Chirurgische Gastroenterologie - Interdiziplinar - Chronisch Entzundliche Darmerkrankungen - Von der Pathogenese zur Therapie

Band 18, Heft 4, Dezember 2002 Interdisziplinär Hauptthema J. Schölmerich, Regensburg H. Buhr, Berlin (Hrsg.) Chron...

Author: Jurgen Scholmerich | H. Buhr

48 downloads 1496 Views 2MB Size Report

This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form

DOWNLOAD PDF

Band 18, Heft 4, Dezember 2002

Interdisziplinär

Hauptthema

J. Schölmerich, Regensburg H. Buhr, Berlin (Hrsg.)

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Von der Pathogenese zur Therapie Eingeladene Beiträge Interdisziplinäres Gespräch

Weitere Rubriken Originalarbeit Der interessante Fall Berufliche Weiterbildung Innovationen Buchbesprechungen Tagungen und Kongresse Jahresregister

Basel · Freiburg · Paris · London · New York · New Delhi · Bangkok · Singapore · Tokyo · Sydney

Interdisziplinär

Band 18, Heft 4, Dezember 2002 Gegründet 1984 als «Chirurgische Gastroenterologie mit interdisziplinären Gesprächen» durch A. Akovbiantz, H. Denk, K.-J. Paquet und C.E. Zöckler.

Hauptschriftleitung

Wissenschaftlicher Beirat

R. Bittner, Stuttgart

Schriftleitung Viszeralchirurgie E. Klar, Heidelberg

Schriftleitung Gastroenterologie J. Mössner, Leipzig

Assistenz Schriftleitung C.-G. Schmedt, Stuttgart

Fachschriftleitung Viszeralchirurgie J. R. Izbicki, Hamburg H. Lippert, Magdeburg H. Säuberli, Baden R. Schiessel, Wien Gastroenterologie H. Bosseckert, Jena W. G. Zoller, Stuttgart Minimal invasive Chirurgie H.-P. Bruch, Lübeck I. Gastinger, Cottbus Transplantation C. E. Broelsch, Essen J. Hauss, Leipzig

Viszeralchirurgie J. Lange, St. Gallen H. B. Reith, Würzburg H.-D. Saeger, Dresden M. Schilling, Homburg/Saar Gastroenterologie T. Andus, Stuttgart W. E. Fleig, Halle M. Fried, Zürich E. G. Hahn, Erlangen-Nürnberg J. Schölmerich, Regensburg

Endoskopie S. Liebe, Rostock P. Malfertheiner, Magdeburg J. F. Riemann, Ludwigshafen Perioperatives Management K.-W. Jauch, Regensburg H. Wiedeck, Ulm D. H. Wittmann, Venice, FL K. Hell, Basel Radiologie M. Langer, Freiburg i. Br.

Minimal invasive Chirurgie F. Köckerling, Hannover R. Schlumpf, Aarau K. Schönleben, Ludwigshafen G. Szinicz, Bregenz W. Wayand, Linz

Pathologie P. Hermanek, Erlangen-Nürnberg C. Wittekind, Leipzig

Berufspolitik M. Betzler, Essen K. Junghanns, Ludwigsburg

Weiterbildung J. Jähne, Hannover

Chirurgische Onkologie W. Hohenberger, Erlangen-Nürnberg Onkologie S. von Hegewisch-Becker, Hamburg R. Porschen, Bremen

Klinische Molekularbiologie H. Friess, Heidelberg

Innovationen, Aktuelle Trends, Kongressberichte J. Schmidt, Heidelberg J. Mössner, Leipzig W. G. Zoller, Stuttgart Buchbesprechungen K.-J. Paquet, Hannover

Internationaler Beirat

Berufspolitik K.-J. Paquet, Hannover B. Ulrich, Düsseldorf Chirurgische Onkologie M.W. Büchler, Heidelberg K. Glaser, Wien

J. Gallinger, Moskau J.M. Henderson, Cleveland, OH I. Ihse, Lund C. W. Imrie, Glasgow S. L. Jensen, Arhus K. Maruyama, Tokyo W. C. Meyers, Worcester, MA

E. Moreno-Gonzáles, Madrid F.M. Penninckx, Leuven A. Peracchia, Mailand L.F. Rikkers, Madison, WI J. Rodés, Barcelona A.L. Warshaw, Boston, MA Y. Yamamoto, Kyoto

S. Karger · Medical and Scientific Publishers · Basel · Freiburg · Paris · London · New York · New Delhi · Bangkok · Singapore · Tokyo · Sydney Die Zeitschrift erscheint vierteljährlich; pro Jahr erscheint 1 Band zu je 4 Heften. Bezugspreis für Jahrgang 18, 2002: EUR 144,– / SFr 202,– einschließlich MwSt., zuzüglich Postgebühren. Der Abonnementpreis ist im Voraus zahlbar. Das Abonnement der Zeitschrift läuft weiter, wenn es nicht spätestens 4 Wochen vor Abschluss eines Bandes abbestellt wird. Abonnementbestellungen können bei jeder Buchhandlung oder direkt beim Verlag aufgegeben werden:

Deutschland: S. Karger GmbH Lörracher Str. 16a D-79115 Freiburg Tel. +49 761 45 20 70 Fax +49 761 4 52 07 14 E-mail [email protected]

Übrige Länder: S. Karger AG Allschwilerstr. 10 CH-4009 Basel Tel. +41 61 3 06 11 11 Fax +41 61 3 06 12 34 E-mail [email protected]

Anzeigen: S. Karger Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Lörracher Str.16a, D-79115 Freiburg, Tel. +49 7 61 45 20 70. Gültig ist die Preisliste Nr. 9 vom 1. Januar 2002. Für den Inhalt ausserhalb des redaktionellen Teiles (insbesondere Anzeigen, Industrieinformationen, Pressezitate und Kongressinformationen) übernehmen Schriftleitung, Beirat und Verlag keine Gewähr. Eine Markenbezeichnung kann warenzeichenrechtlich geschützt sein, auch wenn bei ihrer Verwendung in dieser Zeitschrift das Zeichen ® oder ein anderer Hinweis auf etwa bestehende Schutzrechte fehlen sollte. Für Satzfehler, insbesondere bei Dosierungsangaben, wird keine Gewähr übernommen. Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zu-

© 2002 S. Karger GmbH, Freiburg Fax +49 761 4 52 0714 E-mail [email protected] www.karger.com

Home Page der Zeitschrift: www.karger.com/journals/cga

gelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen.  Copyright 2002 by S. Karger Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH Lörracher Str. 16a, D-79115 Freiburg Verlagsleitung und presserechtlich verantwortlich: Sibylle Hopf Redaktionsassistenz: Dr. Hannelore Tenckhoff Anzeigenleitung: Susanne Meister Produktionsleitung: Georg Brunner Gesamtherstellung:

KONKORDIA GmbH, Bühl Das Medienunternehmen

ISBN 3-8055-7437-1

Bibliographische Dienste: EMBASE / Excerpta Medica Reference Update

Inhalt Band 18, 2002 Interdisziplinär

1 29

Laudatio 3 193 Statt einer Laudatio: Zum 65. Geburtstag von Karl-Joseph Paquet

Rolle der internistischen Gastroenterologie bei Diagnostik, Staging und Nachsorge gastrointestinaler Lymphome Dragosics, B. (Wien); Fischbach, W. (Aschaffenburg)

Zöckler, C.E. (Bad Oeynhausen)

1 36 4 298 Hans Säuberli – 9 Jahre Schriftleitung als Vertreter der Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen Paquet, K.-J. (Bad Kissingen)

Daum, S.; Heise, W.; Zeitz, M. (Berlin)

1 42

Einige Gedanken Ihres Verlegers

1 53

Karger, T.; Karger, S. (Basel)

1 7

Rolle der Chirurgie im Therapiekonzept der gastrointestinalen Lymphome Verreet P.R.; Schmidt, W.U.; Müller, F.P. (Krefeld); Ohmann, C. (Düsseldorf)

Editorials 1 6

Besonderheiten intestinaler Lymphome

Vorwort Fischbach, W. (Aschaffenburg)

Strahlentherapie bei primären gastrointestinalen Lymphomen Reinartz, G.; Willich, N.; Koch, P. (Münster)

1 60

Chemotherapie des Magenlymphoms Raderer, M. (Wien)

2 97

Präkanzerosen und Frühkarzinome des Gastrointestinaltrakts

1 65

Ell, C. (Wiesbaden); Saeger, H.-D. (Dresden)

Gastrointestinale Lymphome: Bedarf die Rolle der Chirurgie einer neuen Definition? Junginger, Th. (Mainz)

3 195 Editorial Gloor, B. (Bern); Mössner, J. (Leipzig); Büchler, M.W. (Heidelberg)

1 67

4 300 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Standards und Ausblick

Gastrointestinale Lymphome: Ausblick und zukünftige Therapiestrategien Fischbach, W. (Aschaffenburg); Dragosics, B. (Wien)

Schölmerich, J. (Regensburg)

S1 VI Editorial

Präkanzerosen und Frühkarzinome des Gastrointestinaltrakts

Klar, E. (Heidelberg)

Herausgeber: C. Ell, Wiesbaden; H.-D. Saeger, Dresden

2 98 Hauptthemen

Frühneoplasien des Gastrointestinaltrakts – pathologisch-anatomische Grundlagen Seitz, G. (Bamberg); Vieth, M. (Magdeburg)

Gastrointestinale Lymphome – eine Standortbestimmung Herausgeber: B. Dragosics, Wien; W. Fischbach, Aschaffenburg

2 105 Früherkennung, Diagnostik und endoskopische Therapie früher Neoplasien des Ösophagus Pech, O.; Gossner, L.; May, A.; Ell, C. (Wiesbaden)

1 8

Histologische Diagnostik gastrointestinaler Lymphome Chott, A. (Wien)

1 14

Epidemiologie gastrointestinaler Non-HodgkinLymphome

2 110 Chirurgische Konzepte zu Prävention und Therapie von Präkanzerosen und Frühkarzinomen des Ösophagus Fuchs, K.-H.; Maroske, J.; Tigges, H.; Fein, M. (Würzburg)

Ullrich, A. (Genf); Blettner, M. (Bielefeld)

1 24

Bedeutung der Helicobacter-pylori-Infektion für die Pathogenese und Therapie von MALT-Lymphomen des Magens Morgner, A.; Bayerdörffer, E; Thiede, C. (Dresden); Alpen, B.; Wündisch, T.; Neubauer, A. (Marburg); Stolte, M. (Bayreuth)

© 2002 S. Karger GmbH, Freiburg Fax +49 761 4 52 07 14 E-mail [email protected] www.karger.com

Accessible online at: www.karger.com/journals/cga

2 118 Früherkennung und lokale endoskopische Behandlung von Magenfrühkarzinomen Werk, D.; May, A.; Ell, C. (Wiesbaden)

2 122 Moderne Chirurgie des Magenfrühkarzinoms Meyer, H.-J.; Opitz, G.J.; Zachert, H.-R. (Solingen)

2 128 Maligne Lebertumoren – Früherkennung und lokale Behandlung

3 244 Ileus als Ursache des akuten Abdomens Bruch, H.-P.; Schwander, O.; Markert, U. (Lübeck)

Leßke, J.; Hübner, G.; Lotterer, E.; Fleig, W.E. (Halle/Saale)

2 134 Chirurgische Therapie von Präkanzerosen und frühen Karzinomen der Leber Ulrich, F.; Jonas, S.; Steinmüller, T.; Seehofer, D.; Tullius, S.G.; Neuhaus, P. (Berlin)

2 141 Karzinogenese und chirurgische Therapie des hepatozellulären Karzinoms bei Virushepatitis und Leberzirrhose

3 252 Vaskuläre Ursachen des akuten Abdomens: Haben wir Fortschritte gemacht? Kniemeyer, H.; Edelmann, M. (Essen); Reber, P.U. (Bern)

3 260 Das akute Abdomen aus intensivmedizinischer Sicht Bartels, H. (München)

3 266 Akutes Abdomen: Wann sollte nicht operiert werden? Mössner, J. (Leipzig)

Seehofer, D.; Jonas, S.; Ulrich, F.; Rayes, N.; Berg, T.; Steinmüller, T.; Neuhaus, P. (Berlin)

2 148 Strategische Konzepte bei Diagnostik und Therapie von Dysplasien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Endlicher, E.; Herfarth, H.; Messmann, H.; Schölmerich, J. (Regensburg)

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Von der Pathogenese zur Therapie Herausgeber: J. Schölmerich, Regensburg; H. Buhr, Berlin

2 155 Kolonadenome und Polyposissyndrome: Moderne Diagnostik und endoskopische Therapie Frühmorgen, P. (Ludwigsburg)

2 158 Chirurgische Konzepte und Strategien bei Kolonadenomen und Polyposissyndromen Pistorius, S.; Wehrmann, U.; Teichert, E.-M.; Saeger, H.-D. (Dresden)

4 302 Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Göke, M.N. (Hannover)

4 308 Rationaler Einsatz der diagnostischen Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Groß, V. (Amberg); Herfarth, H. (Regensburg)

Akutes Abdomen: Aktuelles aus internistischer und chirurgischer Sicht Herausgeber: B. Gloor, Bern; J. Mössner, Leipzig; M.W. Büchler, Heidelberg

3 196 Das akute Abdomen – eine Übersicht Leibl, B.L.; Schmedt, C.G.; Bittner, R. (Stuttgart)

4 314 Das Crohn-Syndrom: Sind Subgruppen für Therapie und Prognose von Bedeutung? Gasche, C. (Wien)

4 319 Karzinomrisiko und Prävention bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Herfarth, H. (Regensburg)

3 202 Akutes Abdomen und Peritonitis: Pathophysiologie und Therapiekonzepte Heinicke, J.-M.; Ly, Q.; Seiler, C.A.; Candinas, D.; Gloor B. (Bern)

3 208 Cholelithiasis

4 325 Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn Emmrich, J. (Rostock)

4 332 Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa

Heller, J.; Sauerbruch, T. (Bonn)

3 216 Akute Pankreatitis – intensivmedizinische oder chirurgische Therapie? Strobel, O.; Uhl, W.; Müller, C.A. (Heidelberg); Gloor, B. (Bern); Werner, J.; Büchler, M.W. (Heidelberg)

3 224 Akute Appendizitis Koch, A.; Marusch, F. (Cottbus); Wolff, S. (Magdeburg); Gastinger, I. (Cottbus); Lippert, H. (Magdeburg)

3 230 Notfälle beim Morbus Crohn: Wann soll operiert werden?

Böcker, U. (Mannheim)

4 341 Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Marth, T. (Wiesbaden)

4 349 Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Koeppel, T.A.; Palma, P.; Post, S. (Mannheim)

4 356 Klinik und Therapie der Pouchitis Kroesen, A.J. (Berlin)

Schmidt, J.; Heuschen, U.; Eisold, S.; Kienle, P.; Klar, E. (Heidelberg)

3 238 Notfallindikationen und Operationsverfahren bei toxischer Colitis ulcerosa Heuschen, U.; Heuschen, G.; Klar, E. (Heidelberg)

IV

Chir Gastroenterol 2002;18

4 364 Diagnostik und Therapie von Ernährungsmangelzuständen und Osteoporose bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Reinshagen, M.; von Tirpitz, C. (Ulm)

Inhalt Band 18, 2002

Originalarbeiten

Transplantation: Steigerung der Organverfügbarkeit Herausgeber: E. Klar; P. Schemmer, Heidelberg

1 76 S1 2 Konventionelle Organspende: Paradigma Österreich Margreiter, R. (Innsbruck)

S1 7 Die spanische Organisationsstruktur für Organspende – aktueller Stand Miranda, B.; Cañón, J.; Cuende, N. (Madrid)

S1 18 Spenderorgane im Grenzbreich bei der Herz- und Lungentransplantation: Quantifizierung der Transplantatqualität, Grenzen der Akzeptanz Haverich, A.; Warnecke, G.; Fischer, S.; Görler, A.; Wilhelmi, M.; Strüber, M. (Hannover)

S1 24 Spenderorgane im Grenzbereich: Leber

Lymphogene Metastasierung operierter Rektumkarzinome Dietrich, A.; Wuttke, M.; Walter, F.†; Schönfelder, M. (Leipzig)

2 171 Indirekte Magnetresonanz-Fistulographie: Neuer Goldstandard in der Diagnostik perianaler Fisteln? Schäfer, O.; Winterer, J.; Lohrmann, C.; Laubenberger, J.; Langer, M. (Freiburg i. Br.)

3 282 Epidemiologie der Analinkontinenz Roche, B.; Chautems, R.; Rakotoarimanana, R.; Berclaz, O.; Marti, M.-C. (Genf)

4 376 Strenges individuelles Therapiekonzept bei Morbus Crohn – ein Erfahrungsbericht Dietrich, A.; Schönfelder, M. (Leipzig)

Bechstein, W.O.; Zapletal, C. (Bochum)

S1 30 Steigerung der Organverfügbarkeit durch Leberlebendspende Nadalin, S.; Malagó, M.; Broelsch, C.E. (Essen)

Berufliche Weiterbildung 2 177 Stand der chirurgischen Weiterbildung Ulrich, B. (Düsseldorf)

S1 34 Nierenlebendspende Zeier, M.; Wiesel, M.; Schweitzer-Rothers, J.; Seidel-Wiesel, M.; Hergesell, O.; Ritz, E. (Heidelberg)

3 286 Aktueller Stand der zukünftigen Weiterbildungsstruktur für das neu geschaffene Gebiet Chirurgie Witte, J. (Berlin)

S1 39 Organspende nach Herztod Shames, B.D.; D’Alessandro, A.M.; Krichevsky, A.; Sollinger, H.W. (Madison, WI)

4 384 Die Arbeitszeit der Chirurgen vor dem gesetzlichen Hintergrund Ulrich, B.; Sombrowski, J. (Düsseldorf)

S1 42 Kalte Ischämie und Konservierungsschaden: Was ist wirklich gesichert? Otto, G. (Mainz)

S1 46 Bedeutung der Mikrozirkulationsstörung für die Manifestation des postischämischen Leberschadens Menger, M.D.; Vollmar, B. (Homburg/Saar)

S1 52 Spender-Empfänger-Konditionierung bei Organtransplantationen Gerbes, A.L.; Bilzer, M. (München)

Der interessante Fall 4 381 Chylöse Zysten des Dünndarmmesenteriums: Fallbericht Mishin, I.; Gutsu, E.: Gagauz, I. (Kishinev)

Innovationen 1 82, 2 179, 3 289, 4 386

Interdisziplinäre Gespräche 1 70

Gastrointestinale Lymphome – Kontroversen Zeitz, M.; Daum, S. (Berlin) (Diskussionsleiter)

Buchbesprechungen 1 85, 2 183, 4 388

2 166 Gastrointestinale Präkanzerosen Faller, G. (Erlangen) (Gesprächsleiter)

Tagungen und Kongresse 3 272 Akutes Abdomen – eine interdisziplinäre Herausforderung

1 87, 2 186, 3 291, 4 390

Teichmann, W. (Hamburg) (Gesprächsleiter)

4 370 Aktuelle Fragen zu Diagnostik und Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Klar, E. (Heidelberg) (Gesprächsleiter)

Inhalt Band 18, 2002

4 393 Autorenverzeichnis 2002 4 395 Sachwortverzeichnis 2002


V

Contents Vol. 18, 2002 Interdisziplinär

Laudation

1 29

3 193 Instead of a Laudation: To Karl-Joseph Paquet’s 65th Birthday

The Role of Internistic Gastroenterology in Diagnostics, Staging, and Follow-up of Gastrointestinal Lymphomas Dragosics, B. (Wien); Fischbach, W. (Aschaffenburg)

Zöckler, C.E. (Bad Oeynhausen)

1 36 4 298 Hans Säuberli – 9 Years as Associate Editor – Representing the Swiss Surgeons and Gastroenterologists

Special Features of Intestinal Lymphomas Daum, S.; Heise, W.; Zeitz, M. (Berlin)

1 42

Paquet, K.-J. (Bad Kissingen)

The Role of Surgery in the Therapy of Gastrointestinal Lymphomas Verreet P.R.; Schmidt, W.U.; Müller, F.P. (Krefeld); Ohmann, C. (Düsseldorf)

Editorials 1 53 1 6 1 7

Some Thoughts from Your Publisher

Radiotherapy in Patients with Primary Gastrointestinal Lymphomas

Karger, T.; Karger, S. (Basel)

Reinartz, G.; Willich, N.; Koch, P. (Münster)

Preface Fischbach, W. (Aschaffenburg)

2 97

Precanceroses and Early Carcinomas of the Gastrointestinal Tract

1 60

Raderer, M. (Wien)

1 65

Ell, C. (Wiesbaden); Saeger, H.-D. (Dresden)

3 195 Editorial Gloor, B. (Bern); Mössner, J. (Leipzig); Büchler, M.W. (Heidelberg)

Chemotherapy of Gastric Lymphoma

Gastrointestinal Lymphomas: Does the Role of Surgery Need a New Definition? Junginger, Th. (Mainz)

1 67

Gastrointestinal Lymphomas: Perspectives and Future Therapeutic Options Fischbach, W. (Aschaffenburg); Dragosics, B. (Wien)

4 300 Inflammatory Bowel Diseases – Standards and Perspective Schölmerich, J. (Regensburg)

Precanceroses and Early Carcinomas in the Gastrointestinal Tract

S1 VI Editorial Klar, E. (Heidelberg)

2 98

Main Topics Gastrointestinal Lymphomas – Defining our Position Editors: B. Dragosics, Wien; W. Fischbach, Aschaffenburg

1 8

Editors: C. Ell, Wiesbaden; H.-D. Saeger, Dresden

Histological Diagnostics of Gastrointestinal Lymphomas

Early Neoplasia in the Gastrointestinal Tract – Basics in Surgical Pathology Seitz, G. (Bamberg); Vieth, M. (Magdeburg)

2 105 Early Detection, Diagnostics, and Endoscopic Therapy of Early Esophageal Neoplasia Pech, O.; Gossner, L.; May, A.; Ell, C. (Wiesbaden)

Chott, A. (Wien)

1 14

Epidemiology of Gastrointestinal Non-Hodgkin’s Lymphomas

2 110 Surgical Concepts for Prevention and Therapy of Precanceroses and Early Carcinomas of the Esophagus Fuchs, K.-H.; Maroske, J.; Tigges, H.; Fein, M. (Würzburg)

Ullrich, A. (Genf); Blettner, M. (Bielefeld)

1 24

The Role of Helicobacter pylori Infection for the Development and Treatment of Gastric MALT Lymphomas Morgner, A.; Bayerdörffer, E; Thiede, C. (Dresden); Alpen, B.; Wündisch, T.; Neubauer, A. (Marburg); Stolte, M. (Bayreuth)



2 118 Early Detection and Local Endoscopic Treatment of Early Gastric Cancer Werk, D.; May, A.; Ell, C. (Wiesbaden)

2 122 Surgical Strategies in Early Gastric Cancer Meyer, H.-J.; Opitz, G.J.; Zachert, H.-R. (Solingen)

2 128 Malignant Liver Tumors – Early Detection and Local Treatment

3 244 Intestinal Obstruction as Cause of Acute Abdomen Bruch, H.-P.; Schwander, O.; Markert, U. (Lübeck)

Leßke, J.; Hübner, G.; Lotterer, E.; Fleig, W.E. (Halle/Saale)

2 134 Surgical Therapy of Precancerous Lesions and Early Carcinomas of the Liver Ulrich, F.; Jonas, S.; Steinmüller, T.; Seehofer, D.; Tullius, S.G.; Neuhaus, P. (Berlin)

3 252 Vascular Causes of Acute Abdomen: Is There a Progress? Kniemeyer, H.; Edelmann, M. (Essen); Reber, P.U. (Bern)

3 260 Acute Abdomen for Intensive Care Medicine Purposes Bartels, H. (München)

2 141 Carcinogenesis and Surgical Therapy of Hepatocellular Carcinoma in Viral Hepatitis and Liver Cirrhosis Seehofer, D.; Jonas, S.; Ulrich, F.; Rayes, N.; Berg, T.; Steinmüller, T.; Neuhaus, P. (Berlin)

2 148 Diagnostics and Therapy of Dysplasia in Chronic Inflammatory Bowel Diseases Endlicher, E.; Herfarth, H.; Messmann, H.; Schölmerich, J. (Regensburg)

2 155 Colon Adenomas and Polyposis Syndromes: Modern Diagnostics and Endoscopic Therapy Frühmorgen, P. (Ludwigsburg)

2 158 Surgical Approach and Strategies in Colon Adenomas and Polyposis Syndromes Pistorius, S.; Wehrmann, U.; Teichert, E.-M.; Saeger, H.-D. (Dresden)

Acute Abdomen – Current Findings from the Internist’s and Surgeon’s Point of View

3 266 Acute Abdomen: When Not to Operate? Mössner, J. (Leipzig)

Chronic Inflammatory Bowel Diseases: From Pathogenesis to Therapy Editors: J. Schölmerich, Regensburg; H. Buhr, Berlin

4 302 Etiopathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases Göke, M.N. (Hannover)

4 308 Rational Use of Diagnostic Procedures in Inflammatory Bowel Diseases Groß, V. (Amberg); Herfarth, H. (Regensburg)

4 314 The Crohn Syndrome: What is the Significance of the Subgroups for Therapy and Prognostics? Gasche, C. (Wien)

Editors: B. Gloor, Bern; J. Mössner, Leipzig; M.W. Büchler, Heidelberg

3 196 Acute Abdomen – an Overview Leibl, B.L.; Schmedt, C.G.; Bittner, R. (Stuttgart)

3 202 Acute Abdominal Pain and Peritonitis: Pathophysiology and Therapeutic Concepts Heinicke, J.-M.; Ly, Q.; Seiler, C.A.; Candinas, D.; Gloor B. (Bern)

3 208 Cholelithiasis Heller, J.; Sauerbruch, T. (Bonn)

3 216 Acute Pancreatitis – Conservative Intensive Care or Surgical Therapy? Strobel, O.; Uhl, W.; Müller, C.A. (Heidelberg); Gloor, B. (Bern); Werner, J.; Büchler, M.W. (Heidelberg)

4 319 Colorectal Cancer: Risk and Prevention in Inflammatory Bowel Diseases Herfarth, H. (Regensburg)

4 325 Conservative Standard Therapy for Patients with Crohn’s Disease Emmrich, J. (Rostock)

4 332 Medical Standard Therapy for Ulcerative Colitis Böcker, U. (Mannheim)

4 341 New Therapies in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases Marth, T. (Wiesbaden)

4 349 Surgical Techniques in Inflammatory Bowel Diseases 3 224 Acute Appendicitis Koch, A.; Marusch, F. (Cottbus); Wolff, S. (Magdeburg); Gastinger, I. (Cottbus); Lippert, H. (Magdeburg)

Koeppel, T.A.; Palma, P.; Post, S. (Mannheim)

4 356 Clinical Appearance and Therapy of Pouchitis Kroesen, A.J. (Berlin)

3 230 Emergency Cases in Crohn’s Disease: When to Operate? Schmidt, J.; Heuschen, U.; Eisold, S.; Kienle, P.; Klar, E. (Heidelberg)

3 238 Emergency Indications and Surgical Therapies in Patients with Toxic Colitis ulcerosa

4 364 Diagnostics and Therapy of a Deficient Nutritional Status and Osteoporosis in Inflammatory Bowel Diseases Reinshagen, M.; von Tirpitz, C. (Ulm)

Heuschen, U.; Heuschen, G.; Klar, E. (Heidelberg)

Contents Vol. 18, 2002


VII

Original Articles

Transplantation: Increasing the Availability of Organs Editors: E. Klar, P. Schemmer, Heidelberg

1 76 S1 2 Conventional Organ Donation: Paradigm Austria Margreiter, R. (Innsbruck)

S1 7 The Spanish Organizational Structure for Organ Donation – Up to Date Miranda, B.; Cañón, J.; Cuende, N. (Madrid)

S1 18 Critical Donor Organs for Heart and Lung Transplantation: Quantification of Transplant Quality, Limits of Acceptance Haverich, A.; Warnecke, G.; Fischer, S.; Görler, A.; Wilhelmi, M.; Strüber, M. (Hannover)

S1 24 Marginal Grafts: Liver

Lymphogenic Metastatic Spread of Operated Rectal Carcinoma Dietrich, A.; Wuttke, M.; Walter, F.†; Schönfelder, M. (Leipzig)

2 171 Indirectly Magnetic Resonance Fistulography: A New Gold Standard in Diagnosing Perianal Fistulas? Schäfer, O.; Winterer, J.; Lohrmann, C.; Laubenberger, J.; Langer, M. (Freiburg i. Br.)

3 282 Epidemiology of Anal Incontinence Roche, B.; Chautems, R.; Rakotoarimanana, R.; Berclaz, O.; Marti, M.-C. (Genf)

4 376 Strong Individual Therapy Concept in Patients with Crohn’s Disease – an Experience Report Dietrich, A.; Schönfelder, M. (Leipzig)

Bechstein, W.O.; Zapletal, C. (Bochum)

S1 30 Increase of Organ Disposability through Living Donor Liver Donation Nadalin, S.; Malagó, M.; Broelsch, C.E. (Essen)

Professional Education 2 177 Surgical Education – Latest Development Ulrich, B. (Düsseldorf)

S1 34 Living Donation of the Kidney Zeier, M.; Wiesel, M.; Schweitzer-Rothers, J.; Seidel-Wiesel, M.; Hergesell, O.; Ritz, E. (Heidelberg)

3 286 Future Organization of Further Education in the Recently Created Field of Surgery – State of the Art Witte, J. (Berlin)

S1 39 Organ Donation after Cardiac Death Shames, B.D.; D’Alessandro, A.M.; Krichevsky, A.; Sollinger, H.W. (Madison, WI)

4 384 Working Time of Surgeons against the Legitimate Background Ulrich, B.; Sombrowski, J. (Düsseldorf)

S1 42 Cold Ischemia and Preservation Damage: What Is Really Reliable? The Interesting Case Report

Otto, G. (Mainz)

S1 46 Impact of Microcirculatory Dysfunction on Manifestation of Postischemic Liver Injury Menger, M.D.; Vollmar, B. (Homburg/Saar)

S1 52 Donor-Recipient Conditioning in Organ Transplantations

4 381 Chylous Cyst of the Small-Bowel Mesentery: Report of a Case Mishin, I.; Gutsu, E.: Gagauz, I. (Kishinev)

Innovations

Gerbes, A.L.; Bilzer, M. (München)

1 82, 2 179, 3 289, 4 386 Interdisciplinary Discussion Book Revievs 1 70

Gastrointestinal Lymphomas – Controversies Zeitz, M.; Daum, S. (Berlin) (Discussion Leader)

1 85, 2 183, 4 388

2 166 Gastrointestinal Precancerous Lesions Faller, G. (Erlangen) (Discussion Leader)

3 272 Acute Abdomen – an Interdisciplinary Challenge Teichmann, W. (Hamburg) (Discussion Leader)

4 370 Current Issues in Diagnostics and Therapy of Inflammatory Bowel Diseases Klar, E. (Heidelberg) (Discussion Leader)

VIII


Meetings and Conferences 1 87, 2 186, 3 291, 4 390

4 393 Author Index 2002 4 397 Subject Index 2002

Contents Vol. 18, 2002

Inhalt · Contents Interdisziplinär

Band 18, Heft 4, Dezember 2002 Laudatio

Vol. 18, Issue 4, 1, December March 2002 2002 Laudation

298 Hans Säuberli – 9 Jahre Schriftleitung als Vertreter der Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen

298 Hans Säuberli – 9 Years as Associate Editor – Representing the Swiss Surgeons and Gastroenterologists



Editorial

Editorial

300 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Standards und Ausblick

300 Inflammatory Bowel Diseases – Standards and Perspective



Hauptthemen

Main Topics

302 Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

302 Etiopathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases Göke, M.N. (Hannover)

Göke, M.N. (Hannover)

308 Rationaler Einsatz der diagnostischen Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Groß, V. (Amberg); Herfarth, H. (Regensburg)

314 Das Crohn-Syndrom: Sind Subgruppen für Therapie und Prognose von Bedeutung? Gasche, C. (Wien)

308 Rational Use of Diagnostic Procedures in Inflammatory Bowel Diseases Groß, V. (Amberg); Herfarth, H. (Regensburg)

314 The Crohn Syndrome: What is the Significance of the Subgroups for Therapy and Prognostics? Gasche, C. (Wien)

319 Karzinomrisiko und Prävention bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Herfarth, H. (Regensburg)

325 Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn Emmrich, J. (Rostock)

319 Colorectal Cancer: Risk and Prevention in Inflammatory Bowel Diseases Herfarth, H. (Regensburg)

325 Conservative Standard Therapy for Patients with Crohn’s Disease Emmrich, J. (Rostock)

332 Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa Böcker, U. (Mannheim)

341 Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Marth, T. (Wiesbaden)

349 Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

332 Medical Standard Therapy for Ulcerative Colitis Böcker, U. (Mannheim)

341 New Therapies in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases Marth, T. (Wiesbaden)

349 Surgical Techniques in Inflammatory Bowel Diseases Koeppel, T.A.; Palma, P.; Post, S. (Mannheim)

Koeppel, T.A.; Palma, P.; Post, S. (Mannheim)

356 Klinik und Therapie der Pouchitis Kroesen, A.J. (Berlin)



356 Clinical Appearance and Therapy of Pouchitis Kroesen, A.J. (Berlin)

Inhalt · Contents Interdisziplinär

Band 18, Heft 4, Dezember 2002

Vol. 18, Issue 4, December 2002

364 Diagnostik und Therapie von Ernährungsmangelzuständen und Osteoporose bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

364 Diagnostics and Therapy of a Deficient Nutritional Status and Osteoporosis in Inflammatory Bowel Diseases

Reinshagen, M.; von Tirpitz, C. (Ulm)

Reinshagen, M.; von Tirpitz, C. (Ulm)

Interdisziplinäres Gespräch

Interdisciplinary Discussion

370 Aktuelle Fragen zu Diagnostik und Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

370 Current Issues in Diagnostics and Therapy of Inflammatory Bowel Diseases

Klar, E. (Heidelberg) (Gesprächsleiter)

Klar, E. (Heidelberg) (Discussion Leader)

Originalarbeit

Original Article

376 Strenges individuelles Therapiekonzept bei Morbus Crohn – ein Erfahrungsbericht

376 Strong Individual Therapy Concept in Patients with Crohn’s Disease – an Experience Report

Dietrich, A.; Schönfelder, M. (Leipzig)

Dietrich, A.; Schönfelder, M. (Leipzig)

Der interessante Fall

The Interesting Case Report

381 Chylöse Zysten des Dünndarmmesenteriums: Fallbericht Mishin, I.; Gutsu, E.: Gagauz, I. (Kishinev)

381 Chylous Cyst of the Small-Bowel Mesentery: Report of a Case Mishin, I.; Gutsu, E.: Gagauz, I. (Kishinev)

Berufliche Weiterbildung 384 Die Arbeitszeit der Chirurgen vor dem gesetzlichen Hintergrund Ulrich, B.; Sombrowski, J. (Düsseldorf)

Professional Education 384 Working Time of Surgeons against the Legitimate Background Ulrich, B.; Sombrowski, J. (Düsseldorf)

386 Innovationen 388 Buchbesprechungen 390 Tagungen und Kongresse

386 Innovations 388 Book Reviews 390 Meetings and Conferences

393 Autorenverzeichnis 2002 395 Sachwortverzeichnis 2002 III Jahresinhalt Band 18, 2002 (nach S. 398)

393 Author Index 2002 397 Subject Index VI Complete Contents Vol 18, 2002 (following p. 398)

294 Impressum 399 Hinweise für Autoren

294 Imprint 400 Guidelines for Authors



Laudatio · Laudation Interdisziplinär

Chir Gastroenterol 2002;18:298–299

Hans Säuberli – 9 Jahre Schriftleitung als Vertreter der Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen

Es gibt viele Gründe und einen äußeren Anlass, die Aufmerksamkeit auf Hans Säuberli, Baden, Schweiz, zu lenken. Er verlässt zum Jahresende die Fachschriftleitung der Zeitschrift. 1993 wurde er als Nachfolger des medizinischen Urgesteins A. Akovbiantz als Vertreter der Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen in das vierköpfige Herausgeber-Kollegium gewählt. Als später M. Büchler auf den Lehrstuhl für Chirurgie am Kantonsspital Bern berufen wurde, wurde diese Aufgabe von beiden gemeinsam übernommen. A. Akovbiantz, der zu diesem Zeitpunkt gerade altersbedingt aus dem aktiven Chirurgenleben als Chefarzt der Chirurgischen Klinik des Stadtspitals Waid, Zürich, ausgeschieden war und wenig später unheilbar erkrankte, hatte den chirurgischen Weg von Hans Säuberli intensiv verfolgt und mit väterlich-brüderlichem Rat und zunehmender Anerkennung begleitet. Nach endgültiger Übernahme der Hauptschriftleitung Ende 1999 durch R. Bittner, Stuttgart, unterstützte Hans Säuberli ihn bei der Gestaltung der Zeitschrift als Fachschriftleiter für Viszeralchirurgie. Hans Säuberli wurde am 26. November 1938 in Zürich geboren, machte dort sein Abitur und schloss das Studium der Humanmedizin – mit ausgezeichneten Beurteilungen – ab. Nach 3-jähriger Grundausbildung in den Kantonsspitälern Schaffhausen und Chur ging er an die Chirurgische Klinik A des Züricher Universitätsspitals und wurde unter der Leitung des berühmten schwedischen Chirurgen A. Senning zu einem erfahren Allround-Chirurgen weitergebildet. Gleichzeitig begann er unter den Förderung seines Lehrers mit der wissenschaftlichen Arbeit in Labor und Klinik. Erste hervorragende Ergebnisse trugen dazu bei, dass er 1972 ein Stipendium des Schweizer Nationalfonds erhielt, um an der Universitätsklinik für gastroenterologische Chirurgie in San Francisco, CA, seine wissenschaftlichen und chirurgischen Kenntnisse zu erweitern und zu vertiefen. Nach Rückkehr aus den USA wurde er 1973 Oberassistent und 1974 Oberarzt an der Chirurgischen Uni-



versitätsklinik A, Zürich. Dort konzentrierte er sich vorwiegend auf das Gebiet der heutigen Viszeralchirurgie und habilitierte sich 1977 mit der Arbeit «Experimentelle Grundlagen und klinische Anwendung des Darminvaginationsventils nach Kock». Die Beschäftigung mit dem Stoma hat das nachfolgende Wirken von Hans Säuberli sehr geprägt. 1977 wurde er zum Chefarzt an der Viszeralchirurgischen Abteilung des Kantonsspital Zug gewählt und, da er auch dort seine wissenschaftliche Tätigkeit intensiv fortsetzte, 1983 zum Titularprofessor an der Medizinischen Fakultät der Universität Zürich ernannt. Schließlich erfolgte 1987 seine Wahl zum Chefarzt der Chirurgischen Klinik am Kantonsspital Baden. Dieses Department Chirurgie umfasst 130 Betten; alle chirurgischen Disziplinen sind zusammen mit dem Institut für Anästhesiologie und Intensivmedizin in einem Department zusammengefasst. Hans Säuberli hat über 150 Publikationen – davon 69 als Erstautor – in deutschsprachigen und internationalen Zeitschriften sowie zahlreiche Buchbeiträge verfasst. Er ist Mitbegründer der Checkliste für Viszeralchirurgie im Thieme-Verlag und hat zwei Monographien, nämlich «Intestinale Stomata» zusammen mit M.L. Hefti und R. Landolt und «Das akute Abdomen» zusammen mit F. Largiadèr geschrieben. Obwohl das letzte Buch bereits 1986 herausgegeben wurde, hat es kaum etwas von seiner Aktualität verloren. Im letzten Jahrzehnt hat er sich schwerpunktmäßig der minimal invasiven Chirurgie zugewandt und ist Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der Zeitschrift Minimal invasive Chirurgie geworden. Schließlich ist er Mitglied zahlreicher nationaler und internationaler Fachgesellschaften. Hans Säuberli hat sich vom Beginn seines Mitwirkens bemüht, die Verbreitung der Zeitschrift CHIRURGISCHE GASTROENTEROLOGIE MIT INTERDISZIPLINÄREN GESPRÄCHEN – so war ihr damaliger Name – bei deutschsprachigen Schweizer Chirurgen und Gastroenterologen und insbesondere beim

chirurgischen Nachwuchs intensiv zu fördern. Er identifizierte sich sogleich mit ihrer besonderen Struktur, ein grundlegendes Leitthema interdisziplinär als Quartalsheft abzuhandeln, und beteiligte sich mit seiner eigenen reichhaltigen Erfahrung an zahlreichen Themen. Obwohl er als Chefarzt für ein Department von 130 Betten, das den aktuellsten technischen Stand und die höchstmögliche Patientensicherheit bietet, Verantwortung trägt, hat er für sein neues Amt viel Zeit geopfert. Bei Herausgeber-Sitzungen trat er stets bescheiden auf, war bei berechtigter Kritik stets konstruktiv und fand im Dialog immer den richtigen Ton. Ihm war klar, dass eine solche Aufgabe Fleiß und Geduld, Anstrengung und Durchhaltevermögen erfordert. Lässt man seinen oben beschriebenen Lebenslauf Revue passieren, ist es nicht verwunderlich, dass Hans Säuberli als einer der bedeutendsten Führungspersönlichkeiten unter den nicht ausschließlich an den Universitätskliniken tätigen Chirurgen angesehen wird. Sein Werdegang ist dafür Erklärung und Beweis zugleich. Dabei wird seine optimale Kooperation mit den Chirurgischen Universitätskliniken, insbesondere in Grenzfragen und zur Förderung des klinischen Fortschritts, geschätzt; mit der Chirurgischen Universitätsklinik Bern existieren allein 30 gemeinsame Projekte auf dem Gebiete der Leber- und Pankreas-Chirurgie. Für seine Patien-

ten ist er ein ausgezeichneter Gesprächspartner. Dies gilt in gleichem Maße für seine Chefarzt- und Fachkollegen sowie insbesondere für seine Mitarbeiter; die Förderung des chirurgischen Nachwuchses ist eines seiner wichtigen Ziele. Trotz dieser extremen beruflichen Inanspruchnahme nimmt sich Hans Säuberli Zeit für einige Hobbies; darunter stechen die Beschäftigung mit der Kunst und das Lesen aktueller Bücher hervor. Besonders hervorzuheben ist jedoch seine Fähigkeit, Feuerwerke zu gestalten; man könnte ihn fast einen Pyromanen nennen. In seinem Haus in Luzern am Vierwaldstädter See ist er ein vollendeter Gastgeber; bei diesen seltenen Gelegenheiten wird besonders deutlich, was für ein einfühlsamer, gesprächsbereiter und lieber Mensch er ist. Daher möchte ich im Namen der Schriftleitung Hans Säuberli für sein 9-jähriges Wirken für die CHIRURGISCHE GASTROENTEROLOGIE INTERDISZIPLINÄR danken. Er wird voraussichtlich in einem Jahr alterbedingt aus dem aktiven Chirurgendasein ausscheiden. Es ist zu hoffen, dass er aus dem Hintergrund die Zeitschrift auf ihrem weiteren Weg in eine sichere Zukunft begleiten wird, sich dabei jedoch viel Zeit für die Pflege seiner Hobbies nehmen und die Ruhe nach dem Sturm genießen kann. K.-J. Paquet, Bad Kissingen

Laudatio


299

Editorial Interdisziplinär


Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Standards und Ausblick

Die letzten Jahre haben erstaunliche Fortschritte in der Aufklärung von Ätiologie und Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen gebracht. Insbesondere die Entdeckung des ersten Gens, dessen Mutation bei 15–20% der Patienten einen Morbus Crohn (abhängig von der Lebensregion) hervorruft, hat jahrelange Bemühungen Früchte tragen lassen. Auch die gestörten Interaktionen von Bakterien und dem intestinalen Epithel sind in ihrer Bedeutung besser verstanden worden und haben zu ersten therapeutischen Ansätzen geführt. Die Tatsache, dass das Auftreten des Morbus Crohn nur bei einem Teil der Patienten durch die erwähnte Mutation erklärbar ist, hat ebenso wie die klinische Beobachtung unterschiedlicher Phänotypen zur Folge, dass die Existenz zweier umschriebener Krankheiten im Rahmen der entzündlichen Darmerkrankungen inzwischen bezweifelt wird und Experten davon ausgehen, dass es sich um zwei Syndrome handelt, die aus zahlreichen Patientengruppen unterschiedlichen Phänotyps und vermutlich auch unterschiedlichen Genotyps zusammengesetzt sind. Daraus haben sich erste Hinweise für differenzierte Therapienotwendigkeiten und Prognose ergeben. Die Entwicklung zahlreicher neuer bildgebender Verfahren wie beispielsweise die Dünndarmdarstellung mit Hilfe der Kernspinresonanztomographie, die dreidimensionale Rekonstruktion des abdominalen Inhalts und eventuell auch die Kapselendoskopie machen es erforderlich, die verfügbaren diagnostischen Methoden gezielter und den jeweiligen Fragestellungen angepasst einzusetzen. Neue Laborverfahren, insbesondere unterschiedliche Antikörper, haben ebenfalls einen Platz in der Diagnostik gefunden. Das Karzinomrisiko bei Colitis ulcerosa ist abhängig von der Laufzeit und von der Ausdehnung der Erkrankung. Neuere Daten weisen darauf hin, dass offenbar auch die Konsequenz und die Art der langfristigen Therapie hier eine wesentliche Rolle spielen. Bei konsequenter remissionserhaltender Behandlung mit 5-ASA ist ebenso wie bei engagierter chirurgischer Behandlung nicht mit einem erhöhten Karzinomrisiko



zu rechnen, wie Daten aus Dänemark und Großbritannien zeigen. In der konservativen Standardtherapie des Morbus Crohn stehen nach wie vor die Glukokortikosteroide im Vordergrund. Die über lange Jahre zu zurückhaltend eingesetzte Immunsuppression, beispielsweise mit Azathioprin, wird vermehrt angewandt. Auch die 5-ASA-Präparate und nichtsystemische Steroide wie Budesonid haben ihren Platz, insbesondere in der breiten Anwendung, da neuere Daten zeigen, dass in einer populationsbezogenen Kohorte nicht einmal die Hälfte der Patienten jemals Steroide benötigte. Bei Colitis ulcerosa dominieren die 5-ASA-Präparate in der Standardtherapie, bei einer kleineren Gruppe von Patienten werden Steroide und bei einigen auch Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Azathioprin als Langzeittherapie eingesetzt. Auch die Chirurgie hat ihren Stellenwert. Neue Therapieansätze beinhalten Probiotika, Antibiotika und die so genannten biologischen Therapien, von denen bislang nur Infliximab, ein Tumornekrosefaktor-Antikörper, zugelassen ist. Dessen Indikation beschränkt sich auf Patienten, die mit den genannten Therapiemaßnahmen nicht erfolgreich behandelt werden können. Bezüglich der Fisteln wird auch ein chirurgischer Versuch gefordert. Die Operationstechniken haben sich in den letzten Jahren nicht wesentlich gewandelt. Bei der Colitis ulcerosa dominieren die Pouch-Verfahren, obwohl Patientenbefragungen auch ein hohes Maß an Zufriedenheit nach terminalem Stoma ergeben haben. Bei Morbus Crohn besteht für die darmsparende Operationstaktik einschließlich der Strikturoplastiken nach wie vor Konsens. Von Interesse ist die Neuentwicklung laparoskopischer Operationsformen, die zunehmend an Bedeutung gewinnen. Ein wesentliches Problem nach Kolektomie und Pouch-Anlage stellt die Pouchitis dar. Hier handelt es sich offensichtlich um ein spezifisches Problem bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, da die Pouchitis bei Patienten nach Kolektomie wegen einer familiären adenomatösen

Polyposis praktisch nicht beobachtet wird. Man unterscheidet die akute und die chronische Pouchitis, wobei die Behandlung der akuten Pouchitis einfacher ist und durch Antibiotika sowie gelegentlich eine lokale Therapie mit 5-ASA und Steroiden erfolgen kann, während die chronische Pouchitis deutlich schwieriger zu therapieren ist und gelegentlich auch eine Pouch-Entfernung erfordert. Nach wie vor wird die Bedeutung von Mangelzuständen und insbesondere der Knochenstoffwechselstörungen, die erkannt und auch prophylaktisch behandelt werden müssen, unterschätzt.

Insgesamt haben die Entwicklungen der letzten Jahrzehnte die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten praktisch normalisiert. Die Lebensqualität ist durch Optimierung der konservativen und der chirurgischen Therapie zwar besser, aber noch nicht optimal geworden. Hier liegt der Ansatzpunkt für die neuen Therapieverfahren, die bei zunehmender Kenntnis der Ätiopathogenese auch eine Heilung der mukosalen Veränderungen zum Ziel haben. Es bleibt abzuwarten, wie rasch die weitere Aufklärung der genetischen Grundlagen und damit verbunden die möglichen therapeutischen Neuentwicklungen vonstatten gehen werden. J. Schölmerich, Regensburg

Editorial


301

Hauptthema · Main Topic Interdisziplinär


Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen M.N. Göke Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover

Schlüsselwörter Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · NOD2 · Darmflora · NF-κB · Zytokine

Key Words Crohn’s disease · Ulcerative colitis · NOD2 · Bacterial microflora · NF-κB · Cytokines

Zusammenfassung Genetische Faktoren, Umwelteinflüsse (vor allem in Form der intestinalen Mikroflora) und eine anhaltende Aktivierung des Immunsystems sind lange diskutierte Kausalfaktoren der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die Identifizierung von NOD2-Varianten als Suszeptibilitätsmarker für Morbus Crohn könnte einen pathogenetischen Zusammenhang der genannten Faktoren herstellen. Zahlreiche weitere Suszeptibilitätsloci wurden sowohl für Morbus Crohn als auch für Colitis ulcerosa gefunden, wobei der genetische Einfluss bei der Colitis ulcerosa deutlich geringer als beim Morbus Crohn zu sein scheint.

Summary Etiopathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases Genetic and environmental factors and an abnormal activation of the immune system are the pathogenetic key determinants discussed in inflammatory bowel diseases. The identification of NOD2 variants as susceptibility markers for Crohn’s disease offers a link between these factors though many questions remain to be solved. Several other genetic susceptibility markers have been identified either typical for Crohn’s disease, ulcerative colitis, or for both entities. The genetic influence seems to be more prominent in Crohn’s disease than in ulcerative colitis.

Einleitung

Verwandte ersten Grades für die Entwicklung einer CED im Vergleich zur Normalbevölkerung um den Faktor 30–100 erhöht. Eine familiäre Häufung kann allerdings sowohl Folge genetischer als auch umweltbedingter Faktoren sein. Die Beobachtung, dass in Zwillingsstudien beide eineiigen Zwillinge signifikant häufiger als beide zweieiigen Zwillinge an MC erkranken, weist auf den Einfluss der Vererbung hin [2, 3]. Dass bei monozygoten Zwillingen ein MC bei beiden nur in 44–58% der Fälle vorliegt, zeigt die zusätzliche Bedeutung von Umweltfaktoren. Die familiären Befallsmuster für MC lassen sich nicht durch einen einfachen Mendel-Erbgang erklären – mehrere genetische Varianten an verschiedenen Genloci scheinen zur Krankheitsexpression notwendig zu sein

Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) sind die beiden zur Zeit abgegrenzten Krankheitsentitäten der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Die exakte Ätiopathogenese beider Erkrankungen ist (noch) unklar, wobei weitaus mehr Informationen zum MC als zur CU vorliegen. Epidemiologische Studien deuten auf eine genetische Komponente hin. So haben 15% aller Patienten mit einer CED Verwandte ersten Grades, die ebenfalls an einer CED leiden. Umgekehrt liegt das Risiko für Verwandte ersten Grades, eine CED zu entwickeln, bei Kindern bei 8,9%, bei Geschwistern bei 8,8% und bei Eltern bei 3,5% [1]. Damit ist das Risiko für



PD Dr. M.N. Göke Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover Carl Neuberg-Straße 1, D-30625 Hannover (Deutschland) Tel. +49 511 532-3414 oder -6265, Fax -4896 E-mail [email protected]

(polygene Vererbung, Tab. 1). Die genetische Suszeptibilität bedingt – so das derzeitig favorisierte ätiopathogenetische Modell beider Darmerkrankungen – eine nicht adäquate Immunantwort auf Komponenten der intestinalen Mikroflora mit der Folge einer Gewebsdestruktion und Ausbildung eines MC oder einer CU (Abb. 1), wobei andere Umweltfaktoren die Erkrankung modifizieren.

Tab. 1. Charakteristika des derzeit favorisierten genetischen Modells der CED-Ätiopathogenese Polygen: Keine Einzelmutation kann allein die Erkrankung auslösen. Heterogen: Verschiedene Wege können ähnliche klinische Bilder induzieren. Komplexe Umwelttrigger sind für den Erkrankungsausbruch erforderlich. Einige Allele sind spezifisch für entweder MC (NOD2-Varianten) oder CU, andere sind typisch für beide.

Ätiopathogenese des Morbus Crohn Der erste Suszeptibilitätslocus für MC, IBD1, lokalisiert in der perizentrometrischen Region von Chromosom 16, wurde 1996 entdeckt [4]. 2001 konnten drei Arbeitsgruppen Sequenzvarianten des NOD2/CARD15-Gens auf Chromosom 16 (16q12) als Suszeptibilitätsmarker für den MC identifizieren [5–7]. Bei diesen Polymorphismen handelt es sich um eine FrameshiftVariante (Leu1007fsinsC3020insC), also eine Verschiebung des genetischen Leserahmens, sowie um zwei Missense-Varianten mit Folge eines Aminosäureaustausches (Arg702Trp bzw. Gly908Arg) [5–7]. Homozygote Träger einer NOD2-Mutation haben ein bis zu 42fach erhöhtes Risiko, an MC zu erkranken, bei Heterozygotie liegt ein 2,6fach erhöhtes Risiko vor [7]. Von 688 nicht in Beziehung stehenden MC-Patienten der Studie von Cuthbert et al. [8] trugen 36% der Patienten eine oder zwei Mutationen des NOD2 und das Risiko, einen durch NOD2-Sequenzvariante bedingten MC zu haben, lag bei 26%. Allerdings scheinen die drei nahe benachbarten NOD2-Mutationen hauptsächlich die Suszeptibilität für eine Ileitis Crohn zu erhöhen [8]. Mit dieser Beobachtung wird eine Assoziation zwischen spezifischem Genotyp (NOD2-Mutation) und speziellem Phänotyp (Ileitis Crohn) hergestellt [9]. Die drei NOD2-Varianten zusammen scheinen für die untersuchten Populationen ein genetisches Risiko für einen MC von 15–20% zu bedingen. Das in Monozyten exprimierte NOD2 gehört zu einer Gruppe intrazellulärer Proteine (so genannte CED4/Apaf-1-Superfamilie), die sowohl die Apoptose (d.h. den programmierten Zelltod) als auch proinflammatorische Signalwege (z.B. Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor-kappa B, NF-κB) regulieren können. Vom N-terminalen zum C-terminalen Ende setzt sich das NOD2-Protein aus zwei Caspase-recruitment-Domänen (CARD), einer Nukleotid-bindenden Domäne (NBD) und einer Domäne aus Leucine-rich Repeats (LRR) zusammen [10] (Abb. 2). CARD-Motive ähneln strukturell und funktionell den so genannten Todesdomänen und sind involviert in proapoptotische Signalwege. LRR kommen in verschiedenen Proteinen vor, unter anderem in den Disease-Resistance-Proteinen (R-Proteinen) in Pflanzen, die am Ort einer Bakterieninvasion lokal eine Hypersensitivitätsreaktion und Apoptose induzieren können [1]. In den R-Proteinen der Pflanzen scheint die LRR-Domäne wichtig zu sein für die Erkennung bakterieller Produkte, vor allem der Lipopolysaccharide (LPS). Auch die Familie der Toll-like Receptors

Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Tab. 2. Bekannte CED-Suszeptibilitätsloci Autoren

Jahr

Referenz

Chromosom

Erkrankung

Hugot et al. Satsangi et al. Cho et al. Hampe et al. Ma et al. Duerr et al. Rioux et al. Hampe et al.

1996 1996 1998 1999 1999 2000 2000 2002

4 28 29 30 31 32 33 27

16cen (IBD1) 12q (IBD2), 7q, 3p 1p, 3q 6p (IBD3), 1q 14q (IBD4) 14q (IBD4) 19p, 5q (IBD5) 16p

MC MC / CU MC / CU MC / CU MC MC MC / CU MC

(TLR) weist (im Vergleich zu NOD2 allerdings strukturell differente) LRR-Domänen auf. In Monozyten/Makrophagen vermitteln TLR, insbesondere TLR4, in Kooperation mit dem membranständigen CD14-Rezeptor die LPS-induzierte toxische Wirkung. Intestinale Epithelzellen exprimieren konstitutiv kein CD14, exprimieren aber TLR 3. TLR5-, TLR2- und TLR4-mRNA waren in normalen primären Darmepithelzellen kaum nachweisbar [11]. Spekuliert wird, dass eine Hochregulation insbesondere von TLR4 in Darmepithelzellen bei CED eine Hyperreagibilität auf Komponenten luminaler Darmbakterien zur Folge hat [11]. Darmepithelzellen fiele in diesem Falle eine immunologische Starter- und Schlüsselrolle zu. Ob die LRR-Domäne des humanen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für LPS fungiert und dadurch zu einer Aktivitätsänderung von NF-κB führt, wie Ogura et al. [6, 10] propagieren, bleibt zur Zeit spekulativ. In In-vitro-Experimenten induziert sowohl NOD2 als auch das verwandte NOD1 nach LPS-Stimulation eine Aktivierung von NF-κB [10, 12]. Paradox erscheint momentan allerdings, dass in mit NOD2-Varianten transfizierten Zelllinien die NF-κB-Aktivität nach LPS-Stimulation durchweg niedriger war als in denen mit NOD2-Wildtyp-transfizierten Zellen [6]. Diese Beobachtung scheint der bekannten NF-κB-Aktivitätssteigerung und Tumor-NekroseFaktor(TNF)-α-Expression in Monozyten von MC-Patienten zu widersprechen. Ob die Aktivierung proinflammatorischer Signale der einzige oder der wesentliche Pathomechanismus beim MC darstellt oder ob proapoptotische Signalwege (über Aktivierung der


303

Basis: genetische Suszeptibilität (z.B. Suszeptibilitätsloci IBD1-5)

«Priming» durch autologe intestinale Mikroflora

Immunologisch vermittelte Gewebsdestruktion des Darms

Morbus Crohn

Colitis ulcerosa

Modifikation des Krankheitsverlaufes durch Umweltfaktoren (z.B. Rauchen, Pille, Hygiene in Kindheit) Abb. 1. 3-Stufen-Ätiopathogenesemodell der CED.

NOD2 bei Morbus Crohn – Brücke zwischen Mikroflora und Immunsystem N-terminal Mutationen

CARD

CARD

Caspase-recruitmentDomäne

1.

2.

C-terminal 3.

NBD

LRR

NucleotidebindingDomäne

Leucine-rich-Repeats (10)

• Homozygote NOD2-Polymorphismen erhöhen M. -Crohn-Risiko 20-42fach 1. Arg702Trp

2. Gly908Arg

3. Leu1007fsinsC3020insC)

• LRR u.a. in Proteinen, die Bakterienprodukte (LPS) erkennen (wie Disease-Resistance-Proteine in Pflanzen) und in TLR4 • NOD2-Signalwege: NF-N NB-Aktivierung - Produktion proinflammatorischer Zytokine Apoptose

Abb. 2. Struktur von NOD2 und Orte der bekannten MC-assoziierten Varianten (Pfeile).

CARD-Motive) eine zusätzliche und sogar bedeutsame Rolle spielen, ist derzeit ungeklärt [13]. Immerhin gehört NOD2 (neben TNF, TNF-Rezeptor I, Fas-Ligand, Fas-Antigen, TLR4, Pyrin und Caspase-10) zu den wenigen Proteinen, bei denen bekanntermaßen ein Zusammenhang zwischen Apoptose und Autoimmunität besteht [13]. Die Identifizierung des NOD2-Gens als Suszeptibilitätsmarker für den MC stellt jedoch einen möglichen Zusammenhang zwischen Genetik, intestinaler Bakterienflora und Immunsystem (durch NF-κB-Aktivierung) her. Dass Bakterien und andere Mikroorganismen eine Rolle in der Ätiopathogenese des MC spielen, wird bereits seit Entdeckung des Krankheitsbilds diskutiert. Der Verdacht, dass pathogene Keime wie z.B. Myobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes oder Ma-

304


sernviren pathogenetisch eine wesentliche Rolle spielen, konnte bislang nicht gesichert werden. Zunehmend wird der eigenen Darmflora eine pathogenetische Rolle zugeschrieben. Dass sich die entzündlichen Veränderungen bei CED hauptsächlich im Kolon und terminalen Ileum, also den Orten des Gastrointestinaltrakts mit der höchsten Bakteriendichte, finden, mag als indirekter Hinweis gelten. Auch die Beobachtung der Entzündungsfreiheit in ausgeschalteten Darmabschnitten und des Rezidivs nach erneutem Darmanschluss ist Indiz für die Rolle autologer Bakterien [14]. In zahlreichen Kolitismodellen am Tier entwickeln diese unter keimfreien Bedingungen keine entzündliche Darmerkrankung. Damit in Übereinstimmung steht die klinische Beobachtung der positiven Krankheitsbeeinflussung durch Anti- und Probiotika. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit MC gezeigt, dass eine gesteigerte Darmpermeabilität einem entzündlichen Schub vorausgeht [15]. Dass mononukleäre Zellen des peripheren Bluts und intestinale Lamina-propria-Zellen nach Kontakt mit Homogenaten der eigenen Darmflora nicht proliferieren, wohl aber nach Kontakt mit Bakterienhomogenaten eines fremden Individuums [16], spricht für das Konzept einer normalerweise bestehenden Immuntoleranz gegenüber der autologen Darmflora. In einem durch Trinitrobenzensulfonsäure (TNBS) induzierten Maus-Kolitis-Modell, welches Ähnlichkeiten mit humaner CED aufweist, zeigte sich keine Immuntoleranz gegenüber autologen Darmbakterien; diese konnte jedoch durch Gabe von Interleukin(IL)-10 oder AntiIL-12-Antikörper wiederhergestellt werden. Dadurch besserte sich auch die TNBS-Kolitis [17]. Swidsinski et al. [18] beobachteten kürzlich eine deutliche Steigerung der Adhäsion luminaler Bakterien an das Darmepithel von CED-Patienten. So nahm der bakterielle Belag der (normalerweise nach Waschung bakterienfreien Kolonmukosa) mit zunehmender Schwere der Erkrankung (Kolitis) zu. Das Keimspektrum des Bakterienbelags entsprach dem der Stuhlflora des jeweiligen Patienten; die identifizierten Bakterien unterschieden sich im Keimspektrum nicht von denen gesunder Probanden. So bleibt die von Balfour Sartor getroffene Aussage «the enemy is in the fecal stream» auch im Jahr 2002 aktuell. NF-κB spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der CED. Es wird vor allem in mononukleären Zellen der Lamina propria, in Endothelzellen und Darmepithelzellen aktiviert [19–21]. Begünstigt durch eine genetische Suszeptibilität produzieren mononukleäre Zellen der Lamina propria (LPMC) als Antwort auf Bakterien/bakterielle Produkte nach Aktivierung von NF-κB IL-12, welches in Kostimulation mit IL-18 eine Th1-Differenzierung naiver T-Zellen bewirkt (Gegenspieler: IL-4, IL-10) (Abb. 3). Daneben macht IL-12 die T-Zellen durch Induktion des IL-18-Rezeptors (IL-18-R) empfänglich für die Stimulation mit IL-18. Zusätzlich scheinen IL-12 und IL-18 mehrere Transkriptionsfaktoren zu aktivieren, unter anderem NF-κB, wodurch synergistisch die Promotorregion der proinflammatorischen Zytokine Interferon(IFN)-γ, TNF-α

Göke

und IL-2 aktiviert wird. Folge davon ist neben der Ausschüttung von Matrix-Metalloproteinasen (MMP) mit konsekutiver Gewebezerstörung die erneute Aktivierung von Makrophagen der proinflammatorischen Zytokine IL-1, IL-6, IL-8 und TNF-α, wodurch der intestinale Entzündungsprozess durch Produktion von Akute-Phase-Proteinen, Chemotaxis und Aktivierung neutrophiler Granulozyten sowie Aktivierung von Makrophagen und Erhöhung der Gefäßpermeabilität unterstützt bzw. unterhalten wird. Bei Gesunden wird ein durch Bakterien ausgelöster Immunprozess, d.h. die Aktivierung der mukosalen T-Zellen, durch zwei verschiedene Prozesse beendet. So kontrollieren und beenden regulatorische T-Zell-Subpopulationen, vermittelt durch IL-10 und Transforming Growth Factor(TGF)-β, den durch Th1-Lymphozyten induzierten Entzündungsprozess. Ferner wird die Immunantwort der durch pathogene Keime aktivierten T-Zellen durch Apoptose dieser Zellen beendet. Beide genannten Prozesse scheinen beim MC gestört zu sein, wobei IL-6 die T-Zell-Resistenz gegenüber der Apoptose zu vermitteln scheint [22]. Zielzelle der entzündlichen Aktivität ist schließlich die Darmepithelzelle, die jedoch durch Ausschüttung von Zytokinen/ Chemokinen selbst aktiv die Entzündung moduliert. Daneben spielen auch andere Zellen der Lamina propria, wie z.B. (Myo-)Fibroblasten, eine Rolle in der mukosalen Entzündung und Homöostase. NF-κB ist beim MC ein – aber wahrscheinlich nicht der einzige – «final common pathway» für eine Vielzahl entzündlicher Signale, weshalb die NF-κB-Inhibition aus theoretischen Erwägungen einen attraktiven therapeutischen Angriffspunkt darstellt. Spezifische NF-κB-Inhibitoren bewirkten in Tiermodellen eine Besserung der Kolitis [23, 24]; bei Patienten mit CED bewirken unter anderem Glukokortikoide und Sulfasalazin eine Hemmung der NF-κB-Aktivität. Neben der intestinalen Mikroflora zeigen auch andere Umweltfaktoren eine Assoziation mit dem MC. Dazu gehört vor allem das Rauchen, welches den Krankheitsverlauf deutlich negativ beeinflusst, wobei der Pathomechanismus unklar bleibt [25]. Auch die Einnahme oraler Kontrazeptiva [25] und hygienische Verhältnisse in der Kindheit [26] in der so genannten zivilisierten westlichen Welt scheinen die Entstehung eines MC zu begünstigen, wobei die Assoziationen vergleichsweise schwächer ausgeprägt sind. Kürzlich wurde berichtet, dass auf dem Chromosom 16 (16p) auch ein NOD2-unabhängiger Genlocus zum MC prädisponiert [27]. Doch nicht nur Chromosom 16 vermittelt eine genetische Suszeptibilität für MC. Mindestens fünf zusätzliche Suszeptibilitätsloci auf anderen menschlichen Chromosomen sind inzwischen beschrieben worden (Tab. 2), wobei einige Loci die Suszeptibilität sowohl für MC als auch CU erhöhen [28–33]. Hierzu passt die klinische Beobachtung, dass in Familien mit mehreren an CED erkrankten Personen in 75% der Fälle bei allen betroffenen Familienmitgliedern entweder ein


Darmlumen mit Mikroflora

TLR

Epithel TLR

Gewebsdestruktion

Bakterielle Produkte IL-1, IL-6, IL-8 TGF-E, IFN-E (z.B. LPS)

Prostaglandine Leukotriene

TLR

Naiver T-Lymphozyt

CD14-R

Entzündung/ NeutrophilenChemotaxis

Fibroblasten

NOD2-Mutation NF-NB-Aktivierung

IL-12 IL-18

Differenzierung

+

—

IL-4 IL-10

IL-18 IL-18-R

TNF-D, IL-1 IL-6, IL-8

IL-12 IL-18

NF-NB-Aktivierung

Lamina-propriaMakrophage (LPMC)

IL-2, IFN-J TNF-D

Th1-EffektorT-Lymphozyt

MMP

Abb. 3. Pathogenetisches Modell des MC. LPS = Lipopolysaccharide.

MC oder eine CU, in 25% der Fälle aber eine «gemischte» CED-Familie vorliegt, bei der ein Teil an MC, ein anderer an CU erkrankt ist [34].

Ätiopathogenese der Colitis ulcerosa Auch bei der CU verdächtigt man Umweltfaktoren als Auslöser einer abnormalen Immunantwort bei einem Individuum mit genetischer Suszeptibilität. Die niedrigen Konkordanzraten (6–14%) bei monozygoten Zwillingen sprechen im Vergleich mit denen bei MC für einen geringeren genetischen und einen größeren Einfluss von Umweltfaktoren [35]. Bei CU besteht eine im Vergleich zum MC stärkere HLA-Assoziation, vor allem mit HLA-DR2-Genotypen bei Patienten mit extensiver Kolitis. Die allein für CU prädisponierenden Suszeptibilitätsloci liegen mit hoher Wahrscheinlichkeit außerhalb der HLA-Gene und scheinen Einfluss auf Intensität, Ausdehnung, Steroidbedarf und extraintestinale Manifestation zu haben [36]. Auch Polymorphismen der IL-1-Rezeptor-Antagonisten beeinflussen den Krankheitsverlauf, vor allem bei Patienten mit p-ANCA-Nachweis [37]. Mit CU assoziiert zu sein scheint auch das für ein intestinales Muzin kodierende MUC3-Gen, dessen Polymorphismen eine genetische Prädisposition für CU darstellen [38]. Auch bei der CU spielt die intestinale Darmflora eine pathogenetisch wichtige Rolle. So nimmt man an, dass bei der CU ein Verlust an Toleranz gegenüber der eigenen Darmflora (= Autoantigen) eintritt [35]. Die hohe Prävalenz (um 70%) von p-ANCA bei CU, noch gesteigert bei primär sklerosierender Cholangitis, refraktärer linksseitiger CU und chronischer Pouchitis nach ileoanaler Pouch-Anlage, spricht für die nichtepitheliale Autoimmunität [39, 40]. Die nachweisbaren Autoantikörper sind Ausdruck einer Immundysregulation und zeigen Kreuzreaktionen mit Umweltfaktoren, unter anderem


305

den Kolonbakterien. Dass p-ANCA mit Kolonbakterien kreuzreagieren, ist in Übereinstimmung mit der Beobachtung, dass p-ANCA bei MC-Patienten mit isoliertem Kolonbefall gefunden werden [41]. Neben der Darmflora beeinflussen auch andere Umweltfaktoren die CU. Der protektive Effekt von Zigarettenrauchen ist wiederholt gezeigt worden [42, 43]. Die Konzentration der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-8 ist signifikant niedriger bei Rauchern als bei Nichtrauchern mit CU [42]. Auch gehäufte Infektionen in früher Kindheit und fehlendes Stillen werden als Risikofaktoren diskutiert [44]. Der Appendektomie in jungen Jahren wird jedoch eindeutig der stärkste protektive Effekt zugesprochen, wobei offensichtlich nicht der Eingriff per se, sondern die Elimination der Entzündung im Zökumbereich schützend wirkt [45]. Erkenntnisse die CU betreffend sind im Hinblick auf die TZell-Antwort weitaus spärlicher als bei MC; eine eindeutige Th2-Antwort liegt nicht vor. Die Immunantwort ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Sekretion von IL-5, nicht jedoch von IL-4 oder IFN-γ. Allerdings ist die Antikörperbildung – wie erwähnt – verstärkt, also die humorale Immunantwort wie bei einer Th2-Differenzierung betont. So spielen auch bei der CU genetische und Umweltfaktoren einschließlich der Darmflora eine ätiopathogenetische Rolle, allerdings mit anderer Gewichtung als beim MC. Die Beeinflussung der CED durch Umweltfaktoren wie Zigarettenrauchen oder Einnahme von Ovulationshemmern könn-

te durch das alternative ätiopathogenetische Konzept einer Akkumulation toxischer Substanzen infolge gestörter Entgiftung (z.B. Defekte von Cytochromen oder des Multidrug-Resistance-Proteins MDR-1a) erklärt werden [46]. So entwickelten MDR-1a-defiziente Mäuse in Gegenwart luminaler Bakterien eine Kolitis [47]. Ferner konnte gezeigt werden, dass in Mäusen die Depletion von detoxifizierenden Enzymen der intestinalen Mukosa eine Kolitis auslöst [48].

Ausblick Zusammenfassend gleichen die Kenntnisse zur Ätiopathogenese der CU bislang einem gerade begonnenen Puzzle-Spiel, bei dem die meisten Teile noch nicht aneinander gefügt werden können, dies im Gegensatz zum MC, bei dem sich erste Konturen eines Bildes abzeichnen. In absehbarer Zukunft klar zu erwartende detailliertere Informationen zur Ätiopathogenese des MC und der CU werden möglicherweise ein Umdenken der bisherigen Kategorisierung dieser Darmerkrankungen erfordern. Die Assoziation eines bestimmten Genotyps (z.B. NOD2-Mutation) und distinkter klinischer Phänotypen (z.B. Ileumbefall) wird eine Diversifizierung und Erweiterung der CED-Krankheitsentitäten herbeiführen. Dass dies zukünftig eine gezielte therapeutische Intervention auf genetischer Basis ermöglichen wird, ist Ziel medizinischer Forschung und ärztlicher Bemühungen sowie Hoffnung zahlreicher Patienten.

Literatur 1 Judge T, Lichtenstein GR: The NOD2 gene an Crohn’s disease: Another triumph for molecular genetics. Gastroenterology 2002;122:826–828. 2 Tysk C, Lindberg E, Jarnerot G, Floderus-Myrhed B: Ulcerative colitis and Crohn’s disease in an unselected population of monocygotic and dicygotic twin. A study of heritability and the influence of smoking. Gut 1988;29:990–996. 3 Orholm M, Binder V, Sorensen TI, Rasmussen LP, Kyvik KO: Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins. Results of a nationwide study. Scand J Gastroenterol 2000;35:1075– 1081. 4 Hugot JP, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Olson JM, Lee JC, Beaugerie L, Naom I, Dupas JL, van Gossum A, Orholm M, Bonaiti-Pellie C, Weissenbach J, Mathew CG, Lennard-Jones JE, Cortot A, Colombel JF, Thomas G: Mapping of a susceptibility locus for Crohn’s disease on chromosome 16. Nature 1996;379:821–823. 5 Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O’Morain CA, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Cortot A, Modigliani R, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Macry J, Colombel JF, Sahbatou M, Thomas G: Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001; 411:599–603.

306

6 Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, Britton H, Moran T, Karaliuskas R, Duerr RH, Achkar JP, Brant SR, Bayless TM, Kirschner BS, Hanauer SB, Nunez G, Cho JH: A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001;411:603606. 7 Hampe J, Cuthbert A, Croucher PJ, Mirza MM, Mascheretti S, Fisher S, Frenzel H, King K, Hasselmeyer A, MacPherson AJ, Bridger S, van Deventer S, Forbes A, Nikolaus S, Lennard-Jones JE, Fölsch UR, Krawczak M, Lewis C, Schreiber S, Mathew CG: Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn’s disease in German and British populations. Lancet 2001;357:1925– 1928. 8 Cuthbert AP, Fisher SA, Mirza MM, King K, Hampe J, Croucher PJ, Mascheretti S, Sanderson J, Forbes A, Mansfield J, Schreiber S, Lewis CM, Mathew CG: The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002;122:867– 874. 9 Sachar DB: Genomics and phenomics in Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;122:1161-1162. 10 Ogura Y, Inohara N, Benito A, Chen FF, Yamaoka S, Nunez G: Nod2, a Nod1/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NFkappaB. J Biol Chem 2001;276:4812–4818.


11 Cario E, Podolsky DK: Differential alteration in intestinale epithelial cell expression of toll-like receptor 3 (TLR3) and TLR4 in inflammatory bowel disease. Infect Immun 2000;68:7010–7017. 12 Inohara N, Ogura Y, Chen FF, Muto A, Nuñez G: Human Nod1 confers responsiveness to bacterial lipopolysaccharides. J Biol Chem 2001;276:2551– 2554. 13 Beutler B: Autoimmunity and apoptosis: The Crohn’s connection. Immunity 2001;15:5–14. 14 Rutgeerts P, Goboes K, Peeters M : Effect of fecal stream diversion on recurrence of Crohn’s disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991;338:771–774. 15 Wyatt J, Vogelsang H, Hubl W, Walthoer T, Lochs H: Intestinal permeability and the prediction of relapse in Crohn’s disease. Lancet 1993;341:1437– 1439. 16 Duchmann R, Kaiser I, Hermann E, Mayet W, Ewe K, Meyer zum Büschenfelde KH: Tolerance exists toward resident intestinal flora but is broken in active inflammatrory bowel disease. Clin Exp Immmunol 1995;102:448–455. 17 Duchmann R, Schmitt E, Knolle P, Meyer zum Büschenfelde KH, Neurath M: Tolerance towards resident intestinal flora in mice is abrogated in experimental colitis and restored by treatment with interleukin-10 or antibodies to interleukin-12. Eur J Immunol 1996;26:934–928.

Göke

18 Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, Swidsinski S, Loening-Baucke V, Ortner M, Weber J, Hoffmann U, Schreiber S, Dietel M, Lochs H: Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002;122:44–54. 19 Rogler G, Brand K, Vogl D, Page S, Hofmeister R, Andus T, Knuechel R, Baeuerle PA, Schölmerich J, Gross V: Nuclear factor-kappaB is activated in macrophages and epithelial cells of inflamed intestinal mucosa. Gastroenterology 1998;115:357– 369. 20 Schreiber S, Nikolaus S, Hampe J: Activation of nuclear factor-kappaB in inflammatory bowel disease. Gut 1998;42:477–484. 21 Thiele K, Bierhaus A, Autschbach F, Hofmann M, Stremmel W, Thiele H, Ziegler R, Nawroth PP: Cell specific effects of glucocorticoid treatment on the NF-kappaBp65/ IkappaBalpha system in patients with Crohn’s disease. Gut 1999;45:693–704. 22 Shanahan F: Crohn’s disease. Lancet 2002;359:62– 69. 23 Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappaB abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996;2:998–1004. 24 Herfarth H, Brand K, Rath HC, Rogler G, Schölmerich J, Falk W: Nuclear factor-kappa B activity and intestinal inflammation in dextran sulphate sodium (DSS)-induced colitis in mice is suppressed by gliotoxin. Clin Exp Immunol 2000;120: 59–65. 25 Timmer A, Sutherland LR, Martin F: The Canadian Mesalamine For Remission of Crohn’s Disease Study Group: Oral contraceptive use and smoking are risk factors for relapse in Crohn’s disease. Gastroenterology 1998;114:1143–1150. 26 Feeney MA, Murphy F, Clegg AJ, Trebble TM, Sharer NM, Snook JA: A case-control study of childhood environmental risk factors for the development of inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:529–534. 27 Hampe J, Frenzel H, Mirza MM, Croucher PJ, Cuthbert A, Mascheretti S, Huse K, Platzer M, Bridger S, Meyer B, Nurnberg P, Stokkers P, Krawczak M, Mathew CG, Curran M, Schreiber S: Evidence for a NOD2-independent susceptibility locus for inflammatory bowel disease on chromosome 16p. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:321–326. 28 Satsangi J, Parkes M, Louis E, Hashimoto L, Kato N, Welsh K, Terwilliger JD, Lathrop GM, Bell JI, Jewell DP: Two stage genome-wide search in inflammatory bowel disease provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3, 7 and 12. Nat Genet 1996;14:199–202.


29 Cho JH, Nicolae DL, Gold LH, Fields CT, LaBuda MC, Rohal PM, Pickles MR, Qin L, Fu Y, Mann JS, Kirschner BS, Jabs EW, Weber J, Hanauer SB, Bayless TM, Brant SR: Identification of novel susceptibility loci for inflammatory bowel disease on chromosomes 1p, 3q, and 4q: Evidence for epistasis between 1p and IBD1. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:7502–7507. 30 Hampe J, Schreiber S, Shaw SH, Lau KF, Bridger S, Macpherson AJ, Cardon LR, Sakul H, Harris TJ, Buckler A, Hall J, Stokkers P, van Deventer SJ, Nurnberg P, Mirza MM, Lee JC, Lennard-Jones JE, Mathew CG, Curran ME: A genomewide analysis provides evidence for novel linkages in inflammatory bowel disease in a large European cohort. Am J Hum Genet 1999;64:808–816. 31 Ma Y, Ohmen JD, Li Z, Bentley LG, McElree C, Pressman S, Targan SR, Fischel-Ghodsian N, Rotter JI, Yang H: A genome-wide search identifies potential new susceptibility loci for Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 1999;5:271–278. 32 Duerr RH, Barmada MM, Zhang L, Pfutzer R, Weeks DE: High-density genome scan in Crohn disease shows confirmed linkage to chromosome 14q11-12. Am J Hum Genet 2000;66:1857–1862. 33 Rioux JD, Silverberg MS, Daly MJ, Steinhart AH, McLeod RS, Griffiths AM, Green T, Brettin TS, Stone V, Bull SB, Bitton A, Williams CN, Greenberg GR, Cohen Z, Lander ES, Hudson TJ, Siminovitch KA: Genomewide search in Canadian families with inflammatory bowel disease reveals two novel susceptibility loci. Am J Hum Genet 2000;66: 1863–1870. 34 Cho JH: The Nod2 gene in Crohn’s disease: implications for future research into the genetics and immunology of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2001;7:271–275. 35 Farrell RJ, Peppercorn MA: Ulcerative colitis. Lancet 2002;359:331–340. 36 Satsangi J, Welsh KI, Bunce M, Julier C, Farrant JM, Bell JI, Jewell D: Contribution of genes of the major histocompatibility complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease. Lancet 1996;347:1212–1217. 37 Papo M, Quer JC: Genetic heterogeneity within ulcerative colitis determined by an interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and anti neutrophil cyotplasmic antibodies. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:413–420.

38 Kyo K, Parkes M, Takei Y, Nishimori H, Vyas P, Satsangi J, Simmons J, Nagawa H, Baba S, Jewell D, Muto T, Lathrop GM, Nakamura Y: Association of ulcerative colitis with rare VNTR alleles of the human intestinal mucin gene MUC3. Hum Mol Genet 1999;8:307–311. 39 Saxon A, Shanahan F, Landers C, Ganz T, Targan S: A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol 1990;86:202–210. 40 Vasiliauskas EA, Plevy SE, Landers CJ, Binder SW, Ferguson DM, Yang H, Rotter JI, Vidrich A, Targan SR: Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with Crohn’s disease define a clinical subgroup. Gastroenterology 1996;110:1810– 1819. 41 Cohavy O, Bruckner D, Gordon LK, Misra R, Wei B, Eggena ME, Targan SR, Braun J: Colonic bacteria express an ulcerative colitis p-ANCA-related protein epitope. Infect Immun 2000;68:1542–1548. 42 Sher ME, Bank S, Greenberg R, Sardinha TC, Weissman S, Bailey B, Gilliland R, Wexner SD: The influence of cigarette smoking on cytokine levels in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 1999;5:73–78. 43 Thomas GA, Rhodes J, Green JT, Richardson C: Role of smoking in inflammatory bowel disease: Implications for therapy. Postgrad Med J 2000;76: 273–279. 44 Wurzelmann JI, Lyles CM, Sandler RS: Childhood infections and the risk of inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1994;39:555–560. 45 Rutgeerts P, D’Haens G, Hiele M, Geboes K, Vantrappen G: Appendectomy protects against ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;106:1251– 1253. 46 Schölmerich J: Ätiologie und Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Symposiumband IX. Gastroenterologie Seminarwoche Titisee, 2002 pp 175–179. 47 Panwala CM, Jones JC, Viney JL: A novel model of inflammatory bowel disease: Mice deficient for the multiple drug resistance gene, mdr1a, spontaneously develop colitis. J Immunol 1998;161:5733–5744. 48 Clapper ML, Adrian RH, Pfeiffer GR, Kido K, Everley L, Cooper HS, Murthy S: Depletion of colonic detoxication enzyme activity in mice with dextran sulphate sodium-induced colitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:389–396.


307



Rationaler Einsatz der diagnostischen Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen V. Großa

H. Herfarthb

a Medizinische b Klinik

Klinik II, Klinikum St. Marien, Amberg und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg

Schlüsselwörter Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · Endoskopie · Ultraschall · Radiologie

Key Words Crohn’s disease · Ulcerative colitis · Endoscopy · Ultrasonography · Radiology

Zusammenfassung Die Diagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen basiert auf Anamnese, klinischer Untersuchung, wenigen Laboruntersuchungen sowie der Endoskopie mit Histologie. Die Diagnosefindung erfolgt durch die Synopsis der verschiedenen Befunde, wobei der Endoskopie bei der Initialdiagnostik ein hoher Stellenwert zukommt. Im Rahmen der Initialdiagnostik sollte zusätzlich eine morphologische Abklärung zum Nachweis bzw. Ausschluss eines Morbus Crohn des Dünndarms erfolgen (Doppelkontrastaufnahme oder MR-Sellink). In der Verlaufsdiagnostik kommen die klinische und sonographische Untersuchung sowie die Bestimmung der Laborparameter als Entzündungsindikatoren zum Einsatz. Erneute endoskopische oder radiologische Untersuchungen sind bei Symptomwechsel, Komplikationen oder wesentlichen Änderungen der therapeutischen Strategie (z.B. vor Operationen) in Abhängigkeit vom klinischen Befund angezeigt. Bei Patienten mit ausgedehnter Colitis ulcerosa sollte nach 8-jähriger Laufzeit eine komplette Koloskopie mit Stufenbiopsien im jährlichen Abstand zur Karzinomvorsorge erfolgen. Für den Morbus Crohn existieren diesbezüglich bisher keine einheitlichen Empfehlungen.

Summary Rational Use of Diagnostic Procedures in Inflammatory Bowel Diseases The diagnostics of chronic inflammatory bowel diseases is based on patient’s history, clinical findings, selected laboratory tests, and endoscopy plus histology. Making a diagnosis means to consider the results of various diagnostic procedures. Ileocolonoscopy is very important for establishing the initial diagnosis. The small bowel should be visualized as well (enteroclysis or MRI), in order to detect or to exclude Crohn‘s disease of the small bowel. During the follow-up, important information is provided by clinical examinations, laboratory tests and transabdominal ultrasound. Endoscopy is indicated when symptoms change, when complications occur or when important new therapeutic decisions have to be made (e.g. surgical resection). In patients with extensive ulcerative colitis, screening colonoscopies with multiple biopsies should be started after 8 years and performed every year. In Crohn’s disease no guidelines for cancer screening exist.



Prof. Dr. V. Groß Medizinische Klinik II Klinikum St. Marien Mariahilfbergweg 7, D-92224 Amberg (Deutschland) Tel. +49 9621 381-279, Fax -615 E-mail [email protected]

Einleitung Das klinische Bild der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist vielgestaltig. Daraus resultiert nicht selten eine Latenz zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Diagnosestellung. Die richtige Diagnose ist jedoch die Voraussetzung für die Einleitung einer spezifischen Therapie. Das Spektrum der diagnostischen Methoden hat sich in den vergangenen Jahren verschoben. Die Basis der Diagnostik stellen nach wie vor Anamnese und körperliche Untersuchung dar, ergänzt durch Laboruntersuchungen. Endoskopie und Histologie spielen eine zentrale Rolle bei der Diagnosesicherung. Die transabdominale Sonographie liefert wichtige Zusatzinformationen. Konventionelle radiologische Verfahren werden nur noch selten eingesetzt; andererseits nimmt die Bedeutung von CT und MRT zu. Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten hat das Thema der Diagnostik des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa in jüngster Zeit in Konsensus-Konferenzen behandelt [1, 2]. Im Folgenden soll unter Berücksichtigung dieser Leitlinien der rationelle Einsatz der diagnostischen Verfahren im Rahmen der Erstdiagnose, der Verlaufsbeobachtung sowie in besonderen Situationen dargestellt werden.

Differentialdiagnosen Ziel der Initialdiagnostik ist eine klare Definition der zugrunde liegenden Erkrankung. Da Morbus Crohn und Colitis ulcerosa viele Charakteristika mit anderen Erkrankungen gemeinsam haben, besteht ein großes Potential für Fehldiagnosen. In Tabelle 1 sind die wesentlichen Differentialdiagnosen zusammengestellt. Die Diagnostik erfolgt durch die Synopsis klinischer, laborchemischer, endoskopischer, histopathologischer und radiologischer Befunde.

Anamnese und klinische Untersuchung Anamnese und klinische Untersuchung stehen obligat am Beginn der Diagnostik. Ein wesentliches Symptom der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die Diarrhö, allerdings ist sie nicht obligat. 75–80% der Patienten mit Morbus Crohn leiden bei Erstdiagnose in Abhängigkeit von der Lokalisation der Erkrankung unter Diarrhö. Weitere typische Symptome des Morbus Crohn sind abdominale Schmerzen, Gewichtsverlust, Fieber, Anämie und perianale Fisteln (Tab. 2). Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist in etwa 90% der Fälle eine Diarrhö festzustellen. Leitsymptom sind kleinvolumige blutigschleimige Durchfälle. Einige Patienten klagen auch nur über ständigen Stuhldrang und das Gefühl der unvollständigen Stuhlentleerung. Bauchschmerzen werden von etwa 50% der Patienten mit Colitis ulcerosa angegeben. In Abhängigkeit

Diagnostische Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Tab. 1. Differentialdiagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Morbus Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata Andere, unspezifische Entzündungen Kollagene/mikroskopische Kolitis Morbus Behcet Eosinophile Enterokolitis Divertikulitis Darminfektionen Salmonellen-Infektionen Campylobacter-Infektionen Yersinia-Infektionen Shigellen-Infektionen Clostridium-difficile-Infektionen Toxigene Escherichia-coli-Infektionen Tuberkulose Amöben-Infektionen Venerische Erkrankungen CMV-Kolitis Vaskuläre Schäden Systemische Vaskulitiden Ischämische Kolitis Strahlenkolitis Neoplasmen Karzinom Lymphom Karzinoid Funktionelle Störungen Reizdarmsyndrom Solitäres Rektumulkus Medikamentenschäden NSAR Ciclosporin Penicillamin Gold Methyldopa

Tab. 2. Prozentuale Angaben der Symptomatik des Morbus Crohn in Abhängigkeit von der Lokalisation [nach 3] Symptom

Ileum

Ileum + Kolon

Kolon

Diarrhö Bauchschmerz Gewichtsverlust Fieber Perianale Läsion Peranale Blutung

75 72 26 10 9 8

81 68 35 18 28 15

80 72 35 20 28 18


309

Tab. 3. Prozentuale Angabe der häufigen extraintestinalen Manifestationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen [nach 4] Lokalisation

Colitis ulcerosa

Morbus Crohn  Ileum Ileum + Kolon Kolon

Gelenke Haut Augen Mund Gesamt1

26 19 4 4 45

14 9 1 3 23

1

26 16 4 3 37

39 23 13 11 55

Mehrfachnennungen berücksichtigt.

von der Erkrankungsausdehnung sind die Schmerzen im linken Unterbauch oder diffus im Abdomen lokalisiert. Gewichtsverlust findet sich nur bei Patienten mit schwerer Kolitis. Die Erkrankung kann, insbesondere bei Jungendlichen, auch akut wie eine infektiöse Darmerkrankung mit Bauchschmerzen und blutiger Diarrhö beginnen. 50–60% der Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa haben extraintestinale Manifestationen. Diese betreffen am häufigsten die Gelenke in Form von Arthropathie, Sakroiliitis oder ankylosierender Spondylitis, die Haut in Form von Erythema nodosum oder Pyoderma gangraenosum, die Augen in Form von Iridozyklitis, Episkleritis oder Uveitis und den Mund in Form von erythematösen Plaques, Aphthen, Ulzera oder hyperplastischen Läsionen (Tab. 3). Von Bedeutung ist ferner die Erkrankung der Leber in Form der primär sklerosierenden Cholangitis, die bei 2,0–7,5% der Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auftritt. Bei der körperlichen Untersuchung sollte neben der allgemeinen Statuserhebung und der sorgfältigen Untersuchung des Abdomens (perianale Läsion? Druckschmerz? Resistenz? Darmgeräusche?) besonders auch nach extraintestinalen Manifestationen gesucht werden.

Sowohl in der Initialdiagnostik als auch bei Verschlechterung der Krankheitsaktivität sind bakteriologische Stuhluntersuchungen indiziert. Gegebenenfalls sind bei klinischem Verdacht ergänzende mikrobiologische Untersuchungen in Serum und Stuhl oder Biopsien erforderlich. Die pathologische Relevanz der nachgewiesenen Keime und der sich daraus ergebenden therapeutischen Konsequenzen müssen kritisch bewertet werden. Grundsätzlich ist das Spektrum pathogener oder fakultativ pathogener Keime bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung nicht von dem der Normalbevölkerung unterschieden (Yersinia enterocolitica, Salmonellen, Shigellen. Campylobacter, Clostridium difficile) [5, 6]. In seltenen Fällen muss bei immunsupprimierten Patienten auch an eine Cytomegalievirus-Infektion als Ursache der Krankheitsaktivität gedacht werden [7]. Bestimmte serologische Marker sind mit der Colitis ulcerosa oder dem Morbus Crohn verknüpft. Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit einem perinukleären Färbemuster in der indirekten Immunfluoreszenz (p-ANCA) werden bei 50–80% der Patienten mit Colitis ulcerosa gefunden. Eine Untergruppe von Patienten mit Morbus Crohn mit einem der Colitis ulcerosa ähnlichen Phänotyp besitzt diese Antikörper ebenfalls. Andererseits ist der Morbus Crohn mit Antikörpern gegen Saccharomyces cerevosiae (ASCA) assoziiert. ASCA finden sich auch bei etwa 20% der gesunden Verwandten ersten Grades von Patienten mit Morbus Crohn, was darauf hinweist, dass es sich möglicherweise um einen genetisch determinierten subklinischen Marker handelt. Die klinische Wertigkeit der Antikörperbestimmung wird dadurch relativiert, dass sie zwar eine hohe Spezifität, jedoch nur eine geringe Sensitivität aufweist (Tab. 4). In der klinischen Praxis ist ihre routinemäßige Bestimmung daher nicht sinnvoll; sie kann sich zur diagnostischen Differenzierung in unklaren Fällen eignen. Endoskopische Diagnostik

Laboruntersuchungen Laborparameter eignen sich im Wesentlichen zur Bestimmung der Entzündungsaktivität. Im Rahmen eines Minimalprogramms wird die Untersuchung des Bluts (Hämoglobinwert, Hämatokrit, Leukozyten- und Thrombozytenzahl) und eines Entzündungsparameters (CRP oder BSG) empfohlen. Das Heranziehen weiterer Parameter wie Elektrolyte, Eiweiß und Albumin ist sinnvoll, aber nicht essentiell. Die Bestimmung des Blutbilds dient der Aktivitätseinschätzung, kann aber auch Hinweise auf infektiöse Komplikationen und Mangelerscheinungen geben. Bei Verdacht auf eine primär sklerosierende Cholangitis ist die Bestimmung der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase indiziert. Die Untersuchung der intestinalen Permeabilität oder der Alpha-1-Antitrypsin-Clearance im Stuhl ist nicht notwendig. Bei Verdacht auf das Vorliegen von Mangelzuständen sollte eine erweiterte, gezielte Labordiagnostik erfolgen.

310


Zur Initialdiagnostik gehört bei Verdacht auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung eine komplette Ileokoloskopie mit Segmentbiopsien. Biopsiematerial soll nicht nur aus makroskopisch veränderter, sondern auch aus unauffällig erscheinender Schleimhaut entnommen werden. Bei akutem schwerem Schub einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung kann eine Sigmoidoskopie zunächst ausreichend sein, um den Patienten nicht zu gefährden. Eine komplette Ileokoloskopie ist dann im Intervall nachzuholen. Der endoskopische Aspekt und die Verteilung der Läsionen (Tab. 5) erlauben in einem hohen Prozentsatz der Patienten eine diagnostische Zuordnung. In einer Studie [11] konnten aufgrund des endoskopischen Bildes 89% der Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung korrekt diagnostiziert werden. Bei 7% wurde die Diagnose einer Colitis indeterminata gestellt. In 4% der Fälle war die endoskopische Diagnose falsch.

Groß/Herfahrt

Die histologische Untersuchung liefert weitere wertvolle Informationen zur Sicherung der Diagnose, z.B. durch den Nachweis von Granulomen oder einer diffusen Entzündung mit Kryptenabszessen. Ferner kann sie andere entzündliche Ursachen aufzudecken (z.B. Nachweis verkäsender Granulome bei Tuberkulose). Beim Vorliegen einer endoskopisch nicht passierbaren Stenose ist eine ergänzende Diagnostik erforderlich. Dazu eignet sich z.B. die radiologische Darstellung durch einen Kolonkontrasteinlauf oder die Diagnostik mittels CT oder MRT. Auch die transabdominale Sonographie liefert in dieser Situation häufig wichtige zusätzliche Informationen. Besteht der differentialdiagnostische Verdacht auf Morbus Crohn, sollte immer auch eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Biopsien durchgeführt werden. Bei 5% der Patienten mit Morbus Crohn findet sich eine Beteiligung des Magens und/oder des Duodenums. Neuere Verfahren zur endoskopischen Abklärung des Dünndarms sind die Push-Enteroskopie und die Kapselendoskopie. Mit der Push-Enteroskopie können die proximalen Anteile des Dünndarms (maximal etwa 1 m) untersucht werden. Ihr Einsatz wird nur bei gezielter Fragestellung empfohlen. Vor Anwendung der Kapselendoskopie sollten Stenosen, welche ein Passagehindernis für die Kapsel darstellen können, radiologisch ausgeschlossen werden. Bei allen Patienten mit Verdacht auf eine primär sklerosierende Cholangitis ist eine ERCP als diagnostischer Goldstandard indiziert. Die endoskopische Diagnostik erlaubt zusammen mit der Histologie die differentialdiagnostische Festlegung sowie die Bestimmung der Ausdehnung der Erkrankung. Patienten mit Morbus Crohn weisen in etwa 30% der Fälle einen reinen Ileumbefall, in 40% einen Befall von Ileum und Kolon, in 25% einen ausschließlichen Kolonbefall und in 5% einen anderen Organbefall (vor allem oberer Gastrointestinaltrakt) auf [3, 12–15]. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist in etwa 40% der Fälle ausschließlich das Rektum befallen, bei weiteren 40% liegt eine linksseitige Kolitis vor, bei den restlichen 20% findet sich eine subtotale oder totale Kolitis. In seltenen Fällen kann bei Patienten mit Pankolitis auch eine BackwashIleitis vorliegen. Für die Beurteilung der Krankheitsaktivität ist die Endoskopie von eingeschränktem Wert, da kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Symptomatik und endoskopischem Befund existiert [16, 17]. Im Verlauf einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung sind erneute endoskopische Untersuchungen nicht bei jedem akuten Schub notwendig. Sie sind jedoch bei Symptomwechsel, vor geplanten Operationen sowie bei Patienten mit langjähriger ausgedehnter Colitis ulcerosa (und möglicherweise auch bei Patienten mit langjährig bestehender ausgedehnter Colitis Crohn) im Rahmen der Karzinomprophylaxe indiziert.

Tab. 4. Sensitivität und Spezifität des ASCA- und p-ANCA-Nachweises bei der Differentialdiagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

Diagnostische Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen


Sensitivität / Spezifität, %   Quinton et al., Ruemmele Peeters et al., 1998 [8] et al., 1998 [9] 2001 [10] MC versus CU ASCA pos. / p-ANCA neg. 49 / 97 CU versus MC ASCA neg. / p-ANCA pos. 57 / 99

55 / 95

56 / 92

57 / 92

44 / 98

MC = Morbus Crohn; CU = Colitis ulcerosa.

Tab. 5. Endoskopische Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Ileumbefall Aphthen Ulzera Einzelne Lineare Tiefe Rektumbefall Kontinuierlicher Befall Symmetrischer Befall Granulierung Erhöhte Verletzlichkeit

Morbus Crohn

Colitis ulcerosa

++++ ++++

– –

+++ +++ ++ + + + + +

+ + + +++ +++ +++ +++ +++

++++ = sehr häufig; +++ = häufig; ++ = mäßig häufig; + = selten; – = fast nie.

Tab. 6. Sensitivität der abdominalen Sonographie in der Darmdiagnostik [nach 18] Diagnose

Patienten

Sensitivität, %

Darmtumoren Colitis ulcerosa Morbus Crohn Appendizitis Infektiöse/unspezifische Kolitis Divertikulose/Divertikulitis

24 29 69 9 17 20

46 66 84 67 65 60

Ultraschall Die konventionelle transabdominale Sonographie ist Bestandteil sowohl der initialen als auch der Verlaufsdiagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Sie erlaubt einerseits die Beurteilung der Darmwanddicke und der Länge des Darmbefalls im Rahmen von entzündlichen Prozessen, andererseits die Entdeckung von Komplikationen wie Abszesse, Gallensteine und Nierensteine. Zur alleinigen

311

Primärdiagnostik ist der transabdominale Ultraschall jedoch nicht ausreichend, da die Sensitivität des Verfahrens bei Patienten mit Verdacht auf eine entzündliche Darmerkrankung nur 76% beträgt [18] (Tab. 6). Bei pathologischem Darmbefund ist der positive Vorhersagewert der Ultraschalluntersuchung allerdings mit 98% hoch. Für die Verlaufsdiagnostik stellt diese Methode, eventuell ergänzt durch die Duplexsonographie, ein wenig belastendes Verfahren dar. Die Hydrokolonsonographie nach rektaler Füllung des Kolons mit 1,0–1,5 l Wasser stellt kein Standardverfahren dar. In Einzelfällen, z.B. bei endoskopisch nicht passierbaren Stenosen, kann sie jedoch möglicherweise wichtige Zusatzinformationen liefern. Die duplexsonographische Bestimmung der Flussgeschwindigkeit sowie des Pulsatilitätsindex in der Arteria mesenterica superior und inferior hat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bisher trotz positiver Studiendaten keinen gesicherten Stellenwert [19, 20]. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Colitis ulcerosa und aktiver Erkrankung einen Abfall des Pulsatilitätsindex in der Arteria mesenterica inferior, Patienten mit Morbus Crohn in der Arteria mesenterica superior aufweisen. Patienten, bei denen nach erfolgreicher Steroidbehandlung eine Normalisierung des Pulsatilitätsindex zu beobachten ist, haben wahrscheinlich eine günstige Prognose, während diejenigen, bei denen es zu einem erneuten Abfall des Pulsatilitätsindex kommt, mit hoher Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten Monate ein Krankheitsrezidiv entwickeln.

Radiologische Verfahren Die konventionellen radiologischen Verfahren spielen bei der Primärdiagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankun-

gen mit Ausnahme der Dünndarmdoppelkontrastuntersuchung bei differentialdiagnostischem Verdacht auf einen Morbus Crohn keine große Rolle. Obwohl die Datenlage zur Sensitivität und Spezifität der Dünndarmdoppelkontrastuntersuchung sehr inhomogen ist, liefert sie doch wichtige Informationen über Lokalisation und Ausdehnung eines Morbus Crohn des Dünndarms, insbesondere Informationen zum Vorhandensein von Stenosen, Fisteln und Konglomeraten. Der Kolonkontrasteinlauf ist nur bei endoskopisch nicht passierbaren Kolonstenosen indiziert. Im Vergleich zu den konventionellen radiologischen Verfahren haben die Schnittbildverfahren CT und MRT den Vorteil, dass sie zusätzliche Informationen über Wandverdickungen und entzündliche Reaktionen des umgebenden Gewebes liefern sowie Fisteln und Abszesse direkt darstellen [21–23]. Der Einsatz dieser Verfahren wird neben der grundsätzlichen klinischen Fragestellung auch vom Vorhandensein der Geräte und der lokalen Expertise abhängen. Ein wesentlicher Vorteil der MRT-Untersuchung, der gerade bei jungen Crohn-Patienten von Bedeutung sein kann, ist die fehlende Strahlenbelastung. Die MRT-Untersuchung (MR-Sellink) wird daher zunehmend anstelle des konventionellen Enteroklysmas eingesetzt. Zur Kontrastierung des Darmlumens kommen verschiedene Kontrastmittel wie Mannitollösungen, Suspensionen auf Ferritbasis und Fruchtsäfte mit hohem Mangangehalt zum Einsatz. Die im CT wie auch MRT akquirierten Schnittbilder des Dünndarms können bei entsprechend hoher Geräteauflösung und genügend starken Signalunterschieden der Gewebe auch in dreidimensionale Bilder überführt werden. Neben der neuen Methode des MR-Sellink ist die MRT das Verfahren der Wahl zum Nachweis und zur genauen Lokalisation perianaler und perirektaler Abszesse sowie komplexer Fisteln [24, 25].

Literatur 1 Stange EF, Riemann J, von Herbay A, Lochs H, Fleig WE, Schölmerich J, Kruis W, Porschen R, Bruch HP, Zeitz M, Schreiber S, Moser G, Matthes H, Selbmann HK, Goebell H, Caspary WF: Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa – Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 2001;39: 19–72. 2 Stange EF, et al: Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn – Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol (in Vorbereitung). 3 Steinhardt HJ, Loeschke H, Kasper H, Holtermüller KH, Schäfer H: European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): Clinical features and natural history. Digestion 1985;31;97–108. 4 Greenstein AJ, Janowitz HD, Sachar DB: The extra-intestinal complications of Crohn’s disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients. Medicine 1976;55:401–412.

312

5 Rutgeerts P, Peeters M, Geboes K, Vantrappen G: Infectious agents in inflammatory bowel disease. Endoscopy 1992;26:565–567. 6 Höring E, Göpfert D, Schröter G, von Gaisberg U: Frequency and spectrum of microorganisms isolates from biopsy specimens in chronic colitis. Endoscopy 1991;23:325–327. 7 Cottone M, Pietrosi G, Martorana G, Casa A, Pecoraro G, Oliva L, Orlando A, Roselli M, Rizzo A, Pagliaro L: Prevalence of cytomegalovirus infection in severe refractory ulcerative and Crohn’s colitis. Am J Gastroenterol 2001;96:773–775. 8 Quinton JF, Sendid B, Reumaux D, Duthilleul P, Cortot A, Grandbastian B, Charrier G, Targan SR, Colombel JF, Poulain D: Anti Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: Prevalence and diagnostic role. Gut 1998;42:788–791.


9 Ruemmele FM, Targan SR, Levy G, Dubinsky M, Braun J, Seidman EG: Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1998;115:822–829. 10 Peeters M, Joossens S, Vermeire S, Vlietinck R, Bossuyt X, Rutgeerts P: Diagnostic value of antiSaccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:730–734. 11 Pera A, Bellando P, Caldera D, Ponti V, Astegiano M, Barletti C, David E, Arrigoni A, Rocca G, Verme G: Colonoscopy in IBD-diagnostic accuracy and proposal of an endoscopic score. Gastroenterology 1987;92:181–185. 12 Farmer RG, Hawk WA, Turnbull RB Jr: Clinical patterns in Crohn’s disease: A statistical study of 615 cases. Gastroenterology 1975;68:627–635. 13 Mekhjian HS, Switz DM, Melnyk CC, Rankin GB, Brooks RK: Clinical features and natural history of Crohn’s disease. Gastroenterology 1979;77:898– 990.

Groß/Herfahrt

14 Goebell H, Förster S, Dirks E, Hotz J, Schaarschmidt K, Eigler FW: Morbus Crohn: Klinische Erkrankungsmuster in Beziehung zur Lokalisation. Med Klin 1987;82:1–8. 15 Malchow H, Küster B, Scheurlen M, Daiss W, Schmitz-Moormann P: Lokalisation und Ausdehnung des Morbus Crohn bei der Erstdiagnose. Med Klin 1987;82:140–145. 16 Powell-Tuck J, Day DW, Buckell NA, Wadsworth J, Lennard-Jones JE: Correlations between defined sigmoidoscopic appearances and other measures of disease activity in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1982;27:533–537. 17 Landi B, Anh TN, Cortot A, Soule JC, Rene E, Gendre JP, Bories P, See A, Metman EH, Florent C: Endoscopic monitoring of Crohn’s disease: A prospective randomized clinical trial. Gastroenterology 1992;102:1647–1653. 18 Hollerbach S, Geissler A, Schiegl H, Kullmann F, Lock G, Schmidt J, Schlegel J, Schoelmerich J, Andus T: The accuracy of abdominal ultrasound in the assessment of bowel disorders. Scand J Gastroenterol 1998;33:1201–1208. 19 Ludwig D, Wiener S, Bruning A, Schwarting K, Jantschek G, Fellermann K, Stahl M, Stange EF: Mesenteric blood flow is related to disease activity and risk of relapse in ulcerative colitis: A prospective follow-up study. Gut 1999;45:546–552. 20 Ludwig D, Wiener S, Bruning A, Schwarting K, Jantschek G, Stange EF: Mesenteric blood flow is related to disease activity and risk of relapse in Crohn’s disease: A prospective follow-up study. Am J Gastroenterol 1999;94:2942–2950. 21 Feuerbach S, Schölmerich J: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Radiologe 2000;40:324–338. 22 Rieber A, Wruk D, Potthast S, Nussle K, Reinshagen M, Adler G, Brambs HJ: Diagnostic imaging in Crohn’s disease: Comparison of magnetic resonance imaging and conventional imaging methods. Int J Colorectal Dis 2000;15:176–181. 23 Holzknecht N, Helmberger T, von Ritter C, Ganger J, Faber S, Reiser M: MRI of the small intestine with rapid MRI sequences in Crohn‘s disease after enteroclysis with oral iron particles. Radiologe 1998;38:29–26. 24 Beckingham IJ, Spencer JA, Ward J, Dyke GW, Adams C, Ambrose NS: Prospective evaluation of dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging in the evaluation of fistula in ano. Br J Surg 1996;83:1396–1398. 25 Beets-Tan RG, Beets GL, van der Hoop AG, Kessels AG, Vliegen RF, Beaten CG, van Engelshoven JM: Preoperative MR imaging of anal fistulas: Does it really help the surgeon? Radiology 2001; 218:75–84.

120. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie 29. April - 02. Mai 2003 ICM - Internationales Congress Center München Themen Visceralchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie Gefäßchirurgie Kinderchirurgie Thoraxchirurgie Herzchirurgie Chirurgisches Forum Europäisches Thema Posterausstellung Videositzungen Postgraduate-Kurse

Pflegekongress DBfK Landesverband Bayern e.V.

Ruderregatta

Kongresspräsident Univ.-Prof. Dr. Norbert P. Haas Kongressbüro Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie der Charite´ Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Tel.: 030/450552255 Fax: 030/450552906 E-Mail: [email protected] Weitere Informationen MCN Medizinische Congressorganisation Nürnberg AG Zerzabelshofstr. 29 90478 Nürnberg Tel.: 0911/393160 Fax: 0911/3931655 E-Mail: [email protected] Internet: www.mcn-nuernberg.de

www.chirurgie2003.de Diagnostische Verfahren bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen


313



Das Crohn-Syndrom: Sind Subgruppen für Therapie und Prognose von Bedeutung? C. Gasche Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin IV, Wien

Schlüsselwörter Morbus Crohn: Wiener Klassifikation, Subgruppen, Phänotyp

Key Words Crohn’s disease: Vienna classification, subgroups, phenotype

Zusammenfassung Ein Phänotyp ist das Produkt von genetischer Anlage und Umwelteinflüssen auf die Ausprägung bestimmter biologischer Merkmale. Der Überbegriff «chronisch entzündliche Darmerkrankungen» umfasst zumindest zwei verschiedene Krankheitsphänotypen: Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Bis in die späten 1960er Jahre hatte man jedoch auf eine Differenzierung der chronischen Kolitis in eine dieser beiden Gruppen verzichtet. Neue Therapieansätze, insbesondere operative Verfahren wie die totale Kolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouches, haben bewiesen, dass die Differenzierung in diese zwei Subgruppen außerordentlich wichtig ist. Mit zunehmendem Verständnis für den Krankheitsverlauf des Morbus Crohn in den letzten 20 Jahren wuchs die Erkenntnis, dass Morbus Crohn selbst verschiedene biologische Verlaufsformen haben kann. Dies führte dazu, dass in mehreren Expertentreffen eine Einteilung des Morbus Crohn in phänotypische Subgruppen vorgeschlagen wurde. Neue genetische wie auch therapeutische Erkenntnisse zeigen nun, dass diese unabhängig entwickelte Unterscheidung in mehrere Crohn-Phänotypen biologisch relevant ist.

Summary The Crohn Syndrome: What is the Significance of the Subgroups for Therapy and Prognostics? The term phenotype describes the consequence of genetic inheritance and environmental factors on the expression of distinct biological traits. The topic of inflammatory bowel diseases lumps at least two different entities, ulcerative colitis and Crohn’s disease. Such distinctions between the two forms of chronic colitis were not made until the late sixties. By introducing novel therapies, specifically surgical procedures such as the ileo pouch anal anastomosis, we learned that this distinction is quite clinically relevant. Emerging new data during the last 20 years fueled the idea that Crohn’s disease itself is a heterogeneous disease complex. This led to the phenotypic characterization of Crohn’s disease, which had been established within an international working group. Recent genetic data as well as novel therapies independently confirm that these phenotypic Crohn’s subgroups are also biologically relevant.

Was ist ein Phänotyp?

dafür ist, dass die genetische Mutation bzw. der Polymorphismus zu einer funktionellen (meistens einem Funktionsverlust) oder einer Expressionsänderung (z.B. bei Promoterpolymorphismen) des codierten Proteins führt. Der Phänotyp eines Lebewesens bzw. einer Erkrankung reflektiert das Zusammenspiel dieser genetischen Variablen mit unterschiedlichen Umweltfaktoren. Der Phänotyp ist Resultat der Aus-

Unser heutiges Verständnis für genetische Ursachen von Erbkrankheiten basiert auf der Erkenntnis, dass Genmutationen oder DNA-Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNP) als Ursache für das Hervorrufen einer bestimmten Erkrankung identifiziert werden konnten. Voraussetzung



Prof. Dr. C. Gasche Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin IV, AKH, Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien (Österreich) Tel. +43 1 40 400 47-64, Fax -35 E-mail [email protected]

wirkung von genetischer Anlage und Umwelteinflüssen auf die Ausprägung bestimmter biologischer Merkmale. Ein Phänotyp repräsentiert eine definierbare biologische Gruppe. Phänotypen wie z.B. Haut- oder Haarfarbe (rot, blond, braun und schwarz) wurden schon lange als biologische Gruppen erfasst. Als Ursachen für die meisten Formen der Haarfarbe rot wurden Mitte der 1990er Jahre verschiedene genetische Polymorphismen am Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R) entdeckt [1]. Die meisten Rothaarigen sind «compound heterozygot» für MC1R-Allele, die mit einem Proteinfunktionsverlust einhergehen, kombiniert. Die Schwierigkeit, immer klare Assoziationen zwischen klinischen Phänotypen und genetischen Mutationen zu finden, kann an diesem Beispiel erörtert werden. Trotz der Tatsache, dass der Phänotyp «rote Haare» für die meisten Menschen klar zu erkennen ist (Farbenblinde ausgenommen), und obwohl man annehmen kann, dass Umwelteinflüsse nur einen geringen Einfluss auf diesen Phänotyp ausüben (Haarbleich- oder Färbemittel ausgenommen), erklären sich nicht alle Rothaarigen durch Mutationen am MC1R [2]. Ein Teil dieser Assoziationsschwäche liegt in der Schwierigkeit, den Phänotyp «rote Haare» klar zu definieren. Näher betrachtet wird es augenscheinlich, dass sich eine Vielzahl von Rotvarianten, vom hellen Blondrot bis zum dunklen Braunrot, in der menschlichen Haartracht finden. Weiter ist bekannt, dass sich die Rotqualität der Haare typischerweise mit dem Älterwerden ändert (meist in dunklere Rottöne). Wenn es auch vordergründig einfach erscheinen mag, den Phänotyp «rote Haare» zu definieren, stößt man in der wissenschaftlichen Auseinandersetzung mit dem Thema bald auf Grenzen: Welche feinen Rottöne werden noch zum Phänotyp «rote Haare» gezählt? In welchem Alter ist der Phänotyp «Haarfarbe» festzustellen? Je weniger messbare Qualitäten zur Verfügung stehen, desto schwieriger wird es, Phänotypen zu definieren. Ganz besonders trifft dies auf psychiatrische Erkrankungen wie z.B. die Schizophrenie zu. Die Befragungstests sind zwar stabil und unterliegen nur geringer Varianz. Es gibt aber keine bildgebende, pathologische oder histologische Möglichkeit, die Diagnose zu bestätigen. Als Gastroenterologen geht es uns zwar besser als den Kollegen aus der Psychiatrie, aufgrund der erwähnten Schwierigkeiten bei der Definition von Rothaarigen ist aber zu erkennen, dass es nicht unbedingt einfach ist, den Krankheitskomplex Morbus Crohn in biologisch relevante und gut abgrenzbare Phänotypen aufzuteilen.

den definiert: Dünndarm, Ileokolon und Kolon. Die Operationshäufigkeit war für die Patienten mit ileokolonischem Befall deutlich am höchsten, gefolgt von isoliertem Ileum- oder Kolonbefall. Von der Arbeitsgruppe des Mount Sinai Hospital New York [5] wurde eine Unterscheidung des Morbus Crohn in perforierende und nichtperforierende Formen mit Daten begründet, die aufzeigten, dass wiederholte Operationen bei dem gleichen Patienten häufig wegen derselben Komplikationsursache (perforierend versus nichtperforierend) durchgeführt wurden. Es war David Sachar, ein Protagonist dieser Mount Sinai Gruppe, der Anfang der 1990er Jahre eine internationale Arbeitsgruppe um sich sammelte, um eine Klassifikation von Patientensubgruppen mit M. Crohn zu initialisieren [6]. In diese ursprüngliche ROM-Klassifikation waren Krankheitslokalisation, Krankheitsverhalten, Ausdehnung und operative Anamnese eingebunden. Da diese vier Kategorien zum Teil sehr viele Subgruppen beinhalteten, konnten theoretisch 756 Morbus-Crohn-Subgruppen klassifiziert werden. Die Arbeitsgruppe der «Wiener Crohn-Klassifikation» (Vienna Classification of Crohn’s Disease) baute auf dem bisher Etablierten auf und bildete im Rahmen von mehreren internationalen Konsensus-Meetings den Grundstock für das derzeit verwendete Klassifikationssystem [7].

Die Wiener Crohn-Klassifikation

Versuche, den Morbus Crohn in mehrere Subgruppen einzuteilen, gehen auf die Arbeit von Richard Farmer zurück [3, 4]. Er verfolgte die Hypothese, dass das initiale Befallsmuster Einfluss auf den klinischen Krankheitsverlauf und die Prognose hat. Drei unterschiedliche Krankheitslokalisationen wur-

In der Wiener Klassifikation waren die Kategorien der ROM-Klassifikation reevaluiert und zum Teil durch weitere Merkmale wie Ansprechen auf bestimmte Therapien oder extraintestinale Manifestationen erweitert worden. Durch schrittweise Prüfung der einzelnen Kategorien wurden Veränderungen durchgeführt, die an unterschiedlichen Patientendatenbanken getestet wurden. Drei Kriterien hielten diesem rigorosen Evaluationsverfahren stand: 1. Alter bei Diagnosestellung (age at diagnosis), 2. Krankheitslokalisation (location), 3. Krankheitsverhalten (behavior). Unter «Alter bei Diagnosestellung» wurden zwei Subgruppen definiert (A1, A2), bei «Krankheitslokalisation» vier (L1–L4) und bei «Krankheitsverhalten» drei (B1–B3). Durch Kombination ergeben sich daraus maximal 24 Subgruppen (Tab. 1). Die einzelnen phänotypischen Kategorien (A, L, B) können jedoch auch getrennt voneinander angewendet werden, wodurch die einzelnen Subgruppen bei kleineren Populationen nicht zu klein werden. Kategorien, die man nicht in den Konsens aufnehmen wollte, aber auch als relevant angesehen hat (z.B. extraintestinale Manifestationen), wurden als Appendix «Further data to be collected» formuliert (Tab. 1). Ein wesentliches Kriterium bei der Erstellung der Wiener Klassifikation war es, die natürliche Krankheitsbiologie unabhängig von Interventionen (medikamentöser oder operativer Natur) zu beschreiben. Der Vorteil dieser Klassifikation gegenüber früheren Ansätzen liegt in den klaren Definitionen, die der Einteilung beigelegt wurden (Tab. 2). Dies dürfte

Chron-Syndrom: Bedeutung der Subgruppen


Phänotypen des Morbus Crohn

315

Tab. 1. Die Wiener Morbus-Crohn-Klassifikation [nach 7]

Tab. 2. Definitionen der Wiener Morbus-Crohn-Klassifikation

Subgruppe

Charakteristikum

Alter bei Diagnose A1 A2

2 cm hochgradige Dysplasie

p53Mutation

Karzinom

18qVerlust

Abb. 2. Genetische Schritte und Chemoprävention beim Kolonkarzinom [nach 28 ]. Während NSAR vorwiegend über die Hemmung von COX-2, möglicherweise auch über eine Apotoseinduktion und Zellproliferationshemmung wirken, haben zusätzliche Folsäure- und Kalzium-Nahrungssupplementierung wahrscheinlich durch eine Erhöhung des intrazellulären Folsäurepools bzw. über eine direkte Hemmung der Epithelzellproliferation und Bindung der Gallensäuren einen antineoplastischen Effekt im Kolon. Der Effekt von Östrogenen ist ebenfalls in epidemiologischen Studien belegt. Der zur Zeit noch hypothetische antineoplastische Mechanismus beruht auf einer verminderten Produktion von sekundären Gallensäuren und vom Insulinartigen Wachstumsfaktor-1 sowie auf direkten Effekten auf das Kolonepithel.

Studien an humanen und tierexperimentell induzierten Kolonkarzinomen zeigen sowohl eine Erhöhung der Aktivität von COX-2 als auch der Prostaglandin-E2-Konzentration in kolorektalen Tumoren [31–34]. Die Cyclooxygenase, die aus zwei Isoformen (COX-1 und COX-2) besteht, ist das Schlüsselenzym für die Synthese von Prostaglandinen und Eicosanoiden aus der Arachidonsäure. Erst nach Induktion durch verschiedene Zytokine oder Wachstumsfaktoren kommt es zu einer Heraufregulierung der COX-2-Aktivität. Auch in kolorektalen Karzinomen bei Patienten mit Colitis ulcerosa findet sich eine gesteigerte COX-2-Expression, die jedoch nicht nur in neoplastischem, sondern auch in normalem, nicht maligne entartetem, aber entzündetem Darmgewebe nachweisbar ist [35]. COX-2 reguliert unter anderem die Expression verschiedener Steuerungsproteine der Apoptose, wie beispielsweise bcl-2, und kann somit auch direkt zu der Entwicklung von Neoplasien im Darm beitragen [36]. Eine Karzinomprävention für das kolorektale Karzinom konnte in mehreren Studien mit einer 30–50%igen Verminderung des Risikos durch eine Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) erzielt werden [37–41]. Pathophysiologisch liegt dieser protektiven Wirkung wahrscheinlich unter anderem eine Verminderung der Prostaglandinbiosynthese durch die Hemmung der COX-2-Aktivierung zugrunde. Tierexperimentell konnte an mehreren Modellen der protektive Mechanismus der COX-2-Hemmung durch NSAR vor der Entwicklung eines Kolonkarzinoms nachgewiesen werden [42–45]. Die Hemmung der Prostaglandinbiosynthese scheint jedoch nicht der einzige tumorpräventive Effekt zu sein. Zu-

sätzlich kommt es möglicherweise zu einer direkten Steigerung der Apoptose und einer Hemmung der Proliferation durch NSAR [40, 46, 47].

Karzinomrisiko und Prävention bei CED


Chemoprävention bei Patienten mit Colitis ulcerosa Chemoprävention durch NSAR Chemoprävention von Tumoren zielt auf eine Verhütung, eine Blockierung oder eine Rückbildung der Initiierungsphase der Karzinogenese oder der Progression von neoplastisch deformierten Zellen zu einem Tumor ab. Wie beschrieben, greifen NSAR an mehreren Stellen in diesen Prozess ein (Abb. 2). Im Gegensatz zu den Daten zur Chemoprävention bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms, beispielsweise bei familiärer adenomatöser Polypose [48, 49], stellen die Daten zur Chemoprävention bei CED ausschließlich retrospektive Analysen dar (Tab. 1). Alle Studien zeigen einen protektiven Effekt einer unspezifischen Gabe von NSAR oder einer spezifischen, primär zur Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa indizierten Therapie mit Sulfasalazin oder Mesalazin. Welche der beschriebenen Wirkungen der Tumorprävention hierbei im Vordergrund stehen, wurde bisher nicht evaluiert. Bezüglich der Wirkung von NSAR konnte in einer großen retrospektiven Analyse von Patienten, die aus Veteranenkrankenhäusern in den USA zwischen 1981 und 1993 entlassenen worden waren, bei allen von CED betroffenen ein protektiver Effekt bei gleichzeitig bestehender Therapie mit NSAR ge-

321

Tab. 1. Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa zum protektiven Effekt von Sulfasalazin, NSAID oder Mesalazin gegenüber der Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms Studie

Wirksubstanzen

Patienten

Studiendesign

Ergebnis (RR, OR) Ergebnis

Pinczowski et al., 1994 [16]

Sulfasalazin

3112

Fall-Kontroll-Studie

RR 0,38 (95% KI 0,2–0,69)

Bansal et al., 1996 [50]

NSAID (nicht näher spezifiziert)

11 446 (M. Crohn + Colitis ulcerosa!)


OR 0,84 (95% KI 0,65–1,09)

Moody et al., 1996 [51]

Sulfasalazin oder Mesalazin

168

Kohorte

keine Angaben

Eaden et al., 2000 [52]

Mesalazin

102


RR 0,19 (95% KI 0,06–0,61)

Lindberg et al., 2001 [20]

Sulfasalazin

142

Kohorte

keine Angaben

Auftreten eines Kolonkarzinoms: 3% (5/152 ) mit, 31% (4/16) ohne Sulfasalazin/5-ASA

Auftreten eines Kolonkarzinoms: 4% (5/124 ) mit, 11% (2/18) ohne Sulfasalazin

RR = Relatives Risiko; OD = Odds Ratio; KI = Konfidenzintervall.

Tab. 2. Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa zum protektiven Effekt von Folsäure und Ursodesoxycholsäure (UDCS) auf die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms

Studie

Wirksubstanzen

Patienten

Studiendesign

Ergebnis (RR, OR)

Lashner et al,. 1997 [24]

Folsäure

98

Kohorte

Tung et al., 2001 [53]

UDCS

59

Kohorte

RR 0,72 (95% KI 0,28–1,83) OR 0,18 (95% KI 0,05–0,61)

zeigt werden [50]. In zwei retrospektiven Studien wurde bei über 3000 Patienten mit Colitis ulcerosa ein signifikanter protektiver Effekt von Sulfasalazin vor der Entwicklung eines Kolonkarzinoms demonstriert [16, 51]. Dieser signifikante Effekt einer Sulfasalazintherapie konnte in einer allerdings viel kleineren Kohortenstudie über 20 Jahre in Schweden nicht bestätigt werden [20]. Es fanden sich jedoch deutlich weniger Dysplasien und Karzinome bei der mit Sulfasalazin therapierten Gruppe. Ferner lag bei den nichttherapierten Patienten die Kolektomierate mit 50% über 20 Jahre signifikant höher als in der Sulfasalazingruppe (24%, p < 0,02). Einen indirekten Hinweis für die chemopräventive Wirkung von Sulfasalazin liefert die Beobachtung, dass bei Patienten, die aufgrund einer Allergie gegen Sulfasalzin dieses Medikament nicht einnehmen können, eine deutlich erhöhte Wahrscheinlichkeit besteht, an einem Kolonkarzinom zu erkranken (Odds Ratio, OR, 11,7; 95% Konfidenzintervall, KI, 1,7–83,1) [25]. Die Einnahme von 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) über einen Zeitraum von 5–10 Jahren hat ebenfalls einen protektiven Effekt. In einer Fall-Kontroll-Studie von Eaden et al. [52] zeigte sich der stärkste Effekt in einer Dosierung von ≥1,2 g 5ASA/Tag mit einer Reduktion des Karzinomrisikos um 81%, verglichen mit nichttherapierten Patienten (OR 0,19; 95% KI 0,06–0,61). Es fand sich, teilweise bedingt durch das große

322


Konfidenzintervall, ein deutlich geringerer Effekt für Dosen 2-mal/Jahr; OR 0,16; 95% KI 0,04–0,60) beschrieben. Chemoprävention durch Ursodesochycholsäure und Folsäure Kürzlich wurde über den protektiven Effekt auf die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms durch Gabe von Ursodesochycholsäure (UDCS) berichtet (Tab. 2). Alle Patienten in dieser Studie erhielten UDCS aufgrund einer gleichzeitig bestehenden PSC [53]. Die genauen Mechanismen dieser Chemoprävention sind noch nicht geklärt, wobei der chemopräventive Effekt von UDCS auch in mehreren Tiermodellen gezeigt werden konnte [54–57]. Weitere, bisher nur in Abstraktform publizierte Studien zeigen allerdings widersprüchliche Effekte bei mit UDSC behandelten Patienten mit Colitis ulcerosa [58, 59]. Zusätzliche retrospektive Analysen und prospektive Studien mit UDCS auch bei Patienten mit sporadischem kolorektalem Karzinom bleiben abzuwarten [60]. Die Gabe von Folsäure scheint negativ mit dem Auftreten von kolorektalen Karzinomen und von Dysplasien assoziiert zu

Herfarth

sein [24]. Ferner kommt es bei Patienten mit einem Folsäuremangel zu einer höheren Inzidenz von Dysplasien und Karzinomen im Kolon [25], sodass in Anbetracht dieser Daten bei Patienten mit einem nachgewiesenen Folsäuremangel generell eine Folsäuresubstitution zur Karzinomprävention erfolgen sollte. Zusammenfassung Bei der Colitis ulcerosa besteht bei linksseitiger Kolitis oder Pankolitis nach einer 8–10-jährigen Krankheitsdauer ein gegenüber der Normalbevölkerung deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms. Dieses Risiko steigt im Verlauf kontinuierlich an. Zusätzliche Risikofaktoren sind eine gleichzeitig bestehende PSC und ein früher Er-

krankungsbeginn. Für den Morbus Crohn mit vornehmlich ausgedehntem Kolonbefall ist ebenfalls ein deutlich erhöhtes Karzinomrisiko nach einer längeren Krankheitsdauer anzunehmen. Die Datenlage zeigt bezüglich der Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms mit NSAR in der Normalbevölkerung sowie bei Risikogruppen wie der familiären adenomatösen Polyposis positive Effekte. In retrospektiven Analysen von Patienten mit Colitis ulcerosa findet sich vor allem für die Gabe von Sulfasalazin, aber auch für 5-ASA, ein protektiver Effekt für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms. Prospektive Studien hierzu fehlen zum jetzigen Zeitpunkt. Dennoch ist nach heutigem Wissensstand die Gabe von Sulfasalazin- oder 5-ASA-haltigen Medikamenten nicht nur zur alleinigen Remissionserhaltung, sondern wahrscheinlich auch zur dauerhaften Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms zu empfehlen.

Literatur 1 Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO: Increased risk of large-bowel cancer in Crohn’s disease with colonic involvement. Lancet 1990;336: 357– 359. 2 Gillen CD, Andrews HA, Prior P, Allan RN: Crohn’s disease and colorectal cancer. Gut 1994;35: 651–655. 3 Bernstein CN, Blanchard JF, Kliewer E, Wajda A: Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: A population-based study. Cancer 2001;91: 854–862. 4 Lennard-Jones JE, Melville DM, Morson BC, Ritchie JK, Williams CB: Precancer and cancer in extensive ulcerative colitis: Findings among 401 patients over 22 years. Gut 1990;31:800–806. 5 Maratka Z, Nedbal J, Kocianova J, Havelka J, Kudrmann J, Hendl J: Incidence of colorectal cancer in proctocolitis: A retrospective study of 959 cases over 40 years. Gut 1985;26:43–49. 6 Lashner BA, Silverstein MD, Hanauer SB: Hazard rates for dysplasia and cancer in ulcerative colitis. Results from a surveillance program. Dig Dis Sci 1989;34:1536–1541. 7 Kewenter J, Ahlman H, Hulten L: Cancer risk in extensive ulcerative colitis. Ann Surg 1978;188:824– 828. 8 Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF: The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: A metaanalysis. Gut 2001;48:526–535. 9 Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V: Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1992;103: 1444–1451. 10 Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V: Course of ulcerative colitis: Analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterology 1994; 107:3–11. 11 Ransohoff DF: Colon cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 1988;94:1089–1091. 12 Connell WR, Lennard-Jones JE, Williams CB, Talbot IC, Price AB, Wilkinson KH: Factors affecting the outcome of endoscopic surveillance for cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 1994;107: 934–944. 13 Karlen P, Lofberg R, Brostrom O, Leijonmarck CE, Hellers G, Persson PG: Increased risk of cancer in ulcerative colitis: A population-based cohort study. Am J Gastroenterol 1999;94:1047–1052.

Karzinomrisiko und Prävention bei CED

14 Brostrom O, Lofberg R, Nordenvall B, Ost A, Hellers G: The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. An epidemiologic study. Scand J Gastroenterol 1987;22:1193–1139. 15 Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO: Ulcerative colitis and colorectal cancer. A populationbased study. N Engl J Med 1990;323:1228–1233. 16 Pinczowski D, Ekbom A, Baron J, Yuen J, Adami HO:. Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: A case-control study. Gastroenterology 1994;107:117–120. 17 Brentnall TA, Haggitt RC, Rabinovitch PS, Kimmey MB, Bronner MP, Levine DS, Kowdley KV, Stevens AC, Crispin DA, Emond M, Rubin CE: Risk and natural history of colonic neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. Gastroenterology 1996;110:331–338. 18 Kornfeld D, Ekbom A, Ihre T: Is there an excess risk for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis and concomitant primary sclerosing cholangitis? A population based study. Gut 1997;41:522– 525. 19 D’Haens GR, Lashner BA, Hanauer SB: Pericholangitis and sclerosing cholangitis are risk factors for dysplasia and cancer in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993;88:1174–1178. 20 Lindberg BU, Broome U, Persson B: Proximal colorectal dysplasia or cancer in ulcerative colitis. The impact of primary sclerosing cholangitis and sulfasalazine: Results from a 20-year surveillance study. Dis Colon Rectum 2001;44:77–85. 21 Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, Kornfeldt D, Loof L, Danielsson A, Hultcrantz R, Lindgren S, Prytz H, Sandberg-Gertzen H, Almer S, Granath F, Broome U. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002; 36:321–327. 22 Nuako KW, Ahlquist DA, Sandborn WJ, Mahoney DW, Siems DM, Zinsmeister AR: Primary sclerosing cholangitis and colorectal carcinoma in patients with chronic ulcerative colitis: A case-control study. Cancer 1998;82:822–826. 23 Loftus EV Jr, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Mahoney DW, Zinsmeister AR, Offord KP, Melton LJ: Risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1996; 110:432–440.

24 Lashner BA, Provencher KS, Seidner DL, Knesebeck A, Brzezinski A: The effect of folic acid supplementation on the risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 1997;112:29–32. 25 Lashner BA, Heidenreich PA, Su GL, Kane SV, Hanauer SB: Effect of folate supplementation on the incidence of dysplasia and cancer in chronic ulcerative colitis. A case-control study. Gastroenterology 1989;97:255–229. 26 Wong NA, Harrison DJ: Colorectal neoplasia in ulcerative colitis-recent advances. Histopathology 2001;39:221–234. 27 Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990;61:759–67. 28 Jänne PA, Mayer RJ: Chemoprevention of colorectal cancer. N Engl J Med 2000;342:1960–1968. 29 Feig DI, Reid TM, Loeb LA: Reactive oxygen species in tumorigenesis. Cancer Res 1994;54: 1890s–1894s. 30 Hussain SP, Amstad P, Raja K, Ambs S, Nagashima M, Bennett WP, Shields PG, Ham AJ, Swenberg JA, Marrogi AJ, Harris CC: Increased p53 mutation load in noncancerous colon tissue from ulcerative colitis: A cancer-prone chronic inflammatory disease. Cancer Res 2000;60:3333–337. 31 Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM, Ferrenbach S, DuBois RN: Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology 1994;107:1183–1188. 32 Oka M, Inaba A, Uchiyama T, Hazama S, Shimoda K, Suzuki M, Suzuki T: Prostaglandin E2 levels and lymphocyte subsets in portal venous drainage of colorectal cancers. Am J Surg 1994;167:264–267. 33 Pugh S, Thomas GA: Patients with adenomatous polyps and carcinomas have increased colonic mucosal prostaglandin E2. Gut 1994;35:675–678. 34 Shattuck-Brandt RL, Varilek GW, Radhika A, Yang F, Washington MK, DuBois RN: Cyclooxygenase 2 expression is increased in the stroma of colon carcinomas from IL-10(-/-) mice. Gastroenterology 2000;118:337–345. 35 Agoff SN, Brentnall TA, Crispin DA, Taylor SL, Raaka S, Haggitt RC, Reed MW, Afonina IA, Rabinovitch PS, Stevens AC, Feng Z, Bronner MP: The role of cyclooxygenase 2 in ulcerative colitisassociated neoplasia. Am J Pathol 2000;157:737– 745.


323

36 Tsujii M, DuBois RN: Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2. Cell 1995;83:493–501. 37 Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW Jr: Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N Engl J Med 1991;325:1593–1596. 38 Rosenberg L, Louik C, Shapiro S: Nonsteroidal antiinflammatory drug use and reduced risk of large bowel carcinoma. Cancer 1998;82:2326–2333. 39 Giovannucci E, Egan KM, Hunter DJ, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE: Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. N Engl J Med 1995;333:609–614. 40 Langman M, Boyle P: Chemoprevention of colorectal cancer. Gut 1998;43:578–585. 41 Smalley W, Ray WA, Daugherty J, Griffin MR: Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and incidence of colorectal cancer: A population-based study. Arch Intern Med 1999;159:161–166. 42 Reddy BS, Hirose Y, Lubet R, Steele V, Kelloff G, Paulson S, Seibert K, Rao CV: Chemoprevention of colon cancer by specific cyclooxygenase-2 inhibitor, celecoxib, administered during different stages of carcinogenesis. Cancer Res 2000;60:293– 297. 43 Samaha HS, Kelloff GJ, Steele V, Rao CV, Reddy BS: Modulation of apoptosis by sulindac, curcumin, phenylethyl-3-methylcaffeate, and 6-phenylhexyl isothiocyanate: Apoptotic index as a biomarker in colon cancer chemoprevention and promotion. Cancer Res 1997;57:1301–1305. 44 Chiu CH, McEntee MF, Whelan J: Sulindac causes rapid regression of preexisting tumors in Min/+ mice independent of prostaglandin biosynthesis. Cancer Res 1997;57:4267–4273. 45 Pereira MA, Barnes LH, Rassman VL, Kelloff GV, Steele VE: Use of azoxymethane-induced foci of aberrant crypts in rat colon to identify potential cancer chemopreventive agents. Carcinogenesis 1994;15:1049–1054.

324

46 He TC, Chan TA, Vogelstein B, Kinzler KW: PPARdelta is an APC-regulated target of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Cell 1999;99: 335–345. 47 Allgayer H, Tillmann T, Hombach A, Kruis W, Pohl C: Aminosalizylate und Aspirin bei Kolonkarzinomen: Vom Entzündungshemmer zum Tumorprophylaktikum? Z Gastroenterol 2000;38: 963–970. 48 Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, Wakabayashi N, Saunders B, Shen Y, Fujimura T, Su LK, Levin B: The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342: 1946–1952. 49 Giardiello FM, Yang VW, Hylind LM, Krush AJ, Petersen GM, Trimbath JD, Piantadosi S, Garrett E, Geiman DE, Hubbard W, Offerhaus GJ, Hamilton SR: Primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis with sulindac. N Engl J Med 2002;346:1054–1059. 50 Bansal P, Sonnenberg A: Risk factors of colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1996;91:44–48. 51 Moody GA, Jayanthi V, Probert CS, Mac Kay H, Mayberry JF: Long-term therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer in ulcerative colitis: A retrospective study of colorectal cancer risk and compliance with treatment in Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8: 1179–1183. 52 Eaden J, Abrams K, Ekbom A, Jackson E, Mayberry J: Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: A case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145–153. 53 Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, Bronner MP, Kimmey MB, Kowdley KV, Brentnall TA: Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001; 134:89–95.


54 Narisawa T, Fukaura Y, Terada K, Sekiguchi H: Inhibitory effects of ursodeoxycholic acid on Nmethylnitrosourea-induced colon carcinogenesis and colonic mucosal telomerase activity in F344 rats. J Exp Clin Cancer Res 1999;18:259–266. 55 Ikegami T, Matsuzaki Y, Shoda J, Kano M, Hirabayashi N, Tanaka N: The chemopreventive role of ursodeoxycholic acid in azoxymethanetreated rats: Suppressive effects on enhanced group II phospholipase A2 expression in colonic tissue. Cancer Lett 1998;134:129–139. 56 Narisawa T, Fukaura Y, Terada K, Sekiguchi H: Prevention of N-methylnitrosourea-induced colon tumorigenesis by ursodeoxycholic acid in F344 rats. Jpn J Cancer Res 1998;89:1009–1013. 57 Wali RK, Frawley BP Jr, Hartmann S, Roy HK, Khare S, Scaglione-Sewell BA, Earnest DL, Sitrin MD, Brasitus TA, Bissonnette M: Mechanism of action of chemoprotective ursodeoxycholate in the azoxymethane model of rat colonic carcinogenesis: Potential roles of protein kinase C-alpha, -beta II, and -zeta. Cancer Res 1995;55:5257–5264. 58 Wolf JA, Rybicki L, Lashner BA. Ursodeoxycholic acid is not chemopreventive for colorectal cancer in ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis (abstract). Gastroenterology 2001;120: A447. 59 Pardi DS, Loftus EV, Kremers WK, Keach JC, Lindor KD: Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis (abstract). Gastroenterology 2001;120:A447. 60 Hawk ET, Viner JL: Chemoprevention in ulcerative colitis: Narrowing the gap between clinical practice and research. Ann Intern Med 2001;134: 158–160.

Herfarth



Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn J. Emmrich Abteilung Gastroenterologie, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universität Rostock

Schlüsselwörter Morbus Crohn · Kortikosteroide · Azathioprin · Immunmodulatorische Therapie · Fistel

Key Words Crohn’s disease · Corticosteroids · Azathioprine · Immunomodulatory therapy · Fistula

Zusammenfassung Bei der Therapie des Morbus Crohn müssen die Behandlung des akuten Schubs und die Remissionserhaltung unterschieden werden. Nach wie vor stellen die Kortikosteroide den Goldstandard bei der Behandlung des akuten Schubs des Morbus Crohn dar. Erweitert wird das therapeutische Spektrum durch den Einsatz von Aminosalizylaten bei geringer Entzündungsaktivität sowie das topisch wirksame Budesonid, welches weniger Nebenwirkungen aufweist als Kortikosteroide. Immunmodulatorisch wirksame Präparate und Immunsuppressiva kommen bei Versagen der genannten Therapie zum Einsatz. Als Mittel der ersten Wahl bei chronischer Krankheitsaktivität bzw. bei häufigen akuten Schüben zur Remissionserhaltung gilt das Azathioprin oder dessen Metabolit 6-Mercaptopurin. Bei Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit dieser Therapieoption kann Methotrexat eingesetzt werden. Die Gabe des Antitumor-NekroseFaktor-Antikörpers Infliximab ist unter Beachtung der damit verbundenen Risiken als weitere Alternative möglich. Die gegenwärtig laufenden zahlreichen Studien lassen für die nahe Zukunft eine weitere Differenzierung der Therapie erwarten.

Summary Conservative Standard Therapy for Patients with Crohn’s Disease The management of any type of Crohn’s disease consists of two consecutive steps: the control of acute symptoms, and the maintenance of remission. The efficacy of corticosteroids to induce remission in Crohn’s disease has been well established in large randomized controlled trials. Mild inflammation can also be treated with mesalamine. Moderate to severe disease requires corticosteroid therapy. For an acute attack of terminal ileitis, topical corticosteroids such as budenoside are potent and have less side effects than prednisone. Immunomodulatory as well as immunosuppressive drugs are available for therapy in steroid-refractory cases. Few drugs have a well-proven maintenance benefit in Crohn’s disease. Most studies do support the use of azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission and therapy of patients with chronic disease activity. If this therapy is not possible, methotrexate can be used as an alternative treatment. Another therapeutic option is the anti-TNF antibody infliximab, taking into account its side effects. New biologic therapies will play an important role in the future treatment of patients with Crohn’s disease.

Die Behandlung des Morbus Crohn hängt von der Krankheitsaktivität, dem Befallsmuster und von extraintestinalen Komplikationen bzw. Manifestationen ab. In erster Linie ist bei der Wahl der therapeutischen Strategie zwischen der Therapie des akuten Schubs und der Erhaltung einer Remission

zu unterscheiden. Daher werden die jeweiligen medikamentösen Möglichkeiten getrennt vorgestellt. Eine Zusammenfassung der medikamentösen Behandlung von Fisteln, die ein besonderes Problem im Rahmen der Therapie des Morbus Crohn darstellen, schließt sich an.



Prof. Dr. J. Emmrich Abteilung Gastroenterologie Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universität Rostock Ernst-Heydemann-Straße 6, D-18055 Rostock Tel. +49 381 494 74-84, Fax –82 E-mail [email protected]

Akuter Schub des Morbus Crohn

Therapie des gering- bis mäßiggradigen akuten Schubs

Bei einem akuten Schub des Morbus Crohn kommt es zu einer Zunahme der Entzündungsaktivität in den befallenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts, die sich in erster Linie klinisch manifestiert. Auffällig werden in der Regel die abdominale Schmerzsymptomatik und die Zunahme der Stuhlfrequenz. Blutbeimengungen zum Stuhl sind möglich. Auch extraintestinale Manifestationen wie Arthritiden oder Arthralgien können auf einen anlaufenden Schub hinweisen. Die klinische Symptomatik variiert in Abhängigkeit vom Schweregrad und vom Befallsmuster. Bei einem isolierten Dünndarmbefall kann die Diarrhö auch ganz fehlen. Begleitet wird dieses Geschehen von einem Anstieg der Entzündungsparameter, wie z.B. dem C-reaktiven Protein (CRP), sowie von einer Leukozytose und häufig einer Thrombozytose. Auch eine Eisenmangelanämie weist auf den Entzündungsprozess bzw. den Blutverlust hin. Morphologischer Ausdruck des akuten Schubs ist eine ödematöse Verdickung der Darmwand mit Aufhebung der regulären Schichtung, die mit der Sonographie erfasst werden kann. Endoskopisch imponieren Aphthen, Schleimhautödem, Erythem und tiefe Ulzerationen. Allerdings muss der endoskopische Befund nicht mit dem klinischen Bild korrelieren. So sind Entzündungszeichen z.B. an der Anastomose nach Ileozökalresektion ohne klinische Symptomatik und Veränderungen der Laborwerte nicht behandlungsbedürftig. Da unter anderem postentzündliche Stenosen zu Schmerzen führen können und eine Diarrhö auch ihre Ursache in einem Kurzdarmsyndrom nach Operationen haben kann, ist es von Bedeutung, dass vor der Therapie die Entzündungsaktivität erfasst wird.

Aminosalizylate Lange Zeit galten Aminosalizylate beim akuten Schub des Morbus Crohn als nicht wirksam, wie auch 3 g Sulfasalazin/ Tag keine Wirkung zeigten [1]. Eine gegenüber Placebo signifikante Remission konnte jedoch besonders bei Kolonbefall mit 1 g Sulfasalazin/15 kg Körpergewicht (KG) (4–5 g/Tag) erreicht werden [2]. Allerdings traten bei dieser Dosierung häufig Nebenwirkungen auf, die durch die Sulfonamidkomponente bedingt waren. Inzwischen wurde auch für die 5-Aminosalizylate (5-ASA) in kontrollierten Studien bei höherer Dosierung die Wirkung belegt. In einer Placebo-kontrollierten Studie unter Verwendung von 4 g 5-ASA/Tag kam es bei 43% der Patienten im Vergleich zu 18% in der Placebo-Gruppe zur Remission [3], sodass eine signifikante Differenz (p < 0,0017) vorlag. Dabei wurde keine Abhängigkeit von der jeweiligen Krankheitslokalisation beobachtet. Ältere Studien waren in der Regel mit niedrigen 5-ASA-Dosierungen durchgeführt worden und hatten keinen Unterschied zur Placebo-Gruppe gezeigt. Die geringste 5-ASA-Dosierung, die noch zu einem signifikanten Unterschied im Vergleich mit der Placebo-Gruppe (p = 0,042) führte, betrug 3,2 g/Tag [4]. Im direkten Vergleich mit Kortikosteroiden zeigte sich in einer Studie eine signifikant geringere Wirksamkeit der 5-ASA-Präparate [5]. Dies konnte in zwei weiteren Studien nicht bestätigt werden [6, 7]. Trotzdem sollte 5-ASA nur bei geringer bis mäßiger Aktivität des Morbus Crohn in einer Dosierung von ≥4 g/Tag eingesetzt werden. Zeigt sich nach 2–3 Wochen keine Besserung, müssen Kortikosteroide verabreicht werden. Zu beachten ist auch die unterschiedliche Freisetzungskinetik der einzelnen Präparate [8]. Auch wenn direkte klinische Vergleichsstudien fehlen, kann davon ausgegangen werden, dass Präparate mit Wirkstofffreisetzung im terminalen Ileum oder in höheren Regionen für die Therapie der Entzündungsaktivität im Dünndarm geeignet sind, im Gegensatz zu Präparaten, die erst im Kolon aktiv werden. Das Präparat Pentasa® (Ferring, Kiel, Deutschland) setzt den Wirkstoff 5-ASA bereits im höheren Dünndarm und im Kolon frei. Salofalk® (Falk, Freiburg i.Br., Deutschland), Claversal® (Merckle, Blaubeuren, Deutschland) und Asacolitin® (Henning, Berlin, Deutschland) führen zu relevanten Wirkstoffkonzentrationen im terminalen Ileum und im Kolon, während Dipentum® (Parmacia, Erlangen, Deutschland) nur im Kolon wirksam ist.

Therapie des akuten Schubs Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Entzündung und dem Befallsmuster. Insbesondere in Studien werden zur Schweregradeinschätzung Aktivitätsindices verwendet, wobei der Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) am häufigsten zur Anwendung kommt. Bei einer Remission sollte die Punktzahl in diesem Index unter 150 Punkten liegen. 150–350 Punkte beschreiben einen gering- bis mäßiggradig aktiven Entzündungsschub. Bei höherer Anzahl an Punkten liegt ein schwerer Schub vor. Auch ohne die exakte Indexberechnung ist eine Schweregradeinschätzung über die Symptomatik und den Allgemeinzustand der Patienten unter Zuhilfenahme von CRP und Blutbild in der Regel gut möglich. Zur medikamentösen Therapie des akuten Schubs stehen Aminosalizylate, Kortikosteroide und Immunsuppressiva zur Verfügung. Die Wirksamkeit von enteral bilanzierten Diäten gilt gleichfalls als gesichert. Diese sollten aber nur bei bestimmten klinischen Situationen eingesetzt werden, da Diäten den Steroiden unterlegen sind.

326


Kortikosteroide Als Standardtherapie des akuten Schubs bei Morbus Crohn gilt der Einsatz von systemisch wirksamen Kortikosteroiden. Dadurch sind Remissionsraten von 60–90% in einem Zeitraum von etwa 4 Wochen zu erzielen [1, 2, 9]. Umfangreichere Studien zur Dosisfindung liegen für Kortikosteroide nicht vor. Der Einsatz erfolgt auf der Basis der ersten Studien zur Steroidtherapie und der klinischen Erfahrung. Begonnen wird in der Regel mit einer Therapie von 1 mg Prednisolonäquiva-

Emmrich

Q

Q 2

Q

Q

Remissionsrate, %

Abb. 1. Remissionsraten bei aktivem Morbus Crohn unter Budesonid (Budenofalk) [nach 11–14].

terminales Ileum WHUP,OHXP C. ascendens &DVFHQGHQV

terminales Ileum WHUP,OHXP Kolon .RORQ

lent/kg KG. Bei Ansprechen der Therapie erfolgt eine Reduktion der Steroiddosis. Längere Zeit galt eine wöchentliche Reduktion um 10 mg Prednisolonäquivalent als Standardtherapie. Ab einer Dosierung von 30 mg wurde dann in 5-mgSchritten reduziert. Bei gutem klinischem Ansprechen kann heute jedoch auch rascher eine Reduktion vorgenommen werden. Mit der Gabe von Steroiden sind zahlreiche Nebenwirkungen, wie z.B. Cushing-Gesicht, Akne, Infektionen, Osteopenie, Gewichtszunahme und Flüssigkeitseinlagerungen, verbunden. Daher wurden in den vergangenen Jahren lokal wirksame Kortikosteroide entwickelt, um bei einem ähnlichen therapeutischen Effekt die Nebenwirkungen zu reduzieren. Zu diesen topischen Kortikosteroiden zählt Budesonid. Dieses Präparat unterliegt einem hohen First-Pass-Metabolismus in der Leber, wo es zu 90% umgewandelt wird, sodass sich nur geringe systemische Nebenwirkungen zeigen. Oral verabreichtes Budenosid wird durch eine entsprechende Galenik kontinuierlich im Dünndarm (Entocort®, Astra, Wedel, Deutschland) oder im terminalen Ileum beginnend (Budenofalk®, Falk) freigesetzt. Eine Wirkung ist auch im Colon ascendens zu erwarten. Die Anwendung dieser Therapie sollte sich daher auf die entsprechende Lokalisation der Erkrankung beschränken. Die Behandlung basiert auf Placebo-kontrollierten bzw. auf Vergleichsstudien mit Prednisolon [10–14]. Als Dosierung wurde aus diesen Studien die Gabe von 9 mg täglich abgeleitet. Mit einer Dosis von 15 mg/Tag konnten keine höheren Remissionsraten erzielt werden. Mit Budenosid wurden nur Remissionsraten von 50–60% bei einer Therapiedauer von 8 Wochen erreicht. In einer Zusammenstellung mehrerer Studien zeigten sich die höchsten Remissionsraten bei Patienten mit einer Lokalisation der Aktivität des Morbus Crohn im terminalen Ileum und im Dünndarm (Abb. 1). Die Remissionsraten sind im Vergleich schlechter als bei den systemischen Kortikosteroiden. Die Budesonidpräparate führen aber zu deutlich

Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn

Jejunum, Ileum -HMXQXP,OHXP Kolon .RORQ

gesamt JHVDPW

weniger Nebenwirkungen. Daher wird diese Behandlung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Krankheitsaktivität empfohlen, welche die genannte Lokalisation zeigen. Extraintestinale Manifestationen des Morbus Crohn, wie z.B. Arthritiden, können mit der lokalen Kortikosteroidtherapie naturgemäß nicht behandelt werden. Es ist nicht gesichert, ob eine zusätzliche Gabe von 5-ASA einen besseren Erfolg liefert. Immunsuppressiva Zahlreiche kontrollierte Studien konnten zeigen, dass mit 2,0–2,5 mg Azathioprin/kg KG bzw. 1,0–1,5 mg 6-Mercaptopurin/kg KG als Metabolit des Azathioprins der aktive Morbus Crohn erfolgreich behandelt werden kann, wenn die Behandlungsdauer ≥4 Monate beträgt [17]. Wegen des sehr oft verzögerten Wirkungseintritts sollte Azathioprin jedoch bei der Behandlung des akuten Schubs nur gemeinsam mit Steroiden oder nach Einleitung einer Remission zur Remissionserhaltung eingesetzt werden. Gleiches gilt für das Methotrexat, welches bei einem Teil der Patienten mit Morbus Crohn zur Remissionserhaltung und Steroideinsparung geeignet ist [18]. Zwar gibt es Hinweise aus unkontrollierten Studien auf eine Wirksamkeit von Ciclosporin bei hochakuten Verlaufsformen des Morbus Crohn; wegen des oftmals nur kurz anhaltenden Effekts ist diese Substanz zur Remissionsinduktion bei aktivem Morbus Crohn jedoch nicht geeignet. Für das Tacrolimus liegen nur Daten aus unkontrollierten Studien vor, die eine Remissionsinduktion bei steroidrefraktären Patienten beschreiben [19]. Zusammenfassend haben die genannten Immunsuppressiva keinen Stellenwert bei der Therapie des mäßiggradig aktiven akuten Schubs des Morbus Crohn. Immunmodulatorisch wirksame Substanzen In den vergangenen Jahren wurde, ausgehend von Erkenntnissen zur Pathogenese des Morbus Crohn, zunehmend ver-


327

Antibiotika Zwar liegen für Antibiotika Hinweise auf eine Wirksamkeit bei Morbus Crohn vor; die Studien waren jedoch nicht aussagekräftig genug bzw. ergaben widersprüchliche Ergebnisse. Insbesondere Ciprofloxacin (2 × 500 mg/Tag oral) und Metronidazol (4 × 250 mg oral) wurden teilweise erfolgreich eingesetzt [22–24]. Für eine Monotherapie mit Antibiotika ist die Datenlage jedoch gegenwärtig nicht ausreichend. Sie sollten allenfalls additiv angewendet werden. Enterale Diäten Unter enteral bilanzierten Diäten versteht man Formuladiäten mit niedermolekularen, rasch resorbierbaren Wirkstoffen. Die Diäten sind zwar wirksam, im direkten Vergleich aber den Steroiden unterlegen. [25, 26]. Ein Akzeptanzproblem bei den Patienten ergibt sich durch die Tatsache, dass die Diäten über Sonden verabreicht werden müssen. Die Behandlung erfolgt

328


Remission, %

sucht, gezielt in die ablaufenden Immunreaktionen einzugreifen. Dabei kommen Antikörper, Zytokine und Präparate zum Einsatz, welche die Genexpression von Entzündungskomponenten beeinflussen [20]. Einige dieser Präparate wurden auch bereits in Placebo-kontrollierten klinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Als wirksam erwies sich hier der AntiTNF-α-Antikörper Infliximab [21]. In der Gruppe mit der inzwischen auch empfohlenen Dosierung von 5 mg/kg KG Infliximab (Remicade®, Essex, München, Deutschland) wurde 4 Wochen nach einer einmaligen Infusion eine Remissionsrate von 48% im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit 4% erreicht (Abb. 2). Die Möglichkeit der Remissionsinduktion mit Infliximab konnte in weiteren Studien bestätigt werden. Somit steht eine neue therapeutische Alternative bei der Therapie des akuten Schubs zur Verfügung, wenn eine Kortikosteroidtherapie nicht wirksam oder nicht möglich ist. In die Therapieentscheidung müssen jedoch die möglichen Risiken einer intensiven Beeinflussung des Immunsystems, wie z.B. die Exazerbation lokaler Abszesse oder systemische Infektionen, einbezogen werden. Ebenso ist unklar, ob langfristig ein erhöhtes Malignomrisiko induziert wird. Gegenwärtig liegen keine Berichte über eine erhöhte Inzidenz von Malignomen, insbesondere Lymphomen, vor. Remicade sollte außerdem nicht bei Hinweisen auf eine zurückliegende Tuberkulose und bei Herzinsuffizienz angewendet werden. Andere Anti-TNF-Strategien, wie z.B. der Antikörper CDP 571, haben sich in den bisher vorliegenden Studien nicht als ausreichend wirksam erwiesen. Gleiches gilt für antiinflammatorisch wirksame Zytokine wie IL-10 und IL-11 sowie für andere monoklonale Antikörper. Zur Zeit befindet sich eine große Zahl immunmodulatorisch wirksamer Präparate in der klinischen Erprobung. Berichtet wurde in diesem Zusammenhang über einen Antikörper gegen das α4-Integrin (Natalizumab), der bereits in zwei Placebo-kontrollierten Studien wirksam war und nun in einer größeren Studie getestet wird [20].

PJNJF$ PJNJF$ 3ODFHER $OOHF$*UXSSHQ

S S

Wochen Abb. 2. Anti-TNF-α-Antikörper bei Morbus Crohn [nach 21].

über mindestens 4–8 Wochen. Die Therapie ist daher besonderen klinischen Situationen vorbehalten, wie z.B. der Therapie bei Kindern, Mangelernährung oder entzündlichen Stenosen. Enterale Diäten sind nicht zur primären Therapie eines akuten Schubs bei Erwachsenen geeignet.

Therapie des schweren Schubs Bei einem Schub mit hoher Aktivität sollten die Steroide intravenös appliziert werden. Eine höhere Dosis (2 mg/kg KG) kann erforderlich werden, um den Entzündungsprozess zu durchbrechen. Gleichzeitig wird eine hochkalorische parenterale Ernährung empfohlen, insbesondere, wenn die Entzündung zu Stenosen geführt hat [27]. Additiv kann dann auch die bereits erwähnte Antibiotikatherapie angewandt werden. Im schweren akuten Schub können auch Immunsuppressiva verabreicht werden. Therapieoptionen sind Ciclosporin (4 mg/kg KG i.v.) und Tacrolimus (0,01–0,02 mg/kg KG i.v.), obwohl deren Anwendung nicht ausreichend durch Studien abgesichert ist. Von den immunmodulatorisch wirksamen Substanzen steht das Infliximab bei nicht mit Steroiden beherrschbarer Entzündungsaktivität zur Verfügung.

Remissionserhaltung In der Regel gelingt es mit der beschriebenen Standardtherapie, eine Remission des akuten Schubs einzuleiten. Sowohl bereits während der Reduktionsphase der Präparate als auch nach Therapieabschluss kann es zur erneuten Aktivität des Morbus Crohn kommen. Bisher liegen keine Hinweise vor, dass mit der Gabe von 5-ASA oder Steroiden ein erneuter akuter Schub sicher verhindert werden kann. Zwar wurden für das Mesalazin entsprechende Daten erhoben, in neueren Studien konnten diese jedoch nicht bestätigt werden [28, 29]. Gleiches gilt für die Therapie mit Kortikosteroiden. Es ist

Emmrich

zwar üblich, nach der Steroidreduktion auf 10 mg die weitere Dosisverminderung bis zum Absetzen des Präparats über mehrere Monate auszudehnen. Eine Senkung der Rezidivrate konnte durch dieses Vorgehen jedoch bisher nicht nachgewiesen werden. Daher ist die Steroidtherapie nach 3–6 Monaten zu beenden. Bei wieder auftretender Aktivität des Morbus Crohn während der Steroidreduktion bzw. bei häufigen akuten Schüben sollte frühzeitig die Indikation zur Therapie mit Immunsuppressiva gestellt werden. Mittel der ersten Wahl ist das Azathioprin in der bereits genannten Dosierung von 2,0–2,5 mg/kg KG. Bei dem bekannten verzögerten Wirkungseintritt ist erst nach einer ausreichend langen Therapie von etwa 6 Monaten eine Aussage zur Wirkung möglich. Es gelingt dann jedoch bei etwa 70% der Patienten, die Remission aufrecht zu erhalten [17, 30]. Azathioprin sollte über 4 Jahre kontinuierlich gegeben werden [31]. Bei etwa 10% der Patienten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen. Blutbildkontrollen und Kontrollen der Leberenzymwerte werden bei dieser Therapie empfohlen. Auch Methotrexat wurde im Rahmen der Remissionserhaltung eingesetzt, wobei ein Erfolg bei den Patienten auftrat, die bereits auf die Methotrexatgabe im akuten Schub angesprochen hatten [32]. Die Dosierung sollte im akuten Fall 25 mg/Woche i.m. und für die Remissionserhaltung 15 mg i.m. oder p.o. betragen. Für andere Immunsuppressiva ist die Wirkung bei der Remissionserhaltung noch nicht in Studien gesichert, obwohl Tacrolimus aufgrund von Fallberichten bereits in diesem Sinne eingesetzt wird [19]. Mit Infliximab steht eine weitere Therapieoption bei der Remissionserhaltung zur Verfügung. Dabei ist zu beachten, dass die Wirkung einer einmaligen Infusion des Präparats in der Regel 2–3 Monate anhält und es danach zu erneuter Aktivität kommt. In einer Studie mit fortgesetzter Infliximab-Behandlung nach jeweils 2 Monaten konnte die Remission bei 53% der Patienten bis zur Woche 44 nach der ersten Infusion aufrechterhalten werden [33]. Inzwischen liegt eine weitere Studie mit wiederholter Gabe von Infliximab vor [34]. Durch die Infliximab-Applikation alle 2 Monate nach der Initialgabe in den Wochen 0, 2 und 6 ließ sich bei insgesamt 59% der Patienten zunächst die Remission induzieren und bei 23% (5 mg/kg KG) bzw. 27% (10 mg/kg KG) über 1 Jahr aufrechterhalten.

Therapie von Fisteln Bei Fisteln im Rahmen des Morbus Crohn handelt es sich um eine für den Patienten sehr belastende und auch therapeutisch

Konservative Standardtherapie des Morbus Crohn

schwer zugängliche Komplikation. Die therapeutische Strategie sollte in Zusammenarbeit mit dem Chirurgen gewählt werden, um operative Möglichkeiten auszuschöpfen. Zur medikamentösen Therapie liegen mehrere Berichte zu unkontrollierte Studien über die Wirksamkeit von Metronidazol (3 × 400 mg/Tag) hinsichtlich einer Fistelheilung vor [35, 36]. Dabei fiel jedoch auch eine hohe Rezidivrate nach Absetzen des Präparats auf. Außerdem ist Metronidazol für die Langzeitbehandlung in Deutschland nicht zugelassen und sollte insbesondere wegen der als Nebenwirkung möglichen Neuropathien nicht länger als 3 Monate gegeben werden. Ähnliche Ergebnisse von kasuistischen Studien wurden für das Ciprofloxacin und für die Kombination von Ciprofloxacin und Metronidazol beschrieben [36]. Aufgrund einer kontrollierten klinischen Studie ist die Gabe von Azathioprin [37] zur Therapie von Fisteln zu empfehlen. Damit kann im Falle eines Ansprechens der Therapie die Fistelheilung auch langfristig erreicht werden. Für Ciclosporin und Methotrexat liegen keine Daten vor, die einen Einsatz bei der Fisteltherapie rechtfertigen. Im Rahmen einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie wurde Infliximab in Form einer dreimaligen Infusion (Wochen 0, 2 und 6) in der Dosierung von 5 mg/kg KG zur Therapie von Fisteln eingesetzt. Im Vergleich zu 13% in der Placebo-Gruppe konnte bei 55% der Patienten ein vollständiger Verschluss der Fisteln erreicht werden. Der therapeutische Effekt war nach 2–4 Wochen erkennbar [38]. Auch im Fall der Fisteltherapie hält die Infliximab-Wirkung jedoch in der Regel nur 3 Monate an. Zur Rezidivprophylaxe sollte daher zusätzlich Azathioprin gegeben werden.

Schlussfolgerungen Kortikosteroide stellen nach wie vor den Goldstandard bei der Behandlung des akuten Schubs des Morbus Crohn dar. Erweitert wird das therapeutische Spektrum durch den Einsatz von Aminosalzylaten bei geringer Entzündungsaktivität sowie immunmodulatorisch wirksamen Präparaten und Immunsuppressiva insbesondere bei hoher Aktivität. Als Mittel der ersten Wahl bei chronischer Krankheitsaktivität bzw. bei häufigen akuten Schüben zur Remissionserhaltung gilt das Azathioprin. Bei Nebenwirkungen oder Versagen dieser Therapieoption kann Methotrexat eingesetzt werden. Die Gabe von Remicade ist unter Beachtung der damit verbundenen Risiken als weitere Alternative möglich. Die gegenwärtig laufenden zahlreichen Studien lassen für die nahe Zukunft eine weitere Differenzierung der Therapie erwarten.


329

Literatur 1 Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer H, Jesdinsky H: European Cooperative Crohn’s Diasease Study (ECCDS): Results of drug treatment. Gastroenterology 1984;86:249–266. 2 Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr, Becktel JM, Best WR, Kern F Jr, Singleton JW: National Cooperative Crohn’s Disease Study: Results of drug treatment. Gastroenterology 1979;77:847–869. 3 Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL, Peppercorn MA, Robinson MG, Wruble LD, Krawitt EL: Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn’s disease: Results of a 16-week trial. Pentasa Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterology 1993;104:1293–130. 4 Tremaine WJ, Schroeder KW, Harrison JM, Zinsmeister AR: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of the oral mesalamine (5-ASA) preparation, Asacol, in the treatment of symptomatic Crohn’s colitis and ileocolitis. J Clin Gastroenterol 1994;19:278–282. 5 Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, Wright JP, Winter T, Veloso FT, Vatn M, Persson T, Pettersson E: A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn’s disease. International BudesonideMesalamine Study Group. N Engl J Med 1998;339: 370–374. 6 Gross V, Andus T, Fischbach W, Weber A, Gierend M, Hartmann F, Schölmerich J: Comparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6methylprednisolone in active Crohn’s ileocolitis. A multicenter randomized double-blind study. German 5-ASA Study Group. Z Gastroenterol 1995; 33:581–584. 7 Prantera C, Cottone M, Pallone F, Annese V, Franze A, Cerutti R, Bianchi PG: Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn’s ileitis: Results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterology 1999;116:521–526. 8 Keller J, Dignass A, Layer P: Salicylates; in Emmrich J, Liebe S, Stange EF (eds): Innovative Concepts in Inflammatory Bowel Diseases. Dordrecht, Kluwer Academic Publishers, 1999, pp 276–288. 9 Modigliani R, Mary JY, Simon JF, Cortot A, Soule JC, Gendre JP, Rene E: Clinical, biological and endoscopic picture of attacks of Crohn’s deasease. Evolution on prednisolone. Group d’Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires Digestives. Gastroenterology 1990;98:811–818. 10 Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, Sutherland LR, Thomson AB, Williams CN, Nilson LG, Persson T: Oral budesonide for active Crohn`s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994;331:836–840. 11 Bar-Meir S, Chowers Y, Lavy A, Abramovitch D, Sternberg A, Leichtmann G, Reshef R, Odes S, Moshkovitz M, Bruck R, Eliakim R, Maoz E, Mittmann U: Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn’s disease. The Israeli Budesonide Study Group. Gastroenterology 1998; 115:835–840. 12 Gross V, Andus T, Caesar I, Bischoff SC, Lochs H, Tromm A, Schulz HJ, Bar U, Weber A, Gierend M, Ewe K, Schölmerich J: Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn’s disease. German/Austrian Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:905–909.

330

13 Gross V, Caesar I, Andus T, Vogelsang H, Adler G, Malchow H, Weber A, Gierend M, Schölmerich J: Dose-finding study with oral budenoside in patients with active Crohn’s colitis. Gastroenterology 1997; suppl:A986. 14 Caesar I, Gross V, Roth M, Andus T, Schmidt C, Raedsch R, Weber A, Gierend M, Ewe K, Schölmerich J: Treatment of active and postactive ileal and colonic Crohn’s disease with oral pHmodified-release budenoside. German Budesonide Study Group. Hepatogastroenterology 1997;44: 445–451. 15 Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, Lamers C, Olasison G, Jewell D, Danielsson A, Goebell H, Thomsen OO, Lorenz-Meyer H: A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994;331:842–845. 16 Campieri M, Ferguson A, Doe W, Persson T, Nilsson LG: Oral budesonide is a effective as oral prednisolone in active Crohn’s disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997;41:209–214. 17 Pearson DC, May GR Fick GH, Sutherland LR: Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn’s diasease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995; 123:132–142. 18 Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, Greenberg GR, Gillies R, Hopkins M: Methotrexate for the treatment of Crohn’s diasease. The North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med 1995;332:292–297. 19 Fellermann K, Ludwig D, Stahl M, David-Walek T, Stange EF: Steroid-unresponsive acute attacks of inflammatory bowel disease: Immunomodulation by tacrolimus (FK506). Am J Gastroenterol 1998; 93:1860–1866. 20 Sandborn WJ, Targan S: Biologic therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002;122: 1592–1608. 21 Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJH, Mayer L, Present DH, Brookman T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ: A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor α for Crohn’s disease. N Engl J Med 1997; 337:1029–1035. 22 Colombel JF, Lémann M, Cassagnou M, Bouhnik Y, Duclos B, Dupas JL, Notteghem B, Mary JY: A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn’s disease. Groupe d’Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol 1999;94:674–678. 23 Greenbloom SL, Steinhart AH, Greenberg RG. Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn’s disease. Can J Gastroenterol 1998; 12:53–56. 24 Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, Berto E, Andreoli A, Kohn A, Luzi C: An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn’s disease: A randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996;91: 328–332. 25 Griffith AM, Ohlsson A, Sherman PM, Sutherland LR: Meta-analysis of enteral nutrition as a primary treatment of active Crohn’s disease. Gastroenterology 1995;108:1056–1067.


26 Messori G, Trallori G, D’Albasio G, Milla M, Vannozzi G, Pacini F: Defined-formula diets versus steroids in the treatment of Crohn’s disease: A meta-analysis. Scand J Gastroenterol 1996;31: 267–272. 27 Stange EF, Schreiber S, Raedler A, Stallmach A, Schölmerich J, Loeschke K, Starlinger M, Fischbach W, Caspary WF: Therapie des Morbus Crohn – Ergebnisse einer Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 1997;35; 541–554. 28 Camma C, Guinta M, Rosselli M, Cottone M: Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn’s disease: A metaanalysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 1997;113: 1465–473. 29 Sutherland LR, Martin F, Bailey RJ, Fedorak RN, Polesky M, Dallgire C, Rossman R, Saibil F, Lariviere L: A randomized, placebo-controlled, doubleblind trial of mesalamine in the maintenance of remission of Crohn’s diasease. The Canadian Mesalamine for Remission of Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterology 1997;112:1069– 1077. 30 Candy S, Wright J, Gerber M, Adams G, Gerig M, Goodman R: A controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn’s disease. Gut 1995;37:674–678. 31 Bouhnik Y, Lemann M, Mary JY, Scemama G, Tai R, Matuchansky C, Modigliani R, Rambaud JC: Long-term follow-up patients with Crohn’s disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996;347:215–219. 32 Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, Greenberg GR, Koval J, Wong CJ, Hopkins M, Hanauer SB, McDonald JW: A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. The North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med 2000;342:1627–1632. 33 Rutgeerts P, D’Haens G, Targan S, Vasiliauskas E, Hanauer SB, Present DH, Mayer L, van Hogezand RA, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ: Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999;117:761–769. 34 Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P, ACCENT I Study Group: Maintenance infliximab for Crohn’s disease: The ACCENT randomised trial. Lancet 2002;359:1541–1549. 35 Jakobovits J, Schuster MM: Metronidazole therapy for Crohn’s disease and associated fistulae. Am J Gastroenterol 1984;79:533–540. 36 Lichtenstein GR: Treatment of fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;119:1132–1147. 37 Present DH, Korelitz BI, Wisch N, Glass JL, Sachar DB, Pasternack BS: Treatment of Crohn’s disease with 6-mercaptopurine. A long-term, randomized, double-blind study. N Engl J Med 1980;302:981– 987. 38 Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, Podolsky DK, Sands BE, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ: Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999;340:1398–1405.

Emmrich



Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa U. Böcker II. Medizinische Universitätsklinik, Universitätsklinikum Mannheim

Schlüsselwörter Colitis ulcerosa: medikamentöse Therapie, 5-Aminosalizylate, Glukokortikosteroide, Immunmodulatoren

Key Words Ulcerative colitis: medical therapy, 5-aminosalicylic acid, glucocorticoids, immunomodulators

Zusammenfassung Klinische Studien erlaubten die Entwicklung einer Evidenz-basierten konservativen Standardtherapie für die Colitis ulcerosa, die Remissionen im Schub unterschiedlichen Schweregrads induzieren und erhalten kann. 5Aminosalizylate verschiedener Galeniken und für unterschiedliche Applikationswege sind Mittel der ersten Wahl in der Schub- und Erhaltungstherapie. Sie werden bei unzureichendem Ansprechen oder schweren Verläufen durch Glukokortikosteroide unterstützt. Immunmodulatoren ermöglichen die Behandlung refraktärer chronischer Aktivität und fulminanter Verläufe. Azathioprin und 6-Mercaptopurin besitzen sowohl remissionsinduzierende als auch -erhaltende Wirkung und werden als adjuvante Therapie nach Behandlung der schweren Glukokortikosteroid-refraktären Colitis ulcerosa mit Ciclosporin A eingesetzt. Vorteile und Risiken der konservativen Therapie sind gegen die operative Option einer Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Anlage abzuwägen.

Summary Medical Standard Therapy for Ulcerative Colitis Clinical trials have allowed the evolution of evidencebased medical standard therapy for ulcerative colitis, both for induction and maintenance of remission in disease manifestations of different severity. Several preparations – in terms of formulation and application route – of 5-aminosalicylic acid constitute the first-line therapy, while glucocorticoids are used in cases of insufficient response to 5-aminosalicylic acid and for severe disease activity. Immunomodulators are administered in chronically active colitis and in fulminant disease. Azathioprine and 6-mercaptopurine have proven to induce and to maintain remission, and they are of particular usefulness after treatment of glucocorticoid-refractory ulcerative colitis with ciclosporine. The advantages and risks of the standard medical therapy and the surgical option of restorative protocolectomy with ileoanal anastomosis have to be considered.

Einleitung

einen ist trotz besseren Verständnisses der pathogenetischen Abläufe die Ätiologie der Colitis ulcerosa unbekannt und deshalb eine kausale Therapie nicht möglich. Zum zweiten kann das intestinale Zielorgan der Erkrankung chirurgisch entfernt werden. Die beeindruckenden postoperativen Lebensqualitätsbefunde auf der einen Seite und die durch Nachbeobach-

Die Etablierung konsequenter konservativer und operativer Therapien der Colitis ulcerosa hat zu einer signifikanten Reduktion der Morbidität dieser Erkrankung geführt. Zwei Faktoren determinieren die konservativen Therapieansätze. Zum



Dr. U. Böcker II. Medizinische Universitätsklinik Schwerpunkt Gastroenterologie/Hepatologie/Infektionskrankheiten (Direktor: Prof. Dr. M.V. Singer) Universitätsklinikum Mannheim, D-68135 Mannheim (Deutschland) Tel. +49 621 38 33-284, Fax -805, E-mail [email protected]

Mesalazin oral

Olsalazin oral

Sulfasalazin Budesonid oral oral

Klysmen Suppositorien

Proximales Kolon

Distales Kolon Abb. 1. Schema der Wirkungslokalisation verschiedener Medikamente und Darreichungsformen bei Colitis ulcerosa.

tung von Patienten mit Proktokolektomie und ileoanaler Pouch-Anlage dokumentierten bzw. diskutierten Risiken einer Pouchitis, Pouch-Dysplasie und eines Pouch-Karzinoms auf der anderen Seite unterstreichen, mit welcher Sorgfalt und Interdisziplinarität zwischen konservativer und operativer Therapie abzuwägen ist. In der folgenden Übersicht wird die konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa, deren Bedeutung durch die im Vergleich zum Morbus Crohn verhaltende Entwicklung innovativer biologischer Agenzien betont wird, in Übereinstimmung mit den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten dargestellt [1].

Therapieziele Ziel der konservativen Therapie ist die Beschwerdefreiheit des Erkrankten. Bei Auftreten akuter Symptome sollen eine Remission induziert und erhalten sowie Komplikationen verhindert oder beseitigt werden. Zu den diskutierten langfristigen Ergebnissen der antiinflammatorischen Therapie zählt auch eine Reduktion des Risikos für die Entwicklung kolorektaler Karzinome. Die krankheitsassoziierten Belastungen durch klinische Beschwerden, diagnostische Maßnahmen und Therapie sollen minimiert werden.

Therapiebausteine Medikamente Medikamente mit gesicherter Indikation bei der Colitis ulcerosa sind die 5-Aminosalizylsäure (5-ASA) (mit und ohne Konjugation an Trägermoleküle), Glukokortikosteroide (mit geringer und hoher systemischer Bioverfügbarkeit), Azathioprin und 6-Mercaptopurin, Ciclosporin A und Escherichiacoli-Bakterien vom Stamm Nissle. Spezielle Darreichungsformen optimieren die Behandlung betroffener Darmabschnitte (Abb. 1). Zäpfchen entfalten ihre Wirkung bis 20 cm post

Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa

anum, Schäume bis in das untere Colon descendens und Einläufe bis zur linken Kolonflexur. 5-ASA Die gastrointestinale Lokalisation maximaler Wirksamkeit wird bei der 5-ASA durch die Molekülstruktur und die Galenik bestimmt. Je nach Material der Ummantelung wird 5ASA zeit- und/oder pH-abhängig in Dünn- und Dickdarm freigesetzt, wobei ihre Wirksamkeit von proximal nach distal wie folgt eingestuft wird: Ethylzellulose (Pentasa®, Ferring, Kiel, Deutschland) > Eudragit L (Claversal®, Merckle, Blaubeuren; Salofalk®, Falk, Freiburg i.Br., Deutschland) > Eudragit S (Asacolitin®, Henning, Berlin, Deutschland). Durch Konjugation mit Trägersubstanzen kann die Freisetzung auf den Dickdarm begrenzt werden, der bakterielle Azoreduktasen zur Spaltung dieser Verbindungen enthält. Durch Kopplung von zwei 5-ASA-Molekülen entsteht das Disalizylat Olsalazin (Dipentum®, Pharmacia, Erlangen, Deutschland) und durch die Verbindung eines 5-ASA Moleküls mit der Trägersubstanz Sulfapyridin Sulfasalazin (Azulfidine®, Pharmacia; Colo-Pleon®, Henning; Sulfasalazin medac®, medac, Wedel, Deutschland). Die Anwendbarkeit von Sulfasalazin wird durch die Sulfapyridin-assoziierten Nebenwirkungen begrenzt und durch die geringe systemische 5-ASA-Bioverfügbarkeit unterstützt. Unkonjugierte und konjugierte 5-ASA ist Placebo bei der Induktion einer Remission der Colitis ulcerosa mit einer Odds Ratio des Therapieversagens von 0,51 überlegen [2]. Eine dosisabhängige Wirkungsverstärkung von 5-ASA besteht bei oraler Applikation mit optimaler Wirkung bei ≥3 g/Tag, ebenso eine Überlegenheit und bessere Verträglichkeit im Vergleich zu Sulfasalazin [2]. Rektal applizierte 5-ASA ist der oralen Gabe und rektal applizierten Steroiden bei distaler Kolitis überlegen [2, 3]. In der Remissionserhaltung ist unkonjugierte und konjugierte 5-ASA mit einer Odds Ratio von 0,47 besser als Placebo [4]. Die entsprechenden Studien dokumentieren in der Metaanalyse ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil von 5-ASA und Sulfasalazin sowie Überlegenheit von


333

Tab. 1. Klinische Studien zur Wirksamkeit von Ciclosporin A bei Colitis ulcerosa (CU) Autoren

Design

Patienten

Dosis und Applikationsweg

Einschlusskriterium

Besserung

Anhaltende Remission

Winter et al., 1993 [19]

offen

12

250 mg Einlauf täglich

milde bis mäßiggradig schwere CU

7/12 Patienten nach 4 Wochen

keine Angabe

Sandborn et al., 1994 [20]

offen kontrolliert

40

350 mg Einlauf täglich versus Placebo

milde bis mäßiggradig schwere linksseitige CU

8/20 Patienten mit Ciclosporin A 9/20 Patienten mit Placebo nach 4 Wochen

keine Angabe

Lichtiger et al., 1994 [15]

doppelblind kontrolliert randomisiert

20

4 mg/kg KG i.v. täglich versus Placebo

steroidrefraktäre schwergradige CU

9/11 Patienten mit Ciclosporin A 0/9 Patienten mit Placebo nach maximal 14 Tagen

keine Angabe

Carbonnel et al., 1996 [16]

offen

32

1,3–4,6 mg/kg KG i.v. täglich

schwergradige CU

20/32 Patienten nach maximal 4 Wochen

9/32 Patienten nach im Mittel 12 Monaten

Stack et al., 1998 [21]

offen

22

4 mg/kg KG i.v. täglich


20/22 Patienten nach 7 Tagen

12/22 Patienten nach >31 Monaten

Actis et al., 1998 [22]

offen

55

2 mg/kg KG i.v. täglich versus 5 mg/kg KG p.o.

steroidrefraktäre CU

26/40 Patienten mit Ciclosporin A i.v. 15/15 Patienten mit Ciclosporin A p.o.

keine Angabe

Hermida-Rodriguez et al., 1999 [18]

offen

15

4 mg/kg KG i.v. täglich


10/15 Patienten nach im Mittel 8 Tagen

7/10 Patienten nach 4 Monaten

Navazo et al., 2001 [23]

offen

10

7,0–7,5 mg/kg KG p.o. täglich


9/10 Patienten nach im Mittel 3,6 Tagen

keine Angabe

D’Haens et al., 2001 [24]

doppelblind kontrolliert randomisiert

30

4 mg/kg KG schwergradige CU i.v. täglich versus 40 mg Methylprednisolon i.v. täglich

9/14 Patienten mit Ciclosporin A 8/15 Patienten mit Methylprednisolon nach 8 Tagen

7/9 Patienten mit Ciclosporin A 3/8 Patienten mit Methylprednisolon nach 12 Monaten

Sulfasalazin gegenüber 5-ASA [4]. Die Kombination von oraler und topischer 5-ASA ist wirksamer als die jeweilige Applikation allein, sowohl in der Remissionsinduktion [5] als auch der Remissionserhaltung [6]. Glukokortikosteroide Sie können als Kortisonderivate mit hoher systemischer Bioverfügbarkeit (Hydrokortison, Prednison, Prednisolon und 6Methylprednisolon) oral, rektal und intravenös verabreicht werden. Alternativ kann Budesonid (Entocort®, Astra, Ruf, Deutschland; Budenofalk®, Falk), ein Glukokortikosteroid mit hoher Affinität zum Glukokortikosteroidrezeptor und geringer systemischer Bioverfügbarkeit, appliziert werden. In Abhängigkeit von der Galenik wird oral eingenommenes Budesonid pH- oder zeitabhängig freigesetzt. Typischerweise

334


wird ein Wirkungsmaximum im rechtsseitigen Kolon erreicht. Linksseitige Kolonabschnitte und das Rektum können zusätzlich mit Budesonid-Einläufen behandelt werden. Rektal appliziertes Budesonid kann eine Remission bei distaler Kolitis induzieren [7]. Eine Überlegenheit gegenüber Glukokortikosteroiden mit hoher systemischer Bioverfügbarkeit ist nicht nachgewiesen [8, 9]. Darüber hinaus ist orales Budesonid wirksam bei ausgedehnter und linksseitiger Kolitis [10]. Azathioprin und 6-Mercaptopurin Azathioprin (Azafalk®, Falk; azathiodura®, Merck dura, Darmstadt; Azathioprin AL®, ALIUD PHARMA, Laichingen; Azathioprin ratiopharm®, ratiopharm, Ulm/Donautal; Imurek®, Glaxo Wellcome, Hamburg; ZYTRIM®, Merckle, Blaubeuren, Deutschland) und sein Metabolit 6-Mercapto-

Böcker

purin (Puri-Nethol®; Glaxo Wellcome) können in oraler Form appliziert werden. Beide Substanzen werden in Abhängigkeit von den Enzymaktivitäten nachgeschalteter Metabolisierungswege zu den aktiven 6-Thioguaninnukleotiden und zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die Substanzen haben eine Latenz von bis zu 3 Monaten. Die Gabe der Metabolite von Azathioprin und 6-Mercaptopurin, der 6-Thioguaninnukleotide, befindet sich in klinischer Prüfung. Inwieweit eine metabolitengesteuerte Dosierung von Azathioprin und 6-Mercaptopurin sinnvoll ist, ist ebenfalls Gegenstand klinischer Studien. Azathioprin und 6-Mercaptopurin tragen zur Einsparung von Glukokortikosteroiden in der Therapie der Colitis ulcerosa bei und sind geeignet, Remissionen zu induzieren und zu erhalten [11–14]. Ciclosporin A Ciclosporin A (Sandimmun®, Novartis Pharma, Erlangen, Deutschland) ist ein zyklisches Polypeptid, das oral, rektal und intravenös appliziert werden kann. Remissionen können mit intravenöser Ciclosporin-A-Gabe (4 mg/kg KG) bei der schweren Colitis ulcerosa und bei Refraktärität gegenüber Glukokortikosteroiden induziert werden [15–18] (Tab. 1). Als wirksam haben sich ebenfalls eine geringere Dosis Ciclosporin A (2 mg/kg KG), eine Ciclosporin-Monotherapie ohne begleitende Glukokortikosteroidgabe und orale Mikroemulsionspräparationen erwiesen [22–24], während der Nutzen einer rektalen Ciclosporin-A-Applikation bisher nicht sicher nachgewiesen werden konnte [19, 20]. Die Daten zur Behandlung der Glukokortikosteroid-refraktären Colitis ulcerosa mit intravenöser Ciclosporin-A-Gabe sprechen für einen langfristigen Nutzen, das heißt die Vermeidung einer Kolektomie, bei 40–50% der Behandelten. Bei der sequentiellen Gabe von Ciclosporin A und Azathioprin werden 60% [21, 25] mit guter Lebensqualität [26] erreicht. Escherichia coli Nissle Pathogenetische Zusammenhänge zwischen der luminalen bakteriellen Flora und den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen haben zum Einsatz von Probiotika geführt. Für das apathogene Escherichia coli vom Stamm Nissle (Mutaflor®, Ardeypharm, Herdecke, Deutschland) wurde bei Patienten mit Colitis ulcerosa in der Remissionserhaltung vergleichbare Effektivität wie für 5-ASA nachgewiesen [27, 28]. Sein Einsatz zur Remissionserhaltung scheint daher bei Patienten mit 5-ASA-Unverträglichkeit gerechtfertigt zu sein. Ernährung Eine generelle Ernährungsvorschrift gibt es bei der Colitis ulcerosa nicht. Die Reduzierung des Stuhlvolumens durch ballaststoffarme Kost kann bei florider Entzündungsaktivität sinnvoll sein. Günstige Effekte einer ballaststoffhaltigen Kost in der Remission der Erkrankung werden diskutiert [29]. Eine globale oder spezifische Mangelsituation für Energie, Aminosäuren, Fette, Kohlenhydrate, Spurenelemente und Vitamine

Konservative Standardtherapie der Colitis ulcerosa

muss ausgeglichen werden. Ursachen sind ihre krankheitsund/oder therapiebedingte unzureichende Zufuhr oder ein erhöhter Verlust. Als Indikationen für eine Ernährungstherapie gelten ein Gewichtsverlust von mehr als 10% in den letzten 6 Monaten vor einer Operation, eine Verminderung des Serumalbumins unter 30 g/l und eine Anämie mit einem Hämoglobinwert unter 10 g/dl. Das Therapiespektrum umfasst daher die Eisensubstitution nach intestinalem Blutverlust, die intensivierte orale Ernährung mit Trinknahrungen, die Gabe von Sondennahrung und die komplette parenterale Ernährung bei Notwendigkeit einer Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz vor operativen Eingriffen bzw. bei unklarer Krankheitsentwicklung und bei schwergradiger bis fulminanter Krankheitsaktivität. Der Nachweis einer antiinflammatorischen Wirksamkeit der Ernährungstherapie bei der Colitis ulcerosa wurde bisher nicht erbracht.

Therapievariablen Neben der diagnostischen Sicherung einer Colitis ulcerosa sind folgende Variablen für die Entscheidung zur konservativen Therapiemodalität essentiell. Proximale Ausdehnung der Erkrankung Die genaue Kenntnis von Lokalisation und Ausdehnung der Erkrankung – ulzeröse Proktitis in 55%, linksseitige Kolitis in 30% und ausgedehnte Kolitis bis Pancolitis ulcerosa in 15% der Fälle – ist bei der Auswahl der Darreichungsform und der Galenik der Medikamente wichtig. Zu berücksichtigen sind die Krankheitsausweitung im Verlauf und die variable Korrelation der makroskopischen und histologischen Ausdehnung. Krankheitsaktivität Die Aktivität der Erkrankung wird mit Hilfe klinischer und endoskopischer Kriterien beurteilt. Bewährt haben sich Einteilungen in Anlehnung an die Klassifikation nach Truelove und Witts [30] mit Unterscheidung in leicht- bis mittelgradige, schwergradige sowie fulminante Verläufe. Intestinale Komplikationen wie Blutung, Perforation und eine Kolondilatation – in Zusammenhang mit systemischen Krankheitszeichen als toxisches Megakolon bezeichnet – sowie extraintestinale Manifestationen und das Vorliegen von Risikofaktoren (Gebrauch von nichtsteroidalen Antirheumatika, Stress, Auslandsaufenthalte, Behandlung mit Antibiotika) müssen erfasst werden. Die Lebensqualität kann mit krankheitsbezogenen Fragebögen wie dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) [31, 32] und der Rating Form of Inflammatory Bowel Disease Patient Concerns (RFIPC) [33] evaluiert werden. Therapieerfolg Therapieunabhängig muss beurteilt werden, ob eine Verschlechterung im Krankheitsverlauf eintritt, Symptomstabilität besteht, eine partielle oder komplette Beschwerdefreiheit


335

Leichte bis mittelgradige Colitis ulcerosa Proktitis

linksseitige Kolitis

ausgedehnte Kolitis/Pankolitis

5-ASA topisch

5-ASA oral

Glukokortikosteroid topisch

Glukokortikosteroid oral

Remissionserhaltung mit 5-ASA topisch/oral, alternativ E.coli Nissle oral

Remissionserhaltung mit Azathioprin/ 6-MP oral

Azathioprin/6-MP oral

Proktokolektomie

Schwergradige und fulminante Colitis ulcerosa

Glukokortikosteroide oral/i.v.

Ciclosporin A i.v.

Remissionserhaltung mit 5-ASA topisch/oral Remissionserhaltung mit Azathioprin/ 6-MP oral

Proktokolektomie

Abb. 2. Schematische Grundzüge des therapeutischen Managements der Colitis ulcerosa. 6-MP = 6-Mercaptopurin; Vorgehen bei Refraktärität; → Vorgehen bei Ansprechen.

entsteht, mit gewissen Schwankungen eine chronische Aktivität vorliegt oder Schübe rezidivierend auftreten (Frequenzangabe pro Jahr). Medikamentenbezogene Angaben nehmen auf fehlendes Ansprechen (Refraktärität) und die Erfordernis der Therapie (Abhängigkeit) Bezug.

Medikamentöse Standardtherapie Remissionsinduktion Ulzeröse Proktitis Die leicht- bis mittelgradige ulzeröse Proktitis wird lokal mit 500–1500 mg 5-ASA-Suppositorien oder 1–4 g 5-ASA-Klysmen behandelt (Abb. 2). Bei eingeschränktem oder fehlendem Vermögen, die Zäpfchen oder Klysmen wirksam zu applizieren und zu retinieren, wird orale 5-ASA eingesetzt. Erst nach 4–6-wöchiger kombinierter Gabe topischer und oraler 5-ASA-Präparationen sollten bei unzureichendem Ansprechen eskalierend topische Steroide (2 mg Budesonid) und schließlich orale Glukokortikosteroide mit hoher systemischer Bioverfügbarkeit (initial 1 mg Prednisonäquivalent/kg KG, wöchentliche Reduktion um 5–10 mg bis 20 mg Gesamtdosis, dann wöchentliche Reduktion um 2,5–5 mg) verwendet werden. Linksseitige Kolitis Die Ausdehnung der Erkrankung nach proximal führt zu einer unzureichenden Erfassung der entzündeten Schleim-

336


hautbereiche mit Suppositorien. Deshalb werden Klysmen mit 1 g 5-ASA eingesetzt, in Abhängigkeit von der proximalen Ausdehnung und dem Therapieansprechen in Kombination mit 3–4,8 g 5-ASA oral (Abb. 2). Wie bei der Proktitis sollte bei unzureichendem Ansprechen Budesonid (2 mg) rektal verabreicht werden. Bei schwergradiger Krankheitsaktivität müssen Glukokortikosteroide mit hoher systemischer Bioverfügbarkeit oral oder intravenös appliziert werden. Ausgedehnte Kolitis und Pankolitis Bei leichten bis mittelschweren Verläufen werden Aminosalizylate oral in einer Dosierung von 3–4,8 g/Tag in Kombination mit topischer Behandlung eingesetzt (Abb. 2). Orale Glukokortikosteroide mit hoher systemischer Verfügbarkeit sind bei unzureichender Besserung anzuwenden. Bei schweren Verläufen muss primär mit systemisch wirksamen Glukokortikosteroiden in oraler oder intravenöser Applikation behandelt werden. Fulminante Kolitis Die Wahrscheinlichkeit eines komplizierten Verlaufs steigt mit der Ausdehnung der Erkrankung und wird durch koexistierende Infektionen (Cytomegalie-Virus, Clostridium-difficile-assoziierte Enterokolitis) begünstigt. Die fulminante Kolitis ist durch ausgeprägte intestinale Symptomatik mit hochfrequenter (>10) blutiger Diarrhö und abdominalen Schmerzen sowie systemischen Krankheitszeichen wie Fieber (>38,5 °C), Tachykardie, Katabolie, Gewichtsverlust, Leukozytose (>15000/µl), Anämie (Hämoglobin 45 mg/l) und Hypalbuminämie (2 pro Jahr) stellen Indikationen für eine immunsuppressive Therapie dar. Die Indikation zur erweiterten medikamentösen Therapie mit Immunsuppressiva muss die Krankheitsdauer berücksichtigen, insbesondere unter dem Aspekt des mit der Krankheitsausdehnung assoziierten Risikos, eine intraepitheliale Neoplasie und ein kolorektales Karzinom zu entwickeln. Zur immunsuppressiven Therapie wird Azathioprin oder 6-Mercaptopurin in einer Dosis von 2–2,5 mg/kg bzw. 1 mg/kg KG oral appliziert. Vor Therapiebeginn kann die Bestimmung der Thiopurinmethyltransferaseaktivität sinnvoll sein, um Mutationen des Enzymgens und damit verbundene Aktivitätsverluste zu erfassen, die vor allem mit erhöhter Knochenmarktoxizität korrelieren. Kontrollen des Blutbilds sind im weiteren Therapieverlauf erforderlich. Die mögliche Hypersensitivitätspankreatitis wird klinisch und durch Bestimmung der Amylase- oder Lipasewerte im Serum erfasst. Bei nichtallergischen Unverträglichkeitsreaktionen kann ein Wechsel von Azathioprin auf 6-Mercaptorpurin sinnvoll sein. Aufgrund der Latenz von Azathioprin und 6-Mercaptopurin sollte eine begleitende Glukokortikosteroidtherapie in den ersten 3 Monaten einer immunsuppressiven Therapie nicht abgesetzt werden.

Remissionserhaltung Jeder Patient mit Colitis ulcerosa bedarf einer remissionserhaltenden Therapie. Ausnahmen sind Patienten ohne Erhaltungstherapie, deren letzter Krankheitsschub mehr als 2 Jahre zurückliegt. Aminosalizylate, Azathioprin/6-Mercaptopurin und Escherichia coli Stamm Nissle sind geeignet, eine Remission zu erhalten. Da die Wahrscheinlichkeit einer Remissionserhaltung bei Aminosalizylaten dosisabhängig steigt, kann die remissionsinduzierende Dosis von 3,0–4,8 g 5-ASA oral/Tag fortgesetzt werden. Der Applikationsweg orientiert sich auch hier an der proximalen Ausdehnung. Weitere Dosisempfehlungen liegen bei oraler Gabe bei 2 g Sulfasalazin/Tag, 1,5 g 5ASA/Tag und 1 g Olsalazin/Tag, bei rektaler Klysmengabe bei 1 g 5-ASA/Tag oder 4 g jeden 3. Tag oder 4 g/Tag an den ersten 7 Tagen eines Monats und bei rektaler Applikation von Suppositorien bei 2 × 500 mg 5-ASA/Tag oder 3 × 1 g/Woche. Die Therapiedauer beträgt mindestens 2 Jahre. Eine dauerhafte Gabe scheint in Abhängigkeit vom bisherigen Krankheitsverlauf empfehlenswert. Bei Unverträglichkeit gegenüber 5-ASA können 200 mg Escherichia coli Stamm Nissle/Tag als Einmaldosis morgens eingesetzt werden. Azathioprin sollte ebenfalls über mindestens 2–4 Jahre gegeben werden.


337

Literatur 1 Stange EF, Riemann J, von Herbay A, Lochs H, Fleig WE, Schölmerich J, Kruis W, Porschen R, Bruch HP, Zeitz M, Schreiber S, Moser G, Matthes H, Selbmann HK, Goebell H, Caspary WF: Diagnosis and therapy of ulcerative colitis – results of an evidence-based consensus conference of the German Society of Digestive and Metabolic Diseases. Z Gastroenterol 2001;39:19–20. 2 Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K: Oral 5-aminosalicylic acid for inducing remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2000, CD000543. 3 Marshall JK, Irvine EJ: Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: A meta-analysis. Gut 1997;40:775–781. 4 Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K: Oral 5-aminosalicylic acid for maintaining remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2000, CD000544. 5 Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, Banks P, Wruble L, Deren J, Koval G, Nichols T, Targan S, Fleishman C, Wiita B: A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1867–1871. 6 D’Albasio G, Pacini F, Camarri E, Messori A, Trallori G, Bonanomi AG, Bardazzi G, Milla M, Ferrero S, Biagini M, Quaranta S, Amorosi A: Combined therapy with 5-aminosalicylic acid tablets and enemas for maintaining remission in ulcerative colitis: A randomized double-blind study. Am J Gastroenterol 1997;92:1143–1147. 7 Hanauer SB, Robinson M, Pruitt R, Lazenby AJ, Persson T, Nilsson LG, Walton-Bowen K, Haskell LP, Levine JG: Budesonide enema for the treatment of active, distal ulcerative colitis and proctitis: A dose-ranging study. U.S. Budesonide enema study group. Gastroenterology 1998;115:525–532. 8 Danielsson A, Hellers G, Lyrenas E, Lofberg R, Nilsson A, Olsson O, Olsson SA, Persson T, Salde L, Naesdal J, Stenstam M, Willen R: A controlled randomized trial of budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1987;22:987–992. 9 Lofberg R, Ostergaard Thomsen O, Langholz E, Schioler R, Danielsson A, Suhr O, Graffner H, Pahlman L, Matzen P, Moller-Petersen JF, Hordanek N, Willen R, Persson T: Budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1994;8: 623–629. 10 Lofberg R, Danielsson A, Suhr O, Nilsson A, Schioler R, Nyberg A, Hultcrantz R, Kollberg B, Gillberg R, Willen R, Persson T, Salde L: Oral budesonide versus prednisolone in patients with active extensive and left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1996;110:1713–1718. 11 Rosenberg JL, Wall AJ, Levin B, Binder HJ, Kirsner JB: A controlled trial of azathioprine in the management of chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1975;69:96–99.

338

12 Adler DJ, Korelitz BI: The therapeutic efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990;85:717–722. 13 Hawthorne AB, Logan RF, Hawkey CJ, Foster PN, Axon AT, Swarbrick ET, Scott BB, Lennard-Jones JE: Randomised controlled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. Br Med J 1992;305: 20–22. 14 Ardizzone S, Molteni P, Imbesi V, Bollani S, Bianchi Porro G, Molteni F: Azathioprine in steroid-resistant and steroid-dependent ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1997;25:330–333. 15 Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S: Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330:1841–1845. 16 Carbonnel F, Boruchowicz A, Duclos B, Soule JC, Lerebours E, Lemann M, Belaiche J, Colombel JF, Cosnes J, Gendre JP: Intravenous cyclosporine in attacks of ulcerative colitis: Short-term and longterm responses. Dig Dis Sci 1996;41:2471–2476. 17 van Gossum A, Schmit A, Adler M, Chioccioli C, Fiasse R, Louwagie P, D’Haens G, Rutgeerts P, De Vos M, Reynaert H, Devis G, Belaiche J, van Outryve M: Short- and long-term efficacy of cyclosporin administration in patients with acute severe ulcerative colitis. Belgian IBD Group. Acta Gastroenterol Belg 1997;60:197–200. 18 Hermida-Rodriguez C, Cantero Perona J, GarciaValriberas R, Pajares Garcia JM, Mate-Jimenez J: High-dose intravenous cyclosporine in steroid refractory attacks of inflammatory bowel disease. Hepatogastroenterology 1999;46:2265–2268. 19 Winter TA, Dalton HR, Merrett MN, Campbell A, Jewell DP: Cyclosporin A retention enemas in refractory distal ulcerative colitis and ‘pouchitis’. Scand J Gastroenterol 1993;28:701–704. 20 Sandborn WJ, Tremaine WJ, Schroeder KW, Batts KP, Lawson GM, Steiner BL, Harrison JM, Zinsmeister AR: A placebo-controlled trial of cyclosporine enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1994; 106:1429–1435. 21 Stack WA, Williams D, Stevenson M, Logan RF: Immunosuppressive therapy for ulcerative colitis: Results of a nation-wide survey among consultant physician members of the British Society of Gastroenterology. Aliment Pharmacol Ther 1999;13: 569–575. 22 Actis GC, Aimo G, Priolo G, Moscato D, Rizzetto M, Pagni R: Efficacy and efficiency of oral microemulsion cyclosporin versus intravenous and soft gelatin capsule cyclosporin in the treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: An open-label retrospective trial. Inflamm Bowel Dis 1998;4:276–279.


23 Navazo L, Salata H, Morales S, Dorta MC, Perez F, de las Casas D, Aviles J: Oral microemulsion cyclosporine in the treatment of steroid-refractory attacks of ulcerative and indeterminate colitis. Scand J Gastroenterol 2001;36:610–614. 24 D’Haens G, Lemmens L, Geboes K, Vandeputte L, van Acker F, Mortelmans L, Peeters M, Vermeire S, Penninckx F, Nevens F, Hiele M, Rutgeerts P: Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:1323–1329. 25 Cohen RD, Stein R, Hanauer SB: Intravenous cyclosporin in ulcerative colitis: A five-year experience. Am J Gastroenterol 1999;94:1587–1592. 26 Cohen RD, Brodsky AL, Hanauer SB: A comparison of the quality of life in patients with severe ulcerative colitis after total colectomy versus medical treatment with intravenous cyclosporin. Inflamm Bowel Dis 1999;5:1–10. 27 Kruis W, Schutz E, Fric P, Fixa B, Judmaier G, Stolte M: Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:853–858. 28 Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, Chalmers DM, Axon AT: Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: A randomised trial. Lancet 1999;354:635–639. 29 Fernandez-Banares F, Hinojosa J, Sanchez-Lombrana JL, Navarro E, Martinez-Salmeron JF, Garcia-Puges A, Gonzalez-Huix F, Riera J, GonzalezLara V, Dominguez-Abascal F, Gine JJ, Moles J, Gomollon F, Gassull MA: Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis. Spanish Group for the Study of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis (GETECCU). Am J Gastroenterol 1999;94:427–433. 30 Truelove SC, Witts LS: Cortisone in ulcerative colitis. Br Med J 1955;2:1041. 31 Guyatt G, Mitchell A, Irvine EJ, Singer J, Williams N, Goodacre R, Tompkins C: A new measure of health status for clinical trials in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1989;96:804–810. 32 Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, Archambault A, Fedorak RN, Groll A, Kinnear D, Saibil F, McDonald JW: Quality of life: A valid and reliable measure of therapeutic efficacy in the treatment of inflammatory bowel disease. Canadian Crohn’s Relapse Prevention Trial Study Group. Gastroenterology 1994; 106:287–296. 33 Drossman DA, Leserman J, Li ZM, Mitchell CM, Zagami EA, Patrick DL: The rating form of IBD patient concerns: A new measure of health status. Psychosom Med 1991;53:701–712. 34 Kornbluth A, Present DH, Lichtiger S, Hanauer S: Cyclosporin for severe ulcerative colitis: A user’s guide. Am J Gastroenterol 1997;92:1424–1428.

Böcker



Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen T. Marth Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik, Bereich Gastroenterologie, Wiesbaden

Schlüsselwörter Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · Immunsuppressiva · Tumornekrosefaktor

Key Words Crohn’s disease · Ulcerative colitis · Immunosuppressants · Tumor necrosis factor

Zusammenfassung Die Entwicklung neuer immunsuppressiver und immunmodulierender Substanzen für den Einsatz bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, hat auf dem Boden des verbesserten pathophysiologischen Verständnisses in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Besondere therapeutische Probleme stellen Patienten mit einer chronisch aktiven Erkrankung sowie die Remissionserhaltung dar. Bei Versagen der Standardtherapie und des Immunsuppressivums Azathioprin besteht daher oft die Indikation zur Einleitung einer Behandlung mit alternativen Substanzen. In dieser Arbeit werden die Möglichkeiten des Einsatzes von nichtselektiven Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin A und Tacrolimus), von Tumornekrosefaktor-Antagonisten (insbesondere TNF-Antikörper) sowie von neueren immunmodulierenden Substanzen (z.B. Interleukine, Antizytokine, Integrine und Probiotika) besprochen. Die kooperierte Austestung dieser Substanzen ist für ihre klinische Bewertung essentiell. Die neueren Daten zu Immunpathogenese und Genetik bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen lassen auf die Entwicklung weiterer, gezielt wirksamer Substanzgruppen hoffen.

Summary New Therapies in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases Due to improved pathophysiological understanding, the development of new immunosuppressive and immunomodulatory agents for the treatment of patients with chronic inflammatory bowel disease (Crohn’s disease and ulcerative colitis) has progressed substantially in recent years. Patients with a chronic active disease and maintenance of remission, however, still present therapeutic problems. In the case of failure of the standard therapy and of azathioprine, alternative agents often have to be used. In this article we discuss possible indications of nonselective immunosuppressives (e.g. methotrexate, mycophenolatmofetil, cyclosporine A and tacrolimus), of tumor necrosis factor antagonists (specifically TNF antibodies) as well as employment of newer immunomodulatory substances (e.g. interleukins, anticytokines, integrins, probiotics, and others). To evaluate the clinical value of these substances, cooperative treatment trials are necessary. Novel findings in the immunopathogenesis and genetics of inflammatory bowel disease promise the development of other agents which are active upon specific targets.



PD Dr. T. Marth Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik Bereich Gastroenterologie Aukammallee 33, D-65191 Wiesbaden (Deutschland) Tel. +49 611 577-628, Fax -460 E-mail [email protected]

Einleitung Auf dem Boden fortgesetzter klinischer Prüfungen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben ständig Verbesserungen und Standardisierungen der medizinischen Therapie stattgefunden. Im letzten Jahrzehnt hat die Aufklärung pathophysiologischer Vorgänge bei Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) besondere Fortschritte gemacht, die kontinuierlich in klinisch-therapeutische Konzepte umgesetzt werden. In dieser Darstellung sollen schwerpunktmäßig außerhalb der Standardtherapie aktuell eingesetzte und potentiell einsetzbare immunmodulierende Substanzen sowie andere, neue Therapieansätze bei CED diskutiert werden.

Versagen der Standardtherapie und Indikationen für Immunsuppressiva Die Therapie des akuten Schubs bei CED ist durch frühere Studien und den daraus abgeleiteten Leitlinien oft rasch und erfolgreich mit Steroiden umsetzbar und standardisiert [1, 2]. Dagegen sind die Behandlung der chronisch aktiven Erkrankung und die dauerhafte Remissionserhaltung ein großes Problem. Bei etwa zwei Drittel der Patienten mit MC kommt es trotz eines Versuchs der Remissionserhaltung mit z.B. Mesalazin entweder zum frühen Rezidiv oder zum chronisch aktiven Verlauf. In vielen dieser Fälle besteht die Indikation zur wiederholten Schubtherapie und gegebenenfalls zur längerfristigen immunsuppressiven Therapie. Dabei liegen die meisten Erfahrungen mit dem Einsatz von Azathioprin (bzw. seinem Metaboliten 6-Mercaptopurin) vor. Die genannten Medikamente – Kortikosteroide, Mesalazin und Azathioprin, die unspezifisch in die Entzündungskaskade bei CED eingreifen – sind insgesamt hochwirksame Substanzen. Bei etwa jedem fünften Patienten mit CED können diese Substanzen jedoch keine Remission induzieren oder sind mit nicht tolerierbaren Nebenwirkungen behaftet [3]. Für diese Patienten müssen daher andere Behandlungsmöglichkeiten, gegebenenfalls auf immunmodulatorischer Basis, gewählt werden, sofern keine Indikation zur chirurgischen Therapie vorliegt. Als Reservemedikamente bei Versagen der Standardtherapie mit Azathioprin oder bei intolerablen Nebenwirkungen wurden alternative Immunsuppressiva mit unspezifischer Inhibition der Entzündungskaskade [4] evaluiert.

Nichtselektive Immunsuppression Methotrexat (MTX) Nachdem in der Pilotstudie von Kozarek et al. [5] unter Verwendung des Antimetaboliten MTX positive Effekte bezüglich Symptomverbesserung und Steroidreduktion bei Patien-

342


ten mir MC nachgewiesen werden konnten, wurde gezeigt, dass dieses Medikament auch für die Induktion einer Remission bei MC Bedeutung hat. Feagan et al. [6] beschrieben in einer kontrollierten Studie über 4 Monate, dass unter MTXTherapie im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine deutlich höhere Anzahl von Patienten ein Absetzen der Steroide und Remission erreichte (39 versus 19%). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. In einer nachfolgenden Studie wurde die Rolle von MTX zur Erhaltung einer Remission bei Patienten mit MC untersucht. Hier zeigten schon relativ geringe Dosen von MTX (15 mg pro Woche) bei 76 randomisierten Patienten nach 40 Wochen einen deutlichen Effekt bezüglich der Steroidreduzierung im Vergleich zur Placebo-Gruppe (65 versus 39%) [7]. Eine andere Arbeit [8] berichtete ebenfalls über eine Remissionsinduktion (37% nach 22 Wochen) und einen langen Remissionserhalt (Schnitt 59 Wochen). In diesen Studien wurde auch beobachtet, dass die parenterale MTX-Gabe einer oralen Verabreichung tendenziell überlegen zu sein scheint und dass junge Patienten auf MTX möglicherweise etwas besser ansprechen als ältere. Zu beachten ist im Therapieverlauf insbesondere die Hepatotoxizität, die jedoch nicht leberbioptisch kontrolliert werden muss [9]. MTX gilt demnach zu Recht als gutes alternatives Immunsuppressivum bei Patienten mit MC mit Azathioprinunverträglichkeit oder bei begleitender Gelenkproblematik. Für die CU ergab eine kontrollierte Studie, dass MTX keinen Stellenwert als Therapeutikum besitzt [10]. Mycophenolatmofetil (MMF) Ein neueres immunmodulierendes Medikament ist MMF, welches aus der Transplantationsmedizin stammt. Mögliche Vorteile von MMF gegenüber Azathioprin bestehen in dem verringerten Nebenwirkungsspektrum, insbesondere hinsichtlich der Nephrotoxizität und der potentiellen Teratogenität [11]. Während es zum Einsatz von MMF bei der CU nur Einzelfallberichte gibt, liegen für den MC verschiedene Studien vor. In einer Studie erfuhren 70 Patienten mit chronisch aktivem MC nach MMF-Therapie eine deutliche Reduktion ihrer Krankheitsaktivität und erreichten schneller eine Remission als nach Azathiopringabe [12]. In einem anderen Zentrum waren die Erfahrungen an 24 Patienten mit diesem Medikament nicht positiv, da unter einer Dosierung von 2 g pro Tag keine Remission erreicht werden konnte [13]. Zwischenzeitlich konnten in kleineren Studien teils positive, teils negative Erfahrungen mit MMF gemacht werden [13a, 14]. Eine retrospektive Studie [14] weist darauf hin, dass bei Patienten mit Intoleranz auf Azathioprin unter MMF-Therapie zwar 60% der Patienten eine Remission erreichen, dass jedoch ein hoher Prozentsatz (80% in der MMF-Gruppe versus 47% in der Azathiopringruppe) einen Rückfall erlitt. Insgesamt scheint nach derzeitiger Datenlage der Einsatz von MMF bei MC auf die wenigen Fälle begrenzt zu sein, bei denen Azathioprin und MTX nicht in Frage kommen, wobei schlechtere Ergebnisse in der Remissionserhaltung erzielt werden.

Marth

Ciclosporin A (CiA) Bei CiA handelt es sich um eine Substanz, die die überschießende CD4-vermittelte Immunantwort und die Interleukin (IL)-2-Sekretion hemmt. Für Patienten mit CU hat der Einsatz von CiA bei akuten, steroidrefraktären Verläufen, bei denen nach interdisziplinärer Zusammenarbeit kein chirurgisches Eingreifen erforderlich zu sein scheint, in einer Tagesdosis von (2–) 4 mg pro kg KG über einen Zeitraum von 1 bis maximal 2 Wochen eine gute klinische Wirksamkeit gezeigt. Danach sollte in der Regel ein Ausschleichen des Medikaments erfolgen, da bei Langzeittherapie erhebliche Nebenwirkungen (z.B. Parästhesien, Hypertonie, Nephrotoxizität) induziert werden können [15]. In einer neuen, monozentrischen Studie wurde bei einem schweren Schub einer CU CiA mit Steroiden – beide intravenös verabreicht – bei je 15 Patienten verglichen. Mit CiA allein (4 mg/kg KG/Tag) lag die Ansprechrate über der von Steroiden allein, jedoch war die Kombination der Substanzen bei 40% der Nonresponder auf Monotherapie als erfolgreichster Ansatz zu werten [16]. Nach neueren Daten (bei 9 Patienten mit CU) könnte auch längerfristig eingesetztes orales CiA wirksam sein. Allerdings könnten hier die Nebenwirkungen den Langzeiteinsatz limitieren [17]. Wichtig ist, dass der Einsatz von CiA unter einem guten Monitoring und nur in Zentren mit diesbezüglicher Erfahrung durchgeführt wird. Obwohl kleinere Studien einen möglichen positiven Effekt für CiA bei steroidrefraktären Patienten mit MC gesehen haben, zeigte eine Metaanalyse von vier kontrollierten Studien keine guten therapeutischen Wirkungen für dieses Medikament bei der Crohn-Erkrankung [18]. Tacrolimus Aus pharmakologischer Sicht besitzt Tacrolimus (FK506) ähnliche funktionelle Ansatzpunkte wie CiA. Es wird über den Darm ausreichend absorbiert. Die guten Erfahrungen aus der Transplantationsmedizin müssen jedoch kritisch vor dem Hintergrund der relativ häufigen Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Hyperkaliämie, Diarrhö, Schwindel, Urtikaria, Kopfschmerz, Parästhesien und Schlaflosigkeit gesehen werden [19]. Daher ist bei CED nur ein kurzzeitiger Einsatz sinnvoll. Dieser kann in klinischen Sondersituationen bei der CU als Überbrückungstherapie, ähnlich wie mit CiA, gestaltet werden (in einer Dosis von 0,1–0,2 mg/kg KG/Tag, plasmakonzentrationsgesteuert) [20]. Kontrollierte Studien zu diesem Thema fehlen derzeit. Beim MC gibt es bezüglich des Einsatzes von Tacrolimus ebenfalls noch keine kontrollierten Untersuchungen. Eine Fall-Kontroll-Studie bei steroidrefraktären MC-Patienten zeigte eine Verminderung des Aktivitätsindex (CDAI) bei 9 von 13 Patienten nach 1 Jahr [21]. Ebenso scheint gemäß einer unkontrollierten Studie eine Wirksamkeit bei perianalen Fisteln in der Kombination mit Azathioprin gegeben zu sein. Sieben von 11 Patienten entwickelten eine komplette Fistelremission, 4 von 11 eine Fistelbesserung [22]. Tacrolimus hat auch

Neue Therapieansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Anwendung in der Pädiatrie gefunden, wobei jedoch die Remissionserhaltung schlechte Ergebnisse erbrachte [23]. Eine Gabe beim seltenen Krankheitsbild des oralen MC oder bei anderen, offenen Schleimhautmanifestationen scheint bei lokaler Wirksamkeit des Medikaments ein mögliches Einsatzgebiet zu sein.

Therapeutische Immunmodulation auf pathophysiologischer Grundlage Neue Therapieansätze, die in zunehmendem Umfang in der Klinik eingesetzt oder noch in Studien geprüft werden, bauen auf aktuellen pathophysiologischen Erkenntnissen auf. Die meisten dieser Substanzen haben im Gegensatz zu den Standardmedikamenten eine spezifischeren Ansatzpunkt zur Korrektur dysregulierter Immunfunktionen bei CED und sind daher potentiell mit weniger Nebenwirkungen assoziiert. Dabei nimmt die Modulation von Zytokinen derzeit einen breiten Raum ein. Tumornekrosefaktor(TNF)-Antagonisten Die Voraussetzung für den klinischen Einsatz von Anti-TNFα basiert, wie der anderer Biologika, auf der erfolgreichen therapeutischen Testung in Tiermodellen. Erste klinische Erfahrungen wurden in der Rheumatologie gesammelt. Die Gabe von TNF-α-Antagonisten, insbesondere des chimären IgG1-Antikörpers Infliximab, des monoklonalen IgG4-Antikörpers CDP571 und des TNF-Rezeptorantagonisten Eternacept, ist hier die inzwischen am häufigsten erfolgreich eingesetzte Zytokin-basierte Therapie in der Medizin. Die aktuelle Studienlage zu Anti-TNF bei CED zeigt Tabelle 1. Der erste Einsatz von Anti-TNF-α bei CED erfolgte in einer Open-Label-Studie bei 10 Patienten mit MC [32]. Nach einer einmaligen Infusion von Infliximab waren eine Normalisierung des CDAI und koloskopisch eine Verringerung der Krankheitsaktivität bzw. eine Abheilung der entzündeten Schleimhautareale zu sehen. Allerdings sprachen 2 Patienten nicht auf die Medikation an. Eine nachfolgende, doppelt kontrollierte Multizenterstudie über 12 Wochen mit 108 Patienten bei mäßiggradig schwerem MC zeigte ein Ansprechen von über 80% nach 4 Wochen in der Dosisgruppe mit 5 mg (pro kg KG) Infliximab. Dagegen lag die Ansprechrate auf Placebo nur bei 17%. Niedrigere und höhere Dosierungen erbrachten keine besseren Ansprechraten. Die klinische Remission lag nach 4 Wochen bei 33% (Placebo-Gruppe: 4%) und nach 12 Wochen bei 41% (Placebo-Gruppe: 12%) [24]. Bezüglich der Behandlung von Patienten mit fistulierenden Verläufen zeigte eine größere Studie, dass Infliximab eine Rolle bei der Behandlung MC-assoziierter enterokutaner Fistelleiden besitzt. Bei 94 Patienten mit abdomino-analen oder perianalen Fisteln konnte durch eine Infusion in den Wochen 0, 2 und 6 bei knapp 70% der Patienten eine Reduktion der sezernierenden Fisteln um >50% erreicht werden.


343

Tab. 1. Klinische Studien zu TNF-Antagonisten (Auswahl) Autoren

Patientenzahl

Endpunkt

Ergebnis

Targan et al. [24]

108

1. klinisches Ansprechen nach 4 Wochen mit 5 mg Infliximab/kg KG 2. Remission nach 12 Wochen

1. 81% 2. 41%

Rutgeerts et al. [25]

73

klinische Remission durch 8-wöchig wiederholte Gabe von 10 mg Infliximab/kg KG bei Respondern

53% nach 44 Wochen

Cohen et al. [26] Farrell et al. [27] Ricart et al. [28]

129 100 100

Beobachtung des Ansprechens von Patienten mit luminaler Erkrankung (n = 199), Fistelleiden (n = 107) oder sonstigen Erkrankungsformen auf Infliximab

Ansprechen bei 60–73% nach 7–9 Tagen für 10,3–12,2 Wochen Nebenwirkungen bei 6,9–27,0%

Hanauer et al. [29]

573

1. klinisches Ansprechen nach 5 mg Infliximab 2. Remission nach 8-wöchig wiederholter Infusion mit 5 mg Infliximab nach 30 Wochen bei Respondern

1. 58% Ansprechen 2. 39–45% Ansprechen (versus 21% Placebo)

Sandborn et al. [30]

169

klinisches Ansprechen 2 Wochen nach Gabe von CDP 571

45 versus 27% für Placebo

Present et al. [31]

94

Fistelverbesserung bzw. Fistelverschluss durch 5 mg Infliximab/kg KG

68 bzw. 55%

Ein Fistelverschluss (in der Studie der sekundäre Endpunkt) wurde bei 55% der Patienten erreicht. Eine Dosierung mit 10 mg Infliximab/kg KG besaß keine verbesserten Ansprechraten. Einschränkend muss gesagt werden, dass der mittlere Fistelverschluss nur 3 Monate hielt [31]. Dies deutet auf das Problem der Remissionserhaltung durch Anti-TNF hin. In einer weiteren Studie von Rutgeerts et al. [25] wurden 73 Patienten in 8-wöchigen Intervallen behandelt, wobei nach 44 Wochen klinische Ansprechraten von >50% erzielt wurden. Ähnliche Beobachtungen wurden auch in einer weiteren Studie von Sandborn et al. [30] unter Verwendung eines anderen TNF-Antikörpers (CDP 571) gemacht. Drei aktuelle größere Studien [26–28] bestätigen insgesamt die guten Erfahrungen mit Infliximab bezüglich des Ansprechens (im Schnitt 2 von 3 Patienten), der Steroidreduktion bzw. des Absetzens der Steroide (bei etwa 50% der Patienten) und der Remissionsinduktion (etwa 1/3 der Patienten) nach mehrfachen Infliximabinfusionen, weisen aber auch auf die frühe Neigung zu Rezidiven hin. Die ACCENT-I-Studie zeigt, dass nach häufig (alle 8 Wochen) fortgeführter Infliximabgabe mit 5 oder 10 mg/kg KG gute Ansprechraten und nach 30 Wochen Remissionsraten bei den Infliximabrespondern zwischen 39 und 45% (21% unter Placebo) zu beobachten sind [29]. Eine Dosierung von 5 mg Infliximab/kg KG gilt derzeit bei allen Indikationen als wirksam und ausreichend [33]. Nur bei Nichtansprechen kann eine Dosierung von 10 mg/kg KG versucht werden. Nebenwirkungen der Therapie mit Anti-TNF-α sind in Tabelle 2 aufgeführt [34, 35]. Neben allergischen Reaktionen können sich z.B. Antikörper entwickeln (HACA oder antiidiotypische Antikörper) oder lupusähnliche Syndrome auftreten. Ob durch die Gabe von Anti-TNF-α die Häufigkeit von Lymphomen gesteigert wird, erscheint derzeit eher unwahrscheinlich, ist aber noch nicht abschließend beantwortet

344


[36]. Nach einer neueren Arbeit von Keane et al. [37] ist mit einer erhöhten Inzidenz von Tuberkulosefällen bei Patienten nach Infliximabtherapie zu rechnen. Unter der Berücksichtigung der inzwischen hohen Behandlungszahlen (weltweit wurden etwa 270 000 Patienten mit Anti-TNF behandelt) ist dieses Problem eher von sekundärer Bedeutung, insbesondere dann, wenn die Patienten im Vorfeld entsprechend selektiert werden. Basierend auf dieser Arbeit wurde von Arzneimittelkommissionen die Empfehlung ausgegeben, das Medikament nur nach Ausschluss einer Tuberkulose und bei Patienten einzusetzen, die auf die Standardtherapie nicht reagiert haben. Wichtig ist, dass die Therapie durch einen erfahrenen Arzt unter gut kontrollierten Bedingungen erfolgen sollte. Inzwischen wird bei wiederholter Behandlung mit Anti-TNF auch die Gabe von Azathioprin empfohlen, zum einen, weil dadurch die Entwicklung von Antikörpern reduziert wird, zum anderen, weil bei vielen dieser Patienten sowieso langfristige immunsuppressive Strategien erforderlich sind [38]. Das gegen den TNF-Rezeptor gerichtete Fusionsprotein Eternacept hat im Gegensatz zu Infliximab und CDP571 in der verwendeten Dosierung keine relevanten klinischen Effekte bei MC [39]. Andere TNF-Antagonisten sind CDP 870 (humanes, pegyliertes Fab-Fragment gegen TNF-α) und D2E7 (humaner monoklonaler Antikörper). Studien zu diesen Substanzen stehen derzeit noch aus. Der Einsatz von Anti-TNF-α wurde inzwischen auch für andere Indikationen bei CED getestet. So konnte z.B. eine Wirkung bei fistulierendem MC und begleitendem Pyoderma gangraenosum erreicht werden. Einige Fallberichte beobachteten eine klinische Wirksamkeit bei CU, andere Studien zeigten eine Wirkung bei Pouchitis (Patienten, die unter der Annahme der Diagnose einer Colitis ulcerosa einen Pouch erhalten hatten) [40]. Ein Problem ist derzeit noch – bei offenbar begrenzter Zahl

Marth

Tab. 2. Beispiele möglicher Nebenwirkungen von TNF-Antagonisten Direkte infusionsbedingte Wirkung Akute Infusionsreaktionen Übelkeit, Erbrechen, Muskelschmerz, Dyspnoe, Bluthochdruck, Hautausschlag, Fieber, Kopfschmerz Anaphylaktischer Schock Antikörperbildung Humane antichimäre Antikörper (HACA) Humane antihumane Antikörper (HAHA) Autoantikörper (lupusinduzierend) Lymphome (?) Infekte Unkomplizierte Infekte der oberen Atemwege oder der Haut Abszesse, Pneumonie, Virusinfekte (z.B. Varizellen) Pilzinfektionen (z.B. Candida) Reaktivierung einer Tuberkulose

der Patienten, die auf Anti-TNF ansprechen –, therapeutische Prädiktionsmarker zu identifizieren. In einer Studie wurde gezeigt, dass die Präsenz von gesprenkelten antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) im Gegensatz zu den perinukleären ANCA, nicht jedoch verschiedenen TNFHaplotypen, auf ein höheres Ansprechen auf eine AntiTNF-Therapie bedeuten könnte [41]. Ob sich durch die Identifikation des NOD2-Gens bei MC weitere Prädiktionsmarker entwickeln lassen, ist trotz erster negativer Daten [41a] derzeit noch offen. Andere TNF-Inhibitoren Pentoxyphyllin besitzt als Phosphodiesterase-Inhibitor TNFα-inhibitorische Aktivitäten. Nach seinem erfolgreichen Einsatz bei der Dextransulfatkolitis der Ratte wurde eine Open-Label-Studie über 4 Wochen bei 16 steroidabhängigen Patienten mit MC durchgeführt. Die Daten dieser Studien waren enttäuschend, da die Patienten sowohl klinisch als auch nach endoskopischem Index keine Besserung zeigten [42]. Trotz der fatalen Erfahrungen mit dem Medikament Thalidomid in der letzten Generation hat das Medikament, aufbauend auf TNF-inhibitorischen Wirkungen, wieder Eingang in Studien bei Patienten mit MC gefunden. Obwohl bei zwei im Jahr 1999 veröffentlichten Studien [43, 44] bei relativ geringer Nebenwirkungsrate (Schwindel, periphere Neuropathie, Dermatitis, Ödeme) positive Effekte bei insgesamt 28 Patienten nach bis zu 12 Wochen Behandlung gezeigt hatten, muss dieses Therapieregime sehr kritisch betrachtet werden und ein zu rechtfertigender Einsatz erscheint aufgrund anderer verfügbarer potenter TNF-Inhibitoren eher fraglich. Interleukin-10 Bereits vor einigen Jahren war beobachtet worden, dass IL10-Knockout-Mäuse ein dem MC klinisch ähnliches Kolitisbild ausbilden. Diese Mäuse entwickelten jedoch bei Haltung


in bakterienfreier Umgebung keine Kolitis. Auf der Grundlage der antiinflammatorischen Wirkung in Tiermodellen wurde rekombinantes humanes IL-10 (rhIL-10) auch beim Menschen eingesetzt. Von klinischer Seite waren nach einer anfänglich positiven Untersuchung [45] in einer nachfolgenden, 329 Patienten umfassenden Studie, bei denen chronisch aktive MC-Patienten mit rhIL-10 behandelt wurden, keine statistisch signifikanten Unterschiede zur Placebo-Gruppe zu sehen [46]. Ebenso fand sich kein Unterschied bei 95 Patienten mit aktivem MC zur Placebo-Gruppe, wenn rhIL-10 wiederholt eingesetzt wurde [47] oder beim Einsatz des Medikaments zur Verhinderung endoskopisch nachweisbarer Rezidive [48]. Trotz der vorerst enttäuschenden klinischen Daten gibt es grundlagenwissenschaftlich interessante Ansätze mit diesem Zytokin. Durch die Gabe des Fusionsproteins IL-2-IgG2b, welches T-Zellen zur Sekretion von IL-10 induziert, kann die murine Trinitrobenzensulfonsäure(TNBS)-induzierte Kolitis erfolgreich behandelt werden [49]. Andere Ansätze beschäftigen sich mit dem Einsatz von adenoviralen Vektoren, die IL10 exprimieren [50]. Ein Mechanismus, IL-10 an die Mukosa zu bringen, besteht möglicherweise auch im topischen Einsatz von Liposomen. Interleukin 11 IL-11 ist ein antiinflammatorisch wirksames Zytokin, welches eine TNF-inhibierende Aktivität in Tiermodellen gezeigt hat. Zudem vermindert diese Substanz auch die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1β, IL-6 und IL-12. In einer kürzlich durchgeführten kontrollierten Multizenterstudie bei Patienten mit aktivem MC zeigte sich eine klinische Ansprechrate bei einer Dosis von 16 µg rhIL-11/kg KG pro Woche von 42% gegenüber einer 7%igen Besserung bei Placebo-Gabe [51]. Weitere, größere Studien müssen den Stellenwert dieses Ansatzes evaluieren. Interleukin-12-Antikörper IL-12 nimmt eine zentrale Rolle in der Generation und Differenzierung von Th1-Zellen ein. Es konnte gezeigt werden, dass die Darmmukosa bei Patienten mit MC eine überschießende Th1-Antwort aufweist. Dabei liegt lokal eine erhöhte Expression von IL-12 und Interferon(IFN)-γ vor. IL-12-inhibierende Substanzen hatten einen günstigen Einfluss auf den klinischen Verlauf von multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis in Tiermodellen. Vor einigen Jahren konnte auch gezeigt werden, dass Anti-IL-12 zur Prävention bzw. zur Krankheitsverbesserung bei der murinen TNBS-Kolitis führt [52]. In weiteren Studien wurde beobachtet, dass ein wesentlicher Mechanismus der IL-12-Antikörper die Induktion einer Apoptose über einen Fas-abhängigen Mechanismus darstellt [53, 54]. Aufbauend auf diesen Untersuchungen wurden humane IL12-Antikörper generiert, deren Einsatz derzeit bei chronisch aktivem MC in einer internationalen Multizenterstudie klinisch evaluiert wird.


345

Interleukin-18-Antikörper IL-18 wird vorwiegend von Makrophagen produziert und hat Gemeinsamkeiten mit IL-12 bei der Induktion von Th1-Zellen. Im murinen TNBS-Kolitismodell zeigte die Gabe von IL18-Antikörpern eine gute Wirkung auf die Krankheitsverbesserung. In Ex-vivo-Organkulturen reduzierten diese Antikörper die TNF-α- und IFN-γ-Produktion [55]. Bislang gibt zu diesem Therapieansatz keine klinischen Daten.

Andere Therapieansätze Integrine Die Erfahrungen mit dem Antisense-Integrin ISIS 2302 (AntiICAM-1, einem Antiadhäsionsmolekül) [56] waren nach einer kürzlichen Mitteilung bei Patienten mit steroidrefraktärem MC enttäuschend. Humanisierte monoklonale Antikörper gegen das α4-β7-Integrin wiesen eine gute Wirksamkeit bei 20 Patienten mit aktivem MC im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 2 Wochen auf [57]. Größere Studien und vor allem Langzeitbeobachtungen sind vor klinischer Einschätzung dieser Effekte notwendig. Wachstumshormon Um die katabolischen Effekte der Erkrankung aufzuwiegen, wurde eine proteinreiche Diät zusammen mit Wachstumshormon bei 37 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem MC eingesetzt. Nach 4 Wochen subkutaner Therapie konnte eine Reduktion des CDAI in der Behandlungs-, jedoch nicht in der Placebo-Gruppe erreicht werden [58]. Erst nach Vorliegen umfangreicherer Studienerfahrungen kann zum klinischen Wert dieses Ansatzes Stellung genommen werden. Antibiotika Auch unter Berücksichtigung neuerer Studienergebnisse, die z.B. den Ansatz von Clarithromycin bei akutem MC untersuchten [59], gibt es außer dem bei Fistelleiden eingesetzten Metronidazol keine aktuellen Entwicklungen bei der Antibiotikatherapie, die eine den Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva vergleichbare Wirkung insbesondere in der Remissionserhaltung erwarten lassen. Sonstige Bei «neuen Therapieansätzen» nicht zu vergessen ist die mögliche Ausschaltung negativer äußerer Einflüsse auf den Krankheitsverlauf einer CED. So konnte eine neuere Studie in prospektiver Weise zeigen, dass die Rezidivquote bei Patienten mit MC, die das Rauchen beendeten, vergleichbar niedrig war mit der von denen, die nie geraucht hatten, und sich deutlich unterschied von den weiter rauchenden Patienten. Die Aufforderung zur Nikotinkarenz ist also ein effizienter und nun gut belegter Therapieansatz bei MC [60]. Hinsichtlich Ernährungstherapien wurde bereits in früheren Metaanalysen gezeigt, dass Elementardiäten bei MC einer

346


Tab. 3. Beispiele neuartiger therapeutischer Ansätze bei CED Heparin Faktor XIII GM-CSF PPAR-γ-Liganden Matrixmetalloproteinasen Glucosamin Anti-IL-6R/Fc-Fusionsprotein gp 130 IL-1R-Antagonisten Anti-IFN-γ (HuZAF) Anti-CD3 (Visilizumab) IFN-α2a IL-6-Rezeptor Antisense-NF-κB Antisense-SMAD7

Steroidtherapie deutlich unterlegen sind. Eine ähnliche Situation stellt sich auch für Ausschlussdiäten dar. Weitere experimentelle Ansätze zur spezifischen Intervention bei CED, die noch nicht oder erst bei kleinen Patientenkollektiven eingesetzt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Probiotika Einen interessanten Ansatz stellt die Gabe von enteral immunaktiven Substanzen und von Probiotika dar. Eine Reihe pathogenetischer Daten deutet an, dass den luminalen Bakterien bei der Entstehung der mukosalen Entzündung eine zentrale Rolle zukommt. Unter den vermuteten Wirkmechanismen von Probiotika werden die Produktion von antimikrobiellen Substanzen, Interaktion mit proinflammatorischen Organismen, Inhibition und Adhäsion von pathogenen Organismen, Stärkung epithelialer Funktionen, Einflüsse auf die intrazellulare Signalgebung sowie positive Einflüsse auf die mukosale Permeabilität genannt. Von klinischer Seite gibt es inzwischen zwei Studien, die sich mit der Effektivität von Probiotika bei CU auseinandergesetzt haben. Beide Studien fanden durch den Einsatz der nichtpathogenen Escherichia-coliStämme Nissle 1917 in Bezug auf die Remissionserhaltung bei Patienten mit CU eine dem Mesalazin vergleichbare Wirkung [61, 62]. Unklar ist derzeit noch, welche Dosen und welche Behandlungsdauer optimal sind. Für die Behandlung des MC wurden in einer Pilotstudie positive Effekte von Saccharomyces boulardii gefunden [62a]; eine andere Studie [62b] erbrachte keine effektiven Ergebnisse bezüglich der Rezidivverhütung. Kleinere Studien haben auch bei chronischer Pouchitis eine gute Wirkung von probiotischen Organismen gezeigt [63]. Aus aktueller wissenschaftlicher Sicht ist interessant, dass gentechnisch veränderte Lactococcen eine gute antientzündliche Wirksamkeit in Tiermodellen zeigten. Diese Bakterien wurden so modifiziert, dass sie luminal IL-10 sezernieren. Die intragastrale Gabe dieser Bakterien zeigte in der Dextransulfatkolitis und auch bei IL-10-Knockout-Mäusen ein sehr gutes klinisches Ansprechen [64].

Marth

Ausblick Der Weg, über Probiotika zusammen mit spezifischen Veränderungen biologischer Funktionen das Immunsystem zu unterdrücken, ist perspektivisch sehr interessant. Darin enthalten ist auch die Annahme, dass ein einfaches immunmodulatorisches oder immunsuppressives Konzept bei CED wahrscheinlich langfristig klinisch nicht erfolgversprechend ist, sondern dass die Kombination von verschiedenen Ansätzen zum Ziel führen kann. Wichtig dabei ist zu beachten, dass die früheren immunsuppressiven Medikamente häufig mit Langzeitnebenwirkungen oder Unverträglichkeiten belegt waren und

dass neuere Substanzen hier wichtige Ergänzungen in der Therapie darstellen. Ein beträchtlicher Anteil von Patienten mit CED benötigt im Verlauf der Erkrankung eine Therapie außerhalb der Standardregime. Neuere Therapieansätze mit potentiell geringerer Nebenwirkung und gezielterer Wirkung auf dysregulierte Immunfunktionen stellen daher eine wichtige Ergänzung im Behandlungsrepertoire dar. Die kooperierte Austestung dieser Substanzen ist die Basis der Bewertung ihres klinischen Stellenwerts. Die neueren Daten zur Immunpathogenese und Genetik bei CED lassen auf die Entwicklung und Evaluation weiterer, gezielt wirksamer Substanzgruppen hoffen.

Literatur 1 Stange EF, Schreiber S, Raedler A, Stallmach A, Schölmerich J, Loeschke K, Starlinger M, Fischbach W, Caspary WF: Therapie des Morbus Crohn – Ergebnisse einer Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 1997;35:541– 554. 2 Stange EF, Riemann J, von Herbay A, Lochs H, Fleig WE, Schölmerich J, Kruis W, Porsche R, Bruch HP, Zeitz M, Schreiber S, Moser G, Matthes H, Selbmann HK, Goebell H, Caspary WF: Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa – Ergebnisse einer Evidenz-basierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 2001;39: 19–72. 3 Marth T, Zeitz M: Konventionelle und immunmodulierende Therapie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Dtsch Med Wochenschr 1999; 124:1173–1177. 4 Stallmach A, Marth T: Wirkmechanismen immunsuppressiver Medikamente. Klinikarzt 2001;30: 261–269. 5 Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, Botoman VA, Ball TJ, Wilske KR: Methotrexate induces clinical and histologic remission in patients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1989;110:353–356. 6 Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, Greenberg GR, Gillies R, Hopkins M: Methotrexate for the treatment of Crohn’s. N Engl J Med 1995;332:292–297. 7 Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, Greenberg GR, Koval J, Wong CJ, Hopkins M, Hanauer SB, McDonald JW: A comparsion of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. N Engl J Med 2000;342:1627–1632. 8 Chong RY, Hanauer SB, Cohen RD: Efficacy of parenteral methotrexate in refractory Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:35–44. 9 Te HS, Schiano TD, Fan Kuan S, Hanauer SB, Conjeevaram HS, Baker AL: Hepatic effects of longterm methotrexate use in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroentereol 2000; 95:3150–3156. 10 Oren R, Moshkowitz M, Odes S, Becker S, Keter D, Pomeranz I, Shirin C, Reisfeld I, Broide E, Lavy A, Fich A, Eliakim R, Patz J, Villa Y, Arber N, Gilat T: Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: A double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996;110:1416–1421.


11 Ransom JT: Mechanism of action of mycophenolate mofetil. Ther Drug Monit 1995;17:681–684. 12 Neurath MF, Wanitschke R, Peters M, Krummenauer F, Meyer zum Buschenfelde KH, Schlaak JF: Randomised trial of mycophenolate mofetil versus azathioprine for treatment of chronic active Crohn’s disease. Gut 1999;44:625–628. 13 Fellermann K, Steffen M, Stein J, Readler A, Hamling J, Ludwig D, Loeschke K, Stange EF: Mycophenolate mofetil: Lack of efficacy in chronic active inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:171–176. 13a Hafraoui S, Dewit O, Marteau P, Cosnes J, Colombel JF, Modigliani R, Cortot A, Lemann M: Mycophenolate mofetil in refractory Crohn’s disease after failure of treatments by azathioprine or methotrexate. Gastroenterol Clin Biol 2002;26: 17–22. 14 Miehsler W, Reinisch W, Moser G, Gangl A, Vogelsang H: Is mycophenolate mofetil an effective alternative in azathioprine-intolerant patients with chronic active Crohn’s disease? Am J Gastroenterol 2001;96:782–787. 15 Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S: Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330:1841–1845. 16 D’Haens G, Lemmens L, Geboes K, Vandeputte L, van Acker F, Mortelmans L, Peeters M, Vermeire S, Penninckx F, Nevens F, Hiele M, Rutgeerts P: Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:1323–1329. 17 Navazo L, Salata H, Morales S, Dorta MC, Pèrez F, de las Casas D, Avilés J: Oral microemulsion cyclosporine in the treatment of steroid-re-fractory attacks of ulcerative and indeterminate colitis. Scand J Gastroenterol 2001;36:610–614. 18 Feagan BG: Cyclosporin has no proven role as a therapy for Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 1995;1:335–339. 19 Ho S, Clipstone N, Timmermann L, Northrop J, Graef I, Fiorentino D, Nourse J, Crabtree GR: The mechanism of action of cyclosporin A and FK 506. Clin Immunol Immunopathol 1996;80:S40–S45. 20 Fellermann K, Ludwig D, Stahl M, David-Walek T, Stange EF: Steroid-unresponsive acute attacks of inflammatory bowel disease: Immunomodulation by tacrolimus (FK506). Am J Gastroenterol 1998; 93;1860–1866.

21 Ierardi E, Principi M, Francavilla R, Pisani A, Rendina M, Ingrosso M, Guglielmi FW, Panella C, Francavilla A: Oral tacrolimus long-term therapy in patients with Crohn’s disease and steroid resistance. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:371–377. 22 Lowry PW, Weaver AL, Tremaine WJ, Sandborn WJ: Combination therapy with oral tacrolimus (FK506) and azathioprine or 6-mercaptopurine for treatment-refractory Crohn’s disease perianal fistulae. Inflamm Bowel Dis 1999;5:239–245. 23 Casson DH, Eltumi M, Tomlin S, Walker-Smith JA, Murch SH: Topical tacrolimus may be effective in the treatment of oral and perineal Crohn’s disease. Gut 2000;47:436–440. 24 Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ: A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. N Engl J Med 1997;337:1029–1035. 25 Rutgeerts P, D’Haens G, Targan S, Vasiliauskas E, Hanauer SB, Present DH, Mayer L, Van Hogezand RA, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Van Deventer SJ: Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999;117:761–769. 26 Cohen RD, Tsang JF, Hanauer SB: Infliximab in Crohn’s disease: First anniversary clinical experience. Am J Gastroenterol 2000;95:3469–3477. 27 Farrell AJ, Shah, SA, Lodhavia PJ, Alsahli M, Falchuk KR, Michetti P, Peppercorn MA: Clinical experience with infliximab therapy in 100 patients with Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2000;95: 3490–3497. 28 Ricart E, Panaccione R, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ: Infliximab for Crohn’s disease in clinical practice at the Mayo Clinic: The first 100 patients. Am J Gastroenterol 2001;96:722–729. 29 Hanauer SB, Lichtenstein GR, Colombel J-F, Mayer L, Schreiber S, Rachmilewitz D, Wolf D, Malchow H, Safdi M, Feagan B, Olson A, Rutgerts P, Accent I. Study Group: Maintenance infliximab (Remicade) is safe, effective and steroid sparing in Crohn’s disease: Prelissimary results from the Accent I trial. Gastroenterology 2001;121:A21. 30 Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Present DH, Sutherland LR, Kamm MA, Wolf DC, Baker JP, Hawkey C, Archambault A, Bernstein CN, Novak C, Heath PK, Targan SR; CDP571 Crohn’s Disease Study Group: An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;120:1330–1338.


347

31 Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, Podolsky DK, Sands BE, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ: Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999;340:1398–1405. 32 van Dullemen HM, van Deventer SJ, Hommes DW, Bijl HA, Jansen J, Tytgat GN, Woody J: Treatment of Crohn’s disease with anti-tumor necrosis factor chimericmonoclonal antibody (cA2). Gastroenterology 1995;109:129–135. 33 Lochs H, Adler G, Beglinger C, Duchmann R, Emmrich J, Ewe K, Gangl A, Gasche C, Hahn E, Hoffmann P, Kaskas B, Malchow H, Pohl C, Raedler A, Renner E, Scholmerich J, Schreiber S, Stange E, Tilg H, Vogelsang H, Weigert N, Zeitz M: Anti-TNF antibody in Crohn’s disease-status of information, comments and recommendations of an international working group. Z Gastroenterol 1999; 37:509–512. 34 Sandborn WJ, Hanauer SB: Antitumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease: A review of agents, pharmacology clinical results and safety. Inflamm Bowel Dis 1999;5:119–133. 35 Onrust SV, Lamb HM: Infliximab. A review of its use in Crohn’s disease and rheumatoid arthritis. Biodrugs 1998;10:397–422. 36 Hanauer SB, Schaible TF, DeWoody KL, Marsters PA, Peltier M, Dittrich K, Harriman G: Long-term follow-up of patients treated with infliximab (antiTNF-a antibody) in clinical trials. Gastroenterology 2000;118:A566. 37 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun M: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098-1104 38 Schreiber S, Campieri M, Colombel JF, van Deventer SJ, Feagan B, Fedorak R, Forbes A, Gassull M, Gendre JP, van Hogezand RA, Lofberg R, Modigliani R, Pallone F, Petritsch W, Prantera C, Rampton D, Seibold F, Vatn M, Zeitz M, Rutgeerts P; BMBF Competence Network ‘Inflammatory Bowel Disease’: Use of anti-tumor necrosis factor agents in inflammatory bowel disease. Int I Colorectal Dis 2001;16:1–13. 39 Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, Safdi M, Wolf DG, Baerg RD, Tremaine WJ, Johnson T, Diehl NN, Zinsmeister AR: Etanercept for active Crohn’s disease: A randomized double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001;121:1088–1094. 40 Ricart E, Panaccione R, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ: Successful management of Crohn’s disease of the ileoanal pouch with infliximab. Gastroenterology 1999;117:429–432. 41 Taylor KD, Plevy SE, Yang H, Landers CJ, Barry MJ, Rotter JI, Targan SR: ANCA pattern and LTA haplotype relationship to clinical respsones to antiTNF antibody treatment in Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;120:1347–1355. 41a Mascheretti S, Hampe J, Croucher PJ, Nikolaus S, Andus T, Schubert S, Olson A, Bao W, Folsch UR, Schreiber S: Response to infliximab treatment in Crohn’s disease is not associated with mutations in the CARD15 (NOD2) gene: An analysis in 534 patients from two multicenter, prospective GCP-level trials. Pharmacogenetics 2002;12:509–515.

348

42 Bauditz J, Haemling J, Ortner M, Lochs H, Raedler A, Schreiber S: Treatment with tumor necrosis factor inhibitor oxpentifylline does not improve corticosteroid dependent chronic active Crohn’s disease. Gut 1997;40:470–474. 43 Vasiliauskas EA, Kam LY, Abreu-Martin MT, Hassard PV, Papadakis KA, Yang H, Zeldis JB, Targan SR: An open-label pilot study of low-dose thalidomide in chronically active, steroid-dependent Crohn’s disease. Gastroenterology 1999;117:1278– 1287. 44 Ehrenpreis ED, Kane SV, Cohen LB, Cohen RD, Hanauer SB: Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn’s disease. Gastroenterology 1999; 117:1271–1277. 45 van Deventer SJ, Elson CO, Fedorak RN: Multiple doses of intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn’s disease. Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterology 1997;113:383–389. 46 Schreiber S, Fedorak RN, Nielsen OH, Wild G, Williams CN, Niklolaus S, Jacyna M, Lashner BA, Gangl A, Rutgeerts P, Isaacs K, van Deventer SJH, Koningsberger JC, Cohard M, LeBeaut A, Hanauer SB, for the Crohn’s Disease IL-10 Cooperative Study Group: Safety and efficacy of recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;119:1461– 1472. 47 Fedorak RN, Gangl A, Elson CO, Rutgeerts P, Schreiber S, Wild G, Hanauer SB, Kilian A, Cohard M, LeBeaut A, Feagan B, for the Interleukin 10 Inflammatory Bowel disease Cooperative Study Group: Recombinant human interleukin 10 in the treatment of patients with mild to moderately active Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;119: 1473–1482. 48 Colombel J-F, Rutgeerts P, Malchow H, Jcyna M, Nielson OH, Rask-Madsen J, van Deventer S, Ferguson A, Desreumaux P, Forbes A, Geboes K, Melani L, Cohard M: Interleukin 10 (Tenovil) in the prevention of postoperative recurrence of Crohn’s diesease. Gut 2001;49:42–46. 49 Stallmach A, Wittig B, Giese T, Pfister K, Hoffmann JC, Bulfone-Paus S, Kunzendorf U, Meuer SC, Zeitz M: Protection of trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis by an interleukin 2-IgG2b fusion protein in mice. Gastroenterology 1999;117: 866–876. 50 Lindsay JO, Ciesielski CJ, Scheinin T, Hodgson HJ, Brennan FM: The prevention and treatment of murine colitis using gene therapy with adenoviral vectors encoding IL-10. J Immunol 2001;166: 7625–7633. 51 Sands BE, Bank S, Sninsky CA: Preliminary evaluation of safety and activity of recombinant human interleukin 11 in patients with active Crohn’s disease. Gastroenterology 1999;117:58–64. 52 Neurath MF, Fuss I, Kelsall BL, Stuber E, Strober W: Antibodies to interleukin 12 abrogate established experimental colitis in mice. J Exp Med 1995; 182:1281–1290. 53 Fuss I, Marth T, Neurath M, Pearlstein G, Strober W: Anti-interleukin-12 treatment regulates apoptosis of Th1 T cells in experimental colitis in mice. Gastroenterology 1999;117:1078–1088.


54 Stallmach A, Marth T: Störungen der Apoptose bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Z Gastroenterol 2000;38:873–876. 55 Holmes S, Abrahamson JA, Al-Mahdi N, AbdelMeguid SS, Ho YS: Characterization of the in vitro and in vivo activity of monoclonal antibodies in human IL-18. Hybridoma 2000;19:363–367. 56 Schreiber S, Nikolaus S, Malchow H, Kruis W, Lochs H, Raedler A, Hahn EG, Krummenerl T, Steinmann G, and the German ICAM-1 Study Group: Absence of efficacy of subcutaneous antisense ICAM1 treatment of chronic active Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;120:1339–1346. 57 Gordon FH, Lai CWY, Hamilton MI Allison MC, Srivastava ED, Fouweather MG, Donoghue S, Greenlees C, Subhani J, Amlot PL, Pounder RE: A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to a 4 integrin in active Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;121:268– 274. 58 Slonim AE, Bulone L, Damore MB, Goldberg T, Wingertzahn MA, McKinley M: A preliminary study of growth hormone therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2000;342:1633–1637. 59 Leiper K, Morris AI, Rhodes JM: Open label trial of oral clarithromycin in active Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:801–806. 60 Cosnes J, Beaugerie L, Carbonnel F, Gendre J-P: Smoking cessation and the course of Crohn’s disease: An intervention study. Gastroenterology 2001;120:1093–1099. 61 Malchow HA: Crohn’s disease and Escherichia coli. A novel approach in therapy to maintain remission of colonic Crohn’s disease? J Clin Gastroenterol 1997;25:653–658. 62 Kruis W, Fric P, Stolte M, and the Mutaflor Study Group: Maintenance of remission in ulcerative colitis is equally effective with Escherichia coli Nissle 1917 and standard mesalamine. Gastroenterology 2001;120:A127. 62a Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M, Testoni PA: Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2000;45:1462–1464. 62b Prantera C, Scribano ML, Falasco G, Andreoli A, Luzi C: Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn’s disease: A randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 2002;51:405–409. 63 Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Brigidi P, Matteuzzi D, Bazzocchi G, Poggioli G, Miglioli M, Campieri M: Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: A double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:305–309. 64 Steidler L, Hans W, Schotte L, Neirynck S, Obermeier F, Falk W, Fiers W, Remaut E: Treatment of murine colitis by Lactococcus lactis secreting interleukin-10. Science 2000;289:1352–1355.

Marth



Operationstechniken bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen T.A. Koeppel

P. Palma

S. Post

Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim

Schlüsselwörter Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · Chirurgie

Key Words Crohn’s disease · Ulcerative colitis · Surgery

Zusammenfassung Trotz einer effektiven medikamentösen Therapie erfährt die Mehrheit der Patienten mit Morbus Crohn im Verlauf ihrer Erkrankung eine chirurgische Behandlung. Die Anzahl der Patienten, die ein reoperationspflichtiges Rezidiv bekommen, ist ebenfalls hoch. Bei zu starker Reduktion der Dünndarmlänge durch multiple Resektionen kann ein Kurzdarmsyndrom auftreten. Aus diesem Grunde entwickelte sich die «minimale Chirurgie» bei Morbus Crohn. Sie umfasst sowohl kurzstreckige, segmentale Resektionen befallener Darmschnitte als auch die Überwindung von Stenosen durch darmerhaltende Strikturoplastiken. Mit der zunehmenden Entwicklung laparoskopischer Verfahren etablierte sich in den letzten Jahren neben der minimalen auch eine «minimal invasive» Chirurgie bei Morbus Crohn. Während viele Gemeinsamkeiten bei der medikamentösen Therapie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bestehen, unterscheiden sich die chirurgischen Überlegungen und Strategien grundsätzlich. Bei therapierefraktärer Colitis ulcerosa wird eine «Sanierung» der Erkrankung durch eine totale Proktokolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouches erzielt, die heutzutage ebenfalls laparoskopisch durchgeführt werden kann. Die Indikationen zur Anwendung der verschiedenen chirurgischen Verfahren bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa müssen jedoch kritisch betrachtet werden. Gemessen an der großen Zahl der Publikationen, die vorwiegend retrospektive Untersuchungen beinhalten, ist der «level of evidence» sehr niedrig. Der vorliegende Artikel gibt eine Übersicht über die etablierten Operationsmethoden bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

Summary Surgical Techniques in Inflammatory Bowel Diseases Despite an effective medical therapy, a surgical treatment is required in the majority of patients with Crohn’s disease. In addition, a considerable number of patients will need a reoperation as a result of recurrent Crohn’s disease. Multiple small-bowel resections can lead to a short-bowel syndrome. Therefore, bowel-sparing surgical techniques were developed. They include short segmental bowel resections as well as bowel-preserving strictureplasties. Recent advances in laparoscopic surgery have also introduced a ‘minimally invasive’ surgery in Crohn’s disease. Although medical treatments of both ulcerative colitis and Crohn’s disease are similar, major differences can be noted with regard to the surgical strategy. In patients with ulcerative colitis who do not respond to medical treatment, restorative total proctocolectomy with an ileal pouch is the therapy of choice. This operation can be performed by a conventional laparotomy or, nowadays, also by laparoscopy. However, a poor quality of clinical trials analyzing the current surgical procedures in inflammatory bowel disease does not always allow to draw definite evidence-based conclusions. This article reviews the established surgical procedures in inflammatory bowel disease.



Prof. Dr. S. Post Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Mannheim D-68135 Mannheim (Deutschland) Tel. +49 621 383-2225, Fax -3809 E-mail [email protected]

Morbus Crohn Trotz effektiver medikamentöser Behandlungsverfahren benötigen mehr als 70% der Patienten mit einem Morbus Crohn im Verlaufe ihrer Erkrankung einen operativen Eingriff. Das Spektrum der chirurgischen Therapie reicht dabei von kleineren proktologischen Eingriffen bei Analfistelleiden bis hin zu ausgedehnten Darmresektionen bei Ileus und Perforation. Die Anzahl der Patienten, die danach ein operationspflichtiges Rezidiv bekommen, ist ebenfalls sehr hoch und das Risiko weiterer chirurgischer Interventionen steigt mit der Dauer der Erkrankung [1]. Die Erkenntnis, dass radikale Resektionen, die über den makroskopisch gesunden Resektionsrand hinausgehen, keinen Vorteil gegenüber sparsamen Resektionen aufweisen, führte zu einer «minimalen Chirurgie» bei Morbus Crohn (minimal bezieht sich hierbei nicht auf den chirurgischen Zugang, sondern auf die Minimierung von entfernter Dünndarmlänge) [2]. Diese umfasst sowohl kurzstreckige, segmentale Resektionen befallener Darmschnitte wie auch die Überwindung von Stenosen durch eine darmerhaltende Strikturoplastik. Verschiedene Konzepte wurden entwickelt, sowohl um das Ausmaß von Resektionen zu reduzieren, als auch die Häufigkeit von operationspflichtigen Crohn-Rezidiven zu senken. Rolle der Anastomosierungstechnik Retrospektive Analysen an großen Patientenkollektive zeigen einen hohen Anteil an Resektionen (Dünndarm, Dickdarm, kombinierte Resektionen) bei der chirurgischen Behandlung des Morbus Crohn [2]. Typische Komplikationen im postoperativen Verlauf sind Rezidive mit Stenosen im Bereich der Anastomosen [3]. Mit der Absicht, die Häufigkeit von Anastomosenrezidiven zu reduzieren, wurden unterschiedliche Anastomosierungstechniken angewendet und miteinander verglichen. Dabei kann die Wiederherstellung der Darmkontinuität nach Resektion befallener Darmabschnitte durch Endzu-End-, Seit-zu-Seit- sowie Seit-zu-End- und End-zu-SeitAnastomosen erfolgen. In den bisher durchgeführten Studien konnten bislang jedoch keine eindeutigen, durch harte Daten belegten Vor- oder Nachteile der verschiedenen Anastomosierungstechniken identifiziert werden [4]. Auch das verwendete Nahtmaterial scheint keinen relevanten Einfluss auf die Häufigkeit von operationspflichtigen Rezidiven zu nehmen [5]. Neben konventionellen, handgenähten Anastomosen kommen maschinelle, mit einem Klammernahtgerät (Stapler) angelegte Anastomosen zur Anwendung. Beim Vergleich dieses Verfahrens mit der konventionellen Nahttechnik wurden in retrospektiven Analysen eine herabgesetzte Rezidivrate und eine Reduktion von Anastomoseninsuffizienzen oder anderen Komplikationen (z.B. Abszessen, enterokutanen Fisteln) beobachtet [6]. Zu diesen Ergebnissen kommt ebenfalls eine prospektive, randomisierte Studie, die den Langzeitverlauf von Patienten nach Dünndarmresektionen mit Hand- (33 Pa-

350


tienten) oder Maschinennaht (30 Patienten, Seit-zu-Seit-, funktionelle End-zu-End-Anastomose) untersucht hat [7]. Nach einer medianen Beobachtungsperiode von 87 Monaten wurde eine signifikant niedrigere kumulative Rezidivrate in der Gruppe mit Stapler-Anastomose beobachtet. In einer noch aktuelleren, fallkontrollierten Vergleichstudie von Munoz-Juarez et al. [8], die 138 Crohn-Patienten einschloss, war der Gebrauch eines Klammernahtgeräts ebenfalls mit einer niedrigeren kumulativen Reoperationsrate aufgrund eines Anastomosenrezidivs assoziiert. Die Faktoren, die das Auftreten von Stenosen nach Resektionen beeinflussen, sind nicht bekannt. Es wird jedoch vermutet, dass eine verminderte Durchblutung der Anastomosenregion die Ausbildung von Strikturen begünstigt [9]. Ob die Durchblutung von Anastomosen durch Verwendung von Klammernahtgeräten verbessert werden kann, ist fraglich. Der wesentliche Effekt der Seit-zu-Seit-Anastomose mit Klammernahtgeräten scheint am ehesten auf dem vergrößerten Anastomosenquerschnitt zu beruhen. Dieser ist um ein Mehrfaches gegenüber konventionellen, handgenähten Anastomosen erhöht. Dadurch werden zu enge Anastomosen vermieden und eine intraluminale Drucksteigerung proximal der Anastomose mit Herabsetzung der Darmdurchblutung verhindert [8]. Die vorliegenden Studienergebnisse favorisieren derzeit die prognostisch günstigere Maschinennaht (Seit-zu-Seit-, funktionelle End-zu-End-Anastomose) als Anastomosierungstechnik. Diese Ergebnisse müssen jedoch aufgrund der vornehmlich retrospektiv erfassten Daten und der niedrigen Fallzahl der prospektiven Studien sehr kritisch betrachtet werden. Zur endgültigen Klärung dieser Frage wird derzeit eine größere prospektiv randomisierte Multizenterstudie durchgeführt, deren Ergebnisse abzuwarten bleiben. Trotz der potentiellen Ergebnisverbesserung durch Maschinennaht wird angesichts der zum Teil sehr unterschiedlichen Krankheitsmanifestationen und nicht zuletzt unter Berücksichtigung wirtschaftlicher Aspekte die herkömmliche (handgenähte) Nahttechnik auch in Zukunft eine wichtige Rolle spielen. Strikturoplastik Hohe Reoperationsraten (30–60%) werden bei Crohn-Patienten im Langzeitverlauf berichtet [1, 2]. Mehrfache Resektionen können zu einer erheblichen Reduktion der Dünndarmlänge und im Extremfall zur Ausbildung eines Kurzdarmsyndroms führen [10]. Dies führte zur Entwicklung der darmschonenden Strikturoplastik. Die gängigsten Verfahren sind die Strikturoplastik nach Heineke-Mikulicz und nach Finney sowie die isoperistaltische Seit-zu-Seit-Strikturoplastik [11, 12]. Anwendung finden Strikturoplastiken bei Stenosen im Bereich des Duodenums, der weiteren Dünndarmabschnitte, aber auch bei Kolonstenosen, wobei letzteres hinsichtlich seiner Sinnhaftigkeit nicht unumstritten ist. Ferner eignet sich die Strikturoplastik ebenfalls zur Beseitigung von stenotischen Anastomosenrezidiven [13]. Der Anteil an Komplikationen

Koeppel/Palma/Post

Abb. 1. Multiple Dünndarmstenosen bei einem Patienten mit ausgeprägtem Crohn-Befall. Intraoperativ erschien die Mesenterialwurzel verhärtet und schimmerte an einigen Stellen weißlich. Entscheidung gegen eine Strikturoplastik und Resektion dieses Darmabschnitts. Histopathologisch wurde im Präparat ein Dünndarmkarzinom entdeckt, das bei einer Strikturoplastik erst in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert worden wäre.

und operationspflichtigen Rezidiven nach Strikturoplastiken wurde in retrospektiven Analysen untersucht und ist mit den Ergebnissen nach Darmresektionen vergleichbar [2]. Überraschend ist immer wieder, wie blande die Stelle einer ehemaligen Strikuroplastik nach Jahren aussehen kann, während an anderer Stelle neue, hochgradige Stenosen entstanden sein können. Während sich die Strikturoplastik nach Heineke-Mikulicz besonders für kurzstreckige Stenosen eignet, bietet sich eine Strikturoplastik nach Finney für lange Dünndarmstenosen an [11]. Allerdings kann sich bei dieser Technik im Falle eines Crohn-Rezidivs neben einer Darmobstruktion auch ein Blindsacksyndrom (funktioneller intestinaler Bypass) im Bereich der Strikturoplastik ausbilden, die eine chirurgische Revision erfordert [14]. Die isoperistaltische Seit-zu-Seit-Strikturoplastik eignet sich ebenfalls für längere Stenosen, besonders aber für Dünndarmabschnitte mit multiplen, in kurzen Abständen aneinander gereihten Stenosen [12]. Daher wird diese Technik vornehmlich an Patienten mit schwerem intestinalem CrohnBefall angewendet. Im Rahmen einer prospektiven Studie konnten etwa 5% eines insgesamt großen Krankenguts (469 Patienten) mit gutem Resultat mit diesem Verfahren behandelt werden, wobei bei den meisten Patienten aufgrund des ausgeprägten Crohn-Befalls ebenfalls Darmresektionen erforderlich wurden [15]. Eine prospektive Untersuchung zum Vergleich der einzelnen Strikturoplastiktechniken an einem ausreichend großen Patientengut wurde bislang nicht durchgeführt. Daten von einer Metaanalyse an 506 Patienten mit insgesamt 1825 Strikturoplastiken liegen jedoch von Tichansky et al. [11] vor. In 90% der Fälle war die Striktur 3 Stühle mehr als postoperative Peranale Blutung Keine Täglich 1-mal Stuhldrang oder Krämpfe Nein Gelegentlich Immer Fieber Nein Ja Endoskopie Ödem Granulationen Vulnerabilität Fehlende Gefäßzeichnung Ulzerationen Histologie Polymorphnukleäre Leukozyteninfiltration Wenige Moderat + Kryptenabszesse Schwer + Kryptenabszesse Ulzerationen pro Gesichtsfeld 50%

Tab. 2. Kriterien des Heidelberger PDAI [2] Punkte

0 1 2 0 1 0 1 2 0 1

1 1 1 1 1

1 2 3 1 2 3

Eine Pouchitis liegt ab einem PDAI von 7 Punkten vor.

einem Organ des maximalen Flusses in ein Organ der Stase umgewandelt wird. Die relevante Pouchitis zeichnet sich jedoch durch charakteristische klinische, endoskopische und histologische Veränderungen aus. Diese Veränderungen sind im Pouchitis Disease Activity Index (PDAI) der Mayo-Klinik näher definiert [1]. Anhand eines Scores wird das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Pouchitis ermittelt (Tab. 1). Der Nachteil dieses Scores ist, dass er nicht erlaubt, zwischen verschiedenen Schweregraden einer Pouchitis und zwischen der akuten und chronischen Form zu differenzieren. Durch eine genauere Unterteilung der einzelnen Parameter ist es mit dem Heidelberger PDAI möglich, vier Schweregrade voneinander zu unterscheiden (Tab. 2). Inwieweit sich dieser neue Score zur Dokumentation von Studien durchsetzen wird, muss abgewartet werden. Jede ungeklärte Erhöhung der Stuhlfrequenz, verbunden mit Krankheitsgefühl, peranalen Blutungen und Defäkationsschmerzen, ist hochgradig verdächtig auf eine Pouchitis.

Klinik und Therapie der Pouchitis

Kriterium Klinik1 Stuhlfrequenz/Tag 13 Stuhldrang Nein 0 Ja 3 Peranale Blutung Nein Ja Endoskopie1 Ödem Nein Ja Granulationen Nein Ja Vulnerabilität Nein Mild Stark Erythem Nein Mild Stark Abgeflachtes Zottenrelief Nein Ja Ulzerationen/Erosionen Nein Mild Stark Histologie1 Akute Entzündung Polymorphkernige Leukozyteninfiltration Keine Diskret Moderat ± Kryptenabszesse Extensiv ± Kryptenabszesse Ulzerationen/Erosionen Keine Mild/oberflächlich Moderat Extensiv Chronische Entzündung Mononukleäre Leukozyteninfiltration Keine Diskret Moderat Extensiv Zottenatrophie Keine Minimal Partial Subtotal/total

Punkte

0 2 4 6 0 3

0 1 0 1 0 1 2 0 2 3 0 2 0 2 3

0 1 2 3 0 1 2 3

0 1 2 3 0 1 2 3

1Maximum

12 Punkte. 0–3 Punkte = keine Entzündung (Grad 0); 4–12 Punkte = milde adaptive Entzündung (Grad I); 13–24 Punkte = moderate Pouchitis (Grad II); 25–36 Punkte = schwere Pouchitis (Grad III).


357

Prädiktive Faktoren Das Risiko für die Entwicklung einer Pouchitis wird in der Literatur sehr unterschiedlich bewertet. In der Arbeit von Mikkola et al. [3], bei der akute und chronische Verlaufsformen zusammengefasst werden, weisen 36% der Patienten eine Pouchitis auf. Das Risiko der Pouchitis als chronisch wiederkehrende Komplikation wird in Studien zwischen 8 und 32% angegeben [4–14]. Die Resultate einer Durchzugsoperation, die Monate oder Jahre nach einer Proktokolektomie vorgenommen wird, sind vergleichbar mit rekonstruktiven Verfahren, die in einer Sitzung durchgeführt werden, falls die Operation unter streng elektiven Bedingungen erfolgt [4]. In einer großen Serie wurden 1232 Patienten mit chronischer Colitis ulcerosa mit 76 Patienten mit einer Colitis indeterminata verglichen [5]. Obwohl die Prävalenz der Pouchitis (33%) zwischen beiden Gruppen identisch war, wies die Gruppe der Patienten mit Colitis indeterminata 5 Jahre nach der Intervention eine mit 19% deutlich höhere Rate von dysfunktionellen Pouches auf als die Gruppe der Patienten mit Colitis ulcerosa (8%). In der Studie von Yu wurde für die Colitis indeterminata zusätzlich eine höhere Rate von Pouch-Verlusten detektiert [6]. In einer weiteren Studie an 311 Patienten, die einen Ileum-J-Pouch erhielten, entwickelten 12,4% der Colitis-ulcerosa-Patienten und 1,3% der Patienten mit familärer Polyposis eine schwere Pouchitis, die letztendlich eine Entfernung des Pouches bei 4,2 bzw. 1,3% der Patienten erforderte [7]. Diese Ergebnisse konnten in anderen Studien bestätigt werden [8–11].

Idiopathische Pouchitis Risikofaktoren Epidemiologische Studien haben mehrere unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung der Pouchitis ergeben. Der Nachweis von Antikörpern, die gegen neutrophile Granulozyten gerichtet sind und dabei ein charakteristisches perinukleäres Bindungsmuster in der Immunfluoreszenz zeigen (pANCA), wurde zuerst als großes Risiko für die Entwicklung der Pouchitis angesehen. Es wurde vermutet, dass p-ANCA möglicherweise auch eine primäre Rolle in der Pathogenese der Pouch-Entzündung spielen. Studien jüngeren Datums zeigen jedoch, dass die Konzentrationen von p-ANCA im Serum nach Kolektomie abnehmen. Diese Abnahme ist unabhängig vom chirurgischen Vorgehen [12, 13]. Damit ist der Nachweis von p-ANCA ein Zeichen chronischer Entzündung im unteren Gastrointestinaltrakt. Er scheint unabhängig vom Grund dieser Entzündungsreaktion (Colitis ulcerosa oder Pouchitis) zu sein. Das präoperative Bestehen extraintestinaler Manifestationen kann möglicherweise ein prädiktiver Faktor für die Entwicklung einer therapierefraktären Pouchitis sein. Dies wurde allerdings bislang nur in einer Serie von 26 Patienten gezeigt und konnte in einer zweiten Studie nicht bestätigt wer-

358


den [14, 15]. Der Nachweis einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) scheint ebenfalls eine starker und unabhängiger Risikofaktor zu sein. Das Risiko, eine Pouchitis zu entwickeln, korrelierte mit dem Nachweis einer PSC, aber nicht mit der Schwere der Lebererkrankung [16]. Untermauert werden diese Ergebnisse auch durch die Arbeit von Aitola et al. [17]. Die Studien wurden bestätigt und dahingehend erweitert, dass auch eine Lebertransplantation das Risiko für eine Pouchitis nicht verändert [18, 19]. Raucher entwickelten weniger Episoden von Pouchitis im Vergleich mit Nichtrauchern oder Exrauchern [20]. Damit könnte ein positiver Einfluss des Rauchens auf den klinischen Verlauf der Pouchitis vermutet werden. Dies und die Auswirkungen präoperativer Rauchgewohnheiten bzw. eines präoperativen Nikotinentzugs müssen in weiteren prospektiven Studien evaluiert werden. Möglicherweise ist der Einfluss des Rauchens bei der Entstehung und dem Verlauf der Pouchitis ähnlich wie bei der Colitis ulcerosa [21, 22]. Eine Reihe unabhängiger Risikofaktoren für das postoperative Auftreten einer refraktären Pouchitis kann epidemiologisch beschrieben werden. Dies weist darauf hin, dass die Entwicklung der Pouch-Entzündung kein lokales, sondern ein systemisches immunologisches Problem darstellt. Auch der Zusammenhang zwischen Pouchitis, extraintestinaler Manifestation und sklerosierender Cholangitis lässt vermuten, dass gemeinsame immunologische Prozesse eine Rolle in der Pathophysiologie spielen. Karzinomrisiko Allgemein akzeptiert ist, dass Patienten mit chronischer Colitis ulcerosa ein erhöhtes Restrisiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms haben [23]. Das Risiko für ein Kolonkarzinom steigt nach 10–15 Jahren der aktiven Entzündung exponentiell an. Die Anlage eines ileoanalen Pouches erfolgt für etwas mehr als 10 Jahre. Es scheint daher von großem Interesse zu sein, ob eine chronische Pouchitis ein ähnliches Risiko für die Entwicklung eines Pouch-Karzinoms darstellt wie die chronische Entzündung des Kolons bei Colitis ulcerosa. Histologische Langzeituntersuchungen zeigen drei Formen der mukosalen Adaptation: 1. eine reguläre adaptative Antwort mit entweder fast normaler Mukosa oder geringgradiger Villusatrophie (mit geringer oder keiner Entzündung in der Mukosa (Gruppe A: 51% der Fälle), 2. eine transiente Atrophie mit einer temporären moderaten oder schweren Atrophie der Villi, die jedoch von einer Normalisierung der Architektur gefolgt ist (Gruppe B: 40% der Fälle), 3. eine konstante Atrophie mit persistierender subtotaler und totaler VillusAtrophie (Gruppe C: 9% der Fälle) [24]. Eine niedriggradig ausgeprägte Dysplasie wird in einigen Fällen der Gruppe C beschrieben. Diese Befunde werden durch Setti-Carraro et al. [25, 26] bestätigt, die als eine weitere Risikosubgruppe Patienten mit histologisch sehr ausgeprägten chronisch entzündlichen Veränderungen der Pouch-Mukosa beschreiben. Obwohl das Risiko einer Karzinomentwicklung bei chronischer

Kroesen

Pouchitis nicht so klar definiert wird wie bei chronisch aktiver Colitis ulcerosa [27–31], lassen die morphologischen Veränderungen und die Fallbeschreibungen mit Pouch-Karzinom den Verdacht zu, dass die chronische Pouchitis ein ähnliches Risiko trägt wie die chronische Colitis ulcerosa. Nur die Arbeitsgruppe von Thompson-Fawcett konnte eine erhöhte Dysplasierate bei chronischer Pouchitis nicht eindeutig nachweisen [32]. Im Fall der Pouchitis ist jedoch die entzündete Mukosa durch Endoskopie leicht zugänglich. Daher müssen geeignete Überwachungsstrategien entwickelt werden, um das Risiko der Entwicklung eines Pouch-Karzinoms genauer zu beschreiben und adäquate klinische Algorithmen für das Screening von Pouch-Patienten zu entwickeln. Eine besonders engmaschige Überwachung sollte in jedem Fall durchgeführt werden, falls Patienten noch einen verbleibenden Rest anorektaler Mukosa bei Pouch-Anlage haben [33, 34]. Coffey et al. [35] beobachteten vor kurzem eine Fas-Fas-L-mediierte Apoptosesteigerung bei Pouchitis. Medikamentöse Behandlung Die durch Studien etablierte klinische Erfahrung in der Behandlung der chronisch rezidivierenden oder chronisch refraktären Pouchitis ist limitiert; die meisten Studien beziehen sich nur auf kleine Fallzahlen. Die Effektivität der derzeit verfügbaren therapeutischen Strategien ist nicht zufriedenstellend und die Fortsetzung der konventionellen gegen die Entzündung gerichtete Behandlung führt nur in einem kleinen Prozentsatz der Patienten zur Besserung. Es wird daher versucht, die bakterielle Flora, insbesondere die anaerobe, zu beeinflussen. Der Einsatz von Metronidazol (systemisch 400 mg 3 × täglich oder topisch 40 mg täglich) führt oft zu einer deutlichen Reduktion der Symptome, die von einer entsprechenden Senkung der Anaerobierzahlen im Stuhl [36, 37] und einer Normalisierung des Gehalts an kurzkettigen Fettsäuren begleitet ist. Die topische Administration in der Dosis von 40 mg/Tag eignet sich insbesondere als Langzeitbehandlung [36]. Von großem Interesse ist, dass die Behandlung der Pouchitis mit Metronidazol in einigen Fällen die atrophischen, morphologischen Veränderungen in der PouchMukosa komplett revertiert [38]. Studien neueren Datums berichten bei oraler Behandlung mit Rifaximon, einem nicht absorbierbaren Rifamycin-Derivat, von einer Besserung bei 87% der Patienten mit Pouchitis, die bei einer vorherigen antibiotischen Therapie mit Metronidazol refraktär waren [39]. Cyclosporin A ist ein Immunsuppressivum, das Interleukin-2induzierte T-Zellaktivierung wirksam unterdrückt. Die topische Anwendung als Einlauf scheint in offenen Studien eine Besserung sowohl bei therapierefraktärer Pouchitis als auch bei therapierefraktärer Colitis ulcerosa zu erreichen [40]. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa kann eine Placebo-kontrollierte Studie jedoch keinen Wirkungsnachweis für die topische Anwendung von Ciclosporin A erbringen [41]. Eine vergleichbare kontrollierte Studie für die Pouchitis ist daher dringend nötig. Ähnliche Erfahrungen liegen für Allopurinol, einer


Substanz, die die toxischen Sauerstoffradikale bindet, vor. Auch hier lässt sich aus unkontrollierten Studien eine mögliche Wirkung bei chronischer Pouchitis ablesen, die jedoch anhand kontrollierter Studien [42] bislang nicht bewiesen werden kann. Aufgrund der Befunde, dass kurzkettige Fettsäuren im Stuhl von Patienten mit Pouchitis vermindert sind, wurden offene Studien mit nur kleinen Fallzahlen durchgeführt, die den Einsatz von Butyrat- bzw. Glutaminklysmen und Suppositorien bei Patienten mit chronisch refraktärer Pouchitis untersuchten. Ein positiver Effekt wurde für die therapierefraktäre chronische Pouchitis beobachtet [43]. Die bisherigen therapeutischen Erfahrungen belegen, dass die chronische und die refraktäre Pouchitis sehr schwer zu behandeln sind. Zukünftige klinische Studien werden daher ähnlich wie die therapeutischen Untersuchungen bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Aktivitätsindizes benötigen, die in prospektiven Untersuchungen validiert werden müssen.

Sekundäre Pouchitis Die häufigsten Ursachen der sekundären Pouchitis bestehen in septischen Komplikationen wie peripouchale Fisteln und Abszesse, die auch im Versagen des Pouches enden können. Für eine differenzierte Therapieplanung dieser Komplikationen ist eine exakte Diagnostik unerlässlich. Die klinischen Symptome bestehen immer in einer erhöhten Stuhlfrequenz, einem Dranggefühl, Schmerzen bei der Defäkation, Fieber und peranalen Blutungen. Die vier wichtigsten diagnostischen Verfahren sind: Pouchoskopie. Sie sollte mit einem flexiblen Endoskop erfolgen, da mit einem starren Endoskop der Pouch nicht komplett einsehbar ist. Insbesondere das Pouch-Ohr und der zuführende Schenkel können nicht sicher beurteilt werden. Hauptindikation für die Pouchoskopie ist neben der Erkennung von Fehlkonstruktionen des Pouches die Pouchitis. Obwohl das Auffinden von Fisteln und Sinus eher der Pouchographie vorbehalten ist, müssen alle Anastomosen detailliert hieraufhin abgesucht werden. Pouchographie. Sie dient ebenfalls zur Diagnostik einer peripouchalen Sepsis und sollte immer vor Ileostomarückverlagerungen erfolgen. Hierbei ist eine Erhöhung des Pouch-Sakrum-Abstands ein indirekter Hinweis auf einen peripouchalen Abszess. Fisteln im Bereich der Anastomose, der Längsjejunojejunostomie und des blinden Endes lassen sich über diese Methode diagnostizieren. Daneben können Probleme der Pouch-Aufhängung wie Intussuszeption, Pouch-Prolaps, Pouchozele und Abknickungen sicher erkannt werden. Endosonographie. Die intrapouchale Endosonographie ist eine zusätzliche, hochsensitive Methode zur Detektion von peripouchalen Abszessen und Fisteln. Besondere Zuverlässigkeit besitzt die Methode im Auffinden von Fisteln, die von der ileoanalen Anastomose ausgehen. Daneben ist es mit der


359

Endosonographie möglich, interventionell peripouchale Abszesse und Raumforderungen zu punktieren und zu drainieren. Kernspintomographie. Sie hat sich zur zuverlässigsten Methode in der Diagnostik peripouchaler Prozesse entwickelt. Die Kernspintomographie sollte mit normalen 1,5-Tesla-Spulen vorgenommen werden. Analspulen sind wegen einer potentiellen Verletzungsgefahr des Pouches bzw. des Analkanals möglichst nicht anzuwenden. Die Indikation zur Kernspintomographie ist in Ergänzung zur Endosonographie großzügig bei allen septischen peripouchalen Prozessen zu stellen. Mit dieser Methode lassen sich vor allem am proximalen Pouch besser als mit Pouchoskopie, Pouchographie und Computertomographie Fisteln und Abszesse darstellen. Die Computertomographie hat nur hinsichtlich der Erkennung von großen intrabdominalen Abszessen und zur interventionellen Behandlung von peripouchalen Abszessen ihren Stellenwert.

folgende statistisch signifikante Risikofaktoren im Vergleich zu Patienten mit komplikationslosem Verlauf herausarbeiten: Spannung der ileoanalen Anastomose (16 versus 5,9%, p < 0,001), ileoanale Anastomose durch Handnaht (91 versus 57%, p < 0,001), Verzicht auf ein protektives Ileostoma (1 versus 23%, p < 0,001), Vorhandensein eines präoperativ nicht diagnostizierten Morbus Crohn (19 versus 2%, p < 0,0001) und eine Anastomoseninsuffizienz der ileoanalen Anastomose (41 versus 9%, p < 0,001). Gemlo et al. [48] gaben bei 253 Patienten 25 Pouch-Versager an. In dieser Arbeit bestanden die Gründe für eine Exzision in funktionellem Versagen (28%), Sepsis des kleinen Beckens (38%), unvermutetem Morbus Crohn (5%), Pouchitis (16%) und peripouchaler Fistelbildung (24%). In einer weiteren Studie von Foley et al. [45] ergibt sich eine Versagerquote von 3,5% bei 445 Patienten mit den Hauptursachen peripouchale Fistel (57 versus 3,4%, p < 0,001) und der Gesamtrate postoperativer Komplikationen (95 versus 43%, p < 0,001). Eine höhere Rate von Pouch-Versagern gaben Körsgen und Keighley [51] mit 17,7% bei 188 Patienten an. Auch hier waren Anastomoseninsuffizienz (p < 0,0001) und Fisteln (p < 0,02) signifikante Prognosefaktoren. In der neuesten Arbeit zu dieser Problematik berichteten Heuschen et al. [54] in einer multivariaten Analyse von 494 Patienten, dass letztendlich nur die BackwashIleitis und eine präoperative Kortisonmedikation als prädiktive Faktoren für postoperative Komplikationen gelten können. Nach einem präoperativ nicht diagnostizierten Morbus Crohn scheint die Spannung der Anastomose der entscheidende Faktor für die Ausbildung einer sekundären Pouchitis zu sein, da Kompromisse bei der Operation nachfolgend zur Insuffizienz führen, die bei fehlendem Stomaschutz in einer pelvinen Sepsis enden können. In allen vier zitierten Arbeiten ist neben diesen genannten Ursachen die chirurgische Erfahrung als Prognosefaktor angegeben. Die Untersuchungen verzeichnen eine sinkende PouchExzisionsrate mit zunehmender Erfahrung. Für die Komplikationen lassen sich aus der Literatur folgende Risikofaktoren herausarbeiten: 1. Spannung der ileoanalen Anastomose 2. Anastomoseninsuffizienz 3. kein Stomaschutz 4. präoperativ nichtdiagnostizierter Morbus Crohn 5. Unerfahrenheit des Chirurgen 6. ileoanale Anastomose durch Handnaht.

Risikofaktoren Die Ursachen der sekundären Pouchitis lassen sich in den meisten Fällen gut therapieren. Dennoch muss in seltenen Fällen der Pouch aufgegeben werden. In mehreren Publikationen [44–53] wurden bestimmte Risikofaktoren für die Entwicklung von kurz- und langfristigen Komplikationen herausgearbeitet. So konnten MacRae et al. [52] über eine multivariate Analyse an 551 Patienten mit 58 «Pouch-Versagern» (permanentes vorgeschaltetes Ileostoma oder Pouch-Exstirpation)

Management Das Management der sekundären Pouchitis zeigt Abbildung 1. Schwerwiegende chirurgische Komplikationen führen in vielen Fällen zu Rettungsoperationen des Pouches (RedoOperationen). Über den in Abbildung 2 angegebenen diagnostischen und therapeutischen Algorithmus erfolgt die Differentialdiagnose und -therapie zur idiopathischen Pouchitis. Die chirurgisch bedingten Komplikationen ereignen sich an drei chirurgisch-anatomischen Grundstrukturen:

Klinische Pouchitis-Zeichen

(Stuhlfrequenzerhöhung, Defäkationsschmerz, peranale Blutung, Krankheitsgefühl)

Ausschluss idiopathische Pouchitis

Lokalisierter Abszess

Interventionelle Drainage Chirurgische Ausräumung

Distale Fistel Peripouchales Fistelsystem, Fehlkonstruktion, chronische Pouchitis, langer S-PouchAuslass, langes Pouch-Ohr

Transanal

Übernähung

Transabdominale PouchRevision mit Ausbau und Reanastomosierung ggf. Pouch-Neuanlage

Abb. 1. Management der sekundären Pouchitis.

360


Kroesen

Klinisch: Pouchitis Diagnosesicherung (Pouchoskopie/Histologie)

Idiopathisch Konservative Therapie

Abb. 2. Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus bei Pouchitis.

Metronidazol Metronidaz (oderCiprob (oder Ciprobay Metronidazol Metronidaz + top. topisches Cortison Metronidaz Metronidazol + system.Cortison + system. Ileostom Ileostoma

1. Pouch-Korpus. Hier kommt es zu Perforationen, PouchIschämie (partiell oder komplett) und Anastomoseninsuffizienzen entlang des Pouches. 2. Ileoanale Anastomose. Als kritischster Part der restaurativen Proktokolektomie treten hier bevorzugt Fisteln, Abszesse und Strikturen auf (Abb. 3). 3. Pouch-Ohr (blind verschlossener Schenkel des J). Wie bereits unter Punkt 2 aufgeführt, ist das Pouch-Ohr eine Lokalisation für Anastomoseninsuffizienzen und für Blindsackbildungen bei zu lang belassenem Schenkel.

Septisch (Abszess,Fistel) Endosonographie, MRT Pouchographie Chirurgische Sanierung

Ileoanale Anastomose Membranöse Stenosen der ileoanalen Anastomose sind sehr häufig und können in der Regel durch eine digitale Dilatation

problemlos behandelt werden. Strikturen hingegen sollten unter Narkose dilatiert und mithilfe eines Lasers inzidiert werden, um eine weitergehende Narbenbildung zu verhindern. In seltenen Fällen ist eine Reanastomose zu überlegen, um so Entleerungsstörungen vorzubeugen. Mehr als alle anderen Komplikationen bedürfen Fisteln und Abszesse eines differenzierten diagnostischen und therapeutischen Konzepts. Diagnostisch sind hier Endosonographie und Kernspintomographie der Goldstandard. Nach präziser Lokalisation der Fisteln besteht die Therapie in einer großzügigen operativen Drainage nach außen. Eine protektive Ileostomie stellt eine komplementäre Maßnahme dar. In einem geringen Prozentsatz muss der Pouch wegen Fisteln exstirpiert werden. Fisteln der unteren zwei Drittel des Pouches können über einen perianalen Zugang (Rectotomia posterior, extrasphinktärer Zugang) angegangen werden, während die Fisteln des oberen Pouch-Drittels über einen transabdominalen Zugang revidiert werden sollten. Bei allen Operationen sollte zur Druckentlastung eine transanale intrapouchale Easy-FlowDrainage eingelegt werden. Durch diese Maßnahme (peranale Drainage, Antibiose) heilten im Krankengut der MountSinai-Klinik Toronto bei 758 operierten Patienten 59 Fisteln und 6 Sinus aus [55]. Peripouchale Abszesse werden in erster Linie zunächst computertomographisch oder endosonographisch gesteuert punktiert und mit ausreichend großen Drainagen abgeleitet. Bei chronischen Abszessen ist diese Therapievariante jedoch wenig aussichtsreich, da hier ein Debridement der Abszesshöhle unerlässlich ist. Perianale Fisteln sollten in erster Linie nur debridiert und übernäht werden. Ein Mukosa-MuskelFlap ist besonderen Fällen vorbehalten.



Pouch-Korpus Eigentliche Pouch-Perforationen sind selten und in der Regel durch eine Stase im Pouch wie z.B. eine Pouch-Tamponade durch eine massive intraluminale Blutung oder insuffiziente Anastomose bedingt. Im Fall einer frühpostoperativen Perforation muss eine Relaparotomie erfolgen, der Defekt übernäht, drainiert und falls noch nicht vorhanden zusätzlich durch ein Ileostoma geschützt werden. Die Ischämie ist die schwerwiegendste Pouch-Komplikation. Leichtere Formen der Ischämie werden für die Entwicklung einer chronischen Pouchitis angeschuldigt. Die sehr seltene, zur Pouch-Nekrose führende totale Ischämie endet immer in der Pouch-Exstirpation mit Schaffung eines terminalen Ileostomas. Unter Umständen kann in seltenen Fällen eine Pouch-Neuanlage versucht werden. Bestimmend ist hierbei, ob das Restileum sich bis an den Analkanal herunterführen lässt.

361

Abb. 3. Pouchographische Darstellung einer postoperativ aufgetretenen peripouchalen Fistel, die von der Seit-zu-Seit-Ileoileostomie ausgeht. Therapie durch interventionelle Drainage des gleichzeitig vorhandenen Abszesses mit nachfolgender spontaner Abheilung der Fistel.

Pouch-Ohr Ein weiteres Problem besteht bei einer Überlänge des aufsteigenden J-Schenkels, einem so genannten überlangen PouchOhr. Ein zu langes Pouch-Ohr kann durch Blindsackbildung oder Abknickung Pouchitis, Stase, Ischämie und ein Blindsacksyndrom hervorrufen. Hier hilft nur eine konsequente transabdominale Abtragung des überlangen Ileumsegments. Technische Probleme Technische Probleme als wichtige Ursache der sekundären Pouchitis haben aufgrund der Standardisierung der Pouch-

Operation kontinuierlich abgenommen, können aber ebenfalls zu einer sekundären Pouchitis führen. Werden wir mit derartigen Problemen konfrontiert, so entstammt der Pouch entweder der ersten Pouch-Ära, oder aber es werden durch unerfahrene Operateure die technischen Grundregeln der ileoanalen Pouch-Chirurgie missachtet. So ist z.B. das Problem des überlangen S-Pouch-Auslasses (noch seltener des H-Pouches) heutzutage nur noch selten anzutreffen [46, 56]. Ein überlanger S(H)-Pouch-Auslass verursacht durch Cuff-Schrumpfung eine langstreckige hochgradige Stenose durch den früher üblichen langen Rektum-Cuff, die meistens nur durch Pouch-Ausbau, Kürzung des Auslasses und Reanastomose behoben werden kann [56]. Beim J-Pouch findet sich als analoges Problem die so genannte Cuff-Schrumpfung. Bei diesem Problem verursacht ebenfalls ein zu lang belassener Rektum-Cuff (stehen gelassener mukosektomierter muskulärer Rektumrest) durch Schrumpfung eine langstreckige Stenose, die in der Regel nur durch Pouch-Ausbau, Cuff-Resektion und Reanastomose behandelt werden kann. Ein Rektum-Cuff-Abszess muss nach Drainage in gleicher Weise behandelt werden. Ein eher historisches Problem ist der Pouch-Steg. Hierunter versteht man eine inkomplette Seit-zu-Seit-Ileoileostomie, die Pouch-Entleerungsstörungen durch Stegprolaps und Pouchitis hervorrufen kann. Die Therapie besteht in einer operativen Durchtrennung des Pouch-Stegs mittels eines transanalen maschinellen GIA-Schlags zur Komplettierung der Seit-zu-SeitIleoileostomie. Pouch-Fehlkonstruktionen entstammen heute in der Regel Fehlanlagen. So fanden wir in unserer Klinik bei konsiliarisch zugewiesenen Patienten folgende Fehlkonstruktionen, die wegen erheblicher Beschwerden zur Operation führten: in der Form des Buchstabens Omega konstruierter Pouch mit ileorektaler Anastomose (10 cm Rektumrest), J-Pouch mit ileorektaler Anastomose (15 cm Rektumrest) und Pouch mit 25 cm Schenkellänge. Diese Fehlkonstruktionen müssen nach sorgfältiger Diagnostik und Studium des Operationsberichts individuell behandelt werden. Meistens ist eine Restproktektomie mit Pouch-Umformung nach vorheriger Auflösung des Pouches die Therapie der Wahl.

Literatur 1 Sandborn WJ, Tremaine WJ, Batts KP, Pemberton JH, Phillips SF: Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis: A Pouchitis Disease Activity Index. Mayo Clin Proc 1994;69:409–415. 2 Heuschen UA, Autschbach F, Allemeyer EH, Zollinger AM, Heuschen G, Uehlein T, Herfarth C, Stern J: Long-term follow-up after ileoanal pouch procedure: Algorithm for diagnosis, classification, and management of pouchitis. Dis Colon Rectum 2001;44:487–499. 3 Mikkola K, Luukkonen P, Jarvinen HJ: Long-term results of restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Int J Colorectal Dis 1995;10:10–14.

362

4 Selvaggi F, Giuliani A, Gallo C, Signoriello G, Riegler G, Canonico S: Randomized, controlled trial to compare the J-pouch and W-pouch configurations for ulcerative colitis in the maturation period. Dis Colon Rectum 2000;43:615–620. 5 McIntyre PB, Pemberton JH, Wolff BG, Dozois RR, Beart RW Jr: Indeterminate colitis. Long-term outcome in patients after ileal pouch- anal anastomosis. Dis Colon Rectum 1995;38:51–54. 6 Farouk R, Pemberton JH: Surgical options in ulcerative colitis. Surg Clin North Am 1997;77:85–94.


7 Buhr HJ, Heuschen UA, Stern J, Herfarth C: Technik und Ergebnisse nach ileoanaler Pouchanlage nach Proctocolectomie. Zentralbl Chir 1994;119: 867–877. 8 Hurst RD, Molinari M, Chung TP, Rubin M, Michelassi F: Prospective study of the incidence, timing and treatment of pouchitis in 104 consecutive patients after restorative proctocolectomy. Arch Surg 1996;131:497–500. 9 Hurst RD, Chung TP, Rubin M, Michelassi F: The implications of acute pouchitis on the long-term functional results after restorative proctocolectomy. Inflamm Bowel Dis 1998;4:280–284.

Kroesen

10 Luukkonen P, Jarvinen H, Tanskanen M, Kahri A: Pouchitis – recurrence of the inflammatory bowel disease? Gut 1994;35:243–246. 11 Rauh SM, Schoetz DJ Jr, Roberts PL, Murray JJ, Coller JA, Veidenheimer MC: Pouchitis – is it a wastebasket diagnosis? Dis Colon Rectum 1991;34: 685–689. 12 Esteve M, Mallolas J, Klaassen J, Abad-Lacruz A, Gonzalez-Huix F, Cabre E, Fernandez-Banares F, Bertran X, Condom E, Marti-Rague J, Gassull MA: Antineutrophil cytoplasmic antibodies in sera from colectomised ulcerative colitis patients and its relation to the presence of pouchitis. Gut 1996;38:894– 898. 13 Sandborn WJ, Landers CJ, Tremaine WJ, Targan SR: Antineutrophil cytoplasmic antibody correlates with chronic pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis. Am J Gastroenterol 1995;90:740–747. 14 Lohmuller JL, Pemberton JH, Dozois RR, Ilstrup D, van Heerden J: Pouchitis and extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease after ileal pouch-anal anastomosis. Ann Surg 1990;211: 622–627. 15 Thomas PD, Keat AC, Forbes A, Ciclitira PJ, Nicholls RJ: Extraintestinal manifestations of ulcerative colitis following restorative proctocolectomy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:1001– 1005. 16 Penna C, Dozois R, Tremaine W, Sandborn W, LaRusso N, Schleck C, Ilstrup D: Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis occurs with increased frequency in patients with associated primary sclerosing cholangitis. Gut 1996; 38:234–239. 17 Aitola P, Matikainen M, Mattila J, Tomminen T, Hiltunen KM: Chronic inflammatory changes in the pouch mucosa are associated with cholangitis found on peroperative liver biopsy specimens at restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1998;33:289–293. 18 Abitbol V, Roux C, Guillemant S, Valleur P, Hautefeuille P, Dougados M, Couturier D, Chaussade S: Bone assessment in patients with ileal pouch-anal anastomosis for inflammatory bowel disease. Br J Surg 1997;84:1551–1554. 19 Zins BJ, Sandborn WJ, Penna CR, Landers CJ, Targan SR, Tremaine WJ, Wiesner RH, Dozois RR: Pouchitis disease course after orthotopic liver transplantation in patients with primary sclerosing cholangitis and an ileal pouch-anal anastomosis. Am J Gastroenterol 1995;90:2177–2181. 20 Merrett MN, Mortensen N, Kettlewell M, Jewell DO: Smoking may prevent pouchitis in patients with restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Gut 1996;38:362–364. 21 Calkins BM: A metaanalysis of the role of smoking in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2001;34: 1841–1854. 22 Srivastava ED, Russell MA, Feyerabend C, Masterson JG, Rhodes J: Sensitivity and tolerance to nicotine in smokers and nonsmokers. Psychopharmacology (Berl) 1991;105:63–68. 23 Brentnall TA, Haggitt RC, Rabinovitch PS, Kimmey MB, Bronner MP, Levine DS, Kowdley KV, Stevens AC, Crispin DA, Emond M, Rubin CE: Risk and natural history of colonic neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. Gastroenterology 1996;110:331–338. 24 Veress B, Reinholt FP, Lindquist K, Lofberg R, Liljeqvist L: Long-term histomorphological surveillance of the pelvic ileal pouch: Dysplasia develops in a subgroup of patients. Gastroenterology 1995; 109:1090–1097.


25 Setti Carraro PG, Talbot IC, Nicholls JR: Patterns of distribution of endoscopic and histological changes in the ileal reservoir after restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. A long-term follow-up study. Int J Colorectal Dis 1998;13:103–107. 26 Setti CP, Talbot IC, Nicholls RJ: Longterm appraisal of the histological appearances of the ileal reservoir mucosa after restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Gut 1994;35:1721–1727. 27 Heuschen UA, Heuschen G, Autschbach F, Allemeyer EH, Herfarth C: Adenocarcinoma in the ileal pouch: Late risk of cancer after restorative proctocolectomy. Int J Colorectal Dis 2001;16:126– 130. 28 Marchesa P, Lashner BA, Lavery IC, Milsom J, Hull TL, Strong SA, Church JM, Navarro G, Fazio VW: The risk of cancer and dysplasia among ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1285–1288. 29 Broll R, Duchrow M, Oevermann E, Wellm C, Schwandner O, Schimmelpenning H, Roblick UJ, Bruch HP, Windhovel U: P53 autoantibodies in sera of patients with a colorectal cancer and their association to p53 protein concentration and p53 immunohistochemistry in tumor tissue. Int J Colorectal Dis 2001;16:22–27. 30 Kim WH, Yeo M, Kim MS, Chun SB, Shin EC, Park JH, Park IS: Role of caspase-3 in apoptosis of colon cancer cells induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Int J Colorectal Dis 2000;15: 105–111. 31 Schmehl K, Florian S, Jacobasch G, Salomon A, Korber J: Deficiency of epithelial basement membrane laminin in ulcerative colitis affected human colonic mucosa. Int J Colorectal Dis 2000;15:39–48. 32 Kienle P, Weitz J, Reinshagen S, Magener A, Autschbach F, Benner A, Stern J, Herfarth C: Association of decreased perfusion of the ileoanal pouch mucosa with early postoperative pouchitis and local septic complications. Arch Surg 2001;136: 1124–1130. 33 Essadel A, Benamr S, Taghy A, Lahlou MK, Mohammadine E, Chad B, Belmahi A: Une complication rare de l’anastomose iléoanale avec réservoir: Le syndrome de la pince mésentérique. Ann Chir 2001;126:565–567. 34 Kuhbacher T: Pouchitis and the risk of cancer? Int J Colorectal Dis 2001;16:131. 35 Freeman H: Dysplasia-associated polypoid mucosal lesion in a pelvic pouch after restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Can J Gastroenterol 2001;15:485–488. 36 Madden MV, Farthing MJ, Nicholls RJ: Inflammation in ileal reservoirs: ‘Pouchitis’. Gut 1990;31: 247–249. 37 Nygaard K, Bergan T, Bjorneklett A, Hoverstad T, Lassen J, Aase S: Topical metronidazole treatment in pouchitis. Scand J Gastroenterol 1994;29:462– 467. 38 Kmiot WA, Youngs D, Tudor R, Thompson H, Keighley MR: Mucosal morphology, cell proliferation and faecal bacteriology in acute pouchitis. Br J Surg 1993;80:1445–1449. 39 Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Ugolini F, Rossi M, Brigidi P, Johansson R, Ferrieri A, Poggioli G, Campieri M: Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment-resistant pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:713–718.

40 Winter TA, Dalton HR, Merrett MN, Campbell A, Jewell DP: Cyclosporin A retention enemas in refractory distal ulcerative colitis and ‘pouchitis’. Scand J Gastroenterol 1993;28:701–704. 41 Sandborn WJ, Tremaine WJ, Schroeder KW, Batts KP, Lawson GM, Steiner BL, Harrison JM, Zinsmeister AR: A placebo-controlled trial of cyclosporine enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1994; 106:1429–1435. 42 Levin KE, Pemberton JH, Phillips SF, Zinsmeister AR, Pezim ME: Role of oxygen free radicals in the etiology of pouchitis. Dis Colon Rectum 1992;35: 452–456. 43 Wischmeyer P, Pemberton JH, Phillips SF: Chronic pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis: Responses to butyrate and glutamine suppositories in a pilot study. Mayo Clin Proc 1993;68:978–981. 44 Belliveau P, Trudel J, Vasilevsky CA, Stein B, Gordon PH: Ileoanal anastomosis with reservoirs: Complications and long-term results. Can J Surg 1999;42:345–352. 45 Landi E, Landa L, Fianchini A, Marmorale C, Piloni V: Straight ileo-anal anastomosis with myectomy as an alternative to ileal pouch-anal anastomosis in restorative proctocolectomy. Int J Colorectal Dis 1994;9:45–49. 46 Fonkalsrud EW, Phillips JD: Reconstruction of malfunctioning ileoanal pouch procedures as an alternative to permanent ileostomy. Am J Surg 1990; 160:245–251. 47 Landi E, Fianchini A, Landa L, Marmorale C, Corradini G, De Luca S, Piloni V: Proctocolectomy and stapled ileo-anal anastomosis without mucosal proctectomy. Int J Colorectal Dis 1990;5:151–154. 48 Gemlo BT, Wong WD, Rothenberger DA, Goldberg SM: Ileal pouch-anal anastomosis. Patterns of failure. Arch Surg 1992;127:784–786. 49 Gozzetti G, Poggioli G, Marchetti F, Laureti S, Grazi GL, Mastrorilli M, Selleri S, Stocchi L, Di Simone M: Functional outcome in handsewn versus stapled ileal pouch-anal anastomosis. Am J Surg 1994;168:325–329. 50 Khoo RE, Cohen MM, Chapman GM, Jenken DA, Langevin JM: Loop ileostomy for temporary fecal diversion. Am J Surg 1994;167:519–522. 51 Korsgen S, Keighley MR: Causes of failure and life expectancy of the ileoanal pouch. Int J Colorectal Dis 1997;12:4–8. 52 MacRae HM, McLeod RS, Cohen Z, O’Connor BI, Ton EN: Risk factors for pelvic pouch failure. Dis Colon Rectum 1997;40:257–262. 53 Gecim IE, Wolff BG, Pemberton JH, Devine RM, Dozois RR: Does technique of anastomosis play any role in developing late perianal abscess or fistula? Dis Colon Rectum 2000;43:1241–1245. 54 Heuschen UA, Hinz U, Allemeyer EH, Autschbach F, Stern J, Lucas M, Herfarth C, Heuschen G: Risk factors for ileoanal J pouch-related septic complications in ulcerative colitis and familial adenomatous polyposis. Ann Surg 2002;235:207–216. 55 Ballantyne GH, Pemberton JH, Beart RW Jr, Wolff BG, Dozois RR: Ileal J pouch-anal anastomosis. Current technique. Dis Colon Rectum 1985;28:197– 202. 56 Soper NJ, Kestenberg A, Becker JM: Experimental ileal J-pouch construction. A comparison of three techniques. Dis Colon Rectum 1988;31:186–189.


363



Diagnostik und Therapie von Ernährungsmangelzuständen und Osteoporose bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen M. Reinshagen

C. von Tirpitz

Abteilung Innere Medizin I, Universität Ulm

Schlüsselwörter Ernährungsmangelzustand · Vitamine · Mineralstoffe · Chronisch entzündliche Darmerkrankungen · Osteoporose

Key Words Nutricional deficiency · Vitamins · Trace elements · Chronic inflammatory bowel diseases · Osteoporosis

Zusammenfassung Ernährungsmangelzustände sind häufige Begleiterscheinungen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). In diesem Überblick werden Diagnostik, klinische Symptomatik und Therapie bzw. Substitution von Ernährungsmangelzuständen bei CED dargestellt. Besonders ausführlich wird das Problem des Calcium- und VitaminD-Mangels sowie der Osteoporose bei CED besprochen.

Summary Diagnostics and Therapy of a Deficient Nutritional Status and Osteoporosis in Inflammatory Bowel Diseases Nutritional deficiencies are common in patients with inflammatory bowel disease (IBD). In this paper we review the diagnostics, symptoms and therapy or substitution of nutritional deficiencies in this disease. In particular, we discuss the problem of calcium and vitamin D deficiency as well as of osteoporosis in IBD.

Einleitung

Die Ernährung bei Patienten mit CED verfolgt das Ziel, einen ausgeglichenen Ernährungszustand zu erzeugen und im Besonderen krankheitsspezifische Mängel auszugleichen. Ein Ernährungsdefizit vor allem bei Patienten mit Morbus Crohn ist multifaktoriell bedingt. Aus Angst vor abdominalen Schmerzen wird die Nahrungsaufnahme allgemein oder auf bestimmte Nahrungsmittel beschränkt. Diese «angstbedingte» Anorexie kann erhebliche Ausmaße annehmen. Weiterhin ist der vermehrte intestinale Verlust von Blut, Eiweißen, Gallensalzen sowie Elektrolyten, Mineralstoffen und Spurenelementen ein wichtiger Faktor zur Entstehung eines Ernährungsdefizits (Tab. 1). Diese Nährstoffverluste können durch die medikamentöse Therapie verstärkt werden (Steroide → Calciumverlust, Sulfasalazin → Folsäureverlust, Cholestyramin → Verlust von Fett und fettlöslichen Vitaminen) [2]. Zusätzlich wird ein Ernährungsdefizit durch den vermehrten

Malabsorption und Maldigestion von aufgenommenen Nährstoffen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) können zu einer Reihe von Mangelzuständen führen. Ihre Ursachen sind multifaktoriell bedingt. Malabsorption und Maldigestion bei CED werden durch eine reduzierte Resorptionsfläche, durch ausgedehnten Befall des Dünndarms oder durch extensive Dünndarmresektion und bakterielle Fehlbesiedlung hervorgerufen. Eine weitere Ursache ist die Wechselwirkung mit einer Reihe von Medikamenten, die zur Therapie der CED eingesetzt werden. Bereits bei Diagnosestellung der CED kann bei einem signifikanten Anteil der Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ein pathologischer Ernährungsstatus nachgewiesen werden [1].



PD Dr. M. Reinshagen Abteilung Innere Medizin I Universität Ulm Robert-Koch-Straße 8, D-89081 Ulm (Deutschland) Tel. +49 731 50 02 43-05, Fax -02 E-mail [email protected]

Energiebedarf über die Krankheitsaktivität, bei Fisteln und durch den erhöhten Stoffwechsel in den Zellen begünstigt. In diesem Artikel wird vorwiegend auf die Folgen bei Mangel an Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen eingegangen und das Problem der Osteoporose bei CED besprochen.

Fettlösliche Vitamine Bei 20–60% der Patienten mit CED ist im Krankheitsverlauf ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen nachweisbar [3, 4]. Ursachen sind eine unzureichende Resorption bei Entzündung oder Resektion von Dünndarm bzw. eine reduzierte Mizellenbildung aufgrund erniedrigter intestinaler Gallensalzkonzentrationen. Der Gallensäuremangel im Darmlumen kann wiederum durch eine bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms oder durch eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren durch Entzündung/Resektion des terminalen Ileums bedingt sein [5]. Vitamin A Klinische Zeichen eines Vitamin-A-Mangels sind Nachtblindheit, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Mangelzustände werden vor allem in Phasen hoher Krankheitsaktivität beobachtet und sind häufig mit einem Zinkmangel vergesellschaftet (Zink sorgt für die Freisetzung des Vitamin A bindenden Proteins RBP). Vitamin E Vitamin-E(α-Tocopherol)-Mangel kann sich in Muskelschwäche (Myopathie) und einer Reihe von neurologischen Symptomen manifestieren (Areflexie, generalisierte motorische Schwäche, sensorische Defizite, Ataxie, Skotome). Vitamin K Eine Vitamin-K-Malabsorption tritt meist als Folge einer Fettmalabsorption auf. Auch die Anwendung von Antibiotika beeinträchtigt die endogene Vitamin-K-Synthese durch die intestinale Flora. Vitamin D Cholecalciferol (Vitamin D3) wird als Vorstufe für die eigentliche Vitamin-D-Synthese zum überwiegenden Anteil in der Haut unter UV-Einwirkung gebildet und nur in geringem Umfang über die Nahrung aufgenommen. In der Leber wird 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol) und in der Niere 1,25Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol), der wirksamste Metabolit, gebildet. Die Gründe für einen Vitamin-D-Mangel bei Patienten mit CED sind vielschichtig und reichen von mangelnder oraler Aufnahme über eine verminderte Resorption nach Darmresektionsoperationen bis zur verminderten endogenen Vitamin-D3-Synthese infolge eingeschränkter Sonnenlichteinstrahlung [14].

Ernährungsmangelzustände und Osteoporose bei CED

Tab. 1. Krankheiten und Symptome des Vitamin- und Mineralstoffmangels bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Vitaminmangel1 Osteoporose Muskelatrophie Nachtblindheit Megaloblastäre Anämie Mineralstoffmangel2 Anämie Osteoporose Wachstumsstörung Wundheilungsstörungen Geschmacksstörungen Hyperkeratosen Oligospermie 1Auswirkungen 2Bei

nur bei Morbus Crohn. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.

Eine pathologisch erniedrigte Konzentration von 25-Hydroxycholecalciferol wird bei bis zu 44% aller Patienten mit Morbus Crohn gefunden [15]. Patienten mit Colitis ulcerosa leiden ebenfalls häufig an einem Vitamin-D-Mangel, was dafür spricht, dass dieses Defizit nur zu einem geringeren Anteil durch eine Malabsorption erklärt werden kann [16]. Diese Überlegung wird auch durch den kürzlich veröffentlichten Fallbericht gestützt, in dem gezeigt werden konnte, dass sich die Vitamin-D-Konzentration im Blut einer Patientin mit Morbus Crohn und Kurzdarmsyndrom allein durch eine Behandlung mit UV(B)-Strahlung auf das 3–4fache vom Ausgangswert anheben ließ [17]. Verschiedene Studien konnten außerdem erhebliche jahreszeitliche Schwankungen der Vitamin-D-Konzentrationen bei Patienten mit CED nachweisen, mit besonders niedrigen Konzentrationen während der Wintermonate. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung der endogenen Vitamin-D-Synthese, die bei Patienten mit CED häufig vermindert ist. Die Rolle einer ausreichenden Sonnenexposition der Haut im Gesamtkonzept einer Osteoporoseprävention (s. unten) darf nicht unterschätzt werden. Eine routinemäßige Labordiagnostik für fettlösliche Vitamine ist nicht sinnvoll. Bei Auftreten von Mangelerscheinungen und erniedrigten Serumwerten ist eine regelmäßige Substitution indiziert (z.B. Adek-Falk Injektionslösung, Falk, Freiburg, Deutschland, alle 4 Wochen parenteral).

Wasserlösliche Vitamine Ein Vitamin-B12-Mangel ist häufig und wird in der Literatur bei bis zu 60% der untersuchten Kollektive mit Morbus Crohn beschrieben [1, 6]. Zwischen der Entzündung/Resektion des Dünndarms und der Vitamin-B12-Resorption besteht ein Zusammenhang [6]. Ein weiterer Faktor ist die bakterielle Fehl-


365

besiedlung des Dünndarms. Die makrozytäre Anämie wird durch parenterale Gabe von Vitamin B12 (1000 µg Vitamin B12 alle 2–3 Monate parenteral) behandelt. Alternativ kann Vitamin B12 auch durch Nasensprays substituiert werden. Diese sind jedoch noch nicht auf dem deutschen Markt erhältlich. Besonders bei Vitamin-B12-refraktären hyperchromen Anämien muss an einen Folsäuremangel gedacht werden. Dieser tritt bei etwa 25% der Morbus-Crohn-Patienten auf [4]. Sulfasalazin (SASP) hemmt direkt die Folsäureresorption, sodass bei SASP-Langzeittherapie Blutbildkontrollen und Bestimmungen der Folsäurekonzentration sinnvoll sind. Ob eine regelmäßige Folsäuresubstitution (5 mg/Tag) auch die Inzidenz von Kolitiskarzinomen reduziert, ist noch nicht eindeutig belegt [7]. Ein wesentlicher Mangel anderer wasserlöslicher Vitamine wurde bisher nur für Vitamin C in Einzelfällen beschreiben. Bei normaler Ernährung gibt es keinen Grund, entsprechende Serumkonzentrationen zu bestimmen.

Mineralstoffe Zink Ein Zinkmangel kann zu einer Reihe von Komplikationen bei Patienten mit CED führen. Häufig sind Appetitmangel und Geschmacksstörungen sowie atrophische Veränderungen an der Haut (Akrodermatitis) und den Nägeln. Des Weiteren werden Wundheilungsstörungen, Haarausfall und Hypogonadismus beschrieben. Ein Zinkmangel ist meistens mit der Aktivität der CED korreliert. Die Bedeutung der Bestimmung der Zinkkonzentration im Serum ist umstritten, da dieser den Zinkpool des Patienten nicht eindeutig widerspiegelt. Genauere Messmethoden (Zinkresorption mittels Radioisotopen) sind jedoch aufwändig und haben sich nicht durchgesetzt. Daher wird in der Praxis bei Auftreten von Symptomen von Zinkmangel und erniedrigten Serumwerten eine Substitution von 15–30 mg Zink/Tag durchgeführt. Magnesium Ein Mangel an Magnesium wird bei über 10% der CED-Patienten beschrieben. Der wesentliche pathogenetische Faktor ist die Fettmalabsorption. Die Symptome sind oft unspezifisch und beinhalten Krämpfe, Tetanien, Knochenschmerzen, Müdigkeit und Motilitätsstörungen. Ein Magnesiummangel begünstigt die Entstehung von Calciumoxalatsteinen in der Niere. Bei Nachweis von Symptomen (vor allem Muskelkrämpfen) und erniedrigten Serumkonzentrationen ist eine Substitution indiziert. Selen Auch ein Selenmangel wird in der Literatur berichtet. Da die Serumbestimmung nicht aussagekräftig ist und die klinische

366


Bedeutung nicht klar definiert ist, gibt es keine gesicherten Daten zum Nutzen einer Substitution. Eisen Ein häufiges und wichtiges Problem bei Patienten mit CED ist der Eisenmangel mit konsekutiver Anämie. Er ist einerseits durch einen chronischen Blutverlust und zum anderen durch die chronische Entzündungsaktivität bedingt. Die tägliche Eisenaufnahme im Duodenum und im proximalen Jejunum beträgt etwa 1–2 mg. Das aufgenommene Eisen gelangt gebunden an Transferrin ins Plasma. Das Plasmaferritin zeigt beim Gesunden den vorhandenen Eisenvorrat an, ist aber als Akutphaseprotein bei chronischen Entzündungen oft auch erhöht. Daher ist ein Ferritinwert

Chirurgische Gastroenterologie - Interdiziplinar - Chronisch Entzundliche Darmerkrankungen - Von der Pathogenese zur Therapie

Aktuelle Aspekte der Pathogenese und Therapie der Schizophrenie

Von der Papyrologie zur Romanistik

Aktuelle Aspekte der Pathogenese und Therapie der Schizophrenie 1st ed. 2007 Springer

Pichlmayrs Chirurgische Therapie. Mit DVD-Video: Allgemein-,Viszeral- und Transplantationschirurgie

Chirurgische Proktologie

chirurgische intensivmedizin

Therapie der Depression

Die Onkologie: Teil 1: Epidemiologie - Pathogenese - Grundprinzipien der Therapie; 2. Auflage

Die Onkologie: Teil 1: Epidemiologie - Pathogenese - Grundprinzipien der Therapie. 2. Auflage

Handbuch der Integrativen Therapie

Junkers - Von der J1 bis zur F13

Thermodynamik: Von der Mikrophysik zur Makrophysik

Postpartale Depression: Von der Forschung zur Praxis

Thermodynamik: Von der Mikrophysik zur Makrophysik

Von der nationalen zur internationalen Literatur

Zur Lehre von der Definition (1888)

Von der Arbeits- zur Selbstbildungs- und Eigenleistungsgesellschaft

Von der klassischen Physik zur Quantenphysik

Anlagenplanung: Von der Anfrage bis zur Abnahme

Bildanalyse von der Bildverarbeitung zur räumlichen Interpretation von Bildern

Zur Chronik von Grieshuus

Zur Chronik von Grieshuus

Psychosomatik in der Gastroenterologie und Hepatologie

Zur Chronik von Grieshuus

Basics Gastroenterologie

Von Tretrad zur Turbine

Von Tretrad zur Turbine

Zur Chronik von Grieshuus

Der Klimawandel. Diagnose, Prognose, Therapie

Chirurgische Gastroenterologie - Interdiziplinar - Chronisch Entzundliche Darmerkrankungen - Von der Pathogenese zur Therapie

Aktuelle Aspekte der Pathogenese und Therapie der Schizophrenie

Von der Papyrologie zur Romanistik

Aktuelle Aspekte der Pathogenese und Therapie der Schizophrenie 1st ed. 2007 Springer

Pichlmayrs Chirurgische Therapie. Mit DVD-Video: Allgemein-,Viszeral- und Transplantationschirurgie

Chirurgische Proktologie

chirurgische intensivmedizin

Therapie der Depression

Die Onkologie: Teil 1: Epidemiologie - Pathogenese - Grundprinzipien der Therapie; 2. Auflage

Die Onkologie: Teil 1: Epidemiologie - Pathogenese - Grundprinzipien der Therapie. 2. Auflage

Handbuch der Integrativen Therapie

Junkers - Von der J1 bis zur F13

Thermodynamik: Von der Mikrophysik zur Makrophysik

Postpartale Depression: Von der Forschung zur Praxis

Thermodynamik: Von der Mikrophysik zur Makrophysik

Von der nationalen zur internationalen Literatur

Zur Lehre von der Definition (1888)

Von der Arbeits- zur Selbstbildungs- und Eigenleistungsgesellschaft

Von der klassischen Physik zur Quantenphysik

Anlagenplanung: Von der Anfrage bis zur Abnahme

Bildanalyse von der Bildverarbeitung zur räumlichen Interpretation von Bildern

Zur Chronik von Grieshuus

Zur Chronik von Grieshuus

Psychosomatik in der Gastroenterologie und Hepatologie

Zur Chronik von Grieshuus

Basics Gastroenterologie

Von Tretrad zur Turbine

Von Tretrad zur Turbine

Zur Chronik von Grieshuus

Der Klimawandel. Diagnose, Prognose, Therapie

Recommend Documents