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Es una publicación
Versión en español de la 3.a edición de la obra original en inglés Atlas of Allergies and Clinical Immunology Copyright © MMVI Mosby Inc., an Elsevier Imprint Revisión: José Manuel Igea Aznar Doctor en Medicina y especialista en Alergología © 2007 Elsevier España, S.A. Infanta Mercedes, 90 – 7.a planta 28020 Madrid, España An Elsevier Imprint Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. Traducción y producción editorial: GEA CONSULTORÍA EDITORIAL, S.L.L. ISBN edición original: 0-323-02495-5 ISBN edición española: ISBN-13: 978-84-8174-943-4 ISBN-10: 84-8174-943-5 Depósito legal: B-41.369-2006 Impreso en España por Grafos, S.A. Arte sobre papel Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor
Dedico esta tercera edición del Atlas de alergia e inmunología clínica a alguien que es muy especial para mí porque ha ejercido la influencia más profunda en mi vida, mi familia y mi carrera. Sin su apoyo este libro no se habría iniciado ni acabado. Ella es el amor de mi vida, mi esposa y mi mejor amiga: Marcia Levick Fireman.
Agradecimientos
Esta tercera edición del Atlas de alergia e inmunología clínica no habría sido posible sin las contribuciones y colaboraciones de mis colegas profesionales que escribieron o fueron coautores de sus capítulos respectivos. Soy muy afortunado por haber reclutado a un grupo sobresaliente de alergólogos e inmunólogos clínicos que encontraron tiempo en sus ya ocupadas carreras y vidas para ayudarme a completar este atlas. Estos clínicos, investigadores y educadores experimentados proporcionaron en conjunto el conocimiento que engloba los muchos y variados aspectos de estas enfermedades que afectan a nuestros pacientes. Les agradezco a todos ellos su esfuerzo excepcional. A mi ayudante administrativa, Mariann A. Stefanik, debo transmitir mi aprecio sincero por todo su duro trabajo. Sin sus ex-
celentes capacidades organizativas, informáticas y de secretaría no se hubiera completado esta aventura. Con su alegre actitud nos mantuvo a mí y a todos los colaboradores centrados en la consecución de nuestros objetivos. Además, hay otros sin cuyas habilidades y persistencia nunca se habría completado esta tercera edición. Doy mi gratitud sincera a la excelente ayuda editorial de los editores profesionales de Mosby, y ahora Elsevier, de los últimos 15 años. En concreto, deseo dar las gracias a Cathy Carroll, directora editorial; a Todd Hummel, que me ayudó a iniciar y perseguir esta tercera edición, y a los asociados editoriales Dana Lamparello, Rolla Couchman, Joan Sinclair y, en especial, a Carla Holloway, sin cuya experiencia y guía no habríamos concluido este proyecto.
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Prefacio
Esta tercera edición del Atlas de alergia e inmunología clínica se realizó con el apoyo, pero sin la participación activa, de mi amigo y colega profesional el Dr. Raymond Slavin. El Dr. Slavin y yo editamos juntos las dos primeras ediciones del Atlas de alergia y fue muy gratificante para ambos que tuvieran tan buena acogida. Esta respuesta positiva de tantos como leyeron el atlas me animó a continuar con esta tarea. Aprecio y agradezco al Dr. Slavin sus numerosas contribuciones al contenido de las dos primeras ediciones. En su ausencia he reclutado nuevos colaboradores, como los eminentes clínicos e investigadores los Dres. Vincent Beltrani, Emil Bardana, Wesley Burks, Ira Finegold, Paul Greenberger, Kevin Kelly, Tom Medsger, William Shearer y Ellen Wald. La visión editorial original de este atlas no ha cambiado; pero el ámbito de este nuevo Atlas de alergia e inmunología clínica se ha ampliado para incluir otros aspectos de la inmunología clínica además de las enfermedades alérgicas. Nuestra intención sigue siendo proporcionar una descripción concisa y precisa de los aspectos clínicos de las enfermedades alérgicas e inmunitarias utilizando material pictórico y gráfico, como gráficos, tablas, ilustraciones y fotografías. El texto narrativo une el material visual a la información clínica fundamental que es adecuada para entender la base, así como el reconocimiento, diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. Este atlas se dirige a todos los clínicos, ya sean generalistas, especialistas o estudiantes, con la intención de proporcionar una pers-
pectiva amplia de la alergia y la inmunología clínica. Los últimos 10 años han sido testigos de una oleada casi sin precedentes de progreso en la ciencia y la tecnología médicas con muchos avances nuevos en el conocimiento de numerosas facetas de la base inmunitaria de estas enfermedades y de su tratamiento. Hemos incorporado, junto con los colaboradores, esta información en todos los capítulos actualizados y revisados. Además, el contenido del atlas se ha ampliado significativamente con nuevos capítulos sobre la alergia al látex y la inmunoterapia de las enfermedades alérgicas. La base inmunitaria de las enfermedades alérgicas ha ampliado el ámbito de la especialidad de la alergia para incluir la inmunología clínica. Asimismo, hemos añadido capítulos sobre las enfermedades reumatológicas y la vacunación, así como un capítulo separado sobre la enfermedad de la inmunodeficiencia adquirida junto al capítulo sobre las inmunodeficiencias primarias. Aprecio los esfuerzos de nuestros colaboradores por alcanzar la relevancia y concisión que este atlas muestra. Muchos colegas de la alergia y la inmunología clínica me han comentado el uso que han hecho de partes de este atlas para sus clases y conferencias. Preveo que esta tercera edición continuará siendo un recurso significativo para todos aquellos que estén interesados en las enfermedades alérgicas e inmunitarias. Philip Fireman, MD
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Prefacio
Esta tercera edición del Atlas de alergia e inmunología clínica se realizó con el apoyo, pero sin la participación activa, de mi amigo y colega profesional el Dr. Raymond Slavin. El Dr. Slavin y yo editamos juntos las dos primeras ediciones del Atlas de alergia y fue muy gratificante para ambos que tuvieran tan buena acogida. Esta respuesta positiva de tantos como leyeron el atlas me animó a continuar con esta tarea. Aprecio y agradezco al Dr. Slavin sus numerosas contribuciones al contenido de las dos primeras ediciones. En su ausencia he reclutado nuevos colaboradores, como los eminentes clínicos e investigadores los Dres. Vincent Beltrani, Emil Bardana, Wesley Burks, Ira Finegold, Paul Greenberger, Kevin Kelly, Tom Medsger, William Shearer y Ellen Wald. La visión editorial original de este atlas no ha cambiado; pero el ámbito de este nuevo Atlas de alergia e inmunología clínica se ha ampliado para incluir otros aspectos de la inmunología clínica además de las enfermedades alérgicas. Nuestra intención sigue siendo proporcionar una descripción concisa y precisa de los aspectos clínicos de las enfermedades alérgicas e inmunitarias utilizando material pictórico y gráfico, como gráficos, tablas, ilustraciones y fotografías. El texto narrativo une el material visual a la información clínica fundamental que es adecuada para entender la base, así como el reconocimiento, diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. Este atlas se dirige a todos los clínicos, ya sean generalistas, especialistas o estudiantes, con la intención de proporcionar una pers-
pectiva amplia de la alergia y la inmunología clínica. Los últimos 10 años han sido testigos de una oleada casi sin precedentes de progreso en la ciencia y la tecnología médicas con muchos avances nuevos en el conocimiento de numerosas facetas de la base inmunitaria de estas enfermedades y de su tratamiento. Hemos incorporado, junto con los colaboradores, esta información en todos los capítulos actualizados y revisados. Además, el contenido del atlas se ha ampliado significativamente con nuevos capítulos sobre la alergia al látex y la inmunoterapia de las enfermedades alérgicas. La base inmunitaria de las enfermedades alérgicas ha ampliado el ámbito de la especialidad de la alergia para incluir la inmunología clínica. Asimismo, hemos añadido capítulos sobre las enfermedades reumatológicas y la vacunación, así como un capítulo separado sobre la enfermedad de la inmunodeficiencia adquirida junto al capítulo sobre las inmunodeficiencias primarias. Aprecio los esfuerzos de nuestros colaboradores por alcanzar la relevancia y concisión que este atlas muestra. Muchos colegas de la alergia y la inmunología clínica me han comentado el uso que han hecho de partes de este atlas para sus clases y conferencias. Preveo que esta tercera edición continuará siendo un recurso significativo para todos aquellos que estén interesados en las enfermedades alérgicas e inmunitarias. Philip Fireman, MD
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Colaboradores
ROBERT C. ARFFA, MD Clinical Assistant Professor, Department of Ophthalmology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; University of Pittsburgh Medical Center, Pitisburgh, Pennsylvania Capítulo 12: Enfermedades oculares alérgicas CHRISTOPHER S. BALIGA, MD Clinical AIDS Research Fellow, Department of Pediatrics and Molecular Virology and Microbiology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Clinical AIDS Research Fellow, Department of Allergy and Immunology, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas Capítulo 21: VIH/sida EMIL J. BARDANA, JR., MD Professor of Medicine, Division of Allergy and Clinical Immunology, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon Capítulo 6: Asma y alergia ocupacional SERGEI N. BELENKY, MD, PhD Director, Division of Allergy, Asthma, and Immunology, Pediatric Alliance of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 7: Neumonitis por hipersensibilidad VINCENT S. BELTRANI, MD, FAAAAI Associate Clinical Professor, Department of Dermatology, Columbia University, New York, New York; Visiting Professor, Department of Allergy and Rheumatology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark, New Jersey Capítulos 14: Dermatitis de contacto y 15: Dermatitis atópica A. WESLEY BURKS, MD Professor and Chief, Pediatric Allergy and Immunology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Capítulo 13: Hipersensibilidad a los alimentos MARGARETHA CASSELBRANT, MD, PhD Interim Chief of Service, Division of Pediatric Otolaryngology, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 11: Otitis media
IRA FINEGOLD, MD, MS Assistant Clinical Professor of Medicine, Columbia University, New York, New York; Chief of Allergy, Department of Medicine, St. Luke’s-Roosevelt Hospital Center, New York, New York; Director, R.A. Cooke Institute of Allergy, Roosevelt Hospital, New York, New York Capítulo 22: Inmunoterapia: vacunas para las enfermedades alérgicas GILBERT A. FRIDAY, JR, MD Clinical Professor of Pediatrics, University of Pittsburgh School of Medicine, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 4: Anafilaxia y alergia a los insectos CARL R. FUHRMAN, MD Professor of Radiology, Chief, Division of Thoracic Radiology, Department of Radiology, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 7: Neumonitis por hipersensibilidad DEBORAH A. GENTILE, MD Assistant Professor of Pediatrics, Department of Pediatrics, Drexel University School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania; Member, Division of Allergy, Asthma, and Immunology, Department of Pediatrics, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 3: Pruebas diagnósticas en la alergia LESLIE C. GRAMMER, MD Professor of Medicine, Division of Allergy and Immunology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois Capítulo 17: Alergia a los fármacos DAVID P. GREENBERG, MD Adjunct Associate Professor, Department of Pediatrics, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; Director, Scientific and Medical Affairs, Aventis Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania Capítulo 23: Vacunación
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COLABORADORES
PAUL A. GREENBERGER, MD Professor of Medicine, Department of Medicine, Division of Allergy-lmmunology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois Capítulo 8: Aspergilosis broncopulmonar alérgica KEVIN J. KELLY, MD Professor of Pediatrics and Medicine, Associate Dean of Clinical Affairs, Department of Allergy and Immunology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin; Chief, Allergy and Immunology, Department of Medicine, Children’s Hospital of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin Capítulo 16: Alergia al látex MACY I. LEVINE, MD Clinical Professor of Medicine, Department of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania; Attending Physician, Department of Medicine, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 18: Urticaria y angioedema ELLEN M. MANDEL, MD Associate Professor, Department of Otolaryngology and Pediatrics, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; Research Pediatrician, Department of Pediatric Otolaryngology, Children’s Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 11: Otitis media THOMAS A. MEDSGER, JR, MD Professor of Medicine, Division of Rheumatology and Clinical Immunology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 19: Enfermedades reumatológicas ANDREJ PETROV, MD Instructor of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 1: Inmunología de las enfermedades alérgicas e inmunitarias KLARA M. POSFAY-BARBE, MD, MS Instructor, Department of Pediatrics, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania; Division of Allergy, Immunology, and Infectious Diseases, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 23: Vacunación
THARAKNATH RAO, MD, MS Associate Director, Department of Clinical R&D, Inflamation, Pfizer Global Rescarch and Development, Pfizer Inc., Ann Arbor, Itchigan; Clinical Adjunct Assistant Professor, Department of Internal Medicine/Rheumatology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan Capítulo 19: Enfermedades reumatológicas AMY M. SCURLOCK, MD Clinical Instructor, Department of Pediatrics, University of Arkansas for Medical Sciences/Arkansas Children’s Hospital, Little Rock, Arkansas Capítulo 13: Hipersensibilidad a los alimentos WILLIAM T. SHEARER, MD, PhD Professor of Pediatrics and Immunology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Chief, Allergy and Immunology Service, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas Capítulo 21: VIH/sida DAVID P. SKONER, MD Director, Allergy, Asthma, and Immunology, Vice Chair, Clinical Research, Department of Pediatrics, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 5: Asma RACHEL E. STORY, MD, MPH Fellow, Department of Medicine, Division of Allergy and Immunology, Northwest University School of Medicine, Chicago, Illinois Capítulo 17: Alergia a los fármacos MICHAEL D. THARP, MD Professor and Chairman, Department of Dermatology, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois Capítulo 18: Urticaria y angioedema ELLEN R. WALD, MD Professor of Pediatrics and Otolaryngology, University of Pittsburgh School of Medicine, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvanla; Chief, Division of Allergy, Immunology, and Infectious Diseases, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 10: Sinusitis LEE A. WILEY, MD Associate Professor, Ophthalmology, West Virginia University Eye Institute, Morgantown, West Virginia Capítulo 12: Enfermedades oculares alérgicas
Andrej Petrov y Philip Fireman
1 Inmunología de las enfermedades alérgicas e inmunitarias Los síndromes que ahora se identifican como enfermedades alérgicas o inmunitarias se han descrito durante siglos, pero la idea de una base inmunitaria para estas enfermedades no se introdujo hasta el siglo XX. Durante los últimos 50 años los avances ocurridos en la inmunología han cambiado la práctica de la alergia y la inmunología clínica. Ahora comprendemos los mecanismos de muchas intervenciones diagnósticas y terapéuticas que se habían ideado en los últimos 100 años de forma empírica pero sin un registro bien controlado de su eficacia. Además, estos avances importantes en la inmunología han influido en las organizaciones profesionales de alergia e inmunología y en los programas de formación de residentes y becarios hasta tal punto que esta rama de la medicina se denomina ahora con frecuencia especialidad de «alergia e inmunología» o «inmunología clínica».
TERMINOLOGÍA (DEFINICIONES) Es importante definir los términos comunes de la práctica clínica. La manera en que a veces se utilizan las palabras inmunología, inmunidad, autoinmunidad, alergia, hipersensibilidad y atopia revela confusión respecto a su significado. La inmunología se describió inicialmente como el estudio de las interacciones antígeno-anticuerpo por las que el hospedador se hacía resistente a la enfermedad, y el término implicaba una defensa beneficiosa para el hospedador inducida por el antígeno. Este tipo de inmunidad se denomina inmunidad adaptativa o adquirida frente a un antígeno específico (cuadro 1-1). Pero hay mecanismos de defensa del hospedador que no son específicos de antígenos ni microorganismos dados; este tipo de inmunidad se denomina inmunidad innata o natural. Mientras que la definición limitada de inmunidad dada antes es adecuada para el estudio de las enfermedades infecciosas, no describe la respuesta del organismo a factores ambientales no infecciosos, como los pólenes, los fármacos y otros posibles antígenos, incluidas las neoplasias. La propiedad básica del sistema inmunitario es distinguir lo propio de lo ajeno. Esta distinción existe en un equilibrio delicado entre
CUADRO 1-1
Sistema inmunitario humano Inmunidad innata (inmunidad natural) Inmunidad adaptativa (inmunidad específica)
tolerancia frente a lo propio y respuesta o rechazo frente a lo que no lo es. La autoinmunidad define el trastorno en que se pierde la tolerancia frente a lo propio. Y si estas respuestas inmunitarias frente al hospedador ocurren con una reacción potenciada, pueden aparecer las enfermedades autoinmunitarias. La hipersensibilidad indica una respuesta inmunitaria exagerada que aparece tras más de una exposición a un antígeno dado. Hipersensibilidad suele considerarse sinónimo de alergia. Un antígeno responsable de una reacción alérgica es un alérgeno. El término alergia lo introdujo Clemens Von Pirquet en 1906 para referirse a una reactividad alterada a una sustancia extraña tras la experiencia previa con el mismo material, ya fuera esta respuesta útil o lesiva para el hospedador1. Este concepto de la alergia, popularizado por Gell y Coombs, tiene el mérito de que permite un abordaje organizado y sistemático de la patogenia de las enfermedades inmunitarias2. No obstante, el término alergia, como se usa habitualmente en la práctica clínica, indica una reacción adversa y describe las respuestas fisiopatológicas resultado de la interacción de un alérgeno con anticuerpos o linfocitos en un paciente expuesto y sensibilizado antes a ese alérgeno (figura 1-1). Esta definición inmunológica de la alergia la aceptan la mayoría pero no todos los alergólogos, ya que procesos no inmunitarios pueden influir en la patogenia de las enfermedades alérgicas con causas inmunitarias reconocidas. Los términos atopia y atópico se usan con frecuencia en referencia a las enfermedades alérgicas. Derivados de la palabra griega que significa «extraño», fueron introducidos por Coca y Cooke en 1923 para describir enfermedades alérgicas, como el asma, la rinitis alérgica (fiebre del heno) y la dermatitis atópica (eccema infantil), que mostraban una predilección familiar e implicaban una predisposición genética3. Otras enfermedades alérgicas, como la dermatitis por contacto y la enfermedad del suero, no mostraron ninguna tendencia familiar y no se consideraron atópicas. También se observó que el suero de estos sujetos alérgicos contenía un factor que después se describió como anticuerpo sensibilizador cutáneo. Este factor sérico termolábil podía sensibilizar de forma pasiva la piel de un sujeto no sensible y, tras una provocación intradérmica con el alérgeno específico, la piel sensibilizada de forma pasiva mostraba una reacción de habón y eritema positiva en menos de 20 minutos (figura 1-2). Esta prueba de transferencia pasiva, también conocida como prueba de Prausnitz-Kustner, o PK, proporcionó pruebas de la presencia de un anticuerpos sérico específico importante en la patogenia de las enfermedades alérgicas. Más del 90% de estos anticuerpos se identifican ahora como inmunoglobulina (Ig) E4. Muchos alergólogos usan el término atópico en lugar de alérgico para identificar a aquellas familias y pacientes con predisposición hereditaria al asma, la fiebre del heno, el eccema infantil o todas ellas.
1
2
INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
SISTEMA INMUNITARIO DEL HOSPEDADOR
que existen antes que la infección y por tanto responden rápidamente cuando el hospedador se expone a los microorganismos. En contraste con la inmunidad innata, las respuestas inmunitarias adaptativas (específicas) están más evolucionadas y, una vez estimuladas, aumentan de magnitud con la posterior exposición a la sustancia específica. Pero estas dos respuestas inmunitarias no so excluyen entre sí y actúan como un sistema integrado para proteger al hospedador. Mientras que la respuesta inmunitaria adaptativa tarda días en proporcionar protección al hospedador, la inmunidad innata suele activarse pronto y contiene la infección hasta que la respuesta inmunitaria adaptativa la resuelve.
Una función significativa, aunque no exclusiva, del sistema inmunitario es la defensa frente a los microorganismos que provocan infecciones. Las primeras respuestas del hospedador las inicia la inmunidad innata, y en las respuestas tardías participan los sistemas inmunitarios adaptativos (véase cuadro 1-1). La inmunidad innata (inmunidad natural o espontánea) consta de mecanismos naturales del hospedador en el sentido de
Alérgeno
Exposición inicial
A
IgE
Exposiciones repetidas
B
IgE IgE
C
IgE
IgE IgE IgE
IgE
IgE
IgE
IgE
IgE
Hospedador no sensibilizado
Sin síntomas alérgicos
Hospedador sensibilizado
Síntomas alérgicos leves
IgE
IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE
IgE
IgE
IgE IgE IgE
Figura 1-1. Hipersensibilidad y alergia. A. En la exposición inicial a un alérgeno no hay manifestaciones claras de la enfermedad alérgica porque el paciente no está sensibilizado. Pero el alérgeno iniciará una respuesta inmunitaria, lo que origina la síntesis de inmunoglobulina E (IgE) y la sensibilización del hospedador susceptible (atópico). B. En exposiciones posteriores repetidas, este sujeto sensibilizado sintetiza cantidades crecientes de IgE, con lo que se hará hipersensible. C. Desde ese momento, la reexposición a este alérgeno específico provoca las manifestaciones patentes de la enfermedad alérgica.
IgE
Hospedador hipersensibilizado
Síntomas alérgicos claros
Figura 1-2. Reacción de habón y eritema mediada por la inmunoglobulina E (IgE) en piel sensibilizada de forma pasiva. Esta imagen se tomó 20 minutos después de la inyección de alérgeno en una zona de la piel que contenía anticuerpos IgE frente al alérgeno. Esta prueba de Prausnitz-Kustner ya no se usa en la práctica clínica debido al riesgo de transferir enfermedades víricas. La reacción cutánea suele acompañarse de prurito. Comienza a los pocos minutos de inyectar el alérgeno y es máxima a los 20 minutos. La reacción suele desaparecer en menos de 1 hora, a no ser que surja una reacción de fase tardía mediada por la IgE. La reacción de fase tardía de la IgE puede empezar 2 a 6 horas después de la exposición al alérgeno y persistir hasta 24 horas.
INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
El sistema inmunitario innato reconoce y responde a unas pocas estructuras muy conservadas presentes en los microorganismos5. Estas estructuras se denominan patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP, del inglés pathogen-associated molecular patterns). Estos PAMP los producen sólo los microorganismos patógenos y no el hospedador. Comprenden lipopolisacáridos bacterianos, maninas, ARN y ADN bacterianos y otros constituyentes microbianos. Los receptores situados en los componentes celulares del sistema innato, que comprende los neutrófilos, los macrófagos y los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer), reconocen estos PAMP. Una vez que estos receptores de reconocimiento del patrón interactúan con un PAMP en un microorganismo, las células efectoras (neutrófilos y macrófagos) responden de inmediato sin necesidad de mayor proliferación ni diferenciación. Esta rápida respuesta la distingue de las respuestas inmunitarias adaptativas. Hay tres grupos de receptores de reconocimiento del patrón: los secretados, los endocíticos y los transmisores de señales6. Las moléculas de reconocimiento secretadas actúan como opsoninas y pueden activar el complemento. Los receptores de reconocimiento del patrón transmisoras de señales (también conocidos como receptores de peaje o toll) conducen a la expresión de citocinas proinflamatorias e inmunomoduladoras. El grupo endocítico de receptores de reconocimiento del patrón media la captación de microorganismos por los macrófagos, que digieren y presentan los péptidos microbianos como antígenos. Esto sirve de nexo entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. En el cuadro 1-2 se enumeran los diversos componentes del sistema innato. Los principales componentes de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos y los productos solubles que secretan7. Estos productos secretados son las inmunoglobulinas y diversas citocinas. La respuesta inmunitaria adaptativa tiene varias características que la distinguen de la inmunidad innata. Entre ellas están la especificidad, la diversidad, la memoria y la regulación por retroalimentación que da lugar a una discriminación entre los determinantes antigénicos propios y los ajenos. Durante el desarrollo y diferenciación del sistema inmunitario adaptativo se generan receptores específicos en el linfocito T y en el linfocito B para que cada linfocito con un receptor estructural único sea capaz de reconocer un microorganismo patógeno. Debido a que estos receptores únicos específicos no están codificados en la línea germinal, la diversidad del repertorio de receptores se genera de forma aleatoria y aumenta por expansión clonal al exponerse a un antígeno. Este mecanismo da lugar en potencia a un número muy elevado de especificidades antigénicas; por ejemplo, 1 × 1015 en el caso de los receptores del linfocito B, y 1 × 1018 en el caso del linfocito T. Estos diversos componentes del sistema inmunitario adaptativo se muestran en el cuadro 1-3.
3
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES INMUNITARIAS EN LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS Las manifestaciones y expresiones de las enfermedades alérgicas dependen de muchas variables, entre las que se encuentran la constitución genética del sujeto sensibilizado, la naturaleza del alérgeno implicado, la vía de administración del alérgeno del sujeto sensibilizado, las propiedades biológicas de los anticuerpos o las células sensibilizadas y la respuesta local del tejido a la interacción alérgeno-anticuerpo. Si se aplica en la piel o se inyecta un posible alérgeno en un sujeto alérgico sensibilizado previamente, se producen varias respuestas diferentes. Las reacciones cutáneas alérgicas o por hipersensibilidad pueden clasificarse como reacciones de hipersensibilidad inmediatas (fase tardía temprana y tardía de IgE) y reacciones de hipersensibilidad del linfocito T (48 horas).
RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAS La reacción de hipersensibilidad inmediata cutánea suele aparecer en los 20 minutos siguientes a la provocación con el antígeno y se manifiesta en forma de respuesta cutánea de habón y eritema (véase figura 1-2). Los estudios han demostrado que un anticuerpo (habitualmente la inmunoglobulina E) presente en el suero o en los tejidos se une a un antígeno específico e inicia la secreción de mediadores de la inflamación y citocinas que son responsables de la respuesta de hipersensibilidad inmediata. La biopsia y el estudio microscópico de una reacción de hipersensibilidad cutánea inmediata a los 15-30 minutos revela poco infiltrado celular, quizá algunos neutrófilos y eosinófilos ocasionales, y cierto edema. La reacción de hipersensibilidad inmediata es la base de la mayor parte de las pruebas cutáneas alérgicas que realizan los alergólogos y los inmunólogos.
RESPUESTAS DE FASE TARDÍA Y RETARDADAS Dependiendo del anticuerpo IgE y de las concentraciones de alérgeno, un subgrupo de pacientes muestra una respuesta IgE alérgica cutánea tardía (de 2 a 6 horas) además de la reacción inmediata (de 15 a 30 minutos). La biopsia de la reacción IgE de fase tardía revela una inflamación celular moderada y un incremento del número de neutrófilos y linfocitos, con muchos basófilos y eosinófilos.
CUADRO 1-2
CUADRO 1-3
Sistema inmunitario innato humano
Sistema inmunitario adaptativo humano
Neutrófilos Macrófagos Células dendríticas Mastocitos Linfocitos citolíticos naturales Citocinas Complemento
Linfocitos T Linfocitos B Inmunoglobulinas (anticuerpos) Eosinófilos Mastocitos, basófilos Citocinas Complemento
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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
La reacción de hipersensibilidad retardada cutánea mediada por el linfocito T alcanza su máxima expresión a las 48-72 horas de la provocación con el antígeno y se caracteriza por eritema e induración locales (figura 1-3). Esta reacción retardada no depende de ningún anticuerpo sérico, sino de una reacción inmunitaria celular en la que participan linfocitos T sensibilizados. El estudio microscópico de una biopsia cutánea de una reacción cutánea de hipersensibilidad retarda-
A
B
Figura 1-3. Aspecto clínico e histológico de la hipersensibilidad de tipo retardado (tuberculínica). A. El eritema e induración de la piel son máximos 48-72 horas después de la inyección intradérmica del antígeno. B. En el estudio histológico de la hipersensibilidad retardada se ve un infiltrado dérmico denso de células mononucleares, incluidos pequeños linfocitos y macrófagos. (Reproducido con autorización de Roitt et al., 1995.)
Antígeno
Antígeno de superficie celular
da revela un infiltrado celular mononuclear moderado que consiste sobre todo en linfocitos pequeños. Estas manifestaciones cutáneas mediadas por la IgE y linfocitos T no se excluyen entre sí y pueden desencadenarse en el mismo hospedador dependiendo de las variables citadas antes.
CLASIFICACIÓN DE GELL Y COOMBS Para comprender mejor los conceptos de la alergia, incluidas las reacciones cutáneas inmediata y de hipersensibilidad retardada, Gell y Coombs propusieron una clasificación de los mecanismos inmunopatológicos2. Separaron las reacciones por las que un antígeno específico puede inducir una lesión celular y tisular en cuatro grupos: tipo I (inmediata o anafiláctica), tipo II (citotóxica o citolítica), tipo III (complejo antígeno-anticuerpo) y tipo IV (retardada o celular) (figura 1-4). Estos cuatro patrones de reacción no se excluyen entre sí; a menudo aparece más de uno de ellos en el mismo paciente. Por ello, algunos inmunólogos no aceptan utilizar este esquema8. Por ejemplo, puede haber varias reacciones inmunitarias alérgicas a penicilina. Puede aparecer una urticaria, que representa una respuesta del tipo I que implica a la IgE. En otros pacientes puede producirse una anemia hemolítica por la formación de inmunocomplejos compuestos de penicilina, anticuerpos IgG y complemento (tipo III). También puede aparecer una dermatitis por contacto mediada por linfocitos T sensibilizados que reaccionan con penicilina (tipo IV). Teniendo en cuenta la existencia de estas incoherencias, nosotros creemos que esta clasificación es útil para que el clínico entienda la patogenia de las enfermedades alérgicas e inmunitarias.
Anticuerpo
Polimorfonuclear
Receptor de Fc Depósito de inmunocomplejo
IgG
Antígeno
IgE Complemento
Receptor de Fc
Linfocinas
Anticuerpo Célula K
Acción citotóxica
Acción inflamatoria
Antígeno
Anticuerpo Tejido Complemento
El mastocito se desgranula Tipo I
Lisis celular mediada por el complemento Tipo II
Célula diana
Membrana basal Tipo III
Macrófago activado Tipo IV
Figura 1-4. Resumen de los cuatro tipos de reacción de hipersensibilidad. Tipo I: los mastocitos fijan inmunoglobulina E (IgE) a través de los receptores del Fc. Tras el encuentro con el antígeno, la IgE se entrecruza, lo que induce la desgranulación y liberación de mediadores. Tipo II: anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en las propias células del sujeto (células diana). Puede conducir a la lisis mediada por el complemento o a una acción citotóxica mediada por las células citolíticas. Tipo III: se depositan inmunocomplejos en los tejidos, se activa el complemento y los polimorfonucleares son atraídos a la zona de depósito del antígeno, lo que provoca una lesión local. Tipo IV: los linfocitos T sensibilizados al antígeno liberan linfocinas tras un contacto secundario con el mismo antígeno. Las linfocinas inducen reacciones inflamatorias, lo que activa y atrae a los macrófagos, con una liberación de mediadores. IgG, inmunoglobulina G.
INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
Reacción del tipo I La reacción del tipo I de Gell y Coombs se denomina reacción inmediata, anafiláctica y por anticuerpos homocitotópicos. Esta reacción podría llamarse también fenómeno atópico, y es responsable de muchas de las enfermedades alérgicas comunes. Son ejemplos clínicos el asma, la fiebre del heno, la urticaria, el angioedema y la anafilaxia. En la reacción del tipo I, los mastocitos y los leucocitos basófilos de la sangre periférica se sensibilizan de forma pasiva con anticuerpos IgE homocitotrópicos, que sintetizan las células plasmáticas al ser estimuladas con los alérgenos adecuados. En la unión de la IgE a los mastocitos participa la porción Fc de la molécula de IgE y un receptor situado en la superficie celular. Durante la fase de sensibilización inicial no hay una reacción perjudicial clara en el hospedador. Pero en la provocación posterior, este mismo alérgeno se combina con su anticuerpo IgE específico en la membrana celular del mastocito o basófilo sanguíneo sensibilizado. Esta combinación de alérgeno y anticuerpo da lugar a una secuencia de reacciones enzimáticas que precisan energía, con una alteración de la membrana celular que inicia la síntesis y liberación de mediadores farmacológicos específicos de la reacción de hipersensibilidad inmediata del tipo I9. Estos mediadores pueden estar formados y almacenados previamente en los gránulos del mastocito o generarse a partir de los fosfolípidos de la membrana del mastocito o del basófilo. Los mediadores preformados son la histamina y el factor quimiotáctico del eosinófilo (ECF-A, del inglés eosinophil chemotactic factor). Los mediadores recién sintetizados de la anafilaxia son metabolitos del ácido araquidónico, en especial las prostaglandinas, que son productos de la vía de la cicloxigenasa, y los leucotrienos, que son el resultado de la vía de la lipoxigenasa. La reacción del tipo I suele tener lugar en los siguientes minutos a la exposición al antígeno adecuado, pero puede mantenerse durante 2-6 horas sin un contacto adicional con el antígeno como una reacción de fase tardía de la IgE. Después de que los mastocitos y los basófilos hayan pasado por un período refractario de varias horas, vuelven a sintetizar los mediadores farmacológicos de la hipersensibilidad y de nuevo se hacen capaces de responder a un alérgeno específico. Los acontecimientos bioquímicos intracelulares específicos que aparecen durante la respuesta del tipo I no se conocen completamente a nivel molecular, pero los estudios realizados en el laboratorio indican que la liberación de mediadores la promueven los procesos que reducen el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Se ha observado que las sustancias adrenérgicas, en especial los betadrenérgicos más selectivos, aumentan el monofosfato de adenosina cíclico intracelular y con ello inhiben la liberación de histamina. El monofosfato de adenosina cíclico es catabolizado normalmente por la fosfodiesterasa; si la fosfodiesterasa está inhibida por un inhibidor de fosfodiesterasa, aumenta el monofosfato de adenosina cíclico intracelular y se liberan menos histamina y otros mediadores. Teofilina, un derivado metilxantina, es un inhibidor de la fosfodiesterasa. El calcio y el magnesio parecen esenciales para la liberación de histamina por los mastocitos y basófilos sensibilizados en el laboratorio10. La interacción entre los anticuerpos IgE y un alérgeno en la membrana del mastocito no parece capaz de activar la secuencia del complemento por la vía clásica; pero el complemento puede activarse por la vía alternativa11. En la mayoría de las situaciones se ha visto que los efectores inmunitarios de la reacción de hipersensibilidad inmediata del tipo I son los anticuerpos IgE; pero debe subrayarse que son los mediadores inflamatorios (p. ej., histamina, prostaglandinas y leucotrienos) los responsables de los cambios fisiopatológicos observados en el paciente.
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Reacción del tipo II La reacción del tipo II tal y como la describieron Gell y Coombs se denomina reacción citotóxica o citolítica. En esta situación alérgica, los anticuerpos IgG e IgM circulantes reaccionan con antígenos que pueden ser en realidad porciones de células, como hematíes y sus membranas, o con un antígeno no relacionado, como un fármaco que se ha asociado a estas células. El hecho de que el antígeno sea una célula o un constituyente celular indica que esta reacción puede expresarse como una forma de autoinmunización o isoinmunización en situaciones clínicas. En la mayoría de los casos, la IgM y la IgG participan en esta reacción, así como el sistema del complemento. Los mediadores activados por el complemento son responsables de una reacción inflamatoria. La célula que actúa como antígeno o lleva el determinante antigénico apropiado suele destruirse o alterarse; pueden lesionarse hematíes, leucocitos y plaquetas, y en este mecanismo pueden participar otras reacciones citotóxicas. Ejemplos clínicos de reacciones del tipo II son la anemia hemolítica autoinmunitaria; las reacciones transfusionales; la enfermedad hemolítica del recién nacido; el síndrome de Goodpasture, y la anemia, leucopenia y trombocitopenia hemolíticas dependientes de anticuerpos e inducidas por fármacos. Es la destrucción o alteración de la célula diana lo que diferencia este tipo de lesión inmunitaria.
Reacción del tipo III La reacción del tipo III se denomina lesión por inmunocomplejos o tisular. En esta reacción inmunopatológica, los anticuerpos séricos IgG interaccionan con un antígeno pero no necesariamente en una superficie o membrana celular. Se forman complejos antígeno-anticuerpo, habitualmente con un exceso moderado de antígeno, cuando las concentraciones de antígeno y anticuerpo son adecuadas. Estos microprecipitados o complejos se agregan en los vasos sanguíneos y cerca de ellos. Inducen inflamación en los tejidos en los que se depositan, lo que conduce a la lesión vascular y la trombosis12. Con frecuencia estos complejos antígeno-anticuerpo se forman en zonas con un flujo sanguíneo elevado, y el depósito tiene lugar en estos tejidos, como los riñones, los pulmones y las paredes de los vasos sanguíneos pequeños12. Los complejos antígeno-anticuerpo activan el sistema del complemento, y los componentes C5, C6 y C7 atraen leucocitos polimorfonucleares a la zona de la reacción. La fagocitosis de los complejos por estos leucocitos, así como otros macrófagos, libera enzimas, citocinas y otros mediadores responsables de la inflamación y destrucción tisular observadas. Ejemplos clínicos de este tipo III de reacción son el síndrome de la enfermedad del suero, la glomerulonefritis postestreptocócica aguda y ciertas enfermedades vasculares del colágeno, en especial el lupus eritematoso sistémico.
Reacción del tipo IV La reacción del tipo IV de Gell y Coombs es la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T o la reacción de hipersensibilidad retardada (véase figura 1-3). La respuesta inmunopatológica en la reacción del tipo IV parece depender de linfocitos T pequeños sensibilizados y de sus citocinas; en la patogenia de esta reacción inmunitaria no se ha implicado a anticuerpos séricos frente a los antígenos adecuados. Muchas de las citocinas identificadas son interleucinas. No hay ninguna interacción aparente entre el antígeno y los anticuerpos humorales, ni en la membrana celular ni en los tejidos, y se ha propuesto que los antígenos reaccionan directamente con los linfocitos sensibilizados.
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Tras la provocación con el antígeno, la reacción inmunitaria celular provoca la acumulación de células mononucleares en la zona de la inflamación tisular en las siguientes 24 a 48 horas. La activación de las células dendríticas, la proliferación local de los linfocitos y la liberación adicional de citocinas son importantes para el desarrollo de la hipersensibilidad retardada, la reacción inmunitaria celular. Estas citocinas son mediadores de la reacción de hipersensibilidad retardada celular y se comentarán con mayor detalle más adelante en este capítulo. No pa-
rece que el complemento participe en esta reacción. La hipersensibilidad retardada celular es la base fisiopatológica de la dermatitis de contacto, así como muchos aspectos del trasplante de órganos y del fenómeno del rechazo de injertos cutáneos. En ciertas enfermedades pulmonares (p. ej., tuberculosis, enfermedades micóticas y sarcoidosis), la lesión tisular y la inflamación observadas parecen deberse a respuestas de hipersensibilidad retardadas celulares del hospedador frente a varios antígenos.
Célula progenitora hematopoyética
Timo Linfocito T citotóxico (CD8)
Plaquetas
Megacariocito
Linfocito T cooperador (CD4) Neutrófilo Precursor mieloide
Precursor linfoide
Linfocito T
Eosinófilo
Linfocito B Basófilo Monocito Linfocito grande (NK) Célula plasmática
Mastocito
Célula dendrítica
Macrófago
Figura 1-5. Ontogenia de las células que participan en la respuesta inmunitaria alérgica. Todas estas células se diferencian de las células progenitoras hematopoyéticas pluripotenciales que se desarrollan en dos líneas diferentes: una para las células linfoides y otra para las mieloides. A partir de las células linfoides progenitoras, los linfocitos T se desarrollan bajo las influencias ambientales del timo. Después se diferencian en diversas subpoblaciones de linfocitos T, como los linfocitos T cooperadores (CD4) y citotóxicos (CD8). Otras células progenitoras linfoides dan lugar a los linfocitos B, que se diferencian en células plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas. Las células linfoides también evolucionan a linfocitos granulares grandes, es decir, los linfocitos citolíticos naturales (NK). Las células mieloides se diferencian en neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y monocitos. Los monocitos son precursores de los macrófagos o las células dendríticas, que también se conocen como células dendríticas del tipo I. Las células dendríticas también pueden surgir de células progenitoras mieloides, y entonces se llaman células dendríticas del tipo 2 (no mostradas en esta figura). (Modificado con autorización de Roitt et al., 1995.)
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CÉLULAS IMPLICADAS EN LAS REACCIONES INMUNITARIAS El sistema inmunitario humano consta de varios órganos linfáticos, como los ganglios linfáticos, el bazo, el timo y otros tejidos linfáticos de la médula ósea, la vía respiratoria y el intestino. Estos tejidos linfáticos contienen varias células diferentes que responden de varias formas a la exposición a un antígeno. Todas las células del sistema inmunitario derivan de células progenitoras hematológicas pluripotenciales, que probablemente se originan en el hígado primordial y después viajan al timo y la médula ósea. Estas células se diferencian a través de dos vías principales en células linfoides progenitoras o células mieloides progenitoras (figura 1-5). Esta diferenciación celular está influida por varias sustancias descritas como citocinas. Algunas citocinas, que favorecen la comunicación intercelular, así como la proliferación y el crecimiento celular, se denominan interleucinas y se comentan más adelante en este capítulo. Estas células linfoides son heterogéneas tanto desde el punto de vista morfológico como funcional.
LINFOCITOS Los linfocitos son actores clave en la inmunidad adquirida. Circulan en la sangre y entran en los tejidos linfáticos periféricos, donde buscan células presentadoras de antígeno en busca de antígenos extraños. Una vez que reconocen antígenos extraños, se activan y ejercen funciones reguladoras y efectoras. Los linfocitos T desempeñan una función esencial en la inmunidad celular; mientras que en la inmunidad humoral, los linfocitos B dan lugar a células plasmáticas que producen anticuerpos (figura 1-6A). Los linfocitos suponen alrededor del 65% de los linfocitos de la sangre periférica y maduran en el timo. Por otra parte, los linfocitos B constituyen el 5%-15% de los linfocitos de la sangre periférica y maduran en la médula ósea. Los linfocitos NK suponen el resto de los linfocitos de la sangre periférica, son mayores que los linfocitos T y B y contienen gránulos en su citoplasma (figura 1-6B). Los linfocitos NK responden pronto a la infección y por ello pertenecen al sistema inmunitario innato.
A
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Linfocitos T En la figura 1-7 se ilustra la vía de desarrollo de los linfocitos T a partir de la médula ósea a través del timo. Se agrupan en dos subclases principales en función de sus receptores13. Los linfocitos T CD8 se llaman también linfocitos T citotóxicos por su capacidad para matar células que contienen microorganismos patógenos intracelulares. Son capaces de reconocer antígenos extraños cuando estas células presentan el antígeno junto a la molécula del tipo 1 del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex). CD deriva su nombre de los anticuerpos monoclonales (grupos de diferenciación, del inglés clusters of differentiation) que identifican las mismas moléculas de la superficie celular. La molécula de la superficie celular se designa CD seguido de un número. Hay más de 200 moléculas CD conocidas. Los linfocitos T CD4 reconocen el antígeno extraño cuando se expresa junto a moléculas de la clase 2 del MHC sobre las células presentadoras de antígeno, y su función es regular las respuestas de otras células; por ello reciben el nombre de linfocitos T cooperadores (figura 1-8). La subclase CD4 de los linfocitos T cooperadores se divide a su vez en los subgrupos Th1 y Th2 (figura 1-9). El subgrupo Th1 secreta sobre todo interferón-γ (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral β (TNF-β)14. Estas citocinas sirven para activar a los macrófagos y suprimen las citocinas Th2. Al contrario que el subgrupo Th1, los linfocitos Th2 secretan sobre todo interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13. Estas citocinas suprimen las citocinas del tipo Th1 y estimulan la diferenciación del linfocito B en células plasmáticas, que secretan anticuerpos. (Más adelante se exponen con detalle las funciones de las citocinas.) Por tanto, estos subgrupos Th se influyen entre sí, y el predominio de uno se ha asociado a estados patológicos. Por ejemplo, la enfermedad de Crohn se caracteriza por una polarización Th1, mientras que el asma se caracteriza por un predominio Th215,16. Finalmente han aparecido nuevos datos que revelan otro subgrupo llamado linfocitos reguladores, o Tr, que controlan las respuestas Th1 y Th2 y desempeñan una función central en la evitación de las enfermedades autoinmunitarias y alérgicas. Se han propuesto dos tipos de linfocitos T reguladores: naturales y adaptativos (figura 1-10)17. Los linfocitos T reguladores naturales derivan de linfocitos CD4 CD25 del timo y bloquean a las células inmunitarias a través del contacto físico. Los linfocitos T reguladores adaptativos se inducen en la periferia y bloquean las células inmunitarias mediante la producción de citocinas.
B Figura 1-6. A. Microfotografía electrónica de un pequeño linfocito. La célula muestra un núcleo prominente, muy poco citoplasma y sólo unos gránulos. B. El linfocito granular grande (el linfocito citolítico espontáneo) contiene más gránulos citoplásmicos y azurófilos. Ambas muestras se prepararon con tinción de Wright (×6000). (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)
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Linfocitos B Los linfocitos B se definen por la presencia de inmunoglobulinas que producen ellos mismos; estas moléculas se asocian a la membrana de superficie y actúan como receptores de antígenos específicos. Estos marcadores de membrana pueden detectarse tiñendo los linfocitos B con antinmunoglobulinas humanas (figura 1-11). La mayor parte de los linfocitos B de la sangre periférica expresa anticuerpos IgM e IgD de superficie, y menos IgG, IgA o IgE. Tras su desarrollo inicial en el hígado, el linfocito B madura en la médula ósea. Durante esta maduración en la médula ósea tienen lugar una serie de reordenamientos del ADN independientes del antígeno de los genes de la cadena pesada de la Ig y de los genes de la cadena ligera que posibilitan la producción de moléculas de inmunoglobulinas de membrana y secretoras. La diferenciación de los linfocitos B maduros en la sangre periférica o en los tejidos está dirigida por el antígeno y, en este estadio, su principal función es el reconocimiento del antígeno con la posterior diferenciación en células plasmáticas (figura 1-12). Pueden reconocerse dos tipos de linfocitos B maduros en función del tipo de receptores del linfocito B (BCR, del inglés B-cell receptor); los linfocitos B
vírgenes, que expresan a la vez receptores del linfocito B de los isotipos IgM e IgD, y los linfocitos B de memoria, que expresan un receptor del linfocito B de un solo isotipo (es decir, IgG, IgE, IgA o IgM). Tras la estimulación antigénica, estos linfocitos B vírgenes proliferan y se diferencian en células plasmáticas que producen anticuerpos del isotipo IgM. Ante un contacto de recuerdo con el mismo antígeno, muchos linfocitos B sufren un cambio de clase para producir anticuerpos del isotipo IgG o se convierten en linfocitos B de memoria que expresan un receptor del linfocito B de un isotipo único diferente18. Las células plasmáticas contienen inmunoglobulinas intracitoplásmicas y suelen encontrarse en los folículos germinales del tejido linfático (figura 1-13). Sintetizan y secretan inmunoglobulinas. Una sola célula plasmática es capaz de producir sólo un isotipo de inmunoglobulina.
Linfocitos citolíticos naturales Los linfocitos citolíticos naturales fueron descritos inicialmente en función de su capacidad «natural» de matar ciertas células tumorales en el laboratorio, un proceso conocido como «citólisis natural». Los linfocitos NK son linfocitos granulares grandes (véase figura 1-6B). No ex-
Médula ósea
Figura 1-7. Los linfocitos T intratímicos no manifiestan inicialmente ningún marcador de superficie y reciben el nombre de timocitos «con doble negatividad». Al madurar surgen dos líneas: los linfocitos CD3+ receptor del linfocito T αβ (mayoría) y los linfocitos CD3+ receptor del linfocito T γδ (minoría). Los linfocitos CD3+ receptor del linfocito T αβ adquieren también al principio receptores CD4 y CD8 y se denominan timocitos «con doble positividad». Después se dividen en linfocitos CD4 o CD8 y abandonan el timo hacia la sangre y los tejidos. (Modificado de Shearer WT, Fleisher TA: The immune system. In Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, et al. [eds]: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 6th ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2003, p. 3.)
Torrente sanguíneo
Timo
CD3– CD4–, CD8– TCRα–, β–
CD3+ CD4–, CD8– TCRγ+δ+
CD3+ CD4+, CD8+ TCRα+, β+
(Cooperador)CD4+ TCRα+β+
Torrente sanguíneo
Tejido linfático
CD8+ (citotóxico) TCRα+, β+
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presan el receptor del linfocito T ni el receptor del linfocito B; en su lugar expresan tres tipos de receptores: activadores, inhibidores y coestimuladores. La susceptibilidad de las dianas tumorales a la citólisis espontánea se relaciona inversamente con la expresión en la célula diana de moléculas de la clase I del MHC. Los linfocitos NK buscan en los tejidos la expresión de estas moléculas. Si faltan estas moléculas de la clase I del MHC que se expresan de forma ubicua, los linfocitos NK quedan liberados de la influencia negativa de estas moléculas y lisan al
Clase II del MHC
AG
a
b
CD28
TCR
CD4
Linfocito T
Figura 1-8. Activación de los linfocitos T CD4+ con unión del receptor del linfocito T (TCR) al complejo antígeno-complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de la clase II en la célula presentadora de antígeno y de la molécula accesoria CD28 al CD80/86. El TCR consta de dos cadenas polipeptídicas diferentes denominadas cadenas TCRα y TCRβ. (Modificado de Shearer WT, Fleisher TA: The immune system. In Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, et al. [eds]: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 6th ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2003, p. 5.)
TH 1 IFN-g TNF-b
TH2 IL-4,IL-5 IL-9,IL-13
• IgG2a • Macrófagos activados
• • • •
IgE Eosinófilos Mastocitos Moco
objetivo. Se cree que los defectos en el desarrollo del linfocito NK podrían conducir a la transformación maligna y la formación del cáncer en los seres humanos. Los linfocitos NK son también cruciales para la defensa innata del hospedador frente a los microorganismos patógenos, sobre todo frente a las infecciones víricas. Los linfocitos NK usan los mismos mecanismos para combatir los tumores y las infecciones, lo que es importante. Finalmente, en los linfocitos NK humanos parece haber un «reparto de trabajo», de manera que un subgrupo de linfocitos NK tiene capacidad citolítica y el otro realiza una función reguladora mediante la producción de citocinas como el IFN-γ, el TNF, la linfotoxina (LT-β), el factor estimulante de colonias de granulocito-macrófago (GM-CSF), la IL-10 y la IL-1319.
MACRÓFAGOS
Célula presentadora de antígeno (AG)
CD80/86
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Los macrófagos fueron descubiertos y nombrados por el inmunólogo ruso Elie Mechnikoff en 1892. La definición de macrófago en griego es «gran comedor» por la capacidad de los macrófagos de ingerir sustancias extrañas y microorganismos. Los macrófagos derivan de la médula ósea y se diferencian en varios tipos morfológicos (figura 1-14). Residen en los tejidos y en la sangre, donde se denominan monocitos. Los monocitos son las células sanguíneas normales más grandes y constituyen el 8%-10% de los leucocitos sanguíneos (figura 1-15). Los macrófagos tisulares derivan de los monocitos y se distribuyen por todo el cuerpo. Los monocitos y los macrófagos tisulares forman el sistema fagocítico mononuclear (sistema reticuloendotelial a.k.a.). Los macrófagos participan en la inmunidad innata y adquirida específica. En la inmunidad innata, los macrófagos actúan como células basurero en los tejidos, junto a los leucocitos polimorfonucleares. Fagocitan microorganismos y sustancias extrañas, así como hematíes, leucocitos y otros tejidos lesionados o muertos. Además, estas células secretan enzimas, óxido nítrico y mediadores lipídicos, como las prostaglandinas, que controlan la diseminación de la infección, pero también contribuyen a la inflamación y la lesión. Los macrófagos también producen citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12) y factores de crecimiento, que también participan en la inflamación. Los fagocitos mononucleares actúan como células presentadoras de antígeno y células efectoras de la respuesta inmunitaria adaptativa20. Como células presentadoras de antígeno, los macrófagos expresan en su superficie proteínas que favorecen la activación del linfocito T. A su vez, el linfocito T (en especial los linfocitos Th1) activan los macrófagos, lo que les convierte en células efectoras de la inmunidad celular.
Defensa inmunitaria frente a: microorganismos patógenos intracelulares Respuestas desfavorables a: autoantígenos (diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal)
Defensa inmunitaria frente a parásitos: ectoparásitos nematodos intestinales Respuestas desfavorables a: alérgenos (asma, alergia)
Figura 1-9. Funciones del linfocito T cooperador 1 (TH1) y del linfocito T cooperador 2 (TH2). IFN-γ, interferón-γ; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; TNF-β, factor de necrosis tumoral β. (Modificado de Herrick CA, Bottomly K: To respond or not to respond: T-cells in allergic asthma. Nature Rev Immunol 2003;3:405-412.)
10
INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
A
B
APC
TReg
APC
TH
TReg
TH
TReg
TReg
Dependiente del contacto
TGF-b IL-10
TH
APC
Figura 1-10. Dos clases de linfocitos T reguladores. A. En este diagrama, los linfocitos reguladores naturales (TReg) (azul) suprimen las respuestas inmunitarias a través del contacto físico y actúan en la homeostasis general bloqueando las acciones de los linfocitos T autoinmunitarios (rojo) en las situaciones sin inflamación. B. Los linfocitos TReg adaptativos suprimen la respuesta inmunitaria mediante la secreción de citocinas en situaciones de inflamación. Los linfocitos TReg adaptativos pueden desarrollarse a partir de linfocitos TReg naturales (azul rayado) o alterando la actividad de los linfocitos T cooperadores (rojo rayado; TH). APC, célula presentadora de antígenos; IL-10, interleucina 10; TGF-β, factor transformador del crecimiento β. (Modificado de Bluestone, JA, Abbas AK: Natural versus adaptive regulatory T-cells. Nature Rev Immunol 2003;3:253-257.)
INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
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Figura 1-11. A. Linfocitos B teñidos con anticuerpos frente a las inmunoglobulinas de superficie. Los linfocitos B humanos de la sangre periférica teñidos con un antisuero frente a la inmunoglobulina M (IgM) humana muestran una fluorescencia superficial parcheada cuando se observan con luz ultravioleta. B. La microscopia óptica con contraste de fase revela que sólo dos de las seis células en este campo son realmente linfocitos B. (Reproducido con autorización de Roitt et al., 1995.)
A
B
Maduración y diferenciación de los linfocitos B
Figura 1-12. Los linfocitos B vírgenes reconocen el antígeno por medio de sus receptores del linfocito B, habitualmente isotipos de inmunoglobulina (Ig) M y D. Las células proliferan intensamente en los centros germinales y parte de ellas se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos IgM, mientras que otras sufren un cambio de clase y maduran en linfocitos B de memoria que expresan receptores del linfocito B de un isotipo diferente (p. ej., IgG) y mayor afinidad por el antígeno que indujo el proceso. Cuando los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas, su función cambia de la captura/reconocimiento del antígeno (a través de los receptores del linfocito B) a la producción de anticuerpos. (Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM [eds]: Allergy, 2nd ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2001.)
Contacto de recuerdo con el antígeno
Primer contacto con el antígeno
IgG IgM
IgD Maduración Cambio de clase
B
Linfocito B de memoria
Linfocito B virgen
Pro
B
Pro
l i fe r a c i ó n
Diferenciación
l i fe r a c i ó n
Diferenciación
IgM IgM
Célula plasmática
IgG IgG
Célula plasmática
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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
A
B Figura 1-13. A. Microfotografía que muestra abundantes células plasmáticas por debajo del epitelio escamoso de la amígdala. Las células plasmáticas tienen núcleos ovales excéntricos con una condensación similar a un reloj de la cromatina y citoplasma (azul) anfofílico con un aclarado paranuclear. La muestra se tiñó con hematoxilina y eosina y se amplió ×75. B. Tinción histoquímica de la inmunoglobulina intracitoplásmica en las células plasmáticas. Las células plasmáticas humanas tratadas con antinmunoglobulina G humana (IgG; cadena pesada) conjugada con inmunoperoxidasa muestran una tinción intracitoplásmica considerable. La muestra se aumentó ×210. (Por cortesía del Dr. Ronald Jaffe, Children´s Hospital of Pittsburgh.)
Médula ósea
Sangre
Tejidos
APC Macrófagos activados Células epitelioides Células gigantes
Activación Célula progenitora
Monoblasto
Monocito
Macrófago Diferenciación
Microglía (SNC) Células de Kupffer (hígado) Macrófagos alveolares (pulmón) Osteoclastos
Figura 1-14. Maduración de los fagocitos mononucleares desde las células progenitoras y los monoblastos en la médula ósea hasta los monocitos en la sangre periférica y los macrófagos en los tejidos. Se encuentran macrófagos en todos los órganos y tejidos conjuntivos. En localizaciones concretas, los anatomopatólogos diferencian a estos macrófagos como células de la microglía del sistema nervioso central (SNC), células de Kupffer que recubren los sinusoides hepáticos, macrófagos alveolares en las vías respiratorias pulmonares y osteoclastos en el tejido óseo. La activación de los macrófagos favorece las reacciones inmunitarias naturales y específicas. Actúan como células accesorias con presentación del antígeno y activación del linfocito. Cuando las células presentadoras de antígeno (APC) se activan, pueden cambiar su aspecto histológico en células epitelioides y gigantes.
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Son más eficientes en la fagocitosis que los macrófagos no estimulados antes. Debido a que los macrófagos también expresan receptores para los anticuerpos y proteínas del complemento, pueden unirse a partículas cubiertas de anticuerpos y fagocitarlas con mucha mayor avidez que las sustancias que forman complejos con sustancias diferentes a los anticuerpos. De esta forma, los macrófagos también participan en la respuesta inmunitaria humoral. La capacidad de los macrófagos y los linfocitos de estimularse entre sí constituye un mecanismo de amplificación importante para la inmunidad.
CÉLULAS DENDRÍTICAS Las células dendríticas (CD) comprenden dos grupos importantes de células. Uno deriva de la médula ósea y está especializado en la captación, transporte, procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T. Otra población que mantiene la memoria inmunitaria es la de CD foliculares de origen celular estromal no hematopoyético. Las CD están presentes en muchos lugares del organismo. En la epidermis se las denominó inicialmente células de Langerhans. Las CD pueden encontrarse en el tejido submucoso de los aparatos respiratorio y digestivo y en el intersticio del corazón, los pulmones, el hígado y otros órganos. Las CD también están en los ganglios linfáticos y en el timo21. Las células dendríticas tienden a capturar antígenos por su forma estrellada y sus múltiples procesos citoplásmicos, que proporcionan una superficie más extensa. Las CD pasan a través de varios estadios de activación cuando se encuentran con el antígeno. Antes de este encuentro, las CD se consideran inmaduras y no expresan moléculas coestimuladoras. Tras capturar antígenos, las CD se activan y migran a los órganos linfáticos, donde inician la activación de aquellos linfocitos T específicos frente a esos antígenos (figura 1-16). (Véase también «Activación del linfocito T».) Una vez activadas, las CD ya no son capaces de capturar antígenos, pero expresan moléculas coestimuladoras en su superficie necesarias para la activación del linfocito T. Finalmente, las CD también
Figura 1-15. Morfología del monocito. Los monocitos de la sangre periférica tienen núcleos típicos en forma de herradura. Son más grandes que la mayoría de los linfocitos de la sangre periférica. Esta célula puede actuar como macrófago fagocítico y como célula presentadora de antígeno. La muestra se preparó con tinción de Wright y se aumentó ×4500. (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)
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pueden permanecer en reposo cuando son suficientemente maduras para expresar concentraciones moderadas de moléculas coestimuladoras, pero no están completamente activadas y su función podría ser mediar en la tolerancia del linfocito T (figura 1-17)22. Las CD foliculares son una excepción en este grupo porque se cree que retienen inmunocomplejos y participan en el mantenimiento de los linfocitos B de memoria y en la regulación de los centros germinales en los ganglios linfáticos23. En conclusión, las CD actúan como porteros del sistema inmunitario capturando antígenos. Son instrumentos para estimular la respuesta del sistema inmunitario frente a los microorganismos y las células neoplásicas y en la inducción de tolerancia frente a muchos alérgenos y autoantígenos. Desde un punto de vista clínico, la manipulación terapéutica de las células dendríticas y de sus citocinas se ha convertido en el principal objetivo de investigación en las enfermedades alérgicas e infecciosas, la autoinmunidad, la oncología y el trasplante de órganos. Se prevé que en un futuro cercano conoceremos mejor la capacidad funcional de las CD.
GRANULOCITOS Las células mieloides precursoras también pueden diferenciarse en granulocitos polimorfonucleares bajo la influencia del GM-CSF, que también producen los linfocitos T estimulados. Estos granulocitos representan el 60%-70% de los leucocitos de la sangre periférica y tienen una vida relativamente corta: unos 2 o 3 días. Por el contrario, los monocitos, los macrófagos y los linfocitos T pueden circular durante meses o años. En función de la tinción histológica de sus gránulos citoplásmicos, los granulocitos se dividen en neutrófilos, eosinófilos o basófilos.
Neutrófilos Los neutrófilos representan el 80%-90% de los granulocitos en la sangre periférica (figura 1-18). Su principal función es la fagocitosis, y la lisis de los microorganismos ingeridos es un componente crítico de la inmunidad innata natural. Estas células no tienen aparentemente ninguna especificidad inmunitaria pero son muy importantes en la inflamación aguda y crónica. La IL-1 potencia la acumulación y liberación de neutrófilos en la médula ósea, y la IL-6 influye en la maduración de los neutrófilos. Los neutrófilos, así como otras células que participan en la respuesta inmunitaria, usan moléculas de adhesión para emigrar a la zona de la inflamación. Las moléculas de adhesión se dividen en tres grupos: las selectinas, las integrinas y las proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas24. Las selectinas se localizan en la superficie de las células endoteliales activadas y facilitan la unión inicial de los neutrófilos a las células endoteliales. Después tiene lugar una interacción más fuerte entre las integrinas presentes en los neutrófilos y las moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (moléculas de adhesión intercelular y molécula de adhesión celular vascular [VCAM, del inglés vascular cell adhesion molecule]) que están presentes en las células endoteliales activadas. La unión fuerte resultante de los neutrófilos a las células endoteliales permite a los neutrófilos abandonar la circulación sanguínea al abrirse paso entre las células endoteliales y extravasarse a los tejidos.
Eosinófilos Los eosinófilos (figura 1-19) suponen el 2%-5% de los leucocitos de la sangre periférica en los sujetos sanos normales. Participan en el proceso inflamatorio y su número aumenta en los tejidos, las secreciones y la sangre periférica (>600/mm3) de muchos pacientes con enfermedades
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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
alérgicas. Las concentraciones de eosinófilos también están elevadas en las enfermedades parasitarias. La IL-5 y el GM-CSF favorecen la diferenciación y proliferación de los eosinófilos. Como los neutrófilos, los eosinófilos son también capaces de fagocitar y matar los microorganismos ingeridos, especialmente los parásitos, pero esta no es su principal función con respecto a las enfermedades alérgicas. Son atraídos a las zonas de inflamación por factores quimiotácticos liberados por los linfocitos T, los basófilos y los mastocitos. Tras la desgranulación, liberan varias proteínas tóxicas, denominadas proteína principal básica (MBP, del inglés major basic protein), proteína catiónica del eosinófilo (ECP, del inglés eosinophil cationic protein) y neurotoxina derivada del eosinófilo, así como histaminasa, peroxidasa del eosinófilo y arilsulfatasa. Los eosinófilos son también una fuente importante del leucotrieno cisteinílico C4 (LTC4) y de sus metabolitos activos LTD4 y LTE4. Los eosinófilos, junto con los mastocitos y basófilos, son la principal célula
productora de LTC4-sintasa en la mucosa bronquial del asmático. Los eosinófilos son capaces de producir varias citocinas, como la IL-1, el TGF-β, la IL-3, la IL-4, la IL-5, la IL-8 y el TNF-α25. Pero los eosinófilos producen cantidades menores de citocinas que otras células inflamatorias, como los linfocitos T.
Basófilos Los basófilos derivan de las células progenitoras hematopoyéticas CD34+, maduran en la médula ósea y después circulan en la sangre periférica (figura 1-20). Los basófilos son los leucocitos menos numerosos, y suponen menos del 0,5% de los leucocitos circulantes. Los basófilos tienen una vida corta de varios días. La IL-3 favorece la producción y supervivencia de los basófilos en el laboratorio e induce la basofilia in vivo.
Linfático aferente
Macrófago (APC) Corteza (zona de linfocitos B)
Célula dendrítica folicular (APC) en centro germinal
Paracorteza (zona dependiente de linfocitos T)
Célula interdigitante (APC)
Vénula poscapilar
Médula
Célula de Langerhans (APC) con gránulo de Birbeck
Ganglio linfático
Corteza Célula folicular interdigitante (APC)
Piel
Médula
Timo
Figura 1-16. Células presentadoras de antígeno (APC), que son células derivadas de la médula ósea que se encuentran en elevado número en la piel, el tejido linfático y otros órganos. En la piel, las APC se identifican como células de Langerhans, que se encuentran en la epidermis. Su citoplasma contiene gránulos de Birbeck, cuya función se desconoce. Hay determinantes antigénicos del locus de histocompatibilidad (HLA-DR) en las membranas celulares de las APC. Tras el procesamiento del antígeno, estas células dendríticas migran a través de los linfáticos aferentes a los ganglios linfáticos regionales, donde interactúan y se interdigitan con los linfocitos. Los macrófagos que se encuentran en la paracorteza de los ganglios linfáticos también actúan como APC. (Adaptado con autorización de Roitt et al., 1995).
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APC en reposo Péptido-MHC TCR TReg
CD28 CD80/CD86 APC madura
Efector
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Figura 1-17. Modelo de dos vías de la activación del linfocito T. Las células dendríticas en reposo presentan el antígeno en un marco libre de las citocinas producidas por el sistema inmunitario innato o quizá sin la presentación eficaz del péptido-complejo principal de histocompatibilidad (MHC). En estas condiciones no inflamatorias se induce el subgrupo de linfocitos reguladores naturales (TReg), y la coestimulación CD28 actúa de hecho favoreciendo la supresión. Por el contrario, los linfocitos T efectores (rojo) se generan de una forma similar pero en condiciones inflamatorias asociadas a células dendríticas maduras, lo que conduce al desarrollo de la respuesta inmunitaria. APC, célula presentadora de antígeno; TCR, receptor del linfocito T. (Modificado de Bluestone JA, Abbas AK: Natural versus adaptive regulatory T-cells. Nature Rev Immunol 2003;3:253-257.)
Citocinas
Figura 1-18. Morfología de los neutrófilos. Esta microfotografía de una extensión de sangre periférica teñida con hematoxilina y eosina muestra la forma polimorfonuclear y el citoplasma neutrofílico típicos de los neutrófilos. (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)
Figura 1-19. Morfología del eosinófilo. Esta microfotografía de una extensión de sangre muestra un eosinófilo con su núcleo multilobulado y gránulos citoplásmicos teñidos de rojo. La muestra se preparó con tinción de Wright y se aumentó ×4500. (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)
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Los mediadores almacenados en los gránulos citoplásmicos son los sulfatos de condroitina, las proteasas y la histamina. Los basófilos son la fuente de la mayor parte de la histamina que se encuentra en la sangre. También se ha visto que la activación de los basófilos puede inducir la producción y secreción del leucotrieno C4 y la liberación de IL-4 e IL-1326. Los basófilos de los sujetos normales expresan el marcador del basófilo Bsp-1, mientras que no expresan el kit de superficie ni la triptasa, quimasa ni carbopeptidasa asociadas a la célula.
Figura 1-20. Morfología del basófilo. Esta microfotografía de una extensión de sangre periférica muestra un basófilo típico con sus gránulos violeta azulados oscuros. La muestra se tiñó con Wright y se aumentó ×4500. (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)
A
MASTOCITOS Los mastocitos derivan de las células progenitoras hematopoyéticas CD34+ pero no suelen circular en la sangre. Tienen una vida muy larga y pueden conservar su capacidad de proliferar en ciertas circunstancias. Se encuentran alrededor de los vasos sanguíneos y los nervios periféricos y por debajo de la superficie epitelial de la vía respiratoria, el tubo digestivo y la piel (figura 1-21). Su desarrollo y supervivencia están regulados por múltiples citocinas y factores de crecimiento, como el factor de célula progenitora, la IL-3,la IL-4, la IL-9 y la IL-1027. Los gránulos de los mastocitos contienen proteoglucanos, proteasas e histamina. El sulfato de condroitina y la heparina son proteoglucanos que se unen a proteasas y a la histamina y contribuyen al almacenamiento de estas moléculas. La heparina es única de los mastocitos, una característica que les distingue de los basófilos. Las proteasas neutras de los mastocitos son la quimasa, la triptasa, la carboxipeptidasa y la catepsina G. Los mastocitos también secretan mediadores lipídicos que son metabolitos del ácido araquidónico a través de la cicloxigenasa y la lipoxigenasa. El principal producto de la cicloxigenasa de los mastocitos es la PGD2, y el principal producto de la lipoxigenasa es el LTC4 y sus derivados LTD4 y LTE4. Los mastocitos producen menores cantidades de LTB4 y factor de activación plaquetaria (PAF, del inglés platelet activation factor). Los mastocitos son también fuente de una gran variedad de citocinas: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, IL-16, GM-CSF, TNF-α, TGF-β y varias citocinas27. Algunos mastocitos contienen reservas de TNF-α para su liberación inmediata. Los mastocitos humanos son heterogéneos con dos fenotipos distinguibles por su contenido de proteinasa. El fenotipo MCT contiene sólo triptasa y el fenotipo MCTC contiene triptasa y quimasa28. Aunque inicialmente se pensaba que se distinguían por su localización en tejido mucoso o conjuntivo, se encuentran cantidades variables de cada tipo en cualquier tejido dado. Se ha señalado que el fenotipo MCT pa-
B Figura 1-21. A. Aspecto histológico de la dermis. Las células inflamatorias, sobre todo células plasmáticas, rodean a un pequeño vaso en la dermis. Hay un mastocito. Obsérvese que el núcleo del mastocito maduro es más pequeño y redondeado que el de la célula plasmática y que, en la tinción con hematoxilina y eosina, apenas se ven los gránulos citoplásmicos del mastocito (aumento ×210). B. Espacio dérmico perivascular parecido al mostrado en la parte A. La tinción con Giemsa revela los mastocitos al teñir los gránulos intensamente metacromáticos (púrpuras). Hay al menos cinco mastocitos en este campo, que está aumentado ×210. (Por cortesía del Dr. Ronald Jaffe, Children’s Hospital of Pittsburgh.)
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rece relacionarse con el sistema inmunitario pero el fenotipo MCTC no, con funciones en la angiogenia y la reestructuración tisular en lugar de en la protección inmunitaria (tabla 1-1).
INTERACCIÓN CELULAR Y REGULACIÓN INMUNITARIA CITOCINAS
mento transmembranario con su N terminal fuera y su C terminal dentro. Los complejos receptor-citocina de esta familia modulan una amplia variedad de respuestas inflamatorias inmunitarias y hormonales. La IL-4 es fundamental para la diferenciación de los linfocitos Th2 e induce la producción de IgE29. La IL-5 promueve la producción y supervivencia de los eosinófilos. La IL-4, la IL-5 y la IL-13 median la inflamación alérgica,
MCT
MCTC
MC asociado a sistema inmunitario
MC no asociado al sistema inmunitario
Proteasas Triptasa
Proteasas Triptasa Quimasa Carboxipeptidasa Catepsina G
Características Aumentan alrededor de zonas de activación del linfocito T cooperador
Características Aumentan en enfermedad fibrótica
Disminuyen en sida e inmunodeficiencias crónicas
No cambian en enfermedades alérgicas y parasitarias No cambian en sida ni en inmunodeficiencias crónicas
Características de los dos tipos de mastocitos (MC). Los MCT parece que están relacionados con el sistema inmunitario, no así los MCTC. (Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM [eds]: Allergy, 2nd ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2001.)
Linfocito T
IL
Linfocito T Paracrina
Autocrina
Linfocito T IL
TABLA 1-1 Características de los dos tipos de mastocitos
Aumentan en enfermedades alérgicas y parasitarias
IL
Linfocito T
Las citocinas son proteínas de masa molecular baja producidas por diferentes células y que influyen en el comportamiento de otras células. Las citocinas participan en casi cualquier aspecto de la inmunidad y la inflamación desde las respuestas de fase aguda innatas a todos los componentes de la inmunidad adquirida. Suelen actuar de forma autocrina (en la célula que las produce), paracrina (en células cercanas) o endocrina (células distantes) (figura 1-22). Tras su unión a receptores específicos de la superficie celular, las citocinas inician una cascada que lleva a la inducción, potenciación o inhibición de varios genes regulados por citocinas y, finalmente, a una alteración del comportamiento celular (figura 1-23). Este libro no pretende dar una descripción detallada y completa de las vías de transmisión de señales de las citocinas. Las citocinas tienen muchos nombres. Las IL, los IFN, los CSF, los TNF, los factores de crecimiento, las quimiocinas y muchas otras proteínas con la palabra factor en su nombre pueden considerarse citocinas. Las citocinas y sus receptores se dividen en cuatro grupos en función de su estructura proteica tridimensional (cuadro 1-4). Las citocinas del tipo I, o familia hematopoyética, tienen estructuras en forma de cuatro hélices similares, y cada receptor tiene un solo seg-
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Linfocito T Endocrina
Figura 1-22. Modelo de las acciones de las citocinas. Las citocinas pueden actuar de forma autocrina sobre la propia célula que produce la citocina. Las citocinas pueden actuar, además, de forma paracrina sobre las células en la vecindad de la célula que produce la citocina. Finalmente, algunas citocinas se secretan en concentraciones mucho mayores y su función es actuar sobre células distantes como una hormona. IL, interleucina. (Modificado de Borish L, Rosenwasser LJ: Cytokines in allergic inflammation. In Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, et al. [eds]: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 6th ed. St. Louis, Mosby, 2003, p. 136.)
CUADRO 1-4
Citocinas Familia del tipo 1 o hematopoyética Familia del tipo 2 Familia del factor de necrosis tumoral (TNF) Quimiocinas
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Citocina
Figura 1-23. Mecanismo de acción de las citocinas sobre la célula. Se muestran los principales niveles de regulación desde la interacción inicial entre la citocina y su receptor hasta la síntesis de la proteína que cambia el comportamiento celular. (Modificado de Kelso A: Cytokines: Principles and prospects. Immunol Cell Biol 1998;76[4]:300-317.)
Receptor
Transmisión de señales ADN
Transcripción ARNm (Pro-proteína)
Degradación del ARNm Traducción Procesado de la proteína
Proteína
Secreción
Liberación Proteína secretada o membranaria
Figura 1-24. Vías inmunitarias de la inflamación alérgica. La interleucina (IL) 4 es un actor clave en la patogenia de los trastornos atópicos. La IL-4 favorece el desarrollo del linfocito T cooperador 2 (TH2). Después, las citocinas TH2 promueven las enfermedades alérgicas por diversos mecanismos. La IL-4 y la IL-13 inducen el cambio de isotipo en el linfocito B y la producción de inmunoglobulina E, y también induce la expresión de quimiocinas por las células epiteliales y otros tipos de células. La IL-5 promueve la producción de eosinófilos y la secreción de citocinas. Las citocinas TH2 también influyen directamente en las células musculares lisas. Los mastocitos secretan mediadores inflamatorios después de que el alérgeno se encuentra con la inmunoglobulina E (IgE) unida a la membrana del mastocito. (Modificado de Li-Weber M, Krammer PH: Regulation of IL-4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives. Nature Rev Immunol 2003;3:534-543.)
CD4+ virgen
IL-4
T H2
IL-4, L-13 IL-5
Linfocito B
Epitelio
Eosinófilo
IL-4 IL-13
IgE
Mastocito
Alérgeno Citotoxinas IL-5 Quimiocinas CCL11 CCL5
Histamina mediadores lipídicos IL-4, IL-5 Inflamación alérgica, contracción de célula muscular lisa
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incluidas el asma inducida por alérgenos, la rinitis alérgica y la anafilaxia (figura 1-24). Las células dendríticas y los fagocitos producen IL-12 en respuesta a los microorganismos durante la infección. La IL-12 estimula la producción de IFN-γ, estimula la respuesta inmunitaria innata y favorece la diferenciación de la respuesta del linfocito Th130. La familia de citocinas del tipo II y sus receptores se caracterizan por una estructura común. A pesar de sus similitudes estructurales, las acciones de las citocinas de la clase II son divergentes. Puede verse una mejor ilustración de estas actividades diferentes, y a veces antagonistas, comparando la IL-10 y el IFN-γ. El IFN-γ es una citocina proinflamatoria importante por su capacidad de activar los macrófagos y las células endoteliales. Por el contrario, la IL-10 reduce la producción de citocinas inflamatorias por los macrófagos. Luego es necesario un equilibrio entre la producción de IFN-γ y de IL-10 para mantener la homeostasis de los procesos inflamatorios31. En fechas más recientes se han descrito linfocitos T reguladores CD4 que producen grandes cantidades de IL-10, y se ha indicado que desempeñan una función fundamental en la tolerancia a los autoantígenos y los alérgenos. Además, el IFN-γ de los linfocitos Th1 favorece el desarrollo de la inmunidad celular del sistema inmunitario adquirido. Los interferones son las citocinas más antiguas conocidas, descritas por primera vez en 1957 por Isaacs y Lindemann. El IFN-α se expresa de forma preferente en células de origen linfoide y el IFN-β se expresa prácticamente en todas las células. Hay citocinas cruciales que orquestan las respuestas antivíricas. Una función adicional del IFN-α está en el tratamiento de los cánceres, porque suprime el crecimiento celular. El IFN-γ tiene actividad
Hematopoyesis
Protección de infección bacteriana
antinflamatoria que se ha demostrado en pacientes con esclerosis múltiple, en los cuales el IFN-γ reduce el número de células secretoras de IFN-γ, así como la frecuencia de las recaídas. Además, se ha visto que las recién descubiertas IL-28A, IL-28B e IL-29 tienen actividad antivírica y también se las conoce por IFNλ-2, IFNλ-1 e IFNλ-331. Otro gran grupo de citocinas y receptores pertenece a la familia del TNF. En este momento se han identificado 19 citocinas TNF diferentes. Las citocinas TNF son sobre todo proteínas transmembranarias. Actúan a través de 29 receptores del TNF. Tras unirse al receptor, los miembros de la superfamilia de los TNF median la apoptosis (muerte celular programada), la supervivencia, la diferenciación o la proliferación. Los estudios realizados durante los últimos dos decenios han demostrado que el TNF y los miembros de su superfamilia han ejercido actividades beneficiosas y lesivas. Aunque el TNF y los miembros de su superfamilia son fundamentales para la hematopoyesis, la protección frente a las infecciones bacterianas, la vigilancia inmunitaria y la regresión tumoral, la alteración de su función contribuye a muchas enfermedades (figura 1-25). Por otra parte, el conocimiento del TNF y de los miembros de su superfamilia y sus mecanismos de acción ha conducido al descubrimiento de anticuerpos monoclonales como infliximab y etanercept, que se están usando para tratar la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, respectivamente32. Las quimiocinas son la mayor familia de citocinas de los mamíferos. Tienen estructuras moleculares especiales y son únicas entre las citocinas por sus propiedades quimiotácticas y su capacidad para estimular la migración y activación de las células, en especial en las respuestas in-
Inmunidad innata
Regresión tumoral
Vigilancia inmunitaria
Sida
Lupus eritematoso sistémico
Enfermedad de Crohn
Osteoporosis/ resorción ósea
Enfermedad de Alzheimer
Shock séptico Enfermedades linfoproliferativas
Esclerosis múltiple TNF Rechazo del trasplante
Fibrosis pulmonar
Diabetes (tipo II)
Tumorogenia
Artritis reumatoide
Metástasis tumoral
Insuficiencia cardíaca
Fiebre Aterosclerosis
19
Hepatopatía
Asma alérgica
Figura 1-25. Principales efectos fisiológicos y patológicos ligados a los miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). Diferentes estudios indican que aunque el TNF y los miembros de su familia son fundamentales para la hematopoyesis, la protección de la infección bacteriana, la vigilancia inmunitaria y la regresión tumoral (verde), la alteración de su regulación provoca varias enfermedades (azul). (Modificado de Aggarwal BB: Signalling pathways of the TNF superfamily: A double-edged sword. Nat Rev Immunol 2003;3:745-756.)
20
INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
flamatorias. Comparadas con muchas otras citocinas, las quimiocinas son relativamente pequeñas (7 a 10 kDa), con unos 70-80 aminoácidos. Las quimiocinas se subdividen en cuatro subclases: la C-C, la C-X-C y la C-X3-C, dependiendo de la localización de las primeras dos cisteínas en su secuencia proteica. Hasta ahora se han identificado 24 quimiocinas humanas C-C (CC1-CC28), 15 quimiocinas C-X-C (CXC1-CXC15) y una de cada una de las subclases de quimiocinas CX3X y C33. Las quimiocinas regulan el transporte de células inflamatorias (células dendríticas, leucocitos, linfocitos y linfocitos NK) a los tejidos a través de la adhesión de las células a las células endoteliales, la iniciación de la migración transendotelial y la invasión tisular. Por ejemplo, las quimiocinas CC actúan a través de sus receptores reclutando los leucocitos que median la inflamación crónica, como los eosinófilos y los linfocitos T en el asma y los monocitos/macrófagos y los linfocitos T en enfermedades autoinmunitarias como la esclerosis múltiple (figura 1-26). Además de las respuestas inmunitarias, las quimiocinas actúan como factores de crecimiento para ciertos tumores. (CXC8, también llamada IL-8, actúa como factor de crecimiento autocrino directo para el melanoma maligno y los tumores hepáticos, pancreáticos y colónicos.) Se ha demostrado que la IL-8 induce la actividad de enzimas como las metaloproteinasas de la matriz facilitando la transmigración a través de membranas basales y favoreciendo las metástasis. Algunas otras quimiocinas actúan como factores angiógenos estimulando la proliferación de factores endoteliales, lo que da lugar al crecimiento del tumor. Otros estu-
dios indican que ciertas quimiocinas, como CXC4 (factor 4 plaquetario 1), CXC9 y CXC10, pueden inhibir el crecimiento tumoral al interferir con la angiogenia34. La manipulación de las quimiocinas es una nueva herramienta terapéutica en la inmunoterapia experimental de los cánceres y otras enfermedades que implican al sistema inmunitario.
ACTIVACIÓN DE MASTOCITOS Y BASÓFILOS Los mastocitos y los basófilos comparten la capacidad de fijar anticuerpos IgE al RI para Fc épsilon, el receptor de afinidad elevada de la IgE. El entrecruzamiento de la IgE por el antígeno induce la desgranulación y liberación de mediadores preformados y también induce la síntesis nueva y secreción de mediadores lipídicos y citocinas (figura 1-27). Los mastocitos que expresan muchos Fc son capaces de secretar más citocinas y factores de crecimiento que las células que expresan pocos. La expresión de RI para Fc épsilon está regulada por las concentraciones de IgE. Los mastocitos y los basófilos en sujetos con concentraciones altas de IgE (como en los pacientes alérgicos) tienen una mayor capacidad de secretar citocinas. Los mastocitos se han asociado clásicamente a las fases temprana y tardía de la inflamación alérgica adquirida mediada por la IgE. Además, participan en la inmunidad innata frente a infecciones bacterianas, así como en la inmunidad adquirida frente a los parásitos, la reestructuración del asma y la inflamación alérgica crónica35. De manera que estas células
¿Asma? CXCR6
XCR1
CX3CR1
CXCR5
Sida Cáncer
CCR8
CXCR4
CCR6
CCR10
CXCR1 Septicemia Aterosclerosis
CCR11
CXCR2
CCR7
CXCR3
CCR5
CCR1 CCR4
EM Trasplante AR Asma Nefritis EEI Sida
CCR3
¿Asma? ¿Asma?
EM AR Trasplante
CCR2
EM AR Trasplante Asma Aterosclerosis
EM Trasplante AR Asma Nefritis
Figura 1-26. Receptores de las quimiocinas en trastornos patológicos. Las quimiocinas y sus receptores desempeñan una función significativa en muchas enfermedades. Por ejemplo, el CXCR4 es, junto con el receptor del CD4, uno de los principales receptores para la entrada del VIH en el linfocito CD4. AR, artritis reumatoide; EEI, enfermedad inflamatoria intestinal; EM, esclerosis múltiple. (Modificado de Proudfoot AEI: Chemokine receptors: Multifaceted therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2002;2:106-115.)
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pueden participar en la inflamación que no está mediada por la IgE. Los gránulos de los mastocitos contienen mediadores de la inflamación, especialmente histamina, así como enzimas, como la triptasa. Otros mediadores, incluidas las prostaglandinas y los leucotrienos, se generan a partir de los fosfolípidos membranarios de estas células durante la inflamación (figura 1-28). Estos mediadores favorecen los cambios fisiopatológicos responsables de muchos de los síntomas de los pacientes alérgicos.
ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T Para realizar sus funciones, los linfocitos T vírgenes necesitan activarse. La activación linfocitaria se produce a través de dos señales: la señal 1 se produce cuando un antígeno específico es reconocido por los linfocitos y la proporciona la interacción del péptido antigénico-MHC con el receptor del linfocito T. La señal 2 la proporcionan las molécu-
Antígeno
Ca++ Ca++ Citocinas AMPc
Ca++
Fosfolipasa A2
Liberación de gránulos
Fosfolipasa A2 activada
Ácido araquidónico
Vía de la cicloxigenasa
Liberación de histamina, enzimas proteolíticas, heparina, factores quimiotácticos Mediadores preformados
21
Prostaglandinas
Vía de la lipoxigenasa
Leucotrienos
Mediadores recién sintetizados
Figura 1-27. Activación del mastocito. Los desencadenantes inmunitarios (antígeno o inmunoglobulina E [IgE]) perturban la membrana del mastocito provocando una entrada de iones de calcio (Ca++), que es esencial para la desgranulación. La formación de microtúbulos y el movimiento de los gránulos a la membrana celular provoca la fusión de los gránulos con la membrana plasmática. De esta manera, los mediadores asociados al gránulo se liberan al espacio intercelular. La activación de la membrana plasmática permite a la fosfolipasa A2 liberar ácido araquidónico, que después es metabolizado por las enzimas lipoxigenasa o cicloxigenasa, dependiendo del tipo de mastocito. Los productos finales de estas dos vías diferentes son las prostaglandinas y el tromboxano (vía de la cicloxigenasa) y los leucotrienos (vía de la lipoxigenasa). Después de la activación también se sintetizan citocinas, como la interleucinas (IL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 13, 16, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el TNF-β. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico. (Reproducido con autorización de Roitt et al., 1995.)
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las coestimuladoras de la superficie celular expresadas en las células presentadoras de antígeno. Sin coestimulación, los linfocitos T se hacen anérgicos, es decir, no responden a la estimulación antigénica. La unión inicial de la célula dendrítica al linfocito T está mediada por moléculas de adhesión (véase apartado «Neutrófilos»). Por ejemplo, la molécula de adhesión intercelular 3 en el linfocito T virgen se une a la lectina del tipo C DC-SIGN situada en la célula dendrítica36. La vía B7-1/B7-2-CD28/CTLA-4 es la mejor caracterizada de las vías coestimuladoras del linfocito T37. Las moléculas B7-1 y B7-2 se localizan en las células presentadoras de antígeno y proporcionan señales coestimuladoras importantes para aumentar y sostener la activación del linfocito T mediante la interacción con el CD28. Por otra parte, las moléculas B7-1 y B7-2 también se unen a la molécula CTLA-4 presente en los linfocitos T, lo que inhibe la transmisión de señales mediadas por el receptor del linfocito T y la molécula CD28 (figura 1-29). Una vez activado el linfocito T, expresa el ligando del CD40, que se une al CD40 presente en las células presentadoras de antígeno. La unión del CD40 al ligando del CD40 estimula a las células presentadoras de antígeno a que expresen las moléculas B7, lo que aumenta la proliferación del linfocito T. Además se han descubierto nuevas vías coestimuladoras (ICOS/ ligando de ICOS, PD-1/ligando de PD-1), que pueden ejercer más de una función reguladora en la respuesta inmunitaria. Una vez activado, el linfocito T secreta IL-2 de forma autocrina y aumenta la expresión del receptor para la IL-2. La IL-2 constituye un estímulo para que el linfocito T empiece a proliferar y migrar a los tejidos periféricos, donde ejer-
ce sus funciones efectoras. Una vez que un linfocito T se ha diferenciado en una célula efectora, los encuentros con su antígeno específico dan lugar a un ataque inmunitario sin necesidad de coestimulación36. En conclusión, el resultado de la respuesta inmunitaria implica un equilibrio entre la activación del linfocito T mediada por el CD28 y la inhibición mediada por el CTLA-4. El equilibrio de señales estimuladoras e inhibidoras tiene una importancia central en la maximización de las respuestas inmunitarias protectoras mientras se mantiene la tolerancia inmunitaria y se evita la autoinmunidad.
DIFERENCIACIÓN DEL LINFOCITO T Las respuestas de los linfocitos Th1, Th2 y T reguladores se plantean en una interrelación compleja entre antígenos y respuestas inmunitarias innata y adaptativa. En el caso de la infección, el PAMP activa a las células dendríticas inmaduras a través de sus receptores de reconocimiento de microorganismos patógenos6,38. Las células dendríticas activadas presentan los antígenos al linfocito T y tienen lugar su activación y diferenciación. El que el linfocito T virgen se convierta en linfocito Th1, Th2 o regulador depende de varios factores: el tipo de PAMP situado sobre el microorganismo patógeno y los receptores que le reconocen y las citocinas secretadas por las células inflamatorias (células dendríticas, linfocitos NK, macrófagos y otras) (figura 1-30). Por ejemplo, si predominan las citocinas IFN-γ e IL-12 (p. ej., infecciones víricas
Quimiotácticos celulares
Antígeno
Mediadores preformados
Mediadores generados Mastocito o basófilo activado por alérgeno-IgE
NCF
Neutrófilos
ECF-A
Eosinófilos, monocitos
LTB4
Linfocitos
Sustancias inflamatorias Histamina
Vasodilatación, permeabilidad vascular
PAF
Formación de microtrombos, lesión tisular
Triptasa*
Proteólisis, activación de C3a
Cininas
Vasodilatación, edema
Espasmógenos, secreción de moco Histamina
Contracción del músculo liso bronquial
PGD2* Secreción de moco LTC4 Edema de mucosa LTD4 *Triptasa y PGD2 producidos por la mayoría de las células
Figura 1-28. Efectos fisiopatológicos e inflamatorios de los mediadores derivados de los mastocitos y los basófilos. Los mediadores preformados (asociados a los gránulos) y los generados a partir de los fosfolípidos de la membrana celular a través de la cascada del ácido araquidónico ejercen múltiples acciones. Las sustancias quimiotácticas atraen muchas células, como los neutrófilos, los eosinófilos, los monocitos y los linfocitos, hacia la zona de la reacción alérgica. Estos mediadores también favorecen la inflamación por acción directa sobre los tejidos, lo que provoca vasodilatación, edema, contracción muscular lisa y secreción de moco. ECF, factor quimiotáctico del eosinófilo; IgE, inmunoglobulina E; LT, leucotrieno; NCF, factor quimiotáctico del neutrófilo; PAF, factor de activación de las plaquetas; PG, prostaglandinas. (Adaptado con autorización de Roitt et al., 1995.)
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APC
APC
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APC
CD80/86
MHC
CD80/86
TCR
CTLA-4
CD28
Linfocito T
Linfocito T
Apoptosis Anergia
Linfocito T
Proliferación Diferenciación Función efectora
Detención del ciclo celular
Figura 1-29. Activación del linfocito T y moléculas coestimuladoras. El reconocimiento simultáneo de un complejo péptido-complejo principal de histocompatibilidad (MHC) específico por el receptor del linfocito T (TCR) y del CD80 o el CD86 por el receptor coestimulador CD28 da lugar a la activación y producción de citocinas, proliferación y diferenciación del linfocito T. Sin la unión a CD28, los linfocitos T sufren una apoptosis o se hacen anérgicos. Tras la activación del linfocito T y el aumento del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), la unión del TCR y del CTLA-4 detiene el ciclo celular y termina la activación del linfocito T. APC, célula presentadora de antígeno. (Modificado de Legre ML, Frauwirth KA, Thompson CB: T-cell regulation by CD28 and CTLA-4. Nat Rev Immunol 2001;1:220-228.)
Tipo 1 PAMP/TF
Factor polarizador TH1 PRR
Linfocito TH virgen
Péptido-MHC clase II
Célula dendrítica
PRR
TH1
IFN-g TFN-b
TH2
IL-4 IL-5 IL-13
Señal polarizadora TH1 3 TCR
Señal 1
CD28
Señal 2
CD40L
CD40
Señal polarizadora TH2 3
CD80/CD86 Tipo 2 PAMP/TF
Factor polarizador TH2
Figura 1-30. La estimulación del linfocito T en la polarización T cooperador (TH) 1/TH 2 exige tres señales derivadas de la célula dendrítica. La señal uno es la específica del antígeno que está mediada por el receptor del linfocito T (TCR) que desencadenan los péptidos asociados a la clase 2 del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que proceden de microorganismos patógenos tras su interiorización mediante receptores especializados del reconocimiento del patrón (PRR). La señal dos es la señal coestimuladora, mediada sobre todo por la activación del CD28 por el CD80 y el CD86, que expresan las células dendríticas tras la unión de los PRR, como los receptores del tipo toll especializados en la detección de la infección mediante el reconocimiento de los patrones moleculares asociados a los microorganismos patógenos (PAMP) o los factores tisulares inflamatorios (TF). La señal tres es la señal polarizadora que está mediada por varios factores solubles o membranarios, como la interleucina (IL)-12 y la IL-14, que favorecen el desarrollo de los linfocitos TH1 o TH2. IFN-γ, interferón-γ; TNF-β, factor de necrosis tumoral β. (Modificado de Kapsenberg ML: Dendritic cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol 2003;3:984-993.)
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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
y bacterianas) surgirá una respuesta Th1. Aparece una respuesta Th2 si la IL-4 es la citocina predominante, como es el caso de la exposición a los helmintos y ciertos microorganismos patógenos. La IL-10 ha formado parte tradicionalmente de la respuesta Th2, aunque ahora se cree que regula la expansión de los linfocitos T reguladores16. A los linfocitos T reguladores se les ha considerado clave en la evitación de las enfermedades alérgicas y autoinmunitarias. Por ejemplo, la «teoría de la
A
Respuesta DC
higiene» mantiene que las infecciones recidivantes son protectoras en las primeras fases de la infancia porque estimulan el desarrollo de linfocitos T reguladores que limitan respuestas inmunitarias no deseadas16. Luego, en el marco de infecciones infrecuentes y de la exposición al alérgeno, no se desarrollan linfocitos T reguladores, con la activación descontrolada posterior de los linfocitos Th2 (figura 1-31), así como las consecuencias de la inflamación alérgica mediada por la IgE.
Respuesta de linfocito T efector TH2 o TH1
Microorganismo patógeno (PAMP elevado) iDC
mDC
B
mDC
Linfocitos T reguladores
Antígeno no microbiano (sin PAMP) iDC
iDC
Linfocitos T reguladores TH2
C
TH2
Activación de DC (sin producción de IL-12) Alérgeno (PAMP bajo) iDC
mDC
Linfocitos T reguladores
Figura 1-31. Tipos de respuestas inmunitarias. A. En el primer modelo, las señales producidas por los microorganismos (exposición intensa a patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos [PAMP]) conducen a respuestas del linfocito T CD4+ (T cooperador [TH] 1 o TH 2) efector y a la inducción de linfocitos T reguladores. Se cree que esto forma parte de un mecanismo homeostático natural que regula el nivel de respuestas inmunitarias. B. En el segundo modelo, la exposición al antígeno sin PAMP no genera linfocitos T efectores, pero induce linfocitos T reguladores. En este caso, la falta de activación de la célula dendrítica (DC) se ha implicado en la generación del linfocito T regulador. C. En el tercer modelo, en el marco de infecciones leves o infrecuentes, parece que los alérgenos generan linfocitos TH2 efectores sin inducir linfocitos T reguladores. iDC, célula dendrítica inmadura; IL, interleucina; mDC, célula dendrítica madura. (Modificado de Kapsenberg ML: Dendritic cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol 2003;3:984-993.)
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INMUNOGLOBULINAS Y ANTICUERPOS El sistema linfático y sus componentes celulares son fundamentales para la síntesis de los anticuerpos implicados en la reacción alérgica. Tras ser procesados por las células presentadoras de antígeno y presentados al sistema linfático, los determinantes antigénicos del alér-
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geno activan a los linfocitos T. Estos linfocitos T CD4 cooperadores activados, a través de la interacción intercelular y la elaboración de citocinas, ayudan a los linfocitos B derivados de la médula ósea a iniciar la síntesis de anticuerpos. Los linfocitos B maduran y se diferencian en células plasmáticas que sintetizan y secretan los anticuerpos inmunoglobulínicos específicos (figura 1-32). Tras la sensibilización, los linfocitos T y B continúan cooperando para aumentar y reducir la síntesis de inmunoglobulinas39. Sin esta capacidad de reducir la producción de
Maduración y diferenciación de los linfocitos B pre-B
B inmaduro IgM
B virgen IgM
Célula plasmática IgD Ag IgM
Maduración
IgA
IgA
Diferenciación
+Ag
Linfocitos B de memoria
Maduración
IgG
+Ag IgG
IgE
+Ag IgE
Figura 1-32. Desarrollo del linfocito B con maduración y diferenciación en células plasmáticas que secretan inmunoglobulinas específicas. Los prelinfocitos B de la médula ósea maduran a partir de linfocitos B inmaduros que expresan la inmunoglobulina (Ig) M en un linfocito B maduro, que puede encontrarse en la sangre periférica y expresar a la vez IgM e IgD. Estos linfocitos B vírgenes, al interaccionar con el antígeno (Ag), se diferencian en células plasmáticas productoras de IgM o maduran más al exponerse al antígeno en linfocitos B de memoria que sufren un cambio de clase a IgG, IgA o IgE. (Modificado de Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM [eds]: Allergy, 2nd ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2001.)
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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
anticuerpos, el paciente normal acabaría con una concentración excesiva de inmunoglobulinas, como se ve en algunas enfermedades proliferativas tales como el mieloma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenström.
CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DE LAS INMUNOGLOBULINAS Las inmunoglobulinas son un grupo de glucoproteínas presentes en el suero y en los tejidos. Todos los seres humanos, excepto los pocos pacientes que presentan un síndrome de deficiencia de inmunoglobulinas (véase capítulo 20), producen moléculas de inmunoglobulinas con actividad de anticuerpo. La molécula de inmunoglobulina se construye de forma que sirve a dos funciones primordiales del anticuerpo. Una región de la molécula confiere la capacidad de reconocer y unirse a un número enorme de determinantes antigénicos presentes en bacterias, virus, hongos, plantas y animales. El ser humano normal puede sintetizar unas 107 moléculas de anticuerpos con diferentes propiedades de unión al antígeno. Una región diferente de la molécula media los efectos biológicos de las reacciones antígeno-anticuerpo mediante la interacción específica con proteínas y células inflamatorias del hospedador. Las inmunoglobulinas existen en una forma unida a la membrana que sirve de receptor para el antígeno al linfocito B y también en una forma soluble en el líquido vascular e intersticial, donde median las respuestas humorales de anticuerpos.
Isotipos de inmunoglobulinas En la mayoría de los mamíferos superiores se reconocen cinco clases (isotipos) de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Difieren entre sí en el tamaño, la carga y la composición química. Aunque comparten la estructura básica de cuatro cadenas polipeptídicas que se muestra en la figura 1-33. Los cuatro polipéptidos (dos cadenas ligeras y dos pesadas) están unidos por enlaces disulfuro más fuerzas intermoleculares. Si se les trata con la enzima papaína, la molécula se escinde en tres fragmentos: dos fragmentos Fab idénticos, que constan de extremos aminoterminales de las cadenas pesadas con cadenas ligeras unidas, y un fragmento Fc, que consta de los extremos carboxi terminales de las cadenas pesadas. La designación Fab se refiere a los fragmentos que se unen al antígeno del anticuerpo inmunoglobulínico, que están especialmente adaptados para combinarse con un único determinante antigénico o uno muy similar. Las regiones variables de la cadena pesada (VH) y la cadena ligera (VL) muestran una variación acentuada en
Regiones hipervariables de la cadena ligera
la secuencia de aminoácidos y la composición en las diferentes moléculas de anticuerpo. Estas secuencias de aminoácidos determinan la especificidad de las zonas de unión al antígeno del fragmento Fab. El fragmento Fc de la molécula contiene la zona que determina el depósito de antígenos que se unen a la porción Fab de la molécula. El fragmento Fc porta la zona de interacción con los componentes del sistema del complemento y la unión a varias células, incluidos los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos40.
Cadenas pesadas y ligeras Los cinco isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE) difieren entre sí en la estructura de sus respectivas cadenas pesadas (H, del inglés heavy), que se designan por las letras griegas correspondientes γ, α, μ, δ y ε, respectivamente. Hay dos tipos de cadenas ligeras (L) designadas γ y κ. De las moléculas de IgG, el 65% tiene dos cadenas κL y dos cadenas γH y el 35% dos cadenas λL y dos cadenas γH. Se encuentra una distribución análoga en las moléculas de IgA e IgM. Las diferencias entre las diferentes inmunoglobulinas se muestran en la figura 1-33. La IgG y la IgE están en el suero en forma de estructuras monoméricas con masas moleculares de 150.000 y 180.000, respectivamente, mientras que la IgM sérica es un pentámero con una masa molecular de 900.000. La IgA también está en el suero pero también es la inmunoglobulina secretora predominante en las secreciones exocrinas nasales, salivales, bronquiales, oculares e intestinales. La IgA secretora existe en forma dimérica en la que dos monómeros de IgA se unen entre sí a través de una proteína sintetizada por las células epiteliales que se llama pieza secretora, o de transporte. La IgA suele estar presente en el suero en forma monomérica o polimérica. La IgE también se ha detectado en las secreciones, pero la IgE secretora, al contrario que la IgA secretora, parece tener propiedades fisiológicas y químicas similares a la IgE sérica y no contiene pieza secretora. La IgG comprende cuatro subclases designadas como subtipos 1, 2, 3 y 4 (tabla 1-2). La IgA tiene dos subtipos, mientras que la IgM, la IgD y la IgE tienen sólo uno. Las propiedades de estas diferentes subclases están determinadas por diferencias en las cadenas L. Se han descubierto marcadores genéticos en las cadenas H específicas de clase y en las L de las inmunoglobulinas que permiten clasificar a los individuos en función de estas diferencias41. En la IgG, estos marcadores se llaman alotipos Gm, y se han identificado casi 30. Se ha demostrado que la inyección de IgG de un alotipo Gm da lugar a la formación de anticuerpos frente a la IgG inyectada. Las moléculas de anticuerpos pueden distinguirse por los determinantes antigénicos expresados en las regiones variables de la molécula. Estos determinantes
Cadena ligera Cadena pesada
V
L
V
Unión al antígeno
H
Fab
C
L
C
Regiones hipervariables de cadena pesada
H1
Fc Enlaces disulfuro dentro de la cadena
CH3
Mediación de actividad biológica
Región de unión al complemento CH2
Enlaces disulfuro entre cadenas
Hidrato de carbono VL y VH = regiones variables CL y CH = regiones constantes
Figura 1-33. Características estructurales de las inmunoglobulinas. Todas las inmunoglobulinas exhiben una estructura polipeptídica básica con dos cadenas ligeras (L) y dos cadenas pesadas (H) unidas por enlaces disulfuro. El tratamiento enzimático con papaína produce tres péptidos: dos fragmentos Fab idénticos, que contienen las cadenas L y las porciones posteriores de las cadenas H, y un solo fragmento Fc, que contiene los extremos carboxilos de la cadena H.
INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS
se denominan idiótopos, y un grupo de idiótopos se denomina idiotipo. Debido a que el número de regiones variables que un sujeto expresa es elevado, existen muchos más idiotipos que alotipos o isotipos. Los estudios clínicos adjudican un puesto a los anticuerpos antidiotípicos autógenos en varios trastornos autoinmunitarios.
Concentraciones de inmunoglobulinas (concentraciones normales y anormales) La inmunoglobulina G constituye la mayor parte de las inmunoglobulinas que se encuentran en el suero humano normal (70%-80%). Hay cantidades menores de IgA (10%-15%) e IgM (5%-10%) y cantidades mínimas de IgE (2000 μg
>1250 μg
Fluticasona MDI: 44, 110 o 220 μg/pulver.
88-264 μg
88-176 μg
264-660 μg
176-440 μg
>660 μg
>440 μg
100-300 μg
100-200 μg
300-600 μg
200-400 μg
>600 μg
>400 μg
400-1000 μg
400-800 μg
1000-2000 μg
800-1200 μg
>2000 μg
>1200 μg
DPI: 50, 100 o 250 μg/inhalación Acetónido de triamcinolona 100 μg/pulver.
DPI, inhalador de polvo seco; MDI, inhalador con válvula dosificadora. National Heart Lung and Blood Institute: The NAEPP Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma—Update on Selected Topics 2002. 1. Medications. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S147-S193.
104
ASMA
tiempo disponible para la visita. El uso adecuado del inhalador y el depósito en la vía respiratoria del CI dependen de la selección del dispositivo de administración adecuado a la edad del paciente (figura 5-29) y del tiempo empleado en educar al paciente o al progenitor. La incidencia elevada de asma persistente leve y el margen único de las alternativas no esteroideas como controladores aconseja dar una consideración especial a esta categoría de enfermedad. Debido a muchos factores, incluidas las directrices, el sistema de salud estadounidense y las preferencias del paciente, los dos controladores más empleados para el asma persistente leve pediátrica son los CI en dosis bajas y los antagonistas del receptor de los leucotrienos (ARL). Como se comenta después, otros medicamentos controladores tienen limitaciones importantes en cuanto a su utilidad a este respecto. Aunque los mayores efectos y mejores resultados son esperables con los CI18,
los beneficios y riesgos reales a largo plazo de los CI y los ARL no se han comparado directamente en niños. El programa CAMP (Childhood Asthma Management Program)19 estudió más de 1000 niños de 5 a 12 años con asma leve a moderada. Los resultados del estudio no mostraron ninguna diferencia en el crecimiento pulmonar entre los niños tratados durante 5 años con placebo, nedocromilo sódico inhalado o CI, aunque los beneficios clínicos fueron mayores con los CI. Este estudio indicó que las vías respiratorias de los niños con asma no resultaban dañadas sin CI. Pero varios de los beneficios histológicos y clínicos deseables que se han demostrado sólo con los CI son las reducciones en la inflamación de la vía respiratoria evaluada con biopsias (figura 5-30) y una reducción en la mortalidad por asma20 (figura 5-31). Finalmente, la elección de un controlador de primera línea se basa en aspectos muy especiales de cada encuentro entre el paciente y el médico. Debe educarse para dotar al paciente o al progenitor del suficiente conocimiento para comprometerse y comprender sus necesidades como sigue: 1. Para el uso del tratamiento diario (aunque los síntomas sean mínimos). 2. Para continuar usando el fármaco incluso cuando los síntomas mejoran. 3. No esperar un beneficio inmediato de un fármaco controlador (al contrario que su fármaco aliviador). 4. Maximizar el depósito del fármaco en la vía respiratoria (si se elige un inhalador o un nebulizador). 5. Comprender los posibles efectos adversos del medicamento, los beneficios esperados y las alternativas terapéuticas.
Figura 5-29. Los dispositivos para la administración de medicamentos inhalados dependiendo de la edad son las cámaras espaciadoras con o sin mascarillas.
Figura 5-30. Inflamación de la vía respiratoria del asmático mediante biopsia. A. Antes de la inhalación de corticosteroides. E, epitelio; MB, membrana basal. (Tomado de Laitinen LA. J Allergy Clin Immunol 1992 Jul;90[1]:32-42.)
Debe exponerse el inicio previsto de acción para minimizar las posibilidades de una terminación prematura y posiblemente perjudicial del tratamiento. Aunque hay una variación individual acentuada en las respuestas, el inicio de acción de los CI suele tener lugar en 7-10 días y el de los ARL en 1 a 2 días.
E E MB
MB
A
B
ASMA
Reevaluación tras el inicio del tratamiento: La reevaluación debe hacerse generalmente a los 3 meses de la visita inicial, momento en el que debe evaluarse el control de la enfermedad mediante los despertares y tos nocturnos, los síntomas con el ejercicio, el uso de betagonistas de rescate mínimos o nulos y las pruebas de función pulmonar o los valores de flujo espiratorio máximo normales. Si esta evaluación revela un control adecuado de la enfermedad y el tratamiento inicial fue con CI, entonces se recomienda una reducción de la dosis del 25%-50% si se tolera. Si el controlador de primera línea proporcionó un control incompleto o nulo, se aconsejan consideraciones adicionales. Deben considerarse o eliminarse diagnósticos alternativos con los datos clínicos o de laboratorio. Entre ellos se encuentran la fibrosis quística, las inmunodeficiencias y las anomalías congénitas de la vía respiratoria. Además deben considerarse y tratarse si están presentes trastornos simultáneos que aumentan la gravedad del asma, como la sinusitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. También deben evaluarse el cumplimiento y la técnica de administración. Es posible que los pacientes que digan que son cumplidores no lo sean, lo que podría descubrirse durante un examen de las recetas que se renuevan. Además es posible que un fármaco excelente no ofrezca ningún beneficio por un depósito inadecuado en la vía respiratoria por una mala técnica o un dispositivo de administración inadecuado. Las exposiciones ambientales al tabaco o los alérgenos podrían determinar la gravedad de la enfermedad, de manera que ningún medicamento ni combinación de medicamentos consiguiera controlar por completo la enfermedad. Si estas consideraciones no proporcionan la causa de la falta de respuesta al tratamiento, entonces debe considerarse la remisión a un especialista en asma (alergólogo o neumólogo) y ajustar el tratamiento farmacológico. Las posibilidades son doblar la dosis de CI o añadir un segundo controlador (como ARL o β2-agonista de acción larga si la elección inicial fue un CI) o la sustitución del controlador inicial por otro (como sustituir un ARL por un CI). Reevaluación continua: Tras establecer el control de la enfermedad, deben programarse visitas periódicas a la consulta cada 12 meses en el asma intermitente, cada 6 meses en el asma persistente leve, cada 3 meses
Dosis bajas de corticosteroides inhalados y prevención de muerte por asma
Mortalidad relativa por asma
2,5
2
1,5
105
en el asma persistente moderada y cada mes en el asma persistente grave. Estas visitas periódicas programadas cambiarán casi con toda certeza y de forma positiva la práctica actual en la que las visitas por asma aguda superaban a las visitas de «mantenimiento». En cada visita debe subrayarse la educación sobre el uso de los medicamentos y de los inhaladores. Deben ajustarse las dosis de fármacos y el número de fármacos, con el objetivo de usar la mínima dosis eficaz y el mínimo número de fármacos. Pero incluso signos sutiles de mal control de la enfermedad, como los síntomas ocasionales con el ejercicio, deben verse como una prueba contra la reducción o eliminación del tratamiento. Criterios para una posible interrupción del tratamiento controlador: En ocasiones los pacientes con asma se quedan asintomáticos durante períodos largos y se aconseja considerar la interrupción del tratamiento. Algunos estudios han detectado una inflamación y reestructuración activas de la vía respiratoria en estos pacientes. No hay reglas firmes para tomar esta decisión, pero a continuación se ofrece un posible abordaje. Los pacientes, en especial los niños, que toman una dosis baja de un solo fármaco, han estado asintomáticos durante al menos 12 meses (a lo largo de las cuatro principales estaciones del año) y tienen un PEFR o un FEV normal son los mejores candidatos para la interrupción. La atención periódica a la reducción o anulación de la dosis permite a aquellos diagnosticados errónea e inadvertidamente de asma suspender un tratamiento farmacológico que no es esencial. Los niños en los que se interrumpe el tratamiento controlador deben monitorizarse con atención en busca de signos de recrudescencia de la actividad de la enfermedad, lo que se ha descrito varios meses después de la interrupción del tratamiento controlador antinflamatorio prolongado. Broncoconstricción inducida por el ejercicio: Casi todos los pacientes con asma crónica típica tienen una broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) de grados variables, pero a veces la BIE puede aparecer aislada sin ningún otro signo de asma crónica. El abordaje terapéutico del primer tipo se resumió antes y comprende el tratamiento diario controlador. Pero incluso los pacientes con asma bien controlada pueden seguir teniendo BIE. La mayoría de los pacientes puede en general evitar los síntomas usando un β2-agonista de acción corta 15 minutos antes del ejercicio. Pero salbutamol no siempre es eficaz y hay que considerar medicamentos alternativos. Cromoglicato inhalado puede evitar la BIE y carece de los posibles efectos adversos de los β2-agonistas, como el temblor. En los pacientes que se mantienen activos períodos prolongados, como 2 horas o más, puede considerarse un β2-agonista o un ARL porque ambos han demostrado un efecto prolongado y pueden administrarse en casa. Finalmente, se ha visto que los CI reducen la gravedad del BIE y podrían usarse a diario para reducir el impacto del BIE.
Consideraciones sobre cada fármaco
1
0,5
0 1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Número de envases de corticosteroides inhalados por año
12
Figura 5-31. Dosis bajas de corticosteroides inhalados y prevención de muerte por asma. (Tomado de Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al.: Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336.)
Corticosteroides inhalados Los corticosteroides inhalados son el tratamiento prolongado de referencia del asma de adultos y niños porque se ha demostrado que reducen los síntomas de asma, los medicamentos de rescate, los marcadores de la inflamación de la vía respiratoria y, como característica especial, la mortalidad por el asma. La intervención temprana con CI puede conservar la función pulmonar y evitar una obstrucción irreversible, reestructuración e hiperreactividad de la vía respiratoria. Recientemente se han registrado los beneficios de la intervención temprana con CI en casos leves con un comienzo reciente21. Estos tremendos beneficios pueden y deben sopesarse frente a los riesgos bien definidos y tratables de los posibles efectos adversos sistémicos, como el retraso del crecimiento en los niños. Los efectos locales sobre la vía
106
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respiratoria, como la candidiasis orofaríngea y la disfonía, son raros cuando se usan cámaras espaciadoras y enjuagues bucales. Fuentes y determinantes de la biodisponibilidad sistémica de los corticosteroides inhalados: Aunque los CI se idearon para sustituir a los corticosteroides por vía oral que tienen una elevada biodisponibilidad, pueden no obstante ser absorbidos en la circulación sistémica. Alrededor del 20% de la dosis de un CI entra en la vía respiratoria, y el resto (80%) se traga15,22 (figura 5-32). Los CI pueden absorberse a partir de la mucosa del aparato digestivo y la vía respiratoria, pero, en especial con los CI más nuevos, la mayor parte del fármaco biodisponible procede de la vía respiratoria. Luego los factores que aumentan el grado de depósito en la vía respiratoria con la esperanza de aumentar el beneficio del fármaco también aumentan generalmente su biodisponibilidad sistémica. Son necesarias técnicas de medida muy sensibles para detectar el pequeño efecto que los fármacos con biodisponibilidad sistémica tienen sobre el crecimiento en la infancia. Corticosteroides inhalados y sus dispositivos de administración: La fracción deglutida del CI se absorbe y metaboliza en «primer paso» en el hígado. Fluticasona y mometasona son inactivados casi por completo (alrededor del 99%) en el hígado y budesonida y triamcinolona también son inactivadas en un 90% y un 80%-90%, respectivamente. Pero dipropionato de beclometasona se metaboliza en compuestos acti-
vos y por este motivo muestra el mayor grado de biodisponibilidad digestiva. Esta diferencia proporciona a los nuevos CI un perfil de seguridad mejor que el de dipropionato de beclometasona. Pero la mayor parte del fármaco presente en la sangre se origina en la vía respiratoria inferior, donde no hay metabolismo local después de la absorción. Por tanto, la minimización de la biodisponibilidad digestiva seleccionando CI nuevos o usando cámaras espaciadoras no eliminará necesariamente la posibilidad de que haya biodisponibilidad sistémica. Además, los factores que aumentan la dosis y depósito en la vía respiratoria (es decir, el aumento de la dosis de microgramos, el uso de espaciadores, los cambios en la formulación que consiguen tamaños de partícula menores [propelentes hidrofluoroalcano-134a (HFA) frente a clorofluorocarbono (CFC)], mejora de la técnica de inhalación) pueden ser beneficiosos pero también aumentar la biodisponibilidad sistémica del fármaco. Consideraciones sobre la gravedad de la enfermedad: En los pacientes con asma leve, las vías respiratorias son más permeables que en aquellos con asma grave. Debido a ello el depósito y absorción del fármaco, y con ello el riesgo de efectos adversos sistémicos, puede ser mayor. Varios estudios y líneas indirectas de trabajo apoyan esa posibilidad, y los efectos sobre el crecimiento de los CI han sido generalmente mayores en aquellos con el grado más leve (véase más adelante). La supresión del eje suprarrenal inducida por los CI se relacionó directamente con la función de la vía respiratoria en un estudio de pacientes
Destino de los corticosteroides inhalados Eficacia
10%-40% de depósito pulmonar Absorción completa desde el pulmón
Pulmón Boca y faringe Circulación sistémica
Fracción disponible por vía oral
Hígado
Absorción intestinal 60%-90% deglutido (reducido con espaciador o enjuague bucal)
Efectos adversos sistémicos
Inactivación por primer paso Aparato digestivo
Figura 5-32. Destino de los corticosteroides inhalados. Obsérvese que el principal origen de la eficacia (depósito pulmonar) es también el principal origen de biodisponibilidad sistémica y de problemas de seguridad.
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asmáticos. No obstante, los resultados van a favor del abordaje que suele emplearse con más frecuencia: el uso de dosis bajas de CI para los casos más leves o considerar alternativas diferentes a los esteroides. Supresión del crecimiento: Antes de estudiar los posibles efectos de los CI sobre el crecimiento, es importante reconocer que el asma mal controlada y los ciclos de corticosteroides sistémicos pueden influir de forma negativa sobre el crecimiento. La Food and Drug Administration publicó recientemente unas directrices nuevas para el etiquetado de todos los corticosteroides, tanto inhalados como nasales, para reflejar la posibilidad de un pequeño grado de supresión del crecimiento. Es probable que muchos factores influyan en este riesgo, como la dosis total, el dispositivo de administración y la técnica, la predisposición genética, la edad, el cumplimiento y la gravedad del asma. Influencia de la gravedad del asma sobre la supresión del crecimiento inducida por los corticosteroides inhalados (término intermedio): Tres estudios de 1 año compararon el crecimiento de los niños desde los 6 meses a los 8 años de edad tratados con una suspensión de budesonida nebulizada o un tratamiento tradicional del asma. En estos estudios, el grupo de niños con la menor gravedad manifestó un grado pequeño de supresión del crecimiento, mientras que los dos grupos con la mayor gravedad no mostraron tales signos. La mayor parte de los estudios anteriores que examinan los efectos sobre el crecimiento también reclutaron niños con grados mayores de enfermedad porque el asma mal controlada y los ciclos frecuentes de prednisona (en los pacientes más graves) también pueden tener efectos adversos sobre el crecimiento. Uso prolongado de corticosteroides inhalados: El crecimiento lineal se examinó en niños con asma en el programa CAMP (Childhood Asthma Management Program)19. Comparados con los niños que recibían placebo o nedocromilo de sodio, el grupo de tratamiento con budesonida mostró una pequeña reducción de la velocidad de crecimiento durante el primer año que no se mantuvo en el estudio realizado a los 4-5 años. Este estudio fue tranquilizador e indicó que el efecto de los CI sobre el crecimiento era transitorio y se limitaba al primer año de un ciclo de tratamiento continuo de 4-5 años. Un segundo estudio con un diseño diferente obtuvo también resultados tranquilizadores. En ese estudio, los niños tratados con budesonida durante una media de 9,2 años alcanzaron la edad de adulto objetivo calculada, en función de la altura de los progenitores, comparados con 18 pacientes asmáticos control que no habían recibido CI y 51 hermanos sanos23. Este estudio demostró que, incluso aunque los CI suprimieran el crecimiento durante el primer año de tratamiento, más adelante se «alcanza» el nivel de crecimiento normal. Tratamiento del riesgo. Estrategias para equilibrar la seguridad y la eficacia de los corticosteroides inhalados: El método más obvio es el abordaje descendente en el tratamiento con CI, en el que el paciente empieza con una dosis alta para conseguir un control rápido de la inflamación de la vía respiratoria y gradualmente la disminuye hasta la dosis mínima eficaz que debería continuarse para mantener el control prolongado y tenga menos probabilidades en procesos susceptibles como el crecimiento. Determinar y mantener una dosis eficaz mínima «baja» podría depender de prestar atención a otros aspectos de la asistencia del asma, como los controles ambientales rigurosos del tabaco y los alérgenos, el diagnóstico y tratamiento de enfermedades concomitantes que pudieran empeorar el asma (es decir, la rinitis, la sinusitis, la enfermedad por reflujo gastroesofágico) y el uso adecuado de tratamientos complementarios. La seguridad de los CI puede manejarse y optimizarse prestando atención a otros aspectos de la asistencia. El momento del día de admi-
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nistración de los CI (mañana o última hora de la tarde en aquellos que están estables con una sola dosis diaria) puede modificar el riesgo de supresión del crecimiento. Un estudio de 4 semanas de duración de niños con asma exploró los efectos supresores del crecimiento de budesonida (800 mg) administrados con dos estrategias de dosificación diferentes. Durante un período se administró una dosis por la mañana; durante otro se administraron dos dosis divididas: 400 μg por la mañana y 400 μg a última hora de la tarde. El crecimiento de las piernas fue significativamente menor en los niños que recibían la dosis vespertina que en los que recibían sólo la dosis matutina. Los resultados de este estudio indican que en los pacientes que están estables con una dosis al día, la mañana es el momento más seguro para la administración. Debido a que el momento de la administración no maximiza el cumplimiento ni la eficacia, deben considerarse otros factores a la hora de diseñar una estrategia terapéutica individualizada. Cuando los CI no proporcionan el control suficiente, las opciones son doblar la dosis de CI o añadir un segundo controlador no esteroideo. Esta última posibilidad la ha apoyado un estudio reciente que demuestra que, en niños tratados con CI, dividir la dosis a la mitad y añadir un segundo fármaco no esteroideo se asoció a un crecimiento a corto plazo de la pierna más rápido sin pérdida del control del asma que mantener la dosis original mayor de CI. Este resultado apoya las recomendaciones mantenidas por muchos sobre el uso de la menor dosis eficaz y, en pacientes mal controlados, de añadir un tratamiento diferente a los CI en lugar de doblar la dosis del CI. Para aumentar la seguridad se debe además monitorizar el crecimiento cada 3-6 meses e interpretar las medidas y los cambios resultantes. La boca debe enjuagarse tras la administración del CI para minimizar la porción deglutida del fármaco. Además, debe prestarse una atención cuidadosa a las diferencias de potencia cuando se administran CI, en especial cuando se cambia de un CI de potencia baja a otro de potencia alta. Por ejemplo, una dosis equipotente de fluticasona y dipropionato de beclometasona puede diferir en el doble: unos 400 μg de dipropionato de beclometasona equivalen a unos 200 μg de fluticasona. Antagonistas del receptor de los leucotrienos Los leucotrienos favorecen la contracción del músculo liso y la inflamación. No es sorprendente que los ARL reduzcan los marcadores de la inflamación y la contracción del músculo liso. Por ello las guías del asma pediátrico establecen que los ARL pueden ser una alternativa al tratamiento con dosis bajas de CI en el asma persistente moderada. Zafirlukast, el primer ARL aprobado en EE.UU., se mostró eficaz en el tratamiento del asma leve a moderada. Mejoró la función pulmonar y redujo los síntomas clínicos del asma, así como la necesidad de CI. Zafirlukast está indicado para el tratamiento por vía oral dos veces al día del asma en niños de hasta tan sólo 7 años. Como puede inhibir la isoenzima del CYP450 CYP34A, puede aumentar las concentraciones de ciertos medicamentos concomitantes como teofilina. Los alimentos también pueden reducir la biodisponibilidad de zafirlukast; luego, según el prospecto, debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de una comida. Los estudios clínicos controlados han demostrado que montelukast, otro ARL aprobado, es eficaz en el tratamiento del asma de adultos y niños. Montelukast está indicado en forma de dosis única diaria para el tratamiento del asma leve a moderada en niños de hasta tan sólo 12 meses y no tiene interacciones farmacológicas conocidas ni restricciones alimentarias. Su eficacia se demostró inicialmente en adultos y en niños de 6 a 14 años de edad24 y, más recientemente, en niños menores. Montelukast proporcionó efectos beneficiosos adicionales al uso de betagonistas que se notaron el primer día y proporcionaron la misma mejoría de la función pulmonar recibiera o no el paciente CI. Puede usarse un preparado en gránulos para tratar a niños de tan sólo 1 año. Además, un
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estudio controlado reciente demostró que, en niños tratados con CI con asma persistente, la adición de montelukast mejoró la función pulmonar y los síntomas, con una reducción significativa del uso de β2-agonistas. Cromonas Cromoglicato de sodio se ha usado durante más de 30 años como estabilizador inhalado del mastocito en el tratamiento del asma persistente. Su eficacia se ha demostrado en adultos y puede conseguirse en pacientes de tan sólo 2 años usando un nebulizador. Aunque los pacientes que toman cromoglicato han experimentado efectos adversos leves como la tos, no se han observado efectos adversos importantes. La seguridad del producto ha sido la principal fuerza que ha impulsado su uso a lo largo de los años, incluso en el contexto de una eficacia escasa. Los estudios clínicos controlados realizados en niños pequeños han demostrado que cromoglicato es seguro y eficaz como monoterapia o combinado con β2-agonistas. Pero un estudio con distribución aleatoria de más de 200 niños de 1 a 4 años de edad con asma moderada demostró que cromoglicato no era más eficaz que placebo. Además, cromoglicato añadió escaso o ningún beneficio al tratamiento con CI, lo que apoya las directrices pediátricas actuales que no recomiendan cromoglicato como tratamiento complementario a los CI. Estos resultados, combinados con la necesidad de administrarlo tres o cuatro veces al día y la necesidad de un inhalador con válvula dosificadora (MDI)/espaciador o nebulizado, han llevado a una reducción general del uso de cromoglicato y a no recomendarlo como tratamiento preventivo de primera línea. Nedocromilo de sodio inhalado parece tener un mecanismo de acción y un perfil clínico parecidos a cromoglicato, con la principal ventaja de la seguridad y la principal desventaja de su mínima eficacia. Además, su sabor amargo es una queja frecuente de los usuarios habituales de nedocromilo. En el estudio CAMP, nedocromilo redujo significativamente el número de visitas a urgencias (p = 0,02) y los ciclos de prednisona (p = 0,01), pero fue similar a placebo en todos los demás criterios de valoración, incluida la hiperreactividad de la vía respiratoria, el FEV1 previo y posterior al broncodilatador, la frecuencia de hospitalización, la puntuación diaria de síntomas y el uso de broncodilatadores de rescate. Una diferencia con cromoglicato es que, añadido al tratamiento con CI, nedocromilo fue modestamente beneficioso en adultos asmáticos. Debido a que no se demostró su eficacia en niños, las directrices del asma pediátrica no recomiendan usar nedocromilo como tratamiento complementario a los CI. Metilxantinas Teofilina se ha usado para tratar el asma durante más de 60 años. Teofilina es un inhibidor de la fosfodiesterasa, relaja el músculo liso de las vías respiratorias (broncodilatación, con lo que mejora la función de la vía respiratoria) y puede tener efectos antinflamatorios. Pero no está del todo claro su mecanismo de acción en el asma. Teofilina se ha mostrado eficaz en el tratamiento del asma leve a moderada en los niños. Los niños con asma dependientes de los esteroides también mostraron un beneficio añadido cuando se añadió teofilina al tratamiento con CI. En la práctica suele ser el tercer fármaco añadido tras los ARL y los β-agonistas de acción larga. Aunque puede considerarse un tratamiento de primera línea alternativo, no se prefiere para el asma persistente. El uso de teofilina en los niños se ha ligado a cambios en la conducta y en el rendimiento escolar. Estos efectos adversos son más comunes cuando las concentraciones sanguíneas superan los límites terapéuticos superiores (10 μg/l a 20 μg/l en adultos y 5 μg/l a 15 μg/l en niños), pero también pueden verse en concentraciones terapéuticas. También se han descrito con frecuencia efectos adversos, como la cefalea y otros efectos sobre el sistema nervioso central, el temblor, las náuseas, los vómitos y la irritación gástrica, en pacientes que toman teofilina. Teofilina tiene
numerosas interacciones farmacológicas que alteran sus concentraciones plasmáticas. Como resultado de estos aspectos relacionados con la seguridad, así como de la necesidad de vigilar las concentraciones plasmáticas de teofilina, el uso de teofilina se ha reducido espectacularmente en los últimos años a pesar de su coste relativamente bajo.
β2-agonistas de acción larga Salmeterol es un β2-agonistas de acción larga indicado para su uso prolongado que está disponible en aerosol e inhalador de polvo seco. El último está aprobado en niños de tan sólo 4 años. Salmeterol no está indicado en el tratamiento de los síntomas ni exacerbaciones agudas debido a su inicio lento de acción. Por ello es fundamental educar al paciente sobre la función de este medicamento. Salmeterol fue más eficaz que los β2-agonistas de acción corta y placebo en el tratamiento de los niños asmáticos leves a moderados con efectos (broncodilatación) de hasta 12 horas. Aunque sus beneficios están bien establecidos en los adultos, un artículo de revisión reciente planteó dudas sobre si los niños tratados experimentaban el mismo grado de beneficio y compartían los mismos procesos morbosos que los adultos. Puede aparecer tolerancia con el uso prolongado de salmeterol, lo que puede reducir la broncoprotección frente a la provocación con metacolina y la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Aunque salmeterol tiene un efecto protector contra el asma inducida por el ejercicio, la duración de este efecto puede disminuir incluso durante el tratamiento regular una vez al día con salmeterol, a pesar de la menor frecuencia de administración y el uso concomitante de CI en los niños. Las directrices actuales sobre el asma recomiendan no reemplazar el tratamiento antinflamatorio por β2-agonistas de acción larga, sino considerarlo como un complemento. En niños con asma moderada a grave, la combinación de salmeterol con budesonida mejoró el PEFR matutino y vespertino y los días sin síntomas de asma y redujo el uso de medicamentos de rescate. Debe enseñarse a los pacientes a no interrumpir el tratamiento antinflamatorio mientras toman salmeterol aunque sus síntomas mejoren significativamente. Además, se ha vuelto a formular salmeterol recientemente para incluir fluticasona en un solo inhalador. Como tal, el inhalador de polvo seco con fluticasona/salmeterol puede ser una opción útil en pacientes que no son cumplidores o que requieren un tratamiento combinado, ya que reduce el número de inhalaciones diarias. En EE.UU. se ha aprobado un segundo fármaco, formoterol, para adultos y niños mayores de 12 años. Formoterol tiene un inicio de acción más rápido que salmeterol. Las ventajas y limitaciones de los controladores del asma a largo plazo, incluidos los β2-agonistas de acción larga, se resumen en la tabla 5-9. Corticosteroides por vía oral Los corticosteroides administrados por vía oral o parenteral están indicados en el tratamiento agudo y a corto plazo de las exacerbaciones graves de asma. El tratamiento con corticosteroides sistémicos está indicado en el tratamiento del asma aguda y es obligado en el del estado asmático. Con una intervención oportuna con corticosteroides, el médico puede beneficiar al paciente y reducir las hospitalizaciones. Dado que la acción de los corticosteroides depende de su interiorización celular, el tratamiento debe instituirse pronto una vez establecida su indicación. Los pacientes suelen empezar con prednisona (2 mg/kg/día o un máximo de 60 mg/día) al inicio de la exacerbación aguda y continuar el tratamiento durante 3 a 10 días. También pueden usarse preparados orales en forma de tratamiento de mantenimiento en el asma persistente grave. Aunque el tratamiento a corto plazo con dosis altas de corticosteroides es relativamente seguro en los trastornos que ponen en peligro la vida, la administración sistémica continua en pacientes con asma grave tiene un riesgo significativo de efectos adversos, como la
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supresión del crecimiento, la supresión suprarrenal, la osteoporosis, las fracturas, las cataratas y el glaucoma, el aumento de peso y la hipertensión. Las complicaciones detectables en la exploración física son el aumento de peso, la cara de «luna», el hirsutismo, la policitemia (complexión rubicunda) y la estatura corta (figura 5-33). Estos efectos adversos del tratamiento excesivo con esteroides para el asma crónica deberían ser complicaciones evitables, y la exposición a los corticosteroides por vía oral puede reducirse usando corticosteroides inhalados. Fármacos anticolinérgicos En el marco ambulatorio, los fármacos anticolinérgicos como bromuro de ipratropio pueden tener un posible beneficio aditivo a los β2-agonistas de acción larga en las exacerbaciones graves y pueden usarse como posible alternativa broncodilatadora en niños que no toleran los β2-agonistas. Anticuerpos contra la inmunoglobulina E Recientemente se ha demostrado la eficacia del anticuerpo monoclonal humanizado contra la IgE humana en el asma alérgica25,26. Este anticuerpo se administra por vía subcutánea y reduce espectacularmente las concentraciones séricas de IgE. El fármaco mejoró varios resultados en el asma pero no indujo su remisión y también benefició a los pacientes con rinitis alérgica. Los efectos desaparecieron cuando el fármaco se interrumpió. Su posición futura estará probablemente en asmáticos graves que están usando dosis altas de CI o mantenimiento con corticosteroides por vía oral, y posiblemente en aquellos que no cumplen el tratamiento controlador diario (porque la anti-IgE se administra cada varias semanas). El coste tendrá mucho que ver con su utilización. Inmunoterapia con alérgeno La inmunoterapia con alérgeno ha demostrado su eficacia y se utiliza ampliamente para tratar la rinitis alérgica, incluso en pacientes con
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asma. El puesto de la inmunoterapia con alérgeno está peor definido en los pacientes con asma, y algunos estudios plantean dudas sobre sus efectos beneficiosos en tales casos. La preocupación sobre su seguridad también es mayor en los pacientes con asma que en los que tienen una rinitis alérgica no complicada. Cuando la usan de forma adecuada especialistas en asma, la inmunoterapia con alérgeno puede ser una opción viable en los pacientes con asma desencadenado por alérgenos y que no puede controlarse con tratamiento farmacológico. Es muy probable que en los siguientes decenios mejoren la eficacia y la seguridad de este abordaje terapéutico. Otros tratamientos Disponemos de otros tratamientos para los pacientes que no responden adecuadamente a los medicamentos expuestos aquí, pero generalmente los utilizan los especialistas en asma debido a problemas con su eficacia y seguridad. La mayoría de los pacientes que son candidatos viables para estos tratamientos ya ha fracasado con las dosis altas de CI y el mantenimiento con corticosteroides por vía oral. Estas sustancias tienen efectos inmunodepresores y antinflamatorios y son metotrexato (un antimetabolito), ciclosporina A (un metabolito micótico inmunodepresor) y tratamientos citocínicos. En los adultos y niños con asma suficientemente grave como para precisar un seguimiento médico periódico u hospitalizaciones se recomienda la vacuna anual de la gripe.
Aspectos relacionados con el cumplimiento en el asma Lograr el cumplimiento de una estrategia terapéutica es una de las claves del tratamiento satisfactorio del asma, y las barreras a este cumplimiento son parecidas a las que se encuentran en otras enfermedades crónicas como la hipertensión y la diabetes. En el asma, las cifras de cum-
TABLA 5-9 Ventajas y limitaciones de los controladores prolongados del asma Clase farmacológica
Ventajas
Desventajas
Corticosteroides inhalados
• Reducen exacerbaciones
• Aumentan el riesgo de efectos adversos sistémicos con dosis altas prolongadas
• Mejoran función pulmonar • Reducen reactividad de vía respiratoria • Reducen inflamación de vía respiratoria Antagonistas de leucotrienos • Reducen síntomas • Mejoran función pulmonar • Reducen broncoespasmo inducido por ejercicio
β2-agonistas de acción larga
• Información limitada sobre su uso prolongado en niños • Información limitada sobre su uso en niños pequeños • Información limitada sobre la reducción de inflamación de vía respiratoria • Ningún efecto aparente en la reactividad de la vía respiratoria
• Evitan inflamación inducida por alérgeno
• Ninguna información sobre el impacto en la evolución natural del asma
• Reducen exacerbaciones
• Menor efecto con un tratamiento prolongado
• Mejoran función pulmonar
• Ningún efecto aparente sobre la inflamación
• Reducen hiperreactividad de la vía respiratoria • Ninguna información sobre su uso en niños pequeños • Atenúan el broncoespasmo inducido por el ejercicio National Heart, Lung, and Blood Institute: The NAEPP Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma—Update on Selected Topics 2002.
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plimiento publicadas son generalmente bajas. Uno de los objetivos del médico es seleccionar los fármacos que se han mostrado eficaces en estudios controlados y aprovechar su eficacia en el mundo real. Esta eficacia está muy influida por el cumplimiento del paciente, que puede ser especialmente difícil de conseguir en pacientes con el asma más leve, el que provoca la menor carga de enfermedad. En estudios clínicos controlados y en contraste con el mundo real en el que viven los pacientes, el cumplimiento se vigila y se optimiza con educación. El seguimiento de un régimen recetado para el asma está influido por muchos factores, como el modo de administración, la frecuencia de las dosis, el inicio de acción, la eficacia percibida y los efectos adversos previstos, así como factores de riesgo de muerte por asma (cuadro 5-4). Un estudio demostró una relación inversa significativa entre la hospitalización por asma y el cociente entre el uso de CI y β2-agonistas, lo que ilustra la importancia del cumplimiento y el uso adecuado de los CI.
Tratamiento de la exacerbación del asma en el domicilio/departamento de urgencias Las directrices respecto al tratamiento de las exacerbaciones del asma en el domicilio, el departamento de urgencias y el hospital se resumen en las figuras 5-34 y 5-35. El estado asmático (mala respuesta al protocolo terapéutico del departamento de urgencias) se trata con corticosteroides IV, oxígeno y un β2-agonista nebulizado de forma regular, frecuente (cada 1-2 horas) o continua. El fármaco se reduce a medida que los pacientes mejoran. Si el paciente recibía tratamiento de mantenimiento ambulatorio con teofilina, también debe instituirse tratamiento
parenteral con teofilina. La mayoría de los pacientes pediátricos mejora con su régimen terapéutico y es dada de alta en menos de 3 días, pero los adultos suelen responder con menor rapidez y requieren períodos largos de hospitalización. En general, los intervalos entre dosis de betadrenérgicos menores de 2 horas exigen observación y monitorización en una unidad de cuidados intensivos. El paciente con estado asmático debe monitorizarse de cerca durante las primeras 6 a 12 horas de hospitalización en busca de un fracaso respiratorio inminente de manera que pueda instituirse un tratamiento que impida la progresión al fracaso. El tratamiento del fracaso respiratorio inminente consiste en la corrección de los desequilibrios acidobásicos en una unidad de cuidados intensivos, donde pueden monitorizarse de cerca las funciones cardíaca y respiratoria. Si sobreviene el fracaso respiratorio a pesar de un tratamiento médico intenso, está indicada la ventilación mecánica artificial.
Tratamiento del asma durante el embarazo Es fundamental que se mantenga una función pulmonar y una oxigenación sanguínea adecuadas durante el embarazo para proporcionar al feto un aporte adecuado de oxígeno. Un asma mal controlada puede dar lugar a un aumento de la mortalidad perinatal, un aumento de la pre-
CUADRO 5-4
Factores de riesgo de muerte por asma Antecedentes de exacerbaciones graves ■ Antecedentes de exacerbaciones graves bruscas ■ Intubación previa por asma ■ Ingreso previo por asma en una unidad de cuidados intensivos Hospitalizaciones y visitas a urgencias por asma ■ Dos o más hospitalizaciones en el último año ■ Tres o más visitas a urgencias en el último año ■ Hospitalización o visita a urgencias en el último mes Uso de β2-agonistas de esteroides por vía oral ■ Uso de más de dos envases al mes de β2-agonistas de acción corta inhalados ■ Uso actual de esteroides por vía oral o su interrupción reciente Problemas de salud que complican la situación ■ Otras enfermedades (p. ej., enfermedades cardiovasculares o EPOC) ■ Enfermedad psiquiátrica grave, incluida la depresión, o problemas psicosociales ■ Consumo de drogas
Figura 5-33. La estatura corta, una complicación del tratamiento con corticosteroides sistémicos en el asma crónica, se ilustra en este asmático de 16 años dependiente de los esteroides situado junto a un no asmático de 16 años de tamaño normal. (Con autorización de Skoner D, Stillwagon P, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Davis H, Zitelli B [eds.]: Atlas of Pediatric Physical Diagnosis. London, Gower Press, 1987.)
Otros factores ■ Mala percepción de obstrucción al flujo aéreo o de su gravedad ■ Sensibilidad a Alternaria (un hongo de exterior) ■ Estado socioeconómico bajo o residencia en ciudad EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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Tratamiento de las exacerbaciones del asma: tratamiento domiciliario Evaluar síntomas/flujo máximo*
Exacerbación leve a moderada PEF 59%-80% del predicho o mejor valor personal o Signos y síntomas: • Tos, disnea, sibilancias u opresión torácica (se correlacionan de forma imperfecta con gravedad de la exacerbación), o • Despertar nocturno por el asma, o • Capacidad reducida para hacer actividades usuales
Exacerbación grave PEF 80% del predicho o mejor valor personal y/o Signos y síntomas: • Sin sibilancias, disnea, tos ni opresión torácica, y • Respuesta a β2-agonistas mantenida durante 4 horas
Respuesta incompleta (exacerbación moderada) PEF 50%-80% del predicho o mejor valor personal o Signos y síntomas: Sibilancias, disnea, tos u opresión torácica persistentes
Mala respuesta (exacerbación grave) PEF 12 años: 60 mg/12 h o 180 mg/24 h
Comprimidos: 10 mg Comprimidos SL: 10 mg Jarabe: 1 mg/1 ml
Adulto: 10 mg/día Niño >3 años: >30 kg: 5 mg/24 h >3 años: >30 kg: 10 mg/24 h
Comprimidos: 5 mg
Adulto: 5 mg/día Niño >12 años: 5 mg/24 h
Primera generación (selección)
Segunda generación
Loratadina
Desloratadina *Preparado de liberación retardada. H1, receptor de histamina del tipo 1; SL, sublingual.
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concentraciones de histamina en los lavados nasales de los tratados con esteroides, lo que se ha asociado a mejoras significativas de las puntuaciones de síntomas nasales, el uso de medicamentos de rescate y del número de días sin síntomas. Estos fármacos se han mostrado eficaces en adultos, adolescentes y niños. Puede usarse un ciclo de 3-5 días de un descongestionante tópico como oximetazolina cuando se empieza el tratamiento corticosteroideo en los pacientes con rinitis alérgica grave para optimizar el depósito intranasal del corticosteroide en la mucosa nasal. La preocupación sobre los efectos adversos sistémicos en los niños ha llevado a realizar numerosos estudios sobre el crecimiento usando esteroides intranasales. En un estudio largo de niños prepuberales de 6 a 9 años con rinitis alérgica perenne tratados con 168 μg de dipropionato de beclometasona dos veces al día, el crecimiento general fue significativamente menor, de 1 cm, que en el grupo tratado con placebo26. La diferencia en la velocidad de crecimiento fue evidente tan sólo al cabo de 1 mes de tratamiento. No se encontró ninguna diferencia significativa entre los grupos en la evaluación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. En un estudio parecido de 1 año se trató a pacientes prepuberales de 3 a 9 años de edad con rinitis alérgica perenne con 100 μg de furoato de mometasona acuoso en pulverizador nasal una vez al día. Después de 1 año no se observó ninguna supresión del crecimiento en los sujetos tratados con furoato de mometasona, y las alturas medias fueron mayores en el grupo de mometasona que en el de placeo en todos los momentos evaluados27. Entre los acontecimientos adversos locales asociados a los corticosteroides intranasales está la perforación del tabique nasal, que es rara, y que suele relacionarse con una administración inadecuada dirigida
hacia el tabique en lugar de hacia la zona lateral de la cavidad nasal. Es frecuente una molestia en forma de gusto, olor y sensación de goteo.
DESCONGESTIONANTES Los descongestionantes contienen fármacos simpaticomiméticos que activan los receptores α y producen vasoconstricción, lo que reduce la congestión nasal (véase tabla 9-5). Los preparados orales disponibles son seudoefedrina y fenilefrina. Basándose en un artículo reciente sobre el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico en pacientes que recibían fenilpropanolamina, la Food and Drug Administration estadounidense la ha retirado del mercado. La dosis eficaz de seudoefedrina es de 1 mg/kg cuatro veces al día en niños menores de 6 años; de 30 mg cuatro veces al día en niños de 6 a 12 años, y de 60 mg cuatro veces al día o 120 mg en liberación retardada dos veces al día en pacientes mayores de 12 años. Lamentablemente, algunos pacientes experimentan efectos adversos de la seudoefedrina, como nerviosismo, irritabilidad, taquicardia, palpitaciones, cefalea e insomnio. Estos fármacos deben usarse con precaución, ya que pueden provocar retención urinaria y aumento de la presión arterial en sujetos mayores e hipertrofia de próstata en varones. El uso prolongado de descongestionantes por vía oral puede dar lugar a síntomas por abstinencia al retirarlos como cefalea y astenia. Tienen una acción limitada sobre otros síntomas de rinitis, como la rinorrea, los estornudos y el prurito. Las combinaciones de antihistamínicos y descongestionantes son cómodas para el paciente y le proporcionan alivio sintomático. Seudoefedrina combinada con fexofenadina, cetiricina y loratadina son ejemplos de estos productos.
TABLA 9-6 Preparados y posologías de corticosteroides intranasales Nombre genérico
Preparado habitual
Dosis en niños
Dosis en adultos
Beclometasona
Pulverizador 42 μg
6-12 años 1 pulv/12 h
>12 años 1-2 pulv/12 h
Dipropionato monohidrato
84 μg
>6 años 1-2 pulv/12 h
1–2 pulv/24 h
Dipropionato de beclometasona
Aerosol en inhalación 42 μg
6-12 años 1 pulv/12 h
> 12 años 1 pulv/12-24 h
Budesonida
Pulverizador 32 μg
> 6 años 1 pulv/24 h
1 pulv/24 h
Flunisolida
Solución al 0,025%
6-14 años 2 pulv/12 h
> 14 años 2 pulv/12 h
Propionato de fluticasona
Pulverizador 50 μg
>4 años 1 pulv/24 h
1-2 pulv/24 h
Furoato de mometasona, monohidrato
Pulverizador 50 μg
3-11 años 1 pulv/24 h
> 12 años 2 pulv/24 h
Triamcinolona
Pulverizador 55 μg
6-12 años 1 pulv/24 h
> 12 años 2 pulv/12 h
Acetónido
50 μg
>12 años 2 pulv/24 h
2 pulv/24 h
RINITIS ALÉRGICA
ESTABILIZADORES DEL MASTOCITO Cromoglicato de sodio intranasal es un estabilizador del mastocito no esteroideo disponible sin receta. Aunque sigue sin conocerse su mecanismo de acción, tiene propiedades antinflamatorias y bloquea claramente las respuestas de fase temprana y tardía en el laboratorio. Se ha demostrado que alivia los estornudos, la rinorrea, la congestión nasal y el prurito. Todavía en estudios clínicos comparativos, los corticosteroides intranasales son más eficaces que cromoglicato. Cromoglicato tiene un perfil de seguridad excelente, puede usarse inmediatamente antes de la exposición prevista para impedir los síntomas y se recomienda su administración cuatro veces al día. Cromoglicato intranasal se considera tratamiento de primera línea en la paciente embarazada con rinitis alérgica.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LOS LEUCOTRIENOS Varios estudios han identificado incrementos claros de las concentraciones de leucotrienos en el líquido del lavado nasal asociados a una respuesta nasal inmediata al alérgeno29. Los estudios de provocación nasal muestran que el LTC4 y el LTD4 inducen un aumento de la resistencia nasal medida con rinometría. El antagonista del receptor de los leucotrienos, montelukast, está aprobado en la actualidad en EE.UU. para el tratamiento de la rinitis alérgica. Montelukast bloquea selectivamente el receptor que media la función de varios leucotrienos. Diversos estudios clínicos han demostrado la eficacia de montelukast en el tratamiento de la rinitis alérgica frente al placebo, y su eficacia es comparable a la de los antihistamínicos30.
CORTICOSTEROIDES POR VÍA ORAL Un ciclo corto (3-5 días) de esteroides por vía oral puede ser adecuado en algunos pacientes con síntomas muy graves o para obtener el control de los síntomas durante las exacerbaciones agudas. La dosis de prednisona es de 1 mg/kg/día en pacientes pediátricos hasta un máximo de 60 mg/día. A los adultos se les puede tratar con 40-60 mg/día en dosis divididas durante 3-5 días. El tratamiento diario prolongado con esteroides por vía oral está contraindicado, en su lugar se recomienda el control de mantenimiento de los síntomas con esteroides intranasales. Los esteroides intranasales deben comenzarse al mismo tiempo que un ciclo de esteroides por vía oral.
INMUNOTERAPIA Cuando el tratamiento farmacológico sintomático y la evitación no pueden controlar los síntomas, debe considerarse la inmunoterapia (hiposensibilización) (véase una exposición más detallada de la inmunoterapia en el capítulo 22). Varios estudios controlados a doble ciego han mostrado que la inmunoterapia tiene una eficacia del 80% en la reducción de los síntomas de la rinitis alérgica estacional (véase tabla 9-6) y perenne. Los síntomas del paciente deben correlacionarse estrechamente con la presencia de anticuerpos IgE específicos. Las pruebas de alergia positivas que no confirman la presentación clínica son falsas reacciones positivas y contribuyen a una inmunoterapia innecesaria y sin éxito. Tras tomar la decisión de iniciar la inmunoterapia, la magnitud de la reacción cutánea local debe ser una guía para determinar la dosis ini-
165
cial de alérgeno. Nosotros no estamos de acuerdo con la recomendación de iniciar la inmunoterapia en función de los resultados de la detección de anticuerpos IgE séricos. No sólo carece de un registro y una confirmación clínica adecuados esta hipótesis, sino que favorece la provisión de asistencia clínica por parte de profesionales paramédicos que no ven ni exploran al paciente. También se ha recomendado la titulación a punto final con pruebas cutáneas como guía para iniciar la inmunoterapia, pero esto aumenta considerablemente el coste de las pruebas cutáneas y requiere un registro más controlado antes de su aceptación. El clínico comienza con inyecciones relativamente débiles de soluciones acuosas o prepicitadas en hidróxido de aluminio de alérgenos. Estas se aumentan de forma gradual en volumen y concentración hasta la máxima dosis tolerada, lo que indica una reacción local moderada. En la tabla 9-7 se muestra un protocolo terapéutico típico. Es imperativo que el tratamiento no induzca síntomas sistémicos ni exacerbe la rinitis alérgica. Tras alcanzar la máxima dosis tolerada se aumenta gradualmente el intervalo entre inyecciones desde una vez a la semana a cada 2 semanas y mensual. El tratamiento se administra de forma continua durante varios años. El cuadro 9-5 señala varios posibles mecanismos de la inmunoterapia, aunque se desconoce cómo la inmunoterapia favorece la mejora clínica en la rinitis alérgica. Es de esperar que la inmunoterapia consiga una mejoría clínica significativa en más del 80% de los pacientes con rinitis alérgica inducida por el polen. Si no se consigue la mejoría tras un ensayo de 2 años, debe volver a evaluarse al paciente y considerar la interrupción de la inmunoterapia. La duración de las inyecciones de inmunoterapia en
TABLA 9-7 Posología de inmunoterapia perenne Intervalo (periodicidad)
Concentración de alérgeno
Semanal
1:10.000*
Volumen de dosis (ml) 0,05
”
0,1
”
0,2
”
0,4
”
0,5
”
1:1000
0,05
”
0,1
”
0,2
”
0,4
”
0,5 Progresar desde 1:100 ↓ 1:10 en secuencia parecida†
*Los pacientes muy sensibles deben comenzar en 1:100.000; esta situación es rara. † Cuando se alcanza la máxima dosis tolerada de alérgeno, comenzar con periodicidad bisemanal y después avanzar gradualmente a trisemanal y finalmente mensual.
166
RINITIS ALÉRGICA
los pacientes que consiguen un beneficio clínico depende de la respuesta clínica global del paciente. En respuesta a las mejorías clínicas, al paciente se le debe dar la oportunidad de detener el tratamiento tras unos 3 a 5 años de inyecciones. Muchos niños con rinitis alérgica tienden a mejorar con la edad y con el tiempo. No es que la alergia «desaparezca con el crecimiento», porque la mejoría no se relaciona con el crecimiento físico, sino con un fenómeno todavía sin definir que se relaciona con la edad. No hay sitio para la inmunoterapia con alérgenos que pueden evitarse o eliminarse fácilmente. Esto es especialmente cierto en el caso de los alérgenos alimentarios. El uso de inmunoterapia con epitelios de animales debe limitarse a aquellos sujetos, como los veterinarios, que no pueden evitar exponerse a los alérgenos de los animales. Se ha dicho que la inmunoterapia en los niños para la rinitis alérgica estacional puede reducir su probabilidad de presentar asma inducida por el polen, pero esta hipótesis está abierta a muchas cuestiones y necesita sustentarse. Por lo general, los pacientes con rinitis alérgica estacional responden mejor a la inmunoterapia que los que tienen rinitis alérgica perenne. Los factores responsables de la mejora clínica son múltiples. Ciertos pacientes sufren exacerbaciones de los síntomas tras una remisión espontánea o inducida por varias razones, y la inmunoterapia puede reiniciarse sin complicaciones. El pronóstico de la rinitis alérgica es en general mejor que el de la rinitis no alérgica.
CUADRO 9-5
Respuestas inmunitarias asociadas a la inmunoterapia con alérgeno Aumento de anticuerpos bloqueantes (IgG) específicos frente al alérgeno Elevación y disminución de anticuerpos IgE específicos Reducción de liberación de histamina en basófilos en respuesta al alérgeno Aumento de los linfocitos T supresores específicos frente al alérgeno Reducción de respuesta de linfocitos-citocinas al alérgeno
Ig, inmunoglobulina.
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Ellen R. Wald
10 Sinusitis
La infección de los senos paranasales es un trastorno médico muy común en los niños y en los adultos. En este capítulo exponemos la estructura y función de los senos paranasales, cómo se protegen a sí mismos de la infección y cómo los trastornos locales y generales pueden predisponer a un sujeto a la sinusitis. La presentación clínica de la sinusitis puede ser muy sutil; luego el clínico debe tener un índice de sospecha alto. En este capítulo se colocan en perspectiva los síntomas clínicos, las observaciones físicas y las pruebas diagnósticas (sobre todo las pruebas de imagen). El tratamiento médico adecuado es en general eficaz para tratar la sinusitis aguda, la sinusitis aguda recidivante y las exacerbaciones agudas de la sinusitis crónica. En ocasiones es necesaria la intervención quirúrgica. Finalmente se expone una complicación de la sinusitis (sobre todo el asma bronquial).
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN Hay cuatro parejas de senos paranasales: etmoidales, maxilares, frontales y esfenoidales. Los senos paranasales se forman como invaginaciones de las mucosa de la cavidad nasal, de manera que la mucosa que recubre los senos contiene el mismo epitelio columnar seudoestratificado ciliado con células caliciformes de la nariz. La relación entre la nariz y los senos paranasales se muestra en la figura 10-1. La nariz está dividida en la línea media por el tabique nasal. De la pared lateral de la nariz proceden tres estructuras en forma de concha llamadas cornetes inferior, medio y superior (que se ven mejor en la sección sagital). Por debajo de los cornetes medio y superior hay un meato que drena dos o más senos paranasales. El maxilar, el frontal y los etmoidales ante-
Seno frontal
Seno frontal
Seno etmoidal
Seno etmoidal Seno esfenoidal Seno maxilar
Seno maxilar
Faringe Laringe
A
B Figura 10-1. Proyecciones frontal (A) y lateral (B) de la cabeza que muestran la anatomía de los cuatro pares de senos paranasales.
167
168
SINUSITIS
riores drenan en el meato medio; los etmoidales posteriores y el esfenoidal drenan en el meato superior, y sólo el conducto lagrimal drena en el meato inferior. Es importante señalar la vía de salida del seno maxilar situada alta en la pared medial del seno. La posición inconveniente de la vía de salida predispone a la sinusitis maxilar como una complicación de una infección vírica respiratoria superior. Los numerosos senos etmoidales drenan cada uno a través de un orificio muy pequeño independiente en el meato medio. El calibre muy estrecho de estos orificios de drenaje favorece la obstrucción que ocurre a menudo durante una infección vírica respiratoria alta. La figura 10-2 muestra la anatomía de los cornetes. La parte A muestra los cornetes inferior y medio en el plano coronal. La bulla etmoidal es la más inferior de las celdillas aéreas etmoidales. Si está aumentada de tamaño puede invadir la vía de salida del seno maxilar. El complejo osteomeatal es la zona que hay entre los cornetes inferior y medio; representa la confluencia del drenaje de los senos frontal, etmoidal y maxilar. Dentro del complejo osteomeatal hay varias zonas en las que la mucosa colinda con la mucosa. Cuando esto ocurre, la función ciliar puede estar alterada incluso sin una obstrucción física real. En la parte B, vemos una imagen sagital de la nariz y los senos paranasales que muestra la relación entre los cornetes inferior, medio y superior, que se originan en la pared lateral de la nariz. Por debajo de los cornetes medio y superior hay un meato que drena dos o más de los senos paranasales. La tabla 10-1 muestra el desarrollo de los senos paranasales. En el nacimiento, el seno maxilar es una cavidad en forma de hendidura que discurre en una dirección anteroposterior paralela al tercio medio de la nariz. El seno maxilar aumenta gradualmente de anchura y altura hasta que en el adulto alcanza un volumen de 15 ml. Los senos frontales se desarrollan embriológicamente del etmoides anterior y se mue-
TABLA 10-1 Desarrollo de los senos paranasales Aparición anatómica
Aparición radiográfica
Maxilar
3.º-5.º mes prenatal
Lactancia
Etmoidal
3.º-5.º mes prenatal
Lactancia
Frontal
6.º-12.º mes posnatal
6.º-10.º año de vida
Esfenoides
er
3 año de vida
9.º año de vida
CUADRO 10-1
ven a veces desde una posición infraorbitaria a una supraorbitaria entre los 6 y 10 años de edad. Los senos frontales se invaginan en el hueso frontal y pueden no formarse completamente hasta el final de la adolescencia. Las funciones precisas de los senos paranasales no están claras (cuadro 10-1). Algunas sugerencias han sido su participación en el olfato, la resonancia de la voz, la producción de moco protector, la amortiguación de los cambios bruscos de presión en la nariz durante la respiración, la reducción del peso del cráneo y el acondicionamiento del aire inhalado al aportar calor y humedad.
PROTECCIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN Aunque las inmunoglobulinas secretoras y los lisosomas protegen a los senos de la infección, el principal mecanismo de defensa es un aparato mucociliar activo (cuadro 10-2). Los microorganismos y las partículas extrañas que escapan al mecanismo de filtro en la nariz quedan atrapados en el moco de los senos. Los cilios subyacentes empujan entonces el manto o capa de moco fuera de la cavidad sinusal a través del orificio. La infección bacteriana aparece cuando se altera este mecanismo de autolimpieza. El moco se acumula, se estanca y se infecta por bacterias que están normalmente presentes en la nariz y en la nasofaringe. La retención de secreciones en los senos paranasales puede deberse a diferentes factores: • Tumefacción de la mucosa de la nariz, que reduce la permeabilidad de los orificios. • Una reducción cuantitativa de los cilios, un retraso del movimiento ciliar y una coordinación insuficiente de los cilios seguidos de una menor capacidad de transporte. • Una producción excesiva o un cambio en la viscosidad de las secreciones. La permeabilidad del orificio es el factor más importante en la aparición de la sinusitis. La obstrucción del orificio prolonga el tiempo de vaciado del seno y el intercambio de gas, lo que reduce la tensión de oxígeno y provoca una presión negativa en los senos paranasales. La presión negativa favorece la aspiración de moco cargado de bacterias de la nariz y la nasofaringe. Volviendo ahora a la exposición previa sobre la anatomía del seno paranasal es fácil ver por qué la sinusitis maxilar es tan común. El orificio a través del cual drena el seno maxilar se localiza en una posición superior. De manera que, para que la secreción caiga a la nariz cuando se está en posición erecta, los cilios del seno maxilar deben mover la capa de moco en sentido cefálico, de nuevo contra la fuerza de la gravedad, para drenar el orificio. Dado el mecanismo que protege los senos frente a la infección, ahora es adecuado mirar en la tabla 10-2 una enumeración de aque-
Posibles funciones de los senos paranasales Olfato Proporciona resonancia a la voz Produce moco protector Amortigua cambios bruscos de presión en la nariz durante la respiración Aminora el peso del cuerpo Acondiciona el aire inhalado con calor y humedad
CUADRO 10-2
Protección contra la sinusitis Moco con la viscosidad adecuada Número adecuado de cilios que baten activamente Orificios permeables
SINUSITIS
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Seno maxilar Bulla etmoidal Celdillas etmoidales Seno frontal Apófisis uncinada Cornete medio Cornete inferior Tabique nasal Complejo osteomeatal
169
A
Cornete medio
Seno frontal
Cornete superior
Seno esfenoidal
Cornete inferior
B Figura 10-2. Anatomía de los cornetes nasales. A. Diagrama coronal de la relación entre los cornetes nasales y la anatomía sinusal. B. Diagrama sagital de la relación entre los cornetes nasales y la anatomía sinusal. (Tomado de Wald ER: Sinusitis. In Brook I [ed]: Atlas of Infectious Disease, vol IV: Upper Respiratory and Head and Neck Infections.)
170
SINUSITIS
llos trastornos que pueden predisponer a un sujeto a la sinusitis. Encabezando la enumeración de trastornos locales están la infección respiratoria superior y la rinitis alérgica. Ambos trastornos provocan un edema de la mucosa nasal y una obstrucción del orificio, con un descenso de la acción del aparato mucociliar en los senos. La presión negativa en los senos predispone a la infección bacteriana secundaria y a la conversión del moco en moco purulento. El moco purulento dificulta más la función ciliar y aumenta la tumefacción alrededor del orificio cuando sale a la nariz, lo que perpetúa un círculo vicioso. Hay otros factores sistémicos que predisponen a un sujeto a la sinusitis, como la fibrosis quística, los trastornos inmunitarios y los cilios inmóviles. Otros factores que predisponen a la sinusitis por una obstrucción del orificio sinusal son la desviación del tabique nasal, los pólipos nasales, los tumores, los cuerpos extraños y el aumento de tamaño de las adenoides.
MICROBIOLOGÍA DE LA SINUSITIS El conocimiento de la microbiología de la sinusitis (tabla 10-3) procede de los aspirados del seno maxilar obtenidos por punción antral directa o recogida de muestras directa durante la cirugía1. Las extensiones y cultivos nasales no son útiles para predecir la microbiología de la infección sinusal. La primera parte de la tabla 10-3 muestra la microbiología de la sinusitis aguda en los adultos. Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son responsables de la mitad de todos los casos en los adultos, así como en los niños. Las causas menos frecuentes son Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, los rinovirus, el virus de la gripe y las bacterias anaerobias. La segunda parte de la tabla 10-3 muestra la microbiología de la sinusitis aguda en los niños. Los datos derivan de aspiraciones del seno maxilar realizadas en 50 pacientes sintomáticos. Streptococcus pneumoniae es la causa más común de sinusitis aguda en todos los grupos de edad, tanto en niños como en adultos, y H. influenzae (no tipificable) es la segunda causa más común en los dos grupos. Moraxella catarrhalis (antes conocida como Neisseria catarrhalis o Branhamella catarrhalis) también es frecuente en aislados del seno maxilar en niños. En la actualidad casi el 100% de M. catarrhalis produce betalactamasa. Los
estafilococos y los anaerobios se recuperan con menor frecuencia de los pacientes con sinusitis aguda. Los virus, que se obtienen en los aspirados del seno maxilar en alrededor del 20% de los pacientes, son los adenovirus, el virus de la parainfluenza y el virus de la gripe.
ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA La figura 10-3 muestra las tres presentaciones clínicas de la sinusitis aguda que deben diferenciarse de la de una infección vírica no complicada de la vía respiratoria alta2. En el paciente con una infección respiratoria superior vírica, la fiebre, si está presente, aparece pronto en el curso de la enfermedad, habitualmente en concierto con otros síntomas constitucionales como las mialgias y la cefalea. La fiebre se resuelve en un día o dos y después destacan los síntomas respiratorios. Los síntomas respiratorios como la rinorrea (de cualquier tipo: serosa, mucosa o purulenta), la congestión nasal y la tos son máximos en 510 días. Aunque el paciente no suele estar asintomático a los 10 días, los síntomas suelen haber disminuido o es aparente la mejoría. En los pacientes con una sinusitis aguda «grave», la fiebre persiste y la rinorrea es purulenta (espesa, coloreada y opaca). En los pacientes con
TABLA 10-3 Microbiología de la sinusitis maxilar aguda en los adultos Especies bacterianas
Porcentaje
Streptococcus pneumoniae
31
Haemophilus influenzae (no encapsulado)
21
Bacterias gramnegativas
9
Bacterias anaerobias
6
S. pneumoniae y H. influenzae combinados
5
Moraxella catarrhalis
2
Especies de virus Rinovirus
TABLA 10-2 Factores que predisponen a la sinusitis a través de la obstrucción del orificio sinusal Tumefacción mucosa
Obstrucción mecánica
Enfermedad sistémica IRS vírica Inflamación alérgica Fibrosis quística Trastorno inmunitario Cilio inmóvil
Atresia de coanas Tabique desviado Pólipo nasal Cuerpo extraño Tumor Adenoides hipertrofiadas
Lesión local Traumatismo facial Natación o buceo Rinitis medicamentosa IRS, infección respiratoria superior.
Virus de la gripe
15 5
Microbiología de la sinusitis maxilar aguda en los niños Especies bacterianas
Porcentaje
S. pneumoniae
30
H. influenzae (50% de aislados producen betalactamasa)
20
M. catarrhalis (100% de aislados producen betalactamasa)
20
Otras
6
Estéril
30
Especies de virus
10
SINUSITIS
«sinusitis aguda persistente» la fiebre es baja o no existe, pero los síntomas respiratorios (rinorrea de cualquier tipo, tos diurna o ambas) persisten más allá de 10 días sin signos de mejora. En la sinusitis que «empeora», un paciente que empezaba a recuperarse empeora bruscamente, lo que se manifiesta con fiebre y un aumento de los síntomas respiratorios (tos y rinorrea). El cuadro 10-3 muestra las formas en que puede sospecharse y confirmarse el diagnóstico de sinusitis.
171
Si no se inicia el tratamiento o es sólo parcialmente eficaz, entonces la sinusitis aguda puede entrar en una fase subaguda o crónica. Un paciente sin dolor ni síntomas sistémicos dificulta al médico el diagnóstico de la sinusitis crónica basándose sólo en la anamnesis. El paciente con sinusitis crónica presenta generalmente congestión nasal, hiposmia, rinorrea anterior o posterior purulenta, dolor faríngeo, halitosis, malestar general y en ocasiones tos. En la exploración física, una mucosa nasal edematosa e hiperémica está bañada generalmente en moco purulento (cuadro 10-4).
CUADRO 10-3
TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS
Diagnóstico de la sinusitis Anamnesis Exploración física Rinofaringoscopia con fibra óptica Imágenes Radiografías simples Tomografía computarizada (TC) Ecografía Aspiración del seno
SECRECIONES NASALES Las secreciones nasales en la sinusitis aguda pueden ser de cualquier tipo: espesas, finas, serosas, mucosas o purulentas. La técnica de la nasofaringoscopia con fibra óptica (figuras 10-4 a 10-6) proporciona una excelente oportunidad para visualizar mejor los orificios de drenaje de los senos infectados y obtener muestras para el cultivo. Pero sólo hay algunos estudios que correlacionan los resultados del aspirado sinusal y los cultivos obtenidos del meato medio.
Figura 10-3. Tres presentaciones clínicas de la sinusitis aguda (B, C, D) que deben diferenciarse de la de una infección respiratoria superior vírica sin complicaciones (A).
Gravedad
Gravedad
Presentaciones clínicas de la sinusitis aguda
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0
Día
A
1
2
4
B
6
7
8
9
10
8
9
10
Sinusitis aguda «intensa»
Gravedad
Gravedad
5
Día
Infección respiratoria superior vírica sin complicaciones
0
C
3
1
2
3
4
5
6
7
Día Sinusitis aguda «persistente»
8
9
10
0
1
2
D
Fiebre Rinorrea purulenta Rinorrea de cualquier tipo, tos diurna o ambas
3
4
5
6
7
Día Sinusitis aguda que «empeora»
172
SINUSITIS
RADIOGRAFÍAS
TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA
Un complemento usado con frecuencia en el diagnóstico de la sinusitis es la radiografía. La proyección occipitomentoniana, o de Waters (con la cabeza ligeramente inclinada hacia atrás), consigue la mejor imagen de los senos maxilares. La proyección occipitofrontal, o de Caldwell, muestra los senos etmoidales y frontales. El seno esfenoidal sólo se ve en la proyección lateral. En la figura 10-7 se muestra una proyección de Waters normal que muestra la radiolucidez normal de los senos maxilares con un mucoperiostio fino. Los estudios que correlacionan las observaciones radiológicas con la punción antral directa han mostrado aspirados positivos (elevada densidad de bacterias) con un engrosamiento mucoso de más de 4 mm en los niños y de 5-8 mm en los adultos (figura 10-8), niveles hidroaéreos (figura 10-9) y opacificación difusa (figura 10-10). Deberían mencionarse especialmente las radiografías de los senos en niños. Al contrario de lo que se veía en un principio, el llanto no es una causa de las radiografías del seno maxilar anormales en niños menores de 1 año; en estos, las radiografías sinusales anormales están relacionadas por lo general con la inflamación de los senos secundaria a una infección viral o bacteriana.
Se acepta que la tomografía computarizada (TC) puede dibujar las alteraciones sinusales con mayor claridad que la radiografía simple; revela la extensión de la enfermedad y la destrucción ósea y distingue la opacificación del engrosamiento mucoso (figura 10-11). Las TC de los pacientes con radiografías de senos normales pueden mostrar zonas de enfermedad en los etmoidales anteriores (figura 10-12). Se ha demostrado que una TC coronal de cuatro cortes de los senos paranasales proporciona proyecciones excelentes de los senos paranasales. El coste se ha reducido de forma espectacular de modo que en el futuro sustituirá sin duda a la radiografía simple en el diagnóstico de la sinusitis. Las indicaciones de la TC de los senos se enumeran en el cuadro 10-5.
CUADRO 10-4
Signos de presentación de la sinusitis crónica Obstrucción nasal Secreción purulenta nasal, paranasal o de ambos tipos Otitis media coexistente (en niños) Hiposmia Halitosis Dolor faríngeo Malestar general Tos Sibilancias
Figura 10-4. Introducción de un nasofaringoscopio con fibra óptica.
Figura 10-5. Imagen endoscópica de la fosa nasal izquierda. Un gran pólipo que surge en el hiato semilunar llena la porción anterior del meato medio izquierdo. (Por cortesía del Dr. David W. Kennedy, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.)
Figura 10-6. Imagen endoscópica del receso esfenoetmoidal izquierdo. Está drenando pus de la zona del orificio del seno esfenoidal. (Por cortesía del Dr. David W. Kennedy, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.)
SINUSITIS
A
Seno frontal Seno etmoidal
Seno maxilar
B Figura 10-7. A. Proyección radiográfica de Waters de senos paranasales normales. Los senos frontales, etmoidales y maxilares son radiolúcidos y el mucoperiostio es fino. B. Diagrama de la radiografía (A) con los senos frontales, etmoidales y maxilares identificados.
Figura 10-8. Proyección de Waters de los senos. Hay un engrosamiento mucoperióstico acentuado de los dos senos maxilares.
Figura 10-9. Proyección de Waters de los senos. Se ve un nivel hidroaéreo (flecha) en el seno maxilar izquierdo.
Figura 10-10. Proyección de Waters de los senos. Los dos senos maxilares están opacificados.
173
174
SINUSITIS
Es fundamental recordar que las imágenes de cualquier tipo (radiografías simples, TC o resonancia magnética) no pueden considerarse solas como prueba de enfermedad sinusal. Estos estudios sólo pueden confirmarse en los pacientes con signos y síntomas sugerentes del diagnóstico. Hay numerosos ejemplos de estudios en los que se han observado anomalías significativas cuando se han hecho TC de los senos a pacientes con una infección respiratoria superior activa o que se acaban de recuperar de una infección respiratoria superior. Las imágenes revelan anomalías de la mucosa, pero no informan sobre la causa de la mucositis, es decir, si se debió a virus, bacterias o a una inflamación química.
ASPIRACIÓN SINUSAL La aspiración del seno es la prueba de referencia para el diagnóstico de la sinusitis aguda (figura 10-13). El trócar se pasa por debajo del cornete inferior y a través de la pared nasal lateral. Las secreciones se aspiran en una jeringa y se envían al laboratorio para una tinción de Gram y un cultivo. La zona situada por debajo del cornete debe esterilizarse para que el cultivo no se contamine con la flora nasal normal. La infección se define por la recuperación de recuentos muy altos de colonias de bacterias, de al menos 104 unidades formadoras de colonias por ml. Pero la aspiración sólo se realiza en pacientes seleccionados que están muy afectados o es
CUADRO 10-5
Indicaciones de la tomografía computarizada de los senos Fracaso terapéutico Mostrar anomalías anatómicas Localizar la enfermedad para una posible intervención quirúrgica Buscar complicaciones infecciosas
Figura 10-11. Tomografía axial computarizada. Los dos senos etmoidales están opacificados.
Figura 10-12. Tomografía computarizada coronal que muestra el nivel hidroaéreo en el seno maxilar derecho y un engrosamiento mucoperióstico acentuado en el seno maxilar izquierdo.
Figura 10-13. Aspiración del seno. (Tomado de Wald ER: Sinusitis. In Brook I [ed]: Atlas of Infectious Disease, vol IV: Upper Respiratory and Head and Neck Infections.)
SINUSITIS
probable que alberguen microorganismos inusuales en sus cavidades sinusales. La aspiración está indicada en pacientes que no responden al tratamiento antibiótico, los que presentan complicaciones intracraneales graves o las personas inmunodeprimidas en las que la causa puede ser una amplia variedad de microorganismos (cuadro 10-6).
PRUEBAS DE LABORATORIO COMPLEMENTARIAS Para la sinusitis crónica resistente deben considerarse otras pruebas diagnósticas. La inmunodeficiencia humoral puede diagnosticarse cuantificando las inmunoglobulinas séricas, las respuestas de anticuerpos séricos específicos y las subclases de inmunoglobulina (Ig) G. La alergia subyacente puede determinarse con pruebas cutáneas de alergia. La información sobre los microorganismos causales de la sinusitis crónica sólo puede conseguirse a través de aspirados sinusales, no con cultivos nasofaríngeos (cuadro 10-7).
TRATAMIENTO MÉDICO El tratamiento médico de la sinusitis comprende los analgésicos y los antibióticos para el control de la infección (cuadro 10-8). Los descongestionantes tópicos o sistémicos pueden ser un tratamiento complementario en casos seleccionados. Los descongestionantes tópicos pueden ayudar mucho a favorecer el drenaje sinusal, pero pueden provocar el también conocido como fenómeno de rebote si se usan de forma
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continua. En esta situación, el medicamento provoca una vasoconstricción inmediata. Cuando esta cede, la vasodilatación resultante y la consiguiente congestión nasal pueden superar las presentes inicialmente. Los preparados de acción prolongada usados de la forma aconsejada en intervalos de 12 horas no producen un fenómeno de rebote de vasodilatación usándolos durante varios días. En algunos casos de rinosinusitis hiperplásica pueden estar indicados los corticosteroides tópicos o sistémicos en un período corto. Otros complementos inespecíficos son la humidificación y la irrigación local o los lavados nasales con solución salina. El antibiótico de primera elección en el tratamiento de la sinusitis aguda no complicada es amoxicilina porque es eficaz la mayoría de las veces, seguro, barato y con un espectro estrecho3. En muchos casos, las bacterias responsables de la sinusitis se hacen resistentes a penicilina y a las cefalosporinas al producir enzimas betalactamasas que destruyen el núcleo betalactámico de estos antibióticos o alteran las proteínas que se unen a penicilina. Se ha introducido el ácido clavulánico, un inhibidor de la enzima betalactamasa, combinado con amoxicilina. Otros antibióticos útiles en las infecciones debidas a los microorganismos productores de betalactamasa s son cefuroxima, cefprozil y cefdinir. Claritromicina y azitromicina pueden usarse en pacientes con hipersensibilidad el tipo 1 a los betalactámicos. La duración del tratamiento ha sido objeto de pocos estudios sistemáticos. Los antibióticos deben darse durante al menos 10 días o hasta que el paciente esté asintomático más de 7 días, la pauta que sea más larga.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Los episodios persistentes o recidivantes de sinusitis, a pesar de un tratamiento médico adecuado, exigen considerar un tratamiento quirúrgico. Las tareas de los otorrinolaringólogos son aliviar la obstrucción de
CUADRO 10-6
Indicaciones de la aspiración del seno Complicaciones supurativas de la sinusitis aguda Orbitarias Sistema nervioso central Fracaso del tratamiento antibiótico Síntomas o toxicidad intensos Huésped inmunodeprimido
CUADRO 10-7
Pruebas de laboratorio complementarias de la sinusitis crónica Estudios inmunológicos Inmunoglobulinas cuantitativas Respuestas de anticuerpos específicos: difteria, tétanos, Streptococcus pneumoniae Subclases de IgG Pruebas cutáneas de alergia Estudios bacteriológicos: punción antral IgG, immunoglobulin G.
CUADRO 10-8
Tratamiento médico de la sinusitis Analgésicos Inespecíficos: líquidos, reposo, inhalación de vapor, paño caliente en la zona de la nariz Antibióticos Amoxicilina Amoxicilina/clavulanato K Cefdinir Cefuroxima Cefpodoxima Claritromicina Acitromicina Considerar descongestionantes Tópicos: oximetazolina, fenilefrina Oral: seudoefedrina, fenilefrina Considerar los corticosteroides en pacientes con alergia subyacente Tópicos: beclometasona, flunisolida, budesonida, fluticasona en pacientes con alergia subyacente Orales: prednisona en pacientes con alergia subyacente
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SINUSITIS
los orificios, resecar los tejidos inflamados o infectados y proporcionar una vía para el drenaje de todos los compartimientos nasales y sinusales4. Se han usado diversas intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de la sinusitis, pero la cirugía endoscópica funcional ha surgido como la técnica de elección en la mayoría de los casos. La utilidad de la técnica se basa en la prueba de que el complejo meato medioetmoides anterior (unidad osteomeatal) participa intensamente en la patogenia de la sinusitis. La disponibilidad de endoscopios con diferentes ángulos de visión ha expandido mucho la utilidad de esta técnica. Su ventaja es el mínimo traumatismo que produce en las estructuras normales de los senos paranasales al extirpar de forma conservadora el tejido enfermo, lo que consigue un retorno más rápido y completo de la fisiología natural y de la limpieza mucociliar y función de los senos. En el diagrama de flujo (figura 10-14) se ofrece un abordaje global del tratamiento de la sinusitis.
Figura 10-14. Tratamiento de la sinusitis. TC, tomografía computarizada.
SINUSITIS Y ASMA Desde hace varios años se conoce la relación que hay entre la enfermedad de los senos paranasales y el asma bronquial. Se han realizado numerosas observaciones sobre la mayor incidencia de sinusitis demostrada con radiografías en niños y adultos asmáticos. Pero esto no significa necesariamente que haya una relación causa-efecto. Varios estudios realizados en animales experimentales y en seres humanos han demostrado que el estímulo de los receptores nasales y nasofaríngeos puede provocar una broncoconstricción refleja. Esto podría ser responsable de la asociación clínica entre la sinusitis y el asma. Esta asociación se ha explorado en niños y adultos. Rachelefsky et al.6, en un estudio de 48 niños con sinusitis y asma, demostró que el 70% era capaz de suspender los broncodilatadores tras la resolución de su sinusitis con un tratamiento antibiótico (tabla 10-4). Las características de los pacientes adultos con enfermedad sinusal y asma
Tratamiento de la sinusitis
Diagnóstico (anamnesis, exploración física)
Tratamiento médico (antibióticos)
Desaparece, pero recidiva en unas semanas
Desaparece o continúa
Otro ciclo de tratamiento médico (antibióticos ampliados a 3-4 semanas) No desaparece o recidiva en poco tiempo
Desaparece
TC limitada de los senos
Sinusitis confirmada
Otras consideraciones diagnósticas (considerar otro tratamiento antibiótico)
Alergia subyacente (anamnesis cuidadosa, pruebas cutáneas)
Remisión a alergólogo; control ambiental, farmacoterapia, inmunoterapia
Inmunodeficiencia (inmunoglobulinas, CH50, título de Ac frente a neumococo antes y después de vacuna)
Anatómica (exp. con fibra óptica, TC completa de los senos)
Remisión a otorrinolaringólogo Remisión a alergólogo/inmunólogo o infectólogo
SINUSITIS
TABLA 10-4 Caracterización de la enfermedad antes y después del tratamiento de la sinusitis en 48 niños con asma Característica
Antes (%)
Después (%)
Tos
100
29
Sibilancias
100
15
0
67
100
21
PFP normales Uso de broncodilatador
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se ven en el cuadro 10-97. En la gran mayoría de los casos, el asma siguió a la aparición de la sinusitis. La mayoría de los pacientes no era atópica y más de la mitad era sensible a aspirina. Una pista clínica sobre la asociación entre la sinusitis y el asma es la dependencia de los esteroides, y debe llevar al clínico a considerar la sinusitis subyacente. En resumen, hay pruebas indicativas de que en niños y adultos el tratamiento médico o quirúrgico de la sinusitis consigue una mejoría significativa del estado asmático. En cualquier caso de asma dependiente de los corticosteroides debe considerarse una posible sinusitis subyacente.
BIBLIOGRAFÍA Adaptado de Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC: Chronic sinus disease with associated reactive airway disease in children. Pediatrics 1984;73:526. PFP, pruebas de función pulmonar.
CUADRO 10-9
Características de los pacientes adultos con sinusitis y asma La sinusitis precedió al asma en más del 90% Dos tercios no eran atópicos, en función de la anamnesis y las pruebas cutáneas Más de la mitad era sensible a aspirina Más de la mitad recibía corticosteroides Dos tercios notaron mejoría de su asma tras el tratamiento médico, quirúrgico o de ambos tipos de la sinusitis
1. Wald ER: Microbiology of acute and chronic sinusitis in children and adults. Am J Med Sci 1998;316:13–20. 2. Nash DR, Wald ER: Pediatric sinusitis. Pediatr Rev 2001;22:111–116. 3. American Academy of Pediatrics. Subcommittee on Management of Sinusitis and Committee on Quality Improvement: Clinical practice guideline: Management of sinusitis. Pediatrics 2001;108:798–808. 4. Sinus and Allergy Health Partnership: Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Supplement to Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:1–45. 5. Orlandi RR, Kennedy DW: Surgical management of rhinosinusitis. Am J Med Sci 1998;316:29–38. 6. Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC: Chronic sinus disease with associated reactive airway disease in children. Pediatrics 1984;73:526. 7. Slavin RG: Complications of allergic rhinitis: Implications for sinusitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101:S357–S360.
Ellen Mandel, Margaretha Casselbrant y Philip Fireman
11 Otitis media
La otitis media (OM) es una enfermedad muy común caracterizada por una inflamación aguda o crónica de la mucosa del oído medio1. El término OM incluye la otitis media aguda (OMA) y la OM con derrame (OMD). El diagnóstico de la OMA suele basarse en la observación de al menos un síntoma y un signo otoscópico de inflamación del oído medio. Los síntomas son la fiebre, la otalgia (o inicio reciente de molestias en el oído) y la irritabilidad. Los signos otoscópicos son el eritema u opacificación blanquecina (diferente de la cicatrización) del tímpano, la plenitud o abombamiento del tímpano, un nivel líquido blanquecino y la otorrea por la perforación de un tímpano antes intacto. La OMD se define como un derrame asintomático del oído medio (DOM; es decir, sin los síntomas de inflamación que se encuentran en la OMA) y puede diagnosticarse en una exploración habitual como un trastorno oculto, quizá tras una inflamación subclínica o prolongada del oído medio. La OMD puede ser crónica o recidivante y con frecuencia es una secuela de la OMA. Se han empleado muchos sinónimos durante los últimos 50 años para designar la OMD, como OM serosa, OM secretora, otitis mucoide, «oído de pegamento», OM no supurativa, otitis catarral, catarro tubotimpánico y OM alérgica. Estos términos descriptivos han creado mucha confusión. Es difícil determinar sólo por la anamnesis y la inspección visual del tímpano las características específicas del derrame del oído medio. Sin una aspiración diagnóstica, el clínico no puede estar seguro de si el líquido es seroso, mucoso o purulento, y sin un cultivo del aspirado no pueden identificarse las características microbiológicas del derrame. Por tanto, deben desecharse estos términos descriptivos y se recomienda el término genérico de OMD. La posibilidad de que la alergia contribuya a la OM no es una idea nueva; su participación se ha señalado durante años2. Por tanto, esta enfermedad tiene un interés considerable para los alergólogos. Si se estableciera una relación causal entre la alergia y la enfermedad del oído medio, entonces esperaríamos que el tratamiento antialérgico redujera la morbilidad que acompaña a la OM. Tal tratamiento sería capaz de evitar o resolver la enfermedad y con ello de reducir el tiempo con hipoacusia y evitar posibles retrasos en el habla y el lenguaje que pueden aparecer en lactantes y niños debido a la presencia de líquido en la cavidad del oído medio. Este capítulo revisa la anamnesis, la exploración física y los estudios de laboratorio asociados a la OM y desarrolla el concepto de la OM como una enfermedad multifactorial. Como se ilustra en la figura 11-1, no sólo hay que considerar la infección y la disfunción de la trompa de Eustaquio, sino la alergia y los defectos defensivos del hospedador para conocer la base de la OM.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL SISTEMA DEL OÍDO MEDIO La otitis media parece relacionarse con un funcionamiento anormal de la trompa de Eustaquio3. Conocer y diagnosticar esta enfermedad exige familiarizarse con la anatomía y fisiología de la vía respiratoria superior, que está compuesta de la cavidad nasal, la nasofaringe, la trompa de Eustaquio, el oído medio y las celdillas aéreas mastoideas (figura 11-2). La trompa de Eustaquio proporciona una comunicación anatómica entre la nasofaringe y el oído medio y está en una posición única para efectuar cambios en el oído medio secundarios a reacciones en la nariz. En relación al oído medio y la nasofaringe, la trompa de Eustaquio puede considerarse análoga en parte al árbol bronquial en relación al pulmón y la nasofaringe. Como la mucosa de cualquier otro lugar de la vía respiratoria, la mucosa que recubre la trompa de Eustaquio contiene células productoras de moco, células ciliadas, células plasmáticas y mastocitos. Al contrario que el árbol bronquial, la trompa de Eustaquio suele estar colapsada y así cierra la nasofaringe y su contenido (véase figura 11-2B). La apertura activa de la trompa de Eustaquio
Obstrucción de la trompa de Eustaquio
Infección bacteriana
Alergia
Infección vírica
Defecto inmunitario en el hospedador
Figura 11-1. Patogenia de la otitis media con ilustración de las interacciones propuestas entre la obstrucción tubárica, la infección vírica, el defecto inmunitario del hospedador y la alergia.
179
180
OTITIS MEDIA
Nariz
Nasofaringe Mastoides
A
Oído medio Trompa de Eustaquio
Paladar
Trompa de Eustaquio (cerrada)
Antro mastoideo
Oído medio (cavidad timpánica)
B
Músculo tensor del velo del paladar (en reposo)
Trompa de Eustaquio (abierta)
Tímpano
C
Músculo tensor del velo del paladar (contraído)
Figura 11-2. A. Vía respiratoria superior y sistema del oído medio (que después se muestra en el cuadro). El cuadro muestra la trompa de Eustaquio como parte de la vía respiratoria, que proporciona una comunicación anatómica entre la nasofaringe y el oído medio. B y C. La función de la trompa de Eustaquio en la ventilación del oído medio se muestra en las figuras ampliadas del cuadro de la parte A. La función tubárica está gobernada en parte por el músculo tensor del velo del paladar. Con este músculo en reposo (parte B), la trompa está casi siempre cerrada. La trompa se abre (parte B) cuando el músculo se contrae durante la deglución, el bostezo, el llanto o los estornudos. La obstrucción de la trompa desempeña una función central en la patogenia de la otitis media. (Adaptado con autorización de Fireman P: New concepts in the pathogenesis of otitis media with effusion. Immunol Allergy Clin Noth Am 1987;7:133-150.)
se consigue contrayendo el músculo tensor del velo del paladar durante la deglución, el bostezo o el llanto (véase figura 12-2C). A este respecto, la trompa de Eustaquio, como la vía respiratoria bronquial, sirve a varias funciones fisiológicas: protección, drenaje y ventilación: la protección de las secreciones nasofaríngeas, el drenaje en la nasofaringe de las secreciones producidas en el oído medio y la ventilación del oído medio para equilibrar la presión del aire con la presión atmosférica (figura 11-3).
EPIDEMIOLOGÍA La otitis media es un problema de salud mundial; en EE.UU. es el diagnóstico más frecuente en las consultas de los médicos en los niños menores de 15 años. Aunque no es tan frecuente como en niños pequeños, la OM afecta a niños mayores y adultos. Alrededor del 3%15% de los pacientes con OM remitidos a clínicas otorrinolaringológicas son adultos. Varios estudios han demostrado que del 20% al 62% de los niños ha tenido al menos un episodio de OMA al año de edad; a los 3 años de edad, el 50%-84% ha tenido al menos un episodio4. Son frecuentes los episodios recidivantes de OMA. Al año de edad se han descrito tres o más episodios en el 10%-19% de los niños. A los 3, 5 y 7 años se han encontrado tres o más episodios de OMA en el 50%, 65% y 75% de los niños, respectivamente. La incidencia de OMD, que es por definición «asintomática», es más difícil de saber, pero se ha calculado en varias poblaciones usando timpanometría sola o timpanometría y otoscopia. En un estudio de niños daneses de 4 años de edad, al 32% de los oídos se les diagnosticó una OMD al menos una vez en cinco estudios de cribado realizados en un período de 1 año5. En EE.UU., el DOM se encontró al menos una vez en el 22% de 111 niños en edad escolar (5 a 12 años de edad) en exploraciones mensuales que consistían en una otoscopia y una timpanometría6. Se consideran importantes varios factores de riesgo en la aparición y persistencia de la enfermedad del oído medio. Estos factores pueden relacionarse con el hospedador (edad, sexo, raza, anomalías craneofaciales, predisposición genética, alergia e inmunocompetencia) o el ambiente (infección de la vía respiratoria superior, estacionalidad, guarderías, hermanos, exposición al humo del tabaco, lactancia materna, uso del chupete y estado socioeconómico) (cuadro 11-1). La mayor incidencia de OMA se produce entre los 6 y los 11 meses de edad. Los niños cuyo primer episodio de OMA ocurre antes de los 6 meses de edad tienen una tendencia mucho mayor a tener una OMA recidivante. Algunos estudios han observado que los niños varones tienen una mayor incidencia de OMA y más episodios recidivantes que las niñas, pero esto no ha sido constante en todos los estudios. Algunas poblaciones, como los americanos nativos y los nativos de Alaska, tienen mayores frecuencias de enfermedad del oído medio. Se ha pensado que los niños afroamericanos tienen menos OM que los niños estadounidenses de raza blanca, pero cuando los estudios han evaluado a niños de las dos razas procedentes del mismo nivel socioeconómico ha habido poca diferencia o ninguna en su padecimiento de la OM7. Los niños con anomalías craneofaciales, como el paladar hendido y el síndrome de Down, tienen frecuencias altas de enfermedad del oído medio. Se ha observado un componente genético de la OM en estudios de gemelos, que han encontrado una mayor concordancia en gemelos homocigóticos que en gemelos dicigóticos en el antecedente de la enfermedad8. Otra prueba del componente genético es el agrupamiento familiar de la OM y la observación de ciertos antígenos del locus de histocompatibilidad (HLA) con más frecuencia en niños con OMA recidivante o OMD crónica que en niños sin estos problemas.
OTITIS MEDIA
Ventilación (regulación de la presión)
A Drenaje
B
Secreciones
Protección
Los factores ambientales figuran de modo prominente en la aparición de la enfermedad del oído medio. Desde hace tiempo se sabe que la OMA y la OMD son más frecuentes en los meses de otoño e invierno, en paralelo a la aparición de las infecciones de la vía respiratoria superior (IRS) víricas9. Se ha observado que las IRS víricas son un factor de riesgo de la disfunción de la trompa de Eustaquio y el desarrollo de la OM. Las IRS asociadas al virus sincitial respiratorio, el virus de la gripe o los adenovirus suelen preceder a los episodios de OMA. Se ha visto que los niños que van a guarderías tienen un mayor riesgo de sufrir una OM que los niños cuidados en su hogar y que también tienen más probabilidades de que se les coloque un tubo de timpanostomía10. Además se ha visto que el orden de nacimiento se asocia al riesgo de OM y, como las guarderías, probablemente se relaciona con la exposición. Los niños nacidos primero tienen menores frecuencias de OM y un DOM de menor duración que los niños con hermanos mayores. La relación entre la exposición pasiva al humo del tabaco y la aparición de la OM no está clara, pero se han encontrado frecuencias mayores de enfermedad del oído medio con las concentraciones mayores de cotinina (un metabolito de la nicotina y un marcador de la exposición al tabaco), en lugar de con la exposición medida por cuestionario dado a los padres. El uso de chupetes también se ha ligado a frecuencias más altas de OM. En la mayoría de los estudios se ha encontrado que la lactancia materna protege frente a la OM, pero se desconoce la duración necesaria de la lactancia materna para este efecto protector. El efecto del estado socioeconómico, otro factor que se menciona con frecuencia en conexión con la aparición de la OM, no está claro.
PATOGENIA Como se ilustra en la figura 11-1, las causas mejor conocidas son la disfunción de la trompa de Eustaquio y la infección, tanto bacteriana como vírica11. Además, la alergia y los defectos en la defensa del hospedador pueden participar directa o indirectamente en la aparición de la OM12,13.
CUADRO 11-1
Factores de riesgo de otitis media en niños
C
Secreciones
Figura 11-3. Funciones fisiológicas de la trompa de Eustaquio en relación al oído medio. A. La apertura de la trompa de Eustaquio ventila el oído medio y equilibra la presión en el oído medio con la atmosférica. B. La apertura de la trompa permite el drenaje y eliminación de las secreciones del oído medio. C. Cuando está cerrada, la trompa de Eustaquio protege al oído medio de las secreciones nasofaríngeas. Estas funciones son parecidas a las del árbol bronquial. Como la mucosa del resto del aparato respiratorio, el recubrimiento de la trompa de Eustaquio contiene mastocitos, linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. (Adaptado con autorización de Bluestone CD, Doyle WJ: Anatomy and physiology of eustachian tube and middle ear related to otitis media. J Allergy Clin Immunol 1988;81:997-1006.)
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Relacionados con el hospedador Edad Sexo Raza Anomalías craneofaciales Predisposición genética Alergia Inmunocompetencia Ambientales Infección respiratoria superior Estacionalidad Guarderías Hermanos Exposición a humo del tabaco Lactancia materna Uso de chupete Estado socioeconómico
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OTITIS MEDIA
DISFUNCIÓN DE LA TROMPA DE EUSTAQUIO
OBSTRUCCIÓN MECÁNICA Intrínseca
En la función tubárica normal, la apertura intermitente de la trompa mantiene una presión casi similar a la ambiental en la cavidad del oído medio. Cuando la apertura activa de la trompa no supera la resistencia tubárica, la trompa permanece colapsada, lo que origina una presión cada vez más negativa en el oído medio. Si la presión negativa en el oído medio persiste y no se produce una ventilación eficaz, puede producirse una trasudación de derrame estéril en el oído medio hacia el tímpano, como consecuencia de la absorción constante de nitrógeno por el epitelio del oído medio. Dado que la apertura tubárica es posible en un oído medio con derrame, podrían aspirarse las secreciones nasofaríngeas, creando así la situación clínica en la que aparecen juntos el derrame persistente y la OMA recurrente. También se han identificado presiones negativas moderadas a elevadas en el oído medio mediante timpanometría en muchos niños sin DOM, probablemente debido a la apertura tubárica que se produce, pero es infrecuente. La presión negativa alta persistente en el oído medio con retracción intensa o colapso del tímpano se ha denominado atelectasia del tímpano; puede haber o no derrame. De este modo, la función anormal de la trompa de Eustaquio puede predisponer al oído medio a la atelectasia, la infección o el derrame.
Inflamación alérgica o infecciosa
Extrínseca
OBSTRUCCIÓN DE LA TROMPA DE EUSTAQUIO Tumor o adenoides
Dos tipos de obstrucción de la trompa de Eustaquio podrían dar lugar a una OM aguda o crónica: la obstrucción mecánica o la funcional14. La figura 11-4 muestra una clasificación de enfermedades comunes asociadas a esta obstrucción. La obstrucción mecánica intrínseca puede deberse a una inflamación por una infección o alergia, y la obstrucción extrínseca a unas adenoides aumentadas o a tumores. Experimentalmente, la rinitis alérgica provocada en pacientes con antecedentes de rinitis se ha asociado a la aparición de una obstrucción en la trompa de Eustaquio15. Esta obstrucción, relacionada con el edema y la inflamación de la parte posterior de la nasofaringe, podría ser extrínseca e intrínseca. Un colapso persistente de la trompa de Eustaquio durante la deglución puede provocar una obstrucción funcional, que parece relacionarse con un aumento de la distensibilidad tubárica, un mecanismo de apertura activo insuficiente por el músculo tensor del velo del paladar o ambos. La obstrucción funcional de la trompa de Eustaquio es común en lactantes y niños pequeños, ya que la cantidad y rigidez de apoyo cartilaginoso de la trompa de Eustaquio son menores que en niños mayores o adultos. Además, parece existir una diferencia de edad acentuada en la angulación de la base craneofacial, lo que resta eficiencia al músculo tensor del velo del paladar antes de la pubertad. La patogenia del DOM en los lactantes y los niños con paladar hendido se asocia a una obstrucción funcional de la trompa de Eustaquio.
INFECCIÓN Se han cultivado bacterias a partir del 70%-80% de los DOM en niños con OMA y se ha visto que son similares a las que se encuentran en la nasofaringe (figura 11-5A)16. Streptococcus pneumoniae se ha cultivado en alrededor del 35% y es claramente el microorganismo más común en todos los grupos de edad; alrededor del 30%-50% es resistente a penicilina, pero esta cifra varía con la población estudiada. Haemophilus influenzae, no tipificable, se ha encontrado en alrededor del 23% de los derrames agudos del oído medio, de los cuales alrededor del 30%-45% produce betalactamasa. En el pasado, la incidencia de Moraxella catarrhalis era de alrededor del 5%, pero ahora es del 14%, con más de un 90%
A OBSTRUCCIÓN FUNCIONAL
«Trompa blanda»
Mala función del TVP
B Figura 11-4. Fisiopatología de la disfunción de la trompa de Eustaquio que muestra que la trompa puede estar anormalmente permeable u obstruida. Esto ilustra varios tipos de problemas en la trompa de Eustaquio que contribuyen al DOM. A. La obstrucción mecánica puede ser intrínseca, debida a la inflamación producida por la infección o la alergia, o extrínseca, producida por problemas peritubulares como las adenoides hipertróficas o los tumores. B. La obstrucción funcional, común en los lactantes, hace que la trompa de Eustaquio no se abra durante la deglución. Esto puede deberse a un colapso persistente del cartílago tubárico por flacidez («demasiado blando») o a una función inadecuada del músculo tensor del velo del paladar. (Adaptado con autorización de Bluestone CD, Doyle WJ: Anatomy and physiology of eustachian tube and middle ear related to otitis media. J Allergy Clin Immunol 1988;81:997-1006.)
OTITIS MEDIA
de cepas productoras de betalactamasa. La frecuencia de Streptococcus betahemolítico del grupo A era del 3%. La aparición de microorganismos resistentes a antibióticos ha ejercido un impacto importante en la elección de los antibióticos para el tratamiento. Las bacterias anaerobias y los virus se han cultivado pocas veces en los aspirados del oído medio de niños con OMA, pero se han identificado antígenos víricos usando inmunoanálisis en el 10%-20% de los DOM en pacientes con OMA y en alrededor del 50% usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con transcriptasa inversa17. Se desconoce por qué ha sido difícil cultivar virus a partir del DOM. Que la OM bacteriana sea secundaria a una IRS previa que diera lugar a una obstrucción de la trompa de Eustaquio se ha señalado por las observaciones de que los niños tienen una obstrucción más intensa de la trompa de Eustaquio durante una IRS vírica que antes de la IRS. Las IRS experimentales provocadas por rinovirus o virus de la gripe A en voluntarios adultos jóvenes normales susceptibles dieron lugar a una obstrucción de la trompa de Eustaquio y a presiones negativas en el oído medio en el 70%-80%18,19. Menos del 5% de los voluntarios infectados por rinovirus presentó un DOM, mientras que el 20% de los voluntarios susceptibles infectados por el virus de la gripe A presentó un DOM. Un sujeto sufrió una OMA; el aspirado del oído medio contenía secuencias de ADN genómico del virus de la gripe A y bacterias S. pneumoniae (detectado por reacción en cadena de la polimerasa), aunque en los aspirados no crecieran bacterias ni virus patógenos. Además, muchos niños tienen síntomas de IRS antes de los síntomas de OMA.
Otitis media aguda (n = 2807 oídos)
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Antes se suponía que los derrames crónicos del oído medio eran estériles, en especial tras un tratamiento antibiótico aparentemente adecuado. En varios estudios se encontraron bacterias en alrededor del 50% de los derrames crónicos y persistentes en el oído medio. El estudio microbiológico fue análogo al encontrado en la OMA excepto en que H. influenzae se recuperaba más a menudo que S. pneumoniae (figura 11-5B). Un sistema de defensa inadecuado del hospedador puede contribuir a las infecciones respiratorias recidivantes, así como a la OM. El más común de estos problemas inusuales es la deficiencia de inmunoglobulina (Ig) A, pero no hay que pasar por alto otras inmunodeficiencias de Ig o celulares, así como el síndrome del cilio inmóvil (véase capítulo 20).
ALERGIA El que las reacciones alérgicas mediadas por la IgE participen en la patogenia de la OM lo han señalado las observaciones clínicas que refieren una prevalencia mayor de OM en los pacientes alérgicos, pero estos estudios eran retrospectivos y carecían de los controles y el diseño experimental adecuados. La participación de la alergia en la OM puede implicar a uno o más de los siguientes mecanismos (figura 11-6): • La mucosa del oído medio funciona como órgano diana. • La tumefacción inflamatoria de la trompa de Eustaquio con la obstrucción resultante.
Otitis media con derrame (n = 4589 oídos)
Figura 11-5. A. Porcentaje de bacterias cultivadas a partir de los oídos medios en niños con otitis media aguda en el momento de la timpanocentesis. B. Porcentaje de bacterias cultivadas de oídos medios de niños con otitis media con derrame en el momento de la timpanocentesis. H, Haemophilus; M, Moraxella; P, Pseudomonas; S. aureus, Staphylococcus aureus; S. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; Estrep., Streptococcus.
16% 28%
30%
1%
45%
3% 3% 1%
35%
7%
14% 15%
23% 10%
2% 3% 1%
A
B Otras bacterias Sin crecimiento
S. pneumoniae H. influenzae
3) Obstrucción nasal «fenómeno de Toynbee»
M. catarrhalis S. aureus
3%
Estrep. del grupo A Estrep. alfa
4) Aspiración, reflujo o insuflación de secreciones nasofaríngeas a través de la trompa de Eustaquio hacia el oído medio
P. aeruginosa
Figura 11-6. Los cuatro posibles mecanismos de implicación de la alergia en la patogenia de la otitis media.
1) Oído medio como órgano diana 2) Obstrucción de la trompa de Eustaquio
184
OTITIS MEDIA
• La obstrucción inflamatoria de la nariz y de la nasofaringe. • El reflujo, la insuflación o la aspiración de secreciones nasofaríngeas cargadas de bacterias en la cavidad del oído medio. Los tres últimos mecanismos se asociarían a una función anormal de la trompa de Eustaquio. Aunque la histamina y otros mediadores de la inflamación están presentes en los derrames del oído medio, existen pocas pruebas de que la mucosa del oído medio actúe como «órgano de choque» alérgico a través de la reacción entre el alérgeno y el anticuerpo IgE. Pero parece haber una relación entre las IRS, la alergia y la disfunción de la trompa de Eustaquio. Un estudio prospectivo realizado en niños con una enfermedad crónica o recidivante del oído medio y una obstrucción funcional de la trompa de Eustaquio mostró una obstrucción más intensa (mecánica) en la trompa cuando se producía la IRS20. Se ha descrito una relación parecida entre la alergia en la vía respiratoria superior y la obstrucción de la trompa de Eustaquio en una serie de estudios de provocación intranasal con alérgeno21. La obstrucción nasal también puede participar en la patogenia de la OM. La deglución cuando la nariz está obstruida (inflamación o adenoides obstructivas) crea una cámara nasofaríngea cerrada. Durante la deglución, a una presión nasofaríngea inicial positiva del aire le sigue una fase de presión negativa dentro del sistema cerrado. Estas presiones tienen dos posibles efectos sobre un tubo distensible: con una presión nasofaríngea negativa, las secreciones podrían insuflarse hacia el oído medio, en especial cuando el oído medio tiene una presión negativa alta, o con presiones nasofaríngeas negativas podría impedirse que la trompa se abriera y presentara una obstrucción funcional. Esto se ha denominado fenómeno de Toynbee. Se ha propuesto que en un paciente con alergia respiratoria y OM ocurriría la siguiente secuencia de acontecimientos. Lo más probable es que haya una disfunción básica de la trompa de Eustaquio en ciertos lactantes y niños cuya función tubárica se vea afectada por la presencia de alergia en la vía respiratoria superior, de forma parecida a la obstrucción tubárica causada por la IRS. La alergia en la vía respiratoria superior puede causar cierta obstrucción mecánica intrínseca y extrínseca en los pacientes con una función normal de la trompa de Eustaquio, pero su mecanismo de apertura activo normal (es decir, tracción por el músculo tensor del velo del paladar) es capaz de superar esta obstrucción. Luego los pacientes con una obstrucción funcional debida a una mala apertura muscular tendrían un mayor riesgo de sufrir una obstrucción mecánica suficiente para originar una enfermedad del oído medio. Muchos niños, como parte del desarrollo normal, tienen dificultades para abrir de manera activa la trompa de Eustaquio; son la población con mayor riesgo de manifestar una OM.
La otitis media aguda y la OMD se asocian a menudo a la rinitis, y es importante decidir si la rinitis es infecciosa o alérgica (figura 11-7A y B). La diferenciación entre infección y rinitis alérgica perenne puede ser difícil. Los síntomas de IRS, como la fiebre y el malestar con rinorrea aguda profusa, indicarían una infección. La presencia de una enfermedad aguda parecida en miembros de la familia o contactos también indicaría una infección. Por supuesto, la rinorrea purulenta o la faringitis indicarían una infección. Pero la rinitis alérgica estacional o
A
DIAGNÓSTICO DE LA OTITIS MEDIA ANAMNESIS Los primeros signos de la OMA suelen ser el dolor y las molestias en el oído, que son difíciles de discernir en un niño demasiado pequeño para hablar. El niño puede estar irritable y tirarse del oído afectado. Con el DOM debido a una OMA o una OMD puede haber una hipoacusia de conducción; puede haber o no una mayor torpeza. En la OMD no suele haber síntomas óticos acompañantes aparte de la hipoacusia o la torpeza.
B Figura 11-7. La otitis media se acompaña con frecuencia de rinitis. A. Fotografía de la mucosa nasal de un niño con rinitis infecciosa. B. Fotografía de la mucosa nasal de un niño con rinitis alérgica.
OTITIS MEDIA
recidivante con prurito y estornudos indicaría una base alérgica, como la inflamación bilateral rojiza, pruriginosa, tumefacta y no purulenta de los ojos, todas ellas manifestaciones de la rinoconjuntivitis alérgica (véase capítulo 9).
185
Aunque la obstrucción de la trompa de Eustaquio sea mínima, los pacientes con rinitis alérgica pueden tener síntomas leves de disfunción de la trompa de Eustaquio, como «ruidos secos» y «chasquidos» en el oído. Estos síntomas pueden agravarse durante un viaje en avión.
Figura 11-8. Otoscopio neumático y varios tamaños de espejos. La otoscopia neumática exige el equipo adecuado, que comprende una cabeza de otoscopio neumático con un bulbo conectado y un espejo del tamaño adecuado para conseguir un buen sellado del aire. Cuando a pesar del tamaño adecuado de espejo es difícil conseguir un buen sellado, debe comprobarse la existencia de fugas de aire en la cabeza y en el tubo. Si no se encuentra ninguna, la aplicación de un segmento de tubo de goma al final del espejo (que se muestra en el espejo unido al otoscopio) o el uso de un espejo más blando puede solucionar el problema. (Reproducido con autorización de Bluestone CD: Pediatric otolaryngology. In Zitelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. St. Louis, Mosby, 1987, p. 20.7.)
Otoscopio neumático
A
-
+
Presión positiva
Presión negativa
Al soltar el bulbo se aplica una presión negativa
Al apretar el bulbo se consigue una presión positiva
B
C
D
E
F
Osículos
Mucosa rosada
+ Conducto auditivo
Tímpano
Movilidad normal
-
+
Derrame purulento Otitis media aguda (OMA)
-
-
+
+
Derrame
Derrame seroso
Otitis media con nivel hidroaéreo (OMD)
Otitis media con derrame (OMD)
+
Presión negativa alta sin derrame
Figura 11-9. Técnica y observaciones de la otoscopia neumática. A. El espejo se introduce en el conducto auditivo hasta conseguir un sellado hermético. El bulbo se exprime entonces suave y lentamente y se suelta mientras se evalúa la movilidad del tímpano. Al apretar el bulbo se aplica una presión positiva; al soltarlo se aplica una presión negativa. B. Con una movilidad normal, el tímpano se mueve hacia dentro y después hacia fuera. C. En casos de otitis media aguda en que el oído medio está lleno de material purulento, el tímpano se abomba hacia el explorador y se mueve muy poco. D. En casos de otitis media con un nivel hidroaéreo, la movilidad puede ser casi normal. Pero en algunos pacientes el tímpano puede estar retraído, lo que indica una presión negativa elevada. La movilidad puede estar reducida cuando se aplica presión positiva, pero ser casi normal o sólo ligeramente menor cuando se aplica una presión negativa, como se ve en la otitis media con derrame (E). F. En casos de presiones negativas sin derrame, la aplicación de una presión positiva produce poco o ningún movimiento. Con la presión negativa, el tímpano se abomba hacia el explorador. (Adaptado con autorización de Bluestone CD: Pediatric otolaryngology. In Zitelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. St. Louis, Mosby, 1987, p. 20.7.)
186
OTITIS MEDIA
Muchos pacientes experimentan estos síntomas y progresan hacia otros, como la hipoacusia, las molestias óticas, los acúfenos y, a veces, el vértigo durante los peores períodos de la rinitis alérgica. Estos síntomas pueden no manifestarse en un niño que no habla. El antecedente familiar de alergia junto a una rinorrea estacional y un «catarro» constante deben plantear la sospecha de una diátesis alérgica. Otros trastornos alérgicos asociados a la rinitis alérgica son la dermatitis atópica y el asma alérgica. La rinitis alérgica estacional aparece de forma episódica, sobre todo en la Norteamérica templada durante las estaciones de floración de las gramíneas y la ambrosía, mientras que la rinitis alérgica perenne provoca síntomas todo el año y puede deberse a alérgenos no estacionales presentes en el hogar, en especial en el dormitorio, o en el lugar de trabajo. Entre ellos están el polvo doméstico, los ácaros del polvo, las esporas de mohos de almacén, los productos animales o los alérgenos ocupacionales.
pano. La falta total del movilidad del tímpano también puede deberse a una apertura en el tímpano por un tubo o una perforación. La inspección otoscópica requiere la visualización del tímpano y, con frecuencia, puede ser necesario extraer el cerumen del conducto auditivo externo para permitir una exploración adecuada. El equipo necesario para limpiar el conducto auditivo se muestra en la figura 11-10. El tímpano normal es fino, translúcido, colocado en posición neutra y móvil. Generalmente se ven los osículos, sobre todo el martillo, a través de él. Una evaluación adecuada requiere que el médico tome nota de las
Cuadrante posterosuperior Cuadrante anterosuperior
Yunque
TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS Otoscopia neumática El reconocimiento del DOM durante la exploración física exige el uso del otoscopio neumático con un bulbo de aire conectado (figura 11-8). El médico debe elegir el tamaño correcto de espejo para que se ajuste al conducto auditivo del paciente. Es necesario obtener un buen sellado impermeable al aire durante la exploración otoscópica para asegurarnos de la movilidad del tímpano al aplicar suavemente aire a presión con el bulbo que se maneja con la mano. La técnica y observaciones de la otoscopia neumática se muestran en la figura 11-9. La movilidad nula o reducida del tímpano en esta intervención indica una pérdida de la distensibilidad del tímpano debido a un DOM por detrás del tímpano o a una mayor rigidez por cicatrización o engrosamiento del tím-
Apófisis lateral del martillo Ombligo
Cuadrante posteroinferior
Manubrio
Reflejo luminoso Cuadrante anteroinferior
A
Figura 11-10. Equipo para limpiar el conducto auditivo externo. La legra (1) es la herramienta más usada para extraer el cerumen. El uso de la cabeza del otoscopio quirúrgico (2) facilita mucho el proceso. Otras herramientas son las mechas de algodón (3) y una punta de aspiración (4) para la extracción de la secreción y la cera húmeda, las pinzas de cocodrilo (5) para la extracción de cuerpos extraños, una jeringa otológica (6) y un aparato de irrigación motorizado (7) para la extracción de objetos duros o cerumen impactado. El lavado está contraindicado cuando puede haber una perforación timpánica. Si se usa el aparato motorizado para la irrigación, debe mantenerse en la mínima potencia posible para evitar traumatizar el tímpano.
B Figura 11-11. A. Las referencias normales del tímpano. B. Fotografía de un tímpano normal.
OTITIS MEDIA
principales características del tímpano: su grosor, el grado de transparencia, la posición y la movilidad a la presión aplicada. El tímpano normal y sus referencias se ilustran en la figura 11-11A y puede reconocerse fácilmente en el tímpano normal que se muestra en la figura 11-11B. La plenitud del tímpano se debe a un aumento de la presión del aire, un derrame o ambos y se ve inicialmente en su porción posterosuperior, ya que es la parte más distensible de esta membrana. El tímpano que se abomba de la figura 11-12 indica la presencia de líquido en el oído medio, que llena el sistema oído medio-mastoides. La presencia de un eritema acentuado y de hiperemia con plenitud o abombamiento, acompañada de síntomas de inflamación aguda (fiebre, otalgia o irritabilidad), señala el diagnóstico de OMA. La OMA puede, en virtud de la presión elevada en el oído medio, dar lugar a una perforación del tímpano. En la presentación, el conducto puede estar lleno de pus. La extracción cuidadosa del pus con una mecha de algodón suele revelar un tímpano inflamado y perforado. Las burbujas de aire (figura 11-13) o los niveles de líquido son indicadores obvios de DOM. La presencia de un tímpano retraído señala una presión negativa y posiblemente una atelectasia del oído medio. La figura 11-14 muestra un tímpano muy retraído con derrame. El colesteatoma, una acumulación de epitelio queratinizado, puede ser adquirido o congénito. Un colesteatoma adquirido es con frecuencia el resultado de una bolsa de retracción intensa en el cuadrante posterosuperior o en la región flácida. Un colesteatoma congénito puede ser intratimpánico (parece una «perla» en la parte superior de un tímpano intacto, como se ve en la figura 11-15) o parecer una masa blanca por detrás del tímpano intacto (figura 11-16). La persistencia de un DOM a pesar de un tratamiento adecuado de más de 4-6 meses o la aparición de más de tres
Figura 11-12. Otitis media aguda. Este es un tímpano abombado y eritematoso típico como se ve en la otoscopia. La movilidad y el reflejo luminoso están reducidos, y las referencias están parcialmente oscurecidas.
187
Figura 11-13. Las burbujas de aire en la otoscopia conducen al diagnóstico de otitis media con derrame. Se pierden las referencias normales.
Figura 11-14. Un tímpano derecho opaco y muy retraído con pérdida de las referencias típicas, un ejemplo de otitis media con derrame.
188
OTITIS MEDIA
Figura 11-15. Colesteatoma timpánico. Esta masa, que es un quiste epitelial, crece dentro del tímpano. (Reproducido con autorización de Bluestone CD: Pediatric otolaryngology. In Zitelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. St. Louis, Mosby, 1987, p. 20.7.)
Figura 11-16. Colesteatoma del oído medio visualizado a través de una perforación en el tímpano derecho. (Tomado de Bluestone CD, Klein JO: Otitis Media in Infants and Children, 3rd ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 2001; con autorización.)
Figura 11-17. Tímpano con tubo de timpanostomía. El tubo sirve para ventilar el oído medio, mejorar la audición y reducir la frecuencia de infección.
Figura 11-18. Perforación central grande y «seca» en el tímpano derecho. (Tomado de Bluestone CD, Klein JO: Otitis Media in Infants and Children, 3rd ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 2001, Fig. 7.15; con autorización.)
OTITIS MEDIA
A
189
B
Figura 11-19. A. Ejemplo de uno de los tipos de timpanómetros y olivas disponibles. B. Ejemplo de lectura del timpanómetro de un oído medio normal. Las medidas obtenidas con la timpanometría son el volumen del conducto, la presión en el oído medio, la distensibilidad del tímpano y el gradiente (incluida la anchura timpanométrica), que se usan para describir el estado del oído medio. El pico refleja la presión en el oído medio.
A
D
B
E
C Figura 11-20. Timpanografía de admitancia. A. Audición normal en oído de adulto. El volumen del conducto auditivo se calculó +400 dPa, la presión del aire se barrió de positiva a negativa comenzando a +400 dPa y se usó un tono de sonda de 226 Hz. (Presión máxima timpanométrica = –10 dPa; admitancia máxima = 1,1 ms o ml, y gradiente [medido a la anchura timpanométrica] = 85 dPa). B. Timpanografía de admitancia de un oído adulto con audición normal con admitancia máxima baja (0,3 ml), pero una presión máxima timpanométrica y una anchura timpanométrica (gradiente) dentro de los límites normales. C. Timpanografía de admitancia con admitancia máxima y anchura timpanométrica (gradiente) dentro de los límites normales, pero con una presión timpanométrica máxima negativa alta. D. Timpanografía de admitancia de un oído de un niño con DOM. La timpanografía tiene una forma redondeada baja con una admitancia máxima a 0,1 ml y una anchura timpanométrica (gradiente) igual a 240 dPa. E. La timpanografía de admitancia del oído de un lactante de 12 meses con DOM. La falta de un pico discernible hace que el instrumento registre «NP» (no pico) para los valores de admitancia. (Tomado de Nozza RJ: The assessment of Hearing and Middle Ear Function in Children. In Bluestone CD, Casselbrandt ML, Stool SE, et al. [eds]: Pediatric Otolaryngology. Philadelphia, PA, Saunders, 2003, p. 197.)
OTITIS MEDIA
episodios de OMA en 6 meses o más de cuatro episodios de OMA en 12 meses es una indicación de una miringotomía y de inserción de tubos de timpanoplastia (figura 11-17)22. La perforación del tímpano puede ser el resultado de un traumatismo, una OMA o una OM crónica supurativa (con o sin otorrea, drenaje del oído) o puede permanecer tras la extrusión de un tubo de timpanostomía. En la figura 11-18 se muestra una gran perforación central.
anticuerpos funcionales séricos específicos, subclases de IgG en el suero, linfocitos T y B y función del complemento se exponen con detalle en el capítulo 20.
Nivel de audición en decibelios (dB)
190
Timpanometría
Audiometría La audiometría también es necesaria para tratar el DOM recidivante o crónico. La evaluación de una posible hipoacusia de conducción debida a un DOM es un aspecto importante del tratamiento del paciente. La figura 11-21 ilustra las audiometrías de los pacientes con pérdida de conducción (A) , pérdida neurosensitiva (B) y pérdida mixta (C).
Alergia
Inmunodeficiencias La posibilidad de una inmunodeficiencia debe incluirse en el diagnóstico diferencial si el médico decide que el niño tiene una susceptibilidad anormal a las infecciones. Cuando un niño con OMA recidivante tiene sinusitis, neumonía u otras infecciones recidivantes además de las IRS recurrentes está indicada una evaluación de una posible inmunodeficiencia. La prueba de laboratorio inicial realizada debe incluir la cuantificación de la IgG, la IgA y la IgM séricas, así como un recuento sanguíneo completo, incluidos los leucocitos y el recuento diferencial para ver el número absoluto de linfocitos. Puede realizarse una prueba cutánea de hipersensibilidad retardada frente a cándidas para valorar la inmunidad celular. Otras pruebas de laboratorio para evaluar
250
500 1000 2000 4000 Frecuencia en hertzios (Hz)
8000
125
250
500 1000 2000 4000 Frecuencia en hertzios (Hz)
8000
125
250
500 1000 2000 4000 Frecuencia en hertzios (Hz)
8000
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
B Nivel de audición en decibelios (dB)
Si se sospecha la alergia (en concreto rinitis alérgica) por la anamnesis y se confirma con la exploración física como un factor de riesgo para la aparición de la OM, se aconseja una evaluación alergológica para confirmar la sospecha. Se prefieren las pruebas cutáneas del prick a las pruebas serológicas (p. ej., prueba de radioalergoadsorción, prueba fluoroalergoadsorbente, análisis inmunoenzimático sobre adsorbente) para detectar anticuerpos IgE frente a alérgenos específicos por su mayor sensibilidad y menor coste (véase capítulo 3). Las concentraciones séricas de IgE total no suelen ser especialmente útiles para evaluar la rinitis alérgica porque sólo un tercio de los pacientes con rinitis alérgica tiene una elevación de la IgE total sérica. Además, la IgE total sérica no ayuda a definir la sensibilidad a alérgenos específicos.
125
A Nivel de audición en decibelios (dB)
El uso del timpanómetro para evaluar el potencial de enfermedad ótica se ha considerado un complemento valioso en el tratamiento de la OM. Cuando las observaciones otoscópicas no son claras o la otoscopia es difícil de realizar, la timpanometría puede ser muy útil para evaluar a niños mayores de 6 meses. Este instrumento (figura 11-19A), que usa la inmitancia acústica, mide la admitancia compensada máxima (estática), la presión timpanométrica máxima, el reflejo acústico y la anchura timpanométrica (una medida del gradiente) (figura 11-19B). Se dibuja un gráfico de la inmitancia del oído medio en función de la presión del aire en el conducto auditivo (figura 11-20). La timpanometría puede combinarse con la otoscopia para evaluar el estado del oído medio, en particular para determinar la presencia o no de un derrame en el oído medio y la presencia o no de una perforación timpánica.
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
C Figura 11-21. Audiometrías que muestran tres tipos diferentes de hipoacusia. A. Hipoacusia de conducción (oído derecho). B. Hipoacusia neurosensitiva (bilateral). C. Hipoacusia mixta (bilateral). Conducción ósea ([ ]); conducción aérea en el oído derecho (•); conducción aérea en el oído izquierdo (▲).
OTITIS MEDIA
TRATAMIENTO OTITIS MEDIA AGUDA El abordaje terapéutico de la OMA se muestra en el algoritmo de la figura 11-2223. El tratamiento antibiótico sigue siendo la piedra angular del tratamiento de la OMA. En la OMA no complicada, amoxicilina (45 mg/kg en dos dosis diarias) se considera el fármaco de elección. Si el niño ha sido tratado de OM en los meses previos o reside en una zona con una frecuencia alta de S. pneumoniae resistente a penicilina, debe sospecharse un microorganismo resistente, y debe usarse un antibiótico de «segunda línea», como amoxicilina-clavulanato, «dosis altas» de amoxicilina (90 mg/kg/día) o una cefalosporina24. En la OMA no complicada debe buscarse el microorganismo causal obteniendo líqui-
191
do del oído medio para un cultivo mediante timpanocentesis (aspiración con aguja del líquido del oído medio). El tratamiento puede empezar de forma empírica y cambiarlo, si es necesario, cuando se conozcan los resultados del cultivo. Si un niño tiene una OMA recidivante, definida como más de tres episodios en 6 meses o más de cuatro episodios en 12 meses, deben considerarse factores de riesgo como las guarderías, la exposición secundaria al humo del tabaco, la alergia, las inmunodeficiencias y la hipertrofia de las adenoides. La vacunación con S. pneumoniae y gripe puede ser beneficiosa. En niños que continúan teniendo OMA recidivante, una opción es el tratamiento quirúrgico con tubos de timpanoplastia, con o sin adenoidectomía. Se ha demostrado que la profilaxis con un antibiótico, como amoxicilina, reduce el número de episodios de OMA, pero debido a la resistencia creciente de las bacterias patógenas, este método se reserva sólo para niños muy seleccionados que no son buenos candidatos quirúrgicos.
Otitis media (OM) aguda
Complicada
Complicaciones extracraneales o intracraneales
Inmunodepresión
Cambio de tratamiento en función del cultivo
No complicada
Síntomas persistentes con antibióticos de 2.a línea
Recién nacido
Timpanocentesis y cultivo; tratar de forma empírica hasta obtención del resultado
Tóxico o séptico
OM el mes previo
Los síntomas persisten 48-72 horas
Antibiótico de 2.a línea
Los síntomas se resuelven en 48-72 horas
Antecedente de OM aguda recidivante
Reevaluar a los 10-14 días Sí
Sin OM en mes previo
Los síntomas persisten 48-72 horas
Amoxicilina
Los síntomas se resuelven en 48-72 horas
No Reevaluar a las 4-6 semanas Control del factor de riesgo ambiental Vacunas Considerar miringotomía y tubo o profilaxis antibiótica
Reevaluar a las 4-6 semanas
Derrame en oído medio
Sin derrame en oído medio
Véase figura 11-24
No es necesario ningún seguimiento
Figura 11-22. Algoritmo para el tratamiento de la otitis media (OM) aguda. La otitis media aguda «complicada» indica que es necesaria una timpanocentesis (aspiración con aguja a través del tímpano del contenido del oído medio) antes de iniciar el tratamiento médico con el fin de estar seguros del diagnóstico de otitis media aguda o del diagnóstico bacteriológico preciso. (Modificado de Mandel EM, Casselbrant ML: Acute otitis media in decision making. In Alper CM, Myers EN, Eibling DE [eds]: Decision Making in Ear, Nose, and Throat Disorders. Philadelphia, W.B. Saunders, 2001, p. 32.)
192
OTITIS MEDIA
Figura 11-23. La persistencia del derrame en el oído medio tras un episodio inicial de otitis media con derrame (OMD) tratado con amoxicilina durante 10 días. El 70% de los niños tiene todavía un derrame en el oído medio 2 semanas después; el 40% tiene un derrame en el oído medio 1 mes después; el 20% tras 2 meses, y el 10% tras 3 meses. (Modificado con autorización de Teele DW, Klein JO, Rosner BA: Epidemiology of otitis media in children. Ann Otol Rhinol Laryngol 1980; 89:5.)
Porcentaje de niños con OMD
100
70%
50 40%
20% 10%
0 4
2 Otitis aguda
8
12
Semanas
Otitis media con derrame (OMD)
«Riesgo alto» Hipoacusia persistente Trastorno del equilibrio Retraso en el lenguaje hablado Retraso del crecimiento Anomalías craneofaciales
Sin riesgo alto
Tratamiento antibiótico adicional Reevaluar a las 4-6 semanas
Derrame durante 1% con receta) Tridesilon 0,05% DesOwen 0,05% Aclovate 0,05% Decadron 0,1% Medrol 1% Meltiderm 0,5%
5. Instrucciones para evitar recidivas *La composición individual puede subir hacia arriba en la clasificación de potencia al cambiar la base de crema a ungüento o la concentración de la medicación tópica.
240
DERMATITIS DE CONTACTO
Otra guía se denomina «prueba del pañuelo»: cuando una zona tratada se toca suavemente con un pañuelo de papel no debe revelar nada de «grasa». Si queda algo en el pañuelo, se ha aplicado demasiado medicamento.
ANTINFLAMATORIOS SISTÉMICOS Los antinflamatorios sistémicos están indicados en los pacientes que se sienten más incómodos. La inmunodepresión suele ser más adecuada durante los estadios eruptivos agudos. La dermatitis aguda por hiedra venenosa es el ejemplo más común de dermatitis de contacto alérgica aguda muy molesta. Prednisona (de 0,5 a 1 mg/kg/día) es el tratamiento de elección. Esta dosificación debe reducirse progresivamente (a la mitad y después suspenderla) tras resolverse la fase aguda. El tiempo de tratamiento suele ser de 10 a 14 días. La reducción demasiado rápida del tratamiento da lugar con demasiada frecuencia a un rebote de la dermatitis inicial. No es necesaria una reducción más gradual, y los efectos adversos esteroideos, aunque posibles, son muy raros con esta duración del tratamiento.
UNA GUÍA PARA PADRES SOBRE EL USO DEL TRATAMIENTO TÓPICO
Uso de la unidad de punta del dedo (UPD) como guía
Una unidad de punta del dedo (UPD) de adulto El diagrama del niño (más abajo) muestra cuántas unidades de punta del dedo de adulto de crema o pomada son necesarias para cubrir cada zona del cuerpo del niño
Cara y cuello
Brazo y mano
Edad
Pierna y pie
Tronco (frente)
Tronco (espalda) inc. nalgas
Ciclosporina por vía oral en dosis de 3 mg/kg/día debe considerarse en pacientes con una DCA más crónica (6 semanas o más) y en los diabéticos. Los antihistamínicos por vía oral, aunque muy eficaces en la urticaria de contacto, alivian muy poco el prurito en la DCA.
INSTRUCCIONES PARA EVITAR RECIDIVAS Debe enseñarse al paciente a evitar la causa de la DC una vez que se identifica. Las sustancias con reactividad cruzada deben incluirse en la lista que hay que evitar. En Internet disponemos de una base de datos de la Mayo Clinic (la Contact Allergen Replacement Database [CARD]) que ayuda a los pacientes a evitar antígenos identificados en la prueba del parche (para miembros de la American Contact Dermatitis Society; www.contactderm.org). Otras fuentes de información sobre los alérgenos por contacto son las siguientes: 1. Cosmetic, Toiletries and Fragrances Association, Inc (CFTA): proporciona un diccionario de ingredientes de cosméticos. 2. Las hojas de datos de seguridad de los materiales (MSDS, del inglés Material Safety Data Sheets): a. Disponible por imposición legal a todos los empleados. b. Más útil para dermatosis ocupacionales. c. Lista todas las posibles sustancias peligrosas y tóxicas. d. No proporciona una lista completa de ingredientes.
RESUMEN La dermatitis de contacto representa un espectro de reacciones cutáneas inflamatorias inducidas por la exposición a sustancias externas. Es un trastorno cutáneo frecuente y debe considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier erupción eccematosa. Es fundamental identificar cualquier erupción sustancia casual. La prueba del parche es de referencia en el diagnóstico de la DCA. Cuando no se consigue evitar la sustancia causal, el trastorno se hace crónico e incapacitante y provoca un deterioro importante de la calidad de vida del sujeto.
BIBLIOGRAFÍA
Número de UPD
3-6 m
1
1
11/2
1
11/2
1-2 a
11/2
11/2
2
2
3
3-5 a
11/2
2
3
3
31/2
6-10 a
2
21/2
41/2
31/2
5
Reproducido con autorización de Long CC, Mills CM, Finlay AY. A practical guide to topical therapy in children. Br J Dermatol. 1998;138(2):293-296.
Figura 14-35. Una guía para padres sobre el uso del tratamiento tópico. (Tomado de Long CC, Millis CM, Finlay AY: A practical guide to topical therapy in children. Br J Dermatol 1998;138[2]:293-296.)
1. Rietschel RL: Irritant dermatitis: Diagnosis and treatment. In Menne T, Maibach HI (eds): Exogenous Dermatoses: Environmental Dermatitis. Boca Raton, FL, CRC Press, 1991, pp 375–379. 2. Berardesca E, Distante F: Mechanisms of skin irritation. In Elsner P, Maibach HI (eds): Irritant Dermatitis: New Clinical and Experimental Aspects. Basel, Karger, 1995, pp 1–8. 3. Elsner P: Irritant dermatitis in the workplace. Dermatol Clin 1994;3:461–467. 4. Kalish RS: Recent developments in the pathogenesis of allergic contact dermatitis. Arch Dermatol 1991;127:1558–1563. 5. Marks JG, Belsito DV, DeLeo VA, et al: North American Contact Dermatitis Group patch test results for the detection of delayed-type hypersensitivity to topical allergens. J Am Acad Dermatol 1998;38:911–918. 6. Rietschel R, Fowler J: Fisher’s Contact Dermatitis, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p 636. 7. Am J Clin Dermatol 1997;8:239–242. 8. Rietschel R, Fowler J: Fisher’s Contact Dermatitis, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p 126.
DERMATITIS DE CONTACTO
9. Epstein S: Dermal contact dermatitis from neomycin: observations on forty cases. Ann Allergy 1958;16:268–280. 10. Fisher AA: Systemic contact-type dermatitis. In Rietschel R, Fowler J (eds): Fisher’s Contact Dermatitis, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p 89.
241
11. Marks JG, DeLeo VA (eds): Contact and Occupational Dermatology, 2nd ed. St Louis, Mosby, 1997, pp 61–132. 12. Blauvelt A, Hwang ST, Udey MC: Allergic and immunologic disease of the skin. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S560–S570.
Vincent S. Beltrani
15 Dermatitis atópica
INTRODUCCIÓN La dermatitis atópica (DA) es el síndrome cutáneo de la tríada atópica; se asocia a menudo al asma alérgica y a la rinitis alérgica, pero puede aparecer sola. Entre los términos descriptivos asignados a este trastorno cutáneo pruriginoso, crónico e inflamatorio (incluido el de eccema atópico, eccema infantil y neurodermatitis) está el de «asma de la piel», lo que implica su nexo con la entidad pulmonar hiperreactiva. Aunque la primera descripción registrada de este exantema pruriginoso la hizo Willan en 1808, hasta 1935 Wise y Sulzberger no introdujeron el término eccema atópico, que es todavía la nomenclatura preferida en muchos países europeos. Cada uno de los anteriores términos describe una característica del espectro clínico de la DA. Pero como Leung1 subraya claramente: «Conocer la base inmunitaria de la DA es la clave para las importantes implicaciones clínicas de nuestro abordaje diagnóstico y terapéutico de la DA». La importancia de los aspectos inmunitarios no se apreció hasta el último decenio. Sin las aberraciones inmunitarias reconocidas que son únicas de la DA, su «eccema» clínico no podría diferenciarse de ninguna otra erupción eccematosa. Es la «atopia» la que identifica este síndrome. La atopia es la expresión de una gran cantidad de aberraciones poligénicas y fenotípicas en las que puede aparecer un espectro de reacciones inflamatorias en varios sistemas orgánicos (p. ej., la nariz, los pulmones y/o la piel) inducida por la respuesta de linfocitos T específicos asociados a una elevación de la inmunoglobulina E (IgE) sérica y la eosinofilia. Hay que señalar que los linfocitos T efectores pueden activarse por secretagogos inmunitarios y no inmunitarios, y es la tendencia atópica hacia una dominancia de linfocitos T (Th) 2 cooperadores lo que diferencia los atópicos de los no atópicos2.
EPIDEMIOLOGÍA (PREVALENCIA) La dermatitis atópica es muy común. El 80% de los pacientes con esta enfermedad la presenta antes de los 5 años de edad (tabla 15-1). La prevalencia a lo largo de la vida en niños en edad escolar en EE.UU. y Europa se calcula de forma conservadora en el 10%-20%. En los adultos, la prevalencia publicada es del 2%-10%, con una prevalencia mayor en regiones frías del norte. Varios estudios poblacionales consideran que al menos el 80% de la población con DA tiene un eccema leve (figura 15-1), que tiene un pronóstico más favorable. Hay una característica anamnésica, ya que el 80% de las dermatosis «ocupacionales» aparece en trabajadores asintomáticos con antecedente de DA. A principios de los años sesenta comenzó un aumento de la incidencia
de DA y de enfermedades respiratorias atópicas, y se cree que en algunas sociedades puede haberse alcanzado la incidencia máxima de casos de DA. La incidencia máxima de DA parece haberse producido sobre todo en sociedades que se han industrializado rápidamente. Los factores de riesgo que influyen en la incidencia de DA se listan en el cuadro 15-13.
PATOGENIA (ETIOLOGÍA) La causa y la progresión de la DA son multifactoriales, sin que domine ningún factor. El espectro de observaciones clínicas y el comportamiento inmunitario del síndrome pueden adscribirse a los factores comunes listados en el cuadro 15-2. Sin embargo, la genética y el ambiente son definitivamente factores clave en la generación de la gama de epifenómenos reconocidos.
GENÉTICA Existen pocas dudas sobre el hecho de que varios genes participan en el desarrollo de la DA, así como de las enfermedades alérgicas. Las interacciones complejas entre esos genes se consideran necesarias para la expresión de la atopia. La predisposición genética a la atopia se ha encontrado en el cromosoma 11q13. El cromosoma 3q21 es el principal locus de susceptibilidad de la DA. El cromosoma 5q31-33 se ha considerado el determinante de todas las citocinas Th2 (atópicas) importantes (es decir, la interleucina [IL]-3, la IL-4, la IL-5, la IL-13, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos).
TABLA 15-1 Edad de inicio de la dermatitis atópica Edad, años
Porcentaje
>> atopia paterna Mujer:varón: 1,13:1. Clase social: superior (35%) >> inferior (14%) Estructura familiar: la prevalencia de DA se relaciona inversamente con el tamaño familiar. El factor predictivo más fuerte de DA fue el menor número de hermanos mayores Hipótesis de la higiene: la falta relativa de infecciones causadas por virus, bacterias y helmintos durante la lactancia Migración: la migración al ambiente urbano aumenta el riesgo de presentar atopia Tabaquismo materno: el tabaco durante el embarazo y la lactancia aumenta el riesgo de atopia Factores cuestionables: edad gestacional prolongada, aumento de la ingestión de grasa polinsaturada, el agua dura y el mes de nacimiento DA, dermatitis atópica.
CUADRO 15-2
Factores patogénicos
Figura 15-1. Dermatitis atópica facial típica con respeto característico de la piel de la nariz (el signo de la «luz frontal»).
Genética, ambiente Aberraciones inmunitarias Prurito Xerosis Anomalías farmacológicas y vasculares Anomalías en la sudoración térmica Deficiencia de antimicrobiano epidérmico y de actividad de «barrera»
DERMATITIS ATÓPICA
Las prostaglandinas, aunque no son intrínsecamente pruritógenas, potencian el prurito debido a otros mediadores provocadores del prurito, como la histamina. Los mediadores asociados al prurito en la DA se listan en la tabla 15-2. Parece que el prurito intenso de los atópicos no se debe exclusivamente a la histamina, y su base sigue siendo desconocida4,5.
XEROSIS (PIEL SECA) La «piel seca» se considera la observación cutánea más común de los sujetos atópicos. La piel xerótica no sólo actúa como «desencadenante» del prurito, sino que también contribuye a la alteración de la barrera cutánea que se observa en la DA, lo que puede ser importante en el desarrollo de la DA. La piel seca de la DA se caracteriza por una disminución de la barrera frente al agua y una deficiencia inherente de las propiedades retenedoras del agua (aumento de la pérdida transepidérmica de agua [PTEA]). La piel xerótica afectada y no afectada de los pacientes con DA tiene un menor contenido en ceramidas que la piel sana6. Esta deficiencia en ceramida se nota en otros trastornos xeróticos y atetósicos.
ANOMALÍAS FARMACOLÓGICAS Y VASCULARES Los vasos sanguíneos pequeños de la DA tienen tendencia a la vasoconstricción (cuadro 15-4)7; aunque ninguna de estas observaciones es
CUADRO 15-3
Algunas aberraciones inmunitarias observadas en la dermatitis atópica El aumento del número de linfocitos Th2 (secretores de IL-4 e IL-5) da lugar a Aumento de las concentraciones de IgE con anticuerpos específicos Eosinofilia con su aumento asociado de Proteína catiónica del eosinófilo Proteína principal básica del eosinófilo Neurotoxina derivada del eosinófilo Proteína X del eosinófilo en la orina Menor número de linfocitos Th1 (secretores de IFN-γ) Aumento de la liberación espontánea de histamina en el basófilo (y el mastocito) Mayor expresión de CD23 en las células mononucleares Activación crónica del macrófago con Mayor secreción de GM-CSF Mayor secreción de PGE2 Mayor secreción de IL-10 Aumento de las concentraciones séricas del receptor soluble de IL-2 Receptores de migración a la piel en linfocitos T (antígeno asociado al linfocito cutáneo) en lugar de receptores de migración al pulmón Mayor número de células de Langerhans que expresan receptores de afinidad alta para la IgE GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN, interferón; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; PGE, prostaglandina; Th, linfocito T cooperador.
245
patognomónica, se observan sobre todo en la DA y con menor frecuencia en otros trastornos atópicos.
ALTERACIONES EN LA SUDORACIÓN TÉRMICA Los pacientes atópicos tienen un patrón anormal de termorregulación, lo que puede reflejar un trastorno intrínseco del sistema parasimpático e influye en la patogenia de la DA8. La sudoración inducida por el calor y el ejercicio es un inductor muy común del prurito que exacerba la DA. Se cree que la urticaria colinérgica inducida por el calor y el ejercicio ocurre sólo en los pacientes atópicos9.
DEFICIENCIA DEL PÉPTIDO ANTIMICROBIANO EPIDÉRMICO Los pacientes con DA tienen una mayor tendencia a presentar infecciones bacterianas y micóticas. Staphylococcus aureus se encuentra en más del 90% de las lesiones cutáneas de la DA. La colonización por S. aureus de la piel inflamada por la DA sin impetiginización clínica puede ser elevada, y junto a la impetiginización, S. aureus puede exacerbar o mantener la inflamación cutánea en la DA al actuar como superantígeno (al estimular una activación acentuada de los linfocitos T y los macrófagos). Incluso los pacientes sin infección manifiesta muestran una reducción de la gravedad de las lesiones cutáneas cuando se les trata con antibióticos antiestafilocócicos10. En 2002, la mayor susceptibilidad de los pacientes con DA a la infección cutánea por S. aureus se adscribió a una deficiencia inherente en la expresión de péptidos antimicrobianos (catelicidinas y β-defensinas)11. También se sabe que la deficiencia de ceramida (véase antes) da lugar a una deficiencia de esfingomielina (un antibiótico «natural» de la superficie cutánea), lo que hace a la piel seca más susceptible a la infección.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la DA puede hacerse mediante el reconocimiento clínico de tres criterios esenciales (cuadro 15-5). Cada una de las características esenciales de la DA tiene aspectos particulares que diferencian el síndrome de otras entidades parecidas o relacionadas. Cada criterio se expone de forma individual, y se comentan sus implicaciones clínicas.
ATOPIA ¡Sería difícil de hecho hacer el diagnóstico de DA sin la atopia! La simple definición de atopia es un antecedente personal o familiar de DA, asma o rinitis alérgica. La presencia de una concentración de IgE elevada o de una prueba cutánea del prick o una prueba radioalergoasorbente (RAST) positivas es una prueba de cierta objetividad de la atopia. Pero estos criterios son epifenómenos de lo que la atopia es realmente. De este modo, es la inversión transitoria del linfocito Th1/Th2, con sus perfiles citocínicos específicos resultantes, la que es especial en el paciente con DA (figura 15-2). El cociente Th1/Th2 es crucial para una inmunidad eficaz, y muchos factores influyen en este cociente, lo que explica muchas de las observaciones de la DA (cuadro 15-6).
246
DERMATITIS ATÓPICA
Aumento de la respuesta de anticuerpos IgE específicos frente a antígenos comunes Se han observado concentraciones elevadas de IgE con aumento de los anticuerpos IgE específicos en el 43%-82% de los pacientes con DA12,13. De hecho, las mayores concentraciones séricas de IgE (superiores a 1000) se observan cuando la DA coexiste con enfermedades atópicas respiratorias (figura 15-3). La IgE es un producto del linfocito B inducido por la IL-4, la IL-13 o ambas. En los sujetos atópicos se liberan cantidades excesivas de IL-4 e IL-13 de los linfocitos Th2 activados y de los mastocitos.
La presencia de anticuerpos IgE puede identificarse de forma objetiva mediante una prueba cutánea del prick o una prueba de detección de IgE en el suero, que identifican la rama aferente de una posible reacción inmunitaria. Un órgano de choque reactivo (piel, pulmón o nariz) contribuye a la rama eferente, que es necesaria para una reacción inmunitaria clínica «de tipo inmediato». Alrededor del 85% de los pacientes con DA tiene una prueba cutánea o una prueba serológica positiva frente a aeroalérgenos, alérgenos alimentarios o ambos. Sin embargo, ha sido difícil establecer una relación directa entre la reactividad de la prueba cutánea frente a los alérgenos implicados y la evolución clínica de la DA14. De hecho, muchas de las pruebas cutáneas
Respuesta pruriginosa*
Mecanismo
Aminas Histamina Serotonina
+++ +
Directo ¿Liberación de histamina?
Proteasas y cininas Tripsina Quimasa Papaína Calicreína Bradicinina
+++ +++ +++ +++ +
¿Liberación de histamina? ¿Liberación de histamina? Directo† Directo† Liberación de histamina Potencian el prurito‡
Metabolitos del ácido araquidónico Prostaglandinas HETE LT
(+) 0 0
Neuropéptidos Sustancia P VIP Neurotensina Secretina CGRP
+++ +++ + + 0
Opiáceos Morfina β-endorfina metencefalina
TABLA 15-2 Sustancias que producen prurito tras inyección intradérmica en voluntarios sanos
Liberación de histamina Liberación de histamina Liberación de histamina Liberación de histamina Potencian el prurito‡
+ + +
*0, sin prurito; (+), prurito muy leve, +, prurito leve; +++, prurito muy acentuado. † Prurito doloroso y con punzadas, no inhibido por antihistamínicos, sin triple respuesta. ‡ Efecto débil o no pruritógeno, pero potenciación de prurito de histamina. CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; HETE, ácido hidroxieicosatetranoico; LT, leucotrieno; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo.
CUADRO 15-4
Anomalías vasculares de la dermatitis atópica Palidez cutánea Temperatura baja en los dedos Vasoconstricción pronunciada al exponerse al frío Dermografismo blanco Reacciones anormales (paradójicas) a la histamina en la piel afectada Reacciones blancas a ésteres del ácido nicotínico Blanqueo tardío con acetilcolina
CUADRO 15-5
Los criterios esenciales para el diagnóstico de la dermatitis atópica Atopia Prurito Eccema
DERMATITIS ATÓPICA
IgE total sérica ng/ml
at óp ico Ec ce ma
La acumulación anormal de eosinófilos en la sangre o en el tejido puede tener efectos clínicos profundos por su capacidad proinflamatoria. La causa más común de eosinofilia (moderada a intensa: 1500 a más de 5000 células por milímetro cúbico) en todo el mundo son las infecciones helmínticas. En las naciones industrializadas, la eosinofilia (leve a moderada: 350 a 1500 células por milímetro cúbico) se ve más en los atópicos, debido a la activación de la célula progenitora por la IL-5 liberada por sus linfocitos Th2. La eosinofilia tisular se ha considerado la célula efectora de la respuesta de fase tardía inducida por el alérgeno de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. La proteína principal básica del eosinófilo (EMB, del inglés eosinophil major basic protein) se deposita extensamente en la piel de los pacientes con DA, y su concentración se correlaciona con la actividad de la enfermedad. A nivel terapéutico, los efectos beneficiosos de los glucocorticosteroides se asocian a una reducción de la eosinofilia15.
Ri nit is pe re nn e As ma
Eosinofilia
Casi cualquier cosa puede hacer que el paciente con DA sienta prurito. Los desencadenantes más comunes del prurito en la DA se encuentran en la tabla 15-316,17. Pero el espectro completo de desencadenantes identificables del prurito en la DA se muestra en el cuadro 15-718,19. En ninguna dermatosis está la relación entre los componentes físicos y emocionales tan entrelazada y tan compleja como en la DA. Los pacientes pueden inducir fácilmente (y con frecuencia) una reactiva-
Ri nit is alé rg ica
positivas, en especial frente a alimentos, no se correlacionan a menudo con las provocaciones orales a doble ciego con el alimento.
247
24.000
2400
PRURITO 240
El prurito puede considerarse la «lesión primaria» de la DA, y el diagnóstico de la DA no debe hacerse si no hay antecedentes de prurito. El prurito es variable, fluctuando entre leve y muy intenso.
24
MODELOS DE CITOCINAS DE LINFOCITOS T 2,4 REGULACIÓN CRUZADA
Adultos
Figura 15-3. Concentración sérica de inmunoglobulina (Ig) E en la diátesis atópica.
LINFOTOXINA
ACTIVACIÓN DEL MACRÓFAGO
LTC
SUPRESIÓN DEL MACRÓFAGO
ESTIMULACIÓN RESPUESTAS DEL DEL EOSINÓFILO LINFOCITO B
Figura 15-2. Paradigma del linfocito T cooperador (Th). IFN, interferón; IL, interleucina; LTC, linfocito T citotóxico.
TABLA 15-3 Los provocadores más comunes del prurito en los pacientes con dermatitis atópica Provocador
Prevalencia (%)
Calor y sudoración
96
Irritantes (p. ej., lana)
91
Estrés emocional
81
Factores que influyen en la diferenciación de los linfocitos T
Ciertos alimentos (vasodilatador >> alérgico)
49
Alcohol
44
Fondo genético del hospedador Actividad de moléculas ambientales coestimuladoras y hormonas Dosis de antígeno El perfil citocínico provocado por el antígeno Células presentadoras de antígeno y citocinas que producen
Infecciones víricas (p. ej., infecciones respiratorias altas)
36
Ácaro del polvo doméstico («contacto»)
35
CUADRO 15-6
Datos de Wahlgren CF: Itch and atopic dermatitis: Clinical and experimental studies. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1991;165:1-53 and Beltrani VS: The role of house dust mites in atopic dermatitis. Dermatol Clin North Am 2003;(21)3:177-182.
248
DERMATITIS ATÓPICA
ción de su eccema mediante el rascado. Cualquier cosa que incremente el flujo sanguíneo a través de la piel (como el calor, el alcohol, las enfermedades febriles y la variación diurna hemodinámica normal) genera prurito en el paciente atópico20. Evitar los desencadenantes del prurito en los pacientes con DA es la clave de un tratamiento satisfactorio.
CUADRO 15-7
El espectro completo de «desencadenantes» del prurito en la dermatitis atópica Rascado Xerosis Irritantes Disolventes lipídicos (p. ej., jabones, detergentes) Desinfectantes (p. ej., lejía, limpiadores químicos) Ropa de cama tosca Irritantes en trabajo o aficiones Líquidos del hogar (p. ej., zumos de frutas frescas, verduras, carnes) Lana Perfumes
ECCEMA El eccema es un síntoma clínico. Todos los eccemas son dermatitis espongióticas en el estudio histológico, pero no todas las dermatosis espongióticas son eccemas en la clínica (figura 15-4). La espongiosis es el resultado de la activación del linfocito T y de los diversos mediadores proinflamatorios liberados por los linfocitos T, y los variados secretagogos incitadores producen el espectro de presentaciones clínicas. Las ampollas y las vesiculoampollas de la dermatitis de contacto alérgica aguda dirigida por linfocitos Th1 nunca se ven en las lesiones papulovesiculares dirigidas por linfocitos Th2 de la DA. El eccema de la DA es casi exclusivamente isomórfico: no es el prurito el que provoca la erupción por sí mismo, sino un prurito que erupciona cuando se rasca (o frota). Las características clínicas del eccema de la DA son las siguientes: 1. Aparece sobre todo en una edad temprana (habitualmente entre los 2 y 5 meses de edad; véase tabla 15-1). Hay una correlación entre la edad de inicio de la DA y su gravedad. Cuando antes sea el inicio, más grave será su evolución21. 2. La distribución por edades muestra la característica isomórfica del trastorno (figura 15-5). Se ve una afectación simétrica y generali-
Dermatitis atópica: aspecto histológico
Progresión de la dermatitis atópica
Alérgenos de contacto Animales con pelo (gato más que perro) Ácaros del polvo doméstico Pólenes (estacional) Hongos Epitelio humano («caspa») Microorganismos Virus (incluidas infecciones respiratorias altas) Staphylococcus aureus (como patógeno o «superantígeno») Pityrosporon Candida (raramente) Dermatophytes (raramente)
Aguda
Subaguda
Crónica
A. Infiltración perivascular inicial. B. Edema dérmico papilar. C. Escala anormal. D. Hiperplasia. E. Hiperqueratosis Tomado de Murphy GF. Dermatopathology. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company; 1995:53.
Figura 15-4. El aspecto histológico del eccema.
Alimentos Vasodilatadores (alcohol, especias) >> sustancias por contacto > alérgenos Psicológicos Estrés Ansiedad Enfermedades crónicas Privación de sueño Otros
2-9 MESES
9-18 MESES
18-36 MESES
3-4 AÑOS
MÁS DE 4 AÑOS
Clima Especialmente el calor y la sudoración Tiempo frío y seco Cambios extremos o bruscos de la temperatura y la humedad Hormonas Pubertad Ciclo menstrual
Figura 15-5. Distribución de la dermatitis atópica en función de la edad.
DERMATITIS ATÓPICA
zada de la DA más a menudo en las exacerbaciones agudas (figura 15-6). En los estadios subagudo o crónico las lesiones suelen tender a localizarse más en zonas del cuerpo que son accesibles al rascado (figuras 15-7 a 15-13). En los estadios tardíos es común ver todos los estadios del eccema (es decir, el agudo, el subagudo y el crónico) más zonas de hipopigmentación e hiperpigmentación postinflamatorias. Cuando un sujeto atópico tiene una erupción eccematosa pruriginosa crónica o en recaídas, aunque se limite casi exclusivamente a una sola localización (p. ej., los párpados, los pezones, los labios), esto forma todavía parte del espectro de la DA (figura 15-14). (Las fosas y pliegues «calientes y sudorosos» se afectan con mayor frecuencia; véanse figuras 15-8 y 15-9.) Las excoriaciones (figuras 15-15 y 15-16) son un signo «secundario» del intenso prurito de los pacientes con DA, al contrario que el prurito inducido por la histamina de la urticaria, en el que nunca se ven excoriaciones. 3. La dermatitis atópica es un eccema crónico y recidivante. Aunque la evolución natural de la DA puede ser muy variable, la mayoría de los casos se resuelve a los 2 años de edad, y en el resto de los pacien-
249
Figura 15-7. Eccema facial «clásico» en un lactante (por el roce de la cara con las sábanas de la cuna; obsérvese el respeto nasal).
Figura 15-8. Eccema poplíteo (subagudo), resultado del rascado de la piel caliente y sudorosa.
Figura 15-6. Rascado del niño con prurito generalizado y dermatitis atópica.
Figura 15-9. Eccema antecubital (subagudo/crónico). Un lugar muy accesible al rascado.
250
DERMATITIS ATÓPICA
Figura 15-10. Eccema del pezón (agudo) en una adolescente atópica.
Figura 15-11. La dermatosis plantar juvenil, que se trata con frecuencia como «pie de atleta», es el eccema plantar de los atópicos. El respeto de los espacios interdigitales y el intenso prurito deben hacer pensar seriamente en una causa tópica. A menudo este (con o sin afectación plantar) es el único signo cutáneo.
Figura 15-13. Este paciente con dermatitis atópica se había frotado las cejas por un intenso prurito (signo de Hertoe). A este paciente se le estudió con frecuencia en busca de un hipotiroidismo.
Figura 15-14. Queilitis atópica (subaguda) en un adolescente que se chupaba constantemente los labios.
Dermatitis atópica: aspecto histológico
Dermatitis atópica: características clínicas
Tomado de Fitzpatrick TB, et al. Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill, Inc; 1991:27.
Figura 15-12. Dermatitis palpebral (crónica) en una adulta con hiperpigmentación postinflamatoria. Esta mujer admitió frotarse constantemente los ojos pruriginosos.
Figura 15-15. Excoriaciones profundas por rascado intenso en la fosa antecubital liquenificada.
DERMATITIS ATÓPICA
tes es frecuente la mejora en la pubertad. En un estudio realizado por Wurthrich22, el 11,3% de los pacientes se consideraba «curado» y se observó una frecuencia de «persistencia» del 63%. El 26% de los pacientes «quedó limpio» en la pubertad, pero el 20% de ellos refirió exacerbaciones episódicas en fases posteriores de la vida. (El autor también señaló que el 60% de los pacientes con antecedente de DA manifestó alergias respiratorias a los 23 años de edad.)
EL ESPECTRO COMPLETO DE LA DERMATITIS ATÓPICA Cuando el eccema es la única observación en los pacientes con DA, podría ser adecuado el término de eccema atópico que prefieren algunos en Europa; pero hay otras observaciones no eccematosas que se ven con frecuencia en los pacientes con DA. Estas observaciones no eccematosas (probablemente genotípicas) se han llamado factores «secundarios» o no esenciales para el diagnóstico de la DA. Se trata de observaciones que también se ven en sujetos no atópicos, pero que se ven más en atópicos (cuadro 15-8; figuras 15-17 a 15-22).
251
CUADRO 15-8
Características «secundarias» o no esenciales de la dermatitis atópica Xerosis («piel seca») Queratosis pilar («piel de gallina»; véase figura 15-18) Acentuación perifolicular (véase figura 15-19) «Ojeras» del alérgico (véase figura 15-17) Líneas de Dennie-Morgan (véase figura 15-17) Pitiriasis alba (véanse figuras 15-20 y 15-21) Pliegue anterior en el cuello Hiperlinearidad palmar o plantar (véase figura 15-22) Milio perifolicular Cataratas capsulares anteriores Queratocono
Figura 15-17. Las «ojeras» alérgicas son oscurecimientos azul grisáceos asintomáticos y simétricos de la piel periorbitaria que se observan en el 60% de los atópicos con o sin dermatitis atópica y en el 38% de los no atópicos. Las líneas de Dennie-Morgan son pliegues simétricos por debajo de los bordes de los párpados que se observan en el 60%-80% de los atópicos.
Figura 15-16. Excoriaciones generalizadas en un adulto con dermatitis atópica generalizada desde la lactancia.
Figura 15-18. Queratosis pilar («piel de gallina»), un defecto de la queratinización folicular. Suele aparecer en la cara extensora de la parte superior de los brazos, los muslos, las nalgas y las mejillas y se observa en el 55% de los atópicos y en el 15% de los no atópicos.
252
DERMATITIS ATÓPICA
Figura 15-19. Acentuación perifolicular.
Figura 15-20. Pitiriasis alba en una joven afroamericana.
Figura 15-21. Pitiriasis alba en un varón blanco.
Figura 15-22. Hiperlinearidad de las palmas en un paciente con dermatitis atópica.
DERMATITIS ATÓPICA
COMPLICACIONES DE LA DERMATITIS ATÓPICA Todas las complicaciones de la DA pueden atribuirse a las aberraciones inmunitarias notadas en el trastorno. Estas son: 1) impetiginización (causada por la deficiencia del péptido antimicrobiano epidérmico; figura 15-23A); 2) la «superantigenicidad» (causada por la deficiencia del péptido antimicrobiano epidérmico; figura 15-23B), y 3) la mayor susceptibilidad a algunas infecciones víricas cutáneas (debida a una inversión Th1/Th2; figuras 15-24 a 15-27).
253
ra consideración. Sin embargo, esta asociación a otros síntomas persistentes (p. ej., infecciones sistémicas, diarrea, candidiasis crónica ungueal), debe hacer pensar en otros diagnósticos (cuadro 15-9). El diagnóstico diferencial de los adultos con eccema es a menudo más complicado (cuadro 15-10). Como pueden ser necesarias pruebas especiales para confirmar los «otros» eccemas, se aconseja consultar con los especialistas adecuados (p. ej., pediatra, dermatólogo). Pueden ser necesarias biopsias cutáneas, y se recomienda que un dermatopatólogo las interprete. La prueba del parche de cualquier erupción ecce-
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El eccema aparece en muchos trastornos. Cuando hay un exantema pruriginoso durante la lactancia y la infancia, la DA debe ser la prime-
B A
Figura 15-25. Infección por el virus del herpes simple en un paciente con dermatitis atópica. El contacto casual con el herpes labial dio lugar a estas pústulas, costras y lesiones en sacabocados que respondieron bien al tratamiento antivírico sistémico.
Figura 15-23. A. Dermatitis atópica impetiginizada (debida a Staphylococcus aureus). B. Dermatitis atópica superantigenizada (causada por endotoxinas).
Figura 15-24. Infección por virus de la vacuna (viruela) en un paciente con dermatitis atópica. El hermano de este joven recibió la vacuna de la viruela y un contacto casual dio lugar a la inoculación del virus en la barrera epidérmica deteriorada del paciente.
Figura 15-26. Erupción herpetiforme de Kaposi (herpes simple generalizado) en un paciente con dermatitis atópica. Antes del tratamiento antivírico sistémico eficaz, este trastorno tenía con frecuencia un resultado mortal. Su reconocimiento temprano y la iniciación del tratamiento adecuado lo han convertido hoy en día en una complicación relativamente benigna.
254
DERMATITIS ATÓPICA
Figura 15-27. Múltiples verrugas en un joven con dermatitis atópica. Aunque las verrugas no son más frecuentes en los sujetos atópicos, se ven múltiples infecciones extensas e indoloras con más frecuencia en los sujetos atópicos.
CUADRO 15-9
Diagnóstico diferencial de los eccemas del niño Acrodermatitis enteropática Agammaglobulinemia Ataxia-telangiectasia Dermatitis atópica Dermatitis seborreica Enfermedad de Hartnup Fenilcetonuria Sarna Síndrome de hiper-IgE Síndrome de Netherton Síndrome de Wiskott-Aldrich Ig, inmunoglobulina.
CUADRO 15-10
Diagnóstico diferencial de los eccemas del adulto Dermatitis de contacto alérgica Dermatitis de contacto irritativa Dermatitis seborreica Erupciones psoriasiformes Linfoma cutáneo de linfocito T Pelagra Pitirasis roja pilar Sarna Síndrome del glucagonoma
matosa debe incluirse en el algoritmo diagnóstico y terapéutico de la dermatitis de contacto eccematosa (véase capítulo 14). El diagnóstico de la DA sigue siendo en esencia clínico. La anamnesis y la exploración física deben llevar al diagnóstico en casi todos los casos. Sólo cuando no se cumplen los criterios esenciales y las observaciones complementarias son atípicas están indicadas pruebas específicas. Los resultados de las concentraciones de IgE total, la prueba cutánea del prick o las pruebas de detección de anticuerpos IgE específicos ofrecen una guía, pero no son absolutas para el tratamiento ambiental específico de la gran mayoría de los pacientes con DA. La alergia a los alimentos debe considerarse en especial en lactantes y niños con una DA generalizada moderada a grave. Sicherer y Sampson señalaron que sólo el 33% de su grupo (selecto) tenía una DA influida por alimentos23. La leche, el huevo, la soja, el trigo, el cacahuete, los frutos secos, el pescado y el marisco suelen ser los alimentos responsables, y la DA provocada por la leche, el huevo, la soja y el trigo se resuelve con frecuencia tras la época de la lactancia. La alergia a los alimentos se observa en menos del 2% de los adultos con DA grave. La prueba de detección de anticuerpos IgE en el suero (Pharmacia CAP System) es la prueba serológica más fiable, con valor predictivo (mayor del 95%) en niños (especialmente en el caso del huevo, la leche, el cacahuete y el bacalao). Las dietas de eliminación deben imponerse sólo con alimentos frente a los que se encuentren valores de IgE específica de las clases III o IV. Una provocación oral con el alimento a doble ciego será la prueba diagnóstica definitiva y debe supervisarla un médico con experiencia en el tratamiento de las reacciones anafilácticas. La prueba del parche, especialmente en pacientes que notan una reactivación con la aplicación de cualquier medicamento tópico (sobre todo corticosteroides tópicos fluorados), debe considerarse en pacientes seleccionados (véase capítulo 14). Las biopsias cutáneas están indicadas para establecer el diagnóstico específico, en especial en los atópicos adultos con observaciones atípicas.
TRATAMIENTO Para evitar decepciones en el paciente y desilusión en el médico debe comprenderse con claridad que la DA no puede curarse con ningún medicamento. El médico debe hacer hincapié en que la DA suele resolverse de forma espontánea en el 60%-70% de los niños en la pubertad (aunque puede haber recaídas), y que el tratamiento puede ofrecer sólo cierto grado de bienestar. Hay que subrayar el primum non nocere (primero no hacer daño). Los recordatorios repetidos para evitar todos los posibles desencadenantes del prurito (véase la sección previa) deben ser el objetivo terapéutico principal en el cuidado de los pacientes con DA. A pesar de la proliferación de opciones terapéuticas para la DA, la elección del tratamiento debe apoyarse en datos basados en pruebas. El éxito de cualquier tratamiento depende completamente de su uso en el diagnóstico adecuado. Por ejemplo, los antinflamatorios sólo son eficaces en las dermatosis inflamadas, y no son necesarios para la xerosis («piel seca»). Los lubricantes hacen poco en la piel inflamada. Los antimicóticos están indicados sólo en las infecciones micóticas demostradas.
EMOLIENTES Aunque hay una falta casi total de estudios clínicos con distribución aleatoria sobre el uso de emolientes en la DA, la mayoría de los expertos subraya su importancia, en especial cuando se usan junto a corti-
DERMATITIS ATÓPICA
costeroides tópicos. La intención de los emolientes e hidratantes es hidratar la piel, lo que potencia la penetración del medicamento y su función de barrera (véase sección previa). La vaselina sigue siendo el modelo para conseguir estos objetivos; lamentablemente no tiene buenas propiedades cosméticas. Hay pocas pruebas de que la adición de otros ingredientes (p. ej., aloe, vitaminas) tenga un efecto beneficioso. Deben evitarse los preparados con perfumes. Se ha visto que una crema con ceramidas al 8% repara la función de barrera dañada y potencia la función retenedora del agua, además de mejorar significativamente la xerosis.
255
menudo dificultado por una falta de cumplimiento intencionada o inconsciente. El atractivo cosmético de un producto es probablemente el aspecto más importante de un tratamiento tópico para un paciente. No importa la eficacia del preparado, si los pacientes lo encuentran irritante, desagradable o difícil de usar, se pone en peligro la eficacia de ese producto. En la DA, las pomadas suelen ser más eficaces que las cremas, las lociones o los geles; pero siempre hay que tener en cuenta el atractivo cosmético. Los pacientes que han usado de forma continua corticosteroides tópicos sin éxito no serán buenos candidatos para su uso continuo. A muchos de estos pacientes les beneficiarán los corticosteroides, junto a los nuevos inmunomoduladores.
CORTICOSTEROIDES TÓPICOS Los corticosteroides tópicos han sido la piedra angular del tratamiento de la DA durante decenios. Pero no es probable que la monoterapia con corticosteroides tópicos controle la DA. También es muy importante el cuidado complementario de la piel con una educación de los padres/paciente. Basándonos en datos apoyados en pruebas sólidas, los corticosteroides tópicos una o dos veces al día constituyen el tratamiento de primera línea en todos los pacientes con DA. La potencia de los corticosteroides seleccionados debe basarse en varios factores (cuadro 15-11). Cuando menor sea el paciente más suave debe ser el tratamiento. Las zonas faciales, genitales e intertriginosas deben tratarse con corticosteroides muy suaves (hidrocortisona al 1% o 2,5%). Las manos y los pies requieren corticosteroides tópicos de potencia mayor (pomada de triamcinolona al 0,1%). De forma parecida, las placas liquenificadas aconsejan preparados de potencia mayor. El cuadro 15-12 clasifica algunos esteroides tópicos de superpotentes (grupo I) a menos potentes (grupo IV). La potencia de los corticosteroides usados para tratar la dermatitis aguda puede no ser la misma que la de los preparados usados para el mantenimiento. El estudio del cumplimiento en varios trastornos crónicos indica que entre el 30%-40% de los medicamentos no se usa como se receta. El tratamiento satisfactorio de los trastornos dermatológicos se ve a
CUADRO 15-11
Factores que se deben considerar al elegir un corticosteroide tópico para la dermatitis atópica Gravedad de la enfermedad Área de superficie corporal afectada Extensión de la afectación Cronicidad de la enfermedad Otras características cutáneas Edad del paciente Localización de la afectación Facial, genital, intertriginosa Manos, pies Placas liquenificadas Tratamientos previos Preparado usado Patrón de uso Cumplimiento
CUADRO 15-12
Clasificación de algunos nombres comerciales de esteroides tópicos* Grupo I: superpotentes (actividad antinflamatoria >1500) Temovate 0,05% Diprolene 0,05% Ultravate 0,05% Psorocon 0,05% Grupo II: potencia elevada (actividad antinflamatoria = 100-500) Lidex 0,05% Halog 0,05% Cyclocort 0,05% Topicort 0,25% Diprosone 0,05% Elocon 0,1% Florone 0,05% Maxiflor 0,05% Lotrisone 0,05% Grupo III: potencia media (actividad antinflamatoria = 10-100) Synalar 0,025% Kenalog 0,1% Aristocort 0,1% Cordran 0,05% Locoid 0,1% Cultivate 0,05% Westcort 0,2% Cloderm 0,1% Valisone 0,1% Benisone 0,028% Grupo IV: potencia baja (actividad antinflamatoria = 1-10) Hydrocortisone (1% es medicamento sin receta; >1%, con receta) Tridesilon 0,05% DesOwen 0,05% Aclovate 0,05% Decadron 0,1% Medrol 1% Meltiderm 0,5% *Todos los compuestos pueden moverse hacia arriba o hacia abajo en la clasificación de la potencia cambiando la base o la concentración del medicamento tópico.
256
DERMATITIS ATÓPICA
INMUNOMODULADORES TÓPICOS Desde el año 2000, los inmunomoduladores tópicos (inhibidores de calcineurina) han ganado un puesto firme en el algoritmo terapéutico de la DA y ofrecen una opción terapéutica adicional, bien como monoterapia o combinados con corticosteroides tópicos. Lo más atractivo es su perfil de seguridad y eficacia potenciada, sobre todo en el eccema que afecta a la cabeza y el cuello, y el hecho de que suprimen la inflamación a través de vías independientes a las utilizadas por los corticosteroides. Existe una cierta preocupación sobre un mayor riesgo de neoplasias con su uso prolongado que se basa en estudios realizados en animales. La pomada de tacrolimús en concentraciones del 0,03% y del 0,1% fue aprobada por la Food and Drug Administration en diciembre de 2000. La crema de pimecrolimús al 1% fue aprobada en 2002. Ambos son inhibidores de la calcineurina que se han mostrado eficaces en la DA leve a moderadamente grave a corto y a largo plazo (hasta 3 años de uso) sin ningún aumento de las infecciones. Los efectos adversos más comunes (ligeramente mayores con tacrolimús que con pimecrolimús) aparecieron en la zona de aplicación, como la quemazón (hasta 23%), el prurito (22%) y el eritema (8%). Los pacientes que usan inmunomoduladores experimentaron menos reactivaciones y mostraron una necesidad menor del 50% de corticosteroides tópicos. En este momento algunos médicos usan al principio inmunomoduladores tópicos y la mayoría continúa usando corticosteroides tópicos. Pero tan pronto como el caso sea refractario y precise tratamiento prolongado, la tendencia es introducir los moduladores tópicos. En la figura 15-28 puede encontrarse un algoritmo para el tratamiento recomendado para la dermatitis atópica.
ANTIBIÓTICOS
Gravedad de la enfermedad
La relación entre la colonización cutánea y la infección secundaria por S. aureus y la actividad de la DA sigue siendo oscura. Se sabe que S. aureus abunda en la DA, tanto en zonas con afectación como en zonas sin ella, y que la densidad aumenta con la gravedad de la lesión. Pocos dudan de la necesidad de tratamiento antibiótico para la lesión con una infección obvia, pero el tratamiento de la piel sin una infección clínica es menos cierto. En la infección localizada suele ser suficiente mupirocina tópica. Los antibióticos sistémicos son necesarios en pacientes con infecciones multifocales o impétigo. El antibiótico sistémico preferido es cefuroxi-
Tratamiento prolongado de la dermatitis atópica Sólo piel seca
Inicio de prurito o signos de inflamación
Reactivación intensa
Tratamiento
Esteroides tópicos
ma por vía oral durante 10 días en dosis de 15 mg/kg. Si no hay ninguna mejoría clínica tras 2 semanas de tratamiento antibiótico, debe realizarse un cultivo para evaluar la sensibilidad bacteriana.
ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos se han recetado durante mucho tiempo en la DA porque se creía que bloqueaban el prurito inducido por el receptor del tipo 1 de la histamina (H1); pero, como se ha señalado antes, la histamina es uno de los muchos mediadores que pueden inducir prurito en la DA. Los antihistamínicos sedantes pueden aportar cierto alivio por este efecto sedante; pero nosotros preferimos usar sedantes más eficaces (p. ej., hidrato de cloral) para obtener una mejor sedación en pacientes adultos. Los estudios que comparan los antihistamínicos sedantes y no sedantes con placebo para el prurito en la DA no muestran ningún beneficio claro derivado de los fármacos activos. Doxepina tópica ha aliviado parte del prurito de la DA; pero fue más eficaz en los pacientes que experimentaron sedación, y hubo una incidencia del 13% de dermatitis de contacto alérgica en los que usaban el fármaco.
OPCIONES TERAPÉUTICAS SISTÉMICAS En la DA grave, en especial cuando fracasan otros tratamientos, se recomiendan corticosteroides sistémicos (p. ej., 0,05-1 mg/kg/día de prednisona hasta un máximo de 60 mg al día; 0,04-0,08 mg/kg/día de metilprednisolona) para tratar a corto plazo la actividad de la enfermedad. Debe evitarse la administración prolongada de corticosteroides sistémicos para la DA. Ciclosporina (0,3-0,5 mg/kg/día) es una alternativa excelente para el tratamiento a corto plazo de la enfermedad refractaria, en especial si se consideran ciclos repetidos de prednisona. Los pacientes con DA que requieren tratamiento sistémico deben remitirse a médicos con experiencia en el tratamiento de los casos difíciles.
FOTOTERAPIA Cuando los fármacos tópicos fracasan en el tratamiento de la DA moderadamente grave a grave, la fototerapia puede ser una modalidad útil. La forma preferida de fototerapia es el ultravioleta B de banda estrecha (disponible en centros médicos seleccionados). La fotoquimioterapia, que combina metoxaleno con luz ultravioleta A, se ha mostrado eficaz en la DA. La administración de fototerapia debe limitarse a los especialistas. Hay que recordar que cuanto más compleja sea la intervención más precario es el cociente riesgo-beneficio.
ASPECTOS PSICOLÓGICOS DE LA DERMATITIS ATÓPICA Y SU IMPACTO EN LA CALIDAD DE VIDA
Inhibidores de calcineurina Emolientes
Figura 15-28. Un algoritmo para el tratamiento de la dermatitis atópica.
Las medidas psicométricas cuantitativas que evalúan la calidad de vida sitúan repetidamente la DA en el más triste de los trastornos dermatológicos, con un gran impacto en la calidad de vida del niño. El impacto de la DA no se limita sólo al bienestar físico, psicológico y social, sino que también influye negativamente en la calidad del vida de los padres y en la dinámica familiar.
DERMATITIS ATÓPICA
Los niños con DA tienen una mayor ansiedad y depresión y se caracterizan a menudo por su dependencia y timidez24,25. La incidencia de trastornos psicológicos y conductuales se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los niños con DA tienen dificultades para dormirse, tienen un sueño más inquieto y menos eficiente, se despiertan con frecuencia durante la noche, tienen dificultades para despertarse por la mañana y muestran menos horas de sueño que la población sana. Está bien aceptado que el estrés emocional puede empeorar la DA y viceversa. Las técnicas psicoterapéuticas y de relajación como complemento de los tratamientos dermatológicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de los jóvenes con DA26. Modell et al.27 observaron una mejora estadísticamente significativa en 6 de 10 pacientes con DA que tomaban bupropión.
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Kevin J. Kelly
16 Alergia al látex
El látex (también conocido como el látex de la goma) se ha usado ampliamente en dispositivos médicos y comerciales durante más de un siglo debido a una gran cantidad de propiedades, entre las que se encuentran la resistencia, la flexibilidad, el aguante al rasgado, la elasticidad y la impermeabilidad. Los guantes de látex se idearon en la segunda mitad del siglo XIX debido a la facilidad que suponía fabricar productos de látex por inmersión y a las cualidades superiores en cuanto al tacto del producto resultante. La llegada de las «precauciones universales» en los años ochenta (ahora denominadas «precauciones estándar») ampliaron el uso de los guantes de látex (de exploración) no estériles, lo que dio lugar a un incremento de casi 100 veces en el uso de los guantes en el campo de la medicina. Se vendieron más de 20.000 millones de pares en EE.UU. en 1999 (figura 16-1). Durante el siglo XX, el principal problema encontrado con el uso de guantes de látex fue la mayor prevalencia de dermatitis de contacto. Se trataba de una dermatitis de contacto alérgica del tipo IV a los aditivos químicos usados en la fabricación del látex o a una irritación inespecífica de las manos asociada al uso de guantes. Los artículos iniciales de reacciones anafilácticas o urticaria al látex que aparecieron hace poco más de 2 decenios no se preveían. Se identificaron inicialmente tres grupos diferentes de riesgo alto: los pacientes con espina bífida; los pacientes sometidos a estudios radiológicos que utilizan balones de retención de enema de bario de látex, y los sujetos que usan guantes de látex con frecuencia en su trabajo diario, en especial los profesionales sanitarios1-6.
Miles de millones (unidades)
1980 1991 1995 1998
Guantes no estériles
Guantes estériles
Guantes quirúrgicos
Figura 16-1. El principal aumento en ventas de guantes tuvo lugar en los de exploración no estériles y empolvados. El uso de guantes de exploración estériles y de guantes quirúrgicos no aumentó de forma significativa.
Este capítulo resume la biología del látex natural, las manifestaciones clínicas de las reacciones adversas al látex, la fabricación de dispositivos que contienen látex, los aspectos inmunológicos (como los alérgenos, la reactividad cruzada y la alergia a los alimentos), el tratamiento y las estrategias preventivas.
BIOLOGÍA DEL LÁTEX El látex natural es un citosol intracelular derivado del árbol de la goma Hevea brasiliensis, que es una de las numerosas plantas lactíferas del mundo (tabla 16-1) que pertenece a la familia Euphorbiaceae7. La mayor parte del látex usado en la fabricación de los productos de látex se obtiene de los países del sudeste asiático, en especial de Malasia. El árbol de la goma se originó en Sudamérica, pero estos árboles sufrieron una plaga que ocasionó su desaparición. Las plantas lactíferas tienen una naturaleza especial. Contienen células que secretan una sustancia lechosa que circula en tubos ramificados que atraviesan los tejidos de la planta en dirección longitudinal, conduciendo sustancias y actuando como reservorio secretor (figura 16-2). En el caso del árbol de la goma, el látex es rico en cis-1,4-polisopreno, que se entrecruza para formar un tapón natural que arregla los cortes en la superficie de una planta lactífera. Muchas de las plantas lactíferas producen flores y se usan para la decoración (p. ej., la flor de pascua) en
TABLA 16-1 Plantas comunes de la familia Euphorbiaceae Género y especie
Nombre común
Acalypha hispida
Felpilla
Acalypha wilkesiana
Acalifa
Euphorbia splendens
Corona de espino
Manikot esculenta
Tapioca
Ricinus communis
Ricino
Euphorbia pulcherrima
Flor de pascua
Hevea brasiliensis
Árbol de la goma
259
260
ALERGIA AL LÁTEX
casas o negocios en todo el mundo. Los fabricantes han aprovechado los constituyentes del látex para hacer numerosos e indispensables productos de goma. La tabla 16-2 ilustra los numerosos componentes del látex, entre los que destaca para esta exposición la concentración de proteínas hidrosolubles y unidas a la membrana7. El uso de la electroforesis en gel bidimensional ha demostrado 240 péptidos en el látex fresco no amoniacado8. Muchas de estas proteínas son resistentes al calor, así como a otras condiciones de fabricación, lo que lleva a que se retenga el alérgeno intacto en el producto acabado. Esta conservación de proteínas alergénicas en los productos finales (un subgrupo de 50 o más de los 240 péptidos), unida a una mayor exposición, culminó en una
nueva epidemia de alergia en los años noventa. De hecho sigue siendo una epidemia que afecta más a los profesionales sanitarios que a los propios pacientes. Basado en las propiedades ligadoras de inmunoglobulina E (IgE), el Allergen Nomenclature Subcommittee de la IUIS (International Union of Immunological Societies) ha aceptado 13 proteínas como alérgenos del látex (www.allergen.org/List.htm)9-16. En los últimos 5 años, los alérgenos biotecnológicos han permitido obtener pruebas más sensibles y específicas para los pacientes con alergia al látex (tabla 16-3). La centrifugación del látex, que se realiza con frecuencia para concentrar las partículas de isopreno, da lugar a la separación del látex en tres capas diferentes. La fracción inferior contiene lutoides, u organelas del látex. La fracción central, o suero C, contiene muchas proteínas hidrosolubles. La capa superior es rica en partículas de goma, que tienen diferentes tamaños con cantidades variables de alérgenos unidos a membranas. Por ejemplo, Hev b 1 se encuentra sobre todo en partículas grandes (mayores de 350 nm de diámetro), mientras que Hev b 3 se encuentra en partículas pequeñas (menores de 70 nm de diámetro). Diferentes alérgenos se concentran en estas capas diversas.
ELONGACIÓN DEL POLISOPRENO Y COAGULACIÓN DEL LÁTEX
Figura 16-2. Un trabajador corta con precisión la corteza del árbol Hevea brasiliensis lesionando las células lactíferas. Las células y la circulación del látex secretan un líquido blanco lechoso rico en cis1,4-polisopreno. (Por cortesía de Kathy Nightingale, Creative Education Options LLC; Latex Allergy CD ROM, Kevin J. Kelly, MD, 2000, Hartland, Wisconsin.)
El primer alérgeno del látex bien caracterizado, el factor de elongación de la goma (REF, del inglés rubber elongation factor, o Hev b 1), permite a la enzima preniltransferasa alargar las cadenas de polisopreno añadiendo varios miles de subunidades de isopreno. El factor de elongación de la goma está muy fuertemente unido a partículas de goma grandes en la interfase que hay entre la capa acuosa, y la capa superior insoluble consta de moléculas de polisopreno. Hev b 3, otro factor de elongación de la goma homólogo presente en la superficie de las partículas de goma pequeñas, interviene en la síntesis del polisopreno de cadena larga12. La heveína (Hev b 6.02) es una de las proteínas más abundantes que se encuentran en la fracción lutoide del látex de Hevea. La heveína se libera de las células cuando la planta se daña e interactúa con los receptores de glucoproteínas de los sacos alrededor de las partículas de goma, lo que da lugar a la coagulación del látex10. La proteína del citosol Hev b 7 con actividad de esterasa inhibe la biosíntesis de la goma, al restringir la incorporación de difosfato de isoprenilo15.
TABLA 16-2 Composición del látex natural Componente Cis-1,4-polisopreno
Látex fresco (%) 25-45
Coagulado con ácido (%)
Centrifugado (%)
93,5
60
Proteínas y aminoácidos
1-2,4
2
1
Hidratos de carbono
1-2
0,5
0,2
Lípidos
1-1,5
3,5
2
Contenido inorgánico
0,4–0,6
0,2
0,4
Agua
–
0,3
Amoníaco (bajo a alto)
–
–
36 0,2-0,7
ALERGIA AL LÁTEX
FUNCIÓN RELACIONADA CON LA DEFENSA DE LAS PLANTAS El alérgeno del látex Hev b 2 con propiedades de β-1,3-glucanasa cataliza la escisión hidrolítica de los polímeros de β-1,3-glucanos, el componente esencial de la pared celular de la mayoría de los hongos. Por ello esta proteína parece participar en la protección de la planta frente a las infecciones de hongos, degradando la pared celular de los hongos patógenos. Las quitinasas son proteínas comunes en una amplia variedad de plantas productoras de semillas. El alérgeno del látex recién caracterizado Hev b 11 muestra actividad de endoquitinasa y podría participar en la escisión hidrolítica de la quitina, el principal componente estructural de la pared celular de muchos hongos, así como del exoesqueleto de los insectos. La reactividad cruzada entre las endoquitinasas de la clase 1 del aguacate, el plátano, la castaña y el látex se ha asociado al síndrome látex-frutas17-19. La hevamina, una proteína básica de la fracción lutoide actúa como enzima bifuncional
261
relacionada con la defensa con actividad de quitinasa y de lisozima. La hevamina cataliza la escisión de los enlaces β-1,4-glucosídicos de la quitina y las estructuras hidrocarbonadas de los peptidoglucanos de la superficie celular.
ENZIMAS COMUNES Y PROTEÍNAS ESTRUCTURALES DEL LÁTEX DE HEVEA Hev b 5 rico en prolina con una estructura secundaria predominantemente aleatoria muestra una homología de secuencia de aminoácidos del 46% con una proteína ácida del kiwi9. La profilina del látex Hev b 8 es una proteína ligadora de actina que parece intervenir en la organización de la red de actina del citoesqueleto de la planta. La enolasa del látex Hev b 10 con actividad de MnSOD protege a la planta frente a los radicales de oxígeno muy tóxicos producidos durante el procesamiento fagocítico de microorganismos extraños.
TABLA 16-3 Caracterización inmunológica de los alérgenos del látex de Hevea brasiliensis
Alérgenos
Nombre del alérgeno
Masa Número molecular (kDa) de entrada
Función
Importancia de los alérgenos
Hev b 1
Factor de elongación
14,6 tetrámero -58
X56535
Biosíntesis de goma
Importante
Hev b 2
1,3-glucanasa
34/36
U22147
Proteína de defensa
Importante
Hev b 3
Factor de elongación
23
AF 051317
Biosíntesis de goma
Importante
ND
Proteína de defensa
Importante
16
U51361 U42640
– –
Importante
20
M36986
Proteína de defensa
Importante
M36986
Proteína de defensa
Importante
AJ223388 Hev b 4
Complejo de microhélices
Hev b 5
50-57 dímero 100-115
Hev b 6.01
Proheveína
Hev b 6.02
Heveína
Hev b 6.03
Heveína C-terminal
14
M36986
Proteína de defensa
Importante
Hev b 7
Homólogo a patatina
42,9
AJ220388
Proteína de defensa
Secundaria
4,7
Inhibe biosíntesis de goma Hev b 8
Profilina del látex
14
Y15402
Proteína estructural
Secundaria
Hev b 9
Enolasa del látex
51
AJ132580
–
Secundaria
Hev b 10
Mn superóxido dismutasa
26
L11707
AJ249148
Secundaria
AJ238579
Proteína de defensa
Secundaria
AY057860
Proteína de defensa
Importante
P83269
–
Importante
AJ249148 Hev b 11
Quitinasa de la clase 1
Hev b 12
Proteína de transferencia de lípidos Esterasa del látex
Hev b 13 ND, no disponible.
33 9,3 42
262
ALERGIA AL LÁTEX
FABRICACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE LÁTEX La mayor parte del látex (88%) se coagula con ácido a un pH de alrededor de 4,5 y se hace láminas secas o migas de goma7. Esto se utiliza para fabricar miles de productos, como diafragmas moldeados por inyección, pelotas de tenis o neumáticos. La vulcanización con calor azufrado de estos tipos de productos a temperaturas extremas y tiempos prolongados para entrecruzar el isopreno da lugar a que se retenga poca proteína alergénica en el producto final. Por ello la mayor parte de los productos de látex fabricados por este método tienen un riesgo bajo de causar reacciones alérgicas a los sujetos alérgicos al látex. Esto lo confirma el porcentaje relativamente bajo de reacciones alérgicas publicadas por la Food and Drug Administration con este tipo de goma natural (tabla 16-4). Sólo el 12% del látex se usa en estado no coagulado7. Se trata con amoníaco al 0,7% (látex muy amoniacado) o una combinación de amo-
Figura 16-3. Guantes de látex fabricados por un método de inmersión introduciendo un molde de porcelana embadurnado con un coagulante. El látex forma una capa fina que después forma enlaces entrecruzados mediante vulcanización con calor azufrado. (Por cortesía de Kathy Nightingale, Creative Education Options LLC; Latex Allergy CD ROM, Kevin J. Kelly, MD, 2000, Hartland, Wisconsin.)
níaco al 0,2% con tiuram (látex poco amoniacado). Este látex se usa para fabricar productos como preservativos y guantes por un método de «inmersión» (figura 16-3). Aunque sólo una pequeña parte de los productos se hace con este método, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad inmediatas del tipo I comunicadas por la Food and Drug Administration deriva de estos productos (figura 16-4). La literatura médica y la práctica clínica de la alergia también muestran que la mayoría de las reacciones alérgicas individuales se asocia al contacto con un producto de látex fabricado por el método de la inmersión. Estas observaciones indican que puede identificarse un umbral de contenido de alérgeno del látex que es capaz de inducir una reacción alérgica20. A su vez, esto permitirá a la industria fabricante establecer un contenido de alérgeno máximo permisible en los productos acabados antes de su distribución pública. Lamentablemente, es improbable que los sujetos sensibilizados al látex sean capaces de usar con seguridad estos productos, ya que el contenido de alérgeno alcanzable no es de cero. El látex se recoge de los árboles de una plantación, se conserva en concentraciones de amoníaco bajas o altas, lo obtienen los trabajadores, es transportado a una estación colectora, se centrifuga para concentrar el látex y después se almacena hasta que esté listo para su uso (véase figura 16-4A a D). La cantidad de látex obtenida de un árbol en particular depende de la estación, de la frecuencia de golpeteo del árbol, de la edad del árbol, de los tratamientos hormonales como con etepón para aumentar la producción de látex y de otros factores. La presión para producir más productos de látex con la introducción de las precauciones médicas universales llevó a una reducción del tiempo de almacenamiento de 6 meses a tan sólo unas semanas (Paul Caccioli, PhD, comunicación personal). Además, el golpeteo más frecuente de los árboles y el uso de sustancias químicas potenciadoras puede haber aumentado el contenido de alérgeno del látex, lo que resulta perjudicial. Se sabe que estas dos últimas intervenciones inducen la producción de proteínas de defensa, lo que puede haber tenido la consecuencia no intencionada de producir una cantidad desproporcionadamente mayor de proteínas alergénicas. Esto puede haber dado lugar a que los productos finales contengan más alérgeno en los últimos decenios. No se han realizado hasta la fecha experimentos científicos para confirmar si estos efectos conocidos de las sustancias químicas y de la frecuencia del golpeteo dan lugar realmente a un mayor contenido de alérgeno en un producto de látex acabado. El proceso real de fabricación tiene numerosos pasos que pueden influir en el contenido final de alérgenos del látex en el producto acabado. Durante un proceso de fabricación por inmersión se cubren moldes
TABLA 16-4 Ejemplos de productos comunes hechos del látex Productos hechos por inmersión o películas de látex (más alergénicos)
Productos hechos con látex coagulado (menos alergénicos)
Guantes: quirúrgicos, exploración, del hogar
Neumáticos
Globos
Gomas de borrar
Preservativos
Pelotas de tenis
Catéteres vesicales
Bolsas de agua caliente
Catéter de retención de enema de bario
Tapones de viales de múltiples dosis
Diques dentales
Juguetes moldeados
Bandas de goma
Antideslizantes de alfombras
ALERGIA AL LÁTEX
A
B
C
D
263
Figura 16-4. A. El látex se recoge del árbol Hevea brasiliensis lesionando la circulación lactífera. El látex se secreta y se recoge en un balde con amoníaco y tiuram para evitar que se coagule. B. El látex se lleva a una estación recolectora donde se mezcla el procedente de diferentes árboles. C. El látex se centrifuga para concentrar las partículas de goma. D. El látex se almacena después en grandes tanques de depósito hasta su uso. (Por cortesía de Kathy Nightingale, Creative Education Options LLC; Latex Allergy CD ROM, Kevin J. Kelly, MD, 2000, Hartland, Wisconsin.)
264
ALERGIA AL LÁTEX
específicos (p. ej., formas de mano en porcelana) con un coagulante como carbonato cálcico, y después se introducen en el látex líquido durante un tiempo específico para obtener un producto del espesor adecuado. Se añaden múltiples aceleradores y antioxidantes químicos para asegurar la consistencia correcta y producir un producto final satisfactorio. El calentamiento, junto a los aceleradores químicos, convierte la película líquida de látex en una capa sólida que cubre el molde de porcelana, pero con un entrecruzamiento incompleto del polisopreno. Después, los guantes de látex se lixivian (lavan) para eliminar las proteínas y las sustancias químicas residuales. Este lixiviado es incompleto y permite la presencia de proteínas y sustancias químicas que pueden dar lugar a efectos adversos sobre la salud en los sujetos que tengan contacto con el producto acabado. Los guantes se vulcanizan después con calor azufrado a una temperatura relativamente baja (100 ºC) comparados con los productos de goma coagulada, hasta completar el entrecruzamiento. A menudo se aplica un lodo de polvo de harina de maíz para reducir la adherencia de los guantes. En otros casos puede usarse la halogenación con cloro para producir productos sin polvo. El polvo de harina de maíz raramente causa reacciones alérgicas, pero puede favorecer la adherencia de proteínas. Las proteínas proceden del propio producto, pero también de los baños en lodo de harina de maíz, que puede estar contaminados, con un exceso de proteína procedente de los productos de látex que pasan a través de él. Este polvo, cuando se seca, puede aerosolizarse con la inducción consiguiente de síntomas alérgicos en los sujetos hipersensibles (figu-
ra 16-5A y B). A finales de los años ochenta y noventa, el contenido alergénico de los guantes de goma de látex era muy diferente entre los fabricantes, lo que probablemente se debía a múltiples factores. En la actualidad, la menor liberación de alérgeno se encuentra en los guantes sin polvo, clorados o muy lavados (tabla 16-5). Las concentraciones de aeroalérgenos se relacionan con el uso de polvo de harina de maíz transportador de alérgeno en el aire21-24.
ASPECTOS CLÍNICOS EN LA ALERGIA AL LÁTEX Los médicos afrontan un gran número de problemas cuando se enfrentan a un paciente con un riesgo alto de sensibilización o que ya ha empezado a manifestar signos y síntomas de reacciones adversas al látex. Hay que considerar la anamnesis, la exploración física, la evaluación de los factores de riesgo, las herramientas diagnósticas, el tratamiento, las consecuencias laborales, el hogar y la escuela, así como la prevención a la hora de proporcionar asistencia al sujeto alérgico al látex. Véase en la figura 16-6 un algoritmo diagnóstico25. Los pacientes con alergia al látex mediada por IgE suelen quejarse de urticaria en la zona de contacto con un producto fabricado por inmersión en látex como un guante o un preservativo (figura 16-7). El angioedema localizado o generalizado, la rinitis, el prurito, el enrojeci-
B
A
Figure 16-5. A. Un globo es un producto de látex hecho por inmersión cubierto a menudo de polvo de harina de maíz. B. La rotura del globo muestra que el polvo de harina de almidón se aerosoliza y puede causar reacciones por inhalación.
Aumenta el alérgeno del látex
Reduce el alérgeno del látex
Golpeteo frecuente del árbol de la goma
Menor frecuencia de golpeteo
Tratamiento hormonal (p. ej., etepón)
Vulcanización a temperatura alta
Inducción de proteína de defensa
Tiempo de vulcanización largo
Vulcanización a temperatura baja
Sin polvo
Proceso de inmersión
Lixiviado antes y después de la vulcanización
Tiempo corto de almacén
Coagulación ácida
Polvo de harina de maíz
Halogenación
TABLA 16-5 Técnicas de obtención y fabricación que pueden influir en el contenido de alérgeno de látex en productos de goma natural acabados
ALERGIA AL LÁTEX
265
Evaluación de la alergia al látex Anamnesis Exploración física
Asintomático*
Síntomas inmediatos Dermatitis, urticaria, angioedema, rinitis, asma, anafilaxia
Síntomas tardíos Dermatitis aguda o crónica
PARAR Sin alergia al látex Pruebas no indicadas
Pruebas indicadas Pruebas serológicas de IgE frente a látex Pruebas del parche (dermatitis)
Pruebas indicadas Pruebas del parche
Pruebas serológicas Pruebas negativas No más pruebas
PARAR: prueba positiva No más pruebas** Alergia al látex confirmada
Parche Prueba positiva Dermatitis de contacto
Prueba negativa Dermatitis irritativa***
Prueba cutánea del prick Extracto de guante de látex diluido
Prueba negativa Más pruebas
Prueba positiva No más pruebas Alergia al látex confirmada
Uso de prueba de provocación
Prueba negativa Sin alergia al látex
Prueba positiva No más pruebas Alergia al látex confirmada
* A los pacientes con espina bífida se les debe atender en un ambiente seguro respecto al látex desde el nacimiento. ** Si es enfermedad ocupacional: pruebas de función pulmonar y provocación con metacolina. En otros países fuera de EE.UU. se ha usado un reactivo autorizado para pruebas cutáneas como prueba diagnóstica inicial de elección. *** Algunos artículos implican a las proteínas del látex como causa de dermatitis de contacto. No disponemos de reactivo estandarizado para tales pruebas que no incluya una posible contaminación de aditivos químicos.
Figura 16-6. Algoritmo para el diagnóstico de la alergia al látex en EE.UU., donde la Food and Drug Administration no ha autorizado ningún reactivo para la prueba cutánea diagnóstica.
Figura 16-7. Urticaria aguda por contacto directo con un guante de látex.
266
ALERGIA AL LÁTEX
miento, el lagrimeo, la anafilaxia o la muerte pueden acompañar a estos síntomas. Algunos sujetos tienen episodios agudos de broncoespasmo al entrar en contacto con el látex, bien directamente o tras la inhalación de alérgeno de látex transportado por partículas de harina de maíz procedente de productos que usan este polvo para la lubricación. Productos como los globos o los guantes usan este polvo para reducir la fricción al inflado o colocación de los productos respectivos (figuras 16-8A y B y 16-9A y B). La evaluación del profesional sanitario con alergia al látex mediante prueba de inhalación con metacolina ha demostrado que más del 50% muestra reactividad bronquial23. Esto tiene consecuencias laborales, ya que ahí puede inhalarse látex. Los médicos están más familiarizados con este escenario cuando el personal médico trabaja en ambientes donde se usan los guantes de goma de látex con polvo en la
asistencia del paciente. A pesar de la evitación personal de los productos de goma de látex, estos trabajadores pueden experimentar reacciones alérgicas cuando otros trabajadores usan estos guantes. Estos sujetos con alergia al látex y asma ocupacional muestran las observaciones históricas generales de otras asmas ocupacionales mediadas por la IgE, como las asociadas a la exposición al cedro rojo o al cangrejo blanco (véase capítulo 6). Puede haber una enfermedad progresiva, a menudo asociada a la exposición al alérgeno ocupacional causal. Lamentablemente varios sujetos alérgicos al látex seguirán teniendo asma a pesar de la retirada del alérgeno del látex causal. La anamnesis en la alergia al látex exige conocer los factores de riesgo de la enfermedad. Ciertos trastornos médicos predisponen a estos sujetos a la alergia al látex a través de una combinación de genética (atopia), trastorno médico (espina bífida) y situaciones ambienta-
Figura 16-8. A. Paciente con alergia al látex mediada por IgE antes de la provocación. B. Paciente con prurito ocular, angioedema facial y lagrimeo 20 minutos después de una provocación inhalativa con látex. (Por cortesía del Dr. Henning Allmers.)
A
B
FVL-B (l/s)
FVL-A (l/s)
10
10
*
5
5
* *
*
*
0
* 1
A
5
2
3
4
*
* *
0 5
1
B
2
* 3
4
5
Figura 16-9. A. Función pulmonar de un paciente con asma por látex antes de la provocación (FVL-B) con látex. B. Asa flujo-volumen después de la provocación inhalativa (FVL-A) con látex. (Por cortesía del Dr. Henning Allmers.)
5
ALERGIA AL LÁTEX
267
les (trabajo y exposición personal)2,4,12,21,23,26-33. Además, el médico debe ser consciente de que las reacciones alérgicas en ciertos marcos clínicos indican a menudo la posibilidad de que la alergia al látex sea la causa. La anafilaxia durante o poco después de la administración de bario mediante un catéter con balón de goma de látex en la punta, la colocación de una sonda vesical o la anafilaxia inexplicada durante las operaciones quirúrgicas debe plantear al médico la sospecha de que esté implicada la alergia al látex (figura 16-10). Otras situaciones en las que el material de látex entra en contacto con mucosas (p. ej., intervenciones dentales) o sistemas vasculares (figura 16-11) y dan lugar a angioedema u otras manifestaciones alérgicas son convincentes y plantean dudas sobre la posibilidad de una alergia al látex. En las situaciones en que los materiales de látex no están siempre en contacto con la piel parece que la dermatitis no es un problema destacado. Pero cuando el paciente usa con frecuencia materiales de goma de látex, tiene con frecuencia dermatitis. La mayoría de los profesionales sanitarios con alergia al látex refiere dermatitis en la zona de contacto con el guante de goma de látex. Esta dermatitis es a menudo de naturaleza irritativa, rompe la barrera cutánea y puede permitir el acceso de proteínas al sistema inmunitario. Esto puede conducir a su vez al desarrollo de la alergia al látex mediada por la IgE. Como el 30% de los profesionales sanitarios sin alergia al látex puede tener una dermatitis irritativa, su presencia no es diagnóstica. El lavado frecuente de las manos, los cambios múltiples de guantes, el polvo de los guantes y el no secarse bien las manos pueden contribuir a esta dermatitis frecuente. La dermatitis irritativa puede reconocerse fácilmente por la observación de una superficie cutánea seca y fisurada; el prurito; y el eritema que no se acompaña de vesículas, ampollas ni exudación cutánea. Esta dermatitis puede responder a los guantes de algodón, la reducción del empolvado, el secado exhaustivo de las manos, las cremas de barrera sin vaselina que degradan el látex, así como los hidratantes.
Otros pueden presentar una dermatitis de contacto, una respuesta inmunitaria celular del tipo IV (figura 16-12). Esta dermatitis se distingue de la dermatitis irritativa por su aspecto vesicular y exudativo junto a la dermatitis que se extiende fuera de la zona de contacto directo con el material de látex. Esto se debe al hecho de que los linfocitos y las células de Langerhans pueden viajar a lugares lejanos de la zona de contacto, pero se activan al contacto con el alérgeno causal. La dermatitis de contacto por aditivos químicos del látex suelen inducirla los derivados tiuram y mercaptobenzotiazol. Puede diagnosticarse con pruebas del parche estándar (véase capítulo 14). Recientemente se han descrito informes de dermatitis de contacto por proteínas del látex. No disponemos de ningún reactivo estandarizado para las pruebas del parche con proteínas de látex que nos permita una evaluación sistemática y segura de un paciente. Es fundamental que el médico entienda que puede haber o no dermatitis en un paciente con alergia al látex. Ni la presencia ni la falta de dermatitis es diagnóstica de la alergia al látex del tipo I mediada por la IgE, pero la acompaña a menudo. Otros factores aumentan el riesgo de presentar alergia al látex. Entre ellos están la necesidad de múltiples intervenciones o ventilación mecánica, las derivaciones ventriculoperitoneales en los niños y la hospitalización de niños prematuros. Todos tienen perfiles muy parecidos de exposición al látex, en especial a los guantes de exploración. Ha surgido una preocupación y confusión considerables respecto a la prevalencia de la alergia al látex en la población general32,35,36. Una prevalencia ligeramente elevada de la enfermedad sería motivo de preocupación por el riesgo de que esto ocurriera en millones de personas con un contacto incluso casual con el látex, en especial en la asistencia médica habitual. Este no parece el caso, ya que las reacciones alérgicas clínicas al látex en la población general siguen siendo muy inusuales. Por ello es importante identificar sólo a los sujetos con alergia clínica o riesgo de reacción. Esto exige una definición clara y consensuada de la alergia al látex. La presencia de IgE circulante en el suero no es suficiente para
Figura 16-10. El sistema buretrol se implicó en la anafilaxia inducida por látex en pacientes con espina bífida. Obsérvese que hay válvulas internas en el buretrol y en la vía intravenosa. Los puertos de inyección son comunes, pero no las válvulas.
Figura 16-11. La transferencia de alérgeno de látex en viales de múltiples dosis al medicamento ha sido motivo de preocupación. Aunque son detectables reacciones alérgicas, raramente se comunican. (Por cortesía de Kathy Nightingale, Creative Education Options LLC; Latex Allergy CD ROM, Kevin J. Kelly, MD, 2000, Hartland, Wisconsin.)
268
ALERGIA AL LÁTEX
hacer el diagnóstico de alergia al látex. La anamnesis y la exploración física, unidas a la confirmación con el laboratorio, son necesarias para confirmar el diagnóstico cuando sea posible. Los reactivos diagnósticos insuficientemente sensibles y específicos han complicado esta tarea. Esto puede llevar a no diagnosticar a algunos sujetos con hipersensibilidad al látex y a que algunos sin este tipo de alergia sean erróneamente diagnosticados. El médico debe emplear el juicio clínico cuando las pruebas no se correspondan con la anamnesis ni la exploración8,31,34-37. En las actividades diarias de la medicina, los médicos raramente encuentran los síntomas de la alergia al látex en su práctica general. Un estudio de más de 3000 sujetos seleccionados (vistos en una clínica por un problema médico) a los que se hicieron pruebas alérgicas al látex en una clínica de alergia/dermatología en Finlandia mostró reactividad cutánea en alrededor del 1,1%38. Otro gran estudio de Italia de más de 1000 sujetos confirma que las pruebas cutáneas muestran con poca frecuencia resultados positivos (5 kDa), habitualmente una proteína (portador). Los antibióticos betalactámicos reaccionan con proteínas y pueden haptenizar directamente proteínas transportadoras. Sin embargo, la mayoría de los fármacos no forma enlaces químicos con las proteínas. Es probable que los haptenos de la mayoría de los fármacos sean metaboli-
Complemento Anticuerpo
IgE
tos reactivos del compuesto progenitor que después se unen a las proteínas transportadoras; ciertamente este es el caso de los metabolitos de penicilina. Los estudios de la IgE humana frente a las sulfamidas han demostrado que el determinante N4-sulfamidoil es el principal determinante hapténico de las sulfamidas4. En la mayoría de los otros fármacos alergénicos, la formación de metabolitos reactivos y su conjugación a proteínas transportadoras son algo especulativas. Sin haptenos farmacológicos relevantes, la evaluación inmunológica es, por supuesto, imposible.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
INMUNOGENICIDAD DE LOS FÁRMACOS
Antígeno
273
Las presentaciones clínicas de la alergia a los fármacos pueden tomar formas muy diferentes y generalmente no son patognomónicas de la hipersensibilidad a los fármacos. Es decir, que presentaciones clínicas parecidas pueden ser el resultado de la exposición a otros alérgenos, o pueden asociarse a otras enfermedades no inmunitarias. Las manifestaciones cutáneas son las más comunes de la alergia a los fármacos. Pero muchos otros sistemas orgánicos pueden verse afectados, bien solos o combinados, en un paciente con alergia a los fármacos. Debe apreciarse que en muchas reacciones que se consideran alergia a los fármacos no se ha establecido un mecanismo inmunitario definitivo. En el cuadro 17-3 se presenta una lista de las presentaciones clínicas de la alergia a los fármacos. La anafilaxia, una enfermedad que puede poner en peligro la vida, puede incluir una o todas las siguientes: hipotensión, broncoespasmo, edema laríngeo, angioedema y urticaria generalizada. Si el antígeno se ha ingerido pueden destacar los síntomas digestivos, como las náuseas, los vómitos, la diarrea o el dolor cólico abdominal. Los síntomas sue-
Macrófago
Antígeno Anticuerpo
Antígeno
Mastocito
Antígeno
Complemento
Linfocito T
Liberación de mediadores Tipo I
Leucocito polimorfonuclear
Hematíe
Tipo II
Tipo III
Citocinas
Tipo IV
Figura 17-1. Representación esquemática de los mecanismos que subyacen a los cuatro tipos de reacciones de Gell y Coombs. El tipo I, o reacción anafiláctica, surge cuando un alérgeno farmacológico entrecruza moléculas de inmunoglobulina (Ig) E en la superficie de los mastocitos, lo que precipita la liberación de mediadores inflamatorios. La reacción del tipo II, o citotóxica, aparece cuando los anticuerpos se unen a antígenos unidos a su vez a células. Los anticuerpos fijan el complemento, lo que provoca la lisis de las células. La reacción del tipo III, o fenómeno de Arthus, consiste en la formación de complejos antígeno-anticuerpo que fijan el complemento, del que varios componentes son quimiotácticos de células que producen la inflamación. La reacción del tipo IV, hipersensibilidad retardada, aparece cuando los linfocitos T sensibilizados reconocen antígenos presentados por los macrófagos. Ese proceso activa a los linfocitos T, lo que libera citocinas.
274
ALERGIA A LOS FÁRMACOS
len empezar en los 30 minutos siguientes a la exposición al fármaco y generalmente desaparecen en menos de 24 horas. Penicilina es un fármaco con el que se comunican con frecuencia reacciones anafilácticas; los cálculos van del 0,01% al 0,05% de los ciclos terapéuticos5. Otros fármacos que se han implicado con frecuencia en síntomas anafilácticos son los contrastes radiológicos, los expansores del plasma y los AINE, como el ácido acetilsalicílico. No se cree que ninguno de estos fármacos cause una anafilaxia mediada por la IgE. Las reacciones parecidas a la enfermedad del suero suelen aparecer de 1 a 3 semanas después de la exposición al fármaco. Debido a este período de latencia, es imperativo preguntar al paciente sobre cualquier fármaco que puede haber tomado el mes anterior. Los síntomas pueden ser la fiebre, la urticaria y el angioedema, las artralgias, el derrame articular, la linfadenopatía y, en ocasiones, la neuritis (plexo braquial). La enfermedad renal no suele detectarse en los seres humanos, aunque es destacada en los modelos animales. Los síntomas pueden durar de varios días a varias semanas. Otras presentaciones clínicas multisistémicas de la alergia a los fármacos son la fiebre por fármacos, el lupus eritematoso inducido por fármacos y la vasculitis. De todos los sistemas orgánicos afectados por la alergia a los fármacos, el que lo hace con mayor frecuencia es la piel (cuadro 17-4). Aunque los exantemas son las manifestaciones más comunes, la alergia a los fármacos puede dar lugar a cualquier tipo de erupción. Otras manifestaciones cutáneas comunes son la urticaria, el angioedema y (por los
CUADRO 17-2
Lista de grupos farmacológicos más implicados en las reacciones alérgicas y seudoalérgicas Ácido acetilsalicílico y antinflamatorios no esteroideos Alopurinol Anestésicos (relajantes musculares, tiopental) Antiarrítmicos (quinidina, procainamida) Antiepilépticos (hidantoína, tegretol) Antihipertensivos (hidralacina, metildopa, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) Antipalúdicos Antisueros y vacunas (antitoxinas, anticuerpos monoclonales) Antituberculosos (isoniacida, rifampicina) Cisplatino Contrastes radiológicos Enzimas (quimiopapaína, L-asparraginasa, estreptocinasa) Extractos de órganos (hormona adrenocorticotrópica, insulina) Fenolftaleína Griseofulvina Metales pesados (oro) Nitrofuranos Opiáceos (codeína, morfina) Penicilamina Penicilinas y cefalosporinas Sedantes-hipnóticos (barbitúricos) Sulfamidas Tranquilizantes antipsicóticos (fenotiacinas, tricíclicos)
Adaptado de Ditto AM: Drug allergy. In Grammer LC, Greenberger PA [eds]: Patterson’s Allergic Diseases, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002, pp. 295-360; con autorización.
medicamentos tópicos) la dermatitis de contacto. Son presentaciones menos comunes las erupciones fijas por fármacos como fenolftaleína, la fotosensibilidad por fármacos como doxiciclina y el eritema multiforme por penicilinas y sulfamidas. En raras ocasiones las manifestaciones cutáneas son tan intensas que ponen en peligro la vida. Entre ellas están la dermatitis exfoliativa y el síndrome de Stevens-Johnson, una variante fulminante del eritema multiforme con afectación cutánea y mucosa. Las presentaciones cutáneas infrecuentes de la alergia a los fármacos son la púrpura, el eritema nudoso y la NET (necrólisis epidérmica tóxica) o síndrome de Lyell. En las figuras 17-2 a 17-5 se muestran otras manifestaciones cutáneas. Aunque la piel es la más frecuentemente afectada, la alergia a los fármacos puede afectar a otros órganos de forma aislada. Serían ejemplos de ello las reacciones pulmonares inducidas por nitrofurantoína,
CUADRO 17-3
Lista de diversas manifestaciones en uno o varios órganos de la alergia a los fármacos Afectación de un solo sistema orgánico Manifestaciones cutáneas (véase cuadro 17-4) Manifestaciones respiratorias o pulmonares Asma Reacciones infiltrativas agudas (probablemente alérgicas) Neumonía por hipersensibilidad Infiltrados pulmonares con eosinofilia Reacciones a nitrofurantoínas Edema pulmonar no cardiógeno Manifestaciones sanguíneas Eosinofilia Citopenias inmunitarias inducidas por fármacos Trombocitopenia Anemia hemolítica Agranulocitosis Manifestaciones hepáticas Colestasis Lesión hepatocelular Patrón mixto Manifestaciones renales Glomerulonefritis Síndrome nefrótico Nefritis intersticial aguda Manifestaciones del sistema linfático Seudolinfoma Síndrome similar a la mononucleosis infecciosa Afectación multisistémica Reacciones generalizadas inmediatas Anafilaxia Reacciones anafilactoides Enfermedad del suero Fiebre por fármacos Autoinmunidad inducida por fármacos (lupus eritematoso) Vasculitis Adaptado de Ditto AM: Drug allergy. In Grammer LC, Greenberger PA [eds]: Patterson’s Allergic Diseases. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002, pp. 295-360; con autorización.
ALERGIA A LOS FÁRMACOS
CUADRO 17-4
Las manifestaciones cutáneas son los síntomas más comunes de las reacciones alérgicas a los fármacos* Más comunes Erupciones exantemáticas o morbiliformes Urticaria Angioedema Dermatitis de contacto
275
la trombocitopenia inducida por sulfamidas, la hepatitis inducida por halotano y la nefritis intersticial aguda inducida por meticilina.
NUEVOS FÁRMACOS En los últimos años nuevas clases de fármacos se han utilizado de forma generalizada y merecen una consideración especial. Estas clases
Menos comunes Erupciones fijas por fármacos Eritema multiforme Síndrome de Stevens-Johnson Dermatitis exfoliativa generalizada Fotosensibilidad Infrecuentes Púrpura Necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) Eritema nudoso *En orden de frecuencia. Adaptado de Ditto AM: Drug allergy. In Grammer LC, Greenberger PA [eds]: Patterson’s Allergic Diseases. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002, pp. 295-360; con autorización.
Figura 17-2. Erupción por fármacos causada, en este caso, por la alergia a ampicilina. Estas lesiones suelen ser pruriginosas y confluentes y tienden a ser generalizadas. (Reproducido de du Vivier A: Drug and toxic eruptions of the skin. In Atlas of Clinical Dermatology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1986, pp. 14.1–14.20; con autorización.)
Figura 17-3. Lesión única redonda roja y bien delimitada de una erupción fija por fármacos. La principal característica de esta reacción es que aparece en el mismo lugar cada vez que se ingiere un alérgeno concreto. Las lesiones aparecen a las horas de la ingestión y desaparecen rápidamente, dejando en ocasiones la piel con una hiperpigmentación característica. (Reproducido de du Vivier A: Drug and toxic eruptions of the skin. In Atlas of Clinical Dermatology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1986, pp. 14.1-14.20; con autorización.)
Figura 17-4. Lesiones del tipo iris del eritema multiforme. Estas lesiones aparecen de forma característica en las extremidades, sobre todo en las manos, los antebrazos y los pies. Puede precipitarlas la exposición a varios fármacos, como las sulfamidas, los barbitúricos y fenilbutazona. (Reproducido de du Vivier A: Drug and toxic eruptions of the skin. In Atlas of Clinical Dermatology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1986, pp. 14.1–14.20; con autorización.)
276
ALERGIA A LOS FÁRMACOS
son los anticuerpos monoclonales, las citocinas, los inhibidores de la cicloxigenasa 2 (COX-2) y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Los anticuerpos monoclonales se usan para tratar muchos trastornos como el linfoma, el cáncer de mama, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide. Muchos anticuerpos monoclonales se quimerizan con proteínas múridas y dan lugar a reacciones de hipersensibilidad. Por ejemplo, rituximab es un anticuerpo quimérico con un pequeño componente múrido que se une al CD20 en los linfocitos B y se usa en el tratamiento del linfoma no hodgkiniano. Con frecuencia aparecen reacciones durante la infusión, como la fiebre, la rigidez, la diaforesis, la hipotensión con enrojecimiento, el broncoespasmo, la disnea y una sensación de tumefacción lingual y faríngea. Estas reacciones a la infusión son frecuentes con otros anticuerpos monoclonales y se tratan fácilmente reduciendo la velocidad de infusión y, en algunos pacientes, tratando previamente con antihistamínicos, paracetamol y corticosteroides. También hay informes raros de reacciones alérgicas como la anafilaxia, el angioedema, la enfermedad del suero, la trombocitopenia inmunitaria y la anemia6. El síndrome de liberación de citocinas (o tormenta citocínica) aparece cuando la unión del complejo anticuerpo monoclonal-célula diana a través del receptor del Fc activa los macrófagos en el hígado, el bazo o el pulmón. Esta activación aumenta las concentraciones del factor de necrosis tumoral α y de la interleucina 6 de forma proporcional al número de linfocitos malignos7. El tratamiento con citocinas como el interferón (IFN)-β en la esclerosis múltiple y como el IFN-α en la hepatitis C se ha generalizado en los últimos años. El IFN-β en el tratamiento de la esclerosis múltiple se asocia con frecuencia a síntomas gripales y a reacciones locales en el punto de inyección. Hay informes de casos de síndrome de fuga capilar, anafilaxia y síndrome del tipo púrpura trombocitopénica trombótica en pacientes que reciben INF-β. Pueden aparecer anticuerpos neutralizantes de INF-β que reduzcan la eficacia del tratamiento. Los informes sobre la prevalencia de anticuerpos neutralizantes en pacientes que reciben IFN-α para el tratamiento de la hepatitis C varían del 1,2% al 20,2%8. El ácido acetilsalicílico (AAS) y los AINE no selectivos son inhibidores de la cicloxigenasa 1 capaces de producir broncoconstricción, urticaria y anafilaxia por mecanismos no inmunitarios. Los inhibidores selectivos de la cicloxigenasa 2 celocoxib y rofecoxib son bien tolerados
por los pacientes con asma e intolerancia al ácido acetilsalicílico, los pacientes con antecedente de angioedema con ácido acetilsalicílico y los pacientes con reacciones adversas respiratorias y cutáneas a los AINE9. Ha habido informes de pacientes con urticaria desencadenada por AINE que sufren urticaria tras la exposición a los inhibidores de la COX-2. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se asocian a angioedema en el 0,1%-0,5% de los pacientes que los usan, y los síntomas aparecen en el mes siguiente al tratamiento en la mayoría de los pacientes10. Como parece haber reactividad cruzada entre los inhibidores de la ECA, toda la clase está contraindicada en un paciente que ha presentado angioedema. Los antagonistas de la angiotensina II se usan como alternativa a los inhibidores de la ECA y no están contraindicados en los que tienen angioedema inducido por inhibidores de la ECA. Pero se ha informado de pacientes con angioedema secundario a inhibidores de la ECA que después sufren angioedema mientras toman un antagonista de la angiotensina II. Por ello hay que tener cuidado cuando se administran antagonistas de la angiotensina II a pacientes con antecedente de angioedema por inhibidores de la ECA.
DIAGNÓSTICO En ocasiones el diagnóstico de la alergia a los fármacos es bastante sencillo, pero este no suele ser el caso. Como se indica en el cuadro 17-5, la herramienta diagnóstica más importante es la anamnesis. En primer lugar es imperativo completar una lista completa y precisa de los fármacos tomados por el paciente en el mes previo. Si el médico no pregunta concretamente sobre fármacos que no precisan receta, como el ácido acetilsalicílico, puede que el paciente no dé voluntariamente esta información. En segundo lugar, es necesario estudiar las manifestaciones del paciente para saber si son compatibles con las manifestaciones alérgicas conocidas del fármaco. Como se comentó antes, es importante reconocer la naturaleza diversa de la alergia a los fármacos y que no se limita a los exantemas. Finalmente es importante considerar la relación temporal entre la(s) exposición(es) al fármaco y el comienzo de las manifestaciones clínicas. Si un paciente está recibiendo el fármaco por primera vez, la alergia no suele producirse hasta que no han pasado varios días. Pero suele ocurrir en varios meses. Es decir, si un paciente ha estado recibiendo un fármaco
CUADRO 17-5
Directrices para el diagnóstico de la alergia a los fármacos Anamnesis Anamnesis exhaustiva y cuidadosa Manifestaciones clínicas compatibles con alergia a los fármacos; una relación temporal entre la exposición a los fármacos y el inicio de manifestaciones clínicas compatibles con la alergia a los fármacos Pruebas de laboratorio Herramienta de investigación En general sin valor clínico
Figura 17-5. Dermatitis exfoliativa de la mano en un paciente con un síndrome de Stevens-Johnson secundario a la administración de alopurinol.
Pruebas en vivo Indicadas en casos seleccionados Pruebas cutáneas Prueba de provocación progresiva
ALERGIA A LOS FÁRMACOS
a diario durante más de un año, no es probable que ese fármaco sea la causa de la alergia. Si un paciente ha recibido un fármaco en el pasado, la sensibilización puede haberse producido ya y aparecer la alergia al fármaco inmediatamente después de la nueva administración. Hay numerosas pruebas de laboratorio que se han utilizado en la investigación de la alergia a los fármacos. Entre ellas están la liberación de histamina, las pruebas de radioalergoadsorción (RAST) de detección de IgE específica a los fármacos, los inmunoanálisis en busca de IgG o IgM específica, la reactividad linfocitaria medida por producción de linfocinas o la transformación linfocitaria y la aglutinación y lisis de células sanguíneas en presencia del fármaco sospechoso y el suero del paciente. Con la excepción de esta última, que puede ser útil en la clínica en la evaluación de las citopenias inmunitarias, las pruebas de laboratorio raramente tienen valor clínico, aunque sean herramientas de investigación útiles. Los estudios indican que se encuentran concentraciones elevadas de perforina, granzima B, factor de necrosis tumoral α y Fas-L en las reacciones cutáneas tardías a los fármacos11. Es posible que puedan usarse en el futuro estos marcadores para vigilar la respuesta del linfocito T citotóxico en las reacciones tardías a los fármacos. Las pruebas en vivo de la alergia a los fármacos (es decir, las pruebas cutáneas o las pruebas de provocación progresivas) pueden estar indicadas en ciertos casos. Debe tenerse en cuenta que una limitación importante de las pruebas cutáneas es la escasez de reactivos multivalentes o de metabolitos adecuados para las pruebas. Esto se debe sobre todo a que se desconocen los determinantes antigénicos responsables de la alergia a la mayoría de los fármacos. Si un paciente tiene una anamnesis compatible con alergia a los fármacos, las pruebas cutáneas son negativas y hay una indicación clara para administrar el fármaco, puede considerarse la provocación progresiva. En este método de prueba, la dosis inicial es la que no causaría una reacción grave. Las dosis posteriores serán cada vez mayores. Se da un ejemplo en la tabla 17-3. Con cada incremento de dosis es imperativo asegurarse de si se ha producido o no cualquier síntoma antes de proceder a la siguiente. Es importante apreciar la diferencia entre la prueba de provocación progresiva y la desensibilización. La primera describe la administración progresiva de un fármaco al cual el paciente no tenga probablemente una alergia mediada por la IgE, aunque la anamnesis sea
TABLA 17-3 Protocolo típico de prueba de provocación progresiva en un paciente con una anamnesis compatible con alergia a penicilina* Si un paciente tiene pruebas del prick e intradérmicas negativas con peniciloil-polilisina, el determinante principal, y con la mezcla de determinantes secundarios (si está disponible), o con penicilina G potásica, puede realizarse la provocación como sigue: Vía
Cantidad
IV
1/1000 de dosis completa
IV
1/100 de dosis completa
IV
1/10 de dosis completa
IV
Dosis completa
*Después de cada incremento de dosis es necesario evaluar al paciente y determinar si ha aparecido algún síntoma de alergia.
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sugerente de una reacción alérgica. Por otra parte, si hay una verdadera alergia mediada por IgE, la administración progresiva del fármaco se denomina desensibilización, ya que pasa al paciente de un estado de sensibilidad a otro de falta de sensibilidad al fármaco. El mecanismo no está del todo claro, pero puede ser el resultado de una unión gradual del antígeno a la IgE específica o a una liberación controlada de mediadores. En la tabla 17-4 se da un ejemplo de esquema de desensibilización con penicilina en una mujer embarazada con sífilis; pero como se asocia tan estrechamente a las pruebas cutáneas y de provocación gradual, se considera también diagnóstica. El cuadro 17-6 indica los fármacos
TABLA 17-4 Esquema para la desensibilización de penicilina (PCN) en una mujer embarazada con sífilis Concentración†
Dosis
1 U/ml de PCN
0,1 U SC
10 U/ml de PCN
1 U SC
100 U/ml de PCN
10 U SC
1000 U/ml de PCN
100 U SC
10.000 U/ml de PCN
1000 U SC
100.000 U/ml de PCN
10.000 U SC
1.000.000 U/ml de PCN
100.000 U SC 200.000 U IM 2,1 millones U IM
*Aunque los protocolos pueden ser parecidos, es importante apreciar la diferencia entre la prueba de provocación y la desensibilización. La primera es una técnica diagnóstica; la segunda es un tratamiento. † Debe usarse la vía SC porque las pruebas ID con >10.000 U/ml de PCN causan reacciones irritantes. IM, intramuscular; SC, subcutánea. Adaptado de Vemuri P, Tripathi A: Penicillin and other β-lactam antibiotics. In Grammer LC, Greenberger PA [eds]: Drug Allergy and Protocols for Management of Drug Allergies. Providence, OceanSide Publication, 2003, pp. 1-4; con autorización.
CUADRO 17-6
Fármacos sobre los que se han publicado protocolos de desensibilización Ácido acetilsalicílico Alopurinol Aminoglucósidos Antisueros heterólogos Dapsona Furosemida Insulina Penicilina Sulfamidas Toxoide tetánico Vacuna del sarampión, parotiditis y rubéola Vancomicina
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ALERGIA A LOS FÁRMACOS
con los que puede hacerse la desensibilización. Antes de las pruebas cutáneas, la prueba de provocación progresiva o la desensibilización, es importante que haya una indicación clara del fármaco; que los riesgos y beneficios de la administración del fármaco se hayan explicado al paciente; y que los registros médicos muestren las indicaciones, el consentimiento informado y el esquema de administración.
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN Si se sospecha la alergia a los fármacos, es importante suspender el fármaco causal. En general es adecuado suspender todos los fármacos que no son esenciales y sustituir cualquier fármaco necesario por otros sin reactividad cruzada. En algunas circunstancias muy inusuales puede ser necesario continuar administrando un fármaco al que el paciente es alérgico. Un ejemplo sería continuar con sulfamidas en un paciente con sida, un absceso encefálico por toxoplasma y alergia a las sulfamidas. Esto sólo se haría con un consentimiento informado y la consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios. Pueden ser necesarios corticosteroides para permitir la administración continua de un fármaco esencial no reemplazable al cual es alérgico el paciente. El tratamiento de las erupciones cutáneas depende de la gravedad. Si las manifestaciones cutáneas son leves, los antihistamínicos serán suficientes. Pero si la erupción cutánea es intensa o progresiva se administrarán 60 mg una o dos veces al día de prednisona hasta la mejoría; tras ella se reduce la dosis rápidamente. El tratamiento de la anafilaxia debida a la alergia a los fármacos es comparable al de la anafilaxia debida a otras causas. El tratamiento inicial en los adultos consiste en 0,3 ml de epinefrina al 1:1000 subcutánea o intramuscular; esto puede repetirse dos veces a intervalos de 15 minutos. Dependiendo de las manifestaciones de la anafilaxia, puede estar indicado un tratamiento adicional. Por ejemplo, los pacientes que son hipotensos pueden necesitar líquidos y vasopresores; los pacientes que tienen broncoespasmo pueden necesitar un β2-agonista aerosolizado o aminofilina por vía intravenosa 6 mg/kg en 30 minutos. Los que tienen edema laríngeo pueden precisar una traqueotomía. Si un paciente tiene una indicación verdaderamente esencial de contrastes radiológicos (CR), el tratamiento previo ha reducido el número de reacciones anafilactoides repetidas. El contraste de osmola-
CUADRO 17-7
Medidas clave para la prevención de la alergia a los fármacos Recetar los fármacos sólo si son esenciales Antes de recetar fármacos, obtener una anamnesis farmacológica cuidadosa; no deben recetarse fármacos a los cuales los pacientes hayan tenido reacciones ni fármacos de reactividad cruzada Realizar pruebas cutáneas antes de administrar antisueros heterólogos Si se produce una reacción alérgica, informar completamente al paciente; los registros médicos deben reflejar el incidente Comunicar las reacciones adversas a los fármacos, como la alergia, a la Food and Drug Administration; esto es especialmente importante en los fármacos recién introducidos
ridad baja también reduce el riesgo. Los medicamentos para el tratamiento previo son 60 mg de prednisona 13 horas, 7 horas y 1 hora antes del CR; 50 mg de clorhidrato de difenhidramina 1 hora antes, y 4 mg de salbutamol 1 hora antes12. Salbutamol puede estar contraindicado si el paciente tiene una enfermedad arterial coronaria o una arritmia. Por supuesto es necesario demostrar los riesgos y beneficios de los CR y obtener el consentimiento informado del paciente. La prevención de la alergia a los fármacos es obviamente un objetivo deseable. En el cuadro 17-7 se listan varias pautas preventivas importantes. En primer lugar está el principio obvio de recetar sólo fármacos cuando estén claramente indicados. Después, debe preguntarse a los pacientes sobre reacciones previas a los fármacos de manera que no reciban fármacos a los que puedan ser alérgicos. Hay algunos fármacos, como los antisueros heterólogos, a los que muchos pueden ser alérgicos; deben realizarse pruebas cutáneas antes de su administración. Si un paciente experimenta una reacción alérgica, el paciente o la persona responsable deben ser informados de si pueden evitar el fármaco en el futuro. La historia médica debe reflejar esta información y, en pacientes selectos, pueden ser adecuadas etiquetas de alerta médica. Finalmente, las reacciones adversas como la alergia a los fármacos deben comunicarse a los organismos competentes, en especial en el caso de los fármacos relativamente nuevos. En EE.UU. se alienta a los médicos a llamar o escribir a las empresas farmacéuticas y a la Food and Drug Administration (FDA) a través de MedWatch (FDA Medical Products Reporting Program, FDA, 5600 Fisher Lane, Rockville, MD 20852-9787). Pueden obtenerse formularios de comunicación voluntaria (formulario 3500) de la FDA y del Physician´s Desk Reference y en línea en www.accessdata.FDA.gov/scripts/medwatch. La comunicación obligatoria no está disponible en Internet. Puede llamarse a MedWatch (24 horas al día) en el 800-332-1088. En situaciones de urgencia, puede contactarse con la FDA en el 301-443-1240.
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Michael D. Tharp, Macy I. Levine y Philip Fireman
18 Urticaria y angioedema
La urticaria, llamada con frecuencia habones, se caracteriza por tumefacciones localizadas pálidas o eritematosas en la piel que varían en tamaño y forma, sin descamación superficial. Rodeadas a veces por un halo rojo, estas lesiones pueden juntarse y siempre se acompañan de prurito. El angioedema, también conocido como urticaria gigante, se manifiesta por una tumefacción más generalizada de la piel debida a un edema dérmico profundo y subcutáneo. De este modo, estas lesiones tienen bordes mal definidos y a menudo conservan el color normal de la piel. El angioedema suele afectar a los párpados, los labios, la lengua, los genitales, las manos, los pies y, en ocasiones, la laringe, el aparato digestivo o la vejiga urinaria. La urticaria y el angioedema son trastornos muy frecuentes en la población general que aparecen hasta en el 20%-25% de todas las personas en algún momento de su vida1. En un estudio con un gran número de pacientes, el 49% había tenido ambos trastornos, el 40% sólo urticaria y el 11% sólo angioedema2. Estos trastornos pueden clasificarse en agudos (los síntomas duran hasta 6 semanas) y crónicos (la presencia de habones o angioedema la mayoría de los días durante más de 6 semanas). Los trastornos agudos y crónicos suelen exponerse juntos porque suelen tener causas y tratamientos parecidos3. Los pacientes con urticaria o angioedema buscan con frecuencia atención médica en un especialista en el tratamiento de las enfermedades alérgicas o cutáneas. Los médicos deben ser conscientes de que algunos trastornos cutáneos primarios y enfermedades sistémicas con manifestaciones cutáneas pueden imitar estas lesiones, y una parte de este capítulo se dedica al diagnóstico diferencial de estos trastornos.
más común en pacientes con urticaria aguda, pero esta asociación no parece un factor importante en los pacientes con urticaria o angioedema crónicos.
PRESENTACIÓN CLÍNICA Como son tan frecuentes, las lesiones de urticaria suele diagnosticarlas correctamente el paciente. Esta erupción aparece en forma de habones blancos o eritematosos redondos a ovales (figura 18-1). Puede haber o no eritema alrededor. El tamaño de la lesión va de unos milímetros a varios centímetros de diámetro (figura 18-2). Con menor frecuencia,
EPIDEMIOLOGÍA La urticaria y el angioedema pueden aparecer en todos los grupos de edad. La enfermedad aguda es más frecuente en adultos jóvenes y niños, a veces por la activación de los mastocitos cutáneos a través de anticuerpos del tipo inmunoglobulina (Ig) E específicos frente al antígeno. La forma crónica de la urticaria o el angioedema es mucho más frecuente en los adultos, sobre todo en mujeres de mediana edad. Los datos disponibles sobre la evolución natural de estas reacciones cutáneas entre grandes grupos de pacientes indican que la mayoría de los sujetos que tienen sólo urticaria quedan sin lesiones al cabo de 1 año, aunque unos pocos continúan teniéndola durante varios años. De forma parecida, alrededor de la mitad de los pacientes que tienen sólo angioedema adquirido continúa experimentando el trastorno durante más de 1 año. El antecedente personal o familiar de atopia puede ser
Figura 18-1. Lesiones urticariales de diferentes tamaños entre 1 mm a varios centímetros de diámetro. Las lesiones eritematosas pueden juntarse, como se muestra aquí.
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URTICARIA Y ANGIOEDEMA
las lesiones urticariales pueden asumir configuraciones anulares, arqueadas o serpiginosas (figura 18-3). La expresión clínica de las lesiones urticariales se debe sobre todo a un edema e inflamación de la porción superior de la dermis. Esto se manifiesta en la clínica como: • Marcas normales de la superficie de la piel (sin descamación). • Pigmentación normal. • Eritema, que es indicativo de vasodilatación. Las lesiones urticariales suelen ser pruriginosas y generalmente duran menos de 24 horas. Al contrario que la urticaria, las reacciones de angioedema ocurren en la profundidad de la dermis y pueden afectar al tejido subcutáneo (figura 18-4A y B). Estas lesiones aparecen en forma de zonas grandes y ligeramente eritematosas con marcas de la superficie epidérmica normales y bordes mal definidos. Estas tumefacciones subcutáneas son a menudo asintomáticas, pero pueden ser ligeramente dolorosas. Las lesiones de angioedema suelen ser simétricas.
ETIOLOGÍA
Figura 18-2. Imagen de cerca de lesiones urticariales típicas, que pueden variar mucho en tamaño.
Se ha implicado a numerosas sustancias en la provocación de la urticaria o el angioedema, entre las que se encuentran medicamentos, sueros heterólogos, alimentos, aditivos alimentarios, infecciones, picaduras de insectos, sustancias que se tocan, sustancias que se respiran y factores físicos (p. ej., calor, frío, presión, vibración, agua, luz). Se ha demostrado que un subgrupo de pacientes con urticaria crónica tiene anticuerpos IgG circulantes frente a los receptores de la IgE, la IgE presente en la superficie de los mastocitos o ambos, lo que ha conducido al término urticaria autoinmunitaria4,5. Los estudios han demostrado que alrededor del 30% de los pacientes con urticaria crónica idiopática tiene estos anticuerpos circulantes. Aunque sigue sin conocerse la causa y efecto de estos anticuerpos IgG en la urticaria, parece que la unión de la IgG a la IgE del mastocito o a su receptor de IgE activa el complemento y genera las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a6. Se ha planteado la hipótesis de que C5a podría ser responsable de la estimulación del mastocito en este grupo de pacientes. Los pacientes con urticaria y estos anticuerpos frente a la IgE y el receptor de la IgE muestran con frecuencia los antígenos leucocitarios humanos DR4 y DQ8 y una mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias, como las
CUADRO 18-1
Posibles causas de las reacciones urticariales
Figura 18-3. Paciente con urticaria crónica con lesiones anulares en la parte superior y media del tórax y lesiones arqueadas en la zona del abdomen. Se ven las típicas lesiones serpiginosas en el cuadrante abdominal superior.
Alimentos Medicamentos Sueros Infecciones Picaduras de insectos Sustancias que se inhalan y se tocan Anticuerpos frente a IgE o receptor de IgE Factores físicos (calor, frío, presión, vibración, agua y luz) Factores psicológicos (estrés) Ejercicio Ig, inmunoglobulina.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
enfermedades tiroideas, la diabetes mellitus insulinodependiente, la artritis reumatoide y la anemia perniciosa. Leznoff y Sussman7 y Leznoff et al.8 encontraron que un número significativo de pacientes con urticaria crónica idiopática tenía anticuerpos contra el microsoma tiroideo y la tiroglobulina, y señalaron la presencia de autoinmunidad tiroidea. El estrés emocional también puede exacerbar estas reacciones. Además, los patrones de reacción urticarial se han asociado a ciertos trastornos genéticos, el embarazo, las enfermedades del tejido conjuntivo y las neoplasias (cuadro 18-1). Aunque a veces puede detectarse el origen de la urticaria aguda, a menudo es difícil establecer el factor causal o precipitante de la enfermedad crónica. La asociación entre la urticaria y enfermedades sistémicas subyacentes es relativamente infrecuente, aunque este patrón de reacción cutánea se ha ligado a algunos trastornos (cuadro 18-2). Como es cierto para las reacciones urticariales, no suele determinarse una causa definitiva en muchos pacientes con angioedema cró-
CUADRO 18-2
Enfermedades sistémicas asociadas a las erupciones urticariales Lupus eritematoso sistémico Enfermedad del suero, crioglobulinemia Artritis reumatoide juvenil Hipertiroidismo, hipotiroidismo Neoplasias Mastocitosis
A
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nico. Pero el angioedema hereditario debe considerarse en cualquier paciente con lesiones recidivantes, y se expondrá más adelante.
PATOLOGÍA CAMBIOS HISTOLÓGICOS Las biopsias cutáneas de las lesiones de urticaria han revelado sorprendentemente pocas alteraciones histopatológicas. La dilatación e ingurgitación de los vasos superficiales y de los linfáticos asociadas al edema dérmico son prominentes y es típico observar un infiltrado mononuclear perivascular moderado con pocos eosinófilos (figura 18-5A)9. Los casos con este tipo de infiltrado inflamatorio se han denominado urticaria de predominio linfocitario. Pero puede observarse un gran espectro de cambios histopatológicos en pacientes con lesiones cutáneas. Las muestras de biopsia cutánea pueden demostrar un infiltrado perivascular que consiste en neutrófilos y eosinófilos además de células mononucleares, sin signos de vasculitis (figura 18-5B). Estos casos se han etiquetado de urticaria de predominio polimorfonuclear9. Es raro observar una verdadera vasculitis en las muestras de biopsia de las lesiones, que se caracteriza por un infiltrado perivascular rico en neutrófilos asociado a una leucocitoclasia y al depósito fibrinoide alrededor de los vasos dérmicos (figura 18-5C). Los estudios de inmunofluorescencia directa de tales lesiones demuestran la presencia de inmunoglobulinas, C3 y/o fibrina, lo que lleva a pensar en una enfermedad por inmunocomplejos (figura 18-5D). Aunque las alteraciones histopatológicas en las lesiones de angioedema no se han investigado extensamente, son comunes la vasodilatación y el edema asociados a un infiltrado celular mixto. Al contrario
B
Figura 18-4. A. Angioedema que afecta a las dos zonas periorbitarias debido a la exposición al alérgeno. B. El aspecto facial normal de la paciente tras la resolución de la reacción.
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URTICARIA Y ANGIOEDEMA
que los cambios dérmicos superficiales de la urticaria, estas alteraciones se observan sobre todo en la dermis profunda y en el tejido subcutáneo.
PATOGENIA Numerosos estudios clínicos y fisiopatológicos señalan la participación primaria del mastocito tisular en la expresión de la urticaria, el angioedema o ambos6. La estimulación del mastocito puede deberse a diferentes mecanismos inmunitarios y no inmunitarios que se enumeran en el cuadro 18-3. Uno de estos factores o una combinación de ellos son importantes para desencadenar las lesiones de urticaria. Los primeros cambios vasculares observados en estas erupciones cutáneas pueden atribuirse fácilmente a la liberación del mediador preformado
histamina, pero también pueden intervenir la prostaglandina D2 y los leucotrienos derivados del mastocito. Los mastocitos tisulares pueden liberar también varios factores quimiotácticos (histamina, factor quimiotáctico del neutrófilo, factores quimiotácticos del eosinófilo de la anafilaxia, factor de necrosis tumoral α y posiblemente leucotrieno B4) que dan lugar a la llegada de células inflamatorias a la zona principal de activación del mastocito. Es probable que la infiltración de leucocitos activados en la zona lleve a la liberación de más mediadores inflamatorios, lo que dará lugar a una lesión tisular y posiblemente provoque una segunda onda de activación del mastocito tisular10,11. Aunque en teoría esta serie de acontecimientos podría explicar toda la patogenia de la urticaria/angioedema, las pruebas indican que puede intervenir la liberación local de neuropéptidos en las terminaciones nerviosas sensitivas en la expresión de estas erupciones cutáneas, en especial en los pacientes con la enfermedad crónica12. En los ner-
A
B
C
D Figura 18-5. Microfotografías del espectro de cambios histológicos en los pacientes con lesiones urticariales. A. Urticaria típica con edema dérmico y un infiltrado perivascular escaso de células mononucleares. B. Con menor frecuencia puede verse la acumulación de células plasmáticas dérmicas y la infiltración de neutrófilos alrededor de los vasos sin signos de vasculitis en la piel lesionada de algunos pacientes con urticaria. C. En la vasculitis urticarial la observación histológica característica es la acumulación perivascular intensa de neutrófilos con lesión de estas células (citoclasia) y de las células endoteliales. D. El estudio inmunofluorescente demuestra la presencia de complemento (C3) e inmunoglobulina (Ig) G e IgM alrededor de los vasos en las lesiones tempranas de la vasculitis urticarial. Este aspecto histológico lo describieron Jones et al. en 19839.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
vios sensitivos de la dermis se han identificado varios neuropéptidos diferentes, como la sustancia P, el polipéptido intestinal vasoactivo, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y el neuropéptido Y, mediante métodos inmunocitoquímicos. Cuando se liberan en la piel humana, estas sustancias inducen una reacción de habón y eritema. En la figura 18-6 se muestra un modelo de la posible interacción entre los nervios sensitivos y los mastocitos dérmicos. Cuando se activan los nervios sensitivos cutáneos por algunos estímulos, pueden generarse potenciales de acción ortodrómicos (anterógrados) y antidrómicos (retrógrados). Estos impulsos retrógrados pueden llevar posteriormente a la liberación de uno o más neuropéptidos en la dermis. Tomado todo a la vez, puede proponerse que la liberación de mediadores de los mastocitos conduce a la vasodilatación, la extravasación de plasma, la quimiotaxis de células inflamatorias y la estimulación de nervios sensitivos. La generación posterior de potenciales antidrómicos en los nervios sensitivos podría, a su vez, provocar la liberación local de neuropéptidos, lo que también induce vasodilatación y edema por sus efectos directos sobre las células endoteliales, así como un estímulo adicional del mastocito. Finalmente, el número y tipo de leucocitos que infiltran puede dictar la intensidad y duración de la reacción inflamatoria. Como se sabe que los leucocitos estimulan la liberación de mediadores del mastocito, es concebible que estas células puedan perpetuar la reacción inicial. Además, la elaboración de enzimas lisosomales derivadas del leucocito y de otros mediadores inflamatorios en el ambiente local puede estimular más los nervios sensitivos y provocar la liberación de neuropéptidos. Por ello, con lo que sabemos hasta ahora, parece que la expresión clínica de la urticaria o el angioedema se debe a una combinación de acontecimientos fisiopa-
CUADRO 18-3
Posibles mecanismos de la activación del mastocito en la urticaria clínica Mecanismos inmunitarios Reacción del antígeno con anticuerpo IgE específico en la membrana del mastocito Estimulación mediante anafilotoxina del complemento (C3a y C5a) de receptores específicos asociados al mastocito Activación del mastocito por la proteína principal básica derivada del eosinófilo Factor(es) de liberación de histamina derivado(s) del leucocito, estimulación del mastocito Anticuerpos frente a IgE o receptores de IgE Factores no inmunitarios que estimulan los mastocitos Neuropéptidos (sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, polipéptido intestinal vasoactivo, neurocinina Y) Hormonas (gastrina, estrógenos, ACTH) Medicamentos (ácido acetilsalicílico, antinflamatorios no esteroideos, codeína, curare, succinilcolina, polimixina B, tiamina) Estímulos físicos (calor, frío, presión, luz) Venenos Contrastes radiológicos ACTH, corticotropina; Ig, inmunoglobulina.
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tológicos. En diferentes grados puede comprender la activación del mastocito, la elaboración de mediadores, la liberación local de péptidos de los nervios sensitivos y la infiltración de diferentes grupos de células inflamatorias.
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Aunque las lesiones de la urticaria y el angioedema son fáciles de reconocer, hay casos en los que otros trastornos cutáneos pueden parecerse a estas erupciones. En estos casos es esencial considerar con atención todas las posibilidades diagnósticas13.
PÁPULAS URTICARIALES PRURIGINOSAS Y PLACAS DEL EMBARAZO El término pápulas urticariales pruriginosas y placas del embarazo (PUPPE) se refiere a una erupción muy pruriginosa que se observa en ocasiones en las mujeres embarazadas14. Las pacientes con este trastorno suelen presentar pápulas urticariales eritematosas y placas durante el último trimestre del embarazo (figura 18-7). Estas lesiones suelen empezar en la parte central del abdomen y se extienden hasta afectar a los muslos, las nalgas y la parte distal de las extremidades. La zona facial suele respetarse. En algunas pacientes sólo se afectan las extremidades inferiores. Aunque el mecanismo fisiopatológico de esta enfermedad es desconocido, las biopsias cutáneas de la lesión muestran cambios histológicos parecidos a los observados en otras reacciones urticariales y, por tanto, indican la participación importante del mastocito. Las lesiones cutáneas maternas suelen resolverse poco después del parto, y no se han descrito anomalías ni reacciones adversas asociadas en los niños de madres con PUPPE. Las pacientes que presentan PUPPE en su primer embarazo no tienen un riesgo mayor de recidiva en posteriores embarazos.
VASCULITIS URTICARIAL IDIOPÁTICA Otro trastorno que puede manifestarse con lesiones similares a la urticaria es el síndrome llamado vasculitis urticarial idiopática15. Este trastorno es más frecuente en mujeres que en varones y se acompaña de lesiones recurrentes parecidas a la urticaria. Las manos, los codos, los tobillos y las rodillas son los más afectados, y el paciente suele experimentar dolor o molestias en las lesiones cutáneas además del prurito (figura 18-8A y B). También son frecuentes el dolor y la rigidez articulares, que suelen ir paralelos a la actividad de la enfermedad. Los síntomas digestivos, incluidos el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y la diarrea, se han asociado temporalmente a la afectación cutánea y articular. Otros síntomas encontrados con menor frecuencia en los pacientes con vasculitis urticarial son las cefaleas, el dolor ocular y el dolor torácico recidivantes. Además de la artritis, otros signos clínicos de afectación sistémica en estos pacientes son la linfadenopatía generalizada, el broncoespasmo, la uveítis, la epiescleritis y, más raramente, los signos neurológicos, como el seudotumor cerebral, la meningitis y la mononeuritis. El diagnóstico de vasculitis urticarial idiopática se establece por los cambios histológicos en la biopsia cutánea. En la mayoría de los pacientes son evidentes las características de la vasculitis necrosante en las lesiones cutáneas e indican una enfermedad por inmunocomplejos. Los
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URTICARIA Y ANGIOEDEMA
Estímulo
Antígeno
Antígeno IgE Mastocito
PG
Mastocito
LT
S
HI
Ac anti-IgE
Vaso sanguíneo SP HIS LTB4 CGRP NKY
SP
Ac antirreceptor de IgE MBP
HRF
VIP Neutrófilo
NCF
CG
RP
VI
P
ECF-A
NK
Y
Nervio sensitivo Eosinófilo
Ganglio de la raíz dorsal
Mediadores del mastocito Histamina (HIS) Prostaglandinas (PG) Leucotrienos (LT) Factor quimiotáctico del neutrófilo (NCF) Factor quimiotáctico del eosinófilo de la anafilaxia (ECF-A)
Médula espinal Linfocito
Neurotransmisores Sustancia P (SP) Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) Péptido del gen relacionado con la calcitonina (CGRP) Neurocinina Y (NKY) Mediadores del leucocito Factor liberador de histamina (HRF) Proteína principal básica (MBP)
Figura 18-6. Patogenia de la urticaria crónica. La estimulación del mastocito y la liberación de mediadores puede iniciarse mediante el entrecruzamiento por el antígeno o anticuerpos de la inmunoglobulina (Ig) E o receptores para la IgE unidos a la superficie o por factores liberadores de histamina elaborados por los leucocitos que se han activado por células extrañas u otros estímulos inmunitarios. La histamina, la prostaglandina D2 y los leucotrienos derivados de los mastocitos tienen efectos dilatadores directos sobre los vasos sanguíneos, lo que provoca el edema dérmico. Estos mediadores también tienen propiedades quimiotácticas que atraen leucocitos a los tejidos. Los factores quimiotácticos neutrofílicos y eosinofílicos derivados del mastocito también fomentan la infiltración local leucocitaria. La histamina, la prostaglandina D2 y posibles mediadores derivados del leucocito son capaces de estimular los nervios sensitivos en la piel. Aunque podría esperase que los neuroimpulsos ortodrómicos transmitieran señales al sistema nervioso central a través de la médula espinal, la neurotransmisión antidrómica o retrógrada es también posible en teoría, y estos impulsos pueden llevar a la liberación de neuropéptidos en la piel. Neuropéptidos como la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, el polipéptido intestinal vasoactivo y la neurocinina Y son capaces de causar una vasodilatación adicional y, posiblemente, la desgranulación del mastocito.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
estudios de inmunofluorescencia directa de la piel con lesiones de algunos (aunque no todos) los pacientes con este síndrome muestran complemento, inmunoglobulinas o ambos dentro de los vasos dérmicos, la unión dermoepidérmica o en ambas localizaciones (véase figura 18-5D). Alrededor del 50%-60% de los pacientes con vasculitis urticarial tiene una hipocomplementemia detectable, de manera que la mayoría muestra concentraciones reducidas de los primeros componentes de la vía clásica (C2 y C4). Además, se han descrito precipitinas de C1q de masa molecular baja (7S) en el suero de algunos pacientes con vasculitis urticarial. Probablemente las lesiones urticariales aparecen como resultado de un depósito de inmunocomplejos en la piel que lleva a la activación del complemento y a la formación de las anafilotoxinas C3a y C5a. Estos componentes activados del complemento estimulan a su vez al mastocito para que libere histamina y otros mediadores. Pocos pacientes con este trastorno presentan una afectación renal, que va desde una glomerulonefritis necrosante focal hasta un proceso proliferativo difuso. Artículos más recientes indican que algunos pacientes con vasculitis urticarial podrían tener una enfermedad pulmonar obstructiva crónica acelerada. Otras pruebas (anticuerpos antinucleares, anticuerpos frente al ADN bicatenario, crioglobulinas, factores reumatoides circulantes, falsos positivos en la prueba del Venereal Disease Research Laboratory, antígeno de superficie de la hepatitis B) que se emplean con frecuencia en el diagnóstico de las enfermedades del tejido conjuntivo o en enfermedades mediadas por inmunocomplejos suelen ser negativas o positivas en un título bajo en pacientes con vasculitis urticarial, lo que limita su valor diagnóstico en este contexto.
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lesiones del tipo urticaria tras la exposición al frío. Pero la presencia de lesiones purpúricas palpables (vasculitis), fenómeno de Raynaud y úlceras cutáneas ayuda a distinguir estos pacientes de los que padecen una urticaria sin complicaciones. La mayoría de los pacientes con enfermedad del suero presenta un patrón de reacción urticarial al principio de la enfermedad. Estas lesiones muestran los cambios histológicos típicos de la urticaria o una inflamación más significativa en forma de vasculitis. Las pápulas y placas del tipo urticaria también se han descrito en niños con artritis reumatoide juvenil, pero, al contrario que los habones comunes, estas lesiones no suelen ser pruriginosas. Las lesiones de la urticaria aguda y crónica también se han descrito en pacientes con hipotiroidismo, hipertiroidismo y linfomas ocultos. Los pacientes con mastocitosis pueden tener dermografismo o una erupción urticarial espontánea en focos de infiltrados cutáneos de mastocitos (figura 18-9)17. Al contrario que la urticaria, las lesiones de la mastocitosis son persistentes y fáciles de identificar por su color moreno (en niños) o rojizo marronáceo (en adultos). Este trastorno se ha llamado urticaria pigmentosa debido a su aspecto.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Y OTRAS ENFERMEDADES Se ha publicado que las lesiones urticariales aparecen en el raro paciente con lupus eritematoso sistémico16. En algunos casos, estas lesiones tienen los cambios histológicos típicos de la urticaria, mientras que en otros hay signos de vasculitis leucocitoclásica. Algunos pacientes con crioglobulinemia mixta esencial también pueden tener inicialmente
A
B Figura 18-7. Erupción de tipo urticarial de las pápulas y placas urticariales del embarazo. Estas lesiones eritematosas empiezan de forma característica en el abdomen de las pacientes durante el último trimestre del embarazo y pueden extenderse a la parte proximal de las extremidades.
Figura 18-8. Lesiones de vasculitis urticarial. A. Es frecuente la afectación palmar en estos pacientes, que puede imitar las lesiones del eritema multiforme. B. Signos de púrpura en las lesiones urticariales vasculíticas.
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URTICARIA Y ANGIOEDEMA
También se han descrito episodios recidivantes de urticaria y angioedema en adolescentes con el raro trastorno hereditario descrito por primera vez por Muckle y Wells18. Estos niños experimentan erupciones urticariales recidivantes acompañadas de malestar y tiritona. La sordera neural progresiva y la amiloidosis renal aparecen después de un período variable. El síndrome de Schnitzler representa una rara enfermedad caracterizada por pápulas urticariales no pruriginosas y una gammapatía monoclonal19. Los pacientes también pueden experimentar varios signos y síntomas, como el angioedema, la fiebre, el dolor óseo, la pérdida de peso, la hepatoesplenomegalia y la linfadenopatía. Además de una gammapatía monoclonal IgM, estos pacientes pueden tener también un aumento de la velocidad de sedimentación y una elevación de las concentraciones de fibrinógeno. Las biopsias de la piel con lesiones pueden mostrar grados variables de infiltrado neutrofílico con o sin vasculitis. Hay que considerar otras enfermedades cutáneas bien definidas en el diagnóstico diferencial de la urticaria o el angioedema (cuadro 18-4). La forma anular o arqueada de algunas lesiones urticariales debe distinguirse de un grupo de enfermedades denominadas eritemas figurativos. Este grupo comprende el eritema anular centrífugo (figura 18-10A), el eritema crónico migratorio y el eritema marginado. Al contrario que la urticaria, estas erupciones no suelen ser pruriginosas. El eritema anular centrífugo, que se parece mucho al patrón de reacción urticarial, puede identificarse por un anillo descamativo característico que sigue a su borde rojo que avanza. Las lesiones individuales del eritema multiforme pueden asumir también una forma urticarial. Pero también suelen estar presentes las lesiones más típicas en forma de diana (figura 18-10B).
Al principio de la evolución, algunos trastornos, sobre todo ampollosos, pueden parecer urticariales. En particular las enfermedades ampollosas autoinmunitarias (figura 18-10C) y el penfigoide ampolloso20 pueden manifestar pápulas pruriginosas. El herpes simple y el herpes zóster pueden comenzar en forma de lesiones urticariales dolorosas y en algunos casos puede no aparecer la expresión clínica completa de vesículas agrupadas (figura 18-10D). Pero la disposición de las lesiones (agrupada) y una distribución anatómica focal proporcionan características clínicas importantes para diferenciar las lesiones herpéticas de las lesiones típicas de la urticaria (figura 18-10E).
ANGIOEDEMA HEREDITARIO En pacientes con angioedema recidivante (figura 18-11) deben considerarse varios trastornos en el diagnóstico diferencial, como el angioedema hereditario (AH), la deficiencia adquirida del inhibidor de la fracción esterasa del componente 1 del complemento (C1) y el síndrome de angioedema-eosinofilia. El angioedema hereditario es un trastorno autosómico dominante caracterizado por tumefacción subcutánea episódica, no pruriginosa e indolora de horas a días de duración21. Las lesiones las desencadenan a menudo un traumatismo local o un estrés emocional y suelen ser asimétricas. Al contrario que el angioedema adquirido, no hay un patrón de reacción urticarial en los pacientes con este trastorno. Además, en esta población de pacientes es común el antecedente de náuseas, vómitos y dolor cólico abdominal recidivantes por un edema intestinal localizado. El inicio del AH suele situarse en la infancia o la primera parte de la fase adulta. A menudo hay un antecedente familiar de síntomas parecidos. Es importante diferenciar el AH de otras causas de angioedema, porque los pacientes con este trastorno pueden tener mayor riesgo de edema laríngeo que conduzca a una muerte súbita. El mecanismo subyacente del AH es una deficiencia parcial hereditaria de una alfa-2-glucoproteína, denominada inhibidor de la fracción esterasa del componente 1 del complemento (C1 INH). Esta proteína sérica inactiva normalmente el primer componente del complemento, C4. De este modo, los pacientes con AH tienen una reducción continua de las concentración séricas de C4, y durante las crisis agudas están reducidas las concentraciones de C4 y C2. En alrededor del 85% de los pacientes, las concentraciones de C1 INH son bajas, mientras que en el 15% restante la proteína está en cantidades normales. En este último grupo, la actividad inhibidora de C1 INH es anormal; por ello es necesario un análisis funcional de C1 INH para identificar correctamente a este subgrupo de AH.
CUADRO 18-4
Diagnóstico diferencial de la urticaria
Figura 18-9. Reacción urticarial en lesiones de la mastocitosis. El frotado de las lesiones cutáneas de la mastocitosis da lugar a una respuesta urticarial (signo de Darier). Estas pápulas amarillentas oscuras suelen llamarse urticaria pigmentosa.
Urticaria del embarazo (PUPPE) Vasculitis urticarial Eritemas figurativos Eritema multiforme Dermatitis herpetiforme Penfigoide ampolloso Herpes simple, herpes zóster Mastocitosis PUPPE, pápulas urticariales pruriginosas y placas del embarazo.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
Los mecanismos subyacentes del angioedema hereditario parecen situarse en la activación del complemento y en las vías plasmáticas de formación de cininas. Sin actividad de C1 INH, la estimulación de la cascada del complemento se produce prácticamente sin inhibición tras estímulos ligeros. Es de esperar que la generación de las anafilotoxinas, C3a y C5a, en tales circunstancias provoque la liberación de mediado-
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res en los mastocitos y los basófilos. C1 INH también inhibe la calicreína, fragmentos del factor de Hageman y la plasmina. Tras un traumatismo tisular se genera rápidamente calicreína a partir de la precalicreína molecular en un paciente con AH y, como resultado de la actividad inadecuada de C1 INH, activa el cininógeno, lo que lleva a la generación de bradicinina, un potente polipéptido vasoactivo (figura 18-12).
A
B
C
D Figura 18-10. Trastornos cutáneos que pueden parecer una urticaria. A. Eritema anular centrífugo. B. Eritema multiforme que afecta a la palma. Ambos pertenecen al grupo de trastornos conocidos como eritemas figurativos. C. Dermatitis herpetiforme. Puede verse una erupción de tipo urticarial en las lesiones tempranas de esta enfermedad ampollosa. D. Placas edematosas que parecen urticariales en el herpes zóster. E. Lesiones agrupadas más típicas del herpes zóster.
E
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URTICARIA Y ANGIOEDEMA
Las inyecciones subcutáneas de C1 o calicreína dan lugar a lesiones angioedematosas en los pacientes con AH, lo que señala la participación de otros factores del complemento y de la vía plasmática formadora de cinina. Las dos variantes del AH responden al tratamiento con estanazolol o danazol.
DEFICIENCIA ADQUIRIDA DEL INHIBIDOR DE LA FRACCIÓN ESTERASA DEL COMPONENTE 1 DEL COMPLEMENTO En ocasiones ciertos trastornos neoplásicos, como los linfomas o el mieloma múltiple, así como los carcinomas de pulmón y colon, se han asociado a un síndrome clínico parecido al AH22. Pero al contrario que los pacientes con AH, estos tienen a menudo lesiones urticariales acompañando al angioedema. Denominado deficiencia adquirida del C1 INH sérico, este trastorno puede detectarse porque se acompaña de una reducción de las concentraciones de C4 y C2, así como del inhibidor de C1. Pero al contrario que los pacientes con AH, las concentraciones de C1q están reducidas en los pacientes con deficiencia adquirida de C1 INH.
SÍNDROME DE ANGIOEDEMA-EOSINOFILIA Recientemente se ha descrito un trastorno menos frecuente caracterizado por episodios recidivantes de angioedema y urticaria asociados a fiebre, aumento de peso prominente y eosinofilia en la sangre periférica. Estos pacientes presentan de forma característica un angioedema
que persiste hasta 7-10 días y se acompaña de un aumento de peso de 7-10 kg. La alteración de laboratorio más llamativa es un aumento acentuado de los eosinófilos en la sangre periférica (de 2760 a 95.040 células por mm3). Las biopsias de las lesiones cutáneas muestran un edema dérmico e infiltrados linfocitarios perivasculares con eosinófilos dispersos. A pesar de los pocos eosinófilos tisulares demostrables, la inmunofluorescencia en busca de la proteína principal básica derivada del gránulo del eosinófilo es positiva en todas las biopsias cutáneas. Un estudio extenso de todos los casos en busca de una infección parasitaria o estímulo antigénico ha mostrado resultados negativos. El pronóstico de estos pacientes parece bueno, en el sentido de que responden a los corticosteroides sistémicos. Dos sujetos habían padecido este trastorno durante al menos 10 años sin ninguna enfermedad diseminada significativa ni complicaciones. Hay varios trastornos que pueden manifestar lesiones similares al angioedema. Entre ellos están la paniculitis, la celulitis localizada, la tromboflebitis, la linfangitis y la queilitis granulomatosa (cuadro 18-5).
EVALUACIÓN DEL PACIENTE Una vez establecido el diagnóstico de urticaria o angioedema y excluidos otros trastornos, prestar una atención cuidadosa a la forma y distribución anatómica de las lesiones puede proporcionar información sobre los posibles factores causales. Los habones pequeños (1-3 mm) con zonas grandes alrededor de eritema indican el diagnóstico de urticaria colinérgica (figu-
C–1 INH HF Factor de Hageman a Activado
Plasmina
C –1
C1
C3a y C5a
Cininógeno
Activación del complemento
Liberación de mediadores del mastocito
Bradicinina
Angioedema
Angioedema
Calicreína
HF
Figura 18-11. Angioedema hereditario. En esta enfermedad, la tumefacción suele afectar a la cara, incluida la orofaringe. El edema no suele ser eritematoso ni pruriginoso. Estas lesiones pueden ser extensas y afectar a la dermis profunda y a los tejidos subcutáneos.
HFa
Precalicreína
Figura 18-12. Patogenia del angioedema hereditario. La deficiencia del inhibidor de la fracción esterasa del primer componente del complemento (C1) (C1 INH) da lugar a una activación sin inhibición del complemento y a la formación de anafilotoxinas (C3a, C5a), que a su vez estimula la liberación de mediadores mastocitarios. También se produce la activación del factor de Hageman al no haber C1 INH, lo que origina la formación del vasodilatador bradicinina.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
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ra 18-13). Las lesiones urticariales focales con formas geométricas (lineal, angular, bordes rectos) indican la presencia de influencias externas, como puede verse en la urticaria por presión o el dermografismo (figura 18-14A). De forma análoga, las lesiones localizadas en zonas expuestas indican la posibilidad de reacciones solares (figura 18-14B) o inducidas por el frío (véase figura 18-14C). En pacientes con afectación de la parte distal de las extremidades únicamente, debe considerarse el diagnóstico de urticaria papu-
CUADRO 18-5
Diagnóstico diferencial del angioedema Angioedema hereditario (AH) Deficiencia adquirida del inhibidor de C1 Síndrome de angioedema-eosinofilia Paniculitis, celulitis Tromboflebitis, linfangitis Queilitis granulomatosa
Figura 18-13. Lesiones típicas de la urticaria colinérgica. Suelen verse pápulas de 1 a 3 mm de diámetro con eritema alrededor, en especial tras el ejercicio o el aumento de la temperatura corporal.
C1, primer componente del complemento.
A
B Figura 18-14. Urticarias físicas. A. Urticaria por presión. Esta fotografía muestra una respuesta típica 20 minutos después de aplicar presión frotando firmemente la piel con un depresor lingual. B. Urticaria solar. Esta fotografía se tomó después de 30 minutos de exposición a la luz del sol sin protección. C. Urticaria al frío. Una respuesta urticarial minutos después de retirar un hielo aplicado en la piel durante 5 minutos.
C
290
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
lar o vasculitis urticarial (véase figura 18-8), mientras que las pápulas urticariales pequeñas con una disposición folicular indican la posibilidad de una urticaria acuógena. Cuando la anamnesis y la exploración física no descubren ningún posible factor causal, en la urticaria crónica se aconseja una biopsia cutánea. Los pacientes con una urticaria de predominio polimorfonuclear tienen a menudo lesiones que queman y escuecen además de picar. Los pacientes que presentan con frecuencia este cambio histológico serán resistentes al tratamiento con antihistamínicos solos. Raramente resultan útiles los estudios de laboratorio extensos, como el recuento sanguíneo completo, la velocidad de sedimentación, el análisis de orina, la bioquímica sérica, las pruebas de alergia y las radiografías de senos y dentales. La figura 18-15 presenta un algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de la urticaria o angioedema crónicos que no responden al tratamiento.
TRATAMIENTO El abordaje terapéutico más eficaz de la urticaria o el angioedema es la identificación y eliminación de las causas. En pacientes con erupciones inducidas por medicamentos o alimentos, por ejemplo, la evitación de estas sustancias es curativa. En los casos de urticaria física, una explicación del proceso morboso y de los factores que lo inician permite al paciente modificar su estilo de vida. A los que tienen urticaria por frío se les debe avisar sobre el peligro potencial de bucear o nadar en agua helada o fría y de que nunca naden solos. Medidas de sentido común, como llevar calcetines y guantes de abrigo y protegerse la cara del aire frío, pueden reducir mucho la frecuencia de episodios sintomáticos. A los pacientes con urticaria solar se les debe enseñar a usar pantallas solares frente a ultravioletas A y B y se les debe aconsejar contra la exposición directa al sol. Además, un incremento gradual en la expo-
Biopsia cutánea
Otras enfermedades cutáneas
Urticaria/angioedema
Vasculitis urticarial
Eritema anular centrífugo Eritema marginado Eritema crónico migratorio Eritema multiforme Dermatitis herpetiforme Penfigoide ampolloso Herpes simple/zóster Mastocitosis Paniculitis Tromboflebitis
Posibles causas Medicamentos Alimentos Infecciones Sustancias por contacto Factores físicos
Estudios de laboratorio AAN, VSG, concentraciones séricas del complemento, pruebas de función renal, pruebas de función pulmonar
Tratamiento Eliminar/evitar causa, antihistamínicos
AAN positivos, reducción del complemento sérico
LES u otras enfermedades del tejido conjuntivo
Causa desconocida
Causa identificada
Reducción de PFT
Estudios de laboratorio AAN, C1-INH, concentraciones séricas del complemento, pruebas de función tiroidea (PFT)
Reducción de C1 INH Reducción de complemento sérico
Enfermedad tiroidea AH o angioedema adquirido
Tratamiento Danazol Estanazolol
Tratamiento Dapsona, colchicina, AINE, corticosteroides orales
Normal Idiopática
La biopsia cutánea muestra pocos PMN
Tratamiento Evitar AINE, antihistamínicos, corticosteroides
La biopsia cutánea muestra muchos PMN
Tratamiento Antihistamínicos, colchicina, dapsona, AINE, corticosteroides
Figura 18-15. Algoritmo para el diagnóstico y el tratamiento de la urticaria crónica y el angioedema. AAN, anticuerpos antinucleares; AH, angioedema hereditario; AINE, antinflamatorio no esteroideo; C1, primer componente del complemento; C1 INH, inhibidor de la fracción esterasa de C1; LES, lupus eritematoso sistémico; PMN, neutrófilos polimorfonucleares; VSG, velocidad de sedimentación glomerular.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
sición a la luz natural o artificial puede inducir tolerancia a la luz en los pacientes con urticaria solar. Cloroquina puede controlar a algunos pacientes con urticaria solar. Es obvio que los pacientes con infecciones subyacentes u otras enfermedades sistémicas deben tratarse con modalidades dirigidas específicamente a estas enfermedades23. Lamentablemente, en más del 75% de los pacientes con urticaria o angioedema crónico no puede identificarse ningún factor casual. Pero debido al prurito y a las características cutáneas desagradables de estas erupciones cutáneas, suele ser necesaria alguna forma de tratamiento. En las siguientes secciones se presenta un abordaje racional, aunque empírico, del tratamiento de la urticaria o angioedema crónicos.
EVITACIÓN DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y DE LOS FÁRMACOS ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Algunos pacientes con urticaria o angioedema crónicos pueden presentar exacerbaciones de sus síntomas clínicos al tomar ácido acetilsalicílico o fármacos relacionados. Luego, se recomienda evitar el ácido acetilsalicílico y los fármacos antinflamatorios no esteroideos de forma empírica. En los casos en que es evidente la sensibilidad a estos fármacos, los pacientes deben evitar también los pigmentos azo y los benzoatos.
ANTIHISTAMÍNICOS Como los mastocitos cutáneos y los mediadores que liberan desempeñan una función central en las reacciones urticariales, está indicado el tratamiento dirigido a bloquear los efectos de la histamina derivada del mastocito como tratamiento de primera línea. Los antagonistas del receptor 1 de la histamina (H1), tanto de primera como de segunda generación, se han mostrado eficaces en el control de muchos casos de urticaria, pero no en todos. Aunque la mayoría de los antihistamínicos H1 de primera generación tiene propiedades parecidas, cada paciente puede notar una respuesta terapéutica superior con una clase o un fármaco en particular, como difenhidramina o hidroxizina. Se ha dicho que ciproheptadina es más eficaz que otros antihistamínicos H1 en los casos de urticaria colinérgica. En algunos casos, la combinación de dos antihistamínicos H1 diferentes es superior a cualquiera de ellos por separado24. En este último caso se recomienda que los dos fármacos sean de dos clases diferentes de antihistamínicos H1 para obtener el máximo beneficio terapéutico. Los antihistamínicos menos sedantes de segunda generación fexofenadina, loratadina y desloratadina, así como cetiricina, parecen tener la misma eficacia que los otros antagonistas H1 en el control de las lesiones de la urticaria crónica, y debido a su mayor semivida requieren dosis menos frecuentes. Como la histamina media su efecto a través de receptores de la histamina H1 y H2, se han usado antagonistas H2 como cimetidina y ranitidina combinados con antihistamínicos H1 en el tratamiento de a urticaria crónica24,25. Aunque la eficacia de esta combinación sigue en duda, la adición de un antagonista H2 a un antihistamínicos H1 puede ser útil en algunos pacientes que no responden a los antihistamínicos H1 solos.
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Si la urticaria crónica no responde a los antihistamínicos H1, puede considerarse el uso de antidepresivos tricíclicos, que se sabe que son potentes antagonistas H1. Se ha demostrado en el laboratorio que doxepina, una variación heterocíclica de amitriptilina, es 800 veces más activa en
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el receptor H1 en base molar que el antagonista H1 difenhidramina y ha resultado útil en el tratamiento de la urticaria aguda y crónica26. En un estudio a doble ciego se ha referido que doxepina es superior a hidroxicina y ciproheptadina en el tratamiento de la urticaria inducida por el frío.
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS El uso de epinefrina por vía intramuscular puede ser útil en el tratamiento de la urticaria o angioedema agudos. Debido a que los efectos clínicos de este fármaco duran sólo unas horas, es imperativo tratar además al paciente con otro medicamento, como un antihistamínico H1. Terbutalina y efedrina por vía oral también pueden controlar la urticaria y el angioedema en algunos pacientes combinados con un tratamiento antihistamínico.
CORTICOSTEROIDES SISTÉMICOS El uso de los corticosteroides sistémicos está indicado a veces en los pacientes que experimentan reacciones urticariales agudas, en especial si se acompañan de angioedema extenso o anafilaxia. Los corticosteroides también pueden ser eficaces en el control de las exacerbaciones graves en los pacientes con urticaria crónica idiopática. Pero deben evitarse de forma prolongada en el tratamiento de los casos de urticaria crónica. Sólo debe emplearse un ciclo de corticosteroides de 3 a 5 días mientras se introduce un régimen alternativo. Una excepción a esta afirmación es el tratamiento de los pacientes con vasculitis urticarial o el síndrome de angioedema-eosinofilia, que pueden necesitar tratamiento esteroideo sistémico a diario o en días alternos.
OTROS TRATAMIENTOS Se ha publicado que la tiroxina es eficaz en el tratamiento de los casos con urticaria crónica hipotiroidea y eutiroidea en los que hay pruebas de anticuerpos antitiroideos circulantes. El antagonista del calcio nifedipino se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la urticaria crónica combinado con antihistamínicos H1. Colchicina y dapsona combinados con antihistamínicos H1 han sido eficaces en el control de los casos de urticaria de predominio polimorfonuclear. Un subgrupo de estos pacientes puede responder mal a este tratamiento combinado y precisa tratamiento con ciclosporina A, plasmaféresis o ambas para controlar sus síntomas27.
CONCLUSIONES La urticaria y el angioedema son patrones de reacción cutánea de los que se han encontrado muchos factores causales. La evaluación inicial de los pacientes con urticaria o angioedema debe centrarse en una anamnesis completa y en una exploración física. Cuando se duda del diagnóstico cutáneo, debe realizarse una biopsia cutánea. Las pruebas diagnósticas adicionales vienen dictadas por la información obtenida en la exploración inicial del paciente. El tratamiento de la urticaria y el angioedema se dirige a la eliminación de las causas cuando sea posible. En los casos en que no pueden identificarse estos factores ni eliminarse, el tratamiento empírico debe comprender la evitación del ácido acetilsalicílico y los fármacos relacionados y el uso de antagonistas H1 (y posiblemente H2). Al principio pueden ser necesarios corticosteroides por vía
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URTICARIA Y ANGIOEDEMA
oral para controlar los síntomas del paciente, pero no deben usarse de forma continua. A medida que mejora nuestro conocimiento de las fuerzas responsables de la expresión de la urticaria o el angioedema, surgirán abordajes terapéuticos más eficaces.
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Thomas A. Medsger, Jr., y Tharaknath Rao
19 Enfermedades reumatológicas En este capítulo describimos las seis «enfermedades del tejido conjuntivo» más frecuentes (figura 19-1). Estos trastornos tienen en común varias características, y se cree que en todos ellos participan anomalías inmunitarias y mecanismos inmunitarios.
ARTRITIS REUMATOIDE La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica sistémica caracterizada por una poliartritis simétrica que lleva a menudo a una lesión y deformidad articular progresiva1.
EPIDEMIOLOGÍA La artritis reumatoide tiene una distribución mundial y afecta dos veces más a los varones que a las mujeres. El inicio máximo tiene lugar entre los cuarenta y setenta años de edad. Las estimaciones de prevalencia en Norteamérica se sitúan entre el 0,3% y el 1,5% y se han dado cifras tan altas como del 6% en algunas poblaciones de nativos americanos. La falta de un agrupamiento morboso identificable en el espacio y el tiempo y la imposibilidad de identificar asociaciones infecciosas o ambientales apoya la participación de los factores genéticos en la pro-
Vasculitis
AR
ES
LES SS
1) Afectan sobre todo a mujeres 2) Enfermedades multisistémicas 3) Manifestaciones clínicas compartidas (solapamiento) 4) Objetivo común: vasos sanguíneos 5) Mecanismos inmunitarios implicados en la lesión tisular
MII
Figura 19-1. Diagrama de las enfermedades del tejido conjuntivo. Vasculitis. AR, artritis reumatoide; ES, esclerosis sistémica; LES, lupus eritematoso sistémico; MII, miopatía idiopática inflamatoria; SS, síndrome de Sjögren.
vocación de la enfermedad. Una fuerte tendencia a la agregación familiar, con una concordancia mayor entre gemelos monocigóticos (12%-15%) que dicigóticos (4%) y una mayor prevalencia en ciertas poblaciones endogámicas (p. ej., los nativos americanos pima y chippewa), apoya la participación de genes de susceptibilidad. La presencia de alelos del antígeno leucocitario humano (HLA DR4, sobre todo los alelos del subtipo DRB1 *401 y *0404 se asocia a una mayor gravedad de la enfermedad y de la lesión radiológica.
PATOGENIA La membrana sinovial es el principal lugar de activación inmunitaria e inflamación en la AR2. Los principales cambios identificables son el edema y la exudación de fibrina, lo que da lugar a una lesión microvascular, una hiperplasia del recubrimiento superficial y una infiltración por linfocitos y macrófagos. Predominan los linfocitos T sobre los linfocitos B, y la mayoría pertenece al fenotipo de memoria. En los estadios más avanzados de inflamación se encuentran con frecuencia células plasmáticas. Los acontecimientos característicos en la capa sinovial son: 1) la activación endotelial y la expresión de moléculas de expresión; 2) la neoangiogenia con la formación de células de endotelio alto adecuadas para proporcionar oxígeno y nutrición y facilitar la salida de los leucocitos, y 3) la fibrosis tisular. La fase destructiva que es responsable de la lesión ósea y cartilaginosa está dirigida por la formación de una masa invasora a nivel local y visualizable en el estudio histológico de tejido sinovial conocida como paño (figura 19-2). Los factores (quimiocinas y citocinas) desempeñan una función central en la patogenia de la enfermedad de todos los estadios de la inflamación3. El factor de necrosis tumoral ·α, la interleucina (IL) 1, la IL-6, la IL-8, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, la IL-12, la IL-15 y la IL-18 (derivados del monocito y del fibroblasto) y el interferón-γ, la IL-2 y la IL-17 (derivados del linfocito T) favorecen la respuesta inflamatoria, mientras que la IL-10 y la IL-4 muestran funciones antinflamatorias (figura 19-3). Los factores reumatoides (FR) son autoanticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de los fragmentos Fc de la inmunoglobulina (Ig) G y se encuentran en el suero de alrededor del 80% de los pacientes con AR. Los FR se encuentran también en otras muchas enfermedades (tabla 19-1) y en ocasiones en sujetos sanos. Los FR en la AR tienden a no ser específicos de isotipo (el isotipo más frecuente es la IgM) y muestran afinidad y especificidad altas por la IgG humana. El isotipo IgG es el que más se encuentra en pacientes con una enfermedad grave y el isotipo IgA parece asociarse a una afectación extrarticular.
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Fémur
Cartílago Articulación de la rodilla normal Sinovial Fémur Cápsula Cápsula
Cartílago
Sinovial
Tibia
Sinoviocitos
Artritis reumatoide establecida Tibia
Primeras fases de artritis reumatoide Angiogenia extensa
Vellosidades sinoviales Formación de capilares
Neutrófilos Célula plasmática
Membrana sinovial hiperplásica Sinoviocitos hipertróficos
Linfocitos T
Linfocitos B
Paño Hueso erosionado
Neutrófilos
Figura 19-2. Patogenia de la artritis reumatoide. En la articulación normal de la rodilla, la membrana sinovial consta de una membrana (habitualmente de una o dos capas de espesor) y de tejido conjuntivo laxo subyacente. En las primeras fases de la artritis reumatoide hay una hiperplasia e hipertrofia de las células sinoviales. Se forma una red extensa de vasos sanguíneos nuevos en la membrana sinovial. Los linfocitos T (sobre todo CD4+) y los linfocitos B (algunos de los cuales se convierten en células plasmáticas) la infiltran. Estos linfocitos también se encuentran en el líquido sinovial, junto a un gran número de neutrófilos. En las primeras fases de la enfermedad, la membrana sinovial comienza a transformarse en tejido inflamatorio, el paño. El tejido invade y destruye el cartílago y hueso adyacentes. (Modificado de Choy EHS, Panayi GS: Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344(12):907-916; con autorización.)
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Los epítopos peptídicos generados por la citrulinación o desaminación de las argininas han surgido recientemente como objetivos específicos que son reconocidos por los autoanticuerpos reumatoides. El factor antiperinuclear, los anticuerpos frente a la queratina y los autoanticuerpos anti-Sa pertenecen a esta clase y parecen mostrar en su conjunto una sensibilidad (40%-70%) y especificidad (92%-99%) altas en la AR.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La mayoría de los pacientes experimenta un inicio insidioso de dolor y tumefacción articular asociados a rigidez que afecta sobre todo a las articulaciones periféricas pequeñas, sobre todo a las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales. La afectación simétrica se hace evidente a medida que la enfermedad progresa.
Figura 19-3. Factores solubles en la patogenia de la artritis reumatoide. Los monocitos son atraídos a la articulación reumatoide, donde se diferencian en macrófagos y se activan. Secretan el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL) 1. El TNF aumenta la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, que reclutan más células. Las quimiocinas, como la proteína quimiotáctica del monocito 1 (MCP 1) y la IL-8, las secretan los macrófagos y atraen a más células a la articulación. La IL-1 y el TNF inducen a los fibroblastos sinoviales a que expresen citocinas (como la IL-6), quimiocinas (como la IL-8), factores de crecimiento (como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; GM-CSF) y metaloproteinasas de la matriz (MMP), que contribuyen a la destrucción del cartílago y del hueso. El TNF estimula la activación y diferenciación de los osteoclastos. Además, la IL-1 media la degradación del cartílago induciendo directamente la expresión de las MMP por los condrocitos. (Modificado de Pope RM: Apoptosis as a therapeutic tool in rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2002;2:527-535; con autorización).
Endotelio
Linfocito T Sangre
Monocito Moléculas de adhesión
Activación MCP1 IL-8
Activación IL-1
Macrófago
Activa
TNF
Fibroblasto sinovial
MMP
Activa
GM-CSF IL-6 IL-8
Osteoclasto
Condrocito
Destrucción del cartílago y del hueso
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
La evolución clínica de la AR varía desde una sinovitis leve, a menudo autolimitada o episódica, a una enfermedad multisistémica progresiva que pone en peligro la vida. La edad avanzada al inicio suele pronosticar una enfermedad de mayor gravedad. Aunque la sinovitis suele seguir un patrón fluctuante, la lesión estructural progresa como una función lineal de la cantidad de sinovitis previa. Más del 70% de los pacientes muestra signos radiológicos de destrucción articular en los primeros 2 años. Pueden detectarse cambios erosivos tan sólo 4 meses después del inicio usando modalidades de imagen más sensibles como la resonancia magnética.
Manifestaciones articulares Los signos que se relacionan con la sinovitis, como el calor y la tumefacción, se aprecian mejor en las articulaciones superficiales con cápsulas distensibles. Un signo acompañante frecuente es una reducción de la amplitud de movimiento articular debida al dolor o la distensión por líquido. La rigidez subjetiva prolongada tras un período extendido de inmovilización articular es una característica constante en casi todos los tipos de artritis inflamatoria y tiende a correlacionarse bien con el grado de inflamación sinovial. Esta rigidez se experimenta con mayor frecuencia por las mañanas y suele durar más de 1 hora. El espectro de lesiones estructurales en la AR comprende la pérdida de cartílago, las erosiones focales del hueso marginal y subcondral y la osteoporosis yuxtarticular4. Las consecuencias son el estrechamiento del espacio articular (figura 19-4), las deformidades articulares dolorosas, la inestabilidad articular y el mayor riesgo de fracturas, todos los cuales contribuyen a una incapacidad funcional significativa. Las deformidades articulares se deben a la destrucción ósea y articular producida por el paño, las alteraciones (contractura, alargamiento o ruptura) de las estructuras de las partes blandas de apoyo y estabilización (ligamentos, tendones y tejido fibroso) o como consecuencia de la contractura articular que acompaña a la inmovilización articular voluntaria prolongada que intenta minimizar el dolor. La afectación de la columna cervical tiene lugar en las articulaciones diartrodiales y se manifiesta en forma de rigidez en el cuello acompañada de reducción de la movilidad. La inestabilidad C1-C2 precipitada por una erosión de la apófisis odontoides o la laxitud o ruptura del
ligamento cervical transverso, posiblemente secundaria a una tenosinovitis de las estructuras adyacentes, puede provocar una mielopatía cervical. La artritis de las articulaciones apofisarias también puede contribuir a la inestabilidad del cuello. La enfermedad reumatoide de la mano muestra una predilección por las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y tiende a respetar las articulaciones interfalángicas distales. La afectación metacarpofalángica que conduce a una subluxación volar y una desviación cubital produce una anomalía característica (figura 19-5). La pérdida del apoyo del ligamento colateral en la articulación interfalángica proximal predispone a la aparición de dos deformidades clásicas: el cuello de cisne y la deformidad en ojal, caracterizadas por una hiperextensión y una flexión fija de la articulación interfalángica proximal, respectivamente. La tenosinovitis de los tendones flexores del dedo es frecuente; los dedos afectados pueden bloquearse de forma dolorosa en flexión durante su uso («dedo en resorte»). La afectación de la muñeca debuta a menudo como una pérdida de la extensión activa, lo que lleva a una supinación-subluxación seguida de una subluxación volar y cubital del carpo, a veces acompañada de colapso de la muñeca. Las neuropatías por compresión de los nervios mediano y cubital de la muñeca son secundarias a la sinovitis y la tumefacción. La sinovitis de la rodilla y el derrame resultante puede dar lugar a la formación de un quiste poplíteo (de Baker). Este quiste lleno de líquido suele aparecer en la cara posteromedial de la cápsula articular y aumenta como resultado de un mecanismo de válvula de bola interno que impide la descompresión. Los síntomas pueden deberse a efectos de presión, en especial con la flexión de la rodilla, la inflamación dentro del quiste o la ruptura del quiste en la pantorrilla, lo que produce signos parecidos a los de la tromboflebitis (figura 19-6). La afectación del pie y del tobillo afecta sobre todo a las articulaciones metatarsofalángica, astragalonavicular y subastragalina. La afectación metatarsofalángica lleva a la subluxación de la cabeza metatarsiana con deformidades de «gallo» en los dedos de los pies, una causa común de marcha dolorosa en la AR. La afectación de las articulaciones astragalonavicular y subastragalina da lugar a deformidades del pie en pronación y eversión y a un pie plano. La compresión del nervio tibial posterior en el túnel del tarso debida a la sinovitis da lugar a parestesias en la planta, los que interfiere aún más con la deambulación.
TABLA 19-1 Enfermedades asociadas con frecuencia al factor reumatoide Categoría
Enfermedades
Enfermedades reumáticas
Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Sjögren
Infecciones víricas
Sida, mononucleosis, hepatitis, gripe y muchas otras; tras vacunación (muchas pueden dar lugar a elevaciones falsas de anticuerpos antivíricos)
Infecciones parasitarias
Tripanosomiasis, kala-azar, paludismo, esquistosomiasis, filariasis y otras
Infecciones bacterianas crónicas
Tuberculosis, lepra, bubas, sífilis, brucelosis, endocarditis bacteriana subaguda, salmonelosis
Neoplasias
Tras irradiación o quimioterapia
Otros estados hiperglobulinémicos
Púrpura hipergammaglobulinémica, crioglobulina, enfermedades hepáticas crónicas, sarcoidosis, otras enfermedades pulmonares crónicas
Tomado de Carson DA: Rheumatoid factor. In Kelley WN, Harris ED Jr., Ruddy S, et al. [eds]: Textbook of Rheumatology, 4th ed. Vol. 1. Philadelphia, WB Saunders, 1993, p. 155; con autorización.
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
A
B
C
Figura 19-4. Cambios progresivos en la articulación metacarpofalángica en la artritis reumatoide. A. Tumefacción de partes blandas. B. Mínimo estrechamiento del espacio articular. C. Estrechamiento del espacio articular y erosión marginal. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
A
B Figura 19-5. Cambios clínicos y radiográficos crónicos en las manos con artritis reumatoide. A. Desviación cubital, subluxación de articulación metacarpofalángica, atrofia de músculos intrínsecos y nódulos reumatoides. B. Estrechamiento acentuado, subluxación y desviación cubital en las articulaciones metacarpofalángicas. Las articulaciones interfalángicas proximales y los espacios del carpo también están estrechados, y hay erosiones en el carpo y en la estiloides cubital. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Manifestaciones extrarticulares La artritis reumatoide puede afectar a muchos sistemas orgánicos y dar lugar a varias manifestaciones extrarticulares (tabla 19-2)4. En la mayoría de los casos, esta afectación puede adscribirse al FR circulante y a la formación de inmunocomplejos intravasculares fijadores del complemento. La extensión y gravedad de la afectación extrarticular se relaciona con la duración y gravedad de la enfermedad articular. Los nódulos reumatoides son nódulos subcutáneos de consistencia variable que surgen sobre las superficies extensoras del olécranon y en la parte proximal del cúbito y que aparecen en el 20%-35% de los pacientes con una AR definida (figura 19-7). Los pacientes con nódulos reumatoides casi siempre tienen FR circulante, y los nódulos son raros sin una artritis obvia. Se cree que el acontecimiento iniciador de la formación del nódulo es la vasculitis. Histológicamente, el nódulo reumatoide maduro muestra una zona central de necrosis fibrinoide cercada de una corona de fibroblastos e histiocitos en empalizada rodeada a su vez de una cápsula de colágeno. También puede haber nódulos en zonas diferentes a la piel, como el corazón, los pulmones, el hueso, la esclerótica, la laringe y el sistema nervioso central, que en ocasiones tienen consecuencias clínicas (figura 19-8). La vasculitis de los vasos pequeños es un acontecimiento crucial en el desarrollo de la sinovitis. Puede aparecer una vasculitis abierta en pacientes con una enfermedad nodular erosiva con FR, con una mayor tendencia a afectar a varones que a mujeres. Las manifestaciones pueden ser la vasculitis de los dedos, la vasculitis cutánea que produce púrpura palpable y las úlceras cutáneas, la afectación visceral y la neuropatía isquémica periférica. El depósito vascular de inmunocomplejos, que con frecuencia se refleja en una reducción del complemento, subyace a la inflamación de la pared vascular. El cuadro histológico se caracteriza por una inflamación panarterial que lleva a una necrosis fibrinoi-
TABLA 19-2 Afectación extrarticular en la artritis reumatoide Sistema orgánico
Afectación
Piel
Nódulos reumatoides, vasculitis
Ocular
Queratoconjuntivitis seca, iritis, epiescleritis
Oral
Inflamación de la glándula salival (síntomas de sequedad)
Respiratoria
Fibrosis pulmonar, derrame pleural, inflamación cricoaritenoidea
Cardíaca
Inflamación pericárdica, formación de nódulos valvulares, miocarditis
Nerviosa
Mononeuritis, compresión nerviosa, inestabilidad cervical
Hepática
Aumento de concentraciones de aminotransferasa
Sanguínea
Anemia, trombocitosis, leucocitosis, linfadenopatía Síndrome de Felty: esplenomegalia, trombocitopenia
Vascular
Vasculitis
Reproducido de Lee DM, Weinblatt ME: Rheumatoid arthritis. Lancet 2001; 358:903-911.
Figura 19-6. Un quiste poplíteo (de Baker) en la artritis reumatoide. A. Tumefacción pronunciada en la parte posteromedial de la pantorrilla. B. Artrografía que muestra el quiste que se extiende a la bolsa serosa del semimembranoso con extensión o ruptura en la parte distal de la pantorrilla. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
A
B
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
de, la formación de un trombo luminal y una endarteritis obliterativa. La vasculitis reumatoide respeta el sistema nervioso central y el riñón. La afectación pulmonar en la AR puede afectar a la vía respiratoria superior e inferior. El espectro de afectación respiratoria inferior comprende la pleuritis, la afectación parenquimatosa en forma de fibrosis intersticial y la enfermedad pulmonar nodular, la bronquiolitis y la arteritis pulmonar que lleva a una hipertensión portal y una enfermedad de la vía respiratoria pequeña. Los nódulos pulmonares en los pacientes con AR tienden a aparecer solos o en grupos que se juntan; pueden cavitarse y dar lugar a una fístula broncopleural. La afectación cardíaca en la AR puede deberse a la formación de un granuloma miocárdico o endocárdico (válvula cardíaca) o a la vasculitis. Las consecuencias de la formación del granuloma pueden ser la miocarditis, la incompetencia valvular o los defectos de conducción. La pericarditis es común en los pacientes que tienen FR y conduce a menudo a derrames pericárdicos exudativos y fibrinosos.
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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO La artritis reumatoide es una enfermedad pleomórfica con una expresión muy variable de la enfermedad. Los criterios de 1987 del American College of Rheumatology (tabla 19-3) sirven de marco de referencia para el diagnóstico. La adopción de medidas validadas del resultado clínico para evaluar la actividad de la enfermedad y los resultados terapéuticos representa un avance clave en el tratamiento de la AR. Los objetivos últimos en el tratamiento de la AR son la reducción del dolor, la prevención de la lesión articular y la limitación de la incapacidad. Un conocimiento en evolución de la patogenia de la lesión articular en la AR es la base del énfasis reciente puesto en el diagnóstico temprano y en la intervención oportuna. Esto ha llevado a un abordaje terapéutico «piramidal», que aconseja un tratamiento conservador inicial con antinflamatorios no esteroideos hasta que aparezca una prueba definitiva de una lesión erosiva, momento en que son reemplazados por un
Figura 19-7. Nódulo subcutáneo sobre el olécranon en la artritis reumatoide. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
A
B Figura 19-8. Escleromalacia que conduce a la escleromalacia perforante y la hernia en la artritis reumatoide. A. Formación de nódulo reumatoide en la esclerótica. B. Adelgazamiento escleral acentuado que lleva a la hernia del tejido pigmentado uveal más oscuro. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
tratamiento más intensivo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad para evitar una lesión posterior5. Los antinflamatorios no esteroideos, las inyecciones intrarticulares de glucocorticosteroides y las dosis bajas por vía oral de corticosteroides se usan con frecuencia en el control sintomático de la enfermedad. Las guías actuales alientan la iniciación de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en los primeros 3 meses de diagnóstico en la mayoría de los pacientes (figura 19-9)6. La iniciación de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad puede hacerse de forma «escalonada» con una monoterapia inicial seguida de la adición de otros fármacos en función de la respuesta terapéutica; por otra parte, puede utilizarse un régimen combinado al principio con una eliminación «escalonada» a medida que mejore el control de la enfermedad (véase figura 19-9). Es necesario vigilar con pruebas de laboratorio los efectos tóxicos en función del tipo específico de fármaco antirreumático modificador de la enfermedad seleccionado. También se recomienda la evaluación radiológica periódica en busca de daños estructurales para vigilar la idoneidad de la intervención. Un mejor conocimiento de la función clave desempeñada por las citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral α e IL-1 en la patogenia de la enfermedad ha llevado a la obtención de sustancias biológicas conseguidas con ingeniería genética para bloquear de forma selectiva estos mediadores7,8. Hasta la fecha, los antagonistas del factor de necrosis tumoral α (etanercept, infliximab y adalimumab) han demostrado la mayor eficacia clínica además de un impacto positivo definitivo en la conservación estructural y la función física. El tratamiento eficaz de la AR también comprende la educación e introducción de modalidades no farmacológicas como la fisioterapia y el tra-
tamiento ocupacional en el curso de la enfermedad, ya que se ha demostrado que estas se reflejan en una mejora de los resultados del paciente.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO El lupus eritematoso sistémico (LES, o lupus) es una enfermedad multisistémica crónica con recaídas que se manifiesta en una variedad diversa de síntomas constitucionales y orgánicos y signos que son desde triviales a peligrosos para la vida9.
EPIDEMIOLOGÍA El lupus afecta sobre todo a mujeres en edad reproductiva (15-45 años). El cociente general femenino:masculino es de 6-10:1, pero es menor (2:1) en la infancia y en los años avanzados. La prevalencia mundial de LES se calcula en 10-60 por 100.000 sujetos, y los informes indican una triplicación de la incidencia durante los últimos cuatro decenios. Se observa una incidencia mayor de cuatro veces en mujeres africanas-caribeñas, asiáticas y nativas americanas que en mujeres blancas. La mayor tendencia a la agregación familiar, el aumento significativo del riesgo entre familiares de primer grado y una concordancia mayor de 10 veces en parejas de gemelos monocigóticos que dicigóticos indican la participación central de los factores genéticos en su patogenia. Además, el LES se agrupa a otras enfermedades autoinmunitarias (p. ej., tiroiditis, anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica idiopática) den-
TABLA 19-3 Criterios de clasificación de la artritis reumatoide del American College of Rheumatology* Criterio
Definición
Rigidez matutina
Rigidez matutina en las articulaciones o alrededor de ellas que dura al menos 1 hora antes de la mejoría máxima
Artritis de tres o más zonas articulares
Al menos tres zonas articulares que tienen simultáneamente tumefacción de partes blandas o líquido (no sólo crecimientos óseos), observado por un médico (las 14 posibles zonas articulares son [de derecha a izquierda] las IFP, las MCF, la muñeca, el codo, la rodilla, el tobillo y las articulaciones MTF)
Artritis de las manos
Al menos una zona articular tumefacta (como antes en articulaciones de la muñeca) MCF o IFP
Artritis simétrica
Afectación simultánea de las mismas zonas articulares (como en el criterio 2) en los dos lados del cuerpo (la afectación bilateral de articulaciones IFP, MCF o MTF es aceptable sin una simetría absoluta)
Nódulos reumatoides
Nódulos subcutáneos sobre prominencias óseas o superficies extensoras, o en regiones yuxtarticulares, observado por un médico
Factor reumatoide sérico
Demostración de cantidades anormales de «factor reumatoide» sérico por cualquier método que sea positivo en menos del 5% de los sujetos de control normales
Cambios radiológicos
Cambios típicos de la AR en las radiografías PA de la mano y la muñeca, que deben incluir erosiones o descalcificación ósea indudable localizada o más marcada junto a las articulaciones afectadas (no valen sólo cambios de la artrosis)
AR, artritis reumatoide; IFP, interfalángica proximal; MCF, metacarpofalángica; MTF, metatarsofalángica; PA, posteroanterior. *Para la clasificación, se dice que un paciente tiene artritis reumatoide si satisface al menos cuatro de los siete criterios. Los criterios 1 al 4 deben estar presentes durante al menos 6 semanas. Tomado de Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al.: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-324; con autorización.
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
tro de familias extendidas. Por otra parte, la discrepancia observada en el LES clínico entre parejas de gemelos monocigóticos y la aparición esporádica predominante global de la enfermedad implican la participación de factores ambientales, varios de los cuales se han propuesto como inductores/propagadores de la enfermedad, como la luz ultravioleta, las hormonas sexuales y la exposición a ciertos medicamentos.
PATOGENIA Se cree que el lupus se debe a una producción excesiva de anticuerpos patogénicos10. Los autoanticuerpos séricos dirigidos contra los antígenos nucleares (anticuerpos antinucleares, AAN) aparecen en más del 95% de los pacientes (figura 19-10). Estos autoanticuerpos se unen al ADN, el ARN, las proteínas y los antígenos nucleoproteicos presentes dentro de los núcleos como componentes de grandes complejos proteínas-áci-
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dos nucleicos (p. ej., nucleosomas). Los anticuerpos específicos se dirigen contra el ADN bicatenario, el antígeno de Smith, la ribonucleoproteína, el antígeno A del síndrome de Sjögren (SSA o Ro), el antígeno B del síndrome de Sjögren (SSB o La) y otros. Las pruebas acumuladas apuntan a estos complejos nucleoproteicos en lugar de a sus componentes individuales como objetivos reales de la autorreactividad. Los posibles mecanismos propuestos para explicar la autoinmunidad en el LES son la alteración de la regulación inmunitaria, la hiperactivación anormal de los linfocitos B y T cooperadores, la apoptosis acelerada que da lugar a la expresión de autoantígenos intracelulares en la superficie celular y la eliminación inadecuada de células apoptósicas e inmunocomplejos de la circulación debido a deficiencias en los primeros componentes del complemento (cuadro 19-1). La susceptibilidad a la enfermedad y la expresión clínica están determinadas por interacciones complejas en las que intervienen factores genéticos y ambientales, como el sexo y el ambiente hormonal (figura 19-11).
¿Sospecha de AR? ¿Factores de riesgo de incapacidad/erosiones? Factor reumatoide Múltiples articulaciones tumefactas Aumento de reactivos de fase aguda DR4 → (epítopo compartido) Erosiones en la radiografía Incapacidad
Sí Envío rápido a un reumatólogo
Sí
No
Tratamiento temprano intensivo
Inhibidor de Cox o hidroxicloroquina No respondedores
Respondedores Continuar
Monoterapia o tratamiento combinado con FARMD Monoterapia con metotrexato ± HQC ± SSA ± dosis baja de glucocorticoide Volver a evaluar a las 6-8 semanas
Respondedores
Respondedores parciales Añadir
Toxicidad
Cambiar
Cambiar
No respondedores Añadir
Cambiar
Continuar Leflunomida Tratamiento triple Anti-TNF Antagonista de R de IL-1 Ciclosporina
?
Leflunomida Anti-TNF Antagonista de R de IL-1 Sulfasalacina
Leflunomida Tratamiento triple Anti-TNF Antagonista de R de IL-1 Ciclosporina
?
Figura 19-9. Modelo de decisión para tratar a los pacientes con artritis reumatoide (AR). La evaluación de los indicadores pronósticos y la iniciación temprana de un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARMD) son importantes para maximizar las posibilidades de un buen resultado. Los interrogantes denotan que los datos clínicos son insuficientes para apoyar la recomendación, pero pueden usarse los fármacos listados debajo de «Añadir» cuando es necesario cambiar los medicamentos. CCP, péptido citrulinado cíclico; HQC, hidroxicloroquina; IL, interleucina; SSA, sulfasalacina; TNF, factor de necrosis tumoral. (Modificado de Goldbach-Mansky R, Lipsky PE: New concepts in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rev Med 2003;54:197-216; con autorización.)
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Figura 19-10. Anticuerpos antinucleares, composición (microfotografías). En orden de las agujas del reloj, de arriba abajo, los patrones de inmunofluorescencia periférico, difuso, nucleolar y moteado. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
CUADRO 19-1
Anomalías inmunitarias en el lupus eritematoso sistémico Linfocitos B activados El número de linfocitos B activados productores de Ig aumenta en la sangre periférica Hay anomalías en el linfocito B en miembros de la familia no afectados que pueden preceder a la aparición del LES Los linfocitos B en el lupus tienden más a activarse de forma policlonal por antígenos específicos El aumento de las concentraciones de IL-6 e IL-10 puede favorecer la hiperactividad del linfocito B Las respuestas del linfocito B a las señales activadoras son anormales Linfocitos T hiperactivados El número de linfocitos T activados está aumentado en la sangre periférica Acontecimientos tempranos anormales de activación del linfocito T Función del linfocito T desplazada hacia la cooperación del linfocito B y la producción de Ig Los linfocitos T del lupus producen poca IL-2 al estimularles
Funciones fagocitarias anormales Las células fagocitarias no pueden captar inmunocomplejos de forma eficiente o procesarlos Está reducida la fagocitosis de células apoptósicas Inmunorregulación anormal Eliminación defectuosa de inmunocomplejos y materiales apoptósicos por defectos cualitativos o cuantitativos en las primeras proteínas del complemento (C2, C4, C1q), Fcγ, CR1 y receptores de C1q en las superficies celulares La actividad supresora de linfocitos T y linfocitos NK en la red de linfocitos T y B activada es inadecuada Hay una alteración en la regulación del control idiotípico de la producción de anticuerpos
Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; NK, citolítico natural; LES, lupus eritematoso sistémico. Reproducido de Mok CC, Lau CS: Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol 2003;56:481-490; con autorización.
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Aunque muy sensibles para establecer el diagnóstico de LES, los AAN pueden aparecer en otras muchas enfermedades y también esporádicamente en adultos mayores sanos. Los anticuerpos dirigidos contra el ADN bicatenario y el antígeno de Smith, una pequeña ribonucleoproteína nuclear, parecen únicas del LES. Las concentraciones séricas de anticuerpos frente al ADN bicatenario varían con el tiempo y tienden a relacionarse con la actividad de la enfermedad.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas del LES se deben a una combinación de la lesión tisular mediada por autoanticuerpos o inmunocomplejos y las consecuencias de la inflamación del vaso sanguíneo (isquemia, hemorragia) causadas por el depósito vascular de inmunocomplejos fijadores del complemento. Los acontecimientos vasculares pueden ir desde la vasculopatía blanda hasta la vasculitis franca11.
Afectación mucocutánea La afectación mucocutánea en el LES es extremadamente frecuente. Las manifestaciones cutáneas, además de ayudar al diagnóstico, pro-
Desencadenantes ambientales
porcionan a menudo una ventana excelente para evaluar la actividad de la enfermedad. El exantema malar con frecuencia fotosensible en forma de mariposa aparece en el 30%-60% de los pacientes y se asocia con fuerza al LES (figura 19-12). Las lesiones anulares superficiales no cicatriciales del lupus cutáneo subagudo se asocian a la presencia de autoanticuerpos anti-Ro (SSA) y a menudo afectan a zonas de la piel expuestas al sol (figura 19-13). El lupus discoide aparece en el 15%-30% de los pacientes con LES y tiene el peor impacto sobre la piel, lo que da lugar a lesiones descamativas circunscritas parecidas a placas y cicatrices. La alopecia puede ser difusa o parcheada, reversible o permanente, en especial cuando es secundaria a lesiones discoides cicatriciales del cuero cabelludo. Las lesiones mucosas pueden afectar a la nariz, la zona anogenital y, con mayor frecuencia, a la boca. Las úlceras orales en el LES suelen ser indoloras y afectan con frecuencia al paladar duro. Las manifestaciones cutáneas atribuibles a la afectación vascular son la livedo reticular, la púrpura palpable, las úlceras en los dedos o los pliegues ungueales, el eritema periungueal y la urticaria. La fotosensibilidad es una manifestación recidivante en varias formas diferentes de lupus cutáneo y probablemente refleja la tendencia de la luz ultravioleta a potenciar la apoptosis en los elementos dermoepidérmicos expuestos y en consecuencia a activar las vías inflamatorias regionales.
Sistema neuroendocrino
Múltiples genes
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Sexo y ambiente de hormonas sexuales
Alteración de la regulación inmunitaria
Pérdida de actividades supresoras y control del idiotipo
Defectos en los mecanismos de eliminación
ADN, células apoptósicas
Linfocitos B
APC
Exceso de citocinas cooperadoras
Linfocitos T
Autoanticuerpos
Eliminación defectuosa
Inmunocomplejos Activación del complemento
Lesión tisular
Figura 19-11. La patogenia del lupus eritematoso sistémico. APC, células presentadoras de antígeno. (Reproducido de Mok CC, Lau CS: Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol 2003;56:481-490; con autorización.)
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Afectación osteomuscular La artritis no erosiva y no deformante puede afectar a articulaciones grandes y pequeñas de extremidades y con frecuencia debuta en forma de artralgias migratorias con ninguna tumefacción o mínima. Una variante no erosiva más inusual denominada artropatía de Jaccoud conduce a cambios articulares reducibles parecidos a los reumatoides, que da lugar a desviación cubital en las articulaciones metacarpofalángicas. La deformidad también se debe a la afectación de las partes blandas pararticulares como las cápsulas articulares, los ligamentos y los tendones. Es común la afectación de las partes blandas en forma de tenosinovitis y bursitis.
Afectación sanguínea Aunque frecuentes, las anomalías sanguíneas relacionadas con el lupus raramente son una manifestación inicial. La anemia de la enfermedad crónica es más frecuente que la anemia hemolítica con una prueba de Coombs positiva. Esta última se caracteriza por una lisis celular mediada por anticuerpos. La leucopenia aparece en más del 50% de los pacientes debido a un agotamiento de los linfocitos circulantes y, sin un tratamiento inmunodepresor concurrente, indica actividad inmunitaria. La trombocitopenia es común, en especial junto al síndrome antifosfolipídico. La púrpura trombótica fulminante es una complicación rara pero grave.
Afectación renal La afectación renal en el lupus es frecuente. Con técnicas histológicas sensibles pueden discernirse anomalías en casi todas las biopsias renales del LES. Los indicadores clínicos son la proteinuria, las células y moldes celulares en las muestras de orina y la reducción de la eliminación de creatinina. En el estudio histológico se observa el depósito de inmu-
nocomplejos en el mesangio glomerular y en los lados subendotelial y subepitelial de la membrana basal glomerular, junto a una expansión reactiva de los componentes celular mesangial y de la matriz, una oclusión microvascular y necrosis y, finalmente, la fibrosis. La Organización Mundial de la Salud clasifica la nefritis lúpica en seis clases en función del tipo y grado de afectación glomerular en la biopsia. El tipo IV o glomerulonefritis proliferativa difusa tiene el riesgo más alto de progresión a la insuficiencia renal (figura 19-14) y se asocia más al depósito de Ig y componentes del complemento en los glomérulos (figura 19-15) y anticuerpos circulantes frente al ADN bicatenario12. Otros marcadores pronósticos adversos son la hipertensión concomitante, la reducción de la albúmina sérica, las concentraciones séricas bajas del complemento y la linfopenia absoluta. Son frecuentes las recaídas o reactivaciones en la nefritis lúpica y aparecen en hasta una tercera parte de los pacientes tras suspender el tratamiento inmunodepresor. La afectación renal también puede deberse a una trombosis arterial o venosa asociada a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.
Afectación cardiopulmonar No es infrecuente que el lupus afecte al sistema respiratorio y produzca una amplia variedad de manifestaciones clínicas. La lesión mediada por autoanticuerpos/inmunocomplejos de los capilares alveolares es la base de dos complicaciones muy graves aunque infrecuentes: la neumonitis lúpica aguda y la hemorragia alveolar. En casos más raros se produce un proceso más crónico caracterizado por una afectación intersticial difusa que progresa a la fibrosis y la enfermedad pulmonar restrictiva. Es frecuente la afectación pleural que debuta en forma de pleuritis con dolor pleural y derrame. El síndrome del pulmón contraído es una rara complicación que se cree debida a una afectación del músculo diafragmático o del nervio frénico. La hipertensión pulmonar en el LES tiene una fuerte asociación al fenómeno de Raynaud y tiende a ser progresiva de forma gradual, con lo que se
Figura 19-12. Exantema facial del lupus eritematoso sistémico. Una erupción eritematosa confluente sobre el puente de la nariz y las mejillas crea la típica distribución en «mariposa». (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
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B
A Figura 19-13. El exantema del lupus cutáneo eritematoso subagudo. A. Lesiones papuloescamosas que se parecen a las de la psoriasis. B. Lesiones anulares policíclicas con borde eritematoso y aclarado central. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
Figura 19-14. Microfotografía de la glomerulonefritis lúpica proliferativa difusa. La arquitectura del glomérulo está muy obliterada con una hipercelularidad acentuada y una pérdida de luces capilares. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
Figura 19-15. Depósito glomerular de inmunoglobulina G en la nefritis lúpica. La membrana basal está parcialmente perfilada por depósitos «grumosos y desiguales» de complejos antígeno-anticuerpo que se han teñido con antisuero de conejo conjugado con fluoresceína frente a la inmunoglobulina G humana. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
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parece mucho a la hipertensión pulmonar idiopática primaria. La embolia pulmonar y la hipertensión pulmonar pueden dar lugar a una oclusión vascular pulmonar en el marco del síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos. La pericarditis aparece en alrededor del 25% de los pacientes con LES, y no es infrecuente que provoque un derrame que se acumula rápidamente y que exige una intervención urgente. Las valvulopatías lúpicas son las lesiones de Libman-Sacks y las anomalías de las valvas debidas a inflamación, fibrosis o degeneración fibrinoide. Las lesiones de Libman-Sacks son vegetaciones estériles verrucosas de plaqueta-fibrina que suelen afectar a las válvulas mitral y aórtica y aparecen con frecuencia asociadas al síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos. La afectación miocárdica primaria en el LES es infrecuente y puede manifestarse como una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Se cree que la activación endotelial debida a inmunocomplejos circulantes es un factor importante que contribuye a la aparición prematura de la aterosclerosis en el LES, una complicación que ha recibido una atención considerable.
Afectación neuropsiquiátrica Aparecen manifestaciones neuropsiquiátricas en el 15%-75% de los pacientes con LES y pueden afectar a los sistemas nervioso central, periférico y autónomo. La vasculopatía blanda es la observación histológica más frecuente, y la verdadera vasculitis del sistema nervioso central es decididamente rara (figura 19-16). Sus manifestaciones clínicas son los síndromes psiquiátricos, las convulsiones focales o generalizadas, los trastornos del movimiento (sobre todo la corea), los accidentes
cerebrovasculares, la meningitis aséptica, la mielopatía, la mielitis transversa y las neuropatías periférica o craneal13. La disfunción neurológica difusa puede manifestarse en forma de defectos cognitivos, como las deficiencias en la atención y la memoria, así como estados de confusión agudos fluctuantes. No es infrecuente que las complicaciones tromboembólicas cerebrales sean la base de los accidentes cerebrovasculares, sobre todo en pacientes con el síndrome antifosfolipídico. El nervio óptico es el nervio craneal más afectado en el LES.
DIAGNÓSTICO La diversidad de presentaciones clínicas y la evolución fluctuante complican con frecuencia el diagnóstico del LES. La presencia de AAN circulantes es una anomalía de laboratorio unificadora y se detecta en el 97% de los pacientes con LES en algún momento de su enfermedad. Numerosas anomalías de laboratorio pueden asociarse al LES; se presentan en el cuadro 19-1. Los criterios para la clasificación del American College of Rheumatology, revisados por última vez en 1997, incorporan las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad y los parámetros de laboratorio relevantes y facilitan el diagnóstico y la evaluación del paciente (tabla 19-4). Las directrices actuales exigen que estén presentes al menos 4 de los 11 criterios, pero no necesariamente de forma simultánea. La detección de la hematuria microscópica y de los moldes celulares en el análisis microscópico de la orina es una herramienta poderosa para diagnosticar la glomerulonefritis, y la evaluación semicuantitativa es un medio sensible de vigilar la actividad de la nefri-
F
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Figura 19-16. Resonancia magnética del encéfalo en el lupus eritematoso sistémico. A. La imagen axial potenciada en T2 revela numerosas zonas puntiformes con aumento de la señal (blanca) en la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales que representa microinfartos o vasculitis cerebral. B. Microfotografía que muestra una oclusión de vasos pequeños por leucoagregados (L) y trombos de fibrina (F) sin signos de vasculitis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
tis. La detección de estas observaciones debe llevarnos a realizar una biopsia renal antes de iniciar un tratamiento definitivo para distinguir la nefritis inmunitaria de la lesión crónica e irreversible. Las pruebas de imagen del encéfalo son una modalidad diagnóstica clave en los pacientes con LES neuropsiquiátrico. Se prefiere la resonancia magnética y no es infrecuente que revele pequeñas lesiones puntiformes en la sustancia blanca (cuadro 19-2). Son observaciones menos frecuentes la atrofia cortical, los cambios en la sustancia blanca periventricular, la dilatación ventricular, las anomalías difusas en la sustancia blanca y los infartos macroscópicos.
TRATAMIENTO Las estrategias preventivas en los pacientes con LES son la evitación de una exposición excesiva al sol mediante el uso de cremas solares y ropa adecuada, la reducción del estrés, el abandono del tabaco, el cribado de una enfermedad aterosclerótica incipiente, el tratamiento intensivo de la hiperlipidemia con estatinas y dosis bajas de ácido acetilsalicílico y la inhibición de la vía de la renina-angiotensina en los pacientes con afectación renal. El tratamiento farmacológico del LES viene dado por la gravedad de la enfermedad y por la presencia de manifestaciones tratables que pongan en peligro los órganos14. Los síntomas osteomusculares, cutáneos y constitucionales suelen responder bien al tratamiento con fármacos antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina o quinacrina). Los antinflamatorios no esteroideos mejoran la fiebre, el dolor osteomuscular y de la serositis y los síntomas constitucionales. Los esteroides tópicos, las cremas solares y la ropa especial retardante de la luz ultravioleta ayudan en el exantema cutáneo. La afectación que no pone en peligro ningún órgano raramente exige dosis de prednisona mayores de 15 mg/día. El lupus grave que pone en peligro la función de los órganos se trata a menudo con un ciclo de 4 a 6 semanas de dosis altas por vía oral de prednisona (1 mg/kg/día o equivalente). La afectación pulmonar, del sistema nervioso central y renal puede exigir la administración de pulsos intraveno-
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sos mensuales de ciclosporina (CYC) (750 mg/m2/ciclo). Una vez alcanzada la remisión es razonable la «reducción de escalón» a un fármaco menos tóxico para mantener la inmunosupresión, con lo que se minimiza la toxicidad acumulada asociada al CYC. Metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil y leflunomida son algunos de los fármacos inmunodepresores que pueden usarse en esta situación, además del tratamiento primario de la enfermedad menos grave o por sus efectos ahorradores de esteroides. A menudo se usan dosis altas (pulsos) de esteroides como 1000 mg de Solumedrol por vía intravenosa diarios administrados por vía intravenosa durante 1 a 3 días para saltar al tratamiento inmunodepresor cuando los órganos están muy amenazados. En la actualidad se están evaluando varias sustancias dirigidas contra varios mediadores inflamatorios específicos o vías coestimuladoras15. Finalmente, el reconocimiento y tratamiento de los factores de riesgo reversibles que llevan a la hipertensión, la enfermedad cardiovascular prematura y la osteoporosis, muchos de los cuales se relacionan con el uso de dosis moderadas a altas de corticosteroides, merece una atención especial.
ESCLEROSIS SISTÉMICA La esclerosis sistémica (ES) se caracteriza por un endurecimiento o engrosamiento (esclero-) de la piel (-derma), los vasos sanguíneos, las articulaciones/tendones, el músculo esquelético y los órganos internos, sobre todo el tubo digestivo, el pulmón, el corazón y el riñón. La enfermedad se clasifica según el grado y extensión del engrosamiento cutáneo, como se ilustra en el cuadro 19-2, y puede solaparse con la polimiositis/dermatomiositis o el síndrome de Sjögren y en ocasiones con el LES, pero raramente con la AR16.
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia anual de ES es de más de 20 nuevos casos por millón de habitantes. La incidencia aumenta con la edad y alcanza un máximo a
TABLA 19-4 Criterios de clasificación actualizados en 1997 del lupus eritematoso sistémico del American College of Rheumatology* Tipo de criterio
Criterio
Criterios cutáneos
Exantema en mariposa (exantema lúpico en las mejillas y la nariz) Exantema discoide (un exantema denso discoide habitualmente en zonas expuestas al sol) Sensibilidad al sol (exantema tras exponerse a la luz ultravioleta) Úlceras orales (úlceras recidivantes en la boca o la nariz)
Criterios sistémicos
Artritis (inflamación de al menos dos articulaciones periféricas) Serositis (pleuresía, pericarditis) Trastorno renal (proteinuria, moldes celulares) Trastorno neurológico (convulsión o psicosis)
Criterios de laboratorio
Anemia hemolítica, leucopenia o trombocitopenia Anticuerpos antifosfolipídicos, anticoagulante lúpico, anti-ADN, anti-Sm en falso positivo de la prueba de la sífilis Anticuerpos antinucleares
*Con fines clasificadores, 4 de los 11 criterios deben estar presentes en algún momento durante la enfermedad. Reproducido de Hochberg MC: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725; con autorización.
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
los 55-64 años17. El cociente mujer:varón es de 3:1 y la enfermedad es más frecuente en afroamericanos que en blancos, en especial en pacientes de 15 a 45 años de edad. La esclerosis sistémica es rara en la infancia. Se han descrito varios «desencadenantes» ambientales de síndromes parecidos a la esclerodermia, como la inhalación de polvo de sílice, cloruro de polivinilo y otras aminas aromáticas.
CUADRO 19-2
Clasificación de la esclerodermia I.
Sistémica (esclerosis sistémica) Con esclerodermia cutánea difusa: fibrosis cutánea generalizada y simétrica que afecta a la parte distal y proximal de las extremidades y a menudo al tronco y a la cara; tendencia a progresión rápida de los cambios cutáneos, y aparición temprana de afectación visceral Con esclerodermia cutánea limitada: fibrosis cutánea restringida y simétrica que afecta a la parte distal de las extremidades (limitada a menudo a los dedos) y a la cara; aparición tardía prolongada de manifestaciones internas características (p. ej., hipertensión arterial pulmonar), y prominencia de calcinosis y telangiectasias Con «solapamiento»: fibrosis cutánea difusa o limitada y manifestaciones típicas de una o más de las otras enfermedades del tejido conjuntivo
PATOGENIA
II. Localizada Morfea: una o varias placas de fibrosis cutánea Esclerodermia lineal: una o múltiples bandas de fibrosis cutánea; comprende la esclerodermia en golpe de sable (con o sin hemiatrofia facial) Fascitis eosinofílica: fibrosis facial o subcutánea profunda Síndrome de eosinofilia-mialgia Síndrome del aceite tóxico
Tomado de Medsger TA Jr.: Systemic sclerosis (scleroderma): Clinical aspects. In Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1590; con autorización.
La hipótesis de trabajo actual es que la esclerosis sistémica se debe a anomalías en los vasos sanguíneos, el sistema inmunitario y los fibroblastos (figura 19-17)18. Hay pruebas abundantes de una lesión endotelial generalizada, mediada posiblemente por linfocitos T activados circulantes. Los resultados son una mayor permeabilidad vascular y activación de las células endoteliales, que después participan en la atracción de otras células mononucleares y contribuyen al vasoespasmo (liberación de endotelina 1) y menor riego sanguíneo y a la mayor trombogenia. Los infiltrados perivasculares contienen sobre todo linfocitos T cooperadores CD4+ y dependientes de la IL-2, que pueden hacerse profibróticos con la liberación de citocinas como el factor transformador del crecimiento ‚ y la IL-4. Los mecanismos precisos de activación del linfocito T son desconocidos. Los autoanticuerpos séricos anti-SSC, que identifican a casi el 90% de los pacientes, no se encuentran en los tejidos afectados; son marcadores importantes para el diagnóstico de la enfermedad pero no tienen una función reconocida en la patogenia. Los fibroblastos cutáneos de la esclerodermia producen cantidades aumentadas de colágeno y otras proteínas de la matriz a un nivel previo a la traducción, lo que se basa en la detección de cantidades aumentadas del ARNm correspondiente. Un efecto autocrino del factor de crecimiento β puede contribuir a la activación continua del fibroblasto. De nuevo se desconocen los mecanismos subyacentes del aumento de los genes responsables de la acumulación excesiva de la matriz.
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Figura 19-17. Fisiopatología de la esclerosis sistémica con posibles lugares para la intervención terapéutica. El tratamiento racional debería diseñarse para: 1) evitar la lesión de la célula endotelial; 2) alterar la comunicación entre las células mononucleares; 3) evitar la estimulación de los fibroblastos por parte de las células mononucleares; 4) evitar la desgranulación del mastocito; 5) bloquear la producción y extrusión de procolágeno en el fibroblasto, o 6) aumentar la solubilización del colágeno preformado. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1610; con autorización.)
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Vasos sanguíneos Tiene fenómeno de Rynaud más del 95% de los pacientes (figura 19-18). Consiste en episodios cortos y repetidos (5-30 minutos) de blanqueado o cianosis de las puntas de los dedos al exponerse al frío o con el estrés emocional seguidos de hiperemia reactiva al volver a calentarse. A diferencia de la enfermedad de Raynaud, donde no hay ningún trastorno sistémico asociado, el fenómeno de Raynaud se debe a una combinación de cambios, como el engrosamiento de la pared arteriolar por una proliferación subíntima del tejido conjuntivo, un estrechamiento de la luz y el vasoespasmo (figura 19-19). El estudio microscópico de campo amplio de los capilares del lecho ungueal identifica anomalías estructurales, como la marginación y la dilatación. Estos cambios no son únicos de la ES y también ocurren en los pacientes con otras enfermedades del tejido conjuntivo (ETC). El fenómeno de Raynaud puede asociarse a la isquemia de la punta de los dedos, lo que da lugar a cicatrices puntiformes en los dedos, úlceras y gangrena.
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tribución parecida a la AR. La ES se caracteriza por una tendencia a las contracturas articulares tempranas, que se deben a menudo a una fibrosis o acortamiento del tendón o de la vaina tendinosa. El roce por la fricción del tendón, una sensación de «roce del cuero» palpable sobre las articulaciones o tendones en movimiento, es casi patognomónico de la ES, especialmente del tipo cd.
Músculo esquelético La debilidad muscular proximal puede asociarse a una afectación de la articulación del hombro o ser una miopatía primaria. La mayoría de las miopatías encontradas en los pacientes con ES no son inflamatorias ni progresivas, pero en ocasiones hay un solapamiento con la polimiosi-
Normal
Piel El engrosamiento cutáneo es palpable y da lugar a unos dedos «hinchados» e indurados o, cuando es más intenso, a la incapacidad para mover la piel. Este proceso casi siempre comienza en los dedos y puede propagarse lentamente (en meses o años) hasta el dorso de las manos en la ES limitada a la piel (lp) o más rápidamente hasta afectar al antebrazo, la parte superior de los brazos, el tórax y el abdomen en la ES cutánea difusa (cd). Es frecuente la hiperpigmentación. La «cara de la esclerodermia» se caracteriza por una nariz «pellizcada» y pliegues verticales por encima y por debajo de la boca (figura 19-20A), junto a numerosas telangiectasias en la ESlp (figura 19-20B). La biopsia revela un engrosamiento acentuado de la dermis con grupos variables de células mononucleares, sobre todo linfocitos T.
Articulaciones/tendones
Fenómeno de Raynaud primario
Esclerosis sistémica
Figura 19-19. Respuestas del vaso sanguíneo del dedo a la exposición al frío.
A menudo hay poliartralgias, poliartritis o ambas simétricas, que afectan sobre todo a las articulaciones pequeñas de las manos en una dis-
A
Figura 19-18. Fenómeno de Raynaud. Obsérvese la palidez acentuada de los tres dedos. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
B
Figura 19-20 A. Cara de una mujer con una esclerodermia difusa. B. Cara de una mujer con una esclerodermia limitada. Obsérvense las múltiples telangiectasias. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1593; con autorización.)
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
tis, en cuyo caso la creatina cinasa sérica se eleva, el electromiograma es anormal y la biopsia muscular muestra una típica polimiositis.
Tubo digestivo Tres cuartas partes de los pacientes con ES tiene una disfagia distal para alimentos sólidos (pan, carne) y un reflujo gastroesofágico (pirosis). Estos síntomas se deben a la hipomotilidad y dilatación de la porción distal del músculo liso esofágico (figura 19-21) y a la laxitud del esfínter gastroesofágico, respectivamente. La esofagitis distal erosiva puede deberse a un reflujo no tratado o a una estenosis esofágica por una lesión ácida prolongada en la parte distal del esófago, pero estas complicaciones son infrecuentes con los potentes regímenes protectores actuales. La hipomotilidad del intestino delgado conduce a una mala mezcla de los alimentos y a episodios de dilatación del intestino delgado con íleo funcional (seudobstrucción) y puede dar lugar a una malabsorción intestinal. La hipomotilidad colónica puede causar estreñimiento y la incompetencia rectal hace que se pierda el control del esfínter con una pérdida rectal de heces. El «estómago en melón» es un trastorno en que hay ectasias venulares en el antro gástrico que pueden sangrar profusamente y precisar una transfusión.
dad de difusión del monóxido de carbono) y una radiografía de tórax que muestra cambios fibróticos en el lóbulo inferior que pueden confirmarse con un estudio histológico (figura 19-22A y B)19. Por el contrario, la HAP presenta una disnea rápidamente progresiva (en 6 a 12 meses); un componente pulmonar fuerte del segundo tono cardíaco; una capacidad vital forzada normal; una reducción desproporcionada de la difusión del dióxido de carbono en los pulmones; unos campos pulmonares claros con arterias pulmonares agrandadas en la radiografía, a veces con hipertrofia ventricular derecha y signos histológicos de hipertrofia medial de arterias pulmonares pequeñas, y una proliferación subíntima del tejido conjuntivo con casi oclusión de la luz vascular20. Cuando son avanzadas, la fibrosis pulmonar y la HAP pueden llevar a una ICC derecha con distensión de las venas del cuello, insuficiencia tricuspídea, hepatomegalia dolorosa, ascitis y edema periférico. La fibrosis pulmonar es más frecuente en la EScd y la HAP en la ESlp. La pleuritis es infrecuente como manifestación clínica, pero se encuentra engrosamiento/fibrosis pleural en la mayoría de los pacientes con ES en la necropsia.
Pulmón Las dos consecuencias más graves de la afectación pulmonar son la alveolitis que conduce a la fibrosis intersticial pulmonar y la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La fibrosis pulmonar da lugar a una disnea lentamente progresiva a lo largo de varios años, a crepitantes teleinspiratorios bibasales audibles, una restricción en las pruebas de función pulmonar (reducción de la capacidad vital forzada, reducción paralela de la capaci-
A
B
Figura 19-21. Esófago dilatado debido a hipomotilidad en la esclerodermia. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
Figura 19-22. A. Radiografía que muestra una fibrosis pulmonar en la esclerodermia. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.) B. Aspecto histológico de la fibrosis pulmonar. Hay una distorsión acentuada del parénquima pulmonar. Esta tinción tricrómica muestra un depósito extenso de colágeno (azul).
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Corazón La afectación cardíaca grave es infrecuente (menos del 5% de los pacientes) y es más frecuente en los pacientes con EScd. Las principales manifestaciones son la pericarditis sintomática con o sin derrame pericárdico, las anomalías de la conducción sistémica (debidas a sustitución fibrótica) con diferentes arritmias o la miocardiopatía con ICC por infiltración fibrótica del miocardio funcional del ventrículo izquierdo.
Riñón La observación clásica es la «crisis renal esclerodérmica» que aparece en hasta el 20% de los pacientes con EScd pero raramente en los pacientes con ESlp. Es una enfermedad aguda caracterizada por una hipertensión arterial acelerada y una insuficiencia renal oligúrica rápidamente progresiva. Los pacientes suelen presentar cefalea, trastornos visuales, astenia intensa o disnea. Las manifestaciones acompañantes características son la hematuria microscópica y la anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia. La hipertensión se debe a la hiperreninemia y, antes de la disponibilidad de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, esta complicación era casi siempre mortal21. Los cambios angiográficos y en la biopsia renal son diagnósticos de una angiopatía de vasos medianos (interlobulares) y pequeños.
EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ENFERMEDAD La forma más instructiva de describir la evolución natural de la ES es considerar los cambios en el espesor de la piel con el tiempo (figura 19-23). En la ESlp, los primeros años (o decenios) se caracterizan por el fenómeno de Raynaud, la isquemia de los dedos y la enfermedad esofágica; sólo más tarde hay problemas que amenazan la vida, como la HAP. Por el contrario, la mayoría de las complicaciones de la EScd aparecen pronto (durante los 3 a 4 primeros años), mientras que el engrosamiento cutáneo es rápidamente progresivo. Tras alcanzar el máximo espesor cutáneo (habitualmente en los 3 años que siguen al inicio de la enfermedad), es infrecuente que aparezcan otras afectaciones internas. En nuestra experiencia, la supervivencia acumulada a los 10 años en la EScd es del 75% y en la ESlp del 85%.
311
fenómeno de Raynaud y anomalías en el lecho capilar o autoanticuerpos séricos relacionados con la ES.
TRATAMIENTO La medida del resultado en la ES se ha visto frenada por la falta de instrumentos fiables que sirvan a este propósito. En 1999 se ideó un índice de gravedad de la enfermedad validado. En 2002 se publicó una escala de la actividad, y se ha publicado que las concentraciones séricas de diversas citocinas se relacionan con la evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad. El Health Assessment Questionnaire completado por el propio paciente, ideado para la AR, se ha mostrado útil a la hora de razonar el estado de salud de los pacientes con ES.
Fármacos modificadores de la enfermedad Lamentablemente no hay fármacos que se hayan mostrado eficaces en la ES en estudios clínicos a doble ciego y controlados22. El abordaje primario, basado en teorías sobre la patogenia, pequeñas series de pacientes y observaciones incontroladas, ha sido usar tratamientos inmunodepresores o inmunomoduladores en la EScd, como metotrexato, ciclofosfamida, D-penicilamina, ciclosporina A, interferón-γ e incluso el trasplante de células progenitoras autógenas. Los corticosteroides deben usarse con precaución, ya que se acompañan de un mayor riesgo de crisis renal. En el futuro, con un mayor conocimiento de los mecanismos moleculares, se probarán indudablemente fármacos modificadores de la respuesta biológica dirigidos a sustancias efectoras específicas.
Tratamiento de órganos específico La tabla 19-5 resume los abordajes de la enfermedad que afectan a sistemas orgánicos individuales. Es importante señalar que, en los últi-
Contracturas articulares Digestivo, pulmón, corazón, riñón
DIAGNÓSTICO
Se han ideado criterios para describir una amplia serie de pacientes en los estudios de investigación, a diferencia del diagnóstico de pacientes individuales. El principal criterio es el cambio cutáneo esclerodérmico proximal a las articulaciones metacarpofalángicas y los criterios secundarios son cualquiera dos de los siguientes: la esclerodactilia, las cicatrices puntiformes digitales o la fibrosis pulmonar bibasilar en la radiografía de tórax. Estos criterios son muy sensibles y específicos de la EScd, pero no funcionan bien en la ESlp, donde puede excluirse hasta al 25% de los pacientes. Más del 95% de los pacientes con ES tiene AAN. Hay varios autoanticuerpos séricos relacionados con la ES. En nuestra experiencia, siete autoanticuerpos séricos están en el 85%-90% de los pacientes con ES. Cada uno de estos anticuerpos se asocia a ciertas manifestaciones clínicas. Un sistema de clasificación combinado proporciona puntos de vista adicionales e identifica subgrupos únicos de pacientes (figura 19-24). Se ha propuesto que el diagnóstico de ES se extienda a pacientes con
I Espesor de la piel
Clasificaciones clínica y serológica
Cutánea difusa Cutánea limitada
A, T
Hipertensión pulmonar, malabsorción
I E I, T
E 0
5
A, T 10
20
Duración de la enfermedad (años)
Figura 19-23. Evolución natural del espesor cutáneo y momento de aparición de las complicaciones graves durante el curso de la esclerosis sistémica con las dos variantes principales de la enfermedad. A, atrofia; E, edema; I, induración; T, telangiectasia. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1594.)
312
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
mos 20 años, la mortalidad y la morbilidad se han reducido gradualmente, sobre todo en lo que se refiere a las complicaciones vasculares periféricas, esofágicas y renales.
MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO La clasificación de la enfermedad en las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) sirve para identificar subgrupos clínicos homogéneos de pacientes. La mayoría de los métodos publicados separa la dermatomiositis (DM) de la polimiositis (PM), así como el inicio en la infancia del de la fase adulta, y distingue la miositis asociada a las neoplasias malignas o a otras enfermedades del tejido conjuntivo (ETC) (síndromes de solapamiento). También resulta útil la complementación de esta clasificación clínica con la prueba de detección de anticuerpos asociados a la miositis. Los criterios diagnósticos más ampliamente aceptados son los propuestos por Bohan y Peter en 1975 (cuadro 19-3). Su sensibilidad es del 70% en la DM o PM definitiva y del 90% en la DM o PM definitiva o probable; la especificidad respecto al lupus y la esclerodermia supera el 90%.
Limitada
Difusa Anti-topoisomerasa I (Scl-70)
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia anual de MII es de unos 10 casos al año por millón de habitantes en riesgo. El patrón de incidencia por edad indica máximos en la infancia y la fase adulta con una escasez de pacientes diagnosticados en la adolescencia y juventud (15-24 años). El cociente global mujer:varón es de 2,5:1. Los afroamericanos se afectan tres veces más que los blancos e incluso más durante el principio de la vida adulta. No hay ninguna asociación convincente entre la aparición de las MII y factores genéticos, ambientales u ocupacionales.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Músculo La presentación clásica es en forma de debilidad muscular proximal simétrica, indolora e insidiosa (en varias semanas o meses) de los músculos flexores del cuello, la cintura escapular y la cintura pélvi-
TABLA 19-5 Tratamientos por órganos en la esclerosis sistémica Órgano
Tratamientos
Vascular periférico
Vasodilatadores; simpatectomía digital
Articulaciones
Ejercicios; AINE
Músculo
Corticosteroides; inmunodepresores
Esófago
Procinéticos, antiácidos
Fibrosis pulmonar
Corticosteroides; inmunodepresores; vasodilatadores; bloqueantes endoteliales
Hipertensión pulmonar Corticosteroides; inmunodepresores Anti-centrómero Anti-ARN polimerasa III
Riñón
Inhibidores de la ECA
ECA, enzima convertidora de la angiotensina; AINE, antinflamatorios no esteroideos.
Anti-Th
Anti-U3RNP
CUADRO 19-3
Criterios diagnósticos de Bohan y Peter de la polimiositis (PM)/dermatomiositis (DM)*
Anti-U1RNP Anti-PM-Scl
Solapamiento
Figura 19-24. Clasificación de la esclerosis sistémica por subgrupos clínicos y tipos de autoanticuerpos. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1592.)
Debilidad muscular proximal y simétrica en la exploración Aumento de las enzimas musculares en el suero Anomalías miopáticas en la electromiografía Cambios típicos de miositis en la biopsia muscular Exantema típico de la dermatomiositis *PM definitiva, 4/5 criterios; PM probable, 3/5 criterios. DM definitiva, exantema + 3/4 de otros criterios; DM probable, exantema + 2/4 de otros criterios. Modificado de Bohan A, Peter JB: Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med 1975;292:344-347; con autorización.
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
ca23. Una persona afectada puede ser incapaz de levantar la cabeza de la almohada, elevar un objeto por encima de su cabeza, levantarse de una silla o del inodoro sin usar los brazos para «irse» o subir escalones sin dificultad. La debilidad faríngea es menos frecuente, pero si está presente puede dar lugar a ronquera, una calidad nasal de la voz y dificultad para iniciar la deglución (sobre todo de líquidos) con regurgitación nasal y aspiración al árbol bronquial. La debilidad de los músculos respiratorios es inusual, pero puede conducir a la insuficiencia ventilatoria. Más adelante en el curso de la enfermedad es evidente la atrofia muscular. Los signos objetivos de miositis son un aumento de la concentración sérica de creatina cinasa y, en menor grado, otras enzimas musculares, como la aldolasa y las transaminasas (SGOT, SGPT). El electrocardiograma es una herramienta diagnóstica sensible pero inespecífica; los músculos afectados muestran potenciales «miopáticos» de unidad motora (aumento de la actividad espontánea; potenciales polifásicos de duración corta y amplitud baja con la contracción muscular). Más del 90% de los pacientes con miositis tiene un electrocardiograma anormal, y este estudio es útil para seleccionar un lugar adecuado para la biopsia (lado opuesto). La observación histológica patognomónica es cierta combinación de degeneración y regeneración miofibrilar junto a un infiltrado crónico de células inflamatorias en las localizaciones perivascular e intersticial (figura 19-25). El infiltrado es de predominio linfocitario, pero a menudo comprende también histiocitos y células plasmáticas. Otros cambios crónicos son el aumento del tejido fibroso entre los fascículos musculares y la sustitución grasa de las miofibrillas dañadas. En la DM, las inmunoglobulinas y componentes del complemento (complejo de ataque de la membrana) se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos. La resonancia magnética con supresión de la grasa es un método muy sensible pero caro que se ha visto que se relaciona con los signos clínicos de actividad de la enfermedad y los cambios inflamatorios en la biopsia muscular.
313
son los párpados superiores; la zonas malares; el puente de la nariz y los pliegues nasolabiales; la zona «V» de la parte anterior del tórax y del cuello; la parte superior de la espalda; las superficies extensoras de los codos; las rodillas y las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, y las regiones periungueales. Las lesiones son eritematosas (a menudo violáceas) y papulares con descamación prominente que con el tiempo se hacen finas y atróficas con numerosas telangiectasias. Las manifestaciones histológicas en la piel son parecidas a las del LES con degeneración vacuolar e inflamación perivascular en la unión dermoepidérmica, pero en la DM la inmunofluorescencia en busca del complemento y las inmunoglobulinas es negativa.
Articulaciones Son comunes las poliartralgias o poliartritis inflamatorias, en especial en los síndromes de «solapamiento» con otras ETC. La distribución es
Piel El exantema de la dermatomiositis es casi patognomónico de este trastorno (figuras 19-26 a 19-28). Las zonas más frecuentemente afectadas
Figura 19-25. Microfotografía de biopsia muscular en la dermatomiositis que muestra un infiltrado mononuclear intersticial difuso y la degeneración de una fibra muscular grande. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
Figura 19-26. Exantema eritematoso y descamativo periorbitario y nasolabial de la dermatomiositis.
Figura 19-27. Exantema en V, en el cuello y la parte anterior del tórax, de la dermatomiositis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
parecida a la encontrada en la AR. La artritis suele ser leve y desaparece con el tratamiento corticosteroideo de la miositis, pero puede ser grave. Puede haber una artropatía erosiva o no deformante y productora de subluxaciones, sobre todo con el síndrome por anticuerpos contra la sintetasa.
Pulmón La afectación pulmonar en la miositis puede ser secundaria a la debilidad de los músculos respiratorios (diafragma, músculos intercostales) o a una enfermedad pulmonar intersticial. Esta última tiene las mismas características clínicas, fisiológicas e histológicas que la enfermedad pulmonar intersticial que se ve en otras ETC, pero es particularmente grave en los pacientes con anticuerpos frente a la sintetasa, donde puede culminar en un síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
Corazón La afectación cardíaca con repercusión clínica es infrecuente. Las observaciones más frecuentes son las anomalías electrocardiográficas, como los defectos de conducción, pero pueden aparecer arritmias que pongan en peligro la vida debido a la sustitución fibrosa del sistema de conducción. La ICC es rara aunque grave; puede deberse a inflamación (miocarditis) o fibrosis del miocardio funcional.
Tubo digestivo
Sistema vascular periférico El fenómeno de Raynaud es frecuente en las MII y puede provocar isquemia en las puntas de los dedos. La calcificación de las partes blandas e intramuscular es en ocasiones una complicación incapacitante de la DM de inicio en la infancia, en especial cuando ha habido un retraso prolongado en el tratamiento de la miositis activa (figura 19-29). En varones mayores de 50 años, la DM (pero no la PM) se asocia a neoplasias malignas. En la gran mayoría de los casos, el diagnóstico de la miositis y el del tumor se hace con una diferencia de 1 año. Se ha publicado que el tratamiento primario de la neoplasia maligna remite la DM, lo que hace pensar que esta última es un proceso paraneoplásico.
Miositis por cuerpos de inclusión La miositis por cuerpos de inclusión se caracteriza por una debilidad muscular proximal y distal indolora y de progresión muy lenta (en años), sobre todo en varones mayores24. Faltan los signos extramusculares, los autoanticuerpos séricos y las neoplasias malignas coexistentes. La concentración sérica de creatina cinasa (CK) es normal o está ligeramente aumentada. El electromiograma muestra anomalías miopáticas o neurógenas, y en la biopsia muscular se encuentran cambios celulares parecidos a los de la PM y también vacuolas con gránulos basofílicos e inclusiones tubulofilamentosas intranucleares e intracitoplasmáticas. Los pacientes con una miositis por cuerpos de inclusión no responden bien a los corticosteroides ni a los fármacos inmunodepresores, lo que es característico.
La disfagia proximal en los pacientes con miositis es secundaria a la debilidad de los músculos estriados faríngeos y puede dar lugar a una aspiración traqueobronquial con neumonitis química. Por el contrario, la disfagia distal se debe a la afectación del músculo liso esofágico de forma parecida a como ocurre en la esclerosis sistémica. Una manifestación grave de la DM de inicio en la infancia son las úlceras en la mucosa digestiva y la hemorragia debida a la vasculitis.
Figura 19-28. Cambios de Gottron sobre las caras extensoras de las articulaciones de las manos en la dermatomiositis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
Figura 19-29. Radiografía que muestra la calcinosis del tejido subcutáneo, la fascia y el músculo del muslo en la dermatomiositis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Síndrome por anticuerpos con la sintetasa Alrededor del 20% de todos los pacientes con MII tiene anticuerpos anticitoplasmáticos contra una de diversas enzimas aminoacil-ARNt sintetasa25. El más común es el anti-Jo1, que se dirige contra la histidina-ARNt sintetasa. El resultado es un síndrome distintivo que incluye la PM más a menudo que la DM, artralgias o artritis que pueden ser deformantes o parecidas a las de la AR, fenómeno de Raynaud, «manos mecánicas» (figura 19-30) e enfermedad pulmonar intersticial. La subluxación de la articulación interfalángica distal del pulgar (signo del pulgar blando; figura 19-31) es una observación radiográfica característica. Se han identificado otros anticuerpos séricos asociados a la MII, y algunos tienen asociaciones clínicas características. Por ejemplo, los anticuerpos anti-Mi2 se asocian a la DM clásica; los anti-U1 RNP identifican a pacientes con «solapamiento», y en los pacientes con anticuerpos anti-SRP es más frecuente la afectación cardíaca.
315
PATOGENIA Aunque la causa y la patogenia de las MII son desconocidas, hay pruebas importantes de que la autoinmunidad interviene de forma importante26. Participan mecanismos celulares y humorales, como se resume en el cuadro 19-4. La inmunización de los animales de laboratorio puede producir una «miositis autoinmunitaria experimental» y hay un modelo múrido de miositis crónica inducida por virus de Coxsackie del grupo B.
EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ENFERMEDAD Los estudios publicados durante la era de los corticosteroides apoyan claramente un mejor pronóstico. Hoy en día, la supervivencia esperada en casos incidentes de PM o DM (aparte de los asociados a neoplasias malignas) es mayor del 90% a los 5 años del diagnóstico inicial. Las características con pronóstico adverso son la edad avanzada, las neoplasias malignas, la afectación faríngea con aspiración, la iniciación tardía del tratamiento con corticosteroides y las complicaciones de los corticosteroides y de los fármacos inmunodepresores. El pronóstico a largo plazo en cuanto a la fuerza muscular difiere en función del subtipo de enfermedad y de los autoanticuerpos séricos (figura 19-32)27. Por ejemplo, los pacientes con miositis por cuerpos de inclusión tienen una mala perspectiva funcional porque su debilidad muscular tiende a progresar a pesar del tratamiento, aunque su supervivencia es buena debido a la falta de afectación visceral. Cada exacerbación importante de la miositis da lugar a menudo a una reducción de la fuerza muscular, pero el tratamiento casi nunca devuelve al paciente al nivel previo de masa y fuerza muscular.
CUADRO 19-4
Anomalías inmunitarias en la MII Figura 19-30. «Manos mecánicas» en la dermatomiositis. Hay fisuración y agrietado de la piel de los dedos. (Tomado de la 19721999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
1. Inmunidad celular a. Linfocitos T activados (DR+) y macrófagos muy cerca de las miofibrillas b. Linfocitos T citotóxicos en las miofibrillas c. Las miofibrillas expresan antígenos de las clases I y II d. Las CMSP proliferan en respuesta al músculo propio e. Las CMSP viajan al músculo f. Mayor expresión de activación del linfocito T en la SP 2. Inmunidad humoral a. Aumento del cociente CD4:CD8 en la DM; linfocitos CD4+ muy cerca de linfocitos B b. Depósito de Ig y complemento en el endotelio vascular en la DM c. Alteración de la regulación inmunitaria: hipergammaglobulinemia, hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia d. Autoanticuerpos séricos asociados a la miositis
Figura 19-31. Radiografías de las manos de un paciente con miopatía inflamatoria idiopática (MII). Hay una subluxación de las articulaciones interfalángicas distales (signo del pulgar blando). (Por cortesía de C.V. Oddis, University of Pittsburhg, Pittsburgh, PA.)
CMSP, célula mononuclear de la sangre periférica; DM, dermatomiositis; Ig, inmunoglobulina; MII, miopatía inflamatoria idiopática; SP, sangre periférica. Modificado de Medsger TA Jr., Oddis CV: Polymyositis and dermatomyositis. In Belch JJF, Zurier RB [eds]: Connective Tissue Diseases. London, Chapman & Hall Medical, 1995, p. 81; con autorización.
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
TRATAMIENTO Nos vemos limitados en nuestra capacidad para evaluar a los pacientes con miositis a la hora de tomar decisiones terapéuticas. La evaluación manual de la fuerza muscular es tosca y la CK sérica es útil pero a veces impredecible como medida de la actividad de la enfermedad. La capacidad funcional puede ser el indicador más crítico de la respuesta terapéutica. Se ha obtenido mediante consenso una herramienta de evaluación preliminar de la miositis, pero todavía no se usa ampliamente. Los corticosteroides son la piedra angular del tratamiento farmacológico28. Suelen administrarse 60-80 mg/día de prednisona o equivalente en dosis divididas hasta que la concentración de CK se sitúe en los límites normales (habitualmente después de 4 a 6 semanas).
Fuerza
Normal
Después prednisona se reduce generalmente cada 3-4 semanas y se consolida en una sola dosis diaria. Cuando se alcanza una dosis de mantenimiento baja de 5 a 10 mg de prednisona diarios, esta dosis se continúa hasta que el paciente ha recibido un mínimo de 12 meses completos de tratamiento antes de considerar su interrupción. Pasado el cuarto mes más o menos, pueden administrarse esteroides en días alternos para minimizar la toxicidad (figura 19-33). Puede superponerse una miopatía por corticosteroides, pero en este caso la CK sérica debería ser normal. Para evitar la osteoporosis inducida por corticosteroides, sobre todo en sujetos mayores, se administran calcio (1000-1500 mg/día) y vitamina D (800 UI/día) profilácticos desde el comienzo junto a un bifosfonato. En los pacientes que no responden adecuadamente a los corticosteroides o son intolerantes a ellos, suele añadirse un fármaco inmunodepresor. Los más útiles son metotrexato y azatioprina, pero también pueden administrarse ciclofosfamida o clorambucilo (fármacos alquilantes) y ciclosporina. Aunque muy caras, las Ig intravenosas son otro tratamiento que se ha mostrado beneficioso, pero su eficacia a largo plazo no está bien establecida. Los ejercicios pasivos en el arco de movilidad para evitar las contracturas deben empezarse en los pacientes muy débiles. Tan pronto como se hayan «normalizado» las enzimas musculares o sean estables, debería iniciarse un programa de ejercicio isométrico activo, seguido de ejercicios contra resistencia, según la tolerancia, con el fin de aumentar la fuerza y mejorar la resistencia.
Dosis diaria de prednisona (mg)
316
Tiempo Tratamiento Solapamiento con miositis Dermatomiositis
Polimiositis Miositis por cuerpos de inclusión
Normal
60 Dosis diaria dividida Una sola dosis diaria
40
20
0
4
8
12
16 20 Semanas
24
28
32
52
Tiempo Tratamiento Mi-2/MAS
Sintetasa
80
160 Una sola dosis diaria Conversión a días alternos (véanse detalles en el texto) Dosis en días alternos
60
120
40
80
20
40
0
4
8
12
16 20 Semanas
24 28
32 36
52
Dosis de prednisona en días alternos (mg)
Fuerza
Dosis diaria de prednisona (mg)
A
0
SRP
B Figura 19-32. La miositis generalizada evoluciona en diferentes subgrupos clínicos (arriba) y serológicos (abajo) de miopatía inflamatoria idiopática. SRP, partícula de reconocimiento de la señal. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1575; con autorización.)
Figura 19-33. Comparación de dos regímenes terapéuticos corticosteroideos diferentes en el tratamiento de la miositis. (Reproducido de Medsger TA Jr., Oddis CV: Polymyositis and dermatomyositis. In Belch JJF, Zurier RB [eds]: Connective Tissue Diseases. London, Chapman & Hall Medical, 1995, p. 85; con autorización.)
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
SÍNDROME DE SJÖGREN CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO El síndrome de Sjögren puede aparecer solo (primario) o junto a otras enfermedades autoinmunitarias (secundario) (cuadro 19-5)29. Un grupo de estudio europeo ha ideado un grupo de criterios para el diagnóstico del síndrome de Sjögren que comprende la sequedad ocular por la anamnesis, la sequedad oral por la anamnesis, las pruebas objetivas de reducción del lagrimeo, la biopsia labial anormal, las pruebas objetivas de aumento de tamaño de las glándulas salivales y la presencia de uno de los siguientes autoanticuerpos: anti-SSA, anti-SSB, AAN o factor reumatoide30. Un paciente con al menos tres de los seis criterios se considera que tiene la enfermedad de Sjögren, siempre que las observaciones no pueda explicarlas otra enfermedad, por ejemplo, la xerostomía inducida por radiación. Además de su estrecha relación con las ETC, el síndrome de Sjögren coexiste a menudo con otras enfermedades autoinmunitarias. El hipotiroidismo autoinmunitario subclínico (con anticuerpos séricos antitiroideos y aumento de las concentraciones de hormona estimuladora del tiroides) está presente en hasta el 50% de los pacientes con síndrome de Sjögren. La cirrosis biliar primaria es otra asociación, caracterizada por hepatomegalia, aumento de la fosfatasa alcalina sérica y anticuerpos antimitocondriales séricos. La biopsia hepática muestra una inflamación linfocítica crónica de los conductos biliares intrahepáticos. Entre todos los pacientes con cirrosis biliar primaria se han observado características de Sjögren en hasta el 50%.
CUADRO 19-5
Síndrome de Sjögren
317
Otros trastornos que pueden causar un aumento de tamaño de la glándula paratiroides y xerostomía, como en el síndrome de Sjögren, son la sarcoidosis, algunas hiperlipoproteinemias, la amiloidosis y la infección por el VIH.
EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia de síndrome de Sjögren primario es desconocida. El cociente mujer:varón es de 9:1, y la enfermedad se encuentra con mayor frecuencia entre los 30 y 60 años de edad y se considera rara en la infancia. El síndrome de Sjögren secundario aparece en el 20%-30% de los pacientes con AR y ES.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Ojo seco (xeroftalmía) Los pacientes suelen quejarse de una sensación quemante de cuerpo extraño o de «arenilla» o «picor» como si tuvieran arena en el ojo. Es frecuente la sensibilidad a la luz. La menor producción de lágrima conduce a la destrucción del epitelio corneal y conjuntival. Los signos físicos son la dilatación de los vasos de la conjuntiva bulbar, la inyección pericorneal, la irregularidad de la imagen corneal y el aumento de tamaño de las glándulas lagrimales. Pueden obtenerse pruebas objetivas de un lagrimeo inadecuado por diversos medios. Un simple estudio de cribado es la prueba de la lágrima de Schirmer, en la que se coloca un filtro de papel por debajo del párpado inferior y se mide la cantidad de humedad en la tira tras 5 minutos (lo normal es que sea mayor de 5 mm; figura 19-34). El rosa de Bengala, un pigmento del tipo anilina, tiñe el epitelio corneal desvitalizado o dañado y deja depósitos puntiformes que pueden verse usan-
Definición Una enfermedad autoinmunitaria inflamatoria y lentamente progresiva que afecta sobre todo a las glándulas exocrinas Los infiltrados linfocitarios reemplazan al epitelio funcional, con lo que se reducen las secreciones exocrinas (exocrinopatías) Se producen autoanticuerpos característicos, Ro (SS-A) y La (SS-B) Manifestaciones clínicas Sequedad mucosa manifestada en forma de queratoconjuntivitis seca, xerostomía, sequedad traqueal y sequedad vaginal Aumento de tamaño de glándulas salivales principales y gastritis atrófica Poliartritis no erosiva; fenómeno de Raynaud sin telangiectasias ni úlceras en los dedos Enfermedad extraglandular que afecta a los pulmones, los riñones, los vasos sanguíneos y los músculos Asociación a otras enfermedades autoinmunitarias (AR, LES, esclerosis sistémica) Mayor riesgo de neoplasias linfáticas malignas
AR, artritis reumatoide; LES, lupus eritematoso sistémico. Tomado de Tzioufas AG, Moutropoulos HM: Sjögren’s syndrome. In Hochberg MC, Silman AG, Smolen JS, et al. [eds]: Rheumatology, 3rd. ed. Philadelphia, Elsevier Limited, 2003, p. 1431; con autorización.
Figura 19-34. La prueba de Schirmer en el síndrome de Sjögren muestra un menor humedecimiento de la tira de papel de filtro, lo que confirma una menor producción de lágrima. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
do una lámpara de hendidura. El tiempo de «ruptura» rápido de la película lagrimal es otra observación común en el síndrome de Sjögren.
Boca seca (xerostomía) Este síntoma se debe a una menor producción de saliva. Los pacientes se quejan a menudo de dificultad para tragar alimentos secos, astenia al hablar continuamente, sensación del gusto anormal, una sensación de quemazón en la boca, un aumento de caries dentales y problemas al llevar dentaduras completas. La exploración física revela una mucosa oral seca, eritematosa y «pegajosa», escasa cantidad de saliva en el
espacio sublingual y una atrofia papilar en el dorso de la lengua (figura 19-35). Hay un aumento de tamaño de las glándulas parótida y submandibular en más de la mitad de los pacientes con enfermedad de Sjögren primaria y menos en el Sjögren secundario (figura 19-36). El flujo salival determinado por sialometría es variable en las personas normales, y por ello ningún valor único define la enfermedad de Sjögren. La sialografía con medios hidrosolubles muestra dilatación y ectasia del sistema ductal salivar (figura 19-37). La prueba de referencia es una biopsia de una glándula salival secundaria situada en la cara interna del labio inferior. Las observaciones clásicas son la sustitución linfocitaria del epitelio salival y la presencia de islotes epimioepiteliales compuestos de células epiteliales que contienen queratina31.
Disfunción de otras glándulas exocrinas La sequedad puede afectar a la nariz y a la vía respiratoria superior y provocar ronquera, bronquitis recidivante o neumonía. Son frecuentes la sequedad dérmica y la vaginal.
Manifestaciones extraglandulares
Figura 19-35. Boca seca (xerostomía) en el síndrome de Sjögren. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
Los síntomas constitucionales como la astenia, la febrícula y las mialgias son frecuentes. Las poliartralgias, y en ocasiones la verdadera poliartritis, son comunes y afectan de manera simétrica a las articulaciones pequeñas de las manos con una rigidez matutina prominente. Esta distribución recuerda a la de la AR, pero no aparecen cambios óseos erosivos. Hay un fenómeno de Raynaud en un tercio de los pacientes. Puede haber una enfermedad pulmonar intersticial parecida a la que se encuentra en otras ETC. La disfagia suele ser proximal y deberse a sequedad faríngea, pero en ocasiones se encuentra una hipomotilidad esofágica, en especial cuando el síndrome de Sjögren aparece en pacientes con esclerosis sistémica. Puede encontrarse una gastritis crónica atrófica. La reducción del flujo secretor pancreático puede dar lugar a una pérdida de la función pancreática y a episodios de pancreatitis. La infiltración linfocitaria en el intersticio renal puede dar lugar a una falta de acidificación de la orina y a una acidosis tubular renal distal con hipopotasemia e hipercloremia. En casos raros hay una glome-
A
Figura 19-36. Aumento de tamaño de la glándula parótida en el síndrome de Sjögren. (tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
B
Figura 19-37. Dilatación localizada en el conducto parotídeo en una sialografía en el síndrome de Sjögren. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
rulonefritis membranosa o membranoproliferativa; cuando está presente, suele acompañarse de crioglobulinemia e hipocomplementemia. La vasculitis es una complicación grave pero infrecuente del síndrome de Sjögren que aparece en menos del 5% de los pacientes. El paciente suele tener púrpura palpable y una neuropatía sensitiva periférica y su aspecto histológico es el de una vasculitis leucocitoclástica con hipergammaglobulinemia, factor reumatoide, anticuerpos antiSSA y unas concentraciones séricas bajas del complemento. Se ha publicado la afectación del sistema nervioso periférico y central, incluyendo casos de afectación multifocal, recidivante y progresiva. Las manifestaciones son la hemiparesia, los defectos hemisensitivos, las convulsiones, los trastornos del movimiento, la mielopatía transversa, la meningitis aséptica y la encefalopatía. Pero la frecuencia de tales observaciones es polémica en la bibliografía médica.
ANOMALÍAS DE LABORATORIO Las observaciones más frecuentes son la anemia leve de la enfermedad crónica, la leucopenia, el aumento de la velocidad de sedimentación, los AAN, el factor reumatoide, la hipergammaglobulinemia y la hipocomplementemia. Las pruebas más específicas son los anticuerpos antiSSA o anti-SSB, pero se detectan sólo en el 50% de los pacientes y se encuentran en algunos con un diagnóstico clínico de LES32.
PATOGENIA La manifestación unificadora de todos los órganos afectados en la enfermedad de Sjögren es la infiltración linfocitaria (figura 19-38). Las células predominantes en los infiltrados en las glándulas salivales labiales secundarias son los linfocitos T (CD4+). Expresan la molécula de adhesión LFA-1 y otros marcadores del linfocito T, como CD2 y LFA-3, que median una interacción dependiente del antígeno y aumentan tras la producción de factor reumatoide y otras Ig. Se ha implicado a virus como el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr en el desencadenamiento de la enfermedad de Sjögren, y se cree que contribuyen los factores genéticos. La expresión de neoantígenos en las células epiteliales infectadas podría ser el acontecimien-
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to iniciador, lo que da lugar a la llegada de linfocitos T de memoria cooperadores/inductores y de linfocitos B. Finalmente se produce la destrucción tisular local y la expansión de linfocitos B. Los anticuerpos se dirigen contra las partículas ribonucleoproteicas Ro (SSA) y La (SSB). Estos anticuerpos séricos se asocian a un inicio más temprano de la enfermedad, un aumento de tamaño recidivante de la glándula parótida, una linfadenopatía, una esplenomegalia y una vasculitis en el síndrome de Sjögren primario.
EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ENFERMEDAD La activación del linfocito B se considera la aberración inmunorreguladora más constante en los pacientes con el síndrome de Sjögren33. Comienza con una activación policlonal, evoluciona a una activación oligoclonal y monoclonal y puede transformarse finalmente en una proliferación monoclonal maligna (linfoma)34. El término seudolinfoma se usa cuando hay infiltración extraglandular con grupos seudotumorales de linfocitos que no cumplen los criterios de malignidad. Los pacientes con síndrome de Sjögren tienen un riesgo 40 veces mayor de presentar linfoma que una población sana con características demográficas parecidas. Estos linfomas son sobre todo de origen B y expresan IgM kappa en su citoplasma. El linfoma debe sospecharse en un paciente con síndrome de Sjögren que presenta adenopatías, organomegalias o un aumento de tamaño unilateral de glándulas salivales principales.
TRATAMIENTO La lubricación de los ojos secos con lágrimas artificiales debe hacerse con la frecuencia necesaria para aliviar los síntomas. Varios preparados comerciales disponibles difieren entre sí sobre todo en la viscosidad y el conservante usado; los pacientes suelen probar varios antes de determinar cuál es el más adecuado. Para su uso nocturno se recomienda a veces un gel. La oclusión puntual puede aumentar el reservorio de lágrimas. Las medidas propias del sentido común son evitar el viento, la humedad baja, el humo del tabaco y los fármacos con efectos adversos colinérgicos. En algunos pacientes son útiles los colirios de ciclosporina. El tratamiento de la boca seca es un problema más difícil, ya que los sustitutos de la saliva no son eficaces. La estimulación del flujo salival con pastillas aromatizadas sin azúcar (para minimizar la progresión de la caries) resulta útil, y deben evitarse los alimentos secos, el humo del tabaco y los fármacos con efectos anticolinérgicos. Una buena higiene oral después de las comidas y el tratamiento con flúor o pasta de dientes retrasa la lesión de la superficie dental. Ahora disponemos de varios preparados de pilocarpina para la vía oral que mejoran la sequedad oral en algunos sujetos. Pueden usarse fármacos antinflamatorios no esteroideos para las artralgias y la artritis. La hidroxicloroquina es útil para tratar la astenia y las manifestaciones articulares. Los corticosteroides sistémicos y los fármacos inmunodepresores se reservan generalmente para la enfermedad extraglandular grave, como la neumonitis intersticial, la glomerulonefritis, la vasculitis y las complicaciones neurológicas35. El tratamiento del linfoma debe dirigirlo un oncólogo con experiencia.
VASCULITIS Figura 19-38. Microfotografía de la glándula parótida en el síndrome de Sjögren que muestra una sustitución del parénquima por una acumulación difusa de linfocitos. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
Las vasculitis sistémicas primarias son un grupo heterogéneo de síndromes idiopáticos en los que la lesión de la pared vascular mediada por mecanismos inmunitarios da lugar a diversas consecuencias clíni-
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
cas, desde la isquemia tisular secundaria al estrechamiento vascular o la formación de un trombo intramural hasta la hemorragia o la formación de aneurismas debido a la lesión y el debilitamiento de la pared36. En los síndromes vasculíticos secundarios, la inflamación vascular se precipita por un desencadenante reconocible en el contexto de una enfermedad primaria preexistente (p. ej., fármacos, infecciones e inmunocomplejos circulantes en las ETC [LES, AR con FR]), infecciones (VIH, hepatitis B y C) o neoplasias malignas. La presentación clínica está determinada por el tipo, tamaño y distribución de los vasos sanguíneos afectados y los órganos diana específicos afectados. Las vasculitis sistémicas se clasifican ampliamente en los grupos de vasos grandes, medianos y pequeños (figura 19-39)37,38. Habitualmente se usan dos grupos de esquemas de clasificación conforme a este paradigma general: los criterios del American College of Rheumatology (1990), ideados para ayudar a clasificar a los pacientes para los estudios clínicos y las definiciones posteriores de la Chapel Hill Consensus Conference (1994), que se basan en características clínicas e histopatológicas (tabla 19-6)39.
granulomatosa crónica es un ejemplo de vasculitis de vasos grandes, al contrario que las vasculitis de vasos medianos y pequeños en los que la inflamación necrosante es prominente. Los anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA) reconocen antígenos en los gránulos de los neutrófilos y los lisosomas del monocito y se detectan con frecuencia en varias vasculitis de vasos pequeños: granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica y síndrome de Churg-Strauss41. Se reconocen dos tipos de ANCA: cANCA, dirigidos contra la proteinasa 3 y responsables de un patrón de inmunofluorescencia citoplasmático en los neutrófilos fijados con etanol, y pANCA, dirigidos contra la mieloperoxidasa, responsables de una tinción inmunofluorescente perinuclear (figura 19-41). Los ANCA pueden aparecer en otros trastornos diversos, como las infecciones sistémicas y las ETC, pero no reconocen la mieloperoxidasa ni la proteinasa 3. Hay pruebas considerables que apoyan el papel activo de la mieloperoxidasa y la proteinasa 3 en la inducción o aumento de la inflamación vascular. La presencia de muchos linfocitos T activados y macrófagos en el infiltrado inflamatorio vascular plantea la posibilidad de respuestas mediadas por linfocitos T específicos dirigidas contra antígenos de la pared vascular intrínsecos o de origen exógeno. Por ejemplo, la hepatitis B induce una poliarteritis nudosa, en la que inmunocomplejos circulantes en las primeras fases de la infección desencadenan la formación de lesiones vasculares. Los inmunocomplejos también son causa de la vasculitis y la crioglobulinemia asociadas a la hepatitis C. Otros mecanismos exógenos que subyacen a la inflamación vascular son la invasión directa por microorganismos infecciosos, en especial por rickettsias y clamidias. También se ha implicado a la imitación molecular como un posible mecanismo de lesión vascular.
EPIDEMIOLOGÍA Los estudios publicados sobre la epidemiología de las vasculitis sistémicas primarias han emergido sobre todo de centros médicos terciarios y universitarios en lugar de poblaciones y por ello se ven debilitados por un sesgo de referencia debido a unas poblaciones denominadoras mal definidas. La incidencia se calcula entre 10 a 20 casos por millón al año.
PATOGENIA
VASCULITIS DE VASOS GRANDES
El reclutamiento activo inicial de leucocitos circulantes en la pared del vaso implica interacciones mediadas por una disposición compleja de receptores de superficie de la célula endotelial conocidos como moléculas de adhesión40. El proceso está dirigido en gran medida por quimiocinas derivadas de la célula endotelial (figura 19-40). Las citocinas y los factores de crecimiento, también de origen endotelial, sirven para amplificar la respuesta inflamatoria. La angiogenia, en especial en la adventicia vascular, lleva a la formación de nuevos vasos que expresan grandes cantidades de moléculas de adhesión endotelial, con lo que forman nuevas puertas de entrada para más leucocitos. La inflamación
Arteritis de células gigantes y polimialgia reumática La arteritis de células gigantes es la forma más común de vasculitis sistémica y afecta sobre todo a poblaciones mayores (por encima de los 50 años) en el hemisferio occidental. Se dirige sobre todo a arterias medianas y grandes, a menudo con una distribución segmentaria o parcheada, con una clara preferencia por arterias específicas, incluidas
Figura 19-39. Lugares preferidos de afectación vascular de ciertas vasculitis. VLC, vasculitis leucocitoclástica. (Reproducido de Jennette JC, Falk RJ: Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337[21]:1512-1523; con autorización.)
Vasculitis de vasos pequeños (p. ej., poliangitis microscópica, granulomatosis de Wegener) Vasculitis de vasos medianos (p. ej., poliarteritis nudosa, enfermedad de Kawasaki)
Vasculitis de vasos grandes (p. ej., arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu)
Capilar Arteriola
Vénula Vena
Arterias Síndrome de Goodpasture VLC cutánea aislada
Aorta
Púrpura de Henoch-Schöenlin y vasculitis crioglobulinémica Poliangitis nudosa, granulomatosis de Wegener y síndrome de Churg-Strauss
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
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TABLA 19-6 Chapel Hill Consensus Conference sobre la nomenclatura de las vasculitis sistémicas: definiciones
Vasculitis de vasos grandes Arteritis de células gigantes
Arteritis granulomatosa de la aorta y de sus ramas principales con predilección por las ramas extracraneales de la arteria carótida. Afecta con frecuencia a la arteria temporal. Suele aparecer en pacientes mayores de 50 años y se acompaña a menudo de polimialgia reumática
Arteritis de Takayasu
Inflamación granulomatosa de la aorta y de sus principales ramas. Suele ocurrir en pacientes menores de 50 años
Vasculitis de vasos medianos Poliarteritis nudosa (poliarteritis nudosa clásica)
Inflamación necrosante de las arterias de tamaño mediano o pequeño sin glomerulonefritis ni vasculitis en arteriolas, capilares ni vénulas
Enfermedad de Kawasaki
Arteritis que afecta a las arterias grandes, medianas y pequeñas y que se asocia a un síndrome linfático y mucocutáneo. Se afectan con frecuencia las arterias coronarias. Pueden afectarse las venas y la aorta. Suele afectar a niños
Vasculitis de vasos pequeños Granulomatosis de Wegener
Inflamación granulomatosa de la vía respiratoria y vasculitis necrosante que afecta a vasos pequeños y medianos (p. ej., capilares, vénulas, arteriolas y arterias). Es frecuente la glomerulonefritis necrosante
Síndrome de Churg-Strauss
Inflamación granulomatosa y rica en eosinófilos que afecta a la vía respiratoria y vasculitis necrosante que afecta a vasos pequeños a medianos y que se acompaña de asma y eosinofilia
Poliangitis microscópica (poliarteritis microscópica)
Vasculitis necrosante, con ninguno o pocos depósitos inmunitarios, que afecta a los vasos pequeños (es decir, capilares, vénulas o arteriolas) Puede haber una arteritis necrosante que afecta a arterias pequeñas o medianas. La glomerulonefritis necrosante es muy común. A menudo hay una capilaritis pulmonar
Púrpura de Henoch-Schöenlin
Vasculitis con predominio de depósitos inmunitarios de IgA que afecta a vasos pequeños (es decir, capilares, vénulas o arteriolas). Afecta de forma característica a la piel, el intestino y los glomérulos y se asocia a artralgias o artritis
Vasculitis crioglobulinémica esencial
Vasculitis, con depósitos inmunitarios crioglobulinémicos, que afecta a vasos pequeños (es decir, capilares, vénulas o arteriolas) y con crioglobulinas asociadas en el suero. Se afectan a menudo la piel y los glomérulos
Vasculitis cutánea leucocitoclástica Angitis leucocitoclástica cutánea aislada sin vasculitis sistémica ni glomerulonefritis
Ig, inmunoglobulina. Reproducido de Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al.: Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187192; con autorización.
las ramas extracraneales de las arterias carótidas, las arterias vertebrales, las arterias subclavias y la aorta. El estrechamiento vascular se debe a una hipertrofia concéntrica postinflamatoria de la íntima. El inicio de la enfermedad varía entre abrupto e insidioso. Con frecuencia hay un intenso síndrome inflamatorio sistémico caracterizado por síntomas constitucionales acentuados, como el malestar, la fiebre, las mialgias, la anorexia y la pérdida de peso. La mayoría de los pacientes experimenta polimialgia reumática, una artropatía axial con dolor y rigidez acentuados en el cuello, la cintura escapular y la cintura pelviana y una rigidez matutina muy acentuada en estos lugares. El término mialgia es confuso, ya que no se trata de una enfermedad de los músculos proximales; falta una verdadera debilidad y las pruebas objetivas, incluidas las concentraciones de CK, la electromiografía y la biopsia muscular, suelen ser normales. El diagnóstico diferencial de la polimialgia reumática comprende la infección, el hipotiroidismo, otras ETC
y las neoplasias malignas. Una respuesta sintomática espectacular a dosis bajas o moderadas de glucocorticosteroides sirve de criterio sustituto para confirmar el diagnóstico de la polimialgia reumática. Puede haber una artritis periférica similar a la reumatoide. Los síntomas relacionados directamente con la inflamación vascular dependen del tipo de lecho vascular afectado y del patrón de isquemia tisular. La cefalea, que se refiere a menudo como de carácter intenso, pesado o lancinante, aparece en dos tercios o más de los pacientes. Se acompaña a menudo de dolor localizado a la presión en las regiones de la arteria temporal u occipital inflamada (figura 19-42). La claudicación mandibular, la diplopía, las crisis isquémicas transitorias, la neuropatía óptica isquémica que provoca pérdida de visión y el accidente cerebrovascular son consecuencias relacionadas con una reducción del flujo sanguíneo. La ceguera puede deberse a la arteritis de las ramas de las arterias oftálmica y ciliar posterior. Pueden aparecer la claudicación de
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Adhesión y migración por unión estrecha Activación de integrina
Rodadura
Selectinas/carbohidratos
Proteínas de la matriz extracelular
Integrinas
Citocinas
Moléculas parecidas a las inmunoglobulinas
Quimiocinas
A
Figura 19-40. Pasos secuenciales y moléculas de adhesión principales implicadas en las interacciones leucocitarias con las células endoteliales necesarias para la infiltración tisular. (Reproducido de Cid MC, Vilardell C: Tissue targeting and disease patterns in systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001;15[2]:259–279; con autorización.)
B
Figura 19-41. Patrones de tinción con anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo. A. Patrón citoplásmico fino granular difuso, característico de los anticuerpos frente al citoplasma del neutrófilo con patrón de inmunofluorescencia citoplásmico en neutrófilos fijados con etanol muy específicos de la granulomatosis de Wegener. B. Patrón de tinción perinuclear inespecífico visto en la poliarteritis nudosa, la vasculitis asociada a las enfermedades del tejido conjuntivo y la policondritis recidivante. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
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la extremidad superior y la formación de aneurismas de aorta torácica secundarias a la inflamación y debilitamiento de la pared vascular. Las observaciones histopatológicas clave durante la fase aguda de la inflamación son la inflamación adventicial de las arterias grandes, que a veces afecta a los vasa vasorum, y una hiperplasia íntima acentuada debido a la proliferación de los miofibroblastos y el depósito de mucopolisacáridos (figura 19-43). Las células gigantes multinucleadas derivadas del macrófago y los granulomas son las observaciones características. La mayoría de los pacientes tiene anemia y una elevación acentuada de la velocidad de sedimentación, habitualmente de 60 a 110 mm/h. Otro marcador inflamatorio sistémico útil es la concentración plasmática de IL-6. Una biopsia diagnóstica de 5-6 cm de arteria temporal es la mejor prueba de confirmación. Las observaciones de la biopsia son la panarteritis con infiltrados monocitarios y linfocitarios predominantes en alrededor del 50% de los pacientes y la observación clásica de la inflamación granulomatosa con células gigantes multinucleadas en el resto. Una biopsia en la arteria contralateral mejora el rendimiento diagnóstico si una biopsia negativa acompaña a signos clínicos sospechosos. La angiografía es una herramienta valiosa para estudiar vasos como la aorta o sus ramas proximales grandes que no son accesibles a la biopsia.
Arteritis de Takayasu La arteritis de Takayasu, también conocida como «enfermedad sin pulso», es una arteritis inflamatoria crónica que afecta sobre todo a la aorta y a sus ramas principales, lo que provoca un engrosamiento de la pared, una estenosis y la formación de un trombo42. Las manifestaciones clínicas van desde los soplos vasculares asintomáticos o la falta/reducción de los pulsos con discrepancias en la presión sanguínea detectadas accidentalmente en la exploración a la claudicación intermitente con el uso de las extremidades o, de forma infrecuente, las complicaciones cardiovasculares y neurológicas catastróficas. Las manifestaciones de la inflamación sistémica son el malestar general, la pérdida de peso, la fiebre, las artralgias y las mialgias. En la fase crónica hay una fibrosis de todas las capas de la pared vascular, lo que lleva a estenosis parcheadas y a la formación de aneurismas. La hipertensión se debe con frecuencia a una estenosis postinflamatoria de la arteria renal. La afectación de la raíz aórtica que provoca un estrechamiento del orificio de la arteria coronaria puede manifestarse en forma de angina de pecho, ICC o miocardiopatía dilatada. Las manifestaciones neurológicas pueden deberse a la isquemia o a la hipertensión. La afectación de la arteria pulmonar es común y puede dar lugar a una hipertensión arterial pulmonar. Aunque la angiografía constituye la prueba diagnóstica de referencia, pueden ser útiles modalidades incruentas como la angiografía por resonancia magnética, la tomografía computarizada o la angiografía por sustracción digital (figura 19-44). Puede usarse la ecografía Doppler para evaluar la intensidad de la inflamación de la pared vascular. El diagnóstico histológico suele ser impracticable dado el tipo de afectación vascular, pero puede obtenerse cuando es necesaria una intervención quirúrgica. Las observaciones histopatológicas en la arteritis de Takayasu reflejan las de la arteritis de células gigantes, con la excepción de que los granulomas y las células gigantes son decididamente raros.
VASCULITIS DE VASOS DE TAMAÑO MEDIANO Poliarteritis nudosa La poliarteritis nudosa (PAN) es una vasculitis necrosante que afecta sobre todo a las arterias de tamaño mediano de forma parcheada y que
Figura 19-42. Inflamación de la arteria temporal que da lugar a ramas dilatadas y tortuosas en la arteritis de células gigantes. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
A
B
Figura 19-43. La arteritis de células gigantes de la arteria temporal. A. Inflamación transmural de la arteria temporal con infiltrados granulomatosos en la media y células gigantes en el borde entre la media y la íntima. B. Imagen ampliada de un segmento de media con varias células gigantes multinucleadas adyacentes a fragmentos de la lámina elástica interna. (Reproducido de Weyand CM, Goronzy JJ: Medium and large vessel vasculitis. N Engl J Med 2003;349[2]:160-169; con autorización.)
a menudo da lugar a aneurismas. Se afectan sobre todo las circulaciones cutánea, digestiva, renal (no glomerular), cardíaca y del sistema nervioso periférico. El inicio suele ser insidioso, con semanas o meses de síntomas constitucionales salpicados por acontecimientos vasculares bruscos. La fiebre, el dolor abdominal, la pérdida de peso, las mialgias y las artralgias son síntomas sistémicos comunes. Hasta una tercera parte de los pacientes presenta signos cutáneos, sobre todo púrpura palpable acompañada a veces de úlceras. La hipertensión grave de nuevo comienzo indica afectación vascular renal, y un dolor intenso en el flanco puede señalar un infarto renal o la ruptura espontánea de un aneurisma intrarrenal. La mononeuritis múltiple se refiere a un tipo de neuropatía parcheada, asimétrica, a menudo generalizada y sensitivomotora debi-
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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
Figura 19-44. Angiografía por resonancia magnética (izquierda) y tomografía computarizada tridimensional (derecha) que muestran una estenosis de la arteria subclavia izquierda y la formación de aneurismas en las dos arterias carótidas. (Reproducido de Numano F, Okawara M, Inomata H, Kobayashi Y: Takayasu’s arteritis. Lancet 2000;356:1023-1025; con autorización.)
Las anomalías de laboratorio en la PAN, además de las pertenecientes a la afectación orgánica, reflejan la respuesta inflamatoria sistémica subyacente y son la anemia, la leucocitosis y el aumento de los marcadores inflamatorios (velocidad de sedimentación, proteína C-reactiva). Los ANCA faltan, lo que es característico. Puede detectarse una antigenemia de la hepatitis B. La poliarteritis nudosa causa una lesión necrosante en la pared del vaso conocida como necrosis fibrinoide, con la acumulación de proteínas plasmáticas, incluidos factores de la coagulación, en las zonas de lesión vascular (figura 19-45). Otras observaciones patológicas son la leucocitoclasia, la infiltración prominente de monocitos y neutrófilos y la trombosis vascular superpuesta. Lamentablemente, las muestras tisulares pueden dar resultados inespecíficos. Las biopsias cutáneas y renales pueden mostrar una inflamación no diagnóstica, y una biopsia muscular «ciega» llega al diagnóstico la mitad de las veces. La arteriografía visceral es la intervención de elección en los pacientes con un dolor abdominal importante, y a menudo revela la formación generalizada de aneurismas en las circulaciones mesentérica y renal (figura 19-46). La biopsia de los nervios sural y peroneo común suele ser recompensadora en los pacientes con pruebas electrodiagnósticas y clínicas de neuropatía.
VASCULITIS DE VASOS PEQUEÑOS Poliangitis microscópica
da a una lesión isquémica de los nervios grandes. Se afectan con frecuencia los nervios peroneo, mediano, cubital y sural, y la afectación neural es a menudo abrupta e irreversible. Las manifestaciones cardíacas son la pericarditis, el infarto de miocardio secundario a la vasculitis coronaria, las anomalías del sistema de conducción y la ICC como resultado de la afectación miocárdica. La vasculitis mesentérica produce un dolor abdominal sordo y constante que a menudo empeora con la ingestión. El dolor y la tumefacción testiculares pueden ser el resultado de una arteritis isquémica.
La poliangitis microscópica es una vasculitis necrosante «pauci-inmunitaria» que afecta sobre todo a los vasos sanguíneos de tamaño pequeño (es decir, capilares, vénulas o arteriolas), con una predilección por las circulaciones renal y pulmonar. La presentación clínica puede ir de insidiosa hasta una glomerulonefritis rápidamente progresiva y una hemorragia pulmonar; al aparecer juntos, estos síntomas se conocen como síndrome pulmonar-renal. La enfermedad renal casi siempre está presente, habitualmente en forma de insuficiencia renal con sedimento urinario activo (hematuria microscópica con o sin moldes de hematíes). La lesión característica es
Figura 19-45. Biopsia del nervio sural en poliarteritis nudosa. Arteritis necrosante en el perineuro del nervio sural con infiltración celular extensa de la pared del vaso. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
Figura 19-46. Angiografía mesentérica en la poliarteritis nudosa. La arteria mesentérica superior tiene múltiples aneurismas saculares que varían en tamaño y forma. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS
una glomerulonefritis necrosante con necrosis segmentaria y medias lunas extravasculares, con ninguno o pocos depósitos inmunitarios visibles en el estudio inmunopatológico. La afectación pulmonar (más del 50% de los casos) consiste en hemorragias alveolares difusas con infiltrados parcheados o alveolares difusos en las pruebas de imagen (figura 19-47). Puede haber disnea y hemoptisis, pero no están siempre presentes. Los síntomas constitucionales acompañantes son las artralgias, las mialgias, la fiebre y la afectación cutánea en forma de púrpura palpable. La mayoría de los pacientes con poliangitis microscópica tienen ANCA frente a la mieloperoxidasa, lo que es útil para confirmar el diagnóstico. A nivel histológico, la poliangitis microscópica produce a menudo una vasculitis necrosante con un aspecto histológico idéntico al de la poliarteritis nudosa.
Síndrome de Churg-Strauss El síndrome de Churg-Strauss (SCS) es una vasculitis de los vasos sanguíneos de tamaño pequeño y mediano que se distingue por tres observaciones histopatológicas principales: inflamación necrosante, infiltración eosinofílica y formación de granulomas extravasculares43. El antecedente de rinitis alérgica, el asma bronquial de inicio en el adulto y la hipereosinofilia acompañan de forma constante al síndrome de Churg-Strauss, lo que indica una aparición más que coincidente de la vasculitis en los pacientes con asma subyacente. En la mayoría de los pacientes con síndrome de Churg-Strauss tienen lugar tres fases clínicas secuenciales diferentes: el asma, la eosinofilia tisular y la vasculitis. La infiltración eosinofílica tisular puede conducir a la neumonía eosinofílica (síndrome de Loeffler) con infiltrados pulmonares fugaces e inespecíficos y gastroenteritis eosinofílica. Hay una afectación del nervio periférico en la mayoría de los pacientes que se manifiesta en forma de mononeuritis múltiple o polineuropatía simétrica o asimétrica. Pueden afectarse otros órganos como la piel, el corazón, el músculo esquelético, las articulaciones y los ojos. La afectación cutánea se caracteriza por la púrpura palpable. La afectación cardíaca puede provocar
Figura 19-47. Tomografía computarizada del tórax en la poliangitis microscópica que muestra infiltrados en «vidrio esmerilado» indicativos de una hemorragia alveolar. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
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una disfunción ventricular como consecuencia de la formación de nódulos granulomatosos epicárdicos, y con menos frecuencia por una arteritis coronaria. La afectación del sistema nervioso central y la afectación renal son inusuales. Los recuentos sanguíneos de eosinófilos suelen superar los 10.000/mm3 y las concentraciones séricas de IgE suelen estar aumentadas. Los lugares típicos de biopsia son el nervio periférico, el músculo y el pulmón cuando hay signos clínicos de afectación (figura 19-48). Los granulomas extravasculares subcutáneos con núcleos eosinofílicos, que difieren de los de la sarcoidosis, aumentan más la especificidad diagnóstica.
Granulomatosis de Wegener La granulomatosis de Wegener (GW) es una vasculitis necrosante granulomatosa que afecta sobre todo a vasos de tamaño mediano y pequeño, con una predilección por la vía respiratoria superior e inferior y por el riñón. La enfermedad es desde asintomática hasta rápidamente progresiva y, si hay una remisión, la recaída no es infrecuente. La GW afecta con frecuencia a la vía respiratoria superior, lo que provoca obstrucción nasal, rinorrea, secreción nasal serosanguinolenta, úlceras orales o nasales y perforación y colapso del tabique nasal; esto último da lugar a una deformidad de la nariz en «silla de montar» (figura 19-49). La mayoría de los pacientes tiene sinusitis, acompañada de signos radiológicos de erosión ósea. La afectación del oído medio e interno provoca una otitis media con hipoacusia de conducción y neurosensitiva, y la afectación laringotraqueal produce de forma característica una estenosis subglótica. Se ve afectación pulmonar en la mayoría de los pacientes, y son síntomas comunes la tos, la disnea, la hemoptisis y la pleuresía. Las observaciones radiológicas más frecuentes son los infiltrados y los nódulos pulmonares en hasta una tercera parte de los pacientes, incluso sin síntomas respiratorios. Los nódulos pulmonares
Figura 19-48. Una pequeña arteria pulmonar submucosa en la vasculitis de Churg-Strauss. Hay un infiltrado eosinofílico pronunciado, de predominio medial, acompañado de necrosis fibrinoide de la pared interna. (Reproducido de Bili A, Condemi J, Bottone SM, Ryan CK: Seven cases of complete and incomplete forms of Churg-Strauss syndrome not related to leukotriene receptor antagonists. J Allergy Clin Immunol 1999;105[5]:1060-1065; con autorización.)
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suelen ser periféricos, múltiples, bilaterales y con frecuencia cavitados, mientras que los infiltrados tienden a ser de naturaleza fugaz. La hemorragia pulmonar difusa se acompaña de una mortalidad elevada y afortunadamente no es nada frecuente. La afectación renal suele seguir a la afectación respiratoria, con una presentación clínica desde asintomática a una glomerulonefritis fulminante. Las observaciones histopatológicas típicas son la glomerulonefritis focal y segmentaria con diversos grados de necrosis fibrinoide y cambios proliferativos. Las medias lunas epiteliales y las lesiones escleróticas marcan a menudo un deterioro renal irreversible. La inmunofluorescencia y la microscopia electrónica no muestran depósitos de inmunocomplejos. Las manifestaciones oculares, neurológicas, osteomusculares y neurológicas aparecen en hasta la mitad de los pacientes con GW. Pueden afectarse todos los compartimientos oculares, lo que conduce a una obstrucción del conducto nasolagrimal, una queratitis, una conjuntivitis, una escleritis, una epiescleritis, una uveítis, una neuritis óptica, una oclusión de vasos de la retina y un seudotumor retrorbitario. Las manifestaciones cutáneas son las úlceras, la púrpura palpable, los nódulos subcutáneos, las pápulas y las vesículas. Las mialgias, las artralgias y la artritis son comunes. Se han publicado la pericarditis, la miocarditis, la endocarditis, la valvulitis, las arritmias, los defectos de conducción y la vasculitis coronaria que provoca isquemia miocárdica. La neuropatía periférica, a menudo en forma de mononeuritis múltiple, es la manifestación neurológica más común. Las anomalías de laboratorio son la anemia normocrómica normocítica, la leucocitosis, la trombocitosis y el aumento de la velocidad de sedimentación. Los anticuerpos ANCA frente a la proteinasa 3 en el suero son muy sensibles (alrededor del 90%) y muy específicos (más
Figura 19-49. «Nariz en silla de montar» en la granulomatosis de Wegener. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
del 90%) de la GW, pero los títulos de estos anticuerpos tienen una utilidad limitada en la evaluación de la actividad de la enfermedad o la predicción de las recaídas. La tomografía computarizada es la modalidad de imagen preferida para detectar la enfermedad de la vía respiratoria. El análisis microscópico de la orina es útil, y la presencia de moldes de hematíes confiere un valor predictivo positivo cercano al 100% de actividad de la enfermedad. La tríada de necrosis, cambios granulomatosos y vasculitis en las lesiones inflamatorias tipifica los cambios histológicos característicos que aparecen en la GW (figura 19-50). Las biopsias pulmonares abiertas tienen con diferencia el mejor rendimiento y la biopsia nasofaríngea es diagnóstica sólo en la mitad de los casos. El tejido renal muestra de forma característica una glomerulonefritis necrosante segmentaria y focal sin vasculitis ni cambios granulomatosos.
Vasculitis por hipersensibilidad La vasculitis por hipersensibilidad se refiere a una familia de síndromes vasculíticos en los que se considera causal una respuesta inmunitaria aberrante a un estímulo extrínseco. La lesión aguda característica, la inflamación leucocitoclástica de las vénulas poscapilares dérmicas, subyace a la manifestación cutánea característica que es la púrpura palpable en las zonas en declive del cuerpo (parte inferior de las piernas, pies; figura 19-51)44. Estas lesiones se resuelven con hiperpigmentación residual. Los síntomas constitucionales pueden ser las artralgias generalizadas, la fiebre y el malestar, pero la verdadera sinovitis es infrecuente. Las observaciones de laboratorio son inespecíficas pero reflejan marcadores inflamatorios anormales. El estudio histopatológico revela
Figura 19-50. Aspecto histopatológico del pulmón en la granulomatosis de Wegener. El parénquima pulmonar ha sido completamente obliterado por una reacción inflamatoria granulomatosa que bordea grandes zonas de necrosis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)
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leucocitoclasia, que se refiere a la presencia de material residual que se tiñe oscuro procedente de polimorfonucleares degenerados en las paredes de los vasos, y necrosis fibrinoide. Una anamnesis detallada proporciona con frecuencia pistas sobre el antígeno desencadenante, habitualmente un fármaco. Deben considerarse otras causas de vasculitis cutánea, como se dijo antes, en el diagnóstico diferencial. Si hay afectación visceral (p. ej., el pulmón y el riñón), la poliangitis microscópica puede ser el mejor diagnóstico.
Púrpura de Henoch-Schöenlin La púrpura de Henoch-Schöenlin (PSH) es una vasculitis de vasos pequeños multisistémica que afecta sobre todo a niños pequeños y se manifiesta con frecuencia con un componente cutáneo prominente44. La enfermedad sigue a menudo a una infección respiratoria, y los microorganismos implicados son el estreptococo, los parvovirus, los adenovirus y el micoplasma. Un exantema urticarial o palpable clásico que afecta a las superficies extensoras parecido al que se ve en la vasculitis por hipersensibilidad es una característica importante de la enfermedad (véase figura 19-51). La mayoría de los pacientes (60%-80%) experimenta artralgias en los tobillos y las rodillas. Las manifestaciones digestivas aparecen en alrededor de las tres cuartas partes de los pacientes y van desde el dolor cólico abdominal, las náuseas y los vómitos hasta la hemorragia y la invaginación intestinales. La afectación renal se ha publicado en el 20%-100% y puede seguir a crisis repetidas de púrpura cutánea, a lo largo de semanas o meses. Es frecuente la hematuria con o sin proteinuria, aunque puede haber nefritis aguda con insuficiencia renal y pro-
Figura 19-51. Púrpura en la parte inferior de las piernas en la vasculitis leucocitoclástica, que también se ve en la púrpura de Henoch-Schöenlin. (Reproducido de Jennette JC, Falk RJ: Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337[21]:1512-1523; con autorización.)
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teinuria en valores nefróticos. Todas las manifestaciones de la PSH tienden a resolverse espontáneamente, y el pronóstico renal suele ser excelente. En una minoría, en especial en niños pequeños y adultos, la afectación renal puede progresar a la insuficiencia renal crónica. Se han descrito varias anomalías relacionadas con la IgA en la PSH, como el aumento de las concentraciones séricas de IgA, los inmunocomplejos con IgA circulantes y los autoanticuerpos de la clase IgA. El estudio histopatológico revela habitualmente una vasculitis leucocitoclástica, con una inmunofluorescencia que revela depósitos vasculares de IgA. La lesión renal primaria consiste en una glomerulonefritis proliferativa, con una gravedad que va desde la proliferación mesangial focal a la formación de medias lunas francas y el depósito mesangial de IgA acompañada de IgG, C3 y fibrina.
PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS La elección del tratamiento depende en gran medida del tipo de vasculitis, la actividad y estadio de la enfermedad y el cociente riesgo:beneficio asociado a la intervención propuesta45. El principal desafío está en identificar los regímenes que son eficaces pero con un efecto tóxico mínimo. El tratamiento inmunodepresor de la vasculitis activa puede imaginarse en dos fases: la fase inicial de inducción hasta conseguir la remisión de la enfermedad y una fase de mantenimiento para conservar la remisión y evitar la recaída. La mayor parte de los datos sobre el tratamiento de la vasculitis sistémica deriva de estudios hechos en la GW. Se ha mostrado superior una estrategia que combina dosis bajas diarias de CYC con glucocorticosteroides en pacientes con la enfermedad que pone de inmediato en peligro la vida. Los efectos tóxicos altos de la exposición prolongada a CYC han llevado a la aparición de regímenes estadificados que utilizan esta combinación para inducir la remisión seguido de la transición a un fármaco menos tóxico (p. ej., metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetilo) para mantener la remisión. El uso de metotrexato con glucocorticosteroides se ha mostrado eficaz para inducir la remisión en los pacientes que no tienen enfermedades que amenacen la vida. Sin estudios prospectivos largos hasta la fecha que acometan el tratamiento óptimo de la poliangitis microscópica, a los pacientes con una enfermedad activa grave (hemorragia pulmonar, glomerulonefritis) se les trata de una forma parecida a los pacientes con GW. Los esfuerzos para identificar un régimen con una eficacia óptima en la PAN condujeron al establecimiento de la «puntuación de factor cinco» para estadificar la enfermedad inicial. La insuficiencia renal, la proteinuria, la afectación digestiva, la miocardiopatía y la afectación del sistema nervioso central influyen de forma adversa en el resultado, y se ha visto que la aparición acumulada de estos factores se relaciona con la mayor mortalidad. En la actualidad se recomienda un régimen inicial combinado de CYC y glucocorticosteroides en pacientes con una enfermedad que ponga en peligro la vida o una puntuación de factor cinco que indique un mal pronóstico. En pacientes seleccionados con una enfermedad activa pero no grave merece la pena considerar el tratamiento con prednisona sola con la opción de añadir después CYC para la enfermedad que no responde o empeora. Es importante instituir un tratamiento antivírico concomitante de la PAN asociada a la hepatitis B y retirar rápidamente la inmunosupresión primaria una vez que la vasculitis primaria ha disminuido. Los glucocorticosteroides son la piedra angular del tratamiento de las vasculitis de vasos grandes como la arteritis de Takayasu y la arteritis de células gigantes. Se consideran otros tratamientos inmunodepresores en los pacientes con una enfermedad activa persistente a pesar de un tratamiento glucocorticosteroideo óptimo o en los que no toleran las
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dosis necesarias de glucocorticosteroides, aunque pruebas insuficientes hasta la fecha apoyan la eficacia de metotrexato o azatioprina como fármaco ahorrador de esteroides. La púrpura de Henoch-Schöenlin y las vasculitis por hipersensibilidad son enfermedades autolimitadas en la mayoría de los casos. Los glucocorticosteroides parecen intervenir en la mejora de los síntomas digestivos y articulares en la PSH. La reducción de la función renal, la proteinuria (mayor de 1,5 g/día) y la hipertensión en el momento de la presentación son factores pronósticos adversos en los adultos con PSH, y se ha visto que un tratamiento intensivo con glucocorticosteroides y un fármaco citotóxico influyen de forma positiva en el resultado en tales casos.
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Philip Fireman
20 Inmunodeficiencias primarias Las inmunodeficiencias son desde trastornos graves que ponen en peligro la vida hasta trastornos leves y asintomáticos. En ocasiones hay que tenerlas en cuenta en el diagnóstico diferencial de las enfermedades alérgicas. En estos casos, una o más anomalías del sistema inmunitario reducen las defensas del hospedador y provocan una mayor susceptibilidad a las infecciones. La inmunodeficiencia debe sospecharse en cualquier paciente con infecciones frecuentes o recidivantes. Pero las inmunodeficiencias son relativamente infrecuentes y muchas otras enfermedades pueden predisponer a un paciente a infecciones repetidas. El cuadro 20-1 enumera y agrupa estas diversas enfermedades según los mecanismos por los que predisponen a los pacientes a infecciones repetidas. Si el sistema inmunitario está intacto, algunas de las enfermedades enumeradas, como el síndrome del cilio disfuncional, pueden manifestar en realidad una hipergammaglobulinemia en forma de respuesta inmunitaria aumentada a las infecciones repetidas. En los
síntomas respiratorios persistentes o recidivantes también puede sospecharse la alergia. Una anamnesis y una exploración física completas identifican muchas de estas enfermedades, y el diagnóstico correcto puede confirmarse con las pruebas de laboratorio adecuadas. Si el médico ha considerado y excluido estos otros síndromes clínicos más frecuentes, entonces es razonable sospechar un defecto o deficiencia del mecanismo inmunitario del paciente. Como se muestra en el cuadro 20-1, la inmunodeficiencia puede ser primaria o secundaria. Las inmunodeficiencias primarias se dividen en cuatro categorías principales en función de la parte del sistema de defensa del hospedador que se afecta1. Como se muestra en el cuadro 20-2, estos defectos inmunitarios primarios comprenden deficiencias en los anticuerpos (linfocitos B), la inmunidad celular (linfocitos T), las células fagocitarias y el sistema del complemento. Las inmunodeficiencias secundarias aparecen en sujetos previamente sanos que, debido a
CUADRO 20-1
Trastornos que aumentan la susceptibilidad del hospedador a las infecciones con algunos ejemplos Inmunodeficiencias primarias Hipogammaglobulinemia ligada a X Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) Síndrome de DiGeorge
Trastornos circulatorios Anemia falciforme Diabetes Cardiopatías congénitas
Inmunodeficiencias secundarias Sida Linfoma Malnutrición Tratamiento inmunodepresor
Cuerpos extraños Catéteres venosos y urinarios Objetos aspirados Válvulas cardíacas artificiales
Trastornos de la barrera mucosa o cutánea Síndrome del cilio inmóvil Eccema Quemaduras Trastornos sinusales
Factores microbiológicos inusuales Crecimiento excesivo por antibióticos Equipo respiratorio contaminado Contacto infeccioso
Trastornos obstructivos Fibrosis quística Asma Obstrucción de la trompa de Eustaquio
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
enfermedades intercurrentes o exposiciones, manifiestan respuestas inmunitarias reducidas o defectuosas2. La más grave y devastadora de ellas es el sida. Aunque el sida es hasta la fecha irreversible, otros defectos inmunitarios secundarios son reversibles si el trastorno o enfermedad subyacente se corrige. Las inmunodeficiencias secundarias se muestran en el cuadro 20-3 y son mucho más frecuentes que las primarias.
EPIDEMIOLOGÍA La verdadera prevalencia de las inmunodeficiencias es desconocida. Es difícil obtener buenos datos porque no se exige a los médicos que comuniquen estos diagnósticos. Además, a medida que se obtengan nuevas técnicas inmunológicas, se diagnosticarán más enfermedades. Se calcula que se produce un caso de inmunodeficiencia primaria cada 10.000 sujetos3. Las deficiencias primarias de origen genético son raras. En EE.UU. se calcula que la hipogammaglobulinemia ligada a X aparece con una frecuencia de 1:50.000 y la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) de 1:200.000 nacidos vivos. Muchas inmunodeficiencias primarias son hereditarias y congénitas. Por ello la mayoría se reconoce en la infancia, y los sujetos menores de 20 años suponen alrededor del 80% de los casos. Durante la infancia hay un cociente 5:1 de varones:mujeres en estas enfermedades. Esto se invierte en los adultos, con un ligero predominio de mujeres (1:1,4). A medida que se obtengan mejores métodos de diagnóstico y tratamiento de estos síndromes, se anticipa que muchos de estos pacientes sobrevivirán hasta la vida adulta. Entre las inmunodeficiencias, los defectos del linfocito B o de las inmunoglobulinas son más comunes. De hecho, la deficiencia aislada de inmunoglobulina (Ig) A puede tener una incidencia de 1 por cada 700 sujetos4. Si se excluye la deficiencia de IgA, los defectos del linfocito B suponen alrededor del 50% de las inmunodeficiencias (figura 20-1). Las deficiencias del linfocito T suponen alrededor del 30%, y un 10% son defectos del linfocito T y un 20% son defectos combinados del linfocito T y de anticuerpos. Luego hay un defecto de la función del linfocito B en más del 70% de todos los defectos inmunitarios primarios. Diversos defectos de la función del neutrófilo y del fagocito suponen alrededor del 20%, y las anomalías del complemento son las menos comunes (menos del 1%).
CUADRO 20-3
Inmunodeficiencias secundarias y algunos ejemplos Enfermedades infecciosas Sida Citomegalovirus Mononucleosis infecciosa (virus de Epstein-Barr) Rubéola congénita Sarampión Sustancias terapéuticas (medicamentos) Esteroides Radiación Inmunodepresores (cáncer) Suero antilinfocitario T Enfermedades neoplásicas y sanguíneas Linfoma (enfermedad de Hodgkin) Leucemia Mieloma Neutropenia Anemia aplásica Anemia falciforme Enfermedades metabólicas Enteropatía con pérdida de proteínas Síndrome nefrótico Diabetes Malnutrición Traumatismo y cirugía Quemaduras Esplenectomía Anestesia Varios Lupus eritematoso Hepatitis crónica Síndrome de Down