BASICS Physiologie

Desiree-Yasmin Hamsch

BASICS Physiologie Fachliche Unterstützung: Dr. Rüdiger Popp

ELSEVIER URili\N & FISCHER

URBAN & FISCHER München

Zuschriften und Kritik an: Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Lektorat M edizinstudium, Karlstraße 45, 80333 München, E-Mail: medizinstudium a elsevier.de

Wichtiger Hinweis für den Benutzer Oie Erkenntnisse in der Medi zin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Die Autoren dieses Werkes haben große Sorgfalt darauf verwendet, dass die in diesem Werk gemachten therapeutischen Angaben (insbesondere hinsichtlich Indikation, Dosierung hund unerwünschter Wi rkung) dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das embindet den Nutzer dieses Werkes aber nicht von der Ve rpflic tung, anhand der Beipackzenel zu verschreibender Präparate zu überprüfen, ob die dort gemachten Angaben von denen in diesem Buch abwei chen, und seine Verordnung in eigener Verantwortung zu treffer1.

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Da en sind im Internet unter http:/ / dnb.d-nb.de abrufbar.

Alle Rechte vorbehalten I . Auflage 2009 © Elsevier GmbH, München Der Urban & Fischer Verlag ist ein lmprint der Elsevier GmbH . 09

10

II

12

13

5 4 3 2

Für Copyright in Bezug auf das verwendete Bildmaterial siehe Abbildungsnachweis. der Der Verlag hat sich bemüht, sämtlich e Rechteinhaber von Abbildungen zu ermi tteln. Sollte dem Verlag gegenüber dennoch der Nachweis Rechtsinhaberschaft geführt werd en, wird das branchenübliche Honorar gezahlt. Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgen setzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfa ltigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmunge und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Programmleitung: Dr. Dorothea Hennessen Planung: Christina Nussbaum Lektorat: Amelie Gutsmiedl, Karolin D ospil Redaktion: DipL-BioL l sabella de Ia Rosee Herstellung: Elisabeth Märtz, And rea M agwitz Zeichn ungen: Stefan Dang! Satz: Kösel , Krugzell Druck und Bindung: MKT-Prin t, Ljubljana Covergestaltung: Spieszdesign, Büro für Gestaltung, N eu-Ulm Bildquelle: © Digita!Vision/Get tylmages Gedruckt auf I 00 g Eurobulk

ISBN 13: 978-3-437-42376 -5

Aktuelle Informationen finden Sie im I nternet unter www.elsevier.de und www.elsevier.com

Vorwort

IV I V

Bevor ich die erste Zeile dieses Buches zu tippen begann, nach dem Physikum, also in der Klinikzeit Plötzlich verstand stellte ich mir selbst eine Frage: Wenn ich mir in meiner ich im Zusammenhang mit Erkrankungen die physiologischen eigenen Vorklinikzeit ein Physiologiebuch hätte wünschen Vorgänge besser und sah auch den Sinn darin, Physiologie in dürfen, wie hätte dieses ausgesehen? Kurz gehalten, aber der Vorklinik lernen zu müssen. Vieles kam mir plötzlich so dennoch detailliert, für mündliche und schriftliche Prüfungen einfach vor und ich fragte mich, warum man in der Vorklinik geeignet und mit vielen Abbildungen versehen zum besseren genau diese Leichtigkeit nicht rübergebracht hatte. Jetzt, wo Verständnis- das waren die Ansprüche an mein "Wunschmein Studium abgeschlossen ist, habe ich die Erkenntnis, buch". dass ein Buch der Vorklinik auf jeden Fall bis zum Schluss imJetzt, wo ich die letzte Zeile getippt habe, kann ich ganz ehrmer zur Hand sein sollte: ein Physiologiebuch, in dem man lich und ohne Anflug von Eigenlob antworten: Genau diese schnell nachschlagen kann, wenn man die Zusammenhänge Punkte erfüllt das vorliegende Buch! einer Erkrankung nicht mehr ganz parat hat. Viel zu reden und dabei wenig zu sagen gehört zu den häuMein persönlicher Dank gilt meiner Lektorin Christina Nussfigsten Lastern der heutigen Zeit baum vom Elsevier Urban & Fischer Verlag. Bei unserer ZuIn diesem Buch habe ich mir den Grundsatz "Wenig schreisammenarbeit habe ich mich stets kompetent betreut gefühlt. ben, aber viel Inhalt einbringen" zum obersten Gebot geIch danke Dir für das warme, freundschaftliche Verhältnis, macht Sowohl während meines eigenen Medizinstudiums das sich zwischen uns aufgebaut hat. Weiterhin danke ich als auch während meiner langjährigen Lehrtätigkeit ist mir Dr. Rüdiger Popp aus dem physiologischen Institut der Uniaufgefallen, dass Studenten bei Physiologie-Prüfungen durch- versität Frankfurt am Main. Trotz seines aufreibenden Jobs in fallen, nicht weil sie zu wenig, sondern weil sie zu viel, aber der Wissenschaft und in der Lehre hat er sich die Zeit genomohne Verständnis der Gesamtzusammenhänge lernen. Als men, um meine Texte inhaltlich mit den aktuellsten wissenStudent weiß man bei der Fülle an Informationen oft gar schaftlichen Erkenntnissen zu vergleichen. In der letzten nicht mehr, was wichtig ist und wie man sich prüfungsorienPhase meines Buches standen mir Karolin Dospil und Amelie tiert vorbereitet Das BASIC$ Physiologie soll seinem Namen Gutsmiedl vom Elsevier Urban & Fischer Verlag und vor allem alle Ehre machen: Es bietet das Handwerkszeug für eine opti- Isabellade Ia Rosee beratend zur Seite. Alle haben sich mächmale Prüfungsvorbereitung, ohne inhaltlich nur bei der Basis tig ins Zeug gelegt, um dem Buch den letzten Schliff zu zu bleiben. Denn Details gehören zum Verstehen der Inhalte geben. zwangsläufig mit dazu. Ich danke meiner Mutter, die in mir schon früh den Traum Meinen Schreibstil habe ich versucht, nicht wissenschaftlich geweckt hat, Ärztin zu werden, und mich immer dabei unterhochgestochen zu gestalten, vielmehr wollte ich genauso ver- stützt hat, diesen Traum auch wahr werden zu lassen. ständlich schreiben, wie ich in meinen Physiologie-Kursen Mein letzter Dank gilt meinem Ehemann Magnus. Durch Dich Sachverhalte erklären würde. Denn das ist auch die Sprache, ist ein Stein ins Rollen gekommen, der mit diesem Buch mit der ihr in mündlichen Prüfungen wissenschaftliche Zueinen schönen Punkt erreicht hat. Ich danke Dir dafür, dass sammenhänge erklären müsst. Du mich immer motiviert hast, die Freude an der Physiologie Ich hoffe sehr, dass ich mit diesem Buch einen Beitrag zu weiterzugeben. eurem Studium leisten kann und ihr nach dem Lesen der Kapitel die Physiologie verstanden und nicht nur gelernt habt Hanau, im Frühling 2009 Persönlich begann meine Freude am Fach Physiologie erst Desiree-Yasmin Hamsch, geb. Siedenkapp

Inhalt A Allgemein er Teil ..... . . . . .. ...... . .... .

1- 13

Grundlagen . .... . .. .. ......... . . . .. . . .... . I Stoffmenge und Konzentration .......... .. .....•

2 2

Zellphysiologie ........ ........ . ...... . . .. .

3- 5

I Zellorganisation ... .. ...... ... . . . ..... . I Stofftransport .. . .. .. . .... ... . . . ... . ........ .

3

4

Funktionsprinzipien des Nervensystems ..

6- 13

I Elektrische Phänomene an Zellen ..... ... ... . .. . . I Signalübertragung zwischen Zellen . . . ....... . .. . . I Transminerfreisetzung an der motorischen Endplatte . . I Das vege tative Nervensystem

6 8 10 12

I Niere - Grundlagen ............ . ..... . . . . ... . I Niere - Stofftransport und Harnkonzentrierung . . ... .

Der Säure-Basen-Haushalt

60 62 64 - 6s

I Der Säure-Basen-Haushalt

64

Der Verdauungstrakt

66 - 7 1

I Motorik des Magen -Darm·Trakts ... . ..... .. . ... . • I Sekretion im Magen·Da rm ·Trakt .. . . . . . .. . . . . ... . I Resorption im Magen-Darm-Trakt ....... . •.. .. .. .

66 68 70

Hormonale Regulation ... ... ......... .. . . .

72 - 7s

I Hormone - Grund lagen I Hormonwirkungen . . ..... . .... . . . . . .. ...... . .

72

Sexualentwicklung, Reproduktion, Altern

74 76 - 77

B Spezieller Teil ... . . .. ............ ... .. .

14 - 11 1

I SexualentwickJung, Reproduklion und Altern ...... .

76

Das Blut . . .. ... . .. ......... . .. . .... . .. .. . .

16- 19

Somataviszerale Sensibilität .. . .. .. . ..... .

78 - 8]

I Das Blut - Grundlagen ...... .... . . ... . . I Blutgerinnung und Fibrinolyse . ....... ... . . . . . . .

16 18

I Tast· und Temperatursinn ..... . ........ . .. . .. . . I Schmerz und sensorische Informationsverarbeitung . . .

80

Das Immunsystem .... ........ . ...... . .. . .

20 - 23

I Das Immunsystem I ........... . ... . . . . ...... . I Das Immunsystem II . . . . ............ . . . . .. .. . .

20

Herz ... . ....... ............ .. . ....... .

24 - 33

Die Mechanik des Herzens . .. . . . . . ... . .. . .. .. . . Erregung am Herzen ............ ... . ...... •... Das EKG . ... .... . ............ . ... .. ... .. . . . Das pathologische EKG . . ....... . ...... . . . . . . . . Herztöne und Herzgeräusche .. .. . .. ........... .

24 28 30 32

Das Kreislaufsystem ... . .. .. . ... . .. ..... . .

34 - 37

I Grundlagen des Kreislaufsystems . .. .. .. • . .. •... .. I Regulation des Krei slaufsystems .......... . ... . . .

Muskelphysiologie ..... . ....... .... ... ... .

~ Das I I I I I

22

26

82

Das visuelle System .. . .. .. .. . ...... . .... .

84 - 93

I Das Sehsystem - Grundlagen ....... . . .. . .. . ... . . I Abbildungsfeh ler und Therapie ... .. . . . . . .. . .... . I Signalverarbeitung in der Retina .. . ..... . ....... . I Farbensehen und räumliche Wahrnehmung ..... . . .

84 86

I Zentrale Verarbeitung visueller Signale ...... . .... .

Das auditarische System ...... . . . . . ..... .

94 - 99

I Auditorisches System - Grundlagen ....... . .... .. . I Auditori sches System - Schallverarbeitung ...... . . . I Hörprüfungen und Pathologie .. ..... . .... . . .... .

94

34 36

98

38- 43

Stimmbildung und Sprachverständnis . .. .

100 - 10]

I Stimmbildung und Sprachverständnis . .. ... . ..... .

IOo

Das vestibuläre System . . . . ....... .. . .. .. .

102 - 1os

I Vestibularorgan - Grundlagen und Signalverarbeitung I Vestibuläre Prüfungen und Pathologie ............ .

102 104

lntegrative Leistungen des ZNS ...... . ... .

106 - 11]

I Organisation der Großhirnri nde (Kortex) . . ....•.... I Das Elektroenzepha logramm ........ . .. . .. .. ... . I lntegrative Leistungen des ZNS .......... . .. . . .. .

106 108

C Fallbeispiele ... . . .. . ..... . ........ . . . . .

11 4 - 12 ]

I Fall I: Kardiologie ...... .. ......•..... .... .. .. I Fall 2: Au genheil kunde .... . ...... .. . . . ... . . .. . I Fall 3: Endokrinologie . . . ............ .... . .... . I Fall 4: Pulmologie . .. . .........•.. ......... . . .

11 4

38 40 42

Motorik .... .. . . ............ ... .... .... . .. .

44 - 47

I Motorik- ZNS ..... . ... .... . ......... . ..... . I Motorik - Rückenmark und periph eres Nervensystem

44 46

Atmung .. ... . . ....... . . . .... . .. .. ... . ... . .

48 - 53

I Atmung - Grundlagen ............ .. .. .. .. .. . . . I Atmung - Gastransport im Blut .. ...... . . . . . . .. . . I Atmungsregulation und Pathophysiologie ..... . . . . .

48

so 52

I Arbei ts· und Leistungsphysiologie. .... ... .. .. . . .

54 - 55 54

Energie- und Wärmehaushalt ....... .. ... .

56 - 57

1 Energie· und Wärmehaushalt ........... ... . . · . ·

56

Niere . .. ... .......... . . .... ... ..... . . .. . . . .

58 - 63 58

1 Wasser- und Elektrolythaushalt .. . ... . ... . ... . . · ·

82 - 83

I Chemische Sinne - Gesch mack und Geruch ....... .

88 90 92

I Ablauf einer Kontraktion - Skelettm uskulatur und Herzmuskulatur ..... . .. ..... . ........ .. . . I Ablauf einer Kontraktion - glatte Muskulatur ..... . . 1 Muskelmechan ik ...... ..... . .......... . .. .. .

Leistungsphysiologie .. ... ... . . . . . . .... .

Chemische Sinne ...

78

9(5

ll O

11 6 11 8

120

DAnhang .. .. ............ .. . .. .... .. . ... .

122 - 12

E Register . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

127 - 134

Abkürzungsverzeichnis Abb. ACE ACh ACTH ADH ADP AEP AK ANP AMP AMPA ANP AP ARAS AS ASIC AT II ATP avD0 2 AV-Knoten

Abbildung angiotensin converting enzyme Acetylcholin adrenokortikotropes Hormon antidiuretisches Hormon Adenosindiphosphat akustisch evoziertes Potential Antikörper atrionatriuretisches Peptid Adenosinmonophosphat u-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolPropionsäure atriales natriuretisches Peptid Aktionspotential aufsteigendes retikuläres Aktivierungssystem Aminosäure(n) acid soda ion channel Angiotensin II Adenosintriphosphat arterio-venöse Sauerstoffdifferenz Atrioventrikularknoten

BE BGA BSG BZ bzw.

base excess (Basenüberschuss) BI utgasanalyse Blut(körperchen)senkungsgeschwindigkeit Blutzucker beziehungsweise

c c

CREB CRH

Kohlenstoff Clearance (Klärrate) Grad Celcius zirka Carboanhydrase Kalzium cyclo-AMP Cholezystokinin duster of differentiation Corpus geniculatum laterale zyklisches Guanosinmonophosphat calcitonin gene related peptide Chiarid Class-2-assoziiertes-invariante-Kette-Peptid Zentimeter Curium (ehern. Element) Centimeter Wassersäule cyclic nucleotid gated (channels) Kohlenmonoxid Kohlendioxid chronic obstructive pulmonary disease (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) Cyclooxygenase cAMP response-binding protein corticotropin releasing hormone

d Da

dies (Tag) Dalton

oc ca. CA Ca 2+ cAMP CCK CD CGL cGMP CGRP CI-

CLIP cm Cm cmH 20 CNG CO

coz COPD

cox

VI l VII DAG dß d.h. DHP DMTl DNA dpt D-Sensoren

Diacylglycerin Dezibel das heißt Dihydropyridin divalent meta! ion transport I Desoxyribonukleinsäure Dioptrien Differentialsensoren

ECL EEG EGF EKG EMG ENaC

enterochromaffin-like Elektroenzephalogramm epidermal growth factor Elektroenzephalogramm Elektromyogramm epithelial natrium channel (epithelialer Natriumkanal) evoziertes Potential exzitatorisches postsynaptisches Potential endoplasmatisches Retikulum et cetera eventuell Extrazellularraum

EP EPSP ER etc. evtl. EZR

FSH

fraktioneHe Ausscheidung forced expiratory volume in I second (Einsekundenkapazität) Filtrationsfraktion Femtoliter = 1 Billiardstel Liter follikelstimulierendes Hormon

GABA GDP GFR GH GHRH GIP GMP GnRH GRP GTP GLUT

Gamma-Amino-Buttersäure Guanosindiphosphat glomeruläre Filtrationsrate growth hormone (Wachstumshormon) growth hormone releasing hormone Gastric inhibitory polypeptide Guanosinmonophosphat gonadotropin releasing hormone gastrin releasing peptide Guanosintriphosphat Glukosetransport

H+

Wasserstoff Hämoglobin adultes Hämoglobin fetales Hämoglobin humanes Choriongonadotropin hyperpolarisation-activated cyclic nucleotidegated channel Kohlensäure Bikarbonat Quecksilber Hämatokrit human leukocyte antigen humanes menopausales Gonadotropin Halbwertszeit

FA FEVI FF fl

Hb HbA HbF HCG HCN H2C03 HC03 Hg Hkt HLA HMG HWZ

Abkürzungsverzeichnis Hz HZV

Hertz Herzzeitvolumen

IFN Jg . IGF IL

!ZR

Interferon Immunglobulin insulin growth factor In terleukin intramuskulär International Normalized Ratio Inositoltriphosphat inhibitorisches postsynaptisches Potential intravenös Intrazellularraum

JAK

Januskinase

K+ Kap. kDa kg KG KL kPa

Kalium Kapitel Kilodalton Kilogramm Körpergewicht Knochenleitung Kilopascal

LH Lj. LL

Liter luteinisierendes Hormon Lebensjahr Luftleitung

i.m .

INR IP 3 IPSP i.v.

mmHg mmol mosmol mRNA ms MS MSH mV

Musculus Morbus Meter mittlerer arterieller Blutdruck mittleres korpuskuläres Hämoglobi n mittlere korpuskuläre Hämoglobin· konzentration mittleres korpuskuläres Volumen Magnesium major histocompatibility com plex Minute Millionen Mikrometer Milliliter Myosin·leichte·Ketten·Kinase Myosin-leichte-Ketten-Phosphatase Millimeter Millimeter Quecksilbersäule Millimol Milliosmol messenger-RNA Milliseku nde mul tiple Sklerose melanozytenstimulierendes Hormon Millivolt

N N.

Newton Nervus

M. M. m

MAD

MCH MCHC MCV Mgz+ MHC Min. Mio. llm ml MLKK MLKP mm

Na + NA Na Cl NAD NAGA NANC Ne!. neg. NK-Zellen NNM NNR Nm nm NMDA NO

Nauium Noradrenal in Koch salz [Natriumchlorid ) Ni kotina midadenind in ukleotid N-Aceryi-Galakrosamin nicht adrenerg, nicht cholinerg Nucleus negativ natürliche Killerzellen Nebennierenmark Nebennierenrinde Newtonmeter Nanometer N-Methyi-0 -Aspanat Stickstoffmonoxid

02 OR Osm

Sauerstoff olfaktorischer Rezeptor Osmol

Pa Pascal PAH Paraminohippursäure pC0 2 Partialdruck von C02 PDE Phosphodiesterase PO-Rezeptoren Proportional-Differential-Rezeptoren PD-Sensoren Proportional-Differential- ensore n pg Pikogramm pH Potentia hydrogenii PI P2 Phosphoinositoldiphosphat p0 2 Sauersroffpanialdruck POMC Proopiomelanocorlin PP pankreatisches Polypeptid prox. proximal P-Se nsoren Proportionalsensoren PTH Parathormon partielle Thromboplaslinzeit PTT Pulswellengeschwindigkeit PWG RA RAAS RANK RANKL RBF RNA RPF RO RR

s. s SA sek. ek . ER A

rapidly adapting Renin-Angiotensin-Aidosteron-System receptor activator of nuclear factor KB receptor activator of nuclear factor KB Iigand renaler Blutfluss Ribonuklein äur renaler Plasmafluss respiratorisc her uotient Blutdruck [Riva-Rocci ) siehe second slowly adaptlng sekundär ekund arko ndoplasmatls h s-R tlkulum· Kalzium-ATPas

Abkü rzu ngsve rzeich nis

SGLT SHBG SN ARE

STH SVES

Soda-G Iu kose-Transport sexualhormonbindendes Globulin soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor siehe oben so genannt sound pressure Ievel siehe unten somatasensibel evoziertes Potential signal transducers and activators of transcription somatotropes Hormon supraventrikuläre Extrasystole

T3 T4 Tab. Tap

Triiod thyronin Thyroxin Tabelle transporter associated with antigen processing

s. 0. sog. SPL s. u. SSEP STAT

VIII I IX

TNF tPA TPR TRH TRP TSH

Tumornekrosefaktor Type plasminogen activator totaler peripherer Widerstand thyreotropin releasing hormone transient receptor potential Thyreoidea stimulierendes Hormon

u. a. usw.

unter anderem und so weiter

V2 v.a. VEP VIP

Vasopressin-2 vor allem visuell evoziertes Potential vasoaktives intestinales Polypeptid

z.B. ZNS ZVD

zum Beispiel Zentralnervensystem zentraler Venendruck

Grundlagen

Funktionsprinzipien des Nervensystems

2

6 8 10

Stoffmenge und Konzentration

Zellphysiologie

12 3 4

Zellorganisation Stofftransport

Elektrische Phänomene an Zellen Signalübertragung zwischen Zellen Transmitterfreisetzung an der motorischen Endplatte Das vegetative Nervensystem

-=

Grundlagen

Stoffmenge und Konzentration Stoffmenge Die Stoffmenge einer Substanz hat die Einheit Mol. Sie gibt eine Anzahl von Teilchen an. Ein Mol entspricht dabei genau so vielen Teilchen, wie in 12 g des Nuklids 12 C enthalten sind, d. h. 6,022 x I 023 Teilchen (Avogadro-

Zahl). Konzentration Mit der Konzentration eines in Wasser gelösten Stoffes w ird seine Stoffmenge mit dem Wasservolumen in ein Verhältnis gesetzt. Beide Variablen spielen daher bei der Angabe der Konzentration eine w ichtige Rolle. Steigt z. B. die Konzentration einer Na+-Lösung, so kann das daran liegen, dass man mehr Na ~ zugese tzt hat oder Wasser durch Verdunstung verloren gegangen ist. Man hat drei verschiedene Möglichkei ten, um die Konzentration anzugeben:

t Mit der Massenkonzentration kann man die Masse eines Stoffes pro Volumeneinheit angeben. t Die Stoffmengenkonzentration (molare Konzentration) beschreibt die Stoff· menge pro Volumen einer Lösung. t Die molale Konzentration gibt die Stoffmenge pro Masse eines Lösungsmittels an. Diese Angabe ist unabhängig von Temperaturschwankungen und daraus resultierenden Volumenschwankungen. Durch die Molarität wird die Stoffmenge pro Volumen Lösungsmittel angegeben. Die Einheit ist mol/L Oie Molalität hingegen gibt die Stoffmenge pro Masse eines Lösungsmittels an. Die Einheit ist mol/kg.

Osmose

sam sind Ionen oder polare, ungeladene Moleküle wie Glukose. Große Proteine wie etwa Albumin ziehen ebenfa lls Was· ser an. Werden zwei Kompartim ente mit unterschiedlichen Teilchenkonzentrationen durch eine semipermeable Membran voneinander getrennt, so wird Wasser so lange in die Seite mit der höheren Teilchenkonzentration diffundieren, bis auf beiden Seiten der gleiche osmotische Druck herrscht (I Abb. I ). Das Kompartiment mit der höheren Teilchenkonzentra tion übt hierbei einen sog. osmotischen Druck aus. Dieser hängt nur von der Teilchenanzahl in der Lösung ab, nicht von ihrer Ladung oder anderen chemischen Eigenschaften. Der durch makromolekulare Proteine (z . B. Albumin ) verursachte osmotische Druck wird onkotischer Druck oder kolloidosmotischer Druck genannt. Ein Kolloid ist eine Flüssigkeit, in der Tei lchen gelöst sind. Möchte man die osmotisch wirksame Stoffmengenkonzentration der gelösten

... .. ·.• ... ....... .. ......·. .•..•. ...... .. ........ .... ·. -

•.

gelöste Substanz .-· (Glukose)

••• •• • •

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•

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H ,~

-

semipermeable Membran

--.- .

:

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I Abb. 1: Osmose an einer se mipermeab len Membran . Wassermoleküle diffundieren en tlang des Konzentrationsgefälles in die Glukoselösung. Die große n Glukosemo leküle (ge lb) kö nn en die Membran nicht passieren . 111

Teilchen als Molarität angeben, dann erhält man die Osmolarität in osmol/ 1. Wird die Teilchenzahl mit der Masse des Lösungsm ittels in Beziehung gesetz t, dann erhält man über die Molalität die sog. Osmolalität.

t O.molllftlt-+ oemotlech wfrbeme StotrnletiP-pi"O Uterl.Oaunpmlttel (0111101/1). • Olmolllltlt-+ osmotisch wlrbeme Stoffmense pro Kllopmm L&lunpmlttel (olmol/ka}.

Sowohl Osmolarität als auch Osmolalität si nd proportional zum osmotischen Druck. Lösungen, die den gleichen osmotischen Druck wie das Plasma aufweisen, bezeichnet man als isoton, Lösungen mit einem höheren osmotischen Druck als hyperton, und Lösungen mit einem geringeren osmotischen Druck als hypoton . Die Osmolalität des Plas· mas beträgt etwa 290 mosmol/ kg. Gefäßmembranen können zwar von kleinen Teilchen wie Glukose, Harnstoff und Elektrolyten passiert werden , für große Plasmaproteine sind sie jedoch nicht durchgängig. Der durch Plasmaproteine erzeugte, hohe onkotische Druck in den Gefäßen sorgt dafür, dass das Wasser im Gefäß bleibt und nicht von den kleinen Teilchen ins lntersti· ti um nachgezogen wird . Das Zusa mmen. spiel aus onkotischem und hydrostatischem Druck an der Kapillarmembran ist wichtig für die Pa thologie der Ödem. entstehung. Ödeme sind Flüssigkeitsansammlungen im interstitiellen Raum.

Zusammenfassung X Die Konzentration ist das Verhältnis der Menge eines gelösten Stoffes zu

Mit dem Begriff Osmose wird die Diffu sion von Wasser durch eine sem ipermeable Membran bezeichnet. Die Trieb· kraft für den Flüssigkeitsstrom ist dabei ein Konzentrationsgefä lle zwisc hen zwe i Kompartime nten. smotisch wirk-

der Menge des Lösungsmittels. X Die Molarität gibt eine Stoffmenge pro Liter Lösungsmittel an . X Die Molalität gibt eine Stoffmenge pro Kilogramm Lösungsmittel an. X Der osmotische Druck wird an einer semipermeablen Membran von osmotisch wirksamen Teilchen aufgebaut, die Wasser auf Ihre Seite ziehen . X Der onkotische Druck wird von großen Makromolekülen (z. B. Albumin) erzeugt.

Zellphysiologie

Zellorganisation Die Zelle (/at. ceL!ula =Kämmerchen) ist der Grundbaustein allen Lebens. Sie besteht aus dem Zytoplasma und dem Zellkern. Es gibt jedoch auch Zellen ohne Zellkern, wie etwa die Erythrozyten, die aber aus kernhaltigen Vorstufen hervorgehen . Im Zytoplasma der Zelle befinden sich verschiedene Zellorganellen, die durch Membranstrukturen getrennt sind. Man bezeichnet dies als funktionelle Kompartimentierung.

2 13 äußere Mitochondrienmembran

~ hoheH+-

innere

Mitochondrienmembran

H+

H+

H+

Konzentration

~

-+

~

~

Zellorganellen 2e-

L";.,:,";,; ;,; ;.; ,~d·· •

t Mitochondrien: Sie sind die Kraftwerke der Zelle und für die aerobe Energiegewinnung unentbehrlich (I Abb. I). 50%

der gewonnenen Energie wird in Form von Wärme abgegeben, der Rest in Form von ATP gespeichert. Mitochondrien enthalten eine eigene DNA, die matemal vererbt wird.

2H++

l/z0

2

H20

I Abb. 1: AlP-Gewinnung in den Mitochondrien. Die aus dem Citratzyk lus stammenden energiereichen Elektronen bauen einen Protonengrad ienten über der inneren Mitochondrienmembran auf. Dies ist die treibende Kraft für die AlP-Synthese. (2]

t Ribosomen: Hier findet die Proteinsynthese statt. Die not-

wendige Information liefert die im Zellkern produzierte mRNA. Ribosomen kommen sowohl frei als auch an das endoplasmatische Retikulum gebunden vor. t Endoplasmatisches Retikulum: Das raue ER mit Ribosomen dient der Abschnürung von produzierten Proteinen in membranumhüllten Bläschen. Das glatte ER ohne Ribosomen dient der Steroidsynthese, im Darm der Fettspeicherung, in der Leber der Entgiftung und in Muskelzellen der Ca 2+-Speicherung. Im Muskel bezeichnet man das ER als sarkoplasmatisches Retikulum. t Golgi-Apparat: Er liefert den Kohlenhydratanteil der Gly-

koproteine und baut Membranen auf. t Lysosomen: Als Verdauungsorganellen der Zelle enthalten

saures Milieu auf, was eine optimale Arbeitsgrundlage für die sauren Hydrolasen schafft (I Tab. 1). t Peroxisomen: In ihnen wird Wasserstoffperoxid (HzOz) gebildet, das in der Leber und in der Niere bei spezifischen Entgiftungsreaktionen eine Rolle spielt. Zur Entgiftung von toxischen Peroxiden dient das Enzym Katalase, das Peroxide zu Wasser umwandelt. Das Zytoskelett besteht aus Mikrotubuli, Aktinfilamenten sowie intermediären Filamenten und durchspannt als dreidimensionales Netzwerk die gesamte Zelle. Zu den Aufgaben des Zytoskeletts gehören die Zellbeweglichkeit, intrazelluläre Transportprozesse, Zusammenhalt von Zellverbänden sowie Aufrechterhaltung der Zellform.

sie etwa 60 Enzyme. Über Protonenpumpen bauen sie ein

Zellfraktion

Leltenzym

Zusammenfassung

Zellkern

' NAD '-Phosphorylase

X Die Zelle ist der Grundbaustein allen Lebens.

Milochondrien

' ' ' '

Cytochromoxldase Glutamatdehydrogenase Succ lnatdehydrogenase Pyruva tdehydrogenase

Lysosomen

' Saure Phosphatase ' ß-Giukuronldase

Zytoplasma

' Enzyme der Glykolyse

Zellmembran

' Na·-K·-ATPase t Adenylatzyklase ' Guanylatzyklase

X Im Zytoplasma der Zelle befinden sich verschiedene Zellorganellen. X Die Zelle besitzt eine funktionelle Kompartimentierung, d. h. die einzelnen Zellorganellen werden durch Membranstrukturen getrennt. I Tab. I: Zel lFraktionen und ihre Leitenzyme.

X Das Zytoskelett besteht aus Mikrotubuli, Aktinfilamenten und lntermediärfilamenten. X Jede Zellfraktion besitzt ihr eigenes Leitenzym.

Stofftransport Stofftransport durch Membranen Membranen sind nicht für alle Stoffe durch lässig und stellen damit ein Hindernis für den frei en Sto fftra nsport dar. Sie sind au s einer Lipiddoppelschicht aufgebaut, wobei die hydrophoben Fettsäurereste zur Mem bran mitte hin zeigen und die hydrophilen Fettsäurereste zur Außenseite der Membran gerichtet sind (I Abb. 1). Innerhalb der Lipiddoppelschicht befinden sich Membranproteine, die u. a. als Ionenkanäle dienen. Benötigt ein Transportprozess über die Membran keine Energie, so wird er als passiver Transport bezeichnet. Im Gegensatz dazu verbraucht der aktive Transport Energie in Form von ATP.

Glykoproteon -------------

Glykolipid __ PhospholipodKopfgruppen --

(hydrophil)

Fettsaurereste · (hydrophob) Zytoplasma

I Abb. I . Aufbau der Plasmamembran . [ 1]

J = D~ A

. c

(Fick 'sches Diffusionsgese tz )

Passiver Transport durch Membranen Passiver Transport durch Membranen erfol gt über Poren, Kanäle und Carrier (I Tab. I ). Dabei verläuft der Transport energetisch "bergab " entlang ein es elek trochemischen Gradienten. Poren sind immer geöffnet, Kanäle werden durch Spannungsänderung oder Liganden gesteuert und Carrier erfahren substratabhängig eine Konformalionsänderung.

Diffusion Die Diffusion ist der einfachste passive Transport, wobei die Nettobewegung von der sog. Brown'schen Molekularbewegung angetrieben wird. Am Ort mit der höheren Konzentration stoßen die Teilchen häufig gegeneinander, d. h., sie werden eher auf die Seite mit der geringeren Teilchenkon zentration wandern als umgekehrt. Di e zeitliche Tran sportra te wird durch das Fick'sche Diffusionsgesetz beschrieben. Nach Fick ist die transportierte Stoffmenge J direkt proportional zur Diffusionsfläch e A und zur Konzentrationsdifferenz M . Der Diffusionsfluss ist umgekehrt proportional zur M embrandicke d: je dicker die Membran, desto geringer die diffundierte Teilchenmenge.

Poren

Aquapori ne:

t Aquaporin- 1: Vorkommen ubiquilär t Aqu aporin-2: ADH-abhängig, Sammelrohr (Iu mina !) t Aquaporin-3 und -4: Sammelrohr (basolal era l) Kan äle

Ionenselektive Katlonenk an äle:

t Cl--Kanäle t K'-Kanä le (inward-rectifier, delayed-rec tifi er. pH -a bhängiger K'-Kanal)

t Na'-Kanäle (spannungsabhä ngig)

t Ca''-Kanä le (spannungsabhängig, ligandenabhängig, phosphorylierungsabhängig) Unspezlf lsc he Kanä le:

t n-Choll no-Rezeptor-abhänglger Ka t ion enka nal (ACh-abhängig, Vorkommen an motorischer Endplal te)

t Glutam at-abhängiger Kanal (NM DA, AMPA) Gap j u nct lon Carrier

Glu koset ra n sporter (GLUT)

t GLUT 1: Erythrozyten , prox. Tubulus der NI r basolaJeral t GLU T 2: Hepa tozyJOn. prox. Tubulu s d r NI r ba oial ra l t GLUT 4 : Musk I, Adipozy l en (lnsull nabhllnglgl)

-----

I Tab . 1: Beispie le für passive Transportm chanlsrnc n.

D ist dabei der Di ffusionskoeffizient, dessen Zahlenwen abhängig von der diffundierenden Substanz, dem Lösungsm itte l und der Temperatur variiert.

Erleichterte Diffu sion Die Grundlage Für die erleichterte Diffusion bilden sog. Carrier {Uniport), die Stoffe entla ng eines Kon zentrationsgradienten transportieren. Bindet ein Substrat, führt dies zu einer Konformationsä nderung des Transporters und damit zum "Umklappen" einiger Segmente. Das Substrat wird zur anderen Membranseite transportiert und schließlich abgegeben. Der Transporter nimmt wieder sei ne Gru ndposition ein und ist bereit für das nächste Stoffteilchen. Di e Flussrate ist abhängig von der Carrieran zahl sowi e von der Substratkonzentration und un terliegt der Michaelis-Menten-Kinetik (sättigbar). Änd ert sich der Konzentra tionsgradiem, kann ein Carrier prinzipi ell auch in die andere Richtung transportieren.

Aktiver Transport durch Membranen Damit Stoffe auch gegen einen elektrischen Gradienten oder einen Kon zentrationsgradi enten durch Mem bran en wandern. können, muss aktiv Energie aufgewendet werden. Fürall aktiven Transporter sind folgende Eigenschaften charakteristisch:

t Sie zeigen eine ättigung. t Sie sind ATP·abhängig. t Sie sind spezifisch . t Ist ein Transporter für mehr r ubstan z n spezifisc h, so konkurri rendiese um den Transport (komp tiriv H mmun }_

Zellphys iolog ie

Primär aktiver Transport Primär aktive Transporter arbeiten unter AlP-Verbrauch und mittels einer ATPase. Die bei der ATP·Spaltung gewonnene Energie wird direkt in die Pumpleistung gesteckt. Wichtigster Vertreter ist die Na+-K+·ATPase, die ubi· quitär vorkommt. Sie besteht aus zwei a· und zwei ß·Untereinheiten. Die a· Untereinheit wi rd phosphoryliert und bildet den Transportkanal für die Kat· ionen (I Abb. 2).

Sekundär aktiver Transport

Unter sekundär aktivem Transport ver· steht man einen Transportprozess, bei dem ATP nicht direkt verbraucht, sondern ein unter Energieverbrauch aufgebauter Konzentrationsgradient ausgenutzt wird (I Tab. 2). Intrazellulärer Stofftransport

Innerhalb einer Zelle spielt das Zyto· skelettfür den Stofftransport eine wich· tige Rolle. Proteine oder Lipide, die im endoplasmatischen Retikulum gebildet werden, werden in Transportvesikel verpackt, anschließend von der Membran des endoplasmatischen Retikulums abgeschnürt und entweder zum Golgi-

Pri mär aktiver Transport

4 15

Apparat (Umlagerung und Anheftung von Zuckerresten), zum Plasmalemm oder zu anderen Regionen der Zelle gesendet. Sie können mit den dortigen Membranen verschmelzen und ihren Inhalt abgeben. Für das Andocken werden neben ATP auch Fusionsproteine benötigt {Clathrin, SNARE-Komplex [s. S. 10] usw.). Die Vesikel benutzen auf dem Weg durch die Zelle vorgegebene "Zellstraßen", die sog. Mikrotubuli. Ein Mikrotubulus (Durchmesser 15 - 25 nm) besteht aus 13 kreisförmig angeordneten Protofilamenten und ist damit innen hohl. Die beiden ATPasen Dynein und Kinesin vermitteln den Stofftransport entlang der Mikrotubuli.

I Na'-K' -ATPase: ubiquitä r, elektrogen, Hemmung durch Digita lis, Ouabain, Azidose, Hypokaliämie

I K'-H'-ATPase: Magen Iumina !, rena les Sammelrohr, Kolon I Ca'' -H'-ATPa se: sarkoplasmatisches Retikulum (SERCA) Sek undär akti ver Transport

I N'-H'-Antiport: Dünndarm, proximaler Tubulus der Niere I Na' -Giukose-Symport: SG LT 2 frühproximaler Nierentubulus, SG LT 1 spätproximaler Nierentubulus.

I Na' -K'-2CI--Symport: Henle-Schleife, Stria vascu laris im ln nenohr, Darm Tertiär aktiver Transport

I Dipeptid-H'-Symport: Dünndarm, proxima ler Tubulus der Niere. Abhängig vom sek. ak tiven Na '·H'-Antiport.

I Tab. 2: Beispiele für aktive Transportmechan ismen.

Zusammenfassung X Beim Stofftransport durch Membranen muss die Lipiddoppelschicht überwunden werden.

X Der passive Transport verläuft entlang eines Konzentrationsgradienten und erfolgt über Poren , Kanäle und Carrier.

X Der aktive Transport kann Stoffe entgegen eines Konzentrationsgradienten, aber auch entgegen eines elektrischen Grad ienten transportieren. Dabei wird ATP verbraucht (Pumpen) .

X Der sekundär aktive Transport verbraucht direkt keine Energie. Er benötigt jedoch einen Konzentrationsgrad ienten, der von einem primär aktiven Transporter unter Energieverbrauch aufgebaut wurde (Carrier). X Der intrazelluläre Stofftransport erfolgt über Vesikel, die entlang von

Mikrotubuli transportiert werden . I Ab b. 2: Funk t ion sw e ise de r Na' -K'-ATPase . [3 [

Elektrische Phänomene an Zellen Zwischen der intrazellulären und der ex trazellulären Ionenkonzentration gibt es grund legende Unterschiede (I Tab. I ]. Damit sich diese nicht schnell wieder durch freie Diffusion au sgleichen, ist die Membran nur über spezialisierte Trans· portmechanismen für Ionen passierbar. Zusätzlich baut die Na+-K+-ATPase aktiv einen Konzentrationsgradienten auf, indem Na+ nach exuazellulär und K+ nach in trazellulär ge· pumpt wird.

Intrazelluläre Konzentratfon (mmolf l) Na '

12

K·

155

Ca'·

JO·• - JO·•

14 5

2,5

120

15

Mg'' HC0 3

Ruhemembran potentia I

Extrazellulär e Konzentratfoto (mmol/1)

8

Große Anionen (neg. geladen)

27

155

ln Ruhe besteht eine hohe Grundlei tfähigkeit für Kalium . I Tab. I : In tra- und ext raze llu lä re Ionenk onzen tra tionen am Beis pi el einer Aufgrund des Konzentrationsgradienten strömen KT·lonen Ske lett mu skelzell e. aus der Zelle, wodu rch ein elektrochemischer Gradient für die großen negativen Anionen aufgebaut wi rd. Da die Membran für große Anionen unpassierbar ist, werd en die K•- dient der Berechnung des Gleichgewichtspotentia ls (bei Ionen von den Anionen elektrostatisch "festgehalten " und la- 3rC) : gern sich an der Außenseite der Membran an. Kali um erreicht dadurch ein Gleichgewicht zwischen dem elektrischen Gradi- R · T. ln z·F Ci enten (zieht K+ nach intrazellulär) und dem Konzenuationsgradienten (zieht K+ nach extrazellulär). Es strömt gleich viel R = all gemeine Gaskonstante, T = absolute Tempera tur, K+ in die Zelle hinein wie aus der Zelle heraus (Gleichgez = Wertigkeit des Ions, F = Faraday- Konstante, C, = extrawich tspotential). Der Wert dieses Ruhemembranpotentials zelluläre Konzentration, C1 = inuazelluläre Konzentration der Zelle (- 80 mV) entsprich t dem Gleichgewichtspoten tial für K+ (- 90 mV) nur in etwa, da geringfü gig auch and ere Berechnet man das Gleichgewichtspotentia l für ein einwerIonen beteiligt sind. Für die Aufrechterhaltun g der Gradientiges, positiv geladenes Ion (K', Na· ], so setzt man + 61 für ten sorgt die Na+-K+-ATPase. R · Tl z · F ein. Bei einwertigen, negativ geladenen Ionen (Cl-) setzt man - 6 1 ein , für zw eiwertige positiv geladene Ionen (Mg2+) + 30,5 usw. Gleichgewichtspotential

c.

Für sämtliche Ionen kann man ein Gleichgewichtspotential bestimmen, bei dem die elektrochemische Potentialdifferenz für das betreffende Ion null ist. Die sog. Nernst-Gleichung MP [m V] +60 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -,r - - - - · +40

+20 0 - 20 - 40 - 60

Depolarisation

-- -\-- -

------------- - --- - ---

Ruhe- \ mem- , bran-

'

potential ____,, -'

Nashpotenttal

MS /

- - - -:- ------ - ---~--- ·

I

- 80 +---~~--~~-- ~~-------,~---

- 90

-----::.:;------ - - -- - ---- ;'---- -. 1 ms

Aktionspotential Ein Aktionspotential (AP) entsteht, indem durch Vordepola risation ein Schwellenpotential überschritten wird. Dies führt bei - 55 mV zur Öffnun g von schnellen Na'·Kanälen und dami t durch den Na•-Einstrom zu r Depolarisation der Zelle (I Abb. l ). Eine Depolarisati on der Zelle üb r 0 mV hinaus nennt man Overshoot. Um das AP wieder zu b enden werden spannungsabhängig K'-Kanä le geöffn t. D r folg nd ' K•-Ausstrom au der Ze lle fü hrt zur Repolarisation, d. h. zur Negativi erun g des Potentials, bis da Ruhemembranpot n, tia l wi eder erreicht ist.

E

e

(ij

c

i.iJ E

e

Zelt

(ij

cn

:::>

b

Adre-

nalin

t

t t

Methexamin

Ephedrin

t

Phenoxy-

benzamin

Amphet-

amin

t

Ephedrin

t

Prazosin

teren)

a,

t

Präsynaptisch: sympathische und parasympathische Nervenendigungen, NA

t

NA > Adrenalin

t

t t

Clonidin

Phenoxybenzamin

Amphet-

amin

t

Yohimbin

Ephedrin

t t t

Metaprolot Atenolo l

t t

Butoxamin

i

Postsynaptisch: Pankreas (Insulin

ß,

t

-l.)

Postsynaptisch: Herz (Kontraktion t , Freq uenz

t

i ), Niere (Renin t), t)

t t

lsoprotere-

t

Orciprenalin

Fett (Lipolyse

Adrenalin >NA

t t

Dobutamin

Amphet-

amin

Propra nolol

nol

Kontrolle der Transmitte rfreisetzun g 13,

Ein sog. Rückkopplungsmechanismus (Feedback-Mechanismus) sorgt auf synaptischer Ebene für eine Kontrolle der Katecholaminfreisetzung: Befinden sich genügend Transmittermoleküle im synaptischen Spalt, so wird die Freisetzung von weiteren Transmittern über eine Aktivierung von präsynaptischen a 2-Rezeptoren unterbunden. Ist die Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt dagegen sehr gering, so werden eher präsynaptische ß2-Rezeptoren angesprochen, die die Transmitterausschüttung fördern (I Abb. lA) . Wird ein Organ sowohl sympathisch als auch parasympathisch innerviert, dann hemmen sich Noradrenalin und Acetylcholin gegenseitig: Wird Noradrenalin ausgeschüttet, so wirkt dieses über präsynaptische a. 2-Rezeptoren hemmend auf die Acetylcholinausschüttung. Umgekehrt wirkt Acetylcholin über präsynaptische m-Cholino-Rezeptoren hemmend auf die Noradrenalinausschüttung (I Abb. 18).

t

t

Präsynaptisch: sympathische Nervenendigun-

t

gen (NA-Freisetzung t) Postsynaptisch: Lunge

t t

(Bronc horel axation),

• Salbutamol

Adrenalin >NA Terbu talin

t t

Ephedrin Amphe t-

Propranolol

amin

Fenoterol

Leber (Glykogenolyse t ), Koranarien (Di latation), Sphinkter (Relaxation)

ß,

Bra unes Fettgewebe

Noradrenalin

(Neugeborene)

I

Tab. 2: Vorkommen und pharmakologisch e Beeinflussung von Adreno-

zeporen.

Zusammen fassung X Das vegetative Nervensystem setzt sich aus sympathischen (aktivierend) und parasympathischen Anteilen (erholend) zusammen.

adrenerg

ß

1

cho1inerg

~

X Sympathikus und Parasympathikus werden von übergeordneten Regulationszentren koordiniert. X Als Transmitter für das vegetative Nervensystem fungieren Adrenalin, Noradrenalin und Acetylcholin. X Adrenerge Rezeptoren werden in a.- und ß-Rezeptoren

e A

r:=: 1

1

I

Abb. I : Präs ynaptis c he Kontro lle der Tran sm itt erfreisetzuns im vegetativen Nervensystem . NA = N o radrenalin, ACh - Ac etylcholin . (nac h 1211

A: ad renerge Rezepto re n, B: adrenerge/c holinerge Rezeptoren

unterteilt. X Bei den chol inergen Rezeptoren unterscheidet man n-Cholino- und m-Cholinorezeptoren. X Die Rezeptoren des vegetativen Nervensystems können auf vielfältige Weise pharmakologisch beeinflusst werden. X Die Transmitterfreisetzung im vegetativen Nervensystem unterliegt einer präsynaptischen Kontrolle (Feedback-Mechanismus) .

Das Blut

Das Blut- Grundlagen Blutgerinnung und Fibrinolyse

16 18

Der Verdauungstrakt

66 68 70

Motorik des Magen-Darm-Trakts Sekretion im Magen-Darm-Trakt Resorption im Magen-Darm-Trakt

Das Immunsystem

Das Immunsystem I Das Immunsystem II

20 22

Hormonale Regulation

72 74

Hormone - Grundlagen Hormonwirkungen

Das Herz

Die Mechanik des Herzens Erregung am Herzen Das EKG Das pathologische EKG Herztöne und Herzgeräusche

24 26 28 30 32

Das Kreislaufsystem

Sexualentwicklung, Reproduktion, Altern

76

Somataviszerale Sensibilität

78 80

Grundlagen des Kreislaufsystems Regulation des Kreislaufsystems

34 36

Sexualentwicklung, Reproduktion und Altern

last- und Temperatursinn Schmerz und sensorische Informationsverarbeitung

Chemische Sinne Muskelphysiologie

Ablauf einer Kontraktion Skelett- und Herzmuskulatur Ablauf einer Kontraktion glatte Muskulatur Muskelmechanik

38 40 42

Motorik

Motorik - ZNS Motorik - Rückenmark und peripheres Nervensystem

44 46

82

Chemische Sinne - Geschmack und Geruch

Das visuelle System

84 86 88 90 92

Das Sehsystem - Grundlagen Abbildungsfehler und Therapie Signalverarbeitung in der Retina Farbensehen und räumliche Wahrnehmung Zentrale Verarbeitung visueller Signale

Das auditarische System Atmung

Atmung - Grundlagen Atmung - Gastransport im Blut Atmungsregulation und Pathophysiologie

48 50 52

Leistungsphysiologie

54

Arbeits- und Leistungsphysiologie

Energie- und Wärmehaushalt

56

Energie- und Wärmehaushalt

Niere

58 60 62

Wasser- und Elektrolythaushalt Niere - Grundlagen Niere - Stofftransport und Harnkonzentrierung

Der Säure-Basen-Haushalt

64

Der Säure-Basen-Haushalt

94 96 98

Auditarisches System - Grundlagen Auditarisches System Schallverarbeitung Hörprüfungen und Pathologie

Stimmbildung und Sprachverständnis

100 Stimmbildung und Sprachverarbeitung Das vestibuläre System

102 Vestibularorgan - Grundlagen und Signalverarbeitung 104 Vestibu läre Prüfungen und Pathologie lntegrative Leistungen des ZNS

106 Organ isation der Großh irnrinde (Kortex} 108 Das Elektroenzephalogramm 110 lntegrative Leistungen des ZNS

Das Blut - Grundlagen Der Mensch besitzt etwa 4-6 Liter Blut, was etwa 6 - 8 % des Körpergewichts entspricht. Blut besteht zu m einen aus dem korpuskulären Anteil (Erythro-, Leuko- und Thrombozyten; 42 %] sowie aus dem Blutplasma, einer eiweiß-und elektrolytha ltigen Flüssigkeit (58 %]. Blutplasma, das kein Fibrin mehr enthält und somit ungerinnbar ist, nennt man Serum. Die zellulären Bestandteile des Blutes bezeichnet man auch als Hämatokrit. Er wird in Prozent angegeben (Frauen 36 - 45 %, Männer 42 - 50 %] .

Normoblast

Retikulozyt

Erythrozyt

DNA im Zellkern

Ja

Nein

Nein

RNA Im Zytopl asma

Ja

Ja

Nein

Vorkomm en im Knochenmark

Ja

Ja

Ja

Vorkommen im Blut

Nein

Ja

Ja

I Tab. 1: Vergleich der verschied enen erythrozytären Ze lle n.

Erythrozyten

Osmotische Phänomene der Erythrozyten

99 % der Blutzellen sind Erythrozyten, so dass der Hämatokrit eigentlich dem Erythrozytenanteil im Blut entspricht. Erythrozyten sind kernlos, enthalten keine Mitochondrien und decken ihren Energiebedarf über anaerobe Glykolyse (I Tab. I ]. Sie werden im Knochenmark gebildet, wo sich die noch kernhaltigen Vorstufen der Erythrozyten in etwa fünf Tagen entwickeln und schließlich als Retikulozyten an das Blut abgegeben werden. Die Vorstufen unterscheiden sich hauptsächlich in ihrem Gehalt an Nukleinsäuren. Aus den Retikulozyten entstehen dann nach 1- 2 Tagen durch den Verlust der RNA die kernlosen Erythrozyten.

Bei intakter Erythrozytenmembran herrscht im Erythrozyten der gleiche osmotische Druck wie im Blutplasma. Legt man einen Erythrozyten in eine hypotone Lösung (teilchenärmer als das Plasma), so strömt aufgrunddes osmotischen Druckgradienten Wasser in den Erythrozyten hinein. Er nimmt dann eine Kugelform an (Sphärozyt) und kann sogar platzen, wenn der osmotische Druckun terschied zu groß wird. Diese osmotische Hämolyse sollte bei gesunden Erythrozyten erst in einer 0,5%igen Na Cl-Lösung erfolgen (Plasma hat 0,9 % NaCI ). Bei der sog. Kugelzellanämie ist die osmotische Resistenz der Erythrozyten sc hlechter, die Zellen hämolysieren schon bei höheren Konzentrationen. Im Gegensatz dazu führt eine zu hypertone Lösung zu einem Wasserausstrom aus den Erythrozyten. Die Zellen schrumpfen und nehmen die sog. Stechapfelform an.

Die Bildung der Erythrozyten wird durch das Hormon Erythropoetin stimuliert, das bei 0 2-Mangel (Hypoxie) von der Nierenrinde ausgeschüttet wird.

Erythrozytenparameter In einem Mikroliter Blut befinden sich etwa 5 Millionen Erythrozyten, wobei 90 % des Trockengewichts auf das Hämoglobin entfallen. Hämoglobin ist der rote Blutfarbstoff und besteht aus vier Polypeptidketten mit je einer Farbstoffkomponente (Häm, s. S. 50) . Die Hämgruppe transportiert den Sauerstoff im Blut. Aus den Parametern Erythrozytenzahl, Hämoglobin und Hämatokrit kann man die verschiedenen Erythrozytenindizes berechnen:

t MCH = mittleres korpuskuläres Hämoglobin = Hämoglobinmasse in einem einzelnen Erythrozyten (Normwert 28 -33 pg/Zelle) MCH = Hämoglobinkonzentration (g/ dl) . I 0 Erythrozytenzahl ( 106/ 1-11 ) t MCHC = mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration = Hämoglobinkonzentration im Erythrozyten (Normwert 33 - 36 g/ dl) MCH C = Hämoglobinkonzentra tion (g/dl ) · 100 Hämatokrit

t MCV = mittleres korpuskuläres Volumen = Volumen des Erythrozyten (Normwert 80 - 86 11m3 ) MCV = Hämatokrit - I 0 Erythrozyten zahl ( 106/ IJI)

Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) In ungerinnbarem Blut sinken Erythrozyten aufgrund ihrer höheren Dichte im Plasma langsam ab. Nach Westergren werden I ,6 ml venöses Blut mit 0,4 ml Na+·Zitrat ungerinnbar gemacht und anschließend in einem 20 cm langen Röhrchen aufgestellt. Nach einer Stunde sollte die Plasmasäule I cm, nach 2 Stunden maximal 2 cm aufweisen. Ist die Plasmasä ul e nach der vorgegebenen Zeit länger, so könnte dies fü r einen entzündlichen Prozess oder eine Tumorerkrankung sprechen. Die schnellere Senkung w1rd durch Agglomerine verursacht. Diese Proteine bewirken eine gesteigerte Verklebun g der Erythrozyten und somit ei n schnell eres Absinken. Auch ein erniedrigter Hämatokrit führt zu einer schnelleren BSG.

Entzündung, Tumor und Anl mle fQhren zu einer erhöhten BSGJ

Anämie Ein e Anämie bezeichnet in n rni dri t n Hämo I binw rt im Blu t (I Abb. I ), wob i Erythrozyt nza hl und Hämatok rit dabei zusätzlich erni dl'i t s in könn n. Di Erythr zyt nlndi z s M V, M H und M H sind für di Diagnostik entscheidend . Der B ri ff normozytär (normal Zellform ] bezieht sich dabei auf das Ery throzyt nvolum n, d r B griff

Das Blut

16

I

17

I Abb. 1: Die häufigst en Ursachen von An ämien. Blutvmust

[5)

normochrom (normaler Eisengehalt) auf den Hämoglobingehalt des Erythro· zyten.

Blutplasma Der Hauptantei l des Plasmas (90 %) besteht aus Wasser, die restlichen 10% machen feste Bestandteile wie Proteine, Elektrolyte, Lipide, Kohlenhydrate, Vitamine und Enzyme aus. Der osmotische Druck ist dabei ein Maß für die Konzentration der gelösten Stoffe. Der kolloidosmotische Druck hingegen bezeichnet den Druck, der nur von den Proteinen aufgebaut wird.

Verminderte Erythropoese

Blutungsanämlen

Elsenmangelanämlen

• Zu häufige oder zu starke Menstruationsblutung • Magengeschwür • Hämorrhoiden • Danntumoren (z. B. Dickdarmka12inom) • Blasenka12inom

Infektlös-toxische Anämlen

• Schwangerschaft • Gestörte Eisenre-

Eisenverwert ungsstörung

Hyperchrome Anämlen • Vit.-8 12 -Mangel Folsäure·Mangel

.

Anämien

Erbkrankheiten

(z. B. Sichelzellenanämie) Infektionen

Künstliche Herzklappen

• Vergiftungen • Autoimmun· erkrankungen

Erythropoetin-Mangel Chronische Niereninsuffizienz

akute En tzü nd u ng

no rm al

Albumin ~

a,.a2,ß t

.. ..•'..

. :.

Leberzi rrh ose

... •' .. .. ....

l

!\

Albu mi n ~

y

nephrotisches Synd rom

t

Albumin~ a,.~t

"'

I

'

-

I Abb. 3: Serumelek trop horese. a) Norma lbefu nd, b - d) Muster bei untersc hied liche n Erkrank ungen. (nach 17])

Zusammenfassung ac Blut besteht zu 58% aus Plasma und zu 42% aus festen Bestandteilen. ac Erythrozyten stellen 99% der korpuskulären Anteile und werden im Knochenmark gebildet. Nach ihrer Reifung sind sie kernlos und besitzen keine Mitochondrien.

ac

Der Hämatokrit ist der korpuskuläre Anteil des Blutes in Prozent ausgedrückt.

ac Mittels MCV, MCH und MCHC können Anämien diagnostiziert werden. ac Die Serumelektrophorese dient der Diagnostik von Erkrankungen, die mit I

Abb . 2: Normalbefund der Serume lektrophorese. (n ach [6])

,...

Pluspol (Anode). Immunglobuline (Antikörper) hingegen wandern nur bis zur y-Bande, bleiben also dicht bei der Kathode. Bei verschiedenen Erkrankungen ändert sich dieses Muster (I Abb. 3).

d

Anode

. ' ,,

Albumin 55- 69%r-- - - -- - - ,

Plasmaproteine

Kaihode

..

Hämolytische

. ..

durch • Tumor • Chronische Entzündung

sorption im Darm

• Mangelernährung

Dabei spielen auch Ladungsunterschiede der Proteine eine Rolle. Zum Beispiel wandert das negativ geladene Albumin aufgrund seiner niedrigen Molekülgröße am weitesten in Richtung

Der osmotische Druck im Plasma beträgt 280 - 295 mosmolfkg. Der kolloidosmotische Druck beträgt 25 mmHg. Das entspricht der Wirksamkeit einer 0,9 %igen Isotonen Kochsalzlösung.

Am Gesamtproteingehalt des Plasmas hat Albumin, ein Transportprotein, den größten Anteil. Es gibt noch eine Reihe anderer Plasmaproteine, die Transportfunktion, osmotische Wirkung, Pufferfunktion und Immunabwehr zur Aufgabe haben . Durch die sog. Serumelektrophorese lassen sich die Plasmaproteine nach ihrer Größe auftrennen (I Abb. 2).

Gesteigerte Hämolyse

Veränderungen der Plasmaproteine (Dysproteinämien) einhergehen.

Blutgerinnung und Fibrinolyse Physiologisch findet Gerinnung nur statt, wenn die Gefäßwand verletzt ist (I Abb. I). Diese bildet eine Trennschicht zwischen Gerinnungsfaktoren und Blut. Unter pathologischen Bedingungen kann es aber auch zu einer intravasalen Aktivierung der Gerinnung ohne Gefäßwandverletzung kommen.

Blutstillung

Gefäßreakt ion

Gerinnung Endogene Aktivierung Prothrombin

~

Exogene Aktivierung

r==:'

Thrombin

Fi broblas ten wa ndern ein

Thrombozyten ......,.. Organisierter Thrombus - . Endgültiger Thrombus Thrombozytenpfropf Verletzung Thrombozyten (Blutplättchen) sind kernlose Zellen, die aus den mehrI Abb. I: Blutsti llung und Blutgerinnung. [5) kernigen Megakaryozyten des Knochenmarks hervorgehen. Sie zirkulieren für 7- I 0 Tage im Blut und werden dann in an deren Ende die Bildung eines roten der Milz abgebaut. An der Außenseite steht (I Abb. 3). Dieser entverschieThrombus sich finden Wird nur das Endothel eines Gefäßes verder Thrombozyten letzt, dann wirkt das Intrinsische System. das Fibrinfäden, aus Netzwerk ein hält dene Oberflächenrezeptoren, die teilNach größeren Verletzungen mit EinbluDamit einschließt. weise erst nach Aktivierung der Blutplätt- auch Erythrozyten tung in das umliegende Gewebe wird das der Thrombus stabil wird, muss aus chen exprimiert werden. Diese Rezepextrinsische System aktiviert. dem flüssigen Vorläufer Fibrinogen das toren sind Glykoproteine, weshalb sie GP Ia/ lla, GP lla/ lllb und GP lb heißen feste, stabile Fibrin werden. Inhibitoren des Gerinnungs(I Abb. 2). Blutplättchen enthalten in systems ihrem Zytoplasma verschiedene GranuAlle Gerinnungsfaktoren sind Enzyme la, die mit Ad häsions- und Aggregationsoder Kofaktoren (Ausnahme: Fibrinogen). Damit eine übersch ießende Blutgerinfaktoren gefüllt sind (ADP, Serotonin, Alle Enzyme der Gerinnungskaskade sind verhindert wird, müssen gerin2 nung XIII). Faktor . (Ausnahme: V) Faktor Sennproteasen Faktor, von-Willebrand, + Ca Serinproteasen können Peptide mittels nungsfördernde und gerinnungshemder Aminosäure Serin in Ihrem aktiven mende Substanzen im Gleichgewicht Die Blutgerinnung Zentrum hydrolysieren. stehen . Fällt ein Hemmstoff aus, so steigt das Thromboserisiko an. Folgende FakDie Wundstillung basiert auf drei Protoren zählen zu den Gerinnungsinhibizessen: toren: ~ Mediatoren der Thrombozyten (SeroI Antithrombin: Inaktivierung von tonin, ADP und Thromboxan A 2 ) Thrombin (Faktor lla) sowie Faktoren führen zur Vasokonstriktion und dam it Thrombozyten \---- --Xa, !Xa, Xla und XI Ia. Die Wirkung von \ zur Drosselung der weiteren Blutzufuhr. Antithrombin wird durch Heparin mas~ Nach 1-3 Minuten bildet sich aus zuverstärkt (I Abb. 4) . siv ein sammengelagerten Thrombozyten C: Wird durch Thrombin aktiProtein I sog. weißer Thrombus, der die defekren V und Gerinnungsfakto Die viert. te Gefäßwand verschließt. Da die Verin· -abhängig Vitamin-K werden VIII letzung der Gefäßwand Kollagenfasern, Fibrinolyse die wird zusätzlich aktiviert, Fibronektin, Laminin und Vitronektin induziert. :reilegt, können die Blutplättchen über GPia/lla ~ Protein S: Vitamin-K-abhängiger KoJ berflächenrezeptoren anheften {PlättGP lb/IX faktor des Proteins C. verBlutplättchen Die :henadhäsion). GP ll b/ lll a < ADP, indem ihre Form und schütten Q vWF Serotonin, von-Willebrand-Faktor (lnterCumarine hemmen die Vltamin-K-abhln:nediärmolekül) und Faktor V aus (Plätt- ........_ Fibrinogen glgen Gerlnnu111afaktoren II, VII, IX und chendegranulation), was zur PlättX. (Merke: 9, 10, 7,2 -+ 1972 waren die I Abb . 2: Thrombozytenaggreg ation . Blutp lä ttchen Olymplachen Spielein MQnchen.) binden über GP-Ia/ ll a-Reze ptoren an frei liegende chenaggregation führt, also zur VerKoll age nfasern der Gefäßwand. Al s Adapterm olenetzung der Blutplättchen durch kü l zw isc hen Kollage n und GP-Ib-Reze plo r dienI Fibrinogen (I Abb. 2). der von-Willebrand-Fakto r. Über Fibrinoge n-Brü~ Die Aktivierung von Gerinnungsfak cken zwischen den GP-III a/ ll b-Reze ptoren vernetzen sich die Blutp lättchen. [8) toren führt zu einer Enzymkaskade , I

=

D as B l u t

18

I

19

Extrlnsis·c hos Sys lcm Gewebsverletzung

Endolhelverlelzung

+

Name

Aktive Form

Fibrinogen

Fibrinmonomer

Prothrombin

Serinprotease

111

Gewebefaktor

Rezeptor / Kofaktor

IV

Kalzium

Faktor

Vltamin-K-abhinglg

Gewebefaktor (111)

xrr -

+ XI

xua

Vlla J _ VII

!

Ca2•

X

.__..... X la

J+Ca

2

IX

•

- - - + IXa

!

Ca' • V lila

VIIl -

Faktor IV

}

Faktor V PhosphOiipide

- - --

-

Proaccelerin

VI

Aktivierter Faktor V

VII

Prokonvertin

Serinprotease

Hämophilie-A-Faktor -

Kofakt or

VIII

--,

Kofaktor

V

X

antihämophiles Globulin A

jProthrombin (II) j- - ----'----'--+1Thrombin (tta) 1-- - ----,

I

Fibrinogen (I)

1- - - "'j------+

IX

Hämophilie-B-Faktor

~

Serinprot ease

X

X

antihämophiles Globulin B Fibrinmon omer

~

XIII

~

Fibrinpolymer

!- - - -

l

X lila

Christmas-Faktor

X

Stuart-Prower-Faktor

Serinprotease

XI

Rosenthai-Faktor ~

Serinprotease

Plasma-Thromboplast inAntecendent (PTA)

I

Abb _ 3: Schema der Blutgerinnung mit Auflistung der Gerinnungsfaktoren.

[341

XII

Hagemann-Faktor

Serinprotease

XIII

Fibrinstabilisierender

Transglutaminase,

Faktor

Kofaktor

Laborwerte zur Überprüfung der Blutgerinnung Heparin-Therapie die häufigste Ursache einer PTT-Verlängerungdar.

Quic k-Wert

Die Messung der Thromboplastinzeit ist ein Test für das extrinsische System. Dem Patientenplasma wird dabei Thromboplastin und Ca2+ zugesetzt. Pathologisch erniedrigt ist der Quick bei Faktor-VII- und Faktor-V-Mangel sowie bei einer Störung der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnungskaskade. Der Normwert ist 0,9-1, 15. Heutzutage wird lieber der INR (International Normalized Ratio) bestimmt, da dieser nicht laborabhängig ist. Der Normwert beträgt 1,5 - 2. Bei einer gerinnungshemmenden Thera· piemit Cumarinen ist ein Wert von 2-3 anzustreben. PTT Die partielle Thromboplastinzeit ist ein Test des intrinsischen Systems und wird gemessen, indem dem Patientenplasma ein Oberflächenaktivator, ein Thrombozytenersatz sowie Ca2 + zugesetzt werden. Bei Mangel an Faktoren XII, XI, IX und Vl ll ist die PTT verlängert. In der Klinik stellt eine

Fibrinolyse Das Fibrinolysesystem baut nach erfolgtem Wundverschluss die funktionslos gewordenen Blutgerinnsel ab. Damit wird die Gefäßdurchlässigkeit wieder gewährleistet. Das im Plasma vorkommende Plasminogen wird zu Plasmin aktiviert, das an Fibrin bindet und die Proteolyse der Fibrinpolymere in Fibrinspaltprodukte bewirkt. Diese Fragmente können anschließend von Makrophagen phagozytiert werden (I Abb. 4).

Zusammenfassung X Die Wundstillung besteht aus Vasokonstriktion, Plätt-

chenadhäsion, Plättchenaggregation und Gerinnungskaskade. X Das extrinsische System wirkt bei Gewebeverlet-

Physiologische Aktivatoren (z.B. 0 2 -Mangel im mangeldurchbluteten Gewebe, Urokinase, t PA)

FXIII verhindert

(vorzeitige) Fibrinolyse

Endgulttger bzw. orga-

...

msrerter Thrombus •

.

...

Frbnn

' - - - - -- - - l Plasminogen

(±)

Streptokinase

Urokinase

r-tPA

Therapeutlsche Aktivatoren

Antiplasmine

reinen Gefäßwandschäden.

X Bei den Enzymen der Gerinnungskaskade handelt es sich um Serinproteasen (Ausnahme Faktor XIII).

Plasmin -~~-Ef)(±)Ef)

d l

zungen mit Einblutung, das intrinsische System bei

l

Fibrinbruchstücke

X Zu den Inhibitoren des Gerinnungssystems zählt man Antithrombin, Protein C und Protein S. Sie verringern das Thromboserisiko.

Thrombus löst sich auf

X Durch Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin wird

Gefäßwandendothel wäclut über den Thrombus

die Fibrinolyse eingeleitet, die zur Auf lösung eines Blutgerinnsels führt.

I

Abb. 4 : Schema d er Fibrinolyse . tPA - type plasminogen activator.

[51

Das Immunsystem I Zum Sch utz des Organismus vo r Bakterien, Viren und Tumor- t MHC-II-Antigene kommen auf antigenpräse ntierend en zellen unterscheidet das Immunsystem zwischen körpereige- Zellen vor (Makrophagen, B-Zellen), präsentieren exogene nen (endogenen) und körperfremden (exogenen) Stoffen. Antigene und erm öglichen die In teraktion mit CD4-RezepAngeborene unspezifische Abwehrmechanismen sind: tore n der I-Helferzellen . Sie bestehen aus einer a- und einer ß·Transmembrankette mit je zwei Domänen. t Säureschutzmantel der Haut MHC-11-Präsentierung auf Zellen t Magensäure t Fieber MHC-11 wird im endoplasmatisc hen Retikulum (E R) ei nes t Phagozyten B-Lymphozyten zusammen mit ei ner sog. invarianten Kette t Komplementsystem. synthetisiert, welche die Peptidbindungsstelle blockiert, bis sie in Endosomen durch proteolytische Enzyme (Cathepsin ) Zu den erworbenen spezifischen Abwehrmechanismen zerlegt wird . An ihrer Stelle bindet das Peptid CLIP (Ciass-2zählen: assoziiertes-invariante-Kette-Peptid) an die Antigengrube vo n MH C-1 1. Bei Anti genkontakt werden bakteri elle Peptide ant Humorale Abwehr der B-Lymphozyten [Antikörperbildung) stelle des CLIP an die Antigengrube geb unden. Das fertige t Zelluläre Abwehr der I-Lymphozyten [zytotoxische WirMHC-11 wird samt Antigenbruchstück an der Zelloberfl äche präsentiert [I Abb. I ). kung). MHC-1 - Präsentierung auf Zellen

Antigene

Jede Substanz, die Zellen des Immunsystems bindet, ist ein Antigen. Wird eine Immunantwort ausgelöst, so ist das Antigen ein Immunogen. M HC-Antigene

MHC-An tigene [major histocompatibility complex) sind Oberflächenantigene, die in zwei Klassen (MHC-I und MHC-II) auf fast allen Zellen vorkommen. Befinden sie sich auf Leukozyten, heißen sie HLA (human leukocyte antigene). Bei Knochenmarkspenden sollten möglichst viele HLA-Gene übereinstimmen, um eine Abstoßung zu verhindern . t MHC.J.Antigene kommen auf allen kernhalogen Zellen vor, präsentieren endogene Antigene und ermöglichen die

In teraktion mit CD-8-Rezeptoren der zytotoxischen T-Zellen. Sie bestehen aus einer a-Kette mit drei Domänen und einem ß2-Mikroglobulin.

Zelleigene und virale Proteine werden über MHC-1präsentiert Die in Proteasomen produzierten Peptidfragmente werden über Tap 1/2 -Transporter der ABC- Familie ins ER transportiert, wo die schon synthetisierte a -Kette des MH C-1die neuen Peptide aufnimmt Der MHC-1-Komplex wird mit ß2 Mikroglobulin vervollständigt und über vesikulären Transport vom Golgi-Apparat an die Zelloberfläche gebracht (I Abb. 2). Zellen des Immunsystems

Das Immunsystem beinhaltet Lymphozyten, die sich aus Jvrnphatischen Stammzellen im Knochenmark zu Vorläuferzellen entwickeln. In den primären lymphatischen Organen reifen sie zu T-Lymphozyten (Thym us) und B-Lymph 0 _ zyten (Knochenmark) heran und differenzieren sich nach Antigenkontakt in den sekundären lymphatischen Organen (Lymphknoten, Milz, Tonsillen, Appendix, Peyer-Piaques) _ Weiterhin existi eren NK-Zellen (natürliche Killerze llen), die unspezifisch virusinfizierte Zellen und Tumorzel len abtöten.

Antig~ n

Oberflächenexpression

Oberflächenexpression Endozytose

MHC-Kompartiment

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ß~~cra n t i g e n e s .... •

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