen: Resektion mittels γ-Knife = Radiochirurgie Bei multiplen Läsionen: Radiotherapie als Therapie der Wahl! Chemotherapieoptionen (erst nach Radiotherapie!): systemisches Topotecan, evtl. Carboplatin

Selten

6

122

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

4 4 4 4

6

Tumormarker CA-125 CT des Abdomens und Beckens (MRT des Beckens) Thoraxröntgen

Kommt es zu einem isolierten Anstieg des Tumormarkers CA-125, bewährt sich die von Rustin et al. (1993) beschriebene Definition für eine Tumorprogression 4 Nach 2 in monatlichen Abständen abgenommenen Serumproben bei der 3. Serumprobe Anstieg des CA125-Werts um ≥25%, wobei dieser Anstieg durch eine 4. Probe bestätigt werden muss oder 4 Kontinuierlicher Anstieg von 50% bei 3 in monatlichen Abständen abgenommenen Serumproben oder 4 Erhöhte Serum-CA-125-Werte von >100 E/ml über mehr als 2 Monate ohne einen 50%igen Abfall Dennoch ist es bis heute unklar, ob ohne das Vorhandensein von Symptomen und bei isoliertem Tumormarkeranstieg trotz negativer gynäkologischer Palpation und negativen bildgebenden Verfahren eine frühe Einleitung z. B. einer Chemotherapie zu einem verbesserten Überleben führt. Allerdings sollte eine Patientin mit erhöhtem Tumormarker kurzfristig kontrolliert werden (z. B. alle 2 Monate CT plus gynäkologische Untersuchung). Bei geringsten Symptomen (Oberbauchbeschwerden, Bauchkrämpfe, Erbrechen) ist die Einleitung einer palliativen Chemotherapie indiziert. In . Tab. 6.17 werden einzelne Rezidivlokalisationen, wie sie quantitativ gesehen in absteigender Reihenfolge auftreten, besprochen. Kombinationen aus mehreren Rezidiven sind am häufigsten.

6.18

Familiäres Ovarialkarzinom/ Mammakarzinom

Es macht ca. 2–5% aller Ovarialkarzinomfälle aus. Insgesamt treten die meisten Ovarialkarzinome jedoch sporadisch auf! Der Nachweis des – autosomal vererbten – Brustkrebsgens 1 und 2 (BRCA 1 und 2) erfolgt anhand einer molekulargenetischen Untersuchung von Lymphozyten des peripheren Bluts durch Mutationsanalyse der kodierenden Genabschnitte (Exone) (Polymerasekettenreaktion, PCR). Mögliche Indikationen zur Testung

4 Mindestens ein Familienmitglied vor dem 35. Lebensjahr an Mammakarzinom erkrankt bzw.

4 Mindestens 2 Familienmitglieder einer Verwandtschaftslinie mit Mammakarzinom vor dem 50. Lebensjahr erkrankt bzw. 4 2 Ovarialkarzinomfälle unabhängig vom Erkrankungsalter bzw. 4 1 Ovarialkarzinomfall unabhängig vom Erkrankungsalter und 1 Mammakarzinomfall vor dem 50. Lebensjahr bzw. 4 1 Mammakarzinom bei einem Mann in der Familie Bei der oben aufgeführten möglichen Indikationsliste für eine genetische BRCA-Gen-Testung ist schließlich nur bei ca. 20% dieser untersuchten Personen auch tatsächlich eine genetische Mutation in Form des Brustkrebsgens 1 oder 2 nachweisbar!! Es besteht ein ca. 40%iges Risiko bei BRCA-1- und ein ca. 25%iges Risiko bei BRCA-2-Positivität, im Lauf des Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Das Erkrankungsalter für ein familiäres Ovarialkarzinom liegt typischerweise zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr, also deutlich niedriger als bei den sporadischen Krebsformen! In einigen Studien war das Überleben von Patientinnen mit BRCA-Mutation besser als bei jenen ohne eine Mutation, was auf eine erhöhte Chemosensitivität gegenüber Platin zurückgeführt werden kann. Bei familiärer Disposition (BRCA-Positivität) ohne Tumorerkrankung werden hinsichtlich des Ovarialkarzinomrisikos ab dem 25. Lebensjahr in 6-monatigen Abständen gynäkologische Kontrollen mit vaginaler Ultraschalluntersuchung und CA-125-Bestimmungen empfohlen. Prophylaktische Ovarektomie bzw. Adnexexstirpation Sie kann alternativ zu den oben angeführten häufigen Kon-

trolluntersuchungen vorgenommen werden 4 Nach Abschluss der Familienplanung bei Frauen mit positivem BRCA-1- oder -2-Befund indiziert 4 Meist laparoskopische Adnexektomie mittels Bergesack-Methode 4 Zusätzlich zu den Ovarien sollten auch beide Tuben entfernt werden, da bei BRCA-Positivität vermehrt auch Tubenkarzinome an den Fimbrien beobachtet werden 4 Dadurch Reduktion des Risikos eines Ovarial-/Tubenkarzinoms um 99% 4 Dadurch auch Reduktion des Risikos eines Mammakarzinoms um 50%!

123 6.19 · Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft

4 Nicht selten finden sich trotz des Fehlens eines Malignitätsverdachts bei der prophylaktischen Ovarektomie in der definitiven Histologie okkulte maligne Ovarialoder Tubentumoren 4 Selten kann sich trotz beidseitiger prophylaktischer Adnexexstirpation ein primäres Peritonealkarzinom entwickeln 4 Eine prophylaktische Adnexexstirpation kann im Einzelfall trotz Hormonsubstitution zu großen psychischen und physischen Veränderungen der Patientin führen, ein Umstand, der neben dem zweifellos gegebenen potenziellen Nutzen einer prophylaktischen Adnexektomie ± prophylaktischen Mastektomie mit der Patientin und deren Partner ausführlich besprochen werden muss

6.19

Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft

Die Prävalenz von Adnextumoren in der Schwangerschaft beträgt ca. 1:1000. Meist handelt es sich um funktionelle (Lutein-)Zysten 2 cm sollte keine i.p.-Therapie angeboten werden. Das gleiche gilt für das FIGO-Stadium IV. Es ist bisher noch nicht belegt, ob auch Patientinnen mit Frühstadien (FIGO-Stadien I u. II) von einer i.p.-Verabreichung der Chemotherapie profitieren (Marth et al. 2007). Derzeit besteht außerhalb von kontrollierten klinischen Studien keine Indikation zur i.p.-Therapie in der Rezidivsituation bei den hier genannten Tumorentitäten.

4 4 4 4

7.5

Neutrophile Granulozytenanzahl > 1500/mm3 Thrombozytenanzahl > 100.000/mm3 Kreatinin-Clearance > 60 ml/min Keine Allergien gegen die geplanten Zytostatika

Kathetersystem und dessen Implantation

Katheterbedingte Probleme können zu zusätzlichen und gefährlichen Nebenwirkungen einer i.p.-Therapie führen. Einige dieser Probleme lassen sich durch folgende Erfahrungswerte vermeiden (Marth et al. 2007): 4 Richtige Wahl des Port-Systems 4 Befolgen einzelner Regeln bei der Implantation 4 Einhalten von Hygienerichtlinien beim Anstechen der Port-Membran und Nadelentfernung

7.5.1 Wahl des Port-Systems 7.3

Welche Zytostatika können intraperitoneal verabreicht werden?

Die derzeit vorliegenden Daten der drei oben erwähnten Phase-III-Studien (. Tab. 7.1) beschränken sich auf Cisplatin und Paclitaxel. Es liegen zwar Daten über die Verträglichkeit von i.p.-Applikationen von Carboplatin, Topotecan und Gemcitabin vor, allerdings fehlt noch der Beweis einer adäquaten Wirksamkeit im Vergleich zur konventionellen i.v.-Gabe. Daher ist es derzeit nicht zulässig, diese Substanzen außerhalb von kontrollierten Studienbedingungen i.p. anzuwenden. In der klinischen Routine sollten bislang nur Cisplatin und Paclitaxel unter Nachahmung der vorliegenden erfolgreichen Studienprotokolle i.p. verabreicht werden.

Mehrere Reservoir-Kathetersysteme stehen zur Verfügung, wobei die Unterschiede nicht das Reservoir, sondern den Katheterschlauch betreffen. Vom Material her sollten die weichen und flexiblen Silikonschläuche benutzt werden und nicht die spröden Polyurethan-Katheter, die aufgrund ihrer Starrheit eher zu Darmverletzungen und Perforationen führen können. Die angebotenen i.p.-Katheter mit größerem Lumendurchmesser und mehreren seitlichen Perforationen haben den Nachteil, dass in diese Perforationen häufig Fibroblasten einwachsen und dies zu einem narbigen Verschluss und zur Blockade des Katheters führt. Aus diesem Grund sollte den klassischen intravenösen Port-Systemen (Katheterlumen 9-10 French) der Vorzug gegeben werden. > Cave

7.4

Voraussetzungen zur Verabreichung der intraperitonealen Therapie

4 Klare Indikationsstellung (s. Tumorrest) und eindeutiges histologisches Ergebnis 4 Einwandfrei funktionierendes Kathetersystem, d.h. gute Durchlässigkeit, keine Anzeichen für eine lokale Entzündung des umliegenden Gewebes, kein Druckschmerz 4 Keine Adhäsionen, die einer gleichmäßigen Zytostatikaverteilung entgegenwirken

Je größer das Katheterlumen, desto starrer

Theoretisch besteht auch die Möglichkeit einer wiederholten Punktion mit einer Verres-Nadel vor jeder Zytostatika-

Instillation. Dieses Vorgehen wird jedoch von den meisten Experten aufgrund des Aufwands und der wiederholten Verletzungsgefahr abgelehnt und sollte besonderen Indikationen vorbehalten bleiben. Die Verwendung eines Tenckhoff-Katheters zur Peritonealdialyse wird nicht empfohlen.

7

128

Kapitel 7 · Intraperitoneale (i.p.) Chemotherapie in der Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms

7.5.2 Port-Implantation

7

Die Implantation des Reservoirs erfolgt 1–2 cm oberhalb des linken oder rechten Rippenbogens und wird dort mit 4 spät- oder nicht-resorbierbaren Nähten an der Muskulatur und der Faszie befestigt. Durch Untertunnelung der Haut wird der Katheter in Höhe des Nabels gebracht und paraumbilikal in die freie Bauchhöhle geleitet. Es sollten 7–10 cm des Katheterschlauchs in die Peritonealhöhle ragen. Zu achten ist auf eine sehr genaue Überprüfung der Andockstelle des Katheterschlauchs an den Sicherheitsverschluss des Reservoirs. Vor dem definitiven Verschluss der Bauchhöhle sollte das System mittels Heparin 5.000 IE 0,1 ml auf 10 ml NaCl 0,9% verdünnt, durchgespült und damit auf seine Funktion und Dichtheit hin überprüft werden. Häufig wird diskutiert, ob das Kathetersystem im Rahmen der Primäroperation oder in einer zweiten chirurgischen Sitzung implantiert werden soll. Die meisten Experten empfehlen das einzeitige Vorgehen, es sei denn, es wurde im Rahmen der Primäroperation ein Eingriff am Dickdarm durchgeführt. Aufgrund der hierdurch erhöhten Infektionsgefahr des Kathetersystems sollte in diesen Fällen zweizeitig vorgegangen werden. Dieses hat jedoch den Nachteil, dass eine ideale Platzierung des Katheters nicht immer kontrolliert werden kann (Walker et al. 2006).

7.5.3 Anstechen des Kathetersystems

4 Anstechen unter sterilen Kautelen (sterile Handschuhe, nur sterile Tupfer verwenden) 4 Zweimalige großflächige Desinfektion des Hautgebiets um das Katheterreservoir 4 Ausschließlich Gripper-Nadeln zum Anstechen der Membran verwenden 4 Mit der nicht-dominanten Hand Reservoir mit 2 Fingern fixieren und senkrecht anstechen Bei Blockierung des Systems 4 sind Spülversuche mit großem Druck wegen der Gefahr einer Diskonnektion des Katheterschlauchs vom Reservoir zu vermeiden. 4 sollen keine Aspirationsversuche (im Gegensatz zu i.v.-Port-Systemen) durchgeführt werden, da diese lediglich zu einem Ansaugen des Darmes (Verletzungsgefahr) führen.

! Nach Abschluss aller geplanten Chemotherapiezyklen das Kathetersystem baldmöglichst entfernen

7.6

Intraperitoneales Chemotherapieschema

Das in der Primärbehandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms angewandte »i.p.-Therapie-Konzept« besteht aus einer »i.v.-Komponente« und einer »i.p.-Komponente«. Die Dosierungen und der Anwendungsmodus sind an das Protokoll der GOG-172-Studie angelehnt (. Tab. 7.2).

7.7

Nebenwirkungen

Die i.p.-Chemotherapie muss als eine nebenwirkungsreiche Behandlungsform angesehen werden. Während der Behandlungszeit ist mit einer signifikant stärkeren Verschlechterung der Lebensqualität als unter einer i.v.-Therapie zu rechnen. Immerhin haben nur 42% der in den i.p.-Arm inkludierten Patientinnen der GOG-172-Studie die gesamte Anzahl der vorgesehenen 6 Zyklen erhalten. Die restlichen Patientinnen sind aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschieden. Die meisten Nebenwirkungen einer i.p.-Therapie stehen in Verbindung mit dem Kathetersystem. Diese treten am häufigsten während den ersten beiden Zyklen auf. Dabei kann es sich um unkomplizierte Blockaden des Katheters (10%) oder seltener um Bildung von verwachsungsbedingten Pseudozysten handeln, die eine gleichmäßige Verteilung der Zytostatika verhindern. Die Inzidenz von schweren Grad-3- und Grad-4-katheterbedingten Entzündungen wird in der Cochrane-Analyse mit 13% angegeben. Zu schweren krampfartigen Bauchschmerzen kommt es in ca. 20% der Fälle. Auch an lebensbedrohliche Komplikationen wie Darmperforation mit Auftreten von wässerigen Diarrhöen nach i.p.-Applikation muss gedacht werden. Bei besonders schmächtigen Patientinnen kann es zu einem schmerzhaften Spannen der Bauchdecke mit Völlegefühl und Einschränkung der Atmung kommen. In solch seltenen Fällen empfiehlt es sich, die Instillationsmenge auf 1500 ml zu reduzieren. In sehr seltenen Fällen wurde auch eine Metastasierung entlang des Katheterschlauchs bis in die subkutane Reservoirtasche beschrieben. Bei Katheterproblemen empfiehlt es sich, sofort eine Durchgängigkeitsprüfung mit Kontrastmittel oder auf nuklearmedizinischem Weg durchzuführen. Können derartige Probleme nicht einfach behoben werden, sollte das

129 7.7 · Nebenwirkungen

. Tab. 7.2. Dosierungen und Anwendungsmodus in Anlehnung an das Protokoll der GOG-172-Studie (Armstrong et al. 2006)

Schema Tag 1 Tag 2 Tag 8

Paclitaxel 175 (135) mg/m2 > in 3 h (oder 24 h)

i.v.

2

Cisplatin 100 mg/m so schnell wie möglich

i.p.

2

Paclitaxel 60 mg/m so schnell wie möglich

i.p.

Wiederholung alle 21 Tage

Verabreichungsprotokoll Tag 1 / Prämedikation 5-HT3-Blocker (i.v.) zur Antiemese, Antihistaminikum (i.v.) und Kortikosteroid (i.v.)

20 min vor Gabe von Paclitaxel

i.v.-Paclitaxel: errechnete Menge Paclitaxel verdünnt in 500 ml NaCl 0,9%

Laufzeit 3 h (oder 24 h über Tropfenzähler)

1 Kaps. Ondansetron (Zofran) 4 mg p.o. (abends) Prähydrierung während der Nacht 2 x (1000 ml NaCl 0,9% + 18 ml Cormagnesin + 40 mval KCl)

Tag 2 / Prämedikation 1 Amp. Ranitidin (Zantac, Zantic 150 mg i.v.) 250 mg Solu-Dacortin i.v. 20 mg Furosemid (Lasix) i.v. 1 Kaps. Aprepitant (Emend)125 mg 1 h vor Chemotherapie p.o. Beginn der forcierten Diurese: 250 ml Mannit 15% Parallel dazu 1 Amp. Ondansetron (Zofran) 4 mg in 100 ml NaCl 0,9%

i.p.-Cisplatin Errechnete Menge Cisplatin verdünnt in 2000 ml NaCl 0,9%

Mittels Blutwärmer auf 37°C erwärmen (!) und über das Kathetersystem i.p. instillieren Laufzeit: so schnell wie möglich!! Gripper-Nadel sofort ohne Sog entfernen

Genaue Überwachung der Harnausscheidung und des Blutdrucks während der Chemotherapie Nachlauf zur Aufrechterhaltung der forcierten Diurese Sofort nach Cisplatin-Gabe folgende Infusionen parallel i.v. verabreichen 250 ml Mannit 15% + 500 ml Glukose 5% mit 10 mval KCl + 1000 ml NaCl 0,9% mit 20 mval KCl und 18 ml Cormagnesin Danach weitere 2500 ml Flüssigkeit (Glukose 5% oder NaCl 0,9%) mit entsprechender Substitution von KCl und Kalzium sowie zum Schluss ein 5-HT3 Antagonist als Kurzinfusion

Tag 8 / Prämedikation 5-HT3-Blocker (i.v.) zur Antiemese, Antihistaminikum (i.v.) und Kortikosteroid (i.v.)

20 min vor Gabe von Paclitaxel

Paclitaxel i.p.-Paclitaxel: errechnete Menge Paclitaxel verdünnt in 2000 ml NaCl 0,9%

Mittels Blutwärmer auf 37°C erwärmen (!) und über das Kathetersystem i.p. instillieren Laufzeit: so schnell wie möglich!! Gripper-Nadel sofort ohne Sog entfernen

Auch bei der i.p.-Applikation von Paclitaxel ist auf die Notwendigkeit der Verwendung von PVC-freien Infusionsgeräten und die entsprechenden Filter hinzuweisen

7

130

7

Kapitel 7 · Intraperitoneale (i.p.) Chemotherapie in der Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms

System ausgebaut und auf eine i.v.-Therapie umgestiegen werden. In seltenen Fällen kann eine neuerliche Implantation eines Kathetersystems in Erwägung gezogen werden. Die cisplatininduzierte Übelkeit und das Erbrechen stellen die häufigsten akuten Nebenwirkungen – auch bei der i.p.-Verabreichung – dieser hochemetogenen Substanz dar. Es ist somit von Therapiebeginn an auf eine intensive antiemetische Prophylaxe zu achten, um auch einem antizipatorischen Erbrechen vorzubeugen. Eine Kombination eines 5-HT3-Antagonisten mit Dexamethason und dem hochselektiven Neurokinin-1-Rezeptorblocker Aprepitant muss als Standardtherapie angesehen werden. Aufgrund der etwas verzögerten Resorption des Cisplatins aus der Bauchhöhle wird 5-HT3-Antagonisten mit einer längeren Halbwertszeit ein höherer antiemetischer Schutz nach i.p.-Applikation von Cisplatin zugeschrieben. Zur effektiven Vermeidung des sog. verzögerten Erbrechens sollte die Standard-Antiemese durch die bewährten DopaminAntagonisten wie Metoclopramid oder Domperidon unterstützt werden. Eine weitere häufige Nebenwirkung, die Polyneuropathie, besteht auch bei i.p.-Instillation von Cisplatin. Diese ist signifikant stärker ausgeprägt (19% Grad 3 + 4) als bei i.v.-Gaben (9%). Das gilt auch für die Langzeitprognose (>1 Jahr) dieser dosislimitierenden Nebenwirkung (Wenzel et al. 2007). Auch ist die Myelotoxizität bei i.p.-Verabreichung der oben angegebenen Kombinationstherapie höher als bei einer i.v.-Verabreichung (Grad-3- und Grad-4-Leukopenien bei 76, Thrombopenien bei 12%). Großzügig wahrgenommen werden sollte die Möglichkeit einer prophylaktischen Therapie mit rekombinanten granulozytenkolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Filgrastim oder nach Tag 8 auch Pegfilgrastim). Des Weiteren sind noch renal-metabolische Probleme bei 27% und das Auftreten von Fieber bei 9% als häufige Nebenwirkungen zu nennen. Im Vergleich zur konventionellen i.v.-Chemotherapie ist während der Zeit, in der eine i.p.-Chemotherapie durchgeführt wird, mit einer signifikanten Einbuße der globalen Lebensqualität zu rechnen. Dieser Unterschied lässt sich 12 Monate nach Therapieabschluss jedoch nicht mehr nachweisen (Wenzel et al. 2007). Aufgrund dieser Beeinträchtigung wird vorgeschlagen, die Therapietauglichkeit von Patientinnen im Vorfeld mittels FACT-O-Score zu validieren. Patientinnen mit einem prätherapeutischen FACTO-Score < 90 sollten mittels konventioneller i.v.-Chemotherapie behandelt werden.

7.8

Zukunftsaspekte

Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate und die dadurch bedingte hohe Ausfallsrate in den vorliegenden Phase-IIIStudien bestehen auch in größeren Zentren noch teils berechtigte, teils auch unberechtigte Einwände gegen eine i.p.-Chemotherapie. Letztere konnten sich deshalb in der Primärbehandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms noch nicht überall durchsetzen (Ozols et al. 2006). Da eine Vielzahl der beobachteten Nebenwirkungen dem Cisplatin zuzuschreiben ist, gehen derzeit die Bestrebungen dahin, das Cisplatin durch das wesentlich nebenwirkungsärmere Carboplatin zu ersetzen. Sowohl Einzelerfahrungen als auch Ergebnisse von Phase-I- und -II-Studien belegen die weitaus bessere Verträglichkeit einer i.p.-Verabreichung von Carboplatin im Vergleich zu Cisplatin (Fujiwara et al. 2005; Krasner et al. 2007). Jedoch liegt ein direkter Wirkungsvergleich beider Platine für ihre i.p.-Anwendung nicht vor. Bezüglich der i.v.-Gabe von Paclitaxel am Tag 1 ist strittig, ob die aus der GOG-172-Studie übernommene Dosierung von 135 mg/m2 und die Applikationsdauer von 24 h nicht durch die Standard-i.v.-Dosierung von 175 mg/m2 erhöht und die Applikationsdauer auf 3 h reduziert werden kann. Für beides gibt es ausreichende Erfahrungswerte, die eine Umsetzung ohne wesentlichen Anstieg der Toxizität gezeigt haben.

+ + Zusammenfassung Bei der i.p.-Therapie handelt es sich um eine lokoregionäre Tumorbehandlung mit Zytostatika, die über mehrere Zyklen direkt in die freie Bauchhöhle instilliert werden. Dies geschieht meist über ein subkutan implantiertes Kathetersystem mit Reservoir. Es liegen derzeit drei randomisierte Studien vor, die auf einen signifikanten Überlebensvorteil bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarial- und Tubenkarzinom hinweisen, wenn die primäre Chemotherapie teilweise i.p. durchgeführt wird. Die Indikation zur i.p.-Therapie ist bei allen Patientinnen mit einem primär fortgeschrittenen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, bei denen ein optimales Debulking (Tumorrest ≤ 1 cm) im Rahmen der Primäroperation gelungen ist, gegeben. In der klinischen Routine sollten bislang nur Cisplatin und Paclitaxel i.p. verabreicht werden. Die i.p.-Chemo6

131 Literatur

therapie muss als eine nebenwirkungsreiche Behandlungsform angesehen werden. Während der Behandlungszeit ist mit einer signifikant stärkeren Verschlechterung der Lebensqualität als unter einer i.v.-Therapie zu rechnen. Die meisten Nebenwirkungen einer i.p.-Therapie stehen in Verbindung mit dem Kathetersystem. Zu schweren krampfartigen Bauchschmerzen kommt es in ca. 20% der Fälle. Auch an lebensbedrohliche Komplikationen wie Darmperforation mit Auftreten von wässerigen Diarrhöen nach i.p.-Applikation muss gedacht werden. Die cisplatininduzierte Übelkeit und das Erbrechen stellen die häufigsten akuten Nebenwirkungen auch bei der i.p.-Verabreichung dieser hochemetogenen Substanz dar. Auch die Polyneuropathierate ist nach i.p.-Therapie höher als nach i.v.-Applikation.

Literatur Alberts D S, Liu P Y, Hannigan E V et al. (1996) Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 335: 1950–1955 Armstrong D K, Bundy B, Wenzel L et al. (2006) Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J 354: 34–43

Fujiwara K, Suzuki S, Ishikawa H et al. (2005) Preliminary toxicity analysis of intraperitoneal carboplatin in combination with intravenous paclitaxel chemotherapy for patients with carcinoma of the ovary, peritoneum, or fallopian tube. Int J Gynecol Cancer 15: 426–31 Krasner C N, Seiden M V, Fuller A F et al. (2007) Results of all-intraperitoneal carboplatin and paclitaxel regimen show good tolerability and efficacy for advanced ovarian cancer. Proceedings of the 42nd ASCO Annual Meeting 2007; Abstract 5521 Ozols R F, Bookman M A, du Bois A et al. (2006) Intraperitoneal cisplatin therapy in ovarian cancer: comparison with standard intravenous carboplatin and paclitaxel. Gynecol Oncol 103: 1–6 Markman M, Bundy B N, Alberts D S et al. (2001) Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 19: 1001–1007 Marth C, Walker J L, Barakat R R et al. (2007) Results of the 2006 Innsbruck International Consensus Conference on intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer. Cancer 109: 645– 649 Walker J L, Armstrong D K, Huang H Q et al. (2006) Intraperitoneal catheter outcomes in a phase III trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy in optimal stage III ovarian and primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 100: 27–32 Wenzel L B, Huang H Q, Armstrong D K et al. (2007) Health-related quality of life during and after intraperitoneal versus intravenous chemotherapy for optimally debulked ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25: 437–443

7

8 8

Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars Daniel Fink und Mathias K. Fehr

8.1

Häufigkeit – 134

8.2

Keimzelltumoren

8.2.1 8.2.2 8.2.3

Klassifikation von Keimzelltumoren des Ovars Dysgerminom – 135 Nicht-dysgerminale Keimzelltumoren – 137

8.3

Keimstrang-Stroma-Tumoren – 138

8.3.1 8.3.2 8.3.3 8.3.4 8.3.5 8.3.6 8.3.7

Klassifikation von Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars Granulosazelltumor des Ovars – 138 Thekom – 139 Sertoli-Zelltumoren – 140 Leydig-Zelltumoren – 140 Sertoli-Leydig-Zelltumor (Androblastom) – 140 Gynandroblastom – 140

Zusammenfassung Literatur

– 141

– 134

– 140

– 134

– 138

134

Kapitel 8 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

8.1

Häufigkeit

Die malignen, nichtepithelialen Tumoren des Ovars stellen ca. 10% der Ovarialmalignome und sollten klar vom Ovarialkarzinom abgegrenzt werden. Dies gilt sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapie. Die beiden wichtigsten Vertreter der malignen nichtepithelialen Ovarialtumoren sind die Keimzelltumoren und die Keimstrang-Stroma-Tumoren. Weitere, allerdings sehr seltene Vertreter sind z. B. Hilustumoren oder lymphoide Tumoren des Ovars.

8.2

8

Keimzelltumoren

Maligne Keimzelltumoren stellen ca. 3–5% der malignen Ovarialtumoren; sie repräsentieren jedoch 65–75% aller Ovarialmalignome bei Patientinnen unter 20 Jahren. Im Vergleich zum Ovarialkarzinom weisen sie hohe Langzeitheilungsraten nach Operation und Chemotherapie auf (Gershenson 2007). Als Ursprungszelle wird die primitive omnipotente Keimzelle angesehen, die sich zu Neoplasien mit embryonaler bzw. extraembryonaler Differenzierung entwickeln kann. Entsprechend dieser Potenz zeigen die Tumoren häufig Anteile aller 3 Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm, Entoderm), die unterschiedlich ausgereift sind. Die klinische Symptomatik maligner Keimzelltumoren ist oft unspezifisch. Da ein Aszites im Gegensatz zum Ovarialkarzinom meist fehlt, ist eine Zunahme des Bauchumfangs kaum zu beobachten. In ca. 10% der Fälle wird die Diagnose über ein akutes Abdomen (z.B. Torsion, Ruptur des Ovarialtumors etc.) gestellt. Nicht selten werden diese

. Abb. 8.1. Histogenese der Keimzelltumoren

Tumoren jedoch anlässlich einer Jahreskontrolle per Zufall entdeckt. Die Stadieneinteilung erfolgt unabhängig vom histologischen Subtyp analog der FIGO-Klassifikation für das Ovarialkarzinom.

8.2.1 Klassifikation von Keimzelltumoren

des Ovars Um die Therapieansätze bei den Keimzelltumoren besser verstehen zu können, wird in . Abb. 8.1 deren Histogenese dargelegt. Das Dysgerminom nimmt unter den Keimzelltumoren eine Sonderstellung ein, da es histogenetisch gesehen einen eigenständigen Ursprung hat. Somit kann bei den Keimzelltumoren zwischen dem Dysgerminom und den »nicht-dysgerminalen Keimzelltumoren« unterschieden werden. Bei Letzteren spielen das unreife Teratom und der endodermale Sinustumor (EST, maligner Dottersacktumor) die wichtigste Rolle. Gemäß WHO werden die Keimzelltumoren des Ovars wie folgt eingeteilt 4 Dysgerminom 4 Teratom 5 Unreif 5 Reif 5 Monodermal – Struma ovarii – Karzinoid 4 Endodermaler Sinustumor (maligner Dottersacktumor) 4 Embryonales Karzinom

135 8.2 · Keimzelltumoren

. Abb. 8.2. Reine maligne Keimzelltumoren und deren Tumormarker, AFP α-Fetoprotein; HCG humanes Choriongonadotropin

4 Polyembryom 4 Chorionkarzinom 4 Mischtypen 5 Gonadoblastom – mit Dysgerminom oder anderem Keimzelltumor 5 Keimzell-Keimstrang-Stroma-Tumor – mit Dysgerminom oder anderem Keimzelltumor

neales Staging samt Entfernung evtl. metastatischer Herde sollte ebenfalls erfolgen. Die Schilddrüsenabklärung hinsichtlich eines etwaigen Primärtumors ebendort ist obligat. Im Fall einer Malignität ist eine Thyreoidektomie ± adjuvanter Radiojodtherapie indiziert. In der Nachsorge ist die regelmäßige Abnahme des Serumthyreoglobulins wichtig (Ghander et al. 2006).

Ein Teil der Keimzelltumoren weist endokrine Aktivität auf. Die typischerweise von reinen malignen Keimzelltumoren sezernierten Hormone zeigt . Abb. 8.2.

8.2.2 Dysgerminom

Struma ovarii

Hierbei handelt es sich um einen Tumor aus Schilddrüsengewebe, welches sich von einem reifen Teratom ableitet. Maligne Transformationen sind selten. Die Basistherapie ist eine zumindest einseitige Adnexektomie. Ein intraperito-

Mit 30–40% zählt das Dysgerminom zu den am häufigsten vorkommenden Keimzelltumoren und ist damit zugleich der am meisten auftretende Ovarialtumor im Kindes-, Jugend- und frühen Erwachsenenalter (zu 80% vor dem 30. Lebensjahr). In der Gravidität wird es mit 20- bis 30%igem Vorkommen als häufigster maligner Ovarialtumor diagnostiziert.

8

136

Kapitel 8 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

In ca. 5% der Fälle treten Dysgerminome in Kombination mit abnormen Gonaden auf. Sie zeigen im Gegensatz zu den übrigen malignen Keimzelltumoren, welche nur sehr selten bilateral auftreten, in ca. 10% einen bilateralen Befall. Sie verursachen meist nur unspezifische Symptome und zeigen oft ein rasches Tumorwachstum. Allerdings sind bei Diagnosestellung 70–80% der Tumoren auf die Ovarien begrenzt, d. h. im FIGO-Stadium I. Die Tumormarker HCG und AFP steigen typischerweise beim reinen Dysgerminom nicht an. Eine Erhöhung von HCG und/oder AFP weist auf Mischtumoren hin. Hingegen ist beim Dysgerminom typischerweise die LDH (Laktatdehydrogenase) erhöht. Dysgerminome sind per se nicht sehr maligne. Sie enthalten oft andere Keimzellelemente, welche dann die Prognose bestimmen (Lai et al. 2005). Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei reinen Dysgerminomen um 90%, wobei 75% der Rezidive im ersten Jahr nach der Behandlung auftreten (Patterson et al. 2008).

8

Therapie. Sie besteht aus Operation und, je nach Stadium, einer zusätzlichen Chemotherapie. Gerade bei dieser

zytostatischen Therapie wurden in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt (Cushing et al. 2004). Dysgerminome sind auch strahlensensibel. Dennoch hat die Radiotherapie nur mäßige Bedeutung, da mit der Chemotherapie die Reproduktionsfähigkeit und hormonelle Funktion des kontralateralen Ovars bei den Frauen im meist reproduktiven Alter erhalten werden kann.

. Tab. 8.1. BEP-Chemotherapieschema alle 3 Wochen Bleomycin

30 E Gesamtdosis/Tag als Bolus i. v. 2

Tag 1, 8, 15

Etoposid

100 mg/m i. v./Tag i. v. (1 h)

Tag 1–5

Cisplatin

20 mg/m2 i. v./Tag i. v. (30 min)

Tag 1–5

pie und damit das Überleben analog dem Ovarialkarziom vom Resttumor abhängig. Zudem sind die paraaortalen Lymphknoten neben dem kleinen Becken eine häufige Lokalisation des Rezidivs. Unbestritten sollten vergrößerte Lymphknoten v. a. paraaortal im Rahmen eines sorgfältigen Stagings entfernt werden. Bei Ausbreitung außerhalb des Ovars kann im Einzelfall bei dringendem Kinderwunsch ebenfalls eine fertilitätserhaltende Operation in Betracht gezogen werden. Bei abgeschlossener Familienplanung ist allerdings die abdominelle Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie vorzuziehen. Zytoreduktive Maßnahmen mit u. a. Omentektomie sind bei metastatischem Befall indiziert. Hingegen sind – im Gegensatz zum Ovarialkarzinom – aufwändige Darmresektionen zur Erzielung einer kompletten Tumorreduktion aufgrund der sehr wirksamen Chemotherapie nur selten indiziert. Eine Second-look-Operation ist generell nicht indiziert. Chemotherapie

Operative Therapie

Unter der Voraussetzung des adäquaten chirurgischen Stagings sowie der Gewährleistung einer sorgfältigen

Grundsätzlich ist bei der Schnittführung die mediane Laparotomie zu wählen. Bei unilateralem Befall und Wunsch nach Erhaltung der Fertilität erfolgen Entnahme einer Peritonealzytologie, Entfernung der befallenen Adnexe sowie Exploration des Abdomens mit Biopsie verdächtiger Peritonealbefunde. Bei makroskopisch unauffälligem kontralateralem Ovar kann wegen einer möglichen Sterilitätsproblematik auf eine Biopsie desselben verzichtet werden. Analog dem Ovarialkarzinom ist der Stellenwert einer systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie ungeklärt. Tatsache ist aber, dass die Lymphknoten – besonders die paraaortalen kranial der A. mesenterica inferior – nicht selten befallen sind (bis zu 20%). Für einen möglichen therapeutischen Nutzen gibt es nur indirekte Evidenz: Bei fortgeschrittenen Keimzelltumoren ist das Ansprechen auf die Chemothera-

Nachbetreuung kann bei Patientinnen mit reinem Dysgerminom FIGO Ia auf eine postoperative Chemotherapie verzichtet werden. In allen anderen Stadien ist hingegen die Indikation für eine Chemotherapie zu stellen. Obgleich es keine direkt vergleichende Arbeit gibt, zeigen die meisten Studien eine Überlegenheit platinhaltiger Kombinationstherapien gegenüber der Kombination Vincristin/Actinomycin/Cyclophosphamid (VAC). Damit ist heute die Kombination Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Dysgerminom die Chemotherapie der Wahl mit Heilungsraten um 90% (. Tab. 8.1). Noch unbewiesen ist die ausreichende Anzahl der Chemotherapiezyklen. Allgemein ist man der Meinung, dass im Stadium FIGO I sowie nach vollständiger Resektion des Tumors 3 Zyklen ausreichend sind, wohingegen bei post-

137 8.2 · Keimzelltumoren

operativem Resttumor 4(–6) Chemotherapiezyklen unter Berücksichtigung der Grenzdosis von 270 mg für Bleomycin wegen der Gefahr der pulmonalen Toxizität anzustreben sind. Als dritte Substanz kommt anstatt Bleomycin auch Ifosfamid infrage. Bei fortgeschrittenen Tumoren konnte durch eine BEP-Hochdosischemotherapie keine Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden. Die Fertilität ist nach konservativer Chirurgie und anschließender BEP-Chemotherapie nur wenig beeinträchtigt. Während unter Chemotherapie ca. 50% der Patientinnen amenorrhoisch sind, ist nach Beendigung der Chemotherapie in >90% der Fälle eine normale Zyklusfunktion mit Schwangerschaftsraten von bis zu 80% zu beobachten. Patientinnen mit chemonaivem Rezidiv sollten nach dem BEP-Schema behandelt werden. Nach Vortherapie mit Platin kann mit VAC-Chemotherapie noch in ca. 40% der Fälle eine Remission erreicht werden. Vor einer erneuten Chemotherapie ist die Möglichkeit eines erneuten operativen Tumordebulkings zu prüfen, da durch den Tumorrest die Prognose wesentlich beeinflusst wird.

malignen Ovarialtumoren aus, ist jedoch nach dem Dysgerminom der zweithäufigste maligne Keimzelltumor. In weniger als 5% der Fälle findet sich ein bilateraler Befall der Ovarien. Das Teratom umfasst Zellelemente ekto-, mesound endodermalen Ursprungs mit embryonaler bis ausgereifter Differenzierung. Klinisch verhält sich das unreife Teratom ähnlich wie das Ovarialkarzinom. Es handelt sich um schnell wachsende Tumoren mit erheblicher intraperitonealer Ausbreitungstendenz. Die Metastasierung erfolgt bevorzugt in die retroperitonealen Lymphknoten sowie in Leber und Lunge. Bei der histologischen Untersuchung sollte u. a. auf Strukturen des Nervensystems geachtet werden, da ihr Auffinden für die Diagnosestellung sehr hilfreich sein kann. Das Grading des malignen Teratoms umfasst: Grad 1 Kleine Areale mit unreifen, abnormen Zellen und fehlenden oder begrenzt auftretenden neuroepithelialen Zellelementen Grad 2 Unreife, abnorme Zellen in größeren Arealen bzw. Anwesenheit neuroepithelialer Zellen Grad 3 Vorherrschen unreifer, abnormer Zellen oder neuroepithelialer Zellelemente

Radiotherapie

Das FIGO-Stadium I ist beim unreifen Teratom am häufigsten. In dieser Situation ist unter der Voraussetzung des exakten chirurgischen Stagings die Resektion der befallenen Adnexe die Therapie der Wahl. Bei intraperitonealer Ausbreitung ist eine Zytoreduktion indiziert. Mit Ausnahme des malignen Teratoms Grad 1 im Stadium FIGO Ia ist in allen Fällen eine postoperative Chemotherapie mit 3(–4) Zyklen Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP; 7 oben) indiziert.

Dysgerminome gelten als strahlensensibel, wobei Dosen von 2500–3500 cGy bereits kurativ sein können. Da die Radiotherapie zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führt, hat sie heutzutage ihren Platz in der First-line-Therapie weitgehend verloren. Beim rezidivierenden Dysgerminom kann sie hingegen indiziert sein. Nachsorge. Die Nachkontrollen werden mittels klinischer

Untersuchung, Thoraxröntgen, Ultraschall des kleinen Beckens/Abdomens sowie Tumormarkern (LDH, AFP, HCG) bzw. Computertomografie des Thorax/Abdomens – falls diese präoperativ erhöht waren – durchgeführt. Sie sollen während den ersten 3 Jahren alle 3 Monate erfolgen, insbesondere dann, wenn keine adjuvante Chemotherapie verabreicht worden ist.

8.2.3 Nicht-dysgerminale Keimzelltumoren

Im Folgenden werden die wichtigsten in Kurzform abgehandelt: Unreifes Teratom des Ovars. Es ist maligne und kommt v. a. in der 2. Lebensdekade vor. Es macht weniger als 1% aller

Endodermaler Sinustumor (Dottersacktumor). Er ist in der 2. Lebensdekade am häufigsten und nach dem Dysgermi-

nom und unreifen Teratom der dritthäufigste maligne Keimzelltumor. Pathognomonisch sind die sog. SchillerDuval-Körperchen. Der endodermale Sinustumor breitet sich v. a. intraabdominell aus. Typisch ist die Erhöhung des α-Fetoproteins, welches damit einen zuverlässigen Tumormarker zur Therapie- und Verlaufskontrolle darstellt. Nach exaktem chirurgischem Staging ist im Stadium FIGO I eine unilaterale Adnexektomie ausreichend. Bei extraovarialer Tumorausbreitung ist eine Zytoreduktion indiziert. Da endodermale Sinustumoren einerseits häufig rezidivieren und andererseits eine hohe Chemosensitivität aufweisen, erhalten alle Patientinnen postoperativ eine Chemotherapie. Die Kombination Bleomycin/Etoposid/

8

138

Kapitel 8 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

Cisplatin (BEP) wird wiederum als eine der wirksamsten Chemotherapien angesehen. Embryonales Karzinom. Es ist der am wenigsten ausdif-

ferenzierte Tumor und oft Bestandteil eines gemischten Keimzelltumors. Meist sezernieren embryonale Karzinome AFP und HCG. Selten können sie Östrogen produzieren und zu einer Pseudopubertas praecox oder unregelmäßigen vaginalen Blutungen führen. Das therapeutische Vorgehen sowohl hinsichtlich Chirurgie als auch Chemotherapie erfolgt analog den Empfehlungen beim endodermalen Sinustumor.

Letztere sind benigne Tumoren, allerdings können sie selten auch maligne sein. Fibrosarkome sind sehr aggressiv und haben eine infauste Prognose. Sowohl die Präsentation als auch die Therapie der malignen Thekome ist ähnlich wie jene beim Granulosazelltumor. Selten können GranulosaStroma-Zelltumoren Androgene produzieren und zu einer Virilisierung führen. Aszites findet sich bei ca. 10% der Patientinnen mit Granulosa-Stroma-Zelltumoren, und selten wird auch ein Pleuraerguss bei Fibromen (Meigs-Syndrom) beschrieben.

8.3.1 Klassifikation von Keimstrang-StromaPolyembryom des Ovars. Es ist ein sehr seltener Tumor und

kommt v. a. bei prämenarchalen Mädchen vor. Die Tumormarker AFP und HCG können erhöht sein. Das therapeutische Vorgehen erfolgt analog den Empfehlungen beim endodermalen Sinustumor.

8

Chorionkarzinom des Ovars. Das nicht gestationsbedingte Chorionkarzinom ist bezüglich seiner Entstehung von den primär schwangerschaftsassoziierten Formen abzugrenzen. Es ist sehr selten und tritt gewöhnlich vor dem 20. Lebensjahr auf. Typischerweise ist der Tumormarker HCG erhöht. Das therapeutische Vorgehen erfolgt analog dem beim endodermalen Sinustumor. Als Chemotherapie kann neben BEP auch die Kombination Methotrexat/Actinomycin/ Cyclophosphamid (MAC; 7 Kap. 14) gewählt werden, wobei das HCG als idealer Tumormarker zur Therapie- und Verlaufskontrolle dient.

Tumoren des Ovars Gemäß WHO werden sie wie folgt eingeteilt 4 Granulosa-Stroma-Zelltumor 5 Granulosazelltumor – Adulter Typ – Juveniler Typ 5 Tumor der Thekom-Fibrom-Gruppe – Thekom – Fibrom – Fibrosarkom 4 Sertoli-Stromazelltumor 5 Sertoli-Zelltumor 5 Leydig-Zelltumor 5 Sertoli-Leydig-Zelltumor 4 Gynandroblastom 5 Steroidzelltumor 8.3.2 Granulosazelltumor des Ovars

8.3

Keimstrang-Stroma-Tumoren

Sie machen etwa 5–8% der malignen Ovarialtumoren aus. Sie entstehen aus Keimsträngen (Granulosazellen, SertoliZellen) und aus ovarialem Stroma (Theka-Zellen, LeydigZellen, Fibroblasten, Steroidzellen). Sie haben in der Mehrzahl der Fälle ein niedriges malignes Potenzial; letale Verläufe sind selten. Mit Ausnahme der Fibrome sezernieren die meisten Keimstrang-Stroma-Tumoren Steroide. Eine vermehrte Östrogenproduktion kann je nach Lebensalter zu einer Pseudopubertas praecox, zu Zyklus- und Fertilitätsstörungen oder zu einer postmenopausalen Blutung führen. Am häufigsten sind die Granulosa-Stroma-Zelltumoren, wobei diese Gruppe neben den eigentlichen Granulosazelltumoren auch Thekome und Fibrome beinhaltet.

Granulosazelltumoren machen 5–10% der malignen Ovarialtumoren aus und sind damit die häufigsten nichtepithelialen Tumoren. In nur 2% findet sich ein bilateraler Befall. Fünfundneunzig Prozent kommen im Erwachsenenalter, v. a. in der Postmenopause vor. Man unterscheidet adulte Granulosazelltumoren (95%), die eine Rezidivrate bis ca. 20% aufweisen von den viel selteneren, prognostisch günstigen juvenilen Formen (5%), welche in den ersten 2 Lebensdekaden auftreten und eine Rezidivrate von ca. 5% aufweisen. Treten Granulosazelltumoren vor der Pubertät auf, sind sie in 75% der Fälle wegen der Östrogenproduktion mit einer Pseudopubertas praecox vergesellschaftet. Im Reproduktionsalter weisen die meisten Patientinnen vaginale Blutungsstörungen oder

139 8.3 · Keimstrang-Stroma-Tumoren

eine sekundäre Amenorrhö auf. In der Postmenopause stellt nicht selten eine vaginale Blutung das erste Symptom der Erkrankung dar. Granulosazelltumoren finden sich in mindestens 5% der Fälle in Kombination mit einem Endometriumkarzinom, und in 25–50% der Fälle sind sie mit einer Hyperplasie des Endometriums assoziiert. Im Gegensatz zum Ovarialkarzinom treten sie häufig im Stadium FIGO I auf (Zhang et al. 2007). Sie können aber bis 30 Jahre nach der Diagnose noch rezidivieren. Die 10Jahres-Überlebensraten betragen für das Stadium FIGO I 90%, hingegen für das Stadium FIGO III nur 0–22%. Neben den konventionellen Hormonparametern (Gonadotropine, Steroide) ist β-Inhibin ein sensitiver Tumormarker. Ein erhöhter Inhibinserumspiegel zusammen mit einer Amenorrhö und Sterilität bei einer prämenopausalen Frau lassen den Verdacht auf einen Granulosazelltumor zu. Granulosazelltumoren wachsen häufig zu großen zystischen (oft eingebluteten) Tumoren und zeigen nur selten eine hämatogene Metastasierung. Als ungünstige Prognosefaktoren beim Granulosazelltumor gelten 4 Hohes FIGO-Stadium 4 Tumorgröße >10 cm 4 Postoperativer Resttumor 4 Hohe Mitosefrequenz 4 Positiver Lymphknotenstatus 4 Hohes Grading Therapie. Sie besteht in der Operation, welche, je nach Sta-

dium, mit einer zusätzlichen Chemotherapie ergänzt wird. Nicht selten ist aufgrund einer primär nicht eindeutigen Histologie in der Schnellschnittuntersuchung ein zweizeitiges operatives Vorgehen notwendig. Operative Therapie

Primär ist ein operatives Staging über einen unteren Längsschnitt mit Entnahme einer Spülzytologie und Peritonealbiopsien angezeigt. Bei alleinigem unilateralem Ovarbefall wird eine Adnexektomie mit Schnellschnittuntersuchung durchgeführt. Bei einer postmenopausalen Patientin ist eine abdominelle Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie und infrakolischer Omentektomie auch im Stadium FIGO Ia indiziert. Da beim Granulosazelltumor oft Lymphknotenmetastasen auftreten, wird eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie empfohlen. Bei höherem Stadium ist ein möglichst komplettes Tumordebulking anzustreben. Bei einer Anamnese mit Blutungsstörun-

gen sollte zunächst eine diagnostische Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage durchgeführt werden, um nicht ein mögliches Endometriumkarzinom zu übersehen. Dies ist insbesondere bei einem fertilitätserhaltenden Vorgehen notwendig. Auch beim intraabdominellen oder retroperitonealen Rezidiv ist ein operatives Vorgehen meist die Therapie der Wahl. Chemotherapie

Ein positiver Effekt einer adjuvanten Chemotherapie im Stadium FIGO I ist beim Granulosazelltumor bisher nicht bewiesen, sodass deren Einsatz in der Regel nicht gerechtfertigt ist. Ebenso ist der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei komplett resezierten höheren Stadien unklar. Bei inkomplett resezierten und/oder metastasierten Granulosazelltumoren kann mit der Kombinationschemotherapie Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP; . Tab. 8.1) ein Ansprechen in 58–83% der Fälle erreicht werden. Ein alternatives Chemotherapieregime ist die Kombination Cyclophosphamid/Adriamycin/Cisplatin (CAP). Der Stellenwert der Taxane in der Chemotherapie wird derzeit untersucht (Brown et al. 2004; Colombo et al. 2007). Hormontherapie

Erfolgreich palliative Therapien von rezidivierten, größtenteils platinresistenten Keimstrang-Stroma-Tumoren wurden mit GnRH-Analoga und hochdosierten Gestagenen berichtet. Radiotherapie

Granulosazelltumoren gelten als strahlensensibel. Allerdings ist der Nutzen einer adjuvanten Radiotherapie bei kompletter Operation nicht belegt. Bei fortgeschrittenen Stadien kann sie hingegen gezielt palliativ eingesetzt werden.

8.3.3 Thekom

Diese Tumoren treten typischerweise bei der älteren Frau auf und sind fast immer benigne. Wegen der Östrogenproduktion kommen begleitende Endometriumhyperplasien bis hin zum Endometriumkarzinom vor. Therapie der Wahl ist die unilaterale Adnexektomie mit fraktionierter Kürettage (bzw. Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie).

8

140

Kapitel 8 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

8.3.4 Sertoli-Zelltumoren + + Zusammenfassung

Sie sind sehr selten und fast immer benigne. Die Mehrzahl produziert Östrogene. Aufgrund ihrer Größe führen nicht selten abdominale Druckbeschwerden zur Diagnose. Selten ist die Produktion von Renin mit konsekutiver Hypertonie und Hypokaliämie. Therapie der Wahl ist eine unilaterale Adnexektomie (und fraktionierte Kürettage).

8.3.5 Leydig-Zelltumoren

Sie kommen selten vor und sind fast immer benigne. Ein Teil produziert Androgene. Bedingt durch eine periphere Aromatisierung können Endometriumpathologien vorkommen. Therapie der Wahl ist die unilaterale Adnexektomie (und fraktionierte Kürettage).

8

8.3.6 Sertoli-Leydig-Zelltumor

(Androblastom) Er ist selten. Typisch sind Zyklusstörungen und eine Androgenisierung. Bei ca. einem Drittel der Patientinnen besteht eine Virilisierung. Die meisten Fälle werden im Stadium FIGO Ia diagnostiziert und zeigen ein Überleben von ca. 90%. Bei den gut differenzierten Sertoli-Leydig-Zelltumoren ist die alleinige Adnexektomie ausreichend. Bei mäßig und schlecht differenzierten wird ein umfangreiches operatives Staging mit Entnahme von Peritonealbiopsien, infrakolischer Omentektomie sowie pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie empfohlen. Bei Patientinnen mit metastasierendem Sertoli-Leydig-Zelltumor wird eine platinhaltige Kombinationschemotherapie eingesetzt.

8.3.7 Gynandroblastom

Es ist ein Tumor mit Sertoli-Leydig- und Granulosazellanteilen, äußerst selten, wird meistens im Stadium FIGO I diagnostiziert und hat eine gute Prognose.

Die malignen, nichtepithelialen Tumoren des Ovars machen ca. 10% der Ovarialmalignome aus. Die beiden wichtigsten Vertreter sind die Keimzelltumoren und die Keimstrang-Stroma-Tumoren. Bei Ersteren kann zwischen Dysgerminom und den »nicht-dysgerminalen Keimzelltumoren« unterschieden werden. Bei den »nicht-dysgerminalen Keimzelltumoren« spielen das unreife Teratom und der endodermale Sinustumor die wichtigste Rolle. Ein Teil der Keimzelltumoren weist eine endokrine Aktivität auf. Das Dysgerminom ist der häufigste maligne Ovarialtumor im Kindes-, Jugendund frühen Erwachsenenalter. Bei Keimzelltumoren ist unter der Voraussetzung des sorgfältigen chirurgischen Stagings die einseitige Adnexektomie mit Erhaltung der Fertilität im Stadium FIGO Ia möglich. Mit Ausnahme von reinen Dysgerminomen im Stadium FIGO Ia sowie malignen Teratomen Grad 1 im Stadium FIGO Ia ist eine postoperative Chemotherapie indiziert, wobei die Kombination Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) derzeit als Chemotherapie der Wahl angesehen wird. Keimstrang-Stroma-Tumoren haben als wichtigsten Vertreter den Granulosazelltumor, der häufigste nichtepitheliale Ovarialtumor. Man unterscheidet adulte Granulosazelltumoren (95%) von den viel selteneren, prognostisch günstigen juvenilen Formen (5%), welche in den ersten 2 Lebensdekaden auftreten. Bei Tumoren mit hohem malignem Potenzial (Granulosazelltumor, Sertoli-Leydig-Zelltumor G2/G3) wird ein sorgfältiges operatives Staging inklusive Lymphadenektomie empfohlen. Bei einem fertilitätserhaltenden Vorgehen sollte eine diagnostische Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage durchgeführt werden, um nicht ein mögliches Endometriumkarzinom zu übersehen.

141 Literatur

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8

9 9

Metastatische Tumoren im Ovar Edgar Petru, Senta Kurschel, Christoph Benedicic und Raimund Winter

9.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 144

9.2

Risikofaktoren

9.3

Screening, Früherkennung – 144

9.4

Tumorausbreitung

9.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging – 144

9.6

Stadieneinteilung, Überlebensraten – 144

9.7

Prognosefaktoren

9.8

Operative Therapie

9.9

Histopathologie

– 145

9.10

Chemotherapie

– 145

9.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 145

9.11.1 9.11.2

Antihormonelle Therapie – 145 Hormonsubstitution – 145

9.12

Radiotherapie

9.13

Nachsorge

– 144

– 145 – 145

– 145

– 145

Zusammenfassung Literatur

– 144

– 146

– 146

144

Kapitel 9 · Metastatische Tumoren im Ovar

9.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Metastatische Tumoren im Ovar werden bei etwa einer pro 100.000 Frauen/Jahr gefunden, sie machen damit etwa 1/10 aller Malignome des Ovars aus. Das mittlere Erkrankungsalter liegt um das 58. Lebensjahr.

Lebermetastasen kommen gehäuft bei primären Karzinomen des Kolons vor.

9.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging

Hierzu wird auf 7 Kap. 6 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars« verwiesen.

9.2

Risikofaktoren

4 Anamnese eines Malignoms der Mamma oder des Gastrointestinaltrakts 4 Die meisten Krukenberg-Tumoren treten metachron auf 4 Stuhlunregelmäßigkeiten (Wechsel Diarrhö und Obstipation, Bleistiftstühle) und/oder Darmblutungen bei primärem Kolonkarzinom 4 Meläna (schwarzer Stuhl) bei Magenblutung infolge Magenkarzinom 4 Tastbarer Mammatumor? 4 Bauchschwellung durch abdominelle Metastasierung und/oder Aszites

Typischerweise bestehen sonographisch ein solider oder seltener ein solid-zystischer Tumor der Adnexe und häufig auch Aszites. Bei einer Mammakarzinompatientin und Vorliegen eines soliden oder solid-zystischen Adnextumors ist die Wahrscheinlichkeit eines Ovarialkarzinoms etwa 3-mal höher als jene einer Metastase des Mammakarzinoms im Ovar. Bei bekanntem Kolonkarzinom ist beim Vorliegen eines Adnextumors die Wahrscheinlichkeit einer Metastase etwa 3-mal höher als jene eines Sekundärmalignoms des Ovars. Nicht selten findet sich bei der Primärabklärung kein Primärtumor. Die Patientin wird unter dem Verdacht eines Ovarialkarzinoms operiert. Selbst bei exaktem operativem Staging bleibt in etwa einem Drittel der Fälle, v. a. aufgrund der Kleinheit des Primärtumors, dessen Herkunft (lange) unbekannt. Beim Verdacht auf einen primären Tumor des MagenDarm-Trakts empfiehlt sich präoperativ (bzw. perioperativ) eine gezielte Diagnostik (Gastroskopie, Kolonoskopie, CT oder Ultraschall des Oberbauchs zum Ausschluss von Lebermetastasen). Bei primären Kolon- und Appendixkarzinomen ist meist der Tumormarker CEA erhöht. Dies gilt aber auch für das CA-125 (Herzog et al. 2003; Wright et al. 2004). Bei pulmonalen Symptomen sollte neben dem Thoraxröntgen zusätzlich ein CT des Thorax erfolgen.

Unspezifische Symptome s. 7 Kap. 6 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars«

9.6

Vorerkrankung eines Karzinoms der Mamma, des Magens, des Kolons, des Rektums, des Pankreas, der Appendix, der Lunge oder der Gallenblase.

9.3

Screening, Früherkennung

Hierzu wird auf 7 Kap. 6 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars« verwiesen.

Klinische Symptome und Hinweiszeichen

9

9.4

Tumorausbreitung

Krukenberg-Tumoren entstehen möglicherweise durch hämatogene Aussaat. Die weitere Ausbreitung erfolgt über die Peritonealhöhle und ist meist mit einer Peritonealkarzinose assoziiert. In mehr als der Hälfte der Fälle treten KrukenbergTumoren beidseitig auf (Fujiwara et al. 1995).

Stadieneinteilung, Überlebensraten

Krukenberg-Tumoren sind definitionsgemäß metastatische Tumoren anderer Lokalisationen. Deshalb ist hier kein FIGO-Staging anzuwenden. Die Gesamtüberlebensrate beträgt bei KrukenbergTumoren ca. 10% nach 5 Jahren. Ein Langzeitüberleben > 5 Jahre wird nur sehr selten und wenn, dann nach primärem Kolon- oder Appendixkarzinom beobachtet (Petru et al. 1992; Herzog et al. 2003).

145 9.13 · Nachsorge

9.7

Prognosefaktoren

Günstige Prognosefaktoren sind in der Reihenfolge ihrer

Relevanz 4 Metastasen von Primärtumoren des Kolons und der Appendix 4 Intraperitonealer Resttumor < 2 cm im Einzeldurchmesser 4 Ausschließlicher Beckenbefall 4 Einseitiger Befall der Ovarien 4 Fehlen von Aszites 4 Hoher Differenzierungsgrad

9.8

intraoperativen Situs und die Ergebnisse vorliegender präoperativer Untersuchungen informiert sein. Bei Ovarialmetastasen des Mammakarzinoms ist eine Bestimmung der Hormonrezeptoren bzw. des Her-2-neuStatus für die Abstimmung und Wahl der nachfolgenden medikamentösen Antitumortherapie sinnvoll.

9.10

Chemotherapie

Sie kann mit palliativem Ansatz unter Berücksichtigung der Lokalisation des Primärtumors (Mamma?, Kolon?, Magen?, Lunge?) und der bereits verabreichten Vortherapie erfolgen.

Operative Therapie 9.11

Für sie ist eine exakte intraoperative Exploration des Abdomens unentbehrlich. Meist erfolgt neben der Resektion des Primärtumors, wenn dieser entdeckt wird – mit Ausnahme bereits massiv im Abdomen metastasierter Fälle – eine beidseitige Adnexexstirpation, Omentektomie (und Hysterektomie). Die Lymphadenektomie hat keinen Stellenwert.

Hormontherapie, antihormonelle Therapie

9.11.1 Antihormonelle Therapie

Sie ist bei hormonrezeptorpositiven Metastasen des Mammakarzinoms indiziert.

9.11.2 Hormonsubstitution 9.9

Histopathologie

Definitionsgemäß wird unter Krukenberg-Tumor eine Ovarialmetastase eines Schleim produzierenden Siegelringzellkarzinoms des Gastrointestinaltrakts verstan-

den. Über Jahrzehnte und auch heute wird nach wie vor die Bezeichnung »Krukenberg-Tumor« vielfach für alle Metastasen nichtgenitaler Tumoren im Ovar angewendet. In folgender Häufigkeit sind die Ovarien von nichtgenitalen Tumoren metastastisch befallen: 4 Mamma 4 Magen 4 Kolon 4 Appendix 4 Gallenblase, Pankreas 4 Lunge

Bei Metastasen anderer Primärtumoren und nichthormonabhängigen metastatischen Tumoren der Mamma existiert keine Kontraindikation gegen Östrogene (und Gestagene). In der Palliativsituation und starken klimakterischen Symptomen sollte auch beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom an eine Östrogenmonotherapie gedacht werden.

9.12

Mit palliativer Zielsetzung kann sie indiziert sein. Beispiele sind blutende Vaginalrezidive, schmerzhafte Beckenrezidive oder Lymphödeme der unteren Extremitäten infolge einer Infiltration des Beckengewebes.

9.13

Die Kooperation und fachliche Kommunikation zwischen dem operativ tätigen Gynäkologen und dem Pathologen sind gerade bei dieser Tumorentität sehr wichtig. Der Pathologe sollte unbedingt über die Anamnese (präexistentes Mammakarzinom usw.), die Verdachtsdiagnose, den

Radiotherapie

Nachsorge

Patientinnen mit Krukenberg-Tumoren benötigen aufgrund ihrer fortgeschrittenen Erkrankung eine kontinuierliche Betreuung mit palliativ-symptomatischen und/ oder antineoplastischen Maßnahmen.

9

146

Kapitel 9 · Metastatische Tumoren im Ovar

Literatur + + Zusammenfassung 5 Metastatische Tumoren im Ovar treten bevorzugt nach Mamma-, Kolorektal- oder Magenkarzinom auf. 5 Die operative Therapie ist palliativ mit beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie (und Hysterektomie). 5 Günstige Prognosefaktoren stellen v. a. Primärtumoren der Mamma, des Kolons und der Appendix, postoperative Resttumoren < 2 cm und die ausschließliche Tumorausbreitung im Becken dar.

9

Fujiwara K, Ohishi Y, Koike H et al. (1995) Clinical implications of metastases to the ovary. Gynecol Oncol 59: 124–128 Herzog T, Wright D, Powell M et al. (2003) Appendiceal tumors mimicking ovarian cancer. Proc ASCO 22: 491 Morrow M, Enker W (1984) Late ovarian metastases in carcinoma of the colon and rectum. Arch Surg 119: 1135–1388 Petru E, Pickel H, Heydarfadai M et al. (1992) Nongenital cancer metastatic to the ovary. Gynecol Oncol 44: 83–86 Wright J, Powell M, Mutch D et al. (2004) Synchronous ovarian metastases at the time of laparotomy for colon cancer. Gynecol Oncol 92: 851–855

10 10

Maligne Tumoren der Vagina Ossi R. Köchli, Edgar Petru und Bernd-Uwe Sevin

10.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 149

10.2

Risikofaktoren

10.3

Screening, Früherkennung – 149

10.4

Tumorausbreitung

10.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 149

10.6

Stadieneinteilung und 5-Jahres-Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium – 150

10.7

Prognosefaktoren

10.8

Operative Therapie

10.8.1 10.8.2 10.8.3 10.8.4 10.8.5 10.8.6

Operative Therapie der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) – 151 Operative Therapie invasiver Karzinome der Vagina – 152 Operative Therapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina – 153 Operative Therapie bei Sarkomen der Vagina – 153 Operative Therapie beim primären Melanom der Vagina – 153 Exenteration – 153

10.9

Histologie – 154

10.10

Chemotherapie

10.10.1 10.10.2 10.10.3 10.10.4 10.10.5

Lokale Chemotherapie bei der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) – 154 Chemotherapie invasiver Karzinome der Vagina – 154 Chemotherapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina – 154 Chemotherapie bei Sarkomen der Vagina – 155 Chemotherapie bei Melanomen der Vagina – 155

10.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 155

10.12

Immuntherapie

– 149

– 149

– 150 – 151

– 154

– 155

148

10.13

Radiotherapie

– 155

10.13.1 10.13.2 10.13.3 10.13.4 10.13.5 10.13.6 10.13.7

Teletherapie (externe Radiotherapie)des Beckens – 155 Brachytherapie (Kontaktstrahlentherapie) – 156 Kombination von Teletherapie und Brachytherapie – 156 Radiochemotherapie – 156 Strahlentherapie bei Sarkomen der Vagina – 156 Strahlentherapie bei Melanomen der Vagina – 156 Nebenwirkungen der Strahlentherapie – 156

10.14

Nachsorge

10.14.1 10.14.2

VAIN – 157 Invasives Vaginalkarzinom

10.15

Rezidive, Metastasen

– 156 – 157

– 157

Zusammenfassung –157 Literatur

– 157

149 10.5 · Diagnosestellung, präoperatives Staging

10.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Die Inzidenz des Vaginalkarzinoms liegt bei 0,4/100.000 Frauen/Jahr und macht ca. 2% aller gynäkologischen Malignome aus. Es tritt vorwiegend im höheren Lebensalter mit einem Altersgipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf.

10.2

Risikofaktoren

4 Infektion mit dem HPV (»human papilloma virus«, insbesondere Subtyp 16 und 18). Dafür spricht auch das häufige Auftreten multifokaler Läsionen. 4 Vorausgegangene zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) oder invasives Zervixkarzinom in ca. einem Drittel der Fälle, in ca. 20% auch vorausgegangene Strahlentherapie, viel seltener Anamnese maligner Vulvatumoren 4 Höheres Lebensalter 4 Chronische Reizzustände der Vagina, z. B. durch Langzeitanwendung von Pessaren

. Abb. 10.1. Klinischer Hinweis auf ein Vaginalkarzinom (7 Farbtafel)

10.4

Tumorausbreitung

Direktes Übergreifen auf die Nachbarorgane. Parakolpium, Blase, Rektum und Skelett können betroffen sein. Lymphogene Ausbreitung

10.3

Screening, Früherkennung

Ein Screening bei Frauen nach Hysterektomie wegen benigner Erkrankungen ist aufgrund der Seltenheit des Vaginalkarzinoms nicht indiziert (Pearce et al. 1996). Eine Früherkennung ist möglich durch 4 Zytologie der Vagina 4 Kolposkopie mit Schiller-Jodprobe, insbesondere bei der Risikogruppe von Patientinnen mit der Anamnese eines Zervixkarzinoms

Klinische Symptome des Vaginalkarzinoms 5 Vaginale Blutungen, typischerweise postkoital (. Abb. 10.1) 5 Abnormer vaginaler Fluor, oft blutig tingiert und/ oder übel riechend 5 Miktionsbeschwerden 5 Beschwerden bei der Defäkation 5 Schmerzen im Beckenbereich (Infiltration des Plexus sacralis) oder lumbal (Harnstau?) 5 Tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombose durch Expansion im Becken 5 In 5–10% der Fälle keine Symptomatik

4 Tumoren des oberen Drittels der Vagina metastasieren bevorzugt in die pelvinen Lymphknoten: v. a. Nodi lymphatici praesacrales, Nodi lymphatici obturatorii, Nodi lymphatici iliaci communes und interni. 4 Tumoren des mittleren Scheidendrittels metastasieren bevorzugt in die Nodi lymphatici iliaci interni und obturatorii. 4 Tumoren des unteren Scheidendrittels weisen üblicherweise zuerst Metastasen in den inguinofemoralen und pelvinen Lymphknoten (v. a. Nodi lymphatici iliaci externi) auf. . Tabelle 10.1. zeigt den pelvinen und inguinalen Lymphknotenbefall anhand von 35 Patientinnen (Al-Kurdi u. Monghan 1981).

Hämatogene Ausbreitung. Die Ausbreitung des Vaginal-

karzinoms bleibt, wie beim Zervixkarzinom, lange auf das Becken beschränkt. Hämatogene Fernmetastasen in Lunge, Leber und Skelettsystem sind selten.

10.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

Ein Scheidentumor, der auf das Orificium externum canalis cervicis übergegriffen hat, ist laut FIGO als Zervixkarzi-

10

150

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

. Tab. 10.1. Lymphknotenbefall beim primären Vaginalkarzinom Positive pelvine Lymphknoten [%]

Positive inguinale Lymphknoten [%]

Alle Patientinnen

29

17

Stadium I

14

–

Stadium II

32

11

Stadium IV

33

22

Isolierter Befall des kranialen Drittels

23

0

Isolierter Befall des mittleren Drittels

–

0

Isolierter Befall des distalen Drittels

23

38

Befall der gesamten Vagina

67

17

4 Abklärung der Zervix mittels Kolposkopie, gezielter Zytologie und Biopsie bzw. des Corpus uteri, wenn ein primäres Endometriumkarzinom mit Scheidenmetastase ausgeschlossen werden soll: Vaginalsonographie und Biopsie bzw. Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage 4 Thoraxröntgen 4 i. v. Pyelographie (Urografie) oder Sonographie der Nieren 4 Zystoskopie 4 Prokto- und Rektoskopie 4 MRT (Magnetresonanztomographie) bzw. Computertomographie des Beckens und Abdomens, insbesondere wenn keine Operation, sondern eine primäre Strahlentherapie vorgesehen ist 4 Skelettröntgen bei klinischem Verdacht auf Knochenmetastasen

10.6 nom zu klassifizieren. Ein Tumor, der die Vagina und Vulva befallen hat, wird zu den Vulvakarzinomen gezählt.

10

Liegt bei einer Patientin mit einem Scheidenkarzinom die Diagnose eines Zervixkarzinoms 10 Jahre oder länger zurück, ist ein primäres Scheidenkarzinom anzunehmen. Bei einer Latenzzeit von 60 Jahre 4 Weitere, uneinheitlich beschriebene negative Einflussfaktoren sind niedriger Differenzierungsgrad, das Bestehen von Symptomen zum Zeitpunkt der Diagnose, tumoröser Befall der distalen Vagina v. a. bei primärer Radiotherapie, Befall von > zwei Drittel der Vagina und Befall mehrerer Vaginalwände, die verlängerte Behandlungszeit der Bestrahlung sowie das Vorliegen eines Adenokarzinoms.

151 10.8 · Operative Therapie

. Tab. 10.2. Stadieneinteilung der Malignome der Vagina, korrespondierende Häufigkeitsverteilung und 5-Jahres-Überlebensraten entsprechend dem aktuellen FIGO Annual Report

FIGO-Stadium

TNM

Klinischer Untersuchungsbefund

Häufigkeit [%]

0

Tis

VAIN III (vaginale intraepitheliale Neoplasie Grad III: Carcinoma in situ) (mikroskopische Diagnose)

I

T1

II

III

5-JahresÜberleben [%]

4

–

Tumor auf die Vagina begrenzt

32

78

T2

Tumorinvasion ins paravaginale Gewebe, aber nicht bis zur Beckenwand

31

52

T3

Tumorausbreitung bis zur Beckenwand

20

43

a

IVa

T4

Tumorinvasion von Blasen- oder Rektumschleimhaut oder Ausbreitung über das Becken hinaus

7

21

IVb

M1, T1–T4, N0/N1

Fernmetastasen

5

13

a

10.8

Das Vorhandensein eines bullösen Ödems reicht nicht aus, um einen Tumor dem Stadium IVa (T4) zuzuordnen.

Operative Therapie

Beim Vaginalkarzinom steht prinzipiell die Strahlentherapie vor einer operativen Therapie im Vordergrund. Letztere erfolgt generell individualisiert in Abhängigkeit vom/von 4 Alter der Patientin 4 Karnofsky-Status 4 Größe und Lokalisation des Tumors 4 Umstand, ob sich der Uterus noch in situ befindet und ob bereits eine Vorbestrahlung der Vagina erfolgt ist Das Therapieziel ist die Erhaltung der Funktionsfähigkeit der Vagina und tumorfreies Überleben. Jede Form der Therapie und deren Konsequenz müssen ausführlich mit der Patientin und deren Partner besprochen werden. Die anatomisch ungünstige Situation durch die topographische Nähe von Blase, Rektum und Urethra limitiert eine möglicherweise kurative Therapie durch Bestrahlung und/oder Operation. Bei Letzterer existiert v. a. die Schwierigkeit – von der Exenteration abgesehen – ausreichend weite Resektionsränder vom Tumor zu erreichen. Die Effektivität von primärer Operation und primärer Strahlentherapie scheint im Stadium I und II vergleichbar hoch zu sein. Durch den Verzicht auf eine Radiotherapie bei ausschließlich operierten Patientinnen kann die Vita sexualis durch selteneres Auftreten einer Vaginalstenose/-fibrose und auch von kli-

makterischen Beschwerden infolge der Bestrahlung der Ovarien besser sein. Nach primär operativer Behandlung besteht bei einem lokalen Rezidiv in erster Linie die Möglichkeit einer (effektiven) Strahlentherapie. Die Komplikationen einer Strahlentherapie und chirurgischen Therapie halten sich die Waage. Hauptkomplikationen der radikalen operativen Therapie.

In erster Linie werden Blasenentleerungsstörungen, Vesiko-, Uretero- und Rektovaginalfisteln, thrombembolische Komplikationen und schwerere Blutungen beobachtet. In . Abb. 10.2 ist ein Therapieschema für die Malignome der Vagina dargestellt.

10.8.1 Operative Therapie der vaginalen

intraepithelialen Neoplasie (VAIN) Bevor die Diagnose VAIN gestellt werden kann, muss invasives Wachstum durch Biopsien/Abschabung bzw. Probeexzision der Vagina ausgeschlossen werden. Bei kleineren umschriebenen Läsionen wird meist eine vollständige lokale Exzision durchgeführt. Eine CO2-Laser-Therapie eignet sich besonders zur Behandlung einer begrenzten Anzahl kleinerer Läsionen. Es ist jedoch immer zu berücksichtigen, dass im Gegensatz zur chirurgischen Exzision

10

152

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

10

. Abb. 10.2. Behandlungsschema beim primären invasiven Karzinom der Vagina

eine histologische Kontrolle auf Vollständigkeit der Lasertherapie infolge der Gewebedestruktion unmöglich ist. Deshalb ist besonders vor einer Laserdestruktion oder einer Kryotherapie eine genaue bioptische Abklärung aller suspekter Läsionen unter kolposkopischer Sicht essenziell. Im Zweifelsfall ist eine operative Exzision anzuraten, um mithilfe eines adäquaten histologischen Präparats invasives Wachstum auszuschließen. Ist bei ausgedehnten Läsionen eine Kolpektomie nötig, ist die Bildung einer künstlichen Vagina (Neovagina) mittels myokutaner Lappenplastik, Maschengitter (»Meshgraft«)-Transplantat oder Dickdarm zu diskutieren.

10.8.2 Operative Therapie invasiver Karzinome

der Vagina Die Operation hat in der primären Therapie des Vaginalkarzinoms, besonders im Stadium I, Bedeutung. Bei Beschränkung des Vaginalkarzinoms auf das obere Drittel ist bei vorhandenem Uterus eine radikale Hysterektomie mit pelviner Lymphadenektomie und partieller Kolpektomie analog dem Zervixkarzinom indiziert. Bei der Kolpektomie ist besonders auf einen ausreichenden distalen Resektionsrand zu achten (≥2 cm). Wurde die Patientin bereits früher hysterektomiert, sollten eine radikale obere Kolpektomie mit Dissektion der Parametrien- und Parakol-

153 10.8 · Operative Therapie

pien sowie eine pelvine Lymphadenektomie durchgeführt werden. Bei einem Karzinom im Stadium I–II, das im distalen Drittel nahe dem Introitus lokalisiert ist, ist außer einer radikalen Kolpektomie häufig eine teilweise Vulvektomie notwendig, um tumorfreie Resektionsränder zu garantieren. Karzinome im distalen Vaginaldrittel erfordern zusätzlich eine inguinale Lymphadenektomie, da die inguinalen Lymphknoten in 38% der Fälle metastatisch befallen sind (Al-Kurdi u. Monaghan 1981). Bei Tumoren des unteren Scheidendrittels, die primär einer Strahlentherapie unterzogen werden, kann eine inguinale Lymphadenektomie zur Planung der Radiotherapie erfolgen. Im Stadium II kann auch eine Radikaloperation durchgeführt werden, wobei hier allerdings häufiger eine primäre Radiotherapie erfolgt. Bezüglich des Vorgehens bei der pelvinen, paraaortalen und inguinalen Lymphadenektomie wird auf 7 Kap. 5 und 7 Kap. 11 verwiesen. 10.8.3 Operative Therapie beim endodermalen

Sinustumor der Vagina Dieser extrem seltene Keimzelltumor, der meist bei sehr jungen Mädchen ca. um das 3. Lebensjahr diagnostiziert wird, wird heute infolge der Wirksamkeit der Chemotherapie meist primär zytostatisch (neoadjuvante Chemotherapie) und erst danach operativ behandelt. Als Therapie steht die weite Exzision des Primärtumors im Gesunden im Vordergrund.

unter den Vaginalsarkomen dar. Bei diesem Tumor, der vorwiegend bei Mädchen vor dem 15. Lebensjahr vorkommt, wird aufgrund der Effektivität der Chemotherapie (v. a. nach dem VAC-Schema) nach einer solchen meist eine konservative chirurgische Therapievariante, z. B. mit lokaler Exzision und konsekutiv besserer Lebensqualität gewählt (Copeland et al. 1985a; Maurer et al. 1988).

10.8.5 Operative Therapie beim primären

Melanom der Vagina Melanome treten bevorzugt im distalen Drittel der Vagina und an deren Vorderwand auf. In den meisten Fällen besteht zum Zeitpunkt der Diagnose eine tiefe Invasion (Chung et al. 1980). Die Tumorgröße beeinflusst die Überlebensrate signifikant (Reid et al. 1989; Petru et al. 1998). Eine eingeschränkte Radikaloperation (weite Exzision des Primärtumors bzw. Kolpektomie±Vulvektomie und die Entfernung der pelvinen bzw. inguinalen Lymphknoten) ist eine geeignete Primärtherapie (Reid et al. 1989). Bei der Operation kommt es v. a. auf das Vorhandensein tumorfreier Resektionsränder an, da sonst die Rate an Lokalrezidiven exzessiv ansteigt. Nach einer lokalen Exzision oder einer partiellen Kolpektomie ist bei Tumoren ≤3 cm zwar die Lokalrezidivrate gegenüber ultraradikalen Therapieformen wie einer Exenteration erhöht, sie wirkt sich aber nicht negativ auf das Gesamtüberleben aus (Petru et al. 1998). Die Prognose von Vaginalmelanomen ist besonders ungünstig. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 0 und 21% (Chung et al. 1980; Petru et al. 1998; Reid et al. 1989).

10.8.4 Operative Therapie bei Sarkomen

der Vagina 10.8.6 Exenteration

Zumeist handelt es sich um große Tumoren im Erwachsenenalter, die im oberen Drittel der Vagina entstehen. Wegen ihrer Chemoresistenz und auch relativen Radioresistenz ist die Radikaloperation die Behandlung der Wahl. Handelt es sich um hochdifferenzierte Sarkome, und sind die Resektionsränder nicht befallen, ist die Prognose günstiger. Die hohe Inzidenz von Lokal- bzw. Beckenrezidiven bestätigt indirekt die Notwendigkeit einer möglichst radikalen Primärtherapie in Kombination mit einer adjuvanten Radiotherapie. Das embryonale Rhabdomyosarkom stellt bezüglich des Ansprechens auf eine Chemotherapie eine Ausnahme

Eine primäre Exenteration ist beim Vaginalkarzinom im Stadium IVa indiziert, wenn eine Vesiko- oder Rektovaginalfistel bzw. auch in Ausnahmefällen ohne vorhandene Fistelbildung bestehen sollte. Vorbedingungen für eine Exenteration mit kurativer Intention sind ein guter Allgemeinzustand mit Karnofsky-Status ≥ 80 und das Fehlen von Fernmetastasen. Das bedeutet, dass sich beim bildgebenden Staging bzw. zum Zeitpunkt der explorativen Laparotomie bzw. Laparoskopie keine Metastasen, z. B. in den paraaortalen oder supraklavikularen Lymphknoten, finden. Außerdem müssen operativ tumorfreie Resektions-

10

154

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

ränder erreicht werden können. Wird eine Exenteration bei sexuell aktiven Frauen durchgeführt, sollte die Rekonstruktion der Scheide in die Therapieplanung miteinbezogen werden. Eine Exenteration ist auch bei Patientinnen mit zentralem Rezidiv nach primärer Radiotherapie, bei welchen die Strahlentoleranzgrenze erreicht wurde und bei Patientinnen mit Vaginalsarkom mit Ausnahme des embryonalen Rhabdomyosarkoms indiziert. Bei fortgeschrittenen vulvovaginalen Karzinomen oder Rezidiven nach Radiotherapie kann eine Fixation des Tumors im Bereich des knöchernen Beckens bestehen. In diesen Fällen kann zusätzlich eine Resektion der befallenen Knochenpartien (R. inferior ossis pubis, Symphysis pubica) als Teil der Operation notwendig werden. Bezüglich der Exenteration wird auch auf 7 Kap. 5 verwiesen.

10.9

10

Embryonales Rhabdomyosarkom. Das häufigste, hochmaligne Sarkom tritt meist zwischen dem 10. und 20. Lebensjahr auf. Typisch ist das traubenförmige Wachstum (»botrys«, Sarcoma botryoides). Andere Sarkome. Im Erwachsenenalter sind Leiomyosar-

kome am häufigsten. Diese weisen eine bessere Prognose als die Karzinosarkome (maligne Müller-Mischtumoren) auf. Melanome. Typisch sind blauschwarze Tumoren, häufiger

sind aber amelanotische Formen.

10.10

Chemotherapie

10.10.1

Lokale Chemotherapie bei der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN)

Histologie

Häufiger als ein primäres Karzinom der Vagina ist ihr metastatischer Befall bei primären Tumoren von Corpus oder Cervix uteri, Vulva, Ovar, Urethra, Harnblase, Niere, Kolon, Mamma und dem Trophoblastgewebe. Folgende Histologien kommen bei Primärtumoren der Vagina am häufigsten vor 4 Plattenepithelkarzinome 83% 4 Adenokarzinome 8% 4 Sarkome 3% 4 Melanome 3% 4 Undifferenzierte Karzinome, kleinzellige Karzinome mit besonders hoher Aggressivität und Lymphome 3%. Adenokarzinom. Zunächst ist die Herkunft eines Primär-

tumors vom Endometrium, der Zervix, des Ovars, des Kolon und der Bartholin-Drüse auszuschließen, bevor die Diagnose eines primären Vaginalkarzinoms gestellt werden kann. Das Adenokarzinom ist meist vom klarzelligen Typ. In der Vergangenheit bestand ein Zusammenhang zwischen seiner Entstehung mit der mütterlichen Exposition gegenüber Diethylstilbestrol (DES) im 1. Trimenon. Sie traten bzw. treten bevorzugt um das 20. und 70. Lebensjahr auf, und ihre Prognose ist besser als jene bei Frauen ohne DESExposition (Hanselaar et al. 1997). Bei einer häufigen (gutartigen) vaginalen Adenose ist das Risiko einer CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie) und VAIN erhöht.

Multiple Herde einer VAIN können nach vorherigem histologischen Ausschluss von invasivem Tumorwachstum mit topischem 5-Fluoruracil in ca. 50% erfolgreich therapiert werden, in Europa jedoch unüblich.

10.10.2

Chemotherapie invasiver Karzinome der Vagina

Nur 6–20% der Patientinnen weisen unter einer systemischen zytostatischen Therapie eine Remission auf. Beim Vaginalkarzinom finden jene Zytostatika Anwendung, die auch beim Zervixkarzinom eingesetzt werden. Mit Cisplatin bestehen die relativ meisten Erfahrungen in der Palliativtherapie, mit Cisplatin und 5-Fluoruracil bei der kombinierten Radiochemotherapie (7 Kap. 5).

10.10.3

Chemotherapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina

Vor einer Exzision kommt meist eine Chemotherapie mit VAC (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid oder Ifosfamid) erfolgreich zum Einsatz (Copeland et al. 1985b; Young u. Scully 1984; Mauz-Körholz et al. 2000). Als Alternative zum VAC-Schema oder nach Versagen desselben kann das BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin)Schema analog den Keimzelltumoren des Ovars angewendet werden (7 Kap. 8).

155 10.13 · Radiotherapie

10.10.4

Chemotherapie bei Sarkomen der Vagina

Da die psychische Belastung einer Exenteration besonders beim embryonalen Rhabdomyosarkom junger Mädchen erheblich ist und diese Operationsform keinen Überlebensvorteil mit sich bringt, wird meist zunächst eine primäre, neoadjuvante Chemotherapie nach dem VACSchema (Copeland et al. 1985a, 7 oben) eingesetzt. Sie erfolgt oft in Kombination mit der Radiotherapie gefolgt von einer möglichst konservativen chirurgischen Therapie. 5-Jahres-Überlebensraten von 78% wurden an großen Patientenkollektiven berichtet (Maurer et al. 1988). Tritt nach primärer Chemotherapie keine Remission auf, wird die Radiotherapie eingesetzt. Ist auch diese erfolglos, kann in Einzelfällen eine sekundäre Radikalchirurgie indiziert sein (meist Exenteration). Bei den anderen histologischen Sarkomtypen wie dem Leiomyosarkom oder Karzinosarkom besitzt die Chemotherapie keinen Stellenwert.

10.10.5

Chemotherapie bei Melanomen der Vagina

Vereinzelt konnte durch eine Chemotherapie, z. B. mit Dacarbazin, Doxorubicin, Ifosfamid oder Chemotherapie plus Immuntherapie, z. B. mit Bacillus Calmette Guerin eine Stabilisation des Krankheitsbilds erreicht werden (Reid et al. 1989).

10.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie

Die systemische Hormontherapie spielt beim Vaginalkarzinom keine Rolle. Es besteht nach Therapie eines Vaginalmalignoms keine Kontraindikation gegen die lokale Anwendung östriolhaltiger Suppositorien oder Cremes, um die Vagina funktionsfähig zu erhalten. Dies gilt auch für eine systemische Östrogensubstitution.

10.12

Immuntherapie

Vereinzelt existieren Hinweise für eine (bescheidene) Effektivität von lokaler 5%iger Imiquimodcreme (Aldara).

10.13

Radiotherapie

Sie stellt den Eckpfeiler im Gesamtbehandlungskonzept des Vaginalkarzinoms dar. Bis zu 80% aller Patientinnen werden weltweit primär radiotherapiert. Beim Vergleich der Therapieresultate im Stadium I und II scheint die Strahlentherapie der primär operativen Therapie ebenbürtig zu sein. Allerdings ist bei statistischen Vergleichen zwischen Operation und Strahlentherapie einschränkend festzustellen, dass nach der Primäroperation bei vielen Patientinnen zusätzlich eine Strahlentherapie erfolgt (ist). Beim invasiven Vaginalkarzinom sind eine Brachytherapie (Kontakttherapie) oder eine Teletherapie (externe Radiotherapie) allein einer Kombination von Tele- und Brachytherapie unterlegen (Dixit et al. 1993). Der Nachteil der Brachytherapie ist v. a. deren starker Dosisabfall mit dem Abstand von der Strahlungsquelle und damit deren geringe Reichweite. Nur ca. ein Viertel der vaginalen Kontaktdosis gelangt an die Beckenwand. Ohne Teletherapie würden somit evtl. vorhandene pelvine Lymphknotenmetastasen unzureichend behandelt werden. Bei der Vagina existiert eine Abnahme der Strahlentoleranz von kranial nach kaudal. Während die Strahlentoleranzdosis im proximalen Drittel zwischen 90 und 120 Gy liegt, beträgt sie im mittleren Vaginaldrittel 70–80 Gy und im distalen Drittel nur 50–65 Gy. Bezüglich der Strahlentherapie sei auf 7 Kap. 5 verwiesen.

10.13.1

Teletherapie (externe Radiotherapie) des Beckens

Im Stadium I und II zeigte sich eine signifikant schlechtere lokale Kontrolle mit alleiniger Teletherapie gegenüber einer kombinierten Tele- und Brachytherapie (Eddy et al. 1993). In den fortgeschrittenen Stadien III oder IV beschränkt man sich nicht selten auf eine ausschließliche externe Teletherapie. Dabei können Dosen von 60–70 Gy verabreicht werden. Bei einem Beckenwandrezidiv ist eine palliative Bestrahlung mit ultraharten Röntgenstrahlen eine gute Therapieoption, v. a. auch zur effektiven Schmerzreduktion. Zentrale Scheidenrezidive können einer intrakavitären oder interstitiellen Strahlenbehandlung zugeführt werden und besitzen eine deutlich bessere Prognose als Beckenwandrezidive.

10

156

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

10.13.2

10

Brachytherapie (Kontaktstrahlentherapie)

Bei älteren Patientinnen kann bei VAIN III bzw. einem Carcinoma in situ eine primäre Strahlentherapie eingesetzt werden, vorausgesetzt, die Funktionsfähigkeit der Vagina steht nicht im Vordergrund oder eine chirurgische Behandlung kommt nicht in Betracht. Wird ausschließlich eine intrakavitäre Radiotherapie durchgeführt, kann die Dosis höher als bei einer Kombination mit externer Bestrahlung gewählt werden. Als Kontakttherapie mit einer Dosis von 60–70 Gy kommen sowohl eine intrakavitäre (in der Vagina bzw. im Canalis cervicis) als auch eine interstitielle Behandlung (mit Spicknadeln im Tumorbereich) in Betracht. Bei der intrakavitären Therapie werden Applikatoren (Kolpostate) aus Plexiglas, Plastik oder Hartgummi mit der Strahlungsquelle (z. B. Radium 226, Cäsium 137) in die Vagina eingebracht, die einen definierten Abstand zwischen Strahlenquelle und Scheidenwand garantieren. Die intrakavitäre Behandlung erfolgt bei in situ befindlichem Uterus und Tumorbefall der oberen Vagina durch das sog. intrauterine Tandem oder mit einem ovoiden Strahlenapplikator. Bei der interstitiellen Strahlentherapie werden Nadeln, z. B. mit Iridium 192, verwendet. Dadurch wird am Tumor selektiv eine hohe Dosis erzielt. Dieses Verfahren ist u. U. auch nach vorausgegangener Bestrahlung indiziert, da diese fast ausschließlich am Tumor lokalisiert bleibt. Eine Brachytherapie wird häufig erfolgreich auch bei rezidivierenden vaginalen Blutungen infolge fortgeschrittener Vaginaltumoren oder Rezidiven eingesetzt.

10.13.3

Kombination von Teletherapie und Brachytherapie

Diese kann primär oder als Adjuvans nach chirurgischer Behandlung bei erhöhtem Rezidivrisiko, z. B. durch großen Primärtumor, pelvine und/oder inguinale Lymphknotenmetastasen und/oder Resektion non in sano erfolgen. Die Teletherapie erfolgt meist mit 50 Gy zur initialen Reduktion des Tumorvolumens und zur Behandlung der Metastasen in den Beckenlymphknoten. Eine solche Tumorverkleinerung ist Voraussetzung für den Erfolg der anschließenden Brachytherapie. Diese wird nur noch als Aufsättigung der Teletherapie aufgefasst (Dosis 30–40 Gy). Bei einer Kombination aus Kontakttherapie und externer Strahlentherapie stellt eine Gesamtdosis von 90 Gy die obere Toleranzgrenze dar.

Bei Tumoren im distalen Drittel der Vagina sollten vor einer Strahlenbehandlung die vergrößerten inguinalen Lymphknoten vorzugsweise chirurgisch exstirpiert werden. Ist dies nicht möglich oder erweisen sie sich als histologisch, z. B. durch Feinnadelbiopsie, positiv sollten sie in das Behandlungsfeld der Teletherapie miteinbezogen werden (50 Gy). Im Stadium I zeigte die zusätzliche externe Teletherapie gegenüber einer interstitiellen oder intrakavitären Brachytherapie allein keinen Überlebensvorteil (Perez et al. 1988). In diese Richtung weisen auch Daten von Kucera u. Vavra (1991), die im Stadium I für die Brachytherapie allein ein 5-Jahres-Überleben von 85% ergaben.

10.13.4

Radiochemotherapie

Analog dem Zervixkarzinom scheint die Kombination aus Radiotherapie und begleitendem Cisplatin oder 5-Fluoruracil die Therapieergebnisse verbessern zu können (Dalrymple et al. 2004). Sie stellt keinen Therapiestandard dar.

10.13.5

Strahlentherapie bei Sarkomen der Vagina

Mit Ausnahme des embryonalen Rhabdomyosarkoms gelten Sarkome der Vagina als wenig strahlensensibel.

10.13.6

Strahlentherapie bei Melanomen der Vagina

Melanome der Vagina weisen eine geringe Strahlensensitivität auf. Deshalb wird die operative Primärtherapie vorgezogen (Reid et al. 1989). Dennoch sind in Einzelfällen mit Tumoren ≤3 cm Langzeitremissionen nach Radiotherapie beschrieben worden (Petru et al. 1998).

10.13.7

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Hierzu sei auf 7 Kap. 5 verwiesen.

10.14

Nachsorge

Die Funktionseinschränkung der Vagina durch eine Strahlentherapie oder den operativen Verlust des Organs

157 Literatur

und/oder das Bestehen schwerer Behandlungskomplikationen, wie z. B. Fisteln, stellen höchste Belastungen für die Patientin und deren Partner dar. Patientinnen, die vor der Therapie des Vaginalmalignoms sexuell aktiv waren, sollten dazu ermutigt werden, auch nach der Therapie mit einem verständnisvollen Partner den Geschlechtsverkehr aufrechtzuerhalten (7 Kap. 22). Vaginalstenosen nach Primärtherapie sind häufig. Die frühzeitige Anwendung von Vaginalprothesen und von Östriolvaginalsuppositorien ist essenziell.

10.14.1 VAIN

Drei bis fünf Prozent der Patientinnen mit VAIN entwickeln in der Folge ein invasives Karzinom der Vagina (Sillman et al. 1997).

dermalen Sinustumor kann als Tumormarker das α-Fetoprotein verwendet werden (Young u. Scully 1984).

10.15 Rezidive, Metastasen

Sie kommen insbesondere lokal in der Vagina und im Becken vor. Fernmetastasen treten typischerweise spät, v. a. in der Lunge, der Leber und im Skelettsystem auf. Als Rezidivtherapie kommt meist eine palliative Strahlentherapie, z. B. interstitiell oder extern in Abhängigkeit von der initial verabreichten Dosis zum Einsatz. Im Einzelfall (zentrales Beckenrezidiv) kann auch eine Operation (Exenteration) erwogen werden. Nur ca. 10% der Patientinnen mit Rezidiv überleben tumorfrei 5 Jahre.

+ + Zusammenfassung 10.14.2 Invasives Vaginalkarzinom

Rezidive eines Vaginalkarzinoms treten meist innerhalb der ersten 18 Monate auf. Mit zunehmendem Stadium steigen v. a. die lokale Rezidivrate, aber auch parallel die Rate an Fernmetastasen. In 83–93% sind die Vagina oder das Becken allein oder in Kombination mit Fernmetastasen betroffen (Al-Kurdi u. Monoghan 1981). Die hohe Lokalrezidivrate macht deutlich, dass eines der Ziele der Karzinombehandlung die Erhaltung der Durchgängigkeit der Vagina ist, um eine adäquate Nachsorge einschließlich PAP-Kontrollen, Kolposkopie und evtl. Biopsien zu gewährleisten. Eine (teilweise)Vorbeugung von Vaginalfibrosen, -stenosen und -verklebungen ist durch eine konsequente Anwendung östrogenhaltiger Suppositorien, Salben, Cremes und Vaginaldilatatoren möglich. Dadurch können in vielen Fällen auch eine Erhaltung der Vita sexualis erreicht und die häufig problematische Interpretation zytologischer Veränderungen nach Radiotherapie infolge Strahlenatypien erleichtert werden. Hinsichtlich der Nachsorge von Patientinnen mit malignen Tumoren der Vagina können die in 7 Kap. 5 angegebenen Richtlinien Berücksichtigung finden. Aufgrund nur kleiner Erfahrungen kann die Bedeutung des Tumormarkers »squamous cell carcinoma antigen« (SCCA) beim Vaginalkarzinom nicht ausreichend beurteilt werden. Beim Adenokarzinom sollte zur Überwachung auch an das Cancer-Antigen 125 (CA-125) gedacht werden. Beim endo-

Maligne Tumoren der Vagina sind insgesamt selten. Vaginalmalignome, die auch einen Befall der Zervix mit Übergreifen auf das Orificium externum canalis cervicis aufweisen, werden als primäre Zervixkarzinome klassifiziert, jene mit Befall der Vulva als primäre Vulvakarzinome. Beim Vaginalkarzinom steht eine primäre Strahlentherapie im Vordergrund. Primär operativ werden v. a. Patientinnen mit Tumoren des oberen Scheidendrittels therapiert. Rezidive treten bevorzugt lokoregional in der Vagina bzw. im Becken auf.

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10

158

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

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11 11

Maligne Tumoren der Vulva Karl Tamussino, Arnim Bader und Edgar Petru

11.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 161

11.2

Risikofaktoren

11.3

Screening, Früherkennung – 161

11.4

Tumorausbreitung

11.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 162

11.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten beim Vulvakarzinom – 162

11.7

Prognosefaktoren

11.8

Operative Therapie des Vulvakarzinoms

11.8.1

11.8.7 11.8.8 11.8.9 11.8.10

Hochgradige vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN III, Carcinoma in situ) – 163 Mikroinvasives Vulvakarzinom (FIGO-Stadium Ia; pT1a) – 164 T1-/T2-Vulvakarzinome ohne klinisch suspekte inguinale Lymphknoten – 164 Bedeutung der inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom – 166 Behandlung der (klinisch negativen) Leistenlymphknoten bei T1- und T2-Karzinomen – 167 T3- oder T4-Vulvakarzinome bzw. Karzinome mit suspekten/positiven inguinalen Lymphknoten – 169 Definition verschiedener Operationsarten beim Vulvakarzinom – 169 Behandlung der pelvinen Lymphknoten – 170 Histopathologie – 170 Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) – 170

11.9

Chemotherapie

11.9.1 11.9.2

Lokale Chemotherapie – 170 Systemische Chemotherapie – 170

11.8.2 11.8.3 11.8.4 11.8.5 11.8.6

– 161

– 161

– 162

– 170

– 162

11.10

Hormontherapie, Hormonsubstitution – 171

11.11

Immuntherapie – 171

11.12

Radiotherapie

11.12.1 11.12.2 11.12.3

Radiotherapie und Radiochemotherapie der Vulva Inguinale Radiotherapie – 171 Radiotherapie des Beckens – 172

11.13

Photodynamische Therapie – 172

11.14

Nachsorge

11.15

Rezidive, Metastasen

11.15.1

Palliative Radiotherapie des Rezidivs

11.16

Morbus Paget der Vulva – 172

11.17

Verruköses Karzinom (früher Riesenkondylom Buschke-Löwenstein) – 174

– 171

– 172 – 172 – 172

11.18

Karzinom der Bartholin-Drüse – 174

11.18.1 11.18.2 11.18.3 11.18.4 11.18.5 11.18.6 11.18.7

Ausbreitung – 174 Prognosefaktoren – 174 Operative Therapie – 174 Histologie – 174 Radiotherapie – 174 Chemotherapie – 175 Prognose – 175

11.19

Malignes Melanom der Vulva Zusammenfassung Literatur

– 171

– 176

– 175

– 175

161 11.4 · Tumorausbreitung

11.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Maligne Veränderungen der Vulva sind selten. Die Inzidenz eines Vulvakarzinoms beträgt 2/100.000 Frauen/Jahr. Der Altersgipfel für das invasive Karzinom liegt zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr, während vulväre intraepitheliale Neoplasien (insbesondere VIN III) vorwiegend zwischen dem 35. und 40. Lebensjahr diagnostiziert werden.

11.2

11.4

Tumorausbreitung

In . Abb. 11.1a sowie . Tab. 11.1 ist das Ausbreitungsmuster der Vulvakarzinome dargestellt.

a

Risikofaktoren

Als solche für das Vulvakarzinom gelten v. a. höheres Lebensalter und das Vorliegen einer HPV-Infektion mit den Subtypen 16 (und 18). Letzteres gilt insbesondere bei jungen Frauen und für das Auftreten der Vorstufe des Vulvakarzinoms, einer vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN). Weitere Risikofaktoren sind Nikotinabusus und Immunsuppression. Der Lichen sclerosus et atrophicans ist zwar bei über 30% aller Vulvakarzinome anzutreffen, gilt jedoch nicht als Präkanzerose.

11.3

Screening, Früherkennung

Aufgrund der Seltenheit des Vulvakarzinoms existiert kein effektives Screening, wohl aber eine effektive Früherkennung, da die Inspektion der Vulva Bestandteil jeder gynäkologischen Routineuntersuchung darstellt.

Klinische Symptome des Vulvakarzinoms Einige Symptome wie Pruritus sind häufig und unspezifisch. Typischerweise kommen vor 5 Pruritus des äußeren Genitales 5 Tumor der Schamlippenregion, evtl. exulzeriert 5 Blutungen aus dem Vulvatumor 5 Übel riechender Fluor durch Tumorzerfall 5 Schmerzen im Vulvabereich 5 Dysurie, Dyspareunie 5 Tastbare, vergrößerte inguinale Lymphknoten 5 Lymphödem oder Bein-/Beckenvenenthrombose durch inguinalen Tumor oder großen Vulvatumor 5 Schmerzen bei der Defäkation

b

. Abb. 11.1. a Regionale Lymphabflusswege der Vulva (aus Kaufmann et al. 2003), b zerfallene Lymphknotenmetastasen bei fortgeschrittenem Vulvakarzinom (7 Abb. 11.1b Farbtafel)

11

162

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

. Tab. 11.1. Ausbreitungswege beim Vulvakarzinom

Art der Ausbreitung

Ort der Ausbreitung

Anmerkungen

Lokal infiltrierend, destruierend

Vagina, Urethra, Anus, Rektum, Os pubis

Lange Beschränkung des Tumors auf die Genitalregion

Lymphogen

Die Lymphbahnen verlaufen primär von dorsal an der Vulva nach ventral entlang den Labia majora, Befall der inguinalen Lymphknoten, sekundär Befall der pelvinen Lymphknoten

Lymphatische Gefäßkollateralenbildung zwischen beiden Seiten der Vulva, was eine Metastasierung in die kontralateralen inguinalen Lymphknoten ermöglicht. Pelvine Lymphknotenmetastasen sind bei negativen inguinalen Lymphknoten äußerst selten (0–4%), während sie bei positiven inguinalen Lymphknoten in 20–25% der Fälle auftreten

Früher nahm man an, dass von der Klitoris infrapubisch entlang der Urethra und auch von der hinteren Kommissur entlang der A. pudenda interna direkt zu den pelvinen Lymphknoten ein gesonderter Ausbreitungsweg existieren würde. Dies ist nach neueren Untersuchungen nicht der Fall Hämatogen

11.5

Haut, Subkutis, z. B. der Bauchdecke oder des Oberschenkels, innere Organe

Diagnosestellung, präoperatives Staging (. Abb. 11.2)

> Cave Die Verdachtsdiagnose einer VIN bzw. eines Vulvakarzinoms macht eine Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung durch eine Stanzbiopsie in Lokalanästhesie notwendig! Generell sollten unklare Veränderungen der Vulva großzügig biopsiert werden (. Tab. 11.2).

11

11.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten beim Vulvakarzinom

Das FIGO-Stadium basiert auf einem chirurgischen Staging, die TNM-Stadien auf pathologischer Klassifikation (. Tab. 11.3). Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Vulvakarzinom beträgt bei negativen Lymphknoten 91 und bei positiven inguinalen Lymphknoten 57% (Homesley et al. 1991).

11.7

Prognosefaktoren

Für VIN III sind Multifokalität bzw. Multizentrizität ein ungünstiger Prognosefaktor. Ungünstige Prognosefaktoren beim invasiven Vulvakarzinom sind 4 Inguinale Lymphknotenmetastasen 4 FIGO-Stadium II–IV

Selten, im Spätstadium

4 4 4 4 4

Höheres Lebensalter ≥ 2 inguinale Lymphknotenmetastasen Reduzierter Karnofsky-Status Pelvine Lymphknotenmetastasen Positiver Resektionsrand bzw. Resektionsrand < 8 mm im Gesunden (Prognosefaktor für ein Lokalrezidiv) 4 Extrakapsuläres Wachstum von Lymphknotenmetastasen 4 Undifferenziertes Karzinom Patientinnen mit unilateral lokalisierten Tumoren mit ausschließlich ipsilateralen inguinalen Lymphknotenmetastasen weisen ein signifikant günstigeres 5-Jahres-Überleben auf (75%) als jene mit ausschließlich kontralateralem Befall (27%) oder beidseitigem inguinalem Befall (31%) (Homesley et al. 1991).

11.8

Operative Therapie des Vulvakarzinoms

Sie hat in den letzten Jahrzehnten eine ähnliche Entwicklung genommen wie diejenige des Mammakarzinoms. Über Jahre war die radikale Vulvektomie mit beidseitiger systematischer inguinofemoraler Lymphadenektomie en bloc die Standardoperation bei Frauen mit invasivem Vul-

vakarzinom. Obwohl die Überlebensraten mit diesen Verfahren hoch waren, waren die perioperativen und langfristigen Komplikationen beträchtlich (Podratz et al. 1983). Nun ist beim Vulvakarzinom die radikale En-bloc-Entfernung des Organs mit den Lymphabflusswegen von der

163 11.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

. Tab. 11.2. Präoperative Diagnostik bei histologisch verifiziertem Vulvakarzinom

Untersuchung

Untersuchungsbefund, klinische Fragestellung

Klinische Bewertung

Einfache Inspektion der Vulva

Lokalisation

–

Genaue Inspektion (Vulvoskopie), »Kolposkopie«, Auflichtmikroskopie der Vulva

Tumordurchmesser

Essenziell

Infiltratives Wachstum? Individuelles Operationsausmaß?

Palpation der inguinalen Lymphknoten

Palpable, derbe, fixierte und evtl. miteinander verbackene bzw. ulzerierte Lymphknoten?

Für das klinische Tumorstaging wesentlich

Kolposkopie, Zytologie der Vagina und Zervix

Tumorausdehnung

Essenziell

Multizentrische bzw. multifokale Neoplasie? 3%ige Essigsäureprobe der Vulva

Oft bessere Darstellung von Bezirken mit vulvärer Neoplasie

Auftragen mit Wattebausch

2%ige Toluidinblauprobe: Collins-Test der Vulva

Oft bessere Darstellung von Bezirken v. a. mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie

Auftragen mit Wattebausch, Kernzellfärbung (Vitalfarbstoff ), kein Standard

Zytologieabnahme von der Vulva

Maligne Tumorzellen?

Meist nicht hilfreich

Rektale Palpation

Evtl. knotige Resistenzen im kleinen Becken

CT (oder evtl. MRT) des Beckens

Vergrößerte pelvine Lymphknoten?

Bei großem Primärtumor und/oder positiven inguinalen Lymphknoten, tastbarem Beckentumor bzw. positiven pelvinen Lymphknoten im CT indiziert

Rektoskopie

Infiltration des Anus/Rektums?

Bei klinischem Verdacht

Urethrozystoskopie

Infiltration der Urethra/Harnblase?

Bei klinischem Verdacht

Tumormarker SCC (»Squamous Cell Cancer«) Antigen bzw. CEA (karzinoembryonales Antigen)

Über den Normalwert erhöht?

Nicht in der Routine indiziert

separaten Entfernung des Primärtumors und der regionalen Lymphknoten bzw. der Wächterlymphknotenbiopsie abgelöst worden.

Ziel der operativen Behandlung des Vulvakarzinoms ist eine sichere chirurgische Sanierung einerseits, mit Erhalt von gesundem Gewebe und somit dessen Funktion sowie Vermeidung von Komplikationen und Spätfolgen wie Lymphödem oder Dyspareunie andererseits. Wegen der unterschiedlichen Größe und den verschiedenen Lokalisationen der Karzinome sowie dem Alter und der Komorbiditäten der Patientinnen muss die Behandlung individualisiert werden. Da weit reichende therapeutische Entscheidungen von der Invasionstiefe des Primärtumors, dem Status der Resektions-

ränder und der Lymphknoten sowie dem Resektionsabstand abhängen, ist die Zusammenarbeit mit kompetenten Pathologen wichtig. Des Weiteren sollten ausgedehntere Operationen von (oder mit) jemandem durchgeführt werden, der größere Gewebedefekte mit Lappentechniken verschließen kann.

11.8.1 Hochgradige vulväre intraepitheliale

Neoplasie (VIN III, Carcinoma in situ) Therapie der Wahl sind die Exzision bzw. nach Sicherung der Histologie Ablation/Vaporisation mittels Laser. Ausge-

11

164

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

. Tab. 11.3. TNM- und FIGO-Stadien, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten, adaptiert nach dem aktuellen FIGO Annual Report

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-JahresÜberlebensrate [%]

TisN0M0

0=VIN III

Vulväre intraepitheliale Neoplasie: präinvasives Karzinom, Carcinoma in situ

–

–

T1N0M0

I

Tumor auf die Vulva und das Perineum begrenzt, Tumorgröße im größten Durchmesser ≤2 cm, keine inguinalen Lymphknotenmetastasen

27

79

T1aN0M0

Ia

Stromainvasion bis 1 mm (mikroinvasives Karzinom)

–

–

T1bN0M0

Ib

Stromainvasion >1 mm

–

–

T2N0M0

II

Tumor auf die Vulva und das Perineum begrenzt, Tumorgröße >2 cm, keine inguinalen Lymphknotenmetastasen

35

59

T3N0–1M0

III

Tumor jeglicher Größe mit:

28

43

10 (alle Stadium IV)

13 (alle Stadium IV)

–

–

Übergang auf die distale Urethra und/oder Vagina und/oder Anus und/oder T1–2N1M0 T4N0–2M0

Einseitigem metastastischem Befall der inguinalen Lymphknoten IVa

Tumor jeglicher Größe mit Tumorinfiltration in folgende Gewebe/ Organe: Proximale Urethraschleimhaut und/oder Harnblasenschleimhaut und/oder Rektumschleimhaut und/oder Beckenknochen und/oder

T1–3N2M0 T1–4N0–2M1

Beidseitigem metastatischem Befall der inguinalen Lymphknoten IVb

Tumor jeglicher Größe mit Fernmetastasen inklusive Beckenlymphknotenmetastasen

11 dehnte Defekte können mit einem Spalthauttransplantat gedeckt werden.

11.8.2 Mikroinvasives Vulvakarzinom

(FIGO-Stadium Ia; pT1a) Sie werden mit 1 cm Sicherheitsabstand exzidiert. Bei diesen frühinvasiven Läsionen ist eine Lymphadenektomie nicht indiziert.

11.8.3 T1-/T2-Vulvakarzinome ohne klinisch

suspekte inguinale Lymphknoten Ziel ist die Entfernung des Primärtumors mit einem Abstand von 1–2 cm im Gesunden. Viele Serien belegen, dass

kleine Vulvakarzinome mit einer weiten Exzision ohne Beeinträchtigung der Heilungsraten behandelt werden können (Ansink et al. 2003; Hacker 2000). Das Ausmaß der Resektion wird auch durch den Zustand der übrigen Vulva (etwaige VIN oder Lichen sclerosus et atrophicus) sowie das Alter der Patientin bestimmt. Eine weite (radikale) lokale Exzision impliziert Exzision des Primärtumors mit In-sano-Abstand von 1–2 cm, auch in der Tiefe. Dort reicht die Exzision bis zur Faszie des Diaphragma urogenitale bzw. zur Fascia lata. Der Defekt wird zweischichtig mit resorbierbarem Nahtmaterial verschlossen. Der Resektionsabstand ist der wichtigste prognostische Faktor für ein Lokalrezidiv. Ein histologischer Abstand von 8 mm in sano scheint wichtig zu sein (Heaps et al. 1990; DeHullu et al. 2002). Intraoperativ sollte immer ein Abstand von 1–2 cm vom Tumor angestrebt werden.

165 11.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

a

b

d

c

. Abb. 11.2. a Frühinvasives Vulvakarzinom, b Leukoplakie mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie Grad III (VIN III) mit begleitendem Vulvakarzinom, c Morbus Bowen der Vulva (VIN III), d Vulvakarzinom (invasiv), (7 Farbtafel)

11

166

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

Im individuellen Fall hängt die Resektion von der Lokalisation der Läsion, ihrer Größe, dem Zustand der Restvulva sowie dem Alter und der allgemeinen Leistungsfähigkeit (Karnofsky-Status) der Patientin ab. Nach lateral gelingt der Resektionsabstand meist ohne Probleme; nach medial zur Urethra, Klitoris, Vagina und zum Anus kann es schwerer sein, operativ ausreichend in sano zu kommen. Die Resektion des Meatus urethrae externus kann notwendig sein, um eine adäquate Resektion zu erreichen. Beim Verschluss von Defekten im Bereich der Urethra muss darauf geachtet werden, diese nicht durch Nähte zu verziehen. Nach einer anterioren Resektion im Klitorisbereich kann es besser sein, einen dreieckigen Defekt über der Urethra der Granulation zu überlassen, als ihn unter Spannung asymmetrisch zu verschließen. Die intraoperative Schnellschnitthistologie der Resektionsränder ist häufig hilfreich. Klitorisnahe Karzinome, v. a. bei jungen Frauen, können große Gewebedefekte hinterlassen. Hier ist die Radiochemotherapie eine Alternative zur primären Operation. Eine inguinale Lymphadenektomie bzw. eine Wächterlymphknotenbiopsie ist indiziert (7 Abschn. 11.8.4)

11.8.4 Bedeutung der inguinalen Lymphknoten

beim Vulvakarzinom

11

Etwa ein Viertel aller klinisch als insuspekt beurteilten inguinalen Lymphknoten erweist sich histologisch als positiv. Umgekehrt ist etwa ein Viertel aller klinisch als suspekt beurteilten inguinalen Lymphknoten histologisch negativ (Homesley et al. 1993). Grundsätzlich neigt der Kliniker in den frühen Stadien I und II eher zu einer Un-

. Tab. 11.4. Histopathologisch verifizierte Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom in Abhängigkeit vom (klinischen) FIGO-Stadium (GOG 36, Sevin u. Homesley 1986)

Tumorstadium

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

FIGO I

10

FIGO II

. Tab. 11.5. Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom in Abhängigkeit von der Tumorgröße (GOG-Studie, n=579, Homesley et al. 1993)

Tumorgröße [cm]

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

≤1

18

1,1–2,0

19

2,1–3,0

31

>3,1–4,0

54

4,1–5,0

40

>5,0

52

. Tab. 11.6. Inguinale Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit von der Invasionstiefe des Vulvakarzinoms (GOG-Studie, n=564, Homesley et al. 1993)

Invasionstiefe [mm]

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

≤1,0

3

1,1–2,0

9

2,1–3,0

19

3,1–4,0

32

4,1–5,0

33

5,1–10,0

46

>10

50

Gesamt

34

. Tab. 11.7. Inguinale Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad des Vulvakarzinoms (GOG-Studie, n=588, Homesley et al. 1993)

Differenzierungsgrad

Lymphknotenmetastasen [%]

30

G1 (hochgradig differenziert)

27

FIGO III

49

G2 (mittelgradig differenziert)

36

FIGO IV

90

G3 (schlecht differenziert)

55

167 11.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

. Tab. 11.8. Lateralität der inguinalen Lymphknotenmetastasen bei unilateral lokalisierten Vulvakarzinomen in Abhängigkeit von deren Tumordicke (GOG-Studie, n=277, Homesley et al. 1993)

Tumordicke [mm]

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Kontralaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Bilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

≤2

7

0

0

3–5

20

2

3

6–10

29

4

11

≥11

37

7

7

. Tab. 11.9. Lateralität der inguinalen Lymphknotenmetastasen bei unilateral lokalisierten Vulvakarzinomen in Abhängigkeit von deren Größe (GOG 36, n=278, Sevin u. Homesley 1986)

Tumorgröße [cm]

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Kontralaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Bilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

≤2

14

3

0

>2

26

3

9

terschätzung und in den fortgeschrittenen Fällen eher zu einer Überschätzung des Lymphknotenstatus bzw. der Krankheitsausbreitung. Prädiktive Faktoren für inguinale Lymphknotenmetastasen (. Tab. 11.4–11.9) sind in folgender Reihenfolge (Homesley et al. 1991) 4 Tumorgröße 4 Klinischer Lymphknotenstatus 4 Tumordifferenzierungsgrad 4 Blut- bzw. Lymphgefäßinvasion 4 Höheres Lebensalter 11.8.5 Behandlung der (klinisch negativen)

Leistenlymphknoten bei T1- und T2-Karzinomen Die Entfernung der Leistenlymphknoten hat zentrale Bedeutung für das Staging, aber auch für die Therapie des Vulvakarzinoms. Im Gegensatz zum Mammakarzinom sind Rezidive in der Leiste nicht selten und beim Vulvakarzinom mit einer sehr schlechten Prognose behaftet. Traditionell ist beim Vulvakarzinom die systematische Ausräumung des femoralen Dreiecks ober- und unter-

halb der Fascia cribiformis mit Resektion der V. saphena magna durchgeführt worden (DGGG 2004). Weniger systematische, sog. oberflächliche inguinofemorale Lymphadenektomien sind mit einer höheren Rate an Leistenrezidiven assoziiert. Die systematische inguinofemorale Lymphadenektomie weist jedoch beträchtliche Raten von Wundheilungsstörungen und Langzeitkomplikationen, wie Lymphödeme der unteren Extremitäten, Lymphzysten oder Erysipele auf (Podratz et al. 1983). Dies hat zu Bestrebungen geführt, Patientinnen zu identifizieren, bei denen auf die Dissektion einer Leiste verzichtet werden kann. Eine diesbezügliche Möglichkeit stellt der Verzicht auf die Dissektion der kontralateralen Leiste bei Patientinnen mit lateral gelegenen Tumoren >1 cm von der Mittellinie und negativen ipsilateralen Leistenlymphknoten dar. Dieses Vorgehen ist durch mehrere Serien belegt. Eine andere Möglichkeit der Individualisierung ist die Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel-Lymphknotenbiopsie). Wächterlymphknotenbiopsie. Das Sentinel-Lymphknotenkonzept impliziert die Identifizierung des ersten Lymphknotens, zu dem der regionale Lymphabfluss aus der Region eines Karzinoms führt. Der Terminus »Biopsie« hat sich

11

168

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

. Tab. 11.10. Wächterlymphknotenbiopsie beim Vulvakarzinom: Pro und Kontra

11

Pro

Kontra

Gute Ergebnisse der »Groningen International Study on Sentinel Nodes in Vulvar Cancer« bei 403 Patientinnen mit Tumoren < 4 cm (van der Zee et al. 2008)

Fehlen von randomisierten Studien

Reduktion der Kurzzeit- und Langzeitmorbidität der systematischen inguinofemoralen Lymphadenektomie

Schlechte Prognose bei Leistenrezidiv

Verkürzung der Operationszeit durch den Verzicht auf die systematische inguinofemorale Lymphadenektomie

Technischer und organisatorischer Aufwand, Vorhandensein einer nuklearmedizinischen Einheit ist erforderlich, da Markierung mit Farbstoff alleine unzureichend ist

durchgesetzt, ist aber missverständlich, da Wächterlymphknoten zur Gänze entfernt und nicht nur biopsiert werden. Die zugrunde liegende Vorstellung ist, dass bei Tumorfreiheit des ersten Lymphknotens auch die restlichen Lymphknoten tumorfrei sind und dass dann auf deren Entfernung verzichtet werden kann. Somit ist das Verfahren der Entfernung der Wächterlymphknoten ein diagnostischer Test und keine therapeutische Intervention. Das Wächterlymphknotenkonzept ist gerade beim Vulvakarzinom attraktiv. Die traditionelle Leistendissektion weist eine beträchtliche Morbidität auf (Podratz et al. 1983), und 70–80% der Patientinnen zeigen keinen Lymphknotenbefall. Eine Lymphknotenentfernung wäre daher unnötig. Außerdem sind die Primärtumoren der Vulva oberflächlich und daher relativ einfach mit einem radioaktiven Marker (Radionuklid) markierbar. Ein funktionierendes Wächterlymphknotenkonzept würde somit die Operation vereinfachen und die postoperative Morbidität bei den oft älteren Patientinnen beträchtlich reduzieren. Eine publizierte Studie von van der Zee et al. (2008) belegt, dass das Sentinel-Lymphknotenkonzept bei Patientinnen mit frühem Vulvakarzinom (T1/T2, < 4cm) angewandt werden kann (Levenback 2008). Bei 276 Patientinnen mit negativen Sentinel-Lymphknoten traten insgesamt 8 Leistenrezidive auf (2,9%), bei Patientinnen mit unifokalen Läsionen betrug die entsprechende Rate 2,3%. Die Kurzzeit-Komplikationsraten, wie Per-secundam-Heilungen, waren nach Sentinel-Lymphknotenbiopsie signifikant geringer als nach kompletter Leistendissektion. Ein ähnliches Bild zeigte sich auch für die Langzeitmorbidität hinsichtlich sekundärem Lymphödem und Erysipel. Voraussetzungen und technische Aspekte für die Anwendung des Wächterlymphknotenkonzepts beim Vulvakarzinom sind:

4 Enge Kooperation zwischen Gynäkologen, Nuklearmedizinern und Pathologen 4 Qualitätskontrolle 4 Klinisch insuspekte Lymphknoten in den Leisten 4 Primärtumorgröße < 4 cm 4 Präzise intradermale und nicht-subkutane Injektionen des radioaktiven Markers an 4 Stellen peritumoral durch den Nuklearmediziner/Gynäkologen 4 Genaue Beurteilung des Szintigramms: Wie viele Wächterlymphknoten sind darstellbar? 4 Zu Beginn der Operation evtl. zusätzliche Unterspritzung des Tumors mit Isosulfan- oder Patentblau 4 Intraoperative Identifizierung der Wächterlymphknoten mit der Gammasonde 4 Intraoperativer Schnellschnitt (nicht obligat) 4 Immunhistochemische Aufarbeitung der Wächterlymphknoten, sollte die Hämatoxilin-Eosin (HE) -Färbung negativ sein 4 Bei positivem Sentinel-Lymphknoten weitere Behandlung der Leiste (systematische inguinofemorale Lymphadenektomie oder Radiotherapie) Die ausreichende Darstellung von Leistenlymphknoten erfordert die Anwendung von Technetium 99 als Markersubstanz. Isosulfanblau oder Patentblau können additiv verwendet werden. Es sind aber lediglich ca. 60% der Lymphknoten, die mit Technetium identifiziert werden, auch blau gefärbt (. Tab. 11.10). Wenn der intraoperative Schnellschnitt oder die Aufarbeitung des Wächterlymphknotens mit der HämatoxilinEosin(HE)-Färbung oder Immunhistochemie eine Metastase ergibt, muss die betroffene Leiste mit der kompletten Dissektion bzw. adjuvanter Radiatio weiterbehandelt werden. Bei Patientinnen mit Mikrometastasen wurden ohne

169 11.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

weitere Behandlung Leistenrezidive beobachtet (Tamussino et al. 2002; van der Zee et al. 2008). Bei mehr als einer Lymphknotenmetastase oder bei extrakapsulärer Metastase ist eine adjuvante Bestrahlung der Leiste(n) indiziert.

Radikale Vulvektomie. Labia majora und minora beidseits,

Klitoris und hintere Kommissur bis lateral über die labiokrurale Falte hinaus werden entfernt. Radikale Vulvektomie und inguinale Lymphadenektomie en bloc. Es handelt sich um die schmetterlingsförmige Inzi-

11.8.6 T3- oder T4-Vulvakarzinome

bzw. Karzinome mit suspekten/positiven inguinalen Lymphknoten Die Behandlung von großen, lokal fortgeschrittenen Karzinomen bzw. Karzinomen mit suspekten Leistenlymphknoten muss individualisiert werden. Bei lateralen Tumoren ist die primäre Operation sinnvoll. Hingegen können große Karzinome, die den Anus, den Introitus oder tiefere Anteile der Vagina infiltrieren, lokal chirurgisch nur mit exenterativen Eingriffen saniert werden. Patientinnen mit großen, fixierten oder ulzerierten Lymphknoten in der Leiste können nicht chirurgisch geheilt werden. Sie sind in aller Regel älter und weisen Komorbiditäten auf. Somit sind exenterative Eingriffe keine wirkliche Option. Die primäre Radiotherapie oder Radiochemotherapie hat sich für solche Patientinnen mit lokal sehr fortgeschrittenem Karzinom als brauchbar erwiesen. Hacker (2000) empfahl, nach einem CT des Beckens nur vergrößerte inguinale und pelvine Lymphknoten zu entfernen, um die Morbidität zu begrenzen und den Beginn der Radiotherapie nicht zu verzögern.

11.8.7 Definition verschiedener Operationsarten

beim Vulvakarzinom Einfache Vulvektomie. Labia majora und minora beidseits,

Klitoris und hintere Kommissur werden entfernt. Hemivulvektomie bzw. partielle Vulvektomie. Es werden eine vordere oder hintere Hemivulvektomie bzw. einseitige

Hemivulvektomie bei kleinen Läsionen und/oder streng einseitig lokalisiertem Karzinom durchgeführt. Diese Methode ist insbesondere bei sexuell aktiven Patientinnen indiziert. Skinning Vulvektomie. Die Vulvahaut wird ohne Subkutis entfernt, und der Hautdefekt wird durch einen Spalthautlappen gedeckt.

sionsfigur nach Way: En-bloc-Umschneidung der Vulva und der inguinalen/femoralen Lymphknoten. Inzisionstechnik mit 3 separaten Inzisionen. Es werden eine isolierte Vulvektomie und jeweils separate Inzisionen für die beidseitige inguinale Lymphadenektomie vorgenommen. Bei der separaten Inzisionstechnik sind zwar vereinzelt Rezidive in der verbliebenen Hautbrücke beschrieben worden, ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko für sie hat sich in größeren Kollektiven jedoch nicht bestätigt. Elektroresektion/Elektrokoagulation der Vulva. Nach der Wiener Methode erfolgt primär eine Elektroresektion des

Primärtumors mit anschließender Elektrokoagulation des Wundbetts. In Ausnahmefällen werden bei Patientinnen mit derben und vergrößerten Lymphknoten auch diese reseziert. Anschließend erfolgt in jedem Fall eine Radiotherapie der Leisten (60 Gy; Beginn etwa 10–12 Tage postoperativ). Mit diesem Verfahren wurden 5-Jahres-Überlebensraten von 77% in den Stadien I–II und von 40% in den Stadien III–IV beschrieben. Nach der Münchener Methode erfolgt primär auch eine Elektroresektion/-koagulation des Tumors mit anschließender Elektronentherapie der Vulva (40 Gy) und auch Gammatronbehandlung der inguinalen Lymphknoten (40 Gy). Belastend sind bei diesen beschriebenen Behandlungsmethoden v. a. die häufig lang dauernden Wundheilungsstörungen. Exenteration. Sie ist in Ausnahmefällen bei lokal fortge-

schrittenem Karzinom oder Lokalrezidiv in kurativer Intention indiziert. Fernmetastasen müssen ausgeschlossen sein, und es sollten histologisch negative Resektionsränder erzielt werden können. Eine Exenteration ist auch bei Fistelbildung in palliativer Intention indiziert. Plastisch-rekonstruktive Operationsmethoden. Es werden kutane und myokutane Lappenplastiken verwendet: Schwenklappenplastik, v. a. bei hinteren Vulvadefekten,

11

170

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

Tensor-fasciae-latae-Lappenplastik, v. a. bei vorderen Vulvadefekten und M.-gracilis-Hautlappenplastik. Ziel aller plastischer Maßnahmen ist der spannungsfreie Wundverschluss und eine ungestörte Primärheilung der großen Wundflächen. Komplikationen der plastischen Deckung von Vulvadefekten stellen Lappenspitzennekrosen, Hämatome und Phlegmonen sowie Wunddehiszenzen dar.

11.8.8 Behandlung der pelvinen Lymphknoten

Bei positiven inguinalen Lymphknoten sind die Beckenlymphknoten in 20–25% der Fälle ebenfalls befallen. Bei negativen inguinalen Lymphknoten ist eine Metastasierung in die pelvinen Lymphknoten sehr unwahrscheinlich (0– 4%). Eine randomisierte GOG-Studie hat bestätigt, dass bei positiven inguinalen Lymphknoten eine Radiotherapie des Beckens bezüglich des 2-Jahres-Überlebens signifikant wirksamer ist als eine pelvine Lymphadenektomie (Homesley et al. 1986). Dies gilt insbesondere für Patientinnen, die mehr als einen positiven inguinalen Lymphknoten aufweisen. Ein weiterer Ansatz ist die laparoskopische Evaluierung der pelvinen Lymphknoten bei Patientinnen mit positiven inguinalen Knoten, um bei fehlendem Befall der pelvinen Knoten die Bestrahlung dieser Region zu unterlassen (Klemm et al. 2005).

11

Entscheidungen von der Invasionstiefe des Primärtumors, dem Status der Resektionsränder und der Lymphknoten abhängen, ist die Zusammenarbeit mit einem kompetenten Pathologen wichtig.

11.8.10 Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN)

Präinvasive Veränderungen im Sinn einer vulvären intraepithelialen Neoplasie sind VIN I (leichte Dysplasie), VIN II (mittelgradige Dysplasie) und VIN III (hochgradige Dysplasie). Die bowenoide Papulose, der Morbus Bowen, die Erythroplasie Queyrat und das Carcinoma in situ werden laut WHO der VIN III zugerechnet. Beim Morbus Bowen handelt es sich um ein Carcinoma in situ der Epidermis mit zahlreichen Kern- und Zellatypien.

11.9

Chemotherapie

11.9.1 Lokale Chemotherapie

Sie ist v. a. bei VIN möglich. Erfahrungen existieren mit 5%iger 5-Fluoruracil-Creme. Limitationen sind in erster Linie schmerzhafte Hautirritationen. Auch lokale peritumorale Bleomycininjektionen wurden fallweise mit Erfolg eingesetzt.

11.8.9 Histopathologie

11.9.2 Systemische Chemotherapie

Neunundneunzig Prozent der Vulvamalignome sind von epithelialem Ursprung und somit Karzinome (. Tab. 11.11). Da beim Vulvakarzinom weit reichende therapeutische

Während die Chemotherapie, z. B. mit 5-Fluoruracil, Cisplatin, Mitomycin C und Bleomycin allein nur gering effektiv ist, besitzt die Radiochemotherapie beim (fortge-

. Tab. 9.11. Histologische Einteilung des Vulvakarzinoms und Häufigkeit

Histologischer Typ

Häufigkeit [%]

Bemerkungen

Plattenepithelkarzinom

90

Weitaus am häufigsten

Melanom

3–5

7 Abschn. 11.15

Adenokarzinom

3–5

Insbesondere von der Bartholin-Drüse (7 Abschn. 11.16) ausgehend

Basaliom

1–2

Lokal destruierendes Wachstum; keine Metastasierung, Therapie: Exzision im Gesunden

Sarkom

1

Vor allem Leiomyosarkome, Angiomyxome; Grading entscheidet über die Prognose

Seltene, andere Histologien

1

–

171 11.12 · Radiotherapie

schrittenen oder rezidivierenden) Vulvakarzinom eine zunehmend bedeutende Rolle (7 Abschn. 11.12).

11.10

Hormontherapie, Hormonsubstitution

Eine systemische Hormontherapie bei klimakterischen Beschwerden ist beim Vulvakarzinom möglich. Lokale Östrogene, z. B. als Östriolsuppositorium oder Östriolcreme können bei Störungen der sexuellen Funktion infolge partieller oder kompletter Vulvektomie, Vulva- und Vaginalatrophie, Introitusstenose oder Harninkontinenz häufig eine Linderung bewirken.

11.11

Immuntherapie

Die lokale Applikation von 5%iger Imiquimodcreme (Aldara) 3-mal/Woche durch 4 Wochen kann bei VIN oftmals Rezidive hinauszögern bzw. auch zur Regression bringen. Lokale Hautirritationen sind häufig. Die Vierfachimpfung gegen HPV 6, 11, 16 und 18 reduziert auch die Entstehung von VIN signifikant (71% Effektivität) (Joura et al. 2007).

11.12

Radiotherapie

Das Vulvakarzinom ist generell empfindlich gegenüber Strahlentherapie. Die Radiotherapie allein kommt bei primär inoperablen Patientinnen als adjuvante Therapiemaßnahme, z. B. bei großen Primärtumoren oder positiven Resektionsrändern oder auch beim Rezidiv zum Einsatz.

11.12.1 Radiotherapie und Radiochemotherapie

der Vulva Sie erfolgt mit 50 Gy einer externen Perkutanbestrahlung (Teletherapie). Frühkomplikationen umfassen eine Strahlendermatitis, Spätkomplikationen eine Fibrosierung der Kutis und Subkutis, eine Introitusstenose mit Dyspareunie, Urethrastenose sowie Teleangiektasien und Hyperpigmentierungen der Vulvahaut. Persistierende Ulzerationen sind sehr selten. Primäre Radiotherapie/Radiochemotherapie. Bei lokal fortgeschrittenen Vulvakarzinomen ist sie eine wesentliche

. Tab. 11.12. Mögliche Radiochemotherapie-Schemata beim fortgeschrittenen und rezidivierenden Vulvakarzinom

Therapieschema

Beschreibung

Externe Radiotherapie

45–(55) Gy über Anterior-posteriorposterior-anterior(AP-PA)-Felder auf Vulva, Becken und inguinale Lymphknoten; tägliche Fraktionen von 1,5–1,8 Gy > 4–6 Wochen

Chemotherapieschema I

Mitomycin C 15 mg/m2/Tag Tag 1 (1 Zyklus)+ 5-Fluoruracil 750 mg/m2/Tag Tag 1–5 alle 4 Wochen (2 Zyklen)

Chemotherapieschema II

Mitomycin C 10 mg/m2/Tag Tag 1 (1 Zyklus)+ 5-Fluoruracil 1000 mg/m2/Tag Tag 1–4 alle 4 Wochen (2 Zyklen)

Therapieoption (. Tab. 11.12), um exenterative operative Eingriffe umgehen zu können. Eine Reihe von Autoren hat mit einer primären Radiochemotherapie, meist mit Mitomycin C und 5-Fluoruracil, ermutigende Ergebnisse mit Remissionsraten zwischen 25 und 92% erzielt (Übersicht bei Winter et al. 2004; Landrum et al. 2008). Zu beachten ist jedoch, dass in den meisten Serien Patientinnen mit signifikanter Komorbidität exkludiert wurden und dass auch die Radiochemotherapie mit einer Morbidität, wie z. B. Vulvitis oder Leukopenie behaftet ist. Nach dem Erzielen einer Remission kann häufig eine weniger radikale operative Resektion erfolgen. Von einigen Autoren wird nach Durchführung eines CT des Beckens mit vergrößerten inguinalen bzw. pelvinen Lymphknoten geraten, nur diese zu entfernen und so den Beginn der Radiotherapie der Vulva nicht zu verzögern (Hacker 2000).

11.12.2 Inguinale Radiotherapie

Sie erfolgt meist mit 50 Gy. Eine primäre Radiotherapie der Inguinalregion ist einer inguinofemoralen Lymphadenektomie hinsichtlich der Tumorkontrolle unterlegen (GOG 88, Stehman et al. 1992a,b). Die primäre Bestrahlung wies eine geringere Morbidität als die Operation auf. Obwohl die betreffende Bestrahlungstechnik später kritisiert

11

172

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

wurde, haben diese Ergebnisse dazu geführt, dass die operative Entfernung der Leistenlymphknoten den Therapiestandard darstellt. Bei selektierten Patientinnen kann auf die Strahlentherapie zurückgegriffen werden. In der adjuvanten Situation ist eine inguinale Radiotherapie bei mindestens 2 positiven Lymphknoten indiziert. Die Hauptkomplikationen umfassen neben einer akuten Strahlendermatitis der Inguinalregion chronische Lymphödeme.

morrezidiv auf. Die Rezidivwahrscheinlichkeit beträgt im Stadium I 14 und im Stadium III 71%. Wie bei jedem Rezidiv sollte nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses möglichst dessen histologische Sicherung erfolgen. Die Art der Rezidivtherapie ist stark von der Vortherapie (z. B. Strahlentherapie) abhängig. Neben den in . Tab. 11.14 beschriebenen Therapieoptionen ist v. a. frühzeitig eine effektive Schmerztherapie einzuleiten (7 Kap. 19).

11.15.1 Palliative Radiotherapie des Rezidivs 11.12.3 Radiotherapie des Beckens

Sie erfolgt entweder primär oder adjuvant bei positiven inguinalen Lymphknoten mit 50 Gy. Die Beckenbestrahlung ist bei positiven inguinalen Knoten einer pelvinen Lymphadenektomie im Hinblick auf das 2-Jahres-Überleben überlegen und daher bevorzugt anzuwenden (Homesley et al. 1986). Bezüglich Komplikationen sei auf 7 Abschn. 5.13 verwiesen.

11.13

Die Radiotherapie kann bei Patientinnen mit schmerzhaften inguinalen Rezidiven mit hochgradigem Lymphödem oder inoperablem bzw. blutendem Lokalrezidiv oder lokalisierten Hautmetastasen häufig eine effektive Palliation bewirken. Die (lokal wirksame) Radiotherapie ist natürlich effektiver und teilweise sogar kurativ, wenn sie in einem nicht vorbestrahlten Gebiet zum Einsatz kommt. Bei einem guten Karnofsky-Status >80 kann die Radiotherapie mit der Chemotherapie kombiniert werden.

Photodynamische Therapie 11.16

11

Nach topischer oder systemischer Applikation eines Photosensibilisators, der sich vorzugsweise im prämalignen oder malignen Gewebe anreichern soll, erfolgt die Bestrahlung mit Licht einer bestimmten Wellenlänge. Damit entsteht eine phototoxische Reaktion, die zu einer selektiven Zerstörung maligner Gewebe führen soll/kann. Generell sind diese Verfahren aufwändig. Es müssen die Ergebnisse größerer klinischer Studien mit topischen Photosensibilisatoren wie 5-Aminolävulinsäure abgewartet werden, ehe der Stellenwert dieser Therapieform beurteilt werden kann.

Morbus Paget der Vulva

Vorwiegend postmenopausale Patientinnen sind betroffen. Typischerweise besteht eine »ekzematöse Läsion« im Bereich der behaarten Vulva. Beim extramammären Morbus Paget der Vulva handelt es sich meist um eine intraepitheliale Erkrankung (Adenocarcinoma in situ), nur in etwa 10–12% um einen invasiven Morbus Paget, und in etwa 4–8% der Fälle ist mit diesem ein Adenokarzinom assoziiert (Hacker 2000). Therapie. Beim intraepithelialen Morbus Paget wird weit

11.14

Nachsorge

Die meisten Rezidive treten in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung auf. Die Nachsorge konzentriert sich auf eine gezielte Anamnese sowie die gynäkologische Untersuchung mit Inspektion und Palpation (. Tab. 11.13).

11.15

Rezidive, Metastasen

Insgesamt treten bei etwa einem Viertel aller Patientinnen mit Vulvakarzinom eine Tumorprogression bzw. ein Tu-

im Gesunden exzidiert, beim invasiven Morbus Paget eine einfache Vulvektomie mit zumindest einseitiger inguinaler Lymphadenektomie vorgenommen. In Einzelfällen wurden Paget-Zellen in kontralateralen, klinisch insuspekten Vulvahautanteilen nachgewiesen. Prognose. Sie ist vom Vorhandensein freier Resektionsränder abhängig. Intraepitheliale Läsionen weisen generell eine günstige Prognose auf, während sich der invasive Morbus Paget bzw. der Morbus Paget mit begleitendem invasivem Adenokarzinom durch eine hohe (Lokal-)Rezidivneigung auszeichnen.

173 11.16 · Morbus Paget der Vulva

. Tab. 11.13. Mögliches Nachsorgeschema beim Vulvakarzinom

Untersuchung

1.–3. Jahr

4.–5. Jahr

>5. Jahr

Gezielte Anamnese (Symptome?)

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Äußere klinische und gynäkologische Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Zytologie der Zervix/Vagina

Alle 6 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Bild gebende Verfahren (Thoraxröntgen, CT usw.)

Bei klinischem Rezidivverdacht

Bei klinischem Rezidivverdacht

Bei klinischem Rezidivverdacht

Laborwerte, Tumormarker SCC (Squamous Cell Cancer), CEA

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Gerade beim Vulvakarzinom ist die Prävalenz von Lymphödemen, sexuellen Dysfunktionen und psychischen Problemen besonders hoch. Es sei auf 7 Kap. 17, 7 Kap. 20 und 7 Kap. 22 verwiesen

. Tab. 11.14. Lokalisation, Diagnostik und Therapieoptionen beim Rezidiv oder Metastasen eines Vulvakarzinoms

Lokalisation

Symptome

Diagnosestellung durch

Therapieoptionen

Bemerkungen

Lokalrezidiv an der Vulva

Tumor der Vulva, Schmerzen, Dysurie, Defäkationsbeschwerden

Inspektion, Palpation

Möglichst Rezidivoperation bei Karnofsky-Status ≥70; alternativ oder additiv Radio-(Chemo-)Therapie

Mit 50–70% häufigste Rezidivlokalisation, relativ günstigste Prognose unter allen Rezidivlokalisationen

Inguinale Lymphknoten

Schmerzen in Leiste, Lymphödem, Becken-/tiefe Beinvenenthrombose

Palpation, (evtl. Ultraschall, CT)

Evtl. Rezidivoperation, Radiotherapie

Etwa 4-mal seltener als Lokalrezidive der Vulva, besonders ungünstige Prognose! (Stehman et al. 1992a,b)

Becken

Makrohämaturie, Harnsperre, absolute Harninkontinenz durch Fistel, Obstipation, Ileus

Klinische Palpation, Zystoskopie, Rektoskopie, CT

Beidseitige Nephrostomie; palliative Kolostomie; extrem selten Exenteration indiziert

Dritthäufigste Rezidivlokalisation, ungünstige Prognose

Hautmetastasen

Tumorknötchen, typischerweise an den Oberschenkeln, der Glutäalregion bzw. an der Bauchhaut

Äußere klinische Untersuchung; Hautbiopsie

Evtl. Versuch mit Miltefosin 10-ml-Lösung lokal; evtl. palliative Radiotherapie

Im fortgeschrittenen Stadium häufig

Skelettsystem

Schmerzen in den betroffenen Skelettanteilen

Röntgen, CT, MRT

Palliative Radiotherapie, Bisphosphonate

Selten

Lunge

Schmerzen im Thoraxbereich, Atemnot, Reizhusten

Thoraxröntgen, (CT)

Opioide

Selten und noch seltener isoliert

Leber

Schmerzen im Oberbauch, Inappetenz, Übelkeit

Oberbauchsonographie, (CT)

Symptomatisch

Sehr selten und noch seltener isoliert

11

174

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

11.17

Verruköses Karzinom (früher Riesenkondylom Buschke-Löwenstein)

Diese oft blumenkohlartigen Tumoren werden als Variante von Plattenepithelkarzinomen interpretiert. Daneben existieren häufig auch präinvasive Anteile (VIN III). Das verruköse Karzinom wächst lokal infiltrativ und destruierend, metastasiert aber selten in die inguinalen Lymphknoten oder anderswo. Die Therapie besteht aus der weiten, radikalen Exzision. Durch Radiotherapie ist eine Entdifferenzierung des Tumors mit rascher Progression möglich. Sie ist deshalb kontraindiziert.

11.18

Karzinom der Bartholin-Drüse

Es macht etwa 1–3% aller Vulvakarzinome aus. Das Prädilektionsalter liegt bei 55 Jahren und damit deutlich niedriger als bei den meisten anderen Vulvakarzinomen.

Klinische Symptomatik des Karzinoms der Bartholin-Drüse

11

Es besteht eine einseitige Schwellung der Vulva im Bereich der Bartholin-Drüse. Die Tumoren haben einen Durchmesser von im Durchschnitt 3–4 cm. Nicht selten wird der Tumor initial als Bartholin-Abszess oder Zyste fehlinterpretiert. Besonders bei postmenopausalen Patientinnen sollte frühzeitig an ein Malignom gedacht werden und eine histologische Abklärung durch Biopsie erfolgen. Oft liegen palpable inguinale Lymphknoten vor.

11.18.1 Ausbreitung

Es besteht eine Tendenz zur Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten und in die Fossa ischiorectalis. Inguinale Metastasen treten in 30–50% der Fälle auf. Kontralaterale Lymphknotenmetastasen werden bei 5–10% aller Patientinnen beobachtet. Positive Beckenlymphknoten werden bei 18% der Patientinnen mit positiven inguinalen Lymphknoten und nur bei maximal 4% aller Patientinnen mit negativen inguinalen Lymphknoten beobachtet (Leuchter et al. 1982).

11.18.2 Prognosefaktoren

Der inguinale Lymphknotenstatus ist die wichtigste prognostische Determinante.

11.18.3 Operative Therapie

Sie besteht in einer radikalen Hemivulvektomie weit im Gesunden samt beidseitiger inguinaler Lymphadenektomie. Weil die Tumoren tief in der Vulva lokalisiert sind, muss die Resektion die Tiefe der Fossa ischiorectalis mit erfassen. Häufig wird eine adjuvante Radiotherapie angewendet, die die Lokalrezidivrate offenbar reduzieren kann (Copeland et al. 1986). Einige Autoren empfehlen bei positiven inguinalen Lymphknoten auch eine pelvine Lymphadenektomie. Sind die inguinalen Lymphknoten positiv, besteht die Indikation zur adjuvanten Radiotherapie (7 Abschn. 11.12). Bei besonders ausgedehnten Tumoren kann eine Teilresektion der Vagina, des Rektums sowie des R. inferior ossis pubis notwendig sein. Diesem Eingriff kann auch eine präoperative Radiotherapie vorangehen.

11.18.4 Histologie

Für ein Karzinom der Bartholin-Drüse sind die Lokalisation an der Grenze zwischen mittlerem und hinterem Drittel der Vulva tief im Labium majus und der Übergang von normalem Drüsenepithel in ein Karzinom beweisend. Bei ca. 40% handelt es sich um Plattenepithelkarzinome, bei einem Drittel um Adenokarzinome, in 17% um adenoidzystische Karzinome und beim Rest um seltenere Formen wie z. B. gemischte histologische Subtypen. Adenoidzystisches Karzinom. Es handelt sich um eine Sonderform mit besonders langsamem Wachstum, die selten Metastasen in die Leistenlymphknoten aufweist und zu lokalen Rezidiven neigt. Nach vielen Jahren Latenz sind auch Fernmetastasen möglich. Die Gesamtüberlebensrate ist mit jener der übrigen Karzinome der Bartholin-Drüse vergleichbar.

11.18.5 Radiotherapie

Hierzu wird auf 7 Abschn. 11.12 verwiesen.

175 Literatur

11.18.6 Chemotherapie

Tumoransprechen auf Doxorubicin wurde vereinzelt beschrieben.

11.18.7 Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 70%. Das Karzinom neigt insbesondere zu (oft späten) Lokalrezidiven.

11.19

Malignes Melanom der Vulva

Diese Läsionen stellen die zweithäufigsten malignen Neoplasien der Vulva dar. Sie sind meist an der Klitoris oder den Labia minora lokalisiert und betreffen hauptsächlich postmenopausale Patientinnen. Ihr Staging erfolgt entsprechend den Melanomkriterien (Breslow-Tumordicke, Chung-Invasionstiefe, Clark-Invasionstiefe) und nicht dem FIGO-System. Die Therapie besteht bei einer Invasionstiefe 1,5 mm, Mitosen >5/mm2 und einen Tumordurchmesser >2 cm dar. Das 5-Jahres-Überleben aller Patientinnen mit malignem Melanom liegt zwischen 21 und 37%. Sie sollten gemeinsam mit einem Dermatoonkologen behandelt und betreut werden.

+ + Zusammenfassung Das Vulvakarzinom ist selten und tritt bevorzugt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf. Im Vordergrund der Therapie stehen die radikale Exzision des Primärtumors im Gesunden und die histologische Beurteilung der inguinalen Lymphknoten. Die systematische inguinale Lymphadenektomie gilt bei T1- und T2-Tumoren nach wie vor als Standard, kann 6

jedoch heute in vielen Zentren bei Vorliegen negativer Sentinel-Lymphknoten von einer alleinigen SentinelLymphknotenbiopsie abgelöst werden. Diese weist eine Treffsicherheit von > 95% auf. Sollte sich dieses Vorgehen auch weiter therapeutisch als sicher erweisen, könnte ca. 70% der Patientinnen mit Vulvakarzinom eine systematische inguinale Lymphadenektomie, die mit einer signifikanten Morbidität wie Lymphödemen behaftet ist, erspart werden. Eine primäre Radio(Chemo-)Therapie kann bei großen Primärtumoren und/oder inguinalen Lymphknotenmetastasen häufig den Tumor in Remission bringen und damit exenterative Therapien umgehen.

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11

176

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

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11

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12 12

Maligne Tumoren der Tube Ossi R. Köchli, Edgar Petru und Bernd-Uwe Sevin

12.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 178

12.2

Risikofaktoren

12.3

Screening, Früherkennung – 178

12.4

Tumorausbreitung

12.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 178

12.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten – 178

12.7

Prognosefaktoren

12.8

Operative Therapie

12.8.1

Prophylaktische Adnexexstirpation bei BRCA-1-/-2-Positivität

12.9

Histopathologie

– 180

12.10

Chemotherapie

– 180

12.11

Hormontherapie

12.12

Radiotherapie

12.13

Nachsorge

12.14

Rezidive, Metastasen

– 178

– 179 – 179

– 180

– 180

– 180

Zusammenfassung Literatur

– 178

– 181

– 180 – 181

– 179

178

Kapitel 12 · Maligne Tumoren der Tube

12.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Das Tubenkarzinom macht ca. 0,3% aller gynäkologischen Malignome aus. Seine Inzidenz liegt bei 0,4/100.000 Frauen. Der Altersgipfel liegt zwischen 60 und 65 Jahren.

und/oder Erhöhung des Tumormarkers CA-125 erkannt (7 Kap. 6). Die Unterscheidung zwischen Tuben- und Ovarialkarzinom ist weder möglich noch relevant.

12.4 12.2

Risikofaktoren

4 Höheres Lebensalter 4 Infertilität, Nulliparität bzw. niedrige Parität 4 Trägerinnen des Brustkrebsgens BRCA-1- häufiger als jene mit BRCA-2-Mutation betroffen Obwohl das Tubenkarzinom in ca. einem Drittel mit einer Tubeninfektion assoziiert ist, gilt die Adnexitis nicht als Risikofaktor.

Sie erfolgt ähnlich jener beim Ovarialkarzinom 4 Peritonealoberflächen 4 Lymphogen Die lymphatische Dränage der Tube erfolgt in erster Linie via Ligg. infundibulopelvica. Dieser Umstand ist primär für das häufige (frühe) Auftreten von paraaortalen Metastasen verantwortlich. Bei bis zu 40% der Frauen treten diese ohne den gleichzeitigen Befall der pelvinen Lymphknoten auf (Cormio et al. 1996).

12.5 12.3

Diagnosestellung, präoperatives Staging

Screening, Früherkennung

Ein Screening ist wegen der relativen Seltenheit nicht sinnvoll. Es wird im Frühstadium meist nur im Rahmen einer gynäkologischen Routineuntersuchung durch Palpation eines Adnextumors und/oder Vaginalsonographie

Klinische Symptome des Tubenkarzinoms

12

Tumorausbreitung

Im Gegensatz zum Ovarialkarzinom bewirken Tubenkarzinome häufig eine frühere klinische Symptomatik, weshalb sie öfter in früheren Stadien entdeckt werden. Typisch sind: 5 Unterbauchschmerzen: 60–70% aller Tubenkarzinome werden bereits im Stadium I oder II entdeckt, da die Expansion der Tube Schmerzen verursacht, die die Patientin zum Aufsuchen eines Arztes veranlasst 5 Abnorme vaginale Blutung 5 Abnormer vaginaler Fluor, oft wässrig-weißlich; pathognomonisch ist der seltene »Hydrops tubae profluens«, der eine plötzliche massive Entleerung einer Hydrosalpinx in die Vagina beschreibt 5 Zunahme des Bauchumfangs (v. a. durch Aszites), Meteorismus, Obstipation, Dyspnoe, Appetitlosigkeit und Oberbauchbeschwerden bei fortgeschrittenen Fällen

Eine präoperative Unterscheidung zwischen primärem Tubenkarzinom und Ovarialkarzinom ist nicht möglich. 4 Palpabler Adnextumor analog dem Ovarialkarzinom (7 Kap. 6) 4 Sonographie (7 Kap. 6), evtl. Saktosalpinx, häufig Aszites 4 Häufig Erhöhung des Tumormarkers CA-125 4 Beim Tubenkarzinom in 5–10% pathologischer Zervixabstrich mit Adenokarzinomzellen ohne Pathologie des Uterus 4 Bei Blutungsstörungen diagnostische Hysteroskopie und getrennte Kürettage zum Ausschluss eines Uteruskarzinoms

12.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Im Vergleich zum Ovarialkarzinom liegen die Überlebensraten beim Tubenkarzinom in den Stadien I und II im Trend niedriger (Rosen et al. 1994), während sie in den Stadien III und IV ähnlich (schlecht) sind (Moore et al. 2007) (. Tab. 12.1).

179 12.8 · Operative Therapie

. Tab. 12.1. FIGO- und TNM-Stadien beim primären Tubenmalignom, Häufigkeitsverteilung und 5-Jahres-Überlebensraten in Abhängigkeit vom Tumorstadium entsprechend dem aktuellen FIGO Annual Report

FIGO

TNM

Tumorausbreitung

Häufigkeit [%]

5-JahresÜberleben [%]

0

Tis

Carcinoma in situ

–

–

I

T1

Tumor auf die Tube(n) beschränkt

–

–

Ia

T1a

Tumor auf eine Tube beschränkt, kein Serosadurchbruch, kein Aszites

16

79

Ib

T1b

Tumor auf beide Tuben beschränkt, kein Serosadurchbruch, kein Aszites

4

75

Ic

T1c

Tumor auf eine oder beide Tuben beschränkt, Ausdehnung bis zur Tubenserosa oder darüber hinaus bzw. maligne Zellen im Aszites oder in der Peritonealzytologie

10

88

II

T2

Tumor auf eine oder beide Tuben beschränkt, Ausbreitung im Becken

–

–

IIa

T2a

Ausbreitung und/oder Metastasen im Uterus und/oder den Ovarien

9

61

IIb

T2b

Ausbreitung auf andere Beckenstrukturen

8

80

IIc

T2c

Ausbreitung im Becken mit malignen Zellen im Aszites oder der Peritonealzytologie

8

64

III

T3 und/oder N1

Tumor befällt eine oder beide Tube(n), Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder positive regionale Lymphknoten

IIIa

T3a

Mikroskopische Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens

5

57

IIIb

T3b

Makroskopische Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens mit einem maximalen Durchmesser ≤2 cm

9

57

IIIc

T3c und/oder jedes T+N1

Peritonealmetastasen >2 cm im größten Durchmesser und/oder positive regionale Lymphknoten

25

38

IV

M1

Fernmetastasen (exklusive Peritonealmetastasen)

8

33

12.7

Prognosefaktoren

Die wesentlichen günstigen Prognosefaktoren sind 4 Niedriges Tumorstadium 4 Fehlende oder geringe Resttumorgröße 4 Anwendung einer platinhaltigen Chemotherapie bei fortgeschrittenen Stadien (Peters et al. 1988) 4 Lebensalter 20%

15

Schema

Dosierung (mg/m2), Intervall

Doxorubicin/Docetaxel In Analogie: Epirubicin/Docetaxel (ET)

50/75 alle 3 Wochen 75/75 alle 3 Wochen

Doxorubicin/Paclitaxel In Analogie: Epirubicin/Paclitaxel

60/125−200 (3h) alle 3 Wochen 75/175 (3h) alle 3 Wochen

Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid (TAC) In Analogie: Docetaxel/Epirubicin/Cyclophosphamid (TEC)

75/50/500 alle 3 Wochen 75/75/500 alle 3 Wochen

Dosisdichte Sequenztherapie: 4× Doxorubicin → 4× Paclitaxel → 4× Cyclophosphamid + Filgrastim 5 μg/kg KG/Tag, Tag 3−10

60/175/600 alle 2 Wochen

207 15.4 · Toxizitäten und supportive Maßnahmen

Febriles Neutropenie-Risiko 10−20% Schema

Dosierung (mg/m2), Intervall

Docetaxel

100 alle 3 Wochen

Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC)

60/600 alle 3 Wochen

In Analogie: Epirubicin/Cyclophosphamid (EC)

90/600 alle 3 Wochen

5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid (FEC)

500/75−90/500 alle 3 Wochen

4× Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) → 4× Paclitaxel

60/600 alle 3 Wochen 175 (3h) alle 3 Wochen

4× Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) → 4× Paclitaxel

90/600 alle 3 Wochen 175 (3h) alle 3 Wochen

4× Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) → 4× Docetaxel

60/600 alle 3 Wochen 100 alle 3 Wochen

4× Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) → 4× Docetaxel

90/600 alle 3 Wochen 100 alle 3 Wochen

Ovarialkarzinom

Febriles Neutropenie-Risiko > 20%: kein Schema Febriles Neutropenie-Risiko 10−20% Schema

Dosierung (mg/m2), Intervall

Carboplatin/Docetaxel

AUC 5/75 alle 3 Wochen

Zervixkarzinom

Febriles Neutropenie-Risiko > 20% oder 10–20%: kein Schema Endometriumkarzinom

Febriles Neutropenie-Risiko > 20% oder 10-20%: kein Schema

Maligner Müller-Mischtumor (Karzinosarkom) des Uterus/Ovars

Febriles Neutropenie-Risiko > 20%: kein Schema Febriles Neutropenie-Risiko 10−20% Schema

Dosierung (mg/m2)

Cisplatin/Doxorubicin/Paclitaxel (TAP)

50 (Tag 1)/45 (Tag 1)/160 (Tag 2) alle 3 Wochen

Cisplatin/Ifosfamid

20 (Tag 1-4)/1500 (Tag 1−4) alle 3 Wochen

15

208

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

Sekundärprophylaxe mit G-CSF

Sekundärprophylaxe bedeutet, dass die Patientin im vorangegangenen Chemotherapiezyklus kein G-CSF erhalten hat. Die Indikation zur Sekundärprophylaxe besteht bei Patientinnen mit vorausgegangener febriler Neutropenie oder evtl. auch einer Neutropenie < 500/mm3. Therapie mit G-CSF Afebrile Neutropenie Grad 3 (Neutropenie < 1000/mm3). Eine G-CSF-Gabe ist nicht indiziert.

4 Bei Therapieschemata mit Applikation von Zytostatika am Tag 1 und 15 alle 4 Wochen kann bei Indikation eine Pegfilgrastim-Gabe am Tag 2 und 16 erfolgen. Nebenwirkungen von G-CSF

Bei etwa einem Viertel bis einem Drittel aller Patientinnen treten Knochenschmerzen auf. Diese können in den allermeisten Fällen mit Paracetamol (z.B. Mexalen 3× 500mg/Tag) gut beherrscht werden. Sehr selten sind Opioide wie z.B. Tramadol (z.B. Tramal) oder Morphin notwendig.

Afebrile Neutropenie Grad 4 (Neutropenie < 500/mm3).

Eine antibiotische Therapie, z.B. mit Ciprofoxacin 2× 500 mg/Tag p.o. ist zu erwägen. Eine G-CSF-Gabe zum Erhalt der Dosisdichte/intensität kann ebenso erwogen werden. Kurzfristige klinische Kontrollen sind indiziert. Dosierung und Verabreichungsmodus von G-CSF

15

4 Eine G-CSF-Gabe darf frühestens 24 h nach der letzten Chemotherapie erfolgen. 4 Von der letzten G-CSF-Gabe bis zur nächsten Chemotherapie sollte für die tägliche G-CSF-Gabe (Filgrastim, Lenograstim) ein zeitlicher Abstand von mind. 48 h gegeben sein. 4 Therapieziel der täglichen G-CSF-Gabe (Filgrastim, Lenograstim) nach Überwinden des Nadirs ist eine absolute Anzahl von Neutrophilen (ANC) von 3.000/ mm3. 4 Die minimale Dauer der täglichen G-CSF-Gabe (Filgrastim, Lenograstim) beträgt 3–5 Tage bzw. bis der ANC nach dem Nadir wieder den normalen Bereich erreicht hat. 4 Filgrastim-Dosierung: 5μg/kg Körpergewicht pro Tag s.c. 4 Pegfilgrastim-Dosierung: 6mg einmal pro Chemotherapiezyklus s.c. 4 Lenograstim-Dosierung: 5 μg/kg Körpergewicht pro Tag s.c. 4 Der therapeutische Einsatz von G-CSF nach Pegfilgrastim-Gabe im selben Chemotherapiezyklus ist auch bei einer febrilen Neutropenie oder einer Neutropenie Grad 4 nicht indiziert. 4 Bei wöchentlichen Chemotherapieschemata ist die Gabe von Pegfilgrastim kontraindiziert. 4 Bei Therapieschemata mit Applikation von Zytostatika am Tag 1 und 8 alle 3 Wochen muss bei Indikation eine Pegfilgrastim-Gabe am Tag 9 (und nicht am Tag 2!) erfolgen.

15.4.2 Febrile Neutropenie

Die ANZ (absolute Neutrophilenzahl) liegt 38,5°C Die Therapie der febrilen Neutropenie erfolgt durch 4 Breitbandantibiotika [1. Linie i. v.: Piperacillin/Tazobactam (Tazonam) 3-mal 4/0,5 g/Tag+Aminoglykosid

209 15.4 · Toxizitäten und supportive Maßnahmen

4 4 4 4

Netilmicin (Certomycin) 1-mal 6 mg/kg/Tag oder Imipenem (Zienam) 4-mal 0,5 g/Tag; 2. Linie bei Nichtansprechen über 2–3 Tage und Reevaluation: Imipenem+Glykopeptidantibiotikum Vancomycin 2-mal 1 g/ Tag; wenn neuerlich kein Ansprechen: zusätzlich Amphotericin B i. v. (Amphocil) 1-mal 0,75–1 mg/kg/Tag] Munddesinfektion (Tantum-verde-Lösung), Antimykotika (7 Stomatitis) Unterbringung in keimarmem Einzelzimmer, evtl. in Isoliereinheit G-CSF subkutan. Die GCSF-Therapie reduziert jedoch die Gesamtmortalität nicht Niedermolekulares Heparin in prophylaktischer Dosierung, da sich während des stationären Aufenthalts die Thrombembolierate erhöht.

15.4.3 Anämie

Die Tumoranämie (Hämoglobin Cave Schwer symptomatische Patientinnen mit einer Hämoglobinkonzentration < 8 g/dl benötigen eine rasche Anhebung der Hämoglobinspiegel mittels Bluttransfusionen. Bei diesen Patientinnen ist eine alleinige Behandlung mit ESP aufgrund der längeren Dauer bis zum Ansprechen nicht indiziert, eine begleitende bzw. additive Gabe von ESP sehr wohl.

C Kontraindikationen für Erythropoese-stimulierende Proteine

4 Anamnestische und/oder bestehende arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt, ischämischer Insult) 4 Anamnestische und/oder bestehende venöse Thrombembolie (Pulmonalembolie, tiefe Beckenvenen- oder Beinvenenthrombose) 4 Schwere unkontrollierte arterielle Hypertonie

D Für die Therapie der Chemotherapie-induzierten Anämie zugelassene Erythropoese-stimulierende Proteine und deren Dosierungen Verabreichung Häufigkeit

Erythropoese-stimulierende Proteine

Dosierung

3× pro Woche

Epoetin alfa (Erypo) Epoetin beta (NeoRecormon)

10.000 U 3×/Woche 10.000 U 3×/Woche

Wöchentlich

Epoetin alfa (Erypo) Epoetin beta (NeoRecormon) Darbepoetin alfa (Aranesp)

40.000 U 1×/Woche 30.000 U 1×/Woche 150 μg 1×/Woche

Alle 3 Wochen

Darbepoetin alfa (Aranesp)

500 μg 1×/3 Wochen

15

210

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

E Kriterien des Therapieerfolgs von Erythropoesestimulierenden Proteinen

H Dosissteigerung von Erythropoese-stimulierenden Proteinen

Hämoglobinzielbereich: Hb ≥11,0g/dl und ≤12,0g/dl. Auch nach Erreichen des Hb-Zielbereichs sind regelmäßige HbKontrollen indiziert. Die Erhaltungsdosis ist individuell durch Dosisreduktion und/oder Verlängerung des Therapieintervalls anzupassen.

Sie wird generell nicht empfohlen. Eine Dosissteigerung um bis zu 100% der Initialdosis bei Patientinnen, die innerhalb von 4 Wochen nicht auf die Therapie ansprechen, ist bei Epoetin alfa und beta prinzipiell möglich. Sie erreicht jedoch nur bei weniger als 20% der PatientInnen den gewünschten Therapieerfolg.

Hämoglobin-Ansprechkriterien (Studiendaten)

4 Hämoglobinansprechen: Anstieg der Hämoglobinkonzentration um ≥ 2g/dl innerhalb von 12–16 Wochen 4 Hämatopoetisches Ansprechen: Anstieg der Hämoglobinkonzentration um ≥ 2g/dl und/oder Erreichen eines Hämoglobinzielwerts von 12g/dl innerhalb von 12–16 Wochen Weitere Ansprechkriterien

Der zytotoxische Effekt der Chemotherapie auf die Erythropoese ohne ESP-Therapie kann in einem Zeitraum von 12 Wochen zu einem Hb-Abfall von bis zu 4g/dl führen. Deshalb kann als ESP-Therapieerfolg unter Chemotherapie auch gewertet werden: 4 Hb-Anstieg < 1g/dl in 4 Wochen 4 Stabilisierung des Hb-Werts F Evaluierung des Therapieerfolgs von Erythropoesestimulierenden Proteinen

4 Lebensqualität 4 Anämiesymptome, Karnofsky-Status (Anamnese und Klinik) 4 Hämoglobin 5 4 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe 3×/Woche (Epoetin alfa 10.000 IE, Epoetin beta 10.000 IE) 5 4 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe 1×/Woche (Epoetin alfa 40.000 IE, Epoetin beta 30.000 IE, Darbepoetin alfa 150 μg) 5 6 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe 1× alle 3 Wochen (Darbepoetin alfa 500 μg)

15

G Dauer der Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Proteinen

4 Nach Beendigung der Chemotherapie kann die Therapie mit ESP bis zu 4 Wochen weitergeführt werden. 4 Wenn die definierten Ansprechkriterien innerhalb von 8–9 Wochen nach Beginn der ESP-Therapie nicht erfüllt werden, sollte diese beendet werden.

I Sicherheit von Erythropoese-stimulierenden Proteinen: Thromboserisiko

Der Hämoglobinzielbereich von 11–12 g/dl sollte nicht überschritten werden. Besonders Hämoglobinwerte ab 14 g/dl, ein Anstieg des Hb-Werts > 1 g/dl innerhalb von 14 Tagen und die Anwendung höherer ErythropoetinDosierungen als in der Fachinformation zugelassen sind mit einem signifikant erhöhten Thromboserisiko verknüpft (relatives Gesamtrisiko gegenüber Patienten ohne ESP 1,56–1,67). Die Thromboembolie erhöht auch die Mortalität mäßig (relatives Risiko 1,10). Weitere mögliche Nebenwirkungen sind: 4 Arterielle Hypertonie 4 Schmerzen bzw. Rötung an der Injektionsstelle (sehr selten) 4 Bildung von Antikörpern gegen ESP (in der Onkologie selten) J Tumorwachstum und Überleben

Auf vielen Tumoren wurden Erythropoetin-Rezeptoren nachgewiesen. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Bindung von ESP an diese Rezeptoren und einem möglichen Proliferationsreiz von Malignomen ist nicht nachgewiesen worden. Ein solcher scheint aber auch nicht ausgeschlossen. Studien, die den Zusammenhang zwischen der Gabe von ESP und dem Überleben untersucht haben, haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt. Konklusive Aussagen zu Tumorwachstum und Überleben im Zusammenhang mit einer ESP-Therapie können derzeit wegen widersprüchlicher Studienergebnisse nicht gemacht werden. K Eisensupplementation unter Gabe von Erythropoesestimulierenden Proteinen

Eine intravenöse Eisensupplementation (Fe-Glukonat, FeSukzinat) kann bei funktionellem Eisenmangel zum schnelleren Erreichen des Therapieziels einer ESP-Gabe durchgeführt werden mittels

211 15.4 · Toxizitäten und supportive Maßnahmen

4 4 4 4 4

Transferrinsättigung < 20% Normaler oder reduzierter Serumeisenspiegel Normales oder erhöhtes Ferritin Anteil hypochromer Erythrozyten > 5% Normaler mittlerer Erythrozyten-Hämoglobingehalt

Die Transferrinsättigung sollte regelmäßig kontrolliert werden und 50% nicht überschreiten. Eine perorale Eisensupplementation ist wegen fehlenden Ansprechens während einer Therapie mit ESP nicht indiziert.

15.4.4 Thrombopenie

Sie ist viel seltener als Neutropenien. Üblicherweise werden bei blutungsfreien Patienten bei einer Thrombopenie 5x Normwert

Keine Therapie

Keine Therapie

AST, ALT (IE/L), Bilirubin (mg/dL)

15

216

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

Prophylaxe dieser Dysästhesien kommen 1 g Kalziumglukonat und 1 g 15%iges Magnesiumsulfat, gelöst in 125 ml Glukose 5% als 20-min-Infusion vor und nach Oxaliplatin in Frage (Gamelin et al. 2002). Daneben entwickelt sich häufig eine kumulative periphere Neuropathie. Die effektivste symptomatische Therapie der Neurotoxizität und insbesondere von Dysästhesien ist eine Gabapentingabe (Neurontin 300 mg 3-mal 1- bis 3-mal 2/Tag). Auch Carbamazepin (100 mg Tegretol peroral/Tag) wird erfolgreich eingesetzt. Ein weiterer Therapieansatz besteht in der abendlichen Anwendung des trizyklischen Antidepressivums Amitryptilin 10–50 mg/Tag (Saroten), wobei hier die Dosis schrittweise über mehrere Tage erhöht werden kann. Die Grenzdosis für das wie auch alle anderen Vinkaalkaloide neurotoxische Vincristin beträgt 2 mg als Einzeldosis.

15.4.19

ZNS-Toxizität (Ifosfamidenzephalopathie)

Risikofaktoren sind ein erniedrigter Serumalbumin- und Bikarbonatspiegel, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie ein reduzierter Karnofsky-Status. Typische Zeichen sind Halluzinationen, Konfusion, Agitation, Krampfanfälle, Inkontinenz, Somnolenz und Koma. Die Enzephalopathie ist meist reversibel. Als Therapie (und auch Prophylaxe) wurde vereinzelt Methylenblau als Antidot erfolgreich eingesetzt (Küpfer et al. 1994). Über 5 min wurden 50 mg Methylenblau in 1- bis 2%iger Lösung mit Aqua dest. bis zu 4-mal/Tag i. v. appliziert.

15.4.20

Ototoxizität

Cisplatin ist das am meisten gehörtoxische Zytostatikum.

15

Beim Auftreten eines »stechenden« Ohrenschmerzes, eines Hörverlusts oder von Ohrensausen ist eine Ototoxizität anzunehmen. Oft wird eine Audiometrie durchgeführt, die nicht selten keine Pathologie aufweist. Sicherheitshalber sollte aber auch nach dem Ausschluss einer Anämie und Hypotonie eine subjektiv empfundene Ototoxizität ohne audiometrisch nachweisbaren Hörverlust zum Absetzen von Cisplatin führen.

15.4.21

Flüssigkeitsretention

Die Ödembildung mit Gewichtszunahme, insbesondere an den unteren Extremitäten, die Entwicklung eines Pleurabzw. Perikardergusses oder von Aszites stellt eine typische kumulative Toxizität von Docetaxel dar. Als Prophylaxe steht die perorale Gabe von Dexamethason (Fortecortin) 2-mal 8 mg am Tag −1,1 und 2 in Bezug auf die Docetaxelverabreichung (Tag 1) zur Verfügung. Bei wöchentlich verabreichtem, niedriger dosiertem Docetaxel (meist 35 mg/m2) sind 2-mal 4 mg/Tag Dexamethason über 3 Tage ausreichend. Als Therapie der Ödeme kommen eine Dosisreduktion, die Gabe von Furosemid, 20–40 mg peroral, und Diosmin (Daflon 500 mg Tabletten bis 4-mal 1/Tag) als kapillarabdichtende Maßnahme bzw. das Absetzen von Docetaxel infrage.

15.4.22

Onycholysis

Hierbei handelt es sich um eine (teilweise) Ablösung der Finger- und Zehennägel. Sie tritt typischerweise bei der wöchentlichen Behandlung mit Taxanen und insbesondere mit Docetaxel auf. Dabei kann es zu typischen Nagelveränderungen mit Querrillenbildung kommen (Beau-ReilLinien), aber auch zu subungualen Schmerzen und Hämatombildung. Auch ein teilweiser Verlust von Finger- und Fußnägeln ist möglich.

15.4.23

Hypersensitivitätsreaktionen (Allgemeines)

Typische klinische Zeichen sind 4 Dyspnoe, retrosternales Druckgefühl, Schmerzen im Rückenbereich 4 Hautrötung (Flush), Hitzegefühl 4 Zyanose 4 Symptomatische Arrhythmien 4 Hypotension, seltener Hypertension 4 Gesichtsschwellung (Angioödem), Urtikaria 4 Bronchospasmus, Laryngospasmus 4 Selten anaphylaktischer Schock Zur Therapie werden eingesetzt 4 Diphenhydramin 50 mg i. v. (Dibondrin, Fenistil) 4 Prednisolon (Solu-Dacortin) 250–1000 mg i. v. 4 Ausreichend Volumen i. v.: z. B. Ringer-Lösung, Plasmaexpander

217 15.5 · Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika, Bevacizumab und Lapatimib

4 Bei Bronchospasmus Fenoteroldosieraerosol (Berodual) 2–3 Sprühstöße bzw. Aminophyllininfusion 5 mg/kg KG über 30 min 4 Bei Hypotension L-Adrenalin oder Epinephrin (Suprarenin) 0,5 mg in 250 ml 0,9%igem NaCl gelöst Diese Infusion wird je nach Blutdruck und Pulsverhalten titriert und kann, falls notwendig, nach 5–15 min wiederholt werden. Eine Sonderform ist die Hypersensitivitätsreaktion bei Paclitaxel (7 Abschn. 15.5.22).

15.4.24

Paravasation

Patientinnen mit Mammakarzinom sollten zur Vermeidung von Lymphödemen keine i. v.-Injektionen oder Infusionen in den Arm der operierten Seite erhalten. Generell stellt die sicherste Applikationsform die Injektion von Zytostatika in eine gut laufende i. v.-Infusionslösung, möglichst nicht auf dem Handrücken, dar. Bei schlechtem periphervenösem Zugang sollte frühzeitig an die subkutane Implantation eines Port-a-cath-Systems gedacht werden, die in den meisten Fällen in Lokalanästhesie gelingt. Symptome nach der paravenösen Injektion von Zytostatika sind Rötung, Schwellung und Verhärtung der Einstichstelle und Schmerzen. Nach Tagen bis Wochen können Nekrosen und Ulzerationen der Haut und Subkutis auftreten. Gewebe nekrotisierend nach Paravasation wirken folgende Zytostatika (»Vesicants«): Actinomycin D, Doxorubicin, Epidoxorubicin, Mitomycin C, Vinkaalkaloide wie Vincristin, Vinorelbin bzw. Paclitaxel. Gewebe reizend wirken Cisplatin, Dacarbazin, Docetaxel, liposomales Doxorubicin, Etoposid, Gemcitabin, Oxaliplatin und Treosulfan. Die übrigen Zytostatika in der gynäkologischen Onkologie sind nicht Gewebe schädigend. Sofortmaßnahmen (Mader et al. 2002) sind 4 Sofortige Beendigung der Injektion bzw. Infusion, jedoch ohne Entfernung der Kanüle(!), aus der Kanüle soviel Paravasat wie möglich mit einer mit 0,9% NaCl gefüllten Spritze aspirieren, aber keinen(!) Druck auf die Paravasatstelle ausüben 4 Hochlagerung der Paravasatstrecke der entsprechenden Extremität 4 Entfernen der Kanüle 4 Lokale Kälte: mit Ausnahme der Vinkaalkaloide bei allen anderen Zytostatika auf das betroffene Areal Auf-

legen eines Eisbeutels 4- bis 6-mal täglich für jeweils 30 min über 3 Tage 4 Lokale Wärme: bei den Vinkaalkaloiden lokale Applikation warmer Kompressen 4- bis 6-mal täglich für je 30 min über 3 Tage 4 Bei Actinomycin D, Cisplatin, Doxorubicin, Epirubicin, Mitomycin C, Mitoxantron Auftragen von 99%igem Dimethylsulfoxid (DMSO) mittels Watteträger steril, z. B. Kugeltupfer, lokal im Gebiet der Paravasation alle 8 h über 7 Tage ohne Druck(!), danach jeweils lufttrocknen lassen 4 Bei Vinkaalkaloiden und Paclitaxel: im Bereich des Paravasats subkutane Injektion von Hyaluronidase 150–1500 IE subkutan je nach Ausdehnung Kommt es nach Tagen bis Wochen zu einer starken Verschieblichkeit der Haut gegenüber dem subkutanen Gewebe, ist eine ausgedehnte und tiefe lokale Schädigung anzunehmen. Im Fall von Hautnekrosen ist oft eine chirurgische Exzision, später möglicherweise mit Hautplastik, indiziert.

15.5

Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika

Im Folgenden werden die einzelnen Zytostatika hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils in alphabetischer Reihenfolge dargestellt.

15.5.1

Actinomycin D

Dactinomycin; i. v.-Antitumorantibiotikum mit Hemmung der RNA- und Proteinsynthese Im Vordergrund der Toxizität stehen Myelosuppression, Übelkeit und Erbrechen, Stomatitis/Mukositis und Alopezie.

15.5.2

Bleomycin

I. v., i. m., i. p., i. pl., intraläsionales Antitumorantibiotikum mit DNA-Strang-Bruchbildung bzw. freier Radikalbildung Die Haupttoxizität betrifft die Lunge (Fibrose) ab einer Grenzdosis von 270 mg Gesamtdosis (7 oben), des Weiteren können nach der Infusion Fieber und Schüttelfrost sowie selten streifenförmige Hyperpigmentierungen der Haut auftreten.

15

218

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

15.5.3

Carboplatin

I. v. Alkylans; DNA-Strangbruchbildung Im Vordergrund der Toxizität steht die Myelosuppression (nicht selten verspätete Thrombopenie nach etwa 21 Tagen). Weitere Nebenwirkungen sind gering Übelkeit/ Erbrechen, selten belastende periphere Neurotoxizität und kaum Nephrotoxizität.

15.5.7

Dacarbazin

I. v.-Nitrosoharnstoff; Alkylierung der DNA Im Vordergrund der Toxizität stehen Nausea/Erbrechen, Alopezie und eine ausgeprägte Myelotoxizität. Seltener sind Venen- und Hepatotoxizität.

15.5.8

Docetaxel (Taxotere)

Calvert-Formel zur Berechnung der Carboplatindosis

Carboplatingesamtdosis [mg]=AUC (»area under the curve«) [mg/ml×min]×(glomeruläre Filtrationsrate [ml/min]+25)

15.5.4

Capecitabin

Peroraler Antimetabolit; 5-Fluorouracil Haupttoxizitäten sind eine palmoplantare Erythrodysästhesie (PPE, Hand-Fuß-Syndrom), Diarrhö und seltener Stomatitis. Bei PPE bzw. Diarrhö ist eine Dosisreduktion indiziert.

15.5.5

Cisplatin

I. v.- und i. p.-Alkylans; Wirkung durch DNA-Strangbruchbildung Bei Verabreichung der Infusion ist Lichtschutz notwendig. Übelkeit/Erbrechen, Nephrotoxizität und periphere Neurotoxizität stehen im Vordergrund. Selten, aber klinisch hochrelevant ist die Ototoxizität (7 oben). Nicht selten ist auch eine Hypomagnesämie, jedoch besteht nur geringe Myelotoxizität.

15.5.6

15

Cyclophosphamid

I. v., peroral (Endoxan); DNA-Alkylans Als Nebenwirkungen treten v. a. Myelosuppression, mäßige Übelkeit/Erbrechen, Alopezie (dosisabhängig, v. a. nach peroraler Gabe) und selten eine hämorrhagische Zystitis auf. Zweittumoren wie Leukämien kommen extrem selten vor.

I. v.-Taxan; Stabilisierung der Mikrotubuli Als Nebenwirkungen treten v. a. Leuko-/Neutropenie, Fieber, Infektionen, Stomatitis/Mukositis und Diarrhö auf. Auch auf eine kumulative Ödembildung (peripher, Pleuraund Perikarderguss) ist zu achten (7 Abschn. 15.4.10). Fatiguesymptomatik, Onycholysis, eine periphere Neurotoxizität, Hepatotoxizität und Epiphora werden in absteigender Reihenfolge beobachtet.

15.5.9

Doxorubicin (Adriamycin, Adriblastin, Doxorubicin)

I. v.-Antitumorantibiotikum, Interkalation der DNA Vorwiegend kommt es zu Leuko-/Neutropenie, des Weiteren zu Übelkeit/Erbrechen und Kardiotoxizität (7 Abschn. 15.4.12).

15.5.10

Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx)

I. v.; Interkalation der DNA Als Toxizitäten werden vorwiegend palmoplantare Erythrodysästhesie (PPE, Hand-Fuß-Syndrom) und Stomatitis/ Mukositis beobachtet. Als Prophylaxe gegen PPE und Stomatitis empfiehlt sich am Tag vor, am Tag der Chemotherapie sowie 3 Tage danach strikt Traumen der Handflächen und Fußsohlen zu reduzieren (keine längeren Märsche oder grobe Arbeiten mit den Händen, heißes Abwaschen oder heißes Duschen) und an diesen Tagen das Essen und Trinken besonders heißer und würziger Speisen bzw. Getränke zu vermeiden. Bei PPE werden Intervallverlängerung bzw. Dosisreduktion empfohlen. Unter PEG-liposomalem Doxorubicin werden kaum Erbrechen und Übelkeit, selten stärkere Myelotoxizität, keine Alopezie und minimale Kardiotoxizität beobachtet.

219 15.5 · Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika, Bevacizumab und Lapatimib

15.5.11

Liposomales Doxorubicin (Myocet)

I. v.; Interkalation der DNA Vorwiegend myelotoxisch, Alopezie, Übelkeit und Erbrechen, keine palmoplantare Erythrodysästhesie.

15.5.12

Epidoxorubicin (Epirubicin, Farmorubicin)

I. v.; Interkalation der DNA Vorwiegend werden Leukopenie und Neutropenie, des Weiteren Übelkeit/Erbrechen und Kardiotoxizität, die etwas geringer als jene bei Doxorubicin ist, gesehen.

15.5.13

Mitoxantron (Novantron)

I.v.-, i.p.-Anthrachinon; Interkalation der DNA Selten führt es zu ausgeprägter Alopezie und seltener als die konventionellen Anthrazykline zu Übelkeit, Erbrechen und Kardiotoxizität.

15.5.17

I. v.; Alkylierung der DNA Haupttoxizitäten sind Neutropenie, Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, Nephrotoxizität, Enzephalopathie und Urotoxizität.

15.5.18

15.5.19

I. v., i. m., intrathekal; Antimetabolit; Folsäureantagonist Haupttoxizitäten umfassen Stomatitis, Leber- und Nierentoxizität sowie Diarrhö.

Miltefosin (Miltex)

Lokal; Alkylphosphocholin Es wird bei Hautmetastasen angewendet, ist jedoch an exulzerierten Stellen kontraindiziert (systemische Toxizität). Lokal können Rötung, Schuppung und Pruritus der Haut auftreten.

5-Fluorouracil 15.5.21

I. v.; Antimetabolit Toxizitäten umfassen v. a. Stomatitis, Diarrhö, Übelkeit/ Erbrechen und Lebertoxizität.

15.5.16

Methotrexat

Etoposid (Vepesid, Etoposid)

I. v., peroral; Spindelgift Haupttoxizitäten sind Alopezie, Leuko- und Neutropenie, mäßige Übelkeit/Erbrechen und seltener Stomatitis.

15.5.15

Irinotecan (Campto)

I. v.; Topoisomerase-I-Hemmer Haupttoxizitäten sind Diarrhö, Neutropenie, Infektionen, Übelkeit/Erbrechen, akutes cholinerges Syndrom, Fatigue und Alopezie.

15.5.20 15.5.14

Ifosfamid (Holoxan)

Mitomycin C

I. v.-Alkylierung der DNA; Tumorantibiotikum Haupttoxizitäten sind eine verzögerte Neutropenie, Lungentoxizität sowie mäßige Alopezie.

Gemcitabin (Gemzar) 15.5.22

I. v.; Antimetabolit Haupttoxizitäten sind Neutropenien und Thrombopenien. Selten sind Hepato-, Lungentoxizität und ein capillary leak syndrome. Es werden nur selten Alopezie und kaum Übelkeit/Erbrechen beobachtet.

Mitoxantron (Novantron)

I. v., i. p.; Interkalation der DNA Mäßige Myelosuppression und Alopezie, Übelkeit/ Erbrechen und Lebertoxizität sind typisch. Kardiotoxizität besteht ab 140 mg/m2.

15

220

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

15.5.23

Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel)

Taxan; Stabilisierung der Mikrotubuli Es müssen eine Infusionsflasche aus Glas und PVCfreies Infusionsbesteck mit Filter (Mikroporenmembran 0,22 mcrm; Inline-Filter) bei i. v.-Applikationen verwendet werden. Haupttoxizitäten sind Alopezie, kumulative periphere Neurotoxizität und Myalgien; selten stärkere Myelotoxizität. Wöchentliche Paclitaxelgaben führen seltener zur Neuropathie. Hypersensitivitätsreaktionen auf Paclitaxel Sie sind relativ häufig (3–5%). Die Prämedikation zur Prophylaxe einer solchen besteht 15 min vor der i. v.-Gabe

von Paclitaxel in 4 20 mg Dexamethason (Fortecortin) i. v. 4 Diphenhydramin 50 mg (Dibondrin, Fenistil) i. v. oder alternativ (1 Amp. Tavegil) 4 Ranitidin 50 mg i. v. (Zantac, Zantic, Ulsal) Treten leichte Hypersensitivitätsreaktionen während der 3-h-Infusion mit Paclitaxel auf, kann zur Überwindung der Hypersensitivitätsreaktion nach neuerlicher Prämedikation i. v. unter besonderer Observanz ein neuerlicher Therapieversuch mit verlängerter Infusionsdauer über 24 h erfolgen.

15.5.24

Topotecan (Hycamtin)

I. v.; Topoisomerase-I-Hemmer Haupttoxizitäten bei 5-tägiger Gabe sind Neutropenien, Anämie und Asthenie. Bei wöchentlicher Gabe kommt es nur selten zu therapiebedürftiger Myelotoxizität, evtl. zu Thrombopenie, selten Alopezie. Allerdings sind Dosisreduktionen aufgrund der Neutropenie häufig notwendig.

15.5.25

15

Treosulfan (Ovastat)

I. v., peroral; Alkylierung der DNA Haupttoxizitäten umfassen mäßige Neutropenie, Übelkeit/Erbrechen sowie geringe Alopezie.

15.5.26

Vincristin (Onkovin)

I. v.; Spindelgift, Vinkaalkaloid Es wirkt kumulativ peripher neurotoxisch.

15.5.27

Vinorelbin (Navelbine)

I. v., peroral; Spindelgift, Vinkaalkaloid Nach i. v.-Gabe können v. a. Venentoxizität, Übelkeit Obstipation sowie Neutropenie auftreten, nach peroraler Gabe v. a. Übelkeit/Erbrechen, Neutropenie und Diarrhö. Bei peroraler und i. v.-Gabe besteht jeweils eine mäßige kumulative Neurotoxizität.

15.6

Wesentliche Toxizitäten der zielgerichteten Antikörper

15.6.1

Trastuzumab (Herceptin)

I. v.; monoklonaler Antikörper gegen den HER2/neuRezeptor Er hat eine geringe Toxizität, die sich meist nur auf die Erstapplikation beschränkt und mit Grippesymptomatik, Fieber, Fatigue und Gliederschmerzen einhergeht. Dagegen ist Paracetamol (Mexalen) oder Metamizol (Novalgin) wirksam. Des Weiteren sind Flush-Symptomatik und Dyspnoe bekannt. Kardiotoxisch wirkt Herceptin v. a. in Kombination mit Doxorubicin. Dreimonatliche Echokardiographiekontrollen sind indiziert.

15.6.2

Bevacizumab (Avastin)

I.v.; Antikörper gegen den Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Bevacizumab ist beim Mammakarzinom im metastasierten Stadium in Kombination mit Taxanen etabliert. Als Hauptnebenwirkungen treten Blutdruckerhöhungen, Proteinurie und eine Verstärkung der Neuropathie auf. Beim Ovarialkarzinom wurden in der Spätphase der Erkrankung vermehrt Darmperforationen und Fistelbildungen beobachtet. Teilweise wurden in Studien bei nichtgynäkologischen Tumorentitäten vermehrt Thrombosen und Blutungskomplikationen berichtet.

221 Literatur

15.6.3

Erlotinib (Tarceva)

P.o.; Antikörper gegen den Her 1 = erb-1-Rezeptor = Epidermal growth factor receptor Dieser Antikörper wird als Monotherapie in der Dosierung von 150 mg/Tag peroral appliziert. Vor allem in den ersten 3-4 Wochen kommt es häufig zu einem akneartigen Hautexanthem mit nekrotisierender Follikulitis, Pustelund Krustenbildung der äußeren Haut, hauptsächlich im Gesicht, am Rumpf und am Hals. Auch die Nasenschleimhaut ist häufig befallen. Pruritus und Diarrhö kommen vermehrt vor. Als Prophylaxe empfiehlt sich die lokale Anwendung einer Feuchtigkeitscreme. Bei Pruritus sollte ein Antihistaminikum wie z.B. Cetirizin 10 mg abends zur Anwendung kommen, bei stärkerem Hautexanthem p. o. Tetrazykline (2×100 mg/Tag). Die übliche Aknetherapie ist nicht effektiv und kann die Hauterscheinungen sogar aggravieren. Studiendaten belegen, dass offenbar die Antitumorwirkung von Erlotinib im direkten Zusammenhang mit dem Grad der Dermatotoxizität steht. Loperamid kann die Diarrhö erfolgreich bekämpfen.

15.7

Wesentliche Toxizitäten der TyrosinkinaseHemmer

15.7.1 Lapatinib (Tyverb)

P.o., Antikörper gegen den Her 1 = erb-1-Rezeptor = Epidermal growth factor receptor1 und gegen Her 2 = erb 2-Rezeptor sowie Tyrosinkinase-Hemmer . Tab. 15.5. RECIST-Kriterien des Tumoransprechens. Die maximale Größe aller messbaren Zielläsionen wird addiert. Diese Summe stellt die Basis für alle Folgeuntersuchungen dar Definition

Größe der Summe aller messbaren Zielläsion(en) im Vergleich zur Voruntersuchung

Komplettes Ansprechen

Verschwinden aller Zielläsionen

Partielles Ansprechen

Rückgang >30 % der Summe aller Zielläsionen

Progression

Zunahme >20 % der Summe aller Zielläsionen und/oder Auftreten neuer Läsionen

Stabilisation

Rückgang 1/3 4 Adenokarzinom 4 Knappe Resektionsränder (60 Jahre 5 Abdomen: Gravidität, Menstruation, radiogene Kolitis oder Zystitis, Zustand nach tiefer Beckenvenenthrombose, Zustand nach Ileus 5 Kompression: periphere arterielle Verschlusskrankheit, Herzinsuffizienz

17.6.1 Konservative Therapie

Die apparative intermittierende Kompressionstherapie (Pneumomassage) kann zeitlich begrenzt als Zusatz zur KPE eingesetzt werden, wobei sie wegen der Gefahr der zentralen Ödematisierung unter ärztlicher Überwachung erfolgt. Die Thermotherapie (Wärmeapplikation und Kompressionstherapie) ist noch nicht etabliert.

Physikalische Therapie

Medikamentöse Therapie

Die komplexe physikalische Entstauungstherapie (KPE) nach Földi u. Kubik (2002) besteht aus 4 Maßnahmen und ist in 2 Phasen gegliedert (. Tab. 17.3).

Diuretika. Bei der Behandlung des gutartigen Lymphödems

. Tab. 17.3. Phasen der komplexen physikalischen Entstauungstherapie

Physikalische Maßnahme

Phase I – Entstauung

Phase II – Konservierung

Hautpflege

Fortlaufend

Fortlaufend

Manuelle Lymphdränage

Zumindest 1-mal täglich

Individuell

Kompression

24-h-Kompression mit Kurzzugbandagen und Polsterung

Tagsüber elastischer Kompressionsstrumpf nach Maß

Bewegungstherapie

Täglich

Täglich

Therapiedauer

2–3 Wochen

Lebenslang

sind sie nicht indiziert. Schwere maligne Lymphödeme und die Kombination mit Krankheiten, die die Behandlung mit Diuretika erforderlich machen (z. B. Aszites bei Leberzirrhose), rechtfertigen ihren Einsatz. Antibiotika. Sie werden bei akutem oder bei rezidivierendem Erysipel angewendet. Es erfolgen kein prophylaktischer oder intermittierender Einsatz.

17.6.2 Operative Therapie

17

Mikrochirurgisch-rekonstruktive Verfahren Autologe Lymphgefäßtransplantation, lymphovenöse Anastomosierung. Vor der Operation sollten die Patien-

tinnen mindestens 6 Monate mit komplexer physikalischer Entstauungstherapie behandelt worden sein. Ferner müssen Rezidivfreiheit gesichert sein und die Transplantatentnahmestelle eine unauffällige Lymphsequenzszintigraphie aufweisen. Das Basisproblem der verminderten Lymphgefäßkapazität kann nicht immer gänzlich behoben werden, sodass ohne nachfolgende Kompression Rezidive auftreten können.

235 Literatur

Reduktionsverfahren Bei den resezierenden Verfahren werden überschüssiges Fett- und fibrosklerotisches Bindegewebe entfernt. Die teilweise propagierte Methode der Liposuktion kommt einer Amputation des suprafaszialen Raums gleich. Verletzungen von Blutgefäßen, Nerven oder intakten Lymphgefäßen stellen Komplikationen dar.

+ + Zusammenfassung Bei fehlender Standardisierung wird in den meisten Studien eine Differenz von >2 cm Arm-/Beinumfang als klinisch signifikant gewertet. Zwischen Behandlung und Beginn des Lymphödems können Wochen, Monate oder Jahre liegen. Hinter jedem Lymphödem kann sich ein malignes Lymphödem im Sinn einer Tumorinfiltration oder -kompression verbergen. Hinsichtlich des operativen Vorgehens beim Mammakarzinom stellt die Sentinel-Lymphknotenbiopsie (Wächterlymphknoten biopsie) in erfahrenen Händen eine Technik dar, in deren Folge die Morbidität deutlich niedriger ist als bei der konventionellen axillaren Lymphonodektomie. Das Lymphödem ist eine chronische Krankheit. Ziel der Therapie ist es, die Krankheit in das Latenzstadium oder zumindest in das Stadium I zurückzudrängen. Im Mittelpunkt der Therapie steht die komplexe physikalische Entstauungstherapie nach Földi u. Kubik (2002). Kontraindikationen dafür und insbesondere einer manuellen Lymphdränage sind v. a. ein malignes Lymphödem, Herzinsuffizienz und eine akute Entzündung.

Literatur Baumeister R, Frick A (2003) Die mikrochirurgische Lymphgefäßtrans plantation. Handchir Mikrochir Plast Chir 35: 202–209 Földi M, Kubik S (Hrsg) (2002) Lehrbuch der Lymphologie, 5. Aufl. Urban & Fischer, München Erickson V, Pearson ML, Ganz PA et al. (2001) Arm edema in breast cancer patients (review). J Natl Cancer Inst 93: 96–111 Hauspy J, Beiner M, Harley I et al. (2007) Sentinel lymph node in vulvar cancer. Cancer 110:1015–1023 Kim T, Giuliano AE, Lyman GH (2005) Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma (a metaanalysis). Cancer 106: 4–16 Kuehn T, Bembenek A, Decker T et al. (2004) A concept for the clinical implementation of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma with special regard to quality assurance. Cancer 103:451–461 Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M et al. (2006) Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC trial. J Natl Cancer Inst 98: 599–609 Petrek J, Pressman PI, Smith RA (2000) Lymphedema: current issues in research and management (review). CA Cancer Clin J 50: 292–307 Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. (2003) A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 349: 546–553

17

18 18

Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie Edgar Petru, Christoph Benedicic, Claudia Petru und Raimund Winter

18.1

Subileus und Ileus – 238

18.1.1 18.1.2

Subileus – 238 Ileus – 238

18.2

Maligner Aszites und Pleuraerguss – 239

18.3

Thrombembolien

18.4

Lebensbedrohliche vaginale Blutung – 239

– 239

18.5

Bisphosphonate bei Knochenmetastasen

18.5.1

Osteonekrose des Kiefers

18.6

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

– 240

Zusammenfassung – 241 Literatur – 241

– 240

– 240

238

18

Kapitel 18 · Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie

18.1

Subileus und Ileus . Tab. 18.1. Konservatives vs. operatives Vorgehen beim Ileus

Die meisten Patientinnen mit einem in das Cavum peritonei metastasiertem Karzinom des Genitales versterben mit dem klinischen Bild eines Ileus. Dies gilt insbesondere für das Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom. Dabei besteht ein chronischer Subileus meist über mehrere Monate und ein voll ausgeprägter Ileus über wenige Wochen. Während Subileusbeschwerden vor der Primäroperation eines Karzinoms der Adnexe häufig als Folge einer Rektum- oder Sigma-Infiltration bestehen, handelt es sich im terminalen Stadium mit Peritonealkarzinose meist um einen Dünndarmileus.

18.1.1 Subileus

Meist wird anfangs noch eine palliative Chemotherapie eingesetzt, welche bei Chemosensitivität des Tumors die Subileussymptomatik über einige Monate rückgängig machen oder abschwächen kann. Ergänzend kommen Punktionen bei deutlichem Aszites, die Gabe von Metamizol (Novalgin, Novaminsulfon) als antiödematöse Maßnahme, transdermale Opioide (Durogesic, Transtec) als Maßnahme gegen die abdominellen Krämpfe, Metoclopramid (Paspertin, Primperan), Kortikosteroide peroral (Fortecortin), Laxantien wie Senna-Präparate (Colonorm), Natriumpicosulfat (Guttalax) oder Macrogol (Movicol) und verschiedene Klysmen (Relaxyl Klistier) zum Einsatz. Ein Elektrolytausgleich, z. B. bei Hypokaliämie oder Hypomagnesämie ist in dieser Phase oft ebenfalls notwendig.

18.1.2 Ileus

Die Symptome eines Subileus verstärken sich zu rezidivierendem Erbrechen, anhaltendem Völle- und Druckgefühl im Oberbauch auch nach kleinsten Mahlzeiten, Bauchkrämpfen, hochgradiger Obstipation bzw. Durchfall, und anhaltendem Meteorismus. Häufig leiden Patientinnen in dieser Phase unter einem Hungergefühl. . Tab. 18.1 zeigt im Überblick, welche klinischen Kriterien für eine konservative bzw. operative Therapie des Ileus herangezogen werden können. Beim Vorliegen eines Ileus sollte die Entscheidung für oder gegen eine Operation immer vom gynäkologischen Onkologen in Kenntnis der Gesamtsituation (Vortherapien, Platinresistenz usw.) erfolgen. Es sollte unbedingt ver-

Konservativ

Operativ

Karnofsky-Index

Reduziert

80–100

Vortherapie

Extensiv

Gering

Ileuslokalisation

Dünndarm

Dickdarm

Metastasenlokalisation im Oberbauch (CT, Ultraschall)

Vorhanden

Nicht vorhanden

Gynäkologischer Befund

Diffuse Peritonealkarzinose

Isoliertes Beckenrezidiv

Geschätzte Lebenserwartung

1–2 Monate

mieden werden, dass die Patientin in ihrer letzten Lebensphase von einer Untersuchungsstelle zur anderen gebracht und schließlich von einem Allgemeinchirurgen, der sie nur mit dem aktuellen Befund des Ileus kennen lernt, hinsichtlich weiterem Vorgehen beurteilt wird. Wird ein konservatives Vorgehen gewählt, sollte auch keine weitere bildgebende Diagnostik, sondern die Konzentration auf eine effiziente symptomatische Therapie erfolgen. Diese umfasst Flüssigkeitsrestriktion, die Gabe eines Protonenpumpeninhibitors i. v. [z. B. Omeprazol (Losec) 40 mg], HT3-Serotonin-Rezeptor-Antagonisten i. v. [z. B. Ondansetron (Zofran) bis 4-mal 4 mg/Tag], Metamizol i.v. (Novalgin, Novaminsulfon bis 6 g/Tag), Dexamethason i. v. (20–40 mg Fortecortin) und Spasmolytika i. v. bei krampfartigen Schmerzen [z.B. Hyoscin-N-Butylbromid (Buscopan) bis 6-mal 20 mg/Tag]. Octreotid subkutan (Sandostatin 0,05‒0,6 mg/Tag) reduziert die Darmsekretion. Selten ist die Platzierung einer Magensonde notwendig. Es sollte schluckweise getrunken werden, sorgfältige Mundpflege und ein ständiges Anfeuchten der Lippen sind ebenfalls wesentlich. Auf die Bauchdecke aufgebrachte Dunstwickel können evtl. vorübergehende Linderung bewirken. In der Terminalphase hat sich folgende Dreierkombination, mittels i. v.-Perfusoren appliziert, bewährt: Das Neuroleptikum Dihydrobenzperidol 50 mg/20 ml NaCl über 60 min bis 6-mal/Tag, Morphin (z. B. Vendal) 20 mg/50 ml NaCl, Anfangsdosis 1 ml/h (Steigerung um 0,1 ml/15 min) und Midazolam (Dormicum) 50 mg/50 ml NaCl, Beginn mit 0,5 ml/h zur Analgosedierung (Steigerung um 0,1 ml/ 15 min). Diese 3 Medikamente werden je nach Schmerz-

239 18.4 · Lebensbedrohliche vaginale Blutung

zustand titriert. Prinzipiell ist die Applikation dieser Medikamente auch s. c. möglich. Die Patientin hat gerade in der Terminalphase das Recht auf eine effektive Distanzierung und Schmerzausschaltung.

18.2

Maligner Aszites und Pleuraerguss

In vielen Fällen ist nach bzw. unter Ultraschalldarstellung durch die (wiederholte) Punktion von ausgeprägtem Aszites am Übergang des mittleren in das laterale Drittel der Verbindungslinie zwischen dem Nabel und der linken Spina iliaca anterior superior eine effektive Palliation, insbesondere auch von Subileusbeschwerden möglich. Ein Pleuraerguss kann klinisch durch Perkussion und Auskultation festgestellt und durch ein Thoraxröntgen bestätigt werden. Danach werden eine therapeutische Punktion bzw. bei günstiger Prognose (keine andere Metastasenlokalisation) evtl. auch eine dauerhafte medikamentöse Verklebung der Pleurablätter (Pleurodese) vorgenommen. Dieser Vorgang erfolgt stationär über mehrere Tage unter Thoraxsaugdränage oder Pleuroskopie.

18.3

merarrhythmie, ein p pulmonale, ein Rechtsschenkelblock sowie SI QIII. In der Echokardiographie zeigt sich evtl. eine Rechtsherzdilatation. Bei Verdacht auf eine Pulmonalarterienembolie sollten eine Perfusionsszintigraphie bzw. ein Spiral-CT der Lungen erfolgen. Bei Verdacht auf tiefe Bein- bzw. Beckenvenenthrombose sollte eine Dopplersonographie (evtl. Phlebographie) der unteren Extremität durchgeführt werden. Eine Bestimmung der D-Dimere, die bei Thrombembolien praktisch immer erhöht sind, ergänzt diese Untersuchungen. Nach Diagnosestellung werden als Therapie ein Kompressionsverband der unteren Extremitäten und initial die Gabe von höher dosiertem niedermolekularem Heparin (. Tab. 18.2) angeschlossen. Meist wird die Thrombosetherapie nach 5‒10 Tagen nach klinischer Kontrolle bzw. Kontrolle der Dopplersonographie mit reduzierter Dosis eines niedermolekularen Heparins über weitere 6 Monate fortgesetzt. Die über insgesamt 6 Monate verabreichte Gabe von Dalteparin hat gegenüber der Vergleichstherapie mit Warfarin [Marcoumar mit einer Ziel-INR (= International Normalized Ratio)] von 2,5 in einer Studie von Lee et al. (2004) zu einer klinisch relevanten Reduktion von ReThrombosen bzw. Re-Embolien geführt (9 vs. 17%). Das Risiko für Blutungen ist dabei für die Therapie mit niedermolekularem Heparin nicht erhöht.

Thrombembolien

Postoperativ sollten Patientinnen mit Genitalkarzinom prophylaktisch eine Antikoagulation für 4 Wochen erhalten. Dadurch reduziert sich die Thrombembolierate entscheidend (Lee et al. 2004). Zeichen einer Pulmonalarterienembolie (PAE) sind v.a. plötzliche Atemnot, Tachykardie und evtl. Hämoptoe. Als Akutdiagnostik sollte D-Dimer (falls negativ, ist eine PAE auszuschließen) bestimmt sowie eine arterielle Blutgasanalyse (Abfall von O2 und CO2) durchgeführt werden. Im EKG zeigt sich typischerweise eine tachykarde Flim-

18.4

Lebensbedrohliche vaginale Blutung

Sie wird zunächst notfallmäßig durch vaginale Applikation von Streifentamponaden, die mit einem Hämostyptikum angereichert sind, versorgt. Meist ist auch eine Gabe von Erythrozytenkonzentraten nötig. Wenn durch die Lokaltherapie die Blutung nicht zum Stillstand kommt, können nach vorhergehender Punktion der A. femoralis einer Seite und Arteriographie der Beckenarterien die (Haupt-)Blutungsquelle identifiziert und die zuführenden Gefäße selek-

. Tab. 18.2. Am häufigsten verwendete niedermolekulare Heparine bei Tumorpatienten mit einer Thromboembolie

Initial für 5–10 Tage

Ab 2. Woche bis Ende 4. Woche

2.–6. Monat

Enoxaparin (Lovenox)

2× 1mg/kg Körpergewicht/Tag s.c.

1× 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag s.c.

–

Dalteparin (Fragmin)

2× 100 I.E./kga Körpergewicht/ Tag s.c.

1× 200 I.E./kg Körpergewicht/ Tag s.c. (max. Dosis 18.000 I.E./Tag)

1× 150 I.E./kg Körpergewicht/ Tag s.c.

a

Alternativ 1× 200 E/kg/Tag; max. Einzeldosis 18.000 I.E./Tag.

18

240

18

Kapitel 18 · Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie

tiv mittels verschiedener Embolisate wie Polyvinylalkohol, Silikonpartikeln oder Gelatine verschlossen werden (Beckenarterienembolisation). Alternativ kommen auch eine Laparotomie und Ligatur der Aa. iliacae internae beidseits infrage. Bei leichteren vaginalen Dauerblutungen ist die hämostyptische Bestrahlung (Brachytherapie) indiziert.

18.5

Bisphosphonate bei Knochenmetastasen

Sowohl bei osteoplastischen als auch bei osteolytischen Metastasen sind den Knochenabbau hemmende Bisphosphonate zur Reduktion der metastasenbedingten Morbidität des Skelettsystems indiziert. Heute stehen 2 Therapieformen im Vordergrund 4 Zoledronat (Zometa) 4 mg in 500 ml NaCl über 15 min alle 3‒4 Wochen 4 Ibandronat (Bondronat) 6 mg i. v. in 100 ml NaCl über 10 min alle 3‒4 Wochen Unter Zoledronattherapie sind regelmäßige Kontrollen des Serumkreatinin- und -kalziumwerts indiziert. Nebenwirkungen der Bisphosphonate umfassen Gliederschmerzen, Fieber, Übelkeit und Oberbauchbeschwerden. Außerdem kommen Osteonekrosen vor.

18.5.1 Osteonekrose des Kiefers

Eine relativ seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung der Therapie mit Bisphosphonaten ist die Osteonekrose des Ober- oder Unterkiefers. Zeichen für den Untergang von Knochengewebe sind Schmerzen und häufig auch eine Schwellung im Kiefer(-höhlen)bereich. Oft wird die Osteonekrose des Kiefers vom Zahnarzt als »Entzündung« gedeutet, und es erfolgt eine Zahnentfernung mit anschließenden ausgedehnten Nekrektomien und Spülungen. Dabei kann es zu besonders langen und verzögerten Heilungsverläufen kommen (. Abb. 18.1). Patienten sollten vor Beginn einer Bisphosphonattherapie ihren Zahnarzt darüber unterrichten, eine Untersuchung durchführen lassen und besonders auf Mundhygiene achten. Größere operative Eingriffe im Kieferbereich sollten während der Bisphosphonattherapie unbedingt vermieden werden. Ebenso sollte bis zum Abheilen des Knochennekroseherds keinesfalls eine Therapie mit Bisphosphonaten erfolgen.

. Abb. 18.1. Osteonekrose des rechten Oberkiefers nach 3 Jahren einer monatlichen i. v.-Zoledronattherapie bei einer 38-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom (7 Farbtafel)

Risikofaktoren für die Osteonekrose sind 4 i.v.-Bisphosphonattherapie 4 Rezenter operativer Eingriff an den Zähnen bzw. am Kiefer 4 Langzeittherapie: mittlere Therapiedauer vor Entwicklung einer Osteonekrose ca. 39 Monate 4 Multiples Myelom als Grunderkrankung

Die Behandlung der Osteonekrose sollte möglichst konservativ erfolgen. Sie ist langwierig, und eine Heilung tritt nur bei ca. einem Viertel der PatientInnen auf. Antikörper gegen den RANK-Liganden bei Knochenmetastasen und Osteoporose

Dabei handelt es sich um Denosumab, einen monoklonalen Antikörper gegen den RANK- (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B-) Liganden, der s.c. alle 6 Monate appliziert wird (60 mg), um die Osteoklastenfunktion zu blockieren. Diese Therapie wird derzeit bei Patienten mit Knochenmetastasen und als Begleittherapie zur Abschwächung bzw. Verhinderung von Osteoporose bei der Behandlung mit Aromatasehemmern untersucht.

18.6

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Sie wird meist aufgrund einer paraneoplastischen ektopen Sekretion von parathormonverwandten Proteinen bzw. aufgrund der Osteolyse bei Knochenmetastasen viel sel-

241 Literatur

tener beobachtet. Die klinischen Symptome umfassen Müdigkeit, Lethargie, Muskelschwäche, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Krämpfe, Koma, Arrhythmie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Polyurie, Polydipsie, Exsikkose und Obstipation. Die Therapie umfasst 4 Rehydratation(!) mit 2–5 l 0,9%igen NaCl-Infusionen/ 24 h 4 Forcierte Diurese (Furosemid, Lasix, 40–80 mg alle 4 h) nur nach Restitution des Zirkulationsvolumens 4 Kaliumsubstitution nach Bedarf (KCl ad infusionem) 4 Bisphosphonate (7 oben) i. v. (Zoledronat 4 mg/Tag; Ibandronat 2–6 mg/Tag) in Abhängigkeit vom Kalziumwert 4 Kalzitonin (Parathormonantagonist) i. v. (2–8 E/kg alle 6 h) in einer NaCl-Infusion > 6 h bei lebensbedrohlicher Hyperkalzämie > 3–4 Tage 4 Kortikosteroide 4 Effektive tumorspezifische Therapie (Chemotherapie usw.) 4 Bei zunehmendem Nierenversagen: Hämodialyse Im Allgemeinen dauert es 4–7 Tage, bis erhöhte Kalziumspiegel wieder in den Normbereich zurückkehren, wobei die Dauer der Hyperkalzämie vom initialen Kalziumwert abhängig ist.

+ + Zusammenfassung 5 Die kontinuierliche lebenslange Betreuung von Patientinnen mit Genitalmalignom bis zum Tod stellt aus Sicht der Autoren eine medizinischethische Grundregel dar. 5 Es kann den Patientinnen auch im Terminalstadium, z. B. bei Ileus, entscheidend durch effektive symptomatische und distanzierende Maßnahmen geholfen werden. Die Standardkombination umfasst das Neuroleptikum Dihydrobenzperidol, ein Morphin und Midozolam zur Analogsedierung.

Literatur Body J, Diel I, Lichinitser M et al. (2003) Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14: 1399–1405 Lee A, Levine M, Baker R (2004) Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 349: 146–153 Major P, Lortholary A, Hon J et al. (2001) Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 19: 558–567

18

19 19

Medikamentöse Schmerztherapie Alexander Reinthaller

19.1

Einleitung

– 244

19.2

Schmerzarten

19.2.1 19.2.2 19.2.3 19.2.4 19.2.5

Akuter Schmerz – 244 Chronischer Schmerz – 244 Somatogener Schmerz – 245 Viszeraler Schmerz – 245 Neuropathischer Schmerz – 245

19.3

Bewertung und Objektivierung von Schmerzen und Schmerztherapie – 245

19.4

Allgemeines zur Schmerztherapie – 246

19.5

WHO-Stufenplan zur Schmerztherapie – 246

19.5.1

Allgemeine Regeln für die Anwendung des WHO-Stufenplans

19.6

Nicht-Opioidanalgetika – 247

19.7

Opioide

19.7.1 19.7.2

Niedrigpotente Opioide – 249 Hochpotente Opioide – 249

19.8

Nebenwirkungen von Opioiden – 251

19.9

Koanalgetika

19.9.1 19.9.2 19.9.3 19.9.4 19.9.5 19.9.6

Antidepressiva – 251 Neuroleptika – 252 Antikonvulsiva – 252 Kortikosteroide – 252 Bisphosphonate – 252 Benzodiazepine – 252

– 244

– 248

– 251

Zusammenfassung Literatur

– 253

– 253

– 246

244

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

19.1

19

Einleitung

Patienten, die an einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung leiden, haben sehr häufig Schmerzen, und diese Schmerzen sind eines jener Symptome, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Ungefähr 70–90% der Tumorpatienten leiden während des Krankheitsverlaufs dauernd oder phasenweise unter therapiebedürftigen Schmerzen. Bei den therapeutischen Möglichkeiten muss zwischen einer Kausaltherapie (Operation, Chemo-, Strahlen-, Hormontherapie) und einer symptomatischen medikamentösen Therapie unterschieden werden. Zusätzlich können auch noch lokale Therapieverfahren wie Nervenblockaden, Neurostimulation, physikalische und Psychotherapie zum Einsatz kommen. Welche Therapiemodalität in erster Linie zum Einsatz kommt, hängt im Wesentlichen vom Krankheitsstadium, der Tumorlokalisation und -ausbreitung ab. Schmerzen bei Tumorpatienten sind in ca. 80% tumorbedingt und nur in 20% therapie- oder nicht tumorbedingt. Allerdings sollte, auch wenn eine kausale Therapie möglich ist, immer parallel mit einer symptomatischen medikamentösen Schmerzbehandlung begonnen werden. Im Jahr 1986 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation (WHO 1986) Leitlinen zur Tumorschmerztherapie. Eine zweite, durch eine Expertengruppe vidierte Auflage wurde von der WHO 1996 publiziert. Die Publikation des WHO- Stufenschemas zur analgetischen Therapie stellt nicht nur eines der ersten, sondern noch immer eines der wenigen Beispiele für den Einsatz von Leitlinien in der Schmerztherapie dar. Mittlerweile konnten die Effektivität und Praktikabilität dieser Leitlinien in mehreren kontrollierten Studien nachgewiesen werden (Schug et al. 1990; Grond et al. 1991; Zech 1995). Es existieren nur wenige aussagekräftige Studien über die Einhaltung des WHO-Stufenplans in der Praxis. Die Auswertungen zweier Ärztebefragungen im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen ergaben in Deutschland eine große Diskrepanz zwischen der Kenntnis des WHO-Stufenschemas und dessen Anwendung (Radbruch 1999; Sabatowski 2001). In einer Untersuchung an der Universitätsklinik für Anästhesie in Wien zeigte sich nach Objektivierung des Schmerzausmaßes – in Relation zur eingesetzten Therapie mittels »Pain Management Index« (PMI) – dass 39% der teilnehmenden Tumorpatienten untertherapiert waren, und 38% der Therapien entsprachen nicht den Leitlinien. Durch exakte Einhaltung des WHO-Stufenplans konnte bei 72% der Patienten eine signifikante Verbesserung der Schmerzsymptomatik erzielt werden (Felleiter 2005).

19.2

Schmerzarten

»Schmerz ist eine unangenehme sensorische und gefühlsmäßige Erfahrung, die mit akuter oder potenzieller Gewebeschädigung einhergeht oder in Form solcher Schädigungen beschrieben wird.« Schmerzen können bei Krebspatienten sowohl in akuter als auch in chronischer Form auftreten. Da Schmerzen subjektiv sind, empfahl die Krankenschwester und Pflegeberaterin Margo McCaffery schon 1968 für Schmerzpatienten folgende Definition für die Verwendung in der klinischen Praxis: »Schmerz ist das, was der Betroffene über die Schmerzen mitteilt; sie sind vorhanden, wenn der Patient mit Schmerzen sagt, dass er sie hat.« Grundsätzlich unterscheidet man Schmerzen, die durch den Tumor selbst bedingt sind (60-80%), von Schmerzen, die durch die Tumortherapie hervorgerufen werden können (15–20%). Daneben können auch Schmerzen auftreten, die nicht auf den Tumor oder die Therapie zurückzuführen sind, sog. tumorassoziierte Schmerzen (ca.10%) oder gänzlich tumorunabhängige Schmerzen (3–10%). Tumorbedingte Schmerzzustände sind im Wesentlichen durch Ödembildung und Kompression mit folgender Durchblutungsstörung, Infiltration, Ulzeration und Perforation bedingt. Die Einteilung der Schmerzen nach ihrer Ätiologie ist wichtig für eine korrekte Diagnose und somit auch für die Schmerzbehandlung im Konkreten.

19.2.1 Akuter Schmerz

Der akute Schmerz wird durch ein eng umschriebenes, definiertes Ereignis ausgelöst und ist von vorübergehender Natur. Er funktioniert im Sinn eines Warn- und Alarmzeichens. Wird die Ursache des akuten Schmerzes gezielt behandelt, verschwindet der Schmerz normalerweise.

19.2.2 Chronischer Schmerz

Der chronische Schmerz beginnt meist schleichend, ohne dass sich der Patient genau an das erste Symptom erinnern kann. Definitionsgemäß (International Association for the Study of Pain) spricht man von chronischen Schmerzen, wenn diese mindestens 3 Monate andauern. Man findet jedoch in der Literatur auch widersprüchliche Meinungen darüber, wie lange Schmerzen bestehen müssen, bevor man sie als chronisch bezeichnet.

245 19.3 · Bewertung und Objektivierung von Schmerzen und Schmerztherapie

Der chronische Schmerz 4 hört nicht von alleine auf. 4 erfüllt nicht mehr die notwendige Alarmfunktion wie der akute Schmerz. 4 führt nicht nur zu einer Einschränkung der Körperfunktionen und der Leistungsfähigkeit, sondern bei ungenügender Behandlung auch zu einer Veränderung der Persönlichkeit und des psychosozialen Verhaltens. 4 beeinflusst seine Umwelt. Daraus resultiert, dass der chronische Schmerz nicht nur somatisch, sondern auch psychologisch und pflegerisch behandelt werden kann und muss. Der Tumorschmerz hat

19.2.5 Neuropathischer Schmerz

Der neuropathische Schmerz (Deafferenzierungsschmerz) entsteht durch Schädigungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems. Häufigste Ursachen für diese Schmerzart sind Tumorkompression oder -infiltration, aber auch therapiebedingte Schädigungen durch Operation oder Strahlentherapie. Er ist gekennzeichnet durch eine brennende, stechende oder elektrisierende, manchmal auch einschießende Schmerzqualität, oftmals kombiniert mit Sensibilitätsstörungen in seinem Ausbreitungsgebiet. Die Schmerzen können auch peripher in das Versorgungsgebiet der betroffenen Nerven ausstrahlen (Schmerzprojektion).

meist chronischen Charakter. 19.3 19.2.3 Somatogener Schmerz

Der somatogene Schmerz entsteht durch Aktivierung freier Nervenendigungen der Nozizeptoren in Knochen, Muskeln und Gelenken. Schmerzen bei Knochenmetastasen entstehen zum Beispiel meist durch Sensibilisierung und Aktivierung von Nozirezeptoren durch endogene algetische Mediatoren wie Bradykinin, Serotonin und Prostaglandin. Er ist meist gut lokalisiert, bewegungsunabhängig, konstant und wird als dumpf, stechend und/oder bohrend beschrieben. Er ist der am häufigsten auftretende Schmerz bei Krebspatienten, z.B. bei Knochenmetastasen. Somatogene Schmerzen sind durch Analgetika gut beeinflussbar.

19.2.4 Viszeraler Schmerz

Der viszerale Schmerz ist ebenfalls durch die Aktivierung von Nozirezeptoren bedingt. Er entsteht durch Infiltration, Kompression oder Dehnung von thorakalen oder abdominalen Organen aber auch durch Schleimhautulzerationen. Dieser Schmerz ist meist schlecht lokalisierbar und wird als pulsierend und gelegentlich krampfartig beschrieben. Manchmal wird der Viszeralschmerz nicht an seinem Entstehungsort, sondern an einem anderen Körperteil empfunden (Projektionsschmerz). Dies ist zum Beispiel beim Pankreaskarzinom, ausstrahlend in Richtung Wirbelsäule der Fall. Viszerale Schmerzen sind durch Analgetika ebenfalls gut beeinflussbar.

Bewertung und Objektivierung von Schmerzen und Schmerztherapie

Die Schmerzempfindlichkeit ist von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich. Manche Patienten haben eine recht hohe, andere wiederum eine sehr niedrige Schmerzschwelle. Beurteilungen von außen führen häufig zu einer Unterschätzung der Schmerzintensität. Deshalb ist der Schmerz, der behandelt werden muss, der Schmerz, den der Patient angibt. Eine gute Möglichkeit der subjektiven Schmerzschätzung ist die visuelle Analogskala. Der Patient schätzt den Schmerz auf einer Skala von null bis zehn und notiert Uhrzeit und Schmerzintensität. »Null« bedeutet kein Schmerz, »zehn« bedeutet unerträglicher Schmerz. Im Schmerzprotokoll werden dann für den Tag mehrfach die Schmerzintensität und der jeweilige Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme eingetragen. Es ist auch sinnvoll, Ereignisse zu notieren, die die Tumorschmerzen verstärken oder abschwächen. So bekommen Patient und Arzt einen Überblick über das Ausmaß der Schmerzen und können prüfen, wie die Schmerztherapie weiter verbessert werden kann. In der Folge sollte dann die Effektivität der eingeleiteten Schmerztherapie beurteilt werden. Dafür eignen sich Bewertungssysteme wie der »Pain Management Index« (PMI) in der folgenden Übersicht.

19

246

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

Pain Management Index (PMI)

19

5 Schmerzfrei = 0 Punkte 5 VAS 1 – 4 = 1 Punkt 5 VAS 5 – 6 = 2 Punkte 5 VAS 7 – 10 = 3 Punkte 5 Keine Medikation = 0 Punkte 5 WHO-Stufe 1 = 1 Punkt 5 WHO-Stufe 2 = 2 Punkte 5 WHO-Stufe 3 = 3 Punkte PMI = Punkte Medikation minus Punkte VAS

Der PMI gibt die Differenz zwischen der analgetischen Therapie nach dem Stufenschema der WHO und der Schmerzintensität in 4 Stufen an. Negative Werte werden als Zeichen der Unterversorgung im Bereich der medikamentösen Schmerztherapie interpretiert. Ein von Radbruch et al. (1999) entwickeltes Bewertungsschema – später als WHO-Index bezeichnet – erweiterte die Beurteilungskriterien um die Applikationsart, die Applikationsintervalle und die Verordnung adjuvanter Medikamente.

19.4

Allgemeines zur Schmerztherapie

Zur Behandlung von Tumorschmerzen muss zunächst geklärt werden, ob eine kausale Behandlung des Tumors bzw. von Metastasen durch Operation, Strahlentherapie, zytostatische, hormonelle oder zielgerichtete Therapie möglich ist. Gleichzeitig mit der einsetzenden Schmerzdiagnostik sollte aber auch mit einer medikamentösen Therapie begonnen werden. Starke chronische Tumorschmerzen führen nicht zu einer »Gewöhnung« an den Schmerz. Ähnlich wie Muskeln durch Belastung trainiert werden und so effektiver arbeiten können, gibt es auch eine Anpassung der schmerzleitenden Strukturen an eine vermehrte Beanspruchung. Länger anhaltende Schmerzreize führen zu einem Absenken der Schmerzschwelle, sodass im Extremfall nach längerer Zeit sogar dann Schmerzsignale gesendet werden, wenn die Schmerzursache nicht mehr besteht. Länger bestehende starke Tumorschmerzen können auch den stabilsten und psychisch gesündesten Menschen zermürben, in Dauerstress bringen, den Schlafrhythmus zerstören und depressive Symptome erzeugen. Auch kontakt- und lebensfreudige Menschen kapseln sich bei starken Schmerzen

zunehmend ab, ziehen sich zurück und verlieren die Freude am Leben. Deshalb ist es das Ziel jeder Schmerztherapie, schmerzstillende Medikamente so zu dosieren, dass eine gleichmäßige Linderung der Tumorschmerzen erreicht wird. Bevor die Wirkung der Schmerzmedikamente nachzulassen beginnt, muss die nächste Dosis bereits eingenommen werden.

19.5

WHO-Stufenplan zur Schmerztherapie

Das WHO-Stufenschema ist seit mehr als 20 Jahren zur Tumorschmerztherapie in Verwendung. Eindeutige Stärken dieses Schemas: 4 Gültigkeit für alle Tumorentitäten 4 Einfachheit und überschaubare Anwendung 4 Betonung des nicht-invasiven Ansatzes, womit die Behandlung ambulant und zu Hause durchführbar ist 4 Gabe der Analgetika nach Wirkspiegeln 4 Betonung der individuell erforderlichen Dosis 4 Entstigmatisierung von Opioiden 4 Erfolgsraten von 80–90% Schwäche des Schemas ist der geringe Evidenzgrad. In diesem Zusammenhang muss jedoch bedacht werden, dass die Durchführung von randomisierten und kontrollierten Studien bei schwer kranken Schmerzpatienten eine extreme Herausforderung darstellt. Das WHOSchema gibt keine eindeutige Aussage zu den ca. 10–20% Therapieversagern (Opioid-Nonresponder oder Opioidtoxizität), keine eindeutige Definition der WHO-Stufe IV und die Überbetonung des pharmakologischen Ansatzes (. Abb. 19.1).

19.5.1 Allgemeine Regeln für die Anwendung

des WHO-Stufenplans Folgende allgemeine Regeln sollten bei der medikamentösen Schmerzbehandlung von Tumorpatienten beachtet werden: 4 Genaue Schmerzanamnese, Lokalisation und Art des Schmerzes, Bestimmung der Schmerzintensität mittels visueller Analogskala 4 Orale oder transdermale Verabreichung der ausgewählten Medikation, andere Verabreichungsformen nur bei entsprechender Indikation 4 Fixe Dosierungsintervalle nach Wirkungsdauer mit Uhrzeitangabe (nicht z.B. 3×1 Kaps./Tag)

247 19.6 · Nicht-Opioidanalgetika

. Abb. 19.1. WHO-Stufenplan der Tumorschmerztherapie

4 Verwendung von Monopräparaten, sinnvolle Kombinationen dieser, z.B. mit Koanalgetika 4 Retardpräparate bevorzugen 4 Opioide gegen den Schmerz titrieren, Dosisanpassung des Opioids in 30%-Schritten

4 Zusatzmedikation bei Durchbruchschmerzen mit ca. 20–30% der regulären Opioid-Tagesdosis unretardiert beginnen 4 Notwendige wirksame Dosis suchen 4 Nebenwirkungen (v.a. Übelkeit, Obstipation) vorbeugend behandeln 4 Einsatz von adjuvanten Therapien, insbesondere bei neuropathischem Schmerz

4 Nachkontrolle und Überprüfung der Therapieeffektivität und -verträglichkeit innerhalb weniger Tage nach Behandlungsbeginn 4 Regelmäßige Kontrolluntersuchungen, ggf. Dosisanpassung, Verwendung des »Pain-Management Index«

19.6

Nicht-Opioidanalgetika

Die nicht-opioidhaltigen Analgetika bilden die Basis nahezu jeder medikamentösen Schmerztherapie (. Tab. 19.1). In dieser Gruppe wird eine Reihe von Substanzen zusammengefasst, die unterschiedlichen Stoffklassen entstam-

. Tab. 19.1. Nicht-opioide Analgetika

Präparat

Handelsname (Beispiele)

Einzeldosis [mg]

Einnahme-Intervall [h]

Maximaldosis [mg/d]

Diclofenac retard

Voltaren retard

100

8–12

300

Ibuprofen

Avallone Ibuprofen Genericon

400

6–8

2400

Celecoxib

Celebrex

100–200

12

400

Parecoxib

Bextra

10–20

24

20

Paracetamol

Mexalen Ben-u-ron

500–1000

6–8

6000

Metamizol

Novalgin Novaminsulfon

400–600

6–8

2400

19

248

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

. Tab. 19.2. Klinische Wirkung nicht-opioider Analgetika

19

Wirkung

Analgetisch

Antiphlogistisch

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) (Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Celecoxib)

+

+

Anilinderivate (Paracetamol)

+

Nicht-saure Pyrazole (Metamizol)

+

men. Die Gemeinsamkeit dieser Präparate besteht darin, dass sie nicht am Opiatrezeptor angreifen, aber andererseits neben ihrem peripheren Wirkmechanismus zusätzlich noch zentrale Effekte besitzen (. Tab. 19.2). Allen Präparaten gemeinsam ist die Tatsache, dass ab einer bestimmten Dosis keine Verbesserung der Analgesie zu erzielen ist (»Ceiling-Effekt«). Erhebliche Unterschiede weisen die einzelnen Präparate jedoch hinsichtlich Pharmakokinetik, analgetisch-antiphlogistischer Potenz und der Ausprägung von Nebenwirkungen auf. Die nicht-steroidalen Antirheumatika haben vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen (Ulkusbildung). Die selektiven Cyclooxygenase-II-Inhibitoren weisen den Vorteil auf, dass gastrointestinale Komplikationen deutlich seltener auftreten (wie auch bei Parazetamol). Wegen der langen Halbwertszeit werden sie nur 1- bis 2-mal am Tag eingenommen. Metamizol ist aufgrund

Spasmolytisch

Antipyretisch +

+

+

+

seiner hohen analgetischen und auch spasmolytischen Potenz ein wichtiger Vertreter dieser Substanzklasse. Die schwerwiegende Agranulozytose als Nebenwirkung ist ein sehr seltenes Ereignis (1:20.000–1:1 Mio.).

19.7

Opioide

Die Opioide stellen die wichtigste Medikamentengruppe in der Tumorschmerztherapie dar. Sie entfalten ihre Wirksamkeit durch Bindung an Opiatrezeptoren vornehmlich im Zentralnervensystem, aber auch in der Körperperipherie. Bei identischem Wirkungsspektrum unterscheiden sich die Opioide in ihrer Affinität zum Opiatrezeptor und damit in ihren analgetischen Potenzen (. Tab. 19.3). Für die Klinik hat sich eine Einteilung in niedrig- und hochpotente Opioide bewährt. In der Regel lässt sich das Behandlungs-

. Tab. 19.3. Analgetische Potenz der Opioide

Substanz

Analgetische Potenz

Codein

1/10

Dihydrocodein

1/10

Tramadol (Tramal, Tramundin)

1/10

Morphin (Mundidol retard, M-dolor retard, M-beta retard, M-long retard, MST retard, MST-Continus retard)

1

Oxycodon (Oxycontin, Oxygesic, Eukodal)

2

Hydromorphon (Hydal, Palladon)

7,5

Buprenorphin (Temgesic)

60

Fentanyl (Transtec)

100

249 19.7 · Opioide

. Tab. 19.4. Niedrigpotente Opioide

Wirkstoff

Handelsnahme (Beispiele)

Einzeldosis [mg]

Tramadol

Tramal Tramundal

Tramadol retard

Tramal retard Tramundal

100–200

Dihydrocodein

Codidol retard

60–120

8–12

360

Codein

Codipront retard

60

4

360

50–100

ergebnis dadurch verbessern, dass zusätzlich zum Opioid ein nicht-opioides Analgetikum verordnet wird. Es ist jedoch sinnlos, verschiedene Opioide gleicher Wirkdauer oder unterschiedlicher Stärke miteinander zu kombinieren. Die Kombination eines langwirksamen Opioids (Retardpräparat) mit einem kurzwirksamen Opioid, insbesondere bei Durchbruchsschmerzen und Schmerzspitzen, ist hingegen sinnvoll.

19.7.1 Niedrigpotente Opioide

Zu den niedrigpotenten Opioiden gehören Tramadol, Dihydrocodein und Codein. Tramadol liegt als einziger Vertreter dieser Gruppe in sämtlichen Applikationsformen vor. Wie auch die übrigen schwachen Opioide (Codein, Dihydrocodein) besitzt auch Tramadol eine Höchstdosis (600 mg/Tag), die nicht überschritten werden sollte, da dies keine Verbesserung der analgetischen Wirkung erbringt. In diesem Fall muss die Medikation auf hochpotente Opioide umgestellt werden. Die Wirkungsdauer des Tramadols beträgt ca. 4 h. Die bevorzugt zu wählende Retardform ermöglicht Intervalle von 8-12 h. Bei Schluckstörungen kann Tramadol auch in Tropfenform appliziert werden. Als häufigste Nebenwirkung werden Übelkeit und Erbrechen beobachtet, insbesondere bei zu schneller intravenöser Injektion. Anfänglich ist daher vor Tramadolapplikation die Einnahme von Metoclopramid (Paspertin) sinnvoll. Zu beachten ist, dass Retardpräparate ihre Retardwirkung nur bei intakter Darreichungsform entfalten. Sie dürfen daher nicht halbiert oder gar zerrieben verabreicht werden (. Tab. 19.4).

Einnahmeintervall [h]

4–6

12

Maximaldosis [mg/d] 600

600

19.7.2 Hochpotente Opioide

Ist durch die Kombination nicht-opioidhaltiger Analgetika und niedrigpotenter Opioide der Tumorschmerz nicht mehr beherrschbar, kombiniert man in der dritten Stufe des WHO-Stufenplans das Nicht-Opioidanalgetikum mit einem potenten Opioid (. Tab. 19.5). Eine solche Umstellung sollte nicht hinausgezögert werden. Eine klinisch relevante Atemdepression, Suchterzeugung oder Toleranzentwicklung stellen bei richtiger Anwendung der gebräuchlichsten Formulierungen (peroral, transdermal) keine ernsthafte Gefährdung des Patienten dar. Bei sorgfältiger Dosierung können potente Opioide lange Zeit ohne Toleranzentwicklung eingesetzt werden. Innerhalb dieser Analgetikagruppe gilt Morphin als Medikament der ersten Wahl. Bei der Umstellung auf ein anderes Opioid ist auf die Äquipotenzdosis zu achten (. Tab. 19.6). Die Morphindosis sollte so lange erhöht werden, bis eine Schmerzfreiheit erzielt ist. Bei starken Nebenwirkungen oder im Verlauf geringer Wirksamkeit trotz adäquater Dosiserhöhung ist ggf. ein Opioidwechsel oder eine sog. »Opioidrotation« sinnvoll (z.B. Umstellung von Morphin auf Oxycodon oder Hydromorphon). Die retardierten Morphinpräparate stellen heute den Standard in der Tumorschmerztherapie dar. In der Regel wird bei einer Vorbehandlung mit 600 mg Tramadol/Tag mit 2x30 mg Morphin retard begonnen. Zusätzlich sollte bei Bedarf ein kurzwirksames, nicht-retardiertes Morphinpräparat in Höhe von einem Sechstel der Gesamttagesdosis verabreicht werden. Erfolgt diese Anforderung mehr als 3-mal innerhalb von 24 h, sollte die Retarddosis erhöht werden. Alternativ hat sich, insbesondere bei Problemen mit der oralen Medikation, der transdermale Einsatz eines Fen-

19

250

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

. Tab. 19.5. Hochpotente Opioide

Wirkstoff

Präparat

Dosierung [mg]

Morphin

Morapid Vendal rapid Mundidol retard Vendal retard

Beginn 2× 10–30 Beginn 2× 10–30

Oxycodon

Oxycontin retard

Beginn 2× 10

12

Keine

Hydromorphon

Hydal

Beginn 1,3–6 Beginn 2× 4

4

Keine

19

Hydal retard

Fentanyl

Durogesic

Beginn 25 mcg/h

Buprenorphin

Temgesic

Beginn 0.8/d Beginn 35 mcg/h

Transtec TTS

Einnahmeintervall [h] 4

Maximaldosis [mg/d] Keine

12

12

72

Keine

4–5 6–8 72

. Tab. 19.6. Opioidumstellungstabelle

Wirkstoff

Dosis/24 h

Tramadol p.o.

150

300

600

Ceiling

–

mg/24h

Morphin p.o.

30

60

120

180

240

mg/24h

4

8

16

24

32

mg/24h

Oxycodon p.o.

15

30

60

90

120

mg/24h

Fentanyl TTS

12

25

50

75

100

mcg/24h

35–52,7

70

105

140

mcg/24h

Hydromorphon p.o.

Buprenorphin TTS Morphin i.v.

10

20

40

60

80

mg/24h

Piritramid i.v.

15

30

60

90

120

mg/24h

Tramadol i.v.

100

200

400

600

Ceiling

mg/24h

tanyl-TTS-Pflasters etabliert. Hierbei ist zu beachten, dass

stabile Plasmaspiegel nach der ersten Pflasterapplikation erst nach 12–24 h erzielt werden. Deshalb sollte in den ersten zwölf Stunden weiterhin das zuvor eingenommene Opioid in der gleichen Dosis und in den nächsten 12 h bedarfsorientiert in Form eines nicht-retardierten Morphins verabreicht werden. Die Pflaster werden alle 72 h gewech-

selt. Der Applikationsort sollte für den Patienten leicht erreichbar sein (z.B. Brust, Bauch oder Oberschenkel). Bei kachektischen Patienten muss das Pflaster manchmal auch alle 48 h gewechselt werden. Wird das TTS-System entfernt, muss mit einer langsamen Abflutung der Fentanylkonzentration über 12–24 h gerechnet werden, da aus dem Depot unter der Haut über diese Zeit hinweg das Medika-

251 19.9 · Koanalgetika

ment noch weiter in den Blutkreislauf abgegeben wird. Die Schmerzbehandlung eines opioid-naiven Patienten sollte immer mit der niedrigsten Pflasterstärke begonnen werden. Auch der Partialantagonist Buprenorphin ist als transdermales System (TTS) verfügbar.

4 4 4 4 4

Ondansetron (Zofran) 1–2× 4 mg/d p.o. Granisetron (Kytril) 1× 2 mg/d p.o. Dexamethason (Fortecortin) 2× 4–8 mg/d p.o. Dimenhydrinat (Vertirosan) 3× 100–200 mg/d p.o. Midazolam (Dormicum) 5–10 mg/d p.o.

H2-Antagonisten/Protonenpumpeninhibitoren 19.8

Nebenwirkungen von Opioiden

Schwache und starke Opioide haben ein ähnliches Nebenwirkungsprofil. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Myoklonien, Schwitzen. Zeichen einer Überdosierung sind Sedierung und Atemdepression. Übelkeit und Erbrechen treten meist nur

Indikation: Reflux, Sodbrennen, Therapie mit Nicht-Opioidanalgetika 4 Ranitidin (Zantac, Zantic, Ulsal) 150–300 mg/d p.o. abends 4 Pantoprazol (Pantoloc) 20 mg/d p.o. abends oder Omeprazol u.ä.

zu Beginn der Opioidtherapie auf und verschwinden aufgrund einer Toleranzentwicklung während der ersten 10-14 Tage. Alle Patienten sollten initial oder seltener dauerhaft ein Antiemetikum erhalten. Bei den anderen Nebenwirkungen kommt es zu keiner Toleranzentwicklung. Eine symptomatische Therapie der Nebenwirkungen oder auch eine Opioidrotation führen häufig zu einer Besserung. Die Obstipation ist eine praktisch immer auftretende, chronische Nebenwirkung, die prophylaktisch behandelt werden sollte. Daher sollten alle Patienten, die mit Opioiden behandelt werden, Laxantien erhalten.

Koanalgetika gehören nicht zu der Gruppe der Analgetika, können aber in Kombination mit Standardanalgetika eine weitere Schmerzreduktion bewirken und dienen damit der Ergänzung der Schmerztherapie. Ihr Einsatz erfordert eine sorgfältige Anamnese des Schmerzcharakters und Kenntnisse über die Schmerzart sowie über das Stadium der Tumorerkrankung. Folgende Koanalgetika können bei richtiger Indikation sehr hilfreich sein.

Laxantien

19.9.1 Antidepressiva

4 Lactulose (Laevulac) 1- bis 4× 15 ml/d p.o., Wirkungseintritt nach 8 h 4 Natriumpicosulfat (Guttalax) 10–30 Tropfen/d p.o., Wirkungseintritt nach 2–4 h 4 Bisacodyl (Dulcolax) 10 mg Supp./d, Wirkungseintritt nach 0,5 h 4 Macrogol (Movicol) 2–6 Beutel/d, Wirkungseintritt nach 8 h p.o. 4 Sennosid (Pursennid) 10 ml/d, Wirkungseintritt nach 10 h p.o. 4 Sorbitol- (Microclist-) Einlauf 4 Na-hydrogenphosphat- (Clysmol-) Einlauf

Antiemetika 4 Metoclopramid (Paspertin, Primperan) 3× 10 mg (3× 30 Tropfen)/d p.o. 4 Haloperidol (Haldol) 3× 0,5–1 mg (3× 5–10 Tropfen)/d p.o.

19.9

Koanalgetika

Indikation

Neuropathische Schmerzen, insbesondere kontinuierliche, brennende Schmerzen und depressive Verstimmung durch das Tumorleiden 4 Amitryptilin (Saroten) 40–150 mg/d, indifferent/sedierend 4 Clomipramin (Anafranil) 10–150 mg/d, antriebsfördernd Nebenwirkungen

4 4 4 4 4

Mundtrockenheit Herzrhythmusstörungen Miktionsstörungen Selten Leberfunktionsstörungen Benommenheit

Wichtig: einschleichende Dosierung, Wirkungsmaximum erst nach 10 Tagen

19

252

19

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

19.9.2 Neuroleptika

19.9.4 Kortikosteroide

Indikation

Indikation

Neuropathische Schmerzen 4 Haloperidol (Haldol) 3× 0,5–1 mg (= 3× 5–10 Tropfen)/d 4 Levomepromazin (Nozinan) 50–300 mg/d

Antiphlogistisch/antiödematös bei Schmerzen durch Weichteilinfiltration, Nervenkompressionssyndrome, Lymphödem, intraabdominelle Tumoren, Hirndruck 4 Dexamethason (Fortecortin) initial i.v. Bolus von 20–40 mg, Erhaltungsdosis bei Wirksamkeit 4–8 mg/d

Nebenwirkungen

4 Extrapyramidalmotorische Syndrome 4 Anticholinerge Wirkungen wie Obstipation 4 Harnverhalt bei Prostataadenom 4 Akkommodationsstörungen und Mundtrockenheit 4 Herzrhythmusstörungen 4 Tachykardie Wichtig: einschleichende Dosierung

Nebenwirkungen

4 Stimmungsaufhellung 4 Appetitzunahme 4 Gastroduodenalulzera 4 Ödeme Wichtig: gleichzeitiger Magenschutz

19.9.5 Bisphosphonate 19.9.3 Antikonvulsiva Indikation Indikation

Einschießende, elektrisierende, neuropathische Schmerzen, z. B. bei Tumorinfiltration von nervalen Strukturen 4 Carbamazepin (Tegretol) 300–1200 mg/d

Osteolytische Prozesse durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, Schmerzlinderung bei Skelettmetastasen 4 Zoledronat (Zometa) i.v.: 4 mg alle 4 Wochen 4 Ibandronat (Bondronat) i.v.: 2–6 mg/500 ml alle 4 Wochen

Nebenwirkungen

4 Schwindel 4 Ataxie 4 Hautreaktionen 4 Gastrointestinale Beschwerden 4 Selten Leuko- und Thrombopenie Wichtig: einschleichende Dosierung

Nebenwirkungen

4 Gabapentin (Neurontin) 900-3600 mg/d

19.9.6 Benzodiazepine

Nebenwirkungen

Indikation

4 Schwindel 4 Müdigkeit 4 Gastrointestinale Beschwerden 4 Ataxie Wichtig: einschleichende Dosierung

Agitiertheit 4 Diazepam (Valium) 5–20 mg/d p.o.

4 Gastrointestinale Beschwerden bei zu schneller Infusion Wichtig: bei Zoledronatgabe Beachtung der Nierenfunktion

Beachte: kritischer Einsatz, stark sedierende Wirkung in Zusammenhang mit Opioiden und paradoxe Reaktion bei älteren Patienten. Keine koanalgetische Wirkung

253 Literatur

Literatur + + Zusammenfassung Während des Krankheitsverlaufs leiden 70–90 % der Tumorpatienten dauernd oder phasenweise unter therapiebedürftigen Schmerzen. Bei den therapeutischen Möglichkeiten muss zwischen einer Kausaltherapie und einer symptomatischen medikamentösen Therapie unterschieden werden. Das Ziel jeder medikamentösen Schmerztherapie ist es, schmerzstillende Medikamente so zu dosieren, dass eine gleichmäßige Linderung der Tumorschmerzen erreicht wird. Das WHO-Stufenschema ist seit mehr als 20 Jahren zur Tumorschmerztherapie in Verwendung. Durch konsequente Anwendung dieses Schemas lassen sich 80–90% der Tumorpatienten erfolgreich behandeln. Wichtig sind die Erhebung einer genauen Schmerzanamnese und eine regelmäßige Überprüfung des Therapieerfolgs. Dem Nebenwirkungsprofil der eingesetzten Therapeutika sollte durch eine ausführliche Patientenaufklärung und geeignete Begleitmedikation Rechnung getragen werden. Nicht zuletzt kann der gezielte Einsatz von Ko-Analgetika wesentlich zum Therapieerfolg beitragen.

World Health Organization (1986) Cancer pain relief. World Health Organization, Geneva World Health Organization (1996) Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. World Health Organization, Geneva Schug S A et al.(1990) Cancer pain management according to WHO analgesic guidelines. J Pain Symptom Manag 5: 27 Grond S et al. (1991) Validation of the WHO guidelines for cancer pain relief during the last days and hours of life. J Pain Symptom Manag 6: 411 Zech D F et al. (1995) Validation of the WHO guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 63: 65 Radbruch L et al. (1999) WHO-Empfehlungen zur Tumorschmerztherapie. Entwicklung eines Bewertungssystems. Schmerz 13: 259 Sabatowski R et al. (2001) Tumorschmerztherapie in Deutschland. Ergebnisse und Analysen einer Befragung von Ärzten. Schmerz 15: 241 Felleiter P et al. (2005) Einsatz der WHO-Leitlinien für die Tumorschmerztherapie vor Zuweisung in eine Schmerzklinik. Schmerz 19: 265

19

20 20

Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen Elfriede Greimel und Eva Mautner

20.1

Häufigkeit von psychischen Problemen – 256

20.1.1

Risikofaktoren für die Entwicklung psychischer Störungen

20.2

Aufklärung und Informationsvermittlung – 256

20.2.1

Schwierigkeiten in der Kommunikation zwischen Arzt und Patient

– 256

– 257

20.3

Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen – 257

20.3.1 20.3.2 20.3.3

Krisenintervention – 257 Sterbebegleitung – 258 Beratung von Angehörigen

Zusammenfassung Literatur

– 259

– 258

– 259

256

Kapitel 20 · Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen

20.1

20

Häufigkeit von psychischen Problemen

Etwa 30–50% der Patientinnen und Patienten entwickeln im Lauf einer Krebserkrankung psychische Symptome. Bei fast 4500 neu diagnostizierten Karzinompatientinnen wiesen 35% erhöhte psychische Stressreaktionen auf (Zabora et al. 2001). Bei Frauen mit gynäkologischen Malignomen liegt der Prozentsatz um 30%. . Tab. 20.1 gibt einen Überblick über die Prävalenz psychischer Symptome in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium. Krebspatientinnen weisen meist kein »klassisches« psychisches Störungsbild auf, sondern leiden neben körperlichen Beschwerden auch an psychischen Begleitsymptomen, die meist vorübergehend sind. Erst bei länger andauernden emotionalen oder kognitiven Beeinträchtigungen können sich psychische Störungen entwickeln, die nach den Kriterien der internationalen Klassifikation psychischer Störungen (ICD 10) diagnostiziert werden können.

20.1.1 Risikofaktoren für die Entwicklung

. Tab. 20.1. Prävalenz psychischer Symptome in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium. (In Anlehnung an Schwarz u. Krauß 2000)

Behandlungsphase

Kurativ [%]

Palliativ [%]

25–50

77

Final [%]

Emotionale Beeinträchtigungen Depressive Episode Major Depression Angststörungen

3 1–44

9

9–33

Generalisierte Angststörung

1

Anpassungsstörungen

8

Kognitive Beeinträchtigungen Neuropsychologische Symptome

20–44

Demenz

11

Amnesie

3

61

psychischer Störungen Etwa 5–10% aller onkologischen Patientinnen gehören einer psychosozialen Risikogruppe an und benötigen neben der medizinischen Versorgung eine professionelle psychologische Behandlung. Die Behandlungsbedürftigkeit ist für Ärztinnen und Ärzte nicht immer leicht erkennbar, da Patientinnen ihre psychische Symptomatik und ihren Leidensdruck selten offenbaren. Eine Früherkennung wäre aber wünschenswert, um komplizierte Krankheitsverarbeitungsverläufe zu verhindern. Folgende Risikofaktoren begünstigen die Entwicklung einer psychischen Symptomatik (Pouget-Schors u. Degner 2002) 4 Fortgeschrittene Tumorerkrankung mit ungünstiger Prognose 4 Schwere Beeinträchtigung von Körper- und Selbstbild bzw. der kommunikativen Funktionen durch Tumorerkrankung bzw. medizinisch-therapeutische Maßnahmen (z. B. Mammaamputation) 4 Anhaltende, somatisch nicht erklärbare Symptome: Schmerzsyndrome, Stimmungsschwankungen, innere Unruhe, Müdigkeit, Schlafstörungen und andere psychovegetative Begleitreaktionen 4 Psychosoziale Faktoren: mangelnder Rückhalt in Familie und beruflichem/sozialem Umfeld, anhaltende Konflikte in Partnerschaft und/oder Familie sowie

Suizidalität

0,2

0,027

Probleme aufgrund erkrankter naher Bezugspersonen 4 Tendenz zur Selbstgefährdung: latente bzw. manifeste Suizidalität (auch in der Familienanamnese) 4 Fehlende Ressourcen im Umgang mit Belastungen durch psychische Vorerkrankungen 4 Persönlichkeitsstörungen Die Behandlungsbedürftigkeit leitet sich aus der Schwere der psychischen Symptomatik, der Dauer des Bestehens, dem Grad der Beeinträchtigung in der Funktionsfähigkeit im Alltag und dem Leidensdruck der Patientin ab.

20.2

Aufklärung und Informationsvermittlung

Ärztliche Aufklärung über Erkrankung und Behandlung ist ein schrittweiser Prozess und erfordert ein hohes Maß an Einfühlungsvermögen. Grundsätzlich sollte die Aufklärung dem »Prinzip Hoffnung« folgen sowie die Abwehr- und Verarbeitungsmöglichkeiten der Patientin berücksichtigen.

257 20.3 · Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen

Wenn deutlich wird, dass die Patientin nicht mehr aufnahmefähig ist, sollte das Aufklärungsgespräch zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Die Art und Weise der Informationsvermittlung sind für die Krankheitsverarbeitung entscheidend. Aufklärung sollte niemals ausschließlich sach- oder befundbezogen erfolgen. Die Gefühle der Patientin sollen beachtet und ein Mindestmaß an emotionaler Unterstützung vermittelt werden, was die Verarbeitung medizinischer Informationen erleichtert.

Voraussetzungen für eine effektive Gesprächsführung bzw. Aufklärung 5 Schaffung von räumlichen und zeitlichen Rahmenbedingungen 5 Aufbau einer vertrauensvollen Beziehung 5 Einbeziehen von Bezugspersonen nur auf Wunsch der Patientin 5 Erfragen von Vorinformationen 5 Berücksichtigen des bisherigen Wissensstands und Informationsbedürfnisses 5 Vermittlung der medizinischen Information in verständlicher Sprache 5 Eingehen auf Fragen; rückfragen, ob die Information verstanden wurde 5 Wahrnehmen des Gefühlszustands und Erkennen der psychischen Belastbarkeit 5 Anbieten von psychologischer Betreuung (je nach Situation und Bedarf )

. Tab. 20.2. Unterschiedliche Situation für Arzt/Ärztin und Patientin beim Aufklärungsgespräch. (In Anlehnung an Klusmann 2000)

Arzt

Patientin

Lebenssicht

Arbeitssituation

Existenzielle Bedrohung

Wissen

Expertenwissen

Laienwissen

Rolle

Aktiv

Passiv

Gefühle

Kontrolliert

Gefühlsverwirrung

Weltsicht

Im Leben stehend

Aus dem Leben gerissen

20.3

Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen

In zahlreichen Studien konnte nachgewiesen werden, dass psychologisch-psychotherapeutische Interventionen die emotionale Stressbelastung von Krebspatientinnen reduzieren und ihre Lebensqualität verbessern können. Das Behandlungsspektrum ist vielfältig und reicht von akuter Krisenintervention, psychologischer Einzelberatung, klinisch-psychologischer und psychotherapeutischer Behandlung, Rehabilitationsberatung bis hin zur Angehörigenberatung und Sterbebegleitung. . Tab. 20.3 zeigt unterschiedliche Interventionsmöglichkeiten in Abhängigkeit von den Krankheitsphasen.

20.3.1 Krisenintervention 20.2.1 Schwierigkeiten in der Kommunikation

zwischen Arzt und Patient Beim Aufklärungsgespräch befinden sich der Arzt/die Ärztin und die Patientin in einer nahezu konträren Situation. Der Arzt/die Ärztin ist in der professionellen Rolle und erledigt »Routinearbeit«. In strukturierter Form werden diagnose- und therapierelevante Inhalte vermittelt und Informationen über Untersuchungsergebnisse, Wirkung und Nebenwirkungen von Behandlungen weitergegeben. Die Patientin ist aus dem Alltagsleben herausgerissen und befindet sich in einer Ausnahmesituation. Sie ist mit emotionalen Themen und Ängsten in Zusammenhang mit Heilungschancen und Überleben beschäftigt. In . Tab. 20.2. sind diese konträren Lebensrealitäten dargestellt.

Krisensituationen treten vorwiegend nach Diagnosemitteilung oder Mitteilung eines Rezidivs auf. Eine Krisenintervention umfasst: 4 Gesprächs- und Beziehungsangebot herstellen 5 Offenes, einfühlsames Zuhören 5 Therapeutische Beziehung knüpfen 5 Vermittlung von Hoffnung 5 Evtl. Kontaktaufnahme mit Vertrauensperson 5 Bagatellisierung und Dramatisierung vermeiden 4 Krisenmanagement in der Akutsituation 5 Aktuellen Krisenanlass klären: Auslöser eruieren 5 Aktuellen Handlungsdruck abschätzen, z. B. bei Gefahr der Selbstgefährdung 5 Betreuungsangebote klären (ambulante/stationäre Behandlung) 5 Aufgestaute Emotionen zulassen

20

258

Kapitel 20 · Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen

. Tab. 20.3. Psychologisch-psychotherapeutische Interventionen in den unterschiedlichen Krankheitsphasen der Tumorerkrankung. (In Anlehnung an Tschuschke 2003)

Zeitpunkt

Interventionen

Diagnostische Phase

Krisenintervention

20

Emotional entlastende Gespräche Behandlungsphase

Therapie begleitende psychologische Einzelberatung Evtl. Gruppentherapie Entspannungsverfahren

Rehabilitationsphase

Rehabilitationsberatung zur Wiedereingliederung in den Alltag Förderung der Anpassung an veränderte Lebensumstände

Hinweise zur Kommunikation mit Sterbenden 5 Herstellen einer vertrauensvollen Beziehung 5 Vorsichtiger Umgang mit Abwehrmechanismen, Durchbrechen dieser nur, wenn sie für Sterbenden einen Vorteil bringen würden 5 Eingehen auf Bedürfnisse der Patientin, z. B. Ängste ansprechen 5 Einbeziehen der Familie des Erkrankten 5 Ansatzpunkte für Hoffnung vermitteln, wie z. B. Hoffnung auf Schmerzlinderung, gute Pflege, psychische Unterstützung 5 Hilfestellung bei Regelung letzter organisatorischer Dinge und ggf. die Erfüllung des letzten Willens (z. B. Testament, Begräbnis) 5 Akzeptieren ungerechtfertigt erscheinender »Gefühle« oder aggressiver Äußerungen

Sexualberatung Tumorprogression und terminale Phase

Krisenintervention Bearbeitung von existenziellen Themen Angehörigenberatung Sterbebegleitung

4 Krisenmanagement nach der Akutsituation 5 Klärung der weiteren Therapie 5 Gewohnte Lösungsstrategien aktivieren: Alltagsaktivitäten wieder aufnehmen, Kontakt mit Freunden 5 Evtl. nach neuen Lösungsmöglichkeiten suchen 5 Angebot der therapeutischen Begleitung

20.3.3 Beratung von Angehörigen

Angehörige sind durch die Krankheit mitbetroffen und durchlaufen, ähnlich wie Krebspatienten, verschiedene Verarbeitungsphasen. Die Krebsdiagnose kann zum funktionalen Zusammenbruch der Familie führen, v. a. dann, wenn die Patientin ihre alltägliche Rolle nicht mehr erfüllen kann. Bezugspersonen sollten daher möglichst früh in die Aufklärung und Therapieplanung miteinbezogen werden, sofern dies dem Wunsch der Patientin entspricht. Angehörige sind in ihrem Verhalten gegenüber der erkrankten Person oft verunsichert. Professionelle Hilfe und individuelle Beratungen können helfen, den Umgang mit der erkrankten Person zu erleichtern.

20.3.2 Sterbebegleitung

Eckpunkte der Kommunikation mit Angehörigen von Tumorpatientinnen

Tod und Sterben gehören heute nicht mehr zu den selbstverständlichen Lebenserfahrungen des Menschen. Das Sterben spiegelt die Einstellung einer Gesellschaft zum Tod wider. Mit der Verlagerung des Sterbens aus der Familie ins Krankenhaus werden professionelle Betreuer zu wichtigen Bezugspersonen.

5 Exploration der Angehörigen: Familienstruktur, soziale Rollen, Bedeutung von Krebs für die Familie, bisherige Erfahrungen mit Krisen 5 Emotionale Unterstützung der Angehörigen 5 Informative Unterstützung über Reaktionen im Krankheitsverlauf 6

259 Literatur

Literatur 5 Förderung der offenen Kommunikation innerhalb der Familie 5 Anleitung zum Verständnis und zum Umgang mit den Gefühlen des Krebskranken 5 Gemeinsame Gespräche mit Patientin und Angehörigen

+ + Zusammenfassung Etwa 30–50% der Patientinnen und Patienten entwickeln im Lauf einer Krebserkrankung psychische Symptome. Erst bei länger andauernden emotionalen oder kognitiven Beeinträchtigungen können sich psychische Störungen entwickeln, die nach den Kriterien der internationalen Klassifikation psychischer Störungen diagnostiziert werden können. Etwa 5–10% aller onkologischen PatientInnen gehören einer psychosozialen Risikogruppe an und benötigen neben der medizinischen Versorgung eine professionelle psychologische Behandlung. Die Früherkennung der Behandlungsbedürftigkeit wäre wünschenswert, um komplizierte Krankheitsverarbeitungsverläufe zu verhindern. Ärztliche Aufklärung über Erkrankung und Behandlung ist ein schrittweiser Prozess. Grundsätzlich sollte die Aufklärung dem »Prinzip Hoffnung« folgen und die Abwehr- und Verarbeitungsmöglichkeiten der Patientin berücksichtigen. Wenn deutlich wird, dass die Patientin nicht mehr aufnahmefähig ist, sollte das Aufklärungsgespräch zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Krisensituationen treten vorwiegend nach Diagnosemitteilung oder Mitteilung eines Rezidivs auf. Eine Krisenintervention umfasst Gesprächsund Beziehungsangebote, Krisenmanagment in und nach der Akutsituation. Angehörige sind durch die Krankheit mitbetroffen und durchlaufen, ähnlich wie Krebspatienten, verschiedene Verarbeitungsphasen. Die Krebsdiagnose kann zum funktionalen Zusammenbruch der Familie führen, v. a. dann, wenn die Patientin ihre alltägliche Rolle nicht mehr erfüllen kann. Bezugspersonen sollten daher möglichst früh in die Aufklärung und Therapieplanung miteinbezogen werden, sofern dies dem Wunsch der Patientin entspricht.

Klusmann D (2000) Das ärztliche Aufklärungsgespräch. In: Verres R, Klusmann D (Hrsg) Strahlentherapie im Erleben der Patienten. Johann Ambrosius Barth, Heidelberg Leipzig Pouget-Schors D, Degener H (2000) Erkennen des psychosozialen Behandlungsbedarfs bei Tumorpatienten. Manual Psychoonkologie. Tumorzentrum, München/Zuckerschwerdt, München Schwarz R, Krauß O (2000) Palliativmedizin – psychologische Therapie. Internist 41: 612–618 Tschuschke V (2003) Psychologisch-psychotherapeutische Interventionen bei onkologischen Erkrankungen. Psychotherapeut 48: 100–108 Zabora J, Brintzenhofeszoc K, Curbow B, Hooker C, Piantadosi S (2001) The prevalence of psychological distress by cancer site. PsychoOncology 10: 19–28

20

21 21

Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen Johann G. Klocker

21.1

Symptome

– 262

21.2

Ursachen

21.2.1 21.2.2 21.2.3 21.2.4 21.2.5

Arbeitsüberlastung – 262 Mangel an Kontrolle der eigenen Arbeitsleistung – 262 Unzureichende Belohnung – 262 Zusammenbruch der Gemeinschaft/Teamarbeit – 263 Fehlen von Fairness und widersprüchliche Wertvorstellungen

21.3

Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991) – 263

21.4

Präventivmaßnahmen – 264

– 262

Zusammenfassung Literatur

– 264

– 264

– 263

262

Kapitel 21 · Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen

Burn-out, das Ausgebranntsein, nimmt unter den Arbeitskräften in der westlichen Welt ein erschreckendes Ausmaß ein. Ausbrennen bedeutet »sich entleeren« und die »eigenen körperlichen und seelischen Reserven zu erschöpfen«, des Weiteren, »sich selbst bei dem Versuch zu zerstören, unter Aufbringen aller Kräfte unrealistische Erwartungen zu erfüllen, die selbst gesetzt oder vom Wertesystem der Gesell-

21

schaft aufgezwungen sind« (Freudenberger 1980). Überall dort, wo Menschen bei ihrer Arbeit mit anderen Menschen in Kontakt kommen, v. a. in helfenden Berufen, können aufgrund einer zunehmenden psychosozialen Belastung emotionale, geistige und körperliche Ermüdung auftreten. Die Tatsache, dass unter dem Burn-outSyndrom nicht nur die betroffenen Helfer, sondern auch anvertrauten Patienten leiden, gibt ihm eine besondere gesellschaftliche Relevanz.

21.1

Symptome

Das Burn-out-Syndrom ist nach Maslach (2001) gekennzeichnet durch 4 Emotionale Erschöpfung 4 Entpersonalisierung 4 Verringertes Leistungsvermögen Entpersonalisierung bedeutet das Gefühl, »manche Pati-

enten als Objekte zu behandeln«, »durch die Arbeit Menschen gegenüber abgestumpfter und weniger mitfühlend geworden zu sein« oder »das Gefühl zu verspüren, dass einem Patienten bzw. deren Angehörige für manche Probleme die Schuld geben«. Diese Umstände führen zu gereizten, misstrauischen und rigiden Mitarbeitern. Als diagnostisches Instrument dient der MBI (»Maslach burn-out inventory«). Dabei werden u. a. Faktoren wie das Gefühl des Verbrauchtseins am Ende eines Arbeitstags, Müdigkeitsgefühl bereits am Morgen, Frustrationsgefühl bei der Arbeit und Stressgefühl beim direkten Kontakt mit Menschen berücksichtigt. Freudenberger (1980) hat in seinem Burn-out-Zyklus 12 Entwicklungsstadien beschrieben. Beginnend mit dem »Zwang, sich zu beweisen«, setzt sich das Kontinuum mit »verstärktem Einsatz« und der »subtilen Vernachlässigung eigener Bedürfnisse« fort. Als weitere Kennzeichen werden das »Verdrängen von Konflikten«, das »Umdeuten von Werten« und das »verstärkte Verleugnen der aufgetretenen Probleme« gesehen. »Rückzug«, »Verhaltensänderungen« und »Depersonalisierung« leiten zu »innerer

Leere«, »Depression« und »völliger Burn-out-Erschöpfung« über.

21.2

Ursachen

Sie sind nach Maslach (2001):

21.2.1 Arbeitsüberlastung

Sie kommt durch das vermehrte Arbeitsvolumen durch zunehmende therapeutische Möglichkeiten und gesteigerte Erwartungen im Hinblick auf eine ganzheitliche biopsychosoziale Betreuung zustande. Letzterem wird häufig aufgrund von Einsparungen im Gesundheitsbereich nicht durch Bereitstellung adäquater personeller Ressourcen Rechnung getragen. Tätigkeiten, wie ein vermehrtes Eingehen auf Bedürfnisse und Wünsche der Patienten und Angehörigen, im Speziellen Kommunikation und Interaktion, werden nicht immer entsprechend gewürdigt und teilweise von vorgesetzten Stellen lediglich als unbedeutende »Fleißaufgabe« gesehen.

21.2.2 Mangel an Kontrolle der eigenen

Arbeitsleistung Insbesondere im stationären onkologischen Behandlungsbereich fehlt dem Helfer oft die Information und somit die Kontrolle über sein Arbeitsergebnis, da Patienten, wenn überhaupt, im ambulanten Bereich nachgesorgt werden. Auf Krankenstationen kommen selektiv Patienten mit schlechten Behandlungsverläufen bzw. Rezidiven zur Aufnahme, sodass das Ergebnis ihrer Arbeit von den Beschäftigten häufig als negativ eingeschätzt wird.

21.2.3 Unzureichende Belohnung

Schlechte Arbeitsbedingungen, wie z. B. eine 15%ige Einsparung von Personal führen zum Abgang wertvoller Arbeitskräfte. Dadurch kommt es zum Verlust jahrelang erarbeiteter und verfügbarer Kenntnisse. Die Stimmung unter dem verbleibenden Personal, und die Akzeptanz des Krankenhauses verschlechtern sich zusehends. Obwohl das Krankenhaus kurzfristig Geld einspart, ist das Endergebnis durch den Abgang guter Arbeitskräfte schlechter.

263 21.3 · Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991)

Für die onkologisch Tätigen geht es weniger um die rein finanzielle Entlohnung, sondern um ein notwendiges Maß an Anerkennung und Wertschätzung der geleisteten Ar-

beit durch Mitarbeiter und Vorgesetzte.

21.2.4 Zusammenbruch der Gemeinschaft/

Teamarbeit Im Umgang mit Schwerkranken ist die Teamarbeit Grundvoraussetzung für ein funktionierendes Handeln. Wenn durch Ressourcenkürzungen Teamarbeit aufgrund fehlender Besprechungen, Kaffeepausen und dergleichen mehr nicht mehr möglich ist, leiden die Koordination und mit ihr auch das sorgfältige und kompetente Handeln. Die Arbeit wird konfus, kaum steuerbar und ist von einer hohen Fehleranfälligkeit begleitet.

weniger wertgeschätzt als jene, die, auch auf die Gefahr einer schlechteren Patientenbetreuung hin, Einsparungen durchzusetzen verstehen. Frustration kann aus der Widersprüchlichkeit entstehen, einerseits für Patienten das Beste machen zu wollen und andererseits über nicht ausreichend Ressourcen zu verfügen. Faktum ist, dass die teuerste Institution jene ist, in der die Anzahl der ausgebrannten Mitarbeiter, z. B. durch Krankenstände, am höchsten ist. »Burn-out« ist kein individuelles Problem, sondern ein Missverhältnis zwischen der arbeitenden Person und ihrem Arbeitsumfeld.

21.3

Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991)

4 Identifizierung und Beeinflussung von Stressquellen in der Person und ihrem Arbeitsumfeld 4 Frühzeitige Wahrnehmung der eigenen Belastungsreaktion

21.2.5 Fehlen von Fairness und

widersprüchliche Wertvorstellungen

4 Entwicklung eigener Bewältigungsstrategien 4 Präventive Beseitigung kumulativer Belastungsbe-

Aufgrund eines ökonomischen Drucks werden oft innovativ und engagiert handelnde Mitarbeiter von vorgesetzter Stelle

4 Soziale Unterstützung am Arbeitsplatz (7 Abschn. 21.1)

dingungen

. Abb. 21.1. Doppelter Ansatz zum Problemlösungsprozess bei Burn-out-Syndrom. (Nach Maslach 2001)

21

264

Kapitel 21 · Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen

21.4

Präventivmaßnahmen

Dies sind v. a. soziale Unterstützung am Arbeitsplatz, Verbesserung der Arbeitsbedingungen, »On-Job-Training«, Selbsterfahrung und Körpertraining. Hingegen gelten »Arbeitsstellenwechsel, Lohnerhöhung und »Strategien, es mit Humor zu nehmen« und Ähnliches als wenig erfolgreiche Interventionen (Kleiber 1986).

21

+ + Zusammenfassung Ausbrennen bedeutet »sich entleeren« und die »eigenen körperlichen und seelischen Reserven zu erschöpfen«. Des Weiteren, »sich selbst bei dem Versuch zu zerstören, unter Aufbringen aller Kräfte unrealistische Erwartungen zu erfüllen, die selbst gesetzt oder vom Wertesystem der Gesellschaft aufgezwungen sind. Das Burn-out-Syndrom ist nach Maslach (2001) gekennzeichnet durch emotionale Erschöpfung, Entpersonalisierung und verringertes Leistungsvermögen. Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burnout-Syndroms sind die Identifizierung und Beeinflussung von Stressquellen in der Person und ihrem Arbeitsumfeld, frühzeitige Wahrnehmung der eigenen Belastungsreaktion, Entwicklung eigener Bewältigungsstrategien, präventive Beseitigung kumulativer Belastungsbedingungen und soziale Unterstützung am Arbeitsplatz.

Literatur Fengler J (1991) Helfen macht müde. Zur Analyse und Bewältigung von Burnout und berufliche Deformation. Klett-Cotta, Stuttgart Freudenberger H (1980) Ausgebrannt. Kindler, München Gusy B (1995) Stressoren in der Arbeit, soziale Unterstützung und Burnout – eine Kausalanalyse. Profil, München Kleiber D (1986) Helfer-Leiden. In: Feuser G, Jantzen W (Hrsg) Jahrbuch für Psychopathologie und Psychotherapie, Bd 6. Pahl Rugenstein, Köln Maslach C (2001) Die Wahrheit über Burnout. Springer, Berlin Heidelberg New York

22 22

Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome Anton Bergant und Christian Marth

22.1

Sprache der Sexualität

22.2

Klassifikation und Epidemiologie von Sexualstörungen

22.3

Sexualmedizinische Befunde bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen – 267

22.4

Rückkehr in den Alltag – 267

22.5

Störende Faktoren der Sexualität nach Krebs – 267

22.6

Sexuelles Erleben nach chirurgischen Eingriffen infolge Krebs – 268

22.7

Hilfsmittel zur Unterstützung der sexuellen Reaktionsfähigkeit – 268 Zusammenfassung Literatur

– 269

– 266

– 268

– 266

266

22

Kapitel 22 · Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome

Sexualität ist eine im Biologischen verankerte, aber nicht notwendig manifest werdende Form des Erlebens (Buddeberg 2004). Nachdem sich die Wissenschaft lange Zeit vorwiegend auf biologische Faktoren der Krebserkrankung konzentriert hat, gewinnen die Lebensqualität und damit auch die Sexualität für die Forschung zunehmend an Bedeutung. In der Phase der Diagnostik und Therapie spielt Sexualität aufgrund der möglichen vitalen Bedrohung in der Regel eine untergeordnete Bedeutung. Sowohl die Krankheit als auch die Therapie hinterlassen körperliche Veränderungen – vorübergehende oder dauerhafte – welche seelische Spuren hinterlassen. Nach Wiedererlangung der psychophysischen Integrität wird der Themenbereich Sexualität unter geänderten Voraussetzungen aktuell. Studien zeigen, dass altersabhängig bis zu 80% der Patientinnen nach Krebserkrankung mehr Information bezüglich Sexualität wünschen.

zu kommunizieren, hängt von der inneren Bereitschaft der Gesprächspartner ab, darüber zu sprechen. Bestehen ärztlicherseits genügend Zeit bzw. ausreichende Kenntnisse darüber, um sich auf das Gesprächsoffert der Patientin einzulassen? Erfahrungsgemäß sollten solche Gespräche günstigerweise gemeinsam mit Arzt und dem Partner stattfinden, weil einerseits auch dieser häufig verunsichert ist und andererseits unklare Gesprächsinhalte durch den anderen Partner objektiviert werden können. Trotz zunehmender Veröffentlichung der »Sexualität« gelingt es oft nur schwer, über die eigene Intimität zu sprechen. In der deutschen Sprache besteht kaum ein wertfreies Vokabular für die Sexualität. Neben Vulgärausdrücken gibt es noch die lateinische Fachsprache, die der Allgemeinheit nicht bekannt ist, wodurch die verbale Kommunikation beeinträchtigt ist (Buddeberg 2004).

22.2 22.1

Sprache der Sexualität

Das Sexualleben von Menschen ist unabhängig von einer Erkrankung verschieden, sodass es keine sexuellen Normen gibt. Die individuellen Ansprüche, welche mit dem Partner oft non verbal »accordiert« werden, entscheiden über die diesbezügliche persönliche Zufriedenheit. Auftretende Aufklärungswünsche und Besprechung von Ängsten unterscheiden sich thematisch, ob die Patientin aktuell ohne oder in einer Partnerschaft lebt bzw. ob die bestehende Partnerschaft entsprechend befriedigend, Halt gebend und belastungsfähig ist. Falls keine aktuelle Partnerschaft besteht, können Ängste für die Partnerfindung bestehen. Bei jungen Frauen bestimmen oft Themen um die Familienplanung das Gespräch. Möglicherweise tauchen Ängste auf, wie dem neuen Partner die Krebserkrankung und die daraus resultierenden körperlichen Veränderungen mitgeteilt werden können. Für unbefriedigende konfliktbelastete Paarbeziehungen ist die Krebserkrankung einer Partnerin nicht selten eine Überforderung mit Gefährdung für den Weiterbestand der Partnerschaft. Günstig erlebte Partnerschaften können in ihrer Paarbeziehungsqualität durch die gemeinsame Erfahrung der Erkrankung gewinnen. Mehr als 75% der Patientinnen sprechen den Arzt/die Ärztin nicht auf sexuelle Probleme hin an. Über Sexualität

Klassifikation und Epidemiologie von Sexualstörungen

Als sexuelle Funktionsstörungen werden alle Beeinträchtigungen der Sexualität bezeichnet, die gekennzeichnet sind durch 4 Störung des sexuellen Verlangens oder der Befriedigung (Libidomangel, sexuelle Aversion) 4 Ausfall der für den Geschlechtsakt physiologischen Reaktion (Erregungsstörung) 4 Unfähigkeit, den Orgasmus zu steuern oder zu erleben 4 Schmerzen bei der sexuellen Interaktion (Dyspareunie) Die Störung tritt primär (lebenslang) oder sekundär (erworben) zur Aufnahme der sexuellen Aktivität auf, manifestiert sich situativ (z. B. partnerbezogen) oder generalisiert. Die Prävalenz sexueller Funktionsstörungen bei Frauen schwankt je nach Störungsbereich zwischen 25 und 63%. Am ausgeprägtesten sind bei Frauen die Libidostörung (41%), gefolgt von Orgasmusstörungen (19%), Dyspareunie (12%), Vaginismus (10%), sexueller Aversion (8%) und Erregungsstörungen (1%) (Bitzer u. Alder 2003).

267 22.5 · Störende Faktoren der Sexualität nach Krebs

22.3

Sexualmedizinische Befunde bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen

Wenn auch häufig ältere Publikationen zitiert werden, beschrieben Andersen u. Van der Does (1994) in einer Übersichtsarbeit und Bergmark et al. (1999) eine deutliche Reduktion der sexuellen Aktivität von Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen (Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom) im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen bzw. im Vergleich zur sexuellen Aktivität vor der Erkrankung. Die am häufigsten beschriebenen sexuellen Störungen (Libidostörung, Orgasmusstörung, Dyspareunie) gleichen jenen von Gesunden, jedoch auf einem quantitativ deutlich höheren Niveau. Generell geben ca. 50% der Patientinnen nach gynäkologischen Malignomen sexuelle Störungen an (Andersen et al 1997). Thranov u. Klee (1994) betonten einerseits das reduzierte sexuelle Verlangen bei den Patientinnen (74%) und deren Partner (42%) und andererseits die Altersabhängigkeit der sexuellen Aktivität nach gynäkologischen Malignomen (sexuell aktiv waren Patientinnen < 55 Jahren in 79% und Patientinnen > 55 Jahren in 37%). Interessant ist außerdem die Feststellung, dass die sexuelle Aktivität unabhängig vom Krankheitsstadium ist. Die chirurgische Therapie bei Brustkrebs betrifft in erster Linie das Körperbild und damit verbunden das Gefühl der sexuellen Attraktivität. Patientinnen profitieren diesbezüglich erheblich von der Brust erhaltenden Therapie im Vergleich zur Mastektomie mit bzw. ohne Rekonstruktion (Rowland et al. 2000). Das Sexualverhalten 1‒5 Jahre nach der Diagnosestellung und Therapie eines Mammakarzinoms bei 45- bis 64-jährigen Frauen entspricht dem einer Kontrollgruppe. Sexuelle Störungen sind tendenziell höher bei jüngeren Patientinnen, nach Polychemotherapie und ovarialem Funktionsverlust (Ganz et al 1998).

22.4

Rückkehr in den Alltag

In dem Zeitraum der Diagnostik, chirurgischen Therapie, evtl. Strahlentherapie oder adjuvanten Chemotherapie befinden sich die Patientinnen – trotz der erheblichen damit verbundenen Belastungen – innerhalb eines medizinisch strukturierten Settings, das in der Regel ein körperlich und psychisch unterstützendes Netz bietet. Nach Wegfall dieses engen Betreuungsnetzes und mit dem Start der 3-monatigen Nachsorge sehnen sich viele Patientinnen nach dem

Zustand »dass es wie vor der Erkrankung sei, als ob nichts geschehen wäre«. Auch wenn dies verständlich klingt, ist in der Realität ungeheuer viel passiert. Die körperlichen und seelischen Erfahrungen infolge der Erkrankung hinterlassen Spuren an der inneren und äußeren Lebensrealität, ob man es wahrhaben will oder nicht. Befriedigende, Halt gebende Partnerschaften, in denen eine gute kommunikative Basis besteht, sind die beste Grundlage für die entsprechende Auseinandersetzung über die Erkrankung und damit zur emotionalen Bewältigung (Coping). Davon profitieren in der Regel beide Partner, insbesondere unter dem Aspekt, dass auch die Partner der Patientinnen oft stark verunsichert sind. Nicht selten sind insbesondere ältere Partner aber in dieser Funktion als Promotor der seelischen Verarbeitung überfordert. Professionelle Hilfe in Form von psychoonkologisch orientierten Gesprächen, welche in den meisten Zentren heute angeboten wird, kann hier hilfreich sein. Auch in diesen Fällen ist der Einbezug des Partners für die Beziehung und in der Folge auch für die Sexualität vorteilhaft. Eine partnerschaftliche psychische Bewältigung der Krebserkrankung kann die Chance für eine Auseinandersetzung – im positiven Sinne – mit einer emotionalen Intensität bieten, welche sonst nach langjährigen Beziehungen oft nur schwer erlebbar wäre. Dies kann neu empfundene, tiefe Vertrautheit, partnerschaftliche Sicherheit und Intimität spürbar werden lassen.

22.5

Störende Faktoren der Sexualität nach Krebs

Der entscheidende »Störfaktor« befindet sich meist im Kopf der Patientin, allenfalls auch im Kopf des Partners (Norwegischer Krebsverein 1999). Mangelhaftes Wissen rund um die Erkrankung, mangelhafte Offenheit emotional wichtiger Sachverhalte und unausgesprochener Wunsch nach Zärtlichkeit fördern Unsicherheit und mangelhafte Selbstakzeptanz. Die Wiedererlangung des Selbstvertrauens ist auch eine Frage der Zeit. Erfahrungen, die man macht, bestätigen, dass das Leben weiter geht, dass man als Mensch nicht weniger wert ist, sondern vielmehr, dass man durch das, was man durchgemacht hat, gewachsen ist. Kann man sich erlauben – in Anbetracht der Schwere der Erkrankung – Fragen zur Sexualität zu stellen? Ermuntern wir unsere Patientinnen und deren Partner, indem wir weitgehende Offenheit zeigen und damit etwaiger Tabuisierung entgegenwirken? Fragen um intime Sachverhalte kön-

22

268

22

Kapitel 22 · Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome

nen auch Zeichen für eine vertrauensvolle Arzt-PatientenBeziehung sein. Es benötigt häufig ein hohes Maß an Selbstüberwindung, Offenheit zu Gelüsten und sexuellen Wünschen zu demonstrieren, insbesondere bei geringer Kommunikation über Sexualität vor der Erkrankung. Vielleicht ergibt sich dadurch die Möglichkeit, damit beim Partner Hemmungen abzubauen. »Was will ich, und wie artikuliere ich es?« Ermuntern wir unsere Patientinnen dazu, Stellung zu nehmen, um sich vor sich und dem Partner zu positionieren. Zärtlichkeit, Wärme und Nähe sind Grundbedürfnisse unserer Existenz. Nach schwer durchlebten Zeiten zeigen sich diesbezügliche Bedürfnisse in erhöhtem Maß. Zeitweilige regressive Verhaltensmuster fördern das »Icherleben«. Mit zunehmendem Alter nimmt in vielen Beziehungen »genitale Sexualität« ab und der Wunsch nach Zärtlichkeit – auch in Form von Körperkontakt – insbesondere bei Frauen zu. Nach Erkrankungen können wir dies verstärkt beobachten. Tief empfundene psychophysische Zärtlichkeit ist für viele wichtiger als das Orgasmuserleben.

22.6

22.7

Hilfsmittel zur Unterstützung der sexuellen Reaktionsfähigkeit

Die Verwendung von Hilfsmittel unterliegt häufig persönlichen Hemmungen, und es wird gelegentlich als Scheitern in natürlichen Bedürfnissen erlebt. Für die Trockenheit der Scheide, welche postmenopausal und nach therapeutischen Eingriffen gehäuft zu beobachten ist, werden ein Gleitgel oder eine Explorationscreme gut akzeptiert. Zu vermeiden sind Vaseline, Öle oder sonstige kosmetische Produkte, da lokale Reizungen provoziert und die Trockenheit verstärkt werden können. Die Strahlentherapie im Genitalbereich kann zur Konglutination der Vagina führen. Regelmäßiger Geschlechtsverkehr wäre prinzipiell die beste Prävention. Als Alternative ist nach Instruktion die Verwendung von Dilatatoren oder Stabvibratoren, wobei auch die Empfindlichkeit der Vagina verbessert wird, zu empfehlen. Die Verwendung von Vibratoren bzw. Massagegeräten verlangt üblicherweise eine gewisse Überwindung. Diese Geräte stimulieren sexuell sensible Körperregionen kräftig. Eine empathische sachliche Aufklärung zu Anwendungsmöglichkeiten solcher Geräte erleichtern den Gebrauch.

Sexuelles Erleben nach chirurgischen Eingriffen infolge Krebs + + Zusammenfassung

Inwieweit chirurgische Eingriffe die subjektive sexuelle Erlebnisfähigkeit beeinflussen, ist generell nicht zu beantworten. Aktuelle Arbeiten ergaben keinen Unterschied in der sexuellen Reaktionsfähigkeit zwischen totaler vs. subtotaler Hysterektomie (Zobbe et al. 2004). Ein Orgasmus besteht rein physiologisch in erster Linie aus rhythmischen Kontraktionen im Beckenboden nach Stimulation der Scheide bzw. des Introitus vaginae. Der Verlust der Klitoris nach Vulvaeingriffen stört die Erregungsbildung gehäuft. Eine Neovagina ist in der Regel weniger sensibel als die natürliche Vagina. Ähnlich verhält es sich nach Mastektomie und Brustrekonstruktion. Dabei können gleichzeitig andere Körperregionen empfänglicher für eine entsprechende Stimulation werden (Norwegischer Krebsverein 1999).

Körperliche und seelische Veränderungen nach Krebs beeinflussen insbesondere die intimen zwischenmenschlichen Lebensbereiche. Die komplexe Verarbeitung der Erkrankung stellt eine Herausforderung für die Patientin und deren Partner dar. Die Unterstützung zur verbalen offenen Auseinandersetzung inklusive sexueller Themenbereiche fördert die Entwicklung der Paarbeziehung in verschiedenen Bereichen. Möglicherweise ändert sich das sexuelle Erleben nach der Erkrankung, jedoch sollte oder muss es nicht darunter leiden. Denn letztendlich sind Nähe, physische und psychische Zärtlichkeit sowie unzählige Liebkosungen das, was in einer Liebesbeziehung am meisten zählt.

269 Literatur

Literatur Andersen BL, Van der Does J (1994) Surviving gynecologic cancer and coping with sexual morbidity: an international problem. Int J Gynecol Cancer 4: 225–240 Andersen BL, Woods XA, Copeland LJ (1997) Sexual self-schema and sexual morbidity among gynecologic cancer survivors. J Consult Clin Psychol 65: 221–229 Bergmark K, Avall-Lundquist E, Dickmann DW, Henningsohn L, Steineck G (1999) Vaginal changes and sexuality in women with a history of cervical cancer. N Engl J Med 340: 1383–1389 Bitzer J, Alder J (2003) Sexualmedizin für den Gynäkologen. Gynäkologe 36: 891–906 Buddeberg C (2004) Sexualmedizin. In: Buddeberg C (Hrsg) Psychosoziale Medizin, 3. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York, S 477

Ganz PA, Rowland JH, Desmond K, Meyerowitz BE, Wyatt GE (1998) Life after breast cancer: understanding women‘s health-related quality of life and sexual functioning. J Clin Oncol 16: 501– 514 Norwegischer Krebsverein (1999) Krebs und Sexualität, dtsch Ausgabe. EBEWE Arzneimittel Gesellschaft, Unterach, Österreich Rowland JH, Desmond KA, Meyerowitz BE, Belin TR, Wyatt GE, Ganz PA (2000) Role of breast reconstructive surgery in physical and emotional outcomes among breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst 92: 1422–1429 Thranov I, Klee M (1994) Sexuality among gynecologic cancer patients – a cross-sectional study. Gynecol Oncol 52: 14–19 Zobbe V, Gimbel H, Andersen BM et al. (2004) Sexuality after total vs. subtotal hysterectomy. Acta Obstet Gynecol Scand 83: 191– 196

22

23 23

Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie Claudia Petru

23.1

Appetitlosigkeit – 272

23.2

Übelkeit, Erbrechen

23.3

Gewichtszunahme – 272

23.4

Gewichtsverlust, Kachexie – 273

23.5

Darmträgheit, Obstipation – 273

23.6

Blähungen

23.7

Durchfall

23.8

Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik

23.9

Mundschleimhautentzündung – 275

23.10

Mundtrockenheit

23.11

Veränderungen des Geruchs- und Geschmackssinns

23.12

Klimakterische Beschwerden

23.13

Osteoporose

– 274 – 274

– 276

– 274

– 275

– 276

Zusammenfassung Literatur

– 272

– 276

– 275

– 275

272

23

Kapitel 23 · Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie

Der Bedarf für eine Ernährungsberatung ist in absteigender Reihenfolge bei folgenden Beschwerdebildern gegeben 4 Appetitlosigkeit 4 Übelkeit, Erbrechen 4 Gewichtszunahme 4 Gewichtsabnahme, Kachexie 4 Darmträgheit, Obstipation 4 Blähungen 4 Durchfall 4 Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik 4 Mundschleimhautentzündung 4 Mundtrockenheit 4 Veränderungen des Geruchs- und Geschmacksinns 4 Klimakterische Beschwerden 4 Osteoporose Vor allem Frauen – und hier jene mit Mammakarzinom – legen besonderen Wert darauf, Änderungen ihrer Ernährungsgewohnheiten zu einem Bestandteil ihres onkologischen Therapiekonzepts zu machen.

23.1

Appetitlosigkeit

Als Nebenwirkung von Chemotherapien oder tumorbedingt kann ein völliger Verlust des Appetits bzw. Hungergefühls auftreten. Dieser Umstand löst häufig massive Ängste beim Patienten aus, der sich selbst oft bereits als abgemagerter, gezeichneter Krebspatient sieht. Die positive Wirkung vieler appetitanregender Tropfen aus der Apotheke beruht auf deren Alkoholgehalt, der die Magensaftproduktion angeregt. Nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt ist ein Aperitif, wie Campari, Martini, Wermut, Bier ca. 20 min vor dem Essen sinnvoll. Appetitanregend wirken auch bitterstoffhaltige Teesorten wie Wermut, Bitterklee, Kalmus, Tausendgüldenkraut, Enzianwurzel, Schafgarbe oder Salbei. Viele kleine Mahlzeiten, auch spät abends vor dem Schlafen, werden empfohlen. Die Nahrungsaufnahme in Gesellschaft wirkt sich positiv aus. Bei Appetitlosigkeit eignen sich vor allem verschiedene Suppen, wie z. B. Cremesuppen oder klare Suppen mit Einlage. Die Flüssigkeitszufuhr sollte nur zwischen den Mahlzeiten erfolgen, um einem Völlegefühl vorzubeugen. Bei starkem, raschem Gewichtsverlust wie 10 kg in 3 Monaten, sollte die zusätzliche Einnahme energiereicher Trinknahrung, z. B. mit Frucht- oder Kaffeegeschmack erwogen werden.

Auch Antidepressiva können den Appetit entscheidend steigern.

23.2

Übelkeit, Erbrechen

Patienten sollten vor Beginn der Chemotherapie nur wenig essen. Geruchsarme Nahrungsmittel wie Nudeln, Kartoffeln, Reis, Klöße/Knödel, Suppen, Brot und Gebäck werden nach der Chemotherapie meist gut toleriert. Als Eiweißquellen eignen sich Quark, Jogurt, Ei oder Tofu, besonders, wenn Fleisch oder Fisch geruchsmäßig nicht toleriert werden. Bei morgendlicher Übelkeit sollten »trockene« Nahrungsmittel wie Brötchen/Semmeln, Toastbrot, Knäckebrot, Butterkekse, Zwieback, Salzgebäck bereits 30 min vor dem eigentlichen Aufstehen gegessen werden. Flüssige oder breiige Nahrung wie klare und gebundene Suppen, pikante Soßen mit Kartoffelpüree, Puddings oder Mus werden meist gut toleriert. Ist eine Energieanreicherung nötig, kann diese über die Zugabe kleiner Mengen Sahne oder Butter erfolgen. Kühle Getränke wie Wasser, kohlensäurearmes Mineral- und Tafelwasser, kalte Tees, verdünnte Obst- und Gemüsesäfte werden angenehmer als heiße Getränke empfunden. Nach dem Essen sollte bevorzugt Pfefferminztee getrunken und/oder Mundhygiene betrieben werden, um den Geschmack des Essens im Mund zu verlieren. Bei Übelkeit und Erbrechen hat sich in der Praxis auch der Einsatz von Ingwer sehr bewährt. Die Teezubereitung kann am einfachsten durch die Verwendung einer frischen Ingwerwurzel erfolgen.

23.3

Gewichtszunahme

Dieses Problem zeigt sich v. a. bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter Antihormontherapie. Diese essen anamnestisch dieselben Nahrungsmengen wie vor Therapiebeginn, nehmen aber dennoch kontinuierlich im Durchschnitt 1,5 kg/Jahr an Gewicht zu. Dies ist nur zum Teil auf eine Ödemeinlagerung zurückzuführen. Die unten angeführten Ratschläge sind lediglich Einstiegshilfen. Gewichtsreduktion erfordert Geduld, Konsequenz und möglichst Kontrolle einer medizinischen Fachperson. Das Führen eines Ernährungstagebuchs mit Zeitangabe des Verzehrs ist anzuraten. Dabei sind genaue Angaben über Ess- und Trinkmengen in Haushaltsmaßen

273 23.5 · Darmträgheit, Obstipation

wünschenswert, z. B. 1 Schöpfkelle, 1 Scheibe oder 1 Tasse. Die anzustrebende tägliche Flüssigkeitszufuhr liegt bei 2,5 l Wasser, Mineral-, Tafelwasser, ungesüßten Tees oder stark verdünnten Obst- und Gemüsesäften. Fünf Portionen Obst, Salat oder Gemüse sollten fix in den Speiseplan eingeplant werden. Jede Mahlzeit sollte mit einer Salatvorspeise beginnen. Die Fettangaben auf den Lebensmittelverpackungen sollten genauer gelesen werden. Die Lust auf Süßigkeiten sollte durch Konsum von Obst(salat) oder Jogurt mit frischen Früchten gestillt werden. Falsches Essverhalten wie zu schnelles Essen, Nahrungsaufnahme während des Kochens oder Fernsehens sollte korrigiert werden.

. Tab. 23.1. Klassifizierung von Trinknahrungen Bilanzierte Trinknahrung

Zur ausschließlichen Ernährung einsetzbar: 1–1,5 kcal/ml

Nährstoffdefinierte Trinknahrung

Energie-, eiweiß-, ballaststoffreich, pro zusätzlichen 1000 kcal/Tag=1 kg Gewichtszunahme/Woche

in jeder Apotheke erhältliche geschmacksneutrale Maltodextrin.

23.5 23.4

Darmträgheit, Obstipation

Gewichtsverlust, Kachexie

Behandlungsbedürftigkeit wird definiert durch 4 Body-mass-Index 5% in den letzten 3 Monaten 4 ≥10 kg Gewichtsverlust in den letzten 3 Monaten 4 Voraussichtliche Nahrungsaufnahme entsprechend 5 Tage 4 Veränderung von Laborwerten: erniedrigtes Gesamteiweiß, erniedrigtes Serumalbumin sowie Zunahme der Kreatinin-, Triglyzerid- und Cholesterinwerte Je früher mit einer Ernährungsintervention durch die zusätzliche Gabe von Trinknahrungen begonnen wird, desto geringer können irreversible Ernährungsdefizite bzw. Gewichtsverluste gehalten werden. Die Klassifizierung von Trinknahrungen ist in . Tab. 21.1 dargestellt. Wird die Trinknahrung ergänzend eingesetzt, sollte dies am besten als Spätmahlzeit erfolgen, um den Appetit tagsüber nicht zu verlieren. Es sollten bewusst eiweißreiche Lebensmittel wie Eier, Milch und Milchprodukte, Fleisch und Fleischwaren, Geflügel, Fisch und Tofu in den Speiseplan eingebaut werden. Um die biologische Wertigkeit von Eiweiß bestmöglich zu nutzen, sollte die Patientin im Idealfall tierische und pflanzliche Eiweißstoffe in einer Mahlzeit kombinieren, wie z. B. Röstkartoffeln und Spiegelei, Käsespätzle, Grießbrei u. Ä. Am Morgen ist der Appetit meist am größten. Deshalb ist bei Appetitlosigkeit besonderes Augenmerk auf ein reichhaltiges Frühstück zu legen. Zur Energieanreicherung der üblichen Mahlzeiten eignet sich das

Die meisten Chemotherapien, Schmerzmedikamente und Bewegungsmangel lösen eine vorübergehende oder chronische Darmträgheit bzw. Obstipation aus. Die tägliche Trinkmenge sollte mindestens 2 l betragen. Zu bevorzugende abführende Lebensmittel sind Sauerkrautsaft, lauwarmes Apfelmus, in Wasser eingeweichte Dörrpflaumen, im nüchternen Zustand am Morgen getrunkener Obstoder Gemüsesaft, Sauermilchprodukte und Jogurt. Es sollte eine Umstellung der Ernährung auf ballaststoffreiche Lebensmittel wie Vollkornbrot, Naturreis, Vollkornnudeln, Müsli, Salat, Gemüse, Hülsenfrüchte und frisches Obst erfolgen. Ballaststoffreiche Nahrung kann jedoch v. a. anfänglich zu unangenehmen Blähungen führen. Weitere natürliche Verdauungshilfen sind Weizenkleie, Leinsamen, Flohsamen und z. B. Präparate wie Benefiber (Fa. Novartis). Eine Dosis von 10–40 g/Tag (= 4 Esslöffel), ist möglich. Am besten sollten diese Verdauungshilfen in Jogurt, Sauermilchprodukte oder Fruchtsäfte eingerührt werden. ! Pro Esslöffel Kleie oder Leinsamen sind jedoch 200 ml zusätzliche Trinkflüssigkeit notwendig!

Bei besonders hartnäckiger Obstipation kann ein Versuch mit Hanf- oder Leinöl in der Dosierung von 1 Teelöffel morgens und 1 Esslöffel mittags gemacht werden. Dies bewährt sich v. a. auch bei Mastdarmentleerungsstörungen nach Wertheim-Radikaloperation. Eine Übersicht über stopfende/abführende Lebensmittel gibt . Tab. 23.2.

23

274

23

Kapitel 23 · Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie

. Tab. 23.2. Stopfend und abführend wirkende Nahrungsmittel

. Tab. 23.3. Blähende und blähungshemmende Nahrungsmittel

Stopfende Wirkung

Abführende Wirkung

Blähende Wirkung

Blähungshemmende Wirkung

Kartoffeln, Püree, polierter Reis

Rohes Gemüse, Kraut- und Kohlspeisen

Frisches Obst, insbesondere Birnen

Kümmel, Kümmelöl

Bananen

Rohes Obst und Fruchtsäfte, Trockenfrüchte, Feigen

Hülsenfrüchte

Fencheltee

Rotwein

Kaffee

Kraut

Anistee

Weißbrot, Toastbrot, Brötchen/Semmeln

Vollkorngebäck

Kohl

Pfefferminztee

Pilze

Kardamontee

Schwarztee – lange gezogen

Buttermilch, Sauermilch, Kefir Zwiebel

Obstkompott und Mus

Schokolade, heiße Schokolade

Fruchtzuckerhältige Bonbons und Säfte

Lauch

Sellerie

Knoblauch

Fenchel

Kohlensäurehältige Getränke

Karotten

Dörrfrüchte

23.6

Blähungen

Hier haben sich v. a. Fenchel-, Anis- oder Kümmeltee bewährt: 1 Teelöffel Gewürz wird kurz vor Gebrauch zerstoßen, mit etwa 150 ml siedend heißem Wasser übergossen und nach 10–15 min abgeseiht. Blähende und blähungshemmende Nahrungsmittel sind in . Tab. 23.3 zusammengestellt.

23.7

Durchfall

Die wichtigste Maßnahme ist das Trinken leicht gesüßten Schwarztees. Dieser muss mindestens 15–20 min ziehen. Eine von Patienten sehr geschätzte Alternative zur Elektrolytzufuhr ist die Zubereitung einer klaren Brühe/ Suppe. Hafer- oder Reisschleimsuppen, Reis, Nudeln, Kartoffeln, altbackenes Weißbrot, Zwieback und Schokolade mit 70% Kakaoanteil sind empfehlenswert. Als unterstützende Maßnahmen sind folgende Anregungen zu sehen: Geschabter Apfel. Zu jeder Mahlzeit sollten etwa 300 g

Apfel, geschält und gerieben, evtl. mit Zitronensaft verfeinert, um die Dunkelfärbung zu verhindern, eingenommen werden. Über den Tag verteilt wären 6 Apfelmahlzeiten anzustreben.

Vollmilch Frisches Brot

Getrocknete Heidelbeeren. Diese sind in Apotheken erhältlich. Für den Heidelbeertee werden 2 Esslöffel ge-

trocknete Heidelbeeren zerdrückt und mit 150 ml Wasser zum Kochen gebracht, 10 min ziehen gelassen, abgefiltert und leicht gesüßt. Für ein Kompott werden 2 Esslöffel getrocknete Heidelbeeren in 150 ml Wasser zum Kochen gebracht und leicht gesüßt. Auf eine dunkle bis schwarze Stuhlverfärbung sollte hingewiesen werden. Weitere Ernährungsmaßnahmen. Hier sind die Aufnahme von Karottensuppe, Reis- oder Haferschleimsuppe und von pürierten Bananen zu nennen.

23.8

Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik

Die Zufuhr vitaminreicher Säfte ist bei onkologischen Patienten mit Neigung zu Infekten und Fatigue-Symptomatik sinnvoll. Von der Einnahme von Multivitaminpräparaten in Kapselform ist aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit abzuraten. Gemüsesäfte lassen sich geschmacklich durch Zugabe von Orangen- bzw. Apfelsaft oder pürierten Bana-

275 23.12 · Klimakterische Beschwerden

nen verfeinern. Frisches Obst kann am besten in Form von Obstsalaten oder mit Jogurt oder Quark kombiniert werden. Zum Marinieren von Salaten können, falls Essig als zu sauer empfunden wird, Zitronensaft oder Jogurtdressing verwendet werden. Bei nachgewiesenem Eisenmangel (Anämie, erniedrigter Transferrinsättigung, erniedrigter Ferritinwert) wird 1-mal/Woche eine Mahlzeit mit gerösteter Leber, Leberklößen/-knödeln oder Leberaufstrich empfohlen. Gemüse sollte sowohl in roher als auch gekochter Form zubereitet werden.

23.9

Mundschleimhautentzündung

oder Schafgarbe. Ein oftmaliges Kauen von zuckerfreiem Kaugummi oder Anis führt zur Anregung des Speichelflusses. Mundspülungen mit Speiseöl, Bier oder die Applikation von künstlichem Speichel verbessern die Gleitfähigkeit der Schleimhäute bei der Aufnahme von Speisen. Um eine verstärkte Schleimbildung der Mundschleimhaut zu verhindern, sollten Vollmilch oder Milchmixgetränke gemieden werden. Sauermilchprodukte wie Buttermilch, Joghurt, Kefir und auch Sojamilch bewirken keine vermehrte Schleimbildung.

23.11 Veränderungen des Geruchs-

und Geschmackssinns Lauwarme oder kühle Speisen werden als angenehmer empfunden. Speisen sollten mit süßen (Fruchtmus, Pudding, Joghurtcreme) oder pikanten Soßen (Tomaten-, Gurken-, Kartoffel-, Spinat-, Kürbis) weich gemacht werden. Runde Eiswürfel mit Ananassaft, der Bromelain enthält, wirken antibakteriell. Die runde Form verhindert ein Aufschürfen der irritierten Mundschleimhaut. Fruchtsäurehältige Säfte wie Orangensaft und Ähnliches sollten mit dem Trinkhalm getrunken werden. Tomaten-, Karotten- und andere Gemüsesäfte sind säurearm und damit reizarm. Bei ausgeprägter Stomatitis bewähren sich wiederholte Spülungen der Mundhöhle mit Salbeiund/oder Eibischtee: 2 Teelöffel Kräuter auf 100 ml heißes Wasser, 10 min ziehen lassen. Diese Tees sollten immer wieder frisch zubereitet werden. Mundspülungen mit lauwarmem Salzwasser, mit 1 Teelöffel Salz/250 ml Wasser zubereitet, sind aus hygienischer Sicht besonders sinnvoll. Beim Vorliegen von Schleimhautläsionen bewähren sich die lokale Applikation von Johanniskrautöl, VitaminE-Tropfen und Propolistinktur. Um den Speichelfluss zu maximieren, ist das Kauen von zuckerfreien Kaugummis sinnvoll. Ergänzend können zur Zahnpflege ein fluoridreiches Zahngel oder eine Zahncreme mit Sanguinariaextrakt verwendet werden.

Speisen, die plötzlich anders als vor der Tumortherapie schmecken, stellen eine massive Beeinträchtigung der Lebensqualität dar. Süßes wird als noch süßer und Speisen, die normalerweise pikant schmecken, als bitter empfunden. Salzig-pikante Speisen schmecken oft einheitlich fade. Nicht selten bemerken Patienten v. a. nach dem Essen einen metallischen Nachgeschmack. Der Gebrauch von Plastikbesteck anstelle des üblichen Metallbestecks ist in diesen Fällen ratsam. Der Genuss von Tonicwater oder Bitter Lemon kann den metallischen Nachgeschmack ebenfalls mildern. Die bewusste Verwendung verschiedenster Küchenkräuter wie Schnittlauch, Petersilie, Oregano oder Basilikum ist sinnvoll, da sie den Eigengeschmack von Speisen verstärkt. Bei Abneigung gegen Fleisch, Wurst oder Fisch sollten Eiweißquellen wie Eier, Milchprodukte und Tofu bewusst zum Einsatz kommen. Bei Geschmacksirritation durch Essig und Balsamico können diese durch Zitronensaft oder Joghurt ersetzt werden. Nach jeder Mahlzeit sollten konsequent Mundspülungen bzw. Zähneputzen erfolgen, um den unangenehmen Nachgeschmack wieder rasch zu neutralisieren. Bei massiver Einschränkung der Freude am Essen ist auch der Einsatz vor Zinktabletten ratsam.

23.10 Mundtrockenheit 23.12 Klimakterische Beschwerden

Sie kann als Nebenwirkung von verabreichten Chemotherapien, aber auch als Begleiterscheinung einer Behandlung mit Antidepressiva auftreten. Eiswürfel in Kugelform gefroren eignen sich gut, um die Mundhöhle ständig feucht zu halten. Empfehlenswert ist auch das Lutschen tiefgefrorener Tees von Salbei, Pfefferminz, Tausendgüldenkraut

Solche sind mit hierzulande üblichen Lebensmitteln wie Leinsamen, Sesam, Kohlgemüse oder Broccoli nicht beeinflussbar. Im Einzelfall können sie durch hohe Konzentrationen von Sojaprodukten gelindert werden. Während sehr wohl unser Speiseplan durch Sojagerichte erweitert werden

23

276

Kapitel 23 · Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie

kann, ist deren Anwendung in Tablettenform jedoch entsprechend einigen rezenten Publikationen onkologisch nicht als unbedenklich einzustufen, da sie u. U. zur Abschwächung der Wirkung von Antihormontherapien führen kann.

23.13 Osteoporose

23

Vor allem Antihormontherapien können einen stärkeren Verlust der Knochenmasse auslösen. Neben der Gabe von Medikamenten sollte man die Patientin auf die wichtige tägliche Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr in der Nahrung hinweisen. Milchprodukte, wie Joghurt, Sauermilch, Buttermilch, Kefir, Quark u. Ä. sollten täglich – möglichst in einer fettarmen Variante – in den Speiseplan integriert sein. Unter den Käsesorten ist der Emmentaler hervorzuheben, da er den höchsten Kalziumgehalt aller Käsesorten aufweist. Auch Gemüsesorten wie Brokkoli, Grünkohl, Fenchel und ebenso grüne Bohnen sind kalziumreich. Wer keine Milch und Milchprodukte verträgt, sollte an die Möglichkeit des Genusses von kalziumreichen Mineralwässern denken.

+ + Zusammenfassung Vor allem Frauen – und hier jene mit Mammakarzinom – legen besonderen Wert darauf, Änderungen ihrer Ernährungsgewohnheiten zu einem Bestandteil ihres onkologischen Therapiekonzepts zu machen. Als Nebenwirkung von Chemotherapien oder tumorbedingt kann ein völliger Verlust des Appetits bzw. Hungergefühls auftreten. Dieser Umstand löst häufig massive Ängste beim Patienten aus, der sich selbst oft bereits als abgemagerter, gezeichneter Krebspatient sieht. Nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt ist ein Aperitif wie Campari, Martini, Wermut oder Bier etwa 20 min vor dem Essen sinnvoll. Appetitanregend wirken auch bitterstoffhaltige Teesorten wie Wermut, Bitterklee, Kalmus, Tausendgüldenkraut, Enzianwurzel, Schafgarbe oder Salbei. Viele kleine Mahlzeiten, auch spät abends vor dem Schlafen, werden empfohlen. Die Flüssigkeitszufuhr sollte nur zwischen den Mahlzeiten erfolgen, um Völlegefühl vorzubeugen. Bei starkem, raschem Gewichtsverlust wie 10 kg in 3 Monaten, sollte 6

die zusätzliche Einnahme energiereicher Trinknahrung, z. B. mit Frucht- oder Kaffeegeschmack erwogen werden. Auch Antidepressiva können den Appetit entscheidend steigern. PatientInnen sollten vor Verabreichung der Chemotherapie nur wenig essen. Geruchsarme Nahrungsmittel wie Nudeln, Kartoffeln, Reis, Klöße/Knödel, Suppen, Brot und Gebäck werden nach der Chemotherapie meist gut toleriert. Als Eiweißquellen eignen sich Quark, Joghurt, Ei, Tofu besonders, wenn Fleisch oder Fisch geruchsmäßig nicht toleriert werden. Bei morgendlicher Übelkeit sollten »trockene« Nahrungsmittel wie Brötchen/Semmeln, Toastbrot, Knäckebrot, Butterkekse, Zwieback, Salzgebäck bereits eine halbe Stunde vor dem eigentlichen Aufstehen gegessen werden. Das Problem der Gewichtszunahme zeigt sich v. a. bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter Antihormontherapie. Das Führen eines Ernährungstagebuchs mit Zeitangabe des Verzehrs ist anzuraten. Die anzustrebende tägliche Flüssigkeitszufuhr liegt bei 2,5 l Wasser, Mineral-, Tafelwasser, ungesüßten Tees oder stark verdünnten Obst- und Gemüsesäften. Die Lust auf Süßigkeiten sollte durch Konsum von Obst(salat) oder Joghurt mit frischen Früchten gestillt werden. Falsches Essverhalten wie zu schnelles Essen, Nahrungsaufnahme während des Kochens oder Fernsehens sollte korrigiert werden.

Literatur Delbrück H (1999) Ernährung für Krebserkrankte. Kohlhammer, Stuttgart Kraft K (2000) Checkliste Phytotherapie. Thieme, Stuttgart New York Petru E, Petru C, Klocker J, Klocker-Kaiser U (2008) Chemotherapie – Praxisorientierte Hilfe für Patienten und Angehörige. Unipress, Graz

24 24

Komplementärmedizinische Maßnahmen Jutta Hellan, Claudia Petru, Leo Auerbach und Edgar Petru

24.1

Einleitung

– 279

24.2

Akupunktur, Akupressur – 279

24.3

Aloe-vera-Trinklösung – 279

24.4

Antidepressiv wirksame Medikamente – 279

24.5

Antioxidanzien – 279

24.6

Aromatherapie – 280

24.7

Bachblüten

24.8

Basenpulver

24.9

»Biologische Therapien« – 280

24.10

Bioresonanztherapie

24.11

Chinesische Kräuter und Kräutertees

24.12

Enzymtherapie – 281

24.13

Krebsdiäten

24.14

Gentherapien – 281

24.15

Homöopathie

– 281

24.16

Hyperthermie

– 281

24.17

Immuntherapien in Injektionsform – 282

24.18

Immuntherapien, »abwehrstärkende Therapien« in verschiedensten Darreichungsformen – 282

– 280 – 290

– 280 – 280

– 281

24.19

Johanniskrautpräparate

– 282

24.20

Logotherapie

24.21

Magnesium

24.22

Magnetfeldtherapie

24.23

Misteltherapie

24.24

Omega-3-Fettsäuren

24.25

Orthomolekulare Substanzen

24.26

Ozontherapie – 283

24.27

Qi Gong

24.28

Phytoöstrogene gegen Wechselbeschwerden

24.29

Psychotherapie

24.30

Religiösität, spirituelle Verfahren – 284

24.31

Schmerztherapie

24.32

Schüssler-Salze

24.33

Sportliche Aktivitäten – 284

24.34

Selen

24.35

Thymustherapie

24.36

Vitamine

24.37

Yoga

– 285

24.38

Zink

– 285

24.39

Abschließende Bemerkungen

– 283 – 283 – 283

– 283 – 283 – 283

– 284

– 284

– 284 – 284

– 285 – 285

– 285

Zusammenfassung Literatur

– 286

– 286

– 285

– 284

279 24.5 · Antioxidanzien

24.1

Einleitung

Viele Patienten möchten zusätzlich zu jenen Maßnahmen, welche die sog. »Schulmedizin« bietet, auch ergänzende (komplementäre) Schritte ergreifen. Krebstherapien sind heute zum Glück insgesamt verträglicher geworden. Dies wurde möglich durch die zusätzliche Anwendung unterstützender, von der Schulmedizin in umfangreichen und aufwändigen Studien entwickelte Substanzen, die zum Beispiel das Knochenmark in seiner Blutbildung anregen oder besonders wirksam gegen das Erbrechen sind. Anders verhält sich das leider bei den meisten, sog. komplementären, also ergänzenden Therapien. Oftmals wurden diese nicht in umfangreichen klinischen Untersuchungen an einer ausreichenden Anzahl von Patienten bestätigt. Daher ist deren Sicherheit und auch Wirksamkeit vielfach nicht ausreichend erwiesen. Warum viele dieser Präparate im freien Handel erhältlich sind, liegt u.a. daran, dass sie als Nahrungsergänzungsmittel relativ rasch zugelassen werden und nicht dem Arzneimittelgesetz unterliegen.

»Klassische« Arzneimittel müssen einen mehrstufigen medizinischen Erprobungsprozess durchlaufen, ehe sie behördlich zugelassen werden. Sie gelangen erst zur Anwendung am Patienten, wenn ihre Wirkung und Verträglichkeit ausreichend wissenschaftlich nachgewiesen wurde. Maßnahmen, die zusätzlich zur Standardkrebstherapie ergriffen werden, sollten daher mit großer Sorgfalt und Vorsicht eingesetzt werden und können niemals die eigentliche onkologische Behandlung ersetzen. Tatsache ist jedoch, dass viele Patienten eine komplementäre Therapie in Anspruch nehmen möchten. Deshalb sollte sie ihnen angeboten werden. Ansonsten würden sie evtl. in die Hände von Scharlatanen getrieben. Einige der in der Folge aufgeführten Mittel dürften nach heutigem Wissenstand zumindest keine Verschlechterung des Tumorgeschehens bewirken und damit nicht schaden.

24.2

Akupunktur, Akupressur

Beim Tumorpatienten können durch diese beiden Verfahren das Erbrechen, die Übelkeit oder auch Schmerzen positiv beeinflusst werden. Beurteilung: positiv

24.3

Aloe vera-Trinklösung

Das Trinken von Aloe vera und dessen Nutzen ist wissenschaftlich nicht belegt. Im Einzelfall kann Aloe vera jedoch die Stuhlregulierung unter Chemotherapie verbessern. Beurteilung: neutral

24.4

Antidepressiv wirksame Medikamente

Viele Patienten weisen nach der Diagnosestellung Krebs eine oftmals mehrere Monate andauernde (reaktive) Depression auf. Dieser Zustand ist allzu verständlich. Eine Depression äußert sich meist in Antriebslosigkeit, verminderter Leistungsfähigkeit, Angst- und Panikattacken sowie Schlafstörungen.

Falls vom Arzt eine begleitende antidepressive Therapie angeraten wird, sollte dieser Vorschlag sehr ernst genommen werden. Auch die Kombination mit einer Psychotherapie ist vorteilhaft. Bei antidepressiven Behandlungen besteht – im Gegensatz zu jener mit Beruhigungsmitteln – keine Suchtgefahr. Eine antidepressive Therapie beginnt mit der geringstmöglichen Dosis. Diese zieht oft nur geringe Nebenwirkungen nach sich, wie ggf. anfängliche Übelkeit und Schwindel. Meist erfolgt ein behutsames Einschleichen der Dosis. Ein günstiger Effekt tritt meist erst nach ca. 7–10 Tagen auf. Deshalb ist anfangs vonseiten des Patienten Geduld gefordert. Eine nicht behandelte Depression schwächt das Immunsystem (s. Johanniskrautpräparate). Beurteilung: positiv

24.5

Antioxidanzien

Die wichtigsten Antioxidanzien sind die Vitamine A, C und E sowie das Selen. Viele Nahrungsmittel wie Obst, Gemüse und Salat enthalten Antioxidanzien in natürlicher Form. Fruchtsäfte, Corn flakes, Müsli und etliche andere Produkte des täglichen Lebens enthalten Antioxidanzien als Zusätze. Dies geschieht unter anderem zur Farbgebung und besseren Haltbarmachung. Insbesondere unter gleichzeitiger Chemo- und Strahlentherapie ist die Anwendung von Antioxidanzien, die als Radikalfänger fungieren, in synthetischer Form abzulehnen, da sonst die (lebenswichtige) Therapiewirkung vermindert werden kann.

24

280

Kapitel 24 · Komplementärmedizinische Maßnahmen

Beurteilung: unter Chemo- und Strahlentherapie sehr kritisch

24.6

Aromatherapie

Das Hauptproblem der Aromatherapie ist die fehlende Standardisierung ätherischer Öle zur Anwendung am Krebspatienten. Auch wurde die Entwicklung von Allergien gegen ätherische Öle beschrieben. Vorsicht ist vor allem bei deren innerlicher Anwendung geboten. Beurteilung: eher kritisch

24.7

24

Basenpulver

Empfohlen wird dieses gegen die Übersäuerung des Körpers durch den beim Menschen häufig hohen tierischen Eiweißkonsum. Der pH-Wert des Körpers liegt nahezu konstant im leicht basischen Bereich. Dazu ist ein Zusammenspiel und das Funktionieren von Lunge, Niere, Haut und des Puffersystems des Blutes notwendig. Bei Einnahme von in Wasser gelöstem Basenpulver reagiert der Magen mit einer erhöhten Säureproduktion. Insgesamt kann durch die äußere Zufuhr von Basen kein Effekt auf den pH-Wert von Körperflüssigkeiten erreicht werden. Beurteilung: kritisch

24.9

24.10 Bioresonanztherapie

Es wird postuliert, dass in einem kranken Körper durch die Normalisierung der Bioresonanz bzw. der körpereigenen elektromagnetischen Schwingungen eine Heilung erzielt werden kann. Dies ist wissenschaftlich nicht belegt. Beurteilung: kritisch

Bachblüten

Dabei handelt es sich um eine willkürliche Auswahl von Blütenkonzentrationen, die wissenschaftlich nicht begründet ist. Diese Blütenkonzentrationen sollen in Tropfenform eingeträufelt den Seelenzustand günstig beeinflussen. Beurteilung: eher kritisch

24.8

Wenn diese Substanzen exklusiv über bestimmte und/ oder ausländische Vertreiber angeboten werden (z.B. via Internet-Versand aus den USA), ist besondere Vorsicht geboten. Beurteilung: kritisch

»Biologische Therapien«

Viele der heute wirksamen Chemotherapien, wie zum Beispiel die Therapie mit Taxanen (aus Eiben gewonnene Substanzen), werden aus Pflanzen hergestellt. Das bedeutet leider nicht, dass diese Substanzen auch geringe Nebenwirkungen haben. Das gilt ebenso für viele sog. »biologische Substanzen«, die Krebspatienten angeboten werden, ohne das Vorliegen von Daten aus klinischen Studien.

24.11 Chinesische Kräuter und Kräutertees

Die traditionelle chinesische Medizin gewinnt weltweit zunehmende Bedeutung. Das liegt u. a. auch daran, dass dem ausführlichen Gespräch und der nicht-apparativen Diagnostik besonderes Augenmerk geschenkt wird. Damit rückt der Rat suchende Patient in den Mittelpunkt der Betrachtungen. Während einer Chemo- oder Strahlentherapie stehen zur Begleittherapie mit Kräutern jedoch nur spärliche wissenschaftliche Informationen zur Verfügung, da weltweit unterschiedlichste Kräutermischungen in verschiedenster Form zur Anwendung kommen. Eine einzige wissenschaftlich fundierte Untersuchung aus dem Jahr 2007 wurde beim Dickdarmkrebs durchgeführt. Die Nebenwirkungen der Chemotherapie waren mit und ohne Kräuterteemischung vergleichbar. Insgesamt kann vom ernährungsphysiologischen Standpunkt – mit Ausnahme Herzkranker – das Trinken von reichlich Tee (z.B. grüner Tee) gerade in der Phase

der Chemotherapie empfohlen werden. Damit ist v.a. eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet. Kräuterteemischungen, deren Herkunft unklar ist, sind zu vermeiden. Sie können aufgrund von nicht-standardisierten Lagerungsbedingungen Verunreinigungen und/ oder Schimmelpilze (Feuchtigkeit!) enthalten. Beurteilung: prinzipiell positiv

281 24.16 · Hyperthermie

24.12 Enzymtherapie

einflussung ganz bestimmter funktioneller Anteile von Tumorzellen. Beispiele für solche Therapien sind die über

Hierbei werden Enzympräparate, wie z.B. Wobenzym, meist in Form mehrerer Dragees pro Tag eingenommen. Von den Herstellern werden u.a. günstige Wirkungen auf das Immunsystem, eine Verbesserung der Verträglichkeit der Chemotherapie und eine Reduktion von Lymphödemen bzw. Schwellungen nach Thrombosen versprochen. Wissenschaftlich anerkannte klinische Studien konnten diese angegebenen Wirkungen bisher jedoch nicht bestätigen. Die durchschnittlich empfohlene Dosis bei diesen Enzympräparaten beträgt 3×5 Dragees/Tag. Enzympräparate können während einer Chemo- oder Radiotherapie eventuell eine gute Begleitung sein, jedoch in Einzelfällen zu Blähungen, Durchfall und Magenbeschwerden führen. Das Koenzym Q10 ist ein Schutzenzym für das Herz, das vom Körper selbst gebildet wird. Bei Krebskranken liegen keine positiven wissenschaftlichen Untersuchungen vor. Beurteilung: kritisch

zielgerichtete Antikörper wie Trastuzumab, Bevacizumab bzw. Cetuximab oder andere zielgerichtete biologische Substanzen wie Erlotinib oder Lapatinib. Viele neue zielgerichtete Therapien werden derzeit klinisch erprobt. Generell gilt: Die Gentherapie ist nicht bei allen Tumorarten, sondern nur bei Vorliegen ganz bestimmter Tumorkennzeichen wirksam und somit sinnvoll. Diese Tumormerkmale werden vom Pathologen mithilfe verschiedenster Tests anhand des Tumorzellmaterials nach der Operation bzw. Gewebeprobe bestimmt. Beurteilung: sind die notwendigen Tumormerkmale nachgewiesen, dann hoch positiv

24.15 Homöopathie

Die Homöopathie erfolgt praktisch immer erst nach einer ausführlichen Erhebung des Zustands des Patienten unter Beachtung seiner körperlichen und seelischen Merkmale: Größe, Gewicht und Konstitution, Charakter, Reak-

24.13 Krebsdiäten

Es gibt keine Krebsdiät im eigentlichen Sinn. Die BreussSaftkur beruht zum Beispiel darauf, dem Körper wochenlang ausschließlich flüssige Nahrung in Form von Saft aus Wurzelgemüse und Kräutertee anzubieten. Die Überlegung ist, dem Tumor durch das Fehlen energiereicher Nahrung Energie zu entziehen und ihn damit »auszuhungern«. Das gelingt zum Teil auch. Allerdings werden durch den Entzug von Eiweiß und Kohlenhydraten auch normale, lebensnotwendige Stoffwechselfunktionen und die Immunabwehr herabgesetzt. Somit führt eine solche Saftkur insgesamt zu einer Schwächung des Körpers und zu einer Prognoseverschlechterung. Beurteilung: kritisch Unter Chemotherapie können verschiedenste Ernährungsprobleme auftreten: Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit oder Darmverstopfung. Broschüren der nationalen Krebshilfegesellschaften - kostenlos anzufordern geben hier wesentliche und praktische Hilfestellungen.

24.14 Gentherapien

Bei vielen Krebserkrankungen existieren heute bereits gut etablierte Gentherapien. Sie wirken über die gezielte Be-

tion auf Umweltreize und vieles mehr. Diese ausführliche Beschäftigung mit dem Patienten kann als positiv hervorgehoben werden, sodass in diesem Zusammenhang eine entsprechende homöopathische Therapie medizinisch gerechtfertigt erscheint. Die Anwendung der Homöopathie als Begleittherapie hat in mehreren klinischen Untersuchungen bislang keinen Nutzen gezeigt. Sie scheint jedoch keine negativen Effekte zu besitzen, wenn die onkologische Standardtherapie verantwortungsvoll durch eine homöopathische Therapie ergänzt wird. Beurteilung: prinzipiell positiv

24.16 Hyperthermie

Die Hyperthermie soll durch Überwärmung bestimmter Körperregionen auf ca. 42o C das Tumorwachstum stoppen. Heute ist die Hyperthermie als Behandlungsart nur bei lokal fortgeschrittenen Tumoren des Hals-Nasen-OhrenBereichs, der Brust, der Brustwand, der Haut und des Beckens in Kombination mit der Strahlentherapie wissenschaftlich überprüft und medizinisch etabliert. Bei anderen Tumorausprägungen, wie z.B. Tumorabsiedlungen im Bauchraum oder Metastasen in der Leber ist die wissenschaftliche Datenlage für die Hyperthermie der-

24

282

Kapitel 24 · Komplementärmedizinische Maßnahmen

zeit noch nicht ausreichend. Eine Hyperthermie dieser Körperregionen kann heute deshalb nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien empfohlen werden. Die Ganzkörperhyperthermie ist besonders kritisch zu beurteilen, da sie nur zur Erwärmung des gesamten Körpers ohne gezielte Überwärmung der Tumorregion führt und außerdem massive Kreislaufbeschwerden auslösen kann. Beurteilung: positiv in Kombination mit der Strahlenbehandlung bei lokal fortgeschrittenen Tumoren des HalsNasen-Ohren-Bereichs, der Brust/Brustwand, der Haut und des Beckens

24.17 Immuntherapien in Injektionsform

24

Es gibt verschiedenste Arten von Immuntherapien. Bei diesen wurden unterschiedlichste Effekte auf Abwehrzellen des Körpers beobachtet. Der Ablauf der Immunreaktionen ist hochkomplex. Eine bestimmte Zellsorte wird in ihrer Abwehr aktiviert, die andere wiederum unterdrückt. Die Veränderung an einer Stelle zieht unweigerlich auch die Veränderung an einer anderen Stelle nach sich. Dies gilt sowohl für Versuche in Gewebekulturen als auch im Tierversuch. Beim Menschen konnten in kleinen Studien teilweise günstige Behandlungsresultate erzielt werden. Auch sind bestimmte Immuntherapien, wie z.B. die mit Interleukinen, bei bestimmten Tumorerkrankungen als Behandlungsform etabliert. Aktuell wurden Daten einer bestimmten Immuntherapie beim Eierstockkrebs veröffentlicht. Es handelt sich dabei um eine Immuntherapieform, die bei einer schweren Lungenerkrankung bereits medizinisch etabliert ist. Diese Immuntherapie wurde zusätzlich zur Standardchemotherapie angewandt: 3×/Woche unter die Haut gespritzt. Die Immuntherapie führte jedoch leider zu schlechteren Überlebenszeiten als die Standardchemotherapie. Grund dafür war eine Verschlechterung des Blutbilds, was wiederum zu einer Dosisverminderung der Chemotherapie bei den Patientinnen, die zusätzlich eine Immuntherapie erhielten, geführt hat. Es ist somit nicht auszuschließen, dass bestimmte Immuntherapien bei bestimmten Tumorarten ähnlich negative Effekte auslösen könnten. Immuntherapien sollten deshalb nur zum Einsatz kommen, wenn sie vom betreuenden Onkologen ausdrücklich verordnet werden. Beurteilung: kritisch

24.18 Immuntherapien, »abwehrstärkende

Therapien« in verschiedensten Darreichungsformen Es gibt wenige, wissenschaftlich halbwegs schlüssige Daten zu »Immuntherapieformen« mit den unterschiedlichsten Bezeichnungen wie z.B. Faktor AF2. Das Abwehrsystem des Menschen ist ausgesprochen komplex und vernetzt. Es wird durch verschiedenste Faktoren, wie z.B. Schlafqualität und -dauer, Stress oder Lebensalter stark beeinflusst. Daher ist anzunehmen, dass bei unterschiedlichen Patienten eine solche »Immuntherapie« höchst unterschiedlich wirkt. Häufig sind Effekte von Immuntherapien sehr unspezifisch. So bedeutet zum Beispiel die Entwicklung von Fieber oder Unwohlsein nach einer Immuntherapie nicht automatisch, dass das Tumorgeschehen günstig beeinflusst wird. Ganz anders sind natürlich Immuntherapien einzustufen, die von behandelnden Onkologen nach dem Vorliegen ausreichender wissenschaftlicher Daten oder im Rahmen klinischer Studien vorgeschlagen werden. In diesen Fällen liegen ausreichende Erkenntnisse vor, um einen Einsatz zu rechtfertigen oder sogar zu empfehlen. Beurteilung: kritisch

24.19 Johanniskrautpräparate

Diese Präparate sind beliebt und werden oft eingesetzt, um auf »pflanzliche« Weise eine Gemütsverstimmung (Depression) zu behandeln. Allerdings wirken sie über ähnliche Mechanismen wie klassisch antidepressiv wirksame Medikamente (Wiederaufnahmehemmung von Seroto-

nin, Noradrenalin und Dopamin) zentral im Gehirn. Johanniskrautpräparate können aber zur Wirkungsabschwächung von Herzmedikamenten (z.B. Digoxin), von Blutverdünnungsmedikamenten (z.B. Marcoumar), der Pille zur Empfängnisverhütung und von Medikamenten zur Unterdrückung des Immunsystems wie z.B. Cyclosporin führen. Außerdem kann aus der Einnahme von Johanniskrautpräparaten eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonneneinstrahlung resultieren. Beurteilung: kritisch

283 24.26 · Ozontherapie

24.20 Logotherapie

Sie wurde von Viktor Frankl entwickelt und beruht darauf, auch in den schlimmsten Lebenssituationen einen Sinn im Leben zu sehen und zu finden. Es gilt, trotz größter Schicksalsschläge »Ja« zum Leben zu sagen. Dabei können speziell ausgebildete Therapeuten mit einer Gesprächstherapie helfen, den Sinn des Lebens neu oder anders zu definieren. Beurteilung: sehr positiv

24.21 Magnesium

Viele Patienten nehmen Magnesium gegen Wadenkrämpfe ein, andere, um damit einen regelmäßigen Stuhlgang zu bewirken. Beurteilung: positiv

24.22 Magnetfeldtherapie

Erreicht werden soll eine verstärkte Durchblutung und verbesserte Aufnahme von Sauerstoff durch das Gewebe sowie eine anregende Wirkung auf den Zellstoffwechsel.

Bei Krebserkrankungen erscheint dieses Prinzip absolut sinnlos. Beurteilung: sehr kritisch

Blutzellen hinweisen kann, wird deshalb von einer Misteltherapie während Chemotherapien, die einen stärkeren Abfall der weißen Blutzellen bewirken, abgeraten. Nach Abschluss der Chemotherapie und/oder Strahlentherapie könnte im Einzelfall eine Misteltherapie zur Verbesserung der Lebensqualität angewendet werden. Bei Patienten mit weit fortgeschrittener Krebserkrankung kann nach dem Ausschöpfen medizinischer Standardmaßnahmen eine Misteltherapie eine sinnvolle Begleitung sein und unter Umständen über einige Zeit hinweg ein relativ gutes Allgemeinbefinden bewirken. Beurteilung: überwiegend positiv während einer Chemo-/Radiotherapie. Sehr positiv als Maßnahme nach Versagen der medizinischen Standardtherapie

24.24 Omega-3-Fettsäuren

Dies sind Fettsäuren, die aus Lachsöl oder auch aus Pflanzen, wie z.B. Leinsamen gewonnen werden. Bei Patienten, die 1- bis 2mal/Woche Fisch zu sich nehmen, die keinen Gewichtsverlust aufweisen und sich auch sonst ausgewogen ernähren (können), existiert kein Grund, Omega-3Fettsäuren, z.B. in Form von Kapseln, einzunehmen. Beurteilung: positiv bei Krebspatienten mit deutlicher Gewichtsabnahme

24.25 Orthomolekulare Substanzen 24.23 Misteltherapie

Diese gehört seit Jahrzehnten zu den beliebtesten komplementären Maßnahmen bei Tumorpatienten. Leider ist die wissenschaftliche Datenqualität bisher durchgeführter Studien kritisch zu beurteilen. Dieser Umstand schränkt den medizinischen Empfehlungsgrad stark ein. Das Mistelpräparat wird unter die Haut injiziert. Die Auswahl der Sorte, der Dosierung und der Behandlungsdauer hängt von der Art der Erkrankung und vom Allgemeinzustand der Patienten ab. In den meisten Fällen wird sie 2- bis 3mal/Woche durchgeführt. Ein durchaus erwünschter Begleiteffekt dieser Therapie sind Rötungen und/oder eine Schwellung an der Injektionsstelle. Nach dieser Reaktion richtet sich die Dosissteigerung. Manchmal kann es nach Misteltherapie, v.a. anfänglich, zu grippeähnlichen Erscheinungen mit leichter Temperaturerhöhung kommen. Da Fieber nach einer Chemotherapie auf einen ausgeprägten Abfall der weißen

Hierbei handelt es sich um Vitamine in hochdosierter Form (»Megavitamintherapie«), Mineralstoffe und Spurenelemente. Sie sollen Schutz vor oxidativem Stress bieten, indem sie freie Radikale abfangen. Vitamin C nimmt bei der orthomolekularen Therapie eine zentrale Stellung ein. Die empfohlene Dosis liegt bis zu 160x höher als jene, die von anerkannten Ernährungsgesellschaften angegeben wird. Unter anderem kann dadurch die Entwicklung von Nierensteinen begünstigt werden (s. Vitamine und Spurenelemente). Beurteilung: kritisch

24.26 Ozontherapie

Ozon soll vor Infektionen schützen. Unter anderem wird nach einer Blutabnahme aus der Vene die Blutmenge mit Ozon verschüttelt. Danach erfolgen Eigenblutinjekti-

24

284

Kapitel 24 · Komplementärmedizinische Maßnahmen

onen (»Blutwäsche«). Spritzenabszesse, schwere allergische Reaktionen sowie die Übertragung schwerer Infektionen wie Leberentzündungen wurden beobachtet. Beurteilung: kritisch

24.27 Qi Gong

Chinesische Meditations- und Therapietechnik, die zu Entspannung und Beruhigung der Betroffenen führt. Beurteilung: positiv

24.28 Phytoöstrogene gegen Wechsel-

24.31 Schmerztherapie

Von der älteren Generation haben wir früher oft gehört: »Mit Schmerzen muss man einfach leben« oder »Ein bisschen Schmerz muss man schon aushalten« oder Ähnliches. Heute weiß man, dass Schmerzen auch bereits bei geringer Intensität bekämpft werden sollten, da sie sonst aufgrund der Entwicklung eines sog. »Schmerzgedächtnisses« später schwerer behandelbar sind. Außerdem führen unbehandelte Schmerzen beim Krebspatienten zu einer Unterdrückung der eigenen Immunabwehr, was unerwünscht ist. Beurteilung: positiv

beschwerden

24

Pflanzliche Östrogene in Form von Soja oder Rotkleepräparaten haben bei Brustkrebspatientinnen in den meisten wissenschaftlichen Untersuchungen keine (günstige) Beeinflussung der Wechselbeschwerden gezeigt. Auch können Phytoöstrogene die Wirkung bestimmter Antihormontherapien, wie z.B. mit Tamoxifen bei Brustkrebs, abschwächen oder gar aufheben. Beurteilung: kritisch

24.32 Schüssler-Salze

Hierbei handelt es sich um eine Therapie mit 12 verschiedenen Mineralstoffen, die, ähnlich der Homöopathie, in verschiedenen Potenzen angeboten werden. Ein wissenschaftlicher Beweis von deren Wirksamkeit steht aus. Beurteilung: neutral

24.33 Sportliche Aktivitäten 24.29 Psychotherapie

Psychologische Begleitung wird von vielen Krebspatienten sehr geschätzt und ist auch wissenschaftlich gut belegt. Die Psychotherapie kann u.a. durch das Erlernen von Entspannungstechniken verschiedenster Art oder Mediation helfen, Angststörungen besser zu bewältigen. Eine Psychotherapie kann bei Notwendigkeit durch eine antidepressive Behandlung ergänzt werden. Beurteilung: sehr positiv

24.30 Religiösität, spirituelle Verfahren

Gläubigkeit und Religiosität stellen eine wichtige Dimension in der Bewältigung der Erkrankung dar. Dadurch gelingt es häufig, neue Kraft zu schöpfen. Beurteilung: sehr positv

Ergebnisse klinischer Studien sprechen für den entscheidenden Nutzen sportlicher Aktivitäten bei Krebspatienten. Dies gilt insbesondere für Brust- und Prostatakrebs und ist dort bereits wissenschaftlich gut belegt. Erhöhte körperliche Aktivität hilft dem Krebspatienten, nicht oder nur wenig Gewicht zuzunehmen. Weniger Körperfett führt zu einer verminderten körpereigenen Bildung von Geschlechtshormonen. Fettreduktion äußert sich teilweise sogar in einem verbesserten Überleben.

Des Weiteren bietet eine vermehrte körperliche Aktivität Schutz vor Knochenabbau (Osteoporose) und kann das sog. Fatigue-Syndrom (chronischer Erschöpfungszustand) günstig beeinflussen. Wichtig ist, dass es sich bei der sportlichen Aktivität nicht um Hochleistungssport handelt. Ausdauersport, z.B. in Form von Jogging, Nordic Walking, Rad fahren oder Schwimmen mit einer Dauer von mindestens 3-4 h/Woche ist anzuraten. Beurteilung: sehr positiv

285 24.39 · Abschließende Bemerkungen

24.34 Selen

Selen kommt in unseren Breiten in der Nahrung, hauptsächlich in Getreide, teilweise nur in geringer Konzentration vor. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei vielen Krebspatienten ein Selenmangel besteht, sodass eine Nahrungsergänzung mit Selen (in Tablettenform) überlegenswert ist. Präparate ausschließlich mit Selen sind in ihrer Wechselwirkung, z.B. mit Vitamin C, günstiger als Kombinationspräparate zu beurteilen. Für die intravenöse Verabreichung von Selen besteht keine wissenschaftliche Basis. In einigen kleineren Studien konnte eine Verminderung des Volumens des Lymphödems und des Rotlaufs nachgewiesen werden. Eine jährliche Kontrolle des Selenspiegels im Blut empfiehlt sich. Beurteilung: positiv in Form von Tabletten oder Trinkampullen

24.35 Thymustherapie Fremdeiweiß in Form von Thymuspräparaten stammt zum Beispiel von jungen Kälbern. Allergische Reaktionen, v.a.

nach »Spritzenkuren«, sind beschrieben worden. Wissenschaftlich abgesicherte Daten zu deren Wirksamkeit fehlen. Beurteilung: kritisch

Insbesondere unter gleichzeitiger Strahlentherapie ist die Anwendung antioxidativ wirksamer Vitamine wie Vitamin A, C und E in synthetischer Form abzulehnen. Die Wirkung der Strahlentherapie kann ansonsten abgeschwächt werden. Beurteilung: Multivitaminpräparate in synthetischer Form sehr kritisch

24.37 Yoga

Diese chinesische Körperübungsform kann einen Entspannungszustand bewirken.

Beurteilung: positiv

24.38 Zink

Zink weist günstige Effekte auf die Regeneration von Haaren, Haut und Nägeln auf. Zinkvergiftungen wurden bisher nicht beschrieben. Krebspatienten schränken oft ihren Verzehr von Fleisch und Wurstprodukten ein. Dadurch entsteht häufig ein relativer Zinkmangel. Deshalb wird im Einzelfall die Anwendung von reinen Zinkpräparaten empfohlen, um mögliche Wechselwirkungen mit anderen Substanzen gering zu halten oder gar zu vermeiden. Beurteilung: positiv

24.39 Abschließende Bemerkungen 24.36 Vitamine

Vitamine sind lebensnotwendig. Allerdings gibt die Evolution des Menschen vor, diese in Form natürlicher Nahrungsprodukte wie Salat, Gemüse, Obst und Vollkornprodukten zu sich zu nehmen. Die Aufnahme der Vitamine wird durch die gleichzeitige Aufnahme von anderen natürlichen (sekundären) Pflanzeninhaltsstoffen in diesen Lebensmitteln verstärkt. Möglichst häufiger Verzehr von Salat, Obst und Gemüse ist deshalb aus medizinisch-wissenschaftlicher Sicht besonders sinnvoll. Anders verhält es sich bei Vitaminpräparaten in Form von Kapseln, Tabletten oder Tropfen. Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass Vitaminpräparate u.U. sogar einen ungünstigen Effekt auf das Krebswachstum haben können. Beispiele hierfür sind Vitamin A, E, Karotin und Vitamin B12 (Cyancobalamin).

Leider kann der unkritische Gebrauch des Internets bei Fragen der Komplementärmedizin viel Schaden anrichten. Betroffene und Interessierte sollten bei euphorischen Stellungnahmen selbst ernannter Experten oder ausgesprochen kompetent klingender »internationaler wissenschaftlicher Forschungsinstitutionen« besonders kritisch sein. Aussagen sollten hinterfragt und mit den onkologisch behandelnden Ärzten, die Vertrauen genießen, besprochen werden.

Zuletzt sollte auch bedacht werden: Auch wenig geprüfte Maßnahmen würden, sollten sie tatsächlich gegen Krebs wirken, ein enormes Einsparungspotential für die Krankenkassen bedeuten. Hier wären es die Krankenkassen, die die Einführung solcher Therapien sicherlich fördern würden, weil sie so Kosten für weit teurere medizinische Standardtherapien einsparen könnten. Gesetzliche

24

286

Kapitel 24 · Komplementärmedizinische Maßnahmen

Krankenkassen übernehmen nur die Kosten für Therapien, deren Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erwiesen sind. Leider gibt es auch Menschen, die sich mithilfe ungeprüfter komplementärer Maßnahmen finanziell bereichern. Damit wird das Unheil betroffener Familien oft noch verstärkt.

Für Ergänzungen und die Beantwortung spezifischer Fragen zu den komplementären Maßnahmen stehen den Patienten unabhängige Beratungszentren der nationalen Krebshilfe-Organisationen mit Experten aus den verschiedensten Medizinbereichen, Diätologen und Psychologen kostenlos zur Verfügung.

+ + Zusammenfassung

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Maßnahmen, die zusätzlich zur Standardkrebstherapie ergriffen werden, müssen mit großer Sorgfalt und Vorsicht eingesetzt werden und können niemals die eigentliche onkologische Behandlung ersetzen. Tatsache ist jedoch, dass viele Patienten eine komplementäre Therapie in Anspruch nehmen möchten. Deshalb sollte sie ihnen angeboten werden. Ansonsten würden sie evtl. in die Hände von Scharlatanen getrieben. Einige der aufgeführten Mittel dürften nach heutigem Wissenstand zumindest keine Verschlechterung des Tumorgeschehens bewirken und damit nicht schaden.

Literatur Bairati I, Meyer F, Gelinas M et al. (2005) Randomized trial of antioxidant vitamins to prevent acute adverse effects of radiation therapy in head and neck cancer patients. J Clin Oncol 23: 5805– 5813 Courneya K, Segal R, Mackey J et al. (2007) Effects of aerobic and resistance exercise in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy: A multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol 25: 4396–4404 Velicer C, Ulrich C (2008) Vitamin and mineral supplement use among US adults after cancer diagnosis: A systematic review. J Clin Oncol 26: 665–673

Farbtafel

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. Abb. 1.3. Mammakarzinom: großer T3-Primärtumor rechts (5,5 cm)

. Abb. 2.4. Vaginalmetastase eines Endometriumkarzinoms

. Abb. 1.4. Inflammatorisches Mammakarzinom

. Abb. 1.5. Morbus Paget der Mamille

. Abb. 5.1. Leukoplakie/essigweißes Epithel bei der Kolposkopie der Zervix (histologisch CIN III)

289 Farbtafel

a c

b . Abb. 5.3. Invasives Zervixkarzinom

. Abb. 5.5. Villoglanduläres Zervixkarzinom

d

290

Farbtafel

a

. Abb. 5.7. CT-Rekonstruktion mit Darstellung des Tumors (rot), der Lymphabflussbahnen (türkis) und benachbarter gesunder Strukturen (Blase, orange) im »beams eye view«

b . Abb. 5.6. Zervixkarzinom FIGO IIIa. Abgrenzung von Primärtumor und Uterus (rot), der regionalen Lymphabflusswege (türkis), Blase (orange) und Rektum (braun), Ausblockung gesunder Strukturen durch computergesteuerte Metallblenden im Bestrahlerkopf (horizontale weiße Linien)

7 . Abb. 5.8. Iridium-192-HDR-Brachytherapie, Isodosenplan nach Insertion der Radionuklidträger in das Cavum uteri (türkis) und in die Vaginalfornizes (grün) in der x- und z-Ebene, Bestrahlungsziel wird von Isodose (Punkte gleicher Dosis) (rot) homogen umschlossen, grüne und orange Isodose verdeutlichen den steilen Dosisabfall

a

b

291 Farbtafel

c . Abb. 6.1. c Supraklavikularmetastase links bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

a

b

. Abb. 6.3. Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium: Metastasen am Diaphragma (a) bzw. an der Darmoberfläche (b)

. Abb. 6.4. Invasives Ovarialkarzinom mit teilweisen Nekrosen

a . Abb. 6.5. a Zustand nach systematischer paraaortaler Lymphadenektomie (nach Ovarialkarzinom)

292

Farbtafel

. Abb. 6.6. Borderline-Tumor des Ovars

b

. Abb. 10.1. Klinischer Hinweis auf ein Vaginalkarzinom

. Abb. 11.1. b Zerfallene Lymphknotenmetastasen bei fortgeschrittenem Vulvakarzinom

293 Farbtafel

a

b

d

c

. Abb. 11.2. a Frühinvasives Vulvakarzinom, b Leukoplakie mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie Grad III (VIN III) mit begleitendem Vulvakarzinom, c Morbus Bowen der Vulva (VIN III), d Vulvakarzinom (invasiv)

294

Farbtafel

. Abb. 16.3. High-dose-rate(HDR)-Gerät

. Abb. 16.4. Definitionen des Bestrahlungsvolumens

. Abb. 16.5. Dosisverteilung einer 3D-computergeplanten Radiotherapie des Beckens

. Abb. 18.1. Osteonekrose des rechten Oberkiefers nach 3 Jahren einer monatlichen i. v.-Zoledronattherapie bei einer 38-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom

Anhang 1 Praktische Zubereitung und Anwendung von Zytostatika, Antikörpern, Antiemetika und Supportiva Edgar Petru, Susanne Schwarz, Christoph Benedicic, Sissi Graf und Andreas Hüll

Zytostatika

– 297

Actinomycin D = Dactinomycin (Cosmegen) – 297 Bleomycin (BLEO-cell, Bleomycinum Mack, Bleomycin Lundbeck) – 297 Carboplatin (Paraplatin, Ribocarbo, Carboplat, Carboplatin Ebewe) – 297 Cisplatin (Platinol, Platinex, Cisplatin-Asta Medica, Cisplatin-Medac, Cisplatin-R.P., Platiblastin, Cisplatin Ebewe) – 297 Cyclophosphamid (Endoxan, Cyclostin, Cyclophosphamid biosyn) – 297 Dacarbazin (Detimedac, DTIC-Dome) – 297 Docetaxel (Taxotere) – 297 Doxorubicin = Adriamycin (Adriblastin, Adrimedac, DOXO-cell, Doxorubicin Ebewe) – 298 Doxorubicin (PEG-liposomal), (Caelyx) – 298 Doxorubicin (Liposomal), (Myocet) – 298 Epirubicin = Epi-Doxorubicin (Farmorubicin) – 298 Etoposid (VP-16), (Vepesid, Etopophos, Etoposid-Ebewe) – 298 5-Fluoruracil (5-Fluoruracil »Lederle«, Fluorblastin, Fluoruracil-biosyn, 5-Fluoruracil Ebewe) – 299 Gemcitabin (Gemzar) – 299 Ifosfamid (Holoxan) – 299 Irinotecan (Campto) – 299 Methotrexat (Methotrexat biosyn, Methotrexat Lederle, Methotrexat-HC Medac, Methotrexat-R.P., Methotrexat Ebewe) – 299 Mitomycin C (Mutamycin, Mitomycin Medac, Mitomycin C Kyowa) – 299 Mitoxantron (Novantron) – 299 Oxaliplatin (Eloxatin) – 300 Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel) – 300 Topotecan (Hycamtin) – 300 Treosulfan (Ovastat) – 300

Vinblastin (Velbe) – 300 Vincristin (Onkovin) – 300 Vinorelbine (Navelbine) – 300

Antikörper – 301 Trastuzumab (Herceptin) – 301 Bevacizumab (Avastin) – 301

Antiemetische Therapie – 301 Variante 1 (30 min. vor der Chemotherapie) Variante 2 (30 min. vor der Chemotherapie)

Supportiva

– 301 – 301

– 301

Folinsäure = Kalziumfolinat = Kalzium-Leukovorin (Kalziumfolinat Ebewe) Ibandronat (Bondronat) – 301 Mesna (Uromitexan) – 301 Zoledronat (Zometa) – 302

Hinweise zu den nationalen Krebshilfe-Organisationen

– 302

– 301

297 Zytostatika

Zytostatika

Cyclophosphamid (Endoxan, Cyclostin, Cyclophosphamid biosyn)

Actinomycin D = Dactinomycin (Cosmegen) 4 Handelsübliche Menge: 0,5 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstechampulle zu 0,5 mg in 1,1 ml aqua ad injectionem 4 Injektionsdauer: Gesamtdosis von Actinomycin D als Bolus in 3 min in die Leitung einer laufenden i.v.0,9%igen NaCl-Infusion (250 ml) injizieren > Cave

4 Handelsübliche Mengen: 200, 500, 1000 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstichflasche zu 200 mg mit 10 aqua ad injectionem, 1 Durchstichflasche zu 500 mg mit 25 ml aqua ad injectionem und 1 Durchstichflasche zu 1000 mg mit 50 ml aqua ad injectionem 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 30 (bis 60) min

Paravasation

Dacarbazin (Detimedac, DTIC-Dome) Bleomycin (BLEO-cell, Bleomycinum Mack, Bleomycin Lundbeck) 4 Handelsübliche Menge: 15 E = 15 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: Trockenstechampulle zu 15 E mit 10 ml 0,9%igem NaCl 4 Injektionsdauer: Gesamtdosis von Bleomycin als Bolus in 5 min

4 Handelsübliche Mengen: 100, 200, 500, 1000 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 100 mg der Trockensubstanz plus 9,9 ml aq. dest. 4 Gesamtdosis: ad 150 ml 0,9%igem NaCl (Lichtschutz) 4 Infusionsdauer: 15 (bis 30) min

Docetaxel (Taxotere) Alternativ gelöstes Bleomycin (s.o.) ad 250 ml NaCl und diese Infusion über 6 h mittels Perfusor verabreichen

Carboplatin (Paraplatin, Ribocarbo, Carboplat, Carboplatin Ebewe, Carbosol) 4 Handelsübliche Mengen: 50, 150, 450, 1000 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: max. 800 mg ad 500 ml 0,9%igem NaCl oder ad 500 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 30 (bis 60) min (Lichtschutz)

Cisplatin (Platinol, Platinex, Cisplatin-Asta Medica, Cisplatin-Medac, Cisplatin-R.P., Platiblastin, Cisplatin Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 10, 50, 100 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: ad 1000 ml 0,9%igem NaCl

4 Handelsübliche Mengen: 20, 80 mg (Konzentrat) plus Lösungsmittel in Durchstichflasche 4 Auflösen: Konzentrat und Lösungsmittel in einer Durchstichflasche mischen. Danach 5 min bei Raumtemperatur stehen lassen. Im Normalfall entsteht eine homogene Lösung. Schaumbildung ist normal. 1 ml dieser Lösung enthält 10 mg Docetaxel 4 Gesamtdosis: bis max. 240 mg ad 250 ml 0,9%igem NaCl oder 250 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: bei der 1. – 2. Docetaxel-Infusion empfohlen: in den ersten 10 min reduzierte Infusionsrate mit 40 ml/h, danach weiter über 1 h bei 3-wöchentlichem Schema bzw. 30 min bei wöchentlichem Schema 4 Prämedikation: am Tag vor der Chemotherapie, am Tag 1 (Tag der Chemotherapie) und Tag 2 jeweils 2 × 8 mg Dexamethason (Fortecortin) p.o. Zusätzlich Magenschutz

298

Anhang 1

Doxorubicin = Adriamycin (Adriblastin, Adrimedac, DOXO-cell, Doxorubicin Ebewe) 4 4 4 4

Handelsübliche Mengen: 10, 50, 200 mg (Konzentrat) Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl Infusionsdauer: 20–30 min

> Cave Paravasation

Doxorubicin (PEG-liposomal), (Caelyx) 4 Handelsübliche Menge: 20 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: bis 90 mg ad 250 ml Glukose, Gesamtdosis > 90 mg ad 500 ml Glukose 4 Infusionsdauer: 60 min 4 Erstinfusion: in den ersten 15 min Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit auf 60 ml/h ! Parallel zur Zytostatikainfusion sollten über einen Seitenanschluss derselben i.v.- Leitung 250 ml einer 5%igen Glukoselösung verabreicht werden. Vor der Verabreichung von liposomalem Doxorubicin sollte das Antiemetikum in 100 ml einer 5%igen Glukoselösung verabreicht werden!

Doxorubicin (Liposomal), (Myocet) 4 Handelsübliche Menge: 50 mg. 3 Durchstechflaschen mit Myocet-Doxorubicin-HCl, Myocet-Liposomen und Myocet-Puffer 4 Auflösen: 4 Das verfügbare Wasserbad auf 55–60 oC erwärmen. Alternativ Erwärmung eines speziellen Heizblocks auf 75–76 oC 4 Mit einer Injektionsspritze 20 ml 0,9%iges NaCl aufziehen und dieses in die Myocet-DoxorubicinFlasche injizieren 4 Flasche kippen bzw. schütteln 4 Flasche 10 min in das vorgewärmte Wasserbad (55–60 oC) bzw. den vorgewärmten Heizblock (75– 76 oC) stellen 4 Mischen der Liposomen und des Puffers, indem 1,9 ml Liposomen in einer Spritze aufgezogen wer-

den und diese Menge in die Pufferflasche injiziert wird 4 Schütteln der Pufferflasche 4 10-minütige Erwärmung des Doxorubicins im Wasserbad / Heizblock 4 Schütteln der Doxorubicin-Flasche 4 Entfernen des sterilen Verschlussplättchens 4 Innerhalb von 2 min Hinzugabe des gesamten Liposomen-Gemischs 4 Drehen und Schütteln dieser Flasche Die endgültige Myocet-Doxorubicin-Lösung sollte eine trübe, rot-orange-farbene Dispersion sein. Sind dunkle Partikel sichtbar, ist der Einschlussprozess der Liposomen nicht vollständig erfolgt, und die Lösung darf nicht angewendet werden 4 Mindestens 10 min bei Raumtemperatur abwarten, bis Myocet-Doxorubicin angewendet werden kann 4 Mit 0,9%iger NaCl-Verdünnung von Doxorubicin auf eine Endkonzentration von 0,4–1,2 mg Doxorubicin/ml 4 Infusionsdauer: 60 min

Epirubicin = Epi-Doxorubicin (Farmorubicin) 4 Handelsübliche Mengen: 10, 50 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Infusionsdauer: Gesamtdosis ad 250 ml einer 0,9%igen NaCl-Infusion über 20-30 min > Cave Paravasation

Etoposid (VP-16), (Vepesid, Etopophos, Etoposid-Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 100, 200, 400, 1000 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend (= 5 ml). Dosen bis 200 mg ad je 500 ml 0,9%igem NaCl bzw. 500 ml 5%iger Glukose verdünnen 4 Infusionsdauer: 30 (bis 60) min

299 Zytostatika

5-Fluoruracil (5-Fluoruracil »Lederle«, Fluorblastin, Fluoruracil-biosyn, 5-Fluoruracil Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 250, 500, 1000, 5000 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 1 Trockenstechampulle zu 250 mg mit 5 ml, zu 500 mg mit 10 ml und zu 1000 mg mit 20 ml 0,9%igem NaCl bzw. 5 ml 0,9%iger Glukose. Gesamtmenge von 5-Fluoruracil ad 500 ml 0,9%igem NaCl bzw. 500 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 20 min, alternativ Dauerinfusion über 24 h

Gemcitabin (Gemzar) 4 Handelsübliche Mengen: 200, 1000 mg (Trockenstechampulle) Auflösen: 1 Trockenstechampulle zu 200 mg ad 5 ml 0,9%igem NaCl; 1 Trockenstechampulle zu 1000 mg ad 25 ml 0,9%igem NaCl. 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 30 min

Irinotecan (Campto) 4 Handelsübliche Menge: 40 mg = 2 ml (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl oder 250 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 90 min

Methotrexat (Methotrexat biosyn, Methotrexat Lederle, Methotrexat-HC Medac, Methotrexat-R.P., Methotrexat Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 10, 50 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig; 10 mg/1 ml bzw. 50 mg/ 5 ml 4 Bis zu einer Gesamtdosis von 100 mg/m2 kein zusätzliches Infusionsmedium notwendig 4 Ab einer Gesamtdosis von 100 mg/m2: Gesamtdosis mit 100 ml NaCl verdünnen 4 Injektionsdauer: Bolus in 5 min

Mitomycin C (Mutamycin, Mitomycin Medac, Mitomycin C Kyowa)

Ifosfamid (Holoxan) 4 Handelsübliche Menge: 2000 mg = 2 g (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 1 Trockenstechampulle zu 2000 mg ad 50 ml aqua ad injectionem 4 Gesamtdosis: ad 500 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 60 min 4 Empfohlene Prähydratation: 2 x 1000 ml einer Mischinfusion 2,5%iger Glukose plus 0,45% igem NaCl > 2 h Jeder Infusionsflasche 2 Amp. Natriumbikarbonat zur Alkalisierung des Harns beifügen. Vor der IfosfamidInfusion Harnstreifentest: pH-Wert des Harns muss > 7,5 betragen. Ist der Harn nicht alkalisch, neuerliche Gabe von 2 Amp. Natriumbikarbonat per infusionem (z.B. ad 200 ml NaCl über 15 min = 800 ml/h) 4 Verhinderung einer Urotoxizität: Zu Beginn der Ifosfamid-Injektion (= Stunde 0) Mesna (Uromitexan) als Bolus i.v. (20% der Ifosfamiddosis in mg), zusätzlich über die nächsten 24 h als kontinuierliche Infusion (Perfusor) 100% der Ifosfamiddosis (gelöst in 200 ml NaCl 0,9% = 9 ml/h)

4 Handelsübliche Mengen: 2, 10 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 10 mg ad 20 ml aqua ad injectionem 4 Prämedikation: 125 mg Aprednisolon (= ½ Ampulle Solu-Dacortin) i.v. 4 Injektionsdauer: Bolus ad 50 ml 0,9%igem NaCl in 5 min > Cave Paravasation

Mitoxantron (Novantron) 4 Handelsübliche Menge: 20 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend. Somit beträgt die Konzentration der Lösung 2 mg/ml 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl oder 250 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 30 min

300

Anhang 1

Oxaliplatin (Eloxatin)

Treosulfan (Ovastat)

4 Handelsübliche Mengen: 50, 100 mg (Pulver) 4 Auflösen: mit je 20 ml aqua ad injectionem bzw. 5%iger Glukoselösung pro 100 mg Oxaliplatin (Konzentration 5 mg/ml) 4 Gesamtdosis: ad 500 ml 5%ige Glukose 4 Infusionsdauer: 240 (bis 360) min [4 (bis 6) h] 4 Prämedikation: > 20 min 4 Kalziumglukonat 10% (1 Amp = 10 ml) (Kalzium »Fresenius«) plus 4 Magnesiumchlorid 10 ml 0,5 molar ad 125 ml 5%ige Glukose 4 Postmedikation: neuerlich > 20 min 4 Kalziumglukonat plus Magnesiumchlorid (s.o.)

4 Handelsübliche Mengen: 1000, 5000 mg 4 Auflösen: je 5000 mg (= 5 g) ad 100 ml aqua ad injectionem (Infusionsflasche), das zuvor auf 30 oC erwärmt wurde 4 Infusionsdauer: 30 min

Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel)

Vinblastin (Velbe) 4 Handelsübliche Menge: 10 mg (Trockensubstanz) 4 Auflösen: in 10 ml 0,9%igem NaCl (1 mg/1 ml) 4 Gesamtdosis: als Bolus in 1 min unverdünnt in eine laufende 0,9%ige NaCl-Infusion injizieren 4 Injektionsdauer: 1 min > Cave Paravasation

4 Handelsübliche Mengen: 30, 100 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig 4 Gesamtdosis: ad 1000 ml 0,9%igem NaCl bzw. 1000 ml 5%iger Glukose (Perfusor: 333 ml/h) 4 Infusionsdauer: 3 h (evtl. 24 h) > Cave Paravasation

4 Prämedikation: 30 min vor Applikation 4 (1) 20 mg Dexamethason (Fortecortin) (= 5 Amp. à 4 mg) ad 200 ml 0,9%igem NaCl > 15 min als Kurzinfusion (= 800 ml/h) 4 (2) 50 mg Ranitidin (Zantic, Zantac, Ulsal) oder 300 mg Cimetidin (Cimetag) plus 4 mg Dimetinden (Fenistil) bzw. 50 mg Diphenhydramin (Dibondrin) bzw. 2 mg Clemastin (Tavegil, Tavegyl) ad 100 ml NaCl als Kurzinfusion parallel schalten ! Nur PVC-freies Infusionsbesteck verwenden. Filter für die Infusionslösung notwendig

Topotecan (Hycamtin) 4 Handelsübliche Menge: 4 mg (Durchstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstechampulle = 4 mg ad 2 ml aqua ad injectionem 4 Gesamtdosis: ad 100 ml 0,9%igem NaCl bzw. 100 ml 5%iger Glukose. 4 Infusionsdauer: 30 min

Vincristin (Onkovin) 4 Handelsübliche Mengen: 1, 2 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: als Bolus in 2–3 min unverdünnt in eine laufende 0,9%ige NaCl-Infusion injizieren 4 Injektionsdauer: 2–3 min > Cave Paravasation

Vinorelbin (Navelbine) 4 Handelsübliche Mengen: 10, 50 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend (10 mg/ml) 4 Gesamtdosis: ad 100 ml 0,9%igem NaCl (bzw. 100 ml 5%iger Glukose). Dieser Lösung werden unmittelbar vor der Infusion 25 ml 20%iges Humanalbumin zugesetzt 4 Infusionsdauer: nur 6–10 min ! Bei Kombinationschemotherapie stets Vinorelbine als erstes Zytostatikum verabreichen. Immer nach VinorelbineInfusion 500 ml NaCl nachhängen, um eine Venenirritation zu verhindern (Ausnahme: liegendes Port-a-cath-System)

301 Supportiva

Antikörper

Variante 2 (30 min vor der Chemotherapie)

Trastuzumab (Herceptin)

4 Metoclopramid (Paspertin, Primperan) Amp. zu 10, 50 mg Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht ad 200 ml 0,9%igem NaCl (max. 5 Einzeldosen/Tag) über 15 min als Kurzinfusion (= 800 ml/h)

4 Handelsübliche Menge: 150 mg (Durchstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstechampulle = 150 mg ad 7,2 ml sterilem aqua ad injectionem. Endkonzentration = 21 mg/ml 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 90 min (erste Gabe: 4 mg/kg), ab der 2. Applikation 30 min (2 mg/kg), wenn die erste Applikation gut vertragen wurde. Wenn 3-wöchentliche Infusion, Erstapplikation mit 8 mg/kg in 2 h, ab 2. Applikation 6 mg/kg in 90 min

Bevacizumab (Avastin) 4 Handelsübliche Menge: 100 mg/4ml; 400 mg/16 ml Konzentrat (Durchstechflasche) 4 Auflösen: nicht notwendig, da bereits gelöst 4 Infusionsdauer: Gesamtdosis ad 100–200 ml NaCl 0,9% 4 Infusionsdauer 90 min (Erstinfusion) 4 Nach guter Verträglichkeit der Erstinfusion bei 2. Applikation Infusion in 60 min 4 Nach guter Verträglichkeit der 2. Applikation Infusion ab der 3. Applikation über je 30 min 4 Bevacizumab sollte immer nach der Chemotherapie verabreicht werden

Antiemetische Therapie Variante 1 (30 min vor der Chemotherapie) 4 4 4 4

Ondansetron 8 mg (= 1Amp. Zofran) bzw. Granisetron 3 mg (Keratril, Kytril) bzw. Tropisetron 5 mg (= 1Amp. Navoban) bzw. Palonosetron 0,25 mg (Aloxi) ad 100 ml 0,9%igem NaCl 4 Dexamethason (= 3 Amp. à 4 mg) ad 100 ml 0,9%igem NaCl über 10 min als Kurzinfusion

Supportiva Folinsäure = Kalziumfolinat = KalziumLeukovorin (Kalziumfolinat Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 30, 100, 200 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig; 30 mg/3 ml bzw. 100 mg/ 10 ml bzw. 200 mg/20 ml 4 Gesamtdosis: intramuskulär bis max. 3 ml, ansonsten i.v.

Ibandronat (Bondronat) 4 4 4 4

Handelsübliche Menge: 6 mg (Konzentrat) Auflösen: Konzentrat ad 100 ml 0,9%igem NaCl Infusionsdauer: 15 min Bei Niereninsuffizienz: Dosisreduktion auf 2 mg

Mesna (Uromitexan) 4 Handelsübliche Menge: 200 mg/2 ml (Ampulle) 4 Auflösen: nicht notwendig: 200 mg/2 ml 4 Injektionsdauer: Bolus in 30 s bzw. als kontinuierliche Infusion in 250 ml NaCl. 4 i.v.-Gabe (Bolus) zur Stunde 0, 4, 8 in Bezug zur Chemotherapie: je 20% der CyclophosphamidDosis bzw. Ifosfamid-Dosis 4 i.v.-Gabe (kontinuierliche Infusion): > 24 h mittels Perfusor 100% der Ifosfamiddosis (gelöst in 250 ml NaCl) 4 p.o.-Gabe statt der i.v.-Gabe Stunde 4 und 8: zu Stunde 2 und Stunde 6 je 40% der Cyclophosphamid-Dosis oder Ifosfamid-Dosis

302

Anhang 1

Zoledronat (Zometa) 4 Handelsübliche Menge: 4 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: mit beiliegendem Aqua ad injectionem (5 ml). Die Gesamtdosis ad 50 ml 0,9%igem NaCl (bzw. 50 ml 5%iger Glukose) 4 Infusionsdauer: 15 min

Hinweis zu den nationalen KrebshilfeOrganisationen 4 Deutsche Krebshilfe: www.krebshilfe.de 4 Österreichische Krebshilfe: www.krebshilfe.net 4 Krebsliga Schweiz: www.swisscancer.ch

Anhang 2 Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie Edgar Petru und Jacobus Pfisterer

304

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»EC« Epidoxorubicin Cyclophosphamid

(60–)90 mg/m2 600 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 4–6 Zyklen

»AC« Doxorubicin Cyclophosphamid

50 mg/m2 600 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»ET« Epidoxorubicin Docetaxel

75 mg/m2 75 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»AP« Doxorubicin Paclitaxel

50–60 mg/m2 175 mg/m2

i.v. i.v. (3 h)

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»EP« Epidoxorubicin Paclitaxel

60–90 mg/m2 (Bolus) 175 mg/m2

i.v. i.v. (3 h)

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»FEC« 5-Fluoruracil Epidoxorubicin Cyclophosphamid

(500–) 600 mg/m2 (60–) 90 mg/m2 (500–) 600 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»FAC« 5-Fluoruracil Doxorubicin Cyclophosphamid

500 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»CMF I« Cyclophosphamid Methotrexat 5-Fluoruracil Folinsäure

600 mg/m2/Tag 40 mg/m2/Tag 600 mg/m2/Tag Je 30 mg

i.v. i.v. i.v. Mundspülung

Tag 1+8 Tag 1+8 Tag 1+8 Tag 1+8

Je 20% der Cyclophosphamid-Dosis

i.v.

Tag 1+8

Mesna

Alle 4 Wochen x 6 Zyklen Kann zusätzlich indiziert sein: Stunde 2+6 nach Methotrexatgabe Stunde 0 in Bezug auf die Cyclophosphamidgabe, zusätzlich Stunde 2+6: je 40% der Cyclophosphamiddosis p.o.

Anhang 2

. Tab. A2.1. Mammakarzinom (Auswahl)

100 mg/m2/Tag 40 mg/m2/Tag 600 mg/m2/Tag Je 30 mg

p.o. i.v. i.v. Mundspülung

Tag 1-14 Tag 1+8 Tag 1+8 Tag 1+8

Vinorelbin Epidoxorubicin

25 mg/m2/Tag 75 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1+8 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

PEG-Liposomales Doxorubicin Gemcitabin

30 mg/m2 650 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1+8

Alle 4 Wochen

Liposomales Doxorubicin Cyclophosphamid

60 mg/m2 600 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Liposomales Doxorubicin Docetaxel

60 mg/m2 75 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

PEG-Liposomales Doxorubicin

40–45 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 4 Wochen

Gemcitabin

(1000–) 1250 mg/m2

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

2

Alle 4 Wochen × 6 Zyklen

Kann zusätzlich indiziert sein: Stunde 2+6

Vinorelbin p.o.

60–80 mg/m /Tag

p.o.

Tag 1+8+15+21

Alle 4 Wochen

Docetaxel

(80–)100 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Docetaxel

35 mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

Paclitaxel

80–90 mg/m /Tag

i.v. (1 h)

Tag 1

Wöchentlich × 6, danach 4 Wochen Pause

Capecitabin

2500 mg/m2/Tag

p.o.

Tag 1–14

Alle 3 Wochen

2

2

75 mg/m

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Epidoxorubicin

75–90 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Mitoxantron

20 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

»MMM« Methotrexat Mitoxantron Mitomycin C Folinsäure

35 mg/m2/Tag 7 mg/m2/Tag 7 mg/m2 15 mg/Tag

i.v. i.v. i.v. Mundspülung

Tag 1+22 Tag 1+22 Tag 2 Tag 2+23

Alle 6 Wochen × 6 Zyklen Alle 4 Stunden × 6

305

Doxorubicin

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

»CMF II« Cyclophosphamid Methotrexat 5-Fluoruracil Folinsäure

306

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»NMC« Mitoxantron Methotrexat Cyclophosphamid Folinsäure

12 mg/m2 40 mg/m2 500 mg/m2 30 mg

i.v. i.v. i.v. Mundspülung

Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen Stunde 2, 4, 6 nach Methotrexatgabe

Vinorelbin 5-Fluoruracil

30 mg/m2/Tag 750 mg/m2/Tag

i.v. i.v. (kontinuierliche Infusion)

Tag 1+5 Tag 1–5

Alle 3 Wochen

Vinorelbin Epidoxorubicin 5-Fluoruracil

25 mg/m2/Tag 60 mg/m2 600 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1+8 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

»MM« Methotrexat Mitoxantron

30 mg/m2 7 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Paclitaxel

175 mg/m2

i.v. (3 h)

Tag 1

Alle 3 Wochen

Trastuzumab

2 mg/kg

i.v.

Tag 1

Wöchentlich (1. Infusion 4 mg/kg)

Trastuzumab

6 mg/kg

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen (1. Infusion 8 mg/kg)

Carboplatin Docetaxel Trastuzumab

AUC 5 75 mg/m2 6 mg/kg

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen (1. Infusion 8 mg/kg)

Carboplatin Trastuzumab

AUC 6 6 mg/kg

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen (1. Infusion 8 mg/kg)

Paclitaxel Bevacizumab

80 mg/m2/Tag 15 mg/kg

i.v. i.v.

Tag 1+8+15 Tag 1

Alle 3 Wochen

2

Docetaxel Bevacizumab

100 mg/m /Tag (7,5–)15 mg/kg

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Capecitabin Lapatinib

2000 mg/m2 1250 mg

p.o. p.o.

Tag 1–14 Tag 1–21

Alle 3 Wochen

Lapatinib

1250 mg

p.o.

Tag 1–21

Alle 3 Wochen (palliativ bei Gehirnmetastasen)

Anhang 2

. Tab. A2.1 (Fortsetzung)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Cisplatin Doxorubicin

70 mg/m2 50 mg/m2

i.v. (1,5 h) i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Paclitaxel

AUC 4–6 (laut Calvert-Schema) 175 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Epidoxorubicin

AUC 5-6 (laut Calvert-Schema) 60 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Epidoxorubicin Paclitaxel

AUC 4 (laut Calvert-Schema) 60 (–75) mg/m2 175 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin PEG-Liposomales Doxorubicin

AUC 5 (laut Calvert-Schema) 30 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen × 6

Paclitaxel

80 mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1

Wöchentlich × 6 Zyklen, danach 4 Wochen Pause

. Tab. A2.3. Epitheliales Ovarial-, Tuben-, und Peritonealkarzinom (Auswahl)

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Carboplatin Paclitaxel

AUC 5–6 (laut Calvert-Schema) 175 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Docetaxel

AUC 5–6 (laut Calvert-Schema) 75 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Gemcitabin

AUC 4 (laut Calvert-Schema) 1000 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1+8

Alle 3 Wochen × 6

Cisplatin Gemcitabin

75 mg/m2 (1,5 h) 1000 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1+8

Alle 3–4 Wochen × 6

Carboplatin PEG-Liposomales Doxorubicin

AUC 5 (laut Calvert-Schema) 30 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen × 6

Carboplatin Topotecan

AUC 5 0,75 mg/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–3

Alle 3 Wochen × 6

307

Schema

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.2. Endometriumkarzinom (Auswahl)

308

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Carboplatin Cyclophosphamid

AUC 6 (laut Calvert-Schema) 500 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

2

Cisplatin Etoposid

70 mg/m 100 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–3

Alle 4 Wochen × 6

Carboplatin Etoposid

AUC 4–5 (laut Calvert-Schema) 100 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–3

Alle 4 Wochen × 6

Carboplatin

AUC 4–6 (laut Calvert-Schema)

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

i.v. (1,5 h) i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

i.v. (1,5 h)

Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

2

Cisplatin Paclitaxel

70 mg/m 175 mg/m2

Cisplatin

70 mg/m2 2

Treosulfan Gemcitabin

5000 mg/m 1000 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Treosulfan

5000–7000 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3-4 Wochen × 6

Treosulfan

750– (1000) mg/Tag (= 3–4 Tbl/Tag)

p.o.

Tag 1–28

Alle 8 Wochen

PEG-Liposomales Doxorubicin

(40–) 45 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 4 Wochen × 6

2

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

Gemcitabin

1000–1250 mg/m

2

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

Gemcitabin

1250–1500 mg/m2

i.v.

Tag 1+15

Alle 4 Wochen

Paclitaxel

80 (–90) mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1

Wöchentlich × 6, danach 4 Wochen Pause

i.v. (3 h)

Tag 1

Alle 3 Wochen

Topotecan

Paclitaxel

4 mg/m /Tag

175 mg/m

2

2

Docetaxel

(80–)100 mg/m

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Docetaxel

35 mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

Etoposid

130 mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1–3

Alle 4 Wochen

Anhang 2

. Tab. A2.3 (Fortsetzung)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Mitoxantron

20 mg Gesamtdosisa

i.p.

Tag 1

Alle 3–4 Wochen

a

Mit ca. 2 l auf 37oC vorgewärmter 0,9% NaCl- oder Ringer-Lösung; anschließend Lagewechsel über mehrere Stunden zur besseren intraperitonealen Verteilung

. Tab. A2.5. Maligne Stromatumoren des Ovars (Auswahl) Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»BEP« Bleomycin Etoposid Cisplatin

30 mg/Tag 100 mg/m2/Tag 20 mg/m2/Tag

i.v. (Bolus) i.v. i.v.

Tag 1, 8, 15 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 3 Wochen × 3–4 Zyklen

»VAC« Vincristin Actinomycin D Cyclophosphamid

1,5 mg/m2 (max. 2 mg) 0,35 mg/m2/Tag 150 mg/m2/Tag

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 2 Wochen × 12 Alle 4 Wochen × 6 Alle 4 Wochen × 6

»PAC« Cisplatin Doxorubicin Cyclophosphamid

50 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen

i.v. i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1+2 Tag 2+15

Alle 4 Wochen über 3–4 Zyklen

Cisplatin Vincristin Bleomycin

2

20 mg/m /Tag 1 mg/m2/Tag 30 mg/Tag

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.4. Ovarial-, Tuben-, und Peritonealkarzinom: palliative intraperitoneale Chemotherapie nach vorheriger Entleerung des Aszites (adjuvante intraperitoneale Chemotherapie s. Kap. »Intraperitoneale Chemotherapie des Ovarialkarzinoms«)

309

310

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»BEP I« (Cisplatin) Bleomycin Etoposid Cisplatin

30 mg/Tag 100 mg/m2/Tag 20 mg/m2/Tag

i.v. (Bolus) i.v. i.v.

Tag 1, 8, 15 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 3 Wochen × 4 Zyklen

»BEP II« (Carboplatin) Bleomycin Etoposid Carboplatin

15 mg/Tag 100 mg/m2/Tag AUC 4 (laut Calvert-Schema)

i.v. (kontinuierliche Infusion) i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5 Tag 1

Alle 4 Wochen × 3–4 Zyklen

2

Etoposid Cisplatin

100 mg/m /Tag 50 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1–3 Tag 1+2

Alle 3 Wochen

Cisplatin Vincristin Bleomycin

20 mg/m2/Tag 1 mg/m2/Tag 30 mg/Tag

i.v. i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1+2 Tag 2+15

Alle 4 Wochen über 4 Zyklen

»VAC« Vincristin Actinomycin D Cyclophosphamid

1,5 mg/m2 (max. 2 mg) 0,35 mg/m2/Tag 150 mg/m2/Tag

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 2 Wochen × 12 Alle 4 Wochen × 6 Alle 4 Wochen × 6

»PAC« Cisplatin Doxorubicin Cyclophosphamid

50 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen

Ifosfamid Mesna

1,2 g/m2/Tag 240 mg/Tag

i.v. (1 h) i.v. (Bolus)

Cisplatin

320 mg/Applikation 20 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5 (Beginn zugleich mit Ifosfamid) Tag 1–5 (alle 6 h × 4 /Tag) Tag 1–5

Alle 3 Wochen

Anhang 2

. Tab. A2.6. Maligne Keimzelltumoren des Ovars (Auswahl)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Cisplatin

40 mg/m /Tag

i.v. (1,5 h)

Tag 1

1×/Woche × 5–6

5-Fluoruracil (I)

1000 mg/m2/Tag

i.v. (kontinuierliche Infusion)

Tag 1-4 bzw. Tag 29-32

2 Zyklen

5-Fluoruracil (II)

750 mg/m2/Tag

i.v. (kontinuierliche Infusion)

Tag 1-5 bzw. Tag 29-33

2 Zyklen

2

. Tab. A2.8. Zervixkarzinom (Chemotherapie, Auswahl)

Schema Cisplatin

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

2

i.v. (1,5 h)

Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

2

70 mg/m /Tag

Cisplatin Topotecan

50 mg/m 0,75 mg/m2/Tag

i.v. (1,5 h) i.v.

Tag 1 Tag 1–3

Alle 3 Wochen × 6

Paclitaxel

80–90 mg/m2/Tag

i.v. (1 h)

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

»PVB« Cisplatin Vincristin Bleomycin

50 mg/m2/Tag 1 mg/m2/Tag 30 mg/Tag

i.v. (1,5 h) i.v. (Bolus) i.v. (in 250 ml NaCl, 6 h)

Tag 1 Tag 1 Tag 1–3

Alle 10 Tage × 3

2

Alle 3–4 Wochen

Cisplatin Ifosfamid Mesna

50 mg/m 2000 mg/m2/Tag 20% der Ifosfamid-Dosis

i.v. (1,5 h) i.v. (Infusion 1 h) i.v. (kontinuierliche Infusion >24 h)

Tag 1 Tag 1–3 Tag 1–3

Cisplatin Paclitaxel

60 mg/m2 60 mg/m2

i.v. (1,5 h) i.v. (1 h)

Tag 1 Tag 1

2

i.v. (1,5 h) i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3–4 Wochen

i.v.

Tag 1

Alle 6 Wochen

i.v. (30 min)

Tag 1

Alle 3 Wochen

70 mg/m 60 mg/m2/Tag

Mitomycin C

12 mg/m2

Irinotecan

2

300–350 mg/m

Alle 10 Tage × 3 Zyklen

311

Cisplatin Epidoxorubicin

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.7. Zervixkarzinom (begleitende Radio-Chemo-Therapie, Auswahl)

312

Schema

Dosierung

Applikationsform

Intervall, Bemerkungen

»Mitomycin-5-FU Schema I« Mitomycin C 5-Fluoruracil

15 mg/m2/Tag 750 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 (= 1 Zyklus) Tag 1–5 und Tag 29–33 (= 2 Zyklen)

»Mitomycin-5-FU Schema II« Mitomycin C 5-Fluoruracil

10 mg/m2/Tag 1000 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 (= 1 Zyklus) Tag 1–4 und Tag 29–32 (= 2 Zyklen)

Cisplatin 5-Fluoruracil

50 mg/m2/Tag 1000 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1+2 (= 1 Zyklus) Tag 1–4 (evtl. 1–5) und Tag 29–32 (evtl. 29–33) (= 2 Zyklen)

Während der begleitenden Radiotherapie (4–6 Wochen)

Während der begleitenden Radiotherapie (4–6 Wochen)

Während der begleitenden Radiotherapie (4–6 Wochen)

. Tab. A2.10. Karzinome der Vulva, Vagina und Bartholin-Drüse (Chemotherapie, Auswahl)

Schema

Dosierung 2

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Methotrexat Vinblastin Doxorubicin Cisplatin

30 mg/m 3 mg/m2/Tag 30 mg/m2 70 mg/m2

i.v. i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 2+15 +22 Tag 2 Tag 2

Alle 4 Wochen

Cisplatin

70 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

2

i.v.

Tag 1

Alle 6 Wochen

Mitomycin C

12 mg/m

Anhang 2

. Tab. A2.9. Vulvakarzinom (begleitende Radio-Chemo-Therapie, Auswahl)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Dacarbazin

4–6 mg/kg/Tag

i.v.

Tag 1–5

Alle 3-4 Wochen

. Tab. A2.12. Gynäkologische Sarkome (Auswahl)

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Cisplatin Ifosfamid Mesna

20 mg/m2/Tag 1,5 g/m2 (Infusion 1 h) 120 mg (Bolus, 15 min), danach 1,5 g/m2 (24 h)

i.v. i.v. i.v. i.v.

Tag 1–4 Tag 1–4 Tag 1 Tag 1–4

Carboplatin Paclitaxel

AUC = 5-6 (laut Calvert-Schema) 175 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Ifosfamid Mesna

2 g/m2/Tag 2 g/m2/Tag

i.v. i.v. (Infusion 24 h)

Tag 1–3 Tag 1–3

alle 3 Wochen

Ifosfamid Mesna

1,5 g/m2/Tag 300 mg/m2/Tag x 3 alle 4 Stunden

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5

alle 3 Wochen

Ifosfamid Doxorubicin

1,5 g/m2 (1 h-Infusion) 50 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1

Alle 3–4 Wochen

Gemcitabin Docetaxel + GCSF

2

i.v. i.v. s.c.

Tag 1 + 8 Tag 8 Tag 9–15

Alle 3 Wochen

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 4 Wochen

»VAC« Vincristin Actinomycin D Cyclophosphamid

900 mg/m 100 mg/m2

1,5 mg/m2 (max. Einzeldosis 2 mg) 0,5 mg/m2/Tag 300 mg/m2/Tag

Intervall, Bemerkungen

Alle 3 Wochen (vor Chemotherapie-Applikation ausreichende Hydratation mit mind. 2 l NaCl 0,9% über mehrere Stunden)

313

Schema

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.11. Melanom der Vagina (Auswahl)

314

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»CYVADIC« Cyclophosphamid Vincristin Doxorubicin Dacarbazin

500 mg/m2 1 mg/m2/Tag 50 mg/m2 200 mg/m2/Tag

i.v. i.v. i.v. i.v.

Tag 2 Tag 1+5 Tag 2 Tag 1–5

Alle 3–4 Wochen

Cisplatin Dacarbazin Epidoxorubicin

20 mg/m2/Tag 200 mg/m2/Tag 80 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5 Tag 1

alle 4 Wochen

2

Etoposid Cisplatin Doxorubicin

100 mg/m /Tag 80 mg/m2 50 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1+2 Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen

Cisplatin Doxorubicin

100 mg/m2/Tag 50 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3–4 Wochen

Carboplatin PEG-Liposomales Doxorubicin

AUC 5 (laut Calvert-Schema) 30 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Doxorubicin

Alle 4 Wochen 2

60 mg/m

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Anhang 2

. Tab. A2.12 (Fortsetzung)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Intervall, Bemerkungen

1 mg/kg/Tag 0,1 mg/kg/Tag

i.m. i.m.

Tag 1, 3, 5, 7 Tag 2, 4, 6, 8

Alle 2 Wochen

i.v.

Tag 1

Alle 2 Wochen

Monotherapie Methotrexat Folinsäure Actinomycin D

2

1,25 mg/m

Kombinationstherapie (erste oder zweite Linie) »MAC I« Methotrexat Actinomycin D Cyclophosphamid Folinsäure

1 mg/kg/Tag 12 μg/kg/Tag 3 mg/kg/Tag 0,1 mg/kg/Tag

i.v. i.v. i.v. i.m.

Tag 1, 3, 5, 7 Tag 1–5 Tag 1–5 Tag 2, 4, 6, 8

»MAC II« Methotrexat Actinomycin D Chlorambucil Folinsäure

1 mg/kg/Tag 12 μg/kg/Tag 8 mg/Tag 0,1 mg/kg/Tag

i.v. i.v. p.o. i.m.

Tag 1, 3, 5, 7 Tag 1–5 Tag 1–5 Tag 2, 4, 6, 8

100 mg/m2/Tag 100 mg/m2 200 mg/m2 0,5 mg/Tag 15 mg (alle 12 h × 2) 600 mg/m2 1 mg/m2

i.v. i.v. (Bolus) i.v. (als Infusion) i.v. (Bolus) i.m. oder p.o. i.v. i.v. (Bolus) über 12h)

Tag 1+2 Tag 1 Tag 1 Tag 1+2 Tag 2+3 Tag 8 Tag 8

»EMA-CO« Etoposid Methotrexat Actinomycin D Folinsäure Cyclophosphamid Vincristin

Alle 2 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Alle 2 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.13. Maligner Trophoblasttumor (Auswahl)

Alle 2 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

315

316

Schema

Dosierung

Applikationsform

»EP-EMA« Etoposid Cisplatin Etoposid Methotrexat Actinomycin D Folinsäure

150 mg/m2 75 mg/m2 100 mg/m2 300 mg/m2 0,5 mg 2×15 mg/Tag

i.v. i.v. i.v. i.v. (12 h) i.v. (Bolus) p.o.

Tag 1 Tag 1 Tag 8 Tag 8 Tag 8 Tag 9+10

20 mg/m2/Tag 0,3 mg/m2 /Tag (max. Einzeldosis 0,5 mg/Tag)

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5

Cyclophosphamid Folinsäure

4× 500 mg/Tag 0,2 mg/Tag 1 mg/m2 100 mg/m2 200 mg/m2 500 mg/m2 14 mg/Applikation

p.o. i.v. i.v. (Bolus) i.v. (Bolus) i.v. (12 h) i.v. i.m.

Tag 1 Tag 2–5 Tag 2 Tag 2 Tag 2 Tag 3 Tag 3–5

Melphalan Doxorubicin

6 mg/m2 30 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 8 Tag 8

100 mg/m2/Tag 20 mg/m2/Tag 15 mg = 15 E/Tag (Infusion 24 h)

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5

i.v.

Tag 1–5

Alle 3 Wochen

i.v. i.v. i.v.

Tag 1, 2, 3, 14, 15, 16 Tag 1, 2, 3, 14, 15, 16 Tag 1

Alle 4 Wochen

i.v. i.v. (3 h)

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Methotrexat Actinomycin D

»CHAMOCA« Hydroxyharnstoff Actinomycin D Vincristin Methotrexat

Intervall, Bemerkungen

Beginn 24 h nach Methotrexat Alle 2 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Alle 2–3 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Beginnend am Tag 3 abends (19 Uhr) für insgesamt 6 Dosen alle 6 Stunden Alle 3–4 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Zweit- oder Drittlinien-Schemata Etoposid Cisplatin Bleomycin Actinomycin D Etoposid Cisplatin Cisplatin Paclitaxel

2

0,3 mg/m /Tag 100 mg/m2/Tag 100 mg/m2 2

75 mg/m 175 mg/m2

Anhang 2

. Tab. A2.13 (Fortsetzung)

Stichwortverzeichnis

318

Stichwortverzeichnis

A A. smammaria interna 8, 9 Abdomen-CT 189 Abdomenspülzytologie 40, 42 Abdominalsonographie 102, 120, 189 Abdominelle Metastasierung 144 Ablatio 12, 13 Actinomycin D 192–197, 217, 297, 310, 311, 314, 316, 317 Adenocarcinoma in situ 172 Adenoid-zystisches Karzinom 7, 174 Adenokarzinom 69, 76, 79, 81, 83, 84, 90, 150, 154, 157, 170, 172, 174, 178 Adenoma malignum 81 Adenosarkom 54, 55, 57 Adenosquamöses Karzinom 81 Adhäsion 111, 127 Adhäsionsileus 119 Adipositas 21, 35, 47 Adjuvante Brachytherapie 45 Adjuvante Chemotherapie 16, 115 Adjuvante Hormontherapie 47 Adjuvante Radiochemotherapie 82 Adjuvante Radiotherapie 45, 46, 49, 55, 63, 78, 85, 174 Adjuvante Strahlentherapie 152 Adjuvante Teletherapie 90 Adjuvante Therapie 203 Adnexektomie 42, 62, 64, 108, 146, 185 Adnexexstirpation 79, 107, 109, 110, 122, 145, 185 Adnexitis 178 Adnexmetastase 37, 48, 79 Adnexmetastasierung 54 Adnextorsion 123 Adriamycin 18, 19, 25, 298 AFP 136–138 Afterloading 225 Afterloadingverfahren 87, 225 Akneartiges Hautexanthem 220 Aktivitätszustand 203 Akupressur 279 Akupunktur 279 Akutes cholinerges Syndrom 213, 219 Akuttoxizität 88 Alkohol 21

Alkylphosphocholin 219 Allergische Reaktion 285 Aloe vera 279 Alopezie 116, 118, 204, 218–220 Aminoglykosid 208 Amitryptilin 216, 251 Amphotericin-B 209, 212 Analgetika 27, 247 Anämie 76, 88, 89, 220, 275 Anaphylaktischer Schock 216 Anaphylaxie 205 Anastomoseninsuffizienz 113 Anastrozol 17 Androgen 138 Androgenisierung 140 Aneuploider Tumor 106 Aneuploidie 41 Angioödem 216 Angiosarkom 233 Angststörung 284 Anorexie 91 Anthrachinon 24 Anthrazyklin 18, 24, 27, 47, 115, 213, 215 Anthrazyklinhaltige Chemotherapie 17 Anti-EGFR-Therapie 119 Anti-HPV-Titer 84 Antibiotika 206, 213 Antidepressiva 21, 211, 272 Antidepressive Therapie 279 Antiemetika 88 Antiemetische Prophylaxe 130 Antiemetische Therapie 301 Antigen 163 Antihistaminikum 220 Antihormonelle Therapie 211 Antihormontherapie 64, 276 Antikonvulsiva 252 Antikörper 220, 301 Antimetabolit 25, 219 Antioxidanzie 279 5-Aminolävulinsäure 172 APE-Schema 196 APGAR-Wert 28 Apparative intermittierende Kompressionstherapie 234 Appendektomie 108, 109, 185

Appendix 144–146, 185 Appendixkarzinom 144 Appetitlosigkeit 272 Applikator 225, 228 Aprednisolon 214 Aprepitant 130, 212 Arm-Schulter-Morbidität 232 Aromatasehemmer 17, 18, 23, 47, 62, 63, 240 Aromatherapie 280 Arrhythmie 205 Arteriographie der Beckenarterien 239 Arthralgie 205, 215 Arzneimittelgesetz 279 ASCUS 70 Aspirationskürettage 38 Asthenie 220 Aszites 27, 102, 104, 107, 108, 111, 120, 123, 134, 144, 145, 178, 179, 184 Aszitespunktion 93 Atemdepression 249, 251 Atemnot 188 Atropin 213 Atypische duktale Hyperplasie 3 Atypische Hyperplasie 36, 39 Atypische lobuläre Hyperplasie 12 Audiometrie 216 Aufklärung 256 Aufklärungsgespräch 257 Axilläre Dissektion 232 Axilläre Lymphknotendissektion 232 Axillare Lymphonodektomie 10, 13–15, 21, 232, 235 Axilläre Metastase 232 Axillarer Lymphknoten 8 Axillarer Lymphknotenstatus 10

B Bachblüten 280 Bartholin-Abszess 174 Bartholin-Drüse 174 Basaliom 170 Basenpulver 280 Bauchumfang 178 Beckenabszess 80

319 Stichwortverzeichnis

Beckenarterienembolisation 240 Beckenembolisation 198 Beckenfraktur 228 Beckenrezidiv 56, 63, 119, 120, 157, 180 Beckenvenenthrombose 113 Beckenwandrezidiv 45, 93, 155 Behandlungsdauer 89 Behandlungsvolumen 226 Beinvenenthrombose 149, 161 Benacizumab 26 Benzodiazepine 252 BEP 196 BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) 154 BEP-Schema 137, 196 Bergesack 107, 110, 111 Bestrahlung der Restbrust 12 Bestrahlungsvolumen 224 Bestrahlungszielvolumen 86 Bethesda-Klassifikation 69 Bevacizumab 119, 220, 301, 307 BI-RADS-Klassifikation 6 Bilaterale Mastektomie 5 Bilirubin 215 Biologische Therapie 280 Biopsie 94, 150, 157 Bioptische Abklärung 152 Bioresonanztherapie 280 Bisacodyl 251 Bisphosphonat 26, 27, 240, 252 Blähung 272 Blasenentleerungsstörung 76, 151 Blasenmole 188, 190, 192, 198 Bleomycin 27, 137, 170, 196, 214, 217, 297, 310–312, 317 Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) 136, 137, 139, 140 Blutdruckerhöhung 220 Blutkultur 208 Bluttransfusion 209 Blutung 204 Blutungsanämie 209 Body-mass-Index 273 Borderline-Tumor 99, 107, 113, 123, 185, 292 Bowenoide Papulose 170 Brachytherapie 46, 55, 56, 85, 87, 90, 155, 156, 224, 225, 227, 229, 240 BRCA-1 5, 99, 122, 184

BRCA-1-Gen 4 BRCA-1-Mutation 35, 178 BRCA-2 122, 184 BRCA-2-Gen 4 BRCA-2-Mutation 35, 178 BRCA-Mutation 179, 186 BRCA-Positivität 122 Breitbandantibiotika 208 Breuss-Saftkur 281 Bronchospasmus 216, 217 Brustaufbau 230 Brust erhaltende Behandlung 229 Brust erhaltende Chirurgie 19 Brust erhaltende Therapie 13 Brusterhaltung 16 Brustkrebsgen 184 Brustkrebsgenmutation 99 Brustrekonstruktion 15 Buprenorphin 250, 251 Buprenorphin TTS 250 Burn-out-Syndrom 262, 263 Buttermilch 274

C CA-125 57, 74, 90, 99, 102, 120, 122, 123, 178–181, 185 CA-125-Wert 122 Caelyx 25 Calvert-Formel 218 Cancer-Antigen 125 (CA-125) 157 Capecitabin 25, 215, 218, 306, 307 Capecitabine 24 Capillary leak syndrome 219 Carbamazepin 216, 252 Carboplatin 49, 83, 107, 115–117, 121, 123, 127, 130, 180, 185, 207, 214, 218, 297, 307–309, 311, 314, 315 Carboplatindosis 218 Carcinoma in situ 5, 8, 70, 151, 156, 163, 170, 179 CEA (karzinoembryonales Antigen) 74, 90, 163, 173 Ceiling-Effekt 248 Celecoxib 247, 248 Cerclage 94

A–C

Chemoendokrine Therapie 23 Chemoradiotherapie 77 Chemoresistenz 112, 115, 191, 197 Chemosensitivität 112, 238 Chemotherapie 78, 136, 137, 172, 180, 192, 227 Chemotherapie-induzierte Anämie 209 Chinesische Kräuter 280 Chiptechnologie 10 Chirurgisches Staging 116, 136, 137 Chlamydieninfektion 69 Chlorambucil 316 Chorionkarzinom 134, 135, 138, 188–192 Chronisch-venöse Insuffizienz 233 Cimicifuga 21 CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie) 84, 154 CIN I 81 CIN II 81, 84 CIN III 70, 81, 288 Cisplatin 47–49, 56, 83, 89, 92, 126, 127, 129, 130, 154, 156, 170, 185, 194– 197, 209, 214–218, 221, 227, 297, 308–315, 317 Cisplatin-Etoposid-Schema 196 Cisplatin/Bleomycin/Etoposid (BEP) 194, 195 Clomipramin 251 CMF 203 CO2-Laser-Therapie 151 Cockroft-Gault-Formel 214 Codein 249 Computerplanung 226 Computertomographie 226, 230 CT-gelenkte Punktion 91 CT der Lungen 189 CT des Abdomens 85, 103, 120, 122 CT des Abdomens und Beckens 74, 90, 91 CT des Beckens 171 CT des Gehirnschädels 120 CT des Schädels 189 CT des Thorax 90, 92, 144 Cyclooxygenase-II-Inhibitoren 248 Cyclophosphamid 18, 19, 24, 47, 48, 115, 126, 185, 196, 206, 207, 214, 215, 218, 297, 305–307, 309–311, 314–317

320

Stichwortverzeichnis

Cyclophosphamid/Adriamycin/Cisplatin (CAP) 139 CYVADIC 315

D D-Dimer 239 Dacarbazin 155, 218, 297, 314, 315 Dalteparin 239 Darbepoetin 209, 210 Darmblutung 144 Darmfistel 80 Darminfiltration 103 Darmkomplikation 93, 119 Darmperforation 119, 128, 131 Darmresektion 103, 109, 111, 113 Darmträgheit 272, 273 DCIS 10, 12, 15, 22 Debulking 101, 110 Defäkation 161 Denosumab 240 Deperitonealisierung des Zwerchfells 109 Depression 211, 279 Dermatomyositis 99 Destruierendes Verfahren 76 Dexamethason 197, 211, 212, 215, 220, 238, 251, 252 Diabetes 35, 47, 213 Diagnostische Kürettage 189 Diaphragma urogenitale 164 Diarrhö 88, 144, 204, 213, 218, 219, 221, 228, 229 Diazepam 252 Dickdarmteilresektion 109 Diclofenac 215, 247, 248 Diethylstilbestrol 154 Differenzierungsgrad 41, 116, 145, 179 Dihydrobenzperidol 211, 238 Dihydrocodein 249 Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) 213 Dimenhydrinat 251 Dimethylsulfoxid 217 Diphenhydramin 216, 220

Diuretika 234 Docetaxel 18, 25, 63, 64, 116, 118, 206, 207, 212, 214, 216, 218, 297, 305, 306, 308, 314 Dopplersonographie 102, 239 Dosisaufsättigung 87 Dosisintensität 203 Dosisrate 226 Dosisreduktion 203 Dottersacktumor 137 Doxorubicin 47–49, 63, 64, 155, 175, 194, 195, 206, 207, 213, 217, 218, 298, 305, 306, 308, 313–315 Ductus choledochus 215 Ductus nasolacrimalis 118, 212 Duktales Carcinoma in situ 3, 10 Dünndarmileus 90, 238 Dünndarmkomplikation 44 Dünnschichtzytologie 69, 71 Durchfall 119, 272, 274 Dysästhesie 215, 216 Dysgerminom 134–136, 140 Dyspareunie 161, 163, 171, 266 Dysplasie 69, 70, 81 Dyspnoe 205 Dysurie 161, 229

E Echokardiographie 220, 239 Echokardiographiekontrolle 213 ECOG-Index 203 Eierstockkrebs 282 Eigenblutinjektion 283 Einzel- und Doppelstrangbruch 224 Eisenmangel 209, 275 Eisensupplementation 210 Ektoderm 134 Elefantiasis 232, 233 Elektrokoagulation 76 Elektrokonisation 76 Elektron 224, 225, 230 Elektroresektion 169 EMA-CO 194–196 Embryonale Differenzierung 134 Embryonales Karzinom 134, 138

Embryonales Rhabdomyosarkom 153–155 Embryonales Zölomepithel 184 Emetogenes Potenzial 211 Endobag 107, 110 Endodermaler Sinustumor 134, 135, 137, 138, 140, 153, 154, 157 Endokrine Therapie 19, 23, 28 Endometranes Stromasarkom 82 Endometrialer Stromaknoten 61 Endometrialer Stromatumor 60, 62 Endometriales Stromasarkom 60–64 Endometrioides Adenokarzinom 115 Endometrioides Karzinom 81, 180 Endometriose 60, 115 Endometriumhyperplasie 39, 70 Endometriumkarzinom 17, 35, 39, 54, 99, 114, 139, 140, 150, 288 Endometriumpolyp 36 Energieanreicherung 273 Energiereiche Trinknahrung 272, 276 Enoxaparin 239 Entoderm 134 Entpersonalisierung 262 Enzymtherapie 281 EP-/EMA-Schema 197 Epi-Doxorubicin 298 Epidermaler Growth Factor 25 Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 119 Epidoxorubicin 219, 305, 306, 308, 312, 315 Epilepsie 188 Epinephrin 217 Epiphora 118 Epirubicin 18, 25, 47, 63, 207, 213, 217, 219, 298 Epoetin 209, 210 Erbrechen 88, 89, 130, 131, 204, 218–221, 251, 272 Erlotinib 213, 215, 220, 221 Ernährungsintervention 273 Erypsel 167 Erysipel 21, 234 Erythroplasie Queyrat 170 Erythropoese-stimulierendes Protein 209, 210 Erythropoetin 85, 209, 211

321 Stichwortverzeichnis

Erythropoetin-Rezeptor 210 Erythrozytenkonzentrat 85, 239 Etoposid 196–198, 219, 298, 309–311, 315–317 Exemestan 17, 47 Exenteration 77, 80, 82, 92, 93, 151–155, 157 Externe Radiotherapie 85, 93 Externe Teletherapie 155 Extraembryonale Differenzierung 134 Extraovariales papilläres seröses Karzinom 184 Extraovariales seröses Karzinom 184 Extraperitoneales Rezidiv 180 Extrauteringravidität 188, 189, 192

F Familiäres Ovarialkarzinom 122 Familienplanung 108, 136 Fascia lata 164 Fatigue 88, 211, 219 Fatigue-Symptomatik 272, 274 Febrile Neutropenie 204, 206–208, 211 Feinnadelbiopsie 92, 109, 156 Feinnadelpunktion 6, 74, 92 Fencheltee 274 Fentanyl 249, 250 Fentanyl TTS 250 Fernmetastase 6, 9, 20–23, 37, 40, 42, 44, 49, 50, 61, 63, 64, 72, 80, 83, 91, 105, 151, 153, 157, 164, 179, 180, 197 Fernmetastasierung 22, 63 Ferritin 211, 275 Fertilität 136, 137, 140 Fertilitätserhalt 79 Fertilitätserhaltende Operation 62, 112 α-Fetoprotein 123, 137, 157 Fettreduktion 284 Fibrom 138 Fibrosarkom 138 Fieber 218 FIGO-Klassifikation 134 FIGO-Stadieneinteilung 74 FIGO-Stadium I 127

FIGO-Stadium IV 127 FIGO-Staging 72, 189 Filgrastim 208 Fistel 80, 91, 157 Fistelbildung 76, 88, 91, 113, 119, 220, 228, 229, 233 Fluconazol 212 Fluor 36 5-Fluoruracil 18, 89, 92, 154, 156, 170, 171, 207, 215, 218, 219, 227, 299, 305–307, 312, 313 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) 10 Flüssigkeitszufuhr 272, 273, 276 Folinsäure 192, 196, 197, 212, 305–307, 316, 317 Folsäure 301 Folsäureantagonist 219 Forcierte Diurese 129, 241 Fossa ischiorectalis 174 Fraktionierte Kürettage 38, 139, 140, 150 Fraktionierung 226 Früherkennung 149 Frühgeburt 85 Frühgeburtlichkeit 94 Frühschwangerschaft 188 Fulvestrant 23 Funktionelle Zyste 123 Furosemid 214

G G-CSF 48, 206 G3-Differenzierung 111 Gabapentin 216, 252 Gallenblase 144, 145 Gammasonde 168 Ganzabdomenbestrahlung 48, 49, 55 Ganzkörperhyperthermie 282 Gastroenteritis 213 Gastroskopie 103, 144 GCSF 209 Gefäßeinbruch 60 Gefrierschnittuntersuchung 106, 113 Gehirn 121

Gehirnmetastase 26, 119, 180, 191, 195, 197, 198, 221 Gemcitabin 24, 25, 63, 64, 116–118, 127, 219, 299, 306, 308, 309, 314 Gemüse 273 Genchip 10 Genetische Beratung 4 Genmutation 4 Gentherapie 281 Geringe Alopezie 220 Geruchssinn 272, 275 Geschmacksinn 272, 275 Gestagen 23, 35, 47, 139, 145 Gestagentherapie 63 Gestose 188 Getrennte Kürettage 178 Gewebe nekrotisierend 217 Gewebe reizend 217 Gewichtsabnahme 272 Gewichtsreduktion 21, 272 Gewichtsverlust 91, 273, 276 Gewichtszunahme 272, 276 Glukosemetabolismus 92 GnRH-Analoga 12, 17, 139 GnRH-Analoga/LHRH-Analoga 18 Gonadoblastom 135 Gonadotropin-Releasing-Hormon 47 Gonadotropin-releasingHormon(GnRH)-Analoga 117 Goserelin 117 Grading 10 Granisetron 212, 251 Granulosa-Stroma-Zelltumor 138 Granulosazelltumor 138, 140 Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor 130, 206 Gravidität 135 Gripper-Nadel 128, 129 Gynäkologische Untersuchung 20 Gynandroblastom 138, 140

H H2-Antagonist 251 Haloperidol 251, 252 Hämangiosis carcinomatosa 17

C–H

322

Stichwortverzeichnis

Hämatogene Fernmetastase 149 Hämatogene Fernmetastasierung 188 Hämatogene Metastasierung 188 Hämatopoetisches Ansprechen 210 Hämatoxilin-Eosin 168 Hämodialyse 241 Hämoglobin-Ansprechkriterium 210 Hämolyse 209 Hämorrhagische Zystitis 88, 218 Hand-Fuß-Syndrom 118, 218 Harninkontinenz 76, 171, 173 Harnsperre 173 Harnstau 71, 76, 78, 91, 92, 120, 149, 214 Harnstauung 102 Harnwegsinfektion 113 Hautausschlag 119 Hautmetastase 22, 27, 172, 173, 219 Hautnekrose 217 β-HCG 191, 192, 194, 195, 197, 199 HCG 123, 136–138, 188, 189, 197, 198 HDR 226 HDR-Brachytherapie 87 HDR-Therapie 228 Hemivulvektomie 169, 174 Heparin 209 Hepatotoxizität 215 Her 1 = erb-1-Rezeptor 220 HER2/neu 185 HER2/neu-Rezeptor 10 HER2/neu-Überexpression 17, 18, 21, 24 Hereditäres Non-Polyposis-Kolonkarzinom 35 Herpes labialis 206 Herzfehler 198 Herzfunktion 25 Herzinsuffizienz 205, 234, 235 Herzrhythmusstörung 234 High grade squamous intraepithelial lesions 69 Hintere Exenteration 80 Hirnmetastase 23, 26, 27 Hirnödem 197 HIV-Infektion 69 Hochdosischemotherapie 197 Hochdosistherapie 24 Hochgradige Dysplasie 81

Hochrisikofamilie 5 Hochvolttherapie 224 Hodenkarzinom 5 Homöopathie 281 Homöopathika 21 Hormonelle Kontrazeption 197 Hormonersatztherapie 3, 20 Hormonrezeptor 16, 17, 21, 23, 24, 27, 41, 63, 84, 117, 145 Hormonrezeptorpositiv 17 Hormonrezeptorstatus 10, 18, 47, 117 Hormonsensitiv 47 Hormonsubstitution 3, 84, 117, 123, 180, 185, 211 Hormontherapie 47, 63, 84, 185 Hörverlust 205, 216 HPV 149 HPV (human papilloma virus) 149 HPV-16 69 HPV-18 69 HPV-Diagnostik 91 HPV-DNA 84 HPV-Impfung 84 HPV-Infektion 69, 161 HPV-Testung 71 HPV-Virustypisierung 84 5-HT3-Antagonist 130 5-HT3-Rezeptor Antagonist 212 HT3-Serotonin-Rezeptor-Antagonist 238 Humanes Choriongonadotropin 188 Human papilloma virus 149 Human placenta lactogen 192 Hyaluronidase 217 Hybrid-capture-2-Test 71 Hydrierung 214 Hydromorphon 250 Hydronephrose 80, 88 Hydroxyharnstoff 317 Hyperbilirubinämie 215 Hyperemesis 188 Hyperhydratation 213 Hyperkalzämie 27, 240, 241 Hyperkinetisches Syndrom 211 Hyperöstrogenisierung 35 Hyperplasie des Endometriums 139 Hypersensitivitätsreaktion 205, 216, 217, 220

Hyperthermie 224, 281 Hyperthyreoidismus 188 Hyperthyreose 234 Hypertonie 35, 188, 209, 213 Hypomagnesämie 218 Hysterektomie 60, 62, 63, 91, 92, 99, 108, 109, 112, 146, 149, 191, 192, 198, 228 Hysteroskopie 38, 40, 73, 139, 140, 150, 178, 189

I I. v. Pyelographie 103, 150 Ibandronat 240, 252, 301 Ibuprofen 247, 248 Ifosfamid 47, 56, 63, 64, 83, 115, 137, 155, 194, 197, 207, 214, 215, 219, 299, 311, 312, 314 Ifosfamidenzephalopathie 216 Ileus 111, 120, 238 Ileuszeichen 92 Imipenem 209 Imiquimod 84, 155, 171 Immunsuppression 161 Immuntherapie 84, 211, 282 Impfung HPV 171 Implantationsmetastase 79 In-vitro-Fertilisierung 99 Infekt 274 Infektion 69, 206, 233 Infertilität 99, 178 Infiltrationstiefe 76 Inflammatorisches Karzinom 8 Inflammatorisches Mammakarzinom 7, 14, 15, 18, 288 Infraklavikularer Lymphknoten 9 Inguinale Lymphadenektomie 152, 153, 169, 172, 174, 175 Inguinale Lymphknotenmetastase 105, 156, 162, 164, 166 Inguinaler Lymphknoten 72, 104, 153, 162–164, 166, 170–174 Inguinale Sentinel-Lymphknotenbiopsie 232 Inguinales Rezidiv 172

323 Stichwortverzeichnis

Iinguinofemorale Lymphadenektomie 162, 167, 168, 171 Inguinofemoraler Lymphknoten 149 β-Inhibin 139 Intensitätsmodulierte Strahlentherapie 224, 227 Intensity modulated radiation therapy 227 γ-Interferon 118 Interstitielle Brachytherapie 87 Interstitielle Strahlentherapie 156 Intervalldebulking 109, 110, 116 Intervalloperation 109, 110 Interventionsoperation 111 Intraabdominelle Metastase 27 Intraduktales Karzinom 13 Intraepitheliale Neoplasie 163 Intrakavitäre Brachytherapie 44, 156 Intrakavitäre Radiotherapie 156 Intrakavitäre Strahlentherapie 227 Intrakavitäre Therapie 225 Intrakraniale Blutung 191 Intramammäres Rezidiv 20, 22 Intraoperative Komplikation 78 Intraoperativer Schnellschnitt 168 Intraoperative Schnellschnittuntersuchung 106 Intraoperative Tumorruptur 179 Intraperitoneale Chemotherapie 126 Intrathekale Therapie 195 Intrauterinpessar 197 Intravaginale Brachytherapie 44 Introitusstenose 171 Invasionstiefe 166, 170, 175 Invasiv-duktales Mammakarzinom 19 Invasiv duktales Karzinom 7 Invasive Blasenmole 188 Invasive Mole 188, 190, 192 Invasives Zervixkarzinom 149, 289 Invasiv lobuläres Karzinom 7 Iridium-192-HDR-Brachytherapie 290 Iridium 192 225 Irinotecan 213, 219, 299, 312 Ischämischer Insult 209 Isodose 290 Isosulfanblau 168 Isthmuskarzinom 79 Itroconazol 212

J Johanniskrautpräparat 279, 282

K Kachexie 272, 273 Kalziumglukonat 216 Kalziumreiches Mineralwasser 276 Kapselruptur 104, 106 Kardiale Morbidität 229 Kardialer Risikofaktor 214 Kardiales Toxizitätszeichen 213 Kardiomyopathie 214 Kardiotoxisch 220 Kardiotoxizität 213, 218, 219, 221 Kardiovaskuläre Erkrankung 20 Karnofsky-Index 107, 203 Karnofsky-Status 87, 93, 117, 210 Karzinoembryonales Antigen 163 Karzinoid-Syndrom 115, 134 Karzinom des Kolons 144 Karzinosarkom 35, 63, 82, 114, 154, 155, 180, 207 Katheterschlauch 127 Kathetersystem 127, 128, 131 Keimstrang-Stroma-Tumor 134, 138, 140 Keimzell-Keimstrang-Stroma-Tumor 135 Keimzelltumor 134, 135, 140, 154 Keratoconjuncitivitis sicca 212 Ki-67 10 Kinderwunsch 94, 136 Klarzelliges (hellzelliges) Endometriumkarzinom 35 Klarzelliges Adenokarzinom 39 Klarzelliges Karzinom 81, 106, 111, 180 Kleinzelliges Karzinom 39, 76, 154 Kleinzelltumor 123 Klimakterische Beschwerde 118, 272, 275 Klimakterisches Syndrom 20 Klimakterium 20 Klysma 238 Knochenmetastase 26, 88, 93, 240

H–K

Knochenszintigraphie 91 Koagulationsnekrose 61 Koenzym Q10 281 Kolon 144, 145 Kolonkarzinom 4, 5, 144 Kolonosigmoidoskopie 103 Kolonoskopie 144 Kolorektalkarzinom 146 Kolostoma 80, 120 Kolpektomie 43, 79, 152 Kolposkopie 70–72, 79, 91, 94, 149, 150, 157, 163, 288 Kolpostate 156 Kombinationschemotherapie 49, 184 Kombinierte Radiochemotherapie 224 Komedonekrose 11 Komplette Blasenmole 188, 192 Komplexe atypische Hyperplasie 39 Komplexe physikalische Entstauungstherapie 234, 235 Komplikation 113 Kompression 234 Kompressionsstrumpf 234 Kondylom 69, 84 Konisation 73, 76, 85, 94 Konkomittierende Chemotherapie 227 Konsensusempfehlung St. Gallen 17, 18 Konsolidierungstherapie 119 Kontralaterale Lymphknotenmetastase 167, 174 Kontralateraler Lymphknoten 111 Kontralaterales Mammakarzinom 3 Kontrazeption 197 Körperbild 267 Kortikoid 26 Kortikosteroid 211, 214, 238, 241, 252 Kraniotomie 191 Kreatinin-Clearance 127, 214 Krebsdiät 281 Krisenintervention 258 Krisenmanagement 257 Krukenberg-Tumor 103, 115, 144 Kryotherapie 76 Kürettage 38, 60, 139, 193, 198

324

Stichwortverzeichnis

L L-Adrenalin 217 Lactulose 251 Laktatdehydrogenase 136 Langzeitnebenwirkung 226 Langzeittoxizität 227 Langzeitüberleben 144 Laparoskopie 100, 107–110, 116 Laparoskopische Adnexektomie 122 Laparoskopische Lymphadenektomie 79, 80 Laparoskopische Operation 44 Laparoskopisches Staging 80 Laparoskopische Stagingoperation 85 Lapatinib 25, 26, 213, 215, 221, 281, 307 Large loop excision of the transformation zone 77 Laryngospasmus 216 Laser 163 Laserdestruktion 152 Laserkonisation 76, 77 Laservaporisation 76 Laxantie 238, 251 LDH 123, 136, 137 LDR-Therapie 228 Lebensqualität 89, 128, 130, 131 Lebermetastase 27, 93, 103, 109, 116, 144, 191, 195, 197, 198, 215 Lebertoxizität 219 Leiomyom 61 Leiomyosarkom 54, 60, 61, 63, 82, 155, 170 Leistenlymphknoten 167 Leistenrezidiv 168 Lenograstim 208 Letrozol 18, 47 Leukämie 218 Leuko-/Neutropenie 218 Leukopenie 88 Leukoplakie 165, 288 Leukozytose 206 Levomepromazin 252 Leydig-Zelltumor 138 Libidomangel 266 Libidostörung 266 Lichen sclerosus et atrophicans 161

Lichen sclerosus et atrophicus 164 Ligg. infundibulo-pelvica 72, 101, 178, 181 Linearbeschleuniger 86, 224, 225, 230 Linksventrikuläre Auswurffraktion 213 Liposomales Anthrazyklin 214 Liposomales Doxorubicin 24, 25, 219, 306 Liposuktion 235 Liquorpunktion 189 Lnn. iliacae communes 79 Lnn. iliacae externae 79 Lobektomie der Lunge 191 Lobuläres Carcinoma in situ 12 Lobuläres Mammakarzinom 3 Logotherapie 283 Lokale Tumorkontrolle 89, 224 Lokalrezidiv 12, 20–22, 45, 55, 63, 164, 169, 172–175, 228, 229, 230, 232 Lokalrezidivrate 4, 157 Lokalrezidivrisiko 169 Lokoregionales Rezidiv 45 Lokoregionäre Tumorkontrolle 228, 232 Loperamid 213, 221 Lorazepan 211 Low grade endometriales Stromasarkom (ESS) 60, 62, 63, 64 Low grade squamous intraepithelial lesions 69 Lumbalpunktion 195 Lunge 144, 145 Lungenfibrose 214 Lungenmetastase 64, 77, 92, 190, 195, 198 Lungenreifeinduktion 94, 123 Lungentoxizität 219 Lutein-Zysten der Ovarien 189 Lymphabflussweg 290 Lymphadenektomie 79, 112, 121, 145 Lymphangiosis carcinomatosa 7, 14, 16, 41, 228, 233 Lymphdränage 21, 91, 235 Lymphgefäßeinbruch 76, 90 Lymphgefäßinvasion 60, 64, 167 Lymphgefäßtransplantation 234 Lymphknoten 42, 92, 114 Lymphknotenbefall 150, 228 Lymphknotenbiopsie 175

Lymphknotenmetastase 8, 9, 16, 37, 38, 60, 62, 77, 78, 93, 101, 104, 139, 162, 233, 292 Lymphknotenstaging 45 Lymphödem 6, 14, 21, 78–80, 91, 93, 99, 112, 161, 167, 172, 281, 285 Lymphogene Ausbreitung 149 Lymphogene Metastasierung 37, 55 Lymphographie 233 Lymphom 82, 154 Lymphonodektomie 43, 46, 136, 233 Lymphovenöse Anastomosierung 234 Lymphstau 71, 88 Lymphszintigramm 233 Lymphszintigraphie 15 Lymphzyste 78, 167, 233 Lymphzystenbildung 112 Lynch-II-Syndrom 99

M M.-latissimus-dorsi-Lappen 15 M. Paget 6 M. slatissimus dorsi 13 M. spectoralis minor 9 MAC-Schema 194–196 Macrogol 251 Magen 144, 145 Magenblutung 144 Magenkarzinom 103, 144, 146 Magnesium 283 Magnesiumsulfat 216 Magnetfeldtherapie 283 Magnetresonanztomographie 4, 6, 20 MagnetresonanztomographieUntersuchung 38 Maligner Dottersacktumor 134 Maligner gemischter mesodermaler Tumor 35 Maligner Keimzelltumor 136, 137 Maligner mesodermaler MüllerMischtumor 114 Maligner Müller-Mischtumor 35, 207 Malignes Lymphödem 233–235 Malignes Melanom 5, 175 Malignitätsrisiko 102

325 Stichwortverzeichnis

Malignitätsverdacht 100 Maltodextrin 273 Mamma 144, 145 Mammakarzinom 3, 4, 115, 122, 144–146, 288 Mammasonographie 5, 6, 20, 22 Mammatumor 144 Mammographie 3–6, 10, 20, 22, 23, 103 Mannit 214 Mannitinfusion 197 Manuelle Lymphdränage 234 Mastektomie 5, 16, 123, 267 Mediastinaler Lymphknoten 72 Mediastinum 213 Medroxyprogesteronazetat 47, 211 Medulläres Karzinom 7 Meigs-Syndrom 138 Meläna 144 Melanom 81, 153, 154, 170 Melphalan 317 Menarche 99 Meningeosis carcinomatosa 23, 26, 27 Menometrorrhagie 36 Menopause 3, 16, 99 Menstruation 102 Mesenterialwurzel 110, 116 Mesna 215, 301, 305, 311, 312, 314 Mesoderm 134 Messerkonisation 77 Metamizol 220, 238, 247, 248 Metaplastisches Karzinom 54 Metastasiertes Mammakarzinom 27 Methotrexat 18, 27, 192–197, 212, 215, 299, 305–307, 313, 316, 317 Methotrexat/Actinomycin/Cyclophosphamid (MAC) 138 Methylenblau 216 Metoclopramid 130, 211, 238, 249, 251 Metrorrhagie 36, 71, 99, 191, 198 Midazolam 238, 251 Mikroinvasion 114 Mikroinvasives Karzinom 81 Mikrokalk 11 Mikrokarzinom 76 Mikrometastasierung 13 Mikroverkalkung 19 Miktionsbeschwerde 149

Milchprodukt 276 Miltefosin 22, 219 Misteltherapie 283 Mitomycin C 170, 171, 214, 217, 219, 299, 307, 312, 313 Mitose-Index 10, 60–62, 64 Mitoxantron 27, 217, 219, 299, 306, 307, 310 Modifizierte radikale abdominelle Hysterektomie 78 Modifizierte radikale Mastektomie 13, 15 Morbus Bowen 165, 170, 293 Morbus Paget 172, 288 Morphin 208, 212, 238, 249, 250 Mortalität 99, 208 MRT (Magnetresonanztomographie) 22, 94, 227 MRT des Beckens 73, 79, 85, 103, 120, 122, 150, 189 MRT der Mamma 5 Mukositis 88, 204, 212, 218, 228 Müller-Drüseneinschlüsse 114 Müller-Gänge 184 Multifokal 7, 11 Multifokale Läsion 149 Multifokalität 162 Multivitaminpräparat 274 Multizentrisch 7, 12 Multizentrizität 4, 7, 15, 162 Mundschleimhautentzündung 272, 275 Mundtrockenheit 272, 275 Mutationsträgerin 5 Muzinöses Karzinom 7 Myalgie 205, 215, 220 Myeloische Leukämie 198 Myelosuppression 116, 118, 218 Myelosuppressive Chemotherapie 211 Myelotoxizität 83, 118, 218, 220 Myocet 25 Myokardinfarkt 209 Myom 60 Myometriuminfiltration 41 Myometriuminvasion 45

L–N

N N. thoracicus longus 13 Nachbestrahlung 11 Nachsorge 4, 21 Nahrungsergänzungsmittel 279 Natriumpicosulfat 238, 251 Nausea 88, 118, 218 NCI-Common Toxicity Criteria 204 Nebenwirkung 88, 228 Nekrotisierende Follikulitis 220 Neoadjuvante Chemotherapie 4, 12, 18, 19, 77, 80, 82, 109, 110, 116, 155 Neovagina 152, 268 Nephrostoma 91 Nephrostomie 121 Nephrotoxizität 218, 219 Nervenblockade 244 Netilmicin 209 Neuroendokrines kleinzelliges Karzinom 81 Neurokinin-1-Rezeptorblocker 130 Neuroleptika 252 Neuropathie 56, 220 Neurotoxizität 83, 89, 116, 118, 215, 216, 218, 220, 221 Neutropenie 57, 88, 203, 212, 213, 219–221 Neutropenie Grad 3 208 Nicht-steroidale Antirheumatika 248 Nicht-dysgerminaler Keimzelltumor 134, 140 Niedermolekulares Heparin 239 Nierenfunktion 89, 91, 92, 116, 216 Niereninsuffizienz 87, 214 Nierensonographie 73, 92 Nierentoxizität 219 Nierentransplantation 69 Nikotinabusus 69, 161 Nodalstatus 10 Nodi lymphatici iliaci interni 149 Nodi lymphatici obturatorii 149 Nozizeptor 245 Nulliparität 99, 178 Nystatin 212

326

Stichwortverzeichnis

O Oberbauchbeschwerden 122 Oberbauchsonographie 23 Obstipation 99, 144, 204, 251, 272, 273 Obstruktion 228 Octreotid 213, 238 Ödem 188, 205 Ödembildung 216 Ohrensausen 216 Okkultes Zervixkarzinom 79 Omega-3-Fettsäure 283 Omentektomie 42, 55, 108, 109, 140, 145, 146, 185 Omentumbiopsie 108, 112 Omentummetastase 42, 55 Omeprazol 238 Ondansetron 129, 212, 238, 251 Onkoplastische Technik 13 Onycholysis 216, 218 Operatives Staging 139 Opiat 213 Opiatrezeptor 248 Opioid 247, 249 Opioidrotation 249 Optimales Debulking 127 Orale Kontrazeption 69 Oraler Ovulationshemmer 197 Orangenhautphänomen 6 Orthomolekulare Substanz 283 Osteonekrose des Kiefers 240 Osteonekrose des Oberkiefers 294 Osteoporose 20, 240, 272, 284 Östrogen 3, 140, 145, 157, 171 Östrogen-Gestagen-Substitution 50 Östrogenmonotherapie 145 Östrogenproduktion 138 Östrogenrezeptor 62 Östrogensubstitution 35, 155 Ototoxizität 83, 89, 205, 218 Ovarektomie 5, 184 Ovarialfunktion 76, 85 Ovarialinsuffizienz 79 Ovarialkarzinom 4, 5, 122, 126, 127, 134, 144, 178, 180, 185, 207, 220, 238, 291 Ovarialkarzinomrisiko 5

Ovarialmetastase 60, 145 Ovarialzystenpunktion 103 Ovarsuppression 18, 23 Oxaliplatin 215, 300 Oxycodon 250 Oxytozin 191 Ozontherapie 283

P Paclitaxel 18, 25, 47, 49, 56, 57, 83, 107, 115, 117, 123, 126, 127, 129, 130, 185, 194, 197, 206, 207, 213, 215, 217, 220, 221, 300, 305–309, 312, 314, 317 Palliative Chemotherapie 24, 27, 152 Palliative Strahlentherapie 26 Palmo-plantare Erythrodysästhesie 118, 218, 219 Palonosetron 212 Pankreas 144, 145 Pankreaskarzinom 4, 5 Pantoprazol 251 PAP-Abstrich 92 PAP-Zytologie 70, 90, 91 Paraaortalbestrahlung 89 Paraaortale Lymphadenektomie 55, 77, 78, 92, 93, 107, 109, 153 Paraaortale Lymphknoten 80 Paraaortale Lymphknotenkette 85, 86, 89 Paraaortale Lymphknotenmetastase 43, 48, 55, 75 Paraaortale Lymphonodektomie 44, 62 Paraaortale Metastase 92, 121, 178 Paraaortale Radiotherapie 48 Paraaortaler Lymphknoten 37, 40, 41, 45, 61, 72, 88–90, 101, 103, 111, 114, 121, 227 Paraaortales Rezidiv 93 Paracetamol 208, 220, 247, 248 Parametrane Infiltration 76 Parametraner Befall 227 Parametrienexzision 79 Parametrium 78, 79 Parathormon 241 Paravasation 217

Parecoxib 247 Parenterale Ernährung 204 Partielle Blasenmole 188, 192 Patentblau 168 Pathologische Komplettremission 19 PEBA-Schema 196 PEG-liposomales Doxorubicin 116, 117, 118, 306, 308, 309, 315 Pegfilgrastim 208 Pegyliertes liposomales Doxorubicin 218, 221 Pelvine Lymphadenektomie 77, 94, 109, 111, 152, 172, 174 Pelvine Lymphknotenmetastase 43, 61, 75, 155, 162 Pelvine Lymphknotenmetastasierung 37 Pelvine Lymphonodektomie 62 Pelvine Radiotherapie 43, 45, 46, 48, 49, 63, 64 Pelviner Lymphknoten 37, 43, 45, 111, 149, 153, 162, 169, 170, 178, 181 Pelvines Rezidiv 49, 50, 55 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie 44 Perforation 119, 189, 228 Perikarderguss 27 Periphere Aromatisierung 140 Periphere Neuropathie 57 Periphere Neurotoxizität 205, 218 Peripherer Lymphknoten 180 Peritonealbiopsie 108 Peritoneales Implantat 114 Peritoneale Verwachsung 126 Peritonealkarzinom 5, 114, 127, 238 Peritonealkarzinose 80, 99, 111, 144, 213 Peritonealmetastase 105, 179 Peritonealzytologie 107, 108, 179 Perkutanbestrahlung 44 Perkutane Radiotherapie 44, 228, 229 Perkutane Strahlentherapie 225 PET (Positronenemissionstomographie) 74, 85, 92, 103 PET-CT 85, 91, 92 Photodynamische Therapie 172 Photon 224 Photosensibilisator 172

327 Stichwortverzeichnis

Phytoöstrogen 5, 284 Phytotherapeutika 21 Piperacillin 208 Piritramid 250 Placental site trophoblastic tumor 192 Plastisch-rekonstruktive Operation 15 Platin 47 Platin- und taxanhaltige Chemotherapie 184, 186 Platinhaltige Chemotherapie 115 Platinhaltige Kombinationschemotherapie 180 Platinrefraktäres Rezidiv 117, 180 Platinresistentes Rezidiv 117, 180 Platinresistenz 117, 238 Platinsensitives Rezidiv 117, 180 Plattenepithelkarzinom 39, 43, 76, 79, 81, 83, 90, 154, 170, 174 Plazentabett-Tumor 192 Pleuraerguss 27, 109, 121, 239 Pleurapunktion 23, 109, 121 Pleurodese 27, 121, 239 Pleuroskopie 239 Plexus sacralis 149 Pneumoperitoneum 44 Polychemotherapie 16, 24 Polyembryom 134, 135, 138 Polyneuropathie 130, 131 Polyp 54 Port-a-cath-System 217 Port-Implantation 128 Port-System 127 Porta hepatis 110, 116 Portioabschabung 76 Portioringbiopsie 76 Positiver Lymphknoten 78 Positronenemissionstomographie 80 Postmenopausale Blutung 36 Postoperative Radiochemotherapie 90 Postoperativer Resttumor 139 Postoperative Serombildung 233 Prädiktiver Parameter 7 Präeklampsie 188 Präkanzerose 69 Präparatradiographie 11 Prävention 4 Prednisolon 216 Primäre Prävention 4

Primäre Radiochemotherapie 82 Primäre Radiotherapie 150 Primäres Peritonealkarzinom 123 Primäre Strahlentherapie 152 Primärtumor 144, 145 Probelaparotomie 116 Progesteronrezeptor 47, 62 Prognosefaktor 7, 76, 88 Prophylaktische Adnexexstirpation 123 Prophylaktische Mastektomie 5 Prophylaktische Operation 4 Prophylaktische Ovarektomie 122 Prostatakarzinom 5 Proteinurie 188, 220 Proton 225 Protonenpumpeninhibitor 251 Pruritus 161, 220 Pseudomyxoma peritonei 105, 184, 185 Pseudopubertas praecox 138 Psychische Störung 256 Psychotherapie 284 Pulmonalarterienembolie 239 Pulmonalembolie 113, 209 Pulmonale Toxizität 214 Pyelographie 73

Q Qi Gong 284

R Radikalchirurgie 155 Radikale abdominelle Hysterektomie 76, 77 Radikale Hysterektomie 42, 77, 80, 81, 93, 152 Radikale Parametrienresektion 78 Radikale Trachelektomie 79 Radikale vaginale Hysterektomie 80 Radikale Vulvektomie 162, 169 Radikalfänger 279

O–R

Radikaloperation 85, 111, 153 Radioaktives 32P 119 Radiochemotherapie 76–78, 80, 85, 87–90, 154, 166, 169, 170, 171, 175, 224, 227, 228, 230 Radiochirurgie 121 Radiogene Pneumonitis 214 Radiojodtherapie 135 Radionekrose 197 Radionuklid 86, 87, 168 Radioresistenz 153 Radiosensitizer 89 Radiotherapie 45, 63, 76, 78, 85, 91, 93, 136, 139, 151, 169, 180, 194, 206, 209 Ranitidin 220, 251 RANK-Ligand 240 Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B- 240 Regionaler Lymphknoten 9 Reifes Teratom 135 Rektale Palpation 102 Rektosigmoideoskopie 85 Rektoskopie 73, 150, 163 Rektovaginalfistel 151, 153 Rektum 144 Religiösität 284 Reproduktionsfähigkeit 136, 198 Resektionsrand 11, 153, 162, 169, 228, 230 Resttumor 101, 107, 111, 119, 136, 145, 146, 185 Resttumorgröße 109, 179, 184, 186 Retrograde Schienung des Ureters 91 Retroperitoneale Lymphadenektomie 185 Retroperitoneale Lymphknotenmetastase 76 Retroperitonealer Lymphknoten 78, 79, 108, 111, 112, 184 Retroperitonealer Lymphknotenstatus 107 Retroperitoneales Rezidiv 42 Rezidiv 127 Rezidivlokalisation 120, 122 Rezidivoperation 110, 120 Rezidivtherapie 229 Rhabdomyosarkom 82, 156

328

Stichwortverzeichnis

Riesenkondylom Buschke-Löwenstein 174 Risiko 3 Risikofaktor 3 Röntgenstrahl 224, 225 Rückenmarkmetastase 26

S S-Phase-Fraktion 10 Saktosalpinx 178 Salpingitis 180 Samarium 26 Sarcoma botryoides 154 Sarkom 82, 154, 170 Satellitenmetastase 8 Sauerstoffradikal 213 Saugkürettage 191 SCC (Squamous Cell Cancer) 90, 91, 163, 173 Schauta 80 Scheidenmanschette 79, 228 Scheidenmetastase 150 Scheidenstumpfrezidiv 45 Schiller-Jodprobe 149, 150 Schlingenexzision 76, 77 Schmerztherapie 284 Schnellschnittdiagnostik 79 Schokolade 274 Schrumpfblase 88 Schüssler-Salz 284 Schwangerschaft 3, 15, 27, 28, 62, 94, 137, 188, 190, 191 Schwarztee 274 Schwenklappenplastik 13, 169 Screening 3, 36, 71, 99, 149, 184 Second-line-Therapie 117 Second-look-Operation 110, 119, 136, 185 Sectio caesarea 123 Segmentektomie 15 Sekundäres Debulking 110 Sekundäres Lymphödem 233 Sekundärmalignom 228 Selbstkatheterismus 80 Selbstuntersuchung der Brust 5

Selen 285 Sennosid 251 Sentinel-Lymphknoten 8, 14, 15, 79, 168 Sentinel-Lymphknotenbiopsie 13, 15, 232, 234, 235 Sentinel-node-Biopsie 10, 14, 232 Sepsis 204, 205 Serös-papilläres Adenokarzinom 111 Serös-papilläres Karzinom 180 Serös-papilläres Ovarialkarzinom 185 Seröses (serös-papilläres) Endometriumkarzinom 35 Seröses Adenokarzinom 39 Seröses Endometriumkarzinom 35, 41, 42, 49 Seröses Karzinom 81 Sertoli-Leydig-Zelltumor 138, 140 Sertoli-Stromazelltumor 138 Sertoli-Zelltumor 138 Serum-HCG 192 Serum-β-HCG 189, 190, 193 Serumeisenspiegel 211 Sexualstörung 266 Sexuelle Aversion 266 Siegelringzellkarzinom 145 Sigma-Infiltration 238 Silikonschlauch 127 Skelettröntgen 150 Skelettszintigraphie 23 Skinning Vulvektomie 169 Soja 5 Sojaprodukt 275 Solid-zystischer Tumor 144 Sonographie 4 Sorbitol 251 Spasmoloytika 238 Spätkomplikation 87 Spätnebenwirkung 224 Spätreaktion 228 Spättoxizität 90 Spindelgift 221 Spirituelles Verfahren 284 Splenektomie 121 Sportliche Aktivität 284 Spülzytologie 40, 41 Squamous cell cancer 163

Squamous cell carcinoma antigen 157 SSC (Serum Squamous Cell Cancer Antigen) 74 St. Gallen 2007 17 Stagingoperation 56 Staginguntersuchung 189 Stanzbiopsie 6, 162 Sterbebegleitung 258 Stereotaktische Biopsie 11 Sterilitätsbehandlung 99 Steroidzelltumor 138 Stomatitis 118, 204, 206, 218, 219 Strahlenapplikator 156 Strahlenatypie 157 Strahlenbelastung 27, 94, 103 Strahlendermatitis 172 Strahlenexposition 4 Strahlenfeld 225 Strahlenpneumonitis 229 Strahlenschutz 226 Strahlentherapie 15, 93, 195, 197, 279 Strahlentoleranz 88, 154, 155 Stromainvasion 90, 164, 228 Stromasarkom 60 Struma ovarii 134, 135 Subileus 238 Subileuszeichen 92 Suchterzeugung 249 Supportiva 301 Supraklavikular 92 Supraklavikulare Lymphknotenmetastase 88 Supraklavikulare Metastase 80, 121, 232, 291 Supraklavikulärer Lymphknoten 6, 9, 72, 99, 153 Supraklavikulares Rezidiv 119 Süßigkeit 273 Systematische Lymphadenektomie 109, 111, 291 Systematische pelvine Lymphadenektomie 78

329 Stichwortverzeichnis

T TAG-72 102 Tamoxifen 12, 16–18, 23, 35, 36, 47, 54, 117 Taxan 17, 18, 24, 25, 27, 63, 139, 180, 215, 220, 221 Tazobactam 208 Technetium 99 168 Teleangiektasie 230 Teletherapie 86, 92, 155, 156, 171 Teratom 123, 134, 137 Tetrazyklin 220 Thekom 138 Thekom-Fibrom 138 Thermotherapie 234 Thiotepa 27 Thorakotomie 93, 121, 191 Thoraxröntgen 23, 73, 90, 120–122, 144, 150, 189, 193, 197, 198, 208 Thoraxsaugdränage 239 Thoraxwandrezidiv 22, 229 Thrombembolie 47, 79, 80, 112, 113, 209, 239 Thrombembolierate 239 Thrombembolische Komplikation 151 Thrombopenie 118, 204, 211, 220 Thrombose 71, 281 Thromboserisiko 210 Thrombozytenkonzentrate 211 Thymustherapie 285 Thyreoglobulin 135 Thyreoidektomie 135 Thyrosinkinasehemmer 26 Tiefe Beckenvenen- oder Beinvenenthrombose 209 Tiefe Beckenvenenthrombose 234 Tiefe Beinvenenthrombose 239 Tiefe Myometriuminvasion 54 Tinctura opii 213 Tinnitus 205 TNM-Klassifikation 8 Toleranzdosis 86 Toleranzentwicklung 249, 251 Toluidinblauprobe 163 Tonnenkarzinom 73 Topoisomerase-I-Hemmer 219

Topotecan 83, 92, 118, 121, 127, 220, 300, 309, 312 Trachelektomie 77, 91 TRAM-Lappen 15 Tramadol 208, 212, 249, 250 Tränensekretion 212 Transaminase 215 Transdermales Opioid 238 Transferrinsättigung 211, 275 Transformationszone 69 Transposition der Ovarien 79 Transvaginale Sonographie 36, 37 Trastuzumab 10, 17, 18, 24, 26, 211, 213, 214, 220, 221, 301, 307 Treosulfan 118, 220, 300, 309 Trophoblastgewebe 188 Trophoblasttumor der Plazentainsertionsstelle 191, 192 Tropisetron 212 Tubenkarzinom 122, 126, 127, 238 Tubenligatur 99 Tubuläres Karzinom 7 Tumorassoziierter Proteolysefaktor 10 Tumordebulking 62, 64, 137, 139 Tumordurchmesser 61 Tumorgröße 76, 82, 90, 150, 166, 227 Tumorkachexie 27 Tumormarker 20, 38, 99, 122, 185 Tumormarkeranstieg 122 Tumormarkerbestimmung 23 Tumormarker CA-125 99 Tumorreduktion 101 Tumorrest 130 Tumorvolumen 226 Typ-2-Endometriumkarzinom 43 Tyrosinkinase 25 Tyrosinkinase-Hemmer 221 Tyrosinkinase-Inhibitor 215

U Übelkeit 83, 89, 130, 131, 204, 218–221, 251, 272 Übergangsepithelkarzinom 39 Überlaufblase 76 Ulkus 91

Ultraharte Röntgenstrahlung 225, 230 Ultraschall 92, 137, 189 Ulzerierter Lymphknoten 169 Undifferenziertes Karzinom 180 Undifferenziertes Sarkom 54 Undifferenziertes Stromasarkom 64 Unilaterale Adnexektomie 137, 140 Unilateraler Ovarbefall 139 Unreifes Teratom 135 Unterbauchschmerz 178 Ureteranomalie 103 Ureterfibrose 88 Ureterinfiltration 73 Ureterobstruktion 76 Ureterovaginalfistel 76 Ureterschienung 121, 214 Ureterstenose 73, 103 Ureterteilresektion 109 Urethrastenose 171 Urethravaginalfistel 151 Urogenitale Atrophie 20 Urotoxizität 215 Uterusperforation 197

V VAC (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid) 154 VAC-Chemotherapie 137 VAC-Schema 153, 155 Vaginalatrophie 171 Vaginalbefall 43 Vaginaldilatator 157, 229 Vaginale Adenose 154 Vaginale Blutung 188 Vaginale Brachytherapie 45 Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) 154 Vaginale intraepitheliale Neoplasie Grad III 151 Vaginaler Fluor 149, 178 Vaginaler Ultraschall 122 Vaginales Rezidiv 49 Vaginalkarzinom 154, 157, 292 Vaginalmelanom 153 Vaginalmetastase 119, 189, 288

R–V

330

Stichwortverzeichnis

Vaginalnekrose 229 Vaginalrezidiv 89, 145 Vaginalsarkom 153, 154 Vaginalsonographie 73, 102, 120, 150, 178, 189 Vaginalsonographisches Malignitätsrisiko 104 Vaginalstenose 87, 157, 228 Vaginalstenose/-fibrose 151 Vaginalstumpfrezidiv 45, 55, 56 Vaginalwandmetastase 37 Vaginalzylinder 228 Vaginismus 266 VAIN 151, 154, 157 VAIN III 151, 156 Vakuumaspiration 189, 191 Vakuumbiopsie 4 Van-Nuys-Prognoseindex 11, 12 Vancomycin 209 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 119, 220 Verres-Nadel 127 Verruköses Karzinom 81, 174 Vesikofistel 151, 153 Vesikovaginalfistel 76 Villoglanduläres Karzinom 81 Villoglanduläres Zervixkarzinom 289 Vinblastin 300, 313 Vincristin 196, 310–312, 314–317 Vincristin/Actinomycin/Cyclophosphamid (VAC) 136 VIN III 161, 163, 170, 293 Vinkaalkaloid 24, 25, 215, 217, 221 Vinorelbin 24, 25, 300, 306, 307 Virilisierung 140 Viszerale Metastasierung 24 Vitale vaginale Blutung 93 Vitamin-B12-Mangel 209 Vitamin D 276 Vitamin E 215

Vitaminpräparat 285 Vita sexualis 76, 151, 157 Völlegefühl 276 Vordere Exenteration 80 Vulvakarzinom 150, 232, 292, 293 Vulväre intraepitheliale Neoplasie 161, 164 Vulvatumor 149 Vulvektomie 153, 169, 172 Vulvitis 171

W Wächterlymphknoten 79, 168, 175 Wächterlymphknotenbiopsie 11, 163, 167, 232, 234, 235 Warfarin 239 Weichteilmetastase 23, 26, 27 Wertheim-Meigs 77 Wertheim-Radikaloperation 273 WHO-Score 189 WHO- Stufenschema 244, 246 Wunddehiszenz 170 Wundheilungsstörung 112, 167 Wundinfektion 113

Y Yoga 285

Z Zellabstrich 69 Zelluläre Atypie 60, 61

Zelodronattherapie 294 Zentrales Beckenrezidiv 93 Zentrales Scheidenrezidiv 155 Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) 149 Zervikalkanalkürettage 38, 73, 76, 79, 90, 91 Zervikalkanalstenose 36, 38 Zervikalstenose 79 Zervixinsuffizienz 76 Zervixkarzinom 150, 152, 157, 227 Zielgerichteter Antikörper 281 Zielvolumen 226 Zink 285 ZNS-Toxizität 57 Zoledronat 240, 252, 302 Zweitkarzinom 4, 15, 50, 114 Zweittumor 197, 218 Zystadenom 123 Zystenausschälung 107 Zystenexstirpation 110 Zystitis 228, 229 Zystoskopie 73, 85, 150, 163 Zytologie 69–71, 91, 94, 120, 149, 150, 163 Zytologische Atypie 62 Zytologischer Abstrich 49 Zytoreduktion 106, 107, 110, 116, 123, 137, 185 Zytoreduktive Operation 179, 181 Zytostatikaresistent 191 Zytostatische Therapie 24