Vegetative Physiologie (Springer-Lehrbuch)

Springer-Lehrbuch Gerhard Thews † Peter Vaupel Vegetative Physiologie Fünfte, aktualisierte Auflage Mit 178 vierfarb...

Author: Gerhard Thews | Peter Vaupel

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Springer-Lehrbuch

Gerhard Thews † Peter Vaupel

Vegetative Physiologie Fünfte, aktualisierte Auflage Mit 178 vierfarbigen Abbildungen und 64 Tabellen

123

Professor Dr. Dr. Gerhard Thews † Univ.-Professor Dr. med. Peter Vaupel, M. A./Univ. Harvard Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Johannes Gutenberg-Universität Duesbergweg 6 55099 Mainz Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. ISBN 3-540-24070-5 Springer Medizin Verlag Heidelberg Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag. Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 1981, 1990, 1997, 2001, 2005 Printed in Germany Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Planung: Martina Siedler Projektmanagement: Rose-Marie Doyon Copyediting: Karoline Kalmbach, Ulm Umschlaggestaltung & Design: deblik Berlin Titelbild: Eye of Science SPIN 10854037 Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg Druck- und Bindearbeiten: Stürtz, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier. 15/2117 rd – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort zur fünften Auflage Die 4. Auflage der »Vegetativen Physiologie« wurde von den Lesern sehr freundlich aufgenommen und fand so großes Interesse, dass eine Neuauflage erforderlich wurde. In dieser ist der Inhalt aktualisiert und das Layout neu gestaltet, ohne die didaktischen Ziele, nämlich durch eine kompakte, aber trotzdem umfassende und exakte Darstellung eine gute Möglichkeit zur Aneignung des Stoffes und zur Examensvorbereitung zu bieten, aufzugeben. Auf eine übersichtliche Gliederung, die Abstimmung auf die neue ÄAppO und den neuen Gegenstandskatalog durch Hervorhebung pathophysiologischer/klinischer Bezüge, die Zusammenfassung der wichtigsten Sachverhalte durch Merktexte sowie auf die drucktechnische Hervorhebung von Schlüsselbegriffen wurde besonderer Wert gelegt. In der Vorbereitungsphase der Neuauflage verstarb mein Koautor, akademischer Lehrer, Mentor und hochgeschätzter Kollege Gerhard Thews, der über 20 Jahre dieses Lehrbuch wesentlich geprägt hat. Ich schulde ihm großen Dank und werde bemüht sein, das gemeinsame didaktische Konzept fortzuführen. Es ist mir ein Anliegen, dem Verlag, insbesondere Frau Martina Siedler und Frau Rose-Marie Doyon für ihre kompetente und engagierte Unterstützung bei der Herausgabe der Neuauflage zu danken. Dank gebührt auch Frau Karolin Kalmbach für ihr ausgezeichnetes Lektorat. Nicht zuletzt danke ich Frau Anne Deutschmann-Fleck für ihre wertvolle redaktionelle Mitarbeit. Autor und Verlag hoffen, dass dieses Lehrbuch auch in der 5. Auflage die bisherige große Akzeptanz und Zustimmung weiterhin finden wird. Mainz, im Januar 2005

Peter Vaupel

VII

Peter Vaupel

geboren 1943 in Lemberg/Pfalz, studierte Medizin an der Universität Mainz. 1974 folgte die Habilitation im Fach Physiologie und die Ernennung zum Professor, 1977 Wissenschaftlicher Rat und Professor. Als Gastprofessor für Strahlenbiologie wechselte er 1979 an das Henry Ford Hospital in Detroit, USA. 1983 übernahm er die C3-Professur für Angewandte Physiologie und die Leitung der Abteilung. 1986 erlangte ihn der Ruf an die Harvard University als Full Professor. 1987–1989 Andrew Werk Cook Professor of Radiation Biology/Physiology an der Harvard Medical School in Boston, USA. 1989 wechselte er als C4-Professor für Pathophysiologie an das Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Universität in Mainz, dessen Leitung er seit 1994 inne hat. Peter Vaupel ist Ordentliches Mitglied der Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz. Seine wichtigsten Arbeitsgebiete sind die Pathophysiologie und experimentelle Therapien solider Tumoren. Er erhielt zahlreiche Wissenschaftspreise und Auszeichnungen.

Vegetative Physiologie: Das neue Layout

Leitsystem: Orientierung über die Sektionen und Anhang

III

Merke: fokussiert alles Wichtige

Schlüsselbegriffe sind fettkursiv hervorgehoben

Über 170 farbige Abbildungen veranschaulichen komplizierte und komplexe Sachverhalte

100

Kapitel 5 · Herzfunktion

5

Herzfunktion

Das Herz (⊡ Abb. 5.1) stellt ein vierkammeriges, muskuläres Hohlorgan dar, dessen Pumpwirkung auf der rhythmischen Erschlaffung und Kontraktion der Herzmuskulatur beruht. Merke

In der Diastole füllen sich die Herzkammern (Ventrikel) mit Blut, in der Systole werfen sie es unter Druckentwicklung in die angeschlossenen großen Arterien aus. Dabei pumpt der rechte Ventrikel das Blut über den Truncus pulmonalis in den Lungenkreislauf, der linke Ventrikel über die Aorta in den Körperkreislauf.

Ein Rückstrom wird durch die Ventilwirkung der Herzklappen verhindert. Jeder Herzkammer ist ein Vorhof (Atrium) vorgeschaltet, der das Blut aus den zuleitenden Venen (Vv. cavae bzw. Vv. pulmonales) aufnimmt. Die Sys-

⊡ Abb. 5.1. Frontalansicht des eröffneten Herzens und der angeschlossenen Gefäße. Die Richtung der Blutströmung ist durch Pfeile gekennzeichnet

Navigation: Seitenzahl und Kapitelnummer für die schnelle Orientierung

101 5.1 · Erregungsprozesse im Herzen

tole der Vorhöfe geht jeweils der Ventrikelsystole voraus und unterstützt in geringem Maße die Füllung der Kammern. Dieser gesetzmäßige Kontraktionsablauf wird durch die Erregungsausbreitung über die Herzmuskulatur (Myokard) gesteuert.

5.1

Erregungsprozesse im Herzen

5.1.1

Erregungsbildung und Erregungsausbreitung

5

Inhaltliche Struktur: klare Gliederung durch alle Kapitel

Morphologisch und funktionell unterscheidet man zwei Typen von Herzmuskelfasern: ▬ Fasern des Arbeitsmyokards für die Pumparbeit (Hauptmasse), ▬ Fasern des spezifischen Erregungsbildungs- und Erregungsleitungssystems für die Herzerregung.

⊡ Tabelle 5.1. Formen der Erregungsleitungsstörung und ihre Folgen (Auswahl) Erregungsleitungsstörung

führt infolge

zu

AV-Block I. Grades

verzögerter Überleitung im AV-Knoten (> 0,2 s)

verspätet einsetzenden Ventrikelkontraktionen

AV-Block II. Grades (partieller AV-Block)

Ausfall einzelner AV-Überleitungen

unregelmäßiger Folge der Ventrikelkontraktionen

AV-Block III. Grades (totaler Herzblock)

vollständiger Unterbrechung der AV-Überleitung

Dissoziation von Vorhofkontraktionen (im Sinusrhythmus) u. Ventrikelkontraktionen (im Kammerrhythmus)

Schenkelblock

Unterbrechung der Erregungsleitung in einem Kammerschenkel

untypischer Erregungs- und Kontraktionsausbreitung in den Ventrikeln

Störungen der Erregungsausbreitung Die Erregungsleitung kann unter pathologischen Bedingungen an bestimmten Orten verzögert ablaufen oder auch partiell bzw. total unterbrochen sein. Eine solche Erregungsleitungsstörung , die allgemein als Block bezeichnet wird, führt u. U. zu einer Herzrhythmusstörung (Arrhythmie). In ⊡ Tabelle 5.1 sind verschiedene Formen des Leitungsblocks und ihre Auswirkungen zusammengestellt.

Tabelle: Lernhilfe durch Übersicht der wichtigsten Fakten

Prüfungsrelevante klinische Begriffe werden durch den roten Äskulapstab markiert. Sie sind auch im Sachverzeichnis hervorgehoben

Verweise auf Abbildungen und Tabellen: deutlich herausgestellt und leicht zu finden

XI

Inhaltsverzeichnis I Allgemeine Physiologie 1

Stoff- und Flüssigkeitstransport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.1 1.2 1.3 1.4

Aufbau der Zellmembran Stofftransport. . . . . . . . Membranpotential . . . . Flüssigkeitstransport . . .

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2

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2 4 14 16

2

Signaltransduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19

2.1 2.2 2.3

Aktivierung von G-Proteinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Intrazelluläre Botenstoffe der G-Proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enzymgekoppelte Transduktionssysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19 20 23

3

Regelprozesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

3.1 3.2

Grundbegriffe der Regeltechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Physiologische Regelkreise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25 27

II Blut und Abwehr 4

Blut und Abwehrfunktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

31

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9

Blutvolumen und Hämatokrit . . . . . . . Blutplasma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erythrozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämoglobin. . . . . . . . . . . . . . . . . . Leukozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämatopoietische Wachstumsfaktoren Abwehrfunktionen des Blutes . . . . . . Blutgruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . Thrombozyten und Hämostase . . . . .

31 33 39 47 53 58 58 80 86

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XII

Inhaltsverzeichnis

III Herz und Kreislauf 5

Herzfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

5.1 5.2

Erregungsprozesse im Herzen . . . . . . . . . . . . . Elektromechanische Kopplung und Beeinflussung der Herzaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Elektrokardiogramm (EKG) . . . . . . . . . . . . . . . Mechanik der Herzaktion . . . . . . . . . . . . . . . . Energetik der Herzaktion. . . . . . . . . . . . . . . . .

5.3 5.4 5.5

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114 123 135 151

6

Blutkreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157

6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9

Aufbau des Gefäßsystems und Strömungsgesetze . . . . . Arterielles Gefäßsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mikrozirkulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Venöses System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Organisation des kardiovaskulären Systems . Organdurchblutung und Durchblutungsregulation . . . . Regulation des Blutkreislaufs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologische Aspekte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Plazentarer und fetaler Kreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . .

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157 164 174 181 186 192 207 223 225

IV Atmung 7

Atmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229

7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7

Funktionelle Morphologie des Respirationstrakts . Ventilation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Atmungsmechanik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Austausch der Atemgase. . . . . . . . . . . . . . . . . Lungenperfusion und Arterialisierung des Blutes . Zentrale Rhythmogenese und Atmungsregulation Atemgastransport des Blutes . . . . . . . . . . . . . .

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229 237 243 254 262 265 275

XIII Inhaltsverzeichnis

7.8 7.9

Gewebeatmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 Höhenphysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

V Stoffwechsel und Arbeit 8

Energiehaushalt und Arbeitsphysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . 295

8.1 8.2

Energiehaushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 Arbeitsphysiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305

9

Wärmehaushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

9.1 9.2 9.3 9.4

Grundlagen des Wärmehaushalts . . . . . Wärmebildung und innerer Wärmestrom Wärmeabgabe an die Umgebung . . . . . Thermoregulation . . . . . . . . . . . . . . .

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322 326 329 334

10

Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

10.1 10.2 10.3 10.4 10.5

Energetische Aspekte der Ernährung . . . . . . . . . . . . Makronährstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wasser, Salze (Mengenelemente) und Spurenelemente Ernährung und Körpergewicht . . . . . . . . . . . . . . . .

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345 348 354 358 359

11

Epitheliale Transportprozesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

11.1 11.2

Barrierefunktion der Epithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362 Resorption und Sekretion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

12

Funktionen des Magen-Darm-Kanals . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367

12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6

Allgemeine Grundlagen der gastrointestinalen Funktionen Mundhöhle, Pharynx und Ösophagus . . . . . . . . . . . . . . Magen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leber und Gallenwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dünndarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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367 380 388 399 404 411

XIV

Inhaltsverzeichnis

12.7 12.8 12.9 12.10

Kolon und Rektum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Absorption von Elektrolyten und Wasser . . . . . Verdauung und Absorption der Makronährstoffe Darmgase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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414 417 423 430

VI Regulation des Inneren Milieus 13

Nierenfunktion und Miktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433

13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6

Grundlagen der Nierenfunktion . . . . . . . . . . . . . . Glomeruläre Filtration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tubuläre Transportprozesse . . . . . . . . . . . . . . . . . Harnkonzentrierung und -verdünnung . . . . . . . . . Niere als Bildungstätte und Zielorgan von Hormonen Funktion der Harnblase und Miktion . . . . . . . . . . .

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433 443 449 468 473 474

14

Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt . . . . . . . . . . . . 477

14.1 14.2 14.3 14.4 14.5

Wasserhaushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Elektrolytverteilung in den Körperflüssigkeiten . Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalts . Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts . Säure-Basen-Haushalt . . . . . . . . . . . . . . . . .

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477 480 483 488 492

VII Regulation vegetativer Funktionen 15

Hormonale Regulationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508

15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6

Aufgaben und Wirkungsweisen der Hormone Hypothalamisch-hypophysäres System . . . . Schilddrüsenhormone . . . . . . . . . . . . . . . Nebennierenrindenhormone . . . . . . . . . . Sexualhormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormone des Nebennierenmarks . . . . . . . .

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508 513 526 530 536 547

XV Inhaltsverzeichnis

15.7 15.8 15.9 15.10

Pankreashormone und Blutzuckerregulation . . Hormonale Kalzium- und Phosphat-Regulation Weitere Hormonsysteme . . . . . . . . . . . . . . Gewebehormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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550 557 561 562

16

Sexualfunktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564

16.1 16.2

Kohabitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564 Konzeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

A Anhang A1

Maßeinheiten der Physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572

A2

Weiterführende Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577

A3

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581

I

Allgemeine Physiologie

Kapitel 1

Stoff- und Flüssigkeitstransport

Kapitel 2

Signaltransduktion

Kapitel 3

Regelprozesse

– 25

– 19

–2

I

2

Kapitel 1 · Stoff- und Flüssigkeitstransport

1

Stoff- und Flüssigkeitstransport

Die Funktionen der Zellen und Gewebe – Stoffwechsel, Reproduktion, Wachstum, Regeneration, Sekretion, Resorption, Kontraktion und Erregbarkeit – erfordern einen ständigen Transport von Stoffen und Flüssigkeiten innerhalb des Organismus. Sauerstoff und Nährstoffe müssen laufend den Zellen zugeführt, Kohlendioxid und andere Stoffwechselendprodukte an die Umgebung abgegeben werden. Voraussetzung für den kontrollierten Ablauf der Stoffwechsel- und Erregungsprozesse sind ferner Konzentrationsgradienten bestimmter Ionen zwischen Intra- und Extrazellularraum. In Abhängigkeit von der Flüssigkeitsaufnahme und -ausscheidung vollzieht sich schließlich der Flüssigkeitstransport im Organismus in enger Kopplung an den Stoffaustausch. Größere Wegstrecken innerhalb des Körpers werden in der Regel durch konvektiven Transport überwunden, wobei glatte oder quer gestreifte Muskulatur die Transportarbeit leistet. Diese Transportprozesse, zu denen der Blutkreislauf, der Lymphtransport, die Lungenbelüftung, die Passage im Magen-Darm- und Urogenitaltrakt sowie die Gallenblasenentleerung gehören, werden bei den entsprechenden Organsystemen behandelt. Im Gegensatz hierzu vollziehen sich die spezifischen Transportprozesse, die der differenzierten Verteilung von Stoffen und Flüssigkeiten dienen, im mikroskopischen Bereich an Zellmembranen und Epithelien.

1.1

Aufbau der Zellmembran

Die den Zellleib umschließende Plasmamembran hat eine Dicke von 7–10 nm. Trotz erheblicher Unterschiede in Bau und Funktion der verschiedenen Zellen besitzen ihre Membranen doch bestimmte, allen gemeinsame Charakteristika. Merke

Die Zellmembran besteht aus einer weitgehend flüssigen Lipiddoppelschicht, die von globulären Proteinen (integralen Proteinen) durchsetzt ist.

3 1.1 · Aufbau der Zellmembran

1

⊡ Abb. 1.1. Prinzipieller Aufbau der Zellmembran (Plasmamembran). In eine Phospholipiddoppelschicht sind Proteine eingelagert, die teils die Membran durchsetzen, teils mit dem Zytoskelett innenseitig verankert sind, nach Dudel (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000)

Ein Teil der Proteine liegt der Außen- oder Innenseite der Lipidschicht an (assoziierte oder periphere Proteine). Die Membranproteine bilden kleine, mosaikartig angeordnete Inseln in der bimolekularen Lipidschicht (FluidMosaik-Modell, ⊡ Abb. 1.1). In der Lipiddoppelschicht, die vor allem aus Phospholipiden besteht, finden sich die hydrophilen Gruppen an den Außenbzw. Innenseiten der Membran. Die nichtpolaren, hydrophoben Enden weisen jeweils in das Innere der Membran. Neben den Phospholipiden gehören auch Glykolipide und Cholesterol zu den Membranlipiden. Ein Teil der Lipide und Proteine in der Zellmembran tragen Kohlenhydratketten, die stets zur Außenseite der Membran orientiert sind. Die Oberfläche kann so dicht mit Zuckerketten besetzt sein, dass diese eine geschlossene Schicht bilden (Glykokalyx). Zuckerreste, die als »verzweigte Antennen« bis zu 20 nm in den extrazellulären Raum ragen, bilden u. a. die strukturelle Basis der gewebespezifischen Rezeptoren für Peptidhormone oder dienen der Erkennung fremder Zellen.

I

4


1.2

Stofftransport

1.2.1

Diffusion

Freie Diffusion Unter Diffusion versteht man den Transport gelöster Teilchen auf Grund ihrer thermokinetischen Energie. Voraussetzung für den Ablauf einer gerichteten Teilchenbewegung ist dabei das Bestehen eines Konzentrationsgradienten, d. h. einer Konzentrationsdifferenz pro Wegeinheit bzw. eines elektrischen Gradienten. Die gelösten Teilchen kollidieren auf Grund der BROWNMolekularbewegung nach statistischen Gesetzen miteinander, wobei jedoch die Zahl der Zusammenstöße in Richtung der abnehmenden Konzentration geringer ist als in allen anderen Richtungen des Raumes. Merke

Angetrieben von einem Konzentrationsgradienten, findet eine Teilchenbewegung vom Ort der höheren zum Ort der niedrigeren Konzentration solange statt, bis ein Konzentrationsausgleich erreicht ist.

Quantitativ wird dieser Vorgang durch das Fick-Diffusionsgesetz beschrie˙ der Konzentraben. Es besagt, dass der Diffusionsstrom (Teilchenfluss) m tionsdifferenz ∆C und der Austauschfläche A direkt proportional und dem Diffusionsweg ∆x umgekehrt proportional ist (⊡ Abb. 1.2): ∆C ˙ = –D · A · 6 m ∆x

(1.1)

Der Proportionalitätsfaktor D ist eine vom Diffusionsmedium, von der Art der diffundierenden Teilchen und von der Temperatur abhängige Konstante, die man als Diffusionskoeffizient bezeichnet. Sie wird in der Regel in der Einheit cm2/s angegeben (⊡ Tabelle 1.1). Ein typisches Beispiel für einen Transportprozess, der nach den Gesetzmäßigkeiten der freien Diffusion abläuft, ist der Austausch der Atemgase Sauerstoff und Kohlendioxid ( Kap. 7). Für diese Gase, die in den Flüssigkeiten der Zellen und des extrazellulären Raums in gelöster Form transportiert werden, stellen die Zellmembranen und Zellorganellen praktisch keine zusätzlichen

5 1.2 · Stofftransport

⊡ Abb. 1.2. Schema zur Erläuterung der den Diffusionsprozess bestimmenden Größen. Zwei Räume sind durch eine ebene Schicht mit großem Diffusionswiderstand (Fläche A, Dicke ∆x) voneinander getrennt. Der Diffusionsstrom ist der Konzentrationsdifferenz (C1 – C2) proportional

⊡ Tabelle 1.1. Diffusionskoeffizienten D für Atemgase bei 37°C Diffundierendes Gas

Diffusionsmedium

D (cm2/s)

O2

Blutplasma Hirnrinde Muskulatur Erythrozyt

2,2 1,6 1,2 0,8

CO2

Blutplasma Hirnrinde Muskulatur Erythrozyt

⋅ 10—5 ⋅ 10—5 ⋅ 10—5 ⋅ 10—5 1,9 ⋅ 10—5 1,5 ⋅ 10—5 1,2 ⋅ 10—5 0,8 ⋅ 10—5

1

6

I


Diffusionshindernisse dar. Daher folgt der O2- bzw. CO2-Diffusionsstrom in der Lunge und in den anderen Organen stets auf direktem Wege der Richtung der abnehmenden Konzentration; die einzelnen Gewebe stellen also für die Atemgase weitgehend homogene Diffusionsräume dar, die sich lediglich in ihren Diffusionskoeffizienten ein wenig voneinander unterscheiden (⊡ Tabelle 1.1).

Erleichterte Diffusion Merke

Unter erleichterter Diffusion (Facilitated Diffusion) versteht man einen Transportprozess, der durch einen Konzentrationsgradienten angetrieben wird, wobei die Geschwindigkeit jedoch gegenüber freier Diffusion durch Transportproteine erhöht wird.

Einige der in die Zellmembran integrierten Proteine besitzen eine solche diffusionsbeschleunigende Eigenschaft. Diese als Carrier bezeichneten Transportproteine ( Kap. 1.2.2) erleichtern den Durchtritt bestimmter Stoffe durch die Membran (z. B. Zucker, Harnstoff). Bewegliche Transportvermittler sind in bestimmten Fällen auch an intrazellulären Transportvorgängen beteiligt. Beispielsweise beschleunigen die Hämoglobinmoleküle den Sauerstofftransport in den Erythrozyten: Sauerstoff, der in die Erythrozyten eintritt, wird an oberflächennahe Hämoglobinmoleküle locker gebunden. Diese sauerstoffbeladenen Moleküle bewegen sich nun zum Zentrum der Zelle und transportieren auf diese Weise Sauerstoff in die inneren Zellregionen ( Abb. 7.12). Die hämoglobinvermittelte Transportrate addiert sich zu dem Effekt der freien Diffusion. Ähnliches gilt für die Sauerstoffdiffusion in den Muskelfasern, die durch bewegliche Myoglobinmoleküle beschleunigt wird.

Permeation Merke

Lipidmembranen stellen für viele hydrophile Stoffe und Elektrolyte ein mehr oder weniger großes Diffusionshindernis dar. Diffusionsprozesse durch eine Zellmembran bezeichnet man als Permeation.

1


Da die diffusionsbestimmenden Membrangrößen (Diffusionskoeffizient D und Diffusionsweg ∆x) vielfach nicht mit ausreichender Genauigkeit bekannt sind, fasst man sie zu einer neuen Konstanten P = D/∆x zusammen. Die Diffusionsgleichung (1.1) erhält dann für Nichtelektrolyte die Form ˙ = –P · A · ∆C . m

(1.2)

P wird als Permeabilitätskoeffizient bezeichnet und in der Einheit cm/s angegeben. Gleichung (1.2) besagt, dass der Diffusionsstrom von der Größe der Membranfläche und der Differenz der Substanzkonzentrationen im Extraund Intrazellularraum abhängt. Da Zellmembranen im Wesentlichen aus einer Lipiddoppelschicht (⊡ Abb. 1.1) bestehen, ist es verständlich, dass lipophile Stoffe relativ leicht passieren können. In einer homologen Reihe kleiner Moleküle erhöht eine (lipophile) CH2-Gruppe die Permeabilität etwa um den Faktor 2. Arzneistoffe mit einem intrazellulären Angriffsort müssen, damit sie schnell in die Zellen gelangen können, bis zu einem gewissen Grade lipophil sein.

1.2.2

Transportproteine

Eigenschaften der Transportproteine Eine Reihe von Stoffen ist in der Lage, die Zellmembranen zu passieren, obwohl sie nur eine geringe Lipidlöslichkeit besitzt. Dies gilt insbesondere für viele Ionen, Glukose, Aminosäuren, Nukleotide u. a. Merke

In diesen Fällen treten die Ionen und hydrophilen Moleküle mit integralen Membranproteinen in Wechselwirkung und werden auf diesem Wege in die Zelle hinein- oder aus ihr heraustransportiert. Auf Grund ihrer speziellen Eigenschaften unterscheidet man drei Arten von Transportproteinen: Kanäle, Carrier und Pumpen (⊡ Tabelle 1.2).

Diese besitzen allerdings einige gemeinsame Merkmale: ▬ Transportspezifität, d. h. sie sind auf den Transport bestimmter Substanzen oder Substanzgruppen, die eine hohe Affinität zu dem Transportprotein

8

I


⊡ Tabelle 1.2. Einteilung der Transportproteine Bezeichnung

Symbol

Typische Eigenschaft

Kanäle Ionenkanäle Aquaporin-1 Aquaporin-2

passiver Transport Gating permanent offen durch ADH aktivierbar passiver Transport

Carrier Uniporter Symporter Antiporter

○ ○ ○

Pumpen Uniporter Antiporter

● ●

冧

feste Stöchiometrie aktiver Transport (ATP-Hydrolyse) feste Stöchiometrie

besitzen, spezialisiert; Substanzen einer Gruppe mit ähnlichen Strukturmerkmalen konkurrieren um das Transportprotein, ▬ Aktivierbarkeit durch bestimmte physikalische oder chemische Parameter (z. B. Potentialdifferenz) oder Hormone (Aldosteron, Kap. 15.4.2, ADH, Kap. 15.2.1), ▬ selektive Hemmbarkeit, d. h. bestimmte Hemmstoffe (Inhibitoren) können das Transportsystem besetzen und damit den Substrattransport verhindern, ▬ Sättigungskinetik, d. h. mit steigender Substratkonzentration nimmt der Zuwachs der Transportleistung ab, bis eine weitere Konzentrationserhöhung nicht mehr zu einer Steigerung der Transportrate führt. Die Kinetik des selektiven Transports lässt sich für den Fall, dass die Substratkonzentration auf einer Seite der Membran, z. B. im Zellinneren, zu vernachlässigen ist, durch eine Beziehung beschreiben, die der MichaelisMenten-Gleichung für unidirektionale Enzymreaktionen analog ist. Wird die äußere Substratkonzentration mit C bezeichnet, so gilt für den Substratstrom ˙ , d. h. für die in die Zelle transportierte Substratmenge pro Zeiteinheit: m C ˙ =m ˙ max 02 m C + Km

(1.3)

˙ max den maximalen Substratstrom und Km die äußere SubHierin bedeuten m ˙ max/2), entsprechend stratkonzentration bei halbmaximaler Transportrate (m


1

⊡ Abb. 1.3. Erleichterte und freie Diffusion. Einstrom von D-Glukose (erleichterte Diffusion) und L-Glukose (freie Diffusion) in den Erythrozyten in Abhängigkeit von der Außenkonzentration bei vernachlässigbar kleiner Innenkonzentration. Der durch Membranproteine (Glukosetransporter) vermittelte Transport der D-Glukose (Einsatzbild) zeigt eine Sättigungskinetik

˙ bei großen Substratder Michaelis-Konstanten. Man erkennt, dass sich m ˙ max nähert, d. h. Gleichung (1.3) eine konzentrationen dem Maximalwert m Sättigungskinetik beschreibt. Als Beispiel für einen Transportvorgang mit einer solchen Kinetik ist in ⊡ Abb. 1.3 der Einstrom von D-Glukose in Erythrozyten in Abhängigkeit von der äußeren Glukosekonzentration dargestellt, wobei im Zellinneren eine vernachlässigbar kleine Glukosekonzentration vorliegt.

10

I


Kanäle Merke

Diese Proteine bilden einen wassergefüllten Kanal mit einem Durchmesser von weniger als 1 nm, durch den bei Öffnung Ionen und Wasser diffundieren können. Der Antrieb erfolgt dabei durch einen Konzentrationsgradienten und – sofern die Teilchen geladen sind – durch eine Potentialdifferenz zwischen den beiden Seiten der Membran. Es handelt sich also um einen passiven Transportprozess.

Die Membrankanäle (Poren) weisen eine relativ hohe Selektivität für den Durchtritt bestimmter Ionen auf. Es gibt z. B. Natrium-, Kalium-, Kalziumund Chloridkanäle, die vielfach nur die eine Ionenart passieren lassen. Ursache für diese Selektivität sind Ladungen oder Bindungsstellen in den Wänden der Kanäle, die den Durchtritt bestimmter Ionen erleichtern und andere Stoffe von der Passage ausschließen. Die Kanäle sind nicht ständig frei passierbar; sie können vielmehr ihre Durchlässigkeit sprunghaft ändern. Diese als Gating bezeichnete Zustandsänderung, beruht auf einer Konformationsänderung der Kanalproteine. Eine Aktivierung, durch die geschlossene Kanäle geöffnet werden, kann durch Potentialänderung, Dehnung oder Ligandenbindung erfolgen. Auch im aktivierten Zustand kommt es durch spontane, hochfrequente Konformationsänderungen zu kurzfristigen Unterbrechungen des Ionenstroms. Die Sättigungskinetik der Kanäle ist dadurch bedingt, dass ihre »Offen«Wahrscheinlichkeit mit steigendem diffusionsbestimmendem Ionengradienten abnimmt. Außerdem ist die Durchlässigkeit vieler Känale in beiden Transportrichtungen verschieden (Rektifikation). Auf Grund ihrer Struktur, ihrer Permeabilität und ihres Schaltverhaltens lassen sich die Kanalproteine noch weiter differenzieren. So sind z. B. bisher mehr als 20 verschiedenartige Kaliumkanäle nachgewiesen worden. In fast allen Zellmembranen finden sich Wasserkanäle, die permanent geöffnet sind. Diese Membranproteine tragen die Bezeichnung Aquaporin-1. Daneben gibt es in den Sammelrohren der Niere eine zweite Art von Wasserkanälen mit der Bezeichnung Aquaporin-2, die erst unter der Einwirkung des Hormons Adiuretin (ADH) aktiviert werden (⊡ Tabelle 1.2).


1

Carrier Ebenso wie die Kanäle dienen die Carrier dem passiven Transport. Sie unterscheiden sich jedoch von diesen in einigen Merkmalen. Carrier ▬ haben eine geringere Transportrate als Kanäle, ▬ weisen nicht das Phänomen des Gating (s. oben) auf, ▬ transportieren vielfach in Flusskopplung. Merke

Viele Carrier sind in der Lage, 2 oder sogar 3 verschiedene Teilchenarten in einem festen (stöchiometrischen) Zahlenverhältnis zu befördern. Dabei unterscheidet man Symporter, die mehrere Teilchenarten in gleicher Richtung transportieren (positive Flusskopplung) und Antiporter, die verschiedene Teilchenarten jeweils in entgegengesetzter Richtung befördern (negative Flusskopplung). Einfache Carrier ohne Flusskopplung heißen Uniporter (⊡ Tabelle 1.2).

Zwei Beispiele aus der Vielzahl von Carriern mögen den passiven Transport erläutern (⊡ Abb. 1.4): Angetrieben von einem Natriumgradienten, wird durch einen Symporter zusammen mit 1 Na+ je 1 Glukosemolekül in die Zelle befördert. Bei einem bestehenden Natriumgradienten können aber auch durch einen Antiporter 3 Na+ in die Zelle hinein- und in Gegenrichtung 1 Ca2+ aus der Zelle heraustransportiert werden.

⊡ Abb. 1.4. Beispiele für Membranproteine mit Transportfunktion. Angetrieben durch den Na+-Gradienten, werden Ca2+-Ionen im Antiport und Glukose im Symport durch die Zellmembran befördert, nach Dudel (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000)

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I


Pumpen Eine Sonderform der Carrier stellen die Pumpen oder ATPasen dar. Diese Transportproteine hydrolysieren an der Innenseite der Membran Adenosintriphosphat (ATP) zu Adenosindiphosphat (ADP) und Phosphat und nutzen die dabei freiwerdende Energie für den aktiven Transport. ATPasen, die den primär-aktiven Transport vermitteln, sind also sowohl Enzyme als auch Transporter. Merke

Der wichtigste aktive Transporter ist die Na+/K+-ATPase, die praktisch in allen Zellmembranen vorkommt. Sie transportiert bei jedem Pumpzyklus 3 Na+ aus der Zelle heraus und im Sinne eines Antiports 2 K+ in die Zelle hinein (⊡ Abb. 1.5). Dieses Zahlenverhältnis bedeutet, dass die Na+/K+-ATPase im Nettoeffekt 1 positive Ladung aus der Zelle hinausbefördert, also einen Strom erzeugt, der das Membranpotential ( Kap. 1.3) um 5–10 mV negativer macht. Daher bezeichnet man die Na+/K+-ATPase als elektrogene Pumpe.

Die Na+/K+-ATPase hat eine hohe Transportleistung; sie kann 150–600 Na+Ionen pro Sekunde befördern. In Abhängigkeit vom Zelltyp und dem Aktivitätszustand der Zelle werden 30–70 % des zellulären Energieverbrauchs für diesen Transportmechanismus aufgewendet.

⊡ Abb. 1.5. Funktion der Na+/K+-ATPase in schematischer Darstellung. Mit jedem Pumpzyklus werden 3 Na+ gegen den Konzentrationsgradienten nach außen befördert und gleichzeitig 2 K+ in die Zelle transportiert. Die Energie für diesen aktiven Transportprozess liefert die Spaltung von ATP in ADP und anorganisches Phosphat (Pi), nach Dudel (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000)


1

Die Na+/K+-Pumpe bewirkt, dass intrazellulär eine niedrige Na+- und eine hohe K+-Konzentration aufrechterhalten wird, und schafft damit eine wichtige Voraussetzung für die Erregungsprozesse ( Kap. 5). Sie unterhält aber auch andere Transportvorgänge ( Kap. 11) und sorgt für die Regulation des Zellvolumens. Die Na+/K+-Pumpe lässt sich durch herzwirksame Glykoside, z. B. Ouabain (g-Strophanthin), spezifisch hemmen. Weitere in den Zellmembranen vorkommende Pumpen sind die Ca2+-ATPase, die H+-ATPase und die H+/K+-ATPase. Eine Arzneimittel-Resistenz-ATPase (= P-Glykoprotein) kann chemisch sehr unterschiedliche Substanzen auch gegen ein Konzentrationsgefälle aus der Zelle herausschaffen. Diese vor allem in der Leber, im Dünndarm und in der Niere vorkommende Pumpe dient der Elimination von Fremdstoffen. Da sie in der Membran von Tumorzellen häufig eine verstärkte Aktivität aufweist, ist sie eine der Ursachen für die Resistenz dieser Zellen gegen zytostatische Medikamente.

1.2.3

Transport in Vesikeln

Stoffe, die nicht die Zellmembran passieren können, werden in manchen Fällen durch Einstülpung der Membran in die Zelle ein- oder aus ihr ausgeschleust. Diese Vorgänge bezeichnet man als Endo- bzw. Exozytose. Bei der Endozytose reagieren die zu transportierenden Makromoleküle häufig mit spezifischen Membranrezeptoren und lösen dadurch eine Einstülpung der Plasmamembran aus. Dieser Membranbezirk schnürt sich dann ab, sodass eine intrazelluläre Vesikel entsteht, die neben den Makromolekülen extrazelluläre Flüssigkeit enthält. Bei der Exozytose verschmelzen intrazelluläre Vesikel, die z. B. mit Hormonen oder Enzymen beladen sind, mit der Plasmamembran und geben dabei ihre Inhaltsstoffe in den Extrazellularraum ab. Auch innerhalb der Zelle kann der Transport von Makromolekülen unter Vermittlung von Vesikeln erfolgen. ⊡ Abbildung 1.6 zeigt, wie ein Stoff, der auf der einen Seite durch Endozytose in die Zelle gelangt, in Vesikeln durch die Zelle transportiert (Transzytose) und auf der anderen Seite durch Exozytose wieder ausgeschleust wird. An der Bewegung der Vesikel sind Elemente des Zytoskeletts beteiligt. Die Axone von Nervenzellen erreichen eine Länge von bis zu 1 m. Eine solche Strecke ist viel zu lang, als dass Stoffe innerhalb von Stunden oder Tagen durch Diffusion vom Zellkörper zu den Nervenendigungen gelangen könnten. Der Stofftransport erfolgt in diesem Fall ebenfalls in Vesikeln oder Zellorganellen. Deren Bewegung kann vitalmikroskopisch beobachtet werden. Dabei erkennt man, wie sich die Partikel kurzzeitig schnell vorwärts bewegen, dann ein Stück zurück- oder seitwärts laufen, um schließlich wieder in der Vorzugsrichtung voranzuschießen. Auf diese Weise erreichen sie eine mittlere

14


I

⊡ Abb. 1.6. Schema zur Erläuterung des transzellulären Transports in Vesikeln. Extrazelluläres Material wird am rechten Zellpol durch Endozytose aufgenommen, in Vesikeln durch die Zelle transportiert und am linken Zellpol durch Exozytose wieder ausgeschieden, nach Dudel (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000)

Transportgeschwindigkeit von ca. 0,4 m/Tag. Neben diesem schnellen axonalen Transport beobachtet man in Axonen noch einen langsamen Transportprozess, der etwa mit der Wachstumsgeschwindigkeit übereinstimmt.

1.3

Membranpotential

1.3.1

Diffusionsgleichgewicht

Die aktive, d. h. durch Stoffwechselenergie angetriebene Na+/K+-ATPase sorgt dafür, dass im Inneren der Zelle eine hohe K+-Konzentration und im Extrazellularraum eine hohe Na+-Konzentration aufrechterhalten werden. In Nerven- und Muskelzellen ist die K+-Konzentration intrazellulär rund 30-mal höher als extrazellulär. Da die Membran in Ruhe für K+-Ionen relativ gut permeabel ist, diffundieren K+-Ionen ihrem Konzentrationsgefälle folgend, nach außen. Infolge der mit der Auswärtsdiffusion verbundenen Ladungsverschiebung wird die Membran wie ein Kondensator (außen positiv) aufgeladen, wodurch sich die K+-Auswärtsdiffusion solange vermindert, bis sie mit der K+-Einwärtsdiffusion im Gleichgewicht steht. Es baut sich also über der Membran eine Potentialdifferenz auf, die dem Diffusionsbestreben entgegengerichtet ist.

1

15 1.3 · Membranpotential

Merke

Das elektrische Potential, bei dem sich die beiden entgegengerichteten Diffusionsströme die Waage halten, d. h. der Nettoausstrom der K+-Ionen zum Stillstand kommt, wird als Gleichgewichtspotential bezeichnet. Da die Membran in Ruhe für Na+-Ionen fast undurchlässig (impermeabel) ist, wird das Ruhemembranpotential im Wesentlichen durch das Diffusionsgleichgewicht der K+-Ionen bestimmt. Das Ruhepotential ist also überwiegend ein K+-Diffusionspotential.

1.3.2

Berechnung des Ruhemembranpotentials

Für die Berechnung des elektrochemischen Gleichgewichtspotentials gilt ganz allgemein die Nernst-Gleichung. Sie besagt, dass das Potential E, das durch die Konzentrationsdifferenz eines Ions I erzeugt wird, dem natürlichen Logarithmus des Verhältnisses von äußerer Konzentration [I]a zu innerer Konzentration [I]i proportional ist: R·T [I]a E = 8 · ln 6 z·F [I]i

(1.4)

Hierin bedeuten: R die allgemeine Gaskonstante, T die absolute Temperatur, z die Wertigkeit des Ions und F die Faraday-Konstante. Fasst man diese Größen zusammen, dann gilt (nach Umwandlung des natürlichen in den dekadischen Logarithmus, ln x = 2,3 log x) für die K+-Ionen: [K+]i E = –61 · log 8 = –61 · log 30 = –90 mV [K+]a

(1.5)

Das nach der Nernst-Gleichung berechnete K+-Gleichgewichtspotential stimmt näherungsweise mit dem an Muskelzellen gemessenen Ruhepotential überein. Eine kleine Abweichung ist auf die Potentialbeiträge der Na+- und Cl–-Ionen zurückzuführen, für welche die Membran ebenfalls (wenn auch in geringerem Maße als für K+) permeabel ist. Das Cl–-Gleichgewichtspotential beträgt etwa –70 mV, das Na+-Gleichgewichtspotential ca. + 65 mV.

I

16


1.4

Flüssigkeitstransport

1.4.1

Osmose

Merke

Unter Osmose versteht man den Lösungsmitteltransport durch eine semipermeable Membran, die zwei Lösungen unterschiedlicher Teilchenkonzentration trennt. Dabei diffundieren die Lösungsmittelmoleküle durch die für die gelösten Teilchen undurchlässige Membran in die Richtung der höheren Teilchenkonzentration, bis ein Konzentrationsausgleich erreicht ist.

Treibende Kraft für den Wassertransport ist der osmotische Druck, der folgendermaßen definiert ist: In einem osmotischen System, das keine Volumenzunahme auf der Seite der höheren Teilchenkonzentration zulässt, steigt der hydrostatische Druck mit dem Einstrom des Lösungsmittels bis zu einem Gleichgewichtswert an. Der hydrostatische Gleichgewichtsdruck, der sich in einem solchen System einstellt, wird als osmotischer Druck π bezeichnet. Er ist der Differenz der Teilchenkonzentration beiderseits der semipermeablen Membran ∆C proportional: π = R · T · ∆C

(1.6)

In dieser van‘t-Hoff-Gleichung bedeuten R die allgemeine Gaskonstante und T die absolute Temperatur. Die wässrige Lösung eines Nichtelektrolyten, z. B. Glukose, in einer Konzentration von 1 mol/l weist gegenüber Wasser bei 37 °C einen osmotischen Druck von 25,45 atm (2,57 MPa) auf. In VielkomponentenLösungen, wie sie biologische Flüssigkeiten darstellen, ist der osmotische Druck der Gesamtkonzentration aller gelösten Teilchen proportional. Diese osmotische Wirkkonzentration wird als (temperaturabhängige) Osmolarität bezeichnet und in der Einheit osmol/l Lösung angegeben. Im Blutplasma ist der Lösungsraum für kleine Moleküle und Ionen dadurch eingeschränkt, dass die Makromoleküle, insbesondere Eiweiße, einen nicht unbeträchtlichen Raum einnehmen. Daher bezieht man häufig die Konzentrationsangaben für kleine Moleküle und Ionen auf den tatsächlich vorhandenen Lösungsmittelanteil, speziell auf 1 kg Lösungswasser. Die osmotische Konzentration in der Einheit osmol/kg wird dann als (temperaturunabhängige) Osmolalität bezeichnet.

1

17 1.4 · Flüssigkeitstransport

Zellmembranen und Epithelien sind für kleinmolekulare Substanzen, u. a. für bestimmte Ionen, Harnstoff sowie Glukose, mehr oder weniger durchgängig und stellen aus diesem Grunde keine idealen semipermeablen Membranen dar. Allerdings besitzen sie oft eine höhere Permeabilität für Wasser als für alle gelösten Teilchen. Dies hat zur Folge, dass in der Regel ein Stoffaustausch durch Membranen und Epithelien von einem entsprechenden osmotisch bedingten Wasserstrom begleitet ist. Kommt es bei Störungen des Wasserhaushalts zu Veränderungen des extrazellulären osmotischen Drucks, so treten Wasserverschiebungen zwischen dem extraund dem intrazellulären Raum ein, bis jeweils der osmotische Druckausgleich erreicht ist. Bei erhöhtem osmotischen Druck im Extrazellularraum strömt Wasser aus den Zellen ab, während sie bei einem erniedrigten osmotischen Druck im Extrazellularraum Wasser aus der Umgebung aufnehmen. Kapillarwände sind für kleinmolekulare Stoffe in der Regel leicht passierbar. Als semipermeable Membranen wirken sie nur für die im Plasma gelösten Proteine, die eine Molekularmasse von mehr als 60 kDa haben. Daher beeinflusst im Bereich der Kapillaren und kleinsten Venolen der osmotische Druck der Plasmaproteine, der kolloidosmotische Druck (ca. 25 mm Hg), die Wasserverteilung zwischen dem intra- und extravasalen Raum.

Filtration

1.4.2

Merke

Bei der Filtration wird unter dem Einfluss einer hydrostatischen Druckdifferenz ∆P Flüssigkeit durch ein Porenfilter gepresst und dabei von grobdispersen Teilchen befreit.

Der Volumenfluss F bei einem solchen Filtrationsprozess durch eine Porenmembran ergibt sich aus F

= KF · ∆P.

(1.7)

Der Proportionalitätsfaktor KF wird als Filtrationskoeffizient bezeichnet und stellt ein Maß für Fläche und die Filtereigenschaften der jeweiligen Membran (Größe und Anzahl der Poren) dar (⊡ Tabelle 1.3).

18

I


⊡ Tabelle 1.3. Filtrationskoeffizient KF für verschiedene biologische und künstliche Membranen bei 22°C, nach Bader Membran

KF (cm · s–1 · mm Hg–1)

Kapillarendothelien Muskel Mesenterium Glomerulus

3,5 70–100 400–800

Künstliche Membranen Dialysemembranen Zellophan

150–250 500–1300

Bei den Filtrationsprozessen im Bereich der Kapillaren und kleinsten Venolen werden nicht nur grobdisperse Teilchen – wie etwa Blutzellen – an den Gefäßwänden zurückgehalten, sondern auch gelöste Moleküle nach Maßgabe ihrer Größe voneinander getrennt. Einen solchen Vorgang bezeichnet man als Ultrafiltration. Wie bereits erwähnt, sind die Kapillarwände für kleinmolekulare Stoffe permeabel, für Plasmaproteine dagegen weitgehend impermeabel, sodass hier ein Siebeffekt eintritt. Berücksichtigt man, dass dem Flüssigkeitstransport durch die Kapillarwand unter dem Einfluss der hydrostatischen Druckdifferenz ∆P die kolloidosmotische Druckdifferenz ∆π entgegenwirkt, so beträgt der effektive Filtrationsdruck Peff = ∆P – ∆π. Der Volumenfluss F lässt sich dann aus F

= KF · (∆P – ∆π)

(1.8)

berechnen. Diese Beziehung bildet die Grundlage für die Beurteilung des Wassertransports im Bereich der Gewebekapillaren und der Ultrafiltration in den Glomeruli der Niere ( Kap. 13.2.2). Da bei der Ultrafiltration Proteinanionen im Blutplasma zurückgehalten werden, stellt sich auch ein anderes Gleichgewicht, das sog. GIBBS-DONNANGleichgewicht, für Ionen ein. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, dass sich die frei diffusiblen Kationen im Lösungsraum mit der höheren Konzentration der anionischen Proteine anreichern, diffusible Anionen dagegen im proteinarmen Lösungsraum. Mit diesen ungleichmäßigen Konzentrationsverteilungen der diffusiblen Ionen ist auch eine veränderte Ladungsverteilung verbunden, die zu einer elektrischen Potentialdifferenz, dem Donnan-Potential, zwischen dem proteinreichen (negativ) und dem proteinarmen Raum (positiv) führt.

19 2.1 · Aktivierung von G-Proteinen

2

Signaltransduktion

2.1

Aktivierung von G-Proteinen

2

Der Funktionszustand von Zellen kann durch extrazelluläre Signalstoffe (z. B. Hormone, Neurotransmitter, Wachstumsfaktoren, Arzneistoffe) gesteuert werden. Während lipophile Substanzen bzw. Signalstoffe leicht durch freie oder erleichterte Diffusion über die Zellmembran in das Zellinnere gelangen können, sind hydrophile Stoffe nicht ohne weiteres in der Lage, die Plasmamembran zu durchdringen. Um ihr Signal dennoch in das Zellinnere übertragen zu können, binden sich diese Liganden zunächst an spezifische Rezeptoren in der Zellmembran. Die Bindung des Signalstoffs (erster Botenstoff) löst nach einer Konformationsänderung des Rezeptors häufig eine Aktivierung sog. G-Proteine (GTP-bindender Proteine) aus. Merke

G-Proteine sind in die Innenseite der Membran integriert (⊡ Abb. 2.1). Nach ihrer Aktivierung wird an der α-Untereinheit Guanosindiphosphat (GDP) durch Guanosintriphosphat (GTP) ersetzt und die βγ-Untereinheit abgetrennt. In dieser Konfiguration erfolgt entweder eine enzymatische Bildung von intrazellulären Botenstoffen (Second Messenger) oder eine direkte Beeinflussung von Ionenkanälen (z. B. K+-Kanäle im Sinusknoten des Herzens).

Neben stimulierenden gibt es auch inhibitorische G-Proteine, die nachfolgende Enzymreaktionen hemmen. Die geschilderte Transduktionskette wird in der Regel in wenigen Sekunden bis Minuten durchlaufen und dient nicht nur der Signalübertragung, sondern auch der lawinenartigen Signalverstärkung. Die Bindung eines Liganden an den Rezeptor erzeugt nämlich eine große Zahl von Second-Messenger-Molekülen. Die Wirkung der G-Proteine wird durch die Hydrolyse des gebundenen GTP zu GDP bzw. durch die Dissoziation von Ligand und Rezeptor zeitlich begrenzt.

20

Kapitel 2 · Signaltransduktion

I

⊡ Abb. 2.1. Vereinfachte schematische Darstellung der intrazellulären Signaltransduktion durch zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP). RS = stimulierender Membranrezeptor, Ri = hemmender Membranrezeptor, GS = stimulierendes G-Protein, Gi = hemmendes G-Protein, AC = Adenylatzyklase, GTP = Guanosintriphosphat, GDP = Guanosindiphosphat, ATP = Adenosintriphosphat, PDE = Phosphodiesterase, AMP = Adenosinmonophosphat

2.2

Intrazelluläre Botenstoffe der G-Proteine

2.2.1

Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP)

An den intrazellulären Reaktionsketten sind verschiedene Second Messenger beteiligt. Ein Weg führt über cAMP (⊡ Abb. 2.1).

21 2.2 · Intrazelluläre Botenstoffe der G-Proteine

Merke

Die aktivierte α-Untereinheit eines stimulierenden G-Proteins aktiviert ihrerseits eine membranständige Adenylatzyklase, welche die Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) aus ATP katalysiert. Intrazellulär steuert der Second Messenger cAMP als allosterischer Effektor der Proteinkinase A die Phosphorylierung von Proteinen.

Auf diese Weise werden Enzyme und Ionenkanäle (z. B. Ca2+-Kanäle in den Myokardfasern) entweder aktiviert oder inaktiviert. Diese Effekte werden dadurch begrenzt, dass die cAMP-Moleküle durch eine Phosphodiesterase abgebaut und/oder die Phosphoproteine dephosphoryliert werden. Beispiele für extrazelluläre Signalstoffe, die unter Vermittlung von cAMP physiologische Effekte auslösen und in späteren Kapiteln behandelt werden, sind in ⊡ Abb. 2.1 mit den zugehörigen Rezeptortypen (in Klammer) angegeben.

2.2.2

Inositolphospholipid-Metabolite

Eine Reihe von extrazellulären Signalstoffen löst nach Bindung an entsprechende Membranrezeptoren intrazelluläre Wirkungen über Inositolphospholipid-Metabolite als Second Messenger aus (⊡ Abb. 2.2). Merke

In diesem Fall führt die Aktivierung der G-Proteine zur Stimulation des membranständigen Enzyms Phospholipase C. Dieses bewirkt die hydrolytische Spaltung von Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) in die beiden Signalmoleküle 1,4,5-Inositoltrisphosphat (IP3) und 1,2-Diacylglycerol (DAG).

Das wasserlösliche IP3 setzt als Second Messenger nach Bindung an einen Ca2+-Kanal-Rezeptor Ca2+-Ionen aus intrazellulären Kalziumspeichern (endoplasmatisches Retikulum, Calcisomen) frei (⊡ Abb. 2.2). Ca2+ als tertiärer Botenstoff kann dann intrazelluläre Enzyme, Ionenkanäle und Transportproteine aktivieren oder hemmen, wobei ein Teil dieser Wirkungen erst nach

2

22


I

⊡ Abb. 2.2. Vereinfachte schematische Darstellung der intrazellulären Signaltransduktion durch die Inositolphospholipid-Metabolite IP3 und DAG. R = Membranrezeptor, G = G-Protein, PLC = Phospholipase C, PIP2 = Phosphatidylinositolbisphosphat, IP3 = Inositoltrisphosphat, DAG = Diacylglycerol, PKC = Proteinkinase C, ER = endoplasmatisches Retikulum, CaBP = Ca2+-bindendes Protein; bzgl. weiterer Erklärungen vgl. Legende von Abb. 2.1

Bindung an ein Ca2+-bindendes Protein (z. B. Calmodulin) erfolgt. So steuern Ca2+-Ionen über Calmodulin beispielsweise die Aktivität von Protein-Kinasen und Ionenkanälen sowie die Glykolyse, die Kontraktion des glatten Muskels, die Bewegung der Spermien, die Exozytose und das Zellwachstum. IP3-Metabolite können auch den Ca2+-Einstrom über die Zellmembran steuern. Auch das andere Spaltprodukt, Diacylglycerol (DAG), dient als Second Messenger. Als lipophile Substanz verbleibt DAG in der Membran und stimuliert Ca2+-abhängig eine Proteinkinase C, die wiederum die Phosphorylierung von Proteinen fördert. Beispiele für extrazelluläre Signalstoffe, die über die Inositolphospholipid-Kaskade wirken, sind in ⊡ Abb. 2.2 angegeben.

23 2.3 · Enzymgekoppelte Transduktionssysteme

2

Aus Phospholipiden der Zellmembran können durch Rezeptor- und G-Protein-vermittelte Aktivierung einer membranständigen Phospholipase A2 weitere hochaktive Metabolite entstehen, die als Second Messenger wirken. Eine dieser Substanzen ist die Arachidonsäure. Eine große Bedeutung bei der intrazellulären Signaltransduktion haben ihre hochaktiven Metabolite, die Eikosanoide (Prostaglandine, Prostazykline, Thromboxane und Leukotriene). Neben ihrer Rolle als intrazelluläre Botenstoffe sind die Eikosanoide auch noch hochaktive Mediatoren, die von Zellen in den Extrazellularraum abgegeben werden und dort eine Vielzahl parakriner Wirkungen ( Kap. 15.10) entfalten können.

2.3

Enzymgekoppelte Transduktionssysteme

Die Reiztransduktion von Atriopeptin (ANP) und Stickstoffmonoxid (NO) wird durch zyklisches Guanosinmonophosphat als Second Messenger vermittelt (⊡ Abb. 2.3). Die Bindung von Atriopeptin an das transmembranale Rezeptorprotein führt zur Aktivierung einer membranständigen Guanylatzyklase (GC) in der Enzymdomäne auf der zytoplasmatischen Seite des Rezeptors und damit zur Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) aus Guanosintriphosphat (GTP). NO als gut diffusibles Gas kann die Memb-

⊡ Abb. 2.3. Vereinfachte schematische Darstellung der intrazellulären Signaltransduktion durch zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) bzw. Aktivierung einer Tyrosin-spezifischen Proteinkinase. R = transmembranäres Rezeptorprotein, GC = Guanylatzyklase, GTP = Guanosintriphosphat, TK = Tyrosinkinase, NO = Stickstoffmonoxid

24

I


ran passieren und aktiviert dann eine zytoplasmatische Guanylatzyklase. In beiden Fällen werden die physiologischen Wirkungen von cGMP durch eine Proteinkinase G vermittelt. Letztere bewirkt u. a. eine Abnahme der Ca2+Konzentration im Zytosol glatter Muskelzellen und damit eine Erniedrigung des Gefäßtonus. Insulin und viele Wachstumsfaktoren binden sich extrazellulär an transmembranäre Rezeptorproteine mit Tyrosinkinase-Aktivität. Auf der zytoplasmatischen Seite dieser tetrameren Rezeptor-Glykoproteine befindet sich eine Enzymdomäne, die sich bei Aktivierung des Rezeptors selbst phosphoryliert (Autophosphorylierung). Diese Phosphorylierung stellt das Signal dar, das Zellwachstum und -differenzierung steuert, indem es bestimmte Genabschnitte über regulierende Proteine zur Transkription freigibt. Außerdem bewirkt der aktivierte Rezeptor die Phosphorylierung von Tyrosinresten anderer Zielproteine. ▬ Zur Wirkungsvermittlung der lipophilen Schilddrüsen- und Steroidhormone über intrazelluläre Rezeptoren Kap. 15.3–15.5.

25 3.1 · Grundbegriffe der Regeltechnik

3

3

Regelprozesse

Biologische Regulationen dienen vor allem der Homöostase, also der Aufrechterhaltung eines konstanten inneren Milieus im Organismus. Solche Regulationsprozesse waren bereits bekannt, bevor in der Technik Regelprozesse systematisch untersucht und beschrieben wurden. Nachdem jedoch die technische Regelungslehre entwickelt war, erwies es sich als zweckmäßig, eine solche Betrachtungsweise auch auf biologische Vorgänge zu übertragen. Zwar ist es nicht möglich, grundsätzlich neue Erkenntnisse auf diese Weise zu gewinnen, doch führt die Übertragung technischer Prinzipien auf lebende Systeme (Biokybernetik) zu einer besonders übersichtlichen, häufig auch quantitativen Beschreibung biologischer Funktionen. Im Folgenden werden nur die Grundbegriffe der Regelungslehre dargestellt, Anwendungen auf die Probleme der physiologischen Regulation finden sich in den nachfolgenden Kapiteln.

3.1

Grundbegriffe der Regeltechnik Merke

Das wesentliche Kennzeichen einer Regelung ist ein Funktionsablauf in einem geschlossenen Wirkungskreis, durch den jede Störung einer Regelgröße selbsttätig korrigiert wird.

Anhand des Blockschaltbildes für einen Regelkreis (⊡ Abb. 3.1 A) soll zunächst die Terminologie der Regeltechnik erläutert und gleichzeitig an dem Beispiel einer Raumthermostatisierung (⊡ Abb. 3.1 B) konkretisiert werden. Die Regelgröße bezeichnet einen Zustand, der konstant zu halten ist (im Beispiel die Raumtemperatur). Der abgegrenzte Raum, in dem dies geschieht, wird als Regelstrecke bzw. als geregeltes System (Zimmer mit Ofen) charakterisiert. Eine Messeinrichtung, Fühler genannt (Thermometer), registriert den momentanen Wert der Regelgröße, den Istwert. Dieser wird an den Regler (Thermostat) übermittelt und dort mit dem Sollwert einer Führungsgröße (gewünschte Temperatur) verglichen. Sind Soll- und Istwert voneinan-

26

Kapitel 3 · Regelprozesse

I

⊡ Abb. 3.1. Regelkreise. A. Allgemeines Schema eines Regelkreises, B. Beispiel eines Regelsystems für die Raumtemperatur

der verschieden, dann liegt eine Regelabweichung vor, die den Regler zu einer Korrektur der Regelgröße veranlasst. Der Korrekturbefehl wird als Stellgröße bezeichnet (Steuersignal für die Brennstoffzufuhr). Dieser veranlasst das Stellglied (Ofen) zur Veränderung seiner Leistung, sodass die Regelabweichung vermindert wird. Die Stellwirkung besteht solange fort, bis Istwert und Sollwert übereinstimmen. Eine äußere Einwirkung, die eine Abweichung des Istwertes vom Sollwert verursacht, bezeichnet man als Störgröße (z. B. Wärmeverlust des Zimmers). Das Regelsystem sorgt dann durch eine der Störung entgegenwirkende Änderung des Stellgliedes für die Korrektur des Istwertes. Eine solche Rückwirkung wird negative Rückkopplung (Negative Feedback) genannt. Der Vergleich von Ist- und Sollwert innerhalb des Reglers stellt eine Rechenoperation dar, deren Ergebnis von der Verstärkung der Regeleinrichtung abhängig ist. In ⊡ Abb. 3.1 ist die Möglichkeit einer variablen Verstär-

27 3.2 · Physiologische Regelkreise

3

kung angedeutet. Die Regelverstärkung bestimmt die Empfindlichkeit, mit welcher der Regler auf Regelabweichungen reagiert.

Physiologische Regelkreise

3.2

Die Regelprozesse im menschlichen Organismus lassen sich im Prinzip durch das gleiche Regelkreisschema beschreiben, das in der Technik angewandt wird. Die Charakteristika der einzelnen Glieder physiologischer Regelkreise sind in ⊡ Abb. 3.2 zusammengefasst.

3.2.1

Regelgrößen und Sensoren

Merke

Regelgrößen, die durch einen negativen Rückkopplungsprozess im Körper konstant gehalten werden, können sowohl chemische als auch physikalische Parameter sein.

Als Beispiele für die ersteren seien genannt: die osmotische Gesamtkonzentration, die Na+- und die Glukose-Konzentration im extrazellulären Flüssig-

⊡ Abb. 3.2. Allgemeines Schema für biologische Regelkreise. Die möglichen Regelgrößen, Stellgrößen und Stellglieder sind zusammengefasst

28

I

Kapitel 3 · Regelprozesse

keitsraum, der pH-Wert und die Atemgaspartialdrücke im arteriellen Blut sowie die basale Stoffwechselgröße (Basisumsatz) in den Körperzellen. Zu den geregelten physikalischen Parametern gehören u. a.: die Körpertemperatur, der arterielle Blutdruck, das Blutvolumen und der Tonus (Spannungszustand) der Muskulatur. Jede dieser Regelgrößen wird von spezifischen Sensoren (»physiologischen Rezeptoren«), die den Fühlern des technischen Regelsystems entsprechen, fortlaufend kontrolliert. Es handelt sich dabei um Zellen oder Zellmembranbereiche, die für die Aufnahme von Reizen und ihre »Übersetzung« in nervale Erregungen spezialisiert sind. Die Sensoren sind im Körper jeweils dort lokalisiert, wo sich Veränderungen der betreffenden Regelgröße besonders stark auswirken. So finden sich beispielsweise die Blutdrucksensoren (Pressosensoren) an bestimmten Orten des arteriellen Gefäßsystems, während das Blutvolumen von Sensoren im venösen Gefäßsystem, dem Kreislaufabschnitt mit der größten Volumenkapazität, kontrolliert wird.

3.2.2

Regelzentren

Jedes der genannten Regelsysteme besitzt ein eigenes Regelzentrum (Regler), das auf Grund der ständig einlaufenden Informationen eventuelle Regelabweichungen registriert und die notwendigen Korrekturen veranlasst. Die Regelzentren sind hauptsächlich im Zentralnervensystem (ZNS) und hier insbesondere im Hirnstamm und im Hypothalamus lokalisiert. Es kommen aber auch Regelzentren in anderen Organen vor. So wird beispielsweise die Na+-Konzentration u. a. von bestimmten Zellen in den Nieren und in der Nebennierenrinde reguliert ( s. Kap. 15.4.3).

3.2.3

Stellgrößen und Stellglieder

Die Steuerbefehle, die von den Regelzentren ausgehen, werden über zwei verschiedene Stellgrößensysteme, über das nervale und das hormonale System, an die Peripherie übermittelt. Als Stellglieder, die auf Grund solcher Befehle ihre Aktivität verändern und damit die jeweilige Regelgröße auf den Sollwert zurückführen, können

29 3.2 · Physiologische Regelkreise

3

ganz verschiedenartige Funktionseinheiten wirken. Im Wesentlichen lassen sich dabei vier Arten von Stellgliedern unterscheiden: Regelgrößen können beeinflusst werden durch Änderung der ▬ Muskelaktivität (z. B. Zunahme der Herztätigkeit bei Blutdruckabfall oder Aktivitätssteigerung der Atmungsmuskulatur bei Abfall des arteriellen pH-Werts), ▬ Sekretionsaktivität (z. B. Schweißsekretion bei Anstieg der Körpertemperatur), ▬ Membranpermeabilität (z. B. Zunahme der Membranpermeabilität für Glukose bei Insulinfreisetzung durch Blutzuckeranstieg oder Veränderung der Membranpermeabilität in bestimmten Abschnitten des Harn bildenden Systems bei der Regulation des Wasserhaushalts), ▬ Stoffwechselaktivität (Veränderung der enzymatisch gesteuerten Stoffwechselabläufe für Eiweiße, Kohlenhydrate und Fette durch hormonale Beeinflussung). Die hier unter systematischen Aspekten zusammengefassten Regelprozesse lassen sich in ihrem genauen Funktionsablauf und in ihrer vollen Bedeutung erst dann verstehen, wenn die physiologischen Grundlagen hierfür bekannt sind. Daher muss an dieser Stelle auf die Ausführungen in den folgenden Kapiteln verwiesen werden, wobei das dargestellte Regelkreisschema als Orientierungshilfe dienen kann.

II

Blut und Abwehr

Kapitel 4

Blut und Abwehrfunktionen

– 31

31 4.1 · Blutvolumen und Hämatokrit

4

4

Blut und Abwehrfunktionen

Blut stellt aus funktioneller Sicht ein »flüssiges Körpergewebe« dar. Es besteht aus Zellen, die in einer elektrolytund eiweißhaltigen Lösung, dem Plasma, suspendiert sind. Das Blut, dessen Zusammensetzung und Volumen normalerweise nur geringen Schwankungen unterliegen, dient vor allem als Transportmittel innerhalb des Organismus. Daneben ist es an der Aufrechterhaltung eines konstanten inneren Milieus (Homöostase) und an der Abwehr eingedrungener Fremdstoffe und Krankheitserreger beteiligt.

4.1

Blutvolumen und Hämatokrit

4.1.1

Blutvolumen

Merke

Die Gesamtblutmenge des Menschen beträgt etwa 7–8 % seines Körpergewichts. Für den Erwachsenen entspricht das einem Blutvolumen von 4–6 l (Normovolämie).

Das Blutvolumen kann auch beim Gesunden unter besonderen Bedingungen, z. B. nach längerdauerndem starken Schwitzen oder Wasserentzug, erniedrigt sein (Hypovolämie). Dagegen findet man bei Säuglingen, Schwangeren, ausdauertrainierten Hochleistungssportlern und bei Menschen, die im Hochgebirge leben, eine Zunahme des relativen, auf das Körpergewicht bezogenen Blutvolumens (Hypervolämie). Ein akuter Blutverlust, der durch eine innere oder äußere Blutung eintreten kann, führt infolge unzureichender Füllung der Gefäße u. U. zu einem kritischen Blutdruckabfall im arteriellen Gefäßsystem. Bei einem gesunden Erwachsenen bewirkt ein Verlust von 10–15 % des Blutvolumens noch keine wesentliche Funktionsstörung im Herz-Kreislauf-System; bei einem akuten Blutverlust von mehr als 30 % treten dagegen erste Symptome eines Volumenmangelschocks ( Kap. 6.8.2) auf. Ein plötzlicher Verlust von mehr als 50 % der Gesamtblutmenge ist ohne therapeutische Maßnahmen lebensbedrohlich.

32

II

Kapitel 4 · Blut und Abwehrfunktionen

Nach kleineren Blut- bzw. Plasmaverlusten stellt sich die normale Blutmenge innerhalb von zwei Tagen dadurch wieder ein, dass interstitielle Gewebeflüssigkeit in Kapillaren und Venolen einströmt und die Na+- und Wasserrückresorption in der Niere ( Kap. 13.3) gesteigert wird. Die Plasmaproteine werden innerhalb von 3–5 Tagen ersetzt. Die Blutzellen regenerieren sich weitaus langsamer; nach stärkeren Blutverlusten ist der Ersatz der Blutzellen erst nach einem Monat abgeschlossen. Bestimmung des Blutvolumens. Das Volumen des zirkulierenden Blutes kann auf indirektem Wege mit Hilfe des Indikatorverdünnungsverfahrens bestimmt werden. Hierbei injiziert man eine bestimmte Menge eines Indikators in die Blutbahn. Geeignet sind Stoffe, die auf Grund ihrer Molekülgröße oder der Bindung an Plasmaeiweiß während der Messperiode nur schwer die Blutbahn verlassen oder in die Blutzellen eindringen können (z. B. 131I-Albumin bzw. die Farbstoffe Cardiogreen oder Evans Blue). Nach vollständiger Verteilung des Indikators im Plasmaraum entnimmt man eine Blutprobe zur Bestimmung der Indikatorkonzentration. Bezeichnen C1 die Konzentration und V1 das Volumen der Indikatorlösung vor der Injektion sowie C2 die Konzentration nach der Verdünnung und VPL das zirkulierende Plasmavolumen, so ergibt die Massenbilanz folgende Beziehung: C1 · V1 = C2 · VPL

(4.1)

Daraus lässt sich VPL und mit Hilfe des Hämatokritwertes (s. unten) auch das gesuchte Gesamtblutvolumen ermitteln. Entsprechend lässt sich das Blutvolumen auch aus dem Erythrozytenvolumen unter Verwendung von 51Cr-markierten Erythrozyten bestimmen.

4.1.2

Hämatokrit

Merke

Der Volumenanteil der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) am Gesamtblutvolumen wird als Hämatokritwert (Hkt) bezeichnet. Im Kubitalvenenblut beträgt er im Mittel beim Mann 0,46 und bei der Frau 0,42, d. h. die Erythrozyten nehmen knapp die Hälfte des Blutvolumens ein.

Eine Erhöhung dieses Wertes findet man normalerweise bei der Höhenanpassung und bei Neugeborenen; Kleinkinder weisen dagegen häufig einen erniedrigten Hämatokrit auf. Der Hämatokrit kann dazu dienen, um aus dem gemessenen Plasmavolumen VPL das Blutvolumen VB über die Beziehung VB = VPL/(1 – Hkt) zu bestimmen.

(4.2)

33 4.2 · Blutplasma

4

Hämatokritbestimmung. Zur Bestimmung des Hämatokritwertes wird eine ungerinnbar gemachte Blutprobe in einer Glaskapillare zentrifugiert. Nach Beendigung der Zentrifugation haben sich die spezifisch schwereren Erythrozyten unter dem Blutplasma abgesetzt, sodass ihr relativer Volumenanteil mit Hilfe einer Skala abgelesen werden kann. Automatische Analysegeräte ermitteln den Hämatokritwert rechnerisch aus dem mittleren Erythrozytenvolumen (MCV) und der Erythrozytenkonzentration ( Kap. 4.3.1).

Blutplasma

4.2

Merke

Blutplasma, der extrazelluläre Anteil des Blutes, ist eine klare, gelbe Flüssigkeit. Es enthält pro Liter etwa 0,9 l Wasser, 9 g Elektrolyte, 72 g Proteine und 20 g niedermolekulare organische Substanzen.

Die Flüssigkeit, die sich nach einer Blutgerinnung ( Kap. 4.9.3) von den Blutzellen und dem als Gerinnungsprodukt entstandenen Fibrinnetz absetzt, wird als Blutserum bezeichnet. Serum unterscheidet sich vom Plasma durch das Fehlen von Fibrinogen und anderen Gerinnungsfaktoren, die bei der Gerinnung verbraucht werden.

4.2.1

Plasmaelektrolyte und Osmolalität

Milieufunktion des Blutplasmas Die Konstanz des »inneren Milieus« d. h. der physikalischen und chemischen Bedingungen im extrazellulären Flüssigkeitsraum, ist eine Grundvoraussetzung für die normale Funktion der Körperzellen. Dabei kommt dem Blutplasma als dem Bindeglied zwischen den am Stoffaustausch beteiligten Organen und dem interstitiellen Raum (Zwischenzellraum) eine entscheidende Bedeutung zu ( Kap. 6.3.2). Bei der Zirkulation wird das Blutplasma in seiner Zusammensetzung ständig kontrolliert und – wenn notwendig – korrigiert. Wie in Kap. 14 näher ausgeführt wird, sorgen mehrere Regelprozesse insbesondere für die Konstanz des osmotischen Drucks (Isotonie), der ionalen Zusammensetzung (Isoionie) und des pH-Werts (Isohydrie). Mit dem Plasma steht die interstitielle Flüssigkeit, welche die Umwelt für die Masse der Körper-

34

II


zellen bildet, in enger Verbindung. Über die große Oberfläche des Endothels der Kapillaren und Venolen können Wasser und Elektrolyte leicht ausgetauscht werden, sodass sich auch die Zusammensetzung der interstitiellen Flüssigkeit trotz variierender Stoffaufnahme und -abgabe durch die Zellen wenig ändert. Versuche mit schwerem Wasser (D2O) haben gezeigt, dass die Plasmaflüssigkeit innerhalb einer Minute etwa 20 mal gegen interstitielle Flüssigkeit ausgetauscht wird. Daher ist die konstante Zusammensetzung des Blutplasmas eine wichtige Voraussetzung für die Homöostase des gesamten Organismus.

Konzentration der Plasmaelektrolyte, Osmolalität Eine Übersicht über die wichtigsten im Plasma enthaltenen Elektrolyte und deren Konzentrationen gibt ⊡ Tabelle 14.4. Im Blutplasma entfällt der größte Konzentrationsanteil in der Kationengruppe auf Na+, in der Anionengruppe auf Cl–. Danach liefern Bikarbonat (Hydrogenkarbonat) und Proteinate die nächst größeren Beiträge zur Gesamtkonzentration. Die im Plasmawasser gelösten Elektrolyte üben einen osmotischen Druck von etwa 7,4 atm (747 kPa) aus. Demnach sind dem Blutplasma Lösungen mit einer Osmolalität von etwa 290 mosmol/kg Lösungsmittel isoton. Lösungen mit höherem osmotischen Druck werden als hyperton, solche mit niedrigerem Druck als hypoton bezeichnet. Die nichtionisierten Substanzen im Plasma tragen nur zu etwa 4 % zur Gesamt-Osmolalität bei.

4.2.2

Plasmaproteine

Merke

Das Blutplasma enthält ein Gemisch von etwa 100 unterschiedlichen Proteinen, die vor allem in der Leber synthetisiert werden. Ihre Gesamtkonzentration liegt normalerweise im Bereich zwischen 66 und 82 g/l; die molare Konzentration beträgt etwa 1,5 mmol/l.

Fraktionierung der Plasmaproteine. Für analytische Zwecke kommt der Träger-Elektrophorese die größte Bedeutung zu. Hierbei erfolgt die Trennung der Serum- bzw. Plasmaproteine auf Grund ihrer unterschiedlichen Wanderungsgeschwindigkeit im elektrischen Gleichspannungsfeld. Die Proteine wandern bei einem schwach alkalischen pH-Wert zur Anode, und zwar umso schneller, je größer ihre negative Ladung ist. Außerdem haben die jeweiligen Molekülgrößen und -formen einen Einfluss auf die Wanderungsgeschwindigkeit. Nach der elektrophoretischen Trennung lassen sich fünf Hauptfraktionen unterscheiden, die Albumine sowie die α1-, α2-, β- und γ-Globuline.

4


Eine noch weitergehende Auftrennung der Serum- bzw. Plasmaproteine gelingt mit der Immunelektrophorese, bei der physikochemische und immunologische Methoden kombiniert werden. Mit Hilfe dieser Methode oder anderer Trennverfahren ist eine noch weitergehende Auftrennung der Hauptfraktionen möglich.

Allgemeine Funktionen der Plasmaproteine Der Hauptanteil der Plasmaproteine entfällt auf das Albumin mit etwa 43 g/l, während die Globuline in einer Gesamtkonzentration von etwa 30 g/l im Plasma vorliegen (⊡ Tabelle 4.1). Die Fibrinogenkonzentration beträgt etwa 3 g/l. Die Eiweiße des Plasmas erfüllen eine Reihe wichtiger Aufgaben für den Gesamtorganismus, die folgendermaßen charakterisiert werden können: ▬ Unspezifische Trägerfunktion: Plasmaproteine binden unspezifisch eine Reihe niedermolekularer Substanzen (s. unten) sowie einen bestimmten Anteil der Kationen, die dadurch nicht am freien Austausch zwischen dem Plasma und der interstitiellen Flüssigkeit teilnehmen können. So sind beispielsweise 47 % der Ca2+-Ionen unspezifisch vor allem an Albumin gebunden, während 53 % in diffusibler Form vorliegen. Diese Kalziumbindung an Proteine ist pH-abhängig. ⊡ Tabelle 4.1. Proteinfraktionen des Serums Elektrophoretisch trennbare Hauptfraktionen

Immunelektrophoretisch differenzierbare Unterfraktionen (Auswahl)

Albumin

Prä-Albumin Albumin

⎫ ⎬ ⎭

43

6,1 6,9

α1-Globulin

α1-Lipoprotein (HDL) α1-Antitrypsin Transkortin

⎫ ⎪ ⎬ ⎪ ⎭

3

20 5,4 5,1

α2-Makroglobulin α2-Haptoglobin Zöruloplasmin α2-Glykoprotein

⎫ ⎪ ⎬ ⎪ ⎭

7

82 10 16 4,9

β-Lipoprotein (LDL) Transferrin Hämopexin

⎫ ⎪ ⎬ ⎪ ⎭

9

320 9 8

IgG IgA IgM IgD IgE

⎫ ⎪ ⎪ ⎬ ⎪ ⎪ ⎭

11

15 16 90 17 19

α2-Globulin

β-Globulin

γ-Globulin

Mittlere Konzentration (g/l)

Molekularmasse (×104 Da)

36

II


▬ Vehikelfunktion: Viele kleinmolekulare, hydrophobe Stoffe (z. B. Hormone, Lipide) werden beim Transport im Blut spezifisch an Plasmaproteine gebunden. ▬ Erzeugung des kolloidosmotischen Drucks: Da dichte Endothelien für Eiweißmoleküle nur gering durchlässig sind, üben die kolloidal gelösten Proteine im Bereich der Kapillaren und Venolen einen osmotischen Druck aus. Obwohl dieser sog. kolloidosmotische (onkotische) Druck wegen der geringen molaren Konzentration der Eiweiße nur einen kleinen Wert (von 20–25 mm Hg) hat, kommt ihm für die Wasserverteilung zwischen dem intravasalen und interstitiellen Raum eine entscheidende Bedeutung zu ( Kap. 6.3.2). ▬ Pufferfunktion: Alle Plasmaproteine leisten einen Beitrag zu den Pufferungsvorgängen und damit zur Aufrechterhaltung eines konstanten pH-Werts im Blut. ▬ Blutgerinnung: Zu den Plasmaproteinen gehören die meisten Gerinnungsfaktoren. ▬ Abwehrfunktionen ( Kap. 4.7). ▬ Nährstofffunktion: Im Plasma des Erwachsenen sind etwa 200 g Protein kolloidal gelöst. Diese Menge stellt eine Proteinreserve dar, die bei Bedarf – nach Endozytose durch Makrophagen und anschließender hydrolytischer Spaltung in Aminosäuren – sehr schnell verfügbar ist.

Eigenschaften und spezielle Funktionen des Albumins Albumin, das eine elliptische Molekülform besitzt, gehört zu den kleinsten Plasmaproteinen. Wegen ihrer kleinen Molekularmasse und ihrer relativ großen Konzentration tragen die Albuminmoleküle etwa 80 % zum kolloidosmotischen Druck bei. Außerdem erfüllen sie durch die temporäre Bindung von niedermolekularen Substanzen (freie Fettsäuren, Bilirubin, zweiwertige Kationen, Vitamin C, Steroid- und Schilddrüsenhormone, Arzneimittel u. a.) eine Reihe von unspezifischen Transportaufgaben. Auf Grund seiner relativ hohen Konzentration im Plasma dient Albumin auch als wichtigste Eiweißreserve des Organismus.

Eigenschaften und spezielle Funktionen der Globuline (⊡ Tabelle 4.1) In der Gruppe der α1-Globuline steht α1-Lipoprotein (HDL), das in erster Linie dem Phospholipid-Transport dient, mengenmäßig im Vordergrund.


4

α1-Antitrypsin besitzt eine besondere Bedeutung als Proteasenhemmstoff. Das saure α1-Glykoprotein ist ein relativ niedermolekulares Akute-PhaseProtein mit einem hohen Kohlenhydratanteil von etwa 40 %. Ebenfalls zur Gruppe der α1-Globuline gehören Transkortin, das den Transport des Hormons Kortisol vermittelt, und der Gerinnungsfaktor Prothrombin. In der Gruppe der α2-Globuline finden sich das α2-Makroglobulin, ein hochmolekulares Protein mit einer Proteasenhemmfunktion, und das α2-Haptoglobin, das die charakteristische Fähigkeit besitzt, nach eingetretener Hämolyse freies Hämoglobin zu binden. Ferner enthält diese Gruppe das α2-Glykoprotein sowie das Zöruloplasmin, dessen hoher Kupfergehalt für seine Oxidaseeigenschaft verantwortlich ist. Zur Gruppe der β-Globuline gehören wichtige Trägerproteine: Dem Transport von Cholesterol dient das β-Lipoprotein (LDL). Transferrin transportiert Fe3+-Ionen vom Absorptionsort (Darmschleimhaut) zu den Speicherorganen (Leber und Milz) sowie zum roten Knochenmark, wo Eisen für die Hämsynthese benötigt wird. Das Hämopexin ist ein Glykoprotein, das freies Häm binden kann. In dieser Fraktion finden sich auch mehrere Komponenten des Komplementsystems ( Kap. 4.7.1), das Transkobalamin für den Vitamin B12-Transport und das C-reaktive Protein. Die γ-Globuline, die bei der Elektrophorese am langsamsten wandern, sind Glykoproteine. Da die γ-Globuline der Schutz- und Abwehrfunktion dienen ( Kap. 4.7.3), werden sie auch als Immunglobuline (Ig) bezeichnet. Immunelektrophoretisch lassen sich neben drei großen Gruppen (IgG, IgA und IgM) noch zwei weitere Gruppen von Immunglobulinen (IgD und IgE) in geringer Konzentration nachweisen.

Eigenschaften und Funktion des Fibrinogens Bei der Elektrophorese des Plasmas (von nicht geronnenem Blut) wandert Fibrinogen mit der β-Globulinfraktion. Es wird in der Leber gebildet und stellt die gelöste Vorstufe des bei der Blutgerinnung ausfallenden Fibrins dar.

4.2.3

Weitere Plasmabestandteile

Außer den bisher genannten Bestandteilen finden sich im Blutplasma noch weitere Stoffe, die innerhalb ihrer physiologischen Konzentrationsbereiche

38


⊡ Tabelle 4.2. Konzentrationen wichtiger organischer Bestandteile des menschlichen Plasmas (Referenzbereiche)

II

g/l

mmol/l

Glukose

0,6–1,0

3,3–5,6

Milchsäure

0,09–0,16

1,0–1,8

Brenztraubensäure

0,005–0,017

0,057–0,192

Harnpflichtige Substanzen Harnstoff Harnsäure Harnsäure Kreatinin

0,1–0,5 0,036–0,082 0,023–0,061 0,005–0,011

1,8–9,1 0,21–0,49 0,14–0,36 0,04–0,10

Gesamt-Cholesterol HDL-Cholesterol LDL-Cholesterol

0,55 75 % 150 l/min

O2-Aufnahme V˙O2 CO2-Abgabe V˙CO2 Respiratorischer Quotient V˙CO /V˙O 2

2

O2-Diffusionskapazität

280 ml/min 230 ml/min 0,82 30 ml · min–1 · mm Hg–1 (225 ml · min–1 · kPa–1)

Dies bedeutet: Merke

In der Lunge des Gesunden gleichen sich die Partialdrücke im Blut den alveolären Werten praktisch vollständig an.

Diffusionskapazität der Lunge. Ein Maß für die »Diffusionsfähigkeit« der gesamten Lunge stellt die sog. O2-Diffusionskapazität DL dar. Sie ist definiert als die O2-Aufname V˙ O2, dividiert durch die mittlere O2-Partialdruckdifferenz zwischen Alveolen und Lungenkapillarblut ¯∆¯¯¯¯¯ PO2 = PAO2 – P¯¯ CO2 : ¯¯¯¯¯¯ DL = V˙O2/∆ PO 2

(7.11)

Da der O2-Partialdruck vom venösen zum arteriellen Kapillarende ansteigt, muss sich die Mittelbildung über die gesamte Kapillarlänge erstrecken (⊡ Abb. 7.13). Für den Erwachsenen in körperlicher Ruhe mit einer O2-Aufname V˙O2 von etwa 300 ml/min und einer mittleren O2-Partialdruckdifferenz ¯∆¯¯¯¯¯ PO2 von ca. 10 mm Hg beträgt die O2-Diffusionskapazität DL = 30 ml · min–1 · mm Hg–1. Eine Abnahme von DL deutet auf eine Diffusionsstörung hin, die durch eine Reduktion der Gasaustauschfläche oder durch eine Zunahme der Diffusionsschichtdicke verursacht sein kann.

262

Kapitel 7 · Atmung

7.5

Lungenperfusion und Arterialisierung des Blutes

7.5.1

Lungenperfusion

Strömungswiderstand und Perfusionsverteilung

IV

Merke

Die Lungendurchblutung von 5–6 l/min in Ruhe wird durch die mittlere Druckdifferenz zwischen Pulmonalarterie und linkem Vorhof von nur 8 mm Hg (1 kPa) aufrechterhalten. Verglichen mit dem Körperkreislauf hat das Lungengefäßsystem also einen ca. 13-mal kleineren Strömungswiderstand.

Wenn bei schwerer körperlicher Arbeit die Lungendurchblutung auf das 4fache des Ruhewerts ansteigt, nimmt der Pulmonalarteriendruck lediglich um den Faktor 2 zu. Dies bedeutet, dass der Strömungswiderstand mit zunehmender Durchblutung reduziert wird. Die Widerstandsminderung erfolgt dabei druckpassiv durch Dilatation der Lungengefäße und durch Eröffnung von vorher nicht durchbluteten Kapillaren. Die Lungendurchblutung weist erhebliche regionale Inhomogenitäten auf, deren Ausmaß hauptsächlich von der Körperlage abhängt. In aufrechter Position sind die basalen Lungenpartien wesentlich stärker durchblutet als die Lungenspitzen. Ursache hierfür ist die hydrostatische Druckdifferenz zwischen den Gefäßregionen im Basis- und Spitzenbereich, die bei einer Höhendifferenz von 30 cm immerhin 23 mm Hg (3 kPa) beträgt. Daher liegt der Druck in den oberen Lungenpartien unterhalb des alveolären Drucks, sodass die Kapillaren weitgehend kollabiert sind. In den unteren Lungenpartien dagegen haben die Kapillaren ein weites Lumen, weil der Gefäßinnendruck den alveolären Druck übersteigt. Als Folge dieser regionalen Verteilung der Strömungswiderstände findet man eine fast lineare Abnahme der Durchblutung von der Basis bis zur Spitze der Lunge.

Hypoxische Vasokonstriktion Die regionale Lungenperfusion wird durch die jeweiligen Atemgasfraktionen in den benachbarten Alveolarräumen mit beeinflusst. Merke

Insbesondere hat eine Abnahme des alveolären O2-Partialdrucks unter ca. 60 mm Hg eine Konstriktion der Arteriolen und damit eine Minderdurchblutung zur Folge (EULER-LILJESTRAND-Mechanismus).

263 7.5 · Lungenperfusion und Arterialisierung des Blutes

7

Durch diese hypoxiebedingte Widerstandserhöhung besteht die Möglichkeit, die Durchblutung schlecht ventilierter Lungenbezirke einzuschränken und den Blutstrom in gut ventilierte Gebiete umzuleiten. Bis zu einem gewissen Grade wird also die regionale Lungenperfusion Q˙ der jeweiligen alveolären Ventilation V˙A angepasst. Allerdings kann dieser Mechanismus nicht verhindern, dass insbesondere unter pathologischen Bedingungen auch Inhomogenitäten des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses V˙A/Q˙ auftreten ( unten).

Venös-arterielle Shuntperfusion Während der überwiegende Teil des zirkulierenden Blutvolumens mit der Alveolarluft in Diffusionskontakt tritt, wird ein kleiner Anteil von etwa 2 % an den Gasaustauschgebieten vorbeigeleitet. Dieses Blut, das nicht an der Arterialisierung teilnimmt, bezeichnet man als Kurzschluss- oder Shuntblut. Es gelangt sauerstoffarm direkt in das arterielle System und vermindert hier den O2-Partialdruck um 5–8 mm Hg. Bei angeborenen Herzfehlern (z. B. Ventrikelseptumdefekt) oder bei Gefäßmissbildungen (z. B. offenem Ductus Botalli) können wesentlich größere Anteile des venösen Blutes in die arterielle Strombahn gelangen und dort zu einer Hypoxie (Senkung des O2-Partialdrucks) sowie zu einer Hyperkapnie (Erhöhung des CO2-Partialdrucks) führen.

7.5.2

Arterialisierung des Blutes

Arterialisierungsfaktoren Merke

Unter der Arterialisierung des Blutes in der Lunge versteht man die Veränderung der Atemgaspartialdrücke, durch die der venöse Zustand in den arteriellen überführt wird. Maßgebende Faktoren hierfür sind die alveoläre Ventilation, die Perfusion (Durchblutung) und die Diffusion (⊡ Abb. 7.14).

Diese Faktoren beeinflussen jedoch den Arterialisierungseffekt nicht unabhängig voneinander. Da die O2-Aufnahme und die CO2-Abgabe der Lungenperfusion Q˙ proportional sind, werden nach Gl. (7.8) ( Kap. 7.4.1) die alveolären Gasfraktionen vom Ventilations-Perfusions-Verhältnis V˙A / Q˙ bestimmt.

264

Kapitel 7 · Atmung

⊡ Abb. 7.14. Maßgebende Faktoren für den Arterialisierungseffekt in der Lunge in schematischer Darstellung

IV

Ebenso muss die Diffusionskapazität DL auf die Perfusion Q˙ bezogen werden. Das Verhältnis DL / Q˙ ist also die entscheidende Größe für die Effektivität des Gasaustausches. Zusätzlich ist noch zu beachten, dass schon beim Gesunden, in besonderem Maße aber beim Lungenkranken, die Faktoren Ventilation, Perfusion und Diffusion nicht gleichmäßig über die verschiedenen Lungenabschnitte verteilt sind. Diese inhomogene Verteilung oder Distribution mindert den Arterialisierungseffekt. Hat beispielsweise das Ventilations-Perfusions-Verhältnis V˙A/Q˙ in einem Lungengebiet einen großen, in einem anderen einen kleinen Wert, so wird dem gut arterialisierten Blut aus dem stark ventilierten Teilgebiet ständig mäßig arterialisiertes Blut aus dem schwach ventilierten Gebiet zugemischt (⊡ Abb. 7.14). Die Folge ist ein Abfall des arteriellen O2-Partialdrucks und ein geringer Anstieg des arteriellen CO2-Partialdrucks.

265 7.6 · Zentrale Rhythmogenese

7

Arterielle Blutgaswerte Der Gesamteffekt der Atmung kommt in der jeweiligen Höhe der arteriellen O2- und CO2-Partialdrücke zum Ausdruck. Diese Größen weisen neben kleineren statistischen Variationen eine systematische Abhängigkeit vom Lebensalter auf. Während der arterielle O2-Partialdruck bei gesunden Jugendlichen im Mittel etwa 95 mm Hg (12,6 kPa) beträgt, findet man bei 70-jährigen Werte um 70 mm Hg (9,3 kPa). Diese Abnahme ist vor allem auf die mit dem Alter zunehmenden Verteilungsungleichmäßigkeiten in der Lunge zurückzuführen. Der arterielle CO2-Partialdruck, der beim Jugendlichen etwa 40 mm Hg (5,3 kPa) beträgt, verändert sich dagegen mit dem Alter nur wenig.

Zentrale Rhythmogenese und Atmungsregulation

7.6

Merke

Die Atmungsbewegungen von Thorax und Zwerchfell werden durch die rhythmische Tätigkeit von respiratorischen Neuronen in der Medulla oblongata gesteuert.

Obwohl die rhythmische Bildung der Nervenimpulse (Rhythmogenese) autonom abläuft, muss sie ständig an die Bedürfnisse des Organismus (Mehrventilation bei Arbeit, Modifikation des Atmungsrhythmus beim Schlucken, Husten, Niesen, Sprechen usw.) angepasst werden. Diese Anpassung erfolgt auf Grund von Informationen, die den respiratorischen Neuronen von peripheren Sensoren und zentralen Strukturen zugeleitet werden (Atmungsregulation).

7.6.1

Rhythmogenese der Atmung

Phasen der Atmungssteuerung Obwohl die Lungenventilation in 2 Phasen (Inspiration und Exspiration) abläuft, lassen sich in der neuronalen Steuerung 3 Zyklusphasen unterscheiden: ▬ eine Inspirationsphase, in der die Einatmungsmuskulatur durch Nervenimpulse zur Kontraktion veranlasst wird,

266

Kapitel 7 · Atmung

▬ eine Postinspirationsphase, in der die neuronale Aktivierung der Einatmungsmuskulatur nachlässt, sodass die Zugspannung der Lunge eine passive Ausatmung ermöglicht, und ▬ eine aktive Exspirationsphase, in der – sofern erforderlich – die neuronale Aktivierung der Ausatmungsmuskulatur erfolgt.

IV

Respiratorische Neurone Merke

Der Atmungsrhythmus entsteht in einem neuronalen Netzwerk der Medulla oblongata, dessen Neurone als ventrale respiratorische Gruppe (VRG) beiderseits entlang dem Nucleus ambiguus angeordnet sind (⊡ Abb. 7.15). In einem umschriebenen rostralen Areal der VRG, dem Prä-BÖTZINGER-Komplex, soll der Rhythmusgenerator lokalisiert sein.

⊡ Abb. 7.15. Lokalisation der respiratorischen Neurone in der Medulla oblongata. VRG = ventrale respiratorische Gruppe (Nucleus ambiguus), DRG = dorsale respiratorische Gruppe (Nucleus tractus solitarii), PRG = pontine respiratorische Gruppe


7

In der VRG sind 3 Neuronenklassen miteinander verschaltet, ▬ inspiratorische Neurone (I-Neurone), die während der Einatmungsphase aktiv sind, ▬ postinspiratorische Neurone (PI-Neurone), die während der passiven Ausatmungsphase entladen, und ▬ exspiratorische Neurone (E-Neurone), die während der aktiven Ausatmungsphase feuern. Innerhalb der Klasse der I-Neurone lassen sich noch 4 Untergruppen unterscheiden, je nachdem, ob sie vor, während, am Anfang oder am Ende der Einatmung tätig sind. Zwei weitere Neuronengruppen haben einen modifizierenden Einfluss auf das VRG-Netzwerk, sind jedoch nicht an der Rhythmogenese beteiligt (⊡ Abb. 7.15):  die dorsale respiratorische Gruppe (DRG), die im Bereich des Nucleus tractus solitarii lokalisiert ist und Zuflüsse von peripheren Sensoren erhält, und  die pontine respiratorische Gruppe (PRG), die überwiegend hemmend auf das VRG-Netzwerk einwirkt.

Rhythmische Aktivität Die Neurone der ventralen respiratorischen Gruppe (VRG) sind in komplexer Form miteinander verschaltet. Angetrieben durch die spontanaktive Formatio reticularis, werden in den Synapsen des Netzwerks erregende und hemmende postsynaptische Potentiale ausgelöst. Merke

Die erregenden und hemmenden Interaktionen zwischen den Neuronen sowie deren Modulation durch spezifische Membraneigenschaften führen zu langsamen Oszillationen des Membranpotentials. Wird dabei das Schwellenpotential überschritten, so kommt es zur salvenartigen Entladung von Aktionspotentialen.

Diese Erregungen gelangen über retikulospinale Axone zu den kontralateralen Motoneuronen, die für die Aktivierung der entsprechenden Atmungsmuskeln zuständig sind.

268

Kapitel 7 · Atmung

7.6.2

Chemische Kontrolle der Atmung

Merke

IV

Die chemische Atmungsregulation steht im Dienste der Homöostase und sichert die Anpassung der Atmung an die Stoffwechselleistungen des Organismus. Regelgrößen sind dabei der CO2-Partialdruck, der pH-Wert und der O2-Partialdruck im arteriellen Blut.

Blutgas- und pH-Wirkungen Eine Erhöhung des arteriellen CO2-Partialdrucks PaCO führt zu einer Steigerung des Atemzeitvolumens V˙E. Die quantitative Beziehung zwischen diesen beiden Größen ist in ⊡ Abb. 7.16, links als »CO2-Ventilationsantwort« dargestellt. Man erkennt, in welch starkem Maß der CO2-Partialdruck die Atmung beeinflusst. Bei sehr starker Hyperkapnie (PaCO -Anstieg) können V˙E-Werte von 75–80 l/min erreicht werden. Steigt jedoch der PaCO über 100 mm Hg an, tritt eine narkotische Wirkung ein, sodass die Ventilation abnimmt. 2

2

2

⊡ Abb. 7.16. Atemzeitvolumen (V˙ E) als Funktion des CO2-Partialdrucks (PaCO2), des pH-Werts (pH) und des O2-Partialdrucks (PaO2) im arteriellen Blut. Rote Kurven: reguläre Ventilationsantwort; blaue Kurven: Ventilationsantwort bei konstantem arteriellen CO2-Partialdruck (40 mm Hg)


7

Ein Absinken des arteriellen pH-Werts unter 7,4 wird durch eine Hyperventilation, ein Ansteigen über die Norm durch eine geringergradige Hypoventilation beantwortet. Wie ⊡ Abb. 7.16 (Mitte, rote Kurve) zeigt, ist die pHWirkung auf die Atmung nicht sehr groß. Dies ist auf die Wechselwirkung der beiden »Atmungsantriebe« pH-Wert und CO2-Partialdruck zurückzuführen. Eine alleinige pH-Änderung hätte einen weit größeren Ventilationseffekt (blaue Kurve, PaCO = 40 mm Hg). Normalerweise führt jedoch die pHbedingte Ventilationssteigerung zu einer verstärkten CO2-Abgabe und damit zu einer Minderung des CO2-Antriebs. Bei Abnahme des arteriellen O2-Partialdrucks PaCO (Hypoxie) beobachtet man eine mäßige Steigerung der Ventilation (⊡ Abb. 7.16, rechts). Auch in diesem Fall ist der geringe Effekt auf die Wechselwirkung der Atmungsantriebe zurückzuführen. Die hypoxiebedingte Hyperventilation bewirkt einen Abfall des arteriellen CO2-Partialdrucks, sodass dessen Antriebsfunktion gemindert ist. 2

2

Periphere Chemosensoren Die Blutgas- und pH-Wirkungen werden z. T. über periphere Chemosensoren vermittelt. Diese befinden sich in bestimmten Paraganglien, die aus dem Parasympathikus hervorgegangen sind und von denen aus Nervenimpulse zum Zentrum geleitet werden. Ein derartiges Paraganglion liegt beiderseits an der Teilungsstelle der A. carotis communis in die A. carotis externa und die A. carotis interna und wird daher auch als Glomus caroticum bezeichnet (⊡ Abb. 7.17). Weitere Paraganglien finden sich in unmittelbarer Nähe des Aortenbogens (Glomera aortica). Merke

Die Chemosensoren antworten mit einer Aktivitätszunahme, wenn der O2-Partialdruck abnimmt, der CO2-Partialdruck zunimmt oder die H+-Konzentration ansteigt.

Ableitungen der Aktionspotentiale von den zugehörigen afferenten Bahnen (N. glossopharyngeus, N. vagus) sowie Denervierungsexperimente zeigen, dass die O2-Wirkung ausschließlich über die peripheren Chemosensoren zustande kommt. Dagegen wird der Atmungsantrieb durch CO2 und H+ nur zu einem kleinen Teil über die peripheren Chemosensoren vermittelt.

270

Kapitel 7 · Atmung

IV

⊡ Abb. 7.17. Lokalisation der Chemosensoren im Glomus caroticum (links) und in den Glomera aortica (rechts)

Zentrale Chemosensibilität Merke

Der überwiegende Teil des PCO2- und pH-Einflusses auf die Atmung wird dadurch ausgeübt, dass CO2 und H+ auf chemosensible Strukturen im Hirnstamm einwirken. Die graduell differierenden Ventilationseffekte des arteriellen PCO2- und des arteriellen pH-Werts können dabei auf die unterschiedlichen Diffusionswiderstände für CO2 und H+ zurückgeführt werden.

CO2 diffundiert sehr schnell aus dem Blut in das Gehirngewebe, während für H+-Ionen die biologischen Membranen ein erhebliches Transporthindernis bilden. Man nimmt an, dass die H+-Konzentration der Extrazellularflüssigkeit des Hirnstamms und des Liquor cerebrospinalis den bestimmenden Faktor für alle zentral ausgelösten Atmungsantriebe darstellt. H+-empfindliche Felder konnten an der ventralen Oberfläche der Medulla oblongata in der Nähe der VRG nachgewiesen werden.

Chemische Atmungsregulation Der gesamte Regelkreis ( Kap. 3), der für die Konstanz der arteriellen Blutgaswerte und des arteriellen pH-Werts sorgt, ist in ⊡ Abb. 7.18 dargestellt. Die


7

⊡ Abb. 7.18. Regelkreis für die chemische Atmungsregulation

Regelgrößen PO2, PCO2 und pH werden von peripheren Chemosensoren bzw. von zentralen chemosensiblen Strukturen überwacht. Merke

Abweichungen der Istwerte von den endogen vorgegebenen Sollwerten veranlassen die respiratorischen Neurone in der Medulla oblongata ( Kap. 7.6.1) zu einer Aktivitätsänderung, die, auf dem Nervenwege übertragen, eine entsprechend modifizierte Tätigkeit der Atmungsmuskulatur bewirkt. Damit ändert sich die Ventilation, wodurch die Istwerte der Regelgrößen korrigiert werden.

Die drei Regelgrößen beeinflussen das Atemzeitvolumen in differenzierter Weise. Normalerweise ist der arterielle CO2-Partialdruck die führende Regelgröße. Kommt es jedoch bei Lungenfunktionsstörungen mit chronischer Hyperkapnie oder bei Barbiturat-Vergiftungen zu einem Verlust der zentralen Chemosensibilität, so wird die Spontanatmung hauptsächlich durch den Hypoxieeinfluss auf die peripheren Chemosensoren stimuliert. In diesen Fällen kann das Angebot reinen Sauerstoffs zu einer lebensgefährlichen Apnoe führen, weil der unter diesen Umständen wirksamste Atmungsantrieb ausgeschaltet wird. Bei Störungen des Säure-Basen-Status ( Kap. 14.5.4) erfolgt durch den Regelprozess vor allem eine Korrektur des arteriellen pH-Werts. So wird beispielsweise eine metabolische Azidose durch eine Hyperventila-

272

Kapitel 7 · Atmung

IV

⊡ Abb. 7.19. Pathologische Atmungsformen

tion mit besonders tiefen Atemzügen (Kussmaul-Atmung) beantwortet, wodurch infolge verstärkter CO2-Abgabe der pH-Wert wieder in den Normbereich zurückgeführt oder ihm zumindest angenähert wird. Diese und andere pathologische Atmungsformen sind in ⊡ Abb. 7.19 dargestellt.

7.6.3

Reflektorische und zentrale Kontrolle der Atmung

Merke

Die Atemwege und das Lungenparenchym sind mit spezifischen Sensoren ausgestattet, deren Reizung die Atmung reflektorisch beeinflusst. Die Afferenzen dieser Reflexbahnen verlaufen im N. vagus und im N. glossopharyngeus, werden im Nucleus tractus solitarii umgeschaltet und modifizieren die Aktivität des respiratorischen Netzwerks, das die entsprechende Reflexantwort steuert.

Laryngeale und tracheale Reflexe Im Larynx- und Trachealbereich finden sich freie Nervenendigungen, die durch chemische oder mechanische Reize erregt werden können. Solche Reize verursachen eine starke Aktivierung des respiratorischen Netzwerks


7

und lösen damit die motorischen Reaktionen aus, die zum Husten führen ( Kap. 7.1.2). Bei sehr starker Reizung der laryngealen und trachealen Sensoren kann es zur vollständigen Blockade der rhythmischen Atmungsbewegungen kommen (reflektorische Apnoe), bis schließlich die chemischen Atmungsantriebe die Blockade durchbrechen. Niesreflex. Durch mechanische oder chemische Alterationen der Nasenschleimhaut werden freie Nervenendigungen des N. trigeminus erregt. Die Reflexantwort besteht in einem explosionsartigen Ausstoßen der Atemluft durch die Nase.

Lungendehnungsreflex Die Erweiterung der Bronchien bei der Einatmung führt zur Aktivierung von Dehnungssensoren in der Bronchialwand. Auf dem Reflexweg (Nn. vagi) kommt es dadurch zur Hemmung der Inspiration und zur Einleitung der Exspiration. Diese reflektorische Begrenzung der Inspirationsphase wird auch als Hering-Breuer-Reflex bezeichnet. Er dient vor allem dazu, die Atmungsarbeit ökonomisch zu gestalten und eine Überdehnung der Alveolen bei tiefer Einatmung zu vermeiden.

Deflationsreflex Eine stärkere Abnahme der Atemwegs- und Lungenvolumina löst die Erregung von sog. Irritant-Sensoren aus. In diesem Fall besteht die Reflexantwort in einer Aktivierung der Inspiration und Postinspiration und in einer Hemmung der Exspiration. Dieser die Exspiration begrenzende Reflex ist auch als Head-Reflex bekannt. Eigenreflexe der Interkostalmuskulatur. An der ökonomischen Steuerung der Atmungsexkursionen sind auch die spinalen Eigenreflexe der Interkostalmuskulatur beteiligt. Durch Dehnung der Muskelspindeln in den verschiedenen Atmungsphasen werden entsprechende Reflexantworten ausgelöst, die der Feinregulierung der Atmungsbewegungen dienen. Juxtakapillärer Reflex. Die Bezeichnung dieses Reflexes rührt von seinen Sensoren her, die sich im Interstitium des Alveolarepithels, also nahe bei den Kapillaren (juxtakapillär), befinden. Bei Reizung dieser freien Nervenendigungen durch Flüssigkeitsansammlungen im Interstitium oder Entzündungsmediatoren besteht die Reflexantwort in einer Hemmung der Inspiration und in einer Aktivierung der kardialen Vagusfasern. Daher kommt es beim Lungenödem zu alveolärer Hypoventilation und Bradykardie.

274

Kapitel 7 · Atmung

Anpassungsmechanismen bei Muskelarbeit Merke

IV

Die Ventilationssteigerung bei körperlicher Arbeit kann nicht allein auf die chemischen Atmungsantriebe zurückgeführt werden, da deren Wirkung erst langsam einsetzt. Für die schnelle Anpassung sorgen vor allem aktivierende Einflüsse, die von Kollateralen der motorischen Bahnen ausgehen und als zentrale Mitinnervation bezeichnet werden.

Insbesondere zu Beginn der Arbeit, also in der Startphase, wird die Aktivierung der Atmung auf die Mitinnervation der respiratorischen Neurone durch das zentrale motorische System zurückgeführt. Während der Arbeit ist das Ausmaß der Mehrventilation zusätzlich noch von den Blutgaswerten und von den nervalen Rückmeldungen von der arbeitenden Muskulatur und den bewegten Gelenken abhängig. In der Erholungsphase dürften vor allem die blutchemischen Parameter den zeitlichen Verlauf der Ventilationsabnahme bestimmen. Um den Atemgastransport, den Bedürfnissen des Organismus entsprechend, sicherzustellen, ist es erforderlich, dass Atmung und Kreislauffunktion aufeinander abgestimmt sind. Daher werden in Belastungssituationen das respiratorische Netzwerk und die kreislaufregulierenden Neuronenpopulationen koordiniert aktiviert. Einerseits wirken sich die Atmungsantriebe auf das kardiovaskuläre System aus, andererseits beeinflussen die Rückmeldungen von den Kreislaufsensoren, insbesondere von den Pressosensoren, die Atmungsfunktion (⊡ Abb. 7.20). Um diese Zusammenhänge zu verdeutlichen, spricht man von der gemeinsamen Regulation der kardiorespiratorischen Funktionen. Unspezifische Atmungsantriebe. Neben den spezifischen Faktoren, die primär der Atmungsregulation dienen, kann die Ventilation auch durch unspezifische Reize beeinflusst werden. Hierzu gehören Schmerzreize sowie Kalt- und Warmreize an der Haut, welche die Atmung fördern und bei Neugeborenen gelegentlich zur Auslösung des ersten Atemzugs genutzt werden. Ventilationssteigernd wirken auch ein Anstieg oder eine mäßige Senkung der Körpertemperatur, während bei starker Unterkühlung eine zentrale Atmungshemmung eintritt. Ferner beeinflussen bestimmte Hormone die Atmungsregulation. So beobachtet man Ventilationssteigerungen u. a. bei der Ausschüttung von Adrenalin (Arbeit, psychische Erregung), bei Erhöhung des Progesteronspiegels (Schwangerschaft) und bei Hyperthyreose ( Kap. 15.3.2). Die spezifischen und unspezifischen Einwirkungen auf das respiratorische Netzwerk sind in ⊡ Abb. 7.20 schematisch zusammengefasst.

7

275 7.7 · Atemgastransport des Blutes

⊡ Abb. 7.20. Übersicht über die zentralen Atmungsantriebe und die peripheren Sensoren, von denen aus die Atmung beeinflusst werden kann (RN = respiratorisches Netzwerk)

Atemgastransport des Blutes

7.7

Sauerstoff und Kohlendioxid werden im Blut sowohl in physikalisch gelöster als auch in chemisch gebundener Form transportiert. Stickstoff und die anderen Gase, die am Stoffwechsel nicht beteiligt sind, liegen im Blut ausschließlich in physikalischer Lösung vor. 7.7.1

Physikalische Löslichkeit der Atemgase

Merke

Äquilibriert man eine Flüssigkeit mit einem Gas, so wird ein kleiner Teil des Gases physikalisch gelöst. Die Gaskonzentration in der Lösung ist dann nach dem HENRY-DALTON-Gesetz dem Gaspartialdruck direkt proportional: CGas = α PGas .

(7.12)

276

Kapitel 7 · Atmung

Für die Beschreibung der Austauschprozesse ist es zweckmäßig, dem Gas in der Flüssigkeit den gleichen Partialdruck PGas zuzuordnen, wie er in der Gasphase vorliegt. Der Proportionalitätsfaktor α wird als Bunsen-Löslichkeitskoeffizient bezeichnet; seine Größe hängt von der Art des gelösten Gases, von der Beschaffenheit des Lösungsmittels und von der Temperatur ab.

IV

Der O2-Löslichkeitskoeffizient des Blutes bei 37 °C beträgt αO2 = 0,024 ml O2 · (ml Blut)–1 · atm–1, sodass sich nach der Arterialisierung (PO2 = 12,6 kPa) für den gelösten Sauerstoff eine Konzentration von 0,003 ml O2/ml Blut ergibt. Der CO2-Löslichkeitskoeffizient hat einen 20-mal größeren Wert von αCO2 = 0,49 ml CO2 · (ml Blut)–1 · atm–1, daher findet man im arteriellen Blut (PCO2 = 5,3 kPa) auch eine höhere Konzentration des gelösten Kohlendioxids von 0,026 ml CO2/ml Blut. Obwohl insgesamt nur verhältnismäßig kleine Volumina physikalisch gelöst werden, kommt dieser Zustandsform jedoch eine große biologische Bedeutung zu. Bevor nämlich die Atemgasmoleküle chemische Bindungen eingehen können, müssen sie in gelöster Form zu ihren Reaktionspartnern diffundieren.

7.7.2

Hämoglobin-Sauerstoff-Bindung

O 2-Kapazität Der weitaus größte Teil (ca. 98,5 %) des mit dem Blut transportierten Sauerstoffs ist an das Hämoglobin gebunden. Wegen des tetrameren Molekülaufbaus ( Kap. 4.4.1) kann 1 mol Hämoglobin maximal 4 mol O2 binden. Daraus ergibt sich, dass 1 g Hämoglobin 1,39 ml O2 anlagern kann (Hüfner-Zahl). Das Produkt aus Hüfner-Zahl und Hb-Konzentration ergibt die (maximale) O2-Kapazität des Blutes: O2-Kapazität = 1,39 ml/g · 150 g/l ≈ 0,20 ml O2/ml Blut. Diese O2-Konzentration wird allerdings nur erreicht, wenn nach Äquilibrierung mit einem sauerstoffreichen Gasgemisch (PO2 > 300 mm Hg) das Gleichgewicht der Reaktion Hb + 4 O2 Hb(O2)4

(7.13)

ganz auf die rechte Seite verlagert ist. Unter den im Organismus vorliegenden Verhältnissen wird jedoch Hämoglobin nur zum Teil in Oxyhämoglobin überführt.

O 2-Bindungskurve Nach dem Massenwirkungsgesetz bestimmt die jeweilige Konzentration des gelösten Sauerstoffs, welcher Anteil des Hämoglobins als Oxyhämoglobin (HbO2) vorliegt.

7


⊡ Abb. 7.21. O2-Bindungskurven des Hämoglobins Hb (Blut bei pH = 7,4 und T = 37 °C) und des Myoglobins Mb

Merke

Diesen Konzentrationsanteil des HbO2 an der Gesamthämoglobinkonzentration bezeichnet man als O2-Sättigung (SO2) des roten Blutfarbstoffs: [HbO2] SO2 = 06 , [Hb]gesamt

(7.14)

wobei SO2 gewöhnlich in % angegeben wird. Ihre Messung erfolgt mit der Pulsoxymetrie.

Da die Konzentration des gelösten O2 dem jeweiligen O2-Partialdruck proportional ist, besteht auch eine Abhängigkeit der O2-Sättigung SO2 vom O2-Partialdruck PO2. Dieser Zusammenhang wird graphisch durch die sog. O2-Bindungskurve dargestellt. Wie ⊡ Abb. 7.21 zeigt, ist das Hämoglobin zu 50 % mit Sauerstoff gesättigt, wenn der O2-Partialdruck etwa 26 mm Hg (3,5 kPa) be-

278

Kapitel 7 · Atmung

⊡ Tabelle 7.4. Blutgasdaten und pH-Werte im arteriellen und gemischt-venösen Blut des gesunden Jugendlichen in körperlicher Ruhe

IV

PO2

SO2

[O2]

PCO2

[CO2]

pH

Arterielles Blut

95 mm Hg (12,6 kPa)

97 %

0,20 (20 Vol %)

40 mm Hg (5,3 kPa)

0,46 (46 Vol %)

7,40

Venöses Blut

40 mm Hg (5,3 kPa)

73 %

0,15 (15 Vol %)

46 mm Hg (6,1 kPa)

0,50 (50 Vol %)

7,37

Arteriovenöse Konz.-Differenz

0,05 (5 Vol %)

0,04 (4 Vol %)

trägt (Halbsättigungsdruck P50). Der charakteristische S-förmige Verlauf der O2-Bindungskurve ist auf die Konformationsänderung des Hb-Moleküls bei den nacheinander erfolgenden Anlagerungen der vier O2-Moleküle zurückzuführen. Der rote Muskelfarbstoff Myoglobin (Mb) dagegen, der ähnlich wie eine der vier Untereinheiten des Hämoglobins aufgebaut ist und daher jeweils nur ein O2 anlagern kann, weist eine (steilere) hyperbelförmige O2-Bindungskurve auf (⊡ Abb. 7.21). Biologische Bedeutung der O2-Bindungskurve. Dem speziellen Verlauf der O2-Bindungskurve kommt eine wichtige biologische Bedeutung zu. Bei der Sauerstoffaufnahme in der Lunge gleicht sich der O2-Partialdruck des Blutes weitgehend dem O2-Partialdruck in den Alveolen an. Wie aus ⊡ Abb. 7.21 hervorgeht, ist nach der Arterialisierung (PO2 = 95 mm Hg beim Jugendlichen) das Hämoglobin zu etwa 97 % mit Sauerstoff gesättigt. Im Alter und insbesondere bei Lungenfunktionsstörungen kann der arterielle O2-Partialdruck erheblich absinken. Der flache Verlauf der O2-Bindungskurve im Endteil verhindert jedoch in diesen Fällen einen stärkeren Abfall der O2-Sättigung. Für die Sauerstoffabgabe im Gewebe erweist sich darüber hinaus der steile Verlauf der O2-Bindungskurve im Mittelteil als außerordentlich günstig. In den Geweben kommt es darauf an, ohne größere Schwankungen des O2-Partialdrucks die Sauerstoffabgabe dem wechselnden Bedarf anzupassen. In körperlicher Ruhe liegt am venösen Kapillarende im Mittel ein PO2 von 40 mm Hg und damit eine O2-Sättigung von etwa 73 % vor (⊡ Tabelle 7.4). Tritt etwa bei körperlicher Arbeit ein erhöhter O2-Verbrauch in der Muskulatur ein, so kann durch Senkung der O2-Sättigung eine größere O2-Menge zur Verfügung gestellt werden, ohne dass dabei der diffusionswirksame O2-Partialdruck in nennenswertem Maße abfällt.

O 2-Konzentrationen im arteriellen und venösen Blut Der Gehalt des Blutes an gebundenem Sauerstoff hängt von der jeweils vorliegenden O2-Sättigung ab. Unter Berücksichtigung der Hüfner-Zahl errechnet sich die O2-Konzentration (ml O2/ml Blut) aus [O2] = 1,39 · [Hb] · SO2 · 10–5,

(7.15)


7

sofern SO2 in % und [Hb] in g/l angegeben werden. Für das arterielle Blut (SO2 = 97 %) ergibt sich danach eine O2-Konzentration von 0,20 und für das gemischt-venöse Blut (SO2 = 73 %) von 0,15 ml O2/ml Blut (⊡ Tabelle 7.4). Die arteriovenöse O2-Konzentrationsdifferenz beträgt also 0,05. Hieraus geht hervor, dass normalerweise im Mittel nur 25 % des arteriellen O2-Angebots in den Organen und Geweben ausgeschöpft werden. Bei schwerer körperlicher Arbeit kann jedoch die arteriovenöse O2-Differenz über 0,1 ansteigen.

Affinitätsbeeinflussende Faktoren Der Verlauf der O2-Bindungskurve hängt zwar vorwiegend von der Reaktionsweise des Hämoglobins ab, spezielle allosterische Effektoren können jedoch die O2-Affinität des roten Blutfarbstoffs beeinflussen. Merke

Eine Affinitätsabnahme, die in einer Rechtsverlagerung der O2-Bindungskurve mit einem Anstieg des P50-Wertes zum Ausdruck kommt, findet man bei Zunahme  der H+-Konzentration (pH-Senkung),  des CO2-Partialdrucks PCO2,  der Temperatur und  der intraerythrozytären Konzentration von 2,3-Bisphosphoglyzerat (2,3-BPG, 2,3-Diphosphoglyzerat).

Die Abnahme dieser Größen hat den umgekehrten Effekt. Der pH-Einfluss auf die O2-Bindungskurven (⊡ Abb. 7.22 A), der bei Störungen des Säure-Basen-Status besonders zu beachten ist, wird als Bohr-Effekt charakterisiert. Der ebenso bezeichnete PCO2-Einfluss kann überwiegend auf die PCO2-abhängige Änderung der H+-Konzentration zurückgeführt werden; zum geringeren Teil beeinflusst CO2 direkt die O2-Affinität des Hämoglobins. Der Temperatureinfluss ist beim Menschen nur unter besonderen Bedingungen (z. B. bei Operationen in Hypothermie) von Bedeutung. Der 2,3-BPGEinfluss wirkt sich insbesondere dann aus, wenn bei schweren Anämien oder bei längerem Höhenaufenthalt 2,3-BPG in den Erythrozyten ansteigt und dadurch die O2-Affinität des Hämoglobins sinkt.

280

Kapitel 7 · Atmung

IV

⊡ Abb. 7.22. Verlagerung der O2-Bindungskurve durch allosterische Effektoren. Abhängigkeit der O2-Bindungskurve des Blutes vom (extrazellulären) pH-Wert (A) und vom CO2-Partialdruck PCO2 (B). Die gelbe »effektive« O2-Bindungskurve zwischen den Punkten a (arterielles Blut) und v (venöses Blut) ist für den Gasaustausch unter Ruhebedingungen maßgebend

7


Ganz allgemein hat eine Affinitätsabnahme (Rechtsverlagerung der O2-Bindungskurve) eine geringfügige Erschwerung der O2-Aufnahme in den Lungenkapillaren und eine stärker ins Gewicht fallende Erleichterung der O2-Abgabe in den Gewebekapillaren zur Folge. Durch die CO2-Aufnahme des Blutes bei der Passage der Gewebekapillaren wird infolge des BOHR-Effekts die O2-Bindungskurve etwas nach rechts verlagert (gelbe Kurve in ⊡ Abb. 7.22, B in Richtung von a nach v) und damit die O2-Abgabe unterstützt. In den Lungenkapillaren tritt wegen der CO2-Abgabe wieder eine Linksverlagerung (Richtung von v nach a) und damit eine geringfügige Erleichterung der O2-Aufnahme ein. Blockade des O2-Transports durch CO. Kohlenmonoxid CO, das bei der unvollständigen Verbrennung organischen Materials entsteht, kann in Konkurrenz zu O2 mit dem Hämoglobin eine reversible Bindung eingehen wobei Carboxyhämoglobin (HbCO) entsteht. Die Affinität von CO zum Hämoglobin ist bedeutend größer als die von O2, sodass die CO-Bindungskurve extrem steil und nach links verlagert verläuft. Dies ist darauf zurückzuführen, dass CO im Vergleich zu O2 mit etwa gleicher Geschwindigkeit an Hämoglobin angelagert, aber ca. 270-mal langsamer aus der Bindung freigegeben wird. Daher ist CO bereits bei sehr kleinen Partialdrücken in der Lage, O2 aus der Hämoglobinbindung zu verdrängen. Bei einem CO-Gehalt von 0,7 ml/l in der Einatmungsluft sind nach 5–6 Stunden bereits 50 % des Hämoglobins für den O2-Transport blockiert (Kohlenmonoxidvergiftung ). Außerdem weist unter diesen Bedingungen die O2-Bindungskurve einen stark nach links verlagerten Verlauf auf, wodurch die O2-Partialdrücke in den Gewebekapillaren noch zusätzlich gesenkt werden.

7.7.3

Kohlendioxidtransport des Blutes

Kohlendioxid CO2, ein Endprodukt des oxidativen Stoffwechsels in den Körperzellen, wird zu einem geringen Teil (≈ 5 %) in physikalisch gelöster, überwiegend jedoch in chemisch gebundener Form zur Lunge transportiert.

CO 2-Bindung Nach seiner Bildung im Zellstoffwechsel diffundiert CO2 in die jeweils benachbarte Kapillare, wo eine Hydratisierung zu Kohlensäure mit sofortiger Dissoziation in Bikarbonat-(Hydrogenkarbonat-)Ionen und Protonen erfolgt (⊡ Abb. 7.23): CO2 + H2O H2CO3 HCO3– + H+

(7.16)

Die Hydratisierungsreaktion läuft im Blutplasma nur sehr langsam ab, während im Erythrozyten eine etwa 10 000-mal höhere Reaktionsgeschwindigkeit erreicht wird. Diese Beschleunigung der Reaktion ist auf die Anwesenheit des Enzyms Karboanhydrase (Karboanhydratase) zurückzuführen. Die fortschreitende Erhöhung der HCO3–-Konzentration im Inneren des Erythrozyten schafft ein Diffusionsgefälle in Richtung auf den Plasmaraum. Die HCO3–-

282

Kapitel 7 · Atmung

IV

⊡ Abb. 7.23. Chemische Reaktionen im Erythrozyten und Ionenaustausch mit dem Plasma bei CO2-Aufnahme im Gewebe (oben) und CO2-Abgabe in der Lunge (unten)

Ionen können diesem Gefälle nur folgen, wenn dadurch das Ladungsgleichgewicht nicht wesentlich gestört wird. Daher müssen Cl–-Ionen im Austausch gegen HCO3–-Ionen in den Erythrozyten eintreten. Diesen HCO3–/Cl–-Austausch durch die Erythrozytenmembran bezeichnet man als HamburgerShift oder auch als Chloridverschiebung. Auf diese Weise werden 90 % des vom Blut aufgenommenen CO2 in Bikarbonat umgesetzt, von denen 30 % in den Erythrozyten verbleiben und 60 % in das Plasma diffundieren. Die bei der Bildung von Bikarbonat anfallenden Protonen führen nur zu einer geringen pH-Änderung, da sie im Erythrozyten durch das Hämoglobin, im Plasma durch die dort vorliegenden Proteine abgepuffert werden ( Kap. 14.5.2).

7


Eine weitere Möglichkeit der CO2-Bindung besteht in der Anlagerung von CO2 an freie Aminogruppen des Hämoglobins, wobei als Reaktionsprodukt Karbamat (Carbaminohämoglobin) entsteht: Hb · NH2 + CO2 Hb · NHCOO– + H+

(7.17)

In diese Form werden etwa 5 % des aufgenommenen CO2 überführt. Alle geschilderten Reaktionen laufen bei der CO2-Abgabe in der Lunge in umgekehrter Richtung ab.

CO 2-Bindungskurven des Blutes Die CO2-Gesamtaufnahmefähigkeit des Blutes lässt sich in Form der CO2Bindungskurve darstellen. Diese gibt den gesamten Gehalt an physikalisch gelöstem und chemisch gebundenem CO2 in Abhängigkeit vom jeweiligen CO2-Partialdruck an. Merke

Wie ⊡ Abb. 7.24 zeigt, besitzt die CO2-Bindungskurve keine Sättigungscharakteristik. Außerdem erkennt man, dass das oxygenierte Blut im Vergleich zum desoxygenierten ein geringeres CO2-Bindungsvermögen hat.

Dieser Unterschied ist hauptsächlich auf die stärkere Azidität des Oxyhämoglobins zurückzuführen ( Kap. 14.5.2), die eine geringere Dissoziation der Kohlensäure in HCO3– und H+ zur Folge hat. Die geschilderte Abhängigkeit der CO2-Bindung vom Oxygenierungsgrad des Hämoglobins wird als Christiansen-Douglas-Haldane-Effekt oder manchmal auch kurz als Haldane-Effekt bezeichnet. Die biologische Bedeutung des CHRISTIANSEN-DOUGLAS-HALDANE-Effekts besteht darin, dass der CO2-Austausch durch die Desoxygenierung des Blutes in den Gewebekapillaren und die Oxygenierung in den Lungenkapillaren begünstigt wird. In den Gewebekapillaren nimmt die CO2-Bindungsfähigkeit infolge der gleichzeitig stattfindenden O2-Abgabe zu. Obwohl der CO2-Partialdruck nur von 40 auf 46 mm Hg ansteigt, erhöht sich der CO2-Gehalt von 0,46 auf 0,50 ml CO2/ml Blut (⊡ Abb. 7.24, gelbe Kurve in Richtung von a nach v). In den Lungenkapillaren führt die O2-Aufnahme zu einer Herabsetzung der CO2-Bindungsfähigkeit des Blutes und damit zu einer Begünstigung der CO2-Abgabe (gelbe Kurve in Richtung von v nach a).

284

Kapitel 7 · Atmung

IV

⊡ Abb. 7.24. CO2-Bindungskurven für das oxygenierte und desoxygenierte Blut. Für den Gasaustausch unter Ruhebedingungen ist die gelbe »effektive« CO2-Bindungskurve zwischen den Punkten a (arterielles Blut) und v (venöses Blut) maßgebend

7.8

Gewebeatmung

Grundlagen der Gewebeatmung Der Austausch der Atemgase O2 und CO2 zwischen dem Blut, das die Kapillaren des Körperkreislaufs durchströmt, und dem Gewebebereich, den die Kapillaren jeweils versorgen, wird als Gewebeatmung bezeichnet. Dieser Gasaustausch erfolgt – wie in der Lunge – durch Diffusion. Auf Grund der bestehenden Partialdruckdifferenzen diffundieren O2-Moleküle aus Kapillaren in die von ihnen versorgten Zellen, wo sie in den Mitochondrien durch Elektronenübertragung aus der Atmungskette (Zytochrom-System) reduziert werden. Der »Verbrauch« des molekularen Sauerstoffs ist also in den Mitochondrien lokalisiert. CO2-Moleküle diffundieren in umgekehrter Richtung aus den Zellen, in denen sie im Intermediärstoffwechsel gebildet werden, in die jeweils nächstgelegene Kapillare. Da in der Regel die Stoffwechselvorgänge und damit die Zellfunktionen in stärkerem Maße durch O2-Mangel als durch unzureichenden CO2-Abtransport beeinflusst werden, kommt im Rahmen der Gewebeatmung den Fragen der O2-Versorgung besondere Bedeutung zu. Auf diese Frage beschränkt sich daher die folgende Darstellung.

7

285 7.8 · Gewebeatmung

7.8.1

Sauerstoffversorgung der Organe und Gewebe

O 2-Angebot Merke

Das O2-Angebot, d. h. die einem Organ oder Gewebe in der Zeiteinheit zugeführte O2-Menge, ergibt sich als Produkt aus Durchblutung Q˙ und arterieller O2-Konzentration CaO : 2

O2-Angebot = Q˙ · CaO .

(7.18)

2

Da die arterielle O2-Konzentration für alle Organe die gleiche Größe besitzt, variiert das regionale O2-Angebot mit der jeweiligen spezifischen Durchblutung. Gewebe mit einer besonders starken spezifischen Durchblutung ( Kap. 6.6.5) erhalten demnach auch ein entsprechend großes O2-Angebot (wie z. B. die Nierenrinde, die Hirnrinde und das Myokard).

O 2-Verbrauch Merke

Den O2-Verbrauch V˙O2 eines Organs oder Gewebes erhält man nach dem FICK-Prinzip ( Kap. 6.6.6) aus der Durchblutungsgröße Q˙, multipliziert mit der arteriovenösen O2-Konzentrationsdifferenz avDO2 = CaO – CvO : 2

O2-Verbrauch V˙O2 = Q˙ · avDO2 .

2

(7.19)

Bei vorgegebener Durchblutung hat also ein Gewebe einen umso höheren O2-Verbrauch, je größer der avDO2-Wert, d. h. je kleiner die O2-Konzentration im venösen Blut dieser Region ist. Der O2-Verbrauch der einzelnen Organe hängt von dem Funktionszustand ihrer Zellen ab. Unter den Bedingungen der körperlichen Ruhe gelten die in ⊡ Tabelle 7.5 angegebenen Mittelwerte, wobei der O2-Verbrauch – entsprechend der spezifischen Durchblutung – jeweils auf die Gewichtseinheit bezogen ist. Hieraus geht hervor, dass der O2-Verbrauch unter Ruhebedingungen in der Hirnrinde, im Myokard und in der Nierenrinde besonders groß ist, während das innere Nierenmark und die

286

Kapitel 7 · Atmung

⊡ Tabelle 7.5. Mittelwerte für den spezifischen O2-Verbrauch V˙O2, die arteriovenöse O2Konzentrationsdifferenz avDO2 und die O2-Utilisation verschiedener Gewebe bei körperlicher Ruhe avDO

V˙O2 (ml · g–1 · min–1)

IV

2

(ml O2/ml Blut)

O2-Utilisation (%)

3,5 · 10–2 7,5 · 10–2 1,5 · 10–2

7 · 10–2 9 · 10–2 6 · 10–2

35 45 30

9 · 10–2

12 · 10–2

60

Nieren (insgesamt) Rinde äußeres Mark inneres Mark

–2

6 · 10 9 · 10–2 6 · 10–2 0,4 · 10–2

–2

1,5 · 10 2 · 10–2 5 · 10–2 1,5 · 10–2

8 10 25 8

Skelettmuskulatur

0,3 · 10–2

10 · 10–2

50

5 · 10–2

5 · 10–2

25

–2

–2

5

Gehirn (insgesamt) Rinde Mark Myokard

Leber Milz

1 · 10

1,1 · 10

ruhende Skelettmuskulatur nur einen sehr kleinen O2-Verbrauch haben. Bei schwerer körperlicher Arbeit steigt allerdings die O2-Aufnahme des Skelettmuskelgewebes bis auf ca. 0,15 ml · g–1 · min–1 an.

O 2-Utilisation Merke

Als Maß für die O2-Versorgungssituation eines Organs dient die O2-Utilisation, das Verhältnis von O2-Verbrauch zu O2-Angebot: O2-Verbrauch avDO O2-Utilisation = 003 = 02 . O2-Angebot CaO

(7.20)

2

Organe mit hoher Durchblutung haben eine kleine avDO2 und damit einen niedrigen Utilisationswert, wie beispielsweise die Nieren (8 %). Dagegen beträgt die O2-Utilisation des Herzens bereits in körperlicher Ruhe 60 %; bei schwerer Arbeit kann sie in diesem Organ sogar auf 75–85 % ansteigen.


O 2-Partialdruckverteilung im Gewebe Während der Passage des Blutes durch die Gewebekapillaren diffundiert Sauerstoff in die benachbarten Zellen, sodass innerhalb der Kapillaren der O2-Partialdruck vom arteriellen zum venösen Ende absinkt. Ein O2-Partialdruckgefälle besteht auch außerhalb der Kapillaren jeweils in radialer Richtung, da infolge des O2-Verbrauchs der Diffusionsstrom mit wachsender Entfernung von den Kapillaren abnimmt. Ein vereinfachtes Bild von der O2-Partialdruckverteilung im Gewebe vermittelt das Modell des sog. KroghGewebezylinders. Dabei betrachtet man die Situation in einem zylinderförmigen Gewebebezirk, der von einer zentral gelegenen, geraden Kapillare mit Sauerstoff versorgt wird. ⊡ Abbildung 7.25 zeigt in Form einer Reliefdarstellung, wie sich die O2-Partialdrücke PO2 in einem solchen Gewebezylinder verteilen. Man erkennt, dass infolge des PO2-Abfalls in longitudinaler und radia⊡ Abb. 7.25. O2-Partialdruckverteilung im Modell des KROGHGewebezylinders, der von einer zentralen Kapillare versorgt wird. Die angegebenen Werte gelten für die O2-Versorgungsbedingungen der Großhirnrinde

7

288

IV

Kapitel 7 · Atmung

ler Richtung diejenigen Zellen am schlechtesten versorgt sind, die im venösen Bereich am weitesten von der Kapillare entfernt liegen. Eine O2-Mangelsituation führt daher hier, in der sog. tödlichen Ecke, am ehesten zu Funktionsausfällen oder Schädigungen der Zellen. In der Großhirnrinde, für welche die Daten der ⊡ Abb. 7.25 gelten, liegt der O2-Partialdruck in der tödlichen Ecke nahe bei Null. In vivo ist die O2-Versorgungssituation wesentlich komplexer als im Krogh-Modell, da nicht nur der Verlauf und die Dichte der Kapillaren variieren, sondern auch der O2-Verbrauch, der kapilläre Hämatokrit, die kapilläre Durchblutung und andere Funktionsgrößen inhomogen verteilt sind. Aussagen über die O2-Versorgung der Organe lassen sich auch durch direkte Messung der O2-Partialdrücke im Gewebe gewinnen. Hierzu verwendet man Mikroelektroden aus Platin oder Gold, die in das Gewebe eingestochen werden und in einer polarographischen Messanordnung die lokalen PO2-Werte anzeigen.

7.8.2

Störungen der Sauerstoffversorgung

Ursachen mangelhafter O2-Versorgung Merke

Bei Störungen der Sauerstoffversorgung kann der O2-Bedarf eines Gewebes nicht mehr durch ein adäquates O2-Angebot gedeckt werden, die Folge ist eine Gewebehypoxie (PO2 Ⰶ normal) oder im Extremfall eine Gewebeanoxie (PO2 = 0 mmHg). Da die Zellen im venösen Kapillarbereich bei einer O2-Mangelversorgung besonders gefährdet sind, stellt das Absinken des venösen O2-Partialdrucks (venöse Hypoxie) die Voraussetzung für eine Gewebehypoxie bzw. -anoxie dar. Eine solche Störung kann d urch eine arterielle, durch eine anämische oder durch eine ischämische Hypoxie verursacht werden.

Eine primär arterielle Hypoxie liegt vor, wenn der O2-Partialdruck und damit auch die O2-Konzentration im arteriellen Blut vermindert ist. Bei einer solchen Versorgungsstörung, die oft auch als hypoxämische Hypoxie bezeichnet wird, erhalten also die Organe ein vermindertes O2-Angebot. Als Folge der arteriellen O2-Partialdruckabnahme kommt es dann sekundär auch zu einer venösen Hypoxie, sofern nicht die Gewebedurchblutung entsprechend ge-


7

steigert werden kann. Eine arterielle Hypoxie kann durch eine schwere Lungenfunktionsstörung oder durch einen inspiratorischen Sauerstoffmangel (Aufstieg in große Höhen, Druckabfall im Flugzeug) verursacht werden. Störungen im Zentralnervensystem treten erst bei einer beträchtlichen Senkung des arteriellen O2-Partialdrucks (unter 40 mm Hg) auf. Das wäre z. B. der Fall, wenn ein Atemgasgemisch entsprechend einer Höhe von ca. 6000 m eingeatmet würde. Bei Lungenfunktionsstörungen beobachtet man nur in seltenen Fällen einen Abfall des arteriellen O2-Partialdrucks unter 40 mm Hg.

Die ischämische Hypoxie ist durch eine Einschränkung der Organdurchblutung bedingt. Dies hat zur Folge, dass – bei normaler arterieller O2-Konzentration – die O2-Kapazität des Blutes während der Kapillarpassage stärker ausgeschöpft wird, d. h. die avDO2 zunimmt. Es tritt eine venöse Hypoxie und damit eine mangelhafte O2-Versorgung der Zellen im venösen Kapillarbereich ein. Als Ursachen der ischämischen Hypoxie bzw. Anoxie sind hauptsächlich zu nennen: starker Blutdruckabfall (Schock, Kap. 6.8.2), starke Zunahme des Strömungswiderstands in der arteriellen Strombahn (Arteriosklerose), Arterienverschluss und Störungen der Mikrozirkulation. Im Gehirn kommt es zu hypoxischen Funktionsstörungen, wenn die Durchblutung um mehr als 35 % eingeschränkt ist. Die anämische Hypoxie wird durch eine verminderte O2-Kapazität des Blutes (Konzentrationsabnahme des funktionsfähigen Hämoglobins) verursacht. Auch in diesem Fall fällt der O2-Partialdruck des Blutes bei der Kapillarpassage stärker als normal ab, sodass eine venöse Hypoxie resultiert. Eine anämische Hypoxie kann als Folge eines starken Blutverlustes bzw. einer schweren Anämie auftreten, wobei zerebrale Störungen erst bei Reduktion der Hb-Konzentration um mehr als 50 % einsetzen. Den gleichen Effekt hat die Blockade des Hämoglobins (funktionelle Anämie) durch Methämoglobinbildung oder CO-Bindung ( Kap. 7.7.3). Von einer zytotoxischen oder stoffwechselchemischen »Hypoxie« spricht man, wenn die Energiegewinnung der Zellen durch die Einwirkung von Stoffwechselgiften (z. B. von Zyaniden oder 2,4-Dinitrophenol) blockiert ist. In diesem Fall kommt es trotz ausreichender O2-Versorgung zu einer verminderten oder unterbrochenen ATP-Bildung und damit zu schweren Störungen der Zellfunktionen.

Folgen einer akuten Gewebeanoxie Neben dem Grad einer O2-Mangelversorgung ist die Zeitdauer ihres Bestehens von entscheidender Bedeutung für die Funktions- und Überlebensfähigkeit der betroffenen Zellen. Dies wird besonders deutlich an den Folge-

290

Kapitel 7 · Atmung

IV

⊡ Abb. 7.26. Abnahme des Energieumsatzes in Gehirnzellen während einer akuten Gewebeanoxie (Kurve) und deren Folgen. Oben: Charakteristische Zeitintervalle, in denen zunächst reversible Funktionsstörungen und später irreversible Zellschäden auftreten, für verschiedene Hirnregionen. Unten: Definition der Lähmungs- und der Wiederbelebungszeit

erscheinungen, die nach einer plötzlichen Unterbrechung des O2-Angebots (z. B. infolge eines kompletten Arterienverschlusses oder eines Luftdruckabfalls im Flugzeug in 10 000 m Höhe) eintreten. In ⊡ Abb. 7.26 ist die zeitliche Abnahme des Energieumsatzes in den Gehirnzellen während einer solchen vollständigen Gewebeanoxie schematisch dargestellt. Nach einem sehr kurzen freien Intervall, in dem die Zellfunktionen noch voll erhalten sind, kommt es mit Unterschreiten des Bereitschaftsumsatzes ( Kap. 8.1.1) zu funktionellen Störungen, z. B. zu ersten EEG-Veränderungen. Die fortschreitende Einschränkung des Zellstoffwechsels führt schließlich zur Funktionsunfähigkeit der Zellen (Lähmung der Organfunktion), beispielsweise bei Gehirnanoxie nach einem kurzen Krampfstadium zur Bewusstlosigkeit. Die Zeit vom Beginn der Anoxie bis zum Eintritt der vollständigen Organlähmung wird als

291 7.9 · Höhenphysiologie

7

Lähmungszeit (Funktionserhaltungszeit) bezeichnet. Bei fortbestehender Anoxie unterschreitet der Zellstoffwechsel den Strukturerhaltungsumsatz, sodass zunehmend Zellen irreversibel geschädigt werden und schließlich absterben. Die Zeit vom Anoxiebeginn bis zum Eintritt der ersten irreversiblen Zellschäden bezeichnet man als Wiederbelebungszeit (Strukturerhaltungszeit). Für die Großhirnrinde, deren Zellen gegenüber O2-Mangel besonders empfindlich sind, wurden (bei 37°C) die folgenden Werte ermittelt: Dauer des freien Intervalls 4–5 s, Lähmungszeit 10–20 s, Wiederbelebungszeit 3–7 min, Zeit bis zum Untergang aller Zellen ca. 10 min. In den weiter kaudal gelegenen Kerngebieten verlängern sich diese Zeiten in der in ⊡ Abb. 7.26 (oben) angegebenen Reihenfolge. Wenn innerhalb der Wiederbelebungszeit die O2-Zufuhr wieder einsetzt, so kommt es zu einer vollständigen Wiederherstellung aller Zellfunktionen, wobei die Erholung umso länger dauert, je später die O2-Zufuhr erfolgt. Nach Ablauf der Wiederbelebungszeit sind die Zellschäden nur noch partiell reversibel (hellrotes Feld in ⊡ Abb. 7.26), nach noch längerer Anoxiedauer vollkommen irreversibel (dunkelrotes Feld). O2-Therapie. Bei primär arterieller Hypoxie, d. h. insbesondere bei schweren Lungenfunktionsstörungen (alveolärer Hypoventilation, Diffusionsstörung, Verteilungsstörung, Rechts-Links-Kurzschluss) kann die O2-Versorgung der Gewebe durch Erhöhung des O2-Angebots in der Inspirationsluft verbessert werden. Dabei lässt man den Patienten entweder ein Gasgemisch mit hoher O2-Fraktion einatmen (isobare O2-Therapie) oder setzt ihn einem Überdruck in einer Druckkammer aus (hyperbare O2-Therapie). Durch diese Maßnahmen wird der inspiratorische und damit auch der arterielle O2-Partialdruck erhöht. O2-Vergiftung. Eine solche O2-Therapie darf nur über eine begrenzte Zeit (bei inspiratorischem Angebot von reinem Sauerstoff nur über einige Stunden) durchgeführt werden, da die lang dauernde Erhöhung des O2-Partialdrucks (Hyperoxie) in den Zellen zu einer O2-Vergiftung führt. Bei Atmung reinen Sauerstoffs (Umgebungsdruck 1 bar) können bereits nach 24 Stunden pulmonale Störungen (Ödementwicklung, Diffusionsstörungen, Entwicklung von Atelektasen) auftreten. Die Atmung reinen Sauerstoffs bei einem Umgebungsdruck von 2 bar kann schon nach 8–10 Stunden zu zentralnervösen Störungen (Krämpfe u. a.) führen. Bei Neugeborenen, die über Tage mit reinem Sauerstoff beatmet worden waren, traten Veränderungen der alveolokapillären Membran und Lungenödeme sowie Schädigungen der Retina auf, die zu Sehstörungen bzw. Erblindung führten. Aus diesem Grunde werden heute bei lang dauernder O2-Therapie Gasgemische verwendet, deren O2-Partialdrücke unter 300 mm Hg (d. h. unter 40 % O2) liegen.

7.9

Höhenphysiologie

Beim Aufenthalt in der Höhe sind die Umweltbedingungen für den Organismus durch die Abnahme des Luftdrucks entscheidend verändert. Die Zusammensetzung der Inspirationsluft ist zwar die gleiche wie auf Meereshöhe, mit dem Luftdruck vermindert sich jedoch der inspiratorische und damit auch der alveoläre O2-Partialdruck (⊡ Tabelle 7.6).

292

Kapitel 7 · Atmung

⊡ Tabelle 7.6. Luftdruck, inspiratorischer und alveolärer O2-Partialdruck in Abhängigkeit von der Höhe mit Kennzeichnung der Schwellen und Zonen für akute O2-Mangelwirkungen

IV

inspirat. O2-Partialdruck

alveol. O2-Partialdruck

(kPa)

(mm Hg)

(kPa)

(mm Hg)

(kPa)

760

101

150

20,0

100

13,3

523

70

100

13,3

67

8,9

——

5

404

54

75

10,0

46

6,1

——

7

308

41

55

7,3

35

4,7

——

10

200

27

32

4,3

Höhe ü. M.

Luftdruck

(km)

(mm Hg)

0 3

冧冧冧冧

Indifferenzzone Reaktionsschwelle Kompensationszone Störungsschwelle Störungszone kritische Schwelle Höhentod

Merke

Die Veränderungen der Organfunktionen beim Höhenaufenthalt erklären sich daraus, dass der Organismus versucht, der eintretenden Gewebehypoxie entgegenzuwirken. Dabei hat man zwischen Reaktionen auf eine akute bzw. schnell einsetzende Hypoxie und Anpassungen an einen langen Höhenaufenthalt zu unterscheiden.

7.9.1

Akut-Reaktionen auf höhenbedingten O 2-Mangel

Kompensationszone. Bei einer akuten O2-Partialdruckabnahme (z. B. bei Druckabfall im Flugzeug) oder einem schnellen Höhenaufstieg sind die funktionellen Veränderungen von der jeweiligen Höhe abhängig (⊡ Tabelle 7.6). In einem Höhenbereich zwischen 3000 und 5000 m beobachtet man eine zunehmende Steigerung des Atemzeitvolumens sowohl in Ruhe als auch bei Arbeit. Durch diese Höhenhyperventilation werden der alveoläre und damit auch der arterielle O2-Partialdruck erhöht, gleichzeitig sinkt der arterielle CO2-Partialdruck ab, sodass eine respiratorische Alkalose resultiert. Außerdem steigen die Herzfrequenz und der Blutdruck an. Die körperliche Leistungsfähigkeit nimmt um 10–20 % ab. Oberhalb von etwa 4000 m kann sich eine betont euphorische Stimmungslage einstellen, die u. U. zum Verkennen von Gefahren und zu Fehlentscheidungen führt (Höhenrausch). Störungszone. Im Höhenbereich zwischen 5000 und 7000 m ist die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit infolge des O2-Mangels erheblich eingeschränkt. Nach Maßgabe der erreichten Höhe und der Aufstiegsgeschwindigkeit treten verschiedene Störungssymptome auf, die unter der Bezeichnung Höhenkrankheit zusammengefasst werden. Hierzu gehören: Lungenödem mit Atemnot, Tachykardie, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hirnödem mit Apathie, aber auch Euphorie. Schließlich kommt es zum Blutdruckabfall und zur Bewusstlosigkeit. Oberhalb von ca. 7000 m Höhe können bei länger andauernder Hypoxie lebensbedrohliche Störungen der Hirnfunktion zum Höhentod führen.

293 7.9 · Höhenphysiologie

7.9.2

7

Höhenakklimatisation

Bei langem Aufenthalt in großen Höhen (> 2–3 Wochen) reagiert der Organismus auf die chronische Erniedrigung des inspiratorischen O2-Partialdrucks mit Anpassungsvorgängen, die vor allem das Blut betreffen. Schon nach wenigen Tagen kommt es zu einer verstärkten Erythropoiese, die Zahl der Retikulozyten und Erythrozyten nimmt zu (Höhenerythrozytose). Nach mehreren Monaten ist dieser Prozess abgeschlossen, wobei Höchstwerte der Erythrozytenkonzentration von 8 Mio/µl und der Hämoglobinkonzentration von 210 g/l erreicht werden können. Dies ermöglicht eine weitgehende Kompensation der arteriellen Hypoxie, sodass die arterielle O2-Konzentration etwa dem Normwert von 0,2 entspricht. Gleichzeitig nimmt die Konzentration von 2,3-BPG in den Erythrozyten zu, wodurch die O2-Bindungskurve leicht nach rechts verlagert wird ( Kap. 7.7.2). Mit dem Anstieg der Erythrozytenkonzentration ist eine Zunah me des Hämatokritwerts bis auf maximal 0,7 (70 %) und des Blutvolumens verbunden. Diese Veränderung hat eine starke Belastung des Herz-Kreislauf-Systems zur Folge, da sich der Strömungswiderstand mit dem Hämatokrit erhöht ( Kap. 6.1.2). Die durch Hyperventilation bedingte respiratorische Alkalose wird im Zuge der Höhenanpassung durch eine verstärkte HCO3–-Ausscheidung durch die Niere zumindest teilweise kompensiert ( Kap. 14.5.3). In der Muskulatur kommt es zu einer dichteren Kapillarisierung und zu einer Anpassung bestimmter Enzymaktivitäten. Alle genannten Akklimatisationsprozesse bilden die Grundlage dafür, dass Menschen in Höhen bis zu etwa 5000 m dauernd leben und arbeiten können. Akklimatisierte Bergsteiger können sich ohne Sauerstoffgerät kurzfristig in Höhen bis zu 8850 m (Mt. Everest) aufhalten.

V

Stoffwechsel und Arbeit

Kapitel 8

Energiehaushalt und Arbeitsphysiologie

– 295

Kapitel 9

Wärmehaushalt

– 322

Kapitel 10

Ernährung

Kapitel 11

Epitheliale Transportprozesse

Kapitel 12

Funktionen des Magen-Darm-Kanals

– 344 – 362

– 367

8

295 8.1 · Energiehaushalt

8

Energiehaushalt und Arbeitsphysiologie

8.1

Energiehaushalt

8.1.1

Energieumsatz der Zellen

Energieumwandlung im Organismus Zur Aufrechterhaltung der Körperfunktionen und der Körperstruktur ist eine ständige Energiezufuhr in Form von Nährstoffen erforderlich. Die beim Abbau der Nährstoffe anfallende Energie kann nur teilweise in Arbeit umgesetzt werden, ein anderer Teil wird zwangsläufig – dem 2. Hauptsatz der Thermodynamik entsprechend – als Wärme frei. Darüber hinaus dient die Stoffwechselenergie zur Biosynthese von Enzymen, Hormonen und zellulären Strukturelementen sowie zur Anlage von Nährstoffdepots. Merke

Das Verhältnis der Energie, die für körperliche Leistung verfügbar ist, zur insgesamt umgesetzten Energie bezeichnet man als Wirkungsgrad oder Nutzeffekt: erbrachte Leistung η = 0004 umgesetzte Energie

(8.1)

Der maximale Wirkungsgrad der Skelettmuskulatur liegt bei 30–35 % und erreicht damit den für moderne Verbrennungsmotoren geltenden Bereich. Allerdings vermindert sich der Nutzeffekt beim Einsatz der Muskulatur in vivo, sodass unter günstigen Bedingungen (Radfahren, Steigen, Laufen) allenfalls Wirkungsgrade von 20–25 % erzielt werden.

Energieumsatz und Sauerstoffverbrauch Die Energieausbeute der Stoffwechselprozesse ist von der Art der umgesetzten Nährstoffe (Kohlenhydrate, Eiweiße, Fette, Kap. 10) abhängig. Für

296

Kapitel 8 · Energiehaushalt und Arbeitsphysiologie

die vollständige Oxidation der Glukose gilt beispielsweise die Umsatzgleichung: C6H12O6 + 6 O2 → 6 CO2 + 6 H2O + ∆G .

V

(8.2)

∆G, die freie Energie, hat unter physiologischen Bedingungen einen Wert von –2,86 MJ/mol (–683 kcal/mol). Beim oxidativen Abbau von 1 mol Glukose werden also 2,86 MJ (683 kcal) freigesetzt und dabei 6 mol = 6 ⋅ 22,4 l = 134 l Sauerstoff verbraucht. Den Energiegewinn, bezogen auf 1 l O2-Verbrauch, bezeichnet man als energetisches (kalorisches) Äquivalent des Sauerstoffs. Dieses beträgt für die Glukoseoxidation nach obiger Rechnung 21,3 kJ/l O2 (5,1 kcal/l O2) und hat für den Kohlenhydratabbau insgesamt einen ähnlichen Wert. Bei der Oxidation der Eiweiße und Fette ist das energetische Äquivalent des Sauerstoffs wegen der andersartigen Zusammensetzung dieser Nährstoffe kleiner (⊡ Tabelle 8.1). Auf der Basis dieser Werte kann man aus dem Sauerstoffverbrauch des Organismus auf seinen Energieumsatz schließen ( Kap. 8.1.3), sofern die Relation zwischen den am Umsatz beteiligten Nährstoffen bekannt ist. Merke

Einen Hinweis auf die Beteiligung der einzelnen Nährstoffgruppen an den Stoffwechselprozessen liefert der Respiratorische Quotient: RQ = CO2-Abgabe/O2-Aufnahme.

(8.3)

⊡ Tabelle 8.1. Respiratorischer Quotient RQ und energetisches (kalorisches) Äquivalent des Sauerstoffs beim Umsatz verschiedener Nährstoffe RQ

Kohlenhydrate

1,0

Energetisches Äquivalent kJ/l O2

kcal/l O2

21,1

5,05

Eiweiße

0,8

18,8

4,48

Fette

0,7

19,6

4,69

Mitteleuropäische Kost

0,82

20,2

4,83

8


⊡ Tabelle 8.2. Abhängigkeit des energetischen (kalorischen) Äquivalents des Sauerstoffs vom Respiratorischen Quotienten bei einem Eiweißanteil von 15 % am Energieumsatz (Mittelwerte hervorgehoben) Respiratorischer Quotient RQ

1,0

0,9

0,82

0,8

0,7

energetisches Äquivalent

21,1 5,05

20,6 4,93

20,2 4,83

20,1 4,81

19,6 4,69

(kJ/l O2) (kcal/l O2)

Bei Oxidation der Glukose und anderer Kohlenhydrate ist die gebildete CO2-Menge gleich der verbrauchten O2-Menge ( Gl. 8.2) und damit der RQ = 1,0. Bei Eiweißabbau hat der RQ einen Wert von 0,8, bei Fettabbau beträgt er 0,7 (⊡ Tabelle 8.1). Wenn man nun berücksichtigt, dass die mitteleuropäische Kost einen recht konstanten Eiweißanteil mit einem Beitrag von etwa 15 % zum Energieumsatz enthält, so liefert der messbare RQ-Wert eine Aussage über die Kohlenhydrat-Fett-Relation beim Nährstoffumsatz. Unter dieser Bedingung (15 % Energieanteil aus Eiweißumsatz) kann also jedem RQ eine eindeutige Nährstoffrelation und auch ein definierter Wert für das energetische Äquivalent des Sauerstoffs zugeordnet werden (⊡ Tabelle 8.2). Der RQ-Wert kann in Ausnahmefällen auch außerhalb des Bereiches 0,7–1,0 liegen: Größer als 1 wird er bei Kohlenhydratmast (Synthese von Speicherfett), kleiner als 0,7 bei lang dauernden Hungerzuständen (Umbau von Speicherfett in Glukose) und bei (unbehandeltem) Diabetes mellitus ( Kap. 15.7.3). Außerdem können extrem hohe oder niedrige RQ-Werte aus den Atemgasen bestimmt werden, wenn vorübergehend der Atmungs-RQ (respiratorische RQ) nicht mit dem Stoffwechsel-RQ (metabolischen RQ) übereinstimmt: So erfolgt beispielsweise am Beginn einer willkürlichen Hyperventilation ( Kap. 7.4.1) oder bei Ausbildung einer metabolischen Azidose ( Kap. 14.5.4) eine stärkere respiratorische CO2-Abgabe als es der CO2-Bildung im Stoffwechsel entspricht, wodurch der Atmungs-RQ kurzzeitig über 1,0 (u. U. über 1,5) ansteigt.

Umsatzgrößen der Zellen Der Energieumsatz der Zellen hängt nicht nur von ihrem Aktivitätszustand, sondern auch vom jeweiligen Substrat- und O2-Angebot ab. Unter dem Aspekt einer limitierten Energiegewinnung unterscheidet man drei Umsatzgrößen auf zellulärer Ebene. Als Tätigkeitsumsatz bezeichnet man den Energieumsatz der ausreichend versorgten aktiven Zelle, der nach Maßgabe der jeweiligen Zellaktivität in weiten Grenzen variieren kann. Beispielsweise steigt der Energieumsatz arbeitender Muskelzellen bei Dauerleistungen bis um das 30fache des Ruhewerts an. Bei einer Mangelversorgung bezeichnet der Bereitschaftsumsatz

298

V


den minimalen Energieumsatz, der noch die volle Funktionsbereitschaft der Zellen gewährleistet. Erregbare Zellen sind z. B. nur funktionsbereit, wenn genügend Energie für die Aufrechterhaltung der Ionengradienten zur Verfügung steht. Die Größe des Bereitschaftsumsatzes ist organspezifisch, für das Gehirn liegt sie bei etwa 50 % des Tätigkeitsumsatzes (⊡ Abb. 7.26). Der Strukturerhaltungsumsatz stellt schließlich den minimalen Energieumsatz dar, der für die Vermeidung von Strukturschäden auf Dauer erforderlich ist. Für das Gehirn beträgt er 10–15 % des Tätigkeitsumsatzes. (Bzgl. der Folgen eines reduzierten Energieumsatzes Kap. 7.8.2.)

8.1.2

Umsatzgrößen des gesamten Organismus

Grundumsatz Messungen haben gezeigt, dass nicht nur bei Muskelarbeit, sondern auch im Anschluss an die Nahrungsaufnahme und bei Änderungen der Umgebungstemperatur der Energieumsatz des Menschen ansteigt. Merke

Aus diesem Grund hat man folgende Standardisierung für die Bestimmung des Energieumsatzes eingeführt: Die Messung muss morgens nach 12-stündiger Nahrungskarenz (»nüchtern«) in physischer und psychischer Ruhe und bei indifferenter Umgebungstemperatur (22–25 °C bei leichter Bekleidung) durchgeführt werden. Der so ermittelte, meist auf die Zeit von 24 Stunden bezogene Energieumsatz wird als Grundumsatz bezeichnet.

Der Grundumsatz eines Menschen hängt von seinen Körpermaßen (Größe und Gewicht) sowie von Alter und Geschlecht ab. Die Werte für den Sollumsatz des Gesunden als Funktion dieser vier Parameter können aus Tabellen entnommen werden. Zur Orientierung genügt die Angabe, dass der Grundumsatz des erwachsenen Mannes pro kg Körpergewicht und Stunde 4,2 kJ (1 kcal) beträgt; bei einem Gewicht von 70 kg entspräche das einem Wert von etwa 7,1 MJ/Tag (1,7 Mcal/Tag). Gleichschwere Frauen haben – vermutlich wegen der stärkeren Ausbildung des Fettgewebes – einen um etwa 10 % niedrigeren Grundumsatz. Vielfach werden auch die Grundumsatzwerte auf die Körperoberfläche bezogen, die man aus Größe und Gewicht mit


8

⊡ Abb. 8.1. Abhängigkeit des Grundumsatzes (pro m2 Körperoberfläche und Stunde) von Lebensalter und Geschlecht, nach BOOTHBY et al. (1936)

Hilfe von Formeln oder Nomogrammen ermitteln kann. ⊡ Abbildung 8.1 zeigt, wie der Grundumsatz (pro m2 Körperoberfläche und pro Stunde) vom Lebensalter und vom Geschlecht abhängt. Bemerkenswert ist die starke Abnahme der oberflächenbezogenen Umsatzwerte vom 10. bis zum 20. Lebensjahr. Die schon lange bekannte Tatsache, dass kleinere Lebewesen einen relativ höheren Energieumsatz als größere Tiere haben, gab Anlass zu der Frage, in welcher Relation die Umsatzgröße zu den Körpermaßen steht. In ⊡ Abb. 8.2 sind die Grundumsatzwerte (W = J/s) für verschiedene Spezies in Abhängigkeit vom Körpergewicht (kg) eingetragen. In einer solchen doppelt-logarithmischen Darstellung müssten die Messpunkte der durch n = 1 gekennzeichneten grünen Geraden folgen, wenn der Grundumsatz dem Körpergewicht proportional wäre. Eine Messpunktanordnung auf der Geraden n = 0,67 würde eine Proportionalität zur Oberfläche anzeigen. Man erkennt, dass die tatsächlich gefundene rote Regressionsgerade n = 0,75 zwar nicht der Umsatz-Oberflächen-Relation voll entspricht, ihr jedoch nahe kommt. Da die beim Energieumsatz gebildete Wärme zum großen Teil über die Körperoberfläche an die Umgebung abgegeben wird, erscheint eine solche Relation plausibel, obwohl noch andere Faktoren hierbei eine Rolle spielen. Bezogen auf das Gewicht, beträgt der Energieumsatz beispielsweise für die Maus ca. 10 W/kg, für den Elefanten jedoch nur ca. 0,5 W/kg. Die Tatsache, dass der Energieumsatz pro kg Körpergewicht von den kleinen zu den großen Tieren abnimmt, wird häufig auch als »Gesetz der Stoffwechselreduktion« bezeichnet. Umsatzbeeinflussende Faktoren. Die Regulation des Gesamtstoffwechsels und damit des Grundumsatzes erfolgt unter Mitwirkung der Schilddrüsenhormone Trijodthyronin T3 und Thyroxin T4 ( Kap. 15.3.1). Daher findet man bei Störungen der Schilddrüsenfunktion veränderte Grundumsatzwerte, die früher häufig für die diagnostische Bewertung herangezogen wurden. Bei Schilddrüsen-

300


V

⊡ Abb. 8.2. Beziehung zwischen Energieumsatz und Körpergewicht im Tierreich, dargestellt in doppelt-logarithmischem Maßstab, nach Kleiber (aus Schmidt und Thews, 1995). Die rote Gerade korreliert mit den experimentell gewonnenen Werten. Es sind ferner die Geraden angegeben, die einer Proportionalität zwischen Energieumsatz und Körpergewicht (grün, n = 1) sowie zwischen Energieumsatz und Körperoberfläche (blau, n = 0,67) entsprechen würden

überfunktion (Hyperthyreose) kommt es zu einer Zunahme, bei Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) zu einer Abnahme des Grundumsatzes. Eine umsatzsteigernde Wirkung haben ferner Adrenalin, Somatotropin und die Sexualhormone. Die allgemeine Aktivierung des Sympathikus führt zu einer Zunahme, die Aktivierung des Parasympathikus zu einer Abnahme der Umsatzgröße. In ⊡ Tabelle 8.3 sind einige wichtige Ursachen für Veränderungen des Energieumsatzes zusammengestellt und die zugehörigen Entstehungsmechanismen angegeben.

Arbeitsumsatz Der Energiebedarf unter Freizeitbedingungen, d. h. ohne spezielle körperliche Arbeitsleistung, beträgt im Mittel für den Mann 9,6 MJ/Tag (2,3 Mcal/ Tag) und für die Frau 8,4 MJ/Tag (2,0 Mcal/Tag). Bei Berufstätigkeit erhöht sich der Energiebedarf, wobei die Zunahme von der Schwere der jeweiligen Arbeitsbelastung abhängt. In ⊡ Tabelle 8.4 sind zur Orientierung die Werte für den täglichen Energieumsatz des Mannes in 4 Belastungsbereichen angegeben, die sich jeweils durch einen zusätzlichen Energiebedarf von 2,5 MJ/ Tag (0,6 Mcal/Tag) unterscheiden.

8


⊡ Tabelle 8.3. Physiologische und pathophysiologische Veränderungen des Energieumsatzes (in körperlicher Ruhe) führt infolge

zur Umsatz-

Geistige Tätigkeit

Zunahme des Muskeltonus

Steigerung

Schlaf, Narkose

Abnahme des Muskeltonus

Minderung

Emotionale Reaktion (z. B. Angst)

Sympathikusaktivierung, Adrenalinfreisetzung

Steigerung

Abnahme der Umgebungstemperatur T

der Kälteabwehrmechanismen ( Kap. 9.2)

Steigerung (um 40 % bei T = 20 °C → 0 °C)

Fieber

Stoffwechselsteigerung

Steigerung (um 14 % pro °C Temperaturanstieg) Steigerung (bis um 100 %)

Hyperthyreose

Anstiegs des T3- und T4-Spiegels

Hypothyreose

Abnahme des T3- und T4-Spiegels

Minderung (bis um 40 %)

Hypovolämischer Kreislaufschock ( Kap. 6.8.2)

peripherer O2-Mangelversorgung

Minderung

⊡ Tabelle 8.4. Mittlere Werte des (Gesamt-) Energieumsatzes und des Arbeitsumsatzes für Männer unter typischen Bedingungen Energieumsatz MJ/Tag Grundumsatz Ruheumsatz Freizeitumsatz

Arbeitsumsatz Mcal/Tag

MJ/Tag

Mcal/Tag

7,1 8,4 9,6 10,1

1,7 2,0 2,3 2,4

0,4

0,1

12,6

3,0

2,9

0,7

15,1

3,6

5,4

1,3

17,6

4,2

8,0

1,9

20,1

4,8

10,5

2,5

leichte Arbeit mittelschwere Arbeit schwere Arbeit sehr schwere Arbeit

302


Merke

Der über den Freizeitumsatz hinausgehende, für die körperliche Leistung benötigte Energieumsatz wird als Arbeitsumsatz (Leistungszuschlag) bezeichnet.

V

Bei lang dauernder Schwerstarbeit sollte bei Männern eine Umsatzgrenze von 20 MJ/Tag (4,8 Mcal/Tag) nicht überschritten werden, weil die limitierte Absorptionsleistung des Gastrointestinaltrakts eine Nährstoffaufnahme für einen höheren Energieumsatz in der Regel nicht zulässt. Bei Frauen liegt diese Grenze für den Energieumsatz auf Dauer bei 15,5 MJ/Tag (3,7 Mcal/ Tag). Für Saisonarbeiter und ausdauertrainierende Leistungssportler sind allerdings noch höhere Umsatzwerte von bis zu 33 MJ/Tag (8 Mcal/Tag) über mehrere Monate gemessen worden.

8.1.3

Messung des Energieumsatzes

Merke

Die Bestimmung des Energieumsatzes kann erfolgen durch  Messung der Wärmeabgabe (insbesondere bei Kleintieren), weil in Ruhe die umgesetzte Energie mit der Wärmeabgabe direkt korreliert (direkte Kalorimetrie), oder  Messung des O2-Verbrauchs, weil der Organismus seine Energie nahezu vollständig durch oxidativen Abbau der Nährstoffe gewinnt (indirekte Kalorimetrie).

Indirekte Energieumsatzbestimmung Beim Menschen wird der Energieumsatz fast ausschließlich nach dem Verfahren der indirekten Kalorimetrie bestimmt. Die Messung der pulmonalen O2-Aufnahme, die im stationären Zustand dem O2-Verbrauch der Körperzellen entspricht, kann dabei mit dem geschlossenen oder mit dem offenen spirometrischen System erfolgen. Bei der Messung im geschlossenen System (⊡ Abb. 8.3) atmet der Proband reinen Sauerstoff aus einem Spirometer ein. Das Ausatmungsgemisch wird durch ein CO2-Absorptionsgefäß geleitet und der ausgeatmete, zu vernach-

8


⊡ Abb. 8.3. Messung der O2-Aufnahme im geschlossenen spirometrischen System. Der Proband inspiriert reinen Sauerstoff aus einem Tauchglockenspirometer; das Exspirationsgemisch wird durch einen Behälter mit CO2-absorbierendem Atemkalk geleitet. Der Anstieg des registrierten Spirogramms (links), der durch eine Verbindungsgerade der Umkehrpunkte festgelegt wird, entspricht der O2-Aufnahme des Probanden (im Beispiel der Abbildung 0,5 l/min)

lässigende Stickstoffanteil in das Spirometer zurückgeführt. Nach Maßgabe der O2-Aufnahme durch den Probanden vermindert sich das Spirometervolumen, sodass das registrierte Spirogramm von Atemzug zu Atemzug ansteigt (oder bei umgekehrter Führung des Schreibsystems abfällt). Die Anstiegs- bzw. Abfallssteilheit des Kurvenzugs bestimmt die an einer Skala abzulesende Volumenänderung und damit die O2-Aufnahme pro Zeiteinheit. Für die Berechnung des Energieumsatzes ist die gemessene O2-Aufnahme O2 nach der allgemeinen Zustandsgleichung der idealen Gase zunächst auf Standardbedingungen (STPD, Kap. 7.4.1) zu reduzieren:

O2 (STPD)

=

O2

PB – PH2O 273 05 01 . 760 273 + t

(8.4)

PB = Barometerdruck (mm Hg), PH2O = Wasserdampfdruck im Spirometer (mm Hg), t = Spirometertemperatur (°C).

304


Die Multiplikation von O2 (STPD) (l/min) mit dem energetischen Äquivalent des Sauerstoffs (⊡ Tabelle 8.1) liefert dann den gesuchten Energieumsatz. Sofern der Respiratorische Quotient nicht gesondert bestimmt wird, kann man hierbei ohne großen Fehler einen (dem RQ von 0,82 entsprechenden) Durchschnittswert von 20,2 kJ/l O2 (4,83 kcal/l O2) einsetzen: Energieumatz = =

V

· 20,2 (kJ/min) O2 (STPD) · 4,83 (kcal/min). O2 (STPD)

(8.5)

· Für das Beispiel in ⊡ Abb. 8.3 ist VO2 = 0,5 l/min.Wenn bei der Messung PB = 750 mm Hg, PH2O = 17 mm Hg · und t = 20 °C betrugen, ergibt sich nach Gl. (8.4) VO2 (STPD) = 0,45 l/min und damit ein Energieumsatz von 9,1 kJ/min bzw. 2,17 kcal/min.

Bei der Messung im offenen System atmet der Proband über ein Mundstück Frischluft ein, deren O2- und CO2-Fraktionen bekannt sind (FIO2 = 0,209, FICO2 ≈ 0). Das Ausatmungsgemisch wird – gesteuert durch ein Ventil – auf einem gesonderten Weg in einen Sammelbeutel geleitet. In dem gesammelten Gasgemisch können die exspiratorischen O2- und CO2-Fraktionen (FEO2, FECO2) mit geeigneten Analysegeräten ( Kap. 7.4.1) erfasst werden. Mit Hilfe eines in den Ausatmungsweg eingebauten Messgerätes (»Gasuhr«) bestimmt man außerdem das exspiratorische Atemzeitvolumen E. Die O2-Aufnahme O2 und die CO2-Abgabe CO2 ergeben sich dann jeweils als Produkt aus Atemzeitvolumen und inspiratorisch-exspiratorischer Fraktionsdifferenz ( Kap. 7.4.1): O2

=

E

(FIO2 – FEO2) bzw.

CO2

=

E FECO2

.

(8.6)

Aus dem Messwert für die O2-Aufnahme, der noch auf Standardbedingungen zu reduzieren und wegen des kleinen Unterschieds zwischen Inspirationsund Exspirationsvolumen zu korrigieren ist, kann schließlich der Energieumsatz mit Hilfe des energetischen Äquivalents berechnet werden. Da in diesem Fall der RQ = CO2/ O2 genau bekannt ist, besteht die Möglichkeit, den jeweils aktuellen Wert des energetischen Äquivalents nach ⊡ Tabelle 8.2 einzusetzen. Wenn die Bestimmung des Energieumsatzes bei Arbeitsuntersuchungen ortsunabhängig erfolgen soll, wird das Ausatmungsgemisch zunächst in einen luftdichten Douglas-Sack eingeleitet, den der Proband auf dem Rücken trägt. Das in einer definierten Zeit gesammelte Gasvolumen und die exspiratorischen Atemgasfraktionen können dann nachträglich bestimmt

305 8.2 · Arbeitsphysiologie

8

werden. Auf diese Weise ist es möglich, die bei einer speziellen Leistung umgesetzte Energie zu bestimmen.

8.2

Arbeitsphysiologie

8.2.1

Grundlagen der Arbeitsphysiologie

Aufgabenbereiche Die Arbeitsphysiologie – einschließlich des Teilgebiets Sportphysiologie – behandelt die Funktionen des menschlichen Organismus unter physischen und psychischen Belastungsbedingungen. Hieraus ergeben sich Hinweise auf die zweckmäßige, d. h. humane Arbeitsgestaltung (Arbeitsdauer, Pausenlänge, Anpassung des Arbeitsplatzes). Zum Gegenstand der Arbeitsphysiologie gehören ferner die Erfassung der maßgebenden Faktoren für die verschiedenen Arbeitsleistungen des Menschen und die Untersuchung der Leistungsgrenzen sowie der leistungsbestimmenden Einflüsse (Motivation, Trainingszustand u. a.). Schließlich bilden arbeitsphysiologische Aspekte die Grundlage für präventivmedizinische Maßnahmen.

Begriffsdefinitionen Unter Belastung versteht man eine von außen vorgegebene Forderung, eine bestimmte Arbeit unter bestimmten Bedingungen durchzuführen. Bei der Erfüllung einer solchen Aufgabe erbringt der Mensch eine Leistung, die z. B. bei dynamischer Arbeit in Watt gemessen werden kann. Die individuellen Reaktionen der Organfunktionen auf die Arbeitssituation werden unter dem Begriff Beanspruchung zusammengefasst. Der Grad der Beanspruchung hängt dabei einmal von dem Wirkungsgrad ( Kap. 8.1.1) der jeweiligen Arbeitsform und zum anderen von der individuellen Leistungsfähigkeit, d. h. vom Gesundheits- und Trainingszustand sowie von der Eignung für eine bestimmte Tätigkeit (Begabung), ab (⊡ Abb. 8.4).

306


V ⊡ Abb. 8.4. Schema zur Begriffsbestimmung arbeitsphysiologischer Größen, nach Ulmer (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000)

Leistungsarten Bei der Arbeit des Menschen unterscheidet man verschiedene Leistungsarten. Merke

Physische (körperliche) Leistungen beanspruchen in erster Linie die Skelettmuskulatur, darüber hinaus jedoch auch viele andere Organsysteme, wie z. B. die Herz-Kreislauf-Funktion und die Atmung.

Handelt es sich dabei um eine dynamische Arbeit, so wird die Muskelkraft für die Überwindung von Bewegungswiderständen längs eines Weges eingesetzt (Arbeit im physikalischen Sinn). In diesem Fall lässt sich die erbrachte Leistung in physikalischen Einheiten (W) quantifizieren (1 W = 1 J/s ≈ 0,1 mkp/s). Bei der statischen Arbeit halten isometrische Muskelkontraktionen nach dem Gesetz von actio und reactio einer von außen einwirkenden Kraft das Gleichgewicht (Haltearbeit). Obwohl hierbei keine physikalische Arbeit geleistet wird, zeigen sich – bei gesteigertem Energieumsatz – oft erhebliche Beanspruchungsreaktionen. Als Maß für die statische »Leistung« verwendet man in diesem Fall das Produkt aus Kraft und Zeit. Bei psychischen Leistungen werden in erster Linie die Funktionen des Zentralnervensystems in Anspruch genommen. Viele berufliche Tätigkeiten erfordern in zunehmendem Maße vor allem intellektuelle (mentale) Fähigkeiten (Denkvermögen, Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit). Die men-


8

talen Leistungen, die ebenfalls mit organischen Beanspruchungsreaktionen einhergehen, unterliegen in besonders starkem Maße emotionalen und Umwelt-Einflüssen. Eine Reihe von beruflichen Aufgaben ist nur durch eine Kombination von physischen und psychischen Leistungen zu erfüllen. Einen Sonderfall stellen hierbei die sensomotorischen Leistungen dar, die bei geringem Krafteinsatz ein hohes Maß an Koordination der Bewegungsabläufe (Geschicklichkeit) und Konzentration erfordern (chirurgische Tätigkeit, Montage sehr kleiner elektronischer Geräte u. a.).

8.2.2

Organfunktionen bei dynamischer Arbeit

Muskulatur Zu Beginn einer Muskelarbeit wird der erhöhte O2-Bedarf der Muskelzellen durch das regionale O2-Angebot nicht gedeckt. Auch der rote Muskelfarbstoff Myoglobin ( Kap. 7.7.1) kann nur geringe O2-Mengen zusätzlich zur Verfügung stellen. Daher ist die arbeitende Muskulatur zunächst überwiegend auf eine anaerobe Energiegewinnung angewiesen. Merke

Die unmittelbare Energiequelle für die Muskelkontraktion stellt die hydrolytische Spaltung von Adenosintriphosphat (ATP) in Adenosindiphosphat (ADP) und Phosphat (Pi) dar.

Die geringen ATP-Vorräte wären nach 2–4 s erschöpft, wenn keine Nachlieferung erfolgte. Als Quelle für die ATP-Synthese dient Kreatinphosphat (KrP), durch dessen Hydrolyse in Kreatin und Phosphat erhebliche Energiemengen für ca. 20 s übertragen werden (⊡ Abb. 8.5). Bevor noch die Vorräte an Kreatinphosphat erschöpft sind, übernimmt der anaerobe Glukoseabbau (Glykolyse) die führende Rolle bei der Energiegewinnung. Erst langsam werden die Regulationsmechanismen wirksam, welche die Durchblutung der arbeitenden Muskulatur an den erhöhten O2-Bedarf anpassen. Im selben Maße steigt die aerobe Energienachlieferung durch oxidativen Abbau von Glukose, z. T. auch von freien Fettsäuren an. Bei schwerer Arbeit erreicht die aerobe Energiegewinnung erst nach >3 min ihre volle Wirksamkeit.

308


V

⊡ Abb. 8.5. Energiebereitstellung zu Beginn einer schweren Muskelarbeit in Abhängigkeit von der Zeit. Sofort nach Arbeitsbeginn wird verbrauchtes ATP durch den Abbau von Kreatinphosphat KrP resynthetisiert, sodass die ATP-Konzentration weitgehend konstant bleibt. Der · muskuläre O2-Verbrauch V O2 und damit die oxidative Energiegewinnung erreicht erst nach ca. 3 min ein Maximum

Bei schwerer Arbeit muss infolge eines inadäquaten O2-Angebots ein Teil der Energie ständig auf anaerobem Weg gewonnen werden, sodass die Konzentration der Milchsäure (Endprodukt des anaeroben Glukoseabbaus) ansteigt und zur muskulären Ermüdung beiträgt. Bei dieser Abbauform ist die Energieausbeute gering (2 mol ATP pro mol Glukose), während durch oxidativen Abbau ein Nettogewinn von 38 mol ATP pro mol Glukose erzielt wird.

Herz-Kreislauf-System Der bei dynamischer Arbeit erhöhte O2-Bedarf der Muskulatur erfordert eine Steigerung des Herzzeitvolumens. Neben einer Zunahme des Schlagvolumens um 20–30 % steigt insbesondere die Herzfrequenz an, wobei das Ausmaß der Frequenzsteigerung vom Grad der Beanspruchung abhängig ist (⊡ Abb. 8.6). Bei leichter Arbeit mit konstanter Intensität erreicht die Herzfrequenz nach 5–10 min einen Plateauwert (Steady State), der auch bei stundenlanger Arbeit beibehalten wird. Je größer die Beanspruchung, umso höher liegt der Plateauwert. Bei einer aus energetischer Sicht schweren Arbeit mit konstanter Leistung zeigt die Herzfrequenz nach der initialen Zunahme einen weiteren Ermüdungsanstieg; die Frequenz nimmt bis zu einem individuellen


8

⊡ Abb. 8.6. Herzfrequenzänderungen während und nach leichter bzw. schwerer dynamischer Arbeit (konstanter Intensität) bei Probanden mit durchschnittlicher Leistungsfähigkeit. Rote Fläche: Erholungspulssumme

Höchstwert zu und kann dann für wenige Minuten in ein Plateau (»Leveling Off«) übergehen, bis schließlich die Arbeit erschöpfungsbedingt abgebrochen werden muss. Merke

Nach Maßgabe der Herzfrequenz lassen sich somit 2 Arbeitsformen unterscheiden:  nichtermüdende Arbeit: Steady State, Herzfrequenz unter ca. 130/min,  ermüdende Arbeit: Ermüdungsanstieg der Herzfrequenz bis auf ca. (220 – Lebensalter) (min–1).

Der zeitliche Verlauf des Herzfrequenzabfalls auf den Ausgangswert nach Beendigung der Arbeit hängt ebenfalls vom Beanspruchungsgrad ab. Die Erholungszeit (Zeit bis zum Erreichen des Herzfrequenz-Ausgangswerts) beträgt bei leichter Arbeit 3–5 min und dauert bei schwerer Arbeit erheblich länger (1 Stunde und mehr). Die Anzahl der Pulse, die in der Erholungszeit

310


über dem Ausgangswert liegen (rote Fläche in ⊡ Abb. 8.6), wird als Erholungspulssumme bezeichnet. Diese Größe stellt – ebenso wie die Pulsfrequenzzunahme während der Arbeit – ein Maß für den Grad der Beanspruchung dar. Die Veränderungen des Blutdrucks bei Arbeit sind in Kap. 6.2.3 dargestellt.

Sauerstoffaufnahme

V

Die O2-Aufnahme zeigt während und nach dynamischer Arbeit ein ähnliches Verhalten wie die Herzfrequenz. Bei leichter Arbeit steigt die O2-Aufnahme – entsprechend der Zunahme der Muskeldurchblutung – langsam an (⊡ Abb. 8.7) und erreicht nach 3–5 min einen konstanten Wert (Steady State), der beim Untrainierten bis zum 4fachen des Ruhewerts beträgt. Dagegen nimmt bei schwerer Arbeit die O2-Aufnahme fortlaufend zu, ohne dass sich ein Steady-State-Wert einstellt. Zu Beginn der Arbeit entspricht die O2-Aufnahme nicht dem Energiebedarf der arbeitenden Muskulatur, die diese Zeit durch anaerobe Energiegewinnung überbrückt ( Kap. 8.2.2). Merke

Das O2-Volumen, welches gegenüber dem anfänglichen O2-Bedarf zu wenig aufgenommen wird (rote Fläche in ⊡ Abb. 8.7), bezeichnet man als Sauerstoffdefizit. Es kann bei nicht ermüdender Arbeit bis zu 4 l und bei ermüdender Arbeit bis zu 20 l O2 betragen.

Schuld

⊡ Abb. 8.7. Änderung der O2-Aufnahme während und nach leichter dynamischer Arbeit konstanter Intensität (100-W-Fahrradergometrie)


8

Nach Beendigung der Arbeit geht die O2-Aufnahme nur langsam auf den Ausgangswert zurück (Tilgung der Sauerstoffschuld). Der in der Erholungsphase vermehrt aufgenommene Sauerstoff dient in erster Linie zur Restitution der Energiespeicher in der Muskulatur, darüber hinaus jedoch auch zur Deckung des Bedarfs anderer Organsysteme, deren Funktionen in dieser Phase noch nicht auf den Ruhewert abgeklungen sind (Herztätigkeit, Atmung u. a.). Daher ist das O2-Volumen für die Tilgung größer als das anfangs eingegangene Sauerstoffdefizit.

Stoffwechselparameter im Blut Während sich bei Arbeit die arterielle O2-Konzentration nur wenig ändert, vermindert sich die gemischt-venöse O2-Konzentration mit zunehmender Leistung, weil die O2-Kapazität des Blutes bei erhöhtem O2-Verbrauch stärker ausgeschöpft wird. Es kommt also zu einem leistungsabhängigen Anstieg der arteriovenösen [O2]-Differenz avDO2. Dementsprechend nehmen die gemischt-venöse CO2-Konzentration und damit die venös-arterielle [CO2]-Differenz zu. Die Laktatkonzentration des Blutes weist in Abhängigkeit von der Arbeitsintensität erhebliche Schwankungen auf. In Ruhe und bei leichter Arbeit beträgt die arterielle Laktatkonzentration ca. 1 mmol/l. Bei mittelschwerer und schwerer Arbeit steigt der Laktatspiegel infolge des anaeroben Muskelstoffwechsels zunächst auf das 2–3fache des Ruhewertes an. Im weiteren Arbeitsverlauf beobachtet man dann jedoch wieder einen Abfall, da Laktat in Typ-1-Fasern der Skelettmuskulatur und im Myokard oxidativ abgebaut, in der Leber hauptsächlich zu Glukose resynthetisiert und in geringem Maße mit dem Schweiß ausgeschieden wird. Bei Schwerstarbeit mit einem großen Anteil anaerober Energiegewinnung nimmt dagegen die Laktatkonzentration im Blut laufend zu und kann im Extremfall Werte von 15–20 mmol/l erreichen. Der Anstieg des Laktatspiegels führt zu einer metabolischen Azidose ( Kap. 14.5.4), die ihrerseits eine Ventilationssteigerung mit verstärkter CO2-Abgabe (arterielle PCO2-Senkung) verursacht.

8.2.3

Organfunktionen bei statischer Arbeit

Merke

Zur statischen Arbeit, die durch isometrische Muskelaktivität gekennzeichnet ist, rechnet man  die Haltearbeit, die beim Halten und Tragen von Lasten zu leisten ist, und  die Haltungsarbeit, die der Stabilisierung der Körperposition in Ruhe und bei Bewegungen dient.

312


Haltearbeit

V

Bei der isometrischen Haltearbeit ist der Innendruck in der belasteten Muskulatur ständig erhöht und damit die Muskeldurchblutung nach Maßgabe des jeweiligen Kraftaufwands eingeschränkt. Zur Quantifizierung dieser Einschränkung bezieht man sich auf die maximale Muskelkraft. Unter der Maximalkraft versteht man diejenige Kraft, bei der die isometrische Kontraktion mit stärkstem Willenseinsatz für etwa 2–3 s aufrechterhalten werden kann. Sie hängt vom Muskelquerschnitt ab und variiert zwischen 40 und 100 N/cm2. Wenn die eingesetzte Haltekraft einen Wert von ca. 10 % der Maximalkraft übersteigt, kann die eingeschränkte Durchblutung den O2-Bedarf der Muskeln nicht mehr voll decken, sodass früher oder später Ermüdung einsetzt. Bis zu einer Haltekraft von ca. 30 % der Maximalkraft steigt die Durchblutung zwar noch an, bleibt aber weit unter dem Bedarf. Bei Einsatz von 50–60 % der Maximalkraft wird die Durchblutung infolge des stark erhöhten Muskelinnendrucks vollständig unterbrochen, sodass in diesem und dem darüber liegenden Bereich, limitiert durch die anaerobe Energiegewinnung, nur noch sehr kurze Haltezeiten ( 40,5 °C). Kennzeichnend für das Krankheitsbild sind ein Verlust der Schweißsekretion, trockene und heiße Haut sowie Schocksymptome ( Kap. 6.8.2) und Bewusstseinstrübung. Bei weiterem Anstieg der Kerntemperatur tritt Bewusstlosigkeit und bei ca. 43 °C in der Regel der Tod ein.

343 9.4 · Thermoregulation

9

Ein Sonnenstich entsteht durch direkte Einwirkung langwelliger Strahlungsanteile des Sonnenlichts auf den ungeschützten Kopf, die zu einem Wärmestau im Kopfbereich und infolgedessen zu einer Reizung der Hirnhäute (Meningismus) führt. Gefährdet sind vor allem Säuglinge und Kleinkinder. Symptome dieser Erkrankung sind heißer Kopf bei meist kühler Körperhaut, Übelkeit, Kopfschmerzen und Nackensteifigkeit. Eine sog. Hitzeerschöpfung kann nach längerer Hitzebelastung auftreten, wenn infolge starker Schweißsekretion und ungenügender Flüssigkeitsaufnahme ein extrazellulärer Flüssigkeitsmangel entsteht. Daraus erklären sich die zu beobachtenden Symptome eines Volumenmangelschocks mit peripherer Vasokonstriktion (blasse Haut). Auf Grund der behinderten Wärmeabgabe steigt die Körpertemperatur mäßig an. Zu Hitzekrämpfen kann es bei körperlicher Schwerstarbeit in heißer Umgebung kommen, wenn die Schweißverluste durch Zufuhr kochsalzfreier Flüssigkeit ausgeglichen werden. Dadurch entsteht ein NaCl-Defizit, das Muskelkrämpfe – meist in der beanspruchten Muskulatur – zur Folge hat.

344

Kapitel 10 · Ernährung

10 Ernährung

V

Die Ernährung bildet die Voraussetzung für die Energiegewinnung des Organismus sowie für die Biosynthese von Körpersubstanzen und Wirkstoffen. Die mechanische und chemische Arbeit sowie die Transportarbeit, die der Organismus ständig zu leisten hat, erfordern die laufende Zufuhr adäquater Energiemengen in Form von Nährstoffen. Im Zellstoffwechsel wird die zugeführte Energie auf Verbindungen übertragen, in denen sie gespeichert für die Zellarbeit mittel- oder unmittelbar zur Verfügung steht (Betriebsstoffwechsel). Die wichtigste Form dieser zellulären Energiespeicher stellt das Adenosintriphosphat (ATP) dar. Der gesamte Prozess der Umwandlung von chemischer Energie in Arbeit ist mit einem Verlust an nutzbarer Energie verbunden, der sich in der Wärmeabgabe an die Umgebung manifestiert ( Kap. 8.1.1). Neben der Energiegewinnung dienen die Nährstoffe bzw. ihre Metaboliten als Bausteine für die Synthese körpereigener Substanzen (Baustoffwechsel). Diese Synthese ist nicht nur für den wachsenden Organismus von Bedeutung, sondern findet während des gesamten Lebens statt, da der ständige Abbau und Umbau von Körpersubstanzen einen laufenden Ersatz erforderlich macht. Daneben müssen Wirkstoffe (Hormone, Enzyme, Abwehrstoffe u. a.) immer wieder neu synthetisiert werden. Der lebende Organismus befindet sich also sowohl im Hinblick auf die Energieumwandlung als auch bezüglich des Stoffumbaus in einem dynamischen Gleichgewicht (Fließgleichgewicht). Die Nahrungsmittel des Menschen bestehen, abgesehen von Wasser und Mineralien, ausschließlich aus organischen Substanzen pflanzlicher und tierischer Herkunft. Absorbierbare Nahrungsbestandteile sind die Abbauprodukte der Makronährstoffe sowie Vitamine, Mineralien, Spurenelemente und Wasser.

10

345 10.1 · Energetische Aspekte der Ernährung

10.1

Energetische Aspekte der Ernährung

10.1.1

Nährstoffe als Energiequellen

Merke

Als Nährstoffe bezeichnet man energiereiche Substanzen bzw. Substanzgruppen, die im Organismus zu energieärmeren chemischen Verbindungen abgebaut werden und vorwiegend der Energiegewinnung, daneben z. T. auch dem Baustoffwechsel dienen. Hierzu gehören die Makronährstoffe Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße.

Physikalische und physiologische Brennwerte der Nährstoffe Die Nährstoffe werden im Organismus vorwiegend zu CO2 und Wasser abgebaut. Da die gleichen Endprodukte auch bei der Verbrennung im Kalorimeter entstehen, liefern die auf diesem Wege bestimmten Energieinhalte der Nährstoffe einen Anhalt für ihre energetische Nutzung im Organismus. Die im Verbrennungskalorimeter bestimmten Energiewerte werden als »physikalische Brennwerte« bezeichnet. Für die meisten Kohlenhydrate und Fette stimmen die »physikalischen Brennwerte« weitgehend mit den Energiemengen überein, die beim Abbau im Organismus freigesetzt und daher als »physiologische Brennwerte« (»biologische Brennwerte«) bezeichnet werden (⊡ Tabelle 10.1). Bei den Eiweißen führt der Abbau im Stoffwechsel nur bis zum Harnstoff. Daneben werden

⊡ Tabelle 10.1. Physiologische Brennwerte von Kohlenhydraten, Eiweißen und Fetten in gemischter mitteleuropäischer Kost und physikalische Brennwerte von ausgewählten Nährstoffen Physiologischer Brennwert

Physikalischer Brennwert

kJ/g

kcal/g

kJ/g

kcal/g

Kohlenhydrate

17

4,1

Stärke Dextrin

18 17

4,2 4,1

Eiweiße

17

4,1

Muskeleiweiß Kasein

24 24

5,7 5,8

Fette

39

9,3

Pflanzenfett Butterfett

40 39

9,5 9,2

Äthylalkohol

30

7,1

346

V


noch Oligopeptide, Aminosäuren und andere energiehaltige Substanzen mit dem Harn ausgeschieden. Daher ist in diesem Fall der physiologische Brennwert kleiner als der physikalische. Aus ⊡ Tabelle 10.1 geht hervor, dass beim Abbau von 1 g Kohlenhydraten oder Eiweiß in gemischter Kost etwa 17 kJ (4,1 kcal) freigesetzt werden, während die gleiche Menge Fett mit 39 kJ (9,3 kcal) mehr als die doppelte Energiemenge liefert. Bei Energiebilanzen darf der Äthylalkohol (Ethanol) wegen seines hohen Brennwertes nicht unberücksichtigt bleiben. Die Zufuhr von 40 g Äthylalkohol deckt bereits 10 % des täglichen Energiebedarfs eines Menschen, der leichte körperliche Arbeit verrichtet.

Ausnutzungsgrad der Nahrungsbestandteile Merke

Der Ausnutzungsgrad gibt an, welcher Energieanteil eines Nahrungsstoffes nach Maßgabe der Absorption ( Kap. 12) im Organismus verwendet werden kann.

In der Regel sind tierische Nahrungsmittel und reine Nährstoffe fast vollständig (> 95 %) nutzbar, während pflanzliche Nahrungsmittel normalerweise nur zu etwa 80 % verwertet werden können, da einzelne ihrer Bausteine (wie z. B. Zellulosemembranen) auch nach Aufbereitung der Speisen der Verdauung und Absorption nicht zugänglich sind. Bei gemischter mitteleuropäischer Kost beträgt der Ausnutzungsgrad 90–95 %. Wegen dieses hohen Nutzungsgrads darf man näherungsweise die in Tabellen angegebenen Energieinhalte der Nahrungsmittel zugrunde legen, wenn die Ernährung eines Menschen seinem Energiebedarf angepasst werden soll.

10.1.2

Austauschbarkeit und umsatzsteigernde Wirkung der Nährstoffe

Isodynamie Die Nährstoffe Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße können bezüglich ihres Energiegehalts weitgehend ausgetauscht werden.

347 10.1 · Energetische Aspekte der Ernährung

10

Merke

Diese wechselseitige Vertretbarkeit der Nährstoffe wird als Isodynamie bezeichnet. Sofern es sich nur um die Deckung des Energiebedarfs handelt, sind hiernach 1 g Kohlenhydrat = 1 g Eiweiß = 0,44 g Fett als isodyname Nährstoffmengen anzusehen.

Diese Aussage gilt allerdings nur mit Einschränkungen, da die einzelnen Nährstoffe bei der ATP-Synthese unterschiedlich effektiv sind. Die gleiche Energiemenge kann bei der Zufuhr in Form von Kohlenhydraten, Fetten oder Eiweißen bis zu 20 % unterschiedliche ATP-Mengen liefern. Eine Beurteilung der wechselseitigen Vertretbarkeit der Nährstoffe wäre deshalb exakt nur auf der Grundlage der jeweiligen ATP-Ausbeute möglich, die von der aktuellen Stoffwechselsituation abhängig und im Einzelfall schwer zu erfassen ist. Das Problem der Isodynamie der Nährstoffe muss jedoch nicht nur unter energetischen, sondern vorwiegend auch unter stofflichen Aspekten betrachtet werden, da bestimmte Nährstoffbestandteile für den Aufbau körpereigener Substanzen erforderlich sind. So können die Eiweiße nicht vollständig durch Kohlenhydrate oder Fette ersetzt werden, weil der Organismus nicht in der Lage ist, die im Baustoffwechsel benötigten essentiellen Aminosäuren ( Kap. 10.2.3) zu synthetisieren. Ebenso müssen bestimmte Mengen essentieller Fettsäuren ( Kap. 10.2.2) über das Nahrungsangebot dem Körper zugeführt werden.

Postprandiale Energieumsatzsteigerung Merke

Nach jeder Nahrungsaufnahme tritt eine Steigerung des Energieumsatzes auf (postprandiale Energieumsatzsteigerung). Sie zeigt bezüglich ihres Ausmaßes und ihrer Dauer eine deutliche Abhängigkeit von der Menge und der Zusammensetzung der aufgenommenen Nahrung.

Die auch als kostinduzierte Thermogenese bezeichnete Energieumsatzsteigerung ist bei Eiweißzufuhr besonders ausgeprägt, geringer bei Kohlenhydra-

348

V


ten und vernachlässigbar klein bei Fetten. Die große umsatzsteigernde Wirkung der Eiweiße (»spezifisch-dynamische Wirkung«) ist hauptsächlich auf die geringere ATP-Ausbeute beim Abbau der Aminosäuren zurückzuführen: Um den gleichen ATP-Gewinn zu erzielen, müssen beim Aminosäurenabbau etwa 20 % mehr Energieeinheiten umgesetzt werden als beim Abbau anderer Stoffklassen. Außerdem trägt der zusätzliche Energiebedarf für die Harnstoffsynthese und die Synthese körpereigener Eiweiße in der Leber zur Umsatzsteigerung bei. Nach Aufnahme gemischter Kost steigt der Energieumsatz – im Vergleich zu einer vorausgegangenen Fastenperiode – um ca. 6 % an.

10.2

Makronährstoffe

10.2.1

Kohlenhydrate

Chemischer Aufbau und physiologischer Bedarf Kohlenhydrate sind Polyhydroxycarbonylverbindungen mit – von Ausnahmen abgesehen – der Summenformel Cx(H2O)n. Neben Mono-, Di-, Oligound Polysacchariden rechnet man auch alle Substanzen dazu, die zu den Zuckern in naher Beziehung stehen (z. B. Aminozucker, Zuckeralkohole). Merke

Der tägliche Bedarf an Kohlenhydraten ist von den jeweiligen Lebensumständen abhängig. Als Minimum sind 2–3 g/kg Körpergewicht erforderlich, für eine ausgewogene Ernährung werden etwa 5–6 g/kg empfohlen. Durch Kohlenhydrate sollen 50–60 % des gesamten Energiebedarfs gedeckt werden.

Der größte Anteil der Kohlenhydrate in der menschlichen Nahrung entfällt auf die Stärke, deren Hauptquellen Getreide, Kartoffeln und Reis sind. Auch Glykogen, die Speicherform der Glukose im tierischen Organismus, zählt zu den in der Nahrung enthaltenen polymeren Kohlenhydraten. Durch enzymatische Hydrolyse von Stärke und Glykogen entsteht im Verdauungstrakt Glukose, die von der Darmschleimhaut absorbiert wird ( Kap. 12.9.2).

349 10.2 · Makronährstoffe

10

Zu den für den Menschen unverwertbaren pflanzlichen Polysacchariden gehören Zellulose und die Hemizellulosen (Bestandteile der Wände pflanzlicher Zellen), die jedoch als Ballast- oder Faserstoffe von Bedeutung sind, da sie eine ausreichende Darmfüllung hervorrufen und dadurch die Darmperistaltik anregen. Zu den unverwertbaren Polysacchariden gehören weiterhin Pektin (in vielen Früchten) und Alginsäure (in Braunalgen).

Bei ungenügender Kohlenhydratzufuhr mit der Nahrung bzw. bei unzureichender Glukoseverwertung (Diabetes mellitus) muss zur Deckung des Energiebedarfs vermehrt Fett abgebaut werden, da die Glykogenspeicher in der Muskulatur und in der Leber (Gesamtvorrat 300–400 g) bei Hunger rasch erschöpft sind. Infolge der gesteigerten Lipolyse im Fettgewebe treten dabei Ketonkörper im Blut auf, die eine Azidose (pH-Senkung) hervorrufen können. Außerdem wird die Glukoneogenese aus den glukoplastischen Aminosäuren in der Leber gesteigert, wodurch der Eiweißabbau zunimmt. Untergewicht und eine verminderte Leistungsfähigkeit sind die Folgen. Bei kohlenhydratfreier Ernährung kommt es außerdem zu Störungen im Bereich des Wasser- und Mineralhaushalts. Eine überhöhte Kohlenhydratzufuhr führt zur sog. Kohlenhydratmast, da bei übermäßigem Angebot Kohlenhydrate in Fett umgewandelt werden. Außerdem nehmen in diesem Fall die Gärungsvorgänge im Darm wegen des verstärkten mikrobiellen Abbaus noch nicht absorbierter Kohlenhydrate im Dickdarm zu.

Glukose (Traubenzucker) Das am weitesten verbreitete und zugleich wichtigste Kohlenhydrat ist das Monosaccharid D-Glukose. Sie hat sowohl als Ausgangsstoff bzw. Baustein zahlreicher wichtiger körpereigener Substanzen (z. B. von Ribose, Desoxyribose, Glykoproteinen und Mukopolysacchariden) als auch als Energielieferant eine große Bedeutung. (Normalerweise decken das Gehirn, das Nierenmark und die Erythrozyten ihren Energiebedarf fast ausschließlich durch Traubenzucker.) Über die Glykolyse und den Zitratzyklus wird Glukose zu CO2 und Wasser abgebaut.

Saccharose Rohrzucker (Rübenzucker) ist ein Disaccharid aus einem Molekül D-Glukose und einem Molekül D-Fruktose. Sein Verbrauch ist in den westlichen Industriestaaten in den letzten Jahrzehnten auf mehr als 100 g Zucker pro Kopf und Tag angestiegen. Das entspricht etwa 15–20 % des Nährstoffbedarfs. Der hohe Zuckerkonsum muss als bedenklich angesehen werden, da er in hohem

350


Maße mit der Zunahme von Zahnkaries, Diabetes mellitus ( Kap. 15.8.1), Übergewicht und Arteriosklerose korreliert ist. Wesentlich vernünftiger wäre es, den Kohlenhydratbedarf durch hochpolymere Kohlenhydrate – wie Stärke – zu decken, da in diesem Fall der Körper nicht plötzlich mit Glukose überschwemmt wird und der Blutzuckerspiegel verhältnismäßig langsam ansteigt (kleine »glykämische Beladung«).

Laktose

V

Milchzucker ist ebenfalls ein Disaccharid, das neben D-Glukose als weiteren Bestandteil D-Galaktose enthält. Als mengenmäßig weitaus bedeutsamstes Kohlenhydrat der Kuh- und Muttermilch ist Laktose für den Säugling praktisch das einzige Kohlenhydrat, das er mit der Nahrung erhält. Sie hat bei der Entstehung und Aufrechterhaltung einer geeigneten Darmflora des Säuglings eine wichtige Funktion und fördert außerdem die Kalziumabsorption. Zuckeraustauschstoffe. Bei Störungen der Glukoseverwertung (z. B. Diabetes mellitus) oder bei parenteraler Ernährung werden häufig anstelle von Glukose die beiden Zuckeralkohole Sorbit und Xylit verwendet, deren Stoffwechsel unabhängig von Insulin verläuft. Wegen der langsamen und unvollständigen Absorption besteht bei der Einnahme größerer Mengen der Zuckeralkohole die Gefahr osmotisch bedingter Durchfälle.

10.2.2

Fette

Chemischer Aufbau und physiologischer Bedarf Natürlich vorkommende Fette sind vor allem Gemische von Triacylglyzerinen (Triacylglycerolen, Triglyzeriden), d. h. Ester von Glyzerol mit Fettsäuren (Neutralfette). Die Fettsäuren besitzen stets eine gerade Kohlenstoffzahl, da sie aus Azetateinheiten aufgebaut werden, und sind entweder gesättigt oder enthalten eine oder mehrere Doppelbindungen (ungesättigte Fettsäuren). Fette dienen – wie die Kohlenhydrate – als Energielieferanten und darüber hinaus als Ausgangsstoffe für Biosynthesen. Ferner sind sie bedeutsam für die Zufuhr essentieller Fettsäuren und für die Absorption fettlöslicher Wirkstoffe (z. B. bestimmter Vitamine). Infolge des hohen Energiegehalts der Fette (39 kJ/g) kann bei Fettaufnahme das Nahrungsvolumen relativ klein gehalten werden (Ernährung von Schwerarbeitern). Darüber hinaus besitzt


10

Fett wegen seiner langen Verweildauer im Magen ( Kap. 12.3.3) einen hohen Sättigungswert. Der Organismus ist außerdem in der Lage, Fett – im Gegensatz zu Kohlenhydraten und Eiweißen – in fast unbegrenzter Menge zu speichern (Energiespeicherfunktion). Merke

Bei einer ausgewogenen Ernährung soll die Fettaufnahme etwa 30 % der gesamten Energiezufuhr entsprechen. Der Tagesbedarf bei leichter körperlicher Arbeit beträgt etwa 1 g/kg Körpergewicht.

Dabei ist es wichtig zu erwähnen, dass neben dem sichtbaren Fett (z. B. Ölen, Speisefett u. a.) auch verhältnismäßig viel unsichtbares (»verborgenes«) Fett mit der Nahrung aufgenommen wird, das in den Nahrungsmitteln (z. B. in Wurst und Schokolade) fein verteilt ist. Dieses »verborgene« Fett wird vielfach bei der Bewertung der täglichen Nahrungsaufnahme nicht berücksichtigt. In den westlichen Industriestaaten hat der Fettkonsum innerhalb der letzten 50 Jahre erheblich zugenommen und macht heute bereits 35–40 % der gesamten Energiezufuhr aus. Dieser übermäßige Fettgenuss und als dessen Folge Übergewicht stellen – neben Zigarettenrauchen und Bluthochdruck – einen wesentlichen Faktor für die Entstehung der Arteriosklerose und deren Begleiterkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall u. a.) dar.

Ein unzureichendes Fettangebot wirkt sich erst nach längerer Dauer nachteilig aus, da es durch den Abbau von Reservefett und verstärkte Synthese zeitweise ausgeglichen werden kann. Neben den Mangelerscheinungen, die sich aus dem Fehlen essentieller Fettsäuren und der gestörten Absorption fettlöslicher Vitamine (⊡ Tabelle 10.2) ergeben, führt lang dauernder Fettmangel zu Untergewicht und verminderter Leistungsfähigkeit. Nach ihrer Zusammensetzung können die Nahrungsfette eingeteilt werden in solche mit einem hohen Gehalt an  gesättigten Fettsäuren (z. B. Butter, Schmalz, Kokosfett),  einfach ungesättigten Fettsäuren (z. B. Olivenöl, Erdnussöl),  zweifach ungesättigter, essentieller Linolsäure (z. B. Sonnenblumenöl, Maisöl),  mehrfach ungesättigten Polyensäuren (z. B. Leinöl, Fischöle, Rapsöl). Eine besondere diätetische Bedeutung haben in den letzten Jahren Triacylglyzerole aus mittelkettigen Fettsäuren (C8–C12) erlangt, da sie gut absorbiert und rasch abgebaut werden sowie die Lipolyse und die Cholesterolsynthese hemmen.

352


Essentielle Fettsäuren Merke

V

Als essentiell bezeichnet man diejenigen Bausteine der Nährstoffe, die für bestimmte biochemische Prozesse benötigt, jedoch nicht im Organismus synthetisiert werden können, sodass ihre ständige Zufuhr mit der Nahrung erforderlich ist. Hierzu zählen die zweifach ungesättigte Linolsäure und die dreifach ungesättigte α-Linolensäure.

Diese essentiellen Fettsäuren sind Bestandteile der Phospholipide, die für die Permeabilität der Zellmembranen, die Fixierung von Enzymen an den Mitochondrienleisten und wahrscheinlich auch für den Ionentransport unentbehrlich sind. Aus Linolsäure entsteht außerdem die Arachidonsäure, die u. a. als Vorstufe der Prostaglandine und Leukotriene ( Kap. 4.5.2) von Bedeutung ist. Merke

Der Mindestbedarf an essentiellen Fettsäuren wird im allgemeinen mit etwa 10 g/Tag angegeben. Empfehlenswert ist jedoch eine Zufuhr von 10–30 g/Tag.

Ein Mangel an essentiellen Fettsäuren führt zu Hautveränderungen und (im Tierversuch) zu Störungen des Wasserhaushalts und der Fortpflanzung sowie zu Organveränderungen, insbesondere der Nieren. Da jedoch Linolsäure ubiquitär vorkommt und daher stets mit der Nahrung zugeführt wird, sind solche Mangelerscheinungen beim Menschen sehr selten.

Cholesterol (Cholesterin) Dieses wichtige Sterin kommt nur in tierischen Nahrungsmitteln vor. Seine Aufnahme ist daher allein durch den Verzehr tierischer Lebensmittel möglich (durchschnittliche Zufuhr 0,3–0,8 g/Tag). Daneben ist der Organismus zur Eigensynthese von Cholesterol (0,5–1,0 g/Tag) aus Azetateinheiten befähigt. Hauptorte der Cholesterolsynthese sind die Leber und die Darmschleimhaut.


10

Auf Grund des postulierten Zusammenhangs zwischen erhöhten Cholesterolkonzentrationen im Blutplasma und der Entstehung der Arteriosklerose sollte die Cholesterolzufuhr auf 0,3–0,5 g/Tag eingeschränkt werden. Ferner ist darauf hinzuweisen, dass der Plasma-Cholesterolspiegel ( Kap. 4.2.3) durch die Aufnahme von Fetten, die vorwiegend aus gesättigten Fettsäuren bestehen, erhöht und durch Zufuhr von Fetten mit einem hohen Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren erniedrigt wird.

10.2.3

Eiweiße

Physiologischer Bedarf und biologische Wertigkeit Nahrungseiweiß wird vor allem für die Zufuhr von Aminosäuren benötigt, die für die Biosynthese von körpereigenem Eiweiß sowie von bestimmten stickstoffhaltigen Verbindungen (z. B. von Purinen und Pyrimidinen) erforderlich sind. Als wesentlicher Energielieferant dient es nur bei Aufnahme überschüssiger Mengen oder unter pathologischen Bedingungen (z. B. bei Diabetes mellitus). Merke

Der minimale Eiweißbedarf ergibt sich aus der Stickstoffbilanz des Organismus. Ein Gleichgewicht zwischen Stickstoffaufnahme in Form von Proteinen und Stickstoffausscheidung ist dann erreicht, wenn bei gemischter Kost die tägliche Eiweißzufuhr 0,5–0,7 g/kg Körpergewicht beträgt. Man bezeichnet diese Eiweißmenge als Bilanzminimum oder physiologisches Eiweißminimum.

Da die verschiedenen Nahrungsproteine einen unterschiedlichen Aminosäurengehalt aufweisen, ist das Bilanzminimum von der Art der zugeführten Eiweiße abhängig. Der Gehalt an Aminosäuren und ihr Mengenverhältnis zueinander bestimmt die sog. biologische Wertigkeit (»Qualität«) der Proteine. Bei Zufuhr von Volleiprotein, dem man die Wertigkeit 100 zuordnet, beträgt das Bilanzminimum etwa 0,5 g/kg, während geringerwertige Proteine (z. B. in Gemüse und Getreide) in größerer Menge zugeführt werden müssen, um das Bilanzminimum zu erreichen. Wegen dieser Schwankungen wird als Eiweißoptimum beim gesunden Erwachsenen die tägliche Zufuhr von 0,8–1 g/kg Körpergewicht empfohlen, d. s. etwa 15 % der gesamten Energiezufuhr.

354


Kleinkinder haben wachstumsbedingt einen höheren täglichen Bedarf (2,0–2,4 g/kg Körpergewicht), ebenso Schulkinder, Schwangere, Stillende und Schwerstarbeiter (1,2–2,0 g/kg Körpergewicht).

Essentielle Aminosäuren

V

Die zugeführten Nahrungsproteine müssen zu einem gewissen Prozentsatz essentielle Aminosäuren enthalten, die im Organismus nicht synthetisiert werden können. Hierzu gehören: Isoleuzin, Leuzin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin. Für Säuglinge ist auch Histidin essentiell. Arginin stellt eine semiessentielle Aminosäure dar, da unter bestimmten Umständen ihre endogene Bildung nicht ausreicht und dann eine exogene Zufuhr erforderlich ist. Biologisch hochwertige Eiweiße (z. B. in Eiern, Milch und Fleisch) enthalten etwa 50 %, biologisch geringerwertige Eiweiße (z. B. im Getreide) 20–30 % essentielle Aminosäuren. Eiweißmangel , ein ernstes Problem in den sog. Entwicklungsländern, ist meist mit einem Mangel an anderen Nährstoffen verbunden. Es kommt zu einem Abbau von Muskel- und Fettgewebe und dadurch zu Gewichtsabnahme, zu Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, zu Abwehrschwäche gegenüber Infektionen und bei Kindern zum Wachstumsstillstand (Marasmus). Wegen der reduzierten Albuminkonzentration im Plasma und der dadurch bedingten Erniedrigung des kolloidosmotischen Drucks ( Kap. 4.2.2) treten bei schweren Formen des Eiweißmangels (Hunger-) Ödeme auf. Darüber hinaus kommt es häufig zu psychischen Veränderungen. Eine besondere Form der chronischen Unterernährung stellt der Kwashiorkor dar, der durch eine unzureichende Zufuhr biologisch hochwertiger Eiweiße bei gleichzeitig ausreichender Aufnahme von Kohlenhydraten (Reis, Mais, Hirse) verursacht wird. Bei übermäßiger Eiweißaufnahme überwiegen die Fäulnisprozesse im Darm, weil das vermehrt anfallende Nahrungseiweiß unzureichend verdaut und durch anaerobe Bakterien im Dickdarm zersetzt wird.

10.3

Vitamine

Vitamine werden mit den Spurenelementen zu den Mikronährstoffen zusammengefasst.

355 10.3 · Vitamine

10.3.1

10

Bedeutung und Einteilung der Vitamine

Biologische Bedeutung Merke

Vitamine sind lebensnotwendige, physiologisch wirksame organische Verbindungen, die im menschlichen Organismus entweder nicht oder unter bestimmten äußeren Bedingungen (z. B. Mangel an UV-Strahlung) nur unzureichend gebildet werden können. Vitamine müssen daher dem Organismus als solche oder in Form ihrer Vorstufen, der Provitamine, zugeführt werden.

Dies erfolgt einmal mit der Nahrung, zum anderen werden einige Vitamine auch von Darmbakterien synthetisiert und in absorbierbarer Form in den Darm abgegeben. Vitamine erfüllen im Zellstoffwechsel zahlreiche Aufgaben: Viele von ihnen sind Bausteine von Koenzymen oder prosthetischen Gruppen von Enzymen. Andere dienen als Redoxvermittler, als Induktoren der Proteinbiosynthese oder beeinflussen den Membrantransport. Eine vollwertige Nahrung, die – von Hungergebieten abgesehen – heute zur Verfügung steht, enthält ausreichende Vitaminmengen. Allerdings schwankt der Vitamingehalt in den Nahrungsmitteln je nach Produktionsbedingungen, Lagerung und Zubereitung. Beim gesunden Erwachsenen tritt, da die benötigten Vitaminmengen sehr klein sind, ein Vitamindefizit selten auf. Zusätzliche Vitamingaben sind nur erforderlich bei ▬ ungenügender Vitaminzufuhr (einseitiger oder nicht ausreichender Ernährung), ▬ erhöhtem Vitaminbedarf (z. B. im Säuglingsalter, während Schwangerschaft und Stillzeit), ▬ verminderter Vitaminabsorption (z. B. fehlendem Intrinsic-Faktor, Kap. 12.3.4, oder Behandlung mit Breitbandantibiotika, welche die Darmflora zerstören). Unzureichende oder fehlende Zufuhr von Vitaminen führt zu Mangelkrankheiten, die man als Hypovitaminosen bzw. Avitaminosen bezeichnet. Sie lösen meist charakteristische Krankheitserscheinungen aus, die durch Zufuhr des betreffenden Vitamins beseitigt werden können.

356


Einteilung

V

Auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit werden die Vitamine in zwei Gruppen, die fettlöslichen und die wasserlöslichen Vitamine, unterteilt. Diese zunächst willkürlich erscheinende Unterteilung ist aus folgenden Gründen gerechtfertigt: Sie gibt einen Hinweis darauf, in welchen Nahrungsmitteln voraussichtlich die Vitamine vorkommen und welche Vitamine von der Fettabsorption ( Kap. 12.9.3) abhängig sind. Außerdem kann eine Überdosierung (Hypervitaminose) fettlöslicher Vitamine, vor allem von Vitamin A und D, schwere Gesundheitsschäden hervorrufen, während Überdosierungen wasserlöslicher Vitamine keine nachteiligen Folgen haben, da letztere bei Überangebot mit dem Harn ausgeschieden werden.

10.3.2

Vitamine in tabellarischer Übersicht

Die Vitamine A, D, E und K sind fettlöslich. Einen Überblick über ihre biologischen Funktionen, ihr Vorkommen, Mangelerscheinungen und den täglichen Bedarf des Erwachsenen gibt ⊡ Tabelle 10.2. Zu den wasserlöslichen Verbindungen zählen die Vitamine B1, B2 , B6 , B12 und C, Niacin, Folsäure, Panto-

⊡ Tabelle 10.2. Fettlösliche Vitamine: Bezeichnungen, Vorkommen, biologische Funktionen, Mangelkrankheiten und geschätzter mittlerer Tagesbedarf bzw. empfohlene tägliche Zufuhr (Erwachsene; Dt. Gesellschaft für Ernährung, 2000) Kennzeichen

Name

Vorkommen

biolog. Funktionen

Mangelkrankheiten

mittl. Tagesbedarf (mg)

A

Retinol

Leber, grüne Gemüse, Früchte, Karotten, Milch, Butter, Eier

Sehvorgang, Epithelreifung, Wachstum

Nachtblindheit, Xerophthalmie, Hautveränderungen

0,8–1,0

D

Kalziferol

Leber, tierische Öle und Fette

Ca2+-Stoffwechsel, Knochenwachstum

Rachitis, Osteomalazie

0,005

E

Tokopherol

Pflanzenöle, Leber, Getreidekeime

Oxidationsschutz für ungesättigte Fettsäuren

Muskelschwäche (sehr selten)

12–15

K

Phyllochinon (K1), Menachinon (K2)

grüne Pflanzen, Leber

Synthese von Blutgerinnungsfaktoren

Blutungsneigung

0,06–0,08

10

357 10.3 · Vitamine

⊡ Tabelle 10.3. Wasserlösliche Vitamine: Bezeichnungen, Vorkommen, biologische Funktionen, Mangelkrankheiten und mittlerer Tagesbedarf bzw. empfohlene tägliche Zufuhr (Erwachsene; Dt. Gesellschaft für Ernährung, 2000) Kennzeichen

Name

Vorkommen

biolog. Funktionen

Mangelkrankheiten

mittl. Tagesbedarf (mg)

B1

Thiamin, Aneurin

Fleisch, Getreidekörner, Zerealien

Koenzym

Beri-Beri, Polyneuritis, Herzschwäche

1,0–1,3

B2

Riboflavin, Laktoflavin

Leber, Milch, Eier, Getreidekeime

Koenzym

Entzündungen von Haut und Schleimhäuten

1,2–1,5

B6

Pyridoxin

grüne Gemüse, Fleisch, Leber, Getreide

Koenzym

Polyneuropathie

1,2–1,6

B12

Kobalamin

Leber, Fleisch

Koenzym, Blutzellbildung

Perniziöse Anämie, neurol. Störg

0,003

Nikotinsäureamid, Nikotinsäure

Leber, Eier, Milch, Nüsse

Koenzym

Pellagra

13–17

Folsäure

grüne Blattgemüse, Leber

Koenzym, Blutzellbildung

Anämie, Missbildungen beim Feten

0,4

Pantothensäure

Leber, Eier, Getreide

Koenzym

Fußschmerzen

6

H

Biotin

Leber, Eier, Getreide

Koenzym

Hautentzündung

0,03–0,06

C

L-Askorbinsäure

Zitrusfrüchte, Kartoffeln, grüne Blattgemüse, Paprika

Redoxreaktionen

Skorbut, Infektanfälligkeit

100

thensäure sowie Biotin. Angaben zu diesen Stoffen finden sich in ⊡ Tabelle 10.3. (Bzgl. der chemischen Konstitution der Vitamine und ihrer Beteiligung an den verschiedenen Stoffwechselprozessen vgl. Lehrbücher der Biochemie.)

10.3.3

Vitaminantagonisten

Stoffe, die mit den Vitaminen strukturell verwandt sind und sich von diesen durch geringfügige Veränderungen an funktionellen Gruppen unterschei-

358


den, können die entsprechenden Vitamine von ihren Wirkorten verdrängen. Da sie auf diese Weise die Vitaminwirkungen aufheben, werden sie als Vitaminantagonisten bezeichnet. Ein natürlicher Vitaminantagonist ist das Avidin im Eiklar, das Biotin bindet und inaktiviert. Künstliche Antagonisten haben als Medikamente Eingang in die klinische Medizin gefunden (z. B. Kumarinderivate als Vitamin-K-Antagonisten ( Kap. 4.9.5), Folsäureantagonisten als Zytostatika in der Krebsbehandlung u. a.).

V 10.4

Wasser, Salze (Mengenelemente) und Spurenelemente

Neben einer ausgewogenen Nährstoffzufuhr ist eine ausreichende Aufnahme von Wasser, Mineralstoffen und Spurenelementen für die normale Aufrechterhaltung der Lebensvorgänge unerlässlich. Angaben zum täglichen Wasserund Elektrolytbedarf finden sich in Kap. 14. Wasser ist der quantitativ wichtigste essentielle Nährstoff. Merke

Als Spurenelemente bezeichnet man Elemente, die nur in äußerst geringen Mengen (»in Spuren«) in der Nahrung und im Organismus vorkommen. Hierbei lassen sich drei Gruppen unterscheiden:  Spurenelemente mit physiologischen Funktionen (essentielle Spurenelemente),  Spurenelemente ohne Funktion (z. B. Aluminium, Gold, Silber),  toxische Spurenelemente (z. B. Antimon, Arsen, Blei, Quecksilber, Thallium).

Zu den essentiellen Spurenelementen gehören Eisen als Baustein des Hämoglobins und der Zytochrome, Kobalt als Baustein von Vitamin B12, Chrom, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen und Zink, die in Enzymen enthalten sind, Jod, das für die Biosynthese von Schilddrüsenhormonen benötigt wird, und Fluor, das beim Aufbau des Zahnschmelzes und der Knochen eine biologische Bedeutung hat. Eine Zusammenstellung des Vorkommens und des Tagesbedarfs sowie der wichtigsten Symptome bei Mangel an essentiellen Spurenelementen enthält ⊡ Tabelle 10.4.

359 10.5 · Ernährung und Körpergewicht

10

⊡ Tabelle 10.4. Essentielle Spurenelemente: Vorkommen, geschätzter bzw. empfohlener mittlerer Tagesbedarf und hauptsächliche Mangelerscheinungen (Erwachsene; Dt. Gesellschaft für Ernährung, 2000) Element

Vorkommen

Tagesbedarf (mg)

Mangelerscheinungen

Eisen

Fleisch

10–15a

mikrozytäre Anämie

Zink

Weizenkeime

7–10

Wachstumsstörungen, Haarausfall, Infektanfälligkeit

Kupfer

Nüsse

1,0–1,5

mikrozytäre Anämie, Wachstumsstörungen

Mangan

Hülsenfrüchte

2–5

Knochenmissbildungen

Molybdän

Getreide

0,05

neurologische Störungen

Jod

Seetiere

0,18–0,2

Hypothyreose, Kropf

Kobalt

Leber

250 g

226 g

69 %

58 %

Kohlenhydrate

Krankheitsrisiko ausgesetzt sind ( Kap. 10.5.2), stark zugenommen. Die optimale Relation der Nährstoffanteile ist seit mehr als 100 Jahren in umfangreichen Studien unter wechselnden Ernährungsbedingungen untersucht worden. Für die Verhältnisse in Mitteleuropa hat sich dabei eine Relation der Gewichtsanteile Eiweiß : Fett : Kohlenhydrate von etwa 1 : 1 : 4, entsprechend einem Verhältnis der Energieanteile von 1 : 3 : 5, als besonders zweckmäßig erwiesen. Wie aus ⊡ Tabelle 10.5 hervorgeht, werden in der durchschnittlichen Kost zu viel Fett und zu wenig hochmolekulare Kohlenhydrate aufgenommen.

Körpergewicht Unter dem Durchschnittsgewicht versteht man den Mittelwert des Körpergewichts in einer Bevölkerungsgruppe. Da es ein Maß für die Ernährungssituation einer Population darstellt, ist es regional sehr unterschiedlich und u. U. zeitlichen Schwankungen (Hungerzeiten, Überernährungsphasen) unterworfen. Merke

Als Normalgewicht gilt das über den sog. BROCA-Index ermittelte Gewicht: Sollgewicht (kg) = Körpergröße (cm) – 100.

(10.1)

In der Präventivmedizin spielt der Körpermasse-Index (Body Mass Index, BMI) eine große Rolle: BMI = Körpergewicht (kg)/Körpergröße2 (m2).

(10.2)

Als Richtwert für das erstrebenswerte Körpergewicht gilt ein BMI-Wert von 18,5–24,9 (⊡ Tabelle 10.6).

361 10.5 · Ernährung und Körpergewicht

10

⊡ Tabelle 10.6. Klassifizierung des Körpergewichts anhand des Körpermasse-Index (BMI) Klasse

BMI (kg/m2)

Untergewicht

< 18,5

Normalgewicht

18,5–24,9

Übergewicht (Adipositas, Grad I)

25–29,9

Adipositas, Grad II

30–39,9

Adipositas, Grad III

≥ 40

Es besteht kein Zweifel darüber, dass, ebenso wie in Entwicklungsländern ernährungsbedingte Mangelerscheinungen eine häufige Krankheitsursache darstellen, in den Industrienationen die Lebenserwartung großer Teile der Bevölkerung durch Übergewicht bzw. Fettsucht (Adipositas) infolge Überernährung, Fehlernährung und Bewegungsmangel verringert wird. So nimmt ab einem BMI >30 die Gefahr von kardiovaskulären Erkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall) signifikant zu. Dies gilt insbesondere dann, wenn eine Adipositas vom androiden (Bauchfett-)Typ vorliegt, weniger bei einer Fettsucht vom gynoiden (Hüftfett-)Typ. Eine androide Adipositas wird über den Quotient aus Taillen- und Hüftumfang diagnostiziert (Taillenumfang T: Messung in der Mitte zwischen unterem Rippenbogen und Beckenkamm; Hüftumfang H: Messung in Höhe des Trochanter major). Der T/H-Quotient sollte bei Frauen unter 0,85, bei Männern unter 1,0 liegen.

362

Kapitel 11 · Epitheliale Transportprozesse

11 Epitheliale Transportprozesse 11.1

Barrierefunktion der Epithelien

Aufbau der Epithelien

V

Epithelien begrenzen den Körper nach außen sowie die Lumina der von außen zugänglichen Körperhöhlen. Sie dienen dem Stoff- und Flüssigkeitsaustausch mit der Außenwelt, z. B. im Gastrointestinaltrakt, in den Nieren, in Schweißund Speicheldrüsen. Epithelien bilden aber auch die Grenzflächen zwischen den Flüssigkeitsräumen (Kompartimenten) im Körperinneren. Die innere Auskleidung der Gefäßwände, die als Endothel bezeichnet wird, stellt eine häufig besonders durchlässige »Barriere« dar. Obwohl sich die verschiedenen Epithelien in bestimmten Strukturmerkmalen unterscheiden, gelten für sie doch einheitliche Funktionsprinzipien. Epithelzellen sind durch Schlussleisten miteinander verbunden und bilden auf diese Weise eine durchgehende Oberfläche. Sie besitzen eine typische polare Struktur (⊡ Abb. 11.1): Merke

An der funktionellen Außenseite befindet sich die apikale Membran, die bei vielen Epithelien durch fingerartige Ausstülpungen (Mikrovilli) vergrößert ist. Man bezeichnet diese besondere Form als Bürstensaummembran. Die der Blutseite zugewandte Membran und die seitlich gelegenen Membranpartien bilden eine funktionelle Einheit, weil sie mit gleichartigen Transportproteinen ausgestattet sind. Daher fasst man sie auch unter einer einheitlichen Bezeichnung als basolaterale Membran zusammen.

Die seitlichen Membranen benachbarter Zellen begrenzen den Interzellularspalt. Dieser ist nach der apikalen Seite hin durch den Schlussleistenkomplex mehr oder weniger stark abgedichtet. Der Komplex besteht aus der eigentlichen Schlussleiste (Tight Junction), die als Netzwerk benachbarte Zellen verbindet, und aus einem gürtelförmigen Desmosom, das dem mechanischen Zusammenhalt der Epithelzellen dient. Am basalen Ausgang des Interzellularspalts existieren keine vergleichbaren abdichtenden Strukturen.

363 11.1 · Barrierefunktion der Epithelien

11

⊡ Abb. 11.1. Epithelzelle in schematischer Darstellung, nach FROMM und HIERHOLZER (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000). Beim Stofftransport aus dem Lumen (links, z. B. des Dünndarms) in das Kapillarblut sind die 3 bezeichneten Barrieren zu überwinden; der Transport kann dabei auf transzellulärem oder auf parazellulärem Wege erfolgen

Permeabilität der Epithelien Die meisten Epithelien bilden Barrieren zwischen den Flüssigkeitsräumen des Körpers und dienen dem Stoff- und Flüssigkeitsaustausch zwischen benachbarten Räumen. Der transepitheliale Transport kann dabei auf zwei Wegen erfolgen (⊡ Abb. 11.1): Der transzelluläre Weg führt durch die apikale Membran, das Zytoplasma, die basolaterale Membran und meist auch über eine gewisse Strecke des Interzellularspalts. Auf dem parazellulären Weg erfolgt der Transport durch den Schlussleistenkomplex und den Interzellularspalt in seiner gesamten Länge. Der Schlussleistenkomplex ist sowohl für gelöste Substanzen (Solute) als auch für Wasser bis zu einem gewissen Grade durchlässig und bestimmt die parazelluläre Permeabilität. Dabei hat man 3 Arten von Epithelien zu unterscheiden: Undurchlässige Epithelien erlauben nur eine extrem niedrige Transportrate und dienen hauptsächlich als Barriere. Man findet sie lediglich in der Epidermis und in der Harnblase.

364

V


Dichte Epithelien sind etwas durchlässig; ihr Schlussleistenkomplex ist jedoch weniger permeabel als die apikale Zellmembran. In diesem Fall erfolgt der Transport also vorwiegend transzellulär und nur zum geringen Teil parazellulär. Solche Epithelien finden sich in den distalen Nierentubuli, im Kolon und Rektum, in den distalen Gängen der Speichel- und Schweißdrüsen sowie in den Kapillaren des Gehirns, die einen Teil der Blut-Hirn-Schranke bilden. Lecke Epithelien gestatten eine hohe Transportrate und sind dadurch gekennzeichnet, dass ihr Schlussleistenkomplex permeabler ist als die apikale Zellmembran. Das dem transzellulären Stofftransport aus osmotischen Gründen folgende Wasser fließt also vorwiegend parazellulär und nimmt dabei weitere Teilchen mit sich. Diesen Massentransport, der durch den parazellulären Wasserfluss bewirkt wird, bezeichnet man als Solvent Drag. Zu den lecken Epithelien gehören die Auskleidungen der proximalen Nierentubuli, des Dünndarms, der Gallenblase sowie die Azini von Pankreas, Speichel- und Schweißdrüsen. In röhrenförmigen Funktionseinheiten sind also lecke Epithelien stets proximal und dichte Epithelien mehr distal angeordnet.

11.2

Resorption und Sekretion

Der Stoff- und Flüssigkeitsaustausch im Gastrointestinaltrakt, in den Nierentubuli, aber auch in den anderen mit Epithel ausgekleideten Geweben kann prinzipiell in zwei Richtungen erfolgen. Merke

Ist der transepitheliale Transport von der funktionellen Außenseite (z. B. vom Lumen des Dünndarms) zum Interstitium der Blutseite gerichtet, so bezeichnet man den Transportprozess als Resorption bzw. Absorption ( Anmerkung Kap. 12.1.1). Der Transport in umgekehrter Richtung, also vom Interstitium zur Außenseite, wird dagegen Sekretion genannt.

Primär-aktiver Transport Primär-aktiver Transport erfolgt unter unmittelbarem ATP-Verbrauch. Der polare Aufbau der Epithelzellen kommt vor allem darin zum Ausdruck, dass die primär-aktiven ATPasen meist in der basolateralen Membran lokalisiert

365 11.2 · Resorption und Sekretion

11

sind. Kleine Kationen, z. B. Na+ und K+, werden unter Aufwendung von Stoffwechselenergie durch diese Membran gepumpt ( Kap. 1.2.2). Dadurch entstehen in der Zelle Konzentrationsgradienten, die sekundär den passiven (diffusiven) Ein- und Ausstrom, insbesondere durch die Kanäle der apikalen Membran, unterhalten. Als Beispiel ist in ⊡ Abb. 11.2 A die Wirkung der Na+/K+-ATPase dargestellt, welche die transzelluläre Na+-Resorption und K+-Sekretion antreibt. Aldosteron ( Kap. 15.4.2) fördert sowohl die aktive Pumpleistung in der basolateralen als auch den passiven Na+-Einstrom und K+-Ausstrom durch die apikale Membran.

Sekundär-aktiver Transport Beim sekundär-aktiven Transport handelt es sich um die Kopplung eines (passiven) carriervermittelten Sym- oder Antiports ( Kap. 1.2.2) mit einem aktiven Transport. Sein Antrieb ist typischerweise ein Konzentrationsgradient für Na+, eine Leistung der antreibenden Na+/K+-ATPase. Als Beispiel hierfür ist in ⊡ Abb. 11.2 B die Glukoseresorption dargestellt. Die Na+/K+ATPase transportiert Na+ durch die basolaterale Membran und schafft dadurch einen Gradienten für den Na+-Einstrom durch die apikale Membran. Dieser Na+-Einstrom wird durch einen Carrier vermittelt, der im Symport Glukose in die Zelle transportiert. Die ansteigende intrazelluläre Konzentration der Glukose fördert dann deren carriervermittelten Ausstrom durch die basolaterale Membran.

Tertiär-aktiver Transport Hierunter versteht man einen (passiven) Symport, der durch einen sekundäraktiven Transportprozess angetrieben wird. Ein Beispiel hierfür bietet die Dipeptidabsorption (⊡ Abb. 11.2 C), die u. a. im Dünndarm stattfindet. Der primär-aktive Transport erfolgt hierbei wieder durch die Na+/K+-ATPase. Der dadurch erzeugte Na+-Gradient bewirkt an der apikalen Membran einen Carrier-vermittelten Na+-Einstrom, durch den im Antiport H+ aus der Zelle ausgeschleust wird. Dieser sekundär-aktive Transport unterhält nun einen H+-Einstrom über den tertiären Carrier, der im Symport Dipeptide in die Zelle transportiert. Nach Aufspaltung der Dipeptide in Aminosäuren können diese schließlich die Zelle über Carrier der basolateralen Membran verlassen.

366


V

⊡ Abb. 11.2 Aktive Transportprozesse, nach FROMM und HIERHOLZER (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000). A–C Der primär-aktive Transport wird direkt durch ATP-Verbrauch angetrieben, der sekundär-aktive durch einen Na+-Gradienten, der tertiär-aktive durch sekundär-aktiven Transport

367 12.1 · Allgemeine Grundlagen

12

12 Funktionen des Magen-Darm-Kanals 12.1

Allgemeine Grundlagen der gastrointestinalen Funktionen

12.1.1

Aufgaben und Funktionseinheiten des Gastrointestinaltrakts

Merke

Die Funktionen des Gastrointestinaltrakts gliedern sich in folgende Teilprozesse: Transport des Speisebreis, Reservoirfunktionen, Verdauung und Absorption (syn. Resorption).

Die Hauptaufgabe des Gastrointestinaltrakts besteht in der Überführung der aufgenommenen Nahrung in absorbierbare Bestandteile und deren anschließende Aufnahme in den Körper. Diese Vorgänge werden durch mechanische Prozesse (Zerkleinerung, Durchmischung, Transport) eingeleitet und mit der Zumischung von Verdauungssäften mit ihren Enzymen fortgesetzt. Durch diese Enzyme werden Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße hydrolytisch gespalten und in absorbierbare Bruchstücke zerlegt (Verdauung). Die Endprodukte der Verdauung werden – ebenso wie Wasser, Elektrolyte, Spurenelemente und Vitamine – aus dem Darmlumen über die Darmschleimhaut in das Blut oder die Lymphe aufgenommen (Absorption). Der Magen-Darm-Trakt besteht aus einem durchlaufenden Rohr mit den Abschnitten Oropharynx, Ösophagus, Magen, Dünn- und Dickdarm, in welche die Ausführungsgänge der exkretorischen Drüsen, Mundspeicheldrüsen, Pankreas und Leber, einmünden (⊡ Abb. 12.1). Die einzelnen Wandabschnitte des Trakts sind prinzipiell ähnlich aufgebaut. Abweichungen ergeben sich aus den unterschiedlichen Funktionen (⊡ Abb. 12.2). Ausschließlich dem Weitertransport dienen der Oropharynx und die Speiseröhre, Reservoirfunktion haben vor allem Magen, Gallenblase, Zäkum Anmerkung: In der Physiologie des Verdauungstrakts wird der Begriff »Absorption« international anstelle des sonst üblichen Terminus »Resorption« verwendet.

368

V

Kapitel 12 · Funktionen des Magen-Darm-Kanals

12


⊡ Abb. 12.2. Wandschichten des Magen-DarmKanals in schematischer Darstellung

(AUERBACH)

(MEISSNER)

und Rektum. Der Dünndarm ist der Hauptort für die Verdauung und Absorption. Reguliert werden diese Funktionen durch eine große Zahl von Hormonen, gastrointestinalen Peptiden und Neuropeptiden, durch Schrittmacherzellen, durch das vegetative (autonome) Nervensystem, einschließlich der viszeralen Afferenzen, und durch das Darmnervensystem. Aktivitäten der quer gestreiften Muskulatur am Anfang und Ende des Trakts stehen unter der Kontrolle des somatischen Nervensystems. 12.1.2

Enterisches Nervensystem (ENS)

Merke

Der Gastrointestinaltrakt verfügt über ein eigenes Nervensystem ( s. auch ⊡ Abb. 12.4), das die elementaren motorischen und sekretorischen Funktionen von Magen und Darm steuert. Die Zellkörper der ein Netzwerk bildenden Neurone des Darmnervensystems liegen im Plexus myentericus (AUERBACH) und im Plexus submucosus (MEISSNER).

⊡ Abb. 12.1. Übersicht über die an Verdauung und Absorption beteiligten Organe, die gastrointestinale Flüssigkeitsbilanz sowie die Passagezeiten bzw. Verweildauern des Inhalts

370


Die efferenten Fasern des Plexus myentericus enden an den glatten Muskelzellen der Längs- und Ringmuskulatur und beeinflussen den Muskeltonus sowie den Rhythmus der Kontraktionen. Der Plexus submucosus steuert vorwiegend die sekretorische Funktion der Epithelzellen. Afferente Fasern beider Plexus leiten sensorische Impulse von Mechano-, Schmerz- und Chemosensoren zum Zentralnervensystem (ZNS).

V

12.1.3

Vegetatives Nervensystem

Merke

Sympathikus und Parasympathikus wirken modulierend auf das Darmnervensystem ein. Grundsätzlich fördert der Parasympathikus Motilität und Sekretion; der Sympathikus übt dagegen einen hemmenden Einfluss aus, führt zu einer Abnahme der Durchblutung, steigert jedoch den Tonus der gastrointestinalen Sphinkteren.

Parasympathische Fasern aus dem Hirnstamm innervieren die Ohrspeicheldrüse (N. glossopharyngeus), die Unterkiefer- und Unterzungendrüse (N. facialis) sowie den Ösophagus, Magen, Dünndarm, proximalen Dickdarm, die Leber, Gallenblase und das Pankreas (N. vagus). Die parasympathischen Fasern aus dem Sakralabschnitt des Rückenmarks (Nn. splanchnici pelvini) versorgen den absteigenden Dickdarm, das Sigmoid, das Rektum und die Analregion. Präganglionäre Fasern enden an den Ganglien der intramuralen Plexus bzw. den intraparenchymalen Ganglien der Speicheldrüsen und der Leber. Neurotransmitter ist Azetylcholin, das mit nikotinartigen Cholinozeptoren der Ganglienzellen reagiert. Azetylcholin ist auch die Überträgersubstanz an den postganglionären Nervenendigungen; es interagiert dort mit den muskarinartigen Cholinozeptoren der Effektorzellen. Die cholinergen postganglionären Fasern in den Plexus vermitteln vor allem exzitatorische Effekte (⊡ Abb. 12.4). Neben diesen Neuronen finden sich auch Fasern, die nichtadrenerg-nichtcholinerg sind (NANC-Neurone). Hemmende Neurone benutzen das Neuropeptid VIP ( Kap. 12.1.4), ATP, Somatostatin, Opioide (Darmmotilität und -sekretion) und Stickoxid (NO) als Transmitter. NANC-Neurone können andererseits auch erregend wirken. In


12

diesem Fall sind Substanz P, endogene Opioide (an den Sphinkteren) und andere Peptide die Transmitter. Die präganglionären Fasern des Sympathikus für den Gastrointestinaltrakt stammen aus dem 5. bis 12. Thorakal- sowie 1. bis 3. Lumbalsegment und werden in den prävertebralen Ganglien umgeschaltet. Viele postganglionäre sympathische Neurone projizieren auf Blutgefäße. Postganglionäre Überträgersubstanz an den Effektorzellen ist Noradrenalin. Die direkte Wirkung sympathischer Neurone auf die glatte Muskulatur des Darms ist schwach; lediglich die glatte Sphinktermuskulatur (unterer Ösophagussphinkter, Pylorus, innerer Schließmuskel) wird über α1-Adrenozeptoren direkt aktiviert. Ansonsten besteht die Wirkung des Sympathikus vor allem in einer Hemmung erregender Neurone der Plexus. Viszerale Afferenzen. Die Sensoren (Sinnesrezeptoren) dieser Afferenzen liegen in den Organen und messen den Füllungszustand des Darms (Mechanosensoren) oder registrieren chemische Reize, u. a. den intraluminalen pH-Wert (Chemosensoren). Schließlich vermitteln sie Schmerzreize (Nozizeptoren) aus dem Eingeweidebereich.

12.1.4

Gastrointestinale Hormone

Merke

Gastrointestinale Hormone und Peptide steuern und koordinieren die Motilität, die Sekretion und das Schleimhautwachstum. Darüber hinaus sind sie an der Regulation der Absorption und der lokalen Durchblutung der Mukosa beteiligt.

Funktionen und Freisetzung gastrointestinaler Hormone Um eine optimale Verdauung und Absorption der Nahrungsstoffe zu gewährleisten, müssen die Funktionen der einzelnen Abschnitte bzw. Organe des Gastrointestinaltrakts aufeinander abgestimmt werden. Hierzu trägt eine Vielzahl von endo-, para-, auto- und neurokrin wirkenden Substanzen bei (⊡ Tabelle 12.1). Die klassischen gastrointestinalen Hormone sind Gastrin, Sekretin, Cholezystokinin (CCK) und gastrisches inhibitorisches Peptid (GIP), die auf spezifische Reize in das Blut abgegeben werden und auf bestimmte Effektorzellen einwirken. Daneben wurde eine große Anzahl biologisch aktiver

Syntheseorte

G-Zellen (Antrum, Duodenum)

I-Zellen (Duodenum, Jejunum) Nervenendigungen Interneurontransmitter

S-Zellen (Duodenum, Jejunum)

K-Zellen (Duodenum, Jejunum)

Nervenendigungen

L-Zellen (Ileum, Kolon)

Gastrin

Cholezystokinin (CCK)

Sekretin

GIP (Gastric inhibitory Peptide)

VIP (Vasoactive intestinal Peptide)

Enteroglukagon

gastrointestinale Motilität ↓, HCl-Sekretion ↓, intestinale Sekretion ↑, erregender Transmitter an Drüsenzellen und an vasodilatatorischen Neuronen, hemmender Transmitter in Motoneuronen Schleimhautwachstum ↑, HCl-Sekretion ↓, Pankreassekretion ↓, Darmmotilität ↓

Glukose, Fettsäuren im Ileum ↑

Insulin-Sekretion ↑ (»Glucose-dependent Insulin-releasing Peptide«), HCl-Sekretion ↓, Magenmotilität ↓

Aktivierung enterischer Nerven

Glukose, Fett- und Aminosäuren im Duodenum ↑

HCO3–-Sekretion im Pankreas und in den Gallengängen ↑, HCl-Sekretion ↓, Pepsinogensekretion ↑, verzögert Magenentleerung

Sekretion von Pankreasenzymen ↑, Gallenblasenkontraktion ↑, Relaxation des Sphincter ODDI, verstärkt Sekretinwirkung, Pepsinogensekretion ↑, verzögert Magenentleerung, »Sättigungshormon« (im ZNS)

Proteinabbauprodukte und langkettige Fettsäuren im Duodenum

pH < 4 im Duodenum, Gallensalze im Duodenum ↑

HCl-Sekretion u. Pepsinogensekretion ↑, Schleimhautwachstum ↑, Magenmotilität ↑

Hauptwirkungen (Auswahl)

Proteinabbauprodukte im Magen, Magenwanddehnung, Vagusaktivierung

Freisetzungsreize

V

Hormon bzw. Peptid

⊡ Tabelle 12.1. Hormone und Neuropeptide des Magen-Darm-Trakts (Auswahl)

372 Kapitel 12 · Funktionen des Magen-Darm-Kanals

Nervenendigungen

Nervenendigungen

Nervenendigungen

X/A-like Cells (Magen)

Gastrin Releasing Peptide (GRP)

Opioidpeptide (β-Endorphin, Enkephaline, Dynorphine)

Ghrelin

Nervenendigungen (Kotransmitter zu Noradrenalin)

Neuropeptid Y

Substanz P

N-Zellen (Ileum)

F-Zellen (Pankreas)

Pankreatisches Polypeptid

M-Zellen (Duodenum, Jejunum)

Motilin

Neurotensin

D-Zellen (Pankreas, Dünndarm, Magen) Nervenendigungen

Somatostatin

Magensaftsekretion ↓, Pankreassekretion ↑

Fettsäuren im Dünndarm ↑

propulsive Peristaltik ↓, Darmsekretion ↓, Sphinktertonus ↑

Nahrungsaufnahme ↑, Magenmotilität u. -entleerung ↑, Freisetzung von Wachstumshormon ↑

Glukose im Magen ↓

Gastrinfreisetzung ↑

gastrointestinale Motilität ↑

Durchblutungsminderung im Splanchnikusbereich

Aktivierung enterischer Nerven (Hemmung der AzetylcholinFreisetzung)




Pankreassekretion ↓, Darmmotilität ↓

interdigestive Motilität ↑, beschleunigt Magenentleerung

pH ↓ und Fettsäuren ↑ im Duodenum

Proteinabbauprodukte im Dünndarm ↑, Vagusaktivierung

Magensaftsekretion ↓, interdigestive Motilität ↓, Freisetzung von Gastrin, VIP, Motilin, CCK und Sekretin ↓, (»General-Hemmung«)

Fettsäuren, Peptide und Gallensalze im Dünndarm ↑

12.1 · Allgemeine Grundlagen 373

12

374

V


Polypeptide nachgewiesen, die nicht alle Kriterien eines Hormons erfüllen, aber eine hormonähnliche Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt ausüben (⊡ Tabelle 12.1). Einige von ihnen diffundieren von ihrer Bildungszelle direkt zur benachbarten Effektorzelle ohne Beteiligung des Blutkreislaufs (Parakrinie). Andere werden aus Nervenendigungen bzw. Varikositäten freigesetzt (Neurokrinie, Kap. 15.1.1). Für manche Neuropeptide, die bislang nur im Gehirn bekannt waren, wie Enkephaline und Endorphine, wurden Opioidrezeptoren auch im Darm identifiziert. Eine Reihe »gastrointestinaler« Hormone kommt umgekehrt auch im zentralen und peripheren Nervensystem vor. Zu diesen als Neurotransmitter wirkenden Hormonen zählen Substanz P, Somatostatin, VIP und Neurotensin. Freisetzungsreize für die gastrointestinalen Hormone und Peptide sind zum einen eine Vagusaktivierung, zum andern verfügen die gastrointestinalen endokrinen Zellen am apikalen Zellpol über Strukturen, die auf bestimmte Substanzen im Darmlumen reagieren und die Freisetzung der Hormone bewirken. Gastrin-Gruppe. Die gastrointestinalen Hormone und eine Reihe der genannten Peptide können, entsprechend ihrer Aminosäuresequenzen, in mehrere Gruppen eingeteilt werden (vgl. ⊡ Tabelle 12.1). Die sog. Gastrin-Gruppe wird gebildet aus Gastrin und Cholezystokinin. Sie binden an den gleichen Zellrezeptortyp (CCK-Rezeptoren) und haben ähnliche Wirkung, die allerdings je nach Spezifität des Rezeptors unterschiedlich stark sein kann. Gastrin wirkt stärker auf die Belegzellen des Magens; umgekehrt bewirkt Cholezystokinin eine stärkere Gallenblasenkontraktion. Sekretin-Gruppe. Eine weitere Gruppe wirkungsverwandter Hormone und Peptide stellt die sog. Sekretin-Gruppe dar. Zu ihr zählen Sekretin, vasoaktives intestinales Peptid (VIP), (Entero-)Glukagon und GIP.

12.1.5

Gastrointestinale Motilität

Merke

Die gastrointestinale Motilität wird durch langsame Potentialwellen gesteuert, die von Schrittmacherzellen ausgehen, deren Ruhepotential rhythmischen Spontandepolarisationen unterliegt. Diese verursachen an den Muskelzellen periodische Depolarisationen (Slow Waves) im Sekundenoder Minutenrhythmus. Die gastrointestinale Motilität weist im Nüchternzustand und nach der Nahrungsaufnahme unterschiedliche Aktivitätsmuster auf.


12

Automatie Die periodischen Depolarisationen beruhen auf zunehmenden Na+- und Ca2+Leitfähigkeiten, gefolgt von einer Repolarisation, sodass langsame Potentialwellen (Slow Waves) im Sekunden- oder Minutenrhythmus entstehen (»basaler elektrischer Rhythmus«). Die Grundfrequenz der Wellen beträgt 3/min im Magen, 12/min im Duodenum und fällt auf 8/min im Ileum ab. Auf der Höhe der Depolarisation werden mit Überschreiten der Schwelle spannungsabhängige L-Typ-Ca2+-Kanäle geöffnet, wodurch es zur Auslösung einer Salve von Ca2+-getragenen Aktionspotentialen (sog. Spike-Potentialen) kommt, die sich den langsamen Potentialschwankungen überlagern. Für die Auslösung solcher Erregungsfolgen sind wahrscheinlich die interstitiellen CajalZellen verantwortlich, die eine besonders niedrige Erregungsschwelle besitzen. Von einer Gruppe dieser Schrittmacherzellen ausgehend, werden die Erregungen jeweils auf die benachbarten Muskelzellen über niederohmige Kontaktstellen (Gap Junctions oder Nexus) weitergeleitet. Auf diese Weise erfasst die Erregung die gesamte Umgebung der Schrittmacherzellen und führt zu einer synchronen Muskelkontraktion, die sich wellenförmig ausbreitet. Die Stärke der Kontraktion ist von der Frequenz der Aktionspotentiale abhängig. Letztere kann durch Noradrenalin oder Adrenalin auf Grund einer Hyperpolarisation gesenkt, durch Azetylcholin infolge einer Depolarisation erhöht werden.

Postprandiale Motilitätsmuster Merke

Nach der Nahrungsaufnahme treten in der Verdauungsphase (postprandialen Phase) lokale, ringförmige Kontraktionswellen (nichtpropulsive Peristaltik), lokale Einschnürungen in eng benachbarten Bereichen (Segmentationen) und Pendelbewegungen der Längsmuskulatur zur Durchmischung des Darminhalts auf. Der oral-aborale Transport erfolgt durch propulsive Peristaltik (⊡ Abb. 12.3).

Die propulsive Peristaltik wird durch lokale Reflexe hervorgerufen. Die Reizung von Dehnungssensoren durch den Darminhalt führt zunächst über afferente Neurone und Interneurone am Ort der Dehnung zu einer lokalen Relaxation. In oraler (aufsteigender) Richtung kommt es auf einer Strecke

376


V

⊡ Abb. 12.3. Motilitätsmuster im Gastrointestinaltrakt und ihre funktionelle Bedeutung in schematischer Darstellung

von etwa 2 mm zu einer Kontraktion der Ringmuskulatur und einer Erschlaffung der Längsmuskulatur. In aboraler (absteigender) Richtung führt der lokale Reflex zuvor auf einer Strecke von 20–30 mm zu einer Erschlaffung der Ringmuskulatur und zu einer Kontraktion der Längsmuskulatur (⊡ Abb. 12.3). Die Kontraktion der Ringmuskulatur und die ihr vorauslaufende Erschlaffung setzen sich wellenförmig über den Magen und das Darmrohr fort. Die Durchmischung des Darminhalts mit Verdauungssäften geschieht durch nicht-propulsive Peristaltik, durch Segmentationen und Pendelbewegungen. Die nichtpropulsive Peristaltik beruht auf lokalen, ringförmigen Kontraktionen und pflanzt sich nur über kurze Strecken fort. Da die Frequenz der Kontraktionen im Dünndarm von oben nach unten abnimmt, wird der Darminhalt auch durch die nicht-propulsive Peristaltik langsam analwärts verschoben. Die Segmentation besteht in der gleichzeitigen Kontraktion der Ringmuskulatur eng benachbarter Bereiche. Eine Durchmischung


12

⊡ Abb. 12.4. Schematische Darstellung der lokalen Reflexbögen im enterischen Nervensystem (ENS) für die propulsive Peristaltik im Dünndarm sowie der modulierenden Wirkung des vegetativen Nervensystems. Transmitter bzw. Neuromodulatoren der erregenden Neurone zur glatten Muskulatur sind Azetylcholin und Substanz P, der hemmenden Neurone NO, VIP, ATP und Opioidpeptide. Die afferenten Neurone enthalten vor allem Substanz P und Azetylcholin, erregende Interneurone Azetylcholin und Serotonin, hemmende Interneurone VIP, NO und Opioidpeptide. In den meisten der bisher beschriebenen Neuronenpopulationen des enterischen Nervensystems sind Neuropeptide mit den primären Neurotransmittern kolokalisiert

378

V


des Inhalts wird auch durch Pendelbewegungen erreicht, die durch rhythmische Kontraktionen der Längsmuskulatur ausgelöst werden. Durch tonische Dauerkontraktion besonders spezialisierter Bereiche (Sphinkteren) werden verschiedene Räume funktionell voneinander getrennt, z. B. der Ösophagus vom Magen durch den unteren Ösophagussphinkter, der Magen vom Duodenum durch den Pylorus. Gleichzeitig ist dadurch ein gerichteter Transport ohne Rückfluss gewährleistet. Das Rektum wird durch den M. sphincter ani internus verschlossen.

Interdigestiver wandernder myoelektrischer Motorkomplex Merke

Interdigestive wandernde myoelektrische Motorkomplexe treten in größeren Abständen zwischen den Mahlzeiten auf und dienen wahrscheinlich der »Generalreinigung« des Magen-Darm-Trakts.

Dabei handelt es sich um zunächst ungerichtete, später analwärts wandernde (propulsive) motorische Aktivitäten der Wandmuskulatur von Magenantrum und Dünndarm, die jeweils durch 60 min dauernde Ruhephasen unterbrochen sind (⊡ Abb. 12.5). Gesteuert werden diese Motoraktivitäten durch den Parasympathikus. Vor der Aktivitätsfront werden Nahrungsreste, Bakterienansammlungen, aber auch Fremdkörper nach distal getrieben, wodurch der Magen-Darm-Trakt gereinigt und eine übermäßige bakterielle Besiedlung des Dünndarms verhindert wird. Die interdigestiven myoelektrischen Motorkomplexe (MMK) können durch das enterische Nervensystem oder durch gastrointestinale Hormone und Peptide modifiziert werden. Das Auftreten der MMK-Zyklen fällt zeitlich mit einem Anstieg der Motilin-Konzentration im Plasma sowie einer verstärkten Magen- und Pankreassekretion zusammen. Bei Nahrungsaufnahme werden die periodischen interdigestiven Motorkomplexe unterbrochen.


12

⊡ Abb. 12.5. Interdigestiver myoelektrischer Motorkomplex. Anteil von langsamen Wellen (Slow Waves) in der Verdauungsphase, die von einer Muskelkontraktion gefolgt sind. In Phase I herrscht motorische Ruhe, in Phase II (blau) erreicht der Kontraktionsanteil bis zu 50 % und in Phase III (rot) fast 100 % der Maximalaktivität. Die Aktivitätsfront wandert innerhalb von 1–1,5 h vom Duodenum (oben) zum Ileum (unten) und beginnt dann wieder von neuem. Mit einer Mahlzeit (Pfeil) wird der Komplex unterbrochen (grün)

12.1.6

Bildung der Verdauungssekrete

Merke

Für die Verdauung der Nahrung werden im Magen-Darm-Trakt von Mukosazellen und exokrinen Drüsen Sekrete abgegeben. Diese enthalten Enzyme (Ohrspeicheldrüse, Magen, Darm, Pankreas), Muzine (im gesamten Verdauungstrakt), HCl (Magen), Emulgatoren (Galle) und Elektrolyte. Die Sekretion von Elektrolyten ist mit einem passiven, osmotisch bedingten Wasserfluss verbunden.

380


Verdauungsenzyme

V

Die in intrazellulären Vesikeln gespeicherten Verdauungsenzyme werden auf Grund spezieller Signale und eines Anstiegs der zytosolischen Ca2+-Konzentration durch Exozytose abgegeben, die wahrscheinlich kontinuierlich, d. h. auch bei Verdauungsruhe, erfolgt. Die Sekretmengen sind hierbei jedoch gering. Bei Aktivierung der Verdauungsdrüsen durch Parasympathikus, gastrointestinale Hormone und Peptide in den Verdauungsphasen wird die Sekretion um ein Vielfaches gesteigert. Einige Verdauungsenzyme werden nicht in das Darmlumen sezerniert, sondern im Golgi-Komplex in Vesikel verpackt und zur apikalen Bürstensaummembran des Dünndarms transportiert, wo sie verbleiben und als sog. membranständige Enzyme ihre Substrate hydrolytisch spalten können.

Flüssigkeitssekretion Der Hauptantrieb für die Wassersekretion in allen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts stellt die Cl–-Sekretion durch Chloridkanäle in der luminalen (apikalen) Membran der Enterozyten dar ( Kap. 12.6.2). Einige Epithelien sezernieren HCO3– über Carrier.

12.2

Mundhöhle, Pharynx und Ösophagus

Merke

In der Mundhöhle wird die aufgenommene feste Nahrung durch Kauen und Einspeicheln in einen gleitfähigen Zustand überführt. Der Speichel enthält vor allem Elektrolyte, α-Amylase und Muzine.

12.2.1

Kauen

Beim Kauen wird die feste Nahrung zerschnitten, zerrissen und zermahlen. Obwohl diese Zerkleinerung keine zwingende Voraussetzung für die Verdauung und Absorption ist, erleichtert sie diese Vorgänge jedoch erheblich (z. B. Verbesserung des enzymatischen Aufschlusses durch Oberflächenvergrößerung). Die Strukturen, die am Kauvorgang beteiligt sind, umfassen Oberund Unterkiefer mit den Zähnen, die Kaumuskulatur, Zunge und Wangen sowie den Mundboden und den Gaumen.

381 12.2 · Mundhöhle, Pharynx und Ösophagus

12

Die rhythmische Aktion des Kauvorgangs erfolgt primär willkürlich, dann auch weitgehend unbewusst. Der Berührungsreiz der Speisepartikel an Gaumen und Zähnen steuert reflektorisch die Kaubewegung. Die Kräfte, die dabei aufgewandt werden, betragen im Bereich der Schneidezähne 100– 250 N, im Bereich der Molaren etwa 300–700 N bis zu einem Maximum von 1900 N. Zunge und Wangen schieben die Bissen zwischen die Kauflächen. Feste Nahrung wird zu Partikeln bis zu einer Größe von wenigen mm3 zerkleinert. Der durch den Kauvorgang stimulierte Speichelfluss bereitet die Konsistenz des Bissens (Bolus) zum Schlucken vor. Beim Kauen wird durch Freisetzung flüchtiger Komponenten aus der Nahrung sowie durch Auflösung oder Aufschwemmung fester Bestandteile im Speichel die Geschmackswahrnehmung gefördert. Dies führt reflektorisch zur weiteren Anregung des Speichelflusses und der Magensaftsekretion ( Kap. 12.3.4). Saugreflex. Dieser nutritive Reflex wird durch Berührungsreize von den Lippen oder von der Mundschleimhaut des Säuglings her ausgelöst. Bei luftdichtem Abschluss zwischen Lippen und Warzenhof der mütterlichen Brust sowie nach Abdichtung der nasalen und trachealen Luftwege erfolgt zunächst eine Senkung des Mundbodens. Der dadurch im Mundraum entstehende Unterdruck saugt die Muttermilch an. Anschließend werden die Kiefer zusammengedrückt und damit die Milchgänge der Brustdrüse ausgepresst. Der gesamte komplexe Vorgang, der mit einer rhythmischen Freigabe der Nasenatmung koordiniert ist, steht unter der Kontrolle von Neuronen in der Medulla oblongata.

12.2.2

Speicheldrüsen

Der Mundspeichel wird von den 3 großen paarigen Drüsen sezerniert: der Glandula parotis (Ohrspeicheldrüse), der Glandula submandibularis (Unterkieferdrüse) und der Glandula sublingualis (Unterzungendrüse). Die Gl. parotis ist eine seröse Drüse, die neben Wasser und Elektrolyten Glykoproteine sezerniert. Die Gl. submandibularis und die Gl. sublingualis sind gemischte Drüsen, die zusätzlich Saccharid-reiche Glykoproteine (Muzine) produzieren.

Speichelsekretion Täglich werden 0,6–1,5 l Mundspeichel gebildet. Er hält den Mund feucht und erleichtert das Sprechen, macht die gekaute Nahrung gleitfähig und fördert die Geschmacksentwicklung. Er ist essentiell für die Gesundheit der Zähne, die ohne Speichel kariös werden. Der Speichel hat eine reinigende und durch

382

V


seinen Gehalt an Lysozym, sekretorischem Immunglobulin A und Laktoferrin eine antibakterielle bzw. antivirale Wirkung. Auch ohne Nahrungsaufnahme findet immer eine geringe Basalsekretion (Ruhesekretion) von Mundspeichel (ca. 0,5 l/Tag) statt. Kommt es zu einer Berührung der Mundschleimhaut mit aufgenommenen Speisen und/oder zu Geschmacksempfindungen, so wird die Speichelsekretion reflektorisch gesteigert. Aber auch der Anblick, der Geruch oder die bloße Vorstellung von Speisen »lassen das Wasser im Munde zusammenlaufen« (»bedingter Reflex«, kephale Sekretionsphase, Kap. 12.3.4). Dabei wird die Zusammensetzung des Speichels durch den Einfluss des vegetativen Nervensystems variiert. Eine Aktivierung des Parasympathikus bewirkt in allen Drüsen eine erhebliche Steigerung der Sekretion eines dünnflüssigen, glykoproteinarmen Speichels, die mit einer Durchblutungszunahme der Drüsen einhergeht. Letztere wird durch die gefäßerweiternde Wirkung von VIP vermittelt. Eine Erregung des Sympathikus liefert durch Stimulation der Unterkieferdrüse geringe Mengen eines viskösen, Glykoprotein-, K+- und HCO3–-reichen Speichels. In Ruhe haben die einzelnen Drüsen an der Gesamtspeichelproduktion folgende Anteile: Glandula submandibularis 70 %, Glandula parotis 25 % und Glandula sublingualis 5 %; nach Stimulation 63 %, 34 % und 3 %.

Zusammensetzung des Speichels Der Speichel besteht zu 99 % aus Wasser. Die wichtigsten darin enthaltenen Elektrolyte sind Na+, K+, Cl– und HCO3–. Der Primärspeichel, der von den Azini sezerniert wird, ist plasmaisoton. Merke

In den Azini der großen Speicheldrüsen wird Cl– durch einen Na+/2 Cl–/K+Symporter der basolateralen Membran in die Zelle aufgenommen, wofür die primär-aktive Na+/K+-ATPase den Antrieb liefert (⊡ Abb. 12.6). Die apikale Cl–-Sekretion erfolgt dann über einen Cl–-Kanal, während Na+ und Wasser auf parazellulärem Weg folgen.

In den Ausführungsgängen werden, bei relativ geringer Wasserpermeabilität, Na+ (aldosteronabhängig) und Cl– aus dem Lumen resorbiert und kleinere Mengen an K+ und HCO3– sezerniert, wodurch der Mundspeichel hypoton wird, ⊡ Abb. 12.7).


12

⊡ Abb. 12.6. Modell der Elektrolyttransporte in den Endstücken der Gl. submandibularis und Gl. parotis (Primärsekretbildung, A) sowie in den Ausführungsgängen (B). In den Azinuszellen wird Cl– über einen luminal gelegenen Chloridkanal sezerniert; Na+ und Wasser folgen passiv auf parazellulärem Weg. In den Ausführungsgängen werden Na+ und Cl– aus dem Lumen resorbiert und kleinere Mengen an K+ und HCO3– sezerniert

Die Elektrolytzusammensetzung des Speichels ändert sich mit der Sekretionsrate: mit zunehmender Sekretionsrate steigen die Na+- und Cl–-Konzentrationen an, während die K+- und HCO3–-Konzentrationen leicht abfallen (⊡ Abb. 12.7), da die zur Verfügung stehende Zeit zur Resorption von Na+ bzw. Sekretion von K+ mit steigender Durchflussrate verkürzt bzw. die maximale Kapazität der Transportsysteme erreicht ist. Der pH-Wert des Mundspeichels liegt bei Ruhesekretion zwischen 6,5 und 6,9 und steigt nach Stimulation auf 7,2 an. Die Speicheldrüsen sezernieren verschiedene Makromoleküle: α-Amylase, Glykoproteine, Muzine, Lysozym, Laktoferrin, Immunglobulin A, Haptocorrine

384


[mosmol/kg H2O]

V

⊡ Abb. 12.7. Osmolalität (oben) und Elektrolytzusammensetzung (unten) des Mundspeichels als Funktion der Sekretionsrate

( Kap. 12.3.4) und häufig auch Blutgruppenantigene. Die funktionell wichtigsten sind die α-Amylase, die vorwiegend von der Parotis ausgeschieden wird, und die Schleimsubstanzen (aus Gl. submandibularis und Gl. sublingualis). Die α-Amylase (Ptyalin) ist zwischen pH 4 und 11 stabil und hat ihr Wirkungsoptimum bei pH 6,7–6,9. Das Enzym leitet die Verdauung der Stärke ein.


12.2.3

12

Schlucken

Merke

Der Schluckakt gliedert sich in eine willkürliche orale Phase sowie eine reflektorisch ablaufende pharyngeale Phase und eine ösophageale Phase, in welcher der Bissen durch peristaltische Wellen in den Magen befördert wird.

Orale Phase In der ersten, willkürlich gesteuerten Phase des Schluckakts hebt sich die Zungenspitze, trennt eine Portion des gekauten Bissens im Munde ab und schiebt ihn in die Mitte des Zungengrunds und des harten Gaumens (⊡ Abb. 12.8 A). Lippen und Kiefer schließen sich, der weiche Gaumen (Palatum molle) hebt sich, während der vordere Teil der Zunge den Bolus nach hinten in den oberen Teil des Rachens (Pharynx) presst (⊡ Abb. 12.8 B). Der weiche Gaumen und die kontrahierten palatopharyngealen Muskeln bilden eine Trennwand zwischen der Mundhöhle und dem Nasen-Rachen-Raum und verschließen ihn.

Pharyngeale Phase Wenn der Bissen den Pharynx erreicht hat, setzt ein unwillkürlicher Reflexablauf (Schluckreflex) ein. Die afferenten Impulse von Mechanosensoren laufen u. a. über den N. glossopharyngeus und den oberen laryngealen Ast des N. vagus. Die Zellkörper der efferenten Neurone, die den Pharynx versorgen, liegen in den motorischen Kernen der Nn. trigeminus, facialis, glossopharyngeus, hypoglossus, vagus sowie in den spinalen Segmenten C1–C3. Nach Umschaltung der afferenten Impulse in einem nicht klar abgrenzbaren Gebiet in der Medulla oblongata und unteren Brückenregion (»Schluckzentrum«) läuft der komplexe Schluckvorgang eigengesetzlich und unwillkürlich weiter ab. Während der pharyngealen Phase wird die Stimmritze verschlossen und die Atmung für kurze Zeit reflektorisch unterbrochen. Der Kehlkopf hebt sich und verlegt den Atemweg (⊡ Abb. 12.8 C). Der ankommende Bissen biegt dabei den Kehlkopfdeckel (Epiglottis) über den Eingang der Luftröhre (Trachea) und verhindert so die Aspiration von Nahrungspartikeln. Versagt dieser Mechanismus, resultiert ein »Verschlucken«. Durch die Pharynxmuskulatur und die Zunge mit einem Druck von 4–10 mm Hg geschoben

386

V



12

(⊡ Abb.12.8 D), gleitet der Bissen nun über die Epiglottis in die Speiseröhre, nachdem sich der obere Schließmuskel (oberer Ösophagussphinkter) geöffnet hat, an dem auch untere Abschnitte des M. constrictor pharyngis beteiligt sind (⊡ Abb. 12.8 E). An dem gesamten reflektorischen Vorgang wirken mehr als 20 Muskeln mit, deren relativ kleine motorische Einheiten feinste Bewegungsabläufe ermöglichen.

Ösophageale Phase In dieser Phase passiert der Bissen den oberen Ösophagussphinkter und erreicht die Speiseröhre, einen muskulären Schlauch von 25–30 cm Länge mit einer äußeren längs verlaufenden und einer inneren zirkulären Muskelschicht, die in 3 Zonen gegliedert ist: 1. den oberen Ösophagussphinkter (oÖS), eine 2–4 cm lange Zone mit erhöhtem Muskeltonus, der beim Schlucken kurzfristig (1–2 s) deutlich abnimmt (⊡ Abb. 12.8), 2. den thorakalen Abschnitt und 3. den unteren Ösophagussphinkter (uÖS), eine weitere Zone mit erhöhtem Muskeltonus, der den Verschluss zum Magen gewährleistet. Da der größte Teil des Ösophagus im Brustraum verläuft, liegen die Binnendrücke bei Ruheatmung um 4–6 mm Hg unter dem Atmosphärendruck. Der Abschluss nach oben durch den oÖS mit einem Verschlussdruck von 50–100 mm Hg verhindert ein ständiges Eindringen von Luft in den Ösophagus, während der uÖS mit einer Druckdifferenz von 15–25 mm Hg gegenüber dem Magenfundus den Rückfluss (Reflux) von Mageninhalt in den Ösophagus verhindert. Die Muskulatur im oberen Drittel des Ösophagus ist quer gestreift, das untere Drittel besteht aus glatter Muskulatur. Das mittlere Drittel zeigt ein Übergangsbild. Der Ösophagus ist von einem Plattenepithel ausgekleidet, das Schleimdrüsen enthält. Die nervale Versorgung des Ösophagus erfolgt im Wesentlichen über den N. vagus. Die obere quer gestreifte Muskulatur wird von somatomotorischen Efferenzen versorgt, während die glatte Muskulatur vegetativ innerviert ist.

Als primäre Peristaltik wird der durch den N. vagus gesteuerte Bewegungsablauf bezeichnet, der die Fortsetzung des begonnenen Schluckaktes darstellt (⊡ Abb. 12.8). Eine sekundäre Peristaltik entsteht durch afferente Impulse vom Ösophagus selbst (z. B. durch mechanische Reizung). Sie wird durch ⊡ Abb. 12.8. Oropharyngeale und ösophageale Phasen des Schluckakts. A Pressen der Zunge nach oben gegen den harten Gaumen, B Verschluss des Nasopharynx durch den weichen Gaumen, C Anheben des Larynx und Umbiegen der Epiglottis über den Eingang der Luftröhre, D Peristaltik der Pharynxmuskulatur, E Reflektorisches Öffnen des oberen Ösophagussphinkters. Die Druckänderungen beim Schlucken sind für den Pharynx, den oberen Ösophagussphinkter, den thorakalen Abschnitt und den unteren Ösophagussphinkter als Kurven dargestellt

388

V


Reste eines Bissens verursacht, die durch die primäre Peristaltik nicht den Magen erreicht haben, und durch das enterische Nervensystem koordiniert. Die peristaltische Welle im Ösophagus erfasst jeweils ein Kontraktionsareal von 2–4 cm Länge, schreitet mit einer Geschwindigkeit von 2–4 cm/s nach unten fort und erreicht den uÖS nach ca. 9 s (⊡ Abb. 12.8). Die Passagegeschwindigkeit hängt allerdings wesentlich von der Konsistenz des Bissens und der Körperlage ab. In aufrechter Körperhaltung erreichen Flüssigkeiten den Magen nach 1 s und feste Partikel nach 9–10 s. Der Druck der peristaltischen Welle steigt nach distal an und erreicht im unteren Ösophagus 30– 120 mm Hg. Die Druckamplitude nimmt mit der Größe des Bissens zu. Der uÖS öffnet sich für 5–8 s, bevor der Bissen in den Magen eintritt und schließt sich danach wieder. Dabei nimmt er nach einer kurzen Phase erhöhten Drucks erneut den Ruhetonus an. Die Relaxation des uÖS erfolgt reflektorisch unter dem Einfluss von NANC-Neuronen ( Kap. 12.1.3) des N. vagus; als Neurotransmitter werden das vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP) und/oder Stickoxid (NO) angenommen.

12.3

Magen

Im Magen werden die geschluckten Speisen gespeichert, zerkleinert und homogenisiert. Nach einer Verweildauer von 1–5 Stunden erfolgt die portionsweise Entleerung des Speisebreis (Chymus) in das Duodenum.

12.3.1

Reservoirfunktion des Magens

Merke

Die proximalen Magenabschnitte (Fundus und oberster Korpusabschnitt) nehmen die Nahrung auf. Auf Grund von Relaxationsmechanismen können größere Volumina über Stunden hinweg gespeichert werden, ohne dass der Mageninnendruck merklich ansteigt.

Die proximalen Magenabschnitte (Fundus und oberster Korpusabschnitt) weisen weder eine Automatie noch peristaltische Wellen auf. In dieser Region wird lediglich durch Vagusimpulse eine Wandspannung aufgebaut, die sich

389 12.3 · Magen

12

dem jeweiligen Füllungszustand anpasst. Dieser Muskeltonus reicht aus, um Flüssigkeiten bei geöffnetem Pylorus in das Duodenum zu pressen. Bereits während des Schluckakts, d. h. bevor der Bissen aus dem Ösophagus in den Magen übertritt, sinkt der Mageninnendruck auf Grund einer Erschlaffung der Magenmuskulatur. Diese als rezeptive Relaxation bezeichnete Anpassung der Wandspannung wird auf einen vagovagalen Reflex zurückgeführt. Führt die Nahrungsaufnahme im Magen zur Erregung von Dehnungssensoren in der Magenwand, tritt eine zusätzliche Erschlaffung der Magenmuskulatur auf. Dieser als adaptive Relaxation (oder Akkommodation) bezeichnete Vorgang beruht ebenfalls auf einem vagovagalen Reflex. Beide Mechanismen erlauben – auch bei voluminösen Mahlzeiten bis zu 1 l – eine Magenfüllung, ohne dass der Mageninnendruck erheblich ansteigt und verhindern auf diese Weise u. a. eine beschleunigte Entleerung. Die Dehnbarkeit des proximalen Magens wird weitgehend vom N. vagus gesteuert. Modulierend wirken der Plexus myentericus sowie die gastrointestinalen Hormone Gastrin, CCK und Sekretin (⊡ Tabelle 12.1). Nach der Aufnahme fester Speisen weist der Mageninhalt eine Schichtung auf, wobei die zuletzt aufgenommenen Nahrungsbestandteile an der kleinen Kurvatur, die am längsten im Magen befindlichen Anteile im Pylorusbereich liegen. Aufgenommene Flüssigkeiten fließen an der Innenwand in distale Magenabschnitte ab. Der anhaltende Muskeltonus im proximalen Magen schiebt den Mageninhalt langsam in untere Korpusabschnitte weiter.

12.3.2

Durchmischung und Homogenisierung

Merke

Von einer Schrittmacherzone im oberen Korpusdrittel gehen peristaltische Wellen aus, die den Chymus (Speisebrei) bei geschlossenem Pylorus durchmischen und homogenisieren.

Im oberen Korpusdrittel liegen an der großen Kurvatur Schrittmacherzellen, die langsame Potentialwellen im 20-s-Rhythmus (Slow Waves, Kap. 12.1.5) bilden, deren Amplitude vom Dehnungszustand der Magenwand abhängt. Erreicht bei Füllung des Magens das Membranpotential die Schwelle, treten Spike-Aktivitäten auf, die im Korpus peristaltische Kontraktionen auslösen.

390

V


Die kräftigen, zirkulären peristaltischen Wellen mit einer Frequenz von ca. 3/min wandern pyloruswärts und schieben den Inhalt in Richtung Magenausgang. Wenn sich die nach distal immer kräftiger werdende Kontraktionswelle dem Antrum nähert, schließt sich der vorher relaxierte Pylorus. Dadurch wird der eingezwängte Inhalt mit großer Kraft wieder zurück in den Magen geworfen (Retropulsion). Hierbei reiben sich feste Nahrungsbestandteile aneinander und werden zerdrückt, zermahlen und intensiv durchmischt (»Antrummühle«). Fette werden dabei auch mechanisch emulgiert. Unter dem Einfluss parasympathischer Nervenimpulse (N. vagus) tritt eine erhebliche Steigerung der Motilität ein. Motilitätssteigernd wirken weiterhin Gastrin, Cholezystokinin und Motilin. Hemmend wirken dagegen GIP und Enteroglukagon.

12.3.3

Magenentleerung

Die Flüssigkeitsentleerung aus dem Magen ist wegen des niedrigen Pylorustonus vor allem vom Druckgradienten zwischen proximalem Magen und Duodenum, die Entleerung von festen Bestandteilen hauptsächlich vom Pyloruswiderstand und damit letztlich von der Größe der Partikel abhängig. Flüssigkeiten verlassen den Magen relativ schnell, feste Bestandteile dagegen erst, wenn sie auf eine Partikelgröße < 2 mm zerkleinert sind. Merke

Die Entleerung des Magens erfolgt, vermittelt durch den N. vagus, reflektorisch und zwar durch synchrone Erschlaffung der Pylorusmuskulatur beim Eintreffen peristaltischer Wellen im Antrum. Allerdings wird der zeitliche Ablauf des Entleerungsvorgangs durch eine Vielzahl weiterer Faktoren beeinflusst.

Auch gastrointestinale Hormone sind an der Regulation der Magenentleerung beteiligt (⊡ Tabelle 12.1). Die Entleerung wird durch Sekretin gehemmt und durch Motilin beschleunigt. Eine Unterbrechung des N. vagus, wie z. B. bei einer operativen Vagotomie, führt zu Störungen der Magenentleerung mit Retention des Inhalts.

391 12.3 · Magen

12

Die Entleerungsrate hängt zusätzlich von der Beschaffenheit des Mageninhalts (Chymus) ab. Dieser Einfluss erfolgt reflektorisch und wird durch Chemosensoren im Duodenum vermittelt. Die Verweildauer im Magen ist länger bei saurem als bei neutralem Chymus, bei hyperosmolarem als bei hypoosmolarem Chymus, bei fettreichem als bei eiweißreichem Chymus (wobei allerdings Tryptophan als CCK-Rezeptorantagonist eine motilitätshemmende Wirkung ausübt) sowie bei eiweißreichem als bei kohlenhydratreichem Chymus. Daher variiert die Verweildauer – je nach Zusammensetzung der Speisen – zwischen 1 und 5 Stunden. Die durch Chemosensoren im Duodenum gesteuerte Verzögerung der Magenentleerung ist im Wesentlichen sekretinvermittelt. Große, feste Bestandteile können den Magen während dieser Entleerungsphase nicht verlassen. Solche Partikel können aber durch den speziellen Mechanismus des interdigestiven wandernden myoelektrischen Motorkomplexes ( Kap. 12.1.5) entleert werden. In dessen Phase III kommt es zu kräftigen Antrumkontraktionen, sodass – im Gegensatz zur digestiven Phase – jetzt auch große unverdaute Nahrungspartikel (zusammen mit Magensaft) durch den Pylorus in das Duodenum getrieben werden. Erbrechen. Das Erbrechen (Vomitus, Emesis) stellt einen komplexen Schutzreflex dar, der von Neuronenverbänden (»Brechzentrum«) im Nucl. tractus solitarii bzw. von der chemosensiblen Area postrema am Boden des 4. Ventrikels gesteuert wird. Er ist von vegetativen Begleitsymptomen (Übelkeit, Blässe, Schweiß- und Speichelsekretion, Blutdruckabfall und Tachykardie) begleitet. Das Erbrechen wird eingeleitet durch eine tiefe Inspiration mit nachfolgendem Verschluss der Glottis und des Nasopharynx. Anschließend erschlaffen die Magenmuskulatur und die Ösophagussphinkter, das Zwerchfell und die Bauchmuskulatur kontrahieren sich ruckartig. Letzteres bewirkt eine Erhöhung des intraabdominalen Drucks, und der Mageninhalt wird (teilweise) retrograd entleert. Auf Grund einer Tonussteigerung im Duodenum und Pyloruserschlaffung kann dabei auch Galle und Duodenalinhalt erbrochen werden. Erbrechen kann durch eine Vielzahl von Ursachen ausgelöst werden: mechanische Reizung des Oropharynx, mechanische und chemische Alteration von Magen und Darm, Entzündungen im Bauchraum, starke Schmerzzustände (Koliken, Herzinfarkt), hormonelle Umstellungen in der Schwangerschaft, Stoffwechselkrankheiten (z. B. nichtrespiratorische Azidose bei entgleistem Diabetes mellitus), Reisekrankheit und Schwerelosigkeit im All, Hirndrucksteigerung, Gabe von bestimmten Medikamenten (z. B. Apomorphin), Intoxikationen und nicht zuletzt psychische Einflüsse (z. B. Ekel erregender Geruch oder Anblick, Verwesungsgeruch). Chronisches Erbrechen führt zum Verlust von H+-, K+- und Cl–-Ionen sowie von Wasser, gefolgt von einer Hypovolämie und einer nichtrespiratorischen Alkalose ( Kap. 14.5.4).

392


12.3.4

Magensaftsekretion

Merke

Die Magenmukosa sezerniert täglich 2–3 l Magensaft, dessen wesentliche Bestandteile Salzsäure, Intrinsic-Faktor, Pepsinogene, Muzine und Bikarbonat sind.

V

Magenmukosa Der Magen ist von einer Schleimhaut mit einem Zylinderepithel ausgekleidet. Die im pylorusnahen Abschnitt und im Kardiabereich liegenden Drüsenzellen sezernieren, wie die Nebenzellen der tubulären Drüsen im Fundus- und Korpusabschnitt, wahrscheinlich nur Schleim (Muzin); das Oberflächenepithel des Korpus bildet Schleim und Bikarbonat (Hydrogenkarbonat). Die in den mittleren Abschnitten der Fundus- und Korpusdrüsen liegenden Belegzellen (»Parietalzellen«) sezernieren HCl sowie den Intrinsic-Faktor, die vor allem in basalen Regionen lokalisierten Hauptzellen Pepsinogene. Das Epithel des Antrums enthält G-Zellen, die Gastrin in das Blut abgeben. Die Bikarbonat- und Muzinsekretion im Magen erfolgt kontinuierlich. Die HCl- und Pepsinogenabgabe dagegen unterliegt einer Regulation im Zusammenhang mit der Verdauung. Im Nüchternzustand (interdigestive Phase) werden nur geringe Mengen (50–70 ml/h) eines zähflüssigen, neutralen bis leicht alkalischen Sekrets abgegeben. Dagegen kommt es im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme zur Bildung eines stark sauren (pH = 0,8–1,5), nahezu blutisotonen, enzymreichen Sekrets.

HCl-Sekretion Merke

Die von den Belegzellen unter Mitwirkung der Karboanhydratase gebildeten H+-Ionen werden mit Hilfe einer H+/K+-ATPase in die intrazellulären Canaliculi gepumpt. Mit den aktiv sezernierten Protonen gelangen auch Cl–- und K+-Ionen passiv über spezielle Kanäle in das Lumen. Die Salzsäure des Magensafts aktiviert die Pepsinogene, tötet Mikroorganismen ab, setzt Eisen und Vitamin B12 frei und denaturiert noch native Nahrungsproteine, die dann von Proteasen leichter gespalten werden können.

393 12.3 · Magen

12

⊡ Abb. 12.9. HCl-Sekretion durch die Belegzellen. H+-Ionen werden durch die Aktivität der H+/K+-ATPase in die intrazellulären Canaliculi gepumpt. Mit den Protonen werden auch Cl–- und K+Ionen über spezielle Kanäle in das Lumen abgegeben. KA = Karboanhydratase

Die Belegzellen sind einzigartig in ihrer Eigenschaft, HCl in hoher Konzentration zu produzieren, wobei eine H+-Konzentrierung etwa um den Faktor 106 gegenüber dem Blut erzielt wird. Sie sind charakterisiert durch Tubulovesikel, deren Membran die protonentransportierende H+/K+-ATPase (»Protonenpumpe«) enthält, und durch intrazelluläre Canaliculi, die an der apikalen Seite der Zelle in das Magenlumen einmünden. Nach Stimulation fusionieren die Tubulovesikel mit den Membranen der intrazellulären Canaliculi, wodurch die Protonenpumpe und die Ionenkanäle in die Canaliculus-Membran eingebaut werden. In Verdauungsruhe werden die Protonenpumpen und Kanäle wieder in die Tubulovesikel zurückverlagert. Die Energiequelle für den aktiven Transport von Protonen aus den Belegzellen in den Magensaft ist ATP. Durch die Aktivität der H+/K+-ATPase wird im gleichen Verhältnis H+ gegen K+ ausgetauscht (⊡ Abb. 12.9). H+ entstammt der Dissoziationsreaktion der Kohlensäure, wobei äquivalente HCO3–-Mengen entstehen. Die Dissoziation von Wasser spielt demgegenüber nur eine geringe Rolle. HCO3– tritt im Austausch gegen Cl– in das Blut über. Mit den H+-Ionen werden auch Cl–- und K+-Ionen über spezielle Kanäle in das Lumen abgegeben. Dem Transport der Ionen folgt ein osmotisch bedingter Wasserstrom in das Magenlumen. Die Na+/K+-ATPase und der Na+/H+-Antiporter in der basolateralen Membran der Belegzelle sind für die Aufrechterhaltung der ionalen Homöostase des Zytosols verantwortlich. Hemmer der Protonenpumpe unterdrücken die HCl-Sekretion nachhaltig.

394


Sekretion des Intrinsic-Faktors Merke

Der ebenfalls von den Belegzellen sezernierte Intrinsic-Faktor ist essentiell für die Bindung von Vitamin B12 im Dünndarm und dessen Absorption im Ileum.

V

Für die Absorption von Vitamin B12 ist die Mitwirkung des Intrinsic-Faktors, eines Glykoproteins mit einer molaren Masse von ≈ 48 kD, und den Haptocorrinen aus dem Mundspeichel erforderlich. Im Magen wird freies Vitamin B12 zunächst an Haptocorrin (R-Protein) gebunden und bildet dadurch einen magensaftresistenten Komplex. Nach Spaltung dieser Verbindung durch Pankreasenzyme im oberen Dünndarm erfolgt die Bindung von Vitamin B12 an den trypsinresistenten Intrinsic-Faktor. Dieser Komplex ist resistent gegenüber Proteolyse und Absorption im oberen Dünndarm. Er wird schließlich durch rezeptorvermittelte Endozytose im Ileum aufgenommen ( Kap. 12.8.2) und an das Blut abgegeben.

Sekretion von Pepsinogenen Merke

Die Hauptzellen der Magenmukosa geben ein Gemisch von Proteasenvorstufen (Pepsinogenen) ab, deren Aktivierung zu Pepsinen durch HCl eingeleitet und autokatalytisch fortgesetzt wird.

Die Stimulation der Pepsinogensekretion erfolgt auf dieselbe Weise wie die der Salzsäureproduktion. Es lassen sich 8 verschiedene Vorstufen dieser proteolytischen Isoenzyme (Endopeptidasen) elektrophoretisch nachweisen. Sie werden durch die Magensalzsäure zu den wirksamen eiweißspaltenden Enzymen, den Pepsinen, durch Abspaltung eines blockierenden Oligopeptids aktiviert, ein Vorgang, der sich anschließend autokatalytisch fortsetzt. Die Pepsine wirken nur bei sauren pH-Werten mit Optima zwischen 1,8 und 3,5; im alkalischen Milieu werden sie irreversibel geschädigt.

395 12.3 · Magen

12

Sekretion von Schleim und Bikarbonat Merke

Die Muzine des Magensaftes machen den Chymus gleitfähig und haben – im Zusammenwirken mit Bikarbonat in der strömungsfreien Schleimschicht – protektive Eigenschaften für die Magenschleimhaut.

In den Oberflächen- und Nebenzellen der Korpusdrüsen sowie in den Kardiaund Pylorusdrüsen wird Schleim (Muzin) produziert, der den gesamten Magen mit einer bis zu 0,6 mm dicken Schicht als visköses Gel überzieht. Er erzeugt einen Gleitfilm und schützt die Schleimhaut vor mechanischen und chemischen Schäden. Die Schleimschicht muss ständig intakt gehalten bzw. erneuert werden, da sie sonst anhaltenden mechanischen und enzymatischen Angriffen ausgesetzt wäre. Hauptbestandteile des Schleims sind unterschiedliche Saccharid-reiche Glykoproteine (Muzine). Neben Schleim wird vom Oberflächenepithel Bikarbonat sezerniert. Der Transport ist elektroneutral und verläuft im Austausch gegen Cl– (luminaler HCO3–/Cl–-Antiporter). Bikarbonat hat zusammen mit dem Magenschleim eine wichtige Schutzfunktion gegenüber dem aggressiven Magensaft. Das gebildete HCO3– wird in der dem Magenepithel aufliegenden, strömungsfreien Flüssigkeits- bzw. Schleimschicht (Unstirred Layer) festgehalten und erzeugt dadurch einen pH-Gradienten von pH = 7 an der Zelloberfläche bis zu pH = 2 im Magenlumen. Damit findet man den durch die Salzsäure bedingten niedrigen pH-Wert nicht schon an der Schleimhautoberfläche, sondern erst im Magenlumen. Darüber hinaus gelangt Bikarbonat, das in den Belegzellen während der Sekretionsphase vermehrt gebildet und in das Blut abgegeben wird (⊡ Abb. 12.9), durch senkrecht in der Schleimhaut verlaufende Kapillarschlingen zur Epitheloberfläche. Die Durchblutung dieser Kapillaren wird wesentlich durch Prostaglandin E2 (PGE2) gesteuert, dem somit im Zusammenspiel mit Bikarbonat und der strömungsfreien Schicht eine wichtige protektive Funktion für die Magenschleimhaut zukommt. Mukosabarriere. Zu den protektiven Mechanismen der sog. Mukosabarriere zählen neben der bikarbonathaltigen, strömungsfreien Muzinschicht die Unversehrtheit der Membranen aller Oberflächenzellen. Diese wird durch eine gute Schleimhautdurchblutung, eine ungestörte PGE2-Wirkung (Steigerung der Durchblutung, der Schleim- und HCO3–-Sekretion), die Intaktheit der interzellulären Schlussleisten und die Fähigkeit zur Epithelregeneration gewährleistet.

396


Zu den aggressiven Faktoren, die den Schutz der Magenschleimhaut gegen die von ihren Drüsen produzierten Pepsine und HCl vermindern (»Barrierenbrecher«), werden biologische Detergenzien (Gallensalze und Lysolezithin der Galle), Glukokortikoide, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, wie Azetylsalizylsäure (Hemmer der Prostaglandinsynthese), eine Minderdurchblutung der Schleimhaut sowie die bakterielle Infektion mit Helicobacter pylori gerechnet.

Steuerung der Magensaftsekretion Merke

V

Die Magensaftsekretion wird im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme nerval und hormonal gesteuert. Dabei unterscheidet man eine kephale, eine gastrale und eine intestinale Phase der fördernden und hemmenden Einflüsse auf die Sekretion (⊡ Abb. 12.10).

⊡ Abb. 12.10. Schematische Darstellung der an der HCl-Sekretion beteiligten fördernden und hemmenden Mechanismen. ACh = Azetylcholin, GRP = Gastrin Releasing Peptide, GIP = Gastrin Inhibitory Peptide; hemmende Einflüsse: blau, fördernde Einflüsse: rot

397 12.3 · Magen

12

In der Nüchternperiode (interdigestive Phase) sezerniert die Magenschleimhaut nur 10–15 % des Sekretvolumens, das nach maximaler Stimulation gebildet wird. Nach Vagusdurchtrennung (Vagotomie) und nach Entfernen des Antrums (Sitz der G-Zellen) sistiert die Basalsekretion, weshalb eine Grundaktivität des Vagus für eine basale Gastrin-abhängige Magensaftsekretion verantwortlich gemacht wird. Nahrungsaufnahme ist der adäquate Reiz für die Stimulation der Magensaftsekretion. Ihre Beeinflussung setzt bereits vor dem Essen ein und dauert nach der Beendigung der Mahlzeit noch an. Die kephale Phase wird durch den Anblick, den Geruch und den Geschmack von Speisen ausgelöst. Aber auch die Erwartung und die bloße Vorstellung eines schmackhaften Gerichts stimulieren die Magensaftsekretion. Die Steuerung der Sekretion erfolgt vom Zentralnervensystem aus, von dem die Nervenimpulse über den N. vagus zum Magen geleitet werden. Eine Vagotomie unterbricht die kephale Phase. Man nimmt an, dass die Vaguswirkung durch die Freisetzung von Gastrin vermittelt wird, da eine Denervierung des Antrums die Sekretion praktisch verhindert. Die kephale Phase bewirkt beim Menschen 40–45 % der maximalen Sekretion. Auch Emotionen haben Einfluss auf die Magensaftsekretion: Schmerz, Angst und Trauer können sekretionshemmend, Aggressionen, Wut und Stress sekretionssteigernd wirken. Hypoglykämische Zustände (Blut-Glukosekonzentration < 45 mg/dl) wirken ebenfalls sekretionsfördernd.

Die gastrale Phase wird durch die Dehnung des Magens bei der Nahrungsaufnahme und durch chemische Reize bestimmter Nahrungsbestandteile ausgelöst. Der Dehnungsreiz führt reflektorisch zur Magensaftsekretion, wobei die afferenten Signale über den N. vagus zum ZNS und die efferenten Impulse ebenfalls über den N. vagus zum Magen geleitet werden. Ein zweiter kurzer Reflexweg verläuft intramural über das enterische Nervensystem. Die chemischen Reize wirken vorwiegend über die Freisetzung von Gastrin sekretionsfördernd. Zu den chemischen Stimulantien gehören hauptsächlich Eiweißabbauprodukte (Peptide und Aminosäuren, insbesondere Phenylalanin und Tryptophan), ferner Ca2+-Ionen sowie Alkohol (Aperitif-Effekt) und Kaffee (Koffein, Röststoffe). Die gastrale Phase trägt 50–55 % zur maximalen Sekretion bei. Bei pH < 3 im Antrum wird Somatostatin freigesetzt, das parakrin die Gastrinproduktion und endokrin auch die Magensaftsekretion hemmt (negative Rückkopplung).

398

V


In der intestinalen Phase kann die Magensaftsekretion vom Duodenum her sowohl fördernd als auch hemmend beeinflusst werden. Die Dehnung der Darmwand und der Übertritt von Eiweiß oder dessen Spaltprodukten ins Duodenum fördern über (noch nicht identifizierte) humorale Faktoren die Magensaftsekretion, allerdings nur in geringem Maße (5 % der Maximalsekretion). Wichtiger ist jedoch in dieser Phase der hemmende Einfluss. Tritt saurer (pH < 4), stark fetthaltiger oder hyperosmolarer Chymus in das Duodenum über, erfolgt dort eine Freisetzung von Sekretin, das die HCl-Sekretion hemmt und damit eine weitere Säurebelastung verhindert, die Pepsinogensekretion dagegen stimuliert. Bei stark fetthaltigem Darminhalt wird die Säuresekretion zusätzlich durch die Peptide Neurotensin, Peptid YY und GIP gehemmt.

Aktivierung der Belegzellen Merke

Histamin, Azetylcholin und Gastrin reagieren mit jeweils spezifischen Membranrezeptoren der Belegzellen und aktivieren damit die HCl-Sekretion (⊡ Abb. 12.11).

Histamin, das aus den ECL-Zellen (Enterochromaffin-like Cells) der Magendrüsen und aus Mastzellen freigesetzt wird, reagiert mit H2-Rezeptoren. Dadurch kommt es, vermittelt durch den second messenger cAMP, zur Aktivierung der HCl-Sekretion. Azetylcholin reagiert mit muskarinartigen (m3)Rezeptoren und Gastrin mit Gastrinrezeptoren (CCKB), wobei in beiden Fällen die Sekretion über den second messenger IP3 angeregt wird. Histamin spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der HCl-Sekretion. Da die ECL-Zellen sowohl durch Gastrin als auch durch Vagusaktivierung stimuliert werden, kann bei einer Blockade der H2-Rezeptoren sowohl die durch Gastrin als auch die durch Azetylcholin vermittelte Sekretion herabgesetzt werden. Eine rezeptorvermittelte Hemmung der HCl-Sekretion bewirken auch Prostaglandin E2 und Somatostatin. Neben der direkten Aktivierung der Belegzellen über einen muskarinartigen Rezeptor wirkt der N. vagus auch indirekt stimulierend auf die Belegzellen, indem er die Gastrinfreisetzung aus den G-Zellen fördert. Als postganglionäre Überträgersubstanz wird hierbei Gastrin Releasing Peptide (GRP, Bombesin) diskutiert.

399 12.4 · Pankreas

12

⊡ Abb. 12.11. Stimulation der Belegzellen über 3 Rezeptortypen. ECL = ECL-Zelle, G = G-Zelle, GRP = Gastrin Releasing Peptide, ST = Somatostatin. Efferente Vagusneurone sind rot, viszerale Afferenzen blau dargestellt

12.4

Pankreas

12.4.1

Pankreassekret

Merke

Das exokrine Pankreas produziert täglich etwa 2 l eines alkalischen Sekrets, das neben Elektrolyten eine Vielzahl hydrolytischer Enzyme für die Verdauung enthält. Die Azinuszellen des Pankreas weisen apikal viele Zymogengranula auf, in denen die Proenzyme und Enzyme gespeichert sind und aus denen sie bei Stimulation durch Exozytose freigesetzt werden (⊡ Abb. 12.12).

Enzyme des Sekrets Etwa 90 % der Proteine des Pankreassafts sind Verdauungsenzyme, wobei die proteolytischen Enzyme (Endo- und Exopeptidasen) überwiegen (vgl. ⊡ Ta-

400


V

⊡ Abb. 12.12. Stimulations-Sekretions-Kopplung in der Azinuszelle des Pankreas. Sekretin und VIP stimulieren die Adenylatzyklase (AC). Azetylcholin, Cholezystokinin und GRP aktivieren die Phospholipase C (PL-C). PIP2 = Phosphatidyl-Inositol-4,6-bisphosphat, DAG = Diacylglycerol, IP3 = Inositol-1,4,5-trisphosphat, CAM = Calmodulin, G = G-Protein

belle 12.2). Letztere sowie die Kolipase (Kofaktor für die Lipase) und die

Phospholipase A müssen erst aus Vorstufen aktiviert werden. Die Aktivierung erfolgt durch ein Bürstensaum-Enzym der Duodenalschleimhaut, die Enteropeptidase (»Enterokinase«), eine Endopeptidase. Das hierdurch aus Trypsinogen aktivierte Trypsin wirkt autokatalytisch und aktiviert auch die anderen Proteasen. Umgekehrt hemmt ein Trypsininhibitor des Pankreassafts die Wirkung von vorzeitig aktiviertem Trypsin während der Passage durch die Ausführungsgänge und wirkt so einer Selbstverdauung des Organs entgegen. Lipase, Amylase und die Ribonukleasen werden bereits in aktiver Form sezerniert.

Chymotrypsin

Elastase

Chymotrypsinogen

Proelastase

Proaminopeptidasen

Phospholipase A

E. Ribonukleasen RNA DNA

Maltose

Maltase

Ribonuklease Desoxyribonuklease

Stärke, Glykogen

Phospholipide

Triacylglycerole

Poly-, Oligopeptide

Poly-, Oligopeptide

Poly-, Oligopeptide

Proteine, Elastin

Proteine, Polypeptide

Proteine, Polypeptide

Substrate

α-Amylase

D. Kohlenhydratspaltende Enzyme

Prophospholipase A

Lipase

Aminopeptidasen

Prokarboxypeptidase B

C. Lipidspaltende Enzyme

Karboxypeptidase A

Karboxypeptidase B

Prokarboxypeptidase A

B. Exopeptidasen

Trypsin

Enzym

Trypsinogen

A. Endopeptidasen

Proenzym

⊡ Tabelle 12.2. Hydrolytische Enzyme des Pankreassaftes (Auswahl)

Spaltung von Phosphodieesterbindungen

Spaltung von 1,4-α-Glykosid-Bindungen

Spaltung von 1,4-α-Glykosid-Bindungen

Spaltung von Fettsäureestern in Position 2

Spaltung von Fettsäureestern in Position 1 u. 3

Abspaltung N-terminaler Aminosäuren

Abspaltung C-terminaler Arg- und Lys-Bindungen

Abspaltung C-terminaler Peptid-Bindungen

Spaltung von Gly-, Ala-, Val- und Ile-Bindungen

Spaltung von Phe-, Tyr- und Trp-Bindungen

Spaltung von Arg- und Lys-Bindungen

Funktion

Nukleotide Nukleotide

Glukose

Oligosaccharide, Maltose

Fettsäuren, Lysolezithin

Fettsäuren, 2-Monoacylglycerole

Aminosäuren

Aminosäuren

Aminosäuren

Poly-, Oligopeptide

Poly-, Oligopeptide

Poly-, Oligopeptide

Spaltprodukte

12.4 · Pankreas 401

12

402


Stimulations-Sekretions-Kopplung

V

Die Sekretion von Enzymen in der digestiven Phase durch die Azinuszellen wird vor allem durch den N. vagus und durch Cholezystokinin (CCK) stimuliert. Sekretin hat an den Azinuszellen nur eine geringe stimulierende Wirkung. In der basolateralen Membran der Azinuszellen sind Rezeptoren für Azetylcholin und CCK lokalisiert, deren Stimulation die Exozytose der Proenzyme bzw. Enzyme bewirkt (⊡ Abb. 12.12).

Elektrolyte des Pankreassekrets Der Pankreassaft enthält eine Reihe von Elektrolyten. Die Hauptanionen sind Cl– und HCO3–, die Hauptkationen Na+ und K+ (⊡ Abb. 12.13 u. 12.14). Im Gegensatz zum Mundspeichel ist das Pankreassekret isoton zum Blutplasma und bleibt es, unabhängig von der Sekretionsrate. Während die Kationenkonzentrationen bei Stimulation konstant bleiben, ändern sich die Konzentrationen von HCO3– und Cl– in Abhängigkeit von der Sekretionsrate gegenläufig zueinander derart, dass ihre Summe stets gleich bleibt und der Summe der Kationenkonzentrationen entspricht (≈ 150 mmol/l; ⊡ Abb. 12.14). Bei maximaler Sekretion betragen die Bikarbonatkonzentration 130–140 mmol/l und der pH-Wert 8,2. Diese Veränderungen der Sekretzusammensetzung in der digestiven Phase erfolgen unter dem Einfluss von Sekretin auf die Epithelien der Ausführungsgänge. Bei Patienten mit zystischer Pankreasfibrose (Mukoviszidose) ist der Cl–-Kanal vom CFTR-Typ in den Pankreasgängen defekt, sodass nur noch kleine Volumina eines zähen Sekrets abgegeben werden können. ⊡ Abb. 12.13. Modell der Elektrolyttransporte in den Ausführungsgängen des Pankreas. KA = Karboanhydratase

403 12.4 · Pankreas

12

⊡ Abb. 12.14. Osmolalität, pH-Wert und Elektrolytzusammensetzung des Pankreassekrets in Abhängigkeit von der Sekretionsrate

12.4.2

Phasen der Pankreassekretion

Merke

In Verdauungsruhe hat das Pankreas nur eine geringe Basalsekretion von 5–10 ml/h. Bei Einnahme einer Mahlzeit setzt bereits nach einigen Minuten ein reichlicher Sekretfluss (max. 8 ml/min) ein, der etwa 3 Stunden lang anhält. Die Aktivierung der Pankreassekretion erfolgt (wie die der Magensaftsekretion) in 3 Phasen.

Die kephale Phase wird durch Vorstellung, Geruch, Geschmack, Kauen und Schlucken der Speisen ausgelöst und führt zu einem Anstieg der Bikarbonatsekretion um 10–15 % und des Enzymausstoßes um 20–30 %. Diese Phase wird durch den N. vagus gesteuert. Neurotransmitter der postganglionären para-

404

V


sympathischen Neurone, welche die Bikarbonatsekretion in den Gangepithelien anregen, sind wahrscheinlich Azetylcholin und/oder GRP ( Kap. 12.1.4). Die Sekretionssteigerung der Enzyme in den Azinuszellen wird durch Azetylcholin vermittelt. Die Enzymsekretion ist daher durch Atropin hemmbar. Durch Eintritt von Speisen in den Magen wird die gastrale Phase der Pankreassekretion ausgelöst. Die Dehnung der Magenwand, vagovagale Reflexe und vermutlich auch eine Gastrinfreisetzung sind hier für die Sekretionssteigerung um ca. 15 % verantwortlich. Mit dem Eintritt des Chymus in das Duodenum beginnt die wichtigste Aktivierungsphase. In dieser intestinalen Phase lösen vor allem gastrointestinale Hormone, weniger der N. vagus, die Sekretionsantwort aus. Sekretin wird bei Ansäuerung (pH < 4,5) des proximalen Duodenum von den S-Zellen der Schleimhaut sezerniert. Die durch Sekretin stimulierte HCO3–-Sekretion in den Gangepithelien des Pankreas ist in der Lage (im Verein mit HCO3–-Ionen aus der Duodenalschleimhaut, den Brunner-Drüsen und der Galle), die für die Dünndarmmukosa potentiell schädliche Säure schnell zu neutralisieren und den für die Wirkung der Pankreasenzyme notwendigen pH-Wert von 6–8 einzustellen. Hierbei müssen 20–40 mmol H+ neutralisiert werden, die der stimulierte Magen stündlich sezerniert. Cholezystokinin, das die Abgabe der Pankreasenzyme fördert, wird aus endokrinen Zellen der Dünndarmmukosa freigesetzt. Stimulierend wirken hierbei Ca2+-Ionen, Abbauprodukte von Eiweißen (Peptide, Aminosäuren) und von Fetten (langkettige Fettsäuren mit mehr als 10 C-Atomen, 2-Monoacylglycerole). Kohlenhydrate haben diese Wirkung nicht. Die humorale Stimulation wird durch vagovagale Reflexe und Sekretin unterstützt.

12.5

Leber und Gallenwege

12.5.1

Sekretion der Lebergalle

Merke

Die tägliche Gallenproduktion beträgt 600–700 ml, von denen etwa 80 % aus den Hepatozyten und ca. 20 % aus dem Gallengangsepithel stammen. Bei der Bildung der Galle durch die Leberzellen wirken zwei Mechanismen zusammen, die gallensäurenabhängige und -unabhängige Sekretion, die zu je 40 % zum Gesamtvolumen beitragen.

405 12.5 · Leber und Gallenwege

12

⊡ Abb. 12.15. Mechanismen der Gallensäuren-abhängigen (links) und Gallensäuren-unabhängigen Sekretion (rechts) aus den Leberzellen in die Gallenkanälchen. 1 = basolateraler 2 Na+,Taurocholat-Symporter, 2 = Bile Salt Export Pump (BESP), 3 = Multidrug Resistance (MDR) P-Glycoprotein, 4 = Multidrug Resistance-associated Protein (MRP), 5 = basolateraler Carrier (Anionentransporter), GSK = Gallensäuren- bzw. Gallensalzkonjugate, KA = Karboanhydratase, GK = Glutathionkonjugate, GSH = Glutathion, BDG = Bilirubin-Diglukuronid, PL = Phospholipide

Es besteht eine enge Korrelation zwischen der Menge der ausgeschiedenen Gallensäuren und dem Gallenfluss. Bei der gallensäurenabhängigen Sekretion (ca. 250 ml/Tag) werden die in den Hepatozyten aus Cholesterol synthetisierten primären Gallensäuren (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure) und die durch Rezirkulation über den enterohepatischen Kreislauf ( Kap. 12.5.4) in die Leber gelangten sekundären Gallensäuren (Desoxycholsäure, Lithocholsäure) nach säureamidartiger Verknüpfung (Konjugation) mit Taurin oder Glyzin vor allem durch primär-aktiven Transport in die Gallenkanälchen sezerniert. Wasser folgt aus osmotischen Gründen vorwiegend auf parazellulärem Wege. Die sekundären Gallensäuren werden aus dem Pfortaderblut vorrangig über einen Na+-abhängigen Symporter in die Hepatozyten aufgenommen, der durch einen Ionengradienten angetrieben wird, welcher wiederum durch die Aktivität der Na+/K+-ATPase aufrechterhalten wird (⊡ Abb. 12.15). Je höher die Gallensäurenkonzentration im Pfortaderblut, desto intensiver ist ihre Aufnahme in die periportalen Hepatozyten und ihre anschließende Sekretion in die Gallenkanälchen. Dies erklärt die choleretische (gallensekretionssteigernde) Wirkung der Gallensäuren.

406

V


Außer den Gallensäuren werden auch Bilirubin, Cholesterol und Phospholipide primär-aktiv in die Gallenkanälchen sezerniert (⊡ Abb. 12.15). Das wasserunlösliche »indirekte« Bilirubin, das im Wesentlichen aus dem Hämoglobinabbau stammt, erreicht, an Albumin gebunden, die Leberzellen. Es wird in den Hepatozyten zu 80 % glukuronidiert, ein geringer Teil sulfatiert und in diesen wasserlöslichen Formen als »direktes« Bilirubin in die Galle ausgeschieden ( Kap. 12.5.4). Nach dem gleichen Prinzip werden auch viele Medikamente, Schadstoffe, jodhaltige Röntgenkontrastmittel zur Darstellung der Gallenwege und Gallenblase (Cholangiographie und Cholezystographie) sowie Bromsulfalein (Substanz zum Testen der Exkretionsfunktion der Leberzellen) und andere Xenobiotika (Fremdsubstanzen) ATP-abhängig eliminiert. Die treibende Kraft für die gallensäurenunabhängige Sekretion (ca. 250 ml/Tag) ist die sekundär-aktive HCO3–- sowie primär-aktive, ATP-abhängige Glutathion- und Bilirubinsekretion in die Gallenkanälchen. Erstere gleicht dem bei der Pankreassekretion beschriebenen Mechanismus ( Kap. 12.4.1). Auch hier führt ein osmotisch bedingter Wasserstrom zur Bildung eines isotonen Primärsekrets. Auf dem weiteren Weg durch die intrahepatischen Gallengänge werden Menge und Zusammensetzung der primär gebildeten Galle verändert. Unter dem Einfluss von Sekretin wird eine HCO3–-reiche Flüssigkeit duktulär sezerniert. Die von den Gangepithelien produzierte Gallenflussrate beträgt 125 ml/ Tag.

12.5.2

Leber- und Blasengalle

Merke

In der Gallenblase wird die Lebergalle eingedickt. Treibende Kraft hierfür ist eine elektroneutrale Resorption von Na+ und Cl–, die von einem osmotisch bedingten Wasserstrom gefolgt ist. Dies kann zu einer 10fachen Konzentrierung von organischen Gallenbestandteilen führen. In der Verdauungsphase wird die Gallenblasenkontraktion – bei gleichzeitig relaxiertem Sphincter ODDI – durch Cholezystokinin und den N. vagus ausgelöst.

Die plasmaisotone Lebergalle ist durch den Gallenfarbstoff Bilirubin goldgelb gefärbt (mittlere Zusammensetzung s. Tabelle 12.3). In den Verdau-


12

⊡ Tabelle 12.3. Zusammensetzung der Leber- und Blasengalle Bestandteile

Lebergalle (mmol/l)

Blasengalle (mmol/l)

Na

146

180*

K+

5

+

2+

2,5

Ca

Cl–

13 11

105

66

HCO3–

30

19

Gallensäuren

20

90

Lezithin

3

30

Gallenfarbstoffe

1

5

Cholesterol

4

17

pH

7,2

6,95

+

* Die Na -Konzentration in der Blasengalle unterliegt (in Abhängigkeit von der Konzentration der polyanionischen Mizellen) erheblichen Schwankungen

ungsphasen fließt die Lebergalle über den Ductus hepaticus und den Ductus choledochus direkt in das Duodenum ab. In den interdigestiven Phasen ist der Sphincter Oddi geschlossen, und die Lebergalle gelangt über den Ductus cysticus in ein Reservoir, die Gallenblase, wo die Galle zur Blasengalle konzentriert wird. Das Fassungsvermögen der Gallenblase beträgt etwa 60 ml. Da etwa 50 % der täglich gebildeten Lebergalle in die Gallenblase fließen, muss das Volumen der Gallenflüssigkeit erheblich reduziert werden. Die große Resorptionskapazität der Gallenblase ermöglicht es, innerhalb von 4 Stunden das Gallenvolumen auf 10 % des Ausgangsvolumens zu vermindern, sodass die organischen Gallenbestandteile bis auf das 10fache konzentriert werden. Die grünbraune Blasengalle bleibt dabei plasmaisoton. Treibende Kraft für die Gallenkonzentrierung ist eine elektroneutrale, sekundär-aktive Na+ und Cl–-Resorption (vgl. ⊡ Abb. 12.6), der aus osmotischen Gründen ein Wasser(auswärts)strom folgt.

Gallenblasenmotilität Die in der interdigestiven Phase in der Gallenblase konzentrierte Galle wird während der Verdauungsphase in das Duodenum entleert. Bei gleichzeitiger Erschlaffung des Sphincter Oddi kontrahiert sich die Gallenblase unter dem

408


Einfluss von Cholezystokinin, das vor allem unter Einwirkung von fetthaltigem Chymus aus den I-Zellen der Duodenummukosa freigesetzt wird. Der N. vagus bzw. Parasympathomimetika steigern ebenfalls die Motilität der Gallenblase, jedoch wesentlich schwächer als Cholezystokinin.

V

Die Kontraktion der Gallenblase setzt bereits 2 min nach Kontakt der Dünndarmmukosa mit Fettprodukten ein, die vollständige Entleerung ist nach 15–90 min erreicht. Dabei kommt es einerseits zu einer tonischen Kontraktion, die zu einer Verkleinerung des Durchmessers der Gallenblase führt, und andererseits zu phasischen Kontraktionen mit einer Frequenz von 2–6/min. Hierbei werden Drücke von 25–30 mm Hg erreicht. VIP und Somatostatin bewirken eine Relaxation der Gallenblase.

12.5.3

Bildung von Mizellen

Merke

Die wichtigste Funktion der Gallensäuren ist die Lösungsvermittlung für fettlösliche Verbindungen, wofür sie auf Grund ihrer amphiphilen Struktur und ihrer Eigenschaft, Mizellen zu bilden, prädestiniert sind.

Gallensäurenmoleküle sind amphiphile Moleküle, d. h. sie verfügen über einen hydrophilen Teil (mit Carboxyl- und OH-Gruppen) und einen hydrophoben Molekülabschnitt (Steroidkern mit Methylgruppen) und haben somit Detergenswirkung. Auf Grund dieser Struktur bilden Gallensäurenmoleküle an der Phasengrenze zwischen Lipiden und Wasser einen nahezu monomolekularen Film mit Ausrichtung ihrer hydrophilen Gruppen zum Wasser und der lipophilen Gruppen zur Fettphase. In wässriger Lösung bilden Gallensäuren Mizellen, d. h. strukturierte Molekülaggregate mit einem Durchmesser von 3–10 nm. Voraussetzung dafür ist, dass die Konzentration der Gallensäuren einen bestimmten Wert, die sog. kritische mizellare Konzentration von 1–2 mmol/l, überschreitet. In den inneren, lipophilen Kern können Lipide, wie Cholesterol und Phospholipide inkorporiert werden. Es entstehen »gemischte Mizellen«, die für die Fettverdauung und -absorption im Darm von großer Bedeutung sind. Das unlösliche Cholesterol wird auf diese Weise in Lösung gebracht. Es fällt erst kristallin aus, wenn seine Konzentration das Fassungsvermögen der Mizellen übersteigt (ein wesentlicher Vorgang bei der Entstehung von Cholesterolgallensteinen).


12

Gallensäuren gelangen in gemischten Mizellen in das Duodenum. Trotz der Verdünnung durch den Mageninhalt auf 5–10 mmol/l bleibt ihre Konzentration noch sicher über der kritischen mizellaren Konzentration. Bei physiologischem pH-Wert des Dünndarms sind die Gallensalze gut löslich, bei pH < 4 werden sie zunehmend unlöslich.

12.5.4

Enterohepatische Kreisläufe

Merke

Gallensäuren zirkulieren zwischen der Leber und ihrem Absorptionsort, dem terminalen Ileum, sodass nur ein geringer Anteil (< 5 %) der täglich sezernierten Menge mit dem Kot ausgeschieden wird. Bilirubin, ein Abbauprodukt der Hämoproteine, unterliegt ebenfalls einem solchen enterohepatischen Kreislauf (»Recycling«).

Kreislauf der Gallensäuren Der Gesamtvorrat des Körpers an Gallensäuren (Gallensäuren-Pool) beträgt nur 2–4 g und reicht für die tägliche Fettverdauung nicht aus (für 100 g Fett werden etwa 20 g Gallensäuren benötigt). Deshalb rezirkulieren die vorhandenen Gallensäuren täglich 4–12-mal durch den Darm und die Leber (enterohepatischer Kreislauf, ⊡ Abb. 12.16).

⊡ Abb. 12.16. Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren

410

V


Die in den Dünndarm abgegebenen primären und sekundären Gallensäuren werden im terminalen Ileum zu 95 % über einen Na+-Symport sekundäraktiv resorbiert. Etwa 1–2 % der Gallensäuren werden im Dünndarm passiv durch ionische und nichtionische Diffusion ( Kap. 13.3.7) aus dem Lumen aufgenommen. Auf Grund dieser Resorptionsmechanismen treten nur 3–4 % der ursprünglich in das Duodenum abgegebenen Gallensäuren in den Dickdarm über. Nach ihrer Resorption gelangen die Gallensäuren in das Pfortaderblut und erreichen somit wieder die Leber, wo sie – nach Konjugierung in den Hepatozyten – erneut für die kanalikuläre Sekretion zur Verfügung stehen. Der über den Stuhl verloren gegangene Anteil von 0,2–0,6 g/Tag wird in der Leber aus Cholesterol neu synthetisiert. Die Ausscheidung ist aber insofern bedeutsam, als sie die einzige Möglichkeit zur Elimination von Cholesterol und Cholesterolderivaten darstellt.

Exkretion und Kreislauf des Bilirubins Beim Abbau des Hämoglobins und anderer Hämoproteine (z. B. Zytochrome, Myoglobin) entstehen Porphyrine, die nicht weiter verwertet werden können. Der dabei zuerst auftretende Gallenfarbstoff ist das Biliverdin, das durch Hydrierung zu Bilirubin, dem wichtigsten Gallenfarbstoff, reduziert wird. Letzteres ist in Wasser praktisch unlöslich und wird daher im Blut an Albumin gebunden transportiert und von den Leberzellen (nach Abspaltung von Albumin) aufgenommen. In der Leber wird der überwiegende Teil mit Glukuronsäure konjugiert und größtenteils als wasserlösliches BilirubinDiglukuronid primär-aktiv in die Gallenkanälchen sezerniert. Im Darm, insbesondere im Dickdarm werden die Bilirubin-Konjugate unter der Einwirkung von anaeroben Bakterien teilweise gespalten; das freie Bilirubin wird dann schrittweise zu Urobilinogen und Sterkobilinogen reduziert. Diese werden durch Dehydrierung in Urobilin und Sterkobilin überführt. Letzteres wird mit dem Kot ausgeschieden und ist für dessen gelbbraune Farbe verantwortlich. Bilirubin, ein effektives Antioxidans, und seine Metabolite werden im unteren Ileum und im Dickdarm zu 15–20 % resorbiert, über die Pfortader der Leber zugeleitet und dort erneut in die Gallenkanälchen ausgeschieden (Rezirkulation in einem enterohepatischen Kreislauf). Ein kleinerer Anteil (≤ 10 %) gelangt über den Körperkreislauf in den Nieren zur Ausscheidung und führt zur Gelbfärbung des Urins.

411 12.6 · Dünndarm

12.6

12

Dünndarm

Der Dünndarm gliedert sich in 3 Abschnitte: das Duodenum (20–30 cm lang), das am Treitz-Band beginnende Jejunum (1,5 m lang) und das Ileum, das sich ohne definierte Grenze anschließt (2 m lang). Die Gesamtlänge des Dünndarms beträgt im tonisierten Zustand (in vivo) etwa 3,75 m, im relaxierten (post mortem) etwa 6 m.

12.6.1

Dünndarmmotilität

Merke

Im Dünndarm erfolgt eine Durchmischung des Speisebreis mit den Verdauungssekreten durch rhythmische Segmentationen und Pendelbewegungen. Stempelartige Zottenkontraktionen dienen der Absorptionsförderung. Propulsive Peristaltik verlagert den Darminhalt in aboraler Richtung. Gesteuert werden diese Aktivitäten vor allem durch die Automatie und durch das enterische Nervensystem.

Darmwandbewegungen Durch die Bewegungen des Dünndarms wird der Darminhalt in der digestiven Phase mit den Verdauungssäften, insbesondere mit dem Pankreassekret und der Galle, intensiv durchmischt. Dabei unterscheidet man verschiedene Bewegungsformen, die durch Kontraktionen der Ring- bzw. der Längsmuskulatur zustande kommen: rhythmische Segmentationen und Pendelbewegungen ( Kap. 12.1.5). Die Kontraktionen der Dünndarmmuskulatur werden auf der untersten Stufe durch einen myogenen Rhythmus gesteuert, dem langsame Wellen (Slow Waves, Kap. 12.1.5) mit aufgesetzten Aktionspotentialen zugrunde liegen. Die Schrittmacher der langsamen Depolarisationswellen haben im Duodenum eine intrinsische Frequenz von ca. 12/min; diese nimmt stufenweise auf 8/min im Ileum ab. Durch diesen Frequenzgradienten von oben nach unten wird auch bei den nichtpropulsiven Segmentationen eine langsame Verschiebung des Darminhalts nach distal gewährleistet, da mit dem Frequenzgefälle ein gleichgerichteter Druckgradient im Darm verbunden ist.

412

V


Für das Auftreten peristaltischer Wellen ( Kap. 12.1.5), welche die Durchmischungsvorgänge überlagern und den Inhalt (in Abhängigkeit von der Nahrungszusammensetzung) in 2–4 h zum Zäkum verlagern, sind bevorzugt motorische Aktivitäten des enterischen Nervensystems verantwortlich. Sie werden vor allem durch Dehnung der Darmwand ausgelöst und sind an die Aktivitäten des Plexus myentericus gebunden. Parasympathikus und Sympathikus haben lediglich einen modulierenden Einfluss auf die Peristaltik. Der Plexus submucosus erhält Signale von Mechano- und Chemosensoren, die über viszerale Afferenzen entweder die Medulla oblongata oder das Rückenmark erreichen. Die sympathischen Efferenzen hemmen vor allem erregende Darmneurone, wodurch der Tonus der Darmmuskulatur herabgesetzt wird. Die glatte Sphinktermuskulatur wird dagegen aktiviert. Eine Aktivierung der parasympathischen Efferenzen (N. vagus) hat in der Regel eine Tonussteigerung zur Folge. Der Einfluss gastrointestinaler Hormone und Peptide auf die Dünndarmmotilität ist gering bzw. unklar. Gesichert ist lediglich die motilitätssteigernde Wirkung von Cholezystokinin.

Zottenbewegungen Die stempelartigen Bewegungen der Zotten dienen der besseren Durchmischung der Nahrung und wirbeln die ruhende, der Schleimhaut anliegende Schicht (Unstirred Layer) auf. Die Kontraktion fördert auch die Entleerung der zentral in der Zotte verlaufenden Lymphkapillare (Chylusgefäß) in größere Lymphgefäße tieferer Darmwandschichten. Die Zottenbewegungen werden durch das in der Dünndarmmukosa lokalisierte Peptid Villikinin aktiviert. Ileozäkaler Übergang. Am Ende des Dünndarms kontrolliert ein ca. 4 cm langes Segment den Übertritt von Inhalt in den Dickdarm. Dieser Sphinkter ist tonisch kontrahiert und erzeugt eine Zone erhöhten Drucks von ca. 20 mm Hg. Bei Dehnung des terminalen Ileum erschlafft der Sphinkter, bei Druckerhöhung im Zäkum steigt sein Tonus. Darüber hinaus bildet der als BAUHIN-Klappe in das Zäkum hineinragende Endteil des Ileum ein Ventil, das Drücken im Zäkum bis zu 40 mm Hg widersteht. Auf Grund dieser anatomischen Barriere ist die Bakterienbesiedlung im Ileum um den Faktor 105 niedriger als im Zäkum.

413 12.6 · Dünndarm

12.6.2

12

Dünndarmsekretion

Zusammensetzung des Dünndarmsekrets Merke

Die Dünndarmmukosa produziert täglich 2,5–3,0 l Darmsaft (pH-Wert: 8–9). Dessen Hauptbestandteile sind darmwandschützende Muzine, die von den BRUNNER-Drüsen im Bereich des Duodenum sowie von den Becherzellen der Zotten und der LIEBERKÜHN-Krypten sezerniert werden.

Muzine überziehen die Darmwand mit einer gelartigen Schicht (Unstirred Layer, Kap. 12.3.4) und schützen das Epithel des Duodenum vor der Einwirkung von saurem Chymus sowie das gesamte Dünndarmepithel vor der Zerstörung durch Proteasen. Außerdem ermöglichen sie ein reibungsfreies Gleiten des Darminhalts. Die Hauptzellen der Krypten sezernieren eine plasmaisotone NaCl-Lösung. Cl– wird auf der basolateralen Seite sekundär-aktiv in die Zellen aufgenommen und über Cl–-Kanäle an das Darmlumen abgegeben, die durch VIP und Azetylcholin über deren intrazelluläre Botenstoffe (cAMP bzw. IP3, DAG) aktiviert werden. Wasser und Na+ folgen dem transzellulären Cl–-Strom passiv auf parazellulärem Weg. Der Darmsaft enthält praktisch keine Enzyme. Durch Abschilferung von Mukosazellen können allerdings sekundär Enzyme, die im Bürstensaum dieser Zellen lokalisiert sind, in das Darmlumen gelangen. Regulation der Dünndarmsekretion. Die Sekretionsvorgänge im Dünndarm werden sowohl neuronal als auch humoral reguliert. Die Submukosa enthält reichlich Chemo- und Mechanosensoren, die auf Änderungen der Zusammensetzung des Darminhalts (u. a. pH, Aminosäurenkonzentration) und auf Berührung reagieren. Über lokale Reflexwege werden die Drüsenzellen aktiviert. Die efferenten Fasern sind entweder cholinerg oder NANC-Neurone mit VIP als Neurotransmitter. Sie stimulieren – neben den Epithelzellen – glatte Muskelzellen, Immun- und Abwehrzellen, endokrine und parakrine Zellen sowie kleine Blutgefäße. Entzündungsmediatoren (Zytokine, Prostaglandin E2, Histamin, Serotonin, Leukotriene, Bradykinin u. a.), gastrointestinale Hormone (Sekretin, Gastrin und CCK), Neurotransmitter (Azetylcholin, VIP, Neurotensin) und Vagusaktivierung steigern die Sekretionsleistung der Darmdrüsen. Somatostatin, Opioide und Noradrenalin wirken sekretionshemmend.

414


12.7

Kolon und Rektum

12.7.1

Kolonmotilität

Merke

V

Die Hauptkomponenten der Kolonmotilität sind nichtpropulsive Segmentationen. Hieraus ergeben sich relativ lange Passagezeiten. Je nach Nahrungszusammensetzung oder psychischem Zustand beträgt die durchschnittliche Passagezeit bei Erwachsenen etwa 20–30 h (mit Schwankungen zwischen 5 und 70 Stunden, Kap. 12.1.1).

Im Gegensatz zum Dünndarm haben die Segmentationen ihre niedrigste Frequenz am Beginn des Kolon (ca. 4/min) und erreichen ihr Maximum im Colon transversum (ca. 6/min). Die Schrittmacherzone liegt demnach im mittleren Abschnitt des Dickdarms, von dem aus Kontraktionswellen der Ringmuskulatur sowohl rückwärts (Antiperistaltik) als auch in aboraler Richtung verlaufen. Hierdurch wird der Darminhalt im Zäkum und im Colon ascendens längere Zeit zurückgehalten (Reservoirfunktion) und eingedickt. Die Segmentationen führen zu ringförmigen Einschnürungen und, zusammen mit dem ständig erhöhten Tonus der drei bandartigen Längsmuskelstreifen (Taenien), zu Aussackungen der Dickdarmwand (Haustren). Motilitätssteigernd wirken cholinerge parasympathische Efferenzen, hemmend dagegen NANC-Neurone mit den Transmittern VIP, NO und ATP. In den Haustren bleibt der Dickdarminhalt über einen längeren Zeitraum liegen, sodass eine ausreichende Absorption von Elektrolyten, Wasser und kurzkettigen Fettsäuren aus bakteriellen Abbauvorgängen ( Kap. 12.7.3) sowie ein bakterieller Aufschluss nicht absorbierbarer oder nicht absorbierter Nahrungsbestandteile gewährleistet wird. Die Ringmuskelkontraktionen bleiben lange Zeit an derselben Stelle bestehen, sodass sich der Eindruck ergibt, es handele sich um präformierte Strukturen. Sie setzen dem Koloninhalt einen Widerstand entgegen, der eine zu schnelle Passage in das Rektum verhindert.

Merke

Peristaltische Wellen sind im Kolon selten. Dafür treten, insbesondere nach den Mahlzeiten, propulsive Massenbewegungen auf, die für den Transport des Darminhalts vom proximalen Colon bis in das Rektosigmoid verantwortlich sind.

415 12.7 · Kolon und Rektum

12

Die Massenbewegungen beginnen mit dem Sistieren der Segmentationen und einer Taenien-Erschlaffung. Anschließend beginnt die Kontraktionswelle proximal und setzt sich analwärts fort, wobei beträchtliche Stuhlmengen durch die aboral relaxierten Abschnitte verschoben werden. Solche Bewegungen treten durchschnittlich 3–4 mal täglich auf und können mit Stuhldrang und ggf. nachfolgender Stuhlentleerung verbunden sein. Die propulsiven Massenbewegungen stehen wahrscheinlich unter der Kontrolle des autonomen Nervensystems. Cholinerge parasympathische Efferenzen des N. vagus bzw. aus dem Plexus sacralis sind möglicherweise für das Auslösen der Massenbewegungen verantwortlich. Im Gegensatz zum Dünndarm gibt es im Kolon keinen wandernden myoelektrischen Motorkomplex in der interdigestiven Phase.

12.7.2

Darmkontinenz und Defäkation

Darmkontinenz Tritt im Rahmen einer Massenbewegung Stuhl in das von zwei Sphinkteren nach außen verschlossene Rektum ein, werden Dehnungssensoren in der anorektalen Darmwand erregt (⊡ Abb. 12.17). Die Folge ist eine Relaxierung des M. sphincter ani internus, dessen hoher Ruhetonus durch sympathische α1-adrenerge Einflüsse aufrechterhalten wird. Gleichzeitig erhöht sich reflektorisch der Tonus des M. sphincter ani externus, es entsteht das Gefühl des Stuhldrangs. Der Stuhldrang lässt sich willentlich unterdrücken. In diesem Fall kontrahiert der innere Sphinkter wieder, und das Rektum passt sich dem vermehrten Inhalt an (max. Füllung etwa 2 l).

Defäkation Der Sphincter ani externus wird erst entspannt, wenn bewusst eine Defäkation erfolgen soll. Diese tritt ein bei Erschlaffung beider Schließmuskeln sowie des Beckenbodens und gleichzeitiger reflektorischer Kontraktion des Rektosigmoids. Unterstützt wird die Defäkation durch die willentliche Steigerung des intraabdominellen Drucks (Bauchpresse, Kap. 6.4.2). Die tägliche Stuhlmenge, die bei ausgewogener europäischer Kost 100– 150 g beträgt, wird durch die Zusammensetzung der Speisen beeinflusst und kann bei sehr faserstoffreicher Nahrung bis auf 500 g ansteigen. Die Defäkationsfrequenz schwankt zwischen 3 Stühlen/Tag und 3 Stühlen/ Woche.

416


V

⊡ Abb. 12.17. Afferente und efferente Bahnen sowie spinale Umschaltungen des Defäkationsreflexes. Rechte Bildhälfte: parasympathische und somatische Innervation, linke Bildhälfte: sympathische Innervation

12.7.3

Sekretion und bakterielle Besiedlung des Dickdarms

Dickdarmsekretion Die im Oberflächenepithel stattfindende Absorption übersteigt die in den Krypten lokalisierte Sekretion bei weitem. Die Kolonmukosa produziert normalerweise nur kleinere Volumina einer plasmaisotonen, Muzin-, HCO3–- und K+-reichen, alkalischen Flüssigkeit. Sekretionssteigernd wirken Dihydroxygallensäuren, die aus dem Dünndarm in das Kolon gelangen, sowie VIP. Die HCO3–-Sekretion in das Lumen erfolgt über einen HCO3–/Cl–-Antiporter. Das von den Epithelzellen der Krypten sezernierte K+ erreicht über K+-Kanäle und auf parazellulärem Weg das Dickdarmlumen.

417 12.8 · Absorption von Elektrolyten und Wasser

12

Bakterielle Besiedlung des Dickdarms Merke

Während der Magen und der obere Dünndarm keimarm sind, nimmt die Bakterien-Zahl nach distal hin zu. Die Zahl der Bakterien steigt von 106/ml Darminhalt im Ileum an der BAUHIN-Klappe sprunghaft auf 1011–1012/ml im Kolon an.

Die Mehrzahl der Kolonbakterien sind obligate Anaerobier, in erster Linie Bacteroides (gramnegative, nichtsporenbildende Stäbchen). Die Anaerobier spalten unverdauliche Nahrungsbestandteile (z. B. Zellulose) teilweise auf, wobei u. a. kurzkettige Fettsäuren entstehen. Diese werden von der Kolonschleimhaut absorbiert und energetisch verwertet, wobei sie etwa 70 % des lokalen Energiebedarfs decken. Aerobe Stämme wie Escherichia coli, Enterokokken und Laktobakterien machen nur 1 % der Kolonbakterien aus. Die über 400 Bakterienarten im Kolon sind zu etwa 30–50 %, bisweilen sogar zu 75 %, an der Stuhltrockenmasse beteiligt.

12.8

Absorption von Elektrolyten und Wasser

12.8.1

Darmmukosa

Aufbau und Durchblutung der Dünndarmmukosa Die für den Absorptionsprozess erforderliche große Oberfläche ist im Dünndarm durch die Ausbildung von Falten und Zotten gewährleistet (⊡ Abb. 12.18). Die absorbierende Oberfläche nimmt vom zylindrischen Darmrohr bis zu den Microvilli um den Faktor 600 zu und beträgt schließlich etwa 200 m2. Eine weitere Voraussetzung für eine effiziente Absorption im Dünndarm ist ein adäquater Abtransport der absorbierten Substanzen mit dem Blutstrom. Erforderlich hierfür ist eine relativ hohe Durchblutung und deren Regulation in der digestiven Phase. In Verdauungsruhe beträgt die Durchblutung 0,3– 0,5 ml · g–1 · min–1. In der Darmwand verteilt sich das Blut zu ca. 75 % auf die Schleimhaut, zu etwa 5 % auf die Submukosa und ca. 20 % auf die Muscularis propria. Nach dem Essen steigt die Durchblutung des Darms – abhängig von der Zusammensetzung und dem Volumen der Mahlzeit – um das 3–5fache an. Der Anteil der Schleimhautdurchblutung nimmt unter diesen Bedingungen von 75 auf 90 % zu. An dieser Regulation sind wahrscheinlich CCK, VIP, NANC-Neurone und lokale Metabolite (z. B. Adenosin) beteiligt.

418


V

⊡ Abb. 12.18. Vergrößerung der Schleimhautoberfläche durch spezielle morphologische Strukturen

Permeabilität der Darmmukosa In den oberen Dünndarmabschnitten erfolgt der Stoffaustausch bis zu 90 % auf parazellulärem Weg, wobei osmotische, hydrostatische oder elektrochemische Gradienten den Transport antreiben. Die Durchlässigkeit der Schlussleisten und damit die passive Permeabilität des Epithels nehmen im Intestinaltrakt von proximal nach distal hin deutlich ab (⊡ Abb. 12.19).

12.8.2

Transportmechanismen für Elektrolyte und Wasser

Die Transportmechanismen der intestinalen Mukosa unterscheiden sich nicht wesentlich von denen anderer Epithelien. Aus diesem Grund wird auf die Darstellung dieser Mechanismen in Kap. 13 verwiesen.


12

⊡ Abb. 12.19. Passive Permeabilität der Tight Junctions in Abhängigkeit von deren Porengröße. Die Porengröße nimmt im Darm von proximal nach distal hin ab; die transepitheliale Potentialdifferenz und der elektrische Widerstand des Epithels nehmen von proximal nach distal dagegen zu

Na +-Absorption Von den täglich mit der Nahrung aufgenommenen 100–200 mmol Na+ und den mit den Sekreten in den Darm gelangten weiteren 600 mmol verlassen nur 5 mmol den Körper mit dem Stuhl. Der größte Teil wird im Dünndarm absorbiert (ca. 85 %), der Rest (etwa 15 %) im Kolon. Merke

Bei den verschiedenen Mechanismen des Na+-Transports in den Enterozyten ist stets die basolaterale Na+/K+-ATPase die primär-aktive Pumpe, da sie einen in die Zelle gerichteten Na+-Gradienten aufrechterhält, der wiederum als treibende Kraft für sekundär-aktive Transporte wirkt.

Die carriervermittelte, sekundär-aktive Aufnahme von Na+ in die Enterozyten des Dünndarms über die apikale Bürstensaummembran erfolgt (wie im proximalen Nierentubulus): ▬ elektrogen über Na+/Substrat-Symporter im Jejunum (vor allem postprandial; vgl. ⊡ Abb. 11.2B). Die in die Enterozyten aufgenommenen Substra-

420


te gelangen an der basolateralen Membran durch erleichterte Diffusion in das Interstitium. Außer Glukose, Galaktose, verschiedenen Aminosäuren, Phosphat, Sulfat und Gallensäuren benutzen auch einige wasserlösliche Vitamine diesen Transportmechanismus. ▬ elektroneutral durch Na+/H+-Antiporter im Ileum (v. a. interdigestiv; vgl. ⊡ Abb. 13.9A).

V

Auf Grund der hohen Permeabilität der Schlussleisten im oberen Dünndarm erfolgt die Na+-Absorption in der interdigestiven Phase zu 85 % passiv auf parazellulärem Weg durch Solvent Drag ( Kap. 11.1.2); nur 15 % werden durch die oben geschilderten Mechanismen transportiert. Nach einer Mahlzeit werden nur noch ca. 40 % passiv, der Rest wird sekundär-aktiv absorbiert. Im Kolon sind die Schlussleisten etwa 3–4 mal dichter, sodass die transzelluläre Aufnahme dominiert. Im Gegensatz zum Dünndarm gelangt Na+ im proximalen Kolon vor allem sekundär-aktiv über einen Na+/H+-Antiport, im distalen Kolon, wie im Sammelrohr der Niere, über Na+-Kanäle in die Zelle. Aldosteron fördert die Na+-Absorption im Kolon, da es die Zahl der (durch Amilorid hemmbaren) Na+-Kanäle erhöht und zu einer gesteigerten Aktivität der basolateralen Na+/K+-ATPase führt.

Absorption von K +, Cl – und HCO 3– Die K+-Absorption im Jejunum und Ileum erfolgt im Wesentlichen durch Solvent Drag auf parazellulärem Weg aus dem Lumen in das Interstitium. Im Kolon wird das von den Epithelzellen der Krypten sezernierte K+ teilweise von den Zottenepithelien wieder absorbiert, vor allem bei K+-Mangelzuständen. Angetrieben wird diese Absorption durch eine primär-aktive luminale (apikale) H+/K+-ATPase (vgl. Protonenpumpe in den Belegzellen des Magens, Kap. 12.3.4, und im kortikalen Sammelrohr der Niere, Kap. 13.3.1). Die Cl–-Absorption im Dünndarm erfolgt überwiegend passiv über die Tight Junctions durch Solvent Drag und auf Grund der transepithelialen Potentialdifferenz (die Serosaseite der Enterozyten ist elektropositiv gegenüber dem Lumen). Im Kolon mit seinen dichteren Schlussleisten wird Cl– nur noch teilweise parazellulär, bevorzugt über einen sekundär-aktiven HCO3–/Cl–-Antiporter aufgenommen. Das auf diese Weise sezernierte HCO3– dient der Pufferung von H+ aus kurzkettigen organischen Säuren (vor allem Fettsäuren), die beim bakteriellen Abbau unverdaulicher Kohlenhydrate entstehen. Bikarbonationen werden im Duodenum, Ileum und Kolon in das Darmlumen sezerniert. Im Jejunum findet dagegen eine HCO3–-Absorption statt. Bikarbonat im Darmlumen kann unter Einwirkung


12

der in den Mikrovilli lokalisierten Karboanhydratase z. T. in CO2 umgesetzt werden (vgl. ⊡ Abb. 13.15). Dadurch steigt der CO2-Partialdruck im Lumen bis auf 300 mm Hg an, sodass CO2 in die Zelle diffundiert. Im Enterozyten entsteht unter Einwirkung der Karboanhydratase erneut HCO3–, das anschließend basolateral über einen Na+/HCO3–-Symport oder HCO3–/Cl–-Antiport in die interstitielle Flüssigkeit transportiert wird (⊡ Abb. 13.15). Absorption von Kalzium-, Phosphat- und Magnesiumionen. Etwa 1 g Kalzium wird täglich vor allem in Form von Milch und Milchprodukten (z. B. Kasein) aufgenommen. Aus solchen Ca-Proteinaten werden bei saurem pH im Magen Ca2+-Ionen freigesetzt, die lediglich zu etwa 30 % im oberen Dünndarm zur Absorption gelangen; der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden. Bei niedrigen Ca2+-Konzentrationen im Darminhalt erfolgt die Absorption durch die Bürstensaummembran über Ca2+-Kanäle in das Zytosol der Enterozyten des oberen Dünndarms. Im Zytosol wird Ca2+ an ein spezifisches Protein (Kalbindin) gebunden und anschließend an die basolaterale Membran transportiert. Dort wird Ca2+ durch eine Ca2+-ATPase und möglicherweise auch einen 3Na+/Ca2+-Antiporter in das Interstitium gepumpt. Kalzitriol ( Kap. 15.8.3) stimuliert die luminalen Ca2+-Kanäle und die Synthese von Kalbindin. Parathormon fördert die Kalzitriolbildung in der Niere und somit indirekt die Ca2+-Absorption im Darm. Bei hohen Ca2+-Konzentrationen im Darminhalt wird Ca2+ im gesamten Darm auch passiv auf parazellulärem Weg aufgenommen. Etwa 1 g anorganisches Phosphat (HPO42–, H2PO4–) wird täglich im Dünndarm über einen 2Na+/ Phosphat-Symporter in der luminalen Membran ( Kap. 13.3.6) absorbiert. Kalzitriol steigert die Aktivität dieses Transportsystems und fördert somit die Phosphataufnahme. Die Absorption von Magnesiumionen erfolgt im gesamten Dünndarm vor allem parazellulär durch Solvent Drag, aber auch über Carrier.

Eisenabsorption In der täglichen Nahrung sind 10–20 mg Eisen enthalten, wovon etwa 5 % (beim Mann) bzw. 10 % (bei der Frau) absorbiert werden. Bei Eisenmangel (z. B. nach Blutverlust) können bis zu 25 % des Nahrungseisens aufgenommen werden. Nicht-Hämeisen wird ausschließlich in der Ferro-(Fe2+-)Form absorbiert. Da ein Großteil des Nahrungseisens in der Ferri-(Fe3+-)Form vorliegt, muss es nach Freisetzung aus der Nahrung durch die Magensalzsäure erst zur zweiwertigen Form reduziert werden. Hierzu dienen reduzierende Substanzen in der Nahrung (z. B. Vitamin C, SH-Gruppen in Proteinen) sowie eine Ferrireduktase im Bürstensaum. Im sauren Milieu des Magens lagert sich Fe2+ an Muzin an, wodurch es für die Absorption im Duodenum leicht verfügbar bleibt. Nicht-Hämeisen wird durch einen protonengekoppelten Fe2+-Transporter der luminalen Zellmembran in die Enterozyten des Duodenum aufgenommen. Die Expression dieses Transporters wird durch Vermittlung von sog. Eisen-Regulationsproteinen an den Eisenstatus der Enterozyten bzw. des Gesamtorganismus angepasst. Der weitere Transport von Fe2+ durch das Zytosol erfolgt durch Mobilferrin.

422


Den Export durch die basolaterale Membran vermittelt ein weiterer Carrier, das Ferroportin. Eisen kann auch in Form von Häm aufgenommen werden. Dieses wird im gesamten Dünndarm vermutlich durch Endozytose absorbiert und deckt bei mitteleuropäischer Mischkost 20–35 % des Eisenbedarfs. Die Freisetzung des Eisens aus dem Porphyringerüst erfolgt durch eine Hämoxigenase in den Enterozyten.

V

Wasserabsorption Merke

Durchschnittlich 9 l Flüssigkeit passieren täglich den Dünndarm. Davon stammen etwa 1,5 l aus der Nahrung und ca. 7,5 l aus den Sekreten der Drüsen und des Darmes (⊡ Abb. 12.1). Über 85 % davon werden im Dünndarm absorbiert, etwa 55 % im Duodenum und Jejunum sowie 30 % im Ileum. Der Rest wird vom Dickdarm aufgenommen, sodass nur ca. 1 % (d. h. ca. 100 ml) mit dem Stuhl zur Ausscheidung gelangt.

Die Wasserbewegung durch die Schlussleisten und z. T. auch durch Aquaporine erfolgt im Zusammenhang mit dem Transport gelöster Substanzen. Die Durchlässigkeit der Schleimhaut für Wasser ist im oberen Dünndarm relativ groß ( Kap. 12.8.2), sodass Abweichungen der Osmolarität des Duodenalinhalts von der des Plasmas in wenigen Minuten ausgeglichen werden. Im Kolon ist die Permeabilität deutlich kleiner als im oberen Dünndarm. Da die Darmbakterien zusätzlich osmotisch wirksame Substanzen bilden (z. B. kurzkettige organische Säuren), wird ein osmotischer Gradient zwischen der Schleimhaut und dem Darmlumen aufgebaut, und die Fäzes werden hyperosmolar (≈ 360 mosmol/l). Die Absorption der wasserlöslichen Vitamine findet im Dünndarm statt. Die Vitamine C, Biotin, Pantothensäure und Niacin werden durch sekundär-aktive Na+-Symportsysteme in die Enterozyten aufgenommen. Die Vitamine B1, B2 und B6 werden carriervermittelt absorbiert, Folsäure über einen Folat–/OH–-Antiporter. Vitamin B12 gelangt über rezeptorvermittelte Endozytose in die Ileummukosa ( Kap. 12.3.4).

423 12.9 · Verdauung der Makronährstoffe

12.9

Verdauung und Absorption der Makronährstoffe

12.9.1

Verdauung und Absorption der Kohlenhydrate

12

Enzymatische Spaltung der Kohlenhydrate Merke

Die α-Amylase des Speichel- und Pankreassekrets spaltet im Stärkemolekül die α-1,4-Bindung. Zellulose weist eine β-1,4-glykosidische Verknüpfung ihrer Glukosebausteine auf und wird deshalb von der α-Amylase nicht verdaut. Die Zellulosespaltung erfolgt teilweise durch bakterielle Glykosidasen im Kolon.

Die Endprodukte der Amylosespaltung sind Maltose und Maltotriose. Die verzweigten Amylopektine liefern vorzugsweise die sog. α-Grenzdextrine und Maltotriose. Der optimale pH-Wert für die α-Amylasen liegt bei 6,7–6,9 ( Kap. 12.2.2). Die Speichelamylase kann bereits bis zu 50 % der Stärke spalten. Im Duodenum läuft die Stärkeverdauung außerordentlich schnell ab, da Pankreasamylase im Überschuss gebildet wird. Da Kohlenhydrate nur in Form von Monosacchariden absorbiert werden können, muss durch in der Bürstensaummembran lokalisierte Oligosaccharidasen eine weitere hydrolytische Spaltung der entstandenen Oligosaccharide (und der Disaccharide Saccharose und Laktose) erfolgen. Die Konzentration dieser Bürstensaumenzyme ist am höchsten im Jejunum, geringer im Duodenum und Ileum. Die Spaltung der α-1,6-glykosidischen Bindungen erfolgt durch die Isomaltase (Oligo-α-1,6-Glucosidase), die ebenfalls im Bürstensaum lokalisiert ist (⊡ Abb. 12.20). Die Aktivität der membrangebundenen Enzyme ist so groß, dass nicht die Spaltung der Kohlenhydrate deren Aufnahme begrenzt, sondern die Absorption der Monosaccharide. Nur die Hydrolyserate der Laktose ist langsamer als die Absorption ihres Spaltprodukts Galaktose.

424


V

⊡ Abb. 12.20. Hydrolytische Spaltung und Absorption der Kohlenhydrate. Die Endprodukte der pankreatischen Kohlenhydratverdauung und die beiden Nahrungsdisaccharide werden an der Bürstensaummembran in ihre monosaccharidischen Bestandteile gespalten, welche bei den 3 mittleren der dargestellten Zucker ausschließlich aus Glukose bestehen

Absorption der Monosaccharide Merke

Die Aldohexosen Glukose und Galaktose werden (miteinander konkurrierend) sekundär-aktiv im Symport mit Na+ absorbiert (⊡ Abb. 11.2). Diese Absorption erfolgt relativ schnell und ist im oberen Dünndarm weitgehend abgeschlossen. Das Absorptionsmaximum liegt bei 120 g/h.

Da im Vergleich zu Stärke die Monosaccharide osmotisch wirksamer sind, wird durch die schnelle Absorption auch das Entstehen eines hyperosmolaren Darminhalts verhindert. Beide Monosaccharide verlassen die Enterozyten über Glukosetransporter in der basolateralen Membran durch erleichterte Diffusion. Die Absorption der Fruktose erfolgt über Glukosetransporter in der luminalen und basolateralen Membran passiv in Form der erleichterten Diffusion, die der Pentosen Ribose und Desoxyribose (Spaltprodukte des Nukleinsäureabbaus) und der Mannose durch Diffusion.


12.9.2

12

Verdauung der Proteine und Absorption der Proteolyseprodukte

Enzymatische Spaltung der Proteine Im Magen werden Proteine zunächst durch die Salzsäure denaturiert, sofern eine Denaturierung nicht bereits bei der Speisenzubereitung erfolgt ist. Nur 10–15 % des Nahrungseiweißes werden durch Pepsine (Endopeptidasen) hydrolysiert. Patienten ohne Pepsinproduktion im Magen haben eine weitgehend normale Proteinverdauung, da die proteolytische Aktivität im Dünndarm außerordentlich hoch ist. Die Bildung der Pankreaspeptidasen setzt 10–20 min nach dem Essen ein und bleibt bestehen, solange sich Proteine im Darm befinden. Ein Teil der Enzyme wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Auf der Bestimmung der Chymotrypsinkonzentration im Stuhl beruht eine Labormethode zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktion. Merke

Die im Pankreassekret enthaltenen Endo- und Exopeptidasen ( Kap. 12.4.1) spalten die Nahrungseiweiße vor allem zu Oligopeptiden mit maximal 8 Aminosäuren. In weiteren Schritten werden die Oligopeptide durch Enzyme des Bürstensaums, Aminopeptidasen und Oligopeptidasen, zu etwa 35 % in Aminosäuren und zu ca. 65 % in Di- und Tripeptide zerlegt (⊡ Abb. 12.21).

Absorption von Tripeptiden, Dipeptiden und Aminosäuren Nach der Hydrolyse von Proteinen und Peptiden werden bevorzugt Di- und Tripeptide rasch aufgenommen. Die Absorption erfolgt in Form eines Oligopeptid/H+-Symports. In den Epithelzellen werden Di- und Tripeptide durch zytoplasmatische Aminopeptidasen zu L-Aminosäuren hydrolysiert, die durch erleichterte Diffusion über die basolaterale Membran in das Interstitium gelangen. Die Absorption von L-Aminosäuren in die Enterozyten erfolgt durch verschiedene Transportsysteme in der luminalen Membran. Die meisten neutralen Aminosäuren (z. B. L-Alanin, L-Leuzin), die sauren Aminosäuren (L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure), die β-Aminosäuren (z. B. β-Alanin und Taurin) sowie die Iminosäuren (L-Prolin, L-Hydroxyprolin) werden über gruppeneigene sekundär-aktive Na+-Symporter in die Enterozyten auf-

426


V

⊡ Abb. 12.21. Proteinverdauung und Absorption der Proteolyseprodukte. Darmlumen: Spaltung der Proteine und Polypeptide in Oligopeptide und Aminosäuren. Bürstensaummembran: Weitere Spaltung durch spezifische Peptidasen und Aufnahme der Aminosäuren und Di-/Tripeptide. Zytoplasma: Spaltung von Di- und Tripeptiden durch Zytosolpeptidasen in Aminosäuren. Basolaterale Membran: Transport der Aminosäuren aus der Zelle in das Pfortaderblut

genommen, wobei sich die einzelnen Aminosäuren einer Gruppe gegenseitig kompetitiv hemmen. Daneben existiert noch ein Aminosäurenaustauscher, der basische (inkl. Zystin) und neutrale Aminosäuren transportiert. Im Duodenum werden 50–60 % der Spaltprodukte des Nahrungseiweißes absorbiert. Bis zum Ileum sind 80–90 % der Bausteine des exogen zugeführten und endogenen Proteins absorbiert worden. In das Kolon gelangen lediglich ca. 10 % an unverdauten Proteinen, die dort bakteriell abgebaut werden. Eine geringe Eiweißmenge wird im Stuhl ausgeschieden. Sie entstammt vorwiegend abgeschilferten Zellen und Bakterien. Beim Neugeborenen (und eingeschränkt auch beim Erwachsenen) findet eine geringe Aufnahme von intakten Proteinen in die Enterozyten durch Pinozytose statt. Auf diese Weise können Immunglobuline der Muttermilch in den Organismus des Säuglings gelangen. Beim Erwachsenen hat diese Art der Absorption immunologische Bedeutung, da sie zu einer Sensibilisierung und zu Überempfindlichkeitsreaktionen führen kann.


12.9.3

12

Verdauung der Lipide und Absorption der Lipolyseprodukte

Emulgierung und Hydrolyse der Fette 90 % der Nahrungslipide sind Triacylglycerole (Triglyzeride), von denen wiederum die Mehrzahl langkettige Fettsäuren mit 16 (Palmitinsäure) und 18 (Stearin-, Öl- und Linolsäure) C-Atomen enthält. Nur ein geringer Anteil entfällt auf die kurzkettigen (2–4 C-Atome) und mittelkettigen (6–10 C-Atome) Triacylglycerole. Die restlichen 10 % der Nahrungslipide setzen sich aus Phospholipiden (insbesondere Lezithin), Cholesterolestern und fettlöslichen Vitaminen zusammen. Zur Fettverdauung müssen die Nahrungslipide zunächst im wässrigen Chymus fein emulgiert werden. Die im Magen grob verteilten Fette werden bei alkalischem pH des Dünndarms in Gegenwart von Proteinen, bereits vorhandenen Fettabbauprodukten, Lezithin und Gallensäuren sowie durch das Einwirken von Scherkräften zu einer Emulsion mit einer Tröpfchengröße von 0,5–1,5 µm umgewandelt. Die enzymatische Spaltung beginnt bereits im Magen durch Einwirkung einer säurestabilen Lipase aus den Zungengrunddrüsen und den Hauptzellen der Magenmukosa ( Kap. 12.3.4). Langkettige Fettsäuren im oberen Dünndarm sind der adäquate Reiz für die Freisetzung von Cholezystokinin aus den I-Zellen der Schleimhaut mit nachfolgender Stimulation der Pankreasenzymsekretion und Gallenblasenkontraktion. Merke

Die Pankreaslipase besteht aus 2 Komponenten: einer Kolipase, die aus einer Pro-Kolipase durch Trypsin aktiviert und an der Öl-Wasser-Grenze fixiert wird, sowie der Lipase, die sich mit der Kolipase zu einem Komplex verbindet. Bei der nun einsetzenden Hydrolyse der Triacylglycerole werden die Fettsäurereste an den Positionen C1 und C3 abgespalten, sodass 2-Monoacylglycerole entstehen (⊡ Abb. 12.22).

Eine vollständige Hydrolyse unter Freisetzung des dritten Fettsäuremoleküls und Glycerol findet nur in geringem Maße statt. Die vom Pankreas sezernierte Lipase wird in großem Überschuss gebildet, sodass ca. 80 % des Fettes bereits gespalten sind, wenn es den mittleren Abschnitt des Duodenum erreicht hat. Aus diesem Grund tritt eine Störung der Fettverdauung wegen Lipasemangels erst bei fast vollständigem Ausfall der Pankreassekretion ein.

428


V

⊡ Abb. 12.22. Fettverdauung und Absorption der Lipolyseprodukte. Triacylglycerole werden im Darmlumen durch Kolipase und Lipase in Fettsäuren und 2-Monoacylglycerole (2-MAG) gespalten. Letztere werden mizellar eingeschlossen und aus den Mizellen in den Enterozyten aufgenommen. Die in der Zelle aus langkettigen Fettsäuren und 2-Monoacylglycerolen resynthetisierten Triacylglycerole gelangen, mit einer Eiweißhülle versehen, als Chylomikronen in die Lymphe. Kurz- und mittelkettige freie Fettsäuren (FFS) werden nach Absorption direkt an das Blut abgegeben

Neben der Lipase sind noch andere lipidspaltende Pankreasenzyme wirksam, die ebenfalls durch Trypsin aktiviert werden. Die Phospholipase A spaltet in Anwesenheit von Ca2+ und Gallensäuren eine Fettsäure aus dem Phospholipid Lezithin ab, wodurch Lysolezithin entsteht. Die in der Nahrung vorhandenen Cholesterolester werden durch eine Cholesterolesterase in Cholesterol und freie Fettsäuren gespalten (⊡ Abb. 12.22).

Mizellenbildung Die Produkte der Lipolyse sind überwiegend schlecht wasserlöslich. Sie werden daher zum weiteren Transport im wässrigen Milieu des Darminhalts in Mizellen eingebaut, deren Grundgerüst aus Gallensäurenmolekülen besteht. Im Innern dieser Mizellen sind die hydrophoben Moleküle, wie langkettige Fettsäuren und Cholesterol, konzentriert, während die hydrophileren Bestandteile, wie 2-Monoacylglycerole und Phospholipide, nach der Peripherie hin orientiert sind ( Kap. 12.5.3). Diese gemischten Mizellen (Durchmesser:


12

3–10 nm) ermöglichen durch die hydrophile »Verpackung« hydrophober Substanzen eine Steigerung der Konzentration der Fettabbauprodukte im Darmlumen um den Faktor 500–1000.

Absorption der Lipolyseprodukte Die Absorption von Lipiden ist so effizient, dass über 95 % der Spaltprodukte (allerdings nur 20–50 % des Cholesterols) im Duodenum und im Anfangsteil des Jejunums aufgenommen werden. Die Fettausscheidung im Stuhl beträgt bei durchschnittlicher Fettzufuhr 5–7 g/Tag. Die Absorption der Lipolyseprodukte ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Man geht davon aus, dass die Mizellen nach Kontakt mit der Enterozytenmembran zerfallen und ihre Bestandteile freisetzen. Kurz- und mittelkettige Fettsäuren sowie Glycerol sind noch so weit hydrophil, dass sie in die Enterozyten diffundieren können. Cholesterol und langkettige Fettsäuren gelangen bevorzugt durch carriervermittelten Transport in die Enterozyten. Die Gallensäuren werden dabei ins Darmlumen freigesetzt, wo sie zur erneuten Mizellenbildung zur Verfügung stehen oder im terminalen Ileum im Na+-Symport absorbiert werden. Die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K gelangen durch Diffusion in die Enterozyten des oberen Dünndarms. Nach Passage durch die Zellmembran werden langkettige Fettsäuren und Monoacylglycerole im Enterozyten von fettsäurenbindenden Proteinen zum glatten endoplasmatischen Retikulum transportiert. Hier erfolgt die Resynthese zu Triacylglycerolen und anderen Lipiden. Auf ähnliche Weise findet auch die Veresterung zu Phospholipiden statt (z. B. Bildung von Lezithin aus Lysolezithin). Die Reesterifizierung von Cholesterol erfolgt durch eine Cholesterolesterase. Die Ileummukosa ist darüber hinaus in der Lage, Cholesterol de novo zu synthetisieren. Merke

Die resynthetisierten Triacylglycerole, Phospholipide und Cholesterolester werden im Enterozyten mit einer besonderen Proteinhülle umgeben. Die so entstandenen, komplex aufgebauten Partikel nennt man Chylomikronen (⊡ Abb. 12.22).

Die Chylomikronen setzen sich zu 85–90 % aus Triacylglycerolen, 7–9 % aus Phospholipiden, 4 % aus Cholesterol bzw. Cholesterolestern, fettlöslichen

430

V


Vitaminen (A, D, E, K) und 1–2 % aus Proteinen zusammen. Ihr Durchmesser schwankt zwischen 100–800 nm. Die Chylomikronen werden im Golgi-Komplex in sekretorische Vesikel verpackt, die mit der basolateralen Zellmembran fusionieren, und anschließend durch Exozytose in den Extrazellularraum ausgestoßen. Von dort führt ihr weiterer Transportweg über den zentralen Lymphgang und letztendlich den Ductus thoracicus in das Blut. Nach einer fettreichen Mahlzeit sind die Chylomikronen in solchen Mengen im Plasma enthalten, dass dieses milchigtrüb erscheint (Verdauungshyperlipidämie). Außer den Chylomikronen gelangen noch Lipoproteine mit sehr niedriger Dichte, sog. Very low Density Lipoproteins (VLDL), die ebenfalls in den Enterozyten gebildet und durch Exozytose ausgeschleust werden, in die Lymphbahn und dann in das Blut.

12.10

Darmgase

Gasvolumen und -zusammensetzung Das Gasvolumen, das durch das Rektum ausgeschieden wird, beläuft sich im Mittel auf 600–700 ml/Tag mit erheblichen individuellen Schwankungen zwischen 200 und 2000 ml/Tag. Die Gasmenge kann durch zellulosehaltige Nahrung, welche im Kolon bakteriell abgebaut wird, erheblich zunehmen. Das im Darm enthaltene Gasvolumen beträgt normalerweise 50–200 ml. Eine vermehrte Gasansammlung infolge gesteigerter Bildung und/oder verminderter Resorption von Gasen bzw. verringertem Abgang als Flatus (»Darmwind«) bezeichnet man als Meteorismus (Geblähtsein). Die Zusammensetzung des intestinalen Gasgemisches wird zu 99 % von folgenden Gasen bestimmt: N2, O2, CO2, H2 und CH4, von denen wiederum N2, H2 und CO2 den größten Anteil ausmachen. Diese Gase sind geruchlos. Der unangenehme Geruch des Flatus stammt von Spuren flüchtiger bakterieller Eiweißabbauprodukte (z. B. Schwefelverbindungen wie H2S oder Methylsulfide).

Ursprung der Gase Die intestinalen Gase können 3 Quellen zugeordnet werden: ▬ Verschlucken von Luft: Bei der Nahrungsaufnahme und beim Schlucken gelangen unterschiedliche Mengen von Luft in den Magen (»Magenblase«). Ein großer Teil hiervon wird durch Aufstoßen wieder entfernt.

431 12.10 · Darmgase

12

▬ Bildung im Darmlumen: CO2 entstammt der Reaktion von HCO3– aus den Sekreten mit Protonen aus der Salzsäure des Magensaftes. Es wird jedoch zum großen Teil im Dünndarm wieder resorbiert. H2 und CH4 entstehen (ebenso wie geringe Mengen CO2) durch bakteriellen Abbau von nichtabsorbierbaren Kohlenhydraten (z. B. Zellulose) und werden mit dem Flatus ausgeschieden. ▬ Diffusion aus dem Blut: N2 diffundiert auf Grund seines hohen Partialdrucks aus dem Blutplasma in das Darmlumen und zwar in einer Rate von durchschnittlich 1–2 ml/min. Die O2- und CO2-Volumina sind wegen der niedrigen Partialdrücke dieser Gase im Blutplasma nur sehr gering.

VI Regulation des Inneren Milieus Kapitel 13

Nierenfunktion und Miktion

Kapitel 14

Wasser-, Elektrolytund Säure-Basen-Haushalt

– 433

– 477

433 13.1 · Grundlagen der Nierenfunktion

13

13 Nierenfunktion und Miktion 13.1

Grundlagen der Nierenfunktion

13.1.1

Funktionsprinzip und Aufgaben der Nieren

Grundzüge der Nierenmorphologie Die Nieren gliedern sich in die Nierenrinde und das Nierenmark, in dem sich wiederum eine äußere und eine innere Zone unterscheiden lassen (⊡ Abb. 13.1). Merke

Die kleinste funktionelle Einheit des Nierenparenchyms ist das Nephron. Jede Niere enthält ca. 1,2 Mio. dieser Harn bildenden Systeme. Sie bestehen jeweils aus einem Glomerulus (Glomerulum, Nierenkörperchen) und dem nachgeschalteten Tubulusapparat (Nierenkanälchen).

Auf Grund von morphologischen und funktionellen Eigenschaften lässt sich der Tubulusapparat in den proximalen Tubulus, die Henle-Schleife, den distalen Tubulus und das Sammelrohr unterteilen (⊡ Abb. 13.1, links). Der proximale Tubulus beginnt mit einem stark verknäulten Abschnitt (Pars convoluta), dem sich ein gestreckter Abschnitt (Pars recta) anschließt. Die haarnadelförmige Henle-Schleife gliedert sich in einen dünnen Teil im absteigenden Schenkel und einen dicken Teil im aufsteigenden Schenkel. Oberflächennahe Nephrone haben kurze Henle-Schleifen, während die Schleifen der tiefen (juxtamedullären) Nephrone bis ins innere Mark reichen. Im distalen Tubulus folgt auf einen verknäulten Abschnitt (Pars convoluta), der den Glomerulus berührt, ein Verbindungsstück. Mehrere distale Tubuli münden schließlich jeweils in ein Sammelrohr, das den Endharn in einen Nierenkelch leitet. Die Gefäßversorgung des Nierengewebes ist schematisch in ⊡ Abb. 13.1, rechts, dargestellt. An der Grenze zwischen Rinde und äußerem Mark verlaufen die großen arteriellen und venösen Gefäße (Aa. und Vv. arcuatae). Die von hier abzweigenden Aa. interlobulares leiten das Blut über afferente Arteriolen (Vasa afferentia) in die verknäulten glomerulären Kapillaren. Über die efferenten Arteriolen

434

Kapitel 13 · Nierenfunktion und Miktion

Glomerulus dist. Tubulus

VI

glom. Kap.

prox. Tubulus

Schleife

Sammelrohre

Papille ⊡ Abb. 13.1. Gliederung des Nierenparenchyms sowie Aufbau der Nephrone (links) und Anordnung der kleinen Nierengefäße (rechts), nach KOUSHANPOUR und KRIZ (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000)


13

(Vasa efferentia) gelangt dann das Blut in ein zweites, in Serie geschaltetes Kapillarnetz, das die Tubuli der Rinde und der äußeren Markzone umgibt (peritubuläres Kapillarnetz). Die innere Markzone wird von lang gestreckten schleifenförmigen Kapillaren (Vasa recta) versorgt, die Blut aus den Vasa efferentia der juxtamedullären Glomeruli oder aus den Aa. arcuatae führen.

Prinzip der Harnbildung An der Harnbildung sind alle Abschnitte des Nephrons beteiligt. Merke

Im Glomerulus wird zunächst ein Ultrafiltrat (Primärharn) aus dem durchfließenden Blutplasma abgepresst. Während der anschließenden Passage durch den Tubulus und das Sammelrohr erfährt dann das Filtrat auf Grund von Resorptions- und Sekretionsprozessen eine starke Veränderung seines Volumens und seiner Zusammensetzung.

Der größte Teil der gelösten Bestandteile (Solute) und mehr als 99 % des Wasservolumens werden der Tubulusflüssigkeit durch Resorption entzogen und dem Blutkreislauf wieder zugeführt. Einige Stoffe gelangen durch Sekretion vom Epithel in die Tubulusflüssigkeit. Die Resorptions- und Sekretionsprozesse beruhen teils auf aktiven, teils auf passiven Transportmechanismen der Tubulusepithelien. Ein Teil der Transporte unterliegt der hormonalen Kontrolle, sodass die Menge und die Zusammensetzung des aus den Sammelrohren abfließenden Endharns (Urins) situationsentsprechend variiert werden kann. Während in den Glomeruli etwa 180 l/d filtriert werden, beträgt die renale Ausscheidungsrate durchschnittlich 1,5 l/d. Bei Wassermangel kommt es zu einer Reduktion der Urinausscheidung bis auf 0,7 l/d (maximale Antidiurese), bei Wasserüberschuss zu einem Ausscheidungsanstieg bis auf mehrere l/d (Diurese). Harnmengen < 0,5 l/d bezeichnet man als Oligurie, > 2 l/d als Polyurie.

Renale Clearance Für die Beurteilung wichtiger Teilfunktionen der Nieren unter physiologischen und pathologischen Bedingungen kommt dem Clearance-Verfahren eine besondere Bedeutung zu.

436


Merke

Die renale Clearance ist ein Maß für die pro Zeiteinheit durch die Nieren eliminierte Menge eines Stoffes und damit ein entscheidender Parameter für die Klärfunktion der Nieren. Der Clearancewert CS (ml/min) gibt das (virtuelle) Plasmavolumen ( Kap. 13.1.2) an, das von dem betreffenden Stoff (S) pro Minute völlig befreit wird.

VI

Um CS zu berechnen, geht man von der Bilanzbetrachtung aus, dass die aus dem Plasma eliminierte Stoffmenge gleich der mit dem Urin ausgeschiedenen Stoffmenge sein muss. Die Eliminationsrate ist gleich dem Produkt aus der Plasmakonzentration [S]P und dem pro Minute vollständig befreiten Plasmavolumen CS; die Ausscheidungsrate ist gleich dem Produkt aus der Stoffkonzentration im Urin [S]U und dem pro Minute ausgeschiedenen Urinvolumen V˙U . Daher gilt: [S]P · CS = [S]U · V˙U

(13.1)

[S]U · V˙U CS = 04 [S]P

(13.2)

Die Clearance CS ergibt sich also aus der Ausscheidungsrate des Stoffes S, dividiert durch dessen Plasmakonzentration. Da die 3 Werte der rechten Seite in der Clearanceformel (13.2) auch beim Menschen der Messung zugänglich sind, bietet die CS-Bestimmung eine einfache Möglichkeit, die Nierenfunktion zu analysieren. Der Wert von CS hängt von den speziellen Eigenschaften des Stoffes S ab. Für das Polyfruktosan Inulin, das glomerulär frei filtriert, aber im Tubulus weder resorbiert noch sezerniert wird, beträgt der Clearancewert CInulin = 125 ml/min (⊡ Abb. 13.2). Wenn nach der Filtration noch eine tubuläre (Netto-)Resorption stattfindet, muss CS < CInulin sein. Für Stoffe mit einer tubulären (Netto-)Sekretion gilt dagegen CS > CInulin. Zur funktionsanalytischen Bedeutung der Clearancewerte Kap. 13.1.2 und Kap. 13.2.2. Ein wichtiger Ausscheidungsparameter ist der Clearancequotient (= fraktionelle Exkretion, FE = CS/CInulin).


13

⊡ Abb. 13.2. An der Harnbildung beteiligte Mechanismen mit typischen Beispielen und deren Clearance-Werten

Aufgaben der Nieren Die in 2 Stufen erfolgende Harnbildung (glomeruläre Ultrafiltration mit anschließender tubulärer Resorption und Sekretion) ist eine wesentliche Voraussetzung dafür, dass die Nieren mehrere Aufgaben gleichzeitig erfüllen können. Hierzu gehören: ▬ Exkretion: Ausscheidung von harnpflichtigen Endprodukten des Stoffwechsels (z. B. Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin), von Fremdstoffen (Xenobiotika, z. B. Giften, Arzneimitteln und deren Abbauprodukten) sowie von Wasser, ▬ Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushalts: Geregelte Ausscheidung von Wasser und Elektrolyten (z. B. Na+, K+), die für die Konstanthaltung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (Isovolämie), der osmotischen Konzentration (Isotonie) und des Ionengleichgewichts (Isoionie) erforderlich ist, ▬ langfristige Regulation des arteriellen Blutdrucks: Reninsekretion reguliert Gefäßtonus und Plasmavolumen, ▬ Kontrolle des Säure-Basen-Haushalts: Geregelte Ausscheidung von Protonen und Retention von Bikarbonat zur Aufrechterhaltung der pHHomöostase (Isohydrie), ▬ Hormonproduktion und -metabolisierung: Bildung von Hormonen (z. B. Renin, Erythropoietin, Kalzitriol) und Metabolisierung anderer Hormone (z. B. Kortikosteroide, Sexualhormone).

438


Sinkt unter pathologischen Bedingungen die renale Ausscheidung unter 0,7 l/d ab oder kommt sie im Extremfall zum Erliegen (Anurie), so ist eine Urämie die Folge. Die unzureichende oder fehlende Nierenfunktion führt dann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen aller harnpflichtigen Substanzen und vieler Ionen (mit Ausnahme von HCO3–) sowie zu einer nichtrespiratorischen Azidose ( Kap. 14.5.4) und einer Zunahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens. In diesem Fall bietet die Dialyse des Blutes (»künstliche Niere«) die Möglichkeit, die Klärfunktion der erkrankten Nieren zu ersetzen.

13.1.2

VI

Durchblutung und O 2-Verbrauch der Nieren

Nierendurchblutung Merke

Die Gesamtdurchblutung beider Nieren beträgt beim Erwachsenen (70 kg) etwa 1,2 l/min oder 1700 l/d. Das sind fast 25 % des Herzzeitvolumens bei körperlicher Ruhe. Bei einem mittleren Gesamtgewicht der Niere von 300 g ergibt sich eine spezifische Durchblutung von 4 ml · g–1 · min–1.

Diese im Vergleich zu anderen Organen sehr hohe Durchblutung ist notwendig, um eine ausreichende Filtratmenge abzupressen und damit die Voraussetzung für eine effektive Klärfunktion zu schaffen. Die Durchblutung ist jedoch auf die verschiedenen Zonen des Nierengewebes ungleichmäßig verteilt (⊡ Tabelle 13.1). Der überwiegende Anteil entfällt auf die Nierenrinde. Die besonders geringe Durchblutung der inneren Markzone ist auf den hohen Strömungswiderstand der extrem langen Vasa recta und auf die Zunahme der Blutviskosität in der hyperosmolaren Papillenregion ( Kap. 13.4.1) zurückzuführen.

⊡ Tabelle 13.1. Intrarenale Verteilung der Durchblutung und des O2-Verbrauchs Gewichtsanteil

relative Durchblutung

spezifische Durchblutung

O2-Verbrauch

[%]

[%]

(ml · g–1 · min–1)

[%]

Rinde

70

92

5,3

84

äußeres Mark

20

7

1,4

15

inneres Mark

10

1

0,4

98 %) resorbiert, sodass der Urin normalerweise glukosefrei ist.

Resorptionsmechanismen Angetrieben von der basolateralen Na+/K+-ATPase, erfolgt die apikale Glukoseaufnahme in die Tubuluszelle im Symport mit Na+ (⊡ Abb. 13.9 A). Im frühproximalen Tubulus ist hierfür ein 1 Na+/Glukose-Symporter, im spätproximalen Tubulus ein 2 Na+/Glukose-Symporter zuständig. Die aufgenommene Glukose gelangt dann über einen basolateralen Glukosetransporter (GLUT-2) ins Interstitium. Fruktose wird frühproximal mittels eines apikalen Glukosetransporters (GLUT-5) in die Tubuluszelle aufgenommen. Galaktose benutzt für die Einschleusung in die spätproximale Zelle den gleichen (2 Na+-)Symporter wie Glukose. In beiden Fällen erfolgt die Ausschleusung wieder über basolaterale Glukosetransporter (GLUT-2).

Tubuläres Transportmaximum Auch bei mäßiger Erhöhung des tubulären Glukoseangebots (durch Zunahme des Glukosespiegels im Plasma oder der GFR) ist das Transportsystem in der Lage, (fast) alle Glukosemoleküle zu resorbieren. Steigt jedoch das Angebot so stark an, dass die maximale Resorptionsleistung überschritten wird, so kommt es zur Glukoseausscheidung mit dem Urin (Glukosurie). Die pro Zeiteinheit maximal resorbierbare Stoffmenge bezeichnet man als tubuläres

459 13.3 · Tubuläre Transportprozesse

13

1

⊡ Abb. 13.12. Filtrations-, Resorptions- und Ausscheidungsraten von Glukose in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration im Plasma bei normaler (durchgezogene Kurven) und bei erniedrigter GFR (gestrichelte Kurven). (Bei länger bestehendem Diabetes mellitus ist die GFR häufig reduziert.) Nach HIERHOLZER und FROMM (aus Schmidt und Thews, 1995)

Transportmaximum Tm. Der Tm-Wert für Glukose beträgt im Mittel bei der Frau 1,7 mmol/min (300 mg/min) und beim Mann 2,0 mmol/min (375 mg/ min). Glukose gehört also zu den Schwellensubstanzen, die beim Überschreiten einer bestimmten Plasmakonzentration mit dem Urin ausgeschieden werden. ⊡ Abb. 13.12 (durchgezogene Kurven) zeigt die Transportcharakteristik für Glukose bei einer glomerulären Filtrationsrate von 125 ml/min. Es sind die Filtrations- und die Resorptionsrate sowie als Differenz dieser beiden Größen die Ausscheidungsrate in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration im Plasma dargestellt. Man erkennt hieraus, dass beim Überschreiten der Schwellenkonzentration von ca. 10 mmol/l (1,8 g/l) die Glukosurie einsetzt und im Bereich oberhalb von ca. 16 mmol/l (2,9 g/l) die renale Ausscheidungsrate linear mit der Plasmakonzentration ansteigt. Nimmt die glomeruläre Filtrationsrate zu, so erhöht sich auch der Tm-Wert; sinkt sie ab, so vermindert er sich (⊡ Abb. 13.12, gestrichelte Kurven). Dieser Zusammenhang erklärt sich daraus, dass die Na+Resorption von der GFR abhängt und Glukose im Symport mit Na+ resorbiert wird. Die abgerundeten Abschnitte der Resorptions- und Ausscheidungskurven (»Splay«) kommen dadurch zustande, dass sich die dargestellten Beziehungen aus der Summe der Transportraten einer großen Zahl von Nephronen ergeben, deren Glomeruli etwas unterschiedliche Filtrationsraten und deren verschieden lange Tubuli differierende Tm-Werte aufweisen.

460


Glukosurie. Beim Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) kommt es infolge eines absoluten oder relativen Insulinmangels ( Kap. 15.7.3) zu einem Anstieg der Glukosekonzentration im Blutplasma. Überschreitet diese die renale Schwelle, so wird Glukose ausgeschieden (Glukosurie ). Die nicht resorbierten Glukosemoleküle bewirken eine osmotische Diurese ( Kap. 13.4.2, Polyurie), wodurch wiederum zur Kompensation eine erhöhte Flüssigkeitsaufnahme (Polydipsie) erforderlich ist. Beim Diabetes mellitus renalis handelt es sich um einen genetischen Defekt des Na+/GlukoseSymports im proximalen Tubulus. In diesem Fall tritt bereits bei normalem Glukosespiegel im Plasma eine Glukosurie auf. Experimentell lässt sich ein Diabetes mellitus renalis durch spezifische Vergiftung dieses Glukosetransportsystems mit dem Glukosid Phlorizin erzeugen.

VI

13.3.5

Resorption von Aminosäuren und Oligopeptiden

Aminosäurenresorption Merke

Die unbehindert filtrierten Aminosäuren werden im Anfangsteil des proximalen Konvoluts fast vollständig resorbiert; lediglich 0,1–6 % der filtrierten Mengen gelangen zur Ausscheidung. Die Resorptionsmechanismen für die verschiedenen Aminosäuren haben (wie das Resorptionssystem für Glukose) jeweils eine begrenzte Transportleistung.

Aminosäuren werden auf der apikalen Seite durch verschiedene Transportsysteme in die Tubuluszelle aufgenommen. Wie im Dünndarm ( Kap. 12.9.2) existieren im Bürstensaum sekundär-aktive Na+-Symportsysteme (u. a. für neutrale und anionische Aminosäuren) sowie tertiär-aktive Aminosäurenaustauscher (für Zystin und kationische Aminosäuren). Genetische Defekte der Transportsysteme führen bereits im Kindesalter zu Resorptionsstörungen und damit zur Ausscheidung einzelner oder mehrerer Aminosäuren (Aminoazidurie ). Die häufigste Erkrankung dieser Art ist die Zystinurie. Wegen der geringen Löslichkeit von Zystin treten bei den Betroffenen häufig Nierensteine auf. Resorption von Di- und Tripeptiden. Proteine und Peptide, die in ganz geringen Mengen in den Primärharn gelangen, werden im proximalen Tubulus durch Bürstensaumenzyme zu Aminosäuren sowie teilweise auch zu Di- und Tripeptiden abgebaut. Letztere gelangen über einen tertiär-aktiven Symport mit H+ in die Tubuluszelle (⊡ Abb. 11.2) und werden hier in Aminosäuren zerlegt. Albumine und Insulin können durch Endozytose aufgenommen werden.


13.3.6

13

Tubuläre Transporte von Harnstoff, Urat und Oxalat

Harnstofftransport Merke

Harnstoff, das wichtigste Endprodukt des Proteinstoffwechsels, wird im Glomerulus unbehindert filtriert und im proximalen Tubulus zu etwa 50 % resorbiert. Eine weitere Resorption findet erst im Endabschnitt des Sammelrohrs statt.

Als unpolare Substanz mit niedriger Molekularmasse kann Harnstoff das Epithel des proximalen Tubulus relativ leicht passieren. Die Resorption erfolgt hier hauptsächlich durch Diffusion, wobei der erforderliche Konzentrationsgradient durch den Wasserausstrom aus dem Lumen geschaffen wird. In geringerem Maß gelangt Harnstoff auch durch Solvent Drag ins Interstitium. Der distale Tubulus und der größte Teil des Sammelrohrs sind für Harnstoff praktisch impermeabel; erst im unteren Sammelrohr wird dann die Resorption durch apikale und basolaterale Harnstoff-Carrier ermöglicht. Der in diesem Bereich resorbierte Harnstoff diffundiert über das medulläre Interstitium in die benachbarten dünnen Henle-Schleifen und wird mit der Tubulusflüssigkeit wieder zum Resorptionsort im unteren Sammelrohr zurücktransportiert. Durch diesen intrarenalen Harnstoffkreislauf passiert also ein Teil der filtrierten Substanz ständig das Parenchym des Nierenmarks und trägt zur hohen osmotischen Konzentration in diesem Bereich bei ( Kap. 13.4.1). Der nicht resorbierte Harnstoff wird (stark konzentriert) mit dem Urin ausgeschieden. Allerdings hängt die Ausscheidungsrate von der Wasserresorption im medullären Sammelrohr ab, weil diese auch die Harnstoffresorption fördert. Je weniger Wasser resorbiert, d. h. je mehr Wasser ausgeschieden wird, umso geringer ist die Resorptionsrate des Harnstoffs und umso höher ist seine Ausscheidungsrate (⊡ Abb. 13.13). In anderen Worten: Die Harnstoff-Clearance nimmt mit dem Harnzeitvolumen zu. Bei der normalerweise vorherrschenden Antidiurese wird etwa die Hälfte der filtrierten Harnstoffmenge mit dem Urin ausgeschieden.

462


⊡ Abb. 13.13. Abhängigkeit der Resorptions- und Ausscheidungsrate für Harnstoff von der Stärke des Harnstroms. (Die Beziehungen gelten für eine Harnstoffkonzentration im Plasma von 5 mmol/l und eine glomeruläre Filtrationsrate von 125 ml/min)

VI

Harnsäuretransport Harnsäure bzw. ihr Säureanion Urat, das Endprodukt des Purin- bzw. Nukleoproteinstoffwechsels, wird glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus über Urat–/Anionenaustauscher (Laktat–, HCO3–, OH–) hauptsächlich resorbiert, aber auch über Anionenaustauscher sezerniert. Etwa 10 % der filtrierten Menge gelangen zur Ausscheidung. Wegen ihrer geringen Löslichkeit neigen Urate (besonders Ca-Urat) zur Kristallbildung. Obwohl in der Niere Urat etwa 20fach konzentriert wird, fallen normalerweise, bedingt durch stabilisierende Faktoren, keine Uratkristalle aus. Wenn jedoch (bei extrem starkem Fleischverzehr, bei Enzymdefekten oder bei Krankheiten mit vermehrtem Zelluntergang) der Uratspiegel im Plasma ansteigt (Hyperurikämie ), können im Nierenmark Harnsäurekristalle entstehen, deren Aggregation zu Harnsteinen führt. Auch an anderen Orten des Körpers kann es in diesem Fall zur Bildung von Uratkristallen mit begleitenden schmerzhaften Entzündungen kommen (Gicht ). Auch bei verminderter renaler Extraktion besteht die Gefahr einer Gicht.

Oxalattransport Oxalat, das im Aminosäurenstoffwechsel entsteht, wird im proximalen Tubulus hauptsächlich sezerniert (Oxalat–/Cl–-Antiport) und nur in geringem Maß resorbiert. Daher erreicht die Oxalatkonzentration im hochkonzentrierten Harn mehr als das 200fache seiner Plasmakonzentration. Oxalat ist zu einem hohen Prozentsatz an der Bildung von Harnsteinen beteiligt ( s. unten).


13

Harnsteine. Schlecht lösliche Substanzen können, wenn sie bei der Nierenpassage hoch konzentriert werden, als Kristalle (Harnsteine ) ausfallen. Der Harn enthält jedoch Stoffe, die normalerweise die Kristallbildung verhindern. Hierzu zählen verschiedene Inhibitor-Proteine und Ca2+-Komplexbildner (z. B. Citrat und Proteine). Ihre Wirkung reicht jedoch nicht aus, wenn  die Konzentration der potentiellen Kristallkomponenten (Ca2+, Oxalat, Phosphat, Urat, Zystin) stark erhöht ist,  Kristallisationskeime (z. B. bei Entzündungen) vorhanden sind,  die Löslichkeit der Komponenten durch pH-Veränderungen herabgesetzt ist. Die Kristalle im Harn sind so klein, dass sie mit dem Urin ausgeschieden werden können. Ihre Aggregation führt jedoch unter bestimmten Umständen zur Bildung von Harnsteinen. Diese enthalten als häufigste Bestandteile Ca2+ sowie Oxalat und Phosphat; seltener sind Urat und Zystin beteiligt.

13.3.7

Tubuläre Sekretion von schwachen organischen Ionen

Merke

Viele körpereigene und körperfremde (schwache) organische Ionen (u. a. auch Medikamente) werden durch Filtration und zusätzliche Sekretion über die Nieren ausgeschieden. Die Sekretion dieser Anionen und Kationen erfolgt hauptsächlich in das Lumen des spätproximalen Tubulus (Pars recta).

Sekretion organischer Anionen Die Anionen schwacher organischer Säuren, von denen eine Auswahl in ⊡ Abb. 13.14 A angegeben ist, werden auf der basolateralen Seite durch einen tertiär-aktiven Anionen/Dicarboxylat2–-Austauscher in die spätproximale Tubuluszelle aufgenommen. Die Ausschleusung auf der apikalen (luminalen) Seite findet über einen Anionen-Antiporter statt. Auf diese Weise können neben Paraaminohippurat u. a. auch Harnsäure, Penizilline und bestimmte Röntgenkontrastmittel aus dem Körper eliminiert werden.

Sekretion organischer Kationen Die Kationen schwacher organischer Basen (⊡ Abb. 13.14 B) gelangen passiv über einen basolateral lokalisierten unspezifischen Kationentransporter in die Zelle. Der Transport ins Tubuluslumen erfolgt dann über einen tertiär-aktiven H+/org. Kationen-Antiporter, der durch einen sekundär-aktiven Na+/H+-Antiporter und eine primär-aktive H+-ATPase angetrieben wird. Über diesen Sekretionsmodus findet die Elimination von vielen physiologischen Wirkstoffen (u. a. von Adrenalin und Azetylcholin) sowie von Morphin und Kokain statt.

464


VI

⊡ Abb. 13.14A, B. Sekretionsmechanismen für schwache organische Ionen im spätproximalen Tubulus. An– = organische Anionen. Modifiziert nach HIERHOLZER und FROMM (aus Schmidt und Thews, 1995) Nichtionische Diffusion. Eine besondere Bedeutung für die Resorption von schwachen Säuren oder Basen hat die nichtionische Diffusion (Non-ionic Diffusion). Für die undissoziierte Form dieser Stoffe ist eine Resorption möglich, während die dissoziierten Anteile ausgeschieden werden. Das Ausmaß der Rückresorption hängt von den Löslichkeitseigenschaften der betreffenden Stoffe, von deren pK’-Wert und vom pH-Wert der Tubulusflüssigkeit ab. Lipidlösliche Substanzen, die im Darm gut resorbiert werden, durchdringen – in undissoziierter Form – auch leicht das Tubulusepithel und werden daher weitgehend rückresorbiert. Hydrophile, im Darm kaum resorbierbare Stoffe diffundieren dagegen schlecht durch die Tubulusepithelien. pH-abhängige Ausscheidung. Schwache Basen werden bei Erniedrigung, schwache Säuren bei Erhöhung des Urin-pH-Werts verstärkt ausgeschieden (Überführung in die besser wasserlösliche Ionenform). Bei Vergiftungen mit basischen Stoffen, z. B. Alkaloiden, kann daher durch Azidifizierung die Ausscheidung des Giftstoffes beschleunigt werden. Bei Intoxikation mit sauren Stoffen, z. B. Barbitursäuren, lässt sich andererseits eine erhöhte Ausscheidungsrate durch Alkalisierung des Urins er reichen.


13.3.8

13

Tubuläre Transporte von Protonen, Bikarbonat und Ammoniak/Ammonium

In den Stoffwechselprozessen des Organismus fallen ständig nicht-flüchtige Säuren (Schwefelsäure, Phosphorsäure, organische Säuren) an, die über die Nieren ausgeschieden werden. Bei gemischter Kost beträgt die Ausscheidungsrate der sauren Valenzen 60–80 mmol/Tag. In azidotischer Stoffwechsellage ( Kap. 14.5.4) kommt es zu einer verstärkten, in alkalotischer Stoffwechsellage zu einer verminderten Ausscheidung. Die Nieren sind also an der Regulation des Säure-Basen-Haushalts beteiligt. Merke

Die tubuläre H+-Sekretion und die damit gekoppelte HCO3–-Resorption erfolgen hauptsächlich im proximalen Tubulus, dazu aber auch (in Anpassung an die jeweilige Säure-Basen-Situation) im Sammelrohr. Die in das Lumen sezernierten Protonen werden in gebundener Form hauptsächlich als primäres Phosphat und Ammonium ausgeschieden. Nur ein ganz kleiner Teil (< 0,1 %) gelangt in freier Form zur Ausscheidung.

Der pH-Wert von 7,4 im Ultrafiltrat nimmt bis zum Ende des proximalen Tubulus auf 6,6 ab und beträgt im Urin im Durchschnitt etwa 5,8. Da die Transportprozesse an die jeweilige Stoffwechsellage angepasst werden, kann jedoch der Urin-pH bei Azidose bis auf 4,5 absinken und bei Alkalose bis auf 8,2 ansteigen.

Protonenelimination in Form titrierbarer Säuren Im frühproximalen Tubulus wird H+ vor allem über einen apikalen Na+/H+Antiporter in das Lumen befördert, wobei der Antrieb wieder durch die basolaterale Na+/K+-ATPase erfolgt (⊡ Abb. 13.15 A). Die zytoplasmatische H+Quelle ist die Dissoziation der Kohlensäure. Die sezernierten Protonen werden im Lumen an Anionen mit geeignetem pK’-Wert ( Kap. 14.5.2) gebunden und als sog. titrierbare Säuren ausgeschieden. Vor allem reagiert H+ mit sekundärem Phosphat (HPO42–) unter Bildung von primärem Phosphat (H2PO4–), da der pK’-Wert dieses Puffersystems (6,8) für die H+-Bindung im sauren Milieu der Tubulusflüssigkeit besonders günstig ist. Im spätproximalen Tubulus können Protonen zusätzlich über eine primär-aktive H+-ATPase eliminiert werden.

466


KA

VI

Glutamin

KA

KA KA

⊡ Abb. 13.15A−C. Mechanismen der H+-Sekretion und -Ausscheidung sowie der HCO3–Resorption im proximalen Tubulus


13

Im Sammelrohr wird die H+-Sekretion hauptsächlich durch eine (primär-aktive) H+/K+-ATPase und H+-ATPase bewirkt, die in der apikalen Membran der Zwischenzellen (Schaltzellen) vom Typ A lokalisiert sind. Bei alkalotischer Stoffwechsellage können diese in Zellen vom Typ B umgebaut werden, die H+ resorbieren und HCO3– sezernieren. Dieser erforderliche Umbau macht es verständlich, dass die Regulation erst mit einiger Verzögerung einsetzt.

Protonenelimination in Form von Ammonium Für die renale Regulation des Säure-Basen-Haushalts kommt dem Ammonium-Mechanismus die größte Bedeutung zu. Die proximalen Tubuluszellen sind in der Lage, den Ammoniak/Ammonium-Puffer selbst zu produzieren und auf diesem Wege saure Valenzen zu eliminieren. In den Zellen wird beim enzymatischen Abbau von Glutamin zu Glutamat– und im nächsten Schritt zu 2-Oxoglutarat2– je ein NH+4 -Ion gebildet, das in NH3 und H+ dissoziiert (⊡ Abb. 13.15 B). Auf Grund seiner Lipidlöslichkeit und seiner geringen Molekülgröße kann NH3 leicht durch nichtionische Diffusion in das Tubuluslumen gelangen, während H+ über einen Na+/H+-Antiporter in das Lumen befördert wird. Hier kommt es wieder (nach Maßgabe des pH-Werts) zur Bildung von NH+4 , das mit dem Urin zur Ausscheidung gelangt. NH+4 kann auch über einen Na+/NH+4 -Antiporter aus der Zelle in das Lumen transportiert werden. Zusätzlich entsteht lumenseitig NH4+ durch Glutaminabbau mittels einer Transferase in der apikalen Membran. Bei Azidose können vermehrt saure Valenzen über den Ammonium-Mechanismus ausgeschieden werden, weil es in diesem Fall ▬ zu einer gesteigerten NH3-Produktion durch Aktivierung der Glutaminasen und ▬ in der stärker sauren Tubulusflüssigkeit zu einer Verlagerung des NH3/ NH+4 -Gleichgewichts auf die Seite von NH+4 kommt.

Bikarbonatresorption HCO3–, dessen Plasmakonzentration im arteriellen Blutplasma 24 mmol/l beträgt, wird im Glomerulus unbehindert filtriert und im Tubulusapparat praktisch vollständig resorbiert, und zwar zu 90 % im proximalen und zu 10 % im distalen Tubulussystem. Die Schwellenkonzentration für Bikarbonat (Hydrogenkarbonat) liegt bei 28 mmol/l. Überschreitet die Plasmakonzentration (bei alkalotischer Stoffwechsellage) diesen Wert, so wird HCO3– solange aus-

468

VI


geschieden, bis die Abweichung vom Sollwert korrigiert ist. Bei azidotischer Stoffwechsellage nimmt die Bikarbonatresorption zu. Die HCO3–-Resorption ist mit der H+-Sekretion gekoppelt (⊡ Abb. 13.15 C). + H , das, wie beschrieben, im Antiport mit Na+ in das Tubuluslumen sezerniert wird, bildet dort mit HCO3– unter Mitwirkung der Karboanhydratase (KA) in der apikalen Membran H2O und CO2. Letzteres diffundiert in die Zelle und reagiert dort (wiederum KA-katalysiert) mit H2O unter Bildung von H+ und HCO3–. Bikarbonat wird schließlich im proximalen Tubulus über einen Na+/HCO3–/CO32–-Symporter, im Sammelrohr über einen HCO3–/Cl–-Antiporter durch die basolaterale Membran in das Interstitium befördert.

13.4

Harnkonzentrierung und -verdünnung

13.4.1

Harnkonzentrierung bei Antidiurese

Merke

Bei Wassermangel kann der Endharn bis auf die 4fache Osmolarität des Blutplasmas konzentriert werden. Daran beteiligt sind  die Na+- und Cl–-Resorption im wasserimpermeablen dicken Teil der HENLE-Schleife,  die Harnstoffkonzentrierung in der inneren Markzone,  der Einfluss von Adiuretin auf die Wasserpermeabilität im Bereich des Sammelrohrs,  die geringe Durchblutung der lang gestreckten Vasa recta.

Harnkonzentrierung im Gegenstrom Die Grundlage für den Aufbau eines osmotischen Gradienten in Längsrichtung, d. h. von der Rinde bis zur Papillenspitze, bildet die parallele Anordnung der Henle-Schleifenschenkel mit ihren unterschiedlichen Resorptionseigenschaften. Im äußeren Mark wird dieser Gradient durch die Na+und Cl–-Resorption im dicken Teil der aufsteigenden Henle-Schleife erzeugt. In ⊡ Abb. 13.16 sind speziell die Auswirkungen der Na+-Resorption schematisch dargestellt. Da der dicke aufsteigende Schleifenschenkel für Wasser praktisch impermeabel ist, führt hier die Na+-Resorption in jedem Teilabschnitt zu einer

469 13.4 · Harnkonzentrierung und -verdünnung

13

⊡ Abb. 13.16. Gegenstromkonzentrierung im Nierenmark bei Antidiurese. Der Anstieg der osmotischen Konzentration in Richtung Papillenspitze ist durch die Zunahme der Farbintensität angedeutet (Zahlenangaben in osmol/l)

geringen Abnahme der Na+-Konzentration im Tubuluslumen. Gleichzeitig nimmt die Na+-Konzentration im Interstitium zu, wodurch, osmotisch bedingt, Wasser dem absteigenden Schleifenschenkel entzogen wird. In diesem kommt es also zu einer geringen Zunahme der Na+-Konzentration. Der Konzentrierungseffekt in Längsrichtung wird allerdings erst verständlich, wenn man die Auswirkungen des tubulären Flüssigkeitsstroms betrachtet. Hat sich im oberen Abschnitt des absteigenden Schenkels die Na+-Konzentration etwas erhöht, so erfolgt im nächsten Abschnitt, den die Tubulusflüssigkeit passiert, eine weitere Konzentrierung. Der Konzentrationsanstieg setzt sich von Abschnitt zu Abschnitt zum Schleifenscheitel hin fort, wobei der jeweilige Einzeleffekt infolge der Flüssigkeitsbewegung in der Schleife multipliziert wird. Diese Gegenstrommultiplikation hat zur Folge, dass in der strömenden Tubulusflüssigkeit die Osmolarität im absteigenden Schenkel laufend zu-

470

VI


nimmt und nach Passage des Schleifenscheitels im aufsteigenden Schenkel in gleichem Maße wieder abnimmt. Der in dieser Weise aufgebaute osmotische Längsgradient besteht nicht nur in der Henle-Schleife, sondern auch im gesamten Interstitium. Infolge des osmotischen Ausgleichs zwischen absteigendem Schleifenschenkel und Interstitium stellt sich in allen Flüssigkeitsräumen, die auf gleicher Höhe liegen, dieselbe Osmolarität ein. Eine Ausnahme hiervon bildet nur der aufsteigende Schleifenschenkel, in dem die osmotische Konzentration jeweils geringer ist als im umgebenden Interstitium. Wie aus ⊡ Abb. 13.16 hervorgeht, nimmt die Osmolarität in der interstitiellen Flüssigkeit von 0,3 osmol/l in der Rinde bis auf ca. 1,2 osmol/l in der Papillenspitze zu.

Beitrag des Harnstoffs zum Konzentrierungseffekt Zellen des unteren (medullären) Sammelrohrs verfügen über Harnstoffcarrier, wodurch Harnstoff ins Interstitium des Nierenmarks diffundieren kann und dort akkumuliert. Von hier gelangt Harnstoff über Carrier in den absteigenden dünnen Teil der Henle-Schleife und wird im weiteren Verlauf sehr stark konzentriert. In Anwesenheit von ADH kann er erst wieder im unteren Sammelrohr ins Interstitium diffundieren. Infolge dieser Rezirkulation besteht im inneren Mark eine hohe Harnstoffkonzentration, die einen osmotisch bedingten Wasserausstrom aus den dünnen Schleifenteilen bewirkt.

Harnkonzentrierung im Sammelrohr Die aus dem aufsteigenden Schleifenschenkel austretende hypotone Tubulusflüssigkeit wird im distalen Konvolut soweit konzentriert, dass ein isotoner Tubulusharn in das Sammelrohr eintritt (⊡ Abb. 13.16). Dieses wird wegen des vorausgegangenen Wasserentzugs nur langsam durchströmt. Das Sammelrohrepithel steht unter dem Einfluss von Adiuretin (ADH, Kap. 15.2.1). Das Hormon, das von der Blutseite her zu den Epithelzellen gelangt, steigert nach Bindung an basolaterale V2-Rezeptoren die Wasserpermeabilität. Dies geschieht auf folgendem Weg: In den Hauptzellen ist ein wasserkanalbildendes Glykoprotein (Aquaporin-2, Kap. 1.2.2) in Vesikeln gespeichert. Unter der Einwirkung von ADH wird Aquaporin-2 in die apikale Membran der Zellen eingebaut und damit deren Wasserpermeabilität erhöht. In der basolateralen Membran werden die Aquaporine 3 und 4 exprimiert, die den Wasseraustritt in das Interstititium vermitteln.

471 13.4 · Harnkonzentrierung und -verdünnung

13

Wenn unter diesen Bedingungen der Harn das Sammelrohr passiert, kann Wasser, dem osmotischen Gradienten folgend, in das hypertone Interstitium austreten. Unter starker ADH-Einwirkung nimmt dabei die Osmolarität des Harns die des passierten Interstitiums an. Bei maximaler Antidiurese erreicht die Osmolarität des Endharns Werte von 1,2–1,4 osmol/l, d. h. eine ca. 4fach höhere osmotische Konzentration als im Blutplasma. Die Dichte des Urins beträgt in diesem Fall 1,030–1,035 kg/l. Markdurchblutung und Harnkonzentrierung. Die Wirksamkeit der harnkonzentrierenden Mechanismen wird durch die Markdurchblutung mit beeinflusst. Über den relativ langsamen Blutstrom in den Vasa recta erfolgt der Abtransport der im Nierenmark resorbierten Substanzen. Wegen ihrer lang gestreckten, haarnadelförmigen Anordnung bilden die Vasa recta andererseits ein zweites Gegenstromsystem, das einen Teil der osmotisch wirkenden Substanzen in der Markzone zurückhält (⊡ Abb. 13.16). Wenn das Blut zur Papillenspitze strömt, diffundieren gelöste Substanzen aus dem Interstitium in den absteigenden Schenkel der Gefäßschleifen, während dem Blutplasma gleichzeitig Wasser entzogen wird. Dies führt zu einer Zunahme der Blutviskosität und damit zu einem Anstieg des Strömungswiderstands. Bei der Passage des Blutes durch den aufsteigenden Schenkel gelangt es in Bezirke abnehmender osmotischer Konzentration. Hier diffundiert ein Teil der aufgenommenen Substanzen in das Interstitium zurück, während Wasser in das Gefäßlumen einströmt. Da die rückdiffundierten Substanzen z. T. wieder in den absteigenden Gefäßschenkel gelangen, werden sie durch den Mechanismus der Gegenstromdiffusion im System zurückgehalten. Bei Zunahme der Markdurchblutung vermindert sich der Effekt der Gegenstromdiffusion, sodass mehr osmotisch wirksame Substanzen aus dem Nierenmark abtransportiert werden. Dies führt zu einer Abnahme des osmotischen Längsgradienten und damit zu einer geringeren Konzentrierung des Endharns sowie zu einer verstärkten Wasserausscheidung. Eine solche Durchblutungszunahme kann als Folge eines arteriellen Blutdruckanstiegs auftreten (Druckdiurese, Kap. 13.1.2 und Kap. 13.4.2). Auch Koffein und andere Xanthinderivate sowie Ethanol steigern die Markdurchblutung und bewirken auf diesem Weg eine gesteigerte Harnausscheidung.

13.4.2

Diurese

Merke

Unter Diurese versteht man alle renalen Funktionszustände, bei denen ein erhöhtes Urinzeitvolumen (V˙u > 1,5 l/Tag) ausgeschieden wird. Dabei unterscheidet man die Wasserdiurese, die osmotische Diurese und die Druckdiurese.

Wasserdiurese Nach starker Flüssigkeitsaufnahme kommt es, sofern keine erhebliche Schweißsekretion besteht, zur renalen Ausscheidung großer Volumina eines

472


VI

⊡ Abb. 13.17. Osmolarität der Tubulusflüssigkeit in den verschiedenen Abschnitten des Tubulus- und Sammelrohrsystems bei maximaler Antidiurese (ADH-Einwirkung) und maximaler Wasserdiurese (ADH-Abwesenheit)

verdünnten Harns. In diesem Fall ist die ADH-Freisetzung aus der Neurohypophyse reduziert oder vollständig gehemmt. Ohne ADH-Einwirkung sind die Sammelrohrepithelien für Wasser dagegen fast impermeabel, sodass die gesamte Flüssigkeit, die in das Sammelrohr eintritt (12–15 % des Ultrafiltrats), auch ausgeschieden wird. Die bereits am Ende der Henle-Schleife hypotone Tubulusflüssigkeit erfährt in diesem Fall bei der Passage durch das Sammelrohr keine Konzentrierung; vielmehr nimmt die osmotische Konzentration weiter ab (⊡ Abb. 13.17), weil Na+ durch die Hauptzellen resorbiert wird. Bei maximaler Wasserdiurese beträgt die Osmolarität des Endharns noch ca. 0,05 osmol/l, entsprechend einer Dichte von 1,003 kg/l.

Osmotische Diurese Diese Diureseform liegt vor, wenn die Rate der filtrierten Substanzen deren Resorptionsrate erheblich übersteigt. Mit den nicht resorbierten Substanzen wird aus osmotischen Gründen auch Wasser im Tubulusapparat zurückgehalten und dann zusätzlich ausgeschieden. Dies ist der Fall, wenn

13

473 13.5 · Niere als Bildungsstätte und Zielorgan

▬ bei Überschreitung der Schwellenkonzentration (z. B. für Glukose) die filtrierte Substanzrate die maximale tubuläre Resorptionsrate übersteigt, ▬ solche Stoffe (z. B. Mannit) ins Ultrafiltrat gelangen, die auf Grund fehlender Transportmechanismen nicht resorbiert werden können, oder ▬ bei therapeutischer Gabe von Diuretika (Saluretika) die tubuläre Elektrolytresorption gehemmt ist ( Kap. 13.3.1).

Druckdiurese Bei Zunahme des arteriellen Blutdrucks werden die nicht autoregulierten Gefäße des Nierenmarks verstärkt durchblutet. Dies führt zu einem vermehrten Abtransport gelöster Substanzen, wodurch der osmotische Längsgradient ( Kap. 13.4.1) reduziert wird. Damit ist auch der osmotische Antrieb für die Wasserresorption aus dem Sammelrohr vermindert. Trotz ADH-Einwirkung kommt es unter diesen Bedingungen zu einer gesteigerten Urinausscheidung.

13.5

Niere als Bildungsstätte und Zielorgan von Hormonen

In den Nieren werden einerseits Hormone gebildet oder metabolisiert, andererseits beeinflussen renal oder extrarenal freigesetzte Hormone die Nierenfunktion (⊡ Tabelle 13.3 u. 13.4). Die Wirkungen der Hormone bzw. die zugehörigen Regelkreise sind an anderer Stelle dargestellt, sodass hier auf die entsprechenden Ausführungen verwiesen werden kann.

⊡ Tabelle 13.3. Hormone, die in den Nieren gebildet werden (Auswahl) Hormon

Hauptwirkungen

s. Kap.

Erythropoietin

Förderung der Erythropoiese

4.3.3

Renin

Förderung der Angiotensin-I-Bildung

14.3.2

Angiotensin II

Aldosteronfreisetzung, Vasokonstriktion, Durstempfindung

14.3.2

Kalzitriol

Ca2+- und Phosphat-Homöostase

15.8.3

Kinine

lokale Vasodilatation

15.10

Eikosanoide

Vasodilatation, Steigerung der Reninsekretion (PGE2, PGI2), Hemmung der ADH-Wirkung (PGE2), Vasokonstriktion (Thromboxan A2)

15.10

474


⊡ Tabelle 13.4. Extrarenal gebildete Hormone, die tubuläre Transportprozesse beeinflussen (Auswahl)

VI

Hormon

Hauptwirkungen

s. Kap.

Adiuretin (ADH)

Förderung der Wasserresorption

15.2.1

Aldosteron

Förderung der Na+-Resorption, Förderung der K+- und H+-Sekretion

15.4.2

2+

Parathormon (PTH)

Förderung der Ca -Resorption, Hemmung der Phosphatresorption

15.8.1

Kalzitonin

Hemmung der Ca2+- und Phosphatresorption

15.8.2

+

Atriopeptin

Hemmung der Na -Resorption

6.7.3

Kortisol

Stimulation der Na+-Resorption

15.4.1

Trijodthyronin (T3)

Aktivierung der Na+/K+-ATPase

15.3

13.6

Funktion der Harnblase und Miktion

13.6.1

Funktion der Harnblase

Die Harnblase dient als Reservoir für den von der Niere kontinuierlich ausgeschiedenen Urin. Ihr Fassungsvermögen beträgt beim Erwachsenen 0,6– 1,0 l. Bevor jedoch dieses Volumen erreicht wird, tritt schon bei einer Ansammlung von 150–300 ml Urin die Empfindung der Blasenfüllung auf. Mit beginnender Füllung steigt der Druck innerhalb der Blase zunächst etwas an, um bei weiterer Volumenzunahme weitgehend konstant zu bleiben. Bei stärkerer Füllung setzt dann die aktive Blasenentleerung ein, bevor der Druck weiter ansteigen kann. Die Blasenmuskulatur passt sich also dem jeweiligen Füllungszustand so an, dass ein weitgehend konstanter Blasentonus aufrechterhalten wird. Dieses Verhalten ist vor allem auf die viskös-elastischen Eigenschaften der glatten Blasenmuskulatur zurückzuführen. Nervale Einflüsse sind an der Erzeugung des Tonus kaum beteiligt.

13.6.2

Kontinenz und Miktion

Kontinenz Der Entleerungsmechanismus der Blase unterliegt der zentralen Kontrolle. Unter dem Einfluss hemmender Impulse aus dem Mittelhirn und vor allem

475 13.6 · Funktion der Harnblase und Miktion

13

aus der Hirnrinde kann der Miktionsreflex ( s. unten) unterdrückt werden. An dieser Hemmung, die von einem lateralen Kontinenzzentrum in der vorderen Brückenregion ausgeht, sind sympathische Fasern beteiligt, die vom Lumbalmark (L1–L3) ausgehen und im N. hypogastricus zur Blasenmuskulatur ziehen. Die Aktivierung der sympathischen Axone führt zu einer Erschlaffung des Detrusors und zu einer Tonussteigerung des inneren Sphinkters. Die Aufhebung der zentralen Hemmung löst bei entsprechender Blasenfüllung den Miktionsreflex aus. Merke

Die Blasenentleerung (Miktion) stellt einen willkürlich ausgelösten, danach reflektorisch ablaufenden Vorgang dar, an dem mehrere Teilprozesse beteiligt sind:  Kontraktion des Detrusor vesicae (glatte Muskulatur der Blasenwand),  Erweiterung der Harnröhre im Bereich des inneren Sphinkters durch die Kontraktion des Detrusor vesicae,  Erschlaffung des äußeren Sphinkters der Harnröhre (quer gestreifte Muskulatur des Beckenbodens) und  Kontraktion der Bauchmuskulatur, Fixierung des Zwerchfells.

Miktionsreflex ( ⊡ Abb. 13.18) Der Füllungszustand der Harnblase wird von Dehnungssensoren in der Wand registriert. Die afferenten Nervenimpulse laufen im N. splanchnicus pelvinus zum Sakralmark (S2–S4) und über Zwischenneurone zu übergeordneten Strukturen in der vorderen Brückenregion. Steigt das Füllungsvolumen über 150 ml an, so nimmt die Frequenz der afferenten Nervenimpulse zu; ab 300–500 ml wird die Empfindung des Harndrangs ausgelöst. Bei Fortfall von zentralen Hemmungsmechanismen ( s. oben) kommt es dann über einen Reflexbogen, der die vordere Brückenregion (mediales Miktionszentrum) durchläuft, zur Aktivierung von motorischen Neuronen im Sakralmark. Die efferenten Impulse gelangen hierbei über die parasympathischen Anteile des N. splanchnicus pelvinus zum Detrusormuskel (Kontraktion) und über den N. pudendus zum äußeren Sphinkter (Erschlaffung).

476


VI

⊡ Abb. 13.18. Auslösung und Hemmung des Miktionsreflexes. Grün: afferente Bahn, rot: efferente parasympathische Aktivierungsbahn, blau: efferente sympathische Hemmungsbahn, gelb: spinaler Reflexbogenschluss, der nach Querschnittsläsion in Funktion tritt, schwarz: Willkürinnervation des äußeren Sphinkters

Miktionsstörungen bei Querschnittsläsion. Nach einer akuten Durchtrennung des Rückenmarks oberhalb des Sakralmarks kann im Stadium des spinalen Schocks zunächst keine reflektorische Entleerung mehr stattfinden (Miktionsstörung ). Erst nach einigen Wochen ist der Miktionsreflex wieder auslösbar. Der Reflexbogen verläuft jetzt – wie beim Säugling – über die spinalen Zentren im Sakralmark (»Reflexblase«). Bei Zerstörung von S2-S4 reagiert die Blase auf Dehnung der glatten Muskulatur mit häufigen Teilentleerungen ohne Einschaltung des spinalen Reflexweges (»autonome Blase«). Die Entleerungen erfolgen in diesem Fall unter Mitwirkung autonomer Ganglienzellen in der Blasenwand.

477 14.1 · Wasserhaushalt

14

14 Wasser-, Elektrolytund Säure-Basen-Haushalt 14.1

Wasserhaushalt

14.1.1

Wassergehalt des Körpers

Merke

Von allen Bestandteilen des Körpers hat das Wasser den größten Anteil. Beim Neugeborenen entfallen darauf etwa 75 %, beim erwachsenen Mann (je nach Körpergewicht und Alter) 50–70 % des Körpergewichts.

Bei Frauen ist der Wassergehalt des Organismus deutlich geringer als bei Männern, weil Fettgewebe, das nur 10–30 % Wasser enthält, bei Frauen meist relativ stärker ausgebildet ist. Bezieht man den Wassergehalt des Organismus auf die fettfreie Körpermasse, so ergibt sich für beide Geschlechter ein relativ konstanter Wasseranteil von 73 %. Der relative Wassergehalt verschiedener Organe und deren Anteile am Körpergewicht des Erwachsenen sind in ⊡ Tabelle 14.1 angegeben. ⊡ Tabelle 14.1. Durchschnittlicher relativer Wassergehalt einzelner Organe und deren durchschnittlicher Anteil am Körpergewicht für den Erwachsenen (Organ-)Gewebe

Wassergehalt (%)

Blut

83

Anteil am Körpergewicht (%) 7,5

Nieren

83

0,4

Herz

79

Skelettmuskulatur

76

Gehirn

75

2

Haut

72

18

Leber

68

2

Skelett

22

16

Fettgewebe

10–30

10

0,5 41

478

Kapitel 14 · Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt

14.1.2

Wasserbilanz

Merke

Normalerweise besteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen der Wasseraufnahme und den Wasserverlusten des Organismus. Wie ⊡ Tabelle 14.2 zeigt, beträgt beim Erwachsenen unter den klimatischen Bedingungen und Ernährungsgewohnheiten in Mitteleuropa der mittlere tägliche Wasserumsatz 2,5 l.

VI

Die Wasserzufuhr erfolgt etwa zur Hälfte durch Trinken, zur anderen Hälfte durch Wasseraufnahme mit der Nahrung und Bildung von Oxidationswasser. Die Wasserabgabe findet überwiegend durch Harnproduktion in der Niere, zum geringeren Teil durch unmerkliche Wasserverdunstung (Perspiratio insensibilis, Kap. 9.3.1) über die Haut und die Atemluft statt. Ein kleiner Anteil wird weiterhin mit den Fäzes ausgeschieden. Unter Berücksichtigung einer Bilanzsumme von 2,5 l ergibt sich ein täglicher Wasserumsatz des Erwachsenen von etwa 3–4 % des Körpergewichts. Beim Säugling ist der relative Wasserumsatz erheblich größer (ca. 10 % des Körpergewichts), sodass es leicht zu Störungen der Wasserbilanz kommen kann. Die Bilanzsumme steigt bei Gewöhnung an exzessive Trinkmengen oder bei Wärmebelastung stark an. Bei Arbeiten in großer Hitze (z. B. in einer Gießerei) kann der Wasserverlust 1,6 l/Std. erreichen, wobei infolge der Schweißabgabe gleichzeitig ein erheblicher Kochsalzverlust eintritt, der durch zusätzliche Salzzufuhr ausgeglichen werden muss.

Der minimale Wasserbedarf des Erwachsenen beträgt ca. 1,5 l/Tag, weil der Verlust von 0,9 l/Tag durch Verdunstung unvermeidlich ist und die Niere für die Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen ein Harnvolumen von mindes⊡ Tabelle 14.2. Durchschnittliche tägliche Wasserbilanz des Erwachsenen Wasseraufnahme

(l)

Wasserabgabe

(l)

Trinken

1,3

Urin

1,5

mit der Nahrung

0,9

Lungen und Haut

0,9

Oxidationswassera

0,3

Fäzes

0,1

Bilanzsumme

2,5

a

Beim oxidativen Abbau entstehen

2,5 pro g Kohlenhydrat pro g Fett pro g Eiweiß

0,60 ml Wasser 1,09 ml Wasser 0,44 ml Wasser

479 14.1 · Wasserhaushalt

14

tens 0,6 l/Tag bilden muss. Für den Säugling ist der minimale Wasserbedarf mit 0,3 l/Tag anzusetzen.

14.1.3

Flüssigkeitsräume des Organismus

Einteilung der Flüssigkeitsräume Unter funktionellen Aspekten unterteilt man die Flüssigkeitsräume des Organismus in die Kompartimente der extrazellulären Flüssigkeit (ca. 17 l) und der intrazellulären Flüssigkeit (ca. 28 l, ⊡ Tabelle 14.3). Merke

Zur extrazellulären Flüssigkeit gehören die interstitielle Flüssigkeit (in den Spalträumen zwischen den Zellen, einschließlich Lymphe), das Blutplasma und die transzellulären Flüssigkeiten (Liquor cerebrospinalis, Drüsensekrete, Flüssigkeiten in den Körperhöhlen, Kammerwasser des Auges, Synovialflüssigkeit in den Gelenken). Die intrazelluläre Flüssigkeit umfasst die Flüssigkeiten in den Gewebe- und Blutzellen.

Bestimmung der Flüssigkeitsvolumina. Das Volumen der einzelnen Flüssigkeitsräume kann auf direktem Wege mit Hilfe der Indikatorverdünnungsmethode bestimmt werden. Hierzu verwendet man Substanzen, die sich in dem zu bestimmenden Raum gleichmäßig verteilen, d. h. deren Verteilungsvolumen dem jeweiligen Flüssigkeitsraum entspricht. Die nichttoxischen Indikatorsubstanzen müssen nach Erreichen des Verteilungsgleichgewichts im Verteilungsraum in der gleichen Konzentration wie im Blutplasma vorliegen; sie dürfen darüber hinaus im Stoffwechsel weder synthetisiert noch abgebaut werden.

⊡ Tabelle 14.3. Durchschnittlicher Flüssigkeitsgehalt der Kompartimente beim jüngeren Erwachsenen (70 kg) in Absolutwerten (l) und in (gerundeten) prozentualen Anteilen am Körpergewicht Volumen (l)

% des Körpergewichts

Extrazelluläre Flüssigkeit Interstitielle Flüssigkeit Blutplasma Transzelluläre Flüssigkeit

17

24

Intrazelluläre Flüssigkeit Gewebezellenflüssigkeit Blutzellenflüssigkeit

28

Gesamtkörperflüssigkeit

45

17 4 3

12 3 2 40 25,5 2,5

36,5 3,5 64

480


Zur Durchführung des Indikatorverdünnungsverfahrens appliziert man zunächst eine bestimmte Indikatormenge M intravenös. Nach gleichmäßiger Verteilung der Testsubstanz in dem zu bestimmenden Flüssigkeitsvolumen V wird ihre Konzentration C im Blutplasma ermittelt. Auf Grund der Massenbilanz errechnet sich dann das Verteilungsvolumen V aus: V = M/C

VI

(14.1)

Zur Bestimmung des Gesamtkörperwassers benutzt man Substanzen, die durch Zellmembranen diffundieren können. Solche Indikatoren sind Antipyrin, schweres Wasser (D2O) und mit Tritium oder 18 O markiertes Wasser. Die Größe des Extrazellularraums wird mit Substanzen ermittelt, welche die Kapillarwände passieren, Zellmembranen aber nicht durchdringen können. Diese Bedingungen erfüllen z. B. Inulin, Mannitol, Thiosulfat, Thiocyanat und radioaktiv markiertes Sulfat. Die mit diesen Substanzen bestimmten Verteilungsräume sind nicht völlig identisch, weshalb man korrekterweise das ermittelte Volumen als Inulinraum, Sulfatraum usw. kennzeichnet. Die Bestimmung des Plasmavolumens wurde bereits in Kap. 4.1.1 erläutert. Das intrazelluläre und das interstitielle Flüssigkeitsvolumen können nicht direkt gemessen werden. Beide Teilvolumina lassen sich jedoch anhand von experimentell ermittelten Verteilungsräumen errechnen: Das intrazelluläre Volumen ergibt sich aus der Differenz zwischen Gesamtkörperwasser und extrazellulärem Flüssigkeitsvolumen, das interstitielle Volumen aus der Differenz zwischen Extrazellularvolumen und Plasmavolumen.

14.2

Elektrolytverteilung in den Körperflüssigkeiten

Elektrolytkonzentrationen Die verschiedenen Flüssigkeitsräume weisen jeweils eine charakteristische Verteilung der Kationen und Anionen auf. In ⊡ Tabelle 14.4 sind die Ionenkonzentrationen für das Blutplasma sowie für die interstitielle und die intrazelluläre Flüssigkeit angegeben. Die molaren Konzentrationen (mmol/l) verdeutlichen die osmotischen Verhältnisse, die Äquivalentkonzentrationen (mval/l = Wertigkeit · mmol/l) die Ladungsverteilungen. Man erkennt, dass in allen Flüssigkeitsräumen die Summe der Äquivalentkonzentrationen der Kationen gleich der der Anionen ist, d. h. ein Ladungsgleichgewicht (Elektroneutralität) besteht. Dies veranschaulicht auch ⊡ Abb. 14.1, in der die Ionenverteilungen in Form von Säulendiagrammen (Ionogrammen) dargestellt sind.

Blutplasma Im Blutplasma entfällt der größte Konzentrationsanteil in der Kationengruppe auf Na+, in der Anionengruppe auf Cl–. Aber auch Bikarbonat (Hydrogenkarbonat) und Proteinat liefern noch erhebliche Beiträge zur Anionenkonzentration. Es fällt auf, dass die molare Gesamtkonzentration der Anionen

14

481 14.2 · Elektrolytverteilung in den Körperflüssigkeiten

⊡ Tabelle 14.4. Ionenkonzentrationen in Körperflüssigkeiten. Konzentrationsangaben (gerundete Mittelwerte) für das Blutplasma und die interstitielle Flüssigkeit in mmol/l bzw. mval/l, für die intrazelluläre Flüssigkeit (Skelettmuskel, z. T. geschätzt) in mmol/kg Zellwasser bzw. mval/kg Zellwasser Blutplasma

Interstitielle Flüssigkeit

Intrazelluläre Flüssigkeit

mmol/l

mval/l

mmol/l

mval/l

mmol/kg

mval/kg

Kationen Na+ K+ Ca2+ Mg2+

142 4 2,5 1

142 4 5 2

144 4 1,3 0,7

144 4 2,5 1,5

12 150 1b 13b

12 150 2 26

Summe

149,5

153

150

152

176

190

Anionen Cl– HCO3– HPO42–/H2PO4– Proteinate Sonstigea

104 24c 1,5 1,5 6

104 24 2,5 16 6,5

115 27 1,5 ≈ 0d 6,5

115 27 2,5 ≈ 0,5 7

4 12 30 6 65

4 12 50 54 70

Summe

137

153

150

152

117

190

a b

c d

Anionen der organischen Säuren und der Schwefelsäure Ca2+- bzw. Mg2+-Gesamtkonzentration (die Konzentration des freien Ca2+ ist < 0,001 mmol/l und die des freien Mg2+ ca. 1,5 mmol/l) im arteriellen Blutplasma sehr kleine interstitielle Proteinkonzentration, variierend in den verschiedenen Geweben

kleiner ist als die der Kationen. Dieser Tatbestand wird auch als diagnostisches Kriterium genutzt. Vereinfachend definiert man als Anionenlücke die Konzentrationsdifferenz zwischen Na+ und (Cl– + HCO3–). Diese Differenz soll im venösen Blut mit einer etwas höheren Bikarbonatkonzentration (25–27 mmol/l) normalerweise 12–14 mmol/l betragen und kann bei SäureBasen-Störungen ( Kap. 14.5.4) abweichende Werte aufweisen. Die Summe aller Kationen- und Anionenkonzentrationen beträgt (nach ⊡ Tabelle 14.4) 286 mmol/l. Addiert man hierzu noch die Konzentrationen der Nichtelektrolyte des Plasmas (ca. 15 mmol/l), so ergibt sich eine Gesamtkonzentration aller osmotisch wirksamen Teilchen von ca. 301 mosmol/l. Tatsächlich findet man jedoch eine etwas kleinere Osmolarität von ca. 270 mosmol/l und eine entsprechende Osmolalität ( Kap. 4.2.1) von ca. 290 mosmol/kg Plasmawasser, da ein Teil der Elektrolyte an Eiweiß gebunden ist oder in undissoziierter Form vorliegt.

482


VI

⊡ Abb. 14.1. Ionenverteilungen im Blutplasma, in der interstitiellen und in der intrazellulären Flüssigkeit (Konzentrationen in mval/l bzw. mval/kg Zellwasser). Man beachte die Erläuterungen a–d in ⊡ Tabelle 14.4

Merke

Die Osmolalität des Blutplasmas beträgt also knapp 0,3 osmol/kg. Dies entspricht einer Gefrierpunktserniedrigung um 0,56 °C. Im Idealfall einer teilchenundurchlässigen Porenmembran, der allerdings für Zellmembranen nicht zutrifft, wäre bei 37 °C der zugeordnete osmotische Druck 7,6 atm.

Interstitielle Flüssigkeit Die interstitielle Flüssigkeit hat eine ähnliche Zusammensetzung wie das Blutplasma. Ein Unterschied besteht darin, dass im Interstitium – wegen der geringen Durchlässigkeit der Kapillarwände für Eiweiße – nur eine kleine Proteinkonzentration vorliegt.

483 14.3 · Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalts

14

Die sonstigen kleinen Unterschiede ergeben sich aus 3 Gründen:  Maßgebend für den Ionenaustausch zwischen Plasma und Interstitium sind die Konzentrationen im Plasmawasser, d. h. die Osmolalitäten. Diese liegen um ca. 7 % höher als die (auf das Gesamtplasma bezogenen) Osmolaritäten. Entsprechend höher sind die molaren Konzentrationswerte für die interstitielle Flüssigkeit.  Die DONNAN-Verteilung ( Kap. 1.4.2) bewirkt, dass im Interstitium die Konzentrationen der einwertigen Kationen um 5 % und die der zweiwertigen Kationen um 10 % niedriger sind als im Blutplasma. Bei den Anionen erhöhen sich dagegen die Konzentrationen im Interstitium gegenüber dem Plasma in gleichem Maße.  Ca2+ und Mg2+ sind im Blutplasma z. T. an Proteine gebunden. Nur die diffusiblen Anteile, d. h. die freien und komplex gebundenen zweiwertigen Kationen, gelangen in das Interstitium, sodass hier kleinere Ca2+- und Mg2+-Konzentrationen vorliegen als im Plasma.

Intrazelluläre Flüssigkeit Die ionale Zusammensetzung der intrazellulären Flüssigkeit unterscheidet sich grundlegend von der der extrazellulären Flüssigkeit. In der Zelle dominieren auf der Kationenseite die K+-Ionen, auf der Anionenseite nimmt Phosphat weitgehend die Stelle von Chlorid ein. Diese prinzipielle Verteilung findet man in allen Zellen; im übrigen weisen jedoch die (auf das Zellwasser bezogenen) Ionenkonzentrationen zwischen den verschiedenen Organen und Geweben teilweise beträchtliche Unterschiede auf. Die in ⊡ Tabelle 14.4 und ⊡ Abb. 14.1 angegebene Elektrolytverteilung bezieht sich auf den Skelettmuskel, wobei jedoch nicht alle Konzentrationswerte genau bekannt sind. Die grundlegenden Unterschiede zwischen Zelle und Außenmedium, die vor allem hinsichtlich der K+- und Na+-Konzentrationen bestehen, sind eine wesentliche Voraussetzung für viele Lebensprozesse (z. B. die Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen). Aufrechterhalten werden die Konzentrationsunterschiede für K+ und Na+ durch die membranständige Na+/K+ATPase ( Kap. 1.2.2).

14.3

Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalts

Für die Funktionsfähigkeit der Organe und Gewebe ist es von entscheidender Bedeutung, dass innerhalb und außerhalb der Zellen die Flüssigkeitsvolumina und Elektrolytkonzentrationen konstant gehalten werden. An der Kontrolle dieser Größen sind mehrere hormonale Regelsysteme beteiligt, die sich z. T. in ihrer Wirkung ergänzen.

484


14.3.1

Osmoregulation

Merke

Eine wesentliche Regelgröße der Wasser- und Elektrolyt-Homöostase ist die osmotische Gesamtkonzentration (Osmolarität) in der extrazellulären Flüssigkeit. Stellglieder des entsprechenden Regelkreises sind die durstinduzierte Flüssigkeitsaufnahme und die ADH-gesteuerte Wasserausscheidung durch die Nieren (⊡ Abb. 14.2).

VI

Osmosensoren und Durst Im vorderen Hypothalamus finden sich in zirkumventrikulären Organen Neuronenpopulationen, welche die Durstempfindung auslösen und damit das Trinkverhalten steuern. Die in diesem Gebiet lokalisierten Osmosensoren reagieren sehr empfindlich auf Änderungen der Osmolarität im Blutplasma.

Blutdruckabfall

⊡ Abb. 14.2. Synopsis der Regeleinrichtungen für die Kontrolle von Osmolarität und Volumen des Blutes und der extrazellulären Flüssigkeit (EZF). NS = Nucl. supraopticus


14

Bereits Abweichungen um 1 % vom Normwert können die Stellglieder des Regelkreises (Wasseraufnahme bzw. -ausscheidung) beeinflussen. Insbesondere führt ein Anstieg der Plasma-Osmolarität über eine Zellschrumpfung zur Durstempfindung (hyperosmotischem Durst), wodurch die Flüssigkeitsaufnahme verstärkt und damit die zunächst erhöhte Osmolarität wieder vermindert wird. Auch Angiotensin II kann die Durstempfindung auslösen.

Kontrolle der Wasserausscheidung Von den Neuronen im vorderen Hypothalamus wird auch die renale Wasserausscheidung kontrolliert. Regelgröße ist wieder die Osmolarität des Blutplasmas. Die von den Osmosensoren registrierten Veränderungen beeinflussen die Bildung und Freisetzung von Adiuretin (ADH, Kap. 15.2.1) und damit die Wasserausscheidung durch die Nieren ( Kap. 13.4.1). Steigt die Plasma-Osmolarität an, so wird vermehrt ADH freigesetzt und infolgedessen die Wasserresorption in den Sammelrohren verstärkt. Die resultierende Wasserretention wirkt einem weiteren Anstieg der Osmolarität entgegen. Umgekehrt kommt es bei einer Abnahme der Osmolarität zu einer Zellschwellung und in Folge zu einer Hemmung der ADH-Freisetzung und damit zu einer Wasserdiurese.

14.3.2

Regulation des Extrazellularvolumens

Merke

Die Kontrolle des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens ist mit der Osmoregulation eng verknüpft. An der Volumenregulation sind vor allem das Adiuretin-System und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beteiligt (⊡ Abb. 14.2).

Volumensensoren und Volumenregulation Änderungen des zentralen Blutvolumens werden von den (in den Herzvorhöfen und herznahen Venen lokalisierten) Volumensensoren (Dehnungssensoren, Kap. 6.7.1) registriert, deren Impulse zum hypothalamischen Regelzentrum für den Wasserhaushalt gelangen. Hierüber wird sowohl die Flüssigkeitsaufnahme als auch die Wasserausscheidung kontrolliert. Eine Abnahme des zentralen Blutvolumens (z. B. nach Blutverlust) führt einerseits

486


zur Steigerung der Durstempfindung (hypovolämischer Durst) und damit zur Volumenauffüllung durch Flüssigkeitsaufnahme. Andererseits kommt es zu einer verstärkten ADH-Freisetzung, sodass die Urinausscheidung eingeschränkt wird. Eine Zunahme des zentralen Blutvolumens (z. B. nach exzessiver Flüssigkeitsaufnahme oder großer Blut- bzw. Plasmainfusion) führt zur Hemmung der ADH-Sekretion und damit zu einer Wasserdiurese (GauerHenry-Reflex, Kap. 5.2.3).

VI

Der arterielle Blutdruck beeinflusst ebenfalls die renale Wasserausscheidung. Ein von den Pressosensoren ( Kap. 6.7.1) registrierter Blutdruckabfall löst über das hypothalamische Zentrum eine verstärkte ADH-Freisetzung aus, die eine Wasserretention zur Folge hat. Ein Blutdruckanstieg führt bereits wegen der gesteigerten Nierenmarkdurchblutung, d. h. ohne Einschaltung des Kontrollzentrums, zu einer vermehrten Urinausscheidung (Druckdiurese, Kap. 13.4.2).

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit hängt in starkem Maße von ihrer Na+-Konzentration ab. Daher ist die Volumenregulation an die Kontrolle der Na+-Homöostase gekoppelt, die vor allem über das Renin-AngiotensinAldosteron-System erfolgt (⊡ Abb. 14.2). Hyponatriämie, Hypovolämie, Blutdruckabfall und erhöhte (β1-adrenerg-vermittelte) Sympathikusaktivität bewirken eine verstärkte Freisetzung von Renin ( Kap. 13.1.2) aus den Epitheloidzellen der Vasa afferentia. Renin ist eine Protease, die aus Angiotensinogen, einem in der Leber gebildeten α2-Globulin, das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet. Dieses wird durch das im Blut, vor allem aber in der Lunge vorkommende Angiotensin-Konversionsenzym (Angiotensin Converting Enzyme) in Angiotensin II ( Kap. 13.1.2) umgewandelt, das u. a. die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde stimuliert. Hier fördern außerdem Hyperkaliämie und u. U. auch Hyponatriämie unmittelbar die Aldosteron-Abgabe. Angiotensin II steigert die Durstempfindung, Aldosteron vermindert die renale Na+- und Wasser-Ausscheidung ( Kap. 13.3.1). Insgesamt kommt es also zum Anstieg der extrazellulären Na+-Konzentration und (sofern ausreichend Flüssigkeit aufgenommen wird) zur Zunahme des extrazellulären Volumens. Atriopeptin (ANF, Kap. 6.7.3), das bei Vorhofdehnung, also bei verstärktem venösen Angebot freigesetzt wird, hat einen gegenteiligen Effekt.


14.3.3

14

Kontrolle der Isoionie

Für die Funktionsfähigkeit der Organe und Gewebe ist es von entscheidender Bedeutung, dass innerhalb und außerhalb der Zellen die Konzentrationen der einzelnen Ionen in einem bestimmten Verhältnis zueinander konstant gehalten werden (Isoionie).

Natrium und Chlorid Die Zufuhr dieser Ionen (hauptsächlich in Form von Kochsalz) unterliegt erheblichen inter- und intraindividuellen Schwankungen. In Abhängigkeit von den Ernährungsgewohnheiten werden von Erwachsenen täglich 2–8 g (90–350 mmol) Na+ und 2,5–10 g (70–280 mmol) Cl– aufgenommen und ausgeschieden (empfohlene Aufnahme: maximal 0,1 g/kg NaCl). Trotz variierender Zufuhr bleiben die extrazellulären Na+- und Cl–-Konzentrationen weitgehend unverändert. Dies ist für den Organismus von besonderer Bedeutung, weil vor allem diese Ionen das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit bestimmen. Die Regulation erfolgt über die renale Na+-Ausscheidung, vermittelt durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und Atriopeptin ( s. oben). Eng damit verbunden ist die kontrollierte Cl–-Ausscheidung, die jedoch durch den jeweiligen Säure-Basen-Status beeinflusst wird, weil an der Cl–-Resorption in den Sammelrohren ein HCO3–/Cl–-Antiporter beteiligt ist.

Kalium Die tägliche Aufnahme von Kalium, das Hauptkation des Intrazellularraums, beträgt beim Erwachsenen 2–5 g (50–125 mmol). K+-Ionen bestimmen wesentlich die Elektroneutralität und die Osmolarität im Inneren der Zellen, beeinflussen Enzymaktivitäten und schaffen die Voraussetzung für die Erregbarkeit der Nerven- und Muskelzellen. Die Kontrolle der extrazellulären K+Konzentration erfolgt über die renale Ausscheidung unter Mitwirkung von Aldosteron, wobei die Ausscheidungsrate dem Angebot zweckmäßig angepasst wird ( Kap. 13.3.1). Für die Aufrechterhaltung der K+-Konzentration im Zellinneren, die etwa 30 mal höher ist als die im extrazellulären Raum, sorgt die membranständige Na+/K+-ATPase.

Kalzium und Phosphat Für den Erwachsenen beträgt der tägliche Bedarf an Kalzium ca. 0,8–1,0 g (20–25 mmol) und an anorganischem Phosphat ca. 1 g (33 mmol). Gemein-

488

VI


sam sind beide am Aufbau des Knochens und der Zähne beteiligt. Ca2+ hat darüber hinaus wichtige Aufgaben bei der Steuerung zellulärer Funktionen. Es dient als Second Messenger bei der intrazellulären Signalübertragung ( Kap. 2.2.1) und vermittelt die elektromechanische Kopplung in Muskelzellen ( Kap. 5.2.1). Es steuert die Exozytose von Sekreten, Transmittern und Hormonen und ist an der Blutgerinnung ( Kap. 4.9.3) beteiligt. Ferner beeinflusst die Konzentration der freien Ca2+-Ionen in der extrazellulären Flüssigkeit die Erregbarkeit von Neuronen und Muskelzellen. An der Kontrolle der Ca2+-Phosphat-Homöostase ( Kap. 15.8) sind Parathormon, Kalzitriol und in geringerem Maße Kalzitonin beteiligt.

Magnesium Die Magnesiumbilanz des Erwachsenen ist bei einer täglichen Zufuhr von etwa 0,3 g (12 mmol) ausgeglichen. Mg2+-Ionen beeinflussen in den Zellen eine Vielzahl enzymatisch gesteuerter Reaktionen. Außerdem dämpfen sie die neuromuskuläre Erregbarkeit und hemmen in hoher Konzentration die Freisetzung von einigen Hormonen sowie des Transmitters Azetylcholin an der motorischen Endplatte. Von den mit der Nahrung zugeführten Mg2+Ionen werden im Intestinaltrakt durchschnittlich nur 30 % resorbiert, wobei verschiedene Hormone die Anpassung an den Bedarf regeln. An der Mg2+Homöostase ist insbesondere Parathormon beteiligt, das sowohl die enterale als auch die tubuläre Mg2+-Resorption fördert.

14.4

Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts

Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts können verschiedene Körperfunktionen erheblich beeinträchtigen und u. U. sogar den Tod zur Folge haben. Merke

Eine negative Wasserbilanz führt zu einer Dehydratation (Wasserdefizit, Volumenverlust), eine positive Wasserbilanz zu einer Hyperhydratation (Wasserüberschuss, Volumenzunahme) des Organismus. Dabei entscheidet die jeweils vorliegende extrazelluläre Osmolarität darüber, ob die Störungen ▼

489 14.4 · Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts

14

des Wassergleichgewichts auf den Extrazellularraum beschränkt bleiben oder sich auch auf den Intrazellularraum auswirken. Man unterscheidet isoosmolare, hyperosmolare und hypoosmolare Hydratationsstörungen.

Primäre Hydratationsstörungen Als Folge eines Wassermangels kommt es zunächst zur Abnahme des Extrazellularvolumens und in Verbindung damit zum Anstieg der extrazellulären Osmolarität (hyperosmolare Dehydratation, ⊡ Tabelle 14.5). Dadurch wird dann – osmotisch bedingt – dem Intrazellularraum Wasser entzogen, sodass schließlich beide Flüssigkeitsräume eingeschränkt sind. Häufigste Ursache ist eine reduzierte Wasseraufnahme bei verminderter Durstempfindung, insbesondere bei Schwerkranken und bei alten Menschen. Auch Säuglinge sind stärker gefährdet, weil sie einen relativ hohen Wasserbedarf haben. Ein Wasserdefizit kann auch durch eine gesteigerte renale Ausscheidung bei Diabetes insipidus oder osmotischer Diurese (z. B. Glukosurie bei Diabetes mellitus), aber auch durch extrarenalen Flüssigkeitsverlust (Schwitzen bei körperlicher ⊡ Tabelle 14.5. Hydratations- und Osmolaritätsstörungen. Auswirkung auf die extrazelluläre Osmolarität (Osmol.), das Extrazellularvolumen (EZV) und das Intrazellularvolumen (IZV) sowie deren Ursachen (↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, n = normal) Osmol.

EZV

IZV

Ursachen (Auswahl)

Wassermangel hyperosmolare Dehydratation

↑

↓

↓

reduz. Wasseraufnahme, osmotische Diurese, Schwitzen (Arbeit, Fieber)

Wasserüberschuss hypoosmolare Hyperhydratation

↓

↑

↑

erhöhte Wasseraufnahme, reduzierte GFR, ADH-Überfunktion

Na+-Mangel hypoosmolare Dehydratation

↓

↓

↑→n

reduz. NaCl-Aufnahme, Aldosteronmangel, Saluretikaabusus

Na+-Überschuss hyperosmolare Hyperhydratation

↑

↑

↓→n

erhöhte NaCl-Aufnahme, Infusion hyperosmolarer NaCl-Lösungen, Aldosteronüberschuss

Wasser- und Na+-Mangel isoosmolare Dehydratation

n

↓

n

Blutverlust, Diarrhö, Ergüsse in Körperhöhlen, Saluretikaabusus

Wasser- und Na+-Überschuss isoosmolare Hyperhydratation

n

↑

n

Infusion isoosmolarer NaCl-Lösungen, Hypervolämie bei Schwangeren

490

VI


Arbeit und Fieber) entstehen, wobei die Durstempfindung zunimmt (Durstexsikkose). Wird das Defizit nicht durch Trinken gedeckt, so tritt bei einem Wasserverlust von mehr als 20 % des Körperwassers Fieber (Durstfieber) auf. Weitere Symptome sind Unruhe, Verwirrtheit und Koma. Bei Verlust von mehr als 40 % des Körperwassers tritt der Tod ein. Bei einem Wasserüberschuss (Wasserintoxikation) führt die primäre Zunahme des Extrazellularvolumens zu einer Abnahme der extrazellulären Osmolarität (hypoosmolare Hyperhydratation). Auf Grund des osmotischen Gradienten kommt es dann zu einem Wassereinstrom in die Zellen. Die hypoosmolare Hyperhydratation ist also durch eine Vergrößerung beider Flüssigkeitsräume gekennzeichnet. Eine solche Störung kann durch die übermäßige Aufnahme elektrolytfreier Flüssigkeit verursacht werden. Den gleichen Effekt hat die Zufuhr großer Volumina einer isoosmolaren Glukoselösung, weil Glukose schnell metabolisiert wird und damit ihre osmotische Wirksamkeit verliert. Normalerweise wird jedoch ein Wasserüberschuss kurzfristig durch die Nieren ausgeschieden. Voraussetzung für eine längerdauernde hypoosmolare Hyperhydratation ist also das Bestehen einer renalen Ausscheidungsstörung (z. B. bei Abnahme der glomerulären Filtrationsrate oder bei inadäquater, d. h. bei verstärkter ADH-Sekretion). Symptome einer Hyperhydratation sind periphere Ödeme, Zeichen eines Blutstaus in der Lunge sowie u. U. eine Blutdruckerhöhung.

Primäre Osmolaritätsstörungen Bei einem Na+-Mangel ist die extrazelluläre Osmolarität vermindert. Aus osmotischen Gründen kommt es zunächst zu einer Wasserverlagerung aus dem Interstitium in die Zellen, die nach einer gewissen Zeit durch zelluläre Mechanismen teilweise rückgängig gemacht wird. Das Extrazellularvolumen bleibt jedoch reduziert (hypoosmolare Dehydratation). Eine solche Störung kann durch ungenügende NaCl-Aufnahme verursacht werden. Aber auch renale Na+-Verluste (bei Aldosteronmangel oder bei chronischem Gebrauch von Saluretika) und extrarenale Na+-Verluste (bei Erbrechen, Durchfall oder Schwitzen) können zu einer hypoosmolaren Dehydratation führen. Im Vordergrund der Symptome stehen die durch Hypovolämie bedingten kardiovaskulären Störungen (Tachykardie, Blutdruckabfall) und hypovolämischer Durst; im Extremfall kommt es zur Bewusstseinstrübung und zum Koma. Die Mangelsituation lässt sich jedoch durch Kochsalzzufuhr leicht beseitigen.

491 14.4 · Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts

14

Bei einem Na+-Überschuss kommt es infolge der erhöhten extrazellulären Osmolarität zunächst zu einer Wasserverlagerung aus den Zellen in den extrazellulären Raum. Trotz zellulärer Mechanismen, die dieser Verlagerung entgegenwirken, bleibt eine Vergrößerung des Extrazellularvolumens bestehen (hyperosmolare Hyperhydratation). Ursachen hierfür sind u. a. eine vermehrte NaCl-Aufnahme, die Infusion großer Volumina hyperosmolarer NaCl-Lösung sowie eine Überproduktion von Aldosteron.

Isoosmolare Hydratationsstörungen Der Verlust oder die Zufuhr isoosmolarer Flüssigkeit führt lediglich zu einer Veränderung des Extrazellularvolumens, während das Intrazellularvolumen infolge des unveränderten osmotischen Gradienten konstant bleibt. Bei Wasserverlust, der mit einem Na+-Verlust verbunden ist, kommt es also nur zur Abnahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (isoosmolare Dehydratation). Ein solcher Zustand wird u. a. verursacht durch Blutverlust, durch lang dauerndes starkes Erbrechen und durch Saluretikaabusus. Aber auch Flüssigkeitsverluste »nach innen«, wie z. B. innere Blutung, Ergüsse in die Körperhöhlen und Plasmaaustritt bei großflächigen Verbrennungen, können zu einer isoosmolaren Dehydratation führen. In allen diesen Fällen besteht eine Hypovolämie, die zu kardiovaskulären Störungen (Tachykardie, Blutdruckabfall) und bei schnellem Eintritt zum Volumenmangelschock ( Kap. 6.8.2) führen kann. In leichteren Fällen lässt sich die Störung durch Flüssigkeits- und Kochsalzaufnahme beseitigen. Ein gleichzeitiger Wasser- und Na+-Überschuss hat eine Zunahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens zur Folge (isoosmolare Hyperhydratation). Ein solcher Zustand kann bei Infusion großer Volumina isoosmolarer NaCl-Lösung und vor allem bei Krankheiten mit generalisierter Ödembildung ( Kap. 6.3.2) eintreten. Die Normalisierung erfolgt durch NaCl-Diurese bei gleichzeitiger Beschränkung der Flüssigkeits- und Salzaufnahme.

Störungen des Elektrolythaushalts Elektrolytstörungen werden in der Regel durch Ermittlung der Ionenkonzentrationen im Blutplasma nachgewiesen. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Plasmakonzentrationen noch normal sein können, wenn die Gewebekonzentrationen bereits verändert sind. Wichtige Störungen des Elektrolythaushalts mit ihren Ursachen und Folgen sind in ⊡ Tabelle 14.6 zusammengefasst.

492


⊡ Tabelle 14.6. Ursachen und Folgen wichtiger Störungen des Elektrolythaushalts

VI

Störung

Plasmakonzentration

Ursachen (Auswahl)

Folgen (Auswahl)

Hyponatriämie

[Na+] < 135 mmol/l

Aldosteronmangel (Na+-Verlust) Adiuretinüberproduktion (H2O-Retention)

hypoosmolare Dehydratation hypoosmolare Hyperhydratation

Hypernatriämie

[Na+] > 145 mmol/l

Diabetes insipidus (H2O-Verlust) Zufuhr hypertoner NaCl-Lösungen

hyperosmolare Dehydratation hyperosmolare Hyperhydratation

Hypokaliämie

[K+] < 3,5 mmol/l

Aldosteronüberproduktion (renaler K+-Verlust), intestinaler K+-Verlust

Muskelschwäche, Störungen der Herzerregung

Hyperkaliämie

[K+] > 5,5 mmol/l

Aldosteronmangel, Nierenversagen (Oligurie), Azidose

Störungen der neuronalen Erregbarkeit u. der Herzfunktion

Hypokalzämie

[Ca2+] < 2,0 mmol/l

Parathormonmangel, Kalzitriolmangel (vermind. intestinale Ca2+-Absorption)

Steigerung der neuromuskulären Erregbarkeit, Krämpfe (Tetanie)

Hyperkalzämie

[Ca2+] > 2,7 mmol/l

Parathormonüberproduktion, Vitamin-D3-Überdosierung

Herzrhythmusstörungen, Nierensteinbildung

14.5

Säure-Basen-Haushalt

14.5.1

Grundlagen

Säuren und Basen Nach der Definition von Brønsted und Lowry sind Säuren solche Substanzen, die in Lösungen Wasserstoffionen abgeben (Protonen-Donatoren), und Basen Substanzen, die Wasserstoffionen binden (Protonen-Akzeptoren). Danach ist in der Dissoziationsreaktion HA H+ + A–

(14.2)

HA eine Säure (Reaktionsablauf von links nach rechts). Unter geeigneten Bedingungen kann aber auch das Anion A– Wasserstoffionen binden, d. h. die Reaktion in entgegengesetzter Richtung ablaufen. In diesem Fall wäre A– definitionsgemäß eine Base. Sie wird als korrespondierende Base be-

14

493 14.5 · Säure-Basen-Haushalt

zeichnet. Zwischen Dissoziation und Assoziation besteht ein Gleichgewicht, das dem Massenwirkungsgesetz folgt. Bei einer starken Säure, z. B. bei HCl, ist dieses Gleichgewicht sehr stark auf die rechte Seite der Gl. (14.2) verlagert, bei einer schwachen Säure hingegen kann nach Maßgabe der Gleichgewichtskonstanten eine unvollständige Dissoziation vorliegen. Daher haben schwache Säuren unter bestimmten Bedingungen eine Pufferwirkung ( Kap. 14.5.2).

Flüchtige und nichtflüchtige Säuren Unter den Säuren, die als Endprodukte des Zellstoffwechsels auftreten, steht die Kohlensäure (H2CO3) mengenmäßig an erster Stelle. Sie wird durch Hydratisierung von CO2 gebildet, in überwiegend dissoziierter Form zur Lunge transportiert und dort nach Dehydratisierung in Form von CO2 eliminiert. Da das flüchtige Anhydrid der Kohlensäure im gasförmigen Zustand ausgeschieden werden kann, bezeichnet man sie als flüchtige Säure. Daneben entstehen im Zellstoffwechsel auch Säuren, die nur in gelöster Form mit dem Urin zur Ausscheidung gelangen, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure (als Endprodukt des anaeroben Glukoseabbaus), Azetessigsäure und β-Hydroxybuttersäure (bei entgleistem Diabetes mellitus). Diese werden unter der Bezeichnung nichtflüchtige oder fixe Säuren zusammengefasst.

pH-Wert des Blutes Merke

Als Maß für die H+-Konzentration in einer Lösung dient der pH-Wert. Er ist definiert als der negative dekadische Logarithmus der molaren H+-Konzentration bzw. H+-Aktivität: pH = –log [H+]

(14.3)

Einem pH-Wert von 7, der eine neutrale Reaktion kennzeichnet, entspricht somit eine H+-Konzentration von [H+] = 10–7 mol/l. Eine saure Lösung ist durch pH < 7, eine alkalische Lösung durch pH > 7 charakterisiert. Der pH-Wert des arteriellen Blutes (37 °C) liegt im Bereich zwischen 7,37 und 7,43 mit einem Mittelwert von 7,40. Diese Angaben beziehen sich genau genommen auf das Blutplasma. Bei der pH-Messung im Blut mit einer Glas-

494

VI


elektrode steht diese nur mit dem Plasma in Kontakt, sodass der intraerythrozytäre pH-Wert (≈7,2) nicht miterfasst wird. In der Regel ist also mit dem Terminus Blut-pH der pH-Wert des Plasmas gemeint. Das menschliche Blut weist also eine schwach alkalische Reaktion auf. Trotz der ständig schwankenden Abgabe saurer Stoffwechselprodukte an das Blut wird dessen pH-Wert sehr genau konstant gehalten. Diese Konstanz ist eine wichtige Voraussetzung für die Aufrechterhaltung eines geregelten Stoffwechselablaufs in den Körperzellen, weil die am Stoffwechsel (v. a. Glykolyse) beteiligten Enzyme in ihrer Aktivität vom pH-Wert abhängen. Durch pH-Veränderungen unter pathologischen Bedingungen werden die einzelnen Enzyme in wechselndem Maße betroffen, sodass Störungen im Ablauf der Stoffwechselvorgänge die Folge sein können. Weiterhin beeinflusst der pH-Wert die Offenwahrscheinlichkeit von Ionenkanälen, die Erregbarkeit von Zellen, die Gefäßweite, die Erregungsleitung im Herzen, die Knochenmineralisierung u. a. An der Regelung des Säure-Basen-Status, d. h. an der Konstanthaltung des Blut-pH, sind mehrere Faktoren beteiligt. Es sind dies die Puffereigenschaften des Blutes und der Gasaustausch in der Lunge sowie die langsamer ablaufenden renalen und hepatischen Regulationsmechanismen.

14.5.2

Puffereigenschaften des Blutes

Charakteristika von Puffersystemen Puffersysteme bestehen aus einer schwachen Säure HA und ihrer korrespondierenden Base A–. Wendet man auf ein solches System, für das die Reaktionsgleichung (14.2) gilt, das Massenwirkungsgesetz an, so ergibt sich: [H+] [A–] 05 = K′, [HA]

(14.4)

wobei die eckigen Klammersymbole die jeweiligen molaren Konzentrationen bezeichnen. K′ ist die Gleichgewichtskonstante (Dissoziationskonstante), in der die speziellen Bedingungen der Lösung, wie z. B. die Ionenstärke, berücksichtigt sind. Erhöht man in einem solchen System die Konzentration der H+-Ionen, dann muss gleichzeitig die Konzentration der undissoziierten Säure ansteigen, damit die Gleichgewichtsbedingung des Massenwir-

14


kungsgesetzes erfüllt bleibt: Die Dissoziation wird zurückgedrängt, die zugesetzten freien H+-Ionen werden teilweise wieder durch Bindung an das Säureanion eliminiert. Die pH-Änderung ist also geringer als es dem H+Ionenzusatz entspricht. Umgekehrt führt eine Senkung der H+-Ionenkonzentration ebenfalls nur zu einer kleinen pH-Änderung. Eine solche Abschwächung des Effekts eines H+- oder OH–-Ionenzusatzes wird als Pufferung bezeichnet. Für die quantitative Beurteilung des Puffereffekts ist es zweckmäßig, Gl. (14.4) nach Umformung zu logarithmieren: [HA] –log [H+] = –log K′ – log 8 [A–]

(14.5)

[Base] [A–] pH = pK′ + log 8 oder pH = pK′ + log 831 [HA] [Säure]

(14.6)

Diese Form des Massenwirkungsgesetzes für ein Puffersystem wird als Henderson-Hasselbalch-Gleichung bezeichnet, wobei pK′ = –log K′ ebenso wie K′ eine für das System charakteristische Konstante darstellt. Merke

Unter der Pufferkapazität eines Systems, bestehend aus einer schwachen Säure und ihrer korrespondierenden Base, versteht man das Verhältnis der zugeführten Menge an H+- oder OH–-Ionen zur resultierenden pH-Änderung (Einheit: mmol · l–1 · pH–1). Diese Pufferkapazität hängt von der Konzentration des Puffers und von der Nähe des jeweiligen pH-Werts zum pK’-Wert des Systems ab.

Die größte Pufferungsfähigkeit ist dann gegeben, wenn pH = pK′ ist. An diesem Punkt liegen Säure und korrespondierende Base in äquivalenten Konzentrationen vor. Jedes Puffersystem wirkt demnach nur in einem bestimmten pH-Bereich, der sich maximal von pK′ – 2 bis pK′ + 2 erstreckt.

Bikarbonatpuffersystem Unter den Puffersystemen des Blutes (und des interstitiellen Raums) ist das Bikarbonat-(Hydrogenkarbonat-)System an erster Stelle zu nennen. In die-

496


sem System ist H2CO3 die (verhältnismäßig schwache) Säure und HCO3– ihre korrespondierende Base: CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3–

(14.7)

Die Henderson-Hasselbalch-Gleichung lautet in diesem Fall für die Gesamtreaktion, wobei die Säure H2CO3 durch ihr Anhydrid CO2 ersetzt werden kann:

VI

[HCO3–] pH = pK′ + log 02 [CO2]

(14.8)

Anstelle von [CO2] kann hierin auch der CO2-Partialdruck PCO2 eingeführt werden: [HCO3–] pH = pK′ + log 025 0,03 · PCO2

(14.9)

Dem Faktor 0,03 ist die Einheit mmol · l–1 · mm Hg–1 zugeordnet, sodass dieser Wert nur gilt, wenn [HCO3–] in mmol/l und PCO2 in mm Hg angegeben werden. Bei der Ionenstärke des Plasmas beträgt der pK′-Wert in diesem Fall 6,1. Es hat also zunächst den Anschein, als ob die Pufferwirkung dieses Systems nicht sehr groß sein könne, da pK′ verhältnismäßig stark vom pH-Wert des Blutes (7,4) abweicht. Trotzdem kommt dem HCO3–-System eine große Bedeutung zu, da die Wechselwirkung mit der Atmung seine Effektivität erheblich erhöht: Dadurch, dass im arteriellen Blut ein CO2-Partialdruck von 40 mm Hg (5,3 kPa) aufrechterhalten wird, liegt im arteriellen Plasma eine hohe HCO3–-Konzentration von 24 mmol/l vor. Der durch die Atmung geregelte CO2-Partialdruck sorgt also für hohe Konzentrationen der puffernden Reaktionspartner. Außerdem kann durch eine zweckmäßige Anpassung der Atmungsfunktion (PCO2-Veränderung) und der Nierenfunktion (H+- bzw. HCO3–-Veränderung) der pH-Wert zusätzlich stabilisiert werden.

Proteinatpuffersystem Die Puffereigenschaften der Proteine im Blut werden durch die ionisierbaren Gruppen ihrer Bausteine, der Aminosäuren, bestimmt. Während die endständigen Karboxyl- und Aminogruppen hierbei wegen ihrer ungünstigen pK′-Werte für die Pufferung keine Rolle spielen, kommt den ionisierbaren


14

Seitengruppen, insbesondere dem basischen Imidazolstickstoff des Histidins, eine besondere Bedeutung zu. Zu der Protein-Pufferwirkung tragen sowohl die Plasmaproteine, insbesondere das Albumin, als auch das intraerythrozytäre Hämoglobin bei. Der Hauptanteil der Pufferkapazität entfällt dabei auf das Hämoglobin, weil es in hoher Konzentration vorliegt und sein Histidinanteil relativ hoch ist. Merke

Eine besondere Bedeutung kommt dem Hämoglobin bei der Pufferung im Blut auch deshalb zu, weil es seine Azidität bei der Oxygenation und Desoxygenation ändert. Im physiologischen pH-Bereich weist Oxyhämoglobin eine stärkere Azidität als desoxygeniertes Hämoglobin auf.

Dies beruht im Wesentlichen darauf, dass die O2-Bindung am Eisen die H+-Bindung an dem benachbart gelegenen Imidazolstickstoff des Histidins beeinflusst. Bei der O2-Abgabe in den Geweben können auf Grund dieses Effekts H+-Ionen, die bei der gleichzeitig stattfindenden CO2-Aufnahme entstehen, zusätzlich abgepuffert werden. Bei der O2-Aufnahme in der Lunge kommt es dagegen zu einer H+-Abdissoziation, die den H+-Verlust infolge der CO2-Abgabe z. T. ausgleicht.

Phosphatpuffersystem Ein weiteres Puffersystem des Blutes bilden die anorganischen Phosphate, wobei das primäre Phosphat (H2PO4–) als Säure und das sekundäre Phosphat (HPO42–) als korrespondierende Base wirksam sind. Obwohl der pK′-Wert dieses Systems mit pK′ = 6,8 relativ günstig liegt, bleibt der Puffereffekt ziemlich gering (ca. 2 % der Gesamtpufferkapazität des Blutes), da die Phosphatkonzentration im Blut verhältnismäßig niedrig ist.

Gesamtpufferbasen Merke

Die Puffereigenschaften des Blutes werden durch die Gesamtheit der pufferwirksamen anionischen Gruppen, d. h. im Wesentlichen durch Bikarbonat und Proteinat bestimmt. Die Summe dieser Anionen bezeichnet man als Gesamtpufferbasen oder auch kurz als Pufferbasen.

498


VI

⊡ Abb. 14.3. Konzentrationen der Pufferbasen (mmol/l) im Blutplasma, im Erythrozyten und im Gesamtblut (unter Vernachlässigung von Phosphat–), dargestellt in Säulendiagrammen der Anionen. X– = Anionen aller nichtpuffernden, starken Säuren außer Cl–

In ⊡ Abb. 14.3 sind die arteriellen Anionenkonzentrationen für das Blutplasma, die Erythrozyten und das Gesamtblut in Form von Säulendiagrammen dargestellt. Dabei sind die rot markierten Pufferbasen (Proteinat und HCO3–) über den Anionen der starken Säuren (Cl– und X– = SO42– und organische Anionen) angeordnet. Bei den Werten für Proteinat handelt es sich um Äquivalentkonzentrationen, weil diese den Puffereffekt bestimmen. Die Zusammenstellung zeigt, dass innerhalb der Pufferbasen im Plasma die HCO3–-Ionen, im Erythrozyten dagegen die protonenbindenden Hämoglobingruppen überwiegen. Im Gesamtblut steht etwa 1/3 aller Anionen für die Pufferung zur Verfügung. Die Konzentration der Pufferbasen im arteriellen Blut beträgt etwa 48 mmol/l. Hiervon entfallen ca. 20 mmol/l auf die Bikarbonat- und etwa 28 mmol/l auf die Proteinatkonzentration. Es ist nun von besonderer Bedeu-


14

⊡ Abb. 14.4. Abhängigkeit der Proteinat- und Bikarbonatkonzentrationen im Vollblut vom CO2-Partialdruck. Die Summe der Pufferbasenkonzentrationen ist konstant und beträgt im Normalfall 48 mmol/l

tung, dass sich die Gesamtkonzentration der Pufferbasen bei Variation des CO2-Partialdrucks nicht verändert (⊡ Abb. 14.4). Dies zeigt die folgende Überlegung: Wenn beispielsweise der CO2-Partialdruck ansteigt, bilden sich äquivalente Mengen von H+ und HCO3–. Die entstandenen Protonen werden jedoch fast vollständig von Proteinen abgefangen, die dabei in die undissoziierte Form übergehen. Im gleichen Maße, in dem die Bikarbonatkonzentration ansteigt, wird also die Proteinatkonzentration reduziert. Die PCO2-Unabhängigkeit der Konzentration der Gesamtpufferbasen macht diese Größe zu einem geeigneten Maß für diejenigen Veränderungen des SäureBasen-Status, die durch Zu- oder Abnahme von nichtflüchtigen Säuren im Blut hervorgerufen werden. Merke

Abweichungen vom Wert der Normalpufferbasen (48 mmol/l) bezeichnet man als Basenüberschuss BE (Base Excess). Nach dieser Definition ist also dem arteriellen Blut des Gesunden ein BE-Wert von Null zuzuordnen. Ein pathologischer Anstieg der Pufferbasenkonzentration wird durch einen positiven BE-Wert, eine Abnahme durch einen negativen BE-Wert charakterisiert. Im letztgenannten Falle ist anstelle der widersprüchlichen Bezeichnung »negativer Basenüberschuss« der Begriff Basendefizit vorzuziehen.

500


14.5.3

Respiratorische, renale und hepatische pH-Regulation

Neben der Pufferfunktion des Blutes sind die Atmung, die Nierenfunktion und der Leberstoffwechsel an der Regulation des Säure-Basen-Gleichgewichts beteiligt. Durch Anpassung der respiratorischen CO2-Abgabe, der renalen H+-Sekretion und HCO3–-Resorption sowie der hepatischen HCO3–-Freisetzung und NH4+-Elimination wird der pH-Wert des Blutplasmas und damit der Extrazellularflüssigkeit weitgehend konstant gehalten.

VI

Atmung Das als Endprodukt des oxidativen Stoffwechsels anfallende CO2 (etwa 10 mmol/min oder 14–15 mol/Tag in körperlicher Ruhe) wird durch die Atmung laufend aus dem Blut eliminiert. Die Atmung sorgt also dafür, dass durch die Abgabe des flüchtigen Anhydrids der Kohlensäure eine Säurebelastung des Organismus vermieden wird. Wenn es im Blut zu einer Anhäufung von Säuren kommt, reagiert die Atmung sofort durch Zunahme der Ventilation (Hyperventilation, Kap. 7.4.1). CO2-Moleküle, die aus der Reaktion HCO3– + H+ → H2CO3 → H2O + CO2 stammen, werden in verstärktem Maße abgeatmet, und der pH-Wert kehrt wieder zur Norm zurück. Bei einer Basenzunahme wird die Ventilation eingeschränkt (Hypoventilation, Kap. 7.4.1) der CO2-Partialdruck und damit auch die H+-Ionenkonzentration steigen an, sodass die ursprüngliche pH-Zunahme zumindest teilweise rückgängig gemacht (kompensiert) wird.

Nierenfunktion Neben der Kohlensäure werden in den Stoffwechselprozessen auch nichtflüchtige Säuren, in erster Linie Milch- und Schwefelsäure, gebildet. Da diese Säurebildung die Basenaufnahme übersteigt, muss eine Ausscheidung der überzähligen H+-Ionen (etwa 60–80 mmol/Tag) durch die Niere erfolgen. Der überwiegende Teil der in das Tubuluslumen sezernierenden Protonen gelangt dabei nach Bindung an NH3 und HPO42– in Form von NH4+ und H2PO4–, ein kleiner Teil in freier Form in den Endharn, während gleichzeitig HCO3– rückresorbiert wird ( Kap. 13.3.8). Sowohl die H+-Ausscheidung als auch die HCO3–-Resorption können – der jeweiligen Stoffwechsellage entsprechend – in weiten Grenzen (maximale H+-Sekretionsrate 1 mol/Tag) variiert werden, sodass die Nieren in der Lage sind, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts nach einer gewissen Anpassungszeit zu kompensieren.


14

Leberstoffwechsel Die Leber ist ebenfalls an der Regulation des Säure-Basen-Haushalts beteiligt. Beim oxidativen Abbau von Aminosäuren fallen CO2 bzw. HCO3– und NH3 bzw. NH4+ an, die normalerweise bei der Harnstoffsynthese in den periportalen Hepatozyten vollständig verbraucht werden. Ist dieser Verbrauch unvollständig, so gelangt NH4+ in die perivenösen Azinuszellen und wird hier über die Glutaminsynthese eliminiert und damit entgiftet. Die aus dem Pfortaderblut aufgenommenen NH4+-Ionen werden zu ca. 70 % durch die Harnstoffsynthese und zu ca. 30 % durch die Glutaminsynthese eliminiert. Das Reaktionsprodukt Glutamin gelangt auf dem Blutweg in die Nieren und dient hier der tubulären H+-Sekretion ( Kap. 13.3.8). Eine weitere Möglichkeit der H+-Elimination ist der oxidative Abbau von Milchsäure, Essigsäure und Zitronensäure.

14.5.4

Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts

Merke

Bei einer Störung des Säure-Basen-Gleichgewichts kann es sich um eine Azidose oder um eine Alkalose handeln, wobei man zwischen respiratorischen und nichtrespiratorischen Ursachen zu unterscheiden hat. Richtung und Ursache solcher pathologischen Veränderungen lassen sich durch Messung des pH-Werts, des CO2-Partialdrucks und des Basenüberschusses ermitteln.

Azidosen und Alkalosen Wenn es unter pathologischen Bedingungen zu einer starken Anhäufung von Säuren oder Basen im Blut kommt, sind die geschilderten Regelsysteme nicht mehr in der Lage, den pH-Wert des Blutes konstant zu halten. Je nach Richtung der pH-Verlagerung unterscheidet man in diesem Fall zwei Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts:

502


Merke

Die Senkung des pH-Werts im arteriellen Blut (pH < 7,37) bezeichnet man als Azidose, die Erhöhung des pH-Werts (pH > 7,43) als Alkalose. Solche Veränderungen sind jedoch nur mit dem Leben zu vereinbaren, wenn bei Säurebelastung ein pH-Wert von 6,8 längerfristig nicht unterschritten und bei Basenbelastung ein pH-Wert von 7,7 nicht überschritten wird.

VI

Bei jeder dieser Störungen hat man außerdem nach der Genese der pHÄnderung zwei Formen zu unterscheiden: Eine Lungenfunktionsstörung kann zu einem Anstieg des CO2-Partialdrucks im Blut, eine alveoläre Hyperventilation zu einer Senkung des CO2-Partialdrucks führen. In diesen Fällen ist die gestörte Atmung die Ursache für die pH-Änderung im Blut. Man spricht daher von einer respiratorischen Azidose bzw. Alkalose. Andererseits können sich die nichtflüchtigen Säuren bei Stoffwechselstörungen (z. B. bei Diabetes mellitus) im Blut anhäufen bzw. bei Basenzufuhr oder HCl-Verlusten (z. B. durch Magensafterbrechen) verringern. Diese Zustände kennzeichnet man als metabolische Azidose bzw. Alkalose. Da auch Nieren- und Magen-Darm-Funktionsstörungen zu pH-Veränderungen führen können, fasst man die renal, intestinal und metabolisch bedingten Störungen unter der Bezeichnung nichtrespiratorische Azidose bzw. Alkalose zusammen.

Diagnostische Kriterien Eine Differenzierung zwischen respiratorischen und nichtrespiratorischen Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts ist über den CO2-Partialdruck (PCO2) und den Basenüberschuss (BE) möglich. Kennzeichen einer respiratorischen Störung ist ein erhöhter oder erniedrigter PCO2 bei einer primär unveränderten Pufferbasenkonzentration (BE = 0). Die nichtrespiratorische Störung ist dadurch charakterisiert, dass zunächst ein normaler PCO2 vorliegt, während der BE-Wert von der Norm abweicht. Bei einer Zunahme der nichtflüchtigen Säuren im Blut werden nämlich in verstärktem Maße die Pufferbasen beansprucht (BE = negativ). Umgekehrt führt eine Verminderung der nichtflüchtigen Säuren zu einem Anstieg der Pufferbasenkonzentration (BE = positiv). Schematisch sind diese Unterscheidungsmerkmale in ⊡ Abb. 14.5 dargestellt. In diesem Diagramm mit dem Basenüberschuss auf der Ordinate und


14

mm Hg

⊡ Abb. 14.5. Definitionen der primären Säure-Basen-Störungen und Möglichkeiten ihrer Kompensation. Die Referenzbereiche für den Basenüberschuss BE, den pH-Wert und den CO2-Partialdruck PCO2 sind durch rote Linien abgegrenzt. Dunkelviolettes Feld = Bereich des physiologischen Säure-Basen-Status, Pfeilbezeichnungen a = primäre Säure-Basen-Störungen, Pfeilbezeichnungen b = sekundäre Kompensationen

dem pH-Wert auf der Abszisse sind die Kurven gleichen CO2-Partialdrucks eingetragen. Ferner sind die Normbereiche für den pH-Wert, den Basenüberschuss (BE) und den CO2-Partialdruck PCO2 durch rote Linien eingegrenzt. In dieser Darstellung kennzeichnen also alle Punkte, die links von dem senkrechten weißen Band liegen, eine Azidose und die Punkte rechts davon eine Alkalose. Innerhalb der violetten BE- und PCO2-Bänder sind die Bezeichnungen für die oben definierten Säure-Basen-Störungen angegeben. Messwertpaare, die zu einem Punkt in diesen vier Bereichen gehören, führen somit zu einer Diagnose, aus der die Richtung und die Entstehung der Störung hervorgeht. Hat man beispielsweise im arteriellen Blut BE = 0 mmol/l und PCO2 = 50 mm Hg gemessen, so handelt es sich um eine respiratorische Azidose, während BE = –15 mmol/l und PCO2 = 40 mm Hg auf eine nichtrespiratorische Azidose schließen lässt.

504


Kompensation primärer Säure-Basen-Störungen

VI

Die bisher betrachteten Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts stellen in der Regel lediglich primäre Veränderungen dar, die entweder sofort oder mit einer gewissen Verzögerung kompensiert werden können. Der primär zur sauren oder alkalischen Seite verlagerte pH-Wert wird durch das Eingreifen von Kompensationsmechanismen wieder in den Normbereich zurückgeführt oder zumindest diesem angenähert. Die in diesem Sinne wirkenden Mechanismen wurden bereits beschrieben. Eine primär nichtrespiratorische Störung kann durch eine entsprechende Veränderung der alveolären Ventilation kompensiert werden. Liegt dagegen eine primär respiratorische Störung vor, dann können die Nieren durch Veränderung der HCO3–-Resorption bzw. H+-Sekretion eine Kompensation bewirken. Die Möglichkeiten lassen sich am besten wieder an dem Diagramm der ⊡ Abb. 14.5 verdeutlichen. Bei einer primär nichtrespiratorischen Azidose (Pfeil 1 a) ist durch die Anhäufung nichtflüchtiger Säuren im Blut die Pufferbasenkonzentration herabgesetzt und der pH-Wert zunächst gesenkt. Die pH-Senkung wirkt ihrerseits als Atmungsantrieb, sodass infolge der Hyperventilation der CO2-Partialdruck abnimmt (Pfeil 1 b). Sofern diese Verlagerung bis in den pH-Referenzbereich hineinführt, kann man von einer vollständig kompensierten, primär nichtrespiratorischen Azidose sprechen. Reicht der PCO2-Abfall nicht aus, um den normalen pH-Wert einzustellen, dann wird der Säure-Basen-Status als teilweise oder unvollständig kompensierte, nichtrespiratorische Azidose gekennzeichnet. Bei einer primär nichtrespiratorischen Alkalose (Pfeil 2 a) wird die Pufferbasenzunahme durch einen PCO2-Anstieg infolge Hypoventilation (teil-)kompensiert (Pfeil 2 b). Da jedoch die Ventilationsgröße wegen der notwendigen Sauerstoffaufnahme nur begrenzt herabgesetzt werden kann, ist diese Kompensation meist unvollständig. Bei einer primär respiratorischen Azidose (Pfeil 3 a), beispielsweise als Folge einer Lungenfunktionsstörung, ist der CO2-Partialdruck erhöht. Hier greifen nun mit einer gewissen Latenz die Basensparmechanismen der Niere kompensierend ein. Die Pufferbasenkonzentration des Blutes steigt an, und der pH-Wert wird in den Referenzbereich zurückgeführt (Pfeil 3 b). Ganz entsprechend nimmt bei einer primär respiratorischen Alkalose (Pfeil 4 a), die durch einen niedrigen CO2-Partialdruck gekennzeichnet ist, die Pufferbasenkonzentration ab (Pfeil 4 b). Der pH-Wert wird dabei wieder in Richtung auf den Referenzbereich verlagert.

14.5.5

Analyse des Säure-Basen-Status

Diagnostische Parameter Die vorausgehende Betrachtung zeigt, dass die Messung des pH-Werts nicht ausreicht, um den Säure-Basen-Status des Blutes zu bestimmen. Daher werden bei klinischen Untersuchungen routinemäßig auch die Werte für den CO2-Partialdruck und den Basenüberschuss gemessen. Erst durch die gemeinsame Beurteilung von pH, PCO2 und BE im arteriellen Blut ist es möglich, eine Säure-BasenStörung präzis zu erfassen und damit auch die Therapie quantitativ zu lenken:


14

▬ Der pH-Wert zeigt an, ob die H+-Ionenkonzentration des arteriellen Blutes im Referenzbereich (pH = 7,37–7,43) liegt oder nach der sauren bzw. alkalischen Seite verschoben ist. Ein normaler pH-Wert besagt jedoch nicht unbedingt, dass überhaupt keine Störung im Säure-Basen-Haushalt vorliegt. Es könnte sich auch um den Zustand nach vollständiger Kompensation einer primären Azidose oder Alkalose handeln. ▬ Ein erhöhter oder erniedrigter CO2-Partialdruck im arteriellen Blut ermöglicht die Entscheidung, ob eine Störung primär respiratorisch bedingt ist (Referenzbereich: PCO2 = 35–45 mm Hg). ▬ Der Wert für den Basenüberschuss (BE) lässt erkennen, ob eine primär nichtrespiratorische Störung des Säure-Basen-Gleichgewichts vorliegt. Die Anhäufung oder die Abnahme nichtflüchtiger Säuren im Blut wirken sich unmittelbar auf den BE-Wert aus (Referenzbereich: BE = –2,5 bis +2,5 mmol/l). ▬ Als weitere Größe für die Kennzeichnung einer nichtrespiratorischen Störung wird manchmal auch der Standard-Bikarbonatwert verwendet. Unter Standard-Bikarbonat versteht man die HCO3–-Konzentration des Blutplasmas, wenn zuvor im Blut durch Äquilibrieren bei 37 °C ein CO2-Partialdruck von 40 mm Hg eingestellt und das Hämoglobin vollständig mit Sauerstoff gesättigt worden ist (Referenzwert: 24 ± 2,4 mmol/l).

Analyseverfahren Für die Analyse des Säure-Basen-Status hat sich das Verfahren von Astrup bewährt, bei dem CO2-Partialdruck und Säure-Basen-Status in einem Arbeitsgang bestimmt werden. Hierzu äquilibriert man zunächst das zu untersuchende Blut mit zwei Gasgemischen bekannter Zusammensetzung, die unterschiedliche CO2-Partialdrücke aufweisen, und ermittelt jeweils den zugehörigen pH-Wert. Man erhält also zwei pH–PCO2-Wertepaare, die traditionell in das sog. Siggaard-Andersen-Diagramm – wie in ⊡ Abb. 14.6 dargestellt – eingetragen werden. Die Verbindungsgerade zwischen den beiden Punkten A und B gibt den Säure-Basen-Status der Blutprobe wieder. Misst man nun den aktuellen pH-Wert des arteriellen Blutes, dann ist durch die Gerade diesem pH-Wert ein ganz bestimmter aktueller CO2-Partialdruck zugeordnet (Punkt C). An den Schnittpunkten der Geraden mit den entsprechend bezeichneten Skalen kann man außerdem die Konzentrationswerte für die Pufferbasen und den Basenüberschuss ablesen. Beispielsweise kennzeichnen die Werte der roten Geraden in ⊡ Abb. 14.6 einen normalen Säure-BasenStatus, während die blaue Gerade auf eine nichtrespiratorische Azidose

506


VI

⊡ Abb. 14.6. Diagramm zur Ermittlung des CO2-Partialdrucks und des Säure-Basen-Status im Blut nach dem ASTRUP-Verfahren. A und B: Punkte, die durch Äquilibrierung mit Gasgemischen von bekanntem PCO2 und anschließender pH-Messung gewonnen werden; C Ablesung des unbekannten aktuellen PCO2 auf der Verbindungsgeraden nach pH-Messung. Beispiel 1: PCO2 = 44 mm Hg, pH = 7,37, Basenüberschuss = 0 mmol/l, Diagnose: normaler Säure-Basen-Status. Beispiel 2: PCO2 = 32 mm Hg, pH = 7,28, Basenüberschuss = –11 mmol/l, Diagnose: teilweise kompensierte, nichtrespiratorische Azidose

schließen lässt (BE = –11 mmol/l), die durch Abnahme des CO2-Partialdrucks (PCO2 = 32 mm Hg) teilweise kompensiert ist. Der Säure-Basen-Status des Blutes lässt sich auch ohne Äquilibriermaßnahmen ermitteln, wenn der CO2-Partialdruck PCO2 mit Hilfe einer CO2-Elektrode direkt gemessen wird. Jedem Wertepaar für den CO2-Partialdruck und den pHWert ist nämlich ein ganz bestimmter Basenüberschuss BE zugeordnet. Nach der PCO2- und pH-Messung kann man daher den BE-Wert aus einem für diesen Zweck aufgestellten Nomogramm unmittelbar entnehmen und auf diese Weise die dritte Größe bestimmen, die für die Säure-Basen-Diagnose erforderlich ist.

VII Regulation vegetativer Funktionen Kapitel 15

Hormonale Regulationen

Kapitel 16

Sexualfunktionen

– 564

– 508

508

Kapitel 15 · Hormonale Regulationen

15 Hormonale Regulationen 15.1

Aufgaben und Wirkungsweisen der Hormone

15.1.1

Hormone als Informationsträger

Aufgaben des endokrinen Systems

VII

Für die Koordination der Funktionen aller Körperzellen stehen dem Organismus zwei Informationssysteme zur Verfügung: das Nervensystem und das endokrine System. Das Nervensystem kann man mit einem komplizierten technischen Kommunikationssystem vergleichen, in dem Informationen auf dem Leitungsweg übertragen und verarbeitet werden. Die Nachrichten werden, verschlüsselt als eine Folge von Aktionspotentialen, über die Nervenbahnen geleitet, in den Synapsen in chemische Signale umgewandelt und lösen dadurch an dem Erfolgsorgan bestimmte Reaktionen aus. Das endokrine System kann demgegenüber mit einem »drahtlosen« Kommunikationssystem verglichen werden. Die Nachrichten sind dabei in der chemischen Struktur von speziellen Signalsubstanzen verschlüsselt enthalten, die auf dem Blutweg die Körperzellen erreichen und diese zu bestimmten Reaktionen veranlassen. Derartige chemische Informationsträger, die von endokrinen (innersekretorischen) Drüsen abgegeben werden, bezeichnet man als Hormone. Es sind entweder Peptide bzw. Proteine, Steroide oder TyrosinDerivate. Merke

Während das Nervensystem vorrangig der schnellen und gezielten Informationsübertragung dient, ist das endokrine System hauptsächlich für die längerdauernde und globale Steuerung der Zellfunktionen zuständig. Diese Aufgabe erfordert eine ständige, dem wechselnden Bedarf angepasste Bildung der Hormone, eine kontrollierte Abgabe an das Blut und eine gesteuerte Inaktivierung.

509 15.1 · Aufgaben und Wirkungsweisen der Hormone

15

Prinzipien der hormonellen Signalübertragung Merke

Auf Grund verschiedener Wege der Signalübertragung vom Bildungszum Wirkort unterscheidet man drei Prinzipien: die endokrine, parakrine und autokrine Sekretion.

Werden die Hormone von den Drüsenzellen in die Blutbahn abgegeben und wirken sie entfernt vom Bildungsort, spricht man von endokriner Sekretion bzw. hormonaler (endokriner) Wirkung im engeren Sinn. Bei der neuroendokrinen Sekretion erfolgt die Hormonabgabe in das Blut aus einer Nervenendigung. Beeinflussen Hormone dagegen unmittelbar benachbarte Zellen, handelt es sich um eine parakrine Sekretion bzw. Wirkung. Ein autokriner Effekt liegt vor, wenn Zellen durch Abgabe von Wirkstoffen direkt ihre eigene Funktion beeinflussen.

Bildung der Hormone Die meisten Hormone werden in Drüsen gebildet, die ihr Sekret in die Blutbahn abgeben und daher als endokrine Drüsen bezeichnet werden. Darüber hinaus werden Hormone auch in speziellen Zellgruppen wie auch in Einzelzellen synthetisiert. In manchen Fällen sind Bildungsorte und Abgabeorte nicht identisch. So erfolgt beispielsweise die Bildung einiger Hormone, die von der Hypophyse gespeichert und abgegeben werden, im benachbarten Hypothalamus. Bei den Peptid- und Proteohormonen werden zunächst Vorläufermoleküle (Präprohormone, Prohormone) synthetisiert. Das Hormon selbst ist in diesen als Teilsequenz enthalten und wird erst später durch gezielte Hydrolyse freigesetzt und gegebenenfalls durch weitere Modifikationen in seine wirksame Form umgewandelt. Die Proteo- und Peptidhormone sowie die Katecholamine sind intrazellulär in Vesikeln, Schilddrüsenhormone (Tyrosinderivate) in Follikeln gespeichert. Steroidhormone werden dagegen jeweils erst bei Bedarf neu synthetisiert.

Abgaberate der Hormone Einige Hormone werden nach Bedarf in Abhängigkeit von der Stoffwechselsituation des Organismus oder als Antwort auf bestimmte innere bzw. äußere Reize abgegeben. Hierzu zählen beispielsweise Adiuretin, Insulin, Aldos-

510


teron und Adrenalin. Bei einer zweiten Gruppe, zu der die Glukokortikoide und das Wachstumshormon gehören, verändert sich die Sekretion in einem 24-Stunden-Rhythmus. Hormone einer dritten Gruppe werden pulsatil in kürzeren Zeitabständen freigesetzt (z. B. ACTH, Gonadotropine). In anderen Fällen, wie bei den weiblichen Sexualhormonen, variiert die Abgaberate in längerdauernden Rhythmen.

Wirkungsmechanismus der Hormone Merke

VII

Die physiologischen Wirkungen der Hormone werden durch Primärreaktionen mit einem spezifischen hochmolekularen Rezeptor und sich daran anschließende Folgereaktionen in den Zellen der Erfolgsorgane ausgelöst.

Peptid- und Proteohormonrezeptoren sowie die Katecholaminrezeptoren (Adrenozeptoren) befinden sich in der Zellmembran ( vgl. Kap. 2), Rezeptoren für Steroid- und Schilddrüsenhormone im Zytoplasma bzw. im Zellkern ( Kap. 15.3.1). Nach Bindung des Hormons an den Rezeptor werden entweder verschiedene Signaltransduktionswege aktiviert, um spezifische Zellantworten auszulösen ( vgl. Kap. 2) oder die Genexpression im Zellkern beeinflusst (⊡ Tabelle 15.1).

⊡ Tabelle 15.1. Wirkungsmechanismen von Hormonen (Auswahl, Rezeptortyp in Klammern) Wirkungsvermittlung

Hormone

Aktivierung der Adenylatzyklase (cAMP-Anstieg)

ADH (V2), Adrenalin u. Noradrenalin (β), Dopamin (D1), glandotrope Hormone, Glukagon, Histamin (H2), Kalzitonin, Parathormon, Releasing-Hormone (außer TRH)

Hemmung der Adenylatzyklase (cAMP-Erniedrigung)

Adrenalin u. Noradrenalin (α2), Dopamin (D2), Serotonin (5-HT1), Somatostatin

Aktivierung der Phospholipase C

ADH (V1), Adrenalin u. Noradrenalin (α1) Histamin (H1), Oxytozin, Serotonin (5-HT2), TRH

Aktivierung der Guanylatzyklase

Atriopeptin

Aktivierung der Tyrosin-spezif. Proteinkinase

Insulin, Wachstumsfaktoren

Beeinflussung der Genexpression

Schilddrüsenhormone, Steroidhormone

511 15.1 · Aufgaben und Wirkungsweisen der Hormone

15

Die mittleren Hormonkonzentrationen im Blut sind niedrig und betragen für Schilddrüsen- und Steroidhormone zwischen 10–6 und 10–11 mol/l, für Peptid- und Proteohormone 10–9 und 10–12 mol/l. Bei anhaltend erhöhter Hormonkonzentration findet man eine Erniedrigung der Zahl aktiver Rezeptoren (Rezeptor-Down-Regulation) infolge von Internalisierung und verstärktem Abbau. Ein längerdauernder Hormonmangel bewirkt dagegen eine Erhöhung der Rezeptorenzahl (Up-Regulation).

Inaktivierung Die Funktion der Hormone als Informationsträger setzt voraus, dass ihre fortschreitende Anreicherung im Organismus verhindert wird. Dies geschieht durch Biotransformation im Erfolgsorgan selbst oder in der Leber, aber auch in der Lunge oder den Nieren. In manchen Fällen wird die Hormonwirkung auch durch Wiederaufnahme oder durch die Abgabe antagonistischer Hormone aufgehoben.

15.1.2

Grundprinzipien der hormonalen Regulation

Merke

Durch Hormone vermittelte Reaktionen laufen vielfach nach einem einheitlichen Schema ab, das einen dreistufigen, hierarchischen Aufbau (⊡ Abb. 15.1 B) zeigt: Das zentrale Steuerorgan ist der Hypothalamus. Ein dort gebildetes Releasing-Hormon löst in der Hypophyse die Bildung und Ausschüttung eines zweiten Hormons aus. Dieses beeinflusst eine periphere endokrine Drüse und wird daher als glandotropes (oder kurz als tropes) Hormon bezeichnet. Das glandotrope Hormon regt die Hormonproduktion und -freisetzung eines effektorischen Hormons aus der peripheren Drüse an, das sich mit dem Blutstrom über den Organismus verteilt und in den Zellen, die über passende Hormonrezeptoren verfügen, die angestrebte Reaktion auslöst.

Die durch die Hormonwirkung an das Blut abgegebenen Produkte (Stoffwechselprodukte, effektorische Hormone) können ihrerseits den Hypothalamus bzw. die endokrinen Drüsen beeinflussen, meist im Sinne einer negativen Rückkopplung (Negative Feedback). In manchen Fällen wird auch die Konzentration der effektorischen Hormone durch einen derartigen Rückkopplungsmechanismus konstant gehalten. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass weder der dreistufige Aufbau der Hormonkette noch die negative Rückkopplung in allen Fällen realisiert sind.

512


VII

⊡ Abb. 15.1. Prinzipieller Aufbau hormonaler Regelkreise. A Stellgrößenfunktion von Hormonen, erläutert am Beispiel von Adiuretin, B Hormonkonzentrationen als Regelgrößen, erläutert am Beispiel der Schilddrüsenhormone (dreistufiger hierarchischer Aufbau des Regelkreises)

Innerhalb der Regelkreise kann ein Hormon entweder als Stellgröße wirken oder eine Hormonkonzentration selbst der Kontrolle unterliegen, d. h. die Funktion einer Regelgröße einnehmen.

Hormone als Stellgrößen in Regelsystemen Als Beispiel für die Funktion eines Hormons als Stellgröße ist in ⊡ Abb. 15.1 A der Regelkreis für die Konstanthaltung der osmotischen Konzentration im Extrazellularraum dargestellt. Das Regelzentrum für dieses System befindet sich im Hypothalamus, wo Adiuretin (ADH) gebildet wird, welches durch axonalen Transport zur Neurohypophyse gelangt. Das hier abgegebene Hormon erreicht auf dem Blutweg die Niere (Stellglied), wo es die Wasserrückresorption variiert und damit zugleich die osmotische Konzentration des Blutes (Regelgröße) steuert. Adiuretin ist also ein effektorisches Hormon, das die Funktion einer Stellgröße im Regelkreis ausübt. Die von Osmosensoren übermittelte Information über die Höhe der Osmolarität veranlasst den Hy-

513 15.2 · Hypothalamisch-hypophysäres System

15

pothalamus (Regler), die Bildung von Adiuretin und damit dessen Freisetzung aus der Neurohypophyse zu verstärken oder einzuschränken (negative Rückkopplung).

Hormonkonzentration als geregelte Größe In wenigen Fällen stellt die Konzentration eines Hormons im Blut die Regelgröße dar, die durch den Regelprozess konstant gehalten werden soll. Als Beispiel hierfür ist in ⊡ Abb. 15.1 B der Regelkreis zur Kontrolle der beiden Schilddrüsenhormone (Trijodthyronin, T3, und Thyroxin, T4) dargestellt. Der Hormonspiegel im Blut (Regelgröße) wird von Hormonrezeptoren laufend überwacht. So veranlasst z. B. ein Absinken des Istwerts im Vergleich zum Sollwert das zuständige Zentrum im Hypothalamus (Regler) zur Abgabe eines Releasing-Hormons ( Kap. 15.2.3), das auf dem Blutweg zur Adenohypophyse gelangt. Dadurch wird hier das glandotrope Hormon TSH ( Kap. 15.3.2) freigesetzt, das mit dem Blutstrom die Schilddrüse (Stellglied) erreicht und deren Hormonabgabe stimuliert. Auf diese Weise erfolgt eine Korrektur der Regelgröße, bis der Hormonspiegel dem Sollwert entspricht. An diesem Regelprozess sind also vier Hormone beteiligt, von denen zwei (Releasing-Hormon und TSH) als Stellgrößen fungieren und die Blutspiegel der beiden anderen (Trijodthyronin und Thyroxin) die Regelgrößen darstellen.

15.2

Hypothalamisch-hypophysäres System

Die vegetativen Regulationen im Dienste der Erhaltung, Fortpflanzung und Arbeitsbereitschaft des Organismus werden z. T. über das endokrine System, z. T. über das vegetative Nervensystem vermittelt. Dieses Zusammenwirken der beiden Systeme erfordert eine enge Koordination (neuroendokrine Kopplung), für die der Hypothalamus zuständig ist. Hier liegen die übergeordneten vegetativen Zentren, die einerseits die Aktivität von Sympathikus und Parasympathikus und andererseits die Hormonabgabe der Hypophyse beeinflussen. Merke

Hypothalamus und Hypophyse bilden eine übergeordnete Funktionseinheit für hormonale Regulationen.

514


VII

⊡ Abb. 15.2. Hypothalamisch-hypophysäres System in schematischer Darstellung. Adiuretin und Oxytozin werden im Nucleus paraventricularis (NP) und im Nucleus supraopticus (NSO) gebildet und durch axonalen Transport zur Neurohypophyse transportiert. Releasing-Hormone (RH) und Release-Inhibiting-Hormone (RIH) gelangen über das hypophysäre Pfortadersystem zu den hormonbildenden Zellen der Adenohypophyse

Unter funktionellen Aspekten gliedert sich das hypothalamisch-hypophysäre System in die ▬ großzelligen Kerne (Nucleus supraopticus, Nucleus paraventricularis), die über Nervenbahnen mit der Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen) verbunden sind (⊡ Abb. 15.2, rot) sowie die ▬ kleinzelligen Kerne (hypophysiotrope Zone), welche die Releasing- und Release-Inhibiting-Hormone bilden. Diese Hormone werden im Bereich der Eminentia mediana in den hypophysären Pfortaderkreislauf sezerniert und steuern die Hormonfreisetzung aus der Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen) (⊡ Abb. 15.2, blau).


15.2.1

15

Hormone der Neurohypophyse

Bildung und Abgabe der Hinterlappenhormone Merke

Von der Neurohypophyse werden zwei Hormone, Adiuretin und Oxytozin, abgegeben, die beide effektorisch wirken, d. h. Organfunktionen direkt beeinflussen. Nach ihrer chemischen Struktur stellen sie Zyklononapeptide dar.

Die Hormone werden im Nucleus supraopticus und im Nucleus paraventricularis in Form von Vorläuferhormonen gebildet. Diese Peptidvorstufen des Adiuretins (Präproadiuretin) und des Oxytozins (Präprooxyphysin) gelangen über die marklosen Nervenfasern des Tractus hypothalamo-hypophyseus zum Hypophysenhinterlappen. In den Transportgranula erfolgt ihre enzymatische Spaltung in je ein Neurophysin und Adiuretin bzw. Oxytozin (Nonapeptide). Die Hormonabgabe aus den Axonterminalen an das Blut durch Ca2+-abhängige Exozytose erfolgt immer dann, wenn Aktionspotentiale an den Faserendigungen einlaufen. Der gesamte in den Nervenzellen ablaufende Prozess der Bildung, des Transports und der Abgabe von Hormonen wird als Neurosekretion bezeichnet.

Adiuretin ( ⊡ Abb. 15.3) Das Hinterlappenhormon Adiuretin (Antidiuretisches Hormon, ADH) wird auch als Vasopressin bezeichnet, weil es in höheren Konzentrationen durch Bindung an V1-Rezeptoren vasokonstriktorisch in der Haut und der Skelettmuskulatur und dadurch blutdrucksteigernd wirkt. Merke

Die physiologische Wirkung von Adiuretin besteht jedoch vorrangig darin, nach Bindung an V2-Rezeptoren in der basolateralen Zellmembran die Wasserrückresorption in den distalen Tubuli und Sammelrohren der Niere zu steigern und damit die Harnkonzentrierung zu fördern ( Kap. 13.4.1).

Unter dem Einfluss des Adiuretins werden täglich 15–30 l Tubulusflüssigkeit auf Grund einer Steigerung der Wasserpermeabilität der apikalen (lumina-

516


VII

⊡ Abb. 15.3. Hauptwirkungen von Adiuretin und Oxytozin sowie Kontrolle der Hormonabgabe

len) Zellmembran resorbiert. Diese Permeabilitätssteigerung beruht auf einem schnellen Einbau von präformierten, in Vesikeln gespeicherten Wasserkanälen in die apikale Zellmembran ( Kap. 13.4.1). ADH erhöht außerdem die Harnstoffpermeabilität im unteren Sammelrohr und ist an der Regulation der ACTH-Freisetzung, des Trinkverhaltens und an Gedächtnis- und Lernleistungen beteiligt. Die Kontrolle der Hormonwirkung erfolgt vor allem über ▬ Volumensensoren, die in den Vorhöfen des Herzens und in den Lungenvenen das Blutvolumen registrieren ( Kap 6.7.3), ▬ Osmosensoren, die hauptsächlich im Hypothalamus, aber auch im Pfortadergebiet sowie in der Leber die osmotische Konzentration überwachen, ▬ Pressosensoren im Karotissinus und Aortenbogen, die an der Regulation des arteriellen Blutdrucks beteiligt sind ( Kap. 6.7.1). Die im Hypothalamus nachgewiesenen Osmosensoren sprechen bereits auf eine Zunahme des osmotischen Drucks um 1 % an und lösen daraufhin eine verstärk-


15

te Adiuretinausschüttung aus (⊡ Abb. 15.1 A). Auch Nikotin und Angiotensin II fördern die ADH-Sekretion; Alkohol und Koffein wirken dagegen hemmend. Eine mangelhafte Produktion oder Ausschüttung von Adiuretin führt zum Krankheitsbild des Diabetes insipidus centralis , Rezeptor- bzw. Aquaporindefekte in der Niere zum Diabetes insipidus renalis . Infolge der verminderten Wasserrückresorption in der Niere werden große Mengen (in der Regel 4–12 l/Tag, in Extremfällen bis zu 24 l/Tag) eines stark verdünnten Harns (Dichte < 1,008 kg/l) ausgeschieden. Der Wasserverlust und der dadurch bedingte Anstieg der Blutosmolarität rufen ein starkes Durstgefühl hervor. Das verlorene Wasser muss durch vermehrtes Trinken (Polydipsie) ersetzt werden, da der Patient andernfalls rasch in eine hyperosmolare Dehydratation ( Kap. 14.4.1) geraten würde.

Oxytozin Merke

Die Funktion des Oxytozins, des zweiten Hinterlappenhormons mit weitgehend ADH-homologer Aminosäurensequenz, besteht u. a. darin, die rhythmische Kontraktion der glatten Uterusmuskulatur bei der Geburt zu fördern (⊡ Abb. 15.3).

Der Zeitpunkt der Wehenauslösung wird durch das komplexe Zusammenspiel vieler Faktoren bestimmt. Eine Schlüsselrolle soll hierbei das Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH, Kap. 15.2.3) spielen, das von der reifen Plazenta in großen Mengen freigesetzt wird (»Geburtshelferhormon«). CRH bewirkt eine vermehrte ACTH-Abgabe ( Kap. 15.4.1) und nachfolgend eine gesteigerte Kortisol- und Dehydroepiandrosteron-(DHEA-)Ausschüttung aus den Nebennierenrinden des Ungeborenen. Aus DHEA entsteht in der Plazenta Östriol. Hohe Östriolspiegel bahnen schließlich den Geburtsvorgang, da sie den Uterus und den Muttermund für die Wehen vorbereiten: Unter Östrioleinfluss nimmt die Zahl der Gap Junctions und der Oxytozinrezeptoren zu, und die zytosolische Ca2+-Konzentration steigt an. Weiterhin wird die glatte Muskulatur vordepolarisiert, sodass eine erhöhte Erregbarkeit und Spontanaktivität resultieren. Verstärkt werden diese Veränderungen noch durch eine Östriol- und Oxytozinvermittelte, vermehrte Bildung und Freisetzung von Prostaglandinen (PGE, PGF2α, Kap. 15.10). Am Geburtstermin wird auf Grund der Zervixdehnung die Oxytozinabgabe soweit verstärkt, dass ein sich aufschaukelnder Prozess entsteht (FERGUSON-Reflex).

Merke

Eine weitere Funktion kommt dem Oxytozin bei der Milchabgabe aus der Brustdrüse zu. Das Saugen an der laktierenden Brust löst auf dem Nervenweg eine Mehrproduktion und Ausschüttung von Oxytozin aus, das dann das Auspressen der Milch durch Aktivierung des Myoepithels fördert (Milchejektionsreflex).

518


Beim Mann soll Oxytozin die Kontraktion des Ductus deferens bei der Ejakulation fördern. Bei der Frau löst es in der Orgasmusphase Kontraktionen der Uterusmuskulatur aus.

15.2.2

Effektorische Hormone der Adenohypophyse

Somatotropin

VII

Vom Hypophysenvorderlappen werden neben einer Reihe glandotroper Hormone einige Hormone abgegeben, die effektorisch wirken (⊡ Tabelle 15.2). Hierzu gehört das Wachstumshormon (Somatotropin, STH = Somatotropes Hormon, GH = Growth Hormone). Chemisch handelt es sich um ein Protein mit einer Molekularmasse von 21,5 kDa, das aus einer Peptidkette mit 191 Aminosäuren besteht. Seine Wirksamkeit ist streng artspezifisch, sodass tierisches Somatotropin beim Menschen keinen Effekt hat. Wie ⊡ Abb. 15.4 zeigt, besitzt Somatotropin ein sehr breites Wirkungsspektrum. Allerdings löst es die Wirkungen z. T. nicht selbst, sondern über

⊡ Abb. 15.4. Wirkungen von Somatotropin und Somatomedin C (FFS = freie Fettsäuren)


15

Somatomedine (Insulin-like Growth Factors, IGF) aus, Wachstumsfaktoren, die vor allem in der Leber gebildet werden. Merke

Somatotropin  mobilisiert Fettsäuren aus Fettgewebe und führt dadurch zum Abbau von Fettdepots (Steigerung der Lipolyse und der Ketogenese, Insulin-antagonistische Wirkung),  erhöht längerfristig den Blutzuckerspiegel durch Förderung der Glukoneogenese in der Leber und durch Verringerung der Glukoseaufnahme bzw. -utilisation im Muskel- und Fettgewebe (Insulin-antagonistische Wirkung),  steigert kurzfristig die Insulinsekretion,  steigert die Proteinbiosynthese im Muskelgewebe (Insulin-agonistischer, anaboler, d. h. substanzaufbauender Effekt; Tabelle 15.5),  fördert indirekt (über die Bildung von Somatomedin C) das Knorpel-, Knochen- und Muskelwachstum.

In den Chondrozyten werden der Einbau von anorganischem Sulfat in Proteoglykane und die Proteinsynthese gesteigert, bei Jugendlichen die Aktivität des Epiphysenknorpels und damit das Längenwachstum des Knochens bzw. bei Erwachsenen das appositionelle Knochenwachstum gefördert. Somatomedin C ist das wichtigste Somatomedin, das durch Erhöhung der Proteinsynthese in sehr vielen Körperzellen die Zellteilung stimuliert. Außerdem hat es eine kurzdauernde insulinartige Wirkung. Auf Grund dieser Wirkung und einer partiellen Strukturhomologie bezeichnet man Somatomedin C auch als Insulin-like Growth Factor 1 (IGF 1). Die volle Wirkung des Wachstumshormons bzw. der Somatomedine wird nur erreicht, wenn gleichzeitig Schilddrüsen-, Nebennierenrinden- und Sexualhormone sowie Insulin in physiologischen Konzentrationen vorhanden sind. Umgekehrt ist der wachstumsfördernde Effekt dieser Hormone bei Fehlen von Somatotropin herabgesetzt.

Synonyma

PRL (LTH)

T3

T4

Prolaktin

Trijodthyronin

Thyroxin

Niere Nebennierenrinde (Zona fasciculata) Nebennierenrinde (Zona glomerulosa)

Steroid C21-Steroide C21-Steroide

D3-Hormon

Glukokortikoide (Kortisol)

Mineralokortikoide (Aldosteron)

Kalzitriol

Nebenschilddrüsen

Polypeptid

Schilddrüse

Schilddrüse

Adenohypophyse

Adenohypophyse

Parathyrin

Polypeptid

Tyrosinderivate

Protein

Polypeptid

Neurohypophyse Adenohypophyse

Parathormon

冧

Nonapeptid Protein

Abgabe durch Neurohypophyse

Thyreokalzitonin

Tetrajodthyronin

Chem. Aufbau Nonapeptid

Kalzitonin

PTH

Melanotropin

α-MSH

Melanozyten-stimulierendes Hormon

Laktotropes Hormon

Okytozin

Somatotropes Hormon, Wachstumshormon

STH (GH)

Somatotropin

Vasopressin

Oxytozin

Abk.

ADH

Adiuretin

Na+-Retention, K+- und H+-Ausscheidung, Wasserretention in der Niere

Glukoneogenese, Proteolyse, Lipolyse, Entzündungshemmung

Absorption von Ca2+ und Pi im Dünndarm

Ca2+-Mobilisation im Knochen, Erhöhung des Ca2+-Spiegels im Blut

Hemmung der Ca2+-Mobilisation im Knochen, Senkung des Ca2+-Spiegels im Blut

Stoffwechselsteigerung, Wachstum u. Entwicklung, Lipolyse

Brustwachstum, Milchproduktion

Hautpigmentierung

Knochen- und Muskelwachstum, Proteinsynthese, Lipolyse, Hemmung der Glukoseaufnahme

Uteruskontraktion, Milchejektion

Wasserretention in der Niere

Hauptwirkungen

VII

Bezeichnung

⊡ Tabelle 15.2. Effektorische Hormone (Auswahl)

520 Kapitel 15 · Hormonale Regulationen

Polypeptid

Atriopeptin

Atrialer natriuretischer Faktor

Glykoprotein

Erythropoietin

ANF (ANP)

Polypeptid

Glukagon

Polypeptid

Somatomedin C

Insulin-like Growth Factor 1

Polypeptid

Insulin

IGF 1

(NA)

Noradrenalin

Tyrosinderivat

Tyrosinderivat

(A)

Adrenalin

Arterenol

C21-Steroide

Gestagene (Progesteron)

Epinephrin

Ovar (Follikelepithel), Plazenta

C18-Steroide

Östrogene (Östradiol)

Vorhöfe des Herzens

Niere

Inselorgan, A-Zellen (Pankreas)

Leber u. a.

Inselorgan, B-Zellen (Pankreas)

Nebennierenmark

Nebennierenmark

Ovar (Gelbkörper), Plazenta

Testes (LEYDIGZwischenzellen)

C19-Steroide

Androgene (Testosteron)

Diurese, Natriurese

Erythropoiese

Glykogenolyse, Glukoneogenese (Anhebung des Blut-Glukosespiegels), Lipolyse, Proteinsynthese

Wachstum von Knorpel, Knochen und Skelettmuskel

Glukoseaufnahme und -oxidation, Glykogenaufbau (Senkung des Blut-Glukosespiegels), Lipogenese, Proteinsynthese

Blutdrucksteigerung

Förderung der Herzaktion, Durchblutungsverteilung, Glykogenolyse, Stimulation des ZNS

Umwandlung der Uterusschleimhaut zur Sekretionsphase, Temperatursteigerung (≈ 0,4 °C)

Wachstum der weiblichen Sexualorgane, Proliferation der Uterusschleimhaut

Wachstum der männlichen Sexualorgane, Proteinsynthese, Bildung u. Reifung der Samenzellen

15.2 · Hypothalamisch-hypophysäres System 521

15

522


Regulation der STH-Sekretion Merke

Es gibt eine Reihe physiologischer Reize für die Sekretion von Wachstumshormon. Zu diesen zählen u. a.  Hypoglykämie,  postprandialer Anstieg der Aminosäurenkonzentration im Blutplasma,  Dopaminausschüttung, starke körperliche Belastungen und Stress, Ghrelinsekretion.

VII

Das Wachstumshormon wird bevorzugt zu Beginn der ersten Tiefschlafphase ausgeschüttet. Voraussetzung hierzu ist eine vermehrte Sekretion von Somatotropin-Releasing-Hormon (GRH, Somatoliberin, ⊡ Tabelle 15.4, Kap. 15.2.3) und eine gleichzeitige Einschränkung der Somatostatin-Freisetzung (⊡ Tabelle 15.4). Somatoliberin ist ein hypothalamisches Peptidhormon, das durch Aktivierung des cAMP-Systems die STH-produzierenden Zellen im Hypophysenvorderlappen stimuliert. Dieser Effekt wird durch Somatostatin über inhibierende G-Proteine gehemmt. Somatostatin wird außer von hypothalamischen Neuronen auch noch von vielen anderen endokrin aktiven Zellen, vor allem im Magen-Darm-Trakt, freigesetzt und weist vielfache Funktionen auf. IGF 1 (Somatomedin C) hat eine negative Rückkopplungswirkung auf die STH-Sekretion. Die verminderte oder übersteigerte Bildung des Wachstumshormons führt zu charakteristischen Krankheitsbildern. Ein hypophysärer Minder- bzw. Zwergwuchs beruht auf einem Mangel an Somatotropin während der Wachstumsperiode. Hierbei bleiben die Körperproportionen erhalten. Wenn vor der Pubertät zu viel Somatotropin gebildet wird, entwickelt sich ein hypophysärer Riesenwuchs (Gigantismus), bei dem ebenfalls ein proportionierter Körperbau besteht. Da vor der Pubertät die Epiphysenfugen noch nicht geschlossen sind, kann das Längenwachstum der Knochen über das normale Maß hinaus fortschreiten. Im Gegensatz dazu führt die übersteigerte Somatotropin-Produktion beim Erwachsenen (d. h. nach dem Epiphysenschluss) zu einem verstärkten periostalen, appositionellen Knochenwachstum mit der Bildung von Hyperostosen (Knochenauswüchsen). Dieses Krankheitsbild der Akromegalie ist daher durch einen grobschlächtigen Knochenbau mit Vergrößerungen der Akren gekennzeichnet. Außerdem sind Zunge, Lippen und Haut verdickt sowie die inneren Organe vergrößert. Eine eingeschränkte Bildung von STH beim Erwachsenen führt u. a. zu einer verminderten Muskelmasse und herabgesetzten Muskelkraft.


15

Prolaktin Das aus 199 Aminosäuren aufgebaute Hormon ist chemisch mit Somatotropin nahe verwandt. In der Pubertät fördert Prolaktin die Ausbildung der Milchalveolen. Während der Schwangerschaft wird vermehrt Prolaktin (LTH = lactotropes Hormon) gebildet, das zusammen mit den weiblichen Sexualhormonen, Somatotropin, Glukokortikoiden und Insulin das Brustwachstum stimuliert. Merke

Im Anschluss an die Geburt fällt der während der Schwangerschaft erhöhte Gestagenspiegel schnell ab. Der weiterhin gesteigerte Prolaktinspiegel löst unter diesen Bedingungen (bei gleichzeitig großer Rezeptordichte in der Brustdrüse) die Milchproduktion (Laktopoese) aus und hält sie auch aufrecht.

Reizung der zahlreichen Mechanosensoren in den Brustwarzen durch den Säugling bewirkt über nervale Afferenzen die Freisetzung des Prolaktin-Releasing-Hormons (identisch mit TRH, Kap. 15.3.2) im Hypothalamus und dadurch eine verstärkte Prolaktinfreisetzung. Die Rückkopplung zum Hypothalamus erfolgt durch Prolaktin selbst, und zwar wird bei erhöhtem Prolaktinspiegel vermehrt Dopamin ausgeschüttet, das die Prolaktinsekretion tonisch, d. h. anhaltend, hemmt. Dopamin ist somit mit dem Prolaktin-Release-Inhibiting-Hormon identisch. βEndorphin ( s. u.), Stress und Östrogene ( Kap. 15.5.2) fördern dagegen die Prolaktinfreisetzung. Erhöhte Prolaktinspiegel während der Stillzeit steigern die Dopaminausschüttung, sodass die pulsatile Gonadoliberin- und damit auch die LH- und FSH-Freisetzung ( Kap. 15.5.2) so stark gehemmt werden, dass die Ovulation sistiert. Der Menstruationszyklus kommt dadurch zum Erliegen (Laktationsamenorrhoe); eine Konzeption ist in dieser Zeit normalerweise nicht möglich. Beim Mann wirkt Prolaktin synergistisch mit Testosteron auf den Reproduktionstrakt. Prolaktin weist weiterhin eine immunmodulierende Wirkung auf. Melanozytenstimulierendes Hormon. Ein weiteres effektorisches Hormon der Adenohypophyse ist das melanozytenstimulierende Hormon (α-MSH, Melanotropin). Es fördert die Melaninproduktion sowie die Ausbreitung der Pigmentgranula in der Haut und damit ihre Pigmentierung, doch scheint es beim Menschen unter physiologischen Bedingungen nur von untergeordneter Bedeutung zu sein. Es wird in Form einer hochmolekularen Vorläufersubstanz, dem Proopiomelanokortin (POMC), der gemeinsamen Vorstufe von Kortikotropin ( Kap. 15.4.1), β-Endorphin und melanozytenstimulierendem Hormon, in Proopiomelanokortinzellen (POMC-Zellen) gebildet. Dies bedeutet, dass die drei Substanzen Melanotropin, Kortikotropin und β-Endorphin stets gleichzeitig freigesetzt werden. Da für

524


diese Freisetzung das Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH, Kap. 15.4.1) verantwortlich ist, tritt bei einer CRH-Überproduktion (z. B. einer primären Nebennierenrinden-Insuffizienz = Morbus ADDISON) eine besonders starke Pigmentierung der Haut auf.

15.2.3

Glandotrope Hormone der Adenohypophyse

Übersicht über die glandotropen Hormone ( ⊡ Tabelle 15.3) Alle weiteren Hormone des Hypophysenvorderlappens haben die Aufgabe, die Hormonausschüttung peripherer Drüsen zu steuern. Merke

VII

Thyreotropin (TSH) bewirkt die Abgabe von Schilddrüsenhormonen, Kortikotropin (ACTH) die Abgabe von Nebennierenrindenhormonen (insbesondere von Glukokortikoiden), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Luteinisierungshormon (LH) die Abgabe der Sexualhormone. Die beiden letztgenannten Hormone werden unter dem Begriff Gonadotropine zusammengefasst.

Da die glandotropen Hormone und die von ihnen beeinflussten effektorischen Hormone Glieder von zusammenhängenden Regelkreisen sind, ist es zweckmäßig, sie bei der weiteren Darstellung auch gemeinsam mit diesen zu behandeln und dabei jeweils die Leistungen des Gesamtsystems in den Vordergrund zu stellen.

Releasing-Hormone und Release-Inhibiting-Hormone Merke

Die Produktion und Freisetzung der glandotropen Hormone wird von einer Reihe von Hormonen, die aus der hypophysiotropen Zone des Hypothalamus stammen, gefördert oder gehemmt (⊡ Tabelle 15.4). Fördernd wirken die Releasing-Hormone (Liberine), hemmend die Release-Inhibiting-Hormone (Statine).

Die Struktur der bisher gesicherten 4 Releasing-Hormone und 2 ReleaseInhibiting-Hormone ist bekannt. Es handelt sich – mit Ausnahme von Dopamin – um Peptide mit einer zumeist verhältnismäßig geringen Anzahl


⊡ Tabelle 15.3. Glandotrope Hormone der Adenohypophyse und Plazentahormone Bezeichnung

Abk.

Synonyma

Chem. Aufbau

stimuliert

A. Glandotrope Hormone der Adenohypophyse Thyreotropin

TSH

Thyreoideastimulierendes Hormon

Glykoprotein

Trijodthyronin- und Thyroxin-Produktion

Adrenokortikotropes Hormon

ACTH

Kortikotropin

Polypeptid

GlukokortikoidProduktion

Follikelstimulierendes Hormon

FSH

Follitropin

Glykoprotein

Follikelreifung, ÖstrogenProduktion, Spermienentwicklung

Luteinisierungshormon

LH

Lutropin

Glykoprotein

Ovulation, Östrogen- und Progesteron-Produktion, Testosteron-Produktion

Glykoprotein

Östrogen- und Progesteron-Produktion

Protein

Proliferation der Brustdrüse sowie Funktionen wie STH

B. Plazentahormone Humanes Choriongonadotropin

HCG

Humanes Plazentalaktogen

HPL

Humanes Chorionsomatomammotropin (HCS)

⊡ Tabelle 15.4. Hormone für die Steuerung der Adenohypophysen-Funktion Bezeichnung

Abk.

Synonyma

A. Releasing-Hormone (Liberine)

setzt frei

Somatotropin-Releasing-Hormon

GRH (GHRH)

Somatoliberin, Growth HormoneReleasing-Hormon

Somatotropin (STH)

Thyreotropin-Releasing-Hormon

TRH

Thyreoliberin

Thyreotropin (TSH), Prolaktin (PRL)*

Kortikotropin-Releasing-Hormon

CRH

Kortikoliberin

Kortikotropin (ACTH)

Gonadotropin-Releasing-Hormon

GnRH

Gonadoliberin

FSH und LH

Somatotropin-Release-InhibitingHormon

GIH (GH-IH)

Somatostatin

Somatotropin (STH)

Prolaktin-Release-Inhibiting-Hormon

PIH (PRL-IH)

Dopamin

Prolaktin (PRL)

B. Release-Inhibiting-Hormone (Statine)

hemmt Freisetzung von

* Die Existenz eines eigenständigen PRL-Releasing-Hormons ist umstritten

15

526


von Aminosäuren. Sie weisen alle sehr kurze Halbwertszeiten (von Minuten) auf. Hypophysäres Pfortadersystem. Die Releasing-Hormone bzw. die Release-Inhibiting-Hormone gelangen über die Fortsätze der sekretorischen Neurone zu Kontaktstellen mit feinen Kapillarschleifen, wo sie an das Blut abgegeben werden (⊡ Abb. 15.3). Die Kapillarschleifen münden in Portalgefäße, die sich im Hypophysenvorderlappen in ein zweites Kapillarnetz aufspalten. Auf diesem Wege erreichen die genannten Hormone die Adenohypophyse und beeinflussen dort die Produktion und Freisetzung der Vorderlappenhormone.

15.3

VII

Schilddrüsenhormone

Von der Schilddrüse werden zwei stoffwechselsteuernde Hormone, Thyroxin und Trijodthyronin, sowie ein den Ca2+-Haushalt beeinflussendes Hormon, Kalzitonin (Thyreokalzitonin), abgegeben. Das Letztere wird im Zusammenhang mit der Ca2+-Regulation behandelt ( Kap. 15.8.2).

15.3.1

Biosynthese und Wirkungen der Schilddrüsenhormone

Chemischer Aufbau und Biosynthese Die beiden den Stoffwechsel, die Thermogenese, die Organentwicklung und das Längenwachstum beeinflussenden Schilddrüsenhormone leiten sich von der Aminosäure Tyrosin ab. Thyroxin (T4, Tetrajodthyronin) enthält vier, Trijodthyronin (T3) drei Jodatome. Für die Biosynthese werden zunächst Jodid-Ionen aus dem Blut gegen ein Konzentrationsgefälle im Symport mit Na+ in die Epithelzellen der Schilddrüse transportiert, apikal über einen J–/Cl–-Antiporter (Pendrin) exportiert und anschließend durch das Enzym Peroxidase zu J2 oxidiert. Dann erfolgt im Bereich der Mikrovilli der Einbau des Jods in die Tyrosylreste eines Proteins, das durch Exozytose in das Schilddrüsenkolloid gelangt und dort als Thyreoglobulin die Speicherform der Schilddrüsenhormone darstellt. Bei Bedarf werden daraus – nach Aufnahme aus dem Kolloid durch Endozytose und durch lysosomale Proteolyse – die Hormone Thyroxin und Trijodthyronin im Verhältnis 20:1 freigesetzt und gelangen durch Diffusion ins Blut. Im zirkulierenden Blut sind T4 und T3 an Plasmaproteine (Albumin, Präalbumin und ein spezifisches thyroxinbindendes α-Globulin) gebunden. Die – im Vergleich zu T3 – stärkere Eiweißbindung von T4 hat zur Folge, dass

527 15.3 · Schilddrüsenhormone

15

die Plasma-Halbwertszeit von T4 ca. 7 Tage, die von T3 dagegen nur etwa 1 Tag beträgt. Die Biosynthese der beiden Schilddrüsenhormone T4 und T3 ist von einer ausreichenden Jodzufuhr (150–200 µg/Tag) mit der Nahrung abhängig. Daher zählt Jod zu den lebensnotwendigen Spurenelementen ( Kap. 10.4). Wenn zu wenig Jod in der Nahrung, speziell im Trinkwasser und im Speisesalz enthalten ist, können nicht nur Störungen der Funktion, sondern auch morphologische Veränderungen der Schilddrüse eintreten ( Kap. 15.3.2).

Biologische Wirkungen Zwar werden von der Schilddrüse Thyroxin und Trijodthyronin freigesetzt, in den Zielzellen wird jedoch Thyroxin unter Jodabspaltung in Trijodthyronin, das eigentlich wirksame Hormon, und z. T. in das unwirksame »reverse T3« umgewandelt. Trijodthyronin bindet nach dem Durchtritt durch die Zellmembran an ein Kernrezeptorprotein. Der aktivierte Hormon-Rezeptor-Komplex ist nach Bindung an spezifische DNA-Sequenzen ein wichtiger Regulator der Transkription und der Proteinbiosynthese in den Zielzellen. Insbesondere werden die Na+/K+-ATPase und mitochondriale Enzyme (vor allem des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels) aktiviert. Merke

Trijodthyronin bewirkt auf diesem Weg eine Steigerung des Energieumsatzes, des Sauerstoffverbrauchs und der Thermogenese ( Kap. 9.2.1) im gesamten Körper (Ausnahme: Gehirn). In der Leber werden die Glykogenolyse und Glukoneogenese gesteigert (Insulin-antagonistischer Effekt). T3 erhöht die Zahl der LDL-Rezeptoren in der Hepatozytenmembran und die Dichte der β1-Adrenozeptoren im Herzen, wirkt in physiologischen Konzentrationen anabol, in hohen Dosen auf Grund eines gesteigerten Eiweißabbaus in der Muskulatur dagegen katabol. Im Fettstoffwechsel wirkt T3 einerseits lipolytisch, andererseits fördert es die Lipogenese im Fettgewebe und in der Leber. Normalerweise überwiegt dabei die Lipolyse.

Eine weitere Wirkung der Schilddrüsenhormone ist für den wachsenden Organismus von Bedeutung. Physiologische Konzentrationen der Hormone

528


(zusammen mit STH) sind Vorbedingung für ein normales Längenwachstum sowie für die normale Entwicklung der Organanlagen und Organe, insbesondere der Knochen (⊡ Abb. 15.8) und des Gehirns. Die Hirnentwicklung fördern sie durch Stimulation der Myelinisierung und Dendritenbildung. T3 steigert weiterhin die Darmmotilität, die neuromuskuläre Erregbarkeit und die Erythropoiese.

15.3.2

Kontrolle des T 3- und T 4-Spiegels

Regulation der Hormonkonzentrationen

VII

Die Konzentrationen von Thyroxin und Trijodthyronin im Blut werden durch ein Regelzentrum im Hypothalamus kontrolliert (⊡ Abb. 15.5). Ein Abfall bewirkt die verstärkte Abgabe des Thyreotropin-Releasing-Hormons (TRH, Thyreoliberin), das seinerseits durch Aktivierung der Phospholipase C bzw. Steigerung der zytosolischen Ca2+-Konzentration die Ausschüttung von Thyreotropin in der Adenohypophyse stimuliert. Thyreotropin (TSH = Thy-

⊡ Abb. 15.5. Wirkungen der Schilddrüsenhormone und Regulation der T3- und T4-Konzentration. TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon

529 15.3 · Schilddrüsenhormone

15

reoideastimulierendes Hormon), ein artspezifisches Glykoprotein mit einer Molekularmasse von etwa 28 kDa, fördert (cAMP-vermittelt) die Jodaufnahme in der Schilddrüse, aktiviert die Jodierung von Tyrosin und die Kondensation von Mono- bzw. Dijodtyrosin zu Tri- bzw. Tetrajodthyronin. Außerdem setzt TSH die Schilddrüsenhormone T4 und T3 aus der Speicherform Thyreoglobulin durch Proteolyse frei und bewirkt ihre Ausschüttung in die Blutbahn. Darüber hinaus fördert Thyreotropin die Proliferation der Follikelzellen und die Durchblutung der Schilddrüse. In die geschilderte Regulation der Hormonkonzentrationen können noch weitere Faktoren, wie der Belastungszustand und die Körpertemperatur, modifizierend eingreifen (⊡ Abb. 15.5): Kältereiz, psychische und physische Belastungen stimulieren die TRH-Sekretion; Glukokortikoide und Dopamin wirken dagegen hemmend. Hypothyreose. Unter einer Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) versteht man eine ungenügende Bildung bzw. eine ungenügende Wirkung von Schilddrüsenhormonen. Gemäß ihrer Ursachen bzw. dem Zeitpunkt des Auftretens der Erkrankung unterscheidet man die Hypothyreose des Neugeborenen und die postnatal erworbenen Hypothyreosen. Bei der Hypothyreose des Neugeborenen liegt meist eine genetisch bedingte, mangelhafte Entwicklung der Schilddrüse, ein Jodmangel oder eine genetisch bedingte Störung der Hormonsynthese vor. Die postnatal erworbenen Hypothyreosen werden in der Mehrzahl der Fälle durch Entzündungen mit Verlust von funktionstüchtigem Schilddrüsengewebe, darüber hinaus durch Röntgenbestrahlungen, Radiojodbehandlung oder operative Eingriffe hervorgerufen. Ein wichtiges Symptom ist das Myxödem, eine eigentümliche Verdickung und Schwellung der Haut infolge der Einlagerung von Glykosaminoglykanen. Hyperthyreose. Bei einer Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion) ist die Ausschüttung von Thyroxin und Trijodthyronin gesteigert und dadurch der Energieumsatz, die Körpertemperatur, die Herzfrequenz und damit das Herzzeitvolumen erhöht. Die Patienten leiden unter Gewichtsabnahme, Diarrhö, Unrast und Schlaflosigkeit. Sie schwitzen leicht, haben einen feinschlägigen Tremor und weite Pupillen. Trotz gemeinsamer Symptomatik muss zwischen zwei Ursachen der Hyperthyreose unterschieden werden. Beim autonomen Adenom bzw. bei multiplen »heißen« Knoten der Schilddrüse handelt es sich um ein lokalisiertes, tumorartiges Wachstum von Teilen der Schilddrüse, die nicht mehr der hypothalamischhypophysären Regelung unterliegen. Beim Morbus BASEDOW dagegen handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit. Zusätzlich zu den oben genannten Symptomen kommt es zu einer Vergrößerung der Schilddrüse (Struma) und vielfach zu einem beidseitigen Hervortreten der Augäpfel (Exophthalmus) auf Grund einer Volumenzunahme des retrobulbären Gewebes. Bei dieser Autoimmunerkrankung werden von B-Lymphozyten thyreoideastimulierende Immunglobuline (TSI) gebildet, die zu einer Dauerst imulation des TSH-Rezeptors in der Membran der Follikelepithelzellen führen. Struma (Kropf ). Unter einer Struma versteht man eine Vergrößerung der Schilddrüse, die auf einer Vermehrung der Follikel beruht. Nach der Art des Wachstums unterscheidet man Knotenstrumen und

530


diffuse Strumen. Bei einem Jodmangel kommt es auf dem Regulationsweg zu einer verstärkten Freisetzung von Thyreotropin, das seinerseits das Wachstum der Schilddrüse anregt. Strumen findet man jedoch nicht nur bei Unterfunktion, sondern auch bei normaler Funktion und bei Überfunktion der Schilddrüse.

15.4

VII

Nebennierenrindenhormone

Die Nebennierenrinde (NNR) stellt eine endokrine Drüse mit einem besonders breiten Funktionsspektrum dar. In jeder ihrer drei morphologisch abgrenzbaren Zonen (Zona glomerulosa, fasciculata und reticularis) werden Hormone gebildet, die sich in ihren Wirkungen grundlegend voneinander unterscheiden. Bei allen Nebennierenrindenhormonen handelt es sich um Steroide, die sich vom Cholesterol ableiten.

15.4.1

Glukokortikoide

Merke

Die Zona fasciculata, aber auch die Zona reticularis, produzieren Glukokortikoide, die vor allem Stoffwechselprozesse und Abwehrmechanismen beeinflussen. Der wirksamste Vertreter dieser Gruppe ist Kortisol (Hydrokortison), daneben wird in kleineren Mengen auch Kortikosteron gebildet.

Wirkungsmechanismen Wie alle anderen Steroidhormone reagieren die Glukokortikoide mit spezifischen zytoplasmatischen Rezeptoren. Nach Bildung des Hormon-Rezeptor-Komplexes bindet dieser im Zellkern an spezifische DNA-Abschnitte und aktiviert auf diese Weise die Transkription und damit die Protein- bzw. Enzymsynthese.

Stoffwechselwirkungen der Glukokortikoide Merke

Die Glukokortikoide beeinflussen den Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel. Sie dienen der schnellen Bereitstellung von Energieträgern (vor allem von Glukose) an Gehirn und Herz.

531 15.4 · Nebennierenrindenhormone

15

Glukokortikoide fördern die Glukoneogenese aus Aminosäuren und die Glykogensynthese in der Leber. Hier hat Kortisol also eine anabole Wirkung. In anderen Organen, wie z. B. in der Muskulatur, im Fettgewebe, im lymphatischen Gewebe, in der Haut und im Knochen, wirkt Kortisol dagegen katabol (substanzabbauend). Der Glukosetransport und die Glukoseutilisation im Muskel- und Fettgewebe werden gehemmt, Proteine vor allem in der Muskulatur, aber auch im lymphatischen Gewebe, in der Haut und im Knochen vermehrt abgebaut (Proteolyse), wodurch die freigesetzten Aminosäuren für die Glukoneogenese ( s. oben) zur Verfügung stehen. Im Fettgewebe werden freie Fettsäuren durch Lipolyse freigesetzt und die Ketogenese gesteigert. Die Steigerung des Fettabbaus durch Adrenalin ( Kap. 15.6.1) ist erst in Anwesenheit von Kortisol möglich. Eine solche Funktion, bei der die Anwesenheit eines Hormons für die Effektivität eines anderen notwendig ist, bezeichnet man als permissive Wirkung. Die meisten dieser Stoffwechselwirkungen von Kortisol sind Insulin-antagonistisch.

Abwehrhemmende Wirkungen der Glukokortikoide Merke

Eine besonders wichtige Wirkung der Glukokortikoide besteht darin, dass sie in höheren Konzentrationen die mesenchymalen Gewebereaktionen, speziell Entzündungen und Immunreaktionen hemmen.

Diese entzündungshemmende Wirkung beruht auf der Einschränkung der unspezifischen Abwehr (Hemmung der Freisetzung proteolytischer Enzyme, der Leukozytendiapedese, der Arachidonsäurekaskade, von Histamin u. a.). Kortisol unterdrückt aber auch die spezifische Abwehr ( Kap. 4.7.3). Der letztgenannte Effekt erklärt sich vor allem daraus, dass Glukokortikoide die Bildung von Zytokinen (IL-1-Produktion der Makrophagen, IL-2-Sekretion der T-Lymphozyten, Kap. 4.7.5) und die Antikörpersynthese hemmen (Immunsuppression). Außerdem unterdrücken die Glukokortikoide die Fibroblastenbildung und die Kollagensynthese (antiproliferative Wirkung). Aus diesen Gründen werden Kortisol bzw. seine Derivate bei rheumatischen Erkrankungen, allergischen Reaktionen und anderen Krankheiten therapeutisch eingesetzt.

532


Wirkungen der Glukokortikoide auf Organe. Neben den beschriebenen Wirkungen lösen Glukokortikoide noch weitere spezifische Organeffekte aus:  Gehirn: Steigerung der Erregbarkeit gegenüber sensorischen Reizen, euphorisierende oder auch depressionsauslösende Wirkung, Senkung der Krampfschwelle,  Niere: Retention von Na+-Ionen und Wasser (mineralokortikoide Wirkung),  Gefäße: verbessertes Ansprechen der Adrenozeptoren der glatten Muskulatur auf Katecholamine (permissive Wirkung),  Magenschleimhaut: Hemmung der Schleimsekretion und der Prostaglandinbildung,  fetale Lunge: vermehrte Bildung von Surfactant ( Kap. 7.2.1).

Regulation der Hormonkonzentrationen ( ⊡ Abb. 15.6)

VII

Die Glukokortikoide gehören zu den Hormonen, deren Konzentrationen im Blut durch einen Regelprozess kontrolliert werden. Regelgröße ist in erster Linie die Konzentration des freien Kortisols im Blut. Dabei ist zu berücksichtigen, dass etwa 80 % des Kortisols im Blut an ein α1-Globulin (Transkortin) und etwa 10 % an Albumin gebunden sind, sodass nur 10 % in freier, biologisch aktiver Form vorliegen. Bei einer Abnahme der Konzentration des frei-

⊡ Abb. 15.6. Stoffwechselwirkungen von Kortisol und Regulation der Kortisolkonzentration. CRH Kortikotropin-Releasing-Hormon


15

en Kortisols wird im Hypothalamus Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH, Kortikoliberin), ein aus 41 Aminosäuren bestehendes Peptid, sezerniert, das über das Pfortadersystem in die Adenohypophyse gelangt und dort cAMPvermittelt die Freisetzung von Kortikotropin (Adrenokortikotropem Hormon, ACTH) bewirkt. ACTH seinerseits stimuliert – nach Bindung an einen spezifischen Membranrezeptor – in der Nebennierenrinde, wiederum cAMPvermittelt, Synthese und Ausschüttung der Glukokortikoide. Dabei ist von Bedeutung, dass die Freisetzung von Kortikotropin-Releasing-Hormon und damit auch die von ACTH nicht kontinuierlich, sondern in unregelmäßigen Abständen (episodenhaft) erfolgt. Der Sollwert des Regelkreises ist allerdings in gewissen Grenzen variabel. Die Kortisolkonzentration weist insbesondere tagesrhythmische Schwankungen mit einem Maximalwert am frühen Morgen und einem Minimalwert am späten Abend auf. Außerdem kommt es bei vielen Belastungszuständen (Stress) zu einer Sollwertverstellung ( s. unten). Stress und Adaptation. Es ist das Verdienst von SELYE, erkannt zu haben, dass der Organismus auf verschiedenartige bedrohliche Reize in einer stets gleichartigen Reaktionsweise antwortet. Als auslösende Ursachen für diese Stressreaktion kommen u. a. in Frage: Infektionen, Verletzungen, Kälte- oder Hitzebelastungen, Hypoxie, Narkose, Hypoglykämie, starke Schallreize sowie alle Reize mit emotionaler Beteiligung. Man bezeichnet den als Folge solcher Belastungen auftretenden Reizzustand als Stress und den jeweils auslösenden Reiz als Stressor. Eine wesentliche, unspezifische Reaktion des Organismus auf die Einwirkung von Stressoren besteht in einem Anstieg der Glukokortikoidkonzentrationen (»Alarmreaktionen«). Dieser Effekt kann als eine Sollwertverstellung des Glukokortikoid-Regelkreises gedeutet werden. Daneben kommt es im Stress zu einer gesteigerten Sympathikusaktivität und als Folge davon zu einer verstärkten Ausschüttung der Hormone des Nebennierenmarks (Katecholamine, Kap. 15.6.1). Durch die Glukokortikoide wird die Empfindlichkeit der Gefäße für Katecholamine gesteigert ( Kap. 6.6.3), wodurch in einer Stresssituation der arterielle Blutdruck ansteigt und Blut in die Skelettmuskulatur umgeleitet wird. Während kurzfristige bzw. episodenhafte Blutdruckanstiege sinnvolle Reaktionen des Körpers darstellen, ist ständig erhöhter Blutdruck infolge von lang anhaltendem Stress sicherlich gesundheitsschädlich. Bei lang dauernden oder wiederholten Einwirkungen des gleichen Stressors nimmt die Stärke der Stressreaktion mehr und mehr ab, es tritt eine physiologische Adaptation ein. Ein solcher Anpassungsprozess, der sich im Zeitraum von einigen Tagen bis zu mehreren Monaten vollzieht, ist streng stressorspezifisch (z. B. Zunahme der Schweißsekretion bei Hitzebelastung). Die unspezifischen Stressreaktionen, die unabhängig von der Art des einwirkenden Reizes auftreten (gesteigerte Glukokortikoidabgabe, Katecholaminausschüttung), nehmen mit wiederholten Belastungen ebenfalls ab. Dieser Anpassungsprozess, der sich in kürzeren Zeiten (Stunden bis Wochen) vollzieht, wird als Habituation (Gewöhnung) bezeichnet.

534


15.4.2

Mineralokortikoide

Die zweite Gruppe der Nebennierenrindenhormone bilden die Mineralokortikoide, die vorrangig in der Zona glomerulosa produziert werden. Ihr wichtigster Vertreter ist das Aldosteron. Deutlich schwächer wirksam ist dessen Vorstufe, das Kortexon (11-Desoxykortikosteron).

Biologische Wirkungen von Aldosteron

VII

Die Mineralokortikoide, speziell das Aldosteron, sind an der Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushalts beteiligt (⊡ Abb. 15.7). Aldosteron steigert nach Bindung an einen spezifischen zytoplasmatischen Rezeptor und anschließender Bindung des Hormon-Rezeptor-Komplexes an bestimmte DNA-Sequenzen im Zellkern die Biosynthese der Na+/K+-ATPase und von Na+-Kanalproteinen. Darüberhinaus aktiviert es Na+/H+-Austauscher und die H+-ATPase. Merke

Aldosteron bewirkt dadurch eine verstärkte Resorption von Na+-Ionen im distalen Tubulus und im Sammelrohr der Niere, womit – osmotisch bedingt – auch eine Wasserresorption verbunden ist. Außerdem fördert es die H+-Ausscheidung und (indirekt) die K+-Sekretion ( Kap. 13.3.1).

Ganz ähnlich sind die Wirkungen des Aldosterons auf den Ionen- und Wassertransport im Kolon sowie in den Ausführungsgängen der Speichel- und Schweißdrüsen.

Regulationsmechanismen ( ⊡ Abb. 15.7) Die Produktion und die Abgabe von Aldosteron, das im Blut überwiegend an Albumin gebunden ist, werden durch mehrere Faktoren geregelt. Wirksame Reize sind ein Anstieg der extrazellulären K+-Konzentration (z. B. bei gesteigerter Kaliumzufuhr), u. U. ein schneller, sehr starker Abfall der extrazellulären Na+-Konzentration (z. B. bei Kochsalzverlusten durch starke Schweißsekretion) oder eine Abnahme des Blutvolumens (z. B. bei großen Blutverlusten). Die Steuerung der Hormonfreisetzung erfolgt dabei im Wesentlichen auf zwei Wegen. Erstens beeinflussen die K+- (und Na+-)Konzentrationen des Blutes direkt die Zellen der Zona glomerulosa und veranlassen


15

⊡ Abb. 15.7. Wirkungen von Aldosteron und Einflüsse auf die Hormonfreisetzung

sie zu einer angepassten Hormonabgabe. Zweitens wird bei Abnahme der Na+-Konzentration, bei Einschränkung der Nierendurchblutung, die z. B. als Folge eines starken Blutverlusts auftreten kann, und bei β1-adrenergvermittelter Sympathikusaktivierung aus den Epitheloidzellen des juxtaglomerulären Apparats in der Niere die Protease Renin freigesetzt ( Kap. 6.7.2). Letzteres fördert die Bildung von Angiotensin II, das seinerseits durch Aktivierung des Phosphoinositolsystems ( Kap. 2.2.2) stimulierend auf die Produktion und die Abgabe von Aldosteron wirkt. Insgesamt hat Aldosteron also die Funktion einer Stellgröße im Regelkreis, der für die Konstanthaltung der Na+- und K+-Konzentrationen sowie des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens sorgt.

536


Das auf die Nebennierenrinde einwirkende trope Hormon aus dem Hypophysenvorderlappen, das Kortikotropin (ACTH), beeinflusst die Aldosteronproduktion und -abgabe normalerweise kaum. Wohl aber kann unter pathologischen Bedingungen eine gesteigerte Aldosteronproduktion durch eine verstärkte ACTH-Ausschüttung hervorgerufen werden.

15.4.3

VII

Androgene der Nebennierenrinde

In der Zona reticularis der Nebennierenrinde werden neben Glukokortikoiden Androgene gebildet. Es handelt sich dabei insbesondere um Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion. Diese männlichen Geschlechtshormone sind bei Männern unter physiologischen Bedingungen von untergeordneter funktioneller Bedeutung. Bei Frauen steuern sie das Wachstum der Achsel- und Schambehaarung. Durch hohe ACTH-Konzentrationen im Blut wird die Androgenproduktion in der Nebennierenrinde gesteigert.

15.5

Sexualhormone

Die Sexualhormone dienen in erster Linie der Fortpflanzung, haben aber auch Einfluss auf zahlreiche Organfunktionen. Von beiden Geschlechtern werden sowohl männliche als auch weibliche Sexualhormone, allerdings in deutlich unterschiedlichen Mengen, gebildet.

15.5.1

Männliche Sexualhormone

Bildung und Wirkung der Androgene Die männlichen Sexualhormone, die man insgesamt als Androgene bezeichnet, sind C19-Steroide. Die Bildung des wichtigsten männlichen Sexualhormons Testosteron erfolgt in den Leydig-Zwischenzellen der Hoden u. a. über die Zwischenstufen Progesteron und Androstendion. Testosteron wird in Erfolgsorganen (z. B. der Prostata und den Samenblasen) in 5α-Dihydrotestosteron umgewandelt. Letzteres hat eine deutlich höhere Affinität zum zytoplasmatischen Androgenrezeptor als Testosteron.

537 15.5 · Sexualhormone

15

⊡ Abb. 15.8. Altersabhängiger Einfluss verschiedener Hormone auf das Längenwachstum

Merke

Testosteron bewirkt  während der Fetalperiode die Entwicklung des Nebenhodens, des Ductus deferens und der Samenblase aus den WOLFF-Gängen,  vor der Geburt den Deszensus der Testes in das Skrotum,  während der Pubertät das Wachstum des Penis, der Samenblasen und des Larynx. Testosteron fördert in der Pubertät das Muskel- und Knochenwachstum (⊡ Abb. 15.8, anabole Wirkung), bewirkt aber nach dem Wachstumsschub auch das Ende des Knochenwachstums durch Schluss der Epiphysenfugen,  beim erwachsenen Mann (zusammen mit FSH) die Regulation der Bildung von Samenzellen in den Samenkanälchen des Hodens (Spermatogenese) und deren Reifung im Nebenhoden (Spermiogenese).

Außerdem erhöht es (bei beiden Geschlechtern) die Libido und stimuliert die Erythropoiese ( Kap. 4.3.3).

538


Merke

Dihydrotestosteron fördert  in der Fetalperiode die Entwicklung des Penis, des Skrotums und der Prostata,  in der Pubertät das Wachstum dieser Organe; es verstärkt die Talgdrüsensekretion und ist für die charakteristische männliche Körperbehaarung verantwortlich,  beim erwachsenen Mann die Bildung der Prostata- und Samenblasensekrete, die für die Vitalität der Spermien notwendig sind, und führt (bei entsprechender genetischer Disposition) zum sog. androgenetischen Haarverlust.

VII

Die Androgene, die im Plasma zu etwa 98 % an Proteine gebunden sind, prägen darüber hinaus das Sexual- und Aggressionsverhalten.

Regulation der Testosteronabgabe Die Produktion und Freisetzung von Testosteron wird über einen Regelkreis vom Hypothalamus kontrolliert. Mit Beginn der Pubertät wird in etwa 1–3 stündigen Intervallen – angetrieben von einem neuronalen »Pulsgenerator« – Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH, Kap. 15.2.3) aus dem Hypothalamus abgegeben, wobei die Pulse nachts und in den frühen Morgenstunden gehäuft auftreten. GnRH bewirkt im Hypophysenvorderlappen die Ausschüttung von Luteinisierungshormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH). LH veranlasst die Leydig-Zwischenzellen unter Vermittlung von cAMP zur vemehrten Produktion von Testosteron, das zum Hypophysenvorderlappen und – wesentlich stärker – zum Hypothalamus rückkoppelt und die LH-Sekretion hemmt. Dadurch wird der Regelkreis geschlossen (⊡ Abb. 15.9). FSH stimuliert, ebenfalls cAMP-vermittelt, in den Tubuli contorti des Hodens die Spermatogenese. Gleichzeitig wird in den dortigen Sertoli-Zellen das Peptidhormon Inhibin gebildet, das selektiv die FSH-Freisetzung hemmt.

15.5.2

Weibliche Sexualhormone

Die Bildungsstätten der weiblichen Sexualhormone sind die Ovarien. Unter dem Einfluss der Gonadotropine werden in den Epithelzellen der Follikel Östrogene und im Corpus luteum Gestagene gebildet.


15

⊡ Abb. 15.9. Wirkungen von Testosteron (T) und 5α-Dihydrotestosteron (DHT) sowie Regulation der Hormonsekretion. LH Luteinisierungshormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon

Bildung und Wirkungen der Östrogene Bei den Östrogenen handelt es sich um C18-Steroidhormone. Das wichtigste in den Follikelepithelien gebildete und von hier an das Blut abgegebene Hormon ist Östradiol. In den Thekazellen des Follikelepithels werden zunächst unter dem Einfluss von LH Androgene gebildet, die in den Granulosazellen unter FSH-Wirkung in Östrogene umgewandelt werden (⊡ Abb. 15.10). Daneben werden noch Östron (im Ovar) und Östriol (in der Leber) produziert, deren Wirkung jedoch wesentlich schwächer ist. Im Blutplasma sind mehr als 95 % der Östrogene an Proteine gebunden. Merke

Östrogene, also vor allem Östradiol, sind in der Hauptsache Wuchsstoffe, die auf die Geschlechtsorgane einwirken. Sie fördern – nach Bindung an einen Zellkern-Rezeptor – das Wachstum der weiblichen Sexualorgane (anaboler Effekt) und prägen die sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale.

540


VII

⊡ Abb. 15.10. Wirkungen der weiblichen Sexualhormone und Regulation der Hormonabgabe. FSH Follikelstimulierendes Hormon, LH Luteinisierungshormon, GnRH GonadotropinReleasing-Hormon

In der Pubertät bewirken sie (nach einem Wachstumsschub) einen schnellen Schluss der Epiphysenfugen und damit die Beendigung des Längenwachstums. Unter dem Einfluss der Östrogene findet auch der Aufbau der Uterusschleimhaut und die Bildung der Endometriumdrüsen in der Proliferationsphase statt. Durch Östrogene wird das Brustwachstum gefördert, die Viskosität des Zervikalsekrets erniedrigt, das Myometrium kurz vor dem Geburtstermin für Oxytozin sensibilisiert, der Einbau von Ca2+ und HPO42– in die Knochenmatrix gefördert, die Osteoklastenaktivität gehemmt und die Biosynthese von Transportproteinen und Gerinnungsfaktoren in der Leber gesteigert. In höheren Konzentrationen führen Östrogene zur Retention von Na+ und H2O. Für das Sexualverhalten der Frau scheinen die Östrogene von untergeordneter Bedeutung zu sein.


15

Bildung und Wirkungen der Gestagene Innerhalb der zweiten Gruppe der weiblichen Sexualhormone, der Gestagene, stellt das Progesteron den wichtigsten Vertreter dar. Als Pregnanderivat ist es den Nebennierenrindenhormonen chemisch nahe verwandt. In der zweiten Zyklushälfte werden vom Corpus luteum täglich 20–25 mg Progesteron gebildet. Während der Schwangerschaft kann die Progesteronproduktion, die in diesem Fall vorwiegend in der Plazenta erfolgt, bis auf 250 mg täglich ansteigen. Progesteron wird in der Leber schnell inaktiviert und vorwiegend als Pregnandiol-Glukuronid mit dem Harn ausgeschieden. Die biologische Halbwertszeit beträgt nur etwa 10 min. Im Blutplasma ist Progesteron weitgehend an Albumin, aber auch an Transkortin ( Kap. 15.4.1) gebunden. Nur etwa 2 % sind frei diffusibel. Als lipophile Substanz bindet Progesteron in den Zielzellen an einen zytoplasmatischen Rezeptor. Merke

Funktionell ist Progesteron vor allem für die zyklischen Veränderungen des Uterus von Bedeutung. Zusammen mit den Östrogenen wandelt es in der zweiten Zyklushälfte das Endometrium der Proliferationsphase zu dem der Sekretionsphase um, wobei gleichzeitig Glykogen in die Zellen eingelagert wird (⊡ Abb. 15.10).

Außerdem nimmt die Ansprechbarkeit der Uterusmuskulatur auf Oxytozin ebenso wie die Schleimbildung in der Cervix uteri ab. Das Zervixsekret wird zudem hochviskös. In der Brustdrüse fördert Progesteron die Aussprossung von Alveolen. Schließlich steigen unter seinem Einfluss Atmung, Herzfrequenz, Grundumsatz und Körpertemperatur an. Die morgendliche Kerntemperatur ist in der zweiten Zyklushälfte um 0,3–0,5 °C höher als in der ersten Hälfte, wobei der Zeitpunkt der Temperaturerhöhung dem Anstieg des Progesteronspiegels nach der Ovulation entspricht (Methode nach KnausOgino, Kap. 9.1.2). Gestagene wirken natriuretisch.

Hormonale Steuerung des menstruellen Zyklus An dem monatlichen Zyklus der geschlechtsreifen Frau, der normalerweise im Alter von 10–14 Jahren beginnt (Menarche) und zwischen dem 48. und 55. Lebensjahr endet (Menopause), sind der Hypothalamus, die Hypophyse, die Ovarien und der Uterus beteiligt. Das aus dem Hypotha-

542

VII


lamus pulsatil freigesetzte Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH, Gonadoliberin) bewirkt die intermittierende Ausschüttung der beiden Gonadotropine, des follikelstimulierenden Hormons (FSH, Follitropin) und des Luteinisierungshormons (LH, Lutropin), aus der Adenohypophyse (⊡ Abb. 15.10). Mit dem Untergang des Corpus luteum gegen Ende eines Zyklus steigt FSH an, unter dessen Einfluss eine Kohorte von Follikeln heranreift. Diese bilden mit zunehmendem Reifegrad vermehrt Östrogene, insbesondere Östradiol (⊡ Abb. 15.11). Der langsam ansteigende Östradiolspiegel im Blut unterdrückt die FSH-Sekretion (negative Rückkopplung). Am 5.–7. Tag wird der Follikel mit der größten FSH-Rezeptordichte zur endgültigen Ausreifung selektiert und zum späteren Graaf-Follikel umgebildet. Der dominierende Follikel produziert weiterhin das Peptid Inhibin, das die FSH-Abgabe zusätzlich hemmt, wodurch eine Rückbildung der Begleitfollikel ausgelöst wird. Der dominierende Follikel setzt zudem große Mengen an Östradiol frei, dessen Plasmakonzentration etwa 30 Stunden vor der Zyklusmitte einen Schwellenwert von 150 pg/ml überschreitet. Bei diesem hohen Östradiolspiegel tritt nunmehr eine positive Rückkopplung auf, wodurch die LH-, FSH- und GnRHAusschüttung schnell einen Gipfel erreicht (⊡ Abb. 15.11). Der LH-Gipfel in der Zyklusmitte löst den Eisprung (Ovulation), d. h. die Ruptur des reifen Follikels unter Ausstoßung der Eizelle, aus. Nach der Ovulation sinkt der Östradiolspiegel im Blut zunächst ab, und der geplatzte Follikel wird zum Corpus luteum (Gelbkörper) umgebildet, das die Progesteronproduktion und -abgabe aufnimmt und parallel hierzu auch Östrogene freisetzt (⊡ Abb. 15.11). Nach dem Wegfall der positiven Rückkopplung sinken unter dem Einfluss einer verstärkten negativen Rückkopplung die LH- und FSH-Spiegel wieder auf basale Plasmawerte ab. Durch diesen hormonalen Rückkopplungsmechanismus ist gewährleistet, dass in der zweiten Zyklushälfte ebenso wie in der Schwangerschaft eine weitere Ovulation und damit eine nochmalige Konzeption ausgeschlossen sind. Darüber hinaus führt die anhaltende Hemmung der Gonadotropinabgabe zur Degeneration des Gelbkörpers am Ende des Zyklus. Hierdurch wird die negative Rückkopplung gehemmt, und ein neuer Zyklus kann beginnen. Der Abfall des Progesteronspiegels am Zyklusende führt zu einer gesteigerten Bildung von Prostaglandinen (vor allem von PGF2α, Kap. 15.10), die zur Kontraktion der Spiralarterien und Blutleere mit Schädigung der Schleimhaut führen. Die geschädigte Schleimhaut wird während der Menstruation


15

⊡ Abb. 15.11. Konzentrationsänderungen der Gonadotropine und der weiblichen Sexualsteroide im Blutplasma, sowie die histologischen Veränderungen des Ovars und des Endometriums während des menstruellen Zyklus. Einsatzbilder: Zeitliche Folge und Amplitude der pulsatilen LH-Freisetzung am 9. (links) und 17. Zyklustag (rechts). M = Menstruationsphase, P = Proliferationsphase, S = Sekretionsphase

544


ausgestoßen. Definitionsgemäß gilt der Tag, an dem die Menstruationsblutung einsetzt, als 1. Tag des neuen Zyklus. Merke

Von entscheidender Bedeutung für den beschriebenen normalen Ablauf des menstruellen Zyklus und damit für die Fertilität der Frau ist – ähnlich wie beim Mann – die von einem hypothalamischen Pulsgenerator ausgehende pulsatile Freisetzung von Gonadotropin-Releasing-Hormon.

VII

In der ersten Zyklushälfte (bis zur Ovulation), d. h. unter Östrogeneinfluss, beträgt der Abstand zwischen den einzelnen Pulsen ca. 90 Minuten. In der zweiten Zyklushälfte, nunmehr unter vorwiegendem Gestageneinfluss, weisen die Pulse eine niedrigere Frequenz (1 Puls in 3 Stunden), aber eine höhere Amplitude auf (⊡ Abb. 15.11). Auf Grund von Tierversuchen, aber auch durch den (therapeutischen) Einsatz von GnRH bei Frauen, z. B. bei Sterilität, konnte gezeigt werden, dass sowohl die kontinuierliche Zufuhr des Freisetzungshormons als auch die Veränderung der Abstände zwischen den Pulsen eine verminderte Ausschüttung von FSH und LH aus der Hypophyse zur Folge hat. Darüber hinaus ist festzuhalten, dass der menstruelle Zyklus nicht ausschließlich hormonell gesteuert wird, sondern an komplexe zentralnervöse Funktionen gekoppelt ist. Dies kommt darin zum Ausdruck, dass er durch psychische Faktoren beeinflusst werden kann. Hormonale Kontrazeptiva. Wegen ihrer hohen Zuverlässigkeit ist die Einnahme von weiblichen Sexualhormonen zur wichtigsten Methode der Geburtenkontrolle geworden. Bei der Einphasen-Methode wird 21 Tage lang eine Östrogen-Gestagen-Kombination eingenommen. 3–4 Tage nach Absetzen des Präparates tritt eine Abbruchblutung (Hormonentzugsblutung) ein, die ungefähr einer Menstruation entspricht. Die Einphasenpräparate  verhindern die Ovulation,  hemmen, selbst wenn es doch zur Ovulation gekommen sein sollte, die Einnistung der Eizelle (es unterbleibt die volle sekretorische Umwandlung des Endometriums) und  hemmen das Penetrationsvermögen der Spermien durch Erhöhung der Viskosität des Zervixschleims. Unter der Mikropille versteht man ein Einphasen-Präparat mit sehr niedrigem Östrogenanteil (< 30 µg). Bei der Zweiphasen-Methode werden mit den sog. Sequenzpräparaten in der ersten Zyklusphase nur Östrogene, in der zweiten Phase die üblichen Östrogen-Gestagen-Kombinationen gegeben. Zweiphasenpräparate wirken vorwiegend als Ovulationshemmer. Da die Einwirkung auf den Zervixschleim entfällt, sind sie nicht so zuverlässig wie die Einphasenpräparate.


15

Bei der Dreiphasen-Methode sind die Präparate noch stärker als bei der Zweiphasen-Methode dem weiblichen Zyklus angepasst. Entsprechend dem Hormonspiegelverlauf während eines Zyklus enthalten die Präparate niedrige Östrogendosen mit wöchentlich ansteigenden Gestagendosen. Unter der sog. Minipille versteht man niedrig dosierte reine Gestagenpräparate. Die kontrazeptive Wirkung der »Minipille« beruht vorwiegend auf der Viskositätserhöhung des Zervixschleims; die Ovulation ist nicht gehemmt. Die Versagerrate (PEARL-Index) liegt daher erheblich höher als bei den anderen Methoden. Mit der Postkoitalpille (»Pille danach«) werden hohe Östrogendosen verabreicht, um die Implantation des Keims zu verhindern.

Hormonale Steuerung von Schwangerschaft, Geburt und Laktation Wenn in der Tube die Befruchtung eines Eies stattgefunden hat, gräbt sich die inzwischen entstandene Blastozyste ab dem 7. Tag mit Hilfe proteolytischer Enzyme in das Endometrium ein und wächst zum Embryo heran. Die Ernährung des Embryos erfolgt über die Plazenta, die gleichzeitig eine hormonale Steuerfunktion übernimmt. Merke

Der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft dienen vor allem 4 Hormone:  humanes Choriongonadotropin (HCG),  humanes Plazentalaktogen (HPL, humanes Chorionsomatomammotropin, HCS),  Progesteron und  Östrogene.

Daneben wird neben CRH u. a. auch ein Peptidhormon, das Relaxin, produziert, welches den Tonus des Myometriums herabsetzt und die Symphyse auf Grund einer gesteigerten Kollagenaseaktivität auflockert. Die Zellen des Trophoblasten und des sich hieraus entwickelnden Synzytiotrophoblasten produzieren bereits 1 Woche nach der Befruchtung große Mengen an Choriongonadotropin, dessen Nachweis im Blut oder Urin der frühen Schwangerschaftsdiagnostik dient. Die Konzentration dieses Proteohormons erreicht in der 10. Schwangerschaftswoche maximale Werte und nimmt dann bis zur 20. Schwangerschaftswoche steil ab (⊡ Abb. 15.12). HCG stimuliert während der Embryonalentwicklung den Gelbkörper zur Bildung großer Mengen an Progesteron und Östrogenen. Hierdurch wird ein Abstoßen des Endometriums mit dem eingenisteten Keim verhindert sowie das Uterus- und Brustwachstum gefördert. Mit Beginn der Fetalperiode über-

546


VII

⊡ Abb. 15.12. Verlauf der mittleren Konzentrationen der Plazentahormone im Blutplasma während der Schwangerschaft (Zeitangabe in Wochen post menstruationem). HCG humanes Choriongonadotropin, HPL humanes Plazentalaktogen

nimmt die Plazenta die Progesteron- und Östrogenproduktion (hauptsächlich Östriol), sodass die Schwangerschaft von der Funktion des Gelbkörpers unabhängig wird. Die zunehmende Östrogenbildung in der Plazenta wird durch fetales Kortisol stimuliert. Gegen Ende der Schwangerschaft ist der Östriolspiegel im Blut der Schwangeren auf etwa das 150fache, die Progesteronkonzentration auf ca. das 15fache der über einen Zyklus gemittelten Werte nichtschwangerer Frauen angestiegen. Ein weiteres, von der Plazenta gebildetes Proteohormon ist das Plazentalaktogen, das in seiner Struktur und Funktion dem Wachstumshormon und dem Prolaktin sehr ähnlich ist. Es fördert das Wachstum des Feten und die Entwicklung der Brustdrüse. Die Mechanismen für die Auslösung des Geburtsvorgangs sind noch nicht in allen Einzelheiten aufgeklärt ( Kap. 15.2.1). Es ist sicher, dass sich Wandspannung, Freisetzung verschiedener Hormone und Erregbarkeit des Myometriums gegenseitig beeinflussen, wobei die Dehnung des Gebärmut-

547 15.6 · Hormone des Nebennierenmarks

15

terhalses einen besonders starken Reiz für die Oxytozinausschüttung darstellt. Die Laktation (Milchproduktion und -sekretion der Brustdrüse) wird ebenfalls hormonell gesteuert. Während der Schwangerschaft bilden sich unter dem Einfluss erhöhter Östrogen- und Gestagenspiegel sowie unter Mitwirkung von HPL, Prolaktin u. a. die distalen Alveolen und Lobuli der Brustdrüse aus. Die nach der Geburt einsetzende Milchproduktion wird durch Prolaktin stimuliert ( Kap. 15.2.2). Die Milchfreisetzung schließlich erfolgt, ausgelöst durch den Saugreiz, unter Vermittlung von Oxytozin ( Kap. 15.2.1).

15.6

Hormone des Nebennierenmarks

In den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks, die in enger Beziehung zu postganglionären Neuronen des Sympathikus stehen, werden die Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin gebildet. Die Katecholamine stellen einerseits wegen ihres Abgabe- und Wirkungsmodus Hormone dar, andererseits gehört Noradrenalin zu den neuronalen Transmittersubstanzen (z. B. Vermittlung der Sympathikuswirkung auf die Erfolgsorgane, Neurotransmitter im Hypothalamus).

15.6.1

Bildung und Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin

Biosynthese In zwei unterschiedlichen Zelltypen des Nebennierenmarks werden die beiden Katecholamine Noradrenalin (Arterenol) und Adrenalin (Epinephrin) gebildet. Die Biosynthese erfolgt aus der Aminosäure Tyrosin über die Zwischenstufen Dopa (Dihydroxyphenylalanin) und Dopamin (Dihydroxyphenyläthylamin) zu Noradrenalin. In der einen Zellgruppe wird dann Noradrenalin unter der enzymatischen Wirkung von N-Methyltransferase in Adrenalin überführt. Das Verhältnis von Adrenalin zu Noradrenalin im abgegebenen Hormongemisch variiert in Abhängigkeit vom Lebensalter und von anderen Faktoren ( Kap. 15.6.2). Beim Erwachsenen beträgt der Adrenalinanteil normalerweise 70–90 %.

548


Biologische Wirkungen Die Hauptwirkungen von Adrenalin und Noradrenalin sind in ⊡ Abb. 15.13 schematisch dargestellt. Merke

VII

Beide Hormone beeinflussen in erster Linie das Herz-Kreislauf-System. Während jedoch beim Adrenalin die Regulation der Blutverteilung und die fördernde Wirkung auf das Herzzeitvolumen überwiegen, steht beim Noradrenalin die Steigerung des peripheren Gefäßwiderstands im Vordergrund. Daher kommt es vor allem unter der Einwirkung von Noradrenalin zu einer Erhöhung des arteriellen Blutdrucks ( Kap. 6.6.1). Adrenalin hat dagegen den weitaus größeren Einfluss auf die Erweiterung der Bronchien und die Hemmung der Magen-Darm-Motilität. Die Wirkungsunterschiede ergeben sich daraus, dass Adrenalin an α2- und β2-Adrenozeptoren, Noradrenalin dagegen an β1- und β3-Adrenozeptoren eine größere Wirkstärke aufweist. Die Wirkstärke der beiden Katecholamine an α1-Adrenozeptoren ist etwa gleich.

Von Bedeutung sind auch die adrenergen Stoffwechselwirkungen. Während eine allgemeine Steigerung des Energieumsatzes (z. B. bei Kältebelastung) durch beide Katecholamine ausgelöst werden kann, fördert Adrenalin speziell den Glykogenabbau (Glykogenolyse) in der Leber und im Muskel. Die Zunahme der Glykogenolyse, die unter Vermittlung von cAMP durch Aktivierung einer Phosphorylase erfolgt, führt zur Erhöhung der Glukosekonzentration im Blut. Adrenalin wirkt schließlich im Zentralnervensystem stimulierend auf das aufsteigende retikuläre Aktivierungssystem (ARAS) und fördert damit die Hirnrindenaktivität (Steigerung der Aufmerksamkeit, psychische Erregung). Da Adrenalin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, ist anzunehmen, dass dieser Effekt auf einem indirekten Weg (z. B. über afferente Nervenbahnen oder durch schrankengängige Metabolite) ausgelöst wird.

15.6.2

Kontrolle der Hormonabgabe

Die Abgabe der Katecholamine aus dem Nebennierenmark steht unter der Kontrolle der vegetativen Zentren im Hypothalamus und im Hirnstamm. Die

549

⊡ Abb. 15.13. Wirkungen der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin auf verschiedene Organsysteme, modifiziert nach JÄNIG (aus Schmidt, Thews, Lang, 2000)

Sauerstofftransport zu Muskel, Herz und Gehirn erhöht

15.6 · Hormone des Nebennierenmarks

15

550


Sekretion ist unter Ruhebedingungen gering und steigt erst bei körperlichen und psychischen Belastungen an. Bei einer »ergotropen« Reaktionslage ( Kap. 6.7.4) werden durch Aktivierung des Sympathikus diejenigen Anpassungsprozesse ausgelöst, die zu einer erhöhten Leistungsbereitschaft und Leistungsfähigkeit des Organismus führen. Hierbei fungieren Adrenalin und Noradrenalin als Informationsvermittler insbesondere für die Kreislaufregulationen. Die Abgabe der beiden Hormone erfolgt differenziert in Anpassung an die jeweilige Belastungssituation: Blutdrucksenkung steigert in erster Linie die Noradrenalinausschüttung, Blutzuckerabfall erhöht vorrangig die Adrenalinabgabe.

VII

Die Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin haben nur eine kurze Wirkdauer (biologische Halbwertszeit

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