BASICS Biochemie

Hanni Kirchner, Julia Mühlhäußer Fachliche Unterstützung: Dipl.-lng. Sirnone Höge

BASICS Biochemie

ELSEVIER URßA N& FISCti ER

URBAN & FISCHER München

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Alle Rechte vorbehalten l . Auflage 2009 © Elsevier GmbH, München Der Urban & Fischer Verlag ist ein lmprint der Elsevier GmbH.

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Für Copyright in Bezug auf das verwendete Bildmaterial siehe Abbildungsnachweis. der Nachweis der Der Verlag hat sich bemüht, sämlliche Rechteinhaber von Abbildungen zu ermitteln. Sollte dem Verlag gegenüber dennoch Rechtsinhaberschaft geführt werden, wird das branchenübliche Honorar gezahlt. des UrheberrechtsDas Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtl ich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen renzen , M ikroverfilÜbersetzungen gen, Vervielfält.igun für insbesondere gilt Das strafbar. und unzulässig Verlages des Zustimmung gesetzes ist ohne mungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Programmleitung: Dr. Dorothea Hennessen Planung: Bettina M eschede Lektorat: Karolin Dospil Redaktion: Dr. Andreas Bender Herstellung: Rainald Schwar z, Elisabeth M ärtz Zeichnungen: Wolfgang Zettlmeier Satz: Kösel, Krugzell Druck und Bindung: L. E.G.O. S.p.A., Lavis, Italien Covergestaltung: Spieszdesign, Büro für Gestaltung, Neu-Ulm ßildquelle: © DigitalVision/ Getryl mages Printed in Italy ISBN 13: 978·3-437-42656-8

Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevie r.de und www.elsevie r.com

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Vorw ort Biochemie - der Albtraum vieler Medizinstudenten. Einst auch unser eigener. Aber irgendwie haben wir auch diese Hürde gemeistert. Nur schade, dass es damals noch nicht die BASICS-Reihe von Elsevier gegeben hat. So mussten wir uns durch einen Berg dicker und unübersichtlicher BiochemieBücher und -Skripte kämpfen und haben letztlich die Klausur irgendwie geschafft. An diese Zeit mussten wir denken, als wir vor der Entschei dung standen, ob wir uns an das schwierige Thema Biochemie heranwagen sollten. Wichtig war uns dabei, die relevanten Grundlagen verständlich, übersichtlich und anschaulich darzustellen. Wir hoffen, dass uns dies auch gelungen ist. Wir haben versucht, alle für Mediziner wichtigen Themenbereiche der Biochemie abzudecken. Das ist bei einem so kurzen Lehrbuch nicht so ausführlich möglich, wie in einem Sta ndardlehrbuch, aber es hilft sicher, sich über das Wichtigste einen guten Überblick zu verschaffen und vor der Klausur alles noch einmal zu wiederholen. Bedanken möchten wir uns bei Karolin Dospil, Bettina Meschede, Christina Nussbaum und Julia Bender vom Elsevier Urban & Fischer Verlag für die tatkräftige Unterstützung und vor allem für ihre Geduld mit uns. Danke auch an

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Sirnone Hoege für die fachliche Beratung und ebenfalls für ihre Geduld_ Außerdem möchten wir uns bei unseren Familien und Freunden bedanken, die immer ein offenes Ohr für unser Gejammer hatten oder uns beim Korrigieren unserer Kapitel geholfen haben - Tobias Benthaus , Veronika Daiminger, Corina Epp, Susanne Fröhlich, Nina Gaus, Metanie Grimm, Marina und Melanie Kofler, Julia Krabbes, Matthias Krieg, Stefanie Passarge, Denise Sinnemann und natürlich allen anderen, die wir aus Platzgründen nicht mehr erwähnen können. Ich, Julia, möchte mich außerdem bei Hanni bedanken. Einfach dafür, dass sie so ist wie sie ist und hoffentlich auch so bleibt und dass sie die Idee hatte, das Buch zu schreiben. Ich, Hanni, möchte mich außerdem bei]ulia bedanken. Dafür, dass sie so eine gute Freundin ist und man mit ihr so viel Spaß haben kann (auch, wenn man gerade ein Buch schreibt). Wir wünschen unseren Lesern (den Umständen entsprechend) viel Spaß beim Lesen dieses Buches und viel Glück in der Biochemie-Klausur.

München, im Mai 2009 Hanni Kirchner und Julia Mühlhäußer

Inhalt A Allgemeiner Teil . ... . .. . . ..... ..... .

Grundlagen . . . . . . .... . .. . . .. . . . . . . . . . . I I I 1 I I I I I I

Zytologie I .. . . .. .. . .. . . . .. .. .. . .. ... . . . Zytologie JI . ... ..... . .. . . ...... ... . .. . . Chemische Grundlagen I . . .. .. .. . . . . . . ... . Chemische Grundlagen II . . . .. . . .. ... . ... . Enzyme . . . .. .. . . ... . . . . .. . . . . . ... ... . Enzymfunktion und -k.inetik .... . .. .. . .... . Prinzipien der Stoffwechselregulation . . ... .. . Vitamine I .. .. . ..... . . . . . . . . . .. . . . .. .. . Vitamine II ..... .... .... . . . . .... . . . . . . . Säure-Basen-Haushalt .. . . . .. .. .... .. . .. . .

Energiegewinnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76 - 7 9

I Pyruva t-Dehydrogenase-ReakUon _ 2 21 und Citra tzykl us . . ... . . . .. . . . . . . . . .. . . . . 2 1 Atm ungskette und ATP-Syn ~ ese .. . . .. ... . . . 4

76

6 Hormone und Zytokine ... . . .. . ..... . . . .

80 - 99

2- 21

~

1 12 14 16 18 20

B Spezieller Tei I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 - 135

Aminosäuren und Proteine . ... .. . .. .. .. .

24 - 3 1

I Aminosäuren . . .. ...... . . . . .. . . . . .. . . . . I Peptide und Proteine . . . .. . . . . . . .. . . . .... . I Am inosäure- und Proteinmetabolismus I ... .. . I Aminosäure- und Proteinmetabolis mus II . . ... .

24 26 28 30

Genetik .. .. . . . . . ... ... . . .. . . ..... . .. . .

32 - 5 1

I Stoffwechsel der Nukleotide I ...... . . .. ... . I Stoffwechsel der Nukleotide li .. .. .. ... . ... . 1 Nukleinsäuren, Desoxyribonukleinsäure (DNA) 1 Replikation der DNA . . .. . . ... . . .. . . . . ... . 1 Transkription . . . . ..... . . .. .. . . . . . . . . .. . I Translation ........ . ... .. . .. . . .. . .. . . . . 1 Prozessierung und Zielsteueru ng von Proteinen 1 Regulation von Zellwachstum und Genexpression 1 DNA-Schäden, Reparatur und Onkogenese . . . . 1 Gentechnologie .... . ... .. ... . . .... ... . . .

32 34

36 38 40 42 44

46 48

so

Kohlenhydratstoffwechsel ...... .... . . . .

52 - 61

I Kohlenhydrate . .. . . .. . . . . . . . .. ... .. . .. . I Glykolyse ..... . . . . ..... . ..... . . .. . . .. . I Glukoneogenese . .. .. . ... . .. .. ... . . . .. . . 1 Glykogenstoffwechsel . . . . ... . . . . .... .. .. . I Pentosephosphatweg . . . . .. . . . . - . . . - . · · · · ·

52 54 56 58 60

Lipidstoffwechsel . . . ..... . . . . . ... . . . . . .

62 - 75

I Fettsäuren und Lipid e I . . ..... . .. . . .. . . .. . 1 Fettsäuren und Lipide II .. . .. . ..... . . 1 Biosynthese der Fettsäuren und Triacylglycerine 1 Abbau der Neutral fette und Fettsäuren . . . . .. . I Ketonkörper . . . .. .. .. ..... . .. . .. . ..... . I Cholesterin .... . . . ... .. . . . . . . .. . . .. . . . . I Lipoproteine ..... . .. . . ... . ... . . .. . ... . .

62

1 1 I I 1 1 1 1 1 I

Grundlagen der in terzellulären Kommunikation Hypothalamus-hypophysäres System . . . . .. . . . Schilddrüsenhorm one . . . . ..... . . . . ... . .. . Regulation des Kalzium· und Phosphathaushal ts Hormone des Nebennierenmarks: Adrenalin und Noradrenalin .... .. . . . . . . . . . Hormone der Nebennierenrind e . ... . .. .. .. . Hormone der Nebennierenrind e II . . . . .. .. . . . Hormone der Bauchspeicheldrü se I ... .. . . . . . Hormone der Bauchspeicheldrüse I I .... . ... . Eicosanoide und Zytok.ine .... .. .. . .. . . . . . .

78

80 82 84 86 88 90 92 94

96 98

Immunsystem . . . . .. . .. ... . . .... . . . . . . . 100 - 111

I Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Zellen des Immunsystems . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Humorale Abwehr I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Humorale Ab wehr II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I Antigene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Rolle des Immu nsystems in der Klini k . . . . . . . .

100 102 I 04 I 06 108 I 10

Blut . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . ..... . . . .... . . 112 - 121 1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Hämoglobin I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I Hämoglobin II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I Eryth rozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I Blutstil lung und Geri nnung . . . . . . . . . . . . . . . .

112 I 14 I 16 I 18 120

Spezielle Biochemie der verschiedenen Organe .. . .. . . . .. .. . . . . . 122 - 135 I Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I Verd auungsorgane I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Verdauungsorgane II . . . .. . . .. . .. .. . . · . . . . 1 Das Muskelgewebe . . . . . . . . . . . . . . . .. · · · . · 1 Das Nervensystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Das Bind e· und Stü tzgewebe . . . . . . . . . . . . . . .

I 22 124 126 I 28 130 132 134

64 C Versuche ...... .. .. .. .... .. .. .... .. . 138 - 145 66 68 70 72 74

I Versuch I 1 Versuch 2 1 Versuch 3 1 Versuch 4

. ....................... ..... ........................ ..... . .. . ..... .. .. .. ....... . - . . . . . ............. ........... .....

138 140 142 I 44

D Register . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 - I SO

Abkürzungsverzeichnis A

Abb. ACAT ACE ACP ACTH ADH ADP AGS ALAT ALS AMP ANP APC APRT ASAT ATP

Abbildung Acyi-CoA-Cholesterol-Acyl-Transferase Angiotens in-Converting-Enzym Acyl-Carr ier-Protein adrenokortikotropes Hormon Alkohol-Dehydrogenase, Anti-Diuretisches Hormon Adenosindiphosphat Adrenogenitales Syndrom Alanin-Aminotransferase Aminolävulinsäure Adenosinmonophosphat atriales natriuretisches Peptid Antigen-präsentierende Zelle Adenin-Phosphoribosyltransferase Aspartat-Am in otransferase Adenosintriphosphat

B BCR BPG bzw.

B-Zeli-Antigenrezeptor Bisphosphoglycerat beziehungsweise

c

c oc c Ca ca. cAMP CD Cdk cGMP CK Cl Co CO C02

CoA

COMT COPD

cox CRH CRP

Kohlenstoff °Celcius Konzentration Kalzium circa cyclo-AMP cluster of differentiation Cyclin dependent kinase = Cyclin-abhängige Kinase cyclo-GMP Creatin-Kinase Chlor Cobalt Kohlenmonoxid Kohlendioxid Coenzym A Catechol-0-Methyl-Transferase Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Cyclooxygenase Kortikotropin-releasing Hormone (-reaktives Protein

D

d d.h. Da DAG DAP dATP dCTP dGTP DIT dl DNA dTTP

Schichtdicke das heißt Dalton Diacylglycerol Dihydroxyacetonphosphat desoxy-Adenosintrisphosphat desoxy-Cytidintrisphosphat desoxy-Guanosintrisphosphat Diiodtyros in Deziliter Desoxyribonukleinacid (Desoxyribonukleinsäure) desoxy-Thymidi ntrisphosphat

VI lVII E

E eEKG ELISA EPO ER etc.

Extinktion Elektron Elektrokardiogramm Enzyme Linked lmmunosorbent Assay Eryhropoetin endoplasmatisches Retikulum et cetera

F

FAD Fe FMN FSH

Flavinadenindinukleotid Eisen Flavinmononukleotid Follikel-stimulierendes Hormon

G

g G-Protein G6PDH GABA Ga! GAP GDP GFR ggf.

GH GLDH GLP GLUT GMP GnRH GOT GPT Grb GTP

Gramm Guaninnukleotid-bindendes Protein Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase gamma-Aminobutyrat Galaktose GTPase aktivierendes Protein, Glycerinaldehyd-3-Phosphat Guanosindiphosphat glomeruläre Filtrationsrate gegebenenfalls Growth Hormone Glutamatdehydrogenase Glucagon -Like-Peptide Glukosetransporter Guanosinmonophosphat Gonadotropin-releasing Hormone Glutamat-Oxalacetat-Transaminase Glutamat-Pyruvat-Transaminase Growth factor bound Guanosin trisphosphat

H H

H2C03 H20 H20 2 H2P04Hb HbA Hb F Hb0 2 HbS HCI HC03HDL He HGPRT HIV HLA HMG-CoA HMV HPOi Hsp HWZ

Wasserstoff Kohlensäure Wasser Wasserstoffperoxid Dihydrogenphosphat Hämoglobin adultes Hämoglobin fetales Hämoglobin Oxyhämoglobin Sichelzellhämoglobin Salzsäure Bicarbonat High Density Lipoprotein Helium Hypoxanthin -Guanin-Phosphoribosyl transferase humanes lmmundefizienz-Virus humane lymphocyte/ leukocyte antigene Hydroxy-Methyl-Glutaryl-CoA Herzminutenvolumen Hydrogenphosphat HitzeschockproteiD Halbwerts zeit

Abkürzungsverzeichnis I

I I IDL JFN Ig IGF IL IMP INR IP3 IRS

Intensität Iod Intermed iate Density Lipoprotein Interferon Immunglobulin Insuline like growth fac tor Interleukin Inositolmonophosphat International Normalized Ratio Inositoltrisphosphat Insulin-Rezeptor-Substrate

J

JAK-Kinase Janus- Kinase

K K

Kap. kcal kg k]

KM

Kalium Kapitel Kilokalorien Kilogramm kJoule Michaeliskonstante

L

LCAT LDH LDL lg LH LPL M m M. MAC MAO ME LAS

MEOS mg Mg MHC MIT Mmol Mn MPS mRNA Ms MSH mtDNA

Leci thin-Cholesterin-Acyl-Transferase Laktat-Dehydrogenase Low Density Lipoprotein Logarithmus luteinisierendes Hormon Lipoproteinlipase

02

Stickstoff Natrium Kochsalz Nikotin-(säure )am id -ad enin -dinukleotid Nikotinsäureamid-adenin-dinukleo tid-phosphat N-Acetyl-Galaklosamin Natronlauge

Sauerstoff

p

PAF PALP PAPS PC PCR PDH PFK PC PIP3 PKU POMC PRPP PTH

platelet activation factor Pyridoxalphosphat 3-Phosphoa denosi n-5- Phosphosul fa t Pyru vatcarboxylase Polymerase chain reaction = Polymerase- Kettenrea ktion Pyruvat-Dehydrogenase Phosphofruktoki nase Prostagland in Phosphatidyl-lnositol-Trisphosphat Phenyl ketonurie Proopiomelanokorti n Phosp horibosylpyrophosphat Parathormo n

Q

0 OH2

Ubi chinon Ubi ch inol

R Rb

Meter Morbus, Musculus Membranangriffskomplex Monoaminooxidase mitochondriale Encephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall mikrosomales ethanoloxidierendes System Milligramm Magnesium major histocompatibility complex Monoiodtyrosin Millimol Mangan mononukleäres Phagozytensystem messenger RNA Millisekunde melanozytenstimulierendes Hormon mitochondriale DNA

natürliche Killerzellen Nuclear Localisation Signal Nanometer Nebennierenrinde non-steroid al anti-inflammatory drugs nichtsteroidale Antirheumatika

0

RAAS

N

N Na Na Cl NAD NADP NAGA NaOH

NK-Zellen NLS nm NNR NSAID NSA R

RE rER RES RH Rh RlA RNA RO rRNA

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Retinablastom Restriktionsendonukleasen raues endoplasmatisches Retikulum retikuloendotheliales System Releasi ng Hormone Rhesus Radioimmunassay Ribon ukleinacid (Ribonukleinsäure) respiratorisc her Quotient ribosomale RNA

s

s s.

s. a. s.o. s. u. SAM sog. Sos Stat STH

Schwefel siehe siehe auch siehe oben siehe unten S-Adenosylm ethionin sogenannte/ r Son of sevenless Signal transducer and activator of transc ription somatolrop es Hormon/ Somatotropin

T

T t-PA T3 T4

Transmission tissu -Plasminoge na ktivator Triiodthyronin Tetraiodthyronin = Thyroxin

Ab kü rzu ngsve rze ich n i sjQu e llenve rzeichn i s

;

VIII IIX Tab. TAG TBG TCR THB THF TMP TNF TPP TRH tRNA TSH TX

Tabelle Triacytglyceride Thyroxin bindendes Globulin T-Zeli·Antigenrezeptor Tetrahydrobiopterin Tetrahydrofolsäure Thymidinmonophosphat Tumor-Nekrose-Faktor Thiaminpyrophosphat Thyreotropin·reteasing Hormone transfer RNA Thyreoidea -stimulierendes Hormon Thromboxan

u-PA u.a. u.v.m. UDP UMP usw. UTP

uv

Volt Vena vor allem Vitamin Very Low Density Lipoprotein katalytische Kapazität versus

w

wz

Wechselzahl

X

XMP

Xanthinmonophosphat

z

u

u

V

V V. v.a. Vit. VLDL Vmax vs.

Unit Urokinase· Plasminogenaktiva tor unter anderem und viele mehr Uridindiphosphat Uridinmonophosphat und so weiter Uridintrispho sphat ultraviolett

z. T. z.B. Zn ZNS

zum Teil zum Beispiel Zink zentrales Nervensystem

Funktionelle Gruppen:

-COOH ·NH 2 -OH .p

Carboxylgruppe Aminogruppe Hydroxygruppe ·Phosphat

Quellenv erzeichni s

[I] Braun, T./Röhler gen. Riemer, A./Weber, F.: Kurzlehr· buch Physiologie. München, Elsevier Urban & Fischer, 1. Auflage, 2006 [2) Dettmer, U./Folkerts, M./Kächler, E./Sönnichsen, A.: Intensivkurs Biochemie. München, Elsevier Urban & Fischer, 1. Auflage, 2005 [3] Gagiannis, D.: Biochemie in Frage und Antwort: Fragen und Fallgeschichten zur Vorbereitung auf mündliche Prüfungen während des Semesters und Examen. München, Elsevier Urban & Fischer, 2. Auflage, 2006 [4) Golenhofen, K.: Basislehrbuch Physiologie: Lehrbuch, Kompendium, Fragen und Antworten. München, Elsevier Urban & Fischer, 4. Auflage, 2006 [5] Horn, F. / Moc, 1./Schneider, N./Grillhösl , C./Berghold, S./Lindenmeier, G.: Biochemie des Menschen: Das Lehrbuch für das Medizinstudium . Stuttgart, Thieme, 3. Auflage, 2005 [6] Kremer, A.: Crashkurs Biochemie: Repetitorium mit Einarbeitung der wichtigsten Prüfungsfakten. München, Elsevier Urban & Fischer, I. Auflage, 2005 [7] Kreutzig, T.: Kurzlehrbuch Biochemie. München, Elsevier Urban & Fischer, 12. Auflage, 2006 [8) Löffler, G.: Basiswissen Biochemie: mit Pathobiochemie. Berlin, Springer, 7. Auflage, 2008 [9) Male, D.: Immunologie auf einen Blick. München, Elsevier Urban & Fischer, 1. Auflage, 2005 [I 0[ Marischler, C: Basics Endokrinologie. München, Elsevier Urban & Fischer, 1. Auflage, 2007

[1 1] Michalk, D./Schönau, E.: Differentialdiagnose Pädiatrie. München, Elsevier Urban & Fischer, 2. Auflage, 2004 [12] Mims, C./Dockrell, H.M./Goering, R.V./Roitt, 1./Wakelin, D./Zuckerman, M.: Medizinische MikrobiologieInfektiologie: mit Virologie und Immunologie. München, Elsevier Urban & Fischer, 2. Auflage, 2006 [13] Mir, A. M.: Blickdiagnosen. München, Elsevier Urban & Fischer, 1. Auflage, 2007 [14] Renz·Polster, H./Krautzig , S./Braun, J.: Basislehrbuch Innere Medizin: kompakt- greifbar- verständlich . München, Elsevier Urban & Fischer, 3. Auflage, 2006 [15] Renz-Polster, H./Krautzig, S.: Basislehrbuch Innere Medizin: kompakt- greifbar- verständlich. München, Elsevier Urban & Fischer, 4. Auflage, 2008 I16] Sauer, R.: Strahlentherapie und Onkologie. München, Elsevier Urban & Fischer, 4. Auflage, 2003 [17] Schart!, M./Gessler, M./von Eckardstein, A.: Biochemie und Molekularbiologie des Menschen. München, Elsevier Urban & Fischer, 1. Auflage, 2009 [18] Speckmann, E.-] ./Hescheler, J./Köhling, R.: Physiologie. München, Elsevier Urban & Fischer, 5. Auflage, 2008 [19] Storch, V./ Welsch, U./Wink, M.: Evolutionsbiotogie. Berlin, Springer, 2. Auflage, 2007 [20] Zeeck, A./Fischer, S. C./Grond, S./Papastavrou, I.: Chemie für Mediziner. München, Elsevier Urban & Fischer, 6. Auflage, 2006

Grundlagen

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Zytologie I Zytologie II Chemische Grundlagen I Chemische Grundlagen II Enzyme Enzymfunktion und -kinetik Prinzipien der Stoffwechselregulation Vitamine I Vitamine II Säure-Basen-Haushalt

Zytologie I Die Zelle (I Abb. 1) ist der kleinste lebende Baustein eines Organismus. Sie ist ein eigenes geschlossenes System, das für sich allein lebensfähig ist und über einen eigenen kontrollierten Stoffwechsel verfügt, aber dennoch im Dienste des Gesamtsystems Körper arbeitet. Di e verschiedenen Ze ll typen besitzen alle einen ähnlichen Aufbau: biologische Membranen unterteilen den Innenraum der Zelle in versch iedene Funktionseinh eiten, die Kompartimente. Neben dem Zytoplasma, in dem sich die versch iedenen Zel lorganellen befin · den, gibt es noch das Karyoplasma (vo n der Zellkernmembran umgebenes Plasma) und das die Zelle stabil isierende Zyroskelett. In den folgenden beiden Kapi teln sollen die einzelnen Bestandteile der Zelle, insbesondere die Zellorganellen, besprochen werd en.

Plasmame mbran

An der Außenseite der Zellmembran haften verschiedene Kohlen~ hydratreste (z. B. Glukose, Galaktose, Mannose, Aminozucker), die zusammen die sog. Glykokalix bilden. Sie unterscheidet sich von Zellart zu Zellart und dient der Zelle als charakteristische und spezifische Erkennungsstruktur. So können sich gleichartig diff~ renzierte Zellen erkennen, was z. B. Voraussetzung für die Ausbildung von Gewebsverbänden ist.

Aufgaben Die Au fga ben der Plasmamem bran sind im Wesentl ichen: gegenüber der Um we lt, bzw. gegenüber and erer Zellorganellen (bei intrazellulären Membranen), ~ Gewährl eistung konLrollierten StoffLransports und Aufrechterhal tung des inneren Milieus der Ze lle, ~ Übersetzung und Weiterleitung äußerer Signale (Signaltransduktion) ins Innere der Zelle über Rezeptoren, ~ Ausbi l d u ng von Zell kontakten und damit Erm öglich ung von Gewebe- und Organbildung, ~ Verankerung des Zytoskeletts und damit Stabilisierung der ~ Abgre n zu n g

Durch die Plasmamembran (= Zellmembran) w ird die Zelle von ihrer Umgebung abgetrennt.

Aufbau Die Plasmamembran ist ein typischer Bilayer, eine Doppel lipidschicht , die von amphipathischen Fetten gebildet wird, die aus einem polaren (also hydrophilen) Kopf und einem unpolaren (also hydrophoben ) Schwanz aufgebaut sind. Die Doppelschicht kommt durch hydrophobe Wechselwirkungen der unpolaren Fettschwänze zustande (s. Kap. 62). Das Grundskelett der Plasmamembran bilden Phospholipid e, die den Hauptteil ausmachen . Au ßerdem enthält sie Cholesterin, das der Stabili tät und Fluidität der Membran dient, und Glykolipide, die mit den Glykoproteinen zusammen die Glykokalix bilden. Neben den Lipiden enthält die Zellmembran auch zahlreiche (u. a. Trans·) Membranproteine, die z. B. für den Transport in bzw. aus der Zelle (Kanalpro teine, Transporter), die in terzelluläre Kommunikation (Rezeptoren), die Ausbild ung von Zellkon takten, oder die Zellerkennun g (Glykokalix) verantwortl ich

Mitochondri um (Ort der Zellatmung) Kernm embran

Lysosom Zytoplasma raues endopl asm ati sches Retiku lum (Ribosomen)

sind . Die Proteine sind nach dem Fluid-Mosaik-Modell nac h Singerund Nicolson in dem Oüssigen Phospholipidfi lm versch iebbar eingebettet.

Golgi-Apparat

I Abb . 1: Die euk aryonti sc he Zelle un d ihre Orga nellen ) 121

glattes endoplasmati sches Retikulum

Zelle, ~ Au fbau chemischer oder elektrischer Gradienten.

Stofftransp ort Es gibt versc hiedene Mechanismen, über die Stoffe über die Zellmembran transportiert werden könn en. Man untersch eidet ganz grob zwischen dem passiven Transport, für den keine Energie aufgewend et werden muss, und dem ATPverbrauchend en akti ven Transport. Au ße rdem ist es möglich, Stoffe durc h Abschnürung von Membranteilen über die Membran zu Lransportie ren (= Zytose), was mit oder ohne En ergieverbrauch einhergehen kann. ~ Passiver Transport: Hierbei folgen die Stoffe einem Konzentrations- oder Ladungsgefäll e, weshalb kein zusätz licher Energieaufwand mehr nötig ist. Bei der Diffusion wand ert das M olekü l entweder frei durch die Ze lle ("freie Di ffu sion") oder nur mithi lfe ein es Carrier-Kan alproteins (" erleichterte Diffusion "), je nachdem, wie groß und wie polar der Stoff ist. Wäh rend kleine, unpolare Stoffe meist problemlos über die Membran gelangen, können größere, geladene Stoffe nur durch erleichterte Di ffu sion transporti ert werd en. ~ Aktive r Transport: ollen Stoffe entgegen ein es Konze ntrationsgefäl les über die Membran g !an en, muss dafür Energie au fgewendet werd en. Beim prim är aktiven Transport wonn n und di rekt wird die Energie durch ATP-Spaltun in d n Transport esteckt, bei m sekund är n aktiv n Transport wird zu nächst energiea bhängig ein l kLrochemischer oder Konzentrationsgradi nt auf baut, d r als An tri b fü r d n Transport in s and r n toff s di n .

Grundla gen

-Beispiel für einen primär aktiven Transport: Die Na+/K+-ATPase transportiert unter Verbrauch eines ATP drei Na+-Ionen aus der Zelle und zwei K' -Ionen in die Zelle hinein. -Beispiel für einen sekundär aktiven Transport: In den Nieren wird Glukose gemeinsam mit Na+über einen Symport (s. u.) aus dem Tubuluslumen in die Tubuluszelle rückresorbiert Als Antrieb dient ein Natriumgradient, der zuvor durch die Na+/ K+-ATPase erzeugt wird. Das Na+"reißt" seinem Konzentrationsgradienten folgend die Glukose einfach mit ~ Transportproteine: Dies sind Carrier, die spezifisch Stoffe durch die Zellmembranen schleusen . Sie weisen wie Enzyme eine Sättigungskinetik auf und können durch andere Substanzen kompetitiv gehemmt werden. Man unterscheidet Uniporte, bei denen ein Molekül alleine transportiert wird, von Antiporten und Symporten, bei denen zwei Teilchen im Austausch gegeneinander bzw. gemeinsam in die gleiche Richtung transportiert werden. ~ Zytose: Die Aufnahme von Stoffen über die Abschnürung von Membranvesikeln nennt man Endozytose, die Ausschleusung Exozytose. Bei der Endozytose unterscheidet man auch noch zwischen der Aufnahme fester Stoffe (Phagozytose) und die Aufnahme gelöster bzw. flüssiger Substanzen (Pinozytose]. Zytoske lett

Das Zytoskelett stabilisiert die Zelle und ermöglicht außerdem die Bildung von Zellkontakten, die Fixierung von

Membranbestandteilen (z. B. Membranproteine) und die Bewegung mancher Zellen. Die Aktinfilamente sind zusammen mit dem Myosin für die Bewegung der Zelle (v. a. im Muskel) verantwor tlich, erhalten aber auch die Zellform und verankern Zytoskelett und Membranproteine. Intermediärfilamente dienen in erster Linie dem mechanischen Halt und sind gewebsspezifisch. Mikrotubuli sind auch für Zellstabilisierung und Transport wichtig und bilden außerdem den Spindelapparat für die Zellteilung, oder sind als Bestandteile von Geißeln an der Zellbewegung beteiligt.

DNA-Replikation, Synthese von mRNA, rRNA und tRNA

Mitochondrium

Energiegewinnung (ß-Oxidation, Citratzyklus, oxidative Phosphorylierung), Fettsäuren-Ke ttenverlängerung, Teile des Harnstoffzyklu s Ort der Tran slation (Proteinbiosynthese) Synthese von Sekretproteinen

Glatte s ER

Verschiedene Syntheseleistungen

Die einzelnen Zellorganellen werden im folgenden Kapitel genauer erklärt. Dieser kurze Überblick solllediglich den Einstieg erleichtern. Die Funktionen der Zellorganellen (I Tab. 1) kann man grob in drei Gruppen unterteilen: ~

Der Zellkern und die Mitochondrien sind die beiden wichtigsten Organellen und als einzige Organellen von einer Doppelmembran umgeben. Der Zellkern speichert die genetische Information, und die Mitochondrien sind kleine Energiekraftwerke, in denen ATP für die Versorgung der gesamten Zelle entsteht ~ Die Ribosomen, das endoplasmatische Retikulum (ER} und der GolgiApparat sind hauptsächlich für die Proteinsynthese zuständig. ~ Lysosomen und Permcisomen dagegen sorgen für den Abbau nicht mehr benötigten Materials.

~ Tight junctions sind besonders dichte Kontakte, bei denen sich die Membranen zweier Zellen so eng aneinander lagern, dass der Interzellulärraum verschwindet. Beispiele dafür sind z. B. Enterozyten oder die Zellen, die die Blut-Hirn-Schranke ausbilden. ~ Desmosomen: Dies sind Haftkontakte, die entweder zwei Zellen miteinander verbinden (Desmosomen] oder eine Zelle mit der umliegenden extrazellulären Matrix (Hemidesmosomen). Dieser Kontakt dient wieder nur der

Aufgaben (Auswahl)

Raues ER

Überblick über die Zellorganellen

Zellen können sich über Zellkontakte zu einem Gewebe-oder Organsystem zusamme nhaften. Dies geschieht über bestimmte Kontaktformen, die entweder der rein mechanischen Befestigung der Zellen oder dem Informationsaustausch dienen können. Es gibt im Wesentlichen drei Arten von Zellkon takten:

Zellorganelle

Ribo somen

rein mechanischen Verbindung, und wird mithilfe des Zytoskeletts und sog. Adhäsionsmoleküle (Cadherine, Integrine] geknüpft. ~ Gap junctions werden auch Nexus genannt und ermöglichen durch Tunnelproteine den Stoff- und Informationsaustausch zweierbenachbarter Zellen (z. B. Myokardzellen].

Zellkontakte

Zellkern

Golgi-Apparat

Membranspeicher, Modilizierung von Syntheseprodukten (Proteine)

Lysosomen

Speicherve sikel hydrolytischer Enzyme

Zytoplasma

Fett säure-.. de novo"-Synthes e, Teile des Harnstoffzyklus, Glykolyse

213

Manchmal werden RibOsomen, das endoplasmatil~che Retikulum, der GolgiApparat und die PeroXIaomen zur MikroIIOmenfraktlon ~aammengefasst

I

Tab. 1: D ie Zellorganelle n und ihre Aufgaben

Zytologie II Ribosom en haben und sich selbstständig verm ehren.

Zellkern

Aufbau

Mit wenigen Ausnahmen (Erythrozyten) verfügt jed e Körperzelle über einen Zellkern. Manche Zellen haben sogar zwei (z. B. Leberzelle) oder noch mehr Kerne (z. B. Osteoklasten). Der Zellkern ist ein rundliches Zellorganell, das man- im Gegensatz zu den anderen Organellen - schon im Licht· mikroskop erkennen kann. Ihn umgeben eine innere und eine äußere Membran. An den Stellen, an denen die Membranen verschmelzen, befinden sich sog. Kernporen, die aus mehreren Proteinen aufgebaut sind, und dem ATP-abhängigen Transport von Proteinen in und aus dem Kern dienen . Der Zellkern ist Ort der DNA-Replikation und außerdem für die Synthese von mRNA, rRNA und tRNA zuständig, und damit reich an Nukleinsäuren. 90% der DNA und 30% der RNA befinden sich in ihm. Die DNA liegt dabei als Chromatin verpackt vor (s. Kap. 36). Die äußere Membran des Zellkerns geht häufig direkt in die Membran des endoplasmatischen Retikulums über. Dadurch wird eine direkte Verbindung zwischen dem Ort der mRNA-Synthese und einem Ort der Proteinsynthese

Wie der Zellkern auch, besitzen Mi to· chondri en zwei Membranen. Di ese sind aber sehr unterschiedlich aufgebaut: Die äußere Mitochondrienmembran ist glatt und porenreich, was sie für viele Stoffe durchgängig macht, während die innere Membran stark gefältelt und praktisc h undurchläss ig ist. Durch die Falten (Cristae) der inneren M itochond rienmembran vergrößert sich deren Fläche erheblich, wodurch an ihr viele Reaktionen gleichzeitig ablaufen können. Den Raum, der von der inneren Membran umgeben ist, bezeichnet man als Mitochondrienmatrix, den Raum zwischen den Membranen als Intercristae-Raum.

geschaffen. Im Zellkern befinden sich außerdem die Nukleoli( = Kernkörperchen). Sie enthalten hochrepetitive DNA-Sequenzen und sind Hauptbildungsorte der rRNA.

Mitochon drien Die Mitochondrien werden häufig als "Kraftwerke" der Zellen bezeichnet. Dies liegt daran, dass in den Mitochond · rien die meisten Stoffwechselleistungen stattfinden, bei denen ATP, der Energielieferant der Zellen, entsteht. Sie dienen dem Körper also vorwiegend als Energieprodu zenten, sind aber noch an an deren Stoffwechse lvorgängen beteiligt.

Stoffwechselleistungen Der Stoffwechse l der Mitochondrien zielt vorwiegend auf En ergiegewin nung ab. Sie enthalten sämUiche Enzyme des Citratzyklus, der Atmungsk ette und der oxidativen Phosphoryli erung. Außerdem find en dort die Reaktionen der Pyruvat-Dehydrogenase und der ß-Oxidation statt, aus denen AcetylCoA entsteht, welches anschließend energiebrin gend oxidativ abgebaut werden kann. Weitere Stoffwech selleistungen der Mitochondrien sind: ll>-

Mitochondriale DNA (mtDNA)

ll>ll>-

Die Mitochondrien besitzen eine eigene DNA. Sie ist ringförmig und codiert für 13 Proteine, darunter auch einige Enzyme der Atmungskette, sowie für 22 tRNAs und zwei rRNAs. Da sie sehr dicht gepackt ist - sie enthält keine Intrans- und über kein Reparatursy stem verfügt, ist sie anfällig für Mu tationen, die verschiedene Erkrankungen, wie z. B. das MELAS-Syndrom, auslösen. Die sog. Mitochondriopathien werden matemal vererbt (d . h. nur Frauen kön nen diese vererben), da die Mitochond · rien sich in den Spermatozy ten nur in den Geißeln befinden, diese bei der Befruchtung allerdings nicht in die Ei zelle ei ndringen. Es ist verwund erlich, dass die Mitochondrien eine eigene DNA besitzen, daher geht man davon aus, dass es sich bei den Mitochondrien um im Laufe der Evolu tion in die Zellen eingewanderte Mikroorganismen handelt (Endosym biontenthe orie). Dazu passt auch, dass Mitochondrien eigene

ll>-

Teile des Harnstoffzyklus, Porphyrinsynthese, Oxidative Decarboxylierungen, Ketonkörperbild ung.

Um die dazu benötigten Stoffwechse lsubstrate, aber auch die entstehende n Produkte über die undurchlässige innere Mitochondrienmembran zu schaffen, sind verschiedene Transportm echanismen von Nöten (I Tab.! ).

Ribosomen ln den Ribosom en findet die Translation statt, sie sind also Ort der Proteinbiosynthe se. Aufgebaut sind die Ribosomen, die aus zwei Untereinhe iten bestehen (60S- und 40 S-Untereinheit), aus ribosomal er RNA (rRNA) und aus ribosomalen Proteinen. Sie könn en entweder ein zeln im Zytosol vorliegen, od er an das raue endoplasmatische Reti kulum gekoppelt sein, je nachdem für welchen Zweck das Protein synthelisiert werden soll. Die Ribosom en, die an das ER andocken, sind für die Synthese von

Transport

Richtung

Art

Phosphat

außen _,. innen

H'-Syrnport

Pyruvat

außen - ) innen

H·-Symport (s. Kap. 76)

ATP

Innen

Ant iport mit ADP

NADH / H' Fettsä uren

Acetyi-Co A

Malat-Aspart at-Shuttl o Carn ltln-Shutll (s. Kap 68) Malat-Citrat-Sh uttle (s. Kap. 66)

I Tab. I : Tran portsy t m üb r di Mit oc ho ndrienrnem b r 11

Grundlage n

Exportprotein en, also Proteinen, die ihren Bestimmungsort außerhalb der Zelle haben, zuständig. Die freien Ribosomen synthetisieren die Zytoplasmatischen Proteine. Sind mehrere Ribosomen an der Synthese eines Proteins beteiligt und zu diesem Zweck hintereinander geschaltet, bezeichnet man sie als Polysomen. Endoplasmatisches Retikulum

Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist ein schlauchförmiges Zellorganell, das sowohl mit der Kernmembran als auch mit der Zellmembran in Verbindung steht. Es bildet außerdem eine funktionelle Einheit mit dem Golgi-Apparat. Man kann im endoplasmatischen Retikulum zwei Regionen unterscheiden: das glatte und das raue ER. ~

Als raues ER bezeichnet man den Abschnitt, an dem Ribosomen anlagern. Hier spielt sich die Bildung der Exportproteine ab, welche aus den Ribosomen direkt ins Lumen des endoplasmatischen Retikulums hineinsynthetisiert werden. Neben den exkretorischen Proteinen werden hier auch Membranproteine und Iysosomale Enzyme gebil· det. ~ Am glatten ER sind keine Ribosomen angelagert. Es ist für die Synthese von Membranphospholipiden und Steroid· hormonen zuständig, sowie von Lipoproteinen, Glykoproteinen, Cholesterin und Mucopolysaccharide. Andere Aufgaben des glatten ERs sind: - Glukose-6-Phosphatase-Reaktion (= letzter Schritt der Glukoneogenese), - Biotransformation in der Leber, - Bildung und Glukuronidierung von Bilirubin, - Kalziumspeicherung im Muskel als sarkoplasmatisches Retikulum, - Bildung der Funktionseinheiten des Golgi-Apparates, den Diktyosomen. Golgi-Appa rat

Der Golgi-Apparat setzt sich aus seinen Funktionseinh eiten, den Diktyosomen, zusammen, di e untereinander

415

nicht verbunden sind. Die Seite des Golgi-Apparates, die dem ER und damit auch dem Zellkern zugewandt ist, bezeichnet man als cis-Seite, die periphere Seite, die zur Zellmembran zeigt, als trans-Seite oder Reifungsseite. An seiner cis-Seite nimmt der Golgi-Apparat die vom ER kommenden Vesikel auf, und gibt sie an der transSeHe wieder ab. Die Aufgabe des Golgi-Apparates be· steht in der Modifizierung von Proteinen (= posttranslationale Prozessierung, s. auch Kap. 44), bevor diese an ihren Bestimmungsort verteilt werden. Beispiele für solche Modifikationen sind das Anhängen von Phosphatresten, Kohlenhydratresten, Sulfatgruppen oder Lipidgruppen. Außerdem hat der Golgi-Apparat eine Verteilerfunktion. Er sorgt dafür, dass Sekretproteine und Membranproteine ihren Bestimmungort erreichen und führt durch Abschnürung von lysosomalen Proteinen in einem Vesikel zur Entstehung von Lysosomen.

Lysosomen entstehen durch Abschnürung vom Golgi-Apparat. Sie enthalten hydrolytische Enzyme und sind dadurch zum Abbau von sowohl zelleigenen als auch zellfremden Stoffen befähigt. Zu den Hydrolasen der Lysosomen gehören z. B. die saure Phosphatase, saure Ribonuklease, Kollagenase, Glukuronidasen, saure Triacylglycerin· Iipase usw. Ein neu gebildetes Lysosom, das noch keine Substanzen aufgenommen hat, bezeichnet man als primär. Hat ein Lysosom bereits Substanzen aufgenommen und ist gerade dabei, diese hydro· lytisch abzubauen, heißt es sekundäres Lysosom.

Peroxisomen

Proteasomen

Peroxisomen sind kleine Vesikel, die vom rauen ER abgeschnürt werden und verschiedene Enzyme (Peroxidasen, Katalasen, Uricase) enthalten, die Sauerstoff-abhängige Oxidationen katalysieren. Damit können Zellstrukturen vor Oxidation geschützt werden. Das dabei entstehende Wasserstoffperoxid H20 2 wird anschließend durch die Katalase zu H20 und 0 2 abgebaut. Beson-

Im Zytoplasma und im Zellkern befinden sich kleine Proteinpartikel, die über proteolytische Aktivität verfügen. Auf diese Weise können geschädigte oder falsch synthetisierte Proteine abgebaut werden. Die Proteine müssen zum Teil erst mit Ubiquitin markiert werden, bevor sie in den Proteasomen abgebaut werden können (s. Kap. 42).

ders häufig kommen Peroxisomen in Leber- und Nierenepithelzellen vor. Peroxisomcm sinii außerdem an der ß-Oxidatlonbetelllgt {s. Kap. 68).

Lysosomen

Zusammenfassung X Plasmamembranen bestehen aus einer Lipiddoppelschicht, deren Grundskelett Phospholipide bilden, und in die Proteine eingelagert sind. X Man unterscheidet einen aktiven, energieabhängigen Stofftransport durch die Membran vom passiven ATP-unabhängigen Transport. X Der Zellkern enthält die genetische Information und ist Ort der DNA-Replikation und der RNA-Synthese . X Mitochondrien sind als "Kraftwerke" der Zelle vor allem für die Energiegewinnung zuständig. X Die Ribosomen, das endoplasmatische Retikulum und der Golgi-Apparat meistern gemeinsam Synthese und Zielsteuerung von Proteinen.

Chemische Grundlagen I I Abb . I : Aufbau

In diesem Kapitel wollen wir uns nun erst ein mal mit den wichtigsten Grundbegriffen der Chemie beschäftigen. Wir können hier allerdings nur auf die wichtigsten Grundlagen der Chemie eingehen. Genauere Details können in einem Lehrbuch der Chemie nachgelesen werden.

eine s Wa sse rst offsowie ei nes Sa ue rstoffatoms

Wasserstoff ~ H

Atome und Ionen

Kern : 1 Proton 1. Schale: 1 Elektron

Aufbau und Bestandteile von Atomen

Die kleinsten Bausteine, aus denen alles besteht, und die nicht mehr weiter auftrennbar sind, sind die Atome. Aufgebaut sind diese Atome aus positiv geladenen Protonen, negativ geladenen Elektronen und ungeladenen Neutronen. Während Protonen und Neutronen ungefähr die gleiche Masse haben, beträgt die Masse der Elektronen nur einen Bruchteil davon, etwa 1/ 2000. Um nicht mit der absoluten Masse rechnen zu müssen, verwendet man vereinfacht die relative Masse (I Tab. ! ) Diese Elementarte ilchen bilden die Grundlage aller Atome. Im Atomkern befinden sich Neutronen und Protonen. Der Kern ist positiv geladen und enthält fast die vollständige Masse des Atoms. Umgeben ist er von einer negativ geladenen Elektronenhülle. Nach außen hin ist das Atom also von neutraler Ladung. Aufbau der Elektronenhülle Die negativ geladenen Elektronen ordnen sich nach einem bestimmten Prinzip um den positiv geladenen Atomkern an. Sie verteilen sich in Schalen um den Kern. Diese Schalen können in der Regel acht Elektronen aufnehmen. Nur die erste Schale enthält maximal zwei Elektronen. Die einzelnen Schalen werden von innen nach außen gefüllt. Das Sauerstoffatom beispielsweise hat acht Elektronen - zwei in der ersten Schale und sechs in der zweiten (I Abb. I). Die Elektronen in der äußersten Schale werden auch Bindungs- oder Valenzelektronen genannt. Größe des Atoms Ein Atom hat in etwa einen Durchmesser von 0, I nm. Der Atomkern macht aber nur einen Bruchteil davon aus, umgeben von der Elektronenhülle mit den frei beweglichen Elektronen . Das Größenverhältnis kann man sich in etwa vorstellen, wenn man eine Orange (diese steht für den Atomkern) in einen riesigen Saal (die Elektronenhü lle) legt. Kernladung szahl Die Kernladungszahl, auch Ordnungszahl genannt, entspricht der Anzahl der Protonen in einem Atomkern . Das

~0

1

Sauerstoff

Kern : 8 Protonen 8 Neutronen 1. Scha le: 2 Elektro nen 2. Schale : 6 Elektronen

kleinste Atom ist hierbei das Wasserstoffatom. Es hat die Kernladungsza hl I, also ein Proton in seinem Kern. Nach außen hin ist jedes Atom von neutraler Ladung, also besitzt es die gleiche Anzahl an Elektronen in der Hülle. Massenzahl Die Massenzahl entspricht der Anzahl der im Kern enUlaltenen Protonen und Neutronen zusammen. Die Elektronen werden aufgrund ihrer geringen Masse vernachlässigt. Das Element Stickstoff (N) beispielsweise hat die Kernladungsza hl 7. Die Massenzah l beträgt 14. Es besteht aus 7 Protonen 7 Elektronen und 7 Neutronen. Seine Schreibweise wird in ' I Abbildung 2 dargestellt. Enrnält ein Atom nicht die gleiche Anzahl an Protonen und Neutron en, so spricht man von einem Isotop des ursprünglichen Atoms. Beim Stickstoff gi bt es hier die Möglichkeit des 15 N- es enthä lt 7 Protonen und 8 Neutronen . Atommasse Die Atommasse entspricht der Masse eines Atoms. Die absoluten Massen sind sehr klein (ein Wasse rstoffatom wiegt ca. I ,66 x I0-24 g). Um den Um gang mit der Masse zu erleichtern, wurde die relative Atommasse definiert. Diese wurde festgelegt als die Masse des Kohlenstoffs: 12,000. Ein Wasserstoffatom hat den zwölften Tei l der Masse eines Kohlenstoffatoms, also 1,00. Ion en

Ionen sind nach au ßen hin immer positiv oder negativ geladen. Es handelt sich hi erbei um Atome, di e Elektronen aufgenommen oder abgegeben haben.

' " t

,...,...--...

I

1

o:

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I

Relative Ladung

Absolute M18ae

Pro ton (p)

+I

1,66 X J0·1

7) . -aktivierung sind kompetitive und nicht- ~ Einige Enzyme benötigen die Anwekompetitive Hemmung, Allosterie und senheit von Metallionen, um arbeiten Interkonvertierung bzw. Interkonverzu können. Diese wirken bei den Reaksion (s. Kap. 14). tionen als Cofaktoren. Die ATPase z. B. Auch äußere Faktoren können auf benötigt Mg2•-Ionen, Peptidasen arbei· die Aktivität von Enzymen Einfluss ten mit Mn 2• -, Zn 2• - und Co2+.Jonen zunehmen: sammen.

Zusammenfassung Jt Enzyme katalysieren biologische Reaktionen , indem sie deren Aktivie-

rungsenergie herabsetzen. Jt Die Substratbindungsstelle eines Enzyms bezeichnet man als aktives

Zentrum. Jt Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt den Zusammenhang zwischen

Reaktionsgeschwindigkeit und Substratkonzentration bei konstanter Enzymkonzentration. Jt Vmax ist die maximale Geschwindigkeit, mit der eine Reaktion bei

Substratsättigung ablaufen kann . Jt Die Michaeliskonstante beschreibt diejenige Substratkonzentration,

bei der die halbmaximale Umsatzgeschwindigkeit erreicht wi rd. Sie dient als Affinitätsparameter.

Prinzipien der Stoffwechselregulation Die Regulation des Stoffwechsels ist ein wichtige s Thema in der Biochemi e, da nur dadurch ein koordiniertes Ablaufen der unterschiedlichen Reaktion en des Körpers ermöglicht wird, zumal die verschiedenen Stoffwechselsysteme oftmals miteinander verzahnt sind . So wird auch gewährleistet, dass sich der Körper und dessen Funktion flexibel an die herrschenden Bedingungen anpassen können. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird im Wesentlichen durch drei Parameter bestimmt: das Substratangebot, die Enzym aktivitä t und die Enzymmenge.

halb des aktiven Zenu ums des Enzyms (allosteri sches Zentru m) zu einer Kon forma tionsänd erung des aktiven Zentru ms, und somi t zu einer Ak tivitä tssteigerung bzw. -senkun g des En zyms (s. u. ).

Anfangsreaktionsgeschwind igkeit Vo

V max

- 2-

-

KM,

-

ungehemmte Reaktion kompe titiv gehemmte Reaktion (I = Inhibitor) Substratk onzentrat ion [S]

KM,

gehemmt ungehemmt ~

.," ~' ""' , '

1 1 -KM, - KM,

_ 1_ Vmax

1

[S)

I Abb . I: Einflu ss eines kompeti t iven Inhibitors au f Michaelis-Menten- Ku rve und Lineweave rBurk-Gerade [2)

Regulation der Enzymaktivität

Teil des Enzyms wird stets durch den Inhibitor blockiert).

Nicht-komp etitive Hemmung Bei dieser Form der Enzymhemmun g Kompetitive Hemmung konkurriert der Inhibitor nicht mi t dem Bei der kompetitiven Enzymhemmung Substrat um die gleiche Bindun gsstelle, konkurrieren der Inhibitor und das sondern bind et stattd essen außerhalb Substrat um die Bindungsstelle im akdes aktiven Zentrum s, wod urch die tiven Zentrum des Enzyms . Der Inhibiräumliche Struktur des En zyms so vertor blockier t diese, und das Substrat wird, dass die En zymakt ivität ändert Enzym das h. kann nicht andocken, d. hränkt bzw. völlig untereingesc stark Redie ist für die Zeit funktionslos und Dies kann nicht durch wird. drückt aktionsgeschwindigkeit insgesamt herSubstratkon zentration der g Erhöhun abgesetzt. Durch eine Erhöhung der t werden, was dazu gemach gig rückgän Substratkonzentration kann der Inhibierreicht werden nie max V dass führt, tor aus der Bindung verdrängt werden. t diese Form der spiel k Klini kann. In der Ist die Affinität des Enzyms zum Inhibiete Rolle, ordn unterge Hemmung eine tor jedoch viel höher als die zum Subst aber die stell ein prominentes Beispiel trat, ist die Hemmung nahezu irreversiZyanid -Vergi ftung dar, bei der die bel, weil sich der Inhibitor nicht verAtmungskette über eine nicht-kompedrängen lässt. Ein klin isches Beispiel titive Hemmung der Cytochrom -Oxihierfür ist die Vergiftung mit Kohlen unterbrochen wird. Bei der nichtdase r monoxid, einem kompetitiven Inhibito itiven Hemmung verringert sich kompet des Hämoglobins (s. Kap. 11 6). Durch Affinität zum Substrat und dadie XI ma V kompetitive Hemmung kommt es zu der KM-Wert bl eiben allerdin gs auch mit Veränderungen bei der Michaelis-Men 2). Abb. (I ten-Kurve und der Lineweaver-Burk-Ge- gleich raden (I Abb. 1): Zwar bleibt die katalyAllosterie tische Kapazität Vmax gleich (Inhibitor Bei der Allosterie kommt es durch wergt verdrän t kann durch viel Substra Bindung eines Stoffes (allosterisch er den), während sich die Michaelis-KonsEffektor) an eine Bindun gsstelle außertante KMjedoch scheinbar erhöht (ein

ln terkon vertierung Bei dieser Form der En zymregu lation kom mt es durch eine kleine che mische Ve ränd erung eines Enzyms zu dessen Aktivierun g bzw. Deaktivierung. So werden manche Enzy me, die zunächst inakti v sind, erst katalysefähig gemacht und umgekehrt. Dies geschieht meist ' über eine Phosphorylierung durch ein an deres Enzym, z. ß. durc h eine Proteinkinase. Dieser Regu lationsmechanismus findet z. B. in der Koordination vo n Zuckerabbau (Glykolyse) und Zuckersynthese (G lukoneogenese) seine Anwendung, oft infolge von Hormonwirkungen. Produ kt- und Substra th emmung Auch das Produ kt einer Reaktion selbst (Produkthemmung, negative Rückkoppelung) od er ein herrsch ender Substratübersc huss (Substrathemmung) können das katalysi erende Enzym hemmen. Dadurc h wird verhind ert, dass es Anfangsreaktionsgeschwindigkeit

Vmax

- ------ ..!

Vma x1

- 2-

V max2

- 2-

-

-

ungehemm te Reaktio n nichtkompetitiv gehemmte Reaktion (V-Typ) Substratko nzentration [S]

1

v;; -

gel1emmt ungehemm t 1 Vmax2

1 - KM

1

fSi

I Abb . 2: in fluss d r nicht-komp titiv n Hemmung auf Michaelis-M nt en- und Lin weaverBurk-Diag r mm 121

Grundlagen

14 zu einer überschießenden Produkt-Synthese kommt Die Produkthemmung kann hierbei sowohl kompetitiv, als auch nicht-kompetitiv erfolgen. Bei der Substrathemmun g kommt es zur Bindung von zwei Substraten an das aktive Zentrum eines Enzyms. Der entstehende Komplex kann nicht umgesetzt werden, wodurch die Reaktionsgeschw indigkeit abnimmt.

Reaktionsgeschwindigkeit des Enzyms

I

15

Reaktion sgeschwindigkeit des Enzyms

tvmax

Besonderheiten der Allosterie

Die Allosterie nimmt eine SonderstelJung in der Stoffwechselregulation ein, da sie wesentlich an der intrazellulären Koordination verschiedener Stoffwechselwege beteiligt ist So werden Schrittmacherreaktionen in der Regel allosterisch reguliert Zunächst gilt es, den Begriff der Kooperativität zu erklären. Die meisten allosterischen Proteine, worunter auch die wichtigsten Schlüsselenzyme fallen, bestehen aus mehreren (jedoch mindestens zwei) Untereinheiten, die sich gegenseitig beeinflussen. So führt die Bindung von Substrat an eine der Untereinheiten zu einer Erhöhung der Substrataffinität der nächsten Untereinheit etc. Das bedeutet, dass mit jeder Bindung von Substrat an eine Untereinheit die Bindung an die anderen Untereinheiten erleichtert wird. Dadurch erhält die Kurve der Reaktionsgeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Substratkonzentration einen sigmoiden Verlauf. Die einfache MichaelisMenten-Formel ist hier nicht mehr ausreichend. Nun kann diese Kurve durch die Anwesenheit von allosterischen Effektoren beeinflusst werden. Man unterscheidet bei allosterisch regulierten Enzymen zwei Typen:

_......Km Km Km...._ Substrataktiviert ohne h gehemmt konzentration a11 ostensc e

Substratkonzentration

Regulation

I Abb . 3: Einfluss allosteri scher Effektoren: links Enzym vom K-Typ, recht s Enzym vo m V-Typ [3]

..,. K-Typ: Modulatoren vom K-Typ bewirken eine Veränderung der Mfinität des Enzyms zum Substrat, also des (scheinbaren) KM-Werts. Beispiel: Phosphofructokinase (PFK) . ..,. V-Typ: Aktivierung oder Hemmung vom Y-Typ führt zu einer Veränderung der katalytischen Kapazität, d. h. die Maximalgeschwindigkeit wird verändert Beispiel: Pyruvatcarboxylase (PC).

Regulation der Enzymmenge ..,. Induktion und Repression der

Enzymsynthese: Durch Erhöhung der

Transkriptionsrate des Gens, das für ein Enzym kodiert, wird die Enzymproduktion gesteigert, eine Verminderung bewirkt das Gegenteil. Dieser Mechanismus läuft langsamer und nachhaltiger ab als die oben beschriebenen Prozesse zur Veränderung der Enzymaktivität. Oft wird er durch Hormone gesteuert. ..,. Limitierte Proteolyse: Aus einer inaktiven Vorstufe, einem sog. Proenzym, entsteht durch Abspaltung bestimmter Sequenzen das aktive Enzym. Vor allem extrazelluläre Enzyme (z. B. Verdauungsenzyme, Gerinnungsfaktoren) werden durch limitierte Proteolyse reguliert.

Zusammenfassung • Die Stoffwechselregulation erfolgt in der Regel über die Beeinflussung von Schrittmacherreaktionen und deren Schlüsselenzyme. • Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Enzyme in ihrer Aktivität zu beeinflussen. Wichtige Begriffe sind hier kompetitive und nicht-kompetitive Hemmung, Allosterie und lnterkonvertierung. • Ein kompetitiver Inhibitor kann bei steigender Substratkonzentration aus dem aktiven Zentrum verdrängt werden, die nicht-kompetitive Hemmung dagegen kann nicht durch Substratzugabe rückgängig gemacht werden. • Bei allosterischen Enzymen vom K-Typ wird die Affinität zum Substrat verändert, bei solchen vom V-Typ ändert sich die Maximalgeschwindigkeit Vmax•

• Andere Einflussfaktoren auf den Ablauf von Stoffwechselreaktionen sind das Substratangebot und die Enzymmenge.

Vitamine I Vitamine sind organisch e Verbindungen, die der menschli che Organismus nicht selbst synthetisieren kann, sie sind also für den Menschen essentiell und müssen über die Nahrung aufgenommen werden. Eine Ausnahm e bildet das Vitamin D, das der Mensch aus Cholesterin herstellen kann. Vitamine nehmen verschied ene Funktion en ein: einige von ihnen, wie Vitamin A, Vitamin K und alle B-Vitamine sind Coenzyme wichtiger Reaktion en od er Bestandt eile dieser, und daher unverzichtbar für die Aufrecht erhaltun g des Stoffwechsels. Aufgabenbereiche and erer Vitamine beinhalten z. B. den Oxidationsschutz, die Regulation der Genexpression, oder die Signaltransduktion im Auge.

eherunspezifisch sind (z. B. Abgeschlagenheit, Konzentrationsstörungen, Schwindel), können ausgeprägte Hypo· oder Avitaminosen zu schweren Symptomen füh ren, die für das jeweilige Vita min spezifisc h sind. Erhält der Körper zu große Mengen ein es Vitamins, so kann dies schädi gende Wi rk ungen zu r Folge haben . Diesen Zu· stand bezeichn et man als Hypervitaminose. Hypervit aminosen kommen allerdings sehr sel ten vor und können nur bei fettlöslichen Vitaminen auftreten, da die überschü ssi gen wasserlöslichen Vita mine bei " Überdos ierun g" über die Niere ausgeschieden werden . Ein en Überblick über die einzelnen Vitamine, deren Vorkom men, Funktion und Mangelerkrankun gen gibt I Tabelle 1.

Fettlösliche Vitami ne

Man teilt die verschiedenen Vitamine in zwei Gruppen ein: wasserlösliche Vitamine und fettlösliche Vitamine. Zu den fettlöslichen Vitaminen zählt man die Vi tamine A, D, E, K (Merkhilfe: EDEKA), alle übrigen sind wasserlöslich.

Hypo- und Hypervitaminosen Wird dem Körper zu wenig eines Vitamins zugeführt, so kann dies zu einer Hypovitaminose, oder im schlimm sten Fall zu einer lebensbedrohlichen Avitaminose führen. Dies kann als Folge einer unzureichenden, einseitigen Ernährun g oder aufgrundvon Resorptionsstörungen auftreten, kommt aber heutzutage in unseren Breiten selten vor, zumal der Tages· bedarf an Vitaminen nur sehr gering ist (0,005- 60 mg). Während die Symptom e eines geringfü gigen Vitaminm angels

Vitamin

Funktion

Als lipophil e Molekül e werd en für die Resorption der fett· löslichen Vi tami ne Gallensäuren benötigt. Sind davon nicht ausreichend vorhand en, so kann dies zu Mangelzuständen führen.

Reti nol (Vitamin A) Das Retinoll eitet sich chemisch von den Isoprenaiden ab. Es kann über die Nahrung entweder direkt oder in Form der Karotinoid e(= Provitamine) aufgenommen werd en. Es gibt drei biologisch aktive Formen des Vitamin A: ..,.. Das Retinol sorgt für die Stabilisierung biologischer Membranen, insbesond ere der Epithelze llen von Haut und Schleimh äuten. ..,.. Das Retinoat hat Ein fi uss auf Wachstum, Differenzierung und Embryogenese, indem es die Proteinsynth ese und die Mitose rate antreibt.

BedarfjTag

Vorkomme n

Mangelerkrankung

Fettlösliche Vitamine

A (Retinol )

Signa ltransduktion, Epithelstabilisierung

1,5- 2mg

Karott en, Tomaten, Grünpfl anzen, Fischöl, Eigelb, Leber

Nac htblindheit, Xerophthalmi e

Ca 2 '-Stoffwechs el

0,02 mg

Leber, Tierfett, Milchproduk te

Rachitits, Osteomalazie

D (Calciferol)

Oxidationsschutz

20 mg

Getreide, Nüsse, Öle, Soj abohnen

Muskelsc hwäche

E (Tocopherol)

Bildung von Faktoren der Blutgerinnung

1- 2 mg

Leber, Nü sse, Grünpflanzen

Hämorrhagische Diath ese

K (Phyllochinon)

60 - 100 mg

Obst, Paprika, Sa lat, Innereien

Skorbut Beri-Beri, Pol yneuriti s

Wasserlösliche Vitamine

C (Ascorbinsäure)

Oxidati onsschutz, Coenzym

B, (Thiamin)

Coenzym

1,5- 2 mg

Hefe, Getreide, Nüsse, Eigelb, Innereien

Coenzym

2 - 4 mg

Getreide, Hefe, Soja bohnen, Obst, Nüsse, Innereien

Neuritis, Krämpfe

B, (Pyridoxin)

Coenzym

0,003 mg

Eier, Fleisch

Pern iziöse Anämie

B" (Cobalamin)

Vitamin·B 2-Komplex

I

Coenzym

1,5- 2 mg

Pilze, Salat, Tomaten, Innereien

Derm atiti s, Schleimhaut entzündungen

Ribofl avin

Coenzym

t0 - 20 mg

Hefe, Ge treide, Pilze, Nüsse, In nereien

Pellagra

Nikotinamid

Hefe, Getreide, Nüsse, Eier, Innereien

Graue Haare, .. burn lng-foe t-syndrome"

Pantothensäure

Coenzym

tO mg

Folsäure (Vit. M)

Coenzym

0,3 - 1 mg

Biotin (Vit. H)

Coenzym

0, 15- 0, 3 mg

Tab . 1: Überb lic k übe r di e Vitamin e

Anämie D rma tltis

Grundlagen

~ Das Retinal bildet als 11-cis-Retina! zusammen mit dem Protein Opsin das Rhodopsi n (Sehpurpur), welches als lichtempfindlicher Stoff für den Sehprozess von bedeutender Rolle ist.

Das Retina! und das Retinaliassen sich durch eine Alkoholdehydrogenase reversibel ineinander umwandeln (I Abb. I). Bei Vitamin-A-Mangel kommt es infolge der verlangsamten Regeneration des Sehpurpurs zu einer verminderten Lichtempfindlichkeit der Sehstäbchen, was eine Nachtblindheit zur Folge hat Außerdem kann die Hypovitaminose zu Verhornungsstörungen des Epithels führen, wie Hyperkeratosen oder Xerophthalmie.

Calciferol (Vitamin D) Die wichtigsten Vertreter der D-Vitamine (Calciferole) sind das Vitamin D2 (Ergocalciferol) und das Vitamin D3 {Cholecalciferol), wobei nur Letzteres im menschlichen Körper synthetisiert werden kann und deshalb für uns die größere Rolle spielt. Das Cholecalciferol entsteht aus seinem Provitamin, dem 7-Dehydrocholesterol, das in der Leber aus Cholesterin gebildet wird . Im Aufbau und in seiner Funktion weist es eine große Ähnlichkeit zu den Steroidhor-

~

Phyllochinone (Vitamin K) Das Vitamin K {I Abb. 2) leitet sich vom 2-Methyl-1 ,4-Naphthochinon (= Menadion ) ab. Es gibt zwei Wege, wie der Mensch an Vitamin K kommt: Es ist nicht nur in pflanzlichen Nahrungsmitteln enthalten, sondern wird auch von den Bakterien unserer Darmflora synthetisiert. Die aktive Form ist das Difarnesyl-Naphtochinon, das die y-Carboxylierung von Glut· amylrestender Gerinnungfaktoren II, VII, IX und X katalysiert, und somit essenziell für eine funktionierende Blutgerinnung ist. Ein Mangel an Vitamin K führt daher zu Blutungen, und kann Folge sein von Malabsorptionssyndromen, Lebererkrankungen (Vitamin K wird in der Leber gespeichert) und der Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten (=Cumarine). Besonders gefährdet sind auch Neugeborene, die noch keine ausreichend funktionsfähige Darmflora besitzen und daher nach Geburt eine Vitamin-K-Prophylaxe erhalten.

0

Ht 1 H ~

Retinol

17

monen auf. Inzwischen ist man sogar soweit, dass man die aktive Form des Vitamin D, das I ,25-Dehydroxycholecalciferol {= Kalzitriol), eher zu den Hormonen zählt als zu den Vitaminen. Man hat es ursprünglich als Vitamin klassifiziert, da man davon ausging, dass das endogen gebildete Cholecalciferol, dessen Synthese UV-Licht-abhängig ist, nicht ausreicht und man es deshalb zusätzlich über die Nahrung aufnehmen muss. Inzwischen kommt man aber immer mehr von der Vorstellung ab. Deshalb besprechen wir Biosynthese, Wirkungen und Mangelerscheinungen ausführlicher in Kapitel86.

NADH + H (l)

~NAD0 ~

I

Tocopherol (VitaminE) Das Tocopherol wirkt antioxidantisch und dient dem Schutz von ungesättigten Fettsäuren, Vitamin A und Thiolgruppen vor Oxidation, wobei es selbst oxidiert wird. Ein Mangel an VitaminE zieht eherunspezifische Symptome mit sich. Bei schwerem Mangel kann es zu Störungen der neuromuskulären Übertragung kommen.

Retina I

Dehydrogenase ------

16

~

'oH

I Abb. 1: Reversible Umwandlung von Retinol zu Retinal

I Abb. 2: Vitamin K

Vitamine II Wasserlö sliche Vitamine Werden mehr wasserlösliche Vitamine zugeführt als benötigt, so werden die überschüssigen Vitamine über die Niere ausgeschieden. Es kann also nicht zu einer Hypervitaminose kommen.

Thiamin (Vitamin B1) Thiamin besteht aus einem Pyrimidinund einem Thiazolring, und wird in der Leber in seine aktive Form, dem Th iaminpyrophosphat (TPP), überführt. Es ist als Coenzym an dehydrierenden Decarboxylierungen von a·Ketosäuren (Pyruvat-Dehydrogenase, a-Ketoglutarat-Dehydrogenase) und an der Transketolase-Reaktion des Pentosepho spha twegs beteiligt. Ein Vitami n-B1-Mangel kann zum BeriBeri-Syndrom führen, das durch neurologische Störungen, Herzinsuffi zienz und Ödeme gekennzeichnet ist Bei chronischem Alkoholabusus kommt es häufig zu Thiamin-Mangel, welcher im schlimmsten Fall in einer WernickeEnzephalopathie münden kann, bei der die Patienten unter schwerwiegen· den neurologischen und psychiatrisc hen Symptomen leiden.

Vitamin 82-Komplex Die im Folgenden beschriebenen Vitamine kann man zum Vitamin-8 2 Komplex zusammenfassen: Riboflavin: Das Riboflavin ist Bestandteil der für zahlreiche Reaktionen wichtigen Flavinocoenzyme FMN (Flavinmononukleotid) und FAD (Flavin adenindinukleotid). FMN wirkt als Wasserstoffüberträger in der Atmungskette und FAD ist an Reaktionen der ß-Oxidation , des Purinbasen-Abbaus, des Citratzyklus, sowie an der Pyruvatdehydrogenase-Reaktion beteiligt. Nikotin(sä ure)amid: Das Nikotin amid ist Baustein der beid en wichtigen wasserstoffübertragenden Coenzyme NAD+ und NADP+. Diese sind Reaktionspartner in bedeutend en Redoxreaktionen, u. a. des Citratzyklus, der ß-Oxidation und anderer Stoffwechselwege. Der Körper kann Nikotinam id aus der essentiellen Aminosäur e Tryptophan

herstellen, was zur Folge hat, dass das Mangel-Syndrom Pellagra, meis t erst bei einem kombinierten Tryptophan und Nikotinamid -Mangel auftri tt. Dieses ist gekennzeichnet durch "die drei Os" : Demen z, Dermatitis und Diarrhö. Biotin: Biotin ist Coen zym aller Carb· oxylierungs -Reaktion en. Durch ATPabhängige Bindung einer C0 2-Gruppe entsteht das biologisch aktive Carboxybiotin, das nun die Carboxyl -Gruppe auf das jeweilige Substrat übertragen kann. Reaktionen, bei denen Biotin benötigt wird , sind die Acetyi-CoA-Carboxylas e, die Propionyl -CoA-Carboxylase und die Pyruvat-Ca rbo xylase. Biotin-Mangelerkrankungen kommen selten vor, da es auch von Darmbakterien gebild et wi rd, und äußern sich v. a. in Form von Dermatitiden, neurol ogisch en Symptomen und Haarausfall. Pantothensäure: Die Pantothensäure ist Baustein für Acylcarri erproteine der Fettsäuresynthese und für das Coenzym A. Letzteres ist in der Lage, mit anderen Stoffen energiereiche Thioesterbindungen einzugehen, wodurch diese akti· vierr werden. Der wichtigste Thioester ist das Acetyi-CoA, we lches Endprodukt des Kohlenhydrat-, Fett· und Aminosäurestoffwechsels ist. Beim extrem seltenen Pantothensäuremange l ist v. a. die Pyruvatdehyd rogenase- Reaktion betroffen, da diese einen besonders hohen CoA-SH-Bedarf hat. Es kommt zum Wac hstumssti llstand , zur Ergrauung der Haare und zum " Burning fee t" · Syndrom . Folsäure: Die biologisch aktive Form der Folsäure (I Abb. 3) ist die Tetrahydrofol säure (TH 4, THF), die für Übertragungen von Cl -Resten {Methyl -, Hydroxyl-, Formyl- und Formiat-Reste) notwendig ist. Solche Übertragun gen

:x :r N N

I

I

~

H2N

N

~

N

:H

Pyridoxin (Vi ta min 8 6 ) Das Pyridoxin {= Pyridoxol), dessen entsprechendes Aldehyd (Pyridoxal) und das Amin (Pyridoxamin ) können ineinander überführt we rd en . Aktiv ist das Vitamin ß0 nach ATP-abhängiger Phosphoryli erung zum Pyridoxa lphosphat {PALP), welches ein wic htiges Coenzym des Aminosäurenstoffwechsels darstellt und die Bildung von biogenen Amin en und a -Ketosäuren aus Aminosäuren erl aubt. Außerdem ist es an der Häm·Symhese beteiligt, da das PALP Cofaktor der 8-AminolävulinsäureSynthetase ist. Das erklärt, wieso ein Pyridoxin-Mangel zu einer hypochromen Anämie führ t. Cobalamin (Vitamin

Bd

Methylcobalamin und Adenosylcobalamin sind die beiden Formen, in denen obalamin seine Fu nk tion als Coenzvrn au sübt. Für drei Reaktionen wird das Vitamin B12 benötigt: ~ Syn these von Methion in aus Homocystein durch Übertragung einer Methylgruppe, ~ Umlagerung von Methylmalonyi-CoA zu Succinyi-Co A: Methylmalonyi-CoA entsteht beim Abbau von Propionsäure die wiederum beim Abbau ungerader ' Fettsäuren gebildet wird . Das entstande-

0 ;

COOH

I : 1- fo~ -C11:' N- CH CH2 ~N I :,: HI CH2 :,: I :

:

CH

'

:

'

I

: :

Pteridinres t

fi nden u. a. bei 1\eaklionen der Purin und Pyrim id inbiosynthese und des Amino äuresroffwechsels statt, und ein Mangel an Folsä ure macht sich durch die Störun g der Nukleo tid ·ßiosynthese in erster Linie an Geweben mit hohen Zellteilungs raten, wie dem Knochenmark, bemerkba r. Es kann zur megalo blastären Anämi e, zur Leuko- und Thrombopenie od er auch zu Gastritiden, Dermatitid en und and eren Symptomen kommen .

:

p-Aminobe nzosäure

2

COOH Glutaminsäure I Abb. 3: Fo l äure

--------------------------------~-

Gru ndlagen

ne Succinyl-CoA kann nun in den Citratzyklus eingeschleust werden. ...,. Umlagerung von a-Leucin zu ß-Leucin.

Das Cobalamln Ist eng mit der Folsäure verstrickt Bei der Übertragung der Methylgruppe auf das Homocysteln wird Methyltetrahydrofolsäure zu aktiver Tetrahydrofolsäure regeneriert. Ein Cobalaminmangel führt somit iiber lingere Zeit auch zum Mangel an aktiver Folsäure, was wiederum zu einer rnegaloblastiren Animle führt. Ist diese ursprOngllch auf Cobalamln-Mangel zurückzuführen; spricht man von einer pctmlzlösen Anämie.

Eine weitere Folge eines Vitamin B12Mangels kann eine funikuläre Myelose sein, eine Degeneration der Hinterund Seitenstränge des Rückenmarks.

-~--~~~

18

I

Antivitamine

Therapie. Sulfonamide hemmen die Folsäuresynthese in Bakterien, Trimeln der Klinik werden häufig Vitaminthoprim und Aminopterin hemmen die analoga, sog. Antivitamine, eingesetzt. bakterielle Dihydrofolat-Reduktase Das sind Stoffe, die strukturelle Ähnlich- (I Abb. 4). Sie sind bakteriostatisch keiten zu Vitaminen aufweisen, aber wirkende Antibiotika. keine biologische Wirkung entfalten. ,.,.. Vitamin-K-Antagonisten: CumaEs kommt zu einer kompetitiven Hemrinderivate wie Marcumar®hemmen mung. Die wichtigsten Antivitamine Vitamin K kompetitiv. Dadurch kommt sind: es zu einer Gerinnungsstörung, die erst einsetzt, nachdem die noch vor,.,.. Folsäureantagonisten: Es gibt in handenen Gerinnungsfaktoren verder Klinik zwei Einsatzorte für Folsäure- braucht sind. Daher wirken Cumarine inhibitoren. Zum einen kommen sie erst nach ca. 3- 4 Tagen. Eingesetzt als Zytostatika in der Tumortherapie werden Vitamin-K-Antagonisten zur zum Einsatz. Methotrexat hemmt die Infarkt- und Thrombosepro phylaxe. Bildung von THF, wodurch es zur StöZur Kontrolle der Dosierung verwendet rung der DNA-Synthese kommt und die man den INR-Wert (International NorZellteilung besonders bei schnell wach- malized Ratio] oder den etwas veraltesenden Tumoren beeinträchtigt wird. ten Quick-Wert. Einer Überdosierung Das zweite Einsatzgebiet für Folsäurekann mit Vitamin-K-Gabe entgegen antagonisten ist die antibakterielle gewirkt werden.

NADPH + HCll

Folsäure

~

NADPCll

1 }

~

NADPH + He

7,8-Dihydrofolsäure

~

NADPe

r} I

~

5,6,7,8-Tetrahy drofolat

I

Folatreduktase

Ascorbinsäure (Vitamin C) Neben ihrer stark reduzierenden Wirkung, durch die sie Hämoglobin, verschiedene Enzyme und Coenzyme vor Oxidation schützt, besitzt die Ascorbinsäure außerdem selbst coenzymatische Fähigkeiten. Sie ist u. a. am Aufbau von Kollagen, an der Noradrenalin-Synthese sowie an der Bildung von Tetrahydro· folat (THF) aus Folsäure beteiligt. Eine Hypovitaminose führt zur Mangelerkrankung Skorbut, bei der die Störung der Bindegewebssynthese im Vordergrund steht, was zu einer allgemeinen Blutungsneigung, Zahnausfall und verzögerter Wundheilung führt. Ein Ascorbinsäure-Mange l geht nicht selten mit einem Eisenmangel einher, da Vitamin C das dreiwertige Eisen aus der Nahrung in das besser resorbierbare Fe 2+ reduziert.

19

Dihydro7

duktase

Hemmung durch Folsäureantagonisten I Abb. 4: Wirkprinzip der Folsäureantagonisten

Zusammenfassung X Bei den Vitaminen kann man wasserlösliche von fettlöslichen unterscheiden. Zu den fettlöslichen zählt man die Vitamine A, D, E und K ("EDEKA"), die übrigen sind wasserlöslich. X Hypovitaminosen treten insgesamt selten auf und sind bei uns meist Folge

von Absorptionsstörungen und seltener von Mangelernährung. X Vitamine nehmen verschiedenste Aufgaben wahr, die meisten von ihnen

sind aber als Coenzyme an Reaktionen beteiligt. X Drei Anämieformen können bei Vitaminmangel vorkommen: Mangel an

Pyridoxalphosphal führt zur hypochromen Anämie, Folsäuremangel zu einer megaloblastären Anämie und Cobalaminmangel zur perniziösen Anämie. Die Formen sollte man nicht durcheinanderbringen! X Antivitamine sind Vitaminanaloga (z. B. Folsäureantagonisten und VitaminK-Antagonisten), die Vitamine kompetitiv hemmen, und deren Effekte im klinischen Alltag genutzt werden.

Säure-Basen-Haushalt Unter dem Säure-Basen-Haushal t versteht man versch iedene Regelmechanismen des Körpers, die dafür sorgen , dass der pH-Bereich, also die Protonenkonze nuation im Extra zellulärraum in einem gewissen Bereich gehalten wird. Au ßerhalb dieses Bereich s (bei Schwankungen von einem Wert ab 0,3) könnten viele Enzyme nicht arbei ten und wir könn te n nicht überleben.

Puffersysteme In unserem Blut gibt es mehrere Puffersysteme, die dafür zuständig sind, den pH -Wert in unserem Blut uotz ein er Änderung der Protonenkonzentration konstant zu halten (I Tab. 1). Das Prinzip ist bei allen diesen System en ähnlich. Ein e Kom-

bination aus einer Säure und der dazugehörigen Base

nimmt Protonen auf, wenn deren Konzentration steigt und somit der pH-Wert fällt. Bei sinkend er Protonenkonzentration, also einer drohenden Alkalose gibt das System Protonen ab. Puffersysteme bestehen stets aus einer schwach en Säure und der zugehörigen Base. Doch nun zu den versch iedenen System en, die im menschlichen Körper eine Konstanthaltung des pH-Werts ermögli -

Bei einem Überschuss an Prowne n im Blut wird das Gleich gewicht der Rea ktion nach links, also auf die Seite von Koh len stoffdiox id und Wasser verschoben, die Pro ton en werde n gepufferr und der pH-Wert bl eibt konstant ansratr zu sinken Das entstehende co2wird abgeatmet, es kommt ZUeiner . Hyperventi lalion Bei einer Verschiebung des Blut-pH -Werts in die andere also die alka lische Richtun g wird. der Protonenmange l a~sge. gl;chen , tndem d;e Reakuo n m d;e and ere Ri chtu ng abläuft . Das Gleichgewicht wird au f die rech te Seite verschoben und die Zahl der Protonen im Blut erhöh t. Um die Kohlenstoffdioxid konzentration im Blut trotzdem konstant zu halten wird kom pensato risch die Atemfrequenz erniedrigt, es fin,det eine Hypove ntilation sta tt.

Hämoglobin Der rote Bl utfarbstoff Hämoglobin (Hb ) ist das zweitw ichtigs te Puffersystem in unserem Körper. Mit Sauerstoff beladenes Hämoglobin ist eine stärkere Säure als die desoxygenierte Form. ln der oxygenierten Form kann das Hämoglobin also auch als Protonend onator fungi eren und einen alkalischen Blu t-pH -Wert ausgleichen. Bei einer drohend en Azidose Wird das Gleich gew icht des Hämoglobins auf die mi t Sauerstoff beladene Seite verschoben, es können Protonen aufgeno mmen werden.

Proteine

chen.

Bicarbonat Dieser Puffer ist das wichtigste System, um den Blut-pH-Wert im physiologischen Rahmen zu halten. Er übernimmt 65 % der gesamten Pufferkapazität des Bluts. C0 2 + H20 ~ H2C0 3 ~ HC03- + H+ Auf der einen Seite der von der Carboanhydrase angetriebenen Reaktionsgleichung sind Kohlend ioxid (C02 ) und Wasser (H 20). Diese reagieren über die Aufnahm e eines Protons (H +) zur flüchtigen Kohlensäure (H 2 C0 3 ), die sofort zu Bicarbonat (HC0 3- ) und einem Proton (H+) zerfällt.

Hierunt er versteh t man alle Plasmaproteine. Diese liegen beim physiologischen pH-Wert des Blu tes in deprotonierter Form vor. Bei einem Protonenanstieg im Blut, also bei sinken dem pH -Wert, werd en die Proteine protoniert - sie nehme n Protonen auf und der pH-Wert kann konstantgehalten werden.

Phosphat Dieser Puffer macht nur einen gerin gen Anteil der Cesamtpufferkapazität des Blutplasmas aus. Bei Protonenüberschuss wird das Gleichgewicht wiederum auf die Seite der Säure H2P0 4 , dem Dihydro gen-Phosphat verschoben, indem Protonen aufgenommen werden. Bei Protonenmangel werden diese abgegeb en, das Gleichgewicht verschiebt sich zur Seite des Hydrogenphosphats HPO/ .

Störungen des Säure-Basen-Haushalts

Puffersystem

Si ure

Base

Anteil am Geaamtpufferayatem

Bicarbonat

H,CO,

HCO,-

ca. 50%

Hämoglobin

HbO,

Hb-

ca. 30%

Proteine

Protein

Salz des Proteins

ca . 15%

HPO,'-

ca. 2%

Phosphal

I

H2P04

Tab . 1: Die verschieden en Puffersysteme des Blutes

Ein Überschuss oder ein Mangel an Protonen im Blut kann viele verschiedene Ursachen haben (I Tab. 2).

Protonenüberschuss: Azidose Von einer Azidose spricht man ab einem pH, der kl einer als 7,36 ist. Eine Protonenüberlastung des Körp rs kann ihre Ursache in der Nahrun g haben, so z. B. bei stark m Verzehr

Grundlagen

I

Blutgase

Ursache

Re spiratori sche

CO , ern iedrigt

Hyperventilati on

Alkalose

HCO; Ieicht erniedrigt

Kompensation Protonenzufuhr über die Niere

Re spiratorische

CO , leicht erhöht

Azidos e

HCO,· erhöht

Metabolis che

CO , erhöht

Erbrech en,

Al kalose

HCO,- Ieicht erhöht

Diuretika

Hypoventilation

Protoneneliminierung durch die Niere

Metabolisch e

CO, leicht erniedrigt

Diabetes mellitus,

Azido se

HCO,· erniedrigt

Lak tatazido se

Hypoventilation

Hyperventilation

20

I 21

Ketonkörper Acetessigsäure sowie 3-Hydroxy-Buttersäure. Diese liegen im Blut in saurer Form vor, geben Protonen ab, und es kommt zu einer sogenannten Ketoazidose. Res piratorisc he Azidose Bei einer alveolären Hypoventilation kommt es zu einem primären Anstieg des C02 • Ursachen für eine solche respirato· rische Azidose kann z. B. eine chronische Bronchitis (COPD) sein.

Tab. 2 : Übersicht über die Störungen des Säure-Ba se-Haushalts

Protonenmangel: Alkalose

von Lebensmitteln, die viel Säure enthalten, oder auch bei einer proteinreichen Ernährung. Schwefelhaltige Aminosäu· ren verursachen die Protonenbelastung. Die Säurebelastung durch die Nahrung kann der Körper jedoch zumeist über die Organe ausgleichen. Metabol ische Azidose Auf den verschiedenen Stoffwechselwegen kommt es zur Bildung von Protonen. Ein Überschuss kommt allerdings nur zustande, wenn die Stoffwechselprodukte nicht weiter abge· baut werden können. Mögliche Gründe hierfür können sein: lll> Laktat: Bei der Glykolyse (s. Kap. 54) kommt es unter anaeroben Bedingungen zur Bildung von Laktat, das ohne Sauerstoff nicht in Pyruvat umgewandelt werden kann. Anaerobe Bedingungen findet man beispielsweise bei Sprintern. Der Laktatspiegel steigt, und es kommt zu einer Protonenbelastung des Körpers. Man spricht von einer Laktatazidose. lll> Ketonkörper: Durch einen verstärkten Abbau von Fettsäuren (s. Kap. 68) kommt es zu einer Anreicherung des Acetyl-CoA im Blut. Dies kann durch längere Nahrungskarenz verursacht sein, aber auch durch die Stoffwechselkrankheit Diabetes mellitus (s. Kap. 94 und 96 ). Der Körper ist nicht in der Lage, das vermehrt anfallende Produkt im Citratzyklus abzubauen, und es kommt zu einer Umwand lung in die

Ab einer Erhöhung des pH-Werts des Bluts über einen Wert von 7,44 spricht man von einer Alkalose. Diese kann wiederum unterschiedliche Gründe haben, die sowohl durch den Stoffwechsel bedingt als auch respiratorisch sein können: Metabol ische Alkalose Hier liegt, meist aufgrund einer vermehrten Protonenausscheidung, eine erhöhte Bicarbonatkonzentration vor. Mögliche Ursachen: lll> Häufiges Erbrechen führt über einen Verlust von saurem Magensaft zu einem ProtonenmangeL lll> Die Einnahme von Diuretika (Medikamente, die die Ausscheidung über die Niere fördern) kann über einen Kaliummangel zu einer Alkalose führen.

Respiratorische Alkalose Eine respiratorische Alkalose kommt durch einen Abfall des C02 zustande. Dieser liegt bei einer alveolären Hyperventilation vor. Mögliche Ursachen für eine Hyperventilation sind: lll> Stimulation des Atemzentrums durch Medikamente, psychogene Ursachen, Fieber, Sepsis etc., lll> Sauerstoffmangel (Hypoxie) beispielsweise in großer Höhe. Dies führt zu einer Stimulation peripherer Chemorezeptoren und so zu einer Hyperventilation.

Zusammenfassung X Verschiedene Puffersysteme im menschlichen Blutplasma sind dafür

zustä ndig, den pH-Wert in einem physiologischen Ra hmen zu halten. Der optimale pH-Wert des Bluts liegt bei 7,41. X Der wichtigste Puffer ist das Bicarbonat, ein offenes Puffersystem,

das mit der Atmung in Verbindung steht. • Eine Azidose entsteht bei einem Protonenüberschuss, eine Alkalose bei einem ProtonenmangeL Beide können sowohl respiratorische als auch metabolische Ursachen haben. Bis zu einem gewissen Ausmaß können diese Störungen des Säure-Base-Haushalts über die Puffersysteme oder die Atmung kompensiert werden.

Aminos äuren und Proteine 24 26 28 30

Aminosäuren Peptide und Proteine Aminosäure- und Proteinmetabolismus I Aminosäure- und Proteinmetabolismus II

Genetik 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Stoffwechsel der Nukleotide I Stoffwechsel der Nukleotide II Nukleinsäuren, Desoxyribonukleinsäure (DNA) Replikation der DNA Transkription Translation Prozessierung und Zielsteuerung von Proteinen Regulation von Zellwachstum und Genexpression DNA-Schäden, Reparatur und Onkogenese Gentechnologie

Kohlenh ydratsto ffwechs el 52 54 56 58 60

Kohlenhydrate Glykolyse Glukoneogenese Glykogenstoffwechsel Pentosephosphatweg

Lipidsto ffwechs el 62 64 66 68 70 72 74

Fettsäuren und Lipide I Fettsäuren und Lipide II Biosynthese der Fettsäuren und Triacylglycerine Abbau der Neutralfette und Fettsäuren Ketonkörper Cholesterin Lipoproteine

Energie gewinnu ng 76 78

Pyruvat- Dehydrogenase- Reaktion und Citratzyklus Atmungskette und AlP-Synthese

Hormon e und Zytokine 80 Grundlagen der interzellulären Kommunikation 82 Hypothalamus-hypophysäres System 84 Schilddrüsenhormone 86 Regulation des Kalzium- und Phosphathaushalts 88 Hormone des Nebennierenmarks: Adrenalin und Noradrenalin 90 Hormone der Nebennierenrinde I 92 Hormone der Nebennierenrinde II 94 Hormone der Bauchspeicheld rüse I 96 Hormone der Bauchspeicheldrüse II 98 Eicosanoide und Zytokine

Immuns ystem 100 102 104 106 108 110

Grundlagen Zellen des Immunsystems Humorale Abwehr I Humorale Abwehr II Antigene Rolle des Immunsystems in der Klinik

Blut 112 114 116 118 120

Grundlagen Hämoglobin I Hämoglobin II Erythrozyten Blutstillung und Gerinnung

Spezielle Biochem ie der verschie denen Organe 122 124 126 128 130 132 134

Leber Niere Verdauungsorgane I Verdauungsorgane II Das Muskelgewebe Das Nervensystem Das Binde- und Stützgewebe

Aminosäuren Aminosäuren sind Moleküle, die zwei funktionelle Gruppen besitzen: eine Carboxylgruppe (COOH) und eine Aminogruppe (NH 2). Man unterscheidet zwei Arten von Am inosäuren: ..". Proteinogene Aminosäuren, di e

die Bausteine der Proteine sind, und ..". Nicht-proteinogene Aminosäuren,

die andere Aufgaben im Körper übernehmen. Beispiele fü r Letztere sind Ornithin und Citrullin, die uns im Harnstoffzyklus wieder begegnen werden, sowie y-Am inobuttersäure (= GABA ), die als Transmitter im ZNS fungiert In diesem Kapitel werden wir uns vorwiegend mit den proteinogenen Aminosäuren beschäftigen.

staben bzw. Ein-Buchstaben-Codes gebräuchl ich si nd. Alle proteinogenen Aminosluren sind a-l-Amlnosluren mit einer typlachen Struktur: Am a-C-Atom sind eine Aminopppe, eine Carboxylgruppe, ein Wasserstoff, und ein Rest &ebunden,in dem sich die verschiedenen Aminosluren unterscheiden.

Einteilung

Man kann die proteinogenen Aminosäuren in aliphatische, aromatische und heterozyklisc he Aminosä uren ein teilen. Bei den aliphatischen Aminosä uren unterscheidet man außerdem, ob diese neutral oder gelad en (sauer oder basisch) sind.

Proteinogene Aminosäuren

Aliphatische Am inosäuren Als aliphatisch bezeichnet man Aminosäuren, die eine Kettenstruktur besitzen. Zu den neutralen, aliphatisc hen Aminosäuren gehören Glycin [Gly), Alanin [Ala), Serin (Ser), Threonin [Thr), Valin (Val), Leuein (Leu) und [Ile), sowie die schwefelhal tiIsoleuein Struktur gen Aminosäuren Methionin (Met), Alle proteinogenen Aminosäuren sind Cystein (Cys) und das Cystin [Cyseine weisen Cys), das entsteht, wenn sich zwei a -L-Aminosäuren und ähnlic he Struktur mit einer Aminosäure- Moleküle Cystein über eine Disulfidbrücke miteinander verbinden. Fern er gruppe auf, wie sie in I Abbildu ng 1 zählt man Asparagin (Asn) und Glutadargestellt ist. Aus der Nomenklatur ist herauszulesen, min (Gin) zu den ungelad enen aliphatischen Aminosäuren. Diese stellen dass sie alle die Aminogruppe (N H2 ) an dem a -Kohlenstoff tragen und dass die- allerdings nur die zwei Säureamide der se links vom a-C-Atom steht [L-lsomer) . sauren Aminosäuren Aspartat [Asp) und Glutamat (Glu) dar, weshalb man Bei D-Aminosäuren dagegen würde die in der Liste der 20 Aminosäuren sie . NH2-Gruppe rechts stehen (D-Isomer) extra dazuzählt Sie tragen anstelnicht Diese Unterscheidung ergibt sich dazusätzlichen Carboxylgruppe von der le durch, dass das a -Kohlenstoffatom ein Aspartat und Glutamat eine CarboxyChiralitätszentrum bildet, an dem vier amidgruppe. Neben den beiden sau ren unterschiedliche Substituenten gebunAminosäuren, gibt es auch basische den sind. Eine Ausnahme stellt das aliphatische Am inosäuren, die mehr als Glycin dar, das als Rest nur ein Wassereine NH 2-Gruppe tragen. Dazu gehören stoffatom trägt das Arginin (Arg), Lysin (Lys) und Weiterhin sollte man wissen , dass für Hydroxylysin (Hyl). jede proteinogene Aminosäure auch Abkürzungen in Form eines Drei-BuchAromatische Aminosäuren Diese enthalten in ihrer Struktur einen aromatischen Ring. Die zwei Vertreter COOH I di eser Gruppe sind das Phenylalanin H2 N-C-H I Abb. 1: Struktur der I (Phe) und das Tyrosin [Tyr) . R proteinogenen Aminosäu ren Von den über 100 vorkommend en Aminosäuren werden nur 20 (bzw. 21 mit der seltenen Aminosäure Selenocystein) für den Aufbau von Proteinen verwendet

Heteroz yklische Am inosäuren An der Ri ngbildung heterozyklischer Aminosäuren sind neben dem Kohlen stoff noch andere Elemen te beteiligt. Zu ihnen zählt ma n das Histidin (H is) welches eine Imid azotgruppe enthält ' das lndolgruppe- haltige Tryptophan ' [Trp), sowie das Prolin (Pro) . Prolin nimmt insgesamt eine Sonderstell ung bei den Aminosäu ren ein, da es eigentlic h eine lminosäu re ist. Es bildet zwischen der a -Aminogruppe und seiner Seitenkette einen Ri ng aus, wodu rch d ie Amidgruppe verdeckt erscheint. Dieser Pyrrolidi nring wirkt sich auf die rä umliche Stru ktur von Prolin-haltigen Proteinen und Peptiden aus. Das Selenocystein, das erst vor einigen Jahren entdeckt word en ist, kommt nicht in freier Form vor, sondern nur als Bestandteil seh r weniger Proteine wie z. 8. der Glutathion-Peroxidase ' oder der Thyroxin-Deiodase. Deshalb ist es normalerweise nicht in der Liste proteinogener Aminosäuren mit aufgeführt. Eine Übersicht über die 20 proteinogenen Aminosäuren gibt I Abbildung 2. Eigenschaften

Essenzielle und nicht-essenzielle Aminosäuren Nicht alle proteinogenen Aminosäuren kann der Körper selbst synthetisieren. Acht von ihnen müssen mit der Nahrung aufgenommen werden und sind fo lglich essentiell. Andere wiederum sind nur in bestimmten Situationen essenziell, so sind beispielsweise Arginin und Histidin im Säuglingsalter essenzielL

Wasse rlöslichkeit Ob eine Aminosä ure wasser-oder fettlöslich ist, hängt im Wesentlichen von ihrer Seitenkette ab. Hydroph il sind vor allem Aminosäuren, die in ihrer Seitenkette Sti ckstoff- oder Sauerstoffa to me

Aminosäuren und Proteine

[UNPOIARl

cooH 3N'-~- H I H

cooH 3 N•-~- H

cooH3N'-~ - H

I

I

CH-CHJ

THz

CH2

Ampholytc harakter de r Aminosäuren

CHJ

Aminosäuren sind Ampholyte, d. h. sie können Protonen sowohl aufnehmen als auch abgeben. Sie besitzen diese Eigenschaft, weil sie sowohl eine basische Aminogruppe als auch eine saure Carboxylgruppe enthalten. Im pH-Bereich von ca. 5-8, und damit auch bei physiologischem pH (ca. 7,4], liegen die neutralen Aminosäuren als Zwitterionen vor, d. h. die Carboxylgruppe liegt als Anion vor (COO-] und kann ein H+ aufnehmen (Baseneigenschaft) und die Aminogruppe liegt als Kation vor (N H/ ] und kann ein H+ abgeben (Säureeigenschaft]. In einer sauren Lösung halten beide funktionelle Gruppen ihre Protonen (COOH und NH 3 ' ), während sie in einer basischen Lösung beide deprotoniert (als COO- und NH 2 ] vorliegen.

I

Valin

I

Leuein

Isoleuein

coo-

coocoo- H3N•- ~I -H

I

CHz

CH-OH

OH

CH3

I

Serin

I

Threonin

CH z

cooHJN' - t - H I

CHz

I

SH

Cysl ein

CHz

I s I

I C=O I

I I C=O I

Asparagin

Glutamin

I

CHJ

HJN• - t- H CHz

I CHz I CHz I

CHz

I CH z I CH 2

NH

CH2

C= NH

I I

I I

NHz

cooI

- Durch reduktive Amidierung durch die Glutamatdehydrogenase entsteht aus a-Ketoglutarat Glutamat, das durch die Gl utamin-Synthetase zu Glutamin umgewandelt werde n kann . Auch Prolin und Arginin leiten sich vom Gluta. mat ab. IJI>- Alanin und Aspartat entstehen durch Transaminierung von Pyruvat und Oxalacetat. Aus Aspartat und NH 4 -.. entsteht Asparagin. .,._ Serin entsteht aus 3-Phosphoglycerat und ist wiederum Vorstufe für die Synthese von Glycin und Lysin.

Aminosäuren und Proteine

Methionin, lsoleucin. Valin

I

30

I 31

Ab~3:Abbauvon

Methionin, Valin und

Isoleuein

Valin

H

~

0

I II -ooc -C-C-S-CoA I

0 -

II

-ooC-CH 2 -CH 2 -C-S-CoA

CH 3

Propionyi-CoA

Methylmalonyi-CoA

..,. Phenylalanin (essentiell) wird durch die Phenylalaninhydroxylase in Tyrosin überführt. Die Assistenten des Aminosäurestoffwechsels Coenzym 8 12

Für die intramolekularen Umlagerungen bei der Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA wird Coenzym B12benötigt, das sich vom Cobalamin (Vitamin Bd ableitet. Dieses dient außerdem als Coenzym bei der Umwandlung von Homocystein zu Methionin. Überträger von Ein-Kohlenstoff-Einheiten ..,. S-Adenosylmethionin (SAM): Das SAM überträgt Methylgruppen.

Es wird aus ATP und Methionin gebildet, wobei vom ATP ein Triphosphat abgespalten wird. Nach Übertragung der Methylgruppe zerfält SAM in Adenosin und Homocystein. Letzteres muss nun wieder zu Methionin remethyliert werden, dazu reagiert es in einer Vitamin-B1 2-abhängigen Reaktion mit N5Methyi-THF. Das Methionin steht nun wieder der Bildung von SAM zur Verfügung. SAM ist unter anderem an der Bildung von Adrenalin, Kreatin und Cholin beteiligt, sowie an der Entgiftung einiger Pharmaka. ..,. Tetrahydrofolsäure (THF, FH 4 ): Die Tetrahydrofolsäure ist ein wichtiger Überträger von CI-Einheiten unterschiedlicher Oxidationsstufen, wie Methyl-, Methylen- oder Formylgruppen. Sie leitet sich von der Folsä ure (Vit-B 2Komplex) ab und besteht aus Glutamat,

Succinyi-CoA

p-Aminobenzoesäure und einem substituierten Pteridin. Die Ein-KohlenstoffEinheiten binden an das N5- oder N10Atom der Tetrahydrofolsäure, dabei entstehen deren chemisch aktive Abkömmlinge N1o-Formyi-THF, NS,NIO_ Methylen-THF und N5-Methyi-THF. Das Methylen-THF beispielsweise erhält die Hydroxymethylgruppe vom Serin, das dabei zu Glycin umgewandelt wird. Wichtig ist die THF für die Purinbiosynthese, die Bildung von N-Formyi-Methionin-tRNA, die Umwandlung von Glycin in Serin und von Homocystein zu Methionin sowie für die Synthesen von Thymin und Cholin. Pathobiochemie: Phenylketonurie

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine relativ häufige Stoffwechselerkrankung (1 : 7000 Neugeborene), die autosomalrezessiv vererbt wird. Bei den Patienten liegt ein Defekt der Phenylalaninhydroxylase vor, wodurch der Abbau von Phenylalanin zu Tyrosin gestört ist. Dies hat zur Folge, dass sich Phenylala-

nin im Körper anreichert und gleichzeitig ein Tyrosinmangel herrscht. Das Schädigende dabei ist aber vor allem, dass Phenylalanin statt zu Tyrosin zu Phenylpyruvat und dessen toxischen Abbauprodukten abgebaut wird. Diese beeinträchtigen die Myelinscheidenbildung in den Oligodendrozyten, was bei den betroffenen Kindern zu einer mangelnden geistigen Entwicklung führt. Um die Bildung der toxischen Substanzen zu verhindern, müssen die Neugeborenen eine strenge, phenylalaninarme und tyrosinreiche Diät einhalten, und zwar mindestens bis zum 12. Lebensjahr, bis die Myelinisierung abgeschlossen ist. Im Rahmen des Neugeborenenscreenings werden alle Kinder auf PKU untersucht, damit die Diät möglichst früh angefangen werden kann.

Zusammenfassung • Beim Abbau der Aminosäuren unterscheidet man den Abbau der Aminogruppevon dem des Kohlenstoffskeletts. • Zur Abspaltung der Aminogruppe gibt es drei Reaktionstypen: Transaminierung, Desaminierung und Decarboxylierung. • Bei der Abspaltung der Aminogruppe entsteht Ammoniak, das toxisch ist und in der Leber über den Harnstoffzyklus eliminiert werden muss. • Das verbleibende Kohlenstoffskelett kann zu verschiedenen Zwischenprodukten abgebaut werden. Wichtig ist hierbei die Unterscheidung zwischen glukogenen und ketogenen Aminosäuren.

---=

Stoffwechsel der Nukleotide I Nukleotide sind die Bausteine der Nukleinsäuren, aus denen wiederum die DNA und die RNA zusammengesetzt sind . Außerdem sind sie in manchen Coenzymen (z. B. Coenzym A, NADH, FADHz, SAM] enthalten und Bestand teile aktivierter Zucker (z. B. UDP-G lukose) oder Lipide (z. B. UDP-Cholin) . Auch in der Regulation der Proteinbiosynthese und als second messenger (cAMP, cGMP) bei der Wirkungsentfa ltung von Hormonen spielen die Nukleotide eine zentrale Rolle. Doch als Erstes ist es wichtig zu wissen, was Nukleotide überhaupt sind.

tid! Fehlt ihm das Phosphat, nennt man das Molekül Nukleosid (Adenosin, Guanosin, Uridin, Thymidin , Cytidin ). Die Phosphatgruppen machen die Nukleo· tide zu starken Säuren, dah er liegen sie in den Zellen als ihre Salze dissoziiert vor. Sie enden dann auf -at, Adenylat, Guanylat, Uri dylat, Thymidylat und Cytidylat. Gebräuchlicher ist aber die abkürzende Schreibweise (z. B. AMP, GMP usw. s. u.). Je nachdem, wie viele Phosphatgruppen die Nukleo tid e enthalten, hängt man die jeweilige Endung an (-Monophosphat, -Diphosphat, -Triphosphat). ll> Zucker (Ribose oder Desoxyribose)+

Aufbau der Nukleotide Ein Nukleotid besteht aus drei Komponenten: einer Base (Purin oder Pyrimidin), einem Zucker (Ribose oder Desoxyribose) und einer, zwei oder drei Phospha~ruppen(~onophospha~

-Diphosphat, -Triphosphat).

Base (Purin oder Pyrimidin) = Nukleosid ll> Nukleosid + I Phosphatgruppen = Nukleosidmonophosphat (z. B. AMP = Adenylat) ll> Nukleosid + 2 Phosphatgruppen = Nukleosiddiphosphat (z. B. ADP) ll> Nukleosid + 3 Phosphatgruppen = Nukleosidtriphosphat (z. B. ATP)

Der Zucker: Als Zucker enthält jedes Nukleotid eine Pentose, und zwar entweder Ribose (= Ribonukleotid) oder 2'-Desoxyribose (= Desoxyribonukleo-

I Abbildung 1 zeigt Aufbau und Bestandteile der Nukleotide samt deren Strukturformeln.

tid). Der Unterschied zwischen diesen beiden liegt lediglich im "Anhang" des C2'-Atom: Während die Ribose an dieser Stelle eine OH-Gruppe trägt, hat die Desoxyribose dort nur einen Wasserstoff. An der Pentose hängen sowohl die Base, und zwar N-glykosidisch am CI' -Atom, als auch die Phosphatgruppen (am C5'-Atom). Die Striche hinter den Zahlen bedeuten, dass damit die C-Atome des Zuckers gemeint sind. Bei der Durchnummerierung der Kohlenstoffatome der Base wird der Strich weggelassen, damit es zu keinen Verwechslungen kommt.

Die Nukleotide als Bausteine der DNA und RNA

Die Base: Als Basen stehen den Nukleoliden entweder Purine oder Pyrimidine zur Verfügung. Es gibt zwar einige

Basen mehr, aber es reicht vorerst, die fünf wichtigsten zu kennen: Diese sind die Purine Adenin und Guanin sowie die Pyrimidine Uracil, Cytosin und Thymin. Seltenere Basen kommen hauptsäch lich in der tRNA vor. Die Phosphatgruppen: Ein Nukleotid ohne Phosphatgruppe ist kein Nukleo-

man meist aus dem Kontext erfährt, um welche Art von Nukleotid es sich handelt. DNA und RNA sind aus den gleichen Purinbasen (Adenin, Guanin) aufgebaut, untersc heiden sich allerdings in der Zusa mmensetzung ihrer Pyrimidine: Während in der DNA die Pyritnidinbasen Thymin und Cytosin vorkommen, findet man in der RNA die Basen Uracil und Cytosin.

Stoffwechsel der Nukleotide

Der Nukleotidstoffwechsel ist sehr komplex, insbesondere die Synthese der Purin- und Pyrimidinbasen. Man unterscheidet hierbei die De-novo-Synthese von der Wiederverwertung anfallender Basen aus dem Nukleinsäurenabbau oder aus der Nahrung(= Salvage pathway). Fast jede menschliche Zelle ist zur Purin- und Pyrimidinsynthese befähigt. Beim Abbau der Basen in der Leber entsteht aus den Purinen Harnsäure, aus den Pyrimidinen ß-Aminosäuren. Purinbiosynthese

Bei der Purinbiosynthese entsteht kein einzelnes Purinmolekül, sondern das Purin wird aus kleinen Bausteinen di-

In der DNA liegen die Nukleotide als Desoxyribonukleotide vor, in der RNA als Ribonukleotide . Um die Zuckerkomponenten der Nukleotid e unterscheiden zu können, steht vor dem Nukleotid ein d für Desoxyribonukleotid, bzw. ein r für Ribonukleotid (z. B. dTMP, rTMP). Allerdings wird diese Schreibweise nicht oft verwendet, da NukleoUd

0

HNJYCH3 j

A .J

Thymin

Guanin

Adenin

N~ N Base

V ·H

-o~o~·

~~ )

o -o-Qc -o-Lo-LoJ b- ~1

1

o-

J'

""'

/ Nukleosid

L...----:-;--;---:-;----'

-triphosphat

2·

Pentose

PhOsphatgruppe

-monophosphat -diphosphat

2 -0COH 0

H H

-OCOH, 0

H H

H

HO OH Ribose Zuckeranteil

I Abb . t : Aufbau eines Nukl eotid s

~

0

HO

H

H Desoxyribose

f~

Genetik

I

Abb. 2: Herkunft der Atome des Purinrings

[21

rekt an der Ribose des Nukleotids synthetisiert. Die Enzyme dafür befinden sich im Zytosol. Die De-novo-Biosynthese der Purine ist komplex, daher ist es sehr hilfreich, wenn man weiß, woher die Atome des Purins überhaupt stammen (I Abb_ 2). Schritte der Purinsynthese In mehreren Schritten wird der Purinring ans Ribosephosphat angebaut. Das Ribose-5-Phosphat, das v. a. aus dem Pentosephosphatweg stammt, muss aber zunächst aktiviert werden, bevor es dazu in der Lage ist, die N-glykosidische Bindung zu knüpfen . Dazu wird es durch eine Reaktion mit ATP in seine aktivierte Form, das Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP), überführt. Die weiteren Schritte sind [I Abb. 3):

anthin. Inositolmonophosphat ist Ausgangssubstanz für die Synthese von AMP und GMP. ~ Synthese von AMP aus IMP: Zur Bildung von AMP wird die Ketogruppe am C6 durch eine NH 2-Gruppe ersetzt. Dies geschieht durch Addition von As· partat und Eliminierung von Fumarat und ist GTP-abhängig. ~ Synthese von GMP aus IMP: IMP wird mithilfe von NAD+zu Xanthosinmonophosphat [XMP) oxidiert. Als Nächstes folgt die ATP-abhängige Arninierung durch eine Reaktion mit Glutamin.

die PRPP-Synthetase. Sie wird gehemmt durch AMP, GMP und IMP. Das Schlüsselenzym der Purinsynthese, die Glutamin-PRPP-Amidotransferase, wird ebenfalls von AMP, GMP und IMP wie auch von deren höher phosphorylierten Formen gehemmt. Außerdem hemmt das GMP seine eigene Synthese aus IMP, und das AMP seine eigene Synthese aus IMP. Damit es zu einer ausgeglichenen Synthese von AMP und GMP aus IMP kommt, greift hier ein weiterer Regulationsmechanismus ein: die reziproke Substratbeziehung: ATP fördert die Bildung von GMP aus XMP, da die Reaktion ATP-abhängig ist. Hohe Konzentrationen von GTP fördern wiederum die AMP-Syn these aus IMP [Diese Reaktion ist GTP-abhängig.).

Regulationsmechanismen Die Purinbiosynthese wird an verschiedenen Stellen reguliert. Erster Ansatzpunkt ist die Bildung von PRPP durch 2 ®-o-t~ HH 4

zp ®-0-C~ Hz 0 H

A\

I

H

"'

OH

®-O- CH 2

H

OH OH

H

o-®-® OH

OH

IHr"'

"""~pp.

PRPP

a- D-Ribose-5-P

OH

·

OH

5-Phosphoribosylamin

H,O. ADP +

~

Die geschwindigkeitsbestimmende Reaktion der Purinsynthese ist die Bildung von 5-Phosphoribosylam in aus PRPP und Glutamin. Katalysiert wird sie durch die Glutamin-PRPP-Amidotransferase, das Schlüsselenzym der Purinbiosynthese. ~ Es fo lgt die ATP-abhängige Kondensation des 5-Phosphoribosylamins mit Glycin. ~ Nun wird das Molekül formyli ert. Der Formylrest stammt dabei vom Forrnyl tetrahyd rofol. ~ Ein weiteres Stickstoffatom wird unter ATP-Verbrauch vom Glutamin eingefügt, und nach Wasse rabspaltung kommt es zum Ringschluss. ~ Anschließend folgt eine Carboxylierung: Ein freies C02 wird in den Ring eingebaut. ~ Nun folgt der Einbau eines weiteren N-Atoms (vom Aspartat, ATP-abhängig) und noch eines Cl-Fragments [vom Formyi-THF), und der Ring kann unter Wasserabspa ltu ng geschlossen werden. Es entsteht lnositolmonophosha t (IMP}, das Nukl eotid der Base Hypox-

I 33

32

~~~

Glycin

r0 NH,

Hp,

HC ,..... N~

co,

~

~CH

' ....._N H, N I

I

.

Glutamat

'

® - O- C8Hz

Glutamin

)

....----,{~\----H4 -folat

I RIBOSE-5-P I

RIBO SE-5-P

N 10 FormylH4-Fola l

H

NI O_Formyi-H -Fo lat 4

~

HO" X\H \,_ / H, N

I

NI RIBOSE- -P 5

I

I

Aspartal

H

OH

Fo rmylglycinamidRibonukleo tid

0

Hz( NH

OH

GlycinamidRibonukleotid

Aspartat, GTI'

H4-Fo lat

Fumarat, GDP, P;

\.) ~

\

FumO NADPID

\_ ) Thymidilatsyntha se

"_

OH OH Urid in-5 -Phosphat (UM P)

ATP

ADP

' ""='"· """"' P, · ATP

ADP .

0

J5i

,.. @- @- ® -0- Ci-1 2

~~

I Abb . 4: Rea ktionen der Pyrimid in biosynthese 171

CTP

(Cyticlintriphosph at)

]~1 H

Genetik

341 35

Enzyme: 1: Adenosin-Desaminase 2: PurinnukleosidPhosphorylase 3: Xanthin-Oxidase 4: Guanin-Desaminase

l:S:N~ N

N

I

Rib Adenosin

(

~.

P;

Rib-P

OH

(

0

H20

~.

(x) N

NH 3 Inosin

6

I

(\ "

Rib

P;

Rib-P Hypoxanthin

Xanthin

Harnsäure

I Abb. 5: Abbau der Purinbasen

..,.. Dieses wird durch Carboxylierung zu Uridinmonophosphat (UMP) umgewandelt. UMP kann durch Phosphorylierungen weiter zu UTP umgewandelt werden (I Abb. 4).

ribonukleotide zu gewinnen, muss die Ribose reduziert werden. Das Enzym dieser Reaktion ist die Ribonukleotidreduktase, die Thioredoxin als Reduktionsmittel nutzt. Dieses muss anschließend mithilfe von NADPH/ H+durch die Thioredoxinreduktase wieder regeneriert werden. Abbau der Purin- und Pyrimidinnukleotide

Die Synthese von TMP Die Synthese von TMP aus UMP erfolgt durch NADPH/H+-abhängige Reduktion zu dUMP und anschließende Methylierung durch die Thymidilat-Synthase, wobei dTMP entstehe Methylgruppendonator und Reduktionsmittel ist bei dieser Reaktion die Tetrahydrofolsäure, die dabei zu Dihydrofolsäure oxidiert wird. Sie muss anschließend regeneriert werden, damit sie wieder der TMP-Synthese zur Verfügung stehen kann (Enzym: Dihydrofolatreduktase) . Zellen mit hohen Zellteilungsraten, wie z. B. Krebszellen, benötigen viel TMP zur Bildung von DNA. Diese Tatsache macht man sich bei der Krebstherapie mit Hemmstoffen der Thymidilat-Synthase und der Dihydrofolatreduktase (z. B. Methotrexat) zu Nutze. Bildung der Desoxyformen der Purin- und Pyrimidinnukleotide Um aus den Ribonukleotiden die für die DNA-Synthese benötigten 2'-Desoxy-

Beim Abbau der Purin- und Pyrimidinnukleotide werden die Nukleotide zunächst durch die Nukleotidase hydrolytisch zu Nukleosiden gespalten. Als Nächstes katalysiert die Nukleosidphosphorylase die phosphorylytische Spaltung der Nukleoside in (Desoxy-)Ribose1-Phosphat und die freie Base. Ribose-IPhosphat gelangt nach Isomerisierung

zu Ribose-5-Phosphat wieder in den Stoffwechsel. Abbau der Purinbasen: Lediglich die

Nukleoside Inosin, Xanthosin und Guanosin können von der Nukleosidphosphorylase umgesetzt werden. Adenosin muss, um abgebaut werden zu können, zunächst zu Inosin desaminiert werden. Beim Abbau der Purinbasen bleibt der Purinring erhalten und wird als Harnsäure (Urat) über die Nieren ausgeschieden (I Abb. 5). Abbau der Pyrimidinbasen: Bei den

Pyrimidinbasen kann der Ring komplett abgebaut werden. Die Enzyme dazu sind in der Leber lokalisiert. Der Abbau läuft über einen mehrstufigen Prozess und endet in der Bildung von Acetat, Propionat, NH 3 und C02 •

Zusammenfassung X Nukleotide sind aus einer Pentose, einer Purin- oder Pyrimidinbase und einer bis drei Phosphatgruppen aufgebaut. X Die wichtigsten Purine sind Adenin und Guanin, die wichtigsten Pyrimidine Cytosin, Thymin und Uracil. X Die Purinbasen werden direkt am PRPP synthetisiert. Bei der Pyrimidinsynthese wird erst der Pyrimidinring gebildet und anschließend mit dem Zucker verknüpft. Seide können auch über den sog. Salvage pathway wiederverwertet werden. • Beim Abbau der Purinbasen entsteht unlösliche Harnsäure. Ein Überangebot an Purinen kann zur Hyperurikämie führen (Gicht).

DNA und Nukleinsäuren Nukleinsäuren si nd die Träger der Erbanlagen aller Lebewesen. Es handelt sich um Polynukleotide, von denen Millionen von Monomeren durch Phosphodiesterbrücken miteinander verbunden werden.

RNA besteht aus Ribose, DNA enthält Desoxyribose als Zuckerbaustein. Es gibt zwei überlebenswichtige Eigenschaften der DNA: zum einen muss sie in der Lage sein, genetische Information genau zu speichern und an spätere Generationen weiterzugeben, zum anderen muss sie alle wichtigen Daten in verschlüsselter Form speichern. RNA hat mehrere Funktionen- einerseits wird sie zur Transkription und Translation benötigt, bei einigen Viren ist die RNA aber auch Träger der gesamten Erbinformation. Aufbau der DNA

DNA ist eine Doppelhelix aus zwei antiparallel velaufenden, unverzweigten Ketten aus Desyoxyribonukleotiden. Diese rechtsgängige Helix entsteht dadurch, dass die Basen der beiden Stränge, die auf der Innenseiteam CI-Zucker hängen, Basenpaare bilden und sich durch Wasserstoffbrücken miteinander verbinden. Hierbei bilden Guanin und Cytosin drei, sowie Adenin und Thymin zwei Wasserstoffbrücken untereinander (I Abb. I). Diese Brücken sind es, die der DNA ihre Stabilität verleihen. Durch die Drehung der Helix und da die Winkel der Verbindungen zwischen Zucker und Base< 180° betragen, weist die DNA nach außen hin ei ne große und eine kleine Furche auf (I Abb. 2)

I Abb. I: Die Ba se npaa re der DNA [17 ]

5'

HO

3'

5'

paare und zwei Geschlechtschromosomen. ln jedem Zellkern sind ungefäh r I,8 m DNA enthalten, verpackt auf 6 lJm. Um die DNA auf so kleinem Platz speichern zu können, muss sie verd ichtet werden. Hierzu ist die DNA der Chromosomen um Histon-Proteine gewickelt. Dies sind basische, also positiv geladene Kernproteine. Ein Stück des DNA-Strangs wickelt sich um zwei Moleküle der vier verschiedenen Histo· ne und bildet so ei nen Nukleosomenkern, der über eine Linker-DNA mit dem nächsten verbunden ist.

Das menschliche Genom

E E -.:t

c0 kleine Furche

Gene sind kodierende Einheiten auf dem DNA-Strang. Die meisten Gene stellen Ba upläne für Proteine dar. Zur Synthese der Proteine wird die DNA durch Transkription in RNA umgewandelt. Die auf der RNA gespeicherte Information wird dann in Proteine übersetzt, diesen Vorgang nennt man Translation.

Organisation der DNA

Die DNA bildet das Genom des Menschen im Zellkern - einen diploiden Chromosomensatz aus insgesamt 46 Chromosomen - 22 Autosomen-

Ei n Nukleosomenkern und die zugehörige Linker-DNA bilden ein Nukleosom. Alle Nukleosomen zusammen ergeben den Nukleosomenstrang. Dieser ist über weitere Kondensationsmechanismen zum Chromosom verdichtet. Eine weitere Aufgabe der Histone ist die Regula tion der Genexpression. An sie können sogenannte ChromatinRemodellierungsmaschinen binden die die in den Nukleosomen verpackte' DNA zugänglich machen, indem sie die Verbindun g zwischen den Histonen und der DNA lösen und so zum Beispiel Sequenzen freilegen können. Diese Werden für die RNA-Polymerase zugänglich ' und die Zelle kann die Transkription dieser Gene starten.

I Abb. 2: Die DNA-Doppelheli x 121

Genetik

Ein prokaryontisches Gen besteht aus:

nötig, um die Aminosäuren eindeutig zu verschlüsseln. .... einem Promotor, der die Ansatzstelle Da drei Basen aber 43 = 64 Aminofür die RNA-Polymerase sowie für die säuren ergeben, stehen für die meisten Transkriptionsfaktoren enthält, Aminosäuren mehrere Basenkombina.... einem Start-Codon, den ersten drei tionen zur Verfügung. Meist unterscheiBasen, die bei der Proteinsynthese trans- den sich die unterschiedlichen Codes latiert werden, für eine Aminosäure nur durch den .... einem Strukturgen, dem Teil des letzten Buchstaben, so kodieren beiGens, der transkribiert wird. Hierbei spielsweise CTT, CTC, CTA und CTG ist es wichtig, zwischen Exons und alle Leuein (I Abb. 3). Introns zu unterscheiden: Exons sind Deshalb bezeichnet man den genetidie kodierenden Bereiche des Gens, die schen Code auch als degeneriert, später zum Protein translatiert werden. und dies ist der Grund dafür, dass man Introns sind die nicht kodierenden Seden Code nur in die Richtung von DNA quenzen, die zwar transkribiert werden, zu Polypeptid eindeutig ablesen kann. aber vor der Synthese des Proteins aus der RNA herausgeschnitten werden; ~ einem Stopp-Codon, das den Abbruch einer Translation markiert.

36

I 37

Die Degeneration des Codes schützt auch vor Mutationen, so dass es oft trotz Austausches einer Base zu keiner Änderung der Aminosäuresequenz kommt. Weiterhin gibt es noch verschiedene Tripletts, die nicht für den Einbau einer Aminosäure stehen, sondern das Ende der Translation markieren. Hierzu gehören TGA, TAA und TAG. Den Beginn der Translation signalisiert allerdings nur ein BasentripJett - die Sequenz ATG. Dieses steht für Methionin, das die erste Aminosäure in jedem Polypeptid darstellt.

Das menschliche Genom besteht aus 46 Chromosomen mit ungefähr 30 000 Genen. Durch alternatives Spleißen Werden aus diesen Genen über 100 000 verschiedene Proteine und 3,2 Milliarden Basenpaare. Allerdings sind nur etwa 1,5'J6 der Basensequenzen kodierend.

Die nichtkodierenden Teile der DNA lassen sich folgendermaßen unterteilen: ~

Introns: nichtkodierende Anteile der Gene, die im Rahmen der Transkription herausgeschnitten werden, ~ Abschnitte zwischen den Genen: Man unterscheidet zwischen nicht· repetitiven Sequenzen, die nur einmal im Genom vorkommen und mehrfach vorkommenden repetitiven Sequenzen. Diese genfreien Abschnitte der Chromosomen bilden das Heterochromatin, das sich nach Anfärbung der Chromosomen dunkel darstellt. Die genreichen Teile bilden das hellere Euchromatin.

• Met= Start

I Abb. 3: Die genetische Sonne Aminosäuren und die zugehörigen Basentrip leUs

Zusammenfassung X Nukleinsäuren sind die Träger der Erbanlagen. DNA hat die Aufgabe, genetische Information zu speichern und weiterzugeben. X Die rechtsgängige Helix wird durch Ausbildung von Wasserstoffbrücken zwischen den Basen stabilisiert.

Der genetische Code

Die Reihenfolge der Basen auf dem DNA-Strang codiert für die Aminosäuresequenz der späteren Proteine. Aus den vier Basen, abgekürzt mit den Buchstaben A, C, T, G müssen die 20 verschiedenen Aminosäuren gebildet werden. Da zwei Basen nur 42 = 16 Aminosäuren kodieren könnten, ist ein BasentripJett

X Die im Zellkern gespeicherte DNA muss verdichtet werden, um auf so kleinen Raum zu passen. Es werden Chromosomen gebildet. ln jeder Zelle befinden sich 46 Chromosomen. X Der genetische Code ist degeneriert. Immer drei aufeinanderfolgende Basen der Nukleinsäuren kodieren für eine Aminosäure. Degeneration des genetischen Codes bedeutet, dass für die meisten Aminosäuren hierbei mehrere Tripletts zur Verfügung stehen.

Replikation der DNA Vor der Teilung einer Zelle muss die DNA verdoppelt, also repliziert werden, damit jede der entstehenden Tochterzellen das komplette Erbgut erhalten kann. Dies gilt nicht nur für Eukaryonten, sondern auch für Prokaryonten, bei denen durch jede Zellteilung ein neues Individuum entsteht. Bei Eukaryonten wird nicht die gesamte DNA der Zelle nacheinander repliziert, sondern, um die Geschwindigkeit zu erhöhen, an vielen Stellen gleichzeitig mit der Synthese begonnen. Ein Replikon ist ein Stück, das in einem Teil repliziert wird. So schafft es die Zelle, ihr Genom innerhalb weniger Stunden neu zu synthetisieren. Durch die verschiedenen Basenpaare hat jede Base genau eine andere, die zu ihr komplementär ist. Die Synthese funktioniert einfach gesagt folgendermaßen: Die beiden Stränge werden voneinander getrennt. Die komplementären Basen binden sich an die freiliegenden Basen der aufgetrennten Stränge und es entstehen zwei neue Doppelhelices.

3'-Ende des Strangs

5'-Ende des Strangs

I

0

I

0 I

-o-P = o I

c -

01

G

OH, I

0

H2C O Q H

I

o = P - o-

H

1

H neu synthetisierter Strang

0 0 I

-o- P = 0

Matrizenstrang

1

H C QO 0

CH 2

A

1

2

H

a

H

H

(y) 0

(~) 0

II

II

OH 3'-Ende

(a) des Strangs 0

C Q

II

-

0

G ---

I

I

o-

I 0

Cl H2

0

- 0-P-Q-P-Q - P - Q - C 2 Q

o-

? o-

O=P -

I

*I

O=P- o-

o-

1

0

Pyrophosphat

HO

neues Desoxyribonucleosidtriphosphat

I Abb. 1: Ablauf der Replikation der DNA 117]

OH,

A L...------'

I

0 I

Ablauf der Replikation

Angriffspunkt für viele Antibiotika, wie Die Synthese der DNA ist unterteilt in z. B. Nalidixinsäure oder Novobiocin. Die Replikationsgabel ist die Stelle, drei Schritte: an der die Synthese der DNA stattfindet. Hierbei wird nicht erst der komplette ~ Initiation, Doppelstrang getrennt und dann die ~ Elongation, Tochterstränge synthetisiert, sondern ~ Termination. die Replikationsgabel wandert am DNAStrang entlang, entwindet diesen und Initiation synthetisiert gleichzeitig neu. Da die DNA-Polymerase die Synthese Die Synthese der DNA (I Abb. 1) wird des neuen Stranges nicht bei Null beginvon einem Enzymkomplex namens nen kann, sondern an ein vorheriges DNA-Polymerase katalysiert. Nukleotid mit einer freien 3'-0H GrupDer erste Schritt der Replikation ist die pe am freien Ende anknüpft, wird ei n Entwindung der beiden DNA-Stränge Primer benötigt. Dies ist ein Nukleindurch die Helicase. Die Wasserstoffbrüsäureabschnitt, der von der DNA-abhäncken, die die beiden Stränge verbinden, gigen RNA-Polymerase (Primase) werden gelöst. hergestell t wird. Es hat am 3'-Ende eine Da durch diesen Vorgang die benachfreie 3'-0H-Gruppe an das die neuen barten Abschnitte der DNA übermäßig verdrillt werden, sind so genannte Topo- Nukleotide passend zu den Basen des mütterlichen DNA-Strangs angehängt isamerasen nötig, um die entstandene werden. Spannung wieder zu lösen. Die Topoisomerase I fügt vorübergehend Einzelstrangbrüche in die DNA-Kette ein, die Elongation Topoisomerase II DoppelstrangbrüBei der Replikation wird gleichzeitig che. Die Topoisamerase II wird bei Bakterien auch DNA-Gyrase genannt. Sie ist von den beiden el terlichen Strän gen ab-

o= P-o1

0

I

O=P I

-o

0 I

5'-Ende des Strang

gelesen und an jeden ein zweiter, zur Basensequenz passender DNA-Strang gebunden. Beide neu entstehenden Doppelstränge bestehen also aus einern elterlichen Strang und einem Tochterstrang. Man bezeichnet diese Art der Replikation als semikonservativ. Die DNA-Polymerase bewirkt nun die Addition von Nukleotiden an die wachsend e DNA-Kette in 5'---+3'-Richtung. An das 3'-Ende des Primers wird bei der Verlängerung des Strangs das erste Nukleotid gehängt. Dieses muss, um einge baut werden zu können, in der aktivi erten Form, als Nukleosid-Triphosphat vorliegen. Die 3'-0 H-Gruppe des bereits in den neuen DNA-Strang eingebauten Nukleotids füh rt einen hydrophi-

... Genetik

len Angriff auf das 5'-Triphosphat des anzuhängenden Nukleotids durch. So entsteht zwischen diesen eine Phosphodiesterbindung. Dabei wird Pyrophosphat frei, das von einem Enzym namens Pyrophosphatase unter Energiefreisetzung zu zwei Phosphaten gespalten wird . Von dieser Energie wird die DNA-Synthese angetrieben. Die DNA-Polymerase ist in der Lage, beide elterlichen Stränge gleichzeitig zu töchterlichen Doppelsträngen zu synthetisieren. Dies ist nicht selbstverständlich, da die Synthese in Richtung 5 ' ~3' stattfindet. Da aber die beiden Stränge antiparallel angeordnet sind, müsste normalerweise ein Strang in 3'~5'­ Richtung wachsen. Die Natur hat dies folgendermaßen gelöst: Ein Tochterstrang, der sog. Leitstrang, wird kontinuierlich gebildet, in der Richtung, in der die Replikationsgabel auf der DNA entlang wandert. Der andere Strang wird diskontinuierlich synthetisiert, das heißt die Polymerase macht hierbei Sprünge zu einem etwas weiter vorne gelegenen Abschnitt auf dem DNAStrang und wandert dann in 5'~3'· Richtung zurück. Bei jedem Sprung ist für den Synthesebeginn wieder ein Primer nötig, der später von einer DNAPolymerase mit 5'~3' Exonukleaseaktivität wieder entfernt wird. Es entste· hen sogenannte Okazaki-Fragmente, die durch die DNA-Ligase mit dem Folgestrang verbunden werden. Um zu vermeiden, dass fehlerhafte Nukleotide in die DNA eingebaut werden, was zu Mutationen mit schwerwiegen den Folgen führen könnte, hat die DNAPolymerase eine 3'~5' Exonukleaseaktivität. Dies ermöglicht ihr, die zuletzt eingebaute Base noch einmal zu überprüfen, falsche Kombinationen einfach herauszuschn eiden und durch eine korrekte zu ersetzen. Termination

Ist der zu replizierende DNA-Absc hnitt komplett abgelesen und die entspre· ehenden Tochterstränge hergestellt, so schneidet die DNA-Polymerase den Strang ab und beendet somit die Replikation.

Aufbau des DNA-PolymeraseKomplexes

Abschließend noch eine genauere Beschreibung des Enzymkomplexes, der die DNA-Synthese ermöglicht. Leichter ist dies am Beispiel der bakteriellen DNA-Polymerase, die sehr ähnlich funktioniert wie die menschliche, aber etwas einfacher aufgebaut ist (I Abb. 2). Dieser Enzymkomplex besteht aus mehr als zehn Untereinheiten und aus zwei Teilkomplexen, von denen einer auf dem Leitstrang, der andere auf dem Folgestrang ansetzt. Verbunden werden die beiden Komplexe durch die -r-Untereinheit. Ein Komplex synthetisiert den Leit-, der andere den Folgestrang, weshalb sie auch nicht identisch si nd, sondern unterschiedliche Enzyme beinhalten. An der Spitze des Enzymkomplexes sitzt die Helicase, die die DNA-Doppelhelix entwindet und den Doppelstrang trennt. Die Synthese des Leitstranges läuft in Richtung der Bewegung der auf der DNA entlangwandernden ReplikationsgabeL Bei der Synthese des Folgestranges ist dies komplizierter, es wird eine Schleife gebildet und die DNA-Polymerase bildet die oben beschriebenen Okazaki-Fragmente. Ein sog. Gleitring

381 39

ermöglicht hierbei außerdem eine höhere Prozessivität- er "klammert" die DNA-Polymerase an den Strang, so dass schneller größere Stücke synthetisiert werden können, ohne dass der Enzymkomplex sich vom DNA-Strang lösen muss. Die DNA-Polymerase ist in der Lage, pro Sekunde etwa 1000 Nukleotide an die entstehende Kette zu hängen. s·

3'

3' 5'

3' 5'

I Abb. 2: Aufbau de r DNA-Polymerase [ 17]

Zusammenfassung a Vor jeder Zellteilung muss die DNA der Zelle verdoppelt werden.

a Aus der ursprünglichen DNA entstehen bei der semikonservativen Replikation zwei Tochterstränge, die mit der elterlichen Doppelhelix identisch sind.

a Bei der Replikation werden die beiden DNA-Stränge voneinander getrennt. An die beiden einzelnen Stränge werden die komplementären Basen gebunden, so dass zwei neue Helices entstehen. Katalysiert wird dieser Ablauf

a

von der DNA-Polymerase. Die Wachstumsrichtung ist von 5' nach 3'. Die DNA-Polymerase ist durch ihre Eigenschaft als 3'~5' Exonuklease in der Lage, ihre eigenen Fehler zu korrigieren. Der letzte Schritt wird nochmals überprüft, bevor die Polymerase ein weiteres Nukleotid an die wachsende Kette anhängt. Passt das neue Nukleotid nicht zum Originalstrang, wird es wieder abgespalten.

a Aufgebaut ist der DNA-Polymerase-Komplex aus über zehn Einheiten, die eine viel schnellere Synthese der DNA ermöglichen, als die enthaltenen Enzyme einzeln.

Transkription Bei der Transkription wird die Speicherform der genetischen Information, die DNA, in die RNA, die Arbeitsform , umgewandelt. RNA-Typen

Bei der Transkription entstehen drei unterschiedliche Gruppen von RNA, für deren Synthese drei verschiedene Enzyme zuständig sind: ~ Ribosomale RNA (rRNA): wird in die Ribosomen eingebaut. Die Synthese wird katalysiert von der RNA-Polymerase I. .,. Messenger RNA (mRNA) : wird für die Herstellung von Proteinen in der Translation als Vorlage benötigt. Das synthetisierende Enzym ist die RNAPolymerase II. ~ Transfer RNA (tRNA): wird in der Translation zur Übersetzung zwischen mRNA und Aminosäurensequenz benötigt (s. Kap. 42). Die Synthese übernimmt die RNA-Polymerase III.

Ablauf der Transkription Die RNA-5ynthese beginnt, wenn eine RNA-Polymerase an eine Promotor-sequenz auf der DNA bindet. Dies ist ein Abschnitt auf der DNA, der eine Andockstelle für die RNA-Polymerase und des weiteren Informationen enthält, an welcher Stelle der DNA die Synthese beginnen soll und welcher der belden Stränge abgelesen werden soll.

Die RNA-Polymerasen sind allerdings nicht in der Lage, die Promotoren allein zu erkennen und an sie zu binden. Dazu ist die Hilfe von Transkriptionsfaktoren notwendig. Dies sind Proteine, die an die DNA binden und unterschiedliche Aufgaben erfüllen. Die verschiedenen Transkriptionsfaktoren sind in I Tabelle I aufgelistet. Hat die RNA-Polymerase nun an die

Zinkfinger

DNA gebunden, wandert sie in 3'---+ 5'-Richtung an ihr entlang. Der Abschnitt der DNA, der gerade an die RNA-Polymerase gebunden ist, wird Tran skriptionsblase genannt (I Abb. 1). Der Doppelstrang wird in einem Bereich von 17 Basenpaaren kurzfristig durch eine in der Polymerase enthaltene Helik ase aufgetrennt. Nun wird ein zu einem der beiden Stränge komplementärer RNA-Strang synthetisiert: Der entstehende RNA-Strang wächst in 5'---+ 3'-Richtung und entsteht ähnlich wie bei der DNA-Replikation: Eingebaut werden die Ribonucleosidtriphosphate ATP, GTP, CTP und UTP. Bei dieser Reaktion ist auch noch eine Pyrophosphatase beteiligt, die ein Pyrophosphat zu zwei Molekülen Phosphat reagieren lässt. Dabei wird eine große Menge Energie frei, die bewirkt, dass die Synthese-Reaktion des RNA-Strangs praktisch irreversibel ist. Während die RNA-Polymerase an der Matrize entlangwandert, wird der en tstehende RNA-Strang um die komplementären Nukleotide verlängert. In den Abschnit· ten, die von der Transkriptionsblase durchlaufen wurden, lagern sich die beiden aufgetrennten DNA-Stränge wieder aneinander. Wie die Termination des RNA-Strangs abläuft, ist noch nicht vollständig erforscht.

RNA-Prozessierung Die entstandenen RNA-Ketten müssen nach der Synthese noch weiter bearbeitet werden, bis sie die vom Körper benötigte Form haben. Diesen Vorgang nennt man Prozessierung.

Prozessierung der mRNA Anhänge n ei ner Kappe am 5'-End e Die im Zellkern hergestellten mRNAStücke werden auch als primäre Transkripte bezeichnet. An das 5'-Ende wird

Polyade nyl ierun g Am 3'-Ende en thält die fertig synthetisierte mRNA eine posttranskriptioneile Polyadenylierung: Die Basenkombination AAUAAA. Diese wird von einer Endonuklease erkannt und dahinter liegende Nukleotide abgeschnitten. Von einer Polymerase werden nun etwa I 00- 300 Adenosine angehängt, PolyA-Schwanz genannt. Dieser Schwanz hilft sc heinbar, die mRNA zu stabilisieren und die Translation an den Ribosomen zu erleichtern, die genaue Funktion ist allerdings noch nicht genau erforscht. Posttransk riptionelles Spl eißen Die synthetisierten Vorläufermoleküle der mRNA enthalten In trons und Extrons. Exons sind die Abschnitte in der mRNA, welche die für die Herstellung eines Proteins nötigen Kodierungen beinhalten. Sie werden unterbrochen von benachbarten lntrons. Hierbei handelt es sich um nicht-codierende Sequenzen in derRNA.

Beim Prozessieren werden nun diese Introns herausgeschnitten und die Exons miteinander zum fertigen mRNA.Stück verknüpft. Dieser Vorgang, auch Spleißen genannt, muss nicht immer gleich ablaufen. Beim alternativen Spleißen werden nach der Transkription aus dem gleichen VorläufermolekQl unterschiedliche Bereiche entfernt, so können aus einem Gen unterschiedliche Proteine entstehen . Edi tiere n der RNA Auch nachträglich können die RNAStücke von bestimmten Enzymen noch

Kleine Protein-Zink-Komplexe, die wie Finger in die DNA greifen und an sie binden

Leucin-Zipper

Enthält basische Aminosäuren, die an die saure DNA binden können

Helix-Loop-Helix-

Zwei "--Helices, die durch eine Schleife verbunden sind und ebenfalls an die DNA binden können.

Struktu ren

noch während der Synthese eine Kappe aus 7-Methyi-Guanosin angeheftet. Diese Kappe ist sehr wichtig, wenn die mRNA in der Translation als Vorlage für die Proteinsynthese genutzt wird.

I Tab. 1: Transkriplionsfak toren

Genetik

RNA-Polymerase

Matrizenstrang

40 141

I Abb. 1: Transkriptionsblase [2]

codierender Strang

5'

3'

Elongations-

stelle Bewegung der Polymerase

verändert werden. Oft wird ein Cyto· sin durch ein Uracil oder ein Adenosin durch ein Thymidin ersetzt. Dies hat dann Auswirkungen auf die Herstellung des Proteins. Ein gutes Beispiel hierfür ist das Apolipoprotein B: Dieses Protein wird sowohl im Dünndarm als auch in der Leber synthetisiert. In der Leber wird das große Apolipoprotein B-1 00 hergestellt, das ein Protein des LDL und wichtig für die Bindung an den LDL· Rezeptor ist. Im Darm hingegen wird durch eine Desaminase ein Cytidin durch ein Uridin ersetzt. Dies hat zur Folge, dass statt des Einbaus eines Glutamins ein Stopp-Codon bei der Proteinsynthese erreicht wird und ein verkürztes Apolipoprotein B-48 entsteht. Dieses kann mit dem LDL-Rezeptor keine so starke Bindung eingehen, wie das Apolipoprotein B-100.

Die Vorläufermoleküle der rRNA werden durch Nukleasen zu kleineren Stücken zerschnitten. So entstehen verschiedene Untereinheiten, die später in den Ribosomen wichtig sind (s. Kap. 2 und Kap. 4). Hemmun g der Transkription

Es gibt verschiedene Stoffe, die die Transkription hemmen können. Dabei handelt es sich zum Teil um Gifte, aber auch um Stoffe, die als Medikamente eingesetzt werden: ~

a-Amanitin: a-Amanitin, das Gift

der Knollenblätterpflanze, hemmt die RNA-Polymerasen unterschiedlich stark: I ist kaum empfindlich für das Gift, li wird sehr stark gehemmt, die RNAPolymerase III wird weniger stark beeinträchtigt. Die giftige Wirkung des

Pilzes hat also in der Transkription ihren Ansatzpunkt. Vergiftete Zellen sterben nach einiger Zeit ab, die größte Wirkung wird in der Leber erreicht. Erste Symptome sind nach 8-24 Stunden zu beobachten, die Patienten versterben meist an Leberversagen. ~ Rifampicin: Hierbei handelt es sich um ein Antibiotikum, das man beispielsweise bei Tuberkulose verabreicht. Es blockiert die RNA-Polymerase der Prokaryonten. ~ Actinomyc in D: Dieses Zytostatikum bildet Komplexe mit der DNA und führt zu einer Verklebung der beiden DNA-Stränge. Somit wird die Entwirrdung durch die RNA-Polymerase verhindert. Actinomycin D wird vor allem als Medikament in der Tumortherapie eingesetzt, um die Teilung neoplastischer Zellen zu verhindern.

Prozessierung von tRNA und rRNA

Auch die tRNA-Vorläufermoleküle werden nach der Synthese noch weiter bearbeitet. Von den entstandenen, noch zu langen tRNA-Stücken wird sowohl am 5'- als auch am 3'-Ende ein Stück durch eine RNase abgeschnitten. Es findet ebenfalls ein Spleißen von Introns statt.

Zusammenfassung M Für die Synthese der unterschiedlichen RNA-Typen (rRNA, mRNA und tRNA) gibt es drei verschiedene Enzyme, die RNA-Polymerasen 1-111. M Die Transkription beginnt an einer Stelle der DNA, die Promotor genannt

wird. Damit die RNA-Polymerasen an diesen Bereich binden können, werden Transkriptionstaktoren benötigt. • Der RNA-Strang wächst durch den Einbau von zum DNA-8trang komplementären Ribonukleosidtriphosphaten in 5' ~ 3'-Richtung.

ac Die entstehenden Vorläufermoleküle werden weiter prozessiert. Bei der mRNA wird eine Kappe ans 5'-Ende gehängt, es findet eine Polyadenylierung am 3'-Ende statt, sowie ein Spleißen von lntrons. Durch alternatives Spleißen werden aus einem mRNA-8trang Vorlagen für unterschiedliche Proteine.

Translation Anticodon

Translation ist der Vorgang der Synthese von Proteinen. Dieser Prozess findet an den Ribosomen statt. Hierbei muss die Nukleinsäuresequenz der mRNA in die entsprechende Aminosäuresequenz der Proteine übersetzt werden.

Sie sind die Zellorganellen, an denen die Umwandlung von mRNA in Aminosäuresequenzen stattfindet. Ribosomen bestehen aus zwei Untereinheiten: einer großen, auch 60 S-Untereinheit genannt, und einer kleinen, der 40 S-Untereinheit. An jedem Ribosom findet man eine Bindungsstelle für die mRNA sowie zwei eng benachbarte Bindungsstellen für tRNA:

Funktion der tRNA

Oie Transfer-RNA (tRNA) erfüllt mehrere Aufgaben. Sie ist das Übersetzermolekül zwischen den Codons auf der mRNA und den dazu passenden Aminosäuren. Am 3'-Ende jeder tRNA ist eine Aminosäure gebunden. jede einzelne Aminosäure hat mindestens ein "eigenes" tRNA-Molekül, das am gegenüberliegenden Ende das sogenannte Anticodon enthält (I Abb. 1). Dieses Anticodon ist komplementär zu dem entsprechenden Codon auf der mRNA, das für die Aminosäure steht, die an die tRNA gekoppelt ist. Da viele Aminosäuren nicht nur ein kodierendes Triplett, sondern mehrere besitzen, existieren dementsprechend auch mehrere tRNA Moleküle für ein und dieselbe Aminosäure.

I Abb. 1: Die Kleeblattstruktur einer tRNA [7]

.". A-Bindungsstelle: Hier bindet die mit einer Aminosäure beladene Aminoacyl-tRNA. .". P-Bindungsstelle: Hier ist das letzte ' im letzten Schritt der Translation an geknüpfte Peptidkette die wachsend e tRNA-Molekül gebunden.

Ablauf der Translation Initiation Ribosomen

Ribosomen sind kugelartige Verbindungen aus Proteinen und Ribonukleinsäuren (die den größeren Anteil haben). lnitiator-tRNA bzw. Peptidyl-tR NA

Zu Beginn der Translation lagern sich die beiden Untereinheiten des Ribosorns an einer bestimmten Stelle der mRNA zusammen. Diese Stelle ist das soge-

~

~ Aminoacyl-tRN ABindung

Am inoacyl-tRNA-5ynthetase

Die Funktion dieses Enzyms ist es, die Aminosäure an die tRNA zu binden. jede Aminosäure besitzt eine eigene Synthetase, z. B. die Alanin-tRNA-Synthetase. Diese erkennt die Aminosäure und die zugehörige tRNA und verbindet diese unter Verbrauch von zwei Molekülen ATP miteinander. Zuerst wird die Aminosäure mit einem ATP aktiviert und dann an die tRNA gebunden. Produkt ist eine Aminoacyl-tRNA, das mit der Aminosäure beladene tRNA-Molekül. Aminosäure + ATP + tRNA ~ Aminoacyl-tRNA + AMP + PP1

~ Aminoacyl-tRNA

~

""""'"'""''""'

j

~

r:::L_j l:J lu T"'""""' o-GPI:JGF

~

Abb . 2 : Entstehung einer Peptidkelte an einem Riboso m mit tRNA rnRNA und wac hsender Peptidket;e

I

]1 7]

...

Genetik

42143

nannte Start-Codon und besteht immer Termination Abbau der Proteine aus der Kombination AUG. Dieses Basentripleu kodiert für die Aminosäure Sobald das Ribosom auf der mRNA Die vorhandene Menge eines jeden Methionin. Für die Anlagerung an die eines von drei möglichen Stopp-CoEiweißes wird genau kontrolliert. Der mRNA sind sogenannte Initiationsfakdons (UAG, UAA oder UGA) erreicht, Abbau der Proteine wird auch als Protoren notwendig. An der P-Bindungs- . wird die Proteinsynthese beendet: teolyse bezeichnet. stelle des Ribosoms ist bereits eine AmiEin sehr kleines Protein, Ubiquitin, noacyHRNA mit Methionin gebunden . ~ Anstelle einer Aminoacyl-tRNA ist dafür zuständig, die Proteine zu Die Synthese kann nun starten, indem werden Release-Faktoren gebunden. markieren, die abgebaut werden sollen. an die A-Bindungsstelle das nächste Diese Faktoren beeinflussen die FunkHierbei handelt es sich zum einen um AminoacyHRNA-Molekül entsprechend tion der Peptidyltransferase. solche, die von Haus aus nur eine kurze den fo lgenden drei Nukleoliden der ~ Statt einer Am inosäure wi rd ein WasZeit leben sollen. Außerdem werden mRNA gebunden wird (I Abb. 2). sermolekül an die wachsende ProteinProteine markiert, die beschädigt oder kette angehängt. Dies hat zur Folge, durch Fehler in der Translation nicht Elongation dass die Bindung der Peptidylkette an richtig funktionsfähig sind. das Ribosom gelöst wird. Das fertiggeEin durch Ubiquitin markiertes Protein Die Verlängerung der entstehenden stellte Protein wird nun ans Zytoplasma wird ans Proteasom gesandt. Hier Peptidkette läuft folgendermaßen ab: abgegeben. läuft es durch den sogenannten ZentralDas Ribosom wandert drei Nukleotide ~ Das Ribosom zerteilt sich wieder in kanal, in dem sich Proteasen befinden, an der mRNA entlang und bindet passeine beiden Untereinheiten, und die die für die Zerkleinerung der Proteine send zum nächsten Codon die zuge· mRNA ist frei. Ribosom und mRNA sind zuständig sind. Zuerst wird durch diese hörige AminoacyJ.tRNA an die A-Binalso wieder bereit für eine erneute Pro- Proteasen das lange Protein in kürzere dungsstelle. Mithilfe von Elongationsteinsynthese. Peptidstücke zerschnitten und dann faktoren sowie unter Verbrauch von weiter in die einzelnen Aminosäuren GTP werden das Codon der mRNA zerlegt. Hemmstoffe der Translation und das Anticodon der tRNA mitei· Die einzelnen Aminosäuren werden nander verbunden. Die Translation ist der Angriffspunkt nun entweder wieder in der TransEine Peptidyltransferase, die in der vieler Medikamente. Durch die Wirlation verwendet, abgebaut oder für großen Untereinheit des Ribosoms entkungsweise einiger Anitbiotika wird die Synthese anderer Aminosäuren halten ist, katalysiert nun die Bildung die Proteinsynthese von Bakterien gegebraucht. einer Peptidbindung zwischen der stoppt (I Tab. 1). Aminosäure auf der P-Bindungsstelle und der neu angekommenen auf der A-Bindungsstelle. Die Aminosäu re auf Tetrazyk lin Verhindert die Bindung der Aminoacyl-tRNA an die A-Bindungsste lle der Ribosomen bei Bakterien der P-Bindungsstelle wird hierbei von ihrer tRNA abgelöst, und die wachsende Streptomycin Führt zum Abbruch der Translation, indem es den Übergang von Initiation zu Elongation verhindert Peptidkette hängt nun komplett an der ChlorampheHemmung der Peplidyltransferase nicol neu angehängten Aminosäure und deren tRNA- eine PeptidyHRNA. Die I Tab. 1: Antibiotik a - Hem mstoffe der Tra ns latio n, die man gegen bakterielle Infektion en ein setzt. tRNA der P-Bindungsstelle wird entfernt und die Peptidyl-tRNA von der A- auf die P-Bindungsstelle verschoben. Zusammenfassung Das Ribosom wandert wiederum ei n X Bei der Translation wird die auf der mRNA in Codons gespeicherte InforCodon auf der mRNA weiter. Auch hierbei wird wieder GTP verbraucht, mation für die Synthese von Proteinen mithilfe von tRNAs entschlüsselt. zusätzlich werden Tranlokationsfak• Die Proteinbiosynthese findet an den Ribosomen statt. Diese bestehen aus toren benötigt. Die wieder fre igeworzwei Untereinheiten, die sich für diesen Vorgang zusammenlagern. Es gibt dene A·Bindungsstelle kann nun eine Bindungsstellen für die tRNA und die mRNA. neue Aminoacyl-tRNA aufne hmen, und eine weitere Aminosäure kann an die X ln der Initiationsphase wird als erste Aminosäure stets Methionin am Ribowachsende Peptidyi-Kette gebunden som befestigt. Hieran wird dann in der Elongationsphase durch die Bildung werden. von Peptidbindungen die restliche Peptidkette nach und nach angeknüpft. Oie Ableaerichtuns der mRNA Ist von nach 3', die Proteinkette wiehat vom N- NADPH: Als Quellen der NADPH-Bildung di enen einerseits die ersten beiden Schritte des Pentosephosphatweges, aber auch folgende Reaktion, die vom sog. Malatenzym (= decarboxylierende Mala tdehydrogenase ) katalysiert wird: Malat + NAPD + ~ Pyruvat + C0 2 + NADPH + H+ Die Fettsäure-Synthase und ihre Reaktionsschritte

Bei der Fettsäure-Synthase handelt es sich um einen Mulitenzymkomplex. Sie besteht aus zwei Untereinhei ten, die jeweils eine zentrale und eine periphere SH-G ruppe entha lten. Die zentrale SH-Gruppe ist Teil eines Phosphopantetheins, welches an ei nem Träge rmol ekü l namens Acyl-Carrier-Protein (ACP) hängt. Die Reaktionen spielen sich im WesenUichen an der zentralen SH-Einheit ab, die periphere Einheit dient lediglich der Aufnahme des ersten Acetyl-CoAs und der Zwischenlagerung von Fettsäureketten. Ein Zykl us der Fettsäuresynthese besteht aus meh reren Reaktionsschritten, die in I Abbildung 3 dargestellt sind.

Leber, Niere

Fettgewebe, Muskulatur

Glyce ri nkinase

Glyce ri n-3-®

-

0 e hydroge nase

Dihydroxyaceton-®

Ä

Glykolyse Glycerin-3-®

. ®

Glycenn -3- I) - _ _ _

~2 Acyi-CoA

Acyltran sferase

2 CoA Phosph atidsäure

Acetyi-CoA

Bio!in

Carboxybiotin

1

Biotin

Malonyi-CoA

Diacylg lyce ri n ___ Acyltrans fera se

ATP C02

r

Diacylg lyccri n

ADP,P,

I Abb. 1: Biotinabh ängige Ca rb oxyli erun g von Acetyi-CoA zu Malonyi-CoA [21

Acy i-CoA

~

oA

Triacylglycerln

I Abb. 4: Schritt e der Triacylglyceri n-Syn t hese [7 1

Lipidsto ffwechse l

dSrH

~ S,H o,,c,CoA

d:>pl

I

CH 3 arter·Acelyi-CoA

1 - Einschleusung eines Acetyi-CoA zum Start d er Fettsäuresynthese Übert ragu ng des Acetyl rests auf die periphere SH-Gruppe Anlagerung eines Malonyi-CoA an die ze ntrale SH -Gruppe Ko ndensation der Malonyl- u nd Acetylreste 1. Redukt ion Dehydratation 2. Reduktio n 8 - Übertrag ung des Butyrylrests au f die periphere SH-Gruppe

234567-

9 - ern eute Bind ung eines Malonyi ·CoA an die zentrale SH -Gruppe

-> der Zyklu s kann von vorn beginnen

CoA-SH

2. Reduktion

SpH

0

II

S, -C - CH 3

2

66

I 67

kularem Sauerstoff und NADPH die Einführung von Doppelbindungen in Fettsäuren. Wichtig zu wissen ist, dass dies nur bis zum C9-Atom möglich ist, d. h. Fettsäuren mit Doppelbindungen jenseits davon kann der Mensch nicht selber synthetisieren. Diese sind also essenziell und müssen mit der Nahrung aufgenommen werden (z. B. die Linolund die Linolensäure). Die Arachidonsäure ist halbessenziell, d. h. sie kann aus der essenziellen Linolsäure hergestellt werden (durch Kettenverlängerung und zweifache Desaturierung). ~ Bildung ungeradza hliger Fettsäuren: Ungeradzahlige Fettsäuren sind

selten und entstehen meist zufällig, wenn als Startermolekül statt AcetylCoA ein Propionyl-CoA (C3-Rest!) gebunden wird. Synthese der Triacylglycerine

0

CoA

~C- CH 2 -coo 0

SPH

Malonyi-CoA

0 ~

CoA-SH

II

0

II

S, -C-CH 2 -C-CH 3

I Abb. 3: Fettsä uresynthe se ]7]

Pro Zyklus wächst die Fettsäurekette um zwei Kohlenstoffatome. Der Zyklus wiederholt sich so lange, bis sie lang genug ist. Dabei ist zu beachten, dass der Fettsäurere st die ganze Zeit an dem Enzymkomplex hängen bleibt. Erst bei Erreichen der nötigen Länge wird die entstandene Fettsäure durch die Thioesterase aus dem Komplex freigesetzt. Besonderheiten bei der Fettsäuresynthese ~ Bildung von längeren Fettsäureketten: Die Fettsäuresynthase führt zur

Bildung von Palmitin- ( 16 Kohlenstoffatome) oder Stearinsäure (18 Kohlenstoffatome). Gelegentlich werd en aber auch längere Fettsäureketten benötigt, wie z. B. für die Synthese der Arachidonsäure (C 20 ) . Dies wird durch ei n in

der Membran des endoplasmatischen Retikulums lokalisiertes System zur Fettsäurekettenverlängerung erreicht, das so ähnlich funktioniert wie die Fettsäure-Syn thase-Reaktion. ~

Bildung ungesättigter Fettsäuren:

Das Enzym Acyl-CoA-Desaturase ermöglicht unter Verbrauch von mole-

Die freien Fettsäuren werden im Zytoplasma der Adipozyten in Form von Glycerinestern, den sog. Triacylglycerinen (Neutralfette) gespeichert. Die Synthese der Triacylglycerine spielt sich in der Leber und im Fettgewebe ab und benötigt als Baustein die aktivierte Form des Glycerins, das Glycerin-3-Phosphat. Diese entsteht vorwiegend aus dem Dihydroxyacetonphosphat (DAP), einem Zwischenprodukt der Glykolyse, oder seltener auch direkt aus Glycerin. Auch die Fettsäuren müssen vor der Veresterung mit dem Glycerin zu Acyl-CoA aktiviert werden. Unter ATP-Verbrauch wird die Bildung des Acyl-CoAs durch die Fettsäure-Thiokinase (Acyl-CoA-Synthetase) katalysiert. I Abbildung 4 zeigt die Synthese der Triacylglycerine.

Zusammenfassung X Die Fettsäuresynthese findet im Zytosol v.a. der Hepatozyten statt und wird katalysiert durch einen Multienzymkomplex, die Fettsäure-Synthase. X Bausteine der Fettsäuresynthese sind Acetyi-CoA, Malonyi-CoA und als Reduktionsmittel NADPH/H+. X Die Acyi-CoA-Desaturase wird für die Bildung ungesättigter Fettsäuren benötigt. Sie katalysiert den Einbau von Doppelbindungen, allerdings nur bis zum C9-Atom.

Abbau der Neutralfette und Fettsäuren PP, CoA AMP AMP- O, _":-0 CoA, 4 0 I Abb. 1: Einze lschritte Die Fettsäuren werden in Form der Tria- HO, c_":-0 ATP c c"' zur Fettsä ure-AktivieI I cylglycerine im Fettgewebe gespeichert I ~ ~ CH2 CH2 rung CH2 und können bei Energiebedarf mobiliI I I R R R siert werden: Die Neutralfette werden Fettsäure Acyladenylat Acyi-CoA dazu in Glycerin und frei e Fettsäuren gespalten. Letztere gelangen ins Blut und können von verschiedensten Organen fin det in hepatischen Peroxisomen statt. Transport in die Mitochondrien aufgenommen und unter Energiegewin- Die ß-Oxidation kann in fast allen Damit das im Zytosol entstehende nung (ß-Oxidation) abgebaut werden. Organen ablaufen, wi rd aber v. a. von Acyi -CoA in die Mitochondrienmatrix Leber, Skelettmuskel und Herzmuskel gelangen kann, bedarf es eines spezizur Energiegewinnung genutzt. ellen Tra nsportsystems, da die innere Abbau von Triacylglycerinen Mitochondrienmembran für Acyl-CoATriacylglycerine werden bei Bedarf durch Verbindungen und urchlässig ist. Diese Allein das Gehim und die Erythrozyten Hydrolyse der Esterbindungen in GlyceAufgabe übernimmt das Carnitin. sind nicht zur Fettsäureverwertung befärin und Fettsäuren gespalten. Diesen Unter Abspaltung von CoA geht dieses higt, da Fettsäuren die Blut-Hirn-Schranke Vorgang bezeichnet man als Lipolyse. nicht Oberwinden können und Erythromit der Fet_tsäu~e eine Esterverbindung zyten keine Mitochondrien besitzen. Er wird durch spezifische Lipasen kataly(AcylcarDitm) em, welche die Mitochonsiert, die jeweils für Tri-, Di- oder Monodrienmembran passieren kann . Katalyacylglycerine zuständig sind. Reguliert siert werden di e beiden Schritte durch Vorbereitung der ß-Oxidation wird die Lipolyse im Wesentlichen über die Carnitin-Acyi-Transferase I und die die Triacylglycerinlipase, die sog. horBevor der Abbau beginnen kann, müsTranslokase. in der Mi toc hondrienmamonsensitive Lipase. Adrenalin, Nor- sen die reaktionsträgen Fettsäuren aktitrix angelangt, wird der Acylrest durch adrenalin, Glukagon und ACTH stimuviert und in die Mitochondrien, dem Ort die Carnitin·Acyltransferase II vom lieren die Aktivität der hormonsensitiven der ß-Oxidation, transportiert werden. Acyleamitin wieder auf Coenzym A Lipase, Insulin hemmt diese. Das frei übertragen . ln I Abb. 2 ist ein Überblick gewordene Glycerin wird in der Leber Fettsä uren-Aktivieru ng über das Transportsystem dargestellt. und in den Mukosazellen des Darms Durch Bindung an Coenzym-A werphosphoryliert und in Dihydroxyaceton- den die Fettsäuren reaktionsfreudig ge- Ablauf phosphat (DAP) umgewandelt, das anmacht. Zunächst entsteht nach Reaktion schließend in die Glykolyse eingeschleust der Fettsäure mit ATP das Acyladenylat, Die ß-Oxidation stellt eine n Zyklus dar oder zur Glukoneogenese verwendet bei dem die Fettsäure an die Phosphatin dem vier Reaktionsschritte immer ' werden kann. Die freien Fettsäuren gruppe des AMP gebunden ist. Im wieder durchlaufen werden. In jeder können in den verschiedenen Organen folgenden Schritt wird diese Bindung Rund e werden zwei C-Atome der abzu Acetyl-CoA abgebaut werden. durch die SH-Gruppe von Coenzym A zubauenden Fettsäure in Form von gespalten, wobei AMP frei wird und das Acetyl-CoA abgespalten. aktvierte Acyi-CoA entsteht (I Abb. I). Die vier Reaktionen der ß-Oxidation Abbau von Fettsäuren Diese Reaktionsschritte werden von sind: (ß-Oxidation) der Thiokinase (Acyi-CoA-Synthetase) katalysiert, die im Zytoplasma an der Die Enzyme der ß-Oxidation befinden ..,. 1. Oxidation (in Form einer Dehyäußeren Mitochondrien membran lokasich vorwiegend in den Mitochond· drierung): Im ersten Schritt wird das lisiert ist. rien, nur ein Teil des Fettsäure-Abbaus Acyi-CoA zu Enoyi-CoA oxidiert, wobei

J.

äußere Mitochondrienmembran

J.

Innere Mitochondrienmembran

Acyi-CoA Carnitin-Acyllransferase I CoA-SH

CoA-SH +--!f--It--

I Abb . 2: extramltochondrlalea Kompartiment

Zwlachenmembranraum

Mltochondrlenmetrlx

Der CarnitinCarri er in1 Überbli ck

l l i' J

Lipidstoff wechsel

zwei Wasserstoffatome auf FAD übertragen werden(= Dehydrierun g). Es entsteht eine Doppelbindun g zwischen C2 und U Das entstandene FADH 2 gibt seinen Wasserstoff im Anschluss sofort an ein Flavoprotein, das sog. Elektronen-Transfer-Protein, weiter, das die Elektronen über das Ubichinon in die Atmungskette übergibt. Enzym dieser ersten Reaktion ist di e Acyi-CoA-Dehydrogenase. ..,.. 2. Hydratisierung: Die Enoyi-CoAHydratase katalysiert die Anlagerung von H20 ans Enoyi-CoA, wodurch L-ß-Hydroxyacyi-CoA entsteht. Bei dieser Hydratisierung wird die im ersten Schritt geknüpfte Doppelbindun g wieder aufgelöst. ..,.. 3. Oxidation (in Form einer Dehydrierung): Die Oxidation der ß-Hydroxylgruppe durch die L-ß-HydroxyacyiCoA-Dehydrogenase hat die Entstehung einer Ketogruppe zur Folge. ln dieser NAD+-abhängigen Reaktion entsteht das ß-Ketoacyi-CoA sowie NADH/H+, das seine Wasserstoffe an die Atmungskette energiebringend weiterleitet. ..,.. 4. Thiolyse: Im letzten Schritt wird die Bindung zwischen den a und ß-C-Atomen durch die SH-Gruppe eines zweiten CoA-Moleküls thiolytisch gespalten. Die 3-Ketothiolase katalysiert diese Reaktion, bei der ein AcetyiCoA abgespalten wird , und ein um 2 C-Atome verkürztes Acyi-CoA entsteht. Besonderh eiten

..,.. Abbau ungeradzahliger Fettsäuren: Hier entsteht bei der letzten Spaltung statt einem Acetyl-CoA ein Propionyl-CoA. Dieses kann über Malonyi-CoA in Succinyi-CoA umgewandelt und in den Citratzyklus eingeschleust werden. Succinyi-CoA kann außerdem über Oxalacetat als Substrat der Glukoneogenese dienen. Damit kann hier ausnahmsweise aus einem Stück Fettsäure Glukose hergestellt werden. ..,.. Abbau ungesättigter Fettsäuren: Der Abbau un gesä tti gter Fettsäuren geschieht über die gleichen vier Reaktionsschritte wie der Abbau gesättigter Fettsäuren. Allerdin gs muss ein Umweg über zwei zusätzliche Enzymaktivitäten

,p R-CH2-CH 2-C H2-C

'c oA

CH 3 -C ' coA Acetyi-CoA 3-Keto-Thiolase

r

4

f

FADH 2 '

,...0 R-CH 2-c ' 'coA, Acyi-CoA (C n-2) ,'

,,o

'

'

\ '

,

\

0

H '

'r

,R - CH ~-C= C-C

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'

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'Co A

a-ß-ungesättigte-

I

'

I 69

~AD 1 - - - - - Acyi-CoA-Dehydrogenase

Acyi-CoA (C~~ , - - - - - - - - , , , r

68

\

ü--

0

R-CH,-g1.CH2 -C' -----' coA

--

s

F)""'"~;·:~ Hydratase

I Abb . 3: Die ß-Oxidation auf ei nen Blick [7]

eingeschlagen werden, da ungesättigte Fettsäuren in der "cis"-Form vorliegen, die ß-Oxidation aber nur "trans"-Formen umsetzen kann.

Transkriptionsrate für die Carnitin-Acyltransferase I steigern.

Regulation

Das bei der ß-Oxidation entstehende FADH 2 liefert bei Oxidation in der Atmungskette 1,5 Moleküle ATP, das NADH/ W 2,5 ATP. Pro Molekül AcetylCoA können bei Endoxidation in Citratzyklus und Atmungskette 10 Moleküle ATP gewonnen werden. Der Abbau von Palmitinsäure (16 C-Atome) führt beispielsweise zur Bildung von 108 ATPMolekülen (8 Acetyi-CoA + 7 FADH 2 + 7 NADH/ H+). Zieht man die zwei ATP, die man für die Fettsäure-Aktivierung benötigt ab, so bleiben immer noch 106 gewonnene ATP-Moleküle übrig!

Die einzelnen Enzyme der ß-Oxidation werden nicht direkt reguliert. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt beim Abbau von Fettsäuren ist stattdessen die Reaktion der Carnitin-Acyltransferase I, der erste Schritt des Fettsäuretransports in die Mitochondrienmatrix. Gehemmt wird diese durch Malonyi-CoA, einem Zwischenprodukt der Fettsäurebiosynthese. Stimulierend wirken dagegen Schilddrüsenhormone sowie langkettige Fettsäuren, die die

Energiebilanz

Zusammenfassung tc Die hormonsensitive Lipase ist Schrittmacherenzym bei der Lipolyse, dem Abbau von Triacylglycerinen zu freien Fettsäuren. tc Die ß-Oxidation findet in den Mitochondrien statt. Über den CarnitinCarrier können aktivierte Fettsäuren (Acyi-CoA) ins Innere der Mitochondrien gelangen.

tc Ein Zyklus der ß-Oxidation beinhaltet vier Reaktionen: erste Oxidation, Hydratisierung, zweite Oxidation, Thiolyse.

tc Bei jedem Zyklus entstehen ein Acetyi-CoA, ein Molekül FADH 2 und ein Molekül NADH/H+. Die anschließende Oxidation dieser Produkte hat eine hohe Energieausbeute zur Folge.

Ketonkörper der gespalten. Dabei entstehen Acetacetat und ein freies Acetyl-CoA.

Im Hungerzustand kommt es im menschlichen Organismus zur vermehrten Synthese der sog. Ketonkörper. Kann der Energiebedarf der Organe nicht durch die Zufuhr von Kohlenhydraten gedeckt werden, was schon bei einer (kohlenhydratarmen) Diät mit einem Kohlenhydratanteil von 10-20% der Fall ist, schaltet der Körper auf den Ketonkörpermetabolismus um. Ketonkörper werden aus Acetyl-CoA synthetisiert, und sind geeignete Energielieferanten, da sie gut löslich sind, und von den meisten Organen verwertet werden können.

Aus Acetacetat können die anderen beiden Ketonkörper ß-Hydroxybutyrat und Aceton gebildet werden. ß-Hydroxybutyrat entsteht durch die Reduktion von Acetacetat durch die ß-HydroxybutyratDehydrogenase. Als Reduktionsmittel wird hierzu NADH/ H+ benötigt, das dabei zu NAD+ oxidiert wird. ß-Hydroxybutyrat kann die Leberzelle leicht verlassen und stellt daher die "Transportform" der Ketonkörper dar. In einer nichtenzymatischen Reaktion kann Acetacetat zu Aceton decarboxylieren. Da es im Körper keine Verwendung findet, wird es über die Atemluft ausgeschieden und führt so bei stark erhöhter

Ketogenese

~

Acetyi-CoA

Steuerung der Ketonkörpersynthese

Die Ketonkörpersynthese wird nicht direkt reguliert, sie hängt vielmehr vom Angebot an Acetyl-CoA ab, und davon, wie viel von dem Acetyl-CoA in den Citratzyklus eingeschleust werden kann. Damit Acetyl-CoA im Citratzyklus weiterverwertet werden kann, benötigt es Oxalacetat, mit dem es zu Citrat reagiert (s. Kap. 76). Das Oxalacetat wiederum wird nicht nur im Citratzyk!us, sondern auch für die Glukoneogenese (s. Kap. 56) benötigt.

Acetyi-CoA

ITh1olase I

Die Biosynthese der Ketonkörper findet ausschließlich in den Mitochondrien der Leberzellen aus Acetyl-CoA statt. Die in die Mitochondrien transportierten freien Fettsäuren werden hier über die ß-Oxidation zu Acetyl-CoA, abgebaut. Geschieht dies in dem Ausmaß, dass mehr Acetyl-CoA anfällt, als im Citratzyklus weiterverwertet werden kann, wird auf die Ketonkörpersynthese umgeschaltet. In drei Schritten wird aus Acetyi-CoA das Acetacetat (I Abb. 1): ~ Der erste Schritt entspricht der Umkehrung der Ketothiolasereaktion der Fettsäureoxidation und wird von der 3-Ketothiolase katalysiert. Zwei Moleküle Acetyl-CoA reagieren hierbei unter Abspaltung eines CoA miteinander zu Acetacetyl-CoA. ~ Verbindet sich nun ein weiteres Acetyl-CoA mit dem Acetacetyl-CoA, so entsteht ß-Hydroxy-ß-MethylglutarylCoA (HMG-CoA). Diese Reaktion wird durch die mitochondriale ß-HMGCoA-Synthase katalysiert (nicht zu verwechseln mit der zytoplasmatischen HMG-CoA-Synthase bei der Cholesterinbiosynthese!). ~ Anschließend wird das HMG-CoA durch die HMG-CoA-Lyase sofort wie-

Ketonkörperproduktion (wie z. B. bei juvenilen Diabetikern) zu einem typischen Acetongeruch der Atemluft

HS-CoA

l - CoA

~

l - CoA

H~- C- CH2-C

+ H20

H3C- C ~

~

0

~

Acetacetyi-CoA

0

Acetyi-CoA

Iß-HMG-CoA-Synthetase I HS-CoA

0 ~

/

OH

I

C- CH2- C- CH2-COO-

I

CoA- S

CH3

o-3-Hydroxy-methyl-glutaryi-CoA (HMG-CoA)

Iß-HMG-CoA-Lyase

I~

l

- CoA

H~- c

~

0 H3C-

'~:{ 0 11

H3C- C- CH3 Aceton

II C-

0 CH2-c oo-

Acetacetat

co2 OH

I H3C- ? - CH2

- coo-

H

I

Abb . 1: Ketonkörpersynthese 121

o-3-Hydroxybuttersäure (D-3-Hydroxybutyrat)

Lipidstoffw echsel

Veränderungen im Hungerzustand

passieren können. Nach einer Adaptationsphase von mehreren Tagen (nach Induktion der CoA-Transferase} ist das Herrscht im Körper ein Hungerzustand, ZNS dazu in der Lage, ca. ein Drittel in dem ihm nicht genügend Glukose zur seines Energiebedarfs aus Ketonkörpern Verfügung steht, um ausreichend Enerzu decken. Niere und Herzmuskel sind gie über die Glykolyse zu gewinnen, auch große "Fans" der Ketonkörper, versucht die Leber dies durch verstärkte sie ziehen diese sogar der Glukose als Glukoneogene se auszugleichen. Das Energieträger vor. Oxalacetat wird nun vorwiegend in die Glukosesynthese gesteckt und fehlt dem Citratzyklus. Acetyl-CoA kann weniger im Citratzyklus verstoffwechselt werden und reichert sich in den Hepatozyten an. Zusätzlich führt der Kohlenhydratmangel zur Ankurbelung der Lipolyse, was ein erhöhtes Angebot an freien Fettsäuren, und somit einen weiteren Anstieg des Acetyl-CoA-Angebots zur Folge hat. Infolge der steigenden Acetyl-CoAKonzentration in der Leber, schaltet der ß-Hydroxybutyrat Hepatozyt auf Ketonkörpersynthese um.

70

I 71

Schritte der Ketonkörp erverwertu ng

Die Ketonkörper werden durch die Leber ins Blut abgegeben und so in die Peripherie transportiert, wo sie von den (energiebedürftigen} Zellen aufgenommen werden. Dort wird es durch die ß- Hydroxybutyrat-Dehydrogenase zu Acetacetat oxidiert, wobei aus NAD + NADH/ H+gebildet wird. Anschließend überträgt eine spezifische CoA-Transferase das Coenzym A von einem Succinyl-CoA auf das Acetacetat, das so zu Acetacetyl-CoA aktiviert wird. Durch eine Thiolase wird dieses in zwei Moleküle Acetyl-CoA gespalten, die nun in den Citratzyklus eingeschleust werden können (I Abb. 2}. I Abb. 2: Ketonkörperabbau

Rolle des Insulins

Verstärkt wird dieser Prozess dadurch, dass im Hungerzustand weniger Insulin sezerniert wird. Es herrscht sozusagen ein relativer InsulinmangeL Insulin hält normalerweise die Fette in ihren Speichern, so dass ein Mangel mit einer wiederum gesteigerten Lipolyse einhergeht, wodurch es noch mal zusätzlich zu einer Ankurbelung der Ketogenese kommt. Aus diesem Grund führt auch ein Diabetes mellitus mit absolutem oder relativem Insulinmangel zu einer starken Ketonkörpersynthese. Bei schwerem Insulinmange l kann die erhöhte Ketogenese zu Azidose führen , da die sauren Ketonkörper aufgrund des ausreichenden Glukoseangebots nicht verstoffwechselt werden und sich im Körper anreichern. Im Extremfall kann dies im ketoazidotischen Koma enden. Ketonkörp erverwertu ng

Fast alle Organe können Ketonkörper aus dem Blut aufnehmen und zur Energiegewinnung nutzen. Besonders wichtig ist dies für das Gehirn , das zur Energiegewinnung in Form von ATP normalerweise auf Glukose angewiesen ist. Es kann keine Fettsäuren verwerten, da diese die Blut-Hirn-Schranke nicht

Tramierase

,

Acetoacetat

- - - - - - - - . " . . . . . ; .·-.;:--- - - - - - • Acetoacetyi-C oA Succinyi-CoA (

\

Succinat CoA

Acetoacetyi-CoA -Synthetase

--- Thiolase

I

ATP. CoA

AMP, ® , ®

2 Acetyi-CoA

Zusammenfassung X Ketonkörper sind Energieträger, die v. a. im Hungerzustand (Giukosemangel, gesteigerte Lipolyse) und bei Insulinmangel (gesteigerte Lipolyse) von der Leber gebildet werden. Dies geschieht in Folge eines Anstiegs des Acetyi-CoA-Angebots in den Leberzellen. X Bei Diabetikern kann es zur Anreicherung der Ketonkörper kommen. Die Ketonkörper sind Säuren und können somit bei Anreicherung zu einer Ketoazidose führen.

ac Zu den Ketonkörpern zählt man j3-Hydroxybutyrat, Acetacetat und Aceton. Letzteres wird abgeatmet und ist für den starken Acetongeruch der Atemluft von juvenilen Diabetikern verantwortlich. X Alle Zellen außer den Hepatozyten und den Erythrozyten können Ketonkörper verwerten. X Bei Glukosemangel (z. B. im Hungerzustand) ist v.a. das Gehirn auf Ketonkörper angewiesen, da es nicht dazu in der Lage ist, Fettsäuren energiebringend zu verwerten.

Cholesterin Cholesterin (I Abb. I ) ist ein Alkohol aus der Klasse der Steroide mit der Summenformel C27 H450H. Der Körper eines Erwachsenen enthält ca. 150 g Cholesterin, von denen ca. 60% endogenen Ursprungs sind. Hauptsynthese· ortder Cholesterinbiosynthese ist die Leber, aber auch im Darm, in den Nebennieren und in den Gonaden wird ein Teil des Cholesterins synthetisiert. Die restlichen 40% des Gesamtcholesteringehalts nehmen wir über die Nahrung zu uns. Das Cholesterin liegt im Plasma zu 2/ 3 mit Fettsäuren verestert vor. Aufgrund seiner Hydrophobie müs· sen Cholesterin und seine Ester im Blut an Lipoproteine gebunden transportiert werden (s. Kap. 74).

Biosynthese

Cholesterin kann in jeder Körperzelle synthetisiert werden, wird aber haupt· sächlich in der Leber gebildet sowie in geringerem Maß in der Darmmukosa, den Nebennieren und den Gonaden. Bei der Synthese lagern sich 18 Mole· küle Acetyl-CoA zu 6 Isopren-Einheiten zusammen. Da die Cholesterinsynthese im Zytoplasma stattfindet, das AcetylCoAals Abbauprodukt des Glukose-, Fettsäuren· und Aminosäurenstoffwechsels aber hauptsächlich in den Mitochondrien entsteht, muss dieses zunächst über einen Acetyl-CoA-Carni· tin-Carrier über die Mitochondrienmembran ins Zytoplasma transportiert werden.

Funktionen Schritte der Biosynthese

Das Cholesterin nimmt unter anderem Funktionen als Strukturelement biolo· giseher Membranen und Gewebs- und Plasmalipoproteine, aber auch als Ausgangsstofffür verschiedene Substanzen, wahr. Die wichtigsten Aufgaben des Cholesterins sind: Als Bestandteil von Zellmembranen ist es an der Kontrolle von Membranstabilität und -fluidität beteiligt. IJi- Cholesterin ist die Ausgangssubstanz für die Synthese der Gallensäuren. IJi- Außerdem ist Cholesterin selbst in geringem Maße ein Bestandteil der IJi-

Gallenflüssigkeit.

Cholesterin ist Ausgangsstoff für die Steroidhormonsynthese und somit Voraussetzung für die Bildung von Glukokortikoiden, Mineralokortikoiden, Androgenen, Östrogenen und Gestagenen. IJi- Auch für die Bildung des Cholecal· ciferols (Vitamin 0 3 , s. auch Kap. 16) stellt Cholesterin die Synthesevorstufe dar. IJi-

HO I Abb. 1: Cho lesterin

IJi- Zunächst reagieren drei Moleküle Acetyl-CoA zu einem Molekül ß-HMG· CoA (ß-Hydroxy-Methyl-Glutaryl·CoA). Dies geschieht analog zur Bildung des HMG-CoA für die Ketonkörperbildung, jedoch mit einem Unterschied: Das HMG-CoA der Cholesterinbiosynthese entsteht im Zytosol (zytoplasmatische HMG-CoASynthase), während sich die Ketonkörperbildung im Mitochondrium abspielt (mitochondriale HMG-CoASynthase) . IJi- In der Schrittmacherreaktion der Cholesterinbiosynthese wird das zyto· plasmatische ß·HMG-CoA durch die HMG·CoA·Reduktase zu Mevalon· säure reduziert. Hierbei werden zwei NADPH/ H+verbraucht.

IJi- Anschließend wird die Mevalonsäure durch die Mevalonatkinase zu Mevalo· nat-5-Phosphat phosphoryliert, und nach einer weiteren Phosphorylierung durch die Mevalonat-5-P-Kinase entsteht das Mevalonat-5·Pyrophosphat. Für diese beiden Schritte werden insge· samt zwei ATP verbraucht. IJi- Im nächsten Schritt wird durch De-

carboxylierung und H2 0·Abspaltung aktives Isopren, das Isopentenyl-Pyrophosphat gebildet. Auch dieser Schritt verbraucht ein ATP. IJi- Nach Umwandlung von IsopentenylPyrophosphat zu Dimethylallyl·Pyrophosphat durch eine spezifische Isomerase, die den Wechsel der Doppelbindung katalysiert, folgen einige Kondensationen: - lsopentenyl-Pyrophosphat (= 1. Isopreneinheit) kondensiert mit Dimethylallyi·Pyrophosphat (= 2. Isopreneinheit) zu Geranyl·Pyrophosphat. - Geranyl·Pyrophosphat kondensiert mit einem weiteren Isopentenyl· Pyrophosphat (= 3. lsopreneinheit) zu Farnesyl-Pyrophosphat. -Zwei Moleküle Farnesyl-Pyrophosphat kondensieren zum Squalen. Damit benötigt man für die Synthese eines Squalen·Moleküls sechs Isopreneinheiten . IJi- Aus Squalen entsteht über die Zwischenstufe des Lanosterins nach Umlagerungen von Doppelbindungen Abspaltung dreier Methyl-Gruppen ' und einer Hydroxylierung am C3 -Atom das ringförmige Cholesterin. Zum besseren Verständnis sind die Reaktionen der Cholesterinbiosynthese in I Abbildung 2 noch einmal abgebildet. Bilanz

Für die Bildung von einem Mol HMGCoA (6 C) werden 3 Mol Acetyl-CoA (2 C) benötigt. Die Umwandlung von HMG-CoA in aktives Isopentenylpyrophosphat (5 C) verbraucht 2 Mol NADPH / H+, sowie 3 Mol ATP. 6 Mol Isopren kondensieren unter Verbrauch von I Mol NADPH/ H+zu Squalen, dessen Umwandlung in Cholesterin ein weiteres Mol NADPH / H+kostet.

Regulation

Die Regulationsstelle der Cholesterinbiosynthese ist die Reaktion der

Lipidstoffw echsel

3 Acetyi-CoA

Bildung von lsopentenyiPyrophosphat

2 NADPH + W

C2

Iß-HMG-CoA-Reduktase I OH

I

HOOC - CH2-9-CH2-CH 2 -0H

CH 3 Mevalonsäure C6

~I

Mevalonatkinase

I

72

I 73

HMG-CoA-Synthase gehören zu den enzymatisch interkonvertierbaren Enzymen (s. auch Kap. 14). Sie sind in der dephosphorylierten Form aktiv, während eine Phosphorylierung zu ihrer Inaktivierung führt Die Phosphorylierung geschieht bei Energiemangel über eine AMP-abhängige Proteinkinase. Also führen ein hoher AMP-Spiegel (bzw. niedriger ATP-Spiegel), aber auch der Einfluss von Glukagon zur Hemmung der Cholesterinbiosynthese, während ein hoher ATP-Spiegel und Insulin sie ankurbeln. Dies macht Sinn, da das Acetyi-CoA in Energiemangelsituationen so für die Energiegewinnung zur Verfügung steht

Mevalonat-5-P

!:d=i

IMevalonat-5-P-Kinase I

Mevalonat-5-P-P Mevalonat-5-P-P-Ki nase, Decarboxytase

,-------, C0 2 ,

IIsomerase I C5 Dimethytallyi-P-P -

P• H 2 C=r-CH 2 -CH 2 -0- P-P

CH 3 (isopentenyi-P-P) CS lsopentenyi-Diphosphatlaktives Isopren) r:l0::im-e-:thy-:la-lly-1-li::ra-ns-:fe-ra-se'l-' P,P

C10 Geranyi-P-P

IGeranyi-Transferase I P, P C15 Farnes~I-P-P NADPH +H ' Squaten-Synthetase

I

IKondensationen I

I

NADP•

Cholesterinausscheidung

Der menschliche Organismus ist nicht dazu in der Lage, Cholesterin abzubauen, also muss der Körper auf andere Möglichkeiten zurückgreifen, um es zu eliminieren. Der Hauptteil des Cholesterins wird in Form von Gallensäuren über die Gallenflüssigkeit in den Darm ausgeschieden, von denen allerdings fast 90%im Ileum rückresorbiert und wieder der Leber zugeführt werden (enterohepatischer Kreislauf). Auf diesem Wege eliminiert der Mensch täglich nur etwa 1 g Cholesterin mit den Faeces. Geringe Mengen an Cholesterin gehen außerdem durch Abschilferung von Haut und Darmepithelien verloren oder in sehr geringem Maße auch durch renale Eliminierung von Steroidhormonen und ihren Abbauprodukten.

( Squalen) C30

3CH3. ~

Wechsel einer Doppelbindung

Zusammenfassung X Der Steroidalkohol Cholesterin reguliert als Bestand-

HO

Cholesterin C27

I Abb. 2: Schritte der Cholesterinbiosynthese [6]

teil biologischer Membranen die Membranfluidität und ist außerdem Ausgangsstoff für die Biosynthese von Gallensäuren und Hormonen (Steroidhormone, 1-,25-Dihydroxycholecalciferol).

HMG-CoA-Reduktase. Diese kann auf verschiedenen Ebenen beeinflusst werden.

.,._ Mevalonsäure und Cholesterin hemmen die Aktivität HMG-CoA-Reduktase (Rückkoppelungshemmung). .,._ Ein niedriger Cholesterinspiegel führt zu einer Steigerung der Transkription- bzw. Translationsrate der HMG-CoAReduktase, während eine erhöhte Cholesterinkonzentration zu deren Hemmung führt .,._ Erhöhte Sterinkonzentrationen führen zu einer Änderung der Struktur der HMG-CoA-Reduktase, wodurch deren Abbau durch Proteasen erleichtert wird. .,._ Die HMG-CoA-Reduktase sowie die Zytoplasmatische

X Der Syntheseweg des Cholesterins aus 18 Acetyi-CoA findet im Zytoplasma vor allem der Hepatozyten statt und führt über die Zwischenstufen 13-HMG-CoA, lsopentenyi-Pyrophosphat und Squalen. X Das Schlüsselenzym der Synthese ist die HMG-CoAReduktase. Sie wird durch AMP (Energiemangel) und Glukagon gehemmt und durch Insulin aktiviert. X Der Hauptteil des Cholesterins wird in Form von Gallensäuren über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden .

1proteine :_::::::.:: sind bekanntlich hydrophob, d. h. sie lösen sich sehr schlecht bzw. gar nicht in wässrigem Milieu. Trotzdem müssen einige Lipide, wie das Cholesterin, das in der Leber synthetisiert bzw. im Darm resorbiert wird, aber in allen Zellen benötigt wird, im Blut transportiert werden. Andere Lipide des Blutplasmas sind Phospholipide, Triacylglycerine (TAG) und freie Fettsäuren. Zum Transport im Blut müssen apolare und schwach polare Lipide an Proteine gebunden werden. So entstehen hydrophile Lipoproteinkomplexe, die sog. Lipoproteine.

Lipoproteine nennt man Zusammen· schlüsse von apolaren und amphiphilen Lipiden mit einem variablen ProteinanteiL Im groben Aufbau ähneln sich die verschiedenen Lipoproteine: Wäh· rend sich die apolaren Lipide eher im Zentrum zusammenlagern, bilden die Proteinanteile zusammen mit den amphiphilen Lipiden eine Hülle. Man unterscheidet insgesamt fünf Lipoproteine, die unterschiedlich zusammengesetzt sind und demnach auch spezifische Eigenschaften aufweisen. Die Proteinanteile der Lipoproteine nennt man Apolipoproteine. Von diesen sind bisher zehn verschiedene bekannt: A1, A2, A4, B48, B100, C1, C2, C3, D und E. Sie werden in der Leber und im Dünndarm gebildet und vermitteln die Löslichkeit von Lipoproteinen. Zudem dienen sie als Signalvermittler im LipoproteinstoffwechseL Die Lipoproteinklassen unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung, ihrem Bildungsort, ihrer Größe und ihrer Dich-

I

durch die Leber aufgenommen, und nach Modifikation als LDL in die Blutbahn abgegeben.

Die Lipoproteinklassen im Einzelnen

LDL sind die Lipoproteine mit dem höchsten Cholesterinanteil (45%). Sie entstehen in der Leber und in der Peripherie beim Abbau von VLDL und IDL und gelangen nach Bindung an spezi- ' fische LDL-Rezeptoren samt diesen per Endozytose in die peripheren Zellen. Das Erkennungssignal für den Rezeptor liefert hierbei das Apolipoprotein B-1 oo Die Anzahl der extrazellulären LDL-Re-· zeptoren wird durch die intrazelluläre Cholesterinkonzentration bestimmt. Bei hohem intrazellulärem Cholesteringehalt verhindert die Hemmung der LDL-Rezeptor-Synthese eine Überspeicherung von Cholesterin. In der Zelle wird das Cholesterin durch Iysosomale Lipasen aus LDL freigesetzt und der Rezeptor wandert in die Mem: bran zurück. Das Cholesterin kann nun entweder verwertet, oder durch die Acyl-CoACholesterol-Acyl-Transferase (ACAT) mit Fettsäuren verestert und als Cholesterinester gespeichert werden.

Chylomikronen

Allgemeines und Einteilung

Chylomikronen

te sowie in ihrer Wanderungsgeschwindigkeit in der Elektrophorese. Die Einteilung nach ihrer Dichte war ausschlaggebend für die Benennung der Lipoproteinklassen (I Tab. I).

Chylomikronen werden nach fettreichen Mahlzeiten in der Mukosa des Darms gebildet, und enthalten als Lipidanteil vorwiegend exogene Triacylglycerine (TAG) aus der Nahrung. Sie werden vom Darm über die Lymphe zur Blutbahn transportiert. Die extrazelluläre Lipoproteinlipase {LPL} vor allem des Fettgewebes baut die Triacylglycerine der Chylomikronen ab. Dadurch werden Fettsäuren frei, die vom Fettgewebe aufgenommen, oder an Albumin gebunden weitertransportiert werden. Übrig bleiben Restpartikel der Chylomikronen (= remnants), die von der Leber aufgenommen werden. VLDL (Very Low Density Lipoproteins)

VLDL werden in der Leber gebildet und transportieren endogen synthetisierte Triacylglycerine und Cholesterin in die Peripherie. Dort werden, wie bei den Chylomikronen auch, die Triacylglycerine durch die Lipoproteinlipase abgebaut, und aus VLDL wird IDL (intermediate density Iipoproteins) mit einem nun höheren relativen Cholesteringehalt Ein Teil der IDL wird durch die Lipoproteinlipase gleich intravasal zu LDL weiter abgebaut, der Rest wird

VLDL

LDL (Low Density Lipoproteins)

Das LDL gilt allgemein als das .schlech~e Cholesterin•, da es das Cholesterin aus der Leber in die Peripherie verteilt. Dies führt zur Cholesterinablagerung in den Gefäßwänden und somit zur Bildung artlt-i riosklerotischer Plaques.

HOL (High Density Lipoproteins)

Das phospholipidreiche HDL wird in Leber und Darm gebildet und hat mit

IDL

LDL

Leber

HOL

Bildungsorte

Darmschleimhaut

Leber

Peripherie und Leber aus VLDL

Peripherie und Leber aus VLDL und IDL

Größe

100-1000nm

30 - 70 nm

25-30 nm

15 - 25 nm

7,5 - 10 nm

Höchster Lipidanteil

Exogene Nahrungs-TAG

Endogene TAG

Cholesterinester

Cholesterinester

Cholesterinester

Apolipoproteine

A1,A2,A4,B48,C 1-3

B 100, C 1-3, E

B 100, C3, E

8100

A1, A2, C1-3, D, E

Proteinanteil

0,8-2,5%

8-12%

12 - 20%

20 - 24 %

40 - 60%

Mechanismus der

Durch die Lipoprotein-

Durch die LPL

Durch die LPL oder rezeptor-

Durch rezeptor-vermittelte Endozytose

Lipidabgabe

Lipase (LPL)

Elektrophoresefraktion

Keine Wanderung

vermittelte Endozytose Prä-p-Fraktion

Tab. 1: Lipoproteine und ihre Eigenschaften auf einen Blick

ß-Fraltion

ß-Fraktion

a 1-Frak tion

~~---------------------------------------------------~L~ip~id~s~t~o~ff~w~e~c~h~s~el

741 75

Darmmukosa

Muskel+ Fett I Abb. 1: Stoffwechselwege der Lipoproteine im Überblick

40- 60% den höchsten Proteingehalt aller Lipoproteine. Es transportiert Cholesterin aus der Peripherie in die Leber und dient als "Cholesterinfänger", da es dazu in der Lage ist, Cholesterin aus den peripheren Geweben und aus anderen Lipoproteinen aufz unehmen. Dieses wird im HD Lvorwiegend in veresterter Form transportiert. Die Veresterung des Cholesterins mit einer Fettsäure eines Phospholipids wird katalysiert durch die Lecithin-C holesterinAcyl-Transferase (LCAT) .

lipoproteinämien, auch primäre und sekundäre Formen: ~

Die häufige primäre Hyperlipoproteinämie ist eine hereditäre Erkrankung mit autosomalern Erbgang. Eine Sonderform ist die primäre Hypercholesterinämie, die mit erhöhten Cholesterinwerten einhergeht und eine familiäre Häufung aufweist. Als Ursache geht

man von Defekten in der LDL-RezeptorRegulation aus. ~ Sekundäre Hyperlipoproteinämien sind Begleiterscheinungen bzw.

Folge anderer Erkrankungen. Sie treten z. B. auf bei Diabetes mellitus, Adipositas oder Lebererkrankung. Man teilt die Hyperlipoproteinämien nach Fredrickson in sechs verschiedene Gruppen auf (I Tab. 2).

Typ

erhöhter Lipidanteil

lla (familiäre Hypercholesterinämie)

Arterioskleroserisiko

Häufigkelt

Chylomikronen

+

Sehr selten

LDL

+++

tO%

ll b (kombinierte Hyperlipidämie)

VLDL, LDL

+++

15%

111

VLDL, ß-Lipoproteine

++

5%

IV

VLDL

++

70%

V

Chylomikronen, VLDL

+

Selten

I Ta b. 2: Einteilung der Hyperlipoproteinämien nach Fredrickson

Der Weg der Lipoproteine lässt sich am Besten bildlich nachvollziehen. I Abbildung 1 bietet einen Überblick über den Stoffwechsel der Lipoproteine.

Hyperlipoproteinämien Hohe Lipoproteinkonzentrationen im Blutplasma gehen mit einem erhöhten Arterioskleroserisiko einher und sind daher im Klinikalltag von großer Bedeutung. Man unterscheidet neben den ernährungsbedingten, reaktiven Hyper-

Zusammenfassung X Lipoproteine sind Zusammenschlüsse von Lipiden mit verschiedenen Proteinanteilen, den sog. Apolipoproteinen. Sie stellen die Transportform der sonst unlöslichen Lipide im Blutplasma dar. X Man teilt die Lipoproteine ihrer Dichte nach in fünf Gruppen mit unterschiedlichen Eigenschaften ein: Chylomikronen, VLDL, IDL, LDL und HOL X Hyperlipoproteinämien gehen mit einem erhöhten Arterioskleroserisiko einher. Dieses kann bei den verschiedenen Formen (nach Fredrickson) stark abweichen.

Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion und Citratzyklus In den folgenden Kapiteln geht es um Energiegewinnung. Was aber ist genau mit Energie gemeint? In Kapitel 8 haben wir bereits über endotherme und exotherme Reaktionen gesprochen. Energie wird also für den Ablauf endergoner Reaktionen und anderer Prozesse des Körpers (aktiver Transport usw.) benötigt und durch die Spaltung energiereicher Verbindungen gewonnen. Der wichtigste Energielieferant im Körper ist das Nukleotid Adenosintriphosphat (ATP}, das zwei energiereiche Phosphoanhydrid- bzw. Säureanhydridbindungen enthält. Es stellt sozusagen die "Energiewährung" des Körpers dar. Davon zu unterscheiden sind die Energiespeicher, wie z. B. Glykogen oder das Fettgewebe, die bei Energieüberschuss angelegt werden und auf die im katabolen Zustand zurückgegriffen werden kann. Zusammengefasst kann man also Energiegewinnung mit ATPGewinnung gleichsetzen. Diese erreicht der Körper über den oxidativen Abbau unserer Nahrungsstoffe, welche sich im Wesentlichen aus Kohlenhydraten (Glukose), Fett- und Aminosäuren zusammensetzen. Die gemeinsame Endstrecke aller drei Stoffklassen ist der Citratzyklus. Pyruvat-Dehyd rogenaseReaktion

Ablauf

Die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat wird durch einen Multienzymkomplex mit drei verschiedenen Enyzmfunktionen, dem Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex, katalysiert. Dieser befindet sich in der mitochondrialen Matrix, daher muss zunächst das Pyruvat aus dem Zytosol durch einen PyruvatCarrier (Pyruvat/ OH-Antiport bzw. Pyruvat/H+-Symport) ins Mitochondrium transportiert werden. Dort fi ndet folgende Nettoreaktion statt: Pyruvat + CoA + NAD+-+ Acetyl· CoA + C02 + NADH + H+ Reaktionsschritte in Worten und die jeweils dazugehörige Enzymfunktion (I Abb. 1):

I. Oxidative Decarboxylierung des an TPP gebundenen Pyruvats: PyruvatDehydrogenase, E1; 11>- 2. Übertragung des dabei entstandenen Hydroxyethylrests auf Liponamid und dabei Oxidation zu einem Acetylrest: Pyruvat-Dehydrogenase, E1; 11>- 3. Transfer der Acetylgruppe auf Coenzym A: Dihydrolipoyl· Transacetylase, E2 ; 11>- 4. Regeneration des Cofaktors Liponamid durch Oxidation (FAD dient hier als Elektronenakzeptor und überträgt die Elektronen anschließend auf NAD+): Dihydrolipoyl-Dehydrogenase, E3• 11>-

delt werden kann. Die Weichen werden sozusagen in Richtung Endabbau oder Fettsäuresynthese gestellt. Regulationsmechanismen der Reaktion sind: 11>- Allosterische Endprodukthemmung durch Acetyl-CoA und NADH, 11>- Rückkoppelungsregulation: GTP hemmt, AMP aktiviert, 11>- Interkonvertierung: Inaktivierung durch Phosphorylierung durch die Pyruvat-Dehydrogenase- Kinase (:::: Bestandteil des Mulitenzymkomplexes; aktiviert durch Acetyl-CoA, NADH und ATP, gehemmt durch Pyruvat, CoA, NAD+und ADP) , Reaktivierung durch eine Ca2+.abhängige Phosphatase; 11>- Hormone: Aktivierung der PDH durch Katecholamine und Insulin.

Citratzyklus

Der Citratzyklus (= Zitronensäurezyklu s oder Tricarbonsäurezyklus) stellt die Verbindung zwischen Substratabbau und Zellatmung dar. Er verbindet dabei die Abbauwege von Kohlenhydraten Aminosäuren und Lipiden und hat ' gleichzeitig eine anabole Funktion ' da seine Zwischenstufen oft auch Biosyntheseverstufen sind. Er spielt damit eine zentrale Rolle im gesamten Stoffwechselkonstrukt Seine Hauptaufgabe besteht allerdings darin, Acetyl-CoA zu NADH/H+, FADH 2 und GTP abzubau e und dadurch in Zusammenarbeit mit n der Atmungskette Energieäquivalente in Form von ATP zu gewinnen.

Während der Abbau von Fett- und Aminosäuren direkt zur Bildung von Acetyl-CoA führt, entsteht durch die Für die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion Glykolyse Pyruvat. Dieses wird entwerden fünf Coenzyme benötigt: Thlaminweder zu Laktat abgebaut (anaerobe Ablauf pyrophosphat (TPP), Uponamld, FAD und die stöchiometrischen Cofaktoren CoGlykolyse) oder in den Citratzyklus enzym A und NAD• Der Citratzyklus ist ein Kreisprozess eingeschleust und im weiteren Verlauf der acht Reaktionen beinhaltet. Er s~iel vollständig in C02 und H20 oxidiert, sich in den Mitochondrien ab und ist t was wesentlich mehr Energiefreisetzung Regulation direkt mit der Atmungskette gekoppelt zur Folge hat. Dafür muss das Pyruvat Um den Kreislauf aufrecht zu erhalten · allerdings erst durch die Pyruvat-Dehyd- Die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion rogenase (PDH) zu Acetyl-CoA decarb· ist ein wichtiger, irreversibler Schritt· muss das Eingangsmolekül Oxalace~ macher im Kohlenhydratstoffwechsel, tat ständig regeneriert werden. Dies oxyliert werden. Pyruvat zu in der zweiten Phase des mehr nicht geschieht Acetyl-CoA da Bei Energieüberschuss wird das entzurückverwanGlukose zu damit und in der aus Succinat OxalCitratzyklus, standene Acetyl·CoA zur Biosynthese von Fettsäuren verwendet. Damit dient CoA 2eco2 die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion 0 0 0 0 auch als Baustein-Lieferant für die FettH3c-~-coo- __')--P-.. H C-~ - _ _ 2,6 mmol/1 spricht man von einer Hyperkalziämie, die zu schweren Störungen führen kann und dann zwingend behandlungsbedürftig ist. Eine hyperkalziämische Krise stellt einen internistischen Notfall dar. Die Symptome sind vielfältig: An den Nieren kann es zu Kalziumphosphatablagerungen kommen, die zu Nephrokalzinose, Nephrolithiasis und im schlimmsten Fall zu einer Niereninsuffizienz führen. Durch Störungen des Membranpotenzials treten neuromuskuläre und neurologisch-psychiatrische Störungen wie Verwi rrtheit,

~ Ein Hyperparathyreoidismus führt zur Knochen-Demineralisierung, infolge derer vermehrt Knochenbrüche auftre· ten. Man unterscheidet den primären Hyperparathyreoidismus aufgrund einer Überfunktion der Nebenschilddrüse von der sekundären Form: -Ursache für den primären Hyperparathyreoidismus können hormonproduzierende Adenome oder auch diffuse Hyperplasien sein. Der Ca 2+Spiegel ist hierbei immer erhöht. -Bei der sekundären Form wird irrfolge eines Kalzium-Mangels, beispielsweise ausgelöst durch eine Nierenin·

86 I 87

suffizienz mit daraus resultierendem Mangel an Dihydroxycholecalciferol, mehr Parathormon produziert. Das Kalzium ist in dem Fall meist erniedrigt oder normal. ~ Ein Hypoparathyreoidismus ent· steht bei versehentlicher Entfernung der Nebenschilddrüse, z. B. bei einer Schild· drüsenoperation. Dies hat eine Hypokalziämie mit oben genannten Symptomen zur Folge.

Ra eh itis /Osteomalazie Ein Mangel an Kalzitrial kann durch Resorptionsstörungen, Hydroxylierungsstörungen bei Lebererkrankungen oder Niereninsuffizienz oder durch mangelnde UV-Bestrahlung entstehen. Im Kindesalter führt eine chronische Unterversorgung zum Krankheitsbild der Rachitis, die durch fehlende Knochenmineralisierung und Auftreten von Skelettdeformitäten [I Abb. 2) gekennzeichnet ist. Zur Knochenerweichung und damit verbundenen Skelettveränderungen führt ein Kalzitrial-Mangel beim Erwachsenen. Man nennt das Krankheitsbild dann Osteomalazie.

I Abb. 2: Rosenkranzphänomen bei Rachitis [ 11)

Zusammenfassung • Kalzium und Phosphat sind Elektrolyte, die v.a. in Form von Hydroxylapatit im Knochen vorliegen.

a Das Kalzium muss streng reguliert werden, da Abweichungen vom Normbereich (2, 1-2,6 mmol/1) für den Menschen sehr gefährlich werden können. Sie führen v. a. zu neuromuskulären und psychiatrischen Symptomen und zu EKG-Veränderungen. • Die Regulation des Kalzium- und Phosphathaushalts erfolgt über Parathormon, Kalzltonin und Kalzitriol ( 1,25-Dihydroxycholecalclferol). Kalzitriol und Parathormon führen zu einer Erhöhung des Serum-Kalziums, während Kalzitonin dessen Konzentration senkt.

~=:o rmone

des Nebennierenmarks: Adrenalin und Noradrenalin

Die beiden Hormone Adrenalin und Noradrenali n sind chemisch Abkömmlinge des Katechols (I ,2-Dihydroxybenzol), weshalb sie auch Katecholamine genannt werden . Zu den Katecholaminen zählt weiterhin Dopamin, das im zentralen Nervensystem (ZNS) als Neurotransmitter dient. Adrenalin und Noradrenalin werden vorwiegend in Stresssituationen und bei körperlicher Anstrengung sezerniert. Hier führt v. a. Adrenalin zur schnellen Mobilisierung gespeicherter Substrate und versetzt den Körper in eine Art Alarmbereitschaft ("fight and run"-Reaktion). Noradrenalin hat neben seiner Wirkung als Stresshormon auch eine Funktion als Neurotransmitter_

..,. Dopamin ~ Noradrenalin: Diese Reaktion wird von der ß-Hydroxylase katalysiert. Für die Hydroxylierung der Seitenkette des Dopamins wird zusätzlich Vitamin C (Ascorbinsäu re) benötigt. ..,. Noradrenalin ~ Adrenalin: Als letzter Schritt erfolgt die Methylierung von Noradrenalin zu Adrenalin durch die (Noradrenalin·)N·Methyltransferase. Als Methylgruppenüberträger dient S-Adenosylmethionin (SAM). Die einzelnen Syntheseschritte mit Strukturformeln sind in I Abbildung 1 dargestellt.

Sekretion und Regulation Biosynthese und Sekretion der Katecholamine

Die Synthese der Katecholamine erfolgt in den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks aus der Aminosäure Tyrosin. Hier werden sie in Granula gespeichert und als Reaktion auf neuronale Impulse des Sympathikus sezerniert. In geringen Mengen wird Adrenalin, v. a. aber auch Norad renalin, zusätz· lieh im ZNS gebildet. Syntheseschritte

Die Biosynthese des Adrenalins aus Tyrosin erfolgt in vier Schritten über die Bildung von L-Dopa, Dopamin und Noradrenalin. Schlüsselenzym der Katecholaminbiosynthese ist die Tyrosinhydroxylase, die den ersten Schritt katalysiert: ..,. Tyrosin ~ L-Dopa: Die katalysierende Tyrosinhydroxylase benötigt neben molekularem Sauerstoff auch das Cosubstrat Tetrahydrobiopterin (THB} . ..,. L-Dopa ~ Dopamin: L-Dopa wird durch die (aromatische) L-Arninosäure-Decarboxylase zum biogenen Amin Dopamin decarboxyliert. Dopamin kann nun seine Funktion als Neurotransmitter aufnehmen (z. B_ in der Substantia nigra des Mittelhirns) oder "weiterverarbeitet" werden.

I H2N-C- H I ~ NAgfH/

\__ J .

TyrosinHydroxyl ase OH Tyrosin

~~

Adrenalin und Noradrenalin wirken über verschiedene Rezeptoren, di e unterschiedliche Funktionsweisen und Wirkungen haben und eine spezifische Organverteilung aufweisen. Diese sollte man kennen, um die Katecholaminwirkungen auf den Körper besser nachvollziehen zu können_

I H2N-CI

I H2N-C-H I

NADP'

Wirkmechanismen und Funktionen

H

H

COOH

COOH

Die Katecholamine werden in den Zellen des Nebennierenmarks in Granula gespeichert. Ein erhöhter Bedarf führt zur Freisetzung durch Exozytose, die durch einen Anstieg der intrazellulären Ca 2+-Konzentration stimuliert wird. Während das sezernierte Adrenalin vorwiegend aus dem Nebennierenmark stamm t, kommt das Noradrenalin hauptsächlich aus den Nervenendigungen sympathischer, postganglionärer Nervenzellen. Hier dient es als Neurotransmitter oder entweicht aus dem synaptischen Spalt in die Blutbahn, wo es seine Wirkung als Hormon entfaltet. Katecholamin-Synthese und -Sekretion werden beeinflusst durch neuronale Reize des Sympathikus, durch Kortisol und durch Endprodukthemmung. Eine Sympathikusaktivierung füh rt zur Aktivi tätssteigerung der Tyrosinhydroxylase und de ß-Hydroxylase, während Kortisol v. a. die N-Methyltransferas r induziert. Durch allosterische Rückkoppelungshemmung der e Katecholamin-Biosynthese durch deren Endprodukte (also Adrenalin und Noradrenalin) wird eine überschießende Produktion vermieden.

co2

J

-~

L-Ami nosäureDecarboxylase HO

OH

DOPA

1 Abb. 1: Synthese der Katecholamine aus der Am inosäure Tyrosi n

OH

Dopamin

CH3

I I

I

H2N- C- H

H

HN- CH2

I

HO- C- H 02

ß-Hydroxylase

HOt ? OH Noradrenalin

N-Methyltrans1erase

HO~H OH Adrenalin

I!""'

I Hormone und Z tokine

Rezeptor

G-Proteln

ß,-Rezeptoren

G • !•l imulierend]

ß,-Rezeptoren

G , (nlrnuliereno)

Mechanismus Sti mulation der Adenytatzykl ase--> cAMP t--> Öffnung von Ca 2 '-Kanälen--> Ca''-Konzen trati on i Stimulation der Adeny latzykl ase - > cAMP t --> Aktivierung der Proteink inase A

0. 2-Rezeptor

Gl (inhiti~r rad)

a 1-Rezeptor

G,

Hemmung der Adenylatzykl ase --> cAMP i Sti mulati on der Phospholipase C--> Bild ung der zwei secend messenger Diacylglycerol (DAG) und lnositoltri sphosphat (JP,)--> Ca 2•t

I

Tab. 1: Molek ulare Wirkm echa ni sm en d er versc h iede nen Rezeptortypen

Adrenerge und noradrenerge Rezeptoren

Alle Katecholaminrezeptore n sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G" Gi und Gq) mit sieben Transmembrandomänen. Man kennt fünf Rezeptortypen: a 1-, a 2 ·, ß1-, ß2- (und ß3-) Rezeptoren. Die Signaltransduktionswege der Rezeptoren sind in I Tabelle I dargestellt (s. dazu auch Kap. 80, I Abb. 2). Die Affinitäten der einzelnen Rezeptortypen zu Adrenalin bzw. Noradrenalin unterscheiden sich stark. Während Adrenalin an allen Rezeptoren wirkt, so wirkt Noradrenalin zwar über die a-Rezeptoren und ß1, aber so gut wie gar nicht über ß2•

88 I 89

gehemmt, die Glukagonsekretion gefördert. Eine Auswahl an Katecholaminwirkungen und der beteiligten Rezeptoren gibt I Tabelle 2. Abbau der Katecholamine

Adrenalin wird vorwiegend in der Leber abgebaut. Hierbei entstehen inaktive Abbauprodukte, die anschließend über die Nieren ausgeschieden werden können. Die beiden entscheidenden Enzyme sind die Katechol-0-Methyl-Transferase (COMT) und die Monoaminoxidase (MAO). Über die beiden Zwischensubstrate Metanephrin und 3-Methoxy4-Hydroxy-Mandelsäurealdehyd kommt es zur Bildung von Vanillinmandelsäure, dem Endprodukt des Katecholaminmetabolismus (I Abb. 2). Bei Überproduktion von Katecholaminen, z. B. durch ein Phäochromozytom, kann sie erhöht im Urin nachgewiesen werden, wodurch sie in der klinischen Diagnostik Bedeutung erlangt hat.

Wirkungen

Ty rosin

____,..

DOPA

Dopamin

~

!D~ Noradrenalin

Homovanillinsäure

Metanephrine

Die Katecholamine haben Einfluss auf viele Organe, wie Herz, Lunge, Gefäße, Pupillen, Muskel u.v.m. Sie stellen den Körper darauf ein, hohe Leistungen erbringen zu können. So führt Adrenalin zur Erhöhung der Herzfrequenz, des Herzminutenvolumens und der Muskeldurchblutung, bei gleichzeitiger Drosselung der Durchblutung von Darm und Haut. Um eine ausreichende Versorgung zu gewährleisten, müssen genügend Energiequellen zur Verfügung stehen: Der Blutglukosespiegel wird u. a. durch Glykogenabbau und GlukoI neogenese erhöht. Das Angebot an Fettsäuren und Glycerin wird durch Fettabbau gesteigert. Die Insulinsekretion wird

___....

/

COMT

~

!PNMT

Adrenalin

Vanillinmandelsäure

MAO : Monoaminooxidase DBH: Dopamin-ß-hydroxylase COMT: Catechol-0-methyltransfera se PNMT: Phenylethanolamin-N-meth yltransferase

Abb . 2: Abb au der Kat ec hola mine [ 151

Zusammenfassung • Die Katecholamina Adrenalin und Noradrenalin

Rezeptor

Orpn

Wirkung

a,

Schweißdrüsen

Stimuli erun g der Schwe ißsekretion

werden im Nebennierenmark aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert.

a,

Auge

Myd ri asis (M. dilata tor pupillae)

a.l, 0.2

Darm, Niere, Hau t

Konst riktion der Blutgefäße

a,

Pankreas, Fettgewebe

Hemmung der lnsulinsekreti on; Lipolyse

a,,ß,

Leber

Stimulierung der Glykogenolyse

f3,

Herz

An stieg von Freq uenz, Kontraktilit ät, HMV

ß,

Fe ttgewebe

Stimulierung der Lipolyse

J3,

Corona rgefäße

Dilatati on

ß,

Lunge

Bronchialdilatation, Dilata tion der Blutgefäße

ß,

Skelettmuskel, Leber

Dil atation der Blutgefäße

ß,

Pankreas

Glukagonfreisetzung, Jnsulinfreisetzung

1 Tab. 2 : Kat ec ho lami nwi rk ungen auf die versc h iedene n Orga ne (Ausw ahl)

• Die Ausschüttung der Katecholamina erfolgt auf nervale Reize des Sympathikus hin und führt insgesamt zu einer gesteigerten Leistungsbereitschaft des Körpers. • Katecholamine führen zur Mobilisierung von gespeicherten Energiequellen, zur Steigerung des Herzminutenvolumens und zur Erhöhung der Muskeldurchblutung.

Hormone der Nebennierenrinde I Die Nebennierenrinde ist für die Synthese der Steroidhormone zuständig. Diese werden alle aus Cholesterin synthetisiert und tragen ein Sterangerüst, nehmen aber ganz unterschiedliche Funktionen wahr. Man kann sie unterteilen in: ~ Glukokortikoide, die v. a. auf den Zuckerstoffwechsel Einfluss nehmen, ~ Mineralokortikoide, die den Wasser- und Elektrolythaushalt regulieren, ~ Sexualhormone.

~

HO

~0

HO

~OH

~0

~-H

~-'?

~'OH 0

0

Kortisol

Aufgebaut ist die Nebennierenrinde aus drei Zonen: der Zona glomerulosa, der Zona fasciculata und der Zona reticularis (von außen nach innen). ln der Zona glomerulosa werden die Mineralokortikoide (und ein Teil des Kortikosterons), in der Zona fasciculata die Glukokortlkolde und in der Zona reticularis die Androgene und Östrogene gebildet.

~'

{i--j011

o.GC.J~

HO

W

OH

I

I Abb. 1: Synthese der Stereidhormone im Überblick (21 ~ 21-Hydroxylase, 11 ß ~ 11 ß-Hydroxylase A ~ Aromatase, D ~ Desmolase) [ 101 '

Nach Oxidation zu Progesteron im Zyto- bewirkt die Sekretion von adrenokorsol und dreifacher Hydroxylierung an tikotropem Hormon (ACTH) aus der Da die Synthesewege der verschiedenen den Positionen C11, C17 und C21 ist Hypophyse, das wiederum die FreiSteroidhormone eng miteinander verKortisol (= Hydrokortison) entstanden. setzung von Kortikosteroiden aus der ästelt sind, macht es Sinn, sich erstmal Die Hydroxylierungen finden am C 11 Nebennierenrinde stimuliert. einen Überblick über diese zu verschaf- im Mitochondrium, und an C17 und Einen positiven Einfluss auf die Sekrefen (I Abb. 1). C21 im Zytosol statt. tion haben außerdem die Zytokine IL-1 IL-6 und TNFa, die auf allen drei Ebe- ' Sekretion nen stimulierend wirken (HypothalaKortisol Die Kortisolsekretion weist tageszeitmus, Hypophyse und NebennierenKortisol ist der wichtigste Vertreter abhängige Schwankungen auf, sie rinde ). Gehemmt wird die Sekretion der Glukokortikoide, zu denen auch unterliegt somit einem zirkadianen durch negative Rückkoppelung. Rhythmus: In den Morgenstunden Kortison, Kortikosteron und strukturverwandte synthetische Verbindungen sind Sekretion und Serumkonzentration Wirkmechanismus (z. B. Prednisolon, Dexamethason) geam höchsten. Unter hohem Stress, hören. Es hat Einfluss auf den Glukose-, wie z. B. bei Krankheit oder nach Der Kortisol-Rezeptor befindet sich, im Aminosäuren- und Lipidstoffwechsel längerer Hungerperiode, steigt die Gegensatz zu den membranständigen und wirkt außerdem immunmodulatoKortisol-Sekretion ebenfalls an. Rezeptoren für Insulin, Katecholamine risch und entzündungshemmend. und Glukagon, im Zytosol. Dort liegt Transport er an das Hitzeschockprotein Hsp9Q Da Kortisol schlecht wasserlöslich ist, gebunden vor, das verhindert, dass Synthese, Sekretion, wird es im Blut an das a-Globulin Transder Rezeptor in den Zellkern wandert. Transport und Regulation kortin gebunden transportiert. Bei hoDas lipophile Kortisol kann ungehindert hen Kortisolkonzentrationen kann auch die Zellmembran passieren und an Synthese Albumin als Transportmolekül dienen. Die Biosynthese des Kortisols aus Choseinen Rezeptor binden. Dies führt zur lesterin beginnt mit Hyd roxylierungen Lösung des Hsp90 vom Rezeptor, woRegulation an den Positionen 20 und 22 und andurch die DNA-Bindungsdomäne und Die Regulation von Kortisolsynthese schließender Abspaltung der Seitenketdas Kernlokalisierungssignal des Rezepund ·Sekretion erfolgt durch das te, wobei Pregnenolon entsteht. Dieser tors demaskiert werden. Er wandert Hypothalamus- Hypophysen -System daraufhin in den Zellkern und bindet geschwindigkeitsbestimmende Schritt (s. Kap. 82). Das hypothalamisehe dort an Enhancer-Regionen der DNA wird von der Desmolase katalysiert Kortikotropin-Releasing Hormon (CRH) was die Expression bestimmter Gene' und spielt sich im Mitochondrium ab.

Hormone und Zytokine

bewirkt. Auf diese Weise werden Enzyme gebildet, wie beispielsweise Schrittmacherenzyme des Kohlenhydrat- oder Aminosäurenstoffwechsels, die die Wirkungen des Kortisols vermitteln. Wirkungen

tanz für die Synthese entzündungsfördernder Gewebshormone, der Prostaglandine. ~ Immunsuppression: Glukokortikoide führen über eine Beeinflussung der Lymphozytenfunktion zu einer Abschwächung des Immunsystems. So hemmt Kortisol die Synthese von Interleukin, das für die Differenzierung und Proliferation der T-Helferzellen notwendig ist. Ohne reife T- Helferzellen, können sich auch die B-Zellen nicht differenzieren, und die Antikörpersynthese bleibt aus. Dieser Effekt wird in der Klinik für die Behandlung von Erkrankungen mit überschießender Immunaktivität genutzt. Zum Einsatz kommen Glukokortikoide bei Autoimmunerkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, oder auch gegen die akute lymphatische Leukämie.

90

I 91

Stiernacken [I Abb. 2). Durch den gesteigerten Proteinabbau kommt es zur Muskelschwäche, die verstärkte Synthese und Mobilisierung von Glukose führen zum Steroiddiabetes. Andere Symptome sind Depression, arterielle Hypertonie, Osteoporose und Hauterscheinungen wie Striae rubrae [I Abb. 2).

~ Glukosestoffwechsel: Kortisol ist für die Aufrechterhaltun g des Blutglukosespiegels zuständig, und sorgt so dafür, dass das ZNS ausreichend mit Energie versorgt wird . Dazu stimuliert es die Glukoneogenese in der Leber und hemmt die Glukoseaufnahme in die Muskel- und Fettgewebszellen. Damit genügend Ausgangsstoffe für die Glukoneogenese zur Verfügung stehen, induziert Kortisol Proteasen, die Aminosäuren aus dem Muskelgewebe freisetzen. Die Aminosäuren können schließlich nach Umwandlung zu a-Ketosäuren Pathobiochemie: [Pyruvat, a -Ketoglutarat) als Oxalacetat Cushing-Syndrom in die Glukoneogenese eingeschleust werden. Erleichtert wird dies über die Ein Hyperkortisolismus [CushingInduktion Aminosäure-metabolisieSyndrom) kann als Ursache einen render Enzyme durch das Kortisol. ACTH-produzierenden Hypophysentumor[= Morbus Cushing) oder einen kortisolproduzierenden Nebennierenrinden-Tumor haben oder auch Folge einer Glukokortikoid-Therapie sein. Durch das Überangebot an Kortisol kommt es zur Lipidmobilisation. Die Fette werden jedoch nicht verbrannt, sondern lagern sich im Körper um. I Abb. 2: Das typische Bild ein es Cushing-Patien~ Lipidstoffwechsel: Durch AktivieDies führt zu den typischen Symptomen ten mit stammbetonte r Fettsucht, Mondgesicht rung der hormonsensitiven Lipase in Stammfettsucht, Mondgesicht und und Striae rubrae (131 den Fettgewebszellen , fördert Kortisol die Lipolyse und damit die Freisetzung von Fettsäuren aus TriacylglycerinSpeichern. Diese können beim Fasten in Zusammenfassung der Leber zu Ketonkörpern (s. Kap. 70) X Glukokortikoide werden in der Nebennierenrinde aus Cholesterin synumgewandelt werden, die die meisten Organe, und nach einer Adaptationsthetisiert. Ihr wichtigster Vertreter ist Kortisol. phase auch das Gehirn , zur EnergieX Kortisol gewährleistet, dass das ZNS - auch in Hungerperioden - ausgewinnung nutzen können. reichend mit Energie versorgt wird. Dazu erhöht es den Glukosespiegel ..,. Entzündungshemmung: Eine Im Blut und bewirkt außerdem die Synthese von Ketonkörpern aus Fettweitere Wirkung von Kortisol ist die Unterdrückung entzündlicher Reaktiogewebe. nen. Dies geschieht durch die Induktion • Kortisol wirkt entzündungshemmend und immunsuppressiv und wird des Proteins Lipocortin, das durch Hemdeshalb zur Therapie bestimmter Krankheiten eingesetzt. mung der Phospholipase A2 zu einer verminderten Freisetzung von ArachiX Ein Oberangebot an Kortisol führt zum Cushing-Syndrom, das schwerdonsäure aus den Membranlipiden wiegende Symptome zur Folge haben kann. führt. Arachidonsä ure ist Ausga ngssubs·

Hormone der Nebennierenrinde II Neben den Glukokortikoiden werden in der Nebennierenrinde(= NNR) auch Mineralokortikoide und Sexualhormone gebildet. Der wichtigste Vertreter der Mineralokortikoide ist Aldosteron, das fü r die Regu lation des Wasser- und Elektrolythaushalts zuständig ist. Zu den Sexualhormonen zählt man die Androgene und die Östrogene. Aldosteron

im Sammelrohr die Natriumrückresorption und damit auch die Wasserretention, da das rückresorbierte Natrium Wasser mit sich zieht. Gleichzeitig wird Kalium vermehrt in das Tubuluslumen ausgeschieden, und die K+-Plasmakonzentration sinkt. Auch die Ausscheidung von Protonen über den Na+/ H+·Antiport wird durch Aldosteron gefördert. Im Darm und in den Schweißdrüsen wird die Natriumausscheidung ebenfalls gedrosselt.

Biosynthese

Wie alle Hormone der Nebennierenrinde werden auch die Mineralokortikoide aus Cholesterin synthetisiert, und zwar in der Zona glomerulosa, der äußersten Schicht der NNR. Regulation

Aldosteron sorgt für die Aufrechterhaltung eines konstanten Extrazellulärvolumens, was über die Steuerung der Natrium· Retention in den Nieren erreicht wird. Außerdem greift Aldo· steron in die Regulation des Kalium-Haushalts ein. Die Kennt· nis dieser Funktionen hilft, die Regulationsmechanismen der Aldosteronsynthese und ·Sekretion besser zu verstehen: .,.. Eine Abnahme des Extrazellulärvolumens wirkt stimulierend, die Zunahme hemmend. .,.. Die Abnahme der Natriumkonzentration im Plasma führt zur Stimulation, die Zunahme zur Hemmung. .,.. Bei Erhöhung der Kaliumkonzentration kommt es zu einer Zunahme der Aldosteronausschüttung, sinkt das Ka· lium, so wird diese gehemmt. .,.. Dopamin wirkt hemmend auf die Aldosteronsekretion . .,.. ACTH (adrenokortikotropes Hormon) stimuliert die Aldo· steronsekretion. Der wichtigste Aldosteron-regulierende Mechanismus ist je· doch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS} (I Abb. 3). Bei Hypotonie kommt es zu einer verminderten Nierenperfusion, was zur gesteigerten Renirrsekretion aus den juxtaglomerulären Zellen der Niere führt. Renirr spaltet aus Angiotensinogen, das v. a. in der Leber gebildet wird, Angio· tensin I ab, das wiederum durch das Angiotensin·Converting· Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt wird. Dieses führt zu einer starken Aktivierung der Aldosteronsynthese und -ausschüttung. Ein weiterer Effekt von Angiotensin ll ist eine Vasokonstriktion, über die der Blutdruck zusätzlich erhöht wird.

Pathobiochem ie

.,.. Conn-Syndrom: Das Conn-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine chronische Aldosteron-Überproduktion, die meist durch ein Nebennierenrinden-Adenom verursacht wird. Folgen sind eine Hypokaliämie, die zu Herzrhythmusstörungen und Tetanie führen kann, sowie eine Hypertonie. Aufgrund der verstärkten Protonenausscheidung kommt es zusätzlich zu einer metabolischen Alkalose. .,.. M. Addison (=primäre NNR-Insuffizienz}: Ein Ausfall der NNR-Funktion betrifft meist alle Nebennierenhormone allerdings verursacht der Mangel an Mineralokortikoiden ' akut die gefährlichsten Symptome. Diese wären eine Hyperkaliämie, metabolische Azidose und Dehydratation. Weitere Erscheinungen des Morbus Addison sind Hypoglykämie und eine Hyperpigmentierung der Haut, die durch erhöhte ACTHSekretion irrfolge mangelnder Rückkoppelungshemmung verursacht wird. Aus ACTH wird vermehrt Proopiomelanokortin gebildet, was mit einem Anstieg von melanozytenstimulie-

Regelgrößan:

Wirkungen

Seine Wirkungen entfaltet Aldosteron über die Bindung an einen zytoplasmatischen Steroidhormonrezeptor, über den die Expression der Zielgene beeinflusst wird . Die Wirkungen der Mineralokortikoide dienen der längerfristigen Homöostase des Wasserhaushalts. In den Nieren steigert Aldosteron durch Einbau von Natriumkanälen im distalen Tubulus und

I Abb . 3: Überbli ck überd as Renin-Angiotensin-Aidosteron-System [14]

....

L

Hormone und Zytokine

dung. Zusätzlich werden die Na+-Rückresorption sowie die Ausschüttung von Aldosteron und ADH gehemmt. Sexualhormone Androgene

~ Renin

~

---0-+ Angiotensin ---0- Aldosteron

~

II

-

I Abb. 4: Hormonelle Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalts [81

rendem Hormon (MSH) und einer intensiven Pigmentierung der Haut einhergeht. Zusammenspiel mit anderen Hormonen des Wasserhaushalts ~

ADH: Das hypophysäre antidiuretische Hormon (s. Kap. 82) führt wie Aldosteron zu einem Blutdruckanstieg. Es führt durch den Einbau von Wasserkanälen (Aquaporine) im distalen Tubulus und im Sammelrohr zu einer Steigerung der H20·Rückresorption. Da hierbei keine Natrium-Ionen rückre· sorbiert werden, kommt es zur Abnahme der Serumosmolalität. Die Sekretion von ADH wird stimuliert durch eine Zunahme der Serumosmolalität, Acetyl· cholin, Nikotin und Morphin, während Adrenalin und Ethanol hemmend wirken. ADH bewirkt außerdem eine Vasokonstriktion, was zu einem weiteren Anstieg des Blutdrucks führt. ~ ANP: Das atriale natriuretische Peptid wird bei Vorhofdehnung irrfolge einer Zunahme des Plasmavolu mens von endokrinen Herzmuskelzellen sezerniert. Es führt zu einer Dilatation der Arteriolen und der renalen Blutge· fäße. Dies führt zum Anstieg der glome· rulären Filtrationsrate und damit zur Zunahme der Wasser- und Salzausschei·

Die männlichen Geschlechtshormone nennt man Androgene. Sie werd en in der Zona reticularis der NNR und in den Leydig-Zellen des Hodens gebildet und sind für die Ausbildung der männlichen Geschlechtsmerkmale zuständig. Das wichtigste Androgen ist Testosteron, dessen aktive Form 5a-Dihydrotestosteron ist. Androsteron entsteht beim Abbau von Testosteron und anderen Steroidhormonen, hat aber eine deutlich schwächere Wirkung als Testosteron. Androgene stimulieren die Bildung der Geschlechtsorgane und den Hodenabstieg beim männlichen Feten, das Wachstum der männlichen Geschlechtsorgane und die Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale beim Mann sowie die Spermatogenese. Außerdem hat Testosteron eine anabole Wirkung, die die Eiweißsynthese fördert, und es erhöht bei beiden Geschlechtern Libido und Erythropoese. Östrogene

Die Östrogene mit ihren wichtigsten Vertretern, Östron und Östradiol,

92 I 93

sind die weiblichen Sexualhormone. Sie werden v. a. im Ovar und in den Graaf-Follikeln gebildet, in geringerem Maße aber auch in der NNR und im Hoden. Die hypophysären Hormone LH und FSH sind für die Regulation der Östrogensynthese verantwortlich. Diese geschieht aus dem Cholesterin über die Zwischenstufen der Androgene. Östrogene stimulieren das Wachstum der weiblichen Geschlechtsorgane (Vagina, Ovar, Uterus, Tube) und die Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale. Pathobiochem ie: adrenogenitales Syndrom

Das AGS (adrenogenitales Syndrom) beruht auf einem Gendefekt und einer damit verbundenen Störung der Steroidbiosynthese. Meistens ist das 21-Hydroxylase-Gen betroffen. Es kommt zum Mangel an Kortisol und Aldosteron, da diese nicht aus ihren Vorstufen, Pro· gesteron und 17-Hydroxy·Progesteron, synthetisiert werden können. CRH und ACTH werden aufgrund der fehlenden Rückkoppelungshemmung durch Kortlsol vermehrt ausgeschüttet. Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron reichem sich an, und werden vermehrt zu Androgenen umgewandelt (s. auch Kap. 90, I Abb. 1). Dies führt bei Mädchen zu einer Vermännlichung (Virilisierung) und bei Jungen zum vorzeitigen Eintritt in die Pubertät (Pseudopubertas praecox).

Zusammenfassung X Aldosteron ist für die Regulation des ExtrazelluläJVolumens zuständig. Es führt zu einer Erhöhung der Na+- und Wasserretention und der K+- und H+-Ausscheidung über die Nieren. X Reguliert wird Aldosteron vor allem über das Renin-Angiotensin-Aidosteron-system. X ADH führt wie Aldosteron zu einer Erhöhung des Blutdrucks, allerdings unter Abnahme der Serumosmolalität. ANP stellt in seinen Funktionen einen Gegenspieler des Aldosterons dar. X Androgene und Östrogene sind an Ausbildung und Wachstum der Fortpflanzungsorgane und der sekundären Geschlechtsmerkmale beim Mann bzw. bei der Frau beteiligt.

Hormone der Bauchspeicheldrüse I Insulin Insulin-Biosynthese

Insulin ist ein Hormon, das in den endokrinen Langerhans'schen Inseln der Bauchspeicheldrüse produziert und gespeichert wird. Das Pankreas enthält drei Arten endokriner Zellen mit den folgenden Funktionen:

u-Zellen: Produktion von Glukagon, ß·Zellen: Produktion und Speicherung von Insulin (etwa 80 % der Zellen der Langerhans'schen Inseln), lll>- 8-Zellen: Produktion von Somatostatin. lll>-

lll>-

Der erste Schritt der Synthese von Insulin (I Abb. 1) ist die Bildung von Präproinsulin. Dies ist eine Vorstufe, bestehend aus einer A- und einer B-Kette, einem C-Peptid , sowie einem Signalpeptid. Das Signalpeptid lenkt das Präproinsulin nun in das Lumen des rauen ER. Dort wird es durch eine Signalpeptidase abgespalten. Es entsteht Proinsulin, das in Vesikel verpackt zum Golgi-Apparat transportiert wird. Die restliche Synthese findet nun entweder im Golgi-Apparat oder in den Speiebergranula der ß-Zellen statt. Eine Protease schneidet das c-Peptid zwischen A- und B-Kette heraus, Produkt ist das fertige Insulin. Regulation der Sekretion

Der Mechanismus ist folgender: Die ß·Zellen des Pankreas besitzen einen Glukose-Transporter, GLUT-2. Dieser transportiert die Glukose in die Zelle, so dass der Glukosespiegel in der ß-Zelle dem im Blut entspricht. Die Glukokinase fungiert nun als sogenannter "Glukose-Sensor". Sie wandelt die aufgenommene Glukose in Glukose-6-Phosphat um, in anschließenden Schritten der Glykolyse, Citratzyklus und Atmungskette entsteht ATP. Die Menge des in der Zelle entstehenden ATPs entscheidet nun über die Menge des sezernierten Insulins. ATP bindet an intrazelluläre K+·Kanäle, die dadurch verschlossen werden. In der Folge werden Ca 2+-Kanäle geöffnet. Das einströmende Kalzium fördert die Exozytose der lnsulinspeichergranula. Rezeptor und Wirkung des Insulins

Membranständiger Insulinrezeptor Ein membranständiger Insulinrezeptor vermittelt die Wirkung des Insulins ins Innere der Zelle. Dieser Rezeptor besteht aus zwei a· und zwei ß- Untereinheiten (I Abb. 2). Die ß-Untereinheit hat eine Tyrosinkinaseaktivität und ist dadurch in der Lage, sich selbst und auch andere Proteine, hierbei sind IRS 1 und IRS 2 (Insulin-Rezeptor-Substrate) wichtig, zu phosphory. lieren, sobald Insulin am Rezeptor andockt. An diese beiden Proteine binden nun Enzyme und werden aktiviert. Je nachdem, welches Enzym das ist, werden die schnellen oder die langsamen Wirkungen des Insulins herbeigeführt: lll>- Schnelle Wirkung: Ein Enzym, das durch den Insulinrezeptor aktiviert wird, ist die Phosphatidylinositol-3-Kinase die ihrerseits die Bildung von PIP 3 (Phosphatidylinositol-3,4:5Trisphosphat) katalysiert. Dies ist ein sogenannter "second messenger", der über die Phosphorylierung von Serin- und Threoninresten unterschiedliche Wirkungen haben kann.

HOOC

Präproinsulin

~ER Golgi-Apparat, Vesikel

Proinsulin

Insulin

I

Abb. I: Die Synthese von Insulin )2]

l

Hormone und Zytokine

"~----------------------------------------------~--------~----

sI s

sI s

941 95

Wirkungs-ort __

Wirkung

Muskel- und Fettgewebe

Glukoseaufnahme in die Zelle

Glykolyse

Stimulation in allen Geweben durch Aktivierung der Phosphofruktokinase

Glu koneogenese

Hemmung

Pento sephosphatweg

St imulation

Glykogensynthese

Stimulation

Glykoge nolys e

Hemmung

Lipolyse

Hemmung

Lipidsynthese

St imulation

Proteinsynthese in Muskelzellen

Stimulation

I

Tab. 1: Insulin-Wi rk ungen

I Abb. 2 : Wirkungsmechanismus des Insulins aus [21

II>- Langsame Wirkung: Die Langzeiteffekte des Insulins werden über die Ras-Kaskade vermittelt, die bewirkt, dass verschiedene Transkriptionstaktoren aktiviert werden, die die Genexpression von anabolen Schrittmacherenzymen zur Folge haben. Diese Effekte setzen dann nach einigen Minuten bis Stunden ein.

Insulin-Wirkungen Eine wichtige Funktion des Insulins ist es, den Glukosespiegel im Blut zu senken. Diese Wirkung hat es aber nicht in allen Organen auf die gleiche Weise (I Tab. 1): 11>- Muskel- und Fettgewebszellen: Glukose kann nicht einfach durch die Zellmembran in die Zellen diffundieren, sondern muss durch Transporter hineingebracht werden. Von diesen Transportern gibt es fünf verschiedene: GLUT 1-5. Fett· und Muskelzellen besitzen GLUT 4, den einzigen insulinempfindlichen Glukosetransporter. Insulin fördert nun den Einbau von GLUT 4 in die Zellmembran, und somit kann Glukose in die Zelle transportiert werden. 11>- Andere Organe, wie die Leber oder das Gehirn, nehmen Glukose insulinunabhängig auf.

Volkskrankheit Diabetes mellitus

Die verschiedenen Formen des Diabetes mellitus haben alle einen Mangel an Insulin und in der Folge einen erhöhten Blutglukosespiegel gemeinsa m. Zur Diagnose eines Diabetes sind folgend e Kriterien notwendi g:

11>11>11>-

einmaliger Nüchtern-Blutzucker> 125 mg/dl Gelegenheitsblutzucker > 200 mg/dl 2·h·Wert beim Glukosetoleranztest > 200 mg/ dl

Diabetes Typ 1 Bei dieser Art des Diabetes, auch insulinabhängiger oder juveniler Diabetes genannt, liegt ein absoluter Insulinmangel vor. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen die ß·Zellen der Bauchspeicheldrüse gebil· det werden. Die ß-Zellen werden mehr und mehr zerstört, und die Insulinproduktion sinkt, bis gar kein Insulin mehr gebildet werden kann. Durch den Mangel an Insulin kann die im Blut vorliegende Glukose nicht mehr in die Zellen aufgenommen werden, und es kommt zu einem Anstieg der Glukose im Blut. Durch einen vermehrten Abbau von Fett kommt es im Blut zudem zu einem Anstieg der Fettsäuren. Diese können aufgrunddes nicht funktionierenden Kohlenhydratstoffwechsels nicht auf normalem Wege ab_gebaut wer· den, sondern werden zu den Ketonkörpern Betahydroxy· buttersäure, Aceton und Acetessigsäure. Sie führen zu einer Übersäuerung des Blutes, und es entsteht eine metabolische Ketoazidose. Der Körper versucht, diese respiratorisch zu kompensieren, indem er mehr C02 abatmet. Der Atem der Patienten riecht nach Aceton, ein wichtiges Erkennungszeichen der Hyperglykämie bei der Erstdiagnose des Diabetes. Weitere Zeichen der Hyperglykämie sind Polyurie sowie starker Durst und Bauchschmerzen. Bei extrem hoher Glukose kann es zu einem hyperglykämischen Koma kom· men. Diese Art des Diabetes beginnt bereits in jungem Alter, häufig schon bei Kindern. Die einzige Behandlungsmöglichkeit bei diesem Typ besteht in der Substitution von Insulin.

Hormone der Bauchspeicheldrüse II Diabetes Typ 2 Beim Typ-2-oder auch Altersdiabetes bewirken verschiedene Ursachen eine Resistenz gegen Insulin. Folge ist, dass mehr Insulin ausgeschüttet werden muss, um den Blutglukosespiegel zu senken. Am Anfang der Erkrankung ist der Insulinspiegel also erhöht, erst spä· ter kann er erniedrigt sein. Folgen des Insulinmangels sind Hyperglykämien, da der Körper ohne die Wirkung von Insulin nicht in der Lage ist, den Blut· glukosespiegel ausreichend zu senken. Die wichtigsten Risikofaktoren für diese Form des Diabetes sind neben der gene· tischenVeranlagungvor allem Ad ipo· sitas, Hypertonus, Hyperlipidämie und Nikotinabusus. Behandelt wird Typ·2·Diabetes mit oralen Antidiabetika, die den Blutzucker· spiegel senken, indem sie die Sekretion von Insulin fördern. Ist der Körper zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr in der Lage, ausreichend Insulin zu produ· zieren, wird wie beim Typ-I-Diabetes Insulin substituiert. Die Folgen der Erkrankung sind bei den unterschiedlichen Formen die gleichen. Es kann durch den erhöhten Blutzuckerspiegel zu einer Makroangiopathie kommen, die über Arteriosklerose zu koronarer Herzerkrankung führen kann. Über die Hälfte der Diabetiker stirbt an einem Herzinfarkt. Weitere Folge der Hyperglykämien sind über eine Mikroangiopathie Niereninsuffizienz so· wie eine diabetische Retinopathie. Oft kommt es zu einer Polyneuropathie, mit an den Füßen beginnenden sensiblen Störungen. Aufgrund der Poly· neuropathie haben Diabetiker bei einem Herzinfarkt oft keine Schmerzen.

GLP- 1 GLP-2

Glukagon

I Abb. 3: Glukagon-Synthese

GLP-1 GLP-2

Glukagon

I

I

I

c=J GLP-1 c=J GLP-2

Glukagon

~ a-Zellen des Pankreas

ZNS + Darm

in der Darmschleimhaut sowie im ZNS Regulation und Wirkung gebildet wird, dort aber anders weiterverwertet wird. Präproglukagon besteht Glukagon Ist der Gegenspieler von Insuaus dem eigentlichen Glukagon sowie Bei einem Abfall des Blutzuckerspielin. zwei weiteren Peptiden, GLP-1 (Giukagelswird vom Pankreas Glukagon sezergon-Like-Peptide) und GLP-2, und niert. einem Signalpeptid (I Abb. 3) . Von der Vorstufe wird nun im endoplas· matischen Retikulum das Signalpeptid Bei einem Anstieg des Glukosespiegels abgespalten, es entsteht das Prohormon. sinkt der Spiegel von Glukagon, der In der Bauchspeicheldrüse wird im Insulin-Spiegel steigt und umgekehrt. nächsten Schritt durch proteolytische Zusätzlich ist die Glukagon-Sekretion Spaltung Glukagon hergestellt. In der in- abhängig von der Zusammensetzung testinalen Mukosa sowie im ZNS hinge- der Nahrung. Nach Aufnahme vieler gen wird Glukagon zerstört und GLP-1 Kohlenhydrate wird weniger Glukagon und GLP-2 entstehen. Hierbei handelt ausgeschüttet, nach einer Mahlzeit mit es sich um Hormone des Verdauungs· vielen Proteinen, also nach Resorption trakts, die im entsprechenden Kapitel von Aminosäuren, steigt der Glukagonspiegel. besprochen werden.

Glukagonrezeptor AdenylatzyKiase

Glukagon

~

y

ATP

Glukagon, ein neben dem Insulin weiteres wichtiges Hormon des endokrinen Pankreas, wird, wie schon beschrieben, in den a-Zellen der Bauchspeicheld rüse hergestellt.

~

zyklisches AM P

t

Proteinkinase A

~

Phosphorylase· Kinase

Proteinkinase A

~ Phosphorylase· Kinase

Glukagon-Biosynthese

Auch Glukagon wird vorerst als Vorstufe gebildet, dem Präproglukagon, das außer in der Bauchspeicheldrüse auch

t

Phosphorylase inaktive Form

I

~

Abb. 4: Wirkmechanismus von Glukagon am Beispiel der Stimulation der Glykogenolyse

Pl1osphoryl aktive For~e

[21

l

Hormone und Zytokine

/~--------------------------------------~~~~~~~~ I

961 97

Tab. 2: Wirkungen des Glukagons

Wirkung

Glukagon reze pto r

Glukagon wirkt über einen G,-gekoppelten Rezeptor (I Abb. 4) . Zuerst bindet das Hormon an den Glukagonrezeptor_ Dadurch wird beim an den Rezeptor gekoppelten G-Protein ein GDP durch ein GTP ersetzt und eine Untereinheit wird abgespalten. Diese Untereinheit wiederum aktiviert die membranständige Adenylatzyklase. Dieses Enzym katalysiert in der Zeit, in der der Rezeptor aktiv ist, die Bildung von zyklischen AMP-Molekülen (cAMP), die als Vermittler der Hormonbotschaft in der Zelle fungieren. Wirkung des Glukagons

Glykolyse

Hemmung

Glukoneogenese

Stimulation

Glykogensynthese

Hemmung

Glykogenolyse

Stimulation

13-0xidation von Fettsäuren

Stimulation

Lipolyse

Stim ulation

Aktivierung der hormonsensitiven Lipase. ~ Hemmend wirkt Glukagon auf die Glykolyse durch Inaktivierung der wichtigen Schrittmacherenzyme Phosphofructokinase und Pyruvatkinase. Ebenfalls durch Inaktivierung des Schlüsselenzyms wird die Glykogensynthese gehemmt. Angriffspunkt hierbei ist die Glykogen-Synthase.

Glukagon-Anwen dung

In der Klinik kommt Glukagon auch als Medikament zur Anwendung. Bei einer Hypoglykämie, wie sie zum Beispiel bei Diabetikern auftreten kann, wird Glukagon als Notfallspritze eingesetzt, um den Blutzuckerspiegel rasch wieder anzuheben. Außerdem wirkt Glukagon als Antidot bei Vergiftungen mit ß-Blockern.

Zusammenfassung • ln den ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse wird über mehrere Vorstufen Insulin produziert. Die Menge ist abhängig vom Blutzuckerspiegel: Je höher der Glukosespiegel ist, desto mehr Insulin wird hergestellt.

In der Leber ist die Dichte der Glukagonrezeptoren am höchsten, hier hat ein Anstieg des Glukagonspiegels die stärkste Auswirkung:

• Es gibt schnelle und langsame Wirk1:1ngen des Insulins, wobei die Hauptfunktion darin besteht, den Glukosespiegel im Blut zu senken, indem Glu-

~

• Ein Mangel an Insulin liegt bei der Stoffwechselkrankheit Diabetes mellitus

Bindet Glukagon an die entsprechenden Rezeptoren in der Leber, so bewirkt dies eine Stimulation der Glykogenolyse, indem die Glykogen-Phosphorylase, das Schlüsselenzym der Glykogenolyse aktiviert wird (I Abb. 4). ~Außerdem aktiviert Glukagon die Glukoneogenese und die ß-Oxidation von Fettsäuren. Im Fettgewebe wird die Lipolyse stimuliert durch

kose in die Zellen aufgenommen und dort im Stoffwechsel verbraucht wird. vor. Hierbei unterscheidet man zwei verschiedene Typen, den juvenilen Typ-1-Diabetes sowie den überwiegend erst im Alter auftretenden Typ-2Diabetes. • Glukagon ist ein wichtiges Hormon der Bauchspeicheldrüse. Es wird dort in den a.-Zellen gebildet. • Aus der Vorstufe Präproglukagon wird durch Abspaltung eines Signalpeptids sowie protaolytische Spaltung Glukagon gebildet. • Stimulation für die Sekretion von Glukagon ist ein Abfall des Blutglukosespiegels. • Die wichtigste Wirkung ist die Steigerung des Blutglukosespiegels durch Aktivierung bzw. Hemmung der unterschiedlichen Stoffwechselwege. • Klinisch kommt Glukagon zur Anhebung des Blutzuckerspiegels bei Hypoglykämie sc.>wie als Gegenmittel bei Vergiftungen mit ß-Biockern zur Anwendung. • Insulin und Glukagon sind Antagonisten mit weitgehend gegensätzlicher Wirkung.

Eicosanoide, Zytokine und Signaltransduktion Eicosanoide und Zytokine sind Signalmoleküle mit hormonartiger Wirkung und nur kurzer Lebensdauer, die in allen Zellen hergestellt werden, mit Ausnahme der Erythrozyten. Die Signalmoleküle binden an spezifische Rezeptoren auf der Zielzelle und durch Signalkaskaden werden in der Zielzelle spezifische Reaktionen ausgelöst Eicosanoide

(

Phospholipid

)

j ·I

Plasmamembran

I Abb. 1: Synthese der Eicosanoide

Hemmung · 7l durch Kortikoide

Phospholipase A2 1

rd

Arachido nsäure

Hemmung /, durch NSAID

Prostag landine, Thromboxane

Eicosanoide leiten sich von mehrfach an spezifische Rezeptoren, die zur ungesättigten C20 -Fettsäuren ab und Gruppe der G-Protein gekoppelten haben unterschiedlichste Funktionen. Rezeptoren gehören. Zu den Eicosanoiden zählen die Prostaglandine und Thromboxane sowie ~ Prostaglandine haben ein breites die Leukotriene. Wirkungsspektrum, sie verursachen Die wichtigsten Vertreter der ProstaSchmerzen, Entzündung, Fieber und glandine (PG) sind PGA, PGE, PGF in geringerem Umfang eine Konstrikund PGI. Prostaglandin 12 wird auch als tion der glatten Muskulatur. Außerdem Prostacyclin bezeichnet Thromboxane hemmen sie die Säuresekretion des (TX) kommen in allen Geweben vor, Magens. Thromboxan·Rezeptoren befinden sich ~ Thromboxane fördern die Aggregaan Thrombozyten und an den Zellen tion der Blutplättchen über Vasekonsder glatten Muskulatur. triktion und direkte Aktivierung der Thrombozyten. ~ Leukotriene wirken auf die glatte Biosynthese der Eicosanoide Muskulatur, wodurch sich die BronchoDie Eicosanoide werden aus Arachikonstriktion bei allergischem Asthma donsäure (s. auch Kap. 62) gebildet, erklärt. Die bronchokonstriktorische die in membrangebundenen PhosphaWirkung der Leukotriene ist 1000-mal tidylverbindungen (Phosphatidylinositol, stärker als die der Prostaglandine oder -ethanolamin, -cholin, -serin) vorkommt des Histamins. Das Leukotrien LTB 4 vermittelt die Aggregation von Leukound durch Phospholipasen wie die Phospholipase A2 freigesetzt wird. zyten und ihre Adhäsion an die Gefäßwand. Zusätzlich werden entzündungsDie Umwandlung von Arachidonsäure fördernde Radikale freigesetzt in Eicosanoide erfolgt auf zwei Hauptwegen: Hemmung der Eicosanoid~ Prostaglandine und Thromboxane Synthese durch Pharmaka werden durch die Cyclooxygenase Nichtsteroidale Antirheumatika (COX) gebildet, Synonyme: NSAR oder NSAID (=non..,. Leukotriene werden durch die steroidal anti-inflammatory drugs). Die Lipoxygenase gebildet (I Abb. I). Wirkung einiger gängigen Schmerzmittel (z. B. Acetylsalicylsäure, lbuprofen, Physiologische Wirkung Diclophenac) wird über eine Inhibition der Eicosanoide der Cyclooxygenase (COX) vermittelt. Dies führt zu einer verminderten Eicosanoide haben unterschiedliche Prostaglandinsynthese und damit zur Funktionen, und teilweise wirken die Hemmung von Schmerz-, Fieber- und Vertreter dieser Gruppe gegensätzlich. Entzündungsreaktionen. Die meisten So fördern Thromboxane die Aggrega· NSAID hemmen beide Isoenzyme der tion der Blutplättchen, während ProsCyclooxygenase (COX-1 und COX-II ), taglandin 12 die Wirkung der Thromund führen so zu Nebenwirkungen boxane hemmt Eicosanoide binden

Leukotriene

insbesondere am Magen. Durch neuere selektive COX-11-Inhibitoren (Coxibe)' können die Nebenwirkungen vermieden werden, da diese v. a. durch die Hemmung der ubiquitär vorkommenden COX-l verursacht werden. Eine weitere Nebenwirkung der NSAID ist das sog. ,.Aspirin-induzierte Asthma• bei dem die COX-Hemmung zu einer ' überschießenden Leukotrien-Bildung führt, was wiederum eine starke Bronchokonstriktion zur Folge hat.

Glukokortikoid e Die entzündungshemmende Wirkung der Glukokortikoide beruht auf der Hemmung der Phospholipase A21 was die Freisetzung von Arachidonsäure und folglich die Eicosanoidsynthese verhindert (I Abb. 1). Zytokine

Zytokine sind Polypeptide, die die DNA-, RNA- und Proteinsynthese nach Bindung an spezifische Rezeptoren in der Plasmamembran der Zielzelle steuern. Sie beeinflussen neben Entzündungsreaktionen auch Dauer und Stärke der Immunabwehr und regulieren Teilung, Wachstum und Bewegung anderer Zellen. Gentechnisch hergestellte Zytokine werden auch therapeutisch eingesetzt, so in der Behandlung der Hepatitis Bund C (Interferon). Einteilung

Die Zytokine lassen sich in Untergruppen einteilen, dazu zählen die lnterleukine, Interferone, Chemokine und Wachstumsfaktoren:

Hormone und Zytokine

1)- In der Gruppe der Interleukine gibt es pro-inflammatorische (z. B. !L-I, TNFa) und anti-inflammatorische (z. B. IL-4, TGFß) Zytokine. Die Bezeichnung ist nicht einheitlich. So werden einige Zytokine als Interleukin (IL), andere mit ihrem historischen Wirkmechanismus bezeichnet, wie z. B. Tumor-NekroseFaktor a (TNFa ). 1)- Interferone (IFN) werden nach ihrem Bildungsort unterschieden: Alpha-Interferone stammen aus Leukozyten, Beta-Interferone aus Fibroblasten und Gamma-Interferone aus I-Lymphozyten. 1)- Chemokine führen nach Bindung an spezifische Rezeptoren zu einer gerichteten Wanderung von Zellen (Chemotaxis). 1)- Wachstumsfaktoren steuern die Differenzierung von Zellen und regen die Zellproliferation an. Die Bezeichnung richtet sich in der Regel nach dem beeinflussten Zelltyp oder der Funktion (z. B. Erythropoietin, Granulocyte colony Stimulation factor).

Physiologische Wirkung der Zytokine

Einzelne Zytokine können auf unterschiedliche Zellen jeweils andere Einflüsse ausüben (Pleotropismus), andererseits können verschiedene Zytokine dieselbe Wirkung haben (Redundanz). Zytokine sind an der Regelung bei· nahe aller entzündlichen Vorgänge im Körper beteiligt und können autokrin, parakrin oder endokrin wirken (s. Kap. 80). Es gibt eine Vielzahl von Interleukinen. Sie dienen der lmmunabwehr, aber auch der Hämatopoiese. Interferone werden von Virus-infizierten Zellen freigesetzt und schützen andere Zellen, sie haben immunmodulatorische Eigenschaften.

Einige der interleuklne werden für die Diagnostik bei Entzündungsreaktionen genutzt, z. B. il-6, andere sind in Ihrer Wirkung beeinflussbar, wie z. 8. TumorNekrose-Faktor a (TNFa) über den monokionaien TNFa-Antikörper lnfliximab.

TNFa, das auf allen kemhaltigen Zellen des Körpers Rezeptoren besitzt, bewirkt die klassischen Zeichen einer Entzündung (Rötung, Schwellung, Schmerz, Überwärmung).

Signaltransduktion

Zytokine binden an spezifische Rezeptoren der Zelloberfläche und lösen eine Signalkaskade aus. Der Rezeptor dient der Signalübermittlung in das Zellinnere, da die meisten Liganden die Zellmembran nicht durchdringen können. Die Bindung eines Liganden an der Außenseite seines Rezeptors führt zu einer Konformationsänderung auf der zytosolischen Seite, wodurch das Signal mithilfe des TransmembranproteiDs ins Zellinnere überführt wird. Zytokine steuern das Zellwachstum auf der Ebene der Transkription von Genen. Dazu wird nach Bindung eines Liganden (z. B. Interferon), eine Signalkaskade aktiviert, die das Signal direkt von der Zellmembran bis in den Zellkern weiterleitet, die sog. Jak.-StatKaskade (I Abb. 2). Diese benötigt nur wenige Signalmoleküle und ermöglicht eine rasche Änderung der Transkriptionsaktivität In der Zellmembran finden sich zwei Interferon-Rezeptor-Monomere, die

98

I 99

selbst keine Tyrosinkinaseaktivität besitzen. Mit jedem Rezeptor-Monomer ist eine JAK-Kinase (Janus-Kinase, abgeleitet von Janus, dem römischen Gott mit zwei Gesichtern) verbunden, die solange inaktiv ist, bis durch Bindung des Liganden ein Rezeptor-Dimer entsteht, worauf die Phosphorylierung der aktivierten JAK-Kinasen erfolgt. Im nächsten Schritt werden die im Zytoplasma vorhandenen Stat-Proteine (Signal transducer and gCtivator of transcription) durch die Jak-Kinase phosphoryliert und dadurch aktiviert. DieStat-Proteinewerden in den Zellkern transportiert und bewirken dort eine Steigerung der Expression von Genen, die die entsprechende Erkennungssequenz tragen.

I

Abb. 2: Pri nzip der Jak-Stat-Kaskade

15)

Zusammenfassung X Eicosanoide sind Signalmoleküle mit hormonähnlicher Wirkung. Sie sind Schlüsselmoleküle bei Entzündungs- und Abwehrvorgängen. X Synthese (z. B. Cyclooxygenase-Reaktion) und Wirkmechanismus (z. B. TNFa-Rezeptor) der Eicosanoide erlauben pharmakologische Beeinflussung. X Die Übermittlung der Information erfolgt über Rezeptoren an der Zellaußenseite. Diese leiten das Signal über eine Kaskade zum Zellkern weiter. X Jak-Stat-Kinasen sind ein schneller Weg zur Regulation der "transkription bestimmter Gene.

Immunsystem - Grundlagen Humorale Abwehr

Unser Immunsystem ist dazu da, den Körper sowohl vor fremden, womöglich gefährlichen Substanzen als auch vor infizierten oder entarteten Körperzellen (Krebszellen) zu schützen. Dazu muss es in der Lage sein, diese von körper· eigenen, gesunden Zellen zu unterschei· den.

Zur humoralen Abwehr zählt man alle Proteine, die auf irgendeine Weise an der Immunantwort beteiligt sind: ~ ~

flüssigkeiten (Atemwegssekret, Tränen· flüssigkeit, Speichel) vorkommendes Enzym, das die Bakterienwand grampositiver Bakterien angreift, und auf diese Weise bakterizid (= Bakterien abtötend) wirkt. ~ Laktoferrin: Bakterien benötigen Eisen, um sich replizieren zu können. Das Protein Laktoferrin wirkt antibak· teriell, indem es Eisen bindet und da· durch die Eisenkonzentration senkt, was dazu führt, dass die Bakterienver· mehrunggehemmt wird (Bakteriostase). ~ Akute-Phase-Proteine (s. Kap. I 06), ~ Interferone: Gewebshormone, die immunstimulierend wirken und haupt· sächlich von Leukozyten und Fibroblasten gebildet werden. Sie wirken vor allem antiviral und antiturnoraL

Einteilung

Bei der Immunabwehr gehen zwei ver· schiedene Systeme Hand in Hand: ~ Die zelluläre Immunantwort, die durch die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) repräsentiert wird , sowie ~ Die humorale Abwehr, an der gelöste Stoffe (Proteine) beteiligt sind.

Außerdem unterscheidet man eine er· worbene bzw. spezifische, von einer angeborenen, unspezifischen Reaktion. Einen Überblick über die verschiedenen Teilsysteme der Abwehr liefert I Tabelle 1. Zelluläre Abwehr

Die bisher genannten Proteine sind Teil der unspezifischen Immunabwehr. Zur humoralen Abwehr zählen aber auch Antikörper (Immunglobuline), die Bestandteil der spezifischen Abwehr sind.

Die Zellen der Immunabwehr bezeichnet man zusammengefasst als Leukozyten. Sie entstehen im Knochenmark und leiten sich- wie Erythrozyten und Thrombozyten auch- von pluripotenten Stammzellen ab. Diese können sich in alle möglichen Richtungen ausdifferenzieren, wobei verschiedene Leukozytenarten entstehen, die jeweils spezielle Eigenschaften aufweisen und dementsprechend unterschiedliche Auf. gaben übernehmen. Zu den Leukozyten zählt man Lymphozyten, Granulozyten, Monozyten, Makrophagen, Mastzellen und dendritische Zellen. Allerdings findet man normalerweise nur die ersten drei Gruppen im Blut. Makrophagen, Mastzellen und dendritische Zellen halten sich vorwiegend im Gewebe auf.

Spezifisch

Unspezifisch

Komplementsystem (s. Kap. 106), Lysozym: Lysozym ist ein in Körper-

~ So "fressen" die Phagozyten (auch Fresszellen genannt) die Fremdstoffe auf, um sie in ihrem Inneren abzutöten und abzubauen. Auch körpereigene Zellen, die zu alt oder funktionsunfähig sind, werden auf diese Weise zerstört. Zu den Fresszellen zählen neutrophile Granulozyten und (Gewebs-}Makrophagen. Letztere entstehen, wenn ihre Vorläuferzellen, die Monozyten, aus dem Blut ins Gewebe auswandern, um dort zu Makrophagen auszureifen. ~ Andere Zellen der unspezifischen Resistenz dagegen (Mastzellen, natür-

liche Killerzellen, basophile und eosinophile Granulozyten} bekämpfen Eindringlinge durch Sekretion von

schädigenden Stoffen. ~ Dendritische Zellen bekämpfen Krankheitserreger, indem sie diese aufnehmen und an ihrer Oberfläche präsentieren, um Zellen des spezifischen Immunsystems auf sie aufmerksam zu machen. Sie gehören zu den wichtigsten

Antigen-präsentierenden Zellen

(APC). Unspezifische Abwehr

Die unspezifische Abwehr greift jeden Fremdkörper an, egal, ob dieser ihr bereits bekannt ist oder nicht. Dazu erkennt sie Oberflächenmerkmale der jeweiligen Eindringlinge (z. B. Krankheitserreger), die diese als körperfremd ausweisen. Wie der Name bereits sagt, ist diese Form der Abwehrreaktion sehr unspezifisch, d. h. sie erkennt Oberflächenstrukturen, die bei sehr vielen

Zellulär

Humoral

~

B-Lymphozyten

Antikörper (Immunglobuline)

~

T-Lymphozyten

~

Monozyten / Makrophagen

~

~

Granulozyten

~ Lysozy m

~

Mastzellen

~ Laktoferrin

Komplement

~ Natürliche Kill erzellen (NK-Zellen)

~

~

.,. Interferon e

Dendritische Zellen

verschiedenen Keimen vorkommen. Die unspezifische Abwehr wird auch als natürliche oder angeborene Abwehr bezeichnet, da sie von Geburt an einsatzbereit ist. Die Zellen der unspezifischen Abwehr verfügen über verschiedene Methoden ' um gegen die Eindringlinge vorzugehen.

Akute-Ph ase-Proteine

I Tab. 1: Einteilung d er Immuna bwe hr

Spezifische Abwehr Zelluläre und humorale Komponenten

Im Gegensatz zur natürlichen Abwehr sind die Bestandteile der erworbenen Abwehr(= Immunsystem) hochspezifisch, d. h. jeder B- oder I-Lymphozyt ist auf die Bekämpfung eines einzigen Fremdstoffes spezialisiert. Die Spezifität wird dabei über spezielle Oberflächenrezeptoren der Lymphozyten vermittelt an denen Antigene andocken und zu ' einer Aktivierung des Lymphozyten führen können. Zum besseren Verständnis sollte man sich über die Definition eines Antigens im Klaren sein.

Immunsystem

Ein Antigen ist ein Strukturmerkmal einer Zelle oder eines Stoffes {körperfremd oder körpereigen), das durch die Zellen der spezifischen Abwehr erkannt wird. Die Antigenrezeptoren der Lymphozyten und die Antikörper erkennen dabei einen ganz bestimmten Teil des Antigens, das Epitop (• antigene Determinante).

Den humoralen Teil der spezifischen Abwehr bilden die Antikörper (= Immunglobuline) . Diese werden durch aktivierte B-Lymphozyten (Plasmazellen} sezerniert und deaktivieren Krankheitserreger, indem sie an diese binden und zu einer Bildung von unlöslichen Antigen-Antikörper-Komplexen führen . Eigentlich handelt es sich bei den Antikörpern um die löslichen, sezernierten Formen der Antigenrezeptoren der B-Lymphozyten.

ll> Zur lymphatischen Reihe gehören nur die Lymphozyten (T- und B-Lymphozyten, NK-Zellen) sowie deren Vorläuferzellen (präT und prä-B-Zellen). Die Vorläuferzellen der Lymphozyten reifen in den primären lymphatischen Organen (Thymus, Knochenmark) aus, wobei dies für die T-Zellen im Thymus stattfindet, während die B-Zellen noch im Knochenmark (Bane marrow) ausreifen. Anschließend wandern die reifen

Eosinoph ile

Eigenschaften der spezifischen Abwehr Ein Nachteil der spezifischen Abwehr ist, dass ihre Reaktion verzögert abläuft: Sie erreicht ihr Maximum erst nach ca. 5-8 Tagen, weil die Lymphozyten sich normalerweise im Ruhestand befinden (G0 -Phase des Zellzyklus) und erst durch Kontakt mit ihrem spezifischen Antigen aktiviert werden. Um im Falle einer Re-Infektion schneller reagieren zu können, hat sich das spezifische Immunsystem einen Trick ausgedacht. Es kann ein immunologisches Gedächtnis in Form der sog. Gedächtniszellen auszubilden. Ein Teil derBund I-Lymphozyten differenziert sich nach Erstkontakt mit einem Antigen zu B- bzw. T-Gedächtniszellen aus. Die Gedächtniszellen befinden sich in ständiger Einsatzbereitschaft und gewährleisten bei erneutem Kontakt mit dem Antigen eine rasche und sehr effektive Immunreaktion. Dieser Effekt wird auch beim Prinzip der aktiven Impfung genutzt.

Welchen Weg die plurlpotente Stammzelle einschlägt, wird durch Hormone {Erythropoletln, Thrombopoletln) und durch Zytokine (z. B. lnterleukine) g~euert.

(3.

....,.

i myeloische...,.

....,. ! Stammzelle !

(

--..

....... i Alle übrigen Blutzellen (Granulozyten, Monozyten/ Makrophagen, Mastzellen, dendritische Zellen, Erythrozyten, Thrombozyten) gehen den Weg der myeloischen Reihe.

dem Knochenmark ab, die dazu in der Lage sind, sich zu jeder Art von Blutzelle zu differenzieren. Grundsätzlich unterscheidet man zwei Hauptdifferenzierungswege: die lymphatische Reihe und die myeloische Reihe (I Abb. 1):

/

1oo

Megakaryozyten...,.

NK-Ze lle)

f lymphatische Stammzelle

\..

Knochenmark

::.:·] .................[ ...

'

·(:~:~

1

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Thymus

i

I

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unabh~::~;·Phase ~

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prä-T-Zeile

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#/t\~ 8-Zellen

i i

~~•- Der indirekte Coombs-Test dient dem Nachweis von freien Antikörpern im Patientenserum mittels spezieller Testerythrozyten, die definierte Oberflächenmerkmale aufweisen, gegen die die nachzuweisenden Immunglobuline gerichtet sind.

Immunpräzipitatio n

Präzipitate sind unlösliche Komplexe, die entstehen, wenn Antigene und Antikörper in speziellen Lösungen aufeinandertreffen. Da es nur bei annähernd gleichen Konzentrationen der Antigene und Antikörper zu ausgeprägter Präzipitatbildung kommt, dient diese Methode nicht nur dem qualitativen, sondern auch dem quantitativen Nachweis von Antikörpern.

Enzymologische und radioimmunologische Tests

Auch diese Testverfahren, die sog. Absorbent Tests, dienen dem Nachweis spezifischer Antikörper. Die entsprechenden Antigene liegen bei all diesen Methoden fest an eine Oberfläche gebunden vor. Zwei wichtige Vertreter dieser Gruppe sind der Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) und der Radioimmunassay (RIA), die sich in ihrem Versuchsaufbau ähneln.

110

I

111

EUSA und RIA lassen sich zur Diagnostik nahezu aller Infektionskrankheiten anwenden, so z. B. auch zum Nachweis einer HIV- oder Hepatitis-Infektion.

ELISA Das Antigen, gegen das die nachzuweisenden Antikörper gerichtet sind, ist fest auf einer Trägerplatte gebunden. Nach Hinzufügen von Patientenserum kommt es- falls die gesuchten Antikörper vorhanden sind - zur Ausbildung von Anti· gen-Antikörper-Komplexen. Als Nächstes gibt man Anti-Antikörper hinzu, die mittels eines Enzyms markiert sind und sich an die F,-Region der Serum-Antikörper anlagern. Um diese Immunkomplexe sichtbar zu machen, gibt man nun ein Substrat hinzu, das bei seiner Umsetzung durch das Enzym eine Farbreaktion hervorruft. Durch Photometrie kann diese Farbreaktion genau gemessen werden. Radioimmunassay Der Versuchsaufbau gleicht dem ELISA, allerdings mit dem Unterschied, dass statt enzymmarkierter Antikörper radioaktiv-markierte Antikörper hinzugefügt werden. Durch Messung der Strahlungsaktivität der Antigen-AntikörperKomplexe können die gesuchten Antikörper bzw. Antigene qualitativ und quantitativ bestimmt werden.

Zusammenfassung • Eine Allergie ist eine Überempfindlichkeitsreaktion des Immunsystems gegen ein ungefährliches Antigen (Allergen). • Bei Autoimmunerkrankungen richtet sich das Immunsystem gegen körpereigene Substanzen (Autoantigene). • Bei Bluttransfusionen muss unbedingt darauf geachtet werden, dass die Spender- und Empfängerblutgruppen kompatibel sind, da sonst gefährliche Unverträglichkeitsreaktionen auftreten können. X Der Coombs-Test ist eine Agglutinationsmethode zum Nachweis von Antikörpern, insbesondere gegen Erythrozyten. • ELISA ist eine wichtige Nachweismethode für die meisten Infektionskrankheiten.

Blut- Grundlagen Im Körper des Menschen zirkulieren ca. 4- 6 Liter Blut, was ungefähr 7- 8% seines Körpergewichtes ausmacht. Kleinere Blutverluste (bis ca. einem Liter) kann der Organismus ohne Schäden vertragen, ab einem Verlust von ca. 30 %der Gesamtmenge wird es kritischer und es kann zu einem Volumenmangelschock mit all seinen Konsequenzen kommen. Verliert man 50 %seiner Blutgesamtmenge oder mehr, geht dies ohne adäquate Therapie letal aus. Doch was genau ist der "Saft des Lebens" und wozu ist er überhaupt da? Bestandteile

Das Blut setzt sich aus korpuskulären Bestandteilen, den Zellen, und aus Blutplasma zusammen. Letzteres besteht vorwiegend aus Wasser und enthält verschiedene Stoffe (s. u. ). Den Großteil des Blutzellvolumens machen mit 99% die roten Blutkörperchen (Erythrozyten ) aus. Andere Zellen, die im Blut herumschwimmen, sind Thrombozyten (Blutplättchen) und weiße Blutkörperchen (Leukozyten), die man noch weiter unterteilen kann (s. S. 102). Insgesamt machen die zellulären Bestandteile ca. 45% (Männer) bzw. 42% (Frauen) des gesamten Blutvolumens aus. Diesen Wert- also das Verhältnis der Blutzellen bzw. der Erythrozyten (um das Ganze zu vereinfachen) zum Gesamtblutvolumen- bezeichnet man als Hämatokrit. Die zellulären Bestandteile des Blutes sind: Erythrozyten (ca. 5000000/ J,II), Leukozyten (ce. 7000/J.d) und Thrombozyten (ca. 300000/J.ll).

ferzellen oder Stammzellen. Pluripotent bedeutet, dass diese Zellen dazu in der Lage sind, sich zu jeder Art von Blutzelle auszudifferenzieren. Welchen Weg die jeweilige Stammzelle einschlägt, wird durch Zytokine (lnterleukine, Erythropoetin usw.) reguliert. Eine Übersicht über die Hämatopoese der verschiedenen Zelltypen und deren stimulierende Faktoren gibt I Abbildung I. Die Entwicklung der Leukozyten wurde im Kapitel I 00 schon näher besprochen, daher beschränken wir uns in diesem Kapitel auf die Entwicklung der Erythrozyten. Die Entwicklung der roten Blu tkörperchen läuft über verschiedene Zwischenstufen ab. So entwickelt sich die myeloische Stammzelle zum Erythroblasten und über den Makroblasten und den Normoblasten zum Retikulozyten, der letzten Vorstufe des Erythrozyten. Die Retikulozyten befinden sich zum größten Teil noch im Knochenmark nur5-1 O%o der Erythrozyten im Bl~t

durch Abtranspon zu den Ausscheidungsorganen. Auch für die Homöostase ist das Blut mit anderen Organen zusammen zuständig. Homöostase bedeutetdie Aufrechterhaltung bestmöglicher Bedingungen für die Funktion des Körpers, oder anders gesagt, die Erhaltung des Gleichgewichts. Darunter fallen Parameter wie Säure-Base-Haushalt, Wasserhaushalt, Körpertemperatur oder die Konzentration gelöster Stoffe, wie z. B. Glukose. Als "Träger" der Bestand teile des Immunsystems dient das Blut außerdem der lnfektabwehr. Es enthält Leukozyten, die Zellen des Immunsystems, aber auch andere Stoffe, die an der Abwehr beteiligt sind, wie Antikörper oder Komplementsystem. Erythropoese

Die Zellen des Blutes entstehen alle im Knochenmark aus pluripotenten Vorläu-

~ Pluripotente

~ ~ ~·=:"~· CFU-GEMM

Lymphoide Stammzelle

~ -TP-----.

\.W)

Epo

leukopoe se

l

Thrombopoese

Proerythroblast

Megakaryoblast

Ci)

(j)

+

Eryth rob last

Lymphozyt

t

Retikulozyt

Funktionen

Eine der wohl wichtigsten Aufgaben des Blutes ist der Transport von Stoffen im Körper. Damit wird z. B. gewährleistet, dass der über die Lunge aufgenommene Sauerstoff alle Gewebe erreicht. Über den Transport von Hormonen und Zytokinen ermöglicht das Blut die Kommunikation zwischen den verschiedensten Zellen des Körpers. Andere Aufgaben sind z. B. die Verteilung von Nährstoffen oder die Elimination von Giftstoffen

B-Zelle

T-Zell e

Basophiler G1anulozyt

Makrophage

Neutrophiler Eosinoph iler Granulozyt Granu lozyt

·r-: ( o o~' 0

Oo

Spezifische Abwehr

Unspeziflsche Abwehr

Mithilfe bei der Abwehr

+

Erythrozyt

•

0~-Tra nsport

CFU-CM = Kolonie bildende Einheit der Granulozyten-/Makrophagen-Reihe Kolonie bildende Einheit der Eosinophilen-Reihe CFU-Eo = CFU-GEMM = Kolonie bildende Einheit für Granulozyten, Eosinophile, Monozyten und Makrophagen Kolonie bildende Einheit der Basophilen-Reihe CFU-B = Kolonie stimulierender Faktor der Cranulozyten/Makrophagenreihe GM-CSF = Kolonie stimulierender Fa ktor der Granulozyten-Reihe G·CSF = Kolonie stimulierender Faktor der Makrophagen-Reihe M-CSF = Epo =

Erythropoetin

TP =

Th rombopoetin

I Abb. 1: Hämatopoese [ 14(

l

Erythropoese

+

Megakaryozyt

(j

t

Thrombozyten

~(fo fJ' ~ ®

- I 0% werden an Hämoglobin gebunden transporti ert {HbC0 2). Unter Bildung von Carbami nohämog lobi n wird C0 2 am Hämoglobin gebunden im Erythrozyten transportiert. Die Bindungsstelle ist hierbei eine andere als die für den Sauerstoff ! Kohlendioxid bindet nicht an das ze ntrale Eisenatom der Globinketten, sondern kovalent an deren NH 2-Gruppen (aminoterminales Ende). lll>- I 0% des C0 2 werden in physikalisch gelöste r Form im Blut zur Lunge transportiert.

Zu einer Rechtsversch iebung führen: ei ne Abnahme des pH -Wertes, "" eine Zunahme der C0 2-Konzentration, llJ>- Temperaturansti ege und "" eine Erhöhung der 2,3-BPG-Konzentration.

llJ>-

Damit es zu einer Linksverschiebung kommt, verhalten sich die Einflussfaktoren genau umgekeh rt. Als Bohr-Effekt bezeichnet man den Einfluss von pH -Wert und C0 2-Konzentration auf die 0 2-Affinität. Er erleichte rt die 0 2-Aufnahm e in der Lunge und die Abgabe im Gewebe.

Sauersto ffspeicher Myoglob in Das in den Muskelze llen vorkommende Myoglobin ist ebenfalls ein Hämoprotein, besteht aber im Untersc hied zum Hämoglobin aus nur einem Häm und kann daher insgesamt nur ein 0 2-M olekü l aufnehmen. ine 0 2-Affinität ist sechs Mal höher als di des Hämoglobins, was da zu füh rt, dass es seinen Sa uersto ff nur bei eh r ni dri gen 0 2-Partialdrücken abgibt. Di se Eigenschaft verleiht dem Myoglobin eine Funktion als 2- peicher.

Das C0 2 wi rd auf drei verschiedenen Wegen im Blut transportiert: lll>-

Da C0 2 ein Abfallprodukt des Stoffwech sels ist, wird es zur Elimination zu r Lunge transpo rtiert, wo es abgeatmet werden kann.

Pathologie des Hämoglobins In aktive Zustand sforme n des Hämoglo bin s lll>- Normalerweis ist das am Häm gebund ne Eisen zweiwenig (Fe2; ). Wird s ab r zu F ' oxidl rt, so ist das Hämoglobin nicht mehr in der Lage, Sauerstoff zu tran porti r n. Dies Zustandsform h ißt M ethämoglobin (MetHb). V rstärkt M thämo lobl nsynthese tritt

Blut

bei verschiedenen Vergiftungen auf, wie z. B. durch Oxidationsmittel, Nitrite oder H20 2• Therapiert werden diese durch Gabe von Reduktionsmitteln. .,. Kohlenmonoxid (CO] hat am Hämo· globin die gleiche Bind ungsstelle wie Sauerstoff, allerd ings ist seine Affinität ca. 300-malso hoch wie die des Sauer· stoffs, der dadurch aus der Bindung verdrängt wird. Die Bildung von HbCO schränkt den 0 2-Transport daher we· sentlich ein, was eine Kohlenmonoxid· vergiftung lebensbedroh lich macht. Durch Überdruckbeatmung mit reinem 0 2 kann diese therapiert werden.

fei·Eisen-Komplexen, die in der Atmungskette eine große Roll e spielen. Der Mensch nimmt täglich etwa 10-20 mg Eisen über die Nahrung zu sich, von denen allerdings nur 10% (bei Eisenmangel bis zu 40%] im Dünndarm resorbiert werden. Also nehmen wir täglich ca. 1 mg Eisen aus der Nahrung (Gemüse, Getreideprodukte, Leber) auf, der Gesamtkörperbestand beträgt ca. 3-5 g. .,. Eisenresorption: Das in der Nah·

116

I

117

chenmarks und des mononukleären Phagozytensys tems als Speichereisen an Proteine gebunden vor. Die Hauptspeicherform ist das Ferritin. Ist der Ferritinspeicher voll, so wird das Eisen auch an Hämosiderin gebunden. .,. Eisenausscheidung: Der menschliche Organismus ist nicht in der Lage, größere Mengen an Eisen auszuscheiden, die tägliche Ausscheidungsrate beträgt nur ca. I mg. Daher eignet sich die Eisenausscheidung nicht zur Regulation des Eisenangebots .

rung enthaltene Eisen ist meist dreiwertig (Fe3+) . Da es in dieser Form schlecht Bei Eisenmangel, z. B. infolge mangelnresorbierbar ist, wird es zunächst im der Aufnahme oder bei chronischen Hämoglobinopathien Duodenum reduziert, wobei das besser Blutungen (z . B. aus einem MagengeHämoglobinopathien sind genetische Er· resorbierbare Fe 2+entsteht. Vitamin C schwür), greift der Körper zunächst krankungen, die mit einer fehlerhaften und SH-Gruppen-haltige Aminosäuren auf seine Eisenreserven zurück. Sind oder unzureichend en Hämoglobinsyn· (z. B. Cystein) fördern die Reduktion. diese erschöpft, kann nicht mehr genüthese einhergehen. ln den Mukosazellen des Darms wird gend Hb hergestellt werden, und es Die Sichelzellanämie beruht auf einer Fe 2+durch Caeruloplasmin gleich wie· kommt zu einer Eisenmangelanämie fehlerhaften Synthese des Globins, in der zu Fe 3+ oxidiert. mit mikrozytären, hypochromen Erydessen ß-Kette eine falsche Aminosäure .,. Eisentransport: Eisen wird an throzyten . eingebaut wird (Valin statt Glutamat]. Transferrin gebunden im Blut trans· Bei der Hämosidero se dagegen wird Dies führt zur Bild ung von Sichelzellportiert. Dazu binden die Fe 3+-Ionen an zuviel Eisen im Dünndarm resorbiert. hämoglobin (Hb S), das im unbeladenen Apotransferrin, wobei Transferrin, ein Dies führt zum Eisenüberschuss mit Zustand (ohne 0 2 ] eine geringere LösGlykoprotein, das in der Leber gebildet Hämosiderinablagerungen in verschielichkeit aufweist als das normale Hb. wird, entsteht. denen Organen, insbesondere in Leber, Das Hb S fällt intrazellulär aus, wodurch .,. Speicherung von Eisen: Vom Pankreas und Herz, was mit Leberzir· sich die Erythrozyten sichelartig verGesamtkörpereisen sind über 60% in rhose, Diabetes mellitus oder Herzinsuf· formen. So kommt es zu Gefäßverschlü s- Hämoglobin, 4,5 %in Myoglobin und fizienz einhergehen kann. Zur Therapie sen und infolge eines verstärkten Ery2% in Enzymen gebunden. Ca. 20% werden die Patienten auch heute noch throzytenabbaus zu einer Anämie. liegen in den Zellen der Leber, des Kno- regelmäßig zur Ader gelassen. Bei der v. a. im Mittelmeerraum vorkommende Thalassämie besteht ei ne Störung der Synthese der a - oder der ß-Ketten des Hämoglobins. Da ein Zusammenfassung Mangel der entsprechenden Kettenart ac Hämoglobin besteht aus vier Untereinheiten, die jeweils einen Proteinbesteht, greift der Körper bei der HbSynthese stattdessen au f and ere Ketten anteil und ein Hämmolekül enthalten. zurück, wobei vermeh rt Hb Fu nd Hb ac Die Hauptaufgabe des Hämoglobins ist der Sauerstofftransport 0 2 wird A2 entstehen. Allerdings können diese dafür an die zentralen Eisenatome der vier Hämmoleküle gebunden. physiologisch nur in geringeren Mengen produziert werden. Es entwickelt sich ac Beim Abbau von Hämoglobin entsteht indirektes Bilirubin, das anschlieeine mikrozytäre, hypochrome Anämie. ßend in der Leber zu direktem Bilirubin konjugiert wird. Dieses kann über

Eisenstoffw echsel

An dieser Stelle machen wir ei nen klei nen Exk urs zum Eisenstoffwec hse L Eisen ist als Zentralatom der Porphyrine, wie Hämoglobi n, Myoglob in und der Cytochrome, maßgeblich am Sa uerstoff· und Elektronentransport beteiligt. Außerd em ist es Bestandtei l von chwe-

die Galle ausgeschieden werden.

ac Die Affinität des Hämoglobins zum Sauerstoff spiegelt sich in der Sauerstoffbindungskurve wider. Diese wird durch verschiedene Faktoren wie z. 8. pH-Wert oder C02-Konzentration beeinflusst.

ac Die Funktion des Hämoglobins kann gestört sein, wenn seine Zustandsform geändert wird, z. B. infolge von Oxidation des zentralen Eisens oder Bindung von Kohlenmonoxid.

Erythrozyten Die Erythrozyten machen den größten Anteil des Blutzellvolumens aus [99 %). Dabei hand elt es sich bei Erythrozyten gar nicht um richtige Zellen, denn sie verlieren im Laufe ih rer Entwicklung [Erythropoese, s. Kap. 11 2) fast alle Zell· organellen, unter anderem auch ihren Zellkern. Dieser Verlust schmerzt den Erythrozyten allerdings wenig, da auf diese Weise mehr Platz für den Transport von Hämoglobin gewinnt. Das Hämoglobin benötigt er für die Wah r· nehmung seiner Aufgaben: den Sauer· Stofftransport und die Blutpufferung. Eigenschaften der Erythrozyten

Der Mensch besitzt in einem ~tl Blut ca. 4,5- 5 x I 0" Erythrozyten, wobei der Wert bei Frauen meist ervvas gerin· ger ist als bei Männern. Wie schon erwähnt, verlieren die Erythrozyten während der Erythropoese ihren Zellkern sowie ihre Mitochondrien, Ribosomen und ihr endoplasmatisches Retikulum. Das hat zur Folge, dass dem Erythrozyten alle Stoffwechselwege, die sich in diesen Zellorganellen abspielen, fehlen. Demnach ist die einzige Method e, über di e er Energie gewinnen kann , die anaerobe Glykolyse, was den Vorteil hat, dass der Erythrozyt nicht selbst seinen transportierten Sauerstoff verbraucht. Schließlich soll er ja die 0 2 -Versorgung des periphere n Gewebes gewährleisten. Ein Erythrozyt ist nicht zur Teilung be· fähigt, da er keine Nukleinsäuren und keine Proteine herstellen kann. Seine Überlebenszeit beträgt 120 Tage, da· nach wird er durch die Milz aus dem Blutkreislauf aussortiert (Erythrozytenmauserung). Erythrozytenstoffwechsel

Durch den Verlust sei ner Zellorganellen bleiben dem Erythrozyten nur di e zyto· plasmatischen Stoffwechselwege Glykolyse und Pentosephosphatweg erhalten.

benötigt er im Wesentli chen für drei Vorgänge. Einerseits muss er sein inneres Ionenmilieu aufrechterhalten , was durch die Energie verbrauchende Na+/ K+·ATPase erreicht wird. Weiterhin benötigt er das ATP für die Glutathionsynthese und zur Erhaltung seiner Zell form. Die Glykolyse läuft beim Erythrozyte n etwas anders ab, als in anderen Zellen . Der Erythrozyt geht dabei einen kleinen Zwischenschritt über 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG). Bildung von 2,3-Bi sphosphoglycerat

Normalerweise beinhaltet ein Schritt der Glykolyse die Umwandlung von I ,3-Bisphosphoglycerat [I ,3-BPG) zu 3-Phosphoglycerat, wobei bei der Spaltun g der energiereichen Säureanhydridbindung des I ,3-Bisphosphoglycerats ein ATP-Molekül entsteht. Diese Reaktion der Glykolyse wird in Erythrozyten jedoch zum Teil umgangen. Stattdessen wird hier die energiereiche Säureanhyd· ridbindung in eine energieärmere Esterbindung umgewandelt, wobei 2,3-Bis· phosphoglycerat entste ht [I Abb. I). Bei der Reaktion von 2,3-BPG zu 3-Phosphoglyerat wird nicht genügend Energie frei , als dass ein ATP gebildet Glykolyse

/o'- _ II _

_

10-P - 0 ~

-

h Ol

werden könnte. Damit geht dem Erythrozyten durch diesen Umweg ein Energieäquivalent verloren. Bel der erythrozytären Glykolyse werden 20% des 1,3-Bisphoaphoglycerats zu 2,3-Biaphosphogtycerat umgewandelt. Ober diesen alternativen Weg kann der Erythrozyt statt 2 Mol ATP nur 1 Mol ATP pro Mol Glukose gewinnen.

Funktionen des 2,3-Bisophosphoglycerats

Man könnte meinen, dieser Umweg über das 2,3-Bisphosphoglycerat sei sinnlos, denn immerhin geht dem Erythrozyten dabei Energie verlore n. Doch hin ter diesem Zwischenschritt steckt ein höherer Sinn: Das 2,3-BPG nimmt Ei nfluss auf die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins. Es bindet an die ß-Kette des sauerstofffreien Hämoglobins (Desoxy- Hb) und blockiert dadurch dessen Sauerstoffaufnahme (allosterische Inhibition ). Die Bereitschaft zur Sauerstoffbindung sinkt also, oder and ers gesagt: Die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins nimm t ab. Dadurch wird die Sauerstoffabgabe ans Gewebe erleichtert. 2,3-BPG bindet nur an Desoxy-Hb, daher wird es umso meh r verbraucht je mehr Desoxy-Hb in einem Geweb~ vorkommt. Besteht also in einem Gewebe 0 2-Mangel, so wird 2,3-BPG vermehrt verbraucht und gleichzeitig seine Produktion angekurbelt. Dies erleichtert wi ederum die Sauerstoffab gabe ins Gewebe und führt dort zu einem Aus-

I - ' c' I

101

- -

H- C- OH

Ester

I H- e-® I

coo - /- Ausschüttung der in Thrombozyten wir einem ausgeklügelten System, enthaltenen Granu la: Die Granula entdas der Körper zur Reparatur verletzter halten Substanzen, die weitere PlättGefäßwände entwickelt hat. Zunächst chen aktivieren (ADP, Serotonin) kommt es zu einer vaskulären Reaktion, oder für den Ablauf der Gerinn ung d. h., das Gefäß selbst versucht den nötig sind (z. B. Ca 2+). Blutverlust durch Konstriktion mög· ..". Bildung von Thromboxan A2 aus liehst gering zu halten. Thrombozyten freigesetzter Arachidonsäure aus der und die plasmatische Blutgerinnung Thrombozytenmembran: Das Throm berledigen daraufhin den Rest. oxan füh rt zur Vasokonstriktion und zur Aktivierung weiterer Thrombozyten. Thrombozyten ll>- Verformung der Thrombozyten: Die Thrombozyten werden flacher und bilEntstehung und Eigenschaften den Fortsätze (Pseudopodien) aus, mit denen sie den Gefäßd efekt provisorisch Thrombozyten oder auch Blutplättchen abdecken können. Außerdem kommt gehören zu den zellulären Bestandteilen es zu eine r Umstrukturierung der Plätt· des Blutes. Sie entstehen im Knochen· chenmembran. Negativ geladene Phosmark aus Megakaryozyten, von denen pholipide der Membran, die eigentlich sie sic h als kleine Zellfragmente abschnü- ins Zellinnere ragen, gelangen auf die ren. Thrombozyten sind flach und schei- Außenseite und werden so den Gerinbenförmig und haben keinen Zellkern . nungsfaktoren präsentiert. Dadurch Nach einer mittleren Lebenszeit von kommt es zu deren Aktivierung. I 0- 12 Tagen werden die gealterten Zunächst bildet sich also ein weißer Blutplättchen in der Milz abgebaut. Im Normalfall befinden sich in unserem Plättchenthrombus, bei dem die Bl utplättchen über Fibrinogenbrücken zu. Blut 150000-300000 Thrombozyten sam mengehalten we rden. pro Jll, deren Aufgabe darin besteht, Gefäßverletzungen behelfsweise zu verschließen und die Blutgerinnung Blutgerinnung zu aktivieren. Dabei entsteht Fibrin, Der primäre Plättchenthrombus ist das die Thrombozyten miteinander noch ziemlich instabil. Erst nach Ablauf "verklebt" und so den zunächst insta· der Gerinnungskaskad e, wenn das bilen primären Plättchenthrombus lösliche Fibrinogen in un lösliches, verstabilisiert. netztes Fibrin umgewa ndelt wurde, hal ten die Plättchen richtig fest zusa mRolle bei der Blutstillung men. Diese Umwandlung geschieh t Throm bin, dessen Aktivierung durch Thrombodie müssen einmal Zunächst der Gerinnugskaskade steht Ende am igte beschäd sein, zyten in der Lage Wegen erreicht werd en zwei auf und Gefäßwänd e zu finden. Dies gesc hieht oder Extrinsic-System). (lntrinsickann über verschiedene Strukturen, die sich eigentl ich in der subendothelialen Matrix befinden, durch eine Verletzung Gerinnungsfaktoren der Gefäßwand aber freigelegt werd en. Für den Ablauf der Gerinnu ngskaskade An diese können Thrombozyte n nun werden sog. Ge rinnungsfaktoren benö· über ihre Rezeptoren binden, und so tigt, von denen es 13 verschiedene den primären Plättchenthrombus aus· gibt: Faktor I- XIII. Sie haben alle auch bilden. Der erste Kontakt erfo lgt über einen Eigennamen, wichtiger ist es aber, die Bindung an den von-Willebranddie jeweilige römische Zi ffer zu kennen. FibronektinKollagen-, Faktor. Über Bei den meiste n Gerinnungsfaktoren und Lamininrezeptoren wird der elt es sich um Proteinasen, die hand Kontakt stabilisiert. Durch diese Bin-

nach ihrer Aktivierung wiederum einen weiteren Faktor aktivieren, wozu sie als Cofaktoren Ca2+ und Phospholipide benötigen. So en tsteht eine Kaskade die in der Aktivierung von Thrombi~ gipfelt. Ist ein Faktor aktiviert, wird dies kenntlich gemacht, ind em seiner Zi ffer ein a hinzugefügt wird . Die Faktoren der Gerin nungskaskade sind: Faktor 1: Fibrinogen, Faktor 11 : Prothrombin, ll>- Faktor 111: Gewebsth romboplastin (= Thrombokinase), ll>- Faktor IV: Kalzium (CaZ+), ll>- Faktor V: Proaccelerin, ll>- Faktor Vl = aktivierter Faktor V (Va), ll>- Fakto r VII: Prokonvertin, ll>- Faktare VIII: Antihämophiles Globulin A, ll>- Faktor IX: Christmas Factor, ll>- Faktor X: Stuart Prower Factor, ll>- Faktor XI: Plasmathro mboplastin, ll>- Faktor XII: Hageman Factor, ll>- Faktor XIII: Fibrinstabilisierender Faktor. ll>-

ll>-

Ablauf

Man un terscheidet bei der Blutgerinnung das intrinsische und das extrinsische System. Beide führen letztendlich zu einer Aktivierung des Faktors X zu Xa. Ab da gehen beide Systeme eine gemeinsame Endstrecke, di e zum Schluss in di e Bildung eines s~~bil e n Fibrinpolymers mündet. Einen Uberblick über die gesa mte Blutgerinnung liefert I Abbildung 1. Intrinsisc hes System

Bei der intrinsischen Gerinnung liegen alle beteiligten Faktoren im Blut vor: Durch Kontakt mit Fremdoberfläche (z. B. im Reagenzglas ) bzw. mit negativer Lad un g, werd en im Blutplasma vorhandene Subs tanzen akti vi ert: Präkallikrein hochmoleku lares Kininogen und Faktor' XII. Diese aktivieren sich auch gegenseitig zu Kallikrein, Bradykinin und Faktor Xlla. Die Kette wird nun fortgesetzt

'

Blut

Intrinsisches System

Extrinsisches System

Endothelverletzung XII

___1___. XI

Gewebsverletzung + GT'

Xlla

Vlla

~

-

J_

VII

Ca2 +

x1a

~+Ca 2 • IX

-

1xa

1

Ca' •

VIIl -

Faktor IV Faktorv

}

Vlila

X

J:·l Xa

------~

1

Phospholipide

Ca~'·---~

'-P-rot_hr_om _b_in_;- - ---'--------'- 1

Fibrinogen

Thrombin

-----'!'- - - -+

-

-

120

I

121

tor Xa hemmt. Außerdem bilden Endo· thelzellen zusätzlich Prostazyklin und Thrombomodulin, weitere Hemmer der Blutgerinnung. Wichtig ist außerdem Protein C, das zusammen mit Protein S negative Phospholipide bindet und die Faktoren V und VIII zerstört Protein C und S werden Vitamin-K-abhängig in der Leber gebildet. Der PAF (= platelet activation factor) dagegen wirkt gerinnungsfördernd, indem er die Thrombozytenaggregation ankurbelt.

----,

Fibrinmonomer

Fibrinolyse I

Abb.

1: Die Blutgerinnung im Überblick 1151

indem Faktor Xlla den Faktor XI in seine aktive Form überführt, was wiederum zu einer Aktivierun g von Faktor IX führt, der mithilfe von Faktor VIII, Ca 2+ und Phospholipid die Bildung von Faktor Xa bewerkstelligt. Der Ablauf der intrinsischen Gerinnung vollzieht sich im Minutenbereich. Extrinsisches System

Die extrinsische Gerinnung läuft in weniger Schritten und innerhalb von Sekunden ab. Hierzu kommt es bei einer Gefäßverl etzung mit freiliegendem subendothelialen Gewebe (befindet sich nicht im Blut, daher extrinsisch), insbesondere mit dem Gewebsthromboplastin (= Faktor 111). Gewebsthromboplastin aktiviert Faktor VII zu Vlla, und dieser wiederum Faktor X zu Xa. Gemeinsame Endstrecke

In den letzten Schritten der Gerinnung führt Faktor Xa zur Aktivierung von Prothrombin (Faktor II ) zu Thrombin (Faktor Ila ), das aus Fibrinogen (Faktor I) Fibrinmonomere frei setzt. Dadurch entsteht zunächst instabiles Fibrin, das erst durch Faktor Xllla , über die Bildung von kovalenten Peptidbindungen zwischen den lockeren Fibrinmonomeren, in ein stabiles Fibrinpolymer überfühn wird.

Regulation der Blutgerinnung

Im Blut sind eine Reihe von Stoffen vorhanden , die eine überschießende Blutgerinnung und damit auch die Ausbildung gefährlicher Thrombosen verhindern. Dazu gehört Antithrombin III, das Thrombin abbaut und Fak-

Auf- und Abbau(= Fibrinolyse) von Fibrin stehen normalerweise in einem Gleichwicht zueinander und laufen parallel ab. Die Fibrinolyse führt zum Umbau des Thrombus und damit zur Wiederherstellung eines normalen Blutflusses. Das Enzym, das für den Abbau des unlöslichen Fibrinpolymers zuständig ist, ist das Plasmin, das aus seiner Vorstufe Plasminogen aktiviert werden muss. Bei diesen Plasminogenaktivatoren unterscheidet man einen Gewebetyp (tissue-PA, t-PA) und einen Urokinase-Typ (u-PA). In der Klinik verwendet man zur Auflösung von Thromben , z. B. nach einem Herzinfarkt oder Schlaganfall Streptokinase, einen Plasminogenaktivator, der von Streptokokken gebildet wird.

Zusammenfassung • Im ersten Schritt der Blutstillung bilden Thrombozyten einen instabilen Plättchenthrombus aus, der erst durch Fibrin richtig zusammengehalten wird. • Das Fibrin ist Produkt der Gerinnungskaskade, bei der sich die Gerinnungsfaktoren gegenseitig aktivieren, bis Thrombin entsteht, das Fibrinogen zu Fibrin umwandelt. • Man unterscheidet bei der Blutgerinnung die extrinsische von d&r intrinsischen Aktivierung. • Das Enzym Plasmln baut die Thromben wieder ab (Fibrlnolyse). Dazu sind Plasmlnogen-Aktlvatoren nötig.

Leber Die Leber nimmt im Körper zahlreiche wichtige Funktionen ein: Sie ist zentraler Knotenpunkt vieler Stoffwechselwege und kann fast alle Stoffwechselreaktionen durchführen. Auf diese Weise ist es ihr möglich, das innere Milieu aufrechtzuerhalten und den Stoffwechsel an die gegebenen Bedingungen anzupassen. Des Weiteren dient die Leber als Ausscheidungs- und Entgiftungsorgan sowie als Biosyntheseund Speicherort zahlreicher Stoffe. Stoffwechselleistungen

Die drei Hauptstoffwechselwege (Aminosäuren-, Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel) wurden schon in den jeweiligen Kapiteln genauer besprochen. Hier sollen noch einmal die wichtigsten Stoffwechselleistungen der Leber zusammengefasst werden.

her (Glukoneogenese). In längeren Hungerperioden bildet die Leber Ketonkörper, die andere Organe zur Energiegewinnung nutzen können. Aminosäurenstoffwechsel

Die bei der Verdauung resorbierten freien Aminosä uren gelangen über die Pfortader zur Leber und werden dort weiterverarbeitet Dazu hat die Leber verschiedene Optionen: Sie kann die Aminosäuren zur Synthese von z. B. Plasmaproteinen nutzen, oder weiter abbauen und di e Produkte in die Glukoneogenese, Fettsäuresynthese oder Ketogenese ei nschleusen, bzw. energiebringend im Citratzykl us abbauen. Kohlenhydratstoffwechsel

Die Leber ist außer am Glukosestoffwechsel und seiner Anpassung an das bestehende An gebot (s.o., Resorptions-, Resorptionsphase vs. Postresorptionsphase) auch maßgebend Postresorptionsphase am Galaktose- und Fruktose-Stoffwec hGanz allgemein unterscheidet man zwei sel beteiligt. Nur in der Leber ist die VerstoffwechsArbeitsphasen der Leber: lung von Galaktose zu UDP-Glukose in großem Umfang möglich. Galaktose ~ In der Resorptionsphase, ca. 2- 4 Stunden nach Nahrungsaufnahme, ist ein Bestandteil der Laktose und vor allem in der Milch enthalten. herrscht ein Nährstoffüberschuss. Es Auch der Fruktose-Stoffwechsel spielt kommt zur Ausschüttung von Insulin aus dem Pankreas, und der Stoffwechsel sich überwiegend in der Leber ab. Sie verfü gt über eine spezifische Fruktokiwird auf Anabolismus umgeschaltet: nase, die Fruktose in Fruktose- I-PhosNährstoffe werden aufgenommen, phat umwandelt. Aus Fruktose- I-P hosverarbeitet und gespeichert, bZ\'1. zur phat können im Anschluss Substrate Baustoffsynthese verwend et. In der der Glykolyse gebildet werden. Dies ist Leber führt dies zur Umwandlung von auf zwei Wegen möglich: Glukose in Glykogen (Speicherform), überaus Fetten von bzw. zur Synthese ~ Fruktose- 1-P ~ Dihydroxyacetonschüssiger Glukose. + Glycerinaldehyd (Enzym: phosphat ~ In der Postresorptionsphase Aldolase B) 1-Phosphofruktoaldolase, werden die Nährstoffreserven langsam Fruktose-! ,6t~ pha os Ph I Fruktose ~ wieder knapper, und es wird vermehrt Dihydroxyacetonphos~ Gl ukagon aus dem Pankreas sezern iert. Bisphosphat phat + Glycerina ldehyd-3- Phosphat Dies führt zu einem katabolen Stoffwechsel mit Bereitstellung von NährLipidstoffwechsel stoffen aus den Reserven. Die Leber ist nun dazu angehalten, Gl ukose und Die Aufgaben der Leber im Lipidstoffand ere Energieträger für die übrigen wechselbeinhalten FettsäurekeltenOrgane zur Verfügung zu stellen. Sie verlängerungen bzw. -verkürzun gen, baut dafür Speicherstoffe (zunächst der Nahrun gsfette, TriacylAbbau Glykogen, dann Fette und Proteine) und Cholesterinstoffwechsel, glycerinab und stellt Glukose aus anderen Su bsverschiedene Sy nthesezudem und traten wie Aminosä uren oder Glycerin

Ieistungen . In der Leber werden die meisten Lipoproteine und ca. 90% des endogenen Cholesterins, sowie die Gallenfiüssigkeit produziert. Außerdem ist di e Leber das ein zige Organ, das zur Ketonkörperbildung befäh igt ist. Biosyntheseleistungen Plasmaprotein-Synthese

Die meisten Proteine, die im Blutplasma zirkulieren, werden von der Leber hergestell t. Sie bildet Albumin, a 1-, a 2- und ß-Globuline. Lediglich die y-Globuline [Im munglobuline) werden außerhalb der Leber von Plasmazellen synthetisiert. Die Plasmaproteine nehmen wiederum verschiedenste Aufgaben wahr. So ist die Leber an der Bildung von Transportproteinen (Albumin , Transferrin, Haptoglobin , Caeruloplasmin) , Immunproteinen [Komplementsystem, Aku te- Phase-Prote ine, Proteasehemmer C-reaktives Protein), Gerinnungsfakto- ' ren, Lipoproteinen und der Cholinesterase, di e ein wichtiger klinischer Leberfunktionsparameter ist, beteiligt. Synthese der Gallensäuren

ln der Leber wird außerdem die Gallenflü ssigkei t synthetisiert, deren Gallensäuren an der Verdauung fettreicher Nahrung beteiligt sind (s. a. Kap. 124 ). Die Gallensäuresynthese aus Cholesterin erfolgt im Wesentlichen durch: ~

Einführung von OH-Gruppen, Reduktion einer Doppelbindung (im B-Ring), ~ und Kürzung der Seiten kette um drei C-Atome. ~

Dadurch entstehen die primären Gallensäuren Cholsäure (Hydroxylgruppen an C3, C7 und C12) und Chenodesoxycholsäure (Hydroxylgruppen an C3 und C7), I Abb. I. Die Schrittmacherreaktio n der Gallensä urensynthese ist die C7-Hyd roxylierun g durch die hol esterin -7-a -Hydroxylase. Durch Konjugation der primä ren allensäuren mit Glyci n oder Taurin, die noch in der Leberzelle sta ttfind et, ents tehen die wasserlöslicheren Ga llen-

-------

Spezielle Biochem ie der verschie denen Organe

COOH

COOH

HO

HO Chenodesoxycholsäure

I

Cholsäure

Abb. 1: Chenodesoxycholsäure (l ink s) und Cholsäure (rechts)

salze [Giykocholsäure und Taurocholsäure, bzw. Glykodesoxycholsäure und Taurodesoxycholsäure). Sie werden nun ins Duodenum sezerniert, wo sie ihrer Aufgabe nachkommen können. Leber als Entgiftun gsorgan

Die Leber sorgt über den Harnstoffzyklus für die Entgi ftung von Ammoniak und ist in der Lage, über die Galle Substanzen direkt in den Darm auszuscheiden. Aber das sind nicht alle Funktionen des Ausscheidungsorgans Leber. Eine weitere ist die Biotransformation lipophiler Substanzen [körpereigene und körperfremde), die nicht renal oder über die Galle ausgeschieden werden kön nen. Sie werden von der Leber modifiziert und dadurch eliminierbar gemacht. Biotransf ormation

Die Biotransformation läuft in zwei Phasen ab, in denen die zu entgiftenden Moleküle schrittweise in hydrophile, ausscheidbare Moleküle umgewandelt werd en.

dies durch den Einbau polarer Gruppen (z _B. -OH, -NH 2, oder -COOH), oder selten auch durch die Entfernung funktioneller Gruppen [Desalkylierung, Desaminierung) oder hydrolytische Spaltung. Die wichtigsten Phase-I-Reaktionen sind NADP+-abhängige Oxidationsreaktionen, die von den mischfunktionellen, mikrosomalen Monooxigenasen katalysiert werden. Meistens enthalten die Monooxigenasen Cytochrom P450 , das durch seine Substrate induziert oder gehemmt werden kann und für viele Arzneimittelwechselwirkungen verantwortlich ist. Phase II: Konjugation

Damit das lipophile, zu eliminierende Molekül ausgeschieden werden kann, muss es mit einer stark polaren Substanz gekoppelt(= konjugiert) und da· durch wasserlöslich gemacht werden. Die Konjugation ist manchmal direkt möglich, oft müssen Stoffe aber erst Phase I der Biotransformation durchlaufen, bevor sie konjugiert werden NAD- Entgiftun g und Ausscheidung schädim sog. Na+-Symport werzusammen, licher Stoffwechselprodukte Anionen wie Chi ari d oder Glucose, den 11>- Regulierung des Säure-Base- Haushalts Phosphate und Am inosäuren sekundär11>- Hormonsynthese: Erythropoietin, aktiv mit ins Interstiti um befö rdert. Renin, Calcitrial . ,._ Solvent drag: Der durch die Ver11>- Regulation des Wasserhaushalts schiebung der Elektrolyte entstehende . ,._ Harnbi ldung osmotische Gradient bewirkt, das Was11>- Sekretion und Resorption verschieser aus dem Tubulus ins Interstitium dener Stoffe strömt. Gemeinsam mit dem Wasser fli eßen weitere Stoffe wie Glucose oder Die Harnbildung Harnstoff zurück ins Blut. 11>- Shunts: Über Spalte zwischen den jede Niere enthält über I Million Tubuluszellen, sog. Parazelluläre Shunts Nephrone, welche die funktionellen können Cl-Ionen entlang dem vorlieEinheiten der Niere darstellen. In den genden Konzentrationsgefälle ins InterAbschnitten der Nephrone (I Abb. l ) sti tium gelangen. Im Gefolge strömen find et die Harnbildung statt NaT-, Mgk und Ca2+. Ionen. . ,._ glomeruläre Filtration 11>- tubuläre Resorption 11>- tubuläre Sekretion Funktionen der Nieren

Glomerul äre Filtration ' - f ~ ;'~, ' -

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Distaler Tubulus

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Rück resorption von Wasse r Im proximalen Tubulus werden bereits 70 %des im Glome rulum filtrierten Wassers zu rück ins Plasma resorbiert. Du rch di e Akti vität der Na+-K+·ATPase entsteht ein osmotischer Gradi ent, dem das Wasser fo lgt und so zurück ins Interstitium gelangt. In der Henle-Schleife werd en weitere 20% des ursprünglichen Filtrats rückresorbiert. Es en tsteht ein sog. Gegenstromsystemdurch die beiden nah aneinand er grenzenden auf- und absteigend en Schenkel der Schleife, die die we itere Kon zentri erung des Harns ermöglic ht. Im distalen Tubulus und im Sammetrohr werden noch einmal maximal I 0% des ehema ls filtrierten Wassers ins Interstitium zurückresorbiert Die Regulation dieses Vorgangs übernimmt das antidi uretische Hormon (ADH ). Benötigt der Körper Wasser, steigt der AD H-Spiegel und es werden Aquaporine im Sammelrohr einge baut, die den Rückfluss von Wasser ins Bl utplasma ermöglichen.

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Die glomeruläre Filtrationsrate {GFR) ist die Menge Primärharn, die alle Glomeruli in einer gewissen Zeiteinheit filtrieren. Die GFR ist abhängig vom Fil trationsdruck, der Größe der Filtrationsflä che, also der Zahl der Glomeruli sowie dem rena len Blutfluss und der Leitfähigkeit des Fi lters, also der Durchlässigkeit der Glomeruli .

Kapillarschl ingen des Glom erulus -

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Bowm ansche Kapsel

Proxi maler Tubulus

Vene

Arterie

Tubulä re Resorption Nur ei n kleiner Teil der 180 l Primärharn, die pro Tag gefiltert werden, wird letzten Endes auch von der Ni ere ausgeschieden. Der größte Teil des Wassers und der aus dem Plasma fi ltri erten Stoffe wird im Tubulussystem wieder zurückresorbiert und zurü ck ins Blut abgegeben. Fü r die Rückresorption gibt es mehrere Möglichkeiten:

Sammelrohr Tubulusapparat Henle 'sehe Schleife

I Abb. 1: Aufba u ei nes Nephrons 11 51

Spezielle Biochemie der verschiedenen Organe

1241125

Rück resor ption von Natrium 2

des glomerulär filtri erten Natriums werden gleich im proximalen Tubulus wieder zurückresorbiert Dies geschieht über die oben beschriebenen Mechanismen. Die genaue Menge Natrium, di e letztlich im Harn vorhanden ist, wird im Sammelrohr bestimmt. Aldostern (siehe unten) übernimmt hier die Regulation der weiteren Natriumrückresorption. Glucose und Aminosäuren werden vor allem im Symport mit Natrium und vor allem im proximalen Tubulus nahezu vollständig rückresorbiert / 3

Tubuläre Sekretion Im Tubulus find et neben der Rückresorption von Stoffen auch eine Sekretion statt. So kann eine vermehrte Ausscheidung gewisser Substanzen genau reguliert werden. Wichtig ist dies beim Kalium . 70% des im Glomerulum filtri erten Kaliums wird im proximalen Tubulus wieder resorbiert. Im distale n Tubulus sowie im Sammelrohr besteht die Möglichkeit, wieder Kalium zu sezernieren und im Austausch gegen Natrium ins Tubuluslumen zu beförd ern. Die Regulation dieses Mechanismus übernimm t das Hormon Aldosteron (s. S. 92). Ein erhöhter Aldosteronspiegel bewirkt eine vermehrte K+-Sekretion und somit eine erhöhte Na+-Rückresorption. Eine Erniedrigung des Aldosteronspiegels bewirkt genau das Gegenteil. Der Urin Dem letzten Endes von der Niere ausgeschiedene Endharn wurden zuvor ein Großteils der im Primärharn filtrierten Stoffe wieder entzogen. Da ein großer Teil des Wassers dem Harn wieder entzogen wird, ist die Konzentration der meisten Substanzen im Endharn höher als im Primärharn. I Tabelle I liefert eine Übersicht über di e unterschiedliche Konzentration einiger Substanzen im Primärharn sowie im Endharn.

Substanz

Primärharn

Endharn

Natri um

135- 150 mmol/1

15-150 mmol/ 1

Kalium

3,5 - 5 mmol / 1

30-300 mmol/ 1

Harnstoff

5 mmol/1

ca. 250 mmol/1

Phosphat

1-1,5 mmol/ 1

3- 20 mmol/1

Kalzium

2, 25-2,75 mmol/1

3- 6 mmol / 1

Chiarid

100-11 5 mmol/ 1

30 - 150 mmol/ 1

Harnsäu re

0,3 mmol/1

3 mmol / 1

Protei ne

10 mg/1

< 40 mg/1

I Ta b. 1: Kon zentration unterschiedlicher Stoffe in Primär- und Endharn

Stoffwechsel wichtigen Kalzitriols beteiligt. Der Kalziumstoffwechsel wird in Kapitel 86 besprochen. Erythropoietin Erythropoietin, auch EPO ist ein für die Hämatopoese und hier insbesondere die Bildung von Erythrozyten wichtiges Hormon. Es handelt sich um ein Glykoprotein. Dieses bindet an EPO-Rezepto· ren,die sich vor allem an Stammzellen im Knochenmark befinden und stimuliert so die Erythropoese. Genauer wird die Erythropoese auf Seite 118 erklärt. Die Synthese des Erythropoietins in der Niere findet im äußeren Mark und im Kortex der Niere statt durch die Tubuli umgebende Fibroblasten. Bei Sauerstoffmangel, der die Erythropoietinsynthese aktiviert, wird so die Möglichkeit gegeben, neue Erythrozyten zu bilden und den Sauerstofftransport zu verbessern.

Ren in Renin wird als Prorenin in Epitheloidzellen des juxtaglomerulären Apparats der Niere gebildet und dann in Granula gespeichert, in denen es zum fertigen Renin aktiviert wird. Renin wird ausgeschüttet, wenn der Blutdruck im Körper sinkt. Dieser Abfall wird in den afferenten Arteriolen der Niere registriert. Ein Blutdruckanstieg hemmt die Reninfreisetzung. Renin hat die Funktion, vom in der Leber produzierten Angiotensinogen Angiotensin I abzuspalten. Somit wird eine Kaskade in Gang gesetzt. Das An· giotensin-Converting-Enzym wandelt Angiotensin I in Angiotensin II um, welches nun seine Wirkung entfalten kann. Dies ist eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskelzellen sowie eine Stimulation der Aldosteronsekretion. Beides hat einen Anstieg des Blutdrucks zur Folge.

Zusammenfassung • Zu den wichtigen Aufgaben der Niere gehören die Entsorgung schädlicher Stoffwechselprodukte, die Harnbildung und ihre endokrine Funktion. • Die Harnbildung findet in Nephronen, der kleinsten funktionellen Einheit der Niere statt. • Auf die glomeruläre Filtration folgt die tubuläre Rückresorption und Sekretion. Ein Großteil der filtrierten Substanzen wird im Tubulussystem wieder

Hormone der Niere Außer der Harn bildung hat die Niere noch eine endokrine Fun ktion. Sie bildet Erythropoietin sowie Renin und ist an der Syn these des für den Kalzium-

ins Blut zurückgeführt. • Die Niere ist an der Bildung von Calcitriol beteiligt. Außerdem werden in der Niere Erythropoietin für die Erythropoese sowie Renin zur Regulation des Blutdrucks produziert.

Verdauungsorgane I Unser Verdauungstrakt besteht aus Speiseröhre (Ösophagus), Magen, Dünndarm [D uodenum, Jejunum und Ileum), Dickdarm und Enddarm (Rektum ). Aufgaben dieser Organe sind die Aufbereitung der zugeführten Nahrung und die Resorption der für den Körper benötigten Sro ffe (Nährstoffe, El ektrolyte, Vitamine und Spurenelemente). Dazu werden die Nahrungsbestandteile während der Darmpassage in kleinste Bausteine zerlegt, da sie nur so resorbiert werden können. Alles, was der Körper nicht gebrauchen kann, wird einfach ausgeschieden.

Allgemeine Grundlagen zur Ernährung Zu den Nährstoffen zäh lt man Koh· lenhydrate, Lipide und Protein e bzw. Aminosäuren. Sie dienen uns in erster Linie als Energielieferan ten, weshalb man sie auch als Brennswffe bezeichnet. Am Ende des Abbaus aller Nährstoffe entsteht Acetyl-CoA, das durch Weiterverarbeitung in Citratzyklus und Atmungskette zur Bildung von C0 2 , HP und ATP, unserem wichtigsten Energieträger, Führt. Beim Abbau der Aminosäuren entsteht zusätzlich Ammoniak, das im Harnstoffzykl us entgiftet werden muss.

Energiebilanz En ergiebedarf Der durchschnittliche Energiebedarf des Menschen beträgt pro Tag ca. 1900 kca l (8000 kj ) in Ruhe, 2200 kcal (9200 kJ) bei leichter Arbei t und 4000 kcal ( 16 800 kJ) bei schwerer Arbeit. Die Werte hängen von Alter, Geschlecht, Körpergröße und Körpergewicht ab. So ist der Grundumsatz bei Frauen beispielsweise etwas geringer als bei Männern.

Energiegeha lt der Na hrung Bei normaler Ernährung nimmt der Mensch pro Tag durchschnittlich erwa 2700 kcal zu sich. Dabei machen die Kohlenhydrate durchschnittlich ca. 1230 kca l aus, während etwa 328 kcal in Form vo n Protei nen und ca. I 130 kca l als Fette zugeführt werde n. Wir ernähren uns demnach insgesamt zu fettig, was auf den zunehmenden Fleischgenuss unserer Gesellschaft zurückzuführen ist. ~ Respiratori scher Quotient: Das Verhältnis von ausgeatmetem co2ZU aufgenommenem 0 2 bezeichnet man als respiratorischen Quotienten (RO). Anhand dieses Wertes kann man Rücksch lüsse darüber ziehen, welcher Art die verstoffwechselten Substanzen angehören . Bei der Verbrennung vo n Koh lenhydraten (Glukose) wird genauso viel Sauerstoff verbraucht, wie C0 2 entsteht (C 6H120 6 + 6 0 2 ~ 6 C0 2 + 6 H20), derRObeträgt demnach bei ausschließlicher Aufnahme von Kohlenhyd raten 1,0. Die Verbrennung von Lipiden und Proteinen benötigt mehr Sauerstoff, daher fällt der RO hier unter I ,0. Er liegt bei Lipiden bei ca. 0, 7 und bei Proteinen (je nach Aminosäurenzusam mensetzung) in etwa bei 0,8. ~ Physikalischer und physiologischer Brennwert: Der Brennwert sagt etwas darüber aus, wie viel Energie bei der Verbrennung der verschiedenen Nährstoffe frei wird. Dabei muss man den physikalischen Bren nwert vom physiologischen Brennwert unterscheiden. Ersteren erhält man bei vollständ iger Verbrennung des Nährstoffs unter experimentellen Bedingungen, Letzterer entspricht der tatsächlichen Energie, die bei der Verbrennung durch den Organ ismus entsteht. Da Kohlenhydrate und Lipid e im Körper vollständig abgebaut bzw. verbrann t werden können, ist ihr physiologischer Brennwert gleich dem physikalisc hen. Beim Abbau von Proteinen hingegen bleib t Ammoniak , das nicht weiter abgebaut werden kann, übrig. Demnach findet keine vollständige Oxida tion statt, und der physikali sche ßrennw rt liegt etwas liber dem physiologischen. Der Br nnwert der Kohlenhydrate b trägt 17 kj / g und der

der Lipi de 39 kJ/g, Proteine ve rfügen über zwei Brennwerte (physikalischer: 23 kJ / g, physiologischer: 17 kJ /g) .

Nährstoffe Kohlenhyd rate, Proteine und Fette sind die Hauptbestandteile unserer Nahrung und werden als Nährstoffe bezeichnet. Während Kohlenhydrate und Fette hauptsächlich der Energiegewinnung dienen , werden die aufgenommenen Proteine wen iger zu Energie verstoffwechselt, sondern stattdessen in den anabolen Pro reinstoffwechsel eingeschleust. Daher reich t uns ei ne tägliche Protein zufuhr von mindestens 40 g (Eiweißminimum) oder idea lerweise von 70- 90 g (Eiweißoptimum) aus.

Verdauung Nahrungsresorption Die makromolekularen Nahrungsbestandteile müssen auf dem Weg durch den Verdauungstrakt {I Abb. 1) in klein ere, resorbierbare Untereinheiten gespalten werden, damit die einzelnen Näh rsto ffe aufgenommen werden können. Die Aufspaltun g geschieht hierbei durch die zahlreich en Enzyme des Gastrointestinaltrakts. Die Resorption der Nährstoffe erfolgt hauptsächlich in Duodenum und Jejunum, während eine der Hauptaufgaben des Ileums die ResorpUon von Cobalamin (Vit. B12) ist. Unverdaute Nah rungsbestandteile spi elen inso fern eine Rolle, als dass sie die Stuhlkonsistenz auflockern.

Verdauungsenzyme Di einzelnen Abschnitte des Verdau ungstraktes v rfüg n üb r spezifische Enzyme, w !ehe die Nahrungsbestandteile Schritt fü r Schritt aufspalten. Un-

Spezielle Biochemie der verschiedenen Organe

Enzym

Pankreasenzyme Galle Fettlösliche Vitamine (A, D, E, K) Kalzium, Eisen, Magnesium, Monosaccharide (Glukose, Xylose), Disaccharide

126

I 127

Funktion

Trypsin

Spa ltet Pro teine in Oligopepl ide

Chymot rypsi n

Spaltet Proteine in Oligopeptide

Carboxypep tidase A und B

Spa ltetC-terminaleAminosäuren aus Prote inen

Elas tase

Spaltet Elas tin und Kollagen

Lipase

Spaltet Triacylglycerin e

Choles terinesterase

Spa ltet Choleste rinester in Choleste ri n un d Fettsäu ren

Ribonuklease

Spa lte t DNA- und RNA-Molek üle in Nukl eo tide

(Pank reas-)o.-Amylase

Spa ltet Stärke und Glykogen in Maltose

I Tab. 1: Verd auungse nzym e des

Pankreas

Eiweiß Fett

Wasserlösliche Vitamine (C, Thiamin, Riboflavin, Pyridoxin, Folsäure)

Gallenflüssigkeit

Die Gallenflüssigkeit hat ihre Bedeutung bei der Verdauung von fetthaltiger Nahrung. Sie enthält Gallensäuren, die aufgrund ihres amphiphilen Charakters in der Lage sind, mit terstützt werden diese von den Verd auungssekreten aus Triacylglycerinen und anderen Fetten Mizellen auszubilden, Pankreas und Leber (Gallenflüssigkeit). wodurch diese von der Lipase besser abgebaut werden können. Außerdem sorgen die Gallensäuren zusätzlich für eine ..". Der Verdauungsprozess beginnt schon in der Mundhöhle, Aktivierung der Pankreaslipase. wo die Speicheldrüsen neben Mucin, das die Nahrung gleit· Die Galle wird in der Leber gebildet und besteht zu ca. 93 % fäh ig macht, auch die Stärke abbauende a-Amylase (Ptyalin) aus Wasser und zu ca. 2%aus Gallensäuren. Sie enthält au· sezernieren. ßerdem die ebenfalls für die Fettverdauung wichtigen Phos· ll- Oie Zellen des Magens unterstützen die Verdauung auf pholipide (z. B. Lecithin) sowie Gallenfarbstoffe als Abbauprodrei Wegen. Oie Belegzellen produzieren Salzsäure, die dukte des Porphyrinstoffwechsels (insbesondere Bilirubin), zur Denaturierung von Proteinen führt, an der Hydrolyse Cholesterin und Elektrolyte. Sie gelangt über den Ductus der Kohl en hydrate beteiligt ist und außerdem Pepsinogen zu hepaticus communis und den Ductus choledochus aus der Pepsin aktiviert. Weiterhin wird in den Belegzellen Intrinsic Leber ins Duodenum. Überschüssige Galle wird in der Galfactor gebildet, der für die Resorption von Vitamin B12 essen- lenblase gespeichert. Im Duodenum wirken die Gallensäuren ziell ist. Die Hauptzellen des Magens bilden die Endopepti· als Emulgatoren und erleichtern auf diese Weise den Fettdase Pepsin, die Proteine unspezifisch spaltet. Die Glykoabbau. proteine aus den Nebenzellen dienen dem Schutz der Magen- Aus den primären Gallensäuren Cholsäure und Cheno· mukosa vor Selbstverdauu ng. desoxycholsäure entstehen vor allem im Dickdarm die ll- Zahlreiche Verdauungsenzyme sind im Pankreassaft enthal- sekundären Gallensäuren Desoxycholsäure und Lithocholten (I Tab. 1), der du rch das Pankreas sezerniert und über säure. Dies geschieht durch die Einwirkung von Darmbakteden Ductus choledoc hus ins Duodenum geleitet wird. Er ent· rien, welche die primären Gallensäuren dekonjugieren und in hält zudem reichlich Bicarbonat, wodurch die Magensäure Position 7 dehydroxylieren. neutralisiert wird. Nur ca.l 0% der sezernierten Gallensäure werden tatsächlich ll- Auch der Dünndarm verfü gt über exkretorisch wirkende ausgeschieden, da der Großteil im Ileum über einen Na+-CoZellen. Sie sezernieren versc hiedene Verd auu ngsenzyme, transport sekundär-aktiv rückresorbiert wird. Die resorbierten wie Aminopeptidasen, Ente rope ptidase n, Phosphodiesterasen Gallensäuren gelangen über die Pfortader wieder in die Leber und Disaccharasen. zurück und können dort sozusagen "recycelt" werden. Diesen Vorgang bezeichnet man als enterohepatischen Kreislauf. I Abb. 1: Resorptionsorte im Magen-Darm-Trakt [ 15)

Verdauungsorgane II Verdauung der einzelnen Nährstoffklassen

Diffusion passiv in die Mukosazellen gelangt.

Koh lenhyd rate

Lipide

~s~~!erin~

Das in unserer Nahrung en thaltene Fett setzt sich im Wesentlichen aus Triacylglycerinen zusammen, deren Zusammensetzung der unse rer Organlipide ähnelt. Während der Spaltungs- und Resorptionsvorgänge der Fettverdauung, kann es innerhalb der Triacylglyceride zum Austausch verschiedener Fettsäuren kommen, wobei die einzel nen Komponenten aber nicht verändert werden . Für unsere Ernährung spielen insbesondere die essenziellen Fettsäuren (Linolsäure, Linolensäure) und die halbessenzielle Fettsäure Arachidonsäure eine Rolle, da der Körper diese nicht selbst synthetisieren kann. Auch die fettlöslichen Vitamine müssen wir über die Nahrung aufnehmen.

(nicht-spezifische Lipase)

Den Hauptanteil der über die Nahrung zugeführten Kohlenhydrate macht die Stärke (Polysaccharid) aus. Sie ist als Reservestoff in pflanzlichen Zellen en thalten und kommt in großen Mengen in Getreide und Kartoffe ln vor. Andere Nahrungskohlenhydrate sind die Disaccharide Lactose und Saccharose, und die Monosaccharide Gl ucose, Fructose und Sorbit Abbau Ausschließlich Monosaccharide können über den Darm resorbiert werden. Größere Kohlenhydrate wie die Polysaccharide Stärke und Glykogen müssen vorher zu Monosaccharideinheiten gespalten werden. Dabei ist der Körper nicht dazu in der Lage, ß-glykosidischverknüpfte Kohlenhydrate zu spalten, da die dazu nötigen Enzyme fehlen . Man bezeichnet diese als Ballaststoffe. Eine Ausnahme bildet hier die Lactose, deren ß-glykosidische Bindung zwischen Galaktose und Glucose durch die Lactase gespalten werden kann. .,._ Die Spaltung der Polysaccharide erfolgt durch Amylasen aus dem Speichel und dem Pankreassaft Zunächst entstehen dabei noch höhermo lekulare Polysaccharidbruchstücke (Dextrine), die dann weiter zu Oligosacchariden und Disacchariden abgebaut werden (Maltose, Jsomaltose)_ .,._ Die entstehenden Disaccharide Maltose und Isomaltose werden im Folgenden durch Maltasen weiter abgebaut. Auch für die Spaltung der Nahrungsdisaccharide Saccharose und Lactose gibt es spezielle Abbauenzyme (Saccharasen, Lactasen) . .

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Abbau (I Abb. 1) .,._ Durch eine im Magen enthaltene Lipase werden die Triacylglycerine im Vorfeld verflüssigt, bevor die Triacylglycerinlipase des Pankreas die Fettsäurereste an der I'- und der 3' -Stellung abspaltet. Dabei entstehen v_a. ß-Monoacylglycerine und freie Fettsäuren. Die Gallensäuren helfen dabei , indem sie die Pankreaslipase aktivieren. .,._ Durch Diffusion gelangen die ß-Monoacylglcerine in die Mukosazelle, während die längerkettigen Fettsäuren mit Hilfe der Gallensäuren als Bestandteile von Mizellen (zusammen mit anderen fettlöslichen Substanzen) aufgenommen werden. Auch freies Nahrungscholes terin benötigt die Hilfe von Ga llensä uren, um resorbiert werden zu können. .,._ Innerhalb der Mukosazellen werden die Triacylglycerine wieder zusammengesetzt, und in Chylomikronen verpackt zusammen mit Cholesterin, Cholesterinestern und Phospholipiden über die Lymphe zur Leber transportiert. Kurzkettige Fettsä uren können auch über die Blutbahn (V. portae) zur Lebertransportiert werd en .

•

Resorption Die Resorption von Glucose und Galaktose im Darm erfolgt aktiv, während die Fructose durch erleic hterte

Proteine

Proteine werden in erster Linie als Aminosäu ren oder als kleinere Iigapeptide in die Enterozyten resorbiert.

Duodenum

Choleste nn eller

Phospholiplde

Trigiyzeride

Phospho-~

llpaseA

~

I Abb . 2: Verdauung der Lipide 1151

Abbau .,._ Als erster Schritt des Proteinabbaus werden die aufgenommenen Proteine im Magen durch Einwirken der Magensä ure denaturiert (=entfaltet) und anschließend durch die Endeprotease Pepsin in Polypeptide zerlegt. .,._ Vier Enzyme des Pankreas zerlegen die Polypeptidbausteine im Duodenum noch weiter. Dabei unterscheidet man Endepeptidasen (Trypsin und Chymotrypsin), welche die Proteine in der Mitte des Moleküls sc hneiden, von Exopeptidasen, die Proteine von ihrem Ende her abbauen, und zwar entweder vom C-terminalen Ende (Carboxypeptidase), oder vom N-term inalen Ende (Aminopeptidase) her. Resorption Die entsta nd enen Iigapeptide und Aminosä uren werd en im Duodenum resorbi rt, d r Transport erfolgt hauptsächlich sekundär aktiv. Bevor die

Spezielle Biochemie der verschiedenen Organe

Peptidbruchstücke ans Pfortaderblut abgegeben werden können, müssen sie zunächst endgültig zu Aminosäuren abgebaut werden, da sie nur in dieser Form ins Blut abgegeben werden können.

128 1129

Bildung von Mizellen nicht ausreichend funktioni ert, z. B. als Folge von GallensäurenmangeL Ursachen hierfür können eine Leberzirrhose [mangelnde Gallensäurenproduktion), oder auch eine Cholestase (Gallenstauung) sein. Die nicht resorbierten Lipide führen zum Auftreten von Fettstuhl und zu Durchfall und Blähungen(= Meteorismus), da deren Abbau durch Darmbakterien zur Bildung von Gasen führt. Mangelernährung- und Überernährung

Störungen der Verdauung

Bei den Verdauungsstörungen unterscheidet man grundsätzlich zwei Formen: die Maldigestion und die Malabsorption. Erstere bezeichnet eine Störung der enzymatischen Spaltung von Nahrungsstoffen, z. B. infolge einer Magenresektion, einer Pankreasinsuffizienz oder angeborener Enzymdefekte, Letztere geht mit einem gestörten Transport von Nahrungsstoffen aus dem Darmlumen in die Blut- bzw. Lymphbahn (enterale Resorption) einher und tritt z. B. bei Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Zöliakie auf. Störungen der Digestion ~ Die Lactoseintoleranz basiert auf einem Mangel an Lactase in der Darmmukosa, was dazu führt, dass Lactose nicht mehr in Glucose und Galaktose gespalten werden kann. Die Lactose gelangt also unverdaut in den Dickdarm, wo sie durch die Darmbakterien in Essigsäure, Milchsäure, Kohlendioxid, Methan und Wasserstoff zersetzt wird. Dies wiederum führt zu einem Anstieg des osmotischen Drucks im Dickdarm, und es kommt zum Wassereinstrom ins Darmlumen und infolge dessen zur Diarrhö. ~ Störungen der Fettresorption können auftreten, wenn die

~ Im Hungerzustand passt der Körper seinen Stoffwechsel an den gegenwärtigen Nährstoffmangel an, und greift zur Gewährleistung der Energieversorgung auf seine Energiespeicher zurück. Als Erstes werden die Glykogenvorräte der Leber aufgebraucht, bevor auf den Verbrauch von Fetten und Proteinen umgeschalten wird. Die Gluconeogenese aus glucoplastischen Aminosäuren, Glycerin und Lactat gewährleistet einen Minimalbedarf an Glucose und hält den Blutzuckerspiegel aufrecht. Durch eine gesteigerte Lipolyse werden vermehrt Ketonkörper gebildet, was zur Entstehung einer Ketoazidose führt. Die Ketone können von den meisten Organen zur Energiegewinnung genutzt werden und führen zu einer Einsparung von Glucose und Proteinen. ~ Herrscht ein Überschuss an Nährstoffen, d. h. werden mehr Nährstoffe zugeführt, als entsprechende Energie verbraucht wird, so werden diese in Form von Fett gespeichert, wobei pro 8-9 überschüssige kcal 1 g Fett gespeichert wird. Während ein geringer Überschuss an Kohlenhydraten noch in Form von Glykogen gespeichert werden kann, führen größere Mengen an Kohlenhydraten zur Umwandlung in Fettgewebe. Auch Proteine werden, insofern keine Muskelaufbauphase besteht, in Fett oder Glucose umgewandelt. Folgen einer chronischen Überernährung sind Adipositas und sämtliche damit verbundenen Risiken.

Zusammenfassung X Um den durchschnittlichen Grundumsatz zu decken, benötigen wir eine

tägliche Energiezufuhr von etwa 1900 kcal (8000 kJ).

X Kohlenhydrate sollten idealerweise etwa 55%, Proteine 15% und Fette 30% unserer Gesamtnahrung ausmachen. • Die Hauptbestandteile unserer Nahrung' sind Kohlenhydrate, Proteine und Fette. Diese unterscheiden sich in Ihrem Energiegehalt und werden über unterschiedliche Mechanismen verdaut. • Der Abbau der Nahrungsbestandteile geschieht mithilfe verschiedener enzymhaltlger Verdauungssekrete, wie Speichel, Magensaft und Pankreassaft. Die Galle Ist v. a. für die Fettresorption von Bedeutung.

X Störungen der Verdauung können zu Diarrhö, Meteorismus und Mangelerscheinungen führen.

Das Muskelgewebe 111> Den Mittelpunkt zwischen zwei Z· Scheiben bildet die sogenannte M-Zone. Dies ist auch genau der Mittel punkt der die sich nach beiden Myosinfilamente, im Man untenei lt das Muskelgewebe erstrecken. lang gleich Seiten menschlichen Körper in quergestreifte 111> Der Bereich des Sa rkomers, in dem und glatte Muskulatur. Myosinfilamente sind , wird als nur Die Kontraktion der quergestreiften Ske· bezeichnet. H-Zone Jettmuskulatur steuern wir willkürlich, fo lgt die I-Bande, in Anschließend 111> es handelt sich um schnelle Komraktio· Myosinfilamente und Aktinsich der nen. Ebenfalls quergestreift ist die Herzüberlappen. muskulatur, deren Kontraktion aber 111> Den äußersten Bereich, in dem sic h nicht willkürlich steuerbar ist. Glatte Muskelzellen werden vom vege- nur Aktinfilamente befind en, bildet die A-Bande. tativen Nervensystem innerviert und unterliegen somit nicht der Willkürmo· Sarkoplasmatisches Retikulum torik. Sie findet man in den inneren Or· ganen sowie in den Wänden der Gefäße. und Sarkolemm Das endoplasmatische Reti kulum der In diese m Kapitel wollen wir uns auf den Skelettmuskel, dessen Kontraktions· Muske lzelle, auch sarkoplasmatimechanismus und seine Energiequellen sches Retikulum oder longitudinales System genannt, unterscheidet sich konzentrieren. von dem der restl ichen Zellen unseres Körpers. Es fun giert als Calciumspeicher Die quergestreifte Muskulatur und hat somit eine wichti ge Aufgabe bei der Kontraktion des Muskels. Jeder Skelettmuskel ist aufgebaut aus Muskelfaserbündeln, die wiederum aus Auch die Membran , welche die Muskelzelle umgibt, unterscheidet sich von der einzelnen Muskelfasern bestehen. Die Fasern sind aufgebaut aus Myofibrillen, normalen Zellmembran: An der Innenseite der Membran ist ein die sich aus vielen Sarkomeren zusam· Protein namens Dystrophin angelagert, mensetzen (I Abb. I). das die Membran stabilisiert. Au ßer· dem ist sie umgeben von einer Kollagen· Aufbau eines Sarkomers schicht, die an den Enden der Fasern die Beim Sarkomer handelt es sich um die kleinste funktionelle Einheit der Musku· Muskelsehn en bildet. Des Weiteren billatur. Die Grenze zwischen zwei sol· chen Sarkomeren bilden die Z-Streifen. Zwischen ihnen befinden sich Aktemyosine, alle Muskelproteine, die am • • · · Aktinfilament Kontraktionsvorgang beteiligt si nd:

Kontraktiler Apparat der Muskelzelle

111> In den Z·Scheiben verankert sind die dünnen Aktinfilamente . Bestandteile sind F·Aktin, Tropomyosin und Troponin, das die Bindung zwischen Aktin und Tropemyosin stabilisiert. Die End en der Filamente treffen sich nicht in der Mitte des Sarkomers. 111> In der Mitte des Sarkomers befi nden sich die dickeren Myosinfilamente. An einem Ende haben diese Filamente Köpfe, die einen ATP·Komplex binden könn en und ATPase Aktivität besitzen. Dieser Bereic h ist se hr wichtig für den Kontraktionsmecha nismus. Die Enden von Aktin- und Myosinfilamen ten über· Jappen sich.

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· H·Zone ;· :-

det sie quer zu den Muskelfa sern stehende Einstülpungen aus, die sogenannten T-Tubuli oder auch tra nsversales System. Diese befind en sich im Bereich der I-Bande, der Überlappung vo n Aktinund Myosinfilamenten. Sie helfen dabei das an der motorisc hen Endplatte anko~­ mende Aktionspotential schnell über die gesamte Muskelfaser zu verteilen.

A·ßande :;

Das Zytoskelett Das Zytoskelett, in dem sich die oben genannten Proteine fü r die Kontraktion befind en hat die Aufgabe, der Muskel· zelle Hal t zu geben und sie zu stabilisieren. Es muss aber auch elastisch geba ut sein, um die Kontraktion zu ermöglichen. Innerhalb des Sarkomers sorgen Proteine wie Titin, Myomesin und a.·Aktinin für Halt. Außerha lb besteht ein System aus Intermediärfilamenten wie dem schon erwähnten Dystrophi n, das das Sarkom er in der Zelle stabilisiert. Mechanismus der Kontraktion

Auslösung der Kontraktion Durch ein Motoneuron wird ein Aktionspotential aus dem Rückenmark an die motorische Endplatte geleitet und auf di e Muskelfasern übertragen. Eine Gruppe von Muskelzellen, die von einem Motoneuron innerviert werden, bezeichnet man hierbei als motorische Einheit. Erreicht ein Aktionspotential die motorische End platte, so kommt es zur Ausschüttung von Acetylcholin, einem Transmitter, der bewirkt, dass das Akti·

Sarkomer

i- I-Bande :

Z·Streilen

···~---········ :

• · • • Myoslnlilament

I Abb. I : Aufb au eines Sa rk omers [18)

Spezielle Biochemie der verschiedenen Organe

130

I

131

Energieumsatz der Muskulatur Der Energieverbrauch des Muskels ist sehr hoch. Um diesen decken zu können, hat er verschiedene Möglichkeiten, um ATP zu gewinnen:

-d - AlP-Hydrolyse ADP und P; gebunden

"

~

Kraftentwicklung

~~ / _ 'ATPl· AlP

AlP -Bindung ---.. Myosinkopf vom Aktin gelöst

I Abb. 2: Kontraktionszyklus

[21

anspotential über die T-Tubuli die komplette Muskelfaser erreicht. Eine weitere Folge ist die Öffnung von Calciumkanälen im Sarkolemm und in sarkoplasmatischen Retikulum , was einen starken Einstrom von Calcium und in der Folge einen Anstieg der Calciumkonzentration ums Sarkomer bewirkt. Dies ist der auslösende Faktor der Kontraktion. Ablauf der Kontraktion Bei der Kontraktion gleiten die Aktinund Myosinfilamente ineinander. Es findet kei ne Verkürzung der Fibrillen statt. Dies läuft folgend ermaßen ab (I Abb. 2): Die Bindungsstellen fü r Calcium im Aktin werden nach Anstieg der Calciumkonzentration besetzt. Dadurch wird die Bindungsstelle für das Myosinköpfchen am Aktin fre i. Bei Bindung der Köpfchen des Myosi ns verä ndert sich deren ATPBindungsstelle so, dass ATP gebund en werd en kann. Dieses wi rd zu ADP + P1 gespalten. Durch diese Reaktion "kippt" das Myosinköpfc hen von seiner Ausgangsstellung, die in etwa senkrecht ist um 45° ab und zieht die Enden des Aktins in Richtungd er Mi tte des Sarkomers. Das ebu ndene ADP wird freigegeben un d die ATP-ßi ndun sst lle ist

frei. Bindet ein neu es ATP, löst sich die Bindung ans Aktin und ein neuer Kontraktionszyklus kann ablaufen. Diesen Zyklus nennt man auch OuerbrückenzykJu s. Die gesamte Verkürzung des Muskels setzt sich zusammen aus vielen solcher Zyklen verschiedener Sarkomere. Ein einzelnes abkippendes Myosinköfpchen führt nur zu einer zusätzlichen Überlappung von Aktin und Myosin um 5 nm.

..,. gespeichertes ATP: Das in der Zelle vorrätige ATP reicht bei Belastung des Muskels nur für ein paar Sekunden ..,. Kreatinphosphat Die Muskelzelle hat die Möglichkeit, aus der Umwandlung von Kreatinphosphat zu Kreatin ATP zu gewinnen. Katalysiert wird diese Reaktion von der Kreatin-Kinase. Die auf diesem Wege gewonnene Energie reicht etwa eine halbe Minute . ..,. Glucose: Das im Muskel gespeicherten Glykogen wird bei Bedarf zu Glucose abgebaut und dieses in der Glykolyse weiterverwertet Außerdem kann dem Blut Glucose entnommen werden. Das in der Glykolyse gewonnene ATP wird für die Kontraktion benötigt. Die in der anaeroben Glykolyse gewonnene Energie reicht für etwa 1,5 Minuten. Nach einer halben Minute Muskelarbeit setzt die aerobe Glykolyse ein. ..,. ß-Oxidation: Beim Abbau von Fettsäuren ent~{_;

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Um die Aktivität eines Enzyms zu bestimm en, muss die Umsatzgeschwindigkeit der katalysierten Reaktion gemessen werden. Diese erhält man durch Messung der Entstehung oder des Verbrauchs eines Reaktionspartners pro Zeiteinheit.

NAD/ NADH Ein Reaktionspartner der LDH ist das NADH (Nicotin-(säure )amid-adenindinucleotid), ein Coenzym, das bei der Umwandlung von Pyruvat zu Lactat als

Extinktion

Trenomloolon

%

Dezimal-

bruch - lg I • lg I • 0

100 10

0.1

0

0. 1

- lg 0. I • lg I 0 • I

0.0 1

- lg 0.0 I • lg I 00 • 2

0.00 I

- lg 0.00 I • lg 1000 • 3

0

- lg 0 • un ndllch

I Tab. 1: Zusa mm nh ang zwi schen Transmission und Extin ktion

Versuch 2

Reduktionsmittel dient. Praktischerweise absorbiert bei einer bestimmten Wellenlänge (340 nm) von den fünf Reaktionspartnern nur das NADH (I Abb. 2), man wählt also zur photometrischen Bestimmung der LOH-Aktivität monochromatisches Licht mit einem Wellenlängenbereich zwischen 320 und 380 nm_ Der Enzymtest Um die Enzymaktivität der LDH im Plasma zu bestimmen, wird in einer Küvette ein bestimmtes Volumen an Plasma, NADH und Puffer vorbereitet, und diese in das Photometer gestellt Durch Zugabe von Pyruvat wird die Reaktion gestartet Um die Reaktionsgeschwindigkeit, und damit die Aktivität der LOH bestimmen zu können, messen wir die Extinktionsänderung des NADH pro Zeit ab dem Zeitpunkt der Pyruvatzugabe . Wie wir aus Kapitel 12 bereits wissen, ist die Reaktionsgeschwindigkeit einer enzymkatalysierten Reaktion von der Substratkonzentration und der Enzymmenge abhängig, wobei sie sich bei sehr hohen Substratkonzentrationen asymptotisch der Maximalgeschwindigkei t annähert Wird das Substrat allmählich durch das Enzym umgesetzt, so nehmen dessen Konzentration , und damit auch die Reaktionsgeschwi ndigkeit, kontinui erlich ab. Damit man also möglichst lange eine konstante Reaktio nsgeschwindi gkeit erhält, wählt man im Versuch sehr hohe Substratkonzentrationen, die mind estens I 0-fa ch über der Michaeliskonstante (KM) li egen_ Auswertung des Enzymtests Bei der Messung der Exti nktionsänderung des NAD H pro Zeit (öE/ min ) bei 340 nm erhält man ei ne typische Kurve (I Abb. 3). Kurz nach dem Start der Reaktion nimmt die Ex tin ktion annähernd um den gleichen Betrag ab, die Rea ktionsgeschwin di ke it ist zu Beginn also annähernd konstant päter flac ht die Kurve ab, und zum chluss ändert sich die Exti nktion ga rni ht mehr, und zwar

140

I 141

1 U • 1 1Jmol Substrat/mln.

c

0

~ c

-~

w

260

300 340 380 Wellenlänge [nml

420

I Abb. 2: Absorptionsspektren von NAD ' und NADH

wenn das Reaktionsgleichgewicht erreicht ist In diesem Fall ist das Pyruvat praktisch vollständig in Lactat überführt worden, da das Gleichgewicht bei dieser Reaktion stark auf der Seite des Lactats liegt. Um die Enzymaktivität zu bestimmen, wählt man die Reaktionsgeschwindigkeit zu Beginn der Reaktion, die man durch Anlegen einer Tangente im oberen Bereich der Kurve erhält (I Abb. 3). Berechnung der Enzymaktivität Die Aktivität eines Enzyms sagt aus, wie viel Substrat das Enzym innerhalb eines Zeitraumes umsetzen kann. Es wird in sog. internationalen Enzymeinheiten (U = Units) gemessen. Eine Unit entspricht der Enzymaktivität, die in einer Minute I 11mol Substrat umsetzt (bei 25°C).

Aus der Extinktionsänderung pro Zeit t.E/min, die der Steigung der Tangente in I Abb. 3 entspricht, lässt sich über das Lambert-Beer 'sche Gesetz die Konzentrationsänderung pro Zeit (M/min) errechnen_ Unter Mitberücksichtigung des Küvettenvolumens kann auch auf die Enzymakivität in pmollmin geschlossen werden (E = s x c x d 4 t.E/ min = Ex M /min x d). Bei den gängigen Laboruntersuchungen zum Nachweis von Enzymaktivitäten (z.B. im Blutplasma) wird die Enzymaktivität bezogen auf eine Volumeneinheit angegeben, also beispielsweise in U/mL Klinische Anwendung

Die LDH ist ein intrazelluläres Enzym, das im Blutplasma normalerweise nur in sehr geringen Konzentrationen vorkommt. Kommt es im Körper jedoch aus unterschiedlichsten Gründen zum Zelluntergang, so gelangt die zelluläre LDH ins Blutplasma, was sich in einer Erhöhung der LOH-Aktivität im Plasma widerspiegelt Da es fünf LDH-Isoenzyme gibt, die jeweils in den verschiedenen Organen in unterschiedlich hohen Konzentrationen vorkommen, können durch deren Bestimmung Rückschlüsse auf den Ort der Zellschädigung gezogen werden. So führt der Untergang von Myokardzellen infolge eines Herzinfarkts zum Anstieg der LDH-Isoenzyme l und 2 (s. auch Kap. 10).

Start der Reaktion

~

Zeit

I Abb . 3: Extin ktionsänderung (LlE) wäh ren d eines Enzymtests

·Versuch 111: Titration und physiologische Puffersy steme Die Wasserstoffionenkonzentration und somit der pH -Wert in unserem Blut liegt wie schon im Kapitel über den SäureBasen-Haushalt beschrieben [s. Kap. 20) in einem sehr engen Bereich. Schwan kungen außerhalb des für den Menschen physiologischen Bereichs sind so gefährlich, weil sich dann der Ladungszustand schwacher Säuren ändert Dies ist vor allem für die Funktion vieler Enzyme sowie für Am inosäuren von Bedeutung, deren Seitenketten analog zur H+-Konzentration geladen sind. Pathologische Veränderungen des pH Werts können bei vielen Krankheiten entstehen und können lebensge fährlich sein. Auch auf Intensivstationen spielt die Konstanthaltung des pH-Werts der Patienten eine wichtige Rolle. ln diesem Versuchskapitel soll nun erklärt werden, wie man die Konzentration einer Säure bzw. einer Base in einer Lösung bestimmt

Durctl die Zugabe der Maßlösung kommt es nun langsam zu einer Neutralisation: Säure + OH- -+ Base + H20.

Der Endpunkt der Titration ist der sogenannte Äquivalenzpun kt, der unge fähr bei pH=7 liegt, insofern bei der Neutral isation keine weiteren Prod ukte entstehen . Nun lässt sich die Stoffmengen der bis zum Erreichen des Umschlagspunkts zugegebenen Maßlösung aus dem dafür benötigten Volumen und der Kon zentration errechnen: n =cx V Aus der Reaktionsgleichung der Titra tion kann man nun das Verhältn is der Stoffmengen von Puffersäure und Pufferbase entnehmen. Zu letzt lässt sich nun die Kon zentration der gesuchten Säure bzw. Base anhand des Volumens und der Stoffmenge ausrechnen : c = n/V

Titration Potentiometrie Die Potentiometrie ermöglicht in der Medizin eine Bestimmung des pH -Werts mittels eines sogenannten pH-Meters. Es handelt sich um ein Verfahren, bei dem eine Glaselektrode in eine Flüssigkei t gehalten wird. Die Elektrod e liefert ein elektrisches Potential anhand dessen der pH- Wert der Flüssigkeit auf zwei Dezi malen genau angegeben werden kann .

Arten de r Titration Für die Messung des pH-Werts im Verlauf der Titration gibt es mehrere Mög· lichkeiten : Titration mithilfe ein es Indikators Bei dieser Methode wird vor der Titration zur Lösung ein Indikator hinzugegeben . Bei der Titration von Salz-

säure, verwendet man beispielsweise Bromthymolblau , für Essigsäure Phenolphthalein . Analog zur Änderung des pH -Wens ändert der Indikator seine Farbe. Das Erreichen des Äquivalenzpunktes erkennt man an einem plötzlichen Farbumschlag des Indikators. Hierbei handelt es sich allerdin gs um eine rela tiv ungenaue Methode , den Äquivalenzpunkt zu messen, da es oft nich t leicht ist, den genauen Umschlagpunkt zu bestimm en. I Abbi ldung 1 zeigt den Versuchsaufbau einer Titration . Messung durch pH -Meter Mit dem oben bereits erklärten pHMeter wird nach jeder Zugabe von Maßlösung der pH-Wert gemessen. Die We rte kann man in einer Titrationskurve (I Abb. 2) eintragen. Bei der Messung mit einem pH-M eter handelt es sich um eine sehr genaue Möglichkeit, den Äquivalenzpunkt zu bestimmen. Dies ist vor allem bei Puffersystemen praktisch, bei deren Titration der pH -Wert sich lange Zeit nur sehr wenig verändert und es dann plötzlich zum Erreichen des Äquivalenzpunktes kommt. ln der medizinischen Diagnostik wird auch die Maßlösung durch einen elektronischen Titrationsapparat hinzugegeben, was eine noch genauere Messung zur Folge ha t

Grundlagen der Titration Unter Titration versteht man ein Verfah ren, mildem man die genaue Konzentration einer Säure oder einer Base in einer Lösu ng mit einem bekannten Volumen bestimmen kann . Zur Bestimmung der gesuchten Konzentration wird bei der Titration einer Säure nun schri ttweise eine basische Maßlösung hinzugegeben. Di ese muss eine bekannte Konzentration haben, das zugegebene Volum en wird gemessen. Meistens wird hier Natronlauge einer Kon ze ntration von 0, I mol/1 verwendet. Analog da zu wird bei der Titration von Basen eine sau re Maßlösung hinzugegeben . Hierbei handelt es sich zumeist um Salzsäu re mit einer Konzen tration von 0, I mol/ 1.

Base (hier NaOH)

Ständer

Säure (hier HCI) inkl. Farbindikator, der bei m Äquiva lenzpunk t umschlägt

I Abb . I : V rsuchsa ufbalJ einer Titrati on

Versuch 3

Henders on - Hass elbalch'sche Gleichung

142

I

143

I Abb. 2: Titrationsku rve

14 12

Anhan d der Ti tration ist es möglich, die "Henderson-Hasselbalsch'sche Gleichung" zu verstehen. Diese ermöglicht

die Berechnung des pH-Werts eines Puffersystem bei gegebener Konzentration der Pufferbase, der Puffe rsä ure sowie gegebenem pK,-Wert. Der pK5Wert, die Säurekonsta nte gibt Auskunft über die Stärke einer Säure. Je kleiner diese Konstan te ist, desto stärker ist die zugehöri ge Säure.

Die Henderson-Hasse lbalch'sche Gleichung ist gültig für alle schwachen Säuren. Beispiele fü r schwach e Säuren sind p-Nitrophenolsäure oder Essigsäure, die im Titrationsversuch dieses Kapitels benötigt wird. Titrat ion von Sal zsäure

In diesem Versuch liegt ein bekanntes Volumen Salzsäure unbekannter Konzentration vor. Nun wird mithilfe einer Pipette schrittweise Natronlauge mit einer Konzentration von 0, I mol/ 1hi nzugegeben und der jeweilige pH-Wert mit einem pH-Meter gemessen. Durch die Zugabe der Lauge wird die Puffersäure so Schritt für Schritt neutralisiert, in diesem Fall: Salzsäure+ Na tronlau ge ~ Natriumch lorid (Kochsalz) + Wasser H30 + + Cl- + Na++ OH- ~ NaCl + 2 H20

Trägt man die Menge der zugegebenen Natronlauge (in ml) sowie den jeweils zugehö rigen pH-Wert in ein Koord inatensystem ein, so erhält man die zur Titration gehörige Titrationskurve (I Abb. 2), anhand derer man den Äqui-

t

w

10

~

8

n.

6

±

Äquivalenzpunkt

4 2

0+---------- -----------NaOH-Zugabe [ml]

valenzpunkt sowie das bis dahin verbrauchte Volumen Natronlauge ablesen kann. Die benötigte Stoffmenge errechnet sich nun aus der Konzentration der Natronlauge sowie dem bis zur Neutralisation benötigten Volumen (n=c x V) . Aus der Reaktionsgleichun g ist ersichtlich, dass das Verhältnis von Natronlauge zu Salzsäure I: I ist: n(NaOH) : n(HCI)= I: I Dara us folgt die gesuchte Konzentration der Salzsäure aus der errechneten Stoffmenge und dem bereits anfangs gegebenen Volumen: c(HCI) = n(HCl) /V(HCl). Kl inisc he Relevanz

Mithilfe von Titration und der Henderson-Hasselbalch'schen Gleichung ist es möglich, die Anteile der verschiedenen Komponenten in einem Puffersystem zu berechnen. Dies kann im Körper das Bicarbonatpuffersystem, der Hämoglobinpuffer, der Protein- oder der Phosphatpuffer sein. Diese Systeme sind in Kapitel 20 beschrieben. Anhand der Berechnungen kann man die Ursache von Störungen des Säure-Basen-Hau shalts herausfinde n, wie zum Beispiel ein erhöhtes Kohlendioxid sowie erhöhtes Bicarbonat bei einer respiratorischen Azidose und diese behandeln.

Abschließend noch ein Beispiel aus der Praxis, das verdeutlicht, wie wichtig die Diagnostik solcher Säure-Base-Störungen ist. Ein Patient liegt nach einem schweren Autounfall mit Polytrauma und nach einer langen Operation auf der Intensivstation. Noch vor einiger Zeit war der Patient bei Bewusstsein und ansprechbar. Dann klagt er erst über Bauchschmerzen, er trübt vermehrt ein, und es kommt zu einer Hyperventilation. Der Puls steigt bei gleichzeitigem Abfall des Blutdrucks an. Der Patient ist im Schock. Die ermittelten Werte der Blutgasanalyse zeigen bei einem starken Laktatanstieg eine metabolische Azidose, die teilweise respiratorisch kompensiert wurde. Ursache der Laktatazidose ist in diesem Fall der Schockzustand des Patienten nach der Operation . Wichtigste Therapie ist hier die Gabe von Flüssigkeit und Elektrolyten. In extremen Fällen der Azidose können auch puffemde Substanzen verabreicht werden, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat. Hier muss aber besonders darauf geachtet werden, dass der Patient nicht in eine alkalische Stoffwechsellage rutscht.

Versuch IV: H IV Kasuistik Ein 28-jähriger Mann stell t sich in der Infektionsambulanz einer Klin ik vor. Er habe vor etwa vier Mona ten ungesch ützten Geschlechtsverkeh r gehabt. Der damalige Partner habe ihm nun offen bart, dass er HIV-positiv se i. Er selbst habe einige Tage nach dem Geschlechtsverkehr an einem grippalen Infekt, einer Temperaturerhöhung und allgemeinem Schwächegefüh l gelitten_ Außerdem seien ihm gesch wollene Lymphknoten am Hals aufgefallen. Aufgrund der geschild erten Situation wird sofort ein HIV-Suchtest veranla sst und der Patient genau über die Bedeutung von geschütztem Geschlechtsverkehr aufgeklärt. Bei einem HIV-Suchtest handelt es sich um einen ELI SA [Enzyme-Linked-lmmunosorbent Assay)-Test mit einer hohen Sensitivität. Dies bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit sehr groß ist, eine infi zierte Person zu erkennen. Allerdings nimmt man hierbei in Kauf, dass auch nicht infizierte Personen als krank getestet werden, man also ein falsch positives Ergebnis erhält. Deshalb wird nach dem Suchtest zur Absicherung der Diagnose ein Bestäti gungstest durchgeführt. Hierbei handelt es sich meist um einen Western -Blot.

Antikörpertes t

ELI SA Bei der Durchführung eines Antikörpertests, in diesem Fall ein ELISA-Suchtest für HIV-1 und HIV-2 werden nicht die Viren selbst, sondern die vom Körper gegen die Viren gebild eten Antikörper nachgewiesen. Da diese Antwort des Immunsystems erst mit einiger Verzögerung stattfindet, kann man erst drei Monate nach Kontakt mi t dem Virus sicher se in, dass ein negativer Test auch eine Nichtinfektion bedeutet. Allgemein ka nn man mit einem ELISATest verschiedene Viren, Hormone, Proteine und andere Substanzen nachweisen. Hierbei nutzt man die Bindun g von Ami genen an die entsprechend en An tikörper. Entweder Anti gen oder An ti körper werden vor der Reaktion mi t einem Enzym marki ert, das bei einer stattfindend en Reaktion für ein e Fa rb·

veränderung sorgt. Di e Stärke des Farbumsc hlags lässt dann au f die Konze ntration des Antikörpers sc hli eßen. Du rc hführung des ELI SA-Tests Für einen solchen Antikörpertest werden spezielle Mikrotiterplatten benötigt [I Abb. I ). Diese Platten haben mehrere Reihen klein er Einbuchtungen, die mi t der Substan z [in unserem Fall HIVProteinen) gefül lt werd en, die mit dem na chzuweise nd en Stoff [hier den HIVAntikörpern) reagieren sollen. In diese Einbuchtungen wird nun da s Serum der zu testenden Person gegeben. Bei einem Farbumschlag liegen Antikörper vor, bleibt die Farbe gleich , sind keine entsprechend en Antikörper im Blut vorhanden. In unserem Fall lägen also bei einer Farbveränderun g HIV-Antikörper im Blut der Person vor. Die Wahrscheinlich keit, dass der Pati ent HIV-positi v ist, ist dann se hr hoch.

Bestä tigu ngst est - Western Blot Bei einem posi tiven ELISA-Suchtest wird im Anschluss ein Western Blot Antikörpertes t durchge führ t. Erst wenn auch dieser positiv ist, wird dem Pa tienten das Ergebnis mitgeteilt. Durchführu ng des Western Bl ots Beim Western Blo t w erden unterschiedliche HIV-Proteine nebeneinander in Banden auf eine Trägermembran (z. B. aus Nitrocellulose) aufgetragen. Hierzu wird ein Polyacrylamid-Ge l benötigt . Nun werden die Proteine elektrophore-

tisch auf di e Membran übertragen. Die Bindung an di e Membran wi rd durch hydrophobe Wechselwirkunge n sowie Wasserstoffbrücken gewäh rleistet. Diese Übertragung, das so genannte " Blatten", verleiht dem Testverfahren seinen Namen. An die fixierten Proteine können nun An tikörper bind en. Hierzu wird die Membran in verdünn tes Serum des zu testend en Patienten eingelegt. Sind im Serum Antikörper vorhand en, so bind en diese an die auf der Membran fixierten HIV-Proteine. Durch ein Waschen der Membran w erden die nich t an die Proteine gebundenen Bestandteile des Serums im näc hsten Schritt wieder entfernt. Als Nächstes werd en die Proteine, die Anti körper gebunden haben, durch eine Farbreaktion sichtbar gemacht. Sie erscheinen als dunkle Streifen (I Abb. 2). Der HIV-Bestätigungstest wird als positiv bewertet, wenn im Serum Antikörper gegen zwei od er mehr HIV-Proteine vo rl iegen.

PCR-Test Eine weitere Möglichkeit für einen HIVTest ist die bereits in Kapi tel 50 besprochene PCR. Hierbei werd en nicht die Antikörper nachgewiesen, die der Körper gegen die Viren bildet, sondern die Nukleinsäuren der Viren selbst. Dies ist eine sehr genaue Nachweismethode für HIV, die aber auch mit entsprechend hoh en Kosten verbunden ist.

A AA

Antikörper

0

Q

()

0 0 Testplatte mil Antigenen beschichtet

Antikörper binden an Antigene. ein Farbum schlag wird sichtbar

I Abb. 1: ELISA-T slprinzip

Versuch 4

144

I

145

I Abb. 2: Western-Biet [9 ]

1 Auftrennung der Proteine (SDS·PAGE)

2 Transfer auf den Blot

- -

= =

- - - - --- ---

Blotting-Membran

D 4 Entwickung mit Chromogen

Er wird genutzt, um die Viruslast im Verlauf der HIV-Erkrankung zu bestimmen und die Effektivität der medikamentösen HAART-Therapie (hochaktive an tiretrovirale Therapie) beobachten zu können. Ziel dieser Therapie ist es, die Viruslast im Blut unter die Nach· weisgrenze zu senken. Außer zur Kontrolle der Therapie wird die PCR eingesetzt, um gespendetes Blut auf HIV zu testen sowie in seltenen Fällen zur Diagnose. Hier werden aber aus Kostengründen normalerweise der Antikörpersuchtest sowie der -bestätigungstest angewandt. Ein Ausnahmefall sind zum Beispiel Neugeborene, die noch die Antikörper der Mutter im Blut haben, weshalb Antikörpertests falsch positive Ergebnisse li efern können. Durchführung der PCR Bevor die PCR durchgeführt werden kann, muss die virale RNA in cDNA umgewandelt werden. Hierbei handelt es sich um eine zur RNA komplemen-

31dentifizierung mit Antikörper/Enzym

täre DNA, die mithilfe einer reversen Transkriptase aus der viralen RNA hergestellt werden kann. Nun findet die Vervielfältigung der cDNA wie in Kapitel 50 beschrieben statt. Durch die exponentielle Verfielfältigung der DNA lässt sich nach Durchführung der PCR die ursprüngliche Zahl der Viren pro Milliliter Blut berechnen. Die untere Nachweisgrenze für HI-Viren liegt bei etwa 50 Kopien/mi. Ausblick

An den Folgen der Infektion mit dem 1983 erstmals beschriebenen HumanenImmundefizienz-Virus sind bisher weltweit etwa 25 Millionen Menschen gestorben. Vor allem in armen Ländern der dritten Welt schreitet die Verbreitung des HlV rasend fort, aber auch in Deutschland sind knapp 60000 Menschen mit dem Virus infiziert, bei jährlich etwa 2700 Neuinfektionen. Weltweit gibt es etwa 2,7 Millionen Erkrankte.

Das Retrovirus HIV bindet im Körper des Menschen mithilfe von Oberflächenproteinen an CD4-Rezeptoren der CD4-THelferzellen. Diese werden im Verlauf der Erkrankung durch das Virus zerstört, was letztlich zur lmmunschwäche führt. Anhand der Zahl der T-Helferzellen sowie der durch die Immunschwäche folgenden opportunistischen Infektionen durch Pilze, Bakterien, Parasiten oder Viren wird das Stadium der Erkrankung nach dem sog. CDC-System ermittelt. Schwerstes Krankheitsstadium ist AIDS. Zu den AIDS-definierenden Erkrankungen zählen unter anderem maligne Lymphome, CMV-Infektionen, Kaposi-Sarkome und das Wasting-Syndrom. Die Heilung der Erkrankung bzw. eine Impfung gegen das Virus ist heute noch nicht möglich. Dies ist einer der Gründe dafür, dass der Bekämpfung des HIV ein großer Bereich der Forschung gewidmet wird.

Register Symbole a-Amanitin 41 a·Amylase 113, 127 a-Helix 26 a·Ketoglutarat 28, 30, 77 a-Ketoglutarar-Dehydrogenase 77 a· Kerosäure 28 a·L·Aminosäur en 24 a , !Horm 52 a·, ß·, o·Zellen 94 a 1-, a 2·, ß-Giobulin 11 3 a-1,6-Giukosidase 58 ß·Aianin 35 ß-Aminoisobutyrat 35 ß· Faltblatt 27 ß-HMC-CoA 72 ß-HM G-CoA-Synthase 70 ß-Hydroxybutyrat 70 ß-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase 70 ß-Hydroxylase 88 ß-Hydroxy-Merhyi-Giu taryi-CoA 72 ß·Ketoacyi-CoA 69 ß-Oxidation 68 5-ALS-Synthetase I 14 I ,25-Dehydroxycholecalciferol 17 I ,25-Dihydroxycholecalciferol 86 I ,3-Bisphosphnglycera t 55 1-Antitrypsin I 07 I-Globulin I 13 1-Phosphofruktoaldolase 122 11 -Desoxykortiko steron 92 2,3-ßisphosphoglycerat 116, 118 2-Methyl- 1,4-Naphthochinon 17 2-Phosphoglycerat 55 2 1-Hydroxylase 93 3-Ketothiolase 69, 70 3-Mcthoxy-4-Hydroxy-Mandcl säureald ehyd 89 3-Phosphoadenosin-5Phosphosulfat 123 5-Dihydrotesto steron 93 7-M ethyi-Guanosin 40

A A·Bindungsstelle 42 ABO-System I 04, I 09 Acetacetat 70 Acetace tyi-CoA 70 Acetat 35 Aceton 70 Aceryi-CoA 62 , 66, 70, 72 , 76, 126 Acetyi-CoA-Carboxy lase 66 Acetyi-CoA-Carn itin-Carri er 72 Acerylierung 44, 123 ACTH 83 Actinomycin D 41 Acyl -Carrier-l'rotein 66 Acyl -CoA 66, 68 Acyl -CoA-Cholestero i-AcylTransferase 74 Acyi -CoADehydrogenase 69 Acyi-CoADesaturase 67 Acyi -CoA Synthetase 67, 68 Acyladen ylat 68 Acyl eami tin 68 Ad enin 32, 36 Ad enin-Phosph oribosyl tra nsferase 34 Ad enohypophyse 82 Ad enosin triphospha t 76 Adenosylcobalam in 18 Ad enylatzykl ase 89 ADH 93 Adh äsionsmoleküle 3 Adiureti n 83 AD P 54, 120 Ad renalin 59. 88 adre nerge Rezeptoren 89 ad renogenitales Synd rom 93 adre nokonikou-opes Horm on 90

aerobe Glykolyse 54 Affinität 12 Agglutin ation I 05 , II 0 Agglutinationsmethoden I I I Akromega lie 83 Aktinfilam ente 3 ak tiver Transport 2 aktives Zen trum 12 Aktivi erun gsenergie 8, 12 Akute- Ph ase-Proteine 100, 107 Alanin 30 Alanin-Am inotrans ferase [ALAT) 28 Albumin 107, 11 3, 122 Alrli min 28 Aldolase 54 Aldolase ß 122 Aldosteron 92 alipha tische Aminosäuren 24 Alkohol-Dehydrogenase 123 Alkoholmetabolismus 123 Allergen I I 0 Allergie II 0 Allosteri e 14 alternati ve Komplementaktivierung I 06 Altersdiabetes 96 Al veolarmakroph agen I 02 Amidierung 123 Am inoacyl-tRNA-Synthetase 42 Am inogruppe 24 Aminolävulinsäure I 14 Aminopeptidas en 127 Aminopterin 19 Aminosäure- Deri vate 80 Aminosäureabbau 30 Aminosäuremetabol ismus 28 Aminosäuren 24 Aminosäurenkette 26 Aminosäurensymhese 30 Aminosäuresequenz 37 Ammon iak 28, 126 AMP 33 AMP-Spiegel 55 amphipatisch 62 amphiphil 62 Ampholyte 25 Anabolismus 122 anaerobe Glykolyse 54 - in Erythrozyten I 18 Anaphase 4(J anaphylaktisch er Sc hoc k I I 0 Anaphylatoxine I 07 Androgene 93 Androsteron 93 Angiotensin 92 Angiotensin -Converring-En zym 92 Angiorensin II 92 Angiotensinogen 92 An ionen 6 Anomere 52 ANP 93 Anti codon 42 amidiuretisches Hormon 83 Antigen I 0 I Antigen-Amikörper-Komplexe I 04 Antigen-präsemierend e Zell en I 00, 102 Anti gene I 08 amig ne DeLenn inante I 0 I , 108 antihämophi les Globu lin A 120 Ant ikörper I 00, I 03, I 04 An tikörp rklasse n I 04 Ant ikörpersw itch I 06 Anti körpervielfal t I 06 Antimycin A 79 Anti ox idant ien I 19 Antiport 3 Ant ithrombin 111 107, 12 1

Amivitamine 19 Apolari tä t 62 Apolipoprotein B 41 Apolipoprotein e 74 Apoptosc 48, 49 APRT 34 Aquaporin e 93 Arachidonsäure 63, 67, 98 Arginin 29, 30 Argininosuccinat 29 Argininosucc inatsymh etase 29 aromatische Aminosäuren 24 arteriosklerotische Plaq ues 74 Ascorbinsäure 19, 88 Asparagin 30 Aspartat 29, 30 Aspartat-Aminou-ansferase [ASAT) 28 Aspartattranscarbamoylase 34 Aspirin -induziertes Asthm a 98 Atmu ngskette 78 Atombind ung 7 Atom e 6 Atomkern 6 Atom masse 6 ATP 4,29, 54, 76 ATP-Spi egel 55 ATP-Synthase 78 ATP-Symh ese 78 atrophische Gastrilis 19 Autoantigene II 0 Autoim munerkrankun gen I I 0 autokrine Sekretion 80 Autosomenpaare 36 Avitam inose 16 Avogadro'sc he Zahl 7 Azathioprin I I I

B B-Gedächtn iszellen I 03 8-Lymphozyten I 00, I 03 B-Zell -An tigenreze ptoren I 04 bakterielle Plasmid e 5 1 Basen-Ex zisionsreparatur 49 Basenpaa re 36 Basentripl eu 37 basophi le Gran ulozyten I 00, I 02 Bauc hspeicheldrüsenhormon e 94, 96 Baufett 65 Bedsid e-Test I I 0 Beri-Beri -Syndrom 18 Bica rbona t 20, I 16 Bilayer 2, 62 Bilirubin I 15 llilirubi nglukuronid I 15 Biliverd in II 5 Bindung 7 Bindungselektronen 6 Bindun gsenergie 8 biogenes Amin 29 BiokatalysaiOren I 0 Biologieals I I I Biotin 18 Biotransformation 123 Blut 112 Bluterkrankheit 12 1 Blutgerinnun g 120 Blutglukosespi ege l 94 Blutgruppenantigene I 04, I 09 Blutgruppenko mpatibilitä t I I 0 lllutgruppenunvenrä Iiehkeil I I 0 Blutplasma I 13 Blutplättchen I 12, 120 ll lutserum 11 3 lllutsti llung 120 Blutzellen I 0 I lllutzuckerspl gel 94 Bohr-Effekt I I Bradyklnln 120 bra un s Fcllp, w b 6

Brennwert 126 Butansäure 62 Buttersäure 62

c C-Peptid 94 C- reaklives Pro tein 107 Cadherine 3 Caerulopl asmin 122 Calciferol I 7 cAM P 8 1 Carbaminohämoglobin I 16 Carbamoylasparta t 34 Carbamoylphosphat 29, 34 Carbamoylphosphatsymhetase 29. 34 Carboanhydrase 20, I 16 Carboxybiotin 18 Carboxylgrupp e 24 Carboxyli erung 44 Carboxypeptida se A und B 127 Cardiolipin 64 Carnitin 68 Carnilin -Acyl-Transfera se 68 Carolinoide 16, 65 Caspasen 48, 49 CD-System 102 CD4 -Zell en I 09 CD8-Zellen I 09 Ceramid 64 Cerebroside 64 cGMP 81 Chaperone 44 chemische Grundlagen 6 chemische Reaktionen 8 Chemokine 99 Chenodesoxycholsäure 122 Chiralität 52 Chloramphenicol 43 .Cholecal ciferol 17, 86 Cholesterin 72, 74 Cholesterin -7-a -Hydroxylase 122 Cholesterinaussc heid ung 73 Cholesterinbiosynthese 72 Cholesterin esterase 127 Cholsäure 122 Christmas Factor 120 Chromalin-Remod ellierungsmasc hinen 36 Chromosomen 36 Chromosomenmutationen 48 Chylomikronen 74 Chymotrypsin 127 Cis-Konfiguration 26 Citrat-Symhase 77 Citratspiegel 55 Citratzyklus 76 Citrullin 29 CK 10 2-Transpon 116 Coba lamin 18 Coenzym A 18, 68 Coenzym B,2 31 Coenzyme I I Coeruloplasmin I 07 Co faktoren 13 Conn-Synd rom 92 Coombs-Test I I I Coproporphy rin ogen I 14 Cosubs trate I I C X-l i-In hibitor n 98 RH 83 CRP 107 Cum arin ushin g- yndrom 9 1 yclln-ab hän glg Klnas n 46 ycl lnc 46 yclooxyg nas 98 ysteln 30

Register

Cytochrom -c-Oxidase 78 Cytochrom P410 123 Cytosin 32, 36

D D-Form 52 Debranching-Enzym 58 Decarboxylieru ng 29 degenerierter Code 37 Deletion 48 Denaturierung 50 dendritische Zellen I 00, I 02 Depotfett 65 Desaminierung 28 Desmolase 90 Desmosomen 3 Desoxy-Hb I 18 Desoxyribonukleinsäure 36 Desoxyribonu kJeotide 32 Desoxyribose 32, 52 Dexamethason 90 Di-Desoxyribonukleotide 5 1 Diabetes mellitus 71, 95, I I 0 Diacylglycerine 64 Diacylglycerol 81 Di farnesyl -Naphtochinon 17 Dihydrofolatreduktase 35 Dihydrofolsäure 35 Dihydrolipoyl-Transacetylase 76 Dihydroorotat 34 Dihydroxyaceton 52 Dihydroxyacetonphosphat 54, 67, 122 Diiodtyrosin 84 Diktyosomen 5 Dimethylallyl-Pyrophosphat 72 Dinitrophenol 79 direktes Bilirubin 115 Disaccharasen I 27 Disaccharide 52 Disulfidbrücken 26 DNA 32,36 DNAG!ykosylase 48 DNA-Gyrase 38 DNA-Klonierun g 50 DNA-Ligase 51 DNA-Polymerase 38, 50 DNA-Polymerase- Kompl ex 3lJ DNA-Reparatursysteme 48 DNA-Replikation 38 DNA-Schäden 48 DNA-Sequenzierung 5 1 Dopam in 88 Doppel bindungscharakter 26 Doppel helix 36 Doppellipidschicht 2 Doppelstrangscl1äd en 49

E Effektorhormone 82 Eicosanoide 98 ein fache Lipide 64 Einfach zucker 52 Einzelstrangschad en 49 Eisen 11 6 Eise nm angelanämie I 17 Eise nstoffwechsel 117 Eiweißminimum 126 Elastase 127 Elektronen 6 Elektron n-Transfer-Protein 69 Eleku· nenakzeptor 9 Elektronendonat r 9 Elektronenhülle 6 Elektronen paarbi ndun g 7 ElementarLeilehen 6 Elemente 7 ELI A !I I Elonga tion 38, 43, 0

endokrine Sekretion 80 endoplasmatische Retiku lum 5 Endeproteasen 28 Endesymbiontentheorie 4 endotherme Reaktionen 8 Endozytose 3 Energiebedarf 126 Energiebilanz 126 Energiegehalt 126 Energiegewinnung 76 Enhancer 47 Enolase 55 Enoyl-CoA 68 Enoyi-CoA- Hydratase 69 enterehepatischer Kreislauf 73, 127 Enterepeptidasen 127 Entzündungsreaktionen 99 Enzym-Substrat-Komplex 12 Enzymaktivität 14 Enzyme I 0, 12, 27 Enzymfunktion 12 Enzymhauptklasse n I 0 Enzymhemmung 14 Enzymkinetik 12 Enzymmenge 14 eosinophile Granulozyten I 00, I 02 Epitop 10 1, 108 Erbanlagen 36 Ergocalciferol I 7 Ernährung 126 Erythroblasten 112 Erythropoese I 12 Erythropoelin I 0 I, I 12 Erythrose 52 Erythrose-4-Phosphat 60 erythrozytäre Glykolyse I 18 Erythrozyten 112, 118 Erythrozytenmaus erung 118 Erythrozytenspende I I 0 Erythrozytenstoffwechsel I 18 Erythrulose 52 essenzielle Aminosäu ren 24 essenzielle Fettsäuren 63 Essigsäure 62 Euchromatin 37 Exons 37, 40 Exonukleaseaktivität 39 Exoproteasen 28 exotherme Reaktionen 8 Exozytose 3 extrinsisches System 121 F FAD 18 FADH I I FADH 2 69, 77, 78 Favismus 11 9 Ferritin I 07, 11 7 fetales Hämoglobin 114 Fette 64, 126 fettlösliche Vitamine 16 Fettsäure-Abbau 68 Fettsäu re-Synthase-Komplex 66 Fettsäure-Thiokinase 67 Fettsäuren 62, 126 Fettsäuresynthese 66 Fibrinogen I 07, 120 Fibrinolyse 12 1 fibrin stabilisierend er Faktor 120 Fi scher-Projektion 52 Flavinadenindinukleotid 18 Flavinmononukleo lid 18 l:luid-Mosa ik-Modell 2 !:MN 18 Follikelepit.helzell en 84 Folsäure 18,3 1 Folsäureantagonisten 19 Frame·shift·Mutalion 48 Fredrickson-Klassifikalion 75

Fresszellen I 00 Fruk tokinase 122 Fruktose 52 Fruktose- ! ,6-Bisphosphat 54, 122 Fruktose- ! ,6-Bisphosphatase 56 Fruktose-I-Phosphat 122 Fruktose-6-Phosphat 54, 56, 60, 11 9 Fruktose-Stoffwechsel 122 FSH 83 Fumarat 29 fu nikuläre Myelose 19

G G-Phasen 46 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren 89 G6PDH-Mangel 11 9 Galaktose 52 Galaktose-Stoffwechsel 122 Gallenflüssigkeit 127 Gallensäuren 72, 122 Ganglioside 64 GAP 46 Gapjunctions 3,80 Gelelektrophorese 50 Genamplifikation 49 Genanalyse 50 genetischer Code 37 Genexpression 46 Genregulation 47 Gentechnologie 50 Geranyi-Pyrophosphat 72 Gerinnung 120 Gerinnungsfaktoren 120 Gerinnungskaskade 120 gesättigte Fettsäuren 63 Geschlechtschromosomen 36 Gewebsthromboplastin 120 GH 82 Gicht 34 glandotrope Hormone 82 glattes ER 5 Gleitring 39 Globin 114 Globulin I 13 Glucuronidierung 123 Glukagon 59, 96 glukogene Aminosäuren 30 Glukokinase 94 Glukokortikoide 83, 90, 98 Glukoneogenese 56 Glukose 52, 56, 58, 94, 126 Glukose-6-Phosphat 54, 56, 60, 94, 11 9 Glukose-6- Phosphat-Dehydrogenase 60 Glukose-6-Phosphat-DehydrogenaseMangel 119 Glukose-6-Phosphat-Isomerase 54 Glukose-6-Phosphatase 56,58 Glukose-Transporter 94 Glukoseabbau 54 Glukosephosphatmutase 58 Glukosespiegel 94 Glukuronsäure 11 5 Glukuronyl-Transferase 11 5 Glutamat 28 Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) 28 Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) 28 Glutamatdehydrogenase (GLDH ) 29 Glutamin 30 Glutam in-PRPP-Arnidotransferase 33 Glutathion 119, 123 Glycerin-3-Phosphat 67 Glycerinaldehyd 52, 122 Glycerinaldehyd -3-Phosphat 54, 60, 122

146

I

147

Glycerinaldehyd-3-phosphatDehydrogenase 54 Glycin 30, 122 Glykocholsäure 123 Glykodesoxycholsäure 123 Glykogen 53, 58 Glykogenin 58 Glykogenolyse 58 Glykogenphosphorylase 58 Glykogenspeicherkrankheiten 59 Glykogenstoffwechsel 58 Glykogensyn thase 58 Glykogensynthese 58 Glykokalix 2 Glykolipide 53 Glykolyse 54 Glykoproteine 53 Glykosphingolipide 65 Glykosylierung 44 GMP 33 GnRH 83 Golgi-Apparat 5, 45 Graft-versus-1-lost-Reaklionen 110 Granulozyten I 00, I 02 Grb-Protein 46 GRH 82 growlh hormone 82 growlh hormone releasing hormone 82 Gruppenspezifttät I 0 GTP 77 Guanin 32, 36 H H-Ketten 104 Hageman Factor 120 Halbacetale 52 halbessenzielle Fettsäuren 63 Halbketal 52 Häm 114 Häm-Oxygenase 115 Hämabbau I 15 Hämatokrit 112 Hämoglobin 20, 114 Hämoglobinopathien 117 Hämoglobinsynthese 114 Hämophilie 121 Hämosiderin 117 Hämosiderose 117 Haptene 108 Haptoglobin 107, 122 Harnsäure 34 Harnstoffzyklus 29 Hauptantigenklassen 108 Hauptgruppe 7 HbA 1 114 HbA 2 114 HbCO 117 Hb F 114 HOL 74 Helikase 40 Helix-Loop-Helix-Strukturen 40 Hemidesmosomen 3 Heterochromatin 37 Heteroglykane 53 heterozyklische Aminosäuren 24 Hexakinase 54, 56 Hexose 52 HGPRT 34 Histamin I 02, I OS Histidin 30 Histon-Proteine 36 Histone 27 Hitzeschockprotein Hsp90 90 HLA-Antigene 108 HMG-CoA 70 HMG-CoA-Lyase 70 HMG-CoA-Reduktase 72 HMG-CoA-Syntha se 72

Register Höhemra i .ing I 13 Homoglykäne 53 homologe Reparatur 49 Homöostase I 12 Hormone 80 Hormonrez eptoren 80 hormonsensitive Lipase 68 hast versus graft I I 0 humorale Abwehr I 00, I 04 Hungerzustand 28, 70 Hybridisierung 50 Hydrokortison 90 Hydrolasen I 0 hydrophil 62 hydrophile Aminosäuren 25 hydrophob 62 hydrophobe Aminosäuren 25 hydrophobe Wechselwi rkungen 26 Hydroxy·ß·Methylglu taryi ·CoA 70 Hydroxylapati t 86 Hydroxylierung 44 Hyperkalziämie 87 Hyperkortis olismus 91 Hyperlipoproteinämien 75 Hyperthyreose 85 Hype rurikämie 34 Hypervi ta minose 16 Hypokalziäm ie 8 7 Hypoparathyreoidismus 87 Hypophysen-Ho rmone 82 Hypophysenadenom 83 Hypophyse nhinterlappen 82 Hypophysenmittellappen 82 Hypophysenvorderlapp en 82 hypothalamisch-hypophysäres System 82 Hypothalamus-Hormone 82 Hypothalamus-HypophysenSystem 90 Hypothyreose 85 Hypovitaminose 16 Hypoxanthin-Guanin·Phosphoribosyl· transferase 34

I IDL 74 IFN 99 lgE 110 IGF 83 Ikterus 115 iminesäure 28 Immunglobulin A I OS Immunglobulin D I OS ImmunglobulinE 105 Immunglobuline 27. I 00, I 04 Immunglobulin G I OS Immunglobulin M 104 Immunegen 108 lmmunogenität I 08 immunologisches Gedächtnis I 0 I immunologische Testmethoden I I I Immunpathologie I I 0 Immunpräzipitation I II Immunsuppressiva I I 0 Immunsystem I 00 Immunzellbildung I 0 I Immunzellen I 02 IMP 33 indirektes Bilirubin II S lnniximab 99 lnhibin 83 Initiation 38, 42 Jnositol -Trisphophat 8 1 lnositolmonophosha t 33 INR-Wert 19 Insertion 48 Insulin 59, 94 insuline Jike growth factor 83 Insu lin rezeptor 81, 94

lntegrine 3 lntercristae -Raum 4 Interferone C)l), I 00 lnterkonvertieru ng 14 ln terleukine 98 Intermediärfilamente 3 Interphase 46 interzellulä re Komm unikation 80 intrazellulä re Rezeptoren 81 lntrinsic factor 127 intrinsi sches System 120 lntrons 37,40 Inversion 48 Iod id 84 Iodmangel 8S Ionen 6 Ionenbeziehungen 26 Ionenbindu ng 8 Ionengitter 8 lsocilrat-Dehydrogenas e 77 isoelektrisc her Punkt 25 Isoenzyme I 0 Isohämagglutinine I 09 Isoharnstoff 29 Isoleuein 30 Isomerasen I 0 Jsopentenyl -Pyrophosphat 72 Isopren 72 Iso prenderivate 62, 65 Iso top 6

J

JAK -Kinase 99 jak-Stat·Kaskade 99 juveniler Diabetes 95

K K-Typ 15 Kalium-Hau sha lt 92 Kallikrein 120 Kalzitonin 86 Kalzitriol 86 Kalzium 86, 120 Kalzium haushalt 86 Kappe 40 Karyoplasma 2 kataboler Stoffwechse l 122 Ka talase 78 katalytische Kapazität 12 Ka techoi-0-M ethyi-Trans ferase 89 Katec holamin-Se kretion 88 Ka techolamine 88 Ka techolaminrezeptoren 81, 89 Kationen 6 Keimbahnmutationen 48 Kephalin 64 Kernkörperehen 4 Kernladungszahl 6 Kernlokalisationssequenzen 44 kernlokalisierte Rezeptoren 81 Kernporen 4, 44 Ketoazidose 2 1, 71 ketogene Aminosäuren 30 Ketogenese 70 Ketonkörper 70 Ketonkörperverwertung 71 Kettenabbruch 51 Kin inogen 120 kl assische Komplement· aklivierung I 06 Kleinwuchs 83 klonale Selektion I 03 kohlenh ydratarme Diät 70 Kail ienhydrate 52 , 126 Kohlenmonoxid 79, I 17 Koh lenmon ox id -V rglftung 14 Kolloid 84 Komparti mente 2 kompetitiv Hemmung 14

Komplement I 00 Komplementaktivierung I 06 Komplementsystem I 00, I 06 komplexe Lipide 64 Konjugation 123 kooperatives Bindungsverhalten I 16 Kooperativität 15 Kortikosteron 90 Kortikotropin-Releasing Hormon 90 Kortisol 90 Kortison 90, 111 kotranslationelle Modifizierung 44 kovalente Bindung 7 Kreatin-Kinase 10 Krebsentstehung 49 Kupfferzellen I 02 L L·ß·Hyd roxyacyi-CoA· Dehyd ro· genase 69 L·Aminosäure-Deca rboxylase 88 L-Dopa 88 L·Form 52 L-Ketten I 04 Laktat 55, 76 Lakta t·Dehyd rogenase·Reak tion 55 Lakta tdehydrogenase I 0 Laktonase 60 Laktatazid ose 21 Laktoferrin I 00 Laktose 53 Lak toseunverträglichkeit 53 Lanosterin 72 LDH 10 LDL 74 Leberstoffwechsel 122 Lecithin 64 Leci thi n-Cholesterin-AcyiTransferase 75, I 13 Leitstrang 39 Lesch-Nyhan-Syndrom 34 Lese rasierverschiebung 48 Leucin-Zipper 40 Leu kotriene 98 Leukozyten I 00. I 02, I 12 LH 83 Liberine 82 ligandengesteuerte Ionenkanäle 8 1 Ligasen I 0 Li neweaver·Burk-Gieichung 13 Linker-DNA 36 UnoJensäure 63, 67 Li nolsä ure 63 Lipase 127 Lipide 62, 126 Lipolyse 68 Liponamid 76 lipophil 62 lipophob 62 Lipoprotein e 74 . 113 Lipoproteinklassen 74 Lipoproteinlipase 74, 11 3 Liposomen 62 Lipoxygena se 98 Lupus erythematodes I I 0 Lyasen I 0 lymphatische rgane I 0 I lymphatisch Reihe I 0 I lymphatisclle Zel lreihe 102 Iysosomale Lipasen 74 Iysosomale Proteine 45 Lysos men , 28 Lysozym I 00 lylischer Komplex I 07

M M-Ph ase 46 M. Addison 92 rnagnoz Jlulär s K rngeblet 82

Makroblasren I 12 Makrophagen I 00, I 02 Malat 29, 57, 66 Malar -Dehydrogenase 57 Malatenzym 66 Malonyi-CoA 66 Maltose 53 MAP·Kinase 46 Massenzah l 6 Mastzellen I 00, I 02 Mäusegerucll 3 1 Megakaryozyten 120 megalabiastäre Anämie 19 MELAS-Syndrom 4 Mem branangriffskomplex I 07 Membranen 62 Mem branprote ine 2, 27, 4S Membranrezeptoren 81 Menadion 17 Menstruationsblutung 49 Mesangium zellen I 02 messenger RNA (m RNA) 40 metabolische Alkalose 2 1 metabolische Azidose 21 Metanephrin 89 Metaphase 46 Methämoglobin 116, 11 9 Methionin 30, 37,43 Methotrexat 3S, I I I Methylcobalarnin 18 Methylen-THF 31 Methylierung 123 Mevalonat-5-P hosphat 72 Mevalo nat-5-Pyrophosphat 72 Mevalona tkinase 72 Mevalonsäu re 72 M HC-Amigene 108, 110 M HC·Kiasse I 109 MI·IC-Kiasse II I 09 MHC.Molekü le I 03 Michaelis-M enten·Gieichung 13 Michaelis-M enten-Kinetik 12 Michael iskonstante 12 mikrosomale Monooxigenasen 123 mikrosomales ethanolox idierendes System 123 Mikrotubul i 3 Milch zucker 53 Mineralkortikoid e 83 Mineraloko rtikoide 92 mitochondriale DNA 4 mitochondriale Proteine 44 Mitochondrien 4 Mitochondrienmatrix L1 Mitochondrienmembran 4 Mitochond riopathien 4 Mitose 46 Mizellen 62, 127 Monoacylglyce rine 64 Monoaminoxidase 89 Monoiodtyrosi n 84 mononukl eäres Phagozyten system I 02, I 15 Monosaccharide 52 Monoterpen 65 Monozyt n I 00, I 02 Morbus Basedow 85, I I 0 Morbus ll aemolyticus n ona torum I I 0 Muci n 127 rnultid t rmi nan t I OB rnu ltival nt I 08 Muskelkontrakti n 27 Muta >en L18 MutaU n n 48 Myasthenla grav ls I I 0 my I Ische R 111 I 0 I Myogl bi n 114, 11 6

Register

1481149 N N-Ace tyl-Glutamat 29 N-Mcthyltransferase 88 Na •/K'·ATPase 3 NAD ' 18,28 NAD H I I , 78 NAD H-Ubichinon-Oxidoreduktase 78 NADH / H' 70, 77 NAD P• 18,28 NADPH I I , 60, 66 Nährstoffe 126 Nahru ngsresorption 126 Nalidi xinsäure 38 Natrium ·Haushal! 92 natürliche Killerzellen I 00, I 02 Nebengruppe 7 Nebenni erenmarkshormone 88 Nebennierenrinden -lnsuffizienz 92 Nebennierenrindenhormone 90 negative Rückkoppelung 14 negatives Feedback 82 Nekrose 49 Neugeborenenscreening 31 neuroendokrine Sekretion 80 Neurohypophyse 82 Neutralfelle 64 Neutral fette, Abbau 68 Neutralisierung I OS Neutronen 6 neutrophile Granulozyten I 00, I 02 Nex us 3 ni cht-essenzielle Aminosäu ren 24 nicht-kompetiti ve Hemmung 14 nicht-proteinogene Aminosä uren 24 nichtsteroidale Antirheumatika 98 Nicotinamidadenindinukleotid · phosphat 6 1 Nikotinamid 18 ikotinsäureamid 18 NK-Zellen 100, 102 NLS 44 Noradrenalin 88 noradrenerge Reze ptoren 89 Norm oblasten 11 2 Novabioein 38 NSAID 98 NSAR 98 nukleäre Proteine 44 Nukleinsäuren 36 Nukleoli 4 Nukleosiddiphosphat 32 Nukleosiddiphosphat-Kinase 77 Nukleosidmonophosphat 32 Nukleosidphosphorylase 35 Nukleosidtriphosphat 32 Nukleoso m 36 Nukleosomenkern 36 Nukleolid·Exzisionsreparatu r 49 Nukleotidase 35 Nukleo lide 32

0 0 -glykosidische Bind ung 52 Obernäc henrezeptoren 81 Okaza ki·Fragmente 39 Öl -Wasser-Grenzschichten 62 Öle 64 Oligomycin 79 Oligopeptide 26 Oligosaccharid e 53 Ölsäu re 63 Onkogenese 49 Opsonierung I OS Ordnungszahl 6 OrniU1 in 29 rnlthin-Carbamoyl-Transferase 29 Orotidln·5·1'hosphat 34 rotsäur 34

Osteoblasten 86 Ostecklasten 86 Osteomalazie 87 Östradiol 93 Östron 93 Oxalacetat 29, 30, 56, 66, 70, 76 Oxidation 9 oxidative Phosphorylierung 78 Oxidereduktasen I 0 O)[ygenierung 11 6 Oxyhämoglobin 116 Oxytocin 83

p P·Bind ungsstelle 42 p53 47, 48 Palmitinsäure 66 Pankreashormone 96 Pankreassaft 127 Pantothensäure 18 PAPS 123 para krine Sekretion 80 Parathormon 86 Paratop I 08 parvizellul äres Kerngebiet 82 passive Immunisierung I 05 passiver Transport 2 PCR 50 Pellagra 18 Pentose 32, 52 Pentose-5-Phosphat-lsomerase 60 Pentosephosphatweg 60, 11 9 Pepsin 127 Pepsinogen 127 Peplidbindung 26 Peptide 26 Peptidhorm one 80 Peptidyi·Prolyl·lsomerase 44 Peptidyl -tRNA 43 Peptidyltransferase 43 Periodensystem der Elemente 7 Peroxidase 84 peroxisomale Protein e 45 Peroxisomen 5 pH-Wert 20 Phagosomen I 02 Phagozyten I 00 Phagozytose I 02 Phäoc hromozytom 89 Phenylalanin 30 Phenylalanin-Hydroxylase 31 Phenyl ketonurie 31 Phenylpyruvat 3 1 Pheromone 65 Phosphat 86 Phosphat-Puffer 20 Phosphatgruppen 32 Phosphathaushall 86 Phosphatidsä ure 64 Phosphatidyl-Inositoi·Trisphosphat 81 Phospha tidylcholin 64 Phosphatidylethanolamin 64 Phos phatidylinositol 64 Phosphatid yli nositol·3·Ki nase 94 Phosphatid ylserin 64 Phosphenolpyruvat 56 Phosphodiesterasen 127 Phosphoenolpyruvat 55 PhosphoenolpyruvatCa rboxykinase 56 Phosphofru ktokinase 54, 56 Pil osphoglukonolac ton 60 Phosphoglycerat·Kinase 55 Phosphoglycerat-Mutase 55 Phosphoglyceride 64 Phospholipase C 89 Phospholipasen 98 Phospholipide 64, 120 Phosphop ntose-Epimerase 60

Phosphoribosylpyrophosphat 33, 34 Phosphorylierung 14, 44 Phyllochinon 65 Phyllochinone 17 physikalischer Brennwert 126 physiologischer Brennwert 126 Plasma 11 3 Plasmaenzyme I 13 Plasmamembran 2 Plasmaprotein-Synthese 122 Plasmaproteine I 13 Plasrnathromboplastin 120 Plasmazellen I 01, I 03, 104 Plasmin 12 1 Plasminogen I 07 Plasminogenaklivatoren 12 1 pla telet activation factor 12 1 Plättchenthrombus 120 Pleotropismus 99 pluripotente Stamm zellen 101 polar 62 Polari tät 63 PoiyASchwanz 40 Polyad enylierung 40 Polymerase-Kettenreaktion 50 Polypeplide 26 Polysaccharide 53 Polysamen 5 Porphobilinogen 11 4 l'orphyrie 11 5 Porphyrin 114 Porphyrinogen 114 Postresorptionsphase 122 posttranskriptionelles Spleißen 40 posttransla tionale Modifikation 25 Prä kallikrein 120 Präproglukagon 96 Präproinsulin 94 Präzipitation 105 Prednisolon 90 Pregnenolon 90 primäre Gal lensäuren 122, 127 prim ärer Plät!chenthrombus 120 Primärstruktur 26 Primase 38 Primer 38, SO Primer·Annealing 50 Proaccelerin 120 Produkthemmung 14 Progesteron 90 Proinsulin 94 Prokonverti n 120 Prolaktin 83 Protin 30 Promotor 37 Promotor-Sequenz 40 Prophase 46 Propianat 35 Propionyl-CoA 67, 69 Prostacyclin 98 Prostaglandine 98 Prostazyklin 121 prosthetische Gruppen I I Proteasen 28, 43 Proteasom 43 Proteasomen 5, 28 Proteinabbau 28, 43 Protein C 12 1 Proteindisulfid·lsomerase 44 Proteine 20, 26, 126 Proteine, Prozessierung und Zielsteuerung 44 Proteinfaltung 44 Proteinmetabolismus 28 proteinogene Am inosäuren 24 Protein S 12 1 Proteinstruk tur 44 Proteinsynthese 42 Proteoglykane 53

Proteolyse 43 Prothrombin 120 Protolyse 8 Protonen 6 Protonenakzeptor 8 Protonendonator 8 Protonengradient 78 Proloonkogene 49 Protoporphyrin 11 5 PRPP 33,34 PRPP-Syn lhetase 33 Pseudocholinesterase 113 Pseudopodien 120 Ptyalin 127 Puffersystem 20, 27 Punktmutation 48 Purin 32 Purinbiosynthese 32 Purinwiederverwertung 34 l'yridoxalphosphat (PALP) 28, 11 4 Pyridoxamin I 8 Pyridoxin 18, 28 Pyridoxol 18 Pyrimidin 32 Pyrimidinnukleotide 34 Pyrophosphatase 39, 40 Pyruvat 30, 54, 56, 76 Pyruvat·Carboxylase 56 Pyruvat·Carrier 76 Pyruval·Dehyd rogenase 76 Pyruval-Dehydrogenase-Reaktion 76 Pyruvat-Kinase 55, 56 Pyruvatabbau 55 Pyruvat-Kinase-Mangel 11 9 Q

Q-Zykl us 78 Quartärstruktur 27 QuickWen 19

R RAAS 92 Rachi tis 87 Rad ioimmunassay I I I Ras-Kaskade 46 Ras-Protein 46 raues ER 5, 44 Rb·Protein 46 Reaktionsenergie 8 Reaktionsenthalpie 8 Redoxreaktionen 9 Reduktion 9 Red uktionsäquivalente I I Redund anz 99 Regulation der Genexpression 46 Regulation des Zellwachstu ms 46 Release-Faktoren 43 Release·l nhibiting· Hormone 82 Releasing· Hormone 82 Renin 92 Renin·Angiotensin·Aldosteron System 92 Replikation 38 Replikationsgabel 38 Repliken 38 Resorptionsphase 122 respi ratorische Alkalose 21 respiratorische Azidose 21 respiratorischer Quotient 126 Restriktionsendonukleasen 50 Restriktionspunkt 47 retikuloendothel iales System I 02 Retikulozyten I 12 Reti na! 17 Retinoat 16 Retinoide 17 Retinol 16, 65 reverser Cholesterintransport 75 Rezeptoren 80

Register reziproke Substratbeziehung 33 Rhesus-System I 09 Rhesusinkompatibilität I I 0 Rheuma toide Anhrilis 110 Rhodopsin I 7 Riboflavin 18 Ribonuklease 12 7 Ribonukleinsäure 36 Ribonukleotide 32 Ribonukleotidreduktase 35 Ribose 32, 52. 60 Ribose-5-Phosphat 60 ribosemale RNA (rRNA) 40 Ribosomen 4, 42, 44 Ribulose 52 Ribulose-5-Phosphat 60 Riesenw uchs 83 Ri fampicin 4 1 Riruximab I I I RNA 32,36 RNA-Polymerase 38 , 40 RNA-Prozessierung 40 RNA-Typen 40 Rosenkranzphänomen 87 rote Blutkörperchen I 12

s S-Adenosylmethionin 31, 88 S-Phase 46 Saccharose 53 Salvage pathway 34 Salzsäure 127 Sättigungskinetik 12 Sauerstoffaffinität 118 Sauerstoffatom 6 Sauerstoffbindungskurve 116 Sauerstoffradikale I 19 Sauerstoffspeicher 11 6 Sauerstofftransport 11 4 , 116 Säure-Base-Reaktionen 8 Säure-Basen-Haushalt 20 Säureamidbindung 26 Schalen 6 Schiff-Base 28 Schilddrüsenhormone B4 Sch ilddrüsenüberfunktion 85 Schilddrüsenunterfunktion 85 Schlüsselenzym 14 Schrittmacherreaktion 14 second messenger 8 I Sedoheptulose-7-Phosphat 60 Sekretionsmechanismen 80 sekretorische Proteine 45 sekundäre Gallensäuren 127 Sekundärstruktur 26 Sensibilisierun gsphase II 0 Serin 29, 30 Serotonin 120 Serum 113 Sesquiterpen 65 Sexualhormone 93 Sichelzellanämie I 17 Signalkaskaden 8 I Signalmolekü le 80, 98 Signalpeptidase 94 Signaltransduktion 98 Signalübertragu ng 80 Silencer 47 Skorbut 19 somatische Mutationen 48 somatische Rekombination I 03, 106 Somatoliberin 82 Somatomedi ne 83 Somatostatin 82, 94 somatotropes Hormon 82 omatolropin 82 Sos 46

Speicheld rüsen 127 spezifische Abwehr I 00 Sphingomyelin 64 Sphingosin 64 Spleißen 40 Squalen 72 Stammzellen I 0 I Start-Codon 37, 43 Star-Proteine 99 Stati ne 82 Stearinsäure 63, 66 Stercobilin I 15 Stercobilinogen I 15 Stereoselektivität I 0 Stereiddiabetes 91 Steroide 65 Stereidhormone 80 STH 82 Stoffmenge 7 Stofftransport 2 Stoffwechselregulation 14 Stopp-Codon 37, 43 Streptokinase 12 1 Streptomycin 43 Striae rubrae 9 1 Strukturgen 37 Strukturproteine 27 Stuan Prower Factor 120 Substitution 48 Substrataktivierung 12 Substratangebot 14 Substrathemmung 14 Substratkettenphosphorylierung 55 Substratspezifltät I 0 Succinat 76 Succinat-Oehydrogenase 78 Succinat-Ubichinon-Reduktase 78 Succinyi-CoA 30, 69, 77, 11 4 Sulfalierung 123 Superoxid- Dismutase 78 Sympathikusaktivierung 88 Symport 3 Synthasen I 0 Synthetasen I 0

T T-Gedächtniszellen I 03 T- Hel ferzellen I 02 T-Lymphozyten I 00, I 02 t-PA 12 1 T-Suppressorzellen I 03 Taurin 122 Taurocholsäure 123 Taurodesoxycholsäure 123 Telophase 46 Terminal ion 39, 43 Terpene 65 Tertiärstruktur 27 Testosteron 93 Tetrahydrobiopterin 88 Tetrahydrofolsäure 18, 35 Tetrahydrofolsäure (THF) 3 1 Tetraiodthyronin 84 Tetraiodthyronylrest 84 Tetrazyklin 43 Tetrose 52 Thalassäm ie I 17 Thermogenin 79 Thiamin 18 Thiam inpyrophosphat 76 Thioätherbi ldung 123 Thioesterase 67 Thiok inase 68 Threonin 29, 30 Thrombokinase 120 Thrombomodulin 12 1 Thrombopoielin I 0 I Thromboxan A1 120

Thromboxane 98 Thrombozyten 112, 120 Thym in 32, 36 Thymusabhängigkeit I 08 Thyreoglobulin 84 Thyreokalzitonin 86 Thyroxin 84 Thyroxin-bi ndendes Globulin 84 Tight junctions 3 TIM-Proteine 44 TM P 35 T NF 99 TNF- 107 Tocopherol 17, 65 TOM-Proteine 44 Topoisamerase 38 trans- Konfiguralion 26 Transaldolase 60 Transaminierung 28 transfer-RNA (tRNA) 42 Transferasen I 0 Transferrin 107, 11 7, 122 transfer RNA (tRNA) 40 Transfusionszwischenfalle I I 0 Transketolase 60 Transkanin 90 Transkription 36, 40 Transkriptionsblase 40 Transkriptionsfak toren 27, 40. 47 Translation 36, 42 Translokase 68 Translokation 48 Translokalionskanal 45 Transplan tatabstoßung I I 0 Transportproteine 3, 27 TRH 83,84 Triacyiglycerinabbau 68 Triacylglycerine 64 Triacylglycerinsynthese 66 Tricarbonsäurezyklus 76 Triglyceride 64 Triiodthyronin 84 Triiodthyronylrest 84 Trimethoprim 19, 35 Triase 52 Triosephophatisomerase 54 TripJetts 37 tRNA 42 Trypsin 127 TSH 83,84 Tumor-Nekrose-Faktor 99, I 07 Tumorsuppressorgene 49 Tunnelproteine 3 Tyrosin 30, 88 Tyrosinhydroxylase 88 Tyrosinkinase-Rezeptoren 46

u u-PA 12 1 Überempfindlichkeitsreaktion I OS, 110 Ubichinol 78 Ubichinoi-Cytochrom-c-Oxidoreduktase 78 Ubichinon 78 Ubiquitin 43 UDP-Glucu ronat 123 UDP-Clucuronyi-Transferase 123 UDP-C iukose 122 UMP 34 unideterminant I 08 Uniport 3 univalent I 08 unpola r 62 unsp zifisch Abwehr I 00 Uracil 32 Uridin- -1hospha t 34 Uridindlphosphat·Ciukos 8

Urobilin I 15 Urobilinegen 11 5 Uroporphyrinogen 114 UTP 34

V V-Typ 15 V I -Rezeptoren 83 V2-Rezeptoren 83 Valenzelektronen 6 Valin 30 van der Waalsche-Kräfte 26 Vanillinmandelsäure 89 Vasopressin 83 Verdauung 126 Verdauungsenzyme 126 Verdauungsorgane 126 versei fbare Li pide 64 Vitamin-K-Antagonisten 19 Vitamin A 16 Vi taminanaloga 19 Vitamin B, 18 Vitamin ß12 18, 127 Vitamin ß2-Komplex 18 Vitamin Bn 18, 28 Vitamin C 19, 88 Vitamin D 17, 86 VitaminE 17 Vitamine 16 Vitamin K 17 VLDL 74 Volumenmangelschock I 12 Von-Gierke-Krankheit 59 von-Willebrand-Faktor 120

w Wachse 64 Wachstumsfaktoren 99 wasserlösliche Vitamine 16, 18 Wasserretention 92 Wasserstoffatom 6 Wasserstoffbrückenbindung 8, 26 Wasserstoffperoxid I 19 Wasserstoffüberträger I I Wechselzahl 12 weiße Blutkörperchen 112 weißes Fettgewebe 65 Wernicke·Enzephalopathie I 8 Wirkungsspezifität I 0

X Xanthinoxidase 35 Xylulose-5-Phosphat 60

z Zellkern 4 Zellkontakte 3 Zellmembran 2 Zellorganellen 3 zelluläre Immunantwort I 00 Zellwacllstum 46 Zellzyklus 46 Zellzyklu -Kontrollsystem 46 Zinkfinger 40 Zitronensäurezyklus 76 Zona fasciculata 90 Zona glomerulosa 90 Zona relicu laris 90 Zwitterionen 25 Zyanid·Vergift ung 14 Zytoklne 98, I 07 Zytologi 2 Zytoplasma 2 Zyt s 3 Zytoskel 11. 3 zytosollsch Prot lnc 44 zytosollsch I ezeptor n 81 zytotoxisch T·Zellen I 02