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CHIRURGIA Le basi biologiche della moderna pratica chirurgica
S ABISTON T R A T T A T O
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CHIRURGIA Le basi biologiche della moderna pratica chirurgica PRIMA EDIZIONE ITALIANA SULLA SEDICESIMA AMERICANA
A cura di
Courtney M. Townsend, Jr. Con la collaborazione di
R. Daniel Beauchamp B. Mark Evers Kenneth L. Mattox
Presentazione all’edizione italiana di
Davide D’Amico
TITOLO ORIGINALE TEXTBOOK OF SURGERY: THE BIOLOGICAL BASIS OF MODERN SURGICAL PRACTICE by Townsend © Copyright 2001 (16th edition), 1997, 1991, 1986, 1981, 1977, 1972, 1968, 1964, 1960, 1956, 1949, 1945, 1942, 1939, 1936 by W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania
EDIZIONE ITALIANA sulla 16ª Americana TRATTATO DI CHIRURGIA LE BASI BIOLOGICHE DELLA MODERNA PRATICA CHIRURGICA © Copyright 2003 by ANTONIO DELFINO EDITORE medicina-scienze • 00161 Roma - Via Udine, 32/40 Tel. 06/44231116 - Fax 06/44231327 • 20145 Milano - Via Guido d’Arezzo, 8 Tel. e Fax 02/48017166 E-mail:
[email protected] Sito internet: http://www.antoniodelfinoeditore.com
ISBN 88-7287-287-1
9 788872 872871 ADEI 10000001016
Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta per qualsiasi motivo o in qualsiasi forma, elettronica o meccanica, comprese fotocopie, senza il permesso scritto dell’Editore.
Alle nostre mogli: Mary, Shannon, Karen e June Senza il loro sostegno, tutto ciò non sarebbe stato possibile.
TRADUTTORI
ANDREONI BRUNO (Milano) BERTANI EMILIO (Milano) BIFFI ROBERTO (Milano) BIGLIOLI PAOLO (Milano) BRESSANI DOLDI SANTO (Milano) CACCAMO LUCIO (Milano) CALABRÒ MARIA GRAZIA (Milano) CAMPIGLIO GIANLUCA (Milano) CANNATA ALDO (Milano) CATANIA CHIARA (Milano) CHIAPPA ANTONIO (Milano) CHIARA OSVALDO (Milano) CINIERI SAVERIO (Milano) CORSI FABIO (Milano) CRISTALDI MASSIMO (Milano) CURIGLIANO GIUSEPPE (Milano) DANELLI PIERGIORGIO (Milano) DE LORENZI FRANCESCA (Milano) DE PAS TOMMASO (Milano) DE SANTIS PIERFRANCESCO (Roma) ELLI MARCO (Milano) FASSATI LUIGI RAINERO (Milano) FLORIANI MARCO (Milano) FORNI EUGENIO (Pavia) FOSCHI DIEGO (Milano) GATTI STEFANO (Milano) GATTINONI LUCIANO (Milano) GAVINELLI MAURIZIO (Milano) IULIANO GIANPAOLO (Napoli) JASONNI VINCENZO (Genova) KRAUS JAROSLAV (Milano) KURIHARA HAYATO (Milano) LASAGNA GAJA (Milano) LUCA FABRIZIO (Milano) MACONI GIOVANNI (Milano) MAGGI UMBERTO (Milano) MANFREDI GIOVANNI FRANCESCO (Milano)
MARCHEGIANI CARLO (Roma) MARENGHI CRISTINA (Milano) MARINONI EDOARDO CARLO (Milano) MASONE STEFANIA (Napoli) MICCOLI PAOLO (Pisa) MORANDI EUGENIO (Milano) NANINATO PAOLA (Milano) PACE UGO (Milano) PADALINO PIETRO (Milano) PANIZZO VALERIO (Milano) PANTALONI MARCELLO (Milano) PAONE GIOVANNI (Milano) PINI PRATO ALESSIO (Genova) PORQUEDDU MASSIMO (Milano) POSTACCHINI FRANCO (Roma) PRIGIONE STEFANO (Milano) PUZZIELLO ALESSANDRO (Napoli) RAPISARDA VINCENZO (Milano) REGGIANI PAOLO (Milano) ROMANI FRANCESCA ROMANA (Roma) ROSSI GIORGIO (Milano) SAMPIETRO GIANLUCA M. (Milano) SARTANI ALESSANDRA (Milano) SCALAMOGNA ROBERTO (Milano) SUSINI GIUSEPPE (Milano) TASCHIERI ANGELO MARIA (Milano) TEDESCHI ENRICO (Napoli) TEDESCHI GABRIELE (Napoli) TESAURO BENIAMINO (Napoli) TESTORI ALESSANDRO (Milano) TIBERIO GIORGIO (Milano) TRABATTONI DANIELA (Milano) TRABUCCHI EMILIO (Milano) TRADATI NICOLETTA (Milano) VENTURINO MARCO (Milano) VERWEIJ FABRIZIO (Milano) VIOLA SIMONE (Milano)
vii
COLLABORATORI STEVEN A. AHRENDT, M.D.
PETER B. ANGOOD, M.D.
Associate Professor, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin; Staff Surgeon, Froedtert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee, Wisconsin Vie biliari
Associate Professor of Surgery, Yale University School of Medicine; Program Director, Surgical Critical Care Fellowship, and Director, Surgical Critical Care Service, Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut Complicanze chirurgiche
FRANK G. ALBERTA, M.D. Resident, Orthopaedic Surgery, Department of Orthopaedic Surgery, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
CLINTON K. ATKINSON, M.D. Research Fellow, East Carolina University School of Medicine; Resident, Pitt County Memorial Hospital, Greenville, North Carolina Accessi vascolari e vie di entrata
E. FRANCOIS ALDRICH, M.D. Associate Professor and Vice Chair, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia
SCOTT K. ALPARD Surgical Research Fellow, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Esofago
CARLOS ALVAREZ, M.D. Assistant Professor, Department of Surgery, University of Medicine and Dentistry of New Jersey Medical School; Staff Surgeon, East Orange VA Medical Center, East Orange, New Jersey Emorragia acuta del tratto gastroenterico
DANA K. ANDERSEN, M.D. Professor and Vice-Chairman, Department of Surgery, and Chief, Section of Surgical Gastroenterology, Yale University School of Medicine; Chief, General Surgery Service, Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut Complicanze chirurgiche
ROBERT W. ANDERSON, B.S. Eng., M.D., M.B.A. David C. Sabiston Professor and Chairman, Department of Surgery, Duke University School of Medicine; Professor of Biomedical Engineering, Pratt School of Engineering, Duke University; Consultant in Surgery, Durham VA Hospital, Durham, North Carolina Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica
RICHARD J. ANDRASSY, M.D. A.G. McNeese Professor of Surgery and Chairman, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Chief of Surgery, Memorial Hermann Hospital, and Chief of Pediatric Surgery, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Appendice
PAUL S. AUERBACH, M.D., M.S. Clinical Professor of Surgery, Department of Surgery, Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford; Life Sciences Advisor, www.garage.com, Palo Alto, California Morsi e punture
CLYDE F. BARKER, M.D. Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine; Chief of Surgery, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
BARBARA LEE BASS, M.D. Professor of Surgery and Associate Chair for Academic Affairs and Research, University of Maryland School of Medicine; Director, Surgical Clinical Care Center, VA Maryland Health Care System, Baltimore, Maryland Emorragia acuta del tratto gastroenterico
R. DANIEL BEAUCHAMP, M.D. The John L. Sawyers Professor of Surgery and Professor of Cell Biology, and Associate Director of Clinical Programs, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University School of Medicine; Chief, Division of Surgical Oncology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee Milza
MICHAEL BELKIN, M.D. Associate Professor of Surgery, Harvard Medical School; Surgeon, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica
KENNETH L. BRAYMAN, M.D., Ph.D. Associate Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
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COLLABORATORI
MURRAY F. BRENNAN, M.D. Professor of Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Chairman, Department of Surgery, Memorial SloanKettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Sarcomi dei tessuti molli)
stration Medical Center; Active Staff, University of Louisville Hospital and Norton Hospital, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria
EDWARD G. CHEKAN, M.D. BRUCE D. BROWNER, M.D. Gray-Gossling Professor and Chairman, Department of Orthopaedic Surgery, University of Connecticut Health Center, Farmington; Chairman, Department of Orthopaedics, Hartford Hospital, Hartford, CT Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
SUSAN I. BRUNDAGE, M.D., M.P.H. Assistant Professor, Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Director, Emergency Center Surgical Services, Ben Taub General Hospital, Houston, Texas Traumi vascolari
F. CHARLES BRUNICARDI, M.D. DeBakey/Bard Professor and Chairman, and Chief, Division of General Surgery, Michael E. DeBakey Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Chief, Surgical Services, The Methodist Hospital, Houston, Texas Trattamento chirurgico della grande obesità
Assistant Professor, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Chirurgia mini invasiva
LAURENCE Y. CHEUNG, M.D. Professor and Chair, Department of Surgery, University of Kansas School of Medicine; Chief of Surgery, University of Kansas Hospital, Kansas City, Kansas Stomaco
LAWRENCE S. CHIN, M.D. Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia
WILLIAM G. CIOFFI, M.D. Professor of Surgery, Brown University School of Medicine; Chief, Trauma and Burns, Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island Insufficienza respiratoria
MARK P. CALLERY, M.D. Associate Professor of Surgery and Cell Biology, University of Massachusetts Medical School; Chief, Division of General Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici)
G. PATRICK CLAGETT, M.D. Professor of Surgery and Chairman, Division of Vascular Surgery, Department of Surgery, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Southwestern Medical School, Dallas, Texas Malattia cerebrovascolare
JOHN L. CAMERON, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, Johns Hopkins University School of Medicine; Surgeon-in-Chief, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Pancreas esocrino
HERWIG CERWENKA, M.D. Staff Surgeon, Karl-Franzens University Medical School, Graz, Austria Fegato (Diagnostica per immagini in chirurgia epatica)
RAVI S. CHARI, M.D. Assistant Professor of Surgery and Cell Biology, and Director, Gastrointestinal Surgery, University of Massachusetts Medical School; Attending Surgeon, Hepatobiliary Surgery and Liver Transplantation, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Diagnostica per immagini in chirurgia epatica; Neoplasie; Cisti da echinococco)
CHRISTINE S. COCANOUR, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Medical Director, Shock/Trauma ICU, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva
RAUL COIMBRA, M.D. Associate Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta
ANTHONY J. COMEROTA, M.D. Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Chief, Vascular Surgery, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Malattie del distretto venoso
MICHAEL S. CONTE, M.D. WILLIAM G. CHEADLE, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine; Chief Executive Officer, Research and Development, and Acting Chief of Surgery, Veterans Admini-
Assistant Professor of Surgery, Harvard Medical School; Surgeon, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica
COLLABORATORI
xi
MICHAEL S. COOKSON, M.D.
ROGER R. DOZOIS, M.D., M.S.
Assistant Professor, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Urologia
Professor, Department of General Surgery, Mayo Medical School; Emeritus Chair, Division of Colon and Rectal Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Ano
CHARLES S. COX, Jr., M.D. Assistant Professor of Surgery and Pediatrics, University of Texas-Houston Medical School; Director, Pediatric Trauma, Memorial Hermann Children’s Hospital, Houston, Texas Appendice
JONATHAN J. DRUMMOND-WEBB, M.B.B.Ch. Staff Surgeon and Surgical Director of Pediatric Cardiac and Lung Transplantation, Department of Pediatric and Congenital Heart Surgery, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland Ohio Cardiopatie congenite
CHAD E. DARLING, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Neoplasie)
R. DUANE DAVIS, Jr., M.D. Associate Professor of Surgery, Duke University School of Medicine; Director, Cardiothoracic Transplantation, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Mediastino
ROMANO DELCORE, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Kansas School of Medicine, Kansas City, Kansas Stomaco
E. PATCHEN DELLINGER, M.D. Professor and Vice-Chairman, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine; Attending Surgeon and Chief, Division of General Surgery, and Associate Medical Director, University of Washington Medical Center, Seattle, Washington Infezioni chirurgiche e scelta degli antibiotici
DIANNE C. DUFFEY, M.D. Assistant Professor, Department of Otolaryngology, Division of Head and Neck Surgery, University of Texax Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas Testa e collo
TIMOTHY J. EBERLEIN, M.D. Bixby Professor and Chairman, Department of Surgery, Washington University School of Medicine; Director, Alvin J. Siteman Cancer Center; Surgeon-in-Chief, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri Biologia tumorale e marcatori tumorali
HOWARD M. EISENBERG, M.D. Professor and Chair, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia
SCOTT A. ENGUM, M.D. Assistant Professor of Surgery, Division of Pediatric Surgery, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Chirurgia pediatrica
ARTHUR J. DIPATRI, M.D.
ELOF ERIKSSON, M.D. Ph.D.
Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia
Joseph E. Murray Professor of Plastic and Reconstructive Surgery, Harvard Medical School; Chief, Division of Plastic Surgery, Brigham and Women’s Hospital and Children’s Hospital Medical Center, Boston, Massachusetts Chirurgia plastica
GERARD M. DOHERTY, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of General Surgery, Washington University School of Medicine; Attending Surgeon, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri Paratiroidi
THOMAS R. EUBANKS, D.O.
MICHELEA DOMENICK, M.D.
W. STEVE EUBANKS, M.D.
Resident, Department of Surgery, MCP-Hahnemann University Hospitals, Philadelphia, Pennsylvania Immunologia dei trapianti e immunosoppressione
Assistant Professor of Surgery, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Ernie
MAGRUDER C. DONALDSON, M.D.
B. MARK EVERS, M.D.
Associate Professor of Surgery, Harvard Medical Schoo; Division of Vascular Surgery, Department of Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica
Professor and The Robertson-Poth Distinguished Chair in General Surgery, Department of Surgery, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Biologia cellulare e molecolare; Intestino tenue
Assistant Professor, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo
xii
COLLABORATORI
TIMOTHY C. FABIAN, M.D.
CYNTHIA A. GINGALEWSKI, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Tennessee Health Science Center; Attending Surgeon, Regional Medical Center at Memphis, Memphis, Tennessee Milza
Assistant Professor of Surgery and Pediatrics, University of Connecticut School of Medicine, Farmington; Attending Surgeon, Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, and John Dempsey Hospital, Farmington, Connecticut Complicanze chirurgiche
SAMIR M. FAKHRY, M.D. Clinical Professor of Surgery, Department of Surgery, Georgetown University School of Medicine and Health Sciences, Washington, D.C.; Chief, Trauma Services, INOVA Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
PETER S. GOEDEGEBUURE, Ph.D. Research Assistant Professor, Department of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri Biologia tumorale e marcatori tumorali
TOBY A. GORDON, Sc.D. MITCHELL P. FINK, M.D. Professor, Department of Surgery and Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, University of Pittsburg School of Medicine; Chief, Division of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh-Presbyterian Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria
JOSEF E. FISCHER, M.D. Christian R. Holmes Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Cincinnati College of Medicine; Surgeon in Chief, University of Cincinnati Hospital, Cincinnati, Ohio Metabolismo nel paziente chirurgico: utilizzazione di proteine, carboidrati e grassi per via orale e parenterale
Associate Professor, Department of Surgery, Johns Hopkins University School of Medicine, and Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health; Vice President, Planning and Marketing, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti
DOUGLAS GOUMAS, M.D. Orthopaedic Center, Nashua, New Hampshire Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
DARLA K. GRANGER, M.D. Assistant Professor, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Immunologia dei trapianti e immunosoppressione
SEAN C. GRONDIN, M.D., M.P.H. GLEN A. FRANKLIN, M.D. Lecturer in Surgery, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria
Fellow, Thoracic Surgery, Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Parete toracica e pleura
JAY L. GROSFELD, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque, New Mexico Problemi chirurgici nel paziente immunosoppresso
Professor and Chairman, Department of Surgery, Indiana University School of Medicine; Director, Section of Pediatric Surgery; Surgeon-in-Chief, J.W. Riley Hospital for Children, Indiana University Medical Center, Indianapolis, Indiana Chirurgia pediatrica
DAVID A. FULLERTON, M.D.
CARL E. HAISCH, M.D.
Professor of Surgery, Northwestern University Medical School; Chief, Division of Cardiothoracic Surgery, and Attending Surgeon, Norhwestern Memorial Hospital, Chicago, Illinois Malattie cardiache acquisite: valvulopatie
Professor of Surgery, East Carolina University School of Medicine; Director, Surgical Immunology and Transplantation, Pitt County Memorial Hospital, Greenville, North Carolina Accessi vascolari e vie di entrata
PATRICIA C. FUREY, M.D.
E.C. Hamblen Professor and Chair, Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Ginecologia: organi dell’apparato riproduttivo femminile
DONALD E. FRY, M.D.
Instructor, Harvard Medical School; Assistant Surgeon, Brigham and Womens’ Hospital, Boston, Massachusetts Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
CHARLES B. HAMMOND, M.D.
JOHN B. HANKS, M.D. W. BARRITT GILBERT, M.D. Chief Resident, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee Urologia
C. Bruce Morton Professor of Surgery and Chief, Division of General Surgery, Department of Surgery, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia Tiroide
COLLABORATORI
xiii
ALDEN H. HARKEN, M.D.
SUZANNE T. ILDSTAD, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, Attending Surgeon, Division of Cardiothoracic Surgery, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, Colorado Malattie cardiache acquisite: valvulopatie
Professor of Surgery and Jewish Hospital Distinguished Chair in Tranplantation Research, University of Louisville School of Medicine; Director, Institute for Cellular Therapeutitcs, Louisville, Kentucky Immunologia dei trapianti e immunosoppressione
DAVID T. HARRINGTON, M.D. Assistant Professor of Surgery, Brown University School of Medicine; Surgeon, Trauma, Burns, and Critical Care, Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island Insufficienza respiratoria
SANDEEP S. JEJURIKAR, M.D.
JOHN H. HEALEY, M.D.
C. STARCK JOHNSON, M.D.
Associate Professor of Orthopaedic Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Chief, Orthopaedic Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Tumori ossei)
Research Fellow, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA Chirurgia plastica
JOHN HENDRIX, M.D. Assistant Professor of Dermatology, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Melanoma e tumori cutanei
DAVID N. HERNDON, M.D. Jesse H. Jones Distinguished Chair in Burn Surgery, The University of Texas Medical Branch; Chief of Staff, Shriners Hospitals for Children, Galveston, Texas Ustioni
BRADLEY B. HILL, M.D. Assistant Professor of Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, California Malattia aneurismatica
ASHER HIRSHBERG, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Traumi vascolari
MICHAEL D. HOLZMAN, M.D., M.P.H. Assistant Professor of Surgery, Vanderbilt University School of Medicine; Assistant Chief of Surgery, St. Thomas Hospital, Nashville, Tennessee Milza
Attending Plastic Surgeon, Good Samaritan Hospital, Downers Grove, Illinois Chirurgia della mano
R. SCOTT JONES, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottseville, Virginia Addome acuto
CAROLYN M. KAELIN, M.D. Instructor in Surgery, Harvard Medical School; Director, Breast Evaluation Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Malattie della mammella
STEVEN A. KAGAN, M.D. Assistant Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Staff Vascular Surgeon, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Malattie del distretto venoso
ROBIN D. KIM, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Ascesso epatico piogenico e da ameba; Cisti da echinococco)
HAROLD E. KLEINERT, M.D. Clinical Professor of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky, and Indiana UniversityPurdue University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Chirurgia della mano
DAVID B. HOYT, M.D.
TIEN C. KO, M.D.
Monroe E. Trout Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine; Vice Chairman of Surgery and Chief of Trauma, Burns, and Surgical Critical Care, VCSD Medical Center, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta
Associate Professor, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Biologia cellulare e molecolare
J. DIRK IGLEHART, M.D. Richard E. Wilson Professor of Surgery, Harvard Medical School; Chief, Surgical Oncology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Malattie della mammella
TERRY C. LAIRMORE, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of Endocrine and Oncologic Surgery, Washington University School of Medicine; Barnes-Jewish Hospital, St. Louis Children’s Hospital, and John Cochran Veterans Administration Hospital, St. Louis, Missouri Sindromi da neoplasie endocrine multiple
xiv
COLLABORATORI
KEVIN P. LALLY, M.D.
KENNETH L. MATTOX, M.D.
Professor, Department of Surgery, and Chief, Division of Pediatric Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Surgeon in Chief, Memorial Hermann Children’s Hospital, Houston, Texas Appendice
Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Chief of Staff/Chief of Surgery, Ben Taub General Hospital, Houston, Texas Traumi vascolari
RICHARD L. McCANN, M.D. CHRISTINE L. LAU, M.D. Senior Resident in General and Thoracic Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Mediastino
JONATHAN J. LEWIS, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Department of Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Attending Surgeon, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Sarcomi dei tessuti molli)
PAMELA A. LIPSETT, M.D. Associate Professor, Department of Surgery and Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine; John Hopkins University School of Nursing; Co-Director, Surgical Intensive Care Unit, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti
JEANNE M. LUKANICH, M.D. Instructor of Surgery, Harvard Medical School; Thoracic Surgeon, Brigham and Women’s Hospital; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts; Thoracic Surgeon, Boston Veterans Administration Healthcare System, Jamaica Plain, Massachusetts Parete toracica e pleura
JOHN S. MANCOLL, M.D. Plastic Surgery Associates, Ft. Wayne, Indiana Chirurgia ricostruttiva della mammella
JAMES F. MARKMANN, M.D., Ph.D.
Professor of Surgery, Duke University School of Medicine; Chief of Vascular Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Patologia del sistema linfatico
JOHN C. McDONALD, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, Louisiana State University Health Sciences Center; Chief of Surgery, Louisiana State University Hospital, Shreveport, Louisiana Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo
ROGER B.B. MEE, Ch.B, M.B. Chairman, Department of Pediatric and Congenital Heart Surgery, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio Cardiopatie congenite
WILLIAM C. MEYERS, M.D. Harry M. Haidak Distinguished Professor of Surgery and Chairman, Department of Surgery, University of Massachusetts Medical School; University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Funzione; Diagnostica per immagini in chirurgia epatica; Neoplasie; Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici; Ascesso epatico piogenico e da ameba; Cisti da echinococco; Emobilia)
CARMELO A. MILANO, M.D. Assistant Professor, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica
CHARLES C. MILLER III, Ph.D.
Assistant Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
Associate Professor, Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, University of Texas Health Sciences Center at Houston Medical School, Houston, Texas Patologia dell’aorta toracica
ROBERT G. MARVIN, M.D.
JOHN H. MILLER, M.D.
Assistant Professor, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Attending Physician, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva
Assistant Professor of Plastic Surgery, The University of Texas Medical Branch; Attending Hand Surgeon, Shriners Hospitals for Children, Galveston Burns Unit, Galveston, Texas; formerly Fellow, Christine M. Kleinert Hand and Microsurgery Institute, Louisville, Kentucky Chirurgia della mano
BRENT D. MATTHEWS, M.D. Chief of Research, Carolinas Laparoscopic and Advanced Surgery Program, Carolinas Medical Center, Charlotte, North Carolina Trattamento chirurgico della grande obesità
JEFFREY F. MOLEY, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, and Chief, Section of Endocrine and Oncologic Surgery, Washington Uni-
COLLABORATORI
versity School of Medicine; Associate Chief of Surgery, St. Louis Veterans Affairs Medical Center, St. Louis, Missouri Ipofisi e surreni; Sindromi da neoplasie endocrine multiple
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CARLOS A. PELLEGRINI, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine, Seattle Washington Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo
FREDERICK A. MOORE, M.D. Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Chief, General Surgery and Trauma & Critical Care, and Medical Director, Trauma Services, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva
LINDA G. PHILLIPS, M.D.
RICHARD J. MULLINS, M.D.
HENRY A. PITT, M.D.
Professor and Director, Trauma Service, Department of Surgery, Oregon Health Sciences University School of Medicine, Portland, Oregon Fluidi, elettroliti e shock
Professor and Chairman, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin; Chairman, Department of Surgery, Froedtert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee, Wisconsin Vie biliari
ALI NAJI, M.D., Ph.D.
HIRAM C. POLK, Jr., M.D.
Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
Ben A. Ried, Sr., Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria
Truman G. Blocker, Jr., Distinguished Professor and Chief, Division of Plastic Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Cicatrizzazione; Chirurgia ricostruttiva della mammella
ELAINE E. NELSON, M.D. Assistant Director of Emergency Medicine, San Jose Medical Center, San Jose, California Morsi e punture
HANS STEFAN PREUSS, M.D. Clinical Fellow, Division of Plastic Surgery, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Chirurgia plastica
HEIDI NELSON, M.D. Professor, Department of General Surgery, Mayo Medical School; Chair, Division of Colon and Rectal Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Ano
DONALD S. PROUGH, M.D. Professor and Rebecca Terry White Distinguished Chair, Department of Anesthesiology, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Princìpi di anestesiologia
ROBERT L. NORRIS, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine; Chief, Division of Emergency Medicine, Stanford University Medical Center, Stanford, California Morsi e punture
JOE B. PUTNAM, Jr., M.D. Professor of Surgery, Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto toracico superiore)
KIM M. OLTHOFF, M.D. Assistant Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
MARK B. ORRINGER, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Michigan School of Medicine; Head, Section of General Thoracic Surgery, University of Michigan Hospital, Ann Arbor, Michigan Esofago
PATRICK R. REARDON, M.D. Assistant Professor, Michael E. DeBakey Department of Surgery, Division of General Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Trattamento chirurgico della grande obesità
ROCCO RICCIARDI, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Funzione)
THEODORE N. PAPPAS, M.D., M.S. Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, and Chief of Gastrointestinal Surgery, Duke University School of Medicine; Chief, Surgical Service, Durham Veterans Administration Hospital, Durham, North Carolina Chirurgia mini invasiva
LAYTON F. RIKKERS, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Wisconsin School of Medicine, Madison, Wisconsin Complicanze chirurgiche della cirrosi epatica e dell’ipertensione portale
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COLLABORATORI
MICHAEL S. ROHR, M.D., Ph.D.
SHIMUL A. SHAH, M.D.
Professor or Surgery, Bowman Gray School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo
Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici)
ABRAHAM SHAKED, M.D., Ph.D. ROLANDO H. ROLANDELLI, M.D. Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Chief of General Surgery and Director, Surgery Residency Program, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Colon e retto
RONNIE A. ROSENTHAL, M.D. Associate Professor of Surgery, Yale University School of Medicine; Chief, Surgical Service, VA Connecticut, New Haven, Connecticut Chirurgia nell’anziano
Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
GEORGE F. SHELDON, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
EDWARD R. SHERWOOD, M.D., Ph.D.
Deceduto. Colon e retto
Assistant Professor, Department of Anesthesiology, University of Texas Medical Branch; Consultant Medical Staff, Shriners Hospitals for Children, Galveston Burns Unit, Galveston, Texas Princìpi di anestesiologia
EDMUND J. RUTHERFORD, M.D.
KEVIN M. SITTIG, M.D.
Associate Professor of Surgery, Department of Surgery, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine; Chief, Surgical Critical Care, and Director, Surgical Intensive Care Unit, UNC Hospital, Chapel Hill, North Carolina Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
Associate Professor, Department of Surgery, Louisiana State University Health Sciences Center; Director, Louisiana State University Burn Center, Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, Louisiana Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo
JOEL J. ROSLYN, M.D.†
IRA M. RUTKOW, M.D., M.P.H., Dr.P.H. Clinical Professor of Surgery, UMDNJ-Newark; Surgical Director, The Hernia Center, Freehold, New Jersey Storia della chirurgia
HAZIM J. SAFI, M.D.
CRAIG L. SLINGLUFF, Jr., M.D. Associate Professor of Surgery and Chief, Division of Surgical Oncology, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Melanoma e tumori cutanei
Professor and Chairman, Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, University of Texas Health Sciences Center at Houston Medical School; Chief, Cardiothoracic and Vascular Surgery, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Patologia dell’aorta toracica
JOSEPH A. SMITH, Jr., M.D.
BRADLEY K. SCHAFFER, M.D.
JULIE ANN SOSA, M.D.
Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Neoplasie; Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici; Emobilia)
Post-Doctoral Fellow, Johns Hopkins University School of Medicine; Residente, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti
BRUCE DAVID SCHIRMER, M.D. Stephen H. Watts Professor of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Trattamento del dolore e sedazione
Professor and Chairman, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University School of Medicine; Nashville, Tennessee Urologia
JAMES D. ST. LOUIS, M.D. Fellow, Cardiothoracic Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Patologia del sistema linfatico
DAVID J. SUGARBAKER, M.D. HILLIARD F. SEIGLER, M.D. Professor of Surgery and Professor of Immunology, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Melanoma e tumori cutanei
Professor of Surgery, Harvard Medical School; Executive ViceChair, Department of Surgery; Chief, Division of Thoracic Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Parete toracica e pleura
COLLABORATORI
xvii
JAMES C. THOMPSON, M.D.
ROBERT J. WINCHELL, M.D.
Ashbel Smith Professior of Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Pancreas endocrino
Associate Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta
COURTNEY M. TOWNSEND, Jr., M.D.
STEVEN E. WOLF, M.D.
Professor and John Woods Harris Distinguished Chairman, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Pancreas endocrino
Assistant Professor, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch; Surgeon, Shriners Hospitals for Children, Galveston, Texas Ustioni
GILBERT R. UPCHERCH, Jr., M.D.
YEHUDA G. WOLF, M.D.
Assistant Professor of Surgery, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan Arteriopatia obliterante periferica
Senior Lecturer, Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel; Fellow in Endovascular Surgery, Stanford University Medical Center, Stanford, California Malattia aneurismatica
RANDAL S. WEBER, M.D.
PO-SHENG YANG, M.D.
Professor and Vice Chair, Department of Otorhinolaryngology, Division of Head and Neck Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine; Director, Center for Head and Neck Cancer, University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, Pennsylvania Testa e collo
Assistant Attending Surgeon, Sun Yat-Sen Cancer Center, Koo Foundation, Taipei, Taiwan Fegato (Neoplasie)
SAMUEL A. WELLS, Jr., M.D. Professor, Department of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri; Director, American College of Surgeons Oncology Group, Chicago, Illinois Paratiroidi; Ipofisi e surreni; Sindromi da neoplasie endocrine multiple
ANTHONY D. WHITTEMORE, M.D. Professor of Surgery, Harvard Medical School; Chief Medical Officer and Chief, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica
CHARLES J. YEO, M.D. Professor of Surgery and Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine; Attending Surgeon, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Pancreas esocrino
CHRISTOPHER K. ZARINS, M.D. Chidester Professor of Surgery, Stanford University School of Medicine; Chief of Vascular Surgery, Stanford University Medical Center, Stanford California Malattia aneurismatica
MICHAEL E. ZENILMAN, M.D. Associate Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University and Montefiore Medical Center, Bronx, New York Chirurgia nell’anziano
BRADON J. WILHELMI, M.D. Assistant Professor, Division of Plastic Surgery, Department of Surgery, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, Illinois; formerly Wang Ambulatory Care Center, Division of Plastic Surgery, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Chirurgia ricostruttiva della mammella
JOSEPH B. ZWISCHENBERGER, M.D. Professor of Surgery, Medicine, and Radiology; Director, General Thoracic Surgery and ECMO Programs, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Esofago
PRESENTAZIONE ALL’EDIZIONE ITALIANA È per me motivo di legittima soddisfazione presentare questa nuova Edizione dell’ormai celebre Trattato di Chirurgia del Sabiston, edito dall’Antonio Delfino Editore. L’opera, di alto contenuto dottrinario e formativo, si colloca principalmente in quello spazio che – in modo riduttivo – viene riservato alla didattica istituzionale. Il testo è ridotto rispetto alla precedente edizione; esso si propone a tutta la classe chirurgica e non solo agli studenti del Corso di Laurea in Medicina o agli Specializzandi in Chirurgia. In quest’opera Sabiston ha saputo trasfondere tutta la sua esperienza, la sua voglia di fare chirurgia ed insegnarla agli altri; ha saputo fissare le regole dottrinarie che governano ogni sano processo di implemento culturale, cogliendone anche il risvolto pratico. Il Sabiston non è un testo americano, ma è un’opera fatta da un americano con quell’alto contenuto di docenza che sapientemente si sposa alla pratica clinica. Concetti fluidi, piani, facili da apprendere; notizie cliniche, schematiche, tutto ciò figura nei vari capitoli che sono legati fra loro da una visione “concreta” ed omogenea del sapere chirurgico. Questa formulazione didattica, l’essenzialità, questa disamina apparentemente scarna del sapere chirurgico è tipica del mondo americano ed è per questo che l’opera del Sabiston non risente del fluire del tempo, perché anticipa il sapere o, quanto meno, attraverso le riedizioni va di pari passo con esso.
Opera unica in 73 Capitoli, ospita chirurghi che hanno fatto in America la storia della chirurgia di questi ultimi 20 anni. La suddivisione in 13 Sezioni e l’ulteriore ripartizione di ciascuna sezione in capitoli conferisce all’opera una notevole facilità di consultazione e di approfondimento di argomenti specifici. Questa “dissezione” dell’opera in comparti specifici si rende necessaria per collocare in ambito tipografico tutte le patologie di organo. Dalla Storia della chirurgia, che apre il volume, alla disamina delle tematiche specialistiche, che lo chiudono, c’è tutto un vissuto di esperienza e di dottrina che fanno di questo volume di 1800 pagine una vera grande opera di chirurgia. Bella la veste tipografica come è nello stile e nella consuetudine dell’Editore Antonio Delfino. Sulla base di queste considerazioni personali, ma obiettive, sono certo che il libro, come per il passato, troverà il favore dei chirurghi formati e di quelli in formazione.
DAVIDE D’AMICO Professore di Chirurgia dell’Università di Padova Presidente Società Italiana di Chirurgia
xix
PREFAZIONE Questa sedicesima edizione del Trattato di chirurgia viene pubblicata nel primo anno del ventunesimo secolo: non c’è mai stato un periodo più emozionante per la chirurgia. Abbondano nuove opportunità e sfide, fondate sulle nostre conoscenze biologiche e genetiche del corpo umano e delle sue patologie e sull’applicare queste conoscenze per migliorare i risultati del paziente. Il notevole sviluppo terapeutico degli agenti farmacologici e le innovazioni tecniche hanno cambiato per sempre la pratica chirurgica. Procedure comuni nel passato sono ora praticate raramente; il trattamento delle infezioni da Helicobacter pylori ha sostituito le operazioni chirurgiche nei pazienti con ulcera peptica. Le tecniche chirurgiche videoscopiche miniport hanno permesso operazioni in day-hospital (oppure: ambulatoriali n.d.t.) per pazienti che un tempo necessitavano di ricovero ospedaliero. Pubblicata la prima volta nel 1936, quest’opera ha come principio quello di fornire le informazioni più aggiornate e complete sulla scienza e il trattamento chirurgico. Come nella precedente edizione, anche qui tutti gli autori sono illustri esperti e noi siamo certi che ciò rifletta l’esplosione di conoscenze e la continua evoluzione di questo campo. Con l’occhio verso il futuro, paghiamo un tributo al passato – dalle cinque edizioni curate da Frederick Christopher, alle quattro edizioni di Loyal E. Davis e alle sei edizioni di David C. Sabiston Jr. Negli ultimi 65 anni, questi illustri chirurghi e docenti hanno fatto sì che questo testo rispecchiasse la crescita dell’arte e delle scienze chi-
rurgiche fornendo informazioni essenziali per generazioni di chirurghi specializzandi e professionisti. Tutti i chirurghi sono stati, sono e continueranno ad essere debitori nei confronti della loro dedizione all’eccellenza nei contenuti e nella presentazione di questo testo. Poiché in questo nuovo secolo ai chirurghi si presentano nuove e ancor maggiori sfide, abbiamo cercato di seguire le orme dei nostri predecessori. Non essendo possibile per una sola persona essere aggiornata su tutti gli sviluppi in questo campo, hanno partecipato a questo progetto tre nuovi curatori. Il lavoro è stato riorganizzato in 13 sezioni per coerenza di concetti e facilità a trovare i riferimenti. Undici capitoli completamente nuovi comprendono Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria; Biologia cellulare e molecolare; Terapia intensiva; Insufficienza respiratoria; Pancreas endocrino; Trattamento del dolore e sedazione; Chirurgia nell’anziano; Trattamento chirurgico della grande obesità; Chirurgia mini invasiva. Questa edizione include inoltre 114 nuovi collaboratori che hanno fornito prospettive aggiornate e perizia clinica. Speriamo che questo testo contribuisca al continuo consolidamento scientifico della chirurgia fornendo un riferimento valido per gli studenti di medicina, gli specializzandi e i docenti di chirurgia. Questo lavoro è un tributo all’eccellenza della chirurgia del passato e un impegno per quella futura. COURTNEY M. TOWNSEND, JR.
xxi
RINGRAZIAMENTI Desideriamo ringraziare Liz Cook, Kelly Lee, Karen Martin e Steve Schuenke per il loro inestimabile contributo. La loro professionalità, il loro lavoro indefesso e la loro pronta collaborazione sono senza confronti. Hanno sempre realizzato qualsiasi cosa venisse loro richiesta, spesso con scadenze immediate, e il loro intervento è stato vitale per il completo successo di quest’opera. I nostri autori, illustri professionisti, nonché medici e chirurghi molto impegnati, hanno realizzato un’opera eccezionale con la condivisione della loro ricchezza di conoscenze.
Siamo particolarmente grati ai componenti del personale della W.B. Saunders per la loro professionalità: in particolare Janice Gaillard, Frank Polizzano, Mimi McGinnis, Sasha O’Malley, e Peg Shaw. Il mio apprezzamento è particolarmente rivolto a Lisette Bralow, direttrice di redazione, che ha fornito continuamente il suo supporto.
xxiii
AVVERTENZA La medicina è un campo in continua evoluzione. Le precauzioni standard di sicurezza devono essere seguite ma, quando le ricerche e l’esperienza clinica ampliano le conoscenze, si rendono necessarie modifiche nel trattamento e nella terapia farmacologica. Si raccomanda ai lettori di esaminare le informazioni fornite dal produttore e di verificare le dosi raccomandate, il modo e la durata della somministrazione e le controindicazioni di ogni farmaco prima di somministrarlo. È responsabilità del medico fare assegnamento sull’esperienza e sulla conoscenza del paziente per determinare il dosaggio e il trattamento più adatti ad esso. L’editore e i curatori non assumono alcuna responsabilità per danni a persone o cose. L’EDITORE
PIANO DELL’OPERA Traduttori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
vii
Collaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ix
Presentazione all’edizione italiana . . . . . . . . . . . . . .
xix
Prefazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
xxi
Ringraziamenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
xxiii
S
E Z I O N E
CAPITOLO
7
Cicatrizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Linda G. Phillips
CAPITOLO
8
Valutazione clinica degli esiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
I
131
145
Pamela A. Lipsett, Julie Ann Sosa e Toby A. Gordon
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA CAPITOLO
S
1
Storia della chirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
Ira M. Rutkow
CAPITOLO
Biologia cellulare e molecolare . . . . . . . . .
13
Tien C. Ko e B. Mark Evers
CAPITOLO
28
4
Fluidi, elettroliti e shock . . . . . . . . . . . . . .
45
163
Hiram C. Polk, Jr., William G. Cheadle e Glen A. Franklin
11
Infezioni chirurgiche e scelta degli antibiotici . . . . . . . . . . . . . . .
171
E. Patchen Dellinger
5
Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
157
10
Princìpi di chirurgia operatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
Richard J. Mullins
CAPITOLO
Princìpi della preparazione preoperatoria . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
Mitchell P. Fink
CAPITOLO
9
Hiram C. Polk, Jr., William G. Cheadle e Glen A. Franklin
3
Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
II
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO CAPITOLO
2
E Z I O N E
CAPITOLO
68
Samir M. Fakhry, Edmund J. Rutherford e George F. Sheldon
12
Problemi chirurgici nel paziente immunosoppresso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
189
Donald E. Fry CAPITOLO
6
Metabolismo nel paziente chirurgico: utilizzazione di proteine, carboidrati e grassi per via orale e parenterale . . . . . . Josef E. Fischer
CAPITOLO
13
Complicanze chirurgiche . . . . . . . . . . . . . . 90
198
Peter B. Angood, Cynthia A. Gingalewski e Dana K. Andersen xxv
xxvi
PIANO DELL’OPERA
CAPITOLO
14
CAPITOLO
Chirurgia nell’anziano . . . . . . . . . . . . . . . .
226
Ronnie A. Rosenthal e Michael E. Zenilman
CAPITOLO
Insufficienza respiratoria . . . . . . . . . . . . . .
394
David T. Harrington e William G. Cioffi
15
Trattamento chirurgico della grande obesità . . . . . . . . . . . . . . . . . .
247
F. Charles Brunicardi, Patrick R. Reardon e Brent D. Matthews
CAPITOLO
23
S
E Z I O N E
IV
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
16
CAPITOLO
Princìpi di anestesiologia . . . . . . . . . . . . . .
257
Edward R. Sherwood e Donald S. Prough
24
Immunologia dei trapianti e immunosoppressione . . . . . . . . . . . . . . . .
403
Darla K. Granger, Michelea Domenick e Suzanne T. Ildstad CAPITOLO
17
Trattamento del dolore e sedazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
283
Bruce David Schirmer
CAPITOLO
25
Trapianto degli organi addominali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
429
Clyde F. Barker, Kenneth L. Brayman, James F. Markmann, Ali Naji, Kim M. Olthoff e Abraham Shaked
18
Chirurgia mini invasiva . . . . . . . . . . . . . . .
292
Edward G. Chekan e Theodore N. Pappas
S
E Z I O N E
S
III
E Z I O N E
V
ONCOLOGIA CHIRURGICA
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA CAPITOLO CAPITOLO
19
Trauma: trattamento nella fase acuta . . . .
26
Biologia tumorale e marcatori tumorali . . 311
471
Peter S. Goedegebuure e Timothy J. Eberlein
David B. Hoyt, Raul Coimbra e Robert J. Winchell
CAPITOLO
CAPITOLO
20
Ustioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
345
Steven E. Wolf e David N. Herndon
CAPITOLO
CAPITOLO
364
Robert L. Norris, Paul Auerbach e Elaine E. Nelson
CAPITOLO
22
Terapia intensiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Melanoma e tumori cutanei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
487
Craig L. Slingluff, Jr., John Hendrix e Hilliard F. Seigler
21
Morsi e punture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
28
Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarcomi dei tessuti molli . . . . . . . . . . . .
511 511
Murray F. Brennan e Jonathan J. Lewis
375
Robert G. Marvin, Christine S. Cocanour e Frederick A. Moore
Tumori ossei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . John H. Healey
519
xxvii
PIANO DELL’OPERA
S
VI
E Z I O N E
CAPITOLO
36
Sindromi da neoplasie endocrine multiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
TESTA E COLLO
697
Terry C. Lairmore, Samuel A. Wells, Jr. e Jeffrey F. Moley CAPITOLO
29
Testa e collo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
533
S
Randal S. Weber e Dianne C. Duffey
E Z I O N E
IX
ESOFAGO
S
E Z I O N E
VII
CAPITOLO
Esofago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
MAMMELLA CAPITOLO
709
Joseph B. Zwischenberger, Scott K. Alpard e Mark B. Orringer
30
Malattie della mammella . . . . . . . . . . . . . .
555
J. Dirk Iglehart e Carolyn M. Kaelin
CAPITOLO
37
CAPITOLO
38
Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo . . . . . . . . . . . . .
31
755
Thomas R. Eubanks e Carlos A. Pellegrini
Chirurgia ricostruttiva della mammella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
591
S
John S. Mancoll, Bradon J. Wilhelmi e Linda G. Phillips
E Z I O N E
X
ADDOME
S
E Z I O N E
VIII
CAPITOLO
Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ENDOCRINO CAPITOLO
32
Tiroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
603
769
Kevin M. Sittig, Michael S. Rohr e John C. McDonald
John B. Hanks CAPITOLO CAPITOLO
33
Paratiroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
Ernie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629
783
W. Steve Eubanks
Gerard M. Doherty e Samuel A. Wells, Jr. CAPITOLO CAPITOLO
34
Pancreas endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
41
Addome acuto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646
802
R. Scott Jones
James C. Thompson e Courtney M. Townsend, Jr.
CAPITOLO
CAPITOLO
35
Ipofisi e surreni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jeffrey F. Moley e Samuel A. Wells, Jr.
662
42
Emorragia acuta del tratto gastroenterico . . . . . . . . . . . . . . . Barbara Lee Bass e Carlos Alvarez
816
xxviii
CAPITOLO
PIANO DELL’OPERA
43
CAPITOLO
Stomaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
837
Laurence Y. Cheung e Romano Delcore
CAPITOLO
873 CAPITOLO
B. Mark Evers
917 CAPITOLO
51
Pancreas esocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1112
Charles J. Yeo e John L. Cameron
46
Colon e retto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
929 CAPITOLO
†
Rolando H. Rolandelli e Joel J. Roslyn
52
Milza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
974
Heidi Nelson e Roger R. Dozois
S
48
Fegato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anatomia e sviluppo . . . . . . . . . . . . . . .
1005
CAPITOLO
53
Parete toracica e pleura . . . . . . . . . . . . . . . .
1013
Ravi S. Chari, Herwig Cerwenka e William C. Meyers
Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1020
CAPITOLO
Mediastino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Christine L. Lau e R. Duane Davis, Jr.
Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici . . . . . . .
CAPITOLO
1035
William C. Meyers, Mark P. Callery, Bradley K. Schaffer e Shimul A. Shah
1044
William C. Meyers e Bradley K. Schaffer
55
Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto toracico superiore) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1053
William C. Meyers, Robin D. Kim e Ravi S. Chari
Emobilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1185
1205
Joe B. Putnam, Jr.
William C. Meyers e Robin D. Kim
Cisti da echinococco . . . . . . . . . . . . . . . .
1167
54
William C. Meyers, Ravi S. Chari, Bradley K. Schaffer, Chad E. Darling e Po-Sheng Yang
Ascesso epatico piogenico e da ameba . . . . . . . . . . . . . . .
XI
Jeanne M. Lukanich, Sean C. Grondin e David J. Sugarbaker
William C. Meyers e Rocco Ricciardi
Diagnostica per immagini in chirurgia epatica . . . . . . . . . . . . . . . . .
E Z I O N E TORACE
997 997
William C. Meyers, Rocco Ricciardi e Ravi S. Chari
Funzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1144
R. Daniel Beauchamp, Michael D. Holzman e Timothy C. Fabian
47
Ano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
1076
Steven A. Ahrendt e Henry A. Pitt
45
Kevin P. Lally, Charles S. Cox, Jr. e Richard J. Andrassy
CAPITOLO
1060
50
Vie biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Appendice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
Complicanze chirurgiche della cirrosi epatica e dell’ipertensione portale . . . . . . . . . . . . . Layton F. Rikkers
44
Intestino tenue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
49
CAPITOLO
1056
56
Cardiopatie congenite . . . . . . . . . . . . . . . . . Roger B.B. Mee e Jonathan J. Drummond-Webb
1243
xxix
PIANO DELL’OPERA
CAPITOLO
57
CAPITOLO
Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica . . . . . . . . . . . . . . .
66
Accessi vascolari e vie di entrata . . . . . . . . 1267
1453
Carl E. Haisch e Clinton K. Atkinson
Robert W. Anderson e Carmelo A. Milano CAPITOLO
S
58
Malattie cardiache acquisite: valvulopatie . . . . . . . . . . . . . . . .
E Z I O N E
XIII
SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE 1298
David A. Fullerton e Alden H. Harken
CAPITOLO
67
Chirurgia pediatrica . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S
E Z I O N E
XII
Scott A. Engum e Jay L. Grosfeld
VASCOLARE
CAPITOLO
68
Neurochirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CAPITOLO
59
Patologia dell’aorta toracica . . . . . . . . . . . .
1463
1313
1518
E. Francois Aldrich, Lawrence S. Chin, Arthur J. DiPatri e Howard M. Eisenberg
Hazim J. Safi e Charles C. Miller III CAPITOLO CAPITOLO
60
Malattia cerebrovascolare . . . . . . . . . . . . . .
69
Chirurgia plastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1339
1550
C. Starck Johnson, Hans Stefan Preuss e Elof Eriksson
G. Patrick Clagett
CAPITOLO
CAPITOLO
61
Malattia aneurismatica . . . . . . . . . . . . . . . .
70
Chirurgia della mano . . . . . . . . . . . . . . . . . 1357
1570
Harold E. Kleinert, Sandeep S. Jejurikar e John H. Miller
Christopher K. Zarins, Bradley B. Hill e Yehuda G. Wolf CAPITOLO
CAPITOLO
62
Arteriopatia obliterante periferica . . . . . .
1373
Michael Belkin, Anthony D. Whittemore, Magruder C. Donaldson, Michael S. Conte e Gilbert R. Upchurch, Jr. CAPITOLO
63
Traumi vascolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1403
Kenneth L. Mattox, Susan I. Brundage e Asher Hirshberg CAPITOLO
64
Malattie del distretto venoso . . . . . . . . . . .
James D. St. Louis e Richard L. McCann
1589
Frank G. Alberta, Patricia C. Furey, Douglas Goumas e Bruce D. Browner
CAPITOLO
72
Ginecologia: organi dell’apparato riproduttivo femminile . . . . . . . . . . . . . . . .
1619
1418 CAPITOLO
73
Urologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
65
Patologia del sistema linfatico . . . . . . . . . .
Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche . . . . . . .
Charles B. Hammond
Anthony J. Comerota e Steven A. Kagan CAPITOLO
71
1649
Michael S. Cookson, W. Barritt Gilbert e Joseph A. Smith, Jr.
1446 Indice analitico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1695
SEZIONE
I
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
CAPITOLO 1 Francesca Romana Romani
Ira M. Rutkov
Storia della chirurgia
IMPORTANZA DI COMPRENDERE LA STORIA DELLA CHIRURGIA
ANTISEPSI, ASEPSI E COMPRENSIONE DELLA NATURA DELL’INFEZIONE
DONNE CHIRURGO
RAPPORTI STORICI FRA CHIRURGIA E MEDICINA
RAGGI X
ERA MODERNA
VOLGERE DEL SECOLO XX
SECONDA METÀ DEL SECOLO XX
ASCESA DELLA CHIRURGIA SCIENTIFICA
CARDIOCHIRURGIA E TRAPIANTO DI ORGANI
INTERNAZIONALIZZAZIONE, ASSOCIAZIONI E RIVISTE SCIENTIFICHE
INFLUENZE POLITICHE E SOCIOECONOMICHE
CONOSCENZA DELL’ANATOMIA UMANA METODI PER IL CONTROLLO DELL’EMORRAGIA BASE FISIOPATOLOGICA DELLE MALATTIE CHIRURGICHE ANESTESIA
CHIRURGHI AFROAMERICANI
PRIMA GUERRA MONDIALE
PUNTI CULMINANTI DELLA CHIRURGIA DEL SECOLO XX
AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS
TENDENZE FUTURE
IMPORTANZA DI COMPRENDERE LA STORIA DELLA CHIRURGIA È superfluo chiedersi se conoscere la storia della chirurgia sia importante per la maturazione, l’educazione continua e la formazione di un chirurgo: non è peraltro necessario soffermarsi sul valore euristico che l’apprezzamento della storia può fornire nello sviluppo di ulteriori gusti umanistici, letterari e filosofici. La medicina è evidentemente un processo di apprendimento senza fine che dovrebbe rivelarsi un’esperienza gioiosa e gratificante; per un chirurgo lo studio della storia della chirurgia può contribuire a rendere questo sforzo formativo più piacevole, rafforzandolo costantemente. Delineare l’evoluzione di quel che si fa quotidianamente e comprenderlo in una prospettiva storica diventano mete invidiabili: nella realtà è impossibile separare la moderna chirurgia e la pratica medica individuale dalle esperienze di tutti i chirurghi negli anni che ci hanno preceduto. Per un chirurgo novizio è un’avventura meravigliosa collocare quel che sta apprendendo nel contesto delle istituzioni culturali, economiche, politiche e sociali passate e presenti; il medico che esercita troverà che lo studio della professione – che si occupa, com’è giusto, di tutti gli aspetti della condizione umana, – offre un’eccellente opportunità di affrontare gli attuali concetti clinici in modi inconsueti. Studiando il passato della nostra professione, è sicuramente più facile riferirsi alla storia della chirurgia “moderna” degli ultimi cento anni piuttosto che alle pratiche apparentemente “primitive” dei periodi precedenti, perché è tanto più probabile che le pratiche chirurgiche somiglino a quelle odierne quanto più sono vicine nel tempo. Ma sotto molti aspetti scrivere la storia della chirurgia moderna è più difficile che descrivere lo sviluppo della chirurgia prima della fine del secolo XIX. Un’importante causa di questo stato di cose è il passo sempre più rapido dello sviluppo scientifico che si abbina all’ineso-
rabile frammentazione – vale a dire specializzazione e sottospecializzazione – nell’ambito della professione. L’arte della chirurgia è in costante evoluzione, ed è tanto più difficile coglierne una prospettiva storica soddisfacente quanto più è rapido il cambiamento. Solo il lento passaggio del tempo consente un’analisi storica davvero valida.
RAPPORTI STORICI FRA CHIRURGIA E MEDICINA Nonostante le apparenze, solo negli ultimi decenni del secolo XIX il chirurgo è davvero emerso come uno specialista nell’ambito della medicina per diventare un professionista clinico riconosciuto e stimato; analogamente, si può ritenere che solo nei primi decenni del secolo XX la chirurgia abbia ottenuto lo statuto di professione rispettabile. Prima di questo periodo l’ambito della chirurgia restava piuttosto limitato: i chirurghi, o almeno quei medici che usavano il soprannome di “chirurgo”, che fossero formati nelle università o attraverso privato tirocinio, curavano al massimo semplici fratture, lussazioni e ascessi, e occasionalmente eseguivano amputazioni, con abilità ma anche con alti tassi di mortalità; riuscivano a legare le arterie principali per gli aneurismi comuni e accessibili e compivano tentativi eroici di asportare i tumori esterni. Alcuni individui si specializzavano nel trattamento delle fistole anali, ernie, cataratte e calcoli vescicali. Si facevano tentativi maldestri per ridurre ernie strozzate, e con qualche esitazione si creavano colostomie o ileostomie piuttosto rudimentali, limitandosi a incidere la cute su una massa espansiva intraaddominale che rappresentava lo stadio terminale di una ostruzione intestinale di lunga data. Le fratture composte degli arti accompagnate da sepsi restavano per lo più non gestibili, con un’impressionante morbidità come probabile esito chirurgico. Sebbene alcuni chirurghi audaci si impegnassero a incidere l’addome nella speranza di tagliare le aderenze
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ostruenti, le chirurgie addominali e le altre chirurgie intracorporee restavano praticamente sconosciute. Nonostante tutto questo e per di più con l’ignoranza dell’anestesia e dell’antisepsi accompagnata dal risultato non raro di soffrire degli effetti di un’operazione chirurgica, e/o soccombervi, la chirurgia fu a lungo considerata una terapia importante e valida da un punto di vista medico. Quest’apparente paradosso – considerando la natura terribile dell’intervento chirurgico, il suo limitato ambito tecnico e le sue maledette conseguenze prima dello sviluppo delle condizioni moderne – si spiega con il fatto che di solito le procedure chirurgiche erano realizzate solo in presenza di difficoltà esterne che richiedessero un’analisi anatomica “obiettiva”. I chirurghi o i seguaci della causa chirurgica vedevano quel che doveva essere curato (ad esempio ascessi, ossa rotte, tumori voluminosi, cataratte, ernie) e trattavano il problema in modo razionale, per quanto lo permettessero i tempi. Per converso, il medico era costretto a offrire una cura “soggettiva” per processi patologici che non erano né visibili né compresi. Dopotutto, curare i sintomi di malattie come artrite, asma, infarto e diabete, per limitarci a qualche nome, è un compito difficile in assenza di una comprensione scientifica o conoscenza “interna” di cosa costituisca i loro fondamenti patologici e fisiologici di base. Con i progressi strabilianti fatti in anatomia patologica e fisiologia sperimentale durante il secolo XVIII e la prima parte del XIX, i medici avrebbero presto adottato un punto di vista terapeutico che è stato a lungo predominante fra i chirurghi: non era più questione di limitarsi a trattare i sintomi, ma diventava necessario comprendere l’effettivo problema patologico. I processi patologici interni che si manifestavano con segni e sintomi esterni difficili da trattare furono finalmente descritti mediante sperimentazione a base fisiologica o esaminati dal punto di vista patologico attraverso la lente di un microscopio. Dato che questo mutamento di direzione della medicina interna avvenne in un periodo relativamente breve e produsse risultati così notevoli nella classificazione, nella diagnosi e nella cura della malattia, la rapida ascesa della medicina “interna” della metà del secolo XIX può sembrare ben più impressionante dell’avanzamento, penosamente lento ma costante, della chirurgia. In un’apparente contraddizione della realtà scientifica e culturale della metà del secolo XIX, la medicina appariva la branca in maggior progresso, con la chirurgia che restava indietro. L’arte e il mestiere della chirurgia, nonostante le loro potenzialità pratiche, rimasero seriamente limitate fino alla scoperta dell’anestesia nel 1846, e alla comprensione e all’accettazione della necessità dell’antisepsi e dell’asepsi chirurgiche negli anni ’70 e ’80 del secolo XIX. Ma i chirurghi non hanno mai avuto bisogno di una rivoluzione diagnostica e patologica a guisa dei medici: nonostante l’imperfezione delle loro conoscenze scientifiche, i chirurghi dell’età premoderna riuscivano a curare con una certa sicurezza tecnica. L’idea secondo cui la graduale evoluzione della chirurgia sarebbe stata soppiantata negli anni ’80 e ’90 del secolo XIX dalla rapida introduzione di nuovi sorprendenti progressi tecnici era basata su un semplice assioma culminante – si erano finalmente identificati e compresi i quattro prerequisiti clinici fondamentali richiesti perché un’operazione chirurgica potesse essere considerata un procedimento terapeutico davvero praticabile: (1) la conoscenza dell’anatomia umana; (2) un metodo per controllare l’emorragia e mantenere l’emostasi intraoperativa; (3) l’anestesia, per consentire di praticare procedimenti indolori; (4) la spiegazione della natura dell’infezione, accanto all’elaborazione dei metodi necessari per ottenere un ambiente di sala operatoria antisettico e asettico. I primi due prerequisiti erano stati essenzialmente soddisfatti nel secolo XVI, ma gli ultimi due non lo sarebbero stati completamente fino agli ultimi decenni del secolo XIX. A sua volta, l’ascesa della chirurgia scientifica del secolo XX avrebbe unificato la professione e permesso di trasformare in un’occupazione dotta quel che era sempre stato arte e mestiere. Fu possibile istituire una formazione chirurgica standardizzata a livello di specializzazione e programmi di tirocinio che aiutassero a formare quadri di medici praticanti aggiornati da un punto di vista scientifico. E come affronto finale a un passato ascientifico, laboratori di ricerca chirurgica di base di nuova istituzione offrirono i mezzi per provare o confutare le ultime teorie fornendo una base di verifica per conquiste cliniche audaci ed esaltanti.
Figura 1-1. Andreas Vesalius.
CONOSCENZA DELL’ANATOMIA UMANA Pochi individui hanno avuto un’influenza così enorme nella storia della chirurgia come il fiammingo Andrea Vesalio (1514-1564) (Fig. 1-1). Dalla cattedra di anatomia e chirurgia di Padova Vesalio insegnava che l’anatomia umana può essere appresa solo per mezzo dello studio delle strutture rivelate dalla dissezione umana. In particolare, il suo grande trattato anatomico, De Humani Corporis Fabrica Libri Septem (1543), offrì una descrizione dell’anatomia umana più completa e dettagliata rispetto a qualsiasi suo illustre predecessore. Ancor più importante, Vesalio corresse gli errori degli insegnamenti anatomici tradizionali diffusi 13 secoli prima dalle autorità greche e romane, le cui scoperte erano basate sulla dissezione animale e non umana. Ancor più radicale era la netta affermazione di Vesalio secondo cui la dissezione anatomica dovesse essere effettuata dagli stessi medici-chirurghi – una rinuncia diretta alla vecchia dottrina secondo la quale la dissezione sarebbe stata un compito ripugnante e disgustoso, da affidare a un inserviente, mentre dall’alto il medicochirurgo teneva lezione leggendo da un testo anatomico ortodosso. Il principio dell’educazione pratica sarebbe rimasto il più importante e duraturo contributo di Vesalio all’insegnamento dell’anatomia. Le literae scriptae in latino di Vesalio consentirono di accedervi ai più celebri medici e scienziati dell’epoca. Il latino era la lingua degli intellettuali e la Fabrica divenne subito popolare: fu quindi del tutto naturale che nei due secoli successivi l’opera avrebbe subito numerosi adattamenti, edizioni e revisioni, pur restando sempre un testo anatomico autorevole.
METODI PER IL CONTROLLO DELL’EMORRAGIA La posizione di Ambroïse Paré (1510-1590) (Fig. 1-2) nell’evoluzione della chirurgia rimane di notevole importanza: egli giocò un ruolo di primo piano nel rinvigorire e aggiornare la chirurgia del Rinascimento, spingendola verso l’età moderna, giacché sciolse l’ultimo
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STORIA DELLA CHIRURGIA
portanti da lui lasciate al mondo della chirurgia: rappresentavano una classificazione unica dei diversi sistemi organici, con la comparazione fra questi sistemi, dal più semplice animale o pianta agli umani, dimostrandone l’interazione di struttura e funzione. Per decenni, la raccolta di Hunter, ospitata presso l’England’s Royal College of Surgeons, restò il più importante museo di anatomia e patologia comparata del mondo; questo fino a quando un bombardamento nazista su Londra durante la Seconda Guerra Mondiale provocò una conflagrazione che distrusse gran parte della raccolta di Hunter.
ANESTESIA
Figura 1-2. Ambroïse Paré.
legame fra il pensiero chirurgico e le tecniche degli antichi. Dal 1536 fino a poco prima della morte, Paré fu impegnato ora come chirurgo militare, al seguito dei diversi eserciti francesi nelle loro spedizioni, ora esercitando la chirurgia nella pratica civile a Parigi. Anche se altri chirurghi avevano avanzato osservazioni simili sulla difficoltà e l’assurdità di usare l’olio bollente come mezzo per cauterizzare le ferite fresche d’arma da fuoco, l’impiego da parte di Paré di un emolliente meno irritante a base di tuorlo d’uovo, olio di rose e trementina gli portò fama e gloria durature. La scelta di divulgare questa scoperta in diversi manuali, tutti scritti in vernacolo, consentì alle sue opere di raggiungere un pubblico più vasto della sola élite colta. Fra le importanti osservazioni collaterali di Paré c’è quella secondo cui nell’eseguire un’amputazione è più efficace legare i singoli vasi sanguigni piuttosto che tentare di controllare l’emorragia mediante legatura di massa dei tessuti o con oleum caldo. Secondo la descrizione che si trova nei suoi Dix livres de la Chirurgie avec le Magasin des Instruments Necessaires à Icelle (1564), l’estremità libera o recisa di un vaso sanguigno era suturata doppiamente, e si consentiva alla sutura di restare indisturbata in situ finché cadesse per effetto di suppurazione locale. Paré attribuiva modestamente il suo successo con i pazienti a Dio, come notato nel suo famoso motto “Je le pansay. Dieu le guérit”, cioè “Io l’ho curato. Dio l’ha guarito”.
Da tempo immemorabile l’incapacità dei chirurghi di portare a termine operazioni indolori era il più terribile dei problemi medici: in epoca preanestetica, i chirurghi erano costretti a preoccuparsi più della velocità con cui era completata un’operazione che dell’efficacia clinica della loro dissezione; analogamente, i pazienti rifiutavano o rimandavano le operazioni chirurgiche il più a lungo possibile per evitare l’orrore personale di sperimentare il coltello del chirurgo. Gli agenti analgesici, narcotici e soporiferi come hashish, mandragola e oppio sono stati impiegati per millenni, ma la sistematica invasione operativa delle cavità del corpo e l’inevitabile progresso della storia della chirurgia non sarebbero stati possibili senza che fosse sviluppato un mezzo efficace per rendere il paziente insensibile al dolore. Con il miglioramento delle conoscenze anatomiche e delle tecniche chirurgiche, la ricerca di metodi sicuri per la prevenzione del dolore divenne più urgente. All’inizio degli anni ’30 del secolo XIX erano già stati scoperti il cloroformio, l’etere e il protossido di azoto ed erano in voga, soprattutto in America, i “party con gas esilarante” e le “feste dell’etere”. I giovani si divertivano con gli effetti collaterali piacevoli di questi composti, mentre “professori” di chimica itineranti viaggiavano per borghi, paesi e città, tenendo conferenze e dimostrazioni sugli effetti esilaranti di questi nuovi gas. Divenne presto evidente a vari medici e dentisti che le qualità “antidolorifiche” dell’etere e del protossido di azoto sarebbero state applicabili alle operazioni chirurgiche e alle estrazioni dentarie. Il 16 ottobre 1846 William T. G. Morton (1819-1868), un dentista di Boston, convinse John Collins Warren (1778-1856), professore di chirurgia al Massachusetts General Hospital, a lasciargli somministrare etere solforico a un paziente chirurgico al quale Warren riuscì ad asportare in modo indolore un piccolo tumore vascolare congenito del collo. Dopo l’operazione, Warren – notevolmente impressionato dalla nuova scoperta, – pronunciò le sue famose parole: “Signori, questo non è un imbroglio”. Poche scoperte mediche sono state accettate così favorevolmente come l’anestesia per inalazione: la notizia dell’importante evento si
BASE FISIOPATOLOGICA DELLE MALATTIE CHIRURGICHE Anche se sarebbero passati altri tre secoli prima della scoperta del terzo desideratum, l’anestesia, molte delle conoscenze scientifiche relative ai tentativi di alleviare le sofferenze derivate dalle operazioni chirurgiche si basarono sull’opera del più importante studioso di chirurgia inglese del secolo XVIII, John Hunter (1728-1793) (Fig. 13). Considerato uno dei più autorevoli chirurghi di tutti i tempi, il suo impegno risalta per la prolificità della produzione scritta e la qualità della ricerca, soprattutto nell’uso della chirurgia sperimentale animale come via per comprendere la base fisiopatologica delle malattie chirurgiche. Ancor più notevole è il fatto che Hunter facesse poco affidamento sulle autorità passate e si basasse piuttosto sulle osservazioni personali, con i suoi fondamentali studi patologici descritti per la prima volta nel rinnovato manuale A Treatise on the Blood, Inflammation, and Gun-Shot Wounds (1794). Le sue voluminose ricerche e opere cliniche risultarono in ultimo in una raccolta di più di 13.000 esemplari, che divennero una delle eredità più im-
Figura 1-3. John Hunter.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
diffuse rapidamente attraverso gli Stati Uniti e in Europa: era cominciata una nuova era nella storia della chirurgia; pochi mesi dopo la prima dimostrazione pubblica a Boston, l’etere era usato negli ospedali di tutto il mondo. Ma, per quanto possa aver contribuito al sollievo del dolore durante le operazioni chirurgiche e ridotto l’angoscia del chirurgo, la scoperta non ampliò immediatamente l’ambito della chirurgia di elezione: questi trionfi tecnici avrebbero dovuto attendere l’identificazione e l’accettazione dell’antisepsi e dell’asepsi. L’anestesia aiutò a dare l’illusione di cure chirurgiche più allettanti, ma non poté produrre il prerequisito finale: le cruciali riforme igieniche. In ogni caso, alla metà del secolo XIX dottori e pazienti cominciavano a tenere la chirurgia in considerazione relativamente alta per il fascino pragmatico, il virtuosismo tecnico e i risultati misurabili in modo inequivocabile. Dopo tutto, la chirurgia appariva ad alcuni un’arte mistica: avere il permesso di penetrare consensualmente il corpo di un altro essere umano, di osservare la profondità della sofferenza di quella persona e di asportare il demone della malattia sembrava una spaventosa responsabilità. Ma era proprio questo misticismo, a lungo associato con connotazioni religiose, ad affascinare il pubblico e il suo appuntamento – temuto ma inevitabile – con il coltello del chirurgo. I chirurghi avevano finalmente cominciato a considerarsi associatori di arte e natura che assistono la natura nel suo continuo processo di distruzione e ricostruzione; questa considerazione per il naturale si sarebbe pienamente realizzata solo con la comprensione definitiva, seppure innaturalmente lenta, delle tecniche di Joseph Lister (1827–1912) (Fig. 1-4) e il loro impiego.
ANTISEPSI, ASEPSI E COMPRENSIONE DELLA NATURA DELL’INFEZIONE Per molti versi, nell’evoluzione della storia della chirurgia l’identificazione dell’antisepsi e dell’asepsi fu un evento più importante dell’avvento dell’anestesia per inalazione. Non c’è dubbio che l’isolamento del dolore permise di condurre le operazioni chirurgiche in modo più efficace: la fretta non era più la preoccupazione principale; tuttavia, se l’anestesia non fosse stata ideata, sarebbe ancora stato possibile eseguire un’operazione chirurgica, seppure con molte difficoltà. Non è così per il listerismo: senza antisepsi e asepsi, le più importanti operazione chirurgiche si sarebbero concluse con la morte, piuttosto che con il solo dolore. Ovviamente, la chirurgia aveva bisogno sia di anestesia sia di antisepsi, ma quest’ultima si rivelò di maggior impatto individuale in termini di importanza complessiva.
Nella lunga evoluzione della chirurgia universale, i contributi di diversi individui emergono come preminenti. Lister, un chirurgo inglese, può essere posto su questa lista selezionata in ragione dei suoi sforzi monumentali per introdurre l’antisepsi sistematica su base scientifica nella cura delle ferite e nell’esecuzione delle operazioni chirurgiche. Egli applicò pragmaticamente le ricerche altrui sulla fermentazione e sui microorganismi al mondo della chirurgia, ideando un mezzo per prevenire le infezioni chirurgiche e sforzandosi di assicurarne l’adozione da parte di una professione scettica. Era ben chiaro a Lister che un metodo per distruggere i batteri mediante eccessivo calore non avrebbe potuto essere applicato a un paziente chirurgico: si volse allora all’antisepsi chimica e, dopo aver fatto esperimenti con cloruro di zinco e solfiti, si decise per l’acido fenico. Nel 1865 Lister già instillava acido fenico puro nelle ferite e sulle medicazioni; alla fine avrebbe introdotto diverse modificazioni nelle tecniche delle medicazioni, il modo di applicarle e mantenerle, e la scelta di soluzioni antisettiche in diverse concentrazioni: l’irrorazione di acido fenico, pur restando il più celebre dei suoi molti contributi, fu alla fine abbandonata a favore di altre sostanze germicide. Lister non solo usava l’acido fenico sulle ferite e sulle medicazioni, ma arrivò anche al punto di spruzzarlo nell’atmosfera intorno al tavolo operatorio; non enfatizzava la pulizia delle mani, ma si limitava a intingere le dita in una soluzione di fenolo e sublimato corrosivo: era erroneamente convinto che lo strofinio creasse nelle palme delle mani fenditure in cui sarebbero proliferati i batteri. Un secondo importante miglioramento introdotto da Lister fu lo sviluppo di suture sterili assorbibili: credendo che gran parte della suppurazione profonda che si trovava nelle ferite fosse prodotta da legature di seta precedentemente contaminate, sviluppò una sutura di catgut impregnata di fenolo che era migliore di ogni altra sviluppata in precedenza. Riuscì a tagliare di netto le estremità della legatura, chiudendo così strettamente la ferita, ed eliminando la necessità di far uscire fuori le estremità della sutura mediante incisione, una pratica chirurgica che persisteva dai tempi di Paré. L’accettazione del listerismo fu un processo disuguale e notevolmente lento, e questo per molte ragioni: innanzitutto, i differenti mutamenti di procedimento che Lister fece nel corso dell’evoluzione della sua metodologia crearono confusione; in secondo luogo, il listerismo come esercizio tecnico fu complicato dall’uso di acido fenico, un inconveniente spiacevole che porta via molto tempo; come terzo aspetto, diversi tentativi precedenti di usare l’antisepsi in chirurgia si erano rivelati assoluti fallimenti, e molti eminenti chirurghi non erano stati in grado di riprodurre i risultati generalmente buoni di Lister; ultimo più e importante aspetto, l’adozione del listerismo dipendeva interamente dalla comprensione e dalla definitiva accettazione della veridicità della teoria dei germi, un’ipotesi che molti chirurghi pragmatici erano riluttanti ad accogliere. Come gruppo professionale, i chirurghi di lingua tedesca sarebbero stati i primi a cogliere l’importanza della batteriologia e della teoria dei germi: di conseguenza, furono fra i primi ad approfondire il messaggio di Lister sull’antisepsi, scartando la sua irrorazione a favore della bollitura e dell’uso dell’autoclave. La disponibilità della sterilizzazione termica produsse grembiuli, panni, strumenti e suture sterili; in modo analogo, si evolse naturalmente anche l’uso di mascherine, guanti, cuffie e camici operatori. Alla metà degli anni ’90 del secolo XIX delle tecniche asettiche meno scomode si erano fatte strada nella maggior parte degli anfiteatri chirurgici ed erano accettate quasi universalmente dai chirurghi americani. Ogni dubbio residuo sulla validità e l’importanza dei concetti fondamentali che Lister aveva promosso furono eliminati sui campi di battaglia della Prima Guerra Mondiale, dove l’importanza della semplicissima antisepsi divenne una lezione importante per i chirurghi da campo, laddove le esigenze del campo di battaglia aiutarono a produrre la maturazione finale e la giusta considerazione della chirurgia e dei chirurghi all’interno della comunità medica globale.
RAGGI X
Figura 1-4. Joseph Lister.
Particolarmente rilevanti fra le scoperte della fine del secolo XIX, che hanno avuto enorme impatto sull’evoluzione della chirurgia, furono le ricerche di Wilhelm Roentgen (1845-1923) che nel 1895 portarono alla spiegazione dei raggi X. Essendosi interessato alla fosfore-
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STORIA DELLA CHIRURGIA
scenza dei sali metallici esposti a luci, Roentgen fece un’osservazione casuale nel far passare una corrente attraverso un tubo a vuoto, notando un bagliore verdognolo che veniva da uno schermo su una mensola a nove piedi di distanza. Questo strano effetto continuò anche dopo aver spento la corrente: trovò che lo schermo era stato impressionato da una sostanza fosforescente. Procedendo con grande vigore sperimentale, Roentgen comprese presto che c’erano raggi “invisibili” in grado di attraversare oggetti solidi di legno, metallo e altri materiali; ancor più importante, questi raggi penetravano anche le parti soffici del corpo in modo tale che le ossa più dense della mano potevano essere rivelate su una lastra fotografica trattata in modo particolare. In breve tempo, furono sviluppate numerose applicazioni mentre i chirurghi applicavano rapidamente la nuova scoperta alla diagnosi e alla individuazione di fratture e slogature e alla rimozione di corpi estranei.
VOLGERE DEL SECOLO XX Alla fine degli anni ’90 del secolo XIX l’interazione di fattori politici, scientifici, socioeconomici e tecnici preparò la strada per quella che sarebbe diventata una spettacolare esibizione del nuovo prestigio della chirurgia e delle sue conquiste: i chirurghi indossavano ormai camici bianchi dall’aria antisettica; i pazienti e i tavoli operatori erano rivestiti di bianco e abbondavano i lavabi per mettere a bagno gli strumenti in soluzione di bicloruro: d’un tratto tutto era pulito e ordinato e la conduzione dell’operazione chirurgica non era più una pratica improvvisata. Questa riforma avrebbe avuto successo non perché fossero essenzialmente cambiati i chirurghi, ma perché la medicina e i suoi rapporti con la ricerca scientifica erano mutati irrevocabilmente: il settarismo e la ciarlataneria, conseguenze del precedente dogmatismo medico, erano ormai insostenibili nell’ambito della verità scientifica. Una volta attuati tutti e quattro i prerequisiti clinici fondamentali, al volgere del secolo XX – messi in risalto dai trionfi clinici emergenti di vari chirurghi inglesi, fra cui Robert Tait (1845-1899), William Macewen (1848-1924) e Frederick Treves (1853-1923); di lingua tedesca, fra i quali Theodor Billroth (1829-1894) (Fig. 1-5), Theodor Kocher (1841-1917) (Fig. 1-6), Friedrich Trendelenburg (1844-1924) e Johann von Mikulicz-Radecki (1850-1905); francesi, soprattutto Jules Péan (1830-1898), Just Lucas-Championière (1843-1913) e Marin-Theodore Tuffiér (1857-1929); italiani, in particolare Eduardo Bassini (1844-1924) e Antonio Ceci (1852-1920); e diversi americani, rappresentati da William Williams Keen (1837-1932), Nicholas
Figura 1-6. Theodor Kocher.
Senn (1844-1908) e John Benjamin Murphy (1857-1916), – gli operatori del bisturi avevano essenzialmente esplorato tutte le cavità del corpo umano. I chirurghi mantenevano però un senso residuo di disagio professionale e sociale e continuavano a essere descritti in senso peggiorativo dai nuovi medici “scientifici” come “non pensatori” che operavano in quel che era poco più di un mestiere manuale inferiore e grossolano. Diventava sempre più evidente che sarebbero stati necessari modelli di ricerca, concetti teorici e valide applicazioni cliniche per dimostrare le basi scientifiche della chirurgia a un pubblico cauto: lo sforzo di mettere a punto nuovi metodi operatori richiedeva una fiducia ancor maggiore nella chirurgia sperimentale e un incoraggiamento assoluto da tutte le parti interessate; ancor più importante, sarebbe stato necessario sviluppare una base scientifica per le raccomandazioni terapeutiche chirurgiche – consistente in dati empirici, raccolti e analizzati secondo regole accettate a livello nazionale e internazionale e distinte dalle autorevoli ipotesi individuali. In contrasto con le precedenti dottrine inspiegabili, la ricerca scientifica avrebbe trionfato come arbitro finale fra le terapie chirurgiche valide e quelle infondate. A loro volta, i chirurghi non avevano altra scelta se non di mitigare la paura della società per l’ignoto chirurgico presentando la chirurgia come parte accettata di un armamentario medico di nuova istituzione. Non sarebbe stato un compito facile: le conseguenze immediate delle operazioni chirurgiche – disagi e complicazioni relative – spesso interessavano i pazienti più della conoscenza positiva che un’operazione avrebbe potenzialmente potuto eliminare processi patologici devastanti. Di conseguenza, il risultato più importante ottenuto dai chirurghi nel corso della prima parte del secolo XX è stato di assicurare l’accettabilità sociale della chirurgia come impresa scientifica legittima e l’operazione chirurgica come necessità terapeutica.
ASCESA DELLA CHIRURGIA SCIENTIFICA
Figura 1-5. Theodor Billroth.
William Stewart Halsted (1852-1922) (Fig. 1-7) determinò, più di quanto abbia fatto ogni altro chirurgo, l’atmosfera scientifica di questo importantissimo periodo della storia della chirurgia, spostando la chirurgia dal melodramma del “teatro” operatorio del secolo XIX alla semplicità e alla sterilità della moderna “camera” operatoria, unita alla riservatezza e alla sobrietà del laboratorio di ricerca. Come professore di chirurgia del nuovo John Hopkins Hospital and School of Medicine, Halsted si rivelò una personalità complessa, ma l’impatto
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
luta audacia tecnica. Divenne sempre più evidente una tendenza alla chirurgia ospedaliera, dovuta in parti uguali alle nuove operazioni, tecnicamente impegnative, e alle moderne strutture fisiche degli ospedali all’interno dei quali i chirurghi potevano lavorare con maggiore efficacia. La crescente complessità ed efficienza della chirurgia asettica, la necessità per la diagnosi dei raggi X e del laboratorio clinico, i vantaggi dell’assistenza continua e la disponibilità di chirurghi interni capaci residenti in ospedale rendevano la sala operatoria ospedaliera il posto più plausibile e adatto per condurre un’operazione chirurgica. Era ovvio sia per i direttori degli ospedali sia per l’intera professione medica che le istituzioni per acuti stavano diventando una necessità più per il chirurgo che per il medico: di conseguenza, un numero crescente di ospedali fece di tutto per offrire al loro personale chirurgico le migliori strutture per eseguire operazioni. Per secoli, le operazioni chirurgiche erano state eseguite sotto l’illuminazione della luce solare, o tutt’al più di candele; ora le luci elettriche istallate nelle camere operatorie offrivano una fonte di illuminazione molto più affidabile e stabile. La chirurgia divenne un esercizio molto più efficiente perché le operazioni chirurgiche potevano essere portate a termine nelle tempestose mattine d’estate come negli umidi pomeriggi d’inverno.
INTERNAZIONALIZZAZIONE, ASSOCIAZIONI E RIVISTE SCIENTIFICHE Figura 1-7. William Halsted.
di quest’uomo taciturno e riservato sarebbe stato enorme: egli introdusse una “nuova” chirurgia, mostrando come la ricerca basata su princìpi anatomici, patologici e fisiologici, con l’impiego della sperimentazione su animali, rendesse possibile lo sviluppo di metodi operatori sofisticati e il loro impiego clinico, con risultati sorprendenti. Halsted dimostrò, a una professione spesso scettica oltre che al pubblico, come fosse possibile costruire una catena ininterrotta dal laboratorio di ricerca chirurgica di base alla sala operatoria clinica; e, aspetto ancor più importante per l’autostima del chirurgo, dimostrò nel corso di questo rinascimento dell’educazione medica d’inizio secolo che i dipartimenti di chirurgia avrebbero potuto disporre di un corpo docente la cui reputazione avesse pari importanza e prestigio di altri campi più accademici od orientati alla ricerca, come anatomia, batteriologia, biochimica, medicina interna, patologia e fisiologia. A livello individuale, Halsted sviluppò e diffuse un diverso sistema di chirurgia, così caratteristico da essere nobilitato dalla locuzione scuola di chirurgia; quel che più importa, i metodi di Halsted rivoluzionarono il mondo della chirurgia e guadagnarono alla sua opera l’epiteto di principi halstediani, che restano un imprimatur scientifico ampiamente riconosciuto e accettato. Halsted subordinava la brillantezza tecnica e la velocità di dissezione a un’esecuzione meticolosa e sicura, fosse pure un po’ lenta: come conseguenza diretta, lo sforzo di Halsted ebbe un ruolo importante nel determinare la trasformazione autonoma della chirurgia dalla subordinazione terapeutica alla necessità clinica. A dispetto del suo contegno di recluso della professione, i risultati clinici e di ricerca ottenuti da Halsted furono di quantità e portata straordinarie. Il suo sistema di internato per la formazione dei chirurghi non solo fu il primo programma di questo tipo, ma era anche unico nel suo scopo primario: al di là di tutti gli altri obiettivi, Halsted desiderava istituire una scuola di chirurgia che avrebbe infine diffuso in tutto il mondo chirurgico i princìpi e le qualità distintive che considerava solidi e appropriati. Il suo obiettivo era di formare validi insegnanti di chirurgia, non solo chirurghi operatori competenti; non c’è dubbio che Halsted abbia raggiunto la sua meta dichiarata di produrre “non solo chirurghi, ma chirurghi del livello più alto, uomini che stimoleranno il fiore della gioventù del nostro paese a studiare la chirurgia e a dedicare le loro energie e la loro vita a elevare gli standard della scienza chirurgica”. I suoi contributi sono stati così fondamentali che senza di essi la chirurgia non avrebbe mai potuto svilupparsi completamente, e avrebbe potuto restare impantanata in uno stato semiprofessionale. La natura eroica e pericolosa della chirurgia poteva sembrare attraente in epoche scientificamente meno sofisticate: ma ora i chirurghi erano corteggiati per le loro qualità personali, al di là della loro asso-
Con l’accresciuta sofisticazione della chirurgia, l’internazionalizzazione divenne uno dei temi fondamentali: i chirurghi attraversavano gli oceani per visitare i colleghi e apprendere. Halsted e Hermann Küttner (1870-1932), direttore della clinica chirurgica di Breslavia in Germania (località ora chiamata Wroclaw e situata nella Polonia sud-occidentale), istituirono il primo scambio ufficiale conosciuto di chirurghi interni nel 1914. Questo esperimento di formazione chirurgica aveva l’obiettivo di sottolineare lo spirito internazionale che aveva avvolto la chirurgia; Halsted credeva fermamente che i giovani chirurghi potessero raggiungere una maggiore maturità clinica osservando la pratica della chirurgia in altri paesi, oltre che nel loro. L’inevitabile formazione di associazioni chirurgiche nazionali e internazionali e l’apparizione e lo sviluppo di periodici dedicati ad argomenti chirurgici si rivelarono un importante ausilio al processo di professionalizzazione della chirurgia. In gran parte, le associazioni professionali presero avvio come strumenti per consentire miglioramenti reciproci mediante l’interazione personale con i colleghi e la pubblicazione dei contributi presentati. A differenza dei chirurghi dei secoli precedenti, che erano famosi per preservare gelosamente i “segreti industriali”, i membri di queste nuove organizzazioni enfatizzavano la pubblicazione degli atti dei loro incontri: in questo modo, non solo i loro colleghi avrebbero potuto apprendere i loro risultati clinici, ma fu anche possibile istituire una documentazione scritta che potesse circolare in tutto il mondo della medicina. La prima di queste associazioni chirurgiche fu l’Académie Royale de Chirurgie di Parigi, i cui Mémoires apparvero sporadicamente dal 1743 al 1838. Gli atti più prestigiosi fra quelli delle associazioni del secolo XIX furono i Mémoires e i Bulletins della Société de Chirurgie di Parigi (1847), le Verhandlungen della Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (1872) e le Transactions dell’American Surgical Association (1883). Nel secolo XIX non esistevano associazioni chirurgiche che pubblicassero resoconti professionali in Gran Bretagna: i Royal Colleges of Surgeons di Inghilterra, Irlanda e Scozia non intrapresero mai simili progetti. Anche se i manuali, le monografie e i trattati sono sempre stati il fondamento della letteratura medica, l’introduzione dei mensili – fra cui la Chirurgische Bibliothek (1771) di August Richter (1742-1812), il Journal de Chirurgie (1843) di Joseph Malgaigne (1806-1865), l’Archiv für Klinische Chirurgie (1860) di Bernard Langenbeck (1810-1887) e gli Annals of Surgery (1885) di Lewis Pilcher (1844-1917) – ebbero un enorme impatto nell’aggiornamento e nell’educazione permanente dei chirurghi.
PRIMA GUERRA MONDIALE L’Austria-Ungheria e la Germania continuarono a essere le forze dominanti nella chirurgia mondiale fino alla Prima Guerra Mondiale; ma i risultati del conflitto si rivelarono disastrosi per le potenze cen-
STORIA DELLA CHIRURGIA
trali (Austria-Ungheria, Bulgaria, Germania e Impero Ottomano) e in particolare per i chirurghi di lingua tedesca. L’Europa prese un nuovo aspetto sociale e politico, e ne fu triste ma prevedibile conclusione la fine del ruolo di leader mondiale della chirurgia della Germania. Come in molti conflitti armati, l’enorme tributo umano, soprattutto i feriti dei campi di battaglia, consentì straordinari progressi in molte aree della chirurgia: senza dubbio, i maggiori risultati chirurgici furono ottenuti nella cura delle infezioni da ferita. La guerra di trincea, condotta in suoli contaminati da decenni di coltivazione e da concime animale resero ogni soldato ferito un portatore potenziale di un gran numero di bacilli patogeni: sul campo di battaglia, la sepsi era inevitabile. Molti tentativi di affermare tecniche asettiche si rivelarono inadeguati, ma la cura delle ferite infette mediante antisepsi stava diventando una realtà pratica. I chirurghi sperimentarono numerose soluzioni antisettiche e vari tipi di medicazioni chirurgiche: si sviluppò un principio di cura delle ferite applicato mediante sbrigliamento e irrigazione; i principali protagonisti dello sviluppo di questo sistema esteso di trattamento delle ferite furono un chimico inglese, Henry Dakin (18801952), e il chirurgo franco-americano Alexis Carrel (1873-1944) (Fig. 1-8), vincitore del premio Nobel. Oltre ai successi ottenuti nella sterilità delle ferite, furono raggiunti progressi chirurgici con l’uso dei raggi X nella diagnosi delle ferite sui campi di battaglia, e si palesò un notevole ingegno operatorio nella chirurgia facciale ricostruttiva e nella cura di fratture risultanti da ferite da arma da fuoco.
AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS Per i chirurgi americani gli anni immediatamente precedenti la Prima Guerra Mondiale furono un periodo di unione attiva in varie organizzazioni sociali ed educative: la più importante di queste associazioni fu l’American College of Surgeons, fondato nel 1913 da Franklin Martin (1857-1935), un ginecologo di Chicago. Ispirato ai Royal Colleges of Surgeons di Inghilterra, Irlanda e Scozia, l’American College of Surgeons istituì standard professionali, etici e morali per tutti i laureati in medicina che praticavano la chirurgia e conferì ai suoi membri il titolo di Fellow of the American College of Surgeons (FACS). Fin dall’inizio, fu suo scopo primario la formazione permanente dei praticanti di chirurgia: di conseguenza, i requisiti di ammissione furono sempre legati alle opportunità di formazione del periodo; nel 1914 i candidati dovevano essere laureati in medicina, avere l’appoggio di tre membri e l’approvazione del locale comitato di credenziali. In considerazione della necessità di essere segnalati dei colleghi, molti praticanti, realisticamente o no, consideravano l’American
Figura 1-8. Alexis Carrel.
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College of Surgeons un’organizzazione elitaria. Con un evidente sistema di veto inserito nei requisiti di ammissione, c’era una convinzione giustificata secondo cui l’appartenenza era consentita in misura limitata a molti chirurghi che fossero immigrati, donne o membri di particolari minoranze razziali o religiose. Questo pregiudizio strutturale, in aggiunta a discutibili accuse di ripartizione delle parcelle e allo smodato disprezzo per le pratiche d’affari di certi chirurghi, ebbe per risultato di negare il “privilegio” dell’ammissione a molti eminenti chirurghi americani. Gli anni ’20 e i decenni successivi si rivelarono un’epoca prospera per l’associazione americana e i suoi chirurghi: dopotutto, la storia della chirurgia mondiale del secolo XX è una storia di trionfi americani più di quanto non fosse nei secoli XVIII o XIX. Le entrate dei medici aumentarono enormemente e il prestigio dei chirurghi, aiutato dai successi sempre crescenti della scienza medica, mise solide radici nella cultura americana. Tuttavia, l’evidente mancanza di standard e di regole nella specializzazione chirurgica divenne una seria preoccupazione per i leader della professione: le difficoltà della Prima Guerra Mondiale avevano notevolmente accentuato questa necessità realistica di standard di specializzazione, dato che molti sedicenti specialisti di chirurgia furono giudicati non qualificati dalle commissioni d’esame militari. Nell’ambito dell’oftalmologia, per esempio, più del 50% degli individui esaminati furono considerati inadatti a curare le malattie dell’occhio. Era una realtà indubitabile la mancanza di criteri stabiliti con cui distinguere l’oftalmologo ben qualificato dall’optometrista parvenu o chiarire le differenze di competenza clinica fra lo specialista oftalmologo a tempo pieno in possesso di una formazione adeguata e l’oftalmologo generico, a tempo parziale, dalla preparazione incompleta. In considerazione della gravità della situazione, fu proposto il concetto di controllo interno mediante una commissione di esame professionale, appoggiata dalle più importanti associazioni volontarie di oftalmologi, come meccanismo di certificazione della competenza. Nel 1916 furono proposti standard e regole uniformi sotto forma di requisiti di formazione minimi ed esami scritti e orali, e fu costituito formalmente l’American Board for Ophthalmic Examination, il primo del paese. Nel 1940 erano già stati istituiti sei altri collegi di specializzazioni chirurgiche, che includevano chirurgia ortopedica (1934), chirurgia del colon e rettale (1934), urologia (1935), chirurgia plastica (1937), chirurgia generale (1937) e neurologica (1940). Man mano che si faceva ordine nella formazione chirurgica specialistica e maturava il processo di certificazione, fu evidente che la continua crescita di programmi di internato portava importanti implicazioni per la futura struttura della pratica medica e le relazioni sociali della medicina con la società nel suo insieme. Si era consolidata l’autorità professionale e la specializzazione, che si era evoluta fin dai tempi della Guerra Civile, era ora riconosciuta come parte essenziale, se non integrale, della medicina moderna. Sebbene la creazione di collegi delle specializzazioni chirurgiche fosse giustificata dall’ampio imprimatur di elevare il livello di formazione e valutare la competenza clinica degli specialisti, la certificazione collegiale cominciò innegabilmente a restringere l’accesso alle specializzazioni. Con l’evoluzione delle specializzazioni, si accrebbero l’influenza politica e l’autorità culturale di cui godeva la professione chirurgica. Questa forza socioeconomica fu espressa in particolare negli sforzi di riforma volti a modernizzare e standardizzare il sistema ospedaliero americano. Ogni traccia di “kitchen surgery” era essenzialmente scomparsa e – a parte i numerosi piccoli ospedali privati costruiti soprattutto dai chirurghi per il loro uso personale – le uniche strutture dove potesse essere condotta adeguatamente la chirurgia di maggior rilievo e i pazienti postoperatori potessero essere curati appropriatamente erano gli ospedali moderni, ben equipaggiati e fisicamente imponenti. Per questo motivo, l’American College of Surgeons e la sua crescente lista di membri avevano forti motivazioni per far sì che il sistema ospedaliero americano fosse il più aggiornato ed efficiente possibile. A livello internazionale, i chirurghi erano di fronte all’assenza di qualsiasi corpo organizzativo formale: una tale associazione non sarebbe esistita fino alla fondazione nel 1935 a Ginevra dell’Associazione Internazionale dei Chirurghi. Al principio, l’Associazione Internazionale fu concepita per servire di legame ai collegi e alle associazioni chirurgiche esistenti nei vari paesi del mondo; tuttavia, i suoi
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
obiettivi di elevare l’arte e la scienza della chirurgia, favorire una maggiore comprensione fra i chirurghi del mondo e fornire mezzi per studi di specializzazione internazionali, non arrivarono mai completamente a buon fine, in parte perché l’American College of Surgeons si oppose risolutamente, e continua a opporsi, all’istituzione di una vera sezione americana dell’Associazione Internazionale dei Chirurghi.
DONNE CHIRURGO Una delle molte aree trascurate della storia della chirurgia riguarda il coinvolgimento delle donne; fino a tempi recenti, le opzioni a disposizione delle donne per ottenere una formazione chirurgica avanzata erano severamente ristrette. Il motivo principale era che fino alla metà del secolo XX solo una manciata di donne aveva praticato abbastanza la chirurgia per poter diventare mentori abilitati. Senza modelli di ruolo e con un accesso limitato ai posti ospedalieri, la possibilità per le poche dottoresse praticanti di specializzarsi in chirurgia sembrava inesistente. Di conseguenza, le donne chirurgo furono costrette a utilizzare strategie di carriera diverse da quelle degli uomini e ad avere mete di successo personale più divergenti per ottenere soddisfazione professionale. A dispetto di queste difficoltà e con la determinazione e l’aiuto di diversi chirurghi maschi illuminati, soprattutto William Byford (1817-1890) di Chicago e William Keen di Philadelphia, esisteva un piccolo gruppo di donne chirurgo nell’America di fine Ottocento. Mary Dixon Jones (1828-1908), Emmeline Horton Cleveland (1829-1878), Mary Harris Thompson (18291895), Anna Elizabeth Broomall (1847-1931) e Marie Mergler (18511901) avrebbero agito come nido per una maggiore uguaglianza dei generi nella chirurgia del secolo XX.
CHIRURGHI AFROAMERICANI C’è poco da discutere sul fatto che i pregiudizi di genere e razziali abbiano influenzato l’evoluzione della chirurgia: ogni aspetto della società è interessato da queste discriminazioni, e gli afroamericani, come le donne, furono vittime innocenti delle ingiustizie che li costrinsero a lotte infinite per ottenere competenza in chirurgia. Fin dal 1868 fu istituito un dipartimento di chirurgia alla Howard University: ma i primi tre direttori erano tutti WASP. Solo con la nomina a professore di chirurgia di Austin Curtis nel 1928 il dipartimento ebbe il suo primo direttore afroamericano. Curtis, come tutti i medici neri del suo periodo, fu costretto a formarsi negli ospedali “negri”, nel suo caso il Provident Hospital di Chicago, dove studiò sotto la guida di Daniel Hale Williams (1858-1931), il più autorevole e stimato dei primi chirurghi afroamericani. Nel 1897, Williams raggiunse una considerevole notorietà quando riferì di aver suturato con successo il pericardio per una ferita da taglio al cuore. Avendo poche possibilità di ottenere l’ammissione all’American Medical Association o alle associazioni affiliate, nel 1895 i medici afroamericani si unirono per formare la National Medical Association. I chirurghi neri individuarono un bisogno ancor più specifico quando nel 1906 fu aperta la sezione chirurgica della National Medical Association. Queste cliniche chirurgiche della National Medical Association, che precedettero di quasi un decennio il Clinical Congress of Surgeons of North America, il predecessore del congresso annuale dell’American College of Surgeons, rappresentarono i primi esempi di educazione chirurgica mediante tutor (“show-me”) organizzata negli Stati Uniti. L’ammissione alle associazioni chirurgiche e l’ottenimento di certificati di specializzazione erano importanti risultati sociali e psicologici per i primi chirurghi afroamericani. Quando Daniel Williams fu nominato membro dell’American College of Surgeons nel 1913, la notizia si diffuse rapidamente in tutta la comunità chirurgica afroamericana. Ma le richieste di adesione dei chirurghi afroamericani erano spesso esaminate con una certa lentezza, il che lascia supporre che si praticassero clandestinamente rifiuti su base razziale in gran parte del paese. Ancora alla metà degli anni ’40 Charles Drew (19041950) (Fig. 1-9), direttore del dipartimento di chirurgia alla Howard University School of Medicine, ammetteva di essersi rifiutato di aderire all’American College of Surgeons perché a suo avviso questa associazione chirurgica “rappresentativa a livello nazionale” non aveva
Figura 1-9. Charles Drew.
ancora cominciato ad accettare senza impedimenti i chirurghi afroamericani capaci e adeguatamente qualificati.
ERA MODERNA Nonostante la depressione economica globale seguita alla Prima Guerra Mondiale, gli anni ’20 e ’30 segnarono l’ascesa della chirurgia americana alla sua posizione attuale di leadership internazionale. Con le riforme educative delle scuole di medicina, la ridefinizione dei programmi di internato chirurgico avviata da Halsted e la crescita delle specializzazioni chirurgiche, fu spianata la strada alla fioritura della chirurgia scientifica. La ricerca chirurgica di base era una realtà ormai consolidata quando George Crile (1864-1943), Alfred Blalock (1899-1964) (Fig. 1-10), Dallas Phemister (1882-1951) e Charles Huggins (1901-1997) diventarono “chirurghi-scienziati” di fama mondiale. Così come l’ascesa del chirurgo-scienziato cambiò il modo in cui il pubblico e la professione consideravano la ricerca chirurgica, l’introduzione di tecnologie sempre più sofisticate ebbe un enorme impatto sulla pratica della chirurgia. In tutto l’arco dell’evoluzione della chirurgia, la sua pratica – l’arte, il mestiere e infine la scienza di lavorare con le proprie mani – era stata in gran parte definita dai suoi strumenti: da quelli rudimentali di selce dei popoli antichi, ai semplici tonsillotomi e litotritori del secolo XIX, fino a quelli sempre più complessi sviluppati nel secolo XX, strumenti nuovi e perfezionati portarono di solito a migliori risultati chirurgici. Il progresso della strumentazione e delle tecniche chirurgiche procedeva di pari passo. Le tecniche chirurgiche sarebbero naturalmente diventate più sofisticate con il passar del tempo, ma alla conclusione della Seconda Guerra Mondiale quasi tutti gli organi e le aree del corpo erano stati completamente esplorati. Essenzialmente, in meno di mezzo secolo l’ambito della chirurgia si era consolidato a tal punto che i procedimenti operatori fondamentali alla base della professione erano ormai completati: di conseguenza, erano pochi i misteri tecnici rimasti. A questo punto la chirurgia, per sostenere la sua crescita continua, richiedeva la possibilità di diagnosticare le malattie chirurgiche in uno stadio precoce, di individuare neoplasie maligne quando erano ancora piccole e di somministrare cure postoperatorie più efficaci, che consentissero ai pazienti di sopravvivere anche alle operazioni tecnicamente più complesse. Questa concezione può essere esemplificata dall’introduzione nel 1924 della colecistografia da parte di Evarts Graham (1883-1957) e Warren Cole (1898-1990). In questo caso, una nuova tecnologia scientifica introduceva nuove possibilità nella pratica chirurgica, non necessariamente collegate ai soli miglioramenti tecnici: per il chirurgo, la scoperta e l’applicazione della colecistografia si rivelarono importantissime non solo perché consentivano diagnosi più accurate della colecistite, ma anche perché ve-
STORIA DELLA CHIRURGIA
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cuore, fornendo così una circolazione collaterale a questo organo; nel 1939 Robert Gross (1905-1988) riportò la prima sutura riuscita di un dotto arterioso pervio e nel 1945 una resezione per la coartazione dell’aorta con anastomosi diretta delle estremità residue; nel 1944 John Alexander (1891-1954) resecò un aneurisma sacciforme dell’aorta toracica. Con una così ampia varietà di operazioni chirurgiche complesse ora realizzabili, era ovviamente divenuto impossibile per qualunque singolo chirurgo padroneggiare tutte le abilità manuali accompagnate dalle conoscenze fisiopatologiche necessarie per affrontare questi casi. Uno degli eventi più significativi e importanti nella chirurgia del ’900 è stato il consolidamento – realizzatosi verso la metà del secolo – dell’autorità professionale implicito nel movimento verso la specializzazione, con molti individui che restringevano la loro pratica chirurgica a un singolo campo altamente strutturato. Ironicamente, gli Stati Uniti, che erano stati molto più lenti dei paesi europei nel riconoscere i chirurghi come un gruppo separato di specialisti distinti dai medici, avrebbero ora guidato con grande entusiasmo questa corsa alla specializzazione. La frammentazione della chirurgia in specializzazioni e sottospecializzazioni procedeva manifestamente a grande velocità quando le cupe nubi della Seconda Guerra Mondiale si addensarono sul mondo: le ramificazioni socioeconomiche e politiche di questa guerra avrebbero prodotto un mutamento fondamentale nel modo in cui i chirurghi vedevano se stessi e le loro interazioni con la società in cui vivevano e operavano.
SECONDA METÀ DEL SECOLO XX
Figura 1-10. Alfred Blalock.
nivano a creare un flusso di pazienti chirurgici in un caso in cui questi erano in precedenza praticamente inesistenti. Se la chirurgia doveva crescere, erano necessarie grandi quantità di individui con malattie chirurgiche. Era un periodo entusiasmante per i chirurghi, mentre si realizzavano importanti progressi tecnici sia in camera operatoria sia nel laboratorio scientifico di base. Fra i punti di maggior interesse, l’introduzione nel 1935 della pancreoduodenectomia per il cancro del pancreas da parte di Allen Oldfather Whipple (1881-1963) e un resoconto nel 1943 sulla vagotomia per la terapia operatoria dell’ulcera peptica da parte di Lester Dragstedt (1893-1976). Frank Lahey (1880-1953) accentuò l’importanza dell’identificazione del nervo laringeo ricorrente nel corso della chirurgia della tiroide; nel 1932 Owen Wangenteen (1898-1981) sottopose a decompressione le ostruzioni meccaniche dell’intestino usando un apparecchio di aspirazione di nuova concezione; nel 1921 George Vaughan (1859-1948) riuscì a effettuare la legatura dell’aorta addominale per aneurisma; nel 1935 Max Peet (1885-1949) presentò la sua resezione della milza per l’ipertensione; negli anni ’20 Walter Dandy (1886-1946) eseguì la sezione intracranica di vari nervi cranici; nel 1936 Walter Freeman (1895-1972) descrisse la lobotomia prefrontale come mezzo per curare varie malattie mentali; nel 1928 Harvey Cushing (1869-1939) introdusse l’elettrocoagulazione in neurochirurgia; nel 1931 Marius Smith-Petersen (1886-1953) descrisse un chiodo a flangia per immobilizzare una frattura del collo del femore e nel 1939 l’artroprotesi in vitallium; Vilray Blair (1871-1955) e James Brown (1899-1971) diffusero l’uso degli innesti cutanei a spessore variabile per coprire grandi aree di ferite in via di granulazione; nel 1939 Earl Padgett (1893-1946) ideò un dermatomo operatorio che permetteva la calibrazione dello spessore degli innesti di pelle; nel 1923 Elliott Cutler (1888-1947) eseguì con successo la sezione della valvola mitrale per la cura della stenosi mitralica; nel 1933 Evarts Graham completò la prima asportazione riuscita di un intero polmone per cancro; nel 1935 Claude Beck (1894-1971) innestò un muscolo pettorale nel pericardio e fissò un innesto omentale peduncolato alla superficie del
I decenni di espansione economica successivi alla Seconda Guerra Mondiale hanno avuto un enorme impatto sull’importanza della chirurgia, soprattutto negli Stati Uniti – quasi che vincere in battaglia avesse trasformato da un giorno all’altro la medicina in un grande affare, convertendo rapidamente la ricerca disinteressata della cura della salute nell’industria in maggior espansione del paese. Furono costruiti spaziosi complessi ospedalieri che non rappresentavano soltanto il progresso scientifico delle arti della salute, ma dimostravano vividamente la forza del boom economico americano del dopoguerra: la società era disposta a dare alla scienza chirurgica un riconoscimento senza precedenti come preziosa risorsa nazionale. L’enorme impatto della Seconda Guerra Mondiale sulla chirurgia si risolse nell’improvvisa espansione della professione e nell’inizio della capillare distribuzione dei chirurghi in tutto il paese. Molti di questi individui, ribattezzati ai rigori di operazioni traumatiche tecnicamente complesse, guidarono la costruzione e l’ammodernamento di ospedali, cliniche polispecialistiche e strutture chirurgiche nelle loro città natali: i grandi ospedali urbani e locali istituirono programmi di formazione e tirocinio chirurgici, riuscendo ad attirare con relativa facilità tirocinanti e medici interni. Per la prima volta, i programmi di internato nelle specializzazioni della chirurgia rivaleggiarono in crescita e sofisticazione di formazione con quelli di chirurgia generale: questi cambiamenti favorirono i successivi incrementi delle iscrizioni ai dipartimenti di chirurgia. Non solo i chirurghi avrebbero raggiunto i più alti salari, ma la società si sarebbe pure appassionata al dramma della sala operatoria: serie televisive, film, romanzi e la non infrequente trasmissione in diretta di un’operazione cardiaca in televisione esercitavano grande attrazione sul profano. Nonostante l’entusiasmo dei profani, può essere difficile determinare il successo e il grado di accettazione di una disciplina nell’ambito delle scienze biomediche, ma di recente ne è diventata misura l’attribuzione del Premio Nobel per la medicina e la fisiologia. Il continuo riconoscimento delle conquiste della chirurgia da parte della società è indicato dalla nomina di nove chirurghi a premi Nobel (Tab. 1-1).
CARDIOCHIRURGIA E TRAPIANTO DI ORGANI Due sviluppi clinici hanno incarnato la magnificenza della chirurgia del secondo dopoguerra, affascinando al tempo stesso il pubblico: la maturazione della cardiochirurgia come “nuova” specializzazione chirurgica e la nascita del trapianto di organi potrebbero essere insieme i cartelli indicatori della nuova autostrada della chirurgia. Il fascino del cuore va ben oltre quello della medicina clinica: nella pro-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 1-1. I chirurghi che hanno ottenuto il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia Chirurgo (nascita-morte) Theodor Kocher (1841-1917) Allvar Gullstrand (1862-1930) Alexis Carrel (1873-1944) Robert Bárány (1876-1936) Frederick Banting (1891-1941) Walter Hess (1881-1973) Werner Forssmann (1904-1979) Charles Huggins (1901-1997) Joseph Murray (n.1919)
Paese
Campo (anno di nomina)
Svizzera
Malattie della tiroide (1909)
Svezia
Diottrie oculari (1911)
Francia e Chirurgia vascolare (1912) Stati Uniti Austria Malattie vestibolari (1914) Canada
Insulina (1922)
Svizzera
Fisiologia del mesencefalo (1949)
Germania
Cateterismo cardiaco (1956)
Stati Uniti
Oncologia (1966)
Stati Uniti
Trapianto di organi (1990)
spettiva storica dell’arte, dei costumi, della letteratura, della filosofia, della religione e della scienza, il cuore ha rappresentato la sede dell’anima e la fonte stessa della vita. Questa venerazione ha anche reso questo nobile organo a lungo stato intangibile per la chirurgia: mentre la fine del secolo XIX e il XX hanno testimoniato una marcia continua di trionfi chirurgici nell’apertura di nuove cavità del corpo, la conquista finale attendeva il perfezionamento dei metodi per le operazioni chirurgiche dello spazio toracico. Questa conquista scientifica e tecnologica può essere fatta risalire alla cura delle ferite cardiache da arma da taglio per sutura diretta e ai primi tentativi di riparare le valvole cardiache mal funzionanti: per quanto trionfale sia stata la prima sutura riuscita di una ferita penetrata in una camera cardiaca che si conosca a opera di Luther Hill (1862-1946) nel 1902, solo negli anni ’40 si sarebbe potuto far affidamento sullo sviluppo di una chirurgia intrapleurica sicura come qualcosa di più di un evento occasionale. Durante la Seconda Guerra Mondiale, Dwight Harken (1910-1993) si procurò ampia esperienza sul campo di battaglia nella rimozione di proiettili e shrapnel nel cuore o nei grossi vasi, o in relazione con questi, senza un solo esito mortale. Basandosi sulla sua esperienza bellica, Harken e altri pionieri della chirurgia, fra cui Charles Bailey (1910-1993) di Philadelphia e Russell Brock (1903-1980) di Londra, continuarono a espandere la chirurgia intracardiaca sviluppando operazioni per curare la stenosi della valvola mitrale; questo procedimento fu progressivamente raffinato, evolvendosi nella commissurotomia aperta usata oggi. Nonostante i crescenti successi clinici, i chirurghi che operavano sul cuore dovevano lottare non solo con il lago di sangue che scorreva nell’area nel corso di una difficile dissezione, ma anche con l’incessante movimento periodico del cuore che batte: non sarebbe stato possibile sviluppare ulteriori procedimenti di chirurgia cardiaca tecnicamente complessi finché non fossero stati risolti questi problemi. John Gibbon (1903-1973) (Fig. 1-11) affrontò quest’enigma ideando una macchina che si sarebbe assunta il lavoro del cuore e dei polmoni mentre il paziente era sotto anestesia, essenzialmente immettendo sangue ricco di ossigeno nel sistema circolatorio scavalcando il cuore, cosicché l’organo potesse essere operato comodamente. La prima operazione a cuore aperto riuscita nel 1953, usando una macchina cuore-polmone, fu uno straordinario contributo chirurgico: con la sua determinatezza, la ricerca di Gibbon spianò la strada a tutta la successiva chirurgia cardiaca, inclusi i procedimenti per la correzione dei difetti cardiaci congeniti, la riparazione di valvole cardiache e il trapianto cardiaco. Da tempo immemorabile il centro di interesse della chirurgia era stato principalmente l’asportazione e la riparazione: ma a cominciare dal secolo XX l’altro estremo dello spettro chirurgico, ricostruzione e trapianto, divenne una realtà. L’esperienza del secolo XIX aveva
dimostrato che i tessuti cutanei e ossei potevano essere “autotrapiantati” da una parte all’altra nello stesso paziente; ci sarebbero volute le ferite orrende e mutilanti della Prima Guerra Mondiale per far avanzare in modo deciso i trapianti di pelle e legittimare il concetto di chirurgia come metodo ricostruttivo. Quando l’inglese Harold Gillies (1882-1960) e l’americano Vilray Blair stabilirono unità militari di “chirurgia plastica” per trattare complesse ferite maxillofacciali, fu un punto di volta nel modo in cui la società considerava la raison d’être della chirurgia: i chirurghi non si sarebbero più limitati a potenziare i poteri curativi della natura, ma avrebbero anche alterato decisamente quel che in precedenza sarebbe stato considerato un destino fisico ineluttabile. Per esempio, nel 1902 Hippolyte Morestin (18691919) descrisse un metodo di mammoplastica; John Staige Davis (1872-1946) di Baltimora diffuse un modo per realizzare innesti cutanei a spessore variabile e in seguito scrisse il primo manuale completo di questa nuova specializzazione, Plastic Surgery: Its Principles and Practice (1919). Immediatamente dopo la guerra, Blair avrebbe continuato istituendo il primo servizio indipendente di chirurgia plastica in un’istituzione civile al Barnes Hospital di St. Louis. Nel 1916 Vladimir Filatov (1875-1956) di Odessa in Russia usò un innesto peduncolare intubato, e l’anno dopo Gillies introdusse una tecnica simile. E la sostituzione di organi danneggiati o malati? Dopo tutto, anche a metà del secolo, la sola idea di trapiantare con successo parti del corpo consunte o malate rasentava la fantascienza. All’inizio del secolo XX Alexis Carrel aveva sviluppato nuove tecniche rivoluzionarie di sutura per anastomizzare i più piccoli vasi sanguigni; applicando il suo slancio chirurgico agli animali da laboratorio, Carrel cominciò a “trapiantare” reni, cuori e milze. Tecnicamente le sue ricerche furono un successo, ma qualche processo biologico sconosciuto portava sempre al rigetto dell’organo trapiantato e alla morte dell’animale. A metà del secolo i ricercatori medici avevano cominciato a chiarire la presenza di reazioni immunitarie “difensive” sottostanti e la necessità di indurre l’“immunosoppressione” come mezzo per consentire all’ospite di “accettare” il trapianto estraneo. Usando medicinali immunosoppressivi ad alto potenziale e altre modalità moderne, presto la strada fu inaugurata dal trapianto del fegato, e non passò molto tempo prima che diversi organi, e persino mani intere, fossero sostituiti.
Figura 1-11. John Gibbon.
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STORIA DELLA CHIRURGIA
INFLUENZE POLITICHE E SOCIOECONOMICHE Benché gli anni ’50 e ’60 abbiano sperimentato alcuni dei progressi più straordinari della storia della chirurgia, negli anni ’70 influenze politiche e socioeconomiche cominciavano a offuscare molti dei trionfi clinici. Era l’inizio di un’esistenza schizofrenica per i chirurghi: furono completate complesse e drammatiche operazioni salvavita con lodi innumerevoli, mentre contemporaneamente le critiche della pubblica opinione all’economia della medicina, in particolare alle pratiche chirurgiche costose, rappresentavano il chirurgo come un individuo avido, spinto dai soldi ed egoista. Questo contrastava fortemente con l’immagine piuttosto disinteressata e santificata del chirurgo prima dello sviluppo del lavoro specializzato e dell’introduzione della partecipazione statale alla somministrazione di cure mediche. Pur essendo filosoficamente incoerenti, i tratti drammatici e teatrali della chirurgia – che rendono i chirurghi eroi da un punto di vista e simboli di corruzione, falsità e avidità dall’altro – sono proprio le ragioni per le quali la società chiede così tanto ai suoi chirurgi. Ci sono la natura precisa e definitiva dell’intervento chirurgico, l’attesa di successo che circonda un’operazione, il breve ambito temporale in cui se ne realizzano gli esiti, gli alti livelli di reddito di molti chirurghi, e la curiosità quasi insaziabile dei profani per tutti gli aspetti dell’atto di tagliare consensualmente la carne di un altro essere umano. Questi fenomeni, ancor più sensibilizzati in un epoca di mezzi di comunicazione di massa e telecomunicazioni istantanee, fa sembrare il chirurgo più responsabile dei suoi colleghi medici e, al tempo stesso, simbolo del meglio e del peggio della medicina. In modo precedentemente inimmaginabile, quest’ampia trasformazione sociale della chirurgia controlla oggi il destino del singolo praticante in misura di gran lunga maggiore di quanto i chirurghi come forza collettiva siano in grado di fare nei loro tentativi di indirizzare la professione.
PUNTI CULMINANTI DELLA CHIRURGIA DEL SECOLO XX Fra le difficoltà dello studio della chirurgia del ’900 c’è l’abbondanza di nomi famosi e di importanti contributi scritti, al punto che diventa compito difficile e ingrato tentare una selezione razionale di personalità rappresentative insieme ai loro scritti più importanti, articoli e monografie. Benché molti nomi a buon titolo celebri possano mancare, la seguente descrizione dei progressi della medicina si propone di mettere in rilievo in ordine cronologico alcuni degli stupefacenti progressi clinici del secolo scorso. Nel 1900 il chirurgo tedesco Hermann Pfannenstiel (1862-1909) descrisse la sua tecnica di incisione chirurgica soprapubica; nello stesso anno William Mayo (1861-1939) presentò all’American Surgical Association i suoi risultati relativi alla gastrectomia parziale. La cura del tumore al seno cambiò radicalmente quando (1901) George Beatson (1848-1933), professore di chirurgia a Glasgow in Scozia, propose l’ovariectomia e la somministrazione di estratto di tiroide come possibile cura. Nel 1903 John Finney (1863-1942) di The John Hopkins Hospital scrisse un articolo su un nuovo metodo di gastroduodenostomia, ossia piloroplastica allargata. In Germania, Fedor Krause (1856-1937) descriveva la cistectomia totale e l’ureterosigmoidostomia bilaterale. Nel 1905, Hugh Hampton Young (18701945) di Baltimora presentava studi precedenti sulla sua prostatectomia radicale per il carcinoma. William Handley (1872-1962) era chirurgo al Middlesex Hospital di Londra quando pubblicò Cancer of the Breast and its Treatment (1906); in questo lavoro propose la teoria secondo la quale nel tumore della mammella la metastasi è dovuta a estensione attraverso i vasi linfatici e non a diffusione attraverso il flusso sanguigno; nello stesso anno, il madrileno José Goyanes (1876-1964) usò innesti venosi per ripristinare il flusso arterioso. L’inglese William Miles (1869-1947) descrisse per la prima volta la sua operazione di resezione addominoperineale nel 1908, lo stesso anno in cui Friedrich Trendelenburg (1844-1924) tentò l’embolectomia polmonare. Tre anni dopo, il tedesco Martin Kirschner (18791942) descrisse un filo per la trazione dello scheletro e per la stabilizzazione dei frammenti ossei, o immobilizzazione delle articolazioni. Donald Balfour (1882-1963), della Mayo Clinic, fornì la prima relazione della sua importante operazione di resezione del sigma, co-
me aveva fatto William Mayo nel 1910 per la sua chirurgia radicale per il carcinoma del retto. Nel 1911 Fred Albee (1876-1945) di New York cominciò a usare trapianto ossei vivi come ferule interne. Il chirurgo tedesco Wilhelm Ramstedt (1867-1963) descrisse una piloromiotomia nel 1912, nello stesso periodo in cui Pierre Fredet (1870-1946) riferiva di un’operazione analoga. Nel 1913 il newyorkese Henry Janeway (1873-1921) sviluppò una tecnica di gastrectomia nella quale avvolgeva la parete anteriore dello stomaco attorno a un catetere e la suturava in situ, stabilendo una fistola permanente. Nel 1918 Hans Finsterer (18771955), professore di chirurgia a Vienna, migliorò la descrizione di Franz von Hofmeister (1867-1926) di una gastrectomia parziale con chiusura di una porzione della piccola curva e anastomosi retrocolica del resto dello stomaco fino al digiuno. Il londinese Thomas Dunhill (1876-1957) fu un pioniere della chirurgia della tiroide, soprattutto nella sua operazione del gozzo con esoftalmo (1919). Il canadese William Gallie (1882-1959) usò suture fatte con la fascia lata nelle erniorrafie (1923). Barney Brooks (1884-1952), professore di chirurgia alla Vanderbilt University di Nashville nel Tennessee, introdusse per la prima volta l’angiografia clinica e l’arteriografia femorale nel 1924. Cinque anni dopo l’urologo portoghese Reynaldo dos Santos (1880-1970) riferì della prima aortografia translombare. Negli anni ’30 Cecil Joll (1885-1945), professore di chirurgia a Londra, descrisse esaurientemente il trattamento della tireotossicosi mediante tiroidectomia subtotale. Nel 1931 George Cheatle (1865-1951), professore di chirurgia a Londra, e il chirurgo newyorkese Max Cutler (1899-1984) pubblicarono l’importante trattato Tumours of the Breast; nello stesso anno Cutler descrisse minuziosamente il suo uso sistemico di ormoni ovarici nel trattamento della mastite cronica. All’incirca nello stesso periodo il tedesco Ernst Sauerbruch (1875-1951) completò il primo intervento chirurgico riuscito per l’aneurisma cardiaco, e il suo connazionale Rudolph Nissen (1896-1981) rimosse un intero polmone bronchiectasico. Geoffrey Keynes (1887-1982) del St. Bartholomew’s Hospital in Inghilterra espresse le ragioni della opposizione alla mastectomia radicale e il suo favore per il trattamento radioterapico del tumore alla mammella (1932). Nel 1936 il chirurgo irlandese Arnold Henry (1886-1962) ideò un approccio operatorio per l’ernia femorale. Nel corso degli anni ’30 Earl Shouldice (1891-1965) di Toronto cominciò per primo a fare esperimenti su una riparazione dell’ernia inguinale basata su strati sovrapposti tenuti insieme da una sutura a filo continuo. Nel 1937 René Leriche (1879-1955) propose un’arteriectomia per le trombosi arteriose e in seguito una simpatectomia periarteriosa per migliorare il flusso arterioso; Leriche enunciò anche una sindrome aortoiliaca occlusiva nel 1940. Nel 1939 Edward Churchill (1895-1972) del Massachusetts General Hospital eseguì una pneumectomia segmentale per le bronchiectasie. Nel 1945 Clarence Crafoord (1899-1984) usò per primo un trattamento chirurgico di coartazione aortica; l’anno successivo Willis Potts (1895-1968) realizzò un’anastomosi dell’aorta a una vena polmonare per certi tipi di malattie cardiache congenite. Nel 1948 Chester McVay (19111987) diffuse una riparazione delle ernie inguinali basata sul legamento pettineo. Nel 1951 Charles Hufnagel (1916-1989), che lavorava al Georgetown University Medical Center di Washington, ideò e inserì in un uomo la prima protesi valvolare cardiaca funzionante; nello stesso anno il parigino Charles Dubost (1914-1991) eseguì la prima resezione riuscita di un aneurisma aortico addominale e l’inserimento di un trapianto omologo. Nel 1955 Robert Zollinger (1903-1994) ed Edwin Ellison (1918-1970) descrissero per la prima volta l’adenomatosi poliendocrina che prende il loro nome; l’anno successivo Donald Murray (1894-1976) completò la prima protesi valvolare omologa riuscita. Nello stesso periodo John Merrill (19171986) eseguiva il primo trapianto omologo riuscito al mondo di fegato umano fra gemelli identici.
TENDENZE FUTURE Per gran parte della sua evoluzione la pratica della chirurgia è stata ampiamente determinata dai suoi strumenti e dagli aspetti manuali del mestiere. Gli ultimi decenni del secolo XX hanno testimoniato un progresso senza precedenti nello sviluppo di nuova strumentazione e di tecniche di rappresentazione; questi miglioramenti non sono
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
stati privi di notevoli costi sociali ed economici. Il progresso continuerà senza dubbio, perché se c’è una lezione da trarre dalla storia della chirurgia è che ci si deve sempre attendere progresso, almeno per quanto riguarda la tecnologia. Ci saranno operazioni chirurgiche più sofisticate con risultati migliori; alla fine, l’automazione potrebbe anche robotizzare la mano del chirurgo per certi procedimenti, ma le scienze chirurgiche manterranno sempre le loro radici storiche di arte e mestiere fondamentalmente manuali. Da molti punti di vista, le sfide future più difficili per i chirurghi non saranno in ambito clinico, ma richiederanno di comprendere meglio le forze socioeconomiche che influenzano la pratica della chirurgia e di apprendere a gestirle nel modo migliore: oggi esistono molte splendide scuole di chirurgia praticamente in ogni principale città industrializzata, ma nessuna può pretendere la supremazia in tutte le discipline che compongono la chirurgia; allo stesso modo, la presenza di singole personalità autorevoli che aiutano a guidare la chirurgia è oggi più rara di quanto avvenisse in passato. Gli obiettivi nazionali e lo status socioeconomico sono diventati fattori dominanti nell’assicurare e guidare il futuro della chirurgia a livello mondiale. Se si comprendono le tortuosità della storia della chirurgia, predire quel che avverrà nel futuro sembra un compito ingrato e ovviamente impossibile: nel 1874 il londinese John Erichsen (18181896) scriveva che “l’addome, il torace e il cervello saranno per sempre chiusi alle operazioni di un chirurgo saggio e umano”. Pochi anni dopo Theodor Billroth dichiarava “un chirurgo che cerchi di suturare una ferita cardiaca merita la disistima dei suoi colleghi”. Evidentemente, la sfera di cristallo della chirurgia è nella migliore delle ipotesi un po’ torbida. Studiare la storia affascinante della nostra professione, con le sue molte splendide personalità e gli straordinari risultati scientifici e sociali, non ci aiuta necessariamente a prevedere il futuro della chirurgia, ma getta molta luce sulle pratiche cliniche del nostro tempo. Se i chirurghi del futuro vorranno essere considerati qualcosa in più di semplici tecnici, la professione dovrà necessariamente apprezzare di più il valore delle sue esperienze passate. La chirurgia ha un’eredità illustre che rischia di essere dimenticata: anche se il futuro dell’arte, del mestiere e della scienza della chirurgia resta ignoto, essa poggia senza dubbio su un glorioso passato.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Allbutt TC: The Historical Relations of Medicine and Surgery to the End of the Sixteenth Century. London, Macmillan, 1905. Un discorso incisivo e provocatorio del Regius Professor of Physic dell’Università di Cambridge riguardo le relazioni talvolta burrascose fra i primi medici e i praticanti di chirurgia. Billings JS: The history and literature of surgery. In Dennis FS (ed.): System of Surgery. Vol. 1. Philadelphia, Lea Brothers, 1895, pp. 17-144. Il capitolo di Billings – chirurgo, architetto di ospedali, fondatore dell’Index Medicus e direttore della New York Public Library – è un’ampia rassegna della chirurgia, seppure basata su un tema agiografico. Bishop WJ: The Early History of Surgery. London, Robert Hale, 1960. Il testo di Bishop, un importante bibliofilo medico, dà il meglio di sé nella descrizione della chirurgia nel Medioevo, nel Rinascimento e nei secoli XVII e XVIII. Cartwright FF: The Development of Modern Surgery from 1830. London, Arthur Barker, 1967. L’opera di Cartwright, anestesista del King’s College Hospital di Londra, è ricco di dettagli e di interpretazioni. Cope Z: Pioneers in Acute Abdominal Surgery. London, Oxford University Press, 1939. Cope Z: A History of the Acute Abdomen. London, Oxford University Press, 1965. Queste due opere, di uno stimato chirurgo inglese, offrono rassegne complete dell’evoluzione degli interventi chirurgici per le patologie intraaddominali.
Gurlt EJ: Geschichte der Chirurgie und ihrer Ausübung (3 vols.). Berlin, A Hirschwald, 1898. Storia incredibilmente dettagliata della chirurgia dagli inizi della storia scritta fino alla fine del secolo XVI. Gurlt, un chirurgo tedesco, include innumerevoli traduzioni di antichi manoscritti. Sfortunatamente, l’opera non è stata tradotta in inglese. Hurwitz A, Degenshein GA: Milestones in Modern Surgery. New York, Hoeber-Harper, 1958. I numerosi capitoli dell’opera – i cui Autori sono chirurghi presso il Maimonides Hospital di Brooklyn – contengono informazioni introduttive, inclusa una breve biografia di ogni chirurgo (con ritratto) e un estratto ristampato o tradotto del più importante contributo chirurgico di ciascuno di essi. Leonardo RA: History of Surgery. New York, Froben, 1943. Leonardo RA: Lives of Master Surgeons. New York, Froben, 1948 (plus Lives of Master Surgeons, Supplement 1, Froben, 1949). Questi testi di un eminente chirurgo e storico di Rochester, New York, costituiscono insieme un’approfondita descrizione dell’intera storia della chirurgia, dall’antichità alla metà del secolo XX. Sono particolarmente utili le innumerevoli biografie di chirurghi noti e meno noti. Malgaigne JF: Histoire de la chirurgie en Occident depuis de VIe jusqu’au XVIe siècle, et Histoire de la vie et des travaux d’Ambroise Paré. In Malgaigne JF (ed): Ambroise Paré, Œuvres Complètes... Vol. 1, Introduction. Paris, JB Baillière, 1840-1841. La storia di Malgaigne – considerato uno dei più brillanti chirurghi francesi del secolo XIX – è particolarmente notevole per il suo studio della chirurgia europea dei secoli XV e XVI. L’intera opera è stata tradotta magistralmente in inglese da Wallace Hamby, un neurochirurgo americano, in Surgery and Ambroïse Paré by J. F. Malgaigne (Norman, University of Oklahoma Press, 1965). Meade RH: An Introduction to the History of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1968. Meade RH: A History of Thoracic Surgery. Springfield, IL, Charles C Thomas, 1961. Meade, un infaticabile ricercatore di argomenti storici, praticò la chirurgia a Grand Rapids, nel Michigan. Accompagnati da vaste bibliografie, i suoi due libri sono fra i lavori sistematici più ambiziosi nel loro genere. Porter R: The Greatest Benefit to Mankind, a Medical History of Humanity. New York, WW Norton, 1997. Meraviglioso tour de force letterario di uno dei più eruditi e avvincenti fra i moderni storici della medicina. Sebbene sia una storia dell’intera medicina piuttosto che specificatamente della chirurgia, questo testo è diventato un classico istantaneo e dovrebbe essere una lettura obbligata per tutti i medici e i chirurghi. Rutkow IM: Surgery, An Illustrated History. St. Louis, Mosby-Year Book, 1993. Rutkow IM: American Surgery, An Illustrated History. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998. Combinando un testo dettagliato e numerose illustrazioni a colori, questi libri esplorano l’evoluzione della chirurgia, a livello mondiale e negli Stati Uniti. Thompson CJS: The History and Evolution of Surgical Instruments. New York, Schuman’s, 1942. I chirurghi sono spesso definiti dal loro armamentario chirurgico, e questo testo fornisce discussioni dettagliate sull’evoluzione degli strumenti come il bisturi, il coltello da amputazioni, il craniotomo, i lacci emostatici, il trequarti e anche tavoli operatori. Thorwald J: The Century of the Surgeon. New York, Pantheon, 1956. Thorwald J: The Triumph of Surgery. New York, Pantheon, 1960. In uno stile letterario drammatico, Thorwald usa come narratore un testimone oculare di fantasia per creare continuità nella storia dello sviluppo della chirurgia nei suoi più importanti decenni di crescita, la fine del secolo XIX e l’inizio del XX. Imbevuti di una miriade di fatti storici autentici, questi libri sono fra i più godibili in circolazione nell’ambito del genere della storia della chirurgia. Wangensteen OH, Wangensteen SD: The Rise of Surgery, from Empiric Craft to Scientific Discipline. Minneapolis, University of Minnesota Press, 1978. Non una storia sistematica, ma piuttosto una descrizione di varie tecniche operatorie (ad es., chirurgia gastrica, tracheotomia, ovariotomia, chirurgia vascolare) e fattori tecnici (ad esempio sbrigliamento, flebotomia, anfiteatro chirurgico, preparazioni per l’operazione) che contribuirono all’evoluzione della chirurgia o la ritardarono. Wagensteen era un noto docente di chirurgia sperimentale e clinica all’University of Minnesota e sua moglie una valida storica della medicina. Zimmerman LM, Veith I: Great Ideas in the History of Surgery. Baltimore, Williams & Wilkins, 1961. Zimmerman, ex-professore di chirurgia alla Chicago Medical School, e Veith, un magistrale storico della medicina, forniscono narrazioni biografiche ben scritte che accompagnano numerose letture e traduzioni tratte dalle opere di quasi 50 famosi chirurghi di vari periodi.
CAPITOLO 2 Gianluca M. Sampietro
Tien C. Ko • B. Mark Evers
Biologia cellulare e molecolare
GENOMA UMANO Struttura dei geni e del DNA Replicazione e riparazione del DNA RNA e sintesi delle proteine Regolazione dell’espressione genica
TRASDUZIONE CELLULARE DEL SEGNALE Ligandi e recettori Recettori accoppiati a proteina G Recettori accoppiati a enzimi
TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE Nucleasi di restrizione Polymerase chain reaction Mappatura delle sequenze di DNA Clonazione del DNA Manipolazione del DNA Animali transgenici
CICLO DI DIVISIONE CELLULARE Ciclo di divisione cellulare regolato da: ciclina, Cdk e CKI Punti di controllo del ciclo cellulare Oncogeni e geni oncosoppressori APOPTOSI Caratteristiche biochimiche e morfologiche dell’apoptosi Stimoli apoptotici Cisteina aspartato proteasi
A partire dagli anni ’80 si è verificata una vera e propria esplosione di conoscenza riguardo la biologia cellulare e molecolare. Questi progressi trasformeranno la pratica chirurgica che potrà avvalersi delle tecniche molecolari per la prevenzione, la diagnosi e il trattamento di molte patologie di interesse chirurgico. Questo sarà reso possibile dalle conquiste del Progetto Genoma Umano, che mira a conoscere l’intero patrimonio genetico dell’uomo. Il significato essenziale della biologia cellulare e molecolare è trattato in dettaglio in molti libri di testo3, 34. Qui di seguito è presentata una panoramica dell’argomento, con particolare enfasi sui concetti e le tecniche di base.
GENOMA UMANO Mendel per primo definì i geni come elementi contenenti informazioni che vengono distribuite dai genitori alla prole. I geni contengono il progetto essenziale per lo sviluppo di ciascun essere umano. Il campo della biologia molecolare ebbe inizio nel 1944 quando Avery dimostrò che il DNA era il materiale ereditario costituente i geni. Questa informazione genetica è tradotta prima in RNA e quindi in proteine, dando luogo alla manifestazione specifica di caratteristiche biologiche, altrimenti detti fenotipi. I maggiori sviluppi realizzati nel campo della biologia molecolare sono elencati in Tabella 2-1. Nei paragrafi seguenti, verranno esaminati la struttura dei geni e del DNA, così come i processi attraverso i quali le informazioni genetiche sono tradotte in caratteristiche biologiche.
Struttura dei geni e del DNA Il DNA è composto da due catene antiparallele di polimeri non ramificati avvolte tra loro a formare una doppia elica destrogira52 (Fig. 2-1). Ogni catena è composta da quattro tipi di desossiribonucleotidi contenenti le basi adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). I nucleotidi sono uniti l’uno all’altro da ponti fosfodiesterici che uniscono il carbonio 5’ di una molecola di desossiribosio al carbonio 3’ della successiva. Mentre la struttura portante di zuccheri fosfati rimane costante, le basi a loro attaccate
PROGETTO GENOMA UMANO Trapianti Oncologia Chirurgia pediatrica e fetale NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE Terapia genica Studio di nuovi farmaci Manipolazione genetica degli anticorpi IMPLICAZIONI ETICHE, PSICOLOGICHE E LEGALI
possono variare per codificare differenti informazioni genetiche. Le sequenze di nucleotidi delle catene contrapposte di DNA sono complementari l’una all’altra, permettendo la formazione di legami idrogeno che stabilizzano la struttura a doppia elica. Le coppie di basi complementari richiedono che A sia sempre accoppiata con T e che C sia sempre accoppiata con G. Per esempio, se il senso della catena del DNA (in direzione 5’-3’) possiede la sequenza nucleotidica GAATTC, allora la catena complementare in senso opposto (direzione 3’-5’) avrà la sequenza CTTAAG. L’intera informazione genetica umana, o genoma umano, contiene 3 × 109 coppie di nucleotidi. Tuttavia, meno del 10% delle sequenze di DNA sono copiate sia in molecole di RNA messaggero (mRNA), che codifica proteine, che in RNA strutturali, quali le molecole di RNA transfer (tRNA) o le molecole di RNA ribosomiale (rRNA). Ogni sequenza di nucleotidi in una molecola di DNA che
TABELLA 2-1. I maggiori eventi in biologia molecolare 1941 1944 1953 1962 1966 1973 1976 1977 1978 1981 1985 1985 1990
Si scopre che i geni codificano le proteine Si scopre che il DNA trasporta l’informazione genetica Si determina la struttura del DNA Scoperte le endonucleasi di restrizione Decifrato il codice genetico Messa a punto la tecnica di clonazione del DNA Scoperto il primo oncogene Prodotto nei batteri l’ormone umano della crescita Clonato il gene umano dell’insulina Prodotto il primo animale transgenico Inventata la polimerasi chain reaction Scoperto il primo gene oncosoppressore Creato il Progetto Genoma Umano
1998
Clonato il primo mammifero
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Struttura del DNA Scheletro di zuccheri fosfati Fosfato Pentoso
5’
Base di adenina
Base di timina 3’
Figura 2-1. Struttura a doppia elica del DNA. Sequenza di quattro basi (guanina, adenina, timina e citosina) che determina la specificità dell’informazione genetica. Le basi si affacciano all’interno di una struttura portante di zuccheri fosfati e formano coppie (linee tratteggiate) con basi complementari sulla catena opposta. (Adattata da Rosenthal N.: DNA and the genetic code. N Engl J Med 331:39, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
codifica per la sintesi di una molecola funzionale di RNA è chiamata gene (Fig. 2-2). Quelle sequenze di DNA che non codificano informazioni genetiche possono avere una funzione strutturale o altre funzioni sconosciute. I geni umani normalmente contengono in lunghezza più di 100.000 coppie di nucleotidi, tuttavia, la maggior parte delle molecole di mRNA che codificano proteine sono costituite da solo 1.000 coppie di nucleotidi. La maggior parte dei nucleotidi in esubero è costituita da lunghi tratti di sequenze non codificanti chiamate introni, che intercalano i segmenti relativamente corti di sequenze codificanti chiamate esoni. Per esempio, il gene della tireoglobulina possiede 300.000 basi nucleotidiche e 36 introni, mentre il suo mRNA ha solo 8.700 basi nucleotidiche. I processi mediante i quali le informazioni genetiche codificate nel DNA sono trasferite a molecole di RNA e proteine verranno discussi in seguito. Il genoma umano contiene 24 diverse molecole di DNA; ogni molecola di DNA possiede 108 basi ed è raggruppata in un singolo cromosoma. Quindi, il genoma umano è organizzato in 22 autosomi e 2 differenti cromosomi sessuali. Siccome gli esseri umani sono organismi diploidi, ogni cellula somatica contiene due copie di ciascun autosoma e due cromosomi sessuali per un totale di 46 cromosomi. Di ciascuna coppia di cromosomi uno è ereditato dalla madre, l’altro dal padre. Le cellule germinali contengono solo 22 autosomi e un cromosoma sessuale. Ogni cromosoma contiene tre tipi diversi di sequenze specializzate di DNA che sono importanti per la replicazione o la segregazione nel corso della divisione cellulare (Fig. 2-3). Per replicarsi, ogni cromosoma contiene molte sequenze di DNA corte e specifiche che agiscono come inizio della replicazione17. Un secondo elemento della sequenza, chiamato centromero, aggancia il DNA al fuso mitotico durante la divisione cellulare15. Il terzo elemento della sequenza è un telomero, che contiene ripetizioni ricche di G localizzate a ciascuna delle due estremità del cromosoma66. Durante la replicazione del DNA una catena di DNA diviene più corta di poche basi al suo terminale 3’ a causa di una limitazione nel meccanismo della replicazione. Se non vi fosse posto rimedio, ad ogni divisione cellulare le molecole di DNA diverrebbero progressivamente più corte nel loro segmento telomerico. Questa pro-
gressione è, tuttavia, arrestata da un enzima chiamato telomerasi che periodicamente allunga la sequenza telomerica di numerose basi. Ogni cromosoma, una volta allungato, potrebbe avvolgere il nucleo cellulare migliaia di volte. Per facilitare la replicazione e la separazione del DNA, ogni cromosoma è raggruppato in una struttura compatta con l’aiuto di proteine speciali tra cui gli istoni9. Il DNA e gli istoni formano una serie ripetitiva di particelle chiamate nucleosomi; ciascuna di queste è costituita da una parte centrale ottomerica formata dalle proteine dell’istone attorno alla quale il DNA è avvolto per due volte. Il complesso condensato di DNA e di proteine è noto come cromatina. Il raggruppamento dei cromosomi oltre a facilitare la replicazione e separazione del DNA influenza l’attività dei geni, che è discussa più avanti.
Replicazione e riparazione del DNA Prima della divisione cellulare il DNA deve essere duplicato rapidamente e con grande precisione così che un corredo completo di cromosomi possa essere trasmesso alla progenie36. Nell’uomo il DNA è duplicato ad una velocità approssimativa di 50 nucleotidi al secondo, con un tasso di errore di 1 ogni 109 coppie di basi replicate. Questa efficiente replicazione di materiale genetico richiede un elaborato meccanismo di replicazione costituito da numerosi enzimi. Siccome ogni catena di DNA a doppia elica codifica sequenze di nucleotidi complementari alla catena associata, entrambe le catene contengono informazioni genetiche identiche e servono come stampo per la formazione di un’intera nuova catena. La replicazione del DNA avviene nella direzione da 5’ a 3’, lungo ciascuna catena, attraverso l’aggiunta sequenziale di desossiribonucleotidi trifosfati complementari. Alla fine vengono formate due doppie eliche complete di DNA contenenti informazioni genetiche identiche. L’esattezza nella replicazione del DNA è di importanza cruciale perché ogni errore, definito mutazione, causa la copiatura di sequenze di DNA errate nelle cellule figlie. Il cambiamento di una singola coppia di basi viene definito mutazione puntiforme, che può risultare in uno dei due tipi di mutazione riportati in Figura 2-4.
Esone 2
Esone 1 Elementi di regolazione
Promotore
TATAA
Introne 1
GT
AG
Esone 3 Introne 2
GT
AG
AATAAA
Figura 2-2. Struttura del gene. Le sequenze di DNA che sono trascritte in RNA sono complessivamente chiamate gene e includono gli esoni (sequenze espresse) e gli introni (sequenze interposte). Gli introni iniziano invariabilmente con la sequenza nucleotidica GT e finiscono con AG. Una sequenza ricca di AT nell’ultimo esone costituisce un segnale di fine dell’elaborazione dell’RNA trascritto. Le sequenze regolatrici che costituiscono il promotore, tra cui la TATA-box, si trovano vicino alla regione in cui ha inizio la trascrizione. Elementi aggiuntivi di regolazione sono localizzati a distanze variabili dal gene. (Adattato da Rosenthal N.: Regulation of gene expression. N Engl J Med 331:932, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
G1
S
G2
M
G1
G1
Sequenza telomerica
Sequenza di origine della replicazione
Sequenza centrometrica
Fuso di replicazione
Cinetocore
Cromosomi figli in cellule separate
Figura 2-3. Struttura del cromosoma. Ogni cromosoma possiede tre tipi di sequenze specifiche che facilitano la sua replicazione durante il ciclo cellulare. Gli inizi della replicazione sono localizzati lungo ciascun cromosoma per facilitare la sintesi del DNA. Il centromero mantiene insieme il cromosoma duplicato ed è agganciato al fuso mitotico attraverso una proteina complessa chiamata cinetocore. Le sequenze telomeriche sono localizzate a ciascun margine del cromosoma e vengono replicate in un modo particolare per preservarne l’integrità.
Un singolo cambiamento di aminoacido, conseguente ad una mutazione puntiforme, è detto mutazione missenso. Le mutazioni missenso possono causare dei cambiamenti nella struttura di una proteina, provocandone un’attività biologica alterata. Se la mutazione puntiforme dovesse causare la sostituzione di un codone aminoacidico con un codone di arresto verrebbe definita una mutazione nonsenso.
Sequenza originaria Amino acidi
Missenso
Nonsenso
Sfasamento del registro di lettura per aggiunta
Sfasamento del registro di lettura per delezione
Figura 2-4. Diversi tipi di mutazione. Le mutazioni puntiformi riguardano l’alterazione di una singola coppia di basi. Piccole aggiunte o perdite di più coppie di basi riguardano direttamente la sequenza di un solo gene. In alto è rappresentata la sequenza peptidica origiraria e l’mRNA e il DNA che la codificano. I nucleotidi alterati e i residui di aminoacidi sono racchiusi nelle cornici. Le mutazioni missenso causano il cambiamento di un singolo aminoacido nella proteina codificata. In una mutazione nonsenso, il cambiamento in una base nucleotidica causa la formazione di un codone di arresto (stop). Ciò provoca un arresto prematuro della traduzione, generando quindi una proteina tronca. Le mutazioni di sfasamento del registro di lettura riguardano l’aggiunta o la perdita di un numero qualsiasi di nucleotidi che non sia un multiplo di tre, causando un cambiamento nella sequenza di lettura. (Da Lodish HF, Baltimore D, Berk A et al. (eds): Molecular Cell Biology, 3rd ed. New York, Scientific American, 1998, p. 267, per gentile concessione).
Le mutazioni nonsenso portano ad un’interruzione prematura della traduzione e spesso causano la perdita della proteina codificata. L’aggiunta o la perdita di poche coppie di basi che causa l’introduzione di aminoacidi non correlati o di un codone di arresto è definita mutazione di sfasamento del registro di lettura o mutazione frameshift (vedi Fig. 2-4). Alcune mutazioni sono silenti e non colpiscono la funzionalità degli organismi. Diversi meccanismi di correzione vengono usati per correggere gli errori nel corso della replicazione del DNA.
RNA e sintesi delle proteine Nei primi anni ’40 i genetisti dimostrarono che i geni contengono le informazioni per la struttura delle singole proteine. Il trasferimento dell’informazione dal DNA alle proteine avviene attraverso la sintesi di una molecola intermedia nota come RNA. L’RNA, come il DNA, è costituito da una sequenza lineare di nucleotidi composta da quattro basi complementari e differisce dal DNA per due aspetti: primo, la sua struttura portante di zuccheri fosfati contiene ribosio al posto del desossiribosio e, secondo, la timina (T) è sostituita dall’uracile (U), una base ad essa molto simile che si lega all’adenina (A). Le molecole di RNA sono sintetizzate dal DNA attraverso il processo di trascrizione che usa una catena di DNA come stampo. La trascrizione differisce dalla replicazione del DNA in quanto l’RNA viene sintetizzato come una molecola a singola catena ed è relativamente corto rispetto al DNA. Numerose classi di RNA vengono trascritte, tra cui mRNA, tRNA e rRNA. Anche se tutte queste molecole di RNA sono coinvolte nella traduzione di informazioni da RNA in proteine, solo l’mRNA serve come stampo. La sintesi dell’RNA è un processo altamente selettivo, di cui solo l’1% circa dell’intera sequenza nucleotidica del DNA umano viene trascritto in sequenze funzionali di RNA. Gli esoni sono sequenze nucleotidiche di DNA che codificano per le proteine; gli esoni sono separati gli uni dagli altri dagli introni, le sequenze non codificanti (vedi Fig. 2-2). Dopo la trascrizione dell’RNA, le sequenze degli introni vengono rimosse da enzimi che elaborano l’RNA (Fig. 2-5). Questo processo di elaborazione dell’RNA, chiamato splicing, avviene nel nucleo. Sebbene ogni cellula contenga lo stesso materiale genetico, solo specifici geni sono trascritti. La trascrizione dell’RNA è controllata da proteine di regolazione che si legano a siti specifici sul DNA nelle vicinanze della sequenza che codifica per un gene. La complessa regolazione della trascrizione di un gene avviene durante lo sviluppo e la differenziazione di un tessuto, permettendo differenti esempi di espressione genica. Una volta nel citoplasma, l’RNA codifica la sintesi di una particolare proteina attraverso un processo chiamato traduzione dell’RNA, per mezzo del quale i nucleotidi nell’mRNA vengono tradotti nelle sequen-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
ESPRESSIONE GENICA
Fattori di trascrizione
RNA polimerasi Esone 1
Esone 2
Esone 3 DNA
Trascrizione Complesso di avvio della trascrizione
5’
3’
Elaborazione
premRNA
Enzima di scissione dell’RNA
AAUAAA 5’ cap Coda poli A AAAA… Enzima di addizione dell’adenosina (transferasi terminale)
Sequenze introniche Splicing
AAAA… Nucleo
Spliceosoma Materiale trascritto ed elaborato
Figura 2-5. Processo di trascrizione di un gene. L’espressione di un gene comincia con il legame di numerosi fattori proteici a sequenze promotrici (promoter) e intensificatrici (enhancer). Questi fattori contribuiscono alla formazione del complesso di avvio della trascrizione, che comprende l’enzima RNA polimerasi e numerose proteine polimerasi associate. Il trascritto primario (pre-mRNA) contiene sia sequenze esoniche che introniche. L’elaborazione post-trascrizionale inizia con la modificazione di entrambe le estremità dell’RNA trascritto. All’estremità 5’, gli enzimi aggiungono uno speciale cappuccio nucleotidico e all’estremità 3’ un enzima taglia il pre-mRNA approssimativamente 30 coppie di basi dopo la sequenza AAUAAA nell’ultimo esone. Un altro enzima aggiunge una coda poliA che consiste di ben 200 nucleotidi di adenina. Quindi, gli spliceosomi rimuovono gli introni tagliando l’RNA ai confini tra esoni ed introni. Il processo di escissione determina l’allontanamento delle sequenze introniche. L’mRNA che ha terminato il processo di splicing è dunque maturo e può lasciare il nucleo per la traduzione delle proteine che avviene nel citoplasma. (Adattata per gentile concessione da Rosenthal N. Regulation of gene expression. N Engl J Med 331:932, 1994 Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
mRNA AAAA…
Citoplasma
Traduzione
ze aminoacidiche di una proteina. Ogni tripletta di nucleotidi forma un codone che indica un aminoacido. Siccome l’RNA è costituito da quattro tipi di nucleotidi, esistono 64 possibili triplette di codoni (4×4×4). Tuttavia, soltanto 20 aminoacidi sono comunemente presenti nelle proteine, così la maggior parte degli aminoacidi sono indicati da più di un codone. Il codice genetico non è altro che la regola secondo la quale i differenti codoni sono tradotti in aminoacidi (Tab. 2-2). La traduzione della proteine necessita dei ribosomi, che sono costituiti da più di 50 diverse proteine e da numerosi rRNA. I ribosomi si legano con le molecole di mRNA nel punto del codone di avvio (AUG) e iniziano la traduzione nella direzione 5’-3’. La sintesi delle proteine cessa nel momento in cui viene incontrato uno dei tre codoni di terminazione. La velocità di sintesi delle proteine è controllata da fattori di avvio che reagiscono all’ambiente esterno, come i fattori di crescita e i nutrienti. Questi fattori di regolazione aiutano a coordinare la crescita e la proliferazione cellulare.
Regolazione dell’espressione genica Il corpo umano è composto da milioni di cellule specializzate, ognuna con una propria funzione, cosa che caratterizza tutti gli organismi multicellulari. Generalmente tipi diversi di cellule umane contengono lo stesso materiale genetico (i.e. DNA), eppure esse sintetizzano e accumulano differenti gruppi di RNA e di molecole proteiche. Questa differenza nell’espressione dei geni determina se una cellula è un epatocita o un colangiocita. L’espressione genica può essere controllata in sei passaggi principali del meccanismo di sintesi che dal DNA porta all’RNA e alla proteina53. Il primo e più importante passaggio
nel controllo dell’espressione genica avviene a livello della trascrizione, che determina quando e quanto un determinato gene è trascritto in molecole di RNA. Il secondo passaggio è il controllo nell’elaborazione dell’RNA, che regola quante molecole di mRNA mature vengono prodotte all’interno del nucleo. Il terzo passaggio è il controllo del trasporto dell’RNA, che determina quali mRNA maturi vengono esportati nel citoplasma dove avviene la sintesi proteica. Il quarto riguarda il controllo della stabilità degli mRNA, che determina il loro tasso di degradazione. Il quinto riguarda il controllo della traduzione che stabilisce quanto spesso un mRNA è tradotto in proteine dai ribosomi. Il sesto e ultimo passaggio è il controllo dell’attività proteica, che regola la funzionalità delle proteine. Il controllo della trascrizione genica è il passaggio più importante nella regolazione della maggior parte dei geni. La sintesi dell’RNA inizia con l’assemblaggio ed il legame del complesso generale di trascrizione alla regione promotrice del gene (vedi Fig. 2-5). Il promotore è localizzato a monte della regione di avvio della trascrizione all’estremità 5’ del gene ed è costituito da una sequenza di DNA composta principalmente di nucleotidi T e A (i.e. il TATA-box; vedi Fig. 2-2). Il complesso generale della trascrizione è costituito da numerose proteine, incluse le proteine generali di trascrizione e la RNA polimerasi II. Questi fattori generali di trascrizione sono abbondantemente espressi in ogni cellula e sono necessari per la trascrizione dei geni della maggior parte dei mammiferi. La velocità di assemblaggio del complesso generale di trascrizione al promotore determina la velocità di trascrizione, che è controllata da proteine di regolazione del gene. In contrapposizione con il piccolo numero di proteine generali di trascrizione ci sono migliaia di diverse proteine che regolano il gene. La maggior
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
TABELLA 2-2. Il codice genetico Prima posizione (estremità 5’)
U
C
A
G
Seconda posizione U
C
A
G
Terza posizione (estremità 3’)
Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ile Ile Ile Met Val Val Val Val
Ser Ser Ser Ser Pro Pro Pro Pro Thr Thr Thr Thr Ala Ala Ala Ala
Tyr Tyr Stop Stop His His Gln Gln Asn Asn Lys Lys Asp Asp Glu Glu
Cys Cys Stop Trp Arg Arg Arg Arg Ser Ser Arg Arg Gly Gly Gly Gly
U C A G U C A G U C A G U C A G
parte di queste si legano a specifiche sequenze di DNA, chiamate elementi di regolazione, sia per attivare che per reprimere la trascrizione. Le proteine che regolano il gene sono espresse in piccola quantità in ciascuna cellula e diversi gruppi di proteine sono espressi in differenti tipi di cellule. Analogamente, diverse combinazioni di elementi regolatori sono presenti in ciascun gene per permettere un controllo differenziale della trascrizione del gene. Molti geni nell’uomo hanno più di 20 elementi regolatori, di cui alcuni si legano ad attivatori della trascrizione, mentre altri si legano a repressori della trascrizione. Infine, il bilanciamento tra attivatori e repressori della trascrizione determina la velocità di trascrizione, la quale può differire di un fattore superiore a 106 tra quei geni che sono espressi e quelli che vengono repressi. La maggior parte degli elementi di regolazione è localizzata ad una certa distanza dal promotore (i.e. fino ad alcune migliaia di basi nucleotidiche). Questi elementi distanti di regolazione vengono avvicinati al promotore attraverso il ripiegamento del DNA, permettendone così il controllo dell’attività. In sintesi, la combinazione degli elementi di regolazione con le proteine di regolazione del gene che vengono espresse, determina dove e quando un gene viene trascritto. Sebbene la forma predominante della regolazione dell’espressione genica sia il controllo della trascrizione, anche i controlli post-trascrizionali svolgono per molti geni un ruolo cruciale.
TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE I progressi nella tecnologia del DNA ricombinante che hanno avuto inizio negli anni ’70, hanno ampiamente facilitato lo studio del genoma umano. Nei laboratori di biologia molecolare è diventata una pratica routinaria l’asportazione di specifiche regioni del DNA per produrne copie illimitate e per determinarne la sequenza nucleotidica. Inoltre, geni isolati possono essere alterati (manipolati) e ritrasferiti all’interno di cellule in coltura o all’interno di cellule germinali di un animale o di una pianta, cosicché il gene alterato possa essere trasmesso come una parte del genoma dell’organismo. Gli aspetti più importanti della tecnologia del DNA ricombinante riguardano la capacità di tagliare il DNA in un punto specifico tramite nucleasi di restrizione, di amplificarne e determinarne rapidamente le sequenze nucleotidiche, di clonarne un frammento e di crearne una nuova sequenza54.
Nucleasi di restrizione Le nucleasi di restrizione sono enzimi di origine batterica che tagliano la doppia elica di DNA nel punto di una sequenza specifica lunga da quattro a otto nucleotidi. Sono state isolate da diverse specie batteriche più di 400 nucleasi di restrizione e sono state individuate più di 100 diverse sequenze specifiche. Gli enzimi di restrizione proteggono la cellula batterica da DNA estranei, poiché il DNA nativo è protetto dal clivaggio attraverso la metilazione di nucleotidi vulnerabili.
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Gli enzimi di restrizione più comunemente usati riconoscono una sequenza palindromica di sei basi appaiate, quale ad esempio GAATTC. Ogni nucleasi di restrizione taglia la molecola di DNA in una serie di frammenti specifici. Questi frammenti hanno sia un terminale di coesione che un terminale smusso, a seconda della nucleasi di restrizione, e possono quindi essere riattaccati ad altri frammenti di DNA che abbiano lo stesso terminale di coesione (Fig. 2-6, in alto). Attraverso l’utilizzo di una combinazione di diversi enzimi di restrizione si può creare una mappatura delle zone di restrizione di ogni DNA, facilitando l’isolamento di singoli geni. Le nucleasi di restrizione sono state anche usate nella manipolazione di singoli geni.
Polymerase chain reaction Una tecnica ingegnosa per amplificare rapidamente il segmento di una sequenza di DNA in vitro è stato messo a punto nel 1985 da Saiki e collaboratori55. Questo metodo, chiamato polymerase chain reaction (PCR), è in grado di amplificare enzimaticamente un segmento di DNA un bilione di volte62. La tecnica di PCR è resa possibile dalla disponibilità di DNA polimerasi batteriche purificate termostabili e dalla possibilità di sintetizzare piccoli segmenti di DNA (oligonucleotidi). Il principio della tecnica di PCR è illustrato nel pannello in basso della Figura 2-6. Per amplificare un segmento di DNA devono essere sintetizzati due oligonucleotidi a singola catena, o primer, ciascuno progettato per essere complementare ad una catena della doppia elica di DNA e per disporsi sul lato opposto della regione che deve essere amplificata. La miscela reattiva della PCR è costituita da una sequenza a doppia catena di DNA (lo stampo), da due oligonucleotidi di DNA primer, da una DNA polimerasi termostabile e da quattro tipi di desossinucleotidi trifosfati. Ogni ciclo di amplificazione è organizzato in tre passaggi controllati dalla temperatura. Inizialmente, la miscela reattiva è brevemente riscaldata a 94° C al fine di separare in due catene singole la struttura a doppia elica dello stampo di DNA. Successivamente, la miscela reattiva è raffreddata a meno di 55° C, così che si ibridizzino i due primer di DNA con le loro sequenze complementari su ciascuna delle due catene di DNA stampo. Infine la reazione è nuovamente riscaldata a 72° C per permettere la sintesi del DNA a valle di ciascun primer. Ogni ciclo di reazioni di PCR richiede appena 5 minuti e dà luogo ad una duplicazione delle molecole a doppia elica di DNA, che servono da stampo alle successive reazioni. Dopo appena 32 cicli vengono prodotte più di un bilione di copie del segmento di DNA desiderato. La tecnica di PCR non è solo estremamente potente, ma è anche la tecnica più sensibile per individuare una singola molecola di DNA o RNA in un campione. Le molecole di RNA per essere individuate devono prima essere trascritte nella loro sequenza complementare di DNA usando l’enzima trascrittasi inversa. Il numero delle ricerche e delle applicazioni cliniche che utilizzano la PCR sono in continua crescita50. Nei laboratori di biologia molecolare la PCR è stata usata per la clonazione diretta del DNA, per la mutagenesi in vitro, per la manipolazione del DNA, per l’analisi delle variazioni delle sequenze alleliche e per lo studio delle sequenze del DNA. Le tecniche di PCR hanno anche molte applicazioni cliniche, inclusa la diagnosi di malattie genetiche, la ricerca di agenti infettivi e le mappature genetiche a scopo forense.
Mappatura delle sequenze di DNA Il DNA codifica informazioni per la sintesi delle proteine e in ultima analisi per il fenotipo di un essere umano. Ogni singolo gene può essere costituito da più di 3.000 basi nucleotidiche. L’identificazione di sequenze nucleotidiche di un frammento di DNA è stata resa possibile grazie allo sviluppo di tecniche rapide che si giovano della capacità di separare le molecole di DNA di diverse lunghezze, persino quelle che differiscono solo di un singolo nucleotide. Attualmente il metodo standard per mappare le sequenze di DNA è basato su un sistema enzimatico che ne richiede la sintesi in vitro. Questo metodo è veloce e può essere automatizzato per permettere la mappatura delle sequenze di ampi segmenti di DNA. Usando queste tecniche è possibile determinare i confini di un gene e la sequenza aminoacidica della proteina che esso codifica. Le tecniche di mappatura hanno permesso l’identificazione e la sintesi in vitro di importanti proteine, quali ad esempio l’insulina, l’interferone, l’emoglobina e gli ormoni della crescita.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Amplificazione del DNA ricombinante attraverso la clonazione batterica Clivaggio con enzimi di restrizione
Estremità adesive Legame
DNA genomico
Vettore plasmidico Molecola di DNA ricombinante Incorporazione del frammento Amplificazione delle molecole di di DNA nel DNA plasmidico DNA ricombinante nei batteri
Amplificazione del DNA attraverso la PCR
Calore
Ciclo 3
Separazione dei frammenti
Primers
Primers
Ciclo 2
Separazione dei frammenti
Sequenza da amplificare
Separazione dei frammenti
Ciclo 1
Calore
Calore
Clonazione del DNA Le tecniche di clonazione del DNA permettono l’identificazione all’interno del genoma umano di un particolare gene. Per prima cosa i frammenti di DNA sono ottenuti attraverso la digestione dell’intero contenuto di DNA di una cellula per mezzo di una nucleasi di restrizione. I frammenti di DNA vengono uniti ad un elemento genetico autoreplicante (un virus o un plasmide), che viene anch’esso digerito con la stessa nucleasi di restrizione. I virus o i plasmidi sono piccole molecole circolari di DNA presenti in natura e che possono replicarsi rapidamente se vengono introdotti in una cellula batterica, divenendo così dei vettori estremamente utili per la propagazione di un segmento di DNA. Una volta inseriti in un virus o in un plasmide, i frammenti di DNA vengono introdotti in cellule batteriche che sono state rese transitoriamente permeabili al DNA stesso. Queste cellule, che vengono così transfettate, sono in grado di produrre numerose copie di virus o plasmidi contenenti il frammento di DNA. Usando questo metodo può essere creata una serie di plasmidi batterici contenenti l’intero genoma umano e questa biblioteca di DNA può essere utilizzata per identificare geni di particolare interesse.
Manipolazione del DNA Una delle più importanti conseguenze della tecnologia del DNA ricombinante è la capacità di generare attraverso la manipolazione del DNA nuove molecole di una sequenza qualsiasi. Nuove molecole di DNA possono essere sintetizzate sia attraverso il metodo della PCR
Figura 2-6. Amplificazione del DNA ricombinante e amplificazione per mezzo della polymerase chain reaction. In alto, il segmento di DNA che deve essere amplificato è separato dal DNA che lo circonda attraverso il clivaggio con un enzima di restrizione. I tagli enzimatici producono spesso estremità sfalsate o adesive. Nell’esempio mostrato, l’enzima di restrizione EcoRI riconosce la sequenza GAATTC e taglia ogni sequenza tra la G (guanina) e la A (adenina); le due catene di DNA genomico sono mostrate in nero (C indica la citosina e T la timina). Lo stesso enzima di restrizione taglia il plasmide circolare di DNA (grigio) da un lato solo, generando estremità adesive che sono complementari alle estremità adesive del frammento di DNA genomico. Il DNA genomico tagliato e ciò che resta del plasmide, quando vengono mischiati in presenza di un enzima ligasi, formano giunture lisce su ciascun lato della giunzione tra il plasmide e il DNA genomico. Questa nuova molecola – il DNA ricombinante – è inoculato in batteri che replicano il plasmide crescendo in coltura. In basso, la sequenza di DNA che deve essere amplificata è selezionata attraverso le sequenze di innesco (primers), che sono corti oligonucleotidi sintetici che corrispondono alle sequenze adiacenti del DNA da amplificare. Dopo che un eccesso di primers è stato aggiunto al DNA, insieme a DNA polimerasi termostabili, le catene del DNA genomico e dei primers vengono separate con il calore e lasciate raffreddare. Una polimerasi termostabile allunga i primers su ciascuna sequenza, generando quindi due nuove molecole di DNA a doppia catena identiche e raddoppiando il numero di frammenti di DNA. Ogni ciclo richiede soltanto pochi minuti e raddoppia il numero di copie del frammento di DNA originario. (Da Rosenthal N. Tools of the trade-recombinant DNA. N Engl J Med 331:316, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
che utilizzando sintetizzatori automatici di oligonucleotidi. La PCR può essere usata per amplificare qualsiasi segmento noto del genoma umano e per modificare le sue due estremità. I sintetizzatori automatici di oligonucleotidi consentono la rapida produzione di molecole di DNA fino ad un massimo di circa 100 nucleotidi di lunghezza. La sequenza delle molecole sintetiche di DNA così ottenute è interamente determinata dallo sperimentatore. Molecole di DNA più grandi possono essere generate attraverso la combinazione di due o più molecole di DNA che abbiano estremità complementari coesive ottenute per digestione con gli enzimi di restrizione. Un’importante applicazione della manipolazione del DNA è costituita dalla sintesi di grandi quantità di proteine cellulari per applicazioni mediche. Molte proteine cellulari vengono prodotte in piccoli quantitativi dalle cellule umane, rendendone difficile la purificazione e lo studio. Tuttavia, con la manipolazione del DNA è possibile inserire un gene umano in un vettore di espressione, manipolato al fine di contenere un promotore altamente attivo. Quando il vettore transfetta cellule di batteri, lieviti, insetti o mammiferi dà inizio alla produzione di grossi quantitativi del mRNA del gene umano, con la conseguente produzione di grandi quantità della proteina. Usando questi vettori di espressione è possibile produrre una singola proteina che incida dall’1 al 10% sulla produzione proteica della cellula. La proteina può così essere facilmente purificata e utilizzata per studi scientifici o applicazioni cliniche. Le proteine utili in campo medico, quali l’insulina umana, l’ormone della crescita, l’interferone e gli antigeni virali per i vaccini, sono state ottenute attraverso vettori di espressione manipolati per contenere questi particolari geni.
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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Le tecniche di manipolazione del DNA sono anche importanti per risolvere problemi di biologia cellulare. Una delle sfide fondamentali della biologia cellulare è quella di identificare le funzioni biologiche di una proteina prodotta da un gene. Usando tecniche di ingegneria genetica è possibile alterare la sequenza codificante di un gene con il risultato di alterare le proprietà funzionali della proteina da lui prodotta. Anche la regione di regolazione di un gene può essere alterata, portando ad un comportamento alterato della sua espressione in una cellula. La sequenza codificante di un gene può essere modificata in modo così fine che la proteina codificata abbia soltanto poche alterazioni nella sua sequenza aminoacidica. Il gene così modificato viene quindi inserito in un vettore di espressione e transfettato in un tipo di cellula adatto per poter esaminare la funzione della proteina ridisegnata. Usando questa strategia si può analizzare quali porzioni della proteina sono importanti per i processi fondamentali quali la conformazione tridimensionale, l’attività enzimatica e l’interazione di legame tra proteine.
Animali transgenici Il test definitivo per comprendere la funzione di un gene è sia (1) sovraesprimere il gene in un organismo per vedere quale effetto esso abbia, sia (2) eliminarlo dal genoma e valutarne le conseguenze, ma è molto più semplice sovraesprimere un particolare gene che non eliminarlo dal genoma di un organismo71. Per sovraesprimere un gene, il frammento di DNA che codifica per quel gene, o il transgene, deve essere costruito usando tecniche di DNA ricombinante24, 62. Il frammento di DNA deve contenere tutte le componenti necessarie per un’espressione efficiente del gene, inclusi un promotore e una regione di regolazione che ne guidi la trascrizione. Il tipo di promotore utilizzato è in grado di determinare se il transgene viene espresso in vari tessuti oppure in un tessuto specifico dell’animale transgenico. Per esempio, un’espressione selettiva degli acini pancreatici può essere ottenuta inserendo il promotore 5’ dell’amilasi a monte della sequenza che codifica il transgene. I frammenti di DNA del transgene vengono quindi introdotti nel pronucleo maschile di un uovo fertilizzato, usando tecniche di micro-iniezione. Tipicamente dal 2 al 6% degli embrioni così iniettati avranno il transgene integrato nel loro DNA germinale. Gli animali sono poi selezionati per la presenza del transgene. L’analisi degli animali transgenici ha portato ad importanti intuizioni sulla funzione di molti geni umani ed ha fornito modelli animali per le malattie umane. Ad esempio, animali transgenici manipolati per sovraesprimere una forma mutante del gene per il precursore della proteina beta-amiloide (il gene APP) sviluppano modificazioni neuropatologiche simili a quelle dei pazienti con malattia di Alzheimer. Questo modello transgenico non solo conferma il ruolo del gene APP nello sviluppo della malattia di Alzheimer, ma è anche un modello per la sperimentazione di metodi di prevenzione o trattamento di questa malattia. Uno dei maggiori svantaggi nell’uso degli animali transgenici è che essi mostrano soltanto gli effetti principali del transgene in quanto conservano due copie normali del gene nel loro genoma. Perciò è estremamente utile produrre animali che non esprimano entrambe le copie di un particolare gene35. Questi animali knock-out sono molto più difficili da sviluppare rispetto agli animali transgenici e richiedono tecniche di gene-targeting. Per asportare un gene è importante modificare quel gene particolare manipolando il DNA per creare un gene non funzionante. Il gene così alterato è inserito in un vettore e quindi in linee di cellule germinali. Anche se la maggior parte dei geni mutati è inserita a caso in uno dei cromosomi, raramente un gene mutato rimpiazza una delle due copie di gene normale attraverso una ricombinazione omologa. Le cellule germinali con una copia di gene normale ed una copia di gene mutato danno origine ad animali eterozigoti. Una volta generati, i maschi e le femmine eterozigoti possono essere allevati per produrre animali che siano omozigoti per il gene mutato. Gli animali knock-out così ottenuti possono essere studiati per determinare quale funzione cellulare sia alterata rispetto agli animali normali, identificando quindi la funzione biologica di un particolare gene. La capacità di produrre animali knock-out che manchino di un dato gene ha grandemente facilitato gli studi sulle funzioni di specifici geni di mammifero.
TRASDUZIONE CELLULARE DEL SEGNALE Il corpo umano è composto da bilioni di cellule che devono essere coordinate per formare specifici tessuti. Sia le cellule vicine che quelle distanti influenzano il comportamento delle altre cellule attraverso meccanismi di segnalazione intercellulari. Se una trasduzione del segnale cellulare normale assicura la salute all’essere umano, una trasduzione anormale può causare malattie, quali il cancro. Attraverso efficaci tecniche molecolari, i sofisticati meccanismi di trasduzione usati dalle cellule di mammifero vengono compresi sempre meglio. Questa sezione tratta i princìpi generali della trasduzione del segnale ed esamina i meccanismi di trasduzione delle due principali famiglie di recettori proteici della superficie cellulare44.
Ligandi e recettori Le cellule comunicano le une con le altre attraverso la secrezione di numerose molecole, incluse proteine, piccoli peptidi, aminoacidi, nucleotidi, steroidi, derivati degli acidi grassi e persino gas disciolti, quali l’ossido di azoto e il monossido di carbonio. Una volta che queste molecole di trasduzione vengono sintetizzate e rilasciate da una cellula, possono agire sulla cellula che produce il segnale (trasduzione autocrina), colpire cellule adiacenti (trasduzione paracrina), o entrare nella circolazione sistemica e agire a distanza su cellule bersaglio (trasduzione endocrina). Queste molecole per la trasmissione del segnale, chiamate anche ligandi, si legano a specifiche proteine, chiamate recettori, espressi sia sulla membrana cellulare che nel citoplasma delle cellule bersaglio. Nel momento in cui il ligando si lega, il recettore si attiva e dà origine ad una cascata di segnali intracellulari che alterano il comportamento della cellula. Ogni cellula umana è esposta a centinaia di diversi segnali che le giungono dall’ambiente circostante, ma è geneticamente programmata per rispondere solo a specifici tipi di segnali. Le cellule possono rispondere a un tipo di segnale replicandosi, ad un altro tipo di segnale differenziandosi, e ad un altro ancora con la morte della cellula. Inoltre, diverse cellule possono rispondere allo stesso tipo di segnale con diverse attività biologiche. La maggior parte dei segnali extracellulari è mediata da molecole idrofile che si legano ai recettori presenti sulla superficie delle cellule bersaglio. I recettori cellulari di superficie sono suddivisi in tre classi in base al meccanismo di trasduzione usato per propagare i segnali a livello intracellulare. I recettori accoppiati a canali ionici sono coinvolti nella trasmissione rapida dei segnali sinaptici tra cellule eccitabili elettricamente. Questi recettori formano canali ionici con un cancello che si apre o si chiude rapidamente in risposta ai neurotrasmettitori. I recettori accoppiati a proteina G regolano l’attività di altre proteine di membrana attraverso una proteina di regolazione che lega la guanosina trifosfata, chiamata appunto proteina G49. I recettori accoppiati ad enzimi possono agire sia direttamente come enzimi o essere associati a degli enzimi21, 46. La maggior parte di questi recettori è costituita da proteinchinasi o accoppiata a proteinchinasi che fosforilano specifiche proteine nella cellula. Alcuni segnali extracellulari sono costituiti da piccole molecole idrofobiche, quali ad esempio gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei, i retinoidi e le vitamine. Essi comunicano con le cellule bersaglio diffondendo attraverso la membrana plasmatica e legandosi a proteine intracellulari che fungono da recettore. Questi recettori citoplasmatici sono simili nella struttura e costituiscono la super-famiglia dei recettori intracellulari. Quando vengono attivati dal ligando, i recettori intracellulari penetrano nel nucleo, si legano a specifiche sequenze del DNA e regolano la trascrizione di un gene adiacente. Alcuni gas disciolti, quali l’ossido di azoto e il monossido di carbonio fungono da segnali locali diffondendo attraverso la membrana plasmatica e attivando enzimi intracellulari all’interno delle cellule bersaglio. In particolare l’ossido di azoto si lega e attiva l’enzima guanilato ciclasi, portando alla produzione di un mediatore intracellulare noto come guanosin-monofosfato ciclico.
Recettori accoppiati a proteina G I recettori accoppiati alla proteina G sono la famiglia più numerosa di recettori cellulari di superficie e mediano le risposte cellulari ad un ampio spettro di molecole di segnale, inclusi gli ormoni, i neurotra-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Recettore accoppiato a proteina G
Citoplasma
AC
cAMP
PLC
PKC
[Ca2+]
PKA Figura 2-7. Sequenza di trasmissione del segnale dei recettori accoppiati a proteina G. I recettori accoppiati alla proteina G sono proteine con sette domini transmembrana che vengono attivati dal legame con un ligando. I recettori attivati iniziano una cascata di eventi che conducono all’amplificazione del segnale originale. Il recettore attiva una proteina G trimerica costituita da sub unità α, β, e γ. La proteina G può attivare l’adenilatociclasi (AC) per farle formare l’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) oppure la fosfolipasi C (PLC) per farle rilasciare calcio intracellulare. Il cAMP può attivare la proteinchinasi A (PKA), mentre la PLC o il calcio intracellulare possono attivare la proteinchinasi C (PKC).
smettitori e i mediatori locali26, 49. Questi recettori includono i recettori β-adrenergici, i recettori α2-adrenergici e i recettori per il glucagone. Hanno tutti una struttura simile, con un dominio intracellulare che si lega a una specifica proteina G trimerica59. Ci sono almeno sei diversi tipi di proteine G trimeriche in base al loro meccanismo di segnalazione intracellulare; ciascuna è composta da tre diverse catene polipeptidiche, chiamate α, β e γ10, 22. Al momento del contatto con il ligando, il recettore accoppiato a proteina G attiva la propria proteina G trimerica (Fig. 2-7) che una volta attivata altera le concentrazioni di una o più molecole di trasmissione del segnale a livello intracellulare, note come secondi messaggeri. I due secondi messaggeri regolati dai recettori accoppiati a proteina G più importanti sono: l’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) e il calcio. Il cAMP è sintetizzato dall’enzima adenilatociclasi e può essere rapidamente degradato dalla cAMP-fosfodiesterasi61. Il calcio intracellulare è stivato nel reticolo endoplasmatico e rilasciato nel citoplasma sotto un preciso stimolo. Alcune proteine G trimeriche possono attivare l’adenilatociclasi, mentre altre ne inibiscono l’attività e possono anche attivare l’enzima fosfolipasi C, che produce le necessarie molecole segnale per attivare il rilascio del calcio dal reticolo endoplasmatico. L’attivazione della fosfolipasi C può essere seguita dall’attivazione della proteinchinasi C che dà inizio ad una cascata di chinasi. I cambiamenti nelle concentrazioni di cAMP o di calcio nella cellula influenzano direttamente l’attività di specifiche chinasi che fosforilano proteine bersaglio. Il risultato finale è l’alterazione dell’attività biologica di queste proteine bersaglio, intesa come risposta biologica specifica alla molecola che inizialmente aveva portato il segnale. Nonostante le differenze nei dettagli della trasmissione del segnale, tutti i recettori accoppiati a proteina G utilizzano una complessa cascata di mediatori intracellulari al fine di amplificare la risposta biologica che segue i segnali extracellulari iniziali.
Recettori accoppiati a enzimi I recettori accoppiati ad enzimi sono una diversa famiglia di proteine transmembrana con una struttura simile. Ogni recettore possiede un dominio extracellulare per ricevere il ligando e un dominio cito-
plasmatico che può possedere un’attività enzimatica intrinseca oppure essere direttamente associato ad un enzima. I recettori accoppiati ad enzimi vengono classificati sulla base del tipo di attività enzimatica utilizzata per la loro trasduzione intracellulare del segnale. Alcuni recettori fungono da guanilatociclasi e generano guanosinmonofosfato ciclico come mediatore intracellulare. Altri fungono da tirosina chinasi o sono associati a proteine che ne hanno la funzione, questi fosforilano specifici residui di tirosina su proteine intracellulari per propagare i segnali. Infine, alcuni recettori associati ad enzimi hanno attività di serina o treonina chinasi e possono fosforilare specifici residui di serina o treonina per trasdurre i segnali. I recettori per i più noti fattori di crescita appartengono alla famiglia dei recettori con tirosina chinasi21,46. Questi includono i recettori per il fattore della crescita dell’epidermide, il fattore della crescita derivato dalle piastrine, il fattore della crescita dei fibroblasti, degli epatociti, dell’insulina, il fattore della crescita insulino simile di tipo-1, il fattore di crescita dell’endotelio vascolare e il fattore di stimolazione delle colonie macrofagiche. Questi recettori per il fattore della crescita svolgono un ruolo fondamentale durante il normale sviluppo e il mantenimento dell’omeostasi dei tessuti. Inoltre, molti dei geni che codificano per le proteine coinvolte nella cascata del segnale intracellulare e che sono attivate da recettori tirosina chinasi sono stati identificati per la prima volta come oncogeni nelle cellule di cancro. La loro attivazione inappropriata causa la proliferazione eccessiva di una cellula. In modo simile ai recettori accoppiati a proteina G, i recettori tirosina chinasi usano una complessa cascata di mediatori intracellulari per propagare e amplificare i segnali iniziali (Fig. 2-8). Quando si forma il legame con il ligando, il recettore con tirosina chinasi forma un dimero che attiva la chinasi. La chinasi attivata del recettore dà inizio ad un sistema intracellulare di ritrasmissione, attraverso la fosforilazione dei residui di tirosina posti sul dominio citoplasmatico del recettore. Successivamente, piccole proteine di segnalazione intracellulare si legano ai residui di fosfotirosina sul recettore, formando un complesso multiproteico di segnalazione dal quale il segnale si propaga fino al nucleo. Le proteine Ras svolgono un ruolo di collegamento cruciale nella cascata del segnale12. Alla loro attivazione, le proteine Ras iniziano una cascata di fosforilazioni a carico della serina e della treonina che convergono su proteinchinasi mitogene attivate. Le proteinchinasi mitogene attivate ritrasmettono i segnali a valle, attraverso la fosforilazione di fattori di trascrizione, portando infine alla regolazione dell’espressione genica. Recettore della tirosina chinasi
Src
Shc
SOS
Ras
citoplasma
GRB2
Raf
MEKK
MEK
SEK
ERK
JNK
Figura 2-8. Sequenza di trasmissione del segnale dei recettori tirosina chinasi. I recettori tirosina chinasi sono singole proteine transmembrana che formano un dimero al legame con il ligando. I recettori attivati si legano a numerose proteine (Src, shc, SOS, GRB2) per formare un complesso multiproteico di segnale. Questo complesso proteico può attivare RAS, che può iniziare numerose cascate di chinasi. Una cascata di chinasi include il Raf, MEK e i membri dell’ERK, mentre un’altra include il MEKK, il SEK e le proteine JNK.
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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Come precedentemente detto, le cellule umane sono in grado di integrare diversi segnali extracellulari e rispondono con comportamenti biologici quali la proliferazione, la differenziazione e la morte cellulare programmata. Le sezioni seguenti trattano dei meccanismi che governano questi importanti processi biologici.
CICLO DI DIVISIONE CELLULARE Il ciclo di divisione cellulare è lo strumento fondamentale attraverso il quale gli organismi si riproducono e la normale omeostasi tissutale viene mantenuta. Il ciclo di divisione cellulare è una sequenza strutturata di complessi processi biologici che viene tradizionalmente suddivisa in quattro fasi distinte (Fig. 2-9). La replicazione del DNA avviene nella fase S (S= synthesis), mentre la divisione nucleare e la fissione cellulare avvengono nella fase mitotica, o fase M. Gli intervalli tra queste due fasi sono chiamati fase G1 e G2 (G= gap). Dopo la divisione, le cellule che entrano nella fase G sono in grado di ricevere segnali extracellulari e di determinare se procedere alla replicazione del DNA oppure uscire dal ciclo. Questa sezione esamina le proteine che regolano la progressione attraverso ciascuna fase del ciclo cellulare e di come esse agiscano su specifici punti di controllo di tale ciclo. In seguito, sono trattate quelle proteine del ciclo cellulare che sono mutate o mancanti nei tumori umani.
Ciclo di divisione cellulare regolato da: ciclina, Cdk e CKI La progressione del ciclo cellulare dei mammiferi attraverso queste specifiche fasi è regolata in modo sequenziale dall’attivazione e inattivazione di una famiglia di proteine di regolazione altamente costanti: le chinasi ciclina dipendenti (Cdk)39, 43, 47. L’attivazione di una Cdk richiede il legame di una proteina di regolazione (la ciclina) ed è controllata da fosforilazioni sia positive che negative33, 40, 72. Le attività delle Cdk sono inibite da specifiche proteine inibitorie (CKI)18, 57, 58 . Il complesso attivato ciclina-Cdk è coinvolto nella fosforilazione di altre proteine di regolazione del ciclo cellulare. Le cicline sono classificate in base alle loro somiglianze strutturali. Ogni ciclina mostra uno specifico comportamento di espressione per ciascuna fase del ciclo cellulare. Al contrario le proteine Cdk sono espresse lungo tutto il ciclo cellulare. Le cicline, le Cdk e le CKI costituiscono le unità fondamentali di regolazione del ciclo cellulare.
pRb defosforilazione Ciclina A,B + CDK1
M G2 G1
Ciclina D’s + CDK4,6
S
Ciclina A + CDK2
pRb defosforilazione Ciclina E + CDK2
Figura 2-9. Meccanismi che regolano la progressione del ciclo cellulare dei mammiferi. Il ciclo cellulare è costituito da quattro fasi: fase G1 (primo intervallo), fase S (sintesi del DNA), fase G2 (secondo intervallo) e fase M (mitosi). La progressione attraverso il ciclo cellulare è regolata da famiglie di proteine altamente costanti di serina/treonina proteinchinasi che sono costituite da una subunità di regolazione (le cicline) e da una subunità catalitica (le chinasi ciclina dipendenti [CDKs]). La progressione del ciclo cellulare può essere inibita da una classe di regolatori chiamati inibitori della ciclina chinasi e dalla fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRb).
Punti di controllo del ciclo cellulare Nelle cellule in proliferazione, la progressione del ciclo cellulare è regolata in due punti chiave di controllo, le transizioni G/S e G2/M. La progressione dalla fase precoce a quella media di G1 dipende dalla Cdk4 e dalla Cdk6, che sono attivate dall’associazione con una delle cicline di tipo D: D1, D2, D3. La progressione attraverso la fase tardiva di G1 e nella fase S, richiedono l’attivazione della Cdk2 che è regolata in modo sequenziale dalle cicline E ed A. La conseguente attivazione della Cdk1 (cdc2) da parte della ciclina B è essenziale per la transizione da G2 alla fase M. Ci sono due famiglie di proteine Cdk inibitorie: la famiglia CIP/KIP e la famiglia INK. Le quattro proteine INK conosciute (p15INK4B, p16INK4A, p18INK4C e p19INK4D) si legano selettivamente e inibiscono le Cdk4 e Cdk6 e sono espresse con un comportamento tessutospecifico. I tre membri della famiglia CIP/KIP (p21CIP1, p27KIP1 e p57KIP2) condividono un dominio terminale aminoacidico costante che è sufficiente sia per legarsi ai complessi ciclina-Cdk che per inibire l’attività delle chinasi Cdk associate. Ogni proteina CIP/KIP è in grado di inibire tutte le Cdk conosciute. Uno dei bersagli chiave delle Cdk nella fase G1 è la proteina di soppressione del retinoblastoma (pRb), che appartiene alla famiglia delle proteine RB (pRb, p107, p130)60. Nella loro forma ipofosforilata queste proteine possono sequestrare fattori di trascrizione che regolano il ciclo cellulare, inclusi gli eterodimeri delle famiglie E2F e DP19. La fosforilazione della pRb, prima attraverso chinasi ciclina D dipendenti, quindi attraverso la ciclina E/Cdk2 nel corso della tarda fase G1, causa il rilascio di E2F/DP e la conseguente attivazione dei geni che partecipano all’ingresso nella fase S48.
Oncogeni e geni oncosoppressori Questi geni che codificano per proteine di regolazione del ciclo cellulare sono spesso bersagli di mutazioni durante le trasformazioni neoplastiche. Se il gene mutato causa il cancro, viene definito un oncogene e la sua controparte normale è chiamato proto-oncogene. Sono stati identificati molti proto-oncogeni che sono tipicamente coinvolti nella ritrasmissione di segnali stimolatori dai recettori dei fattori di crescita al nucleo. Essi includono la proteina di trasduzione intracellulare Ras, come anche la proteina di regolazione del ciclo cellulare ciclina D1. La mutazione di una singola copia di un protooncogene è sufficiente per provocare un aumento della proliferazione cellulare, una delle caratteristiche del cancro. Numerosi geni che codificano proteine antiproliferative come la pRb, la p15 e la p16 controllano negativamente il ciclo di divisione cellulare. Questi geni sono spesso definiti come geni oncosoppressori poiché essi prevengono una proliferazione cellulare eccessiva e incontrollata. Questi geni sono inattivati in alcune forme di tumore causando la perdita del controllo proliferativo. Tuttavia, al contrario dei proto-oncogeni entrambe le copie di un gene oncosoppressore devono essere mancanti o inattivate perché avvenga una trasformazione maligna.
APOPTOSI La proliferazione cellulare deve essere bilanciata da un processo appropriato di morte cellulare affinché sia mantenuta l’omeostasi dei tessuti. La morte cellulare fisiologica è un percorso genetico programmato e viene definito apoptosi. L’apoptosi è stata associata a numerose funzioni fisiologiche incluso il rimodellamento dei tessuti nel corso dello sviluppo, la rimozione di cellule senescenti e di cellule con un danno genetico impossibile da riparare e il mantenimento dell’omeostasi tissutale. Questa sezione tratta le caratteristiche biologiche e morfologiche dell’apoptosi e il meccanismo molecolare che la controlla.
Caratteristiche biochimiche e morfologiche dell’apoptosi L’apoptosi è un processo fisiologico di eliminazione cellulare in contrasto con un’altra forma di morte cellulare, chiamata necrosi. La necrosi è un tipo di morte cellulare passiva adenosina trifosfato indipendente, che richiede un danno acuto non fisiologico (i.e. l’ischemia, il danno meccanico e le tossine) e che causa la distruzione delle membrane citoplasmatica e degli organelli con il conseguente rigonfiamento della cel-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
lula e la sua lisi1, 51, 70. La lisi delle cellule necrotiche libera il contenuto del citoplasma e degli organelli nell’ambiente extra-cellulare, causando infiammazione con necrosi e distruzione del tessuto limitrofo. Al contrario, l’apoptosi è una forma di morte cellulare che viene programmata geneticamente, altamente regolamentata e che utilizza energia. Le cellule apoptotiche vanno incontro alla seguente sequenza di eventi morfologici e biochimici: 1. Nella fase iniziale dell’apoptosi, le cellule mostrano un citoplasma contratto e si staccano dalle cellule limitrofe. Una delle caratteristiche biochimiche precoci delle cellule apoptotiche è l’esternalizzazione di residui di fosfatidil-serina sulla membrana plasmatica. È stato proposto che questi intermediatori della trasmissione del segnale possano essere coinvolti nell’allertare le cellule vicine dell’avvenimento apoptotico. 2. Gli eventi della fase intermedia includono la condensazione della cromatina con nuclei a forma di falce di luna e conseguente frammentazione nucleare. Durante questa fase, l’attivazione delle endonucleasi causa la frammentazione del DNA in tratti internucleosomiali della lunghezza di 180-200 coppie di basi. 3. Nell’ultima fase dell’apoptosi le cellule iniziano a frammentarsi in vescicole separate, delimitate da membrana cellulare, chiamate corpi apoptotici, che sono quindi fagocitati dalle cellule limitrofe e dai macrofagi senza l’induzione di una risposta infiammatoria. Il meccanismo molecolare che regola l’apoptosi può essere suddiviso in tre parti (Fig. 2-10): (1) trasmissione del segnale apoptotico attraverso uno stimolo, (2) regolazione attraverso i fattori pro- e antiapoptotici, (3) attivazione dei processi di distruzione cellulare (i.e. la morte). Questi eventi molecolari danno luogo alle caratteristiche biochimiche e morfologiche della cellula apoptotica.
Stimoli apoptotici Molti stimoli attivano il processo di apoptosi (Fig. 2-10), questi includono un danno al DNA attraverso radiazioni ionizzanti, la privazione di fattori della crescita e di sostanze nutritive, l’attivazione di alcuni recettori per la morte cellulare (ad es. il recettore Fas [FasR] e il recettore per il tumor necrosis factor [TNF-R1]), perturbazioni metaboliche o del ciclo cellulare, lo stress ossidativo e numerose sostanze chemio-
Stimoli
Formazione dei radicali liberi
Attivazione del recettore Radiazioni per l’apoptosi ionizzanti
Arresto dei fattori di crescita
Regolatori
Antiapoptotici Bcl-2 Bcl-XL
Proapoptotici Bax Bad Bak Bcl-Xs
Esecuzione
Le caspasi o, cisteina aspartato proteasi, sono proteine che si sono mantenute nel corso dell’evoluzione e che per la prima volta sono state rico-
Chemioterapia antimetaboliti
Attivazione delle transglutaminasi
Attivazione delle caspasi
Attivazione delle transglutaminasi
Attivazione delle caspasi
Bersagli nucleari PARP Lamine Rb DNA-PKCs MDM2
morfologiche
Cisteina aspartato proteasi
Attivazione del p53
Ciclo di amplificazione
Caratteristiche
terapeutiche1, 5, 30, 64. I sensori per la trasmissione del segnale che riconoscono questi stimoli all’inizio della sequenza apoptotica sono costituiti da recettori di superficie che richiedono il legame con un ligando o da sensori intracellulari che rivelano la perdita di un ambiente vantaggioso per la sopravvivenza o un danno irreparabile. La famiglia dei recettori per il fattore della crescita delle cellule nervose e del tumor necrosis factor (NGF/TNF) è il tipico esempio di sensori basati su recettori di membrana e include i recettori FasR e TNF-R17, 42. FasR è una proteina di 45-kD espressa sulla superficie delle cellule T attivate, degli epatociti e degli enterociti. La si può ritrovare espressa in tessuti quali il fegato, il cuore, il polmone, il rene e il piccolo intestino. Approfonditi studi, usando come modello le cellule T, hanno rivelato la successione di eventi che seguono l’attivazione recettoriale. Il legame con il recettore di un particolare ligando attiva il segnale per la morte della cellula causando un cambiamento nella conformazione della regione intracellulare del recettore stesso. Questo cambiamento nella struttura proteica consente il legame di proteine adattatrici citoplasmatiche. Questi complessi proteici recettore-adattatore, quali il dominio apoptotico attivato del recettore Fas, catalizzano l’attivazione a cascata di proteasi coinvolte nella fase di esecuzione dell’apoptosi. Tra i sensori per i segnali intracellulari vi è il gene oncosoppressore p53. L’identificazione di un danno al DNA avvia l’attività funzionale del p53 causando l’arresto del ciclo cellulare nella fase G1, per permettere la riparazione del DNA; tuttavia, un danno irreparabile condanna la cellula alla morte per apoptosi8, 56. Questa differenza funzionale può essere una conseguenza dei livelli di espressione intracellulare del p53. Infine, la mancanza di alcuni fattori di sopravvivenza causa la diminuzione di segnali citoplasmatici dai recettori di superficie, come il recettore per l’IL-2 sulle cellule T attivate. Questa perdita di segnali esogeni di sopravvivenza causa l’attivazione del programma endogeno di morte cellulare. Analoghi risultati sono stati riscontrati con la rimozione del fattore della crescita dal siero o con il blocco dei suoi recettori, entrambi fenomeni che causano l’apoptosi. Indipendentemente dai numerosi diversi segnali e sensori coinvolti nell’attivazione dell’apoptosi ciascuna di queste sequenze converge ad attivare un processo centrale comune di distruzione, la cascata della caspasi.
Bersagli citoplasmatici Attivazione del DFF PKCs Fosfolipasi A2 Fodrina Actina
Contrazione del citoplasma Condensazione della cromatina Frammentazione del DNA Collasso nucleare Formazione dei corpi apoptotici
Morte celllulare per apoptosi
Figura 2-10. La sequenza apoptotica della morte cellulare. I meccanismi molecolari coinvolti nell’apoptosi sono divisi in tre parti: (1) Gli stimoli della sequenza apoptotica includono un danno al DNA per mezzo di radiazioni ionizzanti o di agenti chemioterapici (attivazione del p53), l’attivazione dei recettori per la morte cellulare quali il Fas e il TNF-α, la formazione di radicali liberi o la cessazione della trasmissione di segnali dei fattori di crescita. (2) La progressione di questi stimoli verso l’esecuzione della sequenza centrale è regolata sia positivamente che negativamente attraverso l’espressione delle proteine della famiglia Bcl-2. (3) La fase di esecuzione dell’apoptosi richiede l’attivazione di una famiglia di proteasi evolutivamente conservate chiamate caspasi. L’attivazione delle caspasi ha come bersaglio l’attivazione o distruzione di numerose proteine nucleari e citoplasmatiche cui seguono le caratteristiche morfologiche e biochimiche dell’apoptosi. (Da Papaconstantinou HT, Ko TC: Cell cycle and apoptosis regulation in GI cancers. In Evers BM [ed]: Molecular Mechanisms in Gastrointestinal Cancer. Austin, Landes RG, 1999, p. 59, per gentile concessione).
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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
nosciute come il prodotto del gene ced-3 del nematode Caenorhabditis elegans11, 65. La sequenza di Ced-3 mostra un’omologia con l’enzima che converte l’interleuchina 1β (IL-1β) dei mammiferi, che è comunemente nota come caspasi 1. Sono note nei mammiferi 10 caspasi, ognuna delle quali è intimamente coinvolta nel processo biochimico che media la morte apoptotica della cellula. Gli enzimi proteolitici sono sintetizzati come proenzimi inattivi che necessitano di un clivaggio per la loro attivazione. Ogni caspasi attivata svolge funzioni specifiche che possono sovrapporsi con quelle di altre caspasi. Questa ridondanza nella funzione dimostra il significato evolutivo dell’apoptosi. I substrati proteici clivati dalle caspasi attivate svolgono un compito funzionale nelle caratteristiche morfologiche e biochimiche viste nelle cellule apoptotiche. Come indicato nella Figura 2-10 le caspasi attivate distruggono le proteine strutturali e del citoscheletro (α-fodrina e actina), i componenti della struttura nucleare (NuMA e lamine) e i fattori di adesione cellulare (FAK). Questi inducono l’arresto del ciclo cellulare attraverso il clivaggio di Rb, il rilascio citoplasmatico di p53, attraverso il clivaggio della proteina di regolazione double minute 2 (MDM2), con la conseguente traslocazione nucleare e l’attivazione di PKC δ. Gli enzimi che riparano il DNA come la polimerasi (ADPribosio) e il componente da 140-kD del complesso C di replicazione del DNA, vengono inattivati dalla proteolisi eseguita dalla caspasi. Infine, la frammentazione del DNA è indotta dall’attivazione e dalla traslocazione nucleare di una proteina citoplasmatica di 45-kD nota come fattore di frammentazione del DNA (DFF). Anche se non sono note caspasi coinvolte nella ridistribuzione dei residui di fosfatidilserina sulla membrana plasmatica, gli inibitori della caspasi hanno dimostrato di bloccare questo evento. Soprattutto, il risultato finale dell’attivazione delle caspasi è di bloccare la progressione del ciclo cellulare, disabilitare i meccanismi omeostatici e riparativi, iniziare il distacco della cellula dalle strutture dei tessuti circostanti, lo smembramento dei componenti strutturali e segnare la cellula morente per la digestione da parte delle cellule circostanti e dei macrofagi.
La famiglia Bcl-2 Il processo di apoptosi è regolato dall’espressione di alcune proteine intracellulari che appartengono alla famiglia dei geni Bcl-2 (vedi Fig. 210)2,4,13. Bcl-2 è un potente inibitore dell’apoptosi e viene principalmente espresso nei colangiociti, nelle cellule dell’epitelio colico e nelle cellule dei dotti pancreatici. Il preciso meccanismo dell’inibizione apoptotica da parte di Bcl-2 non è noto, ma questa proteina viene ritrovata sulle membrane degli organelli e può funzionare come antiossidante, inibitore delle proteasi, o come chiavistello per prevenire l’ingresso del meccanismo apoptotico nell’organello bersaglio. Altre proteine di questa famiglia includono Bcl-xL, Bcl-xs, Bax, Bak e Bad. Bcl-xL è un altro inibitore dell’apoptosi. Bcl-Xs, Bax, Bak e Bad fungono da regolatori proapoptotici attraverso la dimerizzazione con Bcl-2 e Bcl-xL per mezzo della quale ne inibiscono la funzione. Inoltre, la proteina proapoptotica Bax mostra un’attività tesa a formare canali nelle membrane lipidiche, che viene bloccata da Bcl-2. Sempre più prove suggeriscono che il bilanciamento del rapporto di queste proteine pro- e anti-apoptotiche è importante per segnalare alla cellula se iniziare o inibire l’apoptosi. Il complesso meccanismo molecolare dell’apoptosi, che riguarda la trasmissione del segnale e l’attivazione, la regolazione dello stimolo o dell’inibizione, e in ultimo, l’esecuzione, è un processo con una coreografia molto accurata. Perturbazioni di questo processo in una qualsiasi di queste tre fasi possono causare l’esclusione della cellula dalla sequenza apoptotica. Poiché l’apoptosi è una chiave di regolazione del numero di cellule e, quindi, dell’omeostasi del tessuto è facile capire come una disregolazione dell’apoptosi possa causare malattie.
PROGETTO GENOMA UMANO Una delle sfide scientifiche più eccitanti attualmente in corso riguarda l’identificazione e la mappatura delle sequenze dell’intero genoma umano. Si ritiene che il Progetto Genoma Umano avrà un grande impatto nel campo della medicina, fornendo ai clinici un arsenale senza precedenti di informazioni genetiche che consentirà una migliore comprensione e trattamento di numerose malattie genetiche14. Ad esempio, il Progetto Genoma Umano ha fornito nuove informazioni circa le variazioni genetiche nella popolazione umana identificando varianti di DNA come singoli polimorfismi nucleotidici, che si verificano una volta ogni
circa 300-500 basi all’interno dei tre bilioni di basi del genoma umano69. Si pensa che i singoli polimorfismi nucleotidici servano come marker genetici per identificare geni malati attraverso studi di linkage familiare o grazie alla scoperta di geni coinvolti nelle malattie umane. Questi riscontri possono condurre ad un miglior screening e favorire l’aumento di terapie mediche preventive nella speranza di ridurre lo sviluppo di certe malattie in pazienti nei quali siano state riscontrate condizioni predisponenti. Conoscere le sequenze del DNA umano permetterà agli scienziati di meglio conoscere molte malattie. Con nuove informazioni e nuove tecniche per rivelare i misteri della biologia umana, questa conoscenza accelererà in modo drammatico lo sviluppo di nuove strategie per la diagnosi, la prevenzione, e il trattamento della malattia, non soltanto per i disturbi causati da un singolo gene, ma per le più comuni malattie complesse, quali il diabete, le malattie cardiache e il cancro, per le quali le differenze genetiche possono contribuire al rischio di contrarre la malattia e alla risposta a particolari terapie. Il passaggio dalla genetica alla genomica segna l’evoluzione da una comprensione dei singoli geni e delle loro funzioni individuali ad una comprensione più globale delle azioni di molti geni e del loro controllo sui sistemi biologici. La tecnologia derivata dal lavoro sul Progetto Genoma Umano è disponibile per valutare un gruppo di geni che può cambiare nel tempo o dopo un trattamento (aumentando o diminuendo). Questa tecnologia usa frammenti di DNA noti come “chips” e fornisce uno degli approcci più promettenti per studiare su larga scala le variazioni genetiche, l’espressione genica e per identificare mutazioni. I chips di DNA, detti anche microarrays, consistono normalmente in una sottile lastra di vetro o silicone della dimensione circa di un francobollo sulla quale vengono disposte strisce di acidi nucleici sintetici28, 63. Migliaia di geni possono essere esaminati su un singolo chip di DNA. Esempi clinici dell’uso dei microarrays sono l’identificazione delle variazioni della sequenza dell’HIV, delle mutazioni del gene p53 nel tessuto mammario e dell’espressione dei geni del citocromo P-450. Inoltre, la tecnologia dei microarray è stata utilizzata per paragonare i genomi di specie diverse, per la ricombinazione genetica, per analisi su larga scala del numero e dell’espressione di copie di geni e per l’espressione delle proteine nei tumori. Dato che la tecnologia genomica si sta spostando dai laboratori al campo clinico, nuovi metodi renderanno possibile la lettura delle istruzioni contenute nel DNA di una singola persona. Questa conoscenza potrebbe predire future malattie e mettere in allerta i pazienti e i loro curanti per iniziare strategie di prevenzione. Il Progetto Genoma Umano avrà un impatto importante in tutti i campi della medicina clinica. Tutte le discipline chirurgiche saranno direttamente interessate dalle informazioni acquisite da questo progetto. Questa discussione si focalizza sugli esempi dai quali ci si attende gli sviluppi che influenzeranno maggiormente la pratica clinica.
Trapianti Nonostante i notevoli progressi fatti nei trapianti, nel reperimento degli organi e nell’immunosoppressione, la disponibilità di organi utilizzabili resta un ostacolo significativo. Il livello della domanda di organi e di tessuti non può essere soddisfatto soltanto dalla donazione. Lo xenotrapianto è stato proposto come una possibile soluzione del problema della disponibilità e dell’adeguatezza di organi per i trapianti e numerosi ricercatori hanno valutato la possibilità di usare organi xenotrapiantati. Tuttavia, anche se sono stati riportati successi a breve termine, non ci sono state sopravvivenze a lungo termine usando queste tecniche. I dati ottenuti dal Progetto Genoma Umano potrebbero consentire ai ricercatori nel campo dei trapianti di modificare geneticamente animali per ottenere combinazioni di antigeni umani potenzialmente più specifiche. È stato anticipato che, nel futuro, potrebbero essere sviluppati animali il cui sistema immunitario sia stato modificato per assomigliare in modo più stretto a quello umano, eliminando così la dipendenza dai donatori di organi. Un’altra possibilità per affrontare il problema della donazione di organi è la loro potenziale clonazione. Con la recente clonazione di ovini e bovini, questo punto ha ricevuto una considerevole attenzione. Anche se il tema della clonazione di un intero animale è affascinante, l’area che offre le maggiori speranze ai pazienti che necessitano di trapianto è il campo in crescente sviluppo della biologia delle cellule staminali. Attraverso l’identificazione di cellule staminali di
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
I risultati del Progetto Genoma Umano avranno effetti a lunga scadenza sugli studi diagnostici, sul trattamento e sulla informazione dei pazienti tumorali e dei loro familiari28. Test genetici sono attualmente disponibili per molte patologie, inclusa la malattia di Tay-Sachs e la fibrosi cistica. Sono stati sviluppati nuovi test per scoprire le predisposizioni alla malattia di Alzheimer, al tumore del colon, al tumore della mammella e altre condizioni patologiche. L’identificazione dell’intero genoma umano fornirà un potente strumento senza precedenti per lo screening di gruppi ad alto rischio e della popolazione in generale. Con l’identificazione di determinati gruppi ad alto rischio per lo sviluppo di tumori, i chirurghi giocheranno un ruolo sempre più importante sia nella valutazione genetica che nella terapia. La chirurgia profilattica potrebbe presto diventare più presente come trattamento di prima linea nella lotta contro il cancro. Ad esempio, la scoperta dell’associazione tra le mutazioni del proto-oncogene ret e il carcinoma midollare della tiroide di tipo ereditario, ha permesso ai chirurghi di identificare quei pazienti in cui il tumore midollare della tiroide potrà eventualmente svilupparsi. Lo screening genetico per le mutazioni del proto-oncogene ret nei pazienti con la sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo II permette di effettuare la tiroidectomia profilattica ad uno stadio più precoce della malattia di quanto non permetta lo screening biochimico tradizionale. Altre aree di interesse includono il controllo di pazienti con la poliposi adenomatosa familiare nei quali la tempistica e l’estensione della terapia può essere basata sull’esatta localizzazione delle mutazioni APC. Inoltre, ulteriori esami consentiranno ai ricercatori di meglio determinare altri geni che possono contribuire a questa sindrome. Un altro settore di controversie è quello del trattamento delle pazienti con mutazioni dei geni di suscettibilità per il tumore mammario: BRCA-1 e BRCA-2. Man mano che si renderanno disponibili maggiori informazioni sulle mutazioni di questi geni e sulle implicazioni cliniche di queste mutazioni, verranno modificati di conseguenza i protocolli per la terapia tumorale.
germinale del ricevente e, quindi, venga trasmesso alla generazione successiva. Al contrario, i modelli di terapia genica delle cellule somatiche si fondano sull’introduzione di materiale genetico in cellule che non lo trasmettono successivamente alle cellule germinali. Un ampio spettro di protocolli di terapia genica per le cellule somatiche, creati per trattare ad esempio, malattie causate da un singolo gene, diverse forme tumorali, o l’infezione da HIV, sono attualmente in via di sviluppo ed alcuni sono già in fase di sperimentazione clinica. Gli obiettivi della terapia genica somatica nell’uomo sono in genere uno dei seguenti: (1) riparare o compensare un gene difettoso, (2) stimolare la risposta immunitaria diretta contro un tumore o un agente patogeno, (3) proteggere da trattamenti come la chemioterapia popolazioni di cellule vulnerabili, o (4) eliminare direttamente le cellule tumorali16, 32. Numerose patologie causate da un singolo gene sono candidate per la terapia genica e un certo numero di protocolli è stato approntato. Inoltre, il current thinking si è allargato dal trattamento delle patologie causate da un singolo gene fino ad includere il trattamento dell’AIDS e dell’arteriosclerosi usando tecniche di terapia genica. Anche molti protocolli per il trattamento dei tumori sono sottoposti a valutazioni, in particolare per condizioni altrimenti non trattabili. Le strategie includono l’alterazione delle cellule tumorali o di altre cellule dell’ospite al fine di produrre citochine o altre molecole in grado di alterare la risposta dell’ospite alla neoplasia, l’espressione di antigeni sulle cellule tumorali che inducono una risposta immune dell’ospite, l’inserimento di geni oncosoppressori o di sequenze che rallentino la crescita cellulare, e l’introduzione di geni farmaco-resistenti in cellule normali per favorire chemioterapie più aggressive. Anche se una quantità di esperimenti in vitro ha lasciato intravedere grandi promesse, gli attuali trials in vivo non sono riusciti a eguagliare i risultati in vitro. È stato analizzato un ampio repertorio di vettori basati su virus, con ogni generazione che forniva nuove promesse rispetto a quella precedentemente modificata27. Inizialmente, erano stati usati come vettori i retrovirus, tuttora usati in talune circostanze. Tuttavia, altri potenziali vettori sono costituiti dagli adenovirus, dagli herpes virus, virus vaccinali e altri virus. Sistemi non virali, quali i liposomi, il DNA coniugato a proteine e il DNA coniugato a proteine e a virus difettivi, appaiono anche promettenti31. La sicurezza, il miglioramento del rilascio dei geni in vivo, l’efficienza e la regolazione genica dopo la trasduzione cellulare sono gli aspetti più difficili che devono essere risolti nella progettazione di un vettore. Sebbene la prospettiva della terapia genica possa apparire eccitante ed attraente, questa tecnica è ancora ad uno stadio sperimentale.
Chirurgia pediatrica e fetale
Studio di nuovi farmaci
L’identificazione del genoma umano sarà di aiuto nei test e nello screening diagnostico prenatale. Con l’identificazione di feti ad alto rischio di malattie genetiche il Progetto Genoma Umano aumenterà la ricerca e l’attività nel campo della chirurgia fetale espandendo la conoscenza attuale delle malattie genetiche e il numero di interventi chirurgici fetali, usando non solo le tecniche attuali, ma anche combinando o usando la terapia genica somatica. La manipolazione in utero di difetti genetici identificabili potrebbe in futuro diventare un intervento comune.
Una progettazione di farmaci razionale, basata sulle informazioni provenienti dai campi della genomica e della biologia strutturale, può essere ipotizzata per trattare una quantità di malattie6. Questa tecnica è stata utilizzata per produrre potenti farmaci, molti dei quali sono già in uso o in fase di studio. Ad esempio, una progettazione razionale fondata sui dati cristallografici ha permesso lo sviluppo di nuove classi di agenti anti HIV diretti contro le proteasi dell’HIV. Una volta che siano state identificate le proteine maggiormente responsabili di una malattia e sia stata compresa la loro funzione anormale, i farmaci possono essere progettati in modo da stimolare, inibire, o sostituire tale funzione. L’identificazione delle variazioni del genoma umano potrà infine consentire ai clinici di sottoclassificare le malattie e di adattare le terapie in modo che siano più appropriate per ogni singolo paziente14. Ci potrebbero essere differenze nell’efficacia delle medicine da un paziente a quello successivo e si potrebbero verificare anche reazioni tossiche, che potrebbero essere la conseguenza di fattori dell’ospite geneticamente codificati. Queste osservazioni hanno ampliato il campo della farmacogenomica, che tenta di utilizzare le informazioni che riguardano le variazioni genetiche nei pazienti per prevedere le risposte alle terapie farmacologiche. Oltre ai test genetici, che potranno prevedere la risposta a terapie attualmente disponibili, questi approcci genetici alla prevenzione e alla terapia delle malattie dovrebbero fornire un repertorio sempre maggiore di prodotti genici che verranno usati nello sviluppo di future terapie farmacologiche.
interesse, l’informazione ottenuta dal Progetto Genoma Umano potrebbe permettere agli scienziati di sviluppare tecniche di clonazione d’organo che rivoluzioneranno il campo dei trapianti. Queste cellule pluripotenti hanno la capacità di replicarsi senza limite e di dare origine a molti tipi di tessuti differenziati e specializzati. L’identificazione delle cellule staminali e la loro possibile modificazione con una terapia genica potrebbe permettere ai ricercatori di modificare geneticamente i tessuti di loro interesse.
Oncologia
NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE Terapia genica La capacità di modificare geni di interesse specifico rappresenta uno strumento potente e stimolante nel potenziale trattamento di un ampio spettro di malattie29, 37, 38. Anziché fornire al paziente un farmaco per curare o controllare i sintomi di una patologia genetica, i medici potrebbero essere in grado di trattare il problema alla base, alterando la situazione genetica delle cellule del paziente. Numerosi metodi sono attualmente disponibili per introdurre nuovo materiale genetico nelle cellule di mammifero. Classicamente sono state considerate due strategie di terapia genica, una delle cellule germinali e una delle cellule somatiche. Nella strategia delle cellule germinali, DNA estraneo viene introdotto nello zigote o nell’embrione precoce con l’aspettativa che il nuovo materiale introdotto contribuisca alla linea
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Manipolazione genetica degli anticorpi Anticorpi monoclonali, diretti contro specifici antigeni, sono stati creati utilizzando tecniche di ibridazione e sono ampiamente usati in diversi campi della medicina, inclusa l’oncologia e i trapianti. Tuttavia, il maggior aspetto negativo sta nel fatto che trattamenti ripetuti usando anticorpi murini causano una risposta immunitaria diretta contro questi anticorpi. Le tecniche di manipolazione genetica hanno permesso la modificazione degli anticorpi monoclonali di topo al fine di ridurre la risposta immune diretta contro di essi dai riceventi umani e di garantire una fonte diversa da quella umana di anticorpi con caratteristiche umane45. Questa modificazione riguarda la clonazione dall’mRNA di un ibridoma sia di regioni variabili che di regioni ipervariabili di un anticorpo, e la fusione di queste ultime con una regione costante di provenienza umana, fornendo così dei cloni che possano essere espressi in linee cellulari umane per produrre grandi quantitativi dell’anticorpo modificato. Appare possibile che tecniche come questa in futuro diventeranno più comuni e garantiranno una pronta disponibilità di anticorpi diretti contro un’ampia varietà di antigeni.
IMPLICAZIONI ETICHE, PSICOLOGICHE E LEGALI Le possibilità di una medicina basata sulla genetica sono infinite e si può predire che questi rapidi progressi modificheranno grandemente gli approcci clinici alle malattie14,23. Varie implicazioni etiche, psicologiche e legali dovranno essere prese in considerazione e affrontate20, 67, tra le quali, vanno incluse la proprietà dell’informazione genetica e chi possa avere accesso a questa informazione25, e come si possa correttamente informare sia il paziente che altri membri della sua famiglia sulla base delle informazioni ottenute attraverso i test genetici. Il chirurgo del futuro dovrà partecipare attivamente ed essere a conoscenza di queste tecnologie emergenti perché la gestione di problemi specifici verrà grandemente modificata dalle nuove conoscenze ottenute attraverso l’analisi del genoma umano23, 41, 68. Sicuramente questi rapidi progressi continueranno a modificare le strategie terapeutiche in corso e a sfidare i dogmi esistenti. I chirurghi hanno l’opportunità di essere dei partecipanti attivi e delle guide in queste ricerche e in questi complessi processi decisionali. I chirurghi, come anche gli internisti, devono cogliere l’occasione o altrimenti essere relegati ad un ruolo marginale lasciando queste complesse decisioni cliniche e etiche ai non clinici.
GLOSSARIO Aminoacidi: i costituenti delle proteine. Ci sono 20 differenti tipi
di aminoacidi usati per l’assemblaggio delle proteine. Cellula: un sacchettino di molecole in cui avvengono le reazioni chimiche basilari della vita. Tutti gli esseri viventi sono fatti di cellule. Il corpo umano di un adulto è fatto da circa 100 trilioni di cellule. Centromero: zona addensata di un cromosoma mitotico che mantiene legate le cromatine affini; è anche la parte di DNA su cui si attacca il fuso mitotico. cDNA: un DNA equivalente a un mRNA sottoposto a splicing, creato con una polimerasi chiamata trascrittasi inversa. Clonazione: un processo di isolamento e preparazione di linee cellulari geneticamente pure. Nella biologia moderna questo termine è anche usato per indicare il processo di isolamento di cellule che contengono una determinata sequenza di DNA ricombinante. Codice genetico: codice universale basato su triplette e utilizzato dai ribosomi per tradurre un mRNA in una catena peptidica. Codone: tripletta presente sugli mRNA che viene riconosciuta dai ribosomi. Esistono tre codoni non-senso (che terminano la traduzione) più altri 61 tipi diversi di codone che codificano per ciascuno dei 20 aminoacidi. Coppia di basi: vedi DNA. Cromatografia: metodo di separazione delle molecole sulla base delle loro proprietà fisiche e chimiche quali la grandezza o la carica elettrica. Normalmente questo metodo viene usato per sepa-
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rare una proteina da una soluzione, come ad esempio quelle ottenute dalle cellule. Colonne cilindriche fatte di vetro, plastica o metallo vengono stipate con una resina le cui proprietà chimiche le permettono di interagire diversamente con le varie proteine presenti in soluzione. Facendo passare nella colonna delle proteine alcune l’attraverseranno completamente mentre altre saranno trattenute dalla resina. Esistono centinaia di resine diverse, ciascuna con proprietà uniche e scegliendo quella appropriata si può isolare una certa proteina da una soluzione. Questo procedimento è altrimenti noto come purificazione delle proteine. Cromosoma: un pezzo di DNA che può essere lineare o circolare, una cellula umana normale contiene 46 cromosomi. DNA ricombinante: ibrido di DNA contenente frammenti provenienti da fonti diverse (e.g. umane e batteriche). DNA: acido desossiribonucleico. È un composto chimico nastriforme presente nelle cellule, il cui compito è di contenere l’informazione genetica. Il DNA è composto da 4 diversi componenti fondamentali. Ciascun componente contiene una base (adenina, guanina, citosina o timina) legata ad uno scheletro composto da zuccheri fosfati, disposti in modo da formare lunghe catene. La sequenza As, Gs Cs, e Ts su un tratto di DNA ha un significato preciso come le lettere che compongono una frase. In natura, il DNA è presente sotto forma di due catene antiparallele legate una all’altra per formare un’elica (la così detta doppia elica). Le sequenze delle due catene sono complementari sulla base dell’accoppiamento tra A, che si lega sempre e solo con T, e C, che si lega sempre e solo a G. Una cellula umana contiene nel sul DNA oltre 3 milioni di coppie di basi. Doppia elica: vedi DNA. Enzima di restrizione (o endonucleasi): enzima in grado di tagliare lo scheletro del DNA a livello di una specifica sequenza bersaglio. Esone: segmento di un gene eucariota costituito da una sequenza di DNA che codifica per un mRNA, che a sua volta viene tradotto in una sequenza aminoacidica. Ogni esone è normalmente adiacente ad un segmento di DNA non codificante chiamato introne. Fattore di trascrizione: proteine, diverse dalla RNA polimerasi, che sono necessarie per iniziare o regolare la trascrizione. Gene: segmento di DNA cromosomico che contiene il codice necessario per l’assemblaggio di una molecola (ad esempio una proteina). Genoma umano: l’insieme dell’informazione genetica contenuta in una cellula umana. Introne (o sequenza interposta): regione non codificante di un gene eucariota che viene inizialmente trascritto in una molecola di RNA, ma poi eliminato nel corso del processo di splicing col quale viene formato un mRNA. Libreria: raccolta di cloni di DNA ricombinante, ciascuno contenente un ibrido di DNA costituito da un vettore genico associato al tratto di DNA prelevato da un particolare campione di interesse. La libreria raccoglie tutti i cloni contenenti frammenti di DNA presi dal campione in esame. Ligasi del DNA: enzimi in grado di legare la struttura portante del DNA. mRNA (RNA messaggero): vedi RNA. Mutazione: cambiamento nella sequenza nucleotidica di un cromosoma trasmissibile per via ereditaria. Nucleotide: vedi DNA. PCR: polymerase Chain Reaction. Metodo per amplificare le sequenza di DNA. Plasmide: molecola di DNA circolare in grado di replicarsi all’interno di una cellula ospite adatta. Spesso associata allo sviluppo di resistenze agli antibiotici.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Polimerasi: enzimi che assemblano catene di DNA (o di RNA) partendo da nucleotidi, utilizzando stampi preesistenti di DNA o RNA. Polipeptide: lunga catena di aminoacidi. Se ripiegati su se stessi in modo appropriato uno o più polipeptidi possono combinarsi per formare una proteina. Promotore: sequenza di DNA situata a monte di un gene, che viene riconosciuta dalla RNA polimerasi come sito di inizio della trascrizione. Proteina: molecola composta da aminoacidi. Le proteine sono i “cavalli da lavoro” dei sistemi viventi, eseguendo o mediando la maggior parte delle funzioni cellulari: catalizzazione delle reazioni chimiche, trasmissione di segnali tra le cellule, protezione verso intrusioni esterne, regolazione di varie funzioni come l’espressione genica, funzioni di impalcatura nell’assemblaggio di vari complessi quali i ribosomi. Purificazione proteica: vedi Cromatografia. RNA: acido ribonucleico. Come il DNA, questa lunga catena è costituita da 4 nucleotidi (adenina, guanina, citosina e uracile, ciascuno legato ad uno scheletro di zucchero fosfato) e il suo compito è sia di trasportare il messaggio del DNA ai ribosomi (mRNA), che di svolgere altri compiti strutturali (RNA ribosomiale) e enzimatici (tRNA). L’RNA differisce dal DNA per una delle basi azotate (uracile invece di timina), per lo zucchero che ne costituisce lo scheletro (ribosio invece di desossiribosio) ed è generalmente a catena singola, più corto e spesso con emivita breve. Resina: vedi Cromatografia. Ribosomi: una fabbrica di proteine all’interno della cellula: decodificano un mRNA assemblando sulla base delle sue informazioni un nuovo polipeptide. Splicing: processo per il quale gli introni formano correttamente una nuova molecola di mRNA che viene poi tradotta in proteina. Telomero: parte finale di un cromosoma, associato ad una caratteristica sequenza di DNA che viene replicata con un procedimento speciale. Contrasta la tendenza del cromosoma ad accorciarsi dopo ogni ciclo di replicazione. Terminatore: sequenza di DNA che indica alla RNA polimerasi di porre fine alla trascrizione. Traduzione: processo attraverso il quale i ribosomi decodificano una sequenza di mRNA (il codice genetico universale) in una catena di aminoacidi (i.e. un polipeptide). Trascrittasi inversa: polimerasi virale in grado di sintetizzare una molecola di DNA usando come stampo una molecola di RNA Trascrizione: processo per il quale una molecola di DNA viene usata come stampo per la sintesi di una nuova molecola di RNA complementare. Vettore: molecola di DNA (e.g. un plasmide o un virus) in grado di replicarsi all’interno di una cellula ospite. Quando viene legato ad un tratto di DNA estraneo (DNA “inserito”) il vettore è in grado di riprodurlo indefinitamente.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Alberts B, Bray D, Lewis J, et al (eds): Molecular Biology of the Cell, 3rd ed. New York, Garland 1994. Questo manuale costituisce per il lettore un ottimo inizio per meglio comprendere i concetti fondamentali della biologia molecolare. Collins FS: Shattuck Lecture–Medical and societal consequences of the Human Genome Project. N Engl J Med 341:28-37, 1999. Questo documento, redatto dal leader del Progetto Genoma Umano, valuta i progressi fatti nel completamento di tale progetto e analizza le sue possibili implicazioni future nella prevenzione e nel trattamento delle malattie.
Papacostantinou HT, Ko TC: Cell cycle and apoptosis regulation in GI cancer. In Evers BM (ed): Molecular Mechanisms of Gastrointestinal Cancers. Austin, TX, Landes Bioscience, 1999, pp. 49-78. Questo capitolo costituisce un’eccellente rassegna per capire meglio la regolazione del ciclo cellulare e dell’apoptosi. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T (eds): Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. Plainview, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Questo manuale è un insieme di protocolli di laboratorio, e comprende delle discussioni dettagliate sulla tecnologia del DNA ricombinante. The Chipping Forecast. Nat Genet 21: Supplement, 1999. Questo intero supplemento rappresenta per il lettore un ottimo inizio per meglio capire ed apprezzare il potenziale scientifico e l’utilità della tecnologia dei microarrays. Tali tecniche vengono descritte e vengono discusse le loro possibili limitazioni.
BIBLIOGRAFIA
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
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CAPITOLO 3
Gianluca M. Sampietro
DEFINIZIONI DI BASE E SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE
Mitchell P. Fink
Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria Interleuchina-1 e/o Tumor Necrosis Factor come bersagli di agenti terapeutici anti-infiammatori
INTERFERONE-γ INTERLEUCHINA-1 E TUMOR NECROSIS FACTOR Interleuchina-1 Tumor necrosis factor
INTERLEUCHINA-18
INTERLEUCHINA-6 E INTERLEUCHINA-11
INTERLEUCHINA-4, INTERLEUCHINA-10 E INTERLEUCHINA-13
INTERLEUCHINA-8 E ALTRE CHEMIOCHINE
MONOSSIDO D’AZOTO SINTETASI INDUCIBILE E CICLOOSSIGENASI-2
Clinicamente, il termine infiammazione era usato per indicare quella reazione patologica in cui i fluidi e i leucociti circolanti si accumulano nei tessuti extravascolari in risposta ad un danno o a un’infezione. Per come viene attualmente usato, il termine infiammazione denota non soltanto gli effetti localizzati, quali l’edema, l’iperemia e l’infiltrato leucocitario, ma anche fenomeni sistemici, per esempio, la febbre e l’aumento della sintesi di alcune proteine di fase acuta. La risposta infiammatoria è strettamente correlata con i processi di cicatrizzazione e di riparazione. Infatti, la cicatrizzazione è impossibile in assenza dell’infiammazione. Di conseguenza, l’infiammazione è coinvolta virtualmente in ogni aspetto della chirurgia, poiché la corretta cicatrizzazione di ferite traumatiche, di incisioni chirurgiche, e vari tipi di anastomosi è interamente dipendente dall’espressione di un processo infiammatorio strettamente orchestrato e ben controllato. L’infiammazione è fondamentalmente una risposta protettiva che si è evoluta per permettere alle forme di vita superiori di liberarsi degli agenti patogeni, di rimuovere le cellule necrotiche e i detriti cellulari, e di riparare i danni ai tessuti e agli organi. Tuttavia, i meccanismi utilizzati per uccidere i microrganismi invasori e/o per ingerire e distruggere le cellule devitalizzate, come parte della risposta infiammatoria, possono essere anche dannosi per i tessuti normali. Quindi, l’infiammazione è uno dei maggiori meccanismi patogenetici che sottintende numerose sindromi e malattie. Molte di queste condizioni patologiche, come le malattie infiammatorie intestinali, la sepsi, e la sindrome da insufficienza respiratoria acuta dell’adulto (adult respiratory distress syndrome, ARDS) sono importanti nella pratica chirurgica. L’iniziazione, il mantenimento e la conclusione della risposta infiammatoria sono processi estremamente complessi che coinvolgono numerosi tipi differenti di cellule, così come centinaia di diversi mediatori umorali. Un resoconto approfondito dei mediatori cellulari e umorali dell’infiammazione riempirebbe interi volumi ed è ovviamente al di fuori dallo scopo di un singolo capitolo in un testo che tratta di molti altri argomenti. Quindi, l’obiettivo di questo capitolo è di fornire una panoramica delle proprietà e delle interrelazioni di una delle più importanti categorie dei mediatori umorali dell’infiammazione: il variegato gruppo di proteine chiamate citochine. Nel tentativo di evitare di presentare un trattato scientifico eccessivamente arido e svincolato dalla pratica chirurgica quotidiana, la panoramica qui presentata usa una singola entità clinica, sebbene com-
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INTERLEUCHINA-12
plessa, come paradigma della risposta infiammatoria: lo shock settico. Lo shock settico è la manifestazione clinica di una risposta infiammatoria sistemica di cui si è perso il controllo. La sepsi è la più comune causa di mortalità tra i pazienti in terapia intensiva ed è responsabile di circa 400.000 morti all’anno negli Stati Uniti. Generalmente si crede che l’incidenza della sepsi e quella dello shock settico siano in aumento, probabilmente come risultato dei progressi in numerosi campi della medicina che hanno esteso l’uso di complesse procedure invasive e di potenti agenti immunosoppressori. Data l’importanza della sepsi come problema di sanità pubblica, sono stati fatti degli sforzi per riversare i miglioramenti nella conoscenza dell’infiammazione e dei mediatori infiammatori nello sviluppo di agenti terapeutici efficaci. Alcuni di questi agenti terapeutici sono menzionati nel contesto della discussione generale sull’infiammazione.
DEFINIZIONI DI BASE E SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE Le citochine sono piccole proteine o glicoproteine secrete allo scopo di alterare la funzione di cellule bersaglio in modo endocrino (poco comune), paracrino o autocrino. A differenza degli ormoni classici come l’insulina o la tiroxina, le citochine non sono secrete da ghiandole specializzate, ma sono invece prodotte da cellule che agiscono individualmente (esempio i linfociti o i macrofagi), o come componenti di un tessuto (l’epitelio intestinale). Molte citochine sono pleiotrofiche; essendo in grado di indurre molti effetti biologici differenti, a seconda dei tipi di cellule bersaglio coinvolte e della presenza o assenza di altri fattori di modulazione. La ridondanza è un’altra caratteristica tipica delle citochine; ciò significa che molte differenti citochine possono esercitare effetti biologici simili. Le citochine possono essere classificate seguendo numerosi schemi diversi, tutti in qualche modo arbitrari e non completamente soddisfacenti. In una vecchia nomenclatura le citochine erano classificate sulla base del tipo di cellula responsabile della loro sintesi; le citochine prodotte dai linfociti venivano chiamate linfochine, mentre le citochine secrete dai macrofagi o dai monociti venivano chiamate monochine. Tuttavia, le citochine possono essere prodotte da più di un tipo di cellula, quindi i termini linfochine e monochine sono raramente utilizzati nella letteratura attuale.
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
Un altro modo in cui le citochine possono essere classificate è sulla base della loro struttura, quindi, le citochine tipo 1 sono un ampio gruppo di proteine che condividono una struttura terziaria costituita da un fascio di quattro eliche α. Anche i recettori per le citochine di tipo 1 condividono somiglianze strutturali e sono denominati recettori per citochine Tipo I. Le citochine tipo 1 comprendo le seguenti proteine: interleuchina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL13, IL-15 e il fattore che stimola le colonie di granulociti (G-CSF). Le citochine di Tipo II di cui fanno parte l’interferone (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ e l’IL-10, sono un secondo gruppo di proteine strutturalmente correlate, così come anche i recettori per le citochine di Tipo II. Un altro modo ancora di raggruppare le citochine si basa sul fatto che le cellule T native CD4+ (cellule Th0) possono differenziarsi in due sottotipi diversi di cellule T helper (Th) chiamati Th1 e Th2. Le cellule Th1, responsabili di dirigere le risposte immunitarie cellulo-mediate necessarie all’eradicazione dei patogeni intracellulari, favoriscono l’attivazione dei macrofagi e la produzione di anticorpi. Le cellule Th2 sono coinvolte nella patogenesi dell’atopia e dell’infiammazione allergica e promuovono la crescita e la differenziazione delle cellule B. Le cellule Th1 producono l’IL-2 così come le potenti citochine pro-infiammatorie IFN-γ e linfotossina (LT)-α. Le cellule Th2 producono IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, e IL-13. Le azioni di IL-4, IL-10, IL-13 e per certi versi di IL-6 sono principalmente di natura anti-infiammatoria. Quindi, le citochine dei Th1 sono
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spesso viste come pro-infiammatorie, mentre si pensa che le citochine dei Th2 siano anti-infiammatorie. L’IL-12, che viene prodotta dalle cellule fagocitiche, è necessaria per la differenziazione delle cellule Th1 dalle cellule T native specifiche per l’antigene CD4+113. Una particolare famiglia di citochine, le chemiochine, raggruppa piccole proteine con un peso molecolare tra gli 8 e gli 11 kD. Le chemiochine hanno come loro attività biologica principale la capacità di agire come chemioattrattori per i leucociti e per i fibroblasti. Un’altra sottoclasse di citochine è rappresentata da un gruppo di proteine che agiscono primariamente stimolando la crescita e/o la differenziazione delle cellule progenitrici ematopoietiche; questi mediatori vengono complessivamente definiti fattori che stimolano le colonie. Nell’ampia categoria delle citochine rientrano anche altri fattori di crescita e differenziazione, inclusi i diversi fattori di crescita derivati dalle piastrine, il fattore di crescita dell’epidermide, e il fattore di crescita dei cheratinociti. In generale, sono state identificate e caratterizzate centinaia di proteine solubili coinvolte nella trasmissione dei segnali da cellula a cellula, variamente chiamate citochine, chemiochine, interleuchine, fattori stimolanti le colonie e fattori di crescita. Una trattazione completa di ciascuno di questi mediatori va oltre lo scopo di questo capitolo e sarebbe un esercizio futile in ogni caso, data la rapida crescita delle scoperte in questo ampio campo di ricerca. Alcuni fatti attinenti ad alcune delle più importanti citochine sono forniti dalla Tabella 3-1. Alcuni di questi mediatori vengono trattati in maggiore dettaglio nei paragrafi che seguono.
TABELLA 3-1. Fonti cellulari e principali effetti biologici di specifiche citochine Citochine
Abbreviazioni
Fonti principali
Tumor necrosis factor Linfotossina-α Interferone-α
TNF LT-α IFN-α
Mφ e altri Th1, NK Leucociti
Interferone-β Interferone-γ
IFN- β IFN- γ
Fibroblasti Th1
Interleuchina-1α Interleuchina-1β Interleuchina-2
IL-1α IL-1β IL-2
Cheratinociti e altri Mφ, NK, PMN, altri Th1
Interleuchina-3
IL-3
Cellule T
Interleuchina-4
IL-4
Th2
Interleuchina-5 Interleuchina-6
IL-5 IL-6
Cellule T e mast cellule Mφ, Th2, eritrociti e altri
Interleuchina-8
IL-8
Mφ, cellule endoteliali e altri
Interleuchina-9
IL-9
Th2
Interleuchina-10 Interleuchina-11 Interleuchina-12
IL-10 IL-11 IL-12
Th2, Mφ Neuroni, fibroblasti e altri Mφ
Interleuchina-13 Interleuchina-18
IL-13 IL-18
Th2 e altri Mφ e altri
Proteina chemiotattica monocitaria-1 Fattore di stimolazione delle colonie granulocitomacrofagiche Fattore stimolante le colonie granulocitarie Eritropoietina Fattore di trasformazione e crescita β
MCP-1 GM-CSF
Mφ, cellule endoteliali e altri Cellule T, Mφ, cellule endoteliali e altri
G-CSF
Mφ, fibroblasti
EPO TGF-β
Cellule renali Cellule T, Mφ, piastrine e altri
Principali effetti biologici Vedi Tabella 3-3 Gli stessi del TNF Aumenta l’espressione delle molecole MHC classe I sulla superficie cellulare; inibisce la replicazione virale Gli stessi di IFN-α Attiva Mφ; promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1; inibisce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2 Vedi Tabella 3-3 Vedi Tabella 3-3 In combinazione con altri stimoli promuove la proliferazione delle cellule T; promuove la proliferazione delle cellule B attivate; stimola la secrezione di citochine da parte delle cellule T; aumenta la citotossicità delle cellule NK Stimola le cellule staminali pluripotenti del midollo spinale aumentando la produzione di leucociti, eritrociti e piastrine Promuove la crescita e la differenziazione delle cellule B; promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2; inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Induce la produzione di eosinofili da parte delle cellule precursori mieloidi Induce la febbre; promuove la maturazione e la differenziazione delle cellule B; stimola l’asse ipotalamo-ipofisario-surrenalico; induce la sintesi epatica delle proteine di fase acuta Stimola la chemiotassi da parte dei PMN; stimola l’esplosione ossidativa da parte dei PMN Promuove la proliferazione delle cellule T attivate; promuove la secrezione di immunoglobuline da parte delle cellule B Inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Aumenta la produzione di piastrine; inibisce la proliferazione degli eritrociti Promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1; aumenta la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e delle cellule NK Inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Costimolazione con IL-12 della secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e NK Stimola la chemiotassi da parte dei monociti; stimola lo scoppio ossidativo da parte dei macrofagi Aumenta la produzione nel midollo osseo di granulociti e monociti; attiva gli Mφ per produrre mediatori pro-infiammatori dopo l’attivazione da parte di un altro stimolo Aumenta la produzione di granulociti nel midollo osseo Aumenta la produzione di eritrociti nel midollo osseo Stimola la chemiotassi da parte di monociti e fibroblasti; induce la sintesi di proteine della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti; inibisce la secrezione di citochine dalle cellule T; inibisce la secrezione di immunoglobuline da parte delle cellule B; riduce l’attivazione delle cellule NK
Abbreviazioni addizionali: MHC, complesso principale di istocompatibilità; Mφ, cellule della linea monocito-macrofagica; NK, cellule natural killer; PMN, neutrofili polimorfonucleati; Th1, sottogruppo Th1 delle cellule differenziate T helper CD4+; Th2, sottogruppo Th2 delle cellule differenziate T helper CD4+.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
INTERFERONE-γ La risposta immune alle infezioni ha due componenti principali. Le risposte naturali, che avvengono precocemente e che non sono antigene specifiche, dipendono in massima parte dal corretto funzionamento delle cellule natural killer (NK), quali i monociti, i macrofagi e i neutrofili. Le risposte acquisite, che si sviluppano più tardi dopo l’elaborazione degli antigeni e l’espansione delle linee cellulari T e B, sono antigene specifiche. Molte citochine, incluso il fattore di crescita e trasformazione β (transforming growth factor β-TGF-β), il tumor necrosis factor (TNF), IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 a IL-18, sono sintetizzate da cellule del sistema immunitario naturale e contribuiscono alla capacità dell’ospite ad instaurare una risposta precoce e innata ad un’infezione. Un altro gruppo di citochine, gli interferoni, sono anch’essi componenti chiave del sistema immunitario naturale. Gli interferoni, così chiamati per la loro capacità di interferire con le infezioni virali, furono inizialmente scoperti negli anni ’50 come fattori solubili secreti dai leucociti77, 107. Gli interferoni di tipo 1, IFNα e IFN-β sono principalmente coinvolti come mediatori delle risposte immunitarie naturali (e acquisite) alle infezioni virali16. IFNγ benché sia importante anche nella risposta immune alle infezioni virali, ha un’attività molto più ampia come mediatore proinfiammatorio. L’IFN-γ è per la maggior parte prodotto da tre tipi di cellule: Th1 CD4+, Th1 CD8+ e NK. L’IFN-γ, insieme a due altre citochine, IL-12 e IL-18, svolge un ruolo importante nel promuovere la differenziazione delle cellule T CD4+ verso il fenotipo Th1. Poiché le cellule Th1 producono IFN-γ esiste la possibilità di un circolo di feedback positivo. L’IL-12 e l’IL-18 prodotti dai monociti e dai macrofagi stimolano la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e NK (Fig. 3-1). A sua volta, IFN-γ attiva ulteriormente i monociti e i macrofagi creando quindi un altro circolo di feedback positivo. Oltre a promuovere la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1 IFN-γ inibisce anche la differenziazione dei linfociti in cellule con il fenotipo Th2. Poiché le cellule Th2 secernono le citochine di contro-regolazione IL-4 e IL-10, l’effetto dell’IFN-γ di inibire la produzione di queste citochine da parte delle cellule Th2 promuove l’ulteriore sviluppo di una risposta infiammatoria ad un invasore patogeno. Nelle cellule bersaglio, quali i macrofagi o gli enterociti, l’IFN-γ induce l’espressione o l’attivazione di numerose proteine chiave coinvolte nella risposta immunitaria naturale ai microbi. Tra queste proteine vi sono altre citochine, quali i TNF e l’IL-1, ed enzimi, quali l’ossido d’azoto sintetasi inducibile (iNOS) e la nicotinamide adenin dinucleotide fosfato (NADPH). Quindi, l’IFN-γ stimola il rilascio di numerosi altri mediatori proinfiammatori, incluse le citochine come il TNF, e piccole molecole come i radicali anionici superossidi, un potente ossidante prodotto dalla NADPH ossidasi, e l’ossido d’azoto, prodotto dalla iNOS. La secrezione di questi mediatori infiammatori dai macrofagi attivati e da altri tipi di cellule è inibita dalla IL-4 e dalla IL10. Di conseguenza, l’inibizione IFN-γ mediata del fenotipo Th2 e quindi della produzione di IL-4 e IL-10 promuove ulteriormente lo sviluppo di una risposta infiammatoria. Il ruolo cruciale dell’IFN-γ nella risposta immunitaria naturale dell’ospite alle invasioni microbiche, in modo particolare da parte di patogeni intracellulari, è stata enfatizzata attraverso esperimenti con topi transgenici con la deplezione mirata dei geni codificanti per IFN-γ34 o per la sub unità che accoglie il ligando del recettore per l’IFN-γ (IFN-γR)76. Questi topi knock-out hanno manifestato una aumentata suscettibilità alle infezioni causate dalla Listeria monocytogenes76, dal Mycobacterium tuberculosis76, o dal bacillo CalmetteGuérin79. È interessante notare come, anche se si pensa che gli interferoni di Tipo 1 siano fattori chiave per promuovere la risposta immunitaria antivirale naturale, i topi knock-out per l’IFN-γR manchino della normale resistenza all’infezione con i virus vaccini76. La trasmissione del segnale indotta dal legame dell’IFN-γ al suo recettore è stata il centro di un’intensa ricerca nell’ultima decade del ventesimo secolo. Quando le cellule bersaglio responsive sono esposte all’IFN-γ, una quantità di geni viene attivata in pochi minuti senza la sintesi di nuove copie di proteine intermedie nella trasmissione del segnale. La trasduzione del segnale indotta dall’IFN-γ avviene attraverso l’attivazione di una cascata proteica di fosforilazione della
LPS Attivazione Macrofago
TNF IL-1 IL-6 IL-8 IL-10
2e IL-1 8 IL-1 Th1 cellula
↑ IFN-γ
↑ TNF, ROS NO, ecc.
IFN-γ
↓ IFN-γ
ROS NO
IL-4 e IL-10
↓ IL-4, IL-10
↓ TNF, ROS NO, ecc.
Th2 cellula
IL-4 e IL-10
Fiugra 3-1. Rappresentazione semplificata delle risposte dei tre principali tipi di cellule (macrofagi, cellule T-helper con fenotipo Th1 e cellule T-helper con fenotipo Th2) coinvolte nella risposta infiammatoria ad uno stimolo pro-infiammatorio archetipico, ad esempio l’esposizione a un lipopolissacaride (LPS), o a un componente della parete cellulare esterna di un batterio gram-negativo. In risposta allo stimolo con un LPS i macrofagi secernono le citochine IL-12 e IL-18. IL-12 promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ native (cellule Th0) in cellule Th1 capaci di produrre IFN-γ dopo la loro attivazione e IL-12 e IL-18 insieme stimolano la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1. IFN-γ, a sua volta, aumenta ulteriormente la produzione di citochine pro-infiammatorie (e.g. tumor necrosis factor [TNF], IL-1, IL-6 e IL-8) ed altri mediatori pro-infiammatori (e.g. composti reattivi dell’ossigeno [ROS] e ossido d’azoto [NO]) da parte di macrofagi stimolati con LPS. IFN-γ, inoltre, riduce la produzione di citochine anti-infiammatorie (IL-4 e IL-10) da parte delle cellule Th2. IL-4 e IL-10 agiscono riducendo la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e di citochine ed altri mediatori pro-infiammatori da parte di macrofagi. IL-10 non viene prodotta solamente dalle cellule Th2, ma è anche secreta dai macrofagi stimolati, creando così una reazione autocrina di feedback negativo.
tirosina nota come JAK-STAT pathway127. JAK, inizialmente era l’acronimo di “just another kinase” (n.d.t. “semplicemente un’altra chinasi”) poiché il ruolo biologico di queste proteine non era noto quando furono inizialmente scoperte127. Poiché queste chinasi recettore associate sono rivolte sia all’esterno che all’interno della cellula, JAK ha ora il significato di Janus kinases (n.d.t. le chinasi di Giano), il dio romano bifronte127. STAT, acronimo di “signal transducers and activators of transcription” (n.d.t. “trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione”) era stato scelto in modo appropriato poiché nel linguaggio medico un’azione che deve essere svolta immediatamente viene definita un ordine stat, e la trasmissione del segnale che coinvolge queste proteine avviene in modo simile senza alcun ritardo. Oltre all’IFN-γ un gran numero di altre citochine, inclusa la IL-6 e la IL-11 (vedi oltre), utilizza differenti versioni del meccanismo JAK-STAT di trasmissione del segnale. L’IFN-γR è un eterodimero costituito da una glicoproteina di 90 kD, la catena α, che è necessaria per il legame con il ligando, e da una proteina transmembrana, la catena β, necessaria per la trasmissione del segnale. Associati con il recettore ci sono due membri della famiglia delle chinasi JAK, la JAK1 e la JAK259. L’interazione dell’IFN-γ con il recettore causa una dimerizzazione dell’IFN-γR, che porta in stretto contatto JAK1 e JAK2 con una conseguente reciproca fosforilazione e attivazione (Fig. 3-2). Le JAK chinasi attivate catalizzano successivamente la fosforilazione dei residui di tirosina sulle catene α degli IFN-γR, facendo sì che il fattore di trascrizione STAT1α si leghi al complesso recettoriale. Dopo la fosforilazione della tirosina due copie di STAT1α formano un omodimero che si dissocia dal complesso recettoriale e si sposta fino al nucleo, dove legandosi alle regioni di regolazione dei geni bersaglio, che contengono la sequenza nucleotidica del sito di attivazione dell’interferone γ (GAS), provoca l’attivazione della trascrizione59. Spinti dal ruolo principale giocato dall’IFN-γ nella regolazione e nell’espressione dell’immunità naturale verso microrganismi patoge-
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RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
Recettore dell’IFN-γ
Recettore dell’IFN-γ
Membana plasmatica Citosol
A IFN-γ =PO4
gli Stati Uniti per questa indicazione dalla Food and Drug Administration. Gravi traumi e ustioni sono associati ad una riduzione delle difese dell’organismo contro batteri e miceti90, 115, e in modelli animali che riproducono queste condizioni il trattamento con IFN-γ ha dimostrato di aumentare la resistenza alle infezioni71, 72. Sulla base di questi incoraggianti risultati sono stati condotti tre importanti studi clinici sul trattamento profilattico con IFN-γ in pazienti con gravi traumi42, 123 o ustioni di grado elevato154. Sfortunatamente in tutti e tre gli studi l’incidenza delle infezioni e il tasso di mortalità è stato simile nei pazienti trattati con citochina e in quelli trattati con placebo. Non è chiaro perché il trattamento con IFN-γ non sia stato in grado di migliorare la prognosi dei pazienti in questi studi. Tuttavia, il trattamento con IFN-γ non era stato personalizzato sulla base del fenotipo immunologico, e quindi, alcuni degli effetti deleteri dell’infiammazione potrebbero essere stati favoriti in alcuni soggetti dalla somministrazione di questa potente citochina pro-infiammatoria. Questa nozione è supportata dai risultati di uno studio non controllato nel quale pazienti con stato settico e con dati di laboratorio suggestivi per un’eccessiva immunosoppressione (inibizione dell’espressione dell’antigene umano leucocitario [HLA]-DR nei monociti circolanti) sono stati trattati con IFN-γ40. In questo piccolo studio la somministrazione di IFN-γ ha causato la risoluzione della sepsi in otto pazienti su nove.
JAK2
JAK1
INTERLEUCHINA-1 E TUMOR NECROSIS FACTOR
B IFN-γ
=STAT-1α
JAK1
JAK2 Traslocazione nel nucleo; induzione dei geni responsivi IFN-γ
C Figura 3-2. Rappresentazione semplificata della trasmissione del segnale intracellulare mediata dal legame dell’IFN-γ al suo recettore (IFN-γ R). A, L’IFN-γR è un dimero costituito da una catena α che lega il ligando a da una catena β transmembrana che trasmette il segnale. B, Il legame dell’IFN-γ provoca la dimerizzazione dell’IFN-γR e crea l’associazione di due proteine che trasmettono il segnale, JAK1 e JAK2, con il complesso recettoriale. C, L’associazione di JAK1 e JAK2 con il recettore provoca la rispettiva fosforilazione della tirosina di queste proteine, così come la fosforilazione dei residui di tirosina sulle catene che legano il ligando di IFN-γR e l’aggancio al complesso recettoriale di due copie del fattore preformato di trascrizione STAT1α. Dopo la fosforilazione della tirosina STAT1α forma un omodimero. L’omodimero si dissocia dal complesso recettoriale e trasloca nel nucleo dove il suo legame a regioni promotrici di numerosi geni responsivi per IFN-γ provoca un’attivazione trascrizionale.
ni, i ricercatori si sono interessati all’uso di questa citochina come agente terapeutico per incrementare la resistenza dell’ospite alle infezioni, in particolare per quei pazienti affetti da immunosoppressione congenita o acquisita. Per esempio il trattamento profilattico con IFN-γ ricombinante ha dimostrato di ridurre la frequenza di infezioni in pazienti affetti da granulomatosi cronica3, una situazione rischiosa per la vita causata da un difetto ereditario nella NADPH ossidasi, il complesso enzimatico responsabile nella generazione di metaboliti reattivi dell’ossigeno nei fagociti. L’IFN-γ è stato approvato ne-
L’IL-1 e il TNF sono citochine pluripotenti strutturalmente diverse. Anche se questi composti si legano a diversi recettori cellulari, le loro molteplici attività biologiche si sovrappongono considerevolmente, come si può desumere dalle Tabelle 3-2 e 3-3. La Tabella 3-2 riassume alcuni degli effetti biologici che avvengono quando l’IL-1 o il TNF ricombinanti vengono iniettati in un essere umano. La Tabella 3-3 riassume alcuni importanti effetti osservati quando alcuni tipi di cellule vengono posti in incubazione in vitro in presenza dell’IL-1 o del TNF. Grazie alla loro capacità di potenziare l’attivazione delle cellule T helper l’IL-1 e il TNF possono promuovere praticamente tutti i tipi di risposta immune umorale e cellulare. Inoltre, entrambe queste citochine sono in grado di attivare i neutrofili e i macrofagi e di indurre l’espressione di molte altre citochine e di mediatori dell’infiammazione. Molti degli effetti biologici sia dell’IL-1 che del TNF sono altamente potenziati dalla presenza di altre citochine. Le basi
TABELLA 3-2. Lista parziale degli effetti fisiologici indotti infondendo in soggetti umani l’interleuchina-1 e il Tumor Necrosis Factor Effetti Febbre Mal di testa Anoressia Aumento del livello plasmatico di ACTH Ipercortisolemia Aumento dei nitriti e dei nitrati plasmatici Ipotensione arteriosa sistemica Neutrofilia Neutropenia transitoria Aumento plasmatico dei livelli delle proteine di fase acuta Riduzione del ferro plasmatico Riduzione dello zinco plasmatico Aumento del livello plasmatico di IL-1RA Aumento del livello plasmatico di TNF-R1 e TNF-R2 Aumento del livello plasmatico di IL-6 Aumento del livello plasmatico di IL-8 Attivazione della cascata coagulativa Aumento della conta delle piastrine Edema polmonare Danno epatocellulare
IL-1
TNF
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + -
Abbreviazioni: ACTH, ormone adenocorticotropo; IL, interleuchina; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; TNF, tumor necrosis factor.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 3-3. Lista parziale degli effetti dell’interleuchina-1 e del Tumor Necrosis Factor su varie cellule bersaglio Tipi di cellule
Effetti
IL-1
TNF
Cellule T
Sintesi di IL-2 Espressione di IL-2R
↑ ↑
↑ ↑
Monociti/macrofagi
Sintesi di IL-1 Sintesi di TNF Sintesi di IL-6 Sintesi di IL-10 Sintesi di GM-CSF Sintesi di G-CSF Sintesi di prostaglandine Espressione di fattori tissutali
↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
↑ ↑ → ↑ → ↑
Neutrofili
Espressione del recettore 3 del complemento Sintesi di IL-8 Avvio di un’aumentata produzione di ossidanti
→ ↑ ↑
↑ ↑ ↑
Cellule endoteliali
Sintesi di GM-CSF Sintesi di G-CSF Sintesi di prostaciclina Espressione di E-selectina Espressione di VCAM-1 Espressione di ICAM-1 Espressione di fattori tissutali
↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
Epatociti
Sintesi di albumina Sintesi di proteina C reattiva Sintesi di fattore della crescita insulino-simile tipo 1 Componente 3 del complemento Espressione della nitrossido sintetasi inducibile
↓ ↑ ↓ ↑ ↑
↓ ↓ ↓ ↑ →
Fibroblasti
Sintesi del fattore della crescita epatocitario Fattore della crescita dell’endotelio vascolare
↑ ↑
↑ →
Abbreviazioni: G-CSF, fattore stimolante le colonie granulocitarie; GM-CSF, fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche; ICAM-1, molecola di adesione intercellulare 1; IL, interleuchina; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; TNF, tumor necrosis factor; VCAM-1, molecola di adesione delle cellule vascolari 1.
molecolari di queste azioni sinergiche restano tuttora poco conosciute poiché molti dei percorsi di trasduzione del segnale che vengono attivati da queste due citochine sono gli stessi.
Interleuchina-1 L’IL-1 venne per la prima volta descritta come un fattore di attivazione linfocitaria prodotto dai macrofagi attivati62. L’IL-1 non è un singolo composto ma piuttosto una famiglia di tre diverse proteine, l’IL-1α, l’IL-1β e l’antagonista del recettore di IL-1 (IL-1RA), che vengono prodotte da diversi geni localizzati l’uno vicino all’altro sul braccio lungo del cromosoma 2. I geni dei due recettori dell’IL-1, l’IL-1RI e l’IL-1RII, sono anch’essi localizzati sul cromosoma 2. L’IL1α e l’IL-1β sono proteine composte rispettivamente da 159 e da 153 aminoacidi. Anche se l’IL-1α e l’IL-1β sono strutturalmente diverse e solo il 26% delle loro sequenze aminoacidiche è omologo, i due composti sono virtualmente identici da un punto di vista funzionale. L’IL-1RA, il terzo componente della famiglia delle proteine IL-1, è biologicamente inattivo ma compete con l’IL-1α e l’IL-1β nel legarsi ai recettori per l’IL-1 posti sulle cellule e quindi funziona come un inibitore competitivo nel limitare gli effetti mediati dall’IL-1. L’Il-1 viene sintetizzata da una grande varietà di cellule inclusi i monociti, i macrofagi, i linfociti B, i linfociti T, le cellule NK, i cheratinociti, le cellule dendritiche, i fibroblasti, i neutrofili, le cellule endoteliali e gli enterociti. I composti che possono attivare la produzione di IL-1 da parte dei monociti, dei macrofagi, o di altri tipi di cellule includono prodotti derivanti dalla parete cellulare microbica, quali i lipopolisaccaridi (LPS, provenienti dai batteri gram-negativi), l’acido lipoteicoico (proveniente dai batteri gram-positivi), o lo zimosano (proveniente dai lieviti). La produzione dell’IL-1 può essere stimolata anche da altre citochine, incluso il TNF, il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e la stessa IL-1.
Anche se molti tipi di cellule esprimono geni sia per l’IL-1α che per l’IL-1β la maggior parte produce soprattutto una delle due forme di citochina. Ad esempio, i monociti umani producono soprattutto IL-1β, mentre i cheratinociti soprattutto IL-1α, Le due forme di IL-1 vengono entrambe sintetizzate in precursori di 31-kD (pro-IL-1α e pro-IL1β), che vengono poi modificati dopo la traduzione per creare le forme peptidiche con il terminale carbossilico da 17-kD delle citochine mature. L’IL-1α viene immagazzinata nel citoplasma come pro-IL-1α, oppure in una forma legata alla membrana dopo essere stata fosforilata. Mentre sia la pro-IL-1α che l’IL-1α legata alla membrana sono biologicamente attive la pro-IL-1β è sprovvista di attività biologica. La pro-IL-1α viene convertita nel peptide maturo dalla calpaina e altre proteasi extracellulari non specifiche. La pro-IL-1β viene clivata nella sua forma attiva da una proteasi intracellulare specifica per la cisteina chiamata enzima di conversione della IL-1β (ICE), o caspasi-1145. Come l’IL-1β, l’ICE è immagazzinata nelle cellule in una forma inattiva e deve essere clivata attraverso una proteolisi per diventare enzimaticamente attiva. I topi transgenici che mancano dell’ICE sono resistenti allo shock causato da endotossine87 e manifestano un’incapacità a generare una risposta infiammatoria locale alla presenza di zimosano intraperitoneale, un noto induttore di peritonite sterile48. Vari enzimi simili all’ICE, le caspasi, sono stati identificati come importanti mediatori del processo della morte cellulare programmata o apoptosi28. In modo simile ad altri membri della famiglia delle IL-1, l’IL-1RA può essere prodotta da una grande varietà di cellule. Tuttavia, diversamente dall’IL-1α e dall’IL-1β l’IL-RA viene sintetizzata da un peptide guida che permette la normale secrezione della proteina. Una forma specializzata di IL-1RA, l’IL-1RA intracellulare, viene sintetizzata senza una sequenza peptidica guida, e quindi si accumula in alcuni tipi di cellule a livello intracellulare. In alcuni tessuti, come l’epitelio intestinale, la formulazione di IL-1RA intracellulare può avere una funzione di controregolazione per limitare l’infiammazione e
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
quindi conferire protezione alla mucosa. In più, uno sbilanciamento tra la produzione dell’IL-1 e dell’IL-1RA potrebbe promuovere lo sviluppo di una infiammazione cronica in alcune situazioni patologiche quali la malattia di Crohn2. La produzione dell’IL-1 e dell’IL1RA da parte delle cellule viene regolata separatamente. Alcune citochine, particolarmente l’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13, che agiscono in vario modo come citochine controregolatorie servono da mediatori antiinfiammatori in parte promuovendo la sintesi di IL-1RA. L’IL-6, anche se normalmente non si pensa sia una citochina anti-infiammatoria, è anch’essa in grado di attivare la produzione dell’IL-1RA. L’importanza dell’IL-1β come citochina pro-infiammatoria e dell’IL-1RA come citochina anti-infiammatoria è stata evidenziata dagli esperimenti che hanno utilizzato ceppi di topi transgenici mancanti dell’IL-1RA, dell’IL-1α o dell’IL-1β, o di entrambe l’IL-1α e l’IL-1β (topi con doppio knock-out)74. In questi studi, i topi knock-out per l’IL-1α erano in grado di generare una risposta infiammatoria normale, mentre gli animali knock-out per l’IL-1β manifestavano un’incapacità a generare una risposta infiammatoria normale. Al contrario, i topi funzionalmente mancanti dell’IL-1RA manifestavano una risposta esagerata ad uno stimolo pro-infiammatorio sistemico (iniezione intraperitoneale di turpentina). Esistono due diversi tipi di recettori per l’IL-1, chiamati IL-1RI e IL-1RII. L’IL-1RI è una proteina transmembrana di 80-kD con una lunga coda citoplasmatica. Al contrario, l’IL-1RII, una proteina di 60-kD, ha una coda citoplasmatica molto corta e non è in grado di trasmettere il segnale. Di conseguenza, l’IL-1RII è in effetti un falso recettore, che agisce in modo controregolatorio mettendosi in competizione per l’IL-1 nello spazio extracellulare con l’IL-1RI, il recettore funzionale per l’IL-1. L’IL-1RI è presente su un’ampia varietà di cellule, incluso le cellule T, le cellule endoteliali, gli epatociti e i fibroblasti. L’IL-1RII è il recettore per l’IL-1 predominante riscontrato nelle cellule B, nei monociti e nei neutrofili. I domìni extracellulari dell’IL-1RI e dell’IL-1RII vengono persi dai neutrofili e dai monociti attivati. I recettori dispersi possono agire come un ricettacolo per l’IL-1 secreta e così, con l’IL-1RA, rappresentano un importante componente controregolatorio della risposta immune. IL-1RI trasmette i segnali a livello intracellulare attraverso un percorso di trasduzione che coinvolge numerose altre proteine chiave (Fig. 3-3). Il legame di IL-1α o IL-1β a IL-1RI non dà inizio alla trasduzione del segnale senza l’associazione di un’altra proteina transcitoplasmatica, chiamata proteina accessoria del recettore di IL-1(IL-1RAcP), per formare un complesso trimolecolare. La formazione di questo complesso trimolecolare recluta una quarta proteina, MyD88, anch’essa essenziale
IL-1
MEMBRANA PLASMATICA CITOSOL
MyD88 IRAK TRAF6
Cascata delle chinasi
Figura 3-3. Rappresentazione semplificata della trasduzione del segnale intracellulare che ha inizio con il legame dell’IL-1 al suo recettore. Esistono due recettori per l’IL-1 chiamati IL-1RI e IL-1RII. Solo IL-1RI partecipa alla trasduzione del segnale e il processo attraverso questo recettore richiede la partecipazione di un’altra proteina transcitoplasmatica chiamata proteina accessoria del recettore di IL-1 (IL-1RAcP). L’interazione dell’IL-1 con IL-1RI e IL-1RacP conduce alla formazione di un complesso trimolecolare che a sua volta provoca l’aggancio di un’altra proteina MyD88. Questa molecola successivamente lega un’altra proteina, chiamata chinasi associata al recettore di IL-1 (IRAK). Come risultato della sua interazione con MyD88 IRAK viene fosforilata e attiva un’altra proteina di trasmissione del segnale, il fattore 6 associato al recettore del tumor necrosis factor (TRAF6). Il complesso IRAK/TRAF6 attiva a valle numerose cascate di chinasi, che alla fine provocano l’attivazione di recettori chiave della trascrizione, quali il fattore nucleare kappa B (NF-κB) e l’attivazione della trascrizione di numerosi geni responsivi per l’IL-1.
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per la trasduzione del segnale di IL-1. MyD88 a sua volta si lega ad un’altra proteina ancora, chiamata chinasi associata al recettore di IL-1 (IRAK). Come risultato di questa interazione con MyD88, l’IRAK viene attivata e interagisce con un’altra proteina di segnale, la TRAF6. Dopo la sua attivazione il complesso IRAK/TRAF6 comunica ulteriormente il segnale proveniente da IL-1 ad elementi a valle della cascata, portando infine all’attivazione di numerose cascate di chinasi e fattori di trascrizione, in particolare il fattore nucleare κ B (NF-κB). Recentemente è stato dimostrato che gli elementi principali del percorso di trasduzione del segnale dell’IL-1 giocano un ruolo importante nel meccanismo con cui le cellule infiammatorie rispondono agli LPS (endotossine originate dai batteri gram-negativi). Per un certo periodo si è ritenuto che un primo passo nella risposta delle cellule agli LPS riguardasse il legame delle endotossine a una proteina circolante chiamata proteina legante i lipopolisaccaridi (LBP). Successivamente, gli LPS legati all’LBP si legano a loro volta a un recettore cellulare di superficie chiamato CD14, il quale attiva una via di trasduzione del segnale che coinvolge l’attivazione di numerose cascate di chinasi, come ad esempio la proteinchinasi attivata da fattori mitogeni (MAPK), la proteinchinasi attivata dallo stress (SAPK) e la proteinchinasi C. L’attivazione di queste cascate di chinasi conduce alla fine all’attivazione dei fattori di trascrizione (e.g. NF-κB e la proteina di attivazione 1) che a loro volta causano l’attivazione della trascrizione di geni che codificano per proteine coinvolte nella risposta infiammatoria. Poiché CD14 manca di un dominio citoplasmatico in grado di iniziare la cascata della trasmissione del segnale, non è noto come il legame del complesso LPS-LPB a questo recettore possa dare inizio alla risposta cellulare. Attualmente, tuttavia, sembra che i componenti deputati alla trasmissione del segnale del recettore degli LPS sono ortologhi di una proteina chiamata Toll originariamente descritta nel moscerino della frutta, la Drosophila melanogaster. Per lo meno una di queste proteine la Tlr4 utilizza, per dare inizio alla risposta intracellulare agli LPS, componenti chiave dell’apparato di trasmissione del segnale utilizzati anche dal recettore di IL-1, inclusi MyD88 e IRAK98, 106. L’IL-1 è un mediatore estremamente importante. Iniettando in esseri umani sani una dose di appena 1 ng/kg di IL-1β ricombinante si producono dei sintomi37. Molti effetti fisiologici indotti dall’IL-1 avvengono come risultato di un’aumentata biosintesi di altri mediatori infiammatori, inclusa la prostaglandina E2 (PG E2) e l’ossido di azoto. Quindi, l’IL-1 aumenta l’espressione dell’enzima cicloossigenasi-2 (COX-2) in molti tipi di cellule, con il conseguente aumento della produzione di PG E2. L’ipertermia indotta dall’IL-1 è mediata dall’aumentata biosintesi di PG E2 all’interno del sistema nervoso centrale e può essere bloccata con la somministrazione di inibitori della cicloossigenasi. L’IL-1 induce la sintesi dell’enzima iNOS nelle cellule muscolari lisce del sistema vascolare come anche in altri tipi di cellule. L’induzione di iNOS che genera un aumento nella parete vascolare della produzione di ossido di azoto, un potente vasodilatatore, probabilmente svolge un ruolo chiave nel mediare l’ipotensione scatenata dalla produzione dell’IL-1 e di altre citochine in risposta agli LPS o altri prodotti batterici. Concentrazioni circolanti elevate di IL-1β sono state rilevate in volontari sani ai quali erano state iniettate dosi minime di LPS e in pazienti con shock settico23. Tuttavia, in soggetti con endotossiemia acuta o shock settico, le concentrazioni circolanti di IL-1β sono relativamente basse se paragonate ai livelli di altre citochine come l’IL-6, l’IL-8 e il TNF. Al contrario, nei soggetti normali iniettati con LPS e in pazienti con sepsi o shock settico i livelli circolanti di IL-1RA aumentano in modo sostanziale e in alcuni studi sono stati correlati con la severità della condizione clinica53, 64, 149. Anche i livelli plasmatici di IL-1RII aumentano drammaticamente in pazienti con gravi stati infettivi, portando alla sindrome da risposta infiammatoria sistemica149. Benché le concentrazioni circolanti di IL-1β tendano ad essere relativamente basse nei pazienti con sepsi, concentrazioni locali di questa citochina possono essere alquanto elevate in pazienti con sepsi o con altre condizioni correlate come l’ARDS41.
Tumor Necrosis Factor Il TNF venne per la prima volta ottenuto da animali stimolati con LPS e identificato come un fattore sierico in grado di eliminare le cellule tumorali in vitro e di causare la necrosi di tumori trapiantabili nel topo24. Il gene codificante per la proteina venne mappato e clonato poco do-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
po120. Quasi contemporaneamente un’altra proteina chiamata cachessina è stata isolata in supernatanti di macrofagi stimolati con LPS sulla base della sua capacità di bloccare l’espressione di lipoproteinlipasi ed altri ormoni anabolici negli adipociti13, 146. Venne poi dimostrato che il TNF e la cachessina erano la stessa proteina12. La somministrazione ai topi di alte dosi di TNF/cachessina si mostrò in grado di indurre una condizione letale simile allo shock, dello stesso genere di quello indotto dall’iniezione di LPS147, e l’immunizzazione passiva con anticorpi diretti contro il fattore TNF/cachessina si dimostrò in grado di proteggere i topi dalla mortalità causata dalle endotossine14. Quindi, una versione moderna del postulato di Koch venne soddisfatta, e il TNF/cachessina venne identificato come un mediatore essenziale dello shock endotossico negli animali. Gradualmente il termine cachessina venne abbandonato in favore del termine TNF. Il TNF viene a volte chiamato TNF-α poiché è strutturalmente correlato a un’altra citochina che venne originariamente chiamata TNF-β, ma che attualmente viene definita LT-α. Il TNF e l’LT-α sono entrambi membri di una ampia famiglia di ligandi che attivano una corrispondente famiglia di recettori strutturalmente simili. Anche se le cellule della linea monocitomacrofagica sono la fonte principale del TNF altri tipi di cellule, incluse le mast cellule, i cheratinociti, le cellule T e le cellule B, sono in grado di rilasciare questa citochina. Un’ampia varietà di stimoli endogeni ed esogeni possono attivare l’espressione del TNF (Tab. 3-4). L’LT-α è prodotta dai linfociti e dalle cellule NK. Il TNF viene inizialmente sintetizzato come una molecola associata alla superficie cellulare di 26-kD che è ancorata per mezzo di un dominio idrofobico N-terminale. Questa forma di TNF legata alla membrana possiede un’attività biologica. Il TNF legato alla membrana viene successivamente clivato a formare una molecola solubile di 17-kD grazie ad uno specifico enzima di conversione che è un membro della famiglia delle metalloproteinasi. Come molti altri membri della famiglia dei ligandi, la forma solubile del TNF è presente anche come omodimero, una caratteristica questa importante per il legame crociato e l’attivazione dei suoi recettori. Il TNF e l’LT-α sono entrambi in grado di legarsi a due differenti recettori, il TNF-R1 (p55) e il TNF-R2 (p75). Entrambi questi recettori, come altri nella famiglia dei recettori per il TNF, sono proteine transmembrana costituite da due sub unità identiche. I domini extracellulari dei TNF-R1 e TNF-R2 sono relativamente simili e manifestano un’affinità simile per il TNF, ma le regioni citoplasmatiche dei due recettori sono diverse. Di conseguenza si pensa che il TNFR1 e il TNF-R2 utilizzino diverse vie di trasmissione del segnale. Entrambi i recettori sono presenti in molti tipi di cellule ad eccezione degli eritrociti, ma il TNF-R1 tende ad essere quantitativamente predominante sulle cellule della linea non ematopoietica. La funzione precisa dei due recettori per il TNF deve ancora essere chiarita. Nonostante ciò, un considerevole numero si informazioni sul ruolo del TNF-R1 e del TNF-R2 è stato a tutt’oggi ottenuto da esperimenti che utilizzano topi transgenici che mancano di uno dei due o di entrambi i recettori per il TNF. I topi knock-out per il TNFR1 sono relativamente resistenti alla mortalità causata dagli LPS, ma manifestano un’aumentata suscettibilità alla mortalità causata da inTABELLA 3-4. Lista parziale degli stimoli noti che avviano il rilascio di Tumor Necrosis Factor FATTORI ENDOGENI Citochine (TNF-α, IL-1, IFN-γ, GM-CSF, IL-2) Fattore di attivazione delle piastrine Proteina mielina P2 FATTORI DERIVATI DAI MICROBI Lipopolisaccaridi Zimossano Peptidoglicano Esotossina streptococcica pirogenica A Streptolisina O Acido lipoteicoico Enterotossina stafilococcica B Tossina stafilococcica della sindrome dello shock tossico 1 Lipoarabinomannan Abbreviazioni: GM-CSF, fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche; IFN-γ, interferone-γ; IL, interleuchina; TNF, tumor necrosis factor.
fezioni con i patogeni intracellulari L. monocytogenes122 e la Salmonella typhimurium47. I topi knock-out per il TNF-R2 sono relativamente resistenti alla mortalità causata da grandi dosi di TNF ricombinante44, ma hanno una risposta di TNF circolante esagerata e manifestano una grave infiammazione polmonare dopo la somministrazione intravenosa di LPS121. I topi knock-out che mancano sia del TNF-R1 che del TNF-R2 sono fenotipicamente simili ai topi che mancano solo del TNF-R1121. Informazioni aggiuntive sui diversi ruoli biologici del TNF-R1 e del TNF-R2 sono state ottenute usando ligandi sintetici che si legano esclusivamente a uno dei due recettori. Van Zee e coll.152 hanno trattato dei babbuini con TNF umano ricombinante sia nella sua forma originaria che in forma mutata, in grado di legarsi solo al TNF-R1. Entrambe le forme della citochina hanno indotto shock e insufficienza d’organo, ma solo il TNF originario ha causato neutropenia. Utilizzando una strategia simile Welborn e coll.156 hanno paragonato gli effetti biologici in vitro e in vivo del TNF in forma originaria e di una forma ricombinante mutata della citochina in grado di legarsi solo al TNF-R2. Mentre veniva indotto uno stato di shock quando i babbuini venivano infusi con il TNF originario, non si sono osservate anormalità emodinamiche quando gli animali venivano stimolati con la proteina mutante selettiva per il TNF-R2. Questi risultati, considerati insieme a quelli ottenuti usando topi transgenici e ligandi specifici per i recettori, suggeriscono che la trasmissione del segnale attraverso il TNF-R1 è il meccanismo principale responsabile degli effetti pro-infiammatori del TNF. Il TNFR2 potrebbe servire ad aumentare il legame del TNF al TNF-R1144 o, in alternativa, potrebbe avere un ruolo controregolatorio sopprimendo le risposte infiammatorie mediate dal TNF121. La maggior parte dei ligandi membri della famiglia del TNF sono soprattutto coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare o nel processo inverso, la morte programmata della cellula (apoptosi). Ad esempio, l’interazione del ligando Fas (FasL) con il suo recettore è essenziale per il normale processo di apoptosi dei linfociti T. Lo stesso TNF è in qualche modo diverso dagli altri ligandi membri della famiglia del TNF perché è sia un forte iniziatore dell’apoptosi che un potente mediatore proinfiammatorio. Entrambe queste azioni del TNF sono probabilmente importanti nella patogenesi della sepsi e nello shock settico. La trasmissione del segnale mediata dal TNF potrebbe prendere avvio dall’aggregazione delle subunità recettoriali, perché gli anticorpi contro i recettori del TNF mimano le azioni del vero ligando. Tuttavia, sono stati proposti altri modelli per spiegare come il legame del TNF al suo recettore dia inizio alla trasduzione del segnale9. Gli eventi successivi della catena coinvolti nella trasmissione del segnale mediato dal TNF sono diversi per i due recettori del TNF, perché i domìni citoplasmatici del TNF-R1 e il del TNF-R2 sono distinti. Un gruppo di proteine intracellulari, definite fattori associati al recettore del TNF (TRAFs), ha una grande affinità per il dominio citoplasmatico del TNF-R29. Un diverso gruppo di proteine citoplasmatiche, incluse il dominio apoptotico associato al Fas (FADD), il dominio apoptotico associato al recettore del TNF (TRADD) e la proteina di interazione del recettore (RIP), si lega rispettivamente al recettore Fas, al TNF-R1 e a entrambi i recettori9. Mentre il FADD è il trasduttore prossimale dell’apoptosi che ha inizio con l’interazione FasL/Fas, il TRADD è il trasduttore prossimale dell’apoptosi innescata dall’interazione del TNF con il TNF-R1. I domìni citoplasmatici del Fas, del TNF-R1, del FADD e del TRADD condividono tutti una sequenza altamente conservativa di circa 80 aminoacidi chiamata il dominio apoptotico (death domain), che sembra funzionare da mediatore in interazioni critiche proteina-proteina coinvolte nella trasmissione del segnale mediata dal Fas e dal TNF-R1. La catena di eventi successiva al reclutamento del TRADD, che porta all’attivazione delle caspasi (apoptosi) o alla trascrizione genica (infiammazione), è estremamente complessa. Un modello volutamente molto semplificato è riportato in Figura 3-4. Brevemente, si pensa che il TRADD agisca come un adattatore proteico che recluta altre proteine per il recettore, incluse TRAF2, RIP e il dominio apoptotico attivato da fattori mitogeni attivatori delle chinasi (MADD). TRAF2 e RIP danno inizio alla via di trasduzione del segnale che causa l’attivazione del fattore trascrizionale NF-κB e della proteinchinasi N-terminale c-JUN (JNK). Il TRADD interagisce con il FADD il quale a sua volta interagisce con una proteina, chiamata caspasi 8 (nota anche co-
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
TFN-R1
TFN-R2
TFN-R1
Interleuchina-1 e/o Tumor Necrosis Factor come bersagli di agenti terapeutici anti-infiammatori
Membrana plasmatica Citosol RIP
FADD
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TRAF2
TRADD Attivazione di NF-κB e di JNK Attivazione della caspasi 8 = Dominio apoptotico Figura 3-4. Rappresentazione semplificata degli eventi di trasduzione del segnale intracellulare che hanno inizio con il legame del tumor necrosis factor (TNF) al suo recettore cellulare. Esistono due recettori per il TNF, chiamati TNF-R1 e TNF-R2, entrambi costituiti da proteine omodimeriche transmembrana. Anche se entrambi TNF-R1 e TNF-R2 sono in grado di iniziare la trasduzione del segnale diverse vie sono coinvolte. Dopo che il TNF si è legato al TNF-R1 numerose proteine si associano con il recettore, inclusa la proteina di interazione con il recettore (RIP), il dominio apoptotico associato al Fas (FADD) e il dominio apoptotico associato al recettore del TNF (TRADD). La coda intracitoplasmatica di TNF-R1 e le porzioni di queste altre molecole per la trasmissione del segnale condividono una sequenza altamente conservativa di circa 80 aminoacidi, che viene chiamata dominio apoptotico. Interazioni omotipiche tra i domini apoptotici di queste diverse proteine sono essenziali per la formazione di un complesso funzionale per la trasmissione del segnale. Dopo il legame al complesso recettoriale, TRADD recluta altre proteine (e.g. il fattore 2 associato al recettore del TNF [TRAF2] e il dominio apoptotico associato a MADD mitogeno [MADD]) che a loro volta danno inizio alle sequenze delle proteinchinasi che conducono all’attivazione del fattore di trascrizione nucleare kappa B (NF-κB) e della proteinchinasi N-terminale c-JUN (JNK). TRAF2 è anche in grado di interagire con il TNF-R2. L’associazione del FADD con il complesso recettoriale TNF-R1 causa l’attivazione dell’enzima proteolitico caspasi 8, che costituisce l’elemento prossimale in una cascata di trasmissione del segnale che conduce all’apoptosi (morte cellulare programmata).
me dominio apoptotico associato al Fas, simile all’enzima di conversione dell’interleuchina-1β [FLICE]), che è l’elemento prossimale della cascata di caspasi che conduce all’apoptosi. Il MADD attiva il JNK e la chinasi extracellulare regolata dalla trasmissione del segnale (ERK), che produce la fosforilazione della fosfolipasi A2 nel citosol, la liberazione di acido arachidonico e presumibilmente la produzione di prostaglandine e i cosanoidi con questo sistema. L’interazione del FasL con il Fas, attivando l’associazione del FADD con il complesso recettoriale, causa l’induzione dell’apoptosi, mentre il reclutamento del FADD con il complesso recettoriale TNF/TNF-R1 necessita di una proteina di adattamento, il TRADD, e quindi dà inizio al processo apoptotico meno direttamente. Inoltre, l’interazione FasL/Fas non conduce all’attivazione di NF-κB, mentre la trasmissione del segnale attraverso l’NF-κB sembra poter essere iniziata dal TNF attraverso più di una sequenza (TRAF2 e RIP). È interessante notare come l’attivazione di NF-κB sembri inibire l’apoptosi in molti tipi di cellule. In modo simile, in risposta alla stimolazione da parte del TNF le cellule possono sia iniziare l’apoptosi che aumentare la loro espressione di vari mediatori pro- ed anti-infiammatori. La via intrapresa dipende probabilmente dal bilanciamento nella trasmissione del segnale attraverso le sequenze del FADD o del NF-κB. I domìni extracellulari di TNF-R1 e TNF-R2 vengono rilasciati dai monociti e il rilascio di questi recettori solubili è marcatamente aumentato qualora le cellule siano attivate con gli LPS o il forbolo. Sia il sTNF-R1 che il sTNF-R2 solubili si possono ritrovare a basse concentrazioni nel circolo di soggetti sani38. In pazienti con sepsi o con shock settico i livelli circolanti sia di sTNF-R1 che di sTNF-R2 sono significativamente aumentati e, inoltre, concentrazioni elevate sono predittive di una prognosi peggiore46, 57, 131. Quando presenti in grande quantità, i recettori solubili per il TNF possono inibire gli effetti biologici. Tuttavia, se presenti a concentrazioni inferiori, i recettori solubili del TNF possono stabilizzare la citochina e teoricamente aumentarne alcuni effetti.
In considerazione dell’importanza cruciale dell’IL-1 e del TNF come mediatori della risposta infiammatoria, i ricercatori hanno cercato di bloccare la produzione o l’azione di queste citochine come ragionevole strategia per il trattamento di diverse condizioni associate con uno stato infiammatorio eccessivo o male controllato. La sindrome simile allo shock indotta negli animali da esperimento con l’iniezione intravenosa o intraperitoneale degli LPS è servita come utile paradigma per la valutazione di varie strategie anti-infiammatorie. La Tabella 3-5 raccoglie una lista rappresentativa di sostanze che hanno come bersaglio i processi infiammatori mediati dall’IL-1 e/o dal TNF e che hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza in uno o più modelli animali di shock settico o endotossico. I clinici e i ricercatori per decenni hanno utilizzato i glicocorticoidi, quali l’idrocortisone e il desametasone, come potenti sostanze anti-infiammatorie. Inoltre, è oggi chiaro che i corticorsteroidi inibiscono il rilascio del TNF e dell’IL-1 dai monociti attivati e da altri tipi di cellule. Questa azione anti-infiammatoria dell’idrocotisone e dei composti associati si esplica attraverso più di un meccanismo (v. Tab. 3-5). Un’importante azione dei glicocorticoidi è di inibire la trasmissione del segnale mediata da un fattore chiave della trascrizione l’NF-κB, noto per attivare molti geni associati con la risposta infiammatoria (inclusi quelli che codificano per il TNF e l’IL-1)5. L’inibizione dell’attivazione dell’NF-κB indotta dai glicocorticoidi è il risultato dell’aumentata espressione di una proteina, l’IκB, che è una componente inibitoria del complesso dell’NF-κB5. Un’altra azione anti-infiammatoria dei glicocorticoidi avviene inibendo l’attivazione di un’altra via di trasmissione del segnale, la cascata JNK/SAPK, che porta ad una riduzione della trasduzione del mRNA del TNF e quindi, a una ridotta produzione del TNF stesso142. Un altro meccanismo ancora attraverso cui i glicocorticoidi inibiscono l’infiammazione si pensa sia la riduzione dell’espressione dell’enzima ICE, necessario per l’elaborazione post-trascrizionale della pro-IL-1β e quindi la riduzione della secrezione di IL-1β matura158. Nei modelli sperimentali di sepsi73 o di endotossiemia164 il trattamento precoce con alte dosi di un potente glicocorticoide sintetico, come il metilprednisolone o il desametasone migliora la sopravvivenza. Sfortunatamente alcuni grossi studi clinici non hanno confermato il beneficio di una terapia con glicocorticoidi come trattamento adiuvante dei pazienti con shock settico4, 18, 137 o con ARDS11, 89, e fino a tempi recenti l’uso dei glicocorticoidi con queste indicazioni sembrava essere un capitolo chiuso. Tuttavia, a partire dalla fine degli anni ’90 l’idea di usare i glucocorticoidi come agenti anti-infiammatori nel trattamento dell’ARDS97 o dello shock settico20, 21, 81 è tornata in auge. Numerosi piccoli studi sembrano concordare sul fatto che una terapia prolungata con dosi relativamente basse, anche se certamente soprafisiologiche, di idrocortisone o metilprednisolone può ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie e migliorare l’emodinamica e/o la funzione polmonare di un paziente con ARDS o shock settico. Resta da vedere se questi riscontri allettanti possano essere confermati da un ampio studio multicentrico. I glicocorticoidi costituiscono un modo antiquato e non molto selettivo per bloccare gli effetti pro-infiammatori mediati dall’IL-1 o dal TNF. Col progredire della nostra comprensione del ruolo delle citochine come mediatori dell’infiammazione sono state messe a punto e valutate in modelli sperimentali di endotossiemia nuove e più specifiche strategie farmacologiche anti-infiammatorie (vedi Tab. 35). Alcune delle sostanze studiate (ad esempio l’adenosina) riducono la trascrizione del gene del TNF; altri (come il CNI-1493) riducono l’efficienza di trascrizione del TNF mRNA; altri ancora (ad esempio gli inibitori della metalloproteinasi) interferiscono con l’elaborazione post-trascrizionale del TNF. Come mostrato in Tabella 3-6 molti di questi nuovi agenti anti-infiammatori sono già stati valutati come sostanze aggiuntive per il trattamento della sepsi in studi clinici prospettici controllati con placebo. Sfortunatamente i risultati di questi studi sono stati scoraggianti. Risultati positivi si sono ottenuti solo in un singolo studio, uno studio aperto sull’IL-1RA ricombinante che arruolava un numero relativamente basso di pazienti54. Fatta eccezione per questo studio, nessuna delle sostanze testate finora hanno mostrato di migliorare la sopravvivenza in modo significativo. Anzi, in uno studio sul trattamento di pazienti settici con una proteina di
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 3-5. Alcuni approcci per bloccare la produzione o le azioni dell’interleuchina-1 e/o del Tumor Necrosis Factor che potrebbero avere un’applicazione clinica Agente
Meccanismi
Bibliografia
Glicocorticoidi
Induzione dell’espressione di IκB, che causa una diminuzione dell’attivazione di NF-κB e una diminuzione dell’espressione di TNF e IL-1; inibizione dell’attività di JNK/SAPK, che causa una riduzione della traduzione di TNF mRNA e, quindi, una riduzione della produzione di TNF; inibizione dell’espressione di ICE, che causa una diminuzione dell’elaborazione post-trascrizionale di IL-1 e, quindi, una ridotta secrezione di IL-1β matura Antagonismo competitivo con IL-1 legandosi a IL-RI Neutralizzazione del TNF Neutralizzazione del TNF Neutralizzazione del TNF Diminuita produzione di IL-1 e TNF e aumentata produzione di IL-1R Diminuita produzione di IL-1 e TNF e aumentata produzione di IL-1R Infezione in vivo di cellule con il gene di IL-10, che causa una transitoria sovraproduzione di IL-10, una citochina controregolatoria Ridotta traduzione di TNF mRNA; riduzione della produzione di IL-1 e TNF Ridotta elaborazione post-trascrizionale di TNF, che causa una ridotta secrezione di TNF Inibizione di p38; ridotta traduzione di TNF e IL-1 mRNA; ridotta produzione di TNF e IL-1 Inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Aumento della degradazione di TNF mRNA e/o inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Ridotta traduzione di TNF mRNA; riduzione della produzione di TNF Riduzione della trascrizione del gene del TNF, che causa la riduzione della sintesi del TNF Riduzione della sintesi del TNF; blocco della trasmissione del segnale a valle mediato dal TNF Riduzione della trasduzione del segnale indotta dagli LPS e mediata dai CD14; diminuzione della trascrizione di TNF mRNA Inibizione del metabolismo endogeno dell’adenosina, che causa la riduzione della produzione del TNF
5; 68; 73; 79; 158
IL-1RA Anti-TNF mAb1 sTNF-R1: proteina di fusione Fc sTNF-R2: proteina di fusione Fc IL-10 IL-10: proteina di fusione Fc Plasmide di espressione PcD-SR-α/hIL-10 IL-13 Inibitori della metalloproteinasi Pirididinil imidazolo Iloprost (analogo della prostaciclina) Talidomide e composti correlati Inibitori PDE (e.g. rolipram e altri) CNI-1493 Adenosina Inibitori della tirosina chinasi Mastoparan (agonista/antagonista della proteina G etero-trimerica) GP-1-515 (inibitore dell’adenosina chinasi)
52 129; 148 124 101 61; 75 163 132 99; 105 100 6; 84; 162 65 94; 102; 13 7 15; 29 118 112 136 51
Abbreviazioni: cAMP, adenosina monofosfato ciclico; ICE, enzima di conversione di IL-1β; IL, interleuchina; LPS, lipopolisaccaridi; PDE, fosfodiesterasi; RA antagonista recettoriale; sTNF, tumor necrosis factor solubile; TNF, tumor necrosis factor.
TABELLA 3-6. Studi clinici randomizzati controllati con placebo degli agenti creati per neutralizzare o bloccare l’azione dell’interleuchina-1 o del Tumor Necrosis Factor in pazienti con sepsi o shock settico: sommario dei risultati pubblicati in letteratura Tipo di agente IL-1RA* IL-1RA IL-1RA Anti-TNF mAb* Anti-TNF mAb* Anti-TNF mAb Anti-TNF mAb sTNF-R1: proteina di fusione Fc sTNF-R2: proteina di fusione Fc
Fonte Synergen Synergen Synergen Knoll Celltech Bayer/Miles Bayer/Miles Hoffman Immunex
Mortalità nel braccio di controllo (%)
Mortalità nel braccio sperimentale (%)
44 34 36 41 60 33 36 39 30
24† 30§ 34 47 63 30¶ 35¶ 34** 45††
Valore di p 0,01‡ NS NS NS# NS NS NS NS 0,01‡‡
Bibliografia 54 56 116 128 36 1 27 88 55
Abbreviazioni: IL, interleuchina; NS, non significativo; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; sTNF, tumor necrosis factor solubile; TNF, tumor necrosis factor. * Studio open-label. † Mortalità media per tre differenti dosi di IL-1RA. ‡ Miglioramento significativo della sopravvivenza dose dipendente. § Mortalità media per due differenti dosi di IL-1RA. # Mortalità media per tre differenti dosi di Knoll anti-TNF mAb. ¶ Mortalità media per due differenti dosi di Bayer/Miles anti-TNF mAb. ** Mortalità media per due differenti dosi di sTNF-R1: proteina di fusione Fc. †† Mortalità media per tre differenti dosi di sTNF-2: proteina di fusione Fc. ‡‡ Riduzione significativa della sopravvivenza dose dipendente.
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
fusione sTNF-R2: FC si è assistito ad un aumento della mortalità, particolarmente in pazienti con infezioni da gram-positivi55. Le basi di questo effetto deleterio devono ancora essere chiarite, ma potrebbero essere dovute alla stabilizzazione del TNF circolante, con una conseguente “reintossicazione” ritardata da parte della citochina. Nonostante i risultati negativi ottenuti negli studi sulla sepsi, almeno due agenti creati per neutralizzare gli effetti del TNF hanno mostrato di avere un’efficacia clinica significativa in altri importanti condizioni infiammatorie, come ad esempio la malattia di Crohn8, 125 e l’artrite reumatoide103, 104. Uno di questi agenti, l’infliximab, un anticorpo monoclonale anti-TNF, è stato approvato negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration per il trattamento di fistole enteriche secondarie a malattia di Crohn. Quindi, sembra verosimile che approcci specifici diretti verso le citochine per gestire le condizioni infiammatorie occuperanno un ruolo importante nella pratica clinica della medicina e della chirurgia, anche se lo shock settico resta un problema evasivo.
INTERLEUCHINA-6 E INTERLEUCHINA-11 L’IL-6 e l’IL-11 meritano di essere prese in considerazione insieme poiché, come numerose altre proteine (e.g. l’oncostatina M), entrambe queste citochine utilizzano una specifica proteina transmembrana, la gp130, con funzione di recettore. L’IL-6 è costituita da 184 aminoacidi più una sequenza di segnale idrofobica di 28 aminoacidi. La proteina è variamente fosforilata e glicosilata prima della secrezione. L’IL-11 è trascritta in un precursore proteico contenente 199 aminoacidi, inclusa la sequenza leader di 21 aminoacidi. Come l’IL-1 e il TNF, l’IL-6 è una citochina pluripotente intimamente correlata con la risposta infiammatoria alle ferite o alle infezioni. L’IL-6 può essere prodotta non solo dagli immunociti (e.g. monociti, macrofagi e linfociti), ma anche da molti altri tipi di cellule, incluse le cellule endoteliali e le cellule dell’epitelio intestinale. I fattori noti per indurre l’espressione dell’IL-6 includono l’IL-1, il TNF, il fattore di attivazione delle piastrine, gli LPS e i metaboliti reattivi dell’ossigeno. La regione promotrice del gene della IL-6 contiene elementi funzionali in grado di legarsi al NF-κB, così come a un altro importante fattore di trascrizione: l’NF-IL-6. Gli effetti cellulari e fisiologici dell’IL-6 sono diversi e includono l’induzione della febbre, l’avvio della maturazione e della differenziazione delle cellule B, la stimolazione alla differenziazione e alla proliferazione delle cellule T, l’avvio della differenziazione delle cellule nervose, la stimolazione dell’asse ipotalamico-pituitario-surrenalico e l’induzione della sintesi delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti (e.g., la proteina C reattiva). I topi transgenici che sovraesprimono l’IL-6 sviluppano la plasmocitosi e l’ipergammaglobulinemia141. Al contrario, i topi transgenici knock-out per l’IL-6 hanno un’insufficiente risposta di fase acuta agli stimoli infiammatori, una maturazione anormale delle cellule B, una produzione di immunoglobulina A (Ig) insufficiente da parte delle mucose e un’insufficiente resistenza dell’ospite al patogeno intracellulare L. monocytogenes33, 82. L’IL-11 viene espressa da una varietà di tipi di cellule, compresi i neuroni, i fibroblasti e le cellule epiteliali. Anche se un’espressione basale di IL-11 può essere rilevata in un ampio spettro di tessuti normali nell’adulto, l’espressione dell’IL-11 può essere anche stimolata dall’IL-1, dal TGF-β e da altre citochine e fattori di crescita. La regolazione dell’espressione dell’IL-11 è sottoposta a un controllo sia traduzionale che trascrizionale. Da un punto di vista funzionale, l’IL-11 è un fattore di crescita emopoietico, svolgendo una particolare attività come stimolatrice della megacariocitopoiesi e della trombopoiesi. L’IL-11 è anche in grado di interagire con le cellule epiteliali del tratto gastrointestinale e di inibire la proliferazione di linee cellulari enterocitarie in vitro. I meccanismi con cui i segnali prodotti dall’IL-6 e dall’IL-11 vengono tradotti nelle cellule bersaglio sono stati largamente studiati. L’attivazione delle cellule bersaglio attraverso i complessi recettoriali di IL-6 o IL-11 richiede la cooperazione di due proteine distinte. Nel caso dell’IL-6 la subunità che fissa il ligando è chiamata IL-6R, mentre nel caso dell’IL-11 è chiamata IL-11R. Per la trasduzione del segnale di entrambi i recettori è necessaria una diversa proteina, chiamata gp130, che si deve legare ai complessi IL-6/IL-6R o IL-11/IL11R. La dimerizzazione della gp130 produce una trasmissione del segnale a cascata attraverso membri della famiglia JAK delle tirosina chinasi. L’attivazione delle chinasi JAK provoca, di rimando, la fosfo-
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rilazione e l’attivazione della STAT3, un membro della famiglia STAT delle proteine per la trasmissione del segnale, che provoca la dimerizzazione, la traslocazione nel nucleo, il legame con il DNA e l’attivazione della trascrizione. I topi transgenici che mancano sia della gp130 che della STAT3 muoiono nel corso dello sviluppo embrionale, enfatizzando così l’importanza della via di trasmissione del segnale iniziata dall’IL-6, dall’IL-11 e da altri membri di questa famiglia di citochine e di fattori della crescita143, 159. Le concentrazioni circolanti di IL-6 aumentano drasticamente dopo un danno tissutale, come accade in conseguenza di una procedura chirurgica in elezione31, 134, di un trauma accidentale45, o di ustioni66, 111. Livelli plasmatici elevati di IL-6 si possono osservare costantemente in pazienti con uno stato di sepsi o con shock settico22, 126, 153. Si è visto come i livelli a cui può giungere l’IL-6 circolante dopo un trauma tissutale o durante una sepsi siano correlati con il rischio di complicanze post-traumatiche45 o con la morte22, 153. Al momento, resta da stabilire se gli alti livelli di IL-6 circolante sono direttamente o indirettamente lesivi per il paziente con un trauma o una sepsi oppure se sono semplicemente dei marker della severità del danno o dell’infezione. Al contrario dell’IL-6, l’IL-11 non è stata così strettamente associata alla risposta che segue a ferite o infezioni. In realtà, anche se l’IL-11 è in grado di stimolare la proliferazione delle cellule leucemiche, a tutt’oggi questa citochina non viene considerata importante nella patogenesi di nessuna patologia umana. Al contrario l’IL-11 ricombinante è sottoposta ad un’attiva sperimentazione come agente terapeutico con numerose indicazioni, incluso lo stimolo della trombopoiesi in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica per neoplasia e nel trattamento della malattia di Crohn43.
INTERLEUCHINA-8 E ALTRE CHEMIOCHINE Chemiotassi è il termine utilizzato per identificare la migrazione delle cellule diretta verso concentrazioni sempre maggiori di una sostanza attivante (chemiotassina). La capacità di richiamare i leucociti in un sito infiammatorio attraverso la stimolazione della chemiotassi è la principale attività biologica di un gruppo speciale di citochine che vengono chiamate chemiochine. Più di 40 di queste piccole proteine sono già state identificate, ciascuna delle quali contiene circa 70-80 aminoacidi inclusi tre o quattro residui di cisteina. Sono stati descritti quattro principali sottogruppi di chemiochine. I sottogruppi vengono definiti per mezzo dei livelli di separazione dei primi due residui NH2-terminali di cisteina. Nelle CXC o α-chemiochine le prime due porzioni di cisteina sono separate da un singolo residuo aminoacidico non conservato, mentre nelle CC o β-chemiochine le cisteine NH2-terminali sono direttamente accostate l’una all’altra. Il sottogruppo C di chemiochine è caratterizzato dalla presenza di una singola porzione NH2-terminale di cisteina. Il sottogruppo CX3C è costituito solamente da un membro, la fractalchina; in cui i residui NH2-terminali di cisteina sono separati con l’interposizione di tre aminoacidi. Una sottoclasse di chemiochine CXC, esemplificata dalla IL-8, contiene una sequenza aminoacidica caratteristica (glutamina-leuchina-arginina) vicino al terminale NH2 della proteina, questa chemiochina agisce primariamente sui neutrofili polimorfonucleati. Altre chemiochine, incluse le chemiochine CC e membri del sottogruppo CXC che non contengono la sequenza glutamina-leuchina-arginina, agiscono principalmente sui monociti, sui macrofagi, sui linfociti o sugli eosinofili. Molti differenti tipi di cellule sono in grado di secernere chemiochine; in questo contesto sono particolarmente importanti le cellule del ceppo monocito-macrofagico e le cellule endoteliali. Numerosi stimoli pro-infiammatori, incluse le citochine, quali il TNF e l’IL-1 e alcuni prodotti batterici, quali gli LPS, possono stimolare la produzione di chemiochine. L’IL-8, la chemiochina prototipo del gruppo CXC, venne identificata per la prima volta come proteina chemiotattica da Yoshimura e colleghi nel 1987160. L’IL-8 viene tradotta in un precursore di 99 aminoacidi e quindi secreta dopo un clivaggio di una sequenza leader di 20 aminoacidi. Oltre ad attrarre i neutrofili attraverso un gradiente chemiotattico, l’IL-8 è anche in grado di attivare queste cellule, dando il via alla degranulazione, aumentando l’espressione di molecole di adesione superficiale e la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno. Almeno due diversi recettori per l’IL-8 sono stati identificati; questi recettori vengono chiamati CXCR1 (IL-8R1) e CXCR2 (IL-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
8R2). Il CXCR1 viene principalmente espresso dai neutrofili. Come altri recettori per le chemiochine CXCR1 e CXCR2 sono accoppiati a proteine G, e il legame del ligando a questi recettori porta ad una trasmissione intracellulare del segnale attraverso la produzione di inositolo trifosfato, l’attivazione della proteina C chinasi e le modificazioni delle concentrazioni di calcio ionizzato intracellulare. Concentrazioni aumentate di IL-8 circolante sono state rilevate in modelli sperimentali animali di infezione o di endotossiemia78, 151 e in pazienti con sepsi67, 95. Alti livelli di IL-8 circolanti sono stati associati con un esito letale nei pazienti con sepsi67, 95. Il trattamento degli animali da esperimento con anticorpi diretti contro l’IL-8 ha migliorato la sopravvivenza o ha prevenuto lesioni polmonari in modelli di sepsi o di danno da ischemia/riperfusione25. Queste osservazioni supportano la tesi secondo cui l’attivazione dei neutrofili mediata dalla IL-8 giochi un ruolo importante nella patogenesi del danno sistemico d’organo in queste sindromi. La proteina chemiotattica dei monociti (MCP)-1, una tipica chemiochina del gruppo CC, venne identificata nel corso dello stesso anno da due gruppi di ricercatori17, 161. MCP-1 è una chemiotassina per monociti (ma non per i neutrofili) in grado anche di attivarli, innescando la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno e l’espressione di integrine β2 (molecole cellulari di adesione superficiale). Alte concentrazioni circolanti di MCP-1 sono state rilevate in topi endotossiemici138 e in pazienti con sepsi19, 114. Il pre-trattamento dei topi con un antisiero costituito da una proteina-1 infiammatoria antimacrofagica policlonale migliora il danno polmonare indotto dagli LPS, suggerendo un ruolo importante per questa chemiochina nella patogenesi dell’ARDS indotta dalla sepsi138.
INTERLEUCHINA-12 L’IL-12, una citochina prodotta principalmente dalle cellule che presentano l’antigene, è una proteina eterodimerica composta da due peptidi disolfati aggregati (p35 e p40) che vengono codificati da due diversi geni. Entrambe le subunità sono necessarie per lo svolgimento della sua attività biologica. Il recettore dell’IL-12 (IL-12R) è espresso dalle cellule T e dalle cellule NK. L’attività biologica più importante associata all’IL12 è di favorire le risposte dei Th1 alle cellule T helper. A tale proposito l’IL-12 favorisce la differenziazione delle cellule T native in cellule Th1 in grado di produrre IFN-γ dopo la loro attivazione e serve ad aumentare la secrezione di IFN-γ da parte di cellule Th1 in risposta ad uno stimolo antigenico. La stimolazione, da parte delle cellule T o NK, della produzione di IFN-γ per mezzo dell’IL-12 può essere favorita sinergicamente dalla presenza di altre citochine pro-infiammatorie, quali il TNF, l’IL-1 e l’IL-2. Al contrario, citocine controregolatorie come l’IL-4 e l’IL10 possono inibire la secrezione di IFN-γ indotta dalla IL-12. Le risposte immunologiche governate dalle cellule Th1 sono essenziali per lo sviluppo della immunità cellulo-mediata necessaria per un’adeguata resistenza dell’ospite ai patogeni intracellulari. Non deve quindi sorprendere se i topi transgenici che mancano dell’IL-12 manifestano in modo marcato un’aumentata suscettibilità alle infezioni causate da numerosi patogeni intracellulari, incluso il Mycobacterium avium30 e il Cryptococcus neoformans35. L’IL-12 può essere il fattore chiave in alcune risposte infiammatorie deleterie agli LPS e ai batteri gram-negativi. Livelli circolanti elevati di IL-12 sono stati rilevati in topi endotossiemici70, 157 e in babbuini inoculati con Escherichia coli vitale78. Livelli plasmatici elevati di IL-12 sono stati riscontrati anche in bambini con shock settico meningococcico e sono risultati correlati con la prognosi69. Tuttavia, l’IL-12 è raramente riscontrabile nel plasma di adulti con sepsi o con shock settico126, un riscontro solidale con l’ipotesi secondo cui l’IL-12 agisce primariamente come mediatore paracrino. Il pre-trattamento dei topi con anticorpi anti IL-12 può prevenire lo sviluppo di un fenomeno di Schwartzman generalizzato, una reazione caratteristica scatenata iniettando in animali da esperimento una piccola dose di LPS seguita 24 ore dopo da una dose da carico di endotossine117. Questi riscontri sono stati interpretati con la possibilità che una dose iniziale di innesco di LPS suscita la produzione di IL-12 causando poi una risposta esagerata di tipo Th1 alla seconda dose da carico di tossina batterica. L’IL-12 è stata anche implicata nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali. Le cellule T ottenute dalla lamina propria dei campioni di resezione intestinale prelevati da pazienti affetti da
malattia di Crohn secernono citochine in linea con un profilo Th1 simile58. Inoltre, macrofagi secernenti l’IL-12 sono presenti in grande quantità nei campioni di tessuto provenienti da pazienti con malattia di Crohn, ma sono rari in sezioni istologiche ottenute da appropriati soggetti di controllo119. Il trattamento con anticorpi antiIL-12 migliora la severità della malattia in alcuni modelli murini di malattia infiammatoria intestinale108. Anche se un’eccessiva produzione di IL-12 è implicata nella patogenesi di situazioni infiammatorie acute, come lo shock settico e stati infiammatori cronici (come la malattia di Crohn), un’adeguata produzione di IL-12 sembra essere essenziale per l’organizzazione della normale risposta dell’ospite alle infezioni. Quando anticorpi contro l’IL-12 sono somministrati a topi con peritonite fecale causata da legatura e perforazione del cieco la mortalità è aumentata e lo smaltimento del carico batterico compromesso140.
INTERLEUCHINA-18 L’IL-18 è una proteina, descritta recentemente, strutturalmente correlata alla IL-1β e funzionalmente è un membro della famiglia di citochine che inducono i Th139. Come l’IL-1β, l’IL-18 è tradotta sotto forma di una proteina precursore (pro-IL-18). Questa molecola precursore necessita di un clivaggio da parte dello stesso enzima di conversione che attiva l’IL-1β (i.e. ICE) per dar luogo all’IL-18 biologicamente attiva. Le due citochine IL-1β e IL-18 sono simili anche per il modo in cui avviene la trasmissione intracellulare del segnale dopo l’associazione della citochina con il suo recettore sulla cellula bersaglio. Il legame di IL-18 al suo recettore (IL-18R) dà inizio ad una cascata di eventi che coinvolgono la partecipazione di numerose proteine accessorie necessarie anche per la trasmissione del segnale indotto da IL-1β, incluse IRAK, TRAF6 e MyD88. L’IL-18 è espressa essenzialmente dalle cellule mononucleari umane della circolazione periferica e dalle cellule murine dell’epitelio intestinale, ma la produzione di IL-18 può essere anche stimolata da una varietà di prodotti microbici pro-infiammatori. La principale funzione biologica di IL-18 è di indurre la produzione di IFN-γ da parte delle cellule T e NK. A tale proposito l’IL-18 agisce più efficacemente come co-stimolatore in combinazione con l’IL-12. In verità l’espressione di IFN-γ indotta da IL-12 sembra dipendere dalla presenza di IL-18 perché i topi transgenici (o cellule prese da questi topi) mancanti dell’IL-18 o di ICE producono piccole quantità di IFNγ in risposta ad un’appropriata stimolazione anche in presenza di ampie quantità di IL-1249, 63. Oltre a stimolare la produzione di IFNγ si è visto che l’IL-18 induce la produzione di chemiochine CC e CXC da parte delle cellule mononucleari umane.
INTERLEUCHINA-4, INTERLEUCHINA-10 E INTERLEUCHINA-13 L’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13 possono essere considerate come citochine inibitorie, anti-infiammatorie e controregolatorie. Tutte e tre queste citochine sono prodotte dalle cellule Th2 e tra i vari ruoli servono a modulare la produzione e gli effetti di citochine pro-infiammatorie come il TNF e l’IL-1. L’IL-4, originariamente descritta come fattore di crescita delle cellule B, è una glicoproteina del peso di 15-20 kD che viene sintetizzata dalle cellule Th2, dalle mast-cellule, dai basofili e dagli eosinofili. L’IL-4 svolge molte attività biologiche che promuovono l’espressione del fenotipo Th2, caratterizzato dall’inibizione delle risposte immuni pro-infiammatorie e cellulo-mediate e dalla stimolazione della risposta immune umorale (mediata dalle cellule B). l’IL-4 induce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2 e al contrario inibisce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1. L’IL-4 inibisce la produzione di TNF, IL-1, IL-8 e PGE2 da parte di monociti e macrofagi attivati e inibisce l’attivazione di cellule endoteliali indotta dal TNF. L’IL-4 agisce da co-mitogeno per le cellule B e promuove l’espressione del complesso primario di istocompatibilità di classe II sulle cellule B. L’IL-10, un tempo chiamata fattore inibitorio della sintesi delle citochine, venne per la prima volta isolata da supernatanti di colture di cellule T attivate50. Questa citochina è una proteina di 18 kD pro-
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
dotta principalmente dalle cellule Th2, ma rilasciata anche da monociti attivati e altre cellule. L’IL-10 agisce inibendo la risposta infiammatoria con numerosi meccanismi. Ad esempio, l’IL-10 inibisce la produzione da parte di monociti e macrofagi di numerose citochine pro-infiammatorie, incluse l’IL-1, il TNF, l’IL-6, l’IL-8, l’IL12 e GM-CSF, e di contro aumenta la sintesi della citochina controregolatoria IL-1RA da parte dei monociti attivati. In più l’IL-10 inibisce la proliferazione e la secrezione di IFN-γ e IL-2 da parte delle cellule Th1 attivate, principalmente inibendo la produzione di IL-12 da parte dei macrofagi o di altre cellule accessorie. Di contro, l’IFNγ inibisce la produzione da parte dei monociti di IL-10. Almeno alcuni degli effetti inibitori di IL-10 vengono mediati bloccando la fosforilazione della tirosina indotta da IFN-γ di STAT1α, una proteina chiave nella via di trasmissione del segnale dell’IFN-γ. L’importanza di IL-10 come citochina regolatoria è stata illustrata attraverso gli esperimenti che utilizzano topi transgenici che mancano dell’IL-10. Questi animali manifestano una resistenza marcatamente aumentata al patogeno batterico intracellulare L. monocytogenes suggerendo che l’espressione del fenotipo Th1 IL-10 mediato può compromettere la capacità dell’ospite di eradicare alcuni tipi di infezione32. In contrasto con questi risultati i topi knock-out per l’IL-10 soccombono agli effetti letali di un’eccessiva infiammazione quando vengono infettati con un altro patogeno intracellulare, il protozoo parassita Toxoplasma gondii60. Inoltre, i topi che mancano dell’IL-10 sviluppano spontaneamente una forma di enterocolite che ricorda le malattie infiammatorie intestinali dell’uomo10. Poiché questa sindrome simile ad una malattia infiammatoria intestinale può essere soppressa in questi animali con il trattamento per mezzo di IL-10 esogena o per mezzo di anticorpi anti-TFN-γ, l’enterocolite associata alla mancanza di IL-10 si pensa sia causata da un’eccessiva espressione del fenotipo Th110. La produzione di IL-10 da parte delle cellule mononucleari del sangue periferico e delle cellule T CD4+ è aumentata nelle vittime di traumi90 e elevate concentrazioni circolanti di questa citochina sono state misurate in pazienti con traumi110, 135 o sepsi85, 92, 150. Inoltre, in pazienti traumatizzati e ustionati un’aumentata produzione di IL-10 è associata con un rischio maggiore di infezioni gravi110, 135 e in pazienti con sepsi con un rischio aumentato di mortalità85, 150 o di shock92. Questi riscontri fanno supporre che, anche se un’eccessiva produzione di mediatori pro-infiammatori può essere deleteria nei traumi o nella sepsi, lo sviluppo di un fenotipo Th2, caratterizzato da un’aumentata produzione di IL-10 e IL-4, può causare un’eccessiva immunosoppressione influenzando negativamente la prognosi. Stimolati da questa prospettiva alcuni ricercatori hanno iniziato a valutare l’uso di un agente quale l’IFN-γ per ristabilire l’immunocompetenza (i.e. sbilanciando verso il fenotipo Th1) in pazienti con sepsi e con evidenza di una compromissione dell’immunità cellulo-mediata40. Resta da vedere se questa strategia alla fine avrà successo. La somministrazione di IL-10 esogena nel tentativo di smorzare un’eccessiva infiammazione ha dato risultati incerti nei modelli sperimentali di sepsi e di shock settico. Nei modelli in cui gli animali da esperimento vengono stimolati con somministrazione intravenosa di LPS il trattamento con IL-10 ricombinante ha mostrato di ridurre la febbre86 e migliorare la sopravvivenza61. Nei modelli animali, come nella legatura e nella perforazione del cieco, in cui la sepsi è causata dall’infezione di diversi batteri, la somministrazione di IL-10 esogena si è dimostrata sia di beneficio80, 96 che di nessun effetto130. Tuttavia, in topi con polmonite, causata da Pseudomonas aeruginosa, la sopravvivenza aumenta quando gli animali vengono trattati con anticorpi anti-IL-10 al fine di neutralizzare l’IL-10 endogena139. Dunque, benché l’uso di IL-10 ricombinante nel trattamento adiuvante della sepsi sia affascinante dovrà essere usata una grande cautela nel progetto e nell’esecuzione di studi clinici, poiché un’eccessiva immunosoppressione potrebbe agire negativamente sui meccanismi di difesa antibatterica. L’IL-13 è una proteina di 12 kD strettamente correlata all’IL-4. Le due proteine hanno un’omologia di circa il 25% e condividono molte caratteristiche strutturali. L’IL-13 è prodotta sia dalle cellule Th2 che dalle cellule T indifferenziate CD4+ e dalle cellule T CD8+. Il recettore per l’IL-13 (IL-13R) è costituito da due catene, una delle quali lega l’IL-4 ma non l’IL-13, mentre l’altra lega l’IL-13 con un’affinità elevata. Il legame dell’IL-4 e dell’IL-13 ai loro rispettivi recettori induce la trasmissione del segnale per mezzo dell’attivazione di alcune chinasi
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JAK, JAK1 e Tyk2. L’IL-4, ma non l’IL-13, attiva anche JAK3. L’attività biologica di IL-13 è molto simile a quella di IL-4 riguardo alle funzioni delle cellule B, anche se al contrario di IL-4, l’IL-13 non ha alcun effetto diretto sulle cellule T. L’IL-13 inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie (e.g. IL-1, TNF, IL-6, IL-8, IL-12, G-CSF, GM-CSF e la proteina macrofagica di infiammazione 1α) e di PGE2 per mezzo di monociti e macrofagi attivati e allo stesso tempo aumenta la produzione di proteine anti-infiammatorie, incluse IL-1RA e IL-1RII, da parte di queste stesse cellule. Proprietà anti-infiammatorie addizionali di IL-13 includono l’inibizione dell’induzione dell’enzima cicloossigenasi-2 (COX-2), necessaria per la produzione di prostaglandine, e l’induzione di un enzima, la 15-lipoossigenasi, che catalizza la formazione di un mediatore lipidico (lipossina A4) con proprietà anti-infiammatorie. Il trattamento di topi con IL-13 ricombinante ha mostrato di prevenire la mortalità LPS-indotta e di diminuire i livelli circolanti di TNF e di altre citochine pro-infiammatorie105.
MONOSSIDO D’AZOTO SINTETASI INDUCIBILE E CICLOOSSIGENASI-2 Molte delle azioni prodotte dalle citochine pro-infiammatorie avvengono come risultato di un’aumentata espressione di due enzimi chiave iNOS (NOS-2) e COX-2. Poiché questi due enzimi condividono alcune caratteristiche comuni e sono entrambi coinvolti in molti aspetti centrali della risposta infiammatoria, verranno discussi brevemente insieme di seguito. L’iNOS è una delle tre isoforme di un enzima, la monossido d’azoto sintetasi (NOS), che catalizza la conversione dell’aminoacido Larginina nel radicale libero gassoso monossido d’azoto (NO•). Una delle più semplici e stabili molecole in natura, l’NO• è prodotto da molti differenti tipi di cellule e funziona sia come molecola per la trasmissione del segnale che come effettore nella biologia dei mammiferi. Anche se NOS-1 (chiamato anche NOS neuronale o nNOS) e NOS-3 (chiamato anche endoteliale o eNOS) hanno la tendenza ad essere espressi costituzionalmente in vari tipi di cellule, iNOS viene espresso per la maggior parte solo dopo la stimolazione delle cellule da parte di citochine pro-infiammatorie (in particolare IFN-γ, TNF e IL-1) o LPS. NOS-1 e NOS-2 producono piccoli “sbuffi” di NO• in risposta a cambiamenti transitori nelle concentrazioni di calcio ionizzato intracellulare. Al contrario, iNOS, una volta indotto produce grandi quantità di NO• per un periodo di tempo prolungato. Tutte tre le isoforme di NOS necessitano di L-arginina come substrato e in una complessa reazione di ossido riduzione a cinque elettroni convertono uno dei nitrogeni guanidinici dell’aminoacido in NO• Oltre alla L-arginina la reazione di ossido riduzione catalizzata dalle varie isoforme di NOS necessita della presenza di ossigeno molecolare e di un certo numero di cofattori, inclusa la flavina mononucleotide, la flavina adenina dinucleotide, la protoporfirina ferrica IX e la tetraidrobiopterina (BH4). Il passaggio che limita la velocità della biosintesi di BH4 è la reazione catalizzata dalla guanosinatrifosfato (GTP) cicloidrolasi I, un’enzima che come iNOS viene indotto in alcuni tipi di cellule dalle citochine e/o dagli LPS. Molte delle azioni biologiche di NO•, compresa la vasodilatazione, l’induzione dell’iperpermeabilità vascolare e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica vengono mediate dall’attivazione dell’enzima solubile guanililciclasi (sGC). sGC, l’unico recettore noto per NO• nel suo ruolo di molecola per la trasmissione del segnale, è un eterodimero omologo in cui ciascuna subunità è legata ad un equivalente di eme pentacoordinato. Il legame di NO• con la porzione di sGC contenente l’eme attiva l’enzima permettendogli di catalizzare la conversione di GTP in guanosina monofosfato ciclica (cGMP). NO• non è il solo ligando in grado di attivare sGC: è stato dimostrato che il monossido di carbonio (CO), un’altra piccola molecola gassosa prodotta dalle cellule di mammifero, è anch’esso in grado di attivare questo enzima. La trasmissione del segnale attraverso la via NO•-sGC (o la via CO-sGC) implica l’attivazione di varie isoforme cGMP dipendenti di proteinchinasi (PKG). Nelle cellule muscolari lisce dei vasi la vasodilatazione indotta da NO• avviene come risultato dell’apertura PKG-mediata di canali di calcio ad alta conduttanza e di canali di potassio attivati con il voltaggio. L’eccessiva produzione di NO• come risultato dell’induzione di iNOS nelle cellule muscolari lisce dei vasi si ritiene che sia uno dei fattori princi-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
pali che contribuiscono alla perdita del tono vasomotorio e alla perdita di responsività agli agenti vasopressori (vasoplegia) nei pazienti con shock settico. La trasmissione del segnale attraverso la via sGC-PKG non è il solo modo in cui NO• agisce come mediatore dell’infiammazione. Inoltre, NO• reagisce rapidamente con un altro radicale libero, l’anione superossido (O2-•), per formare l’anione perossido d’azoto (ONOO-), che è la base coniugata dell’acido debole perossido nitroso (ONOOH). Essendo un potente agente ossidante e nitrosante, si pensa che l’ONOO-/ONOOH sia responsabile di molti degli effetti tossici di NO•. Ad esempio, ONOO-/ONOOH è in grado di ossidare i gruppi sulfidrilici su varie proteine ad una velocità elevata, perossidare le membrane lipidiche e inattivare le aconitasi mitocondriali. ONOO-/ONOOH è anche in grado di danneggiare il DNA nucleare, mettendo in atto una catena di eventi che in definitiva provoca l’attivazione dell’enzima poliadenosina ribosio difosfato polimerasi (PARP). Una volta attivata la PARP catalizza la poliadenosina difosfato (ADP)-ribosilazione delle proteine, una reazione che consuma nicotina adenina dinucleotide (forma ossidata) (NAD+) e adenosina trifosfato, provocando il collasso energetico delle cellule. Il trattamento utilizzando agenti farmacologici che (1) eliminano ONOO/ONOOH, (2) bloccano selettivamente iNOS (senza bloccare NOS1 e NOS-3), o (3) bloccano l’attività della PARP ha mostrato di migliorare la funzionalità sistemica d’organo e/o la sopravvivenza in alcuni modelli sperimentali di infiammazione, quali l’endotossiemia acuta, l’ischemia e riperfusione mesenterica, lo shock emorragico seguito da rianimazione e l’ictus. Alcuni studi91, 155, ma non tutti83, 109, suggeriscono che i topi knock-out per iNOS sono parzialmente resistenti agli effetti letali dell’endotossiemia acuta. Al contrario un recente studio26 ha mostrato che i topi knock-out per iNOS sono più suscettibili dei controlli senza mutazione alla mortalità indotta da peritonite batterica, forse perché l’aumento della produzione di NO• è importante per le difese dell’ospite contro le infezioni. Le prostaglandine, incluse la PGE2 e la PGI2 (prostaciclina) e il trombossano A2 (TxA2), sono mediatori lipidici derivati dal composto intermedio instabile PGG2. La formazione del PGG2 dipende dall’attività di due famiglie di enzimi. Da un lato le isoforme dell’enzima fosfolipasi A2 liberano gli acidi grassi polinsaturi arachidonici dalle membrane fosfolipidiche. Dall’altro, le due isoforme di ciclossigenasi COX-1 e COX-2 catalizzano l’ossidazione stereo-specifica dell’acido arachidonico a formare l’endoperossidasi ciclica PGG2. Entrambe queste reazioni sono importanti passaggi di regolazione nella formazione di prostaglandine e di TxA2. COX-1 è espresso costituzionalmente in una varietà di tessuti e i mediatori prodotti da questa isoforma si pensa siano importanti per una varietà di processi omeostatici, quali la regolazione della perfusione renale e il bilancio idro-elettrolitico, il mantenimento dell’omeostasi attraverso la modulazione dell’aggregazione piastrinica e la preservazione dell’integrità della mucosa gastrointestinale. COX-2, tuttavia, è un enzima inducibile come iNOS. L’espressione di COX-2 è indotta da numerosi stimoli, inclusi vari fattori di crescita e citochine pro-infiammatorie. È interessante notare come l’attività funzionale di COX-2 dipenda dall’attivazione dell’enzima attraverso l’ossidazione di un gruppo prostetico contenente ferro93. Si ritiene che nelle cellule soggette a stimoli infiammatori l’attivazione di COX-2 sia mediata dal potente ossidante ONOO-, costituendo in tal modo uno stretto legame funzionale tra NO• e il sistema di mediatori delle prostaglandine93. Una volta espressa ed attivata, COX-2 promuove la formazione di PGG2 e PGH2 e in ultimo varie prostaglandine e TxA2. Questi mediatori a loro volta interagiscono con i recettori cellulari di superficie appartententi alla super famiglia dei recettori accoppiati a proteina G. Questi recettori interagiscono con vie di trasmissione del segnale intracellulari causando rapide alterazioni della fisiologia cellulare, che si manifestano con fenomeni fisiologici o patofisiologici, quali la vasodilatazione e l’aumento della permeabilità microvascolare. L’inibizione farmacologica dell’attività della cicloossigenasi è alla base dell’attività anti-infiammatoria di quella classe di composti nota come farmaci anti-infiammatori non steroidei. Anche se si pensa che gli effetti benefici dei farmaci anti-infiammatori non steroidei siano favoriti dal blocco dell’attività enzimatica di COX-2, alcuni effetti collaterali negativi di questi agenti (e.g. ulcerazioni della muco-
sa gastrica) si ritiene siano mediati dall’inibizione di COX-1. Di conseguenza, l’identificazione di COX-2 come l’isoforma “infiammatoria” delle cicloossigenasi ha generato intensi sforzi nel tentativo di sviluppare un farmaco selettivo per questo enzima inducibile. La recente introduzione nella pratica clinica di agenti selettivi per COX-2, quali il celecoxib, rappresenta un importante passo avanti in farmacologia e promette un più sicuro approccio, benché molto più costoso, per limitare gli effetti prostaglandina-mediati in numerose situazioni infiammatorie.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Beutler B, Mahoney J, Le Trang N, et al.: Purification of cachectin, a lipoprotein lipasesuppressing hormone secreted by endotoxin-induced RAW 264.7 cells. J Exp Med 161:984-995, 1985. Beutler B, Milsark IW, Cerami A: Passive immunization against cachexia/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science 229:869-871, 1985. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, et al.: Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science 234:470-474, 1986. Presi assieme, questi tre articoli del laboratorio del Rockefeller Institute a New-York, soddisfano i postulati di Koch, stabilendo che la tossicità dei lipopolisaccaridi (LPS), l’endotossina dei batteri gram negativi, non è causata da un effetto diretto del composto, ma è mediata, almeno in parte, da una proteina, adesso chiamata fattore di necrosi tumorale (TNF), che viene prodotta in vitro ed in vivo dalle cellule dell’ospite. Questi articoli hanno rivoluzionato le nostre nozioni sulle interazioni tra i prodotti microbici ed il sistema immunitario, ed hanno stabilito che i mediatori prodotti durante la risposta infiammatoria sono capaci di danneggiare i tessuti e, se presenti in sufficiente quantità, possono anche risultare letali. Hsu H, Xiong J, Goeddel DV: The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation. Cell 81:495-504, 1995. Hsu H, Huang J, Shu HB, et al.: TNF-dependent recruitment of the protein kinase RIP to the TNF receptor-1 signaling complex. Immunity 4:387-396, 1996. Hsu H, Shu HB, Pan MG, Goeddel DV: TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways. Cell 84:299-308, 1996. Questi tre articoli, dello stesso laboratorio di un’azienda californiana di biotecnologie, hanno fornito la chiave per capire come il TNF possa generare risposte divergenti, quali l’apoptosi (morte cellulare programmata) o la produzione di mediatori dell’infiammazione, nelle cellule bersaglio. Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, et al.: A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes. Nature 356:768-774, 1992. Questo articolo mostra che il precursore proteico dell’IL-1ß viene scisso da una proteasi cisteinica, adesso chiamata enzima convertitore dell’interleuchina-1ß (ICE) o caspasi-1, per produrre la forma matura della citochina. Un lavoro successivo ha mostrato che altre proteine in questa stessa famiglia di enzimi proteolitici, le caspasi, sono coinvolte nel processo apoptotico. Inoltre, è ora noto che la ICE genera anche la forma matura di un’altra citochina, IL-18, da un precursore della proteina.
BIBLIOGRAFIA
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
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CAPITOLO 4
Osvaldo Chiara Giorgio Tiberio
Richard J. Mullins
Fluidi, elettroliti e shock
ACQUA CORPOREA E COMPOSIZIONE ELETTROLITICA Distribuzione corporea dell’acqua Composizione dei soluti nell’acqua extracellulare e intracellulare Regolazione dell’osmolalità Potassio Calcio e magnesio CONTROLLO DEL VOLUME PLASMATICO Composizione dello spazio extracellulare Controllo del flusso dei fluidi e dei soluti attraverso la membrana capillare Permeabilità capillare e coefficienti di riflessione
CONTROLLO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA Controllo renale del volume plasmatico BIOCHIMICA E FISIOLOGIA DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE Misurazione dello stato acido-base Fisiopatologia dei quattro disordini dell’equilibrio acido-base Fisiopatologia dei disordini acido-base METABOLISMO AEROBIO CELLULARE E SUE ALTERAZIONI Metabolismo energetico della cellula SHOCK DA RIDUZIONE DEL VOLUME CIRCOLANTE (SHOCK IPOVOLEMICO) Fisiopatologia dello shock da riduzione del volume effettivo circolante
In questo Capitolo, lo shock è definito come condizione di ridotta disponibilità di ossigeno, insufficiente a sostenere il metabolismo cellulare aerobio nelle cellule degli organi essenziali per la sopravvivenza. Se protratta, una simile condizione determina inevitabilmente la morte cellulare sino al decesso dell’individuo. In ambito chirurgico, i meccanismi, che più frequentemente sostengono una condizione di shock, sono tre: la deplezione del volume intravascolare, la riduzione della funzionalità miocardica e la diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche (RVS). In molte condizioni cliniche, questi tre meccanismi possono essere concomitanti. Infatti, la disponibilità di ossigeno può essere inadeguata al fabbisogno cellulare a causa di una ridotta perfusione e contemporaneamente di una maldistribuzione del flusso ematico. Ai fini della presentazione si è scelto di attuare un approccio clinico allo shock e di analizzare tutte le conoscenze applicabili alla gestione del paziente in shock. Preliminarmente alla discussione sullo shock viene presentata una revisione dei meccanismi fisiologici di mantenimento dell’omeostasi dell’organismo, definiti da Claud Bernard internal milieu. Sono altresì descritti i meccanismi di regolazione del volume e della composizione dei compartimenti extracellulare, intracellulare e intravascolare, così come le alterazioni fisiopatologiche di rilevanza clinica di tali meccanismi.
ACQUA CORPOREA E COMPOSIZIONE ELETTROLITICA Distribuzione corporea dell’acqua L’acqua costituisce circa il 60% del peso corporeo. Edelman e Leibman24 hanno analizzato i risultati di studi inerenti l’applicazione dei metodi di diluizione. Utilizzando l’ossido di deuterio è risultato che l’acqua corporea totale (TBW) nel maschio giovane è pari al 60% del peso corporeo, riducendosi al 54% dopo i 60 anni di età. Lo stesso tracciante ha messo in evidenza che il peso corporeo nella donna giovane è determinato per il 51% dall’acqua, e che tale quota si riduce al
Trattamento del paziente in shock emorragico Eventi dopo la rianimazione dallo shock SHOCK CONSEGUENTE ALLA SEPSI Osservazioni cliniche Trattamento dello shock settico Supporto emodinamico nel paziente con shock settico SHOCK DA INSUFFICIENZA SURRENALICA Insufficienza surrenalica relativa Terapia
46% oltre la sesta decade di vita. Nell’anziano, la diminuzione della frazione del peso corporeo attribuibile all’acqua è conseguenza dell’aumento della massa grassa. L’acqua corporea totale si ripartisce all’interno di diversi compartimenti. Approssimativamente, circa il 40% del peso corporeo è rappresentato dall’acqua intracellulare (ICW), di cui il tessuto muscolare scheletrico è il principale reservoir. Il 20% del peso corporeo attribuibile all’acqua è determinato dalla quota contenuta nel compartimento extracellulare (ECW). Quest’ultimo è costituito dal compartimento plasmatico, che scambia con il fluido linfatico-interstiziale; dal liquido contenuto nei tessuti solidi come l’osso, la cartilagine e il tessuto tendineo e da una quantità variabile di acqua presente all’interno del tratto gastroenterico (GI). La quantità di ECW è stata misurata nell’uomo applicando dei metodi che prevedono la diluizione di indicatori, mentre la quota di ICW è stata calcolata come differenza fra TBW e ECW. Il metodo della diluizione dell’ossido di deuterio si è rivelata un valido indicatore per la misurazione della TBW. Le stime della quantità di ECW variano in funzione delle proprietà chimico-fisiche di distribuzione degli indicatori utilizzati. Il bromuro, anione di piccole dimensioni, e il suo sale si distribuiscono rapidamente in tutto il liquido extracellulare, compresa l’acqua contenuta nei tessuti solidi; tuttavia, il bromuro può sovrastimare la quantità dell’ECW, in quanto può distribuirsi in parte anche in quella intracellulare. L’inulina, composto organico di piccole dimensioni elettricamente neutro, rimane all’interno dell’ECW, ma richiede diverse ore dopo l’iniezione per raggiungere l’equilibrio con la quota di acqua meno accessibile dello spazio extracellulare. Una tecnica alternativa per misurare l’acqua corporea è l’impedenza biolettrica a multifrequenza13. L’ampiezza della componente plasmatica dell’ECW è comunemente misurata come lo spazio entro cui si distribuisce, dopo iniezione endovenosa, l’albumina marcata con isotopi radioattivi o con colorante. La quantità di liquido linfatico-interstiziale si ottiene sottraendo il compartimento plasmatico all’ECW. Lo spazio di distribuzione dell’inulina in un individuo di sesso maschile di corporatura media è stimato pari al 15,7% del peso corporeo. Il volume plasmatico rappresenta il 4,5%
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
del peso corporeo, per cui risulta che il 10-12% del peso corporeo è costituito dal liquido contenuto nell’interstizio dei vari organi41.
Composizione dei soluti nell’acqua extracellulare e intracellulare La composizione dei soluti dell’ECW è diversa da quella dell’ICW (Tab. 4-1). Gli elettroliti maggiormente rappresentati nel compartimento extracellulare sono il catione sodio e l’anione cloro. Il 30% del sodio di tutto l’organismo è depositato nel tessuto di sostegno, come l’osso. Il sodio scambiabile, misurato con il metodo della diluizione degli indicatori, ammonta a circa 40 mEq per kg di peso corporeo. Solo 1 mEq per kg è intracellulare. La quantità totale di ioni cloro scambiabile è pari a 30 mEq per kg di peso corporeo. La concentrazione di cloro è inferiore a quella del sodio perché l’elettroneutralità è garantita dalla presenza di altri anioni. La composizione in elettroliti del compartimento plasmatico e dell’ECW è lievemente differente da quella dello spazio interstiziale. La concentrazione di sodio nell’interstizio è trascurabilmente inferiore. Gli elementi strutturali della matrice dell’interstizio, collagene e glicosaminoglicani, influenzano la pressione osmotica determinata dai soluti. I principali elettroliti presenti nell’ICW sono rappresentati dal catione potassio e dai fosfati organici. La quantità di potassio scambiabile, misurata con il metodo della diluizione di indicatori, è di 49 mEq per kg di peso corporeo. La quantità di potassio complessivamente presente in tutto l’organismo è maggiore quanto più è sviluppata la massa dei muscoli scheletrici. La concentrazione dei tre elettroliti, sodio, potassio e cloro, è strettamente regolata dalla funzione renale. I liquidi extracellulari vengono filtrati dai glomeruli con un flusso superiore a 100 ml/min. Il principale meccanismo di regolazione della concentrazione degli elettroliti è rappresentato dalle variazioni del filtrato glomerulare. Le cellule del tubulo renale, controllate da fattori paracrini e ormonali, riassorbono circa il 95% dell’acqua e degli elettroliti filtrati. Il riassorbimento selettivo degli elettroliti presenti nel filtrato glomerulare determina la composizione elettrolitica dell’ECW.
Regolazione dell’osmolalità L’osmolalità è la proprietà fisica di una soluzione (specifica per ciascun solvente) definita come numero di soluti per unità di volume di acqua. In molte condizioni cliniche, l’osmolalità sierica, misurata con un osmometro, è quantificata in unità molari come milliosmoli (mOsm) per litro. La tonicità, in fisiologia, definisce il rapporto fra l’osmolalità dell’ECW e l’osmolalità dell’ICW. Si considera normale una tonicità pari a un’osmolalità di 280-290 mOsm/litro. L’acqua incontra una resistenza trascurabile nell’attraversare le membrane cellulari e diffonde rapidamente attraverso queste ultime qualora si realizzi una modificazione della tonicità del mezzo intracellulare o extracellulare. In questo modo l’equilibrio osmotico esistente tra i compartimenti intracellulare ed extracellulare è conservato. In termini clinici, la tonicità è la “osmolarità effettiva” transmembrana e può essere rapidamente modificata dall’aumento o dalla diminuzione dell’acqua extracellulare o da fluttuazioni della concentrazione dei soluti. In condizioni normali, l’infusione intravenosa di soluzioni saline isotoniche non determina un flusso di acqua all’interno o all’esterno delle cellule. L’ingestione di una soluzione di glu-
TABELLA 4-1. Concentrazione degli ioni negli spazi intracellulare ed extracellulare
K+ Na+ ClHCO3Anioni* Mg2+ Ca2+
Citosol (mEq/L)
Plasma (mEq/L)
140 12 4 12 138 0,8 4 MET
Scarso < 4 MET
Rischio chirurgico alto
Metodiche non invasive
Basso rischio
Rischio chirurgico intermedio
Sala operatoria
Rischio chirurgico basso
Stratificazione del rischio operatorio
Alto rischio Considerare coronografia
Cure conseguenti agli esiti
Figura 16-3. Algoritmo per la valutazione preoperatoria di pazienti con malattia cardiaca da sottoporre a chirurgia non cardiaca. METS: equivalenti metabolici (del consumo di ossigeno). (Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al.: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: a Report of the ACC/AHA Task Force on practice guidelines. Circulation, 93 [6]: 1278-1317, 1996).
ed infarto perioperatori. La task force dell’ACC/AHA suggerisce che i pazienti colpiti da infarto miocardico entro i precedenti 30 giorni siano ad aumentato rischio. Altri importanti fattori da considerare sono una storia di precedente rivascolarizzazione coronarica, la presenza di angina stabile o instabile, l’evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, l’età del paziente, la presenza di diabete mellito o iper-
tensione, e la terapia medica in corso per il trattamento della cardiopatia ischemica. Sono stati proposti dei “predittori” clinici di accresciuto rischio cardiaco, elencati nella Tabella 16-4. La tolleranza all’esercizio è un importante indicatore della performance miocardica e della riserva coronarica. Un’eccellente tolleranza all’esercizio indica che il miocardio non diverrà disfunzionale o
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 16-4. Fattori predittivi di aumentato rischio cardiovascolare perioperatorio (infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestiva, morte) MAGGIORI Sindrome coronarica instabile Infarto miocardico recente* con rischio ischemico importante evidenziato da sintomi clinici o test non invasivi Angina instabile o severa† (Canadian Cardiovascular Society Class III o IV)‡ Insufficienza cardiaca scompensata Aritmie significative Blocco atrio-ventricolare di grado elevato Aritmie ventricolari sintomatiche in presenza di patologie cardiache Aritmie sopraventricolari con frequenza ventricolare incontrollata Malattie valvolari severe INTERMEDI Angina pectoris moderata (Canadian Cardiovascular Society Class I o II)‡ Pregresso infarto del miocardio nella storia clinica o onde Q patologiche Pregressa insufficienza cardiaca compensata Diabete mellito MINORI Età avanzata Elettrocardiogramma anormale (Ipertrofia ventricolare sinistra, blocco di branca sinistro, ST-T anormali) Ritmo non sinusale (ad es. fibrillazione atriale) Ridotta capacità funzionale (ad es. incapacità a salire una rampa di scale con la borsa della spesa) Storia clinica di episodi ischemici cerebrali Ipertensione sistemica non controllata *L’American College of Cardiology National Database Library definisce infarto miocardico recente se avvenuto da più di sette giorni ma non più di un mese. †Può includere angina “stabile” in pazienti che fanno insolitamente vita sedentaria. ‡Classificazione della Canadian Cardiovascular Society da L. Campeau: Grading of angina pectoris. Circulation 54(3):522-523, 1976. Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: A report of the American College of Cardiology/American heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93(6):1278-1317,1996.
ischemico durante lo stress dell’anestesia e chirurgia. Viceversa, una cattiva tolleranza all’esercizio indica una scarsa riserva cardiaca che può richiedere una valutazione e terapia prima della chirurgia. Va anche attentamente considerato il tipo di chirurgia proposta. Procedure ad alto rischio, come il trattamento di aneurismi aortici o le resezioni polmonari, sono associati ad maggiore stress perioperatorio e richiedono l’ottimizzazione delle condizioni cardiache. Una stratificazione del rischio cardiaco per specifiche procedure è stata proposta dalla task force dell’ACC/AHA (Tab. 16-5). Sono state studiate in modo approfondito le implicazioni di certi test cardiovascolari come guida alla valutazione del rischio perioperatorio. In pazienti senza angina, o con angina lieve, procedere direttamente alla chirurgia vascolare senza particolari esami cardiaci ha portato ad una riduzione della morbidità e dei costi, a meno che non si trattasse di pazienti con un rischio di mortalità stimato per la chirurgia vascolare sostanzialmente più alto della media87. Di 302 pazienti in programma per interventi di chirurgia vascolare maggiore con valutazione del rischio clinico ed ecocardiografia sotto sforzo con dobutamina-atropina, 100 risultarono a basso rischio in base a criteri clinici, ed ulteriori esami furono considerati superflui. L’ecocardiografia sotto sforzo con dobutamina-atropina era positiva in 72 pazienti, fra i quali tutti i 27 che ebbero un evento cardiaco perioperatorio (morte, infarto non fatale, angina instabile), risultando in un valore predittivo positivo del 38% ed un valore predittivo negativo del 100%. Combinando la frequenza cardiaca alla quale si verificava l’ischemia con l’ecocardiografia da sforzo si otteneva un gruppo ad alto rischio con una bassa soglia ischemica, ed un gruppo a rischio intermedio con un’elevata soglia ischemica. Tutti e cinque i pazienti con esito fatale, e 8 dei 12 pazienti con infarto miocardico non fatale erano nel gruppo con bassa soglia ischemica87. Il valore predittivo
dell’ECG ambulatoriale per 24 ore e dello scanning con dipiridamolo-tallio è stato comparato in 109 pazienti da sottoporre a chirurgia non cardiaca48. Dieci pazienti morirono o ebbero un infarto miocardico o un’ischemia sintomatica. I valori predittivi positivi dell’ECG ambulatoriale e dello scanning con dipiridamolo-tallio furono rispettivamente di 3,3 e 2,1, e la ratio di probabilità di un test negativo risultò simile (0,48 e 0,45, rispettivamente). Un test al tallio fortemente positivo aveva una ratio di probabilità in qualche modo più alta (3,5) per eventi intra-ospedalieri, ed era associata ad una sopravvivenza cardiaca a lungo termine significativamente peggiore, mentre un ECG ambulatoriale positivo non lo era. Un’altra importante questione da risolvere nei pazienti ad alto rischio per ischemia miocardica o infarto perioperatori riguarda la somministrazione profilattica di farmaci al fine di ridurre il rischio di complicanze cardiache. Mangano et al.85 riportarono per primi che il beta-blocco perioperatorio riduceva la mortalità a lungo termine in pazienti con, o a rischio di, cardiopatia ischemica sottoposti a chirurgia non cardiaca ad alto rischio. Ulteriori studi hanno valutato l’efficacia dell’uso perioperatorio sia dei beta-bloccanti che di altri agenti che potrebbero ridurre la probabilità di ischemia perioperatoria. Wallace et al.135 hanno randomizzato 200 pazienti con, o a rischio di, malattia coronarica per ricevere atenololo o un placebo, ed hanno dimostrato che l’atenololo era associato ad una riduzione nell’incidenza di ischemia miocardica nei primi due giorni postoperatori da 34 su 101 pazienti a 17 su 99, e nei primi 7 giorni postoperatori da 39 su 101 pazienti a 24 su 99. I pazienti con ischemia miocardica perioperatoria avevano una maggiore probabilità di morire entro i 2 anni successivi135. Warltier, in un editoriale associato, ha concluso che “se si può ottenere un 136adeguato blocco dei recettori β-adrenergici, è altamente probabile che il beneficio per il paziente si rifletta in una riduzione dell’ischemia perioperatoria, morbidità cardiaca, e mortalità a lungo termine”. Palda e Detsky95 hanno rivisto sistematicamente gli studi sulla valutazione preoperatoria e gestione del rischio perioperatorio da malattia coronarica. Hanno osservato che i betabloccanti erano indicati nei pazienti ad alto rischio, e che la sospensione dell’intervento in questi pazienti era occasionalmente necessaria, ma che il ruolo del cateterismo e della rivascolarizzazione non era chiaro. I pazienti a rischio intermedio sottoposti a chirurgia vascolare vengono meglio stratificati usando test da sforzo o l’ecocardiografia, ma questi test non hanno dimostrato di avere un ruolo nella chirurgia non vascolare. Una forma alternativa di profilassi contro l’ischemia miocardica, la clonidina somministrata per via
TABELLA 16-5. Stratificazione del rischio cardiaco* per procedure chirurgiche non cardiache ALTO (Rischio cardiaco riportato spesso > 5%) Chirurgia maggiore in emergenza, particolarmente nell’anziano Chirurgia aortica o altre procedure vascolari maggiori Procedure vascolari periferiche Procedure chirurgiche prolungate con previste importanti perdite di liquidi o sangue INTERMEDIO (Rischio cardiaco riportato generalmente < 5%) Endoarteriectomia carotidea Chirurgia della testa e del collo Procedure intraperitoneali o intratoraciche Procedure ortopediche Chirurgia della prostata BASSO† (Rischio cardiaco riportato generalmente < 1%) Procedure endoscopiche Procedure superficiali Chirurgia della cataratta Chirurgia della mammella *Incidenza combinata di morte di origine cardiaca e infarto miocardico non fatale. † Ulteriori indagini cardiache preoperatorie non sono generalmente richieste. Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for preoperative cardiovascular evaluetion for non cardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93(6):1278-1317, 1996.
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
orale e transdermica, ha attenuato la risposta catecolaminica allo stress chirurgico e può essere utile nel ridurre le complicanze perioperatorie37. L’ipertensione è una situazione comune che può essere associata ad un danno d’organo, labilità della pressione arteriosa, ed ipovolemia relativa se trattata inadeguatamente. È importante valutare la funzionalità cardiovascolare, neurologica e renale nei pazienti ipertesi per determinare l’entità del danno d’organo. Anche la terapia anti-ipertensiva del paziente e la sua risposta ad essa devono essere considerate per assicurare un adeguato trattamento. In generale, la terapia anti-ipertensiva dovrebbe essere continuata nel periodo perioperatorio.
Malattie polmonari Molti pazienti chirurgici hanno alterazioni polmonari di tipo ostruttivo o restrittivo. L’anamnesi dovrebbe focalizzarsi sullo stato funzionale, la tolleranza all’esercizio, la gravità della malattia e la terapia in corso. Dovrebbe essere attentamente valutato un peggioramento della sintomatologia. Si deve eseguire un completo esame fisico del torace. Un’accurata anamnesi, l’esame fisico e la considerazione del tipo di procedura chirurgica pianificata guideranno nella richiesta degli esami di laboratorio, che possono includere la radiografia del torace, l’emogasanalisi arteriosa ed i test di funzionalità respiratoria. Lo scopo della valutazione preoperatoria è quello di permettere il trattamento delle patologie polmonari reversibili, l’ottimizzazione della terapia medica in corso, e la pianificazione di un supporto ventilatorio postoperatorio, se indicato. Il rischio perioperatorio associato con una malattia polmonare preesistente è stato studiato approfonditamente. Smetana123, riesaminando l’argomento della valutazione polmonare preoperatoria, ha osservato che questa è complessa a causa delle variabili definizioni delle complicazioni polmonari. Ha identificato fattori di rischio legati al paziente (Tab. 16-6), fattori correlati alla sede dell’intervento o ad altri aspetti di questo, quali la durata, la scelta dell’anestesia generale, e l’uso intraoperatorio del pancuronio. Basandosi su un lavoro di Berg et al.19, Smetana123 ha raccomandato che il pancuronio non venga utilizzato in pazienti ad alto rischio di complicanze polmonari. I test di funzionalità respiratoria rimangono controversi, in parte a causa delle differenti valutazioni riguardo la capacità di pazienti con malattie polmonari croniche di tollerare interventi di chirurgia maggiore. I test di funzionalità respiratoria hanno un valore predittivo variabile, non possono stabilire una soglia oltre la quale il rischio della chirurgia è proibitivo78, 142, e non evidenziano alcun gruppo ad alto rischio ma senza evidenza clinica della malattia polmonare123. Anche l’emogasanalisi arteriosa non identifica un gruppo di pazienti per i quali il rischio della chirurgia è proibitivo. La spirometria può essere utile in un paziente con tosse senza spiegazione, dispnea, intolleranza all’esercizio, o se ci sono dubbi riguardo al miglioramento ottimale di un’ostruzione del flusso aereo123. Warner et al.137 hanno paragonato 135 pazienti sottoposti a chirurgia addominale che ave-
TABELLA 16-6. Fattori di rischio correlati al paziente associati a complicanze polmonari postoperatorie Fattore di rischio potenziale Fumo Classe ASA > II Età > 70 anni Obesità BPCO
Tipo di chirurgia Bypass coronarico Addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale
Rischio relativo associato 3,4 1,4 – 4,3 1,7 1,5 – 3,2 1,9 – 2,4 0,9 – 1,9 1,3 0,8 – 1,7 2,7 – 3,6 4,7
Abbreviazioni: ASA: American Society of Anesthesiologist; BPCO: Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Modificata da SmetanaGW: Preoperative pulmonary evaluation, N Engl J Med 340:937-944, 1999. Copyright © 1999 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.
vano evidenziato alla spirometria degli indici obbiettivi di malattia polmonare ostruttiva (FEV1 medio 0,9 ± 0,2 l), con 135 pazienti simili per sesso, tipo di chirurgia, storia di fumo ed età. Sebbene ci fosse un’incidenza significativamente maggiore di broncospasmo, le incidenze di intubazione endotracheale prolungata, prolungata degenza o riammissione in terapia intensiva non erano differenti.
Malattie neurologiche La valutazione neurologica comincia con un’accurata anamnesi per determinare la presenza di disfunzioni neurologiche coesistenti. La valutazione è completata dall’esame obbiettivo neurologico. È richiesta una precisa documentazione, in particolare in pazienti con compromissione neurologica ed in quelli che saranno sottoposti a procedure anestetiche regionali che potrebbero essere associate a lesioni neurologiche postoperatorie. L’identificazione di disturbi convulsivi e lesioni del neurone motore superiore ha importanti implicazioni anestesiologiche. Una descrizione accurata della durata, tipo e terapia degli episodi convulsivi è importante per prevenire il verificarsi perioperatorio di questi. In alcuni casi è indicato il consulto col neurologo che segue il paziente. Molte malattie neuromuscolari alterano marcatamente la risposta ai miorilassanti sia depolarizzanti che non depolarizzanti, e possono predisporre i pazienti ad una grave iperkaliemia acuta dopo somministrazione di succinilcolina. Di conseguenza, la documentazione del tipo, durata e gravità della malattia neuromuscolare è imperativa.
Malattie renali ed epatiche Le disfunzioni renali ed epatiche alterano il metabolismo e l’eliminazione di molti agenti anestetici e possono causare la compromissione di molte funzioni sistemiche. I pazienti con insufficienza acuta epatica o renale non dovrebbero essere sottoposti a chirurgia elettiva fintantoché queste condizioni non sono adeguatamente stabilizzate. L’insufficienza renale cronica (IRC) presenta molte difficoltà di gestione perioperatoria, comprese alterazioni acido-base, elettrolitiche e disturbi della coagulazione. Un’accurata anamnesi deve includere l’eziologia dell’IRC, la presenza di complicanze sistemiche ad essa legate e la presenza di ogni altra malattia sistemica. Devono inoltre essere valutate la quantità giornaliera attuale di urine, il tipo e la frequenza della dialisi e le complicanze a questa legate. L’esame obbiettivo dovrebbe essere volto ad identificare le complicanze sistemiche dell’IRC, come l’alterato equilibrio volemico, coagulopatie, anemia, versamento pericardico o encefalopatia. Gli esami di laboratorio sono una componente importante della valutazione preoperatoria dei pazienti con IRC, e dovrebbero includere il controllo dell’anemia, alterazioni elettrolitiche, coagulopatie e malattie cardiovascolari. La dialisi dovrebbe essere eseguita 18-24 ore prima dell’intervento per evitare gli squilibri di fluidi ed elettroliti che si verificano immediatamente dopo essa. Il paziente con malattie epatiche croniche presenta diverse “sfide” perioperatorie. La presenza di disfunzioni epatiche altera il metabolismo dei farmaci anestetici e l’ipoalbuminemia accresce la frazione libera di molti farmaci, rendendo questi pazienti particolarmente sensibili ai loro effetti sia acuti che a lungo termine. I rischi perioperatori dell’anestesia e della chirurgia dipendono dalla severità della disfunzione epatica. La valutazione preoperatoria dovrebbe concentrarsi sulle funzioni sintetiche e metaboliche del fegato, la presenza di coagulopatia, encefalopatia ed ascite, nonché sullo stato nutrizionale del paziente (Tab. 16-7).
Nutrizione, endocrinologia e metabolismo Lo stato nutrizionale gioca un ruolo importante nella risposta allo stress operatorio e nella guarigione delle ferite. Analogamente ad un’epatopatia cronica, la malnutrizione può compromettere il metabolismo dei farmaci anestetici e, a causa dell’ipoalbuminemia, aumentare la frazione libera dei farmaci. Di conseguenza, si dovrebbe fare ogni sforzo per ottimizzare lo stato nutrizionale dei pazienti chirurgici. Molte alterazioni endocrine, come il diabete mellito, disfunzioni tiroidee, surrenaliche o ipofisarie possono significativamente influenzare la gestione anestesiologica.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 16-7. Classificazione di Child-Pugh del rischio perioperatorio nelle epatopatie A (Rischio minimo)
Variabile Bilirubina sierica (mg/100 ml) Albumina sierica (g/100 ml) PT (sec > controllo) SNC (scala coma) Ascite Nutrizione
3,5 1-4 Normale Nessuno Eccellente
B (Rischio moderato) 2-3 3-3,5 4-6 Confuso (1-2) Controllato Buona
C (Rischio severo) >3 6 Coma (3-4) Non controllato Cattiva
Abbreviazioni: SNC: sistema nervoso centrale; PT: tempo di protrombina. Modificata da Maze M, Bass N: Anesthesia and the hepatobiliary system. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller RG jr et al (eds): Anesthesia, 5th ed, vol. 2 Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp 1960-1972.
Il diabete mellito richiede attenzione per la sua alta prevalenza e la possibilità di patologie associate. La valutazione preanestesiologica dovrebbe concentrarsi sulla durata e sul tipo di diabete e sulla terapia medica in corso. È imperativa un’analisi della funzione d’organo, con un’enfasi sulle disfunzioni del sistema nervoso autonomo, sintomi di reflusso gastro-esofageo, malattie cardiovascolari, insufficienza renale, retinopatia e complicanze neurologiche. I livelli plasmatici di glucosio dovrebbero essere adeguatamente controllati, facendo peraltro attenzione ad evitare un’eccessiva ipoglicemia. È difficile definire l’appropriatezza del controllo perioperatorio della glicemia in pazienti diabetici. Esiste la stringente evidenza di una correlazione fra l’iperglicemia e complicanze diabetiche a lungo termine122. In pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, un monitoraggio ed una terapia insulinica “aggressivi” sono risultati associati ad una tardiva insorgenza ed una più lenta progressione della retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche129. È tuttavia molto meno evidente che la glicemia debba essere strettamente controllata durante lo stress acuto della chirurgia. Nei pazienti diabetici sottoposti ad intervento chirurgico si accettano generalmente alcuni princìpi di comportamento. In primo luogo, sostituire l’insulina a lunga durata d’azione con quella a breve durata. Secondo, somministrare una dose ridotta di insulina il mattino dell’intervento. Terzo, dopo una dose di insulina ad un diabetico tenuto a digiuno, somministrare glucosio con i liquidi di infusione endovena. Quarto, nei pazienti con diabete tipo 2 i farmaci sulfonilureici a lunga durata d’azione, come la clorpropamide, dovrebbero essere sospesi, e sostituiti con agenti a più breve durata. Quinto, la metformina dovrebbe sempre essere sospesa a causa del moderato rischio di acidosi lattica perioperatoria indotta dal farmaco. Le richieste perioperatorie di insulina variano in base al peso corporeo, malattie epatiche, terapia steroidea, infezioni, e l’eventuale uso della circolazione extra-corporea (bypass cardiopolmonare)97.
Somministrazione cronica di glucocorticoidi A causa di un remoto rischio di insufficienza surrenalica durante l’anestesia, i pazienti in terapia glucocorticoide cronica ricevono generalmente una copertura steroidea perioperatoria. Le raccomandazioni che riguardano l’identificazione dei pazienti a rischio e i dosaggi appropriati sono basate sull’anedottica. Le più recenti fanno riferimento al dosaggio preoperatorio dei glucocorticoidi, la durata della terapia, ed il tipo di chirurgia. Per interventi di minore entità, Salem et al.112 raccomandano l’equivalente di 25 mg di idrocortisone il giorno dell’intervento; per interventi di media entità, l’equivalente di 50-75 mg per 1-2 giorni; per stress chirurgici di maggiore entità, 100-150 mg/die per 2-3 giorni112.
Valutazione dello stato fisico L’ASA ha proposto una scala graduata descrittiva per definire la comorbidità preoperatoria1. La classificazione è indipendente dalla procedura chirurgica, ed è utilizzata come metodo standardizzato per comunicare lo stato fisico del paziente fra anestesisti ed altri sanitari. I pazienti sono suddivisi come segue: ASA I – Nessun disturbo organico, fisiologico, biochimico o psichiatrico.
ASA II – Paziente con lievi malattie sistemiche che non esitano in limitazioni funzionali. Esempi: ipertensione ben controllata, diabete mellito non complicato. ASA III – Paziente con malattie sistemiche gravi che risultano in compromissione funzionale. Esempi: diabete mellito con complicazioni vascolari, pregresso infarto miocardico, ipertensione non controllata. ASA IV – Malattia sistemica grave che determina un costante pericolo di vita. Esempi: insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile. ASA V – Paziente moribondo, che si ritiene non possa sopravvivere né con, né senza l’intervento. Esempi: aneurisma aortico in rottura, emorragia cerebrale con pressione intracranica elevata. ASA VI – Paziente con morte cerebrale dichiarata, i cui organi vengono prelevati per il trapianto. E – Necessità di intervento in emergenza. Esempio: ASA IE, paziente sano operato per appendicectomia d’urgenza.
SCELTA DELLE TECNICHE E DEI FARMACI ANESTETICI La scelta delle tecniche e dei farmaci per l’anestesia comincia con la valutazione preanestesiologica. Il riscontro di importanti patologie preesistenti o il trattamento farmacologico cronico possono suggerire che un certo approccio sia da preferire. Vanno quindi considerate le esigenze della procedura e del chirurgo. Quale è l’area da operare? Come sarà posizionato il paziente? Quale è la durata prevista dell’intervento? È previsto che il paziente sia dimesso dopo una procedura ambulatoriale, o si prevede un ricovero ospedaliero? Infine, in quest’era di contenimento dei costi, la spesa per farmaci più moderni è giustificata da probabili benefici clinici? Il fatto che differenti opzioni possano essere utilizzate con sicurezza ed efficacia per la stessa procedura e nello stesso paziente è una prova della sempre crescente sicurezza dell’anestesia. Completata la valutazione preanestesiologica, l’anestesista discute le diverse opzioni riguardanti l’anestesia col paziente. Insieme, qualche volta con indicazioni da parte del chirurgo, l’anestesista ed il paziente scelgono una tecnica anestetica. Il continuo progresso nella farmacologia dei farmaci anestetici, la maggiore accuratezza ed applicabilità dei dispositivi di monitoraggio, ed il parallelo miglioramento nel trattamento delle patologie croniche hanno portato alla possibilità di “personalizzare” accuratamente il trattamento anestesiologico del singolo paziente.
Rischio dell’anestesia I pazienti spesso desiderano informazioni riguardo al rischio di morte o complicazioni importanti associate all’anestesia. Tuttavia, poiché la morte e le complicanze “maggiori” perioperatorie sono diventate così rare, il rischio dell’anestesia è difficile da quantificare. Forrest et al.49 hanno esaminato 17.201 pazienti in uno studio prospettico randomizzato paragonando enflurano, fentanyl, alotano ed isoflurano, ed hanno trovato nove “predittori” significativi, fra i quali una storia di insufficienza cardiaca, ischemia miocardica, malattia polmonare ostruttiva cronica, obesità, fumo, sesso maschile, stato fisico ASA, chirurgia addominale, ed anestetico utilizzato (l’isoflurano era associato con un rischio di morte lievemente inferiore al fentanyl e all’a-
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
lotano; l’enflurano era associato con un rischio più basso di eventi cardiovascolari avversi rispetto agli altri anestetici)49. Al contrario, Wolters et al.141 hanno valutato variabili multiple in uno studio prospettico, ma hanno potuto solo stabilire un valore predittivo positivo del 57% ed un valore predittivo negativo dell’80%. Solo il 16% delle complicanze era stato previsto correttamente. La classificazione ASA e la gravità dell’intervento furono le sole variabili significative. Schwilk et al.117 hanno condotto uno studio prospettico del rischio anestetico nella previsione di eventi avversi perioperatori in 26.907 pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca. Quattordici variabili sono risultate essere fattori indipendenti di rischio, inclusi il sesso, l’età, la classe ASA, le condizioni generali, lo stato nutrizionale, la malattia coronarica, malattie polmonari e delle vie aeree, classificazione di Mallampati, bilancio idroelettrolitico, stato metabolico, grado di urgenza, sito e durata dell’intervento, e tecnica anestetica (regionale a rischio più basso rispetto alla generale). Utilizzando un sistema a punti, i pazienti potevano essere divisi in modo affidabile in gruppi ad alto e basso rischio. Dato che molte procedure chirurgiche vengono attualmente eseguite senza ricovero ospedaliero, il rischio associato all’anestesia ambulatoriale è particolarmente importante. Per valutare tale rischio, 38.598 pazienti sottoposti a 45.090 procedure ambulatoriali consecutive sono stati contattati entro 12 ore ed a 30 giorni dall’intervento (99,94% e 95,9% dei pazienti, rispettivamente). Nessun paziente morì per una complicanza medica entro una settimana dall’intervento.138 La mortalità totale fu di 1:11.273 (4 morti) e l’incidenza totale di complicanze fu di 1:1.366.
Scelta di una tecnica specifica Il primo passo nella scelta di una tecnica anestetica specifica per un singolo paziente è il considerare se la procedura prevista può essere appropriatamente condotta con l’assistenza anestesiologica monitorata, con l’anestesia regionale (comprendente i blocchi delle estremità superiori e inferiori, i blocchi subaracnoidei e l’anestesia epidurale) o con l’anestesia generale. L’assistenza anestesiologica monitorata è complementare all’anestesia locale eseguita dal chirurgo. L’anestesista interviene di solito se un particolare paziente o procedura richiedono dosi più elevate di forti sedativi o oppiacei, o perché un paziente con patologie acute o croniche necessita di uno stretto monitoraggio o di un supporto emodinamico o respiratorio. L’anestesia regionale (discussa in dettaglio in seguito) può essere utilizzata per operazioni agli arti superiori o inferiori, sulla pelvi o il basso addome. Alcuni altri interventi, come l’endoarteriectomia carotidea e la craniotomia “cosciente” possono essere eseguiti con successo previa anestesia regionale o locale. I pazienti sottoposti ad anestesia regionale possono di solito rimanere svegli e, se necessario, ricevere sedativi o analgesici endovena. Sebbene l’anestesia regionale eviti l’anestesia generale e possa intuitivamente apparire più sicura, vanno considerati alcuni rischi ad essa peculiari. Questi includono, fra gli altri, la cefalea conseguente alla puntura durale, la tossicità degli anestetici locali, e lesioni dei nervi periferici. Inoltre, un’anestesia regionale inadeguata può richiedere un rapido passaggio alla sedazione profonda o all’anestesia generale. L’anestesia generale è uno stato reversibile di abolizione della coscienza. Sebbene il meccanismo degli anestetici generali rimanga speculativo, l’evidenza suggerisce che il recettore per il N-metil-Daspartato possa essere coinvolto, in base alla stretta associazione, in esperimenti su animali, fra immobilizzazione ed azione su questi recettori (e non sui recettori per l’acido gamma-aminobutirrico).132 I quattro componenti dell’anestesia generale (amnesia, analgesia, soppressione dei riflessi nocicettivi e rilasciamento della muscolatura scheletrica) vengono di solito ottenuti nella moderna anestesia con una combinazione di anestetici ed analgesici endovena, anestetici inalatori, e spesso farmaci miorilassanti. Dal momento che i farmaci che producono queste componenti determinano alterazioni fisiologiche sia desiderabili che non, gli effetti farmacologici di tali agenti devono essere valutati alla luce delle alterazioni fisiopatologiche del paziente. I principali effetti negativi correlati ai farmaci anestetici sono la depressione respiratoria, la depressione cardiovascolare, la perdita della pervietà e della protezione delle vie aeree. Le complicanze importanti dell’anestesia generale comprendono l’ipossiemia (con possibili danni al sistema nervoso centrale), l’ipotensione, l’arresto cardiaco e l’inalazione del contenuto gastrico acido (che può porta-
re a gravi lesioni polmonari). I danni alla dentatura sono più frequenti ma meno gravi. Indipendentemente dall’indicazione di una specifica tecnica per una determinata procedura chirurgica, il paziente può avere dei problemi riguardo l’una o l’altra forma di anestesia che richiedono una scelta alternativa. Ad esempio, l’anestesia regionale potrebbe non essere adatta se un paziente fosse estremamente ansioso o non potesse comunicare con efficacia per un problema di linguaggio. L’assistenza anestesiologica monitorata potrebbe essere una scelta utilizzabile per una determinata procedura, ma sarebbe inappropriata se il paziente avesse difficoltà a rimanere immobile durante un intervento delicato o prolungato. Qualunque procedura prevista inizialmente sotto anestesia regionale o assistenza anestesiologica monitorata può richiedere la conversione ad anestesia generale qualora la scelta iniziale si dimostri non soddisfacente.
STRATEGIE PER L’ANESTESIA GENERALE Considerazioni di base Se si è optato per l’anestesia generale, l’anestesista deve affrontare diversi problemi. In primo luogo, le condizioni del paziente o l’intervento programmato richiedono tecniche di monitoraggio addizionali oltre al minimo utilizzato in ogni paziente? Secondo, il paziente presenta particolari condizioni che controindichino specifici farmaci? Ad esempio, il paziente ha recentemente sviluppato paraplegia o quadriplegia, che controindicherebbero la succinilcolina? Terzo, l’intubazione tracheale è necessaria per la procedura prevista? Quarto, se l’intubazione tracheale è richiesta o desiderabile, si prevedono per essa delle difficoltà particolari? Quinto, i farmaci bloccanti neuromuscolari sono richiesti per un’adeguata esposizione del campo chirurgico? Sesto, esistono specifiche esigenze chirurgiche che rendano obbligatorio, o al contrario impediscano l’uso di particolari tecniche? Ad esempio, se una procedura chirurgica includerà la stimolazione intraoperatoria di un nervo, i farmaci miorilassanti interferirebbero con la valutazione. Se si devono valutare i potenziali evocati somatosensoriali, come in alcune procedure sul midollo spinale, deve essere utilizzato un regime anestesiologico che non interferisca con tale sistema di monitoraggio. Settimo, sono previste notevoli perdite di sangue o squilibri volemici?
Fasi di una “tipica” anestesia generale Preparazione preoperatoria immediata Risolti i problemi appena visti, la gestione di una tipica anestesia generale comincia con l’arrivo del paziente nel blocco operatorio. Accertata l’identità del paziente, controllato il consenso informato, verificato ogni test diagnostico ancora in sospeso, ed annotata ogni variazione acuta dello stato del paziente, nel paziente adulto si posiziona una cannula endovenosa. Nei bambini piccoli questo si ritarda di solito fin dopo l’induzione inalatoria; bambini un po’ più grandi possono invece preferire l’incannulazione venosa alla maschera per l’induzione per inalazione. Una premedicazione endovenosa è a questo punto possibile per i pazienti che non hanno ricevuto una premedicazione orale. Sebbene le procedure di premedicazione variano notevolmente, molti anestesisti somministrano dei farmaci endovena prima di trasferire il paziente dall’area di attesa alla sala operatoria, specie se si tratta di pazienti sottoposti a procedure associate a grande ansietà. La premedicazione con midazolam o diazepam riduceva l’ansietà prima di una biopsia mammaria ago-guidata, riduceva il fastidio durante la procedura, e migliorava i punteggi di ansietà nell’area di assistenza postanestetica, senza peraltro prolungare i tempi di dimissione133. In sala operatoria, si richiede ad un paziente cooperante di respirare ossigeno da una maschera facciale, mentre si applicano i vari sistemi di monitoraggio. I sistemi applicati solitamente prima dell’induzione comprendono uno stetoscopio toracico, la pressione arteriosa non invasiva, l’ECG, e la pulsossimetria. La capnometria viene iniziata una volta ottenuto il controllo delle vie aeree, ed il monitoraggio della temperatura può iniziare prima o dopo l’induzione, a seconda del tipo di monitor utilizzato. Una volta che i sistemi di monitoraggio sono stati applicati ed il chirurgo è disponibile, l’induzione dell’anestesia può iniziare.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Induzione dell’anestesia L’induzione dell’anestesia generale, come il decollo di un aereo, è un momento particolarmente importante. Il verificarsi delle complicanze dell’anestesia è più comune all’induzione ed al risveglio. Durante questo breve periodo, il paziente perde rapidamente conoscenza, cessa di mantenere la pervietà delle vie aeree, riduce in maniera importante o cessa del tutto la ventilazione spontanea, e riceve farmaci che deprimono il miocardio ed alterano il tono vascolare. La sequenza specifica seguita durante l’induzione varia a seconda del paziente e del tipo di chirurgia programmata. Intubazione da sveglio. In un piccolo numero di pazienti, il rischio di indurre l’anestesia senza aver prima assicurato il controllo delle vie aeree può porre indicazione ad un’intubazione da sveglio. A seconda dello stato del singolo paziente, l’intubazione da sveglio può essere agevolata con sedativi ed oppiacei, e con anestesia topica o locale. Le indicazioni per l’intubazione da sveglio includono un’inadeguata apertura della bocca, traumi facciali, lesioni della colonna cervicale certe o sospette, gravi malattie croniche della colonna cervicale, e lesioni delle vie aeree superiori. L’intubazione da sveglio può essere eseguita attraverso la via nasale “cieca”, con broncoscopia a fibre ottiche o con visualizzazione diretta. Nell’approccio nasale “alla cieca”, il tubo endotracheale viene inserito attraverso il naso e “guidato” verso la trachea ascoltando il rumore del respiro del paziente trasmesso attraverso il tubo. L’intubazione da sveglio col fibroscopio viene eseguita passando il tubo endotracheale attraverso il naso o la bocca fino al faringe, e passando quindi un broncoscopio attraverso il tubo, visualizzando la laringe e la trachea, e facendo scorrere il tubo sul broncoscopio. Indipendentemente dalla via scelta per l’intubazione da sveglio, i farmaci per l’induzione vengono somministrati una volta assicurata la via aerea. Induzione endovenosa. L’induzione endovenosa viene usata comunemente nei casi elettivi nell’adulto. Il paziente viene prima pre-ossigenato con ossigeno al 100% per eliminare l’azoto (che costituisce il 79% dell’aria ambiente) dai polmoni e fornire al paziente una riserva di ossigeno (equivalente alla capacità funzionale residua) nel caso la ventilazione in maschera o l’intubazione si rivelino difficoltosi. A discrezione dell’anestesista, oppiacei o benzodiazepine possono essere somministrati immediatamente prima dell’induzione. Viene quindi somministrato un agente inducente ad azione rapida. Gli agenti inducenti comunemente usati, a dosi sufficienti, rendono rapidamente il paziente inconscio ed apneico. L’anestesista determina quindi se il paziente può essere ventilato manualmente usando una maschera facciale per anestesia ed il pallone del circuito respiratorio. Se la ventilazione in maschera è soddisfacente, viene somministrato un bloccante neuromuscolare, come la succinilcolina o un agente non depolarizzante. Quando il paziente è adeguatamente rilassato, si esegue l’intubazione tracheale. Dopo l’intubazione, la posizione del tubo in trachea viene confermata con l’ascoltazione e con l’evidenza dell’esalazione di anidride carbonica alla capnometria. L’intubazione tracheale mantiene la pervietà delle vie aeree e limita la possibilità di aspirazione gastrica. L’induzione endovenosa è associata a due inconvenienti principali. Il primo è che la ventilazione spontanea viene abolita senza la certezza di poter effettuare una ventilazione manuale. Il secondo è che l’intubazione endotracheale viene eseguita mentre il piano di anestesia è ancora leggero, con la possibilità di determinare così ipertensione, tachicardia o broncospasmo. Agenti associati, come la lidocaina o gli oppiacei, possono essere utilizzati per attenuare le risposte riflesse all’intubazione. La valutazione preoperatoria delle vie aeree riduce la possibilità che un paziente sia reso improvvisamente “incapace di ventilare, impossibile da intubare” (la gestione delle vie aeree difficili, previste o meno, è discussa in seguito in maggior dettaglio). Induzione in sequenza rapida. L’induzione in sequenza rapida è indicata nei pazienti ad alto rischio di aspirazione del contenuto gastrico. Questi includono i pazienti obesi, le pazienti ostetriche, pazienti con reflusso gastro-esofageo sintomatico, i pazienti che hanno mangiato da poco o con occlusione intestinale. I pazienti sottoposti ad interventi in urgenza sono considerati di solito “a stomaco pieno” per l’incertezza riguardo l’ingestione recente di cibo, e perché il dolore o le lesioni ritardano lo svuotamento gastrico. L’induzione in sequenza rapida consiste
nel procedere rapidamente dal paziente sveglio al paziente anestetizzato ed intubato. Questo si ottiene prima ossigenando il paziente, quindi somministrando tiopentale (od un altro agente inducente endovenoso) immediatamente seguito dalla succinilcolina, aspettando circa un minuto ed intubando la trachea senza assicurarsi prima di poter eseguire la ventilazione manuale. Dal momento dell’iniezione dei farmaci inducenti fino alla conferma che il tubo endotracheale è correttamente posizionato, un assistente applica una ferma pressione sulla cartilagine cricoidea (manovra di Sellick) per prevenire il rigurgito passivo dallo stomaco in faringe. Il rischio dell’induzione in sequenza rapida è che l’anestesista somministri una dose paralizzante di succinilcolina senza assicurarsi che la ventilazione in maschera sia possibile. Se l’intubazione non può essere eseguita con successo, e la ventilazione in maschera si rivela insoddisfacente, possono verificarsi ipossia e le sue conseguenze, comprese aritmie e l’arresto cardiaco. Induzione per inalazione. L’induzione per inalazione era l’unica opzione possibile prima dell’introduzione del tiopentale. Ai tempi dell’anestesia eterea e cloroformica, l’induzione consisteva nel far inalare al paziente l’anestetico attraverso una maschera facciale, mentre l’anestesista assumeva gradualmente il controllo delle vie aeree. L’induzione per inalazione con etere era spesso turbolenta e pericolosa, poiché il paziente progrediva lentamente dallo stato di veglia (stadio anestetico 1) ad un livello di anestesia “chirurgico” (stadio 3). I pazienti permanevano per parecchi minuti nello stadio 2 (“stadio eccitatorio”), diventavano spesso agitati e combattivi e richiedevano mezzi di contenzione fisica. Durante questo pericoloso periodo, i pazienti erano a rischio di laringospasmo, vomito ed inalazione. Sebbene i moderni agenti inalatori inducano l’anestesia con maggior rapidità e sicurezza, l’induzione per inalazione continua ad essere utilizzata nei bambini, nei pazienti adulti con grave rischio di broncospasmo, ed in alcuni pazienti in cui il mantenimento della pervietà delle vie aeree può risultare difficile. I bambini attraversano rapidamente lo stadio 2, e la cateterizzazione venosa post-induzione è meno traumatica che in un bambino sveglio ed agitato. Induzione combinata endovenosa/inalatoria. Le caratteristiche dell’induzione endovenosa e di quella per inalazione sono spesso combinate per ottenere i vantaggi di un’ipnosi dolce e rapida, permettendo comunque il raggiungimento di un livello profondo di anestesia inalatoria prima di procedere all’intubazione. Con la tecnica combinata, dopo la pre-ossigenazione viene somministrato un agente endovenoso per rendere il paziente rapidamente inconscio. Un potente agente inalatorio, spesso combinato con protossido di azoto, viene quindi somministrato attraverso una maschera facciale per approfondire l’anestesia. Il mantenimento delle vie aeree con la maschera, una tecnica che richiede allenamento, è più difficile da padroneggiare rispetto all’intubazione. Si possono usare diverse tecniche per trattare l’ostruzione delle vie aeree che si verifica tipicamente al momento della perdita di coscienza. Si può sollevare il mento, estendendo il collo; la mandibola può essere spostata anteriormente, e può essere inserita una cannula orale o nasale. Se la procedura è breve e non ci sono controindicazioni, l’intervento può essere completato utilizzando una maschera facciale. Più comunemente, una volta accertato che il paziente può essere ventilato in maschera, viene somministrato un miorilassante a breve durata d’azione (succinilcolina) per facilitare l’intubazione. Viene quindi posizionato un tubo endotracheale per mantenere la pervietà delle vie aeree e prevenire l’aspirazione. Un’alternativa, nei casi che non richiedono l’intubazione tracheale, è l’uso di una maschera laringea (LMA), che mantiene la pervietà delle vie aeree e permette un’assistenza ventilatoria, ma non protegge contro l’aspirazione del contenuto gastrico. Con un po’ di esperienza, la LMA può essere correttamente posizionata in molti pazienti.16 L’uso della LMA per evitare intubazioni non necessarie può offrire dei vantaggi ai pazienti. Il mantenimento delle vie aeree con LMA piuttosto che con l’intubazione endotracheale in pazienti sottoposti ad endoarteriectomia carotidea era associato con un minor numero di episodi ipertensivi e tachicardici e con una minor incidenza di trattamenti farmacologici richiesti per ciascun episodio86.
Mantenimento dell’anestesia Il mantenimento dell’anestesia è solitamente ottenuto con una combinazione di oppiacei ed ipnotici endovenosi, protossido d’azoto ed
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
agenti anestetici volatili. Se non si utilizzano potenti agenti inalatori, la tecnica si basa principalmente sull’amnesia da sedativi-ipnotici come il midazolam, tecnica spesso definita nitro-narcotica. Alcuni anestesisti preferiscono usare un’anestesia totalmente endovenosa, basata sull’infusione continua di un ipnotico a breve durata d’azione come il propofol, in combinazione con un’infusione di un oppiaceo a breve durata. Le variazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca sono comunemente utilizzate come indici indiretti dell’adeguatezza dell’anestesia. I miorilassanti possono essere utilizzati per facilitare l’esposizione chirurgica. La “sfida” durante la fase di mantenimento è di assicurare che il paziente non senta dolore né abbia ricordi. Si è di recente sviluppato l’interesse per la somministrazione intraoperatoria di agenti che forniscano un’analgesia “preventiva”. Il dosaggio dei farmaci in base ai segni indiretti della profondità dell’anestesia basati sull’attivazione del sistema nervoso autonomo sono solitamente soddisfacenti, ma possono risultare in un’anestesia inadeguata o, al contrario, nella somministrazione di dosi maggiori del necessario, prolungando così il risveglio e ritardando l’estubazione. Le prime evidenze suggeriscono che l’uso del BIS (bispectral array) possa permettere l’uso di concentrazioni inspiratorie più basse di agenti inalatori con basso rischio di avere un’anestesia inadeguata.124 Durante l’anestesia, il monitoraggio del blocco neuromuscolare consente un dosaggio adeguato dei miorilassanti in modo da ottenere un buon rilasciamento chirurgico e la possibilità di recupero dalla paralisi alla fine dell’intervento.
Risveglio dall’anestesia Alla fine dell’intervento, il paziente deve risvegliarsi dall’anestesia. La sequenza del risveglio e dell’estubazione consiste solitamente in una tempestiva sospensione dei potenti agenti inalatori e del protossido d’azoto (se usato), o dell’infusione continua degli agenti endovenosi. L’abolizione del blocco neuromuscolare ripristina la capacità di ventilare spontaneamente e la protezione delle vie aeree. Il risveglio richiede esperienza e la conoscenza dei princìpi farmacocinetici e farmacodinamici alla base dell’eliminazione degli agenti inalatori o endovenosi e dell’abolizione del blocco neuromuscolare. Il tempo richiesto per il risveglio è funzione della solubilità di un agente inalatorio nel sangue e nei tessuti, e della durata dell’anestesia.43 L’abolizione del blocco neuromuscolare con gli anticolinesterasici dipende sia dalle caratteristiche del miorilassante che dalla profondità del blocco alla fine dell’intervento113 (Fig. 16-4). L’estubazione si esegue di solito quando il paziente esegue i comandi e dimostra una forza sufficiente a respirare spontaneamente e proteggere le vie aeree. In alternativa, in un paziente non a rischio di inalazione, il tubo endotracheale può essere rimosso mentre il paziente è ancora profondamente anestetizzato, dopo di che il risveglio si verifica con le normali vie aeree. Questo tipo di estubazione viene più comunemente utilizzata nei pazienti a rischio di broncospasmo a seguito della stimolazione tracheale durante il risveglio. Dopo l’estubazione vengono rimossi i sistemi di monitoraggio ed il paziente è trasferito all’unità di assistenza postanestetica (PACU). A causa del rischio di ipossiemia durante il trasporto, spesso si continua la pulsossimetria e si somministra ossigeno. Se durante l’intervento era stato utilizzato un monitoraggio invasivo, questo viene spesso continuato fino alla PACU o all’Unità di Terapia Intensiva.
CONTROLLO DELLE VIE AEREE Il controllo delle vie aeree è forse la manovra più cruciale in anestesia. La valutazione preoperatoria si basa sul riconoscimento dei pazienti che potrebbero essere difficili da intubare. Le varie tecniche per il mantenimento della pervietà delle vie aeree costituiscono il nucleo degli insegnamenti impartiti agli specializzandi in anestesia. Fortunatamente, l’incidenza di intubazioni difficili è bassa. La laringoscopia diretta difficile si verifica nell’1,5-8,5% delle anestesie generali, mentre la mancata intubazione si ha nello 0,13-0,3% dei casi34. La maschera laringea, il Combitube, il mandrino luminoso, ed il laringoscopio di Bullard sono dei presìdi che rendono possibile l’intubazione in molti pazienti nei quali questa era precedentemente fallita. Considerata l’importanza di una risposta pronta ed efficace all’intubazione difficile, l’ASA ha sviluppato delle linee-guida per la ge-
Pipecuronio Pancuronio Doxacurio
Tempo di reversione (min)
Atracurio Mivacurio
Profondità del blocco (%)
Figura 16-4. Velocità media comparativa dell’antagonismo da parte della neostigmina del blocco neuromuscolare indotto da agenti a lunga durata d’azione (doxacurio, pancuronio, pipecuronio), a media durata (atracurio ed altri) e dall’agente a breve durata mivacurio. L’antagonismo è più rapido man mano che la clearance progredisce. (Da Savarese JJ, Caldwell JE, Lien CA, Miller RD: Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller RG Jr, et al [eds.]: Anesthesia, 5th ed, Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 412-490).
stione delle vie aeree difficoltose. La maschera laringea consente di usufruire di preziosi periodi di ventilazione a livello di almeno cinque passi dell’algoritmo per la gestione dell’intubazione difficile16 (Fig. 16-5).
GESTIONE INTRAOPERATORIA DI SANGUE E FLUIDI La somministrazione perioperatoria di liquidi comporta sia il mantenimento che il rimpiazzo di fluidi100. I liquidi di mantenimento ammontano, in un adulto sano di 70 kg, a 2.500 ml d’acqua al giorno, con una concentrazione di sodio (Na+) di 30 mEq/L ed una concentrazione di potassio (K+) di 15-20 mEq/L. Intraoperatoriamente, fluidi contenenti acqua povera di sodio (Na+ inferiore a 130 mEq/L) vengono raramente usati nell’adulto, a causa della necessità di reintegrare le perdite isotoniche e del rischio di iponatremia postoperatoria. I pazienti chirurgici richiedono la sostituzione di volume plasmatico e delle perdite del volume extracellulare (ECV) conseguenti alla ferita, edema da ustione, ascite, e secrezioni gastrointestinali. Le ferite, l’edema da ustione e l’ascite sono ricchi di proteine e contengono elettroliti in concentrazioni simili al plasma. Sebbene le secrezioni gastrointestinali variano notevolmente in composizione, non è necessario adeguare strettamente i liquidi di rimpiazzo, purché l’ECV sia adeguato e la funzione renale e cardiovascolare siano normali. A causa della risposta iperglicemica legata allo stress chirurgico, normalmente non è richiesto un apporto di glucosio intraoperatorio. L’iperglicemia iatrogena può limitare l’efficacia del rimpiazzo volemico inducendo una diuresi osmotica, e può peggiorare la prognosi nelle lesioni cerebrali sia ischemiche80 che traumatiche79 nell’uomo. Il reintegro delle perdite volemiche intraoperatorie deve compensare la riduzione acuta dell’ECV funzionale che accompagna il trauma, le emorragie e la manipolazione tissutale. Ad esempio, soggetti altrimenti sani sottoposti a chirurgia gastrica o della colecisti, che non avevano ricevuto sodio intraoperatoriamente, hanno evidenziato una riduzione dell’ECV di quasi 2 litri, ed un declino del 13% nella velocità di filtrazione glomerulare104. Pazienti studiati nei primi 10 giorni dopo rianimazione per un importante trauma hanno evidenziato un aumento del 55% nel volume dei fluidi interstiziali.23 Per rimpiazzare le perdite ematiche che accompagnano i vari interventi, la formula più semplice prevede, in aggiunta al rimpiazzo delle perdite ematiche previste, 4 ml × kg–1 × h–1 per le procedure comportanti
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
VIE AREE DIFFICILI PREVISTE PAZ IEN NO TE N CO LL AB OR PREPARAZIONE AN APPROPRIATA TE
IMPREVISTE
ANESTESIA GENERALE ±PARALISI MUSCOLARE
SCELTA DI INTUBAZIONE A PAZIENTE SVEGLIO
LMA COME VIA DI VENTILAZIONE (DEVICE VENTILATORIO)
NON in condizioni d’emergenza
VENTILAZIONE IN MASCHERA
LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)
LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)
SÌ non in condizioni d’emergenza
SCELTA DI INTUBAZIONE
Figura 16-5. La maschera laringea (LMA) si inserisce nell’algoritmo dell’American Society of Anesthesiologists per la gestione delle vie aeree difficili in cinque punti, come via aerea alternativa o come guida per un fibroscopio. (Da Benumof JL: Laryngeal mask airway and the ASA difficult airway algorithm. Anesthesiology 84[3]:686-699, 1996).
LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)
INSUCCESSO
LMA COME VIA DI VENTILAZIONE (DEVICE VENTILATORIO)
un minimo traumatismo, 6 ml × kg–1 × h–1 per quelle con un traumatismo moderato, e 8 ml × kg–1 × h–1 per i traumatismi maggiori. Un’importante implicazione dell’espansione volemica interstiziale perioperatoria è la successiva mobilizzazione e ritorno dei fluidi accumulati verso l’ECV ed il volume plasmatico. In molti pazienti, tale fenomeno si verifica intorno al terzo giorno postoperatorio. Se il sistema cardiovascolare ed il rene non sono in grado di trasportare ed eliminare con efficacia il fluido mobilizzato, si possono verificare ipervolemia ed edema polmonare. Sebbene gli squilibri volemici associati con la chirurgia ambulatoriale dovrebbero essere minori che per le procedure chirurgiche maggiori, la gestione dei liquidi sembra contribuire alla qualità complessiva dell’intervento. Di 200 pazienti ASA da I a III sottoposti a chirurgia ambulatoriale, la sete, la sonnolenza, e le vertigini erano significativamente meno frequenti nei pazienti randomizzati per ricevere 20 ml/kg piuttosto che 2 ml/kg nei 30 minuti precedenti l’anestesia145. Anche la nausea nel primo giorno postoperatorio era ridotta.
Valutazione e monitoraggio del volume intravascolare Per molti pazienti chirurgici, la valutazione clinica convenzionale dell’adeguatezza del volume intravascolare è sufficiente. Per i pazienti ad alto rischio, un trattamento volto a raggiungere determinati obiettivi emodinamici può garantire risultati migliori. I segni clinici che indicano l’ipovolemia sono l’oliguria, l’ipotensione ortostatica ed un “tilt test” positivo. L’oliguria implica ipovolemia, sebbene i pazienti ipovolemici possano non essere oligurici, ed al contrario i pazienti normovolemici possano essere oligurici a causa di un’insufficienza renale o per la risposta endocrina indotta dallo stress chirurgico146. L’ipotensione ortostatica implica una riduzione del volume ematico superiore al 30%. Il “tilt test” aggiunge poco alla valutazione preoperatoria per l’alta incidenza di falsi positivi, specialmente nei pazienti anziani, e di falsi negativi, specie nei pazienti giovani e robusti. I risultati di laboratorio che suggeriscono l’ipovolemia e la deplezione dell’ECV sono l’iperazotemia, il basso sodio urinario, l’alcalosi metabolica, e l’acidosi metabolica. Sebbene l’ipovolemia non provochi di per sé un’alcalosi metabolica, la deplezione dell’ECV è un potente stimolo per il mantenimento dell’alcalosi. L’ipovolemia severa può risultare nell’ipoperfusione sistemica
CONFERMA
ESTUBAZIONE CON “JET STYLE”
con acidosi lattica. L’ematocrito è praticamente immutato in corso di emorragia acuta fintantoché non si somministrano fluidi o si ha un passaggio di liquidi dall’interstizio allo spazio intravascolare. La stima visiva, il metodo più semplice per quantificare le perdite ematiche intraoperatorie, valuta la quantità di sangue assorbita dalle garze, nel campo operatorio e nei raccoglitori degli aspiratori. Sia i chirurghi che gli anestesisti tendono a sottostimare le perdite. La valutazione dell’adeguatezza del rimpiazzo volemico intraoperatorio integra numerose variabili cliniche, come la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, diuresi oraria, e il pH arterioso. Nell’ipovolemia grave, la misurazione indiretta della pressione arteriosa può sottostimare significativamente il valore reale. Nei pazienti sottoposti ad interventi importanti, la misurazione invasiva della pressione arteriosa può evidenziare le aumentate variazioni della pressione sistolica associate alla ventilazione a pressione positiva in presenza di ipovolemia96, 108, 127, 128. La diuresi di solito si riduce rapidamente in condizioni di ipovolemia moderata-severa. Dunque, in assenza di glicosuria o somministrazione di diuretici, una diuresi di 0,5-1 ml/kg/h durante l’anestesia indica una perfusione renale adeguata. Il pH arterioso può ridursi solo quando l’ipoperfusione tessutale diventa grave. Un aspetto diagnostico importante è la differenziazione dell’acidosi lattica secondaria all’ipoperfusione dall’acidosi ipercloremica associata all’infusione di soluzione salina allo 0,9%. L’acidosi lattica è associata con un elevato gap anionico e richiede un trattamento, di solito basato sul miglioramento della perfusione. L’acidosi metabolica ipercloremica da somministrazione perioperatoria, o in pazienti critici69, di alti volumi di soluzione fisiologica non è associata con un accresciuto gap anionico115, e non è dunque richiesto alcun trattamento101. Nessun sistema di monitoraggio intraoperatorio attualmente disponibile è sufficientemente sensibile o specifico da rilevare un’ipoperfusione in tutti i pazienti. La gettata cardiaca può essere normale nonostante un flusso ematico regionale severamente ridotto. La desaturazione del sangue venoso misto, un indicatore specifico della ridotta perfusione sistemica, riflette la perfusione media in diversi organi, e non può sostituire indicatori “regionali” quali la diuresi. Inoltre, un’ipoperfusione tissutale subclinica, non riconosciuta, può progredire fino all’insufficienza renale acuta, insufficienza epatica e sepsi. Una variabile chiave che si ritiene rifletta la perfusione tessutale, e che è stata associata con un’aumentata sopravvivenza in pazienti chi-
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
Emotrasfusioni perioperatorie A causa delle diffuse preoccupazioni riguardo i rischi della trasfusione di sangue allogenico, poiché molte trasfusioni avvengono durante interventi chirurgici, gli anestesisti sono stati sottoposti a pressioni crescenti volte a ridurre l’uso di sangue omologo27. Gli importanti progressi correlati alle emotrasfusioni intraoperatorie comprendono una notevole riduzione del rischio infettivo, la tolleranza di ematocriti più bassi come “triggers” della trasfusione, la quantificazione dei costi e benefici della donazione preoperatoria di sangue autologo, la caratterizzazione fisiologica dei rischi e benefici dell’emodiluizione normovolemica acuta, il miglioramento delle tecniche di recupero perioperatorio dei globuli rossi, l’interesse declinante nell’ipotensione controllata, e l’introduzione di coadiuvanti farmacologici sempre più efficaci nel ridurre il sanguinamento in particolari pazienti chirurgici.
Rischi infettivi delle emotrasfusioni Importanti passi avanti sono stati fatti nella riduzione del rischio di contrarre il virus dell’immunodeficienza (HIV), dell’epatite B, e dell’epatite C (Fig. 16-6)56. L’incidenza delle infezioni è ora così bassa da non poter essere più misurata, e deve piuttosto essere calcolata matematicamente56. Nel 1984, 714 casi di infezione da HIV associati a trasfusioni furono riportati ai Centri per il Controllo e la prevenzione della Malattia; dopo l’istituzione di migliori procedure di screening e l’introduzione, nel marzo 1985, del test per gli anticorpi contro l’HIV, furono riportati solo 5 casi56. Lo screening per l’antigene di superficie dell’epatite B è stato disponibile dal 1975; dunque, oggi essa è responsabile di una piccola parte delle epatiti legate a trasfusione. L’epatite non-A non-B era la forma più comune di epatite posttrasfusionale prima degli effetti cumulativi di quattro interventi: gli sforzi per ridurre i potenziali donatori HIV positivi, il test per l’alanina-aminotransferasi, il test per l’antigene del core dell’epatite B, ed infine l’introduzione di un test per gli anticorpi per l’epatite C.
1:100
HIV HCV
1:1.000 HBV
1:10.000 1: 63.000
1:100.000
1: 103.000
Inizio screening anticorpi anti-HCV
Inizio test per epatite non A non B
Inizio dello screening di anticorpi anti-HIV
Inizio test per antigene p24
1: 676.000
1:1.000.000
Cambiamento dei criteri
Rischio di infezione per unità trasfuse
rurgici, è un trasporto di ossigeno (DO2) di almeno 600 ml O2 × m–2 × min–1, equivalente ad un indice cardiaco [CI] di 3 l × m–2 × min–1, una concentrazione di emoglobina di 14 g × 100 ml, ed una saturazione dell’ossiemoglobina del 98%). Boyd et al.22 hanno randomizzato 107 pazienti per il trattamento convenzionale o per ricevere liquidi più dopexamina per mantenere il DO2 ad un valore pari o superiore a 600 ml O2 × m–2 × min–1, ed hanno dimostrato una riduzione nella mortalità e nel tipo di complicanze nei pazienti mantenuti ai livelli più alti di DO2. In base a questi risultati, gli autori hanno calcolato che i costi per ottenere la sopravvivenza erano del 31% più bassi nel gruppo del protocollo60. Wilson et al.140 hanno randomizzato 138 pazienti sottoposti a chirurgia maggiore in elezione in tre gruppi. Un gruppo riceveva l’assistenza perioperatoria routinaria; un secondo gruppo riceveva liquidi e dopexamina pre-, intra- e postoperatoriamente per mantenere il DO2 pari o superiore a 600 ml O2 × m–2 × min–1; un terzo gruppo riceveva liquidi più adrenalina pre-, intra- e postoperatoriamente per ottenere lo stesso risultato. La mortalità era significativamente più bassa nei due gruppi combinati con dopexamina e adrenalina (3 su 92 rispetto a 8 su 46 dei pazienti di controllo). Tuttavia, l’incidenza di complicanze era significativamente più bassa nel gruppo della dopexamina rispetto al gruppo dell’adrenalina. Hayes et al.61 hanno paragonato l’associazione di fluidi e dobutamina al trattamento convenzionale in un trial randomizzato in una popolazione mista, medica e chirurgica, di pazienti critici, ed hanno dimostrato una maggiore mortalità nel gruppo di trattamento. Gli autori hanno dedotto che un aumento aggressivo del DO2 possa in realtà essere stato dannoso61. I dati disponibili consentono di trarre due conclusioni. In primo luogo, non si ha alcun apparente beneficio per i pazienti non chirurgici62. Secondo, il risultato può essere fortemente influenzato dalla scelta dell’agente inotropo. Una possibilità è che la dopexamina, non ancora disponibile negli Stati Uniti, sia associata con un minor tasso di complicanze perché preserva meglio la perfusione splancnica, ed è associata con una ridotta secrezione di ormoni vasoattivi durante la chirurgia addominale maggiore21.
Anno Figura 16-6. Rischio di trasmissione correlata a trasfusioni del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) negli Stati Uniti. Ciascuna unità rappresenta l’esposizione ad un donatore. Il rischio di questa infezione si è fortemente ridotto dal 1983, anno nel quale furono modificati i criteri per lo screening dei donatori; allora, la prevalenza di infezione HIV fra i donatori era di circa l’1%. Ulteriori riduzioni si sono avute dal 1985 con l’introduzione dei test per gli anticorpi contro l’HIV sul sangue dei donatori; i test surrogati per l’epatite non-A non-B a partire dal 1986-1987; i test per gli anticorpi contro il virus dell’epatite C (HCV) dal 1990; ed il test per l’antigene p24 dell’HIV dalla fine del 1995. HBV, Virus dell’epatite B. (Da Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion Medicine. First of two parts. Blood transfusion. N Engl J Med 340:438-447, 1999. Copyright © 1999 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
“Triggers” per la trasfusione Forse la conseguenza più evidente delle preoccupazioni riguardo i rischi del sangue trasfuso è il crescente consenso sul fatto che una moderata anemia normovolemica può essere preferibile alla trasfusione di sangue omologo in molti pazienti chirurgici, cioè che il “trigger” per una trasfusione perioperatoria dovrebbe essere un ematocrito più basso rispetto ai tradizionali 10 mg/100 ml. Nel 1988, una “Consensus Conference” del National Institute of Health stabiliva che, “pazienti altrimenti sani con livelli di emoglobina di 10 g/100 ml o maggiori richiedono raramente trasfusioni perioperatorie, mentre quelli con anemia acuta con valori risultanti di emoglobina inferiori a 7 g/100 ml richiedono frequentemente l’apporto di emazie concentrate”2. Nel 1996, la “Task Force” sulla terapia con emocomponenti dell’ASA3 concluse, in base all’evidenza disponibile, che la trasfusione non dovrebbe essere meramente basata sul livello di emoglobina, ma piuttosto sul rischio di inadeguata ossigenazione tessutale del singolo paziente. La Task Force dell’ASA ha inoltre concluso che la trasfusione era raramente necessaria con livelli di emoglobina superiori a 10 g/100 ml, mentre lo era quasi sempre con valori inferiori a 6 g/100 ml3. Dati successivi suggeriscono fortemente che l’anemia acuta normovolemica fino a valori di emoglobina di 6 g/100 ml o meno è ben tollerata in giovani volontari sani, non è associata ad elevata mortalità a livelli maggiori di 8 g/100 ml in pazienti anziani sottoposti a riparazione di frattura dell’anca, ed a livelli fra 7 e 9 g/100 ml forse addirittura migliora la prognosi nei pazienti critici. Weiskopf et al.139
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
hanno indotto una severa anemia acuta prima dell’anestesia e dell’intervento in 11 pazienti sani fra i 35 ed i 69 anni ed in 21 volontari fra i 19 ed i 33 anni. Nessun paziente evidenziò i segni di un’inadeguata ossigenazione sistemica. Il trasporto dell’ossigeno era mantenuto al 79% dei valori pre-emodiluizione da un aumento compensatorio dell’indice cardiaco. La saturazione emoglobinica del sangue venoso misto non si riduceva sostanzialmente finché la concentrazione dell’emoglobina rimaneva superiore ai 6 g/100 ml139. Carson et al.30 hanno controllato retrospettivamente 8.787 pazienti consecutivi sottoposti a riparazione urgente di frattura dell’anca tra il 1983 ed il 1993 in 20 ospedali degli Stati Uniti. Il 57% di questi pazienti aveva più di 80 anni. Quando la mortalità a 30 ed a 90 giorni è stata valutata in funzione dei più bassi livelli di emoglobina registrati prima della trasfusione, non è stata riscontrata alcuna correlazione tra valori di emoglobina maggiori di 8 g/100 ml e la sopravvivenza. Hébert et al.63 hanno condotto un trial clinico randomizzato su una popolazione di pazienti critici presumibilmente ad alto rischio, valutando una strategia trasfusionale restrittiva nella quale si trasfondevano emazie concentrate per mantenere una concentrazione di emoglobina fra 7 e 9 g/100 ml, ed una strategia più “liberale” che manteneva concentrazioni di emoglobina fra 10 e 12 g/100 ml. Sebbene la mortalità complessiva a 30 giorni non differisse statisticamente fra i due gruppi, (18,7% nel gruppo con strategia “restrittiva” contro 23,3% nel gruppo con strategia “liberale”) la mortalità era significativamente più bassa in due sottogruppi di pazienti: quelli le cui condizioni erano meno critiche, e quelli di età inferiore a 55 anni. Il numero di unità trasfuse per paziente era di 2,6 ± 4,1 unità nel gruppo “restrittivo” e 5,6 ± 5,3 nel gruppo “liberale”. Il 33% dei pazienti nel gruppo con strategia “restrittiva” non venne trasfuso dopo la randomizzazione, mentre nessun paziente del gruppo con strategia “liberale” evitò la trasfusione di emazie concentrate. Una situazione che necessita particolare attenzione riguardo l’emodiluizione è rappresentata dalle patologie cardiovascolari. Nelson et al.94 hanno riportato un piccolo studio caso-controllo di 27 pazienti con cardiopatia ischemica sottoposti a chirurgia vascolare delle estremità inferiori. Dieci pazienti con ematocrito inferiore a 28% svilupparono ischemia miocardica, e sei morirono o ebbero importanti complicanze; al contrario, nei 14 pazienti con ematocrito superiore al 28%, solo 2 evidenziarono ischemia miocardica, e nessuno morì o sviluppò importanti complicanze. Tuttavia, nella serie retrospettiva di pazienti sottoposti alla riparazione di frattura d’anca30, e nei pazienti critici randomizzati per mantenere livelli più bassi di emoglobina63, non è stata individuata un’apparente influenza dell’anemia acuta nel sottogruppo con patologia cardiovascolare.
no un protocollo di trasfusione rigoroso. In altre parole, lo stesso beneficio della emodiluizione normovolemica acuta può essere ottenuto semplicemente utilizzando un livello di ematocrito più basso come “trigger” per la trasfusione. Nelle procedure chirurgiche associate con perdite ematiche massive, il recupero dei globuli rossi è relativamente semplice e sicuro (mortalità stimata 1 su 35.000)93, ma il rapporto costo/efficacia è dubbio. Se non si ottengono più di 2 unità di sangue, è improbabile che il recupero dei globuli rossi sia conveniente, o riduca il numero di unità omologhe trasfuse57. Il recupero intraoperatorio dei globuli rossi può tuttavia essere utile nelle procedure caratterizzate da rapide perdite di sangue, poiché fornisce sangue immediatamente disponibile a costo zero55. In generale, la popolarità dell’ipotensione controllata è decaduta con l’evoluzione di altre tecniche per la riduzione delle trasfusioni. In cardiochirurgia, gli agenti farmacologici usati per limitare le perdite ematiche sono l’aprotinina, l’acido epsilon-aminocaproico, l’acido tranexamico e la desmopressina. In studi controllati, ciascuno di essi ha ridotto il volume di globuli rossi trasfusi perioperatoriamente. Il problema del rapporto costo/beneficio, tuttavia, ha limitato la diffusione del loro uso.
Strategie per la riduzione delle emotrasfusioni
1. Agente anestetico locale. Gli anestetici locali hanno variabili potenze, durate e velocità di azione dopo la somministrazione subaracnoidea (Tab. 16-8) Queste proprietà sono determinate rispettivamente dalla solubilità nei lipidi, dal legame con le proteine, e dal pKa dell’agente. 2. Volume e dosaggio dell’anestetico locale. L’aumento della dose accresce generalmente l’estensione craniale e la durata del blocco subaracnoideo. In uno studio, 18 volontari hanno ricevuto una diversa dose (4, 8, o 12 mg) di bupivacaina ed uno di tre diversi dosaggi di ropivacaina per l’analgesia subaracnoidea. La potenza della ropivacaina è metà di quella della bupivacaina, e dosi equipotenti della prima hanno un profilo simile con un’incidenza più alta di effetti collaterali (come un’incidenza del 28% di dolore all’iniezione).88 L’iniezione rapida dell’anestetico locale comporta un flusso turbolento ed una diffusione non prevedibile. 3. Posizione del paziente e baricità dell’anestetico locale. Le soluzioni di anestetico locale possono essere preparate in forma ipobarica, isobarica ed iperbarica. Il liquido cerebrospinale (CSF) ha una bassa gravità specifica (simile a quella dell’acqua). Le soluzioni di anestetico locale preparate in acqua hanno una gravità specifica lievemente ridotta rispetto al CSF, e tendono a risalire. Le soluzioni semplici di anestetico locale sono isobariche, mentre quelle in destrosio al 5% sono iperbariche in relazione al CSF. La baricità della soluzione di anestetico locale, e la posizione del paziente al momento dell’iniezione e finché l’anestetico si lega al tessuto nervoso, determinano il livello del blocco. Ad esempio, la somministrazione di bupivacaina iperbarica a livello lombare basso in
Diverse strategie sono state proposte per limitare l’uso delle trasfusioni di globuli rossi allogenici. Queste comprendono l’autodonazione preoperatoria di sangue autologo, l’emodiluizione normovolemica acuta, il recupero perioperatorio dei globuli rossi, l’ipotensione controllata e la somministrazione di coadiuvanti farmacologici. Sebbene l’autodonazione preoperatoria di sangue autologo riduca o elimini effettivamente la necessità di sangue omologo durante o dopo la chirurgia35, 130, essa è in qualche modo costosa, abbassa significativamente l’ematocrito preoperatorio, e causa una pratica più liberale della trasfusione70. L’emodiluizione intraoperatoria acuta è meno costosa e molto più semplice da eseguire rispetto alla donazione preoperatoria105. Inoltre, il sangue prelevato intraoperatoriamente contiene piastrine attive, ha una minima possibilità di contaminazione e moltiplicazione batterica poiché le unità non lasciano mai la sala operatoria, ed è meno soggetta ad errori quali la somministrazione ad un paziente non correttamente identificato. Infine non è richiesto tempo aggiuntivo né al paziente né all’équipe chirurgica, dato che la procedura è effettuata durante l’anestesia55. In pazienti sottoposti a prostatectomia radicale, Monk et al.90 usarono l’emodiluizione normovolemica acuta intraoperatoria e limitarono l’uso del sangue allogenico al 21% dei pazienti. Tale valore è migliore di quello ottenuto in pazienti simili utilizzando la donazione preoperatoria autologa. Bryson et al.25, tuttavia, in una meta-analisi di 24 trials di emodiluizione normovolemica acuta, non trovarono alcun effetto complessivo nei casi che usava-
ANESTESIA REGIONALE L’anestesia regionale è un’opzione anestetica attraente per molti tipi di procedure operatorie, e può consentire un eccellente controllo del dolore postoperatorio in pazienti selezionati. Come ogni tecnica anestesiologica, tuttavia, i rischi ed i benefici dell’anestesia regionale devono essere valutati nel singolo paziente. Parecchie tecniche regionali sono di uso comune, come l’anestesia spinale, la peridurale, ed i blocchi nervosi periferici. Ciascuna tecnica presenta specifici rischi e vantaggi.
Anestesia spinale L’anestesia spinale, o blocco subaracnoideo, ha molte applicazioni per la chirurgia urologica, del basso addome, perineale e degli arti inferiori. L’anestesia spinale viene indotta con l’iniezione di anestetici locali, oppiacei, o entrambi nello spazio subaracnoideo. Un’anestesia subaracnoidea ben eseguita consente un eccellente blocco sensitivo e motorio al di sotto del livello in cui viene eseguita. Il blocco si instaura generalmente in modo rapido e prevedibile. Parecchi fattori determinano il livello, la velocità di instaurazione e la durata dei blocchi spinali.
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
TABELLA 16-8. Anestetici locali utilizzati per il blocco subaracnoideo Farmaco Lidocaina Tetracaina Bupivacaina
Concentrazione usuale (%) 1,5-5 0,25-1 0,25 1 0,5 0,75
Volume usuale (ml) 1-2 1-4 2-6 1-2 3-4 2-3
Dose totale (mg) 30-100 5-20 5-20 5-20 15-20 15-22,5
Baricità
Concentrazione glucosio (%)
Iperbarica Iperbarica Ipobarica Isobarica Isobarica Iperbarica
7,5 5 0 0 0 8,25
Durata usuale (min) 30-60 75-200 75-200 75-200 75-200 75-200
Da Berde CB, Strichartz GR: Local Anesthetics. In Miller RD (ed.): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 491-522.
un paziente seduto risulta in un intenso blocco lombosacrale. La diffusione del blocco in senso craniale è determinata dal tempo durante il quale il paziente rimane in posizione seduta. 4. Vasocostrittori. L’aggiunta di epinefrina, particolarmente agli anestetici a breve durata d’azione, prolunga la durata d’azione. 5. Aggiunta di oppioidi. In otto volontari sottoposti ad anestesia subaracnoidea in uno studio in cui ciascun paziente era controllato da se stesso (“cross-over design”) l’aggiunta di 20 mg di fentanyl alla lidocaina al 5% in destrosio ha prolungato la durata dell’analgesia ed ha aumentato la durata della tolleranza al dolore da laccio del 48%83. 6. Fattori anatomici e fisiologici. Fattori anatomici che riducono il volume relativo dello spazio subaracnoideo come l’obesità, la gravidanza, la maggiore pressione intra-addominale, la pregressa chirurgia della colonna o anomalie delle curvature della stessa, possono risultare in un livello di anestesia spinale più alto del previsto. I pazienti anziani tendono ad essere più sensibili agli anestetici locali iniettati nello spazio subaracnoideo. L’anestesia spinale ha il vantaggio di evitare il coinvolgimento delle vie aeree e le potenziali complicanze dell’intubazione tracheale nonché i possibili effetti collaterali degli anestetici generali, come nausea, vomito, risveglio prolungato o sonnolenza. L’anestesia spinale presenta inoltre dei vantaggi per diversi tipi di chirurgia, fra i quali le procedure urologiche endoscopiche, in particolare la resezione transuretrale della prostata, durante la quale l’avere il paziente sveglio costituisce un utile aiuto per la valutazione dell’iponatremia o di una perforazione vescicale. Una minore incidenza di confusione o delirio postoperatorio è stata riportata in pazienti anziani dopo interventi per frattura dell’anca in anestesia spinale. La somministrazione intratecale di oppiacei può garantire un’ottima analgesia postoperatoria a pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia addominale, degli arti inferiori, urologica e ginecologica. Nella maggior parte dei casi, l’anestesia spinale viene eseguita con un’unica iniezione in bolo. Dunque, il blocco è di durata limitata e non è adatto per procedure prolungate. La pratica dell’anestesia spinale continua con cateteri di piccolo calibro è stata per lo più abbandonata a causa delle complicanze neurologiche associate alla tossicità degli anestetici locali. Sono stati riportati quattro casi di sindrome della cauda equina, tre con cateteri 28 gauge e lidocaina al 5%, ed uno con tetracaina iniettata in un catetere peridurale inavvertitamente posizionato nello spazio subaracnoideo103. Tuttavia, l’anestesia spinale continua con cateteri epidurali di calibro relativamente ampio può consentire l’uso di dosaggi incrementali e la possibilità di somministrare dosi supplementari in pazienti anziani e selezionati. Sfortunatamente, questa tecnica ha un’elevata probabilità di determinare una cefalea post-puntura durale nei pazienti giovani. Le complicanze del blocco subaracnoideo comprendono l’ipotensione (talvolta refrattaria), la cefalea post-puntura durale, neuropatia radicolare transitoria, lombalgia, ritenzione urinaria, infezioni, ematoma epidurale, eccessiva diffusione craniale con conseguente compromissione cardiorespiratoria. Una lesione neurologica importante è rara, sebbene recentemente descritta per tecniche continue utilizzanti cateteri di piccolo calibro. L’ipotensione, conseguenza della simpaticectomia farmacologica, solitamente risponde prontamente ai fluidi ed a piccole dosi di vasopressori, quali l’efedrina. L’efficacia del precarico volemico nella profilassi contro l’ipotensione è controversa. Buggy et al.26 randomizzarono 85 pazienti anziani sottopo-
sti a chirurgia dell’anca, ASA I o II per ricevere o meno una “preidratazione” con colloidi o cristalloidi. L’incidenza di ipotensione (definita come una riduzione del 30% della pressione sistolica di base, o comunque una sistolica inferiore a 90 mmHg) non si mostrò significativamente differente fra i due gruppi, né lo furono le incidenze dell’uso di efedrina, di nausea o vomito, sebbene la media della pressione sistolica fosse più elevata dopo precarico con i colloidi26. La cefalea da puntura durale si manifesta in seguito ad una minima percentuale dei blocchi subaracnoidei. I fattori che ne favoriscono l’insorgenza sono il sesso femminile, la giovane età, l’uso di aghi di maggior calibro. L’analgesia epidurale sembrerebbe evitare tale complicazione ma, se la dura viene inavvertitamente perforata, ne risulta una fissurazione durale ancora maggiore. Su 202 pazienti di meno di 50 anni sottoposti a chirurgia ortopedica, vascolare, urologica o plastica, randomizzati per ricevere l’anestesia spinale o peridurale, l’anestesia spinale ha mostrato un tempo significativamente ridotto per ottenere un’adeguata diffusione del blocco, un’incidenza significativamente ridotta di blocchi non soddisfacenti, ed una minore incidenza di lombalgia119. La cefalea a seguito di puntura durale era più frequente, ma in misura non significativa (7% contro 4% con la peridurale). La neuropatia radicolare transitoria, una condizione dolorosa ma solitamente auto-limitantesi, è stata recentemente evidenziata in associazione ad un accresciuto uso della lidocaina nel blocco subaracnoideo. Su 60 pazienti sottoposti ad artroscopia monolaterale del ginocchio, randomizzati per ricevere o lidocaina al 2% o mepivacaina all’1,5% per il blocco subaracnoideo, nessuno dei 30 trattati con mepivacaina sviluppò sintomi neurologici transitori, rispetto ai 6 su 27 del gruppo trattato con lidocaina.82 Su 1.863 pazienti trattati con blocco subaracnoideo con lidocaina (47% dei pazienti), bupivacaina (40%), e tetracaina (13%) il rischio relativo per sintomatologia neurologica transitoria è risultato significativamente maggiore per la lidocaina che per gli altri anestetici locali50. L’incidenza era ancora maggiore nei pazienti operati in posizione litotomica, per chirurgia ambulatoriale, e nei pazienti obesi. In caso di arresto cardiaco da eccessiva diffusione del blocco subaracnoideo in senso craniale, o da ipotensione prolungata, la rianimazione cardiopolmonare è notoriamente difficoltosa. Questi pazienti hanno una bassa sopravvivenza, probabilmente a causa della difficoltà ad ottenere un’adeguata pressione di perfusione coronarica. In cani sottoposti a blocco spinale con bupivacaina sono necessarie alte dosi di adrenalina per ottenere una vasocostrizione periferica sufficiente ad aumentare la pressione di perfusione coronarica110. Le controindicazioni assolute all’anestesia spinale includono la sepsi, batteriemia, infezione nel sito di iniezione, ipovolemia severa, coagulopatie, terapia anticoagulante in corso, elevata pressione intracranica, ed il rifiuto della metodica da parte del paziente.
Anestesia peridurale Il blocco peridurale (o epidurale) è un’altra forma di blocco regionale neurassiale che trova applicazione in molte procedure addominali, toraciche e delle estremità inferiori. L’induzione dell’anestesia o analgesia peridurale si ottiene con l’iniezione di anestetici locali, oppiacei o entrambi, nello spazio epidurale toracico o lombare. Un catetere viene generalmente introdotto nello spazio epidurale, dopo che questo è stato localizzato con un ago. La presenza del catetere
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
comporta diversi vantaggi. In primo luogo, l’anestetico locale può essere somministrato in modo controllato così da ottimizzare l’insorgenza del blocco. Secondo, sono possibili ulteriori dosi di anestetico, così da mantenere l’analgesia per procedure più lunghe. Terzo, gli anestetici locali o gli oppiacei possono essere somministrati per parecchi giorni per garantire l’analgesia postoperatoria. L’anestesia epidurale ha degli specifici vantaggi nella chirurgia toracica, vascolare periferica e gastrointestinale. Appare inoltre ridurre il sanguinamento e la trombosi venosa profonda durante artroplastica. L’analgesia peridurale postoperatoria per la chirurgia toracica consente un migliore controllo del dolore, comporta minore sedazione e preserva meglio la funzione polmonare rispetto agli oppiacei per via parenterale. Christopherson et al.31 hanno randomizzato 100 pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia vascolare maggiore in elezione per ricevere o anestesia peridurale seguita da analgesia postoperatoria peridurale, o anestesia generale seguita dall’analgesia controllata dal paziente. L’anestesia epidurale era associata con una minore frequenza di reinterventi per insufficienza vascolare (2 rispetto agli 11 del gruppo con anestesia generale)31. Le incidenze di mortalità ed altra morbidità erano simili. Rosenfeld et al.111 hanno randomizzato 95 pazienti operati per ricostruzione vascolare degli arti inferiori in elezione per ricevere anestesia peridurale seguita da fentanyl in peridurale, o anestesia generale seguita da morfina endovena. Dei 22 pazienti con trombosi postoperatoria, 17 avevano ricevuto l’anestesia generale, e solo 5 l’epidurale. Eseguendo un’analisi di regressione multipla, due fattori prevedevano la trombosi arteriosa postoperatoria, l’anestesia generale ed elevati livelli preoperatori dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno. La scelta dell’anestesia, tuttavia, non influenza apparentemente la morbidità complessiva in pazienti sottoposti a chirurgia vascolare periferica. In uno studio, 423 pazienti sono stati randomizzati per l’anestesia generale, peridurale o spinale per bypass arteriosi distali20. L’incidenza di eventi avversi cardiaci o morte fu del 16,7% (generale), 21,3% (spinale), e 15,4% (peridurale). L’uso di basse concentrazioni di anestetici locali in associazione con gli oppiacei in peridurale è stato associato con una precoce deambulazione e ridotta incidenza di ileo dopo chirurgia addominale. L’anestesia epidurale toracica, ma non quella lombare, sembra essere associata con un più rapido recupero della funzione gastrointestinale dopo chirurgia addominale maggiore126. Tuttavia, poiché anche la lidocaina endovenosa somministrata intraoperatoriamente ha determinato una rapida ripresa della funzione intestinale (peristalsi ed alvo aperto ai gas), la lidocaina nella circolazione sistemica potrebbe essere responsabile di almeno alcuni degli effetti dell’anestesia peridurale sulla funzione intestinale nel periodo postoperatorio59. Una controversia persistente riguarda l’eventualità che l’analgesia peridurale o subaracnoidea risulti un sollievo a lungo termine dal dolore (analgesia “preventiva”). In 100 pazienti sottoposti a prostatectomia radicale la bupivacaina o il fentanyl somministrati per via peridurale prima dell’incisione hanno ridotto il dolore post-operatorio fino a 9,5 settimane dopo l’intervento58. Le complicanze e le controindicazioni per l’anestesia peridurale sono simili a quelle per l’anestesia spinale. Una cautela particolare va tuttavia utilizzata in caso di somministrazione di anticoagulanti. A causa del rischio di ematoma spinale, il posizionamento e la rimozione di un catetere peridurale in pazienti che ricevono anticoagulanti per via orale o parenterale dovrebbe essere sempre eseguito con la supervisione di un anestesista. Vandermeulen et al.134, in una review del 1994, riportarono che i fattori associati con un ematoma spinale dopo un blocco nervoso centrale includevano il sanguinamento alla puntura (circa il 25%), puntura difficile (circa il 25%) ed alterazioni della coagulazione o terapia anticoagulante (circa il 69%). Su 1.000 procedure ortopediche in 924 pazienti con anestesia spinale o epidurale, non sono stati registrati degli ematomi spinali. Complicanze emorragiche minori (sangue osservato durante il posizionamento dell’ago o del catetere) si sono verificate nel 22% dei pazienti. La terapia antiaggregante piastrinica preoperatoria non era correlata con tali complicanze. Fattori correlati erano invece il genere femminile, l’età elevata, storia di eccessiva fragilità vascolare o sanguinamento, chirurgia dell’anca, uso della
tecnica continua con catetere, di aghi di maggior calibro, punture ripetute per posizionamento difficoltoso67. Su 192 cateteri peridurali posizionati per l’analgesia postoperatoria in 188 pazienti trattati con warfarin a basso dosaggio dopo sostituzione totale dell’anca, non ci fu alcun segno di ematoma peridurale66. Tuttavia, gli autori mettono in guardia riguardo l’elevata variabilità nella risposta al warfarin. La recente introduzione dell’eparina a basso peso molecolare (LMWH) per la profilassi della trombosi venosa profonda è risultata in una maggior incidenza di ematomi spinali associati alla rimozione o al posizionamento di cateteri peridurali. Sebbene l’LMWH sia efficace nella profilassi contro le tromboembolie venose, ematomi spinali si sono verificati in associazione al suo uso perioperatorio in pazienti sottoposti ad anestesia neurassiale65. La scelta del momento per il posizionamento o la rimozione del catetere in caso di terapia con LMWH è cruciale per evitare questa complicanza rara ma catastrofica. È necessario prestare attenzione all’eventualità di un ematoma epidurale in pazienti trattati con blocco neurassiale che hanno ricevuto o riceveranno LMWH. Tutto il personale coinvolto nell’assistenza di pazienti con anestesia epidurale continua dovrebbe essere consapevole dei segni di un ematoma epidurale, quali dolore dorsale, disfunzioni motorie o sensitive a carico degli arti inferiori, ed alterazioni vescicali o intestinali. Per ridurre il rischio, non si dovrebbe eseguire la puntura a meno di 10 – 12 ore dall’ultima dose, ed il dosaggio successivo dovrebbe essere ritardato di almeno 2 ore. I cateteri peridurali dovrebbero essere rimossi almeno 10-12 ore dopo l’ultima dose di LMWH65. Un’ultima rara complicanza, l’ascesso epidurale, dovrebbe essere considerata in pazienti che manifestano dolore dorsale dopo iniezione epidurale; la risonanza magnetica è un efficace mezzo diagnostico in questi pazienti84.
Blocchi nervosi periferici Il blocco del plesso brachiale, del plesso lombare, e di specifici nervi periferici è un mezzo efficace per ottenere l’anestesia chirurgica e l’analgesia postoperatoria per molte procedure coinvolgenti le estremità superiori ed inferiori. I dosaggi tipici degli anestetici locali per diversi blocchi regionali sono indicati nella Tabella 16–918. Il vantaggio dei blocchi nervosi periferici è il ridotto stress fisiologico in confronto all’anestesia spinale o peridurale, il mancato coinvolgimento delle vie aeree con le potenziali complicanze associate all’intubazione endotracheale, e l’assenza degli effetti collaterali legati all’anestesia generale. Un blocco nervoso ben riuscito, tuttavia, richiede un paziente cooperante, un anestesista esperto in tali tecniche, ed un chirurgo abituato ad operare su pazienti svegli. Il successo dipende dal tipo di blocco, dal tipo di chirurgia, e dall’esperienza dell’esecutore. Tutti i pazienti sottoposti a blocchi periferici dovrebbero essere comunque valutati con cura, considerando che nel caso il blocco si rivelasse inadeguato potrebbe rendersi necessaria l’anestesia generale. I miglioramenti nella strumentazione e nelle metodologie, nonché la disponibilità di un ampio spettro di anestetici locali, hanno notevolmente accresciuto l’efficacia e la sicurezza dei blocchi nervosi periferici. Oltre a fornire l’anestesia chirurgica, i blocchi col posizionamento di cateteri a dimora per prolungarne l’azione producono un’eccellente analgesia per molti tipi di interventi sugli arti superiori e diverse lesioni delle estremità. Un’applicazione aggiuntiva dei cateteri a dimora è il miglioramento del flusso sanguigno dopo la ricomposizione di arti amputati, o in pazienti con patologia vascolare periferica. Ciascun tipo di blocco ha specifici rischi e benefici associati. Le complicanze “generali” dei blocchi nervosi periferici comprendono la tossicità da anestetici locali, lesioni neurologiche, blocco neurassiale involontario, ed iniezione intravasale dell’anestetico locale.
ASSISTENZA POST-ANESTESIOLOGICA L’Unità di assistenza post-anestesiologica (PACU) è l’area destinata all’assistenza dei pazienti nella fase di recupero dalle conseguenze immediate associate all’anestesia ed alla chirurgia. Dovrebbe essere localizzata in stretta prossimità delle sale operatorie, e dotata di monitor per la sorveglianza della ventilazione, dell’ossigenazione e del circolo di tutti i pazienti in fase di risveglio. Il livello di monitoraggio
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
TABELLA 16-9. Anestetici locali utilizzati per i principali blocchi nervosi periferici Farmaco con adrenalina 1:2.000.000 Lidocaina Mepivacaina Prilocaina Bupivacaina Etidocaina Tetracaina
Concentrazione usuale (%)
Volume usuale (ml)
Dose massima (mg)
Tempo di insorgenza (min)
Durata usuale (min)
1-1,5 1-1,5 1-2 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5
30-50 30-50 30-50 30-50 30-50 30-50
500 500 600 225 400 200
10-20 10-20 10-20 15-30 10-20 20-30
120-240 180-300 180-300 360-720 360-720 300-600
Modificata da Berde CB, Strichartz GR: Local Anesthetics. In Miller RD (ed.): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 491-522.
dipende dalle condizioni del paziente. L’ASA ha stabilito gli standards per l’assistenza postoperatoria: 1. Tutti i pazienti sottoposti ad anestesia generale, regionale o ad assistenza anestesiologica monitorizzata devono ricevere un’appropriata assistenza post-anestesiologica in base alle indicazioni dell’anestesista responsabile. 2. Tutti i pazienti devono essere accompagnati alla PACU da un anestesista a conoscenza delle loro condizioni. 3. All’arrivo nella PACU le condizioni del paziente devono essere rivalutate e trasmesse a chi assume la responsabilità dell’assistenza. 4. Le condizioni del paziente devono essere valutate in continuo nella PACU. 5. Un medico è responsabile della dimissione del paziente dalla PACU. Il risveglio dall’anestesia è solitamente tranquillo e privo di eventi avversi. La maggior parte dei pazienti rimane nella PACU per 30-60 minuti, fino al completo recupero della reattività che ne consenta il trasferimento ad un’area di recupero di livello inferiore (per i pazienti sottoposti a chirurgia “ambulatoriale” destinati alla dimissione in giornata) o al reparto chirurgico. Tuttavia, prima che il paziente possa essere dimesso dalla PACU è necessario che vengano soddisfatte diverse condizioni. Tutti i pazienti devono essere svegli, orientati e con parametri vitali stabili. Devono respirare senza difficoltà, avere i riflessi di protezione delle vie aeree ed un’adeguata ossigenazione. Il dolore, il brivido, la nausea ed il vomito devono essere trattati con successo. Nei pazienti sottoposti ad anestesia regionale deve essere controllata la risoluzione del blocco. Non devono essere presenti segni di complicanze chirurgiche, quali l’emorragia postoperatoria. Parecchi tipi di complicanze correlate all’anestesia vengono comunemente incontrate nella PACU, e devono essere prontamente riconosciute e trattate per prevenire lesioni più gravi.
Agitazione e delirio postoperatorio Il dolore e l’ansia si manifestano spesso sotto forma di agitazione postoperatoria. Vanno tuttavia esclusi disturbi più seri quali ipossiemia, ipercapnia, acidosi, ipotensione, ipoglicemia, complicanze chirurgiche ed avverse reazioni ai farmaci. È importante accertarsi che tali condizioni non siano la causa dell’agitazione, prima di trattare empiricamente questi pazienti con analgesici, sedativi o mezzi di contenzione.
Complicanze respiratorie I problemi di natura respiratoria sono, fra le complicanze maggiori, quelle più frequentemente riscontrate nelle PACU. L’occlusione delle vie aeree è più comunemente il risultato dell’ostruzione dell’orofaringe da parte della lingua o dei tessuti molli orofaringei dovuta all’effetto residuo degli anestetici generali, degli analgesici e dei miorilassanti. Altre cause comprendono il laringospasmo, la presenza di sangue, vomito o detriti nelle vie aeree, edema della glottide, paralisi delle corde vocali, compressione esterna delle vie aeree da parte di un ematoma, di una medicazione o collare cervicale. È necessario somministrare ossigeno mentre si pongono in atto le misure per risolvere l’ostruzione. I segni fisici caratteristici dell’ostruzione delle vie aeree sono rumori re-
spiratori “sonori” ed il movimento paradosso del torace. Molte ostruzioni possono essere risolte estendendo la testa e sollevando la mandibola, con o senza il posizionamento di una cannula orale o nasofaringea. L’aspirazione può essere utile, ed il paziente dovrebbe essere esaminato alla ricerca di una compressione esterna delle vie aeree. In caso di laringospasmo, dovrebbe essere applicata una pressione positiva continua alle vie aeree, seguita dalla somministrazione di 10-20 mg di succinilcolina se inefficace. Il paziente può richiedere ventilazione in maschera e l’intubazione endotracheale. Nei bambini, l’edema della glottide e lo spasmo post-estubazione possono portare ad ostruzione delle vie aeree. I casi più lievi possono essere trattati con ossigeno umidificato. L’ostruzione refrattaria può richiedere la somministrazione di steroidi per via sistemica ed epinefrina racemica per nebulizzazione. Può anche rendersi necessaria la reintubazione. L’ipossiemia è un problema sorprendentemente comune. L’incidenza di ipossiemia leggera (SpO2 86-90%) e di quella severa (SpO2 inferiore all’85%) era del 7% e dello 0,7%, rispettivamente, nel postoperatorio di pazienti sottoposti a chirurgia plastica superficiale in elezione; 38% e 3%, rispettivamente, dopo chirurgia dell’addome superiore e del 52% e del 20%, rispettivamente, dopo chirurgia toracoaddominale144. Dopo chirurgia addominale, la somministrazione di ossigeno al flusso di 3 litri/min aumentava significativamente la saturazione in O2 e riduceva la frequenza cardiaca109. L’ipossiemia può essere conseguenza dell’ipoventilazione, di alterazioni del rapporto ventilazione–perfusione, o di shunt intrapolmonare. Anche la riluttanza a respirare profondamente dopo chirurgia toracica o addominale può esitare in ipossiemia. Clinicamente, si deve sospettare la presenza di ipossiemia se il paziente presenta irrequietezza, tachicardia o “irritabilità” cardiaca. La bradicardia, l’ipotensione e l’arresto cardiaco sono segni tardivi. L’ipossiemia nella PACU è dovuta più di frequente all’atelettasia, che può essere trattata con la spirometria incentiva o con l’incoraggiamento alla respirazione profonda ed alla tosse. Il trattamento dell’ipossiemia richiede la somministrazione di ossigeno, la garanzia di un’adeguata ventilazione, ed il trattamento delle cause sottostanti. L’ipoventilazione (ipercapnia) può essere conseguenza dell’ostruzione delle vie aeree o della depressione respiratoria centrale causata dagli effetti residui degli agenti anestetici e dei miorilassanti, dalla distensione addominale, da anomalie elettrolitiche, ipotermia o lesioni del sistema nervoso centrale. I segni comprendono sonnolenza prolungata, ridotta frequenza respiratoria, ostruzione delle vie aeree, respirazione superficiale, tachicardia ed aritmie. L’ipoventilazione prolungata può causare ipossiemia. Il trattamento è rivolto all’identificazione ed al trattamento del problema sottostante. In ogni caso, la ventilazione del paziente deve essere assistita fino all’istituzione delle misure correttive. L’obnubilamento, la depressione circolatoria e l’acidosi respiratoria severa sono indicazioni per l’intubazione endotracheale e l’assistenza ventilatoria.
Nausea e vomito postoperatori Forse uno dei problemi più fastidiosi riscontrati nelle PACU è quello della nausea e del vomito postoperatori. Molti farmaci possono essere utilizzati per prevenire o trattare questi sintomi: il propofol, utilizzato per l’induzione dell’anestesia, il droperidolo, un agente non costoso che è spesso efficace in dosi sub-sedative; l’ondansetron e farmaci cor-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
relati che sono costosi e lievemente più efficaci e la metoclopramide, che aumenta la motilità gastrica. Nessun mezzo si è finora dimostrato sia efficace che poco costoso. Su 575 uomini e donne sottoposti a chirurgia ambulatoriale randomizzati per ricevere ondansetron profilattico endovena (4 mg) o un placebo prima dell’intervento, e ondansetron (1 mg) o un placebo per il trattamento della nausea ed il vomito nella PACU, il vomito è stato meno frequente nel gruppo trattato profilatticamente, ma non sono state evidenziate differenze sulla durata della degenza, frequenza di ricoveri non previsti, o tempo necessario alla ripresa delle normali attività118. Un’importante complicanza legata alla somministrazione contemporanea endovena dell’ondansetron e della metoclopramide è stata la comparsa di bradiaritmie, compresi ritmo giunzionale lento e bigeminismo ventricolare10.
Ipotermia L’ipotermia come complicanza perioperatoria è stata studiata estensivamente. I problemi principali ad essa legati sono il rischio di aumentato consumo di ossigeno nel postoperatorio, e la possibilità che l’ipotermia possa accrescere l’incidenza di infezioni chirurgiche. L’aumentato consumo di ossigeno potrebbe essere un problema particolarmente nei pazienti con malattia coronarica, nei quali il brivido potrebbe scatenare un’ischemia miocardica. Il rischio di un’ipotermia moderata, tuttavia, non è stato ben definito in pazienti altrimenti sani. Trenta pazienti sottoposti ad anestesia generale combinata con epidurale sono stati randomizzati per ricevere un riscaldamento attivo o un normale trattamento. Alla fine dell’intervento, la temperatura interna nei due gruppi era rispettivamente di 35,2 °C e di 36,6 °C. Non è stata evidenziata alcuna differenza fra i due gruppi nella concentrazione plasmatica di norepinefrina, nel consumo di ossigeno o nel dolore (misurato usando il visual analogue scale)91. Alla fine dell’intervento, tuttavia, la concentrazione dell’epinefrina aumentava bruscamente.
Complicanze circolatorie L’ipotensione nella PACU è più comunemente il risultato di un’ipovolemia, della disfunzione del ventricolo sinistro, o di un’aritmia. Altre cause possono essere una reazione anafilattica, il tamponamento cardiaco, embolia polmonare, reazione avverse ai farmaci, insufficienza surrenalica ed ipossiemia. Il trattamento prevede il supporto della circolazione con liquidi, farmaci inotropi, posizione di Trendelemburg ed ossigeno finché la causa sottostante non viene diagnosticata e trattata. L’ipertensione è un riscontro comune nella PACU. La cause più frequenti comprendono dolore, ansia, ed un inadeguato trattamento dell’ipertensione essenziale. L’ipossiemia e l’ipercapnia dovrebbero sempre essere escluse. Altre cause meno comuni includono l’iperglicemia, reazioni ai farmaci, condizioni quali l’ipertiroidismo, il feocromocitoma, o l’ipertermia maligna, e la distensione vescicale. Lo scopo fondamentale nel controllo dell’ipertensione postoperatoria è l’identificazione ed il trattamento della causa scatenante.
CONCLUSIONI La moderna anestesia è sicura ed efficace per la maggior parte dei pazienti, grazie soprattutto agli importanti progressi nelle apparecchiature per l’anestesia, per il monitoraggio, e nei farmaci disponibili. Potendo scegliere fra un’ampia gamma di tecniche specifiche, un determinato tipo di anestesia può essere adottato per il singolo paziente, in base alle esigenze dell’intervento chirurgico, le preferenze del paziente ed il giudizio dell’anestesista.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Benumof JL: Laryngeal mask airway and the ASA difficult airway algorithm. Anesthesiology 84:686-699, 1996. L’articolo tratta in maniera approfondita l’uso della maschera laringea, enfatizzando, in particolare, il suo impiego nei pazienti in cui ci si trova di fronte ad un problema di intubazione difficile prevista o imprevista. È anche presente una breve panoramica riguardante le linee guide attuali sulla gestione delle vie aeree difficili. Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: A report of the American College of Cardiology/Ame-
rican Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93:1278-1317, 1996. In questo ampio articolo, un gruppo di lavoro costituito dall’American College of Cardiology e dall’American Heart Association presenta le linee guida per la valutazione del paziente candidato ad intervento chirurgico. Gli autori sottolineano l’importanza dell’anamnesi, dell’esame obiettivo, delle indagini strumentali, nonché delle ripercussioni legate ai vari tipi di chirurgia. L’articolo fornisce una ricca panoramica inerente gli orientamenti attuali nei confronti di questo importante argomento. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion medicine. I. Blood transfusion. N Engl J Med 340:438-447, 1999. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion medicine. II. Blood transfusion. N Engl J Med 340:525-533, 1999. Gli autori forniscono con questo articolo, diviso in due parti, un elenco delle indicazioni all’emotrasfusione, dei rischi ad essa associati e dei metodi atti ad evitare le trasfusioni perioperatorie. Mangano DT, Layug EL, Wallace A, Tateo I: Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. N Engl J Med 335:1713-1720, 1996. Studio randomizzato di riferimento condotto su 200 pazienti che ebbero o che furono a rischio di malattia coronarica. I pazienti ricevettero placebo o atenololo per via endovenosa prima e dopo l’intervento chirurgico, quindi per via orale per il resto della degenza ospedaliera. L’atenololo migliorò la sopravvivenza ad oltre due anni e tale effetto fu particolarmente evidente valutando la sopravvivenza nei primi sei mesi (0% in coloro che avevano ricevuto placebo rispetto all’8% di quelli che invece avevano ricevuto atenololo nei primi sei mesi dopo la dimissione). Schein DO, Katz J, Bass EB, et al: The value of routine preoperative medical testing before cataract surgery. N Engl J Med 342:168-175, 2000. Circa 20.000 pazienti in programma per chirurgia della cataratta furono randomizzati per essere sottoposti o no ad esami di routine. Tali esami comprendevano emocromo, elettroliti sierici, azotemia, creatininemia e glicemia. Il risultato nei due gruppi fu quasi identico. Smetana GW: Preoperative pulmonary evaluation. N Engl J Med 340:937-944, 1999. Accurata revisione della letteratura che pone in relazione la tecnica di anestesia, la sede dell’intervento chirurgico e le condizioni cliniche del paziente con il rischio polmonare postoperatorio e valuta l’uso dei test di funzionalità polmonare.
BIBLIOGRAFIA
PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
CAPITOLO 17
Marco Venturino
Bruce David Schirmer
Trattamento del dolore e sedazione
TRATTAMENTO DEL DOLORE Fisiologia della trasmissione dolorifica Strategia preoperatoria e preparazione del paziente Tecniche chirurgiche
Preanestesia Tecniche anestetiche Modalità di somministrazione postoperatoria Farmaci postoperatori
Il controllo del dolore postoperatorio ha due principali obiettivi. Il primo è quello di alleviare il più possibile la sofferenza del paziente, in accordo con una delle principali regole del Giuramento di Ippocrate. Il secondo è quello di contrastare gli effetti indesiderati derivati da un cattivo controllo del dolore, tra cui una eccessiva reazione da stress, i quali possono avere conseguenze nefaste sulle funzioni d’organo, sulla risposta immunitaria ed infine sul risultato, in termini prognostici, dell’intervento chirurgico stesso. Dunque lo scopo di un buon trattamento antalgico è quello di evitare queste conseguenze, rendendo il più tollerabile possibile, per il paziente, il dolore causato dall’intervento chirurgico. Il trattamento del dolore fa tradizionalmente parte dei compiti del chirurgo. Però con il nascere di nuove e più settoriali specializzazioni sono sorti, soprattutto negli ospedali maggiori, dei veri e propri servizi di terapia antalgica, composti per lo più da medici non specialisti in chirurgia. Ma anche se, ovviamente, il chirurgo deve seguire i consigli terapeutici indicati dai colleghi di questi servizi, non si può esimere dal conoscere i presupposti teorici sui quali si basano le indicazioni terapeutiche dei consulenti della terapia del dolore. Questo capitolo riassume proprio questi presupposti teorici. Questo capitolo, inoltre, sottolinea altre importanti scelte chirurgiche perioperatorie che possono fortemente influenzare la condotta dell’intervento e che impattano sul trattamento del dolore. Infine viene descritta la metodica della sedazione, necessaria per molte pratiche chirurgiche ambulatoriali.
SEDAZIONE Monitoraggio Farmaci
dilatazione e fuoriuscita di proteine plasmatiche e di mediatori cellulari dell’infiammazione. Queste proteine e mediatori, che a loro volta aumentano l’attività dei nocicettori, comprendono serotonina, bradichinine, prostaglandine, ossido nitrico ed altri messaggeri attivi nel processo infiammatorio. Anche la stimolazione delle fibre efferenti simpatiche riflesse può incrementare l’attività nocicettiva. Se l’attività dei nocicettori aumenta abbastanza, vengono attivati altri nocicettori ad alta soglia, generando quel fenomeno conosciuto come sensibilizzazione periferica37. I segnali che vengono prodotti da questi stimoli elettrici o chimici sono quindi trasmessi lungo le fibre afferenti primarie del dolore ( fibre amieliniche tipo C e fini mielinizzate tipo A-delta) fino al midollo spinale. La Figura 17-1 mostra il percorso della nocicezione dal tessuto periferico al CNS. Le fibre di tipo C e quelle di tipo A vengono in contatto sinaptico, a livello delle corna dorsali del midollo spinale, con interneuroni modulatori, attivandoli. I segnali agli interneuroni modulatori possono a loro volta essere influenzati da vie intrinseche inibitorie provenienti dai centri cerebrali superiori. Si pensa che questi neuroni inibitori agiscano tramite il rilascio di acido gamma-aminobutirrico38. Le vie inibitorie possono inoltre essere attivate dagli oppioidi endogeni, per cui si presume che uno dei siti dell’azione antalgica degli oppioidi endogeni sia a questo livello. Una volta che i neuroni delle corna dorsali sono stati attivati, inviano un segnale ai centri posti nella porzione rostrale del cervello lungo la via spinotalamica. Si ritiene che questi centri rostrali inclu-
TRATTAMENTO DEL DOLORE Percezione
Fisiologia della trasmissione dolorifica Il dolore viene definito come una spiacevole esperienza emotiva e sensoriale connessa ad un danno tissutale reale o potenziale. Anche se il chirurgo pratico non ha bisogno di conoscere in maniera approfondita tutti gli aspetti fisiologici della trasmissione dolorifica, è importante almeno capire le basi di questo processo in modo da conoscere il livello al quale vari interventi possono interferire o modificare il normale percorso della trasmissione dolorifica. Questo percorso, per mezzo del quale gli stimoli dolorosi vengono trasmessi al cervello ed al sistema nervoso centrale (CNS), è conosciuto come nocicezione. L’iniziale insulto tissutale od il trauma di una struttura tissutale periferica viene rilevato e trasmesso al sistema nervoso da nocicettori periferici, o da terminazioni nervose libere. Sia le terminazioni nervose che i recettori specializzati rispondono a stimolazioni meccaniche o chimiche generando segnali elettrici che vengono condotti lungo i nervi periferici. La stimolazione di questi nervi causa, da parte delle terminazioni nervose delle fibre nocicettive afferenti, un rilascio di sostanza P, neurochinina A e calcitonina. Questi peptidi provocano un aumento dell’eccitabilità delle fibre simpatiche, vaso-
Oppioidi epidurali Oppioidi subaracnoidei
Corteccia
Modulazione
Proiezioni talamocorticali Talamo
Epidurale Subaracnoideo Plesso celiaco
Trasmissione
Oppioidi per via sistemica
Anestetici locali
Endovenosi Intrapleurici Intraperitoneali Perilesionali
Anestetici locali
Trasduzione
Tratto spinotalamico
Afferenza nocicettiva primaria
Stimolo nocicettivo
Figura 17–1. Rappresentazione schematica che evidenzia la via nocicettiva di trasmissione dello stimolo doloroso. Le metodiche di intervento per abolire la trasmissione dolorifica sono mostrate a livello dei punti sui quali si pensa siano i loro siti d’azione. (Da Ferrante FM, VadeBoncouer TR: Postoperative Pain Management. New York, Churchill Livingstone, 1993).
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
dano il talamo, il sistema limbico e la corteccia. L’influenza del CNS su questi segnali avviene probabilmente a questo livello, consentendo l’integrazione definitiva della stimolazione da parte del cervello22. Per comprendere la nocicezione, la sua amplificazione o la sua inibizione, sono importanti alcuni concetti. L’iperalgesia si verifica quando i neuroni deputati alla nocicezione aumentano notevolmente la frequenza di scarica e di conseguenza aumenta il grado di dolore percepito. La sensibilizzazione centrale è un fenomeno per cui i neuroni delle corna posteriori del midollo vengono coinvolti in un processo di “wind-up” tramite l’attivazione di recettori per l’acido Nmetil-D-aspartico44. Questo processo peggiora il controllo sulla sensazione dolorosa ed è evitato dalla preempive analgesia, cioè dalla somministrazione di analgesici prima dell’applicazione dello stimolo doloroso. La reale efficacia della preemptive analgesia sul controllo del dolore postoperatorio è ancora in discussione. Alcune reviews suggeriscono che ci sono pochi dati che supportano la conferma pratica della teoria della preemptive analgesia, mentre altri studi ne attestano l’efficacia clinica4,40. La via di trasmissione del dolore sopra menzionata può essere interrotta a vari livelli, bloccando il percorso dello stimolo doloroso e garantendo al paziente l’analgesia. Questo può essere fatto sia farmacologicamente che con tecniche fisiche (vedi Fig. 17-1). La conoscenza dei meccanismi d’azione di queste metodiche analgesiche può essere utile per pianificare il loro impiego12. Per esempio la stimolazione elettrica transcutanea (TENS) è un meccanismo fisico che blocca la trasmissione dolorifica mediante la stimolazione delle fibre mieliniche di grosso diametro di una determinata zona con la conseguente inibizione della trasmissione nocicettiva. I presìdi farmacologici per il controllo del dolore sono quelli più usati. Gli oppioidi, la metodica analgesica probabilmente più utilizzata per il dolore postoperatorio severo, stimolano la via inibitoria degli interneuroni modulatori. Gli oppioidi non superano agevolmente la barriera ematoencefalica ma è possibile aumentarne la concentrazione a livello recettoriale, somministrandoli per via subaracnoidea o epidurale. I farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) bloccano la produzione di prostaglandine che, a loro volta, rendono i nocicettori più sensibili. Gli anestetici locali inibiscono direttamente la trasmissione nervosa e possono essere somministrati perifericamente, per interrompere la trasmissione nervosa a livello dei nervi periferici, o più centralmente, a livello epidurale o subaracnoideo, per inibire direttamente la trasmissione dolorifica centrale. La seguente analisi dà ulteriori indicazioni sulle proprietà dei singoli narcotici e sugli altri presìdi farmacologici per il trattamento del dolore.
Strategia preoperatoria e preparazione del paziente Quando il chirurgo vede il paziente prima dell’intervento chirurgico deve prendere delle importanti decisioni riguardo la procedura chirurgica, le quali si ripercuotono sul trattamento antalgico perioperatorio. La prima di queste decisioni è se l’intervento dovrà essere eseguito ambulatoriamente. C’è una progressiva tendenza in tutte le specialità chirurgiche ad incrementare il numero degli interventi ambulatoriali o in day-hospital. Più del 50% di tutte le procedure chirurgiche è condotta in ambiente ambulatoriale, e la percentuale continua stabilmente ad aumentare17. Molti fattori influenzano questa tendenza, compreso il progresso tecnologico, l’aumento dell’impiego di metodiche chirurgiche miniinvasive, e il miglioramento delle tecniche d’anestesia appropriate per il paziente non ricoverato. Inoltre, il fatto che la chirurgia ambulatoriale si particolarmente gradita dal paziente, ha aggiunto slancio a questa tendenza. Sapendo di poter essere a casa il giorno stesso dell’intervento, la maggioranza dei pazienti è meno preoccupata riguardo al rischio e al disagio del postoperatorio, ed il vantaggio ed il comfort di essere a casa propria sembrano avere un effetto benefico sul trattamento del dolore postoperatorio. L’atteggiamento del personale di un centro chirurgico ambulatoriale è solitamente quello che la dimissione consenta di raggiungere una adeguata analgesia postoperatoria. Questo atteggiamento è spesso trasferito direttamente al paziente ma quasi sempre per via indiretta con l’ulteriore rassicurazione che il dolore non sarà mai eccessivo.
Preparare, informare preoperatoriamente il paziente e tranquillizzarlo dalle proprie paure ha un’importanza, nel controllo del dolore postoperatorio, pari all’impiego di massicce dosi di analgesici. È difficile quantificare l’importanza dell’adeguata preparazione psicologica preoperatoria, ma è sicuro che il paziente che è informato e che conosce cosa lo aspetta in termini di dolore postoperatorio è sicuramente più tollerante e ben disposto nei confronti dello stesso. Tutti i pazienti dovrebbero essere rassicurati riguardo ai timori per l’intervento programmato, poiché spesso la non conoscenza è la base di una inutile ansia. L’analgesia postoperatoria inizia informando il paziente su cosa sarà fatto, dandogli quindi un senso di familiarità riguardo a ciò che lo aspetta. Non dovrebbe essere solo il chirurgo ad informare il paziente, ma anche altre figure di sanitari (spesso un infermiere od un paramedico) addestrate a spiegare i più consueti aspetti della preparazione preoperatoria, dell’organizzazione, e del decorso postoperatorio, possono essere utili. Questa procedura inoltre rassicura il paziente di essere ben informato e preparato per questi eventi, e si riduce la potenzialità della sorpresa e l’associata paura dell’ignoto che potrebbe altrimenti presentarsi.
Tecniche chirurgiche La scelta dell’approccio chirurgico è fatta preoperatoriamente dal chirurgo, e la decisione impatta sull’approccio analgesico. La chirurgia in videoscopia è usata in tutte le specialità chirurgiche, e studi suggeriscono che la chirurgia videoscopica o miniinvasiva è gravata da una minore incidenza di dolore rispetto alle metodiche più tradizionali (come ad esempio le incisioni laparotomiche)11,14,23,26. L’enorme differenza nel grado di dolore postoperatorio e la rapidità di ripresa della piena attività viste dopo colecistectomia laparoscopica agli inizi degli anni novanta, hanno fatto sì che la laparoscopia divenisse, solo cinque anni dopo la sua introduzione, lo standard dell’approccio chirurgico di tale intervento30,35. I pazienti sono spesso ben informati riguardo la possibilità della chirurgia miniinvasiva, hanno l’aspettativa preoperatoria che il dolore sarà meno severo usando questa metodica. Se il paziente non fosse informato così, sarebbe meglio trasmettergli l’informazione prima della chirurgia. A causa del progresso tecnologico e dell’impiego della chirurgia miniivasiva negli anni novanta, c’è stato un notevole cambiamento di mentalità nei chirurghi riguardo al dolore postoperatorio. Questo è particolarmente vero per i chirurghi generali. Numerosi studi che hanno riportato i benefici della tecnica laparoscopica per gli interventi di chirurgia addominale hanno focalizzato l’attenzione dei chirurghi sul tema della riduzione del dolore postoperatorio. Per la prima volta il chirurgo ha potuto influenzare significativamente il grado di dolore postoperatorio tramite la scelta della tecnica chirurgica. La valutazione del livello di dolore postoperatorio divenne una delle variabili più importanti per i chirurghi nel considerare i benefici dell’approccio laparoscopico. Conseguentemente, questo puntare sul grado di dolore postoperatorio come determinante per la scelta dell’approccio chirurgico ha inoltre reso i chirurghi più competenti riguardo al tema del controllo del dolore e più attenti all’impiego delle metodiche per trattarlo. Gli studi inerenti gli effetti degli anestetici locali somministrati in corso di chirurgia miniinvasiva sono un esempio di questa nuova attenzione dei chirurghi per il tema del dolore6. I chirurghi stanno sempre più frequentemente adottando tecniche come la riduzione della lunghezza dell’incisione laparotomica, l’infiltrazione di anestetici locali lungo i margini della ferita chirurgica, oppure prendono in maggiore considerazione le metodiche di anestesia regionale o il posizionamento di un catetere epidurale43. Altri fattori controllati dal chirurgo durante la procedura operatoria hanno tradizionalmente contribuito a ridurre il dolore postoperatorio. Questi comprendono una delicata manipolazione dei tessuti, un’accurata emostasi, una riduzione dei rischi di contaminazione e conseguentemente delle infezioni ed un attento accostamento dei tessuti durante la chiusura. Però, sebbene questi accorgimenti non abbiano perso significato, l’efficacia della chirurgia miniinvasiva sulla riduzione del dolore postoperatorio ha notevolmente accresciuto la diretta influenza del chirurgo sull’andamento del dolore postoperatorio.
TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE
Preanestesia Si considera preanestesia la somministrazione di una dose di analgesico prima di una procedura di breve durata, come un cambio di medicazione e un minimo curettage di ferita al letto del paziente, od una sedazione somministrata da un infermiere prima di un intervento chirurgico ambulatoriale eseguito poi in anestesia locale. L’obiettivo della preanestesia è quello di facilitare la pratica successiva e di procurare al paziente una blanda sedazione di breve durata. Essa deve inoltre prevenire l’ansia eccessiva che potrebbe contribuire alla percezione algica. Infine si sta sviluppando la teoria che la “preemptive analgesia” potrebbe ridurre il dolore postoperatorio e la risposta allo stress legata al trauma chirurgico.1,40 Il monitoraggio e le precauzioni da prendere per la preanestesia sono meno rigorose rispetto a quelle necessarie per una sedazione e certamente ancor meno rigorose di quelle per l’impiego di anestetici. Ciononostante è ancora necessario un monitoraggio, un’osservazione ed un’attenzione per la somministrazione dei farmaci analogo a quello delle procedure più complesse. Il monitoraggio e l’osservazione deve essere carico di un infermiere o di altro personale sanitario qualificato, la cui principale responsabilità è quella di controllare il paziente. Durante la preanestesia è necessario monitorare i parametri vitali, comprendendo la pressione arteriosa, il polso e la frequenza respiratoria. Deve essere verificato lo stato di coscienza e, per misurare il livello di coscienza, è necessario mantenere frequentemente, durante l’intervento, un contatto verbale con il paziente. Tutti i parametri devono essere rilevati subito prima della procedura ed ogni 5 minuti durante la stessa ed ancora 15 minuti dopo il termine della manovra chirurgica. Presso il nostro istituto il farmaco di scelta per l’analgesia in preanestesia è il fentanyl. La dose consigliata è da 25 a 50 μg somministrati per via endovenosa, con un intervallo di tempo tra le dosi di 3-4 minuti fino ad un massimo di 100 μg di farmaco. Dosi maggiori, a meno che il paziente non abbia sviluppato una straordinaria tolleranza verso il farmaco, fanno correre il rischio di una sedazione eccessiva o di altri effetti collaterali, come depressione respiratoria, ipotensione e reazioni allergiche. Queste ultime dovrebbero essere attentamente controllate durante la somministrazione del farmaco. Le reazioni allergiche sono rare. I pazienti più soggetti alla eccessiva sedazione da fentanyl sono gli anziani,i pazienti defedati e quelli con patologie cardiopolmonari tra cui l’apnea notturna, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, lo scompenso cardiaco congestizio, l’angina instabile, e l’ipertensione polmonare, come pure l’aumento di pressione intracranica. I farmaci che possono potenziare gli effetti del fentanyl comprendono le benzodiazepine, le fenotiazine, gli antidepressivi triciclici, altri oppiacei e gli antiistaminici. In caso di eccessiva sedazione causata dalla somministrazione di farmaci preanestetici dovrebbe essere disponibile l’ossigeno ed un aspiratore. Inoltre dovrebbe essere disponibile il naloxone, che è il farmaco di scelta per antagonizzare qualsiasi effetto eccessivamente depressivo conseguente alla somministrazione del fentanyl (vedi Sedazione).
Tecniche anestetiche Analgesia multimodale Un nuovo concetto nel dolore acuto riguarda l’impiego dell’analgesia multimodale Questa metodica considera per il trattamento del dolore postoperatorio una combinazione di differenti tecniche analgesiche. È stato dimostrato che l’incremento dell’analgesia postoperatoria ben si correla con una più rapida ripresa dopo interventi di colectomia o colecistectomia.25,28 L’analgesia multimodale può essere efficace perché, quando un blocco locale o regionale viene inserito nella metodica, il blocco può non solo interrompere la sensazione nocicettiva provocata dall’insulto tissutale ma anche l’attivazione della via centrale di trasmissione del dolore. La somministrazione postoperatoria di oppiacei non è in grado di eliminare con la percezione del dolore la risposta sistemica allo stress chirurgico, mentre il blocco nervoso riduce la risposta endocrina e metabolica allo stress chirurgico.19,32 Kehlet18,20 ha proposta l’approccio multimodale per accelerare la ripresa postoperatoria, basandosi essenzialmente sull’impiego della analgesia multimodale per l’adeguata risoluzione del dolore e per at-
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tutire la risposta allo stress chirurgico. Impiegando una strategia che limita l’utilizzo degli oppiacei, l’ileo e la nausea postoperatori sono ridotti, garantendo una precoce alimentazione enterale. Si può inoltre imporre una precoce mobilizzazione, eliminando le complicanze dell’allettamento prolungato. Kehlet mette in evidenza che per il successo di questo programma è necessario uno sforzo combinato di chirurghi, anestesisti, infermieri e fisioterapisti ed un maggior impegno nella preparazione ed informazione preoperatoria del paziente. Usando questa metodica, altri autori hanno dimostrato una notevole riduzione nei tempi di ripresa dei malati e di dimissione dall’ospedale. Questi includono degenze di 1 o 2 giorni a seguito di lobectomie polmonari41 o prostatectomie45, 2 giorni per resezioni coliche a cielo aperto21 e laparoscopiche3, 4 o 5 giorni per artroprotesi d’anca o ginocchio43 ed esecuzioni di mastectomie con solo una notte di ricovero in ospedale7. Gli anestesisti sono esperti nell’impiego di tecniche locoregionali di anestesia, le quali possono essere utilizzate da sole o da supporto all’anestesia generale come importanti metodi di controllo e trattamento del dolore. Sebbene nel passato queste tecniche sono state per lo più riservate a pazienti ad elevato rischio per l’anestesia generale, come quelli con gravi patologie cardiorespiratorie, il concetto di analgesia multimodale ha reso l’impiego dell’anestesia locoregionale molto più comune.
Infiltrazione della ferita ed anestesia tronculare La somministrazione di anestetico locale da parte del chirurgo direttamente lungo i margini dell’incisione o sul campo operatorio può essere il provvedimento principale per l’analgesia postoperatoria nei pazienti sottoposti a chirurgia ambulatoriale minore. Studi controllati e randomizzati hanno dimostrato che l’anestesia locale è efficace nel garantire l’analgesia per le procedure chirurgiche minori, ma non per le maggiori incisioni addominali (anche se eseguita preoperatoriamente). Nella chirurgia maggiore l’anestesia locale non ha nemmeno dimostrato una minore morbilità postoperatoria23. I blocchi intrapleurici, intercostali o paravertebrali possono essere utili nel supportare l’analgesia postoperatoria negli interventi addominali o toracici. I blocchi periferici sono solitamente eseguiti mediante un’unica iniezione, dal momento che il posizionamento di un catetere per i blocchi periferici è più difficoltoso rispetto ai blocchi epidurali. Però si possono comunque posizionare dei cateteri per il blocco di entrambi gli arti inferiore e per il nervo sciatico. Questa tecnica può essere particolarmente utile per i pazienti, sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, in terapia con eparina a basso peso molecolare, la quale rende il posizionamento di un catetere epidurale particolarmente rischioso per la possibilità di ematomi perispinali. I più comuni farmaci impiegati per ottenere una completa anestesia locale mediante il blocco delle fibre nervose di piccolo diametro sono la lidocaina, per le procedure di breve durata, la bupivacaina e la ropivacaina quando si richiede una più lunga durata d’azione. In Tabella 17-1 sono riportate le principali caratteristiche dei vari tipi di anestetici locali. Aggiungendo a queste sostanze del bicarbonato di sodio per aumentare il pH della soluzione (1 ml ogni 10 ml di lidocaina, 0,1 ml ogni 10 ml di bupivacaina) si riduce il bruciore causato dall’infiltrazione periferica e si accelera l’inizio dell’effetto farmacologico8. Il sovradosaggio di anestetici locali può causare convulsioni, che sono associate a ipossia ed ipercapnia, che devono essere trattate energicamente supportando la ventilazione e la circolazione. Il sistema migliore per evitare questi problemi è prestare attenzione a non superare i dosaggi raccomandati per ciascun farmaco.
Blocco spinale ed epidurale Gli anestetici locali possono essere introdotti nello spazio epidurale e subaracnoideo e gli anestesisti impiegano questa metodica come un’altra importante risorsa nel controllo del dolore postoperatorio. Gli anestetici locali bloccano le fibre dolorifiche a piccolo diametro ma non quelle più grandi motorie o sensitive, determinando analgesia senza associare parestesie o debolezza muscolare. Questi ultimi sono peraltro potenziali effetti collaterali della somministrazione epidurale di bupivacaina, quando la concentrazione del farmaco è troppo elevata. Il blocco delle fibre simpatiche può inoltre causare
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 17-1. Anestetici locali: proprietà e modalità d’uso Modalità d’uso Farmaco 2-Cloroprocaina (Nesacaina) 2-3% Lidocaina (Xylocaina) 1-2% Mepivacaina (Carbocaina) 1-2% Bupivacaina (Marcaina) 0,25-0,5% Dosi per blocchi nervosi maggiori Cloroprocaina 2-3% Lidocaina 1-2% Bupivacaina 0,25-0,5% Mepivacaina 1-2%
Dose massima (mg)
Infiltrazione
Subaracnoideo
Epidurale
Blocco periferico
Durata (min)
Inizio d’azione (min)
–
–
+
+
20-45
5-15
800
1000
+
+
+
+
45-75
5-15
300
500
+
–
+
+
45-75
5-15
400
550
+
+
+
+
90-180
15-30
175
225
30-50 60-180 180-360 60-180
10-20 10-20 15-30 10-20
800 300 175 300
1000 500 225 500
Senza adrenalina
Con adrenalina
Modificata da Eckhardt WF III: Local and regional anesthesia. In Schirmer BD, Rattner DW (eds): Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp. 152-153.
ipotensione. La grande efficacia della bupivacaina come misura di supporto per il trattamento del dolore postoperatorio è stata confermata da Kehlet20. Questa metodica ha dimostrato l’assenza di significativo ileo postoperatorio garantendo un’eccellente analgesia postoperatoria, permettendo una precoce mobilizzazione, una rapida ripresa dell’alimentazione e, nella logica di un approccio di analgesia multimodale, una dimissione dall’ospedale entro 1 o 2 giorni dopo interventi elettivi di resezione colica21. L’anestesia epidurale con anestetici locali riduce sensibilmente la necessità di somministrazione postoperatoria di oppiacei per il controllo del dolore, diminuendone pertanto la possibilità di effetti collaterali, come l’ileo postoperatorio. Il blocco nervoso (spinale o epidurale) ottenuto con gli anestetici locali riduce la normale risposta endocrina allo stress chirurgico, che, a sua volta, porta ad un miglioramento del bilancio azotato e diminuisce l’intolleranza postoperatoria al glucosio19. L’effetto non coinvolge la risposta immunologica od i parametri della risposta infiammatoria. L’effetto è più marcato per gli interventi sulla parte inferiore del corpo rispetto a quelli sull’alto addome e toracici, poiché il blocco epidurale delle afferenze dall’area toracica è meno efficace. L’anestesia epidurale o subaracnoidea condotta con oppiacei è un’altra comune forma di controllo del dolore postoperatorio. Molti studi hanno dimostrato che gli oppiacei somministrati per via spinale assicurano un’ottima analgesia postoperatoria con una riduzione degli effetti collaterali rispetto agli oppiacei somministrati per via sistemica. Una recente review di Rawal34 riassume questi studi. Gli oppiacei somministrati nello spazio subaracnoideo o epidurale agiscono direttamente sui recettori delle corna posteriori del midollo, che, a loro volta, inibiscono la nocicezione. La dose di narcotico necessaria è molto minore rispetto a quella sistemica per ottenere un livello analogo di analgesia. Inoltre la somministrazione spinale è metamerica e risparmia la funzione motoria e sensoriale. Il paziente può così camminare senza problemi e non c’è il rischio di ritenzione urinaria, parestesie, o altri problemi di origine sensoriale. L’uso di oppiacei per via spinale è stato dimostrato essere di particolare beneficio nel postoperatorio dei pazienti ad alto rischio per complicanze postoperatorie cardiorespiratorie o trombotiche42,46. Il migliore oppiaceo per l’anestesia subaracnoidea o epidurale è il fentanyl, poiché è l’oppiaceo maggiormente liposolubile e quindi diffonde più rapidamente nel tessuto del midollo spinale, con il risultato di un più breve inizio di azione. I cateteri subaracnoidei per l’infusione di oppiacei sono generalmente evitati per il potenziale rischio di infezione e meningite. Quindi viene impiegata una dose singola di oppiaceo intratecale, e la morfina, un narcotico a lunga durata d’azione, è spesso il farmaco di scelta. Invece, per l’analgesia epidurale postoperatoria, un catetere epidurale, tramite il quale si può somministrare fentanyl o morfina, è la scelta migliore. Questa infusione può essere continua o tramite una pompa, che garantisce un’analgesia controllata dal paziente (PCA) come
per i farmaci somministrati perifericamente (vedi Farmaci impiegati nel postoperatorio). L’analgesia epidurale controllata dal paziente offre gli stessi benefici, in termini di convenienza e riduzione di mano d’opera per la somministrazione di ogni dose di analgesico, della PCA endovenosa. Però non vi sono ancora studi conclusivi sulle dosi di farmaco da impiegare, sulla combinazione tra anestetici locali e narcotici, sulla possibilità di sovradosaggio ed altri problemi analoghi24. Per l’analgesia postoperatoria il dosaggio epidurale di morfina consigliato è tra 0,5 e 1,0 mg/ora. Gli effetti collaterali della morfina per via epidurale sono gli stessi di quelli sistemici. L’effetto collaterale più pericoloso è la depressione respiratoria. Il trattamento della depressione respiratoria è lo stesso di quello impiegato in caso di sovradosaggio periferico, ma può richiedere un trattamento più prolungato. Anche gli effetti collaterali come la nausea ed il vomito sono possibili con la morfina epidurale, così come il prurito. Quest’ultimo è solitamente modesto e risponde bene agli antiistaminici. L’analgesia prodotta dall’uso combinato di anestetici locali e oppiacei per via epidurale è maggiore rispetto a quella ottenuta con gli stessi farmaci impiegati da soli. Questo è stato ben dimostrato nella popolazione di pazienti ostetriche, mentre per i pazienti postoperatori è ancora da stabilire la migliore combinazione dei due farmaci per ottenere l’analgesia ottimale evitando gli effetti collaterali di entrambi34. Un farmaco di cui non è stato ancora ben stabilito il ruolo nell’anestesia subaracnoidea ed epidurale è la clonidina. Studi contrastanti in letteratura hanno reso ancora non del tutto chiaro il ruolo di questo agonista alfa2 adrenergico nell’impiego dell’analgesia epidurale postoperatoria2.
Modalità di somministrazione postoperatoria L’ottimizzazione del controllo del dolore postoperatorio persegue l’obiettivo di assicurare un’adeguata analgesia per il paziente evitando ogni possibile rischio di eccessiva sedazione che potrebbe verificarsi a seguito di una esagerata somministrazione di analgesici narcotici. Sebbene metodiche aggiuntive come gli anestetici locali od i cateteri epidurali possano occupare un ruolo significativo ed in aumento nel controllo del dolore postoperatorio, la somministrazione di analgesici narcotici resta la chiave di volta per controllare il dolore postoperatorio. Il modo in cui questi sono somministrati è essenziale per raggiungere il successo così come per garantire la sicurezza nel trattamento del dolore. La somministrazione intermittente di boli endovenosi di analgesici narcotici è corretta per un iniziale e rapido controllo del severo dolore postoperatorio così come misura aggiuntiva per mantenere un’adeguata analgesia in situazioni in cui il dolore è altrimenti controllato da analgesici assunti per bocca. La somministrazione intramuscolare dovrebbe essere evitata: questa via è più dolorosa, più lenta per ottenere l’effetto ed è più difficile controllarne gli effetti collaterali.
TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE
Per i pazienti che iniziano a risvegliarsi dalla chirurgia con dolore severo, il migliore metodo per ottenere un iniziale controllo del dolore è la somministrazione endovenosa di un analgesico narcotico. I dosaggi dei farmaci più frequentemente impiegati sono da 5 a 10 mg. di morfina, da 50 a 100 μg di fentanyl, o da 25 a 50 mg di meperidina. Non c’è un dosaggio unico ottimale per tutti i pazienti. Quelli che sono defedati o più anziani possono richiedere dosi minori di queste, così come quelli con funzionalità epatica o renale alterata. Un attento dosaggio del farmaco scelto, seguito da una meticolosa osservazione degli effetti desiderati, è fondamentale per ottenere un iniziale controllo del dolore. Alcuni pazienti che sono abituati ad assumere analgesici narcotici possono richiedere un incremento delle dosi per ottenere sollievo dal dolore. Per questi pazienti il chirurgo dovrebbe aumentare il dosaggio del farmaco fino ad ottenere beneficio senza segni di eccessiva sedazione. Il trattamento ideale per il dolore postoperatorio è ottenuto da un sistema che provveda ad un continuo ed adeguato rifornimento di analgesico, in modo da mantenere il paziente in una condizione confortevole evitando una eccessiva sedazione. Affinché questo sistema garantisca un adeguato livello terapeutico di narcotico è necessaria un’infusione frequente di piccole quantità di farmaco piuttosto che boli intermittenti di quantità maggiori. Questo concetto è illustrato nella Figura 17-2. Al fine di mantenere questa infusione costante di farmaco, è stato sviluppato il concetto di PCA. Tramite la possibilità di attivare una pompa infusionale regolata da un microprocessore, il paziente controlla la somministrazione di piccoli boli prefissati di farmaco ad intervalli stabiliti. La pompa per PCA elimina l’inevitabile intervallo di tempo che intercorre dal momento in cui il paziente avverte il dolore ed inizia a richiedere l’analgesico fino a quando il farmaco viene somministrato dall’infermiere addetto. Questi ritardi possono essere significativi. La pompa per PCA inoltre solleva l’infermiere dal lavoro necessario per preparare e somministrare ogni dose individuale di analgesico. Le pompe per PCA sono diventate gli standard terapeutici per la somministrazione degli analgesici narcotici per il controllo del dolore postoperatorio. Il chirurgo deve prendere alcune decisioni riguardo l’impiego della PCA. La prima è se il dolore del paziente è di intensità tale da giustificare dosi multiple di analgesico narcotico. In caso affermativo la pompa va ordinata. Successivamente il chirurgo deve stabilire la quantità di narcotico di ogni singola dose ed il massimo numero di dosi che possono essere rilasciate all’ora. Limitando il numero di dosi di farmaco all’ora il chirurgo deve evitare di sedare eccessivamente il paziente. Questo sistema di intervallo, chiamato tempo di lockout, è preselezionato sulla pompa, così come la quantità di farmaco rilascia-
Effetti collaterali
Zona analgesica
Dolore
Figura 17-2. Differenti concentrazione di anestetico ottenute dalla somministrazione endovenosa mediante boli ripetuti (linea in grassetto) o infusione continua. Si noti che la metodica di infusione continua, al contrario della somministrazione a boli ripetuti, permette una concentrazione di farmaco nella zona analgesica per la maggior parte del tempo.(Da Hall JA, Spiekermann BF: Acute postoperative pain management. In Stone DJ, Bogdonoff DL, Leisure GS, et al. (ed): Postoperative Care. Anesthesia, Medicine and Surgery. St.Louis, Mosby-Year Book, 1998, p. 740).
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ta ad ogni singola pressione sul bottone controllato dal paziente. Il tempo di lockout è un’importante sicurezza nel sistema PCA. La pompa per PCA ha inoltre la possibilità di garantire un’infusione oraria basale di narcotico. Questa è una quantità di farmaco somministrata ogni ora, indipendentemente dalla richiesta del paziente. Malgrado un’infusione basale di narcotico sembrerebbe garantire alcuni vantaggi nel mantenere un livello stabile di narcotico entro dosaggi terapeutici, alcuni studi hanno dimostrato che la maggioranza dei pazienti non si giova dell’addizione di un’infusione basale alla pompa per PCA5. Solo quei pazienti con un’elevata tolleranza verso i narcotici sembrano ottenere vantaggi dall’aggiunta dell’infusione basale. L’aggiunta di un’infusione basale corre anche il rischio potenzialmente mortale di continuare ad infondere farmaco in un paziente già eccessivamente sedato. Per questo motivo presso il nostro Istituto, la maggior parte dei chirurghi non utilizzano la PCA con l’infusione basale. Una recente review si sofferma ampiamente sui problemi della sicurezza e degli inconvenienti tecnici legati all’impiego clinico della PCA9. È importante informare bene il paziente sulla strategia impiegata per l’analgesia postoperatoria. Se verrà usata una pompa PCA è importante spiegare cos’è il tempo di lockout e che il farmaco verrà rilasciato solo a intervalli di tempo stabiliti. Il paziente dovrebbe essere istruito sul fatto che l’obiettivo da raggiungere è la quasi totale assenza di dolore e che non c’è alcun premio nel sopportare un significativo dolore postoperatorio. Molti malati hanno l’ingiustificato timore che l’uso della PCA o la notevole quantità di farmaci narcotici condurrà ad una farmacodipendenza postoperatoria. Questi timori devono essere eliminati con una corretta informazione. Quando i narcotici per via parenterale non sono più necessari per controllare il dolore postoperatorio, viene iniziata una somministrazione di analgesici per via orale. Questi possono essere narcotici o non narcotici. Nella gamma dei narcotici vengono impiegati per via orale l’ossicodone, l’idromorfone, la meperidina e la codeina, a volte da soli ma più frequentemente in associazione ad analgesici non narcotici come paracetamolo o aspirina. L’aggiunta di NSAID può essere un’utile misura di supporto nel controllo del dolore. Gli NSAID vengono tutti somministrati per bocca, ad eccezione del ketorolac che può essere dato per via parenterale. La dose orale di analgesici narcotici e non narcotici è solitamente ripetuta ogni 3 o 4 ore, a causa del maggior tempo con cui si raggiunge il picco farmacologico e della durata dell’effetto del farmaco una volta somministrato per la via orale.
Farmaci postoperatori Analgesici oppiacei I farmaci per il dolore postoperatorio possono essere divisi in oppiacei e non oppiacei. Gli analgesici oppiacei sono da tempo il gruppo più importante di farmaci e costituiscono la chiave di volta dell’analgesia postoperatoria. Per farmaci oppiacei si intendono tutte le sostanze derivate dall’oppio. Questi agiscono aumentando o riproducendo gli effetti degli oppioidi endogeni sugli specifici recettori all’interno del CNS. Si conosce l’esistenza di cinque differenti recettori per oppioidi nel CNS. Questi comprendono due sottotipi di recettori mu, sui quali gli oppiacei esogeni esercitano la propria azione. Tutti gli oppiacei, compresi la morfina, la meperidina, il fentanyl, l’ossimorfone e l’idromorfone esercitano la loro azione a livello del recettori mu1 ed hanno gli effetti collaterali causati dall’azione sul mu2. Gli analgesici oppiacei sono tutti simili per sito recettoriale, e tutti inducono analgesia mediante l’azione diretta sul CNS. Tutti procurano un’ottima analgesia quando somministrati nella dose adeguata e tutti hanno gli stessi effetti collaterali, sebbene di differente intensità. I dettagli sulla terapia farmacologica degli oppiacei sono stati riassunti altrove12. La morfina è l’oppiaceo più comunemente impiegato. È altamente idrosolubile ed ha una durata d’azione intermedia. L’inizio dell’azione della morfina somministrata per via endovenosa è tra 1 e 3 minuti, con il suo picco a 20 minuti (Tab. 17-2). La dose usuale varia tra 2 e 10 mg endovena all’ora. Quando viene impiegata la via intramuscolare, la dose consigliata è 10 mg ogni 3-4 ore. La dose orale equivalente è circa 3 volte la dose parenterale. La morfina viene metabolizzata dal fegato, ma i suoi metaboliti si ritrovano sia nella bile che nelle urine. Il metabolita morfina-6-glucoronato è un metabolita attivo escreto dai reni. Pertanto non è consigliabile la somministrazione di morfina a lungo termine nei pazienti con importante insufficienza renale.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 17-2. Farmaci di comune impiego nella sedazione e nel trattamento del dolore Preparato
Tempo d’insorgenza
Picco
Dosi
Principali effetti collaterali
Fentanyl
Immediato
10-15 min
Midazolam
1-5 min
30 min-1 h
Morfina
1-3 min
20 min
25-50 μg ogni 3-4 min 0,5-1 mg ogni 3-4 min 2-10 mg ogni 1h
Naloxone (Narcan)
1-2 min
Sconosciuto
Flumazenil
45 sec - 1 min.
Sconosciuto
40-100 in bolo ev rapido 0,2 mg ogni 15 sec. Ripetere 0,2 mg/min fino ad ottenete il LC desiderato
Antagonista
Depressione respiratoria Apnea Depressione respiratoria e cardiocircolatoria Depressione respiratoria Apnea Ipotensione N/V Bradicardia Prurito Nessuno
Naloxone (Narcan) Flumazenil
Nessuno
Nessuno
Naloxone (Narcan)
Nessuno
Abbreviazioni: LC, livello di coscienza; N/V, nausea e vomito.
Gli effetti collaterali della morfina includono depressione respiratoria, apnea, ipotensione, nausea e vomito (forse più marcato che per gli altri oppiacei), bradicardia e non infrequentemente prurito. L’iniezione endovenosa di morfina può causare rilascio di istamina con possibile conseguente rush cutaneo e vasodilatazione. Una significativa percentuale di pazienti che usano morfina lamenta un certo grado di prurito, che spesso può essere severo. Tutti i pazienti hanno una riduzione della motilità gastrointestinale causata dal farmaco: in alcuni questa è marcata. La reale azione della morfina sul colon è di stimolazione, ma è una stimolazione uniforme senza la possibilità, per l’intestino, del conseguente rilasciamento necessario per una efficace peristalsi. L’effetto collaterale più pericoloso della morfina è la depressione respiratoria e cardiovascolare che può verificarsi in caso di sovradosaggio. La prima è più pericolosa, giungendo sino all’apnea nei casi più gravi. Tutte le volte che si osservano segni di eccessiva sedazione o di depressione respiratoria è indicato antagonizzare gli effetti collaterali della morfina con il naloxone. Il naloxone viene somministrato per via endovenosa in dosi da 40 a 100 μg, fino a raggiungere 1 mg, se necessario per contrastare gli effetti peggiori della morfina. Il naloxone va somministrato con cautela e solo in caso di immediato bisogno, poiché il farmaco causa una profonda agitazione nel paziente che viene improvvisamente e totalmente scoperto dagli effetti sedativi ed analgesici della morfina. Nei pazienti morfino-dipendenti il naloxone va somministrato solo in caso di assoluta necessità e solo a dosaggi tra un quinto e un decimo della dose consigliata, poiché quest’ultima spesso causa una profonda reazione d’astinenza. La meperidina è un altro analgesico oppiaceo comunemente impiegato nel controllo del dolore postoperatorio. Ha una potenza approssimativamente di un decimo di quella della morfina a parità di dosi. Ha proprietà analgesiche simili a quelle della morfina se somministrata a dosaggio adeguato. Uno dei maggiori problemi con la meperidina è che il suo metabolita, la normeperidina, ha anche effetti eccitatori e tende nel tempo ad avere un effetto di accumulo, specie nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto l’uso prolungato della meperidina è associato ad un aumento del rischio di eccessiva sedazione. Un altro rischio, relativamente unico, della meperidina è che può causare tachicardia. La meperidina è controindicata nei pazienti che assumono inibitori delle monoaminoossidasi per le possibili severe reazioni crociate. Il fentanyl è un oppiaceo a breve durata d’azione abbastanza utile per l’analgesia postoperatoria, ma è anche il farmaco di scelta per la sedazione (vedi Sedazione). L’idromorfone è un derivato della morfina approssimativamente sei volte più potente a parità di dosi. Il dosaggio abituale è 1,5 mg per via endovenosa ogni 1-2 ore. Il farmaco somministrato per via orale ha una potenza circa metà di quella endovenosa, con un inizio d’azione più lento. Questo farmaco non ha metaboliti attivi e quindi la somministrazione prolungata non ha particolari problemi. Gli effet-
ti collaterali di depressione respiratoria e cardiovascolare sono comunque presenti e sono anche antagonizzati dal naloxone. Gli analgesici narcotici comunemente impiegati per bocca comprendono le preparazioni orali di morfina, meperidina, idromorfone, ossicodone, idrocodone e codeina. Come ricordato precedentemente, queste sono spesso associate ad analgesici non narcotici come aspirina e paracetamolo. La potenza di queste forme orali è variabile, i derivati della morfina sono circa da un terzo ad un quinto meno potenti della forma parenterale, l’idromorfone e l’ossicodone circa la metà, mentre la meperidina possiede una potenza di circa un terzo di quella parenterale se assunta per os. L’idrocodone e la codeina sono disponibili solo per via orale e sono indicati solo per dolori postoperatori di intensità moderata.
Analgesici non oppiacei Gli analgesici non oppiacei giocano un ruolo potenzialmente importante nel controllo del dolore postoperatorio, specie nell’ottica dell’approccio analgesico multimodale. In questa strategia la loro capacità di ridurre il dolore e diminuire il consumo di oppiacei è importante. Gli NSAID sono un importante gruppo di farmaci analgesici non stupefacenti, soprattutto per il trattamento del dolore di intensità moderata e del dolore associato ad una significativa componente infiammatoria (come nel trauma). Il meccanismo d’azione degli NSAID è l’inibizione del dolore periferico ottenuta attraverso il blocco dell’enzima cicloossigenasi, che converte in prostaglandine l’acido arachidonico. Le prostaglandine sono mediatori fondamentali della risposta infiammatoria e stimolano i recettori periferici del dolore. Il blocco della cicloossigenasi è anche la ragione dei più comuni effetti collaterali osservati con l’impiego di NSAID: riduzione dell’aggregazione piastrinica, prolungamento del tempo di emorragia e irritazione della mucosa gastrica con associato sanguinamento. Il trattamento a lungo termine con gli NSAID, come nel caso di artriti o di altre condizioni che richiedano un’analgesia anti-infiammatoria, presenta il maggiore rischio di tali complicanze. Invece l’assunzione di NSAID per breve periodo, come per l’analgesia postoperatoria, è associata ad una minore incidenza di complicazioni. Gli NSAID non sono stati correlati con un aumento di sanguinamento postoperatorio dopo chirurgia del ginocchio o di altra ortopedia13. Ciononostante gli NSAID sono controindicati a seguito di interventi come la chirurgia della cataratta, nei quali il sanguinamento potrebbe avere conseguenze catastrofiche. Esiste una preparazione parenterale di NSAID: il ketorolac trometamina. È utile in supporto al trattamento antalgico postoperatorio nei pazienti che necessitano di elevate dosi di analgesici narcotici, permettendo così di ridurne il dosaggio. La somministrazione può avvenire per via orale o intramuscolare10. La dose raccomandata è di 10 mg ogni 6 ore, con una dose massima giornaliera di 40 mg per gli adulti d’età inferiore ai 65 anni e di 30 mg per gli adulti più vecchi.
TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE
L’impiego prolungato oltre i 5 giorni è sconsigliato a causa dell’aumentata incidenza di sanguinamento gastrointestinale. Il farmaco viene eliminato dal rene e dovrebbe essere evitato nei pazienti con insufficienza renale o in quelli che assumono farmaci nefrotossici. Il più recente analgesico autorizzato negli Stati Uniti è il tramadolo, che agisce sia inibendo il reuptake delle catecolamine sia come agonista a livello dei recettori mu1. La sua potenza è relativamente equivalente a quella della meperidina orale o della codeina. Il dosaggio usuale è di 50 mg due volte al giorno, fino al dosaggio massimo consigliato di 100 mg quattro volte al giorno. I principali effetti collaterali comprendono disturbi gastroenterici, vertigini, agitazione, sudorazione, e riduzione della libido, la maggior parte dei quali regredisce proseguendo la terapia16. Il dolore neuropatico (dolore associato a lesioni del sistema nervoso) risponde poco sia agli analgesici oppiacei che ai farmaci non oppiacei compresi la lidocaina in infusione, la ketamina, gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi triciclici33.
SEDAZIONE Per sedazione si intende un alterato livello di coscienza prodotto dalla somministrazione di farmaci narcotici e benzodiazepine, durante il quale il paziente è in grado di mantenere la respirazione spontanea e di rispondere adeguatamente a stimoli verbali o fisici.
Monitoraggio Durante la sedazione, il monitoraggio del malato dovrebbe essere curato da personale sanitario esperto. Potrebbe essere composto da un infermiere esperto o da un tecnico anestesista. Questa persona non dovrebbe prendere parte all’intervento chirurgico ma dovrebbe avere come compito primario la monitorizzazione e l’assistenza del paziente. L’attrezzatura necessaria per un monitoraggio di sicurezza dovrebbe comprendere un aspiratore, una fonte di ossigeno e gli strumenti per il controllo della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e dell’ossimetria da polso per la rilevazione continua della saturazione d’ossigeno. Nella valutazione preoperatoria del paziente si devono prendere in esame quelle condizioni patologiche che potrebbero rendere lo stesso più sensibile agli effetti dei farmaci sedativi. Queste comprendono l’età avanzata, importanti malattie cardiorespiratorie pregresse, o l’anamnesi positiva per reazioni avverse ai farmaci che dovranno essere usati. I farmaci utilizzati dal paziente che potrebbero potenziare i prodotti impiegati per la sedazione, sono uguali a quelli elencati nella preanestesia. I parametri che devono essere monitorizzati includono la pressione arteriosa, il polso, la frequenza respiratoria, il livello di coscienza e la saturazione periferica. Quest’ultima è probabilmente, da sola, il parametro più sensibile e variabile durante l’approfondimento della sedazione. Tutti questi segni vitali e parametri devono essere controllati e rilevati prima dell’inizio della somministrazione dei farmaci e quindi, come minimo, ogni 5 minuti durante la procedura. La saturazione di ossigeno deve essere monitorizzata in continuo. Al termine dell’intervento i segni vitali dovrebbero essere controllati ogni 15 min. per la prima ora seguente l’ultima dose di farmaco somministrata e quindi fino a quando necessario.
Farmaci I due farmaci raccomandati per la sedazione presso il nostro istituto (come stabilito dalle Linee Guida Intraospedaliere per la Sedazione ) sono il fentanyl ed il midazolam, somministrati per via endovenosa. Entrambi hanno proprietà farmacologiche e farmacocinetiche favorevoli per l’impiego nella sedazione, poiché hanno rapido inizio d’azione e la durata della medesima è relativamente breve. È raro che i pazienti sviluppino verso entrambi i farmaci una reale allergia, così che solitamente non è necessario sostituirli con agenti diversi. Però da una panoramica sulla letteratura riguardante la sedazione, solitamente si trovano inclusi tra i farmaci potenzialmente utili per la procedura (impiegati da personale esperto – solitamente un membro del servizio anestesiologico) il propofol, la ketamina, il deidroperidolo ed agenti antiemetici29,36,39.
289
Le proprietà del fentanyl, della morfina e del midazolam sono riassunte nella Tabella 17-2. Il fentanyl è un analgesico stupefacente oppiaceo che è da 50 a 100 volte più potente della morfina a parità di dosi. La sedazione è solitamente un effetto meno marcato dell’analgesia, ma dopo la somministrazione del farmaco si verificano entrambe. Il fentanyl garantisce una buona stabilità cardiaca ed emodinamica. L’inizio d’azione del fentanyl è quasi immediato dopo la somministrazione endovenosa, ed il picco d’azione si verifica circa 10-15 minuti dopo. L’emivita del farmaco è di 2-4 ore dopo singola somministrazione e di 7-9 ore se somministrato in infusione continua a causa dell’accumulo del farmaco nei tessuti periferici. Una dose singola di fentanyl garantisce un’analgesia adeguata solo per 20-45 minuti per la maggioranza dei pazienti poiché il farmaco è rapidamente ridistribuito dal cervello ai distretti periferici22. Il rapido recupero dai suoi effetti narcotici fa del fentanyl il narcotico di scelta per la sedazione. Il metabolismo del fentanyl è principalmente epatico. La dose escreta con le urine è inferiore al 10%. È un farmaco altamente lipofilo e questo giustifica la sua rapida ridistribuzione e l’accumulo del farmaco nei tessuti periferici durante l’infusione continua. Il dosaggio del fentanyl è basato sulla risposta individuale al farmaco. Come per tutti i farmaci utilizzati per la sedazione in tutti i pazienti, la chiave è l’aggiustamento posologico progressivo. Non si dovrebbe mai stimare la quantità di farmaco che si ritiene necessaria per la sedazione e quindi somministrarla in un’unica dose. Questo porterebbe la maggioranza dei pazienti ad un’eccessiva sedazione. Al contrario la somministrazione di fentanyl va fatta a piccoli boli intermittenti, solitamente da 25-50 μg l’uno. Questa dose va ripetuta ogni 3-4 minuti, con il controllo continuo della saturazione d’ossigeno e la rilevazione dei parametri vitali ad ogni bolo aggiuntivo. Sebbene spesso si suggerisca di non superare la dose massima di 500 μg di farmaco, ci possono essere singoli pazienti che necessitano di dosi maggiori. Questa somministrazione è appropriata solo quando il metodo dell’aggiustamento posologico progressivo è seguito con attenzione. L’efficacia del fentanyl nella sedazione è aumentata se è somministrato in associazione al midazolam. Quest’ultimo potenzia la sedazione aggiungendo anche un effetto amnesico. La possibilità di depressione respiratoria è aumentata quando viene impiegata questa associazione rispetto all’uso del singolo farmaco. Raramente è necessario antagonizzare gli effetti narcotici (eccessiva sedazione, depressione respiratoria) del fentanyl se il farmaco è stato somministrato adeguando progressivamente il dosaggio. Se il paziente manifesta i segni di una eccessiva sedazione, l’annullamento dell’effetto è ottenuto usando il farmaco naloxone (vedi Tab. 172). Per annullare gli effetti del fentanyl il naloxone è somministrato con le medesime modalità che per antagonizzare gli effetti della morfina, con dosi ripetute fino ad ottenere un’adeguata risposta del paziente. Un’infusione troppo rapida può causare agitazione o crisi di astinenza. Dopo aver impiegato il naloxone è necessario monitorizzare il paziente per almeno un’ora. Il midazolam è una benzodiazepina ad azione breve che ha effetti sedativi. Deprime il SNC a tutti i livelli, probabilmente mediante un incremento dell’azione dell’acido gamma amino butirrico, uno dei principali neurotrasmettitori ad azione inibitoria. Una delle più vantaggiose proprietà del midazolam per la sedazione è il suo effetto amnesico, che è molto marcato. I pazienti non hanno alcun ricordo delle procedure endoscopiche quando questo preparato viene utilizzato. Il farmaco non ha proprietà analgesiche e non è di per sé utile nel togliere il dolore. Il midazolam produce una rapida sedazione quando viene somministrato per via endovenosa, raggiungendo i suoi effetti in 1-5 minuti (vedi Tab. 17-2). Il picco di sedazione può essere raggiunto fino a 30 minuti dopo la somministrazione, ma la maggior parte dei pazienti, dopo quell’intervallo di tempo, comincia a recuperare dall’azione sedativa più profonda. Gli effetti del farmaco, però, perdurano per almeno un’ora dopo l’ultima somministrazione, compresi quelli amnesici. In alcuni casi questi ultimi possono prolungarsi fino a 6 ore. È importante che a nessun paziente a cui sia stato somministrato midazolam come sedativo per procedure ambulatoriali sia permesso di ritornare a casa guidando la macchina. La breve durata d’azione del midazolam è dovuta alla sua rapida quo-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
ta di ridistribuzione e non alla sua emivita, che è approssimativamente di 1-4 ore. Il midazolam viene metabolizzato quasi interamente per via epatica: solo piccole quantità di farmaco sono escrete con le urine. I suoi principali effetti collaterali sono la depressione respiratoria e cardiovascolare, ma è solitamente la prima a dare i maggiori problemi. I pazienti anziani così come i pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa sono maggiormente suscettibili agli effetti collaterali del farmaco esattamente come per il fentanyl. Ugualmente l’impiego concomitante di altri farmaci può incrementare gli effetti del midazolam ed aumentare il rischio di complicazioni connesse al suo utilizzo. I pazienti sofferenti di apnee notturne sono particolarmente sensibili all’azione di questo farmaco, malgrado abbiano frequentemente una grande massa corporea. La somministrazione endovenosa di piccole dosi subentranti, 0,5-2 mg per volta, di midazolam è corretta, monitorizzando in continuo la saturazione periferica di ossigeno e controllando dopo ogni dose il livello di sedazione ed i parametri vitali. Anche in questo caso la maniera migliore per ottenere una sedazione sicura e controllata, senza incorrere nei rischi di una eccessiva sedazione, è l’aggiustamento posologico progressivo del farmaco. Dosi di midazolam superiori ai 2 mg per volta devono essere evitate. La dose totale di midazolam che può essere somministrata in sicurezza è, nella nostra esperienza, superiore a quella raccomandata (2 mg) dalle linee guida per la sedazione in uso nel nostro ospedale, purché venga impiegata una attenta titolazione dei dosaggi e i paziente siano accuratamente monitorizzati come precedentemente indicato. Gli effetti collaterali del midazolam, specialmente la depressione respiratoria, devono essere attentamente monitorati e, se si verificano, devono essere trattati aggressivamente. La depressione cardiocircolatoria è meno comune della depressione respiratoria, ma, se si manifesta, solitamente risponde bene alla somministrazione di liquidi, posizionando il paziente in Trendelenburg ed utilizzando tutte le manovre per un breve supporto volemico. La necessità di somministrare un supplemento di ossigeno per contrastare la depressione respiratoria è frequente con l’impiego del midazolam. Per quanto con tale supplemento di ossigeno una desaturazione di ossigeno inferiore al 90% sia rara, se si verifica deve essere trattata con la somministrazione di flumazenil che antagonizza gli effetti del midazolam (vedi Tab. 17-2). Il flumazenil è l’antagonista specifico del midazolam, e dovrebbe essere somministrato per via endovenosa a dosi di 0,2 mg ogni minuto secondo le necessità per annullare gli effetti depressivi del midazolam sul circolo e sul respiro. Spesso è necessaria una dose totale di 1 mg di flumazenil, ma si possono raggiungere dosaggi totali fino a 3 mg. se ricompare una eccessiva sedazione. Il flumazenil contrasta la depressione respiratoria anche in caso di concomitante impiego di farmaci oppioidi15. Nella esperienza degli autori riguardo la sedazione l’impiego contemporaneo di naloxone e flumazenil è un evento abbastanza raro. Approssimativamente solo l’1% dei pazienti necessita di entrambi questi antagonisti e, invariabilmente, si tratta di pazienti anziani, che hanno plurimi problemi clinici o una riduzione della funzionalità epatica e che pertanto sono particolarmente a rischio per una eccessiva sedazione da parte del fentanyl o del midazolam o della loro associazione. Il riconoscimento delle categorie di pazienti a rischio, la somministrazione iniziale di bassi dosaggi di farmaco e l’aggiustamento posologico progressivo dei farmaci somministrati, sono le chiavi per prevenire gli effetti avversi di una eccessiva sedazione.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998. Questa è la terza edizione di quello che è universalmente riconosciuto come il testo fondamentale sui blocchi nervosi nella pratica anestesiologica. I dati sono esaurienti ed aggiornati. Kim PS, Tobias M, Ferrante FM: Acute pain management of the surgical patient. Contemp Surg 55:84, 1999. Questo articolo è un eccellente sommario sul trattamento del dolore acuto. Un ottimo punto di partenza per chi vuole approfondire di più l’argomento. È scritto da esperti riconosciuti nel campo del trattamento del dolore.
Molloy AR, Power I (eds): Acute and chronic pain. Int Anesth Clin 35:1, 1997. Monografia comprendente 10 saggi sul tema del trattamento del dolore da parte degli esperti del Royal North Shore Hospital di Sidney in Australia, che spaziano in vari campi di interesse per il chirurgo pratico incluse l’analgesia in pediatria, ostetricia e neurologia. Contiene un eccellente capitolo sulla neurobiologia del dolore ed aggiornamenti in tema di trattamento del dolore acuto. Sandler AN (ed): Pain control in the perioperative period. Surg Clin North Am 79:1, 1999. Questa ottima monografia contiene 11 capitoli sulle più recenti conoscenze in tema di terapia antalgica. Sono inclusi argomenti riguardanti l’anestesia locale e locoregionale, i farmaci, la terapia antalgica per la chirurgia ambulatoriale ed il concetto di controllo del dolore e rapido recupero postoperatorio. Scritto appositamente per i chirurghi. Schirmer BD, Rattner DW (eds): Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1998. Questo testo contiene parecchi ottimi capitoli riguardanti l’anestesia e l’analgesia del paziente chirurgico ambulatoriale. Include un capitolo dedicato alla sedazione. Stone DJ, Bogdonoff DL, Leisure GS, et al. (eds): Perioperative Care. Anesthesia, Medicine, & Surgery. St. Louis, Mosby-Year Book, 1998. Questo testo, scritto prevalentemente dai docenti dell’Università della Virginia, contiene un ottimo capitolo sul trattamento del dolore, ma è inoltre raccomandato per la sua completa ed esaustiva trattazione della gestione perioperatoria del paziente. È un testo prezioso per chirurghi, anestesisti ed intensivisti.
BIBLIOGRAFIA
TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE
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CAPITOLO 18
Hayato Kurihara Valerio Panizzo
EQUIPAGGIAMENTO ENDOSCOPICO Costi CHIRURGIA LAPAROSCOPICA Fisiologia Considerazioni tecniche Vantaggi della laparoscopia
Edward G. Chekan • Theodore N. Pappas
Chirurgia mini invasiva Complicanze Stato attuale Formazione e problemi legati all’abilitazione CHIRURGIA TORACOSCOPICA Fisiologia Considerazioni tecniche
“Rendi ogni cosa il più semplice possibile ma non più semplice” ALBERT EINSTEIN (1879-1955)
La prima colecistectomia laparoscopica venne eseguita da Mühe nel 1985 e fu presentata al Congresso della Società Tedesca di Chirurgia nel 1986. L’anno successivo, Mouret mostrò un videonastro della sua tecnica di colecistectomia laparoscopica a Dubois a Parigi14 e poco dopo, la prima colecistectomia per via laparoscopica venne eseguita negli Stati Uniti46. Fin dall’inizio di queste esperienze vi fu un’incredibile espansione nell’area della chirurgia laparoscopica sia da un punto di vista accademico che industriale. Sono state eseguite diverse ricerche al fine di chiarire alcuni degli aspetti fisiologici legati all’ induzione del pneumoperitoneo e di migliorare in modo appropriato la strumentazione endochirurgica. Con lo sviluppo della chirurgia laparoscopica furono successivamente eseguite diverse altre procedure chirurgiche con successo differente a seconda del tipo di tecnica. Semm50 eseguì la prima appendicectomia laparoscopica nel 1983, mentre la fundoplicatio laparoscopica fu introdotta da Geagea22 nel 1991. Il successo sia tecnico che clinico di queste ed altre procedure portò allo sviluppo ed al miglioramento dell’equipaggiamento della strumentazione laparoscopica e toracoscopica. Numerose industrie produttrici di equipaggiamento endoscopico vennero gradualmente coinvolte anche in progetti di ricerca e di insegnamento delle nuove tecniche endoscopiche. Tuttavia vi è ancora molto da chiarire nella fisiologia della chirurgia endoscopica; inoltre vi è ancora molto spazio al fine di soddisfare le richieste relative a trattamenti clinici potenzialmente eseguibili mediante chirurgia mini-invasiva. Attualmente diverse procedure di tipo mini-invasivo sono in continua evoluzione. I termini endoscopico e chirurgia mini invasiva sono utilizzati al fine di descrivere i numerosi interventi chirurgici che utilizzano in maniera combinata la laparoscopia, la toracoscopia e l’endoscopia dell’apparato digerente superiore ed inferiore. L’utilizzo combinato di queste diverse modalità sta rapidamente cambiando la chirurgia generale e le varie specialità chirurgiche. I vantaggi ormai provati di numerose procedure chirurgiche ed endoscopiche sono rappresentati da un più breve decorso postoperatorio e da un buon gradimento da parte del paziente. Questi parametri, che sono diventati indice del successo chirurgico, sono motivo d’interesse anche a scopo di ricerca. Tuttavia sia gli svantaggi che i vantaggi si associano al progresso; il risultato è stato quindi l’insorgenza di complicanze strettamente legate a terapie endoscopiche chirurgiche. A turno diversi Autori hanno descritto metodi diversi al fine di identificare ed evitare queste complicanze che risultano a volte serie. La chirurgia endoscopica richiede un bagaglio culturale diverso se comparato alla chirurgia aperta ed organizzazioni chirurgiche interna-
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Vantaggi della toracoscopia Complicanze Stato attuale
zionali hanno aperto un serio dibattito che ha come scopo quello di individuare l’iter più adeguato nell’addestramento in chirurgia mini-invasiva. Questo paragrafo si occuperà del campo della chirurgia endoscopica. Saranno discusse le basi fisiologiche della laparoscopia e della toracoscopia e verrà esposta una breve descrizione dello stato attuale delle tecniche più frequentemente utilizzate in questo campo.
EQUIPAGGIAMENTO ENDOSCOPICO A differenza delle laparotomie e toracotomie tradizionali, l’accesso al campo operatorio in chirurgia endoscopica è ottenibile con incisioni molto piccole attraverso le quali vengono inserite delle cannule di 12 mm di diametro. Queste cannule, dette trocar, sono provviste di una valvola laterale che permette l’insufflazione di gas. Durante la laparoscopia la cavità peritoneale viene quindi insufflata con gas al fine di permettere uno spazio di lavoro; nella toracoscopia invece, tale spazio è garantito dalla cassa toracica e dal collasso del polmone. L’equipaggiamento necessario per una chirurgia endoscopica può essere diviso in tre gruppi: equipaggiamento necessario alla creazione dello spazio di lavoro, equipaggiamento destinato all’ottenimento delle immagini ed equipaggiamento destinato alla procedura chirurgica vera e propria. Vi è comunque anche un interesse nello sviluppo di sale operatorie specializzate e dedicate alla chirurgia mini-invasiva. Inoltre bisogna ricordare come sia importante l’addestramento del personale di sala operatoria dedicato alla chirurgia di tipo ambulatoriale e mini-invasiva. Nella laparoscopia lo spazio di lavoro è ottenuto mediante il sollevamento meccanico della parete addominale o mediante l’insufflazione di CO2. La CO2 sotto pressione viene garantita da un insufflatore che tiene sotto controllo i flussi di fuoriuscita di gas in modo che siano i più appropriati e quindi meglio tollerati da parte del paziente. Vi sono insufflatori ad alto flusso che garantiscono flussi di 20 litri al minuto. Questi insufflatori sono adeguati al mantenimento di pneumoperitoneo anche in caso di abbondante perdita aerea dai trocar. Durante procedure laparoscopiche molto lunghe la temperatura e l’umidità del gas possono essere fattori importanti soprattutto in quei pazienti che hanno una funzionalità renale alterata2. Sono state anche provate insufflazioni di gas alternative quali l’ossido nitroso o l’elio. L’ossido nitroso, sebbene meno irritante sul peritoneo, può andare incontro a combustione; l’elio invece è inerte e non infiammabile ma relativamente insolubile in acqua e quindi teoricamente può provocare un aumento del rischio di embolismo. Una buona immagine laparoscopica richiede che la sorgente di luce, l’endoscopio, la telecamera ed il monitor possano funzionare sia indipendentemente che collegati l’un con l’altro. La luce che viene generata esternamente viene condotta attraverso un cavo a fibre ottiche flessibile e quindi connessa all’endoscopio che permette poi la distri-
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CHIRURGIA MINI INVASIVA
buzione della luce sul campo chirurgico. L’immagine chirurgica è quindi trasmessa alla videocamera per mezzo dell’endoscopio. Gli endoscopi sono solitamente rigidi e possono essere a visione frontale, quindi a 0 gradi, o a visione angolare, cioè a 30° o 45°. La scelta dell’endoscopio dipende dal tipo di procedura. La maggior parte dei centri utilizza un sistema di videocamera a CCD (Charge Couple Device) ovvero a 3 “chip”. In questa videocamera ogni chip è responsabile di uno dei tre colori principali: rosso, verde e blu; dalla telecamera l’immagine passa poi al monitor esterno. Le immagini ovviamente possono essere registrate, eventualmente digitalizzate e possono successivamente anche essere stampate. La cattura delle immagini digitali (Stryker, Kalamazoo, MI) permette di selezionare diverse immagini che possono poi essere scelte ad uso del paziente o del chirurgo. Un set di base di strumenti endoscopici dovrebbe includere ferri da presa, dissettori, forbici e porta-aghi. I set di strumenti toracoscopici sono simili, ma devono essere disponibili anche strumenti dedicati alla manipolazione dei polmoni (Tab. 18-1). Strumenti particolari sono stati poi sviluppati al fine di ottenere un’emostasi a livello endoscopico o al fine di permettere resezioni (es.: suturatici meccaniche, applicatori di clips, sistemi di aspirazione e di irrigazione, strumenti per sutura intracorporea e coagulatori ad ultrasuoni). Un nodo sicuro può essere eseguito a livello intracorporeo eseguendo la legatura manualmente o mediante l’utilizzo di strumenti specificamente disegnati e predisposti alla struttura intracorporea (Fig. 18-1), in alternativa il nodo può essere stretto all’esterno del paziente e quindi ben posizionato mediante uno spinginodo. Bisturi ad ultrasuoni sono stati inoltre sviluppati per eseguire dissezioni endoscopiche. Questi strumenti permettono una contemporanea incisione, sezione e coagulazione dei tessuti tra le due lame dello strumento. Questi strumenti funzionano mediante tamponamento dei vasi tra i morsi dello strumento; tale procedimento avviene grazie alla sigillazione dei vasi mediante processo di denaturazione delle proteine. Il controllo di vasi di piccolo o medio calibro, ad esempio i vasi brevi dello stomaco, può essere facilmente ottenibile mediante questi strumenti. Oltre agli strumenti standard a 5 o 10 mm sono ormai in commercio anche dei mini strumenti che hanno un diametro inferiore ai 3 mm. Questi strumenti possono essere utilizzati in diverse procedure e come vantaggio hanno quello di creare cicatrici più piccole, provocando quindi un minor danno estetico; inoltre diminuiscono il rischio di insorgenza di ernie a livello delle porte parietali. Gli svantaggi, legati all’utilizzo di questi ministrumenti, maggiormente riportati sono rappresentati dall’ottenimento di immagini di qualità più scarsa e dalla difficoltà di presa dei tessuti più spessi; sono inoltre strumenti abbastanza TABELLA 18-1. Equipaggiamento per la chirurgia endoscopica EQUIPAGGIAMENTO OTTICO Laparoscopio da 10 mm, 0 e 30 gradi Videocamera CCD Sorgente di luce Monitor Videoregistratore EQUIPAGGIAMENTO PER L’ACCESSO Pneumoperitoneo Insufflatore/monitor della pressione Pompa del gas (CO2 o altro) Cannule trocars (con valvole a tenuta d’aria unidirezionali) Toracoscopia Trocars STRUMENTI Pinze da presa atraumatiche Dissettori Forbici Aspiratore/irrigatore Applicatore di clip Suturatrice Sacchetto per l’estrazione dei pezzi chirurgici Aghi/suture Porta aghi STRUMENTI TORACOSCOPICI Pinze triangolari Pinze ad anello
Figura 18-1. Endosuturatrice e bisturi armonico.
fragili. Studi di tipo prospettico sono ancora necessari al fine di valutare la reale efficacia clinica di questi strumenti di calibro più ridotto. Sale operatorie standard possono essere utilizzate per la chirurgia endoscopica. La strumentazione endoscopica può essere assemblata su un carrello che può quindi essere trasportato in sala operatoria e posizionato prima dell’ingresso del paziente. Le camere operatorie moderne dedicate alla chirurgia mini-invasiva sono ormai dotate di monitor e di equipaggiamento che viene istallato su braccia mobili fissate al soffitto. La rimozione di questo equipaggiamento dal pavimento permette un miglior utilizzo della sala operatoria da parte del personale avvantaggiando anche il chirurgo. L’equipaggiamento può essere facilmente e rapidamente riallocato tra le varie procedure qualora la metodica chirurgica necessiti di una sala diversa o di un posizionamento del paziente particolare. L’equipaggiamento dedicato alla registrazione è solitamente posizionato lungo il perimetro della sala in modo da permettere al personale di videoregistrare la procedura senza esserne direttamente coinvolto. In alcuni istituti moderni sono ormai presenti sale di controllo che permettono a tecnici video di monitorare, registrare od interagire con diverse sale operatorie. Inoltre negli ultimi anni sono state sviluppate delle sale interattive che permettono al chirurgo di avere un controllo completo della sala operatoria mediante sistemi di riconoscimento vocale.
Costi I costi di una procedura chirurgica di questo tipo possono essere difficili da definire. In termini semplicistici i costi possono essere divisi in costi di sala operatoria, costi di ospedalizzazione e costi generali. Diverse critiche sono state poste nei confronti della laparoscopia soprattutto per quanto riguarda gli elevati costi dell’equipaggiamento chirurgico: una buona parte degli strumenti per laparoscopia sono monouso e molto costosi, e spesso non necessari in caso di chirurgia aperta tradizionale. Inoltre è necessario un significativo investimento di capitale molto elevato qualora si passi da procedimenti chirurgici aperti a procedimenti laparoscopici. Il rapporto costo-beneficio in caso di laparoscopia può essere tuttavia correttamente valutato dopo un’analisi dei costi legati alla minor ospedalizzazione ed al periodo di convalescenza del paziente, come per esempio accade in caso di operazione di ernia inguinale. L’analisi dei costi nelle settimane successive al ricovero spesso rivela risultati simili e a volte migliori in caso di laparoscopia piuttosto che in altre procedure, in quanto i pazienti sembrano provare meno dolore, e quindi ritornano più precocemente alle loro attività lavorative remunerative. Ormai il chirurgo laparoscopista riveste un ruolo importante sia dal punto di vista clinico che economico in quanto contribuisce in maniera positiva al coinvolgimento del mondo industriale nella suddivisione del grosso peso economico rappresentato dai costi nazionali per la spesa sanitaria. In primo luogo le nuove tecniche laparoscopiche devono essere continuamente rivalutate al fine di verificare la loro efficacia clinica e contemporaneamente il loro rapporto costo-beneficio. Secondariamente, in considerazione dei miglioramenti della strumentazione laparoscopica dovuti a buona parte delle case produttrici di presidi medici e chirurgici, il chirurgo laparoscopista deve assumersi un ruolo di garante nel verificare la validità dello strumento fornito. Ad esempio la diatriba tra materiale monouso e materiale multiuso o il ruolo della robotica e della telechirurgia potranno essere valutati in maniera più cri-
294
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
tica nel momento in cui i costi dell’assistenza sanitaria saranno sottoposti a controlli molto scrupolosi. I chirurghi laparoscopisti hanno la possibilità di aiutare il mondo industriale nel fornire una assistenza sanitaria sicura e con beneficio reciprocamente vantaggioso.
CHIRURGIA LAPAROSCOPICA Fisiologia La fisiologia della laparoscopia si deve differenziare dalla fisiologia del pneumoperitoneo. Gli accessi alla cavità peritoneale durante la laparoscopia è ottenuta mediante piccole incisioni anziché mediante un’unica ampia incisione laparotomica. È generalmente accettato che il grado di trauma o di insulto chirurgico è direttamente proporzionale al grado della risposta infiammatoria postoperatoria e di immunosoppressione postoperatoria. La riduzione del danno tissutale della parete addominale, che può essere ottenuta mediante laparoscopia, è dovuta a numerosi effetti fisiologici vantaggiosi. Il pneumoperitoneo indotto dalla CO2 in chirurgia laparoscopica è anche responsabile delle differenze nei parametri fisiologici ottenibili in laparoscopia rispetto alle procedure in chirurgia ad addome aperto. Gli effetti fisiologici del pneumoperitoneo possono essere divisi in effetti di aumento della pressione intra-addominale ed in effetti legati all’insufflazione intra-operatoria di CO2 e al suo conseguente assorbimento sistemico. Durante il pneumoperitoneo indotto da CO2 vi è un assorbimento transperitoneale e conseguentemente un rialzo, a livello plasmatico, dei livelli di CO2 (Pco2). Questo è un risultato delle caratteristiche di alta diffusibilità della CO2. Una volta assorbita la CO2 viene tamponata dai sistemi di tamponamento del pH (CO2 + H2O ↔ H2CO ↔ H+ + HCO3-). Il pH plasmatico viene inoltre mantenuto mediante l’espirazione di questa CO2 in eccesso a livello polmonare. Qualora la CO2 non venga adeguatamente espirata, gli H+ aumentano nel torrente circolatorio causando quindi un’acidosi sistemica. Qualora questa ipercapnia non venga tenuta sotto controllo si può verificare un’alterazione della funzionalità di diversi organi. Dal punto di vista fisiologico gli interventi eseguiti in laparoscopia hanno conseguenze diverse dalla chirurgia aperta sia durante l’intervento che nel decorso postoperatorio. Per questi motivi un laparoscopista deve prendere in considerazione non solamente le risposte fisiologiche da parte del paziente durante l’intervento chirurgico, ma anche i frequenti vantaggi dei quali il paziente può fruire durante il decorso postoperatorio. Durante la selezione del paziente per una procedura di tipo laparoscopico è essenziale identificare e valutare con attenzione non solo il problema chirurgico bensì anche le eventuali condizioni e le eventuali patologie associate in quanto queste possono influire sia sul trattamento chirurgico intraoperatorio che sul decorso postoperatorio. I risultati fisiologici della chirurgia laparoscopica possono quindi teoricamente alterare la funzione di qualsiasi sistema dell’organismo. Tutti questi effetti avvengono contemporaneamente ma verranno qui trattati separatamente.
Funzione circolatoria Durante la laparoscopia gli effetti fisiologici sul sistema cardiovascolare sono sia di tipo meccanico che chimico. I parametri cardiovascolari che rivelano un’adeguata perfusione tissutale sono rappresentati dalla pressione arteriosa e dalla portata cardiaca.La pressione arteriosa è il prodotto della gittata cardiaca e delle resistenze vascolari sistemiche. La portata cardiaca è definita invece come il prodotto della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca. I parametri che determinano la portata cardiaca sono influenzati dal precarico cardiaco (riempimento cardiaco) e dal postcarico (pressione arteriosa). Il pneumoperitoneo indotto dalla anidride carbonica ha effetti specifici sia sul precarico che sul postcarico cardiaco. Durante il pneumoperitoneo vi è un aumento delle pressioni venose misurate a livello centrale. Allo stesso modo vi è anche un aumento della pressione di incuneamento a livello capillare polmonare. Entrambi questi parametri sono gli indicatori tradizionali del precarico cardiaco. Tuttavia nonostante, un incremento numerico di questi parametri, le misurazioni dirette hanno dimostrato un decremento (forse paradosso) del riempimento delle camere cardiache. Per esempio non vi è alcuna differenza o forse solo una lieve diminuzione nella gittata cardiaca. Quindi durante il pneumoperitoneo vi è un aumento dei parametri che sono generalmente utilizzati quali indice dell’aumento del riempimento cardiaco, ma in realtà vi è una diminuzione del ritorno venoso.
Contemporaneamente, come risultato del modesto aumento della pressione intra-addominale causata dal pneumoperitoneo, vi è un aumento della pressione arteriosa media e delle resistenze vascolari sistemiche periferiche. Questo aumento del precarico è il risultato del rilascio di fattori umorali (vasopressina e catecolamina) e della compressione aortica diretta causata dalla insufflazione di gas32, 48. A causa di questo rilascio di catecolamine la frequenza cardiaca può inizialmente aumentare lievemente ma rimane poi generalmente stabile durante il pneumoperitoneo. Questi effetti fisiologici sull’attività cardiovascolare possono influenzare direttamente la portata cardiaca. In soggetti sani la maggior parte di questi studi non evidenzia alcuna differenza nella portata cardiaca qualora vengano utilizzate le pressioni di insufflazione generalmente utilizzate tra i 10 e 15 mmHg. Tuttavia nei pazienti con una riserva cardiaca limitata la diminuzione del riempimento cardiaco, associata ad un aumento del precarico, può sfociare in una diminuzione della portata cardiaca soprattutto se questi pazienti non vengono adeguatamente assistiti durante l’intervento. Per esempio le elevate pressioni di insufflazioni possono essere tollerate male in questi pazienti. Nei cani, Marathe e coll.38 hanno dimostrato che vi è una diminuzione della portata cardiaca con pressione intra-addominale di 25 mmHg ed oltre. Molti studi prospettici sulle risposte emodinamiche alla induzione di pneumoperitoneo con CO2 in pazienti adulti con malattie cardio-polmonari hanno dimostrato che vi è una diminuzione della portata cardiaca (Tabb. 18-2 e 18-3). Tuttavia la maggior parte degli Autori ha concluso che la laparoscopia può essere condotta in maniera del tutto priva di rischi, anche in questi pazienti, qualora essi vengano attentamente gestiti durante l’intervento. Non vi è alcun dubbio sul fatto che i pazienti con malattia cardio-polmonare possono essere normalmente avvantaggiati dalla metodica laparoscopica nel periodo postoperatorio grazie al diminuito dolore e alla minore difficoltà respiratoria rispetto ai pazienti sottoposti ad interventi ad addome aperto. Vi sono inoltre differenze negli effetti cardiovascolari dovuti ad una insufflazione intraperitoneale rispetto a quella extraperitoneale. L’insufflazione extraperitoneale ha effetti meno drammatici sui vari parametri emodinamici se comparata all’insufflazione intraperitoneale. Nei pazienti con una riserva cardiaca limitata un approccio extraperitoneale può essere preferibile rispetto ad uno intraperitoneale (ad es. la riparazione di ernia inguinale) al fine di mantenere una stabilità emodinamica)5. Allo stesso modo la posizione del paziente durante la laparoscopia ha effetti sulle funzioni circolatorie. La posizione di Trendelenburg (a testa in giù) durante il pneumoperitoneo causa un aumento ancor più ampio a livello venoso centrale e a livello della pressione di incuneamento polmonare capillare se comparata alla posizione supina. Allo stesso modo la posizione di anti-Trendelenburg (a testa in su), che viene utilizzata durante la colicistectomia laparoscopica, può ridurre il ritorno venoso. Tuttavia sequele cliniche rilevanti dovute al diverso posizionamento del malato sono abbastanza rare qualora la gestione anestesiologica sia appropriata. L’irrorazione mesenterica è anche essa diminuita durante il pneumoperitoneo. In studi condotti su animali, il flusso ematico è stato misurato a livello di diversi vasi e ne è stata dimostrata una diminuzione, durante il pneumoperitoneo, a livello dell’arteria mesenterica superiore, dell’arteria epatica e dell’arteria renale. Le implicazioni cliniche più importanti riguardano la perfusione renale. Nei pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica (nei quali si verifica una pressione intraaddominale di 12 mmHg), se comparati al gruppo di pazienti sottoposto a mini laparotomia, è stata riportata una riduzione della diuresi, di un flusso plasmatico renale effettivo e di una diminuzione della percentuale di filtrazione glomerulare se paragonati ai pazienti sottoposti a colecistectomia aperta30. Nei pazienti in buona salute sembra che non vi sia una risposta clinica particolarmente negativa a questa riduzione della perfusione renale; tuttavia mancano ancora studi prospettici randomizzati tra trattamento laparoscopico e trattamento chirurgico aperto eseguiti in pazienti con alterazione della funzione renale.
Funzionalità polmonare Intraoperatoriamente, il pneumoperitoneo ha conseguenze a livello dell’apparato respiratorio sia di tipo meccanico che clinico. In primo luogo l’aumento della pressione intra-addominale dovuta all’insufflazione provoca un innalzamento del diaframma. Questo innalzamento del diaframma a sua volta provoca un aumento della pressione intratoracica ed aumenta quindi il lavoro respiratorio e conse-
295
CHIRURGIA MINI INVASIVA
TABELLA 18-2. Effetti fisiologici dello pneumoperitoneo Referenze
Anno
Pazienti (n)
Giardis et al.
1996
12
Umani/LC
10-15 mmHg per 20 min
Myre et al.
1997
7
Umani/LC gasless
15 mmHg per 10 min
Grannedhal
1996
8
Umani/LC
Ortega et al.
1996
12
Talamini et al.
1997
Horvath et al.
Specie/ procedure
Design
PCV MAP
SVR
CI
FR
VE
NC
NC
NC
NC
NC
↑
↑
↑
NC
NC
↑
11-13 mmHg
NC
↑
↑
NC
NC
NC
Maiali
PNP con CO2 a 15 mmHg per 60 min
NC
NC
↓
↑
NC
7
Maiali
PNP con CO2 a 15 mmHg per 60 min
↑
NC
NC
NC
1998
24
Maiali/colectomia
Aperta PNP CO2 PNP elio Gasless lifter
NC ↑ ↑ ↑
NC NC NC NC
NC ↑ NC ↑
NC NC NC NC
Marathe et al.
1996
10
Cani
PNP CO2 (5 mmHg) PNP CO2 (15 mmHg) PNP CO2 (25 mmHg)
↑ ↑ ↑
NC NC NC
NC NC ↓
NC NC
Bannenberg et al.
1997
16
Maiali
PNP CO2 intraperitoneale PNP CO2 extraperitoneale
↑ NC
↑ NC
↑ NC
NC NC
Mealy et al.
1992
21
Umani/colecistectomia Laparoscopica in GPO 1 Aperta
↑
PCWP
NC
↑
FCV FEV1 PEFR PaCO2 PaO2 NC ↓ NC ↓ ↑ ↓
NC NC NC NC
NC NC ↑ ↑
↑ NC
Conclusioni degli Autori Il PNP con CO2 non induce modificazioni significative della funzione cardiopolmonare La pressione di riempimento del VS, stimata con PCWP, non può essere utilizzata come un indicatore della dilatazione del VS Il volume del VS aumenta durante uno PNP, e la PCWP non si correla linearmente con tali variazioni di volume Vi sono interazioni complesse tra gli effetti meccanici e sistemici del PNP con CO2 sul ritorno venoso Dopo lesione dello iato esofageo in corso di LNF si ha una riduzione significativa di CO Gli effetti della chirurgia per via laparoscopica o con tecnica open sulle risposte emodinamiche sono minime, e nessuna tecnica e superiore all’altra Nei cani, le modificazioni emodinamiche indotte dalla CO2 sono secondarie ad alterazioni del precarico del VS La PVC e PCWP aumentano più velocemente nel gruppo intraperitoneale. Il PNP extraperitoneale causa un minore indebolimento cardiovascolare rispetto al PNP intraperitoneale Le risposte respiratorie alla laparoscopia vanno migliorando
Abbreviazioni: CI, indice cardiaco/output cardiaco; CO, monossido di carbonio; CO2, anidride carbonica; PVC, pressione venosa centrale; FEV1, volume espiratorio forzato in 1 minuto; FVC, capacità vitale forzata; FR, frequenza cardiaca; IAP, pressione intra-addominale; LC, colecistectomia laparoscopica/Trendelenburg inverso. VS, ventricolo sinistro; MAP, pressione arteriosa sistemica media; NC, nessun cambiamento; PCWP, pressione del distretto capillare polmonare; PEFR, picco di flusso espiratorio. PNP, pneumoperitoneo; GPO, giornata postoperatoria. VE, volume di eiezione; SVR, resistenza vascolare sistemica. Modificata da Chekan Eg, Pappas TN: General principles of minimally invasive surgery. In Norton JA, Bollinger R, Chang AE, (eds): Surgery. Scientific Basis and Current Practice. New York, Springer-Verlag, 1999.
guentemente un collasso a livello alveolare. Durante la chirurgia tradizionale la pressione positiva di fine espirazione viene sommata alla ventilazione assistita al fine di reclutare o espandere gli alveoli collabiti. Durante la laparoscopia gli effetti della pressione positiva addizionale di fine espirazione sono complicati e spesso conducono ad una instabilità emodinamica. Gli effetti della ipercapnia (aumento della pCO2) conducono tipicamente ad un aumento della frequenza respiratoria. Durante le procedure laparoscopiche, la CO2 di fine escursione (Feco2) riflette accuratamente la pCO2 sistemica e conseguentemente il pH. Nel paziente intubato la frequenza di ventilazione deve essere accuratamente regolata al fine di evitare una acidosi sistemica. Nei pazienti con riserva cardiopolmonare limitata, nei quali anche una lieve acidosi sistemica può causare effetti clinici rilevanti, il monitoraggio della Feco2 può essere insufficiente ed il pH sistemico dovrebbe essere monitorato in maniera invasiva mediante emogasanalisi. Gli effetti fisiologici a livello polmonare della laparoscopia devono essere monitorizzati e minimizzati mediante una adeguata gestione anestesiologica. Nel postoperatorio le difficoltà respiratorie sono meno evidenti dopo procedura laparoscopica che dopo procedura laparotomica. I test di funzionalità respiratoria, capacità vitale forzata, volume espiratorio sotto sforzo nel primo secondo e il picco del tasso di flusso espiratorio, quando misurati in seconda giornata postoperatoria, rivelano un minor impegno respiratorio nei pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica piuttosto che nei pazienti sottoposti a colecistectomia tradizionale mediante laparotomia (Fig 18-2). Nella maggior parte degli studi non vi è tuttavia una differenza nella concentrazione di ossigeno a livello ematico (PO2)40 e non vi sono fenomeni atelectasici dopo laparoscopia.
Funzionalità immunitaria Le risposte immunologiche sistemiche e locali che si verificano dopo procedura laparoscopica devono essere considerate separatamente. L’immunità sistemica cellulo-mediata è solitamente meglio conservata dopo procedure laparoscopiche ma l’immunità cellulo-mediata intraperitoneale sembra essere diminuita dopo l’induzione di pneumoperitoneo. Besseler e coll.5 hanno paragonato le colectomie eseguite a cielo aperto con quelle eseguite per via laparoscopica e hanno rilevato che la ipersensibilità di tipo ritardato sembra essere meglio conservata dopo procedura laparoscopica. L’immunità intraperitoneale è il risultato di un sistema di liberazione e rimozione di tipo meccanico (formazione di ascessi, cellule Natural killer e macrofagi neutrofili polimorfonucleati); tale sistema è combinato con un sistema immunitario specifico mediato sia dai linfociti di tipo T che B26. Sebbene la natura esatta dell’immunosoppressione intraperitoneale rimanga tuttora ignota vi sono diversi studi condotti sia in vitro che in vivo che implicano la CO2 nel deterioramento della immunità cellulo-mediata. Nel modello in vitro, West e coll.54-55 hanno dimostrato che macrofagi incubati in CO2 producono significativamente meno fattore di necrosi tumorale e interleuchina-1 in risposta ai lipopolisaccaridi rispetto a quelli incubati in aria o in elio. Risultati analoghi implicanti la CO2 sono stati notati in modelli animali ove si è avuto, utilizzando cellule neoplastiche, la disseminazione in sede dei trocar58. In modo analogo i topi preventivamente infettati con dosi subletali di Listeria monocitogenes (viene rimossa dai processi immunitari cellulo-mediati) venivano rimossi più velocemente in caso di insufflazione di elio piuttosto che con CO212.
296
22
16
1992
Zollinger et al. 1997
1996
1996
1997
1993
Iwase et al.
Dhoste et al.
Harris et al.
Hein et al.
Safran et al.
74
58
66
81
72
61
Età media del gruppo di studio
LC
LC
LCL
LC
LC
LC
Procedura
15
15
14-16
12
12
12
IAP (mmHg)
Immediato
25
20
30
30
30
Tempo dopo il PNP (min)
Preinduzione
Preinduzione
Postinduzione
Preinduzione
Postinduzione
–
Gruppo di controllo
ASA III e IV
ASA III e IV
Malattie cardiache e polmonari
ASA III
5 pazienti con patologia cardiaca vs 14 pazienti di controllo 10 pazienti con ASA III vs 12 pazienti di controllo
Design
↑
NC
↑
↑
↑
↑
NC
NC
↑
↑ ↑
↑
↑
↑
SVR
NC
MAP
NC
PCV
↓
↓
NC
↑
NC
↓
CI
NC
NC
NC
NC
NC
FR
NC
↓
NC
VE
NC
NC
↑
↑
NC
PCWP
Il PNP con CO2 si associa a delle modificazioni emodinamiche benigne ma significative. L’anestesia, nei pazienti ASA di classe III in corso di LC, è sicura Il PNP a 12 mmHg con RT a 30 gradi viene compiuto con una stabilità cardiovascolare In una popolazione anziana con concomitante patologia cardiopolmonare, le manovre intraoperatorie in corso di LCL portano ad alterazioni della performance cardiopolmonare La LC in pazienti con alterazioni cardiache severe induce delle modificazioni emodinamiche significative. La laparoscopia costituisce uno stress emodinamico, ma può essere eseguita con sicurezza in pazienti ad alto rischio tramite un attento monitoraggio intraoperatorio.
La LC è fattibile nei pazienti cardiopatici
Conclusioni degli Autori
Abbreviazioni: ASA, American Society of Anesthesiologists’ Physical Status Classification; CI, indice cardiaco; PVC, pressione venosa centrale; FR, frequenza cardiaca; LC, colecistectomia laparoscopica; MAP, pressione arteriosa sistemica media; NC, nessun cambiamento; PCWP, pressione del distretto capillare polmonare; PNP, pneumoperitoneo; RT, Trendelenburg inverso; VE, Volume di eiezione; SVR, resistenza vascolare sistemica. Modificata da Chekan Eg, Pappas TN: General principles of minimally invasive surgery. In Norton JA, Bollinger R, Chang AE, (eds): Surgery. Scientific Basis and Current Practice. New York, Springer-Verlag, 1999, Table 1.
15
17
12
19
Anno
Referenze
Pazienti (n)
TABELLA 18-3. Studi clinici prospettici sulle risposte emodinamiche allo pneumoperitoneo con diossido di carbonio in adulti con malattie cardiopolmonari
297
CHIRURGIA MINI INVASIVA
Pazienti
■ Colecistectomia tradizionale ■ Colecistectomia laparoscopica
Normale
Micro
Focale
A
Lobari
Giorno postoperativo
% MVV preoperativa
% Saturazione O2
* p < 0,05
-■- Colecistectomia laparoscopica ■ - Colecistectomia tradizionale -■
B
Segmentazione
C
-■- Colecistectomia laparoscopica ■ - Colecistectomia tradizionale -■
Giorno postoperativo
Figura 18-2. Atelettasia postoperatoria (A) e ipossia (B e C) dopo colecistectomia per via laparoscopica versus colecistectomia con tecnica open. MVV, ventilazione volontaria massima. (Da A a C, da Schauer PR, Luna J, Ghiatas A, et al.: Pulmonary function after Laparoscopic Cholecistectomy. Surgery, 114:389, 1993).
Le segnalazioni iniziali di recidive neoplastiche lungo porte cutanee dopo colectomia laparoscopica per carcinomi del colon hanno portato rapidamente allo studio dell’interazione del pneumoperitoneo con le funzioni immunitarie. Vi sono numerosi studi animali che hanno dimostrato una incidenza maggiore di disseminazione neoplastica dopo l’induzione di pneumoperitoneo con CO2. In un congresso dedicato alla fisiologia laparoscopica è stato ipotizzato che le ragioni per cui si può avere un aumento del tasso di impianto neoplastico lungo le sedi dei trocar sono numerose (Tab. 18-4). Infatti
vi è probabilmente un’interazione tra tutti questi singoli fattori; è comunque interessante notare che tutti gli studi clinici eseguiti su pazienti sottoposti a resezione colica laparoscopica per carcinomi del colon non hanno evidenziato un rischio aumentato di recidiva lungo le brecce cutanee dopo un follow-up di 5 anni 18. Sembra che l’intervento chirurgico, se condotto con attenzione, possa evitare anche quei minimi rischi e probabilmente irrisori di questa “alterata risposta immunitaria” intraperitoneale che è stata documentata a livello sperimentale dopo induzione di pneumoperitoneo con CO2.
Funzione metabolica ed infiammazione TABELLA 18-4. Possibili fattori che influenzano le recidive tumorali nella sede dei trocar Effetti dannosi della CO2 sull’immunità intraperitoneale Effetti stimolanti della CO2 sul tumore Inoculazione meccanica Trauma tissutale Turbolenze gassose Perdita dai trocar Modificata da Bonjer H, Gutt C, Hubens G, et al: Port site metastasis in laparoscopic surgery: First Workshop on Experimental Laparascopic Surgery, Frankfurt, 1997. Surg Endosc 12:1102-1103, 1998.
I marker plasmatici specifici dell’infiammazione sono rappresentati dal fattore di necrosi tumorale dalla interleuchina-6, dalla proteina C reattiva, dalla velocità di eritrosedimentazione e dalla conta dei globuli bianchi. È stato dimostrato che ognuno di questi marcatori di risposta alla fase acuta è lievemente aumentato dopo laparoscopia, se confrontato alle procedure a cielo aperto. I processi infiammatori dopo intervento chirurgico sono spesso sorgente di depositi di fibrina e conseguentemente di aderenze. Dopo la laparoscopia vi è una reazione infiammatoria minore e vi è quindi una minore formazione di aderenze. In maniera analoga vi è anche un minor catabolismo (come dimostrato dall’ insuline like growth factor) dopo laparoscopia se paragonato alla chirurgia aperta in modelli animali.6 Schauer e Sirinek48a hanno dimostrato
298
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Catecolamine totali (Pg/MI)
-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica
Figura 18-3. Variazioni nei livelli plasmatici di catecolamine (media ± SEM) dopo colecistectomia open e laparoscopica. (Da Schauer PR, Sirinek KR: The laparoscopic approach reduces the endocrine response to elective cholecystectomy. Am Surg 61: 106, 1995).
Prima dell’induzione
Induzione
Tempo dall’incisione cutanea (h)
che pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica andavano incontro a un aumento di ormoni controregolatori minore se paragonato all’aumento che si verificava nei pazienti sottoposti a colecistectomia aperta. I pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica raggiungono un minor picco di secrezione di cortisolo a livello plasmatico ed un minor picco di risposta dei livelli della catecolamine totali. I livelli di glucosio sono inoltre più bassi in laparoscopia piuttosto che in laparotomia (Figg. 18-3 e 18-4).
Cortisolo plasmatico (μg/DI)
-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica
Prima dell’induzione
Induzione Tempo dall’incisione cutanea
* P < 0,05
* P < 0,05
Funzioni coagulative Un aumento della pressione intra-addominale durante pneumoperitoneo causa una compressione a livello della vena cava, conseguentemente si ha un diminuito ritorno venoso. Jorgesen e coll.31 hanno misurato il flusso venoso femorale mediante ultrasuonografia nei maiali e hanno evidenziato una riduzione del flusso in seguito ad un aumento della pressione di insufflazione variabile dai 10 ai 20 mm di mercurio. Inoltre la posizione di anti-Trendelenburg (testa in alto) che viene utilizzata durante diverse procedure laparoscopiche addominali è un altro fattore che può contribuire alla stasi a livello degli arti inferiori. Inoltre, come in tutte le procedure chirurgiche vi è uno stato indotto di ipercoagulabilità dopo colecistectomia per via laparoscopica8. La laparoscopia quindi provoca una situazione ove i pazienti sono esposti a un rischio di sviluppo di trombosi venosa profonda (TVP) e conseguentemente di embolia polmonare. Le stesse procedure profilattiche deputate alla prevenzione della TVP che sono vivamente raccomandate per le procedure di chirurgia aperta devono essere quindi seguite anche per le procedure laparoscopiche (Tab. 18-5). L’incidenza di trombosi venosa profonda, e conseguentemente di embolia polmonare, dopo colecistectomia laparoscopica non è stata tuttavia ancora stabilita15. Tuttavia, in una serie di 77.404 pazienti sottoposti consecutivamente a colecistectomia laparoscopica soltanto 3 decessi furono attribuiti ad embolia polmonare49. Questa bassa incidenza di embolia polmonare è verosimilmente dovuta all’attenta profilassi per la TVP. Mezzi di compressione progressiva sembrano comunque essere efficaci nella prevenzione della TVP nei pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica21.
Funzionalità intestinale È stato dimostrato che l’attività intestinale riprende più precocemente dopo laparoscopia piuttosto che dopo chirurgia aperta. La ca-
A
Glucosio (Mg/DI)
TABELLA 18-5. Raccomandazioni per la prevenzione dei tromboembolismi venosi nei pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica
Prima della induzione
-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica
Induzione Tempo dall’incisione cutanea
* P < 0,05
B Figura 18-4. Variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo (A) e glucosio (B) (media ± SEM) dopo colecistectomia open e laparoscopica. (A e B, da Schauer PR, Sirinek KR: The laparoscopic approach reduces the endocrine response to elective cholecystectomy. Am Surg 61: 106, 1995).
Categorie di rischio*
Modalità raccomandata
Basso rischio (età < 60 anni, nessun fattore predisponente†) Rischio moderato (da 2 a 4 fattori predisponenti) Rischio elevato (>4 fattori predisponenti)
Calze a compressione graduale Compressione pneumatica intermittente o eparina a basse dosi Compressione pneumatica intermittente e eparina a basse dosi
* Tutti i pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica dovrebbero essere considerati a “rischio medio” a meno che non abbiano meno di 40 anni e nessun fattore predisponente. † I fattori predisponenti includono: età >60 anni; immobilità >72 ore; storia di pregressa trombosi venosa profonda o embolia polmonare; vene varicose; obesità; infarto miocardico; pneumopatia cronica ostruttiva; accidenti cerebrovascolari; intervento di durata superiore alle 2 ore; patologia da stasi venosa; tumori; gravidanza; sepsi severa; noto stato di ipercoagulabilità. Modificato da Caprini Ja, Acelus JJ: Prevention of postoperative venous thromboembolism following laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 8:741, 1994.
299
CHIRURGIA MINI INVASIVA
nalizzazione ai gas e la ripresa della peristalsi iniziano prima dopo la colecistectomia laparoscopica piuttosto che dopo colecistectomia (10-36 ore contro 60-96 ore rispettivamente)41. Le funzioni intestinali sembrano iniziare più precocemente anche dopo resezioni coliche laparoscopiche3. Tuttavia gli studi che hanno valutato l’attività mioelettrica hanno dato risultati controversi.
Considerazioni tecniche Il successo della maggior parte delle operazioni laparoscopiche inizia con un’attenta preparazione della sala operatoria e del posizionamento della strumentazione. Il monitor dovrebbe essere collocato ad una altezza giusta affinché la sua posizione sia davanti e a livello degli occhi del primo operatore. Altri monitor possono essere collocati per permettere la visione da parte del rimanente personale di sala. Solitamente l’altezza ideale del tavolo operatorio è a livello dei fianchi del chirurgo in maniera tale che egli possa assumere la posizione maggiormente ergonomica. Il paziente deve essere fissato al tavolo in maniera tale da poter assumere posizioni estreme in caso di necessità. Un catetere vescicale dovrebbe essere posizionato in quei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi a livello inguinale o a livello dell’addome inferiore o della pelvi e in tutti quegli interventi che richiedono delle procedure laparoscopiche lunghe. Prima dell’inizio dell’intervento tutto l’equipaggiamento dovrebbe essere controllato in modo da assicurare un funzionamento appropriato ed al fine di evitare ritardi e perdite di tempo inopportune. L’introduzione del trocar primario può essere diretta, mediante tecnica aperta come originariamente descritto da H.M. Hasson, oppure può essere ottenuta per via percutanea utilizzando un ago a punta protetta come diffuso da Veress. La tecnica di Hasson permette una visualizzazione diretta della fascia e della sua incisione che viene seguita dal posizionamento sotto visione diretta di un trocar a punta protetta. I margini dell’ombelico vengono trazionati con le pinze e viene eseguita una incisione verticale direttamente attraverso l’ombelico. Mediante l’utilizzo di un elettrocoagulatore la dissezione viene estesa a livello della fascia addominale anteriore. La fascia anteriore viene quindi trazionata mediante delle pinze da presa e quindi sollevata al di fuori della ferita. Un’altra pinza da presa viene poi posizionata sull’altro versante della fascia. Viene eseguita un’incisione diretta della fascia, le pinze vengono retratte e il peritoneo viene aperto. I punti di fissazione vengono posti lungo la fascia ed il peritoneo (Fig. 18-5A). Il trocar di Hasson a punta protetta viene poi posizionato direttamente nell’addome e fissato mediante dei fili di sutura (Fig. 18-5B). In alternativa l’ago di Veress può essere posizionato nello spazio della cavità addominale per via percutanea. Il passaggio di un liquido attraverso l’ago conferma il corretto posizionamento. L’addome viene quindi tipicamente insufflato fino all’ottenimento di una pressione intraddominale di 12-15 mmHg. I successivi trocar vengono posizionati sotto visione diretta. I trocar dovrebbero essere posizionati in modo tale che sia la telecamera che gli strumenti permettano una visione del campo operatorio dalla stessa direzione. A livello extracorporeo i trocar dovrebbero essere adeguatamente distanziati in maniera tale da permettere un ampio movimento esterno delle mani evitando così quell’effetto di “duello tra schermidori”. Mediante l’utilizzo di due mani il trocar viene quindi posizionato attraverso delle piccole brecce cutanee al fine di assicurarne la stabilità. Appena la punta dell’otturatore viene vista penetrare il peritoneo, l’angolo di inserzione viene diminuitio (oppure reso meno acuto), e il trocar viene posizionato nello spazio peritoneale in direzione del campo operatorio. Prima che l’operazione venga iniziata la telecamera dovrebbe essere ruotata di 360° al fine di esplorare tutto l’addome in modo da valutare eventuali patologie addominali non sospettate o eventuali lesioni causate durante l’ottenimento dell’accesso addominale. Al termine dell’intervento il pneumoperitoneo viene smaltito mediante fuoriuscita del gas dal trocar più largo. La CO2 è irritante a livello peritoneale, quindi la sua completa fuoriuscita aiuta a diminuire il dolore post-operatorio generalmente avvertito a livello addominale e delle spalle. Tutte le brecce cutanee più larghe di 5 mm vengono quindi chiuse anche a livello fasciale. La sintesi della breccia del trocar può essere facilitata utilizzando suture di sintesi specifiche (Future-Tech, Birmingham, AL) prima che venga completamente estinto il pneumoperitoneo. Le incisioni di 10 mm all’altezza del margine costale spesso non richiedono una chiusura perché tendono a ritrarsi sopra il margine costale al rilascio del pneumoperitoneo.
A
B Figura 18-5. Corretto posizionamento del trocar di Hasson.
Vantaggi della laparoscopia I vantaggi della chirurgia laparoscopica rispetto alla chirurgia convenzionale sono molti. Nella precedente sezione abbiamo valutato il limitato stress fisiologico causato dalle tecniche mini invasive. Dal punto di vista fisiologico i vantaggi derivati dall’utilizzo della laparoscopia si riflettono anche in benefici sia specifici che clinici. I benefici clinici legati agli interventi laparoscopici più frequentemente riportati comprendono un minor danno estetico, minor dolore, minor ospedalizzazione e minor tasso di complicanze. In uno dei primi studi prospettici randomizzati dove è stata messa a confronto la colecistectomia mediante mini laparotomia e mediante laparoscopia Barkun e coll. 4 hanno riportato una minor durata di ospedalizzazione (3 gg in laparoscopia, 4 gg mediante mini laparotomia P= 0,001), minor dolore (McGill pain score 15,7 vs 22,2, P = 0,18) e tempi di convalescenza più rapidi (11,9 vs 20,2 gg) nei pazienti sottoposti a laparoscopia. Molti centri ormai eseguono colecistectomie laparoscopiche come procedure ambulatoriali. Le incisioni più piccole sono gravate da un minor tasso di complicanze da ferita sia per quanto riguarda le infezioni di ferita che lo sviluppo di laparocele. I vantaggi della laparoscopia nei confronti della laparotomia tradizionale sono in progressivo aumento grazie anche ai mezzi di ricerca più sofisticati in grado di valutare anche le sequele di tipo clinico.
Complicanze Vi sono delle complicanze specifiche legate alla laparoscopia che si aggiungono a quelle legate agli interventi chirurgici tradizionali (Fig. 18-6). L’induzione di pneumoperitoneo mediante CO2 espone di per sé a dei rischi, così come il mal utilizzo degli strumenti specifici dedicati alla laparoscopia. Fortunatamente le complicanze laparoscopi-
300
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Dotti epatici sezionati
Figura 18-6. Presentazione classica della lesione del dotto biliare comune in corso di colecistectomia laparoscopica. (Da Onaitis M, Chekan E, Eubanks W [eds.]: Atlas of Laparoscopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1999).
che maggiori sono rare ed avvengono in meno dell’1% di tutte le procedure laparoscopiche24. Complicanze maggiori comprendono lesioni intestinali, urologiche e vascolari. In Finlandia la percentuale di tali complicanze maggiori è stata di 9 su 70.607 procedure laparoscopiche ginecologiche in un intervallo di tempo di 5 anni43. In modo analogo, la percentuale di mortalità direttamente associata ad interventi di tipo laparoscopico è molto bassa, con una incidenza riportata di 4-8 morti per 100.000 interventi24. Le complicanze che richiedono una conversione in laparotomia sono anche esse abbastanza infrequenti ed avvengono dallo 0,08% all’1,2% di tutti i casi (Tab. 18-6). Complicanze specifiche della chirurgia laparoscopica possono essere suddivise in tre categorie principali: complicanze legate all’inserzione dell’ago di Veress o di trocar, complicanze legate all’induzione del pneumoperitoneo e complicanze legate alla strumentazione laparoscopica. L’accesso di Hasson e quello di Veress sono stati descritti sia per interventi di chirurgia generale che di ginecologia. Entrambe le metodiche sono state complicate da lesioni viscerali o vascolari. Il piccolo intestino è la struttura più frequentemente lesionata (52%)49, qualora la lesione venga riconosciuta immediatamente e quindi riparata, si hanno solo conseguenze minime. Il tratto di intestino lesionato viene generalmente esteriorizzato, riparato e quindi riposizionato nella cavità peritoneale con proseguimento della chirurgia laparoscopica. Lesioni delle strutture vascolari retroperitoneali possono invece avere conseguenze devastanti. Queste lesioni possono non essere associate ad emorragie di tipo aperto e sono frequentemente rappresentate da ematomi retroperitoneali. Dopo tutte le procedure laparoscopiche la cavità peritoneale dovrebbe essere interamente esplorata al fine di riconoscere eventuali lesioni viscerali o vascolari. Le complicanze a livello delle sedi dei trocar sono le stesse descritte in qualsiasi tipo di incisione addominale e comprendono quindi sanguinamenti, infezioni da ferita e formazione di ernie. Il sanguinamen-
to della parete addominale attraverso una incisione da trocar è spesso dovuta ad una lesione dei vasi epigastrici. Questa emorragia può essere controllata durante l’intervento mediante sutura trans-fasciale. Spesso il sanguinamento va arrestato e la sutura potrà essere successivamente rimossa al termine dell’intervento. Alternativamente può essere inserito un catetere di Foley attraverso la ferita che sarà poi messo in trazione al fine di ottenere un’emostasi per tamponamento. Infine si può effettuare un allargamento dell’incisione in modo da permettere una visualizzazione diretta della lesione che può essere quindi riparata mediante cauterizzazione o legatura del vaso sanguinante. Questa soluzione è spesso l’unico modo per controllare il sanguinamento. Le infezioni di ferita possono gravare su qualsiasi tipo di procedura chirurgica. Dopo colecistectomia laparoscopica le infezioni di ferita colpiscono più frequentemente l’accesso mediante il quale è stata fatta fuoriuscire la colecisti. Al fine di diminuire il rischio di infezioni di ferita la colecisti che risulta essere infiammata o infetta dovrebbe essere estratta dalla cavità addominale dopo essere stata posizionata dentro un sacchetto di plastica. La ferita dovrebbe poi essere medicata mediante irrigazione di soluzione salina. Le infezioni di ferita portano alla formazioni di laparoceli e la sede più frequentemente interessata è a livello ombelicale. Vi sono anche complicanze associate alla induzione del pneumoperitoneo. Gli effetti emodinamici e cardiovascolari legati alla aumentata pressione intraddominale e conseguenze biochimiche legate alla ipercapnia sistemica che si verificano a causa delle infiltrazioni di CO2 sono state precedentemente discusse. Una gestione anestesiologica attenta e vigile è necessaria al fine di minimizzare questi effetti. Tuttavia sono state documentate diverse complicanze di tipo meccanico legate all’induzione del pneumoperitoneo. Queste includono il pneumotorace, l’embolia gassosa e l’arresto cardio-circolatorio improvviso. In caso di instabilità emodinamica il pneumoperitoneo dovrebbe essere sospeso immediatamente. Un rumore cardiaco “a ruota di mulino” a livello del precordio è indice di embolia gassosa. Al fine di evitare l’ostruzione della arteria polmonare il paziente dovrebbe essere riposizionato lateralmente con il fianco destro in alto e la testa in giù. Infine l’equipaggiamento laparoscopico può essere causa di una serie di complicanze. Il laparoscopio permette un campo operatorio limitato e quando gli strumenti vengono posizionati attraverso il paziente è possibile causare lesioni degli organi circostanti. In modo analogo una trazione eccessiva di organi parenchimatosi come il fegato o di organi cavi come il colon o lo stomaco possono portare a lesioni non volute. La fonte di luce laparoscopica può portare ad una combustione dei teli chirurgici. I sistemi di irrigazione ed aspirazione comunemente usati durante le procedure laparoscopiche possono anch’essi provocare delle lesioni. Gli strumenti possono infatti portare ad una dislocazione delle clips chirurgiche appena posizionate. L’elettrocoagulatore, qualora non sia stato adeguatamente isolato, può causare una lesione dei tessuti circostanti che possono essere localizzati al di fuori del campo visivo. La manutenzione adeguata dell’equipaggiamento laparoscopico ed un adeguato addestramento del personale di sala operatoria sono essenziali al fine di eseguire chirurgie laparoscopiche in sicurezza.
Stato attuale Vi sono numerose procedure laparoscopiche che oramai sono generalmente accettate. Queste includono la colecistectomia, le procedure a livello di organi cavi, la rimozione di organi parenchimatosi, le erniopla-
TABELLA 18-6. Complicanze specifiche alla laparoscopia
Referenze
Anno
Deziel et al.
1993
77,604
Siren et al.
1997
Jansen et al. 1997
n
Procedura
Complicanze significative (%)
Paese
Design dello studio
LC
USA
70,607
GL
Finlandia
25
GL
Olanda
Direttori delle cliniche chirurgiche di 4.292 ospedali Associazione assicurativa nazionale dei pazienti Reparti ginecologici di 72 ospedali
Abbreviazioni: GL, laparoscopia ginecologica; LC, colecistectomia laparoscopica. * Lesioni del dotto biliare (solo del dotto cistico) erano dello 0,59%. † Lesioni intestinali (0,06%), lesioni ureterali (0,03%), lesioni vescicali (0,03%), lesioni vascolari (0,01%). ‡ Le lesioni minori e le lesioni maggiori non si sono distinte.
Mortalità (%)
Necessità di laparotomia (%)
2*
0,04
1,2
0,14†
0
0,08
0,56‡
0,007
0,3
301
CHIRURGIA MINI INVASIVA
stiche e l’appendicectomia. Il numero delle tecniche universalmente accettate si sta progressivamente espandendo e le tecniche precedentemente accettate stanno andando incontro a modifiche al fine di incrementarne sia la sicurezza che l’efficacia. Conseguenze obiettive come la lunghezza della degenza, il gradimento del paziente ed i costi sono diventati parametri che sono spesso utilizzati al fine di giudicare la validità di uno specifico intervento laparoscopico in comparazione con lo stesso intervento eseguito però mediante metodo tradizionale. Man mano che queste procedure si sono rifinite, i ricercatori hanno spostato la loro attenzione su parametri addizionali al fine di paragonare le varie procedure. Questi parametri addizionali sono valutati in settimane o mesi dopo l’operazione ed includono il grado di soddisfazione del paziente, la possibilità di tornare presto alle proprie attività lavorative e la richiesta di antidolorifici. È stato dimostrato che questi parametri aiutano a definire in maniera obiettiva i vantaggi e gli svantaggi delle procedure laparoscopiche. Vi sono diversi studi che hanno comparato le procedure laparoscopiche con gli stessi interventi eseguiti in chirurgia aperta (Tab. 18-7).
Colecistectomia Nel 1993 durante la Consensus Conference al National Institute of Health, la colecistectomia laparoscopica è stata indicata quale trattamento di scelta del paziente con colelitiasi sintomatica. Questo intervento è stato utilizzato frequentemente per chiarire la fisiologia delle procedure laparoscopiche. È stato chiaramente dimostrato che la colecistectomia laparoscopica causa uno stress fisiologico limitato qualora vengano considerati diversi parametri sia fisiologici che clinici. Man mano che molti chirurghi hanno acquisito la tecnica di colecistectomia laparoscopica nel loro armamentario chirurgico molte antiche controversie sulle tecniche di chirurgia epato-biliare sono state nuovemente prese in considerazione (Tab. 18-8). Il ruolo della laparoscopia nel trattamento delle malattie epato-biliari è comunque in continua valutazione.
Tratto digestivo superiore La fundoplicatio laparoscopica ha sostituito la fundoplicatio tradizionale quale trattamento di scelta nei pazienti con reflusso gastro-esofageo di grado severo. Diversi studi clinici hanno dimostrato che la fundoplicatio eseguita per via laparoscopica non solo è un ottimo intervento per controllare i sintomi da reflusso, ma espone i pazienti a minori complicanze e a un minor periodo di ospedalizzazione qualora paragonate ai pazienti sottoposti a chirurgia aperta. La complicanza legata alla fundoplicatio laparoscopica più importante rimane la disfagia persistente postoperatoria. Tale evento accade in circa il 5-6% dei pazienti16. Ancora in discussione rimane il tipo di plastica (Toupet, Nissen o Nissen-Rossetti) che sia in grado di garantire al paziente i migliori risultati a distanza con una disfagia postoperatoria limitata. Una delle procedure chirurgiche del tratto digestivo superiore più stimolanti dal punto di vista tecnico è forse rappresentata dal trattamento laparoscopico delle ernie paraesofagee. I pazienti con malattia da reflusso gastro-esofageo ed ernia paraesofagea chiedono la riduzione dell’ernia e della procedura chirurgica antireflusso. Le sperimentazioni su modelli animali per tale trattamento dovrebbero aiutare a chiarire la fisiologia delle varie possibilità di trattamento. Infine studi sullo svuotamento gastrico possono essere di aiuto nei pazienti con reflusso gastroesofageo e vomito29. La miotomia secondo Heller sembra essere un’alternativa interessante alla terapia medica (dilatazione pneumatica, iniezioni di tossina botulinica) nei pazienti con acalasia. Dopo miotomia secondo Heller per via laparoscopica la maggior parte dei pazienti riferisce un miglioramento significativo dei sintomi preoperatori e della disfagia; tuttavia se il rilascio dello sfintere esofageo inferiore è preoperatoriamente importante, la miotomia secondo Heller può indurre la comparsa di sintomi da reflusso. Il ruolo di una contemporanea esecuzione di una fundoplicatio parziale secondo Dor da eseguire dopo la miotomia rimane ancora in discussione56. Uno studio prospettico randomizzato tra le due metodiche potrebbe chiarire meglio tale problematica, ma risulta difficile a causa della necessità di reclutare un grande numero di pazienti.
Diagnostica La diagnostica laparoscopica è uno strumento utile nello studio dei pazienti con malattie localizzate a livello addominale che non sono chiare. L’introduzione in commercio di strumenti piccoli ha portato molti chirurghi ad utilizzare le procedure di laparoscopia diagnosti-
ca anche al di fuori delle sale operatorie (es.: nelle unità di emergenza, terapia intensiva o ambulatorio); l’utilizzo di locali operatori alternativi come questi dipende dalla possibilità di avere tutto il materiale necessario all’esecuzione della laparoscopia, inoltre il personale addetto deve aver familiarizzato nell’utilizzo del materiale stesso. La laparoscopia diagnostica può evitare diversi studi diagnostici e soprattutto può evitare una laparotomia esplorativa
Resezioni coliche La colectomia laparoscopica è una opzione chirurgica idonea per pazienti con patologia benigna del colon (es.: inerzia colica, polipi del colon). Parametri specifici che dimostrano un reale beneficio della laparoscopia delle resezioni coliche ad addome aperto sono difficili da definire, ma la maggior parte dei lavori riferisce un minor danno estetico ed insieme un miglioramento della ripresa delle funzioni intestinali. Il ruolo di tale trattamento nei pazienti con tumori maligni del colon è in evoluzione. Nelle serie iniziali di resezioni coliche eseguite in chirurgia laparoscopica è stato riportato un incremento della percentuale di recidive neoplastiche a livello delle brecce cutanee, sede di inserzione dei trocar, rispetto alle resezioni coliche eseguite mediante chirurgia aperta (21% vs 3,3%)13, 37; quindi la maggior parte dei chirurghi è in attesa di studi conclusivi più approfonditi prima di eseguire routinariamente questa procedura nella pratica quotidiana. In un recente studio prospettico eseguito da Wilson et coll.41, dove sono state paragonate le resezioni coliche eseguite per via laparoscopica con quelle eseguite per via tradizionale, nel gruppo laparoscopico si è evidenziato un tempo di degenza leggermente ridotto (6,0 vs 7,0 giorni P = 0,16), una più precoce canalizzazione ai gas (3gg vs 4 gg P = 0,006), minor utilizzo di farmaci antidolorifici dopo il primo giorno postoperatorio (unità di morfina solfato mmg/kg per giorno 0,78 vs 0,99, P = 0,02) e nessuna recidiva a livello della breccia cutanea sede del trocar dopo un follow-up a 5 anni. Prima che la colectomia per via laparoscopica in pazienti portatori di tumori del colon venga generalmente accettata dovranno comunque essere chiariti i risultati diversi di questi due eccellenti studi clinici e soprattutto in considerazione della possibilità dell’aumento delle metastasi in sede di trocar e della diminuzione dei processi immunitari intraperitoneali.
Appendicectomia La maggior parte dei chirurghi concorda nell’accettare l’appendicectomia per via laparoscopica nei pazienti con presentazione clinica atipica, nei pazienti obesi, nelle giovani donne e nei pazienti particolarmente muscolosi che presentano un quadro flogistico dell’appendice. Sebbene in alcuni lavori sia stata riportata una minore degenza ospedaliera, nei pazienti sottoposti ad appendicectomia laparoscopica, il vantaggio maggiore dell’approccio laparoscopico si ha dopo la dimissione ospedaliera. L’appendicectomia laparoscopica permette infatti al paziente di ritornare più rapidamente alle attività quotidiane e permette il minor utilizzo di farmaci antidolorifici rispetto a quelli sottoposti ad appendicectomia tradizionale. In una meta-analisi di 17 studi randomizzati che hanno messo a confronto l’appendicectomia laparoscopica e quella tradizionale Chung e coll.13 hanno rilevato che le procedure laparoscopiche sono più vantaggiose soprattutto per il minor dolore postoperatorio, per la più rapida ripresa e la minor percentuale di infezioni di ferita. Prima di chiarire se la laparoscopia dovrebbe sostituire completamente l’appendicectomia tradizionale sono necessari di ulteriori studi prospettici randomizzati che definiscano sia gli obiettivi clinici che i vantaggi economici anche per quanto riguarda le settimane successive alle dimissioni.
Splenectomia La splenectomia laparoscopica è chiaramente vantaggiosa rispetto alla splenectomia tradizionale per quei pazienti che sono candidati ad intervento chirurgico per porpora trombocitopenica idiopatica. La splenectomia laparoscopica permette a questi pazienti una risposta, a livello della conta piastrinica, simile a quella dei pazienti sottoposti a splenectomia tradizionale, avendo però il vantaggio di poter diminuire il tempo della degenza ospedaliera. Gli svantaggi teorici della splenectomia laparoscopica sono rappresentati dalla possibilità di non individuare eventuali milze accessorie. Tuttavia questa ipotesi non è mai stata confermata nella maggior parte delle pubblicazioni51. La complicanza di una rottura della milza è possibile dopo aver eseguito una splenectomia laparoscopica. Questo avviene qualora la milza rimossa risulti essere troppo larga per essere posizionata den-
302
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 18-7. Studi clinici che confrontano gli approcci laparoscopico ed open
Procedura
Tipo di studio
Referenze
Anno
Paese
Design di studio
Colecistectomia
RET RAN, PRO
Soper et al. Barkun et al.
1992 1992
USA Canada
Open vs LAP Open vs LAP
RET
MacFayden et al.
1998
USA
Multicentrico, consecutivo
Fundoplicatio
OBS, PRO RET
Blomqvist et al. Hunter et al.
1998 1996
Svezia USA
Open vs LAP Consecutivo
Resezione colica
RAN, PRO PRO
Milsom et al. Franklin et al.
1998 1998
USA USA
Open vs LAP Open vs LAP
Appendicectomia
RAN, PRO RAN, PRO RAN, PRO
Heikkinene et al. Macarulla et al. Minne et al.
1998 1997 1997
Finlandia Spagna USA
Open vs LAP Open vs LAP Open vs LAP
Splenectomia
PRO RET
Gigot Delaitre et al.
1995 1997
Belgio Francia
Multicentrico, consecutivo (ITP) Open vs LAP (ITP)
Ernioraffia inguinale
RAN, PRO
Heikkinen et al.
1998
Finlandia
PRO
Wilson et al.
1995
UK
RAN, CON
Tanphiphat et al.
1998
Tailandia
Rete di Lichtenstein vs LAP transaddominale Rete di Lichtenstein vs LAP transaddominale Bassini modificata vs LAP preperitoneale
RET
Brunt et al.
1996
USA
RET
Linos et al.
1997
Grecia
Surrenalectomia
Open anteriore vs open posteriore vs LAP transaddominale di fianco Open anteriore vs open posteriore vs LAP extraperitoneale posteriore
303
CHIRURGIA MINI INVASIVA
TABELLA 18-7. Studi clinici che confrontano gli approcci laparoscopico ed open (segue) Open
n
Degenza media (giorni)
Tempo OR (min)
25 25
4,1* 3*(media)
95 73
19
54 224
21 104 23
Laparoscopico
Mortalità (%)
Durata convalescenza o ritorno al lavoro (giorni)
n
Degenza media (giorni)
Tempo OR (min)
0 0
8,5 11,9
25 37
1* 4*(media)
122 85
n
Frequenza di conversione
114,005
2,16
Tempo Tempo postoperatorio operatorio medio (min) pH 50 cm Rientramento della carrozzeria > 30 cm Pedone investito o ciclista con un significativo impatto ( > 8 km) Pedone travolto o lanciato lontano Incidente di moto con velocità superiore a 35 km o con separazione dal veicolo SI
NO
Contatta il medico della centrale operativa e trasporta al Trauma Center Allerta il trauma team Quarto passaggio5
■ ■ ■ ■ ■ ■
Età < 5 o > 55 Malattie cardiache, respiratorie Diabete insulino-dipendente, cirrosi, obesità patologica Gravidanza Pazienti immuno-depressi Pazienti con patologie della coagulazione o in terapia con anticoagulanti NO
SI Contatta il medico della centrale operativa e trasporta al Trauma Center Allerta il trauma team
Rivaluta con il medico della centrale
SE SEI IN DUBBIO TRASPORTA AL TRAUMA CENTER
Cure pre-ospedaliere I princìpi della cura pre-ospedaliera di una vittima del trauma sono (1) rendere la scena sicura, (2) determinare le necessità per un trattamento urgente (3) iniziare il trattamento secondo i protocolli e sotto la direzione medica (4) comunicare con il medico di centrale (5) rapido trasferimento del paziente in un Trauma Center. Il trattamento sulla scena varia in accordo con la gravità, con le capacità mediche sul luogo, e con l’esperienza degli operatori sanitari presenti sulla scena. La necessità di cure pre-ospedaliere complesse è in discussione anche se è generalmente accettata l’utilità delle cure preospedaliere nel paziente medico con arresto cardiaco. L’obiettivo del soccorso pre-ospedaliero nel paziente con trauma è il trasporto in una struttura ospedaliera, che sia in grado di garantire una cura definitiva, nel più breve tempo possibile. In questo contesto il ruolo delle cure avanzate sulla scena è in discussione. L’efficacia del rapido trasporto (scoop and run) verso la rianimazione sulla scena (stay and play) è stata discussa ripetutamente. Il controllo delle vie aeree con l’intubazione tracheale è probabilmente giustificato116. La necessità di una somministrazione endovenosa di liquidi nel pre-ospedaliero è stata recentemente messa in discussione e l’uso dei pantaloni antishock è invece stato ampiamente abbandonato9, 21, 70.
Trasporto Un rapido trasporto delle vittime del trauma in un Trauma Center probabilmente iniziò ad opera del chirugo di Napoleone. Dominic Jaen Louret, ideò le carrozze trainate da cavalli, o “ambulanze volanti”, per trasportare i feriti ai posti di medicazione predisposti sui campi di battaglia subito dopo la prima linea. Con la prima Guerra
Mondiale le ambulanze trainate da cavalli furono sostituite da veicoli motorizzati, anche se il primo mezzo di soccorso motorizzato fu impiegato durante il terremoto di San Francisco nel 1906. La guerra di Corea introdusse l’uso dell’elicottero e succesivamente questo impiego venne ampliato nella Guerra del Vietnam. Trasporti sanitari civili sono stati possibili con l’uso di elicotteri militari dal 1970 grazie ai Programmi “Military Assistance to Safety and Traffic”. Il primo ospedale dotato di un servizio di elicotteri fu sviluppato a Denver nel 1972 da qui vi fu un rapido sviluppo in tutti gli Stati Uniti. Il miglior mezzo di trasporto, dipende dalle condizioni del paziente, dalla distanza dal Trauma Center regionale, dall’accessibilità della scena, dalle condizioni meteorologiche. In generale, un trasporto su strada è utile nella maggior parte delle necessità cittadine, tuttavia il tempo impiegato a causa della congestione del traffico e le barriere naturali, possono far considerare l’elicottero il mezzo più appropriato. Nelle aree rurali e lontane, la distanza dal Trauma Center regionale può obbligare alla scelta di portare il paziente in un ospedale non specializzato per il trauma o predisporre un trasporto aereo medicalizzato. Lo sviluppo delle linee guida sul trasporto fanno parte del sistema trauma regionale. Queste linee guida devono essere flessibili alle variabilità regionali dovute alla disponibilità del personale e alle caratteristiche geografiche. In generale, se una distanza è maggiore di 30-40 km, o se il tempo necessario è superiore a 15-20 minuti, l’uso dell’elicottero sembra essere giustificato.
Cure intra-ospedaliere Le cure fornite da un Trauma Center consistono in prestazioni fornite nel dipartimento di emergenza, in sala operatoria, in terapia in-
314
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
tensiva, nel reparto e per alcuni ospedali nelle cure di riabilitazione. Nel 1979, la Commissione sul Trauma dell’American College of Surgeons pubblicò “Optimal Hospital Resourses for the Care of the Seriously Injured”. Questa ha subìto numerose revisioni e la versione attuale “Resourses for Optimal Care of the Injured Patient: 1999” stratifica gli ospedali in livelli in relazione alla risorse in essi disponibili su specifici problemi92. Queste includono specifici ospedali con risorse di attrezzature, risorse di personale, volume di esperienza nel trattamento di pazienti con trauma e requisiti per programmi di controllo di qualità, aggiornamento e ricerca. L’approccio generale ad una vittima con multiple lesioni è garantito da un trauma team che identifica le specifiche necessità di assistenza infermieristica, di altro personale paramedico, di medici consulenti, e dalla possibilità di ricovero in terapia intensiva. Il documento dell’American College of Surgeons è stato inserito nella legislazione di molti stati sia in forma integrale sia in forma incompleta e costituisce la base della cure del paziente traumatizzato negli Stati Uniti. Un programma di verifica dell’American College of Surgeons controlla l’affidabilità dei singoli centri. L’uso di questo documento e dei processi di verifica esterni assicurano che il paziente con un trauma sia trattato con un adeguato protocollo pre-ospedaliero, con un protocollo diagnostico accurato, gli sia garantita la sala operatoria, i laboratori, i letti di terapia intensiva, e le singole professionalità. È certo che la standardizzazione di queste risorse ha portato ad un sensibile miglioramento nelle cure del paziente con trauma. L’importanza dei membri predefiniti nel “trauma team” con i loro doveri non deve essere enfatizzata. Ugualmente rilevante è il ruolo del “leader” che accetta la responsabilità della valutazione e del trattamento complessivo. Questo “team approach” rende possibile la rianimazione in modo coordinato ed assicura che nessun particolare venga tralasciato o sovrastimato, così da rendere il processo di rianimazione mirato e tempestivo. Questo approccio coordinato ed integrale al paziente con un trauma è uno degli esempi più significativi e convincenti dell’efficienza della moderna sanità. Gli effetti di un programma di cura del trauma ricadono sulla struttura ospedaliera e la decisione di istituire un Trauma Center può diventare rischiosa quanto appagante.
da dipartimenti di chirurgia periferici, con poca esperienza nella ricerca e nell’epidemiologia, biomeccanica, riabilitazione e prevenzione nella cura del trauma. Il recente orientamento rivaluta queste conoscenze ed ha sviluppato i programmi di ricerca per i centri del trauma futuri basandosi su una più approfondita conoscenza della fisiopatologia, e dei meccanismi dell’insufficienza multipla d’organo. Il coinvolgimento della National Highway Traffic Safety Administration, del Center for Injury Control, dei National Institutes of Health e dell’Agency for Health Care Research ha portato allo sviluppo della ricerca nel trauma. L’inadeguatezza dei fondi è sempre stata un problema, tuttavia la maggior consapevolezza del pubblico e il continuo impegno nella ricerca e nella formazione dovrebbero favorire maggiori finanziamenti.
Prevenzione e controllo degli incidenti
La riabilitazione è una componente a lungo termine della cura del paziente traumatizzato ed è tanto importante quanto le cure preospedaliere ed ospedaliere; tuttavia per tradizione ha un minor sviluppo. Troppo spesso l’importanza della fase riabilitativa è ignorata nei piani dell’organizzazione sanitaria nonostante che essa rivesta un ruolo essenziale nel recupero del paziente alla vita produttiva. Per ogni decesso conseguente al trauma due o tre pazienti sono portatori di una invalidità totale o parziale permanente o temporanea. Ogni anno 350.000 persone sono portatrici di esiti invalidanti di lesioni traumatiche. Il risultato a lungo termine del recupero funzionale non è univoco. Deve anche essere considerato che la depressione psicologica conseguente a lesioni traumatiche anche lievi è un problema sociale rilevante50. Ad un’insufficiente organizzazione nell’ambito delle strutture deputate al trattamento riabilitativo delle lesioni postraumatiche muscolo scheletriche si contrappone l’efficienza dei centri rivolti alla riabilitazione dei pazienti portatori di lesioni traumatiche midollari. Il recupero di questi pazienti riduce in modo significativo il numero di ulteriori ripetuti ricoveri in strutture specialistiche e riduce quindi i costi conseguenti.Tale organizzazione dovrebbe essere da esempio per ottenere un sensibile miglioramento nel complesso delle cure riabilitative.
Poiché il 50% delle morti per trauma si presenta nei primi secondi o minuti dall’incidente, con poche possibilità anche per un sistema trauma ben organizzato di ridurre questa percentuale di mortalità, il programma di prevenzione e controllo delle lesioni deve essere prioritario. Almeno la metà delle morti dovute ad incidenti del traffico negli Stati Uniti coinvolge autisti intossicati, e almeno l’80% delle morti violente per traumi penetranti coinvolge individui intossicati. La relazione tra disponibilità di armi da fuoco e il numero di omicidi è ben conosciuta e dovrebbe essere sottolineata dalla legislazione. L’uso obbligatorio delle cinture di sicurezza ha portato ad una netta riduzione degli incidenti mortali. Il campo del controllo delle lesioni è progredito al di là dei limiti tradizionali focalizzandosi sulla “prevenzione dell’incidente”. La lesione è considerata il risultato di un trasferimento di energia che supera la soglia di resistenza del tessuto danneggiato. Il danno può essere controllato dalla prevenzione dell’evento, dalla diminuzione dell’energia trasferita, e dalla limitazione dell’estensione della lesione una volta che è iniziata. Per sensibilizzare i ricercatori ai fattori che contribuiscono all’incidenza delle lesioni, alla gravità e al tempo coinvolto in questi fattori, Haddon ideò una matrice di evidenti categorie di fattori e di fasi della lesione (Tab. 19-1). La matrice di Haddon analizza ogni lesione in rapporto alle fasi e ai fattori, e usa questa metodica per identificare le potenziali opportunità di intervento94. Parallelamente alla diffusione dello scopo: il testo va così modificato: la prevenzione delle lesioni provocate dal trauma può essere ottenuta con mezzi attivi, vale a dire con sistemi che richiedono la partecipazione attiva e quindi la collaborazione della persona che si vuol difendere dalle conseguenze del trauma (casco motociclistico, cinture di sicurezza), o con mezzi passivi che non richiedono detta collaborazione (airbags). L’impiego di mezzi passivi, eventualmente associati a sistemi di protezione attivi è senz’altro più efficace di quanto non sia l’utilizzo di soli sistemi attivi. I sistemi di prevenzione passivi sono molto efficaci negli adolescenti e sulle persone che guidano in stato di ebrezza o che hanno fatto uso di droghe in quanto agiscono automaticamente senza che la persona che si vuol proteggere debba agire in alcun modo. Analogamente le ustioni prodotte sui bambini dall’acqua bollente che fuoriesce dai rubinetti possono essere prevenute dal controllo esercitato dai genitori nel corso dei primi cinque anni di vita, o in alternativa riducendo la temperatura dell’acqua a 40 °C. Provvedimenti legislativi che obbligano all’uso del casco, all’impiego delle cinture di sicurezza e di seggiolini appositi su cui fissare i bambini, hanno consentito di ridurre la mortalità conseguente al verificarsi di un trauma dal 12 al 9%41.
Ricerca e istruzione degli operatori sanitari
Ruolo del chirurgo nel trauma center
Lo sviluppo della cure del trauma e della ricerca è strettamente dipendente dai centri regionali del trauma poiché queste istituzioni sono i posti più adeguati per assicurare miglioramenti potenziali nelle cure e per identificare le necessità per lo sviluppo ed il potenziamento. La responsabilità di condurre una ricerca e un programma di formazione si associa all’opportunità di conoscere i pazienti più gravi che sono concentrati nei centri trauma di più alto livello. I responsabili della formazione in un centro traumi provengono storicamente
Il chirurgo generale nel sistema organizzativo deputato al miglior trattamento delle lesioni traumatiche, svolge un ruolo di grande importanza, anzi predominante. Per la sua specifica preparazione è la persona più adatta per gestire in modo corretto la cura di un paziente vittima di un traumatismo in tutte le sue fasi. Questi deve essere coinvolto nella stesura dei protocolli di trattamento preospedaliero e nell’organizzazione dei servizi. Deve partecipare alle manovre necessarie per attuare una corretta rianimazione nella fase iniziale di trat-
Riabilitazione
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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
TABELLA 19-1. Haddon Matrix* Fattori Fasi
Ospite
Agente
Ambiente fisico
Ambiente socio-culturale
Prima dell’evento Durante l’evento Dopo l’evento
Programma di uso per l’alcool Uso delle cinture di sicurezza Condizioni fisiche generali
Freni antilock Airbags Serbatoi resistenti alle esplosioni
Strade più sicure Guard rails Distanza dal trauma center
Limite di velocità 90 km Sistemi di chiamata automatici Sistema trauma
* Una matrice fatta per ordinare i fattori e le fasi di una lesione permette l’analisi dei potenziali interventi
tamento e nelle fasi successive del trattamento attuato con l’obiettivo di ottenere il recupero delle funzioni vitali. È ovvio che il chirurgo generale molto opportunamente collabori con i medici d’emergenza e con tutti gli altri sanitari facenti parte del trauma team. Il chirurgo generale è coinvolto in prima persona nella scelta delle priorità di trattamento e nella diagnostica delle lesioni più complesse. Poiché nel maggior numero dei casi è nelle fase iniziale della cura del traumatismo che è possibile evitare il decesso del paziente, o il verificarsi di lesioni inducenti gravi morbilità, è ovvio che è necessario agire tempestivamente. In queste situazioni il coinvolgimento del chirurgo è fondamentale. È anche importante che il chirurgo presente nell’unità di terapia intensiva conosca le diverse modalità di ventilazione, i supporti emodinamici impiegati e venga consultato ogni qualvolta si affronti il trattamento dell’insufficienza multiorgano. È anche importante il suo apporto nella stesura del programma nutrizionale52.
TRATTAMENTO INIZIALE Il trattamento iniziale di un paziente portatore di gravi lesioni traumatiche richiede che il chirurgo agisca rapidamente con scelte adeguate tra le varie procedure diagnostiche e terapeutiche. Quando è presente una singola lesione il protocollo di trattamento da seguire è ovviamente semplice. Al contrario se sono presenti gravi lesioni che coinvolgono diversi distretti corporei sono obbligatorie scelte spesso difficili. La scelta attenta e meditata delle procedure diagnostiche e del tipo di trattamento ovviamente influisce sulla prognosi e costituisce il problema più complesso e difficile che è necessario venga risolto dal chirurgo preposto al trattamento delle lesioni traumatiche.
Priorità nel trattamento iniziale Nella prima fase di osservazione di un paziente portatore di lesioni traumatiche è fondamentale ritenere che le condizioni generali del malato possono deteriorarsi anche rapidamente e che possono essere presenti contemporaneamente lesioni multiple anche gravi. Il chirurgo del trauma deve trattare le lesioni secondo un ordine preciso iniziando a preoccuparsi di quelle che costituiscono maggior pericolo per la vita del paziente. Queste ultime devono essere trattate tempestivamente e deve essere evitato anche il più piccolo ritardo. Sono necessarie continue rivalutazioni della situazione clinica e puntuali aggiustamenti del programma terapeutico; ciò in relazione alla risposta del paziente al trattamento ed all’eventuale individuazione di lesioni non evidenziate in precedenza. È pertanto necessario garantire un continuo equilibrio tra le diverse priorità terapeutiche al fine di curare l’organismo nella sua interezza e non il singolo apparato. È evidente che per garantire il raggiungimento di tali obiettivi è necessario disporre di sanitari che abbiano maturato un’adeguata esperienza, siano autorevoli e siano in grado di assumersi la responsabilità di decisioni difficili in situazioni anche particolarmente complesse. Il corretto iter diagnostico terapeutico richiede, come si è detto, una valutazione complessiva che deve tener conto anche dei tempi
necessari per l’espletamento delle manovre diagnostiche e per l’esecuzione degli atti terapeutici.Generalmente il principale obiettivo da raggiungere è quello di ottenere la stabilizzazione dei parametri vitali ed il controllo di eventuali emorragie. La rianimazione può considerarsi ottimale quando è sotto controllo la funzione dei diversi organi ed apparati. I pazienti nei quali si sospetta l’esistenza di una lesione espansiva intracranica, passibile di trattamento chirurgico, devono tempestivamente essere sottoposti ad una tomografia assiale computerizzata (CT). Nei pazienti di questo tipo il punteggio di Glasgow (GCS) dà valori generalmente inferiori a 8 e sono spesso presenti segni di lateralizzazione. Le lesioni di questo tipo richiedono un trattamento prioritario; in seguito l’attenzione deve essere impegnata ad evidenziare e valutare eventuali altre lesioni meno pericolose per la vita. Una laparotomia esplorativa attuata per il trattamento di lesioni viscerali, l’embolizzazione di vasi pelvici eseguita per controllare un importante sanguinamento secondario ad una frattura di bacino, un’angiografia necessaria per evidenziare e valutare le caratteristiche di una lesione aortica, la rivascolarizzazione di un arto ischemico, il trattamento di una frattura esposta sono esempi di procedure alle quali può essere necessario dover ricorrere. Le lesioni traumatiche che non suscitano al momento problemi particolari per la sopravvivenza del paziente, può essere opportuno trattarle in un tempo successivo. Fratture chiuse, fratture maxillo-facciali, fratture vertebrali che non inducono compressione midollare, lesioni di parti molli di non particolare gravità possono essere suscettibili di un trattamento differito.
Valutazione iniziale di un paziente politraumatizzato Si basa su un rapido ma accurato esame finalizzato a riconoscere e trattare le lesioni gravi pericolose per la vita del malato. Detto esame deve essere attuato in 5-10 minuti. Una volta esclusa l’esistenza di situazioni pericolose, si procede con un esame più dettagliato condotto dalla testa ai piedi del paziente con lo scopo di evidenziare tutte le lesioni presenti. La valutazione iniziale si conduce seguendo l’acronimo A B C D E : (A) vie aeree, (B) ventilazione, (C) circolazione, (D) valutazione neurologica, (E) esposizione.
Vie aeree Il primo obiettivo da raggiungere nel trattamento di un politrauma si basa sulla necessità di controllare ed assicurare la pervietà delle vie aeree. Manovre spesso utili allo scopo sono quelle che consentono di rimuovere ostacoli che ostruiscono le prime vie aeree, che spostano anteriormente la mandibola al fine di allontanare la lingua dal faringe e rendere pervia la via aerea. Nei casi in cui esistono dubbi sulla pervietà dell’albero tracheo-bronchiale, o è presente un grave trauma cranico, o ancora è presente un’importante instabilità emodinamica, è necessario procedere all’intubazione oro-tracheale. Questa manovra deve essere eseguita con rapidità, mantenendo l’allineamento del rachide cervicale e contrastando l’incremento della pressione intracranica (PIC). Detta manovra si esegue con una sequenza rapida di induzione vale a dire somministrando anestetici ad azione pronta e
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
successivamente curari. La combinazione della sedazione con il blocco neuromuscolare consente la facile introduzione del tubo tracheale senza dover iperestendere il rachide cervicale. Possono essere impiegati farmaci diversi la cui scelta è dipendente dall’esperienza dei singoli operatori. Nel passato l’intubazione naso tracheale è stata ampiamente utilizzata in condizioni di emergenza; oggi è riservata a casi particolari. Questa tecnica infatti espone al rischio di numerosi effetti collaterali. Il nostro modo di procedere per ottenere il controllo delle vie aeree è schematizzato nella Figura 19-3. In rari casi l’intubazione tracheale non è eseguibile ed è necessario ricorrere ad un intervento chirurgico; ciò può verificarsi in presenza di gravi traumi facciali, di lesioni del collo che alterano l’anatomia distrettuale, quando sia impossibile visualizzare le corde vocali per la presenza di sangue, secrezioni, o edema delle mucose laringee. La cricotiroidostomia è la tecnica più idonea. La tracheostomia trova indicazione in presenza di lesioni laringee. Entrambe le tecniche possono essere precedute dalla cricoidostomia su ago associata alla “jet in-
Via aerea libera? Respirazione inadeguata? GCS < 9?
Manovre aggiuntive per il trattamento delle vie aeree
NO
sufflation” che migliora rapidamente l’ossigenazione del paziente e consente quindi di agire in successione con calma ed accuratezza. Le manovre di intubazione possono dover essere eseguite in situazioni di vera emergenza e pertanto richiedere da parte dell’operatore sicurezza e competenza.
Respirazione Ottenuta la pervietà delle vie aeree, deve essere controllato il respiro. L’ispezione, la palpazione, la percussione e l’ascoltazione del torace consentono di valutare la presenza di una simmetrica e normale ventilazione, o di evidenziare situazioni di anormalità. Una radiografia del torace in posizione supina ed in proiezione antero posteriore (AP) permette lo studio della gabbia toracica del parenchima polmonare e delle cavità pleuriche. In presenza di un ridotto controllo centrale del respiro o di una grave alterazione strutturale della parete toracica è necessario procedere con una ventilazione assistita, così come in presenza di un grave danno parenchimale, situazioni queste che inducono una riduzione degli scambi gassosi. L’impiego della ventilazione assistita deve essere precoce, al manifestarsi dei primi segni di ipossia. La gasanalisi è preziosa nel paziente a rischio. È particolarmente importante prevenire l’ipossia e l’ipoventilazione nei pazienti con trauma cranico, ma va ricordato che anche l’iperventilazione è dannosa per la perfusione cerebrale. Nel traumatismo cranico è pertanto determinante il monitoraggio accurato del ph e della PaCO2.
SI
Circolazione < 8 anni di età? Lesione laringea?
SI
Tracheostomia
SI
Crico-tiroidostomia
NO
Possibile lesione del rachide cervicale
Lesione grave maxillo-facciale
NO
Rapida sequenza di induzione
NO
Intubazione oro-tracheale
SI
Successo?
SI
Continua la rianimazione
Figura 19-3. Algoritmo di trattamento delle vie aeree in un paziente con trauma.
Garantita la pervietà delle vie aeree ed assicurata un’efficace respirazione, deve essere studiato lo stato del circolo. Il primo obiettivo da perseguire è quello di evidenziare ed arrestare un eventuale sanguinamento. L’emorragia esterna è controllata da manovre compressive attuate sulla ferita o da adeguate manovre di emostasi. Emorragie interne nel torace nell’addome nella pelvi richiedono da parte del chirurgo comportamenti variabili in funzione dell’entità del sanguinamento, strettamente correlato con la terapia infusionale, e della stabilità emodinamica del paziente. In situazioni di importante ipovolemia è utile l’impiego di pantaloni antishock. Per attuare un’adeguata terapia infusionale è necessario disporre di almeno due vie di infusione di ampio calibro che consentono la rapida introduzione di liquidi. I cateteri sono generalmente introdotti nelle vene del braccio. Se queste vie non fossero utilizzabili, può essere incannulata la vena femorale all’inguine con tecnica percutanea o la grande safena alla caviglia previo suo isolamento chirurgico. In emergenza l’impiego della vena succlavia non è di particolare utilità, detto vaso deve essere utilizzato solo quando non sia possibile disporre di altri accessi vascolari. Nel bambino di età inferiore ai 6 anni l’infusione intraossea può essere un’alternativa valida quando non siano utilizzabili vene periferiche L’infusione inizia con un bolo di Ringer lattato di 1.000 ml per gli adulti, o di 20 ml/kg nei bambini. La risposta alla terapia infusionale è monitorata dall’andamento della pressione arteriosa, dallo stato di perfusione della cute e delle mucose, dal flusso urinario, dallo stato di coscienza. Qualora, terminata l’infusione del primo bolo, non si osservi una risposta, è necessario procedere all’infusione di un secondo bolo. Se al termine dell’infusione non si corregge lo stato di instabilità emodinaca del paziente, è necessario ricorrere alle emotrasfusioni. È essenziale ricordare che l’obiettivo principale del trattamento consiste nell’ottenere il controllo dell’emorragia e che la terapia infusionale è efficace solo se è stata bloccata la fonte di sanguinamento. È anche necessario escludere la presenza di altre condizioni che possono essere causa di ipotensione, quali il tamponamento cardiaco o il pneumotorace iperteso, situazioni queste che richiedono un trattamento immediato. Se la dinamica del trauma e/o le condizioni cliniche suggeriscono la presenza di tali complicanze, è necessario agire con tempestività anche prima di aver eseguito la radio-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
grafia del torace. In presenza di una grave instabilità emodinamica e nel fondato sospetto clinico di un pneumotorace iperteso, deve essere immediatamente attuata la decompressione del pnx, anche senza la conferma radiologica dell’esistenza del pneumotorace. La decompressione del cavo pleurico ottenuta con ago da toracentesi va eseguita senza esitazione anche bilateralmente, in particolare nei pazienti intubati ed in ventilazione assistita a pressione positiva. Maggiore attenzione deve essere posta prima di procedere in tal senso nei pazienti in ventilazione spontanea, in quanto tentativi di decompressione attuati con l’impiego dell’ago là dove il pneumotorace non esiste, possono produrlo e quindi causare o aggravare una condizione di insufficienza respiratoria.
Valutazione neurologica È finalizzata a riconoscere l’esistenza e l’importanza di un’eventuale lesione cerebro-spinale. Il livello di coscienza del paziente è valutato con il punteggio di Glasgow (Tab. 19-2). Importante la valutazione del diametro e della motricità pupillare e della motilità degli arti109. Il giudizio sulle condizioni neurologiche del paziente può essere reso difficile dal fatto che questi può, al momento dell’esame, essere intubato o trattato con farmaci che bloccano l’attività muscolare. La risposta pupillare agli stimoli luminosi è presente nei pazienti curarizzati. Ovviamente il tubo tracheale interferisce sulla risposta verbale. Qualora il malato sia intubato e curarizzato il punteggio GCS non è attendibile.
Esposizione La tappa finale della valutazione primaria prevede la rimozione di tutti gli indumenti e quindi l’esecuzione di un rapido esame testapiedi al fine di identificare lesioni del dorso, del perineo e di tutte le aree corporee non visualizzabili in posizione supina e per la presenza degli indumenti. Può così essere rilevata la presenza di un trauma chiuso, di fratture scheletriche, di lesioni penetranti, fino a quel momento non evidenziate. Completata la valutazione primaria, si procede con uno studio più approfondito, identificato con il termine di valutazione secondaria. Questo prevede un esame clinico accurato testa-piedi, l’esecuzione di indagini radiologiche diverse in funzione del caso specifico, l’espletamento di esami di laboratorio. In questa fase si posizionano, se necessario, altre linee di infusione, si applica il catetere vescicale, il sondino naso-gastrico e si attua un monitoraggio strumentale. I dati complessivi così ottenuti consentono di correggere quando necessario il piano terapeutico precedentemente impostato e programmare uno schema di trattamento definitivo. Nelle prime 12-24 ore è possibile che lesioni di poca importanza non siano evidenziate perché per così dire nascoste dalla presenza di lesioni più gravi. È quindi necessaria una continua rivalutazione del paziente (valutazione terziaria).
TABELLA 19-2. Il punteggio di Glasgow Apertura degli occhi Migliore risposta verbale Migliore risposta motoria
Totale
Nessuna risposta Allo stimolo doloroso Allo stimolo verbale Spontaneamente Nessuna risposta Suoni incomprensibili Parole inappropiate Disorientato,contenuto inappropriato Orientata e appropriata Nessuna risposta Estensione anormale (postura decerebrata) Flessione anormale (postura decorticata) Si allontana Movimenti finalizzati Obbedisce al comando
1 2 3 4 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 3-15
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TRATTAMENTO DELLE LESIONI SPECIFICHE Vengono trattate via via che si studiano i diversi distretti corporei, fatta eccezione per le lesioni vascolari che sono illustrate nel Capitolo 63.
Trauma cranico Il trauma cranico isolato o associato ad altre lesioni, gioca un ruolo determinante sia nei riguardi della sopravvivenza del paziente infortunato che in riferimento ai postumi che conseguono alla maggior parte delle lesioni traumatiche chiuse. È pertanto molto importante ottimizzare fin dall’inizio il trattamento del paziente che ha subìto un trauma cranico. Gli esiti di un trauma cranico sono in parte riferibili al danno neurologico primitivo, in parte a quello secondario. Per danno neurologico primitivo si intende l’insieme delle lesioni anatomiche indotte dal traumatismo sull’asse cerebro-spinale, cui consegue un danno funzionale più o meno grave. Il danno neurologico secondario è caratterizzato dall’estensione e quindi dall’aggravarsi delle lesioni anatomiche indotte dal trauma, per l’effetto determinato dall’edema che si manifesta nella sostanza nervosa, dall’ipoperfusione, dall’ipossia e da altri fattori. L’entità del danno neurologico primitivo può essere ridotta ed in certo qual modo controllata soltanto da misure idonee a prevenire il verificarsi del trauma o a ridurne le conseguenze. Il clinico può quindi soltanto, con adeguati provvedimenti terapeutici, prevenire il verificarsi del danno neurologico secondario, o ridurne quanto più possibile la gravità, col fine di rispettare e mantenere le funzioni neurologiche residue.
Priorità di rianimazione Il danno cerebrale è notevolmente influenzato in senso peggiorativo dall’ipossia e dall’ipotensione. Pertanto, in tutti i pazienti in cui è presente un trauma cranico severo, che nel 10% dei casi è associato ad un trauma spinale, è di fondamentale importanza controllare la pervietà delle vie aeree. Molti Autori ritengono al riguardo che sia utile procedere all’intubazione tracheale già nella fase del trattamento preospedaliero. È anche ovviamente di grande rilievo mantenere un’adeguata gittata cardiaca, una normale pressione arteriosa ed una corretta volemia. È ovvio che il rimpiazzo volemico e l’impiego di eventuali emotrasfusioni deve essere attuato con cautela evitando il sovraccarico idrico. Il trattamento del trauma cranico è notevolmente influenzato dalla presenza o meno di una lesione suscettibile di trattamento chirurgico (ad esempio un ematoma extradurale o sottodurale). In questi casi l’atto chirurgico, che assume ruolo di particolare importanza nell’iter terapeutico, deve essere eseguito quanto prima possibile, con la massima tempestività. La sede anatomica della lesione ed il lato in cui questa si è prodotta, è ovviamente importante che siano identificate al fine di una corretta esecuzione dell’intervento. È pertanto di fondamentale importanza sottoporre il paziente con urgenza alla Tomografia Assiale Computerizzata (TAC). L’esame deve essere attuato non appena ottenuta la stabilità emodinamica. I pazienti che presentano segni clinici riferibili ad un danno neurologico diffuso non beneficiano di un trattamento chirurgico. VALUTAZIONE DELLA GRAVITÀ DELLE LESIONI
La gravità di un trauma cranico si determina rapidamente valutando il livello di coscienza dell’infortunato e l’eventuale presenza di segni neurologici di lato (alterazione pupillare, risparmio motorio di un arto). Il livello di coscienza è comunemente determinato ricorrendo al punteggio GCS. Il metodo, inizialmente proposto per lo studio di pazienti in coma cronico, è stato in seguito utilizzato su pazienti portatori di un danno neurologico acuto. Il punteggio GCS si basa su come il paziente apre gli occhi, su come questi muove gli arti, su come risponde alle domande del medico (Fig. 19-2). Il punteggio totale à determinato dalla somma dei punteggi attribuiti alle migliori risposte. Il punteggio GCS varia da un minimo di 3 ad un massimo di 15. I traumi cranici vengono abitualmente classificati in severi, moderati, o lievi in relazione al punteggio GCS come indicato nella Figura
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
19-3. Il sistema GCS consente una valutazione prognostica del danno ed orienta verso la possibilità di dover intervenire chirurgicamente59. In uno studio condotto in un Trauma Center di 1° livello, pazienti con un punteggio inferiore a 8 sono stati sottoposti ad intervento nel 19% dei casi, quelli con un punteggio tra 8 e13 nel 9% e quelli con un punteggio superiore a 13 sono stati trattati chirurgicamente solo nel 3%dei casi115. Il sistema di punteggio GCS è semplice ed attendibile ed ovviamente consente continue rivalutazioni differite nel tempo. Una diminuzione anche solo di uno o due punti indica il verificarsi di un significativo mutamento delle condizioni neurologiche ed impone una rivalutazione tempestiva dello schema di trattamento. Il punteggio GCS dovrebbe essere attuato in prima istanza sul luogo in cui si è verificato il traumatismo e successivamente rivalutato frequentemente nel corso delle manovre rianimatorie e del trattamento complessivo. L’intubazione tracheale complica, come già si è detto, la risposta verbale. Alcuni clinici in queste circostanze assegnano alla risposta verbale un punteggio pari a 1 ed aggiungono la lettera “T”, ad esempio: GCS = 10T. Questo perché l’assegnazione del valore 1 alla risposta verbale in questi casi, non indica la realtà del danno funzionale cerebrale specifico. Detto comportamento non è da tutti adottato e pertanto ha un significato limitato. È generalmente considerato più utile stimare, seppur con approssimazione, il valore della risposta verbale come se non fosse presente il tubo tracheale. Ancora, come già si è ricordato, l’impiego dei miorilassanti impedisce la effettuazione del punteggio GCS. Alcuni Autori suggeriscono in questi casi l’uso della lettera P, ad esempio GCS = 3P, ma è da ritenere più corretto indicare che non è possibile eseguire la valutazione del GCS e nel contempo motivarne le ragioni. Il punteggio GCS è notevolmente influenzato dalla presenza di un’intossicazione acuta (droghe diverse, alcool) che può abbassare anche di molto il valore che si attribuisce alla risposta della apertura degli occhi, o di quella verbale, anche in assenza di un danno neurologico indotto dal trauma. I mutamenti della risposta motoria rispetto alla norma sono più coerenti con la presenza di un danno cerebrale e correlano bene con la prognosi. È impossibile che si verifichi un trauma cranico severo con un punteggio GCS correlato inferiore a 8 senza che si produca una alterazione della risposta motoria. Segni clinici di deficit neurologico centrale asimmetrici o unilaterali, definiti segni di lato, suggeriscono la presenza di una lesione focale che può richiedere l’attuazione di un intervento chirurgico. La funzione pupillare è studiata valutando il diametro delle due pupille, l’eventuale diversità del diametro di una delle due rispetto all’altra, la risposta di queste allo stimolo luminoso. In assenza di danni oculari preesistenti o causati dall’evento traumatico, ogni asimmetria maggiore di un mm. Deve essere considerata l’espressione di una lesione intracranica fino a prova contraria. Spesso la dilatazione della pupilla è omolaterale alla lesione cerebrale, ma tale dato può essere non sufficiente per un’adeguata pianificazione dell’intervento chirurgico. È indispensabile eseguire una tomografia computerizzata dell’encefalo quanto più rapidamente possibile per localizzare con sicurezza la sede della lesione e studiarne le caratteristiche. La riduzione unilaterale della forza di un arto è facilmente identificabile nel paziente sveglio e collaborante, o, in caso contrario, osservando la risposta motoria ottenuta provocando uno stimolo doloroso. Nei pazienti con gravi alterazioni dello stato di coscienza può risultare difficile evidenziare un deficit motorio di lato. Anche piccole differenze nella risposta allo stimolo doloroso possono peraltro risultare significative. Segni di lato di entrambi i tipi, motori e pupillari, sono relativamente frequenti, ma quando presenti sono prioritari per indicare l’esecuzione urgente della TAC e la tempestiva valutazione neurologica, ciò anche in presenza di altre gravi lesioni concomitanti.
TABELLA 19-3. Classificazione della gravità dei traumi cranici Classificazione Lieve Moderato Severo
Range del punteggio di Glasgow ≥ 13 9-12 ≤8
Pianificazione del trattamento definitivo Il trattamento di un paziente affetto da un traumatismo cranico severo ha come obiettivo quello di mantenere le funzioni cerebrali residue e prevenire il verificarsi di un danno neurologico secondario. I pazienti con una lesione intracranica focale espansiva e quindi determinante compressione, devono essere sottoposti ad intervento chirurgico evacuativo. La rapida decompressione migliora la prognosi ed è per questo che l’azione del chirurgo deve essere tempestiva. La craniotomia deve, quando indicata, avere la precedenza o essere eseguita contemporaneamente ad altre procedure chirurgiche quando queste siano indicate. Si ribadisce che ogni ematoma extra o intradurale che provoca effetto massa deve essere evacuato. È invece controversa l’evacuazione di un ematoma intraparenchimale che esercita effetto compressivo: tali situazioni vanno valutate caso per caso; comunque ampie lesioni frontali o temporali o piccole lesioni che aumentano rapidamente di volume vengono generalmente trattate chirurgicamente. Il trattamento di pazienti con danno assonale diffuso o già sottoposto ad intervento di decompressione consiste nel mantenere una perfusione cerebrale soddisfacente ed un’adeguata omeostasi. Linee guida generali sono state pubblicate dalla “Brain Trauma Foundation” e dettate da un collegio di neurochirurghi46. Il monitoraggio della pressione intracranica (ICP) è di largo impiego nei pazienti con danno cerebrale severo, così come il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa e della pressione in arteria polmonare. In questi casi è importante mantenere una buona funzione polmonare e cardiocircolatoria al fine di garantire un adeguato apporto di ossigeno. Ovviamente è sottintesa la necessità di prevenire o trattare complicanze infettive e provvedere precocemente con un’adeguata nutrizione enterale. Il controllo delle pressione intracranica mantenuta entro parametri vicini alla normalità permette di mantenere un’efficace perfusione cerebrale. Sono ritenuti soddisfacenti valori della pressione intracranica inferiori ai 20 cm d’acqua. Se è stato applicato un drenaggio ventricolare e se i valori della ICP sono eccessivi, è indicato evacuare liquido cefalo rachidiano. Le linee guida inoltre consigliano una moderata iperventilazione sufficiente a mantenere i valori del CO2 arterioso tra i 30-35 mm di Hg. Pochi dati peraltro dimostrano l’efficacia della ipocapnia, mentre recenti studi hanno dimostrato che questa condizione può ridurre la perfusione cerebrale28, 43, 106. Il mannitolo come è noto induce una diuresi osmotica. Viene impiegato per via endovenosa fino a quando non si ottiene una osmolarità inferiore ai 305-315 mOsm per litro. Qualora siano state somministrate dosi eccessive di mannitolo, è necessario incrementare l’infusione di liquidi allo scopo di prevenire l’ipovolemia e controllare un possibile incremento dei valori del sodio. L’impiego del mannitolo, cui consegue anche un notevole incremento della diuresi, può rendere difficile il riconoscimento di una concomitante forma di diabete insipido, che, se documentata, deve precocemente essere trattata con una corretta terapia farmacologica118. L’impiego dei barbiturici trova indicazione nei casi di trauma cranico severo, soprattutto quando questi mantengono valori elevati di pressione intracranica resistenti al trattamento già instaurato.
Lesioni vertebrali midollari Le fratture vertebrali associate a lesioni del midollo spinale sono relativamente poco frequenti. Uno studio pubblicato nel 1990 riferisce che le lesioni vertebrali motivano il 6% dei ricoveri ospedalieri, le lesioni midollari l’1%72. Nonostante tale bassa incidenza le lesioni vertebrali mieliche sono di grande impatto economico e psicologico. I pazienti con una lesione midollare alta richiedono un iniziale ricovero in reparti di terapia intensiva, successive cure riabilitative ed adeguati supporti socio sanitari protratti per tutta la vita del paziente. La prognosi delle lesioni neurologiche incomplete può talvolta essere buona ed il recupero funzionale, dopo un adeguato trattamento riabilitativo, sorprendente. Notevoli sono stati i progressi della terapia riabilitativa che consente di ottenere recuperi funzionali anche a distanza di tempo dal momento in cui si è verificato il danno neurolo-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
gico. Naturalmente l’entità del danno funzionale è correlata alla gravità della lesione anatomica che nei limiti del possibile deve essere limitata stabilizzando la lesione scheletrica.
Priorità di rianimazione Una lesione cervicale alta può provocare insufficienza respiratoria, causata dalla paralisi del diaframma innervato dai nervi frenici (radici C3-C5) e dei muscoli intercostali (prime radici toraciche). I pazienti con lesioni più alte del livello C3 sono spesso in apnea e l’intubazione tracheale e la ventilazione assistita sono da considerare in questi casi manovre salvavita. Lesioni midollari comprese tra C3 e C5 possono inizialmente consentire una buona ventilazione, ma in seguito la situazione può rapidamente peggiorare perché risulta impossibile l’eliminazione delle secrezioni bronchiali. Anche in questi casi l’intubazione tracheale trova precisa indicazione. Una lesione midollare alta può inoltre causare ipotensione per il fatto che può venir meno il controllo simpatico. L’ipotensione generalmente si associa ad una relativa bradicardia, mentre si mantiene una soddisfacente perfusione periferica. Le modificazioni emodinamiche che si producono in questi casi sono inquadrate nel termine di shock neurogeno che, ovviamente, deve essere ben distinto dallo shock ipovolemico e dallo shock iperdinamico. Lo shock neurogeno può essere trattato con farmaci alfa agonisti come la fenilefrina. Nei pazienti in cui è presente una lesione midollare la completa immobilizzazione della colonna costituisce motivo di priorità assoluta. Va eseguita sulla scena in cui si è verificato il trauma e, se possibile, prima di procedere all’estrazione del traumatizzato dal veicolo, si immobilizza il collo con l’applicazione di un collare. Il paziente
A
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viene quindi bloccato su un “asse spinale lungo”. La testa viene mantenuta in posizione neutra sulla linea mediana. Sacchetti di sabbia possono essere utilizzati, posti ai lati della testa, per completare la immobilizzazione. All’arrivo nell’area dell’emergenza può essere necessario rimuovere parzialmente i dispositivi di fissaggio per rendere possibile una corretta valutazione del caso, ma è indispensabile mantenere l’immobilizzazione del rachide fintanto che sia stato possibile escludere con l’esame clinico e l’espletamento di opportune indagini radiologiche, la presenza di lesioni vertebrali instabili. Lo studio radiografico del rachide cervicale deve consentire il preciso riconoscimento di tutte le sette vertebre cervicali compreso il passaggio C7D1. Il tratto distale del rachide cervicale è spesso di difficile valutazione in particolare nella proiezione laterale e nei pazienti di grossa corporatura. Si evita così il pericolo di non riconoscere e quindi sottovalutare lesioni che, non adeguatamente trattate, possono causare il manifestarsi di situazioni cliniche drammatiche (Fig. 19-4). In situazioni di dubbio diagnostico assume grande importanza l’impiego della TAC. Il riconoscimento di sintomi neurologici conseguenti a lesioni midollari prodotte da fratture vertebrali instabili risulta difficile quando è anche presente un’alterazione della coscienza conseguente ad un trauma cranico o ad un’intossicazione da alcool o altre droghe68, 114.
Valutazione della gravità delle lesioni Inizia con la raccolta quanto più possibile precisa dei dati anamnestici, meccanica del trauma, riferimento di deficit motori o sensitivi, di formicolii o di qualsiasi altro sintoma neurologico. Segue un’attenta valutazione clinica del rachide, rilevando con la palpazione zo-
B
Figura 19-4. L’importanza della completa visione del rachide cervicale in proiezione laterale. L’importanza della completa visione del rachide cervicale in proiezione laterale è illustrata nei due radiogrammi. A, Una radiografia in proiezione laterale inadeguata (C7 non si visualizza). B, La radiografia ripetuta dimostra una lesione da scoppio di C7.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 19-4. La funzione motoria delle radici spinali
TABELLA 19-6. Valutazione della forza
Radice nervosa
Punteggio
Abilità funzionale
0 1
Nessuna contrazione muscolare Contrazione palpabile, ma nessun movimento dei segmenti scheletrici Possibilità di movimento su un piano gravitazionale neutro Possibilità di movimento anche contro la gravità Diminuzione della forza Normale forza
C5 C6 C7 C8 T1 L2 L3 L4 L5-S1 S1
Muscolo
Esame motorio
ARTO SUPERIORE Deltoide Bicipite Tricipite Flessore ulnare del carpo Lombricali ARTO INFERIORE Ileopsoas Quadricipite Tibiale anteriore Estensore lungo dell’alluce Gastrocnemio
Abduzione della spalla Flessione del gomito Estensione del gomito Flessione del polso Abduzione delle dita Flessione dell’anca Estensione del ginocchio Dorsi-flessione della caviglia Estensione del grande dito Flessione plantare della caviglia
ne di contrattura muscolare, deformità, tumefazioni. L’esame neurologico deve essere accurato e completo e consentire lo studio della risposta motoria e sensitiva di tutte le principali radici nervose. La Tabella 19-4 riporta le principali tappe di uno studio della risposta motoria, la Tabella 19-5 quelle della risposta sensitiva. La valutazione della forza è quantificata con una scala da 0 a 5 come riportato nella Tabella 19-6. La sensibilità è studiata utilizzando leggere toccature o con punture. In presenza di lesioni neurologiche deve anche essere rilevata la presenza di riflessi spinali profondi. Devono essere valutati il tono dello sfintere anale, la presenza o meno della continenza urinaria, il riflesso bulbo-cavernoso. I risultati delle indagini vanno riportati sul diario della cartella clinica e frequentemente ricontrollati: mutamenti rispetto alla valutazione iniziale sono molto significativi per correggere l’impostazione terapeutica. I deficit sensitivi e motori conseguenti ad un danno midollare si manifestano al di sotto del livello della lesione. Il deficit motorio è più grave da un punto di vista prognostico relativo al recupero funzionale. Il quadro clinico derivante dal danno del tessuto nervoso non corrisponde sempre al livello della lesione scheletrica documentata radiologicamente. Infatti a livello dorsale e soprattutto lombare le radici nervose decorrono per un certo tratto nel canale midollare e fuoriescono dai forami vertebrali più caudalmente. Va inoltre ricordato che le radici nervose sono relativamente mobili all’interno del canale midollare e pertanto meno facilmente danneggiate dal trauma. Nell’immediato decorso conseguente ad una lesione midollare può manifestarsi un fenomeno transitorio definito con il termi-
TABELLA 19-5. Valutazione della sensibilità delle radici spinali Radice nervosa C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 T1 T2 T4 T10 L1 L2 L3 L4 L5 S1 S2 S3 S4-S5
Sede della valutazione Regione occipitale Regione sopraclaveare, vicinanze della testa della clavicola Il punto più alto della scapola, vicinanze dell’acromion Porzione laterale del braccio, sino al gomito Dorso del pollice Dorso delle dita intermedie Dorso del dito minore Porzione mediale del baccio sino al gomito Ascella Torace sino ai capezzoli Addome sino all’ombelico Regione del polso femorale Porzione mediale della coscia, femore medio Porzione mediale del ginocchio Porzione mediale della gamba, malleolo mediale Dorso del grande dito Porzione laterale del calcagno Fossa poplitea Regione mediale della coscia Regione perianale
2 3 4 5
ne di shock spinale, caratterizzato dalla scomparsa di ogni funzione nervosa al di sotto del livello in cui si è prodotta la lesione. I muscoli interessati sono flaccidi e areflessici. Con il trascorrere del tempo, ricompaiono i riflessi spinali e la risposta motoria diventa spastica per la perdita del controllo inibitorio. L’assenza dei riflessi nella fase immediatamente postraumatica, in particolare di quelli sacrali, come ad esempio il riflesso bulbo-cavernoso, potendo dipendere da un quadro di shock spinale, consente al clinico di sperare che la lesione possa essere meno grave di quanto si potrebbe desumere dalla sintomatologia manifestatasi inizialmente. Quando i riflessi sono ricomparsi è possibile valutare correttamente la reale gravità del danno midollare. La lesione completa del midollo non consente recupero funzionale. La decompressione midollare e la ricostruzione del canale midollare associata alla stabilizzazione del rachide non consentono di migliorare la prognosi. Variazioni anche di un solo livello di lesione in sede cervicale hanno un enorme impatto sulla prognosi e pertanto si comprende come sia di importanza fondamentale salvaguardare il midollo dalla possibile estensione verso l’alto della lesione. A livello toracico e lombare il problema sussiste ma è di importanza meno determinante perché le lesioni di questi distretti non comportano, come può avvenire a livello cervicale, il possibile manifestarsi di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria o della motilità degli arti superiori. Le lesioni midollari incomplete comportano il manifestarsi di alterazioni sensitive e motorie di diversa importanza, in funzione dell’entità del danno, distali rispetto al livello della lesione. Le lesioni incomplete sono notevolmente più favorevoli dal punto di vista della prognosi e possono consentire il verificarsi di un recupero di funzione anche in un breve periodo di tempo. In questi casi inoltre interventi decompressivi, di ricostruzione e stabilizzazione del rachide sono molto utili per migliorare la prognosi. In taluni casi, lesioni incomplete del midollo danno luogo a quadri clinici ben definiti e caratteristici per quel particolare tipo di danno anatomico. È comune ad esempio la sindrome del cordone centrale, caratterizzata da una riduzione della forza e un’alterazione della sensibilità che riguarda prevalentemente i settori distali degli arti superiori. In questi casi la motilità e la sensibilità prossimale degli arti superiori è conservata e la funzione neurologica degli arti inferiori è normale. Spesso queste sindromi non sono associate ad evidenti fratture del rachide. La sindrome del cordone centrale si ritiene dipenda da un quadro ischemico secondario ad una riduzione di flusso nelle arterie midollari prodotta da una brusca iperestensione o iperflessione del rachide. In questi casi sono più interessati dall’ipossia i tessuti delle porzioni centrali del midollo. Infatti i neuroni che controllano la funzione delle estremità distali degli arti superiori, situati centralmente, sono danneggiati, mentre quelli delle estremità inferiori, più esterni, sono meno coinvolti. Il quadro clinico riferibile a lesioni di questo tipo può di volta in volta essere più o meno rilevante, ma generalmente, anche se è possibile osservare sindromi irreversibili, la sintomatologia è transitoria o si attenua via via con il trascorrere del tempo. Un’altra sindrome caratteristica, anatomicamente interessante, è quella di Brown-Séquard, peraltro di rara osservazione. È determinata da una transezione del midollo che porta all’interruzione crociata delle vie motorie e di quelle sensitive. Il deficit motorio è omo-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
laterale alla lesione midollare, quello sensitivo interessa il lato opposto. Ciò dipende dal fatto che è diverso il livello in cui avviene la decussazione delle fibre motorie rispetto a quello delle fibre sensitive lungo il midollo. Le fibre motorie infatti si decussano nel tronco cerebrale, mentre quelle sensitive più in basso, in prossimità dell’emergenza delle prime radici spinali. Lo studio radiologico di pazienti affetti da lesioni traumatiche della colonna associate o meno a sintomatologia neurologica richiede l’esecuzione di radiogrammi del rachide cervicale in proiezione antero posteriore, latero laterale e transorale; il rachide dorso lombare deve invece essere valutato in proiezione antero posteriore e latero laterale. Il rachide è concettualmente costituito da tre colonne: quella anteriore composta dal legamento longitudinale anteriore e dalla parte anteriore dei corpi vertebrali, quella intermedia dal legamento longitudinale posteriore e dalla porzione posteriore dei corpi vertebrali e quella posteriore costituita dalla parte posteriore delle vertebre. Le lesioni che coinvolgono una sola colonna sono stabili; quelle che coinvolgono due o tre colonne sono instabili. Molte fratture del rachide sono difficilmente riconoscibili con gli accertamenti radiologici standard. La CT e più recentemente la risonanza magnetica forniscono informazioni di gran lunga più precise e pertanto devono essere largamente utilizzate soprattutto quando gli esami radiologici classici non consentono di esprimere giudizi sicuri8.
Trattamento definitivo Come già detto, la cura della lesione midollare si basa sostanzialmente sulla preservazione delle funzioni residue, dato che nulla è possibile fare per riparare il danno anatomico prodotto dal trauma. Un adeguato supporto della funzione cardiovascolare è importante allo scopo di ottimizzare la perfusione e quindi prevenire il verificarsi di un danno ischemico secondario. Alcuni clinici impiegano farmaci inotropi o vasoattivi per mantenere un’efficace pressione di perfusione a livello dei vasi midollari così come avviene nel trattamento dei traumi cranici; tuttavia non esistono dati certi sull’efficacia di tali provvedimenti. L’uso di alte dosi di corticosteroidi nelle prime 24 ore successive al trauma che ha condizionato un danno midollare è negli Stati Uniti la regola dopo che, nel 1990, uno studio ha dimostrato che nel gruppo di pazienti trattati con steroidi si sono osservati risultati migliori e statisticamente credibili nel recupero delle funzioni nervose13. Il problema è peraltro ancora aperto e in discussione. Comunque per essere efficace, la terapia steroidea, dovrebbe essere iniziata nelle prime ore dal trauma. Lo schema di trattamento è il seguente: bolo endovenoso di 30 mg/kg di metilprednisolone in un’ora; infusione di 5,4 mg/kg nelle successive 23 ore. La percentuale di complicazioni derivante da tale trattamento è bassa e pertanto ne è diffuso l’uso nelle unità di terapia intensiva. La terapia chirurgica per le lesioni del midollo si limita alla ricostruzione del canale vertebrale, alla rimozione di frammenti ossei che esercitano effetto compressivo o possono causare danno anatomico diretto e di eventuali altri tessuti (dischi vertebrali, ematomi) che pure possono comprimere il midollo. Nelle sezioni complete del midollo la chirurgia decompressiva non trova frequente indicazione. Nelle lesioni incomplete l’indicazione chirurgica deve essere posta dopo un’accurata valutazione del caso da neurochirurghi esperti nel trattamento dei traumi del rachide. Generalmente, se il quadro clinico è stabile o tende a migliorare, il trattamento chirurgico urgente raramente migliora la situazione. In questi casi l’intervento viene differito fino al momento in cui si è verificata la stabilizzazione completa dei sintomi neurologici. Al contrario, nei pazienti in cui il quadro clinico peggiora, la decompressione immediata può essere utile al fine di prevenire il verificarsi di ulteriori danni funzionali. L’indicazione ad intervenire chirurgicamente è dettata dal grado di deformazione scheletrica e dall’instabilità della colonna. Le fratturelussazioni del rachide cervicale vengono trattate esercitando sul rachide stesso una trazione. Allo scopo vengono utilizzati particolari tipi di caschi (caschi con aureola, “halo”) o le pinze di Gardner-Welles. Il peso, che agisce sul sistema di trazione, è progressivamente in-
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crementato fino ad ottenere l’allineamento del focolaio di frattura. Approssimativamente si applicano 2 kg per ogni livello di frattura. La situazione deve essere controllata con ripetuti esami neurologici, così come è necessario seguire l’evoluzione del processo riduttivo, con ripetuti esami radiologici. Se con tali procedure non si ottengono risultati soddisfacenti, la riduzione della frattura deve essere ottenuta ricorrendo all’intervento chirurgico. Le fratture considerate relativamente stabili possono essere trattate con la sola immobilizzazione. Le fratture complesse, di più vertebre, vanno trattate con l’applicazione di un corsetto che blocca le vertebre toraciche e o lombari fratturate, collegato al sistema estensore-fissatore utilizzato per il trattamento della o delle fratture cervicali. Nell’eventualità si debbano trattare chirurgicamente fratture instabili, la fissazione del focolaio di frattura si ottiene con l’applicazione di barre metalliche posteriori e trasposizione di osso sul piano anteriore. Le due possibilità di trattamento possono essere associate e questo è indicato soprattutto quando si trattano fratture che hanno compromesso la stabilità delle tre colonne. L’approccio anteriore consente di meglio accedere al corpo vertebrale e di attuare una corretta decompressione del midollo.
Lesioni del collo Le numerose strutture di importanza vitale presenti nel collo sono relativamente protette da agenti traumatici. La maggior parte delle gravi lesioni traumatiche del collo è prodotta da traumi penetranti. Possono mettere in pericolo la vita dell’infortunato, soprattutto quando sono coinvolte le vie aeree o si verifica un importante sanguinamento. Esiste peraltro anche la possibilità che tali lesioni siano prodotte da traumatismi chiusi ed in questi casi la diagnosi può essere difficile. Da un punto di vista anatomico il collo è diviso in due triangoli, uno anteriore ed uno posteriore (Fig. 19-5). La maggior parte delle strutture vascolari ed aero-digestive è contenuta nel triangolo anteriore. Le lesioni che non interessano il platisma sono superficiali e di limitato interesse per il clinico. Le lesioni che attraversano il platisma richiedono invece un’attenta valutazione. Le ferite situate anteriormente al muscolo sternocleidomastoideo possono, con elevata probabilità, provocare la lesione di strutture importanti, mentre quelle posteriori rispetto al predetto muscolo, è più difficile che coinvolgano strutture vascolari o aero-digestive. Analizzando in senso cranio-caudale la sede delle ferite, va ricordato che il collo può essere suddiviso in tre aree orizzontali (Fig. 196). La zona 1 corrisponde allo stretto toracico e si estende dal manubrio sternale sino alla cartilagine cricoidea. Le lesioni che interessano detta zona provocano un elevato indice di mortalità, in quanto in tale area sono contenute importanti strutture vascolari e perché in questo settore non è agevole l’accesso chirurgico. La zona 2, mediana del collo, si estende dalla cricoide all’angolo della mandibola. In questo settore è facile il riconoscimento delle lesioni prodotte dal traumatismo ed agevole il controllo delle strutture vascolari eventualmente coinvolte. La zona 3 è quella interposta tra l’angolo della mandibola e la base cranica. L’esplorazione chirurgica in tale distretto è complessa ed in particolare difficile è il controllo della carotide nel suo settore distale.
Priorità di rianimazione Le gravi lesioni del collo, come già si è detto, possono costituire pericolo immediato per la vita in particolare quando provocano la compromissione delle vie aeree. L’ostruzione di dette vie può essere prodotta da una lesione diretta del laringe e/o della trachea, da un ematoma in espansione nel contesto del collo, da un sanguinamento che si produce nel lume della trachea. L’intubazione tracheale trova precisa indicazione in pazienti che presentano lesioni traumatiche del collo di notevole entità. La manovra deve essere effettuata precocemente perché un’emorragia persistente o la presenza di edema della mucosa che si incrementa nel tempo possono ostacolare l’intubazione o addirittura renderla impossibile. In tali casi il ritardo nell’esegui-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Figura 19-5. I triangoli anteriore e posteriore del collo definiti dal muscolo sternocleido-mastoideo. Le principali strutture vascolari ed aero-digestive nel collo sono contenute nel triangolo anteriore. Ferite che coinvolgono soltanto il triangolo posteriore hanno una bassa probabilità di richiedere un intervento chirurgico urgente.
Triangolo anteriore
Triangolo posteriore
re l’intubazione, può comportare la necessità di dover procedere, per ottenere il controllo della via aerea, a manovre chirurgiche. Comunque, nei casi in cui non si ritenga di dover immediatamente procedere all’intubazione perché la lesione non sembra coinvolgere la via aerea, la situazione deve essere tenuta sotto stretto controllo. Possono anche costituire motivo di serio pericolo le emorragie originanti dalle carotidi o dalle vene giugulari. In presenza di un vistoso sanguinamento o di un ematoma in rapida espansione è necessario procedere all’esplorazione chirurgica. Nelle fasi della preparazione all’intervento, è utile attuare adeguate manovre di compressione per contenere il sanguinamento. Qualora si sospetti una lesione di vasi di grosso calibro e per la sede della ferita si prevedano possibili difficoltà di esposizione del vaso leso (zona 1 e 3), può essere utile eseguire un esame angiografico preoperatorio che, qualora dia esito negativo, permette di evitare l’esecuzione di un atto chirurgico inutile.
In presenza di un importante traumatismo chiuso del collo deve essere tenuta presente la possibilità che si sia verificata una lesione della laringe, della trachea, di un vaso arterioso o venoso di grosso calibro. Va ricordato che in questi casi le lesioni suddette possono manifestarsi con una sintomatologia sfumata ed imprecisa che può portare a pericolose sottovalutazioni; è importante il sospetto clinico e la conoscenza delle dinamica con cui si è prodotto il trauma.
Valutazione della gravità delle lesioni L’evidenza di lesioni vascolari o delle vie aeree e digestive, motiva l’esecuzione di un atto chirurgico esplorativo. I sintomi che orientano in tal senso sono caratterizzati da un’importante emorragia esterna, da un voluminoso ematoma, da un ematoma in espansione, da un passaggio di aria attraverso la ferita sincrono con gli atti respiratori,
Zona 3 Figura 19-6. Le zone del collo. Il limite tra la Zona 1 e la Zona 2 è a livello della cartilagine cricoide. Il limite tra la Zona 2 e la Zona 3 è l’angolo della mandibola. Queste zone sono particolarmente utili nel trattamento delle lesioni del triangolo anteriore del collo.
Zona 2
Zona 1
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
TABELLA 19-7. Indicazioni cliniche per l’esplorazione del collo Vascolari Ematoma in espansione Emorragia esterna Polso carotideo diminuito Vie aeree Stridore Raucedine Disfonia/alterazione della voce Emottisi Enfisema sottocutaneo Vie digestive Disfagia/odinofagia Enfisema sottocutaneo Sangue in orofaringe Neurologiche Deficit neurologico lateralizzato corrispondente alla lesione Alterato stato di coscienza non attribuibile ad un trauma cranico
da un enfisema sottocutaneo, da un cambiamento della voce, dalla comparsa di disfagia o di odinofagia (Tab. 19-7). I pazienti con lesioni penetranti nella zona 2 del collo vengono in genere portati subito in sala operatoria e sottoposti ad intervento. Se le lesioni sono situate nella zona 1 e nella zona 3, se possibile è opportuno far precedere all’intervento un esame angiografico. Il modo di procedere per il trattamento delle lesioni prodotte dal trauma deve essere programmato nel corso dell’intervento, una volta valutate con precisione le caratteristiche anatomiche della lesione. Notevoli controversie esistono sul modo di trattare ferite che sorpassano il platisma, ma che non si associano a nessun segno clinico84, 19, 86 . Alcuni Autori sono favorevoli all’esplorazione chirurgica obbligatoria perché ritengono che in questi casi il rischio operatorio è minimo e bassa è la percentuale di complicanze e perché possono essere gravi le conseguenze se le lesioni, in particolare quelle delle vie aeree e digestive, vengono riconosciute in ritardo. Altri Autori pongono l’indicazione all’esplorazione chirurgica solo quando un’attenta valutazione che comprende l’angiografia, l’esofagoscopia e l’esofagogramma, documenta la presenza di una lesione ed è in atto una progressione della sintomatologia. Le ragioni di tale atteggiamento derivano dal fatto che è elevato il numero delle esplorazioni chirurgiche negative quando non si seguono criteri razionali di indicazione e che è basso il numero di gravi complicanze nei pochi casi in cui la lesione viene riconosciuta tardivamente6, 58. Sulla base dei dati più aggiornati, i risultati ottenuti seguendo l’uno o l’altro orientamento terapeutico non si discostano di molto e pertanto non è possibile emettere un giudizio sicuro di preferenza.
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Noi siamo favorevoli ad un approccio chirurgico tempestivo in particolare nei pazienti che hanno riportato lesioni nella zona 2 del collo. Nelle lesioni della zona 1 e 3 l’atteggiamento è più conservativo. Nelle lesioni penetranti ed in quelle chiuse con segni clinici che orientano verso il sospetto di compromissione delle carotidi devono essere studiati i quattro assi vascolari e, qualora la direzione della ferita lo faccia ritenere opportuno, è anche necessario osservare l’arco dell’aorta. L’ecocolordoppler28 è esame di screening da eseguire prima dell’angiografia che deve essere attuata utilizzando particolari proiezioni necessarie per evidenziare lesioni che altrimenti possono essere misconosciute. Possibili lesioni delle vie aeree e digestive sono evidenziate utilizzando la laringoscopia, la broncoscopia e l’esofagoscopia. L’intubazione tracheale rende complicato lo studio del laringe e della trachea prossimale. L’esofagoscopio rigido o flessibile possono essere utilizzati; la scelta dell’uno o dell’altro strumento dipende dalle preferenze dell’operatore. L’esofagogramma è esame complementare che migliora l’accuratezza della diagnosi. La laringoscopia diretta può essere utilizzata per evidenziare, in presenza di un trauma chiuso. Del collo una lesione laringea, ma l’esame, di delicata esecuzione, può risultare difficile e può aggravare l’entità del danno anatomico. È questa la ragione per la quale si preferisce ricorrere all’impiego della TAC (Fig. 19-7)40. Le lesioni esofagee sono estremamente rare nei traumatismi chiusi. In assenza di sintomi specifici è sufficiente la semplice valutazione clinica. Qualora siano presenti sintomi, è necessario uno studio accurato e tempestivo del paziente. Gravi lesioni vascolari e delle vie aeree e digestive richiedono un trattamento chirurgico urgente. In assenza di sintomi e di una precisa obiettività è indicato tenere i pazienti in semplice osservazione.
Terapia definitiva TECNICA DI ESPLORAZIONE DEL COLLO
L’obiettivo della procedura chirurgica è quello di esaminare direttamente tutte le strutture anatomiche del collo possibilmente coinvolte dal trauma, per evidenziare ed eventualmente trattare le lesioni riportate. Nel caso di una lesione monolaterale, un’incisione praticata lungo il margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo, è la via di accesso più corretta e generalmente utilizzata. La traiettoria e la profondità della ferita viene definita con chiarezza solo dopo un’adeguata preparazione dei vasi e delle strutture mediane. Le ferite il cui decorso è contiguo alla carotide devono essere seguite per tutta l’estensione sì da poter escludere ogni lesione vascolare. Se è necessaria un’esplorazione bilaterale, può essere utile praticare un’incisione a collare estensibile lungo il margine anteriore dello sternocleidomastoideo su i due lati. Una valutazione endoscopica intraoperatoria può essere utile nel dubbio di lesioni delle vie aeree e digestive, in particolare quando nel corso dell’intervento non si identificano evidenti lesioni. La possibilità di controllare dall’interno e dall’esterno l’esofago e la trachea consente di escludere con sicurezza ogni lesione. LESIONI DELLE VIE AEREE
Figura 19-7. L’uso della tomografia computerizzata (CT) nel trauma chiuso del collo. Lo studio dimostra la frattura della cartilagine tiroidea, con un evidente edema della via aerea e un vistoso enfisema dei tessuti molli in prossimità della laringe.
Sono facilmente riconoscibili, evidenziate dalla fuoriuscita di aria attraverso la ferita. Nelle lesioni laringo-tracheali chiuse la diagnosi è posta ricorrendo alla TAC, alla laringoscopia diretta ed alla broncoscopia. La grande maggioranza delle lacerazioni tracheali richiede una riparazione chirurgica. Nelle lesioni laringee l’indicazione all’intervento è dipendente dall’entità del danno anatomico ed in particolare dal grado di compromissione della superficie mucosa. Le lesioni tracheali si trattano con la recentazione dei margini e la sutura. Le piccole lacerazioni generalmente si trattano con una sutura diretta. Si può utilizzare materiale di sutura non riassorbibile o riassorbibile. Se si documenta un’estesa perdita di sostanza è opportuno mobilizzare estesamente la trachea. Così facendo è possibile riparare anche lesioni che comportano la perdita di due anelli tracheali. Lesioni più estese, o più gravi, richiedono l’esecuzione di una tracheostomia o l’impiego di tecniche ricostruttive più complesse. Le lesioni laringee si correggono con la sutura del piano mucoso e la riduzione delle fratture delle strutture cartilaginee. La morfologia della laringe è im-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
portante per una buona conservazione funzionale della glottide ed è quindi precisamente indicata un’attenta ricostruzione anatomica. Le lesioni laringee possono essere di difficile trattamento e le tattiche terapeutiche comprendenti le diverse tecniche chirurgiche, il possibile impiego di protesi endoluminali, l’impiego di farmaci steroidei costituiscono un capitolo complesso47. LESIONI DEL FARINGE E DELL’ESOFAGO
Il trattamento delle lesioni esofagee è complesso e delicato. Se il riconoscimento del danno è precoce, è possibile ricorrere ad una ricostruzione primaria; se al contrario è tardivo, oltre le 12 ore, non è opportuno ricorrere ad una sutura diretta ed è indicato eseguire un’esofagostomia ed applicare drenaggi nello spessore della ferita. La diagnosi tardiva delle lesioni esofagee è responsabile di importante morbilità e mortalità ed è questa la ragione per la quale è necessario riconoscere tempestivamente i danni anatomici a tutto spessore di questa struttura. Anche il solo sospetto clinico fa sì che sia opportuno procedere all’esplorazione chirurgica. Come detto il tempestivo riconoscimento dell’interruzione esofagea consente nella maggior parte dei casi di eseguire la sutura diretta del viscere. È necessario mobilizzare compiutamente l’esofago, sì da consentire una corretta valutazione della lesione, un’adeguata recentazione del tessuto devitalizzato ed infine la ricostruzione della continuità. Questa può essere attuata con tecnica ad uno o a due strati. Se si evidenzia un’estesa perdita di sostanza e non è possibile ricostruire la continuità del viscere, si deve ricorrere all’esofagostomia cervicale temporanea. La ricostruzione più complessa della continuità del viscere va rimandata ad un tempo successivo. La ferita deve essere opportunamente drenata. La deiscenza di una sutura eseguita sull’esofago non è evenienza infrequente. Ne consegue una fistola che, se ben controllata non compromette il decorso clinico e spesso si risolve spontaneamente. In caso contrario possono insorgere complicanze infettive con un importante coinvolgimento locale e generale. Le lesioni del faringe al di sopra dei muscoli costrittori sono più facilmente trattabili nei confronti delle lesioni esofagee. La recentazione dei margini della sutura primaria trovano sistematica indicazione. Tuttavia le lesioni posteriori comportano difficoltà di esposizione. Eseguita la ricostruzione il paziente viene tenuto a digiuno per 5-7 giorni. La maggior parte di queste ferite guarisce senza difficoltà. Nell’eventualità che si produca una fistolizzazione, solitamente questa si annulla spontaneamente se opportunamente drenata79, 98. LESIONI NERVOSE
Sono esposte al danno traumatico molte delle strutture nervose presenti nel collo. Non va sottovalutata la possibilità che il danno anatomico di tali strutture sia iatrogeno, vale a dire conseguente ad un atto chirurgico attuato per il trattamento di altre lesioni. È pertanto molto importante riconoscere l’esistenza di deficit neurologici prima di eseguire un atto chirurgico a livello cervicale per escludere che tali deficit possano essere attribuiti alle manovre eseguite nel corso dell’intervento (vanno studiate le funzioni dei nervi cranici, delle corde vocali e dei nervi periferici). Nel corso di interventi esplorativi è importante non danneggiare il nervo vago che decorre contiguo alla carotide, e il nervo ricorrente che decorre nell’angolo diedro esofagotracheale. Sono anche possibili lesioni del nervo mandibolare in particolare nel corso di interventi eseguiti per il trattamento di ferite situate in alto, prossime all’angolo della mandibola. Nella maggior parte dei casi in cui è presente l’interruzione di un nervo, non è praticabile la ricostruzione primaria. Solo in alcuni casi particolari con i margini di sezione ben evidenti e in assenza di lesioni associate è possibile eseguire una neuroraffia primaria.
Lesioni maxillo facciali Sono frequenti. Di rilevante impatto funzionale ed estetico. Se isolate, raramente sono pericolose per la vita dell’infortunato. Spesso comportano un trattamento differito, specialmente nei casi in cui coesistono lesioni multiple. Il trattamento corretto di tali lesioni consente di ottimizzare il risultato funzionale ed ottenere una soddisfacente correzione del danno estetico.
Priorità di rianimazione Le importanti lesioni di questo tipo espongono al rischio potenziale di provocare l’ostruzione della via aerea sia per l’effetto del danno anatomico, che per la presenza nella via aerea di sangue o detriti. Ciò comporta la necessità di ricorrere all’intubazione tracheale che può risultare difficoltosa. In tali situazioni può essere necessario procedere alla intubazione chirurgica. Una volta assicurata la pervietà della via aerea, va valutata la possibilità che il traumatismo abbia indotto un importante sanguinamento nell’ambito orofaringeo. Le fratture facciali possono infatti provocare copiose emorragie originanti dalla discontinuazione delle arterie mascellari o palatine, rami della carotide esterna. Il controllo del sanguinamento si ottiene con il tamponamento anteriore, posteriore ed anche diretto dell’orofaringe. L’approccio chirurgico diretto è difficile; lo studio angiografico e la possibile conseguente embolizzazione del vaso discontinuato, o la legatura della carotide esterna sono possibili valide opzioni complementari12, 64, 97. Tutte le altre situazioni cliniche derivanti da fratture dello scheletro facciale non sono pericolose per la vita, pur avendo talora un rilevante significato funzionale. La maggior parte delle lesioni maxillo-facciali induce un quadro a prima vista drammatico che può distrarre il clinico e comportare la sottovalutazione di altre lesioni concomitanti meno appariscenti ma assai più pericolose.
Valutazione della gravità delle lesioni Controllata la pervietà delle vie aeree ed arrestato un eventuale sanguinamento nella fase immediatamente successiva al trauma, tutti gli esami necessari per conseguire una corretta diagnosi ed il conseguente trattamento delle lesioni evidenziate, possono essere differiti soprattutto quando coesistono altre lesioni e deve essere ottenuta una stabilizzazione definitiva delle condizioni generali. La valutazione corretta delle lesioni maxillo-facciali deve tener conto delle caratteristiche delle ferite che interessano le parti molli, della loro profondità, del fatto che possono da queste essere coinvolte strutture importanti dal punto di vista funzionale, come il dotto escretore principale della parotide o l’apparato escretore lacrimale. Con l’esame obiettivo ed in particolare con la palpazione si rilevano irregolarità di forma, scalini, riferibili alla presenza di fratture scheletriche. L’esame neurologico eseguito su un paziente collaborante, consente di evidenziare deficit funzionali soprattutto motori nell’ambito delle aree innervate dai nervi cranici. È anche necessario eseguire un attento esame oculistico con il quale si studia l’acuità visiva e l’eventuale presenza di lesioni bulbari (ifema, ferita sclerale, lacerazione corneale, deformità bulbare, ecc.). La presenza di malocclusione è importante che sia rilevata ovviamente ai fini della successiva terapia. Ai fini diagnostici è particolarmente utile l’impiego della TAC, notevolmente più accurata degli esami radiologici tradizionali (Fig. 198). È opportuno studiare la situazione eseguendo sezioni coronali con spessore di 1 mm, sempre che il paziente possa estendere o flettere il rachide cervicale e sia in grado di tollerare l’esecuzione di un esame lungo che richiede collaborazione. Le fratture della mascella sono classificate secondo lo schema proposto da Le Fort nel 1901. Sono descritti tre tipi di lesioni: Le Fort 1, 2, 3 (Fig. 19-9) distinte in relazione alle caratteristiche ed alla sede delle linee di frattura. Nella frattura Le Fort 1 (nota anche come frattura di Guérin, o disgiunzione dento alveolare) la rima di frattura attraversa l’apertura piriforme superiormente agli alveoli dentari e si estende posteriormente sino alla regione pterigoidea. Il mascellare superiore costituisce un unico blocco mobile. Nella frattura Le Fort 2 la linea di frattura superiore stacca le ossa nasali dall’osso frontale e mascellare. La linea di frattura si estende lateralmente sino alla parete mediale dell’orbita, al forame lacrimale, e all’etmoide e termina sul pavimento orbitario, raggiungendo medialmente la rima infraorbitaria. Talora il mascellare destro e quello di sinistra sono completamente separati sulla linea mediana. Questo tipo di lesione può comportare malocclusione. La frattura di Le Fort 3 è la più complessa. Le ossa della faccia sono staccate dai punti di ancoraggio con il cranio. La rima di frattura superiore trasversa è simile a quella della Le Fort 2, ma sulla parete mediale dell’orbita si estende posterior-
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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
A
B
Figura 19–8. L’uso della CT per la diagnosi delle fratture della faccia. CT della faccia. Le sezioni assiale (A) e coronale (B) dimostrano complesse fratture che coinvolgono il mascellare di destra e la parete laterale, inferiore e mediale dell’orbita di destra. Si noti l’opacizzazione del seno mascellare ed etmoideo.
mente o lateralmente, piuttosto che anteriormente e continua lungo il pavimento dell’orbita fino alla fessura orbitaria inferiore. Da questo punto le linee di frattura si spostano sulla parete laterale dell’orbita ed interessano la fossa pterigoidea, l’arco zigomatico, il processo pterigoideo. Questo tipo di frattura interessa anche perpendicolarmente il setto ed il piatto dell’etmoide e può estendersi al piano cribroso della fossa cranica anteriore e provocare la perdita di liquido cefalo-rachidiano sotto forma di rinorrea. Le fratture della mandibola si classificano in funzione della loro sede (Fig. 19-10). L’indicazione ad una correzione chirurgica della lesione ed il tipo di intervento da attuare dipendono da un preciso studio radiologico. La corretta riduzione e stabilizzazione della frattura mette al riparo dal verificarsi di malocclusione81. Per lo studio radiologico delle fratture della mandibola possono essere utilizzate tecniche particolari (Panorex) l’utilità delle quali, nei confronti delle indagini radiologiche tradizionali, è ancora da dimostrare.
Le Fort tipo I
Trattamento definitivo FRATTURE FACCIALI
L’indicazione al trattamento chirurgico delle fratture facciali deriva dalla necessità di ottenere un ripristino funzionale ed estetico. Le fratture che possono provocare danno funzionale sono riportate nella Tabella 19-8. La correzione di difetti estetici deve essere attuata solo dopo che si è risolto l’edema che, solitamente in questo tipo di lesioni, è notevolmente importante. Molto frequentemente questo tipo di interventi è eseguito a distanza dal trauma. Le fratture facciali si stabilizzano con l’impiego di viti e placche e può essere necessario ricorrere all’impiego di innesti ossei, quando esistono perdite di sostanza o il focolaio di frattura è comminutivo. Fissatori esterni sono raramente utilizzati per il trattamento delle fratture mandibolari. In determinati casi la stabilizzazione della frattura si ottiene con la fissazione intermascellare. Quando la frattura
Le Fort tipo II
Le Fort tipo III
Figura 19-9. La classificazione di Le Fort delle fratture facciali. Le linee di frattura delle Le Fort I, II e III sono disegnate in una visione frontale.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Intracapsulare Coronoide Condilo
ramo Sinfisi Parasinfisi
angolo
Figura 19-10. Anatomia della mandibola e delle più comuni linee di frattura.
delle ossa facciali coinvolge il seno frontale ed etmoidale, o si estende al cranio ed interessa la continuità della dura madre, è opportuno che l’intervento chirurgico sia eseguito con la collaborazione del neurochirurgo. Il momento ideale per intervenire non è di facile identificazione. Alcuni Autori propongono la riduzione e fissazione precoce della frattura, altri preferiscono agire in un secondo tempo, quando si sia risolto l’edema e sia stato possibile giungere ad una completa valutazione diagnostica. Comunque il trattamento differito di queste lesioni, per ragioni diverse, è adottato con elevata frequenza. LACERAZIONI FACCIALI
Le ferite del viso sono molto comuni; espongono al pericolo di danni funzionali ed estetici. Prima di procedere alla ricostruzione è necessario valutare bene le caratteristiche della lesione ed escludere il coinvolgimento di strutture che, se non adeguatamente trattate, espongono al prodursi di danni funzionali anche importanti (ad esempio il coinvolgimento del nervo facciale, del dotto di Stenone, nelle ferite che interessano la regione auricolare o la guancia, delle vie lacrimali in quelle che interessano medialmente l’orbita, del piatto tarsale nelle ferite del sopracciglio). Le ferite del viso devono essere ripulite con cura e deve essere eseguita una precisa recentazione dei tessuti devitalizzati. La ricostruzione va effettuata per piani; la sutura cutanea deve essere attuata con fili molto sottili e con piccoli punti staccati, che è molto opportuno rimuovere precocemente per ridurre al minimo il danno estetico derivante da una brutta cicatrice. Se esistono evidenti perdite di sostanza può essere necessario dover ricorrere, per attuare la ricostruzione, all’impiego di lembi di rotazione ed a complessi interventi di trasposizione per l’esecuzione dei quali è necessaria la competenza di chirurghi plastici. Interventi complessi del genere non è opportuno che vengano eseguiti in urgenza, anche perché agendo in tali condizioni spesso i risultati non sono soddisfacenti. LESIONI OCULARI
racica. Le morti precoci, quelle che avvengono nella prima ora conseguente al trauma, sono determinate da ostruzione della via aerea, da un pneumotorace iperteso, da un emotorace massivo, un tamponamento cardiaco. Tali condizioni, per poter essere trattate adeguatamente, devono essere tempestivamente riconosciute. Le fratture della parete toracica sono le lesioni di gran lunga più frequenti nei traumatismi chiusi del torace. Il trattamento della maggior parte dei traumi toracici si compendia nella semplice osservazione clinica, nell’applicazione di un drenaggio toracico, nell’impiego di un supporto respiratorio e di un’adeguata analgesia. Solo nel 15-20% dei pazienti che hanno subìto un trauma toracico è necessario ricorrere alla toracotomia per il trattamento delle lesioni intratoraciche.
Fisiopatologia Devono essere considerati tre punti di importanza fondamentale: l’ipossia, l’ipercapnia e l’acidosi. La causa dell’ipossia va ricercata nella possibile ostruzione della via aerea, nel prodursi di importanti mutamenti dei valori della pressione intratoracica, nel verificarsi di alterazioni del rapporto ventilazione-perfusione, nella presenza di una condizione di ipovolemia. L’ipercapnia è prodotta da un’anormale ventilazione conseguente al collasso polmonare, da un trauma cranico associato al trauma toracico, che interferisce sullo stato di coscienza del paziente, da intossicazioni esogene (droghe ed alcool). L’acidosi è in rapporto principalmente con l’ipoperfusione che consegue alla perdita di sangue.
Valutazione iniziale Devono essere seguite le linee guida prescritte nel corso avanzato proposto per il trattamento del trauma. Garantire e mantenere la pervietà della via aerea costituisce la prima priorità, ovviamente di grande importanza. Si ottiene con il semplice allineamento del capo, con lo spostamento anteriore della mandibola (“chin lift” e “jaw trust”), o con la rimozione di corpi estranei dall’orofaringe. In alcuni casi gravi è necessario ricorrere all’intubazione tracheale per via orale, o nasale, o chirurgica. L’esame obiettivo del torace è di fondamentale importanza per riconoscere la presenza di patologie pericolose per la vita, che devono essere trattate con assoluta tempestività (pneumotorace iperteso, emotorace massivo, pneumotorace aperto, lembo toracico mobile, tamponamento cardiaco). La radiografia del torace è esame importante117, ma non assolutamente necessario per riconoscere una o più delle condizioni sopracitate, che vengono confermate dalla radiografia; questa inoltre è utile per evidenziare fratture costali, della clavicola, della scapola, l’allargamento del mediastino, la presenza di pneumomediastino.
Drenaggio toracico
Di fondamentale importanza l’esame oculistico. La cecità conseguente ad un trauma diretto è difficilmente trattabile. Vengono impiegate alte dosi di cortisone. Se sono evidenti lesioni bulbari un intervento chirurgico oculistico urgente ha precisa indicazione nel tentativo di recuperare la funzione visiva.
Trauma toracico È presente nel 20-25% dei pazienti deceduti a seguito di un traumatismo. Le complicanze derivanti da lesioni traumatiche del torace comportano l’exitus in un altro 25% di pazienti. Negli incidenti stradali le lesioni che più frequentemente portano a morte sono le lesioni chiuse del cuore con rottura delle camere cardiache o dell’aorta toTABELLA 19-8. Fratture della faccia e significato funzionale Tipo di frattura
Insufficienza funzionale
Frattura da scoppio del pavimento dell’orbita Mascella, arco alveolare Mandibola Frattura depressa dell’arco zigomatico
Intrappolamento dei muscoli esterni dell’occhio Malocclusione Malocclusione Intrappolamento dei muscoli temporali
È procedura di comune impiego nel trattamento di un trauma del torace. All’incirca nell’85% dei traumi toracici è sufficiente la semplice osservazione clinica, o, tutt’al più, l’applicazione di un drenaggio. Nel paziente adulto è corretto utilizzare un drenaggio di 36-40 French che va inserito sulla linea medio-ascellare all’altezza del quinto o sesto spazio intercostale. Prima di posizionare il drenaggio, che dovrà essere fatto risalire nel cavo toracico posteriormente e verso l’alto, il dito indice dell’operatore deve essere introdotto nella cavità: questo per essere certi di essere giunti in sede corretta, per escludere la presenza di adesioni pleuriche che possono ostacolare il posizionamento del tubo e la sua risalita, e per escludere che visceri addominali siano penetrati in torace attraverso una discontinuazione del diaframma. Il drenaggio deve essere fissato alla parete toracica e raccordato con un sistema di raccolta in aspirazione, o dotato di una valvola ad acqua. La corretta posizione del drenaggio deve essere controllata con un esame radiografico. Il drenaggio va rimosso in assenza di rifornimento aereo e quando il liquido di drenaggio è inferiore a 100 ml. nelle 24 ore.
Toracotomia Nei traumi del torace trova indicazione nelle seguenti condizioni: (1) arresto cardiaco (toracotomia resuscitativa); (2) emotorace massivo (immediata fuoriuscita attraverso il drenaggio di più di 1500 ml di sangue e successivamente 200-300 ml/ora); (3) lesioni penetranti an-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
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teriori del torace con tamponamento cardiaco; (4) ampie e profonde ferite del torace; (5) lesioni vascolari toraciche maggiori condizionanti instabilità emodinamica; (6) lesioni tracheobronchiali maggiori; (7) evidenza di perforazione esofagea. Esistono inoltre indicazioni non urgenti alla toracotomia quali (1) l’empiema che non si risolve con il semplice drenaggio toracico; (2) l’emotorace organizzato; (3) l’ascesso polmonare; (4) la lesione del dotto toracico; (5) le fistole tracheo esofagee; (6) i postumi di una lesione vascolare (pseudoaneurismi, fistole artero-venose).
Lesioni speciali FRATTURE COSTALI
Sono le più frequenti lesioni conseguenti ad un trauma chiuso del torace. Le coste più frequentemente coinvolte sono quelle comprese tra la quarta e la decima. Le fratture di una o due coste non associate a coinvolgimento pleuro-polmonare possono essere trattate ambulatorialmente. Pur tuttavia va tenuto presente che maggior cautela di trattamento è richiesta nei pazienti anziani, nei quali la ridotta mobilità della gabbia toracica, la più frequente presenza di patologia polmonare, possono indurre una riduzione della tosse con conseguente ristagno delle secrezioni bronchiali, una diminuzione della capacità vitale e quindi favorire l’insorgere di complicanze infettive. Il dolore, prevalente all’inspirazione, è il sintomo tipico che si manifesta a seguito della frattura costale. Può coesistere contrattura muscolare. Il rilievo con la palpazione di crepitio esprime la presenza di un enfisema sottocutaneo determinato da una discontinuazione traumatica del polmone. L’esame radiografico del torace documenta la presenza delle fratture costali nel loro numero e nelle loro caratteristiche (Fig. 19-11). L’insufficiente controllo della sintomatologia dolorosa favorisce l’insorgenza di complicazioni quali l’atelettasia e la conseguente polmonite. La sintomatologia dolorosa viene trattata con l’impiego di analgesici somministrati per os o per via parenterale. Il blocco anestetico intercostale ottenuto con l’infiltrazione di bupivacaina è efficace, ma non utilizzabile nei casi in cui le fratture costali sono multiple. L’analgesia peridurale è utile in presenza di fratture multiple e/o bilaterali, in quanto consente di ottenere un buon controllo del dolore ed un’adeguata toeletta bronchiale con conseguente riduzione numerica e di gravità delle complicanze. Le fratture costali multiple sono l’espressione di un grave traumatismo e quindi di un elevato trasferimento di energia cinetica. Pertanto in tali casi è necessario eseguire accertamenti che permettano di evidenziare o escludere la presenza di lesioni viscerali endotoraciche o addominali. Le fratture delle coste inferiori (nona-dodicesima) sono frequentemente associate a lesioni epatiche e spleniche. Le fratture delle coste superiori (prima-terza) e quelle della clavicola e della scapola possono essere associate a lesioni vascolari maggiori87.
Si realizza in presenza di una o più fratture su tre od un numero maggiore di archi costali consecutivi. È causa di instabilità della parete toracica. Può manifestarsi anche a seguito di una separazione condro-costale (Fig. 19-12). È caratterizzato da un movimento paradosso della gabbia toracica che rientra in inspirazione e protrude in espirazione. Le fratture possono essere anteriori, laterali, o posteriori. Si presenta nel 1015% dei pazienti che sono stati vittime di un grave traumatismo toracico. In presenza di lembo toracico incrementa il rischio di lesioni endotoraciche associate. Anche il trauma cranico è lesione associata frequente, che contribuisce ad aggravare la morbilità ed incrementare il tasso di mortalità. Il lembo toracico isolato presente in un paziente giovane ed in buone condizioni generali induce un basso indice di mortalità. Il movimento paradosso incrementa il lavoro respiratorio, il che può portare al verificarsi di un quadro di insufficienza respiratoria. Fino ad un recente passato si è ritenuto che lo spostamento inefficace della colonna d’aria presente nell’ambito polmonare, causato dal movimento paradosso, fosse la causa principale del verificarsi dell’insufficienza respiratoria; attualmente si attribuisce grande importanza nella fisiopatologia di tale complicanza, alla concomitante presenza di un focolaio contusivo polmonare sottostante ed al dolore (Fig. 19-13)91. Valutazioni sequenziali della capacità vitale forzata, del volume corrente e della forza inspiratoria, guidano nel predire se sarà o meno necessario ricor-
Figura 19-11. Una radiografia del torace mostra fratture costali multiple.
Figura 19-13. Una radiografia del torace che mostra una contusione polmonare.
Figura 19-12. Radiografia del torace che mostra un lembo parietale mobile.
LEMBO TORACICO MOBILE
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
rere all’impiego di un supporto ventilatorio. Le manifestazioni cliniche riferibili all’insufficienza respiratoria possono manifestarsi immediatamente o presentarsi a distanza di ore. Il sovraccarico idrico in questi pazienti è pericoloso perché può condizionare di per sé un peggioramento della funzione respiratoria. I pazienti che presentano un quadro di stress respiratorio possono essere favorevolmente trattati con la sola analgesia101, in quanto il controllo del dolore ottenuto con il blocco dei nervi intercostali o, meglio, con l’anestesia epidurale, può da solo consentire il verificarsi di un miglioramento. Nell’eventualità di un quadro manifesto di insufficienza respiratoria, è indicato procedere all’intubazione tracheale ed applicare un ventilatore meccanico con pressione positiva di fine espirazione. La riduzione chirurgica delle fratture e la successiva sintesi ha rara indicazione. FRATTURE STERNALI
Sono di raro riscontro e conseguenti ad un grave trauma con elevato trasferimento di energia sulla parete anteriore del torace. La sintomatologia è caratterizzata da dolore, particolarmente riferito sullo sterno e dall’eventuale rilievo di deformità scheletrica e di pretermobilità, di ematoma presente sulla parete anteriore del torace (effetto del trauma diretto esercitato dal piantone del volante e/o dalle cinture di sicurezza). L’esame radiologico in proiezione antero-posteriore e laterale conferma il sospetto clinico. Possono coesistere lesioni associate importanti come la contusione miocardica, la rottura del cuore, la perforazione dell’esofago, la lesione della via aerea, la rottura dell’aorta toracica. Il trattamento, nella grande maggioranza dei casi, è conservativo. Qualora esista un’evidente instabilità del focolaio di frattura, può essere necessario ricorrere all’osteosintesi.
Figura 19-14. Una radiografia del torace che mostra un pneumotorace destro.
Si produce nella grande maggioranza dei casi nei traumi chiusi del torace. Molto più raramente può conseguire a lesioni penetranti. È caratterizzata dalla presenza nel settore parenchimale contuso, di sangue ed edema. Induce un tasso di mortalità che varia in relazione con l’estensione della lesione, dell’età dell’infortunato, della presenza o meno di lesioni associate, di patologie polmonari preesistenti. Le contusioni polmonari inducono una riduzione della compliance polmonare ed un’alterazione del rapporto ventilazione-perfusione, quindi un’ipossia ed un incremento del lavoro respiratorio, che possono produrre un quadro di insufficienza respiratoria. La diagnosi è confermata dal rilievo di una bassa PaO2 e dall’esame radiografico del torace che documenta la presenza di un infiltrato polmonare nella sede del trauma. Talora il rilievo radiologico non è presente al momento del ricovero, ma si manifesta nelle successive 2448 ore. Il trattamento si basa sul mantenimento di una buona ossigenazione e deve garantire un’adeguata toilette bronchiale. L’infusione di liquidi deve essere moderata per prevenire il sovraccarico idrico ed il conseguente possibile edema polmonare. Peraltro va evitato il prodursi di un’ipovolemia per prevenire il manifestarsi di un’insufficienza multi-organo secondaria ad una situazione di ipoperfusione. I pazienti che mantengono una bassa PO2 nonostante l’ossigenoterapia, l’accurata toilette della via aerea ed il controllo attento della sintomatologia dolorosa, devono essere intubati e ventilati meccanicamente. La correzione di un’anemia acuta e di una coagulopatia è importante in quanto così facendo si migliora il trasporto ed il rilascio dell’ossigeno nei tessuti e si riduce l’entità del sanguinamento nel contesto del focolaio contusivo polmonare. È stato dimostrato che l’impiego profilattico di antibiotici e di steroidi non comporta alcun beneficio. La polmonite è complicazione frequente particolarmente nei pazienti anziani; aggrava il quadro clinico soprattutto quando coesistono patologie polmonari croniche; incrementa i giorni di assistenza ventilatoria ed il tasso di mortalità.
polmonare sono la causa più frequente di pneumotorace. È peraltro anche possibile che a seguito del trauma si produca una discontinuazione parenchimale, anche in assenza di evidenti lesioni della parete toracica. Le lesioni da decelerazione e gli aumenti bruschi della pressione intratoracica, possono essere causa di pneumotorace. I segni clinici caratteristici sono caratterizzati dalla ridotta espansione del polmone dal lato interessato durante l’inspirazione; dalla riduzione/abolizione del fremito vocale tattile; dal rilevo di un’iperfonesi e dalla riduzione o addirittura dal silenzio respiratorio. Il pneumotorace si distingue per gravità in funzione del volume di parenchima polmonare che risulta collassato all’esame radiografico del torace, o della gravità della sintomatologia clinica da questo dipendente. Si considera di modesto rilievo un pneumotorace che condiziona la perdita di un terzo del volume polmonare. È più importante il pneumotorace che comporta il completo collasso del polmone senza che peraltro si produca uno spostamento mediastinico e/o ipotensione. Il pneumotorace iperteso è caratterizzato dal collasso polmonare totale, dalla deviazione della trachea, dallo spostamento del mediastino verso il lato opposto, che condiziona un ridotto ritorno venoso al cuore, da ipotensione ed insufficienza respiratoria. Quest’ultima condizione si osserva specie nei malati che presentano lesioni parenchimali e che sono sottoposti a ventilazione assistita con pressione positiva (Fig. 19-14). La sintomatologia è caratterizzata da dispnea, ipotensione, diaforesi e da turgore delle vene giugulari. È facile riconoscerlo con il solo esame clinico. È una situazione morbosa che induce pericolo per la vita. La radiografia del torace conferma il sospetto clinico ma non è indispensabile per porre la diagnosi; il ritardo diagnostico e la conseguente perdita di tempo ad attuare il trattamento adeguato e definitivo, aumentano il rischio che si produca un collasso circolatorio ed un arresto cardiaco. La terapia di questa grave situazione consiste nell’attuare la decompressione pleurica che, in emergenza, può essere ottenuta inizialmente con un ago di grosso calibro inserito a livello del II spazio intercostale sulla linea emiclaveare. Successivamente è necessario drenare il cavo pleurico. La riespansione polmonare che consegue e il riavvicinamento delle superfici pleuriche consentono da un lato di risolvere il problema respiratorio ed emodinamico, dall’altro, nella maggioranza dei casi, di ottenere la guarigione della lesione presente nell’ambito polmonare, che ha condizionato il pneumotorace. Per ovviare al verificarsi di una complicanza così potenzialmente pericolosa, è opportuno che tutti i pazienti portatori di un pneumotorace che devono essere sottoposti a ventilazione meccanica con pressione positiva vengano preliminarmente “protetti” dall’applicazione di un drenaggio pleurico.
PNEUMOTORACE
PNEUMOTORACE APERTO
Si manifesta quando aria, proveniente dal parenchima polmonare o dalle vie aeree discontinuati dal trauma, si raccoglie nella cavità pleurica, inducendo un incremento della pressione endopleurica normalmente negativa. Può essere prodotto da traumi penetranti o chiusi. Nei traumi chiusi le fratture costali che ledono il parenchima
Detto anche ferita toracica succhiante, si verifica in presenza di una rilevante discontinuazione della parete toracica (ferita da arma da fuoco di grosso calibro, toracotomia traumatica) la cui apertura supera il calibro del laringe. Tale condizione consente all’aria ambiente di entrare all’interno della cavità pleurica e quindi causare il collasso
CONTUSIONE POLMONARE
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
polmonare per il fatto che viene così meno il gradiente dei valori di pressione endopleurica ed ambientale. Nel pnemotorace aperto si può osservare uno spostamento mediastinico ed una riduzione del ritorno venoso, il che condiziona il manifestarsi di ipossia, ipercapnia, ipotensione, insufficienza respiratoria e circolatoria. La situazione morbosa può essere corretta applicando sulla ferita una medicazione occlusiva e posizionando un drenaggio pleurico. Quest’ultimo deve essere inserito prima di procedere alla chiusura della ferita toracica al fine di prevenire il verificarsi di un pneumotorace iperteso. EMOTORACE
È definita come tale l’accumulo di sangue nel cavo pleurico conseguente ad una lesione traumatica chiusa o penetrante (ovviamente si escludono altri tipi di patologie che possono produrre emotorace ma che non sono in relazione con eventi traumatici) della parete toracica. L’entità del sanguinamento è variabile; possono osservarsi perdite minime o emorragie massive. La sintomatologia è in relazione con la quantità di sangue raccolto nel cavo pleurico. All’esame obiettivo l’emotorace, se di discreta entità, induce dal lato leso la riduzione del fremito vocale tattile, il rilievo di un’ipofonesi e la diminuzione o abolizione del murmune vescicolare. La radiografia del torace eseguita in posizione supina rileva la presenza del versamento solo se questo è in quantità superiore ai 200 ml e dimostra un opacamento diffuso dell’emitorace. La cavità pleurica può contenere fino a 3 litri di sangue. L’emotorace massivo è generalmente la conseguenza di un’importante lesione polmonare o di una lesione di un vaso toracico di grosso calibro. Lesioni polmonari di piccola entità causano emotorace di entità modesta (Fig. 19-15). Gli emotoraci vengono inizialmente trattati con l’applicazione di un drenaggio toracico (36 french); nell’85% dei casi circa l’emorragia si arresta non appena il polmone si espande. In un piccolo numero di casi il sanguinamento persiste ed è necessario ricorrere alla toracotomia. In questi casi generalmente il sanguinamento proviene da arterie sistemiche (intercostali, mammaria interna) o da vene, da vasi polmonari maggiori, da lesioni cardiache o dall’aorta toracica91. Come già ricordato, la toracotomia d’urgenza è indicata quando il drenaggio raccoglie subito dopo la sua applicazione 1500 cc. di sangue e successivamente quando vengono persi 200-300 ml di sangue/ora. LESIONI DEL PARENCHIMA POLMONARE
Le semplici lacerazioni polmonari conseguono a lesioni penetranti, ma sono rare nei traumi chiusi. Inducono pneumotorace ed emotorace di variabile entità. Si trattano con l’applicazione di un drenaggio toracico che consente di risolvere il pneumotorace, evacuare il sangue raccolto e quindi di ottenere la riespansione polmonare.
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Meno frequentemente si osservano importanti e persistenti perdite aeree identificabili dopo l’applicazione del drenaggio toracico. Un’importante perdita aerea motiva il sospetto di una lesione tracheo-bronchiale maggiore. Il sanguinamento originante da un’estesa lesione parenchimale può essere controllato, previa toracotomia, suturando la ferita polmonare con un sopraggitto, o utilizzando una suturatrice meccanica, o, più raramente, con una resezione cuneiforme o lobare112. Le lesioni da arma da fuoco trapassanti possono essere trattate con l’apertura del tramite dal punto di entrata al foro di uscita (“tractotomy”) al fine di eseguire l’emostasi. Le resezioni parenchimali cuneiformi possono essere eseguite utilizzando suturatici lineari. In presenza di ampie lesioni parenchimali il pericolo dell’embolia può essere ridotto diminuendo il picco della pressione ispiratoria o clampando temporaneamente l’ilo polmonare. LESIONI TRACHEO-BRONCHIALI
Sono di rara incidenza. La maggior parte dei pazienti che riportano lesioni di questo tipo decede sul luogo dell’incidente o durante il trasporto in Ospedale per l’effetto di un’insufficiente ventilazione e/o per la frequente presenza di altre gravi lesioni associate. Nei traumi chiusi, l’effetto diretto esercitato dalla pressione endoluminale che raggiunge valori molto elevati nel corso del traumatismo quando la glottide è chiusa, è la causa delle lesioni. Nei traumi conseguenti ad una brusca decelerazione si può osservare una parziale o completa avulsione del bronco destro dalla carena. Le ferite penetranti possono ovviamente essere la causa di lesioni tracheo-bronchiali. I pazienti possono manifestare un pneumotorace, una perdita aerea massiva, un’enfisema sottocutaneo, un’emottisi, un pneumo-mediastino ed insufficienza respiratoria. La broncoscopia è indicata in presenza di sintomi di questo tipo e va eseguita prima di procedere alla intubazione tracheale. Le piccole lesioni della via aerea superiore conseguenti ad un trauma chiuso, vanno trattate con l’intubazione tracheale posizionando il tubo in modo da superare la sede in cui si è prodotto il danno anatomico. Nell’eventualità in cui ciò non fosse possibile, va valutata l’indicazione alla tracheostomia. Lesioni di entità maggiore caratterizzate dalla discontinuazione della parete tracheale per un’estensione superiore ad un terzo del calibro, vanno trattate con la sutura per prima. Le lesioni di modica gravità guariscono generalmente senza reliquati, pur tuttavia possono osservarsi, quali complicanze tardive, stenosi nel settore in cui era presente il danno anatomico. Le importanti riduzioni del calibro possono essere responsabili del verificarsi di infezioni polmonari ricorrenti e di atelectasie. TRAUMI CHIUSI DEL CUORE
Figura 19-15. Una radiografia del torace che mostra un emotorace destro.
Lesioni miocardiche possono essere prodotte da gravi traumatismi chiusi che coinvolgono la parete anteriore del torace. Possono manifestarsi danni di diversa entità che vanno dalla contusione della parete del cuore alla rottura delle sue camere o, delle valvole cardiache. La maggior parte dei pazienti in cui il trauma causa la rottura cardiaca muore prima di giungere in Ospedale86. Il ventricolo destro è più frequentemente sede di lesione per la sua contiguità con lo sterno. La diagnosi della contusione miocardica, le manifestazioni cliniche di questa ed il trattamento conseguente, sono ancor oggi oggetto di discussione69. Si ritiene che il 15-20% dei traumi toracici maggiori si associ a lesioni miocardiche. Le contusioni cardiache possono determinare anomalie di motilità e provocare aritmie. Non esistono segni caratteristici attribuibili ad una contusione miocardica e non esiste consenso sui criteri diagnostici. Valori elevati di pressione venosa centrale in assenza di altre patologie che possono essere responsabili di tale reperto, possono indicare la presenza di un focolaio contusivo nell’ambito del ventricolo destro. L’elettrocardiogramma può fornire utili dati. Solitamente i pazienti vengono monitorizzati per un periodo che oscilla tra le 8 e le 24 ore78. Se l’elettrocardiogramma è normale all’inizio, di solito la situazione è rassicurante e non necessitano ulteriori valutazioni. I tipi di aritmia di più frequente riscontro sono quelli caratterizzati da modificazioni del tratto ST e dell’onda T e dalla comparsa di tachicardia sinusale. Il blocco di branca si manifesta frequentemente. La tachicardia sopraven-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
tricolare o le aritmie ventricolari vanno opportunamente trattate secondo i protocolli di terapia intensiva. Misurazioni di banda MB della creatin-chinasi (CK) vengono utilizzate ai fini diagnostici10. La specificità di questo test è bassa perché altre lesioni muscolari coesistenti possono indurre un incremento della banda MB. L’ecocardiogramma bidimensionale può dimostrare anomalie della cinesi cardiaca, ma non è precisato il significato clinico di tali reperti in assenza di alterazioni emodinamiche, o aritmie. La scintigrafia è indagine specifica che per essere eseguita richiede ovviamente la presenza in Ospedale delle apposite apparecchiature. LESIONI PENETRANTI DEL CUORE
Sono di difficile trattamento. Il corretto comportamento nella fase pre-ospedaliera, il rapido trasporto, le adeguate manovre di rianimazione e la corretta e tempestiva diagnosi, possono consentire di agire in tempo utile per salvare la vita del paziente. L’incremento dei buoni risultati ottenuti in questo particolare campo di patologia e la diminuzione conseguente della mortalità15-57, derivano dal sempre più frequente corretto comportamento diagnostico e terapeutico. In tutti i casi in cui è presente una ferita toracica penetrante compresa in un’area interposta tra le linee emiclaveari, una linea che passa all’altezza delle clavicole ed un’altra che decorre lungo il margine inferiore delle ultime coste, in pratica quindi localizzata nella parete anteriore del torace, è possibile che esista, quale lesione associata, un danno miocardico. Questo sino a prova contraria. I pazienti con emodinamica instabile devono essere sottoposti in urgenza alla toracotomia esplorativa. In presenza di stabilità emodinamica è necessario eseguire la radiografia del torace per identificare l’eventuale presenza di altre lesioni e determinare, in presenza di ferite da arma da fuoco, la traiettoria del proiettile. La diagnosi di lesione miocardica è facilitata dall’ecocardiografia che dimostra la presenza di versamento pericardico. La pericardiocentesi sottoxifoidea può essere utile per documentare la presenza di emopericardio e risolvere momentaneamente i sintomi derivanti da un tamponamento cardiaco. La sternotomia mediana e l’accesso diretto al cuore consentono il trattamento definitivo della lesione. In questi casi alla chirurgia riparativa di lesioni penetranti cardiache, possono conseguire sequele o complicanze riferibili al verificarsi di insufficienze valvolari o di difetti settali. Il trattamento in questi casi obbliga al reintervento differito nel corso del quale si procede alla sostituzione valvolare e/o alla riparazione del setto. La percentuale di mortalità oscilla tra l’8,5 e l’81,3% dei pazienti che giunge vivo in Ospedale5-56-78. L’indice di sopravvivenza supera il 70% nei casi in cui all’ingresso in Ospedale, sono presenti segni vitali56. L’80% circa delle ferite penetranti del cuore provoca la morte del paziente sulla scena del trauma o nella fase di trasporto108-78. Nelle casistiche più recenti viene riportata una significativa riduzione della mortalità derivante dal fatto che più corretti e tempestivi sono i procedimenti diagnostici e terapeutici57-111-15. La mancanza di una precisa classificazione di questo tipo di lesioni è la principale causa della discordanza dei risultati che vengono riferiti dalla letteratura24. Sono in corso recenti tentativi di quantificare la gravità del danno anatomico prodotto dalle ferite miocardiche penetranti e di correlarlo con uno studio fisiopatologico36. Le lesioni da arma da fuoco sono più gravi di quanto non siano quelle prodotte da arma da taglio. Le prime, inducono ferite più ampie del muscolo cardiaco, provocano un maggior numero di lesioni associate di organi vitali, il che comporta con maggiore frequenza il verificarsi di emorragie massive che conducono all’esanguinamento. Le ferite da arma da taglio causano ferite più limitate che possono anche chiudersi spontaneamente durante la sistole, ma che peraltro espongono al pericolo del tamponamento cardiaco15-51-37. I segni classici che fanno sospettare il tamponamento cardiaco, sono caratterizzati dal rilievo di toni cardiaci ridotti, dalla distensione delle vene del collo e dall’ipotensione (triade di Beck). Detti segni si osservano approssimativamente nel 30-40% delle ferite penetranti del cuore. La distensione delle vene del collo è prodotta dall’aumento della pressione venosa centrale ed è sintomo clinico particolarmente utile quando è presente; tuttavia è possibile non sia evidenziabile quando è in atto un’emorragia esanguinante. L’infusione massiva di liquidi è indispensabile per ottenere un miglioramento clinico temporaneo; come si è detto la pericardiocentesi,
in presenza di tamponamento cardiaco ed il successivo immediato intervento chirurgico diretto a trattare la ferita del cuore, sono gli unici procedimenti che possono consentire il salvataggio del paziente. LESIONI DIAFRAMMATICHE
Sono spesso prodotte da ferite penetranti. Particolarmente sospette sono le ferite localizzate tra il capezzolo ed il margine costale inferiore. Il protocollo diagnostico prevede l’esecuzione del lavaggio peritoneale in presenza di ferita da taglio in epigastrio, la toracoscopia, in presenza di emotorace o pneumotorace, la laparoscopia se la ferita è in sede toracoaddominale. La radiografia del torace e dell’addome a vuoto sono senz’altro indicate, anche perché in caso di ferita da arma da fuoco, aiuta a ricostruire il tragitto del proiettile e quindi la sua traiettoria. Se il proiettile è ritenuto in addome, è necessario procedere alla laparotomia esplorativa, che consente di riconoscere la presenza della ferita diaframmatica. Il trauma chiuso può causare rottura del diaframma bilateralmente; nella pratica clinica sono più frequenti le lesioni dell’emidiaframma sinistro. Il sospetto diagnostico insorge quando si manifesta un quadro di insufficienza respiratoria in assenza di lesione toracica; la radiografia del torace eseguita in ortostatismo, conferma il sospetto, evidenziando la presenza in torace di visceri addominali. La traslocazione viscerale può non manifestarsi nell’immediato; in casi di tal genere la prima radiografia del torace è negativa, il che comporta un ritardo nella diagnosi. Il passaggio di visceri dall’addome in torace si produce per l’effetto del gradiente pressorio esistente tra la cavità toracica e quella addominale (Fig. 19-16). Le discontinuazioni “acute”del diaframma si riparano con la sutura diretta del muscolo e, nei casi di ampie perdite di sostanza, con l’impiego di materiale protesico. Generalmente si accede per via laparotomica mediana; questa via consente un’accurata esplorazione, necessaria, considerata l’elevata frequenza di lesioni associate di visceri cavi o parenchimali.
Figura 19-16. Radiografia del torace in laterale mostra un’erniazione dello stomaco nella cavità pleurica.
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
La rottura del diaframma, riconosciuta a distanza, a mesi o anni dal momento in cui si è prodotto il traumatismo che ha causato la lesione, può essere corretta attraverso una toracotomia, o per via laparotomica, o utilizzando un approccio combinato toraco-addominale. LESIONI DELL’ESOFAGO
La maggior parte delle lesioni esofagee è secondaria ad un trauma penetrante. L’esofago è ben protetto nel mediastino posteriore e quindi le lesioni di questo settore conseguente ad un trauma chiuso, sono rare. L’incremento brusco ed improvviso della pressione endoesofagea, causato da una compressione in sede epigastrica, può determinare la rottura dell’esofago distale. In questi casi lesioni associate di altro tipo sono molto frequenti. Il sospetto di lesione traumatica esofagea emerge quando è presente una sintomatologia dolorosa di entità sproporzionata alla evidenza di lesioni apparenti, quando si evidenzia versamento pleurico in assenza di fratture costali, enfisema sottocutaneo, pneumomediastino e, se è stato applicato un drenaggio toracico, la fuoriuscita da questo di materiale gastrico. Tutte le ferite traverse del mediastino prodotte da arma da fuoco o da arma bianca decorrenti in prossimità della linea mediana e posteriormente, possono essere causa di lesione esofagea. La diagnosi è confermata con l’esofagografia e l’esofagoscopia. La sensibilità di tali esami oscilla tra il 50 e il 90%113. Il trattamento si basa sulla toilette del focolaio lesionale, sulla ricostruzione della breccia esofagea e sulla applicazione di un drenaggio toracico. Questo se si procede entro le prime 24 ore dal trauma. Se la lesione è riconosciuta più tardivamente ed è in atto una contaminazione mediastinica, è necessario confezionare una esofagostomia cervicale, una digiunostomia nutrizionale e drenare la lesione esofagea. La resezione esofagea trova rara indicazione ma è possibile doverla eseguire, in presenza di una necrosi esofagea condizionante una grave mediastinite.
Traumi addominali L’addome è frequentemente sede di lesioni traumatiche sia aperte (ferite penetranti) che chiuse. Il 25% circa dei pazienti che ha subìto un trauma addominale viene sottoposto ad esplorazione chirurgica. Il solo esame fisico dell’addome non consente nella grande maggioranza dei casi di identificare lesioni endoperitoneali. Questo è dovuto anche al fatto che frequentemente il trauma addominale si associa ad alterazioni neurologiche anch’esse derivanti dal trauma o riferibili all’alcool, o a droghe, che mascherano l’obiettività clinica. È necessario pertanto ricorrere al lavaggio peritoneale diagnostico (DPL) all’ecografia, alla tomografia assiale computerizzata (CT), alla laparoscopia, all’intervento chirurgico aperto. Ognuna delle suddette procedure presenta vantaggi, svantaggi, limiti.
Meccanismi di lesione I traumi chiusi sono causati, nel maggior numero dei casi, da incidenti stradali, da cadute accidentali, da aggressione. I traumi penetranti sono solitamente causati da ferite da arma da fuoco o da taglio. Considerata l’alta frequenza delle lesioni di organi endocavitari nelle ferite da arma da fuoco, la laparotomia esplorativa è di regola necessaria; le ferite da arma da taglio inducono una minore incidenza di lesioni viscerali e pertanto studi recenti in determinati casi suggeriscono percorsi terapeutici alternativi alla laparotomia di necessità.
Diagnosi Conoscere la dinamica del trauma è importante ai fini diagnostici in quanto favorisce il sospetto di lesioni viscerali. È utile avere informazioni sull’altezza dalla quale il paziente è caduto, con quale parte del corpo questo ha urtato il terreno, sul danno interno ed esterno riportato dal veicolo in cui l’infortunato viaggiava, sulla presenza di eventuali altri passeggeri deceduti sulla scena dell’incidente, sulla eventuale espulsione dal veicolo, sui segni vitali dell’infortunato, sul suo stato mentale, se si sono verificati o sono in atto sanguinamenti esterni ed infine, se la lesione è stata prodotta da un’arma da taglio o da fuoco; è importante conoscere il tipo di arma utilizzato.
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L’anamnesi e l’esame obiettivo sono significativi nel paziente sveglio ed attendibile. In presenza di emorragia intracavitaria di moderata entità l’emodinamica è all’inizio ben compensata e non si riscontra reattività peritoneale. La corretta valutazione dell’addome si basa anche su una serie di esami strumentali, la scelta dei quali dipende dall’equilibrio emodinamico del paziente e dalla presenza o meno di lesioni associate. I malati emodinamicamente stabili vengono adeguatamente studiati con l’ecografia o con la TAC, a meno che altre ragioni abbiano richiesto il trasporto in sala operatoria. Il DPL è utile per evidenziare l’eventuale presenza di materiale enterico, di sangue ed in quest’ultimo caso, per valutare l’entità del rifornimento. I pazienti che hanno subìto un trauma chiuso e sono in condizioni di instabilità emodinamica, devono essere studiati con l’ecografia nei locali del Pronto Soccorso e sottoposti al lavaggio peritoneale al fine di stabilire se responsabili del quadro ipovolemico sono o meno le lesioni endocavitarie. Le ferite isolate penetranti in addome condizionanti ipotensione, shock o sintomi di irritazione peritoneale, devono essere trattate d’amblèe con un intervento laparotomico esplorativo. Le ferite da taglio che non si accompagnano a peritonismo o a ipotensione e non provocano eviscerazione, possono essere trattate con la semplice esplorazione e con il DPL. Per valutare se la ferita è penetrante o meno può essere utilmente impiegato un accesso laparoscopico. In caso di ferite da arma da fuoco, è precisa l’indicazione alla laparotomia esplorativa. RADIOLOGIA CONVENZIONALE
La radiografia del torace è utile per documentare l’esistenza o meno di un processo perforativo di un viscere cavo, per evidenziare la dislocazione in torace di visceri addominali (rottura diaframmatica), o documentare l’esistenza di fratture costali. Questo ultimo rilievo incrementa la probabilità di lesioni epatospleniche. L’urografia e la cistografia sono indicate nello studio di pazienti che hanno subìto un trauma addominale e presentano ematuria. LAVAGGIO PERITONEALE DIAGNOSTICO
Il DPL è esame rapido e accurato : identifica lesioni endocavitarie conseguenti ad un trauma chiuso in pazienti ipotesi e/o neurologicamente compromessi, sui quali non è al momento indicato procedere alla laparotomia. Il DPL è considerato positivo: se si aspirano almeno 10 ml di sangue; se si ottiene un lavaggio ematico; se la conta dei globuli rossi eseguita sul liquido di lavaggio è superiore a 100.000 cellule per ml cubo; se la conta dei globuli bianchi è superiore a 500 per mm cubo; se le amilasi hanno valore superiore a 175 IU per dl; se si identifica la presenza di bile, batteri e/o fibre alimentari. Le indicazioni e le controindicazioni al DPL sono riportate nella Tabella 19-9. Il DPL è estremamente sensibile per il riconoscimento del sangue ma la specificità è bassa. Importanti lesioni possono non essere sospettate attuando il drenaggio-lavaggio. Infatti l’esame non consente di evidenziare la presenza di una lesione diaframmatica, di un ematoma retroperitoneale, renale, pancreatico, duodenale, intestinale, della vescica extraperitoneale. Le complicanze determinate dal metodo sono rare e dipendenti dalle manovre necessarie per introdurre il catetere nel cavo addomi-
TABELLA 19-9. Indicazioni e controindicazioni per il lavaggio peritoneale diagnostico INDICAZIONI Esame fisico equivoco Uno shock o un’ipotensione non spiegabili Sensorio alterato (e.g. trauma cranico chiuso, droghe) Anestesia generale per patologie non addominali Lesioni midollari CONTROINDICAZIONI Chiara indicazione alla laparotomia Relative Precedenti interventi chirurgici addominali Gravidanza Obesità
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 19-10. Vantaggi e svantaggi della ecografia VANTAGGI Non invasiva Non esposizione ai raggi X Utile nella sala di rianimazione e nel dipartimento di emergenza Utilizzabile durante la valutazione iniziale Basso costo SVANTAGGI Esaminatore dipendente Obesità Interposizione di gas Bassa sensibilità per quantità di liquido libero < 500 ml Falsi-negativi: lesioni del retroperitoneo e visceri cavi
quando sia opportuno, eseguire l’angiografia ed eseguire l’embolizzazione del vaso lesionato, ovviamente se il tipo di danno consente di attuare tale procedura. La CT trova anche indicazione nei casi in cui è stata identificata e trattata conservativamente una lesione traumatica parenchimale nei quali si verifica l’improvvisa caduta dell’ematocrito. Lo svantaggio più rilevante dell’esame è quello di non consentire l’identificazione di lesioni di organi cavi (Tab. 19-12). Il riscontro di versamento peritoneale in assenza di lesione di organo parenchimale induce indirettamente il sospetto di una lesione mesenteriale, intestinale, o della vescica. In casi di tal genere è indicato eseguire la laparotomia esplorativa38, 109. L’accuratezza della CT varia tra il 92-98%, con una bassa incidenza di falsi positivi e falsi negativi38. ALTRE INDAGINI DIAGNOSTICHE
nale. Le tecniche semiaperte o aperte, consentono di eliminare le complicanze. La presenza di una frattura pelvica può alterare il significato del DPL. Risultati falsi positivi possono dipendere da sanguinamenti retroperitoneali comunicanti con la cavità addominale. Risultati falsi positivi sono frequenti e possono portare a esplorazioni chirurgiche risultate poi negative. L’esame ha una bassa accuratezza per le lesioni dei visceri cavi. Discordanti sono i pareri sull’indicazione chirurgica basata sulla positività del lavaggio nei traumi penetranti da arma da taglio. Se si rilevano 1.000 globuli rossi per mm cubo nel liquido di lavaggio, il 20% delle laparotomie è inutile. Non vi è consenso al riguardo; molti Trauma Center considerano significativi per indicare la esecuzione della laparotomia, rilievi tra 1.000 e 5.000 emazie per mm cubo. ECOGRAFIA
Negli Stati Uniti è notevolmente incrementato l’impiego della ecografia nello studio dei traumi chiusi dell’addome. La metodica evidenzia la presenza di versamento intraperitoneale. L’esame è rapido ed accurato. Consente lo studio della milza e del fegato. Esistono macchine portatili che permettono di eseguire l’esame in pronto soccorso al letto del malato, in presenza di instabilità emodinamica senza interferire con le manovre rianimatorie. L’esame non è invasivo ed è facilmente ripetibile. In presenza di un reperto ecografico positivo ed in condizioni di stabilità emodinamica è opportuno associare l’esecuzione della TAC. La Tabella 19-10 riassume i vantaggi e gli svantaggi dell’ecografia. La sensibilità dell’esame è elevata; sono riferiti valori tra l’8599%; la specificità è pure molto alta, oscillando tra il 97-100%. CT ADDOMINALE
È il mezzo di indagine più utilizzato nello studio dei traumi addominali chiusi. in pazienti emodinamicamente stabili. La CT studia molto bene lo spazio retroperitoneale. La Tabella 19-11 riporta le indicazioni e controindicazioni dell’esame. Lo svantaggio derivante dall’impiego di questo mezzo di indagine deriva dalla necessità di trasportare il paziente dal pronto soccorso al dipartimento di radiologia. Inoltre l’esame è notevolmente più costoso di quanto non siano altri esami. La CT studia con accuratezza i parenchimi addominali e trova indicazione nei pazienti con ecografia positiva, emodinamicamente stabili. Se l’esame documenta fuga del mezzo di contrasto dai vasi parenchimali, è indicato procedere alla laparotomia o,
La laparoscopia diagnostica ha un impiego molto limitato nello studio dei traumi chiusi addominali. Il metodo è invasivo, costoso e non dà risultati superiori a quelli che si ottengono utilizzando altri mezzi di indagine. Con la laparoscopia possono non essere riconosciute lesioni del piccolo intestino e della milza ed è molto difficoltoso valutare la presenza di lesioni retroperitoneali. L’indagine è invece utile per individuare lesioni diaframmatiche nei traumi penetranti toraco addominali. L’angiografia è utile per studiare e trattare con l’embolizzazione emorragie pelviche in presenza di fratture del bacino e valutare l’eventuale coinvolgimento di vasi viscerali.
Lesioni gastriche Sono di frequente riscontro nei traumi addominali penetranti. I traumi conseguenti ad incidenti del traffico, a cadute, o a manovre rianimatorie, inducono lesioni di questo tipo con un’incidenza molto bassa, inferiore all’1%14,23. Lo stomaco è parzialmente protetto dalla gabbia toracica e questo fa sì che lesioni gastriche nei traumi chiusi siano rare. Rotture dello stomaco possono verificarsi a seguito di manovre ventilatorie effettuate attraverso un tubo erroneamente introdotto in esofago, nei violenti traumi da schiacciamento ed in altre condizioni che provocano un improvviso aumento della pressione nel lume del viscere. Esiste un’ampia varietà di lesioni traumatiche: lacerazioni della sola mucosa, lacerazioni a tutto spessore, necrosi parietale conseguente a disinserzione del viscere dai suoi peduncoli vascolari. Quest’ultima eventualità è di rarissimo riscontro perché lo stomaco è riccamente vascolarizzato. Frequentemente coesistono altre lesioni sia a carico dell’addome che del torace. La gastroscopia, la radiografia a vuoto dell’addome in ortostasi, il DPL, la CT, sono mezzi utili per la diagnosi. Con una certa frequenza il riconoscimento della lesione avviene nel corso della laparotomia esplorativa. In tutte le ferite addominali penetranti ed in particolare in quelle dell’addome superiore, deve essere sospettata la presenza di una lesione gastrica. La fuoriuscita di sangue dal sondino naso gastrico, motiva il sospetto di una lesione dello stomaco. Qualora si ritenga indicato intervenire chirurgicamente, lo studio del viscere prevede un’adeguata esposizione ed in particolare una buona visualizzazione della giunzione esofagogastrica, delTABELLA 19-12. Vantaggi e svantaggi della tomografia assiale computerizzata
TABELLA 19-11. Indicazioni e controindicazioni alla tomografia assiale computerizzata nelle valutazione del trauma addominale INDICAZIONI Trauma chiuso Stabilità emodinamica Esame fisico normale non valutabile Meccanismo: trauma duodenale e pancreatico CONTROINDICAZIONI Chiara indicazione alla laparotomia Instabilità emodinamica Agitazione Allergia al mezzo di contrasto
VANTAGGI Adeguata valutazione del retroperitoneo Trattamento non operatorio di organi parenchimatosi Valutazione della perfusione renale Non invasività Alta specificità SVANTAGGI Personale specializzato Hardware Durata: spirale versus convenzionale Lesioni di visceri cavi Costi
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
la parete anteriore e, una volta interrotto il legamento gastro-colico, della parete posteriore. La distensione dello stomaco, ottenuta con soluzione fisiologica colorata con blu di metilene, favorisce l’individuazione di piccole lesioni che altrimenti possono non essere riconosciute. Il trattamento delle lesioni a tutto spessore della parete gastrica consiste, nel maggior numero di casi, nella ricostruzione della continuità della parete del viscere con una sutura in due strati. Ampie perdite di sostanza possono richiedere l’esecuzione di una resezione gastrica, o in casi eccezionali, di una gastrectomia totale. Possibili complicanze postoperatorie sono caratterizzate da sanguinamento generalmente originante dai vasi della sottomucosa e, nel decorso più avanzato, dalla comparsa di ascessi endocavitari. È molto raro osservare la deiscenza di suture effettuate sulla parete dello stomaco. Per il fatto che lo stomaco è contiguo al diaframma, si comprende come ferite toraco addominali possano provocare la lesione del viscere e come, quale complicanza, possa prodursi un empiema pleurico, conseguente alla contaminazione prodotta dallo spandimento del contenuto gastrico23. L’incidenza delle complicanze settiche rapportabili allo spandimento del contenuto gastrico, è strettamente correlata al pH del succo gastrico. Quando esiste un pH acido, inferiore a 4, il succo gastrico ha proprietà inibenti l’attività enzimatica batterica e la concentrazione di germi quali lo Streptococcus salivarum, lo Streptococcus viridans, il Lactobacillo, i Bacteroides, la Veillonella, il Micrococcus, lo Stafilococco e la Nesseira, è molto bassa, generalmente inferiore a 1.000 per millilitro. Quando invece il pH è neutro o basico, il che avviene dopo i pasti o notevole ingestione di liquidi, le proprietà battericide del succo gastrico sono annullate e si verifica una rapida crescita batterica. In tali casi si possono osservare concentrazioni di germi che possono raggiungere valori di 10 alla sesta per millilitro. Nella prima eventualità, in cui il pH è acido, il riscontro di complicanze settiche è infrequente, mentre nella seconda, a pH basico, la incidenza è elevata79. La morbilità e mortalità conseguente a lesioni penetranti addominali coinvolgenti la parete dello stomaco oscilla intorno a valori rispettivamente del 14 e 27%23, 34.
Lesioni del duodeno La causa più frequente di lesioni duodenali va ricercata nei traumi addominali penetranti. Esiste peraltro anche la possibilità che siano responsabili del verificarsi di tali lesioni traumatismi chiusi. In queste eventualità la diagnosi è difficile, anche per il fatto che frequentemente all’inizio la sintomatologia è sfumata ed il quadro clinico si rivela poi con i segni di una fenomenologia settica sovente non associata a chiari segni di peritonismo, per il fatto che il duodeno ha decorso in gran parte retroperitoneale. I traumi duodenali spesso si associano ad altre lesioni di organi addominali e di strutture vascolari maggiori. Questo si spiega se si considera la contiguità anatomica del duodeno con il fegato, il pancreas, l’aorta, la cava inferiore e le strutture dell’ilo epatico, oltre che con i visceri cavi. L’improvviso incremento della pressione endoluminale prodotto da un trauma che comporta un momento compressivo sull’epigastrio (impatto contro il volante) può causare una lesione chiusa duodenale (possibile rottura da scoppio). Il trauma duodenale isolato è raro; solitamente non produce peritonismo né emorragia ed è quindi necessaria un’attenta valutazione per prevenire pericolosi ritardi diagnostici. Il mancato riconoscimento della lesione può provocare lo sviluppo di un ascesso intraddominale e più spesso retroperitoneale ed un quadro settico, cui consegue un elevato tasso di mortalità. L’incremento delle amilasi si osserva nel 50% dei pazienti che hanno riportato un trauma addominale chiuso e non ha pertanto significato diagnostico. Tuttavia il rilievo deve richiamare l’attenzione sulla possibile presenza di una lesione duodenale; in tali casi è ovviamente opportuno eseguire ulteriori accertamenti. La radiografia standard dell’addome in presenza di una lesione duodenale può dimostrare la scomparsa del profilo dello psoas di destra, l’assenza di aria nel bulbo duodenale, la presenza di aria in sede retroperitoneale, che rende particolarmente evidente il margine del rene destro. La diagnosi di sicurezza si ottiene eseguendo un pasto opaco con Gastrografin, o sottoponendo il paziente ad esame endo-
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scopico. Nei malati emodinamicamente stabili può essere utile eseguire una CT con contrasto endovenoso ed orale (Fig. 19-17). La fuoriuscita del contrasto dal viscere costituisce precisa indicazione all’intervento. I segni radiografici di un ematoma duodenale (molla a spirale o segno delle monete ammucchiate) non motivano l’intervento chirurgico a meno che non si manifesti clinicamente un ostacolo al transito che non si risolve con il trascorrere del tempo. Il DPL non è affidabile per l’identificazione delle lesioni localizzate nei settori extra peritoneali del duodeno. Nelle ferite penetranti la lesione duodenale si riconosce nel corso dell’intervento chirurgico. L’esame accurato intraoperatorio del duodeno si ottiene eseguendo un’adeguata mobilizzazione del viscere con la manovra di Kocher. È necessario anche mobilizzare ampiamente la flessura epatica del colon per ottenere un’adeguata esposizione della parete anteriore della seconda porzione duodenale. Il rilievo di ematoma retroperitoneale periduodenale deve far sospettare la coesistenza di una lesione pancreatica. Il trattamento delle lesioni duodenali deve essere rapportato alla gravità di queste (Tab. 19-13) ed al tempo trascorso dal momento del trauma. L’80-85% delle lesioni duodenali può essere trattato con una sutura primaria. Nel 15-20% dei casi, solitamente si tratta di lesioni severe, è necessario ricorrere all’esecuzione di procedure più complesse. Nelle lesioni che sono suscettibili di sutura, questa è sufficiente se si interviene entro le prime 6 ore dal trauma. Trascorso questo tempo incrementa il rischio di deiscenza ed è quindi opportuno associare una decompressione duodenale. Le lesioni di terzo grado che coinvolgono una gran parte della circonferenza duodenale, sono opportunamente trattate con la sutura, l’esclusione pilorica ed il drenaggio; in alternativa è possibile eseguire una duodenodigiunostomia su ansa defunzionalizzata secondo Roux. Le lesioni di quarto grado che coinvolgono la papilla o la porzione distale del coledoco, sono di difficile trattamento. In queste situazioni opzioni possibili sono costituite dalla sutura primaria della lesione duodenale, dalla sutura della via biliare, dal posizionamento di un tubo a T con una branca transpapillare, da una derivazione biliare. Se la ripazione della via biliare risulta ineseguibile, può essere opportuno legare la via stessa ed eseguire nel corso di un secondo intervento una derivazione bilio-digestiva. La resezione pancreaticoduodenale trova rara indicazione ed è riservata solo alle lesioni di quinto grado, vale a dire quelle che provocano lo scoppio del duodeno e ledono la testa pancreatica ovvero che inducono una grave devascolarizzazione del duodeno. Gli ematomi duodenali si risolvono in 10-15 giorni; il trattamento si basa sull’aspirazione naso-duodenale che va mantenuta fino a che non riprende la peristalsi e non si verifica il transito attraverso il settore duodenale coinvolto dal trauma. Come si è detto, in questi ca-
Figura 19-17. Una CT mostra un trauma duodenale chiuso con aria retroperitoneale.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 19-13. Classificazione delle lesioni duodenali Grado* I
Tipo di lesione
Descrizione della lesione
III
Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione Lacerazione
IV
Lacerazione
V
Lacerazione
II
Vascolare
Coinvolge una singola porzione del duodeno Parziale spessore, no perforazione Coinvolge più di una porzione del duodeno Interruzione della circonferenza < 50% Interruzione della circonferenza tra il 50-75% di D2. Interruzione della circonferenza tra il 50-100% di D1,D3, D4 Interruzione superiore al 75% della circonferenza di D2 che coinvolge l’ampolla o la porzione distale del coledoco Interruzione massiva del duodeno e della testa pancreatica Devascolarizzazione del duodeno
Abbreviazioni: D1, prima porzione duodenale, D2 seconda porzione, D3 terza porzione, D4 quarta porzione. *Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. Da Moore EE, Cogbill TH, Malangoni MA, et al: Organ injury scaling II: Pancreas, duodenum, small bowel, colon, and rectum. J Trauma 30(11):1427-1429, 1990
si l’indicazione alla chirurgia si pone solo quando si produce un importante e protratto ostacolo al transito duodenale. L’incidenza delle complicanze conseguenti ad un traumatismo duodenale, è elevata, si aggira tra il 30 ed il 100%55-66. La complicanza più grave è costituita dal verificarsi di una fistola duodenale che si produce nel 5-15% dei casi. Questa generalmente è trattata conservativamente con l’impiego dell’aspirazione nasogastrica, della nutrizione endovenosa e di una attenta cura del tramite fistoloso. La chiusura spontanea generalmente si osserva nelle prime 6-8 settimane. Gli ascessi si producono nel 10-20% dei casi e risultano spesso associati alla presenza della fistolizzazione duodenale. Si trattano all’inizio con un drenaggio percutaneo. Il drenaggio chirurgico è indicato solo quando le raccolte ascessuali sono multiple o quando la raccolta è collocata nel contesto delle anse intestinali.
Lesioni pancreatiche Sono di non frequente riscontro; producendosi nel 10-12% di tutti i casi di lesioni addominali traumatiche. In molti casi sono prodotte da
Figura 19-18. Una CT mostra una transezione pancreatica.
ferite penetranti responsabili anche del verificarsi di gravi lesioni di altri organi endocavitari. Traumi chiusi quali quelli prodotti da una compressione diretta esercitata sul pancreas, possono provocare lesioni traumatiche a carico dell’organo. I traumi pancreatici causati da ferite penetranti si associano con elevata frequenza, superiore al 75% dei casi, a lesioni vascolari maggiori. Nei traumi chiusi sono di frequente osservazione lesioni associate di altri organi solidi e di visceri cavi. La mortalità oscilla tra il 10 ed il 25%. La metà circa dei decessi a breve distanza dal trauma è causato da concomitanti gravi lesioni vascolari. La sepsi e l’insufficienza multipla d’organo sono la causa della maggior parte delle morti tardive. La diagnosi di lesione pancreatica si basa sul meccanismo di lesione e sui reperti clinici. Per la sua localizzazione retroperitoneale il pancreas è un organo ben protetto; pertanto segni e sintomi derivanti da una sua lesione solitamente si manifestano dopo molte ore dal trauma. Ne deriva un ritardo diagnostico che può giocare un ruolo significativo sul risultato39. Lo studio delle amilasi nel plasma e nelle urine non ha significato, dopo un trauma chiuso, dal punto di vista diagnostico, ma il persistente incremento dei suoi valori suggerisce la presenza di una lesione pancreatica. La duodenografia può rivelare un ampliamento della C duodenale. Il DPL come si è già ricordato non è utile per riconoscere l’esistenza di lesioni retroperitoneali. La CT eseguita con apparecchiature di nuova generazione, permette in un notevole numero di casi di riconoscere la lesione pancreatica (Fig. 19-18); il monitoraggio clinico e strumentale ha comunque molta importanza dal punto di vista diagnostico. Lesioni pancreatiche isolate sono rare. Un dolore vago riferito alla schiena insorto dopo alcune ore dal trauma può suggerire la presenza della lesione. Frequentemente concomita una leggera contrattura dei muscoli addominali associata a segni di irritazione peritoneale. Il ritardo diagnostico comporta il manifestarsi di gravi complicanze. L’intervento chirurgico in genere si esegue o per la presenza di un grave sanguinamento o di un quadro peritonitico; la diagnosi di lesione pancreatica è frequentemente incidentale. Come già si è ricordato gli ematomi retroperitoneali peripancreatici inducono al sospetto di una lesione traumatica dell’organo. Molto significativo è stabilire se esiste o meno una lesione dei dotti escretori nel corso dell’intervento chirurgico. Alcuni Autori sostengono che sia buona regola eseguire la pancreaticografia intraoperatoria, altri adottano un comportamento variabile in funzione della sede in cui si è verificata la lesione e del reperto intraoperatorio. Le lesioni pancreatiche si distinguono in prossimali o distali in relazione alla sede del danno anatomico rispetto ai vasi mesenterici superiori. La classificazione delle lesioni e della loro gravità è riportata nella Tabella 19-14.
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
TABELLA 19-14. Classificazione delle lesioni pancreatiche Tipo di Grado* lesione I II
Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione
III
Lacerazione
IV
Lacerazione
V
Lacerazione
Descrizione della lesione Contusione minore senza lesione dei dotti Lacerazione superficiale senza interruzione dei dotti Contusione maggiore senza lesione dei dotti o perdita tessuto Lacerazione maggiore senza interruzione dei dotti o perdita di tessuto Transezione distale o lesione parenchimale con interruzione dei dotti Transezione prossimale o lesione parenchimale in prossimità della papilla Grave lesione della testa pancreatica
*Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. †Pancreas prossimale è riferito alla porzione ghiandolare che si trova a destra dei vasi mesenterici. Da Moore EE, Cogbill TH, Malangoni MA, et al: Organ injury scaling II: Pancreas, duodenum, small bowel, colon, and rectum. J Trauma 30(11):1427-1429, 1990.
Le lesioni distali associate all’interruzione del dotto escretore sono trattate con una resezione pancreatica distale associata o meno a splenectomia. In presenza di un focolaio pancreatico contusivo è indicato posizionare tubi di drenaggio. La transezione intermedia del pancreas può essere trattata, in alternativa alla resezione distale, eseguendo una pancreaticodigiunostomia. Le lesioni gravi della testa pancreatica frequentemente comportano il verificarsi di una fistola (circa nel 40% dei casi). Il drenaggio è un trattamento che può consentire di ottenere buoni risultati. In epoca recente è stata impiegata in questi casi la somatostatina che secondo alcuni Autori favorirebbe la chiusura del tramite, ma non esiste in proposito un parere definitivo. La resezione pancreatica prossimale o la duodeno-cefalo-pancreasectomia deve essere riservata solo al trattamento di gravi traumi duodeno-pancreatici. È intuitivo che questo intervento eseguito in situazioni di grave compromissione generale comporta un elevato tasso di mortalità. Gli ascessi peripancreatici sono trattati con la toilette chirurgica e l’applicazione di drenaggi multipli. La pancreatine post-traumatica si osserva nell’8-18% dei casi. Il manifestarsi di pseudocisti pancreatiche è infrequente.
Lesioni del piccolo intestino Le ferite addominali penetranti frequentemente coinvolgono il piccolo intestino. Nei traumi chiusi lesioni del piccolo intestino si osservano con un’incidenza che varia tra il 5 ed il 20% dei pazienti che presentano un quadro clinico tale da richiedere l’attuazione di un intervento chirurgico esplorativo. Nei traumi chiusi le lesioni intestinali si producono: (1) per lo schiacciamento dei visceri tra il piano vertebrale e l’oggetto contundente (volante, manubrio, ecc.); (2) per fenomeni conseguenti alla decelerazione che provocano la lacerazione dell’intestino a livello dei punti di maggiore fissità (legamento di Treitz, valvola ileociecale, peduncolo mesenterico) (3) per lo scoppio delle anse provocato da un improvviso e brusco aumento della pressione intraaddominale. La maggior parte dei pazienti che ha subìto un trauma addominale chiuso che ha leso il piccolo intestino, presenta segni di irritazione peritoneale; tuttavia in presenza di lesioni di limitata entità, magari non a tutto spessore della parete, può essere riferito un modesto dolore addominale. In assenza di peritonismo, qualora si evidenzino sintomi di irritazione peritoneale ed esista un quadro di instabilità emodinamica, è precisa l’indicazione ad intervenire chirurgicamente: nel corso della laparotomia si evidenzierà la lesione nelle sue caratteristiche e si provvederà alla riparazione della stessa71. Nei casi in cui si sospetta una lesione intestinale ma non si ritiene di intervenire mancando una precisa indicazione, molti mezzi di indagine consentono di porre una diagnosi di precisione. La radiologia convenzionale dell’addome può evidenziare aria libera, segno di perforazione di viscere cavo;
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il DPL può dimostrare la presenza in cavità di liquido enterico, ma ciò si verifica non frequentemente, soprattutto quando esistono lesioni che provocano una minima discontinuazione della parete del viscere; la CT con contrasto per os ed endovenoso, riduce la percentuale dei falsi negativi e consente di centrare la diagnosi, escludendo la presenza di lesioni parenchimali, evidenziando l’esistenza di liquido endocavitario, di aria libera e l’ispessimento della parete dell’intestino e del mesentere, là dove il trauma ha provocato il danno anatomico. Occasionalmente, può prodursi un’ampia lacerazione mesenteriale, senza che si verifichi la discontinuazione a tutto spessore della parete intestinale: in questi casi il settore intestinale devascolarizzato va in necrosi e quindi si perfora, ma ciò avviene nelle ore, o nei giorni successivi al momento in cui si è verificato il trauma e solo allora si manifesta il quadro caratteristico della peritonite. Nel corso dell’intervento chirurgico è necessario esaminare attentamente il piccolo intestino in tutta la sua estensione. Qualora coesista un sanguinamento, il primo atto è quello che consente di attuare l’emostasi; in presenza di rotture a tutto spessore della parete viscerale è importante arrestare la fuoriuscita di materiale enterico con suture adeguate, al fine di ridurre la contaminazione del cavo peritoneale. Le lesioni prodotte da armi da fuoco devono essere recentate e riparate con una sutura primaria. Allo scopo di evitare il prodursi di stenosi nel contesto del settore intestinale che viene riparato, in determinati casi è opportuno eseguire la sutura con tecnica di allargamento. Nei casi in cui le lesioni non consentono la ricostruzione del settore di intestino leso, è opportuno ricorrere alla resezione di questo e ricostruire la continuità enterica eseguendo una anastomosi tra istori intestinali posti a monte ed a valle, che può essere effettuata con tecnica termino-terminale, latero-laterale, termino-laterale. In presenza di ematomi mesenterici, va attentamente valutata la vitalità dell’ansa: si evita così di sottovalutare un quadro ischemico che fino a quel momento non ha provocato la necrosi dell’ansa coinvolta, ma che nel successivo trascorrere delle ore porterà all’infarto ed obbligherà a reintervenire con tutte le ovvie conseguenze negative. Nella fase postoperatoria è di routine decomprimere l’intestino utilizzando il sondaggio naso-gastrico, che va mantenuto fino a che non riprende la peristalsi e si effettua la canalizzazione. In questa fase può riprendere per gradi l’alimentazione. Possibili complicanze postoperatorie sono gli ascessi endocavitari, l’insorgenza di quadri settici, il verificarsi di una deiscenza anastomotica cui consegue la comparsa di una fistola enterica, l’infezione della ferita laparotomica, di una fenomenologia occlusiva, a distanza di tempo dall’intervento, molto variabile. Il manifestarsi di un completo cedimento della ferita chirurgica è evento raro, che consegue alla infezione parietale71. Le suppurazioni endocavitarie si manifestano con la comparsa di febbre, leucocitosi prevalentemente neutrofila, dolore addominale, tachicardia. Si evidenziano, per sede e caratteristiche, con l’impiego dell’ecografia e della TAC. Se il drenaggio percutaneo della raccolta non è risolutivo e si mantiene il quadro settico, è necessario reintervenire per risolvere il problema. Le fistole enteriche possono essere trattate conservativamente, se la portata è modesta, è facile mantenere un equilibrio della volemia, non sono presenti segni indicativi di fenomenologia settica, se la perdita di liquido enterico tende rapidamente a ridursi, se l’obiettività addominale è tranquillante, se si mantiene la naturale canalizzazione intestinale. In caso contrario è indicato il reintervento. Per un corretto trattamento delle fistole prossimali del piccolo intestino, è necessario ricorrere all’impiego della nutrizione parenterale totale; le fistole derivanti da settori distali, possono essere curate mantenendo la nutrizione per os. La sindrome dell’intestino corto è complicanza molto invalidante che consegue ad estese resezioni enteriche, che talora si rendono indispensabili per trattare correttamente lesioni traumatiche di particolare gravità. È caratterizzata da diarrea persistente e da perdita di proteine e grassi con le feci; provoca perdita di peso. Le estese resezioni ileali sono meno tollerate di quanto non siano resezioni digiunali di uguale estensione, perché l’ileo è sede in cui si verifica l’assorbimento dei sali biliari e della vitamina B12. La conservazione della valvola ileociecale è importante, perché rallenta il transito intestinale e quindi consente un migliore assorbimento del contenuto intestinale. Il trattamento della sindrome da intestino corto prevede un adeguato supporto della volemia con la somministra-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
zione di liquidi, l’impiego dell’alimentazione parenterale, l’utilizzo di supporti vitaminici, l’uso della colestiramina per ridurre la diarrea, di bloccanti H2 per diminuire la secrezione gastrica e di oppiacei per inibire la motilità intestinale. Può essere utilizzata una dieta iso-osmotica elementare orale, una volta ottenuta la guarigione chirurgica. Taluni Autori hanno utilizzato metodiche ideate per ottenere il rallentamento del transito intestinale e favorire quindi il verificarsi dei processi di assorbimento, senza peraltro che siano stati precisati i risultati ottenuti. Il trapianto di intestino è una promettente alternativa terapeutica per il trattamento di questa complicanza80, 110.
Lesioni del colon Sono frequenti nei traumi penetranti. Il colon, in ordine di incidenza, è il secondo organo sede di lesione a seguito di ferite da arma da fuoco ed il terzo a seguito di ferite da taglio. I traumi chiusi provocano con scarsa frequenza lesioni coliche (il 5%). Recenti studi hanno documentato che la percentuale di morbilità conseguente alle lesioni del colon oscilla tra il 20 e il 25%; la mortalità tra il 3 ed il 15%. Le complicanze infettive conseguenti sono correlate al ritardo diagnostico e ad un inadeguato trattamento. La correzione della lesione colica entro le prime 2 ore dal momento in cui questa si è verificata, riduce molto significativamente l’incidenza delle complicanze infettive. L’esame obiettivo è utile per stabilire se è o meno indicato procedere all’atto chirurgico quando si esamina un paziente che ha subìto una ferita da taglio a carico dell’addome; va peraltro precisato che l’obiettività negativa non esclude la presenza di una lesione colica, in particolare nei pazienti che hanno subìto una ferita posteriore e sul fianco. Il riconoscimento diagnostico della lesione è facilitato dall’impiego del DPL e dalla TAC eseguita con triplice contrasto (orale, endovenoso e rettale). Le ferite da arma da fuoco salvo rare eccezioni, richiedono l’immediata esecuzione della laparotomia; in questi casi non è pertanto necessario eseguire esami preoperatori. La lesione colica dell’addome può solo dimostrare la presenza di un pneumoperitoneo; segno questo del tutto aspecifico. L’esplorazione rettale può documentare l’esistenza di sangue, segno indiretto di lesione colica o rettale. Nel sospetto di tali lesioni è molto utile trattare i pazienti con antibiotici adeguati già nella fase preoperatoria; ciò comporta una sensibile riduzione delle complicazioni infettive. Il trattamento chirurgico delle lesioni coliche è controverso. Nel corso della prima Guerra Mondiale la sutura primaria della ferita colica era il trattamento di scelta, ma la percentuale di mortalità raggiungeva il 60%. Durante la seconda Guerra Mondiale fu osservato che l’importante incidenza delle infezioni postoperatorie, responsabili dell’elevato tasso di mortalità, poteva essere ridotta dall’esecuzione di molto più sicura di una ricanalizzazione in un tempo. La mortalità osservata durante il secondo Conflitto Mondiale è stata oscillante intorno al 35%17. In epoca recente l’orientamento terapeutico è stato ulteriormente modificato perché in ambito civile le lesioni traumatiche del colon sono solitamente prodotte da proiettili dotati di velocità minore e quindi meno traumatizzanti, e da ferite da taglio. Si è nuovamente adottata la sutura per prima della ferita colica, o la resezione del settore colico leso e la ricostruzione immediata della continuità intestinale nel trattamento della maggior parte delle lesioni42. Ovviamente tale procedimento ha ragion d’essere quando sia possibile escludere importanti fattori di rischio, vale a dire quando la diagnosi e quindi il trattamento siano stati attuati precocemente (entro le 4-6 ore), quando non è presente uno stato di shock o di grave ipotensione, quando non si osserva una grave contaminazione del cavo peritoneale, quando non coesistono importanti lesioni vascolari, quando non siano state trasfuse quantità di sangue superiori alle 6 sacche, quando non esistono lesioni associate a carico di due o più organi, quando infine è possibile riparare la laparotomia senza l’uso di protesi107. Le lesioni che comportano un rischio elevato devono essere trattate con la resezione del settore colico sede del trauma e con la colostomia (intervento di Hartmann). La riparazione del settore leso e la sua successiva esteriorizzazione temporanea (intervento di Mikulitz) è stata raramente impiegata perché si associa ad un’elevata percentuale di fallimento, di deiscenza, di infezione16.
Va peraltro ricordato che la colostomia comporta morbilità e mortalità85. In sintesi, come già detto, le ferite del colon a basso rischio possono essere trattate con una ricostruzione della continutità intestinale o con una resezione seguita da una immediata ricostruzione della continuità. Le lesioni più estese e quelle prodotte da traumi chiusi che possono provocare lo scoppio del viscere, se localizzate sul colon destro possono essere trattate con l’emicolectomia destra e la ileotrasverso-anastomosi. In alternativa quando esistono fattori elevati di rischio, può essere indicato ricorrere all’ileostomia temporanea. In questi casi la ricanalizzazione verrà attuata in un secondo tempo. Le lesioni del colon sinistro estese ed importanti si trattano con la resezione e la colostomia terminale prossimale (intervento di Hartmann). Anche in questi casi la ricanalizzazione verrà effettuata in un secondo tempo.
Lesioni del retto Sono di raro riscontro, spesso conseguenti a ferite da arma da fuoco. Tali lesioni possono peraltro essere prodotte da corpi estranei, impalamento, fratture del bacino, lesioni iatrogene (conseguenti a rettosigmoidoscopia). Le lesioni rettali si distinguono in intra- ed extraperitoneali. L’esame del retto consente di sospettare (riscontro di sangue all’esplorazione) o di riscontrare la lesione. La diagnosi è precisata dall’impiego della rettosigmoidoscopia31. Le lesioni rettali extraperitoneali, cioè quelle localizzate nel terzo inferiore, possono essere riparate per prime18, ma la colostomia, il lavaggio accurato del settore colico distale, un ampio drenaggio presacrale, sono opzioni pressoché indispensabili. Anche le lesioni intraperitoneali vengono trattate con la sutura per prima e con la colostomia derivativa. Le resezioni addominoperineali trovano indicazione solo in presenza di lesioni rettali così estese e gravi da non consentire altro trattamento20. La chirurgia dei traumi rettali è gravata da complicanze settiche, da ascessi pelvici, da fistole urinarie e rettali, da stenosi e da incontinenza rettale e urinaria.
Lesioni epatiche Il fegato è frequentemente sede di lesioni sia in caso di traumi addominali chiusi che di lesioni penetranti. L’emostasi spontanea della ferita parenchimale si verifica nel 50% dei casi in cui alla laparotomia la lesione è di modesta entità. In situazioni del genere la laparotomia si riduce ad una conferma diagnostica in quanto non è neppure necessario utilizzare dei drenaggi. È cero che la maggior parte delle lesioni epatiche può essere trattata correttamente utilizzando procedure semplici, ma resta il fatto che il controllo di un grave sanguinamento originante da una profonda lacerazione parenchimale, è motivo di grande impegno per il chirurgo. La percentuale totale di mortalità nei traumi epatici oscilla tra l’8 ed il 10%; la morbilità tra il 18 e il 30%. Ovviamente i risultati sono influenzati oltre che dall’importanza del danno anatomico, dalla presenza di lesioni associate e dalla gravità di queste. La classificazione delle lesioni epatiche è riporatata nella Tabella 19-15. Nelle lesioni epatiche minori (gradi I-III) la mortalità dipende dalla presenza ed entità delle lesioni associate, più frequenti e più severe nel trauma addominale chiuso; nelle lesioni epatiche di grado elevato la morte è dipendente dal danno anatomico del fegato. Mentre come si è detto le lesioni parenchimali di modesta entità si trattano con semplici suture, le lesioni più severe richiedono procedure più complesse (suture trapassanti a materassaio; resezioni parenchimali atipiche; resezioni tipiche; compressione della ferita con l’impiego di reti; packing)27, 37. La diagnosi indiretta di lesioni traumatiche del parenchima si ottiene con il DPL. La diagnosi precisa di lesione con l’ecografia e la TAC, che consente oltre che di studiare con precisione le caratteristiche della lesione, anche di influenzare entro certi limiti la scelta del trattamento conservativo o chirurgico. Le lesioni epatiche che non producono instabilità emodinamica possono essere trattate con procedimenti conservativi monitorizzando il paziente in Unità di Terapia Intensiva. Le lesioni più gravi che pro-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
TABELLA 19-15. Classificazione delle lesioni epatiche (revisione del 1994) Grado* I II
Tipo di lesione Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione
III
Ematoma
IV
Lacerazione Lacerazione
V
Lacerazione Vascolare
VI
Vascolare
Descrizione della lesione Sottocapsulare, 10 cm o ematoma in espansione 3 cm di profondità Interruzione del parenchima che coinvolge 2575% di un lobo epatico o 1-3 segmenti di Couinaud Interruzione del parenchima > 75 % di un lobo epatico o >3 segmenti di Couinaud all’interno di un lobo Lesione delle vene sovraepatiche; e.g. vena cava retroepatica / o lesione ilare centrale Avulsione epatica
*Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. Da Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ, et al.: Organ injury scaling; spleen and liver (1994 revision). J Trauma 38(3):323-324, 1995.
vocano instabilità emodinamica richiedono l’atto chirurgico in urgenza nel corso del quale è necessario controllare l’emostasi, asportare i tessuti devitalizzati (resezioni atipiche o tipiche), applicare drenaggi. Nei casi in cui il sanguinamento è massiccio può essere indicato ricorrere alla manovra di Pringle che consiste nell’applicazione di un angiostato sul peduncolo epatico. Se a seguito di tale atto si ottiene l’emostasi, è possibile ipotizzare una rottura di un ramo portale o di un ramo dell’arteria epatica. Se invece il sanguinamento continua è sospettabile una lesione delle vene sovraepatiche e/o della cava retroepatica. Se si attua la manovra di Pringle va considerato il tempo di ischemia. Pazienti ipotermici ed ipovolemici non tollerano tempi di ische-
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mia prolungata che possono procurare significativo danno funzionale. Il tempo esatto di ischemia calda tollerato non è noto ma l’esperienza generale consente di far ritenere tollerabili tempi anche seppur di poco superiori all’ora. Il packing è procedimento che va adottato quando tutti gli altri accorgimenti tecnici hanno fallito. Consente il recupero delle condizioni generali del paziente su cui sarà necessario reintervenire a distanza di 48-72 ore. Il packing è da considerare manovra salvavita. Il suo impiego espone al verificarsi di complicanze settiche, osservate con un’incidenza inferiore al 15%. Su uno studio eseguito su 230 pazienti in cui è stato utilizzato il packing si è osservata una mortalità del 34%. Il packing è inefficace nel sanguinamento derivante dalla rottura nelle vene sovraepatiche, della cava retroepatica e di importanti strutture arteriose. L’arteriografia è un utile mezzo per localizzare la sede del sanguinamento arterioso e per consentire, qualora sia possibile, l’embolizzazione del vaso interrotto prima di rimuovere il packing. In presenza di lacerazioni profonde del parenchima e di importante sanguinamento può essere opportuno allargare la ferita parenchimale al fine di esporre e legare i vasi profondi interrotti causa principale del sanguinamento. Questo tipo di procedura comporta una mortalità del 10,7%82. Consente anche di eseguire la legatura di vasi biliari danneggiati il che consente di mettere il paziente al riparo da una importante complicanza quale la bilirragia. Le resezioni epatiche tipiche non vengono frequentemente eseguite; comportano un’elevata percentuale di mortalità; a tale procedimento ne sono preferiti altri più conservativi e meno gravati da complicanze e mortalità. In una casistica multicentrica di 1.335 lesioni del fegato, la resezione-debridement è stata eseguita in 36 pazienti (pari al 2,6%), l’epatectomia e la legatura dei vasi in 50 pazienti (3,7%), la segmentectomia in 18 pazienti (1,3%), la lobectomia epatica anatomica in 12 pazienti (0,9%). Da questi dati si evince la bassa incidenza di procedimenti chirurgici nei confronti di quelli conservativi. In presenza di lacerazioni multiple superficiali con sanguinamento attivo ma non originante dall’interruzione di vasi maggiori, è possibile utilizzare una rete assorbibile con la quale si avvolgono singolarmente il lobo epatico di destra o di sinistra sede della lesione. La rete viene fissata al legamento falciforme. La mortalità riferita oscilla tra il 25 ed il 37,5%. Il modo di trattare lesioni epatiche maggiori che comportano interruzioni di grossi vasi retroepatici e iucsta epatici è trattato nel capitolo che riguarda le lesioni vascolari addominali maggiori.
Figura 19-19. Lo schema mostra la manovra di Pringle. DU, duodeno.; GA, antro gastrico; GB, colecisti; HP, peduncolo epatico; LI, fegato; PA, pancreas. (Da Aunf B: Manovre critiche nella chirurgica del trauma. In Editora Pedagogica e Universitaria (E.P.U.) LTDA. New York, Springer-Verlag, 1982).
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Altra alternativa per ottenere l’emostasi consiste nell’eseguire la legatura dell’arteria epatica. È questo procedimento sempre meno utilizzato. L’arteria epatica propria non deve mai essere interrotta in quanto può provocare l’infarto parenchimale in specie se concomita una lesione portale.
Trattamento conservativo Il trauma epatico in pazienti emodinamicamente stabili e in assenza di altre indicazioni alla laparotomia si presta, come già è stato ricordato, al trattamento conservativo. L’ecografia e la TAC con mezzo di contrasto (Fig. 19-20), sono mezzi utili per studiare le caratteristiche delle lesioni. Criteri classici da seguire per adottare un trattamento conservativo sono: stabilità emodinamica; stato di coscienza conservato, assenza di segni indicativi di lesioni addominali coesistenti che richiedono laparotomia; lesioni epatiche di limitata entità (grado da I a III); richiesta di meno di 2 unità di sangue. Di recente i suddetti criteri sono stati allargati; lo stato di coscienza integro non è più ritenuto essenziale per seguire il trattamento conservativo. Se nel corso del trattamento l’ematocrito tende a diminuire la TAC consente di valutare l’entità dell’emoperitoneo e guida il comportamento terapeutico. I risultati ottenuti con il trattamento conservativo del trauma epatico chiuso sono buoni in un numero superiore al 90% dei casi. Nelle lesioni di grado I-III il successo si ottiene nel 95% dei pazienti. Nelle lesioni di grado IV-V nel 75-80%. L’angiografia e l’embolizzazione superselettiva in pazienti in cui il sanguinamento è persistente è utile un provvedimento terapeutico associato. I pazienti sottoposti a trattamento conservativo devono essere ricoverati in Unità di Terapia Intensiva ed essere sottoposti ad un attento monitoraggio dei segni vitali e a ripetute valutazioni dell’ematocrito. Trascorse 48 ore i pazienti vengono trasferiti in Unità intermedia Subintensiva ove iniziano l’alimentazione rimanendo a letto per cinque giorni. Ne è discussa l’opportunità ma può essere utile eseguire un controllo TAC prima dalla dimissione. La normale attività fisica può riprendere trascorsi tre mesi dal trauma. PORTA HEPATIS
Dati desunti dalla casistica di 8 Trauma Center riportano un’incidenza di lesioni della vena porta nello 0,07%. La causa più frequente di tali lesioni è la ferita da arma bianca; i traumi chiusi incidono con una frequenza pari al 30%. Le lesioni isolate della vena porta sono rare spesso coesistono lesioni del parenchima epatico, del duodeno, dello stomaco, del colon, del pancreas o di grossi vasi. La mortalità globale è pari al 50% e raggiunge valori dell’80% in presenza di lesioni associate.
Figura 19-20. La CT mostra una lacerazione epatica di Grado IV.
Il trattamento è problematico sia per la presenza dell’emorragia esanguinante che, di gravi lesioni associate. Se il paziente sopravvive all’intervento si possono osservare nel decorso successivo gravi complicanze quali fistole biliari, trombosi portale, ischemia epatica. Le lesioni della vena porta e dell’arteria epatica sono trattate nel capitolo che riguarda le lesioni dei vasi addominali di maggiore calibro. La lesione della via biliare principale è pure di difficile trattamento. La sutura primaria e/o il posizionamento di un tubo di Kehr possono essere effettuati in presenza di lesioni parziali che coinvolgono meno del 50% della circonferenza del dotto biliare. Lesioni maggiori o sezioni complete della via biliare principale richiedono una ricostruzione bilio-degestiva su ansa digiunale esclusa. Detto procedimento riduce significativamente le complicazioni ed in particolare l’insorgenza di stenosi54. Indispensabile è drenare il campo operatorio per consentire il corretto trattamento di un’eventuale fistola biliare62. La lesione traumatica della colecisti è di raro riscontro sia a seguito di traumi penetranti che chiusi. La colecistectomia è trattamento di scelta.
Complicanze postoperatorie A seguito di lesioni traumatiche del fegato si possono osservare complicanze polmonari, emorragie, coagulopatia, fistole biliari, emobilia, ascessi intraepatici, o sottodiaframmatici. Il sanguinamento successivo all’intervento si osserva in un numero di casi inferiore al 10%. È il risultato di un’emostasi non accurata e/o di una coagulopatia postoperatoria. Se il paziente non è ipotermico, non presenta un deficit della coagulazione e non è in acidosi, è opportuno procedere ad una nuova laparotomia esplorativa nel corso della quale è possibile perfezionare l’emostasi. In presenza di un sanguinamento diffuso è indicato il packing; in tal caso dovrà essere programmata un’ulteriore laparotomia esplorativa. Gli ascessi addominali endocavitari sono considerati causa frequente di morti tardive conseguenti a trauma epatico. In un’analisi condotta su 482 pazienti che hanno subito un trauma del fegato, è stata riportata un’incidenza di ascessi intraaddominali pari al 7,2%. Il 27% dei pazienti deceduti presentava suppurazioni endocavitarie. Le complicazioni settiche si osservano più frequentemente nei pazienti che hanno subìto uno shock prolungato, che hanno riportato gravi lesioni parenchimali e lesioni associate di visceri cavi, in cui si è prodotta ischemizzazione del fegato conseguente a legatura di vasi di calibro importante, infine quando si è manifestata una sindrome compartimentale. Molti studi criticano l’impiego di drenaggi per l’elevato rischio che questi comportano di contaminazione peritoneale. Sembra peraltro
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
si possa affermare che se nelle lesioni di I e II grado l’impiego del drenaggio è superfluo, in presenza di lesioni gravi del parenchima il drenaggio, nonostante le critiche, venga usato pressoché di regola. La necrosi del tessuto epatico è spesso alla base del processo ascessuale; l’adeguata recentazione dei tessuti devitalizzati è manovra importante che riduce il manifestarsi di tali complicanze. La TAC è particolarmente utile per la identificazione di raccolte suppurative intracavitarie, frequentemente in questi casi sottodiaframmatiche. Il trattamento di scelta è il drenaggio percutaneo; qualora tale procedimento fallisca, o qualora esistano localizzazioni ascessuali multiple difficilmente raggiungibili per via percutanea, è indicato procedere chirurgicamente. L’incidenza delle fistole biliari conseguenti a lesioni traumatiche del fegato varia tra il 7 e il 10%. Le fistole biliari si manifestano con maggiore frequenza a seguito di traumatismi epatici di grado severo (dal III grado in su). La complicanza deve essere trattata ricorrendo alla recentazione del tessuto necrotico, all’eventuale legatura del dotto biliare beante, più raramente all’esecuzione di una resezione parenchimale atipica o tipica. Nel maggior numero dei casi le fistole biliari di non elevata portata si chiudono spontaneamente in due, quattro settimane. L’emobilia è complicanza rara che solitamente si produce a seguito di traumi chiusi che comportano la formazione di ematomi parenchimali; si presenta con un sanguinamento che raggiunge il piccolo intestino attraverso la via biliare. Solitamente è presente ittero, dolore in ipocondrio destro e melena. L’emobilia è riconosciuta con la gastroduodenoscopia. Può essere corretta con l’embolizzazione del vaso parenchimale interrotto dal trauma. Rara è la necessità di ricorrere alla correzione chirurgica.
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lesioni traumatiche della milza, è stato osservato il manifestarsi di un quadro settico nell’1,45% dei casi metà dei quali è deceduta (mortalità dello 0,58%). Considerando esclusivamente le casistiche pediatriche la percentualità di mortalità è stata di 0,78%. È stata messa infine a confronto una casistica di 740 pazienti splenectomizzati nel corso della II Guerra Mondiale tra il 1939 ed il 1945 e 740 controlli; 6 pazienti del I gruppo sono deceduti per polmonite. Nessuno dei 740 controlli ha presentato patologie di questo tipo. La batteriemia o la setticemia che si producono con andamento clinico fulminante in pazienti in cui la funzione splenica è normale, sono sostanzialmente diverse dalla ovewhelming post splenectomy infection syndrome. Quest’ultima è caratterizzata dall’insorgenza improvvisa di sintomi e da un decorso rapido e fulminante che spesso porta a morte i pazienti in 12-18 ore. In questi casi è presente febbre, nausea, vomito, cefalea, obnubilamento del sensorio. La causa nel maggior numero dei casi va ricercata nell’azione svolta dal pneumococco, ma possono essere individuate altre specie batteriche come l’Escherichiacoli, l’H. inflenzae, il Meningococco, lo Stafilococco e lo Streptococco. La sindrome è complicata da shock, squilibri elettrolitici, ipoglicemia e coagulazione intravascolare disseminata. La percentuale globale di mortalità oscilla tra il 50 e l’80%. A causa della gravità del quadro e dell’alta percentuale di mortalità dopo splenectomia è indicato utilizzare vaccini polivalenti pneumococcici (Pneumovax 23 Merck; Pnu-immune, Lederle) e seguire con estrema attenzione il paziente nel decorso post-operatorio. A tutt’oggi non è sicura l’efficacia del vaccino che viene somministrato prima della dimissione. È anche controverso l’impiego di una profilassi antibiotica nella fase post-operatoria conseguente alla splenectomia. TRATTAMENTO
Lesioni spleniche La milza è l’organo parenchimatoso addominale più frequentemente sede di lesioni traumatiche chiuse. Il sospetto di lesione splenica sempre presente di fronte ad un trauma chiuso, incrementa quando l’agente traumatico esplica il suo effetto in particolare in corrispondenza del fianco, dell’ipocondrio sinistro, o della base dell’emitorace sinistro. La diagnosi di lesione splenica è avvalorata, seppur indirettamente, con il rilievo di un DPL positivo; confermata dall’ecografia e dalla TAC. Quest’ultimo esame trova indicazione solo se il paziente è emodinamicamente stabile. Nei pazienti che presentano un quadro di instabilità emodinamica che richiede l’esecuzione di una laparotomia esplorativa, la lesione splenica è riconosciuta nel corso all’intervento. Per molti decenni la splenectomia è stata considerata l’unica valida opzione chirurgica per il trattamento di lesioni traumatiche della milza. Successivamente con l’obiettivo di evitare gravi complicanze settiche conseguenti alla splenectomia osservate soprattutto in età pediatrica e di mettere i pazienti al riparo della “overwhelming post splenectomy syndrome” complicanza postoperatoria estremamente seria, sono state proposte altre possibilità di cura: la splenoraffia, la resezione splenica, il trattamento conservativo. Questi ultimi tipi di procedimenti, rispettosi della funzione splenica, trovano giustificazione nel fatto che la milza, producendo immunoglobuline svolge un ruolo significativo nella risposta immunitaria cellulo mediata e che a seguito della splenectomia la risposta immunitaria agli antigeni di superficie polisaccaridici di tipo II, che sono antigeni costituenti la membrana di batteri capsulati (Streptococcus pneumonie, Haemophilus influenzae e Neisseria Menigitidis) è diminuita. Queste alterazioni immunologiche, seppur transitorie, inducono un rischio di aumentata suscettibilità dell’organismo alla sepsi. Nel 1952 è stata descritta una sindrome post-splenectomia severa, a volte fatale, con meningite e sepsi in bambini splenectomizzati all’età di sei mesi per anemia emolitica congenita. Il termine di overwhelming post splenectomy infection (OPSI) è stato introdotto nel 196930. La reale incidenza delle complicanze settiche conseguenti alla splenectomia si ritiene oscilli intorno allo 0,6% nei bambini e allo 0,3% negli adulti, ma va peraltro considerata la possibilità di una sottostima al riguardo. Su un’ampia casistica costituita da 688 pazienti, metà dei quali bambini e metà adulti sottoposti a splenectomia per la correzione di
L’ecografia è indagine utile nella diagnosi di rottura traumatica della milza. In presenza di stabilità emodinamica la TAC supporta l’ecografia e consente di stabilire con precisione il grado, vale a dire l’entità della lesione splenica (Fig. 19-21). Attualmente più del 70% dei pazienti che presentano un danno anatomico splenico prodotto da un trauma chiuso, viene trattato conservativamente. Il trattamento conservativo ha ragion d’essere quando esiste stabilità emodinamica, l’obiettività addominale è negativa, non si documenta lo spandimento di mezzo di contrasto alla TAC, non esistono lesioni associate che richiedono un intervento chirurgico o altre condizioni che inducono un elevato rischio di grave sanguinamento (coagulopatie, insufficienza epatica, uso di anticoagulanti), ed infine quando le lesioni spleniche sono di entità modesta (grado I-III). I pazienti trattati conservativamente vanno ricoverati in Terapia Intensiva a riposo assoluto, con drenaggio nasogastrico. L’obiettività addominale e l’ematocrito devono essere controllati ripetutamente nelle prime 72 ore. Va attentamente valutata l’opportunità di ricorrere o meno ad emotrasfusione. Trascorse le 72 ore i pazienti che si
Figura 19-21. La figura mostra una lacerazione splenica.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
mantengono stabili, vengono trasferiti in una Unità di cura Subintensiva; possono iniziare a mobilizzarsi, ad alimentarsi, ma vengono monitorati clinicamente. Se nel decorso l’ematocrito diminuisce la situazione deve essere rivalutata con un’ecografia o un esame TAC. Nell’eventualità che si documenti uno stravaso di mezzo di contrasto o la presenza di uno pseudoaneurisma, in alternativa al trattamento chirurgico è possibile considerare l’opportunità di agire con l’angiografia e l’embolizzazione selettiva99, 100. La TAC di controllo prima della dimissione non è essenziale, tuttavia è opportuno eseguirla3, 63, 102. Va raccomandato riposo ed astensione dall’attività sportiva per tre mesi. La percentuale di successo è elevata, superiore al 90%83, 99, 102. Il trattamento chirurgico è indicato in presenza di shock, di lesioni associate che richiedono la laparotomia, di lesioni spleniche di notevole entità. Le lesioni traumatiche della milza possono essere di diverso tipo: contusione senza lesione capsulare; ferite di gravità estremamente variabile che possono essere via via più gravi fino a provocare la completa frammentazione dell’organo. Durante l’intervento il chirurgo deve decidere se attuare la splenectomia o ricorrere ad una procedura che si ponga l’obiettivo di salvaguardare la funzione dell’organo. La cauta mobilizzazione della milza è necessaria per una corretta valutazione del danno anatomico. Nel corso delle manovre di esposizione il sanguinamento, se presente e importante, può essere controllato con la compressione o con il clampaggio dei vasi splenici all’ilo. Le lacerazioni capsulari si controllano con la compressione e l’uso di agenti emostatici di superficie. Le lacerazioni più profonde possono essere trattate con punti di sutura di materiale riassorbibile. Lacerazioni di entità ancora maggiore, ma che non interessano l’ilo dell’organo, possono essere trattate con una resezione segmentaria. Questo procedimento è indicato solo in pazienti stabili e in assenza di lesioni associate maggiori. Le lesioni più gravi che coinvolgono l’ilo o l’organo nella sua interezza sono generalmente corrette ricorrendo alla splenectomia. La tecnica di autotrapianto splenico inserito in tasche omentali mantiene tutt’oggi un significato sperimentale; il suo ruolo è controverso; può risultare di qualche efficacia nel recupero della funzione splenica a distanza di tempo dall’intervento. L’uso delle reti di Dexon o di Vicril con le quali si avvolge la milza traumatizzata, ovvero l’impiego del Coagulatore ad Argon, o ancora delle Colle di fibrina, sono mezzi che sono stati impiegati in pazienti selezionati. Le tecniche di salvataggio dell’organo hanno successo nel 40-60% dei casi99.
stazioni cliniche. Nel sospetto di lesioni urologiche alte e in presenza di situazioni che richiedono una laparotomia esplorativa immediata, può risultare opportuno ricorrere alla pielografia endovenosa con immagine unica (one –shot pyelogram). I pazienti che hanno subìto un trauma chiuso e che presentano l’emissione di sangue dal meato uretrale, devono essere sottoposti a uretrocistografia per escludere la presenza di un’importante lesione uretrale, prima di procedere al cateterismo vescicale (Fig. 19-22). Esclusa la lesione uretrale e applicato un catetere di Foley, si esegue la cistografia iniettando 250-300 ml di mezzo di contrasto, per ottenere la massima distensione della vescica. Le radiografie vanno eseguite a vescica distesa e dopo il suo svuotamento. La radiografia post-svuotamento è importante, in quanto consente di identificare spandimenti posteriori del mezzo di contrasto non visibili in proiezione antero-posteriore quando la vescica è distesa. Le fratture pelviche dell’arco anteriore sono frequentemente associate a lesioni vescicali. La TAC, come la pielografia endovenosa, sono utili per lo studio della via urinaria; la prima consente inoltre di valutare la presenza di altre lesioni intraaddominali e/o retroperitoneali. La TAC permette di classificare con precisione le lesioni renali e di valutare la perfusione e quindi indirettamente la funzione di questi organi. L’assenza di perfusione renale motiva l’esecuzione di un’angiografia. LESIONI RENALI
Il rene è frequentemente sede di lesione traumatica. Le ferite penetranti che producono lesioni parenchimali di piccola entità possono essere trattate conservativamente, ovvero con l’asportazione dei tessuti lesionati, con la riparazione per prima e con il drenaggio. Ferite dell’organo più estese possono richiedere l’esecuzione di resezioni parenchimale o di nefrectomie. Negli ematomi perirenali di maggiore entità è importante ottenere il controllo prossimale del peduncolo vascolare prima di procedere all’apertura della fascia di Gerota. Le lesioni che coinvolgono l’ilo renale nella maggior parte dei casi richiedono l’attuazione della nefrectomia. Le ferite del rene si associano ad altre lesioni intraaddominali in una percentuale di casi superiore all’80%. I traumi chiusi si distinguono in minori e maggiori (Fig. 19-24). Le lesioni minori riguardano l’85% dei casi. Le contusioni renali sono di gran lunga le più frequenti e vengono di regola trattate conservativamente. I traumi renali di maggiore importanza sono rappre-
COMPLICANZE
Derivano dalla possibilità che si sia attuata un’inadeguata emostasi, che si sia dovuto ricorrere a trasfusioni massive che comportano l’insorgere di difetti coagulativi. Sono descritte inoltre pancreatiti, suppurazioni endocavitarie prevalentemente sottodiaframnmatiche, piastrinosi postoperatorie transitorie.
Lesioni delle vie urinarie Le lesioni dell’apparato genito-urinario conseguenti ad un traumatismo frequentemente non sono sospettate né riconosciute. Il sintomo più frequente è costituito dall’ematuria macroscopica. Il riconoscimento del trauma urologico è facilitato dall’attenta valutazione del meccanismo con il quale si è manifestato il trauma. Nei traumi chiusi le lesioni urologiche sono spesso associate a fratture delle ultime coste o dei processi spinosi. Si producono frequentemente anche a seguito di schiacciamenti addominali, o di traumi pelvici, o quando l’azione traumatica coinvolge il dorso o i fianchi, o quando infine si producono decelerazioni come nelle precipitazioni o negli incidenti stradali. Le lesioni dell’apparato urinario superiore si manifestano frequentemente con macro- o micro-ematurie. Quelle dell’apparato urinario inferiore abitualmente producono fuoriuscita di sangue dal meato uretrale; in quest’ultima situazione l’esplorazione rettale può evidenziare una pretermobilità prostatica (prostata galleggiante) o una dislocazione prostatica. Può inoltre essere presente distensione vescicale, ritenzione d’urina e concomitare la presenza di ematomi più o meno estesi e/o di altre lesioni della regione perineale. Nei traumi penetranti a livello del dorso o del fianco è possibile che si producano lesioni renali talora in assenza di evidenti manife-
Figura 19-22. L’uretrografia mostra una lesione completa dell’uretra.
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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
sentati da lacerazioni profonde cortico-midollari che comportano lo stravaso di urina e la formazione di ampi ematomi perirenali, oltre che lesioni vascolari a livello dell’ilo. Le lesioni di questo tipo devono essere sottoposte all’esplorazione chirurgica, perché espongono al pericolo di un elevato numero di complicanze (emorragie, urinomi, suppurazioni, ipertensione). Nel corso dell’intervento comporta dei problemi l’esplorazione dell’ematoma perirenale. È nostra opinione che tutti gli ematomi prodotti da una ferita penetrante, non studiati in precedenza con una pielografia endovenosa, devono essere esplorati. Se la pielografia preoperatoria dimostra una lesione della pelvi renale o un’ampia lacerazione parenchimale l’esplorazione chirurgica è obbligatoria.
A
B
LESIONI URETERALI
Sono poco frequenti, generalmente conseguenti ad un trauma penetrante. L’ematuria costituisce l’eccezione anziché la regola. Il sospetto preoperatorio di tali lesioni si basa sulla sede della ferita penetrante e sulle caratteristiche dell’agente traumatico. L’eventualità di un trauma chiuso induce il sospetto, la presenza di lesioni associate intraaddominali e/o di altri distretti dell’apparato genito-urinario. La mancata diagnosi porta al verificarsi di complicanze (fistole, urinomi, ascessi). La pielografia endovenosa conferma la diagnosi. L’ureterografia retrograda è necessaria, per precisare la diagnosi, nel 15-20% dei casi. In presenza di una emodinamica instabile che richiede l’immediato procedimento chirurgico, il riconoscimento del danno ureterale è facilitato dall’iniezione per via endovenosa di 5 ml di blu di metilene o di indaco-carminio. Lo stravaso di urine colorate conferma la presenza e la sede della lesione ureterale. La riparazione della continuità ureterale prevede la recentazione dei tessuti lesionati, l’esecuzione di suture senza tensione e a tenuta, di anastomosi spatolate e l’applicazione di stent ureterali e di drenaggio. Nell’eventualità di lesioni che riguardano il III superiore e medio dell’uretere, l’opzione chirurgica più frequentemente adottata è la uretero-uretero-anastomosi. L’uso di stent a doppia J è opportuno perché comporta una diminuita incidenza di fistole post operatorie. Le lesioni ureterali basse possono richiedere il reimpianto in vescica. La nefrostomia percutanea che consente la derivazione del flusso urinario all’esterno, è indicata nei casi in cui non è possibile eseguire la riparazione primaria per le compromesse condizioni generali del paziente o perché esiste una estesa perdita di sostanza ureterale. In questi casi possono essere prese in considerazione tecniche quali la trans-uretero-uretero-stomia o l’autotrapianto del rene in fossa iliaca.
C
E
D
F
LESIONI VESCICALI
Nel maggior numero dei casi sono prodotte da traumatismi chiusi dell’addome. La concomitanza di fratture pelviche associate è elevata, oscillante intorno al 70%. L’ematuria è di frequente osservazione Figura 19-24. Gli schemi (A-F) mostrano differenti tipi di lesione del rene. A, Piccola lacerazione renale con ematoma sottocapsulare contenuto; B, Piccolo ematoma sottocapsulare e parenchimale; C, Lacerazione parenchimale che si estende per tutta la corteccia ma che non interessa il sistema caliciale; D, Lacerazioni parenchimali multiple; quella inferiore si estende dalla corteccia al sistema caliciale; E, Lacerazione parenchimale che si estende lungo la corteccia, la midollare ed il sistema caliciale con un evidente ematoma sottocapsulare e raccolta urinosa sottocapsulare; F, Lesione dei vasi all’ilo. (A-F da Peterson NE: Traumi genitourinari. In Feliciano DV, Moore EE, Mattox KL (eds); Trauma, 3rd ed. Norwalk, CT, Appleton &Lange, p,667, con permesso della McGraw Hill Companies).
Figura 19-23. La radiografia mostra una lesione della vescica.
e in presenza di fratture del bacino incrementa il sospetto di danno vescicale. La discontinuazione vescicale può verificarsi in sede extra o intraperitoneale. Le rotture extraperitoneali sono prodotte dall’effetto meccanico esercitato da frammenti ossei dislocati. Le rotture intraperitoneali conseguono a traumi che esercitano il loro effetto a livello della cupola, il che si verifica quando la vescica, piena, viene direttamente colpita e compressa. La cistografia è mezzo di indagine che consente di precisare la diagnosi. Come già detto, un radiogramma eseguito dopo svuotamento è utile per identificare lesioni laterali o posteriori. Le lesioni intraperitoneali si trattano con una sutura diretta eseguita per via laparotomica in due o più strati. Nelle lesioni estese la cistostomia sovrapubica è utilmente impiegata.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Il trattamento delle lesioni extra peritoneali in prima istanza non è chirurgico: si posiziona un catetere di Foley che è mantenuto per un periodo di circa due settimane. I pazienti con gravi fratture pelviche e sanguinamenti retroperitoneali massivi sono pure trattati all’inizio in modo conservativo. Una volta stabilizzata la situazione e controllato il sanguinamento la riparazione della vescica, se necessario, può essere attuata chirurgicamente con un intervento differito. Le complicanze conseguenti alla rottura della vescica sono caratterizzate dal manifestarsi di sanguinamenti, urinomi, ascessi e manifestazioni settiche di ordine generale. LESIONI DELL’URETRA
Rare nella donna, si osservano nell’uomo in genere a seguito di fratture pelviche o di traumi che coinvolgono il perineo del paziente ad arti inferiori divaricati. Il 10% delle fratture pelviche coinvolge l’uretra posteriore. Le lesioni dell’uretra anteriore sono spesso isolate. Il sospetto diagnostico si basa sulle modalità con le quali si è prodotto il trauma, sulla presenza di frattura pelvica, di ematomi perineali, di fuoriuscita di sangue dal meato uretrale, dal possibile reperto di dislocazione della prostata. L’uretrografia retrograda è indispensabile per la diagnosi. In presenza di lesione uretrale è indicata la decompressione vescicale ottenuta ricorrendo alla cistostomia sovrapubica; il trattamento del danno uretrale può essere differito. Le lesioni dell’uretra possono essere complicate da stenosi, incontinenza, impotenza.
Fratture pelviche Sono la conseguenza di gravi traumi. Costituiscono il 5% di tutte le fratture scheletriche traumatiche. La causa più frequente è costituita dall’incidente automobilistico, motociclistico, dalle precipitazioni e dagli investimenti di pedoni. Le fratture pelviche instabili provocano di solito imponenti emorragie retroperitoneali. Coesistono con elevata frequenza lesioni associate, in specie addominali ma anche toraciche e craniche. La mortalità è correlata all’entità del sanguinamento e al numero e gravità delle lesioni associate. Il tasso di mortalità attribuito alle sole fratture pelviche oscilla nella maggior parte delle casistiche, intorno a valori inferiori al 15%. Il quadro clinico è caratterizzato da dolore e dalla frequente concomitanza di lesioni uretrali che provocano uretrorragia e talora ritenzione urinaria. L’attento esame del perineo è importante perché possono prodursi fratture pelviche esposte che comportano un rischio sostanzialmente più elevato, se confrontato con quello derivante da fratture chiuse. L’esplorazione del retto è utile per identificare un eventuale sanguinamento rettale, per valutare la prostata, per evidenziare lacerazioni, mucose o a maggior spessore. Se la prostata è dislocata o esiste uretrorragia, come già è stato ricordato, prima di applicare il catetere di Foley, è opportuno eseguire una uretrografia retrograda. Lo studio radiologico del bacino documenta la fratture nelle sue caratteristiche e l’eventuale asimmetria della pelvi. La TAC fornisce utili informazioni sull’eventuale dislocazione dell’articolazione sacro-iliaca, sulle fratture dell’acetabolo, sulle fratture del sacro. Come più volte ricordato, questo esame deve essere attuato nel paziente emodinamicamente stabile. Le fratture pelviche si classificano in funzione della direzione della forza che ha prodotto la lesione (antero-posteriore, latero-laterale, verticale), delle caratteristiche anatomiche del focolaio di lesione e della stabilità della pelvi (fratture stabili e instabili). Il problema maggiore da affrontare in presenza di fratture pelviche è costituito dal sanguinamento retroperitoneale, talora imponente, di natura arteriosa, venosa, capillare, o mista. Le fratture dell’anello posteriore risultano più pericolose sotto questo punto di vista, più frequentemente associate ad altre lesioni e gravate da complicanze; per tutte queste ragioni inducono una mortalità più elevata di quanto non sia quella che consegue al verificarsi di fratture esclusivamente anteriori. Le fratture instabili provocano un sanguinamento maggiore di quanto non sia quello che si produce nelle fratture stabili. Come già ricordato il primo obiettivo da conseguire è quello di controllare il sanguinamento, il che si ottiene, nelle fratture instabili ed in quelle “a libro aperto”, con l’impiego in emergenza di fissatori
esterni. Le fratture posteriori con coinvolgimento dell’articolazione sacro-iliaca provocano frequentemente un’emorragia arteriosa che può essere controllata ricorrendo all’embolizzazione dei vasi interrotti, in genere rami dell’arteria ipogastrica. Per raggiungere questo scopo è necessario ricorrere all’angiografia che trova indicazione precisa quando il sanguinamento è importante e persistente (necessità di trasfondere più di 4-6 unità di sangue nelle prime 2 ore conseguenti al trauma). Considerata l’elevata incidenza di lesioni intracavitarie associate, è opportuno l’impiego del DPL; va peraltro sottolineato che in presenza di ematomi retroperitoneali, nel 35% dei casi si hanno reperti falsi positivi utilizzando questo mezzo di studio. La TAC come ripetutamente detto, trova utile indicazione in presenza di stabilità emodinamica. Se esiste indicazione alla laparotomia esplorativa e nel corso di questa si osserva che la superficie retroperitoneale è integra, non è opportuno drenare l’ematoma perché a tale manovra potrebbe conseguire il verificarsi di sanguinamenti non controllabili. Se al contrario il retroperitoneo è lacerato e si evidenzia un sanguinamento attivo, può essere opportuno ricorrere al packing della pelvi, alla temporanea chiusura dell’addome, alla fissazione esterna del focolaio di frattura e, se non si è già proceduto in tal senso preoperatoriamente, all’angiografia ed all’eventuale embolizzazione.
Damage control Considerato il fatto che a seguito di gravi traumi addominali si possono verificare episodi ripetuti ed importanti di ipotensione e quindi di ipoperfusione che portano a squilibri (acidosi metabolica, coagulopatia, ipotermia) così gravi da poter mettere in pericolo la vita del paziente, in epoca recente, in questi casi, è stato proposto un nuovo approccio terapeutico definito con il termine “damage control”. Questo consiste nell’eseguire una laparotomia (abbreviated laparotomy) ed un packing, con l’obiettivo di arrestare il sanguinamento massivo, ovviamente quando questo è presente, responsabile delle gravi alterazioni fisiologiche conseguenti ad uno stato di shock prolungato, precedentemente ricordate. Nel corso dell’intervento vengono anche controllate eventuali lesioni dei visceri cavi con provvedimenti rapidi, anche provvisori. La laparotomia viene quindi chiusa ed il definitivo trattamento è differito. Il paziente così trattato viene trasferito in Unità di Terapia Intensiva per essere opportunamente rianimato, riscaldato e sottoposto a trattamenti idonei a correggere l’acidosi, la coagulopatia, ed altri parametri alterati. Stabilizzata l’emodinamica e migliorate le funzioni dei principali organi ed apparati, in genere dopo 48-72 ore si reinterviene per rimuovere il packing e trattare definitivamente le lesioni96. SINDROME COMPARTIMENTALE ADDOMINALE
Si osserva prevalentemente in pazienti in grave stato di shock che hanno richiesto la somminitrazione di elevata quantità di liquidi e sangue per ottenere la rianimazione e che presentano gravi lesioni addominali, viscerali e/o vascolari. È caratterizzata da un aumento più o meno cospicuo della pressione endocavitaria addominale, da
TABELLA 19-16. Conseguenze fisiologiche dell’aumento della pressione addominale DIMINUITO Gittata cardiaca Ritorno venoso centrale Perfusione viscerale Perfusione renale Filtrazione glomerulare AUMENTATO Frequenza cardiaca Pressione polmonare capillare di cuneo Pressione di picco polmonare Pressione venosa centrale Pressione intrapleurica Resistenze vascolari sistemiche
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
una pressione di picco inspiratoio aumentata, da una ridotta diuresi, da ipossia, ipercapnia e ipotensione, causata da un diminuito ritorno venoso al cuore. La diagnosi si ottiene con la misura della pressione intravescicale che riflette i valori della pressione endocavitaria. Il trattamento consiste nell’ottenere la rapida riduzione della pressione endoaddominale, ricorrendo all’apertura dell’addome ed alla successiva ricostruzione della continuità parietale utilizzando temporaneamente pareti provvisorie quali sono quelle rappresentate da reti o da fogli di plastica (Bogota Bag). Le conseguenze derivanti da un incremento della pressione endoaddominale sono riportate nella Tabella 19-16.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bonnie RJ, Fulco CE, Liverman CT: Reducing the burden of injury. Advancing prevention and treatment. Committee on Injury Prevention and Control. Division of Health Promotion and Disease Prevention. Institute of Medicine Washington, D.C. National Academic Press, 1999. Questa monografia è la valutazione più recente sui problemi relativi a uno sviluppo di un sistema trauma e alle cure della fase iniziale. Questo studio è stato commissionato dall’Istituto di Medicina e rappresenta la più aggiornata sintesi di quello che bisogna conoscere e che bisogna lasciar fare nelle cure di un paziente con trauma negli Stati Uniti. Brain Trauma Foundation American Association of Neurological Surgeons, Joint Section on Neurotrauma and Critical Care: Guidelines for the management of severe head injury. J. Neurotrauna 13:641, 1996. Questo articolo riporta le raccomandazioni della Brain Trauma Foundation basate sulle loro valutazioni evidence-based e sullo sviluppo di linee guida per il trattamento del trauma cranico grave. Questo articolo è l’esempio più completo della medicina evidencebased applicata al trauma e dimostra come la maggior parte dei medici abbia cambiato l’approccio al trattamento dei pazienti con trauma cranico e in particolare per alcuni aspetti del trattamento. Esso rappresenta non soltanto un vero progresso della moderna conoscenza del trattamento del paziente con trauma cranico, ma anche come i processi della medicina evidence-based debbano essere interpretati. Committee on Trauma: Resources for optimal care of the injured patient: 1999. Chicago, American College of Surgeons, 1999. Questa monografia è scritta dalla Committee on Trauma e rappresenta la definizione delle risorse per la cura ottimale di un paziente traumatizzato. Questo documento è scritto ogni 4-5 anni e rappresenta l’evoluzione del trattamento delle cure del paziente con trauma negli Stati Uniti e nella maggior parte del mondo. La monografia è scritta dai membri della Committee on Trauma i quali sono tutti autorità nazionali nel trattamento del paziente con trauma. La versione attuale è la base per organizzare i Trauma Center e per verificare le varianti rispetto a questi standard. Ivatury RR, Cayton CG: Testbook of Penetrating trauma. Philadelphia, Lea & Febiger, 1996. Questo è il primo libro esclusivamente dedicato al trattamento del paziente con lesioni penetranti. Gli Autori sono le principali autorità all’interno del paese e il testo tratta tutti gli aspetti della cura delle lesioni penetranti. Mattox KL, Feliciano DV, Moore EE: Trauma, 4th Ed. New York McGraw-Hill, 1999. Questo testo è un classico riferimento, conosciuto in tutto il mondo per le cure del trauma. Questa è la 4ª edizione ed è scritta da Autori realmente prestigiosi. Il libro è esauriente e tratta tutti gli aspetti del trauma, dalla storia alle cure in terapia intensiva. I capitoli sono aggiornati e l’elenco della bibliografia è eccellente; questo libro pertanto deve essere considerato un testo di riferimento per il trattamento del paziente traumatizzato. Pachter H, Spencer F, Hotstetter E et al.: Significant trends in the treatment of hepatic trauma. Ann J Surg 215:492, 1992. Il lavoro riporta uno dei primi esempi del trattamento non operatorio delle lesioni epatiche. L’evoluzione del trattamento non operatorio ha cambiato le cure e la percentuale di mortalità nel maggior numero di lesioni epatiche, e questo lavoro è uno dei principali documenti che attesta questo cambiamento. Rotondo MF, Schwab CW, McGonigal MD et al.: “Damage Control”: An approach for improved survival in exanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma 35:375, 1993. Questo lavoro documenta l’importanza della laparotomia “abbreviata” nei pazienti con ipotermia, acidosi, e coagulopatia ed è uno dei primi che utilizza il termine “damage control”, nell’applicazione clinica. L’importanza di questo concetto ha evidenziato il ruolo di ogni singolo organo e spiega la metamorfosi del trattamento sequenziale e della continua rianimazione dei pazienti realmente critici dopo un evento traumatico. L’importanza del recupero delle variabili fisiologiche, prima di procedere al nuovo trattamento chirurgico, è sottolineata come principio fondamentale del trattamento. L’articolo è uno dei documenti più importanti sul trattamento sequenziale.
BIBLIOGRAFIA
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
CAPITOLO 20 Marcello Pantaloni Vincenzo Rapisarda
Steven E. Wolf • David N. Herndon
Ustioni
CONSIDERAZIONI GENERALI
Rianimazione Escarotomie
NUTRIZIONE
CENTRI USTIONE DANNI DA INALAZIONE FISIOPATOLOGIA DELLE USTIONI Cambiamenti locali Cambiamenti sistemici TRATTAMENTO INIZIALE DELLE USTIONI Preospedalizzazione Valutazione iniziale Trattamento della ferita Trasporto
TERAPIA LOCALE Antimicrobici Medicazioni sintetiche e biologiche Escissione ed innesto MINIMIZZARE LE COMPLICANZE Eziologia e fisiopatologia Prevenzione Insufficienza d’organo
CONSIDERAZIONI GENERALI Ogni anno negli Stati Uniti d’America più di 1,2 milioni di persone sono vittime di ustioni; la maggior parte dei casi è minore ed è trattata ambulatorialmente. Tuttavia, ogni anno negli Stati Uniti circa 50.000 pazienti hanno sostenuto ustioni moderate o severe e richiedono ospedalizzazione per le cure appropriate. Di questi casi, più di 5.000 persone muoiono per complicanze dell’ustione11. L’importanza dell’impatto dell’ustione sulla società è supportata dall’evidenza che solo gli incidenti stradali causano un maggior numero di morti traumatiche. In genere le morti da ustione avvengono con una distribuzione bimodale, o immediatamente dopo il trauma o settimane più tardi come risultato dell’insufficienza d’organo multipla, un andamento simile a tutte le morti dovute ai traumi. Due terzi delle ustioni avvengono a casa e di solito coinvolgono giovani adulti di sesso maschile, bambini al di sotto dei 15 anni d’età e anziani4,111. Il 75% delle morti da ustione avviene in incidenti domestici. I giovani adulti si ustionano frequentemente con liquidi infiammabili, mentre i bambini spesso si bruciano con liquidi bollenti. Una percentuale significante di ustioni nei bambini è dovuta a maltrattamenti. Altri fattori di rischio includono un basso livello socioeconomico ed ambienti non sicuri75. Queste generalizzazioni enfatizzano che la maggior parte di questi incidenti sono prevedibili e quindi possono essere oggetto di strategie di prevenzione. L’indice di morbilità e mortalità associate all’ustione è in diminuzione. Indagini recenti rivelano una diminuzione del 50% delle morti da ustione e dei ricoveri ospedalieri negli Stati Uniti d’America in un periodo di 20 anni11. Questa diminuzione era simile in semplici statistiche per tutte le ustioni al di sopra di un dato livello di gravità che ricevono cure mediche. Probabilmente la diminuzione è stato il risultato di sforzi di prevenzione, del minor numero di pazienti con ustioni potenzialmente fatali e del migliore trattamento medico di persone severamente ustionate111,111a. Efficaci strategie di prevenzione hanno diminuito il numero e la severità delle ustioni. Iniziative che hanno diminuito l’incidenza e la severità delle ustioni nelle popolazioni più suscettibili hanno incluso leggi che obbligano all’uso di pigiami non infiammabili per i bambini, i cambiamenti nella normativa elettrica nazionale che diminuiscono le ustioni della commessura orale, l’elevazione dal terreno degli impianti per il riscaldamento dell’acqua ed un maggior uso di allarmi per il fumo 33,83,101). Inoltre, l’indice di mortalità è migliorato per i pazienti gravemente ustionati. Nel 1949, Bull e Fisher 14 inizialmente riportarono un indice di mortalità del 50% per bambini di età uguale o minore di 14 anni con ustioni del 49% della superficie corporea totale, un indice di mortalità del 50% per pazienti di età compresa tra 15 e 44 anni con ustioni del 46% della superficie corporea, un indice del 50% per
USTIONI ELETTRICHE Trattamento iniziale Effetti ritardati USTIONI CHIMICHE Alcali Acidi Idrocarburi SOMMARIO
i pazienti di età compresa tra 45 e 64 anni con ustioni del 27% della superficie corporea e un indice di mortalità del 50% per pazienti di età uguale o superiore a 65 anni con ustioni del 10% della superficie corporea. Queste statistiche deprimenti sono migliorate, con gli ultimi studi che mostrano un indice di mortalità del 50% per ustioni del 98% della superficie corporea in bambini di età uguale o inferiore ai 14 anni e un indice del 50% per ustioni del 75% in altri gruppi di pazienti in età giovanile59,85. Perciò, ci si potrebbe aspettare che un paziente giovane e sano con un’ustione per lo più di qualsiasi estensione sopravviva usando tecniche di trattamento moderno. I miglioramenti nella cura sono basati sulla migliorata comprensione della rianimazione, sulla più adeguata copertura delle ferite, sul migliore supporto della risposta ipermetabolica al trauma, sul più appropriato controllo delle infezioni e migliorato trattamento dei danni da inalazione. Ulteriori passi in avanti possono essere fatti in questi settori e i ricercatori sono attivi in tutti questi campi per scoprire il modo per ulteriormente migliorare l’indice di sopravvivenza.
CENTRI USTIONE I miglioramenti nel trattamento dell’ustione sono iniziati in unità specializzate specificamente dedicate alla cura dei pazienti ustionati. Queste unità consistono di personale specialistico con mezzi idonei allo scopo di massimizzare la sopravvivenza dei pazienti con questi traumi devastanti (Tab. 20-1) Per merito dell’alto grado di specializzazione di tali strutture, i pazienti ustionati ricevono cure migliori in queste unità. I pazienti che incontrano i seguenti criteri dovrebbero essere riferiti ad un centro ustioni designato29: 1. Ustioni di spessore parziale più estese del 10% della superficie corporea. 2. Ustioni del viso, delle mani, dei piedi, dei genitali, del perineo e delle articolazioni più importanti. 3. Qualsiasi ustione a tutto spessore. 4. Ustioni elettriche, compresi i traumi da fulmini. 5. Ustioni chimiche. 6. Danni da inalazione. 7. Ustioni in pazienti con problemi medici preesistenti che potrebbero complicare la cura, prolungare la guarigione o influenzare la prognosi. 8. Qualsiasi paziente con ustioni e trauma concomitante (come le fratture) in cui l’ustione determina il maggiore ed immediato rischio di morbilità e mortalità. In questi casi, se il trauma rappresenta il rischio immediato più grande, il paziente può essere
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TABELLA 20-1. Organizzazione e personale del centro ustione Chirurghi esperti nel trattamento delle ustioni (direttore del centro ustioni e chirurghi qualificati) Personale infermieristico specializzato Fisioterapisti Assistenti sociali Nutrizionisti Farmacisti Terapisti della respirazione Psichiatri e psicologi clinici Esperti di protesi
stabilizzato inizialmente in un centro traumatologico prima di essere trasferito in un centro ustioni. Il giudizio del medico è necessario in tali situazioni e dovrebbe essere coordinato con il piano di controllo medico regionale e i protocolli di smistamento. 9. Bambini ustionati che sono in ospedali senza personale ed attrezzatura qualificati per la cura dei bambini. 10. Ustioni in pazienti che avranno bisogno di speciali interventi sociali, emotivi o di riabilitazione a lungo termine.
FISIOPATOLOGIA DELLE USTIONI Cambiamenti locali Il danno termico causa necrosi coagulativa dell’epidermide e dei tessuti sottostanti, con la profondità in relazione alla temperatura alla quale la pelle è esposta alla durata dell’esposizione. Anche il calore specifico dell’agente dannoso influenza la profondità. Per esempio, il calore specifico del grasso è più alto di quello dell’acqua; pertanto un’ustione da sostanza oleosa è più profonda di una ustione da acqua con la stessa temperatura e durata di esposizione. Le ustioni sono classificate in cinque differenti categorie in base all’eziologia e alla profondità della lesione (Tab. 20-2). Le cause includono lesioni da fiamma, liquidi bollenti, contatto con oggetti bollenti o freddi, esposizione a sostanze chimiche e conduzione di elettricità. Le prime tre cause inducono danno cellulare primariamente attraverso il trasferimento di energia, provocando necrosi coagulativa. Sostanze chimiche e elettricità determinano danno diretto alle membrane cellulari oltre al trasferimento di calore. La pelle offre una robusta barriera al trasferimento di energia ai tessuti più profondi; pertanto, la maggior parte del danno è limitata a questo livello. Comunque, dopo la rimozione dell’agente scatenante, la risposta del tessuto locale può portare a lesione dei livelli più profondi. L’area di lesione cutanea è stata divisa in tre zone: zona di coagulazione, zona di stasi, zona di iperemia (Fig. 20-1). L’area di necrosi dell’ustione dove le cellule sono state distrutte è chiamata la zona di coagulazione. Questo tessuto è danneggiato irreversibilmente al momento dell’insulto. L’area che circonda immediatamente la zona di necrosi ha un grado moderato di sofferenza con perfusione tissutale diminui-
TABELLA 20-2. Classificazioni delle ustioni Cause Fiamma – danno da aria surriscaldata e ossidata Liquidi – danno da contatto con liquidi bollenti Contatto – danno da contatto con materiali solidi molto caldi o freddi Sostanze chimiche – contatto con sostanze chimiche dannose Elettricità – conduzione di corrente elettrica attraverso i tessuti Profondità Primo grado – lesione localizzata all’epidermide Secondo grado superficiale – lesione dell’epidermide e del derma superficiale Secondo grado profondo – lesione attraverso l’epidermide e profondo all’interno del derma Terzo grado – lesione a tutto spessore attraverso l’epidermide e il derma fino a raggiungere il grasso sottocutaneo Quarto grado – lesione attraverso la pelle e il grasso sottocutaneo fino a raggiungere i sottostanti muscoli od ossa
Epidermide Zona di coagulazione
Zona di stasi Derma Zona di iperemia
Figura 20-1. Le zone della lesione da ustione. La zona di coagulazione è la porzione danneggiata irreversibilmente. I limiti delle zone di stasi e di iperemia dipendono dalla risposta al danno.
ta. Questa è chiamata la zona di stasi e, in relazione alla condizione della ferita, può o sopravvivere o progredire a necrosi coagulativa. La zona di stasi è associata a danno vascolare e alterazione della permeabilità dei vasi121. Il trombossano A2, un potente vasocostrittore, è presente in alte concentrazioni nelle ferite da ustione, e l’applicazione locale di inibitori migliora il flusso sanguigno e diminuisce la zona di stasi36. Anche gli antiossidanti, gli antagonisti della bradichinina, e pressioni della ferita minori dei livelli atmosferici migliorano il flusso sanguigno, ed influenzano la profondità della lesione38.91,95. Interazioni endoteliali locali con i neutrofili modulano alcune delle risposte infiammatorie locali associate con la zona di stasi. Bloccare l’aderenza dei leucociti all’endotelio con anti-CD18 o anticorpi monoclonali contro l’adesione intercellulare migliora la perfusione tissutale e la sopravvivenza tissutale in modelli animali, indicando che il trattamento diretto al controllo dell’infiammazione immediatamente dopo il danno da ustione può risparmiare la zona di stasi13,20a,86. L’ultima area è chiamata la zona di iperemia, che è caratterizzata da vasodilatazione per l’infiammazione che circonda la ferita da ustione. Questa regione contiene tessuto chiaramente vitale da cui incomincia il processo di guarigione, e generalmente non è a rischio per necrosi ulteriore.
Profondità dell’ustione La profondità dell’ustione varia dipendendo dal livello del danno tissutale. La profondità dell’ustione è classificata in base al grado di lesione nell’epidermide, nel derma, nel grasso sottocutaneo e nelle strutture sottostanti (Fig. 20-2). Le ustioni di primo grado sono, per definizione, lesioni confinate all’epidermide. Queste ustioni sono dolorose, eritematose e impallidiscono alla pressione con una barriera epidermica in-
Primo grado Epidermide Secondo grado superficiale Secondo grado profondo
Derma
Terzo grado Grasso sottocutaneo Quarto grado
Muscolo
Figura 20-2. Profondità dell’ustione. Le ustioni di primo grado sono limitate all’epidermide. Le ustioni di secondo grado coinvolgono il derma (ustioni dermiche). Le ustioni di terzo grado sono “a tutto spessore” attraverso l’epidermide e il derma. Le ustioni di quarto grado presuppongono danno a strutture sottostanti come il muscolo, i tendini e l’osso.
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USTIONI
tatta. Esempi includono scottature solari o scottature minori da liquido da un incidente in cucina. Queste ustioni non risultano in cicatrice, e la cura ha lo scopo di lenire il dolore con l’uso di emollienti locali con o senza aloe e agenti antiinfiammatori non steroidei. Le ustioni di secondo grado si dividono in due tipi, superficiali e profonde. Tutte le ustioni di secondo grado determinano qualche grado di lesione dermica, e la suddivisione è basata sulla profondità del danno in questa struttura. Le ustioni dermiche superficiali sono eritematose, dolorose, impallidiscono alla pressione e spesso causano flitteni. Esempi includono lesioni da liquidi per acqua troppo calda nella vasca da bagno e ustioni da vampate di fiamme da carburatori aperti. Queste ferite riepitelizzano spontaneamente nell’arco di 7, 14 giorni da strutture epidermiche conservate nel derma, nei follicoli piliferi e nelle ghiandole sudoripare. Dopo la guarigione, queste ustioni possono mostrare qualche discolorazione chiara della pelle. Le ustioni dermiche profonde nel derma reticolare appaiono molto pallide e chiazzate, non impallidiscono al tatto, ma rimangono dolorose alla puntura di spillo. Queste ustioni guariscono nell’arco di 14, 35 giorni per riepitelizzazione dai cheratinociti dei follicoli piliferi e delle ghiandole sudoripare, spesso con gravi cicatrici come risultato della perdita del derma. Le ustioni di terzo grado sono a tutto spessore attraverso l’epidermide e il derma, e sono caratterizzate da un’escara dura come il cuoio che è insensibile e di colore nero, bianco o rosso ciliegia. Non rimane alcuna appendice epidermica o dermica; così queste ferite devono guarire per riepitelizzazione dai margini. Le ustioni dermiche profonde e le ustioni a tutto spessore richiedono escissione e innesti cutanei allo scopo di guarire la ferita in modo veloce. Le ustioni di quarto grado coinvolgono altri organi al di sotto della pelle, come ad esempio i muscoli, le ossa e il cervello. Oggigiorno, la profondità dell’ustione è determinata nel modo più accurato possibile da medici esperti. L’accurata stima della profondità è molto importante perché le lesioni che guariranno con trattamento locale sono trattate differentemente da quelle che richiedono l’intervento chirurgico. L’esame di tutta la ferita da parte dei medici che saranno i responsabili del loro trattamento è il modello base usato per guidare ulteriori decisioni terapeutiche. Nuove tecnologie, come il “multisensor heatable laser Doppler flowmeter”, sono promettenti per determinare quantitativamente la profondità dell’ustione 2a; comunque, esse non sono usate comunemente nella pratica clinica.
Estensione dell’ustione La determinazione dell’estensione dell’ustione serve a valutare l’entità del danno. In genere L’estensione dell’ustione è determinata con la regola del nove (Fig. 20-3). Negli adulti, ciascun arto superiore e la testa compreso il collo sono 9% della superficie corporea, gli arti inferiori, il tronco anteriore e il tronco posteriore sono ciascuno 18%, il perineo e i genitali sono l’1% della superficie corporea. Un altro metodo per valutare le ustioni più piccole è quello di stimare il palmo della mano del paziente come l’1% della superficie corporea e poi di sovrapporre visualmente questa misura sulla ferita per la determinazione della sua estensione. Questo metodo è utile per valutare ustioni da schizzo e altre ustioni con distribuzione irregolare. Nei bambini la testa ed il collo rappresentano una porzione della superficie del corpo relativamente più grande, la qual cosa è compensata dagli arti inferiori che occupano un’area relativamente più piccola. Nei bambini la testa ed il collo rappresentano il 21% della superficie corporea e ciascuna gamba il 13%, queste proporzioni con l’aumentare dell’età a poco a poco raggiungono quelle degli adulti. La formula di Berkow è usata per stimare in modo accurato l’estensione delle ustioni nei bambini (Tab. 20-3).
Cambiamenti sistemici Le ustioni importanti sono associate a rilascio massivo di mediatori dell’infiammazione, sia nella ferita sia nei tessuti (Fig. 20-4). Questi mediatori determinano vasocostrizione e vasodilatazione, aumentano la permeabilità capillare e l’edema sia localmente sia in organi distanti. L’edema generalizzato è dovuto a cambiamenti nelle forze di Starling sia nella pelle ustionata sia nella pelle non ustionata76. Inizialmente, la pressione idrostatica interstiziale nella pelle ustionata diminuisce notevolmente, e c’è un associato leggero aumento di pressione interstiziale nella pel-
Figura 20-3. Diagramma della superficie corporea. Questa figura mostra la percentuale relativa di specifiche aree anatomiche in relazione alla superficie corporea totale.
le non ustionata. Quando la pressione oncotica del plasma diminuisce e la pressione oncotica interstiziale aumenta come risultato della perdita di proteine indotta dall’aumentata permeabilità capillare, l’edema si forma nei tessuti ustionati e non ustionati. L’edema è più accentuato nei tessuti ustionati a causa della minore pressione interstiziale. Molti mediatori sono stati proposti per spiegare i cambiamenti di permeabilità dopo l’ustione, tra questi si possono citare l’istamina, la bradichinina, le ammine vasoattive, le prostaglandine, i leucotrieni, i fattori del complemento attivati e le catecolamine122. Nella pelle ustionata le mast cellule rilasciano una grande quantità di istamina subito dopo l’ustione, la qual cosa determina una caratteristica risposta nelle venule con l’aumento dello spazio giunzionale intercellulare20,79. Comunque, l’uso di antistaminici nella cura dell’edema da ustione ha avuto un limitato successo, eccetto, forse, per l’uso di antagonisti dei recettori H210. Inoltre le piastrine aggregate rilasciando serotonina hanno un ruolo importante nella formazione dell’edema. La serotonina agisce direttamente aumentando la resistenza vascolare polmonare ed indirettamente aggrava gli effetti della vasocostrizione da parte delle varie ammine vasoattive. Il blocco della serotonina migliora l’indice cardiaco, diminuisce la pressione arteriosa polmonare e diminuisce il consumo di ossigeno dopo l’ustione66. Quando l’agente antiserotoninergico metisergide fu somministrato ad animali dopo ustioni da liquido, la formazione dell’edema della ferita diminuì come risultato degli effetti locali45. Inoltre, con la somministrazione di alti dosi di vitamina C immediatamente dopo l’ustione
Permeabilità vascolare ed edema
Immunosoppressione
Alterazioni emodinamiche
Ustione grave
Diminuzione del flusso ematico renale
Aumento del metabolismo
Aumento della permeabilità della mucosa intestinale
Figura 20-4. Gli effetti sistemici delle ustioni gravi.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 20-3. Diagramma di Berkow per stimare l’estensione dell’ustione di isolati distretti corporei* Area Testa Collo Tronco anteriore Tronco posteriore Gluteo destro Gluteo sinistro Genitali Avambraccio destro Avambraccio sinistro Braccio destro Braccio sinistro Mano destra Mano sinistra Coscia destra Coscia sinistra Gamba destra Gamba sinistra Piede destro Piede sinistro
0-1 anni
1-4 anni
5-9 anni
10-14 anni
15-18 anni
Adulto
19 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 5,5 5,5 5 5 3,5 3,5
17 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 6,5 6,5 5 5 3,5 3,5
13 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 8 8 5,5 5,5 3,5 3,5
11 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 8,5 8,5 6 6 3,5 3,5
9 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 9 9 6,5 6,5 3,5 3,5
7 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 9,5 9,5 7 7 3,5 3,5
*Le stime sono determinate, scritte e quindi sommate per ottenere una determinazione accurata della superficie corporea ustionata.
si sono viste diminuzioni nei bisogni dei fluidi di rianimazione, presumibilmente a causa dei suoi effetti antiinfiammatori84. Un altro mediatore che presumibilmente ha un ruolo nei cambiamenti di permeabilità e nelle ridistribuzioni dei fluidi è il trombossano A2. Il trombossano è presente in grosse quantità nel plasma e nelle ferite dei pazienti ustionati.54,55 Questo potente vasocostrittore determina vasocostrizione ed aggregazione delle piastrine nella ferita, contribuendo alla crescita delle dimensioni della zona di stasi. Esso determina anche un’importante vasocostrizione mesenterica e una diminuzione del flusso ematico intestinale in modelli animali, la qual cosa compromette l’integrità della mucosa intestinale ed indebolisce la funzione immunologica dell’intestino102a, 117. I cambiamenti microvascolari inducono alterazioni cardiopolmonari caratterizzati da perdita del volume plasmatico, aumento delle resistenze vascolari periferiche e conseguente diminuzione della gittata cardiaca subito dopo il danno99. La gittata cardiaca rimane diminuita a causa della riduzione del volume ematico e aumento della viscosità ematica, come anche per la diminuita contrattilità cardiaca. In questa fase la depressione ventricolare è attribuita alla presenza nel fluido linfatico di un fattore circolante di depressione del miocardio, sebbene il fattore specifico non sia stato mai isolato44,68,77. Con la rianimazione la gittata cardiaca è ripristinata quasi completamente26. La diminuzione del volume ematico e della gittata cardiaca determina riduzione del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. Altri ormoni e mediatori indotti dallo stress come l’angiotensina, l’aldosterone, la vasopressina e il trombossano B2 riducono ulteriormente il flusso ematico renale immediatamente dopo l’ustione94. Questi effetti determinano oliguria, che, se non trattata, causerà necrosi tubulare acuta ed insufficienza renale. Prima del 1984, negli ustionati l’insufficienza renale acuta era quasi sempre fatale; dopo il 1984, comunque nuove tecniche di dialisi cominciarono ad essere ampiamente usate per sostenere i reni durante la convalescenza80. Gli ultimi dati indicano un tasso di mortalità dell’88% per adulti gravemente ustionati e del 56% per bambini severamente ustionati, nei quali si sviluppi l’insufficienza renale nel periodo dopo l’ustione25,73. La rianimazione precoce diminuisce l’incidenza dell’insufficienza renale e l’associato tasso di mortalità125. La risposta gastrointestinale all’ustione è caratterizzata da atrofia della mucosa, cambiamenti nell’assorbimento durante la digestione e aumento della permeabilità intestinale15,16,23,24,69,81,110. L’atrofia della mucosa del piccolo intestino avviene entro 12 ore dal danno in proporzione all’estensione dell’ustione ed è correlata all’aumento della morte delle cellule epiteliali da apoptosi23,124. Il citoscheletro del bordo a spazzola della mucosa va incontro a cambiamenti atrofici associati a vescicolazione dei microvilli e distruzione dei segmenti terminali a rete di actina. Questi ritrovamenti sono più pronunciati 18 ore dall’ustione, la qualcosa suggerisce che i cambiamenti nel citoscheletro, come quelli as-
sociati alla morte cellulare da apoptosi, sono processi implicati nei cambiamenti della mucosa intestinale43. L’ustione causa anche ridotto utilizzo di glucosio e amminoacidi, diminuito assorbimento di acidi grassi e riduzione dell’attività della lipasi nel bordo a spazzola16,18. Questi cambiamenti raggiungono il culmine nelle prime ore dall’ustione e la situazione ritorna alla norma da 48 a 72 ore dopo il trauma, un andamento temporale che procede parallelo all’atrofia della mucosa. La permeabilità dell’intestino alle macromolecole, le quali in condizioni normali sono respinte da una intatta barriera della mucosa, aumenta dopo l’ustione17,35. La permeabilità intestinale al polietilene glicole 3350, lactuloso e mannitolo aumenta dopo il danno, in proporzione all’estensione dell’ustione34,110. La permeabilità intestinale aumenta anche ulteriormente quando le ferite da ustione si infettano109. Uno studio con i destrani fluorescenti ha mostrato che le molecole più grandi sembrano attraversare la mucosa passando tra le cellule, mentre le molecole più piccole attraversano la mucosa passando attraverso le cellule epiteliali, presumibilmente per mezzo del meccanismo della pinocitosi e della vescicolazione8. I cambiamenti nel flusso ematico intestinale sono collegati ai cambiamenti della permeabilità. Si è dimostrato che il flusso ematico intestinale diminuisce in animali non rianimati, un cambiamento che è stato associato ad un aumento della permeabilità intestinale a 5 ore dall’ustione67. Questo effetto era terminato a 24 ore. Si è dimostrato che l’ipotensione sistolica avviene nelle prime ore dopo l’ustione in animali con il 40% di superficie corporea ustionato a tutto spessore. Si è provato che in questi animali esiste una correlazione inversa tra flusso ematico e permeabilità a Candida albicans49. Le ustioni determinano una depressione globale della funzione immunologica, la qualcosa è tipicamente dimostrata dalla sopravvivenza prolungata degli alloinnesti di pelle sulle ferite da ustione. Inoltre i pazienti ustionati sono a grande rischio per un alto numero di complicanze infettive, che includono l’infezione batterica della ferita, la polmonite e le infezioni fungine e virali. Questa suscettibilità è determinata dalla depressione della funzione cellulare a tutti i livelli del sistema immunitario, includendo l’attivazione e l’attività dei neutrofili, macrofagi, linfociti T e linfociti B. Con ustioni maggiori del 20% della superficie corporea, la disfunzione di queste funzioni immunitarie è proporzionale all’estensione dell’ustione98. Dopo l’ustione la produzione dei macrofagi è diminuita, la qualcosa è correlata con la produzione spontanea di regolatori negativi della crescita delle cellule mieloidi47. Questo effetto è aumentato dalla presenza delle endotossine e può essere parzialmente diminuito con la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (“granulocyte colony-stimulating factor”, G-CSF) o con l’inibizione della prostaglandina E246,48. I ricercatori hanno trovato che i livelli di G-CSF sono realmente aumentati dopo ustioni importanti. Comunque, nel midol-
USTIONI
lo spinale l’espressione del recettore per il G-CSF è diminuita, la qual cosa può, in parte, contribuire alla immunodeficienza presente nelle ustioni112. Dopo l’ustione la conta totale dei neutrofili è inizialmente aumentata, un fenomeno che è collegato con la diminuita morte cellulare da apoptosi21. Inoltre, i neutrofili presenti sono disfunzionali in termine di diapedesi, chemotassi e fagocitosi. Questi effetti sono spiegati, in parte, da una carenza nell’espressione del gene CD11b\CD18 dopo stimoli infiammatori, da diminuita attività respiratoria associata ad una diminuzione nell’attività p47-phox e dalla disfunzione dei meccanismi dell’actina correlati alle risposte di motilità dei neutrofili106,108,120. Dalle 48 alle 72 ore dopo la conta dei neutrofili diminuisce analogamente a quella dei macrofagi e con cause similari112. La funzione delle cellule T-helper è depressa dopo una ustione importante la qual cosa è associata a spostamento dalla risposta del linfocita T-helper 1 (TH1) basata sull’interleuchina-2 e sull’interferrone-gamma verso la risposta del linfocita T-helper 2 (TH2)72,129. La risposta TH2 è caratterizzata dalla produzione di interleukina 4 e di interleukina 10. La risposta TH1 è importante nella difesa immunitaria cellulo-mediata, mentre la risposta TH2 è importante nelle risposte anticorpali alle infezioni. Quando questa polarizzazione aumenta, allo stesso modo aumenta il tasso di mortalità128. La somministrazione di anticorpi contro l’interleukina 10 e di ormone della crescita ha parzialmente invertito la risposta ed ha migliorato il tasso di mortalità in animali ustionati74,114-115. L’ustione danneggia anche l’attività dei linfociti T citotossici proporzionalmente all’estensione del danno, pertanto aumentando il rischio di infezione particolarmente da funghi e virus. L’escissione precoce delle ferite da ustione migliora l’attività delle cellule T citotossiche71. Dopo ustioni importanti e dopo la rianimazione, si sviluppa l’ipermetabolismo, che è caratterizzato da tachicardia, aumentata gittata cardiaca, elevata spesa energetica, aumentato consumo di ossigeno, proteolisi e lipolisi massive e importanti perdite di nitrogeno. Anche se questa risposta è vista in tutti i traumi maggiori essa è presente nelle sue forme più accentuate nelle gravi ustioni, nelle quali questa risposta può durare per mesi determinando una massiva perdita di peso e una diminuzione della forza (particolarmente quando la forza è necessaria per riprendersi dalle complicazioni associate alla patologia). Queste alterazioni del metabolismo sono dovute in parte al rilascio di ormoni catabolici che includono catecolamine, glucocorticoidi e glucagone123. Le catecolamine agiscono direttamente ed indirettamente ad aumentare la disponibilità del glucosio attraverso la gluconeogenesi e la glicogenolisi epatica e la disponibilità di acidi grassi attraverso la lipolisi periferica. Gli effetti diretti sono attraverso recettori alfa e beta adrenergici su epatociti e lipociti. Gli effetti indiretti sono mediati attraverso la stimolazione di recettori adrenergici nel tessuto endocrino nel pancreas, che causa un aumento relativo del rilascio di glucagone rispetto all’insulina. Normalmente il rilascio del glucagone determina un aumento della produzione epatica di glucosio e della lipolisi periferica, mentre l’insulina ha gli effetti opposti. La stimolazione adrenergica dei recettori beta adrenergici all’interno del pancreas aumenta il rilascio di entrambi, glucagone e insulina, ma la concomitante stimolazione degli alfa recettori ha un effetto inibitorio maggiore sull’insulina che sul glucagone, risultando in un rilascio netto di glucagone maggiore rispetto all’insulina. Inoltre gli effetti del rilascio del glucagone mediato dalle catecolamine prevale sugli effetti dell’insulina nella produzione di glucosio ed acidi grassi. Gli ormoni glucocorticoidi rilasciati mediante l’asse ipotalamico-pituitario-surrenalico sono rilasciati tramite stimolazione nervosa. Il cortisolo ha simili azioni sui substrati energetici ed induce resistenza all’insulina, che si somma all’iperglicemia dovuta al rilascio di glucosio dal fegato. Le catecolamine, quando conbinate con il glucagone e con il cortisolo, aumentano il rilascio di glucosio, che, inizialmente, potrebbe essere benefico poiché il glucosio è il principale substrato energetico delle cellule infiammatorie così come del tessuto nervoso. Le scorte di substrato per la gluconeogenesi epatica sono prodotte dalla proteolisi e in qualche modo dalla lipolisi periferica. Le proteine strutturali e costitutive, degradate ad aminoacidi, entrano nel (1) ciclo dell’acido tricarbossilico per la produzione di energia, (2) nel fegato per essere usati come substrato per la gluconeogenesi, o (3) per la sintesi delle proteine della fase acuta. La maggior parte delle proteine disponibili nel corpo per questo processo è localizzata nel tessuto muscolare, pertanto i muscoli vengono privati dei loro mattoni strutturali. L’acido
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lattico e l’alanina sono importanti intermediari che sono rilasciati in proporzione all’estensione del danno. Anche la glutamina è rilasciata in grandi quantità, la qual cosa può privare le riserve del tessuto muscolare fino al 50% della concentrazione normale28. Dopo la conversione a piruvato od ossalacetato, questi aminoacidi formano glucosio con una perdita netta di adenosina trifosfato. Diciotto dei 20 aminoacidi sono glucogenici e possono essere usati per la sintesi di glucosio. L’aumento della sintesi delle proteine della fase acuta nel fegato include composti come la proteina C-reattiva, il fibrinogeno, l’alfa2-macroglobulina ed alcuni fattori del complemento. La lipolisi periferica, mediata dagli ormoni catabolici, è un altro elemento principale della risposta metabolica all’ustione grave. L’aumento di catecolamine, glucagone e cortisolo stimola negli adipociti la stessa o una simile lipasi intracellulare ormono sensibile al rilascio di acidi grassi liberi. Questi sono distribuiti al fegato dove sono ossidati per ottenere energia, riesterificati a trigliceridi e depositati nel fegato o ulteriormente immagazzinati per il trasporto ad altri tessuti attraverso le lipoproteine a densità molto bassa. Il glicerolo derivante dal catabolismo dei grassi entra nella gluconeogenesi a livello del gliceraldeide trifosfato dopo fosforilazione. Nei pazienti ustionati, la velocità della lipolisi è estrema, e il metabolismo dei grassi nel fegato può essere compromesso a causa dell’eccesso dei grassi circolanti. La produzione dei grassi epatici in questa situazione si pensa sia secondaria al sovraccarico dei normali enzimi metabolici o forse ad una soppressione dei meccanismi in cui sono coinvolti gli acidi grassi come risultato di manipolazioni degli ormoni o delle citochine associate con il danno127. Il catabolismo dopo l’ustione può esser paragonato alle perdite di nitrogeno viste nel digiuno. Durante lo stato di digiuno, l’ipoglicemia causa il rilascio di catecolamine e di glucagone, che segnala al fegato di passare dall’immagazzinamento di glucosio alla produzione di glucosio. La lipolisi e la proteolisi periferiche aumentano per garantire il substrato per la gluconeogenesi attraverso la degradazione dei grassi ad acetil-coenzima A e delle proteine ad amminoacidi. Queste sostanze intermedie si devono combinare con l’ossalacetato per entrare nel ciclo degli acidi tricarbossilici per produrre adenosina trifosfato. Durante il digiuno o lo stress, il glucosio è ottenuto dall’ossalacetato disponibile, riducendo così le concentrazioni di ossalacetato. L’eccesso di acetil-coenzima A è utilizzato per formare acetoacetato, 3-idrossibutirrato e acetone. Questi composti, conosciuti come corpi chetonici, aumentano in concentrazione, la qualcosa nel digiuno determina una inibizione della proteolisi e una diminuzione della utilizzazione del glucosio. In definitiva viene ad instaurarsi un metabolismo basato sugli acidi grassi per la produzione di energia. Ciò che differenzia il catabolismo da ustione da quello da digiuno è il rilascio continuo di ormoni catabolici, che mantengono la proteolisi e la produzione di glucosio indipendentemente dagli effetti dei corpi chetonici. Poiché la proteolisi e l’utilizzazione di glucosio continuano dopo l’ustione, l’uso dei grassi come sorgente di energia è diminuito rispetto al digiuno123. La descrizione classica delle fasi del “riflusso” e del “flusso” (ebb and flow phases) della risposta alla malattia ed al trauma merita di essere menzionata. La fase del “riflusso” è caratterizzata da una risposta metabolica bassa, ipotermia e bassa gittata cardiaca. Questa fase spesso coincide con l’inizio della malattia o il momento del trauma. Dopo la rianimazione questo stato lascia il posto alla fase del “flusso”, che è caratterizzata da alta gittata cardiaca e consumo di ossigeno, aumentata produzione di calore, iperglicemia ed un tasso metabolico elevato. Moore ha aggiunto a queste definizioni le parti cataboliche ed anaboliche della fase del “flusso” della guarigione89. La durata della parte catabolica della fase del “flusso” dipende anche dal tipo di trauma e dall’efficacia degli interventi terapeutici. Anche la frequenza e la gravità delle complicanze hanno importanza sulla durata di questa fase della guarigione, che in pazienti gravi può durare per settimane. La parte anabolica della fase del “flusso” è caratterizzata da un lento riaccumulo di proteine e grasso. Questa fase perdura per settimane e mesi dopo la malattia. Due gruppi di agenti, oltre agli ormoni, sono probabilmente coinvolti nell’ipercatabolismo che segue l’ustione grave. Uno di questi è un diverso gruppo di proteine chiamate citochine, che sono rilasciate da una varietà di cellule. Esse funzionano soprattutto in modo autocrino e paracrino, sebbene in stati patologici possano essere presenti a livelli più alti nel sistema circolatorio. L’altro gruppo è rappresentato da mediatori lipidici, che includono prostaglandine, leucotrieni e fattore attivatore delle piastrine. L’esatta relazione delle citochine e dei mediatori
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
lipidici dell’infiammazione con gli ormoni tradizionali nella generazione e nel mantenimento dell’ipercatabolismo rimane da stabilire.
TRATTAMENTO INIZIALE DELLE USTIONI Preospedalizzazione Prima di esser sottoposto ad ogni specifico trattamento, i pazienti ustionati devono essere allontanati dalla sorgente del trauma e il processo di ustione interrotto. Un trauma da inalazione dovrebbe essere sempre sospettato e ossigeno al 100% dovrebbe essere somministrato con maschera facciale. Mentre si allontana il paziente dalla fonte dell’ustione, deve essere posta attenzione a che il soccorritore non diventi un’altra vittima. I soccorritori dovrebbero esser sempre consapevoli che possono ustionarsi dal contatto con i pazienti o con gli abiti dei pazienti. Precauzioni universali comprendenti guanti, casacche, maschera e protezione per gli occhi dovrebbero essere usate qualora ci sia la possibilità di un contatto con sangue o liquidi corporei. I vestiti bruciati dovrebbero essere rimossi prima possibile per prevenire ulteriori danni. Tutti gli anelli, orologi, gioielli e cinture dovrebbero essere rimossi poiché trattengono calore e possono produrre un effetto da laccio. Acqua a temperatura ambiente può essere versata sulla ferita entro 15 minuti dal danno per diminuire la profondità dell’ustione, ma ogni successiva misura di raffreddamento dell’ustione dovrebbe essere evitata onde evitare ipotermia durante la rianimazione.
Valutazione iniziale Così come per ogni paziente traumatizzato, la valutazione iniziale di un paziente ustionato si divide in una fase primaria ed una secondaria. Nella fase primaria le condizioni che mettono in pericolo la vita sono prontamente identificate e trattate. In una fase secondaria si procede ad una valutazione più completa del paziente. L’esposizione a gas ad alta temperatura e fumo porta a danni alle vie aree superiori. Danno diretto alle vie aeree superiori risulta in edema, che in combinazione con edema generalizzato associato con l’ustione grave, può ostruire le vie aeree. Il danno alle vie aeree deve essere sospettato nei casi di ustioni facciali, vibrisse bruciacchiate, sputo carbonaceo e tachipnea. L’ostruzione delle vie aeree superiori potrebbe evolvere rapidamente e lo stato respiratorio deve essere continuamente monitorizzato per valutare la necessità di un controllo delle vie aeree e di un supporto ventilatorio. La raucedine progressiva suggerisce un’ostruzione incombente delle vie aeree e il paziente dovrebbe essere intubato precocemente prima che l’edema distorca l’anatomia delle vie aeree superiori. Il torace dovrebbe essere scoperto per valutare la respirazione; la pervietà delle vie aeree da sola non garantisce un’adeguata ventilazione. I movimenti ventilatori del torace e suoni respiratori regolari con un ritorno della CO2 dal tubo endotracheale assicura un adeguato scambio d’aria. La pressione arteriosa può esser difficile da ottenere in pazienti ustionati con estremità edematose o carbonizzate. Il polso può essere usato come misura indiretta della circolazione; comunque la maggior parte dei pazienti ustionati rimane tachicardica anche con un’adeguata rianimazione. Per la prima fase di valutazione dei pazienti ustionati, la presenza dei polsi alle estremità distali potrebbe essere sufficiente a valutare la circolazione in attesa che migliori monitoraggi, come ad esempio misurazioni della pressione arteriosa e del volume delle urine, possano essere ottenuti. In quei pazienti coinvolti in un’esplosione o in un trauma da decelerazione, c’è la possibilità di danno al midollo spinale. Appropriata stabilizzazione della colonna vertebrale cervicale deve essere ottenuta con qualunque misura necessaria, incluso l’uso di collari cervicali per mantenere la testa immobilizzata fino a quando la situazione può essere valutata.
Trattamento della ferita Il trattamento in fase preospedaliera della ferita da ustione è semplice perché richiede soltanto la protezione dall’ambiente con l’applicazione di una medicazione o lenzuolo pulito e asciutto per coprire la parte coinvolta. Medicazioni bagnate non dovrebbero essere usate. Durante il trasporto il paziente dovrebbe essere avvolto in un lenzuolo per minimizzare la perdita di calore e per controllare la temperatura. Per
diminuire il dolore il primo passo è coprire le ferite in modo da prevenire il contatto con le terminazioni nervose esposte. Iniezioni intramuscolari o sottocutanee di narcotici per il trattamento del dolore non dovrebbero mai essere usate perché l’assorbimento del farmaco è diminuito a causa della vasocostrizione periferica. Questo potrebbe diventare un problema più tardi quando il paziente è rianimato, e la vasodilatazione aumenta l’assorbimento del narcotico accumulato con conseguente apnea. Piccole dosi di morfina per via endovenosa possono essere date dopo completa valutazione del paziente e dopo averne giudicato la sicurezza da parte di un medico esperto.
Trasporto Un trasporto rapido e incontrollato del paziente ustionato non è una priorità, eccetto quando coesistano altre condizioni che ne mettano in pericolo la sopravvivenza. Nella maggior parte degli incidenti da cui risultino ustioni importanti, il trasporto via terra delle vittime all’ospedale ricevente è appropriato. Il trasporto via elicottero è di uso più frequente quando la distanza tra il luogo dell’incidente e l’ospedale è da 30 a 150 miglia o quando le condizioni del paziente lo impongano. Per distanze più lunghe di 150 miglia il trasporto aereo è il più appropriato. Qualunque sia il mezzo di trasporto, esso dovrebbe essere di volume appropriato e avere un’attrezzatura di emergenza pronta all’uso, e a bordo ci dovrebbe essere personale esperto ovvero un infermiere, un medico, paramedici, terapisti della respirazione, che hanno familiarità con il paziente traumatizzato87.
Rianimazione L’adeguata rianimazione del paziente ustionato dipende dall’inizio e dal mantenimento di un accesso venoso affidabile. Ritardi nell’inizio della rianimazione dei pazienti ustionati risultano in una prognosi peggiore e i ritardi dovrebbero essere minimizzati. Il migliore accesso venoso è ottenuto per mezzo di corti cateteri periferici nella pelle non ustionata; comunque le vene nella zona ustionata possono essere usate piuttosto che non avere accesso venoso. Le vene superficiali sono spesso trombizzate nelle lesioni a tutto spessore e, quindi, non sono utilizzabili per l’incannulazione. Il “cutdown” della vena safena è utile in casi di accesso difficile ed è preferito all’incannulazione di una vena centrale a causa della minore incidenza di complicanze. Nei bambini al di sotto dei sei anni, l’accesso intramidollare nella tibia prossimale può essere usato in mani esperte fino a quando l’accesso venoso sia ottenuto. La soluzione di Ringer lattato privo di destrosio è il liquido di scelta eccetto in bambini di età inferiore ai 2 anni, i quali dovrebbero ricevere Ringer lattato al 5% di destrosio. La velocità di infusione iniziale può essere rapidamente calcolata moltiplicando la superficie ustionata per il peso del paziente in kg e poi dividendo per 8. Per esempio la velocità di infusione per un uomo di 80 kg con una ustione del 40% della superficie corporea dovrebbe essere 80 kg × 40% superficie corporea /8 = 400 ml per ora. Questa velocità dovrebbe essere continuata fino a quando un calcolo formale del fabbisogno di liquidi sia effettuato. Molte formule sono state elaborate per determinare l’esatto ammontare di fluidi da infondere nel paziente ustionato, esse derivano da studi sperimentali sulla fisiopatologia dello shock da ustioni. Baxter 7 ha posto le basi per i protocolli moderni della rianimazione infusoria. Si è visto che il liquido dell’edema delle ferite da ustioni è isotonico e contiene la stessa quantità di proteine del plasma e che la perdita più grande di liquidi avviene nell’interstizio. Vari volumi di liquido intravascolare sono stati usati per determinare la quantità ottimale in termini di gittata cardiaca e volume extracellulare in un modello di ustione nel cane, tale valore ottimale è stato applicato in clinica usando la formula di Parkland. I cambiamenti di volume plasmatico non erano correlati al tipo di liquido di rianimazione nelle prime 24 ore, ma dopo questo periodo le soluzioni colloidali potevano aumentare il volume plasmatico della quantità somministrata. Sulla base di questi dati si è concluso che le soluzioni colloidali non dovrebbero essere usate nelle prime 24 ore fino a quando la permeabilità capillare sia tornata alla quasi normalità. Altri studiosi hanno controbattuto che la normale permeabilità capillare è ripristinata in qualche modo più precocemente dopo l’ustione (dalle 6 alle 8 ore), e quindi i colloidi potrebbero essere usati prima19. Nello stesso tempo, Moncrief e Pruitt99 hanno mostrato gli effetti emodinamici della rianimazione infusoria nelle ustioni, giungendo all’elaborazione della formula di Brooke. Essi hanno dimostrato che
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USTIONI
TABELLA 20-4. Formule di rianimazione Formula Parkland Brooke Galveston (per pazienti pediatrici)
Volume di cristalloidi
Volume di colloidi
Acqua libera
4 ml/kg/% superficie corporea ustionata 1,5/kg/% superficie corporea ustionata 5.000 ml/m2 ustionati + 1.500 ml/m2 totali
Nessuno
Nessuna
0,5 ml/kg/% superficie corporea ustionata Nessuno
2,0 L Nessuna
Queste formule sono linee guida per la somministrazione iniziale di fluidi dopo l’ustione. La risposta alla rianimazione infusoria dovrebbe essere continuamente monitorata e cambiamenti nella velocità di infusione dovrebbero essere fatti di conseguenza.
la rianimazione causava una diminuzione obbligatoria del 20% nel volume sia del fluido extracellulare sia del plasma, tale fenomeno si concludeva entro le prime 24 ore. Nelle seconde 24 ore, il volume plasmatico ritornava nella norma con la somministrazione di colloidi. La gittata cardiaca era bassa nel primo giorno nonostante la rianimazione, ma essa successivamente aumentava a livelli al di sopra della norma quando si stabiliva la fase di “flusso” dell’ipermetabolismo. A partire da questi studi, è stato provato che molto del fabbisogno di liquidi è dovuto all’aumentata permeabilità dei capillari che permette il passaggio di larghe molecole entro lo spazio interstiziale con il conseguente aumento della pressione osmotica colloidale extravascolare. Il volume intravascolare segue il gradiente pressorio fino ai tessuti sia nelle zone ustionate sia nei tessuti integri. Circa il 50% del fabbisogno di liquidi è sequestrato nei tessuti non danneggiati nelle ustioni del 50% della superficie corporea39. Le soluzioni saline ipertoniche hanno vantaggi teorici nella rianimazione dei pazienti ustionati. Queste soluzioni diminuiscono l’assunzione netta di fluidi, l’edema, e aumentano il flusso linfatico probabilmente attraverso il trasferimento di liquido dallo spazio intracellulare all’interstizio37,88. Quando si usano queste soluzioni, si deve evitare l’ipernatremia, e si raccomanda che le concentrazioni di sodio nel siero non dovrebbero superare i 160 mEq/dl122. In ogni modo si deve notare che pazienti con più del 20% della superficie corporea ustionata, che erano randomizzati alla rianimazione con le soluzioni saline ipertoniche o con il Ringer lattato, non ebbero differenze significative nel fabbisogno di volume di liquidi o cambiamenti dell’aumento di peso percentuale53. Altri studiosi hanno dimostrato un’aumentata incidenza di insufficienza renale con soluzioni ipertoniche che ha frenato ulteriori sforzi in quest’area di ricerca. Alcuni centri ustioni usano con successo una soluzione ipertonica modificata aggiungendo un’ampolla di sodio bicarbonato (50 mEq) ad 1 l di soluzione di Ringer lattato42. Ulteriori ricerche dovrebbero essere fatte per determinare la formula ottimale per ridurre la formazione dell’edema e mantenere un’adeguata funzione cellulare. La maggior parte dei centri ustione usa qualche cosa di simile alla formula di Parkland o di Brooke, in base alle quali differenti quantità di cristalloidi e di colloidi vengono somministrate durante le prime 24 ore (Tab. 20-4). I liquidi generalmente sono cambiati durante le seconde 24 ore aumentando l’uso dei colloidi. Queste sono linee guida per guidare la somministrazione della quantità di fluidi necessaria per mantenere una perfusione adeguata. Questa è facilmente monitorata in pazienti ustionati con normale funzione renale seguendo il volume di urine, che dovrebbe essere di 0,5 ml/kg/h negli adulti e 1,0 ml/kg/h nei bambini. Cambiamenti nella somministrazione dei fluidi intravenosi dovrebbero essere fatti ogni ora sulla base della risposta del paziente allo specifico volume di fluido somministrato. Per bambini ustionati, le formule che sono comunemente usate sono modificate tenendo conto dei cambiamenti nei rapporti tra superficie e massa corporee. Questi cambiamenti sono necessari perché un bambino con un’ustione paragonabile a quella di un adulto ha bisogno di una maggiore quantità di fluidi per chilogrammo52. La formula di Galveston usa 5.000 ml/m2 di superficie corporea in m2 + 1500 ml/m2 di superficie corporea per mantenimento nelle prime 24 ore. Questa formula tiene conto sia dei bisogni di mantenimento sia degli aumentati fabbisogni di liquidi di un bambino ustionato. Tutte le formule della Tabella 20-4 calcolano il volume dato nelle prime 24 ore, di cui la metà è somministrata nelle prime 8 ore.
Per evitare i reflussi associati con l’ileo intestinale, un sondino nasogastrico dovrebbe essere inserito in tutti i pazienti con ustioni importanti per decomprimere lo stomaco. Questo è di particolare importanza per tutti i pazienti trasportati per via aerea ad elevate altitudini. Inoltre a tutti i pazienti dovrebbe essere vietata l’assunzione per os di qualsiasi cosa fino a quando il trasferimento sia compiuto. La decompressione dello stomaco è di solito necessaria perché il paziente apprensivo deglutirà considerevoli quantità di aria con conseguente distensione dello stomaco. Le raccomandazioni per la profilassi antitetanica sono basate sulle condizioni della ferita e sulla storia di immunizzazione del paziente. Tutti i pazienti con ustioni maggiori del 10% della superficie corporea dovrebbero ricevere 0,5 ml di tossina tetanica. Se il paziente non è stato immunizzato o non ricorda, o l’ultimo richiamo è stato somministrato più di dieci anni prima, è opportuno anche somministrare 250 unità di imunoglobuline antitetaniche.
Escarotomie Quando un’ustione di secondo grado profondo e terzo grado coinvolge la circonferenza di un’estremità, la circolazione periferica all’arto può essere compromessa. Lo sviluppo di edema generalizzato al di sotto di un’escara non distensibile impedisce il ritorno venoso e alla fine diminuisce l’afflusso arterioso alle parti distali. L’insorgenza di insensibilità e parestesie nell’arto e l’aumento del dolore nelle dita ne permettono la diagnosi. L’afflusso arterioso può essere stimato attraverso i segnali Doppler delle arterie digitali e delle arcate palmari e plantari degli arti coinvolti. Anche il riempimento capillare può essere valutato. Le estremità a rischio sono identificate o attraverso il giudizio clinico o per mezzo della misura della pressione tissutale maggiore di 40 mmHg. Per queste estremità si procede alle escarotomie, che rappresentano la detenzione dell’escara da ustione eseguita a letto del paziente incidendo il lato laterale e mediale dell’arto con un bisturi freddo o un bisturi elettrico. Tutta l’escara costrittiva deve essere incisa longitudinalmente per eliminare completamente l’ostacolo al flusso sanguigno. Le incisioni sono eseguite nelle eminenze tenar e ipotenar e lungo i lati dorsolaterali delle dita per aprire completamente la mano se è coinvolta (Fig. 205). Se è chiaro che la ferita avrà bisogno di escissione ed innesto a causa della profondità, le escarotomie sono i procedimenti più sicuri per ripristinare la perfusione del tessuto sottostante non ustionato fino a quando l’escissione non venga effettuata. Se la compromissione muscolare è stata di lunga durata, la riperfusione dopo escarotomia può causare iperemia reattiva e la formazione di ulteriore edema nel muscolo rendendo necessaria la sorveglianza continua dell’estremità distale. L’aumento della pressione compartimentale muscolare può rendere necessarie le fasciotomie. Le complicanze più frequenti associate con
Figura 20-5. Escarotomie suggerite. Negli arti che hanno bisogno di escarotomie le incisioni sono eseguite sul lato mediale e laterale delle estremità attraverso lo spessore intero dell’escara. Nel caso della mano, le incisioni vengono fatte sui lati mediali e laterali delle dita e sul dorso.
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queste procedure sono la perdita di sangue e il rilascio di metaboliti anaerobici, causando ipotensione transitoria. Se la perfusione distale non migliora con questi provvedimenti, l’ipotensione centrale da ipovolemia dovrebbe essere sospettata e trattata. Un’escara costrittiva a livello del tronco può causare un fenomeno simile, con conseguente diminuita ventilazione a causa della limitazione delle escursioni del torace. Qualsiasi diminuzione nella ventilazione di un paziente ustionato dovrebbe indurre alla ispezione del torace e ad effettuare escarotomie appropriate per eliminare la costrizione e permettere adeguati volumi respiratori. Questo bisogno diventa evidente in un paziente dipendente da un ventilatore a controllo volumetrico in cui il picco di pressione delle vie respiratorie aumenta.
DANNI DA INALAZIONE Uno dei fattori maggiori che contribuisce alla morte dei pazienti ustionati è la presenza del danno da inalazione. Il danno da fumo aggiunge un altro centro infiammatorio all’ustione e impedisce lo scambio normale di gas vitale per pazienti critici. Il danno da inalazione aumenta il tempo passato alle dipendenze del ventilatore meccanico la qualcosa è un forte fattore prognostico di mortalità125. La diagnosi precoce e la prevenzione delle complicanze sono necessarie per diminuire l’indice di morbilità e mortalità associato a questa condizione. Nel trauma da inalazione, il danno è causato principalmente dalle tossine inalate. Il calore è disperso nelle vie aeree superiori, mentre le particelle raffreddate di fumo e tossine sono trasportate distalmente fino ai bronchi e agli alveoli. Quindi il danno alle vie aeree è principalmente di natura chimica. Il diretto danno termico al polmone è visto raramente perché il calore è disperso nella faringe. Un’eccezione è l’inalazione di vapore ad alta pressione, la cui capacità di trasportare calore è 4.000 volte più grande di quella dell’aria. La risposta all’inalazione di fumo è un importante e immediato aumento del flusso sanguigno nelle arterie bronchiali con la formazione di edema e aumento del flusso linfatico del polmone2. La linfa del polmone in questa situazione è simile al siero, dimostrando che la permeabilità capillare è molto aumentata5. Una più lunga esposizione al fumo aumenta la dilatazione delle vie aeree prossimali ed influenza le parti distali del polmone. L’edema che risulta è associato con un aumento dei neutrofili nel polmone, e si ritiene che queste cellule possano essere i principali mediatori del danno polmonare associato a questo trauma. I neutrofili rilasciano proteasi e radicali liberi dell’ossigeno che possono produrre dieni coniugati attraverso la perossidazione dei lipidi. Alte concentrazioni di neutrofili sono presenti nella linfa e nel tessuto del polmone dopo il danno da inalazione, la qualcosa suggerisce che l’aumentata concentrazione di neutrofili è attiva nella produzione di materiali citotossici82. Quando si è proceduti ad una diminuzione di neutrofili prima di indurre un danno da mostarda azotata l’aumento del flusso linfatico polmonare e i livelli dei dieni coniugati sono marcatamente ridotti6. Un’altra caratteristica del danno da inalazione è la separazione delle cellule epiteliali ciliate dalla membrana basale seguita dalla formazione di essudato nelle vie aeree. L’essudato consiste di proteine trovate nella linfa del polmone ed eventualmente si organizza per formare calchi di fibrina (Fig. 20-6). Nella pratica clinica, questi calchi di fibrina possono essere difficili da eliminare con tecniche di suzione tradizionali e richiedono la rimozione per via broncoscopica. Inoltre questi calchi formando una valvola a palla determinano ulteriore barotrauma a zone circoscritte del polmone. Durante l’inspirazione il diametro delle vie aeree aumenta e il flusso d’aria passa oltre il calco fino a raggiungere le vie aeree distali. Durante l’espirazione, il diametro delle vie aeree diminuisce e il calco occlude le vie respiratorie, impedendo all’aria inalata di uscire. L’aumento di volume porta ad aumenti di pressione localizzati che sono associati a numerose complicanze, includendo pneumotorace e diminuita compliance polmonare126. Il danno da inalazione di fumo è spesso correlato ad una storia clinica di esposizione a fumo in uno spazio chiuso, raucedine, rantoli e sputo carbonaceo. Può essere associato anche ad ustioni del viso e peli del vestibolo nasale bruciacchiati. Ciascuno di questi segni ha scarsa sensitività e specificità; pertanto, la diagnosi definitiva deve essere stabilita con l’uso della broncoscopia e meno comunemente con l’uso dello scanning ventilatorio con lo xenon 133. La broncoscopia può mostrare precoci cambiamenti infiammatori come ad esempio erite-
Figura 20-6. Calco bronchiale trovato all’autopsia di un paziente con danno da inalazione.
ma, ulcerazione e prominenza dei vasi sanguigni oltre alla colorazione carbonacea in posizione infraglottica. Anche i segni di eritema ed ulcerazione delle vie aeree da soli sono aspecifici, ed essi devono essere inquadrati con l’intera presentazione clinica per verificare la presenza di un danno da inalazione significante. Lo scanning ventilatorio con lo xenon 133 mostra aree del polmone che trattengono l’isotopo 90 secondi dopo l’iniezione intravenosa, indicando ostruzione segmentale delle vie aeree secondaria al trauma da inalazione. Molti di questi pazienti hanno bisogno di ventilazione meccanica per mantenere lo scambio dei gas, e ripetute broncoscopie possono mostrare ulcerazioni in continuità delle vie aeree con la formazione di tessuto di granulazione, formazione di essudato, ispessimento delle secrezioni ed edema focale. Alla fine, le vie aeree guariscono con la sostituzione dell’epitelio ciliato distaccatosi con cellule squamose e cicatrice. Il decorso clinico dei pazienti con danno da inalazione si divide in tre stadi. Il primo è l’insufficienza polmonare acuta. I pazienti con danno polmonare severo possono iniziare a mostrare segni di insufficienza polmonare a partire dal momento del trauma con asfissia, avvelenamento da monossido di carbonio, broncospasmo e ostruzione delle vie aeree superiori. Segni clinici di danno parenchimale con ipossia non sono comuni durante questa fase. Il secondo stadio avviene dalle 72 alle 96 ore dopo il trauma ed è associato con aumento dell’acqua extravascolare nei polmoni, ipossia e sviluppo di diffusi infiltrati lobari. Questa situazione è clinicamente simile alla “adult respiratory distress syndrome” (sindrome da insufficienza respiratoria dell’adulto). Il terzo stadio è caratterizzato dalla broncopolmonite, la quale sopravviene fino al 60% di questi pazienti. In genere queste infezioni si manifestano dai tre ai dieci giorni dopo l’ustione e sono caratterizzate dall’espettorazione di grossi calchi di muco formatosi nel tratto tracheobronchiale. La differenziazione della polmonite dalla tracheobronchite è difficile in questo stadio, la broncoscopia con lavaggio può essere di aiuto102. Le polmoniti precoci in genere sono causate dalla specie Stafilococco penicillina-resistente, mentre dopo 5-7 giorni, il cambiamento della flora batterica della ferita da ustione si riflette nell’apparizione nel polmone delle specie gram-negative, specialmente lo Pseudomonas. Fenomeni di valvola a palla e barotraumi associati all’uso dei ventilatori sono anche caratteristiche tipiche di questo periodo. La terapia del danno da inalazione ha lo scopo di mantenere aperte le vie aeree e di massimizzare lo scambio dei gas mentre il polmone guarisce. Un paziente che tossisce con vie aeree aperte può eliminare le secrezioni con efficienza, e questi pazienti dovrebbero essere trattati senza ventilazione meccanica se possibile. Se l’insufficienza respiratoria è imminente, si dovrebbe procedere all’intubazione, con frequente fisioterapia toracica e aspirazioni attuate per mantenere la pulizia dei polmoni (Tab. 20-5). Ci può essere bisogno di frequenti broncoscopie per pulire le secrezioni ispessite. La ventilazione meccanica dovrebbe essere usata per garantire lo scambio dei gas con il minore barotrauma possibile. La “ ipercapnia permissiva” può essere usata con frequenze e volumi ventilatori più bassi in modo da mantenere il pH arterioso al di
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TABELLA 20-5. Indicazioni cliniche all’intubazione Criterio
Valore
PaO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) Pa/FIO2 Insufficienza respiratoria/ventilatoria Edema delle vie aeree superiori
< 60 > 50 (in modo acuto) < 200 Incombente Grave
sopra di 7,25 così minimizzando le pressioni positive delle vie aeree date dal ventilatore. Tensioni di ossigeno arterioso sopra 60 (oppure una saturazione di ossigeno sopra il 92%) sono tollerate per minimizzare la tossicità dell’ossigeno nei riguardi dei polmoni. Quando le condizioni cliniche migliorano fino al punto che il paziente può essere reso indipendente dal supporto ventilatorio, la concentrazione di ossigeno, la pressione positiva a fine espirazione, e i volumi e frequenze ventilatorie dovrebbero essere diminuiti in modo graduale fino a quando il paziente può essere estubato. Questo può durare numerose settimane. Le terapie inalatorie sono state efficaci nel migliorare la pulizia delle secrezioni tracheobronchiali e nel diminuire il broncospasmo (Tab. 206). Si è visto che l’uso di eparina intravenosa riduce la formazione dei calchi tracheobronchiali, la ventilazione al minuto e il picco di pressioni inspiratorie dopo l’inalazione di fumo30. Quando l’eparina fu somministrata direttamente nei polmoni in una forma nebulizzata, essa ha dato effetti simili sui calchi senza causare una coagulopatia sistemica12. Quando trattamenti con n-acetilcisteina sono aggiunti all’eparina nebulizzata in bambini ustionati con danno da inalazione, i tassi di reintubazione e mortalità sono diminuiti40. Oltre ai provvedimenti già discussi, sono indicati un’adeguata umidificazione e il trattamento del broncospasmo con beta-agonisti. Non è stato dimostrato che gli steroidi siano di utilità nei traumi da inalazione e non dovrebbero essere usati a meno che il paziente non sia steroide-dipendente precedentemente al trauma o se il paziente abbia broncospasmo resistente alla terapia standard. Oltre ai metodi ventilatori convenzionali, nuovi tipi di ventilatori sono stati costruiti per minimizzare il barotrauma, includendo i ventilatori a percussione ad alta frequenza. Questo metodo combina i volumi respiratori e le respirazioni standard (frequenza respiratoria da 6 a 20 al minuto) con respirazioni più piccole ad alta frequenza (da 200 a 500 al minuto), e permette adeguata ventilazione ed ossigenazione nei pazienti che non hanno risposto alla ventilazione convenzionale. Una ragione per la grande utilità di questo metodo è che esso recluta alveoli a più basse pressioni delle vie aeree27. Questo metodo di ventilazione può avere anche un effetto percussivo che scioglie le secrezioni ispessite e migliora la toilette polmonare. Sono in corso di svolgimento studi prospettici e randomizzati che confrontano questo metodo alle terapie convenzionali. In aggiunta ai metodi attuali sono inoltre oggetto di studio la ventilazione liquida usando perfluorocarburi e inalazione di ossido nitrico come vasodilatatore polmonare selettivo. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’edema polmonare non è prevenuto dalla restrizione di fluidi57. Inoltre, la rianimazione infusoria appropriata per gli altri bisogni del paziente risulta in una diminuzione dell’acqua nei polmoni, non ha effetti avversi sull’istologia polmonare e migliora il tasso di sopravvivenza. Sebbene un’idratazione eccessiva potrebbe aumentare l’edema polmonare, un’idratazione inadeguata aumenta la gravità del danno polmonare a causa del sequestro delle cellule polimorfonucleate, portando ad un aumento del rischio di morte. In studi sia sugli animali sia sull’uomo, la rianimazione infusoria è adeguata se un indice cardiaco o un
volume di urine erano mantenuti normali. In presenza di un importante danno da inalazione, i bisogni di fluidi rianimatori possono raggiungere i 2 ml/kg per percentuale di superficie corporea ustionata in più rispetto a quelli richiesti per una ustione di uguale estensione senza un danno da inalazione. Non è indicato l’uso profilattico di antibiotici per i traumi da inalazione, ma chiaramente devono essere usati per infezioni polmonari diagnosticate. La scelta empirica della terapia antibiotica per la polmonite prima che i risultati colturali siano ottenuti dovrebbe includere la copertura dello Stafilococcus aureus meticillina-resistente e degli organismi gram-negativi (specialmente lo Pseudomonas). La terapia antibiotica sistemica si basa sul monitoraggio periodico delle colture dello sputo, dei lavaggi bronchiali, o degli aspirati transtracheali. Quando i pazienti si riprendono dal danno polmonare dovrebbero essere estubati il più presto possibile. I pazienti sono capaci di pulire le loro vie aeree più efficacemente della suzione attraverso un tubo endotracheale; quindi, quei pazienti che non hanno più bisogno del supporto ventilatorio dovrebbero essere estubati. L’estubazione è preferibilmente eseguita non appena l’edema delle vie aeree superiori si è risolto (dal primo al secondo giorno dopo il trauma) in quei pazienti che erano stati intubati per controllare le vie aeree o per escissione dell’ustione. Sulla base della nostra esperienza a parità di danno inalatorio i pazienti che vengono estubati procedono meglio di quelli che sono intubati. Criteri standard di estubazione possono essere usati, sebbene molti pazienti che non incontrano questi criteri possono anche andare bene senza la ventilazione meccanica. In pazienti con parametri di estubazione borderline e se le vie aeree sono accessibili facilmente un tentativo di estubazione potrebbe essere benefico.
TERAPIA LOCALE Dopo la valutazione delle vie aeree e l’inizio della rianimazione, bisogna porre attenzione alla ferita da ustione. La terapia dipende dalle caratteristiche ed estensione della ferita. Tutti i trattamenti hanno lo scopo di una guarigione rapida ed indolore. La terapia odierna specifica per le ferite da ustione può essere divisa in tre stadi: valutazione, trattamento, riabilitazione. Dopo la valutazione della estensione e profondità delle ferite e dopo una meticolosa pulizia delle stesse, la fase della terapia inizia. Ogni ferita dovrebbe essere medicata con un’appropriata copertura che soddisfa differenti funzioni. In primo luogo, la medicazione dovrebbe proteggere l’epitelio danneggiato, minimizzare la colonizzazione batterica e fungina, e garantire un’azione di immobilizzazione per mantenere la desiderata posizione funzionale. In secondo luogo la medicazione dovrebbe essere occlusiva per ridurre la perdita di calore per evaporazione e minimizzare lo stress da freddo. In terzo luogo la medicazione dovrebbe garantire comfort alla ferita. La scelta della medicazione è basata sulle caratteristiche della ferita (Tab. 20-7). Le ustioni di primo grado sono di minore importanza con perdita minima delle funzioni di barriera. Queste ferite non richiedono copertura e sono trattate con pomate locali per diminuire il dolore e mantenere la pelle umida. La somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei per bocca assiste nel controllo del dolore. Le ustioni di secondo grado possono essere trattate con medicazioni giornaliere, con antibiotici ad uso topico, garze, fasciature elastiche. Altrimenti, le ustioni possono essere trattate con una copertura biologica o sintetica temporanea allo scopo di chiudere la ferita. Le ustioni di secondo grado profondo o di terzo grado richiedono escissione ed innesto cutaneo per lesioni di una certa estensione, e la scelta della medicazione iniziale dovrebbe avere lo scopo di limitare al massimo la proliferazione batterica e garantire chiusura fino a quando l’operazione venga effettuata.
ANTIMICROBICI TABELLA 20-6. Terapie inalatorie per danno da inalazione di fumo Terapia
Tempo/Dosaggio
Broncodilatatori (Albuterolo) Eparina nebulizzata
Ogni 2 ore Dalle 5.000 alle 10.000 unità in 3 ml di soluzione fisiologica ogni 4 ore 20%, 3 ml ogni 4 ore Induce una tosse efficace Riduce l’edema della mucosa
Acetilcisteina nebulizzata Soluzione salina ipertonica Epinefrina racemica
L’uso efficace al momento giusto di antimicrobici ha rivoluzionato la terapia delle ustioni diminuendo le infezioni profonde della ferita. Le superfici ustionate lasciate non trattate diventano rapidamente colonizzate da batteri e funghi a causa della perdita dei normali meccanismi di barriera della pelle. Quando i microrganismi proliferano fino ad un elevato numero nella ferita (>10 alla quinta organismi per grammo di tessuto) essi possono penetrare all’interno del tessuto sano. I microrganismi poi invadono i vasi sanguigni, causando un’infezione sistemica che spesso porta alla morte del paziente. Questo scenario è diventato poco comune nella maggior parte dei centri ustione per merito dell’ef-
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TABELLA 20-7. Medicazioni della ferita da ustione Medicazioni della ferita da ustione
Vantaggi e svantaggi
Pomate antimicrobiche Sulfadiazina di argento (Silvadine)
Mafenide acetato (Sulfamylon)
Bacitracina Neomicina Polimixina B Nistatina (Micostatina)
Mupirocina (Bactroban)
Antimicrobico ad ampio spettro; indolore e facile da usare; non penetra l’escara; può lasciare tatuaggi neri a causa dello ione argento; leggera inibizione della epitelizzazione. Antimicrobico ad ampio spettro; penetra l’escara; può causare dolore nella pelle con sensibilità integra; l’applicazione estesa può causare acidosi metabolica; leggera inibizione della epitelizzazione. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Efficace nell’inibire la crescita della maggior parte dei funghi; non può essere usata in combinazione con il Sulfamylon. Più efficace copertura contro gli stafilococchi; non inibisce la epitelizzazione; costoso.
Impacchi antimicrobici 0,5% nitrato di argento
5% mafenide acetato
0,025% ipoclorito di sodio (soluzione di Dakins) 0,25% acido acetico
Efficace contro tutti i microrganismi; macchia le aeree di contatto; fa perdere sodio dalle ferite; può causare metaemoglobinemia. Ampia copertura antibatterica; nessuna copertura antifungina; doloroso se applicato su ferite con sensibilità; l’applicazione estesa è associata con acidosi metabolica. Efficace contro la maggior parte dei batteri, in modo particolare gli organismi gram-positivi; inibisce lievemente la epitelizzazione. Efficace contro la maggior parte dei microrganismi particolarmente gli organismi gram-negativi; inibisce lievemente la epitelizzazione.
Coperture sintetiche OpSite
Biobrane
Transcyte
Integra
Garantisce una barriera umida; economico; diminuisce il dolore a livello della ferita; il suo uso è complicato dall’accumulo di trasudato ed essudato che ne determina la rimozione; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una barriera alla ferita; associato con una diminuzione del dolore; il suo uso è complicato dall’accumulo di essudato con il rischio di infezione profonda della ferita; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una barriera alla ferita; diminuzione del dolore; guarigione più veloce; il suo uso è complicato dall’accumulo di essudato; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una chiusura completa della ferita e lascia un equivalente dermico; sporadico tasso di attecchimento; nessuna proprietà antimicrobica.
Coperture biologiche Xenoinnesto (pelle di maiale) Alloinnesto (omoinnesto, pelle di cadavere)
Chiude completamente la ferita; garantisce qualche beneficio immunologico; deve essere rimosso o lasciato esfoliarsi. Garantisce tutte le funzioni normali della pelle; può lasciare un equivalente dermico; l’epitelio deve essere rimosso o lasciato esfoliarsi.
ficace uso di antibiotici e modalità di trattamento locale. Gli antimicrobici usati possono essere divisi in topici e sistemici. Gli antibiotici topici disponibili possono essere divisi in due classi: le pomate e gli impacchi. Le pomate sono generalmente applicate sulla ferita con garze di cotone applicate al di sopra, e gli impacchi sono generalmente versati sulle garze che ricoprono la ferita. Ciascuna di queste classi di antimicrobici ha vantaggi e svantaggi. Le pomate possono essere applicate una o due volte al giorno, ma possono perdere la loro ef-
ficacia tra i cambi di medicazione. Cambi di medicazione frequenti possono causare sfregamento con perdita degli innesti o delle cellule sottostanti in via di guarigione. Gli impacchi rimangono efficaci perché la soluzione antibiotica può essere aggiunta senza la rimozione della medicazione; comunque, la pelle sottostante si può macerare. Le pomate antibiotiche ad uso topico includono il mafenide acetato all’11% (Sulfamylon), la sulfadiazina argento all’1% (Silvadene), la polimixina B, la neomicina, la bacitracina, la mupirocina e l’agente antifungino nistatina. Nessun singolo agente è completamente efficace e ciascuno ha vantaggi e svantaggi. La sulfadiazina d’argento è quella più comunemente usata. Essa ha un ampio spettro di attività perché le molecole di argento e zolfo coprono gram positivi, la maggior parte dei gram negativi e qualche forma fungina. Qualche specie di Pseudomonas possiede resistenza mediata dal plasmide. La sulfadiazina d’argento è praticamente indolore all’applicazione, è ben accetta dal paziente ed è facile da usare. Occasionalmente, i pazienti si lamentano di una sensazione di bruciore dopo la sua applicazione e, in alcuni pazienti può svilupparsi una leucopenia transitoria dai 3 ai 5 giorni dopo l’uso continuo del medicinale. In genere questa leucopenia è priva di rischi e si risolve con o senza la cessazione della terapia. Il mafenide acetato è un altro agente topico con un ampio spettro di attività grazie alla sua molecola di zolfo. Esso è particolarmente utile contro le specie resistenti di Pseudomonas ed Enterococcus. Esso può anche penetrare l’escara, la qualcosa non può essere fatta dalla sulfadiazina d’argento. Svantaggi includono dolore alla pelle dopo l’applicazione, come ad esempio nelle ustioni di secondo grado. Esso può anche causare un rash cutaneo allergico, ed ha caratteristiche inibitorie dell’anidrasi carbonica che può risultare in un’acidosi metabolica quando applicata su superfici estese. Per queste ragioni, il mafenide acetato è tipicamente usato per piccole lesioni a tutto spessore. Unguenti antimicrobici, a base di petrolio con polimixina B, neomicina e bacitracina, sono di colore chiaro all’applicazione, indolori e permettono una sorveglianza facile della ferita. Queste sostanze sono comunemente usate per il trattamento di ustioni al viso, delle zone innestate, delle zone donatrici in via di guarigione e piccole ustioni a spessore parziale. La mupirocina è un unguento a base di petrolio relativamente nuovo che ha migliorato l’attività contro batteri gram positivi, particolarmente S. aureo meticillina resistente e alcuni batteri gram negativi. La nistatina anche in pomata o polvere può esser applicata sulle ustioni per controllare la crescita di funghi. Unguenti contenenti nistatina possono essere usati con altri agenti topici per diminuire la colonizzazione di entrambi batteri e funghi. L’eccezione è la combinazione di nistatina e mafenide acetato; l’uno disattiva l’altro. Agenti disponibili per applicazione di impacco includono soluzione di nitrato di argento allo 0,5%, ipoclorito di sodio al 0,025% (Dakins’), acido acetico allo 0,25%, e mafenide acetato come soluzione al 5%. Il nitrato di argento ha il vantaggio di essere indolore all’applicazione e avere una completa efficacia antimicrobica. Lo svantaggio è che la superficie si macchia di un grigio scuro o nero quando la soluzione si asciuga. Questo può diventare problematico nel determinare la profondità dell’ustione durante l’escissione e nel mantenere pulito il paziente e l’ambiente. La soluzione è anche ipotonica e il suo uso continuo può causare la perdita di elettroliti, con rara metaemoglobinemia come altra complicanza. Una nuova medicazione è disponibile in commercio che contiene ioni di argento biologicamente potenti (Acticoat) che sono attivati in presenza di umidità. La medicazione garantisce l’efficacia del nitrato di argento senza i problemi dell’impacco al nitrato di argento. Dakins’, che è una soluzione diluita di ipoclorito di sodio, ha efficacia contro la maggior parte dei microrganismi; comunque ha anche effetti citotossici sulle cellule cicatrizzanti delle ustioni. Basse concentrazioni di ipoclorito di sodio hanno meno effetti citotossici mentre mantengono la maggior parte degli effetti antimicrobici. Lo ione ipoclorito è inattivato dal contatto con le proteine, così che la soluzione deve essere continuamente cambiata. Lo stesso vale per soluzioni di acido acetico, che possono essere più efficaci contro lo Pseudomonas. Gli impacchi di mafenide acetato hanno le stesse caratteristiche della pomata di mafenide acetato, eccetto nella forma liquida. L’uso di antimicrobici sistemici perioperativi ha anche un ruolo nel diminuire le sepsi da ustione fino a quando la ferita sia chiusa. Organismi comuni che devono essere considerati quando si sceglie un regime terapeutico perioperativo includono S. aureus e Pseudomonas, che sono prevalenti nelle ferite da ustioni.
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Medicazioni sintetiche e biologiche Medicazioni sintetiche e biologiche sono un’alternativa alle medicazioni antimicrobiche. Questo tipo di medicazioni garantisce una copertura stabile senza dolorosi cambi di medicazione e una barriera alle perdite da evaporazione, e diminuiscono il dolore a livello delle ferite. Esse non inibiscono la epitelizzazione, che è una caratteristica della maggior parte degli antimicrobici topici. Queste coperture includono gli alloinnesti (pelle di cadavere), gli xenoinnesti (pelle di maiale), Transcyte, Biobrane ed Integra. In genere questi dovrebbero essere applicati entro 24 ore dall’ustione, prima che avvenga una alta colonizzazione batterica della ferita. Più spesso, coperture sintetiche e biologiche sono usate per coprire ustioni di secondo grado mentre l’epitelio sottostante guarisce o vengono usate per coprire una ferita a tutto spessore per la quale un autoinnesto non è ancora utilizzabile. Ciascun tipo di medicazione ha il suo vantaggio e svantaggio. Il Biobrane consiste di silicone e collagene organizzati in modo da formare un foglio. Questo è posizionato sulla ferita e diviene aderente in 24 – 48 ore con l’essiccamento dell’essudato. Inoltre questo foglio garantisce una barriera alla perdita di liquidi e garantisce un superficie ustionata relativamente indolore che non necessita cambiamenti di medicazione4a. Quando l’epitelio si è riformato completamente al di sotto della lamina di Biobrane, essa è facilmente staccato dalla ferita. Questo prodotto deve essere usato con precauzione per assicurarsi che un abbondante essudato non si formi sotto il Biobrane che offre un ottimo ambiente per la proliferazione batterica ed eventuale infezione profonda della ferita. Il Biobrane non ha attività antimicrobica. Quindi il Biobrane dovrebbe essere usato primariamente sulle ustioni di secondo grado superficiale e sulle aree donatrici per innesti a spessore parziale. Transcyte è un prodotto simile al Biobrane con l’aggiunta di fattori di crescita ottenuti da fibroblasti coltivati. Questo prodotto ha il vantaggio teorico del Biobrane con il vantaggio supplementare della stimolazione della guarigione della ferita. Le indicazioni sono le stesse per Transcyte e per Biobrane, con l’uso supplementare di Transcyte per ustioni di secondo grado più profonde che guariranno con la stimolazione. Integra è un prodotto che combina una matrice di collagene con un foglio di silicone come strato esterno. La matrice di collagene attecchisce alla ferita, e dopo 2 settimane lo strato di silicone è rimosso e sostituito con un auto innesto. Il vantaggio di questo prodotto è che può essere usato in ustioni a tutto spessore per chiudere la ferita. Inoltre fornisce un equivalente al derma la qualcosa ha il vantaggio teorico di inibire la futura cicatrizzazione della ferita da ustione. Gli svantaggi sono simili a quelli di tutti i prodotti sintetici, cioè che non ha alcuna proprietà antimicrobica, quindi il suo uso può essere complicato da aggressive infezioni della ferita. Medicazioni biologiche includono xenoinnesti da suini e alloinnesti da cadaveri donatori. Questi equivalenti della pelle umana sono applicati alla stessa maniera di un innesto di cute sulla ferita, dove essi attecchiscono ed hanno le stesse funzioni immunologiche e di barriera della pelle normale. Quindi queste medicazioni biologiche rappresentano la copertura ottimale in assenza di cute normale. Alla fine, queste medicazioni biologiche andranno incontro a rigetto a causa dei soliti meccanismi immunitari, determinando il distacco dell’innesto. Essi possono essere sostituiti, oppure la ferita può essere coperta con autoinnesto di pelle del paziente. In genere, i pazienti gravemente ustionati sono immunodepressi e le medicazioni biologiche che hanno attecchito non andranno incontro a rigetto per numerose settimane. Le medicazioni biologiche possono essere usate per coprire qualsiasi ferita come medicazione temporanea. Esse sono particolarmente adatte ad ustioni molto estese a spessore parziale (>50% superficie corporea) per chiudere la ferita e permettere alla guarigione di continuare al di sotto della medicazione107. Gli svantaggi includono la possibilità di trasmissione di malattie virali con gli alloinnesti e la possibilità di lasciare un residuo disegno a rete derivante dal derma di cadavere attecchito se un alloinnesto a rete è usato.
Escissione ed innesto Le ustioni di secondo grado profondo e di terzo grado non guariscono in tempo accettabile senza autoinnesti. In realtà, il lasciare tessuti morti rappresenta solo un punto di partenza per infezioni che potrebbero portare alla morte del paziente. L’escissione precoce e coper-
Figura 20-7. Strumenti per escissione tangenziale delle ferite da ustione. Ciascuno di questi può essere usato per escindere la ferita in strati fino a quando venga raggiunto tessuto vitale. Dermatomi, che si basano su una sorgente di energia come lo strumento Zimmer mostrato qui (destra), richiedono nitrogeno o elettricità. Gli altri (coltello di Watson, che è quello più grande, e il coltello di Weck) sono strumenti a mano.
tura con innesto è attualmente fatta dalla maggior parte dei chirurghi poiché si è visto che questa metodica ha vantaggi rispetto alle pulizie chirurgiche sequenziali in termini di sopravvivenza, perdita di sangue e lunghezza della ospedalizzazione31,16,116. La tecnica di escissione precoce e di innesto ha fatto sì che il trattamento conservativo delle ferite a tutto spessore venga riservato soltanto agli anziani e nei casi infrequenti in cui l’anestesia e la chirurgia sono controindicati. L’escissione dovrebbe essere fatta tangenzialmente per ottimizzare il risultato cosmetico. Alcuni strumenti vengono comunemente usati per attuare queste escissioni (Fig. 20-7). Raramente, è necessaria l’escissione a livello della fascia per rimuovere tutto il tessuto necrotico, oppure essa può diventare necessaria durante operazioni successive a causa di complicanze infettive. Queste escissioni possono essere effettuate con il controllo del laccio emostatico, o con l’applicazione di epinefrina topica e trombina per minimizzare la perdita di sangue. Dopo l’escissione, la ferita deve essere coperta. La copertura ideale è rappresentata dalla pelle del paziente. Ustioni che ricoprono dal 20 al 30% della superficie corporea di solito possono essere coperte durante una sola operazione con innesti a spessore parziale prelevati dalle zone donatrici del paziente. In queste operazioni, gli innesti non sono a rete, o possono esserlo con un piccolo rapporto (2:1 o minore), per massimizzare il risultato cosmetico. Nelle ustioni importanti, la quantità degli autoinnesti può essere così limitata che la ferita non può essere e completamente coperta. La possibilità di utilizzare alloinnesti cutanei di cadavere ha cambiato il corso della terapia moderna per queste ustioni molto gravi. Un tipico metodo di trattamento è usare autoinnesti molto allargati (4:1 o più) coperti con alloinnesti di cadavere per chiudere completamente le ferite per cui l’autoinnesto è utilizzato. L’autoinnesto attecchisce sotto l’alloinnesto in circa 21 giorni, e l’alloinnesto si distacca (Fig. 20-8). Le zone della ferita, che non possono essere coperte neanche con autonnesti a rete con maglie molto larghe, sono coperte con alloinnesti in attesa di autoinnesti quando le zone donatrici sono guarite. Idealmente, aree con minore importanza estetica sono coperte con innesti a rete con maglie larghe per chiudere la maggior parte della ferita prima di usare successivamente innesti non a rete per aree esteticamente importanti, quali mani e faccia. La maggior parte dei chirurghi escinde la ferita da ustione durante la prima settimana, qualche volta con operazioni sequenziali ri-
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Ferita escissa Autoinnesto a rete con rapporo 4:1 Autoinnesto a rete con rapporo 2:1
Figura 20-8. Diagramma della chiusura della pelle usando autoinnesti a rete con un rapporto elevato. L’autoinnesto è posto su una ferita appena escissa. Le zone cruente tra gli interstizi dell’autoinnesto sono chiuse con il sovrastante strato di alloinnesto, che può anche essere a rete per permettere la fuoriuscita del trasudato, essudato ed ematoma.
muovendo il 20% dell’ustione durante ogni intervento nei giorni successivi. Altri rimuovono l’intera escara in una sola seduta; comunque questo può essere limitato dallo sviluppo di ipotermia o continue e massive perdite ematiche. È nostra abitudine effettuare l’escissione immediatamente dopo la stabilizzazione del paziente dopo l’ustione, poiché la perdita di sangue diminuisce se l’operazione può essere fatta il primo giorno dopo l’ustione. Questo potrebbe essere dovuto ad una relativa predominanza di sostanze vasocostrittrici come trombossano e catecolamine e gli strati naturali di edema che si sviluppano immediatamente dopo l’ustione. Quando dopo due giorni la ferita diventa iperemica, la perdita di sangue può essere un serio problema. Agenti emostatici come epinefrina, trombina e lacci emostatici sono di grande aiuto. L’escissione precoce dovrebbe essere riservata alle ustioni di terzo grado. Un’ustione di secondo grado profondo può apparire di terzo grado a 24- 48 ore dopo il trauma, particolarmente se è stato trattato con antimicrobici topici, i quali concorrono con il fluido dell’ustione a formare una densa pseudoescara. Uno studio prospettico randomizzato di confronto tra escissione precoce e terapia conservativa con innesti tardivi delle ustioni di secondo grado profondo ha mostrato che quelle escisse precocemente presentavano un’estensione maggiore di zona escissa, più perdita ematica, più tempo in sala operatoria. Non è stata vista differenza nella ospedalizzazione o nella incidenza di infezione41. la cicatrizzazione a lungo termine ed il risultato funzionale, comunque non sono stati esaminati in dettaglio. Occasionalmente, innesti a spessore parziale non attecchiscono. La perdita di innesti è dovuta ad una o più delle seguenti ragioni: raccolta di fluido al di sotto dell’innesto, sfregamenti che distaccano l’innesto attaccato, la presenza di infezioni che causano la lisi dell’innesto o una inadeguata escissione con rimanente tessuto necrotico. Le raccolte di fluidi sono minimizzate da una emostasi meticolosa, dall’uso di innesti a rete, o da un’azione di spremitura con garze arrotolate o dall’uso di pacchetti su zone adeguate. Lo sfregamento è minimizzato dalla immobilizzazione dell’ area innestata. L’infezione è controllata dall’uso appropriato di antibiotici perioperativi e con la copertura degli innesti con antimicrobici topici al momento dell’intervento chirurgico. La pulizia inadeguata della ferita è diminuita da un’escissione meticolosa fino al tessuto vitale attuata da chirurghi esperti. L’appropriato livello di escissione si valuta dal sanguinamento puntiforme o dal colore del derma o del grasso in aree escisse sotto laccio emostatico. I tessuti che mantengono il colore rosso dopo l’escissione tipicamente non accetteranno gli innesti. Una alternativa all’autoinnesto a spessore parziale è la coltura di cheratinociti dalla pelle del paziente stesso. I cheratinociti possono essere coltivati su lamine da biopsie a tutto spessore della pelle, le lamine possono essere usate come autoinnesti. Questa tecnologia è stata usata per espandere grandemente la capacità della zona donatrice, così che la maggior parte del corpo può essere coperta con innesti da un singolo piccolo campione di biopsia a tutto spessore. Autoinnesti di epiteli coltivati sono usati in ustioni veramente estese (>80% superficie corporea) a causa delle zone donatrici limitate. Gli svantaggi di innesti da culture epiteliali sono la lunghezza del tempo richiesto per la crescita degli innesti (2-3 settimane), 50-70% di tasso di attecchimento degli innesti, la bassa resistenza a traumi meccanici a lungo termine, e il supposto au-
mento del potenziale di cicatrizzazione associato con la mancanza del derma. Questi innesti sono inoltre molto costosi da produrre. Quando un gruppo di pazienti con ustioni >80% superficie corporea trattati con autoinnesti epiteliali è stato messo a confronto con un gruppo ricevente trattamento convenzionale, la ospedalizzazione in acuto e il numero degli interventi ricostruttivi sono risultati inferiori nel gruppo convenzionale4b. Questi risultati dimostrano che sono necessarie ulteriore ricerche ed esperienza per ottimizzare questa tecnica. Tecniche come autoinnesti di colture epiteliali promettono di ridurre radicalmente le zone donatrici, e rappresentare in futuro la copertura ottimale in combinazione con un equivalente del derma. È stato studiato l’uso di agenti anabolizzanti per accelerare la guarigione della ferita. Fino ad oggi l’ormone umano ricombinante della crescita somministrato sistemicamente è stato l’agente più efficace. L’uso dell’ormone della crescita ha stimolato una guarigione più rapida delle zone donatrici, permettendo un più frequente utilizzo delle stesse e quindi diminuendo il tempo tra le operazioni. L’ormone della crescita ha diminuito il tempo di guarigione della zona donatrice di una media di due giorni, la qualcosa ha comportato una riduzione dell’ospedalizzazione dallo 0,8 giorni allo 0,54 giorni per percentuale di superficie corporea di ustione. Il migliorato tempo di guarigione è stato associato con una riduzione dei costi del 23% per un 80% superficie corporea ustionata, incluso i costi dell’ormone della crescita56. Questo effetto si pensa sia dovuto alla stimolazione del rilascio del fattore di crescita 1 insulino simile a livello dell’ustione60. È stato recentemente dimostrato che l’insulina in dosi farmacologiche può avere simili effetti sulla guarigione dell’ustione. L’insulina data a 30 μU/kg/min per 7 giorni diminuisce il tempo di cicatrizzazione del sito donatore da 6,5 più o meno 0,9 giorni a 4,7 più o meno 2,3 giorni. In questo studio, l’apporto calorico necessario a mantenere l’euglicemia durante l’infusione di insulina è stato doppio del periodo placebo96. Sono in corso studi usando dosi molto più basse per determinare se si ottiene un risultato significativo a dosi che potrebbero essere clinicamente più sicure. In tutti i pazienti ustionati, tutti gli sforzi dovrebbero essere diretti a migliorare il più possibile l’aspetto a lungo termine della ferita, perché per lo più tutti i pazienti sopravviveranno e sosterranno il peso della cicatrice da ustione. La cicatrice da ustione causa deficit sia funzionali sia estetici associati con la contrazione della ferita. L’esperienza ha mostrato che innesti cutanei a tutto spessore danno il migliore risultato in termini di copertura della ferita, con diminuzione della retrazione cicatriziale e migliore aspetto della pelle rispetto agli innesti cutanei a spessore parziale. Gli innesti a spessore parziale e quelli a tutto spessore hanno entrambi un completo strato di epidermide; quindi, la funzione e l’aspetto migliori degli innesti a tutto spessore devono dipendere dall’integrità dello strato di derma. La difficoltà per gli ustionologi in termini di minimizzare la cicatrice è di fornire derma per la copertura della ferita. Gli innesti a tutto spessore non sono inesauribili e non possono essere usati più di una volta. L’uso di espansori cutanei per aumentare la pelle a tutto spessore disponibile è una possibilità, tuttavia non sempre praticabile nella maggior parte dei casi. Per queste ragioni, questi innesti in genere non sono usati per la copertura delle ferite da ustioni. Derma di cadavere privato di epidermide con la dermoabrasione da una a due settimane dopo il suo posizionamento sulla ferita è stato usato con qualche successo per dare lo strato di derma. Presumibilmente, le sporadiche cellule del derma vengono rimosse da processi immunitari, lasciando al suo posto la matrice del derma come impalcatura per la crescita delle normali cellule dermiche. Un prodotto disponibile in commercio di derma preservato di cadavere privo di cellule (Alloderm) è stato anche usato per garantire un equivalente dermico nella copertura delle ferite. Come discusso precedentemente, anche il prodotto Integra ha una componente di prodotto dermico per formare un neoderma. Tutti questi prodotti hanno la potenzialità di minimizzare le retrazioni cicatriziali e di massimizzare l’aspetto estetico delle cicatrici da ustione. I risultati a lungo termine con l’uso di queste tecniche non sono ancora conosciuti.
MINIMIZZARE LE COMPLICANZE Protocolli di rianimazione tempestivi hanno migliorato drammaticamente la sopravvivenza. Con l’introduzione di fluidi di rianimazione, lo
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USTIONI
shock da ustione irreversibile è stato rimpiazzato dalla sepsi e conseguente scompenso d’organo multiplo come causa principale di morte in caso di ustione. Nella popolazione pediatrica con ustioni oltre l’80% superficie corporea, la sepsi si è verificata nel 17,5% dei casi125. Il tasso di mortalità complessivo è stato del 33%; la maggior parte di queste morti è stata attribuita a scompenso d’organo multiplo. Alcuni di questi pazienti deceduti erano batteriemici e “settici”, ma la maggior parte no. Questi dati sottolineano l’osservazione che lo sviluppo di scompenso d’organo multiplo è spesso associato con sepsi infettiva, ma l’infezione non ne è necessariamente il presupposto. È necessario un focolaio infiammatorio, che nelle ustioni gravi è il massivo trauma cutaneo che richiede la fase dell’infiammazione per la guarigione. Si è pensato che lo sviluppo dello scompenso d’organo multiplo derivi direttamente dalla sindrome della risposta infiammatoria sistemica9. Per lo più tutti i pazienti ustionati rientrano nei criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica come definita dalla American College of Chest Physicians e dalla Society of Critical Care Medicine93. Non è quindi inusuale che lo scompenso d’organo multiplo sia comune nei pazienti ustionati.
Eziologia e fisiopatologia La progressione dalla sindrome di risposta infiammatoria sistemica allo scompenso d’organo multiplo non è ben spiegata, sebbene alcuni dei meccanismi responsabili siano individuati. La maggior parte di questi è vista in pazienti con infiammazione di origine infettiva. Nei pazienti ustionati, le fonti infettive per lo più sono rappresentate da infezioni profonde della ferita o infezioni polmonari (polmonite). Quando i microrganismi proliferano senza controllo, le endotossine sono liberate dalle pareti dei batteri gram negativi e le esotossine da batteri gram-positivi e gram-negativi. Il rilascio di queste tossine determina l’inizio della cascata dei mediatori dell’infiammazione che può risultare, se non riconosciuta, in danno d’organo e progressione verso l’insufficienza d’organo. Occasionalmente, lo scompenso della barriera intestinale con penetrazione dei microrganismi all’interno della circolazione sistemica può innescare una reazione simile. Comunque questo fenomeno è stato dimostrato solo in modelli animali, e resta da dimostrare se questo sia causa di malattia negli esseri umani35a, 42a. L’infiammazione per la presenza di tessuto necrotico e ferite esposte può innescare una risposta dei mediatori dell’infiammazione simile a quella vista con le endotossine. Comunque, il meccanismo per cui questo avviene non è ben capito. In ogni caso, si sa che una cascata di eventi sistemici è iniziata o da microrganismi aggressivi o da ferite aperte che innescano la sindrome infiammatoria sistemica che può progredire a scompenso d’organo multiplo. Studi su animali e trials clinici suggeriscono che questi eventi convergono in una via comune, che risulta in attivazione di numerosi sistemi a cascata. I mediatori in circolo possono, se prodotti in quantità eccessive, danneggiare organi lontani dal loro punto di origine. Tra questi mediatori annoveriamo le endotossine, i metaboliti dell’acido arachidonico, le citochine, i neutrofili e le loro molecole che inducono adesione, l’ossido di azoto, i componenti del complemento e i radicali liberi dell’ossigeno.
tutto l’organismo e al danno di organi lontani. Noi raccomandiamo un’escissione precoce e completa delle ustioni chiaramente a tutto spessore entro 48 ore dal trauma. Il danno di ossidazione da riperfusione dopo la fase di basso flusso rende prioritario la precoce ed aggressiva rianimazione infusoria. Questo è particolarmente importante durante le prime fasi del trattamento e durante le escissioni chirurgiche con le loro intrinseche perdite di sangue. Inoltre, il volume di liquidi può essere non così importante come la tempestività con cui esso è somministrato. Nello studio di bambini con ustioni maggiori dell’80% superficie corporea si è visto che uno dei più importanti fattori per la sopravvivenza era il momento di inizio della rianimazione infusoria, indipendentemente dal volume iniziale somministrato125. La terapia antibiotica topica e sistemica ha significativamente diminuito l’incidenza di sepsi da ustione. Pazienti con ustioni più grandi del 30% superficie corporea trovano chiaro beneficio dalla somministrazione perioperativa di antibiotici. La pronta e periodica sostituzione dei cateteri intravascolari minimizza l’incidenza di sepsi da catetere. Noi raccomandiamo di cambiare i cateteri a lunga permanenza ogni 3 giorni. Il primo cambio può essere fatto su una guida con la tecnica sterile di Seldinger, ma il secondo cambio richiede un nuovo luogo di inserzione. Questo protocollo dovrebbe essere mantenuto per tutto il tempo in cui l’accesso intravenoso è necessario. Dove possibile, le vene periferiche dovrebbero essere usate per cannulazione, anche attraverso tessuto ustionato. Comunque la vena safena dovrebbe essere evitata a causa dell’alto rischio di tromboflebite. La polmonite, che contribuisce significativamente alla morte dei pazienti ustionati, dovrebbe essere diagnosticata il più precocemente possibile e curata con terapia aggressiva. Si dovrebbe fare ogni sforzo per rendere i pazienti indipendenti dal ventilatore il più presto possibile per ridurre il rischio di polmonite nosocomiale associata al ventilatore. Inoltre, la deambulazione precoce è un mezzo efficace per prevenire le complicanze respiratorie. Con sufficiente terapia antidolorifica anche i pazienti che dipendono dal ventilatore possono essere posizionati sulla sedia. La sorgente più comune di sepsi è rappresentata dalla ferita e/o dall’albero tracheobronchiale; gli sforzi per identificare gli agenti causativi dovrebbero essere concentrati in queste zone. Un’altra fonte potenziale, comunque, è il tratto gastrointestinale, che è una naturale riserva per batteri. Il digiuno e l’ipovolemia allontanano il sangue dal letto splancnico e promuovono atrofia della mucosa ed insufficienza della barriera intestinale62. La nutrizione enterale precoce riduce la morbilità della sepsi e previene l’insufficienza della barriera intestinale90. Nella nostra istituzione, i pazienti sono nutriti immediatamente attraverso un sondino nasogastrico. La nutrizione enterale precoce è tollerata negli ustionati, preserva l’integrità della mucosa e può ridurre l’entità della risposta ipermetabolica all’ustione. Il mantenimento delle funzioni intestinali deve essere fatto assieme ad un attento monitoraggio della funzione emodinamica, perché sufficiente flusso sanguigno a livello splancnico è essenziale per prevenire la traslocazione dei batteri118.
Insufficienza d’organo Prevenzione Poiché differenti sistemi a cascata sono coinvolti nella patogenesi dello scompenso d’organo multiplo da ustione, per ora non è possibile indicare un singolo mediatore che inizi l’evento quindi, dal momento che i meccanismi della progressione non sono ben conosciuti, al momento attuale la prevenzione è la migliore soluzione. Le raccomandazioni attuali sono la prevenzione dello sviluppo della disfunzione d’organo e garantire un supporto ottimale per evitare le condizioni che promuovano l’inizio dello scompenso. La grande riduzione del tasso di mortalità per ustioni importanti, nella nostra istituzione, è stata vista con escissione precoce e un approccio chirurgico aggressivo delle ustioni profonde. La rimozione precoce del tessuto devitalizzato previene l’infezione della ferita e diminuisce l’infiammazione associata con l’ustione. Inoltre, questo approccio elimina piccoli focolai di colonie batteriche, le quali frequentemente danno luogo a batteriemia transitoria. Queste batteriemie transitorie durante le manipolazione chirurgiche possono stimolare le cellule immunitarie a reagire in un modo esagerato nei confronti di insulti successivi, portando ad una infiammazione di
Anche con i più intensi sforzi per la prevenzione, la sindrome infiammatoria sistemica, che è sempre presente negli ustionati, può progredire fino all’insufficienza d’organo. La sequenza generale inizia nei reni o nei polmoni e può estendersi al fegato, intestino, sistema ematologico, e sistema nervoso centrale. Lo sviluppo dell’insufficienza multipla d’organo non è segno predittore di mortalità, comunque, sforzi per sostenere gli organi fino alla loro guarigione sono giustificati.
Insufficienza renale Con l’avvento della rianimazione precoce ed aggressiva, l’incidenza dell’insufficienza renale coincidente con le fasi iniziali della guarigione è diminuita in modo significativo nei paziente gravemente ustionati. Comunque, un secondo periodo di rischio per lo sviluppo dell’insufficienza renale da 2 a 14 giorni dopo la rianimazione è ancora presente73. L’insufficienza renale è caratterizzata da diminuito volume di urine, sovraccarico di fluidi, anormalità elettrolitiche che includono l’acidosi metabolica e l’ipercalemia, lo sviluppo dell’azote-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
mia e aumento della creatinemia. Il trattamento ha lo scopo di prevenire le complicanze associate con queste condizioni. Un volume di urine maggiore di 1 ml/kg è una misura adeguata di perfusione renale in assenza di patologia renale sottostante. Il sovraccarico di fluidi negli ustionati può essere migliorato diminuendo il volume di fluidi che vengono infusi. Questi pazienti hanno un aumento delle perdite insensibili dalle ferite, la qual cosa può essere approssimativamente calcolata con la formula 1.500 ml/m2 superficie corporea + 3.750 ml/m2 superficie corporea ustionata. Perdite ulteriori avvengono con l’uso dei letti ad aria (1 litro al giorno in un adulto). La diminuzione dei fluidi intravenosi e della nutrizione enterale ad un volume minore delle attese perdite insensibili diminuisce i problemi di sovraccarico di fluidi. Le anormalità elettrolitiche possono essere minimizzate, diminuendo la somministrazione di potassio nella nutrizione enterale e somministrando soluzioni orali di bicarbonato come la Bicitra. Per lo più invariabilmente, i pazienti gravemente ustionati hanno bisogno di potassio esogeno a causa dell’aumentata risposta dell’aldosterone che risulta nella perdita di potassio; quindi l’ipercalemia è rara anche con qualche grado di insufficienza renale. Se i problemi di cui si è parlato precedentemente non rispondono alle misure conservative, qualche forma di dialisi può essere necessaria. Le indicazioni per la dialisi sono sovraccarico di liquidi ed anormalità elettrolitiche che non rispondono ad altre terapie. La dialisi peritoneale è efficace nei pazienti ustionati per rimuovere volume di fluidi e correggere le anormalità elettrolitiche. Occasionalmente è necessaria la emodialisi. La continua emodialisi venovenosa è spesso indicata in questi pazienti a causa degli spostamenti di fluidi che avvengono78a. Tutte le tecniche di emodialisi dovrebbero essere effettuate assieme a nefrologi che siano molto esperti nelle tecniche. Dopo l’inizio della dialisi, la funzione renale può tornare, specialmente nei pazienti che continuano ad avere qualche produzione di urina. Perciò, per i pazienti che hanno bisogno di tale terapia la dialisi a vita può non essere necessaria. Si è visto clinicamente che qualsiasi sia il volume di urine presente diminuisce una volta che la dialisi inizia, ma esso può aumentare dopo parecchi giorni a settimane una volta che la copertura delle ferite è quasi completa.
Insufficienza polmonare Molti pazienti ustionati hanno bisogno di ventilazione meccanica per proteggere le vie aeree durante le fasi iniziali del danno. Noi raccomandiamo che questi pazienti vengano estubati il più presto possibile dopo che il rischio è diminuito. Un tentativo di estubazione è spesso consigliato nei primi giorni dopo il trauma, e la reintubazione in questo contesto non è considerata un insuccesso. È comunque necessario il coinvolgimento di esperti per eseguire correttamente questa tecnica. Lo scopo è l’estubazione non appena il paziente è in grado di pulire da solo le vie respiratorie, poiché egli può garantire la pulizia polmonare meglio di un tubo endotracheale o di una tracheostomia. Il primo segno di incipiente insufficienza polmonare è la diminuzione dell’ossigenazione. Questa è meglio seguita con ossimetria continua e una diminuzione in saturazione di meno del 92% è indicativa di insufficienza. Sono necessarie aumentate concentrazioni di ossigeno inspirato, e quando la ventilazione inizia ad essere insufficiente, con tachipnea e ipercapnia, è necessaria l’intubazione.
Insufficienza epatica L’occorrenza di insufficienza epatica nei pazienti ustionati è un problema senza molte soluzioni. Il fegato sintetizza le proteine circolanti, disintossica il plasma, produce la bile e fornisce supporto immunologico. Quando il fegato inizia ad essere insufficiente, la concentrazione di proteine nella cascata della coagulazione diminuisce fino ad un livello critico e il paziente diventa coagulopatico. Il sangue non è purificato dalle tossine e la concentrazione di bilirubina aumenta. Un’insufficienza epatica completa non è compatibile con la vita, ma livelli diversi di insufficienza con vario declino funzionale è piuttosto frequente. Tentativi di prevenzione dell’insufficienza epatica sono gli unici effettivi metodi di trattamento. Con lo svilupparsi delle coagulopatie, i trattamenti dovrebbero essere diretti a rimpiazzare i fattori II, VII, IX e X fintanto ché il fegato si ristabilisca. Il supplemento di albumina può anche essere richiesto. Dovrebbero inoltre essere considerate le cause di iperbilirubinemia
ostruttiva, come la colecistite acalcolotica. Il trattamento iniziale di questa condizione dovrebbe essere il drenaggio della colecisti che può essere fatto per via percutanea.
Insufficienza ematologica I pazienti ustionati possono diventare coagulopatici attraverso due meccanismi: (1) la deplezione e il danno a carico della sintesi dei fattori della coagulazione o (2) la trombocitopenia. La deplezione dei fattori della coagulazione avviene nella coagulazione intravascolare disseminata associata alla sepsi. Con l’interruzione della barriera emato-encefalica, i lipidi del cervello sono esposti al plasma, la qualcosa attiva la cascata della coagulazione. Il variare dell’entità del problema risulta in diversi gradi di coagulopatia. La terapia della coagulazione intravascolare disseminata dovrebbe includere la somministrazione di plasma fresco congelato e di crioprecipitato per mantenere i livelli plasmatici dei fattori della coagulazione. Per la coagulazione intravascolare disseminata indotta da danno cerebrale, il seguire la concentrazione di fibrinogeno e il ripristinarne i livelli con il crioprecipitato sono gli indicatori più specifici. La diminuita sintesi di fattori dovuta ad insufficienza epatica è curata come descritto precedentemente. La trombocitopenia è comune nelle ustioni gravi da deplezione durante l’escissione della ferita. Conta di piastrine minore di 50.000 è comune e non necessita di terapia. Soltanto quando il sanguinamento è diffuso ed è notato provenire dalle zone di inserzione dei cateteri venosi si dovrebbe considerare l’uso di piastrine esogene.
Insufficienza del sistema nervoso centrale L’ottundimento è uno delle caratteristiche della sepsi e questo si è visto anche nei pazienti ustionati. Il nuovo inizio di cambiamenti dello stato di coscienza, non attribuiti a farmaci sedativi in un paziente gravemente ustionato, dovrebbe spingere alla ricerca di una sorgente di infezione. La terapia è supportiva.
NUTRIZIONE La risposta al trauma conosciuta come ipermetabolismo avviene in modo molto accentuato dopo un’ustione grave. L’aumento del consumo di ossigeno, indice metabolico, escrezione del nitrogeno urinario, lipolisi e perdita di peso sono direttamente proporzionali all’entità dell’ustione. Questa risposta può arrivare fino al 200% del normale indice metabolico e ritorna alla norma soltanto con la chiusura completa della ferita. Poiché l’indice metabolico è così alto, le richieste di energia sono immense. Queste richieste sono soddisfatte dalla mobilitazione dei depositi di carboidrati, di grassi e di proteine. Poiché queste domande sono prolungate, questi depositi di energia sono esauriti velocemente, portando alla perdita di tessuto muscolare attivo e malnutrizione. La malnutrizione è associata con disfunzione di molti organi, guarigione delle ferite ritardata ed anomala, diminuita immunocompetenza e alterate funzioni di trasporto attivo a livello della membrana cellulare. Nelle ustioni la malnutrizione può essere corretta fino ad un certo punto per mezzo della somministrazione di adeguato supporto nutritivo esogeno. Gli scopi del supporto nutritivo sono di mantenere e migliorare la funzione d’organo e prevenire la malnutrizione delle proteine e delle calorie. Numerose formule sono utilizzate per calcolare i fabbisogni calorici negli ustionati. Una formula moltiplica per 2 il bisogno energetico basale calcolato attraverso la formula di Harris-Benedict in ustioni del 40% superficie corporea, assumendo un 100% di aumento nelle spese energetiche totali. Quando le spese energetiche totali furono misurate attraverso il metodo “doubly labeled water”, si vide che le spese reali erano 1,33 volte il previsto consumo basale di energia per pazienti pediatrici con ustioni del 40% superficie corporea51. Per soddisfare i bisogni minimi di tutti i pazienti in questo studio dovrebbe essere richiesto un fabbisogno energetico 1,55 volte il previsto consumo basale di energia50. Questo si correla con 1,4 volte il fabbisogno energetico a riposo misurato attraverso la calorimetria indiretta. Questi studi dimostrano che il calcolo di 2 volte il previsto consumo basale di energia potrebbe essere troppo elevato. Altri calcoli comunemente usati includono la formula di Curreri, in base alla quale il fabbisogno energetico giornaliero è rappresentato da 25 Kcal/kg/die più 40 Kcal per percentuale di superficie corporea ustio-
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USTIONI
TABELLA 20-8. Formule per predire i fabbisogni calorici nei bambini gravemente ustionati Età
Bisogni di mantenimento
Bisogni in base all’ustione
Neonati (0-12 mesi) Bambini (1-12 anni) Adolescenti (12-18 anni)
2.100 Kcal/s.c./24 hr 1.800 Kcal/s.c. /24 hr 1.500 Kcal/s.c. /24 hr
1.000 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr 1.300 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr 1.500 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr
Abbreviazione: s.c. = superficie corporea.
nata. Questa formula garantisce i bisogni di mantenimento più i bisogni calorici supplementari dovuti all’ustione32. Questa formula è stata ottenuta da una elaborazione dei dati di bilancio azotato in adulti gravemente ustionati. Nei bambini, le formule basate sulla superficie corporea sono più appropriate a causa della più estesa superficie corporea per chilogrammo di peso. Noi raccomandiamo le seguenti formule in relazione all’età del bambino (Tab. 20-8). Queste formule furono disegnate per mantenere il peso corporeo nei bambini gravemente ustionati64. Queste formule cambiano con l’età in base ai mutamenti della superficie corporea che avvengono con la crescita63,65. La composizione dei supplementi nutrizionali è anche importante. La migliore composizione dietetica contiene da 1 a 2 g/kg/die di proteine, che garantisce un rapporto tra calorie e nitrogeno di circa 100:1 con le somministrazioni caloriche suggerite in precedenza. Questa quantità di proteine soddisfa i fabbisogni di sintesi del paziente, così diminuendo fino ad un certo punto la proteolisi che avviene nel tessuto muscolare attivo. Le calorie non proteiche possono essere date o come carboidrati o come grassi. I carboidrati hanno il vantaggio di stimolare la produzione endogena di insulina, che può avere gli effetti benefici di un ormone anabolico sul muscolo e sulle ferite da ustione. Inoltre, recentemente è stato dimostrato che la maggior parte dei lipidi trasportati nelle lipoproteine a densità molto bassa dopo gravi ustioni deriva dalla lipolisi periferica e non dalla sintesi “de novo” di acidi grassi nel fegato utilizzando i carboidrati introdotti con la dieta1. Quindi il grasso in eccesso per distribuire calorie di origine non glucidica ha poco importanza. La dieta somministrata può essere in due forme, o enterale attraverso tubi enterici o parenterale attraverso cateteri intravenosi. La dieta parenterale può essere data in soluzioni isotoniche attraverso cateteri periferici o con soluzioni ipertoniche in cateteri centrali. In generale, i fabbisogni calorici degli ustionati non rendono possibile l’uso della nutrizione parenterale periferica. La nutrizione parenterale totale somministrata attraverso un catetere venoso centrale negli ustionati è stata associata con un aumento delle complicanze e del tasso di mortalità rispetto alla nutrizione enterale58. La nutrizione parenterale totale è riservata solo a quei pazienti che non possono tollerare la nutrizione enterale. La nutrizione enterale è stata associata con qualche complicanza, che ad ogni modo può essere disastrosa. Queste includono complicanze meccaniche, intolleranza alla nutrizione enterale e diarrea.
USTIONI ELETTRICHE Trattamento iniziale Le ustioni elettriche rappresentano il 3-5% di tutti i pazienti ustionati ospedalizzati. Nell’ustione elettrica diversamente dagli altri tipi d’ustione le aree visibili di tessuto necrotico rappresentano solo una piccola parte del tessuto compromesso. La corrente elettrica entra da una parte del corpo, come le dita o la mano, e procede attraverso tessuti con più bassa resistenza alla corrente, generalmente nervi, vasi e muscoli. La pelle ha una resistenza relativamente alta alla corrente elettrica ed è per lo più risparmiata. La corrente poi lascia il corpo a livello di un’area a terra, generalmente il piede. Il calore generato dal trasferimento della corrente elettrica e il passaggio della corrente stessa traumatizzano i tessuti. Durante questo scambio il tessuto osseo immagazzina il calore generato dal muscolo circostante, ed agisce come fonte di danno termico addizionale e continuo in momenti successivi. I vasi sanguigni che trasmettono molta dell’elettricità inizialmente restano pervi, ma potrebbero andare incontro a progressiva trombosi man mano che le cellule muoiono o si ripa-
rano. Per queste ragioni, la maggior parte del tessuto danneggiato non è visibile. Le ustioni sono divise in ad alto- e basso voltaggio. L’ustione a basso voltaggio è simile all’ustione termica senza trasmissione ai tessuti più profondi; aree di ustione dalla superficie si estendono in profondità78. La maggior parte della corrente domestica (110-220 volt) produce questo tipo di ustione, che causa solo danni localizzati. Le peggiori di queste ustioni sono quelle che coinvolgono l’angolo della bocca (la commessura buccale) che si verifica quando i bambini masticano i fili della corrente elettrica. La sindrome della ustione ad alto voltaggio consiste in ustione di vario grado ai punti di ingresso e di uscita, in associazione con distruzione non visibile dei tessuti profondi103. Spesso, questi pazienti hanno anche ustioni dovute all’incendiarsi dei vestiti dalle scariche di corrente elettrica. La valutazione iniziale consiste nella rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare. Successivamente, se l’elettrocardiogramma è anormale o vi è storia di arresto cardiaco associato con l’ustione, è necessario un continuo monitoraggio cardiaco e trattamento farmacologico antiaritmico per ogni evenienza di aritmia105. Le conseguenze più serie si hanno nelle prime 24 ore dopo il trauma. Se pazienti con ustioni elettriche non hanno aritmie cardiache ad un elettrocardiogramma iniziale o storia recente di arresto cardiaco, non è necessario ulteriore monitoraggio100. I pazienti con ustioni elettriche sono a rischio di altri traumi, come l’essere scaraventati dalla scossa elettrica o il cadere da posizioni sopraelevate una volta terminato l’insulto elettrico. Inoltre, le violente contrazioni tetaniche muscolari che risultano dal passaggio di corrente alternata potrebbero essere causa di fratture e lussazioni104. Questi pazienti dovrebbero essere valutati come ogni altro paziente vittima di trauma da esplosioni. La chiave nella gestione dei pazienti con ustione elettrica è nel trattamento della ferita. Il trauma più significativo è all’interno del tessuto profondo, e la conseguente formazione di edema può determinare compromissione vascolare nei distretti a valle. La valutazione dovrebbe includere la circolazione vascolare distale, poiché potrebbero essere necessarie immediate escarotomia e fasciotomia. Se il compartimento muscolare è estesamente compromesso e necrotico, così come la prognosi per un eventuale recupero funzionale, potrebbe essere necessaria l’amputazione. Noi suggeriamo l’esplorazione immediata dei muscoli affetti e la pulizia chirurgica dei tessuti necrotici, con attenzione ai piani periostei più profondi, perché questa è l’area sottoposta a trauma continuo dalle ossa riscaldate. Le fasciotomie dovrebbero essere complete e potrebbero richiedere decompressone nervosa, come a livello del tunnel carpale o del canale di Guyon. Tessuti dubbi dovrebbero essere lasciati in situ con riesplorazione in 48 ore. Molte riesplorazioni possono essere richieste fintantoché la ferita da ustione non è completamente pulita. I danni elettrici ai vasi potrebbero essere ritardati, e la necrosi potrebbe estendersi dopo le iniziali pulizie. Dopo la rimozione dei tessuti necrotici, la chiusura della ferita diventa importante. Sebbene innesti cutanei siano sufficienti per la maggior parte delle ustioni, lembi potrebbero offrire una valida alternativa soprattutto in caso di ossa e tendini esposti. Anche ossa e tendini esposti e superficialmente infettati possono essere salvati con coperture mediante tessuto vascolarizzato. Il coinvolgimento di un chirurgo ricostruttivo esperto nei vari metodi di chiusura delle aree traumatizzate sarebbe ottimale. Il danno muscolare risulta nel rilascio di emocromogeni (mioglobina), che sono filtrati dai glomeruli e possono causare una nefropatia ostruttiva. Pertanto, l’idratazione sostenuta e l’infusione endovenosa di sodio bicarbonato (5% infusione continua) e mannitolo (25 g ogni 6 ore per gli adulti) sono indicate per solubilizzare gli emo-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
cromogeni e mantenere la gittata urinaria qualora vengano riscontrati nel siero in quantità significative. Questi pazienti richiedono anche ulteriori volumi intravenosi basati sull’area traumatizzata dal momento che la maggior parte dell’ustione è profonda e non può essere valutata all’esame fisico standard. In questa situazione, la gittata urinaria dovrebbe essere mantenuta a 2 ml/kg/hr.
Non appena il paziente è stabile e rianimato dovrebbe essere istituita la pulizia chirurgica, qualora indicata. Successivamente all’adeguato lavaggio e alla pulizia chirurgica, le ustioni dovrebbero essere coperte con agenti antimicrobici o sostituti della pelle. Una volta che le ustioni sono stabilizzate con il trattamento indicato, vengono trattate come ogni altra perdita di tessuto. Si procede ad innesti cutanei o lembi secondo la necessità.
Effetti ritardati Possono verificarsi deficit neurologici. Valutazioni neurologiche sequenziali dovrebbero essere effettuate come parte della valutazione clinica di routine al fine di evidenziare sequele neurologiche precoci o tardive. Encefalopatia corticale, emiplegia, afasia possono risultare come interessamento del sistema nervoso centrale, e disfunzioni del tronco sono state riportate fino a 9 mesi dal trauma; altri riportano lesioni del sistema nervoso periferico caratterizzate da demielinazzazione con vacuolizzazione e gliosi reattiva. Un altro effetto devastante a lungo termine è lo sviluppo di cataratte, anche dopo molti anni. Queste complicanze possono verificarsi fino al 30% dei pazienti con grave ustione ad alto voltaggio, e i pazienti dovrebbero essere consapevoli di questa evenienza anche con il migliore trattamento.
USTIONI CHIMICHE Molte ustioni chimiche avvengono accidentalmente maneggiando detergenti domestici, sebbene alcune delle più drammatiche situazioni sono quelle che comprendono le esposizioni industriali. Le ustioni termiche sono, in generale, il risultato di esposizioni di breve durata alla fonte di calore, al contrario le ustioni chimiche possono essere di durata più lunga, anche ore, in assenza dell’appropriato trattamento. Il grado di danno tissutale così come il livello di tossicità sono determinati dalla natura dell’agente chimico, dalla concentrazione dell’agente e dalla durata del contatto con la pelle. Gli agenti chimici determinano il loro danno attraverso la distruzione delle proteine, con denaturazione, ossidazione, formazione di esteri proteici, o essiccazione del tessuto. Negli Stati Uniti, la composizione della maggior parte dei composti chimici domestici e industriali può essere ottenuta dal centro di controllo dei veleni dell’area, che può dare suggerimenti per il trattamento. La velocità è fondamentale nel trattamento delle ustioni chimiche. Per tutti gli agenti chimici, il lavaggio con abbondante acqua pulita dovrebbe essere effettuato immediatamente dopo avere rimosso tutti gli abiti. Polveri secche dovrebbero essere spazzolate via dall’area affetta prima dell’irrigazione. Un’irrigazione precoce diluisce la sostanza chimica, che è venuta a contatto con la pelle, e un’azione tempestiva aumenta l’efficacia dell’irrigazione. Parecchi litri di irrigante possono essere richiesti. Per esempio, 10 ml di acido sulfurico al 98% dissolti in 12 litri di acqua diminuiscono il pH a 5,0, un valore che può ancora causare danno. Se la composizione dell’agente chimico è nota (acido o base), il monitoraggio del pH del liquido di lavaggio può fornire una buona idea dell’efficacia e della completezza del lavaggio. Una buona regola è il lavaggio con 15-20 litri di acqua corrente o più per ustioni chimiche significative. L’area sottoposta a lavaggio deve essere tenuta sotto irrigazione continua per rimuovere l’effluente che esce per primo ed è il più concentrato. Si deve porre attenzione a drenare lontano dalle aree non affette per evitare ulteriore esposizione. Tutti i pazienti devono essere monitorati in relazione alla gravità del trauma. Essi possono avere disturbi metabolici, generalmente dovuti alle anormalità del Ph, in seguito all’esposizione a forti acidi o caustici. Se è presente difficoltà respiratoria, devono essere istituite ossigeno terapia e ventilazione meccanica. La rianimazione dovrebbe essere guidata dall’area della superficie corporea coinvolta (le formule delle ustioni); comunque, il bisogno complessivo di fluidi può essere drammaticamente diverso dai volumi calcolati. Alcuni di questi traumi possono essere diversi da quello che sembrano, particolarmente in caso di acidi, e pertanto richiedono meno fluidi di rianimazione. Le ustioni provocate dalle basi, comunque, possono penetrare oltre quello che appare all’esame, e pertanto richiedere più liquidi. Per questa ragione, pazienti con ustioni chimiche dovrebbero essere osservati molto attentamente relativamente ai segni di adeguata perfusione come la gittata urinaria. Tutti i pazienti con gravi ustioni chimiche dovrebbero essere monitorati con cateteri vescicali per misurare accuratamente i volumi urinari.
Alcali Gli alcali, come la calce, l’idrossido di potassio, la varechina e l’idrossido di sodio, sono tra i più comuni agenti coinvolti in ustioni chimiche. Traumi accidentali frequentemente accadono ai bambini che esplorano gli spazi adibiti ai detergenti domestici. Ci sono tre fattori coinvolti nel meccanismo delle ustioni da alcali: (1) la saponificazione del grasso determina la perdita di isolamento del calore formato nelle reazioni chimiche con il tessuto, (2) il danno indotto dalla massiva estrazione di acqua dalle cellule a causa della natura igroscopica degli alcali, e (3) gli alcali si dissolvono e si uniscono con le proteine dei tessuti per formare proteinati alcalini, che sono solubili e contengono ioni idrossido. Questi ioni inducono ulteriori reazioni chimiche, penetrando profondamente nei tessuti92. Il trattamento comprende l’immediata rimozione dell’agente causale con lavaggio con grandi quantità di liquidi, usualmente acqua. Tentativi di neutralizzare gli agenti alcalini con una base debole non sono raccomandati poiché il calore rilasciato dalle reazioni di neutralizzazione determina ulteriore danno. Basi particolarmente forti dovrebbero essere trattate con lavaggio e pulizia chirurgica in sala operatoria. Si procede alla rimozione tangenziale delle aree affette fintanto che il pH del tessuto rimosso risulta nella norma. Ustioni da cementi (ossido di calcio) sono di natura basica, capitano comunemente e sono usualmente incidenti legati al lavoro. La sostanza chimica responsabile del danno cutaneo è lo ione idrossile97. Spesso, l’agente è stato in contatto con la pelle a lungo, come nei casi in cui il cemento è sotto gli stivali di un operaio che si sottopone al trattamento dopo ore di esposizione, o quando il cemento penetra attraverso gli abiti e, quando associato alla sudorazione, induce una reazione isotermica. Il trattamento consiste nel rimuovere tutti gli abiti e lavare la zona affetta con acqua e sapone fino ad eliminare tutto il cemento e il liquido di lavaggio ha un pH inferiore a 8. I danni tendono ad essere profondi a causa dei tempi di esposizione, e potrebbero essere necessari l’escissione chirurgica delle escare e l’innesto.
Acidi Le ustioni da acidi sono trattate inizialmente come ogni altra ustione chimica con la rimozione degli agenti chimici liberando la parte affetta e irrigando abbondantemente. Gli acidi inducono la lisi proteica con il risultato di un’escara dura che non penetra in profondità come nel caso degli alcali. Questi agenti inoltre inducono un danno termico per mezzo del calore generato al contatto con la pelle, inducendo ulteriore danno al tessuto molle. Alcuni acidi hanno altri effetti che vengono qui discussi. Le ustioni da acido formico sono relativamente rare, generalmente coinvolgono un acido organico usato nell’industria e per conservare il fieno113. Nei pazienti che hanno subito un’estesa ustione da acido formico le anormalità elettrolitiche destano grande preoccupazione, con acidosi metabolica, insufficienza renale, emolisi intravascolare e complicazioni polmonari (sindrome da insufficienza respiratotia acuta dell’adulto), quali comuni occorrenze. L’acidemia dovuta all’acidosi metabolica, individuata mediante emogasanalisi, dovrebbe essere corretta con bicarbonato sodico endovena. Potrebbe rendersi necessaria l’emodialisi nei casi in cui si è verificato un esteso assorbimento dell’acido formico. In caso di grave emolisi dopo un trauma profondo si richiede l’iniezione di mannitolo per la diuresi. Un’ustione da acido formico ha tipicamente un’apparenza verdastra ed è più profonda di quello che inizialmente appare; è meglio l’escissione chirurgica. L’acido idrofluorico è una sostanza tossica usata ampiamente in ambito industriale e domestico, ed è l’acido inorganico più forte che si conosca. Il trattamento di queste ustioni differisce dalle altre ustioni da acidi in generale. L’acido idrofluorico produce disidrata-
USTIONI
zione e corrosione del tessuto con ioni idrogeno liberi. Inoltre, i complessi di ione fluoro con i cationi bivalenti come il calcio e il magnesio formano sali insolubili. L’assorbimento sistemico dello ione fluoro può indurre chelazione intravascolare del calcio e ipocalcemia, con il rischio di aritmie cardiache. Oltre all’iniziale copiosa irrigazione con acqua pulita, l’area ustionata dovrebbe essere trattata immediatamente con abbondante gel di calcio gluconato al 2,5%. Queste ustioni sono generalmente molto dolorose a causa della chelazione del calcio e dell’associato rilascio di potassio. Questa caratteristica può essere usata per valutare l’efficacia del trattamento. Il gel dovrebbe essere cambiato ad intervalli di 15 minuti fino a ché il dolore si calma, quale segno di eliminazione dello ione fluoro. Se il sollievo dal dolore non è completo dopo molte applicazioni o i sintomi ricorrono, potrebbero essere necessarie iniezioni intradermiche di calcio gluconato al 10% (0,5 ml/cm2 di area affetta), iniezioni intraarteriose di calcio gluconato nell’estremità affetta o entrambe. Se l’ustione non viene trattata in questi termini, potrebbero verificarsi decalcificazione dell’osso sottostante l’ustione ed estensione del danno al tessuto molle. Tutti i pazienti con ustioni da acido idrofluorico dovrebbero essere ospedalizzati per monitoraggio cardiaco, con particolare attenzione al prolungamento dell’intervallo QT. Un totale di 20 ml di soluzione di calcio gluconato al 10% dovrebbe essere aggiunta al primo litro di fluido di rianimazione, e gli elettroliti sierici dovrebbero essere attentamente monitorati119. Ogni cambiamento elettrolitico richiede una rapida risposta con iniezione di cloruro di calcio per mantenere la funzione cardiaca. Molti grammi di calcio potrebbero essere necessari prima di ottenerne l’efficacia chimica. Il magnesio ed il potassio sierici devono anche essere monitorati e rimpiazzati. La velocità è la chiave del trattamento.
Idrocarburi Le proprietà di solventi organici degli idrocarburi determinano la dissoluzione delle membrane cellulari e la necrosi cutanea. I sintomi comprendono eritema e formazione di vesciche, e le ustioni sono tipicamente superficiali e guariscono spontaneamente. In caso di assorbimento sistemico, la tossicità può produrre depressione respiratoria ed eventuale danno epatico che si pensa sia associato ai benzeni. L’accensione degli idrocarburi sulla pelle può produrre una ustione a tutto spessore.
SOMMARIO Il trattamento delle ustioni è complesso. Ustioni minori possono essere trattate da medici generici. Ustioni di grado moderato e severo, tuttavia, richiedono il trattamento in strutture specifiche per ottimizzare la prognosi di questa patologia spesso devastante. Sono stati fatti progressi nella cura di questi pazienti, così ché la maggior parte di essi sopravvive anche a traumi severi. L’impegno futuro è nel campo del trattamento delle cicatrici e nell’accelerazione del processo di guarigione per un migliore e più rapido recupero.
BIBLIOGRAFIA
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
USTIONI
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CAPITOLO 21
Robert L. Norris • Paul S. Auerbach • Elaine E. Nelson
Morsi e punture
Carlo Marchegiani
MORSI DI SERPENTE Epidemiologia Specie Tossicologia Manifestazioni cliniche Trattamento
MORSI E PUNTURE DI ARTROPODI Ragno vedova nera Ragno eremita bruno Scorpioni Zecche Imenotteri
MORSI DI MAMMIFERI Epidemiologia Trattamento
MORSI E PUNTURE DI ANIMALI MARINI Valutazione iniziale Microbiologia
Da 50.000 a 100.000 individui muoiono ogni anno nel mondo per morsi di serpenti velenosi. La popolazione a maggior rischio include gli agricoltori e i cacciatori che vivono nei paesi tropicali48. Negli Stati Uniti si registrano ogni anno circa 45.000 casi di morso di serpente, dei quali 8.000 sono velenosi e 9-15 mortali37. Specie velenose indigene negli Stati Uniti sono presenti in tutti gli Stati, eccetto che nell’Alaska, nel Maine e nelle Hawaii. La vittima tipica è un uomo giovane, che viene morso in un arto37. I morsi a livello degli arti inferiori generalmente vengono subiti perché si cammina vicino ad un serpente, mentre la manipolazione deliberata dell’animale causa morsi a livello degli arti superiori. I serpenti sono poichilotermici, e ciò spiega l’incidenza maggiore di morsi nei mesi più caldi37.
Specie Negli Stati Uniti, i morsi dei serpenti della sottofamiglia dei Crotalidi (vipere dalle fossette), che comprende i serpenti a sonagli, i serpenti testa di rame e i mocassini d’acqua, sono responsabili del 99% di tutti i morsi di interesse medico; solo l’1% del totale è attribuibile all’altra famiglia di serpenti velenosi degli Stati Uniti, gli Elapidi (serpenti corallo)22. Molte caratteristiche distinguono le vipere dalle fossette dai serpenti non velenosi. Le prime tendono ad avere la testa relativamente triangolare, pupille ellittiche, fossette facciali sensibili al calore, denti anteriori grandi e retrattili, e un’unica fila di placche subcaudali. I serpenti non velenosi hanno la testa più rotonda, le pupille circolari, non hanno denti simili a zanne, e hanno una doppia serie di placche subcaudali (Fig. 21-1). I serpenti corallo hanno una banda rossa, nera e gialla; negli Stati Uniti, l’allineamento delle bande rosse adiacenti a quelle gialle fa distinguere in modo attendibile il serpente corallo dai suoi simili non velenosi. Negli USA vi sono tre specie di serpenti corallo - quelli orientali o del Texas (rispettivamente Micrurus fulvius fulvius e Micrurus fulvius tenere), e quello dell’Arizona (Micruroides euryxanthus).
Tossicologia I veleni dei serpenti sono chimicamente complessi, e contengono numerosi enzimi e peptidi. Questi ultimi possono danneggiare l’endotelio vascolare, aumentando la permeabilità vascolare e producendo edema e shock ipovolemico. Gli enzimi comprendono proteasi e l’aminoacido L-ossidasi, che sono responsabili di necrosi tissutale; la ia-
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Manifestazioni cliniche Locali Circa il 20% dei morsi delle vipere dalle fossette non iniettano veleno (“morsi asciutti”)42. Gli unici reperti in questi casi sono costituiti da lesioni da puntura o lacerazioni associate a un lieve dolore. L’inoculazione di veleno provoca in pochi minuti un dolore urente, seguito da edema ed eritema. La tumefazione aumenta nelle ore seguenti, e possono comparire ecchimosi e bolle emorragiche. L’interessamento del sistema linfatico è frequente, e causa linfangite e linfadenopatia22,41. Se il trattamento ritarda o è insufficiente, può svilupparsi una grave necrosi tissutale.
testa
velenosi
Epidemiologia
luronidasi, che facilita la diffusione del veleno attraverso i tessuti, e la fosfolipasi A2, che danneggia gli eritrociti e le cellule muscolari. Altri enzimi sono le endonucleasi, la fosfatasi alcalina, la fosfatasi acida e la colinesterasi22,36. Oltre a causare un danno locale, questi componenti hanno effetti deleteri anche sui sistemi cardiovascolare, polmonare, renale e neurologico41. Altri componenti del veleno influenzano profondamente la coagulazione, la fibrinolisi, la funzione piastrinica e l’integrità vascolare, a volte provocando sequele emorragiche o trombotiche27.
ventre
fossetta sensibile al calore
occhio ellittico
code placca anale
fila singola di scaglie ventrali
testa triangolare testa rotonda occhio rotondo non velenosi
MORSI DI SERPENTE
Trattamento generale Trattamento della ferita Antiveleno Lesioni da animali acquatici non velenosi Avvelenamenti da invertebrati Avvelenamenti da vertebrati
doppia fila di placche ventrali
non sonagli
Figura 21-1. Confronto tra la vipera dalle fossette e i serpenti non velenosi. I sonagli in D (in alto) si riferiscono solo ai serpenti a sonagli (da A a D, da Sullivan JB, Wingert WA, Norris RL: North American venomous reptile bites. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, p. 684).
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MORSI E PUNTURE
Sistemiche Il paziente può accusare astenia, nausea, vomito, parestesie periorali, gusto metallico e fascicolazioni muscolari41,52. La trasudazione capillare diffusa produce edema polmonare, ipotensione e infine shock. Nelle vittime di morsi gravi la coagulopatia si può sviluppare in un’ora; in questi soggetti si possono verificare emorragie spontanee dalle gengive, dalla sede del morso o nell’area di punture venose, o da ferite recenti. Se non viene trattata, questa condizione può progredire fino a una coagulopatia da consumo fulminante27. È possibile lo sviluppo di insufficienza renale acuta secondaria a nefrotossine dirette, a collasso cardiocircolatorio, a mioglobinuria e alla coagulopatia da consumo. Le alterazioni degli esami di laboratorio possono consistere in ipofibrinogenemia, trombocitopenia, prolungamento dei tempi di protrombina e di tromboplastina parziale, aumento dei prodotti di degradazione della fibrina, della creatinina e della creatina fosfochinasi, proteinuria, ematuria, e anemia o emoconcentrazione27,52. Diversamente dai veleni delle vipere dalle fossette, che tendono a influenzare vari organi e apparati, quello dei serpenti corallo è principalmente neurotossico. La lesione locale generalmente è minima o assente. I segni sistemici dei morsi del serpente corallo, tra cui la disfunzione dei nervi cranici e la perdita dei riflessi tendinei profondi, possono progredire fino alla depressione respiratoria e alla paralisi nel corso di varie ore22. Le differenze nella terapia rendono importante distinguere tra il morso del serpente corallo e quello della vipera dalle fossette.
Trattamento Trattamento sul campo Il paziente dev’essere allontanato dal serpente e posto a riposo. La ferita va pulita e immobilizzata, e tenuta possibilmente a livello del cuore. La crioterapia, I’incisione e l’aspirazione, i lacci emostatici e la terapia con elettroshock sono pericolosi, e debbono essere evitati. Gli strumenti di aspirazione con una siringa erano consigliati in passato per il trattamento sul campo dei morsi di serpente22; peraltro, attualmente non sono disponibili dati che ne indichino alcun effetto benefico. Poiché la maggior parte dei morsi delle vipere dalle fossette negli Stati Uniti è più una minaccia per i tessuti locali che per la vita delle vittime, l’impiego di qualsiasi metodo per bloccare il veleno nella sede del morso potrebbe essere sconsigliabile. L’uso di una fascia compressiva linfo-veno-occludente va preso in considerazione, quindi, solo se la vittima è stata morsa da un serpente grande e pericoloso, e si ritiene che trascorra più di un’ora prima del trattamento medico. I provvedimenti sul campo non debbono far ritardare il trasporto all’ospedale più vicino.
Terapia ospedaliera I serpenti trasportati insieme al paziente per l’identificazione vanno maneggiati con cautela, anche se sono morti e se si tratta solo delle teste tagliate, che possono avere il riflesso del morso per più di un’ora. Sono importanti una storia rapida ma dettagliata dell’incidente, il tipo del serpente, il trattamento sul campo e una precedente esposizione ad antiveleni. La valutazione obiettiva deve essere centrata sui parametri vitali, le condizioni cardiopolmonari, l’esame neurologico
e l’aspetto e le dimensioni della ferita. Le analisi di laboratorio necessarie sono un esame emocromocitometrico completo, gli esami della coagulazione (tempo di protrombina e di tromboplastina parziale, prodotti di degradazione della fibrina, livello del fibrinogeno), gli elettroliti, l’azotemia, la creatinina, la creatina fosfochinasi e l’analisi delle urine. Nei soggetti più anziani vanno eseguiti anche una radiografia del torace e un elettrocardiogramma. Se il paziente è completamente asintomatico 6 ore dopo il morso di una vipera dalle fossette o 24 ore dopo il morso di un serpente corallo, e tutti gli esami di laboratorio sono normali, l’avvelenamento è poco probabile e la dimissione è accettabile. È preferibile che i pazienti avvelenati vengano tenuti per almeno 24 ore in osservazione in ospedale. TERAPIA ANTIVELENO
Negli Stati Uniti, l’antidoto contro il veleno della vipera dalle fossette attualmente è prodotto da Wyeth-Ayerst. La sua capacità di neutralizzare il veleno lo rende il primo approccio terapeutico nel trattamento degli avvelenamenti gravi da vipera dalle fossette. Tuttavia, questo antiveleno non è privo di rischi, poiché possono insorgere gravi reazioni da ipersensibilità. In uno studio, il 23% dei pazienti che avevano ricevuto antiveleno, ha avuto una reazione anafilattica acuta e il 50% una malattia tardiva da siero29. L’utilizzo di questo tipo di trattamento nel caso di avvelenamenti minori è, quindi, controverso. Il test cutaneo, eseguito con le modalità descritte nell’inserto contenuto nell’involucro, può far prevedere l’ipersensibilità in alcuni pazienti, sebbene l’attendibilità del test stesso sia scarsa. Il paziente dev’essere premedicato con antistaminici endovenosi (sia H1-bloccanti, come la difenidramina, che H2-bloccanti, come la cimetidina) al fine di limitare o prevenire reazioni anafilattiche o anafilattoidi acute. Anche l’espansione acuta del volume intravascolare della vittima con liquidi e cristalloidi può essere utile. L’adrenalina dev’essere a portata di mano vicino al letto del paziente per essere somministrata in caso di reazione grave. L’antiveleno è più efficace quando viene somministrato a dosi sufficienti entro 4 ore dal morso22. Le dosi iniziali sono determinate in base alla gravità dell’avvelenamento (Tab. 21-1); il numero complessivo di fiale da iniettare viene mescolato in un recipiente di soluzione fisisologica salina (ad es., 10-15 fiale in un litro di fisiolologica in un adulto o in 10-20 ml/kg in un bambino) e la miscela viene somministrata in un periodo di 2-4 ore. Può avvenire che le dosi pediatriche di antiveleno superino quelle degli adulti anche del 50%, per il maggiore rapporto tra veleno e massa corporea22. La gravidanza non rappresenta una controindicazione alla terapia con antiveleno22. Una volta completata l’infusione iniziale di antiveleno, le condizioni generali del paziente vanno rivalutate frequentemente; se necessario, si possono dare ulteriori dosi dell’agente ogni 2-3 ore. L’instabilità emodinamica e la coagulopatia persistenti depongono per livelli di antiveleno insufficienti. Un soggetto che ha subito un grave morso, nel quale si sviluppa una reazione allergica importante all’antiveleno, va trattato in collaborazione con un allergologo, un intensivista o un esperto di morsi di serpenti. Dopo la premedicazione massima con antistaminici e corticosteroidi, l’antiveleno può essere ugualmente somministrato simultaneamente a un’infusione di adrenalina per bloccare l’anafilassi. In questi casi delicati è utile il monitoraggio emodinamico invasivo.
TABELLA 21-1. Gradi degli avvelenamenti da crotalidi e linee guida per l’antiveleno Grado
Descrizione
Non avvelenamento Lieve Medio
Solo segni dei denti Segni dei denti, solo tumefazione locale, ecchimosi e dolore Segni dei denti, gonfiore al di là della sede del morso, vomito, parestesie, lievi alterazioni della coagulazione, fascicolazioni muscolari, emoconcentrazione Segni dei denti, marcato gonfiore ed ecchimosi, sintomi gravi, ipotensione, coagulopatia intravascolare disseminata, proteinuria, ematuria
Grave
Dose di antiveleno (fiale) 0 0-5 10-20 15-20 o più
Dati da Sullivan JB, Wingert WA, Norris RL: North American venomous reptile bites. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, pp. 680-709.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Un antiveleno differente, prodotto anch’esso da Wyeth-Ayerst, è disponibile per i morsi dei serpenti corallo orientali e del Texas. La somministrazione è simile a quella dell’antiveleno per le vipere dalle fossette, tranne il fatto che la terapia deve essere iniziata in tutti i casi nei quali è avvenuto un morso di un serpente corallo identificato positivamente – anche in assenza di sintomi locali o sistemici, poiché spesso questi possono tardare per parecchie ore. Una volta conclamato, l’avvelenamento può essere difficile da far recedere, anche con l’uso dell’antiveleno. Non esiste un antiveleno per il trattamento dei morsi dei serpenti corallo dell’Arizona, ma non sono stati descritti decessi dopo il morso di questi piccoli animali. I centri antiveleno e gli zoo possono fornire importanti informazioni sul trattamento di occasionali morsi di serpenti esotici che avvengono negli Stati Uniti a carico di personale degli zoo stessi o di hobbisti privati. L’University of Arizona Poison and Drug Information Center è una utile fonte di informazioni per i medici che hanno bisogno di aiuto nel trattamento di morsi di serpenti velenosi. Presto saranno disponibili nuovi antiveleni per il trattamento di morsi di serpenti; sono in corso molte ricerche per preparare prodotti a derivazione ovina, e per purificare ulteriormente quelli sia equini che ovini nelle loro componenti Fab o F(ab)210a. Questi nuovi antiveleni sembrano essere assai efficaci e pressoché privi di postumi allergici10b. TRATTAMENTO DELLA FERITA/EMODERIVATI
La sede del morso deve essere detersa accuratamente e l’arto va immobilizzato. Il lavaggio dell’area interessata con la soluzione di Burow (alluminio acetato 1:20) tre volte al giorno può far migliorare la guarigione41. Lo sbrigliamento chirurgico va eseguito quando necessario dopo che la coagulopatia si è risolta. Tossoide tetanico e immunoglobulina tetanica vanno somministrati se indicati. Dalla bocca dei serpenti e dagli ascessi provocati dai morsi sono stati isolati ceppi gram-positivi e gram-negativi30: per 3-5 giorni dopo il morso si possono quindi somministrare antibiotici a largo spettro, anche se l’incidenza reale di infezioni secondarie è bassa11. Gli emoderivati sono indicati solo in casi rari di sanguinamenti clinicamente significativi che non vengono bloccati dall’antiveleno7. Nei pazienti con emorragie gravi (ad es., digestive o intracraniche, emottisi) possono essere necessari emazie concentrate, piastrine o plasma fresco congelato, a seconda della situazione e dei risultati dell’esame emocromocitometrico completo e degli esami della coagulazione ripetuti in serie. La somministrazione dell’antiveleno comunque va iniziata prima che vengano infusi questi agenti di seconda linea. FASCIOTOMIA
La maggior parte dei morsi di serpente causa la deposizione sottocutanea di veleno. Quest’ultimo, se depositato da serpenti grandi nei compartimenti muscolari, può provocare aumento delle pressioni intracompartimentali. È difficile distinguere clinicamente una vera sindrome dei compartimenti dall’arto tipicamente dolente e gonfio che si osserva nell’avvelenamento sottocutaneo: a tale fine può essere necessaria la misurazione delle pressioni compartimentali. La fasciotomia va presa in considerazione solo quando queste superano i 30-40 mm Hg nonostante il trattamento con antiveleno22. Nelle aree troppo piccole per misurare le pressioni (ad es. le dita), l’incremento pressorio può essere sospettato se, pungendo la cute del dito interessato, si ottiene sangue venoso scuro46. La fasciotomia di routine o profilattica non ha alcun ruolo nei morsi di serpenti velenosi20.
MORSI DI MAMMIFERI Epidemiologia L’incidenza reale delle lesioni da morsi di mammiferi non è nota, poiché la maggior parte dei pazienti con ferite minori non richiede mai il trattamento medico. Sebbene negli Stati Uniti i decessi per morsi di animali siano rari, in tutto il mondo migliaia di persone vengono uccise ogni anno, principalmente da mammiferi di grossa taglia come i leoni o le tigri. I cani sono responsabili della maggior parte dei morsi di animali negli U.S.A., seguiti dai gatti e dagli uomini. Si calcola che ogni anno si verifichino circa 1-2 milioni di morsi di cane, che rappresentano l’1% delle visite eseguite ai Pronto Soc-
corso9. I morsi di animali interessano principalmente gli arti superiori negli adulti e la testa nei bambini32.
Trattamento Valutazione Gli esseri umani aggrediti da animali sono a rischio di traumi chiusi e penetranti. Gli animali producono traumi chiusi colpendo con la testa o gli arti, mordendo con mascelle robuste e schiacciando con il peso corporeo. I denti e gli artigli possono penetrare in cavità del corpo, compreso il cranio, e amputare gli arti. Questi pazienti devono essere trattati come traumatizzati gravi, prestando particolare attenzione al trattamento delle ferite. Esami di laboratorio utili sono l’ematocrito quando la perdita di sangue fa sorgere preoccupazioni, e le colture quando è presente un’infezione. Vanno riprese radiografie per diagnosticare potenziali fratture, penetrazione nelle articolazioni, infezioni gravi e presenza di corpi estranei, come i denti. Si deve aggiornare se necessario la profilassi antitetanica del soggetto.
Trattamento della ferita Il trattamento locale della ferita ha il fine di prevenire l’infezione e ottimizzare i risultati funzionali ed estetici. La pulizia della ferita è la terapia più importante per prevenire l’infezione9. La cute integra vicino alle lesioni contaminate può essere detersa con un tampone e soluzione di povidone-iodio all’l%. La contaminazione della ferita da parte della flora cutanea va ridotta al minimo: la sua irrigazione copiosa con soluzione fisiologica salina o con acqua, utilizzando una siringa e un ago n. 19, fa diminuire sensibilmente l’incidenza di infezioni9. In alternativa si può utilizzare una soluzione di povidone-iodio all’1%, purché la ferita sia irrigata in seguito con soluzione fisiologica o acqua. Alcuni studi suggeriscono che l’irrigazione con antibiotici topici, come la penicillina o una cefalosporina, è più efficace nella prevenzione delle infezioni rispetto all’uso della sola soluzione fisiologica9. Lo strofinamento della superficie della ferita può far aumentare il danno tissutale e l’infezione, e va quindi evitato. Le ferite contaminate, o che contengono tessuti devitalizzati, vanno sottoposte allo sbrigliamento chirurgico1,8. La riparazione della ferita può avvenire per chiusura primaria, primaria ritardata e per seconda intenzione. La sede anatomica del morso, la sua origine e il tipo della lesione determinano quale sia la metodica più appropriata. Contrariamente a quanto si riteneva in passato, in alcuni morsi selezionati la chiusura primaria dà i risultati migliori per il paziente senza far aumentare il rischio di infezione8,9. Questo è vero in particolare per le ferite della testa e del collo, nelle quali i risultati estetici sono più importanti. I chirurghi maxillofacciali consigliano la chiusura per prima intenzione delle ferite della faccia se i pazienti giungono all’osservazione entro 12 ore dalla lesione1,32. I morsi umani gravi e le lesioni da avulsione della faccia che richiedono l’applicazione di lembi cutanei sono stati riparati con successo con la chiusura primaria; peraltro, questa tecnica resta controversa1,45. La guarigione per seconda intenzione generalmente produce cicatrici inaccettabili nelle aree esteticamente importanti. L’obiettivo primario della riparazione delle ferite della mano da morso è quello di ottimizzare il risultato funzionale. Circa un terzo dei morsi di cane alla mano si infetta, anche con una terapia adeguata8. La guarigione per seconda intenzione è consigliata per la maggior parte delle ferite lacere della mano9. Tutte le lesioni dei tendini e dei nervi debbono essere trattate con la riparazione ritardata33. Dopo l’esplorazione accurata, l’irrigazione e lo sbrigliamento la mano deve essere immobilizzata, avvolta in una medicazione voluminosa e tenuta sollevata. Una ferita da morso umano spesso associata a una morbilità elevata è la lesione da pugno chiuso. Indipendentemente dall’anamnesi raccolta, le lesioni del dorso delle articolazioni metacarpo-falangee debbono essere trattate come ferite da pugno chiuso, dovute all’urto della mano stretta a pugno contro la bocca di un’altra persona. Il tendine estensore si retrae quando la mano è aperta, cosicché è necessario eseguire la valutazione con la mano sia aperta che chiusa. Le lesioni minori vanno irrigate, sbrigliate e lasciate aperte, mentre per quelle potenzialmente più profonde e i morsi infetti che giungono al-
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MORSI E PUNTURE
l’osservazione dopo 24 ore sono necessari l’esplorazione e lo sbrigliamento chirurgico in sala operatoria, oltre che la somministrazione di antibiotici endovenosi4,33. Il metodo di riparazione delle ferite da morso in altre parti del corpo dipende dai fattori di rischio associati al tipo particolare di lesione (Tab. 21-2). Per i morsi ad alto rischio va presa in considerazione la riparazione ritardata o la guarigione per seconda intenzione, mentre la chiusura primaria precoce può essere eseguita senza pericolo nei morsi a basso rischio9. Le ferite da punta presentano maggiori incidenze di infezioni, e non vanno suturate. L’irrigazione profonda e l’escissione ampia delle piccole ferite di questo tipo non si sono dimostrate benefiche. Peraltro, le ferite da punta più grandi possono trarre vantaggio dall’irrigazione e dallo sbrigliamento8,9. Su tutte le ferite vanno applicate medicazioni asciutte e sterili. Sono necessari controlli precoci della lesione.
Microbiologia In considerazione dell’ampia varietà e della concentrazione di batteri nella cavità orale, non è sorprendente che l’infezione della ferita sia la complicazione principale dei morsi, che si verifica nel 5-15% di quelli di cane e nel 15-50% di quelli di gatto18,40. Le infezioni generalmente sono polimicrobiche, con batteri sia aerobici che anaerobici (Tab. 21-3). Staphylococcus e Streptococcus spp. e anaerobi sono presenti nella maggior parte delle infezioni. Pasteurella multocida è il principale microrganismo responsabile delle infezioni nei morsi di gatto e talvolta in quelli di cane, mentre Eikenella corrodens è stata isolata nei morsi umani9,18,49. Molti microrganismi presenti localmente possono provocare infezioni sistemiche. I patogeni atipici e i germi da fonti insolite sono elencati nella Tabella 21-4.
TABELLLA 21-2. Fattori di rischio di infezione da morsi di animali Alto rischio Sede Mano, polso, o piede Cuoio capelluto o faccia nei lattanti (alto rischio di perforazione cranica; radiografia del cranio indispensabile) A livello di un’articolazione importante (possibile perforazione) Morso a tutto spessore della guancia Tipo di ferita Da punta (difficile da irrigare) Schiacciamento tissutale che non può essere sbrigliato Morso di un carnivoro in corrispondenza di una struttura vitale (arteria, nervo, articolazione) Paziente Età superiore ai 50 anni Asplenico Alcolista cronico Stato immunitario alterato Diabete Insufficienza vascolare periferica Terapia corticosteroidea cronica Protesi valvolari o articolari, valvulopatie cardiache o artropatie Specie Gatto domestico Grandi felini (lesioni da punta profonde) Uomini (morsi alla mano) Primati Maiali Basso rischio Sede Faccia, cuoio capelluto, orecchie o bocca Tipo di ferita Lacerazioni estese deterse, che possono essere facilmente irrigate Specie Roditori Da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, pp. 943-1009.
TABELLA 21-3. Batteri più comuni rilevati nella cavità orale degli animali Actinobacillus spp. Peptococcus spp. Propionibacterium spp. Bacteroides spp. Micrococcus spp. Leptotrichia bacillus Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Bacillus spp. Corynebacterium spp. Eubacterium spp. Pasteurella aerogenes Pseudomonas spp. Eikenella corrodens Neisseria spp. Clostridium perfringens Brucella canis Haemophilus haemolyticus
Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Veillonella parvula Escherichia coli Moraxella spp. Staphylococcus epidermidis Acinetobacter spp. Enterobacter spp. Serratia marcescens Proteus mirabilis Aeromonas hydrophila Pasteurella dagmatis, canis Pasteurella multocida Haemophilus aphrophilus Klebsiella spp. Capnocytophaga canimorsus Bordetella spp.
Dati da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, e Dire D J: Emergency management of dog and cat bite wounds. Emerg Med Clin North Am, 10(4):719, 1992.
Antibiotici Gli antibiotici profilattici sono consigliati nei pazienti con morsi ad alto rischio (vedere Tab. 21-2)8,9,18. La scelta iniziale del farmaco e della via di somministrazione dev’essere basata sul tipo di animale e sulla gravità e la localizzazione della lesione. I morsi di gatto spesso causano ferite da punta che richiedono la somministrazione di antibiotici. Una combinazione di penicillina e dicloxacillina copre adeguatamente i patogeni prevedibili, compresi Pasteurella9. Nei casi di morsi di cane a basso rischio gli antibiotici profilattici non sono utili, a meno che non sia interessata la mano. Gli antibiotici consigliati per i morsi di cane ad alto rischio di infezione e per la maggior parte dei morsi di altri animali sono la dicloxacillina o la cefalexina, poiché l’incidenza di infezioni da Pasteurella è bassa9. Il trimetoprim-sulfametossazolo è un’alternativa nei morsi di cane o gatto nei pazienti allergici alla penicillina9. I morsi umani, che possono veicolare Eikenella corrodens, possono essere trattati con una cefalosporina di seconda o terza generazione o con una combinazione di dicloxacillina ed ampicillina9. Ai soggetti allergici alla penicillina si possono somministrare ciprofloxacina o eritromicina9. Il cefuroxime o l’associazione amoxicillina-acido clavulanico sono adatti in tutti i morsi, anche se tali farmaci in genere sono più costosi. Nei pazienti che giungono all’osservazione 24 ore dopo un morso e senza segni di infezione, in genere gli antibiotici profilattici non sono necessari. Quando vengono impiegati, questi agenti debbono essere somministrati precocemente e, nei casi gravi, per via parenterale. Gli esami colturali di routine delle ferite non infette non si sono dimostrati utili, e vanno riservati ai casi di ferite infette che non rispondono alla terapia antibiotica8,9,18.
Rabbia In tutto il mondo, circa 30.000 persone muoiono ogni anno di rabbia; i morsi o i graffi di cani rappresentano la fonte maggiore25. L’immunizzazione degli animali domestici contro questa malattia ha fatto diminuire i casi a circa uno l’anno negli Stati Uniti: i responsabili più comuni sono le moffette, i procioni e i pipistrelli29,23. La rabbia è causata da un rabdovirus presente nella saliva degli animali, che viene trasmesso attraverso morsi o graffi. Nei pazienti che contraggono la malattia si sviluppa un’encefalite acuta, ed essi quasi sempre muoiono. La rabbia generalmente inizia con una fase prodromica, con sintomi aspecifici e parestesie, prurito o senso di bruciore nella zona del morso; i sintomi locali possono diffondersi fino a interessare l’intero arto colpito25. L’affezione quindi progredisce verso una fase neurologica acuta, che generalmente assu-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 21-4. Microrganismi atipici associati a ferite da morso e cause di lesione poco comuni Cause di lesione
Patogeno*
Alligatore Orso Gatto
Aeromonas hydrophila Simile ai cani Afipia felis (malattia da graffio di gatto?) Rochalimaea (angiomatosi bacillare) Vaiolo
Gatto domestico (selvatico) Coyote Uomo
Leone Bestiame Opossum Ornitorinco Primati Coniglio Roditore
Topo ragno a coda corta Scoiattolo
Pasteurella spp. Francisella tularensis Sifilide Tubercolosi Herpes Epatite B e C HIV (?) Pasteurella spp. Brucella (brucellosi) Pasteurella spp. Pasteurella spp. Morso velenoso Eikenella corrodens Herpes virus B delle scimmie Francisella tularensis Streptobacillus moniliformis, Spirillum minus (febbre da morso di topo) Pasteurella spp. Yersinia pestis (peste) Morso velenoso Francisella tularensis
* Oltre ai microrganismi elencati nella Tabella 21-3, esclusa la rabbbia. Dati da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995; e Weber DJ, Hansen AR: Infections resulting from animal bites. Infect Dis Clin North Ám 5(3):663, 1991
me una forma encefalitica acuta o furiosa (70%), oppure una paralitica o silenziosa (30%)25. La forma furiosa è caratterizzata da febbre e iperattività, che può essere scatenata da stimoli interni o esterni come sete, paura, luce o rumori, ed è seguita da livelli fluttuanti di coscienza, aerofobia o idrofobia, spasmo inspiratorio e alterazioni del sistema nervoso autonomo. La rabbia paralitica si manifesta con febbre, indebolimento progressivo (a carico dei muscoli degli arti, della testa e del collo e di quelli respiratori), perdita dei riflessi tendinei profondi e incontinenza urinaria. Entrambe le forme successsivamente progrediscono verso la paralisi, il coma, il collasso circolatorio e la morte23,25. Il trattamento adeguato della ferita e la profilassi postesposizione possono prevenire lo sviluppo della rabbia. La decisione di procedere alla profilassi antirabbica dopo un morso o un graffio di un animale dipende dalla specie di quest’ultimo e dalla natura dell’evento. Gli animali che aggrediscono senza essere provocati hanno maggiori probabilità di essere rabbiosi9,18,23; tutti i carnivori selvatici vanno considerati affetti, ma gli uccelli e i rettili non contraggono la rabbia. In casi di morsi da animali domestici, roditori o lagomorfi, si deve consultare il dipartimento sanitario locale prima di iniziare la profilassi antirabbica10. Il morso di un animale domestico di aspetto sano non richiede profilassi se l’animale può essere tenuto sotto osservazione per 10 giorni10. Le ferite debbono essere deterse con acqua e sapone e irrigate con un agente viricida, come la soluzione povidone-iodio10. Se il sospetto di rabbia è alto, va presa in considerazione la possibilità di lasciare aperta la ferita. Si deve procedere all’immunizzazione sia attiva che passiva: quest’ultima consiste nella somministrazione di 20 U.I./kg di immunoglobulina antirabbica (Ig): la maggior parte possibile della dose va iniettata nella e intorno alla ferita10, mentre il resto può essre somministrato per via intramuscolare in una sede anatomica lontana dal punto dell’iniezione del vaccino. L’immunizzazione attiva consiste nel somministrare 1 ml di vaccino cellulare diploide umano, di vaccino cellulare di embrione di pollo purificato o
di vaccino antirabbico assorbito intramuscolo nel deltoide negli adulti, e nella faccia anterolaterale della coscia nei bambini, nei giorni 0, 3, 7, 14 e 28. I soggetti già sottoposti in precedenza a immunizzazione non hanno bisogno dell’immunizzazione passiva, e vanno sottoposti a quella attiva solo nei giorni 0 e 3.
MORSI E PUNTURE DI ARTROPODI Ragno vedova nera I ragni vedova (genere Latrodectus) si trovano in tutto il mondo. Almeno una delle cinque specie è presente in tutte le regioni degli Stati Uniti, eccetto l’Alaska6. L’esemplare meglio conosciuto di ragno di questo genere è la vedova nera (L. mactans). La femmina ha un’estensione delle zampe di 1-4 cm e un corpo di colore nero lucente, con una caratteristica macchia rossa ventrale (spesso a forma di clessidra) (Fig. 21-2). Si rilevano variazioni di colore tra le diverse specie: alcune sono di colore marrone o rosso e alcune non presentano la macchia ventrale. La vedova nera femmina non è aggressiva, e morde per difesa. I maschi sono troppo piccoli per mordere attraverso la cute umana.
Tossicologia La vedova nera produce un veleno neurotossico con effetti locali minimi, che agisce sulle terminazioni presinaptiche, incrementando la liberazione di neurotrasmettitori. L’eccesso di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare causa spasmi muscolari; la liberazione di noradrenalina e adrenalina provoca stimolazione adrenergica50.
Manifestazioni cliniche Sebbene non sia raro che il morso non venga avvertito, inizialmente la sua sede può essere dolente e leggermente arrossata, con due piccoli segni di puntura6,12. Non è raro che questi morsi passino inosservati. Il paziente, peraltro, può avere solo disturbi sistemici, che rendono difficile la diagnosi. I sintomi neuromuscolari possono insorgere già 30 minuti dopo il morso, e sono associati a dolore grave e spasmi di grandi gruppi muscolari. I crampi addominali e la rigidità possono imitare un addome acuto, ma manca il segno di Blumberg (dolore al rilasciamento della compressione). La dispnea può essere secondaria alla rigidità toracica. La stimolazione autonoma
Figura 21-2. Ragno vedova nera femmina, con il caratteristico disegno a clessidra. (Per gentile concessione di Paul Auerbach).
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MORSI E PUNTURE
provoca ipertensione, diaforesi e tachicardia. Altri disturbi sono costituiti da fascicolazioni muscolari, nausea e vomito, cefalea, parestesie, astenia e salivazione6,12. I sintomi tipicamente raggiungono il picco dopo alcune ore e si risolvono in 1-2 giorni. Il dolore lieve e i sintomi aspecifici, principalmente neurologici, possono persistere per varie settimane. La morte per il morso della vedova nera è rara.
Trattamento Nei casi di morso non grave si procede al trattamento locale della ferita - detersione, applicazione di ghiaccio e profilassi antitetanica. La possibilità di sintomi ritardati e gravi rende prudente l’osservazione del paziente per alcune ore. La terapia ottimale dell’avvelenamento grave è controversa; il calcio gluconato endovenoso, in passato consigliato come farmaco di prima scelta per il morso della vedova nera, recentemente è stato messo in discussione come agente terapeutico6,12. Un sollievo transitorio dei sintomi si osserva solo in una piccola percentuale di pazienti trattati con questo farmaco; i narcotici e le benzodiazepine sono più efficaci per alleviare il dolore muscolare. Negli Stati Uniti è disponibile un antiveleno derivato dal siero di cavallo (Merk). Poiché può causare anafilassi e malattia da siero, peraltro, il suo impiego va riservato ai casi gravi. Questo agente attualmente è consigliato nelle donne gravide, nei bambini di età inferiore a 16 anni, negli individui sopra i 60 anni e nei pazienti con reazioni gravi, come ipertensione incontrollabile o difficoltà respiratoria6. Il test cutaneo (descritto nel foglio allegato al farmaco) può far individuare gli individui allergici all’antiveleno. Tutti i soggetti ai quali viene somministrato questo agente vanno pretrattati in modo analogo a quelli che ricevono l’antiveleno di serpente. La dose iniziale consigliata è una fiala EV o IM, ripetuta se necessario (è estremamente raro che siano necessarie più di due fiale). Alcuni studi hanno dimostrato che l’antiveleno può abbreviare la degenza ospedaliera, consentendo la dimissione del paziente già alcune ore dopo la somministrazione12. Tale trattamento può anche prevenire il manifestarsi di sintomi vaghi persistenti. Un antiveleno di alta qualità è disponibile anche in Australia per i morsi di Latrodectus. Sembra che ogni antiveleno contro i ragni vedova nera sia efficace, indipendentemente dalla specie che ha eseguito il morso51.
Ragno eremita bruno L’avvelenamento da ragni bruni del genere Loxosceles è chiamato aracnoidismo necrotico o loxoscelismo. Questi artropodi vivono principalmente nel Nord e nel Sud America, in Africa e in Europa. Varie specie di Loxosceles sono presenti megli Stati Uniti, con la concentrazione più alta nel Midwest. La maggior parte degli avvelenamenti significativi negli Stati Uniti è prodotta da Loxosceles reclusa, detto anche eremita bruno. Questi ragni sono di colore variabile marrone grigiastro, con una caratteristica macchia bruno scuro a forma di violino sulla regione cefalotoracica, da cui il nome di ragno violino (Fig. 21-3). Mentre la maggior parte dei ragni ha quattro paia di occhi, questo ne ha solo tre paia. Sia i maschi che le femmine possono mordere, in genere, quando sono minacciati.
Tossicologia Sebbene dal veleno siano stati isolati molti enzimi, la sfingomielinasi D è il principale fattore lesivo, che causa dermonecrosi ed emolisi6,19. Si tratta di una fosfolipasi che interagisce con le membrane cellulari di emazie, piastrine e cellule endoteliali e causa emolisi, coagulazione e aggregazione piastrinica. Le risposte dell’organismo hanno una certa importanza nel determinare la gravità dell’avvelenamento, poiché leucociti polimorfonucleati funzionanti e complemento sono necessari perché il veleno abbia il massimo effetto19,43.
Manifestazioni cliniche I reperti locali nella sede del morso vanno da una lieve irritazione fino a una grave necrosi con ulcerazione. Il paziente spesso è completamente inconsapevole del morso, oppure può avvertire una lieve puntura. È raro che la vittima in realtà veda o catturi il ragno. Entro qualche ora, in alcuni pazienti si sviluppa ischemia tissutale locale con conseguente dolore, prurito, gonfiore ed eritema; in questa sede si può formare una
Figura 21-3. Ragno eremita bruno, con il tipico disegno a forma di violino nella regione cefalotoracica. (Per gentile concessione di Sherman Minton, Indiana University).
vescica. Nelle forme più gravi, il centro dell’area diventa di colore purpureo a causa di trombosi microvascolare. La vasocostrizione periferica può anche produrre un alone periferico pallido che circonda la regione necrotica centrale. Nei giorni successivi, nell’area necrotica che si ingrandisce si forma un’escara che successivamente si distacca, lasciando un’ulcera la quale generalmente guarisce dopo parecchie settimane o mesi, ma che a volte rende necessario un innesto di cute6,28. La necrosi è più grave nelle aree adipose, come l’addome e la coscia28,50. I sintomi sistemici sono costituiti da cefalea, nausea e vomito, febbre, malessere, artralgie ed eruzione cutanea maculopapulare6. Altri reperti possono essere trombocitopenia, coagulazione intravascolare disseminata, anemia emolitica, coma e, raramente, la morte. L’emolisi intravascolare può causare insufficienza renale19,28. Nei pazienti con lesioni compatibili con il morso di ragni bruni si deve procedere alla ricerca dei segni di interessamento sistemico (loxoscelismo viscerocutaneo o sistemico). I test di laboratorio necessari sono l’esame emocromocitometrico completo, il conteggio delle piastrine e l’analisi delle urine. Se uno di questi esami risulta anormale, vanno controllati gli elettroliti e vanno eseguiti i test della funzione epatica e della coagulazione. Il loxoscelismo sistemico è più frequente nei bambini, e può insorgere con reperti locali minimi6.
Trattamento Il trattamento consigliato resta controverso. La sede del morso va immobilizzata, tenuta sollevata e vanno applicate compresse fredde. La crioterapia inibisce l’attività del veleno e riduce l’infiammazione e la necrosi; l’applicazione del calore, peraltro, incrementa il danno tissutale e favorisce lo sviluppo dell’ulcera6,50. Sebbene sia controverso, si può somministrare un antibiotico lipofilo profilattico50, e va aggiornata l’immunizzazione antitetanica. I morsi di ragni bruni che non causano necrosi entro 72 ore generalmente guariscono bene e non richiedono un ulteriore trattamento. Attualmente non è disponibile in commercio negli Stati Uniti un antiveleno. Alcuni studi indicano che le lesioni più gravi possono trarre vantaggio dalla somministrazione di dapsone se eseguita entro i primi giorni dopo il morso, anche se tale agente non è stato approvato per tale indicazione31. Il dapsone può ridurre l’infiammazione e la necrosi locali inibendo la funzione dei neutrofili. La dose consigliata per gli adulti è di 100 mg al
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giorno. Questo farmaco può causare metaemoglobinemia, ed è controindicato nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. L’intervento operatorio precoce, consigliato in passato, è assai controverso. È difficile o impossibile prevedere con qualche certezza l’estensione dell’eventuale necrosi, e il trattamento chirurgico precoce potrebbe essere iperaggressivo e inutilmente deturpante6. Il pioderma gangrenoso, che si manifesta come un’ulcera che non guarisce e con l’insuccesso degli innesti cutanei, si sviluppa più frequentemente nei pazienti sottoposti ad escissione e sbrigliamento chirurgico precoci, probabilmente in seguito alla rapida diffusione del veleno19. Dopo 1-2 settimane, quando i margini dell’escara sono ben definiti, si può procedere alla toilette chirurgica se necessario. Nei casi gravi, l’escissione ampia e l’applicazione di innesti di cute di spessore parziale sono necessari mentre si prosegue la terapia con dapsone50. La somministrazione di steroidi per qualsiasi via non ha mai dimostrato di essere benefica nel limitare la dermonecrosi. Un breve ciclo (pochi giorni) di tali agenti per via orale può aiutare a stabilizzare le membrane cellulari delle emazie e a ridurre l’emolisi nei casi di loxoscelismo viscerocutaneo. I pazienti con lesioni necrotiche a rapida espansione o con un quadro clinico che suggerisce il loxoscelismo sistemico vanno ricoverati in ospedale per essere tenuti sotto stretta osservazione e per il trattamento necessario. I soggetti con lesioni meno gravi possono essere seguiti ambulatoriamente, con controlli frequenti della ferita. Le visite durante le prime 72 ore debbono comprendere una rivalutazione per la ricerca di eventuali segni di interessamento sistemico.
Scorpioni Avvelenamenti importanti da scorpioni avvengono in tutto il mondo da parte di specie che appartengono alla famiglia Buthidae. In questo gruppo, l’unica specie pericolosa negli Stati Uniti è quella dello scorpione detto bark (Centruroides exilicauda), che si trova in tutto l’Arizona e, talvolta, nelle aree contigue degli stati vicini. Si tratta di un artropodo di colore giallo-marrone simile a un granchio, lungo fino a 5 cm. Circa 7000 punture di scorpioni vengono riferite ogni anno negli U. S. A., un terzo delle quali in Arizona. Questi animali sono tendenzialmente notturni, e pungono quando sono minacciati.
Manifestazioni cliniche La maggior parte delle punture di scorpione negli Stati Uniti causano un leggero dolore di breve durata e una lieve irritazione locale, con un modesto gonfiore. Il Centruroides exilicauda, la cui puntura può essere mortale, lo scorpione responsabile dei rari decessi negli Stati Unih, produce una neurotossina che impedisce la chiusura dei canali del sodio. Quando viene punto, il paziente tipicamente avverte parestesie locali e dolore urente. Le manifestazioni sistemiche possono essere costituite da iperattività dei nervi cranici e neuromuscolare e difficoltà respiratoria13,21. Si possono anche manifestare segni di stimolazione adrenergica, accompagnati da nausea e vomito. I bambini piccoli sono esposti al massimo rischio di gravi punture da Centruroides.
Trattamento Tutti i pazienti devono essere sottoposti alla profilassi antitetanica se indicata, all’applicazione di compresse fredde nella zona della puntura e debbono ricevere analgesici contro il dolore. I soggetti morsi dallo scorpione bark che hanno segni di awelenamento sistemico hanno bisogno di assistenza di supporto, con monitoraggio stretto dei parametri cardiovascolari e respiratori in ambiente di terapia intensiva. Anche se esiste un antiveleno apparentemente efficace per questo artropodo, il suo impiego è assai controverso: attualmente viene prodotto dalle capre, comporta il rischio di postumi allergici, è privo dell’approvazione della U. S. Food and Drug Administration ed è disponibile solo in Arizona. In uno studio è stato osservato che la somministrazione di antiveleno ai bambini ha fatto regredire completamente le complicazioni neurologiche e cardiopolmonari entro poche ore consentendo la dimissione dal dipartimento d’emergenza5. Nessun bambino ha avuto anafilassi, ma in un’ampia percentuale di casi si è manifestata la malattia da siero. L’antiveleno è disponibile presso l’Arizona State University; la dose iniziale è di una fiala endovena.
Zecche Molte malattie potenzialmente gravi sono provocate dalle punture di zecche. È importante la rimozione dell’animale nel modo e nel momento adatti. I più comuni espedienti per rimuovere le zecche, come l’applicazione di benzina o di alcool metilico o di smalto per le unghie, sono tipicamente inefficaci. La rimozione con le pinze con una manovra rotatoria si è dimostrata più efficace dell’estrazione diretta17. Lo schiacciamento del parassita va evitato, perché può spremere secrezioni potenzialmente dannose nella ferita. Dopo la rimozione, la ferita va detersa con alcool o povidone-iodio. Gli antibiotici profilattici non sono consigliati per la prevenzione delle malattie trasmesse da questi animali. Va controllata l’immunizzazione antitetanica. Talvolta, dopo alcune settimane nella sede della puntura della zecca si può sviluppare un granuloma, che rende necessaria l’escissione chirurgica. I soggetti nei quali entro 4 settimane dall’esposizione al parassita si sviluppano un’eruzione cutanea locale o sintomi sistemici vanno nuovamente controllati per la ricerca di complicazioni infettive, come la malattia di Lyme44.
Imenotteri La maggior parte degli avvelenamenti da artropodi sono causati da specie che appatengono all’ordine degli imenotteri, che include api, le vespe, calabroni e formiche. Le specie con le ali si trovano in tutti gli Stati Uniti, mentre le cosiddette formiche rosse sono limitate attualmente alle regioni sudorientali e sudoccidentali del paese. Le api africane, che caratteristicamente attaccano in massa, recentemente sono migrate negli Stati uniti del sud.
Avvelenamento Gli imenotteri pungono l’uomo principalmente per difesa, specie se i nidi vengono disturbati. I pungiglioni della maggior parte di questi insetti sono attaccati al sacco del veleno localizzato nell’addome, e possono essere utilizzati più volte. Alcune api, peraltro, hanno un pungiglione barbato, che ne impedisce il distacco dalla vittima e consente un’unica puntura. Il veleno degli imenotteri contiene composti vasoattivi, come istamina e serotonina, che sono responsabili della reazione locale e del dolore. Sono presenti anche peptidi, come la mellitina, ed enzimi (principalmente fosfolipasi e ialuronidasi), che sono altamente allergenici e in alcune vittime provocano una risposta IgE-mediata53. Il veleno delle formiche rosse è costituito principalmente da alcaloidi non allergenici che liberano istamina e causano una lieve necrosi locale. Le proteine allergeniche costituiscono solo lo 0,1% del veleno di questi insetti.
Reazioni cliniche La puntura di un imenottero in un individuo non allergico produce dolore immediato seguito dalla formazione di un ponfo e di una zona di arrossamento cutaneo circostante. Le formiche rosse provocano tipicamente varie pustole da morsi ripetuti nella stessa sede. Punture multiple di imenotteri possono causare una reazione tossica caratterizzata da vomito, diarrea, edema generalizzato, collasso cardiovascolare ed emolisi, che può essere difficile da distinguere da una reazione anafilattica acuta40. Reazioni locali ampie ed eccessive si sviluppano in circa il 17% dei soggetti colpiti53; si manifestano come aree eritematose, edematose, dolorose e pruriginose di diametro superiore a 10 cm, e possono durare 2-5 giorni. L’esatta fisiopatologia di tali reazioni non è chiara, ma potrebbero essere, in parte, IgE-mediate38. I pazienti nei quali si sviluppano estese reazioni locali sono a rischio di episodi simili in caso di successive punture, ma non sembra che vi sia un maggiore pericolo di reazioni allergiche sistemiche53. Una reazione anafilattica da puntura di api insorge nello 0,3-3% della popolazione generale, e negli Stati Uniti causa ogni anno circa 40 decessi40,53, che avvengono in gran parte dei casi in adulti, generalmente entro un’ora dall’incidente. I sintomi di solito insorgono entro pochi minuti e vanno da una leggera orticaria con angioedema fino all’arresto respiratorio secondario all’edema delle vie aeree e al collasso cardiovascolare. Un test cutaneo IgE-mediato positivo agli estratti di imenotteri aiuta a far prevedere la reazione allergica alle punture.
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MORSI E PUNTURE
Risposte insolite alle punture degli imenotteri sono reazioni allergiche tardive (dopo più di 5 ore), malattia da siero, malattie renali, affezioni neurologiche come la sindrome di GuilIain-Barré, vasculite39. Si pensa che l’etiologia di queste reazioni sia immunomediata.
negli organismi immunocompromessi. Anche le specie Staphylococcus e Streptococcus vengono coltivate frequentemente nei casi di infezioni. Il laboratorio deve essere informato che si tratta di infezioni acquisite in ambiente acquatico, per avvertire che sono necessari terreni di coltura e condizioni particolari.
Trattamento Il trattamento locale consisteva tradizionalmente nella rimozione del pungiglione ritenuto con un delicato raschiamento, evitando la compressione del sacco del veleno. Le informazioni attualmente disponibili, peraltro, suggeriscono che il fattore più importante è l’asportazione del pungiglione più rapidamente possibile con qualsiasi metodo, necessaria per ridurre la quantità totale del veleno che viene iniettato47. La sede della puntura deve essere detersa e raffreddata localmente; la lidocaina topica o per iniezione può aiutare a far diminuire il dolore. Gli antistaminici somministrati per via orale o topici possono ridurre il prurito. Le vescicole e le pustole (tipicamente sterili) delle punture di formiche rosse vanno lasciate integre. Il trattamento di una reazione locale eccessiva all’avvelenamento comprende le suddescritte terapie, oltre al sollevamento dell’arto e agli analgesici. Si consiglia anche un ciclo di 5 giorni di prednisone orale (1 mg/kg/24 ore)53. Le reazioni locali isolate (tipiche o eccessive) non rendono necessaria la somministrazione di adrenalina o l’immunoterapia. La reazione anafilattica lieve può essere trattata con 0,3 ml di adrenalina 1:1000 sottocute (0,01 ml/kg nei bambini, fino a 0,3 ml) e un antistaminico orale o endovenoso. I casi più gravi vanno trattati anche con steroidi, e possono essere necessari l’ossigeno, l’intubazione orotracheale, broncodilatatori, liquidi endovenosi e vas0pressori. Questi pazienti vanno tenuti sotto osservazione per circa 24 ore in un ambiente di monitoraggio per eventuali recidive dei sintomi gravi. L’immunoterapia antiveleno previene efficacemente l’anafilassi recidiva da punture successive in alcuni soggetti con test cutanei positivi40. Tutti gli individui con gravi reazioni allergiche sistemiche pregresse alle punture degli imenotteri o nei quali si sviluppa una malattia da siero vanno inviati per essere sottoposti all’immunoterapia: tale provvedimento è indicato anche negli adulti con reazioni dermiche esclusivamente sistemiche, come l’orticaria diffusa. I bambini che presentano solo manifestazioni cutanee sistemiche sarebbero a rischio relativamente basso di episodi anafilattici più gravi in caso di successive punture, e l’immunoterapia non appare necessaria40. I pazienti con una storia di anafilassi secondaria a punture di imenotteri dovrebbero portare con sé in ogni momento adrenalina iniettabile, e dovrebbero indossare una piastrina di identificazione che ne segnali la condizione medica.
MORSI E PUNTURE DI ANIMALI MARINI Quattro quinti di tutte le creature esistenti vivono sott’acqua3. Gli animali marini pericolosi si trovano principalmente nei mari temperati o tropicali. La maggiore esposizione umana all’ambiente marino nelle attività ricreative, di ricerca o dell’industria ha portato all’aumento degli incontri con organismi acquatici. Le lesioni generalmente avvengono mediante morsi o punture, e raramente per shock elettrici da animali come le torpedini.
Valutazione iniziale Le lesioni provocate da organismi marini possono variare da lievi reazioni cutanee locali fino al collasso sistemico per traumi o avvelenamenti gravi. Vari aspetti peculiari dei traumi marini rendono difficile il trattamento di questi soggetti. L’immersione in acqua fredda predispone i pazienti all’ipotermia e quindi alla minaccia di annegamento. La risalita rapida dopo il contatto con un organismo acquatico può causare un’embolia gassosa o la malattia da decompressione nei subacquei. La reazione anafilattica al veleno complica ulteriormente un avvelenamento. Complicazioni tardive sono le infezioni peculiari causate da un’ampia varietà di microrganismi acquatici.
Microbiologia La maggior parte dei microrganismi marini isolati sono ceppi gramnegativi3. Le specie Vibrio sono particolarmente preoccupanti, specie
Trattamento generale Il trattamento iniziale si concentra sulle vie aeree, la respirazione e la circolazione. I pazienti con traumi chiusi estesi o penetranti devono essere trattati come traumatizzati gravi. I soggetti con avvelenamenti importanti debbono essere sottoposti a interventi specifici diretti contro una tossina (presi in esame separatamente, a seconda dell’organismo marino responsabile) oltre al trattamento di supporto generale. L’antiveleno può essere somministrato, se disponibile. La situazione di immunizzazione antitetanica dev’essere aggiornata dopo un morso, una puntura o un taglio. Si debbono riprendere radiografie per localizzare corpi estranei e fratture. L’ecotomografia o la risonanza magnetica possono essere utili per identificare piccoli frammenti di spine. La scelta degli antibiotici va adattata alla batteriologia marina. Le cefalosporine della terza generazione forniscono una copertura adeguata contro i microrganismi gram-positivi e gram-negativi presenti nelle acque dell’oceano, comprese le specie Vibrio3. Ciprofloxacina, cefoperazone, gentamicina e trimetoprim-sulfametossazolo sono antibiotici accettabili. I pazienti ambulatoriali possono essere trattati con ciprofloxacina, trimetoprim-sulfametossazolo o doxicillina3. Gli individui con ampie abrasioni, lacerazioni, ferite da punta o lesioni alle mani, così come quelli immunocompromessi, debbono ricevere antibiotici profilattici. Nelle ferite infette vanno eseguiti esami colturali. Se una lesione, generalmente nella mano dopo un graffio minore o una puntura, assume un aspetto erisipelatoide, si deve sospettare un’infezione da Erysipelothrix rhusopathiac. Un antibiotico iniziale adatto basato su una diagnosi di presunzione può essere la penicillina, la cefalessina o la ciprofloxacina.
Trattamento della ferita Il trattamento meticoloso della ferita è necessario per prevenire l’infezione e per ottenere risultati estetici e funzionali ottimali26. Le lesioni devono essere irrigate con soluzione fisiologica. L’escissione dei tessuti devitalizzati può far diminuire l’incidenza di infezioni e favorire la guarigione. Le lesioni molto ampie vanno esplorate in sala operatoria. Nel prendere la decisione di chiudere una ferita per prima intenzione si deve confrontare il risultato estetico con il rischio dell’infezione. Le lesioni devono essere chiuse lassamente lasciando un drenaggio. La chiusura primaria va evitata nelle ferite distali degli arti, in quelle da punta e nelle lesioni da schiacciamento.
Antiveleno Un antiveleno è disponibile per vari tipi di avvelenamenti, tra cui quelli da meduse e da serpenti di mare2. I pazienti che presentano reazioni gravi a questi avvelenamenti traggono beneficio dall’antiveleno. Se il tempo lo consente, prima della somministrazione di quest’ultimo si dovrebbero eseguire i test cutanei per individuare quali soggetti possono trarre beneficio dal pretrattamento con difenidramina o adrenalina. La malattia da siero è una complicanza della terapia con antiveleno, e può essere trattata con corticosteroidi. I centri antiveleno regionali o i grandi acquari marini talvolta possono aiutare nella scelta degli antiveleni.
Lesioni da animali acquatici non velenosi Squali Ogni anno si verificano 50-100 aggressioni da squali; peraltro tali episodi causano meno di 10 decessi annuali24,26. Lo squalo tigre, il grande squalo bianco e lo squalo toro sono responsabili della maggior parte delle aggressioni26. Gran parte di questi incidenti avvengono in superficie, in acque poco profonde entro 30 metri dalla costa24. Gli squali localizzano la preda individuandone i movimenti e avvertendo i liquidi corporei attraverso l’olfatto e il gusto. La maggior par-
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te di questi animali aggredisce la vittima e poi l’abbandono24,26. In molti casi sono colpiti gli arti inferiori. Le potenti mascelle e i denti affilati producono lesioni da schiacciamento e lacerazioni. Lo shock ipovolemico e la minaccia di annegamento sono conseguenze di un attacco che mettono in pericolo la vita della vittima26. Altre possibili complicazioni sono danni dei tessuti molli e neurovascolari, fratture e infezioni24. Le emotrasfusioni massive possono predisporre il paziente alla coagulazione intravascolare disseminata. In gran parte delle ferite sono necessarie l’esplorazione e la riparazione in sala operatoria (vedere il paragrafo sul trattamento della ferita). Saltuariamente, I’urto da parte di uno squalo può provocare abrasioni, che devono essere trattate come ustioni di secondo grado3.
Murene Le murene sono abitanti aggressivi del fondo marino, che risiedono nelle cavità o nelle crepe. Esse mordono per difesa e producono piccole ferite multiple da punta; la mano è la parte più frequentemente colpita. Talvolta l’animale resta attaccato alla vittima, e per liberare quest’ultima si rende necessaria la decapitazione. Le ferite da punture e i morsi alla mano da parte di tutti gli animali, incluse le murene, sono ad alto rischio di infezione e non debbono essere chiuse per prima intenzione3.
Alligatori e coccodrilli I coccodrilli possono raggiungere una lunghezza di oltre 7 metri e una velocità di 35 km/ora in acqua e sulla terraferma. Come gli squali, gli alligatori e i coccodrilli aggrediscono principalmente in acque poco profonde. Questi animali possono produrre gravi lesioni afferrando la vittima con le loro potenti mascelle e trascinandola sott’acqua. Le lesioni da alligatori o da coccodrilli vanno trattate come quelle da squali.
Varie Altri animali non velenosi in grado di aggredire l’uomo sono i barracuda, le cernie giganti, i leoni di mare e i pesci ago. Ad eccezione di questi ultimi, che trafiggono le vittime con il lungo pungiglione, gli altri animali mordono.
Avvelenamenti da invertebrati Celenterati L’ordine dei celenterati è costituito dagli idrozoi, che comprendono il corallo urticante, gli idroidi e la caravella portoghese, dagli scifozoi, che includono le meduse e le cubomeduse, dagli antozoi che includono gli anemoni di mare. I celenterati possiedono cellule pungenti chiamate nematociti, che a loro volta trasportano le nematocisti35. Gli avvelenamenti lievi, che includono quelli da corallo urticante, da idroidi e da anemoni, provocano irritazione cutanea2. La vittima avverte immediatamente una puntura seguita da prurito, parestesie e dolore pulsante con irradiazione prossimale. Nell’area interessata si sviluppano edema ed eritema, seguiti da vescicole e petecchie. Il quadro può progredire verso l’infezione locale e l’ulcerazione. Gli avvelenamenti gravi sono causati da anemoni, da cubomeduse e da meduse2. I pazienti presentano sintomi sistemici oltre alle manifestazioni locali. Una reazione anafilattica al veleno può contribuire alla fisiopatologia dell’avvelenamento. Possono comparire febbre, nausea, vomito e malessere; possono essere interessati tutti gli organi e apparati, e la morte è attribuibile all’ipotensione e all’arresto cardiocircolatorio. Una delle creature marine più velenose, che si trova principalmente al largo della costa nord dell’Australia, è la cubomedusa Chironex fleckeri. Negli Stati uniti sono responsabili di punture importanti Physalia physalis, Chiropsalmus quadrigatus e Cyanea capillata. La terapia consiste nella disintossicazione delle nematocisti e nel supporto sistemico. La ferita va lavata in acqua di mare e asciugata delicatamente2. L’acqua semplice e una vigorosa strofinata possono determinare la liberazione di veleno dalle nematocisti. L’acido acetico diluito al 5% (aceto) può inattivare la tossina e va applicato per circa 30 minuti o fino alla scomparsa del dolore2. Tale trattamento è fondamentale nel caso delle cubomeduse; nel caso di punture da questi animali, gli autori australiani consigliano anche la tecnica dell’immo-
bilizzazione-compressione come primo provvedimento sul campo. Questo metodo consiste nell’avvolgere l’arto colpito con un bendaggio elastico o di stoffa al fine di comprimerlo e occludere le vene e i linfatici superficiali: la circolazione arteriosa va conservata. L’arto stesso viene poi immobilizzato con una stecca. Questa manovra viene mantenuta finché la vittima può essere trasportata in un ambiente nel quale sono disponibili l’antiveleno e la rianimazione avanzata. Per decontaminare le altre punture da meduse, l’alcool isopropilico va utilizzato solo se l’aceto è inefficace. Il bicarbonato di sodio può essere più efficace dell’acido acetico per inattivare le tossine delle cubomeduse della baia di Chesapeake, nella costa orientale degli Stati Uniti2. Il bicarbonato non va applicato dopo l’aceto se la parte non è stata lavata abbondantemente con soluzione fisiologica o acqua tra l’uso delle due sostanze per evitare una reazione esotermica. La papaina in polvere o in soluzione (usata per intenerire la carne) può essere più efficace di altri rimedi per l’eruzione causata da meduse a ditale (indicate spesso erroneamente come pidocchi di mare) o da forme larvali di alcuni anemoni di mare. Dopo che la superficie cutanea è stata trattata, devono essere rimosse le nematocisti residue. Un metodo consiste nell’applicazione di crema da barba o di un impasto di farina e nella rasatura dell’area interessata con un rasoio. La zona viene quindi nuovamente irrigata, medicata e sollevata. Il personale sanitario deve indossare i guanti per protezione. La crioterapia, gli anestetici locali, gli antistaminici e gli steroidi possono alleviare il dolore dopo che la tossina è stata inattivata. Gli antibiotici profilattici generalmente non sono necessari.
Spugne Due sindromi si sviluppano dopo il contatto con spugne2. La prima è una dermatite allergica da contatto simile a quella delle piante, caratterizzata da prurito e bruciore entro poche ore dal contatto. Questo quadro può progredire fino all’edema dei tessuti molli, la formazione di vescicole e il gonfiore articolare. L’interessamento di ampie aree può causare tossicità sistemica con febbre, nausea e crampi muscolari. La seconda sindrome è una dermatite da irritazione secondaria alla penetrazione di piccole spine nella cute. La malattia da spugne dei subacquei in realtà è causata da anemoni che colonizzano le spugne piuttosto che dalle spugne stesse. Il trattamento consiste nel lavaggio dell’area interessata, che viene poi asciugata delicatamente. L’acido acetico diluito al 5% (aceto) va applicato per circa 30 minuti 3 volte al giorno2. Le spine residue possono essere rimosse con un nastro adesivo. Dopo la decontaminazione, sulla cute si può applicare una crema a base di steroidi. Talvolta sono necessari un glicocorticoide sistemico e un antistaminico.
Echinodermi Le stelle marine, i ricci di mare e i cetrioli di mare appartengono all’ordine degli echinodermi. Le stelle di mare e i cetrioli di mare producono veleni che causano dermatiti da contatto35; i secondi a volte si nutrono di celenterati e secernono nematocisti: si deve prendere in considerazione quindi anche la terapia locale per i celenterati. I ricci di mare sono ricoperti da spine velenose in grado di produrre reazioni locali e sistemiche simili a quelle dei celenterati35. Il primo soccorso consiste nel lavare la ferita con acqua calda ma non bollente. Le spine residue possono essere localizzate con radiografie per i tessuti molli o con la risonanza magnetica. La colorazione rosso porpora nei punti di entrata può indicare il colorante liberato dalla spina del riccio estratta. Questo tatuaggio spontaneo scompare in 48 ore: ciò generalmente significa che non vi sono corpi estranei ritenuti. Le spine vanno rimosse solo se sono facilmente raggiungibili o se si trovano in prossimità di articolazioni o di strutture neurovascolari critiche. Il gonfiore reattivo fusiforme di un dito attribuito a una spina in prossimità dell’osso metacarpale o della guaina del tendine flessore può essere alleviato con un ciclo di glicocorticoidi orali, somministrati per 14 giorni in quantità decrescenti.
Molluschi I polpi e le lumache di mare sono le principali specie velenose della famiglia dei molluschi. Molte lumache di mare pericolose si trovano nelle acque degli oceani Pacifico e Indiano. L’avvelenamento avviene
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MORSI E PUNTURE
attraverso un dente staccabile che viene iniettato nella vittima2,35. I polpi con l’anello blu possono mordere e iniettare la tetrodotossina, un agente paralizzante. Entrambe le specie possono produrre sintomi locali, come bruciore e parestesie. Le manifestazioni sistemiche sono principalmente neurologiche. Il trattamento della sede del morso è controverso: le alternative sono la compressione e l’immobilizzazione per contenere la diffusione del veleno. Il trattamento delle complicanze sistemiche è di supporto.
Avvelenamenti da vertebrati Razze Le razze sono abitanti del fondo marino e possono essere lunghe da alcuni centimetri fino a 3,5 metri. Il veleno è contenuto in appendici simili a fruste. Le razze attaccano per difesa conficcando spine nella vittima e causando ferite da punta e lacerazioni. Il danno locale può essere grave, talvolta con penetrazione nelle cavità corporee15. Il quadro è peggiorato dalle qualità vasocostrittrici del veleno, che produce ferite dall’aspetto cianotico, e che spesso causa mionecrosi. I sintomi generali sono costituiti da astenia, nausea, diarrea, cefalea e crampi muscolari. Il veleno può causare vasocostrizione, disritmie cardiache, arresto respiratorio e crisi convulsive34. La ferita va irrigata e poi bagnata in acqua calda non bollente (fino a 45°C) per un’ora2,34. La toilette chirurgica, l’esplorazione e la rimozione delle spine debbono essere eseguite durante o dopo il lavaggio. La crioterapia per immersione è dannosa. La ferita non va chiusa per prima intenzione; le lacerazioni devono guarire per seconda intenzione o essere riparate con la chiusura ritardata. La lesione va coperta con una medicazione e mantenuta sollevata. Il dolore va eliminato localmente o per via sistemica. Si debbono eseguire esami radiografici per localizzare eventuali spine residue.
Vari Altri pesci vertebrati che possono causare lesioni simili a quelle delle razze sono il pesce leone, lo scorpenide, il pescegatto e il pesce scarabeo. Tutti questi possono provocare avvelenamenti, ferite da punta e lacerazioni con iniezione di veleno attraverso le spine. Le manifestazioni cliniche e la terapia sono simili a quelle descritte per le razze. Nel caso del pesce leone, talvolta si osserva la formazione di vescicole.
Serpenti di mare I serpenti di mare della famiglia degli idrofidi sono simili ai serpenti di terra. Essi vivono negli oceani Pacifico e Indiano; il loro veleno produce sintomi e segni neurologici, con la possibilità di morte per paralisi e arresto respiratorio. Le manifestazioni locali possono essere minime o assenti. La terapia è simile a quella per i morsi dei serpenti corallo (elapidi). La tecnica della compressione e immobilizzazione è consigliata come primo trattamento sul campo. L’antiveleno va somministrato se si manifesta qualsiasi segno di avvelenamento2,34. La dose iniziale è di una fiala, ripetuta se necessario.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3rd ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995. Questo testo è una rassegna approfondita della medicina delle zone selvagge. Vengono discussi in dettaglio da esperti di ciascun settore i morsi e le punture causati da numerosi organismi, e vengono anche passati in rassegna vari studi recenti su questo argomento. Dire DJ: Emergency management of dog and cat bite wounds. Emerg Med Clin North Am 10:719, 1992. Si tratta di una rassegna ampia e interessante sui morsi di cani e gatti. L’autore prende in esame l’epidemiologia, la batteriologia e il trattamento di queste lesioni. L’articolo comprende una trattazione sintetica della rabbia. Gold BS, Wingert WA: Snake venom poisoning in the United States: A review of therapeutic practice. South Med J 87:579, 1994. Questa monografia è una rassegna concisa e pratica degli avvelenamenti da morsi di serpente. Vengono presentate le attuali controversie nel campo del trattamento delle vittime di queste lesioni, e vengono prese in esame in maniera approfondita le metodiche terapeutiche sul campo e in ospedale.
Reisman RE: Insect stings. N Engl J Med 331:523-527, 1994. In questa monografia vengono presentate in maniera ben organizzata le reazioni alle punture da imenotteri. Viene inoltre passata in rassegna la storia naturale dell’allergia alle punture di insetti, e vengono discusse le implicazioni terapeutiche. Wilson DC, King LE: Spiders and spider bites. Dermatol Clin 8:277, 1990. Si tratta di un’esauriente rassegna dei morsi di ragno. Vengono presentati gli aspetti attuali del trattamento di queste lesioni, e vengono discussi vari studi recenti che affrontano le controversie in questo campo. Williamson JA, Fenner PJ, Burnett JW (ed): Venomous & Poisonous Marine Animals. Sydney, Australia, University of New South Wales Press, 1996. Questo trattato è un’eccellente rassegna, che comprende una discussione approfondita su tutti gli animali marini velenosi comuni e rari.
BIBLIOGRAFIA
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
CAPITOLO 22 Cristina Marenghi Luciano Gattinoni
Robert G. Marvin • Christine S. Cocanour • Frederick A. Moore
Terapia intensiva
SISTEMA NERVOSO CENTRALE Valutazione clinica Encefalopatia metabolica Danni cerebrali e ipertensione endocranica Sedazione e analgesia Blocco neuromuscolare Embolia polmonare SISTEMA CARDIOVASCOLARE Aritmie cardiache Insufficienza cardiaca sinistra Insufficienza cardiaca destra Tamponamento cardiaco Shock
TRATTO GASTROENTERICO Gastrite da stress Traslocazione batterica Sindrome da compartimentalizzazione addominale Colecistite alitiasica APPARATO RENALE ED ELETTROLITI Alterazioni elettrolitiche Insufficienza renale acuta MALATTIE INFETTIVE Sepsi da cateterizzazione
Lo sforzo continuo sostenuto per migliorare il trattamento perioperatorio ha fatto sì che l’attività chirurgica influisse pesantemente sull’evoluzione della Terapia Intensiva. Sfortunatamente l’incremento delle conoscenze e della tecnologia ha reso necessario specializzazioni organo-specifiche. Allo stesso modo la chirurgia è stata suddivisa in aree di interesse specifico (cioè neurochirurgia, chirurgia cardiotoracica, vascolare e colorettale). Nel frattempo la terapia intensiva si è evoluta in un complesso corpo di conoscenze che raccoglie interessi specialistici. È importante quindi che la terapia intensiva rimanga parte integrante del corso di formazione in chirurgia generale. Per poter fornire cure ottimali, è necessario che il chirurgo conosca le varie modalità terapeutiche e che sia in grado di coordinarne ogni aspetto. Inoltre la presenza costante del chirurgo in Terapia Intensiva ne ha meglio definito il ruolo non limitandolo esclusivamente a quello tecnico di sala operatoria. Lo scopo di questo Capitolo è di fornire non un’intera rassegna, ma piuttosto una rassegna organospecifica, d’argomenti d’interesse per allo studente specializzando in chirurgia che frequenti reparti di Terapia intensiva.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE Valutazione clinica Per identificare problemi neurologici in evoluzione è necessario l’esame giornaliero del paziente critico. L’esame obiettivo accurato include la valutazione delle funzioni complessive, il riconoscimento di anomalie dei nervi cranici (cioè delle risposte pupillari) e la valutazione dei deficit motori o sensitivi localizzati. Il Glasgow coma score, che raccoglie i punteggi individuali per apertura degli occhi e per le migliori risposte verbali e motorie, è un mezzo semplice per la valutazione della funzione neurologica globale (disfunzioni neurologiche gravi = punteggi da 3 a 8, disfunzione neurologica media = da 9 a 12, disfunzione neurologica minore da 13 a 14). In relazione al tipo di presentazione clinica, le alterazioni dovrebbero essere indagate con la tomografia assiale computerizzata (CT), l’elettroencefalografia e l’analisi del liquor.
Encefalopatia metabolica L’encefalopatia metabolica è un’alterazione neurologica globale causata da numerosi fattori associati a malattie critiche. Le cause eziolo-
Polmoniti nosocomiali Colite da Clostridium difficile SUPPORTO NUTRIZIONALE SISTEMA ENDOCRINO Insufficienza surrenalica Disfunzione della tiroide Iperglicemia DISTURBI DELL’EMOSTASI INSUFFICIENZA MULTIORGANO PROBLEMI ETICI
giche specifiche comprendono ipoglicemia, ipercalcemia, iponatremia, acidemia, iperosmolarità, uremia, ipossia ed effetti collaterali di numerosi farmaci. I pazienti che presentino disorientamento e stati confusionali progressivi dovrebbero essere attentamente valutati dal punto di vista anamnestico, sottoposti ad attento esame obiettivo e ad attenta valutazione della terapia farmacologica in corso. Dovrebbero essere valutati: elettroliti, glucosio sierico, bilancio acido-base e stato di ossigenazione. L’ammoniemia dovrebbe essere misurata a tutti i pazienti con evidenza di insufficienza epatica. Ogni eventuale alterazione deve essere corretta. Sfortunatamente, l’encefalopatia metabolica è spesso secondaria alla risposta sistemica infiammatoria, e quindi persiste; spesso si risolve con il graduale miglioramento globale del paziente
Danni cerebrali e ipertensione endocranica Con il miglioramento della conoscenza dell’importanza del danno cerebrale secondario causato da traumi o da stroke, gli obiettivi del trattamento si sono evoluti: dal semplice controllo della pressione intracranica (ICP) all’enfatizzazione dell’importanza del mantenimento della perfusione cerebrale (Tab. 22-1). Dopo danno cerebrale, il flusso cerebrale diminuisce e si alterano i meccanismi di autoregolazione9,46,49. La pressione di perfusione cerebrale (CPP) è definita come la differenza tra la pressione arteriosa media e l’ICP. L’ischemia cerebrale, sia globale che localizzata, può essere limitata o prevenuta mantenendo la CCP sopra i 70 mmHg12. L’enfatizzazione del ruolo della CPP invece che dell’ICP ha cambiato l’utilizzo delle opzioni terapeutiche disponibili. Un esempio è quello fornito dalla tecnica che prevede l’iperventilazione. Una modesta diminuzione della PCO2 determina una significativa vasocostrizione e la risultante diminuzione del flusso ematico cerebrale riduce il volume di sangue intracranico diminuendo quindi l’ICP. Studi recenti indicano, comunque, che i pazienti iperventilati fino da una PCO2 di 25 mm Hg hanno una prognosi peggiore di quelli mantenuti a valori di PCO2 quasi normali59. Questo potrebbe essere causato da danno ischemico cerebrale secondario latente. Comunque durante gli incrementi acuti di ICP e fino a che non vengano attuate altre procedure, mediche o chirurgiche, possono essere utili come misura temporanea brevi periodi di iperventilazione. Anche le indicazioni per l’utilizzo di mannitolo sono state maggiormente definite. La somministrazione di mannitolo aumenta rapidamente l’osmolarità plasmatica riducendo il volume intra-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-1. Guida alla terapia del danno cerebrale grave Generale GCS1,2/100 dl >30 ml/min in insufficienza renale acuta Variazioni sopra ±0,17 ml/min >500 mOsm/l è prerenale < 400 mOsm/l è parenchimale 6 3 è parenchimale
Abbreviazioni: Pcr creatinina plasmatica (mg/100 ml); Pnasodio plasmatico (mmol/100ml);Posmosmolarità plasmatica (mOsm/L); PS, peso specifico; Ucr, creatinina urinaria (mg/100ml);Ucr sodio urinario (mmol/L); Uosmosmolarità urinaria; V volume urine (L).
selettivo e intermittentee di respirazione a pressione positiva). Un sufficiente grado di analgesia al fine di permettere una normale ventilazione è un elemento critico (vedi Sedazione e Analgesia). L’aspirazione e il lavaggio in broncoscopia per il trattamento del collasso lobare possono essere indicati quando le tecniche convenzionali non si siano rivelate efficaci. Infine numerose terapie specifiche per il tratto intestinale (sucralfato al posto degli H2 antagonisti per la profilassi dell’ulcera da stress, decontaminazione selettiva, nutrizione enterale precoce) si sono dimostrate in grado di ridurre l’incidenza di polmonite nei pazienti ad alto rischio. La prognosi migliore si ottiene se la terapia è istituita precocemente e l’iniziale antibiotico terapia empirica è stata corretta. La polmonite precoce interviene nei primi tre giorni dopo l’ammissione in Terapia intensiva chirurgica. I fattori di rischio includono aspirazione, contusione polmonare e malattie polmonari croniche. I microrganismi predominanti includono la flora batterica orale, l’Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus. La terapia dovrebbe utilizzare un solo farmaco ed essere basata sui risultati delle colture dell’escreato, sulla sorveglianza locale della Terapia intensiva e la sensibilità degli antibiotici. Le polmoniti tardive (che intervengono dopo più di tre giorni dall’ammissione in Terapia intensiva) sono associate a ventilazione meccanica prolungata. I microrganismi predominanti sono aerobi gram-negativi antibiotico resistenti che dovrebbero essere trattati, a seconda delle sensibilità, con una combinazione di farmaci.
Colite da Clostridium difficile La colite da Clostridium difficile è associata alla somministrazione di antibiotici ad ampio spettro ed è la causa più comune di diarrea infettiva in pazienti ospedalizzati. I ceppi patogeni di C. difficile producono due esotossine (tossina A e B) che determinano infiammazione e danni alla mucosa colica. L’infezione può causare diarrea lieve, colite autolimitantesi, colite pseudomembranosa fulminante o il gravissimo megacolon tossico. I pazienti presentano febbre, distensione addominale e diarrea. La diagnosi viene confermata con l’isolamento delle esotossine dalle feci, o in alcuni casi con endoscopia. Il trattamento include la sospensione dell’antibioticoterapia oppure la sostituzione con antibiotici che meno probabilmente causano colite da C. difficile. Siccome l’attività intestinale determina l’evacuazione della tossina non dovrebbero essere utilizzati farmaci narcotici con attività antidiarroica. Le perdite idriche dovrebbero essere rimpiazzate con infusioni endovenose e dovrebbe venire istituito un trattamento orale con metronidazolo. La meno efficace somministrazione endovenosa di metronidazolo può essere utilizzata in quei pazienti in cui non sia possibile la somministrazione orale. Anche la vancomicina per via orale è efficace ma può favorire la proliferazione di batteri vancomicina resistenti. Raramente la colite pseudomembranosa o il megacolon tossico richiedono l’intervento chirurgico di colectomia subtotale.
SUPPORTO NUTRIZIONALE Il razionale della nutrizione enterale precoce si basa sulla necessità di dover fare fronte alla risposta al danno da stress che è secondaria all’attivazione del sistema neuroendocrino. Il sistema nervoso centrale inizia la liberazione di catecolamine simpaticomimetiche che, rinforzata anche dalla secrezione di cortisolo da parte del surrene, determina l’aumento dei livelli di ormoni da stress nel sangue (cioè adrenalina, cortisolo e glucagone). Recentemente è stato riconosciuto il contributo dei mediatori della risposta infiammatoria sistemica (cioè citochine, frammenti del complemento, mediatori lipidici) a questa risposta metabolica84. I tentativi fatti per modulare favorevolmente la risposta al danno da stress sono stati infruttuosi14. Quindi la strategia terapeutica si basa sulla somministrazione di substrati esogeni in quantità e varietà ottimali. L’ipermetabolismo è una caratteristica preminente della risposta al danno da stress. Le richieste energetiche aumentano dal 30 al 50% nei pazienti critici. E per soddisfare questa domanda vengono mobilizzati substrati endogeni. Le riserve di glucosio si esauriscono rapidamente e l’aumento della gluconeogenesi epatica produce nuovo glucosio per le cellule a metabolismo dipendente dal glucosio (cioè cuore, cervello, cellule infiammatorie). I depositi lipidici sono mobilizzati e i lipidi diventano la fonte preferenziale di energia. Il catabolismo proteico è fortemente aumentato e gli aminoacidi diventano importanti substrati per la gluconeogenesi, per la sintesi delle proteine della fase acuta e la produzione di energia. Il turnover delle proteine cresce in parallelo all’aumento della spesa energetica. Nelle fasi iniziali l’aumento della richiesta di amminoacidi è soddisfatto dalla proteolisi dei muscoli scheletrici con conseguente riduzione della massa corporea magra. In un breve periodo di tempo, questo “autocannibalismo” erode progressivamente strutture viscerali cruciali e le proteine plasmatiche (Fig. 22-1). La risultante malnutrizione proteica acuta si associa ad alterazioni cardiache, polmonari, epatiche, gastrointestinali e immunologiche.
IPERCATABOLISMO PERSISTENTE ↓ Massa muscolare ↓ Proteine viscerali ↓ Funzione d’organo ↓ Risposta immunitaria INFEZIONI
INSUFFICIENZA MULTIORGANO Figura 22-1. Il contributo del danno da stress all’insufficienza multiorgano.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Sono stati sviluppati diversi metodi per determinare la quantità di nutrienti necessari41. La maggior parte dei medici sceglie la terapia rispetto al peso (cioè da 25 a 30 kcal/kg per pazienti con peso normale o 20 kcal/kg per gli obesi). Un metodo alternativo comunemente usato è l’equazione di Harris-Benedict, dove la spesa energetica basale (BEE) è calcolata in base al peso, all’altezza, all’età e al sesso; moltiplicando il BEE per un indice di stress determinato empiricamente si ottiene il valore stimato delle richieste energetiche a riposo (REE) del paziente. Il fattore di moltiplicazione per lo stress varia da 1,2 a 1,6. Il terzo metodo meno comunemente utilizzato per la stima del REE è la calorimetria indiretta (metabolic cart). Per determinare il consumo d’ossigeno (VO2 in litri per minuto) e la produzione di anidride carbonica (VCO2 in litri per minuto) questo metodo misura la concentrazione dei gas inspirati ed espirati e la ventilazione minuto (VE). Da queste informazioni e dalla determinazione dell’azoto ureico delle 24 ore (UUN), il REE può essere calcolato usando l’equazione di Weir come segue: . . REE = [(3,9 × VO2) + 1,1 + VCO2] 1,44 – (2,8 × UUN) La valutazione del fabbisogno proteico è un punto importante per determinare quali siano i substrati ottimali da somministrare. Come regola generale il fabbisogno proteico può essere assegnato in base a livelli di stress percentualizzati (lieve =1,2-1,4 g di proteine /kg, moderato = 1,51,7 G di proteine/kg; e grave 1,8-2,5 g di proteine/kg). La misurazione dell’UUN è un metodo alternativo per valutare il fabbisogno proteico. L’UUN rappresenta il 80-90% dell’azoto escreto nelle urine e quindi una grossolana approssimazione dell’azoto urinario totale. Quando il livello di stress aumenta il concomitante incremento del catabolismo proteico determina un incremento dell’UUN. In condizioni di digiuno normali, non sotto stress l’UUN è minore di 8 g/die, dopo chirurgia in elezione l’UUN è 8-12 g/die; dopo stress moderato (es. trauma toracico), l’UUN è 13-18 g/die; e dopo stress grave (ustioni, sepsi), l’UUN è maggiore di 18 g/die. L’obiettivo è quello di portare il bilancio azotato del paziente in positivo. Il bilancio azotato è la differenza tra azoto introdotto ed azoto escreto. L’azoto introdotto dipende dall’apporto dietetico giornaliero (cioè grammi di azoto = grammi di proteine/6,25). L’escrezione di azoto giornaliera può essere determinata misurando l’UNN sulle urine delle 24 ore e aggiungendo 4g/die di proteine come stima approssimativa della perdita di azoto non ureico giornaliera e delle altre perdite insensibili di N2 (cioè grammi di azoto = UNN+4 g/die). La via di somministrazione dei substrati (cioè enterale versus parenterale) è oggetto di controversie. La via enterale è stata tradizionalmente favorita per costi e sicurezza, ma l’irrazionale paura di intolleranza gastrointestinale ne ha limitato l’uso nei pazienti postoperati. Alcuni lavori hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia dell’alimentazione precoce per via digiunale. Ricerche recenti offrono importanti ragioni di natura fisiologica per considerare l’alimentazione enterale. I substrati (cioè glucosio e azoto) somministrati per via enterale sono utilizzati meglio. La nutrizione enterale previene l’atrofia della mucosa gastrointestinale, mantiene l’immunocompetenza e preserva la normale flora intestinale. Studi clinici hanno dimostrato in maniera consistente come la nutrizione enterale, se comparata alla nutrizione parenterale totale, sia gravata da una minore incidenza di malattie settiche. La nutrizione enterale nel paziente critico è meglio tollerata ed efficace se instaurata precocemente. Dopo stabilizzazione delle condizioni al paziente dovrebbe essere assicurato un accesso enterale e la nutrizione enterale dovrebbe essere iniziata, prima a basso dosaggio poi aumentata ogni giorno a seconda della tolleranza individuale. Più dell’85% dei pazienti in terapia intensiva sono in grado di raggiungere i loro fabbisogni nutrizionali nel giro di 5 giorni; nei pazienti con controindicazioni alla nutrizione enterale (per es fistole, occlusione intestinale, o sindrome dell’intestino corto) e quelli con intolleranza alla dieta enterale la nutrizione parenterale dovrebbe essere iniziata dopo 7 giorni di nutrizione inadeguata (più precocemente se il paziente è affetto da malnutrizione cronica).
SISTEMA ENDOCRINO Insufficienza surrenalica Le malattie critiche sono un potente stimolante l’attivazione sostenuta dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Un ruolo di maggior importanza nella modulazione della risposta sistemica all’infiammazione è giocato dai glucocorticoidi secreti dalla corteccia surrenalica che partecipano al
mantenimento della normale risposta vascolare alle catecolamine circolanti attraverso up regulation dell’espressione dei recettori beta-adrenergici1. Anche l’aldosterone è secreto dalla corteccia surrenalica e agisce sui tubuli renali promuovendo il riassorbimento del sodio e favorendo così l’aumento del volume effettivo circolante. Infine l’adrenalina è secreta dalla midollare del surrene. I suoi effetti promuovono le risposte di fuga e ottimizzano l’apparato cardiocircolatorio per il massimo sforzo fisiologico. L’insufficienza di qualsiasi componente dell’asse ipotalamo ipofisi surrene riduce la capacità dell’organismo di adattamento fisiologico e di risposta allo stress e altera il controllo del sistema immunitario dell’organismo. La più comune causa di insufficienza surrenalica nei pazienti chirurgici in Terapia intensiva è la sospensione della terapia con glucocorticoidi esogeni. Questo può essere evitato con l’accurata raccolta dell’anamnesi del paziente. Altre cause eziologiche, come processi infettivi, malattie maligne, farmaci, emorragia surrenalica e malattie infiltranti determinano danni del surrene. Inoltre anche lo stress fisiologico nei pazienti critici può precipitare l’insufficienza surrenalica. I pazienti possono essere asintomatici (cioè avere un’insufficienza surrenalica subclinica) fino al momento in cui non siano soggetti a shock, sepsi o traumi. In Terapia intensiva chirurgica l’insufficienza surrenalica dovrebbe essere sospettata in pazienti con ipotensione profonda senza deplezione di volume intravascolare; diminuzione della risposta alla somministrazione di catecolamine; iperpotassiemia o iponatremia, sintomi gastointestinali come nausea e vomito non spiegati, diarrea o distensione addominale, eosinofilia, ipoglicemia non spiegabile. Per la diagnosi sono raccomandati i test dell’asse ipotalamo ipofisi surrenalico1. Casuali riscontri dei livelli di cortisolo inferiori di 20 μg per 100 ml nei pazienti critici sono suggestivi per insufficienza ma la diminuzione dell’attività ghiandolare deve essere confermata con un test di stimolazione adrenocorticotropa rapida. Viene somministrato l’ormone adrenocorticotropo sintetico (250 μg di cosyntropin) e successivamente i livelli di cortisolo misurati a 30 e 60 minuti dalla somministrazione. L’incapacità di aumentare la concentrazione di cortisolo a livelli maggiori di 20 μg per 100 ml è diagnostica. Nei pazienti con sospetta crisi surrenalica, particolarmente in quelli emodinamicamente instabili, la terapia dovrebbe essere iniziata prima della diagnosi con la somministrazione di desametasone (2 mg ogni 6 ore) o di idrocortisone (100 mg ogni 8 ore). Il desametasone offre il vantaggio di non interferire con la risposta evocata dal test di stimolazione del cortisolo in maniera da poter considerare il test attendibile. L’idrocortisone ha una qualche azione mineralcorticoide e dovrebbe essere utilizzato dopo il test. Dopo che il paziente sia stabilizzato la terapia dovrebbe essere ridotta a 30 mg di idrocortisone/die o di prednisolone se è possibile la somministrazione orale.
Disfunzioni della tiroide I pazienti critici, quando la produzione delle proteine della fase acuta aumenta, mostrano una rapida riduzione delle concentrazioni delle proteine che legano la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4); come risultato nei pazienti critici le fluttuazioni di T3 e T4 possono non essere indicatori accurati per la valutazione della funzione tiroidea. Inoltre l’aumento della secrezione di cortisolo e di dopamina che si verifica nei pazienti critici più gravi può deprimere la produzione dell’ormone tireotropo che abitualmente è un sensibile indicatore di ipertiroidismo, quindi bassi livelli di ormone tireotropo possono non essere indicatori affidabili. Molti pazienti critici mostrano uno stato di eutiroidismo malato caratterizzato da una precoce diminuzione dei livelli di T3 e T4, da aumentata inattivazione di T3 e livelli di T4 e di ormone tireotropo normali25. Si ritiene che queste alterazioni siano un fenomeno di adattamento alla malattia critica iniziato dalla diminuzione delle proteine leganti. Non vi è nessuna evidenza che il trattamento degli stati di eutiroidismo malato sia utile. Comunque la terapia di rimpiazzo dovrebbe essere iniziata in presenza di livelli elevati di ormone corticotropo che sono suggestivi per ipotiroidismo vero.
Iperglicemia La possibilità di sviluppare iperglicemia dovrebbe essere prevista nei pazienti diabetici (tipo 1 e 2), ma questa si può sviluppare anche in pazienti non diabetici. Infezioni, SIRS, traumi o anestesia generale possono scatenare resistenza all’insulina endogena. Un’altra comune causa di iperglicemia è l’eccessiva somministrazione di glucosio con la TPN.
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TERAPIA INTENSIVA
Elevati livelli di glicemia plasmatica si associano a diuresi osmotica, disidratazione, ketonemia, ketonuria, iponatremia, alterazioni dello stato mentale, sintomi gastrointestinali, anomalie del respiro e acidosi metabolica. L’iperglicemia determina anche un aumento dell’incidenza di infezioni. La chetoacidosi diabetica e il diabete iperosmolare non chetoacidotico sono tra le forme più severe di questa alterazione. La terapia iniziale dipende dal quadro clinico e dalla presenza sia di diabete con chetoacidosi sia di diabete iperosmolare non chetoacidotico. L’iperglicemia lieve può essere controllata con la somministrazione sottocutanea di insulina basata sul controllo periodico dei livelli di glicemia capillare. L’iperglicemia più severa rende necessario il trattamento delle alterazioni metaboliche provocate. La terapia dovrebbe essere focalizzata sulla somministrazione di liquidi, sulla correzione dell’iperglicemia con insulina e delle alterazioni dell’equilibrio acido-base e degli elettroliti. A causa della diuresi osmotica provocata dagli elevati livelli di glucosio ematico la disidratazione è comune. La terapia di rimpiazzo volemico dovrebbe essere iniziata con cristalloidi. Dopo l’inizio della terapia di rimpiazzo volemico dovrebbe essere somministrata l’infusione continua di insulina a dosaggi di 0,1 unità per chilo di peso44. Si dovrebbero ottenere diminuzioni dei livelli di glicemia di 75-100 mg per 100 ml/ora. Per raggiungere questo obiettivo l’infusione deve essere controllata a seconda della risposta del paziente. Il primo obiettivo è il raggiungimento di valori di glicemia di 200-250 mg/100 ml, quindi il monitoraggio può essere continuato con i dipstick per la glicosuria; la presenza di glicosuria suggerisce infatti valori più alti dell’obiettivo. L’iponatremia si instaura a causa delle perdite urinarie e dell’attività osmolare del glucosio che causa pseudoiponatremia. Abitualmente l’espansione di volume con soluzione fisiologica corregge i livelli di sodio plasmatico a livelli normali. L’ipopotassiemia può essere mascherata dall’acidosi metabolica ma può rivelarsi estremamente marcata una volta instaurata la terapia. La terapia di rimpiazzo deve essere iniziata se i valori di partenza sono inferiori a 5,5 mEq/100 ml, i valori devono poi essere monitorati frequentemente e la terapia aggiustata secondo necessità. Può essere presente anche ipofosfatemia grave che necessita di trattamento. L’acidosi metabolica che accompagna la chetoacidosi diabetica spesso migliora con l’espansione di volume e con la correzione dell’iperglicemia mediante infusione continua d’insulina. Il trattamento attivo con somministrazione di bicarbonato dovrebbe essere attuato solo in caso di grave acidemia (pH1,5 x normale Tasso diminuito Ipofibrinogemia Fibrinogeno 4 mm sono considerate più avanzate. La prognosi è ovviamente correlata allo spessore delle lesioni. Balch e collaboratori hanno descritto che la mortalità a 10 anni è una caratteristica legata allo spessore e hanno proposto la seguente equazione per calcolarne la probabilità di mortalità a 10 anni: 9 (T) = 10,966* e (-0,2016T), dove 9 (T) = la probabilità di mortalità a 10 anni, come una funzione dello spessore T, in mm. La percentuale di mortalità legata a lesioni di 1, 3, 6 mm può essere approssimativamente di 10 a 20, 45 e 70% rispettivamente. Lo spessore di Breslow è quindi il fattore prognostico principale che viene descritto. Molti altri aspetti istologici possono essere presi in considerazione nella valutazione prognostica; tra questi ricordiamo l’ulcerazione, il numero di mitosi, l’invasione linfovascolare, la presenza di lesioni satelliti e la presenza o assenza di linfociti infiltranti il tumore. L’ulcerazione è un fattore prognostico sfavorevole ed è più frequente nelle lesioni spesse8,20. Un elevato numero di mitosi è anch’esso associato a prognosi sfavorevole, con le lesioni che siano caratterizzate da più di 6 mitosi per mm2 che rappresentano un rischio più elevato di quelle con un numero inferiore di mitosi. Allo stesso modo le lesioni con satelliti microscopici o invasione linfovascolare presentano una prognosi meno favorevole. Un fattore favorevole può essere invece rappresentato dalla presenza di una risposta immunitaria cellulomediata contro il tumore come può essere evidenziato mediante la presenza di infiltrazione linfocitaria all’interno del tumore. Quando la pre-
senza di linfociti infiltranti il tumore è brisk (elevata) la prognosi è significativamente più favorevole12. Una valutazione istologica completa su un tumore primario dovrebbe includere una serie di caratteristiche descrittive. Questa lista dovrebbe essere caratterizzata da (1) presenza o assenza del melanoma primario, (2) il tipo istologico (es. SSM, MM, LMM o ALM), (3) lo spessore secondo Breslow, (4) i livelli di Clark, (5) la presenza o assenza di ulcerazione, (6) i margini chirurgici, (7) la presenza di infiltrato linfocitario intratumorale (brisk, non brisk, o assente) e (8) la presenza o assenza di satelliti. Le variabili addizionali spesso incluse nell’esame istologico sono (9) la presenza di regressione, (10) l’invasione vascolare, (11) il numero di mitosi. Livello di invasione secondo Breslow (mm)
Figura 27-10. Aspetto clinico di un melanoma nodulare. I bordi sono ben circoscritti e la crescita si sviluppa in senso verticale.
B Figura 27-11. Variante polipoide di un melanoma nodulare. La superifice è tipicamente ulcerata.
Spessore (mm)
Figura 27-13. Rappresentazione schematica che correla lo spessore del tumore primario (A) e la sopravvivenza dei pazienti (B).
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Staging La stadiazione definita “dall’American Joint Comnittee on Cancer (AJCC)” è un sistema caratterizzato da 4 stadi tumore/linfonodi/metastasi (TMM) (Tab. 27-2). La stadiazione T si basa sullo spessore del tumore (T1, < 0,76 mm o Clark 2; T2, da 0,76 a 1,5 mm o Clark 3; T3, da 1,5 a 4 mm o Clark 4; T4, > 4 mm o Clark 5. Il primo stadio include T1 N0 M0 e T2a N0 M0. Il secondo stadio include T2b, T3 N0 M0 e T4 N0 M0. Le metastasi linfonodali o le metastasi in transit caratterizzano lo stato N1. I linfonodi voluminosi sono definiti da N2. Lo stadio III include ogni T, N1M0 ed ogni T, N2M0 e lo stadio IV include ogni T, ogni N, M1. Essendoci qualche incongruenza in questa classificazione dell’AJCC del 1994 (Tab. 27-2), che classificava come stadio III le lesioni T4N0M0, nel 1999 si è iniziata una discussione su alcuni suggerimenti di cambiamento dei criteri di stadiazione dell’AJCC, che sono sfociati in una nuova classificazione. I cambiamenti proposti includono l’inserimento dell’ulcerazione della lesione primaria come una parte della stadiazione di detta situazione clinica e nella stadiazione dei linfonodi viene considerato il numero dei linfonodi positivi, che è ben documentato essere il singolo fattore prognostico più importante per i pazienti con malattia metastatica8. Quando si deve prendere la decisione sul trattamento da proporre ad un paziente dopo una diagnosi di melanoma è importante fare una valutazione completa dello stadio della malattia. La gran parte dei pazienti con melanoma vengono diagnosticati in una fase di malattia localizzata, ma a volte capita di verificare la presenza di metastasi linfonodali o viscerali. È comunque importante verificare, durante la fase decisionale, se il paziente manifesta una storia recente di dolori ossei, di modificazioni dello stato neurologico, di tosse, di cefalea, di perdita ponderale o altri sintomi o segni clinici che possano far suggerire la presenza di localizzazioni a distanza della malattia. Un attento esame obiettivo dovrebbe porre l’attenzione sulla valutazione dei linfonodi locoregionali nella ricerca di linfadenopatie, perché questi linfonodi sono generalmente la prima sede di localizzazioni secondarie. La valutazione clinica deve anche prendere in considerazione un’attenta valutazione della cute e del tessuto sottocutaneo tra il tumore primario e i linfonodi locoregionali alla ricerca di eventuali metastasi in transit. Inoltre le localizzazioni cutanee o sottocutanee dovrebbero essere ricercate anche a distanza in quanto la cute è una sede frequente di localizzazioni da melanoma. Una valutazione con radiografia del torace, un’ecografia epatica e un esame sierologico per LDH sono indagini di base da proporre allo scopo di ricercare eventuali metastasi polmonari od epatiche. Indagini più sofisticate come TAC, scintigrafia ossea, PET scan, risonanza magnetica non sono generalmente indicate se non vi siano indicazioni al riguardo dal punto di vista clinico o se le indagini di base non abbiano riscontrato sospetti in tal senso. Qualora fossero state evidenziate metastasi a distanza un trattamento aggressivo a livello locale o ai linfonodi locoregionali non è generalmente indicato. In questa circostanza si prende in considerazione la terapia sistemica. Fortunatamente questo evento è estremamente infrequente dato che la maggior parte dei pazienti ha all’inizio una presentazione della malattia senza metastasi a distanza. In questi pazienti l’iter terapeutico generalmente viene caratterizzato da un trattamento adeguato a livello del tumore primario e da uno staging dei linfonodi locoregionali mediante una linfadenectomia selettiva.
Trattamento chirurgico del tumore primario Ottenuta una diagnosi di melanoma è indicato procedere ad una radicalizzazione mediante ampia exeresi. Lo scopo di effettuare un’am-
TABELLA 27-1. Livelli di invasione secondo Clark del tumore primario. Livello 1 2 3 4 5
Descrizione Tutte le cellule tumorali sono al di sopra della membrana basale Invasione del derma papillare Le cellule tumorali raggiungono, senza superarla, la giunzione tra il derma papillare e il derma reticolare Invasione nel derma reticolare Invasione nel tessuto sottocutaneo
TABELLA 27-2. American Joint Committee on Cancer: sistema di stadiazione per il melanoma del 1994 I. II. III IV
Localizzato < 1,5 mm di spessore IA: 1,5 mm di spessore IIA: da 1,5 mm a 4 mm di spessore o III livello di Clark IIB: > 4 mm di spessore o IV livello di Clark Metastasi linfonodali coinvolgenti solo un distretto linfonodale regionale o da 1 a 4 noduli in transit Metastasi regionali avanzate o qualsiasi metastasi a distanza
Quando lo spessore di Breslow non è disponibile, gli stadi IA, IB, IIA, e IIB possono essere definiti rispettivamente come livelli Clark II, III, IV, e V. Da AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1997). *Vedere nota del traduttore a pagina 510.
pia exeresi è quello di ridurre il rischio di una recidiva locale. La prima pubblicazione riguardante la corretta ampiezza dei margini attorno ad un melanoma primario venne proposta da Handley 18 (patologo inglese dell’inizio del 1900), il quale individuò localizzazioni microscopiche attorno a melanoma primari fino ad una distanza di 5 cm. Come conseguenza delle caratteristiche delle lesioni che venivano diagnosticate ad inizio secolo, della frequente presenza di lesioni satellite, dell’aggressività e imprevedibilità del melanoma, dell’osservazione di recidive locali dopo escissioni apparentemente adeguate attorno al tumore primario, per circa 100 anni la pratica routinaria ha suggerito un margine di 5 cm attorno al melanoma. L’ampiezza di questi margini purtroppo necessitava nella gran parte dei casi di una riparazione plastica mediante innesto cutaneo che in molte circostanze risultava estremamente mutilante e deformante. Riconoscendo la natura anedottica dell’osservazione di Handley e delle sue raccomandazioni chirurgiche, molti ricercatori hanno iniziato una serie di valutazioni sistematiche sulla correttezza dei margini di escissione. In uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico coordinato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), i pazienti con melanoma cutaneo di uno spessore inferiore a 2 mm furono randomizzati tra un margine di escissione di 1 e 3 cm. Sui 612 pazienti arruolati 4 svilupparono recidive locali (0,7%) e tutte in pazienti affetti da melanoma tra 1,1 e 2 mm di spessore che vennero sottoposti ad una exeresi ad 1 cm. Purtuttavia l’intervallo libero e la sopravvivenza globale, dopo una mediana di follow-up di 90 mesi (5-7 anni), non ha manifestato differenze nei due gruppi, anche dopo aver analizzato la casistica suddivisa per sottogruppi sulla base dello spessore (tra 0 e 1 mm e tra 1,1 e 2 mm)62. Questi dati suggeriscono che un margine di 1 cm può essere tranquillamente utilizzato per lesioni fino a 2 mm di spessore. Per contro gli Autori americani suggeriscono un’escissione a 2 cm anche per lesioni superiori al millimetro di spessore. È per altro dimostrato che se un margine più vicino, può avere soltanto un piccolo impatto sulla recidività locale, sicuramente non presenta alcun effetto di escissione sulla sopravvivenza globale. Pertanto è ragionevole anche con lesioni superiori ai 2 mm di spessore effettuare exeresi con un margine di 1 cm in modo tale da permettere una chiusura per prima intenzione delle ferite chirurgiche9. Gli Autori americani suggeriscono che di fronte a lesioni di 2 mm l’ideale sia eseguire un’escissione a 2 cm dai margini della lesione ritenendo non adeguato effettuare escissioni con margini sia più ampi che più ridotti. Nel “intergroup trial” sono stati randomizzati 470 pazienti con melanoma tra 1 e 4 mm di spessore in due braccia di trattamento con un margine di escissione a 2 o 4 cm. Dopo un follow-up a lungo termine la percentuale di recidive locali fu del 2,1% per i pazienti trattati con 2 cm di margine e 2,6% per i pazienti trattati con 4 cm di margine (P non significativa)28. Uno studio randomizzato per valutare l’adeguatezza dei margini al di sopra di 4 mm di spessore è attualmente in corso in Gran Bretagna (UK Melanoma Group), pertanto non sono al momento disponibili altro che studi retrospettivi medianti i quali gli Autori americani suggeriscono un margine di almeno 2 cm attorno al tumore primario con uno spessore superiore a 4 mm20. La gran parte dei pazienti può essere trattata a livello di day hospital utilizzando anestesia locale e permettendo quindi di ridurre i disagi per il paziente, ottenendo un risultato cosmetico sicuramente migliore che non dopo un’exeresi che necessita di una riparazione
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MELANOMA E TUMORI CUTANEI
plastica mediante innesto. L’asportazione di un melanoma al tronco può essere riparata in gran parte dei casi per prima intenzione con una sutura lineare. Soltanto lesioni molto ampie con localizzazioni satelliti possono necessitare di una riparazione mediante innesto cutaneo. Allo stesso modo dovrebbero essere trattati i melanoma localizzati agli arti e soltanto in circostanze particolari può essere necessario effettuare una riparazione plastica mediante innesto cutaneo o l’amputazione di una o più falangi. A volte il melanoma della testa e del collo può presentare alcune difficoltà maggiori dal punto di vista ricostruttivo. In questa area infatti a volte si preferisce ridurre l’ampiezza dei margini piuttosto che arrivare ad interventi chirurgici che comportino una deformità anatomica per il paziente. Un melanoma primario localizzato a livello delle mucose, del palmo della mano o della pianta del piede, del letto ungueale, della regione ano-rettale necessita di interventi chirurgici specialistici. I pazienti affetti da melanoma delle mucose vengono diagnosticati quando già la malattia è localmente avanzata e purtroppo quando la loro prognosi a 5 anni è estremamente infausta. Una ripresa evolutiva specialmente a livello pelvico di un melanoma della regione ano-genitale è spesso uno dei segni iniziali di progressione della malattia. Per contro i pazienti che vengono diagnosticati in una fase iniziale anche per quanto riguarda queste sedi di insorgenza infrequente del tumore primario, presentano una prognosi favorevole. Per quanto riguarda la sede ano-rettale a volte può essere sufficiente procedere con una exeresi locale, mentre in altre circostanze è necessario procedere con un’amputazione addomino-perineale. Per contro un’amputazione addomino-perineale, pur riducendo la possibilità di una recidiva locoregionale non ha alcuna influenza sulla sopravvivenza globale58. La possibilità di proporre ai pazienti uno schema di terapia radiante dopo l’escissione locale di un melanoma può teoricamente ridurre la percentuale di recidive locali ma questo dato non è stato analizzato in modo scientifico attraverso uno studio randomizzato24. I pazienti con melanoma ungueale necessitano di un’amputazione a livello della falange prossimale allo scopo di ottenere 1 cm di margine di escissione in tutte le direzioni e permettendo così di mantenere le funzioni di pinza del dito parzialmente amputato. Generalmente la sopravvivenza globale dei pazienti con un melanoma a livello ungueale è di circa il 60% a 5 anni.
Trattamento chirurgico elettivo dei linfonodi locoregionali Il trattamento chirurgico più adeguato nei confronti dei linfonodi locoregionali non clinicamente coinvolti da malattia è stato discusso a lungo. Dato che i linfonodi locoregionali rappresentano la prima sede di metastatizzazione nel 60% dei pazienti che sviluppano una progressione di malattia, è stato proposto di procedere con una dissezione linfonodale anche in assenza di evidenza di localizzazioni metastatiche. Per questo motivo la dissezione elettiva dei linfonodi regionali è stata per anni lo standard terapeutico nel trattamento dei pazienti con melanoma. Pur tuttavia questo tipo di intervento chirurgico è associato a significative complicanze tra cui il linfedema che è una situazione clinica che accompagnerà molti pazienti per il resto della vita. Gran parte degli studi retrospettivi condotti analizzando le più importanti casistiche mondiali negli anni ’80 hanno riportato un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti affetti da melanoma con uno spessore intermedio se sottoposti a dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali5. Nonostante questi risultati ottenuti da studi retrospettivi, gli studi prospettici randomizzati condotti durante lo stesso periodo non hanno confermato alcun beneficio a carico della dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali55, 62. Questi studi vennero condotti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) e dalla Mayo Clinic, ma sono stati in parte criticati per una non perfetta distribuzione e scelta dei pazienti nei vari gruppi, oltre che per non aver analizzato in modo specifico i pazienti con melanoma a spessore intermedio. Nel 1996 fu pubblicato un altro studio prospettico randomizzato (intergroup tryal) dove i pazienti venivano randomizzati per ampia exeresi + dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali verso ampia exeresi soltanto: la sopravvivenza globale nei due gruppi è assolutamente analoga. Attraverso l’analisi di sottogruppi in questo studio è stato proposto che vi fosse un miglioramento nella sopravvivenza per i pazienti con melanoma tra 1 e 2 mm di spessore4. Rivalutando in modo accurato i risultati di questi sottogruppi, dal punto di vista
statistico l’analisi non mantiene alcuna differenza statisticamente significativa4, ma attraverso la valutazione di follow-up più a lungo termine si riscontra che il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti trattati con dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali nei pazienti tra 1- 2 mm di spessore si potrebbe mantenere significativo. Per contro la ripetizione delle analisi di larghe casistiche da parte delle istituzioni, che avevano inizialmente pubblicato i dati di studi retrospettivi dove si dimostrava un vantaggio nei riguardi della dissezione elettiva dei linfonodi regionali attraverso non ha confermato i dati iniziali; un follow-up a lungo termine di queste casistiche e un’ analisi più dettagliata dei dati hanno riscontrato una probabilità di sopravvivenza analoga a quella dei pazienti trattati con sola ampia exeresi14,57.
Linfonodo sentinella Indipendentemente dal potenziale beneficio nell’effettuazione della dissezione linfonodale elettiva sulla sopravvivenza dei pazienti, sappiamo l’importanza che riveste l’informazione sullo stato dei linfonodi locoregionali per i pazienti affetti da melanoma. Questo anche perché la conoscenza dello stato di tali linfonodi può influenzare decisioni terapeutiche successive. Il trattamento con Interferone α è infatti approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) a scopo adiuvante nei pazienti con melanoma spesso o con metastasi ai linfonodi locoregionali; ci sono inoltre numerosi protocolli sperimentali che valutano l’efficacia dei vaccini contro il melanoma e per potervi partecipare è necessario conoscere lo stato dei linfonodi locoregionali. Come noto le complicanze per una linfadenectomia possono essere importanti, specialmente per quanto riguarda i linfonodi inguinali. La biopsia del linfonodo sentinella è una metodica che permette un accurato staging dei linfonodi regionali senza dover affrontare uno svuotamento radicale degli stessi linfonodi. La tecnica per questo tipo di metodica venne per primo descritta da Donald Morton agli inizi degli anni ’90 e da allora è stata ampiamente applicata nel trattamento dei pazienti con melanoma. Questa metodica si caratterizza con un mappaggio delle vie linfatiche finalizzato all’individuazione del primo o dei primi linfonodi che drenano la sede del tumore primario, seguita dall’asportazione di questo o questi “linfonodi sentinella”. Il mappaggio linfatico viene effettuato o attraverso una sostanza fluorescente o più frequentemente utilizzando un colloide marcato generalmente con tecnezio 99mTc. Il concetto di mappaggio linfatico è stato utilizzato in passato nella gestione dei pazienti con melanoma, quando la linfoscintigrafia con colloidi marcati veniva usata per determinare in quale bacino o bacini linfatici drenasse il tumore primario. La biopsia del linfonodo sentinella è attualmente una procedura applicata estesamente sia negli USA che in Europa e i dati che provengono dagli studi effettuati confermano quanto sia accurata nel determinare lo staging dei linfonodi regionali. È stato dimostrato in modo inconfutabile che il linfonodo (o i linfonodi) che riceve il drenaggio dal tumore primario possa essere nella stragrande maggioranza dei casi identificata utilizzando la mappa linfatica mediante iniezione di colorante vitale e/o di colloide marcato con tecnezio iniettati nella cute. Si ritiene attualmente che il linfonodo sentinella possa permettere una valutazione attendibile dello stato dei linfonodi circa nel 98-99% dei casi29. Così, ipotizzando che circa il 20% dei pazienti con melanoma a spessore intermedio presenti metastasi linfonodali, circa l’1-2% di questi 20% potrebbe non venir identificato come metastatico dalla biopsia del linfonodo sentinella. Questo rappresenterebbe approssimativamente dal 5 al 10% dei pazienti con linfonodi metastatici. D’altra parte mediante l’applicazione di sezioni seriate e dell’immunoistochimica, l’analisi istopatologica del linfonodo sentinella permette l’identificazione di localizzazioni secondarie che potrebbero essere state perse mediante la semplice routinaria valutazione di poche sezioni per ogni linfonodo utilizzando semplicemente i coloranti classici (ematosilina ed eosina) come normalmente effettuato quando si analizzano i linfonodi di una dissezione radicale. In una larga casistica, il 26% delle metastasi linfonodali venne identificata nei linfonodi sentinella soltanto mediante sezioni seriate e immunoistochimica26. Per questo motivo la reale sensibilità della biopsia del linfonodo sentinella potrebbe superare la sensibilità della dissezione linfonodale radicale elettiva in quanto il patologo può esaminare il/i linfonodo/i sentinella molto più accuratamente che non come in realtà avviene nella valutazione istopatologica di un intero blocco di linfonodi che raramente vengono sottoposti a sezione seriata in immunoistochimica. Purtroppo dopo una biopsia del linfonodo sentinella risultata negativa, il 4,1% dei pazienti può sviluppare una ripresa evolutiva linfonodale nello stesso bacino16. Questo dato è sovrapponibile con la percentuale del 4% di riprese evolutive locali dopo una dissezione
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
linfonodale elettiva risultata negativa per localizzazioni secondarie57. L’interesse della biopsia del linfonodo sentinella è legato al fatto che questa attendibile metodica di staging può essere condotta con minime complicazioni usando una tecnica che generalmente può essere eseguita in anestesia locale e effettuata durante la radicalizzazione del melanoma primario. Questo tipo di metodica viene generalmente eseguita con il paziente ricoverato in day hospital. Qualora venissero individuate localizzazioni secondarie nel bacino linfonodale, viene indicata la necessità di procedere con una dissezione radicale dei linfonodi locoregionali. L’individuazione di un linfonodo sentinella metastatico determina un inserimento del paziente nel terzo stadio clinico, rendendolo eleggibile per la terapia adiuvante con Interferone α (a vari dosaggi a seconda delle scuole) o per essere inserito in protocolli sperimentali con vaccino anti-tumorale. È ragionevole proporre a un paziente con melanoma superiore a 1 mm di spessore la biopsia del linfonodo sentinella. Ad alcuni pazienti viene proposta la biopsia del linfonodo sentinella anche difronte ad un melanoma primario più sottile, ma va tenuto presente che quanto più sottile è lo spessore, tanto inferiori sono le possibilità di una malattia metastatica; in particolare di fronte ad un melanoma in situ o in genere ad un melanoma caratterizzato da una fase di crescita radiale, la biopsia del linfonodo sentinella non è generalmente indicata. La maggior parte dei clinici utilizza il colloide marcato con tecnezio 99 per identificare il bacino linfonodale drenante e per identificare i linfonodi sentinella pre-operatoriamente. Durante l’intervento una sonda manuale in grado di rilevare la radioattività viene utilizzata per identificare il linfonodo sentinella radioattivo prima, durante e dopo l’asportazione chirurgica dello stesso. L’utilizzo di colloide marcato per l’identificazione intraoperatoria del linfonodo sentinella può essere efficacemente eseguita senza l’iniezione di colorante vitale e risulta una metodica più accurata che non l’utilizzo del solo colorante vitale. L’utilizzo simultaneo di entrambe le metodiche può accelerare l’intervento chirurgico risultando un’ulteriore conferma sull’accuratezza della metodica; per questo motivo alcuni chirurghi utilizzano entrambe le tecniche. L’utilizzo routinario della linfoscintigrafia ha permesso una comprensione dettagliata della variabilità del drenaggio linfatico negli individui. Dal 34 all’ 4% dei pazienti con melanoma della testa e collo il linfonodo sentinella risulta in bacini linfatici che non avrebbero potuto essere previsti clinicamente43.
Valutazioni di controllo nei pazienti dopo trattamento chirurgico Il follow-up dei pazienti con melanoma è finalizzato alla ricerca di eventuali riprese evolutive. Questa malattia si caratterizza con la possibilità di presentare recidive locali, metastasi in transit e metastasi ai linfonodi locoregionali. Gran parte di queste riprese evolutive può essere individuata mediante un semplice esame clinico e questo deve essere l’obiettivo principale delle visite di controllo periodiche. Nei vari centri specialistici sono seguiti differenti modelli di follow-up in parte sulla base del differente rischio di ripresa evolutiva che i pazienti presentano. Un programma di follow-up ragionevole si caratterizza con visite di controllo ogni 3 o 4 mesi per i primi due anni, quindi ogni 6 mesi per i successivi 3 anni e in seguito con valutazioni annuali per il resto della vita. Il follow-up dovrebbe inoltre verificare segni o sintomi legati alla possibilità di malattia sistemica. La comparsa di sintomi sospetti dovrebbe essere analizzata in modo accurato. Qualora non vi siano sintomi specifici, è sufficiente controllare periodicamente il paziente mediante RX del torace, ecografia del fegato e livello sierico di LDH.
Indicazioni per la chirurgia delle metastasi a distanza Modalità di diffusione metastatica e di ripresa evolutiva La storia naturale del melanoma è di accrescersi localmente e di metastatizzare attraverso la via linfatica o ematogena. Dopo l’asportazione di un tumore primario il paziente può andare incontro ad una ripresa evolutiva locale, regionale o sistemica. Tra i pazienti che manifestano una ripresa evolutiva nel 16% dei casi questa è locale, nel 60% è linfonodale (metastasi linfonodali) e nel 24% dei casi è a distanza (metastasi ematogene). Circa il 20-30% dei pazienti con melanoma con spessore intermedio (tra 1 e 4 mm di spessore) sviluppa una ripresa evolutiva entro i primi 5 anni, e il 30-40% entro i primi 10 anni. Il rapporto tra metastasi a distanza e metastasi locoregionali è superiore nei melanomi della testa e del collo (30%) che non del tronco (19%) o delle estremità (13%)44.
Metastasi ai linfonodi regionali La manifestazione più frequente di una ripresa evolutiva del melanoma è il coinvolgimento delle metastasi locoregionali. Queste si localizzano generalmente nei linfonodi che drenano l’area del tumore primario seguendo le vie linfatiche descritte da Sappey. I principali bacini linfatici che ricevono il drenaggio dalle differenti aree corporee sono elencati nella Tabella 27-3. Questi sono i bacini linfatici che più verosimilmente possono essere coinvolti da localizzazioni secondarie, le quali possono essere singole o in più bacini linfatici. Quando il melanoma si presenta nel bacino linfonodale è necessario procedere con una completa dissezione dei linfonodi per ottenere un controllo locale della malattia e favorire il raggiungimento di una, seppur limitata, probabilità di sopravvivenza globale57. Infatti dopo una dissezione linfonodale radicale la probabilità di sopravvivenza a 10 anni per un paziente con una singola metastasi ai linfonodi locoregionali è del 40%, percentuale che si riduce in parte nei pazienti con più localizzazioni linfonodali. In assenza di malattia sistemica la dissezione dei linfonodi locoregionali è l’atteggiamento corretto da applicare. Si raccomanda purtuttavia di sottoporre i pazienti con metastasi ai linfonodi regionali a una valutazione mediante TAC del torace, dell’addome, della pelvi, prima di procedere alla dissezione dei linfonodi locoregionali coinvolti. Nel caso un paziente venga colpito da metastasi ai linfonodi senza un’evidenza di un tumore primario, le percentuali di sopravvivenza dopo l’intervento radicale risultano dello stesso livello, se non superiori, rispetto ai pazienti nei quali il tumore primario fosse stato individuato. È stato proposto un trattamento adiuvante con radioterapia nella sede della dissezione linfonodale a livello laterocervicale nel caso di metastasi linfonodali da melanoma. Sebbene sia stato suggerito che tale trattamento riduca il rischio di recidive locoregionali, tali risultati non sono statisticamente significativi e non c’è evidenza che questo possa modificare la sopravvivenza. Sono attualmente attivi alcuni protocolli prospettici randomizzati per valutare se vi sia una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza dei pazienti trattati con linfadenectomia e successivamente con terapia radiante adiuvante. I pazienti con molti linfonodi coinvolti o con estensione extra capsulare delle localizzazioni secondarie presentano un rischio superiore di recidività locale e quindi la radioterapia, se fosse efficace, potrebbe presentare un fattore favorevole per questi pazienti.
Trattamento delle metastasi locali/regionali Viene definita una recidiva locale la presenza di localizzazioni entro 5 cm dal tumore primario dopo che questo è stato asportato. Questo può essere la conseguenza di malattia residua non asportata col tumore primario o la crescita di lesioni satelliti come frequentemente avviene nel melanoma. Il rischio di una recidiva locale è legato alle caratteristiche del tumore primario e in parte all’adeguatezza della sua asportazione chirurgica. Sebbene i margini di resezione non debbano essere così ampi come un tempo ritenuto, un’adeguata asportazione con margini appropriati rimane un procedimento corretto nel prevenire una recidiva locale. Il rischio di una recidiva locale viene riferito da Uist e collaboratori61. Intorno allo 0,2% per lesioni sottili, (inferiori a 0,76 mm), del 2% per lesioni sottili o a spessore intermedio (0,76-1,49 mm), del 6% per lesioni a spessore intermedio- elevato (1,5-3,99 mm) e del 13% per lesioni spesse (> 4 mm). Quando si verifica, una recidiva locale dovrebbe essere trattata chirurgicamente. Non è stato condotto alcuno studio prospettico per definire quale sia il margine appropriato per un approccio chirurgico di tali lesioni. È certamente corretto procedere con dei margini in
TABELLA 27-3. Bacini di drenaggio linfatico dal tumore primario Sede del melanoma primario
Bacino linfatico più frequentemente Bacini linfatici coinvolto secondari
Estremità superiore
Ascella
Estremità inferiore Testa e collo Torace e dorso superiore
Inguinali Laterocervicali Ascella e sopraclaveari Inguinali ascellari
Addominale e dorso lombare*
Intrapettorale o sopraclaveare Iliaci Sopraclaveari Infrapettorali e laterocervicali Iliaci
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MELANOMA E TUMORI CUTANEI
tessuto sano e quando effettuabile, cercare di mantenere degli ampi margini di resezione. Se un paziente presentasse metastasi in transit tra il tumore primario e i linfonodi locoregionali dovrebbe essere trattato chirurgicamente; sottoposto ad una rivalutazione radiologica, può essergli eventualmente proposta una terapia sistemica. Trattamenti mutilanti come le amputazioni per malattia molto diffusa a livello delle estremità vengono generalmente scartati. Una emipelvectomia o una amputazione del cingolo scapolo omerale per melanoma sono indicate molto raramente. In presenza di una malattia così avanzata, i pazienti presentano malattia sistemica e pertanto interventi mutilanti non permettono alcun miglioramento nella sopravvivenza. In casi selezionati comunque viene posta l’indicazione ad una amputazione parziale di un’estremità per lesioni estremamente estese e per le quali tutti i trattamenti proposti si siano rivelati inefficaci. In circa il 20% di questi pazienti si ottiene un beneficio in termini di qualità della vita con alcuni casi di sopravvivenza a 5 anni. Una possibilità terapeutica per pazienti con metastasi in transit alle estremità è la perfusione ipertermica antiblastica in circolazione extra corporea dell’arto. Questo trattamento consiste nell’isolamento chirurgico del distretto vascolare dell’arto seguito dalla perfusione di un chemioterapico ad una concentrazione molto elevata riscaldando il sangue nel circuito (generalmente 40-41°c). L’utilizzo di melfalan in questo procedimento chirurgico permette di ottenere risposte fino nell’80% dei casi, di cui almeno la metà risulta essere completa. Solo raramente si sono verificate complicanze a questo trattamento tali da rendersi necessaria l’amputazione dell’arto, mentre in genere il trattamento viene ben tollerato. La perfusione può essere proposta anche più di una volta e in caso di lesioni particolarmente poco responsive, viene utilizzato il tumor necrosis factor (TNF), farmaco che può indurre risposte più importanti di ogni altra molecola proposta. Il punto debole della perfusione ipertermica di un arto è che questa terapia locoregionale non influisce sullo sviluppo delle metastasi a distanza. Nonostante ciò GH Ussen ha pubblicato dei dati che dimostrano un intervallo libero a 5 anni del 90% rispetto al 50% nei pazienti che effettuavano una perfusione di un arto rispetto a quelli sottoposti solo a chirurgia ipotizzando quindi un effetto sistemico diretto o indiretto di questo trattamento. L’indicazione più corretta rimane quella di evitare l’amputazione nei pazienti con una malattia localmente avanzata in assenza di metastasi a distanza. L’effettuazione di una perfusione di un distretto corporeo necessita di personale esperto, mentre il suo ruolo come trattamento precauzionale non è stato confermato da uno studio dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Pertanto i pazienti che presentano una malattia localmente avanzata non aggredibile chirurgicamente sono i candidati ideali per questo approccio terapeutico che generalmente ottiene un ottimo controllo locale nella gran parte dei casi, mentre non deve essere proposta a scopo adiuvante dopo asportazione del tumore primario.
Metastasi a distanza Sebbene all’esordio, l’80% dei pazienti presenti malattia locale o locoregionale, in circa 20% di essi possono essere riscontrate metastasi a distanza. Le localizzazioni più frequentemente riscontrate sono il polmone, il fegato, ma qualsiasi altra sede può esserne coinvolta, come ad esempio la cute, l’encefalo, le ossa, il tratto gastroenterico o altre sedi (Tab. 27-4). Queste localizzazioni possono manifestarsi sia molto precocemente che molti anni dopo la diagnosi. Le localizzazioni al sistema nervoso centrale sono un evento non infrequente; si può ipotizzare che questo sia legato ad aspetti embriologici di particolare affinità tra le cellule del melanoma e i tessuti nervosi. In un paziente a cui sia stato diagnosticato un melanoma anche molti anni addietro, in caso manifesti segni neurologici focali, occorre verificare l’ipotesi che non si siano sviluppate localizzazioni al sistema nervoso centrale. Dopo la prima ripresa evolutiva della malattia, le successive manifestazioni metastatiche si verificano più frequentemente a distanza che non a livello locoregionale. La seconda ripresa evolutiva è infatti nel 56% dei casi a distanza (Tab. 27-5). Una volta che si è verificata la diffusione metastatica a distanza, tale disseminazione è così ampia che in caso di autopsia le lesioni secondarie possono essere trovate sostanzialmente in ogni organo58. La tipica fenomenologia della storia naturale del melanoma si caratterizza con lo sviluppo delle localizzazioni a livello locoregionale e successivamente, in caso di ulteriore progressione, con la diffusione a livello di organi a distanza sia viscerali che superficiali. I pazienti possono sviluppare metastasi a distanza quando ancora sintomatici (come nel caso di giovani pazienti con multiple metastasi polmonari), ma la fenomenologia clinica che si verifica in
TABELLA 27-4. Sede delle prime e seconde metastasi Sede Cute locale Linfonodi Cute a distanza Polmone Fegato Sistema nervoso centrale Ossa Tratto gastroenterico Altri
Prima (%)
Seconda (%)
15 60 5 8 3 3 1 1 4
19 25 12 15 7 10 4 2 6
genere, si caratterizza con lo sviluppo di lesioni progressivamente di dimensioni maggiori spesso con noduli sottocutanei di colore blu/nero, grossi linfonodi palpabili nei vari bacini linfatici e un progressivo coinvolgimento di tutti i tessuti corporei, spesso con localizzazioni al sistema nervoso centrale che ne caratterizzano gli eventi terminali. Ci sono per contro pazienti che sviluppano localizzazioni a distanza isolate sia superficiali che viscerali e che, una volta asportate, possono sopravvivere anche decenni senza ulteriori manifestazioni cliniche. Nonostante che i fattori prognostici del melanoma siano ben conosciuti, il suo comportamento biologico spesso non segue l’iter prevedibile ma questo comunque rientra nelle caratteristiche della malattia.
Trattamento chirurgico delle metastasi viscerali Le localizzazioni polmonari sono un evento frequente nei pazienti con melanoma. Tali localizzazioni sono una conseguenza della diffusione ematogena delle metastasi, e questo evento rende la prognosi sostanzialmente infausta. Qualora una TAC del torace non individui adenopatie mediastiniche ma soltanto la presenza di singole lesioni metastatiche mantellari, questi pazienti possono essere presi in considerazione per un trattamento chirurgico. Un approccio corretto per questi pazienti potrebbe essere caratterizzato da una valutazione collegiale tra il chirurgo oncologo e il medico oncologo, in modo da proporre al paziente un trattamento medico chemioterapico per circa due cicli durante i quali si osserva il comportamento biologico di tale localizzazione. Qualora dopo un follow-up di circa 40 giorni non si evidenziassero ulteriori localizzazioni metastatiche e il tempo di raddoppiamento delle localizzazioni individuate sia relativamente lento, può essere proposto un approccio chirurgico di tumorectomia, eventualmente seguito da ulteriore terapia TABELLA 27-5. Fattori prognostici delle recidive locali e metastasi nel carcinoma spinocellulare Fattore Presentazione clinica Diametro (cm) 2 Localizzazione Cute esposta al sole Orecchio Labbro Precedentemente trattati Immunosoppressione Carcinoma su cicatrice (in aree non esposte al sole) Istologia Spessore < 4 mm/Clark II-III livello > 4 mm/Clark IV,V Differenziazione Ben differenziato Poco differenziato Invasione perineurale
Recidive locali (%)
Metastasi (%)
7,4 15,2
9,1 30,3
7,9 18,7 10,5 23,3 ND ND
5,2 11,0 13,7 30,3 12,9 37,9
5,3 17,2
6,7 45,7
13,6 28,6 47,2
9,2 32,8 47,3
Abbreviazioni: ND, non disponibile. Modificata da Rowe De Carroll Rj, Day CL: Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear, and lip, J Am Acad Dermatol 26:976-990, 1992.
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medica, allo scopo di migliorare l’intervallo libero e la soppravvivenza. In caso di localizzazioni metastatiche polmonari multiple e/o bilaterali, un approccio sistemico viene invece preferito a quello chirurgico. Circa il 10% dei pazienti affetti da melanoma manifestano metastasi ossee. Le localizzazioni più frequenti si localizzano a livello vertebrale e al bacino. La sintomatologia dolorifica è generalmente il sintomo iniziale e una scintigrafia ossea è l’indagine più immediata per verificare questa situazione. Una lisi ossea è facilmente documentabile con delle indagini radiologiche di routine mirate sulla base della scintigrafia. Il verificarsi di localizzazioni ossee è un evento che presenta una prognosi estremamente infausta con una sopravvivenza media di circa 4 mesi; per questo motivo è preferibile seguire un approccio conservativo di fronte a fratture patologiche. Un bloccaggio esterno di tali fratture ed un consolidamento mediante radioterapia sono generalmente gli approcci terapeutici meno traumatici per il paziente. In caso di collasso dei corpi vertebrali, possono verificarsi sintomi neurologici importanti; in questo tipo di evento clinico può essere indicato procedere ad una laminectomia. Un trattamento chirurgico può inoltre essere proposto in caso di fratture patologiche alle ossa lunghe con successivo consolidamento mediante trattamento radiante. Anche il tratto gastroenterico può essere frequentemente coinvolto da localizzazioni secondarie di melanoma. Questa è infatti tra le neoplasie che più frequentemente si localizza nel tratto gastroenterico. L’organo più colpito è il piccolo intestino mentre più raramente vengono interessati il colon e lo stomaco. Le localizzazioni possono essere mesenteriche o creare masse polipoidi a livello della parete intestinale; in questo caso la fenomenologia può caratterizzarsi da sanguinamento o da occlusione intestinale per fenomeni di intussuscezione. Alcune localizzazioni possono ulcerarsi e a volte creare perforazioni intestinali. La diagnosi può essere sia endoscopica che radiografica per entrambe le metodiche degli aspetti del tutto caratteristici. Sebbene ben più di metà di questi pazienti presentino localizzazioni viscerali anche ad altri organi, l’intervento chirurgico viene spesso indicato per motivi sintomatici. In questa situazione clinica più del 90% dei pazienti trae beneficio dall’approccio chirurgico e in alcuni casi si può ottenere anche un miglioramento della sopravvivenza globale. Il melanoma può localizzarsi anche a livello surrenalico. Tale localizzazione veniva raramente diagnosticata prima dell’arrivo della TAC. Branum e colleghi hanno pubblicato una casistica di 26 pazienti con metastasi surrenaliche da melanoma. 23 di questi 26 pazienti presentavano soltanto una localizzazione monolaterale. In tale casistica viene descritta una differenza importante nella sopravvivenza dei pazienti sottoposti a resezione surrenalica sufficientemente radicale (pari a 5 anni), mentre la sopravvivenza dei pazienti trattati soltanto a scopo palliativo risultava essere di circa un anno. Gli Autori concludevano che i pazienti sottoposti ad intervento resettivo di una localizzazione surrenalica beneficiassero del trattamento chirurgico qualora la diagnosi avvenisse in tempi tali da permettere una resezione radicale. Le localizzazioni al sistema nervoso centrale sono un evento estremamente frequente ed un altrettanto frequente causa di morte. Alcuni Autori hanno suggerito una qualche affinità embriologica vista l’origine della cresta neurale dei melanociti tra le cellule del melanoma e quelle del sistema nervoso centrale, giustificando in questo modo la frequenza di tali localizzazioni metastatiche. La manifestazione clinica delle localizzazioni al sistema nervoso centrale si verifica in circa 1/3 dei pazienti di melanoma. Tale evento è estremamente frequente nei pazienti con malattia metastatica e si può riscontrare la presenza di tali localizzazioni nel 90% delle valutazioni autoptiche. Circa il 45% dei pazienti con una singola localizzazione al sistema nervoso centrale e sottoposti ad intervento chirurgico hanno una prognosi favorevole fino ad un 1 anno dalla asportazione chirurgica. Pur tuttavia, in circa la metà di questi pazienti, le localizzazioni sono multiple. La diagnostica delle lesioni metastastatiche al sistema nervoso centrale è generalmente affidata alla risonanza magnetica che permette con estrema accuratezza la valutazione della presenza di lesioni singole o multiple. Le linee guida di trattamento per i pazienti con metastasi da melanoma al sistema nervoso centrale si caratterizzano dall’asportazione chirurgica in caso di lesioni singole seguita da un trattamento panaencefalico radioterapico e da una terapia sistemica precauzionale a meno che non vi siano localizzazioni ad altri organi che rendano ogni approccio terapeutico in tal sede prognosticamente inutile. Al contrario i pazienti caratterizzati da multiple lesioni metastatiche al sistema nervoso centrale vengono generalmente seguiti con radioterapia panaencefalica, terapia sistemica (chemio immuno terapia) e da terapia sintomatica allo scopo di controllare le manifestazioni cliniche legate alla localizzazione encefalica di tali lesioni.
Aspetti ormonali del melanoma La storia naturale del melanoma ci insegna che la prognosi sia più favorevole nel sesso femminile che in quello maschile. Questo dato viene confermato da analisi multivariate che rivelano che il sesso femminile presenti una sopravvivenza più elevata paragonando lesioni con caratteristiche similari per quanto concerne lo spessore secondo Breslow e il livello secondo Clark. Le analisi multivariate confermano il valore del sesso dal punto di vista prognostico anche dopo sottrazione di fattori come l’istotipo, il livello di Clark, lo spessore del tumore primitivo e la sede della lesione11. Questi dati suggeriscono che ci potrebbero effettivamente essere differenze dal punto di vista biologico nel sesso maschile rispetto a quello femminile. Sono stati condotti numerosi studi per analizzare la presenza di recettori per gli estrogeni sulle cellule del melanoma. Alcuni Autori hanno pubblicato dati sul legame dei ricettori agli estrogeni e sul loro ritrovamento mediante tecniche di immunofluorescenza. Al contrario, altri Autori hanno posto in dubbio che si trattasse realmente di recettori estrogenici nelle cellule di melanoma. Infatti tutte le cellule nelle quali si sia riscontrata la presenza di recettori estrogenici sono anche risultate produttrici di pigmento melanico. La tirosina purificata può essere confusa con il legame del recettore estrogenico presente nelle cellule di melanoma. Sapendo che la tirosina è un enzima coinvolto nella sintesi della melanina, può quindi essere scambiata per il legame con il ricettore estrogenico rappresentandone un artefatto e quindi confermando l’assenza di reali ricettori estrogenici in questo tumore. Un punto aperto resta la correlazione biologica tra melanoma e gravidanza. Dagli anni ’50 sono state fatte pubblicazioni che documentano una particolare prognosi sfavorevole del melanoma quando diagnosticato durante una gravidanza. Questi dati però sono ampiamente anedottici e non vengono presentati con un’accurata correlazione per quanto riguarda i fattori di rischio conosciuti in questa patologia. Studi più accreditati hanno infatti dimostrato l’assenza di correlazione prognostica sfavorevole tra gravidanza e melanoma. Wong e collaboratori 67 hanno pubblicato un lavoro su 66 pazienti con melanoma diagnosticato durante la gravidanza. Questi pazienti vennero paragonati a 619 pazienti non in stato di gravidanza con dei melanomi con caratteristiche analoghe. Non si è riscontrata alcuna significativa differenza tra le due popolazioni per quanto riguarda la sede del tumore primario, le caratteristiche dello spessore di Breslow, del livello di Clark e dell’istotipo. Gli Autori sostengono che non vi siano quindi differenze tra un melanoma diagnosticato durante una gravidanza e una situazione analoga nelle pazienti non gravide. Slingluff e collaboratori 56 hanno paragonato 100 pazienti affetti da melanoma comparso durante la gravidanza con un gruppo con caratteristiche analoghe di 86 pazienti non gravide al momento della diagnosi e una situazione clinica e anagrafica similare. Le pazienti gravide hanno mostrato un’incidenza maggiore di metastasi linfonodali ma dal punto di vista dello sviluppo di metastasi a distanza e della sopravvivenza globale non vengono riscontrate differenze significative. Altri studi hanno dimostrato differenze significative di sopravvivenza in pazienti divenute gravide dopo una diagnosi di melanoma; in tale circostanza non vi è alcuna influenza tra il numero di figli e la prognosi del melanoma.
Terapia sistemica del melanoma Il 20% dei pazienti con melanoma andranno incontro a prognosi infausta. La progressione della malattia può manifestarsi in modo continuo ed essere associata anche con complicanze estremamente importanti. Il melanoma può diffondere in ogni sede ma le localizzazioni viscerali più frequenti sono il polmone, il fegato, l’osso e l’encefalo. Può anche localizzarsi a livello del tratto gastro enterico, delle ghiandole surrenaliche o dei tessuti molli. Una terapia chemioterapica si associa con una risposta generalmente modesta caratterizzata da percentuali del 20-40% dove il farmaco più efficace risulta essere la dacarbazina (DTIC). Comunque le risposte complete durature interessano soltanto l’1 o il 2% dei pazienti. L’Interleuchina 2 (IL/2) ad alte dosi è stata associata con una percentuale di risposte dal 15 al 20% ma vengono riportate risposte complete durature del 5-10%50. Terapie combinate tra agenti chemioterapici e modificatori della risposta biologica (Interleuchina 2 e Interferone α) sono stati associati con una percentuale più elevata di risposte (60/70%) ma a tuttoggi tali associazioni non hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza, quando paragonati con la semplice dacarbazina. In particolare tali trattamenti combinati con Interleuchina 2 e Interferone sembrano aumentare la percentuale di risposte ma non la sopravvivenza a lungo termine.
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MELANOMA E TUMORI CUTANEI
L’immunoterapia è uno dei campi di ricerca più recentemente sviluppati. Le cellule del melanoma esprimono numerosi antigeni riconosciuti da cellule citotossiche e altri antigeni riconosciuti da anticorpi. Le proposte terapeutiche di trattamento del melanoma con immunoterapie non sono nuove in quanto fin dal XIX secolo sono state fatte pubblicazioni da Coley su questo argomento. Questi approcci clinici sono stati rivoluzionati dalle nuove conoscenze sulla natura molecolare degli antigeni del melanoma, sul ruolo delle citochine nel modulare la risposta immune, sull’importante ruolo delle cellule che presentano l’antigene chiamate cellule dendritiche. Molti protocolli di vaccino antitumorale sono attualmente in studio a livello sperimentale e includono vaccini peptidici, vaccini a base di DNA, vaccini a base di carboidrati, terapia con cellule adduttive e terapia con citochine59. Tafra e colleghi60 hanno pubblicato dei dati di sopravvivenza a lungo termine estremamente soddisfacenti in pazienti con melanoma al IV stadio clinico e trattati con citoriduzione chirurgica seguita da vaccinazione con linee cellulari di melanoma allogenico; uno studio clinico randomizzato è attualmente in corso per valutare questo approccio clinico. Anche altri risultati sul trattamento con vaccini nei pazienti al IV stadio clinico sono incoraggianti: le vaccinazioni con cellule dendritiche, pulsate con antigeni peptidici o con lisati tumorali hanno portato a risposte cliniche significative nel 31% dei pazienti42 e la vaccinazione con peptidi in combinazione con Interleuchina 2 ad alte dosi ha portato a risposte cliniche nel 42% dei pazienti49. Studi clinici multicentrici più ampi sui vaccini di nuova generazione sono in fase di allestimento per il prossimo futuro.
Terapia sistemica adiuvante Nei pazienti con melanoma con spessore elevato (T4N0M0) o con metastasi linfonodali, (qualsiasi T ,N1M0), il rischio di ripresa evolutiva sistemica è superiore al 50%. L’Interferone α è approvato dal FDA e da molte nazioni europee per il trattamento adiuvante di questi pazienti; tali approvazioni si basano su trials randomizzati (trial americano ECOG1684, trial francese e austriaco) dove il primo ha dimostrato un certo miglioramento nella sopravvivenza nei pazienti trattati con alte dosi di Interferone, mentre gli altri due solo dell’intervallo libero31. La tossicità del trattamento “americano” si è rivelata estremamente importante, limitando la diffusione di questa proposta terapeutica a livello europeo. A conferma dei dubbi “europei” un secondo trial (ECOG1690) non ha confermato una differenza significativa in termini di sopravvivenza globale. Si può quindi sostenere che l’Interferone α abbia una certa attività nel melanoma ma questi risultati conflittuali hanno in parte ridotto il desiderio dei pazienti nell’accettare questa terapia. Un nuovo protocollo del gruppo americano (ECOG1694) ha confrontato il trattamento ad alte dosi con una terapia mediante vaccino (GM2). Tale studio è stato interrotto prima della conclusione dell’arruolamento in quanto si è rilevata una significativa differenza in termini di soppravvivenza nei pazienti che venivano sottoposti a terapia con Interferone ad alte dosi. Nuovi studi sono in fase preparatoria per valutare l’efficacia dei vaccini dal punto di vista adiuvante. I vaccini antitumorali finalizzati ad indurre una risposta immune contro il melanoma rappresentano un’area di notevole interesse nell’ambito degli approcci immunoterapeutici nel melanoma. Per contro un trial randomizzato caratterizzato da un vaccino costituito da cellule di melanoma lisate non ha dimostrato alcun vantaggio terapeutico64. Altri protocolli clinici che utilizzano vaccini tumorali sembrano avere un certo beneficio dal punto di vista della sopravvivenza rispetto ai controlli storici. Sono stati descritti da alcuni Autori, aumenti di sopravvivenza nei pazienti che abbiano manifestato risposte immunologiche ai vaccini23. Attualmente vengono condotte nuove ricerche nell’ambito della risposta immunitaria al melanoma e lo studio delle caratteristiche degli antigeni melanoma associati sta aprendo la nuova era delle terapie geniche e dei vaccini peptidici offrendo quindi una nuova speranza per questi tipi di trattamento. Dal momento che si sono osservate delle regressioni tumorali importanti in alcuni pazienti al IV stadio clinico trattati con immunoterapia si può ipotizzare che alcuni di questi vaccini antimelanoma possono essere a breve applicati per un approccio di tipo adiuvante. Due larghi protocolli multicentrici randomizzati con vaccini antitumorali sono attualmente in corso per i pazienti al III stadio clinico. Uno studio condotto dal Dr. Phil Livingston, è caratterizzato dall’utilizzo di un gangloside (GM2) per ottenere una risposta anticorpale contro il melanoma. Questi pazienti stanno venendo randomizzati per ricevere o il vaccino o una terapia con l’Interferone. Un secondo protocollo, condotto dal Dr. Donald Morton, è un vaccino con cellule di melanoma allogeniche che viene confrontato con un placebo. Possiamo ritenere che questi, come altri protocolli, ci daranno dei risultati definitivi sul ruolo clinico dei vaccini antitumorali nel paziente con melanoma.
Riassunto Il trattamento chirurgico delle fasi iniziali del paziente affetto da melanoma può essere facilmente gestito su base ambulatoriale per quanto riguarda gran parte degli interventi, dalla diagnosi mediante la semplice biopsia escissionale di una lesione pigmentata sospetta alla radicalizzazione con biopsia del linfonodo sentinella. È basilare per ottenere migliori risultati clinici effettuare una diagnosi precoce, e condurre un’asportazione radicale del tumore primario ponderando l’orientamento delle linee di incisione e completando uno staging completo dei pazienti affetti da melanoma a spessore intermedio o elevato mediante la procedura della biopsia del linfonodo sentinella. L’adeguatezza e la radicalità dell’intervento chirurgico di fronte ad un paziente con metastasi ai linfonodi locoregionali è un aspetto fondamentale per raggiungere il massimo livello in termini di sopravvivenza globale e quindi cura di molti pazienti. Sfortunatamente il trattamento della malattia metastatica a livello viscerale o superficiale è un aspetto estremamente delicato e solo in rare circostanze le cure attualmente disponibili riescono ad ottenere dei risultati significativi. Una nuova speranza da questo punto di vista giunge dagli studi condotti negli ultimi anni e finalizzati alla modulazione della risposta immunologia contro il melanoma.
NEOPLASIE CUTANEE: TUMORI CUTANEI NON MELANOMA I tumori cutanei non melanoma sono principalmente rappresentati dal carcinoma spinocellulare e dal carcinoma basocellulare che sono in assoluto le neoplasie maligne più frequenti nell’uomo. La loro incidenza è in continuo aumento e si ritiene che nel 2000 vi siano stati più di 1 milione di casi negli USA di tumori cutanei non melanoma. Attualmente un individuo su 5 in USA svilupperà un tumore cutaneo durante la propria vita35. I tumori cutanei non melanoma sono responsabili di migliaia di decessi di ogni anno negli USA, molti dei quali determinati da carcinoma spinocellulare. Nonostante il continuo aumento dei tumori cutanei non melanoma, dagli anni ’70 la mortalità è comunque diminuita e questo probabilmente può essere correlato dalla diagnosi precoce e dal miglioramento dei trattamenti. Se un individuo sviluppa un carcinoma basocellulare o squamocellulare, si ritiene abbia un rischio di sviluppare un altro tumore cutaneo nel 35% dei casi entro 3 anni e nel 50% dei casi entro 5 anni. L’incidenza di queste neoplasie aumenta con l’età. Gli studi epidemiologici suggeriscono che gli individui che sviluppano un carcinoma basocellulare o spinocellulare della cute abbiano un’aumentata probabilità di sviluppare altre neoplasie maligne come il tumore del polmone o altri tumori cutanei come il melanoma27. In questa parte del Capitolo verrà focalizzata l’attenzione alla diagnosi ed al trattamento dei tumori cutanei non melanoma in particolar modo per quanto riguarda il carcinoma spino e basocellulare. Le caratteristiche biologiche e istologiche di queste neoplasie sono prese in considerazione in relazione alla loro importanza per quanto riguarda il trattamento. Vengono inoltre prese in considerazione altre neoplasie cutanee meno frequenti.
Carcinoma spinocellulare Epidemiologia ed eziologia Il carcinoma spinocellulare della cute è un tumore delle cellule che a livello epidermico producono cheratina; rappresenta la seconda causa di morte per tumori cutanei dopo il melanoma ed è il secondo tumore in ordine di frequenza per quanto riguarda i tumori cutanei non melanoma dopo il carcinoma basocellulare. La frequenza del carcinoma spinocellulare della cute, come tutte le altre neoplasie cutanee non melanoma, sta aumentando in proporzioni epidemiche. In uno studio condotto negli USA si è riscontrato un aumento di 4 volte del carcinoma spinocellulare della cute nell’uomo e di ben 15 volte nelle donne dal 1977 al 199440. La maggior parte dei carcinomi spinocellulari colpisce le aree esposte della cute come la testa e il collo. La causa del carcinoma spinocellulare è multifattoriale. I fattori di rischio generalmente riconosciuti sono l’eccessiva esposizione alla luce solare, la cute chiara e una ridotta difesa immunitaria. Gli aspetti eziologici del carcinoma spinocellulare possono essere collegati a condizioni ambientali o anche cliniche ad esempio la probabilità di sviluppare un tumore spinocellulare della cute è aumentata in presenza di fattori predisponenti come un’eccessiva esposizione solare, la cute chiara o la presenza di immunodeficienza (come nel caso di pazienti sottoposti a trapianti d’organo).
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
La causa principale dei tumori cutanei non melanoma è l’esposizione solare e tali neoplasie sono piuttosto rare negli individui con cute scura. Gran parte dei tumori cutanei non melanoma colpisce individui di razza bianca con cute e capelli chiari che si siano sottoposti ad un’esposizione cronica al sole. Sia studi epidemiologici che sperimentazioni di laboratorio dimostrano il ruolo dei raggi ultravioletti B come il principale responsabile nella patogenesi di queste neoplasie. Si può supporre che l’aumento di incidenza dei tumori cutanei non melanoma possa essere legato a modificazioni dello stile di vita individuali o a riduzione dello strato di ozono nell’atmosfera il cui ruolo è quello di filtrare i raggi ultravioletti del sole. Gli studi epidemiologici dimostrano che gli individui che siano emigrati dall’Inghilterra all’Australia prima dell’età di 18 anni acquisiscano il rischio di sviluppare un tumore cutaneo simile a quello che presentano gli individui nati in Australia, mentre questo fenomeno non si verifica negli individui migrati dopo i 18 anni. L’incidenza di carcinoma spinocellulare aumenta rapidamente con l’aumento dell’esposizione alla luce solare e con l’età. Gli individui coinvolti con attività lavorative o ricreazionali all’aperto, che vivono a latitudini equatoriali (dove il sole è molto intenso), e di età avanzata (e quindi con un maggior tempo di esposizione ai raggi ultravioletti), presentano un rischio aumentato di sviluppare un carcinoma spinocellulare. La pigmentazione cutanea svolge un ruolo importante nella protezione della cute dai danni indotti dai raggi ultravioletti. Una persona con poca pigmentazione, cute chiara, capelli biondi e occhi chiari verosimilmente è più soggetta a scottature solari e ad un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma spinocellulare. I segni clinici di un’esposizione cronica al sole sono la presenza di lentiggini, di teleangectasie, di atrofia cutanea e di lesioni precancerose che possono portare allo sviluppo quindi di carcinoma spinocellulare. L’esposizione cronica ai raggi ultravioletti solari può influire sulla cute in due modi. Primo i raggi ultravioletti hanno un effetto carcinogenico diretto mutando alcuni tratti di DNA cellulare. Qualora i meccanismi di riparazione del DNA dovessero fallire la mutazione può portare ad una crescita incontrollata delle cellule con la conseguente formazione del tumore. Secondo i raggi ultravioletti determinano un effetto promuovente lo sviluppo della neoplasia mediante una riduzione dei meccanismi di sorveglianza immunitaria, inducendo uno stato di relativa immunosoppressione che previene il rigetto della neoplasia. I due geni patched e P53 hanno un ruolo importante nella prevenzione dello sviluppo delle neoplasie ma nei tumori cutanei sono risultati inattivati. Il gene patched è mutato nel 90% dei carcinomi basocellulari mentre il gene P53 è mutato in metà dei carcinomi basocellulari e circa nel 90% dei carcinomi spinocellulari96. L’esposizione chimica a idrocarburi organici, pesticidi e arsenico frequentemente riscontrata nell’acqua dei pozzi contaminati può associarsi allo sviluppo di carcinomi spinocellulari. Anche le radiazioni ionizzanti possono associarsi con carcinomi spinocellulari; così come il fumo delle sigarette è un fattore di rischio per lo sviluppo di tale neoplasia. Differente è la situazione per quanto riguarda alcuni disturbi genetici legati a sindromi particolari come lo xeoderma pigmentoso e l’albinismo che risultano entrambi associati allo sviluppo di carcinomi spinocellulari. Patologie croniche come fistole, cicatrici di ustioni, lesioni ulcerate e infezione possono essere associati allo sviluppo di carcinomi spinocellulari. Un sistema immunitario inneficace sia che venga indotto farmacologicamente che da situazioni patologiche è spesso legato con lo sviluppo di carcinomi spinocellulari della cute. Gli individui sottoposti a trapianti d’organo che necessitano di una terapia immuno soppressiva, come utilizzando ciclosporina, azatioprina e steroidi, presentano un rischio di sviluppare carcinomi spinocellulari ben 65 volte superiore rispetto alla popolazione generale25. Una riduzione di cellule T in particolare CD4+ è associata con un aumento di incidenza dei tumori cutanei nei pazienti sottoposti al trapianto renale. L’incidenza di tali neoplasie aumenta con l’aumentare del tempo dal momento del trapianto. Uno studio ha dimostrato un rischio globale del 10% di sviluppare una prima neoplasia dopo 10 anni ma del 40% dopo 20 anni dal trapianto19. In un altro studio su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco il carcinoma spinocellulare della cute rappresentava la neoplasia predominante essendo descritta nel 90% delle neoplasie sviluppatesi. Un ulteriore studio ha dimostrato che il numero medio di neoplasie cutanee che colpivano pazienti sottoposti a trapianto era superiore a 4 lesioni con alcuni pazienti affetti da più di 10034. I pazienti sottoposti a trapianto cardiaco presentano un’incidenza maggiore di carcinomi spinocellulari che non i pazienti sottoposti a trapianto renale, forse in relazione alla età più avanzata al momento del trapianto e alla loro più importante immunosoppressione. Il virus pa-
Figura 27-14. Cheratosi attiniche multiple sulla fronte e la guancia di un paziente con la cute danneggiata dal sole.
pilloma umano è anche coinvolto nello sviluppo di carcinomi spinocellulari in pazienti immunodepressi, pertanto un ulteriore fattore di rischio per i pazienti sottoposti a trapianto è rappresentato dalla presenza di verruche virali. Lo sviluppo di carcinoma spinocellulare è inoltre più frequente in patologie associate a immunodeficienza come le leucemie e i linfomi, le malattie autoimmuni e l’epidermo displasia verruciforme (una rara affezione ereditaria del sistema immunitario).
Caratteristiche cliniche e lesioni pre-tumorali La lesione pre-tumorale più frequente è la cheratosi attinica. Le cheratosi attiniche anche chiamate cheratosi solari sono lesioni pre-tumorali indotte dall’esposizione solare. Queste lesioni eritematose in parte rugose ben circoscritte sono spesso apprezzate più mediante palpazione che non mediante ispezione. Queste sono tipicamente localizzate a livello della testa e del collo in individui di mezza età o più anziani (Fig. 27-14); il diametro è variabile da dimensioni millimetriche a larghe placche ma la dimensione più tipica è tra i 3 e i 6 mm di diametro. Le cheratosi attiniche sono dei markers cutanei di un’ esposizione solare molto prolungata e sono il maggiore fattore di rischio per lo sviluppo di tumori cutanei non melanoma. Sebbene le cheratosi attiniche dal punto di vista biologico siano considerate lesioni pre-maligne, l’aspetto istologico è quello di carcinomi spinocellulari in situ. Circa il 20% delle cheratosi attiniche regredisce spontaneamente. Una cheratosi attinica può evolvere in un carcinoma spinocellulare con potenzialità metastatica quando si verificasse un’attiva crescita della lesione con invasione nel derma. La modificazione in senso tumorale è stata riscontrata in circa 1 lesione ogni 1.000 all’anno e questo tipo di evoluzione può verificarsi mediante mutazioni del gene P53. Un’altra lesione pre-tumorale, ma meno frequente, associata con le cheratosi attiniche è la Malattia di Bowen (carcinoma spinocellulare in situ). La Malattia di Bowen appare come una placca lievemente infiltrata in parte rilevata eritematosa sebbene a volte possa presentarsi significativamente ipercheratosica. Queste lesioni possono misurare da pochi mm ad alcuni cm. Il carcinoma spinocellulare della pelle si localizza tipicamente a livello della testa, del collo e delle braccia. È caratterizzato da margini rilevati e arrotondati spesso con un’ulcera centrale. Il carcinoma spinocellulare ben differenziato si presenta come un nodulo duro, eritematoso, di vario diametro a volte con un’area di ipercheratosi centrale. La lucentezza e le telangectasie tipiche del carcinoma basocellulare sono spesso assenti. Il tumore è generalmente solido sebbene nelle lesioni più avanzate può presentarsi morbido e friabile. Un’erosione superficiale fino all’ulcerazione è più frequente nel carcinoma spinocellulare che non nel carcinoma basocellulare. La diagnosi differenziale con il cheratoacantoma è spesso estremamente difficile. Alcuni clinici e dermopatologi esperti considerano il cheratoacantoma come una variante del carcinoma spinocellulare riservandovi un trattamento similare. In aiuto può essere presa in considerazione la storia clinica: il cheratoacantoma si sviluppa spesso nell’arco di poche settimane. Il carcinoma spinocellulare poco differenziato si presenta più frequentemente come un nodulo o una placca eritematosa senza margini ben definiti e con una lesione ulcerata al centro (Fig. 27-15).
MELANOMA E TUMORI CUTANEI
Figura 27-15. Voluminoso carcinoma spinocellulare della columella
Comportamento biologico e fattori di rischio Le caratteristiche istologiche (la differenziazione, lo spessore, il livello di invasione, il coinvolgimento neurale), le caratteristiche cliniche (il diametro, l’eziologia, lo stato immunitario del paziente e la sede anatomica del tumore) giocano un ruolo importante nell’indicare il rischio di ripresa evolutiva e metastatizzazione (vedi Tab. 27-5). Un carcinoma spinocellulare che recidivi localmente manifesta una probabilità maggiore di sviluppare metastasi a distanza52. La più frequente via di diffusione metastatica del carcinoma spinocellulare è quella linfatica. In uno studio che prendeva in considerazione la mortalità per tumori cutanei non melanoma ha valutato che il 59% dei decessi fosse collegato a carcinomi spinocellulari della cute. L’età mediana dei pazienti risultò di 73 anni e il 47% di questi furono colpiti da carcinoma spinocellulare insorto a livello del padiglione auricolare. In nessun caso i pazienti deceduti rifiutarono il trattamento proposto66. Uno spessore elevato della neoplasia e il livello di invasione sono i fattori istopatologici più importanti per indicare il rischio di metastatizzazione del carcinoma spinocellulare. Un’invasione nel derma profondo (reticolare) nel tessuto sottocutaneo o più in profondità (livelli di Clark IV e V) si associa più frequentemente con lo sviluppo di riprese evolutive locali o a distanza. Questa neoplasia presenta una maggior probabilità di metastatizzazione qualora risulti poco differenziata ma va tenuto presente che ogni tipo di carcinoma spinocellulare (G1, G2, G3) può dare origine a localizzazioni secondarie. La presenza di ulcerazione viene considerata un fattore prognostico sfavorevole. Così come la presenza di desmoplasia. Un segno particolarmente sfavorevole è la presenza di invasione perineurale: in questo caso non solo vi è un elevato rischio di recidiva locale e di lesioni metastatiche, ma anche per le neoplasie della testa e del collo, di estensione diretta a livello intracranico lungo le fibre nervose. Anche il diametro può rappresentare un fattore di rischio per l’aumentata probabilità di recidive locali o di metastasi. La sede anatomica viene considerata un importante fattore per quanto riguarda il comportamento biologico del carcinoma spinocellulare. Sia il padiglione auricolare che il labbro sono considerati sedi con una più elevata incidenza di riprese evolutive locali e di secondarismi. Altre sedi che sono state considerate ad aumentato rischio di recidive locali e di secondarismi sono il solco naso genieno e le regioni periorbitaria e periauricolare52. Altre situazioni possono influenzare lo sviluppo di recidive locali o di metastasi: i carcinomi spinocellulari che originino sulle cicatrici, sul margine di ulcere o su cute danneggiata da radiazioni ionizzanti hanno un rischio sostanzialmente aumentato di ripresa evolutiva52. Il carcinoma spinocellulare che prende origine in pazienti sottoposti a trapianto può avere delle caratteristiche biologiche di maggior aggressività in considerazione dell’immunosoppressione dell’ospite.
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caratterizzati da cute e capelli chiari. Un individuo di razza bianca si ritiene abbia un rischio durante la vita di sviluppare un basalioma tra il 28 e il 33%.40 Sebbene il basalioma sia una lesione altamente distruttiva a livello locale ha una incidenza di mortalità estremamente bassa. Il carcinoma basocellulare origina dallo strato basale dell’epidermide spesso insorgendo in strutture annessiali della cute come i follicoli piliferi. Come per quanto riguarda il carcinoma spinocellulare, il fattore patogenetico più importante nell’insorgenza del basalioma sono le radiazioni ultraviolette. Normalmente negli individui il periodo di latenza tra il momento del danno causato dai raggi ultravioletti e la manifestazione clinica della neoplasia è tra i 20 ed i 50 anni. Mutazioni del gene P53 sono frequentemente associate con un aumentato rischio di basalioma. Sono state descritte anche situazioni di modificazione nel gene patched indotte da radiazioni ultraviolette in casi sporadici di basalioma così come nella sindrome del carcinoma nevo basocellulare.6 La sindrome del carcinoma nevo basocellulare o sindrome di Gorling è una condizione autosomica dominante caratterizzata dalla frequente comparsa di carcinomi basocellulari in età giovanile. Tale sindrome può anche associarsi ad altre malformazioni come cheratocisti odontogene, calcificazioni intracraniche, anomalie delle coste e delle regioni palmo plantari. Altri fattori spesso associati con lo sviluppo di basalioma risultano sostanzialmente identici a quelli incontrati per il carcinoma spinocellulare. Questi sono fattori ambientali come le radiazioni ionizzanti o il contatto con sostanze arsenicali. Condizioni cliniche associate con il basalioma possono essere l’immunodeficienza in pazienti sottoposti a trapianto d’organo o alterazioni genetiche con incapacità a riparare i danni al DNA indotti da radiazioni ultraviolette (ad es. xeroderma pigmentoso).
Caratteristiche cliniche e lesioni pre tumorali Non vi è una reale lesione pre tumorale per quanto riguarda il carcinoma basocellulare come per quanto descritto nel carcinoma spinocellulare. Il basalioma insorge tipicamente nelle aree esposte al sole specialmente a livello delle regioni della testa e del collo ed in particolare del naso. I pazienti spesso si presentano come una lesione che non tende a guarigione, presente da tempo variabile. Il sanguinamento come conseguenza di anche lievi traumi è un segno frequente. Alcuni basaliomi tendono per altro a guarire spontaneamente e a formare tessuto cicatriziale durante la loro progressione. Tali lesioni sono spesso asintomatiche sebbene a volte possono presentare sintomatologia pruriginosa. La tendenza è quella di presentare un graduale aumento dimensionale nell’arco dei mesi o degli anni. Il carcinoma basocellulare presenta una serie di caratteristiche cliniche come la possibilità di essere nodulare, pigmentato, cistico o di essere superficiale. I basalioma nodulari (Fig. 27-16) rappresentano la forma clinica più frequente e sono generalmente caratterizzati da uno o più piccole lesioni in parte traslucide, perlacee, che a volte presentano una piccola depressione centrale. Il tumore può presentarsi in parte eroso, ulcerato, crostoso o sanguinante o una combinazione di tutte queste caratteristiche. I margini delle lesioni più larghe si presentano in modo caratteristico con dei bordi lievemente arrotondati o rilevati ma ben circoscritti. Le teleangectasie sono presenti lungo tutta la lesione. Il basalioma può anche essere pigmentato con
Carcinoma basocellulare Epidemiologia e eziologia Il carcinoma basocellulare è la neoplasia maligna più frequente negli esseri umani. Si ritiene che nel 1999 negli USA vi fossero 1 milione di casi di carcinomi cutanei non melanomi e che almeno 3/4 di questi fossero carcinomi basocellulari.35 Il basalioma è generalmente una patologia di individui di razza bianca di età mediamente avanzata soprattutto se
Figura 27-16. Carcinoma basocellulare nodulare della fronte – notare la lucentezza perlacea, i margini ben circoscritti e le telangectasie.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Figura 27-17. Carcinoma basocellulare pigmentato della fronte – notare la depressione centrale e i margini rilevati.
Figura 27-19. Carcinoma basocellulare superficiale del tronco che può essere interpretato come una lesione eczematosa o psoriasi.
una colorazione variabile dal marrone al nero. Essi sono più frequenti negli individui di colore scuro e possono essere confusi con un nevo o addirittura un melanoma (Fig. 27-17). I basalioma cistici (Fig. 27-18) sono a contenuto fluido e presentano un colorito traslucido blu-grigio. Tali noduli cistici possono assomigliare a vere lesioni cistiche benigne soprattutto quando presenti attorno agli occhi dove entrano in diagnosi differenziale. Il basalioma superficiale (Fig. 27-19) è generalmente una macula o una placca appena rilevata di colore rosa o rosso bruno a volte con un’area centrale di cute normale. L’ulcerazione è generalmente meno frequente che non nel basalioma nodulare. I basaliomi superficiali sono più frequenti a livello del tronco. Presentano una lieve tendenza a divenire invasivi. Il basalioma superficiale entra in diagnosi differenziale con la psoriasi, con la tigna e con l’eczema. La presenza di numerosi basaliomi superficiali può essere un segnale di esposizione arsenicale. Il basalioma può anche presentarsi con una placca o una macula di aspetto pallido, piatto con la superficie liscia e dei margini mal definiti (Figg. 27-20-27-21). Questi sono generalmente descritti come lesioni “aggressive” in quanto possono presentare dei margini profondi più estesi di quanto visibile in superficie da un punto di vista clinico. Questo è in contrasto con le caratteristiche del basalioma nodulare che ha dei margini ben definiti. Quando questa caratteristica crescita in profondità di un basalioma non viene riscontrata in tempo utile, al momento della diagnosi si è verificata un’importante distruzione dei tessuti sani. Questa crescita nascosta può essere considerata come l’estensione subclinica dove la porzione di neoplasia che viene riscontrata istologicamente non può essere individuata dal punto di vista clinico (Figg. 27-22-27-23). A volte questi basaliomi
aggressivi possono essere erroneamente interpretati come tessuto cicatriziale; anche se i margini clinicamente evidenti possono apparire ben definiti, la neoplasia può estendersi al di sotto della superficie cutanea in modo clinicamente non evidente. Mantenendo la cute ben distesa mediante forte illuminazione e ingrandimento, un basalioma con estensione subclinica può apparire come una lesione bianco giallastra e al tatto essere apprezzato come una lesione di consistenza aumentata (Figg. 27-20 e 27-21). Le teleangectasie, l’ulcerazione, l’erosione, la presenza di una lesione rilevata e la presenza di escara sono spesso assenti; una lesione sub clinica è spesso presente nelle lesioni infiltranti e nei sottotipi istologici micronodulari come descritto nel paragrafo seguente. Per condurre in modo corretto un esame obiettivo appropriato di fronte ad una neoplasia cutanea occorre avere a disposizione una buona luce ed un ingrandimento. La cute attorno alla lesione dovrebbe essere stirata e palpata in modo da poterne giudicare le dimensioni e la profondità della lesione. Una illuminazione tangenziale del tumore può porre in evidenza caratteristiche tipiche della superficie come i margini in parte rilevati. Una penna dermografica può essere utilizzata per demarcare i margini clinici della neoplasia; ma a volte la reale estensione del tumore può essere grossolanamente sottostimata proprio per la possibile estensione subclinica.
Figura 27-18. Carcinoma basocellulare cistico del margine palpebrale inferomediale che può essere interpretato come un idrocistoma benigno.
Figura 27-20. Carcinoma basocellulare “aggressivo” (ad istologia infiltrante) della guancia sinistra – notare il margine mal definito e la presentazione similcicatriziale.
Comportamento biologico e fattori di rischio Sebbene l’aspetto clinico di un basalioma può indurre il clinico alla possibilità di una lesione con estensione subclinica, è la valutazione istologica che si ottiene mediante una generosa asportazione cutanea
MELANOMA E TUMORI CUTANEI
Figura 27-21. Stessa immagine della figura precedente dove si nota come distendendo la cute, i margini della neoplasia risultano più evidenti.
della lesione che darà la conferma dell’asportazione radicale della stessa, eliminando quindi il rischio di una successiva ripresa evolutiva locale. Gli istotipi micronodulare e infiltrante possono presentare una maggiore difficoltà clinica nella valutazione della loro estensione e di conseguenza per quanto riguarda l’asportazione chirurgica che non l’istotipo nodulare per le differenze nel comportamento delle caratteristiche di crescita locale. Con il basalioma tali sottotipi istologici crescono in modo disordinato diffondendo al di sotto dell’epidermide mediante sottili propaggini digitiformi che si infiltrano nei tessuti sani senza determinarne modificazioni volumetriche. Infatti l’invasione a livello epidermico è spesso minima, tanto che le modificazioni della superficie cutanea non permettono di rilevare la reale estensione della neoplasia durante un semplice esame clinico. Il basalioma presenta una conformazione caratterizzata da una lesione espansiva che modifica l’aspetto esterno dei tessuti con la tendenza a divenire di dimensioni sempre maggiori con il passare del tempo. Ogni tipo di basalioma può avere un’estensione della neoplasia non visibile in superficie ma sono soprattutto gli istotipi micronodulare e infiltrativi che presentano le maggiori difficoltà ad essere delimitati, risultando ben più diffusi di quanto non appaia clinicamente se paragonati con il basalioma nodulare21. Il risultato è che i basaliomi micronodulare infiltrativo e morfeaforme necessitano di escissioni estremamente ampie per essere asportati in modo radicale. Tali lesioni possono estendersi nel tessuto sottocutaneo e in profondità (a livello osseo e cartilagineo), causando un’ importante distruzione e mutilazione locale. È infrequente che il basalioma origini metastasi ma alcuni casi sono stati descritti. In uno studio sulle neoplasie cutanee non melanoma si è riscontrato che il 20% dei decessi fosse legato a basaliomi in
Figura 27-22. Carcinoma basocellulare (istologicamente di tipo infiltrante nodulare) sul lato destro della punta del naso (prima di un’asportazione chirurgica mediante la tecnica micrografica di Mohs).
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Figura 27-23. Stessa lesione della figura precedente ma dopo trattamento escissionale secondo la tecnica micrografica di Mohs – l’ampiezza dell’escissione eseguita fa notare la grande quantità di tumore che non poteva essere individuato clinicamente (estensione sub clinica).
pazienti con un’età mediana di 85 anni; in questa casistica il 40% dei pazienti non seguì le indicazioni terapeutiche proposte. I basaliomi che hanno originato lesioni secondarie sono stati quasi sempre trattati in modo incompleto dopo successive recidive locali o avevano colpito pazienti che rifiutarono l’intervento chirurgico permettendone la crescita fino a dimensioni estremamente importanti. I basaliomi che originano localizzazioni secondarie hanno una prognosi estremamente infausta: la letteratura inglese riporta una sopravvivenza mediana di 10 mesi nei pazienti con basalioma metastatico.
Opzioni terapeutiche per il carcinoma squamocelluare e basocellulare I trattamenti che ottengono una distruzione dei tessuti superficiali come la crioterapia possono essere indicati per le cheratosi attiniche. Alternative terapeutiche possono essere l’applicazione topica di creme al cinquefluorouracile, l’elettrocoagulazione, il courettage, il laser a CO2, la dermoabrasione e il peeling chimico. Qualora una cheratosi attinica risultasse particolarmente ipercheratosica e rilevata è indicato procedere a un accertamento istologico onde escludere l’ipotesi di un carcinoma spinocellulare. I pazienti che sviluppano cheratosi attiniche sono stati sottoposti a esposizione cronica a raggi ultravioletti tale da poter indurre l’insorgenza di tumori cutanei; questi pazienti dovrebbero essere esaminati periodicamente in ambulatori specialistici. L’utilizzo di creme con protezione solare può prevenire lo sviluppo di cheratosi attiniche e quindi di successive neoplasie cutanee. La scelta sulle strategie terapeutiche è similare per quanto riguarda il carcinoma spino e basocellulare. La decisione sul più appropriato approccio terapeutico dipende da caratteristiche multifattoriali come le dimensioni del tumore, la sede, il fatto che il tumore sia stato o meno già asportato in precedenza (un’asportazione non radicale), l’istotipo e fattori individuali legati al paziente (Tab. 27-6). Bisogna considerare attentamente le opzioni terapeutiche - soprattutto per i CSC, dato il maggiore potenziale di complicazioni e mortalità. I trattamenti di riferimento possono essere suddivisi in escissione oppure terapie locoregionali. L’escissione della neoplasia viene seguita dall’allestimento di sezioni paraffinate o congelate per la verifica dei margini. I trattamenti locali distruggono i tessuti nell’area della neoplasia ed in quella circostante ma il tessuto non viene valutato istologicamente per i margini. I trattamenti locali eventualmente utilizzati sono la terapia radiante, la criochirurgia, il curettage e l’elettrocoagulazione. L’escissione è il trattamento di scelta per la maggior parte dei CSC e CBC. L’escissione viene normalmente eseguita in anestesia locale e la neoplasia viene rimossa con un margine di cute clinicamente normale. Quindi si procede all’esame microscopico di sezioni verticali selezionate (sia congelate che paraffinate) del tessuto per determinare se i margini sono esenti da neoplasia. Sfortunatamente questa metodica permette di verificare meno dell’ 1% dei reali margini di resezione, lasciando la possibilità che le sezioni esaminate possano non includere aree del prelievo in cui sono presenti estensioni neoplastiche. Nonostante questo in-
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
TABELLA 27-6. Algoritmo terapeutico per i carcinomi basocellulari e spinocellulari In presenza di uno o più dei seguenti fattori può essere presa in considerazione la tecnica micrografica di escissione secondo Mohs: Tumore recidivante Tumore con un diametro >2 cm Tumori con un aspetto istologico aggressivo, come le lesioni villose, infiltranti, i carcinomi basocellulari micronodulari o i carcinomi spinocellulari poco differenziati Tumori con margini mal definiti Tumori che sono stati asportati in modo incompleto Tumori con invasione neurale Tumori per i quali la conservazione dei tessuti sani è fondamentale, come le lesioni palpebrali, sul naso, sull’orecchio, sul labbro, sulle dita o a livello genitale In altre circostanze considerare come escissione standard e utilizzare le seguenti istruzioni: Da 4 a 6 mm di margine con estensione dell’escissione chirurgica in profondità fino al medio o profondo tessuto sottocutaneo di fronte ad un carcinoma basocellulare o squamocellulare di piccole dimensioni ( 1 cm), che presentino margini scarsamente definiti oppure localizzati in sedi critiche. Le sedi critiche sono quelle in cui è auspicabile risparmiare tessuto (come, ad esempio, la punta del naso, il padiglione auricolare, la regione perioculare) oppure quelle in cui le recidive sono comuni (ad es., naso, padiglione auricolare ed area perioculare). La MCM dovrebbe essere presa in considerazione anche nel caso di istotipi particolarmente complessi, come CSC o CBC scarsamente differenziati, con aspetto morfeiforme, infiltrativo, micronodulare o misto, oppure nei tumori con coinvolgimento perineurale. La MCM dovrebbe anche essere presa in considerazione in quei casi in cui i margini siano risultati positivi dopo escissione standard in assenza di lesione macroscopica residua. L’importanza della MCM aumenta quando siano presenti contemporaneamente diversi dei suddetti fattori, come ricorrenza, infiltrazione istologica, invasione perineurale, etc. La criochirurgia è un trattamento locale che distrugge i tessuti mediante congelamento (generalmente con azoto liquido) ad una temperatura tumoricida. Nella maggior parte dei casi la criochirurgia
andrebbe limitata ai casi di CSC e CBC superficiali di piccole dimensioni. In mani esperte la criochirurgia è in grado di dare percentuali di guarigione superiori al 95% in casi selezionati di CSC e CBC. Le ferite guariscono per seconda intenzione lasciando cicatrici ipopigmentate, soffici, a volte depresse. Il curettage seguito da elettrocoagulazione è indicato soltanto per i CSC e CBC di piccole dimensioni, superficiali e ben circoscritti. La curette è provvista di una lama tagliente che è in grado di asportare il tessuto neoplastico soffice, quindi si procede all’elettrocoagulazione della superficie alla base della lesione. Il risultato estetico è generalmente poco soddisfacente. In una casistica comprendente CBC di varie dimensioni localizzati in sedi a basso rischio di ricorrenza (collo, tronco ed estremità) si è avuta una buona risposta dopo trattamento di curettage-elettrocoagulazione, con una ricorrenza complessiva dopo 5 anni pari al 3,3% 54. La radioterapia, un altro trattamento locoregionale, può, in casi selezionati, essere utilizzata come prima terapia in alternativa alla chirurgia, oppure come trattamento adiuvante dopo la chirurgia. Quest’ultimo approccio dovrebbe essere considerato in quei casi di CSC cutanei ad alto rischio, come per esempio i CSC scarsamente differenziati di grandi dimensioni, ricorrenti, profondamente infiltranti o perineurali. Nei CSC ad alto rischio la radioterapia può talora essere utilizzata a scopo profilattico per trattare le stazioni linfonodali dopo l’exeresi del tumore primitivo. La radioterapia è una comprovata terapia locoregionale che permette di ottenere guarigioni superiori al 90% in casi di CSC e CBC correttamente selezionati. Può rappresentare una scelta eccellente per i pazienti che non sono candidabili alla chirurgia o che rifiutano l’intervento chirurgico 68.
Tumori maligni rari della cute Angiosarcoma L’angiosarcoma cutaneo (AS) è un sarcoma altamente maligno dei tessuti molli di origine vascolare che rappresenta meno dello 0,1% di tutti i tumori maligni della testa e del collo. Più della metà degli AS cutanei si localizzano al viso ed al cuoio capelluto, classicamente nei maschi bianchi anziani. L’esposizione solare, tuttavia, non sembra rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di AS37. Il linfedema cronico è associato all’ AS cutaneo - più frequentemente sul braccio edematoso di donne trattate con mastectomia radicale e dissezione dei linfonodi ascellari per carcinoma della mammella (sindrome di Stewart-Treves). Raramente gli AS cutanei possono svilupparsi dopo terapia radiante per carcinoma della cervice o della mammella. In questi casi l’AS cutaneo si sviluppa generalmente dopo 10 o 20 anni dalla terapia radiante; tra i tumori solidi radio-indotti l’AS è uno delle più comuni varietà istologiche. Gli AS cutanei si presentano tipicamente come macule, placche o noduli di colorito blu-porpora, indolenti, espansivi, e possono essere confusi con processi infettivi o contusioni (Fig. 27-24). Possono avere dimensioni variabili da due a quindici cm di diametro. Le lesioni hanno spesso bordi scarsamente definiti e possono essere solitarie o multiple. Nei casi avanzati si possono verificare ulcerazione e sanguinamento. L’AS generalmente si presenta con un quadro istologico ad alto grado e frequentemente con aspetti multifocali. Gli AS hanno propensione sia per ricorrenza locale che per metastasi a distanza. L’AS è associato al maggior rischio di metastasi linfonodale (13%) rispetto a tutti i sarcomi dei tessuti molli della testa e del collo. La dissezione linfonodale non viene eseguita di routine, ma la biopsia del linfonodo sentinella potrebbe rivelarsi utile in futuro. Fino al 50% dei pazienti con AS cutaneo sviluppano metastasi a distanza, più frequentemente ai polmoni ed al fegato39. La prognosi dei pazienti con AS cutaneo è infausta indipendentemente dalla terapia. In uno studio è stata riportata una sopravvivenza complessiva del 33% 37. Nel caso di interessamento di un’estremità l’amputazione dell’arto rappresenterebbe la migliore opzione in termini di sopravvivenza. La letteratura suggerisce che un approccio aggressivo con combinazione di terapia chirurgica, radiante e chemioterapica offra i migliori risultati in termini di sopravvivenza a lungo termine per i pazienti con AS cutaneo 39. Sfortunatamente c’è scarso consenso sull’approccio terapeutico, in quanto la rara incidenza di questo tipo di tumore non ha reso possibile la valutazione del trattamento mediante larghi studi controllati.
Fibroxantoma atipico Il fibroxantoma atipico (FXA) è una non comune neoplasia fibroistiocitica a cellule fusate che si presenta, di solito, come una neoformazio-
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Figura 27-25. Un tipico fibroxantoma del cuoio capelluto – Presenta un tipico aspetto nodulare con una superficie erosa in un’area esposta al sole. (Dalla collezione di Kenneth E. Greer, M.D.)
Figura 27-24. Angiosarcoma del cuoio capelluto – una placca emorragica mal definita con alcune aree di ulcerazione. (Per gentile concessione di Kenneth E. Greer, M.D.)
ne cutanea apparentemente innocua sulla testa di soggetti maschi anziani (Fig 27-5). Raramente il FXA può essere osservato sul tronco e le estremità di giovani adulti. Le radiazioni ultraviolette tendono a giocare un ruolo importante nello sviluppo del fibroxantoma tipico in quanto questo prende spesso origine da aree come la cute dell’orecchio e del naso in presenza di danno attinico. Questa lesione si manifesta più frequentemente con un nodulo solitario a livello della testa e del collo, presenta aspetto nodulare, appare eritematoso e delle dimensioni inferiori al cm. Può entrare in diagnosi differenziale con un basalioma o un carcinoma spinocellulare o un melanoma amelanotico. Spesso la lesione è friabile, presenta ulcerazione con sanguinamento e sintomatologia dolorifica, la lesione nodulare può allargarsi rapidamente nell’arco di poche settimane. La presenza di cellule giganti con aspetto maligno come si può documentare a livello microscopico in tale neoplasia ne determina la definizione di atipico. In considerazione dell’aspetto istologico alcuni Autori hanno ritenuto che il fibroxantoma atipico fosse una forma superficiale di istiocitoma fibroso maligno (che presenta una prognosi estremamente sfavorevole). Al contrario il fibroxantoma atipico ha una semplice aggressività locale dato che a volte presenta delle riprese evolutive nella sede del tumore primario ma molto raramente sviluppa lesioni metastatiche. Pertanto il trattamento di un fibroxantoma atipico dovrebbe essere simile a quello proposto per un carcinoma spinocellulare della cute. Una exeresi sufficientemente ampia è il trattamento più consigliato. Nei casi localmente più avanzati può essere proposta una terapia combinata chirurgica e radiante.
la presenza di tale lesione di cui si accorge in caso di un repentino aumento dimensionale o di insorgenza di sintomatologia dolorifica. Sebbene presenti una certa aggressività locale può metastatizzare solo raramente e non presenta recidive locali se asportato in modo completo. Clinicamente il dermatofibrosarcoma può apparire ben circoscritto, ma, a livello dei tessuti sottostanti la cute, il tumore può infiltrare in modo diffuso con manifestazioni tentacolari. In passato questo comportamento biologico subdolo ha portato i chirurghi a sottostimare la reale estensione della neoplasia utilizzando dei margini di escissione eccessivamente limitati. Questo spiega l’incidenza di recidive locali dopo asportazione chirurgica descritta in uno studio fino al 60% dei casi37. Dopo lo sviluppo di multiple successive riprese evolutive locali può verificarsi un’estensione sottofasciale, intramuscolare, ossea ed è stata anche descritta una diffusione della neoplasia a livello cerebrale. Le metastasi sono rare ma possono svilupparsi dopo due o più recidive locali della malattia e vengono anticipate in genere dalla modificazione ad alto grado della neoplasia. Una revisione della casistica su 913 casi di dermatofibrosarcoma ha riscontrato l’1% di localizzazioni linfonodali e circa il 4% di sospette metastasi a distanza prevalentemente a livello polmonare. Gran parte di questi pazienti sono deceduti nell’arco di due anni50.
Dermatofibrosarcoma protuberans Il dermatofibrosarcoma protuberans è un sarcoma di basso grado che origina dai fibroblasti del derma. È una neoplasia relativamente poco frequente che colpisce adulti di giovane o mezza età. Non vi è una predominanza razziale sebbene può essere descritta una certa prevalenza a livello maschile. A volte può essere descritto nei bambini. In alcune circostanze viene riferita una storia di un trauma precedente. La presentazione clinica è quanto variabile essendo caratterizzata da una placca solitaria asintomatica, dura di dimensioni da alcuni mm ad alcuni cm con un colore che è variabile dal violaceo al rosso marrone o anche del colore della cute. Generalmente il dermatofibrosarcoma protuberans origina nel tronco o nei tratti prossimali delle estremità, meno frequentemente dalla testa e dal collo. La neoplasia si allarga lentamente nell’arco dei mesi o degli anni manifestandosi con un piccolo nodulo rilevato nell’ambito della placca (Fig. 27-26). Tale crescita è generalmente ricoperta da uno strato di cute sana sovrastante e inizialmente può essere scambiata per una cicatrice, un lipoma, un neurofibroma o una cisti. Spesso il paziente non è conscio del-
Figura 27-26. Un voluminoso dermatofibrosarcoma protuberans del terzo superiore sinistro del dorso di una giovane donna – presenza di noduli e papule di consistenza aumentata inizialmente erroneamente diagnosticati come cisti follicolari. (Per gentile concessione da Kenneth E. Greer, M.D.).
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Il dermatofibrosarcoma sia primario che recidivante viene generalmente trattato mediante escissione chirurgica. Si raccomanda un’asportazione con un margine di cute sana circostante di 3 cm e di includere la fascia sottostante53. Il trattamento del tumore primario o recidivante mediante tecnica di Moss ha descritto dei risultati più favorevoli rispetto alla semplice ampia exeresi45. La radioterapia può essere indicata in alcuni casi sezionati.
Malattia di Paget extra-mammaria La malattia di Paget è un adenocarcinoma che colpisce le ghiandole apocrine extra mammarie localizzate in particolare a livello della vulva, dello scroto e della regione perianale (Fig. 27-27). La malattia di Paget extra-mammaria è una rara neoplasia cutanea che colpisce prevalentemente i soggetti di razza bianca, prevalentemente di sesso femminile. Solo raramente è associata ad un sottostante adenocarcinoma o ad una neoplasia viscerale in contrasto con quanto accade a livello mammario dove nella gran parte dei casi si associa ad un tumore intraduttale della mammella. La malattia di Paget extra-mammaria si presenta come una placca o una lesione eritematosa poco definita nei margini della regione ano genitale. Nelle donne colpisce prevalentemente il grande labbro mentre negli uomini lo scroto. Tale neoplasia può presentarsi di colorito biancastro o con una macchia non pigmentata. Può risultare lievemente rilevata e crostosa e anche manifestare segni di ulcerazione. Il prurito e il bruciore sono spesso descritti. La dimensione è estremamente variabile, potendo caratterizzarsi da lesioni di pochi mm o coinvolgere tutta l’area ano genitale. La diagnosi è spesso ritardata in quanto può essere confusa con aree di psoriasi, di eczema, di dermatite seborroica o di infezione fungina. In molti pazienti la malattia di Paget extra-mammaria rimane superificiale, confinata a livello epidermico e dell’epitelio annessiale senza presentare segni di invasione. Pur tuttavia uno studio ha riscontrato nel 24% dei pazienti la presenza di un sottostante adenocarcinoma degli annessi cutanei. La mortalità per tale neoplasia, quando associata ad un sottostante carcinoma, risultò essere del 46% mentre solo del 18% senza la presenza di tale associazione. Va segnalata la concomitanza nel 12% dei casi di una neoplasia viscerale come un carcinoma della vescica o della prostata10. Anche la localizzazione della neoplasia viscerale sembra collegata con la sede della malattia di Paget extramammaria; ad esempio il riscontro di una neoplasia di Paget extramammaria nella regione peri-anale dovrebbe indurre la ricerca di una neoplasia del tratto digestivo mentre la sede genitale dovrebbe indurre ad investigare gli organi genito-urinari. Il rischio di una seconda neoplasia viscerale è più frequente di fronte ad una malattia di Paget extra mammaria della regione perianale in particolare per quanto riguarda l’associazione con un carcinoma del retto e presenta una prognosi meno favorevole rispetto a tutte le altre localizzazioni. Globalmente il 26% dei pazienti con malattia di Paget extra-mammaria va incontro a decesso per la malattia stessa o per una neoplasia associata10. La terapia consiste nell’asportazione chirurgica con verifica dei margini a livello intra operatorio e successiva conferma sul pezzo in paraffina. La metodica di Moss può permettere di conservare i tessuti in regioni anatomiche particolarmente delicate. Una ripresa evolutiva locale è un evento estremamente frequente probabilmente in relazione al fatto che la neoplasia può manifestarsi a livello multifocale o non avere dei margini ben definiti. L’asportazione chirurgica può risultare estremamente difficoltosa o anche impossibile se localizzata in aree particolarmente delicate o essere estremamente estesa. Sono state anche proposte terapie di tipo locale come la radioterapia, il laser, le applicazioni di pomate con cinquefluorouracile ottenendo dei risultati variabili.
bruno alle estremità inferiori. Può anche coinvolgere le orecchie, le labbra, il naso, le mucose ed il tronco. Le lesioni possono essere singole o multiple (Fig. 27-28). Quando si verificano lesioni multiple queste possono convogliare in un’unica lesione. Con progressione della malattia le lesioni diventano più scure e tendono ad inspessirsi e a rilevarsi sul piano cutaneo. I casi più avanzati dimostrano una sintomatologia dolorifica, si ulcerano, presentano edema peri-lesionale in particolar modo quando localizzate alle estremità. Nella maggior parte degli altri casi sono in realtà asintomatiche. Nello sviluppo del sarcoma di Kaposi è segnalato il ruolo di una situazione di immunodeficienza sia acquisita dal punto di vista farmacologico che virale, ad esempio nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo mediante somministrazione di ciclosporina, e nei pazienti affetti da infezione da HIV. Si verifica infatti una regressione del sarcoma di Kaposi nei pazienti nei quali la terapia immunosoppressiva venga interrotta qualora si tratti di pazienti sottoposti a trapianto d’organo o quando si verifichi un aumento dei linfociti CD4+ nei pazienti affetti da AIDS1. Gran parte dei casi di sarcoma di Kaposi rimane stabile nel tempo e non necessita alcun approccio terapeutico onde migliorare lo stato generale di salute del paziente. Anche un coinvolgimento di organi profondi nei pazienti con sarcoma di Kaposi può essere mantenuto in osservazione a meno che non si verifichino ulcerazione e sanguinamento o fenomeni ostruttivi ad esempio a livello del tratto gastroenterico o polmonare. Un sarcoma di Kaposi quindi asintomatico non necessita generalmente di terapia. L’approccio terapeutico di alcune singole lesioni può essere caratterizzato da crioterapia, terapia radiante o da iniezioni intra lesionali di farmaci come il solfato di vimblastina, qualora l’asportazione chirurgica non fosse consigliata.
Carcinoma a cellule neuro-endocrine di Merkel Il carcinoma a cellule di Merkel è una neoplasia ad alto grado che deriva dalle cellule neuro-endocrine ritenute responsabili della funzione legata ai recettori del tatto. Gran parte dei carcinoma di Merkel prende origine da zone esposte al sole come la testa e il collo in individui di razza bianca e di età avanzata. Non vi è predominanza a livello sessuale. Il carcinoma di Merkel spesso si associa ad altre neoplasie cutanee tra cui in particolare il carcinoma spinocellulare, suggerendone quindi un collegamento eziologico con le radiazioni ultraviolette. Il carcinoma di Merkel si manifesta inizialmente con una piccola papula a rapida crescita di colore purpureo/rosso con teleangectasie superficiali. Clinicamente questi tumori sono asintomatici, duri, rilevati sul piano cutaneo, caratterizzati da piccole masse nodulari di colore rosso, rosa o anche blu (Fig. 27-29). La cute sovrastante è ge-
Sarcoma di Kaposi Il sarcoma di Kaposi è una neoplasia vascolare asintomatica generalmente legata ai pazienti con immunodeficienza acquisita (AIDS) spesso caratterizzandosi con il segno clinico più precoce dall’insorgenza della malattia. Meno frequentemente il sarcoma di Kaposi si sviluppa in individui HIV negativi a livello delle estremità inferiori in uomini di età avanzata e originanti dall’Est Europeo o dall’area mediterranea (sarcoma di Kaposi endemico). Viene descritta anche una variante africana ed un’altra manifestazione in pazienti immunodepressi in seguito ad esempio a trapianti d’organo. L’herpes virus umano di tipo 8 è stato associato alla patogenesi del sarcoma di Kaposi legato all’AIDS30. Il sarcoma di Kaposi si manifesta spesso bilateralmente con macule o placche o noduli disposti simmetricamente di colore violaceo o
Figura 27-27. Malattia di Paget extramammaria della regione inguinale sinistra inizialmente diagnosticata erroneamente per una tigna.
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Figura 27-29. Un carcinoma a cellule neuro-endocrine di Merkel dell’ala destra del naso. (Per gentile concessione di Kenneth E. Greer, M.D.).
Figura 27-28. Un esteso sarcoma di Kaposi del braccio sinistro in un giovane uomo colpito da immunodeficienza acquisita di origine virale (HIV).
neralmente integra, ma nelle lesioni più avanzate può presentare ulcerazione. Le dimensioni del tumore possono variare da pochi mm a molti cm con una media di circa 2 cm. La possibilità di riprese evolutive locali o di metastasi è estremamente elevata nel carcinoma di Merkel. Una pubblicazione ha valutato che la percentuale di riprese evolutive locali fosse del 40%, quella di metastasi ai linfonodi locoregionali del 55% e le metastasi a distanza si verificassero nel 36% dei carcinomi di Merkel22. Gli aspetti legati ad una prognosi meno favorevole sono caratterizzati dal sesso maschile, dall’istotipo composto da piccole cellule, dalla presenza di metastasi linfonodali al momento della diagnosi della neoplasia, in modo particolare dal numero delle metastasi linfonodali e in presenza di livelli elevati di enolasi neuronale sierica (NSE). Non vi sono attualmente metodiche sufficientemente affidabili per riconoscere un carcinoma di Merkel da un carcinoma a piccole cellule del polmone metastatico alla cute, pertanto la diagnosi differenziale viene integrata da un accurato staging radiologico del paziente. Non vi sono linee guida di trattamento assolutamente definitive nel carcinoma di Merkel in relazione alla scarsità di casi che vengono segnalati. In relazione alla natura altamente invasiva di questa neoplasia si raccomanda un’ ampia exeresi dei margini della lesione stessa. Al contrario è controversa l’indicazione ad effettuare una linfadenectomia profilattica dei linfonodi locoregionali ritenuta giustificata da molti Autori che ne evocano l’alta percentuale di localizzazioni secondarie linfonodali32. L’avvento della biopsia del linfonodo sentinella associato alla exeresi sufficientemente ampia può essere una proposta terapuetica ragionevole in questi pazienti. Alcuni Autori propongono un trattamento precauzionale di tipo radioterapico dopo la fase chirurgica in relazione alla teorica radiosensibilità della neoplasia. Altri Autori propongono l’associazione anche con chemioterapia in relazione alla chemiosensitività della stessa, come documentato nel trattamento “palliativo” di molti pazienti.
vello del cuoio capelluto. La sua diagnosi viene spesso ritardata per la sua crescita indolente e lenta e per la mancanza di sintomi. Il paziente può riferire una storia di modificata sensibilità cutanea caratterizzata da dolore, mancanza di tatto o parestesie che dovrebbero orientare il clinico verso una lesione con coinvolgimento delle strutture nervose periferiche. Il carcinoma microcistico degli annessi cutanei è una neoplasia localmente aggressiva con un’alta percentuale di recidività locale (fino al 47% dopo una chirurgia non radicale). Tale neoplasia spesso si estende oltre i margini clinicamente apprezzabili. Frequentemente la neoplasia filtra in profondità giungendo fino al livello muscolare o osseo. In circa l’80% dei casi viene anche descritta un’invasione delle strutture nervose. Solo raramente sono state descritte lesioni metastatiche. La presenza di neurotropismo e la difficoltà nel definire clinicamente i margini rendono indicato l’approccio terapeutico del carcinoma microcistico degli annessi cutanei con la metodica di Moss o con l’esame estemporaneo dei margini. Tale neoplasia non risulta essere sensibile alla radioterapia.
Carcinoma delle ghiandole sebacee Il carcinoma delle ghiandole sebacee è un tumore maligno raro che può prendere origine dalle ghiandole sebacee della superficie cutanea ma che in gran parte dei casi si sviluppa a livello del margine palpebrale (le ghiandole di Meibomian nel 51% dei casi o le ghiandole di Zeis nel 10% dei casi). In meno di ¼ dei casi questa neoplasia si sviluppa in aree
Carcinoma microcistico degli annessi cutanei Il carcinoma microcistico degli annessi cutanei è una neoplasia a lenta crescita che prende origine dai dotti sudoripari della cute. È una neoplasia che colpisce individui di razza bianca e di età media avanzata con uguale distribuzione nei due sessi. Spesso si associa con una storia di pregressa radioterapia. Clinicamente il carcinoma microcistico delle ghiandole sudoripare si manifesta con una ghiandola o un nodulo di consistenza morbida e colorito bianco giallastro localizzato più spesso sul labbro superiore (Fig. 27-30), sul sopracciglio o a li-
Figura 27-30. Un carcinoma microcistico degli annessi cutanei del labbro superiore sul lato destro – una placca biancastra tipicamente mal definita con un’area centrale scavata e presenza di telangectasie.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
extra oculari e in particolar modo a livello della testa e del collo e si associa spesso a pregressa terapia radiante. È stata descritta una mutazione del gene p53 nello sviluppo del carcinoma sebaceo17. Il carcinoma delle ghiandole sebacee si sviluppa più frequentemente nelle donne anziane come un nodulo giallo/rossastro indolore che presenta una crescita progressiva e si localizza nella superficie interna della palpebra superiore. Questa viene coinvolta più frequentemente che non la palpebra inferiore (Fig. 27-31). Per le sue caratteristiche cliniche il carcinoma delle ghiandole sebacee viene spesso scambiato per una patologia infiammatoria benigna delle palpebre come la blefarocongiuntivite o il calalzio e in questo caso ovviamente la diagnosi viene ritardata. Tale neoplasia è una dei tumori maligni più pericolosi delle palpebre in relazione alla elevata incidenza di recidive locali e metastasi a distanza. Infatti le recidive locali sono descritte in circa 1/3 dei pazienti dopo un trattamento locale, mentre le localizzazioni secondarie si manifestano mediamente tra il 14 e il 25% dei casi in modo particolare a livello dei linfonodi locoregionali. Un interessamento del bulbo oculare viene descritto dal 6 al 17% dei casi. Quando tale neoplasia si localizza alla palpebra inferiore viene riferita una prognosi più favorevole ma questa si presenta estremamente infausta quando entrambe le palpebre sono coinvolte con una mortalità fino all’83% dei pazienti41. In genere la localizzazione extra oculare ha una prognosi più favorevole di quella palpebrale. Come per altre neoplasie, un ritardo diagnostico e di conseguenza un aumento dimensionale del tumore sono correlati con una più elevata incidenza di mortalità. La presenza di una neoplasia gastrointestinale in concomitanza ad un carcinoma delle ghiandole sebacee può essere correlata ad una sindrome di Muir/Torre caratterizzata da una trasmissione autosomico dominante. Le indicazioni per il trattamento del tumore primario sono caratterizzate da un’ampia exeresi locale con un margine di 6 mm e una verifica istologica sia intra operatoria al congelatore che sul pezzo definito in paraffina41. Anche la possibilità di affrontare l’intervento chirurgico con la metodica di Moss può permettere un trattamento più conservativo ma la presenza di lesioni multicentriche o di diffusione pagetoide del carcinoma delle ghiandole sebacee può comportare un intervento non sufficientemente radicale con il rischio di recidive locali. Alcuni Autori propongono la crio chirurgia per trattare la diffusione pagetoide a livello congiuntivale del carcinoma a ghiandole sebacee ed evitare in questo modo l’exenteratio orbitae. L’exenteratio orbitae è stata inoltre proposta nel caso di estensione orbitale della malattia di una neoplasia intraepiteliale estesa, di tumori di diametro superiori ai 2 cm o presenti da più di 6 mesi. Sebbene la radioterapia abbia ottenuto discreti successi terapeutici nel carcinoma delle ghiandole sebacee dovrebbe essere utilizzata con finalità terapeutiche per quei pazienti che non possono essere trattati chirurgicamente, per motivi di tipo palliativo nelle lesioni non trattabili o infine come terapia precauzionale dopo un intervento chirurgico radicale.
Riassunto Per riassumere l’incidenza dei carcinomi della cute non melanoma sta notevolmente aumentando; il più comune carcinoma cutaneo non me-
lanoma è il basalioma, seguito dal carcinoma spinocellulare. Molti di questi tumori cutanei sono caratterizzati da un’unica lesione clinicamente evidente. Per entrambe queste neoplasie l’eziologia è sicuramente legata all’esposizione ai raggi ultravioletti; non va comunque dimenticata la possibilità di un’aumentata suscettibilità genetica in alcuni individui rispetto ad altri. La prevenzione permette di ottenere i migliori risultati selezionando in particolare i pazienti più a rischio. È importante condurre campagne di educazione sanitaria per quanto riguarda la corretta esposizione al sole soprattutto nelle persone di giovane età; è inoltre importante indicare ai pazienti affetti da tumori cutanei non melanoma di mantenersi in controllo periodico per il rischio di sviluppare ulteriori lesioni neoplastiche. Come sempre la diagnosi precoce è la chiave di lettura più importante anche per quanto riguarda i tumori cutanei sia allo scopo di ottenere una riduzione nella mortalità che nei costi associati con i vari approcci terapeutici. Una volta sviluppatosi un tumore cutaneo non melanoma, vi sono differenti approcci terapeutici a seconda del tipo di lesione che si deve affrontare.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Balch CM , Soong SJ, Bartolucci AA, et al: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years age and younger. Ann Surg 224:255-263, discussion 263-266, 1996. Questo articolo sui dati dell’Intergruop Trial sulla dissezione elettiva dei linfonodi per il melanoma non mostra miglioramenti in termini di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a dissezione elettiva dei linfonodi; dall’analisi di un sottogruppo di pazienti emerge un potenziale beneficio che è discusso alla fine dell’articolo. Buzaid AC, Ross MI, Balch CM, et al: Critical analysis of the current American Joint Committe on Cancer stagin system for cutaneous melanoma and proposal of a new staging system. J Clin Oncol 15:1039-1051, 1997. Questa analisi fornisce le basi per le revisioni attualmente proposte nella stadiazione del melanoma, basata sui fattori prognostici conosciuti. Chang AE, Karnell LH? Menck HR: The National Cancer Data Base report on cutaneous and non cutaneous melanoma: A summary of 84,836 cases from the past decade: The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer 83:16664-1678, 1998. Questa è la più ampia revisione pubblicata sulla diagnosi e prognosi del melanoma. È basata sul population-based National Cancer Data Base. Clark WH Jr, Elder DE, Guerry D 4th, et al: Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression. J Natl Cancer Inst 81:1893-1904, 1989. Il Dr Clark ha contribuito in maniera rilevante alla comprensione della rilevanza clinica delle caratteristiche istologiche, e la sua pubblicazione, a pochi anni prima della sua morte, fornisce informazioni sull’importanza della fase di crescita radiale versus quella verticale e sul valore prognostico di un infiltrato linfocitario attivato (brisk) nel melanoma. Jensen P, Hansen S, Moller Bn et al: Skin Cancer in kidney and heart transplant recipients and different long-term immunosuppressive therapy regimens. J Am Acad Dermatol 40:177-186, 1999. Questo recente studio definisce il rischio relativo di neoplasie cutanee nei pazienti immunodeppressi. Karagas MR, Greenberg ER, et al: Occurence of other cancers among patients with prior basal cell and squamous cell skin cancer. Cancer Epidemiol Biomakers Prevent 1:157161, 1998. I pazienti con storia di CSC e CBC cutanei hanno un rischio aumentato di sviluppare altre neoplasie maligne (ad es cancro delle vie respiratorie). Questo studio definisce il rischio relativo di altri tumori in tali pazienti. Kelley MC, Ollila DW, Morton DL: Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for melanoma. Semin Surg Oncol 14:283-290, 1998. Il Dr Morton ha descritto inizialmente la biopsia del linfonodo sentinella per il melanoma nel 1992, e questa review fornisce un utile aggiornamento. Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al.: Vaccination of melanoma patients with peptide or tumor lysate-pulsed dendritic cells. Nat Med 4:328-332, 1998. L’immunoterapia del melanoma sta diventando un aspetto importante nella terapia del melanoma. Questo studio riferisce una evidente regressione clinica del tumore con vaccini tumorali che utilizzano cellule dendritiche addizionate con peptidi. Rosenberg SA, Yang JC, White DE, Steinberg SM: Durability of complete responsens in patients with metastatic cander treted with high-dose interleukin-2: Identification of the antigens mediating response. Ann Surg 228:307-319, 1998. L’interleuchina 2 è attualmente un trattamento per il melanoma in fase IV approvato dalla Food and Drug Administration, e rappresenta una approvazione formale dell’immunoterapia per questa malattia. Nonostante basse percentuali di risposta, questo articolo riporta remissioni complete a lungo termine equivalenti a cura in alcuni pazienti. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr: Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear, and lip: Implications for treatment modality selection. J Am Acad Dermatol 26:976-990, 1992. Questa è una eccellente revisione della prognosi e terapia dei CSC cutanei.
Figura 27-31. Un carcinoma delle ghiandole sebacee della palpebra superiore. S,i noti la ptosi palpebrale e la perdita di ciglia.
Rowe DE, Carroll RJ, et al: Moh’s surgery is the treatment of choche for reccurent (previousky treated) basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 15:424-431, 1989. I CBC sono raramente metastatici, ma le recidive possono essere problematiche; in questo articolo viene fatta una revisione in materia di margini di escissione nel trattamento delle recidive.
MELANOMA E TUMORI CUTANEI
Slinghuff CL Jr, Stidham KR, Ricci WM, et al: Surgical management of regional lymph nodes in patients with melanoma. Experience with 4682 patients. Ann Surg 219:120130, 1994. Vengono descritte le metastasi linfonodali e il loro trattamento mediante dissezione linfonodale elettiva o terapeutica. Viene fatta una revisione sui pattern di metastasi linfonodale e la prognosi dopo dissezione linfonodale elettiva. Viene discusso il ruolo della chirurgia nelle metastasi linfonodali. In questa ampia review non viene dimostrato alcun effetto terapeutico della dissezione linfonodale elettiva. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1 cm margin): A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126:438-441, 1991. Questo articolo dimostra l’efficacia dell’escissione con margini ridotti dei melanomi sottili in un trial prospettico randomizzato.
BIBLIOGRAFIA
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
NOTA DEL TRADUTTORE
La stadiazione definita dall’American Joint Commitee on Cancer (AJCC) nel Gennaio 2001 è un sistema caratterizzato da 5 stadi tumore/linfonodo/metastasi (TNM) (Tab 27-2). La stadiazione T si basa sullo spessore del tumore, sul livello di Clark e sulla eventuale presenza di ulcerazione. T1a, spessore 4,01 mm, Ta) senza ulcerazione; Tb) con ulcerazione. Lo stadio 0 corrisponde al tumore in situ. La determinazione di N si basa sul coinvolgimento linfonodale. N1a, coinvolgimento di un linfonodo con micrometastasi; N1b, un linfonodo con macrometastasi (palpabile); N2a, coinvolgimento di 2-3 linfonodi con micrometastasi; N2b, 2-3 linfonodi con macrometastasi (palpabile); N2c metastasi in transit e/o satelliti senza coinvolgimento linfonodale; N3, coinvolgimento di 4 o più linfonodi, o presenza di pacchetti linfonodali, o metastasi in transit e/o satelliti con coinvolgimento linfonodale. La stadiazione M distingue: M0, assenza di metastasi a distanza; M1a, localizzazioni cutanee, sottocutanee, linfonodali a distanza; M1b, localizzazione polmonari; M1c: altre localizzazioni a distanza oppure ogni metastasi con livelli sierici elevati di LDH. Lo stadio 0 corrisponde al melanoma in situ. Lo stadio I si distingue in IA (T1a) e IB (T1b, T2a). Lo stadio II si distingue in stadio IIA (T2b o T3a), IIB (Tb, T4a) e IIC (T4b). Lo stadio III si distingue in IIIA (T1T4a, N1a/N2a) e IIIB (T1-T4b, N1a/N2a; T1-T4a, N31b/N2b; T1-4 a/b, N2c) e IIIC (T1-4b, N2b; T1-4 a/b, N3). Lo stadio IV si caratterizza per la presenza di metastasi a distanza. Questa nuova classificazione introdotta nel Gennaio 2001 chiarisce alcune incongruenze che si erano rese evidenti con le precedenti classificazioni.
TABELLA 27-2. American Joint Committee on Cancer: Staging System for Melanoma (Gennaio 2001). I.
II.
III.
IV.
T in situ IA: 4mm, con ulcerazione (T4b) IIIA: T1-4a + metastasi ad un linfonodo non palpabile (N1a) oppure a 2-3 linfonodi non palpabili (N2a) IIIB: T1-4b + metastasi ad un linfonodo non palpabile (N1a) oppure a 2-3 linfonodi non palpabili (N2a) o T1-4a + metastasi ad un linfonodo palpabile (N1b) oppure a 2-3 linfonodi palpabili (N2b) T1-4/b + metatstasi in transit senza coinvolgimento linfonodale (N2c) IIIC: T1-4b + metastasi a 2-3 linfonodi palpabili (N2b) oppure T14a/b + metastasi a 4 o più linfonodi con o senza metastasi in transit (N3) IVA: metastasi a distanza cutanee, sottocutanee o linfonodali IVB: metatstasi polmonari IVC: altre localizzazioni oppure ogni metastasi a distanza con livelli sierici elevati elevati di LDH)
Quando lo spessore di Breslow non è disponibile, gli stadi IA, IB, IIA, IIB e IICsono definiti dal livello di Clark II, III, IV, e V.
CAPITOLO 28 Giuseppe Curigliano Tommaso De Pas Chiara Catania Maria Grazia Calabrò
Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei Murray F. Brennan Jonathan J. Lewis
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI FATTORI PREDISPONENTI
MANAGEMENT Trattamento delle recidive
FATTORI PROGNOSTICI E RISULTATI Follow-up a lungo termine
SOTTOTIPI ISTOLOGICI SOMMARIO DIAGNOSI Valutazione dell’estensione della malattia Stadiazione
I sarcomi dei tessuti molli sono neoplasie rare ed insolite. L’incidenza annua negli Stati Uniti è di circa 6.000-7.000 casi, un numero rimasto relativamente costante nel tempo I sarcomi dei tessuti molli corrispondono all’1% delle neoplasie dell’adulto e al 15% di quelle in età pediatrica. Anche se questi tumori possono svilupparsi in qualsiasi sito anatomico, circa il 50% si presenta agli arti. Questo Capitolo si occupa della biologia e del trattamento dei sarcomi dei tessuti molli nell’adulto (ovvero nei pazienti di età superiore ai 16 anni).
FATTORI PREDISPONENTI Nella maggior parte dei pazienti, non si riscontrano agenti eziologici specifici, anche se sono stati identificati un certo numero di fattori predisponenti (Tab. 28-1). È stato dimostrato che sindromi genetiche, quali la neurofibromatosi, la poliposi adenomatosa familiare e la sindrome di Li-Fraumeni sono associate con lo sviluppo di sarcomi dei tessuti molli3, 22, 31, 39. Le radiazioni ionizzanti ed il linfedema sono antecedenti noti, anche se non comuni, nello sviluppo dei sarcomi dei tessuti molli6, 7. L’associazione con un trauma è invece incerta come fattore causale vero e proprio. Anche i cancerogeni chimici sono stati ampiamente chiamati in causa, ma i dati a sostegno della loro associazione non sono dimostrabili14, 25, 42. I fattori genetici giocano un ruolo nello sviluppo dei sarcomi dei tessuti molli. Diverse anomalie citogenetiche e molecolari sono state identificate in associazione a questi tumori (Tab. 28-2). La maggior parte dei sarcomi è caratterizzata da traslocazioni cromosomiche ricorrenti che sono specifiche di ciascun istotipo16, 18, 23, 33, 40. Anche la citogenetica potrebbe fornire un contributo essenziale alla diagnosi anantomo-patologica di tali neoplasie. Inoltre, lo studio dei cambiamenti molecolari dei geni nel punto stesso delle alterazioni cromosomiche ha portato all’identificazione di nuovi geni e alla caratterizzazione dei loro meccanismi di deregolazione. I geni oncosoppressori meglio studiati nei sarcomi sono il p53 e l’ES1. L’inattivazione di entrambi i geni è implicata nella carcinogenesi di molti sarcomi8, 10, 40. La rilevanza del gene p53 per la cancerogenesi dei sarcomi è sottolineata dalla frequente comparsa di
sarcomi nella sindrome di Li-Fraumeni; tutte le famiglie studiate presentano mutazioni della linea germinale del gene p5332. Una recente analisi dei sarcomi sinoviali ha identificato chiaramente un caratteristico gene di fusione SYT-SSX risultante dalla traslocazione cromosomica t(x;18)(p11;q11) riscontrabile in quasi tutti i sarcomi sinoviali. La traslocazione fonde il gene SYT dal cromosoma 18 con uno di due geni altamente omologhi ad Xp11, SSX1 o SSX2. Si pensa che i geni SYT-SSX1 e SYT-SSX2 agiscano nella regolazione di un meccanismo trascrizionale aberrante. Una recente analisi ha suggerito che questi prodotti di fusione possano influenzare il decorso. Sembra infatti che tutti i sarcomi sinoviali bifasici abbiano una trascrizione di fusione SYT-SSX1, mentre i tumori positivi per l’SYT-SSX2 siano monofasici. Per contro, i sarcomi monofasici possono presentare entrambe le trascrizioni27.
SOTTOTIPI ISTOLOGICI Gli istotipi più frequenti sono il liposarcoma, l’istiocitoma fibroso maligno (MFH) e il leiomiosarcoma (Fig. 28-1). L’istopatologia dipende dal sito anatomico: i sottotipi più comuni agli arti sono il liposarcoma o l’MFH, mentre nelle lesioni retroperitoneali o viscerali si trovano quasi esclusivamente leiomiosarcomi o liposarcomi (Fig. 28-2). Anche l’età è un fattore importante nell’istopatologia. Nell’infanzia, il più comune è il rabdomiosarcoma embrionale; il sarcoma delle cellule sinoviali si riscontra più facilmente negli adulti al di sotto dei 35 anni; i tipi predominanti negli anziani sono liposarcoma e MFH, equamente distribuiti tra loro (Fig. 28-3). In generale, una diagnosi istologica specifica sembra essere di secondaria importanza. Tuttavia, questo potrebbe essere in parte dovuto alla scarsezza dei sottotipi istologici. Al momento si può predire meglio il comportamento biologico sulla base del grado istologico determinato attraverso l’indice mitotico, cellularità, necrosi e grado di anaplasia nucleare22. La difficoltà nel determinare il grado nei leiomiosarcomi e l’impressione che la maggior parte di questi tumori sembrano avere un alto grado, potrebbe spiegare la possibile peggior prognosi di que-
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
TABELLA 28-1. Fattori predisponenti al sarcoma PREDISPOSIZIONE GENETICA Neurofibromatosi (malattia di von Recklinghausen) Sindrome di Li-Fraumen Retinoblastoma Sindrome di Gardner (poliposi adenomatosa familiare) ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI Orto radiazione terapeutica e megavoltaggio LINFEDEMA Postchirurgico Postirradiazione Infezione da parassiti (filariasi) TRAUMI Postparto Agli arti CHIMICA 2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina (TCDD) Clorito di polivinile Emacromatosi Arsenico
sti sottotipi istologici. Un maggior uso dell’immunoistochimica molecolare e tessuto-specifica potrebbe definire meglio questo punto.
DIAGNOSI I pazienti con sarcoma agli arti di solito presentano una massa non dolente, anche se nel 33% circa dei casi viene registrata l’insorgenza di dolore al momento della presentazione. Una diagnosi tardiva è un evento comune, e la diagnosi differenziale più comune per le lesioni degli arti e del tronco è quella di ematoma o “stiramento” muscolare. L’esame clinico dovrebbe comprendere una valutazione delle dimensioni della massa e la sua relazione con le strutture neurovascolari ed ossee. Generalmente nell’adulto, qualsiasi massa dei tessuti molli sintomatica o in espansione, qualsiasi massa superiore ai 5 cm, o qualsiasi massa di comparsa recente che persista oltre le 4 settimane andrebbe biopsiata8. La tecnica bioptica è importante. Per le masse superiori ai 5 cm, è preferibile una biopsia incisionale, con un’incisione longitudinale (lesioni agli arti) per facilitare una successiva ampia escissione locale. L’incisione dovrebbe essere centrata sopra la massa nella sua localizzazione più superficiale. Non si dovrebbero sollevare lembi di tessuto, e si dovrebbe assicurare un’accurata emostasi per evitare la disseminazione cellulare attraverso un ematoma. Al momento della resezione definitiva, la cicatrice precedente dovrebbe essere asportata in blocco, insieme al tumore. L’agoaspirato gioca un ruolo limitato nella diagnosi dei sarcomi dei tessuti molli degli arti, ma può essere utile nella documentazione di una recidiva. Una recente analisi di 164 masse dei tessuti molli per la valutazione della biopsia Tru-cut suggerisce che l’83% dei campioni ottenuti con la biopsia iniziale è adeguato per la diagnosi. Dei campioni bioptici adeguati, il 95% corrispondeva alla diagnosi di malignità della resezione finale, l’88% correlava con il grado istologico e il 75% con l’i-
Altri 23%
Liposarcomi 20% 718
818 135 260
666 Leiomiosarcomi 19%
637
364
MFH 18%
Sinoviale 7% Fibrosarcomi 10%
Figura 28-1. Distribuzione per istotipo di 3.598 pazienti con sarcomi dei tessuti molli trattati al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 giugno 1998. Questi dati comprendono tumori degli arti, del tronco, addominali e retroperitoneali. MFH = istiocitoma fibroso maligno; MPNT = neurofibrosarcoma.
stotipo. Il Tru-cut può quindi essere considerato il primo passo dell’armamentario diagnostico. Se il tessuto risultasse inadeguato o dovessero esserci dubbi, è indicata una biopsia aperta in posizione lineare. La biopsia dovrebbe essere indicata solo nel caso in cui il trattamento in corso venisse modificato in base alla diagnosi definitiva. Tipo e grado tumorale sono identificati in modo corretto nella maggior parte dei pazienti. La facilità di esecuzione, il basso costo e la bassa incidenza di complicanze ne fanno una tecnica interessante. I pazienti con sarcoma intraddominale o retroperitoneale riportano spesso disturbi addominali e sintomi gastrointestinali aspecifici prima della diagnosi26. La diagnosi di solito viene sospettata al reperto di una massa dei tessuti molli alla Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) o alla Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) dell’addome. L’agoaspirato gioca un ruolo limitato nella valutazione diagnostica di routine di questi pazienti. L’agobiopsia è indicata se nella diagnosi differenziale si sospetta un linfoma addominale. Nella maggior parte dei pazienti si dovrebbe eseguire una laparotomia esplorativa e la diagnosi dovrebbe essere fatta al momento dell’intervento, a meno che non si tratti di una massa chiaramente non resecabile o il paziente si sottoponga a trattamento diagnostico preoperatorio. Per tutti i pazienti con tumore primario o recidiva locale, una resezione radicale dei tumori a basso grado è risultata il fattore più favorevole.
Valutazione dell’estensione della malattia Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad accurata anamnesi ed esame clinico. La RMN è ormai considerata la procedura diagnostica di scelta per l’indagine delle masse dei tessuti molli.13 La RMN intensifica il contrasto tra il tumore e le strutture adiacenti ed offre un’eccellente definizione tridimensionale dei piani fasciali. Il valore
TABELLA 28-2. Anomalie citogenetiche e molecolari nei sarcomi ISTOLOGIA Sarcoma sinoviale Liposarcoma mixoide Sarcoma di Ewing Rabdomiosarcoma alveolare Condrosarcoma mixoide extrascheletrico Istiocitoma fibroso maligno Neurofibrosarcoma ISTOLOGIA Leiomiosarcoma Istiocitoma fibroso maligno Neurofibrosarcoma Sarcoma cellule sinoviali Istiocitoma fibroso maligno Leiomiosarcoma Liposarcoma Rabdomiosarcoma
MPNT 4%
ANOMALIE CITOGENETICHE t (X;18) (p11.2;q11.2) t (12;16) (q13;p11) t (11;22) (q21-24;q11-14) t (2;13) (q35-37;q14) t (9;22) (q22;q11-12, q25) 1q11, 3p12, 11p11, 19p12 t (11;22) (q24;q11.2-12) ANOMALIE MOLECOLARI mutazioni o cancellazioni punta RB1 SYT-SSX1, SYT-SSX2; prodotti fusione mutazioni o cancellazioni punta p53
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SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
N. di pazienti Liposarcomi Leiomiosarcomi Istiocitoma fibroso maligno
Figura 28-2. Distribuzione istopatologica specificata per sede in 2.489 pazienti con sarcoma dei tessuti molli trattati al Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 giugno 1998.
Sarcoma sinoviale Fibrosarcoma Neurofibrosarcoma
Estremità
MSKCC 7/1/82
Retroperitoneali/ Intraddominali
Viscerali
Tronco
n = 2489
relativo della RMN sulla TAC è stato oggetto di uno studio nazionale, i cui risultati mostrano che non c’è una differenza statisticamente significativa tra TAC e RMN nel determinare il coinvolgimento tumorale di muscoli, ossa, giunture o strutture neurovascolari. L’interpretazione combinata di immagini TAC e RMN non ha migliorato significativamente l’accuratezza34. Una volta noti diagnosi e grado, si può procedere allo studio di potenziali metastasi. Le metastasi linfonodali si riscontrano in meno del 3% dei sarcomi dei tessuti molli dell’adulto17. Per le lesioni degli arti, il polmone è la principale sede di metastasi delle lesioni ad alto grado19; per le lesioni viscerali, la sede principale è il fegato21. Perciò i pazienti con lesioni a basso grado degli altri dovrebbero eseguire un RX del torace, mentre la maggioranza di quelli con lesioni ad alto grado necessitano di TAC torace. Nei pazienti con lesioni addominali il fegato dovrebbe essere esaminato già con la prima TAC o RMN addominale. Di solito non si esegue l’angiografia, perché il risultato di questo esame non modifica in modo sostanziale il trattamento della malattia.
Stadiazione I moderni metodi di stadiazione7 si focalizzano sul grado istologico della malattia, sulle dimensioni del tumore primario e la presenza o meno di metastasi15,20. Il grado istologico è un fattore prognostico determinante e si basa sul numero delle mitosi, la cellularità, la presenza di necrosi, la differenziazione e il contenuto stromale. Esistono
vari metodi per la determinazione del grado, e tutti dovrebbero essere considerati una categoria dello spettro istologico. Per la pianificazione terapeutica, utilizzare le due categorie di basso (Gradi I e II) ed alto (Gradi III e IV) grado è sufficiente. Chiaramente tali arbitrarie decisioni possono essere difficili, ma facilitano la gestione pratica del paziente. Si pensa che le lesioni a basso grado abbiano un basso rischio (50%). Le dimensioni sono state considerate un fattore istologicamente meno importante per la determinazione del comportamento biologico della malattia, ma le lesioni più grandi possono essere associate a recidiva tardiva. Una caratterizzazione inequivocabile del grado istologico nelle lesioni di grosse dimensioni risulta difficile, specialmente quando il tumore raggiunge i 2 o 3 Kg. Per contro, le lesioni ad alto grado di dimensioni inferiori ai 5 cm di diametro massimo mostrano un rischio limitato di metastatizzazione se adeguatamente trattate alla prima manifestazione. Il metodo di stadiazione attuale per i sarcomi dei tessuti molli è stato aggiornato nel 1992 e di nuovo recentemente (Tab. 28-3). Il nuovo sistema di stadiazione affronta il problema della profondità e dimensione del tumore come variabili indipendenti. Tuttavia i sistemi di stadiazione sono sottoposti a continue modifiche. Un’ analisi dei sarcomi dei tessuti molli primitivi degli arti, trattati al Memorial SloanKettering dal 1 luglio 1982 al 31 dicembre 1988, suggerisce che le metastasi per stadio sono meglio discriminate con il nuovo sistema di stadiazione. Tuttavia un numero molto ridotto di pazienti mostra malat-
Fibrosarcoma n = 364
Leiomiosarcoma n = 666
Istiocitoma fibroso maligno n = 637
Liposarcoma n = 718
MSKCCC 7/1/82-6/30/98 Figura 28-3. Distribuzione per età e diagnosi nei pazienti con fibrosarcoma (n = 364), leiomiosarcoma (n = 666), istiocitoma fibroso maligno (n = 637) e liposarcoma (n = 718) trattati al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 giugno 1998.
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
TABELLA 28-3. Sistemi di stadiazione per i sarcomi dei tessuti molli attualmente in uso
Stadio IA Stadio IB Stadio IIA Stadio IIB Stadio IIC Stadio III Stadio IV
SISTEMA DI STADIAZIONE DELL’AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER G Grado istologico GX Grado non determinabile G1 Ben differenziato G2 Moderatamente differenziato G3 Scarsamente differenziato G4 Indifferenziato T Dimensioni del tumore primario TX Dimensione non determinabile T0 Non evidenza di tumore primario T1 Tumore < 5 cm T1a Tumore superficiale T1b Tumore profondo T2 Tumore > 5 cm T2a Tumore superficiale T2b Tumore profondo N Linfonodi locoregionali NX Linfonodi locoregionali non valutabili N0 Linfonodi locoregionali negativi N1 Linfonodi locoregionali positivi M Metastasi a distanza MX Metastasi a distanza non valutabili M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza RAGGRUPPAMENTO PER STADIO G1-2 T1a-1b N0 G1-2 T2a N0 G1-2 T2b N0 G3-4 T1a-1b N0 G3-4 T2a N0 G3-4 T2b N0 qualsiasi G qualsiasi T N1 qualsiasi G qualsiasi T N0
SISTEMA DI STADIAZIONE DEL MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER Fattori prognostici Fattori favorevoli Dimensioni < 5 cm Sede Superficiale Grado istologico Basso Stadiazione Numero di fattori sfavorevoli Stadio 0123 metastasi 0 I II III IV
Proporzione di sopravvivenza
tia stadio 1b o 2c, cioè con grosse lesioni superficiali di basso o alto grado (Tab. 28-4). È perciò difficile fare predizioni sul valore del metodo di stadiazione quando la distribuzione rappresentativa di tutte le presentazioni è poco comune ad ogni dato stadio. Sembrerebbe perciò
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Fattori sfavorevoli > 5 cm Profondo Alto
probabile che il sistema di stadiazione venga ancora perfezionato con la probabile unificazione degli stadi 1a, 1b e 2a vs 2b e 2c vs 3a vs 3b. Questo offre un’eccellente distinzione (Fig. 28-4). È importante enfatizzare che i sistemi di stadiazione si applicano al rischio di metastasi o alla so-
Figura 28-4. Sopravvivenza libera da metastasi a distanza suddivisa per stadio: 1A/1B/2A vs 2B/2C vs 3A vs 3B in pazienti con sarcoma degli arti (n = 1.157) trattati al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 giugno 1998.
Mesi
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SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
TABELLA 28-4. Sarcoma dei tessuti molli primitivo degli arti: metastasi a distanza per stadio (n = 1.059)* Totale (n)
Metastasi a distanza (%)
140 221 272 436
2 (1) 13 (6) 47 (17) 144 (34)
140 30 191 272 23 208 195
2 (1) 3 (10) 10 (5) 47 (17) 4 (17) 57 (27) 83 (43)
VECCHIO SISTEMA DI STADIAZIONE (1992) 1A 1B 3A 3B NUOVO SISTEMA DI STADIAZIONE (1997) 1A 1B 2A 2B 2C 3A 3B
* Dati del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1 Luglio 1982 -31 dicembre 1997. Da Brennan MF: Staging of soft tissue sarcomas (Editorial) Ann Surg Oncol 6(1):8-9, 1999.
pravvivenza specifica o globale e sono quasi esclusivamente limitati ai sarcomi degli arti. Al momento non esiste un sistema di stadiazione adeguato per le lesioni retroperitoneali ed addominali, che deve ancora essere sviluppato in modo soddisfacente22.
MANAGEMENT Le Figure 28-5 e 28-6 mostrano gli algoritmi per il management. L’exeresi chirurgica rimane la modalità terapeutica predominante per tutti i tipi di sarcomi dei tessuti molli, praticando, quando possibile, procedure atte a salvaguardare la funzione d’organo. Purché il tumore venga asportato interamente, una chirurgia meno radicale non sembra influenzare negativamente la recidiva locale o il risultato globale37. L’obiettivo chirurgico dovrebbe essere la rimozione completa del tumore con margini negativi e massima preservazione della funzione. Quando possibile, il tumore dovrebbe essere asportato con 2-3 cm di tessuto sano a causa della tendenza alla diffusione locale. Per contro, si può generalmente evitare un deliberato sacrifi-
cio delle strutture neurovascolari più importanti, purché il chirurgo faccia molta attenzione nella dissezione37,41. È stato dimostrato che l’irradiazione adiuvante migliora il controllo locale, che prevede l’uso della brachiterapia per le lesioni ad alto grado o la radioterapia esterna per le lesioni estese (>5 cm) sia ad alto che basso grado36,44. I pazienti con lesioni primarie di dimensioni ridotte (< 5 cm) hanno una prognosi intrinsecamente buona, quale che sia il grado istologico, e non sono candidabili a terapia adiuvante, a meno che non si tratti di recidiva21. La chemioterapia adiuvante non si è mostrata efficace, anche se alcuni suggeriscono che i pazienti con lesioni ad alto grado estese potrebbero trarre beneficio da un regime preoperatorio9. La chemioterapia adiuvante nei sarcomi dei tessuti molli dovrebbe essere considerata esclusivamente sperimentale e raramente indicata, se non nell’ambito di uno studio clinico9,38. Nelle lesioni retroperitoneali ed addominali, l’intervento rimane la terapia predominante30 a causa dell’evidente mancanza di beneficio della chemioterapia e l’incapacità, finora, di somministrare dose adeguate di radiazione senza danni seri ai tessuti sani4. In questo sotto-
Storia ed esame clinico, TAC ed RMN, biopsia
< 5 cm, escissione completa con margini negativi
< 5 cm a basso grado, escissione completa + radioterapia a fasci esterni
> 5 cm ad alto grado; escissione completa + brachiterapia perioperatoria + radioterapia a fasci esterni
> 10 cm ad alto grado; ? chemioterapia preoperatoria, escissione completa + brachiterapia perioperatoria + radioterapia a fasci esterni
Figura 28-5. Algoritmo per la gestione del sarcoma dei tessuti molli primitivo non metastatico degli arti o del tronco usando un razionale biologico (cioè dimensioni e grado del tumore), BT, brachiterapia; RTE, radioterapia esterna.
516
ONCOLOGIA CHIRURGIA
Storia ed esame clinico CT addominale/pelvica RX torace
+ Linfoma
Sospetto di linfoma
Non sospetto di linfoma
Agobiopsia ± laparoscopia
Laparotomia esplorativa e resezione
– Linfoma
Resezione completa
Resezione incompleta con conservazione del piccolo intestino
± Radioterapia postoperatoria
± Radioterapia postoperatoria e intraoperatoria
Figura 28-6. Algoritmo per la gestione di sarcomi primari e dei tessuti molli viscerali. L’agoaspirato non è adoperato routinariamente. CT: tomografia computerizzata..
gruppo, sono in corso studi per la rivalutazione della radioterapia intraoperatoria e della chemioterapia preoperatoria.
Trattamento delle recidive Anche quando si utilizza il miglior trattamento conservativo multidisciplinare per i sarcomi dei tessuti molli degli arti, un numero significativo di pazienti continua a sviluppare metastasi a distanza. In una recente analisi di 994 pazienti con sarcoma dei tessuti molli primitivo degli arti con un follow-up mediano di 33 mesi, si sono avute metastasi a distanza in 230 pazienti (23%). La sopravvivenza mediana dopo lo sviluppo di metastasi era di 11,6 mesi, e nel 73% dei pazienti la prima sede di metastasi è stata il polmone. L’analisi multivariata suggerisce che l’estensione della malattia metastatica, la durata dell’intervallo libero da malattia, la presenza di una precedente recidiva locale, l’età avanzata del paziente sono tutti fattori predittivi significativi dell’insorgenza di metastasi metacrone5. La recidiva locale degli arti si presenta come una massa nodulare o una serie di noduli sulla cicatrice chirurgica. I pazienti con recidiva retroperitoneale di solito lamentano sintomi aspecifici, e spesso solo dopo che la recidiva ha raggiunto una dimensione notevole. Dopo un’attenta stadiazione di malattia atta a determinarne l’estensione, i pazienti con recidiva locale isolata dovrebbero essere sottoposti ad una seconda resezione. Quando questa è eseguibile, i due terzi dei pazienti godono di una sopravvivenza a lungo termine. La radioterapia adiuvante dopo la chirurgia dovrebbe sempre essere eseguita sugli arti, se possibile, in base al metodo e all’estensione della precedente irradiazione. Per le lesioni degli arti, la sede più comune di metastasi è il polmone, che in circa la metà dei pazienti è la sola sede di metastasi. Le metastasi extrapolmonari sono relativamente poco comuni e di solito si presentano come manifestazione tardiva di malattia disseminata19. I pazienti con tumore primario controllato o controllabile, che non hanno malattia extratoracica, che siano in condizione di essere sottoposti a toracotomia e nei quali una resezione completa della malattia polmonare sembra fattibile dovrebbero essere sottoposti a toracotomia con l’intento di asportare tutta la malattia5,19. I pazienti con metastasi polmo-
nari non asportabili o con sarcoma metastatico extrapolmonare in più di una sede hanno una prognosi decisamente infausta ed il trattamento migliore per loro è la chemioterapia. I farmaci attivi attualmente in uso che hanno dimostrato una risposta significativa comprendono la doxorubicina (adriamicina), l’ifosfamide e la dacarbazina (DTIC), ma nessuno di essi ha dimostrato un impatto importante sulla sopravvivenza a lungo termine1,2. Di recente, la combinazione di ifosfamide, doxorubicina e dacarbazina (MAID) ha mostrato una risposta globale del 47%, con un 10% di risposte complete12. Al momento sono in corso degli studi per valutare il regime MAID ed altre combinazioni contenenti ifosfamide e doxorubicina con supporto di citochine.
FATTORI PROGNOSTICI E RISULTATI Recentemente, una serie prospettica di oltre 1.000 pazienti ha caratterizzato i fattori di rischio nei pazienti con sarcomi dei tessuti molli degli arti35. La sopravvivenza globale a 5 anni per questi pazienti era del 76%, con un follow-up mediano di 4 anni. I fattori prognostici negativi significativi sono esposti nella Tabella 28-5. i fattori prognostici importanti per la recidiva locale sono risultati l’età superiore ai 50 anni, malattia recidivante al momento della presentazione, margini chirurgici microscopicamente positivi, e i sottotipi istologici di fibrosarcoma e tumore maligno dei nervi periferici (MPNT). Per quanto riguarda le recidive a distanza, i tumori di grosse dimensioni, le localizzazioni profonde, l’alto grado istologico, la malattia ricorrente alla presentazione, l’istotipo di leiomiosarcoma e non-liposarcoma sono risultati tutti fattori prognostici indipendenti negativi, così come la profondità. Per quanto riguarda la sopravvivenza malattia-specifica, i tumori di grosse dimensioni, le localizzazioni profonde, l’alto grado istologico, la malattia ricorrente alla presentazione, l’istotipo di leiomiosarcoma e di MPNT e margini microscopicamente positivi sono risultati tutti fattori prognostici negativi indipendenti. Questo sottolinea il fatto che esistono numerosi fattori prognostici negativi indipendenti sia per quanto riguarda la recidiva a distanza sia la sopravvivenza specifica e che questi sono chiaramente diversi da quelli coinvolti nella recidiva locale.
517
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
TABELLA 28-5. Analisi multivariata dei fattori prognostici in 1.041 pazienti con sarcoma dei tessuti molli primitivo degli arti trattati in una singola istituzione Recidiva locale Età >50 anni Recidiva Dimensioni >10 cm Dimensioni > 5 cm Localizzazione profonda Alto grado Istologia–Fibrosarcoma Non liposarcoma Leiomiosarcoma Neurofibrosarcoma Margini positivi
Recidiva a distanza
0,001 0,0001 – – – – 0,006 – – 0,001 0,0001
Sopravvivenza
– 0,015 0,03 0,0001 0,0007 0,0001 –0,003 0,024 – –
– 0,003 0,0001 – 0,0002 0,0001 – – 0,012 0,008 0,011
Modificato da Pisters P, Leung D, Woodruff J, Shi W, Brennab MF: Analysis of prognostic factors in 1041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol, 14:1679, 1996.
Figura 28-7. Sopravvivenza specifica per malattia raggruppata per tipo di presentazione. Dei 500 pazienti, 278 (56%) avevano malattia primaria, 119 (24%) recidiva locale e 103 (20%) metastasi. La sopravvivenza mediana è di 72 mesi per quelli con malattia primaria, 28 mesi per le recidive locali e 10 mesi per i pazienti metastatici. I pazienti sono stati trattati al Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 settembre 1997: il follow-up (FU) è fino al 1 luglio 1998. (Aggiornato da Lewis JJ, Leung D, Woodruff JM, Brennan MF: Retroperitoneal soft tissue sarcoma: Analysis of 500 patients treated and followed at a single institution. Ann Surg228[3]:355-365, 1998).
Follow-up a lungo termine È importante sottolineare che il follow-up a lungo termine nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli è essenziale. Una recente analisi del follow-up per pazienti seguiti per più di 5 anni ha dimostrato che circa il 9% dei pazienti liberi da malattia al termine dei 5 anni sviluppa in seguito una recidiva29.
SOMMARIO I sarcomi dei tessuti molli sono relativamente rari, con un’incidenza annua di circa 6.500 casi negli Stati Uniti. La terapia primaria migliore è una resezione chirurgica con adeguati margini di resezione. Per i pazienti ad alto rischio il controllo locale migliora con l’irradiazione adiuvante postoperatoria. Le percentuali di recidiva locale variano a seconda della sede anatomica. Per le lesioni degli arti, un terzo dei pazienti sviluppa recidiva locale, con un intervallo libero da malattia mediano di 18 mesi. I risultati del trattamento di recidive locali localizzate alle estremità possono raggiungere quelli della malattia primaria. Le metastasi polmonari isolate possono essere asportate con una percentuale di sopravvivenza a 3 anni del 20-30% dopo asportazione radicale. Nei pazienti con sarcoma addominale, l’asportazione radicale resta il fattore prognostico determinante. Contrariamente a quanto avviene per i sarcomi degli arti, la recidiva locale è spesso causa di morte. I pazienti con metastasi polmonari inoperabili o con sarcoma metastatico extrapolmonare hanno una prognosi decisamente infausta e la terapia migliore per loro è la chemioterapia.
Proporzione di sopravvivenza
Di recente è stata pubblicata un’analisi di 500 pazienti con sarcoma dei tessuti molli retroperitoneale trattati e seguiti in un’unica istituzione30. Di questi 500 pazienti, 278 si erano presentati con tumore primario e 422 (44%) con malattia ricorrente, con un follow-up mediano di 28 mesi (range 1-172 mesi, con un follow-up di 40 mesi per tutti i pazienti vivi). Gli Autori suggeriscono una sopravvivenza mediana di 72 mesi nei pazienti con malattia primaria, 28 mesi per quelli con recidiva locale e 10 mesi per i pazienti metastatici. I pazienti con recidiva locale, malattia non resecabile, asportazione non radicale e tumori di alto grado hanno tutti registrato una sopravvivenza inferiore. Il fattore favorevole determinante per il risultato sia nei tumori primari che nelle recidive locali è risultata la completa resecabilità della massa, seguito dalla presenza di tumore a basso grado. La Figura 28-7 mostra la sopravvivenza specifica. È utile rioperare i pazienti con recidiva: la completa resecabilità diminuisce con il numero delle recidive, e ben pochi pazienti possono godere di una resezione davvero radicale dopo la terza recidiva. Per quanto riguarda i tumori stromali gastrointestinali, una recente analisi di 200 pazienti11 suggerisce che, come avviene per il retroperitoneo, una resezione chirurgica radicale sia il solo fattore che offra davvero un vantaggio al paziente. Le dimensioni, ma non i margini positivi sembrano essere un fattore predittivo della sopravvivenza. Diversamente da quanto avviene per i sarcomi retroperitoneali, recidive locali e sistemiche (fegato) sembrano avere uguale incidenza. Sfortunatamente, quasi tutti i pazienti si presentano con metastasi, solitamente al fegato. Se un’asportazione chirurgica radicale della massa è possibile al momento della presentazione primitiva, questi pazienti hanno una sopravvivenza attuariale a 5 anni del 54%.
Mestastasi n = 103 Recidivia locale n = 119 Malattia primaria n = 278
Mesi
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Lewis JJ, Brennan MF: Soft tissue sarcomas. Curr Probl Surg 33:817-880, 1996. Questo articolo riassume l’argomento in un’unica monografia Lewis JJ, Leung D, Woodruff JM, Brennan MF: Retroperitoneal soft tissue sarcoma: Analysis of 500 patients treated and followed at a single institution. Ann Surg 228: 355-365, 1998. Questo manoscritto fornisce una estesa descrizione sul decorso clinico di pazienti con sarcoma retroperitoneale Pisters P, Leung D, Woodruff J, et al: Analysis of prognostic factors in 1041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 14:1679-1689, 1996. Questo manoscritto fornisce dati sui fattori prognostici di sarcomi dei tessuti molli delle estremità da un’ampia casistica monoistituzionale Pisters PWT, Harrison LB, Leung DH, et al: Long term results of a prospective randomized trial evaluating the role of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 14:859-968, 1996. Questo studio conferma il beneficio della radioterapia adiuvante in pazienti con sarcomi delle estremità limitati sottoposti a resezione completa Streekantaiah C, Ladanyi M, Rodriguez E, Chaganti RSK: Chromosomal aberrations in soft tissue tumors: Revelance to diagnosis, classification and molecular mechanisms. Am J Pathol 144:1121-1134, 1994. Questa revisione evidenzia i progressi significativi fatti negli anni recenti nel caratterizzare le alterazioni cromosomiali associate con i sarcomi dei tessuti molli. In più sono discusse recenti analisi molecolari di diverse traslocazioni associate ai sarcomi e l’identificazione di nuovi geni e meccanismi di disregolazione cellulare. Sono discussi il ruolo della citogenetica e dei cambiamenti molecolari nel contesto della diagnosi e dei futuri studi.
BIBLIOGRAFIA
TUMORI OSSEI TUMORI OSSEI Concetti generali Caratteristiche cliniche Studi diagnostici Stadiazione Tecnica bioptica
John H. Healey
Trattamento dei tumori primari Sarcomi ossei MALATTIA OSSEA METASTATICA Epidemiologia
TUMORI OSSEI Concetti generali I tumori ossei hanno un’incidenza limitata ma una grande importanza. Tutti i chirurghi dovrebbero avere una conoscenza di base di tale patologia in modo da evitare errori ed offrire una cura ottimale. Inoltre, esiste un’ampia gamma di lesioni ossee per le quali la differenza tra tumore maligno e benigno è nella diagnosi differenziale. Riconoscere le anomalie e chiedere l’appropriato consulto radiologico ed ortopedico per la diagnosi ed il trattamento delle lesioni è perciò di cruciale importanza. I due nodi fondamentali da sciogliere nei tumori ossei sono: quali pazienti necessitano di biopsia ossea e chi dovrebbe eseguirla. Quali pazienti necessitano di biopsia ossea? Ogni paziente con una lesione non diagnosticabile con mezzi clinici e radiologici o la cui lesione richieda un trattamento è un potenziale candidato alla biopsia ossea. Una diagnosi istologica è necessaria quando l’anamnesi, l’esame obiettivo e i risultati radiologici non coincidono. L’epidemiologia del tumore determina la probabilità di diagnosi per ciascuna lesione. Ogni tumore e localizzazione ossea hanno una loro distribuzione scheletrica caratteristica. Un’attenta valutazione della semplice radiografia è ancora il modo più specifico per la diagnosi dei tumori ossei. Chiedete una seconda opinione se non siete convinti. Un ortopedico oncologo e un esperto radiologo sono disponibili in ogni centro. Generalmente, se il curante non se la sente di trattare l’eventuale tumore diagnosticato con la biopsia, è consigliabile mandare il paziente da uno specialista. Il chirurgo che segue il paziente dovrebbe avere l’opportunità di biopsiare ed analizzare il tumore. Questo principio è cruciale nella diagnosi accurata dei tumori e per evitare biopsie inutili che potrebbero compromettere o precludere il trattamento chirurgico definitivo67. Se l’esito della biopsia e le altre caratteristiche cliniche non coincidono, è necessaria un’altra analisi, che potrebbe essere un altro esame diagnostico, una seconda biopsia o un follow-up clinico.
Caratteristiche cliniche L’anamnesi aiuta ad escludere infezioni o patologie congenite. Un esame obiettivo specifico può rivelare la sede primitiva di carcinomi metastatici. Raramente l’anamnesi familiare può essere diagnostica, come nel caso della esostosi ereditaria multipla (osteocondromatosi). I tumori benigni a lenta crescita possono a volte non essere dolorosi, anche se dolenti al tatto. I tumori maligni e i tumori benigni aggressivi invece sono di solito sempre più dolorosi a mano a mano che aumenta la pressione esercitata all’interno di una struttura rigida o che trapassano la corteccia e dilatano il periostio. Tra le eccezioni si annoverano i tumori a lenta crescita, come ad esempio il condrosarcoma a basso grado, che in un terzo dei pazienti non dà dolore. Il dolore osseo può a volte essere peggiore di notte. Una componente meccanica esacerbata dal trasporto di pesi riflette un’insufficienza strutturale ed esser foriero di una frattura. Una diagnosi accidentale è un’evenienza comune. Il 30% dei pazienti riferisce di aver subito un trauma, il che fa notare al paziente la
Patogenesi Considerazioni generali Obiettivi del trattamento Chirurgia Radioterapia Terapia sistemica
presenza della lesione. Una fonte di frequenti confusioni sono le patologie periarticolari o intrarticolari. Le varie cause del dolore riferito dal paziente devono essere vagliate ed escluse. Il medico curante deve mostrarsi cauto ed evitare di diagnosticare la comorbidità evidente mancando così di diagnosticare il tumore o la lesione primaria. Se i sintomi non si risolvono in modo prevedibile, i pazienti dovrebbero essere sottoposti a (ri)valutazione radiografica. Il reperto all’esame obiettivo di una massa palpabile, di giunture dolenti o ristrette nei movimenti, di gonfiori o ematomi è aspecifico. I reperti vascolari o neurologici sono rari ma possono riflettere una compressione o l’invasione delle strutture vicine. Il coinvolgimento linfonodale è raro e fa presumere l’esistenza di un linfoma o di una malattia infettiva o metastatica, In questo Capitolo verranno presi in esame i tumori ossei benigni e maligni più comuni: questi tumori servono come paradigma per la gestione di altre lesioni nella stessa categoria di tumori ossei.
Tumori benigni Il 43% dei bambini normali soffre di difetti ossei evolutivi o neoplastici durante la crescita, i più comuni dei quali sono i difetti fibrosi corticali.15. Queste lesioni di solito vengono riscontrate accidentalmente e sono asintomatiche. È importante, in questi casi, una diagnosi differenziale da una vera e propria neoplasia che richiede un intervento. Il più comune tumore osseo benigno (il 12% di tutti i tumori ossei e il 50% dei tumori ossei benigni) è l’osteocondroma solitario (Fig. 28-8), di cui circa la metà si sviluppa sotto il ginocchio. Gli osteocondromi sintomatici, così come quelli che si sviluppano dopo la maturità scheletrica, richiedono una biopsia escissionale se la diagnosi è sicura. Le biopsie incisionali e la resezione a tappe sono riservate agli osteocondromi con grossa componente cartilaginea; per esempio, 1.5 cm alla RMN. Tali lesioni potrebbero essersi trasformate in condrosarcomi, pertanto un approccio diagnostico e terapeutico graduale è preferibile. L’escissione profilattica degli osteocondromi è raramente indicata, in quanto il rischio chirurgico sorpassa di gran lunga il rischio di degenerazione sarcomatosa (stimato intorno allo 0,1%). Non si dovrebbe pertanto intervenire solo perché è presente una lesione38. Il tumore a cellule giganti è la neoplasia benigna aggressiva più preoccupante (Fig. 28-9). Si tratta di tumori litici epifisari che spesso (68%) si riscontrano nel femore distale o nella tibia prossimale dei giovani adulti17, 78, 98. Nonostante l’apparente istologia benigna, circa il 3% metastatizza al polmone. I condroblastomi hanno la stessa distribuzione epifisaria, ma si presentano negli scheletri immaturi e di solito presentano una rima di osso reattivo. Circa un terzo dei casi si manifesta nella zona intorno al ginocchio. Le cisti ossee aneurismatiche sono tumori ossei aggressivi benigni che hanno una distribuzione diafisaria o metafisaria e che possono svilupparsi come lesioni secondarie sopra altri tumori ossei benigni o anche maligni. Le cisti ossee unicamerali sono lesioni litiche comuni che prediligono l’omero prossimale e il femore nei bambini, e che spesso si manifestano con una frattura.
519
520
A
ONCOLOGIA CHIRURGIA
B
Figura 28-8. A e B, Osteocondroma benigno. Osservate la continuità tra la corteccia della diafisi e quella della lesione. Anche gli spazi di osso spugnoso sono continui.
Tumori maligni I sarcomi primari delle ossa sono rari. Solo 2100 casi annui negli Stati Uniti. Le metastasi ossee sono molto più comuni dei sarcomi primitivi, specialmente negli individui più anziani. L’osteosarcoma è la più comune neoplasia ossea primaria. Circa la metà si manifesta intorno al ginocchio, di solito in sede metafisaria. (Fig. 28-10). I condrosarcomi, gli istiocitomi fibrosi maligni ed i fibrosarcomi costituiscono gli altri tumori mesenchimali fusocellulari. La loro incidenza è circa metà 2/3 di quella degli osteosarcomi, e si presentano nella popolazione più anziana. I sarcomi di Ewing sono per definizione tumori diafisari dei giovani, eppure circa il 50% si manifesta in sede non diafisaria, e circa il 20% si presenta negli adulti giovani o di
Figura 28-10. Osteosarcoma. Questo è il tumore osseo primario più diffuso. È un tipico esempio di neoformazione ossea distruttiva della metafisi del femore distale o della tibia prossimale di un adolescente; tuttavia può presentarsi in qualsiasi osso a qualsiasi età.
mezz’età. Il sarcoma di Ewing è particolarmente comune nel femore e nella pelvi ed è la neoplasia più comune nella fibula. Costituisce il prototipo per il trattamento dei tumori a cellule rotonde. Il linfoma può svilupparsi come tumore osseo primario e sembra prediligere il femore sia nei bambini che negli adulti. Si dovrebbero prelevare ampie biopsie tissutali, per eseguire speciali studi diagnostici, come ad esempio la citogenetica e i marcatori per i linfomi. I mielomi multipli e le lesioni metastatiche sono le neoplasie più frequenti negli anziani. Un carcinoma mammario, renale o polmonare è di solito la sede primitiva di tali secondarismi, che dovrebbero essere biopsiati se costituiscono la prima sede di un presunto tumore metastatico.
Studi diagnostici
A
B
Figura 28-9. A e B, Tumore a cellule giganti dell’osso. Questa è una tipica lesione litica dell’epifisi in un adulto giovane senza osseo reattivo adiacente alla radiografia, anche se spesso si vedono microscopiche formazioni ossee.
Una tradizionale radiografia in due proiezioni costituisce l’esame diagnostico più specifico per determinare la natura benigna o maligna del tumore. Le lesioni benigne hanno margini definiti, una linea di transizione al tessuto osseo sano adiacente stretta e tessuto osseo reattivo circostante ben sviluppato. L’osso corticale può espandersi, ma di solito viene preservato e raramente si reperta un’estensione nei tessuti molli. Le lesioni maligne non hanno margini definiti, sono più permeative con un’ampia zona di transizione e la loro crescita sorpassa di gran lunga la capacità dell’osso di incapsulare la lesione. La corteccia viene distrutta e si reperta un’elevazione periostea e, solitamente, estensione ai tessuti molli. La matrice interna della lesione può suggerire la diagnosi di uno specifico tumore osseo, come ad esempio l’osteosarcoma, che produce una nube bianca di matrice ossea, o il condrosarcoma, che ha una matrice ad anelli ed anelli rotti di cartilagine calcificata. La prescrizione degli esami ematici dovrebbe essere selettiva. La velocità di eritrosedimentazione (VES) risulta lievemente aumentata nella maggioranza dei tumori maligni e non permette di distinguerli dalle infezioni. I mielomi multipli causano un rialzo significativo della VES ed una elettroforesi delle proteine anomala, oltre che anemia, iperazotemia, e perfino ipercalcemia nella malattia diffusa. I livelli di fosfatasi alcalina
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
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risultano elevati nell’85% degli osteosarcomi e nella maggior parte dei pazienti con malattia di Paget ossea. La lattatodeidrogenasi (LDH) sierica è tipicamente elevata nei tumori a cellule rotonde come il sarcoma di Ewing e il linfoma, con valori correlati al carico tumorale. Il calcio sierico e i livelli di ormone paratiroideo sono elevati nei tumori bruni dell’iperparatiroidismo e possono aiutare nel differenziarli dai tumori a cellule giganti. Quando si sospetta una patologia metabolica o una neoplasia ad alto grado si dovrebbero prescrivere degli studi biochimici. Quando una lesione mostra caratteristiche benigne e latenti, non è giustificata alcuna radiografia. È invece essenziale una biopsia. Quando invece la diagnosi non è chiara o si sospetta una lesione neoplastica, un ulteriore iter radiografico aiuta la diagnosi ed il trattamento. La RMN offre un’informazione diagnostica utilissima sia sulle lesioni benigne che tumorali, eppure resta imprecisa. La tecnica è eccellente nel definire l’anatomia normale e patologica e risulta particolarmente accurata nella definizione del coinvolgimento dei tessuti molli, vascolare, neurale e del midollo osseo47. La TAC è l’esame più efficace nella valutazione dell’osso corticale e nelle erosioni corticali endostee causate da tumori quali il condrosarcoma a basso grado. La TAC individua bene le brecce corticali ed è sensibile nell’identificare calcificazioni dei tessuti molli, come avviene nei sarcomi sinoviali. Una scintigrafia ossea total body con pirofosfato di tecnezio 99m è essenziale nella stadiazione dei tumori ossei così come nello screening di malattie multicentriche o metastasi. La TAC del torace individua le metastasi polmonari ed è più sensibile della semplice tomografia.
quantità di tessuto sufficiente. In futuro questa si renderà inutile grazie ai progressi nel campo dell’ibridizzazione fluorescente in situ (FISH) che renderà possibile ottenere un profilo genetico completo anche da una sola cellula. Biopsia e trattamento sono stadiate a meno che non sia possibile ottenere una diagnosi definitiva dall’analisi delle sezioni congelate. Una terapia antibiotica prima della biopsia è sconsigliabile, per permettere l’individuazione di eventuali microrganismi. L’uso di un laccio emostatico è consigliabile per limitare il sanguinamento al minimo: tuttavia è importante evitare l’uso di una benda comprimente per evitare di dissanguare il lembo, perché questo causerebbe un’embolizzazione del tumore. Usate invece gravità e pazienza. L’incisione bioptica dev’essere accuratamente studiata, in modo da essere in contiguità con l’incisione della resezione definitiva. In generale, le incisioni bioptiche dovrebbero essere estensibili ed evitare la contaminazione delle giunture adiacenti e, in ogni caso, ogni contaminazione extraossea non strettamente necessaria. L’adeguatezza della biopsia dovrebbe essere verificata al congelatore. Un’emostasi meticolosa è di vitale importanza per impedire la disseminazione locale del tumore tramite un ematoma. Una gelatina di spugna riassorbibile (Gelfoam) e trombina o la cementazione della finestra ossea corticale impediscono un’emorragia postoperatoria. Se si utilizza un drenaggio, dovrebbe essere posizionato in linea con l’incisione, in modo tale da poter essere facilmente escisso in continuità con l’incisione bioptica. Il paziente deve evitare di portare pesi senza una protezione sufficiente, per impedire eventuali fratture dell’osso patologico che potrebbero precludere la conservazione dell’arto.
Stadiazione
Trattamento dei tumori primari
I tumori ossei dovrebbero sempre essere stadiati in modo da definirne dimensioni e comportamento. I tumori benigni si stadiano facilmente con il sistema di Campanacci, basato esclusivamente sulla radiografia18. Le lesioni latenti (stadio I) sono contenute all’interno dell’osso e non intaccano la corteccia circostante. Anche le lesioni attive (stadio 2) sono contenute all’interno dell’osso, ma causano assottigliamento, espansione o ispessimento della corteccia. Le lesioni aggressive (stadio 3) oltrepassano la corteccia e si estendono ai tessuti molli circostanti. La tecnica scelta per l’asportazione tumorale è dettata da stadio, sintomi e potenziale di recidiva. Le lesioni stadio 1 asintomatiche possono essere raschiate con curettage e riparate con innesto osseo; in alcuni casi potrebbe persino essere sufficiente un controllo clinico e radiografico ad intervalli regolari. Le lesioni sintomatiche dovrebbero sempre essere trattate. Le lesioni stadio 2 si dovrebbero trattare con la medesima terapia intralesionale, anche se l’incidenza delle recidive è molto più alta, perciò potrebbe rendersi necessario il ricorso ad adiuvanti locali quali cemento, fenolo e criochirurgia per aumentare il controllo locale. Le lesioni stadio 3 devono essere escisse o, in caso si scelga una terapia intralesionale, corrette con adiuvanti locali. La stadiazione dei tumori ossei maligni è ormai standardizzata e prognosticamente accurata. I tumori ossei possono essere di basso (grado I) o alto (grado II) grado a seconda delle caratteristiche istologiche e del potenziale metastatico. Il sottostadio A denota che il tumore è limitato alla compagine ossea, mentre il sottostadio B denota un’estensione extraossea alle giunture o ai tessuti molli circostanti. Il grado III identifica tutti i tumori metastatici, sia di alto che di basso grado. La maggioranza dei tumori ossei sono lesioni extraossee di alto grado, cioè grado IIB. La stadiazione del sarcoma di Ewing prevede anche una valutazione del midollo osseo. In futuro i sistemi di stadiazione potrebbero includere fattori come dimensioni e sede anatomica della lesione, età del paziente e valutazione biologica dell’aggressività del tumore.
Un sistema di stadiazione in quattro parti specifica la natura di tutte le escissioni tumorali e definisce i margini chirurgici7. Un margine intralesionale passa attraverso il tumore: per esempio, il curettage è una procedura intralesionale sufficiente per le lesioni benigne. Un margine marginale passa attraverso lo strato di tessuto infiammatorio reattivo intorno ad un cancro. Una biopsia escissionale attraversa la pseudo-capsula tumorale e lascia quasi sempre un residuo microscopico di malattia. Una resezione ampia rimuove il tumore ed una parte del tessuto sano adiacente. La maggior parte delle escissioni en bloc con conservazione d’organo eseguite per sarcoma ha margini chirurgici ampi. Un margine radicale rimuove tutta la compagine ossea e di tessuto molle che contiene il tumore, come ad esempio la rimozione dell’intero femore per una lesione del femore distale o dell’intero quadricipite per una lesione del vasto mediale distale.
Tecnica bioptica Il metodo bioptico più adeguato è determinato da considerazioni pratiche, quali l’esperienza del chirurgo e del patologo oltre alla disponibilità dello spazio necessario in sala operatoria. Le lesioni virtualmente diagnostiche alla radiografia possono essere agoaspirate, mentre le presentazioni radiografiche atipiche richiedono necessariamente una biopsia a cielo aperto (Tab 28-6). La quantità di tessuto fresco necessario per i test genetici dei tumori ossei primari è sempre maggiore, pertanto è indispensabile una biopsia a cielo aperto al fine di prelevare una
Tumori benigni a cellule giganti Il trattamento dei tumori a cellule giganti (GCT) prevede gli stessi metodi e varianti tecniche utilizzati per altri tumori benigni di pari aggressività, come le cisti ossee aneurismiche, i condroblastomi e i fibromi condromixoidi. Tumori a cellule giganti. La maggior parte dei GCT si presenta nell’epifisi del femore distale o nella tibia prossimale e si estende spesso alla
TABELLA 28-6. Tecniche di biopsia ossea Agobiopsia in caso di radiografia diagnostica Biopsia a cielo aperto in caso di radiografia non diagnostica Nessuna terapia antibiotica preoperatoria Dissanguamento per gravità – non con bende comprimenti ± laccio emostatico Piccola incisione estensibile Localizzazione tramite radiografia se necessario Biopsia dei tessuti molli se eseguibile Buco rotondo Esame al congelatore per l’adeguatezza Tessuto fresco per studi genetici Coltura (funghi, tubercolosi, batteriologia) Emostasi totale Drenaggio (se necessario) allineato all’incisione definitiva Arto protetto dal portare pesi
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
superficie subcondrale. Curettage ed impianto osseo hanno un tasso di recidiva del 50% circa, mentre un’escissione ampia, pur essendo una cura definitiva nella stragrande maggioranza dei casi, ha maggiore morbidità e difficoltà ricostruttive, senza peraltro eliminare del tutto il potenziale metastatico della malattia. Negli ultimi anni, l’uso di un trattamento intralesionale in associazione ad adiuvanti topici ha risolto l’aggressività del tumore e ridotto l’incidenza delle recidive, storicamente assai elevata, a meno del 10%. Quest’approccio risulta oncologicamente sensato pur permettendo una conservazione d’organo. Il metodo consiste dei seguenti passi: (1) esposizione completa del tumore attraverso una finestra ossea corticale abbastanza ampia da permettere una visione diretta su tutte le aree tumorali; (2) curettage aggressivo della lesione; (3) utilizzo di un trapano chirurgico ad alta velocità per l’eliminazione del tumore permeante l’osso spugnoso e sradicare il tumore subcartilagineo. L’utilizzo poi di modalità chimiche e fisiche, di cui la più frequente è il cemento acrilico, permette di estendere il margine dell’escissione tumorale e migliorare il controllo locale. La polimerizzazione del cemento distrugge le cellule tumorali, e il cemento sostiene meccanicamente il difetto. Malgrado l’utilizzo di una tecnica sofisticata, le recidive sono numerose. In un recente studio condotto al Massachusetts General Hospital sono state riportate 7 recidive su 25 GCT della tibia e 3 su 23 del femore distale, tutti curati con curettage, trapanatura, cemento e, in casi selezionati, fenolo78. Questi deludenti risultati sottolineano la necessità di trattamenti più aggressivi e che è necessario esaminare altri adiuvanti chirurgici. La criochirurgia può estendere drammaticamente il volume osseo sterilizzato e ridurre ancor maggiormente l’incidenza delle recidive68,98. Il fissaggio interno profilattico elimina la maggior parte delle fratture dell’osso precedentemente congelato. Malawar11,61. ha riportato di recente un’incidenza di recidive del 2% nei tumori primari e dell’8% in quelli recidivanti trattati con criochirurgia, mentre l’incidenza di fratture era del 6%. Fratture patologiche e recidive possono ledere la giuntura del ginocchio. Un’endoprotesi, o un impianto allogenico, del ginocchio può risolvere molti di questi casi, mentre un’ampia escissione con impianto allogenico di un singolo condilo (o plateau) costituisce un’ottima soluzione per i tumori eccentrici di grosse dimensioni che distruggono un plateau tibiale o un condilo femorale. Questo tipo di sostituzione di “semi giuntura” sostituisce la cartilagine articolare, conservando l’allineamento, la stabilità e la struttura delle giunture, con un alto tasso di successi, mentre il tasso di insuccesso di impianti allogenici osteoarticolari completi può arrivare a 7 su 16 casi della tibia prossimale20. Tra le complicanze si registrano un 19% di fratture e un 10% di infezioni. L’instabilità è comune e l’artrite degenerativa onnipresente, anche se generalmente asintomatica. Fortunatamente, un’asportazione radicale ed una complessa ricostruzione sono raramente necessarie e la tecnica intralesionale si dimostra assai efficace nel trattare radicalmente tumori aggressivi quali i GCT.
Tumori maligni Il cancro a localizzazione ossea può essere primario o metastatico. I tumori primari sono stati affrontati nella prima parte di questo Capitolo. Sia i tumori a basso che ad alto grado possono essere curati con escissione locale, con almeno un ampio margine di resezione chirurgica per garantire un’adeguata radicalità dell’intervento. Tuttavia, mentre la maggior parte delle recidive di sarcoma ad alto grado si risolve con il decesso del paziente, nel caso dei sarcomi a basso grado esiste solitamente una seconda possibilità di cura. Per un sarcoma a basso grado un’ampia exeresi è un trattamento adeguato. Quando esiste la possibilità di utilizzare un adiuvante veramente efficace, un’ampia exeresi è indicata anche per i tumori ad alto grado, e quindi non rendersi necessaria l’asportazione radicale o l’amputazione. Si dovrebbero sottolineare due punti: (1) l’efficacia della terapia adiuvante deve essere attentamente valutata. Se, per esempio, il tumore non risponde alla chemioterapia, allora è preferibile ampliare i margini di resezione, (2) un’amputazione potenzialmente curativa va sempre tenuta in considerazione nel trattamento chirurgico di un sarcoma, ma non tutte le amputazioni sono uguali, sia dal punto di vista oncologico che da quello funzionale. Per esempio, una buona amputazione lunga sopra il ginocchio per un tumore della tibia ottiene risultati funzionali drammaticamente superiori a quelli di un’amputazione alta sopra il ginocchio per una lesione del femore distale.
Sarcomi ossei Lesioni un tempo considerate fatali sono ora potenzialmente curabili. I progressi nella terapia dei sarcomi hanno stabilito e convalidato molti dei concetti della moderna chirurgia oncologica, compresi i principi dell’exeresi chirurgica en bloc, la polichemioterapia adiuvante e un approccio multidisciplinare al paziente, anche se la chirurgia rimane, per il sarcoma, la modalità curativa primaria. I sarcomi comprendono numerose entità patologiche e assumono una miriade di forme. Poiché si possono presentare in ogni parte del corpo, gli aspetti anatomici e funzionali dell’exeresi e della successiva ricostruzione richiedono cure chirurgiche specialistiche. Queste malattie dovrebbero essere trattate in centri di riferimento, ed il risultato dipende più che mai dalle capacità del chirurgo. A causa della rarità dei sarcomi ossei, perché si possano avere dei progressi veri è necessaria la collaborazione di numerosi grossi centri. I casi trattati fuori protocollo in centri non aderenti rischiano di compromettere i risultati per questa patologia.
Manifestazioni cliniche I sintomi iniziali di dolenzia e gonfiore sono stati descritti precedentemente. L’anamnesi patologica remota e familiare del paziente spesso offre informazioni utilissime, come ad esempio condizioni predisponenti ad un sarcoma secondario, quali ad esempio una precedente irradiazione, il morbo di Paget, l’infarto osseo e la displasia fibrosa31. I pazienti con un retinoblastoma o una sindrome di Li-Fraumeni ereditari presentano una predisposizione genetica all’insorgenza di un sarcoma (particolarmente di un osteosarcoma), in seguito alla mutazione della linea germinale rispettivamente del gene oncosoppressore Rb o nel gene p5335,93,106. Il paziente pediatrico con sarcoma osseo è occasionalmente il primo segnale di sindrome di Li-Fraumeni in famiglia. L’esame clinico dovrebbe documentare aree di gonfiore o ipersensibilità e dovrebbe essere seguito da un accurato esame neurologico e vascolare.
Diagnosi La diagnosi di sarcoma osseo è difficile da porre e la comunicazione tra clinico, radiologo e patologo quanto mai vitale. RADIOLOGIA
Anche se una semplice radiografia può sembrare poco sofisticata, resta l’esame radiologico più importante per la diagnosi dei sarcomi ossei. L’analisi diagnostica dettagliata di un sarcoma osseo deve comprendere anche una radiografia ed una TAC del torace, perché il polmone è la più comune sede di metastasi. Inoltre si dovrebbe eseguire una scintigrafia ossea con tecnezio sia per la valutazione del tumore primario che per escludere la presenza di metastasi a distanza. Altri esami di medicina nucleare, quali la scintigrafia con tallio (di solito per gli osteosarcomi) e con gallio (solitamente in caso di sarcoma di Ewing), possono essere di qualche utilità nella valutazione della risposta alla chemioterapia45. BIOPSIA
Una biopsia è indispensabile nel trattamento dei sarcomi ossei e dovrebbe seguire le linee guida precedentemente illustrate. Le lesioni che creano osso sono particolarmente difficili da biopsiare per via percutanea e, in ogni caso, le biopsie più affidabili sono quelle a cielo aperto.
Trattamento chirurgico È di vitale importanza stabilire se l’intervento ha un intento diagnostico, palliativo, aggiuntivo o curativo, e il risultato oncologico ha sempre la precedenza sul risultato ricostruttivo, anche se sono spesso correlati tra loro. Un intervento con conservazione d’organo è ormai indicata nell’80% dei casi di sarcoma osseo e la chirurgia ricostruttiva dovrebbe essere volta a riparare deficienze di osso, giunture e tessuti molli. L’indicazione primaria all’amputazione è l’impossibilità a garantire allo stesso tempo un margine indenne ed una funzionalità d’organo adeguati. Tra le condizioni che determinano solitamente un’amputazione si riscontrano diffusa contaminazione dei tessuti molli per precedente chirurgia, frattura ed infezione. Un’altra indicazione all’amputazione è la prevista perdita totale, non adeguatamente restaurabile, di strutture vascolari e nervose.
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
Un’amputazione è al contempo una procedura ablativa e ricostruttiva. I progressi della prostetica, quali i piedi ad energia conservata e le orbite a contenimento ischiatico, hanno aumentato il potenziale funzionale degli amputati, anzi, gli amputati in giovane età riescono a fare sport con maggiore facilità dei pazienti trattati con ricostruzione endoprotesica o impianto allogenico dell’arto. Tra gli svantaggi dell’amputazione ricordiamo: (1) il peso psicologico della perdita di un arto, (2) il considerevole sforzo economico nella sostituzione e cura della protesi, (3) l’aumentato sforzo cardiaco e respiratorio necessario ai giovani amputati degli arti inferiori nella deambulazione e (4) sensazioni e dolori da arto fantasma81,94. La chirurgia conservativa è stata resa possibile per molti pazienti dai progressi fatti nel campo della diagnostica per immagini, della tecnica chirurgica, dei materiali protesici e nella terapia adiuvante. Le procedure ricostruttive dopo chirurgia conservativa richiedono solitamente ampi reimpianti ossei, posizionamento di endoprotesi o una combinazione di materiali biologici ed artificiali. Al momento non esiste una strategia ricostruttiva universale, e tutte presentano vantaggi e svantaggi. Uno dei problemi maggiori è quello della durata. Col migliorare della percentuale di guarigione, un numero sempre maggiore di pazienti godrà di una lunga sopravvivenza, perciò si deve cominciare ad esaminare la qualità delle ricustruzioni con rispetto ai risultati a lungo termine19,43,49,52, 63,66,115. IMPIANTI AUTOLOGHI
Gli impianti ossei autologhi evitano i problemi immunogenetici e di trasmissione di malattie infettive, ma non sono così comunemente usati come gli impianti allogenici nei casi di grossi deficit scheletrici32,101,113. Si dovrebbe utilizzare un set diverso di strumenti, guanti e vesti per evitare di trapiantare cellule tumorali nell’organo donatore. Il tipo di impianto autologo più comune è l’impianto di un frammento di osso trabecolare dalla cresta iliaca, che viene utilizzato per stimolare la formazione di tessuto osseo fresco e la riparazione ossea completa. Al contrario, i trapianti di masse ossee vengono utilizzati per offrire un supporto struttura e vengono solitamente raccolte dalla fibula, dalla cresta iliaca e dalle coste. La quantità di osso disponibile da tali sedi è limitata. Se l’integrità strutturale dell’osso malato viene conservata, potrebbe essere possibile rimuovere il tumore, sterilizzare l’osso e reinserirlo. Questo approccio è popolare in molte parti del mondo in cui non esistono grosse banche ossee e dove le endoprotesi hanno costi proibitivi. Gli impianti autologhi vascolarizzati possono essere impianti peduncolari locali o impianti liberi, il più versatile dei quali è l’impianto fibulare libero. Gli impianti vascolarizzati offrono diversi vantaggi teorici risultanti da un supporto ematico intatto46,50,65,76,103. La limitata esperienza con impianti vascolarizzati dopo escissione tumorale mostra tuttavia che per il momento le premesse non sono mantenute. Per esempio, nella serie della Mayo Clinic, viene riportato un 16% di infezioni91. La mancata rinsaldatura ossea con impianti vascolarizzati primari dopo resezione tumorale va dall’8 al 19%, il che potrebbe essere indice di un’ischemia dell’impianto. La percentuale di fratture è alta, tra l’8 e il 43%, ma questo potrebbe persino stimolare un’ipertrofia ossea51,76. L’arto dev’essere protetto con un’ingessatura, un busto o una steccatura fino alla manifestazione dell’ipertrofia, spesso dopo 2 anni o più. È possibile che la tecnica degli impianti fibulari mobili migliori ancora. Gli approcci innovativi, come la combinazione di impianti fibulari vascolarizzati con gli impianti allogenici aumenteranno in futuro le indicazioni alla procedura. PLASTICA DI ROTAZIONE
La plastica di rotazione secondo Van Ness viene solitamente eseguita nelle lesioni del femore distale dei bambini al di sotto dei 10 anni. La procedura prevede un’amputazione intercalare del ginocchio e del femore distale o della tibia prossimale. Il segmento distale viene ruotato di 180 gradi così che il piede viene rivoltato e la tibia viene fissata al femore prossimale, il che trasforma la giuntura dell’anca in una giuntura del ginocchio e quella che sarebbe dovuta essere una amputazione alta sopra il ginocchio diventa un’amputazione sotto il ginocchio. La funzionalità è generalmente buona e la maggior parte dei pazienti può deambulare senza grucce con l’ausilio di una protesi. La procedura permette la crescita ossea. L’allungamento della gamba con osteogenesi da distrazione è un’alternativa che può restituire in
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parte la lunghezza perduta84,109, ma questo procedimento dovrebbe essere considerato sperimentale. POSIZIONAMENTO DI ENDOPROTESI
Le endoprotesi vengono di solito usate nelle situazioni che prevedono una ricostruzione delle giunture dove il vantaggio primario consiste nella stabilità scheletrica e nella ripresa funzionale immediata, considerazione non trascurabile in pazienti a cui potrebbe rimanere poco da vivere. Le infezioni da protesi portano alla rimozione nel 2-9% dei casi ed è maggiore nella tibia prossimale dove la copertura di tessuto molle è minore64,115. L’impiego aggressivo di lembi muscolari e lembi mobili ha ridotto significativamente l’incidenza delle infezioni44,64. In caso di infezioni refrattarie o laddove il trattamento dell’infezione potrebbe ritardare significativamente l’inizio di una chemioterapia postoperatoria o mettere in grave pericolo la vita del paziente, potrebbe rendersi necessario ricorrere ad un’amputazione. La preservazione d’organo dopo chirurgia conservativa per sarcoma è di circa il 90% a 10 anni. La maggior causa di insuccessi tardivi è un distacco asettico dovuto a numerosi fattori110. La percentuale di distacco è maggiore nella tibia prossimale, seguita da femore distale, omero prossimale e infine femore prossimale. I pazienti in giovane età e con una vita attiva hanno una percentuale di insuccessi più alta dei pazienti anziani e sedentari. Anche la quantità di osso asportato influisce sull’incidenza del distacco di protesi. L’impiego di impianti meno costretti ha migliorato la longevità degli impianti stessi. Le nuove protesi a perno rotante per il ginocchio disperdono le forze permettendo un movimento su piani multipli. Le protesi espandibili si usano primariamente per i tumori del ginocchio negli adolescenti, per mantenere la crescita ed evitare una discrepanza nella lunghezza delle gambe22,111. La parte espandibile del dispositivo in alcuni modelli è debole e soggetta a rotture. L’allungamento deve avvenire per piccoli gradi in modo da evitare paralisi del nervo e contrattura della giuntura, rendendo così necessarie molteplici procedure. La percentuale di distacco asettico e di insuccessi globali è più alta di quella delle corrispondenti protesi non espansibili. IMPIANTI ALLOGENICI
Gli impianti allogenici di superfici ossee estese sono impianti biologici versatili disponibili in ogni forma e dimensione. Possono essere richiesti con residui di tessuto molle per permettere di riattaccare i legamenti, ripristinare la funzionalità muscolare e offrire stabilità alle giunture. Il tessuto degli impianti è morto, ad eccezione di una limitata conservazione di cartilagine articolare. Senza una qualche incorporazione e rigenerazione dell’individuo ospite, a lungo andare gli impianti allogenici si logorano. Gli impianti allogenici possono trasmettere virus, ma la manipolazione sembra ridurre notevolmente il rischio. Non si è mai verificata trasmissione di Human Immunodeficiency Virus (HIV), anche da donatore infetto, con impianti irradiati e seccati a freddo108. Il rischio di infezioni da HIV è attualmente lo stesso che con la trasfusione di un’unità di sangue, cioè 1:493.000, mentre il rischio di infezione da altri agenti è stimato in 1:641.000 per il Human T-cell Lymphoma Virus (HTLV-1), 1:63.000 per l’epatite B e 1:103.000 per l’epatite C97. Le proprietà biomeccaniche e biomediche degli impianti allogenici possono essere alterate dal metodo di manipolazione scelto: il congelamento con azoto liquido ne riduce l’immunogenicità senza modificarne di molto la forza meccanica; l’essicatura a freddo riduce drammaticamente l’immunogenicità degli impianti e ne semplifica la conservazione, ma ne riduce significativamente (dal 10 al 61%) la capacità di torsione86. I risultati clinici degi impianti allogenici variano a seconda della situazione nella quale vengono impiegati. La sostituzione di una parte della diafisi con un impianto intercalare ottiene i risultati migliori, e la sopravvivenza a lungo termine dell’impianto stesso oscilla tra l’80 e il 100%66. I risultati peggiori si hanno invece con impianti dell’artrodesi, dove solo il 40% degli impianti sono ancora in loco a 10 anni38. Gli impianti allogenici osteoarticolari ottengono risultati intermedi. Questi impianti allogenici congelati criopreservano i condrociti con dimetil-sulfossido o con etilene glicolato. Sebbene il 40-70% delle cellule sopravviva allo sperimentale processo di scongelamento a freddo, poche sopravvivono a lungo termine79 e a lungo andare l’insorgenza di un’artrite degenerativa è inevitabile. Le complicanze più importanti riscontrate con gli impianti allogenici sono fratture (16=19%), mancato rinsaldamento (17%) e infezioni (13%). Poiché l’innesto
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
non è vascolarizzato, le infezioni sono difficili da debellare e, in molti casi, richiedono la sostituzione dell’impianto. La percentuale di infezioni è particolarmente alto per gli innesti pelvici estesi.82 Per minimizzare il rischio di infezioni è perciò importante coprire l’impianto con tessuto muscolare e molle ben vascolarizzato. Impregnare la cavità midollare di cemento osseo antibiotico potrebbe ridurre l’incidenza di infezione ed allo stesso tempo ritardare il riassorbimento osseo e quindi prevenire eventuali fratture. RICOSTRUZIONE COMPOSITA CON PROTESI ALLOGENICHE
Le ricostruzioni composite utilizzano una combinazione di materiali biologici ed artificiali. Attualmente la stragrande maggioranza delle ricostruzioni composite riguardano le protesi allogeniche, che prevedono una combinazione di endoprotesi ed innesti allogenici (Fig. 28-11). Questo approccio risulta vantaggioso perché offre la possibilità di attaccare tessuto tendineo ed altri tessuti molli all’endoprotesi, oltre alla possibilità di rigenerazione ossea41. Sebbene la durata di sopravvivenza dell’endoprotesi sia adeguata, l’attuale generazione di innesti non potrà mai sopravvivere quanto un giovane paziente con sarcoma osseo completamente guarito. Potenzialmente, si dovranno fare diverse revisioni protesiche, ed il tessuto osseo rigenerato potrebbe rivelarsi utile. In futuro, sarà più utile ragionare in termini di come combinare al meglio materiali biologici artificialmente manipolati per una ricostruzione composita. ARTRODESI
L’artrodesi può offrire un arto stabile e non dolente e risulta particolarmente utile per sedi quali l’anca ed il polso. Le fusioni delle ginocchia ripristinano in modo eccellente la capacità deambulatoria, anche se creano prolemi nel sedersi o nel guidare, per esempio. Malgrado l’alta percentuale di successo, pochi pazienti o medici ne fanno uso.
Terapia adiuvante CHEMIOTERAPIA
La polichemioterapia si è rivelata utile nel trattamento dei sarcomi ossei primitivi ed è ormai considerata il trattamento standard
per gli osteosarcomi e per i sarcomi di Ewing, oltre che, forse, per l’istocitoma fibroso maligno. Sfortunatamente, condrosarcomi ed altri tumori ossei non rispondono ai farmaci tradizionali, perciò, per un trattamento sistemico efficace, sono necessari nuovi ritrovati citotossici o biologici. TERAPIA RADIANTE
La maggior parte dei sarcomi, esclusi i sarcomi di Ewing, sono resistenti alla terapia radiante, anche se va sottolineato che il termine “resistente” è alquanto relativo, e che qualsiasi tessuto, sano o neoplastico, diventa responsivo con un dosaggio sufficientemente alto.
Osteosarcoma L’osteosarcoma è il sarcoma osseo primitivo più diffuso, con un’incidenza di 2-3 persone su un milione ogni anno; i casi nuovi negli Stati Uniti si aggirano sui 600-800 casi annui. Le sedi più comunemente colpite sono il femore distale, la tibia prossimale e l’omero prossimale. Il picco di incidenza è durante l’adolescenza, con un secondo picco intorno ai 60 anni. La definizione “osteosarcoma” comprende disfunzioni diverse con eziologia e risultati diversi, di cui l’osteosarcoma “convenzionale” primario ad alto grado è la più comune. Si tratta di un tumore altamente maligno che insorge nel canale midollare e metastatizza in più dell’80% dei casi trattati con la sola chirurgia. L’osteosarcoma secondario insorge in sede di morbo di Paget, infarto osseo, diasplasia fibrosa o in aree ossee precedentemente irradiate. L’osteosarcoma secondario è raro nei giovani, ma i casi arrivano al 50% nelle persone sopra i 60 anni. Gli osteosarcomi iuxtacorticali insorgono dalla superficie esterna di un osso, e più comunemente sulla faccia posteriore del femore distale. La maggioranza di questi tumori sono a basso grado ed hanno una prognosi favorevole, ma alcuni, di alto grado, invadono il canale midollare e metastatizzano rapidamente. La distinzione istologica tra alto e basso grado deve sempre essere fatta, poiché gli osteosarcomi di basso grado non dovrebbero essere chemiotrattati, mentre quelli ad alto grado richiedono un trattamento sistemico. La base genetica degli osteosarcomi è nota solo in parte89. La maggior parte di questi tumori presenta cariotipi complessi e in un numero elevato di osteosarcomi juxtacorticali sono stati rinvenuti cromosoni ad anello30,99. I pazienti con retinoblastoma ereditario manifestano una mutazione della linea germinale nel gene soppressore Rb e sviluppano spesso un osteosarcoma quando si manifesta una mutazione nella copia del gene normale. Tra i pazienti che non hanno retinoblastoma, una qualche alterazione del gene Rb è abbastanza facilmente riscontrata nei campioni tumorali75. Un’alterazione della regolazione Rb-mediata del ciclo cellulare si registra nell’80% dei pazienti affetti da sarcoma ad alto grado. I pazienti con sindrome di LiFraumeni presentano una mutazione della linea germinale nel gene p53, un altro gene oncosoppressore. La sindrome di Li-Fraumeni è una patologia rara. Solo il 3% su 235 casi di osteosarcoma presentava una mutazione della linea germinale nel gene p53106. Si è stimato che l’inattivazione del p53 avvenga nel 50% circa degli osteosarcomi. Le cavie con p53 deficiente hanno una marcata incidenza di osteosarcomi, tuttavia vi sono tumori e linee cellulari senza alcuna mutazione di questo gene, e altri geni soppressori, quali il p16 e il p21, potrebbero essere altrettanto importanti. Anche gli oncogeni dominanti potrebbero essere coinvolti, compresi il ras, met, fos e myc. Di recente si è scoperto che l’oncogene erbB (epidermal growth factor receptor) è presente nel 42% dei casi e potrebbe rappresentare un’opportunità terapeutica per modulare la crescita tumorale. DIAGNOSI
Figura 28-11. Ricostruzione alloprotesica composita. Questo è un esempio di una delle tante ricostruzioni possibili. L’osso fornisce l’aggancio del tendine patellare e la protesi è un ginocchio a perno rotante sostitutivo.
La lesione insorge solitamente nella metafisi delle ossa lunghe e cresce all’esterno del canale midollare. Sulle radiografie semplici, l’osteosarcoma produce una caratteristica lesione osteoblastica nel 60% circa dei casi. L’osteosarcoma litico comprende principalmente tessuto fibroso o telangectasico. Tra le sue caratteristiche di malignità tipiche si riscontrano un modello di crescita permeativo, margini mal definiti ed erosione fino alla corteccia. La RMN è un eccellente mezzo per diagnosticare le lesioni del midollo, monitorare le lesioni a salto per identificare eventuali estensioni intramidollari dei tumori juxtacorticali e la penetrazione della cartilagine fiseale.
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
ISTOLOGIA
La caratteristica istologica essenziale degli osteosarcomi è la produzione di osteoidi attraverso cellule maligne fusiformi. La diagnosi istologica di osteosarcoma può, in certi sottogruppi, risultare difficile. Per esempio, il callo di una frattura nell’ambito di una frattura patologica di tumore fibroso può sembrare un osteosarcoma, l’osteosarcoma teleangiectasico può essere scambiato per una cisti ossea aneurismatica e un osteosarcoma a piccole cellule può apparire come un tumore a cellule rotonde come il sarcoma di Ewing. STADIAZIONE
Viene utilizzato il sistema di stadiazione della Società dei Tumori Muscoloscheletrici. I tumori a basso grado sono relativamente rari e la stragrande maggioranza dei casi è uno stadio IIB. Altri fattori che potrebbero avere una rilevanza prognostica sono (1) sede: i tumori assiali e pelvici hanno un andamento molto peggiore dei tumori appendicolari; (2) biochimica: un rialzo della fosfatasi alcalina >400 e della lattatodeidrogenasi >400 risulta essere un fattore prognostico sfavorevole indipendente74; (3) razza: gli afroamericani rispondono meno positivamente ai trattamenti; (4) gli osteosarcomi secondari hanno una prognosi peggiore; (5) la presenza di Skip lesions, che potrebbero rappresentare metastasi ossee da tumore osseo, è associata ad una cattiva prognosi116; (6) necrosi istologica: l’estensione della necrosi nel tumore primario ne riflette la chemioresponsività e predice la sopravvivenza a lungo termine del paziente2,29,72,88. TRATTAMENTO
Gli osteosarcomi a basso grado, che siano midollari o juxtacorticali, hanno una sopravvivenza globale superiore al 90% dopo ampia exeresi chirurgica. In questi casi la chemioterapia adiuvante non è indicata, ma i pazienti dovrebbero essere sottoposti a regolare follow-up periodico a lungo termine, per il controllo di un’eventuale recidiva locale o sistemica. Per gli osteosarcomi ad alto grado, invece, la terapia chirurgica deve sempre essere associata alla chemioterapia adiuvante. L’intervento deve essere oncologicamente adeguato, poiché tra i fattori prognostici per recidiva locale rientrano sia i margini chirurgici che la risposta alla chemioterapia. La comparsa di una recidiva locale ha una prognosi nettamente infausta e la sopravvivenza a 5 anni è solo dell’11%. I dati della letteratura internazionale per quanto riguarda la sopravvivenza globale depongono a favore di una chirurgia conservativa, anche se, rispetto all’amputazione, si registra un numero maggiore di recidive. Nel Nord America, Rougraff e coll.96 hanno riportato che la percentuale di recidive locali era dello 0% per le disarticolazioni dell’anca, del 7.8% per le amputazioni transfemorali e dell’11% per la chirurgia conservativa. Il gruppo COSS30a ha riportato un 2,2% di recidive locali con amputazione o plastica di rotazione contro l’11,1% della chirurgia conservativa. All’Istituto Rizzoli di Bologna, le recidive sono state dello 0% con plastica di rotazione ed amputazione radicale, dell’8% con amputazione non radicale e 10% con chirurgia conservativa88. Un 22% di ricadute locali si è avuto anche nei pazienti refrattari alla chemioterapia con margini chirurgici limitati, dimostrando l’interrelazione esistente tra una chirurgia radicale e l’efficacia della chemioterapia o, per meglio dire, tra una chirurgia inadeguata e una chemioterapia inefficace. Nel loro insieme questi studi indicano che l’amputazione offre un miglior controllo locale rispetto alla chirurgia conservativa. Un’interpretazione dei dati potrebbe essere che, mentre la recidiva locale identifica una forma tumorale particolarmente virulenta, non influisce però direttamente sulla sopravvivenza. I pazienti che non rispondono alla chemioterapia muoiono di malattia che abbiano o meno una ricaduta locale. Una risposta alternativa potrebbe essere che il potere statistico degli studi attuali non sia sufficiente per cogliere una piccola differenza nella percentuale di sopravvivenza. Anche se non conclusivi, questi risultati dovrebbero scoraggiare il chirurgo oncologo a scegliere una chirurgia conservativa anche quando non strettamente indicata. I pazienti metastatici alla diagnosi hanno una prognosi infausta e solo il 5% di essi è ancora vivo a 5 anni73. Con un trattamento aggressivo, ivi compresa la metastasectomia polmonare e la chemioterapia intensiva, la sopravvivenza può essere migliorata per molti pa-
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zienti, e alcuni possono essere curati. Anche per le ricadute l’exeresi radicale sembra essere il fattore prognostico più favorevole. TERAPIA ADIUVANTE
Una chemioterapia sistemica adiuvante è essenziale per debellare le cellule metastatiche. Diversi studi randomizzati hanno definitivamente risolto la questione, dato che si sono dovuti chiudere in anticipo a causa della limitata sopravvivenza nel braccio di sola chirurgia dello studio33. Jaffe e coll. nel 1974 hanno mostrato che il methotrexate ad alte dosi (HDMTX) associato a leucovorin può portare ad una regressione delle metastasi polmonari48. Da allora il HDMTX è stato utilizzato nella maggior parte degli studi sugli osteosarcomi e continua ad essere uno dei più importanti agenti dei trattamenti polichemioterapici. Il successo dei regimi contenenti HDMXT dipende però da una dose sufficientemente alta di methotrexate3,24,53. Rosen e coll. hanno osservato che alcuni tumori non rispondono ad una dose iniziale di 200 mg/kg (circa 8 g/m2), anche se mostrano una risposta completa aumentando il methotrexate a 12 g/m2 o più95. Col termine “alte dosi” di solito si definiscono dosaggi tra gli 8 e i 12 g/m2, anche se, nel caso dei bambini, il dosaggio necessario è quello massimo (12 g/m2). Nel tempo, si sono dimostrati efficaci altri farmaci oltre al HDMTX, in particolare la doxorubicina ed il cisplatino4,19,36,72,80. La polichemioterapia è più efficace della monochemioterapia. In molte serie di pazienti trattati con polichemioterapia, sono state riportate percentuali di sopravvivenza a 5 anni tra il 55 e il 76%. I protocolli T4, 5, 7, 10 e 12 precedentemente in uso al Memorial Sloan-Kettering hanno riportato sopravvivenza libera da malattia del 65% in 279 pazienti totali con malattia stadio II (non metastatica), con un follow-up di 13 anni74. La ricerca di regimi chemioterapici più efficaci continua. L’aggiunta di altri farmaci alle combinazioni attualmente in uso comprometterebbe però la dose intensità dei farmaci attivi già noti. Lo studio CCG/POG, per il quale si è recentemente chiuso l’arruolamento, servirà a definire il ruolo di due farmaci come l’ifosfamide e la muramil-tripeptide-fosfoetanolamina (MTP-PE)54,55. Dall’analisi preliminare dei dati sembra che esista una complessa interazione tra i due farmaci. Nel trattamento chemioterapico dell’osteosarcoma è stata utilizzata anche la terapia sistemica neoadiuvante preoperatoria. Tra i benefici della chemioterapia neoadiuvante vanno sicuramente inclusi il trattamento immediato della malattia micrometastatica, il miglioramento dei margini di resezione e la possibilità di pianificare attentamente l’intervento chirurgico; tuttavia non si è registrato un chiaro vantaggio nella sopravvivenza. Un vantaggio importante della chemioterapia preoperatoria è la possibilità di valutare la risposta istologica al trattamento sul pezzo operatorio. I pazienti con 90% e più di necrosi tumorale dopo chemioterapia hanno una sopravvivenza libera da malattia significativamente più alta. La risposta alla chemioterapia neoadiuvante dipende sia dai farmaci utilizzati che dalla durata del trattamento. Concettualmente, l’idea di somministrare postoperatoriamente farmaci diversi da quelli impiegati inizialmente nei pazienti non responsivi alla terapia neoadiuvante sembra interessante, ma purtroppo, la scelta di una chemioterapia ad hoc non migliora la sopravvivenza nei pazienti che non hanno risposto ad un trattamento di prima linea72,90. Tuttavia, anche i pazienti la cui risposta ad un trattamento di prima linea non risulta eclatante mostrano un vantaggio nella sopravvivenza se paragonati ai pazienti non trattati, perciò non si dovrebbe rinunciare ad un trattamento chemioterapico di seconda linea quando i pazienti hanno una necrosi inferiore al 90%. Comprendere i meccanismi della farmacoresistenza è di importanza capitale, per questo si stanno attentamente studiando fenomeni quali i geni della farmacoresistenza, le p-glicoproteine, l’amplificazione della deidrofolato reduttasi e altri ancora, al fine di sviluppare strategie terapeutiche in grado di aumentare l’efficacia dei farmaci antiblastici attualmente in uso. Sebbene l’intensificazione della dose sia importante, ugualmente importanti risultano a lungo andare gli sforzi volti a minimizzare il dosaggio necessario. Si dovrebbe tener presente che la chirurgia da sola riesce a guarire il 15-20% dei pazienti, e che questi pazienti devono essere identificati per risparmiare loro i deleteri effetti collaterali della chemioterapia. Infine, si spera che una delucidazione delle mutazioni genetiche alla base dell’osteosarcoma possa portare ad una terapia genica.
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
Sarcoma di Ewing Il sarcoma di Ewing è un tumore maligno delle piccole cellule rotonde che insorge nelle ossa. Studi citogenetici e molecolari mostrano che il sarcoma di Ewing fa parte di una famiglia di tumori che include il tumore neuroectodermico primitivo, il neuroepitelioma periferico, il tumore di Askin della parete toracica e il sarcoma di Ewing extraosseo23,58. L’incidenza del sarcoma di Ewing negli Stati Uniti è un 30-50% inferiore di quella dell’osteosarcoma. Tra i pazienti sotto i 15 anni, invece, la sua incidenza è pari a quella dell’osteosarcoma. La malattia è distintamente poco comune tra i neri e gli asiatici. Pelvi e femore risultano le sedi più colpite, sebbene anche le altre ossa possano essere affette. Nel 90% e più dei casi la causa è correlata ad una traslocazione reciproca t(11,22)(q24,q12), che risulta in una fusione del gene EWS con il gene Fli1. Nel 5% dei casi si ha una traslocazione 21,22 che fonde il gene EWS al gene ERG, ed in casi rari il gene EWS può fondersi con altri geni, come il gene E1A ed il gene ETV1. Le proteine chimeriche attivano o sopprimono un set di geni, che portano ad una trasformazione neoplastica della cellula. MANIFESTAZIONI CLINICHE
La maggior parte dei pazienti lamenta dolore e tumefazione della parte interessata da malattia. Il tumore ha una crescita rapida e si manifesta con una massa solida e voluminosa; alcuni pazienti possono lamentare sintomi costituzionali. Le fratture patologiche sono rare. DIAGNOSI
Il sarcoma di Ewing ha manifestazioni radiologiche tipiche. Le caratteristiche modificazioni del periostio a buccia di cipolla sono spesso assenti. Il sarcoma di Ewing produce spesso un deficit litico maldefinito che permea il canale midollare, dando all’osso un aspetto bucherellato. Solitamente si reperta una grossa massa di tessuto molle adiacente all’osso. È importante valutare i livelli di lattodreidrogenasi perché questi sono correlati all’ingombro tumorale ed rivestono importanza prognostica27. Osteomielite, granuloma a cellule di Langehrans possono creare difficoltà nella diagnosi. ISTOLOGIA
Il tumore è composto di fogli di piccole cellule rotonde di colore blu con nuclei ipercromatici, scarso citoplasma e poca matrice extracellulare. Gli anticorpi monoclonali HBA71 ed O13 mostrano una forte coloritura della membrana per il sarcoma di Ewing nel 91% dei casi. Tuttavia, l’anticorpo non è specifico al 100%. Una reazione della catena transcriptasi-polimerasi inversa (RT-PRC) individua gli pseudogeni chimerici58. STADIAZIONE
Il sistema di stadiazione del sarcoma di Ewing è diverso da quello utilizzato per altri sarcomi ossei: Stadio I: tumore intraosseo solitario; Stadio II: tumore solitario con estensione extraossea; Stadio 3: coinvolgimento scheletrico multicentrico; Stadio IV: metastasi a distanza40. Il sistema di stadiazione si riferisce alla tendenza del sarcoma di Ewing di disseminarsi soprattutto nel midollo. Una biopsia del midollo osseo dovrebbe essere parte integrante degli esami di stadiazione del sarcoma di Ewing. Le sedi più comuni di metastasi sono i polmoni ed altre ossa. TRATTAMENTO
Il trattamento consiste in una polichemioterapia ed una terapia locale definitiva. I chemioterapici più efficaci sono doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina ed actinomicina D5,117. Anche ifosfamide ed etoposide (VP-16) sono risultati efficaci in studi di fase II e III. Nel recente studio CCG/POG su 398 pazienti, la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni risulta notevolmente migliorata, passando dal 52 al 69%34. Notevoli sforzi sono stati fatti per stratificare i pazienti in due distinte categorie, pazienti ad alto rischio vs pazienti a basso rischio, sulla base delle dimensioni del tumore, la sede e la presenza di metastasi56. Il trapianto di midollo con supporto di cellule staminali è stato usato nelle recidive e nei pazienti ad alto rischio14.
La terapia locale definitiva per il tumore primario consiste in chirurgia, radioterapia o una combinazione delle due modalità. Negli Stati Uniti circa il 50% dei pazienti con sarcoma di Ewing si sottopone a chirurgia. Con la radioterapia sono state riportate percentuali di controllo locale del 60-90%. Nonostante i progressi fatti nelle tecniche di imaging e irradiazione, i risultati della radioterapia sono deludenti. Uno studio POG ha riportato un controllo locale a 3 anni solo del 76%25, mentre uno studio CESS ha riportato solo il 77% di controllo locale a 5 anni. Anche la risposta alla chemioterapia influisce sulla probabilità di recidive locali. I pazienti che rispondono bene alla chemioterapia hanno un controllo locale significativamente migliore rispetto ai pazienti che rispondono male117. I pazienti con una risposta obiettiva alla chemioterapia e tumori piccoli ( maschile) Età Storia familiare (madre, sorella, o figlia con cancro in premenopausa o cancro bilaterale) Storia personale di cancro della mammella controlaterale Carcinoma non invasivo (carcinoma duttale e lobulare in situ) Malattie proliferative benigne con atipie
Minori Menarca precoce Menopausa tardiva Obesità Radiazioni a basso dosaggio
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della mammella e, in misura minore, la formazione di cisti. Inoltre, la somma di caratteristiche, come l’anamnesi del cancro della mammella in parenti di primo grado e l’età, produce rischi ulteriori. Dupont e Page hanno diviso le lesioni proliferative in quelle con iperplasie epiteliali atipiche e quelle senza atipia. Il rischio relativo di cancro in donne con iperplasia atipica era di 4,4 volte il rischio di sviluppo di cancro della mammella rispetto alla popolazione femminile di controllo. La coesistenza di una anamnesi familiare positiva con una biopsia con atipia aumentava il rischio di circa nove volte rispetto alla popolazione generale. La biopsia della mammella è una procedura chirurgica comune che fornisce importanti informazioni prognostiche. I medici dovrebbero richiedere una completa descrizione patologica. Esami contenenti termini come malattia fibrocistica e mastite cistica dovrebbero specificare la presenza o meno di iperplasia atipica. Il carcinoma della mammella non invasivo è elencato come un fattore di maggiore rischio nella Tabella 30-1. L’attuale trattamento del carcinoma della mammella duttale e lobulare non invasivo viene più approfonditamente trattato più avanti. Tuttavia, molti casi di carcinoma lobulare in situ e alcuni casi di lesioni duttali in situ vengono trattati solo con la biopsia. Queste pazienti sono soggette a un notevole rischio di successivo cancro invasivo e dovrebbero essere seguite molto attentamente se è stata decisa la conservazione della mammella (vedi la sezione sul carcinoma duttale e lobulare in situ). Per coadiuvare la terapia medica, è stato sviluppato un progetto per il rischio di cancro della mammella dai dati dei casi- controllo nel Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) di Gail e collaboratori. Esaminando molte variabili, questi ricercatori sono riusciti a scartare molti fattori che non contribuiscono al rischio di cancro della mammella. Questi includono l’uso dei contraccettivi orali, l’uso a lungo termine di estrogeni in menopausa, il consumo modesto di alcool e il fumo delle sigarette. In questo modello i fattori che contribuivano al rischio includevano l’età del menarca, il numero delle biopsie precedentemente effettuate, l’età della prima gravidanza, il numero dei parenti di primo grado con cancro della mammella. Considerando l’età attuale, il progetto di Gail, per il rischio del cancro della mammella, veniva usato nel progetto del Breast Cancer Prevention Trial che assegnava a random, alle donne ad alto rischio, l’assunzione di tamoxifen o un placebo. Le donne chiedono spesso se l’uso sia di contraccettivi orali sia di HRT postmenopausale aumentano le probabilità del cancro della mammella. Tra le donne che attualmente o recentemente hanno fatto uso di HRT il rischio medio di cancro della mammella è modestamente elevato. Il rischio aumenta con l’aumento di durata e diminuisce modestamente con l’interruzione dell’uso dell’HRT. Il rapporto del rischio medio per 5 anni di uso di HRT è di 1,35, e il rischio aumenta dal 2 al 3% per ogni anno di uso. Questi sono aumenti modesti del rischio del cancro della mammella e sono probabilmente non considerati visto i benefici molto significativi dell’HRT, in primo luogo la riduzione di eventi cardiovascolari e dell’osteoporosi. Il rischio dell’uso di contraccettivi orali è poco convincente eccetto il fatto che c’è un modesto aumento del rischio in chi ha fatto uso recente di contraccettivi orali.
Esame clinico della mammella L’esame della mammella dovrebbe essere fatto in un ambiente ben illuminato, preferibilmente con l’utilizzo di una fonte di luce indiretta. Devono essere sempre considerati il rispetto della privacy e il confort della paziente. L’esame inizia con un’attenta ispezione delle masse evidenti, le asimmetrie e i cambiamenti della cute. I capezzoli vengono ispezionati per evidenziare la presenza di retrazione, o inversione del capezzolo, o l’escoriazione dell’epidermide superficiale che si possono riscontrare nella malattia di Paget. L’ispezione dovrebbe essere fatta con la paziente nella posizione seduta eretta. L’uso della luce indiretta può evidenziare impercettibili retrazioni della cute o del capezzolo, causati dalla reazione scirrosa di un carcinoma che infiltra i legamenti di Coopers (Fig. 30-6). Semplici manovre come allungare le braccia sopra la testa, tendendo i muscoli pettorali o alzando dolcemente la mammella può accentuare asimmetrie e fossette. È una idea sbagliata la relazione fra le retrazioni cutanee e il carcinoma avanzato. Questo segno si trova frequentemente nei piccoli tumori scirrosi che non producono un grande effetto massa. Se attentamente ricercata, la retrazione della
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MAMMELLA
Figura 30-6. Retrazione nella cute che nasconde un piccolo carcinoma nel quadrante superiore. L’uso della luce indiretta mette in evidenza l’impercettibile alterazione clinica, che altrimenti sarebbe passata inosservata se esaminata con poca luce o senza il soggetto eretto con il braccio alzato. (Da Haangensen CD: Diseases of the Breast, 3a ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986 p. 521).
cute o la retrazione del capezzolo sono un segno specifico del cancro sottostante. L’edema della cute, frequentemente accompagnato da eritema, produce un segno clinico conosciuto come buccia d’arancia (Fig. 30-7). Quando sono combinati con dolore e calore, questi segni e sintomi
sono la caratteristica del carcinoma infiammatorio e possono essere confusi con la mastite acuta. Sebbene questi segni clinici siano spesso drammatici, possono sfuggire esaminando persone di colore in stanze non adeguatamente illuminate. Le modificazioni infiammatorie e l’edema sono causate da ostruzioni dei canali dermolinfatici da em-
Figura 30-7. Edema della cute in una mammella con carcinoma infiammatorio. L’edema della cute produce nella pelle l’effetto a buccia d’arancia. L’aspetto butterato è causato dall’aderenza dell’epidermide sopra il derma rigonfiato da piccoli follicoli piliferi. L’eritema della pelle, generalmente, si accompagna alla pelle a buccia d’arancia. (Da Haangensen CD: Diseases of the Breast, 3a ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986 p. 521).
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
boli di cellule carcinomatose. Occasionalmente un tumore voluminoso può produrre l’ostruzione di grandi canali linfatici che si evidenzia come un edema cutaneo superficiale. Questo non è necessariamente un carcinoma infiammatorio nel quale i segni visibili sono sproporzionati rispetto alla massa palpabile. Su 40 pazienti con carcinoma infiammatorio che sono state sottoposte al trattamento di Haagensen, tutti i casi si presentavano con eritema ed edema della pelle; in 19 di esse era presente una massa palpabile o un indurimento localizzato e in 21 pazienti non era presente alcun tumore localizzato. Il coinvolgimento del capezzolo e dell’areola viene istologicamente accertato nella mammella rimossa per un carcinoma. Un coinvolgimento diretto può accompagnare i tumori originati nel tessuto retro-areolare, e può manifestarsi come una retrazione cutanea rispetto al normale protrudersi del capezzolo. L’appiattimento o l’inversione del capezzolo può essere causato da fibrosi in certe condizioni benigne, in special modo l’ectasia del dotto retroareolare. In questi casi il reperto è spesso bilaterale e l’anamnesi conferma che queste condizioni erano presenti da anni. La retrazione unilaterale o la retrazione che si sviluppa in settimane o mesi è significativa di carcinoma. I tumori a localizzazione centrale possono invadere e ulcerare la cute dell’areola o del capezzolo. I tumori periferici possono deformare la normale simmetria del capezzolo mediante la trazione dei legamenti di Cooper. La seconda caratteristica clinica del carcinoma che direttamente coinvolge il capezzolo è stata descritta da Sir James Paget nel 1874 è viene definita malattia di Paget. Istologicamente questa malattia viene prodotta da un carcinoma intraduttale che si forma nei seni dei dotti galattofori sotto il capezzolo. Le cellule cancerose invadono la congiunzione epidermo-epiteliale ed entrano nello strato epidermico della cute del capezzolo. Clinicamente questa variante istologica produce una dermatite che può apparire eczematoide e umida o secca e psoriatica. Solitamente è limitata al capezzolo anche se si può propagare alla cute dell’areola. Haangensen ha dimostrato che frequentemente le condizioni benigne della cute iniziano nell’areola, al contrario la malattia di Paget ha origine dal capezzolo e secondariamente coinvolge l’areola. Dopo l’ispezione segue la palpazione. Mentre la paziente è sempre nella posizione seduta l’esaminatore le sostiene il braccio e palpa il cavo ascellare bilateralmente alla ricerca della presenza di linfonodi ascellari ingrossati. Allo stesso modo viene palpato lo spazio sopraclavicolare alla ricerca di linfonodi ingrossati. La palpazione della mammella viene sempre effettuata con la paziente distesa supina su una superficie rigida e con le braccia estese sopra la testa. La palpazione con la paziente seduta risulta poco sensibile e poco accurata. La mammella dovrebbe essere compressa contro la parete toracica, con il clinico che palpa attentamente ogni zona e il tessuto sotto l’areola. I noduli trovati durante l’esame clinico sono classificati secondo la dimensione, la consistenza e la sede. I tumori benigni come i fibroadenomi e le cisti possono essere solidi come il carcinoma, anche se questi tumori sono abitualmente distinti, ben circoscritti e mobili. Il carcinoma di regola è solido ma meno circoscritto e il suo spostamento produce uno stiramento del tessuto adiacente. Solitamente sia i tumori benigni che quelli maligni non sono morbidi, e se ciò fosse, non sarebbe di grande aiuto per la diagnosi. Generalmente il 75 % del cancro della mammella produce masse palpabili e il 75 % di esse èscoperto casualmente o per mezzo di un auto esame delle pazienti.
Aspirazione con ago sottile10 L’aspirazione con ago sottile è diventata una routine nella diagnosi delle masse della mammella. Può essere eseguita con un ago da 30 gauge, una siringa di grandezza appropriata e un tampone disinfettante. La sua principale utilità è la differenziazione fra masse solide e cistiche, ma può essere eseguita ogni qualvolta si trova nella mammella una nuova massa sospetta. Questa semplice procedura viene posticipata solo se è necessaria la mammografia e ci sia il timore che un piccolo ematoma prodotto dalla puntura dell’ago possa confondere le valutazioni della radiografia. Il liquido delle cisti è di solito di colore verde scuro e torbido o ambrato e può non essere esaminato se la massa sparisce totalmente e il fluido non contiene sangue. Usando l’aspirazione con ago sottile nell’esame di routine della mammella, si evita una inutile biopsia a cielo aperto della displasia cistica. Il risultato dell’utilizzo dell’aspirazione con ago sottile, nell’esame di routine delle masse della mammella, ha contribuito a ridurre l’utilizzo del-
la biopsia a cielo aperto. I casi in cui la biopsia chirurgica deve essere effettuata sono: (1) l’aspirazione con ago sottile non produce liquido cistico e viene diagnosticata una massa solida (2) il liquido cistico è denso e di colore rossastro (3) viene aspirato del liquido ma la massa non si riduce completamente. Altri chirurghi aggiungono il frequente ripresentarsi della cisti nella stessa posizione e il rapido accumularsi di liquido dopo l’aspirazione iniziale (meno di 2 settimane). Se la massa è solida e la situazione clinica è compatibile con la presenza di carcinoma, può essere di aiuto un esame citologico del materiale aspirato. L’ago viene ripetutamente inserito nella massa mentre viene applicata una pressione negativa alla siringa. Effettuata l’aspirazione viene estratto l’ago. Lo scarso fluido e il materiale cellulare che rimane nell’ago vengono entrambi posti in soluzione salina fisiologicamente tamponata (Normosol) o fissati immediatamente su vetrini con alcool etilico al 95%. Molti Autori non consigliano un trattamento definitivo basato solo sull’esame citologico. Comunque un risultato positivo permette una discussione informativa con la paziente, possono essere fatti piani definitivi per il trattamento, e possono essere ottenute consultazioni appropriate e ulteriori opinioni.
DIAGNOSTICA DELLA MAMMELLA 30 Il fine della radiografia è quello di determinare piccole anormalità nella mammella, che non sono palpabili con l’esame clinico. La radiografia della mammella è anche usata per guidare le procedure diagnostiche. La mammografia è la metodica diagnostica, attualmente disponibile, più sensibile e specifica. Altri metodi sono stati usati per visualizzare il tessuto mammario. Di questi, l’ultrasonografia è comunemente usata nella pratica clinica quotidiana e le indicazioni per l’utilizzo della risonanza magnetica nucleare (RMN) si stanno ampliando. La termografia, le cui immagini sono generate dal calore della mammella, è stata valutata dal BCDDP e il suo uso clinico è cessato a causa della bassa specificità e sensibilità. La tomografia assiale computerizzata (TAC) è stata usata da qualche ricercatore con successo, ma può richiedere una quantità maggiore del mezzo di contrasto, ha limitata risoluzione per piccole anomalie, e richiede una maggiore esposizione alle radiazioni. La TAC appare il modo migliore per visualizzare i linfonodi mammari interni e valutare torace e ascella dopo la mastectomia. La visualizzazione digitale è una tecnologia che acquisisce immagini digitali e le archivia elettronicamente. Ciò permette agli operatori di manipolare le immagini della mammella in modo da migliorare alcune strutture o densità, riducendo lo sfondo delle altre. Queste tecnologie stanno migliorando e avranno applicazioni sia nella diagnostica che nello screening mammografico.
Mammografia La mammografia ha sostituito la Xeromammografia come tecnologia di visualizzazione standard. La Xeromammografia è stata sviluppata dalla Xerox Corporation e prodotta come un’ immagine blu vista in ambiente di luce riflessa. La moderna mammografia è una combinazione del miglioramento dell’immagine e dell’utilizzo di un tubo anodico al molibdeno che produce elettrofotoni a basso kilovolt. Il miglioramento dell’immagine è dovuto all’ampliamento e alla conversione di un fascio di radiazioni a bassa energia in fotoni ad alta energia, che impressiona una pellicola standard. Questa tecnica usa la compressione della mammella tra piatti di Plexiglas per diminuire lo spessore del tessuto attraverso il quale le radiazioni dovranno passare e per separare strutture adiacenti e migliorare la risoluzione. L’immagine è una lastra, viene visualizzata usando la trasmissione di luce ed è una immagine negativa. La mammografia rilascia una dose media ghiandolare di radiazioni inferiore a 100 mrad (0,1 cGy o 0,1 rad). La dose media di radiazioni assorbita da pazienti che si sottopongono ad esame con bario è 10 volte maggiore della dose assorbita da una doppia proiezione mammografica. Le caratteristiche mammografiche di malignità possono essere largamente suddivise in anomalie di densità (includendo masse, asimmetrie e distorsioni parenchimali) e microcalcificazioni. Ogni mammografia dovrebbe inoltre valutare la presenza di alterazioni dei linfonodi ascellari e la presenza di modificazioni della cute e del capezzolo, come ad esempio: retrazione o ispessimento. Queste caratteristiche mammografiche possono coesistere in una qualsiasi particolare alterazione e possono presentarsi in associazione o meno a segni di ri-
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scontro clinico. La Figura 30-8 mostra fotografie selezionate di alterazioni mammografiche che evidenziano riscontri comuni di malignità.
Lesioni mammografiche non palpabili34,45 Le lesioni mammografiche che non possono essere rilevate tramite la valutazione dell’obiettività clinica sono classificate in tre ampie categorie: (1) lesioni consistenti unicamente in microcalcificazioni, (2) opacità (masse, distorsioni parenchimali e asimmetrie) e (3) quelle lesioni che presentano sia calcificazioni, sia opacità. L’incidenza di malignità dopo la biopsia dipende dalle caratteristiche del riscontro radiologico. I risultati tratti da 179 pazienti presso la Duke University sono elencati in Tabella 30-2. Complessivamente l’incidenza di malignità era del 24%; questa cifra concordava con diversi studi simili che riportavano probabilità di malignità comprese tra 14 e 29%. Lesioni con microcalcificazioni così come lesioni nodulari, masse spiculate e calcificazioni lineari ramificate hanno la più alta probabilità di essere maligne. Comunque anche le opacità ben definite, a bassa densità, possono essere maligne. Non tutte le lesioni dovrebbero essere sottoposte a biopsia e le indicazioni devono essere date dal chirurgo in consulto con un radiologo esperto. Per alcune pazienti non sottoposte a biopsia, può essere raccomandato ripetere una mammografia a distanza di un breve intervallo di tempo (4-6 mesi), per valutare la stabilità della lesione. La biopsia di una lesione non palpabile viene solitamente effettuata dopo posizionamento sotto guida mammografica di un filo metallico a forma di uncino. Un’alternativa è la core-needle biopsy sotto guida stereotassica. Questa procedura richiede un reparto dedicato, il che è costoso. La paziente giace prona su di un tavolo che contiene un foro attraverso il quale viene introdotta la mammella, oppure seduta con la mammella compressa tra due superfici. Un braccio meccanico e una pistola bioptica vengono posizionati secondo analisi tridimensionali computerizzate di immagini mammografiche. Viene praticata una piccola dose di anestetico locale nel punto di inserzione dell’ago nella mammella. Sparando, la macchina ottiene una core-biopsy attraverso la lesione. Diversi studi, comprendenti centinaia di pazienti, hanno di-
A
mostrato una buona correlazione tra la biopsia stereotassica e la successiva biopsia chirurgica con repere metallico. Per lesioni contenenti microcalcificazioni deve essere eseguita una radiografia dei frustoli bioptici per confermare la presenza delle microcalcificazioni sospette. Questo vale sia per la biopsia stereotassica, sia per la biopsia chirurgica. È richiesta una collaborazione, in entrambe le procedure, tra radiologo, chirurgo e patologo per la corretta interpretazione del materiale bioptico ottenuto. Poiché la biopsia stereotassica non rimuove la lesione, se si accerta un carcinoma e la paziente desidera una terapia conservativa della mammella, sarà necessaria una localizzazione della lesione e un trattamento chirurgico. Se il frustolo bioptico ottenuto non contiene tumore all’esame istologico, ma questo dato non correla con l’immagine mammografica, è necessario o uno stretto follow-up o una biopsia chirurgica. Se l’esame istologico del frustolo è coerente con la mammografia, allora la paziente può rientrare nel comune ambito di prevenzione. Per esempio, se la lesione si presenta come una massa rotonda, a margini regolari, senza distorsione del parenchima ghiandolare circostante ed il frustolo bioptico documenta un fibroadenoma benigno, la paziente può essere rassicurata e rientrare nei consueti esami di prevenzione. Se, in questo stesso esempio, il patologo documenta “tessuto mammario normale”, e il risultato non spiega la lesione mammografica, pertanto è necessario uno stretto follow-up. La quota di falsi negativi della biopsia stereotassica dovrebbe risultare estremamente bassa se vengono seguite queste linee guida.
Screening mammografico35,47 Lo scopo dello screening mammografico è quello di identificare donne le cui mammografie contengono anomalie separandole da quelle con mammografie chiaramente normali. Le moderne pellicole mammografiche individuano approssimativamente 8 cancri della mammella su 1.000 donne esaminate per la prima volta, casi prevalenti nella popolazione. Mammografie successive individuano circa 2 o 3 nuovi casi, o incidenti, su 1.000 donne investigate. L’obiettivo dello screening non è la diagnosi della malattia ma quello di evidenziarla
B
Figura 30-8. Rappresentazione mammografica di malignità. A, Un addensamento stellato. La combinazione di una densità, circondata da spicule e distorsione del parenchima mammario, è fortemente suggestiva di malignità in questa mammografia. B, Microcalcificazioni raggruppate (cluster). Fini, irregolari e ramificate sono suggestive di malignità in questa proiezione mammografica. Calcificazioni fini, minori di 0,5 mm di diametro, sono più spesso associate a carcinoma rispetto a quelle calcificazioni più grandi e grossolane.
565
MALATTIE DELLA MAMMELLA
TABELLA 30-2. Risultati bioptici in relazione alle diverse caratteristiche mammografiche Caratteristica mammografica*
Maligno
Benigno
Percentuale positiva
Densità asimmetrica† Deformazione dell’architettura Massa Masse subtotali Stellate Definite irregolarmente Definite regolarmente Numero di calcificazioni > 10 ) 10 Dimensioni delle calcificazioni * 0,4 mm < 0,4 mm Distribuzioni delle calcificazioni‡ Raggruppate Sparse
6 7 20
25 10 51
19 41 28
6 12 2
2 22 27
75 35 6
14 8
27 44
34 15
P = 0,07
13 9
41 30
24 23
P > 0,25
9 9
37 15
20 38
P = 0,15
* Le caratteristiche radiografiche sono considerate indipendemente (cioè le lesioni che hanno sia tessuto molle che calcificazioni sono incluse due volte). † Lesioni non associate a una distorsione architetturale. ‡ Lesioni che hanno più di cinque calcificazioni. Da Skinner MA Swain M, Simmons R, et altri: Nonpalpable breast lesions at biopsyb: A detailed analysis of radiographic features. Ann Surg 208 (2): 203-208, 1988.
in persone più a rischio. In definitiva, lo scopo di qualunque programma di screening è quello di trovare la malattia Per lo screening del carcinoma mammario, questa supposizione è chiaramente corretta per le donne di età compresa tra i 50 ed i 74 anni. Sono stati condotti otto trial randomizzati di screening mammografico e diversi studi non randomizzati, comprendenti almeno tre grandi studi caso-controllo. Negli Stati Uniti è stato condotto uno studio non controllato allo scopo di dimostrare la fattibilità di un programma di screening basato sulla popolazione. Questo studio, il BCDDP, ha valutato 280.000 donne all’anno in 29 centri degli Stati Uniti. Ogni centro ha offerto l’esame mammografico e la visita senologica gratuitamente oltre ad insegnare l’autopalpazione. I partecipanti al BCDDP sono stati seguiti con follow-up per 20 anni ed i dati relativi alla sopravvivenza sono stati pubblicati. Non essendo un trial controllato le valutazioni statistiche sono state effettuate dal programma SEER (Surveilance, Epidemiology, and End Results) del National Cancer Institute (NCI). Delle 4051 donne affette da carcinoma mammario, riscontrato durante il BCDDP (dal 1973 al 1980), la maggior parte dei casi era stata diagnosticata alla mammografia. I tassi di sopravvivenza per il gruppo intero sono stati adattati alle morti causate dal cancro mammario in quanto campione più rappresentativo. Globalmente, il tasso di sopravvivenza per le donne con cancro alla mammella, diagnosticato nel BCDDP, è risultato dell’80,5 %, considerevolmente migliore rispetto al tasso di sopravvivenza delle restanti donne registrate nel SEER durante lo stesso intervallo di tempo. Il trial clinico prospettico randomizzato è teoricamente il metodo più efficace nel dimostrare la superiorità di una strategia diagnostica ri-
spetto ad un’altra. I trials randomizzati di screening con la morte come principale end-point evitano i bias di lead-time (tempo di inizio) e lenght bias (durata), i due bias più comuni nei trial non-prospettici. Otto trial prospettici randomizzati di screening mammografico, che insieme hanno valutato quasi 500.000 donne, sono riassunti nella Tabella 30-3. In ognuno di questi trial approssimativamente metà delle donne è stata invitata ad eseguire regolari esami mammografici mentre le rimanenti di seguire le indicazioni dei loro medici curanti. La Tabella 30-3 evidenzia anche le differenze tra gli studi. Alcuni specificavano l’esecuzione di una sola proiezione mammografica mentre altri estendevano l’intervallo di screening a due anni piuttosto che ad uno. Le Figure 309 e 30-10 mostrano i risultati del rischio relativo (RR) di mortalità nella coorte di pazienti di ogni trial sottoposti a screening rispetto a donne randomizzate per essere sottoposte ad accertamenti usuali. Un RR di 1,0 indica l’assenza di differenze tra donne sottoposte a screening rispetto a donne che si sono sottoposte ad accertamenti usuali. Un RR minore di 1,0 comporta un vantaggio in termini di sopravvivenza per le donne sottoposte ad accertamenti usuali mentre un RR maggiore di 1,0 significa un miglioramento delle sopravvivenza per quelle pazienti randomizzate per uno screening obbligatorio. La Figura 30-9 mostra, in donne d’età compresa tra 50 e 74 anni, il tasso di mortalità per carcinoma mammario confrontando quelle arruolate nei trials randomizzati rispetto a quelle appartenenti a screening basati su accertamenti usuali. Il follow-up in questi trials è durato dai 7 ai 9 anni dall’inizio del trial di screening. La Figura 30-10 mostra il tasso di mortalità per carcinoma della mammella in donne di età compresa tra i 40 ed i 49 anni con un follow-up di 10-14 anni dall’inizio dello studio.
TABELLA 30-3 Trials prospettici randomizzati dello screening mammografico*
Studio Gothemburg Stockholm HIP † Canadian ‡ Ostergotland § Kapparberg § Malmo Edinburgh * † ‡ §
Donne (n)
Anni condotti
Follow-up (anni)
Intervalli screening (mesi )
Visite mammografiche
Invitate
Controllo
1983-1988 1981-1986 1963-1966 1980-1985 1978-1985 1977-1989 1977-1990 1978-1985
12 11 18 10 14 15 13 13
18 28 12 12 24 24 18-24 24
1,2 1 2 2 1 1 1,2 1,2
20.724 39.164 30.239 44.925 78.085 – 21.088 23.226
28.809 19.943 30.756 44.910 56.782 – 21.195 21.904
Risultati di otto trials randomizzati sintetizzati nel J Natl Cancer Inst Monogr 22, 1997 Health Insurance Plan (HIP) of New York Lesioni che hanno più di cinque calcificazioni. Ostergotland e Kopparberg sono spesso chiamati Swedish Two-County Trial; i numeri elencati sono le somme combinate di entrambi gli studi.
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MAMMELLA
TUMORI MAMMARI BENIGNI E PATOLOGIE ASSOCIATE
Gothenburg Srockholm
Cisti mammarie 23, 41
HIP
Koppaberg Malmo Edimburgh Tutti 0,1
1
5
RISCHIO RELATIVO Figura 30-9. Riduzione della mortalità per carcinoma mammario in otto trials randomizzati di screening mammografico in donne di età compresa tra 50 e 74 anni. Follow-up compreso tra 7 e 9 anni dall’inizio dello screening. I punti alla sinistra della linea centrale verticale indicano la riduzione del rischio relativo; la linea orizzontale mostra l’errore standard. (Da Kerlikowske K: Efficaycy of screening mammography among women aged 40 to 49 yeras and 50 to 69 years: Comparison of relative and absolute benefit. J. Natl Cancer Inst Monogr [22]:79,1997).
Nelle donne di età superiore ai 50 anni, l’analisi dei dati degli otto trial randomizzati ha evidenziato una riduzione del 27% delle morti per cancro alla mammella nella popolazione di donne sottoposte a screening rispetto a quelle non sottoposte a screening. I risultati sono significativi, riduzione del tasso di mortalità compreso tra il 37% ed il 6% con intervallo di confidenza del 95%. Sebbene l’assoluta riduzione vari tra i trials mostrati nelle Figure 30-9 e 30-10, esiste una sovrapposizione nei limiti di confidenza per il gruppo intero e tutti i trials dimostrano coerentemente una riduzione nel tasso di mortalità. Il risultato ottenuto nelle donne di età compresa tra 40 e 49 anni è meno convincente. Per queste donne, c’è stata una riduzione nel tasso di mortalità, causato dal carcinoma mammario, del 16% con un intervallo di confidenza variabile dal 29% all’1% (Fig. 30-10). Questi risultati convincono meno quando vengono analizzati precocemente dopo la randomizzazione. Infatti, i benefici dello screening nelle donne di età inferiore a 50 anni possono essere ritardati fino a 10 anni. È stato suggerito che donne che partecipano a screening nel corso del loro 4° decennio di vita sono più inclini a continuare lo screening dopo i 50 anni, quando il beneficio si fa maggiore. Al momento, lo screening mammografico dovrebbe essere offerto alle donne di età superiore ai 50 anni, annualmente o almeno ogni due anni. Per le quarantenni, le raccomandazioni per la pratica standard sono più difficili. In generale i consigli di screening sono fatti su basi individuali e considerano i fattori di rischio per il cancro alla mammella. Alle donne più giovani, con una importante familiarità, fattori di rischio istologici o pregresso carcinoma mammario, dovrebbe essere offerto uno screening routinario.
Le cisti della mammella sono cavità rivestite da epitelio monostratificato ripiene di liquido, le cui dimensioni possono variare da microscopiche a grandi masse palpabili contenenti circa 20 -30 ml di liquido. Le cisti sono generalmente diagnosticate dall’esame obiettivo e confermate mediante ecografia mammaria o agoaspirato. Una cisti palpabile si sviluppa in almeno una donna su 14 ed il 50% di esse sono multiple e ricorrenti. Le cisti si presentano come unica alterazione definita macrocisti o come parte di un processo generalizzato di formazioni microcistiche. Quest’ultimo è frequentemente bilaterale e la trasformazione cistica può essere massiva. La patogenesi non è ben nota; comunque sembrerebbe essere il risultato della distruzione e della dilatazione dei lobuli e dei duttuli terminali. Studi microscopici tridimensionali, mediante estensive sezioni, hanno mostrato come la stenosi e la fibrosi delle estremità dei duttuli, associata alla continua secrezione proveniente dal lobulo distale, comporta l’aumento del liquido contenuto nella cavità rivestita da epitelio duttale. Le cisti sono indiscutibilmente influenzate dall’attività ormonale ovarica, fatto che giustifica la loro rapida comparsa durante il ciclo mestruale, con rapida crescita e spontanea regressione al completamento della mestruazione. Molte donne con recente formazione di cisti sono viste per la prima volta dopo i 35 anni e raramente prima dei 25. L’incidenza dello sviluppo delle cisti aumenta fortemente fino alla menopausa e si riduce nettamente dopo la menopausa (Fig. 30-11). La formazione di nuove cisti diagnosticate clinicamente in donne anziane è comunemente da imputare all’uso della terapia ormonale sostitutiva. Le cisti durante gli interventi chirurgici si presentano frequentemente di colore scuro. Sono comunemente definite cisti blu a causa del loro contenuto scuro. Generalmente, sono uniloculari rivestite da
Percentuale di pazienti
Canadian Ostergotland
A
Età
Gothenburg Percentuale di pazienti
Srockholm HIP Canadian Ostergotland Koppaberg Malmo Edimburgh Tutti 0,1
B 1
5
RISCHIO RELATIVO Figura 30-10. Riduzione del tasso di mortalità da carcinoma mammario in otto trials randomizzati di screening mammografico in donne di età compresa tra 40 e 49 anni. Follow-up compreso tra 10 e 14 anni dall’inizio dello screening. La presentazione dei risultati è come in Figura 30-9. (Da Karlikoske K: Efficacy of screening mammography among women aged 40 to 49years and 50 to 69 years: Comparison of relative and absolute benefit. J Natl Cancer Inst Monogr [22]: 79, 1997).
Età
Figura 30-11. Distribuzione delle comuni malattie benigne della mammella per età. A, distribuzione delle macrocisti per età. L’incidenza è molto bassa fino alla quarta decade, per poi aumentare nettamente fino alla menopausa e successivamente declinare molto rapidamente. B, distribuzione dei fibroadenomi per età. A differenza delle cisti, il fibroadenoma si presenta in giovani donne subito dopo il menarca, ma ugualmente l’incidenza declina significativamente dopo la menopausa. (A e B da Haangensen CD: Disease of the Breast, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p.256).
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
una superficie liscia e lucida, sebbene la struttura delle macrocisti possa essere trabecolata e multiloculata. Istologicamente le cisti sono frequentemente rivestite da epitelio piatto. Comunque lo stato epiteliale può presentare metaplasia apocrina o avere caratteristiche papillari. Il carcinoma intracistico è estremamente raro. Rosemond ha riportato solo 3 casi di carcinoma intracistico in più di 3.000 cisti sottoposte ad agoaspirato (0,1%). Altri Autori confermano tale incidenza. In relazione al rischio di sviluppare un carcinoma in donne con malattia cistica, nessuno studio ha dimostrato un aumento del rischio in donne con cisti piccole o microscopiche. Per quanto riguarda le pazienti con macrocisti o secondo Haagensen malattia a grandi cisti, permangono alcune controversie. Patey e Nurick non hanno riscontrato aumento di carcinoma conseguente alla agoaspirazione delle cisti. Su 810 carcinomi trattati da Patey, solo 10 presentavano in anamnesi una storia di macrocisti. Altre recenti reviews hanno evidenziato come donne con macrocisti presentavano un rischio 2-4 volte più alto rispetto a donne, della stessa età, senza storia di cisti. Gli studi di Page e di Dupont e Page, dopo un follow-up a lungo termine in più di 2.000 donne sottoposte a biopsia di cisti palpabili, non hanno evidenziato un significativo incremento di carcinoma rispetto al lieve incremento riportato in donne sottoposte unicamente a biopsia per altra patologia benigna.
Fibroadenoma e tumori correlati39 Il fibroadenoma (adenofibroma) è un tumore benigno composto da entrambi gli elementi stromali ed epiteliali della mammella. Dopo il carcinoma, il fibroadenoma è il secondo tumore più frequente nelle donne al di sotto dei 30 anni. La natura benigna di questo tumore fu dimostrata da Cooper nel 1840, che definì la lesione come un “tumore mammario cronico”. Clinicamente si presenta come un tumore solitario solido che può crescere in dimensioni durante il periodo di osservazione. Può essere lobulato e scorre facilmente al di sotto delle dita del clinico alla palpazione. All’intervento, appare come una massa ben capsulata che si isola facilmente dal tessuto mammario circostante. Dall’anamnesi, il fibroadenoma si ritrova più frequentemente delle cisti nelle adolescenti o giovani donne (Fig. 30-11); durante la fase diagnostica, questi tumori si distinguono dalle cisti semplici al momento della agoaspirazione per la assenza di liquido aspirato. La mammografia non è di grande ausilio nel distinguere le due entità, mentre la US spesso dimostra chiaramente le cavità cistiche. L’aspetto macroscopico e istopatologico è caratteristico nel fibroadenoma. Macroscopicamente il tumore appare ben capsulato, con margini lisci che possono essere lobulati. Istologicamente, è presente una proporzione variabile di proliferazione epiteliale e stromale e lo stroma può essere cellulato o rimpiazzato da fibre acellulari di collagene. Comunque i fibroadenomi non sembrano avere potenziale maligno, e gli elementi epiteliali che lo compongono hanno lo stesso rischio di trasformazione maligna del restante parenchima mammario. Dal 1985 più di 100 tumori invasivi e non, sono stati riscontrati in pazienti affetti da fibroadenoma. Più del 50% erano carcinomi lobulari in situ, il 35% era rappresentato da carcinomi infiltranti ed il 15% erano carcinomi intraduttali. Un carcinoma riscontrato su un fibroadenoma diagnosticato recentemente in una paziente giovane è estremamente raro e non influenza il tipo di trattamento. Un rischio modesto di cancerizzazione in pazienti già trattate per fibroadenoma è stato in realtà riportato, ma l’ aumento non supera due volte il rischio nella popolazione normale; rischio che non è molto più elevato rispetto alle pazienti che hanno già eseguito solo una biopsia mammaria. Il trattamento del fibroadenoma è lo stesso di ogni massa mammaria non definita. La maggior parte delle pazienti negli Stati Uniti viene sottoposta ad escissione per rimuovere il tumore e stabilire una esatta diagnosi. Comunque, molte delle strategie stanno cambiando. Soprattutto per le giovani donne fino ai 20 anni, molti chirurghi, che riscontrano un fibroadenoma all’esame clinico, sono propensi a non operare e seguirne il decorso clinico. Un approccio alternativo è quello di eseguire una core biopsy. Se la diagnosi è fibroadenoma tipico può essere lasciato in sede. Se la escissione risultasse indicata, l’approccio terapeutico nella donna giovane deve differire da quello su pazienti anziane che hanno una massa non altrimenti specificata.
Una incisione estetica periareolare con una modesta tunnellizzazione per rimuovere la lesione è una tecnica comunemente usata ed è il trattamento più indicato per il fibroadenoma. Va raccomandato di asportare sempre una quantità minima di tessuto mammario attorno al fibroadenoma tipico. Sezioni al congelatore sono raramente necessarie, la paziente può essere tranquillizzata già dall’aspetto macroscopico in attesa dell’esame istologico definitivo.
Fibroadenoma giovanile, fibroadenoma gigante I clinici che si occupano di masse mammarie devono prestare molta attenzione a questi due termini che vengono spesso confusi. Il fibroadenoma gigante è un termine descrittivo di un fibroadenoma che supera i 5 cm di diametro. Haagensen chiama queste lesioni “adenofibromi massivi giovanili” per sottolineare la ricorrenza in donne adolescenti. Il fibroadenoma giovanile si riferisce a occasionali fibroadenomi grandi, in pazienti giovani o giovani adulti e che istologicamente si presentano come più cellularità dei normali fibroadenomi. Ambedue le lesioni sono sovrapponibili, e entrambe possono presentare una notevole rapida crescita all’interno della mammella. Nonostante l’allarme della paziente e del medico generico, l’immediata rimozione chirurgica è sempre curativa. Il termine cistosarcoma fillode benigno si riferisce ad un tumore difficilmente distinguibile dal fibroadenoma giovanile. Se la lesione viene completamente rimossa la diagnosi di cistosarcoma benigno può rassicurare il chirurgo ed il paziente sul fatto che la frequenza di recidiva è molto bassa, in particolare se la paziente è adolescente o giovane adulta. Il cistosarcoma filloide maligno è un tumore distinto ed aggressivo che sarà discusso in seguito.
Amartoma e adenoma Probabilmente non sono della stessa istogenesi del fibroadenoma, questi tumori sono proliferazioni benigne di quantità variabile di epitelio e tessuto stromale di supporto. L’amartoma è un nodulo che contiene lobuli raggruppati e dotti extralobulari ectasici. Dall’esame clinico, dalla mammografia e dall’esame macroscopico l’amartoma non è distinguibile dal fibroadenoma. È completamente benigno e la rimozione chirurgica risulta essere terapeutica. L’adenoma mammario o adenoma tubulare è una entità ancora più elusiva da definire. Page ed Anderson descrivono tale tumore come una neoplasia cellulare di duttuli addossati strettamente tra loro che formano degli strati di piccole ghiandole senza stroma di supporto. Durante la gravidanza e l’allattamento, tali tumori possono aumentare di dimensioni, e l’esame istopatologico mostra aspetti di differenziazione secretoria. La malignità non è una caratteristica dell’adenoma tubulare o dell’adenoma della lattazione, ma è sempre necessaria una biopsia per determinarne la natura.
Ascesso mammario e infezioni 23 L’ascesso mammario si verifica generalmente nella regione retroareolare e può frequentemente essere recidivo e difficoltoso da trattare. Anche se la esatta causa non è nota, la ectasia e l’ostruzione dei dotti maggiori possono facilitare la proliferazione di batteri e la successiva ascessualizzazione. La successiva distruzione del normale epitelio duttale apre la strada alla possibilità di formazione di fistole e di ascessi cronici ricorrenti. La ectasia mammaria duttale, nominata per la prima volta da Haagensen, è una condizione infiammatoria che causa distorsione e dilatazione dei seni lattiferi al di sotto del capezzolo. È una comune malattia ed è frequentemente responsabile della introflessione del capezzolo nelle donne anziane. Nell’interpretare gli ascessi retroareolari e probabilmente le mastiti in generale, è utile ricordare che il complesso areola-capezzolo contiene dotti secretori che sono esposti all’ambiente esterno. Infiammazione cronica, dilatazione ed ostruzione dei dotti possono combinarsi e produrre a livello del capezzolo un ambiente favorevole alla proliferazione batterica. Il trattamento degli ascessi acuti del tessuto periareolare deve essere per lo più di tipo conservativo. La copertura antibiotica ad ampio spettro dovrebbe essere istituita sin dall’inizio. Infezioni più severe
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MAMMELLA
può simulare un carcinoma sia macroscopicamente che all’esame microscopico. Ci può essere deposito di calcio, visibile alla mammografia ed indistinguibile dalle microcalcificazioni intraduttali del carcinoma. L’adenosi sclerosante è la più comune diagnosi in pazienti che sono sottoposti ad agobiopsia di microcalcificazioni. È una delle lesioni che compone la cosiddetta malattia fibrocistica, è frequente e non presenta potenziale maligno.
possono richiedere la ospedalizzazione e la terapia antibiotica endovena. Una piccola incisione chirurgica con posizionamento di un drenaggio è preferibile nel caso che la terapia antibiotica da sola non sia sufficiente a controllare il processo infiammatorio. Si può tentare la aspirazione con ago, ma la cavità ascessuale è spesso multiloculata. Haagensen descrive anche la legatura dei dotti maggiori per prevenire la recidiva. Tuttavia la recidiva è spesso l’inizio di una infezione cronica e ricorrente e della formazione di una fistola. La mastite è un processo cellulitico generalizzato della mammella che può coinvolgere gran parte della mammella senza formare un vero e proprio ascesso. L’eziologia è da ricercare in una infezione ascendente che comincia nei dotti retroareolari e si estende attorno al capezzolo. Occasionalmente, la mastite interessa aree di malattia cistica e può essere sterile. Si presenta con eritema della cute sovrastante, dolore e tensione alla palpazione. C’è indurimento della cute e del parenchima mammario sottostante. Spesso è una complicanza dell’allattamento, probabilmente come risultato di una infezione batterica ascendente nell’albero duttale della mammella che origina dal capezzolo. Il trattamento si effettua con applicazioni calde o di ghiaccio o con l’utilizzo di aspiratori mammari meccanici. Se il trattamento conservativo non risulta efficace, si somministra antibiotico terapia ad ampio spettro. In alcuni casi, la diagnosi differenziale può implicare anche il carcinoma infiammatorio. È importante il follow-up delle pazienti con mastite e la conferma della completa risoluzione dei sintomi e dei segni clinici. L’eritema che si verifica nel carcinoma infiammatorio non tende alla risoluzione con le terapie conservative e soprattutto peggiora in un breve lasso di tempo.
Fa parte del gruppo delle anomalie definite lesioni sclerosanti. Sono importanti per chirurgo e patologo poiché possono simulare il carcinoma alla mammografia ed all’esame clinico. Contengono microcisti, iperplasia epiteliale, adenosi ed importante componente di sclerosi centrale. La lesione raramente supera il centimetro di diametro. Le lesioni di maggiori dimensioni formano una massa palpabile ed appaiono come spiculate con distorsioni architetturali alla mammografia. Possono anche generare alterazioni cutanee da retrazione delle fibre circostanti che vengono coinvolte nella cicatrice. La biopsia è indicata in tali casi. Anche se si tratta di lesioni benigne, un recente studio ha mostrato il rapporto tra radial scar ed il rischio di carcinoma mammario. Questo studio ha esaminato 1.396 donne nel Nurses’ Health Study di Boston. Le donne con storia di radial scar hanno un rischio circa doppio rispetto alle pazienti non affette da tale patologia. Inoltre, il rischio connesso alla radial scar è indipendente dalla iperplasia atipica, aggiungendo perciò incidenza sia alle donne affette da iperplasia atipica sia a quelle che non hanno evidenza di tale reperto istologico.
Papilloma e tumori duttali correlati23,39
Necrosi lipoidea
I papillomi solitari intraduttali sono veri polipi del’epitelio duttale. Sono localizzati a livello retroareolare nella gran parte dei casi. Alcuni pazienti possono presentare papillomi intraduttali multipli che Haagensen ritiene siano collocati più perifericamente. I papillomi solitari possono crescere sino a grandi dimensioni nei dotti periferici presentandosi come masse mammarie. Quando raggiungono tali dimensioni possono apparire come strutture cistiche che rappresentano probabilmente un dotto estremamente dilatato. In generale, sono di circa 1 cm, ma possono raggiungere i 4-5 cm. I tumori al di sotto del capezzolo e del complesso areolare spesso si manifestano con una secrezione ematica. Meno frequentemente si presentano come masse mammarie retroareolari o come lesioni dense alla mammografia. Il trattamento è rappresentato dalla completa escissione tramite una incisione periareolare. Il chirurgo deve ben ricordare che una delle diagnosi differenziali più difficili è tra il papilloma ed il carcinoma papillare invasivo. Poiché tali lesioni possono presentare infarcimento ematico, fibrosi ed anche generare metaplasia squamosa, possono apparire come irregolari. Molti dei patologi raccomandano valutazioni istologiche su sezioni definitive per la maggior parte delle lesioni papillari prima che si attui una terapia chirurgica estesa. È altresì importante non confondere il termine comunemente usato di papillomatosi con i papillomi unici o multipli. La papillomatosi si riferisce alla iperplasia epiteliale che comunemente si verifica in donne giovani o è associata a modificazioni fibroso cistiche. Tale lesione non è composta da papillomi veri. L’epitelio iperplastico nella papillomatosi può riempire i singoli dotti come un polipo vero ma non presenta un tessuto fibrovascolare né la crescita vegetante. I papillomi solitari sono del tutto benigni e non predispongono allo sviluppo di neoplasia maligna. Page ed Anderson definiscono che il grado di rischio di cancerizzazione nei pazienti con papillomatosi o papillomi veri, solitari o multipli, è analogo a quello che si raggiunge in caso di proliferazione epiteliale atipica.
Lesioni sclerosanti 24 Adenosi sclerosante L’adenosi si riferisce ad un aumento in numero dei piccoli duttuli terminali o acini. È frequentemente associata a proliferazione stromale che produce la lesione istologica, la adenosi sclerosante, che
Radial scar
Come le precedenti anomalie sclerosanti, la necrosi lipoidea può mimare la neoplasia maligna producendo una massa o una lesione densa alla mammografia che può calcificarsi e distorcere il parenchima mammario circostante. Può seguire ad un trauma mammario anche se frequentemente tale anamnesi risulta negativa. Istologicamente sono presenti macrofagi fagocitanti grasso, tessuto fibroso e cellule della infiammazione cronica. Non è una lesione del tessuto epiteliale e non ha potenziale maligno. È generalmente biopsiato per le caratteristiche che produce all’esame clinico ed alla mammografia.
TUMORI MALIGNI DELLA MAMMELLA Epidemiologia24,31 La probabilità dello sviluppo del tumore mammario è altamente dipendente sia dall’età sia dall’intervallo di tempo nel quale qualunque individuo è a rischio. Anche se il rischio di neoplasia mammaria durante la vita è stimato intorno al 10%, più della metà dei pazienti con neoplasia mammaria hanno oltre 65 anni. Una maniera ottimale per presentare il rischio ai pazienti è di considerarlo a partire da una età e considerare diversi intervalli di tempo. Ad esempio, la probabilità di sviluppare una neoplasia in una donna di 35 anni durante le successive due decadi, fino quindi ai 55 anni, è di solo 2,5%. Una donna di 50 anni ha circa il 5% di probabilità di sviluppare una neoplasia del seno fino alla età di 75 anni; una donna di 65 anni ha una probabilità pari al 5,5% di cancerizzazione fino alla età di 85 anni. Ciò corrisponde alla condizione delle donne bianche negli Stati Uniti; le donne afroamericane hanno dei rischi relativi rispettivamente del 7 o 8%. La probabilità che una donna americana muoia di cancro del seno è di circa il 3,6%. Anche se il carcinoma del polmone ha sorpassato il cancro mammario come principale causa di morte per neoplasia nelle donne americane, il tumore della mammella è estremamente comune. Di 598.000 nuovi casi nel 1999, 176.000 erano a carico della mammella mentre 77.000 originavano nel polmone. Molti studi basati sul registro oncologico del SEER program del NCI ha riportato un aumento del tasso di cancro mammario negli Stati Uniti. Nello Stato di Washington è stimato un incremento annuo del 2,5%. Un aumento significativo fu registrato tra
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
i negri e le basse classi sociali. Nel registro tumori del Connecticut, il tasso annuale è aumentato da 53 casi per 100.000 donne durante gli anni 1935-1939 ad una media di 86,4 per 100.000 degli anni 1975-1979. Il tasso di aumento annuo tra il 1980 ed il 1985 era del 3%; comunque, dal 1995 tale incremento si è arrestato decrescendo addirittura di circa l’1% all’anno. Dati originanti da altri studi e da altri registri di stati occidentali confermano l’aumento di incidenza di tumore mammario. Mentre aumenta l’incidenza, il tasso di mortalità corretto per età è stabile fin dal 1982. Durante l’intervallo di 5 anni tra il 1989 ed il 1994, il tasso di sopravvivenza è aumentato significativamente. Questo è da attribuire alla diagnosi precoce ed al miglioramento degli standard terapeutici, anche se non si possono citare prove dirette.
Genetica del cancro mammario 6,26,36 Fattori genetici incidono solo per un numero ristretto di casi. Comunque, agenti genetici sembrano essere responsabili di circa il 5% dei tumori mammari. Tali fattori possono comunque raggiungere un 25% di casi in pazienti con meno di 30 anni. Nel 1988, un gruppo di studio guidato da Mary-Claire King ha fornito evidenza di trasmissione genetica nelle famiglie ad alto rischio di cancerizzazione e dal 1990 ha identificato una regione nel braccio lungo del cromosoma 17 (17q21) che contiene dei geni suscettibili di mutazione. I cancri geneticamente determinati si sviluppano prevalentemente nelle pazienti molto giovani. Il gene, BRCA1, fu intensamente ricercato da molti gruppi internazionali e finalmente tipizzato nella estate del 1994. Anche se è stato descritto come tratto genetico dominante, BRCA1 agisce come un soppressore del tumore od oncogene recessivo. I prodotti espressi dal gene possono provvedere ad una regolazione negativa della crescita cellulare o probabilmente è coinvolto nella ricerca e riparazione di danni al genoma o mutazioni spontanee. Le mutazioni inattivano un singolo allele del BRCA1 e precedono un evento somatico che poi si verifica nelle cellule epiteliali della mammella ed elimina il rimanente allele BRCA1. BRCA1 è un gene grande con 24 esoni, cosa che rende i test genetici particolarmente complessi. Inoltre, gli studi genetici sulla suscettibilità genica toccano anche le problematiche etiche e legali, nonché i grandi costi economici che si affrontano intraprendendo le intense e necessarie ricerche. Questi risultati stanno lanciando una sfida per le ricerche cliniche future. Nello stesso periodo in cui vi è stata la identificazione del BRCA1, un secondo locus suscettibile è stato riscontrato a carico del cromosoma 13. Il gene, noto come BRCA2, è responsabile di più del 30% dei tumori mammari familiari. Mentre il BRCA1 predispone sia alla neoplasia mammaria che ovarica, il BRCA2 sembra più specifico per la mammella, inoltre tali famiglie possono presentare addirittura casi di tumore mammario maschile. Nell’autunno del 1995, il BRCA2 è stato identificato e clonato. Come il BRCA1, è un gene grande e complesso e dalle funzioni non completamente chiarite. Ambedue i
geni insieme sembrano responsabili di circa il 50-75% dei cancri mammari familiari ad alta penetranza. Mutazioni importanti dei due geni sono molto rare nella popolazione normale. La frequenza delle mutazioni è di circa 1/1.000 persone nella popolazione americana. Comunque, certe popolazioni mostrano una maggiore frequenza di alleli mutati dei BRCA1 e 2. Le donne ebree Ashkenazi (del’Europa del’est) possono avere una frequenza maggiore di mutazioni stimata in circa l’1/100 o l’1% per il BRCA1 e quasi analoga per il BRCA2. In generale, il cancro mammario familiare dovuto a tali mutazioni è raro. In America incide per meno del 5%. La penetranza del BRCA1 e BRCA2 si riferisce alla possibilità che le mutazioni possano realmente generare un tumore mammario. Le stime iniziali di questa mutazione erano veramente elevate, sino al 80%-90%, basate sui dati delle famiglie utilizzate per dimostrare la relazione tra tali geni ed il tumore mammario. Stime più recenti basate su campioni più numerosi, hanno fornito dati molto minori. Più di 5.000 donne Ashkenazi furono sottoposte a screening per mutazioni comuni e ricorrenti del BRCA1 e 2 e la incidenza della neoplasia è stata stimata su questi dati. In tale ricerca, la penetranza dei geni fu del 56%, con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra il 40 e il 73%. Poiché il rischio di cancerizzazione è maggiore nei portatori di mutazioni, è stato posto l’inevitabile quesito della mastectomia profilattica. Un gran numero di studi recenti ha focalizzato tale problema anche se non analizzando specificamente i portatori di mutazioni. Per riassumere i risultati ottenuti, la mastectomia profilattica probabilmente riduce la incidenza di cancro fino all’80-90% nelle donne ad alto rischio. Comunque le donne che sono sottoposte a mammografia annuale hanno un 80% di sopravvivenza al verificarsi del tumore mammario. Correlato alla capacità di penetranza come detto pari al 50-60% si evince che la probabilità di morire di cancro mammario per i portatori di mutazioni del BRCA1 e 2 è approssimativamente del 10% se non sono sottoposti a mastectomia preventiva.
Chemioprevenzione per il cancro mammario Il tamoxifene è un estrogeno antagonista che ha mostrato una efficacia provata per il trattamento dei tumori mammari con recettori ormonali positivi. Inoltre, il tamoxifene riduce l’incidenza del cancro mammario secondario-primario nella mammella controlaterale di donne che sono state sottoposte al trattamento con terapia adiuvante per il tumore primitivo. Nel Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group 15, la terapia adiuvante con tamoxifene riduce il rischio di un tumore mammario successivo nella mammella controlaterale del 47%. Comunque, tre studi prospettici randomizzati per il tamoxifene profilattico furono iniziati in donne sane e sono riassunti nella Tabella 30-4. Il trial italiano non ha raggiunto un follow-up adeguato per stabilire un risultato chiaro e definitivo. Comunque, il trial non ha mo-
TABELLA 30-4. Trials randomizzati di chemioprevenzione del carcinoma della mammella* Studio U.S.(NSABP) Royal Marsden(UK) Italia
Randomizzazione (Tamoxifene/placebo) 6576/6599 1238/1233 1871/1966
Anni del reclutamento
Eleggibilità
Riassunto dei risultati†
1992-1997 1986-1996 1992-1997
Alto rischio‡ Storia familiare Rischio usuale§
Positivo Neg Neg
*NSABP P-1 study: Fisher B, Costantino JP, Wichersham DL, et al: Tamoxifen for prevention of brest cancer: Report of the national surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study J Natl Cancer Inst 90(18):1371, 1998. Royal Mardesen study: Powels T, Eeles R, Asheley S, et al: Interim analysis of the incidence of brest camcer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 352:98, 1998. Italian study: Veronesi U, Masionneuve P, Costa A, et al: Prevention of brest cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Lancet 352:93, 1998. † Positivo, il tamoxifene è superiore al placebo; negativo, il tamoxifene è uguale al placebo. ‡ L’alto rischio si basa sul modello di rischio di Gail. § Tutte le donne reclutate nello studio avevano subìto precedentemente un intervento di isterectomia.
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strato un effetto protettivo del tamoxifene, eccetto che in un gruppo di donne che utilizzavano contemporaneamente l’HRT. Anche il report di un trial randomizzato eseguito in Gran Bretagna ha fallito nel dimostrare il beneficio dell’uso del tamoxifene nel ridurre l’incidenza di tumore mammario. Ci sono limitazioni in ambedue i trial. Gli intervalli di follow-up sono troppo brevi e lo studio del Royal Marsden è troppo limitato rispetto a quello italiano e statunitense. Il trial del Royal Mandersen era indirizzato a donne con storia familiare di tumore mammario in opposizione al trial italiano che includeva tutte le donne che avevano effettuato in precedenza una isterectomia, senza riguardo per il rischio di tumore mammario. Perciò, i risultati del gruppo europeo dovrebbero essere considerati in prima istanza. Lo studio americano invece è stato condotto dal National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) e randomizzava 13. 388 donne il cui rischio per patologia cancerosa mammaria era moderatamente elevato (rischio relativo = 1,66 entro i 5 anni). Il rischio stimato era considerato sul modello Gail, che include fattori riproduttivi, l’età e la presenza di iperplasia duttale atipica alla biopsia. In questo studio, il tamoxifene riduceva il rischio di cancro mammario invasivo del 49% nei 69 mesi di follow-up. Tale riduzione riguardava solo i tumori con recettori ormonali positivi. Il trattamento a 5 anni, comunque, non risultava scevro da rischi. Nel braccio in trattamento con il tamoxifene, infatti, si verificava un aumento di cancro dell’endometrio di circa 2,5 volte, risultante dalla azione simil estrogenica sull’endometrio, nonché stroke, embolia polmonare e trombosi venosa profonda risultarono molto più frequenti. Al momento, la NSABP sta conducendo un trial randomizzato che confronta la azione del tamoxifene versus il raloxifene (un modulatore selettivo dei recettori estrogenici).
Patologia del cancro della mammella38,39 La moderna classificazione del cancro della mammella tenta di riconoscere i caratteri morfologici che rispecchino sia la istogenesi delle malignità che le caratteristiche biologiche, o la prognosi. Perciò, tali classificazioni impongono delle differenziazioni artificiose a carico di un tipo di malattia che rimane relativamente poco conosciuta. Come evolvono i progressi sulla conoscenza del cancro mammario, le classificazioni correnti saranno migliorate dai futuri chirurghi e patologi. Le lesioni maligne della mammella sono generalmente differenziate tra tumori epiteliali di cellule che fanno parte della linea duttale e lobulare e tumori non epiteliali a partenza dallo stroma di supporto. Una seconda divisione importante dei tumori epiteliali che rispecchia la loro evoluzione è tra i non invasivi e gli invasivi. I tumori non invasivi sono proliferazioni di cellule duttali o lobulari confinate alla membrana basale e rappresentano veri carcinomi in situ. Come per altri organi, i carcinomi in situ coesistono spesso con i carcinomi invasivi. Nella mammella tale associazione è frequente e suggestiva della evoluzione del cancro dallo stadio di proliferazione non invasiva, distruzione della membrana basale e invasione dello stroma di supporto. Molti dei patologi utilizzano lo schema proposto dalla World Health Organization (WHO) e riportato nel fascicolo della Armed Forcas Institute of Pathology. Storicamente, Foote e Stewart hanno presentato gran parte del loro materiale nel 1945, incluso il riconoscimento del carcinoma non invasivo e la differenziazione tra i tumori di origine lobulare e quelli di origine duttale. La Tabella 30-5 riporta la classificazione della WHO per i principali tipi istologici delle neoplasie benigne e maligne. Le Figure 30-12 e 30-13 sono riproduzioni di esempi riportati dalla WHO, che illustrano la comune morfologia di cancri invasivi e non invasivi.
Carcinoma duttale in situ o carcinoma intraduttale Il carcinoma duttale in situ (DCIS) fu probabilmente riscontrato per la prima volta dal chirurgo che ebbe modo di apprezzarne la prognosi favorevole. Bloodgood, al Johns Hopkins Hospital, rimase impressionato dal tumore di una paziente di Halsted che definì “pure comedo tumor” che fu seguito da una prognosi estremamente favorevole. Dal punto di vista patologico, i dotti mammari vengono dilatati dalla proliferazione dell’epitelio. Nel tipo solido o comedo, i dotti si possono dilatare fino a raggiungere proporzioni visibili di 1 o 2
TABELLA 30-5. Classificazione dei tumori della mammella della World Health Organization I. TUMORI EPITELIALI A. Benigni 1. Papilloma intraduttale 2. Adenoma del capezzolo 3. Adenoma a. Tubulare b. Dell’allattamento B. Maligni 1. Non infiltranti a. Carcinoma intraduttale b. Carcinoma lobulare in situ 2. Infiltranti a. Carcinoma duttale infiltrante b. Carcinoma duttale infiltrante con prevalente componente intraduttale c. Carcinoma lobulare infiltrante d. Carcinoma mucinoso e. Carcinoma midollare f. Carcinoma papillare g. Carcinoma tubulare h. Carcinoma adenoido-cistico i. Carcinoma secretorio (giovanile) j. Carcinoma apocrino k. Carcinoma con metaplasia i. squamosa ii. a cellule iii. cartilaginea e ossea iv. mista l. Altri 3. Malattia di Paget e del capezzolo II. TUMORI MISTI DEL TESSUTO CONNETTIVO E EPITELIALE A. Fibroadenoma B. Tumore fillode (cistosarcome fillode) C. Sarcoma III. MISCELLANEA A. Tumori dei tessuti molli B. Tumori della cute C. Tumori del tessuto linfatico e emopoietico IV. TUMORI NON CLASSIFICATI V. DISPLASIA MAMMARIA/MALATTIA FIBROCISTICA VI. LESIONI SIMIL-TUMORALI A. Ectasia duttale B. Pseudotumore infiammatorio C. Amartoma D. Ginecomastia E. Altri Modificata secondo i campi morfologici del World Health Organization e del Systematized Nomenclature of Medicine.
mm di diametro. Il termine di carcinoma intraduttale puro si riferisce alla totale assenza di infiltrazione della membrana basale. Dato un ipoafflusso vascolare, il centro della lesione diviene necrotico e lo spazio intraduttale si riempie di detriti cellulari, come mostrato in Figura 30-13. Tali accumuli centrali possono subire processi distrofici di calcificazioni che appaiono sottili, focalmente raggruppate ed addirittura lineari o diramate se viste ad un buon esame mammografico (vedi Fig. 30-8). Tale processo può localmente produrre una massa palpabile se sono coinvolti più dotti. Sottotipi di DCIS sono ora ben conosciuti e frequentemente riportati dal patologo. Il tipo solido o comedo è il più comune e probabilmente il più aggressivo. Questo tipo, già descritto ed illustrato in Figura 30-13, è caratterizzato da cellule strettamente connesse in spazi duttali, soggetti a necrosi centrale. Il tipo papillare o cribriforme è caratterizzato da proiezioni papillari delle cellule tumorali nel lume duttale o dalla presenza di un insieme di dotti riempiti e talvolta con caratteristico aspetto diramato. Tali tipi meno frequentemente danno origine a masse palpabili e calcifiche tali da produrre delle anomalie visibili alla mammografia. Comunque è importante enfatizzare il fatto che tali sottotipi possono coesistere e che il DCIS
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A
B
D
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Figura 30-12. Aspetto istologico del comune tumore mammario. A, Carcinoma duttale infiltrante, non altrimenti specificato. Le cellule tumorali infiltrano lo stroma senza nessun pattern morfologico definitivo. B, Carcinoma lobulare infiltrante. Piccole cellule tumorali infiltrano lo stroma orientate in ordine lineare, secondo la disposizione “a fila indiana”. C, Carcinoma midollare. Grandi e bizzarre cellule tumorali sono caratterizzate da un caratteristico infiltrato linfocitario. D, Carcinoma mucinoso, anche detto carcinoma colloidale. Cellule tumorali ben differenziate formano isole senza accumulo di mucina. E, Carcinoma tubulare. Piccoli tubuli sono tracciati da cellule ben differenziate, uniformi e infiltrano lo stroma in maniera irregolare. (Da A a E, concesse da World Healt Organization, Ginevra, Svizzera).
è per lo più ben descritto dai patologi per la sua estensione, multicentricità e coinvolgimento dei margini di asportazione chirurgica. Possono originarsi confusioni di interpretazione per diverse ragioni. Prima di tutto possono essere male intesi i termini carcinoma duttale infiltrante e carcinoma intraduttale; il primo rappresenta una malattia invasiva mentre il secondo un tumore non invasivo. Inoltre i due stadi di cancerogenesi spesso coesistono, particolarmente quando sono ben ricercate dal patologo durante l’esame del pezzo opera-
A
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torio. Infine, come discusso in seguito, il trattamento e i risultati dei pazienti con malattia intraduttale può dipendere da variabili di multifocalità, multicentricità ed estensione della neoplasia.
Carcinoma lobulare in situ o neoplasia lobulare Questa malattia dei lobuli o acini mammari fu per la prima volta definita da Foote e Stewart nel 1941, e nominata carcinoma lobulare in
C
Figura 30-13. Carcinoma mammario non invasivo o carcinoma in situ (CIS). A, carcinoma duttale in situ (DCIS), modello di crescita solido o comedo. Le cellule tumorali riempiono ed espandono i dotti mammari e possono subire necrosi centrale. B, DCIS, modello di crescita cribriforme. Proiezioni papillari delle cellule tumorali dilatano il lume del dotto fino a formare un modello di crescita cribriforme. C, carcinoma lobulare in situ (LCIS). Le cellule tumorali riempiono e distendono i duttuli terminali ma preservano l’architettura dell’unità lobulare.
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situ. Haagensen per primo ha utilizzato il termine di neoplasia lobulare per enfatizzare il suo decorso maggiormente benigno. Dal punto di vista patologico, è una proliferazione di piccole cellule epiteliali dall’aspetto tondeggiante nel lume di più acini mammari. Il quadro risultante è di multipli grappoli di cellule epiteliali che formano isole di tessuto neoplastico ma che mantengono una architettura lobulare. Comunque i dotti si espandono per la proliferazione di cellule anche se non raggiungono le dimensioni che si osservano nel DCIS. La tipica lesione è mostrata in Figura 30-13. A differenza del DCIS, il carcinoma lobulare in situ non forma mai una massa palpabile e quindi spesso non diagnosticato alla visita clinica; inoltre spesso anche la mammografia risulta poco dirimente. Infatti non forma lesioni dense e raramente mostra calcificazioni caratteristiche invece del tipico DCIS. Inoltre tale tumore è spesso riconosciuto incidentalmente dopo biopsia per una altra lesione clinicamente o mammograficamente rilevata. Il trattamento di tale entità patologica rimane controverso e sarà discusso in seguito.
Carcinoma duttale infiltrante È il tumore mammario più comune riscontrato dopo una biopsia. Il termine di carcinoma duttale si riferisce alla sua origine dall’epitelio dei dotti; infiltrante invece dimostra il suo tipo di crescita e lo distingue dal carcinoma non invasivo. Alcuni aggiungono il termine di non altrimenti specificato (NOS) e di tipo non speciale (NST) per enfatizzare che sono state escluse altre tipologie istologiche neoplastiche prima di porre tale diagnosi. Il tumore infiltra una parte variabile di stroma associandosi in cordoni o isole neoplastiche di epitelio (Fig. 30-12). Può formare strutture ghiandolari ma non delle dimensioni di un carcinoma tubulare puro. Come discusso e riportato nella classificazione WHO molti dei carcinomi infiltranti presentano anche una componente in situ. La reazione stromale attorno al tumore può essere intensa da giustificare il vecchio termine di carcinoma scirroso. Clinicamente, si presenta per lo più come massa palpabile riscontrata all’esame clinico o come opacità mammografica. Microcalcificazioni mammograficamente rilevate sono generalmente poste al centro necrotico della componente intraduttale ma possono essere ritrovate anche nella porzione infiltrante lo stroma. Il trattamento verrà discusso in seguito, ma l’approccio resta quello comune alle patologie che si presentino con tale evidenza morfologica. Comunque, c’è molta differenza biologica tra i vari tipi di neoplasia mammaria, e dopo avere identificato un carcinoma duttale infiltrante, il patologo cerca spesso di delineare quei caratteri che possono descrivere le caratteristiche evolutive della neoplasia. Lo studio patologico della neoplasia mammaria deve perciò definire le dimensioni, lo stato dei margini chirurgici di resezione, la componente recettoriale per estrogeni e progesterone. Inoltre è frequentemente riportato il grado nucleare ed istologico dato che una moderna caratterizzazione patologica deve includere misurazioni del contenuto di DNA e stime sulla frazione di proliferazione o fase S. Invasione vascolare, necrosi tumorale ed estensione della componente intraduttale sono tutti criteri utilizzati per prendere decisioni circa il trattamento adiuvante o neo adiuvante in pazienti con tumore mammario operabile.
Carcinoma lobulare invasivo Tale patologia origina probabilmente dal lobulo mammario. Rappresenta tra il 3 e il 15% di tutti i carcinomi mammari invasivi a seconda delle serie di riferimento. Istologicamente si compone di piccole cellule rotonde che infiltrano il tessuto stromale circostante con il particolare aspetto a fila indiana (Fig. 30-12 b). Il carcinoma lobulare si presenta clinicamente nella stessa maniera di un normale carcinoma duttale infiltrante e non mostra caratteri distintivi al reperto mammografico. Il trattamento del carcinoma lobulare rispecchia quello del più comune carcinoma duttale anche se è accompagnato da prognosi generalmente più favorevole. Ci può essere una maggiore incidenza di lesione bilaterale o di secondo tumore nella mammella controlaterale. In ogni caso ciò non giustifica alcuna procedura profilattica a carico della mammella controlaterale al tumore primitivo, in assenza ovviamente di malattia sincrona.
Forme meno comuni di carcinoma duttale 21 Tali tumori, anche se eterogenei, sono tutti delle varianti morfologiche del comune carcinoma duttale. Generalmente, varianti meno comuni tendono ad avere una prognosi migliore, come espressione di una maggiore differenziazione cellulare. Una eccezione a tale regola è data dal carcinoma midollare della mammella che è caratterizzato istologicamente da cellularità atipica ed anaplastica circondata da un prominente stroma fibroso e un infiltrato linfocitario (Fig. 30-12 C). Anche se la componente epiteliale è indifferenziata, i pazienti con tale tipo di neoplasia possono avere una migliore sopravvivenza rispetto al carcinoma duttale infiltrante NOS. Il carcinoma mucinoso, detto anche carcinoma colloide, è caratterizzato da cellule epiteliali ben differenziate, circondate da una buona quantità di mucina extracellulare (Fig. 30-12 D). Tale tipo istologico ha mostrato una buona prognosi riportata in molte pubblicazioni scientifiche. Un altro istotipo differenziato è il carcinoma tubulare, caratterizzato da infiltrati tubulari sormontati da un singolo strato cellulare con conservazione degli spazi centrali (Fig. 30-12 E). È tipicamente piccolo e scirroso ed ha una prognosi eccellente dopo trattamento. Le descrizioni sopra riportate dei vari tipi istologici si riferiscono alle loro caratteristiche predominanti. Tuttavia è da ricordare che ognuno di essi può associarsi ad un carcinoma indifferenziato infiltrante dell’istotipo più frequente. Generalmente, quando ciò si verifica, ossia si associano due o più tipi istologici, la prognosi e quindi la diagnosi patologica definitiva fanno riferimento a quella tipica dell’istotipo meno differenziato. Dato che i tipi tubulare e mucinoso solo raramente generano metastasi, è giusto non praticare in tali casi la dissezione ascellare o eseguire la biopsia del linfonodo sentinella in caso di piccoli tumori.
Stadiazione del cancro della mammella Il sistema più utilizzato per la stadiazione del cancro mammario primitivo deriva dalla classificazione proposta dalla International Union Against Cancer (UICC) e dalla American Joint Committee on Cancer (AJCC). La Tabella 30-6 riporta la classificazione TNM del 1999. Tale moderno sistema si basa sulla descrizione del tumore primitivo (T), sullo stato dei linfonodi (N) e sulla presenza di metastasi a distanza (M). I dati possono associarsi a valori numerici accanto ad ogni lettera come ad esempio T2 N1 M0 che si riferisce ad un tumore maggiore di 2 cm ma minore di 5 cm (T2), alla presenza di linfonodi ascellari omolaterali mobili (N1) e all’assenza di metastasi a distanza (M0). Tali caratteri possono essere associati come definito nel AJCC/UICC stage grouping (Tab. 30-7) in categorie che definiscono diversi stadi di malattia, l’esempio sopra riportato corrisponderebbe allo stadio IIA. Tale sistema può essere utilizzato per determinare lo stadio clinico sulla base dell’esame clinico e del reperto radiologico, o per determinare lo stadio patologico dopo asportazione chirurgica e valutazione istologica. Qualsiasi sistema di stadiazione cerca di fornire informazioni circa la prognosi del paziente dopo trattamento e facilita la comparazione dei risultati in merito ai trials clinici. Tali divisioni in schemi sono perciò imposte in uno spettro tanto ampio di presentazione della neoplasia, ma risultano veramente efficaci ed utili solo se interpretati con la completa conoscenza dei loro limiti. Nella era moderna delle terapie adiuvanti, è di ausilio rivalutare la storia naturale dei pazienti con cancro mammario operabile, trattato con la sola chirurgia. In generale, tali pazienti erano portatori di tumore in stadio I o II e trattati con mastectomia radicale o radicale modificata prima del 1975, quando la chemioterapia adiuvante cominciò ad essere ampiamente utilizzata. Un data base multicentrico sulla evoluzione naturale della neoplasia fu istituito all’ Istituto Nazionale Tumori di Milano, al Royal Marsden Hospital ed al M D Anderson Hospital, e comprendeva 1.971 pazienti accuratamente stadiati e sottoposti a follow-up per almeno 10 anni. La Figura 30-14 mostra la sopravvivenza assoluta risultata dall’analisi secondo Kaplan-Meier e dimostra la dipendenza dalle dimensioni della massa (T) e dallo stato linfonodale (N). Il parametro N è diviso tra i portatori di 1 fino a 3 linfonodi metastatici ed il secondo gruppo con 4 o più metastasi linfonodali. La metastasi linfonodale nella ascella omolaterale indica la guarigione dopo trattamento chirurgico meglio di ogni altro fattore prognostico. La relazione tra lo stato linfonodale e la guarigione è sottolineato dalla valutazione del trattamento e della sopravvivenza del carcinoma mammario femminile sostenuto dall’American College of Surgeons. I risultati di sopravvivenza globale a
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TABELLA 30-6. American Joint Committee on Cancer stadiazione: definizioni TUMORE PRIMITIVO (T) T0 Nessuna evidenza di tumore primario Tis Carcinoma in situ: carcinoma intraduttale, o lobulare in situ o malattia di Paget del capezzolo senza evidenza di tumore T1 Tumore di diametro fino a 2 cm Tmic Microinvasione 0,1 cm T1a Tumore di diametro da 0,1 cm a 0,5 cm Tib Tumore di diametro da 0,5 a 1 cm T1c Tumore di diametro da 1 cm fino a 2 cm T2 Tumore di diametro da 2 cm a 5 cm T3 Tumore di diametro maggiore di 5 cm T4 Tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta (a) alla parete toracica o (b) alla cute, come descritto di seguito T4a Estensione alla parete toracica T4b Edema (inclusa la buccia d’arancia) o ulcerazione della cute della mammella o noduli cutanei satelliti confinanti alla stessa mammella T4c T4a e T4b insieme T4d Carcinoma infiammatorio LINFONODI REGIONALI (N) N0 Nessun linfonodo regionale con metastasi N1 Linfonodi ascellari ipsilaterali coinvolti ma mobili N2 Linfonodi ascellari ipsilaterali coinvolti, fissi fra loro o ad altre strutture N3 Coinvolgimento al linfonodo(i) della catena mammaria interna ipsilaterale CLASSIFICAZIONE PATOLOGICA (pN) pN0 Nessun linfonodo metastatico pN1 Linfonodi ascellari ipsilaterali metastatici, mobili pN1a Solo micrometastasi (diametro fino a 0,2 cm) pN1b* Metastasi ai linfonodi, con diametro maggiore di 0,2 cm pN2 Metastasi ai linfonodi dell’ ascella ipsilaterali fissi tra loro o adesi ad altre strutture pN3 Metastasi ai linfonodi della catena mammaria interna ipsilaterale METASTASI A DISTANZA M0 Nessuna metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza (incluse le metastasi ai linfonodi sovraclaveari ipsilaterali)
TABELLA 30-7. Suddivisione in stadi 0 I IIA IIB IIIA
IIIB IV
Tis T1* T0 T1* T2 T2 T3 T0 T1* T2 T3 T3 T4 Ogni T Ogni T
N0 N0 N1 N1† N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1 N2 Ogni N N3 Ogni N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
* T1 comprende PTmic. † La prognosi delle pazienti con N1 è simile alle pazienti con pN0.
mo secolo, così anche è cambiata la manifestazione clinica dei tumori. Nel 1894, Halsted presentò le sue prime 50 pazienti sottoposte ad “operazione completa”, che si traduceva nella mastectomia radicale. Negli ultimi 75 anni, la mastectomia radicale è stata utilizzata virtualmente per trattare tutte le patologie neoplastiche operate a scopo curativo negli Stati Uniti. La analisi dei primi reports di Halsted mostrò che circa i due terzi delle pazienti erano portatrici di malattia localmente avanzata ed il 60% aveva linfonodi ascellari palpabili. Per contro, una analisi dell’American College of Surgeons del 1980 dimostrò che l’85% delle pazienti al momento della diagnosi aveva una malattia allo stadio I-II. La percentuale dei linfonodi positivi non superava il 40% e la dimensione media delle neoplasie, che si erano presentate al medico negli anni ’70, era di 2 cm o minore. In aggiunta a tali significativi cambiamenti, si realizzava che il 90% del fallimento terapeutico avveniva per ripresa di malattia sistemica o viscerale e stimolò i chirurghi a ricercare una alternativa alla mastectomia radicale.
cinque anni e di recidiva sono stati classificati in questa valutazione, in accordo al numero dei linfonodi istologicamente positivi e hanno rivelato un decremento quasi lineare della sopravvivenza proporzionale all’ aumento del coinvolgimento linfonodale (Tab. 30-8). La sopravvivenza di pazienti che presentano tumore localmente avanzato o metastatico è eterogenea. La sopravvivenza mediana dello stadio IV metastatico è di 24 mesi o meno dalla diagnosi, ma può variare considerevolmente. Lo stadio III è altrettanto variabile anche perché include donne con tumori grandi >5 cm, carcinoma infiammatori (T4d) o linfonodi fissi (N2). È utile ricordare che questo sistema di stadi, che divide un tipo di malattia in 4 categorie, dovrebbe essere strutturato per distribuire equilibratamente la guarigione dei pazienti da un 75% (stadio I) allo 0% (stadio IV).
PROCEDURE MODERNE PER IL CARCINOMA INVASIVO DELLA MAMMELLA Per gli stadi precoci di tumore mammario, la rimozione chirurgica fornisce una ragionevole possibilità terapeutica. Anche se l’approccio al tumore mammario operabile è nettamente cambiato in questo ulti-
PERCENTUALE (%)
*pN1b è ulteriormente diviso in bi, bii, biii e biv basato sul numero di linfonodi interessati e il tipo di estensione tumorale.
MESI Figura 30-14. Sopravvivenza in base ai linfonodi e al diametro del tumore nei dati informativi della storia naturale. I dati sulla sopravvivenza delle pazienti sono stati raccolti dal 1991 da tre ospedali per costituire un database della storia naturale. Queste pazienti sono state sottoposte a mastectomia radicale o a mastectomia radicale modificata; nessuna delle pazienti ha ricevuto chemioterapia post operatoria. (Da Moon TE, et al: Development of a natural history database of breast cancer studies. In Jones SE, Salmon SE, (eds): Adjuvant Therapy of Cancer IV. Orlando, FL, Grune & Stratton, 1984).
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Linfonodi ascellari Totali positivi (n) esaminate 0 1 2 3 4 5 6-10 11-15 16-20 21+ Tutti o alcuni linfonodi positivi Totale linfonodi positivi
Sopravvivenza%
Guarigione %
Recidive %
12,299 2012 1338 842 615 478 1261 562 301 225 614
71,8 63,1 62,2 58,8 51,9 46,9 40,7 29,4 28,9 22,2 40,4
59,7 48,4 45,4 39,3 38,4 29,1 23,0 14,8 13,3 9,8 26,9
19,4 32,9 39,9 43,0 43,9 54,2 63,4 71,5 75,1 82,2 58,6
8248
50,9
35,0
49,2
* Esclusi i casi con metastasi a distanza. Da Nemoto T, Vana J, Bedwani RN, et al: Menagement and survival of female breast cancer: Results of a national survey by the American College of Surgeons. Cancer 45(12): 2917-2924, 1980. Cpyright © 1980 American Cancer Society. Ristampato per gentile concessione di Wiley-Liss , Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.
Procedure chirurgiche passate e presenti Nel 1982, l’American College of Surgeons ha analizzato la pratica chirurgica in caso di cancro mammario operabile e confrontato i risultati con i dati inerenti all’atteggiamento chirurgico negli anni precedenti. (Fig. 30-15). Un cambiamento nella pratica chirurgica si è verificato nella metà degli anni ‘70, con un repentino spostamento dalla mastectomia radicale alla mastectomia radicale modificata. Procedure che conservassero la mammella sono state eseguite in solo il 7. 2% delle pazienti della suddetta serie. Le stime attuali della chirurgia conservativa, invece, riguardano dal 20 al 40% delle pazienti operate ed è un atteggiamento chirurgico che sta crescendo in popolarità. Anche l’approccio alla ascella sta evolvendo. Sempre più specialisti stanno divenendo più selettivi riguardo la necessità della dissezione ascellare e l’uso della biopsia del linfonodo sentinella può rimpiazzare la dissezione di routine per le donne con linfonodi negativi. I paragrafi a seguire descrivono le procedure maggiormente diffuse.
Mastectomia radicale16,23 È raramente praticata, ma rimane la base per molti ed importanti trials clinici e registri di donne il cui trattamento è stato rappresentato dalla sola chirurgia. Nella mastectomia radicale, la mammella ed i muscoli pettorali sono sacrificati ed i linfonodi regionali lungo la vena ascellare fino al legamento costo clavicolare (legamento di Halsted) vengono rimossi. Tale procedura può richiedere un innesto cutaneo e necessita di incisione cutanea verticale od obliqua. Non è possibile il posizionamento di protesi se non si attua un flap muscolare che ricopra il difetto toracico anteriore. La cura del tumore mammario può essere ottenuta con tale procedura, come mostrato nella Figura 30-15 dal data base sulla sopravvivenza delle pazienti trattate chirurgicamente. I dati personali di Haagensen riportano i risultati di trattamento di 1.036 pazienti; 727 pazienti con linfonodi clinicamente negativi (stadio A di Columbia clinical staging) presentarono un tasso di sopravvivenza del 72,4% a 10 anni. All’opposto, solo il 42,3% delle pazienti con linfonodi clinicamente positivi (stadio B) sopravvisse a 10 anni. Tali dati furono confermati dal trial sul tiotepa adiuvante del National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP). In 10 anni, il 76% delle pazienti con linfonodi positivi istologicamente presentò recidiva ascellare neoplastica ed in un quarto di quelle con linfonodi negativi non si è attuato trattamento chirurgico. La percentuale di recidiva locale, invece, si è verificata tra il 5 ed il 7%.
Mastectomia radicale modificata 10 La mastectomia radicale modificata si riferisce ad una procedura che associa la mastectomia totale con la asportazione dei linfonodi ascellari in continuità con la ghiandola mammaria asportata. È l’intervento più largamente utilizzato per trattare il cancro mammario operabile ed è la alternativa alle modalità di terapia conservativa discusse in seguito. La mastectomia modificata lascia il muscolo grande pettorale indenne che mantiene una protezione di tessuto al di sopra del torace ed un aspetto normale della giunzione della spalla con la parete toracica anteriore, eliminando il difetto volumetrico inferiore alla clavicola che accompagna la asportazione del muscolo pettorale. La paziente ha così una normale muscolatura della spalla, condizione che si presta alla ricostruzione con protesi (vedi Cap. 31). Due tipi di procedura sono in uso nella pratica chirurgica: (1) la Patey e le modifiche descritte da Scanlon (2) secondo Auchincloss. Patey, al Middlesex Hospital di Londra, ha sviluppato una tecnica che conserva il muscolo pettorale grande e sacrifica il piccolo per agevolare la rimozione dei linfonodi ascellari del livello I, II e III. Un discreto numero di interventi secondo Patey eseguiti da Handley, chirurgo che ha descritto ampiamente tale tecnica, è stato analizzato separatamente e riportato da Donegan e coll. Il tasso di sopravvivenza delle pazienti con ascella negativa era dell’82% a 10 anni con tasso di recidiva locale del 5%. Per le pazienti con linfonodi positivi la sopravvivenza era del 48%, molto vicina a quella della mastectomia radicale. Quindi, la conservazione del muscolo grande pettorale non modifica la sopravvivenza. Scanlon ha modificato la Patey operando la sezione senza ablazione del piccolo pettorale, manovra che permetteva comunque la rimozione dei linfonodi apicali (III livello) con il rispetto inoltre del nervo pettorale laterale che raggiunge il muscolo grande pettorale.
Mastectomia radicale (Halsted) Mastectomia radicale modificata
PER CENTO
TABELLA 30-8. Risultati finali a cinque anni (sopravvivenza assoluta, guarigione e tasso di recidive) in 20.547 pazienti con tumore mammario in relazione al numero dei linfonodi ascellari istologicamente positivi
ANNI Figura 30-15. Orientamento nelle procedure utilizzate nel carcinoma mammario operabile dal 1972 al 1981 (Da Wilson RE, Donegan WL, Mettlin C, et al: The 1982 national survey of carcinoma of the breast in the United States by the American College of Surgeons. Surg Gynecol Obstet 159:309, 1984. Ristampato con il permesso dell’American College of Surgeons, Journal of the American College of Surgeons, formerly Surgery, Gynecology and Obstetrics).
MALATTIE DELLA MAMMELLA
Escissione locale ampia e radioterapia primaria L’escissione del tumore primitivo con conservazione della mammella è stata riportata con vari appellativi incluso quello di mastectomia parziale, segmentectomia, tilectomia o nodulectomia. Ampia escissione locale sembra essere la dizione migliore per la procedura che porta alla rimozione della lesione con un quantitativo di tessuto mammario normale intorno. Una modalità ancora più aggressiva comprende la rimozione di 1-2 cm di tessuto mammario sano attorno al tumore e parte della cute sovrastante: ciò è definito quadrantectomia. Nella moderna pratica, tali procedure conservative sono attuate in seno a degli approcci multidisciplinari e sempre includono la radioterapia post operatoria come minimo di 4.500 cGy sulla mammella affetta e spesso includono un bost sul letto tumorale. Nella maggior parte delle pazienti la dissezione ascellare viene effettuata con una incisione cutanea separata. Al momento inoltre, il linfonodo sentinella sta rimpiazzando la dissezione ascellare. Perciò, i termini di chirurgia conservativa della mammella o conservazione mammaria si riferiscono alle escissioni allargate del tumore, radioterapia mammaria e dissezione ascellare o linfonodo sentinella.
Trials chirurgici di terapia locoregionale per cancro mammario operabile Il graduale spostamento di atteggiamento terapeutico dalla chirurgia radicale alla conservativa della mammella e dei tessuti molli è stato influenzato dai risultati di numerosi trials chirurgici sull’argomento. Tali dati riportano informazioni importanti anche sul reale ed auspicabile comportamento biologico della neoplasia.
NSABP Trial B-04: confronto tra mastectomia radicale ed alternative 17
PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZA %
Nel 1971, la NSABP ha iniziato un trial prospettico per analizzare i differenti approcci finalizzati al controllo loco regionale del cancro mammario. Il protocollo B-04 utilizzava la mastectomia radicale nel
Anni #a rischio
A
braccio di controllo e randomizzava pazienti con e senza linfonodi ascellari clinicamente positivi per sottoporle a differente approccio chirurgico sui linfonodi regionali. Le pazienti con linfonodi negativi furono randomizzate secondo una delle tre opzioni terapeutiche: Braccio 1, mastectomia radicale secondo Halsted (326 pz); Braccio 2, mastectomia totale con radioterapia dei linfonodi ipsilaterali (352 pz); Braccio 3 mastectomia totale con dissezione ascellare differita al momento in cui i linfonodi diventavano clinicamente positivi (365 pz). Le pazienti con linfonodi positivi, invece, furono collocate in due gruppi: Braccio 1, mastectomia radicale (292 pz); Braccio 2 mastectomia con radioterapia ascellare (294 pz). Questo studio è ampliamente riconosciuto per il contributo di dati che ha fornito nel capire il significato delle metastasi ascellari linfonodali. I primi risultati furono pubblicati nel 1977, e varie conclusioni dello studio sono state spesso riportate. Un risultato finale del protocollo B-04 è stato pubblicato nel 1985 con un follow-up completo di 10 anni. Non fu notata una reale differenza nel tasso di sopravvivenza totale e libera da malattia tra il gruppo di 1.079 pazienti con linfonodi negativi sottoposti a mastectomia radicale, mastectomia totale e radioterapia linfonodale, mastectomia totale e dissezione ascellare differita (Fig. 30-16). Analogamente, anche per le 586 pazienti con linfonodi positivi sottoposte o a mastectomia radicale o a mastectomia totale con radioterapia linfonodale, la statistica di sopravvivenza e di recidive risultò analoga (Fig. 30-16). Le sole differenze furono nella recidiva di malattia loco regionale nelle pazienti con linfonodi clinicamente negativi. Quelle sottoposte a mastectomia radicale o mastectomia totale con radioterapia locoregionale presentarono una recidiva locale in meno del 10% dei casi, mentre coloro che furono sottoposte a mastectomia e dissezione linfonodale ascellare differita presentarono un tasso del 15% di recidiva a 10 anni. Molte conclusioni importanti scaturirono perciò da tale tipo di studio: 1. Variazioni nel trattamento loco regionale che interessano la modalità della mastectomia totale non alterano la frequenza o il tipo degli insuccessi terapeutici a distanza. Nonostante si possa influire con successo sulle recidive la sopravvivenza globale resta immodificata 2. Il modo e il tempo del trattamento a carico dei linfonodi dell’ascella non modificano la guarigione, intesa sia come sopravvivenza libera da malattia che come sopravvivenza totale. La dissezione ascellare immediata differita e la radioterapia offrono gli stessi risultati. La asportazione linfonodale e il numero dei linfonodi metastatici possono facilitare la previsione prognostica di recidiva. 3. I risultati dei trials sul trattamento del cancro mammario possono essere assestati ai 5 anni; la incidenza di nuovi eventi occorsi
PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA %
La tecnica descritta da Auchincloss differisce dalla Patey per la non rimozione o divisione del piccolo pettorale. Ciò limita la completa asportazione del III livello linfonodale ma che viene giustificato da Auchincloss per il fatto che solo il 2% delle pazienti ricevono un beneficio reale dalla asportazione del più alto livello linfonodale. È probabile che questa tecnica sia la più utilizzata negli Stati Uniti.
575
Anni #a rischio
B
Figura 30-16. Risultati a dieci anni del protocollo National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-04 che confronta la mastectomia radicale con trattamenti alternativi. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere mastectomia radicale (cerchi pieni), mastectomia totale e radioterapia nei casi con linfonodi clinicamente negativi (x), o mastectomia totale con dissezione linfonodale differita solo nelle pazienti che hanno presentato coinvolgimento linfonodale in seguito (cerchi vuoti). Le pazienti incluse avevano linfonodi clinicamente negativi (linea intera) e clinicamente positivi (linea interrotta). A, in alto:tasso di sopravvivenza a dieci anni di tutto il gruppo. A sinistra: sopravvivenza a cinque anni. A destra: tasso di sopravvivenza negli ulteriori cinque anni di tutte le pazienti viventi al termine del primo periodo. B, in alto: sopravvivenza libera da malattia nello studio totale a dieci anni. A sinistra: sopravvivenza libera da malattia durante i primi cinque anni di studio. A destra: sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti libere da malattia al termine del primo periodo. (A e B, da Fisher et al: Ten-year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl Med,312:674, 1985, Copyright ” Massachusetts Medical Society. Diritti risevati).
576
MAMMELLA
nei successivi 5 anni si dimostrò essere bassa e prevedibile nel protocollo B-04. I pazienti con linfonodi positivi che erano liberi da malattia a 5 anni avevano la stessa probabilità di rimanere liberi da malattia come aveva il gruppo dei linfonodi negativi. 4. La localizzazione del tumore mammario non influenza la prognosi. Inoltre, non c’è indicazione alla irradiazione della mammaria interna nei pazienti con tumori dei quadranti mediali.
Procedure chirurgiche conservative per il cancro mammario operabile24,49 Le procedure conservative (chirurgia conservativa della mammella) si riferiscono alle strategie terapeutiche che lasciano abbondantemente intatta la ghiandola mammaria indipendentemente dalla successiva terapia radiante o dalla dissezione ascellare. L’uso della sola radioterapia che lascia il tumore in sede fu riportato nel 1928 da Keynes, chirurgo del St. Bartholomew’s Hospital di Londra. Calle e collaboratori, alla Foundation Curie in Francia, riportarono una sopravvivenza libera da malattia del 43% a 10 anni per pazienti con tumori di 3 cm o maggiori trattati inizialmente con la sola radioterapia. Tali risultati furono confermati da altri studi in Francia anche se molti di questi pazienti richiesero una chirurgia successiva per recidiva locale (55% dei pazienti). Ciò sembra essere una piccola giustificazione a lasciare carcinoma invasivo nella mammella fino a quando questo non possa essere tecnicamente asportabile (come i cancri localmente avanzati o infiammatori) o a meno che la paziente abbia malattia sistemica documentata che è considerata una situazione clinica peggiore. Non ci sono trials clinici che escludano la escissione chirurgica nei cancri mammari in stadio precoce. In contrasto alla sola radioterapia, la asportazione completa del tumore senza successiva terapia locale è stata studiata in trials retrospettivi e prospettici. Il NSABP ha randomizzato pazienti con piccoli tumori sottoposti a sola escissione locale, escissione e terapia con tamoxifene, escissione e radioterapia. Un trial di escissione e terapia con tamoxifene, con o senza radioterapia, rappresenta un intergruppo con alta priorità nello studio su donne anziane dell’ INT. Cope, Crile ed Adair hanno dimostrato la possibilità che la sola escissione di alcuni tumori mammari possa avere buoni riscontri nella terapia a lungo termine. I pazienti sottoposti ad una chirurgia molto limitata hanno una percentuale di recidiva che generalmente supera il 20% dai 3 ai 5 anni. In una serie di più di 800 casi trattati senza mastectomia presso il Princess Margaret Hospital tra il 1958 ed il 1980, 177 furono trattati con escissione senza radioterapia. 104 tumori così trattati erano piccole lesioni T1 (inferiori a 2 cm). La maggior parte delle pazienti sottoposte a terapia conservativa invece ricevette radioterapia post operatoria a carico della mammella, con o senza radioterapia ascellare. A 5 anni si riscontrava un’incidenza di ripresa di malattia sulla mammella trattata con chirurgia e radioterapia dell’8,7%. Le pazienti trattate con la sola chirurgia raggiunsero un tasso di recidiva del 24,9%. A dieci anni, i tassi incrementarono rispettivamente fino al 13,3% ed al 28,3%, nonostante la grande quantità di piccoli tumori nel gruppo dei non trattati con radioterapia. In maniera significativa, comunque, la ricorrenza di malattia al di fuori della mammella e la percentuale della sopravvivenza globale non risultavano modificate dal tipo di terapia eseguita. Tali risultati precoci non si discostano da quelli ottenuti in successivi trials prospettici randomizzati. Il Princess Margareth Hospital ha riportato uno studio prospettico randomizzato circa la tumorectomia e dissezione ascellare con o senza radioterapia post operatoria. Lo scopo era quello di identificare un sottogruppo di pazienti con linfonodi negativi alle quali non eseguire l’irradiazione mammaria dopo chirurgia conservativa. Tra le 837 pazienti randomizzate, la recidiva nella mammella affetta fu del 25,7% nelle pazienti non irradiate mentre si ridusse a 5,5% in quelle trattate con radioterapia. Non esiste un sottogruppo di pazienti caratterizzate da un tumore mammario a basso rischio di recidiva (piccoli tumori, basso grado istologico) alle quali è possibile evitare la radioterapia post operatoria e contemporaneamente ottenere un tasso di recidiva inferiore al 5%.
Trials non controllati sulla chirurgia conservativa e radioterapia I primi lavori sull’uso della radioterapia nel cancro mammario primitivo apparvero in Europa circa 40 anni or sono. Mustakallio fu incoraggiato dai buoni risultati ottenuti con i tumori in stadio I e fu capace di riportare gli stessi risultati della mastectomia totale utilizzando la escissione tumorale e radioterapia. Calle riportò gli stessi risultati favorevoli a 10 anni alla Foundation Curie a Parigi. Per i pazienti con tumori più piccoli di 3 cm e linfonodi clinicamente negativi, la escissione e la radioterapia producevano una sopravvivenza totale e libera da malattia dell’85% e 75% rispettivamente a 5 e 10 anni. Lo stesso successo fu ottenuto in Nord America ed in una più larga popolazione di pazienti. Montague trattò pazienti presso il M. D. Anderson Hospital tra il 1955 ed il 1980 e raggiunse un tasso di sopravvivenza dell’80% per gli stadi I e del 65% per gli stadi II a dieci anni. Prosnitz riportò un lavoro multicentrico sulla terapia conservativa e radioterapia nello stadio precoce del cancro mammario trattato presso quattro Ospedali Universitari del Nord Est. Il tasso attuariale di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni risultò del 91% negli stadi I e del 60% per gli stadi II. Esperienze simili furono quelle del Joint Center for Radiaton Therapy di Harvard, del Princes Margaret Hospital, dell’INT di Milano e della Università della Pennsylvania. La recidiva locale in tali studi, definita come ricorrenza di malattia nella mammella affetta dal tumore primitivo, si sviluppava tra l’8 ed il 20% delle pazienti a 10 anni di follow-up. Il rischio di recidiva si manteneva costante negli anni, con un range dell’1-2% di probabilità di recidiva per ogni anno dal trattamento. In studi non pubblicati, alcuni Autori hanno riscontrato differenze nel tasso di metastatizzazione a distanza e nella sopravvivenza globale tra la mastectomia totale e la chirurgia conservativa. Tali studi erano comunque non controllati e generalmente retrospettivi; comunque hanno sottolineato che la escissione e la radioterapia possono offrire un buon trattamento alternativo in alcune pazienti con cancro mammario in stadio precoce. Gli studi randomizzati prospettici dovranno confermare ogni dato soprattutto per evitare il problema della selezione nell’arruolamento delle pazienti che tendono ad essere inserite in percorsi terapeutici alternativi.
Trials controllati tra conservazione mammaria e mastectomia18,49 Sette trials prospettici hanno randomizzato più di 4.500 pazienti per le varie strategie chirurgiche, ognuno dei quali includeva un braccio per la mastectomia ed un braccio per la terapia conservativa. Sono riassunti in Tabella 30-9 che include i grafici di sopravvivenza ed il tasso di recidiva locale. L’interesse degli studi era mirato alla recidiva locale, metastatizzazione a distanza e sopravvivenza. Tutti gli studi eccetto quello dell’INT richiedevano margini negativi istologicamente dopo tumorectomia. La irradiazione dopo chirurgia a carico della mammella raggiungeva i 45-50 Gy (4.500-5.000 rads) in ognuno dei trials. Sei di sette studi aggiungevano un boost a carico del letto tumorale; il NSABP irradiava con 50 Gy la mammella intera senza utilizzare alcun boost. Tutti gli studi compresero la dissezione ascellare, e la chemioterapia adiuvante fu richiesta per la maggior parte delle pazienti con linfonodi positivi. Sono stati applicati follow-up da 8 a 10 anni, per sottolineare la veridicità dei risultati. Nel 1994, una consensus conference presso il National Institute of Health ha riveduto tutti i dati disponibili circa la conservazione mammaria. La conclusione raggiunta decretò la superiorità della escissione ampia e della radioterapia per le donne che desideravano la conservazione della mammella. L’associazione della radioterapia alla chirurgia escissionale è richiesta per la quasi totalità delle pazienti con carcinoma invasivo di qualsiasi dimensione. Dipendentemente da molti fattori tra i quali la dimensione del tumore, dimensioni della mammella, localizzazione e scelta della paziente, è comunque possibile offrire in maniera sicura l’opzione di una mastectomia radicale, con o senza ricostruzione immediata o di una escissione ampia con margini negativi e radioterapia post operatoria. Il trial B-06 del NSABP è stato lo studio più ampio che randomizzava pazienti sottoposte a mastectomia, escissione tumorale sola o
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
TABELLA 30-9. Moderni studi prospettici che confrontano la mastectomia alla ampia escissione con radioterapia
Trial di chirurgia*
Pazienti (n)
1. National Surgical Adjuvant 1219 Breast project 2. Istituto Nazionale dei Tumori (Milano) 701 3. Institut Gustave-Roussy 179 4. Danish Breast Cancer Group 905 5. National Cancer institute (U.S.) 237 6. European Organization for 903 Research and Treatment of Cancer 7. Guy’s Hospital Trial 399
Diametro massimo tumore primitivo (cm)
Terapia sistemica
4
Sì
8
76
71
10
2 2 Nessuno 5 5
Sì No Sì Sì Non assegnata
10 6 6 10 8
79 78 79 77 71
78 79 82 75 73
4 7 4 16 13
4
Sì
Non assegnata
NA
NA
8
Recidiva locale (radioterapia) Mastectomia (%)
Sopravvivenza %
Follow-up (anni) Radioterapia
* Fonti pubblicate (in ordine): 1. Fisher B, Redmond CK, et al: Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the tratment of breast cancer. N Engl J Med 333 (22):1456, 1995; 2. Veronesi U, Luini A, Vecchio M, et al: Radiotherapy after breast-preserving surgery in women with localized cancer of the breast. N Engl J Med 328:1587,1983; 3. Arrigada R, Le MG, Rochard F, et al: Conservative tratment versus mastectomy in early breast cancer: Pattern of failure with 15 years of follow-up data. Institut Gustave-Roussy Breast Cancer Group. J Clin Oncol 14:1558,1996; 4. Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, et al: Danisch randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: Six years of life table analysis. J Cancer InstMonogr 11:19, 1992; 5. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stages I and II breast cancer. N Engl J Med 332 (14):907, 1995; 6. Van Dongen JA, Bartelink H, Fentiman IS, et al. Randomized clinical to assess the value of breast-conserving therapy in stages I and II breast cancer. EORTC 10801 trial. J Natl Cancer Inst 11:15, 1992.
escissione con radioterapia mammaria post operatoria. Tutte le pazienti furono sottoposte a dissezione ascellare. La tumorectomia senza radioterapia post operatoria fu attuata in 565 pazienti. Dopo 9 anni di follow-up, approssimativamente il 45% delle pazienti presentò recidiva mammaria anche se era stata effettuata analisi macro e microscopica dei margini di sezione operatori. Anche dopo escissione chirurgica completa la radioterapia dovrebbe essere effettuata ad ogni paziente. Il trial del NSABP arruolava neoplasie maggiori di 4 cm e pazienti con linfoadenopatia ascellare mobile (stadi I e II). I più ritengono che la dimensione del tumore e la presenza di adenopatia palpabile non escludono la possibilità di effettuare una chirurgia conservativa della mammella. Nel Maggio del 1994, il New England Journal of Medicine ha pubblicato dei dati non corretti inerenti lo studio B-06. Nonostante la eliminazione di tali dati, non sono state comunque modificate le conclusioni raggiunte e riaffermata la equivalenza della conservazione mammaria confrontata con la mastectomia nei tassi di sopravvivenza totale e sopravvivenza libera da malattia (eccetto le recidive locali omolaterali). In più, i risultati di alcuni studi paralleli al B-06 si dimostrarono analoghi ed equivalenti. Uno di tali studi, iniziato nel 1979 e condotto dall’INT, confrontava la tumorectomia con dissezione ascellare e radioterapia post operatoria con la mastectomia radicale modificata. Lo studio ingaggiava 237 pazienti con carcinoma invasivo in due braccia, con tumori T1 o T2 ed ascella N0 o N1. Lo studio dell’ INT era relativamente piccolo ed ebbe la capacità statistica nel definire una differenza di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 15%. I risultati furono presentati nel 1995 dopo un follow-up mediano di 10 anni. Non ci furono differenze riguardo la sopravvivenza attuariale a 10 anni (75% per le pazienti operate di tumorectomia e 77% nelle pazienti del braccio della mastectomia Fig. 30-17 A). Nessuna differenza fu registrata inoltre nella sopravvivenza libera da malattia a 10 anni (72% nella conservazione mammaria e 69% nelle pazienti sottoposte a mastectomia Figura 30-17 B). Il rischio attuariale di recidiva mammaria per il gruppo sottoposto a tumorectomia ed irradiazione post operatoria era del 18% a 10 anni di follow-up come mostrato in Figura 30-18. 19 pazienti presentarono una recidiva mammaria locale, 18 delle quali furono trattate con mastectomia di salvataggio. Il rischio di recidiva appare costante nel tempo ed è stimato intorno all’1-2% annuo dopo trattamento. La maggior parte delle pazienti sottoposte a terapia radiante riferì il risultato estetico come eccellente (63%) in assenza di un tasso elevato di complicanze. Le più comuni complicazioni furono rappresentate da fratture, dolore toracico e mammario e maggiore incidenza di formazione di sieroma nel cavo ascellare o nella sede della asportazione tumorale. Il risultato dello studio risultò analogo ad altri studi prospettici e serie retrospettive di gruppi
di pazienti simili sottoposti ad analoghi trattamenti (vedi Tab. 30-9). Sono state così forgiate alcune linee guida sul trattamento conservativo della mammella che rappresentano però un punto di vista non accettabile da tutti i medici. In generale, è importante quantificare ad 1% la quota di recidiva mammaria ipsilaterale per le candidate alla chirurgia conservativa. È importante e giusto perciò informare le pazienti che la loro probabilità di sopravvivere alla malattia neoplastica non è influenzata dalla scelta della mastectomia o della radioterapia. Il tasso di complicanze è basso (tra il 2 ed il 5%) ed include fratture spontanee costali, pericarditi transitorie per i tumori della mammella sinistra, distorsione cutanea e mammaria soprattutto per le escissioni ampie. Andrebbero applicate delle clips metalliche radioopache nella sede della escissione chirurgica per facilitare il compito del radioterapista. Generalmente, non si dovrebbe esagerare nel cercare di contrapporre i margini profondi dopo chirurgia escissionale a livello del difetto tissutale mammario sede di tumorectomia. Se si ottiene una emostasi ottimale, si avrà solo un gemizio sieroso a riempire il difetto che si ristabilirà in alcune settimane. Il pezzo operatorio sarà poi orientato e colorato con inchiostro prima di essere sezionato. Se il margine chirurgico risulta poi positivo, è richiesto un allargamento dei margini che permetterà comunque la conservazione della mammella residua. La presenza del margine di resezione comunque positivo è la vera unica controindicazione alla chirurgia conservativa. Carcinomi intraduttali estesi sono generalmente associati ad una maggiore incidenza di recidiva, ma non rappresenta una vera controindicazione alla escissione e radioterapia finché si ottengono dei margini istologicamente negativi.
Biopsia del linfonodo sentinella Morton per primo descrisse la metodica del linfonodo sentinella in paziente con melanoma, definendolo come primo linfonodo a ricevere il drenaggio linfatico dalla sede del tumore primitivo. Il concetto fu esteso alla neoplasia mammaria, il linfonodo sentinella è il primo a ricevere il drenaggio dal sito tumorale a livello della mammella ipsilaterale. Il linfonodo sentinella viene identificato tramite iniezione di dye blue (isosulfan blue) o tecnezio colloidale marcato (o ambedue). Se utilizzato il radiotracciante, il linfonodo viene ricercato tramite gamma sonda, se utilizzato il blu il linfonodo sarà visualizzato dopo accurata dissezione della ascella sino al reperimento di una formazione od un dotto linfatico che abbia acquisito il colorante. Se il linfonodo risulta poi negativo all’esame istologico, la paziente non viene sottoposta alla dissezione ascellare completa. La possibile accettazione della procedura dipende dal tasso di falsi negativi della stessa, che rappresenta la possibilità che esistano metasta-
Sopravvivenza libera da malattia (%)
A
B
MAMMELLA
Mastectomia (28 morti su 116) Tumorectomia + radioterapia (29 morti su 121)
Anni
Mastectomia (recidive in 33 su 116) Tumorectomia + radioterapia (recidive in 35 su 121)
al 75% dei casi. Calcificazioni ed opacità insieme si repertano in un 15% dei casi, solo opacità mammografica nel 10%. Le calcificazioni si depositano nella porzione centrale della lesione, usualmente necrotica, all’interno del dotto coinvolto. Le calcificazioni tendono ad associarsi a gruppi, pleiomorfe, e possono assumere aspetto lineare o ramificato indicando la origine duttale. Le indicazioni di trattamento per le pazienti con carcinoma intraduttale si basano su considerazioni di diverse problematiche che includono: (1) cancro occulto invasivo coesistente alla forma in situ, (2) multicentricità del carcinoma intraduttale, (3) malattia controlaterale, (4) storia naturale dopo diagnosi con biopsia. Per multifocalità si intende una lesione vicina o nello stesso quadrante rispetto a quella principale, per multicentrica una lesione distante o in un altro quadrante della stessa mammella. Se la malattia si ripresenta malattia bilaterale. Il cancro occulto invasivo o microinvasivo è definito nella classificazione AJCC (vedi sezione precedente, patologia del tumore mammario) come tumore invasivo fino a 1 mm di diametro (PTmic). Quando avviene la microinvasività, si presenta frequentemente in diverse sedi lungo il processo espansivo intraduttale. Le opzioni terapeutiche per il DCIS includono la mastectomia, escissione ampia ed irradiazione, od escissione ampia da sola. La percentuale di recidiva dopo mastectomia è inferiore al 2% e rappresenta lo standard contro cui le tecniche di conservazione mammaria si confrontano. Non ci sono studi prospettici randomizzati che paragonino l’efficacia della mastectomia e della quadrantectomia. Per le pazienti che scelgono la conservazione della mammella l’efficacia del trattamento si misura sul rischio di recidiva a carico della mammella residua, sulla comparsa di malattia invasiva, sul rischio di morte e sulla morbilità della chirurgia e della terapia radiante. Per le donne che scelgono la mastectomia per il DCIS come opzione terapeutica, la ricostruzione mammaria rappresenta una forte attrattiva, anche in relazione alla scarsa necessità di trattamenti adiuvanti.
Mastectomia nel DCIS Anni
Figura 30-17. Sopravvivenza globale (A) e sopravvivenza libera da malattia (B) nello studio randomizzato INT di Milano che confronta la mastectomia con la ampia escissione e radioterapia. I trattini verticali a durata di follow-up per le pazienti non decedute (A) o non colpite da recidiva a distanza (B). Le barre più larghe dimostrano la sovrapposizione con i trattini. Per entrambi i gruppi non esiste differenza in termini di sopravvivenza o di recidiva a distanza. (A e B da Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the tratment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332:907, 1995. Copyright © 1995 Massachusetts Medical Society. Diritti riservati).
si linfonodali ascellari anche se il linfonodo sentinella risultasse istologicamente normale. Una recente revisione della letteratura pubblicata da Cox e coll. ha mostrato un tasso di falsi negativi pari al 3,1%. Alcuni Autori hanno riportato una incidenza ancora minore di falsi negativi. Comunque, sembra che l’esperienza clinica abbia convalidato il concetto che il linfonodo sentinella dreni prevalentemente dal tumore. Miglioramenti della tecnica operatoria ed integrazione della metodica nella pratica chirurgica saranno valutati in trial clinici futuri.
Carcinoma duttale in situ o carcinoma intraduttale44 Prima della moderna mammografia, il DCIS rappresentava meno del 5% delle neoplasie mammarie diagnosticate. Una massa palpabile; od una retrazione asimmetrica, caratterizzava circa la metà delle pazienti con DCIS clinicamente evidente. Anche una secrezione ematica può facilmente sottostare ad un carcinoma intraduttale. In tale condizione, la malattia si diffonde lungo i dotti lattiferi fino a colonizzare la epidermide del capezzolo stesso. Ciò si presenta come una erosione cutanea, che si diffonde dal capezzolo alla areola fino ad interessare la cute mammaria. Con l’avvento dello screening mammografico a molte delle pazienti con DCIS viene riscontrata una lesione non palpabile. Tra le donne che eseguono una mammografia annuale, il DCIS rappresenta dal 20 al 40 % dei nuovi cancri mammari diagnosticati. Alla mammografia, il carcinoma intraduttale si presenta con calcificazioni raggruppate, senza opacità associata fino
La mastectomia per DCIS è generalmente una mastectomia semplice o mastectomia totale senza dissezione ascellare. Il razionale della mastectomia totale include il rischio di malattia multicentrica, eventualità riscontrata nei pezzi operatori di pazienti trattate per DCIS. La percentuale di malattia distante ma sempre a carico della stessa mammella va dal 2 % al 78% anche in relazione all’accuratezza dell’esame. Schwartz e coll. esaminano quattro sezioni random da ognuno dei quadranti distanti e da sotto l’areola. Questi Autori hanno trovato un carcinoma intraduttale occulto nel 37% delle mammelle esaminate. Al contrario in una meticolosa valutazione radiologica e patologica di 82 campioni di mastectomie da parte di Holland
Percentuale di pazienti senza recidiva mammaria ipsilaterale
Sopravvivenza globale (%)
578
Anni Figura 30-18. Rischio attuariale di recidiva alla mammella ipsilaterale in 121 pazienti sottoposte a tumorectomia e radioterapia. Diciannove pazienti hanno avuto recidiva (16%). I trattini verticali indicano il tempo di follow-up delle pazienti senza recidiva. (Da Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et all: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the tratment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332:907, 1995. Copyright © 1995 Massachusetts Medical Society. Diritti riservati).
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
e coll. , è stato trovato solo un caso di multicentricità. Il rischio di malattia multicentrica sembra dipendere dalla dimensione e dall’estensione patologica del tumore primario e dall’istotipo del tumore intraduttale. In uno studio di Lagios e coll., la malattia è stata trovata in altri quadranti della mammella in 2 su 24 (8%) tumori di dimensioni inferiori ai 2 cm. In tumori di dimensioni intermedie, tra 2 e 5 cm, 2 su 16 (12,5%) la malattia era diffusa in altri quadranti. Infine, in tutti i 13 casi di tumori di grandi dimensioni (diametro superiore a 5 cm) è stata trovata malattia in sedi distanti della stessa mammella. Patchefsky e coll., hanno esaminato la multicentricità come caratteristica dell’istotipo del tumore primitivo. All’istotipo micropapillare risultava associata la più grande quota di multicentricità (80%). Un numero intermedio di carcinoma papillare e comedo erano associati con tumore a distanza, mentre i tipi solido e cribriforme erano quelli con la quota più bassa. Nella pratica comune il DCIS esteso che non può essere completamente asportato è la ragione principale per adottare una mastectomia totale come procedura di scelta. È ben chiaro e definito ormai che il volume della malattia residua, lasciata dopo un’ampia asportazione, si correla con la possibile recidiva. L’aggiunta di radioterapia postoperatoria riduce, ma non elimina, la recidiva di cancro in pazienti con margini positivi dopo l’escissione locale. Altre situazioni che richiedono la mastectomia sono meno frequenti ed includono un pregresso trattamento radioterapico alla mammella o alla parete toracica e la presenza di malattia del collagene dei vasi. Infine, alcune donne non sono motivate a conservare la mammella malata, malgrado la possibilità di farlo.
Ruolo della dissezione ascellare nel DCIS Il DCIS, per definizione, rappresenta il tumore della mammella localizzato con una membrana basale intatta e senza invasione dei vasi linfatici. Tuttavia, quando viene effettuata la dissezione ascellare durante una mastectomia per tumore intraduttale, linfonodi positivi possono essere rinvenuti nel 2% dei casi. Questi probabilmente rappresentano casi nei quali era presente microinvasione occulta. In una analisi di 227 pazienti, riportata da Silverstein, selezionate con carcinoma intraduttale senza microinvasione, sono state effettuate 163 dissezioni ascellari e tutte sono risultate negative. Lagios e coll. hanno attentamente analizzato preparati istologici con la radiografia e hanno richiesto una valutazione anatomo patologica per esaminare 115 campioni di carcinoma intraduttale. Per lesioni inferiori ai 45 mm di diametro, non sono stati riscontrati casi di invasione microscopica. Per i DCIS che misuravano tra 45 e 55 mm, il 17% presentava malattia microscopica occulta. In 25 pazienti nelle quali il DCIS misurava 56 mm o più, 12 (48%) avevano evidenza di invasione microscopica e 2 di queste pazienti avevano metastasi linfonodali. L’estensione del tumore primitivo in queste due pazienti era 68 e 160 mm, entrambi troppo grandi per i comuni criteri. Pertanto, per pazienti con piccolo carcinoma in situ riscontrato
mammograficamente, la dissezione ascellare non è consigliata. Per donne con carcinoma più grande, in particolare se è richiesta la mastectomia si può associare una limitata dissezione ascellare per valutare i linfonodi di primo livello. Alcuni ricercatori stanno valutando il ruolo della biopsia del linfonodo sentinella nel trattamento del DCIS, ma questa procedura è ancora in fase di studio.
Terapia conservativa della mammella nel DCIS 13, 44 Per le pazienti che scelgono la terapia conservativa della mammella, i fattori che riducono il rischio di recidiva includono: l’escissione del tumore con un adeguato margine di resezione, l’uso della terapia radiante post chirurgica e potenzialmente l’uso del tamoxifene in pazienti selezionate. Le Tabelle 30-10 e 30-11 riassumono i tassi di recidiva locale nelle pazienti sottoposte a terapia conservativa con e senza radioterapia post operatoria. La recidiva locale dopo escissione chirurgica di carcinoma intraduttale è ridotta del 50%, in periodi similari di follow up, con l’uso di radioterapia nella mammella ipsilaterale (Tab. 30-11). Nel 1985, l’NSABP ha randomizzato, in uno studio prospettico, 818 donne affette da DCIS, assegnando un gruppo a sola tumorectomia e un gruppo a tumorectomia più radioterapia post operatoria (50 Gy). I tassi di recidiva attuariale a 8 anni del trial B-17 sono stati pubblicati nel 1998. L’aggiunta di radioterapia ha ridotto la comparsa di recidiva ipsilaterale dal 26,8% per le pazienti che andavano incontro alla sola tumorectomia al 12,1 % nelle pazienti che venivano sottoposte a tumorectomia più radioterapia (P1-2 cm, ER o PgR (+), grading 1-2. Alto rischio: T>2 cm, ER e PgR (−), grading 2-3, età < 35 anni (almeno un fattore). Modificata da Goldhirsch A et al: Meeting highlights; International [Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J Natl.Cancer Inst. 90:1601-1608, 1998, per gentile concessione del National Cancer Institute.
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MAMMELLA
pazienti non ha dimostrato una riduzione della sopravvivenza per le pazienti che hanno ricevuto chemioterapia preoperatoria comparandole con quelle sottoposte ad uguali regimi di chemioterapia somministrata nel postoperatorio. Il 6% delle partecipanti giudicate non eleggibili per tumorectomia prima della chemioterapia è stata sottoposta a chirurgia conservativa dopo chemioterapia. Se l’approccio preoperatorio non offre un vantaggio dal punto di vista della sopravvivenza, fornisce una valutazione “in vivo” della risposta tumorale. La grandezza di questa risposta ha un significato prognostico indipendente e può guidare la terapia sistemica successiva. Per le pazienti che non rispondono adeguatamente i terapisti possono considerare un trattamento aggiuntivo nella forma di farmaci che non abbiano resistenza crociata. Forse più interessante la possibilità della scelta terapeutica basata su markers molecolari misurati nel tumore primario. In questa ottica la risposta potrebbe essere misurata non solo dalla risposta del tumore ma anche dai cambiamenti nelle caratteristiche molecolari che possono essere utilizzate per indicare un’ulteriore terapia basata su markers biologici. L’abilità di trattare il cancro della mammella, monitorizzare la risposta e misurare le proprietà delle cellule cancerose bersaglio rendono utile la continua ricerca sulla terapia preoperatoria.
Terapia ormonale del cancro della mammella24,29 Gli effetti degli ormoni steroidei su tessuti sensibili sono stati il soggetto di importanti sforzi di base e clinici. Beatson, chirurgo del Glasgow Cancer Hospital, fu il primo a dimostrare che la ovariectomia bilaterale può produrre la regressione del carcinoma della mammella metastatico. La menopausa indotta chirurgicamente divenne il primo mezzo di controllo efficace nel cancro della mammella avanzato, producendo una regressione benefica nel 25 al 40% delle pazienti in premenopausa. Huggins ribadì l’importanza della ovariectomia e dimostrò l’efficacia dell’adrenalectomia nel trattamento delle pazienti in postmenopausa con cancro della mammella metastatico. L’ipofisectomia, che priva il paziente di ormoni polipeptidici pituitari, causa le remissioni palliative del cancro della mammella metastatico fino al 40% delle pazienti. Questa procedura, che comporta una mortalità operatoria del 2-9% e determina diabete insipido in un significativo numero di pazienti, non è più raccomandata. L’ablazione organica endocrina è stata sostituita dalla terapia antiestrogena in gran parte dei pazienti. Il farmaco tamoxifene è un agonista-antagonista degli estrogeni, che è comunemente il trattamento ormonale di scelta per il cancro della mammella sensibile agli estrogeni. In generale il tamoxifene è altrettanto efficace di ogni forma di terapia ablativa endocrina con la quale è stato comparato. La ovariectomia è stata comparata con il tamoxifene in due trials clinici per pazienti con cancro della mammella metastatico. I risultati erano equivalenti in entrambi i gruppi trattati chirurgicamente e con tamoxifene. L’aminoglutetimide, un inibitore dell’aromatasi, che blocca un passaggio della steroidogenesi, sembra capace di sostituire l’adrenalectomia nel trattamento della malattia avanzata. Più recentemente, gli inibitori dell’aromatasi di seconda generazione (anastrozole, letrozole) sono stati sviluppati e sono molto più specifici per gli enzimi aromatasi per la inibizione e conversione degli androgeni a estrogeni, riducendo quindi gli effetti collaterali associati con un blocco degli steroidi più globale. Questi farmaci hanno sostituito l’aminoglutetimide e sono considerati agenti di seconda linea dopo il tamoxifene per la malattia avanzata.
Recettori dell’ormone steroideo24 I tessuti riproduttivi e certi altri tessuti sensibili possiedono recettori proteici ad alta affinità per estrogeni e progestinici. I recettori specifici per entrambi gli ormoni possono essere presenti nel tessuto tumorale di origine mammaria. Queste proteine recettoriali sono attivate quando occupate dai loro specifici ligandi ormonali. L’attivazione del recettore estrogenico conduce all’induzione di numerosi geni cellulari, inclusi quelli che possono dettare la produzione di enzimi critici e secernere fattori di crescita peptidici (Fig. 30-21). Clinicamente la proteina più importante indotta dal recettore estrogenico è il recettore per il progesterone. Quindi il recettore per il progesterone può servire come indicatore della presenza di recettore estrogenico funzionale che può spiegare perché i cancri della mammella con recettori positivi per il progesterone hanno una responsività intermedia ai trattamenti ormonali, anche se il valore misurato del recettore estrogenico è molto basso o assente.
ESTROGENI RECETTORI
TRASCRIZIONE GENICA RECETTORE DIMERO
RECETTORE PROGESTERONE
ALTRI GENI
Figura 30-21. Fisiologia degli estrogeni e dei recettori per gli estrogeni, illustrata schematicamente. Gli estrogeni si legano ai recettori estrogenici, traslocano nel nucleo della cellula e interagiscono con il DNA cellulare. Questa interazione risulta nella trascrizione del gene estrogeno responsivo, come nel recettore per il progesterone. Inoltre, dal recettore estrogenico viene trascritto un altro gene che influenza la crescita e la differenziazione della cellula.
Nuove modalità di dosaggio sono basate sull’immunoistochimica e hanno virtualmente sostituito le determinazioni più difficoltose che richiedono tessuto fresco. Tali metodiche possono essere applicate sia su sezioni tumorali congelate che incluse in paraffina. In generale se la percentuale di cellule tumorali positive per il recettore ormonale nucleare è maggiore del 10%, il dosaggio è considerato ”positivo” ed è probabile una risposta alla terapia ormonale. La maggior parte dei carcinomi della mammella nella donna contengono apprezzabili quantitativi di recettori sia per gli estrogeni che per i progestinici che per entrambi gli ormoni. Come citato nella Tabella 30-14, le pazienti in postmenopausa hanno una percentuale maggiore di probabilità di avere tumori con recettori per gli estrogeni positivi rispetto alle donne più giovani in premenopausa. Al contrario la relazione tra età e presenza di recettori per il progesterone non è così significativa. La presenza dei recettori per gli estrogeni predice la risposta clinica di tutti i tipi di terapia ormonale, sia di tipo additivo che ablativo. Inoltre poiché l’espressione del recettore per il progesterone è indotta dal legame dell’estrogeno con il suo recettore, la presenza del recettore per il progesterone è correlata con la risposta della terapia endocrina. Le neoplasie che esprimono entrambi i recettori hanno un tasso di risposta alla terapia ormonale intorno all’80% (Tab. 30-15). La manipolazione ormonale per il trattamento del carcinoma della mammella è stata semplificata dall’introduzione del tamoxifene e farmaci correlati. Il tamoxifene è un debole agonista dell’attività estrogenica. In eccesso molare il tamoxifene funziona come un antagonista competitivo dell’attività degli estrogeni nella mammella, ma non negli altri tessuti estrogeno-dipendenti. Entrambe le azioni benefiche e non del tamoxifene nei tessuti, a parte la mammella, sono
TABELLA 30-14. Distribuzione dei recettori steroidei in biopsie tumorali in relazione allo stato menopausale delle pazienti* Stato recettoriale delle biopsie tumorali ER+, PgR+ ER+, PgR− ER−, PgR− ER−, PgR+ Totale
Stato ormonale delle pazienti Premenopausa Postmenopausa % % 222 (45) 58 (12) 136 (28) 72 (15) 488
520 (63) 128 (15) 137 (17) 41 (5) 826
*Sono state scelte donne di 55 anni di età, poiché in tale età dovrebbero essere considerate in postmenopausa. Da Wittlift JL: Steroid hormone receptors in breast cancer. Cancer 53 (3 Suppl): 630-643,1984. Copyright © 1984 American Cancer Society. Riprodotto, per gentile concessione di Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.
MALATTIE DELLA MAMMELLA
dovute alle sue azioni simil estrogeniche. Come notato in precedenza il tamoxifene può sostituire l’ooforectomia nelle donne in premenopausa con cancro metastatico. È considerato il farmaco di prima scelta nelle pazienti sia in pre che in post menopausa con tumori con recettori positivi per gli estrogeni o per i progestinici. Come notato nella Tabella 30-15, i tassi di risposta nella malattia metastatica sono alti quando il tumore è positivo per i recettori estrogenici o progestinici, e si riduce al 10% nei tumori con recettori negativi. Il tamoxifene è stato utilizzato nella terapia adiuvante dopo chirurgia o radioterapia per tumori primitivi della mammella e trials clinici hanno valutato l’uso del tamoxifene nella prevenzione del carcinoma della mammella in alcune donne ad alto rischio.
Terapia ormonale adiuvante per il carcinoma della mammella operabile5,15,37 I primi trials della manipolazione endocrina dopo intervento chirurgico per carcinoma della mammella usarono l’irradiazione ovarica o l’ovariectomia chirurgica. Il primo trial moderno del tamoxifene come adiuvante fu iniziato a Copenhagen nel 1975. Nel 1977, la Nolvadex Adjuvant Trial Organization (NATO) arruolò 1.285 pazienti di 75 anni di età e più giovani, in uno studio a due bracci che confrontava tamoxifene versus osservazione dopo chirurgia per carcinoma della mammella operabile. Erano eleggibili donne in premenopausa con linfonodi ascellari positivi e donne in postmenopausa con o senza linfonodi ascellari positivi. Il trattamento con tamoxifene era continuato per due anni o fino a quando l’insorgenza di una recidiva determinava l’uscita dallo studio. Circa metà (49%) dei tumori furono valutati in relazione al contenuto dei recettori estrogenici. A 5 e 8 anni di follow-up, un aumento moderato e statisticamente significativo di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale fu notato nel gruppo di pazienti trattati con tamoxifene rispetto ai controlli non trattati. In generale, il 34% in meno di fatalità furono osservate nel braccio di trattamento confrontato con il gruppo di controllo. Poiché il tamoxifene era stato somministrato solo per due anni i clinici si aspettavano un aumento delle recidive dopo l’interruzione del trattamento. Il beneficio dopo due anni di trattamento adiuvante è continuato dopo che il farmaco è stato interrotto. Inoltre il vantaggio del tamoxifene è stato indipendente dallo stato menopausale, dalla stadiazione tumorale e dallo stato dei recettori estrogenici in quelle pazienti i cui tumori sono stati analizzati. Risultati similari sono stati descritti dopo cinque anni di follow-up dal Cancer Research Campaign in Inghilterra. Questo studio ha trattato pazienti con cancro della mammella al I° e II° Stadio con 20 mg di tamoxifene al giorno per due anni. Il secondo più grande trial del tamoxifene come adiuvante nel carcinoma della mammella operabile è stato condotto in Scozia ed è iniziato nel 1978, un anno dopo l’inizio del trial NATO. Il trial scozzese ha randomizzato 1.312 pazienti con 80 anni di età o più giovani che avevano linfonodi negativi o che erano in postmenopausa e avevano linfonodi ascellari positivi. Il Trial si differenziava dallo studio della NATO per l’utilizzo per cinque anni del tamoxifene come adiuvante e per il trattamento delle prime recidive nel braccio controllo con tamoxifene. Molti tumori (57%) furono analizzati per il loro contenuto di recettori estrogenici nel Trial Scozzese. Valutando i dati di sopravvivenza è necessario notare che il 93% dei pazienti che andavano incontro a recidi-
TABELLA 30-15. Relazione tra lo stato recettoriale (ER, PgR) del carcinoma della mammella e la risposta oggettiva nelle pazienti trattate con terapia endocrina Stato recettoriale* +
+
+
ER , PgR
ER , PgR−
ER−, PgR−
ER−, PgR+
137/174 (78%)
55/164 (34%)
17/165 (10%)
5/11 (45%)
*Numero delle pazienti che hanno risposto al trattamento/numero delle donne con stato recettoriale definito. Tratto dal lavoro collettivo presentato al NIH Consensus Development Conference sullo stato dei recettori steroidei nel carcinoma della mammella (Proceedings of the NIH Consensus Development Conference, 1980). Da Donegan WL, Spratt JS (eds): Cancer of the Breast. Philadelphia, WB Saunders, 1988.
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va nel braccio controllo era stato trattato con tamoxifene terapeutico. Quindi il prolungamento di sopravvivenza dall’uso del tamoxifene adiuvante nel braccio di trattamento è comparato con una politica di terapia con tamoxifene ritardata dopo la prima recidiva. Una riduzione moderata sia nella recidiva che nella mortalità era stata osservata nelle pazienti trattate con tamoxifene. Nel bracciocontrollo, il 38% delle pazienti avevano subito recidiva e 23% morirono entro il 1987. Nel braccio trattato con tamoxifene ci fu un’incidenza di recidive del 24% e il 18% delle pazienti morì per la malattia. I risultati di questi trials nel Regno Unito sono stati confermati da 24 altre comparazioni randomizzate del tamoxifene come adiuvante rispetto al braccio controllo senza trattamento. In tutti meno uno di questi trials, il tamoxifene ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia e molti trial dimostrano un modesto beneficio di sopravvivenza. Questi risultati sono stati riuniti in una grande metaanalisi, che conferma i benefici del tamoxifene come adiuvante.
Meta-analisi del tamoxifene adiuvante per il tumore della mammella15 La revisione del gruppo collaborativo dei trialisti del cancro della mammella precoce ha rivalutato 42.000 donne che hanno partecipato a 63 trial randomizzati in cui il tamoxifene è stato comparato con il placebo o con l’assenza di trattamento. Sono stati scoperti benefici statisticamente significativi per le pazienti sia con linfonodi positivi sia con linfonodi negativi, come dimostrato in Figura 30-22. È interessante notare che i benefici ottenuti con l’assunzione di tamoxifene da uno a cinque anni sono stati osservati dopo il termine del trattamento. Per le recidive le curve sono parallele dopo i cinque anni. Per la sopravvivenza i benefici ottenuti durante gli anni di trattamento continuano a crescere costantemente dopo che il trattamento è stato sospeso. In aggiunta il beneficio del tamoxifene aumenta con la maggior durata della terapia, fino ad un massimo di cinque anni in cui è stata osservata una riduzione del 47%, più o meno 3%, nel rischio annuale di recidiva (riduzione del rischio di recidiva). La riduzione di mortalità corrispondente è stata del 26%, più o meno 4%. Importante sottolineare che le riduzioni proporzionali erano certamente non influenzate dall’età, dallo stato menopausale, dallo stato linfonodale, o da trattamento concomitante. L’unico fattore predittivo significativo era la presenza del recettore estrogenico, che ha mostrato chiaramente come il beneficio del tamoxifene fosse limitato alle pazienti con positività di espressione del recettore estrogenico e che più elevati valori di espressione del recettore estrogenico si correlano con un aumento del beneficio.
Ablazione ovarica adiuvante12 Un risultato sorprendente del processo di revisione è stato quello di riaccendere l’interesse nell’ablazione ovarica come un efficace adiuvante per i tumori del seno operabili nelle donne in premenopausa. Sono stati revisionati dieci trials che producevano ablazione ovarica sia con ovariectomia, con irradiazione ovarica o con taluni farmaci (eccetto tamoxifene). I risultati erano fortemente positivi per donne in premenopausa con meno di 50 anni. Il tasso di sopravvivenza assoluta era (migliorato) aumentato nel 25% nelle donne con meno di 50 anni che ricevevano terapia ablativa ovarica. Considerando le donne con linfonodi negativi con meno di 50 anni che morivano per cancro della mammella, escludendo altre cause di morte, è stata rilevata una riduzione di rischio del 47% di morte per cancro della mammella nelle donne che erano state sottoposte ad asportazione o ad ablazione ovarica. Questi dati suggeriscono che l’ovariectomia è altrettanto efficace come la chemioterapia per donne in premenopausa con positività per il recettore estrogenico.
Riassunto della terapia adiuvante per il cancro della mammella operabile22 Le linee guida per la terapia adiuvante dopo il trattamento primario del cancro della mammella si sono evolute verso le raccomandazioni di trattamento estensivo per molte pazienti. Infatti è risultato difficile identificare un gruppo di donne che non beneficiassero di alcuna forma di trattamento sistemico adiuvante. La chemioterapia adiuvante è probabilmente vantaggiosa in quasi tutte le pazienti con cancro invasivo della mammella mentre quella ormonale adiuvante lo è
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MAMMELLA
Tamoxifene ~ 5 anni Linfonodi negativi
Tamoxifene ~ 5 anni Linfonodi negativi
Controllo Tamoxifene ~ 5 anni
Controllo Tamoxifene ~ 5 anni Linfonodi positivi
Linfonodi positivi Controllo
Controllo
Riduzione assoluta della MORTALITÀ Linfonodi negativi:
Riduzione assoluta di RECIDIVA Linfonodi negativi:
Linfonodi positivi:
Linfonodi positivi:
Anni
Anni
Figura 30-22. Risultati di una overview di trials randomizzati che hanno confrontato pazienti che hanno assunto tamoxifene con pazienti controllo sottoposti a chirurgia o radioterapia, o entrambe, per carcinoma operabile della mammella. Il grafico di sinistra mostra la sopravvivenza libera da recidiva, mentre il grafico di destra mostra il tasso di sopravvivenza globale (morte per ogni causa). I quadrati indicano i risultati della donne che hanno ricevuto tamoxifene adiuvante; i cerchi rappresentano le donne non trattate. I quadrati e i cerchi vuoti indicano i risultati nelle donne con linfonodi ascellari negativi mentre i quadrati e i cerchi pieni indicani i risultati in donne con linfonodi ascellari positivi. Le differenze assolute tra il trattamento e il gruppo controllo a 10 anni di follow-up sono messe in evidenza sotto ai grafici. (Da Tamoxifen for early brest cancer: An overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 351 [9114]:1451-1467, 1998, © by The Lancet Ltd., 1998.)
in tutte le malate con cancro della mammella positivo per recettori estrogenici o progestinici. Pertanto per ogni singola paziente deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio, e per ognuna di esse la riduzione del rischio di recidiva è valutata rispetto alla morbilità del trattamento. Per quasi tutte le pazienti con cancro invasivo della mammella devono venire considerate alcune forme di terapia adiuvante. Viene fatta eccezione per pazienti con tumori di prognosi migliore (dimensioni < 1cm, o tumori con esame istologico meno aggressivo fino a 2 o 3 cm come il carcinoma tubulare o il mucinoso), nei quali gli effetti collaterali del trattamento potrebbero superare i benefici. Per le pazienti più anziane i vantaggi ottenibili dalla chemioterapia sono generalmente minori e la possibilità di somministrare la terapia ottimale è resa ancor più difficile da problemi concomitanti. Per le malate anziane la decisione di somministrare chemioterapia adiuvante dovrebbe essere stabilita individualmente. Il trattamento adiuvante con tamoxifene è raccomandato per i tumori con espressione positiva dei recettori estrogenici o progestinici e deve esser mantenuto per cinque anni. Sebbene il tamoxifene sia privo di tossicità importante è stato osservato un lieve incremento dell’incidenza di cancro dell’endometrio, di trombosi venosa profonda e di problemi oftalmici come sue maggiori complicanze. Terapie prolungate oltre i cinque anni o dosi maggiori di 20 mg/die non sono raccomandate al di fuori di studi clinici. Il tamoxifene non dovrebbe essere raccomandato di routine nei tumori recettori-negativi. Queste raccomandazioni sono riassunte nella Tabella 30-13 adattate da un recente incontro internazionale di consenso sul trattamento del cancro primitivo della mammella e da una serie di incontri di consenso sostenuti dal National Institutes of Health. Queste raccomandazioni si modificano di continuo con il proseguire dello sviluppo dei trials in corso, con il miglioramento della tossicità e con l’applicazione clinica di nuove terapie.
Trattamento della malattia metastatica8, 27, 43, 48 Quando il cancro mammario recidiva generalmente si pensa che sia incurabile, con una mediana di sopravvivenza compresa tra i 18 e i 24 mesi. Vi sono eccezioni che includono pazienti con recidive linfonodali regionali o donne con recidiva della mammella ipsilaterale dopo ampia escissione o radioterapia. In queste circostanze i tassi di cura dopo terapia locale possono superare il 30%. Nonostante gli approcci aggressivi, come la chemioterapia ad alte dosi, la malattia metastatica a distanza probabilmente non è curabile. Ciononostante il tumore del seno è spesso sensibile sia alla chemioterapia sia alla terapia ormonale garantendo un controllo della malattia per molte pazienti. Sottogruppi di pazienti vivono per molti anni con malattia metastatica; in queste donne il cancro della mammella può esser considerata una malat-
tia cronica. In altre donne la terapia sistemica può aumentare la sopravvivenza e migliorare la qualità di vita durante la fase metastatica del cancro della mammella. Questo è soprattutto vero per il cancro della mammella metastatico sensibile agli ormoni. I tassi di risposta al trattamento endocrino nella malattia metastatica per pazienti con tumori con recettori ormonali sono superiori al 50%. Questi tassi per la terapia endocrina sono per lo meno altrettanto buoni quanto quelli ottenuti con la chemioterapia citotossica. Poiché il tempo necessario per la risposta è più lungo nel trattamento ormonale rispetto a quello con chemioterapia alcune pazienti con positiva espressione del recettore estrogenico, con alto carico di malattia o con malattia aggressiva, sono prima trattate con chemioterapia. Gli agenti ormonali possono essere utilizzati più tardi nel corso della malattia. Questa manipolazione della malattia da parte di Oncologi medici esperti può prolungare la vita di pazienti con malattia altrimenti incurabile. Il tamoxifene è tra gli antiestrogeni quello di prima scelta per le pazienti con cancro della mammella metastatico ormono-sensibile. I recenti sviluppi di nuovi inibitori dell’aromatasi (anastrozole, letrozole, exemestane), con pochi effetti collaterali ha fondamentalmente spostato questi agenti come terapia di seconda linea, seguiti dal megestrolo acetato. La nuova classe di agenti denominata modulatori del recettore estrogenico specifico possono offrire un migliore profilo di effetti collaterali comparata col tamoxifene; ad ogni modo non è stata ancora dimostrata una comparabile efficacia. In qualche punto del trattamento di gran parte dei pazienti con cancro della mammella metastatico la chemioterapia è indicata. Sebbene sia più tossica della terapia ormonale, la chemioterapia in diversi trial è stato indicata in grado di migliorare la qualità di vita. I tassi di risposta per l’iniziale utilizzo di chemioterapia sono intorno al 50-70%. In generale la ciclofosfamide e la doxorubicina sono gli agenti di prima linea, sebbene molti pazienti ricevano questi farmaci come trattamento adiuvante. I taxani (paclitaxel, docetaxel) hanno essenzialmente sostituito altri farmaci come terapia di seconda linea per molte pazienti per la loro considerevole attività di singolo agente e profilo di tossicità. Vinorelbina, preparazioni orali di 5-fluorouracile e gemcitabina sono comunemente utilizzate come agenti di terza linea nelle pazienti in cui i taxani falliscono. Agenti bersaglio per specifiche linee molecolari sono stati sviluppati per pochi tipi di tumori. Una entusiasmante scoperta è stato l’anticorpo monoclonale contro il recettore proteico HER-2 (ErbB2), Herceptin, che è stato recentemente approvato per l’utilizzo nel tumore mammario metastatico. Basandosi sull’osservazione di uno studio clinico multi-istituzionale che ha rivolto l’attenzione alla terapia di pazienti con malattia metastatica che esprimesse il recettore HER-2, la aggiunta di Herceptin al paclitaxel ha triplicato il tempo di progressio-
MALATTIE DELLA MAMMELLA
ne ed ha prolungato la sopravvivenza di 4-6 mesi. Questo sviluppo è un esempio di come mirare (bersagliare) specifiche linee oncogeniche con un agente biologico non tossico. Inoltre questo agente ha notevole attività contro alcuni tumori della mammella. Altri agenti, come gli inibitori dei percorsi di trasduzione del segnale, gli inibitori dell’angiogenesi e gli immunomodulatori sono già nell’immediato futuro.
CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE2, 24 Il cancro della ghiandola mammaria maschile è infrequente, incide infatti per meno dell’1% dell’incidenza del cancro mammario nelle donne. L’età media alla diagnosi avviene in uomini di dieci anni più anziani rispetto alle donne. Probabilmente a causa del fatto che il tessuto mammario nell’uomo è scarso, i tumori della mammella nel maschio coinvolgono più frequentemente il muscolo grande pettorale. Il ritardo nella diagnosi gioca anche un ruolo nella presentazione più avanzata del cancro della mammella maschile. Istologicamente i tumori della mammella maschile sono più comunemente carcinomi duttali infiltranti, che sono simili a quelli femminili. Il carcinoma lobulare sia invasivo sia non invasivo è raramente riscontrabile nel maschio. Interessante notare come il cancro della mammella maschile molto spesso contenga recettori ormonali steroidei. Gupta ha trovato che l’84% dei tumori insorgenti nella ghiandola mammaria maschile contenevano recettore estrogenico ed altri studi sostengono l’ipotesi dell’alta incidenza dei recettori e la frequente sensibilità ormonale dei tumori mammari maschili. Il trattamento del carcinoma nell’uomo dipende dallo stadio e dalla localizzazione del tumore. Se il muscolo pettorale sottostante è coinvolto, il trattamento adeguato consiste nella mastectomia radicale modificata con asportazione della porzione coinvolta di muscolo, che può esser combinata con radioterapia postoperatoria. Non esistono ragioni a priori per escludere gli uomini dal trattamento con l’escissione locale e la radioterapia, se preferibile, è tecnicamente fattibile. Per i tumori più piccoli che sono mobili sulla parete toracica la procedura di scelta rimane la mastectomia radicale modificata. A causa dell’aggressività locale di questi tumori, alcuni Autori hanno sostenuto l’uso di radioterapia postoperatoria. La presenza di metastasi linfonodali sembra almeno avere lo stesso potere prognostico sia per gli uomini sia per le donne. Una grande revisione del tumore del seno maschile presso il Memorial Hospital di New York ha riportato una sopravvivenza nei tumori linfonodi-negativi simile a quella delle donne. Comunque la malattia con linfonodi positivi determina una prognosi peggiore negli uomini rispetto alle donne. Rara è l’esperienza con la chemioterapia adiuvante o con la terapia ormonale nel tumore mammario maschile. Poiché la maggioranza di questi tumori sono ormono-sensibili, l’uso di tamoxifene adiuvante per i pazienti con linfonodi positivi e per quelli ad alto rischio con linfonodi negativi sembra una scelta logica. Bagley e colleghi presso il NCI hanno utilizzato una combinazione di chemioterapia con CMF negli uomini con linfonodi positivi a dosaggi simili a quelli utilizzati nelle donne. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni superiore all’80% degli uomini trattati con terapia adiuvante sembra essere un miglioramento significativo rispetto ai controlli storici.
TUMORI DELLA MAMMELLA NON EPITELIALI 24, 38 Le cellule che fanno parte del tessuto connettivo mammario possono dare origine sia a tumori benigni sia maligni. Generalmente questi tumori sono sarcomi che possono essere classificati secondo gli schemi già esistenti che descrivono sarcomi originanti in altre parti del corpo. Un eccezione a questi è il tumore filloide o cistosarcoma fillode che è peculiare della ghiandola mammaria. Ci sono tre principali tipi di tumore discussi sotto la categoria di tumori non epiteliali: angiosarcoma, cistosarcoma fillode ed altri sarcomi stromali primitivi.
Angiosarcoma Questo è un tumore particolarmente maligno, forse correlato agli emangiomi benigni che possono colpire la mammella. Generalmente si presenta come una massa patologica soffice che è composta di numerosi canali vascolari dilatati. L’emorragia, sia spontanea o come complicanza di una biopsia, non è rara. La necrosi, che non compare mai negli emangiomi, è caratteristica dell’angiosarcoma. Il tumore caratteristicamente raggiunge una grande dimensione fino all’epoca di presentazione, solitamente maggiore di 5 cm, e l’età media
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dei pazienti con questa neoplasia maligna è di 10-15 anni più giovane di quella dei pazienti con carcinoma duttale. Le metastasi ai linfonodi regionali sono estremamente rare; la modalità più frequente di diffusione è la via ematogena, a polmoni, cervello, ossa, visceri addominali e anche alla mammella controlaterale. Il trattamento dell’angiosarcoma è la mastectomia totale nella grande maggioranza dei casi. Pare ci sia accordo nel ritenere né necessaria e tantomeno utile la dissezione linfonodale ascellare. Considerando che la radioterapia è di beneficio nei sarcomi simili in altre parti del corpo, alcuni Autori hanno raccomandato la radioterapia postoperatoria sulla parete toracica. Ci sono soltanto studi aneddotici di chemioterapia nell’angiosarcoma. La maggioranza dei regimi, che sono stati descritti avere attività sul tumore contiene sia dactinomicina sia doxorubicina. Il ruolo della chemioterapia adiuvante è ancora meno ben studiato, ma per lesioni di alto grado sembra essere logica ed offre l’unica possibilità di modificare la storia naturale di questo tumore. La sopravvivenza sembra dipendere dal grado istologico del tumore. Lesioni ad alto grado (grado 3) sono le più letali di tutti i cancri della mammella. Il tasso di sopravvivenza delle lesioni di grado 3 è stato del solo 11% dei pazienti trattati al Memorial Sloan-Kettering Hospital. In contrasto le lesioni di basso grado più probabilmente curabili dopo mastectomia totale. Comunque, alcune di queste lesioni possono essere confuse con emangiomi benigni. Come puntualizzato da Page, la dimensione è un mezzo utile per differenziare gli emangiomi benigni dall’angiosarcoma. Le lesioni benigne sono riscontrate spesso istologicamente e sono raramente grandi abbastanza per dare lesioni palpabili. Viceversa gli angiosarcomi sono solitamente grosse masse palpabili che invadono il parenchima mammario. Questo fatto e la presenza di mitosi e necrosi differenziano usualmente i tumori vascolari maligni da quelli benigni.
Cistosarcoma fillode (tumore fillode) È la neoplasia più comune di origine non epiteliale della mammella. Si presenta esclusivamente nella mammella femminile e non si evidenzia in nessuna altra parte del corpo. Il termine fillode deriva dalla parola greca phyllon, che significa “foglia”. Questa terminologia descrittiva si riferisce ad un tumore voluminoso la cui superficie di taglio è incisa come una foglia. Il termine cistosarcoma si riferisce agli spazi microscopici simil cistici tappezzati da un epitelio basso che ricorda il fibroadenoma. L’inclusione della parola sarcoma nella terminologia può confondere poiché la maggior parte di queste lesioni è considerata benigna. Per questa ragione, la classificazione WHO dei tumori della mammella usa il termine tumore fillode, che non comporta implicazioni di malignità. Una diagnosi di tumore fillode (o cistosarcoma) deve essere qualificata dalla indicazione della sua malignità o benignità o se ha caratteristiche indeterminate viene qualificato come la cosiddetta lesione border-line. La maggior parte dei tumori fillodi presenta limiti netti, è mobile e ha una superficie liscia. Questi tumori possono essere di qualsiasi dimensione ma in media sono di 4 o 5 cm di diametro. Insorgono in pazienti di ogni età, sebbene l’età media è generalmente intorno alla quinta decade di vita almeno una decade in più dell’età media dei pazienti con fibroadenoma. Mammograficamente le lesioni si presentano come opacità rotondeggianti con un margine liscio indistinguibile da un fibroadenoma. La diagnosi è suggerita dalla maggiore dimensione, dalla rapida crescita e dalla incidenza in pazienti più anziane. La diagnosi è di solito fatta con biopsia escissionale seguita da un attento esame istologico. Il comportamento clinico di questo tumore è difficile da predire con accuratezza. Alcuni di questi tumori anche se a basso grado di malignità hanno la potenzialità di metastatizzare, per questo motivo l’approccio chirurgico è il trattamento di scelta. L’ampia escissione locale sembra appropriata per quei tumori che presentano caratteristiche istologiche di benignità, ma i pazienti devono essere seguiti attentamente nel tempo per il rischio di recidiva locale e di metastasi. La escissione con un margine di tessuto macroscopicamente sano sembra la terapia chirurgica più appropriata per questi tumori a basso grado. Quando sono di grosse dimensioni o quando all’esame istologico sono presenti caratteristiche di malignità, la mastectomia totale sembra essere il trattamento migliore. In una revisione di 7 serie che riportano 332 pazienti, erano presenti metastasi ascellari in 3 (0,9%) delle pazienti. La dissezione ascellare classica non sembra essere necessaria ma non può essere criticata la rimozione dei linfonodi ascellari di primo livello. La maggior parte delle recidive dei tumori fillodi sono recidive locali nella sede del pregresso intervento chirurgico. Per queste pazienti,
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MAMMELLA
la mastectomia totale è la terapia chirurgica più appropriata. Le metastasi a distanza si ritrovano più frequentemente nel polmone, nel mediastino e nelle ossa. Il trattamento ottimale del tumore fillode metastatico non è ancora stato stabilito. La maggior parte degli Autori ha usato ciclofosfamide o combinazioni contenenti doxorubicina. Tre pazienti con tumore metastatico sono state trattate con cisplatino e chemioterapia di combinazione con etoposide. Effetti palliativi sono stati raggiunti con questa combinazione in due pazienti e la radioterapia delle metastasi sintomatiche è stata efficace in tutte e tre le pazienti. In due di questi pazienti i tumori presentavano sia recettori estrogenici che progestinici ma la terapia ormonale è stata inefficace.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Ci sono numerosi eccellenti libri di testo scritti sul soggetto delle malattie della mammella. I seguenti sono testi editi con contribuzione di esperti in ogni campo. Bland, KI, Copeland EM III (eds): The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998. Questo è un testo completo che comprende tutti gli aspetti delle malattie benigne e maligne della mammella. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds): Diseases of the Breast, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000. Così come il volume edito da Drs. Bland e Copeland, questo testo include più di 70 Capitoli scritti da più di 100 Autori. Silverstein MJ (ed): Ductal Carcinoma In Situ of the Breast. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997. Sebbene interamente dedicato al soggetto del carcinoma in situ della mammella, questo testo contiene Capitoli con contributi di molti esperti nel campo. I Capitoli sulla patologia, biologia e marcatori genetici sono particolarmente efficaci.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 31
Francesca De Lorenzi
John S. Mancoll • Bradon J. Wilhelmi • Linda G. Phillips
Chirurgia ricostruttiva della mammella
RUOLO DEL CHIRURGO GENERALE NELLA RICOSTRUZIONE MAMMARIA STORIA SELEZIONE DELLE PAZIENTI TIMING
PIANIFICAZIONE CHIRURGICA METODICHE CHIRURGICHE Ricostruzione mammaria con protesi Lembo miocutaneo di muscolo latissimus dorsi Lembo miocutaneo trasverso di muscolo retto addominale
RUOLO DEL CHIRURGO GENERALE NELLA RICOSTRUZIONE MAMMARIA Il tumore della mammella è una patologia con importanti implicazioni emotive e psicologiche in virtù della posizione anatomica e dell’importanza del seno femminile nella società odierna. Per questo è essenziale che i chirurghi conoscano quali sono le pazienti candidate ad una ricostruzione mammaria e quali le possibilità chirurgiche. La maggior parte delle pazienti chiede infatti informazioni sulla possibilità di ricostruire la mammella proprio al chirurgo demolitore. Le domande più frequenti sono: “Come apparirò dopo il suo lavoro?” oppure “Dovrò vivere senza una mammella?”. È in questo momento che il chirurgo generale esercita una grande influenza sulla decisione delle pazienti di affrontare o meno una ricostruzione mammaria. Devono perciò essere preparati a sostenere una discussione elementare con le pazienti, lasciando ai chirurghi ricostruttori la discussione dei dettagli chirurgici, dei rischi e dei risultati. Gli argomenti più frequentemente discussi sono il tipo di ricostruzione (con protesi o con tessuti autologhi), la localizzazione delle cicatrici, la durata della convalescenza. La possibilità di ricevere o meno una ricostruzione mammaria può essere quindi influenzata dalla posizione del chirurgo demolitore che, pur attribuendo la priorità alla escissione radicale del tumore, deve anche tenere conto della mutilazione che ne deriva. Solo attraverso una stretta collaborazione fra chirurghi demolitori e ricostruttori si possono sposare le esigenze psicologiche ed emotive delle pazienti con le necessità oncologiche.
STORIA Alla fine del 1800 la prognosi del tumore mammario era infausta. Chirurghi noti come Volkmann, Czerny e Billroth riportavano una percentuale di recidiva locale variabile dal 52 al 85%. Due decenni dopo, William Halsted presentava con successo i suoi dati circa il trattamento del cancro della mammella, con una percentuale di recidiva di solo il 6%. La teoria halstediana sarebbe diventata il caposaldo della chirurgia del tumore mammario per i successivi 60 anni. Halsted sosteneva che “la più piccola negligenza per ogni particolare e/o ogni tentativo di affrettare la convalescenza, come nel caso di alcuni interventi di chirurgia plastica, peraltro realizzabili solo se asportata una piccola quantità di cute, può sacrificare la paziente alla malattia”. E, riguardo alla evenienza di una exeresi cutanea inadeguata, Halsted continuava dicendo che “il tentativo di riparare abitualmente la ferita mammaria con una metodica plastica è da considerarsi un azzardo e, secondo la mia opinione, è da scoraggiare for-
Altre metodiche ricostruttive con tessuti autologhi Ricostruzione del complesso areola-capezzolo RISULTATI TRATTAMENTO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE
temente”. I primi veri tentativi di ricostruzione mammaria si videro quindi soltanto almeno 50 anni dopo28. Nonostante la condanna di Halsted alle metodiche ricostruttive, bisogna riconoscere che comunque gli ampi difetti secondari ad una chirurgia così radicale dovevano essere colmati. Era spesso possibile una chiusura primaria delle ferite o la copertura di ampie regioni con innesti cutanei. Sebbene alcune procedure plastiche siano state descritte in Francia da Legueu e Graeve e negli Stati Uniti da J. Collins Warren, esse erano principalmente tecniche di riparazione della parete toracica e non metodiche di ricostruzione della salienza mammaria49. Il primo vero tentativo di ricostruzione mammaria avvenne nel 1895, quando Vincent Czerny trasferì un grosso lipoma dal fianco all’area di mastectomia22. Nella descrizione di questo caso da parte del dott. Robert Goldwyn è riportata una buona simmetria mammaria dopo 1 anno dall’intervento. In questo specifico caso la mastectomia era stata effettuata per malattia fibrocistica e non per cancro. Nel 1906 Tansini9 descrisse per la prima volta l’utilizzo di un lembo miocutaneo di muscolo gran dorsale (latissimus dorsi), ma questa metodica ricostruttiva non fu accettata nei successivi 70 anni. Nel 1942 in Inghilterra Sir Harold Gillies cominciò ad usare un lembo tubulato per la ricostruzione della mammella, trasferendo “a salto” il lembo dall’addome al torace. Sebbene il caso sia ben riuscito, il trattamento prolungato e la necessità di procedure chirurgiche multiple ne hanno precluso l’ampia diffusione43. Dal 1970 in poi sono stati fatti molti progressi in ambito di ricostruzione della mammella. La prima rivoluzione è stato l’utilizzo di protesi mammarie. Nel 1963 le prime protesi mammarie al silicone sono state utilizzate in caso di mastoplastiche additive e successivamente per ricostruzioni mammarie. Nello stesso anno Cronin e Gerow presentavano i propri casi di difetti secondari a mastectomia ricostruiti con l’ausilio di questi impianti14. Per la prima volta i chirurghi plastici avevano a disposizione una metodica in grado di simulare la mammella asportata senza dover ricorrere ad interventi chirurgici multipli e un trattamento prolungato nel tempo. In molti casi è stata proprio la semplicità e la relativa sicurezza di questa metodica a suscitare l’interesse per la ricostruzione mammaria. Inoltre dagli ultimi anni 70 la ricostruzione può essere effettuata immediatamente dopo la chirurgia demolitiva, nel medesimo intervento chirurgico40,47,62. Lo sviluppo di lembi muscolari, muscolocutanei, fasciocutanei e microchirurgici ha avuto un enorme impatto sulle ricostruzioni mammarie, visto che il materiale ideale per colmare ogni difetto è costituito dai
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MAMMELLA
propri tessuti. Fino ai primi anni 70 questo era possibile in un numero limitato di casi, in seguito è stato riscoperto il lavoro magistrale di Manchot39a sui territori vascolari del corpo umano e i chirurghi hanno potuto applicare queste conoscenze alla pianificazione di lembi con irrorazione assiale, basati su vasi noti. Questi sviluppi di tecnica chirurgica hanno permesso di maneggiare i tessuti con maggior sicurezza e colmare ogni tipo di difetto tissutale, compresi quelli mammari52.
SELEZIONE DELLE PAZIENTI La selezione delle pazienti candidate ad una ricostruzione mammaria è tanto variabile quanto diversi sono i chirurghi che eseguono questo tipo di intervento. In generale, le pazienti giovani con malattia al primo stadio sono le migliori candidate e, viceversa, le peggiori sono le pazienti anziane con malattia avanzata. Vista la molteplicità delle metodiche ricostruttive disponibili, tutte le pazienti dovrebbero comunque essere informate circa le possibili opzioni ricostruttive prima di venirne escluse15. A seguito della crescente popolarità delle tecniche ricostruttive che utilizzano i tessuti autologhi, sono inoltre necessarie linee giuda più rigide per la selezione delle potenziali candidate ad una ricostruzione. L’importante trauma chirurgico correlato a questi tipi di intervento, la maggior durata dell’intervento stesso, le maggiori perdite ematiche e una convalescenza prolungata obbligano a valutare meticolosamente le potenziali candidate sia psicologicamente che obiettivamente, al di là del desiderio personale di ricevere una ricostruzione. Il punteggio ideato da Carl Hamtrampf per avere un’indicazione del rischio chirurgico, sebbene inizialmente utilizzato per selezionare pazienti candidate a ricevere una ricostruzione con lembo trasverso di muscolo retto addominale (TRAM), può essere applicato alla maggior parte delle pazienti, indipendentemente dal tipo di ricostruzione. Ogni fattore di rischio chirurgico è associato ad un punteggio e la somma dei singoli fornisce il punteggio totale. Pazienti con un punteggio finale maggio-
TABELLA 31-1. Fattori di rischio chirurgico per la ricostruzione con lembo TRAM OBESITÀ Moderata: < 25% del IBW Grave: > 25% del IBM
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PATOLOGIA DEI PICCOLI VASI Fumatrici da lievi a moderate (1 pacchetto al giorno per 2-10 anni) 1 Forti fumatrici (fumatrici croniche, 10-20 pacchetti all’anno) 2 Forti fumatrici (fumatrici croniche, 20-30 pacchetti all’anno) 5 Malattie autoimmuni (sclerodermia, morbo di Raynaud) 8 Diabete mellito – non insulino dipendente 5 Diabete mellito – insulino dipendente 10 PROBLEMI PSICO-SOCIALI Stato emotivo instabile Disordini della personalità Abuso di farmaci CICATRICI ADDOMINALI Se al di fuori della pianificazione del lembo Interruzione dei vasi perforanti: sezione dei vasi epigastrici superiori (incisione sec. Chevron, addominoplastica)
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PREDISPOSIZIONE DELLA PAZIENTE Paziente contraria o impossibilitata ad una lunga convalescenza e contraria alla presenza di cicatrici addominali 10 INESPERIENZA DEL CHIRURGO Allestimento di meno di 10 lembi TRAM IMPORTANTI MALATTIE SISTEMICHE Malattie polmonari croniche Gravi patologie cardiovascolari
TABELLA 31-2. Fattori che influenzano la scelta della metodica ricostruttiva FATTORI CORRELATI ALLA PAZIENTE Età Condizioni di salute Precedenti interventi chirurgici addominali o toracici CAD COPD Farmaci Assunzione cronica di steroidi Obesità Morfologia corporea Occupazione Attività sociali Disponibilità finanziaria Sistemi di supporto Aspettative/desideri FATTORI CORRELATI ALLA MALATTIA Stadio clinico Tipo di tumore Necessità di terapia adiuvante FATTORI VARI Esperienza del chirurgo Disponibilità della strumentazione necessaria (es. microscopio operatorio) Credenze religiose riguardo alle trasfusioni di sangue Possibilità di predeposito di derivati ematici Abbreviazioni: CAD, malattia coronarica; COPD, malattia polmonare cronica ostruttiva.
re di 5 o con 3 o più fattori di rischio sono da considerarsi candidate inopportune per una ricostruzione con lembo TRAM e possono esserlo anche per altri tipi di ricostruzione. Quelle con due fattori di rischio sono considerate candidate marginali (Tab. 31-1). I principali fattori di rischio da considerare fra quelli elencati sono l’età avanzata, l’obesità, il fumo, la presenza di malattie concomitanti e lo stato psicologico-emotivo della paziente (Tab. 31-2).
TIMING L’intervallo fra mastectomia e ricostruzione mammaria si è progressivamente accorciato, passando dalle ricostruzioni differite a quelle immediate, grazie al raffinarsi delle tecniche ricostruttive ed al riconoscimento dei benefici psicologici per la paziente sottoposta a ricostruzione immediata9a, 53, 54. Nel 1990 la Società Americana di Chirurgia Plastica e Ricostruttiva riportava che il 38% dei Membri effettuava ricostruzioni immediate e il 62% differite. Studi più recenti riportano che il 75% delle ricostruzioni sono immediate51. L’assenza di controindicazioni di tipo medico e i vantaggi significativi per la paziente rendono vantaggioso questo tipo di ricostruzione. Infatti, una ricostruzione rapida dopo mastectomia riduce l’impatto emotivo della mastectomia stessa: più precoce è la ricostruzione tanto minore sarà la depressione dovuta alla mutilazione63, 66. Un altro vantaggio della ricostruzione immediata consiste nel fatto che si ottiene più facilmente la simmetria fra le due mammelle, visto che i lembi cutanei sono facilmente modellabili e non contratti. È più facile preservare il solco sottomammario (IMC) che ricostruirlo successivamente18. La ricostruzione immediata è più efficace per quanto riguarda i costi, richiedendo un solo ricovero e un solo intervento chirurgico34. Alcuni studi hanno dimostrato che non esiste una differenza statisticamente significativa fra la percentuale di complicanze dopo ricostruzione immediata e differita64.
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PIANIFICAZIONE CHIRURGICA 10
Abbreviazioni: IBW, peso corporeo ideale; TRAM, lembo trasverso retto addominale. Adattato da Hartrampf CR Jr: the transverse abdominal island flap for breast reconstruction: a 7-year experience. Clin Plast Surg 15: 703-716, 1988.
Nei casi ideali di ricostruzione mammaria la cute toracica può essere preservata e il chirurgo riempie semplicemente il “reggiseno” cutaneo. Sfortunatamente questo non è sempre possibile, anche se la pianificazione della chirurgia demolitiva già al momento dell’esecuzione della biopsia mammaria può migliorare il risultato della rico-
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CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
struzione. Nella maggior parte delle pazienti l’incisione per la biopsia o il punto di inserzione dell’ago per il prelievo bioptico possono essere all’interno o molto vicino al complesso areola-capezzolo. La miglior cicatrice si ottiene quando l’incisione è posizionata alla giunzione areola-cute circostante. In caso di biopsia positiva per cancro, la re-escissione della prima cicatrice con una quantità limitata di cute costituisce il caso più favorevole per la ricostruzione. Contrariamente a quanto sostenuto in passato, non è necessario rimuovere grosse quantità di cute per trattare efficacemente il cancro della mammella. Quindi può essere pianificata una mastectomia skinsparing quando indicata. Addirittura, in base alla localizzazione e alle dimensioni della lesione, può essere rimosso solo il complesso areolacapezzolo60. Per facilitare la dissezione si possono eseguire incisioni cutanee addizionali: un prolungamento laterale dell’incisione periareolare permette la dissezione di mammelle larghe o un’incisione separata a livello del cavo ascellare consente di eseguire la linfoadenectomia (Fig. 31-1). In caso di mastectomia skin-sparing se i lembi cutanei sono troppo sottili si può avere necrosi dei lembi stessi. Occorre fare attenzione a non danneggiare il solco sottomammario. Sebbene una piccola quantità di tessuto mammario sia presente al di sotto del livello del solco sottomammario non è necessario rimuoverlo in caso di mastectomia standard. Il disegno preoperatorio del solco sottomammario aiuta il chirurgo a non danneggiare questo importante punto di riferimento superficiale46. Con il paziente in posizione supina la mammella può essere spinta verso il basso e questa piega naturale è ben evidente in virtù dell’intaccatura creata dalle aderenze fra fascia e derma. Questa piega può essere marcata con blu di metilene o con pennarello permanente. Altri chirurghi hanno proposto di posizionare alcuni punti a livello del solco sottomammario, palpabili durante la dissezione del polo inferiore della mammella, in modo che il solco sottomammario naturale non sia danneggiato dalla dissezione. In caso di mammelle larghe o molto ptosiche con lesioni centrali o ai quadranti inferiori possono essere pianificate incisioni alternative con il chirurgo ricostruttore. Una incisione cutanea del tipo utilizzato per riduzioni mammarie, secondo il modello “buco di serratura” o “keyhole” permette una eccellente esposizione di tutta la mammella e del cavo ascellare per eseguirne lo svuotamento (Fig. 31-2). Se la paziente sarà sottoposta ad una mastoplastica riduttiva o ad una mastopessi controlaterale, la classica escissione ellittica della mastectomia offre una minor simmetria. L’incisione keyhole (disegno di Wise) permette l’escissione cutanea secondo il piano orizzontale e verticale, derivandone una mammella poco ptosica, più conica, facile da modellare.
Figura 31-1. Schema delle possibili incisioni cutanee in caso di mastectomia skin-sparing. Le ricostruzioni sono tanto più naturali quanta più cute toracica è possibile conservare. L’incisione cutanea per eseguire la biopsia dovrebbe essere posizionata, quando possibile, nell’area periareolare, evitando così incisioni multiple e la necessità di dover rimuovere una quantità maggiore di tessuto al momento della mastectomia.
METODICHE CHIRURGICHE La ricostruzione della mammella non è solo la ricostruzione di una salienza sul torace di una donna. Se la nuova salienza mammaria è ben modellata ma non mima la controlaterale, sicuramente la paziente non sarà soddisfatta. Si dice spesso che l’asimmetria è peggiore di una mammella non bella e che sicuramente la simmetria fra le due mammelle è la cosa più importante per ottenere un buon risultato. La pianificazione della ricostruzione deve quindi tenere conto della forma e del volume della mammella controlaterale, della sua posizione sul torace, della localizzazione del solco sottomammario, delle dimensioni, altezza e colore del complesso areola-capezzolo e dell’entità della ptosi mammaria7. Le opzioni chirurgiche possono essere suddivise in due gruppi principali: quelle che utilizzano tessuti autologhi e quelle che richiedono l’ausilio di materiale alloplastico16. La scelta della procedura ricostruttiva è influenzata dall’età, le condizioni fisiche, la forma e le dimensioni della mammella controlaterale, i desideri della paziente e dall’esperienza del chirurgo ricostruttore (Tab. 31-3). Con ogni tipo di ricostruzione si possono avere complicanze. La conseguenza più importante è il possibile ritardo dell’inizio della terapia adiuvante. In caso di necrosi totale o parziale del lembo utilizzato per la ricostruzione, deiscenza della ferita chirurgica e infezione sia la chemioterapia che la radioterapia devono essere rimandate. Sebbene la sopravvivenza delle pazienti sottoposta a ricostruzione sia identica a quella delle pazienti operate di sola mastectomia, l’ansia associata a questo ritardo di trattamento può essere importante sia per la paziente che per il collega oncologo19,44,61. Un’altra preoccupazione per la paziente è la perdita di sangue. L’intervallo medio di perdite ematiche per interventi ricostruttivi varia dai 300 ai 575 ml, in base alla tecnica utilizzata. Un predeposito di due sacche prima dell’intervento può essere utile a ridurre il rischio di allotrasfusioni.
Ricostruzione mammaria con protesi La protesi mammaria permette di ottenere una buona simmetria in pazienti selezionate con un intervento tecnicamente semplice e con rischi minimi. Questa metodica è soprattutto indicata in pazienti che necessitano di una ricostruzione bilaterale, visto che con l’impianto di due protesi uguali si ottiene una simmetria eccellente (Fig. 31-3), e in pazienti sottoposte a mastectomia monolaterale con mammella piccola e poco ptosica. Sebbene inizialmente utilizzate per mastopla-
Il prolungamento laterale dell’incisione cutanea permette una migliore esposizione dell’ascella
Incisione cutanea quando la sede della biopsia si trova vicina all’areola
Disegno di Wise
Incisione cutanea quando la sede della biopsia si trova lontana dall’areola con incisione ascellare addizionale per eseguire la linfoadenectomia
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MAMMELLA
A
B
C Figura 31-2. A, Disegno pre-operatorio di riduzione mammaria secondo Wise. Le sedi di precedenti biopsie sono indicate con un cerchio. A livello della mammella sinistra il prelievo è risultato essere positivo per carcinoma mammario. La paziente, peraltro candidata ad una tumorectomia, ha richiesto una riduzione mammaria in associazione alla chirurgia oncologica. A livello della mammella destra il prelievo bioptico non ha rilevato presenza di carcinoma. B, Disegno pre-operatorio di riduzione mammaria e incisione ascellare separata per la linfoadenectomia. C, Risultato post-operatorio. La paziente ha iniziato un trattamento adiuvante 5 settimane dopo l’intervento chirurgico.
stiche additive, successivamente le protesi al silicone sono state diffusamente utilizzate per ricostruzioni dopo mastectomia14,20. Nella descrizione originale la protesi era posizionata subito al di sotto della copertura cutanea. L’utilizzo delle protesi saline impedisce il loro posizionamento nel sottocute perché la cute appare visibilmente irregolare. Il posizionamento della protesi in un piano sottomuscolare, al di sotto del muscolo gran pettorale, della porzione superiore del muscolo retto dell’addome e del muscolo serrato anteriore, fornisce una miglior protezione per l’impianto stesso, riducendone il rischio di esposizione e diminuendo il rischio di contrattura capsulare e dislocazione della protesi (Fig. 31-4)25. Nell’avvicinare il muscolo gran pettorale al serrato anteriore, la conservazione della fascia clavipet-
torale, quando possibile, evita trazioni ed eventuali lesioni delle fibre muscolari8,42. In pazienti con mammella controlaterale larga, per ottenere una simmetria si può utilizzare un impianto altrettanto largo, da posizionare al di sotto del piano muscolare. In questi casi sono utilizzati espansori tissutali temporanei o permanenti, costituiti da un involucro in silicone con un dispositivo valvolato (all’interno dell’involucro stesso o a distanza) che ne permette il riempimento periodico con soluzione fisiologica ambulatorialmente21,48. Molti chirurghi gonfiano l’espansore oltre le dimensioni desiderate, il che garantisce una distensione cutanea più importante e la possibilità di ottenere un certo grado di ptosi al termine della procedura. Sei settimane dall’ul-
TABELLA 31-3. Diverse metodiche ricostruttive Con tessuti autologhi Lembi addominali TRAM Unipeduncolato Bipeduncolato Microvascolare* DIEP (lembo basato sulle perforanti dell’arteria epigastrica inferiore)* Lembo addominale superiore trasverso Lembo addominale verticale Lembo addominale tubulato Lembo miocutaneo di muscolo latissimus dorsi Lembo gluteo* A peduncolo superiore A peduncolo inferiore Lembo di Rubens* Abbreviazioni. TRAM, lembo miocutaneo trasverso di retto addominale. * Richiede l’impiego di microchirurgia. † Solo citazione storica.
Lembo toraco-epigrastrico Lembo laterale di coscia* Procedure di ripartizione mammaria (prelievo dall’altra mammella)† Con materiale alloplastico Protesi di silicone Protesi con involucro di silicone contenenti soluzione fisiologica Con superficie liscia Con superficie testurizzata Forma rotonda Forma anatomica Iniezione di silicone liquido† Procedure combinate Lembo di muscolo latissimus dorsi con protesi Lembo TRAM con protesi
CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
tima espansione è l’intervallo di tempo minimo necessario per ottenere l’espansione desiderata, dopo di che, in un secondo tempo operatorio, l’espansore è sostituito da una protesi definitiva. Le complicanze associate all’utilizzo di protesi mammarie possono verificarsi sia nell’immediato post operatorio che a distanza3. Esse comprendono l’esposizione, l’estrusione o l’infezione dell’impianto1,57, eventi che possono essere evitati facendo particolare attenzione alla chiusura della tasca muscolare e della cute. Complicanze a distanza includono l’asimmetria, la contrattura capsulare, la dislocazione o la rottura della protesi, il dolore2,26,33. Le protesi mammarie sono anche indicate in pazienti magre che hanno una quantità di tessuti molli in regione addominale e dorsale insufficiente per eseguire una ricostruzione mammaria con lembo miocutaneo di retto dell’addome o di latissimus dorsi. Infine, si può utilizzare una protesi mammaria insieme ad un lembo miocutaneo che ne garantisce la protezione e la copertura. Alcuni tipi di cicatrici addominali (sottocostale e trasversa) e toraciche (toracotomia laterale) indicano la pregressa interruzione del lembo muscolare e del suo
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Muscolo grande pettorale Muscolo serrato anteriore
A
Muscolo piccolo pettorale
Muscolo gran pettorale (medialmente) suturato al muscolo serrato anteriore (lateralmente) e in continuità con il muscolo retto addominale inferiormente
A
B Figura 31-4. A, Corretto posizionamento dell’espansore tissutale al di sotto del muscolo gran pettorale/serrato anteriore. B, La sezione sagittale mostra anteriormente i muscoli gran pettorale/serrato anteriore che creano una tasca muscolare completa intorno alla protesi, prevenendone una esposizione attraverso i lembi di mastectomia, talvolta fragili e sottili; questa metodica è anche utilizzata per ricreare il solco sottomammario.
B
peduncolo e costituiscono una controindicazione assoluta all’utilizzo di questi lembi; pertanto in questi casi è necessaria una protesi per ricostruire la salienza mammaria. Pazienti che necessiteranno di radioterapia costituiscono una controindicazione relativa alla ricostruzione con protesi per il maggior rischio di contrattura capsulare ed inelasticità cutanea (Tab. 31-4). In quelle pazienti che inaspettatamente necessiteranno di una radioterapia post operatoria, la ricostruzione con un lembo miocutaneo può essere la metodica di salvataggio in caso di ricostruzione con una protesi fissa e contratta62a.
Lembo miocutaneo di muscolo latissimus dorsi
C Figura 31-3. A, Paziente di 37 anni con carcinoma della mammella destra e un’importante familiarità per cancro mammario, candidata ad una mastectomia bilaterale e ricostruzione con protesi. B, Ricostruzione mammaria bilaterale con protesi dopo mastectomia. C, Ricostruzione completata, compresa la ricostruzione dei capezzoli con lembi locali e delle areole con il tatuaggio.
Fino ai primi anni ’70 la ricostruzione con protesi era largamente considerata una metodica semplice e sicura, anche se con importanti limitazioni. Uno dei limiti principali era, e ancora rimane, la mancanza di cute nella regione toracica dopo mastectomia. In caso di mammella controlaterale di dimensioni medio-grandi e/o di ptosi di qualsiasi grado non ci sarà mai una quantità di cute sufficiente a ricoprire la protesi necessaria. In questi casi, i chirurghi plastici hanno sviluppato una nuova metodica ricostruttiva in grado, in un solo tempo chirurgico, di fornire cute supplementare e volume per creare una grande salienza mammaria. Il lembo miocutaneo di latissimus
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MAMMELLA
TABELLA 31-4. Ricostruzione con protesi INDICAZIONI Ricostruzioni bilaterali Pazienti che richiedono una mastoplastica additiva oltre alla ricostruzione Pazienti per le quali non è indicato un lungo intervento chirurgico Assenza di un adeguato tessuto addominale Pazienti che non desiderano cicatrici addizionali al dorso o addominali Mammelle piccole con una ptosi minima CONTROINDICAZIONI RELATIVE Pazienti giovani (per le quali può essere necessario riposizionare più volte la protesi) Pazienti che non desiderano controlli successivi Mammelle molto larghe Mammelle molto ptosiche CONTROINDICAZIONI Intolleranza al silicone Rifiuto della protesi Precedenti insuccessi della ricostruzione con protesi Necessità di radioterapia adiuvante
dorsi è stato il primo lembo ad essere largamente utilizzato per la ricostruzione della mammella. Sebbene inizialmente descritto dal Professor Iginio Tansini nel 1906 per la copertura di un difetto della parete toracica, il lembo miocutaneo di latissimus dorsi non è stato molto utilizzato fino agli anni ’706,9. Il muscolo latissimus dorsi (o gran dorsale) è un muscolo triangolare e piatto che origina dai processi spinosi delle vertebre lombari e sacrali e si inserisce nel solco intertubercolare dell’omero. Il suo apporto ematico deriva dall’arteria toracodorsale e da multipli vasi perforanti che originano dalle arterie intercostali lombari13,41. Queste arterie forniscono rami perforanti muscolocutanei che attraversano il tessuto sottocutaneo e irrorano il territorio cutaneo immediatamente al di sopra del muscolo (Fig. 31-5). Si tratta di un lembo talmente sicuro che può essere scolpito anche se l’arteria toracodorsale è stata interrotta, instaurandosi in questa eventualità un flusso retrogrado dal ramo per il muscolo dentato anteriore. Tuttavia, occorre fare attenzione a non danneggiare l’arteria e la vena toracodorsali durante la dissezione ascellare se è stato programmato questo lembo per la ricostruzione della mammella. A livello della regione donatrice, generalmente la cute dorsale può essere suturata per prima intenzione e, se propriamente pianificato, la cicatrice può essere nascosta al di sotto del reggiseno. Questo lembo è soprattutto indicato nel caso di ricostruzioni in un solo tempo chirurgico, in pazienti con mammelle piccole e con un moderato grado di ptosi. Può essere estremamente utile per correggere il profilo e la forma della mammella nei casi in cui non sia necessaria una mastectomia radicale modificata e la resezione mammaria parziale causa una distorsione evidente del contorno mammario. In caso di volume insufficiente, con il lembo si può utilizzare una protesi (Fig. 31-6). Comunque questo lembo non è indicato se è necessario ricostruire una mammella grande e molto ptosica e la scelta cade in favore del lembo TRAM, per ottenere una maggior quantità di cute. Non tutte le pazienti sono candidate ad una ricostruzione con questo lembo, nonostante la sua popolarità (Fig. 31-5). Non sono candidate ideali le pazienti con mammelle voluminose. È sconsigliato in pazienti precedentemente sottoposte ad interventi all’ascella o al dorso (toracotomie laterali) nelle quali generalmente il muscolo è interrotto. È controindicato nei casi di pregressa radioterapia della regione ascellare, in cui l’arterite derivante e la fibrosi possono compromettere l’apporto ematico al lembo. Uno degli svantaggi di questa tecnica consiste nel fatto che il lembo non può essere scolpito contemporaneamente alla esecuzione della mastectomia. Infatti, anche se è possibile eseguire la mastectomia con la paziente in decubito laterale, non è possibile modellare il lembo nella regione donatrice se non dopo la chiusura del difetto dorsale e il riposizionamento della paziente in decubito supino. Questo crea inconvenienti e impaccio per l’equipe chirurgica, prolunga la
Arteria toracodorsale Ramo per il muscolo serrato
Muscolo serrato anteriore Orientamento più sicuro dell’isola cutanea contenente le perforanti più grandi
Muscolo latissimus dorsi
Figura 31-5. Anatomia distrettuale in caso di ricostruzione con muscolo latissimus dorsi, comprendente l’asse vascolare sottoscapolare e i vasi toracodorsali e la comunicazione con il muscolo serrato anteriore attraverso il ramo per il muscolo serrato.
durata dell’intervento e solleva il problema della contaminazione del campo operatorio e del maggior rischio di infezioni.
Lembo miocutaneo trasverso di muscolo retto addominale Il lembo trasverso di muscolo retto addominale è la metodica ricostruttiva che impiega tessuti autologhi più frequentemente utilizzata. Da sempre l’addome è considerato una fonte potenziale di tessuto, so-
Figura 31-6. Paziente candidata ad una mastectomia semplice destra per mastite cronica, ricostruzione immediata con muscolo latissimus dorsi e protesi, ricostruzione immediata del complesso areola e capezzolo e mastopessi/mastoplastica additiva a sinistra. Risultato 3 settimane dopo l’intervento.
CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
TABELLA 31-5. Ricostruzione con lembo di muscolo latissimus dorsi
597 Arteria e vena epigastrica superiore
INDICAZIONI Mammelle piccole Piccolo grado di ptosi mammaria Impossibilità di utilizzare la regione addominale come donatrice (cicatrici, tessuto addominale insufficiente) Salvataggio dopo precedenti ricostruzioni mammarie CONTROINDICAZIONI RELATIVE Radioterapia programmata nel postoperatorio Ricostruzioni bilaterali Mammelle molto ptosiche CONTROINDICAZIONI Precedente toracectomia laterale Mammelle molto larghe in pazienti che non ne desiderano una riduzione
prattutto per la ricostruzione della mammella, essendo la cute e il tessuto adiposo della mammella e dell’addome molto simili strutturalmente. Più di 50 anni fa Sir Harold Gillies21a descriveva l’impiego di lembi peduncolati tubulati costituiti da tessuto addominale e trasferiti in regione toracica “a salto”. Sfortunatamente, questa tecnica permetteva di trasporre in regione toracica solo una quantità limitata di tessuto, richiedeva interventi chirurgici multipli e lasciava cicatrici evidenti lungo il tragitto fra addome e torace. Ad ogni avanzamento del lembo verso la regione ricevente, una parte del lembo andava in necrosi, residuando una cicatrice fibrotica e una riduzione del volume del lembo stesso. L’applicazione di questa metodica è stata ulteriormente abbandonata con lo sviluppo dei lembi a vascolarizzazione assiale. Sebbene inizialmente proposto da Robbins nel 1979, il lembo TRAM è stato divulgato da Hartrampf e coll. nel 198231. Nella descrizione originale era utilizzata un’ellisse di cute proveniente dalla regione addominale superiore. Successivamente il disegno dell’isola cutanea è stato posizionato in corrispondenza della regione addominale inferiore, per disporre di una maggior quantità di tessuto adiposo, generalmente localizzato nei quadranti addominali inferiori. Questa modifica ha permesso anche la posizione della cicatrice in una regione più favorevole e la possibilità di ottenere un peduncolo più lungo che facilita la trasposizione del lembo in regione toracica (Tab. 31-6). Gli studi anatomici di Moon e Taylor43a hanno confermato la presenza di numerosi vasi perforanti a livello della parete addominale anteriore. Il lembo può essere suddiviso in quattro aree in base all’ingresso dei vasi perforanti (Fig. 31-7). Le regioni più affidabili sono quelle direttamente al di sopra del muscolo (Zona 1) o direttamente adiacenti a questa area (Zona 2, 3). La Zona 4 comprende i tessuti più lontani dai vasi perforanti muscolocutanei, controlaterali al peduncolo, che nella maggior parte dei casi sono eliminati, soprattutto nelle pazienti obese e fumatrici. Uno dei vantaggi di questa tecnica rispetto alle altre metodiche ricostruttive è la plasticità e la possibilità di adattarsi alle diverse esigenze cliniche. Il lembo può essere scolpito monopeduncolato o bipeduncolato65 sui vasi epigastrici superiori (Fig. 31-8)55, 56. Può anche TABELLA 31-6. Ricostruzione con lembo trasverso di muscolo retto addominale INDICAZIONI Mammelle di qualsiasi volume Ptosi mammaria CONTROINDICAZIONI RELATIVE Fumo Liposuzione addominale Precedente chirurgia addominale Malattie polmonari Obesità CONTROINDICAZIONI Precedente addominoplastica Pazienti che rifiutano una convalescenza di 4-6 settimane Pazienti che rifiutano un lungo intervento chirurgico
Arteria e vena epigastrica inferiore profonda
Figura 31-7. Territori vascolari della parete addominale in caso di lembo trasverso di muscolo retto addominale (TRAM) unilaterale. Gli studi di Moon e Taylor mostrano l’area cutanea più affidabile direttamente al di sopra del muscolo (Zona I), seguita dalle Zone III, II e IV rispettivamente.
essere sollevato come lembo libero, basato sul peduncolo epigastrico inferiore profondo, e anastomizzato nella regione ricevente ai vasi toracodorsali o all’arteria mammaria interna (vedi Fig. 31-8)58. L’arteria epigastrica inferiore costituisce il peduncolo principale del lembo e garantisce la miglior irrorazione alla cute addominale. Il lembo TRAM libero è l’opzione più affidabile nelle pazienti obese che necessitano di ricostruzioni voluminose o in caso di cicatrici addominali superiori (Fig. 31-9). È inoltre indicato nelle pazienti fumatrici perché il maggior flusso attraverso l’arteria epigastrica inferiore protegge dal vasospasmo indotto dalla nicotina. Complicanze possono insorgere sia in regione mammaria che addominale. A livello addominale si può avere lassità della parete addominale anteriore (e non vere e proprie ernie), diastasi, necrosi cutanee, malposizione dell’ombelico, presenza di sieroma o importante dolorabilità36. L’incidenza di lassità della parete addominale anteriore è di circa il 20%. Sebbene la funzionalità addominale nel postoperatorio sia considerata essere migliore in pazienti sottoposte a lembo TRAM libero, nel complesso le pazienti hanno una funzionalità addominale conservata per il 95% ad un anno dall’intervento23,29,37. Molti chirurghi utilizzano reti sintetiche per chiudere il difetto addominale derivante dallo scolpimento del lembo muscolare. Altri chiudono il difetto approssimando la fascia. Per eventuali interventi addominali successivi, è consigliato chiedere l’opinione del chirurgo plastico ed il suo eventuale aiuto per aprire e chiudere la cavità addominale. A livello della regione mammaria le complicanze includono la perdita parziale o totale del lembo. La maggior parte dei lavori in letteratura riporta un’incidenza di perdita totale del lembo inferiore al 4% e fino al 20% di necrosi parziale. Mentre la percentuale di necrosi totale è maggiore per i lembi liberi (8%), le necrosi parziali sono più frequenti nei lembi peduncolati (dal 13 al 20%). Ci sono dati che dimostrano che il lembo peduncolato ipsilaterale è associato ad una percentuale di necrosi parziali inferiore rispetto al lembo controlaterale12a. La liponecrosi è una complicanza tardiva che incide per il 7% nei casi di lembi peduncolati e per l’1-2% nei casi di lembi liberi4. Spesso, sia la paziente che l’oncologo sono ansiosi per la presenza di un nodulo non mobile all’interno della mammella ricostruita. Può essere necessario un esame bioptico per formulare la diagnosi finale e rassicurare paziente ed oncologo.
Altre metodiche ricostruttive con tessuti autologhi Quando si desidera utilizzare una metodica ricostruttiva che impieghi solo i tessuti autologhi ma il lembo TRAM e latissimus del dorso non
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MAMMELLA
sono disponibili, esistono altre soluzioni per ricostruire il difetto postmastectomia. Il lembo libero gluteo è stato utilizzato per la ricostruzione della mammella come lembo miocutaneo basato sia sul peduncolo superiore che inferiore (Fig. 31-10)45,50. Si tratta di una metodica di seconda scelta, visto la complessità chirurgica di questo intervento, le complicanze che includono l’insorgenza di sciatica, sieroma, la presenza di una cicatrice in posizione non favorevole e l’asimmetria del profilo gluteo dai due lati. Il peduncolo di questo lembo è corto e richiede l’interposizione di un innesto venoso o la rimozione di una cartilagine costale per permettere l’anastomosi ai vasi mammari interni. Il lembo di Rubens si basa sui vasi iliaci circonflessi25,30. Questa metodica è indicata soprattutto per pazienti con un eccesso di tessuti molli ai fianchi, come le donne dipinte da Rubens nella Renaissance. Il lembo include i tessuti soprastanti la cresta iliaca e la muscolatura sottostante, compresi i muscoli obliquo e trasverso (Fig. 31-11). Anche questa metodica è da considerarsi di seconda scelta, visto che con questo lembo è possibile ricostruire una salienza mammaria di piccole dimensioni e spesso è necessario intervenire a livello del fianco controlaterale per ottenere la simmetria.
Ricostruzione del complesso areola-capezzolo Il primo obiettivo della ricostruzione mammaria è quello di ricreare la salienza della mammella secondo il desiderio delle pazienti, otte-
A
B
A
B Figura 31-8. A, Lo scolpimento del lembo TRAM permette di evidenziare i rami perforanti muscolocutanei provenienti dal muscolo retto e diretti alla cute soprastante. B, Lembo TRAM trasposto nella regione di mastectomia come lembo peduncolato sui vasi epigastrici superiori.
Figura 31-9. A, Paziente affetta da carcinoma intraduttale della mammella destra che chiedeva una ricostruzione bilaterale. I fattori di rischio di questa paziente per una ricostruzione con lembo TRAM comprendevano l’obesità e il fumo di sigaretta. B, La paziente è stata sottoposta ad una ricostruzione bilaterale con lembo TRAM microvascolare. I risultati postoperatori precoci mostrano una buona simmetria. La paziente non desidera la ricostruzione del complesso areola-capezzolo.
nendo un aspetto simmetrico con gli indumenti, costumi da bagno inclusi. Se le pazienti desiderano anche la ricostruzione del complesso areola-capezzolo, questo viene ricostruito in un secondo tempo. Molti chirughi preferiscono attendere la fine di un’eventuale chemioterapia adiuvante o radioterapia, se necessarie. Inoltre, prima di due o tre mesi dopo l’intervento di ricostruzione non è possibile determinare la posizione appropriata dell’areola e del capezzolo. Il capezzolo è ricostruito con lembi locali. Sono state descritte diverse tecniche, ma tutte con gli stessi limiti11,12,24,27,35,38. Infatti, entro un anno dall’intervento, in tutti i casi si osserva una riduzione della proiezione del capezzolo di almeno il 50%. Per questo, in fase intraoperatoria il capezzolo deve essere ricostruito di dimensioni maggiori rispetto a quelle desiderate (Fig. 31-12). Inizialmente l’areola era ricostruita con un innesto cutaneo a tutto spessore prelevato da aree iperpigmentate, come la regione supero-mediale della coscia, le grandi labbra o la regione retroauricolare. La ricostruzione con innesti è stata rimpiazzata dal tatuaggio, il cui colore è scelto in base al colorito dell’areola naturale. Generalmente il tatuaggio è eseguito 3- 4 settimane dopo la ricostruzione del capezzolo, utilizzando un colore più scuro di quello desiderato perché con il tempo tende a scolorire5,10.
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CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
Arteria e vena glutea superiore
Muscolo piriforme Figura 31-10. Anatomia distrettuale e disegno del lembo libero gluteo. Si può disegnare sia un’isola cutanea superiore che una inferiore, centrate rispettivamente sui vasi glutei superiori e inferiori. I risultati estetici sono buoni e il lembo è soprattutto indicato nelle pazienti con lieve ptosi glutea.
Arteria e vena glutea inferiore Gluteo massimo
RISULTATI In passato si riteneva che la ricostruzione immediata potesse interferire con la chirurgia demolitiva, aumentasse il rischio operatorio, influenzasse la sopravvivenza delle pazienti e l’eventuale diagnosi di recidive locali di malattia. I chirurghi erano quindi piuttosto restii a proporre una ricostruzione alle loro pazienti. Una delle preoccupazioni maggiori del chirurgo oncologo riguarda la possibilità o meno di diagnosi precoce di eventuali recidive locali nella mammella ricostruita. Preoccupazione crescente visto che sempre più chirurghi eseguono mastectomie skin-sparing associate ad una ricostruzione immediata. Fino ad oggi non c’è stato alcun studio in grado di dimostrare una diversa sopravvivenza nelle pazienti sottoposte a ricostruzione postmastectomia e a sola mastectomia. Anche nei casi di malattia avanzata la ricostruzione non ha alcun effetto negativo sulla prognosi. Alcuni studi hanno confermato una riduzione significativa di complicanze come il sieroma o la necrosi dei lembi cutanei di mastectomia, quindi, dal punto di vista oncologico, la ricostruzione mammaria deve essere compresa nel trattamento globale del cancro della mammella.
Isola cutanea in caso di lembo gluteo superiore
Isola cutanea in caso di lembo muscolare gluteo inferiore
TRATTAMENTO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE L’obiettivo del chirurgo ricostruttore non è solo quello di creare una salienza mammaria il più naturale possibile, ma anche quello di ripristinare la simmetria delle due mammelle. Quindi, la ricostruzione mammaria richiede talvolta una procedura addizionale a carico della mammella sana. Per il chirurgo ricostruttore può essere difficile ricreare una nuova mammella simile alla controlaterale, se questa è ptosica e di larga base. Per raggiungere la simmetria e in assenza di controindicazioni cliniche, quindi, possono essere necessarie una mastoplastica riduttiva, o mastopessi o l’inserimento di una protesi (Fig. 31-13)32.
A
Figura 31-11. Schema del lembo di Rubens, come descritto da Hartrampf30 nel 1994. Il peduncolo è costituito dai vasi iliaci circonflessi. Il lembo è soprattutto indicato nelle pazienti con una quantità sufficiente di tessuti molli ai fianchi e non candidate ad una ricostruzione con lembo TRAM. Generalmente è necessario asportare l’eccesso di tessuto al fianco controlaterale a quello donatore del lembo per ottenere una buona simmetria.
B Figura 31-12. A, Disegno di lembo “a stella” modificato a livello della mammella sinistra prima della sua elevazione. I disegni addizionali indicano aree del lembo che necessitano revisioni minori. L’intervento è stato eseguito in anestesia locale in regime ambulatoriale. B, Ricostruzione del capezzolo completata.
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MAMMELLA
A
B
Figura 31-13. A, Foto preoperatoria. Si nota l’asimmetria mammaria e la ptosi di entrambe le mammelle. La paziente oltre alla ricostruzione della mammella destra ha chiesto anche la correzione della ptosi mammaria, per cui è stata eseguita una mastopessi a livello della mammella sinistra. B, Risultati postoperatori prima della ricostruzione del complesso areola-capezzolo. Si nota una simmetria eccellente delle due mammelle.
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BIBLIOGRAFIA
CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
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SEZIONE
VIII E
CAPITOLO 32
NDOCRINO
John B. Hanks
Tiroide
Paolo Miccoli
CENNI STORICI ANATOMIA E CONSIDERAZIONI CHIRURGICHE Embriologia Rapporti chirurgici nell’adulto FISIOLOGIA DELLA GHIANDOLA TIROIDEA Metabolismo dello iodio Regolazione della secrezione ormonale tiroidea Azione periferica degli ormoni tiroidei Inibizione della sintesi di ormone tiroideo Test di funzionalità tiroidea Valutazione radiologica della tiroide
MALATTIE DEL METABOLISMO TIROIDEO – MALATTIA TIROIDEA BENIGNA Ipotiroidismo Ipertiroidismo
Carcinoma papillare Carcinoma follicolare Carcinoma a cellule di Hürthle Carcinoma midollare Cancro anaplastico della tiroide Linfoma
ITER DIAGNOSTICO DEL NODULO TIROIDEO SINGOLO Manifestazioni cliniche Iter diagnostico Esami di laboratorio Valutazione radiologica Agoaspirato (con utilizzo di aghi sottili)-FNA Terapia
APPROCCI CHIRURGICI ALLA GHIANDOLA TIROIDE E ALLE STRUTTURE ADIACENTI Approccio cervicale Svuotamento latero cervicale radicale modificato Sternotomia mediana
LESIONI MALIGNE DELLA TIROIDE Oncogenesi tiroidea
CENNI STORICI Il nome tiroide deriva dal termine greco che definisce una ghiandola a forma di scudo (“thyreoides”) nella parte anteriore del collo. Già nei secoli XVI e XVII la ghiandola era stata descritta anatomicamente, ma non ne era compresa la funzione. Nel secolo scorso è stato descritto l’ingrandimento patologico della ghiandola, detto gozzo, come anche il suo trattamento, a base di alghe ricche di iodio. Tuttavia, un approccio chirurgico diretto delle masse tiroidee aveva ancora tassi di complicanze e mortalità paurosamente alti. Alla fine del secolo, due chirurghi fisiologi inaugurarono una rivoluzione nel trattamento delle malattie tiroidee. Theodor Billroth ed Emil Theodor Kocher, in ampie casistiche e attraverso lo sviluppo di accorte tecniche chirurgiche combinate con moderni metodi anestetici e di asepsi ottennero risultati chirurgici che provavano la sicurezza e l’efficacia della chirurgia tiroidea nelle patologie benigne e maligne. In seguito alla sua opera pionieristica nel campo della fisiologia tiroidea, Kocher ricevette il premio Nobel nel 1909. Il ventesimo secolo è iniziato con i contributi di Kocher e Billroth. In rapida successione, si sono avuti risultati importanti quali la comprensione della fisiopatologia tiroidea includente l’ipo- e l’ipertiroidismo, il cancro della tiroide, progressi nelle tecniche di imaging, nell’epidemiologia, e più recentemente, nel campo delle tecniche diagnostiche e chirurgiche miniinvasive. Tali progressi hanno consentito di rendere rapidi, economici e a bassa morbilità la diagnosi e il trattamento delle malattie tiroidee.
ANATOMIA E CONSIDERAZIONI CHIRURGICHE Embriologia Il tessuto embrionale che darà origine alla tiroide inizia come un diverticolo mediano sul pavimento della faringe. Si tratta di un tessuto che origina dal tubo alimentare primitivo e consiste di cellule di origine endodermica. La porzione maggiore di questa struttura discende nel collo e si sviluppa in un organo solido bilobato. La sede faringea originale si trova nella cavità orale ed è costituita dal forame cieco; al di sotto di questo si osserva il dotto tireoglosso, che usualmente si oblitera a 6 settimane dalla nascita. La parte più distale del dotto talvolta permane e matura come lobo piramidale nella tiroide adulta. I follicoli tiroidei appaiono microscopicamente al momento dello sviluppo dei lobi laterali. Quando l’embrione ha una lunghezza di circa 6 cm, questi follicoli possono cominciare a sviluppare colloide. Al terzo mese, le cellule follicolari cominciano a captare lo iodio e inizia la secrezione di ormone tiroideo. Le cellule C producenti calcitonina originano dalla quarta tasca faringea e migrano dalla cresta neurale fino ai lobi laterali della tiroide. Queste cellule migrano nei due terzi superiori e laterali dei lobi tiroidei e sono distribuite fra i follicoli. Nell’adulto rimangono limitate alle aree superiori e mediane della ghiandola, di solito nelle porzioni posteriori e mediane. Le cellule C sono gli unici componenti della ghiandola adulta ad essere di origine endodermica24.
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ENDOCRINO
La conoscenza dell’embriologia di base è essenziale per capire la natura di alcune malformazioni congenite, fra cui le cisti e le fistole del dotto tireoglosso, conseguenti alla permanenza di tessuto lungo il decorso del dotto tireoglosso. La maggior parte delle cisti del dotto tireoglosso si localizza immediatamente al di sotto dell’osso ioide e si osserva nei neonati e nella prima infanzia; sono quasi sempre sulla linea mediana e possono localizzarsi dalla base della lingua fino alla fossa soprasternale. Solitamente appaiono all’esame fisico come una massa mediana, o nel caso che in tale massa si realizzi un’infezione. Una cisti del dotto tireoglosso cronicamente infetta o che si dreni periodicamente può dare origine a una fistola cronica. Per tale ragione, tutte le cisti del dotto tireoglosso dovrebbero essere trattate chirurgicamente ed escisse quando diagnosticate, in ragione della loro potenzialità infettiva. È necessaria l’esposizione dal forame cieco fin attraverso l’osso ioide, e tanto distalmente quanto necessario. Usualmente il dotto tireoglosso attraversa il corpo centrale dell’osso ioide, rendendo necessaria l’escissione della porzione centrale di questa struttura. Talvolta, un cancro papillare può realizzarsi sul tessuto tiroideo all’interno della cisti, imponendo la completa escissione del tratto. Quando l’abbozzo tiroideo mediano non discende normalmente, il risultato può essere una tiroide linguale. Nella maggior parte di questi casi essa può essere l’unico tessuto tiroideo presente. Un ingrossamento di una tiroide linguale può causare ostruzione delle vie aeree, disfagia o emorragia. La maggior parte delle tiroidi linguali è suscettibile di soppressione con ormone tiroideo. In casi particolarmente resistenti un trattamento con iodio radioattivo può costituire una valida alternativa. Raramente, si può trovare tessuto tiroideo ectopico nel compartimento centrale del collo. Piccole quantità di tessuto ectopico possono localizzarsi sotto i poli inferiori di tiroidi normali e occasionalmente nel mediastino anteriore. Classicamente, la presenza di tessuto tiroideo ectopico nei compartimenti laterali del collo veniva ritenuto tessuto tiroideo aberrante e veniva spiegato come variante embriologica. Questa interpretazione è attualmente ritenuta infondata, e si ritiene che ogni tessuto tiroideo nelle porzioni laterali del collo, inclusa la regione intorno ai grossi vasi, possa rappresentare una localizzazione metastatica da carcinoma tiroideo ben differenziato.
Rapporti chirurgici nell’adulto La tiroide normalmente sviluppata è una struttura bilobata sita in immediata prossimità alla cartilagine tiroidea, anteriormente e lateralmente alla giunzione laringo-tracheale. In questa posizione, la tiroide abbraccia circa il 75% del diametro di tale giunzione. I due lobi laterali sono congiunti al centro da un istmo, situato direttamente davanti o al di sotto della cartilagine cricoidea. Il lobo piramidale rappresenta la porzione più distale del dotto tireoglosso e nell’adulto può essere una struttura prominente, che si estende dalla linea mediana dell’istmo cranialmente verso l’osso ioide. Un sottile strato di connettivo circonda la tiroide nella sua posizione anatomica normale; tale strato è parte della fascia che riveste la trachea. Tale fascia è di per sé separata dalla capsula tiroidea, e ne può essere facilmente separata durante l’intervento, mentre la capsula tiroidea propria non può essere separata. La fascia si fonde posteriormente e lateralmente con la capsula tiroidea a formare un legamento sospensore noto come legamento di Berry. Il legamento di Berry è strettamente aderente alla cartilagine cricoidea e ha notevole importanza chirurgica per i suoi rapporti con il nervo laringeo ricorrente.
mente alla trachea lungo il solco tracheo-esofageo. Il nervo laringeo ricorrente destro di solito si trova non più di 1 cm lateralmente o all’interno del solco tracheo-esofageo, a livello del margine inferiore della tiroide. A questo livello il nervo può dividersi in una, due o più rami al suo ingresso fra primo e secondo anello tracheale, e il ramo più importante solitamente scompare al bordo inferiore del muscolo cricotiroideo. Il nervo può essere repertato immediatamente davanti o dietro un tronco principale dell’arteria tiroidea inferiore a questo livello. Talvolta, un nervo laringeo destro non ricorrente può originarsi direttamente dal vago e decorrere direttamente medialmente all’interno della laringe. L’anatomia non ricorrente si osserva nello 0,5-1% dei pazienti. Ancor più raramente, si possono osservare sul lato destro sia un nervo laringeo ricorrente che uno non ricorrente. Usualmente tali due nervi si congiungono al di sotto del margine inferiore della tiroide25. A sinistra, il nervo laringeo ricorrente si separa dal vago quando questo incrocia l’arco dell’aorta. Il nervo laringeo ricorrente sinistro passa poi inferiormente e medialmente all’aorta e comincia a salire verso la laringe, decorrendo nel solco tracheo-esofageo a livello del lobo inferiore della tiroide. Entrambi i nervi ricorrenti, a distanza di circa 2,5 cm dal loro ingresso in laringe, decorrono lungo i solchi tracheo-esofagei. Tali nervi decorrono inferiormente o posteriormente a un ramo arterioso dell’arteria tiroidea inferiore, ed infine entrano in laringe a livello dell’articolazione cricotiroidea sul margine caudale del muscolo cricotiroideo. Qui il nervo è immediatamente contiguo alla paratiroide superiore, all’arteria tiroidea inferiore e alla parte più posteriore della tiroide. La dissezione chirurgica di questa regione deve essere condotta con grande attenzione, perché il nervo è tenacemente adeso là dove entra al di sotto del muscolo cricotiroideo, e può essere coartato da una dissezione eccessivamente vigorosa (Fig. 32-1). La funzione motoria del nervo laringeo ricorrente è l’abduzione dalla linea mediana delle corde vocali. Una sua lesione può determinare paralisi della corda omolaterale, con permanenza della corda in posizione mediana o appena laterale. Se la corda funzionante controlaterale è in grado di avvicinare la corda paretica, può rimanere una voce normale o di poco indebolita. Se la corda rimane ferma in abduzione, ne può risultare un grave danno vocale e una tosse inefficace. Se i ricorrenti sono danneggiati bilateralmente, ne segue una perdita completa della voce e una ostruzione delle vie aeree che può rendere necessaria l’intubazione e la tracheostomia. Talvolta, un danno bilaterale può determinare paralisi delle corde in abduzione, consentendo un normale passaggio dell’aria ma con infezioni respiratorie superiori dovute all’inefficacia del riflesso della tosse.
A
C
Nervo laringeo ricorrente I nervi laringei ricorrenti salgono su ciascun lato della trachea, e ciascuno di essi è sito lateralmente al legamento di Berry nel punto in cui comincia a entrare in trachea. Ci sono diverse importanti varianti anatomiche. In circa il 25% dei pazienti, il nervo laringeo ricorrente è contenuto all’interno del legamento là dove esso entra nella laringe. A destra, il nervo si distacca dal vago al punto di incrocio con l’arteria succlavia, passa posteriormente e sale lateral-
B Figura 32-1. Varianti anatomiche nel decorso del nervo laringeo ricorrente destro. A, Nervo laringeo non ricorrente che origina dal vago. B, Il normale decorso del nervo laringeo ricorrente origina dal vago dopo il suo passaggio al di sotto dell’arteria succlavia. C, Un nervo non ricorrente anomalo e il nervo laringeo ricorrente si uniscono a formare un nervo distale comune. (Da A a C, da Greenfield LJ (ed): Surgery: Scientific Principles and Practice, 2nd ed. Phildelphia, Lippincot-Raven, 1997, p. 1165).
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TIROIDE
Nervo laringeo superiore Il nervo laringeo superiore origina dal vago a livello del cranio e discende verso il polo superiore della tiroide decorrendo lungo l’arteria carotide interna. A livello dell’osso ioide si divide in due rami; il ramo interno maggiore ha funzione sensitiva, ed entra nella membrana tiroioidea, dove innerva la laringe. Il ramo esterno, più piccolo, si continua lungo la superficie laterale del muscolo costrittore faringeo inferiore e usualmente discende anteriormente e medialmente, accompagnando l’arteria tiroidea superiore. A 1 cm dall’ingresso in capsula tiroidea dell’arteria tiroidea superiore, il nervo di solito assume un andamento mediale per entrare nel muscolo cricotiroideo (Fig. 32-2). Questo è un rapporto di grande importanza perché, durante la lobectomia, la branca esterna non viene solitamente visualizzata dato che è già entrata nella fascia muscolare faringea inferiore. Il nervo è tuttavia a rischio di essere sezionato o intrappolato se i vasi del polo superiore vengono legati troppo in alto rispetto al polo superiore della tiroide32. Benché il danno non sia clinicamente rilevante come nel caso del ricorrente, può essere estremamente fastidioso nei pazienti la cui professione richiede una buona qualità della voce.
Vascolarizzazione Il supporto arterioso alla tiroide è fornito da quattro arterie principali, due superiori e due inferiori. L’arteria tiroidea superiore è il primo ramo dell’arteria carotide esterna, dalla quale si separa immediatamente al di sopra della biforcazione dell’arteria carotide comune. L’arteria tiroidea superiore quindi piega medialmente sulla superficie del muscolo costrittore faringeo inferiore ed entra nel parenchima tiroideo all’apice del polo superiore. L’arteria tiroidea superiore decorre medialmente con il ramo esterno del nervo laringeo superiore, il quale deve esserne separato quando si debba acquisire il controllo dell’arteria.
L’arteria tiroidea inferiore origina dal tronco tireocervicale. L’arteria sale nel collo bilateralmente dietro la fascia carotidea, inarcandosi poi medialmente per entrare nella tiroide posteriormente. Non c’è un supporto arterioso diretto ai poli inferiori della tiroide perché la maggior parte di queste strutture sono venose. Talvolta si può osservare un supporto arterioso inferiore da una tiroidea ima, in assenza di un supporto arterioso inferiore ben definito. Le arterie tiroidee ime si osservano in meno del 5% dei pazienti, e solitamente originano direttamente dall’arteria anonima o dall’aorta. L’arteria tiroidea inferiore ha importanti rapporti anatomici. Il nervo laringeo ricorrente di solito le è direttamente contiguo (in posizione anteriore o posteriore) a 1 cm o meno dal suo ingresso in laringe. Per tale motivo è obbligatoria un’attenta dissezione dell’arteria, che non può essere considerata completa fino a un chiaro riconoscimento della posizione del nervo laringeo ricorrente. Inoltre, quasi sempre l’arteria tiroidea inferiore irrora la paratiroide superiore e inferiore, le quali vanno attentamente valutate dopo la sezione dell’arteria. Il drenaggio venoso è provvisto da tre paia di vene. Il drenaggio venoso superiore è immediatamente adiacente alle arterie superiori ed è tributario della vena giugulare interna a livello della biforcazione carotidea. Le vene tiroidee medie sono presenti in più di metà dei pazienti e decorrono subito lateralmente alla vena giugulare interna. Le vene tiroidee inferiori sono di solito in numero di due o tre e discendono direttamente dal polo inferiore della ghiandola nelle vene anonima e brachiocefalica. Queste vene spesso discendono all’interno dell’appendice timica13.
Sistema linfatico I rapporti della tiroide con il suo drenaggio linfatico rivestono grande importanza nel trattamento del carcinoma tiroideo. La tiroide e le strutture circostanti hanno un ricco supporto linfatico che drena la tiroide quasi in ogni direzione. All’interno della ghiandola, i linfatici decorrono immediatamente al di sotto della capsula e comunicano attraverso l’istmo. Tale drenaggio connette a strutture immediatamente adiacenti la tiroide attraverso numerosi linfatici fino ai linfonodi regionali. Questi comprendono: linfonodi pretracheali subito sopra l’istmo; linfonodi paratracheali; linfonodi del solco tracheoesofageo; linfonodi mediastinici anteriori e posteriori; linfonodi giugulari superiori, medi e inferiori; linfonodi retrofaringei ed esofagei. Lateralmente, nei pazienti con cancro tiroideo diffuso possono essere coinvolti i linfonodi cervicali all’interno del triangolo posteriore. Inoltre, metastasi linfonodali possono coinvolgere i linfonodi nel triangolo sottomascellare. Il carcinoma papillare della tiroide è usualmente associato a metastasi dei linfonodi adiacenti. Il carcinoma midollare ha una notevole tendenza alla metastatizzazione linfatica, di solito nel compartimento centrale. Per questa ragione, la tiroidectomia per carcinoma midollare dovrebbe comprendere la dissezione del compartimento centrale.
Ghiandole paratiroidi
Figura 32-2. Rapporti fra il ramo esterno del nervo laringeo superiore (in nero) e l’arteria tiroidea superiore. Il nervo può decorrere inferiormente e medialmente, in parte accompagnando o circondando l’arteria o i suoi rami al loro ingresso nel lobo superiore della tiroide. (Da Duh QY: Surgical anatomy and embryology of thyroid and parathyroid glands and recurrent and external laryngeal nerves. In Clark OH, Duh QY [eds]: Textbook of Endocrine Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1997, p.11).
La fascia tiroidea include la porzione laterale e posteriore di ciascun lobo, e dunque spesso include la ghiandola paratiroidea superiore. Quando si disseziona e si ruota medialmente la porzione superiore del lobo, al di sotto di questa fascia appare un’area contenente tessuto adiposo. Quasi sempre, la paratiroide superiore si trova nel grasso sotto la fascia tiroidea in questa sede, posteriormente rispetto alla parte superiore del lobo tiroideo. La paratiroide inferiore può essere anch’essa nella fascia tiroidea sulla faccia posteriore della parte inferiore del lobo, e, come la superiore, è usualmente annidata in una piccola raccolta di tessuto adiposo. La posizione della paratiroide inferiore è tuttavia più variabile, e può trovarsi lungo i rami della vena tiroidea laterale o inferiore nella porzione più bassa del lobo. Per la somiglianza di consistenza e colore fra le paratiroidi e il grasso che le circonda, è consigliabile effettuare la ricerca seguendo i rami minori dell’arteria tiroidea inferiore fin dentro il parenchima della paratiroide24.
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ENDOCRINO
Le paratiroidi superiore e inferiore hanno una singola arteria terminale che le rifornisce dall’arteria tiroidea inferiore. Nella maggior parte dei pazienti, se il tronco principale dell’arteria tiroidea inferiore è sacrificato durante la dissezione, entrambe le paratiroidi su quel lato sono essenzialmente devascolarizzate, perché non esiste un apporto collaterale. Un’attenta dissezione dovrebbe tentare di sezionare solo i rami dell’arteria che entrano all’interno della capsula. Talvolta, con una tecnica attenta, è possibile mantenere un buon apporto vascolare alle paratiroidi anche in corso di tiroidectomia totale.
FISIOLOGIA DELLA GHIANDOLA TIROIDEA La tiroide è responsabile della produzione di due famiglie di ormoni metabolici: gli ormoni tiroidei tiroxina (T3) e triiodotironina (T4) e l’ormone calcitonina. L’unità funzionale tiroidea, il follicolo, è l’importante sede di produzione degli ormoni tiroidei. Ogni follicolo tiroideo è composto da un singolo strato di cellule follicolari cuboidali che circondano un deposito centrale pieno di una sostanza proteica detta colloide, che è parte del meccanismo di immagazzinamento. Ogni follicolo è circondato da una ricca rete di capillari, che si anastomizzano fra le unità follicolari multiple contenute nella normale matrice tiroidea. Il follicolo tiroideo è contemporaneamente la principale sede di produzione e di immagazzinamento degli ormoni tiroidei7. Le cellule derivate dalla cresta neurale sono dette cellule C e migrano nella tiroide durante il suo sviluppo embriologico. Tali cellule si arrestano in posizione parafollicolare, soprattutto nelle porzioni superiori dei lobi tiroidei. Le cellule C sono responsabili della produzione dell’ormone calcitonina, che ha importanti proprietà regolative nel metabolismo del calcio.
sotto forma di tireoglobulina, una proteina di immagazzinamento. La formazione di DIT e MIT dipende da un importante agente catalitico intracellulare, la perossidasi tiroidea. Questa importante proteina catalitica regolatrice è stata ben caratterizzata, ed è una parte importante del processo iniziale di organificazione e immagazzinamento dello iodio inorganico. Essa è stata localizzata nella porzione apicale della cellula follicolare, dove reagisce sull’interfaccia cellula-colloide. MIT e DIT sono biologicamente inerti. Il loro accoppiamento dà origine ai due ormoni tiroidei attivi: T4 è formato accoppiando due molecole di DIT; T3 accoppiando una molecola di MIT con una molecola di DIT. In condizioni normali, la via preferenziale è quella che porta alla formazione di T4. Sia T3 che T4 sono legati alla tireoglobulina e immagazzinati nella colloide al centro dell’unità follicolare. Questo processo rapido e metabolicamente attivo consente l’immagazzinamento di ormone tiroideo utile per circa 2 settimane in circostanze normali. Il rilascio di T4 e T3 è regolato dalla membrana apicale della cellula follicolare, che determina una idrolisi lisosomiale della colloide contenente gli ormoni legati in forma di tireoglobulina. La membrana apicale della cellula tiroidea forma pseudopolipi multipli e incorpora la tireoglobulina in piccole vescicole, che vengono poi trasportate attraverso l’apparato cellulare. All’interno delle vescicole, l’idrolisi lisosomiale comporta la riduzione dei legami disulfidici, e sia il T3 che il T4 sono così liberi di passare attraverso la membrana basale ed essere assorbiti dalla circolazione. Questo processo metabolico è efficace nel rilasciare T3 e T4, così come nel mantenere i componenti immagazzinati di tireoglobulina e colloide all’interno dell’apparato follicolare. Sebbene i prelievi di sangue periferico possano dosare la ti-
Metabolismo dello iodio Lo iodio viene efficacemente assorbito dal tratto intestinale in forma di iodio inorganico, ed entra rapidamente nel pool iodico extracellulare. La tiroide immagazzina in ogni momento circa il 90% dello iodio complessivo, lasciandone meno del 10% nel pool extracellulare. Quest’ultimo consiste di iodio appena assorbito oppure derivante dal catabolismo di ormoni tiroidei precedentemente formati. All’interno della tiroide, lo iodio è immagazzinato sotto forma di ormone tiroideo preformato o come aminoacidi iodati. Lo iodio viene introdotto nelle cellule con un processo di trasporto attivo dallo spazio extracellulare. Lo iodio può essere eliminato dallo spazio extracellulare attraverso l’escrezione renale o attraverso la cute, la saliva o la respirazione. Il trasporto dello iodio all’interno delle cellule follicolari è regolato dall’ormone stimolante la tiroide (TSH) e dal contenuto in iodio del follicolo. Il trasporto attivo comporta la formazione di un significativo gradiente di iodio attraverso la cellula. Sebbene questo processo di trasporto non sia ancora del tutto chiarito, sembra collegato a un sistema di sodio-potassio adenosin-trifosfatasi. La relazione fra apporto di iodio e malattia tiroidea è nota da più di cento anni. All’inizio di questo secolo, un attento studio delle zone dove l’insufficienza iodica era stata dimostrata associarsi a gozzo endemico portò alla pratica di aggiungere iodio agli alimenti e all’acqua. Un significativo deficit iodico è ancora presente in diverse aree sottosviluppate del mondo. Un deficit di iodio può portare a gozzo nodulare, ipotiroidismo e cretinismo, e probabilmente anche al carcinoma follicolare della tiroide. L’Organizzazione Mondiale della Sanità è stata coinvolta nel piano per trattare con integrazione iodica alimentare intere popolazioni nelle aree sottosviluppate del mondo. Nelle aree invece in cui l’apporto iodato è in eccesso, possono osservarsi malattie come il morbo di Graves o la tiroidite di Hashimoto6.
Sintesi degli ormoni tiroidei Al suo ingresso nella cellula follicolare, lo iodio inorganico è efficacemente ossidato e accoppiato con tirosina a formare iodotirosina in forma singola (monoiodotirosina, MIT) o doppia (diiodotirosina, DIT) (Fig. 32-3). Tali forme sono contenute nel follicolo
Lume
Cellula follicolare
Figura 32-3. Illustrazione schematica della produzione e secrezione di ormone tiroideo. 1: Sintesi di tireoglobulina e proteine nel reticolo endoplasmatico rugoso. 2. Accoppiamento delle unità carboidrate della tireoglobulina nel reticolo endoplasmatico liscio e nell’apparato di Golgi. 3. Formazione di vescicole esocitiche. 4. Trasporto delle vescicole esocitiche con tireoglobulina non iodata fino alla superficie apicale della membrana cellulare. 5. Trasporto dello iodio alla membrana cellulare basale. 6. Ossidazione dello iodio, iodizzazione della tireoglobulina, e accoppiamento dei residui di iodotirosile a iodotironina. 7. Immagazzinamento della tireoglobulina iodata nel lume follicolare. 8. Endocitosi per micropinocitosi. 9. Endocitosi per macropinocitosi (pseudopodi). 10. Gocce di colloide. 11. Lisosomi migranti al polo apicale. 12. Fusione dei lisosomi con le gocce di colloide. 13. Fagolisosomi con idrolisi della tireoglobulina. 14. Secrezione di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). 15. Deiodizzazione di monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT).
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TIROIDE
reoglobulina, questo valore rappresenta solo una frazione minima della tireoglobulina totale. La iodotirosina residua va incontro a lisi periferica, deiodizzazione e riciclaggio, e può essere aggiunta ai depositi di iodio di recente assunzione e divenire nuovamente disponibile per la neosintesi ormonale (Fig. 32-4)12.
Regolazione della secrezione ormonale tiroidea Triiodotironina e tiroxina L’asse ipotalamico-ipofisario tiroideo regola la produzione di ormone tiroideo e il suo rilascio in un classico schema di feedback endocrino. Il maggior regolatore dell’attività tiroidea è la glicoproteina TSH, che è un importante fattore di crescita per la tiroide. Il TSH stimola la crescita cellulare e la differenziazione, nonché la captazione di iodio, l’organificazione e il rilascio di T3 e T4 dalla tireoglobulina. Inoltre, è stato dimostrato che il TSH stimola in vitro la crescita e le caratteristiche invasive di alcune linee cellulari di carcinoma tiroideo ben differenziato. Curiosamente, altri dati su culture cellulari dimostrano che il TSH può essere coinvolto nel deprimere altre linee cellulari tiroidee umane, o almeno nel renderle meno aggressive. Alcune linee cellulari di tiroide umana anaplastica non dipendono per la loro crescita dal TSH, e sembra anzi che la somministrazione in vitro di TSH a queste cellule possa rallentarne la crescita, forse attraverso una soppressione dei geni recettori del TSH15, 43. Il TSH è una proteina del peso di 28.000 dalton secreta dall’ipofisi anteriore. È costituita da due componenti, una subunità alfa e una subunità beta, dei quali la subunità alfa è comune a una famiglia di glicoproteine secrete dall’anteroipofisi. Il TSH ha una specifica attività su un recettore di superficie della cellula tiroidea. Quando il recettore viene attivato, interagisce con una proteina che lega la guanina (proteina G); questa interazione stimola la produzione di adenosin-monofosfato ciclico (AMP ciclico). La sintesi di ormoni tiroidei è mediata appunto da questa via dell’AMP ciclico. La via di trasduzione mediata da G proteina e AMP ciclico è un importante evento ai fini della sintesi ormonale. I recettori implicati dalla proteina G sono in rapporto a 7 meccanismi transmembrana, che coinvolgono loops citoplasmatici e intracellulari. I primi 3 di questi loop citoplasmatici hanno importanti rapporti con la mediazione dell’aumento TSH-dipendente della produzione di AMP ciclico, e perciò nella stimolazione di sintesi ormonale. I recettori che rispondono al TSH sono stati identificati e clonati. Sono state identificate specifiche mutazioni nella genetica di questo sistema che sono associate con neoplasie follicolari della tiroide43. Il meccanismo di feedback è un importante regolatore della secrezione di TSH. Questo è secreto dall’ipofisi anteriore in risposta a due eventi, un aumento di ormone stimolante la tireotropina
(TRH) e ridotti livelli di T3. Il TRH agisce direttamente sulle cellule dell’ipofisi anteriore, determinando la produzione e il rilascio di TSH. Il TRH è prodotto nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo come un peptide a tre aminoacidi, e passa attraverso il sistema portale ipotalamico fino all’eminenza mediana e attraverso il peduncolo ipofisario nell’ipofisi anteriore. I livelli di ormone tiroideo periferico possono, oltre a stimolare il rilascio di TSH dall’anteroipofisi, rinforzare la secrezione di TRH. Aumentati livelli periferici di T3 e T4 possono influenzare a loro volta la secrezione di TSH con un feedback negativo. Il T4 periferico è deiodinizzato localmente nell’ipofisi e convertito in T3, che inibisce direttamente il rilascio e la sintesi di TSH. È possibile che il T3 agisca in questo processo diminuendo il numero di recettori per il TRH sulla superficie dell’anteroipofisi, diminuendo così la responsività locale al TRH. Altri eventi metabolici sembrano influenzare la sintesi della secrezione dell’ormone tiroideo. Le catecolamine, e soprattutto l’adrenalina, potrebbero avere un effetto diretto di stimolazione del rilascio e della produzione di ormone. La gonadotropina corionica umana stimola la produzione ormonale, che risulta perciò aumentata in gravidanza. Talvolta alcuni tumori maligni ginecologici, fra cui la mole idatiforme, con elevati valori di gonadotropina corionica possono aumentare i livelli plasmatici di ormone tiroideo59. I glicocorticoidi deprimono la produzione ormonale deprimendo la secrezione di TSH ipofisario. Un’ampia varietà di patologie, che implicano una malattia non specifica ma drasticamente ingravescente può condurre a livelli ridotti di ormone tiroideo periferico senza un concomitante aumento del TSH (sick euthyroid syndrome). L’ipertermia cronica e il decadimento organico cronico sono associati a livelli marcatamente ridotti sia di T3 che di T4, con o senza un rialzo compensatorio del TSH14. Un altro mezzo a disposizione della tiroide per controllare i depositi intraghiandolari di ormone sono i meccanismi intrinseci autoregolatori. Nelle zone dove l’apporto dietetico di iodio è eccessivo, la tiroide dispone di un processo di autoregolazione che inibisce la captazione di iodio all’interno delle cellule follicolari. L’inverso vale in caso di carenza iodica. Dosi di iodio eccessivamente alte hanno effetti complessi e interessanti, fra cui un iniziale aumento dell’organificazione seguito da effetti soppressivi, una sindrome nota come effetto Wolff-Chaikoff.
Tireoglobulina La tireoglobulina è una glicoproteina del peso di 660.000 dalton ed è la componente primaria della matrice colloide contenuta nel follicolo. La tireoglobulina facilita la conversione di MIT e DIT in T3 e T4. Questo processo è accompagnato dall’immissione in circolo di tireoglobulina, il che ne consente il dosaggio. Il TSH incremen-
Citoplasma Nucleo TR omodimero Figura 32-4. Eventi cellulari e molecolari implicati nella funzione ormonale tiroidea. La tiroxina (T4) è convertita perifericamente e nel citoplasma della cellula in triiodotirosina (T3). Il T3 migra verso il nucleo, dove si lega ai recettori per l’ormone tiroideo, sia omodimero che monomero o eteromero. Il legame con il recettore per l’ormone tiroideo porta alla trascrizione dell’RNA in associazione ad altri fattori di trascrizione, con espressione dell’mRNA che è poi trasferito nella proteina.
5’-diodinasi, tipo I (fegato e reni)
TR monomero
RXR-TR eterodimero
5’-diodinasi, tipo II (ipofisi, cervello e grasso bruno Altri fattori di trascrizione
Proteina
mRNA 9-cis RA = 9-cis-retinoico
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ENDOCRINO
ta l’intero processo di endocitosi, proteolisi e rilascio attraverso un sistema di adenilato-ciclasi. Livelli periferici eccessivi di iodio inibiscono un ulteriore rilascio rafforzando la resistenza della tireoglobulina alla proteolisi. La tireoglobulina periferica può essere misurata nella valutazione delle neoplasie tiroidee benigne o maligne. Il tasso di tireoglobulina periferica è predittivo di recidiva nei carcinomi ben differenziati della tiroide dopo tiroidectomia totale, sia in caso di recidiva locale che di localizzazioni metastatiche22.
Calcitonina La calcitonina è un polipeptide a 32 aminoacidi secreto dalle cellule C, che sono cellule parafollicolari localizzate supero-lateralmente in ogni lobo tiroideo. L’azione principale della calcitonina consiste nell’inibire il riassorbimento osseo del calcio e quindi abbassare i livelli sierici di calcio.Un aumento dei livelli periferici di calcio stimola la secrezione di calcitonina, che può essere stimolata clinicamente dall’infusione di calcio, pentagastrina e alcool. L’azione specifica della calcitonina si esercita sui recettori di superficie degli osteoclasti. Recettori per la calcitonina sono stati dimostrati anche nell’epitelio tubulare renale e nei linfociti. La calcitonina esercita un’azione diretta sugli osteoclasti, che può avere o no come esito una marcata diminuzione dei livelli plasmatici di calcio. In effetti, pazienti con sindromi cliniche da eccesso di calcitonina come in corso di carcinoma midollare della tiroide (MCT) hanno un’alterazione trascurabile del metabolismo periferico del calcio. Livelli basali o sotto stimolazione di calcitonina sono markers sensibili nella diagnosi di MCT primitivo o recidivo. Non c’è consenso unanime sull’opportunità di dosare la calcitonina in tutte le masse tiroidee nel tentativo di una diagnosi sporadica di carcinoma midollare.
Azione periferica degli ormoni tiroidei Alla periferia, il T4 è relativamente inattivo in confronto al T3. Il T4 ha bassa affinità per il recettore periferico dell’ormone periferico nucleare (TR) in confronto al T3, probabilmente perché il T4 è convertito nella forma attiva di T3 per ottenere la massima efficienza di rilascio dell’ormone tiroideo. Ne risulta che l’azione periferica degli ormoni tiroidei è essenzialmente un’interazione di T3 con il TR nucleare, che è poi collegato alla regolazione di diversi processi gene-correlati. Il TR appartiene alla famiglia dei recettori ormonali steroidei. La produzione e l’attività del TR sono regolate da due geni, le forme alfa e beta, locate sui cromosomi 17 e 3. I recettori modulano forme specifiche di espressione in rapporto al tessuto che li contiene. La forma beta è contenuta nel fegato; il sistema nervoso centrale invece contiene in prevalenza una forma alfa di TR. L’espressione di TR può essere regolata dalle concentrazioni periferiche di ormone tiroideo; basse concentrazioni sembrano indurre un aumento compensatorio del numero di TR. Il TR è il diretto responsabile delle azioni cliniche dell’ormone tiroideo. Tale effetto è regolato attraverso il TR e la sua azione su diversi geni, l’espressione dei quali è regolata nel nucleo e si conclude con la sintesi di polipeptidi. Per esempio, il T3 agisce sull’ipofisi regolando la trascrizione dei geni per la sintesi di entrambe le subunità alfa e beta del TSH, sintesi che si conclude con la secrezione di TSH. Il T3 influenza la contrattilità cardiaca regolando la trascrizione nella produzione di catene pesanti di miosina nel miocardio7. Alla periferia, T3 e T4 sono per lo più legati a una globulina che lega la tiroxina. Inoltre, T4 è legato a una prealbumina che trasporta la tiroxina, e a un’albumina. La globulina che lega la tiroxina è il principale veicolo di trasporto per circa l’80% di ormone tiroideo circolante periferico. In gravidanza e in altre situazioni cliniche con aumento dei livelli di estrogeni, i livelli di globulina legata a tiroxina sono significativamente aumentati, con l’effetto di aumentare i livelli di T4 legato alla periferia. Queste condizioni tuttavia sono eutiroidee, perché non sono alterati i livelli di T4 libero. La maggior parte di T3 e T4 è legato, in modo che la tiroxina libera costituisca meno dell’1% dell’ormone periferico. La forma legata
non è in grado di lasciare lo spazio extracellulare, e deve essere in forma libera per diffondersi nello spazio extracellulare e influenzare l’attività metabolica principale. Il processo con cui T3 e T4 si dissociano dalla proteina che li lega e si diffondono nello spazio extracellulare è un processo efficace che consente uno stretto controllo delle attività metaboliche periferiche. La maggior parte del T3 è ottenuto perifericamente dalla conversione a partire da T4. La conversione si realizza tramite una deiodizzazione che ha luogo per lo più nel plasma e nel fegato. Altri processi di deiodizzazione sono presenti nel sistema nervoso centrale, soprattutto nell’ipofisi e nell’encefalo, e anche nel tessuto adiposo bruno. La conversione periferica di T4 in T3 può essere impedita in diverse circostanze cliniche, quali una sepsi imponente o la malnutrizione; anche una terapia steroidea massiva può causare un ipotiroidismo funzionale14. L’emivita del T3 è di 8-12 ore, e la porzione libera scompare rapidamente dalla circolazione periferica. Nell’adulto, l’emivita del T4 è di circa 7 giorni, grazie all’efficienza di legame della proteina carrier. Perciò, gli ormoni tiroidei hanno in generale un tempo di turnover lento nella circolazione periferica, e i tessuti dispongono di almeno 7-10 giorni di biodisponibilità per il metabolismo periferico.
Inibizione della sintesi di ormone tiroideo Farmaci La terapia farmacologica è spesso la prima scelta fra diverse opzioni terapeutiche nei casi di ipertiroidismo. Fra i farmaci antitiroidei, la classe dei tioamidi include il propiltiouracile (PTU) e il metimazolo (Tapazole). Questa classe di farmaci agisce inibendo l’organificazione e l’ossidazione dello iodio inorganico, e inibendo l’assemblaggio delle molecole iodotirosiniche di partenza MIT e DIT. Inoltre, il PTU inibisce la conversione periferica di T4 a T3. A motivo di questa sua caratteristica aggiuntiva, il PTU è una scelta assai diffusa per il trattamento rapido delle condizioni ipertiroidee. Il metimazolo ha un’attività più prolungata e viene somministrato in monodose giornaliera; tuttavia, attraversa la placenta e può alterare lo sviluppo fetale nelle pazienti incinte. Entrambi i farmaci influenzano la leucopoiesi periferica e possono causare agranulocitosi in meno dell’1% dei casi. Altri effetti collaterali comprendono rash cutaneo, artralgie, neuriti e disfunzioni epatiche.
Iodio Lo iodio inorganico somministrato ad alte dosi può inibire il rilascio di ormone tiroideo alterando il processo di binding organico (effettto Wolff-Chaikoff). L’effetto è transitorio, tuttavia l’uso di supplemento iodico trae vantaggio da questo processo e può essere un valido trattamento per l’iperattività della ghiandola in attesa dell’intervento.
Steroidi I glicocorticoidi esogeni possono efficacemente deprimere l’asse ipofisario-tiroideo. Importante è la loro azione periferica di inibizione della conversione di T4 a T3. Essa diminuisce efficacemente i livelli di T3 sierico, rendendo gli steroidi un rapido agente inibitorio nelle condizioni ipertiroidee. Gli steroidi inoltre possono diminuire il TSH sierico. La rapida azione degli steroidi li rende un trattamento primario potenzialmente importante nell’ipertiroidismo grave non ancora trattato o resistente ad altri trattamenti.
Beta-bloccanti I pazienti con tireotossicosi hanno una sensibilità aumentata alle catecolamine. Gli antagonisti adrenergici, benché non inibiscano di per sé la sintesi dell’ormone tiroideo, sono un valido mezzo per controllare la sensibilità periferica alle catecolamine bloccandone gli effetti. Ne consegue che è possibile migliorare i sintomi cardiocircolatori come la tachicardia, il tremore e l’ansia lasciando invariato o in progressivo aumento lo stato ipermetabolico.
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TIROIDE
Test di funzionalità tiroidea Valutazione del feedback ipofisario-tiroideo Il dosaggio del TSH sierico è un importante test di screening per la diagnosi dello stato tiroideo. Il TSH è misurato con test radioimmunometrici molto sensibili, e ha consentito un grande progresso nella diagnosi clinica. Il test è particolarmente importante nel distinguere l’ipotiroidismo dagli stati eutiroidei. Inoltre, pazienti clinicamente eutiroidei possono avere valori depressi di TSH, dimostrando così un ipertiroidismo prima che diventi clinicamente manifesto. La sensibilità del dosaggio del TSH è inoltre poco influenzata da patologie extratiroidee e da alterazioni delle proteine che legano l’ormone tiroideo53. Test più elaborati per valutare l’asse ipofisario-tiroideo comprendono il test per la stimolazione con TRH. Si somministra una dose endovenosa di TRH, determinando normalmente un’elevazione del TSH con un picco fra i 15 e i 35 minuti. In caso di insufficienza ipofisaria si osserva una risposta diminuita al TRH, mentre i pazienti con ipotiroidismo primario mostrano un rilascio incrementato di TSH dall’anteroipofisi. L’uso dei test di soppressione con T3 valuta la funzione autonoma della ghiandola, in quanto il T3 deprime il rilascio del TSH dall’ipofisi. Il T3 viene somministrato per 8-10 giorni, dopo i quali si esegue una scintigrafia con iodio radioattivo. La normale risposta dovrebbe essere una depressione della captazione di iodio a meno del 50% dei valori iniziali. Una tiroide autonomamente iperfunzionante non mostra alcuna depressione della captazione.
Dosaggi sierici di triiodotironina e tiroxina La produzione tiroidea è inizialmente valutata con i tassi sierici totali di T3 totale e T4 libero. Il T4 totale può essere influenzato da alterazioni nella produzione dell’ormone o del binding ormonale alle proteine sieriche; perciò, una accurata valutazione della funzione tiroidea richiede la valutazione dei livelli di T4 libero. Il dosaggio del T4 totale valuta sia l’ormone libero che legato; tuttavia, il dosaggio del T3 libero è difficile, e di solito sono sufficienti metodi indiretti. A questo proposito, il test di captazione su resina del T3 è uno dei più comuni metodi indiretti di misurazione della proporzione di T4 non legata. Il test comprende T3 marcato, che viene aggiunto al siero del paziente in esame. Quest’ultimo viene poi incubato con una resina per lo scambio ionico, che consente una competizione fra le proteine leganti dell’ormone tiroideo. Quando i livelli di T4 libero sono alti, diminuisce la disponibilità di siti leganti liberi, e una maggiore percentuale di T3 marcato si lega alla resina. Se la concentrazione assoluta di T4 libero è bassa, una maggior quantità di T3 marcato si lega, e la captazione della resina perciò è bassa. La percentuale di tracciante legato varia inversamente alla concentrazione e all’affinità dei siti leganti liberi sulle proteine leganti il T4 sierico. Il prodotto della percentuale di captazione e di concentrazione sierica totale di T4 consente di calcolare l’indice di T4 libero. Questo valore riflette la concentrazione assoluta di T4 sierico. I dosaggi descritti non sono di solito usati nello screening di routine, ma sono utili nella diagnosi di tireotossicosi da T3.
famiglie con MEN di tipo 2 per documentare malattie allo stato subclinico, L’uso della calcitonina come screening in tutti i pazienti con massa tiroidea non sembra tuttavia vantaggioso dal punto di vista del rapporto costo/beneficio.
Captazione di iodio radioattivo Il test di captazione di iodio radioattivo è meno usato attualmente, per la maggior precisione dei dosaggi biochimici di T3, T4 e TSH. In passato, questo test utilizzava la somministrazione orale di iodio 123 e calcolava la captazione usando la radioscintigrafia. I valori normali dimostravano una captazione del 15-30% di radionuclide dopo circa 24 ore. L’uso di iodio 123 è preferibile rispetto allo iodio 131 per l’emivita più breve e la minore esposizione a radiazioni, con minor rischio di insorgenza di neoplasie tiroidee radioindotte.
Dosaggio di autoanticorpi tiroidei In corso di malattie tiroidee autoimmuni quali il morbo di Graves e la tiroidite di Hashimoto, si producono antigeni tiroidei; il dosaggio di autoanticorpi è di grande utilità in queste patologie. Circa il 95% dei pazienti con tiroidite di Hashimoto e l’80% di quelli con morbo di Graves hanno dosaggi apprezzabili di anticorpi antimicrosomiali. Nel morbo di Graves gli anticorpi circolanti hanno alta affinità per un recettore TSH sulle cellule follicolari. Questi anticorpi, quando venivano riscontrati con i vecchi test, prendevano il nome di stimolatori tiroidei ad azione prolungata. I test più recenti hanno una maggiore sensibilità e permettono una diagnosi più precoce del morbo di Graves nonché di monitorare l’efficacia del trattamento medico.
Valutazione radiologica della tiroide Scintigrafia tiroidea L’uso di radionuclidi è stato utile nel definire la presenza, le dimensioni e la funzione dei noduli tiroidei. In clinica, sono stati usati due isotopi radioattivi dello iodio. Lo scanning con iodio 123 ha come vantaggio una irradiazione a basse dosi (30 mrad), e una breve emivita (12-14 ore). Ciò risulta conveniente rispetto allo iodio 131, che comporta una dose maggiore di irradiazione (500 mrad) e un’emivita maggiore (8-10 giorni). Lo scanning con iodio 123 è di solito effettuato in pazienti con sospetta tiroide linguale o gozzo sottosternale, mentre lo iodio 131 è usato nei pazienti con carcinoma tiroideo ben differenziato o per la ricerca di metastasi a distanza. I cancri tiroidei dovrebbero captare poco lo iodio; tuttavia, un’area a ridotta captazione può essere mascherata da un sovrastante tessuto normalmente funzionante. Un tumore maligno è presente nel 15-20% dei noduli “freddi”, e anche nel 5-9% dei noduli che presentano media o alta ipercaptazione, rendendo obbligatorio un approccio clinico aggressivo nei noduli sospetti anche quando questi non siano “freddi”45. Il tecnezio 99 pertecnetato (Tc99m) è anch’esso usato nella valutazione dei noduli tiroidei. La sostanza è catturata dalla tiroide ma non è organificata, ha un’emivita breve e comporta bassa irradiazione. Lo screening con Tc99m dimostra captazione anche nelle ghiandole salivari e nelle principali strutture vascolari, e perciò richiede un’interpretazione più sofisticata.
Calcitonina Le cellule parafollicolari, o cellule C, producono un polipeptide a 32 aminoacidi, la calcitonina. Il più importante effetto fisiologico della calcitonina è la diminuzione dei livelli periferici di calcio. I tumori maligni che determinano un eccesso di calcitonina includono il MCT, sebbene l’azione fisiologica della calcitonina non appaia manifesta; in questi pazienti l’ipocalcemia non è mai un problema. Nei pazienti con massa tiroidea e nei quali si sospetti una neoplasia poliendocrina (MEN) di tipo 2, è utile effettuare un dosaggio della calcitonina basale. Se la diagnosi è dubbia, può essere utilizzato un test di stimolazione della durata di 4-5 ore con pentagastrina o calcio. Inoltre, la calcitonina può essere usata come test di screening nelle
Ecografia tiroidea I vantaggi dell’ecografia diretta del collo comprendono la trasferibilità, il basso costo e l’assenza di radiazioni ionizzanti. Sebbene l’ecografia possa aggiungere poco alla diagnosi nel caso di ingrandimento diffuso della tiroide, essa è diventata sempre più importante nella gestione dei gozzi nodulari. L’ecografia è sensibile nel distinguere i noduli solidi rispetto a quelli cistici, nel definirne il diametro e la multicentricità; inoltre, è possibile studiare i linfonodi cervicali nello staging delle neoplasie. L’ecografia B-mode può essere usata pre- o intraoperatoriamente; usualmente è eseguita prima dell’intervento, ed eventualmente in associazione con l’aspirazione ad ago sottile (FNA)18.
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MALATTIE DEL METABOLISMO TIROIDEO – MALATTIA TIROIDEA BENIGNA
tutte queste condizioni comportano un marcato aumento della ghiandola, spesso in forma asimmetrica11.
Ipotiroidismo
Tiroidite di Hashimoto
Per il mantenimento di uno stato periferico di eutiroidismo, è necessario un delicato bilanciamento fra produzione centrale e azione periferica di T3 e T4. L’ipotiroidismo clinico è di solito associato a una diminuita produzione a livello della tiroide, sebbene possano verificarsi anche casi di limitata azione periferica. In molti paesi sottosviluppati, la mancanza di un sufficiente apporto iodato spiega una larga percentuale delle condizioni ipotiroidee. Nei paesi più sviluppati, la maggior parte dei casi di ipotiroidismo dell’adulto è causata dalla tiroidite di Hashimoto, da una terapia con radioiodio eccessivamente aggressiva o dall’ablazione chirurgica. Altre cause di ipotiroidismo stanno diventando sempre più frequenti, fra cui l’alterazione della funzione tiroidea in rapporto all’uso di farmaci, specie nel caso dell’antiaritmico amiodarone15. Altre forme più rare di ipotiroidismo comprendono difetti ereditari della sintesi di ormone tiroideo, che includono difetti della perossidasi tiroidea e della produzione di tireoglobulina. Inoltre, nei bambini può realizzarsi lo sviluppo di una tiroide aberrante congenita, che comprende l’agenesia o l’ipoplasia tiroidea. Anomalie del sistema nervoso centrale che comportino una malattia dell’ipofisi anteriore o disordini ipotalamici possono condurre a un ipotiroidismo di origine centrale, con mancanza di produzione di TSH o TRH. Infine, è stata descritta una resistenza tissutale periferica all’ormone tiroideo, forse in rapporto a un alterato meccanismo recettoriale46.
La tiroidite di Hashimoto è una delle principali cause di ipotiroidismo nella popolazione adulta. Complessi eventi immunologici hanno come risultato la formazione di immunocomplessi e complemento nella membrana basale delle cellule follicolari. Il fissaggio del complemento comporta alterazioni delle cellule tiroidee, che danneggiano il T3 e la sua formazione. Una cascata di citochine termina con la produzione di sostanze che interferiscono direttamente con la funzione tiroidea o con una esacerbazione della risposta immunitaria, che ha lo stesso effetto finale. Tali reazioni cellulari comportano un’infiltrazione linfocitaria e conseguentemente una fibrosi che diminuisce il numero e l’efficienza dei singoli follicoli30. Col progredire di questo fenomeno immunitario diventa possibile rilevare la presenza di anticorpi bloccanti il TSH. Si producono anticorpi microsomiali tiroidei, che con ogni probabilità sono i mediatori chiave nel processo iniziale di fissazione del complemento. Nel prosieguo del processo immunitario, i livelli di questi anticorpi possono modificare la funzione tiroidea. Infine, nei pazienti con persistenza di anticorpi bloccanti il TSH può insorgere una condizione clinica di ipotiroidismo50.
Gozzo endemico Il deficit di iodio può dar luogo a una malattia completamente prevenibile definita gozzo endemico, che nelle sue forme estreme dà luogo al cretinismo endemico. È possibile che circa un terzo della popolazione mondiale, soprattutto nei paesi sottosviluppati, sia a rischio di deficit di iodio, e che circa 12 milioni di persone siano affette da cretinismo endemico. Sebbene la maggior parte dei soggetti a rischio per deficit di iodio risieda nel sudest asiatico, fra cui l’India, l’Indonesia e la Cina, un deficit lieve o moderato può essere ancora visto in alcuni paesi europei fra cui l’Italia, la Spagna, l’Ungheria, la Polonia e la Jugoslavia. Nelle aree con deficit più grave, i segni e i sintomi di gozzo appaiono a un’età più precoce. La prevalenza aumenta drammaticamente negli ultimi anni dell’infanzia, e raggiunge un picco alla pubertà. La comparsa di gozzo decresce nell’età adulta, rimanendo leggermente più frequente nel sesso femminile11.
Conseguenze metaboliche del deficit di iodio Le alterazioni croniche conseguenti a un deficit di iodio che può durare un’intera vita comportano modificazioni anatomiche e metaboliche di entità variabile. In conseguenza del ridotto apporto, diminuisce la produzione di T4 e T3. Ciò comporta un graduale aumento della clearance tiroidea dello iodio e una diminuita escrezione renale. Si osserva una cronica prevalenza di produzione di T3 anziché di T4, nonché un aumento della conversione periferica di T4 in T3. Grazie a questa produzione di T3 e a una clearance il più efficiente possibile dell’ormone metabolicamente attivo, l’ipotiroidismo clinico è per lo più evitato, in un quadro biochimico di bassa T4 sierica con aumento di TSH e livelli normali o appena sotto il normale di T3. Nei casi più gravi, le concentrazioni sieriche di T3 e T4 sono basse, e si innalza il TSH sierico. In queste circostanze è frequente osservare la comparsa di cretinismo endemico. In associazione alle alterazioni fisiologiche di risposta al deficit di iodio, si verifica spesso un aumento diffuso della ghiandola tiroidea. I follicoli mostrano una risposta ipertrofica con riduzione degli spazi follicolari. Con l’aggravarsi del deficit di iodio, i follicoli possono divenire inattivi ed essere distesi dalla colloide. Possono allora svilupparsi aree focali di iperplasia nodulare, formando noduli alcuni dei quali diventano noduli caldi e si autonomizzano; altri invece diventano inattivi e inerti. Possono osservarsi necrosi, fibrosi e emorragia intranodulare, con esiti fibrotici;
Ipotiroidismo post-irradiazione Un ipotiroidismo clinico pianificato può essere il risultato del trattamento di alcune malattie con I131. Questo tipo di terapia è diventato sempre più diffuso nei pazienti con condizioni ipertiroidee, fra cui il morbo di Graves. Il 50-70% dei pazienti che ricevono più di 10 mCi diventerà prevedibilmente ipotiroideo. I pazienti che vengono sottoposti a questo trattamento devono essere monitorati annualmente nella loro funzione tiroidea. L’irradiazione esterna di pazienti con patologie linfomatose del mediastino, o della testa e del collo, è spesso associata a un ipotiroidismo subclinico. Questo diventa particolarmente importante nei pazienti precedentemente sottoposti a resezione tiroidea per malattie benigne o maligne4.
Ipotiroidismo postchirurgico Nel caso in cui non sia possibile eseguire la terapia con I131 nei pazienti con ipertiroidismo o morbo di Graves, l’ablazione chirurgica è un modo efficace di indurre ipotiroidismo. La tiroidectomia totale o subtotale in effetti induce un ipotiroidismo postoperatorio. L’incidenza di ipotiroidismo postoperatorio permanente varia con l’abilità del chirurgo e con la quantità di tiroide che è stata effettivamente asportata. Un’ablazione chirurgica più aggressiva, tuttavia, si associa a un maggior tasso di complicanze, quali un danno al nervo ricorrente o l’ipocalcemia. Altri fattori che influenzano l’insorgenza postoperatoria di ipotiroidismo includono la somministrazione di farmaci antitiroidei, la disponibilità di iodio nella dieta e l’infiltrazione linfocitica del tessuto rimanente.
Ipotiroidismo farmacologico CITOCHINE
Gli effetti delle citochine nella tiroidite possono essere responsabili di un aggravamento della malattia. La natura esatta degli effetti delle citochine nello sviluppo della tiroidite di Hashimoto è poco chiara. È noto che i pazienti sottoposti a trattamento con interferone alfa o interleuchina 2 per alcune malattie maligne possono sviluppare ipotiroidismo, reversibile alla sospensione del farmaco. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con una tiroidite di Hashimoto sottostante, che dovrebbero sempre essere sottoposti ad anamnesi accurata. LITIO
Diverse patologie psichiatriche, fra cui i disordini maniaco-depressivi, sono trattate con litio. Questo ha la capacità di inibire la via me-
TIROIDE
tabolica AMP-dipendente di formazione dell’ormone, e, in tal modo, inibire la formazione dell’ormone stesso. L’ipotiroidismo nei pazienti in terapia con litio è più frequente quando sia presente una sottostante tiroidite di Hashimoto, anche se può realizzarsi in pazienti con normale funzione tiroidea56. AMIODARONE
L’amiodarone è un farmaco antiaritmico particolarmente efficace sulle aritmie ventricolari. Esso contiene una notevole quantità di iodio, che a dosaggi standard può aggravare una disfunzione tiroidea. Una prolungata somministrazione può comportare tiroidite e ipertiroidismo con successivo ipotiroidismo transitorio. La tiroidite è spesso associata a un aumento dei livelli sierici di interleuchina-6, il che suggerisce una risposta infiammatoria delle citochine. La disfunzione tiroidea indotta dall’amiodarone può essere grave nei pazienti con una tiroidite di Hashimoto già documentata in precedenza17. FARMACI ANTITIROIDEI
Gli usuali farmaci antitiroidei (carbimazolo, metimazolo e PTU) se somministrati in dosaggio adeguato possono indurre ipotiroidismo. Un attento monitoraggio di questi pazienti e la piena comprensione della patologia per cui vengono trattati sono assolutamente necessari per un efficace trattamento31.
Resistenza dei tessuti periferici all’ormone Alcune patologie familiari comportano un’anomalia dei recettori tiroidei (TR) con un’alterazione generalizzata della risposta periferica all’ormone. La disfunzione dei TR si traduce in un ipotiroidismo clinico in presenza di elevati tassi sierici di ormone46. Nel genoma umana due tipi diversi di TR, detti TR-alfa e TR-beta, sono codificati da due geni separati sui cromosomi 17 e 3 rispettivamente. Mutazioni in TR-beta sembrano responsabili di una rara forma familiare di resistenza periferica all’ormone tiroideo. TR-alfa sembra invece non essere influenzata da mutazioni.
Ipertiroidismo I processi patologici associati a un’aumentata increzione tiroidea sono prevedibilmente legati allo stato ipermetabolico. Tale aumento di increzione può essere causato da alterazioni primitive all’interno della ghiandola (morbo di Graves, gozzo nodulare tossico, adenoma tossico della tiroide) o da alterazioni del sistema nervoso centrale con aumento della stimolazione da TSH della tiroide. La maggior parte degli stati di ipertiroidismo si realizza per una disfunzione primitiva. Ancor più rara è un’anomala assunzione esogena di tessuto tiroideo, la mola in gravidanza con aumentata produzione di gonadotropina corionica, e talvolta il tumore maligno della tiroide con iperproduzione di ormone tiroideo.
Morbo di Graves La maggior parte degli stati ipertiroidei è causata dal morbo di Graves (gozzo diffuso). La malattia è stata descritta per la prima volta dal medico irlandese Robert Graves nel 1835. Nella maggior parte dei casi si tratta di donne fra i 20 e i 40 anni. Intorno al 1960, si pensava che il morbo di Graves fosse dovuto ad anticorpi a lunga azione stimolanti la tiroide, con conseguente ipersecrezione ormonale. Recentemente è stato dimostrato che esiste un’ampia varietà di anticorpi che comportano un processo di stimolazione della tiroide agendo sui TSH-recettori sulle cellule follicolari. Immunoglobuline stimolanti la tiroide possono stimolare i TSH recettori mentre contemporaneamente altre immunoglobuline possono bloccare il TSH nella stessa famiglia di recettori. Sebbene esistano diverse teorie su quale stimolo determini l’inizio della produzione di tali anticorpi, non c’è ancora un generale consenso sull’eziologia del processo47. È possibile che vi sia una predisposizione genetica; è stata descritta un’aumentata probabilità di Graves nei gemelli omo ed eterozigoti.
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ANATOMIA PATOLOGICA
I pazienti con morbo di Graves hanno una ghiandola nodulare aumentata di volume e con incrementata vascolarizzazione. La forma può essere diffusa o asimmetrica, con un ingrandimento significativo che è visibile all’ispezione e che può comportare deformità estetica e una significativa deviazione o compressione tracheale. All’esame microscopico, i follicoli sono piccoli, con epitelio colonnare iperplastico. L’iperplasia di queste cellule è dimostrata dai nuclei in rapida divisione e dalle proiezioni papillari dell’epitelio follicolare all’interno dei follicoli centrali. È anche dimostrabile in molti pazienti un aumento della deposizione di tessuto linfoide. QUADRO CLINICO
Il paziente con morbo di Graves classico presenta una massa cervicale visibilmente aumentata compatibile con un gozzo. La classica triade della malattia è completata da tireotossicosi ed esoftalmo. Alopecia, mixedema, ginecomastia e splenomegalia possono aggiungersi al quadro classico. L’esame obiettivo dimostra una tiroide palpabile e aumentata di volume con aumento bilaterale e centrale. A causa dell’aumentata vascolarizzazione, può essere percepibile un soffio. La compressione tracheale può causare sintomi ostruttivi, sebbene una compressione acuta con insufficienza respiratoria sia estremamente rara. Le conseguenze oculari di una tireotossicosi prolungata e non trattata possono anche essere gravi. Si ritiene che l’esoftalmo sia dovuto alla stimolazione del tessuto fibroadiposo retrobulbare, che determina una compressione in avanti. La conseguenza può essere una proptosi e un edema sopra e infraorbitale. Il rigonfiamento congiuntivale con congestione ed edema concomitanti sono segni avanzati di esoftalmo. Nelle forme più gravi, lo spasmo della palpebra superiore può comportare una retrazione ed esposizione di una porzione più ampia di sclera, con esacerbazione della congiuntiva già edematosa. Tutti questi fenomeni, correlati alla pressione, possono progredire fino a una diminuzione dei movimenti oculomuscolari, con oftalmoplegia e diplopia. La lesione del nervo ottico e la cecità possono essere il risultato a lungo termine se la condizione sottostante non viene corretta. Un grave ipertiroidismo deve essere trattato aggressivamente per rimuovere lo stimolo ai tessuti retroorbitari. Il quadro clinico dell’ipertiroidismo comprende inoltre le molteplici manifestazioni di uno stato ipermetabolico. Il quadro classico del paziente con ipertiroidismo di vecchia data include sudorazione, perdita di peso, intolleranza al caldo e sete. Il ciclo mestruale può essere alterato fino all’amenorrea. L’impegno cardiovascolare può essere dimostrato da un’insufficienza cardiaca ad alto gettito e dallo scompenso congestizio con edema periferico. Le aritmie includono la tachicardia ventricolare o la fibrillazione atriale. I segni gastroenterici possono includere un aumento del numero di evacuazioni fino alla diarrea, e la dispersione elettrolitica. I segni psichiatrici possono comprendere alterazioni del ritmo sonno-veglia, squilibri del tono dell’umore, faticabilità, eccitabilità e agitazione. DIAGNOSI
Un ingrandimento molle della tiroide con segni e sintomi di tireotossicosi suggerisce la diagnosi. Un iter appropriato include un’accurata anamnesi, l’esame obiettivo, e i test funzionali della tiroide. Oltre a elevati livelli di T3 e T4, è necessario dimostrare una diminuzione o una scomparsa del TSH. Anche gli anticorpi tiroidei sono normalmente elevati. Un uso estensivo delle tecniche di immagine non sempre è necessario, quando sia chiaro il sospetto clinico. La scintigrafia con I123 dimostra una captazione diffusa in una ghiandola aumentata di volume. L’ecografia o la TAC del collo possono essere utili per delimitare i confini anatomici (Fig. 32-5). Non c’è accordo universale sull’assoluta necessità di questi ultimi due esami negli accertamenti preoperatori. TRATTAMENTO
Posta la diagnosi di morbo di Graves, è necessario iniziare rapidamente un trattamento; questo è particolarmente importante nei pazienti con esoftalmo che minaccia la visione. Sono stati proposti tre classici metodi di trattamento del morbo di Graves: ablazione con radioiodio,
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ENDOCRINO
aritmie cardiache, soprattutto nei pazienti più anziani, il possibile danno in donne gravide, un peggioramento delle condizioni oculari e le rare, ma pericolose tempeste ormonali tiroidee.
Figura 32-5. Una scansione tomografica a livello della laringe dimostra una massa tiroidea disomogenea e ingrandita che interessa entrambi i lobi della tiroide e ha dislocato la laringe stessa. È risultato che questo paziente presentava un voluminoso gozzo multinodulare.
chirurgia e farmaci antitiroide. Fino agli anni ’80, il metodo più diffuso era l’asportazione chirurgica; tuttavia, i progressi nella comprensione dell’applicazione di radioiodio e nell’efficacia della terapia medica hanno incrementato le opzioni non chirurgiche, soprattutto negli Stati Uniti. In effetti, solo una minoranza di pazienti con morbo di Graves necessita della chirurgia. Naturalmente, i pazienti con morbo di Graves devono essere informati circa le scelte terapeutiche appropriate, i rischi di ogni trattamento e le probabilità di un completo successo. Terapia con radioiodio. L’uso di radioiodio è la terapia più spesso consigliata e attuata nel morbo di Graves negli Stati Uniti. Il nuclide più frequentemente utilizzato è lo I131. È opportuno il raggiungimento, prima del trattamento, di uno stato eutiroideo con farmaci antitiroidei per 3 o 4 settimane prima del radioiodio. La terapia farmacologica andrebbe sospesa per consentire un’efficace captazione dell’isotopo. Una scintigrafia pretrattamento andrebbe poi eseguita per calcolare la dose più appropriata di radiofarmaco, che può essere assunto oralmente alla dose usuale di 8-12 mCi. Dopo ingestione di 10-15 mCi, il tasso complessivo di remissione è nell’ordine del 90%. Se la dose iniziale ha successo, la maggior parte dei pazienti mostrerà una funzione tiroidea normale senza ulteriore terapia medica nel giro di 8-12 settimane. Entro 12 mesi può realizzarsi ipotiroidismo in 10-15% dei casi, con un incremento annuo di casi del 3%. È importante monitorizzare i pazienti dopo trattamento con I131 dosando attentamente gli ormoni circolanti e i livelli di TSH54. Il caso ideale di applicazione della terapia con radioiodio è nei pazienti con aumento lieve o moderato della ghiandola, e nei quali la terapia medica non ha avuto una chiara efficacia. Ulteriori candidati comprendono i pazienti che rifiutano la chirurgia o per i quali la chirurgia è controindicata. Un altro gruppo comprende i pazienti con recidiva dopo trattamento medico o chirurgico. La terapia con radioiodio probabilmente non è il mezzo più efficace nei pazienti più giovani, fra cui gli adolescenti, o nei pazienti con gozzo voluminoso. È ovviamente controindicata in gravidanza e durante l’allattamento; non ci sono controindicazioni assolute all’uso di iodio radioattivo in donne in età fertile. I vantaggi della terapia con radioiodio comprendono la possibilità di evitare un intervento chirurgico con i rischi ad esso asssociati di danno al nervo ricorrente, ipotiroidismo o recidiva postchirurgica. È possibile che la terapia con radioiodio abbia, a lungo termine, un soddisfacente rapporto costo-beneficio; tale rapporto tuttavia non è chiaro quando la terapia debba essere ripetuta. Gli svantaggi includono l’incidenza iniziale del 10%, con un aumento a lungo termine, dell’ipotiroidismo che richiede terapia sostitutiva, e un più alto tasso di recidiva dopo trattamento primario, con necessità di nuovo utilizzo di I131. Ulteriori svantaggi comprendono una esacerbazione delle
Terapia antitiroidea. Il principale meccanismo di azione antitiroidea dei farmaci PTU, metimazolo e carbimazolo è attraverso l’inibizione della organificazione dello iodio intratiroideo e dell’accoppiamento delle molecole di iodotirosina per formare T3 e T4. È possibile che il PTU abbia l’effetto addizionale di bloccare la conversione periferica di T4 a T3. Un eccesso periferico di T3 e T4 ha effetti iperdinamici e ipermetabolici multipli. I farmaci che bloccano la conversione periferica di T4 a T3 possono efficacemente modulare gli effetti periferici della tireotossicosi. Inoltre, gli effetti adrenergici periferici della tireotossicosi possono essere modulati con l’uso di betabloccanti come il propranololo. In caso di acuzie, steroidi e betabloccanti possono essere associati per combinare entrambi gli effetti e ottenere un rapido controllo degli effetti ipermetabolici di un aumento periferico di T3 e T4. Il trattamento dei pazienti con tireotossicosi severa si basa inizialmente su betabloccanti come il propranololo, specificamente efficace nel trattamento della tachicardia. Propiltiouracile, carbimazolo o metimazolo possono poi essere aggiunti, con un attento monitoraggio dei valori di T3 e T4. Se dopo diverse settimane interviene un ipotiroidismo clinico o biochimico, è opportuno introdurre una cauta terapia sostitutiva. La terapia medica è efficace nell’ottenere un rapido controllo della tireotossicosi; tuttavia, la percentuale di recidive dopo sospensione della terapia può raggiungere il 50% fra i 12 e i 18 mesi dalla sospensione. Inoltre, i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali dei farmaci, in particolare durante terapia con PTU. Possono infatti insorgere disturbi ematologici maggiori, fra cui granulocitopenia e, raramente, anemia aplastica. Altri effetti collaterali comprendono febbre, poliarterite e rush cutanei55. Resezione tiroidea. I vantaggi dell’ablazione chirurgica includono un trattamento rapido ed efficace della tireotossicosi senza la necessità di terapie mediche con relativi effetti collaterali. La quantità di tessuto da lasciare in situ è oggetto di discussione38. La completa ablazione di tessuto tiroideo comporta la tiroidectomia totale, che è associata con la maggiore incidenza di ipoparatiroidismo e danno del nervo ricorrente. Alcuni Autori hanno riportato che la tiroidectomia totale è l’intervento più efficace nel trattamento del morbo di Graves, in quanto è quello con il minor tasso di recidive. È possibile che i pazienti, e soprattutto quelli con oftalmopatia, siano stabilizzati con successo dall’intervento chirurgico. La rimozione del focus antigenico può essere la spiegazione più ovvia di questa osservazione. Altre resezioni subtotali comprendono la tiroidectomia quasi totale e la tiroidectomia subtotale, nelle quali si esegue su un lato una lobectomia totale e sull’altro si lascia una striscia di tessuto (tiroidectomia quasi totale), oppure si lascia una striscia di tessuto su entrambi i lati (tiroidectomia subtotale). Possono essere lasciati in sede 1-2 g di tessuto a discrezione del chirurgo, minimizzando così il rischio di danni al ricorrente ma esponendo il paziente a un certo rischio di recidiva sul tessuto lasciato in situ21. I pazienti andrebbero avviati alla chirurgia dopo un chiaro fallimento della terapia medica o con radioiodio. La resezione chirurgica è inoltre prevista nei pazienti più giovani, soprattutto gli adolescenti, le pazienti in gravidanza e i pazienti con masse sospette contenute in una tiroide aumentata di volume. Altri candidati alla resezione sono i pazienti con gravi deformità estetiche o compressione tracheale sintomatica. Prima dell’intervento, è importante informare il paziente sui rischi e i vantaggi della chirurgia, fra cui l’ipoparatiroidismo e il danno al nervo ricorrente, come pure sulla possibilità di recidiva nel caso sia prevista una tiroidectomia non totale. Il paziente deve essere reso eutiroideo prima dell’intervento con terapia antitiroide e, occasionalmente, con betabloccanti. L’uso della soluzione di Lugol è raccomandato per 7 giorni prima dell’intervento, per diminuire la vascolarizzazione del parenchima tiroideo. Se il paziente non è trattato adeguatamente prima dell’intervento, c’è il rischio, potenzialmente letale, di tempeste ormonali tiroi-
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dee; fortunatamente questa è una circostanza rara se il paziente è adeguatamente preparato. La tempesta tiroidea si manifesta con grave tachicardia, febbre, stato confusionale, vomito fino alla disidratazione, iperstimolazione adrenergica fino alla mania e al coma, dopo resezione tiroidea in un paziente con ipertiroidismo non controllato. Il modo migliore di trattare la tempesta tiroidea è evitarne l’insorgenza con una adeguata preparazione preoperatoria. In tutti i pazienti trattati per ipertiroidismo è necessario documentare il raggiungimento dello stato eutiroideo. Inoltre, tutti i pazienti sottoposti ad anestesia generale devono essere valutati per un eventuale latente ipertiroidismo. La terapia dei pazienti con tempesta tiroidea comprende una rapida reidratazione e istituzione di terapia con farmaci antitiroidei, betabloccanti, soluzione di iodio e steroidi. In circostanze pericolose per la vita devono essere prese in considerazione la dialisi peritoneale e l’emodialisi per diminuire la concentrazione periferica di T3 e T4.
Gozzo nodulare tossico Il gozzo nodulare tossico, noto anche come morbo di Plummer, è costituito da un nodulo contenuto in un gozzo, che ha assunto funzione autonoma. Ciò avviene di solito in pazienti con gozzo endemico. Vi è un aumento della produzione ormonale tiroidea, indipendente dalla stimolazione del TSH. Questi pazienti di solito hanno un decorso meno severo e sono più anziani di quelli con morbo di Graves. La tiroide può essere diffusamente ingrandita o associata a gozzo retrosternale. Il quadro clinico è modesto, vi è un aumento dei valori periferici di ormone tiroideo, e i livelli di TSH sono soppressi. I livelli di anticorpi antitiroide sono di solito depressi. La diagnosi è di solito basata sul sospetto clinico, e si esegue una scintigrafia con I131 che localizza una o due aree di iperfunzione, mentre il resto della ghiandola mostra un’attività diminuita21. Il trattamento del gozzo nodulare tossico è efficacemente costituito dalla resezione dell’area interessata, di solito con lobectomia o tiroidectomia quasi totale, specie quando i sintomi clinici sono pronunciati. La terapia medica può risolvere i sintomi, ma la recidiva è frequente. La terapia con radioiodio non è efficace come nei pazienti con morbo di Graves.
via, con l’aumento delle dimensioni, possono osservarsi aumenti del T3 e T4, con progressione graduale verso un ipertiroidismo clinico. L’iter diagnostico include la valutazione dei test di funzionalità tiroidea. L’ecografia e la scintigrafia dimostrano un parenchima tiroideo disomogeneo. I noduli ipocaptanti possono avere l’aspetto di lesioni sospette per tumore maligno. L’incidenza di carcinoma nel gozzo multinodulare è riportata fra il 5 e il 10%. Perciò, la citologia su agoaspirato deve sempre essere presa in considerazione per la diagnosi e la resezione di lesioni sospette26.
Gozzo sottosternale Il gozzo sottosternale è il risultato inusuale di una estensione intratoracica di una tiroide aumentata di volume, di solito come risultato di un gozzo multinodulare. La maggior parte dei gozzi intratoracici e sottosternali sono classificati come “secondari” perché sono prolungamenti o estensioni di gozzi multinodulari, sulla base della vascolarizzazione della tiroidea inferiore, e si espandono in basso verso il mediastino anteriore. I gozzi sottosternali “primitivi” sono estremamente rari (circa l’1%) e originano come tessuto tiroideo aberrante nel mediastino anteriore o posteriore, e sono vascolarizzati dai vasi intratoracici e non dalla tiroidea inferiore. I pazienti classicamente presentano sintomi compressivi che interessano la trachea o l’esofago. Talvolta, la diagnosi è accidentale, sulla base di una deviazione tracheale osservata alla radiografia del torace. Nel 10-20% dei casi l’esame obiettivo è negativo, e la lesione è completamente intratoracica. L’iter diagnostico dovrebbe comprendere i test funzionali tiroidei e, se il sospetto clinico è fondato, l’agoaspirato guidato. La scintigrafia con radioiodio può essere utile per documentare che la massa contiene tessuto tiroideo, se sussiste il dubbio che possa trattarsi di un linfoma. La maggior parte dei gozzi sottosternali può essere affrontata con una incisione cervicale. È raro che sia necessaria la sternotomia, anche se questa offre una visuale migliore. Le complicanze chirurgiche comprendono il sanguinamento intratoracico, la recidiva su tessuto non resecato e il danno al nervo laringeo ricorrente, benché in mani esperte il tasso di complicanze dovrebbe essere inferiore al 5%33, 40.
ITER DIAGNOSTICO DEL NODULO TIROIDEO SINGOLO
Gozzo multinodulare Si parla di gozzo multinodulare in presenza di una tiroide aumentata di volume e diffusamente eterogenea. Il quadro clinico iniziale può comprendere un ingrandimento diffuso, ma la massa spesso sviluppa una nodularità asimmetrica. La causa di questa massa è frequentemente il deficit di iodio. Inizialmente, la massa è eutiroidea; tutta-
La gestione e l’indicazione finale all’intervento chirurgico in seguito alla scoperta di un nodulo tiroideo singolo dipendono dalla conoscenza di un proficuo iter diagnostico e dalla prognosi (Fig. 32-6). La maggior parte dei pazienti, che presentano un nodulo tiroideo singolo, con mol-
Test di funzionalità tiroidea
Elevati
Normali
Scinti con I131
Ecografia
Caldo
Rx con I131 o chirurgia
Captazione diffusa o negativa
Follow up e Rx
Cistico
Solido o disomogeneo
Citologia su agoaspirato
FNA
Positivo = Chirurgia
Negativo = Follow up e ripetizione ecografia dopo 6 mesi
Maligno o sospetto = Chirurgia
Indeterminato = Ripetere FNA o follow-up stretto dopo 3 mesi
Cellule follicolari = chirurgia o follow up stretto dopo 3 mesi
Benigno = follow stretto o soppressione?
Figura 32-6. Iter diagnostico del nodulo tiroideo singolo. FNA: agoaspirato con ago sottile; Rx: radioterapia.
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ta probabilità avrà una lesione benigna ma la possibilità che si tratti di carcinoma tiroideo non va esclusa in nessuno di loro. La decisione tra trattamento conservativo e chirurgico dipende dall’attenta analisi delle manifestazioni cliniche, la diagnostica per immagini e interventistica.
Manifestazioni cliniche La frequenza di comparsa del nodulo tiroideo aumenta con l’età. I noduli solitari palpabili sono circa quattro volte più frequenti nelle donne rispetto agli uomini. L’esposizione a radiazioni, specialmente durante l’infanzia, è associata ad una aumentata frequenza di noduli solitari, in particolare in età tra i 13 ed i 20 anni. La crescita rapida e recente del nodulo e i segni di possibile atteggiamento invasivo, come dolore o raucedine, sono molto indicativi ma non prova certa di malignità35.
Iter diagnostico L’iter diagnostico di un paziente con un nodulo solitario della tiroide inizia con una accurata anamnesi ed attento esame obiettivo. La probabilità che possa trattarsi di nodulo maligno è massima nei pazienti con età maggiore di 50 anni. La crescita rapida e i sintomi di infiltrazione locale, come raucedine o dolore localizzato, depongono con molta probabilità per una diagnosi di malignità. Una attenta anamnesi dovrebbe anche considerare l’esposizione a radiazioni, sia a causa del tipo di professione, sia in seguito ad esami radiologici alla testa o al collo, specialmente nell’età infantile. Inoltre è necessario considerare anche l’esistenza di malattie endocrine specifiche quali il carcinoma midollare, la MEN 2, il carcinoma papillare o la poliposi familiare, inclusa la sindrome di Gardner57. All’esame obiettivo è importante effettuare un’accurata palpazione della tiroide e delle stazioni linfonodali laterocervicale e sovraclaveare. È importante anche stabilire il diametro e la consistenza del nodulo. I noduli multipli o la modularità diffusa sono associati con una diagnosi di benignità. Un nodulo fisso, specialmente in un soggetto anziano, propende verso una diagnosi di malignità. L’uso dell’ecografia nell’ambulatorio per coadiuvare l’esame obiettivo sta diventando sempre più utile. L’ecografia della tiroide può essere estremamente d’aiuto nel determinare se un nodulo sia cistico o solido, se ci sia multicentricità, se siano presenti linfonodi laterocervicali aumentati di volume. È importante tener presente che esistono eccezioni alla regola. Il carcinoma papillare può presentarsi in forma cistica. In aggiunta, una lesione fissa o solida, con all’interno materiale ematico e calcifico, anche sospetta alla palpazione, è di solito benigna.
Esami di laboratorio L’esecuzione dell’esame completo del sangue, comprendente ematocrito e conta dei globuli bianchi, in aggiunta alla valutazione stan-
dard degli elettroliti non è di nessuna utilità nell’ambito della valutazione di un paziente con nodulo tiroideo singolo. I test di funzionalità tiroidea come fT3 e fT4, aggiungono poco ai dati prognostici; il dosaggio del TSH permette di identificare pazienti in stato di ipertiroidismo nascosto. Perciò si consiglia l’uso dei test standard di funzionalità tiroidea. I valori sierici di tireoglobulina sono considerati utili per la diagnosi del carcinoma ben differenziato, ma non c’è accordo comune sull’utilità di usare questo dosaggio routinariamente. Quando c’è il sospetto clinico per il carcinoma midollare, sia in base all’anamnesi familiare che al risultato dell’agobiopsia del nodulo, si può dosare la calcitonina sierica. Viceversa, il dosaggio di routine della calcitonina sierica per lesioni tiroidee non si dimostra utile 35.
Valutazione radiologica L’ecografia è utile nel determinare il volume del nodulo, la multicentricità, o se questo sia solido o cistico. In aggiunta essa si rivela estremamente utile nel follow-up di pazienti con nodulo tiroideo sospetto trattato conservativamente, per valutarne eventuali aumenti di volume. L’uso dell’ecografia è stato allargato all’ambulatorio e questa può essere utilizzata per la valutazione intraoperatoria. Nonostante la aumentata disponibilità di questa metodica, negli ultimi tempi non è migliorata nella diagnosi differenziale tra lesioni benigne o maligne (Fig. 32-7). Il reperto di una lesione cistica può essere rassicurante, ma questi rappresentano solo una minoranza dei noduli tiroidei (1-5%). In aggiunta, il carcinoma ben differenziato presentava una componente cistica in almeno il 25% dei casi in una serie di pazienti (Figg. 32-8 e 32-9). L’uso della scintigrafia con radionuclidi è diminuito, mentre altre metodiche come l’agoaspirato sono migliorate. La maggiore captazione (caldo) o minore captazione (freddo) di un nodulo tiroideo non hanno l’accuratezza necessaria per poter utilizzare unicamente questa indagine nella diagnosi differenziale. Una grande serie di pazienti ha dimostrato che il 16% di pazienti con noduli freddi e il 4% con noduli caldi erano affetti da carcinoma tiroideo dimostrato poi dalla resezione chirurgica1. Probabilmente l’applicazione corrente più utile della scintigrafia con radionuclidi è quella inserita nell’iter diagnostico per il morbo di Graves. Il reperto di un nodulo freddo nel morbo di Graves dovrebbe fortemente indirizzare verso la chirurgia rispetto alla terapia con radionuclidi o con farmaci antitiroidei.
Agoaspirato (con utilizzo di aghi sottili)-FNA L’agoaspirato tiroideo con aghi sottili è divenuto sempre più popolare e attualmente rappresenta una delle prime indagini diagnostiche utilizzate su pazienti con noduli tiroidei. L’uso di aghi sottili ha permesso di diminuire nettamente il tasso di complicanze dovute all’uso di aghi di grosso calibro, mantenedo però l’efficacia diagnostica.
Figura 32-7. Ecografia preoperatoria di un paziente con una massa tiroidea omogenea del lobo destro della tiroide (RT) (vedi freccia). La resezione ha dimostrato trattarsi di adenoma follicolare. LT: lobo sinistro della tiroide.
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TIROIDE
Figura 32-8. Donna anziana con massa mediastinica anteriore (frecce spesse) e deviazione tracheale (frecce sottili in alto). L’iter diagnostico ha dimostrato lesioni polmonari a componente squamocellulare (freccia sottile nel campo polmonare inferiore destro). La massa mediastinica è stata biopsiata e si è dimostrata essere un carcinoma anaplastico della tiroide.
Quando l’ago-aspirato rivela la presenza di “cellule follicolari”si deve prendere una decisione importante. Sebbene nella maggior parte dei casi si tratti di lesioni benigne (adenoma follicolare), la diagnosi non può essere certa e dipende dal completo esame istologico della lesione nel pezzo operatorio. Delle lesioni tiroidee in cui l’FNA rivela la presenza di cellule follicolari, si ha diagnosi definitiva di malignità nel 6-20% dei casi5. La diagnosi di nodulo benigno si basa sul reperto di colloide e macrofagi. In questo caso può essere fatta diagnosi sicura di nodulo colloide o lesione benigna. Il paziente deve tener presente, ovviamente, che la diagnosi viene effettuata soltanto sulla base del materiale ago-aspirato. Il tessuto immediatamente adiacente o contenuto in un’altra parte del nodulo può presentare cellule maligne. La percentuale di falsi negativi dell’FNA viene riportata tra l’1% e il 6%35. Pertanto noduli diagnosticati come benigni all’FNA dovrebbero essere controllati attraverso successivi esami ecografici per essere certi che le caratteristiche di benignità non cambino. Se l’FNA indirizza verso una diagnosi “sospetta ma non definitiva”, si dovrebbe insistere con l’iter diagnostico per la possibilità che il nodulo risulti maligno. In alcune serie di noduli follicolari all’FNA, più di metà risultano poi maligni. Se la citologia risulta incerta si dovrebbe o ripetere l’ago-aspirato o intraprendere uno stretto follow-up del nodulo. L’ago-aspirato può essere utilizzato anche per noduli diagnosticati come cistici all’ecografia. Può essere usato un ago di grosso calibro per aspirarne il contenuto liquido. Nella maggior parte dei casi l’esame citologico del liquido aspirato risulta benigno; comunque, il carcinoma papillare può occasionalmente originare da una lesione cistica e l’esame citologico del liquido aspirato può risultare diagnostico.
Terapia Una serie di 561 ago-aspirati riportava una sensibilità del 86% e una specificità del 91%48. La diagnosi accurata di lesione benigna ha ridotto significativamente la percentuale di intervento chirurgico in pazienti con noduli tiroidei. Inoltre, l’agoaspirato preoperatorio sta sostituendo l’esame istologico estemporaneo intraoperatorio48. La diagnosi di malignità sulla base dell’agoaspirato è associata ad una elevata percentuale di accuratezza, vicina al 100%. Le precise caratteristiche citologiche del carcinoma papillare permettono di fare una diagnosi certa mediante l’uso dell’ago-aspirato. La diagnosi di carcinoma follicolare non può essere effettuata mediante ago-aspirato. Quella di carcinoma midollare o anaplastico è alquanto più difficile ma può essere comunque fatta da citologi di grande esperienza (Fig. 32-10).
Figura 32-9. Scansione tomografica di una massa definita di 4 cm nel mediastino anteriore subito sotto l’apice claveare in paziente con una massa che si è definita alla biopsia come un carcinoma anaplastico della tiroide.
La chirurgia è fortemente indicata, se non obbligatoria, in tutti i casi in cui la clinica e le indagini diagnostiche abbiano evidenziato una lesione tiroidea maligna o fortemente sospetta (Tab. 32-1). Se la citologia depone per una lesione benigna, il medico può optare se tenere il paziente sotto osservazione o trattarlo con terapia soppressiva. La terapia sostitutiva è infatti finalizzata a sopprimere i livelli di TSH nel tentativo di ridurre la possibilità che il nodulo cresca. Non c’è accordo comune nel ritenere che la terapia soppressiva sia superiore all’osservazione nel trattamento di pazienti con noduli colloidi solitari della tiroide. L’uso della terapia soppressiva va monitorizzato attentamente, specialmente nelle donne anziane, in quanto elevati livelli di ormoni tiroidei e uno stato di ipertiroidismo rappresentano importanti fattori di rischio per l’osteoporosi.
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genica. Come risultato, la normale crescita e la differenziazione di qualsiasi linea cellulare può esitare in trasformazione maligna15. Le più recenti conoscenze sui modelli genetici che inducono le neoplasie tiroidee includono due importanti processi: la mutazione dei proto-oncogeni, che porta alla produzione di proteine alterate e quindi all’accelerazione della crescita, e l’alterazione dei geni soppressori della crescita cellulare, che determina una crescita priva di controllo. Esistono diversi esempi per ciascuno di questi due gruppi28.
Oncogeni attivatori FAMIGLIA DEL GENE RAS
Figura 32-10. L’agoaspirato di una tumefazione tiroidea consente la determinazione della morfologia individuale delle cellule. In questa immagine si osservano cellule con scanalature intranucleari e citoplasma “a vetro smerigliato” (“Occhi dell’orfana Annie”). Queste caratteristiche cellulari sono in armonia con la diagnosi di carcinoma papillare della tiroide.
LESIONI MALIGNE DELLA TIROIDE Il carcinoma della tiroide rappresenta meno dell’1% di tutte le neoplasie maligne negli Stati Uniti, con un’incidenza di 40/1000.000 per anno. Avvengono annualmente 6 decessi su 1 milione di persone. Il 90-95% dei carcinomi tiroidei viene classificato come tumori differenziati originanti da cellule follicolari. Questi comprendono il carcinoma papillare, follicolare ed a cellule di Hürtle. Il carcinoma midollare rappresenta circa il 6% di tutti i carcinomi tiroidei (di cui circa il 20-30% sono forme ereditarie- MEN 2a e MEN 2b). Il carcinoma anaplastico è una neoplasia maligna molto aggressiva e rappresenta meno dell’1% dei carcinomi tiroidei negli Stati Uniti.
Oncogenesi tiroidea Un gene che contribuisce direttamente alla insorgenza di un tumore viene definito oncogene. Un proto-oncogene è un gene che può dare origine ad un oncogene dopo mutazione genetica o attraverso modificazione delle proteine espresse dal gene. Dopo la modificazione questi oncogeni possono codificare un recettore della membrana cellulare alterato o mutato. Questa alterazione dei recettori di parete può esitare in una crescita abnorme e in una alterata trasmissione di segnali al nucleo cellulare e quindi in una alterata o aumentata espressione
La famiglia dei geni ras codifica per la proteina G di trasduzione del segnale. Una alterata attivazione di questo oncogene genera la produzione di un enzima in forma inattiva (guanosina trifosfatasi), che non è efficace nell’attivare la degradazione proteica. Si verifica quindi lo stimolo continuo all’accumulo proteico, grazie al verificarsi di questo mancato processo enzimatico. Sembra che almeno il 40% dei tumori tiroidei abbiano una o tre mutazioni del gene ras (H-ras, Kras, o N-ras). Inoltre le mutazioni del gene ras possono verificarsi sia nei tumori benigni che in quelli maligni. L’incidenza di mutazione del gene ras in pazienti che vivono in zone a carenza iodica è leggermente minore che in quelli che vivono in zone in cui l’apporto iodico è sufficiente. Le mutazioni del gene K-ras incidono più frequentemente nei carcinomi papillari indotti da radiazioni. Per quanto si conosce di questa particolare famiglia di oncogeni, sembra che la oncogensi tumorale sia legata non solo alla prevalenza di certe mutazioni, ma anche ad altri fattori genetici così come a fattori ambientali come la disponibilità di iodio58. PROTO-ONCOGENE RET
Il proto-oncogene RET codifica un recettore per la tirosin-chinasi sulla membrana cellulare. Questo proto-oncogene forse è anche interessato nella differenziazione delle cellule neuronali. Le cellule di origine dalla cresta neurale sembrano avere un’aumentata espressione di questo oncogene, perché è stato dimostrato nel neuroblastoma, nel feocromocitoma e nel cancro midollare della tiroide. È dimostrato che le alterazioni di questo sistema producono anomalie di sviluppo in un certo numero di altri tessuti neurali, fra cui il sistema nervoso autonomo gastrointestinale nella malattia di Hirschsprung. L’espressione dell’oncogene RET è prevalentemente rinvenuta solo nel tessuto maligno; non è stato trovato in grado sostanziale nei processi patologici tiroidei non maligni. L’attivazione dell’oncogene RET è stato dimostrato nello sviluppo del cancro papillare tiroideo; è anche possibile che pazienti con questo oncogene abbiano una maggiore predisposizione alle metastasi a distanza. Inoltre, è possibile che l’espressione del RET vari considerevolmente in differenti aree geografiche. Il Giappone è associato a bassa incidenza dell’espressio-
TABELLA 32-1. Noduli tiroidei Fattori associati alla diagnosi
Fattori che confermano la diagnosi
Fattori associati a una peggiore prognosi
Gozzo multinodulare Colloide e macrofagi all’FNA Ipertiroidismo
Chirurgia
–
Scinti con I131
–
Pregressa irradiazione
FNA o chirurgia
Carcinoma follicolare
“Cellule follicolari” all’FNA
Istologia definitiva
Carcinoma midollare
Tipo MEN 2a e 2b Elevata calcitonina Rapida progressione della massa; dolore, raucedine
Chirurgia, FNA, calcitonina, oncogene ret FNA Chirurgia
Sesso maschile, età > 40 aa, Prec. intervento per ca papillare diam. > 3 cm, variante a cellule alte Sesso maschile, età>40aa, diam.> 3 cm, variante poco diff. Tipo MEN 2b e sporadico
BENIGNO Colloide Nodulo iperfunzionante MALIGNO Carcinoma papillare
Carcinoma anaplastico
Abbreviazioni: FNA, agoaspirazione; MEN, neoplasia endocrina multipla.
Diagnosi
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TIROIDE
ne del RET nel carcinoma papillare della tiroide (3-5%), mentre i pazienti in Italia hanno un’incidenza molto maggiore (33-36%)27. Sembra inoltre che ci sia una maggiore prevalenza nei bambini e negli adulti esposti a irradiazione. Questi dati suggeriscono che l’oncogene RET possa essere sì un evento genetico specifico per il carcinoma papillare della tiroide, ma che, come il gene ras, abbia notevole variabilità geografica o dipenda dall’esposizione ambientale. Il protooncogene RET è anche associato a un’alta frequenza di mutazioni nei pazienti con sindromi MEN tipo 2°. L’analisi genetica di queste mutazioni consente una diagnosi sicura in questi bambini prima dell’apparenza clinca del carcinoma midollare della tiroide. RECETTORE ORMONALE STIMOLANTE LA TIROIDE
Il recettore ormonale stimolante la tiroide (TSH-R) è un membro della famiglia di recettori accoppiati alla proteina G. Questo recettore controlla la funzione e la crescita delle cellule tiroidee per attivazione della via metabolica della ciclasi adenilato e della fosfolipasi C. Nei pazienti con iperplasia tossica della tiroide sono state dimostrate alterazioni genetiche che inducono mutazioni nel gene del TSH-R. Attualmente, nonostante l’intensa ricerca di mutazioni nell’apparato genetico del TSH-R, non si sono osservate mutazioni definite associate che causino specifiche forme maligne. Tutte le mutazioni riscontrate hanno dato esito a formazioni nodulari iperplastiche ma benigne49. RECETTORI PER LA TIROSINA CHINASI
Almeno 50 differenti proteine di tirosina chinasi possono essere classificate come oncoproteine, e questo rende il gruppo delle tirosina chinasi la più grande famiglia di oncoproteine. L’attivazione dei recettori per la tirosina chinasi comporta una cascata di eventi, che attraverso la fosforilazione attivano vie metaboliche discendenti con risultati metabolici multipli. Tre differenti gruppi di recettori per la tirosina chinasi sono stati implicati nello sviluppo del cancro tiroideo (RET, trk e met). RET e trk rappresentano eventi di proto-oncogeni attivati, mentre met è un evento di un gene sovraespresso3.
Geni oncosoppressori P53
Le mutazioni nel gene oncosoppressore p53 sono alcune fra le più frequenti alterazioni genetiche, e sono state riscontrate in almeno 50 tipi di linee tumorali umane. Il gene codifica una fosfoproteina che inibisce diversi geni responsabili della normale crescita e differenziazione cellulare. Le mutazioni di p53 si trovano generalmente nel tessuto tumorale nella fase tardiva della crescita e diffusione tumorale, e nelle forme meno differenziate di cancro anaplastico della tiroide28.
Carcinoma papillare Il carcinoma papillare è la più comune neoplasia tiroidea e di solito è associato a una prognosi eccellente. Questo è particolarmente vero nei pazienti di sesso femminile di età inferiore ai 40 anni. Circa il 7080% dei pazienti con nuova diagnosi di carcinoma tiroideo ha un carcinoma papillare. Diversi studi hanno mostrato che l’incidenza di carcinoma ben differenziato della tiroide è aumentata di quasi il 50% a partire dal 1990. Non è chiaro se ciò sia dovuto al raffinamento delle tecniche diagnostiche e dello screening, o alla possibile esposizione a fattori ambientali come l’irradiazione o mutageni chimici ambientali. L’associazione di irradiazione e cancro della tiroide è nota da anni. L’uso dell’irradiazione esterna nei bambini e nei giovani adulti negli anni ’50 e ’60 per l’acne e la tonsillite ha avuto come esito un’aumentata incidenza di carcinoma ben differenziato (di solito papillare) a distanza di tempo varia, solitamente 5 anni dopo l’esposizione. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto un’irradiazione esterna per tumori maligni dei tessuti molli, come il linfoma di Hodgkin, hanno un’aumentata incidenza di noduli tiroidei e di cancro (in circa il 30-35% dei soggetti esposti)16. Le aree in prossimità di una contaminazione da fallout nucleare, come Chernobyl nell’ex Unione So-
Figura 32-11. Massa a carico del lobo destro della tiroide, delle dimensioni di 4 cm per 5 cm, rimossa in corso di tiroidectomia totale. L’esame istologico definitivo ha dimostrato la presenza di un carcinoma papillare.
vietica e gli Stati Uniti sudoccidentali hanno incidenza aumentata di carcinoma tiroideo ben differenziato (Fig. 32-11).
Classificazione anatomo-patologica La diagnosi anatomo-patologica di carcinoma papillare si basa sul reperto citologico di una citomorfologia papillare ben riconosciuta. La neoplasia può formare follicoli ben definiti con architettura papillare appena accennata; il carcinoma papillare classico e la variante follicolare del carcinoma papilare hanno sostanzialmente le stesse implicazioni prognostiche. Per la diagnosi viene utilizzata la morfologia cellulare individuale. Corpi di inclusione intranucleari e la “scanalatura” cellulare consentono la diagnosi di carcinoma papillare anche su componenti cellulari individuali di un agoaspirato. Ciò consente un’importante capacità diagnostica con una tecnica minimamente invasiva (Fig. 32-10). Inoltre, il reperto di agglomerati calcificati di cellule, verosimilmente dalla proliferazione delle proiezioni papillari, e noto come corpi psammomatosi, è diagnostico di carcinoma papillare. Altri sottotipi di carcinoma papillare sono meno prevedibili nella loro aggressività biologica. I carcinomi insulari, colonnari e a cellule alte sono inclusi fra tali sottotipi. Sebbene siano rari, tendono a presentarsi in pazienti più anziani e la prognosi è solitamente peggiore. Tali gruppi rappresentano forse meno dell’1% di tutti i carcinomi papillari (Fig. 32-12).
Quadro clinico La maggior parte dei pazienti con carcinoma papillare può attendersi una prognosi eccellente, che per gli stadi più favorevoli raggiunge il 95% di sopravvivenza a 10 anni. Tuttavia, diversi fattori riguardanti il quadro clinico e la stadiazione anatomo-patologica possono modificare questa prognosi così favorevole. Nel 1979, Cady e altri hanno per primi elaborato un sistema di scoring clinico e riferito di uno studio trentennale di un gruppo di pazienti al fine di stratificarli per gruppi di rischio. Tali studi sono poi confluiti nell’AMES Clinical Scoring System e sono basati sull’età, sulla presenza di metastasi a distanza, sull’estensione del tumore primitivo e sulle sue dimensioni. Hay, riportando l’esperienza della Mayo Clinic, ha sviluppato a sua volta un sistema di scoring, il cosiddetto AGES Clinical Scoring System. Questo è basato sull’età, sul grado patologico del tumore e su estensione e dimensioni del tumore primitivo. L’età al momento della diagnosi sembra essere il fattore più importante; un’età inferiore a 40 anni è un importante elemento a favore di una sopravvivenza a lungo termine. Questo limite d’età può essere esteso, per le donne, fino a 50 anni. L’assenza di metastasi a di-
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B
A
Figura 32-12. A, Colorazione con ematossilina-eosina (H&E) di una massa tiroidea, che dimostra proiezioni papillari compatibili con carcinoma papillare. B, Colorazione H&E di un carcinoma papillare, con cellule ad aumentata proporzione altezza/larghezza in una singola filiera di cellule. Questa è la variante “a cellule alte” del carcinoma papillare, associato a prognosi peggiore rispetto al cancro papillare ben differenziato.
stanza al momento del primo trattamento e dimensioni inferiori a 4 cm sono altrettanti predittori positivi di notevole rilevanza. Dimensioni del tumore superiori a 4 cm e un’estensione oltre la capsula aumentano il rischio di mortalità. Il sistema AGES presenta un diverso punteggio in rapporto alla presenza o assenza di tali fattori. Un punteggio inferiore a 4 è associato a una mortalità a 20 anni inferiore all’1%. Gli stadi più avanzati hanno una sopravvivenza a 5 anni intorno al 50%. Lo studio della ploidia del DNA è stato utilizzato per valutare la prognosi clinica. Si è ritenuto che un incremento del DNA nucleare (aneuploidia) possa aumentare il rischio di mortalità; non c’è tuttavia accordo generale su questo concetto. Il valore complessivo dello studio della plodia può avere alcune implicazioni per la prognosi, ma non ha avuto finora un impatto significativo sulla terapia. Il carcinoma papillare può essere riscontrato casualmente in una tiroide asportata per un processo benigno. Usualmente, questi carcinomi hanno dimensioni inferiori ai 5 mm e non sono associati ad attività metastatica apparente in sede cervicale o a distanza. Possono essere considerati appropriatamente trattati se sono contenuti all’interno di una lobectomia e istmectomia. L’apparire di una massa palpabile (1-2 cm) suggerisce sempre una diagnosi maligna. Una conferma della diagnosi può essere iniziata con l’ecografia, che valuta la multinodularità e informa se il nodulo è solido o cistico. Il passo successivo è l’agoaspirato di una lesione solida palpabile. Il carcinoma papillare può essere diagnosticato già con questa tecnica, perché rende possibile la valutazione individuale dell’architettura cellulare consentendo una diagnosi sicura. In almeno il 70% dei pazienti con diagnosi di carcinoma papillare può essere anticipata la multicentricità del tumore. Inoltre, è necessario diagnosticare in anticipo la presenza di metastasi linfonodali laterocervicali. Una linfoadenopatia palpabile deve indurre a eseguire un agoaspirato delle lesioni sospette. È inoltre necessario eseguire un esame intraoperatorio al congelatore di ogni linfonodo sospetto. È interessante notare che i pazienti più giovani tendono ad avere una maggior incidenza di metastasi linfonodali; tuttavia, questo non influenza significativamente la mortalità. La presenza di metastasi linfonodali in pazienti con carcinoma papillare primitivo completamente intratiroideo non influenza neanch’essa la sopravvivenza a distanza. Se l’istologia definitiva dimostra un’estensione attraverso la capsula tiroidea la prognosi è peggiore ed è prevedibile una maggior incidenza di metastasi linfonodali52.
Trattamento Il principale trattamento del carcinoma papillare della tiroide è l’ablazione chirurgica. In lesioni inferiori a 1 cm, c’è generale accordo in letteratura che la lobectomia più istmectomia è il trattamento ap-
propriato. Ciò è particolarmente vero per i carcinomi papillari scoperti incidentalmente. Diversi fattori possono influenzare la decisione chirurgica. I pazienti più giovani, specialmente di età inferiore a 15 anni, hanno un tasso molto elevato di metastasi liinfonodali, tale che fino al 90% dei bambini con carcinoma papillare può avere un’attività metastatica linfonodale documentabile. Per questo motivo c’è una forte tendenza a sottoporre i pazienti in questa fascia di età a tiroidectomia totale e dissezione linfonodale, se sono presenti linfonodi laterocervicali palpabili. Inoltre, nei pazienti più anziani con una storia di irradiazione cervicale può essere scelto un approccio più aggressivo, che include la tiroidectomia totale con dissezione cervicale modificata in presenza di linfonodi laterocervicali palpabili. Nei pazienti fra i 15 e i 40 anni con lesioni inferiori ai 2 cm, il trattamento chirurgico è più controverso. Alcuni chirurghi eseguono in ogni caso una tiroidectomia totale; tuttavia, la letteratura attuale è sufficiente a dimostrare che la lobectomia e istmectomia sono sufficienti quando la lesione interessa chiaramente un solo lobo. Negli adulti con lesioni più grandi di 2 cm, la maggior parte dei chirurghi esegue una tiroidectomia totale o quasi-totale. Nei pazienti di qualunque età nei quali sia presente una linfoadenopatia palpabile, una dissezione cervicale radicale modificata del lato affetto dovrebbe essere eseguita in concomitanza con una tiroidectomia totale. Non c’è accordo sull’indicazione della tiroidectomia totale o della lobectomia e istmectomia negli adulti con un carcinoma papillare di 1-2 cm. I vantaggi della tiroidectomia totale includono la possibilità di un uso efficace del trattamento postoperatorio con iodio radioattivo; naturalmente, se esistono residui tiroidei, la radioablazione è molto meno efficace e richiede un dosaggio più alto. I vantaggi di una procedura più limitata sono il minor tasso di danno ricorrenziale bilaterale e di ipoparatiroidismo. Se il cancro papillare si presenta come una lesione palpabile superiore ai 2 cm, bisognerebbe prendere in considerazione una resezione più aggressiva, fino alla tiroidectomia totale. L’ecografia e la tomografia del collo possono essere efficacemente utilizzate per la ricerca di multicentricità o di metastasi linfonodali regionali. Un’attività metastatica a distanza può essere valutata con radiografie del torace e altre tecniche indicate dal sospetto clinico. Nei pazienti con tiroidectomia totale, i livelli postoperatori di tireoglobulina possono essere utili per monitorare le recidive. Nei pazienti con malattia a bassa stadiazione (secondo AMES o AGES), la resezione chirurgica dovrebbe consentire un’eccellente sopravvivenza a 5 e 10 anni, superiore al 90%. Nelle lesioni più grandi, la sopravvivenza può diminuire, soprattutto nei soggetti maschili più anziani. In tali lesioni è stata proposta la terapia postoperatoria con radioiodio36, 44. Una recidiva nei linfonodi locali o regionali dopo il primo intervento dovrebbe essere trattata con completamento della tiroidectomia, se vi è tessuto residuo, e dissezione linfonodale regio-
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nale; bisognerebbe utilizzare poi la terapia con radioiodio come trattamento aggiuntivo. Le metastasi a distanza sono rare, ma quando presenti hanno cattiva prognosi.
Carcinoma follicolare Il carcinoma follicolare della tiroide (FTC) è la seconda categoria di cancri tiroidei ben differenziati. Tutti i tipi di cancro papillare, follicolare e papillare-follicolare misto comprendono circa il 90% dei cancri tiroidei. Il FTC puro rappresenta la minoranza, comprendendo circa il 10% di tutte le neoplasie maligne della tiroide. Il FTC è una malattia della popolazione più anziana, spesso di 50 anni o più. È più frequente nelle donne, con una percentuale di circa 3:1. Il sottotipo del FTC consistente di cellule ossifile è noto come carcinoma a cellule di Hürthle, e tende a presentarsi in pazienti più anziani, di solito fra i 60 e i 75 anni di età. Il FTC sembra più frequente nelle aree geografiche dove si registra deficienza di iodio.
Classificazione anatomo-patologica Il FTC è una neoplasia maligna dell’epitelio tiroideo che può presentare un ampio spettro di alterazioni microscopiche, da un’architettura e funzione follicolare virtualmente normale fino a un’architettura cellulare gravemente sovvertita. La diagnosi istologica di FTC dipende dalla dimostrazione di cellule follicolari per il resto normali ma occupanti posizioni anomale, fra cui un’invasione capsulare, linfatica o vascolare. Se non è possibile dimostrare cellule follicolari ben differenziate che interessano queste strutture, si pone diagnosi di adenoma follicolare benigno (Fig. 32-13). Utilizzando questi criteri, si descrivono usualmente due tipi di carcinoma follicolare: minimamente invasivo e ampiamente invasivo. Per il primo è necessario un attento esame microscopico, mentre il secondo è di solito evidente e chiaramente diverso da una lesione ben capsulata. In entrambi i casi, l’interessamento linfonodale è raro, e si verifica in meno del 10% dei casi. Ciò contrasta con il carcinoma papillare, che ha un’incidenza più elevata di interessamento linfonodale al momento della diagnosi. Nel FTC ampiamente invasivo è più comune osservare una diffusione a distanza, che spesso coinvolge polmone, ossa e altri organi solidi20 (Fig. 32-13).
Quadro clinico Il FTC, come il cancro papillare, si presenta classicamente come una massa tiroidea non dolente. Sebbene la maggior parte dei pazienti abbia una massa benigna, l’esistenza di un FTC in un paziente con gozzo multinodulare può realizzarsi in circa il 10% dei casi. La coesistenza di interessamento linfonodale è estremamente rara e ancora meno la linfoadenopatia cervicale, che interessa meno del 5% dei pa-
Figura 32-13. Colorazione H&E di una massa solida, con un pattern follicolare compatibile con “neoplasia follicolare”. La determinazione della malignità è posta solo in base all’invasione della capsula delle strutture vascolari e linfatiche.
zienti. Sebbene i reperti di raucedine e presenza di una massa fissa all’esordio clinico suggeriscano una malattia avanzata e una cattiva prognosi, queste circostanze si osservano anch’esse in una minoranza di casi. In questi casi, specialmente nei pazienti più anziani, è indicato eseguire un’accurata ricerca di un’eventuale aggressione della trachea e di metastasi a distanza, utilizzando la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica del collo e del torace52. I dati di laboratorio solitamente evidenziano uno stato eutiroideo. Le neoplasie maligne della tiroide non sono quasi mai associate a tessuto iper- o ipofunzionante. L’incidenza di tireotossicosi in associazione a tumore maligno della tiroide, incluso il FTC, è riferita intorno al 2%. L’imaging preoperatoria può essere di qualche aiuto per stabilire l’estensione di una massa palpabile. L’ecografia può determinare le dimensioni e la multicentricità; tuttavia, il FTC usualmente si presenta come una massa solitaria. La scintigrafia può determinare se una massa è funzionante o fredda, tuttavia, solo una minoranza di noduli freddi si rivela alla fine essere maligna. L’uso della citologia su agoaspirato è stato di immenso aiuto nel porre una diagnosi citologica preoperatoria. Nel caso del FTC, tuttavia, la FNA è di impiego limitato. La diagnosi di FTC richiede la dimostrazione di invasione cellulare della capsula o di canali vascolari o linfatici, e questo non può essere stabilito dalla citologia. Inoltre, anche l’esame intraoperatorio al congelatore si è dimostrato di scarso aiuto nel porre una diagnosi definitiva di FTC5, 48.
Trattamento Il trattamento del carcinoma follicolare è primariamente chirurgico. Il primo sospetto è posto generalmente in occasione di una FNA preoperatoria o di una diagnosi intraoperatoria al congelatore di “lesione follicolare”. Di solito è lasciata al chirurgo la scelta del trattamento più efficace di una lesione follicolare che, quando non si tratti di una massa grossolanamente maligna o evidentemente infiltrante, è nella maggior parte dei casi benigna. Se la lesione è di 2 cm o meno e ben contenuta in un lobo tiroideo, può essere indicato eseguire una lobectomia e istmectomia. Se la lesione è superiore ai 2 cm, il chirurgo può procedere con una tiroidectomia totale. Se la lesione follicolare è di dimensioni superiori ai 4 cm, il rischio di cancro è superiore al 50%; perciò una tiroidectomia totale è la scelta più ovvia. La dissezione linfonodale non è indicata in assenza di linfonodi palpabili e non aggiunge nulla alla sopravvivenza a meno che essi non siano macroscopicamente interessati20. La prognosi dopo trattamento per FTC dipende dall’età. I pazienti di età inferiore a 40 anni hanno la prognosi migliore, che si avvicina a una sopravvivenza del 95% a 5 e 10 anni. Le casistiche che confrontano il carcinoma follicolare con il papillare hanno mostrato una prognosi peggiore per il follicolare, sebbene questa disparità sia più evidente dopo 10-15 anni. Il FTC poco differenziato e il FTC ben differenziato hanno una sopravvivenza a 10 anni del 60 e dell’80% rispettivamente (Fig. 32-14). Un problema particolarmente spinoso si presenta quando sia stata eseguita una lobectomia per un presunto adenoma tiroideo, che si rivela all’istologia definitiva un carcinoma follicolare. Bisogna allora fare due considerazioni. Dopo aver determinato un punteggio AMES o AGES, va deciso se la lesione sia a basso rischio (piccola lesione in paziente giovane), nel qual caso il paziente può essere sorvegliato strettamente con ecografie semestrali; in alternativa, la lesione può essere a rischio maggiore (più grande di 2 cm e in un paziente di età superiore ai 60 anni), e richiedere una radioablazione. Questa circostanza comporta un reintervento e un completamento della tiroidectomia, con difficoltà tecniche maggiori e maggior rischio di complicanze. Il miglior modo di dirimere il dilemma è rivedere con attenzione tutte le sezioni al congelatore intraoperatorie, ed eseguire il primo intervento tenendo presente questa possibilità. Va sempre considerato che è molto più sicuro eseguire un intervento più esteso in prima battuta piuttosto che essere costretti a un completamento in un secondo momento. Il trattamento postoperatorio con T4 è basato sull’assunzione che la soppressione del TSH minimizza il suo stimolo alla crescita del tessuto neoplastico tiroideo. La letteratura tuttavia non concorda completamente sull’efficacia della soppressione tiroidea. In effetti, studi più recenti hanno dimostrato che un trattamento troppo aggressivo con
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Prognosi e trattamento Il carcinoma a cellule di Hürthle ha un quadro clinico del tutto analogo al FTC. L’uso della FNA preoperatoria solleva gli stessi problema, dato che repertare cellule di Hürthle lascia insoluta la questione della loro invasività, e quindi la diagnosi di malignità. Il trattamento è chirurgico, e segue gli stessi princìpi delle neoplasie follicolari.
Carcinoma midollare
Figura 32-14. Colorazione H&E di una massa tiroidea, con infiltrato linfocitico di una massa costituita da cellule poco differenziate, molte delle quali sono multinucleate. Reperto compatibile con cancro anaplastico della tiroide.
T4 può non avere effetti dimostrabili sulla recidiva di FTC, e causare un significativo incremento degli effetti collaterali legati a osteoporosi36. Il trattamento con radioiodio è altrettanto controverso. Non c’è beneficio sostanziale nei pazienti con lesioni completamente resecate e stadi più favorevoli. Ovviamente, il trattamento con radioiodio è più efficace nei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale. Nei pazienti sottoposti a tiroidectomia subtotale o lobectomia e istmectomia, sono necessarie dosi più elevate di radioiodio per l’ablazione del residuo. Sebbene i risultati in letteratura siano controversi, l’uso del radioiodio sembra utile negli stadi più avanzati dei pazienti con FTC. Inoltre, esso può essere somministrato ai pazienti di età più avanzata (75 anni o più) o nei pazienti i cui livelli di tireoglobulina siano aumentati a distanza di più di 3 mesi dall’intervento.
Carcinoma a cellule di Hürthle Il carcinoma a cellule di Hürthle è un sottotipo del carcinoma follicolare, simile al FTC sia micro che macroscopicamente. Il tumore contiene un’abbondante quantità di cellule ossifile, o oncociti. Queste cellule sono derivate da cellule follicolari e hanno abbondante citoplasma granulare acidofilo. Alcuni studi hanno suggerito che il carcinoma a cellule di Hürthle potrebbe avere una prognosi clinica peggiore del FTC standard; tuttavia non c’è accordo su questi reperti. Sembra che il carcinoma a cellule di Hürthle possa avere un maggior tasso di recidiva, soprattutto nei linfonodi regionali. La maggior parte degli studi considera il carcinoma a cellule di Hürthle come clinicamente e prognosticamente equivalente al FTC.
A
Il MCT costituisce il 5-10% dei tumori maligni della tiroide. La neoplasia interessa le cellule parafollicolari, o cellule C, derivate dalla cresta neurale. Il MCT è associato a secrezione di un marker biologico, la calcitonina. Si è dimostrato che una secrezione in eccesso di calcitonina è un marker efficace per la diagnosi di MCT. È interessante osservare che l’eccesso di calcitonina non è associato con un suo eccesso di attività clinica, e cioè con l’ipocalcemia. Il carcinoma midollare può realizzarsi in forma sporadica o come parte di una MEN di tipo A o 2 B. Le sindromi MEN sono trattate più estesamente altrove in questo testo. La MEN di tipo 2A usualmente ha una prognosi a lungo termine più favorevole della 2B o del MCT sporadico39.
Quadro clinico Il paziente con carcinoma midollare sporadico può esordire in due modi: con una massa palpabile per la quale la diagnosi viene posta con FNA, o con il reperto di elevati livelli ematici di calcitonina. Nel MCT sporadico, i tumori sono usualmente singoli e unilaterali, e non hanno predisposizione familiare. La presenza di una massa tiroidea e di elevata calcitonina plasmatica è certamente diagnostica di MCT, mentre il reperto di elevati valori di calcitonina basale in assenza di massa tiroidea può richiedere un ulteriore studio, inclusa la ripetizione di prelievi per la calcitonina e l’esecuzione di un test di stimolazione con calcio o con gastrina. L’iter diagnostico in questi pazienti dovrebbe includere un’anamnesi familiare dettagliata e approfondita alla ricerca della caratteristiche di una MEN di tipo 2 nel paziente e nei suoi familiari (Fig. 32-15).
Trattamento L’approccio chirurgico al carcinoma midollare sporadico include almeno una tiroidectomia totale con o senza dissezione del compartimento linfonodale centrale. La tiroidectomia totale consente una completa rimozione della ghiandola e la ricerca di focolai multicentrici. Nel MCT sporadico, la lesione è usualmente confinata in un lobo, mentre nella MEN interessa le metà superiori di entrambi i lobi. La dissezione del compartimento centrale permette un’appropriata stadiazione di questo processo. Ogni linfonodo palpabile nelle aree laterali impone una dissezione cervicale radicale modificata. Un in-
B
Figura 32-15. A, Massa solitaria di 4 cm in un lobo tiroideo, rimossa con tiroidectomia totale. La colorazione con H&E ha rivelato un carcinoma midollare sporadico. B, La colorazione H&E della massa dimostra la presenza di cellule compatibili con carcinoma midollare e infiltrato amiloide.
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Sopravvivenza (%)
tervento riuscito consente una buona prognosi nei pazienti con masse piccole e per i quali i livelli di calcitonina postoperatori sono non misurabili. Il radioiodio può essere usato per eliminare ogni residuo tiroideo. In letteratura sono descritti alcuni test di calcitonina basale e stimolata per monitorare le recidive, perché la calcitonina stimolata può variare più precocemente di quella basale. Purtroppo la dimostrazione biochimica di un MCT recidivo è spesso associata a recidiva non resecabile, sedi metastatiche distanti, quali il polmone e il fegato39.
aa aa aa aa
Cancro anaplastico della tiroide Il carcinoma anaplastico della tiroide rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori maligni della tiroide. È la forma più aggressiva di cancro tiroideo. Un esordio tipico è rappresentato da un paziente anziano che accusa disfagia, senso di tensione cervicale e una massa cervicale dolente. Una sindrome da compressione della cava superiore può altresì far parte del quadro clinico. La situazione degenera rapidamente con l’ostruzione tracheale e una rapida invasione locale delle strutture circostanti.
A
Anni dopo l’inizio della terapia
Pazienti a rischio aa aa aa aa
Anatomia patologica
Trattamento Qualunque trattamento chirurgico del carcinoma tiroideo anaplastico è indebolito dal decorso clinico estremamente aggressivo di questo tumore. La maggior parte degli studi in cui veniva eseguita la resezione non aveva risultati ottimistici. Junor e coll. hanno valutato che meno di un terzo dei 91 casi della loro casistica con carcinoma anaplastico era in condizioni di resecabilità. Due terzi dei loro pazienti sono stati sottoposti a semplice biopsia senza ulteriore trattamento chirurgico. Una irradiazione esterna postoperatoria o una chemioterapia adiuvante non hanno contribuito in maniera rilevante alla prognosi complessiva, che era sfavorevole in questa serie. La mortalità a 6 mesi era del 50% e dell’1% a 3 anni. Sembra che se il carcinoma anaplastico si presenta inizialmente come una massa resecabile, si possa ottenere qualche miglioramento sulla sopravvivenza. Il reperto di metastasi a distanza o di invasione in strutture localmente non resecabili, come la trachea o i vasi del mediastino anteriore, dovrebbe indurre a un approccio più conservativo, come l’esecuzione di una tracheostomia.
Linfoma Il linfoma primitivo della tiroide, sebbene raro, è stato riconosciuto con maggiore frequenza. La diagnosi andrebbe sempre considerata quando sia presente un gozzo, soprattutto se è notevolmente incrementato in dimensioni in un breve periodo di tempo. Altri sintomi di esordio possono essere raucedine, disfagia o febbre. Inoltre, c’è un rapporto diretto fra linfoma tiroideo e tiroidite di Hashimoto. Non si è invece osservata alcuna correlazione fra linfoma tiroideo e irradiazione del collo o infezione da HIV.
Sopravvivenza (%)
Macroscopicamente, il tumore può apparire localmente invasivo, con un aspetto duro e fisso sui piani profondi. All’esame microscopico si possono osservare cellule giganti con invaginazioni citoplasmatiche intranucleari. Esiste un’ampia varietà di tipi cellulari, che variano dal moderatamente differenziato a varianti estremamente poco differenziate (vedi Fig. 32-14). Occasionalmente, all’interno del tumore possono essere identificati elementi squamosi o isole di tumore tiroideo più differenziato, come il papillare. Ciò ha suggerito l’ipotesi che il carcinoma anaplastico possa insorgere su un tumore più differenziato; tuttavia, la teoria non ha trovato una solida prova sperimentale (Fig. 32-16).
B
Papillare Follicolare ben differenziato Follicolare scarsamente differenziato
Anni dopo l’inizio della terapia
Pazienti a rischio Papillare Follicolare ben differenziato Follicolare scarsamente differenziato Figura 32-16. Tassi di sopravvivenza di 1.701 pazienti con carcinoma papillare o follicolare (senza metastasi a distanza al momento della diagnosi). I tassi di sopravvivenza complessivi sono 82% a 10 anni, 72% a 20 anni e 60% a 30 anni. I pazienti erano seguiti all’Istituto Gustave-Roussy in Francia. A, Effetti dell’età alla diagnosi sulla mortalità per gruppi combinati. B, Tassi di sopravvivenza in rapporto al sottotipo istologico. (A e B, da Schlumberger ML: Medical progress: Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 338:300, 1998. Copyright 1998 Massachussetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
la FNA può essere diagnostico in queste situazioni. L’uso della citometria di flusso per la monoclonalità può confermare la diagnosi. In alcune casistiche, la FNA è associata a una diagnosi precisa nel 78% dei casi. Se la FNA non è diagnostica, va presa in considerazione la biopsia con ago o la biopsia a cielo aperto. Se la diagnosi è confermata o altamente sospetta, un’ulteriore valutazione preoperatoria può comprendere la tomografia computerizzata del collo, del torace e dell’addome, o la RMN per valutare un’eventuale diffusione extratiroidea.
Trattamento Indagini e diagnosi Per la rarità della patologia, di norma è già stato completato l’iter diagnostico standard per massa tiroidea o gozzo. Sembra che l’ecografia possa presentare un tipico “pattern pseudocistico”. L’uso del-
Le filosofie di trattamento differiscono in rapporto alla chemioterapia preoperatoria o alla ablazione chirurgica. L’uso del regime CHOP [ciclofosfamide, doxorubicina (Adriamicina), vincristina e prednisolone] è stato associato a un’eccellente sopravvivenza. La resezione
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ENDOCRINO
chirurgica, che include una tiroidectomia totale o quasi-totale, si pensa che possa rinforzare questi risultati. Va osservato che la tiroidectomia, specialmente la totale o quasi-totale, può essere tecnicamente difficoltosa in questi casi. Può essere presente un notevole edema pericapsulare e un rigonfiamento con perdita dei normali piani anatomici. In tali casi, è aumentato il rischio di sanguinamento o danno a nervo ricorrente e paratiroidi.
APPROCCI CHIRURGICI ALLA GHIANDOLA TIROIDE E ALLE STRUTTURE ADIACENTI Approccio cervicale L’approccio cervicale alla tiroide può essere impiegato nella maggior parte dei processi patologici tanto benigni che maligni. Viene effettuata una incisione traversa circa due dita al di sopra dei capi clavicolari. Tale incisione dovrebbe consentire un approccio alla ghiandola tiroide e alle strutture contigue che sia il più diretto possibile ma che fornisca anche il risultato estetico migliore. È dunque importante la simmetria dell’incisione stessa che deve essere solo leggermente incurvata. Se poi essa si trova a cadere lungo una delle linee d’espressione cutanea del collo certamente questo gioverà alla sua buona guarigione. I margini laterali dell’incisione coincidono con il bordo mediale dei due muscoli sterno cleido mastoidei ma il taglio può essere prolungato ulteriormente se vi è necessità di esplorare le zone più laterali del collo. L’incisione cutanea dovrebbe essere condotta attraverso il sottocute ed il muscolo platisma ed i due lembi, superiore ed inferiore, dissecati medialmente al di sotto del piano formato dal platisma. Su questo piano si identificano le vene giugulari anteriori, e, se queste attraversano o costeggiano la linea mediana, possono essere legate (Fig. 32-17). La linea alba cervicale dovrebbe essere identificata in mezzo ai muscoli sterno ioidei e divisa su un piano avascolare dalla cartilagine ti-
Mobilizzazione del lobo destro con legatura della vena tiroidea media
Figura 32-17. Viene inserito un divaricatore di Mahomer, e si posizionano dei telini (non presenti nella figura) in modo da esporre l’incisione. I muscoli nastriformi (sterno ioideo e sterno tiroideo) sono quindi separati tramite una incisione sulla linea mediana avascolare a partire dalla cartilagine tiroidea fino all’incisura giugulare. Il lobo tiroideo viene esposto grazie alla retrazione laterale dei muscoli nastriformi che sono allontanati dal lobo stesso anche a mezzo di una dissezione smussa con tamponino montato. La vena media è preparata, tagliata e legata. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
roidea superiormente fino all’incisura sternale verso il basso. Una volta entrati nel piano immediatamente sottostante i muscoli sterno ioidei si incontra l’istmo della tiroide centralmente ed ognuno dei due lobi lateralmente. Al di sopra e al di sotto dell’istmo giacciono gli anelli cartilaginei della trachea. Per via smussa è possibile scollare gli sterno ioidei dalla capsula tiroidea medialmente identificando quindi i muscoli sterno tiroidei in una posizione più profonda e laterale. Questi ultimi non si saldano sulla linea mediana e debbono essere resecati dalla capsula tiroidea per permettere una piena esposizione della porzione laterale della ghiandola. Nei pazienti che abbiano effettuato in precedenza un agoaspirato può accadere che i piani sottostanti i muscoli sterno tiroidei siano obliterati da un ematoma recente o anche da tessuto cicatriziale. Se il paziente ha subito già un intervento sulla tiroide questi gruppi muscolari avranno contratto tenaci aderenze con la trachea e talora anche con il solco tireo tracheale. Grande cautela è necessaria in tali circostanze onde rendere possibile l’identificazione delle ghiandole paratiroidi e del nervo ricorrente. Dal lato sinistro il solco tracheo esofageo si può palpare con maggior facilità specialmente se è stata posta in sede una sonda esofagea. Una volta identificato il nervo ricorrente da ambedue i lati, è assolutamente indispensabile liberare queste strutture da ogni eventuale tessuto cicatriziale o tumorale. Ogni sforzo dovrebbe essere rivolto ad evitare il sacrificio di questi nervi, in particolare in quei pazienti nei quali gli esami pre-operatori abbiano evidenziato una normale motilità ed anatomia delle corde vocali. Tale sacrificio deve essere limitato a quelle rare occasioni, come i carcinomi anaplastici, alcuni tumori ben differenziati molto aggressivi o altri tumori della testa e del collo ove l’infiltrazione del nervo è evidente. Se ci si rende conto della lesione di un nervo laringeo ricorrente nel corso di un intervento chirurgico per altri versi non complicato, nessuno sforzo dovrebbe essere risparmiato al fine di riparare tale lesione in prima istanza con tecnica micro chirurgica e l’ausilio di un microscopio operatore (sutura con monofilamenti 8-0 o 9-0). È stato dimostrato che l’estensione della demolizione tiroidea influenza direttamente il tasso delle complicanze. Newman e collaboratori41 hanno riportato un’incidenza di ipocalcemia permanente del 4% in corso di lobectomia e del 17% in corso di tiroidectomia totale nella resezione di carcinoma tiroideo nei bambini. La ipocalcemia transitoria era presente nel 46% in questo stesso studio, nel quale peraltro un danno al nervo laringeo ricorrente era descritto solo per demolizioni particolarmente estese: pur tuttavia in questo tipo di pazienti è comunque consigliabile applicare la tecnica più cauta possibile. La dissezione oltre i muscoli sterno ioidei e sterno tiroidei consente una buona esposizione delle strutture laterali e più profonde.Queste possono essere esposte ancora meglio esercitando una trazione dei lobi tiroidei d’ambo i lati in senso mediale. Questa manovra è resa più sicura dalla preventiva legatura della vena tiroidea media. La retrazione laterale dei muscoli e quella mediale della tiroide mette in evidenza l’arteria carotide comune. Dal lato sinistro l’esofago appare più prominente per la sua posizione più lateralizzata a questo livello nel collo. Di conseguenza anche il solco tracheo esofageo è più prominente dal lato sinistro. La definizione di questa zona può essere migliorata ancora dal posizionamento di una sonda in esofago, che ne consente una più facile palpazione (Figg. da 32-18 a 32-20). Nel caso di masse tiroidee laterali complicate, impegno linfatico rilevante o reinterventi, può essere necessario garantirsi un accesso laterale attraverso la sezione dei muscoli sterno ioideo e sterno tiroideo. Questo diventa necessario solo raramente, poiché la trazione in senso laterale in genere garantisce una buona esposizione. Se la sezione di questi muscoli è necessaria, questa dovrebbe essere effettuata nella parte superiore di essi per ridurne al minimo la denervazione, dal momento che entrambi questi gruppi muscolari sono innervati dal basso attraverso rami provenienti dall’ansa dell’ipoglosso. Se il chirurgo accede al piano immediatamente sovrastante la capsula tiroidea e mette in atto una corretta trazione laterale dei muscoli nastriformi dovrebbe ottenere una visione completa della faccia anteriore della tiroide. La retrazione in senso mediale dei lobi tiroidei dovrebbe giovare nell’identificazione di un piano di dissezione in grado di dare accesso ai vasi del polo superiore (Figg. 32-21 e 32-22). Per scheletrizzare i vasi del peduncolo superiore il chirurgo dovrebbe avere una buona esposizione laterale fra l’arteria carotide comune e la porzione superiore del lobo tiroideo dallo stesso lato. Lo stesso può
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TIROIDE
Mobilizzazione della tiroide presso l’arteria tiroidea e il nervo laringeo ricorrente
Polo inferiore destro della tiroide mobilizzato
B
A
Figura 32-18. In A e B, una pinza di Babcock è applicata sulla faccia anteriore del lobo tiroideo per facilitare la sua retrazione in senso mediale rispetto alla ghiandola. Questo consente la visualizzazione dell’area dove si trovano sia il ricorrente sia le ghiandole paratiroidi. (A e B da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Legatura del peduncolo tiroideo superiore Ghiandole paratiroidi
Arteria tiroidea inferiore
Nervo laringeo ricorrente
Figura 32-19. La retrazione verso il basso della pinza di Babcock espone il peduncolo superiore che contiene i rami dell’arteria tiroidea superiore. Il nervo laringeo superiore corre lungo il muscolo crico tiroideo medialmente ai vasi del peduncolo stesso. Per evitare danni a questo nervo che regola la tensione delle corde vocali, gli elementi del peduncolo vengono dissecati individualmente e legati più possibile in prossimità del loro ingresso nella tiroide. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Figura 32-20. Una volta retratta la tiroide in senso mediale, si opera una gentile dissezione con un clamp per esporre le paratiroidi, l’arteria tiroidea inferiore e il nervo ricorrente. Il nervo di solito passa al di dietro dell’arteria ma talora corre al davanti di essa. Il piano migliore di repere è quello al di sotto dell’arteria: da qui può essere seguito in senso craniale fino a stabilirne il preciso rapporto con l’arteria. Le ghiandole paratiroidi che giacciono sulla superficie della tiroide possono essere mobilizzate con le loro connessioni vascolari, conservando così la loro nutrizione. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
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ENDOCRINO
Legatura e divisione dei rami distali dell’arteria tiroidea inferiore per una tiroidectomia totale
Legamento di Berry Paratiroide
Arteria tiroidea inferiore Nervo ricorrente
Figura 32-21. Per effettuare una lobectomia totale, i rami dell’arteria tiroidea inferiore vengono separati in corrispondenza della superficie tiroidea. Le vene tiroidee inferiori possono ora essere legate. Superiormente il tessuto connettivo (legamento di Berry), che connette la tiroide agli anelli tracheali, è dissecato con cautela. Qui stanno di solito alcuni minuti vasellini e in questo punto il ricorrente è più in prossimità della tiroide e quindi più vulnerabile. La sezione del legamento permette la mobilizzazione mediale della ghiandola. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
quindi penetrare al di dietro o posteriormente al polo superiore della tiroide che è adiacente al muscolo cricotiroideo. Una attenta dissezione di questa area evita danni al nervo laringeo esterno. La maggior parte dei pazienti (fra il 75 e l’80%) ha il nervo laringeo esterno che decorre sopra il muscolo crico-tiroideo e quindi ben separato dai vasi del peduncolo superiore; comunque rimane un numero significativo di pazienti nei quali il nervo decorre in stretta prossimità dei vasi del peduncolo superiore e può essere sezionato se non si presta attenzione. Dopo che i vasi del peduncolo superiore sono stati accuratamente preparati e identificati, possono essere sezionati dopo duplice legatura in prossimità del loro ingresso nel lobo tiroideo. Dopo legatura di questi vasi e della vena tiroidea media, la trazione continua del lobo in senso mediale permette una buona visualizzazione della faccia posteriore della tiroide. È proprio in questa area che la ghiandola paratiroide superiore è usualmente identificata, trovandosi essa in mezzo ad un piccolo deposito adiposo all’interno della capsula tiroidea. L’ulteriore mobilizzazione del lobo tiroideo consente l’esposizione del solco tracheo esofageo e quindi del nervo laringeo ricorrente (Figg. da 32-23 a 32-26). La dissezione dei vasi inferiori che penetrano nella tiroide deve essere ridotta al minimo ed essi non dovrebbero mai essere sezionati fino a che il nervo ricorrente non sia stato identificato correttamente. Dal lato destro è necessaria particolare cautela durante la dissezione delle faccia postero laterale della trachea poiché l’esofago non è sempre facile da palpare a questo livello. In pazienti già operati sulla tiroide questa zona risulta particolarmente a rischio a causa della presenza di tessuto cicatriziale. È consigliabile, in caso il nervo ricorrente non sia immediatamente visibile a livello del lobo tiroideo, spingersi più in basso nei tessuti lassi del collo là dove è presente una zona non violata in precedenza per preparare il nervo stesso. Dopo che questo è stato riconosciuto da ambo i lati, la rapidità dell’intervento può essere aumentata; i vasi inferiori possono essere legati sotto diretta visualizzazione del ricorrente. La trazione mediale quindi consente di identificare il decorso craniale del nervo fino al
punto in cui scompare sotto il legamento di Berry per raggiungere appunto la sua inserzione sul bordo inferiore del muscolo crico tiroideo. Il legamento di Berry si trova in posizione appena anteriore e lievemente mediale rispetto all’ingresso del nervo al di sotto del muscolo crico tiroideo, e questa struttura, insieme ad una esile striscia di tessuto tiroideo, può essere legata usando un filo di seta 3 zeri. Dopo legatura del legamento di Berry, l’inserzione mediale della tiroide sulla trachea può essere sezionata con bisturi elettrico (vedi Fig. 32-26). La terminologia chirurgia tiroidea non è uniforme nella letteratura. La tiroidectomia totale implica la sezione di tutti vasi tiroidei fra l’ingresso dei nervi ricorrenti da ambo i lati fino al legamento di Berry e quindi la rimozione di tutto il tessuto tiroideo virtualmente visibile bilateralmente. Una tiroidectomia quasi totale invece implica una dissezione completa da un lato mentre dal lato opposto viene lasciata una piccola porzione di tessuto tiroideo che dovrebbe ovviamente comprendere le ghiandole paratiroidi. Una tiroidectomia subtotale è quella in cui una parte di tessuto tiroideo viene lasciata in sede bilateralmente, assicurando una buona nutrizione delle paratiroidi e lasciando integra la parte di ghiandola a livello della quale il nervo fa il suo ingresso in laringe (vedi Figg. da 32-21 a 32-25). Lo svuotamento del compartimento centrale può essere eseguito sotto visione diretta rimuovendo tutto il tessuto linfatico adiacente alla tiroide, specialmente a livello del solco tracheo esofageo, nei pazienti affetti da un cancro tiroideo differenziato. La dissezione dovrebbe procedere in senso laterale fino a comprendere i linfonodi all’interno della capsula del tronco vasculo nervoso laterale del collo. Se un paziente però presenta linfonodi palpabili nel collo, allora si impone un più completo svuotamento latero cervicale del tipo cosiddetto “radicale modificato”13.
Svuotamento latero cervicale radicale modificato Malgrado vi siano controversie sulla precisa indicazione allo svuotamento latero cervicale modificato per cancro tiroideo, si può affermare in tutta tranquillità che questo intervento è sostanzialmente effettuato in tutti quei pazienti che hanno un impegno documentato dei linfonodi laterali all’arteria carotide al momento
Dissezione del lobo destro dalla trachea
Figura 32-22. La dissezione della tiroide dalla trachea si può eseguire con il bisturi elettrico che coagula il connettivo lasso giacente fra le due strutture. Essa viene estesa al di sotto dell’istmo e il pezzo viene resecato in modo da comprendere l’intero istmo. Anche il lobo piramidale, quando presente dovrebbe essere incluso nella resezione. (Da: Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
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TIROIDE
Linea di resezione per una tiroidectomia subtotale
Arteria tiroidea inferiore
Figura 32-23. La tiroidectomia subtotale implica il riconoscimento dell’arteria tiroidea inferiore, delle paratiroidi e del nervo ricorrente così come già descritto. Si seleziona la linea di resezione in modo da proteggere il nutrimento delle paratiroidi e del nervo ricorrente. Dovrebbe avere la sua base a livello dell’arteria tiroidea inferiore o dei suoi rami maggiori. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
della diagnosi originaria o in una fase successiva a quella della tiroidectomia. Sono pochi e controversi i dati sulla utilità di uno svuotamento latero cervicale profilattico nei pazienti con cancro tiroideo differenziato ma senza linfonodi palpabili.
Nel caso del carcinoma papillare, la preoccupazione intorno alla sua multicentricità e al coinvolgimento a livello microscopico dei linfonodi sembra alimentare questa controversia. Per tumori più voluminosi e nel caso di linfonodi palpabili nella regione, la maggior parte degli Autori prescrive la tiroidectomia totale ed almeno lo svuotamento del compartimento centrale. Nel caso di un coinvolgimento a livello microscopico dei linfonodi in assenza di ghiandole palpabili nella regione laterale, l’uso del radioiodio prima di procedere allo svuotamento latero cervicale profilattico è stato proposto ma non è certo accettato in modo massivo. Il radioiodio appare dunque utile in questa circostanza ma molto meno efficace nell’eradicare i linfonodi palpabili metastatici latero cervicali. L’uso di una ablazione selettiva dei soli linfonodi palpabili nella regione latero cervicale è stato largamente abbandonato. Di conseguenza l’impiego dello svuotamento latero cervicale “modificato” è riservato in prima istanza ai pazienti con carcinoma tiroideo e metastasi palpabili ai linfonodi latero cervicali. Ciò può essere portato a termine con una resezione “en bloc” che rimuove tutto il tessuto linfatico e adiposo nel compartimento latero cervicale evitando il danno estetico e funzionale legato alla resezione dei gruppi muscolari così come accade invece nello svuotamento latero cervicale non “modificato” radicale. Sia il muscolo sterno cleido mastoideo che il nervo spinale accessorio vengono così risparmiati2. L’intervento si avvale di un’incisione cutanea cervicale, che è quella standard della maggior parte degli interventi sulla tiroide. Questa è poi prolungata lateralmente e superiormente lungo il bordo del muscolo sterno cleido mastoideo. Occasionalmente può essere necessario fare una incisione parallela più alta rispetto all’incisione pre esistente se vi sono linfonodi palpabili più in alto. Al momento di iniziare la dissezione del collo, il chirurgo deve guadagnare un piano profondo rispetto allo sterno cleido mastoideo rimanendo anteriore rispetto alla guaina carotidea al di sopra della clavicola. Lateralmente si identifica il nervo frenico che viene conservato all’interno della fascia prevertebrale sopra il muscolo scaleno anteriore. Dal lato sinistro il frenico è immediatamente adiacente al dotto toracico a livello della confluenza fra la vena giugulare interna e la succlavia. La dissezione dovrebbe iniziare proprio al di sopra della clavicola in questa zona. La finalità della dissezione dovrebbe essere la rimozione di tutto il tessuto compreso fra la fascia cervicale superficiale e la prevertebrale con l’eccezione dell’arteria carotide, della vena giugulare, del nervo vago, del frenico e dell’accessorio spinale. In più devono essere conservati la catena del simpatico e il mu-
Legatura delle stesse strutture sul versante paratiroideo e della residua tiroide in un secondo tempo Resezione e legatura dei vasi tiroidei sul versante del pezzo dapprima
A
B
Figura 32-24. A e B, I clamps sono piazzati lungo la linea prescelta di resezione e la ghiandola tiroide è sezionata. Il tessuto separato viene suturato seta 3-0. La dissezione viene estesa alla trachea. (A e B da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
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ENDOCRINO
Separazione del lobo tiroide e istmo dal lobo sinistro per una lobectomia destra
ne ai rami che innervano i muscoli della lingua. Se si decide di resecare la vena giugulare interna allora bisogna prestare attenzione a non ledere il nervo ipoglosso nel punto in cui incrocia questa zona. Medialmente il chirurgo deve aver cura di non ledere la catena del simpatico cervicale che scorre profondamente alla guaina carotidea e appena anteriore alla fascia prevertebrale. I linfatici retro faringei entrano in connessione coi linfatici cervicali e giugulari incrociandone la catena in questo punto e possono alloggiare metastasi di cancro tiroideo. Una lesione della catena del simpatico in questa zona dà luogo alla sindrome di Horner caratterizzata da ptosi palpebrale, miosi, anidrosi ed aumento della temperatura cutanea dal lato colpito. Al termine dello svuotamento radicale modificato, un triangolo di tessuto fibroadiposo, che può comprendere o meno la vena giugulare interna, è dissecato completamente orientato per il successivo esame istologico. Non è per lo più necessario estendere lo svuotamento nell’area sovra ioidea a meno non vi sia un impegno linfatico massivo, che d’altra parte si verifica solo in una minoranza dei pazienti con un carcinoma tiroideo differenziato (meno dell’1%). La massima cura deve essere posta nella dissezione delle strutture laterali del collo comprese la catena del simpatico, il nervo laringeo ricorrente e l’accessorio spinale, a meno che essi non siano grossolanamente infiltrati dal tumore13.
Sternotomia mediana
Figura 32-25. La tiroide può ora essere resecata in modo da includere l’istmo nel pezzo. Una sutura continua di seta 2-0 è impiegata per garantire l’emostasi sulla linea di resezione del lobo residuo. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
scolo sterno cleido mastoideo. La dissezione dovrebbe poi proseguire in senso craniale, dove il nervo accessorio spinale è identificato sulla faccia laterale e profonda dello sterno cleido mastoideo. Il nervo scorre inferiormente nella parte laterale del triangolo posteriore del collo. Esso può essere individuato al momento in cui dà origine ad un ramo per il muscolo sterno cleido mastoideo a questo livello e quindi passa in contiguità e posteriormente al muscolo digastrico. Come la dissezione procede in senso più craniale, si incontra il nervo ipoglosso, che incrocia anteriormente la carotide interna e la giugulare interna fino alla vena facciale anteriore. Esso segue il muscolo stilo ioideo nel triangolo sottomandibolare nel punto in cui dà origi-
L’esplorazione della regione mediastinica anteriore dovrebbe far parte dell’armamentario di un esperto chirurgo endocrino. Quasi ogni tumore sia benigno che maligno della tiroide può essere rimosso attraverso l’accesso cervicale. Solo occasionalmente una sternotomia mediana può essere indispensabile in pazienti che richiedano un reintervento, che hanno una neoplasia largamente invasiva, che hanno una tiroide posizionata molto in basso e sede di un tumore molto voluminoso o che infine siano stati sottoposti in precedenza ad una ablazione per mezzo di radioiodio o di terapia radiante esterna. L’esplorazione iniziale di solito implica una incisione cervicale. Se si impone una sternotomia mediana, si pratica una incisione verticale che parte dal centro della cervicotomia e che si estende inferiormente sul manubrio sternale. Una sternotomia completa è generalmente non necessaria. L’incisione può essere portata fino al terzo o quarto spazio intercostale e quindi estesa lateralmente. Prima di sezionare lo sterno una buona luce deve essere acquisita sul bordo superiore dello sterno e tutti i tessuti sottostanti allontanati per via smussa con una dissezione fatta col dito o con tamponino. La sezione verticale dello sterno si effettua con una sega o attrezzatura corrispondente e si porta fino al secondo, terzo o quarto spazio intercostale a seconda della necessità. Una inci-
Paratiroidi
Vene tiroidee ime
Nervo ricorrente Carotide comune Giugulare interna Arteria tiroidea inferiore
Arteria e vena tiroidea superiore Esofago Vena tiroidea media
Figura 32-26. Durante la tiroidectomia totale il n. ricorrente (1) corre i rischi maggiori a livello del legamento di Berry (2) durante la legatura dei rami della tiroidea inferiore, e (3) a livello dello stretto toracico superiore. (Da Kahky MP, Weber RS: Intraoperative problems: Complications of surgery of the thyroid and parathyroid glands. Surg. Clin. North Am. 73: 307, 1993).
TIROIDE
sione laterale a forma di T è quindi effettuata sullo spazio intercostale prescelto. È a questo stadio che può verificarsi una lesione di una arteria mammaria interna se non si usa l’accorgimento di sopravanzare il suo decorso di uno o due centimetri lateralmente al margine sternale. Un detrattore sternale tipo Finocchietto fornisce una ottima visione del mediastino anteriore. Le masse tiroidee sottosternali, compresi i gozzi immersi o le neoplasie tiroidee qui estese, così come gli adenomi paratiroidei ectopici possono essere trattati attraverso questo accesso. Il tessuto adiposo antero mediale e il timo possono essere dissecati per garantirsi una buona esposizione del pericardio superiormente. Procedendo nella dissezione in senso laterale, è importante evitare di provocare lesioni alla pleura e al nervo frenico. La vena anonima giace in un piano profondo rispetto al timo. Virtualmente qualsiasi massa tiroidea estesa verso il basso può essere trattata attraverso questo accesso13,33.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Attie JN: Modified neck dissection in treatment of thyroid cancer: A safe procedure. Eur J Cancer Clin Oncol 24:315-324, 1998. Una buona discussione dell’uso e dell’applicabilità di una tecnica che solo raramente è impiegata nel trattamento del cancro tiroideo, ma che dovrebbe essere compresa dai chirurghi che eseguono questo intervento. La serie di 313 dissezioni del collo riassume l’esperienza di 35 anni dell’Autore. Burman KD, Ringel MP, Wanofsky L: Unusual types of thyroid nodules. Endocrinol Metab Clin North Am 25:49-68, 1996. Un eccellente discussione di neoplasie tiroidee inusuali, incluse la variante a cellule alte del cancro papillare, il cancro insulare, il cancro a cellule squamose e il linfoma, fra gli altri. Buona revisione della limitata bibliografia in tema. Hermus AR Huysmans DA: Treatment of benign nodular thyroid disease. N Engl J Med 338:1438-1447, 1998. Un eccellente aggiornamento sulla diagnosi e il trattamento dei noduli solitari, del gozzo multinodulare e dei noduli tossici e non tossici. Questo lavoro ha 77 riferimenti bibliografici ed è basato sull’ampia esperienza dell’Autore nel campo. Mazzaferri EL: Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med 338:297-306, 1993 Un articolo più datato, ma ancora un classico di un eminente endocrinologo. Un’eccellente discussione, con 62 riferimenti. Sabel MS, Staren ED, Gianakakis LM, et al: Use of fine-needle aspiration biopsy and frozen section in the management of the solitary thyroid nodule. Surgery 122: 10211027, 1197. Questo studio è stato presentato all’American Association of Endocrine Surgeons nel 1997. È una revisione degli agoaspirati e delle sezioni al congelatore in 561 pazienti , ed esamina l’accuratezza, la sensibilità e la specificità di entrambe le procedure, documentando l’utilità clinica dell’agoaspirato. Schlumberger MJ: Papillary and follicular thyroid cancer. N Engl J Med 338: 297-306, 1998. Un eccellente aggiornamento sul tema, con 93 riferimenti bibliografici. L’esperienza dell’Autore, basata su 1.700 pazienti è inclusa nella discussione. Woeber KA: Cost-effective evaluation of the patient with a thiroyd nodule. Surg Clin North Am 75:375-363, 1995. Un’eccellente discussione, con un razionale per questo iter diagnostico.
BIBLIOGRAFIA
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ENDOCRINO
CAPITOLO 33
Gerard M. Doherty • Samuel A. Wells, Jr.
Paratiroidi
Paolo Miccoli
ASPETTI STORICI EMBRIOLOGIA
FISIOLOGIA Metabolismo minerale Regolazione del metabolismo del calcio
MALATTIE DELLE PARATIROIDI Iperparatiroidismo Ipoparatiroidismo
ANATOMIA ISTOLOGIA
ASPETTI STORICI Nel 1879 uno studente svedese, Ivar Sandstrom49, descrisse l’aspetto macro e microscopico delle paratiroidi in diversi animali, fra cui il coniglio, il gatto, il cane, il cavallo, il bue e l’uomo. Le sue osservazioni rimasero senza eco fino al 1891, quando le ghiandole furono riscoperte da Gley, che dimostrò come la loro rimozione conducesse a una sindrome tetanica23. MacCallum e Voegtlin33 notarono successivamente una diminuzione del calcio ematico negli animali in cui erano state asportate tiroide e paratiroidi, e scoprirono che la conseguente tetania poteva essere corretta dall’infusione di sali di calcio. Nello stesso anno della scoperta di Gley, von Recklinghausen60 descrisse una malattia delle ossa che in seguito fu attribuita all’iperparatiroidismo. Il primo a descrivere l’associazione fra malattia delle ossa e neoplasia delle paratiroidi è stato Askanazy6, che studiò nel 1903 una donna con dolore alle estremità e fratture spontanee. All’autopsia fu riscontrata una osteite fibrosa cistica come descritta in precedenza da von Recklinghausen, e un tumore “incidentale” lateralmente alla tiroide. Nel 1907, Erdheim23 studiò diversi pazienti deceduti per osteomalacia, concludendo correttamente che l’iperplasia delle paratiroidi osservata era secondaria alla malattia ossea. In seguito si è sviluppata la teoria secondo cui tutti i tumori delle paratiroidi, singoli o multipli, insorgono come forma di compenso per diverse anomalie ossee. Nel 1915, Schlagenhaufer51 tuttavia affermò che era improbabile che un’iperplasia compensatoria insorgesse su una singola ghiandola, e suggerì che alcuni tumori paratiroidei fossero primitivi e fossero la causa di alterazioni scheletriche secondarie. 10 anni dopo Mandl34 confermò questa ipotesi in un autista viennese in cui escisse una paratiroide aumentata di volume; il paziente era stato ricoverato con ipercalcemia, ipercalciuria, alterazioni radiografiche tipiche di malattia ossea di von Recklinghausen, e frattura di una gamba. Dopo terapia chirurgica, i livelli ematici e urinari di calcio diminuirono, le ossa diventarono più dense, il dolore osseo scomparve, e il paziente poté essere seguito ambulatorialmente. Dopo 6 anni, tuttavia, la malattia recidivò e peggiorò progressivamente, causando infine il decesso. Al momento della recidiva il paziente fu sottoposto a esplorazione chirurgica del collo, ma non fu repertato tessuto paratiroideo anomalo né allora né, tre anni dopo, all’autopsia. Il primo intervento sulle paratiroidi in USA fu eseguito nel 1926 al Massachussetts General Hospital su un commerciante con grave malattia ossea, il capitano Charles Martell45. Sfortunatamente, la ghiandola anomala non fu repertata fino alla settima esplorazione, nel 1932; in seguito egli morì per una crisi tetanica durante una ureterolitotomia. La prima paratiroidectomia riuscita fu eseguita nel 1929 al Barnes Hospital di St. Louis e fu descritta da Barr e Bulger8, che proposero il termine iperparatiroidismo. Nel 1934, Albright e coll.2 notarono un’associazione fra osteite fibrosa cistica e litiasi renale, e in seguito individuarono un gruppo di pazienti con iperparatiroidismo e calcoli o nefrocalcinosi, ma non malattia ossea.
Estratti paratiroidei biologicamente attivi furono preparati per la prima volta da Collip16 nel 1925. L’ormone paratiroideo (PTH) fu isolato e purificato da Rasmussen e Craig43 e da Aurbach7 nel 1959. Nel 1963, Berson e coll.9 svilupparono un dosaggio radioimmunologico per il PTH.
EMBRIOLOGIA Da un punto di vista filogenetico, le paratiroidi appaiono relativamente tardi, essendo evidenti a partire dagli anfibi. Nell’uomo, le paratiroidi superiori originano dalla quarta tasca branchiale, e le inferiori dalla terza (Fig. 33-1). Durante il complesso stadio branchiale, le ghiandole sono intimamente associate ai derivati delle rispettive tasche – le paratiroidi inferiori con il timo, e le superiori con il complesso tiroideo laterale. Quando l’embrione matura e la corda timica scende, le paratiroidi inferiori migrano caudalmente. Tipicamente, la separazione dal timo si completa quando si trovano posteriormente al polo inferiore del lobo tiroideo. Questa migrazione è estrema-
Cavità timpanica primitiva
Meato acustico esterno
Tubo faringo-timpanico
Tonsilla palatina
Paratiroide inferiore Timo
Paratiroide superiore Seno cervicale Corpo ultimo branchiale Figura 33-1. Rappresentazione schematica dello sviluppo delle tasche branchiali. La paratiroide inferiore origina dalla terza tasca in congiunzione con il timo; la superiore origina dalla quarta in congiunzione con la tiroide in via di sviluppo o con il corpo ultimo-branchiale. (Da Langman J: Medical Embryology, 3rd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1975, p. 266).
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ENDOCRINO
mente variabile; di conseguenza, le paratiroidi inferiori hanno localizzazione ectopica molto più spesso delle superiori. Ad un estremo, si possono localizzare all’interno della mucosa faringea, all’altro nella cavità toracica, di solito aderenti al timo. Raramente, le paratiroidi sono completamente incluse nel parenchima tiroideo durante la migrazione del complesso tiroideo laterale.
ANATOMIA Normalmente le paratiroidi sono quattro. Nella serie di Alveryd4 su 354 adulti studiati all’autopsia, il 90,6% aveva 4 ghiandole, il 3,7% ne aveva cinque, il 5,1% tre e lo 0,6% due. Dei 3 pazienti di Alveryd con 3 paratiroidi, solo in uno il peso combinato delle ghiandole era sufficientemente alto da suggerire che nessuna fosse stata trascurata. Akerstrom e coll. hanno eseguito studi autoptici in 503 cadaveri, riscontrando quattro paratiroidi in tutti i casi tranne 18 (3%). In 421 casi le ghiandole erano quattro; tuttavia in 64 casi (13%) erano più di quattro. Nella maggior parte dei casi le ghiandole sovrannumerarie erano localizzate nel timo. La sede anatomica delle paratiroidi dimostrava una notevole costanza, ed è mostrata nella Figura 33-2. In entrambi i pazienti con osteodistrofia renale sono state identificate otto paratiroidi. Nei 109 casi di Norris39 e nei 35 casi di Boyd13 nei quali le paratiroidi sono state identificate nello studio di sezioni seriali di embrioni, almeno quattro paratiroidi sono state individuate in ogni campione. Norris ritiene che le ghiandole sovrannumerarie siano il risultato di una separazione dei residui paratiroidei quando la ghiandola migra dalle strutture branchiali durante la fase complessa branchiale. Il supporto vascolare alle paratiroidi usualmente è fornito dall’arteria tiroidea inferiore, ma può originare anche dalla arteria tiroidea superiore, dalla tiroidea ima e da arterie della laringe, trachea, esofao o mediastino, o da anastomosi fra questi vasi. Il drenaggio venoso è assicurato dalle vene inferiore, media e superiore. Circa il 50% di tutte le paratiroidi sono adiacenti all’area in cui l’arteria tiroidea inferiori entra nel parenchima tiroideo. Le paratiroidi superiori sono solitamente indovate in tessuto adiposo e localizzate sulla superficie posteriore della porzione media o superiore del lobo tiroideo, vicino al punto in cui il nervo ricorrente entra nella laringe. Le paratiroidi inferiori sono più ventrali, vicine al polo inferiore della tiroide e al legamento tireotimico. Nell’15% dei pazienti, una paratiroide inferiore è localizzata profonda-
Figura 33-3. Paratiroide adulta normale, composta per circa il 50% da cellule parenchimali e per il 50% da grasso stromale.
mente nel mediastino. Le ghiandole normali tendono ad essere piatte e ovoidali, ma possono diventare globulari se ingrandite. Normalmente misurano 5-7 mm per 3-4 mm per 0,5-2 mm. Il peso combinato delle paratiroidi varia fra 90 e 200 mg, e le superiori sono in genere più piccole delle inferiori. Nell’adulto le paratiroidi sono di solito rosso-marrone o gialle, mentre nei neonati sono grigie e semitrasparenti.
ISTOLOGIA Le paratiroidi consistono di un parenchima contenente cellule principali e ossifile, e uno stroma composto principalmente da adipociti. Le cellule principali e le ossifile sono organizzate in trabecole o isole. Nei primati, le cellule principali sono le più rappresentate, e in molte specie inferiori sono le uniche. Nel neonato e nella prima infanzia le ghiandole sono composte quasi interamente da cellule principali. Normalmente presenti ma scarse sono le cellule poligonali, che sono cellule principali ripiene di glicogeno con poco citoplasma visibile. Verso la pubertà, e sempre di più con il progredire dell’età, appaiono cellule acidofile ossifile ricche in mitocondri. Il significato funzionale dei diversi tipi di cellula rimane poco chiaro. Le cellule poligonali e le ossifile sono derivate dalle principali, e sembra che rimangano in grado di secernere PTH.
FISIOLOGIA Metabolismo minerale
A
B
Figura 33-2. Sede della paratiroide superiore (A) e inferiore (B). Le sedi più comuni sono indicate dall’ombreggiamento più scuro. I numeri rappresentano le percentuali di ghiandole riscontrate nelle differenti sedi. (A e B, da Akerström G, Malmaeus J, Bergstrom R: Surgical anatomy of human parathyroid glands. Surgery 95:17, 1984).
Il calcio è un costituente di tutti i fluidi animali ed è implicato in una varietà di processi fisiologici, dalla coagulazione del sangue alla formazione ossea, alla produzione di latte. È un importante secondo messaggero intracellulare, ed esercita una funzione critica sia nella contrazione muscolare che nella ripolarizzazione di membrana. Costituisce circa il 2% del peso corporeo adulto, ed è contenuto quasi completamente nello scheletro. Il calcio plasmatico ammonta a 9-10,5 mg per 100 ml (4,5-5,2 mEq per litro) ed è suddiviso quasi alla pari in una fase ionizzata e in una fase legata a proteina. Il 5% è legato ad anioni organici. Circa l’80% del calcio legato forma complessi con l’albumina. La quantità di proteine e il pH del fluido sono i due fattori più importanti che regolano la distribuzione del calcio nel plasma. Lo ione idrogeno antagonizza il calcio sugli stessi siti proteici delle proteine che legano il calcio. In generale per ogni grammo per 100 ml di alterazione della quantità di proteine totali si osserva una alterazione dello stesso segno di 0,8 mg per 100 ml nel livello totale di calcio sierico. Il calcio ionizzato è la forma più immediatamente correlata all’attività delle paratiroidi.
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PARATIROIDI
CALCIO NON SCHELETRICO
CALCIO SCHELETRICO
DIETA (Vi)
INTESTINO
Figura 33-4. Rappresentazione schematica della distribuzione e dello scambio del calcio. Il calcio scheletrico è rappresentato da tutta l’area a destra della linea verticale in grassetto. Dei 2 g di calcio labile nel corpo, circa metà è scheletrico, e l’altra metà è non scheletrico. Va=assorbimento di calcio; Vi= calcio introdotto con la dieta; VF= calcio fecale; Vf=calcio fecale endogeno; Vo+=accrezione di calcio osseo; Vo-=rilascio di calcio osseo; Vu=escrezione urinaria di calcio. (Da Bringhurst FR: Calcium and phosphate distribution, turnover, and metabolic actions. In DeGroot LJ [ed]: Endocrinology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1995, pp. 1015-1043).
CALCIO LABILE
FECI (VF)
CALCIO NON LABILE
GRAMMI URINE (Vu)
Il calcio, nella forma inorganica, viene assorbito dal piccolo intestino prossimale. In una dieta regolare viene assorbito circa 1 g quotidiano di calcio. Il calcio nel liquido extracellulare è continuamente scambiato con quello che si trova legato nella parte scambiabile dell’osso, nel liquido intracellulare e nel filtrato glomerulare, il 99% del quale è riassorbito dal rene normale (Fig. 33-4). Nell’adulto il fosforo ammonta a circa 700 g, per lo più nell’osso e nei denti. Il fosforo plasmatico ammonta a 2,5-4,3 mg per 100 ml. In una dieta regolare, vengono assunti quotidianamente circa 1.500 mg di fosfati. Il livelli plasmatici di calcio e fosforo variano inversamente. Normalmente il prodotto di calcio e fosforo plasmatici è costante, e corrisponde a circa 30-40. Il magnesio è localizzato principalmente nella fase minerale dell’osso. È importante nell’attivazione degli enzimi necessari al metabolismo intermedio e alla fosforilazione, nella sintesi delle proteine e degli acidi nucleici e nella regolazione dei mitocondri. La quantità quotidiana ingerita è normalmente 300 mg.
Regolazione del metabolismo del calcio I principali regolatori del metabolismo del calcio sono PTH, vitamina D e calcitonina. Le loro azioni primarie sono sintetizzate nella Tabella 33-1. Ormone paratiroideo. Il PTH viene sintetizzato nella paratiroide sotto forma di precursore più grande, il pre-proparatormone, trasformato nella paratiroide prima a proparatormone e poi al PTH finale, costituito da 84 aminoacidi. L’ormone è secreto e poi metabolizzato nel fegato in un frammento N-terminale ormonalmente attivo e in uno C-terminale inattivo. La secrezione del PTH è in-
versamente proporzionale ai livelli di calcio sierico e anche ai livelli di 1,25-diidrossivitamina D, e agisce direttamente sul rene e sullo scheletro, e indirettamente sul tratto gastrointestinale attraverso l’idrossilazione della vitamina D. Nello scheletro, il PTH promuove il rilascio del calcio in due fasi. La prima è un processo di trasporto attivo, la seconda un processo che richiede enzimi lisosomiali e la sintesi di enzimi idrolitici. Il PTH inibisce gli osteoblasti e stimola gli osteoclasti. Nel rene, il PTH determina un decremento della clearance del calcio in ogni specifica concentrazione di calcio nel liquido extracellulare. Il calcio è eliminato insieme con il sodio, e risulta che questi due ioni condividano un meccanismo di trasporto comune. L’ormone causa inoltre un aumento dell’escrezione del fosfato renale inibendone il riassorbimento nel tubulo. Il PTH inoltre determina un’aumentata secrezione di bicarbonato e stimola l’idrossilazione della 25-idrossivitamina D a 1,25-diidrossivitamina D nel rene, ed è l’ultimo metabolita che determina un incremento dell’assorbimento di calcio nell’intestino. Vitamina D. Le più importanti vitamine D sono la vitamina D2 e la vitamina D3. Fisiologicamente, la più importante è la vitamina D3, che deriva dall’attivazione ultravioletta del 7-deidrocolesterolo nella cute. La maggior parte delle vitamine D in commercio è vitamina D2. Questa è derivata dall’ergosterolo ed è la principale forma nel trattamento di alcune patologie scheletriche. La vitamina D aumenta l’assorbimento intestinale del calcio, e secondariamente del fosfato, e aumenta la mobilitazione del calcio e del fosfato dall’osso al sangue. Essa inoltre sembra esercitare un effetto promuovente la crescita che non è spiegato dalla ritenzione elettrolitica.
TABELLA 33-1. Azioni dei più importanti ormoni implicati nella regolazione del metabolismo del calcio Scheletro
Rene
Intestino
Ormone paratiroideo
Stimolazione del riassorbimento di calcio e fosfati
Nessun effetto diretto
Vitamina D
Stimolazione del trasporto del calcio
Stimolazione del riassorbimento del calcio e conversione della 25 (OH) D3 a 1,25 (OH)2 D3; inibizione del riassorbimento di fosfati e bicarbonati Inibizione del riassorbimento del calcio
Calcitonina
Inibizione del riassorbimento di calcio e fosfati
Inibizione del riassorbimento di calcio e fosfati
Stimolazione del riassorbimento di calcio e fosfati Nessun effetto diretto
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ENDOCRINO
Calcitonina. La calcitonina inibisce il riassorbimento ossero e produce ipocalcemia se somministrata ad animali da esperimento. L’ormone induce inoltre l’escrezione urinaria di calcio e fosfato. Sono stati identificati diversi secretagoghi per la calcitonina, fra cui le catecolamine beta-adrenergiche, il glucagone e la colecistochinina, ma i più potenti sembrano essere il calcio e la pentagastrina. L’attività del PTH e della calcitonina sembra mediata dal 3’,5’adenosinmonofosfato ciclico, prodotto attraverso una specifica attivazione ormonale dell’enzima adenilciclasi nell’osso e nel rene. Non è dimostrato che la calcitonina svolga un ruolo nel controllo del calcio sierico nell’uomo. Riassumendo, il livello di calcio sierico è strettamente regolato dall’azione del PTH. Una riduzione del calcio sierico ionizzato aumenta la secrezione di PTH, che secondariamente stimola la produzione di 1,25-diidrossivitamina D3. Al contrario, una crescita del calcio sierico inibisce sia la secrezione di PTH che la formazione di calciferolo attivo.
Numero
MALATTIE DELLE PARATIROIDI Iperparatiroidismo La causa dell’iperfunzionamento spontaneo delle paratiroidi non è conosciuta e, come in molte neoplasie endocrine, l’iperattività è riconosciuta non sulla base di un ingrandimento anatomico, ma per gli effetti periferici dell’ormone in eccesso. L’iperparatiroidismo primario si realizza quando il normale feedback da parte del calcio sierico è alterato e vi è un’iperproduzione di PTH. L’iperparatiroidismo secondario si realizza più comunemente nei pazienti con malattia renale, ma talvolta è una forma di compenso per l’ipocalcemia vera associata ad alcune malattie del tratto gastrointestinale, dell’osso o di altre malattie endocrine. Si ha in tal caso un difetto dell’omeostasi minerale che porta a un aumento compensatorio della funzione e delle dimensioni delle paratiroidi. Talvolta, dopo stimolazione compensatoria prolungata, una ghiandola iperplastica diviene autonoma. Questa condizione è definita iperparatiroidismo terziario.
Iperparatiroidismo primario Un tempo considerata condizione relativamente rara associata a malattia avanzata del rene o dell’osso, l’iperparatiroidismo primario è stato recentemente riscontrato con crescente frequenza, grazie alla diffusione di tecnologie automatizzate per determinare la concentrazione sierica del calcio. L’incidenza dell’iperparatiroidismo è circa di 25 casi su 100.000 nella popolazione generale, e ogni anno si osservano circa 50.000 nuovi casi. L’incidenza della malattia aumenta significativamente con l’età, ed è particolarmente frequente nelle donne in età postmenopausale: nelle donne di età superiore ai 65 anni l’incidenza è di 2,5 casi su 1.000. La Figura 33-5 mostra sesso ed età di 250 pazienti con iperparatiroidismo primario studiati alla University of California, San Francisco58. Christensson15, in uno studio di 15.903 soggetti sottoposti a controllo in Svezia, ha riscontrato una prevalenza per l’iperparatiroidismo di 5 per 1.000. Un trial di screening prospettico in donne sottoposte a mammografia in Svezia ha confermato l’alta prevalenza di iperparatiroidismo non riconosciuto nelle donne asintomatiche in postmenopausa31, 32. EZIOLOGIA
La causa dell’iperparatiroidismo è ignota, e probabilmente varia con la condizione patologica sottostante. Una malattia adenomatosa o che coinvolge una sola ghiandola è più coerente con un meccanismo che comprenda una iperfunzione spontanea, mentre una malattia multighiandolare suggerisce la presenza di qualche stimolo esogeno o un difetto genetico sottostante. Alcuni studi hanno valutato il concetto di autonomia paratiroidea completa. Una alterazione della soglia, la sensibilità della ghiandola alla soppressione da parte del calcio, sembra più coerente con i dati a disposizione. È stato proposto che una perdita renale di calcio, quando sufficiente, può comportare ipocalcemia, stimolando così la produzione di
Età Figura 33-5. Distribuzione per età e sesso di 250 pazienti studiati fra il 1980 e il 1990 con iperparatiroidismo primario provato chirurgicamente. Colonne scure, donne; colonne ombreggiate, uomini. (Da Uden P, Chan A, Duh QY, et al: Primary hyperparathyroidism in younger and older patients: Symptoms and outcome of surgery. World J Surg 16:791, 1992).
PTH e in ultima analisi una iperfunzione delle paratiroidi. Il decremento della funzione renale in conseguenza dell’invecchiamento è associato sia ad aumentati livelli plasmatici di PTH che a un aumento della adenosina monofosfato ciclica nefrogena, e a una diminuzione della clearance renale dei fosfati. Ciò suggerisce un aumentato effetto biologico del PTH. Il ruolo della perdita di calcio o dell’aumentato tasso plasmatico di PTH con l’età nella eziologia dell’iperparatiroidismo rimane non chiarito. Studi genetici di adenomi della paratiroide hanno identificato un sottoinsieme con sovraespressione dell’oncogene PRAD1, che può essere uno stadio in direzione della neoplasia5. La sovraespressione di PRAD1 permette la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S, incrementando così la crescita e la divisione cellulare. La presenza del gene tumore-soppressore su 6q e 159 è stata anch’essa ipotizzata sulla base di studi sulla perdità dell’eterozigosi56. Diversi Autori hanno riportato un’aumentata incidenza di iperparatiroidismo in pazienti esposti a irradiazione ionizzante a basse dosi, solitamente nell’infanzia. Nello studio di Tezelman e coll.57, 49 (11%) di 438 individui con iperparatiroidismo avevano ricevuto una irradiazione ionizzante in età giovanile. Il quadro clinico di pazienti irradiati e non irradiati era simile, benché i pazienti irradiati avessero più frequentemente una patologia tiroidea associata (57% versus 7%). Diversi altri studi hanno confermato l’associazione fra irradiazione del collo e iperparatiroidismo. QUADRO CLINICO (SEGNI E SINTOMI)
Dall’avvento dello screening di routine per calcio e fosfato, l’iperparatiroidismo è stato diagnosticato con frequenza crescente. In passato la maggior parte dei pazienti si presentava con una grave malattia ossea o renale, mentre oggi una percentuale crescente di pazienti è asintomatica. Ad esempio nella casistica dell’Università di California, San Francisco, meno di un terzo dei pazienti aveva una complicanza importante che potesse essere direttamente attribuita alla malattia
PARATIROIDI
TABELLA 33-2. Sintomi di presentazione in 100 pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo Sintomi Calcolosi renale Affezioni ossee Ulcera peptica Alterazioni della sfera psichiatrica Debolezza muscolare Stipsi Poliuria Pancreatite Mialgia Artralgia
Percentuale di pazienti 30 2 12 15 70 32 28 1 54 54
delle paratiroidi. Tuttavia, se interrogati con attenzione, molti di questi pazienti descrivono sintomi o condizioni associate che potrebbero essere correlate all’iperparatiroidismo, e i sintomi sono migliorati dopo paratiroidectomia nell’80% dei pazienti58. Tale risultato è stato confermato in valutazioni prospettiche della qualità di vita dopo correzione dell’ipercalcemia54. I sintomi più comuni in 100 pazienti consecutivi al momento della diagnosi sono mostrati nella Tabella 33-266. Di solito, il paziente sintomatico con iperparatiroidismo è nella fase cronica della malattia, con segni e sintomi conseguenti ad alterazioni secondarie nel sistema genitourinario e nello scheletro. Talvolta sono i sintomi più precoci come la debolezza muscolare, l’anoressia, la nausea, la stipsi, la poliuria con polidipsia, a portare il paziente dal medico; spesso il primo medico consultato non sospetta l’iperparatiroidismo. Complicanze renali. Le complicanze renali sono in genere le più gravi manifestazioni cliniche dell’iperparatiroidismo. Molti pazienti hanno solo pollachiuria, nicturia e polidipsia, ma di solito i sintomi sono in rapporto alla nefrolitiasi, che si realizza nel 2530% dei casi. Al contrario, il 5-10% dei pazienti con nefrolitiasi non sottoposti a specifico controllo si dimostra portatore di iperparatiroidismo. I pazienti lamentano dolore a irradiazione posteriore, ematuria con passaggio di calcoli, questi ultimi composti solitamente da fosfato o ossalato di calcio. La nefrocalcinosi è una calcificazione del parenchima di uno o entrambi i reni; si realizza in solo il 5-10% dei pazienti con iperparatiroidismo. È molto raro che litiasi e nefrocalcinosi si realizzino contemporaneamente. I calcoli renali possono essere trattati chirurgicamente o con litotripsia extracorporea, mentre poco può essere fatto per la nefrocalcinosi; anche dopo il trattamento definitivo dell’iperparatiroidismo, è raro che la condizione migliori. Il danno renale è molto più comune nei pazienti con nefrocalcinosi, ma può realizzarsi anche in assenza di calcificazione renale. Se il danno renale è grave prima dell’intervento chirurgico, dopo chirurgia tende a rimanere inalterato o a peggiorare leggermente; gradi lievi di danno renale sono solitamente di natura funzionale e reversibili. Un’attenta valutazione della funzione renale rivela un certo grado di anormalità nell’80-90% dei pazienti con iperparatiroidismo. L’incidenza di ipertensione in pazienti con iperparatiroidismo era circa il 70% nella casistica di Hellstrom e Ivemarks25 che comprendeva 139 pazienti; diversi Autori tuttavia hanno riferito un’associazione molto meno costante; l’ipertensione è più comune nei pazienti più anziani rispetto ai più giovani58. L’ipertensione, con le complicanze cliniche ad essa associate (insufficienza cardiaca, emorragia cerebrale e insufficienza renale), era responsabile del decesso nel 30% dei pazienti in cui essa sussisteva dopo intervento sulle paratiroidi. Lo studio di Hellstrom e Ivemark ha dimostrato in maniera evidente l’importanza di questa complicanza nell’iperparatiroidismo e la necessità di diagnosi e trattamento precoci per minimizzare le sequele tardive cardiovascolari e renali. Vari meccanismi sono stati proposti per spiegare il rapporto fra iperparatiroidismo e ipertensione; esso sembra più strettamente correlato al grado di insufficienza renale. Nonostante ciò, Diamond e coll.19 hanno riscontrato che la paratiroidectomia ha por-
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tato a una sostanziale caduta della pressione sia sistolica che diastolica nel 54% dei soggetti ipertesi, caduta che non era in rapporto con un miglioramento della funzione renale. Purtroppo tale miglioramente non sempre si realizza. Malattia ossea. Le prime descrizioni dell’iperparatiroidismo erano di pazienti che avevano una grave malattia ossea caratterizzata da osteite fibrosa cistica generalizzata, una condizione con un quadro radiografico caratteristico, patognomonico per iperparatiroidismo. L’incidenza della malattia ossea nei pazienti con iperparatiroidismo primario nei primi studi era fra il 50-90%, mentre attualmente è valutata fra il 5 e il 15%. L’interessamento scheletrico è più rapidamente dimostrato dalla radiografia delle mani (Fig. 33-6). Il riassorbimento sottoperiosteo, patognomonico di iperparatiroidismo, è di solito evidente sul versante radiale della falange media del secondo o terzo dito. Nei casi più avanzati, sono presenti cisti, e vi è un interessamento diffuso delle falangi distali. Il sito scheletrico più frequentemente colpito dopo le mani è il cranio, che presenta un aspetto chiazzato, spesso associato a granularità diffusa e lesioni cistiche (Fig. 33-7). A malattia avanzata, possono essere presenti osteoclastomi, detti anche tumori bruni (Fig. 33-8). Grazie all’uso di tecnologie più sofisticate e sensibili, quali lo scanning di assorbimento a energia duale, possono essere rilevate alterazioni anche minime della densità ossea; l’incidenza di malattia ossea nei pazienti con iperparatiroidismo si è dimostrata essere relativamente comune. Anche se il significato di una lieve perdita ossea è stato posto in dubbio, Kochersberger e coll.28 hanno dimostrato un’aumentata prevalenza di fratture vertebrali in pazienti che venivano sottoposti a paratiroidectomia rispetto a un gruppo di pazienti sottoposti a colecistectomia. Lloyd30 ha valutato 138 pazienti consecutivi con iperparatiroidismo primario e li ha classificati in 3 gruppi: (1) pazienti con sola malattia ossea, (2) pazienti con sola malattia renale (calcoli), (3) pazienti indenni dall’una e dall’altra. 12 pazienti con malattia ossea avevano nel-
Figura 33-6. Radiografia della mano. Notare la demineralizzazione uniforme con erosione severa delle falangi distali, e la cisti alla base della falange media dell’indice. Il riassorbimento corticale sottoperiosteo è meglio visibile lungo il margine metacarpale del quinto dito.
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ENDOCRINO
A
associata ad aumento della secrezione gastrica acida e a ipergastrinemia. In un modello animale sperimentale, Bolman e coll. hanno dimostrato con chiarezza che l’infusione di PTH nell’arteria gastroepiploica che rifornisce l’antro gastrico causa ipergastrinemia anche in assenza di un aumento del calcio sierico, il che dimostra l’effetto del PTH sulla secrezione gastrica. Alcuni Autori hanno dimostrato significative riduzioni del livello di gastrina nel siero e di secrezione acida gastrica dopo correzione chirurgica dell’iperparatiroidismo, mentre altri non hanno confermato questo dato. Al momento, il rapporto fra iperparatiroidismo e ulcera peptica rimane poco chiaro. L’associazione di pancreatite e iperparatiroidismo è stato riportata per la prima volta da Smith e Cooke53 nel 1940. Benché vari studi clinici nelle successive due decadi abbiano riportato un’aumentata incidenza della pancreatite, non ci sono stati studi attentamente controllati su questa associazione. Rosin47 ha rivisto le schede di 1.000 pazienti con iperparatiroidismo fra il 1962 e il 1972 in 26 ospedali della Gran Bretagna, e ha riscontrato pancreatite in meno dell’1% dei casi. Una simile incidenza è stata riportata nello studio di Bess e coll.10 nella loro analisi di 1153 casi. Nella maggior parte dei casi riportati in quest’ultimo studio, era anche riscontrabile la presenza di calcolosi biliare o alcolismo. Reeve e Delbridge44 hanno valutato la concentrazione di amilasi sierica in 86 pazienti sottoposti a esplorazione del collo per iperparatiroidismo. Una iperamilasemia postoperatoria (>300 IU) si è realizzata nel 35% dei casi, e una pancreatite clinicamente significativa (amilasi sierica superiore a 1.000 IU associata a dolore addominale) è stata osservata in 8 pazienti (9%). Una tale associazione non è stata riportata da altri studiosi. La pancreatite si realizza anche in altre condizioni che comportano ipercalcemia.
B Figura 33-7. A, Radiografia del cranio di un paziente con iperparatiroidismo. È presente una demineralizzazione che fornisce alla calotta un aspetto granuleggiante con obliterazione dei normali solchi vascolari del piano interno. La corteccia della branca ascendente e della cresta mandibolare è gravemente demineralizzata. B, Due anni dopo la rimozione dell’adenoma paratiroideo, si osserva il ripristino della normale mineralizzazione ossea.
la loro storia calcoli renali, e non sono stati classificati. I pazienti con sola malattia ossea sono stati confrontati con quelli con sola malattia renale, e il loro calcio plasmatico medio era più alto (13 vs. 11,6 mg per 100 ml; P < 0,001), il peso medio del tumore era maggiore (5,9 vs 1,05 g; P < 0,001) e la durata dei sintomi più breve (3,6 vs. 6,8 anni; P < 0,001). Sulla base di questa osservazione, Lloyd ha proposto che possono esserci due diversi tipi di tumore paratiroideo: uno che cresce più rapidamente, altamente attivo, e che determina malattia ossea franca; l’altro a crescita più lenta, a bassa attività, che è la causa di calcolosi renale. Non c’era istologia caratteristica di un tipo o dell’altro, e la base di questa variabilità clinica rimane inspiegata. Manifestazioni gastroenteriche. Rogers46 per primo nel 1946 riportò un’aumentata incidenza di ulcera peptica nei pazienti portatori di iperparatiroidismo. La maggior parte degli studi successivi ha confermato questa associazione. Essa appare logica, in quanto l’induzione sperimentale in soggetti normali di ipercalcemia è
Figura 33-8. Radiografia degli arti inferiori. Cisti ossee multiple (tumori bruni). La sede corticale e i margini netti sono elementi caratteristici.
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PARATIROIDI
Sembra inoltre documentata un’aumentata incidenza (25-35%) di colelitiasi nei pazienti con iperparatiroidismo. Questa è presumibilmente dovuta all’alta concentrazione di calcio nella bile, che porta alla formazione di calcoli di bilirubinato di calcio. Disturbi della sfera emotiva. I pazienti con ipercalcemia di qualunque origine possono sviluppare disturbi neurologici o psichiatrici che variano dalla depressione o ansia fino alla psicosi e al coma. Per lo più, le sindromi psichiatriche legate all’iperparatiroidismo sono sfumate. Petersen41 ha eseguito una visita psichiatrica su 54 pazienti con iperparatiroidismo e ha riscontrato disturbi mentali in più della metà. 4 pazienti avevano una psicosi organica acuta che è regredita alla normalità dopo terapia chirurgica. Per lo più, tuttavia, i disturbi psichici gravi non sono risolti dalla paratiroidectomia. Joborn e coll.26 hanno esaminato i livelli dei metaboliti di monoamine in 48 pazienti analoghi, trovando livelli inferiori al normale, che incrementavano dopo paratiroidectomia. Anomalie simili sono state riscontrate nella depressione endogena. Molti pazienti sottoposti a paratiroidectomia provano un senso di benessere e di sollievo da fatica e ottundimento che spesso non veniva pienamente apprezzato prima della chirurgia. Manifestazioni articolari e dei tessuti molli. Nei pazienti con iperparatiroidismo c’è un incremento di condrocalcinosi e pseudogotta (fra il 3 e il 7%). Tipicamente, sono evidenti alla radiografia depositi di calcio pirofosfato nelle cartilagini articolari e nel menisco. Nei pazienti con iperparatiroidismo sono stati riportate calcificazioni vascolari e cardiache, necrosi cutanea e cheratopatia ad anello della cornea. Quest’ultima tuttavia si realizza solamente in associazione a diminuita funzione renale e iperfosfatemia. Complicanze neuromuscolari. È noto che debolezza muscolare, affaticabilità e anche alterazioni mentali possono realizzarsi nei pazienti con iperparatiroidismo. Più comunemente, la debolezza riguarda i gruppi muscolari prossimali. In uno studio di Patten e coll.40, 14 (87,5%) su 16 pazienti con iperparatiroidismo primario mostravano debolezza, facile affaticabilità e atrofia muscolare. Anomalie sensorie erano presenti nel 50% dei pazienti, e le biopsie muscolari dimostravano atrofia delle fibre muscolari di tipo II, che era più compatibile con una lesione neuropatica che con una miopatia primaria. Le cause di questi reperti rimangono poco chiare. REPERTI OBIETTIVI
Le paratiroidi raramente sono palpabili in caso di iperparatiroidismo, e una massa palpabile nel collo dovrebbe piuttosto suggerire la presenza di un nodulo tiroideo. DIAGNOSI DI LABORATORIO
La diagnosi di iperparatiroidismo si fonda sul ricontro di una elevata concentrazione di calcio sierico, di solito in congiunzione con un elevato PTH sierico. Teoricamente, bisognerebbe valutare il calcio sierico ionizzato o la frazione libera del calcio sierico piuttosto che la parte legata a proteine o anioni organici. Valutando 19 pazienti con iperparatiroidismo lieve e intermittente, in cui vi erano minime alterazioni del calcio sierico, McLeod e coll.35 hanno ottenuto 151 misurazioni preoperatorie del calcio totale e del calcio ionizzato. Solo 46 (30,5%) dei dosaggi di calcio totale erano elevati, mentre 134 (88,7%) dei dosaggi di calcio ionizzato erano aumentati. L’iperparatiroidismo era confermato all’intervento, e i valori postoperatori di calcio sia totale che ionizzato si normalizzavano. Può sembrare che il metodo più efficiente di diagnosticare l’iperparatiroidismo sia documentare un’aumentata concentrazione di PTH nel plasma. Per l’eterogeneità delle forme circolanti di PTH, la maggior parte degli studi eseguiti con tecniche radioimmunologiche ha fornito risultati contrastanti. Tuttavia la metodica è stata notevolmente raffinata, e attualmente è ampiamente usata in clinica. Il riscontro di un livello plasmatico elevato di PTH tuttavia non stabilisce di per sé la diagnosi di iperparatiroidismo; il PTH deve essere valutato in funzione della concentrazione di calcio sierico. I soggetti che presentano un’elevazione contemporanea di calcio sierico e di PTH usualmente hanno un iperparatiroidismo (Fig. 33-9). Dopo
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO (CHIRURGICO) PROVATO (450)
10.000 5.000 2.000 1.000 i PTH SERICO GP IM ml eq/ml
500 200 100 50 20 10 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 CALCIO SERICO mg/dl
Figura 33-9. Valori del paratormone sierico immunoreattivo (iPTH) in 450 pazienti con iperparatiroidismo primario chirurgicamente provato (HPT) in funzione della concentrazione sierica di calcio. L’iPTH sierico era misurato con metodo radioimmunologico. L’area racchiusa fra linee continue rappresenta il range normale +- 2 SD per l’iPTH e il calcio sierici. Si osservi che c’è una sovrapposizione del 10% fra l’iPTH sierico e il range normale, ma che più del 95% dei sieri normali e tutti i sieri con iperparatiroidismo hanno valori misurabili di iPTH. Un’analisi discriminativa formale dell’iPTH sierico e del calcio sierico distingue il 100% dei pazienti con iperparatiroidismo dai soggetti normali. (Da Arnaud Cd, Goldsmith RS, Stickler GB, et al: Excerpta Medica International Congress Series, No. 270. Amsterdam, Excerpta Medica, 1973, p. 281).
l’immissione in circolo, il PTH è trasformato molto rapidamente in un frammento aminoterminale e in un frammento carbossiterminale. La molecola intatta e il frammento aminoterminale biologicamente attivo hanno una emivita di minuti, mentre il frammento carbossiterminale inattivo ha un’emivita di ore. La concentrazione del fosfato sierico varia fra 2,5 e 4,5 mg per 100 ml. Circa metà dei pazienti con iperparatiroidismo primario ha ipofosfatemia. Tuttavia, in presenza di un significativo deficit renale, il fosfato sierico può anche essere considerevolmente elevato. La concentrazione sierica di fosfatasi alcalina è normalmente inferiore a 110 IU per 100 ml. Un 10-40% dei pazienti con iperparatiroidismo ha livelli aumentati sopra tale valore. In questi pazienti, quasi sempre c’è un certo grado di malattia ossea; dopo terapia chirurgica, la concentrazione di calcio sierico può cadere più rapidamente a livelli inferiori in confronto a quelli dei pazienti in cui la fosfatasi alcalina sierica sia normale (fame dell’osso). I livelli di fosfatasi alcalina non sono utili nel diagnosticare l’iperparatiroidismo, perché molto spesso sono elevati anche in associazione ad altre cause di ipercalcemia. A causa dell’effetto del PTH sull’escrezione renale di bicarbonato, i pazienti con iperparatiroidismo spesso presentano un’acidosi metabolica ipercloremica al momento della diagnosi. Lind e Ljunghall29 hanno valutato calcio sierico, cloro, albumina e fosforo in 86 pazienti con iperparatiroidismo primario confermato chirurgicamente e in 53 pazienti in cui l’ipercalcemia era dovuta a un tumore maligno. Gli Autori hanno trovato che una diversa proporzione cloro/fosfato [(cloro – 84) × (albumina – 15)/fosfato, dove le unità per il cloro e il fosfato sono millimoli per 100 millilitri e l’unità per l’albumina è grammi per litro] può differenziare l’iperparatiroidismo dall’ipercalcemia dovuta a tumore maligno in oltre il 95% dei casi. Un valore superiore a 500 suggerisce l’iperparatiroidismo primario, mentre un valore inferiore a 400 suggerisce un’altra causa. Il rapporto cloro/fosforo può essere utile nei pazienti in cui la diagnosi differenziale dell’ipercalcemia sia difficile.
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ENDOCRINO
La concentrazione sierica di magnesio è inferiore al normale in solo il 5-10% dei pazienti con iperparatiroidismo. Se c’è una concomitante ipocalcemia e ipomagnesemia dopo paratiroidectomia, è difficile correggere l’ipocalcemia finché la concentrazione del magnesio sierico non sia tornata alla normalità. Le concentrazioni sieriche di calcio, fosfato, fosfatasi alcalina e cloro, nonché il rapporto cloro/fosforo in 100 pazienti consecutivi con iperparatiroidismo primario è mostrato nella Figura 33-10. Calcio urinario. Nell’iperparatiroidismo, l’escrezione urinaria del calcio è quasi sempre elevata. Questo differenzia l’iperparatiroidismo dalla ipocalciuria ipercalcemica familiare. Biopsia ossea e densitometria. La densitometria della colonna vertebrale e dell’anca è divenuta lo standard per valutare la densità ossea e diagnosticare l’osteoporosi, ed è utile nella valutazione dell’iperparatiroidismo primario. La dimostrazione di osteopenia può aiutare a stabilire l’importanza dell’iperparatiroidismo primario nello stato complessivo del paziente e può documentare la necessità di un intervento in pazienti altrimenti asintomatici. La biopsia ossea della cresta iliaca è praticata soprattutto nei pazienti con iperparatiroidismo secondario o terziario, e in quelli in cui vi è dubbio sul contributo relativo della tossicità da alluminio e del deficit di calcio alla loro malattia ossea. Altri ormoni. L’iperparatiroidismo primario è una componente della sindrome da neoplasie multiple endocrine (MEN) di tipo 1 e 2A. Farndon e coll.24 hanno esaminato l’utilità di testare altre componenti di queste sindromi in un gruppo di 100 pazienti sottoposti a terapia chirurgica per iperparatiroidismo primario. Misurando la gastrina sierica, la calcitonina e la prolattina sia prima che dopo la chirurgia, non hanno identificato alcun paziente con MEN. Gli Autori
Calcio sierico (mg/dl)
Fosforo sierico (mg/dl)
ne hanno concluso che i test di laboratorio non sono indicati in assenza di storia familiare o di altre indicazioni cliniche.
Manifestazioni meno comuni Iperparatiroidismo familiare. L’iperparatiroidismo è una componente della MEN tipo 1 e della MEN tipo 2A. La MEN tipo 1 è caratterizzata dall’associazione di iperplasia delle paratiroidi, adenomi ipofisari, neoplasia delle cellule insulari pancreatiche e, in alcuni pazienti, tumori della tiroide o della corteccia surrenale. La MEN tipo 2A è rappresentata da carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperplasia delle paratiroidi. L’iperparatiroidismo può essere familiare anche in assenza di una MEN 127, 62. Iperparatiroidismo in gravidanza. Un iperparatiroidismo primario in gravidanza è raro, ed è associato con tetano neonatale, mortinatalità e aborto spontaneo. Il rischio di complicanze fetali appare più alto se l’iperaparatiroidismo non viene trattato. Posta la diagnosi, la madre dovrebbe essere sottoposta ad intervento, se possibile durante il secondo trimestre. Iperparatiroidismo primario neonatale e ipocalciuria ipercalcemica familiare. Queste rare condizioni sono causate da un difetto nel gene che codifica il recettore calcio-sensibile42. I bambini omozigoti si presentano ipotonici, malnutriti, con stipsi e difficoltà respiratorie (iperparatiroidismo neonatale severo). La sopravvivenza a 1 anno nei pazienti sintomatici non trattati è inferiore al 50%, e la paratiroidectomia totale con autotrapianto è il trattamento di scelta. Un approccio più conservativo può essere giustificato in assenza di sintomi. I soggetti che hanno una copia normale del gene presentano ipocalciuria ipercalcemica familiare. Questa condizione benigna si
Fosfatasi alcalina sierica (I U)
Cloro sierico (mEq/l)
Rapporto cloro/fosforo sierico
Figura 33-10. Concentrazioni sieriche di calcio, fosforo, fosfatasi alcalina e cloro in 100 pazienti consecutivi con iperparatiroidismo primario chirurgicamente provato. All’estrema destra si osserva anche il rapporto fra cloro e fosforo. Le frazioni alla base di ogni colonna rappresentano il numero di valori anomali sul numero di valori normali. I valori di laboratorio mostrati rappresentano le determinazioni eseguite al momento del ricovero per paratiroidectomia. Anche se 12 pazienti avevano calcio sierico nella norma, in tutti era stata dimostrata ipercalcemia in diversi dosaggi preoperatori.
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PARATIROIDI
presenta come un innalazamento del livello di calcio. I pazienti hanno elevato calcio sierico e livelli leggermente elevati di PTH, ma non le complicanze dell’iperparatiroidismo primario. Questa variante può essere distinta dall’iperparatiroidismo primario per i normali livelli di calcio nell’urina delle 24 ore. Nei casi dubbi, può essere necessario un carico di calcio (1.000 μg al giorno per 2 giorni) prima di misurare i livelli sierici e urinari di calcio e creatinina. Nell’ipercalciuria ipercalcemica familiare, il rapporto clearance del calcio / clearance della creatinina rimane inferiore a 0,01. Carcinoma della paratiroide. Il carcinoma della paratiroide è raro e probabilmente rappresenta meno dell’1% dei pazienti con iperparatiroidismo. In circa metà dei pazienti con carcinoma della paratiroide, la ghiandola interessata è palpabile, un reperto che si osserva raramente nei pazienti con iperparatiroidismo benigno. La maggior parte dei pazienti con carcinoma della paratiroide è sintomatico al momento della diagnosi, e lamenta nausea, vomito, poliuria, debolezza generalizzata e perdita di peso. Inoltre sono normalmente coinvolti entrambi i reni e lo scheletro, spesso nello stesso paziente, reperto ben differente da quello che si riscontra nell’iperparatiroidismo benigno. La diagnosi è posta nel modo più accurato con l’istologia, quando ci sia invasione dei tessuti circostanti o metastasi linfonodali o a distanza. Tuttavia alcuni patologi ritengono che si possa porre diagnosi quando vi sia evidenza istologica di invasione vascolare, frequenti figure mitotiche e invasione capsulare della paratiroide. Tipicamente, le concentrazioni sieriche di calcio, PTH e fosfatasi alcalina sono notevolmente aumentate in confronto alle concentrazioni dei pazienti con iperparatiroidismo benigno. È importante riconoscere il carcinoma della paratiroide alla prima esplorazione del collo, perché l’unica possibilità di cura è offerta dalla resezione radicale della paratiroide maligna, del lobo tiroideo ipsilaterale, del tessuto molle adiacente e dei linfonodi regionali. Se la malattia recidiva, è indicato il reintervento (inclusa la resezione di metastasi polmonari o epatiche) perché i pazienti, se non trattati vanno incontro a exitus per ipercalcemia incontrollata. La prognosi a lungo termine è severa; la probabilità di sopravvivenza dipende dalla resezione completa iniziale61.
Crisi iperparatiroidee La maggior parte dei pazienti con iperparatiroidismo ha sintomi lievi e cronici riferibili al rene o allo scheletro. Tuttavia, raramente
la malattia può presentarsi in forma acuta, con sintomi critici che possono talvolta rivelarsi fatali. Per descrivere questa condizione clinica sono stati utilizzati i termini iperparatiroidismo acuto oppure crisi iperparatiroidea. L’inizio di solito è caratterizzato da una debolezza muscolare rapidamente progressiva, nausea e vomito, perdita di peso, affaticabilità e confusione mentale. La condizione colpisce ugualmente maschi e femmine. La concentrazione sierica di calcio è quasi sempre elevata (16-20 mg per 100 ml) e di solito è presente iperazotemia. Questo quadro clinico non solo è associato a iperparatiroidismo, ma si osserva anche in pazienti con ipercalcemia acuta dovuta ad altre malattie. La o le paratiroidi interessate sono di solito ingrandite di volume, e in circa un terzo dei pazienti è palpabile una tumefazione cervicale prima dell’intervento. La condizione sembra causata da una secrezione incontrollata di PTH seguita da ipercalcemia, poliuria, disidratazione e ridotta funzione renale che a sua volta peggiora l’ipercalcemia. Sebbene la terapia definitiva consista nella ablazione del tessuto paratiroideo iperfunzionante, non è prudente procedere alla esplorazione cervicale prima di una adeguata preparazione del paziente e, se possibile, un abbassamento della calcemia. Fondamento della terapia è la diuresi, preferibilmente con cloruro di sodio allo 0,9% in quantità sufficiente a mantenere un output urinario superiore ai 100 ml per ora. Quando tale livello di diuresi viene raggiunto e mantenuto, è opportuna la somministrazione di cloruro di potassio. Il furosemide aumenta l’escrezione renale di sodio e calcio, ma non andrebbe usato finché il paziente non sia ben idratato. Se il calcio sierico rimane elevato dopo adeguata infusione di sodio e reidratazione, è opportuno somministrare altri agenti di cui è nota l’azione ipocalcemizzante (Tab. 33-3). Se la diagnosi di iperparatiroidismo è dubbia, uno scanning con sestamibi o un’ecografia possono essere utili nell’identificare una paratiroide aumentata di volume. La malattia può essere drammaticamente risolta con la chirurgia11.
Iperparatiroidismo secondario (osteodistrofia renale) Dall’introduzione della dialisi di mantenimento e del trapianto renale, la vita dei pazienti con insufficienza renale cronica è aumentata. L’iperparatiroidismo secondario si sviluppa come risultato delle alterazioni metaboliche che si verificano nell’insufficienza renale cronica. La ritenzione di fosfati e l’iperfosfatemia insieme con
TABELLA 33-3. Farmaci utilizzati nel trattamento dell’ipercalcemia Farmaco
Dosaggio
Somministrazione
Commento
Calcitonina
2-6 MRC unità/kg, 10-20 MRC unità
Sottocute, ogni 6-8 ore Endovena, ogni ora
Mitramicina
25 mg/kg
Endovena in più di un’ora in 100 ml di soluzione salina 0,9% o destrosio 5%
Effetti collaterali: nausea e vomito; unica controindicazione l’accertata allergia al farmaco; la calcemia inizia a ridursi rapidamente dopo la somministrazione Controindicazioni: disfunzione epatica o renale; l’effetto ipocalcemizzante si ottiene entro 24 ore; utile qualora siano controindicati diuretici e infusione di soluzione salina; effetti collaterali: nausea e vomito
Glucocorticoidi
Prednisone, 40-50 mg/die Prednisone fosfato, 40 mg
Orale Intramuscolo o endovena ogni 8 ore
Ortofosfati
1-2 g/24 ore
Orale
Nitrato di gallio
200 mg/m2/die per 5 giorni
Endovena
Il periodo di azione si può ottenere in 7-10 giorni; privi di rischi se utilizzati per brevi periodi; uno schema a giorni alterni può essere utilizzato in caso di somministrazioni prolungate Dosaggio da regolare in caso di patologia renale; possono causare calcificazioni dei tessuti molli; sconsigliata la somministrazione endovenosa Inibisce il riassorbimento osseo; può risultare nefrotossico
Abbreviazioni: MRC, Medical Research Council. Modificata da Purnell DC, van Heerden Ja: Management of symptomatic hypercalcemia and hypocalcemia. Wolrd J Surg 6:702, 1982.
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ENDOCRINO
↓ Assorbimento calcio
Insufficienza renale (GFR ↓)
Calcificazione extrascheletrica
Figura 33-11. Lo schema mostra una proposta di patogenesi dell’iperparatiroidismo secondario e dell’osteomalacia nell’insufficienza renale. GFR= tasso di filtrazione glomerulare; OF= osteite fibrosa; OM=osteomalacia; Sca=calcio sierico. (Da Colburn JW: Renal osteodystrophy. In Clinical Disorders of Bone and Mineral Metabolism, Amsterdam, Excerpta Medica, 1983, p. 250).
un decremento nella produzione renale di 1,25-diidrossivitamina D3 riducono il calcio sierico, conducendo a un iperparatiroidismo secondario. Inoltre, l’alluminio presente nel liquido di dialisi e nei farmaci leganti i fosfati si accumula nell’osso contribuendo sostanzialmente all’osteomalacia che fa parte della malattia. La patogenesi dell’osteodistrofia renale è presentata nella Figura 33-11. La terapia dovrebbe essere diretta al controllo del fosfato sierico con restrizione dietetica e gel leganti il fosforo, mantenendo un adeguato apporto di calcio, somministrando vitamina D e riducendo l’alluminio nei dialisati e nella dieta. In alcuni pazienti, una paratiroide cronicamente stimolata può autonomizzarsi e produrre ipercalcemia anche dopo trapianto renale (iperparatiroidismo terziario).
Diagnosi differenziale Le malattie associate a ipercalcemia sono molte (Tab. 33-4), ed è necessario escluderle prima di sottoporre a intervento un paziente con sospetto iperparatiroidismo. La diagnosi biochimica di iperparatiroidismo dovrebbe essere stabilita prima dell’esplorazione cervicale con la dimostrazione di un livello di PTH abnormemente elevato associato a ipercalcemia. Nei casi dubbi, la misurazione del calcio urinario nelle 24 ore e il rapporto cloro/fosfato può essere di aiuto nello stabilire la diagnosi. Delle più comuni alternative all’iperparatiroidismo, l’ipertiroidismo, la sindrome milk-alkali, l’ipervitaminosi D o A e l’immobilizzazione possono essere esclusi da un’attenta anamnesi e dall’esame obiettivo. Nei pazienti con sarcoidosi o mieloma multiplo le globuline sieriche sono solitamente elevate e ci sono tipici reperti radiologici, e così anche nei pazienti con malattia di Paget dell’osso. Se i pazienti con ipercalcemia assumono diuretici tiazidici, tale farmaco an-
TABELLA 33-4. Diagnosi differenziale dell’ipercalcemia Iperparatiroidismo Neoplasie maligne Ematologiche Solide (tramite produzione di PTHrP) Ipertiroidismo Mielosa multiplo Sarcoidosi ed altre patologie granulomatose Sindrome di Milk-alcali Intossicazione da vit. D Intossicazione da vit. A Malattia di Paget Immobilizzazione forzata Terapia con diuretici tiazidici Crisi addisoniana Ipercalcemia ipocalciurica familiare Iperparatiroidismo neonatale severo Abbreviazioni: PTHrP= PTH- proteine correlate
drebbe interrotto, e se questa è la causa dell’ipercalcemia il livello sierico di calcio torna a livelli normali in poche settimane. Ipercalcemia e tumori maligni. Nei pazienti ospedalizzati, la causa più frequente di ipercalcemia non è l’iperparatiroidismo, ma la presenza di tumori maligni. I pazienti possono essere divisi in due gruppi: (1) portatori di neoplasie ematologiche (25%), e (2) portatori di neoplasie solide. I pazienti con neoplasie ematologiche includono quelli affetti da mieloma multiplo, da alcuni linfomi e leucemie, e da un sottoinsieme di pazienti con tumore della mammella. Questi pazienti hanno metastasi osteolitiche e un aumento istologicamente dimostrato dell’attività di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti in prossimità delle cellule tumorali. La causa dell’ipercalcemia in questi pazienti è il rilascio di citochine locali (soprattutto interleuchina 1 beta e fattore beta di necrosi tumorale) che stimolano gli osteoclasti a riassorbire l’osso. Questi pazienti hanno elevati tassi sierici di calcio e fosfato, basso PTH e bassa concentrazione urinaria di adenosin monofosfato ciclico. I pazienti con tumori solido hanno solitamente carcinoma della mammella, del polmone, del rene o del pancreas. Al contrario dei pazienti nel primo gruppo, questi pazienti presentano elevato calcio sierico, ma basso fosfato e alti livelli di AMP ciclico urinario. Ora è noto che la loro ipercalcemia è dovuta alla produzione tumorale di una proteina PTH-correlata che simula gli effetti del PTH e produce ipercalcemia. Le metastasi ossee focali presenti in molti di questi pazienti nel quadro di una malattia avanzata sembrano non contribuire significativamente all’ipercalcemia53.
Trattamento Con l’introduzione di tecnologie automatiche per la determinazione delle concentrazioni sieriche di calcio, la diagnosi di iperparatiroidismo è stata posta sempre più frequentemente nei pazienti asintomatici. Se tutti i pazienti con iperparatiroidismo debbano essere sottoposti ad intervento è oggetto di discussione, ed è stato proposto che i pazienti asintomatici vengano seguiti nel tempo senza avviarli alla chirurgia. Non ci sono dati definitivi su cui basare un’opinione al proposito, benché alcuni Autori abbiano affrontato il problema. Uno studio di Scholz e Purnell52 ha seguito un gruppo di 142 pazienti asintomatici non sottoposti a chirurgia. Dopo 10 anni, più del 20% di loro aveva necessità di un intervento per livelli di calcio sierico superiori a 11 mg/100 ml o per complicanze specifiche. Un altro 20% è andato perso al follow up. I pazienti rimanenti o erano deceduti di malattie apparentemente irrelate, o erano rimasti asintomatici. Per la considerevole percentuale (>40%) di pazienti operati o persi al follow up gli Autori non possono credibilmente raccomandare un trattamento conservativo. Una conferenza nazionale degli Institutes of Health per raggiungere un consenso su questo punto ha rivisto i dati disponibili sull’argomento a partire dal 199117. Ne è risultato che l’intervento è indicato in tutti i pazienti sintomatici; si sono inoltre delineate le indicazioni nei pazienti asintomatici (Tab. 33-5), e si raccomandavano controllo semestrali nei pazienti non operati. Inoltre, l’intervento era raccomandato nei pazienti nei quali non era accettata o non era eseguibile una terapia medica, o quando il paziente richiedeva la terapia chirurgica, o un follow-up adeguato non era possibile, o il trattamento era complicato da malattie concomitanti, o il paziente aveva un’età inferiore ai 50 anni. Una soluzione definitiva richiederà uno studio randomizzato e controllato. Il solo trattamento curativo dell’iperaparatiroidismo primario è la paratiroidectomia, che ha successo senza complicazioni nel 95% dei pazienti. Il trattamento medico dovrebbe essere riservato ai pazienti estremamente debilitati o con un’altra malattia pericolosa per la vita. Prima di sottoporre un paziente ad intervento, il chirurgo dovrebbe essere sicuro della diagnosi e avere l’esperienza adeguata per l’esplorazione chirurgica del collo e per il riconoscimento delle paratiroidi normali e patologiche. Il paziente dovrebbe essere messo a conoscenza delle potenziali complicazioni connesse con l’esplorazione del collo, compreso il danno al laringeo superiore o al ricorrente, e lo sviluppo di ipocalcemia con i sintomi tetanici correlati. Nei pazienti
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PARATIROIDI
TABELLA 33-5. Indicazioni all’intervento chirurgico in pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo asintomatico Valutazione iniziale Ipercalcemia severa Storia di almeno un episodio ipercalcemico grave Clearance della creatinina ridotta Presenza di calcoli renali evidenziati da un esame radiologico addominale Aumento importante dell’escrezione di calcio urinario nelle 24 ore Riduzione marcata della massa ossea, tramite misurazione diretta Durante il monitoraggio di pazienti asintomatici, qualora si presentino le seguenti modificazioni: Sintomi tipici sugli apparati gastrointestinale, osseo o renale Valori di calcemia continuativamente > 1,0-1,6 mg/100 ml rispetto ai valori normali Importante peggioramento della funzionalità renale (diminuzione della clearance della creatinina > 30%) Calcolosi renale o peggioramento della calciuria Diminuzione significativa della massa ossea (fino a 2 DS sotto la media incrociata per i valori età/sesso/razza) Sintomi neuromuscolari o psichiatrici significativi Mancanza della possibilità di proseguire la terapia medica da parte del paziente
asintomatici deve essere proposta l’alternativa fra chirurgia e terapia medica. Deve essere menzionata la possibilità di non reperimento della paratiroide, e il paziente deve essere informato che in caso di insuccesso dell’intervento esiste la possibilità di un secondo intervento, che può consistere anche in una esplorazione chirurgica del mediastino. Benché la probabilità di questi eventi sia piccola, è sempre preferibile discuterli con il paziente prima dell’esplorazione del collo. Una seconda esplorazione del collo per l’impossibilità di localizzare la lesione al primo intervento è di norma assai difficile, e dovrebbe essere evitata da un meticoloso esame alla prima procedura. Se è necessario un reintervento, non solo è più difficile identificare la paratiroide, ma è anche più probabile un danno al nervo laringeo ricorrente.
atteggiamento consiste nel limitare il rischio dell’intervento e il tempo operatorio senza diminuire il tasso di cura, che invece era di norma diminuito nelle esplorazioni monolaterali21. I risultati sembrano analoghi a quelli dell’esplorazione standard. Altri chirurghi hanno usato la scansione con sestamibi immediatamente prima dell’intervento e una sonda gamma manuale durante l’intervento per limitare l’esplorazione a una piccola incisione su un lato del collo, spesso in anestesia locale e sedazione37, 38. Questi studi sono preliminari e non documentano il potenziale tasso di fallimento dell’approccio unilaterale. Infine, alcuni chirurghi hanno utilizzato uno strumentario videoscopico per esplorare il collo dopo localizzazione preoperatoria di un adenoma. Attualmente i risultati sono ancora poco chiari. Diversi centri stanno attualmente eseguendo studi prospettici sull’efficacia delle esplorazioni limitate con sonda gamma ed esplorazione videoscopica, di solito con l’aggiunta di un monitoraggio intraoperatorio del PTH per confermare la caduta dei livelli di PTH dopo rimozione della ghiandola localizzata. Data la sicurezza e l’alto tasso di successo dell’esplorazione standard, i potenziali vantaggi di queste strategie sono limitati all’accorciamento del tempo operatorio e alla minore estensione dell’incisione chirurgica. ESPLORAZIONE STANDARD
L’intervento è eseguito in anestesia generale e l’accesso è attraverso un’incisione cervicale trasversa (Figg. 33-12 e 33-13). L’intervento può essere eseguito con un’incisione di lunghezza variabile fra 2,5 e 4 cm. Dopo apertura lungo la linea mediana del piano muscolare (Fig. 33-14), il lobo tiroideo prescelto viene sollevato e ruotato medialmente. I tessuti inferiori al lobo vengono dissecati fino alla trachea per evidenziare il nervo ricorrente e l’arteria tiroidea inferiore. Nella maggior parte dei pazienti il nervo è situato nel vallo tracheoesofageo; meno comunemente, è laterale alla trachea, e raramente è anterolaterale alla trachea, in una sede particolarmente vulnerabile al danno iatrogeno. Un nervo laringeo destro può terminare direttamente nel collo senza l’usuale ansa intorno all’arteria succlavia destra. Il ramo esterno del nervo laringeo superiore è il più importante nervo tensore delle corde vocali, e usualmente si trova immediatamente adiacen-
Strategia di trattamento Circa il 95% dei pazienti con iperparatiroidismo primario, alla prima esplorazione cervicale, viene operato da un chirurgo esperto senza una localizzazione preoperatoria o qualche tecnologia specialistica intraoperatoria; questo dato di fatto andrebbe sempre considerato quando si discute sulla necessità di metodi per localizzare la sede della paratiroide iperfunzionante, o per confermare il trattamento intraoperatoriamente. La maggior parte dei chirurghi endocrini è d’accordo che le tecniche di localizzazione dovrebbero essere utilizzate nei pazienti sottoposti a riesplorazione dopo fallimento di un primo intervento. In queste situazioni le ghiandole sono spesso ectopiche e i normali piani di clivaggio possono essere alterati. Tuttavia, tre sviluppi hanno spinto i chirurghi a cercare alternative all’approccio standard alle esplorazioni iniziali: (1) lo scanning con tecnezio-sestamibi per la localizzazione preoperatoria e il mapping nucleare intraoperatorio con una sonda gamma manuale, (2) il dosaggio intraoperatorio veloce del PTH per la conferma della rimozione del tessuto paratiroideo iperattivo, e (3) l’esplorazione e la paratiroidectomia in videoscopia. Il sestamibi è un radionuclide sviluppato per l’imaging cardiaco, ma che si concentra anche nel tessuto paratiroideo, visualizzandolo su scansioni tardive. La natura singola del nuclide, la sua breve emivita e il profilo ad elevata energia hanno dimostrato chiari vantaggi sulla scansione con tallio-tecnezio, ed è ora la metodica standard nell’imaging prima di un reintervento. Alcuni chirurghi usano il sestamibi prima dell’esplorazione iniziale, ma l’argomento è controverso63. La scansione con sestamibi è anche in uso come parte di una strategia di “paratiroidectomia concisa”14. Carty e coll.14 usano il sestamibi preoperatorio per selezionare un lato di esplorazione del collo, e la misurazione del PTH per confermare che l’esplorazione del collo controlaterale non è necessaria. Il vantaggio potenziale di questo
Cuscinetto al di sotto della colonna toracica
A Cartilagine tiroidea
Vene giugulari esterne
Clavicola
B
Incisione cutanea
Figura 33-12. A e B, L’incisione cervicale è di solito eseguita due dita sopra il margine sternale (A e B, da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Cur Probl Surg 17:358, 1980).
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ENDOCRINO
Arteria carotide comune
Incisione del platisma con bisturi a mano (freddo) Lembo superiore del platisma
A
Arteria tiroidea inferiore
A
Divaricato Polo inferiore della tiroide
Apertura della capsula; si visualizza il grasso poi la paratiroide inferiore Vene giugulari anteriori
B
Dissezione tra platisma e muscoli nastriformi
Figura 33-13. Dopo l’incisione del platisma (A), vengono divaricati i margini superiore e inferiore (B). (A e B, da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Curr Probl Surg 17:358, 1980).
te e mediale al peduncolo vascolare del lobo superiore. Mobilizzando questo lobo è necessario porre attenzione a non danneggiare questo nervo. Possono essere presenti quattro o più ghiandole, anche anormali, e il riconoscimento dell’area cervicale richiede una grande pazienza. L’aiuto di un patologo esperto è utile nel riconoscere le paratiroidi su sezioni al congelatore. Le paratiroidi superiori sono più facilmente riconoscibili e sono di solito collocate dorsalmente sulla superficie del lobo tiroideo a livello dei due terzi superiori della ghian-
B
Figura 33-15. Identificazione della paratiroide inferiore sinistra. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Curr Probl Surg 17:358, 1980).
dola. Le inferiori (Fig. 33-15) sono più grandi delle superiori e meno costanti nella sede, e di solito distribuite fra la zona al di sopra della metà della tiroide fino all’interno del mediastino. Di solito le ghiandole inferiori sono più anteriori delle superiori. Se le superiori vengono identificate (Fig. 33-16), il peduncolo timico sul lato delle ghiandole non reperite deve essere attentamente esaminato e rimosso (Fig. 33-17). La maggior parte degli adenomi paratiroidei collocati nel mediastino può essere rimossa attraverso l’incisione cervicale. Weller64 ha denominato paratimo la ghiandola inferiore per indicare la frequente associazione delle due strutture. In circa la metà dei soggetti normali, le paratiroidi inferiori sono adiacenti o affondate nella corda timica che si estendo dal mediastino e dallo stretto toracico fino al polo inferiore della tiroide, il legamento tireotimico. Edis e
Incisura della cartilagine tiroidea Capsula
Grasso Incisione del tessuto areolare tra i muscoli sternoioidei
Divaricato
Paratiroide superiore Arteria tiroidea inferiore
Vena tiroidea media N. laringeo ricorrente
Figura 33-14. Separazione della fascia pretracheale e del muscolo. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Cur Probl Surg 17:358, 1980).
Figura 33-16. Identificazione della paratiroide superiore sinistra. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Cur Probl Surg 17:358, 1980).
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PARATIROIDI
Tiroide
A
Aderenze con il timo
Spostamento del timo verso il collo, allo scopo di facilitare la localizzazione delle ghiandole paratiroidi inferiori
B
Timo
Figura 33-17. Innalzamento del timo all’interno dell’incisione cervicale. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Curr Probl Surg 17:358, 1980).
coll.22 hanno sottolineato l’importanza clinica della variabilità di discesa della paratiroide inferiore in sette pazienti con iperparatiroidismo, sei dei quali sono stati sottoposti a reintervento per l’identificazione della lesione (Fig. 33-18). Se non si reperta tessuto paratiroideo dopo la rimozione del peduncolo timico, il chirurgo dovrebbe mobi-
lizzare, esaminare e palpare entrambi i lobi della tiroide, perché occasionalmente una paratiroide è completamente incapsulata all’interno del parenchima tiroideo. La rimozione di un lobo tiroideo sul lato dove non si è repertata la paratiroide è talvolta indicata come ultimo rimedio, ma non dovrebbe in nessun caso sostituire una meticolosa ricerca della paratiroide. È inoltre utile seguire i rami dell’arteria tiroidea inferiore, specialmente se uno di essi si presenta ingrandito, perché questi spesso conducono a una paratiroide anomala o a un adenoma. Per la possibilità di un interessamento multighiandolare, è necessario cercare di identificare tutte e quattro le paratiroidi. Per assicurarsi che si tratti realmente di tessuto paratiroideo, è opportuno prelevare piccoli campioni bioptici. I parenchimi tuttavia devono essere manipolati con grande attenzione, perché si tratta di strutture delicate la cui vascolarizzazione può essere facilmente compromessa. Il trattamento operatorio dipende dal numero di paratiroidi aumentate di volume. L’incidenza di aumento uni- o multighiandolare in 100 pazienti consecutivi con iperparatiroidismo è descritto nella Tabella 33-6. Se una ghiandola è aumentata di volume e le rimanenti tre sono normali, l’ablazione della ghiandola anomala è risolutiva in quasi tutti i pazienti. Nel caso che due o tre paratiroidi siano aumentate, la maggior parte dei chirurghi le asporta, lasciando in situ la ghiandola di dimensioni normali e al più prelevandone una biopsia. La questione se si tratti in tal caso di iperplasia primitiva o di adenomi multipli non è stata risolta. Su 76 pazienti trattati in tal modo e seguiti per 12-140 mesi dopo l’intervento, 8 (10,5%) hanno avuto ipercalcemia recidiva67. Tali recidive tendono ad essere lievi, e si è concluso che il trattamento descritto è in genere soddisfacente. Nei pazienti con aumento generalizzato di dimensioni delle ghiandole o iperplasia paratiroidea, il trattamento chirurgico è molto più difficile e i risultati postoperatori meno soddisfacenti. Iperplasia delle paratiroidi (ingrandimento generalizzato delle paratiroidi). Questa patologia può presentarsi in due forme: iperplasia delle cellule water-clear e iperplasia delle cellule principali. Albright e coll. hanno descritto l’iperplasia delle cellule water-clear nel 1934.
Faringe
Caso 4
Caso 3
Caso 1 Caso 6 Meato acustico esterno
Caso 7
Caso 5 Caso 2
Paratiroide inferiore (paratimo) Paratiroide superiore
Timo Tiroide
B
A Figura 33-18. A, Paratiroidi inferiori e timo hanno un’origine embriologica, comune dalla terza tasca branchiale e sono strettamente correlate durante la migrazione caudale, da cui il termine paratimo. Un arresto nella discesa comporta un’arresto della discesa del paratimo. Le paratiroidi sorgono dalla quarta tasca branchiale e sono perciò più strettamente correlate alla tiroide. B, Sedi di adenoma di un paratimo non disceso in sette pazienti. (A e B, da Edis AJ, Purnell DC, van Heerden JA: The undescended “parathymus”. Ann Surg 190:64, 1979).
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ENDOCRINO
TABELLA 33-6. Ghiandole aumentate di volume in 100 pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo Ghiandole aumentate di volume (n)
Pazienti (n)
1 2 3 4
65 15 10 10
Da Wells SA, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Curr Prob Surg 17:358, 1980.
Clinicamente essa è indistinguibile dall’iperparatiroidismo associato a malattia di una singola ghiandola, ma l’apparenza macroscopica all’intervento è caratteristica. Tutte e quattro le ghiandole sono diffusamente aumentate di volume e di colorito marrone scuro, con superficie irregolare e numerosi pseudopodi. La superficie di taglio appare cistica. Microscopicamente, le ghiandole sono composte quasi esclusivamente da cellule water-clear. L’iperplasia delle cellule principali è stata descritta per la prima volta da Cope e coll.18 nel 1958. Può esserci grande variabilità nelle dimensioni della ghiandola, e la superiore è spesso più ingrandita dell’inferiore. Le ghiandole sono spesso nodulari e rosso-marroni, e sono caratterizzate macroscopicamente dalla presenza di setti fibrosi all’interno del parenchima. Istologicamente, predominano le cellule principali, ma ci sono anche nidi di cellule ossifile e water-clear. Nella casistica originale di Cope, diversi pazienti avevano disturbi endocrini associati, fra cui adenomi insulari insulino- e non insulino-secernenti, tumori ipofisari, iperplasia surrenalica e adenomi tiroidei. Ora sappiamo che l’iperplasia delle cellule principali è l’entità
nosologica più comunemente associata con l’iperparatiroidismo familiare, in particolare con le MEN di tipo 1 e 2 a. La terapia standard nei pazienti con iperparatiroidismo e aumento diffuso delle paratiroidi è la paratiroidectomia radicale subtotale (3 e 1/2 ghiandole). Nei pazienti con iperplasia paratiroidea non familiare, l’incidenza riportata di ipercalcemia recidiva varia fra lo 0 e il 16%. L’incidenza di ipoparatiroidismo permanente è di 4-5%. Tuttavia, i pazienti con MEN tipo 1 hanno un tasso di recidiva ipercalcemica del 26-36% al follow-up a lungo termine. Un Istituto che ha riportato un tasso inferiore di recidiva riporta anche un alto tasso di ipoparatiroidismo permanente (25%)59. A causa dell’incidenza relativamente aumentata di ipoparatiroidismo postoperatorio e di iperparatiroidismo nei pazienti con iperplasia paratiroidea, specialmente in quelli con forme familiari, gli Autori hanno scelto di trattare questi pazienti con paratiroidectomia totale e autotrapianto eterotopico. L’intervento ha il vantaggio di consentire che una nuova esplorazione per iperparatiroidismo recidivo abbia luogo nell’avambraccio non dominante anziché nel collo. In ogni caso il tessuto paratiroideo dovrebbe essere criopreservato per un successivo autoinnesto qualora il paziente presenti un persistente ipoparatiroidismo. Se dopo un’accurata ricerca nel collo, che includa l’esplorazione del mediastino superiore, dell’area retroesofagea, degli assi carotidei e della tiroide non si riscontrano paratiroidi aumentate di volume, è necessario decidere se aprire o meno il mediastino. La maggior parte dei chirurghi preferisce dilazionare questa procedura, ritenendo che l’apporto ematico alla ghiandola iperfunzionante potrebbe essere stato interrotto durante la manipolazione, o che il patologo può trovare la ghiandola anomala in ulteriori sezioni del tessuto asportato. Altri invece ritengono opportuna la mediastinotomia al momento dell’esplorazione cervicale negativa. La mediastinotomia è indicata solo in circa l’1% dei malati. Se si sceglie questa procedura, essa andrebbe eseguita 2-4 settimane dopo l’intervento sul collo, se i va-
Colonna vertebrale
Tiroide Discesa della paratiroide superiore sinistra verso il mediastino posteriore
Timo
Aorta
Esofago
Discesa della paratiroide inferiore sinistra ipertrofica verso il mediastino anteriore
Cuore
Figura 33-19. Le paratiroidi inferiori ectopiche sono per lo più situate anteriormente in associazione al timo. Le paratiroidi superiori ectopiche sono di solito situate posteriormente nel solco tracheoesofageo o nel mediastino posteriore. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Cur Probl Surg 17:358, 1980).
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PARATIROIDI
lori sierici di calcio rimangono elevati. Una dilazione dell’esplorazione del mediastino consente inoltre di effettuare nel frattempo esami utili alla localizzazione. Ciò consente, nei pochi pazienti in cui è indicata, un’ablazione angiografica20. L’ablazione di una paratiroide così individuata nel mediastino anteriore può essere eseguita con una incisione cervicale usando un retrattore fisso per sollevare lo sterno e ottenere così accesso al mediastino anteriore65. Nell’esplorazione mediastinica, si esegue un’incisione verticale dal centro dell’incisione cervicale fino allo xifoide. Lo sterno viene completamente inciso sulla linea mediana e viene inserito un retrattore. Il tessuto timico rimanente viene isolato ed esaminato per primo, in quanto un adenoma può essere associato a questa struttura, che si colloca al davanti dei grossi vasi. Negli adenomi della paratiroide che sono strutture mediastiniche vere, il rifornimento ematico deriva spesso dai vasi mediastinici e non dall’arteria tiroidea inferiore. Se l’esplorazione del mediastino anteriore è negativa, si passa ad esplorare il mediastino posteriore, specialmente in sede posteriore e laterale alla trachea (Fig. 33-19). Sebbene il patologo possa facilmente distinguere il tessuto paratiroideo da altri tessuti all’esame al congelatore, è spesso difficile discriminare fra adenomi e iperplasia paratiroidea. In uno studio, è stato chiesto a tre patologi di rivedere 50 vetrini di tessuto paratiroideo, e le loro diagnosi sono state confrontate con quelle fatte dal chirurgo al momento dell’intervento50. Una diagnosi specifica di adenoma era corretta in solo il 60% dei casi. L’indice più affidabile di anormalità era la determinazione, effettuata dal chirurgo, delle dimensioni della ghiandola. Intervento per iperparatiroidismo persistente o recidivo. Nei pazienti che rimangono ipercalcemici dopo un’esplorazione cervicale, è presente un tumore paratiroideo sfuggito all’esplorazione nel 60% dei casi. Un’altra causa comune di malattia recidiva è la presenza di tessuto iperplastico non adeguatamente escisso. Meno comunemente, una recidiva locale tardiva di adenoma o carcinoma si realizza come risultato di tessuto che inavvertitamente si è distaccato da una ghiandola frammentata e si è reimpiantato al momento del primo intervento. Nella maggior parte dei casi, una revisione dell’intervento originale e del referto istologico offre buoni spunti per determinare la posizione delle ghiandole non identificate. La sede delle paratiroidi perse al primo intervento ma trovate all’intervento successivo in una grande casistica è mostrata nella Figura 33-20. Prima del reintervento, la diagnosi di iperparatiroidismo deve essere confermata, e il calcio urinario deve essere misurato, per valutare l’eventuale presenza di una ipocalciuria ipercalcemica familiare. L’indicazione al trattamento chirurgico in questi pazienti deve essere chiara: la calcemia deve essere superiore a 11,5 mg/100 ml, o devono essere presenti complicanze da ipercalcemia come calcoli renali o osteopenia. A differenza che per il primo intervento, la maggior parte dei chirurghi è d’accordo nel ritenere che prima di una seconda esplorazione sia opportuno eseguire degli studi di localizzazione. È opportuno utilizzare una combinazione dei diversi studi di localizzazione descritti in precedenza. Se questi non hanno successo, possono essere utili l’angiografia selettiva e il dosaggio venoso del PTH. Il dosaggio venoso del PTH, l’angiografia e l’ecografia intraoperatoria si sono rivelati utili nella rivalutazione dei pazienti nei centri ad alta esperienza. In una casistica dei National Institutes for Health, gli studi invasivi hanno identificato la paratiroide anomala in 41 pazienti su 43 che avevano risposte negative o equivoche agli studi non invasivi36. È importante notare che i falsi positivi, che inducono a esplorazioni infruttuose, erano rari. Questi studi, sebbene molto accurati nei centri provvisti di esperienza, hanno anche rischi potenzialmente significativi, quali mielite trasversa, ictus e decesso da angiografia. Essi dovrebbero essere eseguiti da radiologi con un’esperienza specifica in questo settore. In tutti i pazienti con tessuto paratiroideo rimosso alla seconda esplorazione per ipercalcemia persistente o recidiva dovrebbe essere criopreservata una certa quantità di tessuto per un eventuale reimpianto in caso di insorgenza di ipoparatiroidismo. Ciò è di particolare importanza nei pazienti sottoposti ad esplorazioni multiple o nei quali siano state identificate e manipolate più di una ghiandola al primo intervento.
Clavicola
Timo
Figura 33-20. Sedi di 89 tumori delle paratiroidi al reintervento. Il disegno mostra una visione anterolaterale della dissezione cervicale, con il lobo tiroideo retratto medialmente. CA, carotide; ITA, arteria tiroidea inferiore; ITV, vena tiroidea inferiore; JV, giugulare; RLN, nervo laringeo ricorrente; STA, arteria tiroidea superiore; STV, vena tiroidea superiore. (Da Levin KE, Clark OH: The reasons for failure in parathyroid operations. Arch Surg 124:911, 1989. Copyright 1989, American Medical Association).
Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario. Le indicazioni alla paratiroidectomia nei pazienti con iperparatiroidismo secondario comprendono: 1. ipercalcemia persistente e asintomatica nei pazienti candidati al trapianto renale; 2. dolore osseo o fratture patologiche; 3. calcificazioni ectopiche, e 4. prurito intrattabile. Questi pazienti possono essere trattati con paratiroidectomia subtotale (3 ghiandole e 1/2) o totale con autotrapianto eterotopico (nell’avambraccio). Come in altre forme di iperplasia, il reintervento per iperparatiroidismo recidivo è semplificato dall’autotrapianto nell’avambraccio non dominante. Uno studio prospettico randomizzato su pazienti con iperparatiroidismo secondario ha confrontato la paratiroidectomia subtotale con la partiroidectomia totale e autotrapianto48. Per i migliori parametri clinici (tasso inferiore di prurito e debolezza muscolare), i migliori parametri radiologici e l’assenza di necessità di un reintervento (in confronto al 20% dei pazienti rioperati dopo resezione subtotale), la paratiroidectomia totale con autotrapianto è stata giudicata il trattamento di scelta. Trapianto delle paratiroidi. In alcune situazioni cliniche di iperparatiroidismo è preferibile ridurre la massa paratiroidea totale ma mantenere una porzione di tessuto paratiroideo per mantenere il paziente nella normale omeostasi calcemica. Come detto in precedenza, l’iperplasia paratiroidea, primaria o secondaria, è stata la patologia più frequentemente trattata con paratiroidectomia
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ENDOCRINO
subtotale. Se i pazienti vanno incontro a ipercalcemia dopo paratiroidectomia subtotale, una seconda esplorazione cervicale con tutti i rischi connessi è di solito necessaria. Negli animali, le paratiroidi possono essere trapiantate come autoinnesti o come alloinnesti se il ricevente viene immunosoppresso. Nell’uomo le paratiroidi normali funzionano come autotrapianto se vengono immediatamente impiantate nel tessuto muscolare. Il successo dell’autotrapianto è favorito dallo sminuzzamento del tessuto tiroideo fresco in piccoli frammenti che vengono poi impiantati nel letto muscolare. Questa tecnica è stata impiegata in pazienti con iperplasia sia primaria che secondaria. Viene eseguita una paratiroidectomia totale, e 20-25 frammenti di paratiroide vengono autoimpiantati nella muscolatura dell’avambraccio. Se successivamente si sviluppa ipercalcemia dal tessuto impiantato, è possibile asportare alcuni dei frammenti in anestesia locale. Il funzionamento del tessuto impiantato è documentato dalla normocalcemia, dato che solo tale tessuto può essere fonte di PTH. Inoltre, notevoli quantità di PTH sono dosabili nella vena antecubitale che drena il letto di impianto, a confronto di valori normali dosabili da quella controlaterale. Le paratiroidi possono anche essere agevolmente congelate in sulfoxide dimetile e in siero autologo per 12-18 mesi. Questa possibilità offre un ottimo margine al chirurgo perché quando vi sia incertezza sulla quantità di tessuto paratiroideo in un paziente sottoposto a reintervento, una porzione può essere congelata in attesa del decorso postoperatorio. Se il paziente diventa ipocalcemico, parte del tessuto paratiroideo autologo congelato può essere reimpiantato in anestesia locale.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Le prime tre referenze della lista sono tratte dalla Consensus Conference del National Institute of Health dal titolo: “Diagnosi e management dell’iperparatiroidismo primitivo asintomatico”, tenutasi al NIH, dal 29 al 31 ottobre 1990. Consensus Development Conference Panel: Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidisms: Consensus Development Conference statement. Ann Intern Med 114:593, 1991. Questo articolo contiene le conclusioni del gruppo di esperti che ha revisionato le indicazioni chirurgiche nei pazienti con iperparatiroidismo asintomatico ed ha stabilito i protocolli per il follow-up dei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico. Clark OH, Wilkes W, Siperstein AE, Duh QY: Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Safety, efficacy and deficiencesin our knowledge. J Bone Miner Res 6:S135, 1991. Il Dottor Clark prende in considerazione la sua esperienza per valutare l’incidenza dei pazienti effettivamente asintomatici nella sua casistica, e la validità della paratiroidectomia nell’iperaparatiroidismo. Wells SA: Surgical therapy of patients with primary hyperparathyroidism: Long-term benefits. J Bone Miner Res 6:S143, 1991. Questa casistica evidenzia i benefici a lungo termine della paratiroidectomia nell’iperparatiroidismo soprattutto per quanto riguarda i disturbi ossei, renali, neuromuscolari e psichici. Nussbaum SR: Pathophysiology and management of severe hypercalcemia. Endocrinol Metab Clin North Am 22:243, 1993. Questo articolo tratta la diagnosi differenziale delle ipercalcemie severe e della patofisilogia di ognuna di esse, così come nel dettaglio la terapia dell’ipercalcemia acuta (90 casi). Parisien M, Silveberg SJ, Shane E, et al: Bone disease in primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 19:19, 1990. Questo lavoro tratta del normale rimodellamento osseo, le sue modificazioni nell’iperparatiroidismo, e degli strumenti a disposizione per misurare le alterazioni ossee in questa malattia.
BIBLIOGRAFIA Ipoparatiroidismo La causa più comune di ipoparatiroidismo è il danno alle paratiroidi durante un intervento sulla tiroide, ed è più frequente in caso di tiroidectomia totale. Non è insolito nei pazienti sottoposti a intervento sulla tiroide osservare un calo postoperatorio della calcemia. Ciò rispecchia probabilmente una contusione o una compromissione dell’apporto ematico delle paratiroidi, e l’ipocalcemia è transitoria. Nei pazienti con iperparatiroidismo significativo e malattia ossea, può esserci un significativo deposito di calcio scheletrico, la cosiddetta “bone hunger”. La calcemia raggiunge il suo livello più basso a 48-72 ore dall’intervento e torna alla normalità dopo 2-3 giorni. Quanto più presto scende la calcemia dopo l’intervento e tanto più duratura essa sarà, e tanto maggiore la probabilità che vi sia una lesione di tutte le paratiroidi, e quindi una prognosi altrettanto peggiore. I segni e sintomi principali di ipocalcemia sono direttamente attribuibili alla riduzione del calcio ionizzato plasmatico, con conseguente aumento della eccitabilità neuromuscolare. Clinicamente, le manifestazioni più precoci sono insensibilità e formicolii nella regione periorale, nelle dita e alle estremità. Sintomi psichici sono inoltre frequenti, e i pazienti sono ansiosi, depressi e talvolta confusi. Può svilupparsi tetania, caratterizzata da spasmi carpopedali, convulsioni tonico-cloniche e stridore laringeo, che può rivelarsi fatale. All’esame clinico, la lieve percussione del nervo faciale anteriormente all’orecchio determina la contrazione dei muscoli faciali (segno di Chvostek). Questo segno è presente anche in un certo numero di soggetti normali. Il segno di Trousseau è indotto dall’interruzione del flusso ematico all’avambraccio per 3 minuti. Lo sviluppo di spasmo carpale indica la presenza di ipocalcemia. Una causa molto meno comune di ipoparatiroidismo è la scomparsa idiopatica della funzione paratiroidea. Sono stati riportati circa 150 casi, la maggior parte dei quali si realizza nell’infanzia, e alcuni dei quali sono familiari. L’ipoparatiroidismo nel neonato spesso segue alla soppressione prenatale delle paratiroidi fetali in una madre iperparatiroidea. Nella sindrome di DiGeorge, c’è un’assenza congenita delle paratiroidi e del timo. Oltre all’ipocalcemia, questi bambini hanno assenza del sistema linfoide timo-dipendente. Il trattamento dell’ipocalcemia acuta consiste nella somministrazione endovenosa di calcio gluconato o calcio cloride. Per il trattamento a lungo termine si usano vitamina D e calcio orale.
PARATIROIDI
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James C. Thompson • Courtney M. Townsend, Jr.
CAPITOLO 34
Pancreas endocrino
Paolo Miccoli
STORIA EMBRIOLOGIA ISTOMORFOLOGIA DELLE ISOLE FISIOLOGIA ENDOCRINA Insulina Glucagone Somatostatina Polipeptide pancreatico Altri peptidi
TUMORI DELLE CELLULE INSULARI Insulinoma Sindrome di Zollinger-Ellison (gastrinoma) Sindrome di Verner-Morrison (VIPoma) Glucagonoma Somatostatinoma Tumori ancora più rari Tumori endocrini non funzionanti
STORIA Le cellule endocrine sono diffusamente sparse in piccoli gruppi per tutto il pancreas. Paul Langherans, ancora studente in Medicina nel 1869, descrisse gruppi di cellule poco colorate all’interno del pancreas, le isole che ora portano il suo nome. Nel 1889, Minkowski, dopo aver scoperto che le urine di un cane pancreasectomizzato attraevano le mosche, analizzò le urine e trovò glicosuria. Eugene Opie nel 1901 trovò dei cambiamenti ialini nelle isole di pazienti diabetici e stabilì l’associazione tra diabete e patologia delle isole. Nel 1908, A.G. Nichols45 riferì di un paziente con un semplice adenoma di tessuto insulare. Frederick Banting, un ortopedico, e Charles Best, uno studente in Medicina di Toronto, nel 1922 scoprirono l’insulina e, ben presto, l’insulina divenne disponibile per il trattamento del diabete. La relazione tra iperinsulinemia e un carcinoma non resecabile delle cellule delle isole pancreatiche fu stabilita da W.J. Mayo, e nel 1929 Roscoe Graham a Toronto fu il primo a trattare chirurgicamente un insulinoma. Nel 1935, Whipple e Frantz69 descrissero la triade diagnostica per l’insulinoma: sintomi di ipoglicemia, basse concentrazioni di glucosio ematico e remissione dei sintomi con la somministrazione di glucosio. Le cellule endocrine del pancreas risiedono nelle isole, e le isole del pancreas di un uomo adulto ne contengono diversi tipi (Tab. 34-1): le cellule A (alfa) secernono glucagone, le cellule B (beta) secernono insulina, le cellule D (delta) somatostatina, le cellule D2 (delta-2) secernono peptide intestinale vasoattivo (VIP) e le cellule PP (o F) secernono polipeptide pancreatico (PP). Cellule enterocromaffini sono abbastanza rare. Le cellule gastriniche sono presenti normalmente soltanto nel pancreas fetale. Le cellule gastriniche ectopiche possono dare origine al gastrinoma nel pancreas, nel duodeno o in strutture adiacenti. Tumori a partenza da alcune di queste cellule possono in effetti secernere più peptidi, in serie o simultaneamente. Le sindromi prodotte sono chiamate con il nome del peptide responsabile dei sintomi predominanti. Così, il pancreas endocrino può produrre insulinomi, glucagonomi, somatostatinomi, VIPomi, PPomi o gastrinomi. Le caratteristiche di ciascuna sindrome tumorale a partenza dalle cellule insulari sono riassunte in Tabella 34-1. Nel 1955, Robert M. Zollinger e Edwin H. Ellison70 al Ohio State University Hospital riferirono di due pazienti che avevano operato, che avevano avuto entrambi una ulcera peptica fulminante, una massiva ipersecrezione acida e un tumore delle cellule insulari nonbeta del pancreas. Mort Grossman e Rod Gregory determinarono che il fattore secretivo era gastrina e oggi sappiamo che i gastrinomi causano la sindrome di Zollinger-Ellison. Nel 1958, J. V. Verner e A.B. Morrison67 riportarono i casi di due pazienti che morirono di diarrea acquosa e di ipocaliemia, in entrambi i
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TERAPIA MEDICA PER I TUMORI DELLE CELLULE INSULARI CONSIDERAZIONI FUTURE Immunoterapia e trapianto Oncologia sperimentale
quali all’autopsia era stato riscontrato un tumore benigno delle cellule insulari. Bloom e colleghi5 osservarono alte concentrazioni di VIP circolante nei pazienti con questa sindrome, caratterizzata da diarrea acquosa, ipocaliemia e acloridria e proposero il VIP come agente responsabile. Nel 1942 Becker e colleghi4 riportarono il caso di una paziente con una forte dermatite (che in seguito fu dimostrato essere un eritema migrante necrolitico), anemia e diabete. La paziente aveva un carcinoma delle cellule insulari del pancreas, ma solo McGravan nel 1966 identificò il glucagone prodotto da un carcinoma delle cellule alfa come agente responsabile. Nel 1977, due pazienti con tumori delle cellule insulari, che producono somatostatina, furono descritti in due diversi lavori18, 33. La sindrome prodotta non è specifica, ma è di solito caratterizzata da diabete, calcolosi, steatorrea e ipocloridria. Il tumore viene spesso scoperto al momento della colecistectomia e una diagnosi preoperatoria è estremamente rara. Molti tumori endocrini producono PP e la sua principale utilità è quella di un marker per i tumori endocrini del pancreas; aumenti contemporanei dei livelli di PP e Ca++ segnalano la neoplasia multipla endocrina (MEN) di tipo 1. I tumori delle isole pancreatiche in rare occasioni producono i growth hormone-releasing factors (GRF), l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e il peptide correlato all’ormone paratiroideo. Lo sviluppo del saggio radioimmunologico da parte di Berson e collaboratori4a nel 1956 permise di stabilire concentrazioni circolanti di peptidi a livello di picogrammi per millilitro ed ha estremamente facilitato la diagnosi delle sindromi tumorali delle cellule delle isole pancreatiche. L’efficacia di varie tecniche di analisi di immagini e di raccolta di campioni per la localizzazione dei tumori delle cellule insulari pancreatiche e duodenali è mostrata in Tabella 34-2. Il trattamento chirurgico di questi tumori ha subito una evoluzione seriale. Tutti i tumori endocrini pancreatici sono rari (la stima è di circa 5 casi per milione all’anno), cosicché è necessario del tempo per la messa a punto di strategie logiche di trattamento. In questo lavoro, noi ci proponiamo di trattare brevemente gli aspetti principali che il lettore vorrebbe conoscere del pancreas endocrino, e focalizziamo l’attenzione sull’identificazione clinica dei tumori, sulla loro localizzazione preoperatoria, sul loro trattamento perioperatorio, sull’utilità della palliazione e sugli sviluppi che possono essere attesi.
EMBRIOLOGIA Il pancreas origina da due gemme diverticolari dell’ intestino che danno origine al pancreas ventrale e dorsale. Nell’embrione umano di circa 12-15 mm, con la rotazione dell’intestino le masse si fondono. Nell’uomo, le prime isole di tessuto endocrino appaiono nel feto di 54 mm; le isole appaiono inizialmente in numero maggiore nella coda del pancreas. L’origine delle cellule endocrine del pancreas è sta-
Polipeptide pancreatico (metencefalina, PHI)
PP (F)
15
200 pg/ml Tumore = 225-2.000 pg/ml
>5 µU/ml con ipoglicemia
Normale = >150 pg/ml Tumore = 200-2.000 pg/ml
Livelli ormonali diagnostici
– 70
50
Tutti
10
Tutti
% maligni
–
Rari
0
10
Rari
% multipli
Frequenti
– 25%
Pochi
–
10%
Pochi
MEN-1
–
– 50-85/79 Del 70%: Pancreatici=>20 Duodenali= tutti Ectopici= 80
100/70
100/60
80-100/>90
98/35
All’intervento: %identificati/ %resecabili
Abbreviazioni: ACTH, ormone adrenocorticotropo; CCK, colecistochinina; MEN-1, neoplasie endocrine multiple tipo I; PHI, peptide istidina isoleucina; PYY peptide YY; THR, ormone rilasciante tirotropina; VIP, peptide vasoattivo intestinale. *Gastrina è presente in feti ma non nelle isole pancreatiche normali di un adulto. Modificata da Bonner Weir S: Anatomy of the islet of Langerhans. In Samols E (ed): The Endocrine Pancreas. New York, Raven Press 1991, p. 16; e da Marx M, Newman JB, Guice KS, et al: Clinical significance of gastrointestinal hormones. In Thompson JC, Greeley GH Jr, Rayford PL, Townsend CM Jr (eds): Gastrointestinal Endocrinology. New York, McGraw-Hill, 1987, p. 416, per gentile concessione di The McGraw-Hill Companies.
Sostanza P e serotonina Gastrina (peptidi correlati all’ACTH)
Glucagone, glicentina (TRH, CCK, endorfina, PYY, pancreastatina) Insulina (TRH, CGRP, amilina, pancreastatina, prolattina) Somatostatina (metencefalon) VIP
Contenuto
EC G*
D2
D
B
A
Cellule
% di cellule insulari
TABELLA 34-1. Cellule endocrine del pancreas e sindromi tumorali
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ENDOCRINO
TABELLA 34-2. Efficacia delle tecniche di localizzazione dei tumori endocrini del pancreas e del duodeno. Modalità
Veri positivi (%)
NON INVASIVA Ecografia Scintigrafia con octreotide* TC RMN INVASIVA Eco-endoscopia Angiografia selettiva Cateterismo portale Angiografia provocativa†
23 86 43 26 82 56 76 65
Abbreviazioni: TC, tomografia computerizzata; RMN, risonanza magnetica. *Raramente per il melanoma †Calcio per l’insulinoma; secretina per il gastronoma. Modificata da Norton JA: Neuroendocrine tumors of the pancreas and duodenum. Curr Probl Surg 31:77-156, 1994.
ta oggetto di grande dibattito53. Pearse ha fortemente sostenuto una origine embriologica dalla cresta neurale fetale ed ha notato che tutte le cellule della cresta neurale hanno la capacità di “amine-precursor-uptake-decarboxylation” (la cosiddetta teoria APUD). Falin17a ha riportato che le isole di Langherans compaiono nel feto umano dalla 10ª alla 11ª settimana di sviluppo, originando dall’epitelio dei piccoli dotti e poi dalle cellule centroacinari. Gittes e Rutter22 hanno studiato i patterns di espressione genetica di RNA messaggeri ormonali e hanno concluso che le celllule endocrine ed esocrine del pancreas originano dall’endoderma dell’intestino embrionale (non dalla cresta neurale), che è la teoria oggi generalmente accettata. Lo sviluppo delle isole fetali nell’uomo è stato suddiviso in tre stadi23: nella prima fase (dalla 14ª alla 16ª settimana), le cellule insulari protrudono dai duttuli; nella seconda fase (17ª-20ª settimana) le cellule beta appaiono nel centro delle isole con le cellule non-beta disposte alla periferia; nella terza fase (dalla 21ª alla 26ª settimana) le cellule beta e le non-beta sono sparse nell’isola. Esistono delle eccezioni a questa riorganizzazione ordinata: il 10% del totale delle cellule insulari è costituito da cellule beta localizzate all’esterno di isole pancreatiche. In embrioni di topi, le cellule specifiche per insulina, glucagone e colecistochinina (CCK) possono essere identificate dall’inizio della seconda metà della gestazione (giorno 12), e le cellule della somatostatina appaiono da 3 a 4 giorni dopo. Le cellule del glucagone sono state trovate in embrioni umani di tre settimane. Un esempio dei meccanismi genetici che controllano la comparsa degli ormoni peptidici riguarda l’elemento promotore a monte del gene che controlla la sintesi del glucagone, G1, il quale limita l’espressione di questo gene alle cellule alfa43; sebbene largamente espresso a diversi stadi embrionali, l’espressione del gene per l’insulina negli adulti è ristretta alle cellule insulari beta43.
ISTOMORFOLOGIA DELLE ISOLE Le isole costituiscono meno del 2% della massa pancreatica di un adulto ed hanno un peso di circa 1 g. Nel feto, le isole comprendono circa un terzo della massa pancreatica, ma dopo la nascita questa percentuale viene molto ridotta dalla rapida crescita del tessuto esocrino. Il pancreas umano adulto contiene circa 106 isole sparse in tutto il parenchima. In media, in un adulto, sono presenti in un’isola circa 3000 cellule, ma le isole sono notevolmente variabili nelle dimensioni (da 40 a 400 μm di diametro). In Figura 34-1 è riportata una immagine al microscopio elettronico a scansione di una singola isola. La maggior parte delle isole sono piccole, ma se dividiamo le isole per grandezza, il primo 15% costituisce il 60% del volume totale delle isole. Le isole adulte sono composte da 4 tipi principali di cellule (A, B , D e PP) e da due o più tipi minori (vedi Tab. 34-1). La localizzazione delle cellule all’interno della stessa isola è strettamente regolata: le cellule beta occupano il centro, mentre il mantello periferico è costituito da cellule A, D, PP. Le cellule A hanno una struttura a colonna e contengono molti granuli del diametro dai 200 ai 250 μm. Le cellule B sono poliedriche,
Figura 34-1. Scanning di micrografia ad elettroni di un’isoletta isolata di Langherans. (Da Orci L: Macro and micro-domains in the endocrine pancreas. Diabetes 31:653, 1982).
a tronco di piramide con granuli secretori dalle dimensioni di 250-300 nm (Fig. 34-2). Le cellule D sono più piccole delle B e spesso sono dendritiche. Le cellule PP infine sono le più variabili; nell’uomo presentano granuli allungati, elettrondensi, delle dimensioni di 120-160 nm, mentre in altre specie sono sferici e più grandi. Ogni singola cellula può secernere più di un peptide; per esempio, le cellule A possono secernere CCK, le B invece l’ormone rilasciante la tirotropina e l’amilina; le cellule A che producono glucagone e le PP che producono PP presentano domini reciprocamente esclusivi che hanno una distribuzione regionale: le isole della testa e del processo uncinato sono ricche di cellule PP, ma povere di cellule A, mentre le isole del corpo e della coda presentano la situazione opposta; le cellule B e D sono uniformemente distribuite. Il significato fisiologico di questa distribuzione è sconosciuto, ma probabilmente importante; per esempio, la resezione di Whipple rimuove quasi tutte le cellule PP, ma risparmia la maggior parte delle cellule A che producono glucagone. Grande interesse è stato focalizzato sulla microcircolazione delle isole e sul possibile significato nella trasmissione del segnale fra cellule endocrine. Comumente si sostiene che le arteriole penetrano attraverso piccole discontinuità del mantello di cellule non beta, entrando direttamente nel nucleo centrale costituito da cellule beta7, 55. I capillari efferenti si uniscono al margine delle isole e passano attraverso il mantello delle cellule non beta (Fig. 34-3). Questo ha portato ad affermare il concetto che c’è un ordine semplice nella perfusione cellulare, dalle cellule B alle A alle D, che determina il controllo della secrezione di glucagone, per esempio, dipendente dalla produzione di insulina. Questo concetto è stato contrastato da uno studio sulla microcircolazione nelle isole del ratto in cui fu trovato che le arteriole di approvvigionamento liberano il sangue prima nei capillari a livello del mantello delle isole e poi nel nucleo centrale, suggerendo un modello più complesso e ingenerando dubbi sulla progressione della circolazione dalle cellule B alle A fino alle D34. Questo problema non ha solo un interesse accademico, perché la microcircolazione dal nucleo al mantello fra le isole è stata ritenuta responsabile delle principali anormalità nella secrezione di glucagone nel diabete55. Gli studi su una possibile connessione portovenosa tra le isole endocrine e gli acini esocrini sono stati raccolti56; l’insulina stimola la secrezione pancreatica esocrina, il trasporto di aminoacidi e la sintesi di proteine e di enzimi. Il glucagone inibisce la secrezione pan-
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PANCREAS ENDOCRINO
un ruolo largamente esercitato attraverso il controllo ormonale del metabolismo dei carboidrati. Detto semplicemente, l’insulina è l’ormone deputato a costituire riserve di energia mentre il glucagone è l’ormone deputato al rilascio di energia. L’insulina raccoglie energia riducendo il tasso di glucosio nel sangue, aumentando la sintesi proteica, diminuendo la glicogenolisi, riducendo la lipolisi ed aumentando il trasporto del glucosio nelle cellule (escludendo le cellule beta, gli epatociti e le cellule del sistema nervoso centrale). Il glucagone rilascia energia incrementando i livelli ematici di glucosio, attraverso lo stimolo della glicogenolisi, della gluconeogenesi e della lipolisi. La principale attenzione in questo Capitolo è diretta alla fisiologia dell’insulina e del glucagone e le loro interazioni con la somatostatina.
Insulina
Figura 34-2. Micrografia ad elettroni di una cellula beta isolata che permette l’identificazione delle tre principali membrane che caratterizzano una cellula secernente polipeptide: il reticolo endoplasmatico rugoso (RER), l’apparato di Golgi (G) e i granuli secretori (SG). Il nucleo (N), i mitocondri (m) e i lisosomi (Ly) sono anche mostrati. × 10.000 (Da Orci L: Macro and micro-domains in the endocrine pancreas. Diabetes 31:359, 1982).
creatica e la sintesi di enzimi. Insulina e glucagone agiscono in modo antagonista sulla funzione esocrina del pancreas, mentre il ruolo della somatostatina è controverso; essa può agire attraverso effetti inibitori sulle cellule insulari B, sebbene le cellule degli acini posseggano recettori per la somatostatina.
FISIOLOGIA ENDOCRINA La principale funzione fisiologica del pancreas endocrino potrebbe essere riassunta definendola come regolazione dell’energia corporea,
Collettore venoso
Cellule non B Cellule B
La molecola di insulina contiene 56 aminoacidi ed è organizzata in due catene A e B, connesse da due ponti disolfuro. Nell’insulina appena sintetizzata, queste catene sono unite per mezzo di un terzo peptide (C) (Fig. 34-4). Questa proinsulina, che è sintetizzata nel reticolo endoplasmatico, percorre l’apparato del Golgi delle cellule beta, dove il peptide C è rimosso, e l’insulina viene condotta attraverso microtubuli in granuli secretori per essere rilasciata nel flusso ematico attraverso estrusione del polipeptide di 6 kD attraverso la membrana cellulare (esocitosi). I pazienti con diabete di tipo 1 hanno subito la perdita di cellule beta ed hanno una deficienza assoluta di insulina. In comune con strutture perfettamente vitali si ha una grande produzione di cellule beta: lo sviluppo del diabete si ha dopo la distruzione di più dell’80% delle cellule beta. La secrezione di insulina è regolata dalla quantità di glucosio circolante e da fattori umorali e neurali. Il meccanismo di percezione del glucosio delle cellule beta è molto sensibile e quando sono rilevati alti livelli di glucosio nel sangue si osserva un immediato rilascio della insulina immagazzinata che dura circa 5 minuti, seguita da una più lunga e sostenuta secrezione di insulina probabilmente di nuova sintesi. L’ingestione orale di glucosio nell’uomo ed in altre specie provoca il rilascio di insulina da parte del pancreas in quantità superiore rispetto alla risposta che si avrebbe somministrando stessa quantità di glucosio per via endovenosa, anche a parità di livelli ematici di glucosio. Molti peptidi gastrointestinali rilasciati dopo un normale pasto hanno la capacità di aumentare il rilascio di insulina indotto dall’assunzione di nutrimenti. Questi fattori insulinotropici agiscono direttamente sulle cellule beta e sono chiamati incretine. Il peptide inibitorio gastrinico è di gran lunga il maggiore candidato per l’azione fisiologica dell’incretina; il CCK è il secondo candidato, seppure a una certa distanza. Gli inibitori umorali del rilascio di insulina comprendono la somatostatina, la pancreastatina, l’amilina e l’ormone leptina, prodotto dai tessuti adiposi. Il controllo neurale del rilascio di insulina può essere semplicemente riassunto dicendo che il vago stimola il rilascio di insulina e il sistema nervoso simpatico lo inibisce. Comunque, ulteriori studi delineano un quadro più complesso: le fibre alfa-simpatiche inibiscono forte-
Collettore venoso
Proinsulina
Art eri ola
Peptide C Insulina ARTERIA
VENA
Figura 34-3. Diagramma di un’estesa isoletta. Le arteriole afferenti entrano nelle isole dalle discontinuità del mantello sulle cellule beta e si dividono in capillari, che attraversano la massa delle cellule beta e poi passano attraverso il mantello in vasi efferenti. I vasi efferenti confluiscono alla sommità dell’isoletta e lungo il mantello come venule connettrici. (Da Bonner-Weir S, Orci L: New Perspectives on the micravasculature of the islets of Langerhans in the rat. Diabetes 31:888, 1982).
Figura 34-4. Diagramma della sintesi di insulina. La proinsulina, sintetizzata dal reticolo endoplasmico è immagazzinata entro granuli secretori delle cellule beta, dove è trasformata in insulina e in peptide C. Quantità equimolari di insulina e di peptide C sono secrete nel circolo. (Da Andersen DK, Brunicardi FC: Pancreatic anatomy and physiology. In Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT, et al [eds]: Surgery: Scientific Principles and Practice, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997, p. 869).
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ENDOCRINO
mente la secrezione di insulina mentre le fibre beta la stimolano. Le fibre nervose rilasciano peptidi e gli stimoli peptidergici reagiscono con i peptidi regolatori circolanti per modulare la secrezione delle cellule alfa e beta24. Il rilascio di insulina è stimolato dal rilascio da parte del nervo peptidergico del peptide “gastrin-releasing”, del CCK, della gastrina, dell’encefalina e del VIP, mentre è inibito dal rilascio da parte del nervo peptidergico di neurotensina, della sostanza P e della somatostatina. L’insulina secreta è rapidamente trasportata dal sistema venoso portale e poco più di metà di questo è purificato dagli epatociti nel primo transito epatico. L’insulina ha un’emivita di 7-10 minuti. Tutte le cellule eccetto i cerebrociti e le cellule rosse del sangue portano l’insulina. L’escrezione renale è piuttosto scarsa. Il ruolo principale dell’insulina consiste nel promuovere il trasporto di glucosio nelle cellule e questo trasporto può essere incrementato dalla regolazione dei peptidi di membrana trasportatori di glucosio. L’insulina si lega ad uno specifico recettore di membrana, una glicoproteina dal peso di 300 kD. La resistenza periferica all’insulina può dipendere sia da un diminuito numero di recettori che da una diminuita affinità recettoriale per l’insulina. Il diabete di tipo II è causato almeno in parte da un difetto del recettore che determina resistenza all’insulina. La complessità del controllo metabolico dell’insulina è stata ripetutamente dimostrata in individui normali e diabetici. In uno studio condotto su pazienti con resistenza epatica all’insulina dopo resezione della testa del pancreas per trauma, l’infusione di PP ha corretto la resistenza pancreatica all’insulina, evidenza che supporta l’ipotesi di un ruolo del PP come ormone regolatore del glucosio58.
Glucagone Il glucagone, secreto dalle cellule alfa delle isole, è una catena lineare costituita da 29 aminoacidi con un peso molecolare di 3,5 kD, la cui funzione principale è promuovere la conversione del glicogeno epatico in glucosio. Come con l’insulina, la secrezione di glucagone è controllata da una complessa interazione di fattori neuroormonali e nutrienti. Analogamente all’insulina, il regolatore primario del rilascio del glucagone è la quantità di glucosio circolante, alti livelli del quale inibiscono la secrezione di glucagone. Insulina e glucagone esercitano un controllo integrato reciproco sul metabolismo dei carboidrati. La mancanza di secrezione di glucagone può causare ipoglicemia mentre un eccesso di glucagone può determinare iperglicemia. Insulina e somatostatina sopprimono la secrezione di glucagone, probabilmente attraverso il sistema venoso portale alle isole. Il controllo neurale della produzione del glucagone è simile a quello dell’insulina24, ma i trasmettitori simpatici neurali e l’ormone neurale epinefrina stimolano le cellule A, mentre inibiscono le cellule B. La interrelazione putativa ormone-ormone (da B ad A a D) fra le cellule delle isole è mediata dal flusso venoso portale nelle isole ed è stata discussa nel Capitolo sulla insulina. Un altro aspetto incerto è se le relazioni ormone-ormone si svolgono tutte attraverso la circolazione interinsulare o se alcune di queste relazioni possono stabilirsi mediante semplici effetti “paracrini” da cellula a cellula.
Somatostatina La somatostatina, che uno dei suoi scopritori, Roger Guillemin, ha proposto essere un interruttore ormonale “aperto-chiuso”, è un piccolo polipeptide a singola catena di 14 aminoacidi (1,6 kD) secreto dalle cellule D degli acini. Sebbene sia plausibile è logico considerare che la somatostatina eserciti un’influenza modulatoria sulla secrezione degli altri ormoni delle isole, la sua funzione reale nel pancreas è sconosciuta; in più, se davvero la somatostatina influenza altre cellule, non ci sono tecniche disponibili per sapere se ciò avviene attraverso il sistema portovenoso delle isole o attraverso una semplice diffusione paracrina. La molecola completa ha una emivita corta, ma l’ottopeptide analogo octreotide ha una vita più lunga in circolo ed è stato usato per trattare la diarrea secretoria, le fistole intestinali e le sindromi ipersecretorie endocrine.
Polipeptide pancreatico Il PP è una molecola a catena lineare costituita da 36 aminoacidi del peso di 4,2 kD, secreta dalle cellule PP (o F) che sono localizzate
principalmente nel processo uncinato e nella testa del pancreas. Le azioni fisiologiche del PP sono sconosciute e la sua stessa utilità clinica è limitata al ruolo di marker per altri tumori endocrini del pancreas. L’assenza può giocare un ruolo nei diabetici causati da resezione pancreatica oppure da pancreatite cronica atrofica58.
Altri peptidi Il VIP è un polipeptide di 28 aminoacidi del peso di 3,3 kD secreto dalle cellule D del pancreas. Stimola l’insulina e inibisce la secrezione gastrica. Viene trovato in tutto il tratto gastrointestinale e la sua funzione sembra essere la vasodilatazione e la broncodilatazione. L’amilina è un polipeptide di 36 aminoacidi secreto dalle B, che inibisce la secrezione e l’assorbimento di insulina. La pancreostatina è una parte di una più grande molecola ubiquitaria, la cromogranina A, presente nel rivestimento dei granuli secretori. La pancreostatina inibisce la secrezione di insulina. Le cellule gastriniche sono presenti nelle isole del feto ma non dell’adulto normale. Altri peptidi, (glicentina, ormone rilasciante tirotropina, CCK, endorfine, PYY (peptide YY), GRF, CGRP (peptide correlato al gene per la calcitonina), prolattina, metencefalina, ACTH, PHI (peptide istidina-isoleucina, peptide correlato all’ormone paratiroideo) sono stati riscontrati in isole normali e nei tumori delle cellule delle isole.
TUMORI DELLE CELLULE INSULARI Nel 1935, Whipple e Frantz69 hanno riportato l’associazione dell’iperinsulinismo con adenomi delle cellule dell’isola pancreatica, stabilendo quindi una connessione funzionale tra i tumori delle cellule insulari e sindromi endocrine. In seguito, sono state descritte sindromi per tumori delle isole producenti gastrina, glucagone, somatostatina, VIP ed altri peptidi, anche se queste sindromi si sono rivelate rare. L’incidenza annuale in questa nazione è stata stimata tra 5 e 10 casi per milione per anno. La percentuale alle autopsie si stima nell’ordine dell’1% o, detto in un altro modo, questi tumori sono da 1.000 a 2.000 volte più comuni nelle statistiche autoptiche piuttosto che nell’incidenza clinica annuale; la maggior parte è chiaramente non funzionale e benigna. La raccolta e la catalogazione di informazioni riguardanti questi tumori permettono di prendere decisioni migliori per i nostri pazienti. La maggior parte del progresso è stato ottenuto dai ricercatori clinici dell’Istituto Nazionale della Sanità USA, e chiunque sia interessato in queste rare sindromi (o anche in comuni sindromi di cancro o in disfunzioni cardiache, tra le altre cose) si rende conto dell’immenso contributo che questa istituzione ha offerto per riunire informazioni critiche riguardo alle malattie umane. Noi siamo in debito con loro. L’incidenza della malignità in questi tumori varia grandemente da circa il 10% per gli insulinomi fino a quasi il 100% dei glucagonomi e dei somatostatinomi (vedi Tab. 34-1). Per questi tumori il criterio di malignità è semplice: se questi sono maligni metastatizzano. Con la colorazione con ematossilina ed eosina, tutti i tumori pancreatici endocrini (inclusi i carcinoidi intestinali) risultano simili. L’immunocolorazione, usando anticorpi per ormoni specifici, permette l’identificazione del contenuto endocrino delle cellule. Al microscopio ottico, non ci sono caratteristiche che distinguono i tumori benigni dai maligni: tumori aggressivi estesi possono invadere strutture adiacenti e questo aspetto indica la loro malignità, ma la maggior parte dei tumori più grandi di 2 cm sono comunque maligni. I tumori endocrini del pancreas variano fortemente riguardo all’insorgenza e alla severità dei sintomi, alla localizzazione e al loro potenziale in termini di malignità. Con il tempo essi possono variare notevolmente per quanto riguarda la secrezione e l’aggressività biologica. Tanto grande è la variabilità persino all’interno di sindromi tumorali specifiche che ad un singolo paziente non può essere applicata alcuna generalizzazione. La sola effettiva generalizzazione è che anche se più ormoni possono essere prodotti da un singolo tumore (o perfino da una singola cellula all’interno del tumore), la sindrome è riconosciuta e definita sulla base del segnale clinico dell’agente endocrino predominante. Nel 40% dei pazienti con neoplasie insulari si possono avere elevati livelli di più ormoni, però non tutti questi producono sintomi. Noi abbiamo sottoposto diversi anni fa una donna con sindrome di Zollinger-Ellison a gastrectomia totale
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ed essa ha vissuto bene finchè ha sviluppato una sindrome virulenta di ipertensione, debolezza muscolare ed anoressia. Presentava elevati livelli di ACTH e morì in crisi steroidea mentre la stavamo preparando per una surrenectomia. I livelli di ACTH di questa donna erano duecento volte più alti del normale ed essa era risultata asintomatica dalla formazione di un gastrinoma (la linea cellulare tumorale è stata stabilita nei topi17, 66). Moertel41 si chiese se questo fenomeno è legato alla presenza di cloni multipli di cellule tumorali oppure esiste una unica cellula originaria del tumore in grado di produrre multipli ormoni. Noi abbiamo seguito un uomo per molti anni successivi all’operazione per gastrinoma, verificando livelli straordinariamente alti di gastrina sierica e osservando la crescita metastatica tumorale. Quando l’individuo è deceduto, le metastasi epatiche hanno mostrato, con nostra sorpresa, un’enorme quantità di somatostatina con limitata gastrina residua. Sebbene la sindrome tumorale sia classicamente ascritta ai tumori delle isole del pancreas, i tumori hanno spesso una localizzazione extrapancreatica, specialmente nel duodeno e nelle aree peripancreatiche soprastanti e in basso alla destra del duodeno. Quasi tutti gli insulinomi, i glucagonomi e i VIPomi si presentano nel pancreas stesso, mentre la maggior parte dei gastrinomi si presenta nel duodeno e secondariamente nel pancreas. I somatostatinomi sono ugualmente suddivisi tra pancreas e piccolo intestino prossimale. I pazienti affetti da malattia di von Recklingausen possono avere somatostatinomi o gastrinomi nel duodeno. La localizzazione anatomica dei tumori presenta una distribuzione bimodale. Una analisi dei casi riportati suggerisce che i gastrinomi, i PPomi e i somatostatinomi mostrano nel 75% dei casi una localizzazione anatomica alla destra delle arterie mesenteriche superiori nel tessuto pancreatico, nel duodeno e nella testa del pancreas. In contrasto, circa il 75% degli insulinomi e dei glucagonomi sono localizzati nel corpo e nella coda del pancreas a sinistra dell’arteria mesenterica superiore26. Atri lavori hanno suggerito che la distribuzione di glucagonomi, di insulinomi e PPomi corrispondeva alla normale distribuzione di questo tipo di cellule endocrine all’interno del pancreas. I tumori endocrini pancreatici possono presentarsi sporadicamente o in connessione con la sindrome MEN-1. La sindrome MEN-1 è caratterizzata da tumori della paratiroide, della ghiandola pituitaria, del pancreas e occasionalmente da tumori surrenalici. MEN-1 è geneticamente associata con un difetto del cromosoma 11 e viene trasmessa con una eredità autosomica dominante. Poiché i tumori delle cellule insulari nei pazienti con MEN-1 sono sempre multipli, una ricognizione pre- operatoria della MEN-1 è necessaria. Circa il 25% dei pazienti con gastrinoma, il 10% di quelli con insulinoma e una minore percentuale di quelli con glucagonoma e VIPoma hanno la MEN. Di tutti i pazienti con MEN1 più della metà hanno gastrinomi, uno su cinque ha un insulinoma. Spesso la MEN-1determina iperparatiroidismo, causato di solito da un’iperplasia di tutte e 4 le paratiroidi. Tutti i pazienti con un tumore endocrino pancreatico dovrebbero avere una misurazione della calcemia e se questa è alta, le paratiroidi e l’ipofisi dovrebbero essere studiate. Un principio generale è che nei pazienti con MEN-1 e tumori delle isole pancreatiche l’iperparatiroidismo dovrebbe essere trattato preliminarmente, preferibilmente rimuovendo le quattro ghiandole con un immediato autotrapianto. Da un punto di vista clinico, i più importanti aspetti del trattamento dei pazienti con tumori endocrini del pancreas sono i mezzi per la loro localizzazione significativa e il trattamento operatorio appropriato. In una metanalisi di una dozzina di singoli articoli, l’efficacia di un test veramente positivo per la localizzazione è stata riassunta (vedi Tab. 34-2). Le tecniche di localizzazione e di escissione chirurgica sono diverse da quelle della decade passata e stanno ancora evolvendo. Le sezioni successive offrono una breve descrizione dei correnti modi di diagnosi, localizzazione e tecniche chirurgiche. Ciascuna è discussa in dettaglio nel proprio Capitolo.
Insulinoma L’insulinoma è il più comune tumore funzionante del pancreas; i pazienti mostrano un complesso di sintomi riferibili alla ipoglicemia (sintomi del rilascio di catecolamina), confusione e ottundimento
mentale. Molti pazienti hanno sintomi per anni. Alcuni sono stati estesamente affetti da instabilità emozionale e attacchi di rabbia, spesso seguiti da sonnolenza. Una ricerca nella letteratura mondiale dal 1914 al 1957 riportava 356 casi di iperinsulinismo dovuto ad adenomi benigni delle cellule delle isole44.
Aspetti clinici e diagnosi Il marchio diagnostico della sindrome è la cosiddetta triade di Whipple, cioè sintomi di ipoglicemia (rilascio di catecolamina), basso livello ematico di glucosio (da 40 a 50 mg per dl) e riduzione dei sintomi dopo somministrazione intravenosa di glucosio. La triade non è interamente diagnostica poiché può essere emulata da somministrazione di agenti ipoglicemici, da rari tumori dei tessuti molli o, occasionalmente, da ipoglicemia reattiva. La sindrome clinica dell’iperinsulinismo può seguire uno o due schemi o talvolta entrambi. Il complesso dei sintomi può essere dovuto a una iperattività del sistema nervoso autonomo, che risulta in fatica, debolezza, panico, rabbia, tremore, sudorazione e tachicardia o, alternativamente, un disturbo del sistema nervoso centrale con apatia (o irritabilità o ansia), confusione, eccitazione, perdita di orientamento, obnubilamento della vista, delirio, stupore, coma o convulsioni. Il dato patognomico è un livello inappropriatamente alto (>5 μU per ml) dell’insulina serica durante l’ipoglicemia sintomatica. Un rapporto diagnostico della insulina ematica (in microunità per millilitro) su glucosio (in mg per dl) maggiore di 0,4 si è dimostrato valido per la diagnosi. Il modo migliore per indurre ipoglicemia è attraverso il digiuno; 2/3 dei pazienti presenterà sintomi ipoglicemici entro 24 h e quasi tutti entro 72 h di digiuno. Sono stati usati test di induzione, che solitamente coinvolgono tolbutamide o glucagone, ma essi possono causare ipoglicemie pericolosamente accentuate e non sono di solito necessari. Dato che i cerebrociti metabolizzano solo il glucosio, una ipoglicemia profonda prolungata può causare danni cerebrali permanenti. I clinici devono considerare questa cosa quando tentano di indurre ipoglicemia con il digiuno. La cosa più importante è che gli ordini di NPO preoperatoria devono essere accompagnati da somministrazione intravenosa di glucosio. Una causa particolarmente problematica del quadro clinico della iperinsulinemia è messa in luce dalla somministrazione fattizia di insulina o di un agente ipoglicemico come la sulfonilurea. Gli individui coinvolti sono di solito operatori sanitari che hanno accesso alla insulina e ad altri agenti ipoglicemici. I loro motivi sono oscuri ma essi devono essere tenuti sotto controllo. La auto-somministrazione dell’insulina può essere scoperta in quanto questi pazienti non presentano concentrazioni normalmente adeguate di peptide C o di proinsulina; la sulfonilurea può essere rilevata, con difficoltà, nel sangue (e, cosa più importante, i livelli di insulina non sono inappropriatamente alti). Appena un paziente con insulinoma è identificato, si dovrebbe prevenire una ipoglicemia acuta con possibile perdita di cerebrociti. La dieta dovrebbe essere modificata e includere pasti frequenti, anche durante la notte. Il farmaco standard è il diazossido, che si dimostra efficace in circa 2/3 dei pazienti, ma dovrebbe essere interrotto almeno una settimana prima dell’intervento perché esso può causare ipotensione intraoperatoria. L’analogo di lunga durata della somatostatina, l’octreotide, sebbene efficace nei ragazzi con nesidioblastosi, si è rivelato efficace solo raramente negli adulti.
Localizzazione Gli insulinomi sono piccoli (generalmente < 1,5 cm) usualmente singoli (solo il 10% sono multipli e associati con la sindrome MEN I) generalmente benigni (solo il 5-10% sono maligni)e di difficile rivelazione. Il successo nella localizzazione è tanto maggiore quanto più è invasivo il metodo di analisi (vedi Tab. 34-2). Il piano addominale ai raggi x e gli studi con ultrasuoni generalmente non sono utili, ma la TC con contrasto e la RMN permettono di individuare il 5060% dei tumori. Poiché pochi insulinomi hanno recettori per la somatostatina, la scintigrafia per il recettore per la somatostatina non ha molto successo. L’arteriografia selettiva ha una percentuale di successo che va dal 50 al 90%dei casi (Fig. 34-5). La dimostrazione dei tumori delle isole con TC e RMN con contrasto o con l’arteriografia
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Figura 34-5. Dimostrazione arteriografica di un insulinoma. A, Un’iniezione nell’arteria celiaca mostra un tumore di 2 cm nella coda del pancreas. B, L’iniezione selettiva all’interno dell’arteria pancreatica dorsale specifica dimostra il tumore in modo preciso. (A e B, da Edis AJ, McIlrath DC, Van Heerden JA, et al: InsulinomaCurrent diagnosis and surgical management. Curr Probl Surg 13:1-45, 1976).
dipende dalla quantità di sangue che irrora il tumore delle isole comparato al resto del parenchima pancreatico. Il dosaggio venoso selettivo portosistemico dei livelli di insulina nelle vene tributarie pancreatiche è il più utile (Fig. 34-6); questo metodo, che certamente non consente la localizzazione assoluta del tumore, in circa il 75% dei casi offre accurate informazioni sulla regione del pancreas dalla quale vengono rilasciati alti livelli di insulina. La metodica ha però dato molti problemi con sanguinamento nella cavità peritoneale o nelle vie biliari. Si tratta di una tecnica costosa e richiede notevole abilità. Il calcio è noto rilasciare l’insulina, e, prendendo spunto dal test della secretina intraarteriosa per il gastrinoma28, un test altamente promettente è stato sviluppato per la localizzazione dell’ insulinoma, effettuando l’ iniezione intraarteriosa selettiva di calcio (nelle arterie gastroduodenale, mesenterica superiore destra epatica o
Insulina periferica = 56 μU/ml
Figura 34-6. Campionamento venoso transepatico selettivo della vena portale e dei suoi tributari per l’insulina. I livelli venosi di insulina sono molto alti nella vena splenica distale (cerchio ombreggiato). L’ecografia intraoperatoria e la palpazione del pancreas sono insufficienti per rivelare un insulinoma. Una pancreasectomia distale è stata fatta sulla base di un gradiente nel campionamento portovenoso come mostrato qui, e i patologi hanno confermato la presenza di un insulinoma di 1 cm. IMV, vena mesenterica inferiore. IPDV, vena pancreaticoduodenale inferiore. PV, vena porta. SMV, vena mesenterica superiore. SPDV, vena pancreaticoduodenale superiore. SV vena splenica. Le concentrazioni di insulina sono calcolate in microunità per millilitro. (Da Norton JA, Shawker TH, Doppman JL, et al: Localization and surgical treatment of occult insulinomas. Ann Surg 212[5]:615-620, 1999).
splenica) ottenendo campioni da dosare in modo radioimmunologico dalla vena destra epatica12 (dose di Ca 0,025 mEq di Ca per Kg). Uno studio da NIH ha paragonato l’ accuratezza di tutte le tecniche per la localizzazione dell’insulinoma in 36 pazienti: l’ accuratezza della TC è del 24%, della RMN del 45% e del SRS del 17%, del 13% per l’ecografia addominale, dell’angiografia selettiva del 43%, della stimolazione con calcio intraarterioso del 94%. Con la combinazione di questi studi sono stati identificati tutti i tumori prima dell’ intervento. Un chirurgo inconsapevole della localizzazione preoperatoria con tali studi è riuscito ad identificare il tumore con gli ultrasuoni intraoperatori in 12 pazienti su 14 (86%)8.
Intervento Il trattamento dell’insulinoma è chirurgico. All’atto operatorio l’incisione è dettata dalla preferenza dell’operatore, ovvero si può effettuare o un’incisione sottocostale bilaterale o una sulla linea mediana dallo xifoide al di sotto dell’ombelico. L’esposizione dovrebbe essere ampia. Il retrattore potrebbe essere di aiuto. L’intero addome dovrebbe essere esplorato fornendo particolare attenzione alla ricerca di metastasi epatiche. Inoltre, il pancreas potrebbe essere mobilizzato sezionando il legamento gastrocolico da sinistra a destra effettuando una incisione della linea posteriore del sacco inferiore lungo i margini inferiore e superiore del pancreas, e effettuando un’ampia mobilizzazione mediale della C-duodenale, incidendo il peritoneo lungo il margine destro (manovra di Kocher). La testa del pancreas dovrebbe essere palpata attentamente ed esaminata anteriormente e posteriormente, il corpo e la coda del pancreas dovrebbero essere palpati dividendo i legamenti della milza, liberando la milza dalla ferita ed effettuando una rotazione della coda anteriormente per permetterne la visualizzazione e la palpazione. Chiunque operi un paziente con adenoma delle isole, dovrebbe avere familiarità con tecniche di ultrasonografia intraoperatoria e conoscerne i limiti. I trasduttori ad alta risoluzione (7,5-10 MHz) possono essere usati nel pancreas; poiché questi hanno una penetrazione ad alta profondità, nel fegato è migliore quello a 5 MHz. I tumori delle isolette sono rilevati come masse lucenti, di solito di consistenza uniforme. Diversi lavori attestano l’alto grado di accuratezza dell’uso di US intraoperatorio27, 47. La Figura 34-7 mostra un insulinoma pancreatico rilevato con ultrasonografia intraoperatoria. Il color-doppler permette la rilevazione di vasi adiacenti ed aiuta ad identificare il sistema duttale pancreatico che si mostra come un tubo lucente senza un flusso. Una conclusione attendibile è che il campionamento del sistema venoso portale è lo studio più sensibile per la localizzazione preoperatoria dell’insulinoma e gli ultrasuoni intraoperatori sono essenziali nel caso di questa rilevazione intraoperatoria11.
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responsabile dell’eccessivo rilascio di insulina. Questi sono probabilmente meglio trattati resecando l’area del pancreas che mostra il più alto rilascio di insulina su campioni selettivi porto-venosi o su una domanda selettiva di calcio intraarteriosa46. L’iperinsulinemia persistente dopo l’intervento per tumore metastatico delle cellule insulari può essere trattata con diazossido o con streptozotocina più fluorouracile42. La dose usuale di diazossido è 100 mg tid; effetti collaterali sono rari e sono essenzialmente ritenzione di liquidi e irsutismo. La dose usuale di streptozotocina è di 200 mg per mq di superfice corporea giornaliera per 5 giorni consecutivi più fluorouracile 400 mg per mq di superficie corporea per 5 giorni. È necessario monitorizzare attentamente la conta di globuli bianchi e di piastrine. Gli insulinomi sono rari nei bambini; una rivista di 160 pazienti con iperinsulinismo neonatale ed infantile ha trovato adenomi in solo 460. La causa comunemente ascritta di iperinsulinismo nel giovanissimo è la nesidioblastosi, letteralmente una proliferazione simile a un nido nelle cellule insulari. Il problema con questo concetto è che la nesidioblastosi appare essere una normale fase dello sviluppo fetale delle isole piuttosto che un’entità patologica. La migliore spiegazione dell’iperinsulinismo appare essere un difetto nella regolazione della sintesi di insulina, nell’immagazzinamento o nel rilascio. Il problema è serio perché la prolungata ipoglicemia porta a ritardo mentale in alcuni, forse in molti, di questi bambini. Una pancreasectomia quasi totale (dal 95 al 98%) sembra che offra il miglior risultato37, con la terapia con octreotide riservata per la preparazione preoperatoria e per quei pochi bambini non resi euglicemici dopo l’intervento.
Sindrome di Zollinger-Ellison (gastrinoma)
B Figura 34-7. A, e B, dimostrazioni ultrasonografiche intraoperatorie di insulinoma usando una sonda a 7,5 MHz. Tumore del centro del corpo pancreatico (frecce) chiaramente evidenziato in entrambe le figure; la linea (bianca) orizzontale al di sotto del tumore è il guanto del chirurgo. (A e B, per gentile concessione di WH Nealon, M.D.).
Una review attenta della attuale letteratura è giunta alla conclusione sorprendente che pressoché tutte le sindromi di iperinsulinismo sono dovute agli insulinomi e che tutti gli insulinomi possono ora essere rilevati prima e durante l’intervento chirurgico. Se l’esperienza dice il vero, cioè, non trovando il tumore nell’esplorazione di un paziente con iperinsulinismo noto, la prima bestia nera del chirurgo endocrinologico sarà stata sconfitta e, essendo sconfitta, prende forma con ciò l’idea che un’iperplasia delle cellule B o qualche forma di nesidioblastosi adulta, è da considerarsi responsabile quando il chirurgo che opera non riesce a localizzare l’insulinoma. Detto questo, appare essere una giustificazione insufficiente per una parziale pancreasectomia empirica (blind) ad eccezione di quei casi con insulinoma più MEN-1. La maggior parte degli insulinomi è benigna e può essere enucleta. I vasi nutritizi nel letto dell’adenoma dovrebbero essere coagulati. Deve essere messa attenzione nell’enucleazione per evitare un danno alle strutture duttali e, se il dotto viene coinvolto, dovrebbe essere suturato e drenato. Se maligno, il tumore dovrebbe essere resecato con un’operazione tipo-cancro. Se metastatico, vale la pena aspettare a rimuovere tutto il tumore metastatico primario nell’attesa di minimizzare il persistente iperinsulinismo. Il 10% dei pazienti con iperinsulinismo, che ha la sindrome MEN1, ha multipli tumori insulari, uno dei quali è di solito dominante e
L’articolo iniziale di Zollinger e Ellison70 nel 1955 di due pazienti con diatesi ulcerosa virulenta, massiva ipersecrezione gastrica acida e un tumore insulare del pancreas introdusse una nuova malattia. Essi ascrissero i sintomi secretori acidi ad un ormone elaborato dal tumore. Questo ormone fu mostrato più tardi essere la gastrina e noi ora sappiamo che un gastrinoma è il segno distintivo della sindrome di Zollinger-Ellison. In meno di mezzo secolo, fin dall’originale descrizione di ZES, un graduale accumulo di esperienza ha cambiato e molto migliorato l’approccio diagnostico e terapeutico29. Tutte le parti interessate sono state testimoni della malattia in evoluzione, e ciò che noi qui descriviamo sono le migliori conoscenze all’inizio di questo secolo. Il gastrinoma è il secondo tumore più comune delle cellule insulari ed è il più comune sintomatico tumore endocrino maligno del pancreas. Avendo detto ciò, l’informazione corrente è che circa la metà dei gastrinomi origina dal duodeno. Raramente un polmonare, un neurinoma dell’acustico e tumori del colon possono produrre gastrina senza causare ipergastrinemia, ma al di fuori dell’area del pancreas e del duodeno, soltanto carcinomi ovarici possono trasformare la progastrina in gastrina fino a portare alla ZES.
Aspetti clinici e diagnosi Nel 75% dei pazienti con ZES, il gastrinoma è sporadico, mentre il 25% ha associata una sindrome MEN-1. Nella forma sporadica c’è una esigua predominanza maschile (60%); l’età media di insorgenza è di circa 50 anni. Con MEN-1, l’insorgenza è di solito da 5 a 10 anni più precoce. I principali sintomi sono quelli causati dall’ipersecrezione acida peptica, con dolore addominale come sintomo principale in circa il 75% dei pazienti. Quasi due terzi dei pazienti presentano diarrea, e dal 10 al 20% dei pazienti presentano unicamente diarrea. Un’unica caratteristica di questa diarrea è che viene fermata dall’aspirazione nasogastrica di secrezioni gastriche, un aspetto che la separa da tutte le altre forme di diarrea secretoria. Molti pazienti hanno ulcere peptiche; la più comune è duodenale, ma ulcerazioni digiunali possono essere riscontrate (entrambi i pazienti dell’articolo originale di Zollinger e Ellison hanno avuto ulcere digiunali). Le complicazioni più comuni di ulcera peptica sono nausea e vomito nel 30%, sanguinamento nel 10% e perforazione nel 7%. Circa un terzo dei pazienti si presenta con segni e sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo e questo numero appare essere in aumento.
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Di tutti i pazienti con MEN-1, l’organo più comunemente coivolto è la paratiroide, e il 95% dei pazienti mostra ipercalcemia (corretta dall’albumina). La prossima più comune sindrome è ZES (54%), seguita da insulinoma (21%), glucagonoma (3%) e VIPoma (1%); PPoma non funzionanti capitano in più dell’80%3. Adenomi ipofisari sono comuni, la maggior parte dei quali non funzionanti, con i prolattinomi al primo posto. Come succede in tutte le nuove malattie, i più evidenti esempi sono quelli visti per primi, e col tempo, divengono evidenti anche casi più precoci o meno severi. Così, ciò che colpiva nei primi articoli di ZES era la sorprendente virulenza della diatesi ulcerosa, con massiva ipersecrezione acida gastrica, diarrea severa non riducibile, dolore addominale intrattabile e frequenti episodi di sanguinamento e di perforazione. Pazienti con sintomi di ulcera con molta probabilità correntemente avevano una misurazione di gastrina precocemente, e quelli che avevano ZES erano riconosciuti e la loro ipersecrezione trattata con farmaci antisecretori prima di evolvere verso gravi stati clinici. ZES deve essere escluso in tutti i casi di ulcera peptica intrattabile, esofagite severa o persistente diarrea secretoria. La diagnosi si basa sulla presenza di ipergastrinemia contro una secrezione aumentata di acido gastrico. Molti laboratori hanno un limite superiore normale di 100 mg/ml per livelli a digiuno di gastrina. Livelli di 100-1.000 pg/ml sono visti occasionalmente in pazienti senza ZES, e livelli di oltre 1.000 sono quasi diagnostici per sindrome di ZES, controllando che i pazienti producano acido gastrico (alcuni pazienti con anemia perniciosa hanno livelli di gastrina molto alti ma non producono acido gastrico; lo stesso vale in minor misura per i pazienti che assumono inibitori della pompa protonica (omeprazolo). Il limite superiore normale per la secrezione acida basale è 5 mEq all’ora; la maggior parte dei pazienti con ZES secerne più di 15 mEq all’ora o se post-gastrectomia, più di 5 mEq all’ora. Misurazioni del pH del succo gastrico mostrano un valore di meno di 2; un pH più grande di 2,5 in un aspirato nasogastrico virtualmente esclude ZES. Altre cause di ipergastrinemia devono essere escluse (Tab. 34-3). Se la diagnosi è dubbia, il test provocativo con la secretina è altamente usato. In questo test, il livello di gastrina a digiuno è misurato prima della somministrazione endovenosa di secretina ( 2 CU per Kg), e dopo prelievi di sangue per la determinazione di gastrina sono ottenuti a 2,5,10 e 20’ dopo la somministrazione di secretina. Un incremento nei valori di gastrina di più di 200 pg/ml dopo la somministrazione di secretina è stato trovato nell’87% dei pazienti, con nessun risultato falso-positivo. Il risultato falso-negativo può essere dovuto all’Helicobacter pylori. I correnti indizi clinici per i pazienti con ZES sono:
TABELLA 34-3. Cause di ipergastrinemia ↑ STIMOLO AL RILASCIO DI GASTRINA ZES (gastronoma) Iperplasia antrale delle cellule G Ostruzione pilorica ↓ INIBIZIONE DEL RILASCIO DI GASTRINA Ipocloridria o acloridria Gastrite atrofica Anemia perniciosa Carcinoma gastrico Vitiligine Fattori più importanti: farmaci antisecretivi (antagonisti dei H2R e soprattutto inibitori di pompa protonica) Interventi di esclusione antrale Vagotomia ↓ CATABOLISMO Insufficienza renale cronica SCONOSCIUTE Artrite reumatoide Resezioni del tenue (temporanee) Abbreviazioni: H2R, recettore istamina tipo 2; ZES, sindrome di Zollinger-Ellison. Adattata per gentile concessione da Townsend CM Jr, Thompson JC: Up-to date treatment of the patient with hypergastrinemia. Adv Surg 20:161, 1987.
• un’ulcera peptica virulenta o una malattia da reflusso gastroesofageo • assenza di H.P. o il fallimento del trattamento della terapia antiH.P. o il blocco dei recettori H2 • una diarrea secretoria che persiste (soprattutto se questa è fermata dall’aspirazione nasogastrica): • segni e sintomi di sindrome MEN-1 (elevato livello di calcio serico, elevato PTH, tumore ipofisario). Una volta stabilita la diagnosi, la secrezione acida dovrebbe essere controllata per prevenire le complicazioni e per dare sollievo dai sintomi. I migliori risultati sono ottenuti con farmaci inibitori della pompa protonica (per es., omeoprazolo), che dovrebbe essere dato in una dose appropriata (da 60 a 120 mg al giorno; dose usuale 80). È stato provato che questi farmaci sono sicuri ed efficaci, e dovrebbero essere dati in modo tale da ridurre il rilascio di acido gastrico a meno di 5 mEq all’ora.
Patologia Originariamente era assunto che i gastrinomi originavano nel pancreas, ma più serie successive hanno mostrato che almeno la metà origina dal duodeno. Dal 60 al 90% è stata trovata nel cosiddetto triangolo del gastrinoma59 un’area nell’addome superiore con il suo vertice superiore alla giunzione tra il dotto biliare comune e il cistico, il suo vertice inferiore alla giunzione o al margine inferiore della seconda e terza parte del duodeno, e con il suo vertice laterale alla giunzione della testa e del collo del pancreas (Fig. 34-8). Il duodeno è il sito del gastrinoma nel 45-60% dei casi, e all’interno c’è un gradiente da prossimale a distale. Gastrinomi sono stati riportati nella capsula renale e nei cancri ovarici. I criteri istologici per la malignità sono assenti o non affidabili. Ancora, se il tumore metastatizza, è maligno. In serie di tumori precocemente, dal 60 all’80% era maligno, mentre studi successivi riportano che soltanto circa un terzo era maligno, il che suggerisce che col tempo tutti i tumori possono diventare maligni. La cellula originaria non è certamente chiara, poiché il pancreas e il duodeno normali non contengono cellule gastriniche. I gastrinomi del duodeno e del pancreas possono avere una differente origine embriologica; cioè i gastrinomi duodenali possono originare dall’abbozzo ventrale pancreatico e tumori del corpo e della coda possono originare dall’abbozzo dorsale. Pazienti con ZES e MEN-1 hanno tumori multipli, spesso microadenomi, sparsi dappertutto nel pancreas. Dal 60 all’80% di questi pazienti con MEN-1 hanno gastrinomi duodenali, che usualmente metastatizzano ai linfonodi locali (85%). In generale, metastasi epatiche nascono da estesi (> 3 cm) tumori sporadici pancreatici, mentre metastasi linfonodali non appaiono essere dipendenti dalla ampiezza o dalla sede del tumore primario (gastrinomi pancreatici e duodenali appaiono essere in misura eguale maligni, con circa 50% delle metastasi che coinvolgono i linfonodi). Nonostante che la totalità di questi tessuti linfonodali
Figura 34-8. Il triangolo anatomico nel quale si trova approssimativamente il 90% dei gastronomi. (Riprodotta da Am J Surg, Vol. 147, Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr, The gastrinoma triangle: Operative implications, pp. 25-31, Copyright 1984, per gentile concessione di Excerpta Medica Inc).
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TABELLA 34-4. Paragone delle caratteristiche cliniche e di laboratorio di pazienti con decorso clinico benigno e maligno con gastrinoma Decorso clinico (% di tutti i pazienti) Caratteristiche
Benigni (n = 140)
Maligni (n = 45)
Percentuale di pazienti Metastasi epatiche già presenti Sviluppo di metastasi epatiche Sesso MEN-1 alla valutazione iniziale Tempo dall’insorgenza alla diagnosi Livello sierico di gastrina Dimensioni del tumore primitivo Localizzazione del tumore primitivo Sopravvivenza a 10 anni Citometria a flusso del tumore
76% 0 0 Prevalentemente maschi (68%) 21% Lungo (media, 5,9 anni) Moderatamente elevato (media 1711 pg/ml) Piccole () 1 cm) Duodeno (66%) Eccellente (96%) Bassa fase S (media 3,3) Elevata % non tetraploide aneuploide (32%) Rare linee staminali multiple aneuploidi
24% 19% 5% Prevalentemente femmine (67%) Non comune (6%) Breve (media 2,7 anni) Molto elevato (media 5157 pg/ml) Grandi (> 3 cm) Pancreas (92%) Scarsa (30%) Elevata fase S (media 5,1 anni) Bassa % non tetraploide aneuploide Frequenti linee staminali aneuploidi (25%)
Abbreviazioni: MEN-1, sindrome endocrina multipla Tipo 1. * Tutte le caratteristiche presentavano differenze significative (P < 0,0001) tra i due gruppi. † Il comportamento benigno o non aggressivo non era associato con lo sviluppo di metastasi epatiche (n = 140); al contrario i pazienti in cui il gastrinoma presentava un comportamento maligno o aggressivo avevano metastasi epatiche alla valutazione iniziale (n = 36) o svilupparono metastasi (n = 9) durante il follow-up. ‡ Livello sierico normale di gastrina < 100 pg/ml. Da Jensen Rt: Gastrin- producing tumors. Cancer Treat Res 89: 304, 1997.
Localizzazione I tentativi di localizzazione dei gastrinomi per mezzo della ultrasonografia, dell’arteriografia, la TC con contrasto e la RM hanno avuto soltanto parzialmente successo. La tecnica altamente invasiva di prelevare campioni di sangue venoso portale è stato provato essere meno di aiuto nel gastrinoma rispetto all’insulinoma. Un miglioramento è stato raggiunto attraverso l’iniezione intraarteriosa selettiva
di secretina con prelevamento dalla vena epatica destra28. Se per esempio i livelli gastrinici venosi aumentano dopo l’iniezione di secretina nell’arteria pancreatica dorsale, il gastrinoma probabilmente dovrebbe trovarsi entro la distribuzione di quell’arteria. Il più promettente metodo corrente è l’SRS, che consiste nello scanning con radionuclide dopo iniezione di octreotide radioattivo1, 30. Poiché più del 90% di gastrinomi ha recettori per la somatostatina l’SRS è particolarmente sensibile nell’imaging del gastrinoma, sia primario che metastatico. In questa tecnica, 6 mCi di octreotide marcati con In-radioattivo sono somministrati per via endovenosa, e le immagini cor-
Percentuale di sopravvivenza
contenenti gastrinoma sia una vera metastasi è contestabile perché le guarigioni di lunga durata sono risultate dalla loro escissione62, 63. Casi sporadici di ZES si presentano inizialmente con metastasi epatiche più di quelli con ZES e MEN 1, ma la sopravvivenza senza metastasi non è differente (95% versus 96% a 5 anni). A causa di queste precoci metastasi epatiche, la forma sporadica di ZES è più virulenta di quella con ZES e MEN 1. Un NIH study con un follow up medio di 12,5 anni di pazienti con ZES sporadica ha mostrato che le metastasi epatiche sono il fattore determinante della sopravvivenza; infatti, la sopravvivenza a 10 anni per i pazienti con metastasi epatiche era il 30% e quella per i pazienti senza metastasi epatiche era il 90%. Sorprendentemente, la presenza o l’assenza di metastasi linfonodali non interferisce sulla sopravvivenza68. Tutto ciò suggerisce che c’è un’iniziale differenziazione biologica tra loro in sindrome clinicamente benigna e maligna (Tab. 34-4). I gastrinomi sono di solito a lento accrescimento, e alcuni pazienti possono vivere per anni con malattia metastatica. Il secondo paziente con sindrome di Zollinger e Ellison70 (JM) è stato trovato avere metastasi linfonodali al momento della sua gastroresezione totale nel 1954. Quaranta anni dopo ha avuto una paratiroidectomia e sta bene nel 1999 (C. Ellison, personal communication, 1999). Pazienti con metastasi epatiche, non resecabili hanno una sopravvivenza a 5 anni dal 20 al 40% e a 10 anni tra 0 e 30%. Uno studio prospettico a 10 anni di 73 pazienti con ZES, che non avevano evidenza radiologica di metastasi epatiche hanno mostrato avere a lungo termine una sopravvivenza che era eccellente paragonata a quella dei pazienti con disseminazione a distanza sia quando non era stato trovato nessun tumore sia quando la resezione non era curativa (Fig. 34-9). La gastrina è un potente fattore di crescita per le cellule parietali e i pazienti con ZES hanno una quantità di cellule parietali molto maggiore (da una popolazione normale di 1×109 ad approssimativamente 5 × 109 cellule parietali nei pazienti con ZES). In addizione alle forme fisiologicamente attive G17 e G34, i gastrinomi rilasciano più piccole e più larghe forme di gastrina, frammenti di gastrina e forme ad estensione glicidica.Tutti i pazienti con ZES hanno un elevato livello di cromogranina A (presente nella membrana dei granuli secretori).
Non evidenza di tumore Resecato e curato Resecato ma non curato Metastasi a distanza
Mesi Figura 34-9. Percentuale dei pazienti che sopravvivono con la sindrome di Zollinnger-Ellison dal giorno della diagnosi. I pazienti erano divisi in quattro gruppi sulla base della valutazione preoperatoria, della scoperta operatoria e dell’iniziale valutazione postoperatoria: 18 pazienti che avevano malattia metastatica a distanza al momento della diagnosi (inclusi come controlli), pazienti a cui non era stato trovato un tumore alla diagnosi (16), pazienti a cui è stato resecato il tumore e che erano liberi da malattia (guariti, 42), pazienti a cui era stato resecato tutto il tuimore ma che non erano liberi da malattia (15). Non c’erano differenze tra i tre gruppi con gastrinoma localizzato, ma il gruppo con malattia a distanza aveva un tempo di sopravvivenza significativamente più corto (P < 0,001). (Da Norton JA, Doppman JL, Jensen RT: Curative resection in Zollinger-Ellison syndrome: results of a 10-year prospective study. Ann Surg 215[1]:8-18, 1992).
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A Figura 34-10. Scintigramma di recettore della somatostatina di un paziente con gastrinoma metastatico. A, Scan total body dopo 24 ore dall’iniezione di 111In octreotide che mostra il tumore metastatico nel fegato con tumore primario nella testa del pancreas. B, Dettaglio di metastasi epatiche con primario pancreatico.
poree sono ottenute con gamma camera a 4 e 24 ore (Fig. 34-10). Uno studio dal NIH ha comparato le localizzazioni tumorali in 80 pazienti con ZES attraverso l’uso di US, TC, MRN, angiografia selettiva e scintigrafia ossea con SRS, e ha trovato che l’SRS è il metodo più sensibile per i gastrinomi epatici sia primari che metastatici20. Gli Autori hanno concluso che a causa della sua sensibilità, semplicità, e rapporto costo/beneficio, l’SRS dovrebbe essere la prima metodica di imaging usata per la localizzazione di gastrinomi nei pazienti con ZES. La scoperta dipende dalla taglia; uno studio più recente ha riportato che l’SRS trovava solo il 30% di lesioni che erano 1,1 cm di diametro o meno, e che l’SRS era insufficiente per incrementare la sopravvivenza libera da malattia1. I gastrinomi duodenali erano di solito piccoli ed erano i più resistenti alla localizzazione preoperatoria. L’endoscopia diretta e l’ecografia endoscopica erano probabilmente i più efficaci studi preoperatori per la scoperta di gastrinomi duodenali. Tutti gli studi di localizzazione hanno sensibilità sovrapponibili e più pazienti con gastrinomi sia primari che metastatici saranno sottoposti a due, tre o più tecniche accettabili di localizzazione (US, TC contrasto, RMN, arteriografia, campionamento selettivo portale, secretina intra-arteriosa selettiva, con campionamento della vena epatica, US endoscopica e SRS) (vedi Tab. 34-2). Le percentuali di pazienti con una diagnosi positiva ma con un tumore non localizzato è diminuita costantemente, ma non è sempre possibile localizzare il tumore prima dell’operazione a causa di complicanze associate alle procedure e a causa di frequenti risultati equivoci, uno studio ha concluso che i prelievi di sangue portale per la gastrina sono indicati non più a lungo46; noi siamo d’accordo. Grandi progressi sono stati fatti nelle localizzazioni tumorali, ma il numero dei successi è ancora deludente. Il miglioramento deve attendere lo sviluppo di tecniche per la scoperta più precoce e per procedure chirurgiche più estese.
Intervento Il controllo farmacologico delle secrezioni acide ha reso non necessaria la gastrectomia totale. Il ruolo di procedure chirurgiche minori acid-reducing (es. vagotonia selettiva prossimale) in pazienti con
gastrinomi non resecabili, non è chiaro. La terapia con omeprazolo è così efficace che noi operiamo solo per tumori rimuovibili, e sempre in pazienti con ZES e candidati per l’operazione di rimozione del tumore fino a prova contraria a causa di malattia sistemica o metastasi largamente diffuse. Nonostante che i gastrinomi abbiano un alto tasso di malignità, essi sono più adatti ad essere curati rispetto al cancro di qualsiasi altro viscere addominale. Gli sforzi per la guarigione chirurgica sono chiaramente giustificati. Ogni tentativo è dato per localizzare il tumore prima della chirurgia e la TC e RMN sono efficaci con tumori più estesi e specialmente con metastasi epatiche. La secrezione gastrica dovrebbe essere controllata durante il periodo preoperatorio e poiché forme parenterali di inibitori della pompa protonica non sono al momento disponibili, il controllo dipende dalla somministrazione parenterale di antiH2, la dose dei quali dovrebbe essere aggiustata così da assicurarsi una produzione acida gastrica di 5 mEq per ora o meno. La secrezione acida fluttua e deve essere testata spesso (almeno 3 volte al giorno). L’incisione addominale dovrebbe essere o verticale o mediana o sottocostale bilaterale e l’esposizione dovrebbe essere generosa. L’esplorazione dovrebbe includere l’addome intero, dalla faccia inferiore del diaframma al pavimento pelvico con particolare attenzione al fegato, all’area sottoepatica destra e paraduodenale e al cul di sacco pelvico e alle ovaie. L’intero piccolo intestino e il colon dovrebbero essere esaminati con cura, con il look chirurgico per i linfonodi del mesentere o attaccati alla parete intestinale. Noi abbiamo trovato piccoli gastrinomi primari liberi nel mesentere del piccolo intestino, adiacente al duodeno, nella parete dello stomaco, al di sopra della confluenza dei dotti epatici destro e sinistro e come piccolo tumore cistico attaccato alla piccola curvatura dello stomaco. Sono stati descritti gastrinomi nell’ovaio e nel colon. Qualsiasi nodulo sospetto dovrebbe essere escisso e inviato congelato per biopsia. Il fegato dovrebbe essere mobilizzato liberamente e visualizzato e palpato con attenzione. Ogni massa superficiale dovrebbe essere escissa e sottoposta a biopsia; campioni per biopsia di masse profonde possono essere ottenute se necessario. Quando chiediamo perché ha svaligiato le banche, Willie Sutton diceva “ciò avviene dove c’è denaro”: il grosso raccolto nella ricerca dei gastrinomi è nel triangolo del gastrinoma, specialmente pancreas e duodeno (vedi Tab. 34-8). Il pancreas dovrebbe essere mobilizzato incidendo il suo attacco retroperitoneale superiormente ed inferiormente, mobilizzando la milza per ottenere la visualizzazione e la palpazione del dorso della coda del pancreas, mobilizzando la testa con un’ampia manovra di Kocher, e facendo attenzione a mantenere l’emostasi in tutti i tentativi di mobilizzazione. I gastrinomi sono spesso fermi, masse rossicce (altri hanno detto rossi-bluastri). Noi palpiamo il pancreas con attenzione come possibile e quando sommerso si riempie l’addome con soluzione salina per facilitare l’ultrasonografia intraoperatoria. Noi usiamo trasduttori a risoluzione più alta (da 7,5 a 10 MHz) per il pancreas e un trasduttore a 5 MHz per il fegato. L’ultrasonografia intraoperatoria più la palpazione è efficace nella localizzazione del 90-98% dei gastrinomi pancreatici. Trovare i tumori nel pancreas può essere difficile, ma trovarli nel duodeno è ancora più difficile. Alcuni sono grossi abbastanza da essere visti direttamente dall’endoscopia duodenale (Fig. 34-11). La palpazione occasionalmente localizza i tumori più estesi, ma la duodenectomia è essenziale per identificare i gastrinomi duodenali, che sono più comuni prossimalmente che non distalmente (il 70% è nella prima porzione, 20% nella seconda, 10% nella terza e nessuno nella quarta). La transilluminazione permette il piazzamento dell’incisione duodenotomica così come per il tumore tissutale; la duodenotomia dovrebbe anche evitare danno alla papilla. I tumori dovrebbero essere escissi con un’incisione ellittica a tutto spessore, e dopo, la papilla dovrebbe essere protetta. Se un linfonodo paraduodenale appare neoplastico alla sezione congelata, la lesione primaria è quasi sempre entro il duodeno. I tumori all’interno del pancreas dovrebbero essere enucleati fino al possibile. Se questi sono adiacenti al dotto, bisogna fare attenzione a non danneggiare il dotto ma se è coinvolto nel danno, allora dovrebbe essere suturato e piazzato un drenaggio. Tumori estesi localizzati distalmente possono essere escissi attraverso una pancreasectomia distale. I tumori all’interno della testa dovrebbero essere enucleati al
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poiché l’intervallo richiesto per dichiarare un paziente guarito è lungo e variabile, questa discussione non sarà chiarita per anni36. Certamente, tutti i pazienti con ZES/MEN-1 dovrebbero essere sottoposti alla paratiroidectomia. Dato che i gastrinomi asportati della parete duodenale possono giustificare la precedente incapacità di curare i pazienti con MEN-1/ZES, noi pensiamo che in assenza di malattie estese ampiamente, la laparotomia è indicata per ritardare la progressione di questi tumori insulari cellulari. In un articolo di 151 pazienti operati tra il 1981 e il 1998, 123 di quelli con gastrinomi sporadici e 28 di quelli con ZES/MEN-1 sono stati trovati gastrinomi nel 93% dei pazienti e nel 100% degli ultimi operati49. I gastrinomi erano localizzati nel duodeno nel 49% dei pazienti, nel pancreas nel 24%, nei linfonodi nell’11% e in altri luoghi nel 9% dei pazienti con un 16% dei pazienti che aveva localizzazione primaria sconosciuta. La percentuale di sopravvivenza complessiva a 10 anni era del 94% e il 34% dei pazienti con gastrinomi sporadici era libero da malattia a 10 anni, mentre nessuno dei pazienti con ZES/MEN-1 era libero da malattia. Gli Autori di serie NIH hanno concluso che a tutti i pazienti con forma sporadica di Zes senza malattia metastatica dovrebbe essere prospettata l’esplorazione chirurgica. Il ruolo della chirurgia nei pazienti con sindrome ZES/MEN-1 rimane non chiaro.
Sindrome di Verner-Morrison (VIPoma)
Figura 34-11. Il gastrinoma duodenale è dimostrato dalla illuminazione endoscopica transmurale. Le luci della stanza operatoria devono essere disposte in modo tale da vedere questi piccoli tumori che sono i più frequenti nella prima parte del duodeno. (Modificato da Thompson JC: Atlas of Surgery of the Stomach, Duodenum, and Small Bowel. St. Louis, Mosby–Year Book, 1992, p. 301).
completo se possibile. Poiché la mortalità per resezione di Whipple si è enormemente ridotta rispetto alla decade passata, ci sono diversi reports di rimozione con successo di gastrinomi della testa del pancreas che erano stati giudicati non suscettibili di enucleazione. I tumori dell’arteria mesenterica superiore hanno un’alta incidenza di metastasi epatiche e mostrano un andamento più aggressivo del tumore Se tutto il tumore apparente è rimosso, rappresenta al momento una guarigione immediata nel 90% dei casi. Sfortunatamente con lungo follow-up, quasi metà dei pazienti inizialmente liberi da malattia mostra ricorrenza sintomatica o biochimica (per es., un test positivo alla secretina) a 5 anni. Un anormale test alla secretina precede la ricorrenza dei sintomi. Articoli più recenti mostrano che con un’esploraziopne attenta del duodeno, la mortalità è fortemente ridotta. L’aggiunta di routine di duodenectomia migliora la scoperta dei tumori. Il trattamento di malattia metastatica è stato sottoposto a diversi cambiamenti ma è ancora non soddisfacente65. Radioterapia e chemioterapia sono largamente inefficaci. La combinazione di doxorubicina, streptozotocina e 5-fluorouracile ha avuto una lunga, transitoria velocità di risposta ma è fortemente tossica e non ha avuto impatto sulla sopravvivenza. Similmente l’octreotide e l’alfa INF hanno risposte scarse, transitorie e parziali. Il trattamento chirurgico di metastasi distanti attraverso procedure di citoriduzione (debulking) appare utile e alcuni pazienti con malattia metastatica solitaria localizzata hanno una prolungata sopravvivenza post-operatoria libera da malattia. Non è stato ottenuto un consenso nel trattamento dei pazienti con ZES e MEN-1, che spesso hanno multipli tumori cellulari insulari pancreatici e duodenali29. Uno studio della Mayo Clinic ha suggerito che a causa del fatto che nessun paziente è guarito e che pochi tumori erano maligni, non era indicato36. Alcuni articoli chirurgici di guarigione a breve termine sono in contraddizione con la linea aspetta e guarda46, 64, ma in una piccola strettamente controllata serie, una guarigione biochimica (per es., un test alla secretina negativo) non è stata raggiunta in nessuno dei 10 pazienti35. Una review ha concluso che
I VIPomi sono tumori endocrini che di solito originano dalle isole pancreatiche che secernono VIP e determinano una sindrome di diarrea acquosa profusa, ipokaliemia e acloridria. La diarrea persiste nonostante il digiuno (che la qualifica come diarrea secretoria) e nonostante l’aspirazione nasogastrica (che la differenzia dalla diarrea di ZES). La condizione è stata descritta per la prima volta nel 1958 in un report di due casi fatali, in entrambi dei quali all’autopsia fu rivelato un adenoma delle cellule insulari pancreatiche67. L’agente eziologico era stato trovato essere un tumore producente VIP nel 19735 e un articolo più tardi indicò che alcuni VIPomi potevano essere ectopici54. C’è al momeno attuale una discussione circa al fatto che il VIP sia un ormone prodotto dall’isola normale, alcuni lo ascrivono alle cellule D2 e altri affermano che, come la gastrina, ciò accade solo nei tumori insulari. La sindrome di Verner-Morrison è altamente variabile. Le caratteristiche costanti sono la diarrea, l’ipovolemia, l’ipokaliemia e l’acidosi; caratteristiche variabili sono la acloridria o l’ipocloridria, l’ipercalciemia, l’iperglicemia e rossori con rash31. La triade diagnostica nella sindrome di Verner-Morrison è una diarrea secretoria, alti livelli circolanti di VIP e un tumore pancreatico. Le quantità di diarrea sono spesso massive, da 3 a 5 l al giorno, e la diagnosi di VIPoma è non probabile se il volume delle feci è meno di 700 ml al giorno. Le condizioni da considerare nella diagnosi differenziale sono l’abuso di lassativo, la diarrea batterica o parassitaria, la sindrome da carcinoide (che mostra elevati livelli di acido 5-idrossiindolacetico nelle urine), e la ZES (che determina un elevato livello sierico di gastrina). Di questi solo i VIPomi mostrano elevati livelli di VIP; i livelli normali sono minori di 200 pg/ml e pazienti con VIPoma hanno livelli variabili da 225 a 2.000 pg/ml. La maggior parte dei tumori è di notevoli dimensioni quando la sindrome si manifesta clinicamente, e spesso si localizzano con Tc con contrasto, RMN e arteriografia. Se studi addominali sono insufficienti a localizzare il tumore, dovrebbe essere eseguita una TC toracica perché il 10% dei tumori è intratoracico. Appena la diagnosi è stabilita, dovrebbe essere intrapresa una terapia con octreotide analogo alla somatostatina a lunga azione per controllare la perdita di liquidi. La rimozione chirurgica del VIPoma dovrebbe essere tentata in tutti i pazienti con VIPoma. La maggior parte dei VIPomi può essere escissa con una pancreasectomia distale. I tessuti surrenalici e retroperitoneali dovrebbero essere attentamente esaminati se non si trova un tumore pancreatico. Nel 50% dei pazienti con malattia metastatica, l’escissione locale della gran parte del tumore che può esser rimossa con sicurezza è indicata. La pancreasectomia parziale e la resezione di metastasi epatiche sono state riportate come mezzi che inducono alla risoluzione della sindrome di Verner-Morrison ricorrente. In pazienti con tumori non resecabili, la chemioterapia è raramente efficace, ma l’octreotide è di aiuto nel controllo della diarrea.
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Glucagonoma Un tumore delle cellule alfa delle isole, il glucagonoma, determina una sindrome caratterizzata da eritema, diabete mellito, anemia, perdita di peso e elevati livelli di glucagone circolante. La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1942 da dei dermatologi che notarono la relazione tra un tumore pancreatico e una dermatite grave e progressiva4. La caratteristica lesione della pelle, un eritema necrolitico migrante (Fig. 34-12), fu descritta essere associata al carcinoma delle cellule alfa secernenti glucagone del pancreas40. La sindrome è rara (il maggior numero riportato fino al 1995 fu 18 casi) e la maggior parte dei pazienti sono inizialmente diagnosticati per le loro lesioni cutanee e inviati al chirurgo dai dermatologi. Il glucagonoma fu trovato essere associato con un basso livello di aminoacidi e la somministrazione parenterale degli aminoacidi fu trovata determinare la quasi completa scomparsa delle lesioni cutanee50. Il diabete è di solito lieve. Uno pseudoglucagonoma è stato descritto in pazienti che presentano eritema migratorio necrolitico senza tumore pancreatico. La causa è sconosciuta ma la condizione è associata con diverse malattie croniche e solo pochi pazienti mostrano livelli elevati di glucagone57. La diagnosi è fatta in base alla caratteristica lesione della pelle, ad elevati livelli di glucagone (il cui rilascio può essere provocato dalla secretina, se necessario) e a un tumore pancreatico. Il limite superiore per il glucagone è da 150 a 190 pg/ml. Il tumore delle isole può essere dimostrato con la TAC o con la MRI con contrasto e con l’angiografia selettiva. Una volta che la diagnosi è fatta il paziente dovrebbe essere preparato mediante la somministrazione di nutrizione parenterale totale contenente aminoacidi, insieme a octreotide per la riduzione del sintomo. Dato che un terzo di questi pazienti è stato riportato presentare complicazioni trombotiche dopo l’intervento, è indicata l’eparina preoperatoria. Il trattamento è la escissione chirurgica del tumore, che di solito si trova nel corpo o nella coda del pancreas. Quasi tutti i glucagonomi sono maligni, ma un approccio aggressivo per la rimozione del tumore primario e metastatico viene applicato. Anche in questo caso il tasso di guarigione appare essere soltanto del 30% e la chemioterapia a lungo termine si è dimostrata deludente per la malattia metastatica. Una riduzione dei sintomi può essere ottenuta con l’octreotide.
Somatostatinoma Tutti i tumori endocrini del pancreas sono rari; i somatostatinomi sono ancora più rari e sono stati riportati meno di 60 casi. Questo tu-
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more fu descritto per la prima volta nel 1977 in due individui in due lavori diversi e la sindrome completa (steatorrea, diabete mellito, ipocloridria e calcolosi)) è stata caratterizzata successivamente32. Gli aspetti della sindrome sono variabili e non sempre coincidono con gli effetti prevedibili di un alto livello di somatostatina circolante. La maggior parte dei pazienti si presenta con diabete lieve ma ha sintomi di ipoglicemia. Questo dimostra la non prevedibilità delle interazioni ormone-ormone: nel caso del diabete l’effetto soppressivo della somatostatina sul rilascio dell’insulina predomina; nei pazienti ipoglicemici l’inibizione predominante riguarda il glucagone. La presentazione clinica non è prevedibile; alcuni pazienti sviluppavano ittero ostruttivo causato dalla pressione del tumore sul dotto biliare comune, mentre complicazioni osservate in altri pazienti sono state diarrea e calcolosi. Alcuni somatostatinomi sono stati associati con la neurofibromatosi di von Recklinghausen. I tumori possono essere localizzati con TC, MRI, arteriografia e perfino con SRS in quanto i somatostatinomi presentano recettori per la somatostatina funzionanti. Il trattamento è chirurgico. Dal 70 al 90% dei tumori sono stati riportati essere maligni. La maggior parte dei tumori è nella coda del pancreas ed è indicata la pancreasectomia caudale. La localizzazione è raramente un problema in quanto i tumori sono generalmente estesi. Le metastasi epatiche sono comuni e il debulking dei tessuti tumorali metastatici è indicato. La notevole taglia e la frequenza di malignità suggerisce la resezione piuttosto che l’enucleazione del tumore pancreatico. La resezione di Whipple della testa del pancreas dovrebbe essere praticata solo in caso di metastasi. Piccoli tumori duodenali possono essere trattati mediante escissione locale. All’intervento la colecistectomia dovrebbe essere praticata in ogni caso sia in presenza che in assenza di calcoli in quanto se anche questi non sono presenti al momento molto probabilmente si formeranno.
Tumori ancora più rari Vari tumori funzionali del pancreas sono stati descritti, alcuni che secernono GRF, alcuni neurotensina, alcuni il peptide correlato all’ormone paratiroideo, alcuni PP e alcuni ACTH, ognuno con la sindrome rispettiva endocrina collegata. I GRFomi sono invariabilmente associati con la sindrome MEN-1; il 30% dei tumori a GRF si originano nel pancreas, il 50% nel polmone e il 10% nel piccolo intestino. Il 40% dei pazienti con GRFoma presentano ZES e il 40% la sindrome di Cushing. I pazienti con tumori secernenti ACTH hanno solitamente altre sindromi endocrine di cui la più frequente è la ZES. Essi hanno i classici sintomi della sindrome di Cushing (che si ha nel 5% di tutti i pazienti ZES e nel 20% dei pazienti che presentano sia
B
Figura 34-12. La caratteristica dermatite eritematosa necrolitica migrante della sindrome da glucagonoma. A, Chiazze confluenti con necrosi superficiali. B, L’ingrandimento mostra i margini serpiginosi. (A e B, per gentile concessione di Hugo V. Villar, M.D.).
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ZES che MEN-1). I neurotensinomi causano ipopotassiemia, perdita di peso, ipotensione, cianosi, rossori e diabete. Essi sono di solito maligni. I Ppomi sono associati con alti livelli di PP circolante e senza sintomi caratteristici, sebbene i pazienti con Ppomi presentano diarrea e eritemi cutanei. I Ppomi sono quasi sempre estesi e a parte quando sono associati con la sindrome MEN-1 sono di solito solitari e si trovano nella testa del pancreas. Elevati livelli di PP sono spesso osservati in caso di altri tumori delle cellule delle isole.
Tumori endocrini non funzionanti I pazienti con tumori non funzionanti vengono scoperti in ritardo e solo a causa dei sintomi della progressione del tumore. La maggior parte di questi tumori è maligna e ha metastatizzato al momento della diagnosi. Dolore addominale e ittero sono problemi iniziali comuni che derivano da effetti meccanici o di massa del tumore. La resezione chirurgica dovrebbe essere tentata quando possibile. Più del 60% dei tumori sono metastatici al tempo della diagnosi, ma una sopravvivenza prolungata è possibile perfino in caso di malattia incurabile (44% a 5 anni).
TERAPIA MEDICA PER I TUMORI DELLE CELLULE INSULARI Il migliore agente per il controllo farmacologico della iperinsulinemia è il diazossido, che è largamente usato nella preparazione dei pazienti per l’intervento e nella terapia di mantenimento dei pazienti con insulinoma metastatico non operabile. La terapia con octreotide si è dimostrata anch’essa efficace, sebbene il suo tasso di risposta rispetto al diazossido non sia ancora chiaro. La streptozopcina combinata con il fluorouracile si è dimostrata efficace nel trattamento del carcinoma avanzato delle cellule delle isole, sia funzionanti che non funzionanti, con alcuni lunghi intervalli di tempo liberi da malattia42. Nei pazienti ZES il conseguimento del controllo farmacologico della secrezione acida gastrica prima parzialmente con gli antagonisti del recettore H2, poi più efficacemente con gli inbitori di pompe protoniche ha rivoluzionato la terapia. Riducendo il rischio di catastrofi ipersecretorie, questi farmaci hanno virtualmente eliminato la maggior parte delle emergenze (sanguinamento, perforazione, diarrea e perdita dell’equilibrio idrosalino). Gli inibitori della pompa protonica si sono rivelati particolarmente efficaci e sicuri nonostante all’inizio si temesse per il rischio potenziale di causare carcinoidi gastrici o altri tumori delle cellule enterocromaffini. C’è un dibattito se la persistente ipergastrinemia dei pazienti con MEN-1 li conduca allo sviluppo di carcinoidi gastrici che potrebbero diventare maligni. Il dosaggio dovrebbe essere aggiustato per ottenere una secrezione acida gastrica di meno di 10 mEq l’ora prima della successiva dose di farmaco (nei pazienti con reflusso gastroesofageo grave, la riduzione della secrezione acida a meno di un mEq per ora può essere necessaria)29. Nei pazienti con metastasi non operabili una terapia antisecretoria a lungo termine con farmaci inibitori delle pompe protoniche si è dimostrata più efficace e più affidabile del trattamento con antagonisti del recettore H2 o con octreotide, l’analogo a lunga azione della somatostatina. L’uso a lungo termine dell’octreotide ha il maggiore successo nel trattamento a lungo termine dei sintomi del VIPoma, in particolare la diarrea. Diversi tentativi sono stati fatti per dimostrare un effetto antitumorale, ma riduzioni significative sono state trovate solo in rari pazienti con VIPoma e GRFoma39. Quando le metastasi sono contenute nei linfonodi e nel fegato, vari regimi chemioterapici, la citoriduzione (debulking), embolizzazione arteriosa epatica o combinazioni di queste sono utili. Comunque quando si hanno metastasi ossee, solo la chemioterapia, il trattamento con interferone o l’uso di octreotide possono essere utili. I tumori sono rari e il successo chemioterapico non frequente; un’accurata attribuzione del ruolo della chemioterapia ha bisogno di trials multiistituzionali65. Tutti i tumori delle cellule delle isole, esclusi gli insulinomi (10%) e i GRFomi (30%), hanno un tasso di malignità superiore al 60%. Le risposte alla chemioterapia sono risultate variabili: in una raccolta di
più di 700 pazienti con tumori metastatici delle isole, le risposte a diversi agenti (streptozocina, clorozotocina, 5 fluorouracile, INF alfa, doxorubicina, octreotide, da soli o combinati) ottennero risposte oggettive dallo 0 al 26% dei pazienti. In studi di controllo operazioni citoriduttive sembrano essere efficaci. L’embolizzazione arteriosa epatica è raccomandata per pazienti con metastasi epatiche senza problemi extraepatici estesi e può essere una procedura valida palliativa ma non sembra prolungare la sopravvivenza.
CONSIDERAZIONI FUTURE Immunoterapia e trapianto Gli sviluppi futuri nell’immunoterapia, nella biologia molecolare e genetica offrono grandi speranze nel trattamento delle endocrinopatie pancreatiche. Il trattamento immune del diabete è iniziato e sembra che pazienti con Diabete Mellito tipo I di recente insorgenza rispondano alla ciclosporina. L’immunizzazione con peptidi recettori delle cellule T selezionati può portare alla generazione di anticorpi contro cloni di cellule T reagenti alle cellule beta15. La migliore prospettiva attualmente per il trattamento chirurgico del diabete è, naturalmente, il trapianto di tessuto insulare da un altro organo o l’embolizzazione di isolette isolate (di solito entro la vena porta). Il primo trapianto di pancreas è stato messo a punto da Kelly e coll. nel 196630a. Dalla fine del 1989, sono stati fatti quasi 2.300 trapianti in tutto il mondo e la sopravvivenza attuale tra il 1985 e il 1989 era dell’87% per i pazienti e del 56% per i grafts. Ci sono diversi problemi: dove dovrebbe essere drenato il dotto pancreatico, che tipo di anastomosi venosa (portale o sistemica) dovrebbe essere usata, come dovrebbe essere indagato il rigetto e, il più importante, quali sono le conseguenze sulla vita di un insuccesso o di un rigetto? Il trapianto di isolette isolate è stato fatto negli animali nel 1972 e negli umani nel 1980. Nella maggior parte di questi, le isole sono state iniettate nella circolazione portale (altri siti, ad es., la milza e il rene sono stati usati). Tra 200.000 e 300.000 isolette sono richieste per ottenere euglicemia, che nella maggior parte dei casi è transitoria. Alcuni successi a lungo termine sono incoraggianti. L’uso di tessuto fetale per il trapianto di isole appare offrire speranze. Il trapianto dell’organo intero è ingombrante e complicato e porta un rischio significativo, ma ha avuto una percentuale di successo che è considerevolmente più alta rispetto all’innesto di isolette isolate. I tentativi correnti sperimentali sono in evoluzione per modificare isolette xenogeniche (maiale, vacca) a cellule umane/non umane geneticamente architettate producenti insulina che dovrebbero essere adatte per innesti entro speciali barriere di immunoisolamento9.
Oncologia sperimentale L’oncologia sperimentale è uno dei più ricchi campi in tutta la ricerca biomedica e noi qui elenchiamo solo pochi esempi che possono provarne clinicamente l’uso nei pazienti con tumori endocrini del pancreas. Studi genetici di tumori endocrini del pancreas hanno suggerito nuovi loci per geni soppressori tumorali 3p25, 3p27 e 11p13, tra le altre cose. La mancanza di alleli in queste regioni può servire come marker per tumori endocrini maligni del pancreas. Più del 90% di questi tumori mostra un silenziamento del gene tumorale soppressore p16/MTSI. La proteina p53 è predominante nei tumori esocrini del pancreas, ma appare essere assente in modo sorprendente nei tumori endocrini. Evers e coll. hanno mostrato che i gastrinomi amplificano il protooncogene Her-2/neu ma non p53 e ras. Studi degli insulinomi hanno mostrato che la proteina Gs alfa ha un’espressione 3 volte maggiore nell’insulinoma rispetto alle cellule delle isole normali, suggerendo che può essere coinvolta nella secrezione non regolata di insulina o nella genesi tumorale. La progressione di insulinomi maligni è stato dimostrato essere accompagnata da un accumulo progressivo di lesioni genetiche multiple; l’attivazione dei geni myc, TGF alfa e ras può facilmente essere un evento nello sviluppo di insulinoma. La citometria dei tumori endocrini benigni e maligni ha dimostrato che i tumori ipertriploidi hanno una prognosi statisticamente peggiore dei tumori diploidi, triploidi e ipotriploidi.
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ENDOCRINO
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Doherty GM, Doppman JL, Shawker TH, et al: Results of a prospective strategy to diagnose, localize, and resect insulinomas. Surgery 110: 989-997, 1991. Questo articolo del NIH conferma che il prelievo transepatico portale selettivo per l’insulina è il miglior metodo per la localizzazione dell’insulinoma, e, soprattutto gli Autori rilevano che l’ecografia intraoperatoria ha localizzato il tumore in sette pazienti che non avevano una lesione palpabile. Gibril F, Reynolds JC, Doppamn Jl, et al: Somatostatin receptor scintigraphy: Its sensitivity compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic gastrinomas. A prospective study. Ann Intern Med 125:26-34, 1996. In 80 pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison, questi Autori del NIH confrontano i metodi tradizionali di localizzazione del tumore con la SRS, ed evidenziano che la SRS è la metodica più sensibile per la localizzazione dei gastronomi primitivi o delle metastasi epatiche. Gli Autori concludono che la SRS per la sensibilità, la semplicità di esecuzione e il buon rapporto costo-risultato dovrebbero essere la prima metodica per immagini utilizzata nei pazienti con ZES. Jensen RT: Gastrin-producing tumors. Cancer Treat Res 89:293-334, 1997. In 30 pagine condensate, Jensen fornisce un riassunto di tutto ciò che si conosce sul gastronoma fino al 1997. Tratta di come fattori di crescita, oncogeni e geni oncosoppressori influenzino la crescita del gastrinoma. Particolarmente interessanti risultano le discussioni sulla patologia (specialmente del gastrinoma duodenale), sulla biologia del tumore e sulle tecniche di localizzazione, così come un protocollo per i pazienti con ZES/MEN-1. Viene decisamente sottolineato il concetto di due forme cliniche separate di ZES, una benigna e una maligna. Norton JA: Neuroendocrine tumors of the pancreas and duodenum. Curr Probl Surg 31:77-156, 1994. Questa revisione dell’immensa esperienza del NIH nella gestione chirurgica dei tumori endocrini del pancreas e del duodeno fornisce un vademecum per che studia queste sindromi. Particolarmente interessanti sono le discussioni sui metodi di localizzazione per insulinomi e gastrinomi e le varianti presenti nella sindrome MEN-1. Norton conclude che quasi tutti questi tumori possono essere localizzati e che il trattamento chirurgico aggressivo è di grande beneficio. Localizzare e rimuovere i gastronomi duodenali è di importanza preminente nel migliorare le percentuali di curabilità della ZES. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR, et al: Surgery to cure the Zollinger-Elisson syndrome. N Engl J Med 341:635-644, 1999. Questa casistica di 155 pazienti operati al NIH tra 1981 e il 1998 riporta una percentuale complessiva di localizzazione del 93% (attualmente 100% negli ultimi 81 pazienti da sottoporre ad intervento). Nei pazienti con gastronoma sporadico, il 34% era libero da malattia a 10 anni, confrontato con nessun paziente con sindromi ZES/MEN-1. La percentuale complessiva di sopravvivenza a 10 anni è del 94%. Il ruolo della chirurgia nei pazienti con sindromi ZES/MEN-1. Orci L: Macro- and micro-domain in the endocrine pancreas. Diabetes 31:538-565, 1982 In questa lettura Banting, Orci riassume due decadi del suo lavoro sulla istomorfologia e citomorfologia delle isole, nella quale illustra l’organizzazione subcellulare delle cellule beta nella biosintesi e nel rilascio di insulina, l’ambiente cellulare delle cellule beta, e le interferenze tra cellule beta e cellule insulari circostanti. Le illustrazioni da sole invitano il lettore in un mondo nuovo, con immagini al microscopio elettronico che mostrano sezioni al congelatore che riproducono l’apparato del Golgi di una cellula beta ed altro. Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr: The gastrinoma triangle: Operative implications. Am J Surg 147:25-31, 1984. I primi tentativi di localizzazione intraoperatoria del gastronoma comprendono esplorazioni random del pancreas, della loggia sottoepatica, l’area posteriore allo stomaco e il fegato. Stabile e coll. ci forniscono una preziosa guida che mostra dove si localizzano più frequentemente i gastronomi. Il duodeno, che è un lato di questo triangolo, contiene circa la metà di tutti i gastrinomi. Zollinger RM, Ellison EH: Primary peptic ulcerations of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas. Ann Surg 142:709-723, 1955. Al congresso del 1955 dell’American Surgical Association a Philadelphia, Zollinger ed Ellison discussero la loro esperienza con due pazienti, e quella discussione portò all’introduzione di tutta la clinica delle endocrinopatie gastrointestinali. Osservazioni isolate di tumori endocrini in pazienti con disturbi intestinali erano già state fatte, ma Zollinger ed Ellison per primi osservarono che il tumore pancreatico produceva un secretagogo che era la causa della diatesi ulcerosa. Le citazioni rilevano che migliaia di articoli avevano riportato l’esperienza di altri Autori con la ZES. Questo articolo fu l’apriscatole per il successivo immenso picnic.
BIBLIOGRAFIA
PANCREAS ENDOCRINO
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Jeffrey F. Moley • Samuel A. Wells, Jr.
CAPITOLO 35
Ipofisi e surreni
Paolo Miccoli
IPOFISI Anatomia Embriologia Istologia Fisiologia Valutazione e diagnosi delle malattie ipofisarie Approccio generale al trattamento delle patologie ipofisarie
Diagnosi e trattamento di patologie ipofisarie specifiche SURRENI Storia Embriologia Anatomia Biochimica e fisiologia degli ormoni steroidei di derivazione surrenalica
IPOFISI
Embriologia
Anatomia
L’ipofisi anteriore origina dall’ectoderma embrionale (tasca di Rathke) e comprende la pars distalis, la pars intermedia (residuo vestigiale negli umani) e la pars tuberalis. La porzione neurale della ghiandola origina dal diencefalo e comprende il peduncolo neurale, l’infundibolo ed il lobo posteriore. Difetti embrionali nella invaginazione e nella obliterazione dell’estensione faringea della tasca di Rathke possono condurre alla formazione di craniofaringiomi o di adenomi ipofisari ectopici attivi dal punto di vista della secrezione ormonale.
L’ipofisi é costituita dal lobo anteriore (adenoipofisi) e dalla neuroipofisi, che è a sua volta è formata dal lobo posteriore, dal peduncolo neurale o ipofisario e dall’infundibolo (Fig. 35-1). L’ipofisi di un adulto medio misura 10 × 15 × 5 mm e pesa tra 0,4 e 0,9 grammi. La ghiandola è ovale, simmetrica tra i due lati e di colore rosso brunastro. Nelle donne è più grande di circa il 20% che negli uomini e aumenta di volume di circa il 10% durante la gravidanza. L’adenoipofisi costituisce circa l’80% della ghiandola ed insieme al lobo posteriore occupa approssimativamente i tre quarti dello spazio sellare (Fig. 35-2). La pars tuberalis giace sopra il diaframma della sella turcica in prossimità dell’eminenza mediana. L’ipofisi è situata nella sella turcica che è delimitata anteriormente, posteriormente e inferiormente dall’osso sfenoide e lateralmente dal seno cavernoso. Il pavimento della sella forma il tetto del seno sfenoidale. Le arterie carotidi ed i nervi cranici III, IV e VI attraversano il seno cavernoso lateralmente alla sella (vedi Fig. 35-2). L’ipofisi contrae rapporti di vicinanza anche con i nervi ed il chiasma ottico, il corpo mascellare e l’eminenza mediana dell’ipotalamo. Il diaframma della sella, una riflessione spessa della dura madre, ne ricopre il pavimento e circonda strettamente il peduncolo ipofisario in circa il 50% delle persone. Nel restante 50% il diaframma della sella circonda in maniera incompleta il peduncolo e può consentire una estensione superiore dei tumori ipofisari. La vascolarizzazione arteriosa della regione ipotalamo-ipofisaria è complessa e si origina da tre rami principali. L’arteria ipofisaria inferiore, un ramo della carotide, vascolarizza l’ipofisi posteriore. Le arterie ipofisarie superiori originano dal circolo del Willis per vascolarizzare l’eminenza mediana. Le arterie ipofisarie medie hanno un’origine variabile e si distribuiscono al peduncolo ipofisario. Porzioni capillari delle arterie ipofisarie superiori drenano l’ipotalamo, l’eminenza mediana e le porzioni superiori del peduncolo ipofisario. Questi vasi drenano nel sistema portale ipofisario, che forma un plesso venoso secondario nell’ipofisi anteriore ed infine si getta nel seno cavernoso.Questo sistema venoso portale rappresenta il principale apporto di sangue per l’ipofisi anteriore e costituisce il sistema attraverso il quale i realising hormones (ormoni di controllo) ipotalamici raggiungono l’ipofisi.
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Patologia della corteccia surrenale Fisiologia della midollare surrenalica Malattie della midollare surrenalica Massa surrenalica incidentale
Istologia La nomenclatura precedente distingueva tra cellule acidofile, basofile e cromofobe basandosi sulla reazione dei con i coloranti dei preparati istologici fissati. Oggi, invece, i tipi cellulari sono classificati per i loro prodotti secretori: le cellule lattotrofe producono prolattina (PRL), le somatotrope produc,ono ormone della crescita (GH = growth hormone), le cellule adrenocorticotrope producono l’ormone adrenocorticotropo (ACTH = adrenocorticotropic hormone), le tireotrope producono l’ormone tiroido-stimolante (TSH = thyroidstimulating hormone) e, infine, le cellule gonadotrope producono l’ormone follicolo stimolante (FSH = follicle-stimulating hormone) e l’ormone luteinizzante (LH = luteinizing hormone). Le cellule ipofisarie possono comunque avere un potenziale di secrezione pluriormonale ed alcuni tumori ipofisari secernono nel medesimo tempo più tipi ormonali. I cinque tipi cellulari ipofisari sono distribuiti in maniera regionale all’interno della ghiandola. Le cellule lattotrope e quelle gonadotrope sono ampiamente distribuite, le somatotrope sono situate perifericamente all’interno delle due ali laterali della ghiandola, le tireotrope sono localizzate in sede anteomediale e le corticotrofe all’interno della porzione centro-mediale53. La neuroipofisi, o ipofisi posteriore, comprende il lobo posteriore, il peduncolo neurale e l’eminenza mediana. L’ormone antidiuretico (ADH = antidiuretic hormone) e l’ossitocina sono sintetizzati nei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo e sono trasportati attraverso gli assoni da questi nuclei all’ipofisi posteriore, dalla quale gli ormoni attivi sono rilasciati nel circolo capillare.
Fisiologia La secrezione dell’ipofisi anteriore è controllata dall’ipotalamo. Gli assoni dal nucleo arcuato o da altri nuclei dell’ipotalamo anteriore termi-
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IPOFISI E SURRENI
regola la tiroide; gli ormoni LH ed FSH insieme controllano le gonadi nel sesso femminile e maschile. Le ghiandole bersaglio, a turno, partecipano al controllo feedback dell’ipofisi e dell’ipotalamo.
Neuroni ipotalamici
Ormoni liberatori
Ormone adrenocorticotropo
(CRF, TRH, GHRH etc.)
Chiasma ottico
L’ACTH è prodotto dalle cellule corticotrope dell’ipofisi anteriore. Questo peptide di 39 amminoacidi è parte della POMC, suo precursore di 241 amminoacidi105. Modificazioni tessuto-specifiche della POMC avvengono a livello post-translazionale e determinano la formazione di numerosi polipeptidi biologicamente attivi, tra i quali ACTH, β-LPH, un peptide di congiunzione, e un peptide NH2 terminale (Fig. 35-3)61. L’attività biologica dell’ACTH è situata nella sua sequenza iniziale di 18 amminoacidi, e un ACTH sintetico stabile (amminoacidi 1-24) è disponibile per uso diagnostico. ACTH e β-LPH hanno un’attività melanocito-stimolante, una caratteristica che può spiegare l’aumento della pigmentazione cutanea associata con l’iperattività corticotropa nei pazienti affetti da morbo di Addison e da sindrome di Nelson. L’ormone rilasciante corticotropina (CRH = corticotropin releasing hormone) regola la secrezione di ACTH in condizioni normali attraverso la produzione recettore-mediata di cAMP nelle cellule corticotrope. Lo stress determinato dalla chirurgia maggiore, le ustioni, la febbre o l’ipoglicemia possono determinare notevoli aumenti (da 2 a 10 volte) dell’ACTH e del cortisolo121. Una componente sostanziale della secrezione di ACTH indotta dallo stress è immuno-mediata, attraverso le citochine interleuchina-1, interleuchina-2 ed interleuchina-66. L’ACTH stimola la produzione di cortisolo da parte dei surreni. La secrezione di entrambi questi ormoni è normalmente pulsatile e segue un ritmo circadiano. L’ACTH plasmatico ed il cortisolo serico sono ai livelli più bassi tra le 22.00 e le 02.00 e a quelli più alti approssimativamente alle 08.00. I glucocorticoidi esercitano un feedback negativo a differenti livelli, compresa la secrezione ipotalamica di CRH, la transcrizione e le modificazioni della POMC e la secrezione CRH-stimolata dell’ACTH. Inoltre, l’ACTH esercita un feedback negativo a circolo corto sul rilascio ipotalamico di CRH.
Peduncolo ipofisario Capillari portali
Lobo posteriore
Ossitocina
Lobo anteriore
Figura 35-1. Rappresentazione schematica della regione ipotalamo-ipofisaria. I releasing hormones sintetizzati dai neuroni ipotalamici raggiungono l’adenoipofisi attraverso il sistema portale ipotalamo-ipofisario. Le cellule del lobo anteriore comprendono le cellule lattotrope, che producono prolattina (PRL); le somatotrope, che producono l’ormone della crescita (GH); le gonadotrope che producono ormone adrenocorticotropo (ACTH), le tirotrope che producono ormone tirostimolante (TSH) e le cellule gonadotrope che producono ormone follicolo-stimolante e luteinizzante. La neuroipofisi contiene ormone antidiuretico (ADH) e ossitocina, che sono sintetizzati dai neuroni dell’ipotalamo. CRF: fattore stimolante l’ACTH; GHRH: ormone stimolante il GH; TRH: ormone stimolante il TSH.
nano nell’eminenza mediana in prossimità dei capillari portali, dai quali essi rilasciano ormoni nel circolo ipotalamo-ipofisario per inibire o stimolare le cellule dell’ipofisi anteriore (Tab. 35-1). L’ipofisi anteriore secerne tre gruppi di ormoni: (1) l’ACTH derivato dalla propiomelanocortina (POMC) e l’ormone ipofisario beta-lipotropico (β-LPH); (2) gli ormoni GH e PRL, che sono correlati; (3) gli ormoni glicoproteici LH, FSH e TSH. L’ACTH controlla la secrezione di glucocorticoidi della corteccia surrenalica; il GH regola la crescita ed il metabolismo intermedio; la PRL è necessaria per la lattazione; il TSH
Oppioidi Il clivaggio della sequenza β-LPH della POMC determina il rilascio degli oppioidi endogeni β-endorfina e meta-encefalina. Gli oppioidi stimolano i recettori per gli oppiacei nel cervello e nel midollo spinale producendo analgesia. Gli oppioidi endogeni sono rilasciati da numerosi siti del sistema nervoso centrale durante periodi di stress, shock o ipoglicemia50. Recesso sopraottico Ipotalamo
Chiasma ottico Cisterna soprasellare
Peduncolo ipofisario
Osso sfenoidale Lobo temporale Arteria carotidea interna
A
B
Ipofisi
Seno sfenoidale
Figura 35-2. Risonanza magnetica (RM) (A) e diagramma schematico (B) della normale fossa ipofisaria. L’ipofisi è circondata lateralmente dal seno cavernoso che contiene l’arteria carotide interna e i nervi cranici III, IV, V1, V2 e VI. Il chiasma ottico giace immediatamente sotto l’ipofisi (A e B, da Lechan RM: Neuroendocrinology of pituitary hormone regulation. Endocrinol Metab Clin North Am 16: 486, 1987).
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ENDOCRINO
TABELLA 35-1. Ormoni ipotalamici e ipofisari e loro azioni Ormone ipotalamico
Ormoni ed organi bersaglio
Azione periferica
Ormone rilasciante la corticotropina
Ormone adrenocorticotropo
Stimola la secrezione surrenalica di cortisolo e androgeni.
Ormone rilasciante la tireotropina
Ormone tiroido-stimolante
Stimola la secrezione di ormone tiroideo.
Ormone rilasciante la gonadotropina
Ormone follicolo stimolante, luteinizzante
Stimola la secrezione di di estradiolo e progesterone, la follicologenesi e l’ovulazione nella donna; nell’uomo la secrezione di testosterone e la produzione di sperma.
Ormone rilasciante la prolattina
Prolattina
Stimola la produzione di latte nella donna
Ormone rilasciante l’ormone della crescita
Ormone della crescita
Stimola la produzione del fattore di crescita 1 insulino-simile
Vasopressina
Rene
Stimola il riassorbimento di acqua nei dotti collettori renali
Ossitocina
Utero, mammella
Stimola le contrazioni uterine e la secrezione di latte
Dopamina
Prolattina
Inibisce il rilascio
Somatostatina
Ormone della crescita
Inibisce il rilascio
Adattata da Vance ML: Hypopituitarism. N Engl J Med 330:1651, 1994. Copyright 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.
Prolattina e famiglia dell’ormone della crescita PRL, GH umano e lattogeno umano placentare costituiscono una famiglia di ormoni correlati che condividono un gene ancestrale comune. All’interno della famiglia del PRL-GH umani, un solo gene PRL è presente sul cromosoma 6 e cinque geni GH correlati sono collocati sul cromosoma 17104. Solamente PRL e GH sembrano rilevanti per la funzione ipofisaria. Prolattina. La PRL è in circolo come polipeptide monomerico di 23.000 D di peso molecolare e i livelli normali di base sono meno di 20 μg/l nelle donne e meno di 10 μg/l negli uomini. La sintesi ed il rilascio della PRL da parte delle cellule lattotrope sono sotto l’inibizione tonica da parte della dopamina ipotalamica74. La suzione delle mammella è il principale stimolo fisiologico per il rilascio di PRL in condizioni normali e determina un aumento da 10- a 100- volte della PRL entro 30 minuti dallo stimolo. La PRL è secreta dalle cellule lattotrope che costituiscono il 10-30% delle cellule dell’ipofisi normale ed il 70% delle cellule dell’ipofisi delle donne in gravidanza26. Un nuovo peptide potente stimolatore della PRL è stato descritto. Questo peptide, che è chiamato prolactin-releasing peptide (peptide stimolante la PRL) è presente in alte concentrazioni nelle cellule ipofisarie. Anche il VIP (vasoactive intestinal polipeptide = peptide intestinale vasoattivo) agisce come fattore stimolante la PRL97. PRECURSORE A PESO MOLECOLARE 31.000
La PRL si lega a specifici recettori nella mammella per iniziare e sostenere il processo della lattazione. L’iperprolattinemia fisiologica sopprime l’ormone GnRH (gonadotropin-relasing hormone = ormone rilasciante le gonadotropine) e deprime in maniera transitoria l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi durante la lattazione. Questo effetto può spiegare la diminuzione della fertilità nelle donne durante l’allattamento, fenomeno spesso osservato, ma non costante. La dopamina, la L-dopa e la bromocriptina inibiscono la secrezione di PRL e la lattazione. La metoclopramide, l’aloperidolo, la clorpromazina e la resurpina possono interferire con il rilascio di dopamina nel circolo portale ipofisario, aumentare la secrezione di PRL e determinare galattorrea. Ormone della crescita. Il GH è un peptide di 191 amminoacidi che circola legato a una proteina, la GH-binding protein (proteina legante il GH), che è identica al dominio extracellulare del recettore del GH7. La funzione della proteina legante il GH non è chiara. Il GH è regolato in maniera positiva dal GH-RH (GH releasing hormone = ormone rilasciante il GH) e in maniera negativa dalla somatostatina. Il GH-RH è un peptide di 44 amminoacidi che si lega a recettori collegati ad una proteina G per stimolare l’adenilato ciclasi. La somatostatina si lega a recettori differenti ed inibisce l’adenilato ciclasi. Lo stress, l’esercizio fisico, l’ipoglicemia, la deplezione proteica e la somministrazione di glucagone ed arginina possono stimolare la secrezione di GH. L’iperglicemia acuta sopprime la secrezione di GH. La maggior parte degli effetti del GH è mediata dai fattori di crescita insulino-simili (insulin-like growth factors IGF-1 e IGF-2) prodotti dagli organi bersaglio del GH. Il GH stimola la crescita longitudinale dello scheletro e regola diversi processi metabolici. Il GH antagonizza gli effetti dell’insulina sull’assorbimento (uptake) del glucosio e sul rilascio di acidi grassi nei tessuti periferici ma agisce in maniera complementare all’insulina per ciò che concerne l’assorbimento degli amminoacidi (uptake). Il GH, inoltre, stimola la secrezione pancreatica di insulina, la crescita degli epatociti ed il metabolismo degli adipociti. Il GH stimola l’anabolismo negli ustionati ed è stato dimostrato che previene il catabolismo indotto dai corticosteroidi52,142.
Ormoni glicoproteici Il TSH, l’FSH e l’LH sono ormoni glicoproteici dell’ipofisi anteriore. Ognuno è composto di due subunità. La subunità alfa, di 92 amminoacidi, è codificata da un gene sul cromosoma 6 ed è identica in tutti e tre questi ormoni37. La subunità beta è unica per ciascun ormone e gli conferisce la specificità108.
Figura 35-3. Precursore ad alto peso molecolare dell’ACTH e altri numerosi peptidi secreti dall’ipofisi anteriore. Clip = Peptide Clip; end = endorfine; LPH ormone ipofisario lipotropico; Met-ENK: metencefalina; MSH: ormone stimolante i melanociti.
TSH (thyroid-stimulating hormone = ormone stimolante la tiroide). Il TSH è una glicoproteina del peso molecolare di 28.000, composta dalla subunità alfa ed una subunità beta unica codificata da un gene situato sul cromosoma 133. La secrezione del TSH segue un andamento circadiano pulsatile in risposta allo stimolo dal parte del tripeptide ipo-
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IPOFISI E SURRENI
talamico rilasciante la tirotropina (TRH = thyrotropin-releasing hormone)112. Il TSH si lega a recettori presenti sull’epitelio tiroideo, stimola il trasporto dello iodio, la proteolisi della tireoglobulina e il rilascio dell’ormone tiroideo, che attiva l’adenilato ciclasi. Il TSH determina, inoltre, un aumento delle dimensioni e della vascolarizzazione della tiroide. Gli ormoni tiroidei, tri-iodotironina (T3) e tiroxina (T4), esercitano un feedback negativo sul rilascio del TSH dall’ipofisi71. Il TSH inibisce anche il rilascio ipotalamico del TRH attraverso un feedback negativo corto (Fig. 35-4). Anche somatostatina, dopamina e glicocorticoidi diminuiscono il rilascio del TSH77. LH (luteinizing hormone = ormone luteinizzante) e FSH (follicle-stimulating hormone = ormone follicolo-stimolante). LH ed FSH hanno la medesima subunità alfa. La specificità è determinata dalle loro distinte subunità beta. Nel maschio l’LH stimola le cellule di Leydig a produrre testosterone, mentre la FSH si lega ai recettori nelle cellule di Sertoli e promuovono la spermatogenesi. Il testosterone e le gonadotropine influenzano sia il tasso che il numero di cellule germinali che si differenziano in cellule spermatiche mature. Il testosterone ed il diidrotestosterone, suo metabolita, stimolano la crescita del pene e dello scroto, promuovono lo sviluppo dei peli del viso, dell’ascella e del pube, ed influenzano la libido e l’aggressività. Nelle donne l’LH ed l’FSH regolano il ciclo ovarico. L’FSH stimola la maturazione del follicolo di Graaf e la sua produzione di estradiolo. Il picco di FSH che si verifica a metà del ciclo mestruale determina la rottura del follicolo, l’ovulazione e la formazione del corpo luteo. L’LH mantiene la funzione luteinica fino alla luteolisi o alla gravidanza. In generale, gli steroidi sessuali esercitano un feedback negativo sul rilascio di LH e FSH da parte dell’ipofisi. Per un intervallo di 24-36 ore prima dell’ovulazione, comunque, l’estradiolo ed il progesterone stimolano in maniera transitoria la secrezione di LH ed in misura minore di FSH. Un aumento graduale nei livelli plasmatici di estradiolo oltre i 300 pg/ml per una durata di 5-7 giorni, seguito da un aumento del progesterone plasmatico da 0,5 a 1,5 ng/ml, determina un aumento della secrezione di LH e FSH e determina l’ovulazione65.
Il Gn-RH stimola la secrezione di gonadotropine da parte dell’ipofisi. Gli androgeni sopprimono il Gn-RH a livello ipotalamico, mentre l’estradiolo, trasformato in testosterone nei tessuti periferici, inibisce il rilascio di LH indotto dal Gn-RH. Le cellule di Sertoli secernono un peptide chiamato inibina che inibisce il rilascio di FSH ma non quello di LH.
Ormoni della neuroipofisi L’ADH, conosciuto anche come vasopressina, e l’ossitocina sono i due principali ormoni secreti dall’ipofisi posteriore. Sono entrambi costituiti da nove amminoacidi e derivano da un ormone ancestrale comune, la vasotocina. ADH (Ormone antidiuretico). L’ADH è sintetizzato dall’ipofisi ed è rilasciato in circolo unito alla proteina di trasporto neurofisina II. L’ADH raggiunge tramite il circolo il rene, dove stimola il riassorbimento di sodio e cloro a livello midollare da parte delle cellule epiteliali della porzione ascendente spessa dell’ansa di Henle. L’ADH aumenta, inoltre, la permeabilità all’acqua a livello dei dotti collettori della midollare. Il rilascio di ADH è stimolato da un aumento dell’osmolalità plasmatica oltre le 285 mOsm o da una diminuzione del volume del sangue circolante maggiore del 5%. L’ADH è secreto in risposta a catecolamine, angiotensina, oppiati ed altri analgesici ed anestetici. Sostanze quali la fenitoina, l’alcool ed il litio inibiscono la secrezione di ADH. Ossitocina. L’ossitocina e la sua proteina di trasporto neurofisina I sono rilasciate in circolo attraverso circuiti nervosi durante la distensione della vagina o dell’utero o per la suzione dei capezzoli. L’ossitocina stimola la contrazione dell’utero durante il travaglio e determina l’espulsione del latte da parte delle cellule mioepiteliali dei dotti mammari durante la lattazione.
Valutazione e diagnosi delle malattie ipofisarie I tumori ipofisari costituiscono il 10-15% di tutte le neoplasie intracraniche. Essi vengono suddivisi in microadenomi (diametro < 10 mm) e macroadenomi (diametro > 10 mm). Questi tumori producono sintomi legati alla disfunzione endocrina o ad un effetto di massa con compressione delle strutture adiacenti. I prolattinomi, gli adenomi non secernenti e gli adenomi secernenti GH sono i tumori ipofisari più frequenti. Gli adenomi secernenti ACTH, gli adenomi gonadotrofi e quelli secernenti TSH sono rari126. Altri tumori sellari e parasellari sono i craniofaringiomi, i tumori a cellule germinali e lesioni metastatiche.
Ipotalamo
Somatostatina
Disfunzioni endocrine ipofisarie
Figura 35-4. Rappresentazione schematica dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Il TRH regola la secrezione di TSH da parte dell’ipofisi (PIT), il quale a sua volta stimola la produzione di ormoni tiroidei, T3 e T4. Gli ormoni tiroidei esercitano un feed back negativo sul TRH a livello ipotalamico e sul TSH a livello ipofisario. Inoltre, il TSH esercita un feed back a circuito corto per inibire il TRH a livello ipotalamico. (Da Wilson JD, Foster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p. 169).
Gli eccessi ormonali ipofisari sono alla base di diverse sindromi distinte. I prolattinomi determinano galattorrea ed ipogonadismo (ad es., amenorrea ed infertilità nelle donne ed impotenza nell’uomo). I tumori secernenti GH determinano gigantismo nei bambini ed acromegalia negli adulti. I tumori a secrezione di ACTH determinano segni e sintomi di ipercortisolismo (sindrome di Cushing). Gli adenomi che producono ormoni glicoproteici (TSH, LH, FSH) causano infertilità e disfunzioni sessuali. Un ipopituarismo totale o selettivo può essere causato da un adenoma ipofisario non trattato, irradiazione o chirurgia ipofisaria, o traumi cranici. Sebbene siano possibili variazioni, la perdita progressiva della funzione ipofisaria segue il seguente ordine: LH/FSH, Gh, TSH, poi ACTH. I sintomi più comuni, disfunzioni sessuali nell’uomo ed amenorrea ed infertilità nella donna, sono determinati da un ipogonadismo ipogonadotropo. Il deficit di GH è di solito clinicamente silente negli adulti, ma determina ritardo di crescita nei bambini. Il deficit di TSH determina ipotiroidismo secondario con aumento ponderale, astenia, depressione ed intolleranza del freddo. Il deficit di ACTH determina sintomi da insufficienza surrenalica, sebbene la produzione di mineralcorticoidi è conservata e non si osserva iperpigmentazione.
Sintomi determinati da effetti tumorali locali Masse sellari possono causare mal di testa e segni e sintomi legati alla compressione dei nervi cranici contigui. Le cefalee che originano dai
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ENDOCRINO
tumori ipofisari sono variabili e la loro patogenesi non è conosciuta. Le neoplasie ipofisarie si sviluppano superiormente verso il chiasma ottico e possono determinare alterazioni del campo visivo. Il difetto classico, l’emianopsia bitemporale, è variabile ed altri deficit possono verificarsi altri deficit visivi. I movimenti dei muscoli extraoculari possono essere limitati in conseguenza alla compressione dei nervi cranici III, IV e VI nel seno cavernoso. L’esame del fondo oculare può rivelare un pallore del disco ottico, ma il papilledema è inusuale. La rinorrea spontanea del liquido cerebrospinale si verifica raramente (0,5% dei pazienti), ma un tumore ipofisario è la causa più frequente di questo sintomo.
Diagnosi di sospette lesioni dell’ipofisi anteriore Nel passato i pazienti con tumori ipofisari spesso si presentavano con le alterazioni endocrine e neuro-oftalmologiche classiche che sono causate da tumori in fase avanzata. Oggi, la maggior parte dei tumori ipofisari viene diagnosticata in una fase più precoce ed i pazienti presentano solamente sintomi da ipersecrezione endocrina. I pazienti che presentano sintomi caratteristici di una lesione ipofisaria, dovrebbero essere sottoposti ad un esame neurologico completo, con valutazione formale del campo visivo e determinazione di acuità, contrasto e visione dei colori. Dovrebbe essere eseguita anche una batteria completa di test endocrinologici, quali il dosaggio di PRL,GH, TSH, FSH, LH ed la corisolemia della mattina a digiuno. I tumori ipofisari vengono visualizzati in maniera ottimale dalla risonanza magnetica (RM) e dalla tomografia computerizzata (TC); i dosaggi dal seno petroso inferiore possono essere utilizzati per localizzare in maniera inequivocabile tumori non evidenziati radiologicamente. Test biochimici della funzione dell’ipofisi anteriore. La valutazione biochimica della funzione dell’ipofisi anteriore comprende il dosaggio plasmatico di un dato ormone in condizioni standard (Tab. 35-2). I test dinamici della riserva ipofisaria, utilizzando specifici test di stimolazione o di soppressione, possono talora essere necessari, in caso di valori equivoci dei livelli basali. Le batterie di test ipofisari che utilizzano multipli releasing hormones hanno un’utilità diagnostica limitata ma possono guidare la terapia ormonale sostitutiva in seguito a chirurgia o radioterapia ipofisaria16. Bisogna sempre considerare il momento della giornata ed i fattori dello stress quando si eseguono tali dosaggi, in quanto anche il semplice prelievo ematico può contribuire a stimolare la secrezione ormonale ipofisaria. Ormone adrenocorticotropo. Il dosaggio diretto dell’ACTH con un sistema immunoradiometrico (IRMA) è il test preferito per identificare cause di sindrome di Cushing ACTH dipendente38. I livelli normali sono al di sopra di 5 pg/ml. Valori più bassi indicano un ipercortisolismo ACTH indipendente, mentre livelli al disopra di 10-20 pg/ml indicano una produzione ipofisaria od ectopica dell’ACTH come causa della sindrome di Cushing.
Prolattina. Un livello sierico di PRL superiore ai 300 μg/l è quasi sempre associato ad un prolattinoma e livelli di 150 μg/l in una donna non gravida sono generalmente causati da un prolattinoma70. Nei pazienti con PRL moderatamente elevata (25-100 μg/l) i dosaggi dovrebbero essere ripetuti per escludere un’iperprolattinemia da stress. Valori di PRL al di sotto dei limiti normali 15 minuti dopo la somministrazione di 200 μg di TRH indicano un deficit di PRL. Ormone della crescita. I valori serici di GH sono estremamente vari e non sono utili per la diagnosi di eccesso di GH. Il dosaggio dei livelli serici di IGF-1 rappresenta il test più utile per lo screening ed il follow up post-trattamento di questa patologia70,84. Per contro, il test per la diagnosi di deficit di GH è effettuato tramite il dosaggio seriato dei livelli sierici del GH 30, 60 e 120 minuti dopo la somministrazione di un’ipoglicemia indotta tramite la somministrazione di insulina (0,1 U/kg di insulina pronta; 0,05 U/kg nei pazienti che hanno un ipopituarismo). TSH. Il dosaggio IRMA è utilizzato in combinazione con i dosaggi del T4 o del fT4 per valutare un eventuale ipotiroidismo di origine centrale. Se i livelli di T4 ed fT4 sono bassi ed il TSH non è elevato, la diagnosi di ipotiroidismo centrale è verosimile. Il mancato stimolo alla secrezione di TSH in seguito alla somministrazione di TRH conferma la diagnosi di ipotiroidismo centrale, ma questo test non è cruciale per la diagnosi. LH/FSH. Le donne con ciclo mestruale normale e gli uomini con livelli normali di testosterone e normale conta spermatica hanno livelli normali di gonadotropine che non dovrebbero essere quindi dosate. Le donne in premenopausa con deficit estrogenino e gli uomini con deficit di testosterone che presentano livelli normali o bassi di gonadotropine verosimilmente presentano un deficit di gonadotropine che può essere confermato dal test di stimolo con GnRH.
Diagnosi di sospette lesioni dell’ipofisi posteriore La sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) è caratterizzata da iposodiemia normovolemica con urine concentrate in misura inappropriata. La SIADH è solitamente una diagnosi di esclusione dopo che il medico ha indagato altre possibili cause di iposodiemia normovolemica, quali l’ipotiroidismo e l’insufficienza surrenalica. Il deficit di ADH (diabete insipido) è caratterizzato da poliuria e polidipsia di lunga durata e la diagnosi è confermata dall’associazione di un’alta osmolarità plasmatica (> 285 mOsm) ed una bassa osmolarità urinaria (< 200 mOsm) dopo deprivazione d’acqua. La correzione del diabete insipido dopo la somministrazione di ADH serve a differenziare il diabete insipido di origine centrale da quello nefrogenico. Valutazione neuro-oftalmologica. Tutti i pazienti con sintomi visivi e sospette lesioni ipofisarie dovrebbero essere sottoposti ad una valutazione neuro-oftalmologica. La valutazione a letto del paziente può evidenziare solo grossi deficit visivi. L’esame quantitativo del campo visi-
TABELLA 35-2. Valutazione degli ormoni ipofisari* Ormone ipofisario
Test basale
Test dinamico: iperfunzione
Test dinamico: ipofunzione
PRL GH ACTH
PRL sierico casuale IGF-1 sierico Cortisolo urinario libero† ACTH IRMA
Stimolazione del TRH Ipoglicemia insulino indotta Stimolazione dell’ACTH
FSH/LH (anche adenomi non funzionanti) TSH
PRL, LH, FSH, TSH, IGF-1 rapidi, subunità alfa, testosterone. T4 sierico, T4 libero, TSH IRMA
Nessuno Glucosio soppresso DST bassi livelli† DST elevati livelli‡ Metirapone‡ IPS-CRH‡ Nessuno Nessuno
Stimolazione del TRH
Stimolazione del Gn-RH
Abbreviazioni: ACTH, ormone adrenocorticotropo; DST, test di soppressione del desametasone; FSH, ormone follicolo stomilante; GH ormone della crescita; GnRH, ormone rilasciante la gonadotropina; IGF-1, fattore di crescita 1 insulino simile; IPS-CRH, prelievo dal seno petroso inferiore- test dell’ormone rilasciante la corticotropina; IRMA, test immunoradiometrico; LH, ormone luteinizzante; PRL prolattina; T4 tiroxina; TRH, ormone rilasciante la tireotropina; TSH, ormone stimolante la tiroide. * Vedi il testo per i dettagli † Stabilisce l’ipercortisolismo (sindrome di Cushing) ‡ Localizza le cause ipofisarie di ipercortisolismo (malattia di Cushing).
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IPOFISI E SURRENI
Figura 35-5. Sezione assiale di uno studio RM, spin-echo, T2 pesato, di un voluminoso adenoma ipofisario (A) che occupa la cisterna soprasellare. (Per gentile concessione di FJ Wippold, MD, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis).
vo con perimetria cinetica sec. Goldmann o un metodo automatizzato è necessario per evidenziare lievi difetti del campo visivo e dovrebbe essere eseguito prima e dopo il trattamento di macroadenomi. Diagnostica per immagini e localizzazione. La RM ad alta risoluzione con mezzo di contrasto endovenoso (gadolinio) è la metodica diagnostica di scelta per la localizzazione radiologica delle malattie ipofisarie. La RM consente di visualizzare con eccellenti dettagli il chiasma ottico, l’ipofisi, il peduncolo ipofisario, la porzione cavernosa della carotide interna ed il seno cavernoso (Figg. da 35-5 a 35-7). La RM visualizza i mi-
Figura 35-7. Sezione coronale di uno studio RM, spin-echo, T1 pesato, di un adenoma ipofisario dopo somministrazione di gadolinio (Gd-DTPA). L’adenoma (A) prende contrasto, perciò aumenta il suo segnale. Il tumore disloca le arterie carotidi lateralmente (frecce nere). Il segmento A1 delle arterie cerebrali anteriori (frecce bianche) e il chiasma ottico (teste di freccia) coprono la massa. (Per gentile concessione di FJ Wippold, MD, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis).
croadenomi con una sensibilità vicino al 100%, sebbene i microadenomi, come nella malattia di Cushing, possono non essere visti79. La RM, inoltre, identifica correttamente i macroadenomi e l’apoplessia ipofisaria (emorragia all’interno di un macroadenoma), al pari della maggior parte delle patologie ipofisarie. La RM è superiore alla TC nel valutare le dimensioni della sella turcica e nell’identificare i processi patologici nelle regioni iuxtasellari 72. La TC a sezioni sottili con mezzo di contrasto può comunque essere utilizzata per identificare adenomi ipofisari e per dimostrare le relazioni della sella turcica con le strutture circostanti. Il 40-50% dei microadenomi, comunque, sono isodensi ai tessuti circostanti o non grandi abbastanza per rientrare nel limite di risoluzione spaziale delle attuali apparecchiature per TC27. I dosaggi a livello del seno petroso inferiore e i dosaggi venosi a livello del seno cavernoso sono di ausilio nella valutazione dei pazienti con acromegalia o malattia di Cushing in caso di mancata localizzazione da parte di RM e TC. Se eseguiti con la venografia del seno cavernoso, questo esame consente di ottenere una diagnosi di lato della lesione143. Il dosaggio dei livelli di ACTH basali e dopo stimolo con CRH può servire a differenziare le cause ipofisarie e quelle surrenaliche ed ectopiche di sindrome di Cushing. Un gradiente cefalico-periferico di 2:1 o maggiore ha consentito di identificare correttamente la causa ipofisaria in 205 di 215 pazienti senza risultati falsi positivi101. L’angiografia, particolarmente se eseguita con tecnica digitale con sottrazione, consente di evidenziare un’anatomia anormale del sifone carotideo, identificare la posizione dei segmenti del circolo di Willis e diagnosticare aneurismi e malformazioni vascolari. La radiografia del cranio, la tomografia sellare e la pneumoencefalografia sono state soppiantate dalla TC e dalla RM e sono di scarso ausilio nella diagnosi di malattie ipofisarie.
Approccio generale al trattamento delle patologie ipofisarie Terapia medica Figura 35-6. Sezione coronale di uno studio RM, spin-echo, T1 pesato, di un adenoma ipofisario dopo somministrazione di gadolinio (Gd-DTPA). L’adenoma (A) prende contrasto, perciò aumenta il suo segnale. Il tumore disloca le arterie carotidi lateralmente (frecce nere). Il segmento A1 delle arterie cerebrali anteriori (frecce bianche) e il chiasma ottico (teste di freccia) coprono la massa. (Per gentile concessione di FJ Wippold, MD, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis).
Il trattamento medico della patologia ipofisaria ha due fini: (1) terapia primaria od adiuvante per specifici tumori funzionanti; (2) terapia ormonale sostitutiva per l’ipopituarismo. Il trattamento medico primario dei tumori ipofisari funzionanti è generalmente limitato alla bromocriptina agonista dei recettori della dopamina per il tratta-
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ENDOCRINO
mento dei prolattinomi. Il trattamento adiuvante con bromocriptina ed octreotide può essere utile in casi selezionati di acromegalia dopo un trattamento chirurgico inefficace. Lo scopo della terapia sostitutiva per l’ipopituarismo selettivo o il panipopituarismo è quello di mantenere i livelli di ormone circolanti entro il range di normalità69. L’insufficienza surrenalica è trattata con idrocortisone 2 volte al giorno, l’ipotiroidismo con levotiroxina in mono-somministrazione giornaliera, e l’ipogonadismo con la somministrazione giornaliera di estrogeni e progesterone per via orale nella donna e di testosterone depot ogni 2 settimane negli uomini. Il trattamento sostitutivo con GH può essere utile negli adulti, ma il GH non è stato approvato per questo utilizzo negli Stati Uniti.
zione ormonale fin nel 95% dei casi. La recidiva è comunque frequente. La resezione transfenoidale dei macroadenomi è curativa solamente nel 50-70% dei casi, sebbene le anomalie del campo visivo migliorano nell’80% dei pazienti. Le complicanze della chirurgia della patologia ipofisaria sono infrequenti. I tassi di mortalità della resezione transfenoidale sono inferiori all’1% e le complicanze, tra le quali rinorrea di liquido cerebrorachidiano, paralisi dei nervi cranici e perdita di vista, sono inferiori al 5% dei casi. L’ipopituarismo permanente, caratterizzato da un diabete insipido grave, si osserva in meno dello 0,1% dei pazienti sottoposti ad intervento per microadenoma e in circa l’1% di quelli sottoposti ad intervento per macroadenoma.
Terapia chirurgica
Radioterapia
Le indicazioni per il trattamento chirurgico sono rappresentate dagli adenomi ipofisari oltre i prolattinomi e l’apoplessia ipofisaria che non rispondono alla terapia medica. L’approccio ipofisario transfenoidale ai prolattinomi comincia con un’incisione nella mucosa gengivale sotto il labbro superiore, seguita dalla dissezione attraverso la cavità nasale ed il seno sfenoidale verso la sella turcica (Fig. 35-8). Il microscopio intraoperatorio e la fluoroscopia con intensificazione di immagine facilitano la visualizzazione massima del campo operatorio. L’esposizione garantita da questo approccio permette di rimuovere selettivamente tumori ipofisari fino al limite inferiore di 2 mm con preservazione del tessuto ipofisario normale circostante. I vantaggi di questa tecnica, incluse la bassa mortalità e morbilità, l’incisione nascosta all’interno della cavità orale, e l’eccellente esposizione, l’hanno resa la procedura di scelta per il trattamento dei pazienti con piccoli tumori intrasellari e microadenomi ipofisari122. L’approccio transfrontale è utilizzato per i tumori ipofisari più grandi che si sono sviluppati all’interno dello spazio subaracnoideo, della cisterna soprasellare o del seno cavernoso, con compressione delle strutture nervose e vascolari. In certe condizioni, comunque, anche questi tumori possono essere inizialmente trattati con un approccio transfenoidale. I risultati degli interventi per adenomi ipofisari dipendono dall’esperienza del chirurgo, dalle dimensioni del tumore e dalle terapie precedentemente seguite dal paziente129,143. La resezione transfenoidale di microadenomi, che causano la malattia di Cushing, acromegalia o iperprolattinemia consente una rapida risoluzione del quadro di ipersecre-
La radioterapia è riservata ai pazienti con tumori solo parzialmente resecati, in quelli con sintomi ricorrenti o in quelli che rifiutano la chirurgia o hanno un rischio operatorio notevolmente aumentato. Le possibilità comprendono il trattamento radiante esterno convenzionale, la terapia radiante ad alte dosi focalizzata in una sola seduta (gamma knife)57 e la terapia con particelle pesanti. La terapia radiante esterna convenzionale solitamente consiste di 5.040 cGy in un periodo di 5 settimane. In pazienti ben selezionati essa consente un 70% di tasso di risposte. Comunque, l’inizio dell’effetto è lento e un ipopituarismo si manifesta fin nel 50% dei casi. Per tale motivo il ruolo attuale della terapia radiante è riservato alla terapia adiuvante in pazienti con resezione parziale e tumore residuo, in quelli che rifiutano l’intervento o in quelli con un rischio chirurgico inaccettabile45.
DIAGNOSI E TRATTAMENTO DI PATOLOGIE IPOFISARIE SPECIFICHE Prolattinoma Il prolattinoma costituisce il tumore ipofisario funzionante più comune, rappresentando il 30-60% di tutti i tumori ipofisari. Esso costituisce la causa più frequente di iperprolattinemia non fisiologica. Diverse condizioni mediche e farmaci che causano un’iperprolattinemia sono elencata in Tabella 35-3. Gli estrogeni per os possono determinare galattorrea ma bisognerebbe sospettare una prolattinemia nel caso che l’amenorrea e la galattorrea persistano oltre 6 mesi dopo la sospensio-
Figura 35-8. Resezione endonasale transfenoidale di un tumore ipofisario. Inserto superiore: rimozione del pavimento della sella. Inserto inferiore: la faccia inferiore dell’adenoma è esposta. (Da Tindall GT, Barrow DL: Disorders of Pituitary. St Louis, CV Mosby, 1986).
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IPOFISI E SURRENI
TABELLA 35-3. Cause di iperprolattinemia MALATTIE IPOFISARIE Prolattinoma Acromegalia Sindrome della sella vuota Ipofisine linfocitica Morbo di Cushing Sezione del peduncolo ipofisario MALATTIE IPOTALAMICHE Craniofaringioma Meningioma Disgerminoma Altri tumori Sarcoidosi Granuloma eosinofilo Irradiazione dle nevrasse Disordini vascolari
ALTRE CAUSE Gravidanza Ipotiroidismo Insufficienza renale cronica Cirrosi Pseudociesi CONDIZIONI IDIOPATICHE Medicamenti Fenotiazine Aloperidolo Inibitori delle MAO Antidepressivi triciclici Reserpina Metildopa Metoclopramide Amossepina Verapamil
DISORDINI NEUROGENI Lesioni della gabbia toracica Lesioni del midollo spinale Stimolazioni della mammella Molitch ME: Management of prolactinomas. Annu Rev Med 40:225-232, 1989. Riprodotta, per gentile concessione, dall’Annual Review of Medicine, Volume 40, © 1989, by Annual Reviews Inc.
ne del trattamento contraccettivo96. Un test di gravidanza è imperativo in tutte le pazienti con iperprolattinemia. L’85% dei pazienti con prolattinoma ipofisario è diagnosticato nelle donne ed i due terzi di questi tumori sono scoperti allo stadio di microadenoma. La galattorrea è presente fin nel 50% dei casi. Gli uomini con prolattinoma solitamente hanno macroadenomi e presentano sintomi da lesione occupante spazio a livello della sella. Alcuni uomini con prolattinoma presentano anche sintomi di iperprolattinemia quali impotenza, sterilità o galattorrea. Il prolattinoma è presente fin nel 40% dei pazienti portatori di MEN-1. Il grado di prolattinemia è correlato grossolanamente con il tumore70,92. Livelli basali di PRL maggiori di 200-250 ng/ml negli uomini e nelle donne non incinte quasi invariabilmente sono causati da un macroprolattinoma. Livelli di PRL tra 100 e 200 ng/ml indicano o un microprolattinoma o una compressione del peduncolo ipofisario da parte di un adenoma con alterazione del trasporto di dopamina all’ipofisi anteriore (pseudoprolattinoma)9. La maggior parte dei farmaci non aumenta i livelli di PRL oltre i 100 ng/ml. La maggior parte dei prolattinomi sintomatici, trovati durante lo screening dei pazienti con MEN-1, rimane stabile e richiede solo l’osservazione. Il trattamento è necessario per i pazienti sintomatici con prolattinoma, con lo scopo di correggere l’endocrinopatia e diminuire i sintomi che derivano dalla massa sellare. La terapia medica con la bromocriptina, agonista del recettore per la dopamina, è efficace sia per i microprolattinomi che per i macroprolattinomi. Le cellule del prolattinoma esprimono i recettori della dopamina sulla loro superficicie. La bromocriptina si lega a questi recettori e inibisce la sintesi e la secrezione della PRL. In numerose serie pubblicate, le donne con iperprolattinemia trattati con bromocriptina mostrano una normalizzazione dei livelli di PRL nel 64-100% dei casi e mostrano un miglioramento della galattorrea ed il ritorno delle mestruazioni e dell’ovulazione nel 57-100% dei casi134. Il trattamento con bromocriptina è a vita, costoso, ed associato ad effetti collaterali. Per questi motivi, i pazienti scelgono l’intervento come terapia primaria92. La terapia chirurgica dovrebbe essere considerata quando la terapia medica non è efficace. Gli pseudoprolattinomi dovrebbero essere trattati chirurgicamente9. La cabergolina è un agonista della dopamina che si è dimostrata notevolmente efficace nel trattamento dei prolattinomi e richiede somministrazioni meno frequenti. La resezione transfenoidale dei microprolattinomi consente la normalizzazione dei livelli sierici di PRL e ripristina il ciclo mestruale nell’80% delle pazienti. Numerose donne con microadenoma trattati con questo approccio sono rese fertili. Il 15-20% dei pazienti con livelli plasmatici di PRL normali dopo il trattamento chirurgico ha una recidiva e necessita di trattamento con bromocriptina. Il trattamento chi-
rurgico dei macroprolattinomi è efficace solamente nel 20-40% dei pazienti e la recidiva è comune115. La bromocriptina è il trattamento preferito per prolattinomi voluminosi ed invasivi, poiché più del 90% di queste lesioni risponde a questa terapia94,139. La terapia radiante non è consigliata come trattamento primario dei prolattinomi a causa dei lenti tassi di risposta e di un significativo rischio di panipopituarismo22. Le donne gravide con prolattinoma conosciuto o sospettato richiedono una considerazione particolare poiché l’1% dei microprolattinomi e il 15% dei macroprolattinomi aumentano durante la gravidanza e determinano sintomi91,94. Tutte le donne con macroprolattinoma dovrebbero essere sottoposte ad una valutazione quantitativa del campo visivo prima della gravidanza e devono essere strettamente sorvegliate. La bromocriptina è considerata priva di rischi durante la gravidanza e può essere usata per trattare le pazienti sintomatiche. Può comunque essere necessaria anche la riduzione della massa tumorale.
Adenomi non funzionanti/Adenomi gonadotropino-secernenti Gli adenomi non funzionanti, chiamati anche adenomi a cellule gonadotrope, sono la seconda causa più frequente di tumori ipofisari e costituiscono il 30-40% delle lesioni asportate chirurgicamente119. I tumori non funzionanti sono diagnosticati quando causano sintomi da compressione, come la perdita di vista, mal di testa, idrocefalo e paralisi del V o VI nervo cranico. Numerosi degli adenomi non funzionanti in realtà secernono livelli estremamente bassi di LH, FSH e la subunità alfa degli ormoni glicoproteici3. Un ipopituarismo parziale totale può verificarsi; i pazienti con macroadenomi nella maggior parte dei casi hanno un deficit di GH, mentre i pazienti con microadenomi hanno ipogonadismo133. I pazienti con questi tumori rispondono poco al trattamento con agonisti della dopamina; il tasso di risposta parziale è di solo il 10%. La resezione transfenoidale è il trattamento primario. I pazienti con tumori di grossi dimensioni, che superano il diaframma sellare e che presentano alterazioni visive possono necessitare di una resezione transfrontale. Il miglioramento del campo visivo si verifica nel 60-75% dei pazienti trattati chirurgicamente119. La terapia radiante e la terapia medica con bromocriptina che con octreotide sono riservate alla terapia adiuvante dopo resezione incompleta o per trattare il tumore primitivo o recidivante che non è possibile operare. Se i livelli plasmatici delle subunità libere sono elevate prima del trattamento, il dosaggio di questi livelli può servire per monitorare la risposta al trattamento.
Adenomi secernenti GH Gli adenomi secernenti GH sono la terza causa più frequente di adenoma ipofisario e rendono conto del 20% dei tumori ipofisari funzionanti. La maggior parte degli adenomi secernenti GH sono macroadenomi benigni, che presentano un’estensione extrasellare.Questi tumori determinano acromegalia, una malattia di crescita eccessiva dell’osso e dei tessuti molli. La diagnosi è più comune nell’età media ed è spesso differita di 10 anni o più a causa della lenta progressione dei sintomi e dei cambiamenti fisici. Nei bambini questi tumori possono causare gigantismo, quando l’eccesso di GH si verifica prima della chiusura del piatto epifisario. Più del 99% dei casi di acromegalia è causata da un adenoma ipofisario primitivo125. Gli aspetti clinici dell’acromegalia sono elencati in Tabella 35-4. Questi cambiamenti fisici caratteristici causano alterazione dell’aspetto fisico e dolore.Tumori colorettali sono stati osservati con maggiore frequenza che nella popolazione generale e si correlano con la presenza ed il numero di chiazze cutanee56. Una resistenza all’insulina indotta dal GH ed un’intolleranza per il glucosio sono frequenti, mentre solo il 1020% dei pazienti con acromegalia è apertamente diabetico. L’amenorrea è comune nelle donne con adenomi GH secernenti e può essere causata dalla compressione da parte del tumore dei tessuti ipofisari circostanti con iposecrezione di FSH e LH. In altri casi, la compressione del peduncolo ipofisario può distruggere le vie dopaminergiche e determinare iperprolattinemia con inibizione delle gonadotropine. I pazienti con acromegalia non trattata presentano sintomi cronici, debilitanti e spesso muoiono prematuramente per le sequele cardiovascolari e respiratorie dell’eccesso di GH.
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ENDOCRINO
TABELLA 35-4. Manifestazioni cliniche di acromegalia Manifestazioni
Diffusione (%)
Ingrossamento delle estremità Iperidrosi Disturbi mestruali Cefalea Debolezza Intolleranza al glucosio Escrescenze cutanee Impotenza Alterazioni del campo visivo Gozzo Ipertensione
98 70 69 59 59 40 38 34 28 25 23
Modificata da Melmed S. Brannstein GD, Chang RJ, Becker DP: UCLA Conference: Pituitary tumors secreting growth hormone and prolactin. Ann Intern Med 105: 245, 1986.
La diagnosi di tumori GH secernenti si basa sul dosaggio dei livelli sierici di IGF-1 (conosciuta anche come somatomedina C) e sull’esecuzione di un test di tolleranza al glucosio con la misurazione della soppressione della secrezione di GH da parte del glucosio70,84. La concentrazione di GH a 60 e 120 minuti dopo la somministrazione di 100 g di glucosio è inferiore a 2 μg/l nelle persone fisiologicamente normali ed è superiore ai 2 μg/l (frequentemente > 10 μg/l) nei pazienti con acromegalia. Test biochimici positivi dovrebbero condurre ad una pronta valutazione RM e TC della sella. Se questi esami sono negativi, un dosaggio a livello del seno petroso inferiore dovrebbe essere eseguito79. Se questi esami ancora non localizzano il tumore, allora bisogna considerare una produzione ectopica di GH da un tumore carcinoide o da un tumore insulare. La valutazione convenzionale comprende la TC toraco-addominale, sebbene la scintigrafia con ocreotide marcata con indio-111 è divenuta una metodica efficace di localizzazione70. Il livelli plasmatici di GH-RH dovrebbero essere dosati per escludere rare lesioni ipotalamiche (< 1%) o sorgenti ectopiche di produzione di GH-RH125. Lo scopo del trattamento dell’acromegalia prevede la normalizzazione dei livelli sierici di GH e di IGF-1, il controllo dei sintomi da compressione (mal di testa, alterazioni del visus) e la preservazione della funzione dell’ipofisi anteriore. Questi scopi sono raggiunti più rapidamente con la resezione transfenoidale dell’adenoma. Questa operazione può essere tecnicamente difficile a causa della maggiore distanza dalle labbra del paziente del seno sfenoidale143. Il trattamento preoperatorio con somatostatina può essere considerato per migliorare il diabete, l’ipertensione o la cardiopatia congestizia. I criteri di successo per la chirurgia sono rappresentati da livelli plasmatici di GH < 2 μg/l dopo somministrazione di glucosio per os e la normalizzazione (< 2,2 μg/l) dei livelli plasmatici di IGF-184,86. La chirurgia transfenoidale per i microadenomi consente nella quasi normalizzazione dei livelli del GH (< 5 μg/l) nel 60-100% dei casi, sebbene criteri più stretti, con l’utilizzazione del test di soppressione con glucosio mostrano risultati meno favorevoli. Il tasso di cura chirurgica dei microadenomi è considerevolmente più basso 84,126. La terapia radiante può essere utilizzata nei pazienti con tumori parzialmente resecati. L’octreotide ha fatto progredire considerevolmente il trattamento medico dell’acromegalia85. L’octreotide abbassa in maniera persistente i livelli di GH e di IGF-1 nel 97% dei pazienti con acromegalia e normalizza questi livelli (GH 33% dell’aldosterone e 18-OH B < 100 ng/dl IHA
TERAPIA FARMACOLOGICA e rivalutazione con TAC o RMN dopo 12-24 mesi
Anomalo abbassamento dell’aldosterone e 18-OH B> 100 ng/dl Probabile APA
Considerare l’esecuzione di ulterirori test: – Scansioni con iodocoloesterolo (NP-59) – Prelievo venoso surrenale – Soppressione al desametasone
Massa surrenale unilaterale < 1 cm Studio posturale
Anomalo abbassamento dell’aldosterone e 18-OH B > 100 ng/dl APA
SURRENALECTOMIA UNILATERALE
Aumento > 33% dell’ aldosterone e 18-OH B < 100 ng/dl Probabile IHA
TERAPIA FARMACOLOGICA e rivalutazione con TAC o RMN dopo 12-24 mesi
Figura 35-14. Diagnosi differenziale tra adenoma producente aldosterone (APA) ed iperaldosteronismo bilaterale idiomatico (IHA). TAC, Tomografia Assiale Computerizzata, RMN Risonanza Magnetica Nucleare, 18-OH B 18-idrossicorticosterone. (Da Young WF, Hogan MJ, Klee GG, et al: Primary aldosteronism: Diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 65:101, 1990).
ticolarmente impegnativo dal punto di vista tecnico ed ottiene una percentuale di successo del 75%. Durante questo test viene incannulata la vena femorale dai due lati per via transcutanea ed è somministrato ACTH; a questo punto sono eseguiti prelievi dalla vena cava inferiore e dalle due vene surrenali per il dosaggio di aldosterone e cortisolo. Un confronto tra la concentrazione di cortisolo nella vena cava inferiore e nelle vene surrenali è eseguito per confermare il corretto posizionamento dei cateteri di prelievo: le concentrazioni a livello delle vene surrenali devono essere simili per i due lati e maggiori entrambi rispetto a quelle riscontrate nella vena cava inferiore. Uno studio della Mayo Clinic, eseguito su 65 pazienti sottoposti al prelievo selettivo dalle vene surrenali, mise in evidenza un gradiente medio tra vene surrenali e vena cava inferiore di 32.1:1 per il lato destro e di 21.9:1 per quello sinistro147. Gli Autori concludono che i valori del lato sinistro risultano minori per la diluizione che avviene nella vena surrenale sinistra a causa della confluenza della vena frenica in essa. La divisione tra concentrazione dell’aldosterone per la concentrazione di cortisolo permette la correzione di questo fattore di diluizione. Un rapporto tra aldosterone e cortisolo su prelievo eseguito da una vena surrenale che risulti 4-5 volte maggiore in un lato rispetto all’altro è predittivo per un aldosteronoma in oltre il 90% dei casi. Il confronto della concentrazione di cortisolo dai due lati permette inoltre di assicurare la corretta incannulazione delle due vene surrenali. Trattamento dell’iperaldosteronismo primitivo Adenoma surrenalico. In più del 90% dei pazienti affetti da adenoma surrenalico monolaterale a secrezione di aldosterone, l’ipertensione arteriosa e l’ipokaliemia risultano risolte o quantomeno migliorate immediatamente dopo l’asportazione chirurgica del surrene affetto. La risoluzione clinica a lungo termine si ottiene nel 70-90% dei casi146. La preparazione all’intervento chirurgico consiste nella somministrazione immediatamente prima dell’anestesia di spironolattone e potassio per riequilibrare le scorte dell’elettrolita e contrastare l’alcalosi. La risposta della pressione arteriosa alla somministrazione di spironolattone in pazienti portatori di iperaldosteronismo primitivo è predittivo per il successo terapeutico successivo alla surrenalectomia: una buona caduta dei valori pressori è generalmente associata ad una risoluzione dell’ipertensione dopo l’intervento chirurgico. La risoluzione dei sintomi dopo surrenalectomia risulta inoltre secondaria alla durata ed alla gravità dell’ipertensione prima del trattamento chirurgico e dalle eventuali modificazioni istologiche indotte sul rene alla stessa87. Altri fattori che influenzano negativamente il successo dell’intervento chirurgico sono i seguenti: età superiore ai 50 anni, sesso maschile e presenza di multinodularità nel contesto del surrene asportato100. L’approccio chirurgico preferito per adenomi surrenalici di diametro compreso tra 1 e 3 cm è quello videolaparoscopico o un approccio aperto per via posteriore; la morbidità e la mortalità per queste due procedure sono basse.
Nel caso in cui si sospetti un carcinoma a produzione di aldosterone si rende indispensabile eseguire un approccio transaddominale anteriore per permettere la valutazione della reale estensione della neoplasia e per identificarne le eventuali metastasi epatiche o in altre localizzazioni. Non è mai indicato eseguire una surrenalectomia bilaterale in caso di adenoma dei due surreni, dal momento che l’insufficienza surrenalica, inevitabile dopo l’intervento, risulta molto più difficile da trattare rispetto all’ipertensione arteriosa causata dall’iperaldosteronismo12. I pazienti generalmente non richiedono una copertura intraoperatoria con glucocorticoidi, ma possono richiedere il trattamento con mineralcorticoidi di sintesi nel momento in cui riprendano l’alimentazione. L’iperaldosteronismo selettivo conseguente all’asportazione dell’aldosteronoma si risolve normalmente nei 3 mesi successivi all’intervento. Iperplasia surrenale idiopatica ed iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi. Il trattamento dell’iperplasia surrenale idiopatica è essenzialmente medico, dal momento che solo il 20-30% dei pazienti affetti è curato dalla surrenalectomia12, 146, e consiste nella somministrazione di spironolattone, triamterene, amiloride o nifedipina. La surrenalectomia è indicata solo in caso di refrattarietà dell’ipopotassiemia sintomatica alla terapia medica. Il trattamento dell’iperaldosteronismo sensibile ai glicocorticoidi si avvale invece di desametasone alle dosi di 0,5-1,0 mg die, dosi non in grado di provocare sindrome di Cushing. La quantità di corticosteroide necessaria può essere ulteriormente diminuita dall’associazione con spironolattone, triamterene o altri diuretici risparmiatori di potassio. Neoplasie surrenaliche associate ad eccesso di steroidi sessuali Tumori surrenalici virilizzanti. Un’eccessiva produzione di androgeni surrenalici da parte di una neoplasia benigna o maligna del surrene può produrre segni di virilizzazione. Spesso, a questo quadro si associa un’iperproduzione concomitante di altri ormoni surrenalici, situazione che causa un quadro misto di sindrome di Cushing e virilizzazione. Le donne affette presentano prematuramente un ingrossamento del clitoride ed un precoce sviluppo dei peli pubici, mentre gli uomini sviluppano irsutismo ed ipertrofia dei genitali esterni precoce, nonostante i testicoli rimangano ipotrofici e la spermiogenesi inibita. Nelle donne, la presenza di un tumore surrenalico virilizzante produce irsutismo e segni di mascolinizzazione; negli uomini al contrario, la presenza del tumore può rimanere sconosciuta fino al momento in cui non si rendano evidenti i segni di compressione della massa tumorale o le metastasi a distanza. I tumori virilizzanti producono in maniera smodata grosse quantità del precursore degli androgeni, il DHEA, che può quindi essere dosato sia sul sangue sia nelle urine come 17-chetosteroide. Per la localizzazione della lesione viene generalmente utilizzata la TC. Il trattamento del tumore surrenalico virilizzante è essenzialmente chirurgico e consiste nell’asportazione della ghiandola coinvolta
680
ENDOCRINO
dal tumore. Dal punto di vista istologico risulta particolarmente difficile definire la natura benigna o maligna di questi tipo di neoplasie; la diagnosi è resa più facile dall’evidenza intraoperatoria di infiltrazione dei tessuti circostanti o dalla presenza di metastasi a distanza. La recidiva del tumore si rende evidente attraverso la ripresa dei segni di virilizzazione e l’aumento di 17 chetosteroidi nelle urine. Aminoglutetimide e mitotane possono risultare efficaci nel trattamento dei sintomi in pazienti con malattia metastatica. Tumori surrenalici femminilizzanti. Sono neoplasie estremamente rare e la maggior parte colpisce uomini tra la seconda e la quarta decade. L’impotenza è caratteristica in questo contesto così come frequenti sono la ginecomastia e l’atrofia testicolare. Nei maschi giovani, l’insorgenza di ginecomastia bilaterale, di una crescita particolarmente rapida e di un’età ossea avanzata, dovrebbe far sospettare la presenza di una neoplasia femminilizzante. Normalmente in questi pazienti è possibile riscontrare elevati livelli urinari di 17 chetosteroidi ed estrogeni. Le donne portatrici di questo tipo di tumori presentano generalmente pubertà precoce con sviluppo delle mammelle e distribuzione a scudo dei peli del pube e menarca precoce. Il 50% circa delle donne affette presenta una massa addominale palpabile al momento della diagnosi. La diagnosi si basa sul riscontro di aumentati livelli di 17 chetosteroidi e di estrogeni nelle urine, ed il trattamento della neoplasia è rappresentato dall’asportazione chirurgica della massa. Di solito, pazienti affetti da neoplasia benigna hanno sopravvivenza sovrapponibile alla popolazione generale, mentre la prognosi è infausta per i pazienti con carcinoma della corticale surrenalica.
Sindromi adrenogenitali Iperplasia surrenalica congenita. È malattia che caratteristicamente colpisce soggetti in età pediatrica, a partire dall’infanzia. Queste sindromi sono causate dalla carenza ereditaria di uno o più enzimi implicati nella biosintesi del cortisolo (Tab. 35-9). La carenza di cortisolo è causa, in questi soggetti, di un’aumentata produzione di ACTH che causa una iperplasia secondaria della corticale del surrene dei precursori del cortisolo nelle vie di sintesi degli androgeni surrenalici. Nei tessuti periferici avviene quindi la conversione degli androgeni surrenalici in eccesso a testosterone, fenomeno che causa la virilizzazione dei pazienti. La virilizzazione surrenalica prenatale nelle femmine causa lo sviluppo di genitali esterni ambigui (pseudoermafroditismo femminile): una esagerata esposizione agli androgeni in utero causa un’ipertrofia clitoridea prenatale, fusione delle pieghe labioscrotali ed un seno urogenitale che può apparire come un’uretra peniena. Le strutture mulleriane (tube di Falloppio, utero ed ovaie), non influenzate dai livelli circolanti di androgeni, si sviluppano regolarmente. La correzione chirurgica delle anomalie dei genitali esterni di queste pazienti ed il controllo delle alterazioni endocrine possono permettere loro la gravidanza141. L’iperplasia surrenalica congenita postnatale causa virilizzazione nelle femmine e precocità sessuale negli uomini. Le femmine svilupperanno irsutismo, ovaio policistico ed irregolarità mestruali, mentre gli uomini presenteranno ipertrofia del pene, notevole ipertrofia della massa muscolare ed un aumento della crescita dei peli corporei intorno ai 2-3 anni. Più avanti nello sviluppo, i maschi svilupperanno una crescita accelerata dei peli corporei ed i caratteri sessuali secondari, nonostante la loro fertilità sia comunque compromessa. Sia la popolazione maschile che quella femminile presenteranno inoltre una crescita somatica particolarmente rapida, età ossea avanzata, chiusura precoce delle epifisi e bassa statura. Può essere presente un’iperpigmentazione dovuta agli elevati livelli circolanti di derivati della POMC. Deficit di 21 idrossilasi. La maggior parte dei casi (90%) di iperplasia surrenalica congenita è causata da una carenza dell’enzima 21 idrossilasi. L’incidenza di questa patologia nella razza bianca varia tra 1 su 5.000 e 1 su 15.000 nati vivi, nonostante una incidenza più alta si riscontri in popolazioni Inuit dell’Alaska (1 su 700 circa). Diverse mutazioni del gene della 21 idrossilasi, localizzato sul braccio corto del cromosoma 6, nell’ambito del locus per l’antigene leucocitario umano, è responsabile delle varie forme di deficienza dell’enzima141. Senza l’azione della 21 idrossilasi, il 17 idrossiprogesterone ed il progesterone non possono essere convertiti rispettivamente a 11 desossicorticosterone e 11 desossicortisolo, ed i livelli circolanti di cortisolo ed aldosterone sono diminuiti. Si conoscono due forme di questo deficit enzimatico, che riflettono la carenza dell’enzima totale o par-
ziale. La forma completa è caratterizzata da un eccesso di androgeni alla nascita, perdita di sodio tramite feci ed urine, diarrea, ipovolemia, iposodiemia, iperpotassiemia ed iperpigmentazione. La forma a carenza parziale è caratterizzata esclusivamente da virilizzazione, che può rendersi manifesta già alla nascita o più tardi nello sviluppo, fino alla pubertà. I livelli normali di ACTH possono essere in grado di condurre la secrezione di cortisolo ed aldosterone nei loro limiti fisiologici e quindi rendere più sfumato o addirittura assente il quadro clinico di perdita di potassio, ipovolemia ed iperpigmentazione. La diagnosi biochimica di questa affezione è evidente, dal momento che l’anomalia più caratteristica è rappresentata dall’aumento di 17 idrossiprogesterone plasmatico. I pazienti non trattati con deficit di 21 idrossilasi hanno anche vari deficit per quanto riguarda sia il cortisolo plasmatico che l’escrezione urinaria di cortisolo libero nelle 24 ore. Il confronto tra livelli di 17 idrossiprogesterone basali e dopo stimolo con ACTH può identificare pazienti con la carenza enzimatica completa141. Il trattamento del deficit di 21 idrossilasi consiste nella terapia sostitutiva con mineralcorticoidi e glucocorticoidi, e l’adeguatezza della terapia è monitorata attraverso la correzione dei livelli plasmatici di androgeni e 17 idrossiprogesterone. Le donne con genitali ambigui necessitano di interventi chirurgici ricostruttivi, che ottengono i migliori risultati quando eseguiti tra il secondo mese di vita ed il diciottesimo. Deficit di 11 beta idrossilasi. Per frequenza essa rappresenta la seconda forma di deficit congenito in grado di produrre una sindrome da iperplasia surrenale, essendone responsabile nel 5% dei casi. L’incidenza dell’affezione nella razza bianca si avvicina ad 1 ogni 100.000 nati vivi, è ereditata con modalità autosomica recessiva; il gene deficitario è localizzato sul cromosoma 8q2120. In assenza di 11 beta idrossilasi, l’11 desossicortisolo e l’11 desossicorticosterone non possono venire convertiti a cortisolo o corticosterone rispettivamente, e gli elevati livelli circolanti di 11 desossicorticosterone, metabolita ad attività mineralcorticoide, sono in grado di causare ipertensione ed ipopotassiemia. Si rendono manifesti anche segni di virilizzazione ed iperpigmentazione. La diagnosi di deficit di 11 beta idrossilasi si pone dimostrando l’elevata eliminazione urinaria di 17 idrossiprogesterone, androgeni e 17 chetosteroidi. Il trattamento include la terapia sostitutiva con glucocorticoidi e la correzione chirurgica delle anomalie dei genitali esterni nella popolazione femminile affetta già nell’infanzia. Deficit di 3 beta idrossideidrogenasi. Questa carenza enzimatica è in grado di ridurre la sintesi di glucocorticoidi, mineralcorticoidi ed androgeni e produrre l’accumulo di 17 idrossipregnenolone e del DHEA, androgeno ad azione debole. La popolazione femminile affetta presenta una lieve virilizzazione, mentre i maschi presentano virilizzazione incompleta ed ipospadia. Una perdita di sale particolarmente grave è presente nei neonati affetti da questa patologia, che raramente sopravvivono oltre i primi giorni di vita. Deficit di 17 idrossilasi. Questo deficit è causa di una diminuita produzione di cortisolo ed androgeni36. Un aumento compensatorio di ACTH stimola la sintesi di aldosterone e desossicorticosterone. I pazienti affetti presentano quindi classicamente un quadro clinico caratterizzato da ipertensione ed ipopotassiemia, e sono generalmente uomini non completamente virilizzati o donne infertili. Il trattamento comprende una terapia sostitutiva con corticosteroidi ed androgeni. Iperplasia lipoide surrenalica congenita. Rappresenta la forma di iperplasia surrenalica congenita più severa ed è causata dal deficit dell’enzima colesterol-desmolasi, enzima che permette il distacco di una catena laterale. Tutte le vie di biosintesi steroidea, sia surrenali che gonadiche, sono inibite; tutti i soggetti affetti hanno quindi un fenotipo femminile e presentano una sindrome da perdita di sale che porta generalmente al decesso nonostante il continuo apporto esogeno. Il gene per questa patologia non è stato ancora caratterizzato.
Carcinoma della corticale del surrene Premesse. Il carcinoma della corticale del surrene è un tumore raro, che rappresenta meno dello 0,2% di tutti i carcinomi. Si tratta di tumori solitamente voluminosi, che si rendono evidenti in una fase particolarmente avanzata, tanto da essere trattabili solo raramente. La distribuzione per età della neoplasia è bimodale, con picchi nella prima e nella quinta decade e le femmine sono colpite più frequentemente dei ma-
Sì
No
Femmine
No
Classica
Non classica
11 idrossilasi
No
Sì
Sì
Dispersione salina
Normale
Ipertensione
Normale
Dispersione salina Normale
Normale
Ipertensione
Normale
± perdita di sale
Perdita di sale
Metabolismo salino
17-OHP androstenedione 17-OHP androstenedione 17-OHP androstenedione DOC, 11 desossicortisolo 11 desossicortisolo, ± DOC 18 OH corticosterone
DOC, corticosterone
DHEA, 17-OH pregnenolone
DHEA, 17-OH pregnenolone
No
Aumento degli steroidi
3b-OHdeidrogenasi steroidea 3b-OHdeidrogenasi steroidea P-450c17
Aldo, cortisolo, T
Aldo
Cortisolo ± aldo
Cortisolo
P-450c11
P-450c11
P-450c11
P-450c21
P-450c21
DHEA, T, P-450c17 androstenedione Aldo, cortisolo P-450c21
Cortisolo, T
P-450scc
Enzima coinvolto
Tutti
Diminuzione degli steroidi
8q21
8q21
8q21
6p (HLA)
6p (HLA)
6p (HLA)
10q
Rara (eccetto in ebrei iraniani)
? frequente
0.1-1% (3% in ebrei europei) 1/100.000
1/20.000
1/10.000
Rara
Rara
? Frequente
1p13q 10q
Rara
Rara
Frequenza†
1p13q
Sconosciuto
Cromosoma
Abbreviazioni. Aldo: aldosterone; DHEA: deidroepiandrosterone; DOC: desossicorticosterone; HLA: antigene leucocitario umano; 17-OHP: 17 idrossiprogesterone; T: Testosterone. * Il deficit di 17,20 ligasi è specifica delle gonadi, ma è qui citata poiché sembra coinvolgere lo stesso gene del deficit di 17 idrossilasi. † “Rara” definisce una sindrome che non vada oltre l’1% delle cause riportate di iperplasia surrenalica congenita, che ha una frequenza assoluta di circa 1 nato su 5.000. “? Frequente” sono sindromi che possono avere frequenza simile al deficit di 21 idrossilasi non classico, ma delle quali non esistono dati disponibili. Riprodotta per gentile concessione del New England Journal of Medicine da White PC, New MI, Dupont B: Congenital adrenal hyperplasia. N Eng J Med 316: 1580, 1987. Copyright 1987, Massachusetts Medical Society.
No
Sì
Femmine
Corticosterone metilossidasi
Sì
Femmine
Dispersione salina Virilizzante semplice Non classica
21 idrossilasi
No
No
Sì
Maschi
No
Non classica
Sì
17, 20 ligasi
Maschi e ? femmine
Classica
No
Virilizzazione post-natale
Maschi
Maschi
Genitali ambigui
Iperplasia lipoide
Sindrome
17-idrossilasi
Colesterolo desmolasi 3b-OHdeidrogenasi steroidea
Deficit
TABELLA 35-9. Deficit della steroidogenesi surrenalica*
682
ENDOCRINO
TABELLA 35-10. Stadiazione del carcinoma corticosurrenale Stadio
TNM
Criteri
Casi%
I II II
T1,N0,M0 T2,N0,M0 T3,N0,M0 T1/T2,N1,M0
< 5 cm; confinato al surrene > 5 cm; confinato al surrene
2 19
Invasione locale o linfonodi positivi Invasione locale e linfonodi positivi o metastasi
18
IV
T3/T4,N1,M0 Ogni T/N, M0
61
Abbreviazioni: TNM, Classificazione tumore, Linfonodi, Metastasi; i numeri sottoscritti rappresentano il livello di coinvolgimento della neoplasia. Modificata da Pommier R.F. e Brennan M.F.: Management of adrenal neoplasms. Curr. Probl. Surg., 28: 664, 1991.
schi. Gli eventi genetici che sono alla base dello sviluppo di questi tumori non sono ben conosciuti. Perdite alleliche sui cromosomi 11p e 17p sono state riportate da diversi Autori; altre osservazioni che coinvolgerebbero p53 nel carcinoma corticosurrenalico sono controverse144. La maggior parte (75%) dei pazienti con carcinoma corticosurrenalico si presenta al III o IV stadio di malattia (Tab. 35-10)109, 150. Sindromi da iperproduzione di ormoni surrenalici si riscontrano nel 36-60% dei pazienti adulti e comprendono ipercortisolismo, iperaldosteronismo o virilizzazione; i tumori funzionanti colpiscono più frequentemente le donne. I carcinomi corticosurrenalici non funzionanti si presentano più comunemente con dolore addominale, incremento della circonferenza addominale, perdita di peso, debolezza, anoressia e nausea. Il 50% circa dei pazienti presenta una massa addominale palpabile, ed il 25% ha epatomegalia. Il surrene destro è coinvolto in misura uguale al sinistro. Diagnosi. Il carcinoma corticosurrenalico dovrebbe essere sospettato in pazienti con sindrome di Cushing rapidamente progressiva, o in soggetti che presentano un quadro misto cushingoide e virilizzante. Masse surrenaliche, rilevate tramite TC, di dimensioni notevoli (> 6 cm) che si estendono alle strutture circostanti sono più probabilmente di natura carcinomatosa, rispetto a lesioni surrenaliche più piccole (< 6 cm). Alla RMN questi tumori appaiono brillanti come o più del fegato in sequenze T2 pesate99. Allo stesso esame eseguito in opposizione di fase il segnale nei carcinomi corticosurrenalici non è interrotto come negli adenomi76; a questo riguardo, questi tumori possono apparire come le lesioni metastatiche o il feocromocitoma. Una volta stabilita la diagnosi di carcinoma corticosurrenalico è necessario valutare l’eventuale presenza di metastasi mediante esplorazione del torace tramite TC e scintigrafia ossea. I criteri clinici e istologici di malignità non sono stabiliti con precisione. Nonostante esistano delle eccezioni, le neoplasie surrenaliche che pesano più di 100 g dovrebbero essere considerate maligne, come quelle superiori ai 10 cm di diametro99. Necrosi tumorale, emorragie ed invasione locale sono evidenze patologiche di carcinoma, e cellule con grandi nuclei ipercromatici e più di 20 mitosi per campo microscopico ad elevato ingrandimento rappresentano segni istologici di malignità. Trattamento. La resezione chirurgica completa del tumore localmente confinato è la sola possibilità di cura in pazienti affetti da questa neoplasia. Un’esposizione e un’incisione ampie sono necessarie per diverse ragioni: permettono di evitare la rottura della capsula tumorale e la conseguente disseminazione; consentono, se necessari, l’accesso e l’esposizione degli organi adiacenti; permettono l’accesso ai vasi renali e alla vena cava se è presente un trombo neoplastico; consentono una adeguata esposizione per la linfadenectomia aortocavale. Per i tumori del lato destro può essere necessaria un’incisione toracoaddominale. Per la maggior parte dei tumori di sinistra e per quelli di destra più piccoli è sufficiente un’incisione sottocostale allargata o una sottocostale bilaterale. Il paziente deve essere posizionato sul fianco ed il tavolo operatorio deve essere piegato. In due casistiche, pazienti in stadio I e II avevano una sopravvivenza media di 24 e 25 mesi, con un 50% e 10% rispettivamente di sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione10, 47. Tuttavia il tumore diffonde alle strutture vicine incluso il peritoneo e il retroperitoneo;
linfoadenopatie sono evidenti nel 65% dei casi e solo l’80% dei pazienti può essere sottoposto a resezione curativa76. Il trattamento prevede allora la resezione in blocco della malattia allo stadio III localmente invasiva. In una casistica l’intervallo medio libero da malattia per una neoplasia al III stadio resecata in blocco è stato di 12 mesi, e la sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 22%76. Le metastasi da carcinoma corticosurrenalico insorgono più spesso al polmone, ai linfonodi, al fegato o alle ossa. La riduzione di massa nel carcinoma corticosurrenalico, localmente avanzato o metastatico, può rappresentare una palliazione in caso di tumori a lenta crescita e in quelli ad ipersecrezione di ormoni. Dopo la resezione è necessario un costante controllo biochimico e radiologico, poiché le recidive o le metastasi sono trattate in maniera migliore con un reintervento59,109. Il mitotane o orto, para-DDD, è un agente ad azione citotossico sul surrene, che ottiene benefici limitati in pazienti con carcinoma corticosurrenalico. Il meccanismo d’azione del mitotane è sconosciuto; tuttavia effetti collaterali gravi come neurotossicità, nausea, vomito, diarrea ed insufficienza surrenalica limitano il numero di pazienti in grado di tollerare il farmaco. Risposte parziali non sostenute sono state riportate in meno di un terzo dei pazienti e la sopravvivenza non è stata modificata59, 109. Sebbene siano stati riportati casi di sopravvivenza a lungo termine dopo terapia con mitotane, non esistono studi controllati che ne abbiano stabilito l’efficacia per il trattamento di questa neoplasia76. La terapia adiuvante con mitotane dopo resezione completa per carcinoma corticosurrenalico è controversa, e la maggior parte degli oncologi riserva il suo uso per pazienti con recidiva, metastasi o massa non resecabile99. Altri chemioterapici sono risultati inefficaci.
Insufficienza surrenalica Considerazioni generali. Nel 1855 Thomas Addison2 descrisse 11 pazienti con insufficienza surrenalica primitiva, 5 dei quali con distruzione delle ghiandole surrenali di origine tubercolare. Oggigiorno l’insufficienza surrenalica colpisce 1 su 4.500-6.250 pazienti ospedalizzati negli Stati Uniti, una percentuale che indica la sua relativa rarità come affezione. L’insufficienza surrenalica è diagnosticata più comunemente dalla terza alla quinta decade di vita. Le cause più comuni di insufficienza surrenalica primitiva sono la surrenalite autoimmune, le infezioni (tubercolosi, infezioni AIDScorrelate) e le metastasi (Tab. 35-11)140. Sebbene sia rara, un’insorgenza insidiosa di sintomi di insufficienza surrenalica si può riscontrare nel 20-30% dei pazienti con metastasi bilaterali surrenaliche rilevate tramite TC67. Questi pazienti si riconoscono dalle deboli risposte ai test di stimolo con ACTH. Emorragie intrasurrenaliche ed insufficienza surrenalica acuta si possono verificare in determinate condizioni come traumi, shock e coagulopatie. L’emorragia surrenalica
TABELLA 35-11. Cause di insufficienza surrenalica INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMITIVA Cause autoimmuni Sindrome multighiandolare I e II Infezioni Tubercolosi, infezioni fungine, infezioni da citomegalovirus, infezioni AIDS- correlate Emorragie surrenaliche: sindrome di Waterhouse-Friderichsen, coagulopatie INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA Uso di steroidi esogeni Malattie ipofisarie Tumori, emorragie Chirurgia Dopo rimozione transfenoidale di un tumore ipofisario Dopo rimozione di un tumore surrenalico funzionante Metastasi Polmone, mammella, melanoma, linfoma Farmaci Mitotane, metirapone, aminoglutetimide Modificata da Werbel SS, Ober KP: Acute adrenal insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am 22:303, 1993.
683
IPOFISI E SURRENI
spontanea che si verifica in corso di meningite fulminante, o di setticemia supportata da batteri gram-negativi o pneumococco è conosciuta come sindrome di Waterhouse-Friderichsen. Cause importanti di insufficienza surrenalica secondaria sono l’uso di steroidi esogeni, la resezione chirurgica di tumori surrenalici a produzione di cortisolo, tumori ipofisari ACTH secernenti e la surrenectomia bilaterale. Sintomatologia. I sintomi di insufficienza surrenalica sono variabili e derivano dalla mancanza di glucocorticoidi e mineralcorticoidi. L’insufficienza surrenalica acuta è un’emergenza e dovrebbe essere sospettata in pazienti stressati con una storia di insufficienza surrenalica o di uso di steroidi esogeni. Segni e sintomi includono febbre, nausea, vomito, ipotensione grave e letargia (Tab. 35-12). L’insufficienza surrenalica cronica si presenta più sfumata e spesso la diagnosi non viene posta. I sintomi cronici più frequenti includono affaticamento, perdita di peso, anoressia, nausea e vomito, dolore addominale e diarrea. Diagnosi. I reperti di laboratorio caratteristici di insufficienza surrenalica includono iponatriemia, iperpotassiemia, iperazotemia e ipoglicemia a digiuno di tipo reattivo; può inoltre coesistere ipercalcemia. Lo striscio di sangue periferico può dimostrare eosinofilia nel 15-20% dei pazienti. Calcificazioni surrenaliche possono essere visibili in radiogrammi dell’addome nel 15% dei casi. Il test rapido di stimolo con l’ACTH è il test migliore per rilevare l’insufficienza surrenalica. Viene somministrato endovena ACTH sintetico (250 μg) e i livelli plasmatici di cortisolo sono misurati a 0, 30, e 60 minuti. Il picco di risposta normale del cortisolo dovrebbe essere oltre 20 mg/100 ml. Una stimolazione subnormale dovrebbe essere confermata dal test standard di infusione di ACTH prolungata. La misurazione di ACTH tramite IRMA viene quindi impiegata per distinguere l’insufficienza surrenalica primitiva dalla secondaria e terziaria. Elevate concentrazioni plasmatiche di ACTH (>200 pg/ml) e basse concentrazioni plasmatiche di cortisolo (15 mEq/l in pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico, o > 5 mEq/l in pazienti con precedenti ulcere trattate chirugicamente) associati ad elevati livelli sierici di gastrina (>10 pg/ml). La diagnosi può essere confermata da un’alterazione del test alla secretina. Il test risulta positivo quando i livelli sierici di gastrina si innalzano oltre i 200 pg/ml dopo la somministrazione endovenosa di secretina (2 U/kg). I gastrinomi nei soggetti con MEN 1 sono solitamente maligni, come indica la presenza di metastasi ai linfonodi regionali o a distanza. In precedenza si pensava che i gastrinomi si localizzassero principalmente alla testa del pancreas, all’interno del triangolo del gastrinoma63. Attualmente i dati suggeriscono che i gastrinomi nei pazienti con MEN 1 insorgono con maggior frequenza nel contesto della parete duodenale10,49,66. A causa delle piccole dimensioni di queste neoplasie, il gastrinoma primitivo può non venire rilevato preoperatoriamente dalla scansione mediante tomografia computerizzata (TC) o dall’angiografia. L’eco-endoscopia, sebbene legata all’esperienza dell’operatore, è stata impiegata con successo per la localizzazione di gastrinomi nella parete duodenale o nella testa del pancreas. Il valore della resezione chirurgica a fini curativi del gastrinoma in pazienti con MEN 1 è controverso. Nonostante che diverse evidenze indicano che i pazienti con ZES e MEN raramente guariscono con l’intervento chirurgico59,73,80, un’ampia escissione locale di un tumore neuroendocrino potenzialmente maligno può essere indicato come tentativo per controllare il processo tumorale e prevenire la conseguente disseminazione tumorale. La scoperta che il tumore primitivo insorge frequentemente nella parete duodenale, assieme all’esecuzione di un’estesa linfoadenectomia regionale o di una duodenocefalopancreasectomia, può aumentare la percentuale di successi nella chirurgia per ZES nell’insorgenza di MEN 1. La gastrectomia totale non è più indicata per i pazienti con gastrinoma, in quanto la gestione farmacologica mediante alte dosi di antagonisti dei recettori H2 o di inibitori della pompa protonica, previene efficacemente la maggior parte dei sintomi e le complicanze causate dall’ipersecrezione acida. I pazienti con iperparatiroidismo primitivo dovrebbero sottoporsi a paratiroidectomia perché la normalizzazione dei livelli di calcio sierico migliora la ZES47. La seconda più comune neoplasia neuroendocrina del pancreas clinicamente evidente in pazienti con MEN 1 è l’insulinoma. Questo di solito è piccolo (< 2 cm) e colpiscono con una distribuzione uniforme in tutto il pancreas. I pazienti manifestano tipicamente sintomi ricorrenti di neuroglicopenia: sudorazione, vertigini, confusione o sincope. La diagnosi di insulinoma è formulata sulla base di una ipoglicemia sintomatica, associata a livelli pla-
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SINDROMI DA NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE
smatici di insulina e peptide C elevati in maniera impropria, monitorati nelle 72 ore. Deve essere esclusa l’ipoglicemia fittizia causata dalla somministrazione di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti. Gli insulinomi possono essere occulti, e difficilmente vengono localizzati da metodiche di imaging preoperatorie, come la TC, l’ecografia, la risonanza magnetica o l’angiografia. Non esiste una terapia medica ideale per l’insulinoma; perciò il trattamento di scelta prevede una localizzazione accurata ed una resezione chirurgica del tumore funzionante per correggere la pericolosa iperinsulinemia. I pazienti con MEN 1 tipicamente sviluppano tumori neuroendocrini multipli, il che può complicare la localizzazione del tumore funzionante responsabile dell’iperinsulinemia. La localizzazione regionale preoperatoria del tumore funzionante nel pancreas può essere effettuata attraverso il cateterismo selettivo delle arterie che irrorano il pancreas, procedendo all’iniezione di una sostanza che stimola il rilascio di insulina (calcio gluconato) e misurando i gradienti insulinici nelle vene epatiche8, 13. L’approccio chirurgico comprende la completa mobilizzazione del pancreas ed un accurato controllo della ghiandola attraverso l’ispezione e la palpazione. L’ecografia intraoperatoria facilita notevolmente l’identificazione di piccole masse tumorali, specialmente alla testa del pancreas o nel processo uncinato11,21,48. Gli insulinomi piccoli e benigni sono suscettibili di enucleazione. Una pancreasectomia parziale può essere necessaria per neoplasie multifocali o potenzialmente maligne. Nei casi in cui l’insulinoma non venga identificato nonostante un attenta ricerca intraoperatoria, la pancreasectomia subtotale alla cieca non è consigliabile. Il 10% degli insulinomi in soggetti con MEN 1 è maligno. I pazienti con insulinoma maligno e metastasi a distanza possono rispondere al trattamento con streptozotocina, e un controllo dell’ipoglicemia può essere realizzato con la somministrazione di diazossido o di octreotide. Altri tumori neuroendocrini funzionanti del pancreas, come il glucagonoma, il somatostatinoma e tumori secernenti peptide intestinale vasoattivo o polipeptide pancreatico, insorgono di rado in associazione con la MEN 1. Ipofisi. I tumori ipofisari colpiscono il 15-50% dei pazienti. La maggior parte di questi tumori sono adenomi secernenti prolattina. La sintomatologia dei tumori ipofisari è dovuta all’ipersecrezione di ormoni o alla compressione delle strutture adiacenti. Adenomi di grandi dimensioni possono causare difetti del campo visivo, attraverso la compressione del chiasma ottico, o indurre sintomi di ipopituitarismo comprimendo il tessuto ghiandolare normale adiacente. Gli adenomi secernenti prolattina causano nelle donne amenorrea e galattorrea, negli uomini ipogonadismo. Il 30% dei pazienti affetti da MEN 1 con adenomi ipofisari mostra un’acromegalia causata dall’iperproduzione di ormone della crescita2. Meno frequenti sono i tumori che secerno corticotropina, responsabili della malattia di Cushing.
Adenomi ipofisari, sia funzionanti che non funzionanti, possono richiedere un’asportazione chirurgica o un’irradiazione. La bromocriptina, agonista della dopamina e inibitore della secrezione di prolattina, è stata usata per il trattamento medico dei prolattinomi. Altri tumori: carcinoidi bronchiali e timici, tumori benigni della tiroide, tumori della corticale surrenalica benigni e maligni, lipomi, ed ependimomi del sistema nervoso centrale colpiscono con maggior frequenza i pazienti con MEN 1.
SINDROME MEN TIPO 2A E TIPO 2B Studi genetici e patogenesi Mutazioni della linea germinale nel proto-oncogene RET, che codifica per una tirosin chinasi recettoriale correlata nella trasmissione del segnale, sono presenti in soggetti con MEN 2A, MEN 2B e carcinoma midollare della tiroide familiare (FMTC). Mulligan e collaboratori hanno identificato mutazioni missenso in soggetti appartenenti a 20 delle 23 famiglie affette da MEN 2A. Analogamente, Donis-Keller e collaboratori12 hanno identificato 12 differenti mutazioni nel DNA della linea germinale e nel DNA tumorale di pazienti con MEN 2A e FMTC. La maggior parte delle mutazioni del protoncogene RET in pazienti con MEN 2A e FMTC coinvolgono uno dei cinque codoni che specificano per i residui conservati di cisteina all’interno della porzione del dominio extracellulare immediatamente adiacente al segmento transmembrana della proteina. In contrasto con l’eterogeneità allelica che si riscontra nelle MEN 2 A e nel FMTC, è stata identificata nel 98% dei pazienti con MEN 2B una mutazione puntiforme nel dominio catalitico della tirosinchinasi del RET, che causa una sostituzione di una metionina con una treonina (Tab. 36-1)6, 26. Il rischio di iperparatiroidismo nella MEN 2 A è più elevato nei soggetti con mutazione RET nel codone 634 ed è più basso nei soggetti con mutazioni negli esoni 10,13 o 14. Mulligan e coll.44 hanno precedentemente descritto una correlazione forte tra una mutazione cisteina-arginina nel codone 634 e iperparatiroidismo in famiglie MEN 2 A, ma ciò non è stato confermato dagli studi del French Medullary Thyroid Carcinoma Registry37 né dal German Medullary Thyroid Carcinoma Registry18. Un recente studio su 188 individui appartenenti a 38 famiglie con varie mutazioni del codone 634 ha dimostrato un’incidenza di iperparatiroidismo del 19,1%, con elevata variabilità tra le diverse famiglie. La prevalenza dell’ iperparatiroidismo non variava significativamente in accordo al tipo di mutazione 63458. Contrariamente al modello oncogenetico dei due attacchi nella sindrome MEN 1, non c’è evidenza di delezioni alleliche consistenti nel DNA tumorale di pazienti MEN 2 che coinvolgano la parte di cromosoma 10 contenente il gene RET. I pazienti con MEN 2A (come quelli con MEN 2B) sono risultati essere eterozi-
TABELLA 36-1. Mutazioni RET e sindromi cliniche associate Esoni 10 10 10 10 11 11 11 13 13 13 14 15 15 16 16
Codoni colpiti
Aminoacidi colpiti
609 611 618 620 634 635 637 768 790 791 804 883 891 918 922
Cisteina Cisteina Cisteina Cisteina Cisteina Thr Ser Cys Ala Cys Arg Thr Glutammina Leucina Triptofano Valina Ala→Phe Ser→Ala Met→Thr Ser→Tyr
Sindromi cliniche MEN 2A,FMTC,MEN 2B e m. di Hirschsprung MEN 2A, FMTC MEN 2A, FMTC MEN 2A, FMTC MEN 2A MEN 2A MEN 2A FMTC MEN 2A, FMTC FMTC FMTC, MEN 2A MEN 2B FMTC MEN 2B MEN 2B
Abbreviazioni: FMTC, carcinoma midollare familiare della tiroide; MEN, neoplasia endocrina multipla.
Mutazioni MEN 2 (%) 0-1 2-3 3-5 6-8 80-90 190 mmHg) Contrazioni simultanee sono presenti in meno del 10% dopo pasto umido Onde monofasiche (con non più di due picchi) Durata delle onde peristaltiche esofagee distali: 2-6 sec Assenza di contrazioni ripetute DISORDINI MOTORI PRIMITIVI Acalasia Aperistalsi nel corpo esofageo Rilasciamento del SEI parziale o assente con la deglutizione Pressione del SEI normale od > 45 mmHg Pressione intraesofagea basale più alta di quella gastrica Spasmo esofageo diffuso Contrazioni simultanee (non peristaltiche) Ripetute (* 3 settimane) Durata aumentata (> 6 sec) Contrazioni spontanee Peristalsi normale intermittente Possibili contrazioni d’ampiezza aumentata Esofago a schiaccianoci Ampiezza peristaltica media (10 atti deglutitori umidi) nell’esofago distale > 180 mmHg. Aumento della durata delle contrazioni frequenti (> 6 sec). Sequenza peristaltica normale SEI ipertonico Pressione del SEI > 45 mmHg ma con normale rilasciamento Normale peristalsi esofagea DISORDINI ASPECIFICI DELLA MOTILITÀ ESOFAGEA Ampiezza della peristalsi diminuita o assente Normale pressione del SEI Normale rilasciamento del SEI Peristalsi anomala, includendo qualsiasi delle seguenti Onde anomale Contrazioni simultanee isolate Contrazioni spontanee isolate Normale sequenza peristaltica conservata SEI normale ACALASIA VIGOROSA Contrazioni simultanee ripetitive nel corpo esofageo (come nel SED) Rilasciamento del SEI parziale o assente (come nell’acalasia) Abbreviazioni: SEI, sfintere esofageo inferiore. Adattata da Khan AA, Castell DO: Primary diffuse esophageal spasm and relateddisorders. In Jamieson GG (ed): Surgery of the Oesophagus. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1988, pp 483-488.
rato i risultati. La maggior parte delle rotture esofagee è provocata dalle rotture iatrogene (60%), dai traumi esterni (20%) e dalle perforazioni spontanee (15%) (Tab. 37-4). Lo sviluppo dell’endoscopia e delle annesse procedure endoscopiche sono una delle cause più comuni di perforazione esofagea anche se la frequenza di tale complicanza è ancora molto bassa (incidenza di circa 0,09%). Quando si associa una metodica dilatativa la percentuale sale allo 0,25%; per procedure quali sclerosi di varici e dilatazioni idro-pneumatiche la quota raggiunge l’1-5%. Durante l’esecuzione dell’endoscopia, l’area più comunemente implicata è la regione cricofaringea; le perforazioni a livello dell’esofago medio e distale sono causate generalmente da biopsie su neoplasie o da dilatazioni di stenosi serrate. Cause di perforazione esofagea includono: intubazioni orotracheali difficili, impianto di minitracheostomie, resezioni polmonari per neoplasia, dissezione cieca dell’esofago, tiroidectomie; intubazioni difficili, posizionamento di
TABELLA 37-4. Cause di perforazione esofagea IATROGENE Strumentali Endoscopia Dilatazioni Intubazioni esofagee Sclerosi di varici esofagee Laser Intraoperatoria Intubazione endotracheale Mini-tracheostomia Resezione tiroidea Chirurgia dell’ernia discale Mediastinoscopia Pneumonectomia Vagotonia Radioterapia
TRAUMATICHE Trauma chiuso Trauma penetrante Rottura pneumatica accidentale Lesioni da caustici Corpi estranei SPONTANEE Post emetiche Altre MALATTIE ESOFAGEE Carcinoma Esofago di Barrett Esofagiti
endoprotesi e disostruzione di neoplasie con il LASER rappresentano una quota significativa di perforazioni. La sindrome di Boerhaeve, rottura esofagea indotta dallo sforzo, è la causa più comune di perforazione spontanea. Le lesioni hanno un rapporto M:F di 5:1. La tosse, i conati di vomito, il parto e il sollevamento di oggetti pesanti possono condurre ad un drammatico aumento della pressione intraesofagea con conseguente vigorosa spinta del contenuto gastrico contro un SES chiuso; questo meccanismo propulsivo a sfinteri chiusi, fa sì che la parete esofagea si fissuri generalmente nella porzione posteriore sinistra dell’esofago inferiore. La perforazione si manifesta sintomatologicamente con un improvviso senso di dolore retrosternale, toracico sinistro o dorsale dopo un episodio di intenso sforzo. Le perforazioni esofagee possono a volte essere misconosciute dalle lesioni penetranti o da trauma chiuso toracico per le concomitanti lesioni e se non prontamente riconosciute hanno una pessima prognosi37, 123. Le ustioni esofagee da alcali o da acidi possono causare necrosi estese e successiva rottura esofagea. Un severo reflusso ed infezioni micotiche da Candida, lesioni erpetiche e lesioni da sindromi da immunodeficienza possono causare perforazioni patologiche. La rottura della parete esofagea da parte delle neoplasie possono causare perforazioni libere pleuriche o mediastiniche.
Diagnosi I sintomi ed i segni variano con le cause e la sede (cervicale, toracica ed addominale) (Tab. 37-5), influenzati dal tempo trascorso tra la perforazione e la diagnosi. Il dolore è il sintomo principale, presente nel 7090% dei pazienti usualmente riferito al sito di rottura. Dolore cervicale e rigidità suggeriscono una perforazione durante esecuzione di esami endoscopici. In addome, un dolore ottuso epigastrico irradiato posteriormente può comparire se la rottura è posteriore e comunica con il piccolo omento. Dolore toracico severo dopo sforzi eccessivi è presente nel 70-95% dei pazienti con rottura postemetica. Un vomito sporco di sangue o una franca ematemesi è presente in una quota superiore al 30%. È comune misconoscere una diagnosi d’aneurisma aortico dissecato, di pneumotorace spontaneo o d’infarto del miocardio. L’acuzie del dolore e la sua frequente localizzazione epigastrica spesso indirizzano la diagnosi verso un’ulcera perforata o una pancreatite; la disfagia appare tardivamente ed è espressione di perfora-
TABELLA 37-5. Segni e sintomi di perforazione esofagea Sintomi
Segni
Vomito Dolore Ematemesi Disfagia Dispnea
Tachicardia Febbre Enfisema sottocutaneo Ipertimpanismo polmonare o ottusità Crepitìo cardiaco
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ESOFAGO
A
Incisione al 6° spazio intercostale
Figura 37-18. Costruzione del tubulo della gastroplastica sec. Collins con la cucitrice meccanica GIA. A, La mobilizzazione dell’esofago e del fondo gastrico è fatta attraverso una toracotomia laterale nel 6-7 spazio intercostale. B, Un dilatatore di Maloney 54 o 56 Fr è passato attraverso la giunzione esofagogastrica spostato contro la piccola curva gastrica e la cucitrice è applicata. Il coltello avanza (illustrazione principale) e la cucitrice è rimossa. Sulla linea di sutura meccanica si pone un sopraggitto sec. Lambert di Prolene 4-0. C, Il risultato è un tubulo gastrico lungo 5cm con estensione esofagea. (A-C, adattata da Orringer MB, Sloan H: Collys-Belsey reconstruction of the esophagogastric junction: indications, physiology, and technical considerations. J Thorac Cardiovasc Sur 71:295-303, 1976).
Stenosi
5 cm
B
Nuova giunzione gastroesofagea
Vecchia giunzione gastroesofagea
C
A
Incisione al 6° spazio intercostale
C B Nuova giunzione gastroesofagea
Vecchia giunzione gastroesofagea
Figura 37-19. La ricostruzione combinata sec. Collins-Nissen della giunzione esofagogastrica. L’illustrazione principale disegna il ristretto tubulo di fondo gastrico allungato utilizzabile per la fundoplicazio dopo aver completato la procedura di Collins. A, Posizione della toracotomia sinistra. B, e C, Il tubulo gastrico è messo a guisa di cravatta intorno al tubo della gastroplastica ed all’adiacente stomaco. Le suture crurali posteriori sono passate ma non lasciate non legate fino a che la fundoplicazio non sia stata ridotta al di sotto del diaframma. [A-C. Adattata da Orringen MB, Sloan H: Collis-Nissen reconstruction of the esophagogastric junction. Su gentile concessione della Society of thoracic Surgeons (The Annals of Thoracic Surgery 1976, 22:120-130)].
726
ESOFAGO
A
B
zione toracica. Tachicardia e tachipnea sono presenti in circa il 50-70% dei pazienti; l’ipotensione e lo shock sono contemporanei quando compaiono sepsi e un interessamento infiammatorio del terzo spazio. L’enfisema sottocutaneo è frequente (50%) nelle perforazioni cervicali, meno spesso nelle toraciche (30%) e nelle addominali (10%). La radiografia del torace è patognomonica per perforazione nel 90% dei pazienti, anche se nell’immediato post rottura può essere normale. Slargamento mediastinico, livelli idroaerei mediastinici, pneumomediastino ed enfisema sottocutaneo impongono immediata diagnosi per confermare o escludere una perforazione esofagea. Nei pazienti con perforazione del terzo distale dell’esofago si ritrova spesso versamento pleurico sinistro con pneumotorace. Un esofagogramma con contrasto idrosolubile, seguito da bario diluito, individua la sede primitiva della perdita e conferma l’eventuale estensione della lesione, determinando se la perforazione è confinata al mediastino o comunica liberamente con la cavità pleurica o peritoneale. Sfortunatamente, la quota di falsi negativi radiologici può raggiungere il 10%. La TC del torace, che spesso mostra la sede della perforazione, è usata quando la presentazione è atipica, quando segni e sintomi sono vaghi o ingannevoli o quando la perforazione coinvolge il piccolo omento. Il dato di liquido in mediastino o, più importante ancora, di aria in mediastino alla TC toracica è fortemente suggestivo di perforazione esofagea. L’endoscopia non è generalmente impiegata come presidio per la diagnosi di perforazione (rischio di allargare il foro o di non identificare la lesione).
Trattamento Tre fattori influenzano il trattamento della perforazione esofagea: etologia, sede e ritardo tra rottura e terapia. La perforazione postemetica è considerata quella con maggior mobilità, con minor sopravvivenza dovuta alla massiva contaminazione periferica ed al frequente ritardo diagnostico. Le lesioni iatrogene, spesso diagnosticate al tempo della perforazione, esitano in una minore morbidità e mortalità. Le perforazioni faringee raramente conducono a morte per la relativa tempestività diagnostica, successivo drenaggio o riparazione. La morbidità e la mortalità aumentano quando la perforazione interviene nel torace25. I pazienti con perforazioni dell’esofago cervicale riportano l’85% di sopravvivenza, quelli con rotture toraciche tra il 65 ed il 75% e quelli con perforazioni addominali circa il 90%. Il periodo trascorso tra il drenaggio o la riparazione, rispetto alla causa ed alla sede, ha un’influenza rilevante sulla riuscita del trattamento166.
Figura 37-20. Completamento della procedura combinata sec. Collins-Nissen, con fundoplicazio limitata a 3 cm di lunghezza. A, Per la costruzione della fundoplicazio attorno al tubo della gastroplastica sono passati quattro punti singoli siero-muscolari in seta 20 ad 1 cm (illustrazione principale). B, La fundoplicazio è ridotta sotto al diaframma. Nei pazienti sclerodermici che hanno una funzione esofagea danneggiata, la fundoplicazio deve essere confezionata lentamente per ridurre al minimo sintomi ostruttivi postoperatori. (A-C. Adattata da Stirling MC, Orringer MB: The combined Collis-Nielsen operation for esophageal reflux structures. Ann Thorac Surg 45:148-157, 1988).
Il trattamento conservativo è associato ad una mortalità del 2238%64; la difficoltà nell’applicare il trattamento conservativo è stabilire prospetticamente quale perforazione rimarrà stabile e contenuta versus quale perforazione darà, invece, contaminazione continua con conseguente infezione incontrollabile. I criteri proposti da Cameron e coll. sono i seguenti: “Una filtrazione ben contenuta in un paziente stabile senza evidenza di sepsi e senza comunicazione con la cavità pleurica o peritoneale”. La perforazione deve essere drenata facilmente in esofago. La chirurgia rimane comunque la forma principale di terapia. L’intervento precoce con drenaggio dello spazio infetto dà la migliore chance di sopravvivenza dopo perforazione esofagea. Prima di eseguire la riparazione, deve essere effettuata una toilette chirurgica di tutto il tessuto infetto mediastinico che avvolge eventualmente l’esofago; la decorticazione di tessuto polmonare compreso potrebbe rendersi necessaria. L’esofago in toto e spesso la giunzione gastroesofagea devono essere dissecati completamente per identificare il sito della rottura e per mobilizzare l’esofago per una riparazione senza tensione. La miotomia spesso si rende necessaria per visualizzare la piena estensione del danno della mucosa. Il tessuto muscolare non più vitale va compreso nella toilette chirurgica e la riparazione primaria è completata solo se i margini della perforazione sono stati ben identificati. La tecnica di riparazione può essere una sutura in mono strato o in doppio strato, ma le recenti esperienze con il triplo strato meccanico fornito dalle ENDO GIA hanno regalato risultati gratificanti anche dopo lunghi periodi di ritardo nella diagnosi (Fig. 37-21)167. La sepsi, lo shock, il pneumotorace, il pneumoperitoneo, l’enfisema mediastinico e l’insufficienza respiratoria sono tutte indicazioni assolute per un rapido trattamento chirurgico. I segni ed i sintomi della sepsi durante un trattamento conservativo indicano anch’essi un immediato ricorso alla terapia chirurgica. La preparazione preoperatoria include il posizionamento del sondino naso-gastrico per decomprimere lo stomaco, una terapia antibiotica ad ampio spettro e una terapia infusiva anti-shock. Le perforazioni cervicali sono meglio trattate con chiusura primaria o a strati del foro e drenaggio del collo. Piccole perforazioni o quelle diagnosticate tardi (dopo 48 -72 ore) senza infezione possono essere trattate in modo conservativo. Le perforazioni toraciche richiedono una toracotomia destra per l’esposizione dei due terzi superiori ed una toracotomia sinistra per il terzo inferiore. Le lesioni della giunzione esofagogastrica sono aggredite attraverso una toracotomia sinistra o attraverso una laparotomia mediana superiore e la riparazione può essere associata ad una concomitante fundoplica-
727
ESOFAGO
Dilatatore intraesofageo
A
B
Figura 37-21. A, Punti di trazione, posti nella mucosa protudente infiammata, sono impiegati per comprendere nella branche della cucitrice GIA la normale sottomucosa; in cartouche la cucitrice comprende i margini mucosi infiammati e edematosi (linea tratteggiata). B, La ricostruzione si completa con una sutura continua sulla muscolare (A-B, da White RI, Iannettoni MD, Orringer MB: Intrathoracic esophageal perforation. The merit of primary repair. J Thorac Cardiovasc Surg 109:140-146, 1995).
zio. Perforazioni tardive possono essere anche riparate primariamente con patch di rinforzo con pleura o muscolo. Se la riparazione non è possibile è meglio eseguire una resezione esofagea, un’esofagostomia cervicale e un catetere per nutrizione enterale pianificando una ricostruzione tardiva a sei mesi. Le perforazioni diagnosticate tardivamente possono inizialmente essere trattate con ampi drenaggi mediastinici aprendo la pleura parietale per l’intera lunghezza dell’esofago (non solo un tubo toracico). I pazienti con perforazioni complesse dovrebbero avere preferibilmente una digiunostomia per nutrizione enterale o un’iperalimentazione parenterale, poiché sarebbe meglio evitare la gastrostomia per una ricostruzione tardiva; la terapia antibiotica a largo spettro è continuata per almeno dieci giorni. Le perforazioni esofagee sopra delle stenosi neoplastiche richiedono un’attenta valutazione. Se queste lesioni sono diagnosticate immediatamente, si può procedere con resezione esofagea e appropriata ricostruzione; se è presente contaminazione sono raccomandati una resezione con diversione ed una riparazione secondaria. Se il sito della perforazione è grossolanamente infiammato, in questo caso meglio si prospetta, ai fini di una quota di maggiore sopravvivenza, una diversione con drenaggio cui seguirà una successiva resezione con ricostruzione. La riparazione primaria precoce ha una significativa quota di morbidità e di mortalità con un range che varia dal 33 al 43% nei pazienti con rottura postemetica, in cui la diagnosi ed il trattamento sono posti entro 24 ore dall’evento traumatico65, fino a raggiungere il 5% in alcuni reports in letteratura167. I princìpi di riparazione includono un’esofagomiotomia locale prossimale e distale alla fissurazione per esporre il difetto mucosale, chiusura su tutore e riaffrontamento dei margini muscolari. Il rinforzo con tessuto vascolarizzato e l’ampio drenaggio riferito fanno ridurre drasticamente l’incidenza di fistola (13%) e di mortalità (6%) comparato con il trattamento con riparazione primaria semplice (fistola 39%, mortalità 25%)80. Un fondo gastrico mobilizzato provvede a fornire la migliore protezione così come una fundoplicazio parziale o totale intorno alle perforazioni dell’esofago distale (Fig. 37-22A). Un patch fundico (Thal) può essere usato se la perforazione si estende sopra il diaframma (Fig. 3722B). A protezione delle riparazioni delle perforazioni esofagee toraciche si può aggiungere un flap autologo pleurico (Fig. 37-22C)55, oppure un flap muscolare peduncolizzato dai muscoli intercostali, dalla muscolatura della parete toracica o anche dal diaframma (Fig. 37-23) o, infine, un lembo d’omento peduncolizzato135.
Le procedure alternative (esclusione esofagea, tubo di drenaggio a T e resezione esofagea) sono state proposte nei pazienti con rotture tardive. L’esclusione dell’esofago perforato con la diversione cardiale e cervicale conduce ad una parziale o totale esclusione della perforazione (Fig. 37-24)157. Uno dei maggiori svantaggi di tale approccio è l’obbligatorietà ad eseguire una ricostruzione maggiore secondaria. Il tubo drenaggio a T crea una fistola esofagocutanea controllata1, sebbene la perdita continua possa progredire in una sepsi pleurica o mediastinica. La mortalità riferita in letteratura oscilla dal 36 al 50%, così questa metodica ha pochi sostenitori. Se l’estesa mediastinite e la sepsi sono presenti con contaminazione continua, è preferibile eseguire una resezione esofagea ed una ricostruzione ritardata. Un’ostruzione distale al sito di perforazione o un precedente tentativo riparativo fallito indicano entrambi la resezione. Comunemente, nei pazienti con diagnosi di perforazione e danno esteso che data da più di 72 ore deve essere presa in considerazione la resezione con esofagostomia cervicale, digiunostomia e decompressione gastrica. Le perforazioni complicano il 4-5% dei pazienti affetti da disordini della motilità esofagea, incluso l’acalasia trattata con metodiche dilatative. È eseguita la riparazione primaria della perforazione e un’esofagomiotomia distale allungata sulla giunzione gastroesofagea, seguita da una fundoplicazio parziale per rinforzare la riparazione. Quando si perfora una stenosi da reflusso o un’ulcera, la resezione esofagea deve essere presa in considerazione a meno che una riparazione sicura può essere eseguita senza pericolo di ostruzioni distali alla riparazione. Se il sottostante processo patologico è una neoplasia esofagea, un’esofagectomia e l’immediata ricostruzione sono indicate se la lesione è operabile. Se la lesione interviene durante un’intubazione palliativa, sarà posta una protesi ricoperta a sigillare la perforazione. In definitiva, il trattamento di una perforazione esofagea è diretta alla terapia infusiva anti shock, al controllo dell’asepsi, al drenaggio operatorio del mediastino e della cavità pleurica, alla sutura dell’esofago lesionato ed al rinforzo della linea di sutura con tessuto sano e vitale, soprattutto vascolarizzato in specie muscolare (Fig. 37-25). Il ritardo di diagnosi pregiudica la buona riuscita della riparazione per la presenza di tessuto friabile e necrotico a livello del sito della perforazione. La riparazione primaria può essere ancora possibile ma devono essere considerate procedure più attendibili come diversione cervicale o drenaggio, diversione gastrica o drenaggio, tubo da nutrizione enterale o digiunostomia, ampio drenaggio mediastinico e il posizionamento di un flap muscolare vascolarizzato a protezione dell’esofago. La terapia postoperatoria include il controllo delle infezioni, l’alimentazione entrale o parenterale totale fino a che non si dimostri con un esofago baritato la completa restitutio ad integrum della lesione.
Fistola tracheoesofagea (acquisita) L’ampia diffusione di cuffie ad alto volume e bassa pressione ha ridotto drasticamente l’incidenza di fistole tracheoesofagee (FTE), correlate all’impiego di tali cuffie nei pazienti sottoposti a tracheostomia con quota pari allo 0,5%. L’intubazione a lungo termine, comunque, è ancora responsabile della maggioranza delle FTE acquisite, non maligne a causa della sovra distensione della cuffia o del posizionamento di una piccola cannula per tracheotomia con cuffia necessariamente sovradistesa per impedire il reflusso dell’aria. I rischi associati che possono aumentare l’insorgenza di FTE possono includere un’eccessiva mobilità del tubo tracheostomico, infezioni, ipotensione, uso di corticosteroidi e diabete. La chiusura operatoria delle FTE acquisite è indispensabile poiché una chiusura spontanea è estremamente rara; è obbligatorio, comunque, che prima di essere sottoposto all’intervento il paziente sia svezzato dal respiratore. Varie opzioni chirurgiche possono essere impiegate per riparare una FTE; comunque, le FTE post-intubazione sono meglio trattate con una resezione tracheale o laringotracheale ed anastomosi con chiusura primaria esofagea87.
Tumori esofagei benigni e cisti I tumori benigni esofagei sono rari, costituendo solo lo 0,5-0,8% di tutti i tumori esofagei129. Un’utile classificazione è stata proposta da Nemir e coll. (Tab. 37-6)101. Approssimativamente il 60% dei tumori benigni sono dei leiomiomi, il 20% cisti ed il 5% polipi.
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ESOFAGO
Perforazione in esofago Esofago
Stomaco
Diaframma
Perforazione chiusa tra due strati
Flap di fondo
B
A Flap pleurico
Figura 37-22. A, L’estesa mobilizzazione del fondo dovrebbe permettere un’eccellente copertura della ricostruzione da parte della fundoplicazio parziale o totale. B, Se la perforazione si estende nell’esofago sovra diaframmatico, la protezione alla riparazione può essere realizzata con un patch sec. Thal. C, Spesso è sufficiente un robusto patch pleurico per ottenere un sicuro rinforzo alla riparazione primaria.
C
Leiomiomi I leiomiomi sono i più comuni tumori benigni dell’esofago. Questi tumori intramurali compaiono tipicamente tra la 2° e la 5° decade d’età, non hanno una preferenza per sesso e sono multipli nel 3-10% dei pazienti. Più dell’80% di tali tumori compaiono nel terzo medio ed inferiore esofageo, raramente nella porzione cervicale. Istologicamente, il tumore consiste di fasci intrecciati di cellule muscolari lisce con o senza calcificazioni. Questi tumori non infiltrano il tessuto circostante con mucosa raramente invasa144. DIAGNOSI
Rispetto alla proliferazione neoplastica endoluminale, i sintomi disfagici ed un vago senso di dolore o pressione retrosternale sono prodotti solo da grandi tumori (più larghi di 5 cm) a causa della distensibilità dell’esofago coinvolto. Molti tumori sono asintomatici e sono ritrovati casualmente ad esami autoptici. I sintomi esordiscono durante l’esecuzione di un esofago baritato o di un’endoscopia. L’aspetto radiologico è distintivo in quanto la massa ben localizzata ha una superficie liscia con margini netti e non circonferenziale (Fig. 37-26). Molto frequentemente, un leiomioma è visto ad una radiografia del torace come una massa mediastinica posteriore o è un reperto incidentale durante l’esecuzione di un’endoscopia: la mucosa è intatta e la massa comprime ab estrinseco il lume esofageo ma è facilmente spostabile e permette il passaggio dell’endoscopio. La biopsia dovrebbe essere evitata in modo che la successiva resezione extramucosa non sia complicata
dalla retrazione cicatriziale nella sede della biopsia stessa. L’ecoendoscopia esofagea conferma la diagnosi di leiomioma, che appare come un’area omogenea ipoecogena a mucosa intatta. TRATTAMENTO
Come regola generale, i leiomiomi sintomatici o quelli più grandi di 5 cm vanno escissi (Fig. 37-27). Quelli asintomatici o piccoli tumori scoperti incidentalmente vanno osservati e seguiti nel tempo. Sebbene solo l’escissione dei tumori esofagei fornisca la prova della benignità, i leiomiomi hanno un tale caratteristico aspetto radiologico, una lenta crescita ed un così basso rischio di degenerazione maligna che è ragionevole ottemperare un controllo periodico delle lesioni piccole. La variante maligna del leiomiosarcoma è estremamente rara. I polipi dell’esofago cervicale, (20% dei tumori benigni), sono delle lesioni intraluminali che possono causare disfagia o possono essere rigurgitati in laringe con un potenziale pericolo d’aspirazione. Questi tumori sono composti da un nucleo fibroelastico e sono generalmente coperti da epitelio normale. L’approccio preferito per la rimozione chirurgica è un’esofagomiotomia cervicolaterale attraverso cui s’individua il polipo e si reseca l’origine mucosa del peduncolo sotto visione diretta. I polipi esofagei possono anche essere rimossi endoscopicamente elettrocoagulando il peduncolo. I lipomi, i tumori vascolari ed i neurofibromi sono estremamente rari, ma devono essere rimossi per il controllo sintomatologico o per escludere malignità. Quando è indicata la resezione, i tumori del terzo medio esofageo sono aggrediti per via toracotomica destra; quelli del terzo distale at-
729
ESOFAGO
A Innesto di grasso pericardico peduncolato
B Patch gastrico
C Flap pleurico
Arteria mammaria interna
Riparazione
Grasso pericardico
Riparazione Riparazione
E Innesto omentale (sovradiaframmatico)
D Innesto di fascio muscolare intercostale
F. Innesto peduncolato diaframmatico Riparazione
Riparazione
Riparazione
Figura 37-23. Da A ad F, Tecnica di confezionamento di riparazione primaria per perforazione esofagea (A-F, adattate da Am Surg J, Vol. 152, Brewer LA III, Carter R, Mulder GA, Stiles QR: Options in the management of perforations of the esophagus, pp. 62-69, copyright 1986, su gentile concessione di Excerpta Medica In).
traverso una toracotomia sinistra. Il tumore è localizzato e il sovrastante muscolo esofageo longitudinale è separato in direzione delle sue fibre fino a rivelare la massa; il tumore è delicatamente dissecato dai tessuti contigui e dalla sottostante mucosa. Una volta che il tumore è stato enucleato, il muscolo longitudinale deve essere riaffron-
tato, se possibile. La tecnica operatoria per l’escissione di una cisti esofagea è sovrapponibile a quella per un tumore benigno83. La resezione esofagea può essere richiesta sia per un leiomioma gigante del cardias che coinvolge lo stomaco adiacente sia per una diffusa leiomiomatosi esofagea, anche se sono possibili enucleazioni multiple.
Aorta
Parete toracica e coste
Tubo a T endoesofageo
Drenaggio pleurico
A
B
Drenaggio a caduta
Figura 37-24. A, Esclusione dell’esofago perforato con chiusura o sezione al cardia ed al collo. B, Drenaggio con tubo a T della perforazione esofagea e drenaggio pleurico.
730
ESOFAGO
Segni e sintomi di perforazione esofagea
Rx torace Esofagogramma con mdc idrosolubile
Sintomi minimi Assenza di perforazione extraparietale Assenza di sepsi
Trattamento conservativo
Perforazione libera
Meno di 72 ore
Maggiore di 72 ore
Fallimento
Riparazione primaria rinforzata
• Fondo gastrico • Flap pleurico • Flap muscolare
Considerare
Considerare fallimento
Resezione Esofagostomia cervicale Gastrostomia Digiunostomia
Figura 37-25. Algoritmo per il trattamento della perforazione esofagea.
Con l’impiego delle tecniche mini-invasive, l’approccio chirurgico toracico sinistro si riserva per l’aggressione all’esofago distale ed ad una concomitante plastica antireflusso, se necessaria; l’approccio toracico destro è preferibile per l’accesso a lesioni dell’esofago medio e superiore, in cui l’aorta interferisce per posizione agli accessi sinistri. Il paziente è posto in decubito laterale per la posizione toracotomica, con il tavolo operatorio flesso per ampliare gli spazi intercostali; la ventilazione del polmone controlaterale è mantenuta attraverso un tubo endotracheale a doppio lume, mentre il polmone ispilaterale si collassa. I trocars toracici sono posizionati ed il polmone è retratto anteriormente per esporre il mediastino posteriore; la retrazione può
TABELLA 37-6. Classificazione dei tumori benigni esofagei I. Tumori epiteliali A. Papillomi B. Polipi C.Adenomi D.Cisti II. Tumori non epiteliali A. Miomi 1. Leiomiomi 2. Fibromiomi 3. Lipomiomi 4. Fibromi B. Tumori vascolari 1. Emangiomi 2. Lifangiomi C.Tumori mesenchimali ed altri tumori 1. Tumori reticolendoteliali 2. Lipomi 3. Mixofibromi 4. Tumori gigantocellulari 5. Neurofibromi 6. Ostecondromi III. Tumori eterotopici A. Tumori gastrici mucosi B. Tumori melanoblastici C.Tumori delle ghiandole sebacee D.Mioblastomi a cellule granulari E. Noduli tiroidei Da Nemir PJr, Wallace HW, Fallahajead M: Diagnosis and surgical management of benign disease of the esophagus. Curr Probl Surg 13:1, 1976.
Figura 37-26. L’esofagogramma mostra un tipico leiomioma.
essere effettuata da un detrattore smusso o per mezzo di una prensione che eleva il polmone; l’esposizione può essere ulteriormente facilitata inclinando il tavolo operatorio. La pleura parietale sovrastante l’esofago è sotteso ed incisa per permettere l’ingresso nel mediastino posteriore; la vena azygos è sezionata, se necessario per esporre l’esofago superiore, tra clips vascolari o per mezzo di una cucitrice meccanica per anastomosi laparoscopiche. A questo punto, una dissezione smussa è sufficiente per separare l’esofago dal grasso mediastinico. Per far ciò, come controtrazione, è più sicuro spingere delicatamente sull’esofago con uno strumento dalle estremità smusse piuttosto che afferrare il muscolo che facilmente può lacerarsi. Allargando di poco il foro d’ingresso del trocar, uno strumento chirurgico lungo, convenzionale può essere impiegato per facilitare la dissezione; questa semplice manovra non aumenta necessariamente il dolore perioperatorio e non richiede analgesia ulteriore. Quando la dissezione è tra l’esofago e l’aorta, le arterie esofagee devono essere “clippate” o controllate con il dissettore ad ultrasuoni. Se l’intervento è eseguito per cisti o leiomiomi, è sufficiente la dissezione per esporre la lesione. Dopo aver ottenuto una buon’esposizione e la mobilizzazione dell’esofago, il tumore è dissecato dal muscolo e dalla mucosa. La neoplasia può anche essere presa direttamente o sollevata da un punto
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ESOFAGO
A
B Figura 37-27. Intervento per leiomioma dell’esofago. A, Incisione della parete muscolare. B, Dissezione della parete muscolare. C, Un punto di trazione è messo attraverso il tumore. D, Separazione del tumore dalla mucosa. E, Chiusura della miotomia. (A-E, adattata da Lerut T: Thoracoscopic esophageal surgery. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL, et al [eds]: Glenn’s Thorcica and Cardiovascular Surgery, 6th ed. Vol. 1. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1996, p. 1996, p.867. Per gentile concessione di McGraw-Hil Companies).
C
D E
trafisso; l’infiltrazione e l’adesione al muscolo od alla mucosa sono rare, così che il tumore può essere facilmente separato. Non dovrebbe essere impiegato in questa fase l’elettrobisturi per paura di danneggiare la mucosa con l’effetto termico per contiguità. Un piccolo difetto muscolare può essere riparato suturando gli strati muscolari trasversalmente; se il gap muscolare è ampio può essere impiegato un innesto di patch di pleura parietale. La tecnica d’escissione di una cisti esofagea non differisce da quella descritta per l’escissione di un tumore benigno83. Le cisti, in ogni modo, possono comunicare con il lume esofageo o aderire alla mucosa a causa di una precedente infezione cistica. In tali circostanze, è prudente togliere il tetto della cisti e cauterizzare il rivestimento mucoso piuttosto che rischiare un danno esteso per ottenere la dissezione della cisti libera da tutte le sue connessioni.
Neoplasia esofagea Contrariamente ai progressi in campo oncologico, rispetto alla radio e chemioterapia, alle innovazioni tecnologiche chirurgiche ed alla terapia medica la neoplasia esofagea colpisce circa 13.000 nuovi casi l’anno negli Stati Uniti e rappresenta un’attesa causa di morte per 12.000 pazienti. La malattia rappresenta il 4% dei nuovi cancri diagnosticati nel Nord dell’America con un’incidenza stimata tra i 5 e i 10 casi per 100.00 abitanti. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti nord-americani presenta una malattia localmente avanzata (T3 e/o N1). Una grande varietà d’incidenza si riscontra fra i vari stati o all’interno di regioni di uno stesso stato, particolarmente nella popolazione maschile. All’interno di questi pattern geografici, si nota inoltre un cambiamento dell’istotipo di questa neoplasia. Tradizionalmente, la neoplasia esofagea ha una rappresentazione cellulare di tipo squamoso nei soggetti con uguale rischio di contrarre altri carcinomi del tratto aerodigestivo, particolarmente nei forti fumatori e negli alcoolisti (incremento per 5); questi due abusi combinati aumentano il rischio da 25 a 100 volte. Negli Afroamericani vi è cinque volte la possibilità di sviluppare un carcinoma squamocellulare piuttosto che nelle altri gruppi socioeconomici: il rapporto M:F è di circa 4-6:113. Differentemente, si rileva come nel America settentrionale e in Europa l’incidenza di adenocarcinoma sia aumentata del 100% negli anni 90 e di come sia strettamente correlata con fattori dietetici, metaplasma di Barrett e reflusso gastroesofageo78. Sebbene le origini di tale cambiamento rimangano non conosciute al momento, il carcinoma esofageo comincia a comparire in soggetti giovani in apparente buona salute. Quale possibile spiegazione
sono stati incriminati fattori nutrizionali e potenziali carcinogeni quali alcool, tabacco, zinco, nitrosamine, malnutrizione, deficienze vitaminiche, anemia, scarsa igiene orale e carie dentali, pregressa chirurgia gastrica e ingestione per lunghi periodi di cibi o bevande calde. Un’aumentata incidenza di carcinoma esofageo è stata notata in quei soggetti con cheratosi palmare e plantare familiare (tilosi), riferita ad un tratto autosomico dominante. L’acalasia, l’esofagite da reflusso, l’esofago di Barrett142, l’esofagiti attiniche145, le lesioni da caustici, la sindrome di Plummer-Vinson, la leucoplachia, i diverticoli esofagei e la mucosa gastrica ectopica sono state evocate come lesioni precancerose. L’incremento della prevalenza d’adenocarcinoma associato ad esofago di Barrett suggerisce un possibile collegamento con reflussi gastroesofagei non trattati o silenti. Una rassegna dei fattori di rischio per neoplasia esofagea è descritta nella Tabella 37-7. La neoplasia esofagea è conosciuta per la sua aggressività biologica: s’infiltra localmente, si estende ai linfonodi regionali (Figg. 37-28 e 37-29) e metastatizza diffusamente per via ematogena. La mancanza di sierosa esofagea tende a favorire un’estensione neoplastica locale; i tumori del terzo superiore e medio infiltrano il tratto tracheobronchiale, l’aorta ed il nervo laringeo ricorrente sinistro appena gira intorno all’arco aortico. Quelli del terzo inferiore possono invadere il diaframma, il pericardio e lo stomaco. L’esteso drenaggio linfatico mediastinico, che comunica con i col-
TABELLA 37-7. Fattori di rischio per cancro esofageo CONSUMO DI Tabacco Alcool IPOCONSUMO DI Frutta Carne fresca Riboflavina Beta-carotene Vitamina C Magnesio Vegetali Pesce fresco Niacina Complesso vitamina B Zinco
CONDIZIONI PREDISPONENTI Tilosi Lesioni da caustici Anelli esofagei Acalasia Esofago di Barrett Diverticoli esofagei ALTRE ESPOSIZIONI Asbesto Radiazioni ionizzanti Bevande calde (eccezionale) the: Est asiatico, Sud Africa, Russia, India, Cina del Nord
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ESOFAGO
laterali cervicali ed addominali, è responsabile della presenza di linfonodi metastatici mediastinici, sovraclavicolari o celiaci in almeno il 75% dei pazienti con neoplasia esofagea. I cancri esofagei cervicali drenano ai linfonodi cervicali profondi, ai paraesofagei, mediastinici posteriori e tracheobronchiali; i tumori del tratto esofageo inferiore diffondono ai linfonodi paraesofagei, celiaci e dell’ilo splenico. È comune una diffusione metastatica al fegato ed ai polmoni. La prognosi per i pazienti con carcinoma squamocellulare invasivo è scarsa: la sopravvivenza globale a 5 anni per pazienti con neoplasia trattata è 5-12%; l’estensione tumorale extraesofagea è presente nel 70% dei casi al momento della diagnosi e se vi sono linfonodi metastatici la sopravvivenza a 5 anni scende al 3% contro il 42% dei soggetti senza interessamento linfonodale. Istologicamente, circa il 95% dei carcinomi esofagei mondiali è squamocellulare. In Cina dove la malattia è endemica e per criteri medici e sociosanitari è giustificato lo screening di massa con citologia esfoliativa per brushing, sono stati identificate diverse varietà macroscopiche di carcinomi esofagei precoci. Queste forme precoci di neoplasia sono state variamente etichettate in carcinoma in situ, carcinoma superficiale diffuso e carcinoma intramucoso. Costituiscono meno del 5% di tutti i casi resecati, sono asintomatici e molti impiegano circa 34 anni per progredire in carcinoma squamocellulare invasivo. Endoscopicamente, il carcinoma in situ si presenta molto spesso come una lesione a forma di placca, lievemente sopraelevata, granulare, eritroide sebbene possano essere viste anche erosioni superficiali o lesioni papillari più piccole di 3 cm. Il controllo endoscopico con coloranti vitali [indigo cianina (colorazione di Lugol)] ha aumentato il riconoscimento di queste aree displasiche nei pazienti a rischio. Diversi ricercatori spingono ad eseguire la resezione mucosa endoscopica per identificare tutte le sospette aree displasiche. Sarà necessario un controllo a lungo termine per stabilire i costi rischio/benefico di tale approccio. Il carcinoma squamocellulare nasce dalla mucosa esofagea. Istologicamente è caratterizzato da lamine cellulari invasive che corrono insieme, sono poligonali, ovali o fusiformi con un’interfaccia distinta o stroma epiteliale. Generalmente presenti nell’esofago toracico, circa il 60% si ritrova nel terzo medio e circa il 30% nel terzo inferiore. Le neoplasie squamocellulari hanno quattro maggiori aspetti anatomopatologici: (1) micotico: a crescita prevalentemente intraluminale con superficie ulcerata ed estrema friabilità con frequenza ad invadere le vicine strutture mediastiniche; (2) ulcerato: ulcera piana con margini lievemente rilevati, emorragica friabile con indurimento circostante; (3) infiltrante: con uno schema di crescita intramurale longitudinale e circolare, densa; e (4)
Linfonodi tracheali
Linfonodi tracheobronchiali
Linfonodi mediastinici posteriori
Linfonodi diaframmatici Linfonodi del tripode celiaco Linfonodi cardiaci
Figura 37-28. Drenaggio linfatico principale dell’esofago.
A
B
Cervicali Toracico superiore
Cervicali profondi Sovraclavicolari (scaleni)
Paratracheali
Subcarinali Toracico medio
Mediastinici posteriori (paraortici) Diaframmatici
Toracico inferiore Celiaci e gastrici sinistri
Paracardiali
C
Piccola curva
Cervicali laterali
Ilari
Soprapilorici e dell’arteria epatica comune
Grande curva
Figura 37-29. Linfonodi esofagei. A, Stazione 1, epiesofagei-paraesofagei. B, Stazione 2, periesofogei: i linfonodi sovraclavicolari e cervicali profondi sono considerati stazione 3 per le lesioni che nascono nella porzione toracica dell’esofago. C, Stazione 3, linfonodi lateroesofagei. (A-C, adattata da Mannell A: Carcinoma of the esophagus. Curr Probl Surg 19:553-647, 1982).
polipoide: una crescita polipoide intramurale con una superficie liscia su di uno stelo stenotico (meno del 5% dei casi)130. L’aspetto polipoide ha una sopravvivenza a 5 anni del 70% rispetto al 15% a 5 anni di tutti gli altri tipi143. L’adenocarcinoma è attualmente il più comune istotipo di neoplasia esofagea negli Stati Uniti. L’adenocarcinoma nasce dalle ghiandole superficiali e profonde dell’esofago, principalmente nel terzo inferiore in prossimità della giunzione esofagogastrica (Fig. 37-30). I soggetti di razza bianca hanno un rapporto di 4:1 rispetto alla razza nera ed il rapporto M:F è di 8:1. L’adenocarcinoma esofageo può avere una delle seguenti tre origini: (1) degenerazione maligna dell’epitelio colonnare metaplasico o mucosa di Barrett; (2) isole eterotopiche d’epitelio colonnare; o (3) ghiandole submucose esofagee. L’adenocarcinoma gastrico può anche coinvolgere l’esofago secondariamente. Meno comunemente delle cellule mucino secernenti d’origine, l’adenocarcinoma mitologicamente ha una quota ridotta di citoplasma nucleare; una perdita di polarità cellulare dimostra un’atipia ed una taglia nucleare variabile, nucleoli allargati e mitosi aumentate. I tumori della giunzione gastroesofagea nascono inizialmente come patch di mucosa piatta o elevata, per poi allargarsi diventando masse nodulari (maggiori di 5 cm) e successivamente ulcerarsi. Alla taglia tumorale si lega la prognosi. Per neoplasie inferiori a 5 cm, il 40% è localizzata, il 25% ha diffusione endoesofagea ed il 35% è metastatica o irresecabile; per neoplasie superiori a 5cm in lunghezza, il 10% è localizzata, il 15% ha invaso le strutture mediastiniche ed il 75% ha già metastatizzato152. Come il carcinoma squamocellulare, l’adenocarcinoma esofageo esibisce un comportamento aggressivo con frequente invasione
ESOFAGO
Figura 37-30. Adenocarcinoma polipoide dell’esofago distale. (Adattata da Campbell DB: Self-education/Self-assessment in Thoracic Surgery. SETATS Syllabus VII/Coordinating Committee for Continuing Education in Thoracic Surgery. Illustration Booklet. Hershey, PA, Pennsylvania State University College of Medicine, 1999, p. 48).
transmurale e diffusione linfatica. Siccome molti di questi tumori insorgono nell’esofago distale, è comune una diffusione metastatica linfonodale in sede paraesofagea, del tripode celiaco e dell’ilo splenico. Le metastasi ai polmoni ed al fegato sono frequenti. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con adenocarcinoma esofageo è solo dello 0-7% in presenza di linfoadenopatia metastatica. Il sette per cento della popolazione americana è affetta da una MRGE sintomatica e il 2-15% di questi pazienti svilupperà un esofago di Barrett (un epitelio colonnare metaplasico a livello della mucosa squamosa distale, la cui trasformazione si pensa sia dovuta alla prolungata esposizione della mucosa esofagea distale al reflusso gastroesofageo cronico). L’esofago di Barrett è di grande importanza clinica, poiché l’adenocarcinoma insorge 30-40 volte più frequentemente nei soggetti con esofago di Barrett rispetto alla popolazione normale. In effetti, si pensa che la reale incidenza di esofago di Barrett nella popolazione sia sconosciuta, l’adenocarcinoma insorge in circa l’8-15% dei pazienti con un esofago colonnare142. Il quadro displasico ritrovato nella mucosa di Barrett è un segno prognostico d’imminente degenerazione maligna136 e, se presenta severa displasia, è virtualmente sinonimo di carcinoma in situ ed è un’indicazione alla resezione. DIAGNOSI
La sintomatologia del carcinoma esofageo può essere insidiosa, cominciando come un fastidio aspecifico retrosternale o come indigestione, seguita dai comuni sintomi riferibili a disfagia e calo ponderale (Tab. 37-8). A causa dell’elasticità dell’esofago, per produrre disfagia si devono ostruire i due terzi del lume. I pazienti spesso lamentano forte pirosi in corrispondenza della sede della lesione. Il dolore può esse-
TABELLA 37-8. Sintomi della neoplasia esofagea Sintomi Disfagia Perdita di peso Vomito o rigurgito Dolore Tosse o raucedine Dispnea
Pazienti con sintomi (%) 87-95 42-71 29-45 20-46 7-26 5
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re causato da spasmi o da contrazioni prossimali all’ostruzione, dall’invasione neoplastica, o da interferenze con la deglutizione o può essere messo in relazione alla diffusione metastatica dei linfonodi che circondano l’esofago. I sintomi meno frequenti sono la tosse o la raucedine spesso associati alle neoplasie dell’esofago cervicale. Con la crescita neoplastica, l’ostruzione esofagea produce calo ponderale progressivo, rigurgito (con possibile danno polmonare da ab ingestis) che, con l’abuso d’alcool e di tabacco, conduce ad un crescente scadimento delle condizioni fisiche. Tutti i fattori associati hanno un effetto negativo sulla morbidità e sulla mortalità, qualunque sia la risoluzione terapeutica scelta. Siccome la disfagia compare nell’80-90% dei soggetti con carcinoma esofageo42, tutti coloro che lamentano una disfagia progressiva dovrebbero essere sottoposti ad esofagoscopia per escludere la neoplasia. Così come, esofagoscopia e biopsia associata sono obbligatorie in ogni paziente con stenosi esofagea. Il tumore può essere talmente avanzato da essere diagnosticato ad una radiografia standard del torace presentandosi come un anomalo recesso azygos-esofageo, con allargamento mediastinico o con un’incisura tracheale posteriore. Un esame baritato evidenzia l’estensione e la sede neoplastica, se il lume esofageo è distorto e se vi sono ostruzioni o fistole. La TC o l’ecoendoscopia possono determinare la sede anatomica e l’ingrandimento dei linfonodi mediastinici, perigastrici o celiaci. L’esofagoscopia è essenziale per la diagnosi e per determinare l’estensione della diffusione neoplastica longitudinale intramurale; l’intero esofago può essere visualizzato e con la citologia per brushing associata ai prelievi bioptici si possono ottenere dei campioni idonei per l’esame istologico. L’accuratezza diagnostica della sola citologia per brushing è circa dell’85-97%, mentre quella della sola biopsia ha ranges tra l’83 ed il 90%. L’associazione delle due metodiche raggiunge un’accuratezza maggiore del 97%96. Se la lesione rimane non diagnosticata dopo biopsia o dopo citologia per brushing a causa della profondità del tumore, un’aspirazione con ago sottile sotto guida ecoendoscopica può fornire informazione alla diagnosi. Sfortunatamente, i programmi per una diagnosi precoce di neoplasia esofagea che impiegano metodiche di screening di massa quali esofagogrammi baritati, esofagoscopia con endoscopio flessibile e citologia esfoliativa non sono realizzabili per costo/efficacia nell’area occidentale, poiché l’incidenza della neoplasia esofagea è ancora relativamente bassa (approssimativamente da 5 a10 casi per 100.000 abitanti negli Stati Uniti). STADIAZIONE
Una volta che la diagnosi è stata stabilita istologicamente con l’esecuzione dell’esofagoscopia e della biopsia, il successivo passo è la stadiazione neoplastica per determinare quale sia l’opzione terapeutica più appropriata (Fig. 37-31). Lo stadio della neoplasia è generalmente stabilito dal sistema stadiativo individuato dall’American Joint Committee on Cancer: questo sistema è denominato TNM, dove il T (tumore) indica il progressivo grado di infiltrazione parietale (da 1 a 4), l’N (nodi) rappresenta il coinvolgimento linfonodale, l’M (metastasi) definisce la diffusione a distanza (Tab. 37-9). La prognosi e i risultati sono determinati dallo stadio. La sopravvivenza a 5 anni per cancro esofageo è la seguente: Stadio I, 50-55%; Stadio II, 15-38%; Stadio III, 6-17%; Stadio IV, meno del 5% (Tab. 37-10)33. LINFONODI (STADIO N)
Fino a poco tempo fa, l’esplorazione chirurgica per il prelievo dei linfonodi è stata lo standard per definire la stadiazione dei pazienti con cancro esofageo. I progressi della diagnostica per immagine hanno grandemente cambiato lo schema preoperatorio di stadiazione: il coinvolgimento linfonodale può essere individuato con l’ecoendoscopia, con la TC, la tomografia ad emissione di positroni (PET), la toracoscopia video-assistita e la laparoscopia (Tab. 3711). L’ecoendoscopia può valutare ed identificare taglia, margini, forma ed echi interni caratteristici della struttura linfonodale; la TC e l’ecoendoscopia possono solo riferire sulla taglia anatomica dei linfonodi come indicatore predittivo di malignità ma non possono differenziare tra linfonodi iperplastici e linfonodi aumentati di volume perché metastatici. Entrambi le metodiche sono attualmente impiegate per eseguire prelievi citologici con ago sottile sui linfonodi mediastinici o celiaci a scopo diagnostico. L’ecoendosco-
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ESOFAGO
Neoplasia dell’esofago Storia Esame obiettivo Esofagografia Esofagoscopia Broncoscopia Lesione nel terzo medio
Lesione nel terzo superiore Biopsia Stadiazione TC Radioterapia ± Chemioterapia ± Resezione Lesione resecabile Esofagectomia e ricostruzione o Terapia multimodale (Radio + Chemio ± Chirurgia)
Lesione non resecabile Radioterapia Chemioterapia Laser Protesi intraluminale
Figura 37-31. Algoritmo del trattamento per neoplasia esofagea. TC, Tomografia computerizzata.
sa di malattia. Impiegando un saggio di reazione della catena della polimerasi transcittasi inversa (RT-PCR)98 per determinare l’RNA messaggero (mRNA) dell’antigene carcinoembrionario (CEA) in linfonodi sospetti, il 70% di 120 linfonodi esaminati fu positivo al mRNA-CEA e solo il 41% fu istologicamente positivo. Alcuni studi hanno anche trovato una correlazione tra il grado di ploidia del DNA e i linfonodi metastatici189. La laparoscopia e la toracoscopia video-assistita, sebbene invasive, hanno una accuratezza diagnostica per la stadiazione linfonodale tra il 90 ed il 94%. METASTASI A DISTANZA (STADIO M)
L’ecoendoscopia è specifica per l’identificazione dei linfonodi del tripode celiaco e del lobo sinistro epatico (entrambi considerate metastasi a distanza); la TC è specifica per le metastasi epatiche, polmonari e pleuriche maggiori di 2 cm di diametro165, ma la valutazione con biopsia su ago sottile o biopsia trans-bronchiale è indispensabile per la determinazione di malignità. La broncoscopia è richiesta per i pazienti con neoplasie del tratto superiore e medio esofageo per ispezionare faringe, laringe ed albero tracheobronchiale per eventuali metastasi sincrone o metacrone. Se il paziente lamenta dolore osseo, deve essere eseguita una scintigrafia ossea total body57. La radiografia del torace è anomala solo nel 50% dei pazienti con neoplasia esofagea, con risultati che definiscono livelli idroaerei nel mediastino posteriore per l’esofago ostruito, un esofago dilatato, anomalie dei tessuti molli mediastinici per presenza d’adenopatia satellite, effusioni pleuriche o metastasi polmonari. La lastra del torace, comunque, può essere normale anche nei pazienti con malattia avanzata. TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA
pia ha il vantaggio di essere in “real-time” durante l’esecuzione del prelievo. L’esame istologico dei linfonodi è standard per la valutazione dello stadio N, anche se pazienti N hanno spesso malattia recidiva. Per diminuire tale quota d’errore, è stata valutata l’analisi immunoistochimica per prevedere l’incidenza di neoplasia in pazienti con negatività linfonodale ai criteri istologici. La colorazione linfonodale con anticorpi monoclonali anti cellule epiteliali Ber-EP4 può essere un indicatore prognostico indipendente nel cancro esofageo, indicativo di neoplasia avanzata al tempo della stadiazione, piuttosto che un indicatore di siti di successiva ripre-
TABELLA 37-9. Suddivisione in stadi della neoplasia esofagea Stadio 0 Stadio I Stadio II
Stadio III Stadio IV
T0N0 T1sN0M0 T1NoMo IIA T2N0M0 T3N0M0 IIB T1N1M0 T2N1M0 T3N1M0 T4 qualsiasi N M0 qualsiasi T qualsiasi N M1
T: TUMORE PRIMITIVO T0 Nessuna evidenza di tumore T1s Carcinoma in situ (displasia di alto grado) T1 Tumore che invade la lamina propria, la muscolaris mucosae o la sottomucosa ma che non oltrepassa i confini tra la sottomucosa e la muscolaris propria T2 Tumore che invade la muscolaris propria ma che non oltrepassa i confini tra la muscolaris propria e il tessuto periesofageo T3 Tumore che invade i tessuti periesofagei ma non le strutture adiacenti T4 Tumore che invade le strutture adiacenti N: LINFONODI REGIONALI N0 Nessuna metastasi linfonodale N1 Metastasi ai linfonodi regionali M: METASTASI A DISTANZA M0 Non evidenza di metastasi M1 Presenza di metastasi
La TC del torace e dell’addome superiore è una procedura standard e permette la valutazione dello spessore della parete esofagea (normalmente non dovrebbe eccedere i 5 mm), la determinazione della diretta invasione mediastinica da parte del tumore e la presenza di linfoadenopatia regionale e/o metastasi polmonari, epatiche, surrenali e di linfonodi a distanza. La TC permette di valutare accuratamente lo stadio M, in special modo a livello epatico73, 133, e lo stadio T, specie se avanzato (T4), documentando l’invasione tracheobronchiale. La linfoadenopatia regionale non preclude l’esecuzione dell’esofagectomia e può essere resecata immediatamente accanto all’esofago; in ogni caso, un IV stadio documentato istologicamente con M+ (es. epatiche, polmonari e linfonodi sovraclavicolari) controindica l’intervento in quanto la spettanza di vita non supera i 6-12 mesi. Anche se sono state ormai ben codificati i criteri topografici d’invasione delle strutture mediastiniche, l’unica assoluta conferma di non resecabilità è data o dalla FNAB o dall’esplorazione chirurgica. L’accuratezza diagnostica della TC è troppo bassa per una stadiazione definitiva; l’accuratezza per lo stadio N varia da un minimo del 39 ad un massimo del 74%, mentre per lo stadio T oscilla tra il 33 ed 57%155, 163. Molti esofagi etichettati non resecabili sulla base del quadro TC, sono stati poi resecati chirurgicamente per quadri dissimili con la diagnostica per immagine (es. piani di clivaggio, strutture vitali non invase etc)131. ECOENDOSCOPIA
L’ecoendoscopia è una metodica di scelta per determinare il grado d’invasione neoplastica, il coinvolgimento linfonodale regionale e l’interessamento delle strutture adiacenti, raggiungendo un’accuratezza diagnostica circa dell’92%. Nei pazienti in cui è possibile posizionare la sonda dentro il lume esofageo coinvolto dal tumore, l’ecoendoscopia ha un’accuratezza diagnostica nel definire i linfonodi mediastinici coinvolti pari all’86%100; stenosi non superabili sono riportate con quote tra il 25 ed il 43% dei soggetti con carcinoma esofageo. Un rilevante errore associato all’ecoendoscopia è l’overstaging dello stadio T nelle neoplasie precoci con quote pari al 7-11%146, 158; più aumenta lo stadio T più aumenta il range dell’accuratezza diagnostica arrivando a valori tra l’84 e il 92%146, 161 (circa l’85% per T1, di più del 95 per lo stadio T4). Ovviamente, è indispensabile una curva d’apprendimento per l’impiego dell’ecoendoscopia nella stadiazione delle neoplasie esofagee134. Rice e coll.134 riportano un’accuratezza globale
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ESOFAGO
TABELLA 37-10. Neoplasia esofagea: quote di sopravvivenza a 5 anni Ricercatori* Stadio
Skinner et al. 1986†
Ellis et al. 1993
Roder et al. 1994*
Killinger et al. 1996‡
Ellis et al. 1997
I IIA IIB III IV
55% 15% 27% 6% –
50,8% 37,5% 16,2% 13,6% 0%
18% 14% 6% 4% 2%
50% 38% – 10% –
50,3% 22,5% 22,5% 16,7% 0%
* Le referenze presenti sono in esteso nella referenza 33. † Resezione chirurgica en bloc. ‡ Approccio chirurgico transiatale o toracotomico.
della stadiazione del T del 59% per i primi 28 casi con un incremento all’81% per i successivi 52 pazienti. Le masse T1 e T2 sono localizzate entro la parete esofagea, le masse T3 e T4, invece, invadono la muscolaris (extraesofagea). Poiché la muscolaris propria è spessa solo pochi millimetri, l’errore stadiativo può risultare in un difetto classificativo della neoplasia (intraesofagea versus extraesofagea) conducendo ad un trattamento erroneo. Le irregolarità dei margini neoplastici ed una tonaca muscolaris propria interrotta sono criteri inesatti (criteri soggettivi per discriminare lo stadio T2 dal T3); diversamente, lo spessore globale e lo spessore extraluminale della neoplasia sono considerati dei criteri molto accurati (misurazione oggettiva dello spessore neoplastico)15. Van Dam140 riporta un’alta accuratezza diagnostica nel definire il T4 con l’ecoendoscopia comparata alla valutazione TC. L’accuratezza nel diagnosticare lo stadio T4 identifica pazienti con malattia avanzata e li esclude da qualsiasiforma d’aggressione chirurgica non voluta riducendo morbidità e costi. In uno studio prospettico multicentrico del Gruppo Oncologico Esofageo Giapponese105 per determinare l’accuratezza della stadiazione preoperatoria delle neoplasie esofagee resecabili, impiegando l’esofago baritato, l’endoscopia e sia l’ecografia convenzionale che endoscopica, l’accuratezza globale per tutti gli stadi T raggiungeva l’80%. Per la categoria N l’accuratezza globale era del 72%, con una sensibilità del 78%, una specificità del 60% ed un valore predittivo positivo del 78%. Globalmente, l’accuratezza della stadiazione (T e N) era del 56%. L’ecoendoscopia tende a sottostadiare i linfonodi, con un’accuratezza diagnostica con range da 50 a 88% per lo stadio N103. La sensibilità decresce aumentando la distanza del linfonodo dalla parete esofagea (Fig. 37-32). Brugge e coll.13 riportano una deviazione media di 2,8 ± 1,0 mm, differenza tra lo spessore della massa tumorale determinata dall’ecoendoscopia ed il preparato istologico. La recente crescita d’incidenza del carcinoma della giunzione gastroesofagea ed in sede distale obbliga alla necessità di una stadiazione ottimale dei linfonodi celiaci133. La sensibilità e la specificità dell’ecoendoscopia nel definire la presenza o l’assenza dei linfonodi metastatici è rispettivamente del 72 e del 97%, con una riduzione di sensibilità per i linfonodi metastatici inferiori a 1 cm di diametro. I progressi nella FNAB endoscopicamente guidata seguono la valutazione citologica diretta dei linfonodi o delle masse entro 5 cm dall’esofago (Fig. 37-33). La quota di sensibilità specificità e accuratezza diagnostica per l’associazione ecoendoscopia e FNAB varia dall’85 al 93%, con morbidità scarsa e costi ridotti133. Le
TABELLA 37-11. Accuratezza delle tecniche di stadiazione Modalità Tomografia computerizzata Ecografia endoscopica Risonanza magnetica Tomografia ad emissione di positroni Toracoscopia o laparoscopia
T (%)
N (%)
M (%)
49-60 76-92 96 –
39-74 50-88 56-74 48-76
85-90 66-86 – 71-91
–
90-94
–
minisonde ultrasonore assicurano passaggi sicuri attraverso stenosi maligne d’alto grado e raggiungono quote elevate d’accuratezza diagnostica sia per lo stadio T sia per lo stadio N87. TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET)
La Tomografia ad emissione di positroni (PET) è una metodica espansiva che sembra aumentare la quota di metastasi a distanza86. Il maggior vantaggio della PET è che non dipende da distorsioni anatomiche e/o strutturali nella diagnostica metastatico. La PET produce immagini dimensionali del corpo in tre dimensioni ma senza anatomica risoluzione per diagnosticare malattia primitiva e diffusione metastatico. La PET ha l’88% di sensibilità, il 93% di specificità e tra il 71 e il 91% d’accuratezza diagnostica44, 86. In circa il 20 % dei pazienti che non hanno malattia metastatica dimostrata con la diagnostica per immagini convenzionale la PET ha diagnosticato metastasi a distanza80. L’accuratezza diagnostica, la sensibilità e la specificità nell’identificazione delle metastasi a distanza è superiore o pari al 90%. Per lo stadio N la PET ha una quota del 48-76% d’accuratezza diagnostica44, 85. Lo svantaggio della PET è che l’uptake cellulare del FDG (fluoro-desossiglucosio)non è specifico per le neoplasie e che le aree di infiammazione spesso predispongono a falsi positivi. Inoltre, poiché la PET è una tecnica funzionale a bassa risoluzione basata sull’aumentato metabolismo cellulare e non sui cambiamenti anatomici, il livello dell’invasione tumorale (lo stadio T) non è assolutamente predittibile. Sebbene la PET sia più affidabile della TC nell’identificare la malattia metastatica, i vantaggi funzionali della PET e i vantaggi strutturali della TC combinati aumentano la quota di identificazione metastatica a circa l’80-90%. Se il tumore è clinicamente evidente, ma metabolicamente inattivo, può essere diagnosticato con la TC; se mostra glicolisi aumentata, ma assenza di anomalie anatomiche, la PET può svolgere la sua funzione diagnostica. RISONANZA MAGNETICA
Studi aggiuntivi con RM per la definizione della malattia metastatica (valutazione delle strutture mediastiniche, ossa o cervello) e la mediastinoscopia per stadiazione non sono eseguiti routinariamente, a meno che questo tipo di tests non è richiesto per specifici motivi o sintomi. La RM può con accuratezza definire uno stadio T4 e malattia metastatica, particolarmente a livello epatico, ma tende a produrre un overstaging per la valutazione dello stadio T e dello stadio N, di cui ha un’accuratezza diagnostica pari al 56-74%76, 77, 127. Comparata con la TC la RM ha una sensibilità ed una specificità quasi eguale, ma la TC costa meno ed è molto più veloce nell’esecuzione ed interpretazione della RM. La broncoscopia è imperativa nei carcinomi esofagei, particolarmente per quelli in prossimità della trachea o dei rami bronchiali maggiori in quanto un’invasione delle vie aree precluderebbe la strada ad un’efficace e sicura esofagectomia (es. neoplasie del terzo superiore e medio). La toracoscopia videoassistita e la laparoscopia possono provvedere ad ottenere un accesso diretto ai linfonodi celiaci e toracici per eseguire una biopsia od un FNAB. Sia la stadiazione toracoscopica che laparoscopica sono eseguite in anestesia generale in intubazione orotracheale con tubo a doppio lume, diversi accessi con trocars, 2-3 ore di esplorazione, circa 2 giorni di ospedalizzazione, con associati rischi e costi, e questi rappresentano i principali svantaggi.
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Ghiandole esofagee nella sottomucosa
Epitelio squamoso stratificato non cheratinizzato/ 1 Membrana mucosa
Lamina propria con muscolaris mucosae, vasi e noduli linfatici
2 Sottomucosa Strato circolare 3 Muscolaris esterna Strato longitudinale 4 Avventizia, tessuto areolare con gettoni muscolari
Figura 37-32. Comparazione dell’immagine di ecoendoscopia con gli strati della parete intestinale; il primo strato, iperecogeno, rappresenta l’interfaccia tra il pallone e la superficie mucosa; il secondo, ipoecogeno, rappresenta la lamina propria e la muscolaris mucosae; il terzo, iperecogeno, rappresenta la sottomucosa e l’interfaccia tra la sottomucosa e la muscolaris propria; il quarto, ipoecogeno, rappresenta la muscolaris propria ed il quinto, infine, iperecogeno rappresenta l’interfaccia tra la sierosa e i tessuti circostanti. (Adattata da Van Dam J, Zuccaro G, Sivak MV Jr: Slide Atlas of Endodosonography. 1992. American Society for Gastrointestinal Endoscopy, Manchester, MA).
TORACOSCOPIA E STADIAZIONE MINI-INVASIVA
La toracoscopia videoassistita per la stadiazione del carcinoma esofageo ha dimostrato un’alta accuratezza diagnostica, sebbene invasiva, per la valutazione dello stadio N. La toracoscopia permette la visualizzazione dell’intera cavità toracica e dell’esofago, dall’ingresso in torace allo iato diaframmatico, la biopsia linfonodale così come la visualizzazione dell’estensione del coinvolgimento locale77. La toracoscopia può anche visualizzare una diffusione metastatica estesa a strutture adiacenti come la trachea, la vena azygos, l’aorta, il pericardio ed il diaframma. Krasna72 riferisce una sensibilità del 80%, una specificità del 100%, un valore predittivo positivo del 100% ed un valore predittivo negativo dell’88%, con quota d’accuratezza diagnostica del 93% nel definire i linfonodi toracici dipendenti dalla neoplasia esofagea primitiva. La toracoscopia deve essere eseguita sul lato destro del paziente, così che l’esofago può essere esplorato liberamente senza interferenza e rischi da parte dell’aorta. L’approccio toracoscopico sinistro, invece, è impiegato quando vi è il sospetto di trovare un coinvolgimento linfonodale sinistro, particolarmente i linfonodi della finestra aortopolmonare, dimostrato dalla convenzionale diagnostica per immagine non invasiva74. Akiyama e coll.4 identificarono e mapparono le più comuni aree di metastasi linfonodali da neoplasia esofagea primitiva (Fig. 37-34). Que-
ste metastasi furono correlate con la sede del tumore per vedere se alcuni tumori avevano la tendenza a diffondere a specifici linfonodi regionali; le metastasi linfonodali distanti furono in ogni modo messe in relazione alla sede della neoplasia primitiva. Uno dei più comuni siti di diffusione è il tronco celiaco, un’area non visualizzata dall’accesso toracoscopico. Il coinvolgimento dei linfonodi dell’asse celiaco è comune nei pazienti con cancro esofageo, più del 46% ed indica una prognosi scarsa43. Per superare questo limite strutturale della toracoscopia, è stata introdotta la stadiazione laparoscopica come accesso complementare. La laparoscopia è utile per la valutazione e la biopsia degli eventuali linfonodi celiaci, della superficie peritoneale, della giunzione esofagogastrica e del fegato75. L’accoppiata toracoscopia/laparoscopia fornisce un metodo più accurato per una stadiazione mini-invasiva. La laparoscopia è più sensibile della TC e dell’US per la definizione dello stadio N e della eventuale carcinosi peritoneale; l’associazione con l’ecografia laparoscopica permette la visualizzazione di linfonodi più piccoli di 3 mm di diametro con risoluzione comparabile a quella della ecoendoscopia potenziando globalmente l’accuratezza diagnostica della stadiazione TNM.
Tumori dell’esofago superiore (n=24)
Figura 37-33. Impiego di uno strumento in real time per ecoendoscopia con associato sistema per FNAB diretto.
Tumori dell’esofago medio (n=116)
Tumori dell’esofago inferiore (n=65)
Figura 37-34. Quota di linfonodi positivi per numero di casi resecati. (Adattata da Akiyama H, Tsurumanu M, Kawamura T, Ono Y: Principles of surgical treatment for carcinoma of the esophagus. Ann Surg 194[4]: 438-446, 1981).
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Figura 37-35. Visione endoscopica di una protesi rivestita Wallstent dopo il posizionamento (a sinistra) che mostra pervietà all’esame contrastografico. (Adattata da Chan ACW, Chung SCS: Interventional esophagoscopy. In Yim APC, Halzerigg SR, Izzat MB, et al [eds]: Minimal Access Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p. 385).
Trattamento La terapia comprende la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia o la combinazione di queste metodiche anche se, nonostante platee di trials clinici e studi retrospettivi, nessuna modalità terapeutica da sola ha dimostrato supremazia nei confronti delle altre. Gli studi clinici correnti hanno indirizzato il loro interesse verso la radio-chemioterapia con o senza resezione. La terapia per il carcinoma esofageo è influenzata dalla conoscenza che, nella maggior parte di questi pazienti, l’invasione neoplastica locale o la diffusione metastatica preclude qualsiasi cura. L’85 -95% dei soggetti sono affetti da stadio N+ al momento dell’intervento chirurgico e meno del 10% di questi sopravvive a 5 anni146. Nel passato, le tecniche palliative venivano giustificate a causa della scarsa sopravvivenza a lungo termine; la palliazione permette al paziente di avere una vita di relazione quasi regolare, di ingoiare la saliva e, forse, di godere di una apparente vita normale per 9-12 mesi. Dopo un’iniziale valutazione per la stadiazione, il clinico può stabilire se la malattia può essere trattata con una terapia curativa o palliativa.
37-36) sono costruite da due membrane di monofilamento in superalloy sotto forma di rete con maglie a spirale, con un’aggiunta di membrana di silicone compresa tra le precedenti. Il silicone frammisto ritarda la crescita neoplastica attraverso i fori della maglie della spirale. Dopo somministrazione d’anestesia locale o generale, la stenosi è dilatata da 42 a 45 French, la lesione è identificata e la protesi espandibile ricoperta è inserita sotto controllo fluoro o endoscopico. Una volta che la protesi è posizionata ed espansa, le estremità distali si ancorano alla parete dell’esofago. Inizialmente i pazienti riferiscono un modico disturbo toracico a causa della distensione della stenosi. Il posizionamento delle protesi metalliche auto espandibili non preclude ad ulteriori trattamenti radio-chemioterapici.
A
TRATTAMENTO PALLIATIVO
La palliazione è appropriata quando il paziente è troppo debilitato per sopportare un procedimento chirurgico demolitivo o quando ha un tumore non resecabile per invasione estesa di strutture vitali, recidiva di neoplasia irradiata o resecata e/o metastasi. L’obiettivo principale della palliazione è di impiegare la più efficace e la meno invasiva possibile delle tecniche a disposizione per risolvere la disfagia, di permettere la nutrizione e di limitare l’ospedalizzazione. Dipendendo dall’aspettativa di vita percepita, la palliazione comprende la dilatazione, l’intubazione, la terapia fotodinamica, la radioterapia con senza chemioterapia, la chirurgia e/o la laser terapia; nessuno di queste metodiche elencate ha dimostrato superiorità nei confronti delle altre.
B
DILATAZIONE
La dilatazione di stenosi maligne per mitigare la disfagia per permettere una valutazione ecoendoscopica associata al 2-3% di rischio di rottura della parete esofagea o di sanguinamento. Sfortunatamente, il sollievo si misura in settimane. Pazienti con stenosi maligne di alto grado presentano comunemente malattia avanzata; così come il 91% dei soggetti con neoplasia ostruttiva, che impediscono il passaggio dell’endoscopio è portatore di malattia al III o al IV stadio159. POSIZIONAMENTO DI PROTESI
Il fine della protesi è di “pontare” un’ostruzione esofagea, cui segue una pervietà del lume prima per il passaggio della saliva e poi per la nutrizione (Fig. 37-35). Le protesi flessibili autoespandentesi (Fig.
C
D
E
F
G
H
Figura 37-36. A, Endoprotesi di Atkinson. B, Protesi rinforzata con anelli metallici di Wilson-Cook. Da C ad H protesi metalliche autoespandentesi: Esophagocoil ©, Song (D), Wallstent (E) Ultraflex rivestita (F) Gianturco-Z (G), Ultraflex non rivestita (H). (Adattata da Chan ACW, Chung SCS: Interventional esophagoscopy. In Yim APC, Halzerigg SR, Izzat MB, et al [eds]: Minimal Access Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p. 385).
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Sebbene la capacità dei pazienti ad ingoiare la saliva sia migliorata dall’intubazione di una neoplasia esofagea (90%), la somministrazione orale dovrebbe essere riservata a quei cibi la cui consistenza sia compatibile al passaggio attraverso il condotto esofageo rigido e inestensibile. La sopravvivenza mediana dopo intubazione tumorale palliativa è meno di 6 mesi. Tale metodica è anche riservata ai pazienti con FTE maligna in cui un tubo intraesofageo può sia occludere la fistola sia permettere l’alimentazione orale per diversi mesi della vita rimasta. TERAPIA FOTODINAMICA
Per la terapia fotodinamica, un fotosensibilizzatore come l’ematoporfirina, è dato con somministrazione endovenosa; dopo 2 o 3 giorni dalla somministrazione, il principio si ritrova nel tumore in una concentrazione maggiore che in un tessuto sano. Quindi, un sistema laser a bassa potenza che produce luce rossa è diretto al tumore da un endoscopio flessibile. Il fotosensibilizzatore assorbe la luce rossa e produce radicali liberi che distruggono il tumore. Circa 2 o 3 giorni dopo il trattamento si ripete l’esofagoscopia ed il tessuto tumorale necrotico viene rimosso, spesso mensilmente. Le complicanze includono la fistola e l’aspirazione. Effetti collaterali quali edema alle mani ed alla faccia e fotosensibilità sono comuni con questa procedura92. La terapia fotodinamica ha una alta quota di sopravvivenza a 5 anni (62% nei pazienti in Stadio I) con quote di risposta completa. Questa forma di terapia può essere usata associata alla chemioterapia e può essere ripetuta indefinitivamente88. RADIOTERAPIA
La radioterapia provoca sollievo da disfagia nel circa l’80% dei soggetti trattati. Nella metà dei pazienti la ricrescita neoplastica avviene circa 6 mesi dopo che si è completato il ciclo radioterapico59. Un esempio di sforzo curativo dovrebbe essere una dose totale da 6.000 a 6.400 Gy in 180-200 cGy frazioni giornaliere, 5 giorni a settimana per 6-7 settimane. Il sollievo dal dolore potrebbe essere rapidamente raggiunto incrementando la dose giornaliera ad una dose totale di 400-450 Gy in 220-259 cGy frazioni giornaliere, 5 giorni la settimana per 3-4 settimane. La radioterapia intracavitaria non lede le strutture adiacenti radiosensibili quali i polmoni e il midollo spinale, come invece provoca la radioterapia esterna. Questa terapia può essere impiegata per la palliazione nei pazienti che hanno avuto la massima dose tollerabile con la radioterapia esterna45. La brachiterapia intraluminale ha un range di dose che varia da 10 a 20 cGy, con allungamento del periodo di sollievo dalla disfagia che aumenta con l’incremento della dose; in aggiunta, frazionando la dose si aumenta l’efficacia e la tolleranza. La sopravvivenza libera da disfagia si manifesta superiore a 12 mesi nel 25-40 % dei pazienti trattati. Le complicanze non sono frequenti e comprendono le stenosi cicatriziali che possono essere efficacemente trattate con la dilatazione131. LASER TERAPIA
La laser terapia endoscopica migliora ugualmente il sollievo dalla disfagia, ma sono richiesti trattamenti multipli e i benefici a lungo termine non sempre si raggiungono. L’obiettivo di questa terapia è di produrre la necrosi del tumore con dosi ad alta potenza (80-120 watts) e bassa potenza con durate approssimativamente di 1 sec. (con range meno di 1-2 sec.) senza essere sottoposti ad anestesia generale. L’estremità della sonda laser dovrebbe essere avvicinata a circa 5-8 mm dal tessuto. Il laser è diretto in maniera retrograda ove possibile per evitare un accumulo ostruttivo di tessuto necrotico, e per ridurre la possibilità di una perforazione esofagea. Comunque, a causa di una completa ostruzione neoplastica in molti casi, la laser terapia è spesso somministrata in maniera anterograda. Per ristabilire la pervietà del lume è necessaria una media di un trattamento ogni quattro settimane (range, 3-10 settimane). La morbilità e la mortalità con la laser terapia sono relativamente basse (meno del 5%) e le complicanze includono la perforazione esofagea, l’infezione batterica, la distensione addominale e l’emorragia acuta o massiva.
CHIRURGIA PALLIATIVA
Nel passato, un by-pass chirurgico ad intento palliativo con lo stomaco o con il colon era usato quando una neoplasia non era resecabile in soggetti con disfagia severa o complicata da una fistola tracheoesofagea. Le complicanze legate a questa procedura comprendevano l’infezione della ferita e la deiscenza anastomotica. La mortalità operatoria oscillava dall’11 al 40%, quella postoperatoria era maggiore nei soggetti complicati da fistola cervicale o con FTE95. Globalmente, dei pazienti tornati a casa dopo chirurgia, la maggior parte (75%) riprendeva ad alimentarsi19. Nonostante ciò, la sopravvivenza postoperatoria era solo 1,5-14 mesi, con una sopravvivenza media di 3-6 mesi95. Un intervento di pull-trough esofageo endotoracico consiste nel fare lo stripping degli strati mucosi dell’esofago e della neoplasia ed utilizzare il tubo muscolare esofageo come tutore, attraverso cui lo stomaco è spinto verso l’approccio cervicale. La normale deglutizione e la normale dieta sono raggiunte in circa l’80% dei pazienti trattati; la mortalità operatoria è circa il 15% con morbilità del 25%; le complicanze sono anastomotiche e respiratorie140. TRATTAMENTO CURATIVO
Fattori quali debilitazione, malnutrizione, rischio cardiaco, insufficienza multisistemica, epatopatia, infezioni, invasione neoplastica di strutture vitali o malattia metastatica limitano la salute del paziente e pregiudicano l’ottimale realizzazione scevra da rischi e complicanze di una procedura chirurgica ad intento curativo114; al momento della diagnosi solo il 50% dei pazienti è candidata a chirurgia resettiva curativa2. Il drenaggio linfatico esofageo è esteso, per rete linfatica sia all’interno della parete esofagea che delle strutture circostanti; può essere, quindi, presente un’estensione neoplastica longitudinale con neoplasia esofagea multicentrica. Nel 10% dei pazienti, il tumore recidiva a livello dei margini di resezione nei soggetti in cui la distanza marginale di tessuto esofageo normale dalla neoplasia era di 6-8 cm; quando è posta l’indicazione all’esofagectomia, sono realizzabili tre approcci chirurgici: (1) esofagectomia transtoracica; (2) esofagectomia transiatale senza toracotomia; (3) esofagectomia en bloc. L’esofagectomia transtoracica è la scelta preferita da molti chirurghi toracici, anche se non vi è un chiaro consenso su quale tecnica sia la preferita. Fin dal 1970, la quota di sopravvivenza a 5 anni per pazienti sottoposti ad esofagectomia aveva avuto un incremento da un iniziale 10-15% ad una quota superiore al 35%, riferibile ad un affinamento delle tecniche chirurgiche, ad un miglioramento dell’anestesia e del trattamento post operatorio associato all’impiego delle tecniche nutrizionali parenterali totali o enterali. Nonostante tali miglioramenti della pratica clinica, la quota di sopravvivenza globale per neoplasia esofagea attualmente è di poco modificata. Katlic e coll.68 riferiscono solo un 11% di sopravvivenza a 5 anni per pazienti con malattia localmente avanzata N1 (stadio IIB o III) trattati negli anni ’90. Si è universalmente concordi nel considerare che il gold standard della terapia chirurgica del carcinoma esofageo dovrebbe essere una resezione RO (assenza di residuo micro e macroscopico della neoplasia dopo resezione), come del resto in tutta la pratica chirurgica oncologica ad intento curativo. Controversia rimane ancora sull’estensione della resezione, sulla sede dell’incisione e sulla successiva aggressione chirurgica (transotoracica, sinistra o destra, o transiatale). Alcuni Autori, in particolar modo i giapponesi, rilevano l’importanza di una linfoadenctomia estesa sia al compartimento linfonodale mediastinico sia superoaddominale (cosiddetta two-field lymphadenectomy); molti chirurghi pensano che aggiungere una linfoadenectomia estesa a livello cervicale sia essenziale, specialmente in quei pazienti affetti da neoplasia sopra carinale (c.d. three-field lymphadenectomy). Le estese resezioni e ricostruzioni successive cambiano di molto la mobilità e la mortalità chirurgica. La linfoadenectomia fornisce informazioni aggiuntive sulla stadiazione patologica. In letteratura, la linfoadenectomia estesa sembra possa aumentare l’intervallo libero da malattia e riduca la percentuale di recidiva loco-regionale, con conseguente miglior controllo delle metastasi a distanza. Nei pazienti con stadio III avanzato, dopo resezione RO può essere raggiunta una percentuale di sopravvivenza a 5 anni di circa 20%.
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ESOFAGECTOMIA TRANSTORACICA
L’esofagectomia transtoracica è ancora la scelta preferita da molti chirurghi toracici in quanto permette una completa dissezione linfonodale sotto visione diretta, rimozione completa del tumore e dei tessuti circostanti. L’esofago giace sul lato destro del mediastino, tranne che nel terzo distale dove curva a sinistra. L’arco aortico comprime il lato sinistro dell’esofago superiore e limita la visibilità durante l’esecuzione di una resezione per neoplasia dal terzo superiore al terzo medio. L’approccio chirurgico tradizionale per neoplasie del terzo distale è stato una incisione toraco-addominale sinistra (Fig. 37-37); dopo aver eseguito esofagectomia e linfoadenectomia si confezione una anastomosi intratoracica esofagogastrica. Per neoplasie del distretto toracico superiore sono usate sia un’incisione toraco-addominale sia due incisioni separate, toracica ed addominale, confezionando un’anastomosi intratoracica alta esofagogastrica, come proposto da Lewis nel 1946 (Fig. 37-38). In ogni caso, deve essere associata un procedimento di drenaggio gastrico (piloromiotomia o piloroplastica) quale completamento chirurgico, per evitare il successivo pilorospasmo che determina la sindrome da ostruzione gastrica postvagotomia (postvagotmy gastric outlet obstruction syndrome). Un intervento combinato toracico ed addominale in un paziente defeda-
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D E Figura 37-38. Immagine di toracotomia destra (A) con resezione esofagea, mobilizzazione gastrica (B) ed anastomosi intratoracica (C) per neoplasia del terzo medio. D, La vena azygos è stata divisa e l’esofago circondato e dissecato lontano dalla membrana tracheale posteriore. E, Anastomosi esofagogastrica intratoracica alta completata all’apice del polmone destro. Il fondo gastrico è stato sospeso alla fascia prevertebrale (A-C, adattata da Ellis FH Jr: Esophagogastrectomy for carcinoma: Technical considerations based on anatomic location of lesion. Surg Clin North Am 60:273, 1980; D e E, adattata da Orringer MB: Surgical options for esophageal resection and recostrunction with stomach. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL [eds]: Glenn’s Thoracic and cardiovascular Surgery, 5th ed. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1991, p. 793. Su gentile concessione di McGraw-Hill Companies).
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Figura 37-37. Immagine di toracotomia sinistra (A) e della mobilizzazione esofagea con sollevamento gastrico (B) per anastomosi intratoracica (C). D, Anastomosi esofagogastrica intratoracica bassa completata. Il rimanente stomaco distale è stato mobilizzato nel torace attraverso lo iato diaframmatico e lo stomaco sospeso alla fascia prevertebrale con diversi punti. L’anastomosi è stata confezionata lontano dalla linea di sutura della transezione gastrica. Il margine della iato diaframmatico è stato suturato allo stomaco per la prevenzione dell’ernia interna viscerale. L’incisione diaframmatica è chiusa con sutura a pieno spessore orizzontale evertente seguita da una sutura continua in materiale non riassorbibile. (A-C, adattata da Ellis FH Jr, Shanian DM: Tumors of the esophagus. In Glenn WWL, Baue AE, Geha AS, et al [eds]: Thoracic and Cardiovascular Surgery, 4th ed. Norwalk, Ct, Appleton & Lange, 1983, p. 566. Su gentile concessione di McGraw-Hill Companies. D, adattata da Orringer MB: Surgical options for esophageal resection and reconstruction with stomach. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL [eds]: Glenn’s Thoracic and cardiovascular Surgery, 5th ed. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1991, p. 793. Su gentile concessione di McGraw-Hill Companies).
to ha un’alta quota di morbidità per insufficienza respiratoria, derivante dal dolore postincisionale che determina una riduzione degli atti respiratori e della loro qualità, con conseguente prolungamento dell’assistenza meccanica ventilatoria e spesso a morte46. La deiscenza di un’anastomosi intratoracica esofagea esita in mediastinite e sepsi, fatale nel circa il 50% dei pazienti. Uno svantaggio addizionale delle anastomosi intratoraciche esofagee è l’inadeguato sollievo a lungo termine della disfagia sia per la possibilità di recidiva neoplastica sulla linea di sutura sia per lo sviluppo di un reflusso esofageo al di sopra dell’anastomosi determinato dalla scomparsa dei meccanismi del SES. La mortalità operatoria varia significativamente, con quote da 2,232 al 14%18. L’incisione toracotomica posterolaterale è, a destra, al 5° spazio intercostale e, a sinistra, tra il 6° ed il 7° spazio; si associa un’incisione mediana superiore e, se il tumore è del terzo superiore, si esegue un’incisione cervicale sinistra. Il polmone e lo spazio pleurico
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Figura 37-39. A, Estensione della resezione e dissezione linfonodale eseguita per neoplasia dell’esofago toracico. La parte mediastinica è la visione laterale. Il bronco principale destro è retratto anteriormente. Le lettere da a a r rappresentano i gruppi linfonodali descritti nella Tabella 37-12. B, Dissezione meno estesa per neoplasia dell’esofago toracico. Le lettere da c a q rappresentano i gruppi linfonodali descritti nella Tabella 37-12, c* rappresenta il linfonodo più inferiore della catena ricorrenziale destra nel collo e può essere rimosso via toracotomica. (A e B, adattata da Akiyama H: Squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. Surgery for Cancer of the Esophagus. Baltimore, Williams & Wilkins, 1990, p. 23).
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sono esaminati per escludere evidenza di malattia metastatica. Il legamento polmonare inferiore è diviso dalla vena polmonare inferiore. Si esplora ulteriormente l’area neoplastica per escluder diffusione e si reseca, preferibilmente en bloc, l’esofago, i linfatici periesofogei e la pleura circostante. I linfonodi paratracheali sono rimossi insieme al pezzo operatorio; così come la vena azygos e il dotto toracico sono resecati lungo il campione. La pleura controlaterale non è resecata a meno che non sembra essere invasa dalla neoplasia. Se la dissezione esofagea a livello dell’ingresso toracico è stata adeguata, l’esofago dovrebbe essere facilmente mobilizzato dal legamento longitudinale anteriore della colonna. Grande attenzione deve essere impiegata durante la dissezione per evitare danni al nervo laringeo ricorrente al fine di prevenire la raucedine postoperatoria. L’esofago è quindi resecato 5-8 cm dal SES, ad una distanza di sicurezza dal tumore (almeno 5 cm ma generalmente 10 cm) per annullare la possibilità di metastasi misconosciute o di diffusione linfatica longitudinale. L’anastomosi esofagogastrica può essere confezionata in un singolo strato o in doppio strato, a mano o con cucitrice meccanica con anastomosi termino terminale o termino laterale3, 116. La sede migliore di ricostruzione del transito alimentare (con lo stomaco, con il colon o con ansa digiunale alla Roux) è la sede nativa dell’esofago resecato: il mediastino posteriore nello spazio prevertebrale. Alcuni Autori hanno criticato questa scelta adducendo la possibilità di una recidiva neoplastica, indirizzandosi verso una posizione del tratto digestivo sostitutivo in sede sottosternale71. Per i tumori distali a livello dello iato e del diaframma, è sufficiente una toracotomia sinistra con un’adeguata quota di diaframma resecato insieme con il campione principale per assicurare margini negativi. La linea resettiva prossimale è circa 10 cm sopra la porzione superiore della neoplasia; quella resettiva distale (gastrica) è invece circa 5 cm dalla porzione neoplastica inferiore. Lo stomaco rimasto è portato su nel mediastino e l’anastomosi è eseguita come precedentemente descritta. Un’esofagectomia totale toracica è simile. La procedura inizia con una laparotomia per mobilizzare la sede scelta; poi si esegue una toracotomia destra e l’esofago è resecato da 5 cm dal margine cardiale gastrico a 2-3 cm dal SES. Indipendentemente dall’organo scelto per
la ricostruzione, la sede può essere sia il letto esofageo sia la sede retrosternale con esecuzione di un’anastomosi cervicale. ESOFAGECTOMIA EN BLOC
Molti pazienti presentano linfoadenopatia metastatica locoregionale con sconfinamento dei tessuti adiacenti, per questo motivo dai chirurghi toracici quale procedura più radicale è stata proposta l’esofagectomia en bloc. Con questa tecnica si rimuove il tessuto circondante la milza, i linfonodi celiaci, il pericardio posteriore, la vena azygos, il dotto toracico e l’adiacente diaframma (Fig. 37-39 e Tab. 37-12). La mortalità operatoria di tale tecnica non sembra differire da quella delle altre metodiche con quote variabili dal 5,1 all’11%. La due maggiori complicanze sono simili a quelle descritte per l’esofagectomia transiatale e transtoracica: fistola anastomotica ed insufficienza respiratoria. Il coinvolgimento linfonodale con interesse della muscolaris è presente con percentuale dell’80%. Nell’adenocarcinoma, l’aumentata incidenza di metastasi linfonodali locoregionali è stata spiegata con un incremento della profondità d’invasione neoplastica transmurale. Con questa tecnica, la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è tra il 40 ed il 55% per pazienti con adenocarcinoma in stadio I confinato alla parete esofagea7. Nell’adenocarcinoma, è stata riportata una aumentata incidenza di metastasi ai linfonodi regionali con aumentata profondità di invasione del tumore primitivo; incidenza che raggiunge l’8% nei pazienti con invasione della muscolare104. Quarantaquattro pazienti con adenocarcinoma transmurale, sottoposti ad esofagectomia en bloc, hanno manifestato una sopravvivenza globale a 5 anni del 26%, con presenza e numero di linfonodi metastatici quale più importante fattore predittivo di sopravvivenza103. L’atteggiamento attuale per neoplasie dell’esofago toracico localmente avanzate con stadio N positivo è la realizzazione di un’esofagectomia con una three-field lymphadenectomy: nei pazienti con meno di 4 linfonodi positivi la sopravvivenza a 5 anni è dal 42 al 54%142. ESOFAGECTOMIA TRANSIATALE
A causa dei rischi associati all’esofagectomia en bloc ed all’esofagectomia transotoracica, tecniche più aggressive anche se più radicali, con una bassa quota di sopravvivenza globale è stata proposta l’esofagectomia transiatale senza toracotomia. Con questa tecnica indi-
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TABELLA 37-12. Classificazione dei linfonodi LINFONODI CERVICALI Laterali profondi (a) (catena dell’accessorio spinale) Esterni profondi (b) Interni profondi (c) (catena ricorrenziale) LINFONODI MEDIASTINICI SUPERIORI Catena ricorrenziale (d) Paratracheali* (e) Dell’arteria brachiocefalica (f) Paraesofagei (g) Infra arco aortico (h) LINFONODI MEDIASTINICI MEDI Della biforcazione tracheale (i) Dell’ilo polmonare (j) Paraesofagei (k) LINFONODI MEDIASTINICI INFERIORI Paraesofagei (l) Diaframmatici (parte iatale) (m) LINFONODI GASTRICI SUPERIORI Paracardiali (n) Della piccola curva (o) Gastrici sinistri (p) LINFONODI DEL TRIPODE CELIACO (q) LINFONODI DELL’ARTERIA EPATICA COMUNE (r) *I linfonodi paratracheali sinistri appartengono alla catena ricorrenziale sinistra Adattata da Akiyama H: Squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. Surgery for Cancer of the Esophagus. Baltimore, Williams & Wilkins, 1990, p. 23.
pendentemente dal livello neoplastico, l’esofago è resecato e sostituito con lo stomaco, anastomizzato con l’esofago cervicale sopra la linea clavicolare (Fig. 37-40). I sostenitori di tale tecnica riportano una bassa mortalità operatoria, 2-8%, ed una bassa incidenza di fistola anastomotica, 5-7,9%50, 58, 97, 121, 162. Per contro, altri studi descrivono una alta incidenza di fistola anastomotica (26%) con morbidità e mortalità analoga a quella descritta per le altre due tecniche58, 154. Orringer e coll.118 hanno rivisto la loro esperienza di 1.085 pazienti trattati con esofagectomia transiatale in un periodo di 22 anni: mortalità ospedaliera del 4%, emorragia media inferiore a 700 ml, incidenza di fistola anastomotica del 13%, percentuale di sopravvivenza attuariale sovrapponibile o lievemente superiore ai dati precedentemente pubblicati dopo esofagectomia transtoracica. Nell’eseguire l’esofagectomia transiatale, il chirurgo rimuove con
relativa efficacia i linfonodi cervicali, intratoracici e intraaddominali necessari per la stadiazione, ma non può effettuare una completa resezione en bloc dei tessuti linfatici adiacenti. Il vantaggio di quest’approccio è il seguente: (1) può essere evitata una toracotomia; (2) è evitata l’anastomosi intratoracica, che se causa fistola causa mediastinite e sepsi con conseguenze letali mentre se vi è la comparsa di una fistola cervicale, questa è più facilmente gestibile e raramente può causare mediastinite o complicanze fatali; (3) sono assenti suture gastrointestinali intraaddominali o intratoraciche; (4) raramente interviene un reflusso gastroesofageo dopo una anastomosi esofagogastrica cervicale. Le critiche a questa tecnica si riferiscono ad una limitata esposizione dell’esofago intratoracico e della sua vascolarizzazione, con aumentato rischio di non poter controllare eventuali emorragie, ed all’impossibilità ad eseguire una completa linfoadenectomia stadiativa e curativa. In aggiunta alle controindicazioni comuni per l’esecuzione delle altre metodiche, si aggiunge l’evidente invasione del pericardio, dell’aorta e/o del sistema bronchiale121. Orringer e coll.113, modificando la tecnica personale di ricostruzione gastrointestinale realizzando un’anastomosi meccanica laterolaterale, hanno ridotto l’incidenza di fistola anastomotica a meno del 3%; i pazienti riducono la loro permanenza in terapia intensiva e l’ospedalizzazione riporta una media di circa 7 giorni. Complicanze precoci e tardive sono descrivibili quali: infezioni della ferita, fistola anastomotica, insufficienza respiratoria, pneumotorace, lesioni del nervo laringeo ricorrente, stenosi esofagea e ritardato svuotamento gastrico. Questa metodica necessita di una curva di apprendimento che può ridurre il successo chirurgico. L’esofagectomia transiatale è eseguita attraverso una doppia incisione addominale media e cervicale, senza toracotomia; quindi, l’esofago è resecato attraverso lo iato diaframmatico ed il collo. Lo stomaco è mobilizzato previa legatura e sezione dell’arteria gastrica sinistra e dei vasi gastroepiploici sinistri, con preservazione delle arcate gastriche e gastroepipoliche destre (Fig. 37-41). Si esegue di routine una piloromiotomia ed una digiunostomia per alimentazione enterale. Si reseca l’intero esofago toracico dalla linea interclavicolare al cardias; durante la rimozione esofagea deve essere posta estrema attenzione a parametri emodinamici (PA, FC, PVC et al) per evitare ipotensioni prolungate causate dallo spostamento cardiaco durante le manovre di dissezione transiatale (Fig. 37-42). La cucitrice meccanica lineare è impiegata per confezionare il tubulo gastrico dalla grande curva (Fig. 37-43); lo stomaco è allora mobilizzato e spinto su nel mediastino posteriore nella sede ortotopica dell’esofago nativo (Fig. 37-44) ed anastomizzato (a mano o in maniera meccanica) con l’esofago cervicale (Fig. 37-45). Lo stomaco normale raggiunge facilmente il collo; per neoplasie distali localizzate al cardias la linea di sezione più alto sulla piccola curva è fatta a 4 -6 cm al di sotto del tumore, per preservare la sede sulla grande curva che raggiungerà il
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Figura 37-40. Da A a C., Immagine di esofagectomia transiatale con mobilizzazione gastrica e sollevamento gastrico per anastomosi cervicale esofagogastrica, (A-C, adattata da Ellis FH Jr: Esophagogastrectomy for carcinoma: Technical considerations based on anatomic location of lesion. Surg Clin North Am 60:275, 1980).
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Resezione cardiale
Figura 37-41. Mobilizzazione dello stomaco per sostituzione dell’esofago con bypass gastrico retrosternale dopo esofagectomia transiatale. I vasi gastrici e gastroepiploici destri sono stati preservati, si è eseguita la manovra di Kocher, la piloromiotomia e il cardias è stato sezionato e confezionato un sopraggitto a protezione della sutura. (Adattata da Orringer MB, Sloan H: Substernal gastric bypass of the excluded thoracic esophagus for palliation of esophageal carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 70:836-851, 1975). Art. gastrica destra
Art. gastroepiploica destra
collo (Fig. 37 -46) per l’anastomosi esofagogastrica cervicale. Per neoplasie dell’esofago superiore, una sezione parziale del manubrio sternale facilita la dissezione dell’esofago dalla trachea rendendo la manovra sotto visione diretta (Fig. 37-47)113. Con questa tecnica, possono essere asportati relativamente grandi tumori intratoracici attraverso iati allargati. ESOFAGECTOMIA TORACOSCOPICA
Diversi Autori stanno cominciando a riportare esperienza nell’uso della laparoscopia o la toracoscopia videoassistita per eseguire le esofagectomie23, 64, 79, 137. La tecnica descritta prevede una laparotomia standard con mobilizzazione toracoscopica dell’esofago, un tecnica transiatale totalmente laparoscopica, una mobilizzazione gastrica la-
paroscopica con una mini toracotomia destra ed un approccio combinato laparo/toracoscopico con mobilizzazione esofagea seguita da una mobilizzazione gastrica laparoscopica102. Non sono stati dimostrati, in questi studi, chiari vantaggi dalla mobilizzazione esofagea toracoscopica rispetto alla toracotomica o laparotomia con dissezione transiatale. L’esofagectomia toracoscopica ha tre fasi: a. dissezione toracoscopica esofagea; b. mobilizzazione laparoscopica del supposto tubulo gastrico; c. anastomosi cervicale. La mortalità operatoria oscilla tra il 5,5 ed il 13,5, la morbidità tra il 35 ed il 60%; le maggiori complicanze includono disordini respiratori, fistola anastomotica e lesioni del nervo laringeo80. Alcuni Autori concludono che, in questa fase precoce, non vi sono realistici vantaggi nei confronti di tale procedura verso la sua analoga aperta.
Figura 37-42. La mobilizzazione esofagea durante esofagectomia transiatale sotto visione diretta è aiutata dall’allargamento dello iato diaframmatico e dalla trazione anteriore del mediastino medio. (Adattata da Zwischenberger JB, Sankar Ab: Transhiatal esophagectomy. Chest Surg Clin North Am 5:527-542, 1995).
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Figura 37-43. Dopo aver completato l’esofagectomia transiatale per una neoplasia localizzata del terzo distale, la cucitrice meccanica è usata per confezionare il tubulo gastrico dalla grande curva resecando quanto più stomaco è possibile distalmente il tumore. Lo stomaco rimasto è quindi posizionato nel mediastino posteriore in sede esofagea ortotopica ed anastomizzato all’esofago cervicale. (Adattata da Orringer Mb, Sloan H: Esophageal replacement after blunt esophagectomy. In Nyhus LM, Baker RJ [eds]: Mastery of Surgery. Boston, Little, Brown, 1984).
Figura 37-44. Dopo l’esofagectomia transiatale e la piloromiotomia, lo stomaco è mobilizzato attraverso il mediastino posteriore, il fondo suturato alla fascia prevertebrale e si confeziona una esofagogastrostomia termino laterale. (Adattata da Orringer MB, Sloan H: Esophagectomy without thoracotomy. J Thorac Cardiovasc Surg 76:643-654, 1978).
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vicali si attua un trattamento conservativo; il drenaggio è assicurato dall’apertura della cervicotomia creando una fistola cervicale116. Con drenaggio adeguato, la fistola evolve verso la guarigione entro 1-2 settimane dalla comparsa; la mortalità è rara. L’apporto nutrizionale è mantenuto dal catetere per nutrizione enterale. Circa la metà dei pazienti con fistola anastomotica, sviluppa una stenosi dimostrata da una severa dilatazione esofagea. Per piccole fistole ben drenate, la modalità terapeutica si attua con antibiotico terapia, supporto nutrizionale ed attenta sorveglianza. Le fistole anastomotiche mediastiniche sono significativamente più severe, con mortalità oscillante tra il 20 e il 40%. In molti casi di fistola anastomotica intratoracica, è imperativo il reintervento. L’anastomosi va controllata e se la riparazione è possibile, va attuata. Generalmente, l’opzione più sicura è demolire l’anastomosi e mobilizzare il moncone esofageo al di fuori del torace attraverso una cervicotomia, creando un’esofagostomia terminale toracica anteriore (Fig. 3753). Lo stomaco devitalizzato è resecato e quello rimasto ritorna in cavità addominale, previa esecuzione di un gastrostomia decompressiva. La cavità pleurica ed il mediastino dovrebbero essere ri-
C Figura 37–45. A, La cucitrice è chiusa, dopo aver approssimato le branche; prima di sparare il colpo, sono posizionati due punti di sutura in sospensione su ogni lato tra lo stomaco anteriormente e l’esofago adiacente; B, Quando il tagliente avanza, il “muro comune” tra l’esofago e lo stomaco è sezionato e si crea una anastomosi laterolaterale lunga circa 3 cm; delle suture angolari sono messe su ogni lato della gastrotomia; C, La gastrostomia e il restante esofago aperto sono chiuse in due strati. (A-C, adattata da Orringer MB, Marshall B, Iannettoni MD: Eliminating the cervical esophagogastric anastomotic leak with a sideto-side stapled anastomosis. J Thorac Cardiovasc Surg 119:277-288, 2000).
Saranno necessari trials prospettici randomizzati con controlli a lungo termine per convalidare le asserzioni dei sostenitori. RICOSTRUZIONE DOPO ESOFAGECTOMIA
Dopo esofagectomia parziale o totale, si deve ristabilire la continuità intestinale. Lo stomaco, il colon ed il digiuno sono organi ampiamente utilizzati con successo come sostituti esofagei (Fig. 37-48 e 49), ma lo stomaco è sicuramente il migliore per le facilità della mobilizzazione e la sua ampia vascolarizzazione (Fig. 37-50). La più alta mortalità si è notata con l’impiego del colon per la necessità ad eseguire tre anastomosi: colo-esofagea, colo-digiunale e colo-colica; il colon è stato impiegato in quei pazienti già sottoposti a chirurgia gastrica o se la neoplasia infiltrava lo stomaco precludendo la possibilità dei 5 cm di margine distale libero da malattia (Fig. 37-51). Le anse digiunali sono state utilizzate, ma la non eccessiva lunghezza dell’asse vascolare ne limita la mobilità (Fig. 37-52). L’anastomosi può essere confezionata in torace, giusto sotto l’arco aortico (anastomosi intratoracica) od al collo, essendo dipendente da tipo di ricostruzione scelta. Le cucitrici meccaniche presentano sempre nuovi aggiornamenti e vantaggi e l’incidenza di fistolizzazione decresce sempre. Questa possibile complicanza è sicuramente più attesa nei soggetti malnutriti, defedati, in quelli sottoposti a precedente radioterapia preoperatoria ed in quelli con tensione anastomotica. Una fistola può frequentemente intervenire entro la decima giornata postoperatoria, spesso evidenziata al momento del primo controllo con pasto baritato15. I pazienti con fistola possono presentare segni di sepsi o un incremento del materiale di drenaggio dai tubi toracici e/o addominali. Per le fistole cer-
Figura 37–46. Gastrectomia parziale prossimale e esofagectomia totale toracica eseguite per adenocarcinoma limitato alla giunzione esofagogastrica e stomaco adiacente. Tali tumori devono essere resecati con 4-6 cm di margine gastrico, per preservare l’intera grande curva e quel punto (asterisco) che raggiunge in sede cefalica il collo. Una emigastrectomia prossimale per questo tumore spreca una quantità di stomaco (area puntinata) che potrebbe essere impiegata per la sostituzione esofagea e contribuisce poco all’“intervento oncologico”. (Adattata da Orringer MB, Sloan H: Esophagectomy without thoracotomy. J Thorac Cardiovasc Surg 76:643-654, 1978).
ESOFAGO
Figura 37-47. Esposizione dell’esofago superiore toracico attraverso una parziale sezione sternale superiore. Il decorso del nervo laringeo ricorrente sinistro al di sotto dell’arco aortico e poi nel solco tracheoesofageo è ben evidenziato. A, L’usuale cervicotomia sinistra è estesa sul torace anteriore sulla linea mediana e l’alternativa incisione curvilinea toracica anteriore, che evita la cicatrice a livello cervicale inferiore; B, L’incisione sternotomica, che si estende dall’incisura giugulare attraverso il manubrio sternale e l’angolo di Louis (A e B, adattata da Orringer MB: Anterior approach to the upper thoracic esophagus. J Thorac Cardiovasc Surg 87:121-129, 1984).
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A
B puliti dal materiale necrotico presente, abbondantemente irrigati ed adeguatamente drenati. La futura ricostruzione con l’interposizione colica rimane un’opzione. Il carcinoma che coinvolge l’esofago cervicotoracico (e frequentemente la laringe) pone un serio problema per la ricostruzione dopo faringolaringectomia. La concomitante dissezione radicale del collo, spesso richiesta, causa il coinvolgimento linfonodale. La resezione del tumore che infiltra la trachea superiore retrosternale è facilitata dalla rimozione di un pilastro mammario anteriore con confezione di una tracheostomia mediastinica54, 111. Sebbene la ricostruzione della faringe e dell’esofago cervicale sia possibile con tubi cutanei, flaps miocutanei microvascolarizzati o segmenti isolati di digiuno anastomizzati a vasi cervicali con tecniche microchirurgiche, questi tipi di interventi sono frequentemente multi-equipe, prolungati e tecnicamente difficili. La laringofaringectomia per tumori cervicotorarici e concomitante esofagectomia transiatale senza toracotomia offre il massimo margine esofageo distale al di sotto del tumore e permette di ristabilire la continuità del transito intestinale. In ogni modo, il colon interposto rimane la migliore misura, in queste situazioni, per ripristinare la digestione, in quanto il rigurgito dopo un’anastomosi faringogastrica fornisce risultati poco soddisfacenti. PREPARAZIONE PREOPERATORIA PER L’ESOFAGECTOMIA
Se il paziente è disidratato o se l’ostruzione esofagea è ostinata è necessario una dilatazione endoscopica della stenosi o il posizionamento di un sondino per nutrizione orofaringea o di un catetere intralume per nutrizione enterale per raggiungere un introito di approssimativamente 2.000 Kcal per giorno. Non vi è un’indicazione elettiva per l’iperalimentazione intravenosa a causa delle associate complicanze settiche e metaboliche. L’igiene orale è spesso trascurata ed ascessi e carie devono essere bonificati o riparati per ridurre il rischio di infezioni e complicanze anastomotiche discendenti provocati da saliva infetta. Se il paziente ha una storia di pregressa chirurgia gastrica che può escludere l’uso dello stomaco come sostituto esofageo, si esegue un esame contrastografico per valutare la possibilità d’impiego colico ed il colon va preparato nell’eventualità del suo uso. RADIOTERAPIA
I pazienti che sono sottoposti a radioterapia esterna hanno una sopravvivenza a 5 anni di solo 5-10%, così che questa terapia non è
considerata terapeutica. La radioterapia ha bassa morbidità e può sollevare molti pazienti dall’ostruzione esofagea in 4-7 giorni. L’alleviamento della disfagia è di poco conto e la recidiva compare entro sei mesi59. L’obiettivo è di distruggere il tumore, la sua proliferazione microscopica e gli altri siti metastatici senza alterare le strutture adiacenti. Il campo d’applicazione è compreso nei margini di oltre 5 cm per lato neoplastico e nella stazioni linfonodali limitrofe. I linfonodi sovraclavicolari e celiaci sono organi bersaglio e la neoplasia si sviluppa nell’esofago superiore od inferiore. Nel torace, le strutture critiche sono i polmoni, il cuore ed il midollo osseo e spinale. Vengono impiegati campi obliqui specifici per evitare danni alle strutture confinanti e specifici stampi e gabbie personalizzate per ottenere riproducibilità di applicazione e immobilizzazione. Il trattamento può essere somministrato con metodica iperfrazionata (piccole frazioni due tre volte al giorno), frazionamento accelerato (normali frazioni più di una volta al giorno) o convenzionalmente [normali frazioni (da 180 a 250 rads) una volta al giorno]. Il range di applicazione è da 5.000 cGy in 20 trattamenti ogni 4 settimane a 6.600 cGy in 33 trattamenti per 7 settimane. Le complicanze sono polmoniti, pericarditi, miocarditi, stenosi (40%), fistola e danno midollare107. La radioterapia è controindicata in presenza di FTE, poiché la necrosi attinica neoplastica filtra e penetra in trachea o nei bronchi. L’obbiettivo della radioterapia preoperatoria è quello della riduzione della taglia neoplastica, controllare la crescita neoplastica locale dopo chirurgia e ridurre il rischio di diffusione al momento della manipolazione chirurgica. Nonostante la percentuale di risposta del 60-70%, la radioterapia preoperatoria non ha significativamente migliorato la sopravvivenza a 5 anni dopo chirurgia. Lo scopo della radioterapia postoperatoria è quello di distruggere cellule neoplastiche residue dopo resezione chirurgica, ottenere cioè una condizione RO. Nonostante il miglioramento nel controllo delle recidive locali, non è stato raggiunto nessun miglioramento per la sopravvivenza. CHEMIOTERAPIA
La chemioterapia come modalità singola nel controllo della crescita neoplastica del carcinoma esofagea è la strategia meno efficace. Anche se sono stati visti miglioramenti radiografici in più della metà dei pazienti, sono richiesti da due a tre cicli di chemioterapia (da 6 a 12 settimane) ed il sollievo dalla sintomatologia disfagica è lento e/o in-
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ESOFAGO
N°di anastomosi
Quota di difficoltà
Stomaco
1
+
Esofago cervicale e faringe
Rischio di reflusso Effetto massa
Tubulo della grande curva
1
+
Esofago cervicale e faringe
Rischio di reflusso
Tubulo gastrico invertito
1
+++
Esofago cervicale e faringe
Limitata vascolarizzazione Linea di sutura lunga
Tubulo gastrico non invertito
1
++
Esofago cervicale inferiore
Linea di sutura lunga
Colon destro
3
+++
Esofago cervicale inferiore
Parete sottile Effetto massa Peduncolo corto
++++
Il più versatile per ogni livello Dal terzo inferiore alla faringe
Intervento esteso Ridondanza
Organo
Colon sinistro
Digiuno
Innesto libero
Tecnica
3
2 (ansa alla Roux) 3 (interposta)
5 (2 micro vascolari)
++
+++++
Indicazioni di sede
Svantaggi
Terzo inferiore
Lunghezza dello innesto limitato senza revisione del peduncolo o dell’intestino
Faringe ed esofago cervicale
Richieste anastomosi microvascolari
Figura 37-48. Opzioni per la sostituzione esofagea. (Adattata da Hiebert CA, Breden berg CE: Selection and placement of conduits. In Pearson FG, Deslauriers J, ginsberg RJ, et al [eds]: Espphageal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1995, p. 652).
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ESOFAGO
Via
Procedura
Vantaggi
Facilità di realizzazione Sottocutanea
Evita incrocio di cuore o polmoni
Svantaggi
La cosmesi è lontano dall’ideale Il più lungo percorso
Facilità la diagnosi d’insufficienza dell’innesto
Via lunga Facilità di realizzazione Retrosternale
Innesto angolato Utile quando il mediastino non è valicabile
Transpleurica
Conveniente per approccio toracico sinistro
Mediastino posteriore
Via corta e diretta
Endoesofageo
Minor rischio di sanguinamento Via corta e diretta Determina una rettilinearizzazione del viscere
Ipotesi di chirurgia cardiaca (passata o futura)
Spostamento polmonare
Il mediastino può essere non valicabile se infiammato, cicatriziale o neoplastico
Può compromettere l’intervento oncologico (?) Possibilità di restringimento (?)
Figura 37-49. Opzioni per la sostituzione esofagea. (Adattata da Hiebert CA, Breden berg CE: Selection and placement of conduits. In Pearson FG, Deslauriers J, ginsberg RJ, et al [eds]: Espphageal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1995, p. 654).
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ESOFAGO
completo e la sopravvivenza anedottica. Sfortunatamente, non esiste un valido criterio per stabilire i “responders” prima che la terapia inizi. La chemioterapia impiegata pre-operatoriamente da sola o associata alla radioterapia per trattare micrometastasi e ridurre la taglia tumorale, aumenta la quota di resecabilità. In aggiunta a ciò, se la chirurgia non è indicata, il trattamento chemio/radioterapico è impiegato come palliazione e può migliorare la sopravvivenza. La chemioterapia è somministrata tradizionalmente in associazione polifarmacologica: gli agenti maggiormente usati sono il Cispaltino ed il 5-fluoruracile; altri agenti possono essere il paclitaxel, la campotecina, gli irinotecani e la vinorelbine. La terapia combinata è stata promettente, con quote di risposta tra il 50 ed il 70% per il Cispaltino associato; aggiungendo un terzo agente, come gli alcaloidi della vinca, la bleomicina o il mitoguazone si è solo frazionata la aumentata risposta peggiorando la tossicità. La terapia neoadiuvante (preoperatoria) e la terapia con modalità associate sono diventate punto di forza per prolungare la sopravvivenza e per ridurre la percentuale di recidiva. I benefici attesi da tale metodica sono la eliminazione preoperatoria di potenziali micrometastasi sistemiche in pazienti portatori di neoplasia localmente avanzata loco-regionale e la degradazione ad uno stadio inferiore del T. La chemioterapia dovrebbe aumentare la quota di resezioni RO nei pazienti con malattia localmente avanzata e nei pazienti con neoplasie in sedi sfavorevoli, dovrebbe ridurre la percentuale di recidive locali ed a distanza e dovrebbe forse migliorare le chances per una sopravvivenza a lungo termine. Molti studi con la chemioterapia neoadiuvante sono basati sulla associazione che contiene il cisplatino, che sembra essere ben tollerato senza aumento della quota di morbidità o di mortalità. Il range di risposta varia dal 25 al 50%. Nei pazienti con malattia localmente avanzata il potenziale beneficio è ancora più evidente: molti pazienti raggiungono uno stadio inferiore e diventano eleggibili per resezione ad intento curativo. In circa il 15-20% di loro, si è raggiunta una completa sterilizzazione neoplastica riscon-
Figura 37-50. Angiografia gastrica dopo preparazione per sostituzione esofagea. La rete arteriosa intramurale è visibile, anche dopo resezione del cardia e della area gastrica sinistra della piccola curva. (Adattata da Akiyama H, Miyazono H, Tsurumaru M, et al: use of the stomach as an esophageal substitute. Ann Surg 188[5]:606-610, 1978).
A D B
C Figura 37-51. Esofagectomia con interposizione di segmento antiperistaltico di colon sinistro. A, Incisione usata nell’esecuzione della esofagectomia, esofagostomia cervicale, piloromiotomia e gastrostomia. B, Estensione della resezione esofagea, (area scura). C, Preparazione del segmento colico (area scura) per l’interposizione basata sull’arteria colica media (nota la sede dell’interruzione vascolare che mantiene l’integrità dall’arcata vascolare). D, Intervento completato. (A-D, adattata da Ellis FH Jr: Esophagogastrectomy for carcinoma: Technical considerations based on anatomic location of lesion. Surg Clin North Am 60:265-279, 1980).
trata con l’esame del pezzo istologico. Meluch e coll.86 hanno trattato 49 pazienti con neoplasia esofagea localizzata con paclitaxel, carboplatino e somministrazione continua di basse dosi di fluoruracile associata a radioterapia a dosi di 45 cGy. Il 46% dei pazienti operati ottenne un risposta completa istologica (RO) ed, in un ulteriore 30%, fu riscontrato residuo microscopico solo nel pezzo resecato. In ogni modo anche se in trials randomizzati di grande respiro, per i risultati controversi non vi sono conclusioni definitive. In uno studio multicentrico randomizzato di 440 pazienti comparando la chemio neoadiuvante plus chirurgia versus chirurgia sola per pazienti con malattia locale ed operabile, Kelsen e coll.69 non ebbero apprezzabili differenze nei due gruppi per sopravvivenza mediana, ad 1 anno ed a 2 anni. L’aggiunta della chemioterapia, in particolar modo cisplatino e fluoruracile, non aumenta le quote di morbidità e di mortalità ma nemmeno incrementa la sopravvivenza. Ancora, né la terapia neoadiuvante né la resezione estesa, quando applicate a pazienti con lesioni di basso grado neoplastico, hanno fornito prove convincenti di superiorità sulle tecniche standard resettive. La necessità di individuare migliori agenti chemioterapici sistemici è evidente. Se si esegue la chirurgia dopo chemioradioterapia, i risultati sembrano essere lievemente migliori di quelli con radioterapia sola o con sola radiochemioterapia (con mediane di sopravvivenza da 4 a 32 mesi; in ogni modo, con l’avvento di regimi chemioterapici basati sul cisplatino, la mediana di sopravvivenza è aumentata da 11 a 32 mesi). La chirurgia può essere usata in associazione con la radioterapia o la chemioterapia per azzerare aree loco-regionali di residuo di malignità, conducendo ad una completa risposta istologica del 25-30%. Come osservato in altri trials che includevano radio e chemioterapia, la percentuale di sopravvivenza aumentava drammaticamente quando nessun residuo neoplastico era ritrovato nel campione istologico; quando questo avviene, la sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 60%, scendendo al 35% se si ritrova residuo neoplastico dopo chemioradioterapia preoperatoria117. Un altro importante punto di ricerca è lo sviluppo di marcatori molecolari per ottenere una migliore selezione dei pazienti candidati alla chemioterapia. La chirurgia rimane il gold standard te-
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rapeutico. In ogni modo, i marcatori molecolari possono facilitare più terapie stratificate e possono identificare casi idonei ad un approccio multimodale includente chemioterapia, radioterapia e/o chirurgia.
Esofago di Barrett Cellule squamose con microtraumi nell’esofago distale possono essere sostituite sia da altre cellule squamose sia, attraverso un processo di metaplasia, da cellule colonnari (esofago di Barrett). Il reflusso gastroesofageo cronico provoca sia la lesione dell’epitelio squamoso sia realizza un anomalo ambiente esofageo che stimola la riparazione attraverso un processo cellulare di metaplasia. Tre differenti tipi di epitelio colonnare possono trovarsi nell’esofago di Barrett: (1) metaplasia intestinale specifica, formata da una superficie villiforme e cripte a tipo intestinale ricoperte da cellule colonnari secernenti mucina e da cellule caliciformi; (2) epitelio tipo gastro fundico; e (3) epitelio tipo giunzionale. L’epitelio più comune è la metaplasia intestinale specifica, a cui si associano quasi costantemente la displasia ed il carcinoma nell’esofago di Barrett.
Diagnosi
Figura 37-52. Ricostruzione dell’esofago distale su ansa alla Roux dopo esofagectomia distale e gastrectomia totale per neoplasia cardiale dello stomaco. (Adattata da Akiyama H: Total gastrectomy and Roux-en-Y reconstruction. In Pearson FG, Deslauriers J, Ginsberg RJ, et al [eds]: Esophageal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1995, p.736).
A B Figura 37-53. Confezione di una esofagostomia anteriore toracica dopo esofagectomia per rottura esofagea. Piuttosto che disfarsi di esofago vitale mobilizzato attraverso una cervicotomia (A), l’esofago restante è tunnellizzato per via sottocutanea e si confeziona uno stoma sulla parete anteriore toracica (B). (A e B, da Orringer MB, Stirling MC: Esophagectomy for esophageal disruption. Ann Thorac Surg 49:35-43, 1990).
L’esofago di Barrett è più frequente nel sesso maschile con frequenza M:F di 3:1, con età media alla diagnosi di 55 anni. L’esofago di Barrett e una severa MRGE non sono frequenti negli Afroamericani. La prevalenza aumenta con l’età. L’esofago di Barrett spesso rimane stabile. L’estensione della metaplasia intestinale è riferita allo stato del SES ed al grado di esposizione acida108. L’esofago di Barrett può essere trovato nel 10-15% dei pazienti che si sottopongono ad esami endoscopici per MRGE. La maggior parte dei pazienti con esofago di Barrett non assume terapia per la MRGE e può non avere sintomi riferibili a MRGE. L’associazione MRGE/esofago di Barrett spesso è severa, con ulcere esofagee, stenosi ed emorragie. L’esofago di Barrett è stato identificato in circa 1 su 10 soggetti con esofagite erosiva ed in 1 su 3 soggetti con una stenosi esofagea su base peptica. In uno studio su 18 pazienti sottoposti ad endoscopia, piccole aree di epitelio colonnare con metaplasia intestinale furono identificate istologicamente nella giunzione gastroesofagea. Questo dato indica che “il segmento corto dell’ esofago di Barrett” può riscontrarsi comunemente nella popolazione generale. Non è ancora chiaro se “il segmento corto dell’ esofago di Barrett” rappresenti un rischio reale per lo sviluppo dell’adenocarcinoma esofageo. Il registro nazionale delle neoplasie degli Stati Uniti documenta un incremento nella frequenza di adenocarcinoma dell’esofago distale e del cardias che supera gli altri tipi di neoplasia. La quota di adenocarcinoma rappresenta un terzo di tutte le neoplasie esofagee diagnosticate nei bianchi americani. La maggior parte di questi tumori insorge su esofago di Barrett, un dato che suggerisce che è la prevalenza di metaplasia intestinale che predispone all’adenocarcinoma. La carcinogenesi nell’esofago di Barrett può coinvolgere l’attivazione dei proto-oncogeni, disfunzione dei geni neoplastici soppressori od entrambi. Studi molecolari hanno dimostrato che le anomalie geniche nell’esofago di Barrett risultano in una perdita dell’eterozigosità in una varietà di geni soppressori neoplastici che includono 17P (codificato p53), 5Q (APC, MCC), 18Q (DCC), a 13Q (RBI). I geni neoplastici soppressori (p53, p16), gli oncogeni (c-erbB-2, Hras, K-ras, cyclin D1 e src) ed i fattori di crescita o i recettori (fattore di crescita alfa-trasformante, recettore per il fattore di crescita epidermide) sono implicati nella trasformazione maligna dell’esofago di Barrett e possono servire presto come indicatori prognostici. Il grado di angiogenesi non è un significativo indicatore prognostico di neoplasia esofagea. La citometria a flusso è stata impiegata per definire l’aneuploidia nell’ esofago di Barrett. La vera displasia nell’esofago di Barrett rappresenta una alterazione neoplastica dell’epitelio colonnare ed è ampiamente riconosciuta essere un precursore dell’invasività maligna. Sfortunatamente, la displasia non è un ideale bio-marcatore del potenziale neoplastico nel-
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l’epitelio di Barrett per vari motivi: a. l’interpretazione istologica della displasia è largamente soggettiva e la storia naturale non è chiara; b. la displasia della mucosa di Barrett spesso è indistinguibile da mucosa non displasica e piccoli foci displasici possono facilmente non riscontrarsi; c. nonostante i limiti, la displasia rimane il miglior biomarcatore per la valutazione della malignità nell’esofago di Barrett. Alcuni studi riportano che circa un terzo dei pazienti con alto grado di displasia nell’esofago di Barrett ha già o svilupperà una neoplasia invasiva entro diversi anni. La prevalenza dell’adenocarcinoma al tempo della diagnosi dell’esofago di Barrett è circa l’8%. L’alta incidenza di adenocarcinoma esofageo ha condotto ad una raccomandazione: tutti i pazienti con esofago di Barrett devono essere sottoposti ad uno stretto screening prospettico, al fine di identificare precocemente lo sviluppo della displasia e del carcinoma. Sebbene questa proposta sembra ragionevole, i benefici dello screening per esofago di Barrett non sono stati provati da studi clinici prospettici.
Trattamento I pazienti che devono essere sottoposti a chirurgia per carcinoma in situ o con conferma di displasia di alto grado dovrebbero ricevere una esofagectomia che include l’intero segmento esofageo affetto da epitelio colonnare. La ragione di raccomandazione è duplice: primo, l’esofago di Barrett è una condizione precancerosa e la displasia di alto grado od il carcinoma possono svilupparsi in qualsiasi area tissutale in cui sia presente o sia rimasto epitelio colonnare dopo l’atto chirurgico; secondo, alcuni studi riportano che il 50% dei pazienti sottoposti ad esofagectomia per displasia di alto grado aveva un adenocarcinoma incidentale nel campione istologico. Le neoplasie multicentriche sono comuni, incidendo del 13-37% dei campioni di resezione esofagea per adenocarcinoma su esofago di Barrett. Non vi è altra terapia dimostrata se non la resezione esofagea con la mucosa displasica, che possa produrre la regressione o la preven-
Anamnesi Esofagografia Esofagoscopia con biopsia
Resezione
Terapia medica Risposta
Nessuna risposta
Endoscopia
Procedura antireflusso Follow-up con esame baritato, EGDS e biopsie annualmente per escludere malignità
Lesioni? Prelievi estesi (biopsie nei 4 quadranti ogni 2 cm ± citologia) Assenza di displasia
Displasia di basso grado
Trattare MRGE 2 anni
Indeterminata? Revisione anatomo patologica Ripetere biopsia
Trattare MRGE aggressivamente (chirurgia antireflusso)
Duranceau A, Ferraro P: Physiology and physiologic studies of the esophagus. In Shields TW, LoCicero J III, Ponn Rb (eds): General Thoracic Surgery, 5th ed. Vol. 2, The Esophagus, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp. 1619-1634. È un’autorevole discussione di fisiologia esofagea che contiene registrazioni manometriche del rilasciamento sfinterico e dell’attività peristaltica chiare e comprensibili.
Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O: Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factro for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 340:825-831, 1999. Uno studio casi controllato su ampia popolazione, nazionale in Svezia che dimostra la forte e probabile relazione tra la MRGE e l’adenocarcinoma.
Maligno
Manometria Test del pH Clearance acida
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA
Ellis Fh Jr: Standard resection for cancer of the esophagus and cardia. Surg Oncol Clin North Am 8:729-294, 1999. Sono descritte le tecniche standard di esofagectomia eseguite per cancro dell’esofago e del cardias. La rassegna della letteratura rivela una grande differenza tra dati e risultati postoperatori. Una revisione dell’esperienza personale e i risultati in 505 interventi per neoplasia esofagea di un solo gruppo chirurgico dal gennaio 1970 al gennaio 1997 riportano una quota di resecabilità del 90%, una mortalità ospedaliera del 3,3% una quota di complicanze postoperatorie del 33,9% ed una sopravvivenza attuariale adattata del 24% a 5 anni.
Esofago di Barrett
Non maligno
zione neoplastica dell’esofago di Barrett. La gastroplastica sec. Collins-Nissen controlla i sintomi del reflusso e del danno mucoso associato; si ripristina il tono del SES ma aumenta la resistenza al transito del bolo e, comunque, non subentra nessuna regressione della mucosa anomala nonostante il controllo del reflusso21. Considerate le incertezze riguardo il significato della displasia, non è chiaro se la resezione esofagea, con tutti i rischi correlati, debba essere raccomandata ai pazienti affetti da Barrett. In ogni modo, il controllo endoscopico è il metodo raccomandato per la gestione dello sviluppo del potenziale neoplastico dell’esofago di Barrett (Fig. 37-54). La laser ablazione dell’epitelio di Barrett è stata descritta in alcuni studi, ma è una terapia sperimentale la cui efficacia e sicurezza rimangano da stabilire. La terapia fotodinamica è una terapia locale, basata sulla fotosensibilità delle lesioni maligne e precancerose; la displasia di alto grado appare essere eradicata e la mucosa neoplastica distrutta nel 75% dei casi. La mucosectomia è una tecnica endoscopica che impiega anse metalliche per eseguire delle resezioni endoscopiche mucosali per rimuovere le aree displasiche. La coagulazione endoscopica con laser ad argon può offrire ai pazienti con piccolissimi carcinoma di Barrett in situ una alternativa mininvasiva alla mucosectomia o alla terapia fotodinamica. Studi clinici controllati hanno notato che l’esame endoscopico con biopsia sistematica non può di fatto escludere la presenza di adenocarcinoma occulto in esofago di Barrett con invasione oltre la muscolaris mucosae e questi dati impongono grande attenzione nell’impiego di procedure di ablazione della mucosa isolata.
Foci confermati di displasia di alto grado
Neoplasia
Esofagectomia
3 mesi Figura 37-54. Algoritmo per il trattamento dell’esofago di Barrett. MRGE, malattia da reflusso gastro-esofageo.
Lerut T, Coosemans W, De Leyn P, et al: Treatment of esophageal carcinoma. Chest 116:463S-465S, 1999 DeCamp MM Jr, Swanson Sj, Jaklitsch MT: Esophagectomy after induction chemoradiation. Chest 116:466S-469S, 1999. Questi due eccellenti rassegne illustrano le controversie correnti riferite alla chirurgia sola versus la terapia neoadiuvante. Orringer MB, Marshall B, Iannettoni MD: Transhiatal esophagectomy (THE): Clinical experience and refinements. Ann Surg 230:392-400, 1999. Questo è l’ultimo lavoro del gruppo dell’Università dl Michigan che riporta 1.085 pazienti sottoposti ad esofagectomia transiatale per malattia dell’esofago intratoracico. Sono discusse la morbidità e la mortalità operatoria e preoperatoria, la sopravvivenza ed i dati riferiti ai risultati della sostituzione esofagea. Patti MG, Pellegrini CA, Horgan S, et al: Minimally invasive surgery for achalasia: An 8year experience and refinements. Ann Surg 230:587-594, 1999. Patti e coll. riportano i dati di 168 pazienti sottoposti a esofagomiotomia mininvasiva (35 toracoscopiche, 133 laparoscopiche) in un periodo di 8 anni. Il sollievo dalla disfagia, buono o eccellente, era raggiunto nel 90% dei pazienti. Quelli con esofago terminale dilatato avevano un eccellente risultato e non richiedevano esofagectomia. Gli Autori originariamente eseguivano la miotomia attraverso un approccio toracoscopico ma ora preferiscono un approccio laparoscopico associato ad una fundoplicazio parziale. Basata su questi eccellenti risultati con mediana di controllo a 28 mesi la miotomia laparoscopica sec. Heller e la fundoplicazio parziale dovrebbero essere considerate trattamento primario per la cura dell’acalasia. Pearson FG, Deslauriers J, Ginsberg Rj, et al (eds): Esophageal Surgery. new York, Churchill Livingstone, 1995, pp. 425-457. Questo autorevole testo contiene Capitoli sui disordini motori primitivi dell’esofago e della malattia di Chagas. È presente una ricca iconografia radiologica e manometrica dei
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vari disordini con schemi dettagliati degli interventi in particolare l’esofagomiotomia associata ad una plastica sec. Belsey. Il Capitolo sulla malattia di Chagas è scritto da un chirurgo brasiliano che ha una casistica personale autorevole. Reed CE, Mishra G, Sahai AV, et al: Esophageal cancer staging: Improved accuracy by endoscopic ultrasound of celiac lymph nodes. Ann Thorac Surg 67:319-322, 1999. Con l’aumento dell’incidenza dell’adenocarcinoma distale e della giunzione gastroesofagea la diagnosi di coinvolgimento linfonodale diviene imperativa come atto stadiativo. La valutazione con l’ecoendoscopia associata alla esecuzione di un FNAB permette di tracciare linee guida nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma distale e nelle malattie documentate prima della terapia neoadiuvante. Rice TW: Esophageal diverticula. Semin Thorac Cardiovasc Surg 11:325-367, 1999. Un seminario completo sulla valutazione attuale delle tecniche chirurgiche, incluse le miniinvasive. Savary M, Monnier P: Esophagoscopy. In Pearson FG, Deslauriers J, Gingsberg Rj, et al (eds): Esophageal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1995, pp. 105-117. Capitolo eccellente ed autorevole descrive indicazioni, posizione del paziente, tecniche endoscopiche e tutto quello che concerne l’endoscopia esofagea, così come le tecniche colorimetriche la terapia endoscopica nelle sua varie espressioni.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 38
Alessandro Puzziello Gianpaolo Iuliano Stefania Masone Beniamino Tesauro
Thomas R. Eubanks • Carlos A. Pellegrini
Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO Fisiopatologia Sintomi Esame clinico Valutazione preoperatoria
Trattamento Risultati Casi speciali
Valutazione preoperatoria Trattamento Risultati Strangolamento del contenuto erniario
ERNIE PARAESOFAGEE Fisiopatologia Sintomi
Il ruolo del trattamento operatorio per ernia iatale è cambiato durante gli anni ’90. Gli interventi antireflusso sono ora eseguiti in grande numero a livello mondiale in molti centri chirurgici. Il punto di forza che ha permesso un tale incremento chirurgico per questo trattamento, è stato la popolarità e la diffusione della chirurgia mini-invasiva; e sebbene le tecniche antireflusso non sono cambiate, l’approccio chirurgico è diventato più fattibile sia per il paziente che per il suo medico referente. Sempre più chirurghi sono chiamati a trattare la Malattia da Reflusso GastroEsofageo (MRGE) e le ernie paraesofagee. Così, il chirurgo diventa sempre più familiare con tutti gli aspetti clinici per valutare e trattare le patologie, in quanto è l’ultimo responsabile per il successo dei risultati.
SOMMARIO
portante per spiegare l’interpretazione delle tracce manometriche esofagee. Per convenzione, la pressione esofagea inferiore dovrebbe essere misurata a metà od alla fine dell’espirazione affinché si realizzino delle misurazioni riproducibili e reali. L’ultima parte della pressione generata a livello della zona esofagea distale ad alta pressione, è la pressione trasmessa della cavità addominale. Il compartimento addominale ha una pressione maggiore che quella dalla cavità toracica.
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
Legamento frenoesofageo Riflessione peritoneale
Fisiopatologia Il SEI gioca un ruolo primario nel prevenire il reflusso del contenuto gastrico nell’esofago. Lo sfintere è un’entità fisiologica unica, opposta ad una struttura anatomica, localizzata in sede cefalica rispetto alla giunzione gastroesofagea ed è definibile in una zona d’alta pressione valutata manometricamente dal sensore che passa dallo stomaco all’esofago. Diversi fattori contribuiscono alla realizzazione della zona ad alta pressione. Il primo è la muscolatura intrinseca dell’esofago. Queste fibre differiscono da quelle in altre aree dell’esofago in cui sono in uno stato di contrazione tonica; normalmente si rilasciano appena comincia la deglutizione e ritornano in uno stato di contrazione tonica. Il secondo sono le fibre arciformi del cardias. Queste fibre sono alla stessa profondità anatomica delle fibrocellule muscolari circolari dell’esofago, ma orientate in direzione differente; corrono diagonalmente dalla giunzione fundo-cardiale alla piccola curva (Fig. 38-1). Queste fibre sono responsabili per una percentuale significativa della zona esofagea distale ad alta pressione6. Il terzo è il diaframma29; appena l’esofago passa dal torace all’addome, è circondato dai pilastri diaframmatici. Durante l’inspirazione, il diametro anteroposteriore dello iato è ridotto, comprimendo l’esofago ed aumentando la pressione a livello del SEI. Questo concetto è particolarmente im-
Diaframma Muscolo longitudinale Tronco vagale anteriore Fibre muscolari circolari
Fibre arciformi
Figura 38-1. Disegno schematico degli strati muscolari della regione esofagogastrica. La muscolatura intrinseca, il diaframma e le fibre arciformi contribuiscono alla pressione del SES. Le fibre muscolari circolari sono alla stessa profondità di quelle arciformi del cardias.
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Il reflusso gastroesofageo può accadere quando la linea Z nell’esofago distale è troppo bassa per prevenire che il contenuto gastrico entri nell’esofago o quando lo sfintere con pressione normale vada incontro a rilasciamento spontaneo, non associato a normale peristalsi del corpo esofageo13, 24. Sebbene entrambi le situazioni possano condurre a malattia da reflusso, devono essere considerati tutti gli aspetti della sintomatologia del paziente e della sua valutazione. La MRGE è spesso associata ad ernia iatale. Qualsiasi tipo d’ernia iatale può dare origine ai classici sintomi del reflusso; quella che più frequentemente si riscontra è il I tipo, meglio definita quale ernia iatale da scivolamento (Fig. 38-2A). Un’ernia di I tipo è presente quando la giunzione gastroesofagea non è mantenuta in addome dal legamento frenoesofageo (membrana di Bertelli); il cardias migra avanti e indietro tra il mediastino posteriore e la ca-
vità peritoneale. Il legamento frenoesofageo è la continuazione della fascia endoaddominale che si riflette sull’esofago allo iato; giace superficialmente alla riflessione peritoneale dello iato e continua nel mediastino (Fig. 38-3)12. Sebbene la presenza di una piccola ernia da scivolamento non necessariamente implichi un cardias incontinente, più grande è la taglia più grande è il rischio di un anomalo reflusso34. Un’ernia di II tipo (Fig. 38-2B), anche chiamata paraesofagea, interviene quando la giunzione gastroesofagea è ancorata in addome ma il difetto iatale, che generalmente è largo, fornisce spazio ai visceri affinché migrino nel mediastino; la relativa pressione negativa toracica facilita la migrazione. Più comunemente, il fondo dello stomaco migra nel mediastino; in ogni modo, possono migrare anche il colon e la milza e saranno discussi in dettaglio nella seconda parte di questo Capitolo, quando sarà affrontato il problema dell’ernia paraesofagea. Un’ernia di III tipo
GGE
GGE
A B
Figura 38-2. I tre tipi di ernia iatale. (A) Tipo I, anche chiamata da scivolamento; (B) Tipo II, conosciuta come paraesofagea; (C) Tipo III, riferibile anche come mista. GGE, giunzione gastroesofagea.
GGE
C
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ERNIA IATALE E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
sintomatologia respiratoria; tutto ciò sarà discusso in dettaglio alla fine della sezione.
Legamento frenoesofageo superiore e segmenti inferiori
Esame clinico Aorta toracica
Diaframma Grasso dell’anello subiatale Fegato
Peritoneo
Giunzione gastroesofagea (GGE)
Figura 38-3. La sezione della giunzione gastroesofagea (GGE) dimostra la relazione del peritoneo con la membrana frenoesofagea; questa continua come una struttura separata nel mediastino posteriore. Il peritoneo parietale continua come peritoneo viscerale e si riflette sullo stomaco.
(vedi Fig. 38-2C) è una combinazione dei primi due, in cui la giunzione gastroesofagea ed il fondo (o altri visceri) sono liberi di andare in mediastino. Per fare diagnosi di MRGE non è né sufficiente né necessaria un’ernia iatale e la sua presenza non costituisce indicazione alla correzione chirurgica. Le implicazioni teoriche dell’ernia iatale di I e III tipo è che il cardias e l’esofago distale sono esposti alla pressione negativa della cavità toracica; tutto ciò avrebbe l’effetto di abbassare la pressione a livello del SEI, con conseguente rapida formazione di reflusso. Molti pazienti con ernia iatale non hanno sintomi e non richiedono terapia.
Sintomi La più comune presentazione dei pazienti con MRGE include una lunga storia di reflusso con pirosi e breve storia di rigurgito; la pirosi, quando è tipicamente localizzata in epigastrio ed in regione retrosternale, è un sintomo estremamente affidabile per la diagnosi. Si caratterizza come sensazione urente o trafittiva; non s’irradia al dorso e non è descritta come sensazione di peso retrosternale. In ogni modo, sarebbe preferibile far descrivere al paziente le sensazioni che sta provando; a volte i sintomi sono più caratteristici per malattia peptica, colelitiasi o malattia coronarica. La presenza di rigurgito indica progressione di malattia. Alcuni pazienti non sono capaci di chinarsi senza avere sintomo e dovrebbe essere fatta una distinzione clinica tra rigurgito di materiale indigerito e digerito, poiché il materiale indigerito è più espressione di un diverticolo esofageo o di acalasia. In aggiunta alla pirosi ed al rigurgito, la disfagia è un importante sintomo da accertare. Più comunemente, la disfagia rappresenta un’ostruzione meccanica e più pronunciata con i cibi solidi che con i liquidi. Se è presente disfagia per solidi e liquidi allo stesso tempo e con la stessa intensità, deve essere presa in considerazione una malattia neuromuscolare. Quando un paziente ha una disfagia, la stenosi peptica dell’esofago distale è la causa più comune. Neoplasie, diverticoli e disordini motori devono essere esclusi poiché determinano un approccio operativo. Altri sintomi possono essere presenti nei pazienti con MRGE, molti dei quali gastrointestinali o respiratori. Questi sono chiamati sintomi extraesofagei (o sovraesofagei). La frequenza dei sintomi in più di 1.000 pazienti studiati e controllati con tests laboratoristici di funzione gastrointestinale all’Università di Washington sono riportati in Tabella 38-1. Sebbene molti pazienti con sintomi gastrointestinali soffra di sintomi extraesofagei, è meno comune presentare solo
L’esame clinico dei pazienti con MRGE raramente contribuisce a confermare la diagnosi. Nei pazienti con malattia avanzata, diverse osservazioni possono aiutare a identificare l’origine del discomfort del paziente. Un paziente, che beve continuamente durante la raccolta anamnestica per facilitare la clearance esofagea, può indirizzare verso un’ostruzione distale o un reflusso continuo. Altri pazienti con malattia avanzata possono essere emaciati e sofferenti, con respirazione compromessa e tendenza a tenere il diaframma piatto; quest’atteggiamento restringe lo iato diaframmatico e di conseguenza innalza la pressione del SEI. I pazienti che hanno severo reflusso prossimale con rigurgito orale, possono avere alterazione della dentizione con erosioni (denti gialli per perdita della dentina), alterazioni cromiche della mucosa orofaringea o segni di sinusite cronica. L’esame clinico può essere utile nel determinare la presenza di altre entità patologiche: la presenza di linfoadenopatia sovraclaveare nei soggetti con pirosi e disfagia può suggerire ipotesi di neoplasia esofagea o gastrica; se il dolore retrosternale può essere riprodotto con la palpazione, può esserci una componente psicosomatica. L’esame clinico dei pazienti con MRGE generalmente non contribuisce a confermare o ad escludere la MRGE come entità patologica.
Valutazione preoperatoria Il work-up preoperatorio dei pazienti considerati elettivi per trattamento chirurgico dovrebbe avere confermato la diagnosi, esclusa altra patologia e diretto all’intervento.
Endoscopia L’endoscopia è un passo decisionale indispensabile nella valutazione dei pazienti con MRGE candidati a chirurgia per patologia da reflusso. Il valore di questo studio è nell’abilità ad escludere altre malattie, specialmente le neoplasie, e a documentare la presenza di lesione peptica esofagea. Il grado della lesione può essere misurata secondo un sistema a punteggio sec. Savary-Miller (1: eritema; 2: ulcera lineare; 3: ulcerazione confluente; 4: stenosi). L’estremo del danno mucosale è l’esofago di Barrett. La biopsia dovrebbe essere sempre eseguita per confermare eventuale trasformazione metaplasica ed escludere la displasia. L’endoscopia è stata impiegata per determinare il grado del “meccanismo a valvola”17 ed il dato si interpreta con l’endoscopio usato in retroversione ad inquadrare la giunzione gastroesofagea. Il meccani-
TABELLA 38-1. Prevalenza dei sintomi in 1.000 pazienti valutati per MRGE* Sintomi
%
Pirosi Rigurgito Dolore addominale Tosse Disfagia per i solidi Raucedine Eruttazione Gonfiore addominale Ab ingestis Dispnea Sensazione di globo
80 54 29 27 23 21 15 15 14 7 4
*i sintomi riportati occorrono più di una volta.
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smo a valvola è classificato in quattro gradi, dove il quarto indica una giunzione completamente beante con il lume esofageo in diretta comunicazione con il corpo gastrico.
Manometria Una quota significativa di informazioni circa la funzione del corpo esofageo e del SEI può essere ricavata dalla manometria esofagea. Il SES è notoriamente difficile da analizzare poiché migra durante la fase cervicale di deglutizione. Fortunatamente, le caratteristiche del SES sono poco frequentemente rilevanti per la pratica clinica. Le informazioni pertinenti sono guadagnate dalle registrazioni manometriche riferite alla funzione del corpo esofageo e del SEI. Il catetere manometrico è un tubo flessibile con rilevatori sensopressorio (perfuso ad acqua o solido) strutturato in due modi: disposti in senso radiale allo stesso livello vicino all’estremità del catetere, disposti ad intervalli di 5 cm per lunghezza del catetere. Quando si studia il SEI, si usa la disposizione radiale, quando si studia il corpo esofageo, si utilizza la distribuzione lineare (Fig. 38-4). Il SEI è analizzato per le pressioni medie a digiuno. Tutto ciò può essere determinato in due modi: un pull-trough statico ed un pull-trough rapido. La maggior parte dei laboratori riporta i valori registrati dai pull trough statici; con questo metodo, le pressioni sono misurate mentre il catetere è in sede con le porte radiali a livello della linea Z del SEI. Le misurazioni del pull trough rapido sono ottenute mentre il catetere è stato spinto attraverso la linea Z a quote di 1 cm per secondo. Le ultime misurazioni sono generalmente più alte delle misurazioni statiche dovute ad artefatti del
Misurazioni corporee Deglutizione umida
Pressione a digiuno del SES
Misurazioni del SES Pressione di rimbalzo
Rilasciamento
movimento del catetere. Le normali pressioni per una misurazione statica a livello del SEI hanno una variazione da 12 a 30 mmHg. Quando comincia la deglutizione, lo sfintere dovrebbe rilasciarsi alla pressione gastrica basale per diversi secondi. Altre informazioni che si ottengono dal SEI sono la lunghezza totale, quella intra addominale e la sede del SEI rispetto alle narici. Più è lunga la lunghezza della linea Z e delle componenti intra addominali, più è grande la barriera al reflusso del contenuto gastrico44. Il corpo esofageo è valutato per determinare l’efficacia della peristalsi. Con i quattro canali localizzati a 3, 8, 13 e 18 cm sopra del SEI, al paziente sono dati una serie (almeno 10) di piccoli sorsi d’acqua di 5 ml ognuno da ingoiare; l’attività peristaltica è riferita come la percentuale di deglutizioni trasmesse in successione ad ogni canale. Normalmente un soggetto dovrebbe avere più dell’80% di peristalsi. La seconda caratteristica d’importanza clinica è l’ampiezza dell’onda peristaltica: l’ampiezza è la media delle pressioni generate nell’esofago distale durante le onde peristaltiche effettivamente trasmesse. Nei pazienti con meno del 60% di peristalsi, o d’ampiezza esofagea distale meno di 30 mmHg, una fundoplicazio a 360° è comunemente causa di un’insormontabile ostruzione alla deglutizione ed esita in disfagia. Per questa ragione, in tali pazienti è spesso preferibile una fundoplicazio parziale.
Monitoraggio del pH Il gold standard per diagnosticare e quantificare il reflusso acido è la pH metria 24 ore9. Lo studio è fatto posizionando nell’esofago un sottile catetere contenente da uno a tre elettrodi, posti ad una distanza da 5 a 10 cm e capaci di registrare fluttuazioni del pH tra 2 e 7. Gli elettrodi sono connessi ad un registratore portatile che il paziente indossa per il periodo di osservazione; un orologio digitale è connesso al registratore. Quando il paziente ha un probabile evento acido (pirosi, dolore toracico, eruttazione ecc), registra l’evento in un diario annotando l’orario dal display del registratore (Fig. 38-5). Un gran numero di informazioni possono essere raccolte dallo studio; numero totale di eventi reflussivi (pH5 minuti), estensione del reflusso in ortostatismo ed in clinostatismo. Si ottiene un punteggio globale con l’uso della formula che assegna un valore ad ogni termine in accordo alla sua capacità di causare lesione esofagea. Questo valore, conosciuto come punteggio di DeMeester, dovrebbe essere meno di 14,7. Un modo semplice per determinare se compare reflusso anomalo, è stimare la percentuale totale di tempo in cui il pH è inferiore a 4 nel canale prossimale e distale14. La percentuale totale di tempo è calcolata dividendo il tempo in cui il pH è stato inferiore a 4 per il tempo totale dello studio e moltiplicando per cento. Nell’esofago prossimale, l’esposizione acida accade meno dell’1% del tempo; nell’esofago distale meno del 4%. Il diario sintomatologico del paziente dovrebbe essere correlato con gli episodi di reflusso; in correlazione con la pirosi o con il dolore toracico, il calo nel pH ha un significato clinico poiché aiuta a confermare la relazione causa-effetto. Quando si interpretano i risultati, si dovrebbe ricordare che i pazienti spesso non eseguono le loro normali attività e i loro schemi nutrizionali perché sottoposti a pH metria 24 ore. Così, i loro sintomi possono non essere predominanti nel periodo di studio. Se vi è correlazione tra sintomo e misurazione di un pH basso, il sospetto di MRGE può essere confermato, anche se l’esposizione acida totale è normale.
Esofagogramma
Figura 38-4. Registrazioni significative del corpo esofageo e del SES che mostrano una posizione relativa dei canali pressori durante lo studio. La peristalsi è vista nel corpo dopo pasto liquido, mentre il SES è visto rilasciarsi a livelli gastrici di base durante lo stesso intervallo.
L’esofagogramma fornisce informazioni per la valutazione dei pazienti con sintomi di MRGE candidati a chirurgia, o nei pazienti reflussori non responders alla terapia medica. Durante l’esecuzione dell’esame, sono stati dimostrati reflussi spontanei e, sebbene il reflusso possa anche essere indotto nei soggetti che non hanno evidenza di malattia, l’evenienza di reflusso spontaneo può indirizzare verso un reflusso anomalo. La validità dello studio radiografico è di determinare l’anatomia esterna dell’esofago e dello stomaco prossimale; possano essere stabilite la presenza e la taglia dell’ernia iatale (Fig.
ERNIA IATALE E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
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Figura 38-5. Registrazioni compresse di pH metria 24 ore. Il tempo è segnato sull’asse delle ascisse ed il pH sull’asse delle ordinate. I sintomi sono segnati lungo il margine superiore del tracciato. (H, Dolore anginoso; B, Eruttazione; S, Posizione supina; e così via, come indicato nel margine superiore della figura).
38 -6) e anche se l’esofagogramma non confermasse né escludesse la presenza di malattia, è molto utile per pianificare l’intervento. Una giunzione gastroesofagea mediastinica che non si riduce in cavità peritoneale durante l’esecuzione dell’esame, è predittiva di difficoltà chirurgica. Le stenosi esofagee peptiche si possono riscontrare nello studio e possono alterare l’interpretazione dei dati della pH metria 24 ore, specialmente se la stenosi è serrata tanto da prevenire il reflusso. Durante l’esofagogramma, possono essere riscontrate, inoltre, altre alterazioni anatomiche quali diverticoli, neoplasie e ernie paraesofagee non sospettate.
Terapia medica Quando un paziente è visto per la prima volta, se l’anamnesi depone per MRGE e la sintomatologia è evidente, non è necessario un lungo work up. Bisogna controllare se il paziente ha un stato di anemia cronica e prescrivere inibitori di pompa a dosaggio pieno (20 mg b.i.d.) per un periodo di 6 settimane. In tal modo, la terapia medica diviene anche uno strumento diagnostico40. Se persiste la sintomatologia reflussiva dopo il periodo terapeutico, è indicato un approfondimento diagnostico38. I medicamenti atti a trattare il reflusso acido in-
Altri test In circostanze particolari, per la diagnosi possono essere impiegati altri tests di valutazione. Nei pazienti intolleranti all’intubazione nasofaringea o orofaringea, può essere eseguito uno studio scintigrafico per valutare la clearance esofagea ed il reflusso, evidenziando alterazioni della motilità e reflusso42; così come può essere valutata la distensione gastrica che risulta dal ritardato svuotamento. Sebbene tale condizione patologica possa contribuire al reflusso, non è chiaro se una procedura di svuotamento gastrico (la piloroplastica) potrebbe essere aggiunta alle tecniche antireflusso eseguite nei pazienti con ritardato svuotamento gastrico. Alcuni pazienti con sintomi laringei di reflusso possono essere sottoposti ad esame laringoscopico e stroboscopico per identificare i dati clinici dell’evidenza di reflusso extraesofageo quali infiammazione della mucosa laringea, anomalie della tensione muscolare ed, in casi severi, stenosi subglottidee.
Trattamento Molte persone riferiscono reflussiva durante la loro vita; una piccola percentuale si autotratta. Quelli con sintomi persistenti si rivolgono al medico ed una frazione di questi è inviata ad una valutazione chirurgica. Il chirurgo controlla un gruppo selezionato di pazienti con MRGE, ma è tassativo assicurare che ogni individuo abbia un appropriato trattamento, il più possibile meno aggressivo. I cambiamenti del modus vivendi sono tesi ad evitare il reflusso gastroesofageo; la sospensione del fumo, il ridotto consumo di caffè e l’evitare pasti abbondanti prima di addormentarsi possono aiutare a far diminuire gli episodi di rilasciamento del SEI. L’innalzamento della testata del letto e l’evitare indumenti stretti aiuteranno a prevenire sfavorevoli incrementi pressori lungo la giunzione gastroesofagea.
Figura 38-6. Studio contrastografico dell’apparato gastrointestinale superiore che mostra una larga ernia iatale con le pliche gastriche migrate nell’emidiaframma sinistro.
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cludono gli antiacidi, i regolatori della motilità, gli H2 antagonisti e gli inibitori di pompa protonica. Sebbene le modificazioni del modus vivendi siano state proposte prima o associate alla terapia medica, non è stata provata l’efficacia di tali cambiamenti nel trattamento delle esofagiti10. La terapia della MRGE è stata rivoluzionata dall’avvento degli inibitori di pompa. Questi farmaci agiscono per mezzo di un legame irreversibile con la pompa protonica delle cellule parietali dello stomaco, bloccando la secrezione acida. L’effetto massimo avviene dopo circa 4 giorni di terapia e dura per l’intera vita delle cellule parietali. In questo modo, l’effetto terapeutico permane 45 giorni dopo la sospensione della terapia e, quindi, i pazienti che devono essere sottoposti ad esami pH metrici devono sospendere la terapia 1 settimana prima. Comparati con gli H2 antagonisti, gli inibitori di pompa sono molto più efficaci nella terapia delle ulcere esofagee secondarie ad esposizione acida41. La terapia è più costosa ma molto più tollerata; gli effetti collaterali possono includere mal di testa, dolore addominale e diarrea. La terapia a lungo termine appare ben tollerata, sebbene sia stata associata alla formazione di polipi gastrici11; i polipi sono iperplastici e non sono lesioni precancerose. Gli agenti procinetici e antiacidi riducono la sintomatologia reflussiva ma devono essere assunti diverse volte al giorno, non sono così diffusi come gli inibitori di pompa o gli H2 antagonisti e possono essere associati alla terapia soppressiva antiacida per trattare casi più avanzati5.
Terapia chirurgica Le indicazioni per la terapia chirurgica hanno subìto piccole modifiche con l’avvento degli inibitori di pompa protonica. Pazienti con evidenza di lesioni esofagee severe (ulcere, stenosi o mucosa di Barrett) e incompleta risoluzione sintomatologica o recidiva sotto terapia medica devono essere considerati candidati alla chirurgia; inoltre, quei pazienti con sintomatologia di lunga durata o quelli di giovane età in cui persiste la sintomatologia possono essere presi in considerazione per la terapia chirurgica, dove l’intervento dovrebbe essere considerato una alternativa alla terapia medica piuttosto che l’ultima risorsa. Vi sono pazienti etichettati come non responders alla terapia medica con inibitori di pompa: questi pazienti devono essere attentamente rivalutati prima di sottoporli a trattamento chirurgico, in quanto gli inibitori di pompa sono talmente efficaci nel diminuire la produzione acida gastrica, che la diagnosi di MRGE deve essere oggettivamente dimostrata sia con tests secretori sia con test dinamici. Sin dall’inizio dell’applicazione delle tecniche mini-invasive per la terapia delle MRGE, il costo degli interventi si è ridotto. Questa valutazione ha cambiato il modo in cui si poneva l’intervento chirurgico; considerando il costo terapeutico dell’impiego degli inibitori di pompa protonica, il costo del trattamento chirurgico, la sua quota di successo e la durata media richiesta dalla terapia medica valutata in circa 10 anni16, 46, l’intervento è sicuramente meno costoso. Questo per il paziente che assume la dose più bassa di farmaco. Quindi, nei pazienti che hanno più di 10 anni di attesa di vita e necessitano di lunga terapia, la chirurgia deve essere considerata il trattamento di scelta.
li equilateri condividenti un comune angolo mediale (Fig. 38-7). Il chirurgo opera attraverso i due ports prossimali, l’aiuto attraverso i due ports distali; attraverso il port centrale, condiviso tra i due triangoli, è introdotta l’ottica laparoscopica. Il port destro inferiore serve all’introduzione di un retrattore epatico. Mentre l’aiuto retrae la grande curva e l’omento, il chirurgo disseca la grande curva ed il pilastro diaframmatico sinistro. I vasi gastrici brevi sono presi per mobilizzare il fondo (Fig. 38-8). Con il fondo mobilizzato, si disseca la membrana frenoesofagea sul pilastro sinistro, fino ad identificare le fibre del pilastro; nello stesso tempo, l’intera lunghezza del pilastro sinistro è mobilizzata (Fig. 38-9). La dissezione del pilastro destro è quindi eseguita aprendo il piccolo omento e mobilizzando questo dalla membrana frenoesofagea a destra; la dissezione anteriore e posteriore del pilastro destro rivelerà il precedente pilastro dissecato. Durante questa mobilizzazione, si deve porre grande attenzione nel preservare il vago anteriore e posteriore (Fig. 38-10). Si continua ora con la confezione della cravatta fundica. Intorno all’esofago si pone un drenaggio di Penrose per facilitare la dissezione più prossimale e aiutare la creazione della cravatta. Una volta che l’esofago è stato mobilizzato, i pilastri sono riavvicinati posteriormente con suture non riassorbibili, permettendo l’agile passaggio di una sonda 52- French (Fig. 38-11). La porzione posteriore del fondo è quindi passata dietro l’esofago da sinistra a destra; la cravatta è creata per una lunghezza di circa 2,5-3 cm con tre o quattro punti di sutura non riassorbibile (Fig. 38-12). Questa manovra dovrebbe in seguito consentire il facile passaggio di una sonda 52- French. Rimossa la sonda, la plastica è ancorata all’esofago ed al pilastro diaframmatico destro, manovra questa che dovrebbe impedire recidiva erniaria e il rotolamento della plastica attraverso lo iato. A sinistra si sutura in modo analogo (vedi Fig. 28-12, en cartouche). La plastica è ancorata anteriormente e posteriormente ai pilastri con due suture aggiuntive. Si ispeziona la plastica. La linea di sutura dovrebbe essere tutta alla destra della metà dell’esofago; l’aspetto posteriore della plastica non dovrebbe mostrare eccedenza gastrica, che potrebbe verificarsi se la plastica fosse stata confezionata in sede troppo inferiore, es. con il corpo piuttosto che con il fondo gastrico. Dovrebbe risultare una sagomatura gentile della plastica verso la grande curva (Fig. 38-13A). Se è bruscamente angolata, vi può essere troppa tensione al fondo. Quando tutti questi passi sono stati fatti la plastica è completa. I trocars sono rimossi e le incisioni maggiori di 5 mm suturate.
PLASTICA A 360° (APPROCCIO AL PILASTRO SINISTRO)
La tecnica qui descritta (la fundoplicazio sec. Nissen) è una plastica a 360° con approccio al pilastro sinistro, che dovrebbe essere la procedura di scelta per pazienti con motilità esofagea normale. L’approccio al pilastro sinistro fornisce il vantaggio di una precoce e diretta visione dei vasi gastrici brevi e della milza; una volta superato l’ostacolo, vi è solo una piccola possibilità di ledere la milza durante il resto della procedura. Il paziente è messo in posizione litotomica bassa. Il chirurgo si colloca tra le gambe del paziente con l’aiuto alla sinistra del paziente. I cinque trocars sono posti in modo da creare due triango-
Figura 38-7. Il posizionamento dei ports per l’approccio laparoscopico allo iato. Gli apici dei due triangoli si riferiscono al lavoro della mano destra (Mdx) e sinistra (Msin) del chirurgo; i ports inferiori alla base dei triangoli sono per il retrattore epatico (RE), per l’ottico (O) e la mano destra dell’aiuto (MDxA).
ERNIA IATALE E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
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Figura 38-10. Una simile dissezione del pilastro destro completa l’esposizione posteriore e laterale dello iato. Finché la dissezione è eseguita lungo i pilastri, la possibilità di lesioni alle strutture adiacenti è minima.
Figura 38-8. L’approccio al pilastro sinistro mostra la precoce mobilizzazione del fondo gastrico. La milza è in chiaro durante la dissezione, e ciò aiuta a prevenire le lesioni.
Figura 38-9. Dopo aver mobilizzato il fondo, la riflessione peritoneale dello iato e della membrana frenoesofagea è incisa anteriormente al pilastro sinistro per evitare lesioni all’esofago ed al vago posteriore.
FUNDOPLICAZIO PARZIALE
Quando la motilità esofagea è scarsa (peristalsi 3 3 cm in diametro) possono continuare ad essere ad alto rischio di intrattabilità e di recidiva tanto quanto di emorragia e perforazione. Alcuni studi suggeriscono che le ulcere gastriche siano associate con una maggiore frequenza di indicazione chirurgica, per la maggiore facilità di emorragia e il sospetto di degenerazione maligna.
Chirurgia dell’ulcera duodenale La gastrectomia subtotale era considerata il trattamento ottimale delle ulcere duodenali e gastriche fino alla descrizione di Dragstedt della vagotomia e del suo impatto sulla guarigione dell’ulcera e sulle recidive (Fig. 43-7). La vagotomia tronculare era inizialmente eseguita da sola, ma successivamente venne accoppiata a un intervento di drenaggio, quando Dragstedt si accorse che l’atonia gastrica postvagotomia produceva sintomi di occlusione nel 20% dei pazienti. Successivamente divenne un concetto chirurgico basilare che la chirurgia per l’ulcera duodenale richiedesse qualche tipo di denervazione gastrica. Gradualmente, la resezione subtotale venne quasi completamente abbandonata in favore di interventi quali la vagotomia
con drenaggio, o con antrectomia. La vagotomia senza drenaggio ebbe nuova vita con l’introduzione della vagotomia superselettiva. Questo intervento comporta la denervazione della massa delle cellule parietali e la conservazione dei nervi di Latarjet anteriore e posteriore e dei loro rami terminali diretti alla regione antropilorica. VAGOTOMIA TRONCULARE E INTERVENTI DI DRENAGGIO
Nell’esecuzione della vagotomia tronculare, i tronchi nervosi sono sezionati in prossimità della porzione intra-addominale dell’esofago al di sopra dei rami celiaco ed epatico. L’interruzione alta dei nervi riduce la possibilità di non riconoscere e quindi lasciare intatto, qualche ramo che origina al di sopra del livello della sezione e contribuisce a mantenere una secrezione acida gastrica elevata, con conseguente possibilità di recidiva dell’ulcera. Per facilitare lo svuotamento gastrico, insieme alla vagotomia tronculare si può eseguire un bypass, confezionando una gastroduodenostomia, o una gastrodigiunostomia, o alterare il normale meccanismo pilorico attraverso una piloroplastica. La piloroplastica secondo Heineke-Mikulicz è il metodo di drenaggio più comunemente usato (Fig. 43-8). In presenza di un bulbo duodenale deformato, la piloroplastica secondo Finney e la gastroduodenostomia secondo Jaboulay sono alternative molto utili. L’incidenza postoperatoria di dumping dopo interventi di drenaggio, è paragonabile a quella dopo antrectomia e di gran lunga superiore a quella osservata dopo la vagotomia superselettiva. Il vantaggio della vagotomia tronculare con piloroplastica, consiste nel fatto che si tratta di una tecnica semplice e che può essere eseguita con rapidità, caratteristiche che la rendono particolarmente adatta in pazienti con ulcere duodenali sanguinanti, che richiedono un’incisione attraverso il piloro per il controllo locale dell’emorragia. VAGOTOMIA SUPERSELETTIVA
Sinonimi usati per descrivere questa tecnica sono vagotomia delle cellule parietali e vagotomia gastrica prossimale. Lo sviluppo della vagotomia superselettiva è stata una risposta diretta al riconoscimento che l’intervento di vagotomia tronculare con drenaggio gastrico, o la resezione gastrica, alterano negativamente il meccanismo antropilorico. Scopo della vagotomia superselettiva è di ottenere un elevato tasso di guarigione dell’ulcera e un basso tasso di recidiva, con un intervento che è tollerato estremamente bene dalla maggior parte dei pazienti.
Tronco vagale posteriore
Tronco vagale anteriore
Antro
Gastrectomia subtotale con Billroth II
Vagotomia e piloroplastica
Vagotomia e antrectomia con Billroth I
Vagotonia superselettiva
Figura 43-7. I quattro interventi chirurgici più usati per la riduzione della secrezione gastrica. (Da Ashley SW, Cheung LY: Gastritis and peptic ulceration. In Miller TA [ed]: Modern Surgical Care: Physiological Foundations and Clinical Application. St. Louis, Quality Medical Publishing, Inc., 1998).
STOMACO
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Si apre la parete anteriore del piloro con il bisturi elettrico
Si approssimano gli estremi dell’incisione longitudinale con punti di trazione
Figura 43-8. La vagotomia con piloroplastica comporta la sezione del tronco di entrambi i nervi vaghi, anteriore e posteriore, con l’aggiunta di un intervento di drenaggio. Si può scegliere una piloroplastica semplice secondo Heineke-Mikulicz o una Finney, a seconda dell’entità della deformazione cicatriziale del duodeno. Se è presente una retrazione cicatriziale estesa, l’estensione della piloroplastica oltre la cicatrice (Finney) consente la creazione di una comunicazione gastroduodenale ampia ed evita ulteriori occlusioni. (Da Sabiston DC Jr: Atlas of General Surgery. Philadelphia. WB Saunders, 1994, pp. 254, 260, 346).
Benché ci sia una considerevole variabilità nelle casistiche tese a descrivere quanto la vagotomia superselettiva raggiunga questo scopo, fin dagli anni ’70 essa è diventata l’intervento più frequentemente eseguito per la malattia ulcerosa in tutto il mondo. La vagotomia superselettiva si ottiene deconnettendo i nervi di Latarjet dalla piccola curvatura dello stomaco, da un punto circa 7 cm prossimale al piloro fino un punto sull’esofago almeno 5 cm prossimale alla giunzione gastroesofagea (Fig. 43-9). Questi nervi si trovano tra il foglietto anteriore e posteriore del piccolo omento. L’aspetto dei rami terminali dei nervi di Latarjet (“zampa di corvo”) indica il punto distale in cui si deve arrestare la denervazione. Idealmente, si dovrebbero conservare due o tre branche dirette all’antro e al piloro. La vagotomia superselettiva deve essere eseguita ponendo grande attenzione ai particolari di tecnica quali una sufficiente dissezione periesofagea tesa ad assicurare la divisione dei rami vagali più alti. Il “nervo criminale” (nervo di Grassi) un ramo molto prossimale del tronco posteriore, è stato indicato come una struttura frequentemente misconosciuta che predispone, se lasciata intatta, alla recidiva dell’ulcera. Il tasso di recidiva con la vagotomia superselettiva è variabile e dipende ampiamente dall’abilità dell’operatore e dalla durata del follow-up. Per valutare i risultati è necessario un follow-up prolungato, in considerazione del progressivo aumento di frequenza di recidiva con il passare del tempo. Quando l’intervento è eseguito da chirurghi esperti, in centri dove è applicato frequentemente, sono descritti tassi di recidiva nell’ordine del 10-15%. Questi risultati sono assolutamente simili, o leggermente superiori, rispetto a quelli riportati dopo vagotomia tronculare e piloroplastica, un intervento di gran lunga più facilmente associato con la sindrome di
dumping e la diarrea postvagotomia. Il discreto tasso di recidiva dell’ulcera dopo vagotomia superselettiva, è considerato da molti chirurghi accettabile, perché queste recidive rispondono generalmente bene al trattamento medico con antagonisti degli H2-recettori. Quando i risultati dell’intervento sono distinti secondo la sede preoperatoria dell’ulcera, emergono dati significativi indicanti che le ulcere prepiloriche sono più facilmente soggette a recidiva che le ulcere duodenali. Le ragioni non sono chiare, ma ne deriva che la vagotomia superselettiva può non essere l’intervento ottimale per la cura delle ulcere prepiloriche. VAGOTOMIA TRONCULARE CON ANTRECTOMIA
La vagotomia tronculare con antrectomia è più efficace della vagotomia tronculare con intervento di drenaggio e della vagotomia superselettiva, nel ridurre la secrezione acida e le recidive. Il suo bassissimo tasso di recidiva di ulcera è di 0-2%. Se giudicassimo l’efficacia dell’intervento per ulcera peptica sulla base del tasso di recidiva, senza dubbio la vagotomia tronculare con antrectomia dovrebbe essere considerato il gold standard, ma il basso tasso di recidiva di ulcera deve essere messo in bilancio con le sequele post-gastrectomia e post-vagotomia, che raramente si osservano dopo la vagotomia superselettiva. Per la ricostruzione della continuità gastrointestinale dopo antrectomia sono stati proposti molti metodi, ma i due tipi generali di ricostruzione sono l’intervento secondo Billroth I (gastroduodenostomia) e l’intervento secondo Billroth II (gastrodigiunostomia). La gastroduodenostomia è in genere preferita in caso di patologia benigna, perché consente di evitare i problemi della sindrome dell’antro residuo, le deiscenze del moncone duodenale, e l’occlusione
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ADDOME
Nervo “criminale” di Grassi
N. vago sotto trazione
Figura 43-9. La vagotomia superselettiva conserva l’innervazione vagale dell’antro con denervazione della massa delle cellule parietali. Vengono interrotti i rami dei nn. vaghi anteriore e posteriore che innervano le cellule parietali del fondo (Da Sabiston DC Jr: Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994, p. 343).
Legatura dei rami del n. vago posteriore (destro) e dell’arcata gastrica Legatura del fascio gastroepiploico
dell’ansa afferente, che possono seguire alla gastrodigiunostomia, dopo resezione dell’antro. La presenza di un’estesa infiammazione piloro-duodenale o di un’anatomia distorta, associata a ulcere grandi e penetranti, può rendere la gastroduodenostomia sensibilmente più difficile, così da far preferire l’esecuzione della gastrodigiunostomia. Nella ricostruzione con gastrodigiunostomia, l’ansa digiunale scelta per l’anastomosi è portata fino al margine distale del moncone gastrico, o attraverso il mesocolon trasverso (retrocolica), o al davanti del colon trasverso (antecolica). L’anastomosi retrocolica riduce la lunghezza dell’ansa afferente, riducendo le occasioni di torsione o inginocchiamento che possono causare costrizione dell’ansa afferente e predisporre a perdite dal moncone duodenale. Benché la vagotomia con antrectomia sia chiaramente efficace nel trattamento delle ulcere duodenali, essa è usata di rado. In condizioni di emergenza, si eseguono interventi tecnicamente meno impegnativi, come la vagotomia con piloroplastica. In condizioni di elezione, la vagotomia superselettiva offre il vantaggio di essere meglio tollerata dal paziente. La vagotomia con antrectomia è probabilmente l’intervento di scelta nel trattamento delle ulcere prepiloriche che richiedono un intervento in elezione. Ci sono dati che suggeriscono che i pazienti le cui ulcere sono resistenti al trattamento con gli antagonisti degli H2recettori, possano avere tassi di recidiva più elevati dopo la vagoto-
mia superselettiva. Per questi pazienti potrebbe essere più indicata la vagotomia con antrectomia, anche se non ci sono studi prospettici che suggeriscano che in questi casi il tasso di recidiva sia minore rispetto al trattamento con vagotomia superselettiva. VAGOTOMIA TRONCULARE POSTERIORE LAPAROSCOPICA CON MIOTOMIA ANTERIORE
L’avvento della colecistectomia laparoscopica ha segnato l’inizio di un’era di approccio meno invasivo ai tradizionali problemi di chirurgia generale. La vagotomia tronculare posteriore laparoscopica con miotomia anteriore ha dimostrato di essere l’intervento laparoscopico per ulcera di più facile realizzazione.8 I risultati a lungo termine non sono ancora disponibili per un confronto con quelli degli interventi eseguiti a cielo aperto. Nonostante la sezione del tronco vagale posteriore, l’incidenza di gastroparesi è approssimativamente la stessa che dopo vagotomia superselettiva. La maggiore preoccupazione riguardo a questo intervento si riferisce alla sua efficacia nel prevenire le recidive di ulcera. Poiché la completezza della denervazione sembra essere un fattore così importante nel determinare il rischio di recidiva dopo la vagotomia superselettiva, la miotomia anteriore potrebbe mettere i pazienti a rischio di recidiva a causa della incompleta denervazione della massa delle cellule parietali.
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STOMACO
Interventi chirurgici per ulcera gastrica A meno che il paziente sia portatore di un’ulcera prepilorica o di un’ulcera duodenale concomitante, non è stato dimostrato che la vagotomia riduca il tasso di recidiva e non è usata di routine. L’antrectomia, comprendente l’ulcera, è l’intervento chirurgico standard per le ulcere gastriche. Se l’ulcera è localizzata più prossimalmente sulla piccola curvatura, si può estendere la resezione fino a questo punto e rimuovere l’ulcera in blocco con il segmento antrale. Si preferisce la ricostruzione secondo la tecnica di Billroth I poiché l’area piloroduodenale è in genere normale. La vagotomia tronculare con drenaggio gastrico è stata raccomandata come un intervento di esecuzione più veloce e di risultato più sicuro, dell’antrectomia senza vagotomia. Tuttavia, sono necessarie o la biopsia o l’escissione dell’ulcera per escludere la presenza di neoplasia, e la maggior parte dei lavori dimostra un tasso di recidiva molto più alto di quanto osservato dopo antrectomia. Le ulcere prossime alla giunzione esofagogastrica rappresentano una sfida significativa per il chirurgo. L’antrectomia, lasciando in sede l’ulcera biopsiata, ha un tasso di recidiva significativo e non permette l’esame istologico completo dell’ulcera. Tuttavia, in pazienti selezionati in cui la resezione di un’ulcera molto alta potrebbe essere pericolosa, questo intervento è un’alternativa accettabile a un intervento chirurgico più radicale come la gastrectomia subtotale con esofagogastrodigiunostomia secondo Roux a Y. La vagotomia superselettiva combinata con l’escissione dell’ulcera ha dimostrato di avere tassi di recidiva di ulcera simili a quelli osservati dopo la vagotomia tronculare con drenaggio gastrico.
Interventi chirurgici per le complicazioni dell’ulcera peptica EMORRAGIA
L’emorragia è la causa principale di morte per ulcera duodenale. L’identificazione precoce del punto di sanguinamento richiede un esofagogastroduodenoscopia. L’elettrocoagulazione con sonda bipolare endoscopica, o il trattamento iniettivo, sono il metodo più efficace ed immediato per fermare un sanguinamento in corso e riducono la necessità di un intervento addominale in urgenza, in pazienti spesso critici. Un’emorragia visibile e continua, che non risponde a questo trattamento, richiede l’intervento chirurgico immediato. Il fallimento del trattamento endoscopico può dipendere dalla sede dell’ulcera, dall’entità del sanguinamento, o dalla incapacità di identificare un punto sufficientemente localizzato come fonte del sanguinamento all’interno dell’ulcera. I pazienti che sono sottoposti con successo ad un trattamento endoscopico, hanno una probabilità tra il 10 e il 40% di sanguinare di nuovo prima della dimissione. Le ulcere gastriche hanno maggiore probabilità di sanguinare di nuovo, rispetto alle ulcere duodenali. Questi pazienti sono in condizioni critiche e spesso hanno problemi medici significativi associati, che ritardano la decisione per l’intervento chirurgico, benché molti studi indichino che un intervento precoce è l’unico modo di ridurre la mortalità e la frequenza di complicazioni. Dopo che questi pazienti sono stati riequilibrati e stabilizzati, la scelta del tipo di intervento è in genere limitata a due possibilità: (1) vagotomia con drenaggio gastrico, o (2) vagotomia con antrectomia. La scelta è controversa. Qualunque sia la scelta operatoria fatta per un’ulcera duodenale sanguinante, deve essere assicurato l’immediato controllo locale del sanguinamento. Questo si ottiene in genere con un’incisione longitudinale attraverso il piloro e il duodeno prossimale, con esposizione del punto di erosione nell’arteria gastroduodenale o in un ramo di questa nella parete posteriore del bulbo duodenale. L’emorragia è controllata con sutura diretta, conducendo il punto su ciascun lato del sanguinamento. La gastroduodenotomia può essere chiusa trasversalmente, come nella piloroplastica secondo Heineke-Mikulicz. L’aggiunta della vagotomia tronculare, in queste condizioni, è ampiamente accettata. In alternativa può essere eseguita una vagotomia superselettiva, con controllo locale del sanguinamento ottenuto attraverso una duodenotomia che lasci intatto il piloro. Anche la vagotomia con antrectomia può essere un’opzione, particolarmente in pazienti con alto rischio di recidiva (ad esempio quelli con ulcera prepilorica). L’aggiunta dell’antrectomia, particolarmente
con l’uso di suturatrici meccaniche, non aggiunge molto in termini di tempo o complicazioni e riduce significativamente il rischio di quella che può essere una recidiva fatale. Le ulcere gastriche sanguinanti possono essere esposte con un’appropriata scelta del punto della gastrotomia, fondata sui dati endoscopici preoperatori. Se l’esame endoscopico non ha visualizzato il punto di sanguinamento gastrico, per identificare la lesione può essere necessario eseguire una generosa gastrotomia longitudinale sulla parete anteriore dello stomaco. Il sanguinamento può essere arrestato con l’antrectomia comprendente l’ulcera, la semplice escissione dell’ulcera, o, se le condizioni del paziente sono instabili, la sutura dei punti di sanguinamento. PERFORAZIONE
Il sospetto clinico di un’ulcera duodenale o gastrica perforata può essere suggerito da un dolore addominale così intenso all’origine, che il paziente ricorda con esattezza il momento in cui è comparso. La presentazione può anche essere atipica, e la diagnosi deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti con peritonite per cui sia indicata la laparotomia esplorativa. Il pneumoperitoneo può essere riconosciuto in una radiografia del torace in stazione eretta o in radiografie dell’addome in decubito laterale sinistro. Nel passato, la perforazione era trattata con semplice sutura, in genere rinforzata con la sovrapposizione di omento, il patch di Graham (Fig. 43-10). Questo trattamento rapido, spesso efficace, è tuttora raccomandato per pazienti in shock prima dell’intervento, perforazione da più di 48 ore, e coesistenza di problemi medici significativi5. Tuttavia, alcuni lavori suggeriscono che un terzo dei pazienti trattati con semplice sutura svilupperà una recidiva e potrà richiedere un reintervento. Numerosi studi hanno dimostrato che, con un’adeguata selezione dei pazienti, si può ottenere la guarigione definitiva. Sono state suggerite, sia la vagotomia con piloroplastica, che la vagotomia superselettiva. La seconda sembra raccogliere maggior sostegno. Sono sempre più frequenti i casi riportati di trattamento di ulcere duodenali perforate ottenuto con successo per via laparoscopica. Benché queste casistiche rappresentino un numero limitato di pazienti, i risultati operatori in laparoscopia sembrano essere eccellenti, con un tempo di ripresa più rapido e un tasso di mortalità estremamente basso. OCCLUSIONE
L’occlusione distale dello stomaco è molto frequentemente causata dalla malattia ulcerosa peptica, ma anche il carcinoma gastrico deve essere preso in considerazione nella diagnosi differenziale. L’esofagogastroscopia è essenziale per stabilire la natura dell’occlusione gastrica distale e dovrebbe essere eseguita prima di qualunque studio con bario. La maggior parte delle occlusioni gastriche dovute ad edema e spasmo del piloro, rispondono entro una settimana al trattamento con aspirazione naso-gastrica e con antagonisti degli H2-recettori. Qualche caso di retrazione cicatriziale del piloro, secondaria a ulcera duodenale o ulcera del canale pilorico, richiede la dilatazione endoscopica, seguita da trattamento medico. Il numero di pazienti che necessitano di trattamento chirurgico per occlusione secondaria ad ulcera duodenale si è ridotto significativamente. Con l’avvento del trattamento per l’H. pylori, la necessità di ricorrere alla chirurgia per occlusione diminuirà ulteriormente. Nei rari casi in cui è indicato il trattamento chirurgico, l’intervento deve essere mirato sia a ridurre la stenosi, che a correggere la diatesi ulcerogena. Benché ci sia stata qualche esitazione nel far ricorso alla vagotomia in presenza di una motilità già alterata, questo intervento dovrebbe probabilmente essere incluso tra le operazioni risolutive. La vagotomia con antrectomia, resecando il piloro fibrotico, è il procedimento di scelta, anche se alcuni chirurghi preferiscono associare la vagotomia ad una gastroenteroanastomosi.
Complicanze della chirurgia per malattia ulcerosa peptica COMPLICAZIONI PRECOCI
Anche se le complicazioni possibili dopo qualunque degli interventi comunemente eseguiti per ulcera sono numerose, i tassi di morbilità e di mortalità sono bassi. Il tasso complessivo di mortalità per vagotomia e piloroplastica, o vagotomia e antrectomia, è uguale o inferiore a 1%, mentre quello per la vagotomia superselettiva è inferiore a
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ADDOME
Code dei punti di sutura usati per fermare un lembo di omento sul difettto della parete
Figura 43-10. Tecnica di copertura a lembo di un’ulcera perforata. Si passano punti di sutura attraverso la perforazione e il grasso omentale è cucito nella soluzione di continuo come lembo. (Da Sabiston DC Jr: Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994, p. 327).
0,5%. Complicazioni, come sanguinamento, infezione e ritardato svuotamento gastrico, si manifestano in circa il 5% dei pazienti dopo vagotomia e piloroplastica o vagotomia e antrectomia. La vagotomia superselettiva ha il più basso tasso di complicazioni precoci: circa 1%. COMPLICAZIONI TARDIVE
Gli interventi chirurgici per il trattamento della malattia ulcerosa peptica possono condurre ad una varietà di disordini collettivamente indicati come sindrome post-gastrectomia. Anche se le cause della maggior parte di questi disordini rimangano sconosciute, la perdita dell’innervazione vagale, il bypass, o la distruzione del piloro sono chiaramente in causa nella patogenesi della maggior parte di essi, se non di tutti. In più, nella patogenesi è spesso coinvolto un elemento psicologico scarsamente conosciuto. Come è stato notato, l’incidenza della malattia ulcerosa è andata costantemente diminuendo a partire dagli anni ’60. La terapia medica per la malattia ulcerosa peptica è diventata molto efficace; perciò, il numero di interventi in elezione è diminuito progressivamente, fino al punto che non ne vengono quasi più eseguiti. Tuttavia, poiché il numero di interventi d’urgenza eseguiti per complicazioni di questa malattia (ad esempio perforazione, sanguinamento e occlusione) è rimasto relativamente costante, i chirurghi dovrebbero tuttora avere familiarità con i metodi di trattamento, per quei pochi pazienti che sono resi significativamente disabili da una o più di queste alterazioni. Circa il 25% dei pazienti che si sottopone a intervento chirurgico, diverso dalla vagotomia prossimale, per il trattamento della malattia ulcerosa peptica, sviluppa successivamente una sindrome post-gastrectomia di grado variabile. Solo l’1% circa di questi presentano limitazioni permanenti. Poiché non tutti questi pazienti hanno un difetto meccanico o fisiologico definito e poiché molti dei problemi persistono nonostante interventi tesi a correggerli, è divenuto evidente che si deve cercare in ogni modo di evitare il reintervento. In più, un reintervento non dovrebbe essere eseguito prima di un trattamento conservativo corretto e, ancor più importante, prima che sia passato un adeguato periodo di tempo. DUMPING SYNDROME
Un certo grado di dumping avviene dopo qualunque tipo di intervento sullo stomaco. Il tasso di comparsa varia tra meno di 1% dopo
vagotomia gastrica prossimale, a più di 50% dopo gastrectomia subtotale. È stato suggerito che la sindrome sia più comune dopo la ricostruzione secondo Billroth II. I sintomi in genere compaiono tra 10 e 30 minuti dopo il pasto nella dumping precoce o 2 e 4 ore dopo il pasto nella dumping tardiva. La dumping precoce è molto più comune e dà sintomi gastrointestinali e vasomotori costanti. I sintomi gastrointestinali comprendono senso di pienezza epigastrica, nausea, vomito, dolori addominali crampiformi, gonfiore e diarrea esplosiva. I sintomi vasomotori comprendono sudorazione, debolezza, vertigini, pallore seguito da rossore, visione sfuocata, palpitazioni, tachicardia, e desiderio di assumere una posizione supina. La patogenesi della dumping syndrome non è definita in tutti i suoi aspetti. Comunque la diminuita capacità dello stomaco residuo e l’ablazione, bypass, o distruzione del piloro, provocano uno svuotamento rapido di chimo iperosmolare nel duodeno e nel piccolo intestino. Di conseguenza, per ristabilire l’isotonicità, si riversano nel lume intestinale liquidi extracellulari; la risultante diminuzione del volume intravascolare è almeno in parte responsabile dei sintomi vasomotori. In più, le sostanze umorali rilasciate in risposta alla distensione intestinale, come la serotonina, neurotensina e polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), possono essere coinvolti nello sviluppo di sintomi vasomotori. La dumping tardiva può manifestarsi sia da sola, che in associazione con la dumping precoce. È caratterizzata da sintomi vasomotori quali sudorazione, tachicardia, debolezza, tremori e sonnolenza, che durano da 15 a 20 minuti e sono alleviati dall’ingestione di carboidrati. È stato ipotizzato che un’abbondante liberazione di enteroglucagone dall’intestino tenue prossimale, in risposta alla distensione intestinale, stimoli le cellule beta del pancreas a secernere una quantità eccessiva di insulina, con conseguente ipoglicemia. I pazienti con la sindrome di dumping, di solito diventano meno sintomatici con il tempo e in molti di essi i sintomi scompaiono completamente. Negli altri ha in genere successo il trattamento medico, in primo luogo attraverso misure dietetiche per ridurre l’apporto di carboidrati, per restringere l’assunzione di liquidi con i pasti e per evitare l’eccesso di sale. Tuttavia, in circa l’1% dei pazienti con la dumping sono presenti sintomi che non rispondono a questo trattamento (per es., perdita di peso, malnutrizione, e anemia) e che rendono necessarie misure aggiuntive.
STOMACO
Non ci sono tests specifici per la diagnosi della dumping syndrome, ma possono essere molto indicativi studi radiologici appropriati. Lo studio radiologico del digerente, dimostra un rapido svuotamento gastrico dei liquidi, e con l’impiego dei radionuclidi si può confermare il rapido svuotamento anche dei solidi. L’octreotide acetato, un potente analogo ad azione prolungata della somatostatina, si è dimostrato capace di controllare l’ipersecrezione di peptidi dai tumori endocrini45. Sulla base di queste osservazioni, è stato postulato che possa bloccare l’ipersecrezione di peptidi associata con la dumping syndrome. Studi preliminari suggeriscono che l’inibizione dell’ipersecrezione di peptidi da parte dell’octreotide è associata con una sensibile diminuzione di gravità dei sintomi della dumping syndrome. La terapia con octreotide può fornire un significativo controllo biochimico e sintomatico nei pazienti con questa sindrome. Sono state proposte numerose operazioni per il trattamento della dumping intrattabile, ma nessuna si è dimostrata soddisfacente. La prevenzione rimane il trattamento migliore. La riduzione nella frequenza di dumping severa dopo la vagotomia gastrica prossimale, è forse il vantaggio più importante di questa tecnica. I primi interventi chirurgici erano diretti a ritardare lo svuotamento gastrico, riducendo le dimensioni della gastroenterostomia, convertendo una ricostruzione secondo Billroth II in Billroth I. La ricostituzione del piloro con la riconversione della piloroplastica, ha acquistato una certa popolarità. Anche se in alcuni pazienti sono stati osservati risultati accettabili, in altri la tecnica non ha portato a benefici. Sono state sviluppate anche tecniche di interposizione di anse intestinali. L’interposizione isoperistaltica di digiuno (con segmenti da 20 a 25 cm) fra il moncone gastrico e il duodeno, ha dato miglioramenti in non più del 50% dei casi. La tecnica di interposizione di maggior successo è stata quella in cui dieci centimetri di ansa digiunale capovolta, antiperistaltica, è interposta tra il moncone gastrico e il duodeno. Segmenti più corti sono inefficaci, segmenti più lunghi esitano in un ostacolo al deflusso gastrico. Come trattamento chirurgico di scelta per questi pochi pazienti con la dumping si è affermata la gastrodigiunostomia secondo Roux ma sono state pubblicate poche serie di questo intervento. È probabile che il progresso del trattamento medico renda raramente necessario il reintervento per la dumping intrattabile. DIARREA POSTVAGOTOMIA
La diarrea può far seguito ad ogni tipo di chirurgia gastrica. Poiché l’incidenza è più alta dopo vagotomia tronculare, il problema è usualmente indicato come diarrea postvagotomia. Si sviluppa approssimativamente nel 20% dei pazienti dopo vagotomia tronculare, 3% dopo vagotomia selettiva, e meno di 1% dopo vagotomia gastrica prossimale. Benché siano state proposte numerose cause per la diarrea postvagotomia, l’eziologia reale rimane sconosciuta. L’ipotesi più accreditata è che la denervazione dell’albero biliare extraepatico e del piccolo intestino conduca a un rapido transito di sali biliari non coniugati nel colon, dove inibiscono l’assorbimento dell’acqua. Questa ipotesi è sostenuta dall’efficacia terapeutica della colestiramina, che lega i sali biliari nel moncone gastrico e nel piccolo intestino. Nella maggior parte dei pazienti, la diarrea scompare con il tempo, e non è necessario alcun trattamento specifico. In altri è consigliabile un trattamento conservativo, consistente nella restrizione dei carboidrati e dei derivati del latte nella dieta e una riduzione dell’assunzione di liquidi con i pasti. Se i sintomi persistono, possono essere usati farmaci antidiarroici e antispastici. In particolare la colestiramina è, in genere, efficace. In meno di 1% dei pazienti con vagotomia tronculare, la diarrea grave, invalidante, è refrattaria a qualunque forma di trattamento medico; questi pazienti risultano totalmente incapacitati, con severa perdita di peso e malnutrizione. Per essi può essere preso in considerazione il trattamento chirurgico. Quando la chirurgia diventa necessaria, si può ricorrere a uno dei numerosi interventi proposti per rallentare la velocità di transito nel piccolo intestino. Tra questi, l’interposizione di un’ansa digiunale capovolta antiperistaltica è quella che probabilmente riscuote i più larghi consensi. L’inversione dovrebbe essere realizzata da 90 a 100 cm distalmente al legamento di Treitz, per ottimizzare la miscelazione del chimo gastrico con le secrezioni pancreaticobiliari, che a loro volta riducono la quantità di sali biliari riversati nel colon. L’ansa invertita dovrebbe avere la lunghezza di 10 cm. Segmenti più lunghi esitano in un’occlusione funzionale dell’intestino tenue; seg-
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menti più brevi sono inefficaci al fine di alleviare i sintomi. Nel trattamento della diarrea postvagotomia, è stata impiegata con qualche successo anche la gastrodigiunostomia secondo Roux a Y. SINDROME DELL’ANSA AFFERENTE
La sindrome dell’ansa afferente in genere si manifesta dopo una ricostruzione secondo Billroth II, a seguito di gastrectomia parziale o subtotale. Questo intervento crea un breve segmento di intestino, costituito dal duodeno e dal digiuno prossimale, in cui, se subentra un’occlusione parziale o totale, può svilupparsi un grado variabile di stasi. L’occlusione dell’ansa afferente può avvenire in forma acuta e completa o cronica e parziale. Un’occlusione acuta e completa può essere causata da un’ernia interna del piccolo intestino, da un volvolo dell’ansa afferente, e dalla torsione dell’ansa all’anastomosi. Si ritiene che ciascuna di queste cause si realizzi più frequentemente quando l’anastomosi è antecolica o quando l’ansa afferente è troppo lunga (>10-15 cm). La forma cronica è caratterizzata da un’occlusione parziale secondaria a una qualunque di queste cause o a stenosi dell’anastomosi, compressione estrinseca da aderenze, processo infiammatorio (inclusa la retrazione cicatriziale), fibrosi cicatriziale dell’opercolo del mesocolon dopo un’anastomosi retrocolica, o invaginazione digiunogastrica. Indipendentemente dalla causa, l’occlusione dell’ansa afferente porta all’accumulo di bile e secrezioni pancreatiche e ad aumento della pressione intraluminale. L’ansa chiusa può svuotare violentemente il suo contenuto alcalino nella trancia gastrica. Poiché il cibo che ha iniziato il processo è passato da lungo tempo nel piccolo intestino, il vomito è caratteristicamente biliare e senza residui alimentari, un’osservazione clinica importante nella diagnosi differenziale. Anche se la diagnosi può essere fatta sulla base della storia clinica, sono utili alcuni approfondimenti strumentali. Gli studi con bario, che mostrano il mancato riempimento dell’ansa afferente, non sono diagnostici e la presenza di bario nell’ansa afferente non esclude la sindrome, poiché l’ansa afferente comunica spesso con il moncone gastrico residuo e si occlude soltanto quando questo si distende. La tomografia assiale computerizzata (TAC) e l’ecografia, possono essere utili per diagnosticare con successo questa sindrome. L’endoscopia a fibre ottiche ha aggiunto un’importante dimensione alla diagnosi. Il trattamento definitivo sia per la forma acuta che per quella cronica è il reintervento; nessun trattamento medico è efficace. Nel passato, quando la sindrome era più frequente, sono stati proposti diversi interventi di accorciamento dell’ansa afferente con sospensione e ancoraggio dell’ansa afferente ridondante alla parete addominale e digiuno-digiunostomia. Tuttavia, questi metodi sono raramente utilizzati, e l’intervento di scelta è la conversione della gastrodigiunostomia secondo Billroth II ad una gastrodigiunostomia a Y secondo Roux. SINDROME DELL’ANSA EFFERENTE
L’occlusione dell’ansa efferente, in un’anastomosi secondo Billroth II, è molto meno comune dell’occlusione dell’ansa afferente. In genere è causata da un un’ernia del piccolo intestino attraverso il mesocolon, anche se sono state osservate occlusioni secondarie ad aderenze, stenosi fibrotiche, e invaginazione digiunogastrica. In genere è acuta, ma può manifestarsi in forma cronica. I sintomi sono fondamentalmente quelli di qualunque occlusione dell’intestino tenue o dell’occlusione gastrica distale. In genere, c’è dolore addominale diffuso, di tipo colico e abbondante vomito biliare e di residui alimentari. L’addome, in genere, è disteso. Il trattamento è rigorosamente chirurgico e, a seconda della causa, consiste di lisi delle aderenze, ricostruzione dell’anastomosi o riduzione dell’ernia retroanastomotica e chiusura degli spazi potenziali. GASTRITE DA REFLUSSO ALCALINO
Il reflusso di contenuto duodenale avviene in qualche misura anche negli individui normali, ma aumenta sensibilmente dopo chirurgia per ulcera peptica a seguito di ablazione, distruzione, o bypass dello sfintere pilorico. Il reflusso sintomatico è soprattutto comune dopo gastrodigiunostomia secondo Billroth II, benché avvenga anche dopo anastomosi secondo Billroth I o piloroplastica. È ben noto che in combinazione con l’acido, bile e succo pancreatico e contenuto duodenale sono in grado di produrre lesioni della mucosa gastrica. Nonostante un marcato aumento del reflusso di materiale alcalino dopo questi interventi chirurgici, solo pochi pazienti sono suscettibili
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di lesione della mucosa gastrica e divengono sintomatici come risultato del reflusso. Il problema di chi sia suscettibile rimane in larga misura incompreso. È anche difficile spiegare la mancanza di correlazione tra l’estensione dell’infiammazione della mucosa gastrica, dimostrata all’esame endoscopico e alla biopsia, e i sintomi accusati dal paziente. La gastrite da reflusso biliare è caratterizzata da dolore epigastrico urente, costante, spesso esacerbato dall’ingestione di cibo; frequente nausea; e vomito amaro, biliare, che non allevia il dolore (contrariamente alla sindrome dell’ansa afferente). I pazienti con reflusso sintomatico mostrano in genere perdita di peso e anemia. Un’anamnesi raccolta con attenzione suggerisce la diagnosi. Essa deve essere di esclusione; deve essere eseguita un’attenta ricerca di altre possibili cause di dolore epigastrico e di vomito. Lo studio endoscopico è essenziale e i segni obiettivi devono comprendere eritema mucoso esteso a più che la semplice regione parastomale, friabilità della mucosa, chiazze di bile o ristagno biliare, reflusso enterogastrico osservabile. Ancora più importante, biopsie mucose multiple ottenute su tutto il moncone gastrico, devono dimostrare metaplasia intestinale, perdita delle cellule parietali, delle cellule mucipare, variazioni in senso infiammatorio, emorragia, e ulcerazione. Una volta che la diagnosi è stabilita, in tutti i pazienti dovrebbe essere tentato un trattamento medico. Esso consiste di antagonisti degli H2-recettori, antiacidi o colestiramina, e agenti che facilitano la motilità, come la metoclopramide, per esaltare la clearance gastrica del materiale refluito. Sfortunatamente, nessuno di questi si è dimostrato efficace sempre, in tutti i pazienti con reflusso gastrico alcalino. Per la piccola percentuale di pazienti che presenta sintomi severi, che non sono alleviati dal trattamento medico intensivo dovrebbe essere preso in considerazione un intervento chirurgico. In questi casi, l’intervento di scelta è il confezionamento di un’ansa ad Y secondo Roux, che devia tutto il contenuto duodenale lontano dal moncone gastrico. Per gli schemi motori anomali intrinseci all’ansa secondo Roux, il flusso alcalino dovrebbe essere deviato almeno 45 cm al di sotto della gastrodigiunostomia per evitare il reflusso. Poiché l’ansa ad Y secondo Roux di per sé è un intervento favorente l’ulcera, se non è stato fatto in precedenza, dovrebbero essere aggiunte all’intervento una vagotomia e antrectomia, e la gastrodigiunostomia dovrebbe essere lunga 3 o 4 cm, retrocolica, e termino-laterale. Nonostante la maggior parte dei pazienti con un reflusso enterogastrico eccessivo ottenga un significativo miglioramento dei sintomi dopo conversione ad ansa a Y secondo Roux, il risultato dell’intervento non può essere previsto con certezza, e l’intervento stesso presenta alcuni problemi. Dopo questa operazione, circa 10-15% dei pazienti sviluppano un significativo rallentamento dello svuotamento gastrico. Sono particolarmente a rischio i pazienti che presentano prolungato tempo di svuotamento gastrico prima del reintervento. Tutti i pazienti con reflusso alcalino gastrico che vengono presi in considerazione per il reintervento, dovrebbero perciò essere preventivamente sottoposti a esame radiografico con pasto baritato e a studi di svuotamento con pasto marcato con radioisotopi. Quelli con tempo di svuotamento gastrico significativamente rallentato dovrebbero essere sottoposti ad estesa resezione della porzione restante di stomaco, oltre alla derivazione ad Y secondo Roux.
GASTRITE DA STRESS La gastrite da stress si manifesta principalmente dopo ustioni gravi, trauma, shock emorragico, insufficienza respiratoria, o sepsi3. È caratterizzata da erosioni superficiali multiple, che si manifestano principalmente nel fondo dello stomaco. La gastrite da farmaci è spesso indistinguibile dalla gastrite da stress, sia per l’aspetto macroscopico e microscopico che per la distribuzione. Benché sia la forma da farmaci che quella da stress possano condividere gli stessi eventi patogenetici finali a livello cellulare, i fattori iniziali che conducono al danno cellulare possono essere differenti. Occasionalmente, un’ulcera duodenale o gastrica cronica preesistente può provocare emorragia gastrointestinale alta in pazienti critici. La riattivazione di un’ulcera cronica precedente di solito avviene in un unico punto con un quadro endoscopico suggestivo per cronicità, mentre le erosioni acute da stress sono in genere multiple senza evidenza di cronicità. La distinzione tra queste condizioni e la gastrite da stress è importante perché prognosi e terapia sono differenti.
Incidenza Secondo uno studio endoscopico su 40 pazienti gravemente feriti, nella totalità dei casi, entro 24-48 ore dal trauma, erano presenti erosioni gastriche acute. In uno studio simile eseguito presso il Brooke Army Surgical Research Institute, all’esame endoscopico sequenziale sono state riconosciute erosioni gastriche in 27 su 29 pazienti con ustioni maggiori13. La maggior parte dei pazienti ha sviluppato queste lesioni entro 72 ore dal ricovero nell’unità di terapia intensiva. Fortunatamente, solo un piccolo numero di questi pazienti ha manifestato un’emorragia gastrointestinale importante.
Patogenesi Il meccanismo preciso interessato allo sviluppo della gastrite da stress è ancora sconosciuto; tuttavia l’evidenza è in favore di un’eziologia multifattoriale. La maggior parte dei fattori interessati contribuisce allo sviluppo della gastrite da stress riducendo la capacità di difesa dello stomaco contro l’attacco dell’acido piuttosto che aumentando la quantità di secrezione acida. Questa sezione si focalizza su alcuni di questi fattori che sono stati chiamati in causa nell’approccio clinico ai pazienti ad alto rischio di sviluppare gastrite da stress. Anche se l’ipersecrezione non è considerata una causa probabile di gastrite da stress, la maggior parte degli studi sperimentali ha dimostrato che, perché si sviluppi la gastrite, è necessaria la presenza di una certa quantità di ioni idrogeno. Quasi tutte le gastriti da stress indotte sperimentalmente, in condizioni che assomigliano alle situazioni cliniche, richiedono un pH basso nel lume dello stomaco. Clinicamente, la maggior parte dei pazienti che sviluppano gastrite da stress ha sperimentato un episodio di shock per emorragia, sepsi, o insufficienza cardiaca. La riduzione del flusso ematico alla mucosa gastrica è un denominatore comune negli esperimenti animali che usano la contenzione, l’emorragia, o l’endotossiemia per la produzione di ulcerazioni acute. Pressoché tutti i ricercatori sono d’accordo che un fattore patogenetico di base della gastrite da stress è l’ischemia mucosa. Essa non è causata solo dalla riduzione del flusso ematico secondaria ad episodi di shock da emorragia o sepsi ma, cosa più importante, è anche il risultato di variazioni nella microcircolazione gastrica. Alcuni studi hanno evidenziato che la disfunzione del microcircolo è un fattore che contribuisce significativamente all’ischemia mucosa prolungata, dopo insulti sistemici quali l’emorragia, lo shock, o la sepsi. In passato si presumeva che le cellule endoteliali giocassero soltanto un ruolo passivo, come semplice barriera tra il sangue e le cellule muscolari lisce dei vasi, ma alcuni studi hanno dimostrato che queste cellule sono coinvolte attivamente nel controllo della funzione microcircolatoria. Le cellule endoteliali producono numerose sostanze vasoattive chiamate fattori di derivazione endoteliale, che comprendono l’ossido di azoto, la prostaciclina, e l’endotelina-1, che hanno dimostrato di avere effetto sul tono vascolare, sulla permeabilità microvascolare, e sulla adesività dei leucociti ai vasi del microcircolo4. Questi fattori giocano un ruolo significativo nella regolazione del flusso ematico tissutale in condizioni normali. Variazioni nella formazione di questi fattori possono essere un elemento di inizio della disfunzione del microcircolo e possono rappresentare una causa alla base dell’ischemia gastrica in una varietà di condizioni cliniche che comprendono lo shock e la sepsi. Oltre all’ischemia della mucosa, ci sono altri fattori che possono contribuire alla riduzione della capacità della mucosa di difendersi dall’acido presente nel lume. La diminuzione del rilascio intrinseco di bicarbonato nel contesto della mucosa gastrica in queste condizioni di stress, può anche rendere la mucosa più suscettibile all’azione dell’acido. È anche possibile che, in pazienti gravemente malati, si determini reflusso di contenuto duodenale e di sali biliari, ed è noto che i sali biliari distruggono la barriera mucosa che difende dall’acido endoluminale.
Prevenzione Sulla base dei vari fattori identificati sperimentalmente come responsabili della patogenesi della gastrite da stress, nei pazienti ad alto rischio per il suo sviluppo possono essere instaurate una serie di misure preventive. Poiché l’ischemia mucosa può alterare un certo
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numero di meccanismi attraverso cui lo stomaco normalmente si protegge contro le lesioni, si deve correggere con decisione qualunque condizione di shock o prossima allo shock, che risulti da perdita di sangue, sepsi o entrambe. Inoltre, in questi pazienti critici si devono porre in atto sforzi adeguati per migliorare il supporto ventilatorio, correggere qualunque anormalità sistemica dell’equilibrio acidobase e mantenere una nutrizione adeguata. Il detto “niente acido, niente ulcera” ha generato il concetto che mantenendo neutro il pH del contenuto gastrico si possa prevenire lo sviluppo della gastrite da stress nei pazienti critici. In effetti, in numerosi studi controllati prospettici, il tamponamento del pH gastrico con antiacidi si è dimostrato efficace nel prevenire il sanguinamento gastrointestinale in pazienti in terapia intensiva21. Numerosi studi hanno riportato che gli antagonisti degli H2-recettori sono anch’essi utili nella profilassi dell’ulcera da stress in pazienti in terapia intensiva. In passato, la pratica della profilassi della gastrite da stress nei pazienti critici sia con antiacidi che con antagonisti degli H2-recettori era messa in dubbio per gli effetti collaterali potenzialmente gravi della neutralizzazione del contenuto gastrico. Una normale acidità gastrica è un componente importante delle difese antibatteriche della porzione prossimale dell’apparato gastroenterico. Alcuni studi indicano che la neutralizzazione dell’acido gastrico o l’inibizione della secrezione acida può aumentare il rischio di polmonite nosocomiale favorendo la colonizzazione gastrica da parte di bacilli gram-negativi. Tuttavia i risultati di altri studi non hanno confermato queste osservazioni20. L’efficacia della profilassi contro la gastrite da stress nel prevenire le emorragie gastrointestinali in pazienti critici ha condotto al suo uso generalizzato. Tuttavia, la profilassi con gli antagonisti degli H2recettori, sucralfato, o antiacidi, è costosa e può avere effetti collaterali. Uno studio prospettico multicentrico ha valutato i fattori di rischio potenziali per emorragia da gastrite da stress in pazienti ricoverati in un’unità di cura intensiva9. Dei dieci fattori di rischio che erano inclusi nello studio, l’insufficienza respiratoria e la coagulopatia si sono dimostrati i due fattori forti indipendenti di rischio per emorragia. Gli autori concludono che è ragionevole e sicuro astenersi dalla profilassi contro gastrite da stress in pazienti in unità di cura intensiva che non abbiano una coagulopatia o richiedano ventilazione meccanica per meno di 48 ore.
Trattamento Tutti i pazienti portatori di gastrite da stress dimostrata e con emorragia, dovrebbero ricevere un’adeguata terapia di supporto per lo shock, con un attento monitoraggio dell’entità dell’emorragia. In un paziente che sanguina deve essere esclusa la presenza di difetti della coagulazione, e ogni specifico difetto dovrebbe essere corretto. Il trattamento iniziale per il controllo dell’emorragia gastrointestinale dovrebbe consistere nel lavaggio gastrico con soluzioni gelate attraverso un sondino nasogastrico di calibro ampio. Il lavaggio dello stomaco aiuta a frammentare i coaguli ed evita la distensione gastrica. Allontana anche il contenuto duodenale eventualmente refluito come risultato di un ileo paralitico, effetto utile perché i sali biliari e il succo pancreatico sono lesivi della mucosa gastrica. Fortunatamente, la maggior parte dei pazienti sembra smettere di sanguinare dopo questo trattamento generico. In qualche raro paziente è necessario ricorrere a un trattamento specifico endoscopico, radiologico interventistico, o chirurgico. Le tecniche per il trattamento della gastrite da stress per via endoscopica includono l’uso di una sonda termica, la terapia iniettiva, e il laser o l’elettrocoagulazione. L’esperienza clinica iniziale con il trattamento endoscopico riporta più del 90% di emostasi permanente. La terapia endoscopica offre un’opportunità per il controllo diretto del sanguinamento da gastrite da stress. La possibilità di cateterizzare selettivamente numerosi rami della circolazione arteriosa splancnica (ad esempio l’arteria gastrica sinistra) e di praticare così l’infusione endoarteria di vasopressina, rappresenta un’ulteriore modalità terapeutica. Numerosi studi iniziali hanno riportato un elevato tasso di successo con questa tecnica nel trattamento del sanguinamento da gastrite da stress. La terapia con vasopressina è comunque utile per diminuire la richiesta di trasfusioni di sangue durante gli episodi di emorragia, e per guadagnare il tempo eventualmente necessario per pianificare una soluzione chirurgica del problema. Sulla base degli
studi già pubblicati, noi raccomandiamo che questa tecnica sia tentata prima di prendere in considerazione la terapia chirurgica, qualora siano disponibili attrezzature e personale qualificato. L’emorragia persistente o recidivante che non risponde a tutte le misure non chirurgiche, è di per sé un’indicazione all’intervento operatorio. Gli interventi chirurgici impiegati per il controllo dell’emorragia da ulcera da stress vanno dalla gastrectomia totale fino a interventi di minore grandezza, come piloroplastica, vagotomia, e sutura dei vasi sanguinanti attraverso una lunga incisione gastrotomica. Non è stato fatto alcun lavoro prospettico per provare la superiorità di una forma di trattamento sulle altre. L’intervento ideale sarebbe quello in grado di controllare l’emorragia con il minor tasso possibile di mortalità e di recidiva. In generale, si può affermare che, quando i vasi sanguinanti possono essere identificati e sono concentrati in una singola area dello stomaco, sono da preferirsi interventi di minore estensione. La gastrectomia totale è associata ad un’elevata mortalità ed è riservata ai pazienti che continuano a sanguinare dopo l’operazione iniziale o che hanno lesioni sanguinanti diffuse. Richardson e Aust33a sostengono un approccio alternativo di devascolarizzazione gastrica. In questo intervento, sono legate le arterie gastrica e gastroepiploica destra e sinistra in prossimità delle rispettive origini, lasciando che l’intero apporto ematico allo stomaco sia sostenuto dai soli vasi gastrici brevi. Il tasso di risanguinamento dopo la devascolarizzazione gastrica è basso e non sono stati descritti casi di necrosi dello stomaco. Tuttavia, la mortalità rimane elevata. Il vantaggio teorico è che si evitano le gravi sequele postgastrectomia nei pazienti che sopravvivono alla patologia principale.
NEOPLASIE MALIGNE Cancro gastrico Epidemiologia L’adenocarcinoma gastrico (comunemente indicato come cancro gastrico) rappresenta più del 95% di tutte le neoplasie maligne dello stomaco. Ogni anno vengono diagnosticati circa 800.000 nuovi casi e 650.000 individui muoiono di questa malattia, che attualmente è seconda solo al carcinoma del polmone come prima causa mondiale di morte correlata al cancro (era la prima fino al 1988). Il carcinoma dello stomaco era la causa principale di morte per tumore negli Stati Uniti nella prima parte del ’900, ma, per ragioni sconosciute, la sua incidenza è diminuita costantemente a partire dal 1930. Rimangono marcate differenze internazionali nell’incidenza, prevalenza, e mortalità, ma dagli anni ’50, i tassi di incidenza e mortalità del carcinoma gastrico sono andati riducendosi progressivamente in tutto il mondo, sia nelle aree ad alta incidenza che in quelle a bassa incidenza. Nonostante intensi studi, le ragioni di questa diminuzione non sono state chiarite. Uno studio ha suggerito che la diminuzione sia dovuta in gran parte a casi senza conferma istologica, partendo dall’osservazione che la riduzione fra i casi istologicamente dimostrati è molto minore dei dati globali29. Vi sono dati che suggeriscono che la riduzione nel tasso di incidenza negli Stati Uniti stia attualmente rallentando, o addirittura che si stia andando incontro ad un’inversione di tendenza23. Con l’eccezione del Costa Rica, il Giappone ha la più alta incidenza, corretta per età, di adenocarcinoma dello stomaco nel mondo (78 casi per 100.000 maschi e 33 casi per 100.000 femmine). Il 38% di tutti i carcinomi dello stomaco si registrano in Cina, dove l’incidenza corretta per età è di 44 casi per 100.000 maschi e 19 casi per 100.000 femmine. Nell’Europa orientale e centrale, l’incidenza è di 36 casi per 100.000 maschi e 17 casi per 100.000 femmine. Nell’America settentrionale l’incidenza nel 1998 è stata di 8,4 casi per 100.000 maschi e 4 casi per 100.000 femmine. Dal 1988 al 1991, il Costa Rica ha registrato un’incidenza di 77,5 morti per 100.000; la Russia, il Giappone, e il Cile hanno tassi di mortalità di 52,8, 50,5, e 48,8 per 100.000 rispettivamente (Tab. 43-1). Negli Stati Uniti, il tasso di mortalità per cancro gastrico è diminuito, a partire dal 1980, da 31,5 casi per 100.000 per i maschi di razza bianca nel 1935, a 7,8 casi per 100.000 maschi di qualunque razza nel 1983. Dal 1988 al 1991, il tasso globale di mortalità negli Stati Uniti è stato di 7,5 casi per 100.000. Nel 1998, è stato stimato che si siano verificati 22.000 nuovi casi e 13.500 morti negli Stati Uniti per questa malattia.
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TABELLA 43-1. Morti per cancro gastrico per 100.000 abitanti, 1988-1991 Nazione Costa Rica Russia Giappone Cile Inghilterra/Galles Canada USA
n 77,5 52,8 50,5 48,8 17,6 11,4 7,5
La classificazione istopatologica proposta da Lauren nel 1965 ed ora universalmente accettata, ha offerto un modello che consente di comprendere meglio l’epidemiologia del cancro gastrico. Essa include due principali sottotipi: il sottotipo intestinale (definito anche epidemico, espansivo, o ben differenziato) e il sottotipo diffuso (endemico infiltrante, o scarsamente differenziato). La diminuzione dell’incidenza del cancro gastrico è stata dovuta ad una diminuzione dell’incidenza del sottotipo intestinale, sia nelle popolazioni ad alto rischio che in quelle a rischio ridotto, mentre il sottotipo diffuso è andato aumentando nella maggior parte delle popolazioni a basso rischio (in cui il sottotipo diffuso è attualmente predominante) e anche in alcune popolazioni ad alto rischio. In aggiunta, benché l’incidenza globale del carcinoma gastrico sia andata diminuendo, il numero di casi di cancro gastrico della giunzione gastroesofagea e della porzione prossimale (cardias) è andato aumentando. Per esempio, alla fine degli anni ’80 negli Stati Uniti, il carcinoma gastrico prossimale costituiva il 47% di tutti i carcinomi gastrici negli uomini di razza bianca. Il cancro gastrico prossimale (che ha una prognosi peggiore; è simile all’adenocarcinoma dell’esofago con riferimento al sesso, razza, e classe sociale; ed è presumibilmente una entità biologica differente) tende ad essere del tipo diffuso, mentre il cancro gastrico distale tende ad essere del tipo intestinale. Il cancro gastrico compare più frequentemente negli uomini (rapporto maschi/femmine di 2:1 nelle popolazioni ad alto rischio e 3:2 nelle popolazioni a basso rischio). Sia il tasso di incidenza che quello di mortalità del cancro gastrico aumentano con l’età. L’incidenza massima coincide con la settima e ottava decade di vita in entrambi i sessi. La maggior parte dei carcinomi in pazienti al di sopra dei quarant’anni è del sottotipo intestinale, mentre il sottotipo diffuso, più aggressivo, tende a colpire i pazienti più giovani. Negli Stati Uniti, l’incidenza corretta per età e sesso fra gli afroamericani, gli asiatici americani, e gli ispanici è quasi doppia rispetto a quella osservata negli americani di razza bianca. Le ampie variazioni nell’incidenza del cancro gastrico nel mondo suggeriscono che, tra le sue cause, l’ambiente rivesta un ruolo importante. Studi effettuati su popolazioni migranti da aree ad alta incidenza ad aree a bassa incidenza, suggeriscono che l’esposizione ambientale in età infantile sia essenziale nel determinare il rischio, ma anche che altri fattori ambientali o culturali possano continuare ad influire sulla predisposizione al cancro gastrico per tutta la vita degli individui. Per esempio il rischio di sviluppare il cancro gastrico in individui emigrati dalle aree a più alto rischio in Giappone verso gli Stati Uniti, si è mantenuto elevato anche quando essi hanno adottato una dieta di tipo occidentale. Il rischio è rimasto alto anche nella progenie di seconda generazione che ha continuato a consumare una dieta di tipo giapponese, ma è diminuito in quei discendenti che hanno adottato una dieta di tipo occidentale (ad esempio da 100 per 100.000 in Giappone a 70 per 100.000 nella prima generazione negli Stati Uniti a 35 per 100.000 nella seconda generazione negli Stati Uniti). Con la significativa eccezione del Giappone, l’incidenza del cancro gastrico è inversamente correlata con le condizioni socio-economiche, il che probabilmente riflette numerosi fattori sociali, occupazionali, culturali, e dietetici. Anche se non è stato identificato con certezza un agente causale nella dieta, l’incidenza del cancro gastrico è in rapporto diretto con un’elevata assunzione di sale ed un alto consumo di carni e pesce conservati, trattati, salati, speziati, o affumicati (cibi che contengono un’elevata concentrazione di sale, nitrati, e nitriti), tutte condizioni che possono agire come irritanti sullo sto-
maco. Gli idrocarburi aromatici policiclici contenuti in questi cibi possono essere carcinogeni, e sia i nitrati che i nitriti possono essere convertiti in carcinogeni attivi: le N-nitrosamine. Il sale è stato implicato nello sviluppo di gastrite cronica atrofica, può aumentare la mutagenicità dei cibi contenenti nitrati e nitriti e può agire come cocarcinogeno. La diffusione della refrigerazione del cibo, riducendo l’esposizione a questi carcinogeni, potrebbe aver giocato un ruolo nella riduzione dell’incidenza del cancro gastrico in tutto il mondo. Altri fattori genetici noti per aumentare il rischio del cancro gastrico, includono basso consumo di grassi, proteine, e vitamine A e C. La maggior parte degli studi suggerisce che diete ricche di frutta e verdura cruda, con alto contenuto in fibre e ricche di vitamina A e C siano associate con un basso rischio. Tra le popolazioni con maggior consumo di frutta e verdura, è stata documentata una riduzione del rischio pari al 30-50%. Sia l’acido ascorbico che il β-carotene, che si trovano nella frutta e nella verdura fresche, si comportano da antiossidanti. In più, l’acido ascorbico può prevenire la conversione di nitriti a N-nitrosamine. È stato dimostrato che anche l’uso di acqua di pozzo, che può contenere alte concentrazioni di nitrati o H. pylori, è un fattore di rischio per il cancro gastrico. Il fumo di sigaretta è stato indicato come responsabile dell’aumento del rischio relativo di cancro gastrico, mentre il consumo di alcol non sembra far aumentare il rischio. C’è un’abbondante evidenza epidemiologica a favore di un aumento del rischio di cancro gastrico con l’infezione da H. pylori. L’H. pylori è presente in una proporzione elevata di casi, ma non in tutti gli individui con cancro gastrico e con lesioni precancerose. La presenza di immunoglobuline G per l’H. pylori in una data popolazione si correla con l’incidenza locale e il tasso di mortalità del cancro gastrico. Sono stati documentati alti tassi di infezione da H. pylori in aree del mondo con elevati tassi di cancro gastrico, con l’eccezione dell’Africa, dove l’infezione da H. pylori è comune mentre il cancro gastrico rimane relativamente poco frequente. Alcuni studi stimano che l’infezione da H. pylori contribuisca fino al 60% a determinare il rischio di cancro gastrico in una data popolazione17. Benché l’H. pylori sia associato con entrambi i tipi di cancro gastrico, l’intestinale e il diffuso, studi epidemiologici indicano che l’H. pylori è correlato al cancro distale, ma non a quello prossimale. Numerosi dati suggeriscono che il cancro gastrico si sviluppa più facilmente in individui che sono stati sottoposti precedentemente a gastrectomia parziale per malattia benigna. Il rischio è aumentato anche negli individui operati per ulcera gastrica piuttosto che duodenale ed è leggermente più alto nelle donne. Benché venga riportato con maggiore frequenza dopo intervento tipo Billroth II, il tipo di ricostruzione chirurgica non sembra influenzare il rischio relativo. Non sono disponibili dati che correlino la vagotomia tronculare o superselettiva con il cancro gastrico. Il carcinoma del moncone gastrico residuo è stato ampiamente descritto dopo la prima osservazione effettuata nel 1922, ma il rischio reale del suo sviluppo sembra essere stato sovrastimato. Numerosi grandi studi prospettici, attualmente disponibili con follow-up a distanza, indicano che dopo una resezione gastrica parziale, il rischio relativo fino a 15 anni non è aumentato. Si osserva solo un modesto aumento del rischio (tre volte i controlli) dopo 25 anni. Il carcinoma del moncone gastrico ha prognosi infausta non solo perché normalmente si manifesta in individui in età avanzata e in genere ad uno stadio più avanzato, ma anche perché la lesione stessa è più aggressiva che l’adenocarcinoma insorto in uno stomaco intatto. È interessante il dato che in Giappone la gastrectomia parziale sembra avere un effetto protettivo contro lo sviluppo di cancro gastrico, presumibilmente perché rimuove larga parte dell’organo bersaglio, a rischio di sviluppare il carcinoma in quella popolazione altamente suscettibile. Non è ancora noto se esista un rischio di cancro gastrico a lunga distanza come conseguenza della gastrectomia “medica” dopo uso prolungato di H2-antagonisti o di inibitori della pompa protonica. Il rischio di cancro gastrico è aumentato nei pazienti con gastrite cronica associata ad anemia perniciosa, benché anche questo rischio sembri essere stato sovrastimato nel passato. L’anemia perniciosa è caratterizzata da atrofia della mucosa fundica, perdita di cellule parietali e chief cells, ipocloridria, e ipergastrinemia. Si manifesta nel 3% della popolazione di età superiore a 60 anni. Negli individui in cui l’anemia perniciosa è presente da più di cinque anni, il rischio di cancro gastrico è doppio che in soggetti di controllo di uguale età. Anche la malattia di Ménétrier (gastrite ipertrofica gigante) è asso-
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ciata ad un rischio aumentato. Altre condizioni associate con un aumento del rischio comprendono: precedente esposizione a radiazioni, ingestione di aflatossina, storia familiare, gruppo sanguigno A (rischio relativo = 1,2 volte rispetto al gruppo sanguigno O), alcune esposizioni occupazionali, e virus Epstein-Barr.
Patogenesi Si pensa che l’adenocarcinoma gastrico si sviluppi attraverso un processo a tappe, in cui diversi insulti ambientali (per esempio, dietetici) agiscano nel tempo su una componente genetica ereditaria o acquisita nel substrato cellulare. Il risultato è un accumularsi di mutazioni genetiche, che alla fine si manifestano fenotipicamente come lesioni precancerose (gastrite atrofica cronica, adenomi gastrici, metaplasia intestinale, e displasia gastrica) e carcinoma. In alcune famiglie il rischio sembra essere aumentato otto volte, suggerendo il coinvolgimento di alcune componenti genetiche ereditarie piuttosto che unicamente uno o più fattori ambientali. L’esempio meglio conosciuto di predisposizione genetica al cancro gastrico è la famiglia Bonaparte: Napoleone, suo padre, e suo nonno morirono di cancro gastrico. In totale otto parenti stretti in quattro generazioni della famiglia Bonaparte ebbero il cancro dello stomaco, certo o sospetto. Si conosce relativamente poco della patogenesi del sottotipo diffuso di cancro gastrico. Per questa entità sono stati proposti due tipi di lesioni precancerose: la displasia non metaplastica e la displasia “globoide”. Entrambe le lesioni si sviluppano a partire da mutazioni di una singola cellula nell’ambito di una mucosa gastrica precedentemente normale. Nel 1975, Correa e collaboratori46 proposero un modello multifattoriale per la patogenesi del sottotipo intestinale, che è stato modificato sulla base di successive scoperte (Fig. 43-11)46. Il processo può essere una progressione continua di lesioni sempre più gravi, che si sviluppano nel corso di due o tre decadi. La gastrite acuta superficiale evolve a gastrite cronica e poi a gastrite atrofica cronica multifocale, con lo sviluppo di metaplasia intestinale, e infine a carcinoma franco. È stato stimato che il 10% dei pazienti con gastrite atrofica cronica sviluppa il cancro gastrico lungo un periodo di 15 anni. Tuttavia, lo sviluppo di gastrite è diffuso e nella maggior parte delle popolazioni non si osserva alcuna ulteriore progressione, a meno che lo stomaco sia esposto ad altri fattori, la maggior parte dei quali resta sconosciuta. La gastrite può essere classificata topograficamente o istologicamente. La gastrite di Tipo A (autoimmune) è relativamente rara ed è caratterizzata da variazioni infiammatorie che colpiscono il corpo e il fondo dello stomaco. Un certo numero di pazienti con gastrite di Tipo A, durante il follow-up sviluppa un’anemia perniciosa. La gastrite di Tipo B (ambientale) è comune e multifocale. Inizia in genere all’incisura e coinvolge l’antro e il corpo dello stomaco. La gastrite di Tipo B si manifesta con frequenza massima in quelle aree del mondo a più alta incidenza di cancro gastrico. La mucosa rigenera in entrambi i tipi di gastrite, ma se la gastrite persiste, la mucosa gastrica va incontro a progressiva atrofia e può essere parzialmente sostituita da un epitelio di tipo intestinale (metaplasia intestinale), che a sua volta può progredire verso la displasia o la franca malignità. La metaplasia intestinale è definita come un epitelio che a tutto spessore ha morfologia e funzioni dell’epitelio intestinale, contiene cellule caliciformi mucipare e cellule di Paneth in un organo differente dall’intestino. È la lesione precancerosa più comunemente associata con il cancro gastrico (di solito associata con il sottotipo intestinale, benché si possa trovare anche in pazienti con il sottotipo diffuso). Il tipo colico di metaplasia intestinale sembra comporti un rischio maggiore di malignità rispetto al tipo intestino tenue. Sulla base della morfologia e dell’istochimica per la mucina, la metaplasia intestinale può essere classificata in tre tipi. Tipo I indica la presenza di cellule mature, capaci di assorbimento, e mucina neutra. Il Tipo II non mostra alcuna cellula matura capace di assorbimento ed ha mucina neutra. Il Tipo III ha una morfologia simile a quella del tipo II ma con mucina solfata. Il Tipo III è associato al più alto rischio di trasformazione maligna, benché il rischio relativo di sviluppare cancro gastrico con i differenti tipi di metaplasia intestinale non sia stato ancora completamente definito. Con il progredire della gastrite ad uno stato cronico, avviene una riduzione nella profondità istologica della zona intermedia ricca di cellule
Dieta
Cavità
Mucosa Normale
H. pylori Gastrite superficiale NaCl
pH più alto
Gastrite atrofica
Crescita batterica
NO3 Acido ascorbico N=O Mutageni
β-carotene
Metaplasia intestinale
NaCl H. pylori? Metaplasia colica
Displasia
Carcinoma Figura 43-11. Modello di carcinogenesi gastrica nell’uomo. (Da Correa P: Human gastric carcinogenesis: A multistep and multifactorial process-First Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 52:6735, 1992).
del corpo e dell’antro dello stomaco. Questo provoca una riduzione del numero delle cellule parietali e pepsinogeno-secernenti e una conseguente riduzione numerica di molte delle cellule a funzione endocrina nel corpo e nell’antro dello stomaco. Nel corpo, questa perdita colpisce le cellule che normalmente secernono fattori di crescita e di trasformazione dell’epidermide, che sono mitogeni di riparazione che possono alterare la capacità della mucosa di rigenerare normalmente. Una riduzione nella secrezione esocrina e un’insufficiente secrezione acida dello stomaco, con il conseguente aumento del pH gastrico, conduce alla colonizzazione del lume gastrico da parte di organismi provenienti dall’albero respiratorio. L’eccessiva crescita batterica che segue, porta a ulteriori lesioni della mucosa sia direttamente sia attraverso la produzione batterica di nitriti e N-nitrosamine dai nitrati contenuti nella dieta. Nell’animale da esperimento è stata ampiamente dimostrata la capacità dei composti N-nitrosi somministrati cronicamente, di produrre metaplasia intestinale e successivamente carcinoma. Un meccanismo simile è il più probabile nella patogenesi del carcinoma del moncone gastrico residuo. Una gastrite atrofica “chimica” si sviluppa nel moncone gastrico e produce modificazioni del microambiente che facilitano la colonizzazione batterica della mucosa. Gli eventi molecolari che accadono nell’evoluzione di una cellula epiteliale gastrica da benigna a maligna sono tuttora argomento di studio. Instabilità genetica, attività telomerasiche, e mutazione del p53 possono essere eventi precoci, mentre l’eccessiva espressione del fattore di crescita dell’epidermide e l’attivazione di un oncogene, possono avvenire più tardi nel processo di evoluzione a malignità.
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ADDOME
Classificazione macroscopica del carcinoma gastrico precoce
Classificazione dello studio attuale
Tipo di base I Tipo rilevato IIa IIb IIc
III
Tipo escavato
Tipo combinato IIa + IIc IIc + III
Classificazione di Bormann
Tipo rilevato Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Tipo escavato
Tipo 4
Figura 43-12. Alto, Classificazione endoscopica del cancro gastrico precoce secondo il sistema di Bormann modificato dalla Japanese Research Society for Gastric Cancer. Basso, Classificazione anatomopatologica di Bormann per il cancro gastrico sulla base dell’aspetto macroscopico. (Da Iriyama K, Asakawa T, Koike H, et al.: Is extensive lymphadenectomy necessary for surgical treatment of intramucosal carcinoma of the stomach? Arch Surg 124:309, 1989. Copyright 1989, American Medical Association).
Anatomia patologica Per il cancro gastrico sono stati proposti e rimangono in uso nel mondo, numerosi schemi di classificazione anatomopatologica. La prima classificazione macroscopica fu proposta da Bormann nel 1926 e rimane tuttora utile da un punto di vista endoscopico (Fig. 43-12). Egli ha descritto quattro grossolane presentazioni: carcinoma polipoide (Tipo I di Bormann), carcinoma ulcerante con margini nettamente demarcati e senza infiltrazione (Tipo II di Bormann), carcinoma ulcerante ed infiltrante senza margini netti (Tipo III di Bormann), e carcinoma diffusamente infiltrante (Tipo IV di Bormann). Con Tipo V di Bormann si indicano i carcinomi gastrici che non entrano in nessuna delle altre quattro categorie. I carcinomi polipoidi di Tipo I hanno larga base di impianto e sono chiaramente distinti dal tessuto normale circostante. I carcinomi ulceranti di Tipo II hanno margini nettamente definiti e macroscopicamente sono spesso indistinguibili dalle ulcere benigne. I carcinomi ulceranti ed infiltranti di Tipo III hanno margini poco rilevati ed estesa infiltrazione sottomucosa e in genere si estendono attraverso la muscolare fino alla sierosa. I carcinomi gastrici diffusamente infiltranti di Tipo IV sono lesioni scarsamente delimitate, che si estendono attraverso tutti gli strati della parete del-
lo stomaco, in tutte le direzioni. I carcinomi di Tipo IV si estendono ben al di là di quanto si possa apprezzare all’ispezione visiva o alla palpazione. Il termine “linite plastica” è usato per descrivere un carcinoma di Tipo IV quando questo interessa l’intero stomaco. I carcinomi del Tipo I di norma rappresentano circa il 10% dei cancri gastrici. I Tipi I e II mostrano un’incidenza decrescente rispetto ai Tipi III e IV. La classificazione istologica originale fu sviluppata nel 1942 da Broders, che classificò i carcinomi dello stomaco secondo il grado di differenziazione cellulare, indipendentemente dall’aspetto macroscopico o dalla storia clinica. Broders indicò quattro gradi. Il Grado 1 è un carcinoma che richiama la disposizione delle cellule in ghiandole gastriche normali, ma con nuclei più alti e più larghi. Nel Grado 2, le cellule sono ancora disposte come nelle ghiandole ma non hanno l’allineamento perfetto delle cellule visto nel Grado 1. Alterazioni cellulari individuali sono evidenti e i nuclei sono larghi e ipercromici, con un significativo numero di mitosi. Nel Grado 3, le cellule mostrano qualche tendenza alla formazione di ghiandole, ma in grado minore di quanto osservato nel Grado 2 e le dimensioni dei nuclei variano grandemente. Nel Grado 4, non c’è essenzialmente alcuna formazione ghiandolare o differenziazione e le cellule hanno contorni irregolari e nuclei ipercromici. Nei carcinomi di Grado 4 si possono trovare cellule giganti e cellule ad anello con castone. Nel 1961, anche Nagayo e Komagome hanno classificato il carcinoma gastrico secondo il grado di differenziazione. Essi hanno individuato tre tipi: un adenocarcinoma ben differenziato con aspetti ghiandolari, tubulari, o tubulopapillari (Tipo A); un adenocarcinoma meno ben differenziato, con lumi ghiandolari piccoli o assenti, ma irregolari strutture trabecolari (Tipo B); e una lesione scarsamente differenziata senza caratteristiche riconoscibili di tipo ghiandolare (Tipo C). Come già menzionato, nel 1965 Lauren ha sviluppato una classificazione istologica con chiaro significato epidemiologico, eziologico, patologico e prognostico. Il sottotipo intestinale ha una struttura ghiandolare che ricorda il carcinoma del colon, con diffusa infiltrazione di cellule infiammatorie e frequente metaplasia intestinale. Il sottotipo diffuso, che consiste di piccoli raggruppamenti di cellule piccole e uniformi, è maggiormente diffuso attraverso la mucosa, ha minore infiltrazione infiammatoria e ha una prognosi peggiore. La classificazione di Lauren rimane la classificazione del cancro gastrico più ampiamente usata. Nel 1977, Ming ha proposto una variante della classificazione di Lauren, che enfatizza il modello di crescita della neoplasia, piuttosto che la sua architettura. Sulla base dell’aspetto istologico del margine del tumore, la classificazione di Ming riconosce due principali modelli di crescita, espansivo e infiltrante, che corrispondono grossolanamente ai tipi intestinale e diffuso della classificazione di Lauren. La classificazione di Ming è perciò simile a quella di Lauren, ma ha il vantaggio di poter accogliere il 10-20% dei casi che rimangono non classificabili quando si usi la classificazione di Lauren. Nella 1990, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha raccomandato una classificazione del cancro basata sul riconoscimento di modelli strutturali comuni a carcinomi di organi diversi. In essa sono considerati quattro tipi: papillare, tubulare, mucinoso, e a cellule ad anello con castone. Ciascun tipo è suddiviso secondo il grado di differenziazione. Questa classificazione, benché ampiamente usata, ha numerosi difetti (ad esempio non riesce a classificare un numero significativo di cancri dello stomaco ed altri rientrano in due o più categorie) e, limite ancor maggiore, ha poco da offrire al clinico in termini di assistenza al paziente. Infatti, c’è scarsa dimostrazione che alcune delle classificazioni del cancro dello stomaco possano aggiungere qualcosa all’informazione prognostica offerta dal sistema di stadiazione TNM.
Stadiazione Una stadiazione accurata e uniforme è essenziale per valutare la risposta al trattamento e formulare la prognosi. Sfortunatamente il sistema di stadiazione per il cancro gastrico è cambiato molte volte e non è uguale negli Stati Uniti, Europa, e Asia. Negli anni ’60, la Union Internationale Contra la Cancrum (UICC), l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), e la Società Giapponese per la Ricerca sul Cancro Gastrico (Japanese Research Society for Gastric Cancer – JRSGC) hanno tutte definito e pubblicato sistemi di stadiazione, che da allora sono stati aggiornati e modificati numerose volte in modo indipendente. I progressi in direzione di un sistema di stadiazione unificato sono
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STOMACO
TABELLA 43-2. Classificazione TNM del cancro TUMORE PRIMITIVO (T) TX Il tumore primitivo non può essere definito T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo Tis Carcinoma in situ: tumore intraepiteliale senza invasione della lamina propria T1 Tumore che invade la lamina propria o la sottomucosa T2 Tumore che invade la muscularis propria o la sottosierosa* T3 Tumore che penetra la sierosa (peritoneo viscerale) senza invasione delle strutture adiacenti†‡ T4 Tumore che invade le strutture adiacenti†‡ LINFONODI REGIONALI (N) NX L’interessamento dei linfonodi regionali non può essere definito N0 Nessuna metastasi ai linfonodi regionali N1 Metastasi nei linfonodi regionali: da 1 a 6 N2 Metastasi nei linfonodi regionali: da 7 a 15 N3 Metastasi in >15 linfonodi regionali METASTASI A DISTANZA (M) MX La presenza di metastasi a distanza non può essere definita M0 Nessuna metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza RISULTATO DELL’INTERVENTO CHIRURGICO R0 Nessun tumore residuo R1 Presenza di tumore microscopico R2 Presenza di tumore macroscopico *Un tumore può penetrare nella muscularis propria con estensione nei legamenti gastrocolico o epatogastrico o nel grande o piccolo omento, senza superamento del peritoneo viscerale che copre queste strutture. In questo caso, il tumore è classificato come T2. Se c’è superamento del peritoneo viscerale che copre i legamenti gastrici o l’omento, il tumore dovrebbe essere classificato come T3. † Le strutture adiacenti allo stomaco comprendono la milza, il colon trasverso, il fegato, il diaframma, il pancreas, la parete addominale, la ghiandola surrenale, il rene, l’intestino tenue e il retroperitoneo. ‡ L’estensione intramurale al duodeno o all’esofago è classificata in base alla profondità del punto di maggiore penetrazione in qualunque di queste localizzazioni, stomaco compreso. Adattata da American Joint Committee on Cancer, 1997. Utilizzato con l’autorizzazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC®), Chicago, Illinois. La fonte originale di questo materiale è l’AJCC®) Cancer Staging Manual, 5a edizione (1997) pubblicata presso Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.
stati lenti. Dal 1988, le pubblicazioni della UICC e della AJCC contengono identiche classificazioni degli stadi del cancro gastrico. Il sistema di stadiazione TNM definito dalla UICC e dalla AJCC, come è pubblicato nel manuale per la stadiazione del cancro, costituisce la base corrente per la stadiazione del cancro gastrico negli Stati Uniti (Tab. 432). La stadiazione chirurgica in accordo con il sistema di stadiazione TNM, è stata adottata anche dalla JRSGC. Nella quinta edizione della classificazione TNM (1997), l’estensione anatomica delle metastasi linfonodali è stata sostituita con il numero dei linfonodi metastatici, per definire le nuove categorie patologiche di N. Questa nuova modalità di definizione dello stato dei linfonodi si è dimostrata un forte fattore prognostico indipendente, che può sostituire con successo le categorie N del sistema giapponese di stadiazione (vedi la successiva discussione sulla stadiazione giapponese), o le categorie patologiche di N nella precedente edizione della classificazione TNM26. la stadiazione ideale del cancro gastrico richiede un intenso sforzo intraoperatorio da parte del chirurgo, perché è fortemente dipendente dall’estensione della linfoadenectomia e dall’accuratezza dell’anatomopatologo. Il principale fattore che influenza la classificazione TNM, relativamente al tumore primitivo (T), è il grado di infiltrazione della parete gastrica da parte della neoplasia. Dimensioni e localizzazione del tumore primitivo hanno minore significato nell’assegnare il T e nel valutare la prognosi. La mancanza di distinzione tra sedi di origine (prossimale vs. distale), di identificazione dei sottotipi (intestinale vs. diffuso), e di indicazione del grado di interessamento sieroso o del numero (per cento) di linfonodi interessati, limita gravemente la validità dell’attuale sistema di stadiazione. La stadiazione a scopo prognostico è particolarmente difficile, perché la prognosi è fortemente influenzata dagli interventi chirurgici e terapeutici, che non sono considerati nei sistemi di stadiazione.
TABELLA 43-3. Raggruppamento per stadiazione TNM del cancro 0 IA IB II IIIA IIIB IV
Tis T1 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T4 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T4 ogni T
N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N3 N3 N3 N2 N3 ogni N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Adattata da American Joint Committee on Cancer, 1997. Utilizzato con l’autorizzazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC®), Chicago, Illinois. La fonte originale di questo materiale è l’AJCC® Cancer Staging Manual, 5a edizione (1997) pubblicata presso Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.
Per questo motivo, la classificazione del tumore residuo (R) viene sempre più utilizzata per completare il sistema di stadiazione TNM. Essa prende in considerazione il tumore residuo nell’area del tumore primitivo e dei suoi linfonodi regionali (tumore residuo locoregionale), e il tumore residuo dopo intervento chirurgico in localizzazioni distanti (Tab. 43-3). STADIAZIONE GIAPPONESE
Nel sistema di stadiazione giapponese sono incorporati numerosi e importanti fattori prognostici. La localizzazione del tumore primitivo è definita dividendo arbitrariamente lo stomaco in tre regioni anatomiche distinte, segnando tre punti equidistanti su grande e piccola curva: il terzo superiore (C) (fondo e cardias), il terzo medio (M) (corpo gastrico), e il terzo distale (A) (antro) (Fig. 43-13).La localizzazione del tumore determina l’estensione della resezione ga-
Figura 43-13. Divisione anatomica dello stomaco secondo la Japanese Research Society for Gastric Cancer. A. Antro; C. Cardias; D. Duodeno; E. Esofago; M. Terzo medio. (Adattata da: Japanese Research Society for Gastric Cancer: The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology. I: Clinical classification. Jpn J Surg 11:126, 1981).
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strica e influenza la classificazione delle stazioni linfatiche di drenaggio. Il carcinoma primitivo è stadiato non solo secondo il grado di estensione attraverso la parete dello stomaco, ma anche secondo le modalità di interessamento sottosieroso e sieroso. Inoltre, secondo l’aspetto macroscopico del tumore primitivo, questo è definito in base alla classificazione di Bormann. Sono descritte 16 diverse localizzazioni anatomiche dei linfonodi regionali (Fig. 43-14), ed esse vengono combinate in quattro categorie (N1 fino a N4), secondo la posizione anatomica e la posizione del tumore primitivo. Quali delle 16 diverse stazioni linfonodali anatomiche siano incluse in ciascuna delle quattro categorie N1, N2, N3, e N4, varia da paziente a paziente e dipende interamente dalla sede del tumore primitivo (Tab. 43-4). È fondamentale riconoscere che la classificazione da N1 a N4 nel sistema giapponese non è confrontabile con le definizioni di N0 fino a N3 nel sistema TNM. Nella classificazione TNM, N0 designa l’assenza di metastasi linfonodali regionali, N1 indica metastasi in un numero da 1 a 6 linfonodi regionali, N2 indica la presenza di metastasi in linfonodi regionali in numero compreso tra 7 e 15 e N3 che più di 15 linfonodi sono sede di metastasi. In questo sistema, l’invasione dei linfonodi N3 del sistema di stadiazione giapponese e di linfonodi in qualunque altra sede nella cavità addominale, è definita come metastasi a distanza (M1). Nei Paesi occidentali, l’uso del sistema TNM porta ad una potenziale sottostadiazione dei pazienti rispetto alla stadiazione giapponese. Ciò perché in genere vengono rimossi ed esaminati istologicamente soltanto i linfonodi perigastrici, mentre i
TABELLA 43-3. Japanese Research Society for Gastric Cancer (1981) Classificazione dei gruppi di linfonodi che devono essere resecati nei casi di carcinoma gastrico Distribuzione dei linfonodi (LN) N.
Posizione 1 2 3 4 4s
4d 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 110 111
LN cardiali destri LN cardiali sinistri LN lungo la piccola curva LN lungo la grande curva Gruppo di sinistra: LN lungo l’arteria gastroepiploica sinistra e le arterie gastriche brevi Gruppo di destra: LN lungo l’arteria gastroepiploica destra LN sovrapilorici LN infrapilorici LN lungo l’arteria gastrica sinistra LN lungo l’arteria epatica comune LN attorno al tronco celiaco LN all’ilo splenico LN lungo l’arteria splenica LN nel legamento epatoduodenale LN dietro la testa del pancreas LN alla radice del mesentere LN paraesofagei toracici distali LN diaframmatici Linfonodi dissecati*
Resezione
Cancro gastrico del terzo distale
Cancro gastrico del terzo medio
Cancro gastrico del terzo prossimale
N1† N2‡
3, 4, 5, 6 7, 8, 9, 1
3, 4, 5 ,6, 1 2, 7, 8, 9, 10, 11
N3§
2, 10, 11, 12, 13, 14
12, 13, 14
1, 2, 3, 4s 4d,7, 8, 9, 10, 11, 5, 6 12, 13, 14, 110, 111
*Definizione dell’intento di dissezione linfonodale eseguita con la resezione gastrica, in relazione alla localizzazione del tumore nello stomaco. † Asportati con resezione R1. ‡ Asportati con resezione R2. § Asportati con resezione R3. Modificata da Japanese Research Society for Gastric Cancer: The general rules for the Gastric Cancer Study in Surgery and Pathology. Part I, Clinical classification. and Part II, Histological classification of gastric cancer. Jpn J Surg 11:126, 1981.
linfonodi secondari, terziari, e quaternari, corrispondenti a N2, N3, e N4 del sistema giapponese, sono stadiati soltanto clinicamente dal chirurgo al momento dell’esplorazione. È noto che questo metodo di valutazione è inaffidabile, in assenza di un esame istologico.
A
EARLY GASTRIC CANCER (O CARCINOMA GASTRICO PRECOCE)
B Figura 43-14. A, e B, Classificazione dei linfonodi secondo la Japanese Research Society for Gastric Cancer. 1, paracardiali destri; 2, paracardiali sinistri; 3, della piccola curva; 4, della grande curva; 5, soprapilorici; 6, infrapilorici; 7, dell’arteria gastrica sinistra; 8, dell’arteria epatica comune; 9, dell’arteria celiaca; 10, dell’ilo splenico; 11, dell’arteria splenica; 12, del peduncolo epatico; 110, gruppo paraesofageo. I linfonodi retropancreatici, della radice del mesentere, dell’arteria colica media, e para-aoritici non sono mostrati. (A e B, Adattata da International Union Against Cancer/Union International Contre Le Cancer [UICC]: TNM Atlas, 3rd and 2nd revision. New York, Springer-Verlag, 1992).
Nel 1962, la Società Gastroenterologica Endoscopica Giapponese (Japanese Gastroenterological Endoscopic Society) ha introdotto il concetto di carcinoma gastrico precoce o early gastric cancer (una lesione confinata alla mucosa e sottomucosa), come entità differente dal cancro gastrico avanzato (una lesione che si estende a interessare la muscularis propria o oltre) (Fig. 43-15). Si deve ricordare che benché il termine cancro gastrico precoce (early) implichi una connotazione temporale, per come originariamente definito e comunemente usato il termine fa esclusivo riferimento alle caratteristiche della lesione primaria, indipendentemente dal fatto che siano presenti invasione vascolare o metastasi linfonodali. Per questa ragione, è stato suggerito che si usi invece il termine di cancro gastrico superficiale per descrivere con maggiore accuratezza le caratteristiche istopatologiche della lesione ed evitare confusione quando invasione vascolare o metastasi linfonodali accompagnino un cancro gastrico limitato alla mucosa e sottomucosa. Una classificazione giapponese dell’early gastric cancer fondata sulla morfologia macroscopica del tumore è stata utilizzata ampiamente, anche se essa non è correlata con la prognosi, perché è utile come base di comunicazione tra radiologi, endoscopisti, chirurghi, e anatomopatologi (v. Fig. 43-15). Questa classificazione com-
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STOMACO
CARCINOMA DELLO STOMACO Ca. Precoce M
Ca. Avanzato
SM PM
SS
S
Tipo combinato
Tipo di base
Tipo I Protruso
Sierosa
A
Muscularis Muscularis propria mucosae M: entro lo strato mucoso SM: oltre lo strato mucoso ma senza interessamento della muscularis propria PM: con interessamento della muscularis propria SS: con attraversamento della muscularis propria ma non della sierosa S: con interessamento della superficie della sierosa
IIa+IIc (III)
Tipo II Superficiale
Tipo III Escavato
a. rilevato
IIc+IIa
b. piano
IIb+IIc
c. depresso
IIc+III III+IIc
B
Figura 43-15. A, Disegno schematico della classificazione del carcinoma dello stomaco, basata sulla profondità di penetrazione nella parete gastrica. B, Classificazione in ulteriore dettaglio del cancro gastrico precoce, basata sull’aspetto macroscopico e microscopico del tumore in rapporto con la parete gastrica circostante. La classificazione è proposta dalla Japanese Gastroenterological Endoscopic Society (A e B, da Sakita T, Oguro Y, Takasu S, et al.: The development of endoscopic diagnosis of early carcinoma of the stomach. Jpn J Clin Oncol 1:118, 1971).
prende tre tipi principali: protruso o polipoide (Tipo I), superficiale (Tipo II), ed escavato (Tipo III). Il tipo superficiale è ulteriormente suddiviso in tre sottotipi rilevato (IIa), piano (IIb), e depresso (IIc). Attualmente è ampiamente accettato che l’early gastric cancer sia una forma della malattia con elevate possibilità di guarigione dopo resezione adeguata. Tuttavia, resta controverso se vada considerata come una forma particolare della malattia o come un’entità biologica distinta. La profondità dell’invasione tumorale rimane un determinante primario del destino dei pazienti con il cancro gastrico. Poiché non è stato identificato alcun limite nella profondità dell’invasione tumorale associata con il cancro gastrico precoce e rispettivamente avanzato, ogni considerazione a parte del cancro gastrico precoce come entità biologica a sé stante rimane una distinzione arbitraria44.
Sintomi e diagnosi Il cancro gastrico è difficile da diagnosticare in fase precoce perché non ci sono segni o sintomi specifici. La maggior parte dei pazienti lamenta disturbi gastrointestinali non specifici, quali un vago senso di peso postprandiale, sazietà precoce, ripienezza postprandiale, eruttazioni e occasionalmente vomito, tutti sintomi che possono essere associati con numerose affezioni gastrointestinali non neoplastiche, specialmente con l’ulcera gastrica benigna. Effettivamente, i sintomi differiscono poco tra malattia benigna, cancro gastrico precoce, e cancro gastrico avanzato. I giapponesi hanno riportato sintomi dispeptici nel 50% dei pazienti con cancro gastrico precoce diagnosticato con screening di massa. Uno studio su 18.365 pazienti negli Stati Uniti ha documentato che i sintomi più comuni sono perdita di peso (62%), dolore addominale (52%), nausea (34%), anoressia (32%), disfagia (26%), melena (20%), sazietà precoce (17%), e dolore di tipo ulceroso (17%) 43 (Tab. 43-5). Il dolore è spesso costante, non irradiato e non viene alleviato dall’ingestione di cibo. Sorprendentemente, in alcuni pazienti può essere alleviato temporaneamente da antiacidi e farmaci antisecretori. Una piccola percentuale di pazienti può presentarsi con una patologia intra-addominale acuta, che può richiedere una celiotomia d’urgenza (ad esempio, perforazione gastrica, occlusione, o emorragia gastrointestinale prossimale massiva). Non ci sono sintomi obiettivi specifici del cancro gastrico precoce, con la possibile eccezione del sangue occulto nelle feci. Tutti gli altri sintomi obiettivi sono di evenienza tardiva e quasi sempre si manifestano quando è troppo tardi per una resezione curativa: essi comprendono il riscontro di una massa addominale palpabile, di un linfonodo sovraclaveare (di Virchow) o periombelicale (di Sister Mary Joseph), di una metastasi peritoneale palpabile all’esplorazione rettale (Blumer’s shelf), di una massa ovarica palpabile (tumore di Krukenberg), di epatomegalia, ascite, ittero, e cachessia. L’anemia è presente nel 40% dei pazienti. È stato dimostrato che molti marcatori tumorali sono associati alla presenza di cancro dello stomaco, tuttavia
nessun marcatore sierologico o del liquido gastrico è d’aiuto nella diagnosi precoce del tumore e attualmente non c’è alcun marcatore tumorale di provata efficacia per lo screening, la diagnosi, la stadiazione, o la prognosi del cancro gastrico. In passato il metodo standard di diagnosi era lo studio radiografico dell’apparato digerente con contrasto di bario, e la radiografia a doppio contrasto (aria e bario) rimane un esame con un buon rapporto costo/beneficio e con un’accuratezza diagnostica del 90%. Il quadro radiologico tipico include la perdita di dettaglio della mucosa, presenza di ulcerazioni, effetto massa, e alterazione della silhouette gastrica. Dal momento che il cancro gastrico ulcerato non è distinguibile radiograficamente dall’ulcera peptica benigna, tutti i pazienti con una diagnosi recente di ulcera gastrica devono essere sottoposti ad esame endoscopico. Inoltre, l’associazione di radiologia ed endoscopia ottiene una maggiore accuratezza diagnostica. Gli studi radiologici con contrasto dovrebbero precedere l’endoscopia, perché in tal modo l’endoscopista può concentrarsi su aree sospette di rigidità della parete dello stomaco, evidenziate dallo studio radiologico, in pazienti che possono non avere alcuna grossolana anormalità della mucosa. L’endoscopia con gastroscopio flessibile a fibre ottiche, è lo studio diagnostico più attendibile attualmente disponibile. Nelle sue fasi iniziali, il cancro gastrico può avere aspetto polipoide, di una lesione
TABELLA 43-5. Sintomi di presentazione (1982 e 1987 – Studi combinati) Sintomi (N. totale nuovi pazienti) Perdita di peso Dolore addominale Nausea Inappetenza Disfagia Melena Sazietà precoce Dolore di tipo ulceroso Gonfiore – estremità inferiori Storia precedente (N. pazienti) Ulcera gastrica Ulcera duodenale Anemia perniciosa Polipi gastrici Polipi del colon Acloridria Poliposi – intestino tenue
18.365 61,6% 51,6% 34,3% 32,0% 26,1% 20,2% 17,5% 17,1% 5,9% 18.365 25,5% 7,5% 5,9% 3,5% 3,0% 1,8% 1,4%
Da Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J et al.: Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg., 218[5]:583-592, 1993.
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ADDOME
piatta a placca, o di ulcera escavata. Le lesioni avanzate sono tipicamente ulcerate. Solo la biopsia gastrica può differenziare con sicurezza tra un’ulcera gastrica benigna e una maligna. Se si ottengono biopsie multiple (7 o più), l’accuratezza diagnostica può superare il 98%. Risultati ancora migliori si ottengono con l’aggiunta dell’esame citologico diretto per spazzolamento. Se considerate separatamente, la citologia endoscopica è leggermente superiore alla biopsia endoscopica. Il prelievo bioptico e lo spazzolamento devono essere eseguiti su aree immediatamente adiacenti a un’ulcera gastrica e non nel cratere dell’ulcera, perché il campionamento di quest’ultimo spesso è costituito soltanto da frammenti necrotici. L’accuratezza di biopsia e spazzolamento combinati può raggiungere il 100%. L’elevata affidabilità della diagnosi ha spinto all’esecuzione di programmi di screening per popolazioni ad alto rischio. In Giappone, lo screening di massa è stato eseguito su tutto il territorio nazionale dal 1960, ma il programma non è mai stato sottoposto a studi randomizzati, controllati attentamente. Per questo programma, i giapponesi hanno usato un metodo standardizzato di fotofluorografia, che comporta l’ingestione di 60 grammi di soluzione baritata, seguita dall’esecuzione di sette radiogrammi da varie angolazioni, che richiede solo da tre a quattro minuti. Con questa tecnica, circa il 13% dei soggetti inizialmente esaminati presenta quadri radiologici sospetti e richiede ulteriori indagini con biopsia endoscopica e citologia per spazzolamento. Poiché l’incidenza della malattia in Giappone è circa 10 volte maggiore che negli Stati Uniti, il Giappone è molto adatto allo screening di massa, che ha rivelato la presenza di cancro gastrico nello 0,12% degli individui esaminati. In Giappone, il programma ha grandemente aumentato il numero di diagnosi di cancro gastrico precoce, ridotto il numero di pazienti con cancro gastrico avanzato, e diminuito il numero delle morti per cancro gastrico. Nella maggior parte delle altre nazioni tuttavia, l’incidenza del cancro gastrico è così bassa che lo screening di massa non è economico e perciò non è consigliabile. Una volta stabilita la diagnosi istologica di cancro gastrico, per una stadiazione preoperatoria dovrebbe essere eseguita una tomografia assiale computerizzata (TAC) con contrasto sia endovenoso che orale. La TAC può identificare le metastasi epatiche, ma è meno affidabile nel diagnosticare l’invasione di organi adiacenti o la presenza di metastasi linfatiche. A causa di queste limitazioni, mentre ai pazienti con TAC positiva per evidente malattia metastatica, incluse metastasi epatiche e diffusione estesa intraperitoneale, può essere risparmiata la celiotomia (se non è indicata per la palliazione), i pazienti con TAC scarsamente indicativa o dubbia devono essere sottoposti ad ulteriore studio preoperatorio onde evitare interventi non necessari e rischiosi in portatori di cancro gastrico non resecabile. L’ecografia endoscopica (ecoendoscopia) ha la più alta sensibilità e specificità per una corretta stadiazione di T e di N. Essa fornisce informazioni accurate circa la profondità dell’invasione da parte della neoplasia attraverso la parete dello stomaco (T) (il cancro gastrico iniziale può essere differenziato dal cancro avanzato in >90% degli esami), ma è meno efficace nella stadiazione dei linfonodi (N), con un’accuratezza che viene riportata pari solo a 50-80%. La laparoscopia è sempre più usata come strumento di stadiazione, per determinare la presenza di piccole metastasi intraperitoneali o epatiche non rilevate alla TAC. La laparoscopia in combinazione con l’ecografia intraoperatoria può offrire il mezzo più accurato per selezionare i pazienti idonei per resezioni potenzialmente risolutive.
Trattamento e prognosi La resezione chirurgica resta l’unica modalità di trattamento che offre la possibilità di guarigione per i pazienti con carcinoma dello stomaco, tuttavia l’estensione della resezione necessaria per interventi potenzialmente radicali è controversa. Inoltre, negli Stati Uniti, lo stadio avanzato della malattia al momento della diagnosi preclude interventi radicali in percentuali fino al 70% dei pazienti. Numerose decadi fa, negli Stati Uniti e in altre nazioni occidentali si era diffusa la tendenza ad eseguire la gastrectomia totale con dissezione radicale dei linfonodi, in tutti i pazienti portatori di cancro gastrico. Studi successivi hanno dimostrato che questi interventi radicali erano gravati da una morbilità e mortalità significativamente più alte e le sopravvivenze a cinque anni non erano migliori di quelle ottenute con resezioni meno estese. Queste osservazioni hanno indotto il convincimento che l’ese-
cuzione di routine della gastrectomia totale con dissezione radicale dei linfonodi, è pericolosa e non necessaria: l’intervento chirurgico di scelta è diventato quindi la resezione gastrica comprendente la neoplasia, con ampi margini liberi, e i linfatici della regione, senza resezioni estese agli organi adiacenti o ampie dissezione linfonodali profilattiche. In contrasto, in Giappone, a partire dagli anni ’60 sono state costantemente riportate morbilità e mortalità operatorie estremamente basse per resezioni radicali estese e dissezione linfonodale in blocco, standardizzata, di routine. Le gastrectomie subtotali e totali più aggressive praticate in Giappone, cominciano con il distacco del grande omento dal colon trasverso e dal duodeno, e resezione del foglietto anteriore del mesocolon trasverso. L’arteria gastroepiploica destra è legata a livello del margine inferiore del pancreas, con resezione dei linfonodi lungo la vena mesenterica superiore. Si apre la capsula del pancreas, si rimuove il foglietto anteriore fino all’arteria epatica comune e si prepara l’arteria gastroduodenale fino all’origine dell’arteria gastroepiploica. Il piccolo omento è staccato dal margine inferiore del fegato verso l’alto fino allo iato esofageo e verso il basso fino a comprendere il foglietto anteriore del legamento epatoduodenale, dove si legano i vasi gastrici. Questo consente la resezione dei linfonodi associati. Si seziona il legamento cardioesofageo, per consentire la dissezione dei linfonodi paracardiali destri e sinistri e la pulizia di quanto resta della piccola curvatura. I linfonodi lungo l’arteria splenica sono asportati insieme al tessuto adiposo circostante. Per i tumori primitivi del corpo e del fondo viene in genere praticata la splenectomia e la pancreasectomia distale, per assicurare l’allontanamento dei linfonodi dell’arteria splenica e dell’ilo. Si pratica una resezione linfonodale profilattica (rimozione di un livello di linfonodi oltre l’ultimo interessato). Qualunque organo adiacente direttamente invaso dal tumore, è incluso nella resezione. La significativa differenza nei risultati riportati dai giapponesi e dagli occidentali è giustificabile sulla base di numerosi fattori. Essi comprendono la diagnosi fatta in uno stadio più precoce attraverso lo screening di massa, l’uso di sistemi di stadiazione differenti, che non sono direttamente comparabili e la natura retrospettiva degli studi giapponesi. Inoltre, la molto maggiore frequenza della chirurgia gastrica in Giappone può rendere i chirurghi giapponesi più allenati alla resezione gastrica con estesa linfoadenectomia e la struttura corporea del paziente giapponese, tipicamente magro, può contribuire alla minore morbilità e mortalità operatoria osservate in quella nazione. Un’analisi critica dei dati tuttavia, suggerisce che i risultati superiori ottenuti in Giappone, sono dovuti in maniera predominante alla migrazione di stadio, il cosiddetto fenomeno di Will Rogers. Nell’ovest, studi retrospettivi e un trial prospettico randomizzato con numero limitato di pazienti, non hanno fornito prove a sostegno dell’uso della resezione tipo R2 rispetto alla resezione di tipo R11. Gli unici due ampi studi randomizzati e prospettici di resezione gastrica estesa e linfoadenectomia tipo R1 versus R2 in popolazioni non giapponesi sono il trial olandese e il trial del British Medical Research Council. Il primo ha interessato 780 pazienti con cancro gastrico, assegnati con criteri di randomizzazione alla gastrectomia e limitata dissezione dei linfonodi N1 (R1=380 pazienti) o alla gastrectomia e dissezione linfonodale estesa a N2 (R2=331 pazienti). Sfortunatamente, nonostante seri tentativi di standardizzazione degli interventi chirurgici, si sono verificate numerose deviazioni dal protocollo, per cui qualunque differenza osservata fra i due tipi di intervento risulta dubbia. I pazienti sottoposti a resezione tipo R2 hanno avuto una morbilità significativamente superiore (43% versus 25%) rispetto ai pazienti sottoposti a resezione di tipo R1, mentre la sopravvivenza a 5 anni è simile in entrambi i gruppi di pazienti (45% versus 47%). Gli autori sono giunti alla conclusione che i loro risultati non sono in favore dell’uso routinario della resezione tipo R2, nei pazienti olandesi con cancro gastrico6. Anche il trial inglese con 400 pazienti analogamente randomizzati ha riscontrato un’analoga significativa differenza di morbilità (46% versus 28%) e mortalità (13% versus 6,5%). Per il trial inglese non sono ancora disponibili i dati sulla sopravvivenza a 5 anni, ma gli autori concludono che la maggiore mortalità nei pazienti sottoposti a resezione di tipo R2, annulla qualunque beneficio di sopravvivenza attribuibile al tipo di intervento12. Gli studi retrospettivi non dimostrano alcun beneficio di sopravvivenza attribuibile a resezione tipo R3 rispetto a R2. Un trial prospettico randomizzato effettuato a Hong Kong, con un numero
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limitato di pazienti, non ha fornito prove a sostegno dell’uso della resezione tipo R3 rispetto alla resezione tipo R11. Lo scopo di qualunque trattamento chirurgico radicale per il cancro gastrico dovrebbe essere quello di una resezione completa, che non lascia tumore residuo al termine dell’operazione. Un intervento in cui la neoplasia non è resecata completamente non migliora la prognosi e deve essere considerato esclusivamente palliativo. La scelta dell’intervento chirurgico più indicato per eseguire una resezione di tipo radicale, è determinata in primo luogo dalla posizione del tumore primitivo nel contesto dello stomaco e dalla necessità di ottenere margini liberi attorno al tumore di almeno 5 cm (la presenza di margini chirurgici distale e prossimale adeguati deve essere confermata con l’esame istologico estemporaneo al congelatore) (Fig. 43-16). Per i carcinomi del terzo distale dello stomaco può essere eseguita una gastrectomia subtotale o totale. Il ruolo della gastrectomia totale rispetto alla subtotale, per il trattamento del cancro gastrico, è stato l’argomento di numerosi studi. La maggior parte di essi conclude che la gastrectomia totale non è necessaria per ottenere margini di parete gastrica adeguati, non migliora la sopravvivenza dei pazienti, ma può aumentare la morbilità postoperatoria. Le lesioni del terzo medio richiedono quasi sempre la gastrectomia totale, mentre le lesioni del terzo prossimale richiedono l’esofagectomia distale in aggiunta alla gastrectomia totale. La gastrectomia totale con ricostruzione con ansa ad Y secondo Roux, ottiene risultati funzionali migliori rispetto alla gastrectomia subtotale prossimale con moncone gastrico distale, ed è perciò da preferire per il trattamento delle lesioni del terzo prossimale. In Giappone, la resezione dello stomaco e dei linfonodi circostanti è descritta come R da 0 fino a 4. R0 indica la gastrectomia con resezione incompleta dei linfonodi N1. R1 indica la rimozione completa di tutti i linfonodi N1. R2, R3 e R4 indicano la gastrectomia con rimozione completa di tutti i linfonodi rispettivamente N2, N3 e N4 (si deve ricordare che tutti i gruppi di linfonodi inclusi nelle sezioni da R1 a R4 variano secondo la localizzazione del tumore primitivo, perché il raggruppamento dei linfonodi in N1 fino a N4 dipende dalla posizione del tumore primitivo). La resezione profilattica dei linfonodi, in cui l’estensione della linfoadenectomia è più ampia di un livello rispetto al livello di diffusione linfatica documentata del tumore (ad esempio, R > N), è pratica routinaria in Giappone. Negli Stati Uniti e nelle altre nazioni occidentali i chirurghi eseguono di rado estese linfoadenectomie profilattiche. Invece, sono routinariamente resecati con il pezzo operatorio i linfonodi perigastrici. Nei Paesi occidentali, la resezione tipo R0 comporta la rimozione incompleta dei linfonodi perigastrici. Resezione tipo R1 indica la gastrectomia con asportazione completa di tutti i linfonodi perigastrici. Resezione tipo R2 indica la gastrectomia con l’asportazione di tutti i linfonodi perigastrici e di tutti i linfonodi lungo le arterie dello stomaco. Resezione tipo R3 indica una resezione tipo R2 più la rimozione dei linfonodi lungo l’asse celiaco, e Resezione tipo R4 indica una resezione tipo R3 più la rimozione dei linfonodi para-aortici. Poiché i linfonodi dell’ilo splenico e lungo l’arteria splenica sono frequentemente positivi all’esame istologico, in passato è stata per qualche tempo sostenuta l’opportunità della splenectomia di routine. Tuttavia non è stato dimostrato che la splenectomia profilattica migliori la sopravvivenza di pazienti a parità di stadio, mentre al contrario aumenta il tasso di morbilità della gastrectomia radicale. Anche la resezione del pancreas distale non ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza, ma analogamente aumenta la morbilità delle resezioni radicali. Poiché la splenectomia e la pancreasectomia distale possono comportare una significativa aggiunta di complicanze, esse non dovrebbero essere eseguite di routine. Tuttavia, la resezione di organi adiacenti (incluso milza e pancreas) è indicata se essi sono stati invasi dal tumore primitivo. Per il cancro gastrico precoce, la resezione tipo R2 è raccomandata come intervento standard perché circa il 10% di questi tumori ha già dato metastasi linfonodali. Questa incidenza varia in rapporto diretto con la profondità della penetrazione, con variazioni tra 0,6 e 11% (media, 3%) per i cancri della mucosa e tra 1 e 27% (media, 20%) per i carcinomi della sottomucosa. La resezione tipo R1 è considerata un trattamento adeguato solo per una lesione confinata alla mucosa, che sia più piccola di 10 mm in diametro massimo. La sopravvivenza a 5 anni dopo resezione di un cancro gastrico precoce varia tra 70% e 95%, a seconda che siano presenti o meno metastasi linfonodali. Sfortunatamente, negli
Lesioni del terzo distale R1
R2
3. 4. 5. 6.
1. Cardiali destri 7. A. gastrica sinistra 8. A. epatica 9. Celiaci
Piccola curva Grande curva Sovrapilorici Infrapilorici
Lesioni del terzo medio R1
R2
1. 2. 4. 5. 6.
2. 7. 8. 9. 10. 11.
Cardiali destri Piccola curva Grande curva Sovrapilorici Infrapilorici
Cardiali sinistri* A. gastrica sinistra A. epatica Celiaci Ilo splenico A. splenica
Lesioni del terzo prossimale (incluso il cardias) R2
R1
1. 2. 3. 4.
Cardiali destri Cardiali sinistri Piccola curva Grande curva e vasi gastrici brevi
5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 110.
Sovrapilorici* Infrapilorici* A. gastrica sinistra A. epatica Celiaci Ilo splenico A. splenica Paraesofagei (lesioni cardiali)
Figura 43-16. L’estensione della linfoadenectomia è mostrata dalla linea tratteggiata. La resezione R2 richiede che siano rimossi tutti i linfonodi R1 e la maggior parte dei linfonodi R2, designati in ciascuna categoria. Asterischi, facoltativo. (Da Smith JW, Shiu MH, Kelsey L, Brennan MF: Morbidity of radical lymphadenectomy in curative resection of gastric carcinoma. Arch Surg 126:1469, 1991. Copyright 1991, American Medical Association).
Stati Uniti e negli altri Paesi dell’occidente, il cancro gastrico precoce rappresenta solo dal 10% al 15% di tutti i casi di cancro gastrico. I risultati del trattamento chirurgico negli Stati Uniti sono stati esaminati retrospettivamente dall’American College of Surgeons (ACS) in 18.365 pazienti con cancro gastrico43, ed essi sono simili a quelli di altre casistiche chirurgiche riportate in occidente. Settantadue per cento dei pazienti sono stati sottoposti ad esplorazione chirurgica. Tra questi, la resezione gastrica è stata eseguita nell’80% dei casi di carcinoma del terzo prossimale, nell’83% dei carcinomi del terzo medio, e nell’85% dei carcinomi del terzo distale, mentre solo il 50% dei pazienti con interessamento dell’intero stomaco è stato sottoposto a resezione (Fig. 43-17). Nel 35% dei casi la resezione è stata seguita da chemioterapia, terapia radiante, o entrambe.
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ADDOME
Solo 1/3 medio (n = 1746) Solo 1/3 distale (n = 2681)
Confronto statistico IA vs. IB p10 cm nel 50% dei pazienti), nel 25% dei casi hanno più di un focolaio gastrico, e nel 30-50% dei pazienti presentano ulcerazioni. Il linfoma gastrico si diffonde localmente per infiltrazione sottomucosa. A differenza degli altri linfomi, il linfoma gastrico primitivo non è associato ad interessamento del midollo osseo o dei linfonodi periferici. Esso ha invece un tipo di metastatizzazione simile a quello del cancro gastrico in cui l’estensione locale per contiguità agli organi adiacenti e le metastasi ai linfonodi regionali compaiono prima delle metastasi a distanza. Il linfoma gastrico primitivo è classificato
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ADDOME
principalmente su base istologica. L’esame istologico in genere dimostra tessuto linfoide nella mucosa e sottomucosa, con infiltrazione delle ghiandole gastriche da parte di cellule follicolari centrali; le caratteristiche lesioni linfoepiteliali che così si formano sono patognomoniche. La terminologia usata per classificare il linfoma gastrico primitivo è stata rivista radicalmente alla luce di due nuove tecniche di colorazione immunoistochimica, che hanno contribuito ad una migliore comprensione della patogenesi della malattia. In generale i linfomi possono essere suddivisi in Hodgkin e non-Hodgkin. I linfomi primitivi di Hodgkin dello stomaco sono estremamente rari, e fino ad oggi sono pochissimi quelli riportati e ben documentati. La stragrande maggioranza dei linfomi gastrici primitivi è del tipo non-Hodgkin. Nel 1966, Rappaport ha proposto per questi linfomi una classificazione attualmente ampiamente accettata, basata sull’architettura di base del tumore (nodulare o diffuso), le sue caratteristiche citologiche (linfocitico o istiocitico) e il grado di differenziazione cellulare. La classificazione ha una correlazione con la prognosi: i linfomi nodulari, ben differenziati, hanno la prognosi migliore. Lukes e Collins hanno classificato i linfomi non-Hodgkin, secondo la predominanza del tipo cellulare, in linfomi a cellule B, a cellule T, e a cellule “null” (senza marcatori). I linfomi gastrici primitivi a cellule T sono estremamente rari (ne sono stati descritti solo pochi casi), sono più aggressivi dei linfomi gastrici a cellule B, e rappresentano un tumore ad alta malignità, che corrisponde fenotipicamente ai linfomi a cellule T helper trovati in altre parti del corpo. La stragrande maggioranza dei linfomi gastrici primitivi non-Hodgkin (98%) sono del tipo a cellule B. Il linfoma gastrico primitivo non entra in nessuna delle classificazioni comunemente usate per i linfomi, perché la maggior parte dei linfomi gastrici derivati dal MALT è originata da cellule B e deriva da una linea cellulare distinta di cellule B. Isaacson e Wright hanno proposto una classificazione per i linfomi gastrointestinali (Tab. 43-8) dei quali si trovano nello stomaco il linfoma a cellule B di bassa malignità del tipo MALT e i linfomi ad alta malignità, composti principalmente da centroblasti (anziché da centrociti). Nelle lesioni ad alta malignità si trovano spesso residue componenti a bassa malignità. Come già detto, gli altri tipi di linfomi non-Hodgkin si trovano raramente nello stomaco come neoplasie primitive.
Stadiazione Sono disponibili numerosi sistemi di stadiazione per i linfomi gastrointestinali primitivi non-Hodgkin (Tab. 43-9), ma non c’è un sistema di stadiazione accettato universalmente per i linfomi gastrici. Per i linfomi gastrici primitivi, la stadiazione dovrebbe essere basata sulla classificazione TNM anche se è utilizzato ampiamente il sistema di stadiazione Ann Arbor.
TABELLA 43-8. Classificazione istopatologica del linfoma gastrointestinale primitivo A cellule B 1. Linfoma tipo MALT a cellule B a basso grado 2. Linfoma tipo MALT a cellule B ad alto grado, con o senza evidenza di componenti a basso grado 3. Linfoma mediterraneo (malattia immunoproliferativa dell’intestino tenue), a grado basso, misto, o alto 4. Linfoma maligno, centrocitico (poliposi linfomatosa) 5. Linfoma Burkitt-simile 6. Altri tipi di linfoma a grado basso o alto corrispondenti alle forme equivalenti dei linfonodi periferici A cellule T 1. Linfoma a cellule T associato a enteropatia 2. Altri tipi non associati a enteropatia Abbreviazione: MALT, tessuto linfoide associato alla mucosa. Da Isaacson PG, Spencer J, Wright DH: Classifying primary gut lymphomas. Lancet 2(8620):1148-1149, 1988. © by The Lancet Ltd. 1988.
TABELLA 43-9. Sistemi di stadiazione per i linfomi gastrointestinali primitivi non-Hodgkin Classificazione Ann Arbor*
Rao et al† Musshoff‡
IE
IE
IE
IIE
IIE
IIE
IIE
IIIE
IIE
IIIE-IV
IVE
IIIE-IV
Descrizione
Incidenza relativa (%)
Tumore confinato al tratto gastrointestinale Tumore con diffusione ai linfonodi regionali Tumore con diffusione oltre i linfonodi regionali (para-aortici, iliaci) Tumore con diffusione ad altri organi intra-addominali (fegato, milza) o al di fuori dell’addome (torace, midollo osseo)
26 26 17 31
*Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al.: Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 31:1860-1861, 1971. †Rao AR, Kagan AR, Potyk D, et al.: Management of gastrointestinal lymphoma. Am J Clin Oncol 7:213-219, 1984. ‡Musshoff K: [Clinical staging classification of non-Hodgkin’s lymphomas (traduzione dell’autore); in tedesco]. Strahlentherapie 153:218-221, 1977. Da Bozzetti F, Audisio RA, Giardini R, Gennari L.: Role of surgery in patients with primary non-Hodgkin’s lymphoma of the stomach: An old problem revisited. Br J Surg 80:1102, 1993. Con autorizzazione di Blackwell Science Ltd.
Sintomi e diagnosi I sintomi sono comuni (10 anni) e la presenza di un interessamento universale del colon (pancolite). Inoltre, i pazienti affetti da colangite sclerosante dovrebbero essere sottoposti a sorveglianza endoscopica. La colonscopia di sorveglianza viene effettuata sia annualmente che ogni due anni e consiste in una serie di biopsie effettuate a livello di multiple localizzazioni del colon. In circostanze ideali, le modificazioni in senso neoplastico a livello dell’epitelio del colon dovrebbero essere rilevate in uno stadio più precoce (per esempio displasia di basso grado) e quindi il paziente potrebbe essere curato mediante una colectomia profilattica. Sfortunatamente, le condizioni attuali sono ben lontane dall’essere ideali, ed i pazienti con colite ulcerosa continuano a morire a causa del cancro colo-rettale18. Per esempio, in una serie di 143 pazienti seguiti mediante sorveglianza colonscopica, sono stati diagnosticati 48 pazienti con displasia e 7 con cancro. Comunque solo due di questi sette pazienti presentavano un cancro in classe A di Dukes che si sa-
Figura 46-26. Colite ulcerosa: aspetto microscopico di displasia ad alto grado. Displasia ad alto grado nel conteso di una lesione con caratteristiche di massa in un paziente con colite ulcerosa. Le lesioni o masse associate a displasia sono caratterizzate da un aumentato rischio di carcinoma. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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COLON E RETTO
Diagnosi
Figura 46-27. Colite ulcerosa: aspetto radiologico di una colite ulcerosa cronica con un concomitante cancro del colon. Il clisma a doppio contrasto mostra le caratteristiche della colite ulcerosa cronica: raccorciamento del colon, perdita delle caratteristiche haustra e restringimento del colon e del retto. Una massa viene inoltre visualizzata a livello del colon trasverso (freccia) che è stato dimostrato trattarsi di un cancro del colon. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D., Ph.D., Temple University Hospital).
rebbe quindi potuto trattare con successo mediante intervento chirurgico145. Uno dei problemi associati alla sorveglianza colonscopica nella colite ulcerosa è la scarsa comprensione da parte dei gastroenterologi e dei patologi circa il significato di displasia32. Con il rapido sviluppo delle conoscenze nel campo della genetica del cancro colo-rettale è auspicabile che l’utilizzo di markers tumorali possa aumentare la sensibilità della colonscopia di sorveglianza. Specificamente, le mutazioni del gene soppressore tumorale p53, l’aneuploidia, l’espressione del fattore sialosil-Tn mucino-associato sembrano essere molto promettenti per un uso futuro nei programmi di sorveglianza231, 269.
Figura 46-28. Colite ulcerosa: aspetto microscopico di un carcinoma invasivo. La sezione microscopica mostra un carcinoma invasivo sviluppatosi in un paziente con una colite ulcerosa datante da lungo tempo. Le ghiandole mucose sono ricoperte da epitelio neoplastico. Ghiandole irregolari invadono la sottomucosa attraverso la muscolaris mucosae. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
La storia clinica della maggior parte dei pazienti affetti da colite ulcerosa è solitamente molto rivelatrice se all’ematochezia fosse attribuita l’importanza che merita. Ogni paziente che presenti ematochezia che non può esser attribuita al sanguinamento visibile di emorroidi esterne dovrebbe essere sottoposto a una colonscopia. Anche quando vengano riscontrate emorroidi sanguinanti, una certa forma di sorveglianza del colon dovrebbe essere considerata come la colonscopia o il clisma opaco. La maggior parte delle altre forme di diarrea ed ematochezia possono comunemente essere diagnosticate sulla base della anamnesi e dell’esame colonscopico. La diarrea su base infettiva può essere legata a viaggi o a tossinfezioni alimentari. La colite pseudomembranosa viene quasi sempre osservata dopo una terapia antibiotica. La colite attinica e quella ischemica hanno entrambe un evento precipitante come il cancro cervicale nel primo caso ed un intervento chirurgico di messa a piatto di aneurisma dell’aorta addominale nell’altro. Il principale dilemma diagnostico nella colite ulcerosa è la differenziazione dalla malattia di Crohn, specialmente perché le opzioni chirurgiche per ognuna delle due forme di malattia infiammatoria intestinale sono sostanzialmente diverse. Quindi, quando un prelievo istologico eseguito in corso di colonscopia rivela segni di malattia infiammatoria intestinale, è assolutamente imperativo che i vetrini siano rivisti da un patologo specialista nelle malattie gastrointestinali. Quando permangano ancora dei dubbi, un clisma del piccolo intestino dovrebbe essere eseguito per evidenziare nella parte rimanente di intestino lesioni compatibili con la malattia di Crohn. Una nuova forma di diagnosi per differenziarle fra la colite ulcerosa da malattia di Crohn è il test per gli anticorpi citoplasmatici anti neutrofili (ANCA) e per gli anticorpi anti S. cerevissiae (ASCA)220. Sebbene il titolo anticorpale delle immunoglobuline di tipo A e di tipo G anti ASCA sia significativamente più elevato ed altamente specifico per la malattia di Crohn (95% per ognuno, 100% se entrambe positive), il titolo anticorpale p-ANCA è specifico al 92% per malattia di Crohn ed assente in tutti i pazienti non affetti da malattie infiammatorie intestinali217. Pazienti con biopsie compatibili con colite ulcerosa ed una negatività p-ANCA presentano un decorso di malattia meno aggressivo rispetto a quelli con una positività per il p-ANCA260.
Diagnosi differenziale Oltre alla malattia di Crohn molte altre forme di colite possono mimare la presenza di una colite ulcerosa compresa la colite indotta dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), la colite cistica profonda, la colite da diversione, la colite attinica, la colite ischemica, la colite microscopica e la colite collagenosica. La distinzione fra la colite ulcerosa e le coliti FANS-indotte è ulteriormente complicata dal fatto che la colite ulcerosa sia peggiorata dall’utilizzo dei FANS74. La colite cistica profonda, unitamente, all’ulcera solitaria del retto sono complicanze tipiche del prolasso rettale che possono essere confuse con la colite ulcerosa particolarmente nei pazienti con un prolasso non evidente. La colite da diversione può essere quasi indistinguibile dalla colite ulcerosa all’esame istologico; comunque la storia di una precedente colostomia o ileostomia è troppo ovvia per essere ignorata150. La colite attinica si sviluppa solitamente molti anni dopo la terapia radiante (20-30 anni) e quindi il collegamento non è così chiaro come per la colite da diversione per gli interventi chirurgici precedenti. La colite ischemica si può presentare con diarrea sebbene i sintomi di tipo ostruttivo siano molto più comuni. La colite microscopica che anche conosciuta con il nome di colite linfocitica e colite collagenosica, rappresenta una forma di colite da causa ignota recentemente riconosciuta. Il rapporto femmine-maschi è di 9:1. L’età media alla diagnosi è di 64 anni (da 28 a 78 anni). Nelle donne di età compresa fra i 70 e i 79 anni, la colite collagenosica raggiunge l’incidenza della colite ulcerosa. La durata media dei sintomi è di 37 mesi (da 4 mesi a 15 anni). I sintomi della malattia includono la diarrea intermittente con una componente predominante notturna, dolore addominale; lieve perdita di peso ed incontinenza. Sia nella colite microscopica che nella colite collagenosica il colon appare normale al clisma opaco ed alla colonscopia. Comunque le biopsie del colon rilevano una infiltrazione di plasmacellule e neutrofili nel contesto della lamina propria ed un aumento dei linfociti intra-epiteliali e lungo la superficie epiteliale. La mancanza di uno strato di collagene ispessito al di sotto della superficie dell’epitelio differenzia istologicamente la colite microscopica dalla colite collagenosica40, 196, 198.
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ADDOME
Trattamento conservativo La prima linea di terapia farmacologica per la colite ulcerosa è rappresentata dai derivati del 5-ASA la cui più vecchia molecola è l’azulfidina. La mesalamina è un altro derivato del 5-ASA che può essere utilizzato101. I farmaci di seconda linea sono rappresentati dagli immuno-modulatori che variano dai corticosteroidi sino al tacrolimus77. Alla luce dell’ampio spettro degli effetti collaterali determinati dall’uso a lungo termine, i corticosteroidi vengono somministrati solo per periodi brevi nei pazienti con ripresa acuta di malattia. In alcuni pazienti, l’azatioprina può essere efficace qualora la malattia divenga resistente ai corticosteroidi15. Altri farmaci immuno-modulatori utilizzati per mantenere la colite ulcerosa in fase di remissione sono la 6-mercaptopurina, il metotrexate, la ciclosporina, il micofenolato-mofetil ed il tacrolimus19. Un approccio standardizzato al trattamento è stato invocato nei pazienti che si presentano con un attacco severo di colite ulcerosa. Questo approccio consiste in una somministrazione continua ad alte dosi di idrocortisone; un utilizzo intensivo degli steroidi ad applicazione topica e la continuazione (ma non l’inizio di terapia) della somministrazione orale di 5-ASA. Per quei pazienti la cui malattia si dimostra refrattaria agli steroidi per via endovenosa, la somministrazione di ciclosporina per via endovenosa è divenuta una componente essenziale del trattamento. Almeno transitoriamente più dell’80% dei pazienti con una colite acuta risponderà al trattamento con la ciclosporina per via endovenosa128. Gli antibiotici dovrebbero essere utilizzati solo quando specificamente indicato. La nutrizione parenterale totale non si è dimostrata utile nei casi di colite acuta157. Sfortunatamente circa il 30% dei pazienti che rispondono inizialmente alla ciclosporina per via endovenosa presenta una ripresa di malattia quando passa alla somministrazione orale di ciclosporina, richiedendo una colectomia in urgenza116. Quindi, il preciso ruolo della ciclosporina nel trattamento dei pazienti con colite ulcerosa rimane incerto115.
Trattamento chirurgico La chirurgia nei pazienti affetti da colite ulcerosa può essere effettuata sia in urgenza che in elezione. I pazienti che richiedono un trattamento chirurgico d’urgenza sono quelli che presentano un quadro clinico di megacolon tossico, di perforazione colica o di sanguinamento massivo. L’ostruzione colica è estremamente rara nella colite ulcerosa e quando presente è solitamente dovuta ad un cancro che complica la colite ulcerosa. Le indicazioni agli interventi chirurgici di elezione nei pazienti con colite ulcerosa sono rappresentate dalla persistenza di sintomi clinici nonostante la terapia farmacologica (non responsività alla terapia medica), dall’intolleranza ed effetti collaterali alla terapia medica (diabete, ipertensione, cataratta, necrosi vascolare e osteopenia da corticosteroidi) e dalla presenza di displasia nelle biopsie eseguite durante la colonscopia. La chirurgia nella colite ulcerosa viene considerata profilattica quando eseguita prima dello sviluppo di una qualsiasi delle complicanze descritte precedentemente. I chirurghi e la maggior parte dei gastroenterologi ritengono che dopo dieci anni di colite ulcerosa con interessamento di tutto il colon vi sia un’indicazione ad eseguire una colectomia profilattica. Le opzioni chirurgiche per la colite ulcerosa variano dalla procto-colectomia standard, includendo la resezione addomino-perineale, alla procto-colectomia restaurativa, nella quale l’ano viene preservato e la continuità del tratto gastrointestinale ricostruita mediante un’anastomosi fra la pouch ileale e l’ano (IPAA) (vedi Procedure chirurgiche). In condizioni di urgenza, l’intervento chirurgico di minima che può essere offerto ai pazienti con colite ulcerosa è rappresentato dalla colectomia totale con confezionamento di ileostomia terminale (intervento di Hartmann). Nel passato nei pazienti critici come quelli affetti da megacolon tossico venivano eseguite o una singola ileostomia di diversione oppure multiple colostomie. Apparve chiaro sin da subito che nonostante questi interventi il processo infiammatorio continuava nonostante la diversione del flusso fecale, e quindi questi interventi furono presto abbandonati. La scelta per la chirurgia viene effettuata basandosi sulle condizioni cliniche del paziente al momento dell’intervento, sulla presenza di eventuali condizioni patologiche associate, sullo stile di vita del paziente, sulle sue preferenze e, in circostanze estreme, sul tipo di corporatura. I pazienti possono giungere alla chirurgia in perfette condizioni o essere malati critici in terapia con molteplici farmaci ad azione immunosoppressiva. La chirurgia verrà limitata al minimo (colectomia con intervento di Hartmann) in caso di pazienti gravemente ammalati. Raramente, un paziente con colite ulcerosa può richiedere
un trapianto di fegato concomitante alla colectomia per la presenza di una forma avanzata di colangite sclerosante. Una delle più grandi sfide nell’eseguire interventi chirurgici nei pazienti con colite ulcerosa è rappresentata sicuramente dall’obesità. Sebbene portare una pouch ileale attraverso la pelvi ristretta dei soggetti obesi può essere impossibile, portare fuori un’ansa ileale per confezionare un’ileostomia attraverso una parete addominale molto spessa può essere anche questa un’impresa estremamente difficile. Un’altra alternativa alla ileostomia permanente è il confezionamento di un reservoir intra-addominale, o pouch di Kock. Come descritto nella sezione Procedure chirurgiche i pazienti introducono una speciale sonda all’interno di questa piccola ileostomia per rompere il meccanismo di tenuta a valvola e permettere quindi l’evacuazione delle feci. Questo intervento è divenuto la seconda scelta rispetto alla IPAA e viene offerto ai pazienti nei quali l’IPAA è fallita o in quelli sottoposti a una resezione addomino-perineale nell’era pre-IPAA. La pouch ileale rappresenta un valido sostituto del retto. Comunque, come prima menzionato nella sezione Anatomia, sia il colon sinistro che il colon destro hanno un importante ruolo fisiologico. Quindi, la funzione intestinale dopo un intervento di IPAA è lontana dall’essere normale. Il miglior risultato da attendersi da una IPAA è costituito da quattro a sei scariche di feci semi formate accompagnato da perdite fecali e incontinenza occasionale, particolarmente durante la notte93. La frequenza delle vacazioni e la severità dell’incontinenza peggiorano con le trasgressioni alla dieta. Sebbene questo livello sub ottimale di funzioni intestinali necessiti qualche cambiamento nello stile di vita, i pazienti si sentono molto migliorati dopo essersi sbarazzati della colite ulcerosa114. In aggiunta a funzioni intestinali di tipo sub ottimale va considerato che l’IPAA è un’operazione complessa con un rischio di complicanze significativamente elevato. Quindi, alcuni chirurghi offrono ai pazienti con colite ulcerosa come possibile alternativa l’intervento di procto-colectomia associato a una ileostomia permanente. Sebbene i pazienti sottoposti a intervento di IPAA sviluppino precocemente (26%) o tardivamente (16%) complicanze di tipo anastomotico, una guarigione ritardata della ferita perineale viene osservata in circa il 38% dei pazienti sottoposti a procto-colectomia convenzionale. I re-interventi (precoci o tardivi) che si rendono necessari in caso di IPAA e proctocolectomia convenzionale sono rispettivamente del 36 e 38%171. Come già è stato dimostrato in caso di altre complesse procedure chirurgiche, la percentuale di complicanze diminuisce in modo proporzionale all’esperienza che il team chirurgico acquisisce con l’intervento di IPAA. In una serie di 1310 pazienti sottoposti ad intervento di IPAA presso la Mayo Clinic, l’incidenza di sepsi pelvica è diminuita dal 7% del periodo 1981-1985 al 3% del periodo 1991-1994. In questa importante serie, il numero medio di evacuazioni giornaliere è di cinque al giorno ed una durante la notte. Una frequente incontinenza durante il giorno e la notte è presente nel 7 e 12% dei pazienti rispettivamente e non risulta variare durante un periodo di dieci anni. La probabilità globale di sviluppare almeno un episodio di pouchite risulta essere del 18 e 48% rispettivamente a 1 e 10 anni, e la probabilità complessiva di fallimento della pouch a 1 e 10 anni è rispettivamente del 2 e 9%163. Altri autori hanno confermato che risultati funzionali di questo intervento migliorano significativamente nel tempo88. La pouchite è un’infiammazione non specifica della pouch ileale che può essere sia sporadica che cronica. Sebbene la forma sporadica sia facilmente trattata con antibioticoterapia, la forma cronica tende ad essere recidivante e non responsiva alla terapia. La causa della pouchite non è completamente compresa ma è chiaro che la crescita batterica all’interno della pouch gioca il ruolo più importante nella sua patogenesi. L’evidenza principale in favore della sovracrescita batterica come fattore causativo della pouchite viene dall’evidenza dell’efficacia della terapia antibiotica. Inoltre la pouchite è comune nei pazienti che hanno una ostruzione della efferenza della pouch provocata da stenosi dell’anastomosi o da ostruzione intestinale. Assai spesso, se l’ostruzione della efferenza della pouch viene efficacemente trattata, la pouchite si risolve. Comunque vi è un gruppo di pazienti con pouchite cronica in cui non è dimostrata alcuna ostruzione sia a carico dell’ansa ileale che dell’ansa efferente. In un gruppo di 291 pazienti sottoposti a IPAA ad Helsinki in Finlandia, la pouchite si è sviluppata nel 28% dei casi a 11 anni dall’operazione. Solo nel 4,5% dei casi la pouchite era cronica e in un solo paziente (0,3%) è stato necessario ricorrere a una ileostomia permanente a causa della pouchite. Il numero di scariche giornaliere nei pazienti con pouchite è risultato essere di 6,7 rispetto a 8,2 nei pazienti con pouchite cronica (p < 0,05) e 6,3 nei pazienti senza pouchite. Il passaggio di feci
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COLON E RETTO
durante la notte è risultato essere più comune nei pazienti affetti da pouchite (80%) rispetto a pazienti senza segni di pouchite (67%)129. La pouchite è inoltre più comune nei pazienti con colangite sclerosante. Di 1097 pazienti sottoposti a IPAA per colite ulcerosa presso la Mayo Clinic, 54 erano affetti da colangite sclerosante. 1 o più episodi di pouchite sono intervenuti nel 32% dei pazienti senza colangite sclerosante e nel 63% dei pazienti con colangite sclerosante. Il rischio complessivo di pouchite a 1, 2, 5, e 10 anni dopo IPAA è risultato essere rispettivamente del 15,5, 22,5, 36, e 45,5% nei pazienti senza colangite sclerosante e del 22, 43, 61, e 79% nei pazienti con colangite sclerosante194. La tecnica chirurgica originale della IPAA includeva la mucosectomia del canale anale con preservazione di circa 5 cm di muscolatura del retto. Dopo la mucosectomia, la pouch ileale veniva infatti passata attraverso la cuffia della muscolatura rettale e suturata all’ano a livello della linea dentata (vedi Fig. 46-11). Questa tecnica richiede una retrazione del canale anale per permetterne l’esposizione e questo può determinare un danneggiamento dello sfintere e quindi una conseguente incontinenza. Questa tecnica è stata semplificata dalla sutura meccanica della pouch sul retto immediatamente al di sopra del canale anale, evitando quindi la necessità di una rimozione della mucosa rettale. Dopo la chiusura del retto mediante suturatrice meccanica, la pouch stessa viene suturata all’ano e quindi questa tecnica prende il nome di double-stapled IPAA. Comunque, la possibilità di raggiungere il retto nella sua porzione immediatamente sovra-anale è largamente in dipendenza dell’anatomia del paziente. Sebbene questo sia possibile quasi sempre in una donna magra diviene quasi impossibile in un uomo obeso. Quindi se la tecnica “double-stapled” di IPAA viene applicata ad ogni paziente con colite ulcerosa, vi sarà qualche paziente con residui di mucosa rettale237. La prevalenza di residui di mucosa rettale nei pazienti sottoposti a “double-stapled” IPAA è circa del 60%204. Sebbene nessun caso di adenocarcinoma sviluppatosi sul residuo di mucosa rettale sia ancora stato riportato letteratura, si tratta di una reale possibilità.
NEOPLASIE BENIGNE Il cancro colo-rettale rappresenta la seconda causa di morte negli Stati Uniti d’America sia nelle persone di sesso maschile che di sesso femminile. Circa 160.000 nuovi casi di cancro colo-rettale vengono diagnosticati ogni anno e sempre ogni anno muoiono circa 60.000 pazienti per questa malattia. In contrasto con questi dati non certamente positivi, va considerato che fra tutte le forme di cancro quelle localizzate a livello colo-rettale rappresentano il campo in cui sono state sviluppate maggiormente le strategie di prevenzione, profilassi, diagnosi precoce e cura. Vi sono diverse ragioni di questo progresso nell’ambito della lotta al cancro colo-rettale. Primo, lo sviluppo e la diffusione della colonscopia flessibile ha aperto una finestra per osservare l’evoluzione dei carcinomi a partire dall’epitelio colico anormale, alle condizioni precancerose sino allo sviluppo del cancro, definendo quella che viene chiamata sequenza adenoma-carcinoma. Secondo, un certo numero di forme ereditarie di cancro colo-rettale ha fornito materiale genetico per permettere lo studio delle basi molecolari dello sviluppo del cancro colo-rettale. I due principali gruppi di cancro colo-rettale ereditario sono rappresentati dalla poliposi adenomatosa familiare (FAP) e dal cancro colo-rettale non polipoide ereditario (HNPCC). Molti dei processi cellulari che portano lo sviluppo di cancro nella poliposi adenomatosa familiare e nel cancro colo-rettale non polipoide ereditario sono noti per essere coinvolti anche nello sviluppo delle forme neoplastiche di cancro colo-rettale di tipo sporadico. Terzo, vi sono molteplici modelli animali disponibili per i ricercatori per permettere lo studio dei differenti aspetti della carcinogenesi colo-rettale per fornire uno strumento per testare i metodi di prevenzione e trattamento. Infine, molte delle strategie per la prevenzione del cancro colo-rettale si sono già dimostrate di successo in campo clinico.
Figura 46-29. Displasia del colon a basso grado. In questa sezione di mucosa colica si nota una ghiandola normale (destra) di fianco ad una ghiandola con una displasia a basso grado. Le linee cellulari nella cellula displasica (sinistra) sono allungate con un nucleo a forma di sigaro, e appaiono ammassate creando l’aspetto di una staccionata. I nuclei rimangono nella metà basale della cellula. Confrontare con la cellula non-neoplastica sulla destra. I nuclei nelle ghiandole normali sono piccoli e rotondi e rimangono alla base della cellula, rendendosi meno evidenti. Inoltre, i nuclei in questa ghiandola non-neoplastica non sono né affollati né presentano pseudo-stratificazione. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
progrediscono lungo le cripte per raggiungere l’epitelio di superficie e per creare una lesione di tipo elevato281. Quando queste lesioni elevate divengono visibili, esse vengono chiamate polipi adenomatosi. Inizialmente, le cellule che coprono la superficie dei polipi adenomatosi mantengono un grado di differenziazione equivalente alle cellule dell’epitelio colico normale. Infine, la differenziazione cellulare viene persa e le lesioni divengono displasiche (Figg. 46-29 e 46-30). Al termine di questa sequenza di 10-15 anni le cellule displasiche dell’epitelio si infiltrano attraverso la barriera sotto-epiteliale ed invadono i diversi strati della parete intestinale (Fig. 46-31). Anche in questo stadio tardivo, il processo della carcinogenesi colo-rettale segue una sequenza ordinata con l’invasione della muscolaris mucosa, dei tessuti pericolici, dei linfonodi ed infine con metastasi a distanza.
Mutazioni genetiche nella carcinogenesi colo-rettale I diversi geni legati alla carcinogenesi colo-rettale possono essere classificati in quattro categorie: i proto-oncogegni, i geni soppressori, i geni riparatori dei disaccoppiamenti del DNA e i geni modificatori112. I geni
Sequenza adenoma-carcinoma Lo sviluppo del cancro colo-rettale è un processo che necessita di un tempo compreso fra 10-15 anni ed evolve attraverso delle fasi ben definite di progressione. Il cancro colo-rettale è una malattia clonale (si sviluppa da una cellula in cui intervengono alcune mutazioni genetiche che permettono la sua migliore sopravvivenza ed una espansione proliferativa). A livello istologico, la più precoce espressione di un cambiamento neoplastico è la presenza di foci criptici aberranti. Tale rilievo è rappresentato da cripte con lumi molto ben distinti che portano allo sviluppo di micro adenomi. Nel tempo, queste modificazioni cellulari
Figura 46-30. Displasia ad alto grado: carcinoma in situ. I nuclei sono grandi, pleiomorfi, ipercromici, ed ammassati. Le cellule presentano un elevato rapporto nucleo/citoplasma. Figure mitotiche possono venire facilmente identificate. Si noti che il lume tubulare è irregolare con una fila di cellule visualizzabili centralmente suggerendo una transizione in un carcinoma intramucoso. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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ADDOME
Figura 46-31. Carcinoma del colon sviluppatosi nel contesto di un adenoma: aspetto microscopico. A sinistra, ghiandole neoplastiche irregolari sono visibili mentre invadono la mucosa. A destra, una porzione di un adenoma tubulo-villoso residuo con una displasia a basso grado. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
soppressori tumorali includono il K-ras, l’src e il c-myc. I geni soppressori tumorali sono il gene APC (Poliposi adenomatosa del colon), il gene DCC (gene non deleto nel cancro colo-rettale), il p53, il MCC (gene mutato nel cancro colo-rettale) ed il gene DPC4. I geni riparatori dei disaccoppiamenti del DNA sono l’hMSH2, MLH1, PMS1, PMS2 e il GTBP. I geni modificatori del rischio includono la fosfolipasi A2, il gene delle COX2 (cicloossigenasi 2) ed il CD44v (Tab. 46-2). In generale, lo sviluppo del cancro colo-rettale è associato con una o più delle seguenti modificazioni genetiche: sovra-espressione dei proto-oncogeni o dei geni modificatori del rischio, o ad una sotto-espressione del gene oncosoppressore o dei geni riparatori dei disaccoppiamenti del DNA5. Il gene K-ras è l’oncogene più comunemente mutato nella neoplasia sporadica del colon. Il gene K-ras codifica una piccola proteine legante la guanosina trifosfato che ha normalmente la funzione di interruttore nella trasduzione del segnale dalla superficie cellulare ai bersagli intracellulari. Mutazioni puntiformi nel contesto del gene Kras sono state osservate approssimativamente nel 40-50% degli adenomi e dei carcinomi colo-rettali sporadici. La mutazione del gene K-ras è inoltre presente in circa il 20-50% dei prelievi bioptici displasici nella colite ulcerosa e in circa il 24-50% delle coliti ulcerose associate a cancro4. Studi di mappatura dei pezzi chirurgici asportati hanno permesso di identificare delle aree di mucosa colica displasiche adiacenti al carcinoma colo-rettale che contengono una identica mutazione del gene K-ras presente nel cancro medesimo, suggerendo che questo tipo di mutazione interviene nei precursori displasici del cancro nella colite ulcerosa. Le mutazioni del gene K-ras non sono state tipicamente rilevate nella mucosa colica non displasica.
Le mutazioni del gene p53 intervengono approssimativamente nel 50% di tutti i cancri che colpiscono l’uomo. Il gene p53 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 17 (17p) e codifica una fosfo-proteina nucleare che ha la funzione di fattore di trascrizione. Il gene p53 normale si considera abbia una funzione di prevenire l’espansione clonale di cellule mutate. In risposta al danneggiamento del DNA, l’espressione del normale p53 è aumentata, regolando circolarmente la trascrizione del gene che induce l’arresto del ciclo cellulare o la morte apoptosica delle cellule. Quindi, i prodotti del gene p53 impediscono che le cellule che presentano una mutazione acquisita al livello del DNA progrediscano attraverso il ciclo cellulare e quindi si possano replicare, inoltre eliminano queste ultime se il DNA non può essere riparato. L’inattivazione del gene onco-soppressore p53 determinata da una mutazione o da una delezione allelica interviene in circa l’80-90% dei carcinomi colici sporadici e meno frequentemente (20-40%) negli adenomi del colon. La delezione allelica del cromosoma 17p, o mutazione del gene p53 è stata anche riscontrata nel 45% dei carcinomi colici associati a colite ulcerosa. La frequenza della mutazione del p53 nella mucosa displastica sembra riflettere la severità della displasia, con una frequenza nella mucosa classificata come non-displastica o indefinita per displasia del 5-10%, approssimativamente di un terzo di quelli con una displasia a basso grado e di circa la metà di quelli con una displasia ad alto grado. Il gene APC è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5. Le mutazioni congenite a livello del gene APC sono responsabili della poliposi adenomatosa del colon e della sindrome di Gardner. Il gene APC è localizzato nella regione cromosomica 5q21. La mutazione più comune è caratterizzata dalla perdita di un secondo allele, creando la “perdita di eterozigosi” (LOH). Un modello animale definito come “knokout mouse Min” (neoplasia intestinale multipla) è stato messo a punto, creando una mutazione del gene APC che determina l’insorgenza di multipli polipi edematosi intestinali che progrediscono in adenocarcinoma. Come spesso accade nell’essere umano, un gene modificatore esprime la sua azione anche nello sviluppo del cancro e nel caso del topo Min il gene è rappresentato dal gene fosfolipasi A2. Le due funzioni attribuite al prodotto del gene APC, la proteina APC, sono rappresentate dalla regolazione del ciclo cellulare e dalla modulazione della interazione cellulo-cellulare attraverso il meccanismo delle catenine. Vi sono descritte varie mutazioni a carico del gene APC ed ognuna è portatrice di un particolare tratto fenotipico. Alcune di queste determinano l’età di insorgenza dei polipi e dei cancri che si esplica in due quadri tipici: uno di presentazione precoce ed un altro di presentazione tardiva. Altre mutazioni sono implicate nello sviluppo dell’ipertrofia congenita dell’epitelio retinico pigmentato. La perdita di eterozigosi del cromosoma 5 (5q) è presente approssimativamente nel 50-85% degli adenomi e dei carcinomi colici sporadici. Alcuni studi hanno riscontrato la perdita di eterozigosi a livello del locus genico APC in una percentuale di circa un terzo sino alla metà delle displasie e dei carcinomi associati a colite ulcerosa. Il gene DCC è considerato un gene onco-soppressore localizzato sul braccio lungo del cromosoma 18 (18q). La sequenza proteica DDC
TABELLA 46-2. Geni coinvolti nella carcinogenesi colo-rettale Categoria dei geni
Gene
Significato clinico
Foto-oncogeni
K-ras
Adenomi sporadici (grandi e villosi) Cancro e colite ulcerosa
Soppressori tumorali
Riparatori dei disaccoppiamenti del DNA
Modificatori del rischio
src c-myc APC DCC p53 MCC DPC4 HMSH2 MLH1 PMS1 PMS2 GTBP Fosfolipasi A2 COX2 CD44v
Poliposi adenomatosi familiare Adenomi avanzati e cancro Indicatore di prognosi infausta Cancro colo-rettale non polipoide ereditario Cancro colo-rettale non polipoide ereditario Cancro colo-rettale non polipoide ereditario Cancro colo-rettale non polipoide ereditario
Malattia metastatica
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presenta una omologia con le molecole di adesione e si ritiene quindi che esprima la sua funzione nell’adesione ed ancoraggio cellulo-cellulare. La perdita di eterozigosi di una regione cromosomica che include il locus DCC interviene in circa il 70% dei cancri colo-rettali sporadici mentre una frequenza simile di perdita di eterozigosi sul braccio lungo del cromosoma 18 (18q) è stata rilevata in una piccola serie (3 pazienti su cinque) di coliti ulcerose associate a cancro del colon. Il più recente gruppo di geni scoperto con un importante ruolo nella carcinogenesi nelle forme neoplastiche coliche sia sporadiche che ereditarie è rappresentato dai geni riparatori del DNA che includono i geni MHS-2, MLH-1, PMS-1, PMS-2 e GTBP. Tutti questi geni codificano delle proteine che sono importanti nella riparazione degli errori di accoppiamento delle basi di DNA. Gli errori di accoppiamento delle basi possono avvenire spontaneamente durante la replicazione del DNA e possono essere indotti dall’esposizione ad agenti mutageni. La perdita della funzione di ognuno di questi prodotti genici può determinare una instabilità del genoma causata dalla mancata riparazione delle basi di DNA accoppiate erroneamente. Una mutazione puntiforme dei geni riparatori del DNA causa l’insorgenza del cancro colo-rettale ereditario non polipoide. Sebbene i geni riparatori del DNA non siano ancora stati studiati nelle forme sporadiche di cancro del colon, l’instabilità microsatellite (MIS), considerata un punto distintivo per tutti i cancri che presentano una mutazione a livello dei geni riparatori del DNA, è stata rilevata in circa il 15% dei cancri colo-rettali sporadici. Studi iniziali hanno anche rilevato che la MIS è presente anche nel 20-45% dei prelievi displasici ottenuti da soggetti con colite ulcerosa associata a displasia e carcinoma. La MIS è una conseguenza di un difettoso meccanismo di riparazione delle basi del DNA male accoppiate: questo è causato dalla mancanza di una corretta replicazione della sequenza di ripetizione nucleotidica e determina un’espansione o contrazione delle dimensioni delle sequenze ripetute. Uno dei meccanismi attraverso il quale una deficiente riparazione delle basi di DNA erroneamente accoppiate e la risultante instabilità micro-satellite (MIS) inducono la carcinogenesi è rappresentata dall’espansione e dalla contrazione delle sequenze nucleotidiche ripetute nei geni che contengono sequenze simili nella loro regione di codificazione. Alcuni di questi geni che si sono dimostrati danneggiati dalla instabilità micro satellite sono il centro di controllo della crescita e della differenziazione cellulare (gene del recettore del fattore di crescita e trasformazione-beta) ed il gene bax dell’apoptosi cellulare. Una mancanza di funzione a carico di questi geni viene ritenuta predisponente ad una trasformazione in senso neoplastico delle cellule.
Modificazioni genetiche nelle neoplasie insorte in pazienti con colite ulcerosa Le modificazioni genetiche nelle cellule che divengono displasiche e nelle cellule neoplastiche dei pazienti affetti da colite ulcerosa differiscono dalle mutazioni geniche descritte per i carcinomi colo-rettali sporadici, per cancri che si sviluppano nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare e per il cancro colo-rettale ereditario non polipoide. Per esempio, solo il 6% dei pazienti con displasia e cancro associati a colite ulcerosa presenta una mutazione a livello dei geni APC, mentre il 74% dei pazienti con un carcinoma colo-rettale sporadico presenta mutazioni genetiche di questo tipo249. Questo apparente contrasto nella percentuale delle mutazioni a livello del gene APC concorda con altre caratteristiche biologiche che separano i carcinomi colo-rettali sporadici dalle displasie di cancri associati a colite ulcerosa. I quadri di LOH sono stati utilizzati per studiare le differenze nella patogenesi dei cancri associati a colite ulcerosa rispetto ai cancri colo-rettali sporadici. Differenze significative sono state rilevate fra i cancri colo-rettali sporadici con o senza errori di replicazione, ma nessuna differenza significativa è stata invece rilevata nei cancri colo-rettali associati a colite ulcerosa. Per esempio, la LOH a livello dell’lp35-p36 è più comune nelle forme sporadiche con errori di replicazione e negli stadi di Dukes più avanzati alla presentazione253. Variazioni nei markers genetici sono state studiate nelle differenti regioni dell’epitelio del colon nei pazienti con colite ulcerosa. Variazioni significative sono state rilevate fra aree di infiammazione cronica ed epitelio non displasico, aree con alto grado di displasia ed aree con presenza di carcinoma colo-rettale. La LOH a livello dei geni APC e DCC è stata dimostrata nei carcinomi colo-rettali, ma la LOH a livello del gene APC è risultata essere assente sia nei casi di epitelio non displasico o con displasia di alto grado82. Queste modificazioni possono condurre alla suscettibilità di ulteriori danneggiamenti genici coinvolgendo i loci genetici APC e DCC nello sviluppo
Figura 46-32. Polipo adenomatoso di tipo sessile: aspetto microscopico ad un livello di magnificazione basso. Questo piccolo adenoma tubulare viene definito sessile a causa della sua larga base, della preservazione della muscolare mucosa al di sotto e dell’assenza di un peduncolo. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
della displasia e nella progressione del cancro colo-rettale nei pazienti affetti da colite ulcerosa.
Polipi colo-rettali Polipo colo-rettale viene considerata ogni massa protrudente che produce una elevazione della mucosa. Vi sono diversi tipi di polipi che presentano delle caratteristiche macroscopiche indistinguibili ma con un potenziale maligno molto differente. Quindi, ogni polipo del colon dovrebbe essere completamente escisso, quando possibile, o sottoposto a biopsia per determinare il suo potenziale maligno e per determinare la necessità di ogni ulteriore azione. Alcuni polipi si presentano come lesioni isolate, mentre altri si presentano in gruppo. Inoltre, i polipi possono insorgere come fenomeno di tipo sporadico o come forma ereditaria. Pazienti con forme ereditarie di polipi colo-rettali spesso presentano altre patologie associate che definiscono vere e proprie sindromi. Polipi adenomatosi. Il polipo adenomatoso rappresenta la forma più comune di polipo del colon (67%) che viene rilevata durante il primo esame colonscopico negli Stati Uniti. La prevalenza dei polipi adenomatosi negli Stati Uniti è stata stimata fra il 15 ed il 20% nella popolazione generale e nel 33% negli individui più anziani di 50 anni. In altri Paesi, la prevalenza è molto più bassa; per esempio in Giappone la percentuale è approssimativamente del 2,5% mentre nella popolazione Bantu del Sudafrica nessun polipo è mai stato rilevato. Nell’ambito delle popolazioni a rischio per lo sviluppo di polipi adenomatosi, la prevalenza è doppia nei pazienti sintomatici con
Figura 46-33. Polipo adenomatoso peduncolato: aspetto microscopico ad un livello di magnificazione basso. Questo adenoma tubulare è peduncolato con aspetto a fungo. La testa del polipo è ricoperta da epitelio di tipo displasico mentre il peduncolo è ricoperto da epitelio non displasico. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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un parente di primo grado affetto da cancro colo-rettale mentre la localizzazione dei polipi tende ad essere più prossimale23. Gli adenomi possono essere di tipo sessile (Fig. 46-32), a larga base di impianto o peduncolati (Fig. 46-33) e presentano una grande variabilità nelle dimensioni a partire da lesioni minuscole sino a lesioni di tipo ostruente (Fig. 46-34). Istologicamente vi sono tre tipi di polipi adenomatosi: tubulare (87%), villoso (5%) e tubulo-villoso (8%). Gli adenomi tubolari hanno l’aspetto di una bacca e hanno dimensioni medie inferiori a 1,5 centimetri di diametro. Gli adenomi villosi hanno la forma di una proiezione digitiforme e tendono ad essere di dimensioni più grandi rispetto agli adenomi tubulari (Fig. 46-35). Sia gli adenomi villosi che tubulari hanno un potenziale maligno che è significativamente più alto per gli adenomi villosi rispetto a quelli tubulari. La distribuzione dei polipi adenomatosi è praticamente identica lungo tutto il colon: cieco (6%), colon ascendente (23%), colon trasverso (25%), colon discendente (15%), colon sigmoideo (23%) e retto (8%). Sebbene alcuni polipi siano diagnosticati attraverso la radiografia (Fig. 46-36), la maggior parte dei polipi viene diagnosticata e trattata utilizzando l’endoscopia flessibile (sigmoidoscopia o colonscopia). Piccoli polipi peduncolati vengono facilmente escissi utilizzando una ansa per polipectomia. La base del polipo viene circondata con l’ansa che viene quindi chiusa mentre la corrente diatermo-coagulativa viene applicata sino a quando il polipo si stacca dalla parete intestinale. L’escissione di lesioni grandi e sessili è molto più difficoltosa e spesso richiede una resezione a pezzi (piecemeal), condizione non ottimale in quanto rende la definizione istologica della lesione molto meno precisa. I due potenziali rischi legati alla polipectomia endoscopica sono la perforazione ed il sanguinamento. Queste due complicanze sono più comuni nel tentativo di eseguire la polipectomia per lesioni grandi e per i polipi sessili rispetto ai polipi di tipo peduncolato. Con l’introduzione della chirurgia laparoscopica, l’scissione transaddominale di un polipo o di un segmento di colon comprendente un polipo, può essere eseguita con minimo fastidio e minori complicanze rispetto alla polipectomia endoscopica quando il polipo sia grande e sessile238. Polipi iperplastici. Questo tipo di polipi viene rilevato nell’11% dei pazienti che vengono sottoposti al primo esame colonscopico. Essi sono piccoli (90% inferiori a 3 mm), sessili, piani, di colore rosa e con una superficie di tipo papillare. Istologicamente, i polipi iperplastici sono rappresentati da cripte mucose di tipo rettilineo, allungate e a forma di imbuto (Fig. 46-37). Le cellule che stanno alla base delle cripte sono a forma di cubo e non presentano mucina. Nel loro contesto appare esservi una velocità di migrazione delle cellule dalle cripte alla superficie più bassa, determinando una superficie seghettata. I polipi iperplastici puri non sono lesioni precancerose. Comunque variazioni in senso adenomatoso dei polipi iperplastici sono possibili come la coesistenza di polipi adenomatosi e iperplastici. Dal momento che è impossibile distinguere un polipo iperplastico da un polipo adenomatoso con la semplice ispezione visiva, si richiede l’escissione per l’esame istologico. In uno studio eseguito in Francia, pazienti con polipi
Figura 46-34. Polipo adenomatoso villoso: aspetto macroscopico. Questa grande massa occupa quasi per intero la circonferenza del lume colico. L’aspetto simile ad un tappeto è tipica dell’adenoma villoso. Contrariamente a quanto ci si potrebbe aspettare date le grandi dimensioni, questo adenoma villoso non ha mostrato alcun segno di carcinoma o invasione. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital)
Figura 46-35. Polipo adenomatoso villoso: aspetto microscopico ad un livello di magnificazione basso. Queste proiezioni digitiformi danno l’aspetto di villi; quindi questo tipo di polipo viene definito come adenoma villoso. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
iperplastici sono stati seguiti endoscopicamente e paragonati a pazienti senza polipi o con polipi di tipo adenomatoso. Alla colonscopia di follow-up, nuovi polipi sono stati diagnosticati nel 46,4% dei pazienti con polipi iperplastici, nel 15,5% di pazienti senza polipi e nel 50% dei pazienti con polipi di tipo adenomatoso. Fra i pazienti con polipi iperplastici alla colonscopia iniziale, il 30,7% dei nuovi polipi è risultato essere di tipo iperplastico e il 69,3% adenoma63. Polipi giovanili. I polipi giovanili, o di ritenzione, sono relativamente poco comuni. Pazienti portatori di polipi giovanili si presentano comunemente con sanguinamento e meno spesso con intussuscezione ad una età media inferiore a vent’anni. Questi polipi sono generalmente peduncolati, sferici con dimensioni che vanno da uno a tre centimetri. Istologicamente, questi polipi sono rappresentati da cisti piene di muco e ricoperte da cellule di tipo colonnare con la presenza di edema ed infiammazione stromale. Si considera che questo tipo di polipi non abbia un potenziale maligno.
Sindromi polipoidi Poliposi adenomatosa familiare. La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una malattia ben caratterizzata per quanto riguarda la sua eziologia, storia naturale, risposta alla terapia e prognosi. La descrizione del gene FAP, o gene APC, responsabile della trasmissione della malattia è avvenuta con un secolo di ritardo dalla prima descrizione della stessa. Nel 1863, Virchow coniò il termine di colite polipoide nella descrizione di un ragazzo di 15 anni che presentava multipli polipi del colon. Nel 1882, Cripps descrisse l’associazione di poliposi del colon in molti membri appartenenti alla stessa famiglia. Nel 1927, Cockayne dimostrò che la modalità di trasmissione della malattia seguiva le leggi della dominanza mendeliana. Dukes fu il primo ad organizzare una certa forma di registro, intervistando i membri delle famiglie come riportato assieme a Lockhart-Mummery nel 1930. Durante il XX secolo molti lavori hanno descritto l’associazione della FAP con diverse manifestazioni extra-intestinali. Da ultimo, Lemuel Herrera, nel 1986 ha scoperto la mutazione genica a carico del gene APC. Il gene APC è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5, precisamente fra D5S49 e D5S58. Le modificazioni di questo gene che determinano la FAP sono mutazioni della linea germinale causate da mutazioni puntiformi, delezioni o inserzioni nella sequenza nucleotidica, che producono segnali di terminazione e proteine incomplete. L’mRNA del gene APC presenta un frammento di lettura costituito da 8.538 nucleotidi che codificano per una proteina citoplasmatica di 2.843 amminoacidi con una massa molecolare approssimativamente di 300.000 Dalton. Diverse funzioni sono state attribuite al gene APC, includendo la regolazione della proliferazione cellulare ed il controllo della morte programmata delle cellule o apoptosi.
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Figura 46-36. Polipo adenomatoso: aspetto radiologico. La radiografia mostra un polipo della parete posteriore della giunzione retto-sigma (freccia). (Per concessione di Dina F. Caroline M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
Mutazioni APC. La maggior parte delle mutazioni APC nella FAP e nei cancri sporadici determina la sintesi di proteine troncate. Le mutazioni sono state mappate su tutto il gene APC, ma esse sembrano avvenire più frequentemente nella metà amino-terminale della proteina. Fra le mutazioni conosciute vi è una regione in cui avvengono la maggioranza delle stesse, la cosiddetta a regione del gruppo delle mutazioni, che rende conto di quasi il 75% di tutte le mutazioni somatiche nei tumori sporadici. Il codone 1309, localizzato nella regione del gruppo delle mutazioni, è la più frequente mutazione germinale somatica rilevata. Sebbene nessuna diretta correlazione sia stata rilevata fra la sede della mutazione ed il fenotipo, sembra vi sia qualche relazione. Alcune mutazioni di tipo germinale come quella a livello del codone 1309, sono as-
Figura 46-37. Polipo iperplastico: aspetto microscopico. Ghiandole tubulari allungate sono ricoperte da epitelio con abbondante citoplasma rosa ed un aspetto a ciuffo d’erba, visibili prevalentemente alla superficie e nella porzione luminale della ghiandola. Questo conferisce alla ghiandola un aspetto serrato in contrasto con il normale profilo del tubulo. Verso la base della giandola, le cellule si presentano sempre più deplete di mucina, dando al lume un aspetto leggermente dilatato. Non vi sono tracce di displasia nel contesto del polipo. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital)
sociate con un precoce sviluppo della poliposi e del cancro mentre altre dimostrano una insorgenza più tardiva. Mutazioni agli estremi delle regioni 5 e 3 del gene sono riscontrate nelle forme attenuate della poliposi adenomatosa familiare. Diversamente dalla classica forma di poliposi adenomatosa familiare, gli adenomi nelle forme attenuate di questa malattia sono presenti in un numero minore con una distribuzione di tipo segmentario ed un’insorgenza più tardiva. Il cancro colo-rettale rimane comunque altamente penetrante. I pazienti affetti presentano comunemente polipi gastrici e duodenali ma non l’insorgenza di ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico. La sindrome di Turcot è caratterizzata dall’insorgenza di tumori localizzati a livello del sistema nervoso centrale e da poliposi del colon. Sebbene l’analisi dello status APC nei congiunti dei pazienti affetti da malattia ha dimostrato che la maggior parte di questi è portatrice di una mutazione della linea germinale, nessuna correlazione ha potuto essere stabilita fra la sede della mutazione e il fenotipo della malattia. Nessuna differenza significativa nella sede della mutazione ha potuto essere distinta fra i parenti dei soggetti affetti da sindrome di Turcot e i parenti dei soggetti con FAP senza tumori cerebrali. Il quadro di trasmissione della FAP è di tipo mendeliano dominante; il gene non è legato al sesso e quindi può essere trasmesso ad ognuno dei due sessi in uguale proporzione. Ogni discendente di un paziente affetto da FAP presenta il 50% di rischio di ereditare la malattia. L’identificazione del gene APC ha determinato lo sviluppo di programmi per lo screening genetico dei familiari appartenenti a famiglie affette da FAP. Dopo l’identificazione di una mutazione in un membro della famiglia affetto da malattia, i membri della famiglia non affetti dalla malattia possono essere sottoposti a studio per determinare sia se sono portatori di un allele mutato, determinando una precoce diagnosi endoscopica ed un conseguente trattamento. Sebbene questo tipo di test fornisca informazioni molto utili per i pazienti può anche presentare molti potenziali rischi di tipo psico-sociale. Proprio a causa di questo viene raccomandato che questi tipi di test siano effettuati solo nell’ambito di programmi formali accompagnati da consulenza genetica e da un regolare follow-up.
Presentazione clinica Il cancro colo-rettale risulta aumentato negli individui di giovane età portatori della mutazione del gene APC. La maggior parte dei pazienti affetti da poliposi adenomatosa familiare muore di cancro colo-rettale prima dell’età di quarant’anni se non viene trattata. In circa il 20% dei pazienti con polipi adenomatosi multipli del colon, la mutazione del gene APC è un fenomeno spontaneo senza una storia familiare precedente di cancro colo-rettale. Nella tipica famiglia affetta da poliposi adenomatosa familiare, l’80% degli individui con una mutazione a carico del gene APC svilupperà polipi prima dell’età di vent’anni. Sono stati descritti alcuni casi di insorgenza tardiva di adenomatosi polipoide familiare con lo sviluppo di polipi oltre l’età di quarant’anni. Diversamente, sono stati riportati alcuni casi di adenomatosi polipoide familiare insorta prima dei 4 mesi di età. I polipi sono comunemente distribuiti in modo omogeneo lungo tutto il colon con una leggera predominanza per il colon distale (Fig. 46-38). La maggior parte dei polipi misura meno di 5-10 millimetri di diametro (Fig. 46-39). Polipi più grandi di 2-3 centimetri contengono comunemente foci di cancro (Fig. 46-40). Diversi tentativi sono stati effettuati per stratificare i pazienti a seconda della densità dei polipi per superficie. Una densità da tre a sei polipi per centimetro quadrato nei bambini e da sei sino a nove polipi per centimetro quadrato negli adulti definisce i casi di adenomatosi polipoide familiare diffusa. Nei pazienti sottoposti a colectomia per adenomatosi polipoide familiare, il numero medio dei polipi rilevato è stato di 842 (da 78 a sino a 7500) mentre il cancro è stato rilevato nel 22% dei pazienti64. Questo studio ho anche dimostrato che pazienti portatori di più di mille polipi hanno un rischio di sviluppare un cancro maggiore di 2,3 volte rispetto agli individui che presentano meno di mille polipi, che l’incidenza dei cancri sincroni si correla con il numero dei polipi, e che per ogni incremento progressivo di dieci anni vi è un incremento di rischio di cancro di 2,4 volte. Comunque, dal momento che quattro casi di cancro sono stati diagnosticati nei pazienti a basso rischio (inferiori a trent’anni e con un numero di polipi inferiore a mille), gli autori concludevano che il cancro può essere non diagnosticato durante le procedure di sorveglianza e che quindi terapie alternative alla colectomia profilattica non erano consigliabili. Idealmente, la diagnosi di adenomatosi polipoide familiare dovrebbe essere raggiunta prima che qualsiasi sintomo si sviluppi. Se un paziente con adenomatosi polipoide familiare diviene sintomati-
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Figura 46-38. Poliposi adenomatosa familiare, aspetto macroscopico. Il colon è stato aperto longitudinalmente e la mucosa esposta. Migliaia di piccoli polipi sono visibili lungo tutto il colon (si noti un grande polipo sul lato sinistro). (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
co, usualmente questo accade per l’insorgenza di diarrea. Il sanguinamento rettale è comunemente un segno di cancro piuttosto che della presenza di polipi. L’intervallo di tempo fra lo sviluppo della diarrea e lo sviluppo del cancro è stimato in circa sei anni. In un paziente con adenomatosi polipoide familiare in cui la diagnosi di cancro colo-rettale sia stata effettuata sulla base dei sintomi la sopravvivenza a cinque anni è solo del 27%. Come atteso, le mutazioni del gene APC possono interessare altre aree del tratto gastrointestinale. Nei paesi occidentali, polipi gastrici e duodenali si sviluppano rispettivamente nel 51 e 64% dei pazienti che presentano una mutazione del gene APC. Nella popolazione giapponese, polipi gastrici e duodenali si sviluppano rispettivamente nel 63 e 80% degli individui che presentano una mutazione del gene APC. La maggior parte dei polipi gastrici non è costituita da polipi adenomatosi ma piuttosto rappresenta una iperplasia delle ghiandole fundiche, e questi polipi di tipo iperplastico non presentano un potenziale di tipo maligno. I polipi duodenali, comunque, sono di tipo adenomatoso e spesso contengono displasia. Pazienti con adenomatosi polipoide familiare presentano un aumentato rischio di cancro dell’ampolla. Polipi adenomatosi e cancro sono stati rilevati nel digiuno e nell’ileo di pazienti con adenomatosi polipoide familiare. Localizzazioni rare di adenomi extraintestinali e di carcinomi diagnosticati nei pazienti con adenomatosi polipoide familiare si riscontrano a livello delle vie biliari extraepatiche, della colecisti, del pancreas, della tiroide, dei surreni e del fegato. Inoltre, tumori insulari del pancreas sono stati descritti in soggetti portatori della mutazione del gene APC. Altre manifestazioni dell’adenomatosi polipoide familiare sono rappresentate dall’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina, dagli osteomi e dalle fibromatosi. Una ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina è una condizione asintomatica che viene diagnosticata in circa il 70-80% degli individui portatori di una mutazione a livello del gene APC. Essa si manifesta con la presenza di multi-
Figura 46-39. Poliposi adenomatosa familiare, aspetto microscopico. Questa sezione microscopica del colon di un paziente con poliposi adenomatosa familiare mostra tre piccoli polipi adenomatosi. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
Figura 46-40. Poliposi adenomatosa familiare, aspetto radiologico con un cancro del colon. Piccoli polipi nel retto (freccia piccola) sono di numero inferiore rispetto a quelli normalmente presenti nella poliposi adenomatosa familiare, mentre il colon è generalmente ricoperto a tappeto di polipi di varie misure. Questo caso illustra l’associazione fra poliposi adenomatosa familiare e cancro del colon con un carcinoma anulare presente a livello del colon sigmoideo (freccia grande). (Per concessione di Dina F. Caroline M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
pli punti pigmentati bilaterali a livello della retina visualizzabili alla esplorazione del fundus oculi. Gli osteomi sono comunemente visibili e palpabili come delle prominenze a livello del cranio, della mandibola e della tibia nei pazienti affetti da adenomatosi polipoide familiare. Essi sono quasi sempre benigni senza potenziale di tipo maligno. Le radiografie della mascella e della mandibola possono anche rivelare la presenza di cisti odontogene, sovrannumerarie, multiple ed anche l’assenza congenita di denti. La fibromatosi, o tumore desmoide, può presentarsi a livello del retroperitoneo e della parete addominale nei pazienti con adenomatosi polipoide familiare. Sebbene localmente invasivo, questo tipo di tumore non diviene comunemente maligno. Comunque, l’invasione di strutture vitali come per esempio i vasi mesenterici e gli ureteri possono determinare la morte anche in assenza di cancro. L’associazione di adenomatosi polipoide familiare con tumori cerebrali viene anche conosciuta con il nome di sindrome di Turcot. I tumori diagnosticati in questi pazienti includono i glioblastomi e i medulloblastomi. Comunemente essi si presentano alla pubertà225.
Diagnosi differenziale Una sindrome polipoide spesso confusa con l’adenomatosi polipoide familiare è rappresentata dalla sindrome di Peutz-Jeghers. Questa sindrome è caratterizzata da due principali caratteristiche: lesioni pigmentate muco-cutanee e polipi, predominantemente a livello del piccolo intestino. Le lesioni pigmentate sono comunemente rilevate a livello della mucosa della bocca, delle labbra e del palato, delle mani e della regione perianale. I polipi sono amartomi senza potenziale maligno. Essi sono comunemente piccoli, 0,1-10 millimetri di diametro, e sono localizzati a livello digiunale. Qualora essi divengano più grandi, possono determinare sintomi di ostruzione causata dall’ intussuscezione e sanguinamento. Polipi gastrici e colo-rettali sono anche possibili sebbene meno comuni rispetto all’adenomatosi polipoide familiare. Un’altra sindrome che viene erroneamente diagnosticata in luogo dell’adenomatosi polipoide familiare è rappresentata dalla poliposi giovanile. Anch’essa rappresenta una sindrome familiare trasmessa con un tratto autosomico dominante, sebbene vi siano un numero significativo di polipi giovanili, o polipi di ritenzione, essi predominano a livello del colon con polipi occasionalmente localizzati a livello dello stomaco e del piccolo intestino. Anche se i polipi giovanili non presentano comunemente un potenziale maligno, i pazienti con una poliposi giovanile presentano un rischio di cancro del tratto gastrointestinale durante la vita pari al 13%. La malattia di Cowden è un’altra sindrome polipoide di tipo amartomatoso con una trasmissione autosomica dominante. I polipi si sviluppano molto spesso nel colon, seguiti dallo stomaco, piccolo intestino e esofago. Più tipicamente dei polipi che insorgono solamente in circa il 35% degli individui, la malattia di Cowden presenta amartomi multipli ad acciottolato e papillomi a livello del viso e della mucosa buccale e del-
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le mani. Altre lesioni cutanee come i lipomi, gli emangiomi e i neuromi sono comunemente diagnosticate. Le lesioni più importanti associate con la malattia di Cowden sono il carcinoma della mammella, della tiroide, dell’utero, della vescica, del polmone e del colon. Il liposarcoma, il melanoma maligno e il tumore della tiroide e il tumore spinocellualre della cute sono stati rilevati in questa malattia, come anche alcune malformazioni congenite che includono la sindrome di Down, la mandibola ipoplasica, il prognatismo mandibolare e il palato arcuato.
Opzioni chirurgiche nella poliposi adenomatosa familiare Non vi sono dubbi che i pazienti in cui venga diagnosticata una mutazione del gene APC debbano essere sottoposti ad intervento chirurgico di rimozione del colon. I soli punti che rimangono controversi sono la necessità della rimozione del retto ed il timing della chirurgia. La preservazione del retto è stata materia di dibattito quando le uniche due opzioni chirurgiche disponibili per la poliposi adenomatosa familiare erano rappresentate dalla proctocolectomia totale con ileostomia permanente o dalla colectomia addominale seguita da una ileo-retto anastomosi. L’avvento dell’anastomosi ileo-anale ha risolto il punto della preservazione del retto con la rimozione della mucosa a rischio di cancro mantenendo comunque i meccanismi dello sfintere anale e conseguentemente il flusso fecale trans-anale232. Coloro i quali propongono l’utilizzo della ileo-retto anastomosi ritengono che questa faciliti la sorveglianza oncologica nel rimanente retto e che la relativamente bassa morbilità e i buoni risultati funzionali rendono la ileo-retto anastomosi un’opzione migliore rispetto all’anastomosi ileo-anale con pouch61, 256. Comunque, studi che hanno valutato questi due interventi nei pazienti affetti da poliposi adenomatosa familiare non hanno rilevato una morbilità più elevata e dei peggiori risultati funzionali della ileo-ano anastomosi con pouch rispetto alla ileo-retto anastomosi254. Un ulteriore argomento a favore della ileo-retto anastomosi è rappresentato dall’efficacia del sulindac nel ridurre lo sviluppo dei polipi nel retto rimanente270. Infine è stato suggerito che i test genetici possano aiutare nel prendere una decisione fra questi due tipi di intervento. In una serie di pazienti olandesi, 87 pazienti sottoposti ad ileo-retto anastomosi presentavano una mutazione a carico del gene APC; in 72 di questi, la mutazione era localizzata prima del codone 1250, e in 15 pazienti era localizzata dopo questo. Il rischio di cancro del retto è risultato essere 2,7 volte più grande nei pazienti con la mutazione localizzata dopo il codone 1250 rispetto ai pazienti con la mutazione localizzata prima di questo maggiore. Gli autori concludevano che l’ileo-retto anastomosi si sarebbe dovuta eseguire nei pazienti affetti da poliposi adenomatosa familiare in cui era presente una mutazione localizzata prima del codone 1250 mentre i pazienti con la mutazione localizzata dopo questo avrebbero dovuto essere sottoposti ad un’anastomosi ileo-anale con pouch258. I pazienti che hanno scelto di essere sottoposti ad un’ileo-retto anastomosi dovrebbero essere informati che il rischio di sviluppare un cancro rettale è del 4, 5,6, 7,9, e 25% rispettivamente a 5, 10, 15, e 20 anni dopo l’operazione205. Sebbene il sulindac possa determinare una regressione parziale dei polipi, la proctectomia dopo l’ileo-retto anastomosi è richiesta nel 7,3, 13,7, 23,6, e 36,6% a 5, 10, 15 e 20 anni dopo l’operazione, con un totale di 73,8% dei pazienti che richiedono una proctectomia dopo vent’anni dall’intervento chirurgico.
Si stima che il cancro colo-rettale non polipoide ereditario rappresenti il 6% di tutte le forme di cancro colo-rettale ed il 15,8% negli individui con una storia familiare di cancro del colon87. Esso viene trasmesso attraverso un carattere autosomico dominante sebbene l’esatta localizzazione sul genoma umano rimanga ancora sconosciuta. Lo sviluppo del cancro colo-rettale nelle famiglie CCENP presenta alcune peculiari caratteristiche195, che includono l’insorgenza in giovane età (media di 44 anni), la localizzazione prossimale (il 70% delle forme comprese nella parte destra del colon), la predominanza di adenocarcinoma di tipo mucinoso, la presenza di cancri sincroni e metacroni, una bassa incidenza di polipi adenomatosi preesistenti, e nonostante la presenza di tutti questi cattivi indicatori pronostici, una relativamente buona prognosi dopo la chirurgia. Sebbene solo le famiglie con la sindrome di Lynch di tipo I siano soggette a cancro colo-rettale le famiglie affette dalla sindrome di Lynch tipo II presentano sia cancri colon-rettali che neoplasie extra-intestinali. I cancri extra-colici osservati nella sindrome di tipo II includono il carcinoma dell’endometrio e dell’ovaio, il carcinoma a cellule transizionali dell’uretere e della pelvi renale e con meno frequenza il carcinoma dello stomaco, del piccolo intestino e del pancreas. Diagnosi. Il caposaldo della diagnosi delle sindrome di Lynch è rappresentato da una dettagliata storia familiare. Un pedigree del nucleo familiare deve essere ottenuto per ogni paziente portatore di un cancro sospetto per questa sindrome così come la storia clinica di polipi del colon. Quando il pedigree viene identificato, il consulto genetico dovrebbe fornire gli strumenti per decidere circa i test dei markers genetici. Sorveglianza e trattamento. Nei membri con pedegree suggestivo per sindrome di Lynch di tipo I, un programma di sorveglianza mediante colonscopia viene iniziato a partire dall’età di 25 anni. Le colonscopie vengono ripetute ogni due anni fino all’età di 35 anni, dopo con cadenza annuale. Nei membri con un pedigree di sindrome di Lynch di tipo II, viene osservato lo stesso piano di sorveglianza per il cancro del colon ed in più le biopsie endometriali vengono iniziate dall’età di 25 anni. Alcuni centri hanno aggiunto a questo schema di sorveglianza l’ecografia pelvica ed il dosaggio del CA-125 per le famiglie con storia di cancro ovarico. Quando un cancro del colon viene diagnosticato, la procedura chirurgica di scelta è la colectomia totale addominale con ileo-retto anastomosi. In caso di una donna senza futuri progetti di gravidanza, una istero-annessiectomia totale bilaterale profilattica è raccomandabile. Tutte le altre forme di cancro vengono trattate in accordo agli stessi criteri validi per i casi non ereditari. Il ruolo della colectomia profilattica per i pazienti con CCENP rimane ancora controverso, sebbene la maggior parte degli esperti in materia inizia ad esserne a favore247.
Cancro colo-rettale Macroscopicamente, il cancro colo-rettale si può presentare in 5 diversi tipi: polipoide, ulcerativo, anulare, diffusamente infiltrante e colloide (Figg. 46-41 e 46-42) questa differenza nell’aspetto macroscopico è dipendente da tre fattori: l’angiogenesi, l’invasività e la risposta fibroblastica. I tumori polipoidi producono una minima invasione e risposta fibroblastica ma sviluppano una massima angiogenesi. Le forme diffusamente infiltranti, o linite plastica, producono una estensiva invasione della parete intestinale ed ognuna una elevata risposta fibroblastica con
NEOPLASIE MALIGNE Cancro colo-rettale non polipoide ereditario (CCENP) Sebbene il legame fra la poliposi ereditaria del colon e il cancro sia stato stabilito alla fine del 1800, l’esistenza di una forma ereditaria di cancro colo-rettale senza polipi è stata identificata solo negli anni ’80. Il dr. Lynch del dipartimento di medicina preventiva di Omaha, Nebraska, viene accreditato per aver richiamato l’attenzione a questa associazione, e come riconoscimento per il suo lavoro, le due forme di cancro colo-rettale ereditario non polipoide sono anche conosciute come sindromi di Lynch I e II. Il dottor Lynch ha esteso e proseguito il lavoro di un altro medico, il dottor Whartin, che per primo ha descritto una famiglia affetta da cancro colo-rettale ereditario non polipoide nel 1913. Una cucitrice che lavorava per il dottor Whartin gli disse che si aspettava di morire giovane per una forma di cancro colico o endometriale in quanto molti membri della sua famiglia (famiglia G) erano morti per quelle cause, e così accadde anche a lei.
Figura 46-41. Carcinoma del colon di tipo esofitico: aspetto macroscopico. Questo tumore era localizzato a livello del colon ascendente. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
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Figura 46-42. Carcinoma del colon di tipo endofitico: aspetto macroscopico. Questo tumore produceva una stenosi anulare a livello del colon discendente. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
una minima angiogenesi. Le altre tre forme macroscopiche si sviluppano da gradi intermedi e combinazioni di invasività, angiogenesi e risposta fibroblastica (Fig. 46-43). Molte sostanze che partecipano nei meccanismi di segnalazione cellulare portano a queste differenze46. L’angiogenesi è il processo attraverso il quale nuovi vasi sanguigni vengono formati e sviluppano una rete vascolare di nutrimento di un tumore solido. Dopo una fase pre-vascolare, un tumore che cresca oltre i due-tre millimetri quadrati richiede il meccanismo dell’angiogenesi per sopravvivere. Vari fattori mediano l’angiogenesi. Questi possono essere rilasciati sia dalle cellule del tumore che dalle cellule dell’ospite83. Almeno 12 fattori di angiogenesi sono stati identificati. I due più frequenti nei tumori umani sono rappresentati dal fattore di crescita fibroblastico basale (bFGF) e dal fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) anche conosciuto con il nome di fattore di permeabilità vascolare. L’invasività è l’abilità delle cellule tumorali di rompere la barriera della membrana basale e di invadere localmente o entrare nelle strutture lin-
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fatiche o vascolari e di estendersi quindi oltre il tumore primario. Le membrane basali nell’intestino sono formate da glicoproteine e proteoglicani, includenti il collagene di tipo IV, la laminina, il proteoglicano eparinsolfato e l’enactina/nidogene. Il mantenimento della membrana basale richiede l’interazione fra le cellule epiteliali e i fibroblasti. È stato dimostrato che una chiave del difetto della membrana basale dei tumori colici è la qualità del collagene di tipo IV, che può risultare da una dissociazione fra le cellule del cancro epiteliale ed i miofibroblasti. È stato rilevato che un certo numero di enzimi proteolitici aiuta le cellule del cancro colico durante l’invasione. Le matallo-proteinasi sono una famiglia di enzimi zinco dipendenti che giocano un ruolo nella invasività delle cellule tumorali e nella metastatizzazione in virtù della loro abilità a degradare la membrana basale ed i componenti della matrice extra-cellulare. Una volta che le cellule tumorali circolanti abbiano raggiunto le sedi di organi secondari, come per esempio il fegato e il polmone, esse devono aderire all’endotelio prima che si abbia l’invasione del parenchima. Questo processo non va considerato semplicemente come collocazione fisica delle cellule tumorali all’interno dei vasi ma coinvolge anche un processo di adesività specifica ad alcune componenti delle cellule della superficie endoteliale. Le selectine, un gruppo di lectine che sono in grado di legare l’acido sialico, sono presenti sulle cellule endoteliali attivate dalle citochine (E-selectine, P-selectine), sulle piastrine (P-selectine) e sui leucociti (L-selectine). La maggior parte delle cellule tumorali si mantengono all’interno del tumore primitivo a causa della loro incapacità di superare le interazioni cellulo-cellulari o le interazioni fra i recettori della superficie cellulare e le strutture della membrana basale. Il dislocamento cellulare dal tumore primitivo e il suo collocamento in sedi lontane viene mediato dalle molecole di adesione cellulare come l’E-caderina, le integrine che mediano l’adesione cellulare con il substrato e le altre cellule ed i componenti della famiglia supergenica delle immunoglobuline delle molecole di adesione intercellulare; queste includono l’antigene carcinoembrionario (CEA), la molecola di adesione delle cellule neurali (NCAM) e “la molecola deleta nel cancro colorettale (DCC)”. La mancanza di espressione di questa molecola ha un’importante implicazione pronostica nel cancro colo-rettale.
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Figura 46-43. Carcinoma del colon: aspetto microscopico. A, Ghiandole neoplastiche presentano uno stroma desmoplastico. B, Ghiandole neoplastiche nella regione della superficie ulcerata. C, Ghiandole neoplastiche con estensiva necrosi centrale presentano stroma desmoplastico. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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Stadiazione del cancro colo-rettale. Da molti anni, i chirurghi hanno riconosciuto che l’aspettativa di vita dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per cancro colo-rettale è dipendente dal grado di progressione della malattia al momento dell’intervento. Questa osservazione ha portato a numerosi tentativi di classificare il cancro colo-rettale in stadi. Il primo tentativo è stato attribuito a Lockhart-Mummery145a, che nel 1926, basò la sua classificazione sugli esami istologici dei pezzi chirurgici ottenuti dai pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per cancro del retto presso il San Mark’s hospital di Londra. Della stessa istituzione, C. Dukes67a perfezionò il concetto di stadiazione nel cancro rettale definendo tre stadi, A, B, e C a seconda della profondità di penetrazione del tumore attraverso la parete rettale. Secondo la classificazione originale di Dukes, un tumore in stadio A non raggiunge la muscolare propria, un tumore in stadio B si estende attraverso la muscolaris ma rimane confinato alla parete rettale mentre un tumore in stadio C si estende al di fuori della parete rettale. Lo stesso Dukes67b modificò più tardi questa classificazione assegnando allo stadio C i tumori con l’interessamento linfonodale. Kirklin e collaboratori132a della Mayo Clinic, stabilirono in seguito una distinzione fra i tumori che penetravano parzialmente la muscolare propria (B1) e quelli che la penetravano completamente (B2). Astler e Coller17a divisero ulteriormente i tumori con invasione linfonodale senza completa penetrazione della parete rettale (C1) dai tumori con invasione linfonodale e completa penetrazione della parete rettale (C2). Turnbull e collaboratori255a della Cleveland Clinic aggiunsero lo stadio D per i tumori colo-rettali con metastasi a distanza. Tutte queste modificazioni nelle varie combinazioni sono ancora in uso e vengono molto spesso chiamate come classificazioni di Dukes modificate (Tab. 46-3). Quando queste classificazioni sono state messe a punto, lo scopo principale era quello di migliorare la comprensione della biologia del cancro colo-rettale e di paragonare l’efficacia della terapia. L’intenzione non era quella di assistere il clinico nel prendere decisioni terapeutiche poiché non vi erano modi di determinare pre-operatoriamente la profondità di penetrazione del cancro colo-rettale. Tutto questo è drammaticamente cambiato con l’introduzione delle varie modalità radiologiche attualmente disponibili per il clinico per studiare un paziente affetto da cancro colo-rettale. Tutte le modalità più utilizzate in pratica (tomografia assiale computerizzata, risonanza magnetica nucleare ed ecografia addominale) sono altamente accurate in caso di cancro rettale ma non ugualmente in caso di cancro del colon. Comunque, nuove metodiche attualmente in fase di sviluppo, come la colonscopia virtuale riservano promesse per la stadiazione dei tumori del colon. La classificazione in uso nella maggior parte degli ospedali negli Stati Uniti d’America è stata messa a punto dall’American Joint Committee for Staging Cancer ed i risultati finali pubblicati nel 1987 sono stati approvati dall’Unione Internazionale Contro il Cancro (UICC). Questa classificazione conosciuta anche con il nome di sistema TNM (Tumore, Linfonodi, Metastasi), combina informazioni di tipo clinico ottenute preoperatoriamente con dati ottenuti durante la chirurgia e dopo esame istologico del prezzo asportato. In accordo a questa classificazione vi sono quattro possibili stadi di cancro colo-rettale. Nello stadio 1, non ci sono metastasi linfonodali e il tumore è nello stadio T1 o T2
(con invasione fino alla muscolare propria). Pazienti che vengono trattati per un cancro colo-rettale in stadio I hanno una sopravvivenza a cinque anni dell’88%. Lo stadio II viene definito dalla presenza di tumori più grandi, T3 o T4 ma senza metastasi linfonodali. La percentuale di sopravvivenza a cinque anni di pazienti operati per un cancro colo-rettale in questo stadio è del 73%. Lo stadio III è caratterizzato dalla presenza di metastasi linfonodali ed ha una sopravvivenza a cinque anni del 45%. Con la presenza di metastasi a distanza, stadio IV, la sopravvivenza a cinque anni è ridotta al 4%. Distribuzione nel colon. Per lungo tempo si è affermato che tre cancri colo-rettali su quattro possono essere visibili con una procto-sigmoidoscopia rigida (25 cm di lunghezza), che implica che il retto e il sigma costituiscano la più comune sede di cancro. I tumori colo-rettali sembrano prevalere più prossimalmente, diminuendo a circa il 60% il numero dei tumori localizzati nei 25 centimetri di intestino dalla rima anale. Comunque, il colon sigmoideo (25%) e il retto (43%) sono le sedi preferenziali del cancro colo-rettale seguite dal colon ascendente (18%), dal colon trasverso (9%) e dal colon discendente (5%). Sebbene la causa nella patogenesi dell’ adenocarcinoma è simile lungo tutto il colon, significative differenze nell’uso delle modalità diagnostiche e terapeutiche separano gli adenocarcinomi insorti a livello del colon da quelli insorti a livello rettale. Questa distinzione è in gran parte dovuta al confinamento del retto all’interno delle ossa pelviche. La limitata mobilità del retto permette di ottenere attraverso la risonanza magnetica immagini migliori ed aumenta la sua sensibilità. Inoltre l’accesso attraverso l’ano è facile e questo permette l’introduzione di sonde ecografiche all’interno del retto per una migliore definizione dei vari strati della parete intestinale. La parziale inaccessibilità del retto, la stretta vicinanza con i meccanismi sfinteriali e la vasta rete di vasi ematici e linfatici giocano un ruolo nel pianificare la terapia di queste forme neoplastiche. Sebbene tumori localizzati a livello del colon siano facilmente accessibili chirurgicamente per una resezione le modalità e le vie di disseminazione sono molto meno definite. Quindi i carcinomi del colon e del retto sono considerati separatamente in questo capitolo.
Cancro del colon La presentazione clinica dell’adenocarcinoma del colon varia in accordo alla sua localizzazione. A causa dei diversi diametri a livello dei diversi segmenti colici, i tumori localizzati nel lato destro tendono ad accrescere maggiormente rispetto quelli del lato sinistro prima di produrre delle manifestazioni clinicamente evidenti. La differenza di dimensioni e di consistenza del contenuto del lume intestinale fa in modo che i tumori localizzati nella parte sinistra del colon producano sintomi di tipo ostruttivo più frequentemente rispetto quelli localizzati nel lato destro. I tumori localizzati nel lato destro possono diventare così grandi da sviluppare necrosi superficiale che causa ischemia e quindi sanguinamento cronico con l’insorgenza di anemia (Figure 46-44 e 4645). La presentazione clinica dei pazienti affetti da cancro del colon trasverso è più variabile. I tumori localizzati nella parte sinistra del colon trasverso determinano sintomi che mimano una patologia di origine
TABELLA 46-3. Stadiazione del cancro colo-rettale Stadiazione
TUMORE (T)* 0 = Nessuna evidenza Ls = In situ, limitato alla mucosa 1 = Invasione della sottomucosa 2 = Invasione della muscolare propria 3 = Invasione della sottosierosa o del grasso pericolico 4 = Invasione di strutture contigue LINFONODI (N)* 0 = Nessuna evidenza 1 = 1-3 linfonodi pericolici 2 = 4 o più linfonodi pericolici 3 = Ogni linfonodo lungo i vasi colici METASTASI A DISTANZA (M)* 0 = Nessuna evidenza 1 = Evidenza di metastasi a distanza *x = Quando T, N, o M non possono essere determinati.
Dukes
Astler-Coller
A A A B B
A A B1 B2 B2
C C C
C1 C1 C2 D
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bilio-pancreatica - dolore localizzato al quadrante superiore destro e nausea - mentre i tumori localizzati dalla parte sinistra del colon trasverso determinano sintomi che mimano la patologia gastrica: senso di ripienezza dopo i pasti e dolore. Senza alcun riguardo rispetto alla esatta localizzazione, un segno comune a tutti i tumori del colon è costituito da a un cambiamento delle abitudini intestinali. Questo cambiamento può essere anche minimo sia nella frequenza, consistenza, composizione o forma delle feci. Un cambiamento nelle abitudini intestinali viene assolutamente notato da tutte le persone, sebbene il significato attribuito a questo cambiamento sia altamente variabile fra individuo e individuo. La frequenza di evacuazione può essere diminuita a causa di lesioni ostruenti o aumentata in risposta ad un’alterata produzione ed escrezione di muco o di sangue. Una perdita di peso senza alcuna ragione rappresenta ancora il sintomo di presentazione in molti pazienti affetti da cancro del colon e rappresenta un indicatore prognostico molto negativo. Pazienti con tumori del colon localizzati livello del sigma possono presentare dei sintomi che mimano la presenza di una diverticolite; infatti la malattia diverticolare è presente in circa il 20% dei pazienti che presentano un cancro del colon. La diagnosi differenziale fra la diverticolite e l’adenocarcinoma è ancora più difficile nei pazienti che presentano una fistola colo-vescicale o colo-vaginale. Sebbene la diverticolite tenda ad essere più comune come causa di queste fistole anche gli adenocarcinomi si accompagnano con una sufficiente frequenza alle fistole, tanto che un paziente affetto da una fistola interna che origina dal colon dovrebbe essere considerato come portatore di una malattia neoplastica sino a che non sia provato il contrario. La diagnosi definitiva dell’adenocarcinoma del colon viene effettuata attraverso una biopsia, e nella grande maggioranza dei casi la biopsia viene ottenuta attraverso l’esame endoscopico. Quindi, la colonscopia è considerata l’esame di prima scelta per la diagnosi del cancro del colon. Come già menzionato nelle precedenti sezioni, il clisma opaco offre qualche vantaggio, in particolare per il chirurgo nella pianificazione dell’operazione. Primo, esso fornisce una lastra fotografica che può essere esposta in sala operatoria, che dimostra l’esatta dimensione e localizzazione del tumore, fornendo informazioni sulle sue relazioni con altre strutture addominali. Secondo, il clisma opaco fornisce spesso informazioni circa le condizioni del colon prossimale ad una lesione di tipo ostruttivo che non può essere valicata durante la colonscopia. Occasionalmente, l’aspetto radiologico del tumore è così tipico per adenocarcinoma e si può soprassedere in caso di rilievo istologico di benignità alla biopsia eseguita durante l’endoscopia. Nei pazienti con un tumore che determina una completa ostruzione del colon non vi sono altri mezzi di diagnosi a parte l’escissione chirurgica del tumore. Dal momento che i tumori di tipo ostruttivo sono più comuni a carico del colon sinistro rispetto al colon destro e un’anastomosi di prima intenzione effettuata su un colon non preparato ha elevate probabilità di fallire, la maggior parte dei pazienti che presentano un cancro del colon di tipo ostruttivo richiede una colectomia segmentaria accompagnata da una colostomia terminale. I pazienti con un
Figura 46-44. Carcinoma del colon, aspetto a torsolo di mela al clisma opaco. Questa radiografia mostra un restringimento circonferenziale del colon sigmoideo con una improvvisa transizione a scalino in un colon normale. Questa immagine mostra la tipica immagine a torsolo di mela tipica di un carcinoma avanzato. (Per concessione di Dina F. Caroline M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
Figura 46-45. Carcinoma del colon, aspetto polipoide al clisma opaco. Questa radiografia mostra l’aspetto polipoide di un carcinoma del cieco in donna di 35 anni (frecce). (Per concessione di Dina F. Caroline M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
tumore che produce una incompleta ostruzione o in caso di tumore sanguinante, dovrebbero essere sottoposti a indagini preoperatorie per determinare la presenza di metastasi; queste indagini includono test della funzione epatica e livello del CEA. Qualora vengano evidenziate delle anormalità nei test della funzione epatica, il fegato deve essere sottoposto a studio preoperatorio utilizzando una delle molte possibili modalità diagnostiche: la scintigrafia epatica, la risonanza magnetica nucleare e la tomografia assiale computerizzata. Sebbene la scintigrafia epatica e la risonanza magnetica nucleare possano essere più accurate nella diagnosi di metastasi epatiche da carcinoma colo-rettale, la maggior parte dei chirurghi sceglierà la TAC come modalità diagnostica di prima scelta. Molti chirurghi prescrivono l’esecuzione di una TAC senza alcun riguardo per i test di funzionalità epatica. La logica che sta dietro questo tipo di scelta è simile a quella che porta il chirurgo a scegliere l’esecuzione di un clisma opaco: la TAC fornisce informazioni essenziali durante l’intervento chirurgico, come per esempio gli esatti rapporti fra il colon e gli ureteri. Infatti alcuni studi hanno dimostrato che la tomografia assiale computerizzata è la modalità diagnostica con maggiore sensibilità nella stadiazione dei tumori colo-rettali275. Qualora la TAC dimostri la presenza di lesioni epatiche suggestive per essere metastasi, può essere eseguita un’indagine diagnostica supplementare (per esempio la risonanza magnetica nucleare o la TAC con fase venosa portale che rappresenta una combinazione di portografia e TAC). La presenza di malattia metastatica a livello del fegato non necessariamente preclude l’escissione chirurgica del tumore primitivo ed anche delle metastasi epatiche. Le ragioni per procedere alla chirurgia nei pazienti con carcinoma colo-rettale in presenza di metastasi epatiche è duplice. Primo, qualora il tumore del colon venga lasciato non trattato, la morte del paziente è imminente, e la causa di questa morte non è correlata al cancro ma piuttosto alla presenza di ostruzione intestinale o sanguinamento. Secondo, vi è una percentuale significativa di curatività nei pazienti sottoposti a chirurgia per cancro colo-rettale in presenza di metastasi del fegato. Trattamento delle tumore colico primitivo. Gli obiettivi di una chirurgia curativa per il cancro colo-rettale includono la rimozione del tumore primario con adeguati margini di resezione, la linfoadenectomia regionale e il ripristino della continuità del tratto gastrointestinale33. L’estensione della resezione viene determinata a seconda della localizzazione del tumore, della sua vascolarizzazione e drenaggio linfatico, e della presenza o assenza di una diretta invasione della neoplasia negli organi adiacenti. La possibile manipolazione del tumore dovrebbe essere evitata in quanto cellule del tumore colico facilmente esfoliano e si possono impiantare all’interno della cavità peritoneale102. Una tecnica proposta per il trattamento dei tumori colici viene definita come “notouch technique”, in cui le efferenze venose e le estremità intestinali a
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valle e a monte del tumore vengono chiuse prima che il segmento colico contenente il tumore venga manipolato. Per ripristinare in maniera sicura la continuità del tratto gastrointestinale, le estremità dell’intestino (piccolo o grande), dovrebbero raggiungersi senza tensione ed avere un’adeguata vascolarizzazione. Per le lesioni che interessano il cieco, il colon ascendente, e la flessura epatica l’emicolectomia destra viene considerata la procedura chirurgica di scelta. Questa procedura comprende la rimozione dell’intestino a partire dai 4-6 centimetri prossimalmente alla valvola ileo-ciecale sino alla porzione di colon trasverso vascolarizzata dalla branca destra dell’arteria medio-colica. Un’anastomosi viene quindi confezionata tra l’ileo terminale ed il colon trasverso. Un’emicolectomia destra estesa è la procedura di scelta per la maggior parte delle lesioni neoplastiche del colon trasverso e prevede la legatura dei vasi colici destri e medi alla loro origine, con la rimozione di tutto il colon trasverso irrorato da questi vasi. L’anastomosi viene confezionata fra ileo terminale e il colon sinistro prossimale. Una emicolectomia sinistra (resezione del colon e della flessura splenica fino alla giunzione retto-sigma) rappresenta la procedura chirurgica di scelta per i tumori localizzati a livello del colon discendente, mentre una resezione del sigma è oncologicamente adeguata per i tumori localizzati a livello del colon sigmoideo271. La colectomia subtotale, che viene qualche volta riferita come colectomia totale, implica la rimozione del colon anche dal cieco sino alla riflessione peritoneale con il confezionamento di un’anastomosi ileo-rettale. A causa della perdita di capacità di assorbimento del colon, questa procedura determina una frequenza evacuativa elevata nel postoperatorio. I pazienti al di sotto di una età di 55-60 anni generalmente tollerano assai bene questo tipo di problema con un graduale adattamento della mucosa del piccolo intestino, un graduale incremento dell’assorbimento di acqua ed un’accettabile frequenza di evacuazione compresa fra una e tre volte al giorno. Nei soggetti più anziani, comunque, la colectomia subtotale può dare esito a complicanze significative dovute alla presenza di una diarrea cronica. La colectomia subtotale è indicata in caso di presenza di multipli tumori primari e negli individui affetti da cancro colo-rettale ereditario non polipoide212. La chemioterapia postoperatoria va considerata nei pazienti affetti da un tumore invasivo e in quelli con metastasi linfonodali. Lo schema standard di chemioterapia in caso di tumori colo-rettali è considerato l’infusione continua di 5-Fluorouracile a basse dosi. La terapia radiante postoperatoria viene considerata di valore estremamente limitato in caso di tumori del colon ad eccezione dei tumori che invadono il retroperitoneo (tumori del colon ascendente e discendente). Nei tumori localizzati a livello del colon sigmoideo o del colon trasverso le vie di diffusione sono troppo ampie per essere comprese all’interno del campo di radiazione senza causare lesioni dovute alla radiazione a carico del piccolo intestino.
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cro colico perforato. La diagnosi differenziale del cancro rettale include la proctite secondaria a IBD o radiazione, l’ischemia e i difetti del pavimento pelvico come per esempio il prolasso e l’intussuscezione rettale25. Una rara ma molto peculiare patologia è rappresentata dall’ulcera solitaria del retto. Questa sindrome si pensa sia il risultato di un trauma cronico della mucosa rettale dovuto ad una ricorrente intussuscezione. Si presenta usualmente con dolore rettale e sanguinamento. Un’altra potenziale confusione è quella con il carcinoma della prostata. Determinare una diagnosi corretta risulta imperativo per un trattamento proprio della malattia neoplastica della prostata ma è spesso molto difficile anche dopo avere eseguito multiple biopsie. La preparazione preoperatoria per i pazienti con un cancro rettale è molto simile a quella descritta per i pazienti con cancro del colon. Una significativa differenza è rappresentata dalla precisa definizione della localizzazione e della profondità di invasione che viene richiesta per decidere se la preservazione dello sfintere anale possa essere garantita. Le due principali modalità diagnostiche usate per determinare queste caratteristiche nel cancro rettale sono l’ecografia trans-rettale e la risonanza magnetica nucleare. Tumori localizzati nei tre-cinque centimetri distali del retto presentano maggior sfida per il medico (Fig. 46-46). Ottenere un controllo locale del tumore è qui più difficile a causa delle limitazioni di spazio determinate dalla pelvi e dalla prossimità di organi adiacenti come per esempio l’uretra, la prostata, le vescichette seminali, la vagina, l’utero e la vescica. Per i tumori localizzati in questa sede la sfida per il chirurgo è quella di decidere fra ottenere un adeguato margine di resezione e la preservazione dello sfintere anale. Per i pazienti che comprendono il rischio connesso a una limitata estensione della resezione per la preservazione dell’ano, la massa tumorale può essere ridotta utilizzando la radioterapia preoperatoria che viene generalmente associata a chemioterapia. La radioterapia preoperatoria (4500-5040 cGy in 5-6 settimane) associata a 5-FU (370 mg/m2 per i primi cinque giorni nella prima e ultima settimana di radioterapia) riduce l’entità della invasione della parete e del coinvolgimento linfonodale nel 70% dei pazienti30. Vi sono diversi vantaggi a favore della radioterapia preoperatoria che includono motivi di carattere biologico (una diminuzione dell’insemenzamento neoplastico al momento dell’intervento chirurgico e un’aumentata radio-sensibilità a causa di cellule maggiormente ossigenate), fisico (nessuna aderenza del piccolo intestino alla pelvi nel postoperatorio) e funzionale (possibilità di variare l’intervento da una resezione addomino-perineale ad una resezione anteriore di retto o anastomosi colo-anale con risparmio degli sfinteri). Un beneficio addizionale nei pazienti che presentano una malattia locale avanzata/non resecabile è quello di consentire l’aumento del tasso di resecabi-
Cancro del retto Il sintomo più comune di presentazione di un cancro del retto è rappresentato dalla ematochezia. A parte l’ovvio significato patologico di una sanguinamento rettale, è sorprendente osservare ancora pazienti che lamentano un sanguinamento rettale da diversi mesi, anche da più di un anno, prima che la diagnosi di cancro rettale sia determinata. La vergogna per questo ritardo diagnostico non dovrebbe essere interamente attribuita all’atteggiamento del paziente ma spesso è dovuta sia al comportamento del paziente sia agli errori del medico che attribuisce il sanguinamento alla presenza di emorroidi. Questa confusione fra sanguinamento determinato dalle emorroidi e cancro del retto ha portato alla definizione di due punti importanti. Primo, i pazienti più vecchi di 50 anni necessitano di una sorveglianza per i tumori colo-rettali sia prima o immediatamente dopo il trattamento delle emorroidi sanguinanti. Secondo, i pazienti con emorroidi sanguinanti dovrebbero essere sottoposti a visita specialistica per il trattamento del sanguinamento. Altri sintomi di presentazione clinica sono la perdita di muco, il dolore rettale, il tenesmo e l’urgenza evacuativa. La perdita di muco non rappresenta di per se stessa un cattivo indicatore prognostico. Questa è comunemente dovuta alla presenza di adenomi villosi che in dipendenza dalle loro dimensioni, spesso presentano foci di adenocarcinoma. Tutti gli altri sintomi rettali sono generalmente indicatori pronostici negativi in quanto tendono ad indicare l’invasione dei meccanismi sfinteriali o delle branche del plesso nervoso pelvico che innervano il retto. Un altro segno sfavorevole è rappresentato dalla insorgenza di un cancro rettale con una fistola che rappresenta l’equivalente di un can-
Figura 46-46. Carcinoma del retto: aspetto macroscopico. Il tumore era localizzato nel retto distale in stretta vicinanza con l’ano e occupava circa il 50% del lume intestinale. Si noti l’aspetto esofitico e l’ulcerazione centrale. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
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lità. Questa riduzione nella invasività del tumore utilizzando la radioterapia preoperatoria è conosciuta come downstaging del tumore55. Resezione anteriore di retto. Per definizione la resezione anteriore di retto è un intervento che viene effettuato per cancri localizzati nel III medio e prossimale del retto (lesioni localizzate 5-6 centimetri sopra la linea dentata). Questa procedura, comunque, viene anche utilizzata per tumori del colon sigmoideo in particolare quelli localizzati vicino la riflessione peritoneale. La resezione anteriore di retto consiste nella rimozione del colon sigmoideo, del retto prossimale con un’anastomosi nella pelvi al di sotto della riflessione peritoneale. L’uso di suturatrici circolari, che permette la creazione di un’anastomosi fra il colon discendente e il retto distale nella pelvi, ha enormemente aumentato e facilitato questo tipo di procedura. La creazione di una colostomia prossimale non è necessaria nella maggior parte dei casi, a meno che l’integrità dell’anastomosi venga posta in questione. La resezione addomino-perineale. La completa escissione del retto e dell’ano con una concomitante dissezione addominale e perineale, con una chiusura permanente del rafe perineale e la creazione di una colostomia terminale, viene definita procedura di Miles o resezione addomino-perineale. La parte addominale di questo intervento raggiunge il livello dei muscoli elevatori dell’ano con la rimozione dell’intero mesoretto e la dissezione condotta lungo la fascia parietale endopelvica72, 73. La parte perineale di questo intervento prevede la rimozione della giunzione ano-rettale e del retto distale unitamente al meccanismo sfinteriale dell’ano. Una resezione addomino-perineale è indicata qualora il tumore coinvolga gli sfinteri anali e penetri all’interno del setto rettovaginale, e nei pazienti in cui una chirurgia con preservazione degli sfinteri anali non sia possibile a causa di una corporatura sfavorevole o in presenza di un cattivo stato del meccanismo sfinteriale. Interventi con risparmio degli sfinteri. Sebbene la resezione addominoperineale sia considerata lo standard per il trattamento dei cancri distali, pazienti con una malattia locale limitata possono essere adeguatamente trattati mediante interventi con risparmio degli sfinteri. Per raggiungere un’adeguata continenza dopo la resezione del retto, entrambi i muscoli sfinteriali - il muscolo puborettale e l’elevatore e dell’ano - devono essere preservati, unitamente alla innervazione simpatica e parasimpatica di questi muscoli che ha origine dal plesso sacrale. Anastomosi colo-anale. Pazienti giovani con tumore rettale basso che hanno una corporatura favorevole, una buona funzione sfinteriale preoperatoria e una mancanza di coinvolgimento dello sfintere da parte del tumore, sono candidati ad un’anastomosi colo-anale. Questa procedura comprende una rimozione per via addominale del retto prossimale sino a livello dei muscoli elevatori dell’ano, seguita da una escissione trans-anale della porzione più distale del retto27. L’integrità del meccanismo sfinteriale dell’ano è preservata da un’attenta dissezione della mucosa anale della regione del canale anale che è circondata dagli sfinteri. La continuità viene ripristinata con un’anastomosi fra il colon sigmoideo e la rima anale, sia con un’anastomosi colo-anale diretta oppure utilizzando una pouch a J. Escissione locale. Una escissione locale di cancro rettale comprende la rimozione del tumore primario con una escissione a tutto spessore seguita da un riavvicinamento della parete rettale. Le escissioni locali non permettono la completa rimozione dei linfonodi del mesoretto e quindi la stadiazione operatoria è limitata. I pazienti per questo tipo di intervento devono essere attentamente selezionati affinché il rischio di recidive locali sia basso. Dal momento che la recidiva loco-regionale è comunemente non curabile, l’escissione locale con intento curativo è indicata in caso di tumori mobili con dimensioni inferiori ai 4 centimetri, che coinvolgono meno del 40% di circonferenza della parete rettale e sono localizzati sino a 6 centimetri dalla rima anale38. Alla biopsia, questi tumori dovrebbero essere compresi in uno stadio T1 (limitati alla sottomucosa) o T2 (limitati alla muscolare propria), bene o moderatamente differenziati e senza invasione vascolare o linfatica. Inoltre non dovrebbe esserci alcuna evidenza di malattia linfonodale all’ecografia o alla risonanza magnetica nucleare preoperatoria. L’aderenza a questi princìpi determina percentuali accettabili di recidive locali comparate al trattamento con una resezione addomino-perineale. Le escissioni locali vengono inoltre utilizzate in caso di palliazione per cancri avanzati in pazienti con severe patologie concomitanti in cui una chirurgia este-
sa comporta rischi di elevata morbilità e mortalità. A seconda della esatta localizzazione, dimensione del tumore e corporatura del paziente, l’escissione locale può essere effettuata per via trans-anale, trans-sacrale o trans-finterica. Escissione trans-anale. Un approccio trans-anale può essere praticato utilizzando un’anestesia regionale, in molte circostanze come procedura ambulatoriale. Dopo avere posizionato auto retrattori a livello della rima anale, l’ano viene dilatato per permettere la visualizzazione del tumore. La lesione viene quindi escissa con un margine di mucosa rettale a tutto spessore, con un’adeguata escissione prossimale, distale e laterale, mentre l’ottenimento di margini di resezione profondi viene confermato da un esame istologico estemporaneo. Il difetto mucoso viene quindi ravvicinato utilizzando suture chirurgiche di tipo assorbibile. Escissione trans-sfinterica. Un approccio trans-sfinterico, intervento di Bevan o York-Mason viene considerato utile nelle lesioni del retto distale di stadio T1 e T2 che non possono essere adeguatamente visualizzate attraverso un approccio di tipo transanale. Diversamente dalla escissione di tipo trans-anale, questo tipo di approccio permette un prelievo limitato dei linfonodi para-rettali. Una volta che il paziente sia stato messo in posizione prona spezzata, lo sfintere anale viene sezionato sulla linea mediana posteriore, permettendo un accesso sotto visione diretta agli ultimi sei centimetri di retto. Il retto viene quindi mobilizzato con una dissezione smussa e viene eseguita una escissione a tutto spessore del tumore. La parete rettale viene quindi riavvicinata e i muscoli dello sfintere sono anch’essi riavvicinati. Questo intervento può essere eseguito in anestesia regionale e determina una percentuale di incontinenza simile agli altri interventi che preservano gli sfinteri. Proctotomia posteriore (intervento di Kraske). La proctotomia posteriore è indicata nei pazienti con i tumori del retto che non possono essere raggiunti per via trans-anale. Un’incisione viene effettuata sopra l’ano attraverso la quale viene escisso il coccige e la fascia pelvica sezionata e quindi mobilizzato il retto. Un cilindro di parete rettale comprendente il tumore viene resecato e il retto viene riavvicinato con una sutura termino-terminale. Folgorazione. Questa tecnica, che comprende l’uso di un elettro-coagulatore per creare una escara a tutto spessore attraverso il tumore, richiede l’estensione dell’escara nel contesto del grasso peri-rettale, con la distruzione quindi sia del tumore che della parete rettale. Questa procedura viene indicata solo per tumori localizzati al di sotto della riflessione peritoneale. I rischi connessi a questa procedura includono la possibilità di emorragia e di incontinenza se i muscoli dello sfintere anale risultano coinvolti all’interno del processo di folgorazione. Uno svantaggio di questa tecnica è quello che dal momento che i margini di resezione risultano disintegrati dal processo di folgorazione non vi è opportunità di stadiare il tumore. Questa procedura è riservata a quei pazienti con rischi operatori proibitivi e una limitata aspettativa di vita. Resezione di strutture adiacenti al tumore colo-rettale. I tumori colo-rettali spesso aderiscono a strutture contigue. La parete addominale, il piccolo intestino, e la vescica sono le strutture più comunemente coinvolte dai tumori del colon. L’utero, gli annessi, la parete vaginale posteriore e la vescica possono essere invasi dal carcinoma del retto. Solo il 60% di queste aderenze risulta maligna, mentre il 40% è prodotta da una reazione infiammatoria circostante il tumore. Le aderenze alle strutture adiacenti, quindi, non dovrebbero precludere un tentativo di resezione curativa. La separazione di queste strutture risulta in una più bassa sopravvivenza a cinque anni e in un incremento del tasso di recidiva locale. Diversamente una resezione en bloc di lesioni B3 di Dukes è stato dimostrato abbia una sopravvivenza a cinque anni del 90% se i margini di resezione sono indenni da neoplasia. Un coinvolgimento microscopico dei margini di resezione riduce la sopravvivenza a cinque anni al 50%. Le tecniche conosciute come escissione totale del mesoretto o escissione completa circonferenziale del mesoretto prevedono la completa resezione all’interno di un pacchetto intatto del retto e del suo mesoretto che lo circonda, sigillato all’interno della fascia pelvica viscerale con margini circonferenziali non interessati da neoplasia2. Come risultato della escissione totale di mesoretto, la sopravvivenza a cinque anni è aumentata dal 45-50% al 75%; i tassi di recidiva locale sono diminuiti dal 30 al 5-8%; la preservazione dello sfintere è aumentata di almeno
COLON E RETTO
il 20% per le forme di cancro localizzate a livello del retto medio ed inferiore; le percentuali di impotenza e disfunzione e vescicale sono declinate dal 50-85% al 15% o meno73. L’escissione totale della pelvi è una procedura riservata a quei pazienti che presentano un cancro rettale avanzato con una estensione locale. In pazienti attentamente selezionati, le percentuali di sopravvivenza a cinque anni raggiungono il 40%. Questa procedura radicale viene intrapresa da un team multidisciplinare di chirurghi colo-rettali, urologi e ginecologi. L’intervento include la resezione dell’ano, del retto, del colon sigmoideo, dell’utero e degli annessi, della vescica e degli ureteri pelvici, di tutte le strutture linfatiche e vascolari annesse, del peritoneo pelvico e della muscolatura degli elevatori dell’ano. Una neo-vescica ileale viene confezionata per rimpiazzare la vescica unitamente ad una colostomia. Anche quando questa operazione venga eseguita da chirurghi esperti la sua morbilità si aggira attorno al 40% con una mortalità del 10%. L’asportazione dell’ovaio rappresenta un argomento da trattare con speciale considerazione per quelle donne sottoposte a resezione per cancro colo-rettale. Sebbene sia ovviamente indicata per un coinvolgimento locale per contiguità da parte del tumore, la pratica di una ovariectomia profilattica al momento della chirurgia per cancro colo-rettale ha perso completamente di favore. La presenza di metastasi a livello ovarico sincrone con il carcinoma colo-rettale è di circa il 2-8%, senza che nessuno studio abbia dimostrato la possibilità che le ovaie sviluppino metastasi tardivamente. In uno studio retrospettivo, le pazienti sottoposte a una resezione per cancro colo-rettale hanno dimostrato la concomitante presenza di un carcinoma ovarico primitivo, o di metastasi da un secondo tumore primario come per esempio il cancro mammario, nel 2,2%. Poiché non vi è alcun consenso sulla rimozione routinaria delle ovaie non direttamente interessate dalla neoplasia come profilassi contro lo sviluppo futuro di cancro ovarico nelle donne in post-menopausa, si raccomanda che questo tipo di procedura sia individualmente discussa e che l’opzione sia lasciata alla donna che deve essere sottoposta ad intervento per il cancro colo-rettale. Per tutti i pazienti con tumori considerati non resecabili a causa della estensione del cancro all’interno della parete pelvica, del retroperitoneo o delle strutture retroperitoneali come per esempio il duodeno, il pancreas o i vasi arteriosi mesenterici, una palliazione può essere ottenuta con una procedura di by-pass come per esempio un’anastomosi entero-enterica o una colostomia di diversione. La chirurgia laparoscopica per cancro colo-rettale. L’utilizzo della chirurgia laparoscopica per la cura del cancro colo-rettale è ancora oggetto di grande controversia. I supposti vantaggi della resezione del colon per via laparoscopica sono il più veloce ripristino delle funzioni intestinali, una diminuzione del dolore postoperatorio, una diminuzione del ricovero ospedaliero ed un più precoce ritorno all’attività lavorativa113. Alcuni dei dubbi che riguardano questo tipo di approccio sono la potenziale inadeguatezza dei margini di resezione e della linfoadenectomia172. Uno studio multicentrico ha dimostrato che le resezioni laparoscopiche per tumori colo-rettali possono essere effettuate senza la compromissione dei princìpi oncologici ma che il grado di aderenza a questi princìpi varia da chirurgo a chirurgo136. Complicanze della chirurgia per cancro colo-rettale. Nonostante il miglioramento nella preparazione preoperatoria e nelle tecniche intraoperatorie, la chirurgia per cancro colo-rettale riporta ancora una percentuale di morbilità attorno al 10% ed una percentuale di mortalità fra l’1 e il 2%. Le più comuni complicanze specifiche riferibili alla chirurgia colo-rettale sono la deiscenza dell’anastomosi, l’ostruzione intestinale e l’infezione. Ampie dissezioni pelviche possono risultare in disfunzioni vescicali e sessuali. L’incidenza di impotenza permanente dopo una chirurgia per cancro del retto si correla quasi linearmente con l’età del paziente. Senza riguardo per la escissione o la preservazione dello sfintere anale nei pazienti al di sopra di sessant’anni, l’incidenza dell’impotenza varia fra il 50 e il 75%. L’incontinenza fecale è un’altra ben riconosciuta complicanza che insorge dopo le procedure di preservazione degli sfinteri per cancri rettali molto bassi. La complicanza più devastante della chirurgia rettale è comunque considerata la recidiva loco-regionale, perché questa condizione è virtualmente impossibile da curare. Ogni procedura che utilizza minimi margini di resezione per raggiungere la preservazione della continenza porta con sé più alti rischi di recidiva loco-regionale, ed i pazienti candidabili per una procedura di conservazione degli sfinteri devono essere ben informati circa la possibilità di questa complicanza.
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Terapia adiuvante. La chemioterapia postoperatoria va considerata nei pazienti con tumori invasivi ed in quelli che presentano malattia metastatica a livello dei linfonodi loco-regionali. Uno strumento per potere predire il comportamento del tumore e quindi aiutare nella selezione dei pazienti che possono beneficiare di una chemioterapia postoperatoria è l’analisi citometrica. Per esempio, in pazienti in stadio di Dukes B, la più elevata percentuale di sopravvivenza è associata con un valore di indice di DNA compreso fra uno e due (tumori diploidi e tetraploidi) e rare mitosi. La percentuale di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con tumori di tipo diploide è 80% rispetto a quella dei pazienti che presentano tumori di tipo aneuploide che è solo del 64%248. Oltre alla ploidia gli altri fattori che influenzano il decorso della malattia sono la razza, e la microinvasione linfatica e capillare. Sebbene la percentuale di sopravvivenza a cinque anni nei pazienti di colore con tumori di tipo aneuploide e microinvasione è solo del 39%, pazienti di razza bianca con tumori diploidi senza microinvasione hanno una percentuale di sopravvivenza dell’88%. La forma standard di chemioterapia per i tumori colo-rettali è rappresentata dall’infusione continua di 5-FU a basso dosaggio. La radioterapia si è dimostrata efficace nei pazienti con tumori rettali, nei quali essa può diminuire la recidiva locale e prolungare il tempo di sopravvivenza libero da malattia211. L’efficacia della terapia radiante postoperatoria per i tumori del colon è meno chiara173. Vi sono almeno due potenziali svantaggi della radioterapia postoperatoria rispetto a quella preoperatoria. Uno di questi è che la stadiazione postoperatoria è già stata fatta al momento della decisione e permette quindi di risparmiare il 10-15% dei pazienti in stadi T1 e T2 N0M0 che non necessitano del trattamento. L’altra è costituita dal fatto che la chirurgia permette una più accurata definizione del letto tumorale che deve essere irradiato che può essere marcato utilizzando clips metalliche per permette l’identificazione radiologica. Al contrario vi sono alcuni potenziali svantaggi. Postoperatoriamente, vi è un’aumentata quota di piccolo intestino che viene compresa all’interno del campo di radiazione. Inoltre, la chirurgia escissionale crea un campo ipossico che si dimostrerà meno sensibile agli effetti della radiazione. In caso di resezione addomino-perineale il campo della radioterapia include la cicatrice perineale e questo può determinare un ritardo nella guarigione del perineo. Un altro svantaggio della terapia radiante postoperatoria, particolarmente per i pazienti che sono stati sottoposti a resezione anteriore diretto per un cancro rettale prossimale è da considerare la disfunzione dello sfintere anale e l’incontinenza fecale120. Questi problemi includono la diminuita capacità e distensibilità del neo-retto come anche la presenza di urgenza all’evacuazione e vari gradi di incontinenza146. Risulta particolarmente frustrante sia per il paziente che per il chirurgo dovere eseguire, diversi mesi dopo una procedura di resezione con conservazione degli sfinteri, una colostomia per incontinenza fecale. Un sommario delle opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da cancro colo-rettale è rappresentato nella Tabella 46-4. Chemioprevenzione per il cancro colo-rettale. Varie sostanze sono state dimostrate poter proteggere contro il cancro colo-rettale. Queste sostanze possono essere divise all’interno delle categorie degli anti-infiammatori, del calcio, degli anti-ossidanti, degli inibitori delle poliamine, dei polifenoli e delle sostanze presenti nella dieta. Farmaci anti-infiammatori non-steroidei e cumino, una spezia comunemente utilizzata in Asia, vengono considerati all’interno della classe degli anti-infiammatori sostanze chemiopreventive. Farmaci anti-infiammatori non steroidei sono in grado di sopprimere il meccanismo di carcinogenesi attraverso numerosi meccanismi antagonisti, che includono la soppressione del metabolismo degli arachidonati che modulano la crescita cellulare e la trasformazione cellulare, la riduzione intracellulare allo stress aerobico dovuta alla cicloossigenasi, la generazione del 15-HETE (acido 15-idrossil6,8,11,14, eicosotetranoico) e la soppressione dell’attivazione del fattore nucleare kappaB. L’efficacia dell’aspirina nel ridurre l’incidenza di cancro colo-rettale è stata dimostrata in diversi trial clinici92. Il sulindac va incontro ad una reversibile riduzione in un metabolita sulfidico e quindi ad una irreversibile ossidazione in un metabolita sulfonico. Il metabolita sulfidico è biologicamente attivo ed inibisce la produzione di prostaglandine, ma il metabolita sulfonico è inattivo e non influenza la sintesi delle prostaglandine. Sia studi controllati che non controllati hanno dimostrato l’efficacia del Sulindac nell’indurre la regressione dei polipi. Il cumino è il principale pigmento giallo estratto dall’erba Curcuma Longa. Esso viene utilizzato come spezia per cucinare molti piatti. In India e nel Sud-est Asiatico il cumino è stato a lungo utilizzato come trattamen-
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TABELLA 46-4. Opzioni terapeutiche per i pazienti con cancro colo-rettale Localizzazione del tumore
Procedura chirurgica
Radioterapia
Colon ascendente Colon trasverso Flessura splenica Colon discendente Colon sigmoideo Retto superiore Retto medio
Emicolectomia destra Emicolectomia destra estesa Colectomia segmentaria Emicolectomia sinistra Colectomia segmentaria Resezione anteriore di retto Resezione anteriore di retto,resezione addomino-perineale, proctectomia posteriore Resezione addomino-perineale, escissione trans-anale
Post-operatoria per i tumori estesi posteriormente
Retto inferiore
to dell’infiammazione, delle ferite cutanee e dei tumori. Sebbene i dati di sperimentazioni animali siano molto promettenti, non vi sono trial clinici che documentano la sua attività nell’uomo. Il calcio sopprime l’attività dell’ornitina decarbossilasi; poiché una aumentata attività dell’ornitina decarbossilasi è stata osservata nei carcinomi del colon e nei tessuti adiacenti agli adenomi, la soppressione indotta dal calcio presenta un potenziale di chemioprevenzione. Inoltre la supplementazione dietetica con calcio normalizza il profilo degli acidi biliari nelle feci dei pazienti già operati di cancro del colon153. I retinoidi sono i composti chemiopreventivi in uso più estensivamente studiati. La vitamina A, il beta-carotene i retinoidi di sintesi posseggono proprietà anti carcinogeniche. La terapia locale e sistemica con retinoidi è stata seriamente ostacolata dalla sua tossicità. Molti retinoidi naturali e di sintesi sono trattenuti nel fegato e possono causare epatotossicità. I derivati dell’acido retinico come per esempio l’acido 13-cis-retinoico e 13-cis-etilretinamide, sebbene siano efficaci in modelli animali e umani, presentano una significativa tossicità che preclude il loro utilizzo come agenti chemiopreventivi eccettuato per i soggetti con elevato rischio di cancro. Fra i retinoidi di origine sintetica, l’acido 13-cis-retinoico e l’N-(4-idrossifenil) retinamide (4-HPR fenretinide), un analogo sintetico della vitamina A, hanno proprietà chemiopreventive. Il 4HPR non viene immagazzinato nel fegato e quindi è meno tossico rispetto ai suoi analoghi naturali. Sebbene i retinoidi abbiano dimostrato una significativa attività di chemioprevenzione sui tumori di tipo epiteliale del tratto aero-digestivo, della mammella e della vescica, non v’è alcuna evidenza dagli studi pre-clinici che supporta il suo ruolo come fattore chemiopreventivo nel cancro colo-rettale. I carotenoidi, precursori della vitamina A, sono dei micro-nutrienti pigmentati naturalmente presenti nella frutta e nella verdura. Il beta-carotene rappresenta il composto meglio studiato fra i 600 carotenoidi identificati. Sin dalla sua scoperta nel 1831, il beta-carotene ha mostrato i suoi benefici effetti sulle malattie cardiovascolari, oculari e neoplastiche. Non vi sono però studi pubblicati che supportano l’utilizzo di beta-carotene come agente chemiopreventivo. Alcuni studi che hanno avuto esito negativo, sebbene controversi, hanno diminuito l’importanza di ottenere dati scientifici solidi, di valutare i bio-markers e i meccanismi di azione, prima che fossero condotti studi clinici e tratte delle conclusioni. La vitamina C (acido ascorbico) è un antiossidante solubile che si trova naturalmente nel succo di frutta, nelle verdure a foglia scura, nelle patate e nei pomodori. La vitamina C inibisce la formazione dei nitro-saccarinogeni, sia in vitro che in vivo bloccando il meccanismo della nitrosazione. Essa riduce i nitrati in acido nitrico a livello del tratto digestivo e previene la reazione dei nitrati con le amine e gli amidi, che portano alla formazione delle nitrosamine carcinogeniche e dei nitrosamidi. Diversi studi condotti sugli animali con la vitamina C in una varietà di sistemi tumorali hanno dimostrato risultati inconsistenti. La vitamina E è liposolubile e si localizza a livello del compartimento tipico delle membrane cellulari, con più alta concentrazione nel fegato, nel plasma e nel tessuto adiposo. È stato dimostrato che la vitamina E nella dieta è associata con una diminuzione dell’incidenza e della molteplicità dei tumori in alcuni modelli animali. In un lavoro di De Cosse e colleghi65, lo sviluppo di polipi colici in pazienti affetti da poliposi adenomatosa familiare è risultato essere soppresso da una combinazione di fibre e di vitamine. In un altro studio che ha utilizzato una supplementazione dietetica multi-vitaminica, una combinazione di vitamine C, E e A, ha soppresso la proliferazione rettale nei pazienti con adenomi del colon-retto188. La spermidina, la spermina e le putrescine diaminiche sono poliamine presenti in tutte le cellule dei mammiferi. Le poliamine sono richieste per mantenere la crescita e la funzione cellulare. Nelle cellule dei mammiferi, l’inibizione delle poliamine sintetiche dovuta a una mutazione genetica o ad agenti farmaceutici, è associata alla cessazione virtuale della
Post-operatoria per i tumori estesi posteriormente
Preoperatoria per risparmio degli sfinteri, postoperatoria per T3 Preoperatoria per risparmio degli sfinteri, postoperatoria per T3
crescita cellulare. Quando poliamine esogene vengono aggiunte, la crescita riprende. Questi rilievi hanno portato numerosi studi ad esplorare la possibilità che gli inibitori delle poliamine possano essere utili come agente terapeutico e preventivo in una varietà di malattie che comprendono una alterata proliferazione cellulare, includendo il cancro. La difluorometilornitina rappresenta un potente, irreversibile inibitore della sintesi delle poli-amine che ha un’attività anti tumorale in vitro. In studi clinici di fase condotti presso l’università della California e l’università dell’Arizona170, 111 soggetti umani ad alto rischio per carcinoma colorettale sono stati trattati con una singola dose giornaliera di difluorometilornitina da 3 a 0,1 g per m2 per 4 settimane secondo uno schema a dose scalare usando come end point del trattamento le poliamine epiteliali coliche. La difluorometilornitina ha causato una diminuzione sia nel contenuto di putrescine che nel rapporto fra spermidina e spermina per tutti i gruppi di dosaggio fino alla dose di 0,25 g per m2. Non è stata osservata una oto-tossicità clinica alle dosi di 0,25 o 0,5 g per m2. Complessivamente, questi dati sostengono che una dose totale giornaliera di 0,5 g risulta inibire l’ornitina decarbossilasi senza effetti collaterali. L’oltipraz (5-2-pirazinil-4-metil-1,2-ditiolo-3-tione) è un ditioltione sintetico. L’effetto anticarcinogenico delle verdure come per esempio i cavolfiori, i cavolini di Bruxelles e il cavolo può essere dovuto alla presenza di un composto della classe chimica del ditioltione contenuto in queste verdure. L’oltipraz è in corso di sperimentazione in uno studio clinico di fase I negli Stati Uniti e non vi sono attualmente dati sulla funzione di chemioprevenzione colo-rettale di questa molecola. La farmacocinetica ed il dosaggio dell’oltipraz sono attualmente testati in alcuni studi di fase I. Sempre studi di fase I hanno testato questa molecola in donne in cui siano stati resecati polipi del colon. La massima dose tollerata pari a 25 milligrammi o meno è stata identificata. Studi di fase I vengono attualmente condotti presso il Fox Chase Cancer Center per valutare la modulazione della fase I degli enzimi detossificanti. L’acido ellagico è un lattone fenolico presente in alcune piante e frutta come le fragole, le more, l’uva, le noci e le nocciole. La sua attività anti mutagena è stata rilevata in alcuni tumori indotti da carcinogeni a carico della pelle, del polmone, dello stomaco, dell’esofago, del duodeno e del colon dei roditori. Un eccellente articolo di revisione da parte di Steinmetz e Potter242 ha dimostrato che vi è una consistente relazione fra l’assunzione di frutta e verdura e un diminuito rischio di cancro, specialmente nel tratto gastrointestinale e respiratorio, includendo il cancro del colon, del polmone, dell’esofago e della cavità orale. Vi è inoltre una correlazione fra l’assunzione di grassi e il cancro del colon, e diversi studi caso-controllo supportano questa diretta associazione. Uno studio prospettico condotto fra infermiere ha dimostrato un’aumentato rischio di cancro correlato con il consumo di carne (manzo, maiale ed agnello). Burkitt49 per primo ha posto l’attenzione sul ruolo protettivo delle fibre della dieta nel cancro del colon analizzando i dati epidemiologici. L’aggiunta di fibre di grano (13,5-22,5 grammi al giorno) come supplemento dietetico riduce il numero e la dimensione dei polipi rettali nei soggetti affetti da adenomatosi polipoide familiare65. La supplementazione con fibre di grano è anche significativa nel ridurre l’indice della tiamina marcata nella mucosa rettale nei soggetti che hanno avuto una storia di cancro colico o rettale7. Attualmente viene sempre maggiormente riconosciuto che i composti non-nutrienti della dieta abbiano un importante effetto sui danni causati dai composti carcinogenici, dai farmaci ed altre sostanze tossiche. Alcuni esempi includono le sostanze tanniniche contenute nel tè, i flavonoidi, i terpeni, gli iso-tiocinati, i composti organo-sulfurici, gli inibitori delle proteasi e gli inositoli. Tutte queste sostanze possono agire sia come agenti bloccanti (per esempio bloccando l’interazione di sostanze tossiche con il DNA dell’ospite) o come agenti di tipo soppressivo (per esempio sopprimendo l’evoluzio-
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ne delle cellule verso una potenziale malignità). I composti di queste classi si ritrovano nei cibi presenti in natura e sono attualmente testati per stabilire le loro proprietà chemiopreventive.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Cohen AM, Winawer SJ (eds): Cancer of the Colon, Rectum, and Anus. New York, McGraw-Hill, 1995. Il testo fornisce una revisione completa delle malattie neoplastiche del colon-retto e ano. Corman ML (ed): Colon and Rectal Surgery. 3rd Philadelphia, JB Lippincott, 1993. Questo testo classico descrive le procedure chirurgiche della chirurgia loco-rettale con eccellenti illustrazioni. Gordon PH, Nivatvongs S (eds): Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum, and Anus. St. Louis, Quality Medical, 1992. Questo testo è utile per gli studi anatomici dettagliati e la descrizione della malattia diverticolare. Mazier WO, Levien DH, Luchtfeld MA, Senagore AJ (eds): Surgery fo the Colon, Rectum and Anus. Philadelphia, WB Saunders, 1995. L’uso degli studi diagnostici è descritto in grande dettaglio. Phillips SF, Pemberton JH, Shorter RG (eds): The Large Intestine. Physiology, Pathophysiology and Disease. New York, Raven, 1991. Uno dei pochi testi interamente dedicati alla fisiologia del colon. Surg Oncol 7:113-221, 1998. Il numero speciale di Surgical Oncology contiene nove aggiornamenti relativi ad importanti argomenti e attuali controversie nella diagnosi e nel successivo trattamento dei pazienti affetti da carcinoma colo-rettale.
SITI WEB Colonscopia virtuale: www.cs.synysb.edu/~vislb/projects/colonscopy/.html Atlante di endoscopia gastrointestinale: www.a+bmindspring.com/~dmmmd/index.html
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 47 Massimo Cristaldi Gianluca M. Sampietro
Heidi Nelson • Roger R. Dozois
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DISORDINI DEL CANALE ANALE Anatomia Fisiologia Valutazione diagnostica dell’ano DISORDINI DEL PAVIMENTO PELVICO Incontinenza Prolasso rettale
PATOLOGIE BENIGNE COMUNI DEL CANALE ANALE Emorroidi Ragadi anali Sepsi anorettale
MALATTIE NEOPLASTICHE Tumori del margine anale Neoplasie del canale anale
MALATTIE BENIGNE RARE DEL CANALE ANALE Fistola rettovaginale Condilomi acuminati Malattie sessualmente trasmesse e AIDS
DISORDINI DEL CANALE ANALE La regione del canale anale può essere all’origine di molte lesioni. Molte delle condizioni che si presentano in questa zona sono comuni e benigne ma possono essere invalidanti ed interferire con la qualità della vita quotidiana. Inoltre, questi disturbi sono spesso mal diagnosticati e malcurati, portando talvolta a conseguenze disastrose. Una migliore conoscenza dell’anatomia funzionale della porzione più distale del tratto gastroenterico, così come i recenti cambiamenti nella nostra comprensione della sua fisiologia e di quella del pavimento pelvico, dovrebbe facilitare la diagnosi e il trattamento di questi disturbi e portare a risultati più favorevoli.
Anatomia Il canale anale, che si estende per una distanza di circa 4 cm dall’anello anorettale alla cute della rima anale, è la porzione più distale del canale alimentare. Il suo rivestimento e la sua muscolatura posseggono importanti caratteristiche che, insieme alle strutture del pavimento pelvico, contribuiscono significativamente alla regolazione della defecazione e della continenza. I suoi limiti comprendono: il coccige posteriormente, la fossetta ischiorettale con gli organi in essa contenuti bilateralmente e, anteriormente, il corpo perineale e la vagina nella donna e l’uretra nell’uomo.
Limiti del canale anale L’epitelio che riveste il canale anale è differente a seconda dei livelli. La linea dentata (pettinata) è formata dalle valvole anali che demarcano anatomicamente il passaggio dalla mucosa piatta dell’estremità cefalica alla mucosa liscia e di transizione dell’estremità caudale. La mucosa prossimale è piegata in una serie da 12 a 14 colonne del Morgagni con presenza di cripte tra ogni piega. Aprendo queste cripte, si trova un numero variabile di ghiandole anali che attraversano la sottomucosa per entrare nello sfintere interno e formare il piano intersfinterico27. Così, le infezioni di queste strutture criptoghiandolari possono causare fistole che verosimilmente comunicano con l’area della linea dentata. La mucosa del canale anale superiore, come quella del retto, è di colore roseo ed è rivestita da epitelio colonnare, mentre la mucosa situata distalmente alla linea dentata è più pallida e rivestita da epitelio squamoso privo di peli e ghiandole55. La transizione tra i due tipi di epitelio non è improvvisa e la mucosa della cosiddetta zona tran-
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Idrosadenite suppurativa Malattia di Crohn anorettale
sizionale, sita subito prossimalmente alla linea dentata, è costituita da strati di cellule cuboidali disseminate fra gittate di epitelio colonnare di colore purpureo. Le differenze tra la mucosa colonnare del retto e l’epitelio squamocellulare dell’ano hanno delle implicazioni cliniche importanti. Ad esempio, le malattie che affliggono la mucosa rettale, quali la colite ulcerosa, possono estendersi all’epitelio transizionale ma non distalmente alla linea dentata3. I tumori prossimali alla linea dentata sono adenocarcinomi, mentre quelli che originano distalmente sono squamosi o cloacogenici. A livello della verga anale l’epitelio acquista le caratteristiche della cute normale con le sue ghiandole apocrine, ed è questa la sede dove originano le infezioni delle ghiandole apocrine e dell’adenite suppurativa. Inoltre, questa differenza tissutale funge da demarcazione anatomica anche per quanto riguarda l’innervazione sensoriale, il che influenza gli approcci chirurgici alle diverse patologie anorettali. Ad esempio, le emorroidi interne possono essere trattate tramite legatura con elastico del gavocciolo senza bisogno di anestesia locale, mentre le emorroidi esterne, al contrario, richiedono l’applicazione di anestesia locale a livello della cute perianale.
Muscolatura del canale anale La muscolatura del canale anale ed il suo apparato sfinterico costituiscono il canale muscolare terminale dell’apparato gastroenterico e possono essere concettualizzati come due strutture l’una sovrapposta all’altra. La parte interna è una continuazione dello strato liscio circolare del retto e costituisce lo sfintere interno, rotondo e spesso, che termina 5 cm sotto la linea pettinata, leggermente al di sotto dello sfintere esterno (Fig. 47-1). Quest’ultimo è di forma ellittica e comprende il canale anale e lo sfintere interno oltre il quale termina in una parte sottocutanea. Le altre due porzioni - la superficiale e la profonda – costituiscono una singola unità muscolare21 che si continua superiormente con i muscoli puborettale ed elevatore dell’ano. Lo sfintere esterno, bulbospongioso, e il muscolo trasverso perineale si incontrano centralmente sul perineo per costituire il corpo del perineo. La conformazione ad imbuto dei due elevatori dell’ano forma gran parte del pavimento pelvico e le loro fibre si dividono medialmente con le controlaterali per fondersi con il corpo del perineo intorno alla prostata o alla vagina. Lo sfintere interno è innervato dal sistema nervoso autonomo ed è indipendente dal controllo volontario. Lo sfintere esterno, che è innervato dalla branca rettale inferiore del nervo pudendo e dalla branca del quarto nervo sacrale, è sotto il controllo volontario55.
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Retto Muscolo elevatore dell’ano
Muscolo longitudinale del retto
Muscolo pubo-rettale
Sfintere interno Strato longitudinale del canale anale
Muscolo sfintere esterno
A
Struttura genito-urinaria
B
Figura 47-1. Il meccanismo del canale anale comprende due componenti, quella viscerale e quella somatica, ognuna delle quali è di tipo cilindrico. Il cilindro viscerale è circondato da un cilindro di muscolatura scheletrica per mezzo del quale viene mantenuta la continenza. A, Ricostruzione schematica dei componenti della muscolatura scheletrica. B, Struttura composta dopo inserimento di una componente viscerale. (A e B, da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula in-ano. Br J Surg 63:1-12, 1976).
Fisiologia La fisiologia del canale anale e del pavimento pelvico è complessa, ma l’avvento di sofisticati mezzi per la valutazione della loro funzione, come la manometria, la defecografia, il test di evacuazione, e l’elettromiografia hanno migliorato le nostre conoscenze. La funzione principale del canale anale consiste nella regolazione della defecazione e nel mantenimento della continenza, che dipende da una serie di fattori correlati tra di loro (Tab. 47-1). Alcune condizioni come la stipsi, l’incontinenza, la ragade anale, l’invaginazione rettale ed il prolasso, sono cause comuni di disordini motori in quest’area. Il canale anale, che è lungo mediamente 4 cm, si allunga con l’aumento della pressione dello sfintere esterno e si accorcia con il suo rilasciamento41. La pressione a riposo o tono, che dipende in gran parte dallo sfintere interno, è di circa 90 cm di H2O ed è più bassa nelle donne e nei pazienti anziani rispetto agli uomini o ai giovani44. Questa zona ad alta pressione aumenta la resistenza al passaggio delle feci. La pressione di contrazione, dovuta alla contrazione del muscolo dello sfintere anale esterno e del muscolo puborettale, raddoppia la pressione esistente a riposo. L’aumento pressorio massimo dura per circa un minuto; di conseguenza la pressione di contrazione serve unicamente a prevenire la fuoriuscita del contenuto rettale quando questo è presente nella parte prossimale del canale anale in un momento inappropriato. Il meccanismo principale che provvede al mantenimento della continenza è la pressione differenziale presente tra il retto (6 cm H2O)19 e il canale anale (90 cm H2O). L’angolo anorettale è determinato dalla trazione anteriore del muscolo puborettale che circonda il retto e determina un anello anorettale che contribuisce alla continenza fecale. Quest’angolo può agire come una valvola a lembo59 o può svolgere una funzione simil-sfinteriale5. Le manovre che aumentano tale angolo incrementano la continenza mentre quelle che lo riducono favoriscono la defecazione.
TABELLA 47-1. Continenza fecale: fattori di controllo Anorettale Sfintere Angolazione Meccanismi di senso e riflessi Motilità Rettale Compliance Tono Capacità di evacuare
Pavimento pelvico Attività muscolare coordinata Colon Transito Volume e consistenza delle feci
La sensibilità anorettale permette di capire le caratteristiche del contenuto enterico (gas, liquido o solido) e avverte la necessità del transito del contenuto rettale tramite dei recettori localizzati sia nella parete muscolare del retto che a livello del pavimento pelvico44. Il fatto che tale sensibilità persista anche dopo una proctectomia ed anastomosi ileoanale fa pensare che i recettori siano siti a livello del pavimento pelvico. In base al contenuto intestinale che raggiunge il canale anale, lo sfintere anale deve rilasciarsi mentre il retto si distende e si contrae (riflesso inibitorio ano-rettale). Il riflesso coinvolge i neuroni inibitori del plesso mioenterico, i quali innervano lo sfintere interno e coinvolge anche i nervi intramurali ed i neurotrasmettitori44. Il rilasciamento temporaneo dello sfintere anale interno porta il contenuto rettale a contatto con i recettori della mucosa del canale anale prossimale in modo tale da poter riconoscere il contenuto. Altri fattori importanti nella continenza includono la compliance rettale, il tono e la capacità, nonché le caratteristiche di svuotamento e riempimento del retto, la consistenza ed il volume delle feci44.
Valutazione diagnostica dell’ano La valutazione sistematica dei disordini anorettali include un’attenta anamnesi ed un esame obiettivo dell’area del canale anale prima delle indagini di laboratorio.
Anamnesi I sintomi principali comprendono sanguinamento, dolore, secrezione (mucosa, purulenta, o fecale) e modificazioni dell’alvo. Inoltre è importante conoscere le eventuali malattie associate, la terapia in corso, l’anamnesi familiare, la tendenza al sanguinamento e se il soggetto ha fatto viaggi o ha avuto rapporti sessuali a rischio. Il sanguinamento è un frequente sintomo d’esordio di patologie dell’ano e del grosso intestino sia di natura benigna che maligna. Le domande sul tipo di sanguinamento devono indagare se il sangue è scuro o rosso vivo oppure se sono presenti dei coaguli, se è frammisto o meno alle feci, e se a goccia nel water o solo sulla carta igienica. Solitamente, il sangue che fuoriesce separato dalle feci è di colore rosso vivo ed è dovuto al sanguinamento delle emorroidi interne. Il sangue che si ritrova sulla carta è associato ad una patologia emorroidaria minore oppure ad una ragade anale. I coaguli o la melena indicano rispettivamente un sanguinamento proveniente dal colon o anche di origine più prossimale. Nonostante un’accurata anamnesi del sanguinamento possa suggerire un’eziologia specifica, è sempre opportuno valutare anche l’intestino prossimale per escludere la possibilità di patologie più serie quali il cancro. Questo è di particolare importanza qualora non si sia evidenziata la fonte del sanguina-
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mento, quando ci si trovi di fronte a pazienti con un elevato rischio di sviluppare un cancro per età e storia familiare, e qualora il sanguinamento non si risolva in seguito al trattamento della presunta causa. Quando ci siano dei dubbi è sempre opportuno valutare anche l’intestino prossimale. Il dolore anorettale che compare durante o immediatamente dopo l’evacuazione e che viene descritto come un dolore molto forte è associato ad una ragade anale. Il dolore che può essere o meno correlato con l’evacuazione e che ha andamento pulsatile si ritrova spesso in presenza di un ascesso o di una fistola. Un dolore che non è correlato con l’evacuazione di solito è associato ad una proctalgia leggera o alla sindrome dell’elevatore dell’ano, condizione caratterizzata da episodi dolorosi di breve durata (meno di 20-30 minuti) che compaiono spesso di notte e diminuiscono camminando, con un bagno caldo o con altre manovre. Per accertare una modificazione nelle abitudini alvine è necessario stabilire i modelli di comportamento precedenti. Infatti, la stitichezza è una condizione di diversa entità in pazienti diversi, ed è importante conoscere se è comparsa recentemente o se è di tipo cronico, in modo da poter impostare l’iter diagnostico nel modo più corretto.
Esame obiettivo
dita di feci solide, e incontinenza minore, che è l’occasionale presenza di macchie sugli indumenti intimi o la perdita di gas o l’urgenza. Lo spargimento di muco da emorroidi prolassate o da un voluminoso polipo villoso secernente, l’urgenza in corso di coliti o proctiti, e l’incontinenza da sovraflusso per impaccamento fecale sono situazioni che possono essere confuse con una vera incontinenza. Dopo aver stabilito che si tratta di incontinenza vera, sarà opportuno valutare l’invalidità legata alla situazione attraverso delle domande sulla continenza ai gas, ai liquidi e alle feci solide, e l’impatto di tale condizione sullo stile di vita e sulle attività giornaliere (Fig. 47-2). L’incontinenza fecale può avere un’eziologia multifattoriale; sarà quindi opportuno ricercare nella storia del paziente dei dettagli riguardanti le possibili cause e l’eventuale presenza di malattie intestinali associate (vedi Tab. 47-1)67. Un deficit sfinterico può essere il risultato di un trauma conseguente ad un intervento chirurgico per emorroidi, ragadi, o fistole; può far seguito ad una notevole dilatazione del canale anale o a traumi ostetrici, entrambi direttamente causati da uno strappo o da un cedimento dell’episiotomia riparativa o indirettamente dovuti allo stiramento del nervo pudendo durante l’intervento42. Quest’ultima condizione può manifestarsi anche dopo decine di anni. Altri fattori comprendono l’età, le malattie primitive del canale anale, le irradiazioni ed i processi neurogenici. Quando l’incontinenza risulta associata ad altri riscontri neurologici o fattori di rischio è opportuno effettuare un’accurata valutazione neurologica. L’associazione con disturbi gastrointestinali, quali la diarrea, può aggravare i disturbi di continenza. All’esame obiettivo si potranno evidenziare un tono sfinteriale ridotto, un ano pervio, delle cicatrici, dei difetti, delle deformità o delle anomalie a “buco di serratura”. L’esame potrà escludere la presenza di prolasso, emorroidi o altre anomalie anorettali associate. L’endoscopia permette di escludere le diagnosi di proctite, impilamento fecale, polipi rettali e colite cistica profonda. Gli esami aggiuntivi variano in funzione dei riscontri dell’esame obiettivo. La manometria anale valuta l’estensione dell’indebolimento degli sfinteri anali esterno ed interno attraverso la determinazione della pressione di riposo e della pressione sotto sforzo rispettivamente. La manometria può inoltre identificare una asimmetria riconducibile a dei difetti anatomici trattabili chirurgicamente. L’ecografia endoanale è raccomandata nella valutazione di difetti occulti e, in alcuni centri, viene considerata più accurata della clinica o dei metodi convenzionali75. Infine, si può utilizzare l’elettromiografia del pavimento pelvico allo scopo di differenziare delle cause anatomiche da cause neurogeniche di incontinenza, e il test sulla latenza motoria terminale del nervo pudendo può predire l’esito della riparazione42.
La posizione laterale sinistra con i glutei che sporgono un poco al di fuori del bordo del tavolo è favorevole al paziente ed anche al chirurgo. L’ispezione effettuata con una buona luce deve precedere ogni altro tipo di indagine. I lembi cutanei, le escoriazioni, le cicatrici, ed ogni modificazione del colore o dell’aspetto della pelle nella zona perianale sono facilmente individuate. Un ano pervio può indicare incontinenza ed un possibile prolasso. L’ispezione mentre il paziente è sotto sforzo può aiutare a determinare la presenza di emorroidi o di prolasso rettale, e nelle donne pluripare, una protrusione dell’ano può indicare una sindrome da discesa del peritoneo. Un esame digitale attento e sistematico con il dito indice ben lubrificato ed inserito delicatamente nel canale anale aiuta a percepire una massa, un indurimento, un restringimento ed anche i muscoli del pavimento pelvico. Negli uomini deve essere palpata la prostata; nelle donne la parete vaginale posteriore deve essere spinta in avanti per individuare un rettocele. Dopo che la valutaione preliminare è stata completata, una proctosigmoidoscopia eseguita dopo un clistere di preparazione permette di osservare l’anoretto in maniera soddisfacente. I segni precoci di una infiammazione mucosa includono la perdita della trama vascolare con eritema, presenza di granulomi, friabilità e presenza di ulcerazioni. Le lesioni macroscopiche come la presenza di polipi o di un carcinoma devono essere immedatamente identificate. Ogni area o massa sospetta deve essere sottoposta a biopsia, dopo il consenso del paziente, in modo che possa essere effettuata una precisa diagnosi istopatologica. Nel ritirare lo strumento, l’area anorettale può essere ben studiata per individuare un prolasso della mucosa, la presenza di emorroidi, di ragadi, di polipi o di altro. L’anoscopio può essere utilizzato per lo stesso motivo, ed inoltre ottimizza la valutazione di lesioni confinate all’ano. Altre indagini comprendono il clisma opaco, la sigmoidoscopia o la colonscopia, e l’esame delle feci, soprattutto qualora si sospetti una diarrea infettiva o da malattie sessualmente trasmesse. Le indagini particolari, come la manometria, la defecografia, e l’elettromiografia possono aiutare nella valutazione dell’incontinenza anorettale, della stitichezza, o di altri disordini del pavimento pelvico. Più recentemente l’ecografia e la risonanza magnetica sono risultate molto promettenti nella valutazione dei processi suppurativi anorettali. Le indicazioni per l’uso di queste metodiche sono discusse nella trattazione dei disordini specifici.
Questo tipo di trattamento comprende: medicazioni il cui scopo è quello di rallentare il transito intestinale o aumentare la consistenza delle feci, provvedimenti dietetici ed una ginnastica sfinteriale, ma i risultati sono presenti solo in casi di incontinenza lieve. Una ginnastica il cui scopo è quello di rafforzare la muscolatura anale e di migliorare la sensibilità anorettale è stata utilizzata nei casi in cui sia presente una debolezza diffusa e in cui non sia identificabile un difetto anatomico potenzialmente riparabile. La frequenza di successo di queste tecniche varia tra il 70 ed il 90%15, 47,50. Queste tecniche di biofeedback possono anche essere utilizzate prima o dopo un intervento chirurgico riparativo allo scopo di migliorarne i risultati. Un altro approccio non chirurgico consiste nell’ottimizzare la regolarità dell’alvo, che si ottiene tramite l’utilizzo di supposte o clisteri. In tal modo si minimizzano le perdite accidentali, in quanto il retto è vuoto tra un’evacuazione e l’altra.
DISORDINI DEL PAVIMENTO PELVICO
Riparazione chirurgica
Incontinenza
Esistono numerose opzioni chirurgiche per la riparazione dell’incontinenza fecale che vanno dalla riparazione sfinteriale diretta all’impianto di uno sfintere artificiale fino alla colostomia. Per difetti anatomici lievi, l’intervento chirurgico più comune è la sfinteroplastica a lembi sovrapposti, in cui i muscoli vengono dissecati, riavvicinati e suturati (Fig. 47-3)25. In questi casi il confezionamento di una stomia è richiesto solo occasionalmente. La sfinteroplastica a lembi sovrapposti ha una bassa mortalità e morbilità ed un’elevata
Valutazione clinica Un controllo volontario della defecazione è ovviamente auspicabile; l’incontinenza fecale rappresenta spesso una condizione invalidante. La determinazione dell’entità e della natura del problema dovrebbe iniziare con la distinzione tra incontinenza vera, costituita dalla per-
Trattamento medico
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ANO
Il paziente lamenta incontinenza fecale
Anamnesi: utilizzo di pannolini, necessità di cambiare biancheria intima, rinuncia alla vita di relazione, pregressi traumi ostetrici
Esame obiettivo: stasi fecale, cicatrice perineale, difetto sfinteriale, ano umido, discesa del perineo, prolasso
Manometria ano-rettale
Vettori pressori simmetrici
Vettori pressori asimmetrici
Profilo pressorio normale
Bassa pressione
Sfintere normale
Elettromiografia
Riconsiderare diarrea, stasi fecale o patologia anorettale
Normale
Anormale
Riconsiderare la lesione o il prolasso occulto
Incontinenza neurogenica
Elettromiografia
Normale
Anormale
Lesione sfinteriale
Lesione sfinteriale e nervosa
Ecografia endoanale Figura 47-2. Analisi di una incontinenza fecale. (Da Sagar PM, Pemberton JH: Anorectal and pelvic floor function: Relevance to continence, incontinence, and costipation. Gastroenterol Clin North Am 25:173, 1996.)
incidenza di successo; dei buoni o ottimi risultati vengono raggiunti nell’89% dei pazienti18. La riparazione diretta di difetti dello sfintere anteriore in seguito a lesioni ostetriche possono riportare ad una normale continenza nel 75% dei casi20. Nel caso di difetti non anato-
A
B
mici alcuni autori suggeriscono una riparazione post-anale, tale tecnica permette di ottenere buoni risultati in un 67% dei pazienti40. Il cerchiaggio anale con rete di Thiersch o altri materiali protesici non sembra essere una buona strategia definitiva ed è stata largamente rim-
C
Figura 47-3. Sfinteroplastica. A, Si esegue un’incisione curvilinea a metà tra l’ano e l’introito, limitata nella sua estensione posterolaterale per evitare un danno al nervo pudendo. I confini dello sfintere esterno vengono dissecati, la cicatrice escissa, e le estremità del muscolo riavvicinate e suturate. Anche i muscoli elevatori dell’ano vengono riavvicinati. B, La consistenza viene giudicata con l’esplorazione rettale. C, I lembi della ferita vengono chiusi lasciando dei drenaggi. (A-C, Per gentile concessione di Mayo Foundation).
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piazzata dall’utilizzo di sfinteri artificiali impiantabili o dall’applicazione di sfinteri muscolari neoanali con o senza stimolazione elettrica4, 88. I risultati ottenuti da questi approcci sembrano incoraggianti. In alcune rare occasioni, l’incontinenza può essere refrattaria a qualunque trattamento medico o chirurgico ed essere talmente invalidante per il paziente da richiedere il confezionamento di una colostomia terminale.
Prolasso rettale Patogenesi e presentazione clinica Il prolasso del retto, o procidenza, è un disturbo poco comune dall’eziologia incerta, caratterizzato dall’eversione completa della parete rettale e dalla sua protrusione all’esterno attraverso l’ano come una serie di centri concentrici. La causa esatta è poco chiara ma il disturbo tende ad essere più frequente nelle donne, soprattutto in quelle sottoposte a sforzi eccessivi, e che soffrono di disturbi mentali17. La gravidanza ed il parto non possono essere considerati delle cause scatenanti visto che la patologia può presentarsi anche negli uomini e nelle nullipare. Gli studi effettuati confermano sempre di più la tesi che il prolasso rettale sia dovuto ad una invaginazione o duplicazione del colon-retto o retto-sigma78. Man mano che l’invaginazione progredisce in senso caudale si ha un allontanamento graduale della parete superiore del retto dai legamenti sacrale e laterale. Sotto uno sforzo continuo, l’intestino continua a prolassare finché la giunzione cutanea prima e la parete rettale stessa dopo si evertono completamente17. Questo fenomeno progressivo può spiegare perché alcuni pazienti presentino un prolasso occulto e perché si possa verificare uno stiramento del mesentere sigmoideo, un approfondimento del cul-di-sacco, ed un graduale indebolimento della muscolatura della parete pelvica17. Tali conclusioni sono state considerate come causali, ma è più probabile che siano il risultato di un processo di prolasso rettale prolungato. I sintomi di un prolasso precoce possono essere vaghi, come ad esempio un fastidio o una sensazione di incompleta evacuazione durante la defecazione. Comune è il riscontro anamnestico di stipsi o di sforzo eccessivo. Quando il prolasso è totale, si avverte la protrusione del retto come una massa che fuoriesce sia durante sia dopo la defecazione. Nei pazienti con prolasso occulto, possono essere unicamente presenti una sensazione di peso e di incompleta evacuazione.
Valutazione preoperatoria La valutazione preoperatoria del paziente ha come scopi principali di valutare l’estensione del prolasso, lo stato generale del paziente, la presenza di malattie intestinali associate come ad esempio la stitichezza o la presenza di complicanze quali l’incontinenza. Tutti questi fattori influenzano la strategia operatoria da mettere in atto. All’anamnesi cieca la metà dei pazienti27, 33 riferisce un alvo tendenzialmente stitico e in molti casi è presente un’incontinenza10, 43. All’esame obiettivo si può valutare la presenza e l’estensione del prolasso. Il prolasso completo è caratterizzato dalla protrusione a tutto spessore del retto con un aspetto ad anelli concentrici (Fig. 47-4). Nei pazienti molto anziani, in quelli con patologie gravi associate, ed in soggetti con aspettativa di vita limitata è consigliabile eseguire delle procedure perineali. Nei pazienti giovani, in particolare se stitici o con disturbi della defecazione, è meglio eseguire una resezione ed una fissazione. Viene effettuata una completa valutazione del tratto gastrointestinale inferiore come indicato qui di seguito. L’endoscopia può evidenziare un arrossamento della mucosa rettale anteriore o un’ulcera solitaria del retto sita a 6-8 cm anteriormente. Possono poi essere richiesti un numero di test aggiuntivi, ma la loro utilità appare limitata e non vengono di regola richiesti. La manometria indica la presenza di un danno sfinterico, ma non ha valore prognostico. Un’anomalia nella latenza motoria terminale del nervo pudendo è indice di un elevato rischio di incontinenza fecale postoperatoria ma non influenza le decisioni terapeutiche. La defecografia e gli studi di transito valutano rispettivamente l’estensione del prolasso e l’entità della stitichezza. Siccome i pazienti con un transito molto rallentato rispondono meglio ad una resezione colica estesa, questa procedura può essere indicata in pazienti stitici selezionati.
Figura 47-4. Prolasso rettale completo. La parete rettale eversa appare come una massa tubulare costituita da pieghe concentriche di mucosa. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Correzione chirurgica Per la correzione chirurgica del prolasso rettale esistono due tipi di approcci: l’approccio perineale, che comprende le procedure di Delorme e di Altemeier, e l’approccio addominale che include ma non è limitato alla resezione anteriore con o senza rettopessi e fissazione di rete. L’approccio perineale è meno gravante per il paziente ma ha una maggiore incidenza di recidive; per tali motivi viene utilizzato soprattutto per quei pazienti ad elevato rischio operatorio e con aspettativa di vita limitata. Si preferisce invece l’approccio addominale nei pazienti sani e giovani, nei quali l’intervento è ben tollerato, così da ridurre il rischio di una recidiva che richieda un reintervento. PROCEDURE PERINEALI
La procedura di Delorme non è altro che una proctectomia mucosa e una plicatura della muscolare (Fig. 47-5). Viene applicata soprattutto a quei pazienti con un prolasso di circa 3-4 cm nonostante la mucosa resecata si possa estendere fino a 15 cm. Anche nei pazienti anziani e compromessi la procedura di Delorme ha una bassa mortalità ed una morbilità più elevata, rispettivamente dell’1% e del 14%43. L’incontinenza migliora nel 69% dei pazienti3. La recidiva del prolasso non è un evento raro, ma viene sottostimata in quanto tale procedura viene utilizzata su pazienti con limitata aspettativa di vita e quindi con follow-up breve. La procedura di Altemeier è simile a quella di Delorme, ma al posto di una resezione mucosa viene praticata una resezione rettale a tutto spessore che ha inizio 1-2 cm al di sopra della linea dentata. L’intestino ed il suo mesentere vengono resecati. Siccome si penetra nella cavità pelvica bisogna evitare di creare un danno al piccolo intestino. Una volta completata la resezione viene confezionata un’anastomosi a tutto spessore. Nei pazienti con incontinenza, alla resezione può essere aggiunta una plastica degli elevatori. I risultati sono simili a quelli descritti per la procedura di Delorme87. PROCEDURE ADDOMINALI
Le opzioni addominali comprendono la resezione intestinale e la rettopessi con o senza rete, eseguite sia insieme che da sole. Per tale procedura è necessaria la completa mobilizzazione del retto; un dibattito è ancora aperto sull’utilità di preservare i peduncoli laterali. La preservazione dei peduncoli laterali sembra portare a risultati funzionali migliori ma è gravato da una maggiore incidenza di recidive. Nonostante l’intero retto venga mobilizzato a livello degli elevatori, l’anastomosi andrebbe confezionata ad un livello alto del retto piut-
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Figura 47-5. Rappresentazione schematica della riparazione del prolasso rettale completo secondo Delorme. Alla proctectomia mucosa fa seguito una plicatura muscolare, con anastomosi delle porzioni distale (prossimale alla linea dentata) e prossimale della mucosa resecata. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
tosto che ad un livello basso. Questo minimizza il rischio di complicanze anastomotiche. La rettopessi viene praticata suturando il retto ai tessuti presacrali17. La resezione con rettopessi ha una bassa incidenza di recidive (dallo 0% al 9%)10,29,33 e può essere praticata con sicurezza, avendo la stessa mortalità e morbilità di qualunque resezione del grosso intestino. La stitichezza migliora in circa la metà dei pazienti e l’incontinenza si risolve in quasi tutti i pazienti33. La sola rettopessi con fissazione di rete è una procedura che viene preferita in alcuni centri39. Si evitano i rischi associati alla resezione ed al confezionamento di un’anastomosi, e l’incidenza di recidive è in genere bassa. Possono tuttavia manifestarsi delle complicanze legate alla presenza di un corpo estraneo e si ha spesso un aggravamento della costipazione. Le procedure addominali possono essere fatte attraverso una laparotomia standard o con tecnica laparoscopica. I risultati indicano che la degenza postoperatoria è più breve nei casi di resezione laparoscopica con rettopessi. Inoltre, la morbilità, la mortalità, l’incidenza di recidive e il miglioramento funzionale sono identici per la tecnica open e la laparoscopia73.
mucosa compatta che contengono all’interno strutture vascolari, muscolatura liscia, e tessuto elastico e connettivo81. Tali cuscinetti sono situati nei quadranti laterale sinistro, anteriore destro, e posteriore destro del canale anale per contribuire alla continenza del canale stesso. Per definizione, il termine emorroidi deve essere limitato alla situazione clinica nella quale questi cuscinetti sono di dimensioni anomale e danno luogo ad una sintomatologia. L’eziologia delle emorroidi è a tutt’oggi sconosciuta. Possono essere costituite da una semplice discesa dei cuscinetti anali associata alla forza di gravità, allo sforzo, o ad un alvo irregolare80. Le emorroidi possono essere interne o esterne; la diagnosi si basa sull’anamnesi, l’esame obiettivo e l’endoscopia. Le emorroidi esterne sono ricoperte dalla cute anale e sono situate distalmente alla linea dentata; possono gonfiarsi e dare una sensazione di peso a livello anale, ma solo raramente, quando si sovrappone una trombosi, sono fonte di dolore. Le emorroidi interne si manifestano con perdite ematiche color rosso vivo, non accompagnate da dolore, o con un prolasso durante l’evacuazione. Le emorroidi interne sono classificate in funzione dell’estensione del prolasso, che a sua volta influenza il trattamento da mettere in atto (Tab. 47-2). Il paziente può riferire la presenza di sangue sulla carta igienica. L’anemia da sanguinamento occulto cronico è rara, ed in tal caso sarà opportuno escludere altre cause di anemia. Il prolasso può oltrepassare la linea dentata, soprattutto durante lo sforzo, e portare alla perdita di muco e feci associati a prurito. Il dolore è raro in corso di emorroidi non complicate, mentre si manifesta soprattutto con le ragadi, gli ascessi o in corso di trombosi di emorroidi esterne. L’esame obiettivo dovrebbe includere l’ispezione sotto sforzo, l’esplorazione rettale e l’anoscopia (Fig. 47-6). L’esplorazione rettale permette di stabilire se si tratta di emorroidi esterne o interne, di valutare il tono sfinteriale e di escludere la presenza di altre lesioni, soprattutto neoplasie del basso retto o del canale anale. Siccome la maggior parte dei sintomi anorettali viene ascritta dai pazienti alle emorroidi, è importante considerare ed escludere altre patologie anorettali. L’anoscopia è l’esame che permette di definire la patologia, ma è sempre opportuno effettuare anche una proctosigmoidoscopia flessibile per escludere la presenza di un’infiammazione o di una neoplasia prossimale. Nei casi in cui la malattia emorroidaria sia lieve, la storia clinica non sia caratteristica, il paziente abbia più di 40 anni e presenti dei fattori di rischio per neoplasia colica è opportuno eseguire anche una colonscopia o un clisma opaco. In funzione del grado della malattia esistono due tipi di trattamento: quello conservativo e l’emorroidectomia.
Trattamento conservativo In numerosi pazienti i sintomi legati alle emorroidi possono attenuarsi in seguito ad un miglioramento dell’igiene locale e delle abitudini dietetiche il cui scopo è di rendere più soffici le feci e di regolarizzare l’alvo (vedi Tab. 47-2). Oggigiorno sono disponibili una va-
Incontinenza e biofeedback Siccome l’incontinenza che deriva da uno stiramento cronico può causare un danno al nervo pudendo62 molti pazienti hanno un miglioramento della continenza in seguito alla riparazione di un prolasso rettale. Non è ancora ben stabilito il ruolo del biofeedback nel trattamento dell’incontinenza postoperatoria persistente27 o nel prevenire la recidiva di un prolasso in pazienti con disfunzioni del pavimento pelvico. Il fatto che tale tecnica non sia invasiva e che in alcuni pazienti si siano ottenuti dei buoni risultati ha incoraggiato il suo utilizzo in pazienti selezionati. I pazienti che non vanno incontro ad un miglioramento possono essere successivamente trattati con una riparazione postnatale33,61.
PATOLOGIE BENIGNE COMUNI DEL CANALE ANALE Emorroidi Presentazione clinica e valutazione diagnostica All’interno del canale anale sono presenti dei cuscinetti specializzati altamente vascolarizzati, di discrete dimensioni, costituiti da
TABELLA 47-2. Emorroidi interne: classificazione e trattamento Grado
Segni e sintomi
Trattamento
Primo grado
Sanguinamento senza prolasso
Secondo grado
Prolasso con riduzione spontanea Sanguinamento Prolasso che richiede la riduzione digitale Sanguinamento Prolasso che non può essere ridotto Strangolamento
Modificazioni dietetiche* Legatura a mezzo di elastico Coagulazione Legatura a mezzo di elastico Coagulazione Modificazioni dietetiche Emorroidectomia chirurgica Legatura a mezzo di elastico Modificazioni dietetiche Emorroidectomia chirurgica Emorroidectomia urgente Modificazioni dietetiche
Terzo grado
Quarto grado
*Le modificazioni dietetiche comprendono una maggiore assunzione di fibre, crusca e acqua. Le modificazioni dietetiche sono sempre utili nel trattamento delle emorroidi; se non nelle situazioni acute, lo sono soprattutto in quelle croniche e nella prevenzione delle recidive.
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A
C
B
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Figura 47-6. Emorroidi. A, Esterne trombosate. B, Interne di primo grado viste con l’anoscopio. C, Interne di secondo grado, prolassate, che si riducono spontaneamente. D, Interne di terzo grado prolassate, che richiedono una riduzione manuale. E, Interne di quarto grado strangolate ed esterne trombosate. (A-E, Per gentile concessione di Mayo Foundation).
E
sta scelta di supplementi alimentari di fibre. L’utilizzo di supplementi di fibre migliora significativamente i sintomi legati al sanguinamento entro 30-45 giorni, ma non sembra avere alcun effetto sul prolasso63. Le supposte o i clismi, nonostante siano popolari, hanno un’efficacia che non è mai stata analizzata. Nonostante sia opportuno dare consigli dietetici e somministare supplementi di fibre a tutti i pazienti, nei casi in cui sia presente un prolasso e delle emorroidi sia interne che esterne sono necessari degli interventi additivi.
Nel caso in cui siano assenti emorroidi esterne sintomatiche, le emorroidi interne di secondo o terzo grado possono essere trattate con delle procedure ambulatoriali di fissazione della mucosa. Sono state descritte numerose tecniche ambulatoriali quali la scleroterapia, la coagulazione con infrarossi, l’heater probe e l’elettrocoagulazione bipolare, tuttavia, la procedura più efficace48 e semplice rimane la legatura elastica. La legatura elastica può essere effettuata a livello ambulatoriale senza sedazione tramite l’utilizzo di un anosco-
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Figura 47-7. L’elastico si trova all’estremità dello strumento legatore. Le emorroidi vengono identificate ad un livello prossimale alla linea dentata; tale area viene esaminata per la sensibilità prima della legatura. L’emorroide viene risucchiata dall’estremità aperta dello strumento prima che venga emesso l’elastico. Tipicamente l’emorroide legata cade nel giro di una settimana. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
pio (Fig. 47-7). In una seduta è preferibile eseguire la legatura di un solo lato. In alcuni casi si sono verificati episodi di sepsi perineale o addirittura di decesso dopo una legatura elastica, è pertanto consigliabile raccomandare al paziente di recarsi in pronto soccorso qualora si verifichi un aggravamento della sintomatologia dolorosa, un’incapacità di evacuare o in caso di febbre70. Con una o più applicazioni i sintomi si alleviano nel 79% dei pazienti6. A causa del rischio di sviluppare un sanguinamento o una sepsi è meglio sconsigliare ai pazienti l’assunzione di antiaggreganti e nei pazienti a rischio è sempre opportuno somministrare la terapia profilattica per l’endocardite batterica subacuta. La legatura elastica delle emorroidi andrebbe evitata nei soggetti immunodepressi.
Trattamento chirurgico L’emorroidectomia è il miglior modo di curare le emorroidi, e dovrebbe sempre essere presa in considerazione se: il paziente non risponde in maniera soddisfacente a trattamenti ripetuti con tecniche conservative, le emorroidi prolassano ed è necessaria una loro riduzione manuale, la situazione è complicata dalla presenza di uno strangolamento o di una patologia associata quali ulcerazioni, ragadi o fistole, o se sono contemporaneamente presenti delle emorroidi esterne sintomatiche o delle ragadi anali54. Il tipo di anestesia è scelto in funzione delle preferenze del paziente e del suo stato di salute generale. Nella maggior parte dei casi è sufficiente un’anestesia locale o regionale accompagnata da una lieve sedazione. L’emorroidectomia chiusa viene spesso preferita, e può essere praticata in ambito ambulatoriale. Altri tipi di emorroidectomia comprendono la tecnica di escissione e legatura con ferita che viene lasciata aperta80 e, raramente, la procedura di Whitehead modificata91. L’emorroidectomia con laser non sembra avere vantaggi rispetto alle tecniche convenzionali. Per le emorroidi esterne trombizzate la terapia di scelta è l’escissione (Fig. 47-8). L’emorroidectomia chiusa permette l’escissione simultanea di emorroidi esterne ed interne (Fig. 47-9). Le valutazioni preoperatoria ed intraoperatoria permettono di stabilire il numero e la localizzazione delle emorroidi che richiedono un’escissione; tipicamente vengono identificati tre gavoccioli, a livello anteriore destro, posteriore destro e laterale sinistro. L’utilizzo di un detrattore quale il Fansler permette di preservare una quantità sufficiente di anoderma tale da prevenire la stenosi anale. Le complicanze postoperatorie comprendono la stasi fecale, l’infezione, la ritenzione urinaria, e più raramente il sanguinamento arterioso. In genere i pazienti possono tornare al lavoro entro 12-20 giorni32.
Ragadi anali Presentazione clinica e valutazione diagnostica La ragade anale è un’ulcera lineare della metà inferiore del canale anale, localizzata centralmente a livello della commissura posteriore (Fig. 47-10). Spesso erroneamente chiamate “fissure rettali”, di fatto queste lesioni sono di pertinenza dei tessuti anali e sono ben visibili all’ispezione dell’apertura anale spostando lateralmente le rime glutee. La loro localizzazione può variare e, nonostante la localizzazione più frequente sia a livello della commissura posteriore, una ragade della commissura anteriore è più comune nel sesso femminile. Dei riscontri che tipicamente si possono associare ad una ragade anale sono la presenza di un’emorroide sentinella esternamente ed una papilla anale ingrossata internamente. La presenza di ragadi in altre sedi dovrebbe porre il sospetto di patologie associate, in particolar modo la Malattia di Crohn, l’idradenite suppurativa o l’STDs. La ragade anale è molto dolorosa in
Figura 47-8. Escissione di un’emorroide esterna trombosata. L’area viene infiltrata con dell’anestetico locale e l’emorroide trombosata viene escissa. La ferita viene lasciata aperta. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
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A B
Figura 47-9. Emorroidectomia chiusa. A, I tessuti emorroidari vengono escissi partendo dalla componente esterna e terminando con quella interna. B, La muscolatura sfinterica viene preservata dissecando solo i tessuti superficiali ad essa. C, La ferita viene chiusa con del materiale riassorbibile. (A-C, per gentile concessione di Mayo Foundation).
C
quanto coinvolge l’epitelio squamoso che è altamente innervato. Durante la defecazione, l’ulcera viene stirata con conseguente sintomatologia dolorosa che può persistere per un certo tempo ed essere accompagnata da un lieve sanguinamento. Il dolore può essere talmente forte da indurre il paziente ad evitare l’evacuazione con conseguente indurimento delle feci ed aggravamento del problema. La diagnosi si basa sul caratteristico dato di dolore e sanguinamento durante la defecazione spesso associati a stitichezza, ed è confermata da un’accurata ispezione della commissura posteriore dell’ano. Gli esami proctoscopico e digitale possono indurre un vivo dolore ed impedire la visualizzazione dell’ulcera. In tal caso sarà necessario effettuare un esame sotto anestesia.
È consigliabile porre la diagnosi di ragade anale tramite la semplice ispezione, risparmiando al paziente degli esami endoscopici fintanto che la sintomatologia non si sia risolta con una terapia medica o fintanto che non si sia stabilita la necessità di un intervento chirurgico da fare in anestesia. Un periodo massimo compreso tra le 4 e le 6 settimane dopo la prima diagnosi, l’inizio del trattamento e la valutazione endoscopica è considerato ragionevole nella maggior parte dei casi. Nel caso di ragadi refrattarie alla terapia medica o chirurgica, o nel caso di localizzazione o aspetto atipici è opportuno effettuare dei prelievi bioptici per escludere altre patologie quali la Malattia di Crohn, un tumore anale o l’STD. Come descritto precedentemente in questo capitolo, il sanguinamento andrebbe indagato accuratamente attraverso un esame approfondito del colon in funzione della cronicità della sintomatologia, della correlazione con i riscontri fisici, dell’età del paziente e della presenza o meno di altri fattori di rischio per cancro. Una ragade anale può portare a delle complicanze acute o croniche. Tali complicanze si sviluppano in meno del 10% dei pazienti e comprendono la malattia suppurativa anorettale o la stenosi.
Patogenesi
Figura 47-10. Ragade anale posteriore. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
La causa esatta della formazione di una ragade anale non è nota, ma molti fattori sembrano poter essere alla base della sua formazione quali il passaggio di feci dure e voluminose, che potrebbe rappresentare un fattore scatenante, delle abitudini dietetiche scorrette, dei precedenti interventi chirurgici anali, il parto e l’abuso di lassativi. Numerosi autori hanno riscontrato una pressione a riposo del canale anale superiore alla norma23, un’elevata frequenza di onde ultralente ad ampiezza elevata37, ed una riduzione del flusso sanguigno a livello della commissura posteriore68. È quindi plausibile ipotizzare che le ragadi anali siano il risultato di un ipertono sfinterico con conseguente ischemia della mucosa. Una conferma a questa teoria è data dal fatto che la sfinterotomia interna riduce la pressione anale, migliora il flusso sanguigno, e porta ad una guarigione delle ragadi anali68. Le nuove nozioni riguardo la patogenesi delle ragadi anali hanno portato all’introduzione di nuovi approcci medici quali l’applicazione di donatori di ossido nitrico che inducono un rilascio sfinterico attraverso una via nonadrenergica e noncolinergica46, o l’iniezione di tossina botulinica che determina una denervazione chimica28.
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Trattamento medico Il trattamento medico delle ragadi anali sta guadagnando in popolarità, soprattutto per le ragadi che si presentano nel giro di 3-6 settimane dall’insorgenza dei sintomi. Il primo approccio terapeutico per queste ragadi acute consiste in bagni caldi da seduti e crusca o agenti che facilitano la defecazione, ottenendo la guarigione nell’87% dei casi35. Nel caso di ragadi acute è stato raccomandato l’utilizzo di idrocortisone e lidocaina come terapie topiche locali, tuttavia, gli studi prospettici randomizzati effettuati non dimostrano alcun beneficio rispetto alla crusca ed ai bagni caldi35. Poiché il miglioramento della dieta e delle abitudini di evacuazione intestinale è una buona strategia a lungo termine per ridurre problemi al colon, al retto ed all’ano in generale, ed in particolare per ridurre il rischio di ragadi, è sempre indicato consigliare una dieta appropriata e l’uso di lassativi commerciali (per es. semi di Psyllium). I pazienti con ragadi croniche dovrebbero essere indirizzati sia verso dei trattamenti simili a quelli appena descritti e nel contempo iniziare altre terapie quali la nitroglicerina o l’isosorbide-dinitrato, che inducono una “sfinterotomia reversibile”. Per la nitroglicerina, gli effetti collaterali sono rappresentati da mal di testa e tachifilassi, i quali possono essere controllati istruendo il paziente ad applicare l’unguento in posizione supina. Con questi trattamenti si può ottenere la guarigione delle ragadi croniche in un 70% dei casi46. Alla base del concetto di sfinterotomia chimica reversibile sta anche l’iniezione nello sfintere interno di tossina botulinica, tecnica che produce una denervazione transitoria della muscolatura striata28. L’iniezione di botulino non costituisce una tecnica terapeutica diffusa.
Figura 47-12. Vari modi di diffusione da una sede primaria nella zona intersfinterica del canale anale medio. Il muscolo puborettale è stato asportato per una migliore visualizzazione. (Da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J surg 63:4, 1976).
Trattamento chirurgico Vengono sottoposti ad intervento chirurgico i pazienti che non rispondono alla terapia medica, sia per malattia persistente che recidivante, e quelli che sviluppano delle complicanze. La procedura di stiramento anale, nota anche come procedura di Lord, non viene più utilizzata, e la tecnica attualmente più utilizzata è la sfinterotomia interna laterale parziale. Una procedura chirurgica alternativa è rappresentata dal confezionamento di un lembo mucoso anorettale. Questo intervento è particolarmente attrattivo per i pazienti che presentano basse pressioni addominali, ed in quelli in cui sono fallite precedenti procedure di sfinterotomia, nonostante si sia ottenuta una diminuzione della pressione anale, e per quelli con una stenosi anale severa. Il trattamento delle ragadi nei pazienti con malattia di Crohn verrà discusso nella sezione sulla malattia perianale di Crohn. La sfinterotomia laterale-parziale-interna può essere eseguita utilizzando una tecnica aperta o chiusa (Fig. 47-11), a seconda della preferenza e dell’esperienza del chirurgo. Sebbene la sfinterotomia aperta presenti una maggiore attrazione dal punto di vista didattico, in quanto lo sfintere interno può essere direttamente visualizzato e l’estensione della transezione del muscolo più facilmente quantificabile, i risultati presenti in letteratura non supportano migliori risul-
tati di guarigione e generalmente descrivono una più elevata percentuale di complicanze45, 84. Nel passato, è stata descritta l’escissione delle ragadi durante l’intervento di sfinterotomia; viene oggi generalmente accettato che l’escissione della ragade non sia necessaria per ottenere la sua guarigione. Quando le sfinterotomie chiusa e aperta vengono considerate assieme, risultati di ampie serie di pazienti confermano un’elevata percentuale di successi con una percentuale di insuccessi o recidiva che va dallo 0 al 5%45, 56, 84. Complicanze precoci e tardive possono conseguire ad un intervento di sfinterotomia laterale interna, fra queste vi sono la ritenzione urinaria, il sanguinamento, la formazione di una fistola o un ascesso, e l’incontinenza parcellare e solo più raramente totale56.
Sepsi anorettale Sebbene la sepsi anorettale possa riconoscere diverse cause, la più comune è sicuramente rappresentata da una infezione non specifica che origina dalla zona criptoghiandolare. Altre cause sono rare, ad eccezione della malattia di Crohn e della idrosadenite suppurativa. La patogenesi degli ascessi e delle fistole è comunemente la stessa, con gli ascessi che rappresentano la fase acuta e le fistole la sequela cronica58.
Ascessi Le infezioni originano nel piano intersfinterico, più probabilmente a livello di una ghiandola del canale anale. Questo può più semplicemente causare un ascesso intersfinterico che può estendersi sia verso l’alto che verso il basso (Fig. 47-12), orizzontalmente (Fig. 47-13), o circonferenzialmente (Fig. 47-14), determinando una varietà di presentazioni cliniche80. PRESENTAZIONI CLINICHE: TIPI DI ASCESSO
Figura 47-11. Sfinterotomia laterale interna parziale con tecnica chiusa. Con l’ausilio di un anoscopio operatorio viene praticata una piccola incisione trasversa nel piano intersfinterico. La mucosa viene sollevata, e lo sfintere interno sottostante sollevato e diviso per ottenere un rilascio. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Un ascesso intersfinterico è limitato alla sede primitiva di origine e può essere asintomatico o determinare un’importante sintomatologia dolorosa che mima quella della ragade80. Un dolore persistente dopo un trattamento adeguato di una ragade coesistente dovrebbe far nascere il sospetto di un sottostante e non riconosciuto ascesso intersfinterico. Un ascesso perianale è causato da una diffusione verticale verso il basso di una infezione intersfinterica fino a livello del margine anale e si presenta come una tumefazione tesa che può essere erroneamente attribuita ad una emorroide esterna trombosata80.
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Figura 47-13. Il diagramma illustra le due vie attraverso le quali si può formare un ascesso pararettale acuto. È essenziale effettuare il drenaggio attraverso una via appropriata al tipo di ascesso. Se il drenaggio non è corretto si può formare una fistola extrasfinterica o sovrasfinterica. (Da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:10, 1976).
Figura 47-15. Incisione e drenaggio di un ascesso pararettale. Viene praticata un’incisione a croce. Le estremità della ferita vengono lasciate aperte per facilitare un adeguato drenaggio, tramite l’escissione dei lembi, e la cavità viene zaffata. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Se l’infezione si diffonde verticalmente verso l’alto si può sviluppare un ascesso intermuscolare nel contesto della parete rettale o un ascesso dei sopraelevatori a seconda di quale parte della muscolatura longitudinale l’infezione abbia attraversato80. Questi ascessi sono difficili da diagnosticare in quanto il paziente può lamentare solamente un vago fastidio, assenti manifestazioni visibili dall’esterno e presenza di un indurimento e tumefazione rettale che può essere chiaramente determinata solo utilizzando l’esplorazione con il paziente anestetizzato. La diffusione orizzontale dell’infezione può attraversare lo sfintere interno per sbucare nel canale anale o in direzione opposta, attraverso lo sfintere esterno per sbucare nella fossa ischiorettale, dando origine ad un ascesso ischiorettale. Questi ascessi possono essere grandi. Specialmente se negletti o trattati solamente con antibiotici, permettendo la loro espansione sino al tetto della fossa ischiorettale o anche attraverso di questo all’interno dello spazio dei sopraelevatori dopo aver attraversato il muscolo elevatore dell’ano e verso il basso la cute perianale80. Il paziente può lamentare dolore e febbre prima che una massa eritematosa sia visibile, solo alla fine, una evidente massa rossa e fluttuante è visibile. Il processo infettivo può diffondersi circonferenzialmente da una parete all’altra dello spazio
intersfinterico, lo spazio dei sopraelevatori o fossa ischiorettale, determinando complesse fistole a ferro di cavallo. TRATTAMENTO
Gli ascessi andrebbero drenati al momento della diagnosi. Ascessi semplici e superficiali possono molto spesso essere drenati in anestesia locale, ambulatorialmente, in pazienti che si presentano comunque in buona salute. I pazienti che manifestano sintomi sistemici, quelli che risultano immunocompromessi, includendo l’AIDS, il diabete e le terapia anticancro o un’immunosoppressione cronica farmacologica, e quelli con ascessi complicati sono trattati meglio in un ambiente ospedaliero. Un ascesso intersfinterico viene drenato sezionando lo sfintere interno fino a livello dell’ascesso. Per gli ascessi perianali, una semplice incisione della cute è spesso sufficiente (Fig. 47-15). Sia un ascesso intermuscolare che dei sopraelevatori sino a quando non divenga un ascesso ischiorettale, necessita un drenaggio all’interno del retto inferiore e del canale anale superiore80. Un ascesso ischiorettale richiede un drenaggio immediato ed ampio che si ottiene attraverso un’appropriata incisione a croce della cute che attraversa il tessuto sottocutaneo sovrastante lo spazio infetto. A volte, questi ascessi sono sufficientemente profondi da richiedere una localizzazione mediante la puntura di un ago da utilizzare come guida per ottimizzare la sede dell’incisione chirurgica. La cavità dovrebbe essere gentilmente esplorata con le dita per rompere eventuali sepimenti. Gli ascessi negletti possono condurre ad infezioni devastanti e necrotizzanti del perineo che possono diffondersi con drammatica rapidità e divenire letali. La mancata risposta ad un trattamento locale o un ascesso ricorrente può suggerire un inadeguato drenaggio con la presenza di pus residuo, la presenza di una fistola o di una immunodepressione. In queste circostanze gli antibiotici possono essere utili con l’esame effettuato sotto anestesia dopo valutazione preliminare di una TAC della pelvi e del perineo. Per gli ascessi a ferro di cavallo, il profondo spazio postanale dovrebbe essere drenato attraverso una incisione sulla linea mediana posteriore che si estende dalla porzione sottocutanea dello sfintere esterno sopra l’ascesso sino alla punta del coccige, separando lo sfintere esterno superficiale e quindi scoperchiando lo spazio postanale comprendendo la sua estensione ischioanale (Fig 47-16). Incisioni paraanali vengono effettuate per drenare estensioni anteriori degli ascessi. Un setone di gomma viene posizionato attraverso il tratto fistoloso posteriormente attorno allo sfintere interno e la porzione inferiore dello sfintere esterno30.
Fistole anali Figura 47-14. Il diagramma illustra i tre piani sui quali si può avere una diffusione circonferenziale o a ferro di cavallo. (Da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:11, 1976).
La sepsi anorettale può essere complicata da una fistola anorettale in circa il 25% dei pazienti durante la fase acuta della sepsi o entro sei me-
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Controdrenaggio Controdrenaggio Figura 47-16. Modifica alla tecnica di Hanley per l’incisione ed il drenaggio di un ascesso a ferro di cavallo. (Da Gordon PH: Anorectal abscesses and fistula in-ano. In Gordon PH, Nivatvongs S [eds]: Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum and Anus, 2nd ed. St. Louis, Quality Medical, 1992, p. 232).
Sfintere esterno
Linea dentata
si da questa31. La maggior parte delle fistole deriva da processi di tipo settico che originano dalle ghiandole del canale anale a livello della linea pettinata, ed il tragitto delle fistole è determinato dall’anatomia della regione. Più comunemente esse decorrono nei piani fasciali o adiposi, specialmente nello spazio intersfinterico fra lo sfintere interno ed esterno all’interno della fascia ischiorettale. In tali circostanze il decorso va direttamente verso la cute perineale. In alcuni casi la diffusione circonferenziale può anche avvenire verso la fossa ischiorettale con un tragitto che attraverso il retto posteriore va da una fossa ischiorettale a quella controlaterale, detta fistola viene definita a ferro di cavallo. Le fistole comunemente vengono divise in 4 principali categorie descritte da Parks e colleghi61 nel 1976 (Figg. 47-3 e 47-17). PRESENTAZIONE CLINICA: TIPI DI FISTOLA
Le fistole intersfinteriche costituiscono circa il 70% di tutte le fistole anali. Nella maggior parte dei casi il processo infettivo si diffonde direttamente verso il basso verso il margine anale, ma vi sono alcune varianti di questo tipo di fistola che sono meno comuni e più complesse da trattare. Per esempio, il tragitto può decorrere verso l’alto nel contesto della parete rettale (tragitto alto) con o senza apertura a livello perianale. Raramente una fistola intersfinterica origina nella pelvi dal colon61. Nelle fistole transfinteriche (25%), il tragitto attraversa lo sfintere esterno per raggiungere la fossa ischiorettale e terminare a livello della cute perianale. Se tale tragitto attraversa il muscolo ad un livello basso la fistola è di tipo non complicato e facilmente trattabile; se invece penetra attraverso la porzione superiore dello sfintere (tragitto cieco alto), può costituire un dilemma terapeutico più difficile da risolvere. Inoltre, questa può essere palpata con il dito attraverso la parete del retto e può portare il chirurgo a creare una connessione artificiale con il retto attraverso una specillazione forzata, situazione che può presentare catastrofiche conseguenze. Le fistole sovrasfinteriche sono rare (4%), sono difficili da trattare e possono essere pericolose se trattate da chirurghi TABELLA 47-3. Classificazione delle fistole anorettali Intersfinteriche (le più comuni): il tragitto fistoloso è confinato al piano intersfinterico. Transfinteriche: la fistola mette in comunicazione il piano intersfinterico con la fossa ischiorettale attraverso lo sfintere esterno. Sovrasfinteriche: simili alle transfinteriche, ma il tragitto forma un loop al di sopra dello sfintere esterno e perfora il muscolo elevatore dell’ano. Extrasfinteriche: il tragitto passa dal retto alla cute perineale, completamente esterno al complesso sfinterico. Adattata dalla classificazione di Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:1, 1976, per gentile concessione di Blackwell Science Ltd.
Sfintere interno (sezionato)
non esperti. Il tragitto può dapprima decorrere verso l’alto nel piano intersfinterico prima di prendere una direzione laterale al di sopra del margine superiore del muscolo puborettale ed infine verso il basso attraverso la fossa ischiorettale raggiungere la cute perianale. A causa del fatto che questa traiettoria è superiore a tutti i muscoli importanti per la continenza, l’eventuale sezione di tutti i muscoli esterni determina l’incontinenza. Inoltre la fistola può avere un’estensione concomitante all’interno della pelvi che decorre parallela al retto (tragitto alto cieco). In questa situazione, può essere palpata un’area indurata attraverso la parete rettale. Infine, le fistole extrasfinteriche sono rare (1%) ed il loro trattamento è analogamente rischioso. Tale fistola decorre dalla cute perianale alla parete rettale al di sopra del muscolo elevatore dell’ano che viene da questa attraversato. Il tragitto è completamente esterno rispetto all’apparato sfinteriale. Le sue cause includono il trauma sia interno che esterno (per esempio una lisca di pesce perforante la parete del retto), il carcinoma o la Malattia di Crohn. Il trattamento è difficile, lungo e comunemente richiede una colostomia. TRATTAMENTO
Le fistole possono primariamente presentarsi come un ascesso acuto o nel tempo semplicemente come uno sbocco fistoloso che può irritare la cute perineale. All’esame obiettivo un indurimento sottocutaneo può essere rilevabile dal punto di apertura esterno della fistola al margine anale. L’esplorazione digitale può rilevare un nodulo palpabile come indicazione dell’origine primaria dell’infezione. Uno specillo può essere introdotto in modo attento, senza forzare, dall’apertura cutanea della fistola sino allo sbocco interno nel canale anale. Il trattamento delle fistole anali dovrebbe includere i seguenti punti: 1. In anestesia, esecuzione di palpazione per evidenziare eventuali aree indurate, anoscopia per ispezione e attenta specillazione lungo la linea dentata per stabilire la presenza di sbocchi interni permettendo così l’accurata definizione delle alterazioni anatomiche. La regola di Goodsall (Fig. 47-18) è utile per prevedere l’anatomia delle fistole semplici. Se l’apertura interna non può essere identificata attraverso una specillazione diretta, essa dovrebbe essere identificata sondando l’apertura esterna o iniettando un mix di blu di metilene e acqua ossigenata all’interno del tragitto utilizzando un tubo per nutrizione pediatrica (Fig. 47-19 A). 2. Il drenaggio di una infezione primaria intersfinterica in tutti i tipi di fistola, come il tragitto primitivo a cavallo dello sfintere esterno e i tragitti secondari nel contesto della fossa anorettale rappresentano la chiave del trattamento. Per le fistole superficiali che coinvolgono una piccola quantità di muscolo sfinteriale, la fistulotomia è semplice e definitiva. Per fistole anteriori nelle donne e fistole che coinvolgono i muscoli sfinteriali per una entità che va da un quarto alla metà della loro entità, il posizionamento di un setone dovrebbe essere preferito
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Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 4
alla fistulotomia primaria (Fig. 47-19 B a D). In rare circostanze, in caso di fistole complesse profonde e recidive, sono state descritte nuove alternative alla fistulotomia, che includono l’iniezione di colla di fibrina all’interno del tragitto e la chiusura delle aperture primarie della fistola utilizzando il confezionamento di un lembo di avanzamento anorettale. Le fistole sovra ed extrasfinteriche dovrebbero essere inviate ad uno specialista80. 3. Uno stretto follow-up ed un attenta medicazione della ferita fatta da un team medico-infermieristico comprendono l’esecuzione di bagni da seduto, l’irrigazione della ferita, e lo zaffaggio della ferita per assicurare la guarigione dalla profondità in superficie. Un setone di monofilamento di nylon legato in modo lasso attorno al tragitto fi-
Posteriore
Figura 47-17. I quattro principali tipi anatomici di fistola. La massa sfinterica esterna è il punto di riferimento ed i prefissi trans, sovra ed extra sono in funzione di essa. Il muscolo puborettale è stato tolto per una migliore comprensione. Tipo 1, intersfinterica. Tipo 2, transfinterica. Tipo 3, sovrasfinterica. Tipo 4, extrasfinterica. (Da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:5, 1976).
stoloso può essere utilizzato per drenare un tragitto transfinterico al di sopra del livello degli elevatori in caso di fistola sovrasfinterica26. Il setone può essere rimosso due o tre mesi più tardi quando il tragitto fistoloso può essere guarito spontaneamente. Se non lo fosse, il tragitto può essere sezionato dal momento che la fibrosi può causare una minima separazione a livello dei margini di sezione. L’insuccesso di una guarigione del tragitto può essere causato da un’infezione residua che può richiedere un esame in anestesia generale; da un eccessivo tessuto di granulazione che richiede di essere cauterizzato con nitrato d’argento o curettato; o dall’incistamento dei peli causato da una mancanza di rasatura dell’area80. La malattia di Crohn dovrebbe anch’essa essere esclusa. Fistole alte, persistenti e difficili possono essere trattate con il confezionamento di un lembo di avanzamento costituito da mucosa, sottomucosa e muscolatura circolare a coprire l’orifizio interno26. La regola di Goodsall (Fig. 4718) è di scarso aiuto nel definire l’anatomia delle fistole complesse.
MALATTIE BENIGNE RARE DEL CANALE ANALE Fistola rettovaginale Linea anale trasversa A
B
Anteriore
Fistola anteriore lunga Figura 47-18. La regola di Goodsall. Viene mostrata la relazione tra orifizio fistoloso primario e secondario. L’orifizio interno (primario) è segnalato dalla lettera A. La regola dice che tracciando una linea trasversa all’ano, un’apertura esterna (B) anteriore a tale linea indicherà un tragitto dritto, mentre un’apertura esterna che si localizza posteriormente alla suddetta linea sarà all’origine di un tragitto curvilineo ed un orifizio interno localizzato a livello della commissura posteriore. La lunga fistola anteriore costituisce un’eccezione alla regola. (Da Schrock TR: Benign and malignant disease of the anorectum. In Fromm O [ed]: Gastrointestinal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1985, p. 612).
Una fistola rettovaginale rappresenta una comunicazione tra la superficie del retto ricoperta da epitelio e la vagina. Esse possono essere congenite o aquisite, sia per trauma, malattie infiammatorie intestinali, radiazioni, neoplasie, infezione o altre rare cause. Queste vengono classificate come alte o basse a seconda se possono essere corrette per via transaddominale o transperineale. Le pazienti comunemente lamentano il passaggio di gas, muco, sangue e feci attraverso la vagina.
Riparazione chirurgica Le fistole rettovaginali non necessitano di essere corrette immediatamente e il differimento del trattamento dipende dalla malattia sottostante, dalle dimensioni della fistola, dalla presenza di infiammazione attiva, e dalla severità dei sintomi. Alcune fistole possono chiudersi spontaneamente, mentre altre come quelle associate a malattie infiammatorie intestinali possono guarire con la semplice terapia medica. Le fistole rettovaginali alte richiedono un approccio addominale, mentre quelle basse possono essere trattate per via transvaginale, transrettale, transperineale, transfinterica o transanale a seconda delle preferenze del chirurgo.
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A
B
C
D
Figura 47-19. Posizionamento di setone. A, Se l’apertura primaria non viene identificata attraverso un’esplorazione della linea dentata, si possono utilizzare delle iniezioni di blu di metilene e perossido. B. Un setone viene fatto passare dall’orifizio primario al secondario, e la cute viene incisa per evidenziare il tragitto ed i muscoli sfinterici interposti. C, Un setone elastico tagliente viene posizionato qualora i muscoli richiedano una sezione. D, Il setone viene stretto in sala operatoria ed anche altre due volte in ambulatorio per permettere la fibrosi e l’assestamento sfinterico graduale. (A-D, su gentile concessione di Mayo Foudation).
Le riparazioni locali possono essere effettuate convertendo una fistola in una completa ferita perianale e provvedendo ad una meticolosa riparazione chirurgica dei vari strati76. Alternativamente, la fistola può essere escissa ed il difetto chiuso a strati con o senza interposizione muscolare66. Un metodo comune è rappresentato dal confezionamento di un lembo di avanzamento, attraverso un approccio rettale. La mucosa rettale e gli sfinteri interni sottostanti sono incisi ottenendo un lembo di mucosa rettale e di sfintere interno con esposizione del sottostante setto rettovaginale. I muscoli dello sfintere interno possono essere mobilizzati internamente e avvicinati medialmente. Il difetto fistoloso compreso all’interno del lembo viene escisso e la parte rimanente del lembo suturata senza tensione al di sopra del muscolo sfintere interno precedentemente avvicinato. Per fistole rettovaginali alte, un approccio transaddominale è richiesto. Se una porzione o tutto il retto debba essere sacrificato dipende dalla natura ed estensione della malattia sottostante. Questo approccio prevede la mobilizzazione del setto rettovaginale, la sezione della fistola, e la chiusura a singolo strato del difetto rettale e vaginale. In alcuni casi, non è necessaria la resezione del retto e un lembo peduncolato di tessuto può essere interposto tra le due strutture anatomiche al fine di vascolarizzate la riparazione. Quando i tessuti rettali sono interessati da severe modificazioni conseguenti all’irradiazione, o alla malattia infiammatoria intestinale, o a neoplasia, l’escissione del retto è indicata. Quando possibile l’apparato sfinteriale può essere preservato sia attraverso una resezione anteriore di retto o anastomosi coloanale60.
Il fatto che simili procedure si dimostrino favorevoli o meno dipende dalla malattia sottostante, dalla selezione dei pazienti e dall’esperienza del chirurgo. La maggior parte di questi problemi andrebbe riferita agli specialisti.
Condilomi acuminati I condilomi acuminati sono delle verruche perianali causate dallo Human papillomavirus (HPV). Alcuni tipi sono sessualmente trasmessi. Alcuni tipi particolari (come l’HPV 6 e 11) sono stati ritrovati nelle ragadi benigne24 mentre altri, come l’HPV 18 sono più aggressivi e più comunemente associati a displasia e cancro24. L’incidenza di questa malattia ha subito un notevole incremento sin dalla metà degli anni ’60 ed è la più comune malattia sessualmente trasmissibile vista dai chirurghi colorettali, con un milione di nuovi casi all’anno. La maggior parte dei pazienti presenta una storia di rapporti sessuali di tipo anale e l’insorgenza di un’infezione anale HPV è fortemente correlata all’immunodepressione determinata dal virus di immunodeficienza umana (HIV)14.
Presentazione clinica I sintomi comuni includono il prurito anale, il sanguinamento, il dolore, perdite anali e sensazione di ano umido. L’esame obiettivo rivela la presenza di verruche bianco rosastre di varie dimensioni che
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Figura 47-20. Condilomi acuminati perianali. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Figura 47-21. L’escissione dei condilomi perianali è facilitata dall’ingrossamento della lesione in seguito all’iniezione di anestetico locale. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
possono confluire a formare una massa, spesso maleodorante (Fig. 47-20). L’anoscopia può rivelare l’estensione della malattia all’interno del canale anale. Una forma gigante di questa malattia si può osservare raramente (malattia di Buschke-Lowenstein). Simili lesioni possono invadere, fistolizzare, ed essere associate con carcinomi di tipo squamoso e verrucoso77. La diagnosi è basata sulla diretta ispezione del perineo e degli organi genitali, l’anoscopia e la proctosigmoidoscopia possono essere effettuate nel momento in cui la malattia si estenda all’interno dell’ano, anche se solo una piccola parte dei pazienti presenta una malattia limitata all’ano. La diagnosi è confermata istologicamente. I condilomi anali devono essere differenziati dai condilomi determinati dal mollusco contagioso, dalla sifilide secondaria e da papille anali ingrandite.
Malattie sessualmente trasmesse e AIDS
Trattamento Molti trattamenti sono stati proposti ed utilizzati ma nessuno è in grado di offrire la completa risoluzione della malattia. La podofillina che è citotossica per i condilomi ma irritante per la pelle normale deve essere applicata ai condilomi. Il suo uso dovrebbe essere limitato alla malattia minima e ad i condilomi extraanali e non ripetuto a causa di complicanze locali e della sua potenziale tossicità sistemica. Essa non richiede anestesia ed è poco costosa ma i risultati ottenuti spesso creano disappunto. L’acido dicloroacetico può essere utilizzato per distruggere sia i condilomi perianali che quelli intraanali ed è meno irritante della podofillina. La percentuale di recidiva dopo utilizzo di entrambi gli agenti è molto più alta rispetto a quella della escissione chirurgica. L’elettrocauterizzazione è efficace ed utilizzata estensivamente spesso in associazione con l’asportazione chirurgica. L’anestesia locale regionale o generale è necessaria. L’utilizzo del laser a CO2 può essere efficace ma è più costosa e non offre benefici supplementari9. Sia con l’una che con l’altra tecnica i vapori generati dovrebbero essere aspirati. L’escissione con piccoli bisturi è preferibile poiché è precisa e fornisce una diagnosi tissutale, minimizzando la distruzione della cute compresa tra le lesioni e può inoltre essere utilizzata su lesioni ampie (Fig. 47-21). Un’anestesia regionale o generale è necessaria. L’immunoterapia utilizzando il vaccino autologo preparato dagli stessi condilomi del paziente somministrato settimanalmente per 6 settimane è stato scarsamente utilizzato ma è efficace1. È controindicato nei pazienti HIV positivi. L’iniezione di interferone beta intralesionale o intramuscolare è anche efficace ma può essere complicata dall’insorgenza di sintomi sistemici e da una sindrome similinfluenzale57. Nessuna di queste opzioni terapeutiche è completamente soddisfacente, tutte sono associate con una significativa probabilità di recidiva. La combinazione di vari trattamenti può essere vantaggiosa. Dal momento che la recidiva è frequente uno stretto follow-up dei pazienti è raccomandabile.
Le malattie sessualmente trasmesse (STD) precedentemente riferite come malattie veneree sono superate come frequenza solo dal comune raffreddore e dall’influenza. Da quando la libertà sessuale ed i rapporti omosessuali sono aumentati così è avvenuto anche per le malattie sessualmente trasmesse. Sebbene queste malattie possano essere trattate, l’AIDS è senza cura. Tali malattie possono essere di origine batterica, virale e parassitaria (Tab. 47-4), e una varietà di pratiche sessuali può favorire il suo sviluppo.
Presentazione clinica I pazienti che presentano STD di tipo batterico possono non presentare alcun sintomo o presentare sintomi come il prurito, perdite rettali ematiche o mucopurulente, tenesmo, dolore perineale o rettale e febbre. In dipendenza dell’agente eziologico, la proctoscopia può rivelare la presenza di proctite, perdite anali (mucopurulente in caso di gonorrea o Campylobacter, ematica in caso di infezioni da Chlamydia), ulcerazioni anali e ascessi. La diagnosi è basata sui segni clinici e sull’esame obiettivo, includendo l’endoscopia, le coproculture e l’analisi del materiale eliminato attraverso il retto. Il trattamento è basato sulla cura dell’agente causale. Pazienti affetti da STD su base virale possono lamentare dolore anorettale, perdite, sanguinamento e prurito. In caso di infezione da mollusco contagioso, il paziente presenta delle lesioni dermiche indolenti, piatte, rotondeggianti e ombelicate72. L’esame endoscopico può rivelare la presenza di vesciche, ulcere e friabilità diffusa come in caso di malattia erpetica e condilomi anali. La diagnosi si basa sulle culture, sul raschiamento mucoso e sulla biopsia escissionale. L’Her-
TABELLA 47-4. Organismi alla base delle malattie sessualmente trasmissibili BATTERI Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum Haemophilus ducreyi Chlamydia species Shigella flexneri Campylobacter species VIRUS Herpes simplex Papillomavirus umano Mollusco contagioso
PARASSITI Entamoeba histolytica Giardia lamblia Cryptococcus species Isospora belli
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TABELLA 47-5. Manifestazioni e classificazione dell’AIDS Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV
Proliferazione del virus nel sangue e nei linfonodi. Sieroconversione e manifestazioni cliniche che si risolvono. Immunodeficienza iniziale (conta dei CD4 > 500/μlasintomatici). Immunodeficienza intermedia (conta dei CD4, 500-200/μl); i segni dell’immunosoppressione si manifestano con un maggior rischio di infezioni opportunistiche e neoplasie. Immunodeficienza avanzata (conta dei CD4 < 200/μl); comparsa di infezioni opportunistiche maggiori e neoplasie. Segue la morte.
pes è più opportunamente trattato con l’acyclovir mentre altre lesioni virali vengono trattate con la escissione o la loro distruzione72. Pazienti affetti da STD di origine parassitaria presentano più sintomi sistemici come la febbre, il dolore addominale crampiforme e la diarrea ematica. Le ulcerazioni determinate dalla Entamoeba Histolytica sono tipicamente circolari, mentre esse sono più diffuse quando l’agente causale è la Giardia lamblia. La diagnosi è basata sul raschiamento mucoso e colorazioni specifiche. L’Entamoeba Histolytica e la Giardia lamblia sono trattate con il metronidazolo e l’isospora belli viene trattata con il cotrimoxazolo72.
Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) Nel 1981, alcuni casi di sarcoma di Kaposi e di polmonite da Pneumocystis carinii furono diagnosticati in giovani individui omosessuali della città di New-York e della California22. L’eziologia delle malattie era sconosciuta ma da subito si pensò che la causa fosse comune. Negli anni seguenti, questa sindrome fu nominata AIDS e fu anche diagnosticata in soggetti sottoposti a donazioni di sangue o emoderivati. Dal 1983, il virus HIV 1 è stato identificato come causa dell’AIDS. Da quel momento l’incidenza della malattia ha continuato ad aumentare negli omo e negli eterosessuali come risultato di pratiche sessuali non sicure, e nei soggetti a cui siano stati somministrati sangue o emoderivati. La sindrome è stata divisa in 4 stadi progressivi di malattia basandosi sul conteggio dei CD4 del paziente (Tab. 47-5)72. La presentazione clinica iniziale può includere febbre, sudorazione, malessere, mialgie, artralgie, mal di testa e mal di gola. Sintomi gastrointestinali a carico dell’esofago, dello stomaco e del piccolo e grande intestino si possono presentare. Nel caso in cui siano coinvolti il colon ed il retto si possono osservare sintomi quali dolore addominale ai quadranti inferiori, perdita di peso, diarrea, tenesmo, proctalgia, e sanguinamento. Le infezioni opportunistiche che possono insorgere includono quella da Pneumocystis carinii, la toxoplasmosi, la criptosporidiosi, l’isosporiasi e le infezioni fungine72. Il citomegalovirus infetta il 90% dei pazienti con AIDS ed un paziente su sei sviluppa una neoplasia maligna come il sarcoma di Kaposi o il linfoma non Hodgkin72. Le infezioni opportunistiche e le neoplasie possono condurre a ostruzioni, emorragie, perforazioni che possono richiedere l’intervento chirurgico nonostante un tasso elevato di mortalità e morbidità. L’angiografia è molto utile nell’organizzare il sanguinamento. Circa il 34% dei pazienti HIV positivi sviluppa complicanze anorettali, associate comunemente a dolore86. Questi pazienti dovrebbero essere riferiti allo specialista per il trattamento.
Figura 47-22. Idrosadenite suppurativa. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
dell’idrosadenite includendo l’uso di depilatori, delle depilazioni frequenti, di una scarsa igiene personale, dell’utilizzo di indumenti attillati, sintetici e che non lasciano traspirare la pelle. I più comuni batteri identificati includono lo streptococco milleri e lo stafilococco aureus, epidermidis e dominis34.
Presentazione clinica Clinicamente i pazienti possono lamentare bruciore, prurito, e iperidrosi. I pazienti affetti presentano frequentemente una cute seborroica e talvolta presentano il coinvolgimento di altre aree in cui le ghiandole sudoripare sono presenti, come le ascelle, le mammelle e le regioni inguinali e genitali. Le aree interessate dalla malattia presentano un aspetto purpureo con drenaggio di pus acquoso. Nei casi avanzati, numerosi tragitti fistolosi possono essere identificati e l’aspetto della malattia diviene classico (Fig. 47-22). Quando questa condizione si presenta precocemente e vi sono un limitato numero di tratti fistolosi attorno all’ano e ai tessuti perianali, l’idrosadenite deve essere differenziata da fistole che insorgono in corso di Malattia di Crohn o infezioni delle cripte. Le fistole determinate dall’idrosadenite insorgono distalmente dalla linea dentata nella cute anale, consentendo la differenziazione dalle fistole criptoghiandolari che comunicano con la linea dentata, e da quelle insorte per la malattia di Crohn che possono attraversare la regione anorettale prossimalmente alla linea dentata (Fig. 47-23)16. L’idrosadenite è più comune nelle donne e nei neri, comunque la forma perianale è più comune negli uomini.
Veduta operatoria
Idrosadenite suppurativa L’idrosadenite suppurativa è un processo infiammatorio cronico che colpisce le ghiandole apocrine della regione perianale con formazione di ascessi e fistole. Sebbene recenti studi dermatologici hanno posto in questione la sede di origine dell’idrosadenite implicando una infundibolofollicolite spongiforme occludente una malattia follicolare, l’idrosadenite è stata tradizionalmente considerata il risultato dell’ostruzione della ghiandola apocrina di detriti cheratinici. L’evento ostruttivo è seguito da una proliferazione batterica, da un’infezione suppurativa, dalla rottura della ghiandola e dalla diffusione dell’infezione nei tessuti sottocutanei circostanti. Numerosi tragitti fistolosi si possono sviluppare ed i tessuti divengono fibrotici ed ispessiti a causa del persistente fenomeno infiammatorio. Un certo numero di fattori è implicato nello sviluppo e nella perpetuazione
Figura 47-23. Tragitto fistoloso nella malattia di Crohn, al di sopra della linea dentata (A). Ascesso/fistola criptoghiandolare a livello della linea dentata (B). idradenite suppurativa, distale alla linea dentata (C). (Da Culp CE: Chronic hidradenitis suppurativa of the anal canal: A surgical skin disease. Dis Colon Rectum 26 [10]:669-676, 1983).
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Trattamento L’idrosadenite perianale può presentarsi in uno dei diversi stadi da quello precoce acuto a quello tardivo cronico e le forme severe possono essere presenti da sole o con complicanze associate, come per esempio la fibrosi anale e l’incontinenza, o anche la concomitante presentazione con una neoplasia squamosa89. Per escludere la possibilità di un cancro coesistente, biopsie della regione andrebbero effettuate con liberalità. In caso di malattia precoce e limitata deve essere posta una particolare enfasi nell’incisione e nel drenaggio dell’infezione come anche nella prevenzione delle recidive. Il ruolo della terapia antibiotica locale, tipicamente l’eritromicina non è ben stabilito ma spesso raccomandato. Sebbene non esistano le prove, una frequente pulizia e frequenti lavaggi della zona, l’evitare l’uso di irritanti chimici locali, può aiutare a prevenire l’aggravamento della malattia e può ridurre la severità della stessa. Quando tragitti fistolosi determinati dall’idrosadenite vengono identificati e siano relativamente superficiali, essi possono essere messi a piatto e lasciati aperti16. Poiché questi tragitti fistolosi sono ricoperti da epitelio, il pavimento della fistola deve essere preservato; tutto questo facilita la rapida guarigione e minimizza la formazione di cicatrici. In caso di malattia estesa e profonda sono richieste ampie incisioni. Sebbene si pensi che ampie incisioni siano più efficaci in caso di malattia avanzata, esse sono associate ad una percentuale di recidiva di circa il 50%, qualora si considerino riprese di malattia nella stessa sede o in sedi diverse90. In caso di incisioni ampie e particolarmente aggressive, le ampie ferite possono essere trattate per prima intenzione, per guarigione secondaria, oppure utilizzando dei lembi e degli impianti cutanei. La chiusura della ferita può essere messa a punto a seconda delle specifiche condizioni di ogni paziente. L’impianto cutaneo ha il vantaggio di una precoce copertura della ferita con riduzione di dolore e tempo necessario alla completa guarigione, ma richiede una cura postoperatoria della ferita molto accurata65, 89. La guarigione per seconda intenzione richiede una minor cura della ferita ma impiega da 2 a 3 mesi perché avvenga la completa guarigione71.
Malattia di Crohn anorettale Presentazione clinica Le manifestazioni anali della malattia di Crohn che insorgono in circa il 20% dei pazienti affetti da questa malattia possono essere le più devastanti a causa della loro natura dolorosa e della minaccia per continenza del paziente2. I pazienti possono lamentare la presenza di ragadi, fistole ed ascessi. I segni e i sintomi della malattia di Crohn perianale possono includere il dolore, la tumefazione, il sanguinamento, l’incontinenza parcellare o totale e la febbre. Il dolore può essere determinato dall’escoriazione cutanea e dalla macerazione, dalle
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emorroidi, dalle ragadi, dagli ascessi e dalle fistole2 (Fig. 47-24). Ragadi edematose e di colore porpora sono caratteristiche della malattia. Il sanguinamento può essere determinato da una proctite distale, ragadi, emorroidi e fistole granuleggianti. Le perdite rettali parcellari possono essere determinate dalla mucosa rettale prolassante, lo sgocciolamento determinato da feci liquide, dal drenaggio di un ascesso o da una cattiva continenza. La compromissione della continenza può essere determinata dal danneggiamento dello sfintere causato dalla malattia o da procedure chirurgiche aggressive, da fistole anoperineale e rettovaginali o dalla perdita di distensibilità rettale2.
Valutazione e trattamento L’esame obiettivo anorettale dovrebbe includere l’ispezione, l’esplorazione rettale, l’anoscopia e la proctosigmoidoscopia. Se l’esame non può essere condotto in maniera soddisfacente a causa del dolore, il paziente andrebbe valutato in anestesia, dovrebbero inoltre essere valutati i rimanenti segmenti del tratto gastrointestinale. Sebbene un approccio di tipo conservativo sia di preminente importanza il paziente non dovrebbe essere trattato inadeguatamente o sottotrattato se il trattamento è indicato. La chirurgia rappresenta una garanzia per il dolore determinato da un cattivo drenaggio o da un ascesso non drenato. Le ragadi causate dalla malattia di Crohn sono spesso multiple e localizzate lontano dalla linea mediana, esse comunemente rispondono a trattamenti conservativi come i lavaggi perianali da seduto, l’assunzione di sostanze che ammorbidiscono le feci e analgesici orali. Occasionalmente, l’escissione delle ragadi che circondano ulcere cutanee profonde per favorire un miglior drenaggio può essere sufficiente. La sfinterotomia e la fissurectomia dovrebbero essere evitate quando la malattia di Crohn perianale è presente. Il metronidazolo ed i farmaci immunosoppressori come gli steroidi, la 6-mercaptopurina, l’azatioprina e la ciclosporina hanno prodotto risultati vari2. In alcuni pazienti la proctectomia può essere alla fine indicata. La dissezione dovrebbe essere condotta nel piano intersfinterico per favorire una migliore guarigione perineale e ridurre il rischio di disfunzioni sessuali. Viene attualmente riconosciuto in modo sempre più frequente che i pazienti con malattia di Crohn possono presentare problemi anorettali di tipo comune come le ragadi, gli ascessi e le fistole. In assenza di evidenza di Crohn rettale o perineale, queste condizioni possono essere meglio trattate con approcci di tipo standard. Sebbene una certa cautela sia consigliabile nell’evitare approcci di tipo aggressivo nei pazienti con problemi anorettali affetti da malattia di Crohn, un sottotrattamento delle condizioni sintomatiche va comunque scoraggiato.
MALATTIE NEOPLASTICHE Le neoplasie dell’area anale sono rare e rappresentano un ampio spettro di tumori benigni e maligni. Le lesioni benigne possono andare da una
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Figura 47-24. Malattia di Crohn perianale. A, Caratteristiche delle ragadi da Crohn sono: estremità affilate, ulcerazione profonda e tessuto di granulazione. B, Crohn perianale non controllato con fistole multiple. (A e B, su gentile concessione di Mayo Foundation).
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innocua malattia di Bowen in situ a lesioni di tipo verrucoso clinicamente aggressive; le lesioni maligne vanno dai cancri a cellule squamose del margine anale in stadio precoce all’adenocarcinoma del canale anale e al melanoma52. In tutti i modi, è essenziale per il clinico considerare la localizzazione del tumore in riferimento a dei chiari reperi anatomici come la rima anale, la linea dentata e l’anello anorettale. Per un certo numero di motivi, l’anatomia dell’ano dovrebbe essere differenziata in due parti: il margine anale ed il canale anale. Sebbene non sia sempre possibile determinare facilmente l’esatta origine anatomica di un grande tumore anale, distinguere tra tumore del margine del canale anale è direttamente rilevante per il trattamento di questi tumori. Per esempio, come descritto dettagliatamente più avanti, un tumore a cellule squamose del canale anale viene trattato con l’escissione similmente a qualsiasi tumore cutaneo, mentre un tumore a cellule squamose del canale anale è trattato con la chemio e la radioterapia51 (Tab. 47-6). Storicamente, due diverse linee di differenziazione fra il margine e il canale anale sono state descritte: il canale anale chirurgico e quello anatomico. Nel caso ci si riferisca al canale anatomico, la linea dentata separa il canale dal margine sulla base di differenze istologiche e di drenaggio linfatico. Prossimalmente alla linea dentata l’epitelio è transizionale, quindi colonnare ed i linfatici drenano tipicamente lungo i vasi emorroidari inferiori. Distalmente alla linea dentata, l’epitelio è di tipo squamoso ed i linfatici drenano più tipicamente verso i linfatici inguinali. Quando ci si riferisca al canale chirurgico, la rima anale separa il canale dal margine anale. Da un punto di vista pratico, il concetto di canale anale chirurgico è più facile da applicare, prevede il comportamento dei tumori anali ed è quello considerato dalla classificazione TNM. Sebbene un vario numero di classificazioni stadiative sia stato descritto la più applicata rimane quella TNM (Tab. 47-7).
TABELLA 47-6. Riassunto dei tumori anali e loro trattamento Tumori del margine anale Malattia di Bowen Valutazione accurata della lesione Ampia escissione locale con riparazione cutanea quando richiesto Escludere la presenza di invasione locale o neoplasie ginecologiche Malattia di Paget Valutazione accurata della lesione Ampia escissione locale con riparazione cutanea quando richiesto Escludere la presenza di neoplasie concomitanti In caso di adenocarcinoma invasivo eseguire una resezione addominoperineale e una chemioradioterapia Carcinoma a cellule basali e carcinoma del margine anale a cellule squamose Escissione locale con margini privi di malattia Radio o chemioterapia nelle lesioni a prognosi infausta o recidive Carcinoma verrucoso Escissione locale ampia o resezione addominopelvica Terapia combinata in caso di cancro a cellule squamose Tumori del canale anale Tumore epidermoide Escissione locale se T1 favorevole Terapia combinata: radioterapia più 5-FU e mitomicina Resezione addominopelvica in caso di incontinenza, fallimento del trattamento locale o recidiva Terapia trimodale in caso di lesioni in stadio T3 e T4 (ruolo della RPA controverso). Adenocarcinoma Resezione addominopelvica con radioterapia e 5FU quando indicati Melanoma Resezione addominopelvica quando utile Escissione locale in caso di metastasi Abbreviazioni: RPA, resezione perineale addominale, 5-FU, 5-fluorouracile. Adattata da McMurrick PJ, Nelson H, Goldberg RM, Hddock MG: Cancer of the anal canal. In Torosian MH (ed): Integrated Cancer Management. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, p. 200, su gentile concessione di Marcel Dekker, Inc.
TABELLA 47-7. Classificazione TNM per i tumori anali Tumore primario (T) Tx Tumore primario non dimostrabile T0 Nessuna evidenza di tumore primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumore < 2 cm T2 Tumore di più di 2 cm ma meno di 5 cm T3 Tumore di più di 5 cm T4 Tumore di qualsiasi dimensione con invasione degli organi adiacenti Linfonodi regionali (N) Nx Linfonodi regionali non dimostrabili N0 No metastasi ai linfonodi regionali N1 Metastasi ai linfonodi perirettali N2 Metastasi unilaterali ai linfonodi iliaci e/o inguinali N3 Metastasi ai linfonodi inguinali e perirettali e/o iliaci interni bilateralmente e/o ai linfonodi inguinali Metastasi a distanza (M) Mx Metastasi a distanza non dimostrabili M0 Nessuna metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Stadio di malattia Stadio 0 Tis, N0, M0 Stadio I T1, N0, M0 Stadio II T2, N0, M0 T3, N0, M0 Stadio IIIa T1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N1, M0 T4, N0, M0 Stadio IIIb T4, N1, M0 Qualsiasi T, N2, M0 Qualsiasi T, N3, M0 Stadio IV Qualsiasi T, qualsiasi N, M1 Da AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997.
Valutazione clinica La valutazione preoperatoria dovrebbe includere una completa storia clinica e l’esame obiettivo. La natura e la durata dei sintomi locali a livello anale, come una massa, un sanguinamento, il prurito e manifestazioni generali come la perdita di peso andrebbero accuratamente documentate. La zona perianale andrebbe esplorata accuratamente per rilevare alterazioni cutanee. L’esplorazione rettale aiuta a valutare l’estensione e la mobilità del tumore e l’integrità dei meccanismi sfinteriali. L’anoscopia o la proctosigmoidoscopia rigida può verificare le dimensioni e la localizzazione del tumore rispetto alla linea dentata, la rima anale, e l’anello anorettale. Il rilievo di un ingrossamento degli organi parenchimatosi endoaddominali, l’esecuzione di una radiografia del torace e di una TAC, come anche la valutazione dei sintomi locali è importante nella valutazione di una lesione maligna.
Tumori del margine anale Malattia di Bowen La malattia di Bowen rappresenta un tumore a cellule squamose intraepiteliale in situ che raramente (5%) è invasivo o metastatizzante52. La maggior parte dei pazienti è asintomatica o riferisce disturbi minimi come bruciore e prurito. La cute perianale può essere eritematosa ed ispessita con la presenza di fissurazioni, di placche rossomarroni o noduli, oppure può essere non suggestiva. Dal momento che la presentazione della malattia è estremamente variabile (Fig. 4725) ed anche subdola, la diagnosi differenziale è molto estesa per un certo numero di malattie dermatologiche quali la psoriasi, l’eczema, la leucoplachia ed anche infezioni come le moniliasi. Multiple biopsie puntiformi possono permettere di porre diagnosi. Il concetto che la malattia di Bowen sia frequentemente associata a neoplasie degli organi interni giustificando quindi un estensivo studio diagnostico è stato nel tempo messo in discussione e rifiutato. Comunque le
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Carcinoma a cellule basali Il carcinoma a cellule basali è un raro tipo di tumore del canale anale. Macroscopicamente queste lesioni presentano i medesimi bordi biancoperlacei con una depressione centrale di altri tumori a cellule basali della cute (Fig. 47-28). Talvolta può essere difficile differenziare un tumore cloacogenico che insorge nella zona transizionale da un carcinoma a cellule basali che insorge a livello della cute anale. Questo tipo di distinzione è cruciale a causa della differenza di comportamento delle due malattie, e si basa sulla localizzazione e le caratteristiche istologiche52. Molto spesso questi tumori possono essere adeguatamente trattati con un’ampia escissione locale, riservando la resezione addominoperineale in caso di lesioni estensive52. Dal momento che circa un terzo dei pazienti recidiva vi è indicazione ad eseguire uno stretto follow-up.
Carcinoma a cellule squamose
Figura 47-25. Malattia di Bowen. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
donne affette da questa malattia andrebbero studiate per rilevare la presenza di concomitanti patologie dei genitali. In assenza di una componente invasiva sottostante, la malattia può essere curata con un’escissione ampia e a tutto spessore della cute interessata. L’estensione della diffusione laterale delle lesioni può essere determinata eseguendo delle biopsie di mappatura o ottenendo una conferma istologica dei margini di resezione all’esame istologico estemporaneo. I difetti cutanei che residuano dalla escissione sono spesso trattabili con una chiusura per prima intenzione; il confezionamento di lembi di avanzamento a forma di V-Y è in grado di risolvere i difetti cutanei maggiori (Fig. 47-26). I pazienti che presentano invasione degli sfinteri dovrebbero essere considerati per una resezione addominoperineale. Il follow-up postoperatorio è imperativo per la diagnosi di recidiva o sviluppo di malattia invasiva.
Malattia di Paget La malattia di Paget extramammaria che interessa l’ano rappresenta un raro carcinoma intraepiteliale. La presenza di un adenocarcinoma intraepiteliale in un’area di epitelio squamoso ha portato a varie speculazioni circa l’origine delle cellule di Paget. Un certo numero di spiegazioni è stata proposta, includendo la possibilità che queste cellule siano derivate da cellule staminali pluripotenti dell’epidermide, che insorgano da cellule apocrine o sudoripare o che rapppresentino metastasi di un sottostante adenocarcinoma. Diversamente dalla malattia di Bowen, il Paget è più comune nei pazienti anziani, associato ad un sottostante carcinoma nel 50-86% dei casi e presenta una prognosi sfavorevole52. Il tipico aspetto della malattia è quello di una placca eczematosa ben demarcata con ulcerazioni grigio biancastre e lesioni di tipo papillare52 (Fig. 47-27). Analogamente alla malattia di Bowen la malattia di Paget può presentare dei sintomi di presentazione variabili e subdoli che possono essere confusi con altre malattie dermatologiche come l’ipercheratosi, l’eczema o il lichen scleroso e atrofico. L’istologia è in grado di dimostrare la presenza di cellule di Paget acido-Schiff positive che confermano la diagnosi. Il trattamento viene effettuato in base alla estensione locale della malattia e dalla presenza o assenza di un sottostante carcinoma. Le forme di Paget più limitate possono essere escisse ampiamente ed il difetto residuo chiuso per prima intenzione o utilizzando dei lembi cutanei di avanzamento a V e Y. Le biopsie del canale anale prossimale e del margine anocutaneo possono aiutare nel mappare l’estensione della resezione52. I pazienti con un concomitante adenocarcinoma rettale andrebbero sottoposti a resezione addominoperineale, mentre quelli con cancro anale epidermoidale possono essere trattati con una radio-chemioterapia combinata53. Per i pazienti che presentano una componente di malattia invasiva trattata con terapia radicale la sopravvivenza a 5 anni è solo del 54%36. Dopo l’intervento chirurgico i pazienti andrebbero strettamente monitorizzati per evidenziare eventuali recidive.
Sebbene il comportamento oncologico di questo tumore mima quello di tumori cutanei che insorgono in altre sedi la localizzazione di queste lesioni causa sintomi sede-specifici, come per esempio una massa, prurito cronico, sanguinamento, dolore, e condilomi e fistole associati52. Un’ampia escissione locale viene raccomandata per tutti i tumori a cellule squamose del margine anale in stadio precoce con eccellenti risultati70. Le recidive possono essere trattate con una nuova escissione locale o con una resezione addominoperineale, specialmente se localmente avanzati. La linfoadenectomia è indicata per quei rari pazienti (meno del 10%) che si presentano con evidenza di metastasi ai linfonodi regionali.
Carcinoma verrucoso Il carcinoma verrucoso, anche chiamato condiloma acuminato gigante o tumore di Buscke-Lowenstein è scarsamente definito e viene meglio considerato come una lesione intermedia fra il condiloma acuminato e il carcinoma invasivo a cellule squamose basandosi sulla loro comune eziologia determinata dall’HPV52. Le lesioni estese simil verrucoidi sono di consistenza molle e presentano una crescita lenta. Esse possono fistolizzare, infettarsi, o presentare una trasformazione maligna52. Un’ampia escissione locale radicale o una resezione addominoperineale è indicata. I tumori che progrediscono verso uno stadio di carcinoma a cellule squamose invasivo hanno prognosi sfavorevole sebbene alcuni possono rispondere bene ad una radio-chemioterapia combinata.
Neoplasie del canale anale Carcinoma epidermoide I tumori che insorgono nel canale anale o nella zona transizionale sono di tipo squamoso, a cellule basali, cloacogenico o mucoepidermoidi, condividendo un comportamento simile nei sintomi di presentazione, nella risposta alla terapia e nella prognosi52; per tale motivo sono considerati collettivamente. Tipicamente si presentano come una massa, a volte accompagnata da sanguinamento e prurito (Fig. 47-29). Al momento della diagnosi, circa un quarto di questi sono superficiali o in situ; la metà sono inferiori a 3 cm di diametro e l’altra metà di dimensioni maggiori52. Circa il 71% presenta penetrazione profonda del tumore, il 25% una positività linfonodale ed il 6% metastasi a distanza. Nel passato, le modalità di trattamento includevano sia la sola chirurgia o la sola radioterapia. Pazienti con tumori confinati nello spazio epiteliale o sottoepiteliale venivano trattati con escissione locale, mentre pazienti che presentavano lesioni più avanzate venivano sottoposti a resezione addominoperineale12. L’introduzione della terapia multimodale che combina la radio e la chemioterapia promette la preservazione della continenza, evitando la colostomia, e offre vantaggi di sopravvivenza simili. Tenendo a mente questo concetto, l’escissione locale da sola rimane una buona opzione per le lesioni in uno stadio precoce, superficiali, che sono associate con sopravvivenze variabili (dal 61 all’87%; del 100% in uno studio se le lesioni erano più piccole di 2 cm)12. La variazione nelle percentuali di sopravvivenza e recidiva possono essere bene correlate in tutto o in parte ai bias di selezione dei pazienti. Pazienti con lesioni di dimensioni maggiori ai due cm con fissità della massa o coinvolgimento degli sfinteri all’esplorazione rettale o alla ecografia endoanale non dovrebbero essere trattati con escissione locale. Quindi, la maggior parte dei pazienti che non sono candidati ad escissione locale è meglio trattata con una chemio-radioterapia combinata.
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Figura 47-26. Lembo di avanzamento a V-Y malattia di Bowen perianale. A, Viene eseguita una escissione circonferenziale ad ampi margini negativi all’istologico per malattia di Bowen. Il difetto residuo viene chiuso con un lembo cutaneo a V. Le Allis espongono il canale anale. B, I lembi a V vengono anastomizzati al canale anale residuo, a livello della linea dentata. C, La chiusura dei lembi converte la ferita a V in una ferita ad Y. D, Sei mesi dopo l’intervento chirurgico, le cicatrici perianali sono soffici, distensibili e senza stenosi. Il paziente ha un tono sfinterico normale ed una buona funzionalità. (A-D, da Nelson H, Dozois RR: Anal neoplasms. Persp Colon Rectal Surg 7:22, 1994).
Figura 47-27. Malattia di Paget. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Figura 47-28. Carcinoma del margine anale a cellule basali. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
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Figura 47-29. Carcinoma a cellule squamose del canale anale. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Questa terapia multimodale combinata si è evoluta sino a divenire l’alternativa preferita alla chirurgia radicale, poiché in teoria la morbilità e mortalità postoperatoria sono evitate, la continuità intestinale è preservata e la sopravvivenza è favorevolmente comparabile con quella delle casistiche chirurgiche. Nigro e coll.53 sono stati i primi a promuovere la radio-chemioterapia come trattamento definitivo del cancro epidermoide del canale anale. L’attuale protocollo Nigro include una terapia radiante esterna centrata sul tumore pelvico ed i linfonodi pelvici ed inguinali, con una dose totale di 3000 cGy partendo dal giorno 1 ed utilizzando 15 successive frazioni (200 cGy al giorno)53. La chemioterapia sistemica include il 5-fluorouracile (5-FU) alla dose di 1 g/m2/die in infusione continua per 4 giorni partendo dal giorno 1 con ripetizione del trattamento dopo 28 giorni (2 cicli totali). La mitomicina C viene somministrata in bolo endovenoso alla dose di 15 mg/m2 al giorno 1. Sebbene alcuni studi abbiano descritto risultati comparabili a pazienti sottoposti solamente a radioterapia49 la maggior parte degli studi supporta l’utilizzo concomitante di 5-FU e mitomicina C83. Sebbene la chemioradioterapia abbia largamente rimpiazzato la necessità di eseguire delle resezioni addominoperineali in pazienti con cancri anali, vi è un gruppo di pazienti in cui questo tipo di intervento è appropriato come la terapia mono-modale o multi-modale. Questo gruppo dovrebbe includere pazienti che hanno già la necessita di una stomia per incontinenza fecale, quelli in cui la chemio-radio è controindicata e quelli in cui il tumore non è responsivo dopo chemio-radioterapia. Se la resezione addominoperineale o un’ulteriore radioterapia più chemioterapia basata sull’infusione di cisplatino costituiscano la terapia di salvataggio per tumori avanzati, tumori di grandi dimensioni o la malattia persistente è ancora da determinare.
Melanoma Il melanoma che interessa il canale anale può produrre una massa, dolore o sanguinamento e non è infrequentemente amelanotico (Fig. 47-30). La prognosi complessiva dei pazienti con questi tumori è sfavorevole con una sopravvivenza a 5 anni attorno al 10% arrivando al massimo al 17%13,52. La sopravvivenza, comunque, dipende dallo stadio della malattia. In generale, la sopravvivenza è bassa sia dopo chirurgia conservativa o radicale. La resezione addominoperineale appare un’opzione ragionevole per le lesioni avanzate se una resezione e una palliazione risultano l’obiettivo della terapia. I soli sopravviventi a 5 anni sono stati pazienti sottoposti a resezione addominoperineale per lesioni in stadio precoce85. I risultati di una escissione locale rispetto a quelli di una resezione addominoperineale sono controversi con alcuni centri che descrivono sopravvivenze migliori per la resezione addominoperineale ed altri per l’escissione locale13,79. La linfoadenectomia inguinale profilattica non offre alcun beneficio.
Figura 47-30. Melanoma amelanotico del canale anale. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Adenocarcinoma Gli adenocarcinomi veri del canale anale sono rari. Essi originano dai dotti del canale anale e sono spesso di localizzazione extramucosa. A causa della loro rarità la diagnosi è spesso ritardata. Come nel caso del melanoma il tumore viene rilevato incidentalmente in corso di emorroidectomia. Sia che il tumore sia localmente escisso o ampiamente rimosso attraverso una resezione addominoperineale, la prognosi è sfavorevole52. Dal momento che è accettato che qualche adenocarcinoma insorga a livello rettale ma che appaia come un adenocarcinoma anale in tutti i casi bisogna riconoscere il beneficio del dubbio e trattarli come cancri rettali primitivi con la terapia trimodale, chemio, radio e chirurgia. Questo non solo fornisce una terapia appropriata per i cancri primitivi non diagnosticati ma può migliorare i risultati negli adenocarcinomi primitivi dell’ano, che sono inoltre associati ad una prognosi infausta.
Altri tumori I sarcomi originanti dal tessuto connettivo, quali il leiomiosarcoma, il rabdomiosarcoma ed il mioblastoma, si verificano raramente nel canale anale64. I linfomi dell’ano sono infrequenti. I tumori carcinoidi originano occasionalmente dalle cellule endocrine del canale anale e una resezione addominoperineale può essere necessaria, specialmente per quelli che superano i 2 cm di lunghezza80.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Block GE, Moossa AR (eds): Operative Colorectal Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994. Questo testo è un compendio ben illustrato di varie procedure chirurgiche comunemente usate nella chirurgia colo-rettale, includendo la regione ano-rettale. Ogni capitolo è corredato inoltre dalle opinioni personali dell’editore. Gordon PH: Anorectal abscesses and fistula-in-ano. In Gordon PH, Nivatvongs S (eds); Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum andAnus. St. Louis, Quality Medical, 1992, pp. 221-265. Questa completa e dettagliata revisione di un tema complesso è stato scritto da uno degli esperti in materia. Le illustrazioni sono particolarmente utili per comprendere i vari tipi di ascessi e i decorsi delle fistole. Nelson H, Dozois RR: Anal neoplasms. Perspect Colon Rectal Surg 7:16, 1994. Questo articolo rappresenta la più recente revisione su questo tema costituito da tumori rari, focalizzandosi su tutti gli aspetti più dibattuti del trattamento. La revisione è corredata inoltre dai commenti di Stuart Quan, un’autorità in materia. Nicholls Rj, Dozois RR (eds): Surgery of the Colon and Rectum. New York, Churchill Livingstone, 1997. Questo compendio ben illustrato delle procedure chirurgiche colo-rettali più comuni è ben scritto e completo Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:1,1976. Una classica descrizione delle patologie suppurative ano-rettali; questo articolo include la fase acuta (ascessi) e la fase cronica (fistole). Le descrizioni anatomiche, i dati e gli schemi di classificazione sono ancora oggi rilevanti.
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BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 48 Stefano Gatti Umberto Maggi
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ANATOMIA E SVILUPPO Descrizione generale Sviluppo normale Sviluppo anomalo Rigenerazione Anatomia topografica Anatomia lobare (sistema americano) Sistema segmentale francese Vena porta Arteria epatica Vene epatiche Sistema biliare Sfintere di Oddi Colecisti Varianti del sistema biliare Innervazione Linfatici Anatomia microscopica FUNZIONE Energia epatica Eterogeneità funzionale e trasporto di membrana sinusoidale Flusso sanguigno epatico Microcircolazione Danno da conservazione Formazione della bile Circolo enteroepatico Metabolismo della bilirubina Metabolismo dei carboidrati Metabolismo lipidico Metabolismo proteico
Metabolismo delle vitamine Coagulazione Metabolismo di farmaci e tossine Considerazioni immunologiche Il fegato nella sindrome da insufficienza multiorgano Prospettive future Valutazione della funzione epatica DIAGNOSTICA PER IMMAGINI IN CHIRURGIA EPATICA Ecografia Tomografia computerizzata Risonanza magnetica Imaging con radionuclidi Laparoscopia Conclusioni NEOPLASIE Carcinoma epatocellulare Altri tumori maligni primitivi del fegato Trattamento dei tumori primitivi del fegato Tumori metastatici Neoplasie benigne del fegato
ASCESSO EPATICO PIOGENICO E DA AMEBA Incidenza Patogenesi Istologia e microbiologia Diagnosi Diagnosi differenziale Terapia CISTI DA ECHINOCOCCO Incidenza Patogenesi Diagnosi Terapia EMOBILIA Eziologia Segni e sintomi Diagnosi Terapia
STADIAZIONE, RESEZIONE ED ABLAZIONE DEI TUMORI EPATICI Ruolo del chirurgo Stadiazione mediante laparoscopia Resezioni epatiche Ablazione dei tumori epatici
ANATOMIA E SVILUPPO
William C. Meyers Rocco Ricciardi Ravi S. Chari
I maggiori progressi nella chirurgia del fegato sono avvenuti nell’ultimo trentennio. Per secoli il fegato è stato considerato un organo misterioso con un’anatomia complessa, una quantità di funzioni d’infinita enumerazione ed una capacità di rigenerazione sorprendente. Le dimensioni dell’organo e l’abbondante flusso sanguigno hanno contribuito al rispetto tributato a quest’organo nella gran parte delle civiltà e delle scuole chirurgiche. Una comprensione più profonda della fisiologia e dell’anatomia, unita allo sviluppo recente delle tecniche operatorie ha favorito la comparsa di una specializzazione nella chirurgia del fegato e delle vie biliari. Rispetto all’ultima edizione di questo testo la nostra conoscenza della fisiologia del fegato è aumentata in maniera assai rilevante. Allo stesso tempo, abbiamo assistito ad una crescita rapida delle conoscenze riguardo le metodiche diagnostiche e terapeutiche più recenti. Queste nuove basi consentono una diagnosi
più efficiente ed un uso più consapevole delle resezioni, della terapia ablativa, o degli altri trattamenti della patologia epato-biliare. Questo capitolo espone alcune di queste nuove acquisizioni. I moderni concetti di anatomia macroscopica del fegato si discostano considerevolmente da quanto suggerito dalle riflessioni legamentose del peritoneo, in particolare il legamento falciforme. Per secoli è stato etichettato come lobo destro tutto il parenchima che si trova alla destra del legamento falciforme, di conseguenza il lobo sinistro era limitato al parenchima che si trovava a sinistra del legamento. Sono ora disponibili due nuove classificazioni di anatomia macroscopica del fegato che hanno maggiore utilità in chirurgia. Il primo è il sistema lobare, usato negli Stati Uniti e perciò detto anche Sistema Statunitense. Il secondo è il sistema segmentale Francese, che ha la maggiore applicabilità in chirurgia.
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Le caratteristiche anatomiche che rendono il fegato un’importante integrazione del sistema digestivo con il resto del corpo includono: (1) un doppio apporto sanguigno per via arteriosa e portale, rispettivamente dal circolo sistemico e dal distretto splancnico; (2) un’architettura specifica delle singole cellule e delle travate cellulari tale da favorire gli scambi fra il sangue e gli epatociti; (3) un orientamento dei singoli epatociti tale da distinguere il polo cellulare biliare da quello ematico; (4) un sistema di escrezione biliare organizzato in modo tale da regolare il circolo enteroepatico. In questa sezione saranno considerati quegli aspetti dell’anatomia del fegato che sono rilevanti sia per la fisiologia sia per la pratica chirurgica14.
DESCRIZIONE GENERALE Alcuni dati riguardanti il fegato sono incontrovertibili. Quest’organo si trova nel quadrante superiore destro dell’addome, situandosi immediatamente al di sotto del diaframma, ed è connesso al tratto digestivo tramite la vena porta ed il suo circolo e l’albero biliare. Esso è il maggior parenchima corporeo e pesa circa 1500 g nell’uomo adulto (Fig. 48-1). Il fegato rappresenta circa il 2% del peso corporeo nell’adulto ed il 5% nel neonato. La causa dell’epatomegalia relativa del neonato è da attribuirsi all’ematopoiesi extramidollare. Fisiologicamente il parenchima epatico si trova contenuto nella cassa toracica con il suo punto più craniale in prossimità, circa, del IV spazio intercostale sulla linea emiclaveare destra e il suo margine inferiore apprezzabile appena sotto l’arcata costale. La colecisti si trova sulla superficie dorsale in un piano passante per il piloro. Una membrana peritoneale (la Capsula glissoniana) avvolge il parenchima e si estende al suo interno in setti fibrosi contenenti vasi sanguigni e canalicoli biliari. La faccia superiore del fegato si adatta alla faccia addominale dell’emidiaframma destro, mentre il parenchima alla sinistra del legamento falciforme ha rapporto con l’emidiaframma sinistro. La faccia inferiore contrae rapporti con il colon, il duodeno, il rene destro, il surrene, l’esofago e lo stomaco. Il peritoneo riveste completamente il fegato, eccettuata un’area sotto il diaframma della faccia postero-superiore, definita nuda, dove si ha il passaggio della vena cava inferiore (IVC) e delle vene sovraepatiche.
SVILUPPO NORMALE Sebbene persistano ancora alcune controversie riguardo il normale sviluppo del fegato, alcuni concetti sono accettati. L’abbozzo primordiale di fegato compare intorno alla terza settimana di sviluppo fetale come un ispessimento ventrale dell’entoderma all’estremo distale dell’intestino primitivo (il futuro duodeno). La maggior parte di questo abbozzo primitivo dà origine al parenchima epatico e al dotto biliare principale. Una proliferazione caudale secondaria diverrà la colecisti ed il dotto cistico. Il fegato primitivo è composto da cordo-
ni cellulari, che colonizzano il mesogastrio ventrale (setto trasverso). Le vene vitelline (omfalomesenteriche) sono connesse al canale digerente da un plesso anastomotico che circonda il duodeno e attraversa poi il setto trasverso. Il proliferare dei cordoni entodermici che formeranno l’abbozzo epatico divide le vene vitelline in un labirinto vascolare: i sinusoidi epatici. Gli epatociti, a loro volta, si organizzano in travate che circondano i capillari sinusoidali. Quando il sacco vitellino scompare, le vene vitelline regrediscono quasi completamente fatta eccezione per la loro componente mesenterica. Caudalmente al fegato, il plesso anastomotico delle vene vitelline si fonde a dare un tronco unico: la vena porta. In direzione craniale, le vene vitelline si aprono nel seno venoso. Quando il corno sinistro del seno venoso regredisce, il tronco vitellino di destra riceve l’anastomosi della IVC e diviene il segmento terminale. L’estensione ed il proliferare degli epatociti in tutto il setto trasverso dà origine ad un’ulteriore suddivisione delle vene ombelico-allantoiche (laterali rispetto alle vene vitelline). La vena ombelico-allantoica di destra regredisce alla sesta settimana lasciando la sua omologa di sinistra a drenare il sangue proveniente dalla placenta nel fegato. La vena ombelicale di sinistra drena nella vena porta di sinistra e attraverso un’anastomosi temporanea (dotto venoso) direttamente nella IVC (Fig. 48-2). Il dotto venoso e la vena ombelicale sinistra sono obliterati alla nascita a dare il legamento venoso e il legamento rotondo3. Gli epatociti proliferano e il fegato protrude nell’addome, con l’area priva di rivestimento sieroso a memoria della sua origine. I dotti biliari si differenziano dalle cellule epatiche e si congiungono al sistema biliare extraepatico, inizialmente all’ilo e, in seguito diffondendosi perifericamente. La formazione della bile è evidente al più presto al terzo mese.
SVILUPPO ANOMALO Uno sviluppo incompleto o errato del sistema epatobiliare può causare una quantità di anomalie riscontrate nella clinica. L’anepatia completa è rara e non riportata dopo la nascita, sebbene sia stata segnalata l’assenza del lobo sinistro. La trasposizione del fegato è stata segnalata nell’ambito del viscerus inversus. Talvolta una lingua di parenchima può estendersi verso il basso a partire dal lobo destro (Lobo di Riedel); più frequente nel sesso femminile, questa condizione non causa di norma sintomi anche se sono stati segnalati casi di ostruzione colica o pilorica. Tessuto epatico eterotopico si può avere nella colecisti, milza, surrene, pancreas o all’interno di un onfalocele. Quattro casi di fegato sovradiaframmatico sono stati riportati in assenza di un sacco erniario. Sebbene le varianti del sistema biliare siano molto comuni, le vere anomalie non lo sono. L’atresia dei dotti biliari ed il coledococele sono i problemi biliari di rilievo diagnosticati più frequentemente dopo la nascita. Altre anomalie sono l’assenza della colecisti, la colecisti intraepatica, il suo impianto a sinistra, la presenza di colecisti multiple e le anormalità di forma. La diagnosi definitiva di colecisti multipla è data dalla presenza di più d’un dotto cistico. Altre anomalie comprendono la presenza di setti, la forma bilobata e la duplicazione del dotto cistico. Talvolta la colecisti presenta un meso assai lungo predisposto alla torsione. Le anomalie vascolari della porta comprendono l’agenesia portale, lo shunt portocavale congenito, una vena porta pre-duodenale ed una vena polmonare aberrante che attraversa il diaframma e si getta nel sistema portale.
RIGENERAZIONE
Figura 48-1. La superficie anteriore del fegato vista dalla cavità peritoneale. Il legamento falciforme è il principale repere topografico; i lobi anatomici destro e sinistro sono determinati approssimativamente dal piano anteroposteriore passante per la colecisti e la vena cava.
Storicamente la capacità rigenerativa del fegato era apprezzata anche prima del mito greco di Prometeo. In esso il fegato del semidio rappresentava una fonte inesauribile di cibo per un’aquila come punizione per aver divulgato il segreto del fuoco. Secoli dopo, numerosi studi scientifici hanno dimostrato la capacità di riparazione del parenchima epatico. Il potere di rigenerazione di questo parenchima è ben noto in ambito clinico. Durante la vita media di un uomo, il fegato si rigenera ad un ritmo di 25 ± 1,2 ml per kg. Ciononostante il tempo esatto necessario alla fase di rigenerazione nell’uomo è sconosciuta. I fegati “piccoli” crescono in riceventi di dimensioni maggiori fino a raggiungere, dopo un trapianto, un rapporto fegato/peso corporeo adeguato. Non è però vero il contrario, sembra cioè esistere un limite inferiore nella riduzione di un fegato di grandi dimensioni per il trapianto. In uno studio riguardante i fegati “small for size” trapiantati, controlli TC seriati hanno mostrato un incremento medio di 70 ml al giorno del volume dell’or-
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FEGATO
A
B
Vene cardinali
Vene epatiche
Vena cava
Dotto venoso
Seno venoso
V. ombelicale sn
Fegato
Vena onfalomesenterica destra
Vena porta Intestino
V. ombelicale sn Vena splenica Duodeno
Mesenterica superiore
Figura 48-2. I cambiamenti subiti dalle vv. mesenteriche (onfalovitelline) ed ombelicali nella regione del fegato in evoluzione. A, Visione ventrale del fegato alla 4ª settimana gestazionale. Le vene onfalomesenteriche drenano nei sinusoidi epatici e quindi nel seno venoso (SV). Le anastomosi incrociate (1, 2, 3) tra le vene onfalomesenteriche circondano l’intestino. L’anastomosi numero 2 (la futura vena porta) passa dorsalmente al duodeno (tratteggiata). Anche le vene ombelicali drenano nel seno venoso. B, Visione ventrale del fegato alla 6ª settimana gestazionale. La vena onfalomesenterica è praticamente divenuta la vena porta caudalmente, e le vene epatiche cranialmente. La vena ombelicale di destra è scomparsa, mentre la vena di sinistra si è allargata e trasporta sangue ossigenato, in una nuova direzione diagonale (dotto venoso), attraverso i sinusoidi alla vena cava inferiore (IVC). (A e B, da O’Rahilly S, Muller B: Human Embryology and Teratology. New York, Wiley-Liss, 1992. © Wiley-Liss. Riprodotto per gentile concessione di Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.).
gano dopo il trapianto fino al raggiungimento del limite inferiore compatibile con le dimensioni, l’età ed il sesso del ricevente1. I livelli plasmatici di aminoacidi, glucosio, insulina o i normali test di funzione epatica non correlano con i cambiamenti di volume del graft. In pazienti giovani, la normalizzazione dei livelli plasmatici di bilirubina suggerisce che la funzione epatica si normalizza in 3-5 settimane. La divisione cellulare effettiva, invece, avviene molto più rapidamente. I dati in nostro possesso indicano che la fase rigenerativa legata alla divisione cellulare si conclude entro 72 h dall’epatectomia19. Osservazioni sperimentali mostrano che vi è una serie di eventi sincronizzati che portano alla ricostituzione del parenchima epatico. L’interpretazione più classica suggerisce che ad iniziare sia il turnover cellulare degli epatociti, seguito da quello canalicolare, duttulare e delle altre cellule non parenchimali. Minata in precedenza da controversie, la ricerca sulla rigenerazione sta ora producendo una grande messe d’informazioni. Ad esempio, la scoperta delle cellule staminali epatiche, progenitrici degli epatociti. Le cellule ovali all’interno dell’epitelio biliare hanno un ruolo in questo processo. Numerosi ormoni, fattori di crescita e citochine sono in grado di guidare la sincronia dei processi di rigenerazione. Fra i promotori di questa crescita possono essere annoverati le prostaglandine, il fattore di crescita delle piastrine (PDGF) e il fattore di crescita epatocitario (HGF)20. La capacità delle cellule di entrare in G1 del ciclo cellulare è modificata da IL6 e TNF. I fattori di inibizione della crescita più rilevanti sono il TGFbeta e l’età19. Nella rigenerazione epatica sono implicati più di 70 geni precoci. Immediatamente dopo l’epatectomia, vi è un aumento globale dei fattori di trascrizione STAT-3, HNF, AP-1 e NFkB della molecola segnale HGF. STAT-3 guida tutto il processo di divisione cellulare, mentre HGF e AP-1 regolano la crescita e la proliferazione delle cellule progenitrici in maniera specifica. Una famiglia numerosa di proteine HNF modula la funzione epatica e la specializzazione tissutale. NFkB probabilmente ha importanza nell’apoptosi cellulare. I dati raccolti hanno rafforzato questa convinzione26. Possiamo dunque aspettarci che in futuro avremo nuovi importanti tasselli nella conoscenza dei meccanismi coinvolti nell’embriologia, la crescita e la rigenerazione del fegato così come riguardo alla sua differenziazione e all’apoptosi, sia in presenza sia in assenza di malattia.
ANATOMIA TOPOGRAFICA Le riflessioni peritoneali che ancorano il fegato al diaframma, alla parete addominale ed ai visceri ne definiscono l’anatomia topografica. Tre ordini di legamenti comprendono:
1. Il legamento falciforme che ancora il fegato alla parete addominale anteriore dal diaframma all’ombelico e comprende il legamento epatico rotondo al suo margine dorsale. Nei soggetti con ipertensione portale, la vena ombelicale si ricanalizza e connette il sistema periombelicale superficiale col sistema portale. 2. I legamenti coronari posteriori e anteriori destri e sinistri che, in continuazione con il falciforme, assicurano il fegato al diaframma. I margini laterali dei legamenti posteriori e anteriori formano il legamento triangolare di destra e di sinistra. L’area circoscritta fra il falciforme, i coronari e il legamento triangolare sopra alla IVC e sotto il diaframma corrisponde alla parte di fegato priva di glissoniana. 3. I legamenti gastroepatico ed epatico duodenale, composti da un foglio anteriore del piccolo omento, sono in continuità con il legamento triangolare sinistro. Il legamento epatico-duodenale contiene le arterie epatiche, la vena porta ed i dotti biliari extraepatici. Questo legamento forma il limite anteriore del forame epiploico di Winslow e la comunicazione fra la piccola e la grande cavità peritoneale. Sono usualmente descritti quattro lobi epatici: destro, sinistro, quadrato e caudato. Il lobo destro topografico comprende la porzione alla destra del legamento falciforme e il sinistro topografico la porzione alla sinistra dello stesso. Il lobo quadrato è una congiunzione rettangolare sita alla superficie inferiore circoscritta dalla scissura ombelicale a sinistra, dalla fossa della colecisti a destra e dalla triade portale posteriormente. Il lembo posteriore del legamento falciforme (legamento venoso), alla sinistra, e l’impressione della IVC, a destra, definiscono il lobo caudato (di Spigelio).
ANATOMIA LOBARE (SISTEMA AMERICANO) La distribuzione delle diramazioni principali di vene, arterie e dotti biliari non corrisponde esattamente all’anatomia topografica del fegato. I rapporti fra le vene epatiche e le ramificazioni portali determinano l’anatomia lobare del fegato, che è ben dimostrata dall’iniezione diretta di blu di metilene o altre sostanze coloranti come la celloidina (Fig. 48-3). Un piano chiamato scissura portale (linea di Cantlie) decorre dal margine sinistro della fossa della colecisti al margine sinistro della IVC, dividendo il fegato in lobi destro e sinistro5. Il lobo sinistro è costituito da un segmento mediale a destra del falciforme e della scissura ombelicale e di un segmento laterale, a sinistra del legamento. Il lobo destro è dato da un segmento anteriore ed uno posteriore. Non vi è alcun pun-
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ADDOME
ha un rilevo patologico: gli ascessi amebici sono, infatti, di maggior frequenza a destra. Il tronco portale si suddivide nei suoi due rami a livello della scissura epatica trasversa. Il ramo sinistro è più lungo e consiste di due diramazioni: la trasversa, che attraversa la base del VI segmento, e l’ombelicale che descrive una curva alla scissura ombelicale. Due rami originano dall’ombelicale vicino al piano del legamento falciforme e si dirigono verso i segmenti II e III. Diramazioni sia dell’ombelicale sia della trasversa vascolarizzano la parte mediale del lobo di sinistra (IV). Il ramo destro della porta si divide nei suoi rami anteriore e posteriore all’incirca al punto di ingresso nel parenchima epatico. La porta si suddivide in vene e veSistema francese
Figura 48-3. Un preparato per corrosione in cui le diramazioni portali di destra e di sinistra sono state iniettate con vinile acetato di colori diversi per dimostrare l’anatomia lobare reale del fegato. (Da Mays ET: Anatomy of the liver. In Calne RY, Della Rovere GQ [eds]: Liver Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1982).
to di repere superficiale a demarcare questa suddivisione lobare segmentale. Per convenzione, la maggior parte del lobo caudato si trova nel segmento mediale del lobo sinistro, ma esso si estende sopra il piano fra fossa della colecisti e IVC nel lobo destro. La suddivisione dell’organo in lobi e segmenti pone le basi per i quattro tipi classici di resezione epatica, descritti più avanti (Fig. 48-4). I lobi possono essere ulteriormente suddivisi in sottosegmenti che corrispondono alle entità che hanno nome di segmenti nel sistema francese.
A Sistema americano
SISTEMA SEGMENTALE FRANCESE Un altro sistema di nomenclatura per l’anatomia epatica è stato sviluppato da Couinaud e Coll.8. Questo schema appare più dedicato al drenaggio venoso epatico ed al lobo caudato, ma è appropriato anche nei confronti dell’anatomia biliare, portale ed arteriosa. Anziché quattro esso individua otto segmenti: quattro a destra e tre a sinistra, ed un ulteriore segmento che corrisponde al caudato; i segmenti dal II al IV costituiscono il lobo sinistro, dal V all’VIII il destro. Le tre vene epatiche principali dividono l’organo in quattro settori. I piani contenenti la vena epatica di destra, la principale e quella di sinistra sono detti scissure portali, mentre quelli contenenti peduncoli portali sono detti scissure epatiche. Il lobo caudato è per il sistema francese un’entità a sé stante. Quindi, in generale, i segmenti del sistema francese corrispondono ai sottosegmenti del sistema lobare.
Scissura ombelicale Scissura portale Lobo destro
VENA PORTA
Posteriore
La vena porta fornisce all’incirca i 3/4 del flusso sanguigno al fegato (Fig. 48-5). La fusione della vena splenica con la mesenterica dorsalmente al collo del pancreas origina la vena porta. Essa, in seguito, continua verso l’alto dietro la prima parte del duodeno a livello della seconda vertebra lombare. Questa vena ha diametro variabile da 1 a 3 cm e lunghezza compresa fra 5 e 8 cm, prima di dividersi nel ramo destro e sinistro a livello della porta hepatis. In circa il 10% dei soggetti ci sono tre rami portali due dei quali si dirigono al fegato destro ed uno al sinistro. Il terzo ramo rappresenta il suddividersi del ramo portale di destra nei suoi rami segmentali prima di addentrarsi nel parenchima12. Di norma la porta decorre all’interno del legamento epatoduodenale, posteriormente rispetto al coledoco e all’arteria epatica. La vena porta presenta rare variazioni. Sebbene essa si divida in maniera netta nei suoi rami, non fornisce lo stesso apporto di sangue splancnico ad entrambi i lobi13. L’iniezione di fosforo radioattivo nella vena mesenterica ha dimostrato un flusso preferenziale verso destra sebbene una spleno-portografia abbia dimostrato entrambi i lobi in modo non selettivo4. Questo flusso preferenziale
Anteriore
Lobo sinistro Mediale
Laterale
B Figura 48-4. A, L’anatomia segmentale come descritta da Couinaud (sistema francese). In base a questa descrizione, le tre vene sovraepatiche suddividono il fegato in quattro settori. Egli ha chiamato i piani in cui decorrono le vene scissure portali. La scissura portale di destra, la principale e la sinistra definiscono i quattro settori ciascuno dei quali riceve un peduncolo portale. La scissura portale principale divide il fegato nei segmenti di destra e di sinistra. La scissura portale destra divide il fegato destro nei segmenti anteriore e posteriore, ciascuno dei quali contiene due segmenti: il settore anteriore comprende il V inferiormente ed il VII superiormente, ed il settore posteriore contiene il VI segmento inferiormente ed il VII superiormente. La scissura portale di sinistra divide il fegato in settori posteriori ed anteriori. La scissura ombelicale divide il settore anteriore in due segmenti: il IV medialmente ed il III lateralmente. Il settore posteriore è composto da un solo segmento, il II, che forma la parte posteriore del lobo sinistro. Il lobo caudato contiene il I segmento. Le vene portali e le arteriole epatiche seguono l’anatomia segmentale. Allo stesso modo il sistema biliare assicura il drenaggio segmentale. B, Il sistema americano. (A e B, da Jones RS: Atlas of Liver and Biliary Surgery. Chicago, Year Book Medical, 1990).
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FEGATO
Vena epatica destra
Vena cava sovraepatica
Vena epatica media
Vena epatica sinistra
Lobo caudato
Figura 48-5. Circolo venoso epatico e portale. Vi sono tre vene epatiche principali: destra, mediana, sinistra. La porta si divide in un tronco di destra ed in un tronco di sinistra con la sinistra che si incurva ed attraversa il legamento falciforme come pars umbilicus (dove ad essa si congiungeva la vena ombelicale). (Da Campra JL, Reynolds TB: The hepatic circulation. In Arias I et al. [eds]: The Liver: Biology and Pathobiology. New York, Raven 1982).
Ramo portale sinistro ombelicale Ramo portale sinistro trasverso Ramo portale destro
nule che al termine giungono ai sinusoidi. A livello di essi esiste un’importante intercomunicazione vascolare. L’assenza di valvole a livello della vena porta ha numerose implicazioni di notevole importanza. 1. La pressione misurata in una tributaria equivale alla pressione portale; nella chirurgia dell’ipertensione portale ciò permette la misurazione in una vena omentale o una venula mesenterica con notevoli vantaggi chirurgici. 2. La bassa resistenza intraepatica della porta permette un flusso notevole nonostante la perdita di energia cinetica dissipata nella rete capillare splancnica. 3. L’architettura raffinata del fegato accoglie adeguatamente le arterie ad alta pressione e i vasi portali21. Numerose tributarie del sistema portale sono in grado di connetterlo al circolo sistemico aggirando il fegato. In condizioni fisiologiche queste connessioni hanno pochissimo rilievo. Se si instaura l’ipertensione portale, questi circoli portosistemici rudimentali si modificano in vasi ad alta portata. Le più importanti anastomosi portosistemiche includono: (1) le vene sottomucose dello stomaco prossimale e dell’esofago distale, che ricevono sangue dalla vena coronaria e dalla gastrica breve per drenare nelle vene azygos (un flusso elevato attraverso questo circolo origina varici gastriche, esofagee o entrambe); (2) le vene ombelicali e periombelicali, ricanalizzate attraverso la vena ombelicale obliterata nel legamento rotondo del fegato, possono causare reperti clinici impressionanti come il caput medusae o l’eclatante Sindrome di Cruveilhier-Baumgarten; (3) tributarie della mesenterica come la vena emorroidaria superiore che si anastomizza alla emorroidaria intermedia e attraverso essa al circolo sistemico, causando emmorroidi di dimensioni notevoli; (4) altre reti anastomotiche retroperitoneali come le vene renali e surrenali7.
ARTERIA EPATICA Il sistema arterioso extraepatico non decorre parallelo al sistema portale, a differenza della rete arteriosa intraepatica (Fig. 48-6). Più
del 50% della popolazione ha lo stesso quadro anatomico. L’arteria epatica si solleva dal tripode celiaco e decorre lungo la parte superiore del pancreas fino al fegato. Posteriormente e superiormente rispetto al duodeno dà origine all’arteria gastroduodenale. I termini propria e comune si riferiscono ai segmenti prossimale e distale rispetto all’origine della gastroduodenale. Va notato che alcuni testi si riferiscono a questi termini in maniera opposta ( propria si riferisce al segmento distale e comune a quello prossimale). Per questo motivo, è suggerito di usare l’intera frase “ arteria epatica prossimale o distale all’arteria gastroduodenale”. All’interno del legamento epatoduodenale, l’arteria epatica si divide nei rami destro e sinistro e, in seguito, in diramazioni sempre minori corrispondenti all’anatomia segmentale o subsegmentale del sistema portale. Grazie alla presenza di numerosi collaterali la legatura dell’arteria epatica prossimalmente rispetto alla gastroduodenale non è sufficiente a causare la morte del fegato; la legatura distale ne può talora causare la necrosi ischemica, anche se può non avere conseguenze serie. Questo grazie allo sviluppo di un circolo collaterale dall’asse celiaco, dall’arteria mesenterica superiore e dalle arterie freniche. La legatura dei rami destro o sinistro dell’arteria epatica di norma causa un’elevazione degli enzimi di necrosi epatica, ma spesso senza gravi conseguenze cliniche. Un esteso plesso sottocapsulare può concorrere in modo efficace alla circolazione collaterale arteriosa del parenchima epatico15. Uno studio angiografico ha mostrato che un ricco plesso collaterale si può sviluppare anche attraverso i legamenti sospensori del fegato25. Le varianti più notevoli del sistema arterioso del fegato sono un’arteria epatica destra ed una comune originati dalla mesenterica superiore (arterie epatiche sostituite) (Fig. 48-7). Altre anomalie comprendono il ramo sinistro emergente dalla gastrica sinistra, l’epatica destra che decorre anteriormente al dotto biliare e l’epatica destra a decorso dietro la vena porta. Inoltre l’arteria epatica di destra ha spesso un’ansa curva extraepatica che porta alla sua legatura accidentale durante la colecistectomia. L’arteria cistica origina di solito dall’epatica destra, ma talora può nascere dall’arteria gastroduodenale, dall’epatica di sinistra o dall’epatica comune. Talora vi possono essere arterie cistiche doppie. Quando una branca arteriosa
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ADDOME
A. epatica sin
A. epatica dx
A. epatica propria
A. gastroduodenale
A. gastroepiploica
Plesso pericoledocico
Figura 48-6. Arteriografia epatica standard, la fase arteriosa mostra il disegno abituale delle diramazioni arteriose. (Da Uflacker R: Atlas of Vascular Anatomy, An Angiographic Approach. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997).
epatica significativa ha origine dalla mesenterica superiore il decorso è usualmente a destra e dietro alla vena porta. Le condizioni cliniche in cui più comunemente un’anatomia aberrante dell’asse arterioso epatico può causare dei problemi sono: (1) durante la colecistectomia quando un’arteria epatica aberrante è ritenuta erroneamente un’arteria cistica, questa complicanza è più frequente in laparoscopia che durante una colecistectomia classica; (2) durante il trapianto, quando grossi tronchi aberranti provenienti direttamente dall’aorta, dall’arteria gastrica o dalla mesenterica superiore non sono riconosciuti; (3) in un danno iatrogeno come quando durante un intervento secondo Whipple o nella riparazione di una ferita penetrante si effettua la legatura di un’arteria epatica sostituita anziché della gastroduodenale.
VENE EPATICHE La maggior parte dei vasi d’efflusso dal fegato drena nelle tre vene epatiche maggiori, destra, sinistra e mediana. Ciascuna ha solo un breve tronco extraepatico prima di immettersi nell’IVC. In generale il tragitto breve fuori del parenchima ne rende difficile l’accesso chirurgico, in particolare nel controllo di sanguinamenti da trauma. La vena di destra, la maggiore delle tre, provvede al drenaggio dal lobo destro. Il tronco principale della vena di destra segue il piano intersegmentale fra i segmenti della classificazione francese o tra i segmenti anteriore e posteriore di quella americana. Numerose altre vene minori drenano direttamente dal lobo destro nella cava. La vena mediana giace nella scissura lobare (portale) provve-
A. epatica sin A. epatica sin A. epatica sn accessoria
A. gastrica sin
A. epatica dx
A. gastrica sin
Tronco celiaco
A. epatica propria A. gastroduodenale
A. splenica A. epatica comune
A
Figura 48-7. Da A a D, Le quattro varianti più comuni del sistema arterioso epatico. (AD, da Skandalakis LJ, Gray SW, Colburn GL, Skandalakis JE: Surgical anatomy of the liver and associated extrahepatic structures. In Contemporary Surgery. Glenview, IL, Bobbit, 1987).
B
A. epatica sin
A. epatica comune sostituita
A. epatica dx sostituita
Tronco celiaco (tronco gastrosplenico)
A. mesenterica sup.
C
A. mesenterica sup.
D
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FEGATO
dendo al drenaggio del segmento mediano del lobo sinistro e ad una porzione del segmento anteriore del lobo destro. Nell’80% delle dissezioni si riscontra la fusione della vena mediana con la sinistra. Il punto esatto d’unione ha grande variabilità. La vena di sinistra drena il segmento laterale del lobo sinistro. Oltre a ciò, diverse vene minori drenano direttamente dal caudato nella cava23. Dopo trombosi delle vene sovraepatiche maggiori (sindrome di BuddChiari), queste piccole vene posteriori del caudato acquistano una grande rilevanza.
SISTEMA BILIARE La rete di deflusso biliare inizia a livello del singolo epatocita, dove la membrana cellulare forma dei canalicoli. La bile decorre dai canalicoli nei dotti biliari intraepatici che decorrono secondo l’anatomia segmentale definita innanzi tutto dalla rete vascolare 10. Il punto di convergenza dei canalicoli e dei dotti prossimali è il canale di Hering. La rete dei dotti diviene più variabile distalmente. Il dotto lobare sinistro si forma nella scissura ombelicale dai dotti segmentali dal II, III e IV per poi passare a destra attraverso la base del IV (segmento mediale del lobo di sinistra, topograficamente: il quadrato). Si unisce quindi al dotto di destra a formare il dotto epatico comune. Il dotto epatico di destra drena i segmenti V e VIII e si genera dall’unione dei dotti segmentali (settoriali) anteriore e posteriore. Il dotto posteriore destro (settoriale dai segmenti VI e VII) segue di norma un decorso orizzontale prima di unirsi all’anteriore ed avere andamento verticale. Il punto di fusione dei due tronchi biliari principali di destra è spesso reperito sopra alla branca di destra della vena porta2. Il dotto extralobare di destra, più corto, incontra il dotto di sinistra alla base del lobo destro. La porzione extraepatica del dotto biliare di sinistra è lunga circa 2 cm. I dotti di destra e di sinistra si fondono fuori del parenchima epatico nel dotto biliare comune, che nella maggior parte delle persone passa anteriormente alla vena porta. Il dotto di sinistra si unisce al destro formando un angolo acuto e anteriormente, una conoscenza di rilievo durante l’esplorazione chirurgica o l’esecuzione di una colangiografia. La confluenza del dotto epatico comune varia a seconda della sua unione col dotto cistico a formare il coledoco. La confluenza del dotto epatico comune varia anche in ragione dell’unione del dotto epatico di destra e di sinistra (Fig. 48-8). Il drenaggio biliare del lobo caudato (I) è molto variabile, ma nell’80% dei soggetti esso coinvolge sia il dotto di destra sia quello di sinistra. Nel 15% il drenaggio è solo a sinistra e nel 5% a destra. Il limite superiore di norma per il diametro del coledoco è controverso. Il limite superiore è considerato fra 6 e 8 mm, eccezion fatta per i casi post-colecistectomia in cui il dotto si può dilatare fino a 10-12 mm14. I dotti biliari intraepatici normalmente giacciono anteriori alle diramazioni portali corrispondenti6. Il coledoco si trova all’interno del legamento epatoduodenale. L’arteria epatica che sale alla sinistra del coledoco origina la sua branca di destra che incrocia dorsalmente il dotto. Come il dotto epatico comune, anche il coledoco ha lunghezza variabile. Passa posteriormente alla prima porzione del duodeno in seguito si dirige attraverso il pancreas e la parete posteriore del duodeno a formare la papilla di Vater sulla parete mediale del duodeno. Il dotto pancreatico maggiore (Wirsung) si unisce al coledoco nel 90% dei casi a formare l’ampolla di Vater.
SFINTERE DI ODDI Le fibre circolari di muscolatura liscia nell’area dell’ampolla di Vater costituiscono lo sfintere di Oddi, che regola il flusso della bile dal fegato nel duodeno. Le tre principali componenti dello sfintere di Oddi sono l’apparato sfinteriale del coledoco (le fibre di muscolatura liscia che circondano il dotto biliare intramurale e sottomucoso), lo sfintere del pancreas che consiste in un setto muscolare posto fra i dotti biliare e pancreatico, e lo sfintere ampollare. Quest’ultimo che è il componente più importante dello sfintere di Oddi, include uno strato di cellule muscolari longitudinali che impediscono il reflusso dal lume duodenale nell’ampolla. Il rilascio dello sfintere ampollare può causare il reflusso
Figura 48-8. Anatomia della confluenza del dotto epatico. A, Anatomia più comune. B, Confluenza tripla. C, Drenaggio del segmento anteriore destro (ra), o del posteriore destro (rp) nell’epatico comune. D, Drenaggio del segmento anteriore destro (ra), o del posteriore destro (rp) nell’epatico di sinistra. E, Assenza di una confluenza ben definita. F, Drenaggio dei segmenti posteriori di destra nel dotto cistico. (A-F, da Smadja C: The anatomy of the biliary tract and biliary exposure. In Blumgart LH (ed): Surgery of the Liver and Biliary Tract. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1988).
nel dotto pancreatico. Circa il 10% delle ampolle presenta due aperture distinte per il coledoco e per il dotto pancreatico. Il sangue necessario al coledoco proviene dall’arteria gastroduodenale, dall’epatica comune e dall’epatica di destra. Un plesso formantesi attorno al dotto genera due arterie a ore 9 e ore 3 rispetto ad una sezione del dotto stesso.
COLECISTI Essa è un’appendice piriforme, estensibile dell’albero biliare extraepatico, che di norma contiene dai 30 ai 50 ml di bile. Vi si riconoscono un fondo, un corpo ed un collo. Il suo riempimento e lo svuota-
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ADDOME
mento avvengono attraverso il dotto cistico, la cui lunghezza è variabile ed al cui interno si trovano le valvole spirali di Heister a regolare il flusso della bile. Esse possono dare tortuosità molto accentuate complicando l’incannulamento del cistico intraoperatoriamente per effettuare una colangiografia. L’allargamento dell’area cervicale, come nel caso di un calcolo, può dare la formazione di una tasca detta di Hartmann. Il triangolo descritto dal coledoco, dal dotto cistico e dal bordo inferiore del fegato è detto triangolo di Calot. La colecisti riceve l’afflusso sanguigno dall’arteria cistica, che ha origine dall’arteria epatica di destra dopo che questa passa sotto il dotto epatico comune. Il drenaggio venoso è connesso al sistema venoso epatico. I linfatici invece, scaricano verso i linfonodi cistici presso la parete superiore del dotto cistico. Il drenaggio venoso e linfatico entra anche, in parte, nel parenchima epatico.
VARIANTI DEL SISTEMA BILIARE Le varianti anatomiche della colecisti e del sistema linfatico hanno importanza durante la chirurgia poiché un errore nel loro riconoscimento può produrre danno iatrogeno. Piccoli duttuli accessori fra il parenchima e la colecisti (dotti di Luschka) sfuggono facilmente all’identificazione. Alcune inserzioni basse di un dotto segmentale extraepatico (segmenti VII, VIII o VI) posso immettersi nel dotto cistico. Quest’ultimo danno è stato notato dall’introduzione della tecnica laparoscopica di colecistectomia. Talora il parenchima epatico è parzialmente indovato nella colecisti e, raramente, si ha una colecisti completamente intraepatica. La lunghezza del dotto cistico varia molto e talvolta si ha il suo decorso attaccato al coledoco per parecchi centimetri. Il passaggio del dotto cistico dietro al coledoco a dare la sua fusione ad esso da sinistra (unione spirale) avviene in meno del 5% dei soggetti. Il dotto cistico può talora drenare nel dotto biliare di destra o sinistra oppure essere assente. Raramente dotti biliari maggiori drenano direttamente nella colecisti. Varianti comuni nell’anatomia dell’arteria epatica comprendono la presenza di un’inginocchiatura che può mimare l’emergenza dell’arteria cistica; altre varianti comprendono un’arteria cistica breve, una breve originante dall’arteria epatica di destra, un’arteria cistica doppia o un arteria che passi anteriormente al sistema dei dotti biliari18. Dato che l’arteria epatica fornisce più apporto sanguigno al sistema biliare di quanto faccia la porta, un danno arterioso può causare un’ischemia biliare, soprattutto dopo trapianto6.
È interessante notare come la denervazione non precluda una normale funzione epatica.
LINFATICI La linfa epatica si forma nello spazio presinusoidale di Disse9 e nei recessi di Mall17 per drenare in linfatici maggiori a livello della porta hepatis, dopodiché nella cisterna chyli e nel dotto toracico28. Vasi linfatici sono presenti anche a fianco delle vene epatiche, nella capsula di Glisson e in prossimità dei dotti biliari. Linfonodi epatici sono presenti alla porta hepatis, nella regione celiaca, e in prossimità della IVC. La cirrosi, la malattia veno-occlusiva e la glicogenosi provocano dilatazione dei linfatici. Le alterazioni nella permeabilità delle cellule sinusoidali epiteliali possono provocare disturbi del flusso linfatico e della composizione proteica, un reperto rilevante per la patogenesi dell’ascite. L’iniezione di colorante a pressioni superiori al fisiologico nel dotto biliare elicitano la presenza di comunicazioni col circolo linfatico, ma l’importanza di tali comunicazioni in condizioni fisiologiche è sconosciuta.
ANATOMIA MICROSCOPICA
INNERVAZIONE
L’unità funzionale più piccola del fegato è l’acino o lobulo epatico24, una struttura definita per la prima volta da Rappaport e Schniederman (Fig. 48-9). Nell’acino la venula portale è accompagnata da un’arteriola, un duttulo biliare, lifatici e nervi. Il sangue fluisce dalle venule portali nei sinusoidi e viene in contatto con gli epatociti dell’acino; il sangue drena quindi nella venula centrolobulare, nella venula epatica e di qui nelle vene epatiche maggiori. I soluti sono rimossi durante il decorso dagli epatociti così che la loro concentrazione diminuisce avvicinandosi alle vene centrolobulari17. Gli epatociti attorno alle venule portali sono divisi arbitrariamente in tre aree. La zona 1 è l’area immediatamente adiacente dove i sinusoidi sono di dimensioni minori e con numerose ramificazioni, le zone 2 e 3 sono invece disposte a maggiore distanza, e la 3 è la più vicina alla venula centrolobulare. Gli epatociti in queste ultime due aree ricevono un’ossigenazione minore e sono quindi i primi a subire l’insulto ipossico11. Gli epatociti rappresentano circa il 60% delle cellule del fegato umano di adulto e circa l’80% della massa citoplasmatica. Queste cellule poligonali hanno una dimensione variabile dai 13 ai 30 μm. Il citoplasma cellulare è composto per la maggior parte da glicogeno, la forma di deposito del glucosio. I mitocondri degli epatociti sono nu-
Nelle regioni portale e pericapsulare del fegato27 esiste un complesso nervoso distinto. La loro importanza clinica rimane tutt’ora oscura. Un complesso neurale anteriore comprende fibre simpatiche derivate bilateralmente dai gangli in T7-T10 che ha legami sinaptici nel plesso celiaco o con fibre provenienti dal vago di destra e di sinistra e il nervo frenico di destra. Il plesso anteriore circonda le arterie epatiche, mentre il posteriore le vena porta e i dotti biliari. Altre fibre penetrano nel parenchima, formando un sistema intercomunicante attorno agli epatociti e giungendo alle pareti dei sinusoidi, talora fino alle vene centrolobulari. Sono state dimostrate numerose connessioni neurali distinte. La distensione della capsula o della colecisti provoca dolore riferito alla spalla destra o alla scapola attraverso il IV e V nervo cranico. Le afferenze autonomiche regolano chiaramente osmocezione, così come molti aspetti della barocezione e del metabolismo epatico. Ad esempio, i nervi epatici hanno un effetto evidente sull’omeostasi glucidica, sulla composizione della bile secreta, e sull’accumulo di grassi nel fegato. I ruoli espletati includono il coinvolgimento nella secrezione pancreatica di insulina, le azioni della stessa sui tessuti, e probabilmente un segnale di sazietà a partenza dal tronco cerebrale mediato dal glucagone. Inoltre, la modulazione del flusso sanguigno epatico e la secrezione di bile sono modulati da questa innervazione. È interessante notare quanto avviene ai nervi epatici in presenza di patologia. Dopo trapianto, le fibre nervose nel parenchima epatico divengono praticamente irrintracciabili dopo 6 settimane. Col tempo si ha un qualche nuovo tentativo di reinnervazione, ma il fegato continua a comportarsi come denervato ancora a 6 mesi. Ugualmente la cirrosi causa un danno della innervazione epatica.
Figura 48-9. Schema della struttura acinare del fegato come descritta da Rappaport. Estensioni terminali di una venula portale (TPV), arteriola epatica (HA), e duttulo biliare (BD). La ZONA 1 rappresenta l’area più vicina all’asse sinusoidale. Il sangue fluisce attraverso le zone 1, 2 e 3 fino alle venule epatiche terminali (THV). (Da Gumucio JJ, Miller DL: Liver cell heterogeneity. In Arias I, et al. [eds]: The Liver: Biology and Pathobiology. New York, Raven, 1982).
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FEGATO
merosi e di dimensioni elevate, occupando all’incirca il 18% del volume cellulare epatico. Essi partecipano alla fosforilazione ossidativa e alla ossidazione degli acidi grassi. Vi è inoltre un corredo ricco di lisosomi, endosomi e perossisomi. I lisosomi sono importanti nel catabolismo delle sostanze endogene e delle sostanze esogene di scarto. Al contrario che in altri tessuti i reticoli endoplasmici liscio e ruvido sono entrambi ben espressi, fino a 50 corpuscoli di Golgi e occupano il volume dell’epatocita. Il reticolo endoplasmico e i corpuscoli di Golgi sono indicati collettivamente come frazione microsomiale epatica. Essa partecipa alla glicogenolisi, la sintesi del colesterolo e dei sali biliari, all’esterificazione degli acidi grassi a trigliceridi, alla sintesi dell’albumina, del fibrinogeno e di altre proteine destinate ad essere secrete nel plasma ed inoltre partecipano alla glucuronidazione di sali biliari, farmaci e bilirubina. La membrana cellulare degli epatociti è costituita in modo da venire in contatto con le altre cellule così come il fluido nutrizionale presente negli spazi di Disse9. Le cellule presentano sia una superficie liscia sia una fornita di microvilli. La faccia microvillare si trova sullo spazio pre-sinusoidale. La faccia liscia può dar origine a delle creste, soprattutto durante la colestasi o in fase rigenerativa. I villi epatocitari non sono così lunghi come quelli dell’orletto epiteliale intestinale. La superficie epatica si moltiplica infatti di solo 1,6 contro le 24 volte di quella intestinale. La microscopia elettronica ha chiarito che la parete dei canalicoli biliari è essenzialmente la membrana epatocitaria e approssimativamente il 15% di essa riveste i canalicoli biliari ed è separata dallo spazio pericellulare da desmosomi e tight junctions. La fonte principale della bile canalicolare attraversa la membrana canalicolare, sebbene il flusso paracellulare di piccoli soluti sia possibile. I canalicoli misurano circa 1 μm di diametro. Le cellule di rivestimento (duttali) misurano circa 10 μm di diametro e hanno, al contrario degli epatociti, una membrana basale distinta22.
BIBLIOGRAFIA
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bismuth H: Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver. In Blumgart LH (ed): Surgery of the Liver and Biliary Tract. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1992. Un’eccellente rassegna del sistema segmentale francese sull’anatomia epatica. Emond JC, Renz JF: Surgical anatomy of the liver and its application to hepatobiliary surgery and transplantation. Semin Liver Dis 14:158, 1994. Questo articolo passa in rassegna l’anatomia chirurgica del fegato con una particolare attenzione alle varianti anatomiche. Lautt WW, Greenway CV: Conceptual review of the hepatic vascular bed. Hepatology 7:952, 1987. Questo articolo descrive in dettaglio la microcircolazione epatica. Rappaport AM: The microcirculatory hepatic unit. Microvasc Res 6:212, 1973. Questo lavoro descrive l’unità funzionale più semplice del parenchima epatico.
FUNZIONE Il fegato ha un ruolo centrale in una quantità strabiliante di funzioni. Aiuta il mantenimento dell’omeostasi riconoscendo e variando i componenti del sangue di provenienza splancnica e sistemica. Regola i depositi energetici così come molti processi anabolici e catabolici. È intimamente coinvolto nel metabolismo della bilirubina, dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine. Il fegato esercita la sua influenza sulla digestione attraverso la secrezione di bile e il circolo enteroepatico. Esso sintetizza, immagazzina e distribuisce la maggior parte dei minerali e delle vitamine. Tra le altre funzioni, il fegato sintetizza e/o secerne fattori procoagulanti, ceruloplasmina, proteine di legame e albumina. Il fegato, inoltre metabolizza farmaci, sostanze di scarto e tossine. Ha poi un ruolo immunologico di grande importanza come ad esempio fungere da filtro per i patogeni di provenienza enterica.
William C. Meyers Rocco Ricciardi In considerazione di queste numerose e complesse funzioni è poco probabile che possa essere messo a punto un sistema di dialisi o di supporto epatico artificiale con effetti soddisfacenti. Per questo, è stato posto un grande interesse nello sviluppo di sistemi di supporto bio-artificiali o completamente xenogenici. Questo capitolo riassume la biologia fondamentale e la conoscenza pratica che hanno importanza nella nostra comprensione della funzione epatica, della patologia chirurgica e della ricerca di sistemi di supporto epatico.
ENERGIA EPATICA La maggioranza delle esigenze metaboliche corporee è almeno in parte influenzata dal fegato. Per far ciò, il fegato utilizza circa il 20%
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dell’energia corporea e consuma una quota del 20-25% dell’ossigeno totale, sebbene esso rappresenti solo il 4-5% del peso corporeo. L’architettura epatica sembra essere disegnata a questo scopo. L’afflusso ematico comprende il sistema portale che va dal letto capillare intestinale a quello epatico, che costituisce una circolazione extraepatica ragguardevole. L’unità acinare permette ad ogni cellula di essere lambita dal sangue dei sinusoidi e, allo stesso tempo, racchiude in un compartimento della sua membrana uno spazio biliare per assicurare la funzione escretoria25. Gli organelli epatocellulari nella membrana plasmatica permettono funzioni specifiche ed allo stesso tempo hanno contatto con una matrice extracellulare, che facilita gli scambi metabolici fra sangue ed epatociti. Il fegato svolge un gran numero di funzioni ed allo stesso tempo secerne numerose sostanze come la carnitina, le proteine plasmatiche e la creatina. Quest’organo accumula e trasforma i substrati energetici per venire incontro alle richieste metaboliche degli altri tessuti. Esso è l’unico organo che produce acetoacetato per essere utilizzato dal muscolo, dal cervello e dal rene, ma non da se stesso. Il fegato utilizza poco glucosio per il suo metabolismo come poca dell’energia derivante dalla scissione del glicogeno. Utilizza gli acidi grassi provenienti dalla dieta e dal grasso corporeo, ma può con facilità sintetizzarli sotto forma di trigliceridi e fosfolipidi destinati ad essere secreti. Il fegato ha una grande capacità di gluconeogenesi dall’alanina di provenienza dal muscolo, ma ha poca capacità di transaminazione della leucina, isoleucina e valina. Le funzioni energetiche del fegato sono sotto la regolazione di ormoni, vari agonisti e substrati provenienti al fegato e da esso prodotti. Indubbiamente vi sono numerosi altri segnali a regolare questi scambi. Gli effetti di questo metabolismo energetico sull’equilibrio acido-base devono essere imponenti, ma incredibilmente sono tuttora sconosciuti i sistemi di risposta coinvolti.
ETEROGENEITÀ FUNZIONALE E TRASPORTO DI MEMBRANA SINUSOIDALE In microscopia ottica le cellule epatiche sembrano tutte abbastanza simili, ma cellule poste in aree acinari diverse hanno comportamento diverso. In realtà molti dei markers di superficie sono diversi in relazione alla zona o anche alla profondità in un segmento. Gli enzimi del ciclo di Krebs (ad es. gli enzimi di sintesi dell’urea e la glutaminasi) si ritrovano in grande concentrazione nella zona 1, mentre la glutamina sintetasi è maggiore nella zona 3. Gli enzimi P-450 del metabolismo dei farmaci si trovano nella zona 3, particolarmente dopo l’induzione enzimatica da fenobarbitale. Gli epatociti in zona 1 sono molto importanti, come ci si poteva attendere, nella sintesi di bile a partire dai sali biliari, poiché essi sono i primi a venire in contatto con questi detergenti. Al contrario, gli epatociti in zona 3 sono di maggior rilievo nella sintesi di bile indipendente dai sali biliari10. Queste differenze non sono date solo dal flusso sanguigno ma anche dalla trascrizione genica. Un processo di endocitosi mediata da recettori è responsabile del trasporto di grosse molecole così come di fattori di crescita e di proteine carrier. A legame avvenuto, i recettori di membrana si riuniscono in un cluster che dà origine ad una cripta iniziando l’endocitosi. La membrana plasmatica sinusoidale è particolarmente ricca di recettori e molto importante metabolicamente. Un dominio laterale, assai importante per interazioni fra cellula e cellula, la separa dallo spazio biliare. Le cellule endoteliali e perisinusoidali sorvegliano il sinusoide e svolgono numerose attività riconosciute, includendo la protezione, la sorveglianza immunitaria e la regolazione di alcuni processi maggiori del parenchima, fra i quali la rigenerazione. Le cellule perisinusoidali sono le cellule di Kupffer, importanti nella fagocitosi e nella presentazione dell’antigene; le cellule di accumulo dei grassi, o cellule di Ito, hanno grande importanza nell’accumulo della vitamina A e nel metabolismo del collagene, le rare cellule vescicolari hanno invece funzione natural killer e neuroendocrina. Le cellule del sinusoide sembrano inoltre avere importanza per la sintesi di molecole di regolazione della crescita cellulare23.
FLUSSO SANGUIGNO EPATICO Il fegato riceve apporto ematico dal sistema arterioso e dal sistema portale, processa i nutrienti e metabolizza tossine e sostanze di
scarto del metabolismo corporeo, dopodiché‚ li accumula, li trasforma e li distribuisce alla circolazione sanguigna, biliare o linfatica. Il flusso epatico medio di sangue va dai 100 ai 130 ml/kg minuto. Dal 70 al 75% del flusso epatico è di origine portale, il resto viene dall’arteria epatica. Vi è un aumento consensuale del flusso arterioso in seguito alla riduzione del flusso portale, ma non viceversa; uno shunt portocavale o la legatura della porta provocano un aumento del 100% del flusso arterioso26. Ciononostante il compenso non è completo ed il flusso totale epatico non ritorna normale. Il controllo riflesso nervoso e l’autoregolazione sembrano essere rilevanti per l’arteria epatica ma assenti nella vena porta. In un contesto generale il flusso portale verso il fegato sembra essere influenzato da fattori extraepatici come la quota di apporto dall’intestino o dalla milza. Il cibo, i sali biliari, la secretina, la colecistochinina, la pentagastrina, l’epinefrina, il peptide vasoattivo intestinale (VIP) il glucagone e l’isoproterenolo aumentano tutti il flusso portale. Sebbene si possa pensare che il flusso vari con lo stato nutrizionale, il flusso totale non varia con lo stato metabolico dell’organismo. Sia fattori intrinseci che estrinseci sembrano avere influenza sul flusso arterioso17. La regolazione intrinseca del flusso dipende dallo stimolo autoregolatorio dell’adenosina presente attorno all’arteriola epatica e la venula portale. L’adenosina è un potente vasodilatatore arteriolare; un aumento del flusso portale sottrae adenosina provocando quindi vasocostrizione arteriolare, mantenendo però un afflusso epatico costante. Si sa meno a riguardo del controllo estrinseco. Alcuni regolatori umorali potrebbero essere la gastrina, il glucagone, la secretina, e i sali biliari. L’arteria epatica è anche densamente innervata da fibre simpatiche e si contrae in risposta ad uno stimolo dei recettori alfa-adrenergici. Il flusso arterioso epatico e la pressione riflettono i dati sistemici. Il flusso portale epatico sembra essere controllato dalla resistenza attraverso un’area ben distinta dalle caratteristiche venose. Nel fegato sano non vi è alcuna resistenza attribuibile alla venula portale o al sinusoide. In modelli sperimentali, gli sfinteri venosi epatici sembrano contrarsi in risposta all’istamina, alla norepinefrina e all’angiotensina. La pressione venosa portale va dai 7 ai 10 mm Hg, mentre le pressioni a livello dei sinusoidi sono circa 2-4 mm Hg sopra la pressione della IVC. Il sistema di circolazione intrinseco del fegato è in qualche maniera paragonabile ad una spugna ma con vari meccanismi di regolazione. La microvascolatura è regolata da una serie di minuscoli sfinteri d’entrata e d’uscita. L’afflusso al fegato aumenta con l’inspirazione e diminuisce con l’espirazione, ossia in senso opposto al flusso fasico nella cava. Durante l’esercizio intenso, il flusso epatico totale diminuisce a causa dello shunt verso i muscoli e il cervello. Il fegato serve come reservoir fisiologico di sangue: il 20- 35% del suo volume è composto da sangue, e durante le perdite acute di sangue, 300 ml o più possono essere ceduti al circolo sistemico senza danni per la funzione epatica. Invece, di fronte ad uno scompenso cardiaco destro, oltre 1000 ml di sangue possono essere accolti in esso senza danni funzionali.
MICROCIRCOLAZIONE La microcircolazione comprende le venule portali, le arteriole epatiche, i sinusoidi, le venule epatiche e i linfatici6. Sebbene le diramazioni terminali dei vasi di afflusso (vena porta ed arteria epatica) non incontrino quelle dei vasi di efflusso (vene epatiche) una rete vascolare abbondante li connette fra loro (sinusoidi) (Fig. 48-10). I sinusoidi sono la stazione principale di regolazione del flusso sanguigno, capacitanza epatica, e di scambio di soluti fra il sangue e gli epatociti. La maggior parte del sangue giunge ai sinusoidi dalla circolazione portale controllato dagli sfinteri d’accesso. Invece, il flusso arterioso si distribuisce preferenzialmente ai lumi biliari attraverso uno speciale plesso capillare per giungere poi ai sinusoidi. Questo plesso peribiliare gioca un ruolo fondamentale nei processi di secrezione biliare e di riassorbimento a livello dei duttuli. Manicotti di muscolatura liscia attorno ai sinusoidi concorrono alla regolazione del flusso a tale livello. Una quantità marginale del flusso arterioso giunge direttamente ai sinusoidi tramite ramuscoli arte-
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FEGATO
SINUSOIDE
SPAZIO PERISINUSOIDALE
SPAZIO PERICELLULARE
NUCLEO FLUSSO PARACELLULARE
CANALICOLO BILIARE COMPLESSO GIUNZIONALE GAP JUNCTION
dimensioni come i chilomicroni sono, invece, fermate mentre sostanze di dimensioni minori hanno possibilità di passare liberamente. Rilievo, all’interno dello spazio di Disse, hanno cellule come i fibroblasti, le cellule di Ito (lipociti) e i neuroni. Lo spazio di Disse è anche il sito primario di formazione della linfa epatica9. Numerose condizioni patologiche posso creare danni del flusso sanguigno alterando il sinusoide. Un’alterazione del flusso in esso può essere data dall’attivazione delle cellule di Kupffer. La sepsi agisce in maniera notevole su queste cellule così come provoca un’alterazione progressiva del microcircolo. La riperfusione dopo trapianto, provoca anch’essa un collasso del microcircolo o il “no reflow”, una condizione particolare di interazione fra vasodilatatori e vasocostrittori7. Va da sé che la ricerca odierna è focalizzata sul miglioramento del circolo sinusoidale.
DANNO DA CONSERVAZIONE Il danno da conservazione in ischemia fredda e da successiva riperfusione è oggetto di ricerca intensa in trapiantologia. La primary graft non-function si correla strettamente alla durata dell’ischemia fredda. Essa danneggia preferenzialmente le cellule endoteliali. Di conseguenza lo studio si è incentrato sul miglioramento della preservazione di queste cellule18. L’attivazione delle cellule di Kupffer durante la riperfusione produce una serie di mediatori dell’infiammazione fra i quali: eicosanoidi, radicali liberi, citochine e altre molecole a funzione enzimatica. Il blocco dell’attivazione delle cellule di Kupffer in modelli animali, migliora la sopravvivenza del graft dopo la riperfusione. Altre eziologie del danno dell’organo trapiantato sono ancora oggetto di controversie.
FORMAZIONE DELLA BILE Si tratta di un processo attivo3, relativamente indipendente dal flusso epatico, fatta eccezione per le condizioni di shock. La bile si forma in due siti: (1) la membrana canicolare dell’epatocita (2) i dotti o i duttuli biliari (Fig. 48-11)4. Il flusso totale di bile non stimolato in un uomo di 70 kg è stimato intorno a 0,41-0,43 ml al minuto. L’80% della produzione quotidiana di bile (1500 ml) è secreta dagli epatociti e il 20% dalle cellule epiteliali dei dotti5. La componente organica principale in essa contenuta è costituita dagli acidi biliari coniugati, dal colesterolo,
Figura 48-10. Schema del sinusoide epatico, dello spazio perisinusoidale di Disse e delle principali superfici. Frecce nella direzione del flusso. (Da Arias I, et al. [eds]: The Liver: Biology and Pathobiology. New York, Raven, 1982).
riosi terminali. Sono state poi descritte connessioni dirette fra le arteriole terminali e le venule, dette anastomosi arterioportali. I sinusoidi si svuotano in venule terminali epatiche che poi a loro volta, si svuotano in vene epatiche di calibro maggiore16. I sinusoidi epatici hanno un calibro di 7-15 μm, ma possono arrivare a 180 μm in condizioni fisiologiche. Questo sistema ha una resistenza bassissima, con una pressione interna di 2 o 3 mm Hg. Le cellule di Kupffer tappezzano il sinusoide sul suo endotelio luminale. Generalmente difficili da distinguere dalle cellule endoteliali in microscopia ottica, le cellule di Kupffer sono di dimensioni maggiori ed hanno una superficie irregolare con ripiegature e microvilli. Le digitazioni della membrana epatocitaria protrudono attraverso le fenestrature dell’endotelio facilitando così il contatto con il contenuto del sinusoide. Il microcircolo del fegato fornisce all’epatocita una quantità di sangue abbondante e controllabile. L’architettura dell’endotelio, poi, fornisce un facile accesso al sangue all’epatocita, le cellule endoteliali hanno un citoplasma ridotto e molteplici fenestrature. Queste ultime hanno dimensioni da 100 a 150 nm, permettendo il passaggio del plasma nello spazio presinusoidale di Disse9. Sostanze di grandi
MEMBRANA CELLULARE EPATOCITARIA
DOTTO
INTESTINO
Figura 48-11. Schema dei due principali siti cellulari di produzione della bile: (1) la membrana canalicolare dell’epatocita e (2) le cellule epiteliali dei duttuli biliari o dei dotti posti distalmente. Oltre a questi siti è attiva anche una via paracellulare.
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ADDOME
TABELLA 48-1. Composizione della bile epatica Ioni inorganici (mEq/l) Na+ K+ Cl– HCO3– Ca2+ Mg2+
(140-165) (3,8-5,8) (93-123) (15-55) (1,4-5,0) (1,5-3,0)
Soluti organici Acidi biliari Colesterolo Fosfolipidi Proteine
(5-50 mmol/l) (100-340 mg/100 ml) (150-800 mg/100 ml) (25-500 mg/100 ml)
dai fosfolipidi e dalle proteine (Tab. 48-1)19. Data l’ottima correlazione fra la secrezione degli acidi biliari ed il flusso totale di bile, il termine di frazione dipendente dagli acidi biliari è utilizzato per definire questa frazione della produzione di bile, quindi: il flusso di bile è correlato linearmente alla sintesi di acidi biliari. La secrezione del colesterolo e dei fosfolipidi è anch’essa legata a quella degli acidi, eccettuate le condizioni di stimolo da parte dell’insulina e del glucagone22. Il canalicolo biliare è una struttura dal lume stretto (1 μm), circondata dalla membrana canalicolare di due o tre cellule epatocitarie. Non ha una parete propria, ma la membrana presenta numerose strutture microvillari. Il flusso canalicolare della bile può essere generato sia in assenza praticamente assoluta di acidi biliari che in loro presenza, ed è così definito frazione canalicolare indipendente dagli acidi biliari. Oggi esistono numerose prove che questa frazione indipendente sia in realtà sotto il controllo della produzione epatica di bile. Al suo passaggio nei dotti e nei duttuli la bile viene modificata dalle cellule epiteliali con processo di secrezione e riassorbimento. Vi sono altre cellule nei canali biliari che hanno architettura comune agli epatociti e alle cellule duttulari dette colangiociti. La secrezione da parte delle cellule epiteliali biliari (bile canalicolare) sembra essere dipendente dalla stimolazione di un canale del cloro. L’ormone di stimolo meglio definito è la secretina. Alcune molecole di segnale extracellulari sembrano essere in grado di controllare i canali ionici della superficie apicale delle cellule epiteliali biliari. La presenza di questi segnali suggerisce un inizio controcorrente rispetto alla membrana. Queste molecole possono fornire metodi alternativi di stimolo del flusso biliare canalicolare in condizioni come la stasi biliare o il difetto della secrezione legata alla pompa del cloro sotto il controllo della secretina (come nella fibrosi cistica). I colangiociti espongono recettori per EGF, per la secretina e per la somatostatina. La sola funzione nota della colecisti è l’accumulo e la concentrazione della bile durante il digiuno. Circa il 90% dell’acqua è assorbito in essa durante le prime quattro ore. Gli acidi biliari possono raggiungere una concentrazione di 50 volte rispetto alla bile epatica. La colecistochinina sembra essere lo stimolo principale. Essa è prodotta dalla mucosa enterica in risposta al cibo e rilascia simultaneamente lo sfintere di Oddi. Altri peptidi come il VIP, il neuropeptide Y, la motilina, l’istamina, le prostaglandine, il polipeptide pancreatico e la somatostatina possono essere coinvolti nell’accumulo e nello svuotamento della colecisti. Lo stimolo colinergico provoca la contrazione della colecisti ed il rilasciamento dello sfintere. La presenza di acidi biliari nell’intestino ha feedback negativo sul rilascio della colecistochinina. L’importanza della colecisti può essere oggetto di discussione, dato che gli umani non hanno effetti della colecistectomia sulla nutrizione. La bile è una soluzione micellare (vedi Tab. 48-1). Il sodio è lo ione di maggior importanza per la secrezione canalicolare, mentre il cloro ha un ruolo importante a livello duttale. L’osmolarità è circa di 300 mOsm per kg, isotonica rispetto al plasma; ciò riflette l’aggregazione in micelle degli acidi biliari e la conseguente riduzione dell’attività osmotica. La concentrazione elettrolitica di massima riflette quella della soluzione di Ringer lattato, perciò questo fluido è l’opzione di scelta nel caso di perdita da fistola biliare, che se persistente provoca un alterato assorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili. Questi effetti sono annullati dalla somministrazione di bile nell’alto tubo digerente, incredibilmente la maggior parte dei pazienti è in grado di assumere la propria bi-
le se mescolata a succo d’arancia o altri succhi di frutta. La pressione di secrezione della bile è in genere 10 o 20 cm d’acqua. La pressione massima, anche in presenza di ostruzione è 30-35 cm d’acqua. Fisiologicamente in essa sono presenti numerose proteine, la più abbondante è l’IgA, che dipende da un processo di secrezione attiva, al contrario dell’albumina. L’IgA è importante per l’immunocompetenza del tratto intestinale.
CIRCOLO ENTEROEPATICO I sali biliari hanno funzioni fisiologiche importanti fra le quali lo stimolo della formazione di bile, lo scioglimento dei lipidi nei complessi micellari e secrezione del colesterolo11. Pur essendo essenziali per molti processi cellulari la loro sintesi richiede un’alta spesa energetica. L’organismo riduce però questa spesa riciclando i sali biliari attraverso il circolo enteroepatico2, 13. Questi composti dal fegato raggiungono il lume intestinale dove sono efficacemente assorbiti e riportati al fegato dal sistema portale (Fig. 48-12). Le dimensioni totali del pool di acidi biliari nell’uomo sono di circa 2-5 g, ed i sali ricircolano da 6 a 15 volte/giorno in dipendenza delle abitudini dietetiche del soggetto. Circa 0,2-0,5 g di acidi biliari, persi ogni giorno con le feci, sono sintetizzati nuovamente. Un’altra prospettiva di questo discorso è che la quantità di bile riciclata è pari a circa 40 volte quella sintetizzata ogni giorno, sottolineando l’importanza di questo circolo. I livelli sierici di bile sono solitamente bassi (circa 5 μmol) poiché il fegato ha una grande efficienza nella sua estrazione (95%). Esso può rimuovere l’80% in un singolo passaggio12. Le funzioni del parenchima epatico nel circolo enteroepatico comprendono la sintesi, l’estrazione e la secrezione degli acidi biliari. La secrezione attiva degli acidi biliari attraverso la membrana ca-
CIRCOLO SISTEMICO SINTESI (0,2-0,6 g/d) ESCREZIONE URINARIA (< 0,5 mg/d)
SECREZIONE BILIARE = POOL × CICLI (12-36 g/d) (~ 3 g) × (4-12/d)
RICIRCOLO PORTALE (> 95% della secrezione biliare)
ESCREZIONE FECALE (0,2-0,6 g/d)
Figura 48-12. Circolo entero-epatico dei sali biliari con riportati alcuni valori quantitativi nell’essere umano. (Da Carey MC: The enterohepatic circulation. In Arias I, et al. [eds]: The Liver: Biology and Pathobiology. New York, Raven, 1982).
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nalicolare può essere considerata la pompa primaria di questo circolo. Gli acidi biliari neosintetizzati sono detti acidi biliari primari. I batteri intestinali attraverso processi di deidrossilazione, ossidazione, isomerizzazione o deconiugazione danno origine agli acidi biliari secondari. Questi ultimi sono molto più idrofobici dei primari e facilitano la stasi e la formazione di calcoli. Gli acidi primari e secondari sono essenzialmente coniugati con gli aminoacidi glicina e taurina. La coniugazione aminoacidica aumenta il pKa e rende la molecola a carica più neutra permettendo una diffusione rapida negli enterociti, dove gli acidi biliari sono associati a proteine15 ed entrano nel flusso splancnico per tornare al fegato. Il ritorno degli acidi biliari rappresenta un segnale inibitorio per la produzione di nuovi acidi biliari14. Molte entità morbose sono associate ad un danno di questo sistema di ricircolo. Il danno porta ad un pool di acidi biliari ridotto e predispone alla formazione di calcoli e di altri disordini colostatici. Si possono avere disturbi anche della fase di sintesi epatica, di assorbimento enterico o durante il trasporto. Le malattie epatiche possono predisporre ad un interruzione del circolo e causare diarrea, steatorrea o deficienza della vitamina B12. Le enteriti, le resezioni ileali, le enteriti da raggi, la sindrome di Zollinger-Ellison e la sindrome dell’ansa cieca sono esempi di altre eziologie della perdita di sali biliari8. La terapia deve essere mirata alla soluzione del problema di base.
METABOLISMO DELLA BILIRUBINA La bilirubina, un prodotto del catabolismo dell’eme, è escreta quasi completamente con la bile. In presenza di un danno epatocellulare o di una ostruzione biliare extraepatica la bilirubina si può accumulare nel sangue e nei tessuti. Approssimativamente il 75% della bilirubina è derivato dagli eritrociti senescenti. Essa circola legata all’albumina, che protegge i tessuti dalla sua tossicità. Viene rimossa efficacemente dal plasma dal fegato attraverso un sistema di trasporto transmembrana mediato da carriers. Nell’epatocita la bilirubina è legata ad altre due proteine (Y e Z) che probabilmente hanno un ruolo di trasporto. Viene coniugata con glucuronide e secreta nella bile. La bilirubina coniugata può formare un legame covalente con l’albumina, questa è detta bilirubina delta, le cui implicazioni sono ancora oggetto di indagine. Le alterazioni del metabolismo della bilirubina che portano principalmente ad una iperbilirubinemia non coniugata sono l’iperbilirubinemia neonatale, il Crigler-Najjar di tipo 1 ( che di solito porta a kernittero e morte) e il più benigno Crigler-Najjar di tipo 2 e la sindrome di Gilbert. I disordini caratterizzati da iperbilirubinemia coniugata includono la sindrome di Dubin-Johnson, la sindrome di Rotor e la colestasi ricorrente intraepatica. I pazienti con questi disturbi hanno di solito prognosi benigna. Nell’intestino la bilirubina è ridotta dalla flora batterica a mesobilirubinogeno e stercobilinogeno, entrambi eliminati con le feci. Una frazione dell’urobilinogeno è ossidata ad urobilina, che è un pigmento marrone che dà alle feci la loro colorazione. Parte dell’urobilinogeno è riassorbito a livello intestinale ed escreto con le urine. In presenza di una ostruzione biliare totale esso non si può formare, per questo, non appare nelle urine.
cidi, soprattutto l’alanina, mobilizzati dal muscolo sono convertiti a glucosio dal fegato stesso29. Il lattato originato dal metabolismo anaerobico può essere metabolizzato solo a livello epatico. Di norma è convertito a piruvato e nuovamente a glucosio. Questo fluire di glucosio e lattato fra fegato e tessuti periferici fa parte del ciclo di Cori. Il cervello non vi prende parte e per questo una sorgente continua di glucosio deve essere assicurata a spese delle proteine dei muscoli. Nelle malattie epatiche, spesso il metabolismo glucidico è alterato. Nei pazienti con cirrosi è frequente che in presenza di uno shunt portosistemico la quota di glucosio che giunge agli epatociti sia modificata e si abbiano test di tolleranza da carico orale di glucosio alterati. L’ipoglicemia è un’evenienza rara nella patologia epatica perché la capacità sintetica degli epatociti è conservata fino a stadi avanzati della malattia. Nell’insufficienza epatica acuta, al contrario, la perdita di massa epatocitaria causa l’ipoglicemia allorché la gluconeogenesi viene meno.
METABOLISMO LIPIDICO Sono tre le fonti di acidi grassi liberi a disposizione del fegato: gli acidi grassi assorbiti dall’intestino, il grasso liberato dagli adipociti in risposta alla lipolisi e gli acidi grassi sintetizzati a partire dai carboidrati e dalle proteine. Questi acidi grassi sono esterificati col glicerolo a formare trigliceridi. Il trasporto dei trigliceridi dipende dalle VLDL29. In presenza di una quantità eccessiva di grassi questi tendono ad accumularsi nel fegato per lo sbilanciarsi del rapporto con le VLDL. Questo accade nell’obesità, nell’abuso di corticosteroidi, in gravidanza, nel diabete e nella nutrizione parenterale totale (TPN). La semplice malnutrizione proteica o un rapporto errato fra proteine e calorie possono dare un cambiamento del fegato con accumulo di grasso, dato da un trasporto diminuito dei trigliceridi, dovuto alla scarsità di precursori proteici per la sintesi epatica delle lipoproteine. L’infiltrazione steatosica da abuso di alcol è il risultato di diverse alterazioni. 1. L’alcol è fonte di calorie che sono convertite ad acetil-CoA, che è un substrato per la sintesi lipidica. 2. La forma ridotta di NAD prodotta nel metabolismo dell’alcol inibisce l’ossidazione degli acidi grassi e provoca lo shift verso la sintesi dei trigliceridi e la loro esterificazione. 3. L’alcolismo cronico può, attraverso la malnutrizione, provocare un danno della sintesi di lipoproteine VLDL. Il fegato ha anche un ruolo chiave nel metabolismo del colesterolo, essendo il sito di maggior sintesi del colesterolo e dei sali biliari. Nei mammiferi il 90% del colesterolo è sintetizzato ex novo a partire dal suo precursore acetil-CoA. L’idrossimetilglutarilCoA reduttasi è l’enzima limitante di questo processo. Un antagonista competitivo, il mevinolin, è in grado di bloccare quest’enzima e ridurre i livelli plasmatici di colesterolo. Il colesterolo può entrare nell’epatocita con quattro diverse proteine di trasporto: chilomicroni, VLDL, LDL e HDL. La sintesi dei sali biliari è la principale via catabolica del colesterolo a livello epatico, la 7-alfa-idrossilasi è l’enzima limitante di questa reazione. L’altra via di eliminazione rilevante per il colesterolo è la sua secrezione diretta nella bile.
METABOLISMO DEI CARBOIDRATI Il fegato ha un ruolo centrale nel metabolismo energetico, aiuta a fornire una fonte continua di glucosio per il SNC e per i globuli rossi. Durante la nutrizione, gli zuccheri assorbiti dalla mucosa intestinale (glucosio 80%, galattosio e fruttosio 20%) sono trasportati al fegato. Questi ultimi due sono convertiti rapidamente a glucosio. Il glucosio che giunge all’epatocita è trasformato direttamente in glicogeno per essere immagazzinato, fino ad un massimo di 65 g per kg di parenchima. Lo zucchero in eccesso è trasformato in grasso. Il glicogeno è prodotto anche dal muscolo, ma non può essere utilizzato da altri tessuti. Nel digiuno questo glicogeno è la fonte prima di glucosio. Dopo 48 ore le riserve epatiche sono però esaurite, e gli aminoa-
METABOLISMO PROTEICO La sintesi ed il catabolismo proteico a livello epatico sono di importanza vitale. Almeno 17 delle principali proteine plasmatiche sono secrete e sintetizzate dal fegato. Esso è l’unico organo a produrre albumina sierica ed alfa-globulina, ed inoltre sintetizza la gran parte dell’urea. La produzione di varie proteine del siero è un indice attendibile della funzionalità epatica. L’albumina è la proteina sierica più abbondante, la sua sintesi dà conto di circa l’11-15% del potenziale sintetico del fegato. La sua sintesi è influenzata dallo stato nutrizionale, la tiroxina, l’insulina, il glucagone, il cortisolo e le citochine prodotte nel corso di risposta infiammatoria sistemica.
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Durante lo stato infiammatorio sistemico si hanno variazioni drammatiche della quantità e della tipologia delle proteine prodotte a livello epatico. La fase acuta del fegato in risposta alle interleuchine consiste in un rapido aumento della sintesi di diverse proteine fra cui la proteina C-reattiva, l’amiloide sierica A e il fibrinogeno. La sintesi di albumina decresce. Le proteine di fase acuta hanno un ampio spettro di azioni biologiche, fra le quali l’inibizione delle proteasi, la coagulazione del sangue, l’opsonizzazione dei batteri e dei residui necrotici, la modulazione della risposta immune ed il legame con i metalli pesanti. In generale si ritiene che le molecole di fase acuta localizzino e limitino il danno tissutale aumentando l’eliminazione dei microbi.
METABOLISMO DELLE VITAMINE Il fegato partecipa in modo rilevante all’uptake, all’accumulo ed alla mobilizzazione delle vitamine. Le più importanti sono le vitamine liposolubili A, D, E e K, il cui assorbimento è dipendente dai sali biliari. Le vitamine fanno la loro comparsa nel dotto toracico da 2 a 6 ore dopo la loro ingestione. La vitamina A è accumulata esclusivamente nel fegato e la sua eccessiva ingestione può comportare danno epatico significativo. È stato suggerito un ruolo delle cellule di Ito nel suo accumulo. Il primo passaggio dell’attivazione della vitamina D avviene a livello epatico, dove la vitamina D3 è convertita a 25-idrossicolecalciferolo. La scoperta della vitamina K ha avuto una grande importanza in chirurgia, essa è fondamentale alla gamma-carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti II, VII, IX e X, altrimenti inattivi. Nel 1929 Dam osservò che i polli sviluppavano disordini emorragici se nutriti con diete prive di lipidi27. Egli definì il principio attivo vitamina K dall’iniziale del termine tedesco per coagulazione. Il disordine ematologico veterinario detto malattia del trifoglio odoroso, descritto per la prima volta in una mandria che sviluppò emorragie letali, come fu più tardi chiarito è causato da un antagonista della vitamina K la bi-idrossicumarina. Il fabbisogno giornaliero di questa vitamina è basso, meno di 0,1 μg per kg di massa corporea.
COAGULAZIONE Il fegato sintetizza 11 proteine che sono critiche per l’emostasi, che includono tutti i fattori pro-coagulanti eccettuato il fattore di von Willebrand. Classicamente esistono due vie per la formazione della fibrina (intrinseca ed estrinseca), in maniera più fisiologica si può dire che esse decorrono in maniera concertata. La via estrinseca è in grado di portare alla formazione di coagulo nel giro di alcuni secondi ed è limitata solo dall’azione della tromboplastina tissutale. La via intrinseca richiede alcuni minuti per dare origine al coagulo e può essere arrestata da numerosi fattori inibitori. In clinica la via estrinseca è monitorata misurando il tempo di tromboplastina parziale (PTT) o il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT). Il fattore VII ha l’emivita più breve (da 5 a 7 ore), e nei pazienti con danno epatico la funzione sintetica del fegato può essere saggiata valutando il PTT poiché questo test dipende dalla presenza di una quantità adeguata di fattore VII.
METABOLISMO DI FARMACI E TOSSINE Si tratta di una funzione prettamente epatica. La serie di trasformazioni metaboliche cui una sostanza esogena può andare incontro è definita in due categorie: le reazioni di Fase I di ossidazione, riduzione ed idrolisi e le reazioni di Fase II nelle quali il composto è legato ad una molecola endogena a formare un coniugato. Le reazioni ossidative rappresentano le principali biotrasformazioni della Fase I di cui è ben noto il sistema del citocromo P-450.
CONSIDERAZIONI IMMUNOLOGICHE La sua posizione centrale e la sua ricchezza di stazioni linfatiche permettono al fegato di giocare un ruolo centrale nella difesa primaria e immunomediata24. Il sangue splancnico ritorna al fegato, dove la di-
fesa non immunomediata può essere attivata subito. I meccanismi di difesa coinvolti riguardano le cellule di Kupffer, i neutrofili, le cellule di Ito, le cellule endoteliali e gli stessi epatociti. Le cellule di Kupffer sono in grado di guidare la reazione immunitaria promuovendo la sintesi di TNF e IL1 o altre citochine così come inglobando i microbi o le endotossine. L’esempio qui di seguito illustra l’importanza di queste cellule. Oltre il 50% di endotossina radiomarcata iniettata in vena si localizza al fegato; anche le cellule di Ito nello spazio di Disse giocano un ruolo chiave per la produzione di citochine e prostaglandine. Le cellule endoteliali promuovono la migrazione e la diapedesi delle cellule immunocompetenti, mentre le cellule parenchimali hanno importanza nella sintesi e nella degradazione di citochine e fattori di crescita. Tutti questi stipiti cellulari lavorano coordinatamente per proteggere il fegato e l’ospite da tossine, stimoli nocivi e patogeni.
IL FEGATO NELLA SINDROME DA INSUFFICIENZA MULTIORGANO Questo quadro caratterizzato dal progressivo deterioramento di più di un organo o sistema spesso porta alla morte del paziente20. In considerazione dell’importanza del fegato nella difesa dell’ospite appare chiaro che esso debba avere un ruolo di primo piano nel regolare la risposta infiammatoria sistemica. La prima fase di questa sindrome sembra essere la traslocazione batterica dal lume intestinale, ad esempio dopo un episodio infettivo. Il flusso di batteri può soverchiare il fegato e giungere nella circolazione sistemica colpendo altri organi come i polmoni ed i reni. La risposta del fegato consiste nella produzione di tutta una serie di molecole immunologiche come citochine, vasoagonisti, radicali liberi, proteine di fase acuta e fattori chemioattrattanti28. Una imponente ondata di molecole proinfiammatorie, come è tipica della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, può dar luogo a un danno della funzione epatocellulare. Alterazioni di questa funzione possono, inoltre, aversi come conseguenza di un flusso di sangue alterato e per danno settico diretto. Una funzione epatica depressa, però, facilita ulteriormente il passaggio in circolo di patogeni e molecole proinfiammatorie. Il danno epatico severo sembra essere nella sindrome da insufficienza multiorgano la chiave di volta del successivo danno ai polmoni e agli altri organi nobili. Di conseguenza è anche il principale organo responsabile della guarigione.
PROSPETTIVE FUTURE Alcuni cenni sono già stati fatti riguardo gli obiettivi odierni della ricerca. I campi che promettono di ridurre la morbilità e la mortalità nella patologia epatica sono (1) il trapianto; (2) la rigenerazione epatica; (3) il supporto epatico; (4) la terapia genica. Ci possiamo aspettare entro il 2005 circa avanzamenti significativi in queste aree specifiche: il trapianto split, il trapianto fra consanguinei da vivente, la riduzione del danno da ischemia e riperfusione, la prevenzione e la terapia del rigetto, lo xenotrapianto così come il trapianto ausiliario di epatociti. Le metodiche di supporto dell’insufficienza epatica acuta stanno conoscendo miglioramenti di notevole rilievo. I sistemi allo studio includono l’uso di cartucce di epatociti e la perfusione di fegato intero. Ci possiamo, inoltre, attendere progressi nella comprensione della funzione delle cellule ovali dell’epitelio biliare che generano proepatociti a molte linee cellulari, così come grandi avanzamenti nell’uso degli epatociti per la terapia genica.
VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE EPATICA Sebbene non esista un test magico, una serie di prove ci è d’aiuto nella valutazione di un paziente con un probabile danno epatico1. In questa sezione si farà menzione di test routinari della funzione epatica così come diverse valutazioni quantitative della funzione stessa (Tab. 48-2).
Test di routine Includono le transaminasi, che possono aver nome sia dal prodotto della reazione (transaminasi glutammica ossalacetica e transaminasi
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TABELLA 48-2. Test di laboratorio nella malattia epatica
Test di laboratorio
Cambiamenti nella malattia epatica
Alanina aminotransferasi (ALT) Albumina
Aumento Diminuzione
Fosfatasi alcalina (ALP)
Aumento
Aspartato aminotransferasi (AST) Bilirubina
Aumento Aumento
Gamma-glutamil transferasi (GGT)
Aumento
Leucina aminopeptidasi 5’-nucleotidasi Transferrina
Aumento Aumento Diminuzione
glutammica piruvica) sia dall’aminogruppo donatore (aspartato o alanina). Altri sono la fosfatasi alcalina (ALP), la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), la leucina aminopeptidasi, la 5’-nucleotidasi; e inoltre l’albumina e la transferrina nel siero ed i lipidi sierici e le lipoproteine.
Bilirubina Il livello della bilirubina nel siero, rappresenta l’equilibrio fra la produzione e la metabolizzazione di questo prodotto di scarto della distruzione dell’eritrocita. Le metodiche di laboratorio permettono di distinguere due forme: diretta e non coniugata ( prima del passaggio epatico) e indiretta coniugata. Un’elevazione, principalmente, della bilirubina diretta è dovuta ad emolisi. Quando la bilirubina diretta costituisce almeno il 50% dell’innalzamento totale va sospettato un danno epatico. Una forma moderata e benigna di iperbilirubinemia è data dalla sindrome di Gilbert che è presente in circa il 3% della popolazione.
Significato del cambiamento Correlata alla necrosi epatocitaria Danno cronico della funzione epatica Nota: dipende dallo stato nutrizionale del paziente, è bassa nelle condizioni di perdita o consumo (sindrome nefrosica, enteropatie protido-disperdenti, sepsi, ustioni) Ostruzione dei dotti biliari Tumore epatico, tumore metastatico del fegato Nota: elevata in gravidanza e nei tumori ossei, la termostabilità e l’elettroforesi proteica distinguono le diverse isoforme. L’aumento della 5’-nucleotidasi, leucina aminopeptidasi, GGT e ALP sono suggestivi di una patologia biliare Correlata alla necrosi epatocitaria Permette di valutare la capacità di coniugazione e di escrezione del fegato Nota: due forme diretta o coniugata che indicano insufficiente capacità di escrezione epatica o patologia ostruttiva e indiretta o non coniugata indicanti eccesso di produzione o emolisi Ostruzione biliare extraepatica Nota: aumenta nell’alcolismo cronico, nell’infarto miocardico e nella patologia neuromuscolare: utile nel controllo del consumo di alcool Colestasi (Nota: aumenta in gravidanza ed è un enzima ubiquitario) Colestasi Riflette variazioni più acute della funzionalità epatica e dello stato nutrizionale
di ALP aumentato indica ostruzione biliare, danno del parenchima, malattie infiltrative del fegato o la riparazione dopo danno epatico. Questo aumento esprime sia l’aumentata sintesi o il ridotto scarico biliare per ostruzione sia la fuoriuscita dalle cellule danneggiate. In generale i livelli più elevati si notano nell’ostruzione biliare extraepatica seguita dall’ostruzione intraepatica e dalle neoplasie epatiche. Il grado di elevazione è predittivo del coinvolgimento epatico o della malattia metastatica.
Altri enzimi La leucina aminopeptidasi è un’aminopeptidasi cellulare ubiquitaria e la 5’-nucleotidasi è un enzima della membrana plasmatica. La GGT è presente in molti tessuti, e la sua elevazione è suggestiva di patologia epatobiliare, infarto miocardico o malattia pancreatica e neuromuscolare. È inoltre di grande aiuto nel monitoraggio della quantità di alcol ingerito.
Albumina Transaminasi epatiche Un aumento delle transaminasi in patologia epatica riflette la loro fuoriuscita per danno cellulare. Il grado di elevazione di solito riflette le dimensioni della necrosi cellulare, fatta eccezione per i casi di epatite alcolica importante in cui il livello giunge a 200- 300 UI litro.
Fosfatasi alcalina L’attività della ALP è rilevata in numerosi tessuti fra i quali il fegato, l’epitelio biliare, l’intestino, l’osso, i reni, la placenta e i globuli bianchi. Il suo livello sierico è poi elevato in un gran numero di condizioni che non correlano con una patologia epatobiliare come la gravidanza, il normale accrescimento, i tumori ossei e i tumori epatici (l’isoenzima di Regan). La causa di tale elevazione è chiara nella maggior parte dei casi, quando non lo è ulteriori prove come l’elettroforesi e la termostabilità differenziano l’enzima di pertinenza epatica. La soluzione clinica più praticata consiste nel richiedere anche la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), la leucina aminopeptidasi e la 5’-nucleotidasi, che di solito hanno andamento simile alla ALP nel contesto dei disturbi epatobiliari. Un livello
È un utile marcatore clinico della funzione sintetica nell’insufficienza epatica cronica. È sintetizzata solo nel fegato ed il suo livello nel sangue è determinato dalla funzione epatica, dallo stato nutrizionale, dagli ormoni tiroidei o gli steroidi surrenalici. La sintesi normale è di 110-200 mg per kg al giorno. Gli esatti meccanismi coinvolti nel metabolismo dell’albumina in condizioni di salute non sono chiari. La perdita di questa proteina è aumentata in certi stati morbosi come le ustioni, la sepsi, la sindrome nefrosica e le enteropatie con perdita di proteine. Esclusi gli altri meccanismi di perdita di albumina, il suo livello sierico è un marker accurato di insufficienza epatica o di alterata funzione epatica. Sfortunatamente, a causa della sua lunga emivita l’albuminemia riflette il danno cronico e non quello acuto.
Transferrina Sintetizzata dal fegato, ha un’emivita molto minore dell’albumina e per questo riflette cambiamenti più acuti. L’elettroforesi delle proteine e delle lipoproteine cambia a sua volta nel danno acuto o cronico, in seguito a sintesi anomala o alterata. Grandi sforzi sono stati fatti
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per chiarire questi meccanismi, ma la loro misurazione non è tuttora di grande utilità clinica.
Test specifici I test specifici per la patologia epatica comprendono lo screening per le epatiti e per altre patologie croniche benigne. Fra essi si annoverano test degli anticorpi anti-mitocondrio (cirrosi biliare primaria), anti-muscolo liscio ( colangite sclerosante), anticorpi anti-nucleo, alfa1 antitripsina (deficit dell’alfa1 antitripsina), alcolemia, ceruloplasmina plasmatica o amilasemia. Marker neoplastici includono l’alfa fetoproteina (AFP) e l’antigene carcinoembrionario (CEA). I markers di infezione sierologia includono il citomegalovirus (CMV), gli anticorpi anti Epstein-Barr, il test di agglutinazione per la leptospira, fasciola, ameba, i test di fissazione del complemento per l’idatidosi e la reazione di Wassermann.
Valutazioni quantitative Bromosulfaleina e verde di indocianina La bromosulfaleina e il verde di indocianina sono rimossi dalla circolazione del fegato. Questi test endovenosi sono stati usati per valutare la disfunzione epatica in assenza di ittero. Ciascuno di essi è una misura dell’escrezione biliare ed è un test quantitativo molto più specifico di ogni altro test di routine della funzione epatica o della colestasi. Comunque nessuno dei due ha una particolare utilità clinica e la bromosulfaleina ha una lunga storia di introduzione e ritiro dal commercio.
Capacità di eliminazione del galattosio Il test di eliminazione del galattosio riflette la funzione epatica ma richiede numerosi determinazioni nell’arco di due ore. Il galattosio è iniettato in vena ad una dose che satura il sistema enzimatico responsabile della sua eliminazione. Il passaggio preliminare nella determinazione di questa capacità è la fosforilazione iniziale da parte della galattochinasi.
Formazione di metaboliti della lidocaina (MEGX test) La lidocaina è metabolizzata con N-demetilazione ossidativa dal citocromo P-450. Il monoetilglicinexidide (MEGX) si forma con la clearance della lidocaina. La clearance a 15 minuti dall’iniezione dà una valutazione quantitativa della funzione epatica, che può correlare con la sopravvivenza del graft prima del trapianto.
Test di coagulazione Il tempo di protrombina è in generale un marker sensibile della severità dell’insufficienza epatica. Il suo allungamento indica una deficienza non solo del complesso della trombina ma anche dei fattori IX e XII. La stima dei fattori della coagulazione è raramente richiesta. Comunque, alcune prove suggeriscono che una concentrazione del fattore V di meno del 10% al momento dell’accettazione nell’insufficienza epatica indotta da acetaminofene è predittiva di una prognosi infausta. Anche il rapporto fra fattore VIII e il fattore V può essere valutato. Il significato prognostico di altri fattori legati a diversi tipi di insufficienza epatica acuta è oggetto di ricerca attenta.
Test del respiro dell’aminopirina Essa come la caffeina è stata usata per misurare l’efficienza del sistema del citocromo P450 (microsomiale). L’aminopirina viene marcata con carbonio 14 e somministrato oralmente. Campioni di CO2 sono poi raccolti ad intervalli di due ore. Questo test riflette la funzione della massa microsomiale residua e, quindi, del tessuto epatico residuo ed ha più valore nello stabilire la prognosi piuttosto che nello screening.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bahar RJ, Stolz A: Bile acid transport. Gastroenterol Clin North Am 28:27, 1999. Questo lavoro fornisce una revisione completa del ruolo del fegato nel circolo enteroepatico. Klein AS Lillemoe KD, Yeo CJ, Pitt HA: Liver, biliary tract, and pancreas. In O’Leary JP, Capote LR (eds): The Physiologic Basis of Surgery. Baltimore, Williams & Wilkins, 1993, pp. 255-292. Questo capitolo fornisce una descrizione dettagliata della fisiologia epatica nel soggetto sano e nel soggetto malato. Tavaloni N, Berk PD (eds): Hepatic Transport and Bile Secretion. New York, Raven 1993. Questo testo è una descrizione dettagliata della fisiologia biliare a livello molecolare. Wang P, Chaudry IH: Mechanism of hepatocellular dysfunction during hyperdynamic sepsis. Am J Physiol 270:R927, 1996. Questo conciso articolo delinea i fattori causali ed il ruolo del fegato nella MOF. Zucker SD, Gollan JL: Physiology of the liver. In Haubrich WS, Schooner F (eds): Gastroenterology. Philadelphia, WB Saunders, 1995, pp. 1858-1905. Un eccellente lavoro sulla fisiologia del fegato.
BIBLIOGRAFIA
Ravi S. Chari Herwig Cerwenka William C. Meyers
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI IN CHIRURGIA EPATICA Negli ultimi decenni le metodiche diagnostiche si sono espanse considerevolmente. Lo sviluppo dell’ecografia, della TC, e della risonanza magnetica (MRI) ha reso la diagnostica di routine meno invasiva e dotata di maggiore accuratezza nella definizione d’inoperabilità, con l’effetto di diminuire le laparotomie inutili. Allo stesso tempo, alcune metodiche di diagnosi offrono la possibilità di un intervento curativo o palliativo, come arteriografia con embolizzazione, TC ed ecografia con drenaggio percutaneo. Ulteriori metodiche possono fare da guida per la colangiografia retrograda endoscopica, la colangiografia percutanea transepatica e la colangioscopia, che permette il posizionamento di stent, la dilatazione, la rimozione di calcoli e la radioterapia intraluminale. Questo capitolo si occupa di queste metodiche per il loro apporto alla chirurgia del fegato.
ECOGRAFIA Dati il suo basso costo, la facile tollerabilità per il paziente e l’ingombro ridotto che ne permette il trasporto l’ecografia rappresenta la metodica di scelta per le procedure di screening e di follow up. L’ecografia associata al Doppler permette di valutare i flussi vascolari del paziente. Essa è, inoltre, di grande utilità nel posizionamento di cateteri di drenaggio o nell’esecuzione di biopsie epatiche con dispositivi ad ago (Fig. 48-13)30. Un promettente sviluppo sembra venire dall’introduzione di microsferule per aumentare il segnale eco sfruttando l’alta riflettanza dell’interfaccia aria-tessuto. Queste microsferule devono possedere due caratteristiche: (1) per dare un effetto sistemico di potenziamento del segnale devono essere così piccole da superare il letto capillare polmo-
Figura 48-13. Immagini ecografiche del carcinoma epatocellulare. A, Piccolo carcinoma ipoecogeno del lobo destro con alcune lesioni satelliti. Questa immagine è stata ottenuta durante una biopsia eco-guidata; l’ago da biopsia è indicato dalla punta di freccia. B, L’immagine iper-ecogena di un grande carcinoma in un altro paziente riflette una o più delle seguenti condizioni: necrosi non-liquefattiva, emorragia o dilatazione sinusoidale. C, Una sottile capsula ipoecogena è rilevabile attorno a questo piccolo carcinoma epatocellulare. (A-C, Da Fernandez MP, Redvanly RD: Primary hepatic malignant neoplasms. Radiol Clin North Am 36:333, 1998).
nare; (2) allo scopo di diminuire la loro tensione superficiale si deve iniettare contemporaneamente del surfactante oppure esse devono essere ricoperte da una membrana6. Il riconoscimento dei tumori può essere reso più efficace attraverso l’uso di mezzi di contrasto di recente sviluppo come lo SHU 7563 A (microsferule che vengono captate in maniera specifica dal sistema reticolo-endoteliale)11, 22. Nell’esame eseguito in modalità color Doppler il colore rosso rappresenta il flusso verso il trasduttore ed il blu il flusso che si allontana da esso40. Le caratteristiche dinamiche del flusso sono definite dalla luminosità, dalla sfumatura del colore o da entrambe. Questa metodica si usa per saggiare la pervietà dei vasi e la direzione del flusso in essi presente. Ne rappresentano applicazioni specifiche la valutazione dei cambiamenti vascolari correlati alla cirrosi e del ridotto flusso attraverso lo shunt porto-sistemico transgiugulare (TIPS), spesso indicativi di un’imminente disfunzione epatica prima della comparsa di sintomi1. Nella metodica power Doppler, la sfumatura di colore indica il segnale che è proporzionale al numero di globuli rossi in movimento. Con questo ulteriore aumento di sensibilità può essere valutato anche quel flusso che non è caratterizzato da un’immagine di colore legata al flusso. Il power Doppler è considerato più sensibile del color Doppler nel rivelare i piccoli epatomi e nel differenziarli dall’iperplasia adenomatosa in virtù della loro emodinamica24. Ha, inoltre, dimostrato una maggior sensibilità nel riconoscere l’iperplasia nodulare focale ed è in grado di distinguere le lesioni dall’HCC46. Dal punto di vista chirurgico, ecografia intraoperatoria (IOUS) sia in laparoscopia sia in chirurgia a cielo aperto- è la più importante applicazione degli ultrasuoni. Permettendo il contatto della sonda
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con la superficie epatica, consente di riconoscere lesioni fino a 3 mm e permette la loro localizzazione rispetto ai vasi e all’ilo. In uno studio comparativo delle metodiche di imaging in fase preoperatoria, la IOUS ha dimostrato la sensibilità più elevata nel segnalare le lesioni focali (80%), seguita dalla MRI elevata dall’ossido superparamagnetico di ferro (56%), la sola MRI (44%), la TC in modalità dinamica e l’ecografia transaddominale15. Grazie alla capacità di descrivere i margini dell’invasione tumorale delle strutture vascolari, ed in particolare della cava, essa è divenuta uno strumento irrinunciabile per la programmazione operatoria.
TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA Dal momento della sua introduzione intorno al 1970, questa tecnica ha dimostrato di avere ampie applicazioni in tutte le sotto specialità della radiologia. I progressi della MRI hanno fatto da stimolo per miglioramenti anche della TC: la TC spirale muove il paziente in un fascio rotante in modo da avere sezioni spirali di tessuto esaminato. I vantaggi di questa metodica sono la velocità di esecuzione, la maggior contiguità delle sezioni raccolte, la minor necessità di contrasto e la possibilità di ottenere ricostruzioni tridimensionali. Gli svantaggi sono rappresentati dalla necessità di un paziente più cooperante e una finestra temporale più ristretta per la somministrazione del contrasto. La TC ultrarapida (electron gun) utilizza un fascio di elettroni diretto verso un anodo al cui centro è posizionato il paziente. Poiché il fascio può essere ruotato rapidamente lungo la circonferenza dell’anodo il tempo di acquisizione è molto breve. Unitamente a questa rapidità di ottenimento dei dati, la TC ultrarapida permette l’acquisizione in tempo reale delle immagini. Per questo è la tecnica di scelta per lo studio sequenziale di un’area unica di cui valutare la perfusione attraverso le dinamiche di uptake del contrasto7. Il fegato riceve approssimativamente il 75% del suo apporto ematico dalla vena porta ed il 25% dall’arteria epatica. Al contrario, sia i tumori primitivi epatici sia quelli metastatici ricevono il
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loro apporto quasi completamente dal sistema arterioso. Quindi dopo iniezione di contrasto per via arteriosa i tumori si definiranno rispetto al tessuto epatico normale. La TC con iniezione arteriosa di mezzo di contrasto (CTA), comunque, è di valore primario nel riconoscimento di lesioni ipervascolari. Nella TC in corso di portografia arteriosa (CTAP), l’iniezione nell’arteria mesenterica superiore con la successiva fase portale è in grado di delineare le lesioni epatiche come aree di diminuita attenuazione (Fig. 4814)12. Per questo motivo la CTAP è la metodica più sensibile per la ricerca di lesioni ipovascolari, e può rendere visibili anche lesioni di diametro inferiore a 3 mm. A causa della coesistenza di ipertensione portale e di cirrosi in molti pazienti con lesioni primarie, la CTAP è meno sensibile nel riconoscimento dei tumori primitivi epatici (72%) che le metastasi (81-91%)19, 23, 27. A riguardo della CTAP spirale è sta riferita una sensibilità generale maggiore del 90%42 nel riconoscimento dei tumori rispetto all’84% della CTAP, l’80%32 della TC spirale convenzionale25 e il 65% della TC convenzionale con mezzo di contrasto. Per masse di meno di 1 cm di diametro queste percentuali si abbassano fino a circa il 50%24, 49. I principali svantaggi della CTAP sono la sua invasività, il tempo necessario all’esecuzione dell’esame, la complessità tecnica ed il costo (pari circa ad otto volte quello di una TC convenzionale)21, 29. Vanno poi aggiunti gli artefatti dovuti a difetti di flusso (soprattutto nel IV segmento) o da iperafflusso (dovuto ad un’arteria epatica dall’anatomia variata)25, 53, 54. È poi difficile distinguere le lesioni dagli artefatti. Uno studio recente ha segnalato 49 regioni che hanno presentato difetti dovuti all’irrorazione portale in 33 pazienti su 16051. Molte immagini dovute ad artefatti sono distinguibili dalle lesioni per la loro forma e posizione3, altre, però, sono difficili da differenziare e richiedono un imaging ulteriore per essere chiarite33, 45. Non è stata segnalata alcuna differenza statisticamente significativa fra CTA e CTAP nel riconoscere le lesioni20. La CTAP rimane comunque preferibile per la ricerca delle metastasi, forse per la tendenza di queste ad essere ipovascolarizzate e perché essa crea un quadro di enhancement paragona-
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Figura 48-14. Tomografia computerizzata (TC) del fegato. A, TC senza mezzo di contrasto di un fegato cirrotico che non mostra la presenza di alcuna massa. B, In questa TC con mezzo di contrasto in fase arteriosa è ben visibile un carcinoma ipervascolare. C, Tale massa non è più rilevabile nella scansione in fase portale. (A-C, da Kemmerer SR: CT scan of the liver. Radiol Clin North Am 36:247, 1998).
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bile alla TC convenzionale34. In conclusione entrambe le tecniche citate forniscono un’alta sensibilità nel riconoscimento delle lesioni, ma mancano di specificità e sono subottimali per la valutazione della malattia extraepatica. Un altro tipo di TC assistita per via angiografica utilizza l’imaging ritardato dell’ione iodio dopo iniezione per via arteriosa di soluzione oleosa iodata. La ritenzione prolungata selettiva di questa sostanza da parte di tessuto epatico anormale altamente vascolarizzato crea foci di alta densità visibili alla TC dopo 7 o più giorni dall’iniezione (Fig. 48-15). Piccoli HCC non vascolari, necrotici o fibrotici possono passare non visti e l’infiammazione focale e gli shunt artero-portali posso invece creare delle immagini di ritenzione aspecifica in tessuto sano o lesioni benigne21.
RISONANZA MAGNETICA Sebbene all’inizio essa fosse usata dai neurologi e dagli ortopedici, le sue applicazioni nella patologia addominale sono andate espandendosi. La RMN utilizza delle radiazioni in radiofrequenza in presenza di un campo magnetico definito per descrivere la distribuzione dei nuclei di idrogeno e dei parametri riguardanti il loro movimento nell’acqua e nei lipidi. I tempi di rilassamento longitudinale (T1) e trasverso (T2) sono i principali determinanti del contrasto dell’immagine. La combinazione di almeno due sequenze, e cioè le sequenze pesate in T1 e T2, viene usata per ottenere immagini dei tessuti e ricercare segni di patologia. Questo equilibrio può essere variato per motivi specifici: ad esempio immagini pesate in T2 sono molto utili per la ricerca di cisti epatiche e di emangiomi epatici41, mentre studi più bilanciati in T2 sono utili per lo studio del ferro epatico. Poiché i tumori hanno generalmente tempi di rilassamento aumentati sia in T1 che T2, le immagini pesate in T1 mostrano le neoplasie benigne e maligne come a bassa intensità di segnale rispetto al fegato sano, mentre le immagini pesate in T2 mostrano le neoplasie benigne e maligne come iperintense rispetto al tessuto epatico (Fig. 48-16). I composti chelanti del gadolinio sono molto utilizzati come agenti di contrasto ed i tumori ad alto grado tendono ad avere un maggiore enhancement di quelli a basso grado (Fig. 48-17)4. La RMN con gadolinio è di grande utilità per il riconoscimento dei piccoli epatomi33, 35, 36. I noduli epatici che subiscono un enhancement durante la fase arteriosa nei fegati cirrotici sono altamente sospetti. Sebbene studi recenti abbiano dimostrato che l’uso del gadolinio non aumenti il numero di metastasi riconosciute rispetto alla sola RMN i dati sono tutt’ora controversi26. La RMN con gadolinio aumenta il numero delle lesioni osservate nella fase precontrasto, ma il suo ruolo principale riguarda la caratterizzazione delle lesioni18, 28. Ad esempio la RMN dinamica con gadolinio offre una diagnosi di emangioma epatico con una specificità del 100% ed un’accuratezza del 95%
Figura 48-15. Immagine TC senza mezzo di contrasto ottenuta 14 giorni dopo somministrazione selettiva di olio iodizzato, che mostra una lesione di 4 cm nel lobo destro del fegato con distribuzione periferica a “macchia” dell’olio. Questo paziente è portatore di un grande carcinoma epatocellulare necrotico. (Da Kemmerer SR: CT scan of the liver. Radiol Clin North Am 36:247, 1998).
quando si presenti il quadro tipico di noduli iperintensi seguiti da un’enhancement a andamento centripeto progressivo2, 17, 31, 43, 48, 50, 52. Gli agenti di contrasto più recenti16 includono quelli mirati nei confronti degli epatociti come il trisodio di mangafodipir (Mn-DPDP, Tesla-Scan) (Fig. 48-18), e quelli a specificità per il sistema reticoloendoteliale, come gli ossidi paramagnetici di ferro (ad es. Feridex) (Fig. 4819). Migliorando sia la sensibilità sia la specificità, questi agenti sono in grado di ridurre gli studi di imaging necessari per giungere alla diagnosi, contenendo i costi38. Una RMN eseguita con ossido paramagnetico di ferro in sequenza pesata per T2 si è dimostrata leggermente superiore alla CTAP (la sensibilità per il riconoscimento della lesione è rispettivamente del 95% e del 92%), meno invasiva ed in grado di fornire utili informazioni per la pianificazione delle resezioni epatiche in fase preoperatoria39. In uno studio multicentrico, lesioni addizionali sono state riconosciute con esami all’ossido paramagnetico nel 27% dei casi rispetto alla metodica senza agenti di enhancement37. Esiste, comunque, ancora la necessità di ulteriori studi clinici prospettici per valutare i nuovi agenti e per definire le loro esatte indicazioni (Fig. 48-20). I vantaggi della RMN rispetto alla TC sono l’assenza di esposizione a radiazioni ionizzanti, la dimostrazione delle strutture vascolari senza la necessità di iniettare contrasto ed il facile ottenimento di immagini multiplanari. Gli svantaggi sono: la disponibilità, i costi, i disturbi del paziente dovuti alla claustrofobia (che sono stati minimizzati dalla RMN in modalità wide body) ed i problemi legati alla presenza di oggetti metallici. Quando l’interesse è ristretto al solo parenchima epatico la RMN è da preferirsi, quando invece si voglia fare un indagine di tutto l’addome la TC è più adatta. La RMN vascolare permette di vedere il disegno anatomico dei vasi grazie all’alto contrasto fornito dai protoni del sangue in movimento rispetto al basso o assente segnale proveniente dalle pareti vasali immobili. Si possono, inoltre, ottenere informazioni riguardo al flusso del sangue, alla sua direzione ed alla sua velocità. Per quel che riguarda il tratto biliare, la colangio-pancreatografia con risonanza magnetica (MRCP) ha sostituito, ormai, l’ERCP in molti scopi diagnostici. In essa non si utilizzano mezzi di contrasto, ma il naturale segnale ad intensità del fluido nelle sequenze pesate in T2 permette un ottimo delineamento dell’albero biliare36. Sebbene sia meno invasiva, la MRCP non può essere utilizzata come l’ERCP o la PTC per indicazioni terapeutiche o per raccogliere campioni citologici o istologici.
IMAGING CON RADIONUCLIDI Molte tecniche di questo tipo sono state messe a punto, ma ci sono poche indicazioni per l’utilizzo in patologia epatica. La tomografia computerizzata a singola emissione di fotone (SPECT) con l’iniezione di eritrociti marcati con 99mTc continua ad essere un potente strumento per visualizzare gli emangiomi epatici; l’acido diisopropylimino-diacetico (DISIDA) è, invece, usato per la visualizzazione del-
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Figura 48-16. Tecniche di imaging con risonaza magnetica (MRI) per il riconoscimento e la caratterizzazione di un epatoma multifocale in un soggetto di 66 anni affetto da cirrosi alcolica. A, L’immagine in T2 mostra una lesione eterogenea a segnale elevato del segmento mediale del lobo epatico di sinistra (frecce curve) ed un’immagine geografica di segnale elevato al segmento posteriore del lobo epatico di destra (frecce diritte) isointensa rispatto alla milza. B, L’immagine assiale ottenuta immediatamente dopo la somministrazione del contrasto mostra numerosi noduli di epatoma (frecce) con una migliore definizione del contrasto rispetto all’immagine precedente. C, Immagine ottenuta 30 secondi dopo B che mostra che molte delle lesioni ipervascolari sono meno cospicue. D, Immagine fortemente pesata in T2 ottenuta ad un livello piuttosto caudale. I foci di segnale elevato presenti nel contesto del fegato rappresentano l’epatoma multifocale che spesso è resistente all’accumulo di ferro. Il tumore confluente (freccia) del lobo destro è ben delineato. (A-D, da Siegelmann ES, Outwater EK: MR Imaging techniques of the liver. Radiol Clin North Am 36:263, 1998).
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Figura 48-17. Migliorata definizione di una metastasi epatica da tumore del colon con gadobenato (gadolinio BOPTA). A, Il gradient echo in T1 in fase pre-contrasto mostra una lesione solitaria. B, L’immagine dopo contrasto mostra un enhancement epatico spiccato. Vi è un enhancement centrale del tumore ma i margini sono meglio visibili. (A e B, da Hahn PF, Saini S: Liver specific MR imaging contrast agents. Radiol Clin North Am 36:287, 1998).
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Figura 48-18. Definizione migliorata di carcinoma metastatico del colon con mangafodipir (Mn-DPDP). In confronto all’immagine precontrasto (A) l’immagine gradient echo ad 1 ora dalla somministrazione di 50 μmol/kg (B) mostra un contrasto superiore fra il tessuto epatico e la lesione. Da notare il bordo tenue di enhancement periferico. (A e B, da Hahn PF, Saini S: Liver specific MR imaging contrast agents. Radiol Clin North Am 36:287, 1998).
l’albero biliare e la colloide di sulfuro-99mTc è utilizzata per lo studio del sistema reticolo-endoteliale nell’iperplasia focale nodulare. Le scansioni epatiche con Gallio sono effettuate di rado data la loro bassa specificità. L’octreotide-111In viene utilizzato grazie alla sua specificità e sensibilità di circa l’80-90% per la ricerca delle metastasi epatiche da gastrinoma, che sono difficilmente riconosciute con da TC e RMN (Fig. 48-21)8. Sfortunatamente, l’uso di anticorpi anti-CEA radiomarcati non ha avuto altrettanto successo con una sensibilità del 30-50% nel riconoscimento delle metastasi epatiche. La tomografia ad emissione di positroni con 18F-fluorodeossiglucosio (18FDG-PET) ha valore nella valutazione della risposta delle neoplasie alla terapia sia essa radioterapia, chemioterapia o chemioembolizzazione, dato che l’uptake del 18FDG è uno specchio dell’attività metabolica. La PET riconosce la coppia di fotoni emessa simultaneamente in seguito all’annilazione di un protone da parte di un elettrone. Sostanze emettitrici di positroni come il 18F nel 18FDG sono usate per marcare le molecole organiche. La presenza di tessuto tumorale vitale nel contesto di una lesione trattata può di conseguenza essere determinata attraverso il suo metabolismo glucidico9, 13, 14, 47.
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La PET, pur avendo rappresentato un potente strumento d’indagine sin dagli anni ’70, ha visto la sua diffusione limitata dai costi ad essa connessi, per questo è stata sviluppata la SPECT che visualizza in maniera più economica questi fotoni ad alta energia.
LAPAROSCOPIA Utilizzata singolarmente non è in grado di valutare l’estensione di un processo maligno all’interno del fegato poiché essa è in grado di esaminare la sola superficie dell’organo5. Lesioni superficiali di dimensioni anche inferiori ad 1 mm possono essere in questo modo facilmente rilevate, e più del 70% della superficie può essere esplorata validamente. Studi chirurgici e autoptici indicano che il 90% delle metastasi si presenta sulla superficie. Per le lesioni profonde intraparenchimali l’ecografia laparoscopica trova un’indicazione specifica anche se alcune aree sono inaccessibili anche dopo mobilizzazione laparoscopica dell’organo10, 44. La laparoscopia permette, però, la valutazione dello spandimento tumorale (carcinomatosi), che può essere difficile da rilevare con le metodiche di imaging preoperatorio. La laparoscopia e l’ecografia lapa-
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Figura 48-19. Miglior riconoscimento di metastasi da carcinoma del colon con ossido superparamagnetico di ferro. Le immagini pre-contrasto (A) e post-contrasto (B) in T2 dopo somministrazione di ferumoxide (10 μmol/kg) mostrano entrambe una grande metastasi nel VII segmento. Solamente le immagini dopo contrasto consentono la diagnosi di una piccola lesione del segmento VIII (freccia). (A e B, da Hahn PF, Saini S: Liver specific MR imaging contrast agents. Radiol Clin North Am 36:287, 1998).
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Figura 48-20. Miglior risoluzione per metastasi epatiche da tumore del colon con l’ossido superparamagnetico di ferro. A, L’immagine pre-contrasto in T2 mostra una lesione di grandi dimensioni del lobo epatico destro. B, Il ferumoxide (10 μmol/kg) sopprime il segnale generato dall’edema peritumorale provando l’esistenza di due metastasi distinte. Questa dato modifica l’approccio chirurgico.
roscopica devono entrambe essere prese in considerazione prima di una resezione epatica sia essa per via laparoscopica o laparotomica.
CONCLUSIONI Innanzitutto urge ricordare che le informazioni cliniche e la conoscenza della storia clinica del paziente rappresentano il presupposto per l’interpretazione di tutte le metodiche diagnostiche. L’ecografia, anche se molto legata all’operatore, è la metodica iniziale per lo screening ed il follow up, soprattutto se è richiesta la valutazione del
flusso vascolare, dati il suo basso costo, la pronta disponibilità e la buona tollerabilità da parte del paziente. Il punto di forza della TC rimane la possibilità di ottenere una visione dettagliata quando sia richiesta la valutazione dell’addome nel suo insieme o del torace. La RMN è, però, da preferirsi quando si tratti di effettuare la diagnosi differenziale delle neoplasie epatiche e nella definizione preoperatoria della loro resecabilità. La RMN con mezzi di contrasto è indicata nella valutazione e nel controllo di pazienti con HCC. Le metodiche scintigrafiche o angiografiche sono riservate ad un numero ristretto di casi (ad es. la PET per la valutazione del successo di una chemio-
SPECT con octreotide In-111 Gastrinoma
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Immagine fusa con sommazione d’immagine
Immagine fusa con sottrazione d’immagine
Figura 48-21. Paziente con una lunga storia di sindrome di Zollinger-Ellison, stato dopo la resezione del gastrinoma primario anni prima. La SPECT (single photon emission computed tomography) mostra un’importante lesione del lobo sinistro, sfuggita alla TC. L’immagine di fusione è riportata per confermare la sua collocazione anatomica. Vi è un ispessimento del foglietto gastrico, come è tipico di questa patologia. (Da Drane WE: Scintigraphy techniques for hepatic imaging. Update for 2000. Radiol Clin North Am 36:309, 1998).
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terapia o radioterapia e l’angiografia se esiste l’indicazione alla chemioembolizzazione). La biopsia guidata per le neoplasie resecabili non è indicata e deve essere riservata a casi eccezionali. La laparoscopia e l’ecografia laparoscopica sono di grande utilità per la stadiazione delle neoplasie maligne e la valutazione di tutti i tumori epatici qualora si sospetti una neoplasia maligna o un adenoma epatocellulare. L’ecografia intraoperatoria fornisce un’ottima risoluzione della struttura anatomica delle masse e deve essere considerata d’obbligo in tutte le operazioni epatobiliari.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Saini S: Current concepts: Imaging of the hepatobiliary tract. N Engl J Med 336:1889, 1997. Questo articolo fornisce una rassegna completa di imaging epatico biliare. Taylor HM, Ros PR: Hepatic imaging. An overview. Radiol Clin North Am 36:237, 1998 È presentato un elenco delle metodiche con l’indicazione della loro significatività clinica. Vauthey N: Liver imaging. A surgeon’s perspective. Radiol Clin North Am 36:445, 1998. Viene fornita una classificazione dell’imaging per il clump.
BIBLIOGRAFIA
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NEOPLASIE La chirurgia epatobiliare ha raggiunto il suo ruolo specialistico soprattutto attraverso l’aumentata precisione nel trattamento delle neoplasie epatiche. Importanti passi in avanti sono stati compiuti nel corso degli anni ’90 nella comprensione dei meccanismi eziologici, nella diagnosi e nel trattamento di questi tumori. Per il moderno mercato della sanità, la disponibilità di dati circa le possibili scelte terapeutiche riveste un’importanza fondamentale. I metodi di trattamento menzionati in questo Capitolo, come nel Capitolo 7, sono ora tutti parte della pratica clinica con l’eccezione di ove sia affermato il contrario. Il giudizio clinico esperto rappresenta il punto preferenziale di scelta fra le varie metodiche, vecchie e nuove, disponibili. Sottili sfumature tra le varie tecniche di resezione o ablative sono all’origine di importanti differenze per una terapia efficace. Più che mai, i chirurghi come gli oncologi medici, i gastroenterologi ed i radiologi si devono guardare dall’aumentata disponibilità di nuove tecnologie. In qualche modo questa tecnologia implica l’esperienza. Ad un chirurgo inesperto alcuni noduli possono apparire come facilmente resecabili o enucleabili. Un chirurgo più esperto riconosce, invece immediatamente l’utilità dell’eco intraoperatoria per identificare altri noduli occulti, l’importanza delle resezioni anatomiche e di una scelta accurata delle metodiche più indicate50. È stata dimostrata una drammatica differenza della mortalità in seguito alla chirurgia epatica praticata da operatori esperti in confronto con operatori dall’esperienza limitata28. L’esperienza suggerisce di effettuare resezioni della maggior parte dei noduli secondo i confini del sistema segmentario francese, utilizzando l’ecografia per riconoscere questi confini e valutare la presenza di eventuali noduli associati di minore evidenza clinica10, 13. In ambito non chirurgico le ablazioni percutanee sono rischiose, inefficaci e ritardano una terapia definitiva. Il presente Capitolo delinea i concetti fondamentali della nostra conoscenza riguardo le neoplasie benigne e maligne. Alcune descrizioni semplificate delle varie tecniche non devono far cadere i medici nell’errore di pensare di sapere quali siano i trattamenti migliori, poiché la materia è soggetta a rapidi cambiamenti. Gli esperti di economia sanitaria hanno definito la terapia specifica epatica costosa, ma i benefici forniti dalle nuove tecniche appaiono considerevoli ed i costi possono essere ridotti dalla diagnosi precoce di neoplasia epatica e dall’istituzione di una terapia appropriata. Negli anni ’90 abbiamo osservato molti più tumori che in precedenza. Quest’aumento è dovuto senza dubbio a quattro fattori: (1) un reale elevarsi del loro numero dovuto all’infezione da HCV, (2) una migliore tecnica diagnostica, (3) l’entusiasmo legato al successo del trattamento chirurgico, (4) la disponibilità di approcci combinati e aggressivi per ridurre il volume del tumore anche nelle situazioni apparentemente intrattabili. Il trattamento combinato può includere la resezione, l’ablazione, la chemioterapia ed anche la terapia radiante. Le nuove metodiche immunologiche sono promettenti ma non ancora di provata efficacia. Sin dall’inizio degli anni ’70, sono state riconosciute numerose nuove categorie di tumori, e le classificazioni sono ancora soggette a cambiamenti. Sono stati identificati nuovi fattori causali come l’HCV. Va ricordato, però, che sono visti ancora più tumori legati a vecchi fattori come l’HBV, l’emocromatosi, l’esposizione al cloruro di vinile, i contraccettivi orali, l’adenoma epatico, le patologie epatiche croniche in generale ed anche l’iniezione di Thorotrast. Un grande interesse è legato alla ricerca di altri agenti ambientali come la diossina. Le sfide legate al rapporto fra costi ed efficacia in questo campo sono considerevoli. La CTAP, la RMN e la PET, ad esempio, hanno in-
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William C. Meyers Ravi S. Chari Bradley K. Schaffer Chad E. Darling Po-Sheng Yang
crementato in maniera notevole la sensibilità e la specificità dell’imaging preoperatorio così come hanno fornito una guida per la terapia. Questi esami sono poi, per un certo aspetto, complementari. Proprio per questo un algoritmo ragionato del loro uso è di importanza fondamentale. È poi interessante ripensando agli anni ’90 osservare la metamorfosi del chirurgo da solo operatore terapeutico a diagnosta. Il chirurgo esperto spesso taglia i costi della diagnostica ricorrendo in tempi brevi alla laparoscopia con o senza ecografia. La crioablazione e la termoablazione laparoscopiche dei noduli epatici sono certamente l’apice della tecnologia moderna in considerazione della diagnosi e della terapia14. Oggigiorno le resezioni possono spesso venire effettuate in laparoscopia da chirurghi che ne abbiano la necessaria esperienza.
CARCINOMA EPATOCELLULARE L’HCC è la patologia maligna a maggior prevalenza nel mondo2, provocando la morte di più di 1,25 milioni di persone ogni anno. Rappresenta circa il 90-95% dei tumori primari del fegato. Esso è il tumore primario epatico più comune nell’adulto, mentre l’epatoblastoma è il più comune per l’infanzia. La variabilità e la prevalenza dell’HCC rimangono importanti. L’incidenza di questa patologia negli Stati Uniti è quasi raddoppiata dagli anni ’80. È più comune nell’Africa sub-sahariana, sud-est asiatico, isole del Pacifico, Giappone, Grecia e Italia rispetto all’America del nord e del centro, la Gran Bretagna, gran parte dell’Europa, il medio oriente, l’Ex Unione sovietica e l’Australia. In Africa l’incidenza dell’HCC varia dal 13,5 su 100.000 per anno dello Swaziland al 143,8 su 100.000 del Mozambico30. L’Africa settentrionale, invece ha un’incidenza che va dallo 0,8 al 9,0 su 100.000 del Sudan18. L’incidenza dell’HCC negli Stati Uniti18, 20 è raddoppiata rispetto al 1970, esso si presenta da 4 a 9 volte più frequentemente negli uomini che nelle donne, fatta eccezione del gruppo libero da malattie epatiche preesistenti nel quale il rapporto è di 1:1. La popolazione asiatica statunitense è in media 8 volte più a rischio dei bianchi. L’HCC rappresenta una parte relativamente piccola del numero totale di neoplasie primitive diagnosticate ogni anno negli Stati Uniti. La sua incidenza annua è di 1-7/100.000 e rappresenta la ventiduesima neoplasia per frequenza.
Incidenza L’incidenza generale dell’HCC negli Stati Uniti si è elevata dall’1,4/100.000 nel periodo dal 1976 al 1980 al 2,4/100.000 dal 1991 al 1995. All’inizio degli anni ’90 l’incidenza dell’HCC fra gli afroamericani è aumentata sino al 6,1/100.000. È interessante notare che, benché l’età più avanzata sia associata ad un rischio più elevato di HCC, dati recenti suggeriscono che l’incidenza negli Stati Uniti si stia spostando verso una classe d’età inferiore (40-60 anni). Studi sugli antigeni di istocompatibilità nei neri del Sudafrica non forniscono le prove di una suscettibilità genetica all’HCC. Il rischio elevato per gli uomini in certe popolazioni riflette probabilmente l’esposizione a carcinogeni ambientali. Le differenze comprendono non solo un tasso di portatori di HBV maggiore nei maschi ma anche carcinogeni alimentari e dinamiche metaboliche variate fra le diverse razze. I pazienti cinesi con HCC sono in media più anziani dei loro corrispondenti africani. Vi sono neri sudafri-
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cani provenienti d aree rurali che sono successivamente emigrati verso le città e mostrano tassi di rischio diminuiti. L’HCC si presenta in media con vent’anni di ritardo nei neri che rimangono nelle aree di campagna. Nelle popolazioni con una bassa incidenza, gli anziani sono il gruppo predominante. In estremo oriente, l’HCC si sviluppa soprattutto nella quinta e sesta decade. Nell’Africa subsahariana il tumore si presenta ad età inferiore con un picco tra la terza e la quinta decade. Nelle aree ad alta incidenza il tumore si presenta con una frequenza maggiore nei pazienti in trattamento prolungato per cirrosi.
Eziologia La malattia epatica cronica di qualsiasi origine ha, probabilmente un ruolo importante nello sviluppo dell’HCC in ogni parte del mondo. Studi di laboratorio ed epidemiologici hanno dimostrato un’associazione forte e specifica fra HBV e HCC. Altri fattori di rischio documentati sono: la cirrosi alcolica, il gruppo sanguigno B, l’adenoma epatico, l’ingestione cronica di aflatossina, la cirrosi e l’epatite cronica attiva e l’infezione persistente da HCV. Ulteriori fattori sono rappresentati dal morbo di Wilson, dalla tirosinemia e dalla glicogenosi. Il tamoxifene è stato studiato nei roditori ed i risultati suggeriscono una sua associazione con lo sviluppo della malattia. Sono stati segnalati anche casi di adenoma da HCC in numerosi pazienti arruolati in uno studio sul tamoxifene. Al contrario il tamoxifene45 si è dimostrato efficace nella terapia palliativa delle forme avanzate di HCC48. Fattori di rischio ulteriori per l’HCC includono altre varie micotossine, alcaloidi vegetali, contraccettivi orali, androgeni, cloruro di vinile, Thorotrast, parassiti, Porfiria, pesticidi organocloridici, ostruzione membranosa della IVC, emocromatosi, deficit di alfa1-antitripsina ed anche il fumo di sigaretta9, 44. L’associazione fra contraccettivi orali ed HCC è probabilmente dovuta al loro ruolo nello sviluppo dell’adenoma epatico. La possibilità che un adenoma subisca una trasformazione maligna ad HCC è del 10% in 10 anni35. Il peso di ciascun fattore varia a seconda delle aree geografiche, anche se forse questo rilievo è dovuto ad una raccolta incompleta o alla presenza di altri importanti fattori andati misconosciuti.
Ruolo dell’HBV nell’HCC La prova della relazione causale fra l’infezione cronica da HBV e l’insorgenza dell’HCC è evidente e si è andata formando sin dal 1980. Fino al 98% dei soggetti indigeni di certe aree di Africa o Asia si infetta ad un certo momento della loro vita con questo virus e circa il 10% presenta infezione persistente55. Studi condotti sia in Africa che in Asia hanno dimostrato che l’HBV è presente nel 7080% dei pazienti con HCC. In una serie di 97 autopsie eseguite a Los Angeles su pazienti con HCC il 21% presentava un’infezione da HBV, inoltre il 40% dei pazienti morti per cirrosi HBV-correlata presentava all’autopsia un HCC12. Un terzo dei pazienti con HCC studiati autopticamente presentava cirrosi criptogenetica. Non vi è certezza riguardo al fatto che l’HCC si presenti come conseguenza di un’infezione cronica da HBV o di una malattia cronica epatica. Dato il breve lasso di tempo da cui il vaccino anti-HBV è disponibile non si può ancora ipotizzare quale effetto avrà sull’epidemiologia delle aree di endemia per l’HCC. L’HBV non contiene oncogeni, ma è probabile un meccanismo di mutagenesi inserzionale56. L’iperespressione di c-myc, c-fos e c-erbA è stata dimostrata nei tumori dei soggetti africani, ma può trattarsi di una coincidenza. Un altro studio, che ha valutato i singoli pazienti e le linee cellulari, suggerisce la perdita di geni oncosoppressori24. Il rischio relativo di sviluppare HCC fra i portatori di HBV è pari a 9,7. Le considerazioni che suggeriscono con forza questo rapporto sono le seguenti: (1) lo stato di portatore di HBV è presente con la stessa distribuzione geografica dell’HCC; (2) pazienti affetti da HCC hanno una sensibilità per gli antigeni di superficie (HbsAg) cento volte superiore che i controlli; (3) l’infezione da HBV precede l’insorgenza dell’HCC; (4) in uno studio a 5 anni i pazienti che presentano HbsAg hanno un rischio 1000 volte superiore di sviluppare HCC; (5) la progressione da infezione cronica attiva da HBV a cirro-
si e, in seguito, ad HCC è ben documentata; (6) il DNA dell’HBV si trova nel genoma tumorale.
Ruolo dell’HCV nell’HCC Al contrario di quanto è successo per l’infezione da HBV tutti i dati riguardo all’HCC e l’infezione cronica da HCV sono stati raccolti in occidente, dove è minima la sovrapposizione delle infezioni da HBV e HCV16. È possibile, poi che i due virus abbiano un sinergismo nel provocare la malattia. L’HCV è un RNA-virus a catena singola che non si integra con il genoma cellulare. Non si sa se il virus sia primariamente carcinogenico o se la sua marcata tendenza a causare una malattia cronica necroinfiammatoria sia la vera causa. L’interazione sia di HCV che HBV con la p-53, comunque, facilita la crescita di cellule portatrici di mutazioni. Studi effettuati in Giappone hanno indicato l’HCV come la prima causa di cirrosi e di HCC66. In questo Paese l’infezione C è presente nel 51% dei pazienti con HCC e contro il 26% dell’infezione B.
Induzione di HCC da parte di HBV/HCV Una percentuale tra l’80 ed il 90% dei casi di HCC insorgono in un fegato cirrotico. È stato ipotizzato che il ritmo di rigenerazione cellulare incrementato proprio del fegato cirrotico o epatitico predisponga a mutazioni del DNA specialmente in presenza di ulteriori fattori causali come l’esposizione ambientale all’aflatossina B1. Il DNA dell’HBV è integrato nelle cellule di HCC umano dove esso interagisce con gli oncogeni o i geni oncosoppressori. La proteina X dell’HBV agisce sia sulla p53 che come transattivatore della tumorigenesi. Vi è poi prova che il DNA dell’HBV integrato traduce alcuni peptidi che sono attivatori della crescita tumorale. Eccettuata la sua caratteristica di indurre epatite cronica, i meccanismi di oncogenesi dell’HCV sono molto meno chiari. Sembra che l’infezione con il genotipo 1b, il consumo di alcool e la coinfezione con l’HBV siano tutti fattori che aumentano la probabilità del tumore dovuta ad infezione da HCV. Dall’1,9 al 7% dei pazienti con epatite C cronica sviluppano un HCC entro le prima due decadi dall’infezione. Vi sono poi dei legami non chiari fra HCV, HCC e Porfiria cutanea tarda16, 22.
Altri fattori di rischio per HCC La cirrosi alcolica è senza dubbio il fattore predisponente principale per l’HCC negli Stati Uniti, dall’8 al 10% dei pazienti che muoiono a causa di essa presentano questo tumore. Le aflatossine sono carcinogeni molto importanti nei modelli animali. Sono il prodotto del fungo Aspergillus flavus che può trovarsi nel grano, nella soia, nell’orzo, nel granturco, riso, prodotti della panificazione, latticini, e nelle arachidi. L’FDA permette la presenza di aflatossine nel burro di arachidi in una quantità che non ecceda le 20 parti su 109. L’ingestione di alimenti non trattati è una delle cause della variabilità geografica dell’ HCC. Il rischio esatto legato all’assunzione di contraccettivi orali non è noto, ma sono stati segnalati dei casi insorti su neoplasie benigne correlate all’uso di estroprogestinici. Una forma nota come carcinoma fibrolamellare si sviluppa in una popolazione in media più giovane di 35 anni è possibile che alcune di queste forme siano legate eziologicamente all’uso di contraccettivi orali. Un certo numero di casi di epatoma è stato rilevato in maschi che erano stati sottoposti a terapia con androgeni o steroidi anabolici per il trattamento dell’anemia aplastica; sembra che in questi tumori correlati agli androgeni vi sia una maggiore responsività agli ormoni. Gran parte della ricerca sulla presenza della cirrosi nei pazienti affetti da questa neoplasia si è focalizzata sull’alto turnover cellulare tipico di questa condizione12. È interessante rilevare che la cirrosi biliare primaria non sembra essere legata ad un rischio maggiore di HCC. Al contrario l’associazione della neoplasia con la cirrosi legata all’emocromatosi pare essere del 10-30%12.
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Prevenzione dell’HCC indotto da HBV/HCV
Diagnosi
Un vasto studio giapponese che ha coinvolto 2900 soggetti suggerisce che la terapia con interferone può favorire la prevenzione del tumore nei pazienti infetti da HCV73. L’estendersi della vaccinazione contro l’HBV ha inequivocabilmente ridotto l’incidenza dell’HCC. L’assunzione di selenio come integratore è al vaglio per i suoi possibili benefici nella prevenzione dell’epatocarcinoma.
L’oncofetoproteina AFP merita una speciale menzione per il suo valore diagnostico. Questa proteina ha un peso di 64.000-74.000 daltons. Essa è presente in grande quantità durante lo sviluppo fetale, ma diminuisce rapidamente dopo la nascita ed in seguito rimane ad un livello adulto di 10 ng per ml o meno. Se si usa un metodo di immunodiffusione relativamente poco sensibile dal 28 all’87% dei pazienti con HCC mostra di avere livelli elevati di AFP71. L’uso di test radioimmunologici per i livelli elevati di AFP ha elevato il riconoscimento della positività per il tumore in una percentuale di pazienti cinesi fra il 69 ed il 93%3. Negli USA il 75% dei pazienti che presentavano HCC in associazione a cirrosi HBV aveva livelli di AFP superiori ai 400 ng/ml. Circa il 60% dei pazienti che presentavano un tumore insorto su cirrosi alcolica aveva livelli elevati di AFP, mentre fra i portatori di tumore non insorto su preesistente cirrosi i test positivi assommavano solo al 33%. L’AFP può tornare alla normalità dopo una resezione chirurgica radicale e rappresentare un parametro utile per il monitoraggio. Elevazioni relative dell’AFP possono essere rilevate nelle epatiti virali, nelle patologie epatiche croniche ed in alcuni casi di cancro metastatico. Livelli più elevati si riscontrano in soggetti adulti con epatite HBV fulminante. Livelli marcatamente elevati sono invece presenti in soggetti con teratocarcinoma, tumori del sacco vitellino e, più raramente, con metastasi di carcinoma dal pancreas o dallo stomaco. Altri due markers, la de-gamma-carbossi protrombina (DGCP) e la alfa-L-fucosidasi (ALF) sono legati all’HCC, ma non si sono dimostrati più utili dell’ALP. La DGCP ha una sensibilità del 70% ed una specificità del 100%, migliore dell’ALF solo per masse con diametro maggiore di 5 cm. Il valore dell’ecografia è stato per la prima volta apprezzato in Giappone e a Taiwan nello screening dei soggetti ritenuti a rischio elevato. Uno studio giapponese ha mostrato che l’ecografia ha rivelato il 72,5% dei tumori sviluppatisi in un gruppo di pazienti con epatopatia cronica sottoposti ad uno screening di routine21. In un altro studio l’ecografia ha riconosciuto il 92% degli HCC con diametro inferiore a 5 cm al confronto della scintigrafia che ha raggiunto solo il 50%67. L’arteriografia ha confermato gran parte delle lesioni. È, poi, risaputo che il controllo ecografico ogni 4-5 mesi è teoricamente in grado di segnalare lesioni con diametro inferiore a 3 cm. La cadenza è stata determinata tenendo conto della velocità di crescita del tumore. In uno studio un HCC a crescita rapida del diametro di 1 cm ha impiegato 4,6 mesi per giungere ad un diametro di 3 cm49. In uno studio prospettico condotto in Giappone su 115 pazienti con cirrosi, l’epatocarcinoma si è sviluppato in 12 (10,4%) – 7 dei 30 (23%) HbsAg positivi e 5 degli 86 (6%) sieronegativi47. Un’evoluzione più recente nell’uso dell’ecografia consiste nella ricerca dei tumori occulti. Numerose segnalazioni hanno documentato l’utilità dell’ecografia in associazione alla quantificazione dell’ AFP in fase preoperatoria. Negli Stati Uniti tre quarti dei pazienti con HCC maggiore di 5 cm hanno livelli di AFP maggiori di 100 μg/l (normale 0-20 μg/l)71. Un livello maggiore di 4 μg/l è di norma diagnostico per HCC. L’epatite acuta genera solo picchi transitori dell’AFP, mentre la patologia cronica di norma genera solo elevazioni di basso livello che correlano con l’andamento delle transaminasi. Comunque un’elevazione minore dell’AFP in un paziente di questo tipo deve suggerire una nuova valutazione a tre mesi. Dal 10 al 15% dei tumori epatici non produce AFP, cosicché l’ecografia è in generale il miglior test di screening per l’HCC. Un gruppo di studio del NIH ha raccomandato l’uso dell’ecografia e la determinazione dell’AFP nella popolazione ad alto rischio. Un certo numero di indagini radiologiche può essere utile nella diagnosi di HCC (Fig. 48-22), queste metodiche includono la TC, la RMN, l’angiografia con sottrazione elettronica d’immagine, l’ecografia, e la TC con uso di Lipiodol (LCT). Una revisione della letteratura ha dimostrato che la LCT è molto sensibile nel riconoscimento dell’HCC, anche per lesioni inferiori ad 1 cm (sensibilità del 95-96%)6. La sola metodica che supera la LCT è l’ecografia intrao-
Segni e sintomi I sintomi più comuni sono legati alla sua diagnosi tardiva. Essi includono debolezza, malessere, anoressia, dolenzia ai quadranti addominali superiori e perdita di peso. In una serie di osservazioni effettuate negli USA65 la presenza di una massa addominale era il principale segno in 19 pazienti su 140 portatori di una neoplasia epatica primaria (14%) e l’ittero era presente in 24 di essi (24%). L’ittero ostruttivo è il problema iniziale in una percentuale di pazienti che va dall’1 al 10%. L’ostruzione biliare è dovuta ad un embolismo da necrosi tumorale od alla compressione estrinseca operata dalla massa. Approssimativamente i due terzi dei pazienti sono ricoverati con una neoplasia epatica conclamata ed una serie di segni e sintomi che comprendono il dolore addominale autonomo o alla palpazione, dispnea, astenia, perdita di peso, epatomegalia, ittero, ascite, edema periferico e segni dell’ipertensione portale. Circa il 5% dei pazienti presenta anche metastasi, fra le quali sono molto comuni quelle polmonari. Una minoranza denuncia, invece, un evento addominale acuto come la rottura del tumore, una emorragia o una febbre di origine ignota. Più spesso il tumore rappresenta un processo misconosciuto. Nelle aree di endemia spiccata l’HCC rappresenta la causa più frequente di emoperitoneo non traumatico nella popolazione maschile. In generale il decorso dei sintomi nei soggetti affetti da questa neoplasia è incredibilmente breve. Più del 75% dei soggetti di un gruppo allo studio ha avuto sintomatologia durata meno di sei settimane46. L’incidenza della rottura spontanea è del 2% in Giappone e dell’8% in Sud Africa, l’invasione biliare o l’emobilia invece assommano al 2% delle presentazioni. Solo il 2-5% dei pazienti asiatici giungono all’osservazione con metastasi clinicamente evidenti22. I rilievi fisici dipendono dallo stadio della patologia al momento della presentazione. L’epatomegalia è il segno più comune. È interessante sottolineare che un soffio arterioso può essere udito nel 1520% dei pazienti, cosa che può avere valore diagnostico. Quasi due terzi dei pazienti che sono ricoverati con una neoplasia epatica conclamata presentano più di un segno o sintomo di malattia epatica (comprendenti dolore addominale e dispnea, astenia, epatomegalia, splenomegalia, perdita di peso, ittero, ascite, edemi periferici, angiomi aracniformi e segni di ipertensione portale). La minoranza di soggetti che hanno come esordio una rottura del tumore o un’emorragia epatica o peritoneale (6,9%) hanno prognosi decisamente sfavorevole. Il 90% ha al momento della presentazione malattia metastatica. Numerose manifestazioni paraneoplastiche sono associate all’epatocarcinoma. La più comune di esse è probabilmente l’ipoglicemia. Altre manifestazioni comprendono anomalie delle proteine del siero come l’alfa feto-proteina (AFP), la globulina, l’aptoglobina, la ceruloplasmina, l’alfa1-antitripsina, le gonadotropine e le somatotropine corioniche, la fosfatasi alcalina e le isoferritine. Le anomalie ematologiche associate sono l’eritrocitosi, l’emolisi, la plasmocitosi e le disfibrinogenemie. Si notano, poi, l’ipercolesterolemia, l’ipertrigliceridemia, la porfiria, la cistinuria, l’etanolaminuria, lo pseudoiperparatiroidismo, cambiamenti sessuali, l’osteoartropatia polmonare ipertrofica (sindrome epato-polmonare), l’elevazione delle binding proteins della tiroxina e la sindrome da carcinoide. Un CEA aumentato è presente nell’8% dei casi. Altri disturbi ormonali comprendono l’ipertensione secondaria ad ipersecrezione di angiotensina, una polineuropatia motoria e sensitiva che colpisce le quattro estremità ed un ipertiroidismo causato dall’aumento di tiroxina, TSH, triiodotironina ed FT3.
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A
B
Figura 48-22. Imaging del carcinoma epatocellulare A, Una scansione TC mostra un carcinoma epatocellulare con una pseudo-capsula composta da edema (freccia). B, Studio RMN di una lesione simile a quella rappresentata in A. (A e B, da Terblanch J [ed]: Hepatobiliary Malignancy: its Multidisciplinary Management. Boston, Little, Brown, 1994).
peratoria6, 21. La TC spirale, possibile sostituta della CTAP, è in grado di ottenere immagini sia durante la fase arteriosa che quella venosa. Le radiografie standard sono aspecifiche e possono mostrare un fegato ingrossato o l’elevazione di un emidiaframma e, raramente, una calcificazione della massa. Gli ultrasuoni sono di norma non invasivi e poco dispendiosi. La scintigrafia è relativamente sensibile ma mostra più falsi positivi dell’ecografia e della TC. Lesioni minori di 1 o 2 cm sono spesso misconosciute dall’ecografia e dalla scintigrafia. La TC con o senza contrasto intravenoso si è rivelata la tecnica di scelta per la definizione della diagnosi di HCC25. La TC è in grado di riconoscere lesioni di 1 cm di diametro, ed è inoltre in grado di differenziare tra lesioni steatosiche, cistiche e solide. La RMN ha superato la TC convenzionale in sensibilità e nella caratterizzazione dei tumori17, 29, 69. L’arteriografia epatica è talora utile a determinare l’estensione della malattia ed, in particolare, il coinvolgimento arterioso e portale. Può, inoltre fornire indicazioni sulla fattibilità di una chemioembolizzazione o l’infusione diretta del tumore che può essere ipo o ipervascolarizzato. Un arteriogramma pre-operatorio può essere utile nel determinare l’anatomia vascolare. Uno svantaggio dell’arteriografia è la possibilità di trombosi di un’arteria diretta al lobo rimanente prima della resezione chirurgica. La splenoportografia è in grado di dimostrare l’estensione intraepatica del tumore e l’invasione della vena porta, ma la procedura non è usata estensivamente poiché tale invasione può essere verificata anche durante la fase venosa dell’arteriografia. La colangiografia percutanea o retrograda può essere utile in un numero selezionato di pazienti. La laparoscopia si sta imponendo come procedura di scelta nella diagnosi di HCC o di altri sospetti tumori epatici. Numerosi studi hanno dimostrato la sua utilità prima della resezione soprattutto nell’accertamento di metastasi occulte con le altre metodiche6, 21. La laparoscopia inoltre offre in un numero limitato di casi la possibilità di trattamento. Uno studio non pubblicate dell’Università del Massachusetts e della Duke University include più di 80 soggetti sottoposti per via laparoscopica a procedure di crioablazione, alcolizzazione, resezione o una combinazione di queste terapie. L’agobiopsia per via percutanea o l’agobiopsia con ago sottile per diagnosi citologica aggiungono poco alla valutazione di masse non meglio determinate suscettibili di resezione; inoltre queste procedure presentano dei rischi nelle masse ipervascolari36. Tali tecniche permettono la diagnosi dei due terzi degli HCC, ed un responso indeterminato o negativo sulla base dell’agoaspirato aggiunge poco al processo di decisione, eccetto forse quel che riguarda la diagnosi di cirrosi.
Anatomia patologica Varie classificazioni rendono confusa la comprensione della patologia dell’HCC. La classificazione macroscopica di Eggel è stata proposta per la prima volta nel 190122. Egli divise i campioni di HCC in tre tipi a seconda del loro aspetto macroscopico tralasciando la microscopia: il termine nodulare si riferisce ad un nodulo singolo o a noduli multipli di dimensioni diverse, massivo si riferisce ad una massa unica di grandi dimensioni, diffuso alla presenza di noduli in tutto il fegato; il termine piccolo designa HCC di dimensioni inferiori ai 2 cm19. La più recente classificazione di Nakashima22 individua quattro gruppi: infiltrativo, espansivo, misto infiltrativo/espansivo, e diffuso. L’ultima classificazione riconosce inoltre due tipi macroscopici particolari: piccolo (< 2 cm di diametro) e peduncolato. Le classificazioni sono state poi ulteriormente suddivise in base all’istopatologia. Il quadro più comune è il trabecolare, che comprende i tipi pseudoghiandolare, pseudofollicolare, e misto trabecolare-acinare. Altre definizioni istologiche spesso uste per l’HCC sono: solido, compatto, scirroso, a cellule chiare (sostitutivo), a cellule giganti, pseudocapsulare e sarcomatoso. Più importanti di queste classificazioni sono il riconoscimento delle varianti distinte dell’HCC e la presenza o l’assenza della cirrosi. L’aspetto macroscopico dell’epatocarcinoma varia considerevolmente a seconda della preesistenza della cirrosi. Nel fegato cirrotico, l’HCC è spesso multinodulare, nel fegato non cirrotico una massa isolata. La neoplasia inizia probabilmente in un fegato altrimenti sano come una massa omogenea ed in seguito sviluppa lesioni satelliti. La maggior parte di esse si trova nello stesso segmento. La malattia multifocale diffusa propria del fegato cirrotico è probabilmente in relazione con condizione molto avanzata della patologia epatica.
Stadiazione Nel corso degli anni è emerso un certo numero di classificazioni e di schemi di staging dell’HCC che prendono in considerazione la massa, i linfonodi e la presenza di metastasi (il sistema TNM e gli Stadi di Okuda I,II e III). Il sistema di Okuda si basa sulle dimensioni del tumore, la presenza di ascite, l’albumina e la bilirubina ed è ragionevolmente il più affidabile ad oggi. Nessuna classificazione, però, è stata accettata universalmente. In generale quanto è maggiore il grado di differenziazione del tumore tanto è migliore la prognosi. Ma anche quest’ultima considerazione è controversa. Le statistiche di sopravvivenza indicano i seguenti dati: Stadio I, 8 mesi, Stadio II, 3,6 mesi, Stadio III, 1 mese.
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Varianti distinte dell’HCC
TABELLA 48-3. Confronto del carcinoma epatocellulare (HCC) con carcinoma fibrolamellare
Epatocarcinoma fibrolamellare (scirroso) Sin dall’inizio degli anni ’80 la variante fibrolamellare dell’HCC si è caratterizzata come un’entità clinica e patologica a sé stante. Questa neoplasia si manifesta in soggetti giovani su fegati non cirrotici ed ha prognosi più favorevole che l’HCC tipico. Il quadro anatomopatologico specifico è caratterizzato dalla presenza di straterelli di epatociti ben differenziati alternati a lamelle di collagene e fibroblasti (Fig. 48-23). Questa neoplasia rappresenta solo l’1-2% di tutti gli epatocarcinomi, ma un numero pari al 40% circa di questi tumori si presenta in soggetti minori di 35 anni. La predilezione per il sesso femminile è oggetto di dibattito. I due terzi di queste masse si localizza al lobo sinistro. La Tabella 48-3 offre un quadro dei dati riguardo all’HCC e al carcinoma fibrolamellare. I rilievi macroscopici di questa neoplasia includono una massa nettamente circoscritta a bordi frastagliati, spesso con lesioni satelliti adiacenti, e la presenza di setti fibrosi che sepimentano il tumore che mimano il tessuto cicatriziale centrale caratteristico dell’iperplasia nodulare focale ed un afflusso vascolare autonomo. La somiglianza del carcinoma fibrolamellare con l’iperplasia nodulare focale suggerisce una trasformazione maligna, che però rimane poco probabile. La causa del tumore rimane tuttora incerta. La localizzazione e la distribuzione delle metastasi sono simili a quelle proprie dell’HCC, eccetto forse per un decorso più prolungato. Al momento della diagnosi il carcinoma fibrolamellare rimane di solito ben circoscritto permettendo nel 50-75% la resecabilità della massa. La sopravvivenza media al momento della diagnosi è di 32- 68 mesi. Un approccio aggressivo alla patologia è da considerare.
Caratteristiche
HCC
Carcinoma fibrolamellare
Rapporto Maschi/Femmine Tumore
4:1-8:1 Noduli multipli, tumore grande, invasivo < 50% 3-4 mesi 77% 83% 65%
1:1-1:2 Ben localizzato al momento della diagnosi 50-75% 32-68 mesi 4% 7% 6%
Resecabilità Sopravvivenza media Cirrosi Aumento AFP Positività HBV
Da: Chari RS, Meyers WC: Liver. In Levine BA, Copeland EM III, Howard RJ, et al. (eds): Current Practice of Gastrointestinal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1994, p. 29.
HCC non fibrolamellare ben differenziato Molti chirurghi esperti ritengono che alcuni HCC non fibrolamellari ben differenziati possano avere una prognosi migliore. Per questo motivo, operazioni anche aggressive di debulking possono essere indicate per certi quadri istologici.
HCC nell’infanzia I quadri morbosi predisponenti all’HCC nel periodo infantile caratterizzano questa categoria di epatocarcinoma. L’HCC e l’epatoblastoma sono i più comuni tumori maligni dell’infanzia. Questi quadri comprendono l’atresia dei dotti biliari, la glicogenosi di tipo I, la tirosinemia ereditaria, l’iperalimentazione e l’infezione da HBV. Nella maggior parte dei casi l’aspetto macroscopico dell’HCC dell’infanzia include la multifocalità e la bilateralità. Gran parte di essi si manifesta dopo i 10 anni d’età. La resezione offre la sola opportunità terapeutica54. I quadri istologici possono riprodurre i problemi coesistenti come la glicogenosi. Non è chiaro se questi pazienti abbiano una prognosi differente.
HCC a cellule fusiformi e carcinosarcoma Un numero sempre maggiore di tumori mostra caratteristiche comuni sia all’epatocarcinoma che al carcinoma a cellule fusiformi. Per questa ragione il termine di carcinosarcoma è utilizzato per neoplasie simili ma nelle quali il sarcoma non sia a cellule fusiformi. L’HCC peduncolato rappresenta un numero non usuale di questi tumori. Sebbene le metastasi siano molto comuni in questi quadri, questi pazienti in realtà sopravvivono più a lungo di coloro che sono affetti da HCC del tipo classico22.
Carcinoma a cellule chiare Questo tumore presenta dei problemi per la sua differenziazione da una localizzazione metastatica da tumore renale. In effetti i due processi sono stati riconosciuti come coesistenti nello stesso paziente. L’esperienza di Hong Kong suggerisce che questa varietà cellulare ha prognosi migliore, ma tutti i pazienti affetti hanno in genere sopravvivenza più breve3. Una prognosi migliore non è stata verificata in ulteriori studi.
Carcinoma a cellule giganti Questa definizione si attribuisce ad un carcinoma in cui più del 50% delle cellule è composto da cellule multinucleate o grandi cellule pleomorfiche. L’esatta origine di queste cellule non è chiara ma di certo è epatocellulare. Questi tumori hanno prognosi sovrapponibile all’HCC. Figura 48-23. Epatocarcinoma a variante fibrolamellare. È evidente abbondante collagene fra in gruppi di cellule. Le cellule sono spesso disposte in singolo strato. Un acino è visibile nell’angolo superiore sinistro dell’immagine. (Da Edmonson HA: Differential diagnosis of tumors and tumor-like lesions in infancy and chilhood. Am J Dis Child 91:168. 1956. Copyright 1956, American Medical Association. Su gentile concessione del dr. Alexander Brunschwig).
HCC combinato (eaptocellulare-colangiocellulare) La trasformazione duttale dell’HCC avviene nel 5-10% dei casi. Il termine tumore epatico misto si riferisce ad un tipo di tumore defi-
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nito nel contesto del quale siano contemporaneamente presenti la componente epatocellulare e quella mesenchimale. È stato anche descritto un certo numero di pazienti con entrambe le entità come tumori separati. Evidenze istologiche suggeriscono che questi tumori siano simili alla variante carcinoma a cellule fusiformi-HCC, ma la loro prognosi non si discosta dall’ HCC7.
considerate puramente palliative. Al contrario secondo i chirurghi asiatici le resezioni che asportino in blocco i tumori che invadono le strutture immediatamente adiacenti come il diaframma, le surrenali o il colon sono potenzialmente curative3.
HCC in Asia
La maggior parte degli interventi, in Asia, è compiuta attraverso un’incisione mediana oppure incisioni sottocostali bilaterali allargate verso l’alto, lungo la linea mediana. La maggior parte dei chirurghi asiatici utilizza l’ecografia intraoperatoria con facilità. Inoltre, la maggior parte di essi è convinta della necessità di effettuare tutte le resezioni previa occlusione dell’afflusso sanguigno al fegato. La tecnica più comune prevede l’uso di un’interruzione intermittente del flusso sanguigno, con 10-20 minuti di occlusione seguiti da 2-5 minuti di declampaggio. Uno studio prospettico con e senza la manovra di Pringle5 ha dimostrato una minor perdita di sangue ed una migliore preservazione della funzione epatica nel primo periodo postoperatorio nel gruppo sottoposto a tale manovra. Quest’ultimo vantaggio è stato attribuito ad un’alterazione emodinamica dovuta a minori perdite sanguigne. In questo studio la manovra di Pringle è durata fino a 120 minuti.
La natura endemica dell’HCC in Asia ha stimolato la produzione di una mole imponente di letteratura. In essa vi sono numerose differenze da quella prodotta in occidente per quel che riguarda la storia naturale, la diagnosi e la cura di questa patologia. Il notevole volume di letteratura orientale in merito indica che tali differenze non sono da ignorare. Per questo il seguente paragrafo sottolineerà le differenze e le similitudini.
Epidemiologia L’HCC è la prima causa di morte per cancro a Taiwan e la seconda in Cina e Hong Kong3. I tumori primitivi del fegato colpiscono un numero incredibilmente sproporzionato di soggetti maschi fra i 40 e 60 anni. Il rapporto maschi: femmine varia da 4:1 a 7:1. I pazienti giovani presentano con facilità familiarità positiva per la patologia, la condizione di portatori di HbsAg e la presenza di tumori di grandi dimensioni, in contrasto con quanto avviene per i soggetti più anziani. Come avviene per gli altri paesi, l’HCV e l’HBV sono i due principali fattori eziologici dell’HCC. La presenza dell’HBV nel fegato o nel tumore assomma al 70-98% in China, Hong Kong e Taiwan. In Giappone, invece, l’incidenza dello stato di portatore di HbsAg è scesa dal 41 al 18% dal 1970 al 1990, mentre il rischio di HCC associato all’infezione da HCV è aumentato fino a quasi il 70%. HBV e HCV sono entrambi fattori di rischio indipendenti per la cirrosi e per l’epatocarcinoma. Da un punto di vista puramente epidemiologico, la presenza di cirrosi in associazione con uno qualsiasi di questi virus non correla molto bene con lo sviluppo di un epatocarcinoma. In altre parole, è la patologia cronica e non lo sviluppo specifico della cirrosi a rappresentare il fattore predisponente principale per l’HCC. I dati di una ricerca nazionale giapponese dimostrano con chiarezza l’importanza dell’aflatossina (prodotta da alcuni ceppi di A. Flavus che contaminano i cereali, le arachidi ed il granturco) come della cirrosi alcolica.
Valutazione funzionale del fegato I medici orientali sembrano considerare la clearance del verde di indocianina come il test centrale nella valutazione della funzione epatica3. Lo schema di cura là applicato indica l’esecuzione di questo test prima di instaurare qualsivoglia terapia ablativa o resettiva. L’alta affidabilità di questo test è probabilmente il risultato della grande incidenza della compromissione epatica, per varie cause, nella popolazione generale. Introdotto negli anni ’70, il test del verde di indocianina riflette sia il flusso sanguigno diretto al fegato che la sua funzione. Il test consiste nell’osservare la scomparsa del colorante dal circolo periferico dopo la sua iniezione intravenosa. Un’alta quantità di indocianina trattenuta indica la compromissione funzionale dell’organo.
Trattamento chirurgico Le linee guida per la resezione in Asia appaiono meglio ben codificate che in occidente. I centri in Asia sembrano possedere indicazioni specifiche rispetto all’accettabilità o meno del trattamento. Queste linee sono basate sui risultati del test del verde di indocianina, la stima macroscopica del volume tumorale implicato (piuttosto che il numero di lesioni), il numero di segmenti coinvolti dal tumore, la vicinanza dei segmenti, così come altri fattori che non sono altrettanto enfatizzati dai chirurghi americani, come il coinvolgimento della vena porta, una vena sovraepatica, o la IVC. Quando vengono effettuate resezioni in presenza di un coinvolgimento vascolare esse sono
Tecnica chirurgica
Risultati della terapia chirurgica Secondo i dati asiatici, la sopravvivenza a 5 anni dopo resezione per HCC sta aumentando in maniera considerevole, ed ora si situa fra il 26,4 ed il 58,8%2. Lo Shangai Liver Cancer Institute ha riportato miglioramenti decisivi nell’arco di tre periodi. Le guarigioni ammontavano al 4,8% nel periodo 1958-1970, al 12,2% nel periodo 1971-1983 ed al 50% nel 1984-1996. Questi miglioramenti vanno attribuiti ad un riconoscimento precoce allo screening, alle dimensioni minori della massa15, all’effetto positivo delle nuove resezioni dopo la ricorrenza subclinica della malattia, e ad un numero sempre maggiore di strategie aggressive combinate come la resezione dopo citoriduzione della massa. Le esperienze asiatiche segnalano che sono degli importanti indicatori prognostici: l’invasione della porta, la multifocalità del tumore, i livelli di AFP, le dimensioni della massa, la cirrosi, l’età, l’abuso alcolico, il quadro istologico, la ploidia ed i margini di resezione. Uno studio giapponese riporta la seguente serie di fattori in ordine decrescente di importanza: l’interessamento della porta, il numero di tumori, il livello di AFP, le dimensioni della massa, la cirrosi, l’età ed i giudizio soggettivo del chirurgo di curabilità della lesione. La combinazione più importante di fattori resta il numero di tumori e il livello di AFP. La miglior combinazione prognostica di tre fattori include il livello dell’AFP, la molteplicità e le dimensioni della massa. Gli HCC piccoli (< 2 cm) sono associati ad un alto numero di resezioni, bassa mortalità, alta percentuale di lesioni singole, alta probabilità di presenza di una struttura capsulare ed un’alta sopravvivenza a 5 anni. La sopravvivenza è migliore con un margine microscopicamente libero di almeno 1 cm e in seguito a resezioni segmentali anatomiche anziché “wedge resections” anche per masse di piccole dimensioni.
Trattamenti non resettivi dell’HCC in Asia (vedi anche il Cap. 7) INIEZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO
I medici non chirurghi considerano l’iniezione percutanea di etanolo la forma più efficace di terapia ablativa per l’HCC. Caldeggiata per la prima volta da Sugiura nel 198331, l’iniezione percutanea di etanolo è generalmente praticata per tumori di meno di 3 cm di diametro ed in numero di lesioni inferiore a tre. Può essere utilizzata in aggiunta all’epatectomia o alla chemioembolizzazione. Questo approccio terapeutico è di norma sconsigliato in presenza di ascite o di metastasi extraepatiche. I risultati ottenuti sono ampiamente variabili. In Giappone la sopravvivenza a 2 anni va dal 76 all’87%49. Queste percentuali cadono ad un valore dal 28 al 48% a 5 anni. Le recidive intraepatiche dopo un’alcolizzazione efficace sono state riportate es-
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ADDOME
sere rispettivamente dal 15 al 34%, dal 53 al 66% e dell’88% a 1, 3 e 5 anni. La causa di morte più comune dopo alcolizzazione di una massa epatica è l’insufficienza epatica. L’iniezione percutanea di acido acetico sembra entrare nell’uso. Al momento in letteratura vi sono dati scarsi riguardo a questa forma di ablazione chimica. CHEMIOEMBOLIZZAZIONE TRAMITE CATETERIZZAZIONE ARTERIOSA
Sebbene vi siano state molte segnalazioni sull’efficacia della chemioembolizzazione con cateterizzazione arteriosa (TACE) in Asia, non sono ancora stati prodotti da parte dei centri che la utilizzano studi clinici prospettici controllati per provare la sua utilità72. Le dimensioni della massa e la presenza di neoplasie “figlie” dopo il trattamento sono importanti fattori che riguardano la recidiva dopo TACE63. Piccoli studi controllati eseguiti in Europa, peraltro, hanno dimostrato che non vi è alcuna differenza fra i trattati rispetto ai non trattati46. TERAPIA COAGULATIVA CON MICROONDE
Anche se spesso definito come alternativo questo tipo di trattamento sembra essere funzionalmente uguale alla termoablazione con radiofrequenze, esso può essere eseguito per via per cutanea, laparoscopica o a cielo aperto. Ogni valutazione è precoce e peraltro sono stati segnalati dei casi di disseminazione lungo il tragitto dell’ago36. CRIOTERAPIA
Esiste solo un numero limitato di segnalazioni riguardo l’uso della crioterapia in Asia. Lo Shangai Liver Cancer Institute ha riportato una sopravvivenza generale a 5 anni dal 34,8% al 64,2% per i pazienti con un tumore di diametro inferiore ai 5 cm che erano stati trattati con crioablazione3. Questi studi sono tutti effettuati su una popolazione piccola di pazienti e va sospettato un bias di selezione. CHEMIOTERAPIA SISTEMATICA
Come avviene anche in occidente sono riportate percentuali di risposta alla chemioterapia sistemica di meno del 25% nei casi in cui è improponibile una resezione17. Gli agenti più utilizzati in Asia sono l’epirubicina, il mitoxantrone, il cisplatino, l’etoposide e il tegafur.
Prevenzione dell’HCC in Asia Una pietra miliare in medicina preventiva è stata posta a Taiwan con la vaccinazione anti-HBV. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha recentemente consigliato l’introduzione universale di questa profilassi per i bambini e gli adulti in tutti i paesi. Queste raccomandazioni sono state il risultato del seguente programma. Il programma di Taiwan per il controllo della cirrosi nell’HCC ha avuto inizio nel 1984. A tutti i neonati da madri HbsAg positive è stato somministrato il vaccino di Pasteur derivato dal plasma (5 μg I.M. a 1, 5 e 9 settimane di vita ed una dose booster a 12 mesi). Nel 1986 il programma è stato ampliato fino a comprendere tutti i neonati ed in seguito nel 1987 tutti i bambini in età prescolare, il personale sanitario e i soggetti ad alto rischio coabitanti con soggetti HbsAg positivi. L’incidenza media annuale di HCC nei bambini tra i 6 e i 14 anni è caduta da 0,7 a 0,36 per 100.000 tra il 1981 ed il 1994. Il tasso di portatori nei bambini di sei anni è passato dal 105 allo 0,9%. CHEMIOPREVENZIONE
Effetti protettivi nei confronti dell’HCC sono stati dimostrati in Asia con l’interferone73, con una medicina tradizionale cinese, Shosaiko-to, così come con il retinoide aciclico. L’interferone si è dimostrato il più efficace nell’eradicare l’epatite cronica prima dell’instaurarsi della cirrosi. Il farmaco erboristico cinese Shosaiko-to si è dimostrato in grado di ridurre l’insorgenza dell’epatocarcinoma nei soggetti cirrotici3. Gli stessi effetti inibitori sono stati verificati in vitro e questo agente ritenuto in grado di diminuire la proliferazione delle cellule dell’HCC. Il retinoide aciclico orale (noto anche come acido poliprenoico) è ritenuto in grado di prevenire la recidiva dopo la resezione o l’ablazione chirurgica del tumore primitivo15. Nel complesso questi farmaci appaiono come promettenti, ma vi è la necessità di condurre degli studi prospettici controllati prima di poter dare delle raccomandazioni definitive.
ALTRI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Tumori epilteliali Epatoblastoma L’epatoblastoma è un tumore maligno che deriva da epatociti fetali ed embrionali e che spesso contiene elementi mesenchimali e si presenta in soggetti di età inferiore ai 3 anni. Il tumore può essere sottoclassificato in epiteliale, epiteliale/mesenchimale misto, mesenchimale, a seconda del numero di elementi mesenchimali presenti nel suo contesto. Altre definizioni utilizzate per alcune di queste neoplasie sono teratoide ed anaplastico. Queste neoplasie sono responsabili del 50% dei tumori epatici primari che necessitano di trattamento chirurgico rilevati ad una valutazione nel corso di 10 anni effettuata da chirurghi pediatrici statunitensi. Questi tumori si presentano con un decimo circa della frequenza propria del tumore di Wilms. Vi è una predominanza del sesso maschile, ed i suoi effetti metabolici includono l’osteopenia, l’ipoglicemia, la precocità isosessuale e l’emiipertrofia. Fra gli effetti che possono attirare l’attenzione si includono un’elevazione marcata della beta-gonadotropina corionica umana, trombocitosi, l’elevazione dell’AFP, cistationinuria, virilizzazione e calcificazioni radiologiche. Di solito è assente la cirrosi. Il tumore è di norma solitario ma multinodulare con aspetto variegato. Nei pazienti sottoposti a resezione è da attendersi una sopravvivenza a distanza superiore al 50%. Si può avere recidiva in più della metà dei pazienti. I dati in nostro possesso indicano che la prognosi può essere stabilita sulla base del grading istologico e dell’analisi di ploidia. Ad oggi non sono stati riferiti studi di ampia scala sulla terapia di questi tumori.
Carcinoma dei dotti biliari (colangiocarcinoma) Numerosi autori suggeriscono di usare il termine carcinoma dei dotti biliari per la lesioni centrale e colangiocarcinoma per i tumori con localizzazione nei dotti più periferici68. I due termini sono comunque sovrapponibili in letteratura. Il carcinoma dei dotti biliari rappresenta circa il 5-20% dei tumori primitivi del fegato. Si può localizzare nel contesto del parenchima fra i piccoli dotti e duttuli oppure originare dalle diramazioni biliari maggiori al di fuori dell’organo. La forma intraepatica del colangiocarcinoma è associata alla colestasi cronica, all’emocromatosi, alla cirrosi ed alla malattia cistica congenita del fegato68. L’infestazione da Clonorchis Sinensis è associata a più del 90% dei carcinomi dei dotti biliari nel territorio di Hong Kong3. Un terzo dei pazienti che non presentano questo tumore, però, è infestato da questo trematode. I colangiocarcinomi extraepatici possono insorgere in un punto qualsiasi dell’albero biliare e rappresentano il 10% dei tumori primitivi del fegato11. Vi è un rapporto maschi:femmine pari a 3:2. Il prurito, un dolore addominale vago, episodi colangitici di media intensità ed ittero rappresentano i sintomi iniziali della malattia. L’esame obiettivo può rivelare un’epatomegalia moderata e l’ittero, ma di norma non si rinvengono altri segni, fatta eccezione per una distensione della colecisti in presenza di una lesione distale. Entrambe le forme, intraepatica ed extraepatica, sono state associate alla colite ulcerativa e possono anche essere confuse con la colangite sclerosante. Vi è una chiara associazione con la malattia cistica biliare e la presenza di calcoli biliari. All’esame anatomopatologico la lesione si presenta di norma come un adenocarcinoma sclerosante. Non va ignorato che alcuni di questi adenocarcinomi etichettati come metastatici sono in realtà colangiocarcinomi intraepatici sulla base del reperto bioptico. Questo tumore si può estendere al parenchima lungo i dotti biliari. Circa il 2025% dei tumori sono resecabili anche quando le lesioni coinvolgono la confluenza dei dotti epatici (tumore di Klatskin)7. Con ogni probabilità il trattamento di scelta è la resezione, che assicura la sopravvivenza più lunga (Fig. 48-24). La sopravvivenza media dopo resezione in una serie di osservazioni è approssimativamente di 2 anni. Dopo la resezione la sopravvivenza a 5 anni varia fra il 15 ed il 20%. Molte guarigioni avvengono dopo la resezione di lesioni del terzo distale del dotto biliare; la remissione è, invece, rara per i tumori del dotto prossimale. Se il tumore non può essere resecato, il confezionamento di un by-pass o il drenaggio del dotto sono in grado di garantire un’ottima palliazione. Prima dell’introduzione di queste tecniche la sopravvi-
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Figura 48-24. Resezione di un tumore del dotto biliare prossimale. A, Anatomia pre-chirurgica con il tumore. B, Il dotto distale comune è stao sezionato e il sistema biliare prossimale con la colecisti, il catetere radiologico ed il tumore è stato sollevato per completare la dissezione. C, Il tumore è stato resecato ed il drenaggio percutaneo è stato sostituito con uno di dimensioni maggiori. Il drenaggio di sinistra sta per essere sostituito. Il drenaggio multifenestrato consente un buon drenaggio biliare interno. Il tratto prossimale del drenaggio ha un decorso percutaneo. D, Ricostruzione biliare con un’ansa digiunale secondo Roux. L’anastomosi posteriore bilio-digiunale si può apprezzare in trasparenza vicino all’estremità chiusa del digiuno. (A-D, Da Meyers WC, Jones RS [eds]: Textbook of Liver and Biliary Surgery. Philadelphia, JB Lipincott, 1990).
Dotto biliare comune e tumore
B
Anastomosi biliare
D Ansa interposta secondo Roux
C
venza era solo di alcuni mesi. Con una palliazione più aggressiva la sopravvivenza al tumore si è estesa ad 1 o 2 anni. L’impianto aggiuntivo di semi di iridio attraverso un drenaggio biliare è spesso impiegato, con o senza l’utilizzo di un fascio esterno di iridio, ma rimane poco chiaro se questo provoca un miglioramento significativo della sopravvivenza. Il drenaggio biliare percutaneo o endoscopico è offerto come trattamento primario per i pazienti ad elevato rischio chirurgico o quelli con un tumore non resecabile. I risultati a lungo termine del drenaggio endoscopico o percutaneo rispetto alla dilatazione e l’incannulamento a cielo aperto non sono stati valutati in maniera soddisfacente. Ci si potrebbe aspettare che i pazienti con cancro dei dotti biliari siano un gruppo particolarmente adatto per il trapianto di fegato a causa della natura localizzata e la lenta crescita propria di questo tumore. I risultati sono però stati poco incoraggianti soprattutto a causa della recidiva della patologia. Questo ha in parte stimolato l’esecuzione di interventi “cluster” da parte di diversi gruppi trapiantologici, nei quali più visceri addominali vengono trapiantati in blocco. I risultati di questa procedura chirurgica sono insoddisfacenti. Al momento, la chemioterapia è considerata una modalità di trattamento inefficace.
Sutura al dotto epatico di sinistra
Altri fattori predisponenti per il colangiocarcinoma sono la colangite sclerosante primaria, la malattia infiammatoria intestinale, i calcoli intraepatici e probabilmente certe tossine ambientali. Le osservazioni eseguite dalla Mayo Clinic su pazienti con colangite sclerosante primaria hanno suggerito una percentuale di colangiocarcinomi pari al 17% durante il periodo di osservazione in attesa del trapianto57. Una revisione eseguita dal Johns Hopkins Hospital suggerisce che la resezione precoce del sistema biliare extraepatico per la colangite sclerosante primaria riduce l’incidenza del colangiocarcinoma41.
Cistadenocarcinoma epatico La gran parte di queste neoplasie insorge probabilmente da cistadenomi benigni. In uno studio è stata individuata una condizione predisponente (ad es. una cisti preesistente) in almeno il 50% dei casi esaminati68. La prognosi per questi pazienti, comunque, è peggiore di quella propria dei pazienti con cistadenocarcinoma pancreatico. Tale prognosi potrebbe essere legata allo scarso numero di resezioni eseguite per questa patologia. La resezione offre una possibilità di cura.
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Carcinoma squamocellulare
Neoplasie maligne primarie mesenchimali I sarcomi primitivi del fegato hanno ricevuto molta attenzione grazie al loro legame con l’esposizione al cloruro di vinile ed al Thorotrast. L’angiosarcoma è la forma maggiormente legata a quest’ultimo agente22. Usualmente si presenta sotto forma di noduli multipli che si espandono rapidamente nei vasi. Non è stata riportata alcuna incidenza di guarigione per l’angiosarcoma. Il caso con la più lunga sopravvivenza (pari a 5 anni) ha ricevuto terapia radiante47. Altri tumori come il leiomiosarcoma, il fibrosarcoma, il rabdomiosarcoma ed il sarcoma mesenchimale si presentano abbastanza raramente nel fegato. Il sarcoma indifferenziato ha una prognosi molto modesta, sebbene gli autori abbiano un caso di sopravvivenza a 5 anni dalla resezione. Gli emangioendoteliomi epiteliodi sono considerati maligni per la loro caratteristica diffusione all’interno del fegato e la loro capacità di metastatizzare. La presentazione clinica ed il decorso sono estremamente variabili, con la gran parte dei pazienti che muoiono per insufficienza epatica in un range che va da 1 a 10 anni dal momento della diagnosi. Altri tumori maligni che vengono raramente riferiti come primitivi del fegato includono l’istiocitoma fibroso maligno, la linfoistiocitosi eritrofagocitica familiare, il linfoma, il teratoma, i tumori del sacco vitellino, lo schwannoma, l’osteosarcoma ed il carcinoide.
Chirurgia Chemioembolizzazione Chemioterapia Non trattati
Probabilità
La prima considerazione in presenza di una tale lesione è la possibilità di un’invasione metastatica. Il carcinoma squamocellulare primitivo epatico verificatosi dopo un lungo periodo su quadri di malattia cistica biliare o epatica ed è stato curato con la resezione. Si tratta, però, di un tumore raro.
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Sopravvivenza
TRATTAMENTO DEI TUMORI PRIMITIVI DEL FEGATO Due errori concettuali riguardo all’HCC sono il ritenere che esso abbia una crescita rapida e che sia sempre fatale. Esso in realtà è una neoplasia a crescita più lenta rispetto ad altri tumori come il cancro del colon o il carcinoma broncogeno. La resezione spesso offre la possibilità di guarigione soprattutto se effettuata su di un fegato non cirrotico23. La gran parte dei tumori resecati su di un fegato cirrotico o in presenza di epatite cronica è gravata dalla recidiva, anche se a distanza di diversi anni. Non è in realtà chiaro se si tratti di recidive o di tumori nuovamente insorti. Uno studio effettuato su di un gruppo misto di pazienti di un solo centro degli Stati Uniti che presentavano tutti HCC ha dimostrato che i fattori prognostici negativi più importanti sono un basso livello di albumina, l’età avanzata, l’ostruzione della vena porta e il livello di AFP65. Se si considerano i soggetti di una popolazione ad alto rischio endemico come per il Sud Africa, la sopravvivenza generale nei soggetti non trattati è di solo 3-4 mesi dall’inizio della sintomatologia. Negli USA il decorso sembra più benigno. La sopravvivenza media dopo la resezione si situa intorno ai 3 anni. In numerose osservazioni la percentuale di sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione (incluso il trapianto) è compresa fra l’11 ed il 46% (Fig. 4825)49. Al momento la resezione rappresenta la sola terapia in grado di migliorare la sopravvivenza. L’esplorazione chirurgica è indicata a meno che non ci si trovi davanti ad un tumore chiaramente non resecabile o alla presenza di metastasi a distanza o ancora ad un fegato in stato di cirrosi avanzata. La mortalità operatoria nel corso di operazioni di resezione maggiore è scesa dal 20% del 1950 a circa l’1% oggi53. La mortalità è tuttora legata in gran parte all’insufficienza epatica postoperatoria nei soggetti cirrotici. Sono stati elaborati degli indicatori prognostici per valutare il rischio operatorio nei soggetti con HCC e cirrosi. La gran parte è basata su derivazioni della classificazione di Child, sulla percentuale di parenchima rimanente e sull’età del paziente. Nella cirrosi le resezioni a cuneo (wedge) sono efficaci come le procedure più radicali in molti pazienti. Oltre al riconoscimento di eventuali lesioni occulte l’ecografia intraoperatoria è d’aiuto nel valutare le dimensioni della resezione ed identificare esattamente il segmento che deve essere asportato, che può essere delimitato anche tramite l’iniezione di colorante nel ramo portale ad esso diretto50.
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Figura 48-25. Curve di sopravvivenza per il carcinoma epatocellulare.A, Sopravvivenza in relazione al trattamento ricevuto. Le differenze tra chirurgia e chemioembolizzazione e chirurgia o chemioembolizzazione e chemioembolizzazione o nessun trattamento sono significative con un P < 0,001. B, Percentuale di sopravvivenza globale dopo trapianto (Ltx) (n=50) verso resezione epatica (LR) (n = 52) nel carcinoma epatocellulare. (A, da Stuart KE, Anand AJ, Jenkins RL: Hepatocellular carcinoma in the United States. Cancer 77:2217, 1996. B, da Otto G, et al.: Survival and recurrence after liver trasplantation versus liver resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 227[3]:424-432, 1998).
L’impatto di una diagnosi precoce e di un trattamento in tempi brevi degli HCC in fase subclinica è ben sottolineato in una review elaborata a Shangai3. La sopravvivenza a 5 anni è aumentata in maniera eclatante dall’1,7% del periodo 1950-1966, al 7,1% del periodo 1967-1975 e al 19,5% del periodo 1976-1984. Questo fondamentale miglioramento è dovuto alla diagnosi precoce ed alla immediata resezione dei tumori asintomatici. In assenza di resezione non è stata riportata alcuna sopravvivenza a 5 anni. Molti pazienti sono stati sottoposti a resezioni limitate, cioè con margini liberi di 1 o 2 cm attorno alla neoplasia. Negli anni ’80 il trapianto è stato considerato solo in presenza di tumori non resecabili con una sopravvivenza a 2 anni di solo il 20%57. Al contrario vi è una percentuale di guarigione dell’80-90% per i tumori incidentali rinvenuti all’esame anatomopatologico dei fegati cirrotici asportati durante il trapianto. Il tipo fibrolamellare ha una prognosi migliore con il trapianto rispetto agli HCC non fibrolamellari cioè un periodo di sopravvivenza di 1 anno libero da tumore nel 30-40% dei casi contro il 10 dei restanti tipi. La maggior parte dei decessi in seguito al trapianto per patologia tumorale è da attribuire ad una recidiva della stessa52. Studi non prospettici suggeriscono una probabilità doppia di sopravvivenza con il trapianto rispetto alla resezione quando questa è ancora un intervento praticabile33. Questo risultato è più evidente in soggetti cirrotici con un nodulo solitario di dimensioni inferiori a 5
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cm di diametro. In una serie di osservazioni selezionate il trapianto ha ottenuto una sopravvivenza che va dal 63 all’87% ad 1 anno e fino quasi al 45% a 5 anni29, 41. Per tumori più piccoli di 3 cm di diametro la sopravvivenza può arrivare all’80% a 4 anni41. Questi dati portano a consigliare una strategia aggressiva nei confronti del tumore che includa la resezione o il trapianto in combinazione con altre procedure come la chemioterapia, la chemioembolizzazione o la crioablazione64. In ragione della scarsità di donatori alcune autorità discutono l’HCC come indicazione per il trapianto vista la sua bassa percentuale di sopravvivenza (da 20 a 30%) nel lungo termine59. Queste considerazioni hanno portato alla proposta in certe aree di donazione di stratificare gli organi assegnando i meno brillanti ai pazienti con carcinoma. Il trapianto da vivente consanguineo potrà offrire forse una soluzione a questo dilemma.
che governano la distribuzione di metastasi al fegato non sono ancora del tutto chiari. I quesiti privi di risposta includono: 1. Perché alcuni pazienti hanno solo un nodulo o noduli multipli confinati ad un solo lobo mentre altri dimostrano un’invasione i tutto l’organo? 2. Quando avviene la distribuzione ematogena? 3. Quali altri fattori, come il sesso o l’età influiscono sulla storia naturale delle metastasi al fegato? Alcuni fattori che governano la metastatizzazione sono senza dubbio il numero e la vitalità degli emboli metatastatici, i fattori emodinamici legati al flusso sanguigno epatico, la recettività del tessuto epatico per l’impianto e la crescita e l’aggressività della neoplasia stessa.
TUMORI METASTATICI
Diagnosi
Sono il gruppo più ampio di neoplasie maligne del fegato. Molte di queste lesioni compaiono elettivamente nel fegato dopo uno sfaldamento primitivo nel compartimento vascolare47. Secondo un ampio studio autoptico condotto negli USA il carcinoma broncogeno è la causa principale di metastasi al fegato (Tab. 48-4). Seguono in ordine di frequenza i tumori primitivi della prostata, del colon, della mammella, del pancreas, dello stomaco, del rene e della cervice60. Il fegato è coinvolto nel 60-66% dei tumori a piccole cellule del polmone, nel 40% degli adenocarcinomi polmonari e nel 22% dei tumori squamocellulari. Alcuni riportano che più del 40% dei soggetti con cancro della mammella sviluppa metastasi epatiche prima del decesso47. In totale circa il 40% dei soggetti che muoiono per un tumore solido sviluppa metastasi epatiche. Il tumore che più coinvolge i chirurghi nordamericani è il tumore del colon-retto. Negli Stati Uniti ogni anno, almeno 20.000 pazienti affetti da esso sviluppano metastasi epatiche. Al momento della diagnosi sono riconosciuti secondarismi epatici in circa il 30% di essi. Un numero di pazienti fra il 10 ed il 20% di coloro che al momento della diagnosi mostrano metastasi ha una malattia potenzialmente suscettibile di resezione.
I sintomi più comuni della malattia metastatica epatica sono il dolore, l’ascite, l’ittero, la presenza di una massa palpabile, la perdita di peso, l’anoressia, la febbre e i disturbi gastrointestinali vaghi. La maggior parte di essi indica una patologia già in fase avanzata. Non si può, quindi, fare affidamento sulla sintomatologia per la diagnosi precoce di metastasi epatiche. Un’osservazione indica che molte lesioni resecabili possono essere diagnosticate prima dell’inizio della sintomatologia attraverso una diagnosi laboratoristica precoce. Per questa ragione nei pazienti con neoplasia colo-rettale è indicato un follow-up stringente. In esso è consigliata la valutazione del CEA e degli enzimi epatici in unione con controlli d’imaging accuratamente distribuiti nel tempo8. Il CEA è una glicoproteina di 200.000 daltons secreta nel glicocalice delle cellule intestinali. Gli organi del tratto digestivo umano secernono questa sostanza tra il 2° ed il 6° mese di vita intrauterina. Spesso il cancro colorettale umano secerne una quantità sufficiente di CEA da poter essere usato come marker della neoplasia8. In passato un livello elevato di CEA era ritenuto specifico per una neoplasia colo-rettale. Purtroppo così non è perché livelli aumentati di CEA si possono rilevare anche in altre condizioni maligne e benigne come la cirrosi alcolica, i polipi intestinali, la pancreatite, le malattie infiammatorie intestinali ed il diabete mellito. In tali condizioni il CEA è solitamente elevato in maniera moderata. Una sua marcata elevazione indica in maniera affidabile la recidiva o la persistenza del tumore pur non indicando la sede anatomica. Livelli elevati di CEA in pazienti con cancro del colon costituiscono un’indicazione per la ricerca di un sito di recidiva.
Patogenesi delle principali neoplasie maligne epatiche I tumori primitivi che drenano nel sistema portale contribuiscono alla localizzazione di metastasi al fegato con frequenza sette volte maggiore rispetto ai tumori primitivi che sorgono al di fuori del sistema portale. Solo il 2-3% dei soggetti che presentano metastasi epatiche presentano una malattia primaria non rilevabile. I fattori
TABELLA 48-4. Tumori maligni non-linfoma che metastatizzano al fegato
Tumore Broncogeno Colon Pancreas Mammella Stomaco Ignoto Ovarico Prostatico Colecisti Cervice Renale Melanoma Uroteliale Esofago Testicolare Endometriale Tiroideo
Tumori primitivi (n)
Metastasi epatiche (n)
Metastasi epatiche (%)
Pz con metastasi epatiche itterici al momento della diagnosi
682 323 179 218 159 102 97 333 49 107 142 50 66 66 45 54 70
285 181 126 116 70 59 47 42 38 34 34 25 25 20 20 17 12
41,8 56,0 70,4 53,2 44,0 57,0 48,0 12,6 77,6 21,7 23,9 50,0 37,9 30,3 44,4 31,5 17,1
9 34 51 30 60 35 0 0 60 10 15 13 11 29 14 90% ispanici
Media > 50 Simile Non predisposizioni
60-65% 95-100% 6 Moderata Severa, coma
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
Poiché una delle cause dell’ipertensione portale è la trombosi della vena porta l’anatomia del sistema portale dovrebbe essere sempre ben definita prima di procedere ad uno shunt portosistemico. L’angiografia selettiva viscerale è la metodica più frequentemente usata per visualizzare il sistema portale e per stimare qualitativamente la perfusione epatica portale31. Lo studio angiografico del sistema portale consiste nell’iniezione di mezzo di contrasto nell’arteria mesenterica superiore e nell’arteria splenica seguendo le fasi tardive per evidenziare le vene mesenterica superiore, splenica e porta. Qualora sia programmato uno shunt splenorenale è necessario studiare angiograficamente anche le vene renali. La perfusione epatica portale viene valutata nel tempo angiografico venoso della mesenterica superiore e suddivisa nei seguenti gradi: 1, perfusione normale; 2 visualizzazione delle radici portali intraepatiche; 3 opacizzazione della sola vena porta; 4 non visualizzazione della porta31 (Fig. 49-3). Questa suddivisione in gradi è utile per stabilire il flusso portale prima e dopo uno shunt selettivo in quanto uno degli obiettivi di questi tipi di derivazione è quello di conservare una perfusione portale del fegato. Un’angiografia venosa postoperatoria sia indiretta, dopo iniezione arteriosa, sia diretta con l’incannulamento dello shunt, è la metodica più accurata per determinare la pervietà dello shunt. Uno studio ecocolordoppler è un’alternativa non invasiva all’angiografia per lo studio della pervietà portale, della direzione del flusso portale e per stabilire la pervietà dello shunt4,34. Proprio per la non invasività questa metodica è diventata la valutazione standard nella maggior parte dei pazienti cirrotici perché la direzione del flusso e la sua velocità possono diagnosticare una ipertensione portale associata. L’ecografia è inoltre molto utile per determinare le dimensioni del fegato, della milza e per evidenziare masse epatiche; anche l’ascite in fase iniziale può essere vista (almeno 100 ml). L’ecocolordoppler sembra essere meno accurato nella valutazione anatomica e funzionale delle vene mesenterica superiore e splenica. Ancora l’ecocolordoppler è un esame molto accurato per stabilire la pervietà di uno shunt centrale (es. portocavale) ma e meno preciso nella valutazione di quelli più periferici (es. splenorenale distale).
Diagnosi di sanguinamento In assenza di ematemesi andrebbe posizionato un sondino nasogastrico per sapere se il sanguinamento è del tratto gastroenterico su-
A
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periore. L’endoscopia è la procedura chiave per la diagnosi di sede in un paziente con ipertensione portale ed emorragia del tratto gastroenterico superiore. Prima dell’esame il paziente deve essere stabilizzato dal punto di vista emodinamico e lo stomaco deve essere ripulito dai coaguli con una grossa sonda. Un sanguinamento del tratto gastroenterico superiore in un iperteso portale nel 90% dei casi è dovuto alla ipertensione portale stessa. Il rimanente 10% dei pazienti sanguina per una sindrome di Mallory-Weiss, ulcera gastrica o duodenale e tutte queste condizioni sono più frequenti nei pazienti cirrotici rispetto al resto della popolazione. Il sanguinamento dell’iperteso portale è più comunemente dalle varici esofagee (80% varici esofagee; 20% varici gastriche). Le varici gastriche sono solitamente associate a quelle esofagee ma occasionalmente possono essere isolate. Il riscontro di varici gastriche isolate deve far sospettare una trombosi della vena splenica. L’emorragia da rottura da varici fundiche è particolarmente grave ed associata ad un’alta percentuale di recidiva e di mortalità. La diagnosi endoscopica di emorragia da varici può essere fatta sia quando si vede un sanguinamento attivo da una varice (circa 25% dei casi) sia quando varici di medio o grande calibro sono evidenti, senza altre lesioni, in un paziente che ha recentemente avuto un sanguinamento importante del tratto gastroenterico superiore (perdita di più di due unità di sangue). L’unica causa di sanguinamento da ipertensione portale indipendente dalle varici è la gastropatia ipertensiva portale. La frequenza di questa lesione non è ben conosciuta ma probabilmente è più frequente dopo l’eradicazione delle varici con la scleroterapia. La gastropatia ipertensiva portale coinvolge il corpo ed il fondo dello stomaco e, quando lieve, ha l’aspetto endoscopico di un sistema reticolare bianco con incluse aree eritematose. La forma più severa di gastropatia portale ipertensiva presenta una mucosa granulare e segni rossi che indicano un maggior rischio di sanguinamento8. Poiché questa gastropatia coesiste spesso con le varici, può essere difficile sapere quale delle due lesioni sia stata la causa di un sanguinamento. In alcuni casi di emorragia digestiva massiva in un paziente cirrotico la diagnosi endoscopica è impossibile per cui l’endoscopia andrà ripetuta successivamente a sanguinamento controllato. Le varici gastriche, anche in pazienti senza sanguinamento in atto, possono essere riconoscibili con difficoltà all’endoscopia ed una procedura diagnostica più sensibile è l’ecoendoscopia.
B
Figura 49-3. Tempi venosi dell’angiografia dell’arteria mesenterica superiore (A) e dell’arteria splenica (B) in un paziente con ipertensione portale secondaria a cirrosi alcolica. La perfusione portale è di grado 2. CV, vena coronaria; PV, vena porta; SMV, vena mesenterica superiore; SV, vena splenica; UV, vena ombelicale. (A e B, da Rikkers LF: Portal hypertension. In Goldsmith H (ed): Practice of Surgery. Philadelphia, Harper & Row, 1981, pp. 1-37).
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ADDOME
EMORRAGIA DA VARICI Il sanguinamento da rottura delle varici esofagee è la complicanza più grave dell’ipertensione portale ed è responsabile di un terzo della mortalità nei pazienti cirrotici. Il sanguinamento acuto da rottura di varici esofagee è associato ad una mortalità del 25-30% ed il rischio di morte è principalmente correlato con la riserva epatica funzionale. I pazienti con sanguinamenti da varici per ostruzione venosa portale extraepatica con normale funzione del fegato, raramente muoiono mentre nei cirrotici scompensati (Child-Pugh C) la mortalità può essere superiore al 50%. Il rischio di morte è maggiore nei primi giorni dopo il sanguinamento ma si riduce progressivamente nell’arco di 6 settimane quando il rischio ritorna al livello di prima del sanguinamento50.
Patogenesi Le varici gastroesofagee fanno parte di quella rete collaterale che porta il sangue dal distretto portale ad alta pressione, attraverso le vene gastriche destra, sinistra e brevi al sistema delle azygos. Meno comunemente le varici si sviluppano in altre sedi del tratto gastrointestinale e comunque in tali sedi si rompono meno facilmente. Le varici esofagee non sanguinano finché la pressione portale non supera i 12 mmHg e comunque solamente in un terzo / la metà dei pazienti che hanno una pressione superiore si ha un sanguinamento13. La patogenesi della rottura delle varici non è perfettamente conosciuta ma probabilmente multifattoriale. Polio e Groszmann36 hanno fatto una ipotesi unificante sulla rottura delle varici basata sulla legge di Laplace. Sebbene sia stato osservato che il diametro delle varici, l’entità della pressione portale e lo spessore della mucosa che riveste le varici siano fattori che insieme differenziano in modo significativo il gruppo di chi sanguinerà da chi no la sovrapposizione dei due gruppi è ampia quando le variabili sono considerate separatamente. La legge fisica di Laplace stabilisce che la tensione della parete delle varici è direttamente correlata con la pressione transmurale ed il raggio della varice ed inversamente proporzionale allo spessore della parete; questa ipotesi unificherebbe quindi le tre variabili. Poiché questi parametri non sono clinicamente rilevabili ci sono delle ovvie inesattezze nel predire quali pazienti sanguineranno. Le tre variabili chiave predittive di sanguinamento da varici sono la classe di Child-Pugh, le dimensioni delle varici e la presenza e la severità dei segni rossi (indicativi dello spessore della parete). Questi fattori possono essere sintetizzati in un indice che accuratamente predice quali varici sanguineranno1. La possibilità di predire il rischio di sanguinamento è importante per stabilire quando è da prendere in considerazione una terapia profilattica (trattamento di varici che non hanno mai sanguinato).
Trattamento Negli ultimi 100 anni la terapia dell’ipertensione portale e delle varici è cambiata ed evoluta. Le diverse possibilità di trattamento attualmente disponibili suggeriscono che nessuna singola terapia è completamente sufficiente per tutti i pazienti e per tutte le situazioni cliniche. Spesso sono necessarie delle terapie sequenziali. Nei pazienti con sanguinamento acuto sono di solito preferiti trattamenti non chirurgici in quanto il rischio operatorio è molto elevato per lo scompenso epatico che spesso si associa. Le terapie ottimali per la prevenzione a lungo termine della recidiva emorragica sono quelle che sono efficaci (basso tasso di risanguinamenti) ma allo stesso tempo alterano poco la fisiologia epatica. Per il trattamento profilattico vanno prese in considerazione procedure con minima morbilità e mortalità in quanto solo un terzo, la metà dei pazienti con varici sanguinerà.
Note storiche del trattamento dell’ipertensione portale La Tabella 49-2 riporta cronologicamente l’evoluzione del trattamento dell’ipertensione portale che comincia nel 1877 con la de-
TABELLA 49-2. Storia del trattamento dell’ipertensione portale Ricercatori
Contributo
Eck, 1877 Pavlov, 1893 Vidal, 1903 Westphal, 1930 Crafoord & Frenckner, 1939 Blakemore et al., 1950
Shunt portocavale (cane) Encefalopatia (cane) Shunt portocavale (per ascite) Tamponamento con palloncino Scleroterapia endoscopica Shunts portocavale e splenorenale per sanguinamento Tamponamento con palloncino Vasopressina Shunt splenorenale distale 1° Trapianto epatico con successo Shunt tra v. gastrica sin. e v. cava Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) nell’animale Reintroduzione scleroterapia endoscopica Estesa devascolarizzazione esofagogastrica Ciclosporina nel trapianto epatico Propanololo per il sanguinamento TIPS (uomo)
Segstaken & Blakemore, 1950 Kehne, 1956 Warren et al., 1967 Starzl, 1967 Inokuchi, 1968 Rosch, 1969 Johnston & Rodgers, 1973 Sugiura & Futagawa, 1973 Calne, 1980 Lebrec, 1981 Colapinto, 1983
Dati da Chen TS, Chen PS: Undertanding the Liver. Westport, CT, Greenwood Press, 1984.
scrizione della fistola di Eck (shunt portocavale termino-laterale)5. L’obiettivo di Eck era quello di valutare se una diversione totale del flusso portale fosse compatibile con la vita e con l’obiettivo di trovare un trattamento dell’ascite. Probabilmente il più grande contributo in questo campo venne dato dal gruppo di Pavlov nel 189316. Questi sperimentatori perfezionarono la tecnica dello shunt portocavale e, dopo aver attentamente osservato venti cani che erano sopravvissuti, descrissero in dettaglio la sindrome da “intossicazione da carne” o encefalopatia portosistemica che essi ritennero essere dovuta all’assorbimento intestinale di sostanze neurotossiche che bypassavano il fegato e di conseguenza non venivano metabolizzate. Sempre gli stessi ricercatori, negli studi autoptici, trovarono che i cani encefalopatici avevano lo shunt pervio e presentavano un fegato atrofico mentre quelli con normali funzioni cerebrali e struttura epatica conservata presentavano una trombosi dello shunt ed un mantenimento della perfusione epatica portale attraverso vasi collaterali. L’inizio dell’era moderna del trattamento dell’emorragia da varici si può far risalire al 1945 quando Blakemore, Lord e Whipple55 introdussero nella pratica clinica gli shunts portocavale e splenorenale convenzionale. Sebbene il tamponamento con pallone e la sclerosi endoscopica fossero state inizialmente descritti negli anni ‘30 queste misure terapeutiche erano considerate solo temporanee. Durante i successivi vent’anni sono state descritte molte varietà di shunts non selettivi (diversione completa del flusso portale con totale decompressione del circolo portale) e sono stati fatti studi randomizzati controllati. Spinti dai risultati scoraggianti di questi trials Warren ed i suoi colleghi, nel 1967, introdussero il concetto di decompressione selettiva delle varici (shunt splenorenale distale). Una iniziale ondata di entusiasmo per lo shunt splenorenale distale (diversione parziale del flusso portale) fu seguita da diversi trials che dimostrarono risultati inconsistenti. Uno studio di Johnston e Rodgers26 nel 1973 su una grande serie di pazienti, trattati con successo con scleroterapia, rinnovò l’interesse verso questa procedura che è quella attualmente più utilizzata nel trattamento delle varici sanguinanti. Sebbene la terapia farmacologica fosse stata utilizzata nel 1956 per emorragie acute, il trattamento con farmaci per la prevenzione a lun-
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
go termine del sanguinamento o delle sue ricorrenze è un fenomeno degli anni ‘80. L’evoluzione delle tecniche chirurgiche e dell’immunosoppressione (ciclosporina) ha portato ad una vasta applicazione del trapianto epatico nei pazienti con malattia epatica terminale. Infine, nel 1969, Rosch descrisse nell’animale lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) e tale procedura non chirurgica è stata più recentemente ampiamente applicata per il trattamento del sanguinamento delle varici.
Trattamento dell’episodio acuto di sanguinamento La maggior parte dei pazienti con sanguinamento acuto dalle varici ha uno scompenso epatico dovuto o ad un recente alcolismo o all’ipotensione per cui tali pazienti sono ad alto rischio per un intervento chirurgico in urgenza. Questi spesso presentano anche altre complicanze dell’epatopatia cronica come l’encefalopatia, l’ascite, la coagulopatia e la malnutrizione. Per questi motivi, quando possibile, il trattamento in urgenza di questi pazienti dovrebbe essere non chirurgico30. Il trattamento endoscopico (sclerosi o legatura) è l’approccio non operatorio oggi più utilizzato e riesce a controllare il sanguinamento in più dell’85% dei pazienti permettendo un intervallo di trattamento medico con l’obiettivo di migliorare la funzione epatica, ridurre l’ascite e l’encefalopatia e migliorare le condizioni nutrizionali prima del trattamento definitivo per prevenire la ricorrenza emorragica. Sebbene la terapia medica ed il tamponamento con sonde a palloncino giochino ancora un ruolo importante nel trattamento in urgenza di alcuni pazienti (es. insuccesso dell’endoscopia o sanguinamenti da varici gastriche) attualmente vengono usate meno frequentemente. L’uso della TIPS nel trattamento dell’emorragia acuta da varici è in evoluzione. L’intervento chirurgico d’urgenza può essere l’approccio preferito in pazienti molto selezionati, specialmente quando metodiche meno invasive di controllo del sanguinamento hanno fallito o non sono indicate. RIANIMAZIONE E DIAGNOSI
In emergenza la priorità è il ripristino del volume ematico circolante e questo obiettivo dovrebbe essere raggiunto prima dell’endoscopia del tratto gastroenterico superiore. Anche se l’approccio rianimatorio iniziale è basato sull’infusione di soluzioni cristalloidi isotoniche, un minimo di sei unità di sangue andrebbero tipizzate per la maggior parte dei pazienti con varici sanguinanti. La volemia viene valutata con la pressione venosa centrale e la diuresi e, se necessario con un catetere arterioso polmonare di Swan-Ganz. Se il tempo di protrombina è allungato di oltre 3 secondi, nel ripristino della volemia, dovrebbe essere utilizzato del plasma fresco congelato. Sebbene un moderato ipersplenismo sia comune nell’iperteso portale, la trasfusione di piastrine è necessaria solo quando la conta è inferiore a 50.000/mm3. Non appena il paziente sia stabile dal punto di vista emodinamico andrebbe eseguita una endoscopia per stabilire la fonte del sanguinamento. Qualora una varice presenti un sanguinamento attivo oppure sia ricoperta da un coagulo che ne fa sospettare il punto di rottura, si dovrebbe procedere alla sclerosi od alla legatura sempre che l’operatore sia esperto in queste procedure. Un sanguinamento da varici gastriche o da una gastropatia ipertensiva andrebbe trattato inizialmente con terapia medica anche se queste lesioni sono difficilmente controllate da trattamenti non chirurgici; spesso questi pazienti richiedono o il posizionamento di una TIPS o un precoce intervento chirurgico. TERAPIA FARMACOLOGICA
La vasopressina è un potente vasocostrittore splancnico ed è stato il farmaco più comunemente usato nella fase acuta del sanguinamento riuscendo a controllare l’emorragia in circa il 50% dei pazienti. Uno studio metaanalitico di molti trials ha dimostrato che la vasopressina è più efficace del placebo9. La vasopressina è di solito somministrata per via endovenosa con un bolo iniziale di 20 unità in 20 minuti seguito da una infusione continua di 0,2-0,4 unità/minuto. La vasopressina produce una vasocostrizione arteriolare si-
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stemica e frequentemente causa ipertensione, bradicardia, incremento della gittata cardiaca e vasocostrizione arteriolare; per tali motivi l’impiego di questo farmaco dovrebbe essere limitato ai reparti di terapia intensiva quando il paziente è accuratamente monitorizzato. Per contrastare gli effetti collaterali della vasopressina andrebbe infusa contemporaneamente della nitroglicerina ad una dose iniziale di 40 μg/minuto e poi per mantenere un controllo adeguato della pressione arteriosa sistemica. L’associazione di questi due farmaci sembra anche più efficace nel controllo dell’emorragia da varici14. Studi randomizzati hanno dimostrato che la somatostatina ed il suo analogo ad azione prolungata octreotide sono efficaci come il trattamento endoscopico nel controllo dell’emorragia35. Queste sostanze hanno anche meno effetti collaterali della vasopressina. Per l’efficacia e la facilità di somministrazione questi nuovi farmaci possono riportare la terapia farmacologica ad un ruolo più centrale nel trattamento del saguinamento dell’iperteso portale specialmente quando il trattamento endoscopico è improbabile che sia efficace (fallimento di scleroterapia cronica, varici gastriche, gastropatia ipertensiva portale). La somatostatina viene somministrata in bolo endovenoso di 250 μg, seguito da una infusione continua di 250 μg all’ora per 2-4 giorni. L’octreotide viene data con un bolo endovenoso iniziale di 50 μg seguito da una infusione di 25-50 μg all’ora per lo stesso tempo della somatostatina. Per la facilità di somministrazione e per la presenza di minimi effetti collaterali, l’octreotide è oggi comunemente impiegata in aggiunta al trattamento endoscopico. TAMPONAMENTO CON SONDE A PALLONCINO
Il vantaggio principale della sonda di Sengstaken-Blakemore è l’immediato controllo dell’emorragia in più dell’85% dei casi e la possibilità di usarla anche in piccoli ospedali. Svantaggi sono la frequente ripresa del sanguinamento dopo lo sgonfiamento, la scarsa tollerabilità da parte del paziente e l’alta incidenza di complicanze severe quando viene utilizzato da personale non esperto. Le potenziali complicanze letali come la perforazione dell’esofago secondaria o alla insufflazione intraesofagea del pallone gastrico o alla necrosi ischemica da eccessiva insufflazione del palloncino esofageo e l’aspirazione (ab ingestis) possono essere evitate utilizzando questa sonda in una unità di terapia intensiva seguendo stretti protocolli. Per l’efficacia del trattamento endoscopico e farmacologico le sonde a palloncino non sono usate frequentemente nel trattamento del sanguinamento acuto da varici. Può comunque essere salvavita quando una emorragia molto importante non permette un trattamento endoscopico e nei pazienti in cui la scleroterapia ha fallito e che non rispondono alla farmacoterapia. Poiché quando la sonda viene sgonfiata la percentuale di risanguinamento è elevata per la maggior parte dei pazienti in cui viene utilizzata andrebbe pianificato un trattamento definitivo come una terapia endoscopica, TIPS o l’intervento chirurgico. TRATTAMENTO ENDOSCOPICO
Il trattamento endoscopico con sclerosi o legatura delle varici è quello più comunemente utilizzato sia per il trattamento degli episodi di sanguinamento acuto che per la prevenzione di emorragie ricorrenti. Nei primi trials la sclerosi delle varici veniva eseguita con un esofagoscopio rigido ed in anestesia generale. Gli endoscopisti oggi preferiscono utilizzare un endoscopio flessibile perché le complicanze sono minori e la sclerosi può essere portata a termine senza anestesia generale. È utilizzata sia la tecnica di iniezione intra che perivaricosa e spesso, queste due tecniche, sono utilizzate volutamente o inavvertitamente combinate (Fig. 49-4). Le sostanze sclerosanti più utilizzate negli Stati Uniti sono il sodio morruato ed il bucrilato. Quando l’endoscopia viene eseguita da personale esperto oltre che permettere la diagnosi di sanguinamento acuto in atto può anche essere la prima seduta di scleroterapia. Ogni varice è di solito sclerosata con 1-2 ml di liquido sclerosante iniettati subito sopra al giunto esofagogastrico e 5 cm prossimalmente ad esso. In alternativa ogni varice può essere legata con un elastico come dimostrato nella Figura 49-5. Il secondo trattamento viene programmato dopo 4-6 giorni. Ulteriori trattamenti endoscopici dipendono dall’efficacia delle se-
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doscopico nei pazienti con sanguinamento acuto in atto9. Ulteriori ricerche hanno suggerito che la legatura delle varici con elastico può essere più efficace e con minori complicanze rispetto alla sclerosi53. Complicanze minori della scleroterapia come dolore retrosternale, ulcerazioni esofagee e febbre sono comuni. Complicanze più severe, responsabili della mortalità dell’1-3% di questa procedura, sono la perforazione dell’esofago, il peggioramento del sanguinamento delle varici e la polmonite conseguente ad ab ingestis. Quando due sedute endoscopiche non raggiungono il controllo dell’emorragia si può parlare di fallimento della procedura e la mortalità di questi pazienti è superiore al 60% se non si interviene chirurgicamente in urgenza.
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Figura 49-4. Tecniche di scleroterapia endoscopica. Un endoscopio flessibile viene utilizzato per l’iniezione intravaricosa (A), perivaricosa (sottomucosa) (B) o combinata peri-intravaricosa (C). Meno frequentemente viene utilizzato un endoscopio rigido con una fessura per una iniezione intravaricosa (D). Quest’ultima tecnica richiede l’anestesia generale. (Da A a D, da Terblanche J, Burroughs AK, Hobbs EF: Controversies in the management of bleeding esophageal varices. N Engl J Med 320:1393-1398, 1989. Copyright 1989 Massachusetts Medical Society. Diritti Riservati).
dute precedenti nel controllare il sanguinamento e se si pensa che la strada endoscopica sia stata scelta come trattamento definitivo. La scleroterapia delle varici in urgenza si è dimostrata altamente efficace con il controllo dell’emorragia in oltre l’85% dei pazienti. Questa tecnica comunque di solito non ha efficacia sulle varici gastriche. Trials controllati hanno comunque confermato l’efficacia del trattamento en-
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Figura 49-5. Legatura endoscopica delle varici esofagee. A, La varice viene aspirata nello strumento. B, Un elastico viene applicato alla base. (A e B, da Turcotte JG, Roger SE, Eckhauser FE: Portal hypertension. In Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT (eds): Surgery: Principles and Practice. Philadelphia, JB Lippincott, 1993, p. 899).
SHUNT PORTOSISTEMICO INTRAEPATICO TRANSGIUGULARE (TIPS)
Questa tecnica ottiene una decompressione del sistema portale senza interventi chirurgici2,46. È una tecnica complessa per cui è necessario che la procedura sia svolta da un radiologo interventista esperto. Uno dei principali rami portali intraepatici viene raggiunto con una puntura attraverso una vena sovraepatica. Con un catetere a palloncino viene creato un tunnel nel parenchima fra vena sovraepatica e ramo portale e viene inserito uno stent espandibile di 10 mm di diametro che deriva il sangue portale nel circolo sovraepatico (Fig. 49-6). In casistiche ampie il successo di questa procedura è stato superiore al 95%2, ma l’esperienza nei pazienti con sanguinamento acuto in atto è limitata e rappresenta solo una piccola fascia dei pazienti trattati con TIPS12. Al momento attuale la TIPS non dovrebbe essere impiegata come trattamento iniziale del sanguinamento da varici ma solo quando procedimenti meno invasivi come la terapia endoscopica e farmacologica non hanno controllato il sanguinamento. Una chiara indicazione alla TIPS è come ponte al trapianto in pazienti in cui il trattamento endoscopico ha fallito. In questa situazione, oltre a controllare il sanguinamento, la riduzione della pressione portale facilita l’intervento di trapianto e lo shunt viene rimosso insieme al fegato nativo. I pazienti con scompenso epatico grave (Classe C di Child), anche se non candidabili al trapianto, possono meglio sopportare una TIPS rispetto ad un intervento chirurgico in urgenza sempre che le procedure meno invasive di controllo dell’emorragia siano fallite. Gli studi emodinamici dimostrano che la TIPS è uno derivazione non selettiva e molte ricerche hanno evidenziato che la frequenza dell’encefalopatia è simile a quella riscontrata negli shunts non selettivi. Un altro svantaggio è la stenosi-occlusione dello shunt che si realizza in circa la metà dei pazienti entro il primo anno. Questi problemi possono però spesso essere risolti con una revisione angiografica. Una insufficienza del cuore destro ed un fegato policistico rappresentano delle controindicazioni assolute. Controindicazioni relative sono la trombosi portale, la presenza di tumori ipervascolarizzati e l’encefalopatia che può peggiorare con la diversione del flusso portale. INTERVENTI CHIRURGICI IN EMERGENZA
Sebbene le terapie non chirurgiche siano efficaci nella maggior parte dei pazienti con sanguinamento acuto da varici, l’intervento dovrebbe essere prontamente eseguito quando le misure meno invasive hanno fallito nel controllo dell’emorragia41. Le situazioni più comuni che richiedono un intervento urgente o in emergenza sono il fallimento del trattamento endoscopico acuto, il fallimento a lungo termine dell’endoscopia, l’emorragia da varici gastriche o da gastropatia ipertensiva portale e l’impossibilità di posizionare una TIPS. La scelta del tipo di intervento da eseguire in emergenza dovrebbe essere principalmente guidata dall’esperienza del chirurgo. La transezione esofagea con suturatrice meccanica è un intervento rapido e relativamente semplice, ma c’è un’alta percentuale di risanguinamento ed inoltre c’è una scarsa evidenza che la mortalità operatoria sia inferiore a quella degli interventi chirurgici di decompressione portale. L’intervento più eseguito in emergenza è lo shunt portocavale perché decomprime rapidamente e con efficacia il circolo portale. Risultati molto positivi sono stati raggiunti da Orloff33, ma non da altri autori quando lo shunt portocavale viene utilizzato in emergenza come terapia routinaria del sanguinamento acuto da varici. Nei pazienti che non stanno sanguinando attivamente al momento dell’intervento chirurgico ed in quelli in cui il sanguinamento è temporaneamente controllato dalla terapia medica o dal tamponamento con sonda, si può prendere in considerazione una operazione più complessa come lo shunt splenorenale distale. Lo svantaggio maggiore
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
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Vena sovraepatica
Vena sovraepatica
Figura 49-6. Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS). Un ago viene fatto progredire da una vena sovraepatica in una branca portale maggiore (in alto a sinistra) e viene posizionato un filo guida (in alto a destra). Viene quindi creato un tunnel parenchimale dilatando con un palloncino (in mezzo a sinistra) e viene messo in sede uno stent metallico espandibile (in mezzo a destra) che forma lo shunt (in fondo). (Da Zemel G, Katzen BT, Becker GJ, et al.: Percutaneous transjugular portosystemic shunt. JAMA 266:390, 1991. Copyright 1991, American Medical Association).
Vena porta
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della chirurgia in emergenza è che la mortalità operatoria supera il 25% nella maggior parte delle casistiche considerate. La mortalità postoperatoria precoce di solito è correlata più con il grado di riserva funzionale epatica che con il tipo di intervento che si è scelto di eseguire in emergenza. PREVENZIONE DELLE RECIDIVE DI EMORRAGIA
Dopo che un paziente ha avuto un episodio di sanguinamento le probabilità di una recidiva superano il 70%. Poiché nella maggior parte dei casi si associa una malattia cronica del fegato gli scopi del trattamento a lungo termine sono sia la prevenzione di un ulteriore sanguinamento che il mantenimento di una funzione epatica soddisfacente. Le opzioni per un trattamento definitivo includono la terapia farmacologica, un programma cronico di scleroterapia, lo shunt transgiugulare portosistemico intraepatico, tre tipi di intervento derivativo (non selettivo, selettivo e parziale), interventi chirurgici non derivativi ed il trapianto epatico. I regimi terapeutici più efficaci di solito impiegano in sequenza due o tre delle sopraddette terapie. Nella maggior parte dei Centri il trattamento iniziale è farmacologico od endoscopico con un intervento di decompressione portale tramite TIPS o shunt chirurgico qualora ci sia un fallimento della procedura iniziale. Il trapianto epatico è riservato ai pazienti con insufficienza epatica terminale. TERAPIA FARMACOLOGICA
La terapia farmacologica venne introdotta nel 1984 da Lebrec ed i suoi collaboratori29, che dimostrarono che una dose di propanololo capace di ridurre la frequenza cardiaca del 25% riduceva la frequenza di recidiva emorragica e portava ad un prolungamento della sopravvivenza nei pazienti a basso rischio con cirrosi epatica alcolica. Molte ricerche successive hanno dato risultati inconsistenti9. Un monitoraggio emodinamico invasivo dei pazienti in trattamento con
propranololo hanno dimostrato una riduzione della pressione portale minima o nulla e nessuna correlazione fra la caduta della pressione portale e la riduzione della frequenza cardiaca che in molti studi era considerato come il parametro da valutare per l’effetto terapeutico. Così i due principali ostacoli ad un efficace trattamento con il propranololo sono la variabilità della risposta al farmaco e la mancanza di un indice emodinamico facilmente misurabile per monitorare la terapia. Una metaanalisi di 11 trials controllati con bloccanti beta-adrenergici non selettivi, ha dimostrato che questo trattamento diminuisce significativamente la probabilità di una emorragia recidiva e dimostra una tendenza ad una minore mortalità9. La combinazione di un betabloccante e di un nitrato a lunga azione (Isosorbide 5-mononitrato) può essere più efficace di una scleroterapia54. I nitrati sono da preferire nei pazienti che non tollerano i betabloccanti. La terapia farmacologica a lungo termine, dovrebbe essere utilizzata solo in pazienti molto collaboranti e che siano comunque sotto stretto controllo medico. Sebbene la farmacoterapia sia un approccio molto accattivante per la sua non invasività, come anche la terapia endoscopica, è associata ad una elevata incidenza di recidiva emorragica. TERAPIA ENDOSCOPICA
Dalla fine degli anni ‘70 la terapia cronica endoscopica è diventata il trattamento più comune per prevenire recidive emorragiche da varici. La crescente popolarità del trattamento endoscopico può essere attribuita a diversi fattori: (1) molti gastroenterologi e chirurghi hanno espresso meno entusiasmo per la chirurgia derivativa, (2) la terapia endoscopica è meno invasiva di quella chirurgica, (3) la terapia endoscopica non ha effetti emodinamici negativi, (4) la terapia endoscopica può essere eseguita dai gastroenterologi stessi a cui la maggior parte dei pazienti viene indirizzata e (5) trials controllati ne hanno confermato l’efficacia terapeutica9.
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L’obiettivo del trattamento endoscopico cronico è di eradicare le varici (vedi Fig. 49-4). Sebbene la frequenza delle sedute endoscopiche vari da serie a serie, l’eradicazione delle varici è possibile in circa i due terzi dei pazienti. Quando si sia ottenuta l’eradicazione è comunque necessaria una endoscopia diagnostica ogni sei mesi-un anno perché le varici possono ripresentarsi e sanguinare. Alcuni autori hanno sottolineato che c’è una maggior frequenza di sanguinamento da varici gastriche e da gastropatia ipertensiva portale, dopo l’eradicazione delle varici esofagee. Diversi trials controllati e studi metaanalitici, che comparavano la scleroterapia endoscopica con la legatura delle varici hanno dimostrato un vantaggio significativo per l’ultima tecnica27. Le complicanze sono meno frequenti dopo legatura delle varici e per raggiungere l’eradicazione è necessario un minor numero di sedute (vedi Fig. 49-5). Anche la percentuale di risanguinamento e di mortalità è inferiore dopo legatura. Oggi sono stati completati molti studi controllati che paragonano il risultato della terapia cronica endoscopica con il trattamento medico convenzionale9. Sebbene un numero minore di pazienti trattati endoscopicamente risanguini, rispetto a quelli trattati medicamente, comunque circa la metà di quelli con terapia endoscopica ha una recidiva emorragica che è più frequente nel primo anno per poi diminuire di circa il 15% all’anno. Sebbene un episodio di recidiva emorragica non significhi un fallimento della terapia, una emorragia incontrollabile, episodi multipli di risanguinamento o l’emorragia da varici gastriche o da gastropatia ipertensiva portale controindicano di continuare con la terapia endoscopica e suggeriscono un trattamento diverso. Il fallimento del trattamento endoscopico per episodi di risanguinamento accade in un terzo dei pazienti19,42. La terapia cronica endoscopica è quindi un trattamento iniziale molto razionale per molti pazienti che sanguinano dalle varici ma, per una significativa percentuale di pazienti, vanno anticipati trattamenti come TIPS, interventi chirurgici derivativi o non derivativi ed il trapianto epatico. Per la relativa alta incidenza di fallimenti, un programma endoscopico a lungo termine non andrebbe preso in considerazione per i pazienti con scarsa compliance o che vivano molto distanti da un centro endoscopico qualificato42. SHUNT PORTOSISTEMICO INTRAEPATICO TRANSGIUGULARE (TIPS)
Questa procedura viene sempre più utilizzata come trattamento definitivo per pazienti con sanguinamenti da ipertensione portale (vedi Fig. 49-6)2,46. La maggiore limitazione della TIPS, comunque, è un’alta incidenza (fino al 50%) di stenosi o trombosi dello shunt entro il primo anno. La stenosi dello shunt, che solitamente è secondaria ad una iperplasia della neointima, è più frequente della trombosi e può spesso essere risolta dalla dilatazione con palloncino o, in alcuni casi, dal posizionamento di un secondo shunt. Una occlusione totale dello stent accade nel 10-15% dei pazienti. Sia la stenosi che la trombosi dello shunt sono spesso seguiti da una ripresa dei sanguinamenti da ipertensione portale. Se si escludono gli shunts con interposizione di materiale protesico quelli creati chirurgicamente raramente falliscono anche a lunga distanza. Gli shunts chirurgici sono probabilmente da preferire in pazienti che richiedono una detensione portale a lungo termine perlomeno fino a quando la tecnologia delle TIPS non sarà migliorata. Gli studi angiografici ed ecodoppler suggeriscono che la TIPS, quando effettivamente decongestiona le varici, è uno shunt non selettivo e deriva completamente il sangue portale. L’evidenza clinica della non selettività della TIPS è la sua efficacia nel risolvere un’ascite non trattabile e l’alta frequenza di encefalopatia (circa il 30%)38,48. Fino ad oggi tutti gli studi clinici sulla TIPS hanno un follow-up relativamente breve. È probabile che l’incidenza di encefalopatia aumenti con l’aumento del follow-up. Il maggior vantaggio della TIPS consiste nella procedura non operatoria. Per questo motivo sembra essere la terapia ideale quando si richiede una decompressione portale per un breve periodo. Così i candidati al trapianto epatico in cui la scleroterapia ha fallito sono una indicazione corretta alla TIPS in attesa che sia disponibile un organo idoneo. Il paziente è protetto dalla emorragia durante l’attesa e la procedura operatoria sarà facilitata dalla ridotta ipertensione portale. Un’altra indicazione alla TIPS è rela-
tiva a quei pazienti con scompenso epatico avanzato e che è improbabile che sopravvivano così a lungo da avere un malfunzionamento della stessa. Poiché si comporta come uno shunt portsistemico latero-laterale è anche efficace nel trattamento dell’ascite medicamente intrattabile. SHUNTS PORTOSISTEMICI
Gli shunts portosistemici sono la modalità chirurgica più efficace nel prevenire le ricorrenti emorragie dell’iperteso portale. Queste procedure sono efficaci perché tutte, in vari gradi, decomprimono il sistema portale derivando il sangue nel sistema venoso sistemico a bassa pressione. La diversione del sangue portale che contiene fattori epatotrofi, sostanza nutritive e tossine cerebrali è comunque responsabile di eventi avversi come l’encefalopatia portosistemica ed il peggioramento della funzione epatica. A seconda che lo shunt decomprima completamente, selettivamente o parzialmente la circolazione portale, gli shunts possono essere classificati come non selettivi, selettivi o parziali. L’obiettivo degli shunts selettivi e parziali, oltre quello di decomprimere le varici, è il mantenimento di una perfusione portale del fegato minimizzando così gli effetti collaterali di questi interventi. Shunts non selettivi. Le varianti più comunemente usate di shunts non selettivi che comunque derivano completamente il flusso portale, comprendono lo shunt portocavale termino-laterale (fistola di Eck), lo shunt latero-laterale, gli shunts con interposizione di grande diametro e lo shunt splenorenale convenzionale (Fig. 49-7). Lo shunt portocavale termino-laterale è il prototipo dei non selettivi ed è l’unico che è stato confrontato, in studi randomizzati, con il convenzionale trattamento medico9,44. La Figura 49-8 riporta i dati di sopravvivenza in quattro studi controllati con shunt portocavale eseguito in pazienti con pregresso sanguinamento da varici. Le cause più frequenti di morte nei pazienti trattati medicamente ed in quelli derivati sono state rispettivamente il risanguinamento e l’insufficienza epatica. Sebbene non si sia potuta dimostrare una migliore sopravvivenza nei pazienti derivati tutti questi studi hanno avuto dei risultati più favorevoli nel gruppo dei medicamente trattati che, hanno ricevuto uno shunt quando sviluppavano ricorrenti ed intrattabili emorragie. In aggiunta quasi tutti i pazienti di questi studi avevano una cirrosi alcolica ed i risultati potrebbero non essere sovrapponi-
Portocava termino-laterale
Interposizione 1. Portocavale 2. Mesocavale 3. Mesorenale
Portocava latero-laterale
Splenorenale convenzionale
Figura 49-7. Gli shunts non selettivi portano alla diversione completa del flusso portale dal fegato. (Da Rikkers LF: Portal hypertension. In Moody FG et al. (eds): Surgical Treatment of Digestive Disease. Chicago, Year Book Medical, 1986, pp. 409-424).
Sopravvivenza cumulativa, %
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
Gruppo degli shunt
Gruppo di controllo
Follow up in anni Figura 49-8. Sopravvivenza cumulative dedotta da 4 studi controllati sul confronto fra lo shunt portocavale ed il trattamento medico convenzionale. (Da Boyer TD: Portal hypertension and its complications: Bleeding esophageal varices, ascites and spontaneous bacterial peritonitis. In Zakim D, Boyer TD (eds): Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Philadelphia, WB Saunders, 1992, pp. 464-499).
bili per altre cause di ipertensione portale. Altri importanti dati di questi studi randomizzati includono un reale controllo del sanguinamento nei pazienti trattati chirurgicamente ed un risanguinamento in oltre il 70% dei pazienti trattati con terapia medica; l’encefalopatia, spesso severa, si è presentata in una percentuale variabile dal 20 al 40% dei pazienti con derivazione. Tutti gli altri shunts non selettivi della Figura 49-7 mantengono la continuità della vena porta connettendo in modo latero-laterale il sistema venoso portale e sistemico. Quindi queste tecniche decomprimono sia la circolazione venosa splancnica che il letto sinusoidale intraepatico. Poiché sia il fegato che l’intestino contribuiscono in modo importante alla formazione dell’ascite, gli shunts latero-laterali sono i più efficaci nel risolvere l’ascite e nel prevenire la ricorrenza emorragica. Poiché essi derivano completamente il sangue portale come lo shunt termino-laterale, anche i latero-laterali peggiorano la funzione epatica e portano a frequente encefalopatia. Protesi sintetiche o vene autologhe possono essere interposte in varie sedi fra il circolo portale e sistemico (vedi Fig. 49-7). Lo svantaggio maggiore dell’interposizione protesica è la trombosi dell’innesto che a lungo termine raggiunge il 35%. Questa complicanza può essere evitata utilizzando una vena autologa (vena giugulare interna) anziché una protesi. D’altro canto il vantaggio di questo tipo di shunts è che sono relativamente semplici dal punto di vista chirurgico evitando di aggredire l’ilo e rendendo quindi più semplice l’eventuale futuro trapianto epatico; anche in caso di encefalopatia intrattabile possono essere facilmente chiusi. Lo shunt spleno-renale convenzionale consiste nell’anastomosi della vena splenica prossimale con la vena renale sinistra previa splenectomia. Poiché la vena splenica prossimale è di calibro inferiore rispetto al tratto distale la trombosi è più frequente rispetto allo shunt spleno-renale distale. Sebbene le prime serie avessero sottolineato una minor incidenza di encefalopatia dello shunt spleno-renale convenzionale rispetto all’anastomosi porto-cavale, successive analisi hanno suggerito che la minor frequenza di encefalopatia era dovuta al ripristino del flusso portale conseguente alla trombosi dell’anastomosi che si sviluppava in molti pazienti. Uno shunt spleno-renale convenzionale che sia di calibro sufficiente per rimanere pervio, gradualmente si dilata e porta ad una decompressione portale completa con diversione del flusso portale. Un vantaggio della splenectomia
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è che si elimina l’ipersplenismo. La piastrinopenia e la leucopenia che accompagnano l’ipertensione portale sono comunque raramente di rilevanza clinica e quindi la splenectomia non è necessaria nella maggior parte dei pazienti. Le derivazioni non selettive decomprimono quindi in modo efficace le varici ma, per la completa diversione del flusso portale sono però frequentemente complicate dall’encefalopatia e dalla riduzione della funzione epatica. Gli shunts latero-laterali non selettivi risolvono con efficacia l’ascite e la recidiva emorragica delle varici. Allo stato attuale le sole indicazioni agli shunts non selettivi sono le situazioni di emergenza quando le procedure non operatorie di controllo del sanguinamento hanno fallito, ascite intrattabile e come ponte al trapianto di fegato in quei pazienti con sanguinamento non controllato dal trattamento endoscopico o dalla TIPS. Shunts selettivi. Le conseguenze cliniche ed emodinamiche degli shunts non selettivi hanno stimolato lo sviluppo del concetto di decompressione selettiva delle varici. Nel 1967 Warren ed i suoi Collaboratori hanno introdotto lo shunt spleno-renale distale; l’anno successivo il gruppo di Inokuchi23 riportava i risultati iniziali con la derivazione della vena gastrica sinistra nella vena cava. Quest’ultima procedura consiste nell’interposizione di un innesto venoso fra la vena gastrica sinistra (coronaria) e la vena cava decomprimendo selettivamente le varici esofagogastriche. Solo una piccola parte dei pazienti con ipertensione portale ha però un’anatomia adatta a questo tipo di operazione; l’esperienza con questo tipo di intervento si è comunque limitata al Giappone e non sono stati condotti studi controllati. Lo shunt splenorenale distale consiste nell’anastomosi della parte distale della vena splenica con la vena renale sinistra interrompendo tutti i vasi collaterali come le vene coronaria e gastroepiploica che connettono, nell’ambito del sistema portale, la vena mesenterica superiore con i vasi gastrosplenici (Fig. 49-9). Questo comporta la divisione del sistema portale in una parte ad alta pressione (sistema venoso mesenterico superiore) che continua a perfondere il fegato ed in un sistema venoso gastrosplenico a bassa pressione in quanto derivato nel circolo sistemico. Sebbene questa procedura chirurgica sia tecnicamente impegnativa, può essere fatta da chirurghi esperti e con buone conoscenze di chirurgia vascolare. Non sempre però c’è l’indicazione a questo tipo di derivazione in quanto l’ipertensione sinusoidale e quella mesenterica vengono mantenute ed inoltre importanti circoli linfatici vengono compromessi durante l’intervento per cui c’è la tendenza al peggioramento piuttosto che alla risoluzione dell’ascite. Quindi i pazienti con ascite intrattabile non dovrebbero essere sottoposti a questo tipo di intervento. Comunque la maggior parte dei pazienti che sviluppano un’ascite transitoria dopo un sanguinamento da varici sono buoni candidati a questo tipo di shunt. Un’altra controindicazione allo shunt splenorenale distale è una pregressa splenectomia mentre una vena splenica di calibro inferiore ai 7 mm è una controindicazione relativa in quanto il rischio di trombosi è elevato. Sebbene la decompressione selettiva delle varici sia un concetto corretto dal punto di vista fisiopatologico, la posizione dello shunt splenorenale distale rimane controversa anche se c’è una esperienza clinica di più di 25 anni18,25. Le domande chiave che riguardano questa procedura sono: quanto è efficace nel preservare una perfusione epatica? è superiore agli altri tipi di shunts non selettivi per quanto riguarda la durata e la qualità della sopravvivenza? Sebbene lo shunt splenorenale distale conservi un flusso portale nell’85% dei pazienti durante il periodo postoperatorio precoce (Fig. 49-10), il sistema venoso mesenterico ad alta pressione gradualmente tramite collaterali comunica col sistema venoso decompresso (a bassa pressione) e ne risulta una perdita del flusso portale al fegato in circa la metà dei pazienti entro un anno. La durata ed il grado di durata del flusso portale al fegato dipendono sia dalla causa dell’ipertensione portale che da dettagli tecnici (grado di deconnessione fra vasi gastrosplenici e mesenterici). Henderson con i suoi collaboratori20 ha dimostrato che il flusso portale è mantenuto nella maggior parte dei pazienti con cirrosi non alcolica e nei casi di ipertensione portale non su base cirrotica (es. trombosi portale). In contrasto, nei pazienti con cirrosi alcolica, il flusso portale rapidamente collateralizza verso il distretto derivato.
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Shunt splenorenale distale completato
Vena ombelicale
Vena splenica
Vena coronaria
Vena surrenalica
Figura 49-9. Lo shunt splenorenale distale porta ad una decompressione selettiva delle varici tramite le vene gastriche brevi, la milza, la vena splenica e la vena renale sinistra. La perfusione epatica portale viene mantenuta interrompendo la vena ombelicale, la vena coronaria, la vena gastroepiploica e ogni altro collaterale evidente. (Da Rikkers LF: Distal splenorenal shunt for portal hypertension. Surgery Illustrated. 1988. Disegni di William B. Westwood. Per concessione di LTI Medica and Upjohn Company. Copyright 1988 by Learning Technology Incorporated).
Vena renale Vena gastroepiploica destra Vena mesenterica inferiore Vena mesenterica superiore
A
B
Figura 49-10. Angiografia selettiva della mesenterica superiore (A) e della splenica (B) dopo shunt splenorenale distale. Il tempo venoso dell’angiografia dell’arteria mesenterica superiore visualizza la vena mesenterica superiore (mv), la vena porta (pv) e le branche portali intraepatiche (frecce). Il tempo venoso dell’angiografia dell’arteria splenica opacizza la vena splenica (sv), la vena renale sinistra (rv) e la vena cava inferiore (vc). (A e B, da Rikkers LF, Rudman D, Galambos JT et al.: A randomized, controlled trial of the distal splenorenal shunt. Ann Surg 188:271,1978).
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
La mancata legatura della vena coronaria porta ad una precoce perdita del flusso portale. Anche quando tutti i maggiori vasi collaterali sono stati interrotti, il flusso portale può gradualmente essere derivato da un sistema di collaterali pancreatici (sifone pancreatico). Questa via può essere eliminata dissecando completamente la vena splenica dal pancreas (deconnessione splenopancreatica), che permette una miglior conservazione della perfusione portale specialmente nei pazienti con cirrosi alcolica. In una serie non controllata del gruppo dell’Università di Emory è stato dimostrato che il flusso portale può essere conservato anche a lunga distanza nei pazienti con cirrosi alcolica purché venga eseguita la deconnessione splenopancreatica21. Va comunque considerato che tale deconnessione è tecnicamente più impegnativa e questo può essere considerato uno svantaggio significativo in un’era in cui vengono fatti pochi shunts in quanto vengono sempre più utilizzate altre terapie (terapia endoscopica, TIPS e trapianto epatico). Sei dei sette studi controllati che confrontano lo shunt splenorenale distale con gli shunts non selettivi comprendono prevalentemente pazienti con cirrosi alcolica9,25. Nessuno di questi studi ha dimostrato il vantaggio di una procedura rispetto all’altra per quanto riguarda la sopravvivenza a lungo termine. Tre studi hanno evidenziato una minor frequenza di encefalopatia dopo la derivazione splenorenale distale, mentre altri trials non hanno dimostrato alcuna differenza in termini di complicanze postoperatorie. In contrasto con la sopravvivenza, l’encefalopatia è un end-point soggettivo che è stato valutato con metodi differenti nei diversi trials. Un altro importante obiettivo che deve essere valutato nei confronti dei vari trattamenti per varici sanguinanti è l’efficacia nel prevenire risanguinamenti. In quasi tutte le serie di studi controllati e non controllati il grado di prevenzione di emorragie ricorrenti è uguale per lo shunt splenorenale distale e per gli shunts non selettivi9,25. Poiché gli studi controllati non hanno dato consistenti e definitivi risultati, non c’è un consenso su quale sia la derivazione di scelta nei pazienti con cirrosi alcolica. Poiché la qualità di vita (incidenza di encefalopatia) è risultata significativamente migliore nello shunt splenorenale distale in tre trials la decompressione selettiva delle varici sembra essere vantaggiosa anche in questa popolazione39. Sono disponibili meno dati sugli shunts selettivi in pazienti con cirrosi non alcolica o con ipertensione portale non su base cirrotica. Poiché la perfusione epatica portale dopo shunt splenorenale distale è meglio conservata in questa categoria di malattie, ci si aspetterebbe un miglioramento dei risultati. Un singolo studio controllato in pazienti con schistosomiasi (ipertensione portale presinusoidale) ha dimostrato una minor frequenza di encefalopatia dopo shunt splenorenale distale rispetto a quello splenorenale convenzionale non selettivo10. L’ampia serie di shunts splenorenali distali dell’Università di Emory ha dimostrato una migliore sopravvivenza nei pazienti con cirrosi non alcolica18. Comunque questo non è un risultato comune a tutti i centri che eseguono lo shunt splenorenale distale. Molti studi controllati hanno anche confrontato lo shunt splenorenale distale con la terapia cronica endoscopica51. In queste ricerche la recidiva emorragica è stata prevenuta più efficacemente dallo shunt selettivo che dalla scleroterapia ma la perfusione epatica portale si è mantenuta in una parte significativamente maggiore dei pazienti trattati con scleroterapia. Nonostante questo vantaggio emodinamico il grado di encefalopatia è simile nei due gruppi. I due studi nordamericani non concordavano sull’effetto di questi trattamenti sulla sopravvivenza a lungo termine. La scleroterapia, con trattamento chirurgico per quel terzo dei pazienti in cui la scleroterapia falliva, garantisce una miglior sopravvivenza rispetto allo shunt selettivo19. In questo studio l’85% degli insuccessi della scleroterapia può essere riscattato dalla chirurgia. In contrasto, uno studio simile condotto in un’area con popolazione sparsa ha dimostrato una sopravvivenza migliore dopo shunt splenorenale distale42. Solo il 31% degli insuccessi della scleroterapia può essere riscattato dalla chirurgia in questo studio. I risultati in termini di sopravvivenza di questi due studi suggeriscono che la terapia endoscopica è razionale come trattamento iniziale per pazienti che sanguinano dalle varici ma che vanno prontamente indirizzati alla chirurgia o ad uno shunt transgiugulare se la scleroterapia fallisce. Comunque quei pazienti che vivono in zone remote hanno meno probabilità di essere salvati da uno shunt chirurgico quando fallisce
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Colecisti Vena porta
Duodeno Pancreas
VCI
Figura 49-11. Uno shunt portocavale con interposizione protesica di piccolo diametro (8-10 mm) decomprime parzialmente il sistema portale e può mantenere la perfusione epatica portale. VCI, vena cava inferiore. (Da Sarfeh IJ, Rypins EB, Mason GR: A systematic appraisal of portocaval H-graft diameters: Clinical and hemodynamic perspectives. Ann Surg 204 (4):356-363, 1986).
il trattamento endoscopico; per questi pazienti sarebbe preferibile uno shunt selettivo come trattamento iniziale. Shunts parziali. Gli obiettivi degli shunts parziali e selettivi sono i medesimi: (1) effettiva decompressione delle varici22, conservazione della perfusione epatica portale, (3) mantenimento di una residua ipertensione portale. I tentativi iniziali di derivare parzialmente il sangue con anastomosi veno-venose di piccolo calibro, hanno dato scarsi risultati in quanto o si assisteva alla trombosi dell’anastomosi o alla sua dilatazione diventando quindi non selettivi. Più recentemente è stata descritta un’anastomosi portocavale con interposizione di una protesi di piccolo diametro in politetrafluoroetilene legando anche la vena coronaria (Fig. 49-11). Quando la protesi interposta presenta un calibro di 10 mm o meno, la perfusione portale è conservata nella maggior parte dei pazienti almeno nel periodo postoperatorio precoce6. L’esperienza recente con questi shunts con protesi interposta è che, nonostante il piccolo diametro, si è avuta trombosi solo nel 15% dei casi e la maggior parte di questi casi è stata trattata con successo con procedure di radiologia interventistica. Uno studio prospettico randomizzato di shunt portocavale parziale (interposizione di protesi di 8 mm di diametro) e non selettivo (interposizione di protesi di 16 mm di diametro), ha dimostrato una minor incidenza di encefalopatia dopo shunt parziale anche se la sopravvivenza è simile nei due gruppi49. Il numero di pazienti inclusi in questo studio era piccolo per cui ulteriori trials sono necessari per confermare questi risultati. In un altro studio controllato lo shunt con interposizione di una protesi di piccolo calibro ha dimostrato una minor incidenza di fallimenti rispetto alla TIPS45. INTERVENTI NON DERIVATI
Gli obiettivi di questi interventi sono sia l’eliminazione delle varici sia, più spesso, l’estesa interruzione dei vasi collaterali che connettono il sistema portale ad alta pressione con le varici. Una eccezione è la splenectomia che risulta efficace nell’ipertensione portale localizzata a sinistra come conseguenza di una trombosi della vena splenica. L’intervento chirurgico, non derivativo, più semplice è la transezione e rianastomosi dell’esofago distale utilizzando una suturatrice meccanica. Questo intervento, che è stato utilizzato generalmente in situazioni di emergenza, è frequentemente seguito da emorragie ri-
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TRAPIANTO EPATICO
Intervento di Sugiura Transezione esofagea
Vena polmonare inferiore
Vagotomia selettiva
Devascolarizzazione esofagogastrica Splenectomia
Piloroplastica
Figura 49-12. L’intervento di Sugiura comprende la transezione esofagea, una estesa devascolarizzazione esofagogastrica e la splenectomia. I vasi collaterali paraesofagei sono preservati per prevenire il riformarsi delle varici. (Da Sugiura M, Futagawa S: Further evaluation of the Sugiura procedure in the treatment of esophageal varices. Arch Surg 112:1317, 1977. Copyright 1977, American Medical Association).
correnti41. Il più efficace intervento chirurgico non derivativo è l’estesa devascolarizzazione esofagogastrica con transezione esofagea e splenectomia (Fig. 49-12). L’intervento di Sugiura conserva la vena coronaria e le vene paraesofagee per mantenere un sistema di collaterali portosistemici prevenendo così il riformarsi delle varici. I risultati di questo intervento sono stati eccellenti in Giappone dove viene riportata una percentuale di risanguinamento inferiore al 10%22. In Nord America i risultati di questi interventi di devascolarizzazione sono stati molto meno buoni nei pazienti con cirrosi di tipo alcolico. Nelle serie americane, infatti la percentuale di risanguinamento nel follow-up a lunga distanza è compresa fra il 35 ed il 55% e quindi analoga a quella ottenuta con il trattamento endoscopico11. In molti Centri gli interventi di devascolarizzazione esofagogastrica sono principalmente utilizzati per pazienti in cui non è possibile un intervento derivativo per trombosi diffusa del sistema splancnico e per pazienti con trombosi dello shunt splenorenale distale24.
Il trapianto di fegato non è il trattamento delle varici che sanguinano ma deve essere preso in considerazione per tutti i pazienti che presentano una insufficienza epatica terminale indipendentemente dalle varici sanguinanti. Il trapianto, nei pazienti che hanno avuto un sanguinamento secondario ad ipertensione portale, è l’unica terapia che cura la malattia epatica di base oltre naturalmente a risolvere il problema dell’ipertensione portale. Purtroppo per problemi economici e di disponibilità di organi il trapianto epatico non può essere eseguito in tutti i pazienti che ne avrebbero bisogno. Va anche aggiunto che il trapianto di fegato non è indicato per alcune delle forme più comuni di sanguinamento da varici come la schistosomiasi (funzione epatica normale) e l’alcolismo attivo (non compliance). Si sta accumulando sempre più l’evidenza che i pazienti con sanguinamento da varici e con buona riserva epatica (Child A-B) sono meglio trattati inizialmente con strategie non trapiantologiche17,43. Il trattamento di prima scelta per questi pazienti dovrebbe essere la terapia farmacologia ed endoscopica con un intervento di derivazione portale (operatorio o tramite TIPS) riservato a quei pazienti in cui c’è stato un fallimento della prima terapia od in quelle circostanze in cui il trattamento farmacologico o endoscopico sia rischioso (es. pazienti con varici gastriche e coloro che geograficamente vivono in aree lontane anche da strutture mediche terziarie). Buoni candidati al trapianto di fegato sono i pazienti con sanguinamenti da varici per cirrosi non alcolica o comunque con astensione dall’alcool con limitata riserva funzionale epatica (Child B-C) o una qualità di vita non accettabile come conseguenza della malattia (es. encefalopatia, stanchezza o dolori ossei). In questi pazienti l’emorragia acuta andrebbe trattata con terapia endoscopica ed il paziente dovrebbe essere subito avviato ad un programma di trapianto. In caso di inefficacia della scleroterapia andrebbe presa in considerazione una TIPS come ponte a breve termine al trapianto. Se inizialmente il paziente ha subito un intervento non di trapianto (es. derivazione portosistemica) andrebbe seguito attentamente ad intervalli di 6 mesi un anno ed il trapianto di fegato andrebbe preso in considerazione quando si sviluppano altre complicanze della cirrosi o quando la funzione epatica è scompensata come evidente da segni clinici e da tests che misurano la funzione epatica. PIANO GLOBALE DI TRATTAMENTO
L’algoritmo definitivo per il trattamento del sanguinamento da varici è dimostrato nella Figura 49-13. In primo luogo i pazienti sono raggruppati secondo la loro eligibilità al trapianto di fegato. Questa decisione è basata su molti fattori: eziologia dell’ipertensione portale, astinenza dall’alcool per i pazienti cirrotici, la presenza o meno di altre
Cirrosi non alcolica e cirrosi alcolica con astensione
Non cirrotico, alcolista attivo, età avanzata, severa insufficienza cardiorespiratoria
Candidati a trapianto di fegato
Non candidato a trapianto
Compliance, pronto accesso Non compliance, difficile accesso Classe C di Child o A o B Classe A o B di Child con malattia sintomatica stabile con malattia stabile asintomatica a strutture d’emergenza a strutture d’emergenza TIPS Scleroterapia se la scleroterapia Rischio operatorio Rischio operatorio non controlla basso alto il sanguinamento Pronto accesso Difficile accesso o Trapianto Fallimento varici gastriche a strutture d’emergenza Chirurgia TIPS Progressione malattia
Rischio operatorio alto Scleroterapia
Shunt selettivo TIPS
Fallimento Malattia stabilizzata
Ascite controllabile, anatomia idonea Shunt selettivo
Ascite intrattabile
Shunt non selettivo
Trombosi venosa splancnica
Devascolarizzazione
Figura 49-13. Algoritmo della terapia definitiva dell’emorragia da varici (vedi testo). (Da Rikkers LF: Portal hypertension. In Levine BA, Copeland E, Howard R et al. (eds): Current Practice of Surgery. Vol. 3. New York, Churchill Livingstone, 1995.
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
patologie e la condizione psicologica oltre all’età. I candidati al trapianto sia per la funzione epatica scompensata che per la scarsa qualità di vita secondaria alla malattia epatica dovrebbero essere trapiantati il più presto possibile. La maggior parte dei trapiantandi ed anche i non candidati al trapianto dovrebbero essere inizialmente trattati con terapia endoscopica a meno che il sanguinamento provenga da varici gastriche o da una gastropatia ipertensiva portale o anche se vivono in regioni remote ed hanno una scarsa possibilità di accedere a strutture dove possa essere praticata una cura di emergenza. I pazienti che vivono in aree isolate o in cui la terapia endoscopica ha fallito dovrebbero essere sottoposti ad uno shunt portosistemico sempre che ci siano tutti i criteri per questo tipo di intervento. I pazienti con ascite intrattabile o con diffusa trombosi del sistema splancnico andrebbero trattati rispettivamente con uno shunt portosistemico latero-laterale o con un intervento di deconnessione. La TIPS è indicata per i pazienti in cui il trattamento endoscopico è fallito e che necessitano di un trapianto entro un breve termine oppure per quei pazienti che non sono candidabili al trapianto e che presentano un avanzato deterioramento della funzione epatica. I candidati al trapianto dovrebbero essere seguiti attentamente onde evitare che arrivino al trapianto in condizioni di eccessivo rischio operatorio. L’algoritmo del trattamento del sanguinamento da varici è cambiato considerevolmente negli anni ‘70 durante i quali la terapia endoscopica, il trapianto epatico e la TIPS sono diventate terapie realistiche per questi pazienti. Gli interventi chirurgici non di trapianto sono ora necessari meno frequentemente ma la sopravvivenza è migliore poiché i pazienti ad alto rischio sono trattati con metodiche alternative e la chirurgia in urgenza è quasi scomparsa40.
Prevenzione dell’emorragia da varici (terapia profilattica) Il razionale del trattamento delle varici prima del loro sanguinamento è l’alta mortalità legata alla prima emorragia. Poiché solo un terzo dei pazienti con varici sanguinerà due terzi dei pazienti verrebbero trattati profilatticamente, a meno che non sia possibile identificare i pazienti che sanguineranno. I primi trials di trattamento profilattico del sanguinamento da varici hanno confrontato lo shunt portocavale con la terapia medica convenzionale. In questi studi la sopravvivenza dei pazienti sottoposti ad intervento derivativo era minore di quella dei pazienti trattati con terapia medica per il peggiorare della funzione epatica secondario alla diversione del flusso portale9. Va anche aggiunto che una significativa percentuale dei pazienti derivati sviluppava una encefalopatia portosistemica. Un maggior impulso a riconsiderare la terapia profilattica è nato dallo sviluppo di trattamenti relativamente non invasivi (terapia endoscopica e farmacologica) che dovrebbero essere associati ad una minor morbilità ed alla possibilità di meglio identificare i pazienti che probabilmente sanguineranno1. Il trattamento endoscopico non può comunque essere considerato come profilattico in quanto studi controllati non hanno dimostrato un beneficio consistente ed alcuni hanno evidenziato una più alta percentuale di sanguinamenti ed una minore sopravvivenza nei pazienti trattati con scleroterapia rispetto a quelli con terapia medica9,15. La maggior parte dei trials ha invece dimostrato una minor incidenza di sanguinamento nei pazienti trattati profilatticamente con beta-bloccanti9. In molti di questi studi il ridotto rischio di sanguinamento nei pazienti trattati è risultato statisticamente significativo ed in uno studio anche la sopravvivenza è risultata migliore nei pazienti con beta-bloccanti. Poiché il trattamento con beta-bloccanti è associato a pochi effetti collaterali è raccomandato per i pazienti con varici che non hanno mai sanguinato. L’esperienza con la TIPS come procedura profilattica è ancora limitata.
ENCEFALOPATIA PORTOSISTEMICA L’encefalopatia portosistemica è una sindrome neuropsichica che si può manifestare in vario modo; alterazioni del livello di coscienza, deterioramento intellettuale, cambiamento della personalità e sintomi neurologici come il “flapping tremor”. Sebbene l’encefalopatia possa comparire spontaneamente in pazienti con malattia cronica
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del fegato, più frequentemente si presenta dopo interventi di derivazione portosistemica. È particolarmente comune (20-40%) in pazienti sottoposti a shunts non selettivi. Sebbene la patogenesi dell’encefalopatia sia incerta, la maggior parte delle teorie è basata su tossine circolanti neurotossiche che sono assorbite dall’intestino e saltano il fegato attraverso uno shunt oppure non sono eliminate per la ridotta capacità metabolica del fegato. Le supposte sostanze neurotossiche comprendono l’ammonio, mercaptani e l’acido gammaamminobutirrico. Per spiegare i disturbi neuropsichici c’è anche l’ipotesi dei falsi neurotrasmettitori basata su un elevato rapporto fra gli amminoacidi aromatici e quelli a catena ramificata presente nel sangue dei pazienti con malattia cronica del fegato. La percentuale di insorgenza spontanea di encefalopatia nel paziente cirrotico è inferiore al 10%. Più comunemente uno o più fattori scatenanti inducono l’insorgenza dell’encefalopatia: emorragia gastroenterica, diuresi eccessiva, iperazotemia, costipazione intestinale, uso di sedativi, infezioni e dieta ricca di proteine. La maggior parte degli episodi di encefalopatia può essere trattata con successo identificando ed eliminando i fattori scatenanti. In questi pazienti andrebbe subito seguita una dieta ipoproteica, le infezioni andrebbero trattate, i sedativi sospesi ed anche il sangue contenuto nell’intestino rimosso con un trattamento catartico. I pazienti con encefalopatia cronica dovrebbero sempre seguire una dieta povera di proteine e le feci andrebbero mantenute morbide. Un trattamento farmacologico è indicato per i pazienti con encefalopatia cronica od intermittente e per quelli con disturbi neuropsichici acuti nonostante l’eliminazione dei fattori scatenanti. Gli unici farmaci con provata efficacia sono la neomicina, antibiotico scarsamente assorbito e che sopprime i batteri contenenti ureasi, ed il lattulosio, un disaccaride non assorbito che acidifica il contenuto intestinale ed ha un effetto catartico. Anche gli episodi acuti di encefalopatia possono essere trattati con neomicina e lattulosio. La neomicina viene somministrata alla dose di 1,5 g ogni 6 ore mentre il lattulosio, nella fase acuta, dovrebbe essere somministrato alla dose di 30 g ogni 1 o 2 ore fino alla comparsa dell’effetto catartico. La dose di lattulosio di mantenimento dovrebbe essere di 20-30 g da 2 a 4 volte al giorno per mantenere un alvo aperto due volte al giorno a feci morbide. La neomicina non dovrebbe essere utilizzata per il trattamento dell’encefalopatia cronica a causa della sua possibile nefro e ototossicità. Il trattamento di scelta dell’encefalopatia cronica ed intermittente risulta essere l’associazione di una dieta povera di proteine (60-80 g/die) con il lattulosio. Per il trattamento dell’encefalopatia sia acuta che cronica è stata anche suggerita la somministrazione enterale o parenterale di formulazioni nutrizionali arricchite di amminoacidi ramificati. Queste soluzioni, in alcuni studi controllati, hanno migliorato lo stato mentale dei pazienti. Nel trattamento dell’encefalopatia la chirurgia ha un ruolo decisamente di secondo piano. In alcuni pazienti con encefalopatia cronica si è avuto un miglioramento della funzione cerebrale interrompendo una derivazione portosistemica completa non selettiva. Allo stesso modo, in casi isolati, la chiusura di un vaso collaterale maggiore portosistemico, come la vena coronaria, ha risolto l’encefalopatia insorta dopo uno shunt splenorenale. Sebbene sia la colectomia totale che l’esclusione del colon abbiano in alcuni casi risolto l’encefalopatia, la significativa mortalità e morbilità di questi interventi eseguiti in pazienti con malattia epatica scompensata ne ha limitato l’impiego.
ASCITE L’ascite è un’altra complicanza dell’ipertensione portale che raramente necessita di un trattamento chirurgico47. L’ascite da ipertensione portale è indotta da un’alterazione emodinamica del circolo epatico e splancnico che causa una trasudazione di fluidi negli spazi interstiziali. Quando la produzione di fluidi interstiziali supera le capacità di drenaggio linfatico si ha la formazione di ascite. Questo processo fisiopatologico porta ad una riduzione del volume intravascolare che scatena dei meccanismi di controllo come la secrezione di aldosterone per ripristinare il volume plasmatico. Sia il fegato che l’intestino sono sedi importanti di formazione dell’ascite che rara-
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ADDOME
mente si forma nei pazienti con ipertensione portale extraepatica. L’ascite è generalmente un indice di cirrosi avanzata e la sopravvivenza media è di soli due anni dopo la sua comparsa. Un semplice trattamento medico, consistente nella restrizione dietetica del sodio e nella terapia diuretica, risolve l’ascite nel 95% dei casi47. Il diuretico di prima scelta è lo spironolattone in quanto in questi pazienti è presente un iperaldosteronismo secondario. La combinazione della restrizione del sale (20-30 mEq/die) con lo spironolattone alla dose di 100-400 mg/die comporta una diuresi efficace in due terzi dei pazienti. Se questo regime terapeutico non risolve l’ascite andrebbe aggiunto un diuretico più potente come l’idroclorotiazide o la furosemide. Recenti studi hanno dimostrato che risulta anche efficace l’esecuzione intermittente di paracentesi di grandi volumi di ascite con o senza contemporanea infusione di colloidi47. Contrariamente a quanto si pensava in precedenza la rimozione di grandi volumi di ascite, se eseguita in pazienti stabili, non comporta alterazioni sistemiche dell’emodinamica e non compromette la funzione renale. Terapie più invasive andrebbero riservate a pazienti con un’ascite resistente alla terapia medica. Lo shunt peritoneogiugulare era l’intervento più utilizzato in questi casi. Studi controllati hanno dimostrato che questo intervento, relativamente semplice, è gravato da una significativa morbilità e comunque la sopravvivenza non è diversa nei pazienti trattati con sola terapia medica52; lo shunt peritoneogiugulare è pertanto oggi poco utilizzato. Sebbene gli shunts portosistemici latero-laterali siano efficaci anche nel risolvere l’ascite non dovrebbero essere impiegati per trattare un paziente ascitico a meno che non abbia anche sanguinato dalle varici. Lo shunt portosistemico transgiugulare latero-laterale intraepatico non operatorio (TIPS) è stato usato con efficacia nelle asciti intrattabili. Due studi controllati hanno dimostrato una risoluzione completa o parziale dell’ascite in più dell’80% dei pazienti con ascite resistente alla terapia medica7,32. Entrambi questi studi hanno sottolineato una percentuale relativamente alta di encefalopatia dopo la TIPS. In conseguenza dei dati di questi studi la TIPS sta diventando un trattamento molto diffuso per l’ascite intrattabile spesso anche come ponte al trapianto di fegato in quanto questi pazienti hanno una grave cirrosi (Child-Pugh C).
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA D’Amico G, Pagliano L, Bosch J: The treatment of portal hypertension: A meta-analytic review. Hepatology 22:332, 1995. Dagli anni ’60 sono stati condotti nel mondo molti trials controllati comparando vari trattamenti del sanguinamento da varici. Gli autori hanno tabulato questi risultati e applicato, quando indicato, una meta-analisi. Groszmann RJ, Grace ND (eds): Complications of portal hypertension: Esophagogastric varices and ascites. Gastroenterol Clin North Am 21:1-275, 1992. Questa è una monografia di 11 capitoli sul trattamento delle emorragie da varici esofagogastriche e di 3 capitoli sul trattamento dell’ascite nel paziente cirrotico; tutti gli autori sono delle autorità nel campo specifico. Henderson JM, Barnes DS, Geisinger MA: Portal hypertension. Curr Probl Surg 35:379452, 1998. Questa è una superba monografia sulla fisiopatologia, diagnosi e trattamento delle complicanze dell’ipertensione portale. Gli autori sono particolarmente esperti nelle discipline della chirurgia, gastroenterologia e radiologia interventistica. Langer B (ed): World progress in surgery-treatment of portal hypertension 1994: State of the art. World J Surg 18:169-258; 1994. Questo lavoro comprende un compendio di 14 articoli sullo stato dell’arte del trattamento delle complicanze della ipertensione portale. Otto articoli sono dedicati al trattamento chirurgico del sanguinamento delle varici (interventi derivativi, non derivativi, trapianto di fegato). Altre parti parlano del trattamento endoscopico, farmacoterapia, ipertensione portale in età pediatrica, trattamento chirurgico dell’ascite e terapia profilattica delle varici che non hanno sanguinato. Rikkers LF: The changing spectrum of treatment for variceal bleeding. Ann Surg 228:536, 1998. Viene presentata una serie di 262 pazienti sottoposti a vari interventi chirurgici dal 1978 al 1996. Vengono analizzate quattro ere separate fra loro dalla introduzione del trattamento endoscopico, del trapianto di fegato e della TIPS. Gli autori concludono che queste innovazioni hanno portato ad una riduzione della necessità di interventi chirurgici per il trattamento della ipertensione portale ma allo stesso tempo ad un miglioramento dei risultati. Runyon BA: Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis. Hepatology 27:264, 1998. Questo lavoro è una eccellente review sullo stato attuale del trattamento di pazienti cirrotici con ascite.
BIBLIOGRAFIA
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
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CAPITOLO 50
Steven A. Ahrendt • Henry A. Pitt
Vie biliari
Lucio Caccamo
STORIA ANATOMIA Vie biliari extraepatiche Anatomia vascolare FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Fisiologia biliare Motilità delle vie biliari Batteriologia Scelta degli antibiotici Ittero ostruttivo Fattori di rischio operatorio Drenaggio biliare preoperatorio
LITIASI BILIARE Patogenesi della calcolosi biliare Storia naturale della litiasi biliare Diagnosi della colelitiasi Colecistite cronica litiasica Colecistite acuta litiasica Colecistite acuta alitiasica Discinesia biliare Colecistectomia: indicazioni e tecnica chirurgica Coledocolitiasi Sindrome post-colecistectomia Ileo biliare Calcolosi intraepatica
STORIA John Stough Bobb di Indianapolis è accreditato come colui che per primo eseguì un intervento chirurgico sulle vie biliari. Egli infatti nel 1867 eseguì una laparotomia esplorativa su una donna di 32 anni per un’ampia massa addominale che all’atto operatorio risultò essere un’idrope della colecisti. In quel caso Bobb effettuò una colecistostomia con rimozione dei calcoli e terminò l’intervento richiudendo la cistifellea. La prima colecistectomia fu invece eseguita da Carl Lagenbuch a Berlino nel 1882. Egli la eseguì in un uomo di 43 anni con una storia di 16 anni di coliche biliari. Il paziente superò l’intervento e venne dimesso otto settimane dopo. La strategia operatoria delle ostruzioni delle vie biliari extraepatiche ebbe una rapida evoluzione alla fine del XIX secolo. La prima anastomosi bilio-digestiva fu eseguita da Alexander von Winiwarter – allievo di Theodor Billroth – a Liegi nel 18804. Von Winiwarter eseguì una colecisto-colostomia in un uomo di 34 anni affetto da coledocolitiasi con ostruzione coledocica. Monastryski eseguì per primo un by-pass palliativo delle vie biliari (colecisto-digiunostomia) nel 1887 per un’ostruzione biliare maligna da cancro periampollare. Nel 1889 fu eseguita la prima coledocotomia con estrazione di calcolo dal coledoco. In caso di ostruzione biliare, a causa dell’alta mortalità associata a quest’ultimo tipo di operazione, veniva comunemente eseguita la colecisto-digiunostomia. Ludwig Courvoisier pubblicò i suoi primi 10 casi di colecisto-digiunostomia nel 1890, riportando una mortalità del 20% ed indicandone l’impiego rispetto alla colecistostomia nei casi di ostruzione coledocica. Oskar Sprengel tentò per primo la coledoco-duodenostomia in Germania nel 1891 per un caso di calcolo incuneato nel dotto comune, mentre William Stewart Halsted la eseguì come ricostruzione dopo resezione di un cancro periampollare nel 1898. Nel 1909 a Stoccolma Robert Dahl per primo riportò il confezionamento di un’ansa digiunale ad Y esclusa secondo Roux, per come la si esegue oggi, quale ricostruzione biliare mediante epatico-digiunostomia4. Nel XX secolo sono stati sviluppati un’ampia varietà di metodi diagnostici e di trattamenti non-operatori delle malattie delle vie biliari e questi hanno contribuito ad una sostanziale ridefinizione dell’approccio clinico verso queste affezioni. La diagnosi di litiasi biliare subì un netto implemento a seguito dello sviluppo della colecistografia nel 1924. La colescintigrafia e le colangiografie, sia retrograda endoscopica che transepatica percutanea, disponibili dal 1950, han-
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MALATTIE BILIARI BENIGNE NON LITIASICHE Stenosi benigne/lesioni iatrogene Colangite acuta Colangite sclerosante primaria Cisti biliari MALATTIE BILIARI MALIGNE Cancro della colecisti Colangiocarcinoma Metastasi ed altri tumori
no permesso l’acquisizione di immagini non-operatorie delle vie biliari. Più di recente, l’introduzione dell’ecografia, della tomografia computerizzata (TC) e della risonanza magnetica nucleare (RMN) hanno enormemente ampliato l’investigazione per immagini delle vie biliari.
ANATOMIA Vie biliari extraepatiche Anatomia normale Le vie biliari extraepatiche consistono nella confluenza dei dotti epatici sinistro e destro, il dotto epatico comune, il dotto biliare comune o coledoco, il dotto cistico e la cistifellea (Fig. 50-1). I dotti epatici sinistro e destro, il dotto epatico comune ed il coledoco costituiscono la via biliare principale. Il dotto epatico sinistro è formato dalla confluenza dei dotti che drenano la bile dai segmenti epatici II, III e IV; esso ha un decorso orizzontale lungo la base del segmento IV; e presenta un tratto extraepatico di circa 2 cm di lunghezza o più. Il dotto epatico destro è formato dalla confluenza dei dotti epatici destri posteriore (segmenti VI e VII) ed anteriore (segmenti V e VIII) e presenta un corto tratto extraepatico. La confluenza dei dotti epatici è generalmente extraepatica e posta anteriormente alla biforcazione portale nell’ambito della placca ilare. Il dotto epatico comune decorre anteriormente nel legamento epato-duodenale e successivamente alla confluenza in esso del dotto cistico ha origine il coledoco; quest’ultimo decorre fino a terminare in duodeno, a livello della papilla di Vater. La lunghezza del coledoco varia da 5 a 9 cm, a seconda dell’altezza alla quale si verifica la confluenza del dotto cistico nel dotto epatico comune, e viene diviso in tre segmenti anatomici: sovra-duodenale, retro-duodenale e intra-pancreatico. Il segmento distale del coledoco ed il dotto pancreatico possono incontrarsi fuori dalla parete del duodeno a formare un lungo canale comune, all’interno della parete duodenale a formarne uno corto, ovvero essi possono entrare separatamente nel duodeno. La colecisti o cistifellea è un serbatoio di bile a forma di pera ed è in continuità con il dotto epatico comune ed il coledoco per tramite del dotto cistico; assieme a quest’ultimo costituisce la via biliare accessoria. La colecisti è posizionata sulla faccia inferiore del fegato a livello della fossa colecistica, usualmente posta al confine tra il seg-
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VIE BILIARI
Dotto epatico destro Dotto epatico sinistro Arteria epatica destra Vena porta
Arteria gastroduodenale Arteria epatica comune
Infundibulo Dotto epatico comune
Corpo
Dotto cistico Tasca di Hartmann Arteria cistica
Coledoco
Coledoco
Fondo Papilla Dotto pancreatico Figura 50-1. Anatomia del sistema biliare e sue relazioni con le strutture adiacenti.
mento IV e V, ed è in parte rivestita dalla lamina peritoneale viscerale. La colecisti è divisa, dal punto di vista anatomico, in tre porzioni: il fondo, il corpo e l’infundibolo cui segue, per tramite del colletto, il dotto cistico. A livello sia del colletto che dell’infundibolo la mucosa della colecisti presenta delle pliche a spirale note come valvole di Heister. Il dotto cistico ha una lunghezza variabile da 1 a 4 cm e comunemente incontra il dotto epatico comune ad angolo acuto.
Varianti ed anomalie comuni Le varianti anatomiche del dotto cistico e dei dotti epatici sono comuni. Sono varianti relativamente frequenti dell’anatomia dei dotti epatici la presenza di un dotto epatico destro posteriore che incontra il dotto epatico comune distalmente alla confluenza del dotto epatico sinistro con un dotto epatico destro anteriore (12%) e la presenza di un dotto epatico anteriore che confluisce nel dotto epatico comune distalmente alla confluenza di un dotto epatico destro posteriore con il dotto epatico sinistro (16%) (Fig. 50-2).52 Il dotto cistico comunemente confluisce nel dotto epatico comune ad angolo acuto, ma vi può decorrere parallelamente per una lunghezza variabile prima di confluirvi sul suo margine destro, come di consueto, ovvero sul suo margine sinistro dopo averlo scavalcato anteriormente o posteriormente. Inoltre il dotto cistico può confluire direttamente o con il dotto epatico destro o con un dotto epatico destro segmentario. Un dotto epatico accessorio ovvero un dotto colecisto-epatico possono entrare nella colecisti direttamente a livello della fossa colecistica e se incontrati durante una colecistectomia devono essere legati per evitare l’insorgere di una fistola biliare. Le anomalie della cistifellea sono molto meno frequenti che le varianti del sistema duttale biliare. L’agenesia della colecisti è rara (200 casi riferiti in letteratura), mentre la presenza di una duplice colecisti, ognuna con il suo proprio dotto cistico, è stata descritta in 1 parto ogni 4000.
Anatomia vascolare Anatomia normale e varianti La colecisti è nutrita dall’arteria cistica che nella maggioranza dei casi è un ramo unico dell’arteria epatica destra. L’arteria cistica può peraltro avere origine dall’arteria epatica sinistra, dall’arteria epatica comune, dalla gastro-duodenale o dall’arteria mesenterica superiore. L’arteria cistica normalmente decorre parallelamente e medialmente al dotto cistico, anche se il suo decorso può variare in funzione della sua origine. L’arteria cistica si suddivide in rami superficiali e profondi prima di penetrare nella colecisti. L’apporto ematico dell’albero biliare extraepatico è fornito distalmente dalle arterie gastro-duodenale, retro-duodenale e pancreaticoduodenale posteriore, e prossimalmente dalle arterie epatica destra e cistica (Fig. 50-3)58. Queste arterie riforniscono l’apporto ematico al coledoco ed ai dotti epatici comuni attraverso rami che decorrono paralleli ai dotti nelle posizioni delle 3 e delle 9 del quadrante dell’orologio.
FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Fisiologia biliare Dotti biliari Le vie biliari, la colecisti e lo sfintere di Oddi agiscono di concerto nel modificare, immagazzinare e regolare il deflusso della bile verso l’intestino. Nel corso del suo passaggio attraverso i duttuli biliari ed i dotti epatici, la bile prodotta nei canalicoli viene modificata dall’assorbimento e dalla secrezione di acqua ed elettroliti. Attraverso l’azione della secretina gastrointestinale il flusso biliare aumenta in primo luogo mediante l’attiva secrezione da parte dei duttuli e dotti biliari di liquidi a
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dadx dpdx
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dsn
dsn AED
dadx
dadx dpdx
dsn
dsn
Ore 3
dpdx
Ore 9
dadx dpdx dsn
dadx dpdx
dsn
dadx
Figura 50-3. Vascolarizzazione arteriosa delle vie biliari extraepatiche. Il tratto prossimale del coledoco è riccamente vascolarizzato da rami multipli originanti dall’arteria epatica destra (AED) e da quella sinistra. Il tratto distale del coledoco è irrorato da rami provenienti dall’arteria gastroduodenale e dall’arteria retroduodenale (ARD). L’irrorazione arteriosa del tratto sopraduodenale del coledoco avviene attraverso arterie che decorrono longitudinalmente nella posizione delle ore 3 e 9 del quadrante dell’orologio; questa vascolarizzazione è di tipo terminale. (Da Terblanche J, Allison HF, Northover JMA: An ischemic basis for biliary strictures. Surgery 94:56, 1983).
dadx
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dadx dpdx
dsn
Figura 50-2. Principali varianti della confluenza dei dotti epatici destro e sinistro. A, Anatomia tipica della confluenza. B, Triforcazione del dotto sinistro (dsn), anteriore destro (dadx) e posteriore destro (dpdx). C, Drenaggio aberrante di un dadx (C1) o dpdx (C2) nel dotto epatico proprio. Da D a F, Varianti meno frequenti dell’anatomia dei dotti epatici. I dotti I, II, III e IV drenano separatamente dai segmenti I, II, III e IV. (Da Smadja C Blumgart LH: The biliary tract and the anatomy of biliary exposure. In Blumgart LH [ed]: Surgery of the liver and the biliary tract, 2nd ed. New York, Churchill Livingstone, 1994).
composizione ricca di cloro. La secrezione duttulare è inoltre stimolata da altri ormoni, quali la colecistochinina e la gastrina. L’epitelio biliare è in grado inoltre di assorbire acqua ed elettroliti e la sua capacità funzionale rimane di primaria rilevanza nell’immagazzinamento della bile nel corso del digiuno nei pazienti che hanno subito la colecistectomia.
le può essere alla base della dissoluzione o meno in essa di due componenti che sono importanti nella costituzione dei calcoli biliari: il calcio ed il colesterolo. Sebbene la mucosa della colecisti assorba il calcio, questo processo non è così efficace come quello del sodio o dell’acqua, il quale aspetto determina un relativo aumento della concentrazione del calcio nella bile. Mano a mano che la bile della cistifellea diviene più concentrata, ulteriori modifiche avvengono nella capacità della bile di disciogliere il colesterolo. La capacità di dissoluzione nella frazione micellare della bile è aumentata, ma la stabilità dei complessi fosfolipidi-colesterolo è di molto diminuita. In considerazione del fatto che la precipitazione dei cristalli di colesterolo avviene preferibilmente attraverso i complessi piuttosto che attraverso il meccanismo micellare, l’effetto al netto della concentrazione della bile è un aumento della tendenza a generare addensamenti di colesterolo (vedi patogenesi della litiasi biliare)26. Le cellule dell’epitelio della colecisti danno origine alla secrezione di due importanti prodotti: le glicoproteine e gli ioni di idrogeno. La secrezione delle glicoproteine ha luogo principalmente attraverso le ghiandole mucose con sede nel colletto e nel dotto cistico. Il gel mucino che ne deriva si crede che rivesta un ruolo rilevante nella protezione, come barriera resistente alla diffusione, delle cellule della mucosa della cistifellea dalla bile endoluminale. Questa barriera mucina
Cistifellea Le funzioni principali della cistifellea sono la concentrazione e l’immagazzinamento della bile epatica durante il digiuno, ed il suo rilascio nel duodeno a seguito dello stimolo dato dall’assunzione di cibo. La colecisti umana ha una capacità normale di circa 40-50 ml. Ne deriva che solo una piccola frazione dei circa 600-1000 ml di bile prodotta giornalmente dal fegato sarebbe immagazzinata al suo interno se non fosse per la sua straordinaria capacità di concentrazione dei liquidi mediante assorbimento della frazione liquida. La mucosa della cistifellea ha la capacità di assorbimento di liquidi maggiore per unità di area rispetto ad ogni altra struttura all’interno del corpo umano. Nella colecisti la bile viene concentrata da 5 a 10 volte mediante assorbimento di acqua ed elettroliti, determinando un rilevante cambiamento nella composizione della bile stessa (Tab. 50-1)26. L’attivo trasporto di cloruro di sodio attraverso l’epitelio della colecisti è la forza trainante del processo di concentrazione della bile. L’acqua viene assorbita passivamente in risposta allo stimolo osmotico generato dall’assorbimento degli elettroliti. Il processo di concentrazione della bi-
TABELLA 50-1. Composizione della bile epatica e colecistica Caratteristica Na (mEq/l) K (mEq/l) Cl (mEq/l) HCO3 (mEq/l) Ca (mEq/l) Mg (mEq/l) Bilirubina (mEq/l) Proteine (mEq/l) Acidi biliari (mEq/l) Fosfolipidi (mEq/l) Colesterolo (mEq/l) Solidi totali (mEq/l) pH
Epatica
Colecistica
160 5 90 45 4 2 1,5 150 50 8 4 – 7,8
270 10 15 10 25 – 15 – 150 40 18 125 7,2
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VIE BILIARI
è in grado di proteggere l’epitelio della colecisti dall’effetto fortemente detergente dipendente dall’alta concentrazione di sali biliari della bile che si trova nella cistifellea. Peraltro vi è anche evidenza di come le glicoproteine mucine possano giocare un ruolo nella cristallizzazione del colesterolo. Il trasporto di ioni idrogeno attraverso l’epitelio della colecisti mediante uno scambio con il sodio determina una riduzione del pH della bile presente nella cistifellea. L’acidificazione della bile promuove la solubilità del calcio prevenendone la precipitazione come sali di calcio. Il normale processo di acidificazione della bile che ha luogo nella colecisti abbassa il pH della bile epatica, che vi entra a pH 7,5, e raggiunge così valori di 7,1-7,326.
Motilità delle vie biliari Cistifellea Il riempimento della colecisti è facilitato dalle contrazioni toniche dello sfintere dell’ampolla, il quale mantiene una pressione costante all’interno del coledoco intorno a 10-15 mmHg. La colecisti non si riempie passivamente e di continuo nel corso del digiuno, piuttosto i periodi di riempimento sono intervallati da periodici svuotamenti parziali, nella misura del 10-15% del contenuto, e questi sono perfettamente coordinati con ciascun passaggio della fase III del complesso mio-elettrico migrante nel duodeno. Questo ritmo è mediato, almeno in parte dalla motilina. Lo svuotamento della colecisti con il rilascio della bile ivi immagazzinata avviene successivamente ad ogni pasto per tramite di una risposta motoria coordinata che comprende la contrazione della cistifellea ed il contemporaneo rilasciamento dello sfintere di Oddi. Uno degli stimoli prioritari alla contrazione della colecisti è dato dalla colecistochinina secreta dalla mucosa duodenale in risposta all’arrivo del cibo. A seguito dello stimolo dato dai pasti lo svuotamento della colecisti è pari al 50-70% del suo contenuto nell’arco di 30-40 minuti. Il suo successivo riempimento impiega i successivi 60-90 minuti. Molti altri sono i percorsi ormonali e neuronali necessari per la coordinazione dell’azione motoria della colecisti e dello sfintere di Oddi. I difetti di motilità della cistifellea, a causa dell’aumentata permanenza della bile nella colecisti che determinano, sono implicati nella patogenesi della formazione dei calcoli biliari26.
Sfintere di Oddi Lo sfintere di Oddi è nell’uomo una struttura complessa che è funzionalmente indipendente dalla muscolatura duodenale. Studi manometrici eseguiti per via endoscopica hanno dimostrato che nell’uomo l’area dello sfintere di Oddi presenta una zona ad alta pressione interposta tra il coledoco ed il duodeno. Lo sfintere regola il deflusso di bile e di succo pancreatico nel duodeno, previene il reflusso di contenuto duodenale nelle vie biliari e convoglia il deflusso continuo della bile dal fegato verso la cistifellea per favorirne la concentrazione. Quest’ultima azione è frutto della presenza nell’albero bilio-pancreatico di una pressione di valore maggiore di quella duodenale. Lo sfintere di Oddi presenta contrazioni fasiche di elevata pressione la cui esatta funzione non è nota, ma che con ogni probabilità favoriscono la prevenzione del reflusso duodeno-biliare. Lo sfintere di Oddi è influenzato sia da fattori ormonali che da fattori neuronali. Nell’uomo la colecistochinina determina la riduzione sia della pressione che dell’attività di onde fasiche dello sfintere di Oddi, cosicché lo sfintere a seguito di un pasto si rilascia permettendo il deflusso passivo della bile nel duodeno. In altre specie animali la somministrazione di colecistochinina determina un aumento dell’attività di onde fasiche dello sfintere di Oddi, così suggerendo che la bile sia pompata attivamente nel duodeno. Nel corso del digiuno le contrazioni fasiche ad alta pressione dello sfintere di Oddi perdurano durante tutte le fasi del complesso mio-elettrico migrante. In alcuni studi condotti sull’animale, invece si è rilevato che le onde fasiche dello sfintere di Oddi variano di qualche grado in accordo con il passaggio del complesso migrante. L’attività dello sfintere di Oddi è comunque senza dubbio coordinata con il parziale svuotamento della colecisti e l’aumento del deflusso biliare che si verifica nel corso della fase III del complesso migrante mio-elettrico. Questa attività può essere di prevenzione nei confronti dell’accumulo di cristalli biliari durante il digiuno26.
I riflessi neuronali associano lo sfintere di Oddi con la cistifellea e lo stomaco nella coordinazione del deflusso di bile e di succhi pancreatici nel duodeno. Il riflesso colecisti-sfintere di Oddi permette nell’uomo il rilasciamento dello sfintere nel momento in cui avviene la contrazione della cistifellea. In modo similare, la distensione dell’antro gastrico determina sia la contrazione della colecisti che il rilasciamento dello sfintere.
Batteriologia In assenza di malattie dell’albero biliare la bile è sterile, ma in presenza di calcolosi biliare ovvero di ostruzione biliare il rischio che essa si infetti aumenta. La presenza di colture biliari positive è funzione della gravità e del tipo di malattia biliare sottostante nonché dell’età del paziente. La presenza di colture positive della bile della colecisti nei portatori sintomatici di litiasi biliare e colecistite cronica è dell’11-30%. Questa evenienza aumenta di frequenza nel caso di colecistiti acute e di calcolosi coledocica. In uno studio, il 46% dei pazienti affetti da colecistite acuta presentava colture positive della bile della colecisti17. Inoltre il 58% dei pazienti con litiasi, sia della via biliare accessoria che principale ma senza colangiti clinicamente evidenti, presentava colture positive della bile, sia della colecisti che del coledoco, mentre questa percentuale saliva al 94% in caso di presenza di colangite clinicamente manifesta (Tab. 50-2)17. La presenza di batteri nella bile è universale nei portatori di calcolosi coledocica già colecistectomizzati. I pazienti di età avanzata (>60 anni) affetti da colelitiasi sintomatica hanno presentato bilicolture positive in percentuale significativamente maggiore rispetto ai pazienti giovani (45% contro 16%). Anche la presenza di ostruzioni biliari di origine maligna aumenta la possibilità di infezione biliare rispetto alle ostruzioni di origine benigna, quali stenosi cicatriziali, calcolosi e colangite sclerosante58. I batteri più frequentemente isolati nella bile di pazienti con colelitiasi sintomatica, colecistite acuta e colangite sono gli aerobi Gramnegativi, quali Escherichia Coli e Klebsiella. Peraltro batteri più resistenti, quali Pseudomonas ed Enterobacter sono sempre più frequentemente isolati specie in pazienti con stenosi biliari maligne precedentemente trattati con antibioticoterapia per episodi di colangite (Tab. 50-3)58. Altri batteri comunemente isolati dalla bile sono gli aerobi Gram-positivi, enterococchi e Streptococcus Viridans. Gli anaerobi invece, quali Bacteroides e Clostridium, continuano a rivestire un ruolo poco significativo nelle infezioni delle vie biliari. La loro presenza è del 10-13% nei pazienti affetti da colecistite acute o colangite. Le infezioni micotiche, da Candida, sono in aumento come fonte di colangite soprattutto nei pazienti critici. Nella maggioranza dei pazienti con colelitiasi sintomatica, colecistite acuta o coledocolitiasi
TABELLA 50-2. Risultati degli esami colturali di 443 campioni di bile colecistica
Gruppi di soggetti Controlli Colelitiasi sintomatica Colecistite acuta Idrope della colecisti Colelitiasi e coledocolitiasi senza colangite Colelitiasi e coledocolitiasi con colangite
Numero di pazienti 42 221 52 12 67 49
Numero (%) di pazienti con bilicolture positive 0 49 24 3 39 46
(0) (22)§ (46)* (25)§ (58)^ (94)
*P < 0,001 nei confronti dei pazienti con coledocolitiasi. § P < 0,001 nei confronti dei pazienti con coledocolitiasi e dei pazienti con colecistite acuta. ^P < 0,001 nei confronti dei pazienti con colangite. Modificata da Csendes A, Burdiles P, Malnenda E, et a.l: Simultaneous bacteriologic assessment of bile from gallbladder and common bile duct in control subjects and patients with gallstones and common duct stones. Arch Surg 131:389, 1996. Copyright 1996, American Medical Association.
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senza colangite, si riesce ad isolare un solo tipo di batterio nella bile. Invece in presenza di colangite sono più frequenti (32-37%) le infezioni poli-microbiche. L’isolamento colturale di Candida, batteri multi-resistenti e di più di un germe si associa alla mancata efficacia terapeutica. L’origine dei germi che determinano infezioni biliari è controversa. La patogenesi più accreditata è quella di un’infezione ascendente dal duodeno in considerazione che la flora batterica del piccolo intestino è simile a quella che si ritrova nelle vie biliari infette. Si aggiunga inoltre che nella maggior parte dei casi le colture sono positive per gli stessi germi sia nella colecisti che nella via biliare principale. Infine la prevalenza di infezioni batteriche biliari è maggiore nei pazienti anziani, nei quali la motilità biliare, e quindi l’effetto di clearance naturale dell’albero biliare, è ridotta17.
Scelta degli antibiotici La profilassi antibiotica dovrebbe essere impiegata in tutti i pazienti che subiscano un intervento chirurgico ovvero una procedura interventistica, quali una colangiografia endoscopica o percutanea, sulle vie biliari. Il rischio di complicazioni infettive postoperatorie è direttamente correlato alla presenza di infezione biliare e questa è presente nell’11-30% dei pazienti con colelitiasi, ma è di difficile riconoscimento in fase preoperatoria. Il rischio derivante dalla somministrazione di una singola dose di una cefalosporina di prima generazione nei pazienti che ricevano una video-laparo-colecistectomia per colecistite cronica è minimo, e questi antibiotici presentano una copertura buona nei confronti dei batteri aerobi Gram-negativi più comunemente isolati dalla bile e dalla flora cutanea. Il trattamento antibiotico deve essere impiegato in caso di colecistite acuta e colangite acuta. In entrambi i casi, sono gli aerobi Gram-negativi ad avere il ruolo predominante ed essi sono sufficientemente antagonizzati dall’uso di cefalosporine di seconda e terza generazione, aminoglicosidi, fluorochinoloni, ureidopenicilline e carbapenemi. Le ureidopenicilline, quale la piperacillina, offrono la vantaggiosa copertura nei confronti sia degli Gram-positivi, inclusi enterococchi, che degli anaerobi. In combinazione con gli inibitori della beta-lattamasi, quale il tazobactam, la piperacillina dimostra una maggiore copertura nei confronti dei germi multi-resistenti. La maggioranza dei fluorochinoloni, come la ciprofloxacina, non ha ef-
TABELLA 50-3. Organismi isolati dalla bile di pazienti con colangite di origine benigna o maligna Benigne (N. 42) Gram negativi Klebsiella species Escherichia coli Enterobacter species Pseudomonas species Citrobacter species Proteus species Gram positivi Enterococcus Streptococcus species Anaerobi Bacteroides species Clostridium species Miceti Candida species Altri Almeno un organismo isolato
Maligne (N. 54)
31% 43% 17% 12% 17% 12%
72%* 35% 48%* 33%^ 24% 13%
36% 24%
33% 48%^
17% 2%
13% 7%
5% 19% 64%
28%* 9% 96%^
*P10 mm) o intraepatica (>4 mm) suggerisce la diagnosi di un’ostruzione biliare. L’ecografia consente inoltre di identificare la presenza di calcoli, metastasi epatiche e masse epatiche o pancreatiche. La TC è altrettanto utile nel riconoscimento della dilatazione biliare (Fig. 50-5), è meno sensibile dell’ecografia nell’identificazione dei calcoli, ma è più accurata di quest’ultima nella definizione della sede e delle cause delle ostruzioni extraepatiche. La TC spirale fornisce immagini ancora più dettagliate con la possibilità di ricostruzioni vascolari che sono utili soprattutto nei pazienti affetti da tumori pe-
Ittero
Iperbilirubinemia indiretta
Anamnesi, esame obiettivo ed esami di laboratorio
Sospetto di ostruzione biliare extraepatica
Studio dell’emolisi
Ecografia
Dotti biliari normali
Dotti biliari dilatati
Colangio-RMN
ERCP con estrazione del calcolo
Sospetto di malattia intraepatica
Sospetto di ostruzione maligna
Sospetto di coledocolitiasi
Normale
Iperbilirubinemia diretta o coniugata
Screening per epatite, osservazione, biopsia epatica
TC
Masse e/o dotti dilatati
Sospetto di ostruzione prossimale
Normale
Sospetto di ostruzione distale
Coledocolitiasi ERCP
PTC
Figura 50-4. Algoritmo diagnostico del paziente itterico. TC, tomografia computerizzata; ERCP, colangiografia endoscopica retrograda; colangio-RMN, colangiografia in risonanza magnetica nucleare; PTC, colangiografia percutanea transepatica.
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gioscopia attraverso un coledocoscopio flessibile per ottenere una visione diretta della lesione ed eseguire una sua biopsia.
Fattori di rischio operatorio
Figura 50-5. TC addominale in un paziente itterico affetto da cancro del pancreas. La scansione dimostra una dilatazione dei dotti biliari intraepatici e del coledoco come pure del dotto pancreatico e suggerisce la presenza di un’ostruzione distale del coledoco.
riampollari. In sintesi, se il sospetto clinico indirizza verso una calcolosi l’indagine iniziale più appropriata sarà l’ecografia, viceversa se si sospetta un tumore periampollare una TC sarà più indicata. L’esecuzione di una colangiografia è spesso necessaria per meglio definire la sede e la causa dell’ostruzione biliare riconosciuta. La colangiografia in RMN consente di acquisire l’iconografia dell’albero biliare con tecnica non invasiva fornendo dettagli eccellenti. L’alternativa è data dall’esecuzione di colangiografie per via endoscopica retrograda ovvero transepatica percutanea, entrambe procedure invasive e con un rischio di complicanze del 2-5%, ma anche caratterizzate dalla possibilità di eseguire manovre diagnostiche e terapeutiche dirette. La colangiografia endoscopica retrograda è più indicata nel caso di tumori periampollari e di coledocolitiasi. Peraltro talvolta questo esame può non essere di agevole esecuzione in presenza di un’alterata anatomia gastro-duodenale. La colangiografia percutanea transepatica è la tecnica di scelta per l’approccio alle vie biliari nei casi di ostruzioni biliari prossimali ovvero nei casi nei quali non sia possibile praticare l’esame per via endoscopica.
Trattamento endoscopico La colangiografia retrograda per via endoscopica può svolgere anche un ruolo terapeutico in vari casi di ittero ostruttivo. Previa una papillo-sfinterotomia si può favorire l’eliminazione di calcoli endocoledocici attraverso l’impiego di cateteri a palloncino o a cestello. Il successo di queste manovre endoscopiche è dell’85-90%50,55. Anche le stenosi biliari maligne che coinvolgono il terzo medio o distale della via biliare principale possono essere affrontate con il posizionamento endoscopico di protesi interne a decomprimere l’albero biliare e ridurre l’iperbilirubinemia. Per queste finalità sono disponibili sia protesi plastiche rigide in poliuretano, sia protesi espandibili a maglie di metallo, generalmente titanio. Queste ultime presentano risultati più stabili in termini di pervietà, ma sono più difficili da sostituire quando si occludono.
Trattamento percutaneo Qualora in presenza di un ittero ostruttivo che abbia determinato una dilatazione delle vie biliari intraepatiche, la sede dell’ostruzione sia nel terzo medio del coledoco ovvero ancora più prossimale all’ilo epatico, è da preferirsi la via di accesso percutanea. Anche per via percutanea è infatti possibile il posizionamento di endoprotesi, sia in poliuretano che metalliche, che transitando attraverso la lesione che determina l’ostruzione biliare raggiungano il duodeno consentendo così un drenaggio biliare interno. Inoltre attraverso questa via, mediante dilatazioni ripetute e progressive, si può eseguire una colan-
Di fronte al paziente con un ittero ostruttivo preliminarmente all’esecuzione di qualsiasi manovra di approfondimento diagnostico e per poter selezionare i più adeguati provvedimenti terapeutici occorre effettuare un’attenta e completa valutazione delle condizioni mediche generali. La diagnostica preoperatoria deve comprendere l’usuale valutazione dei rischi cardiologici, la definizione dello stato di riserva respiratoria, la funzionalità renale e la classificazione dello stato generale (performance status) mediante l’applicazione di una scala per la definizione del suo punteggio. Peraltro la presenza dell’ittero ostruttivo potrebbe aver determinato la comparsa di specifiche anomalie fisiologiche che richiedono un’attenta valutazione. Fra queste anomalie si comprendono le alterazioni funzionali di fegato e pancreas, della barriera gastro-enterica, della funzione immunitaria, dei meccanismi dell’emostasi e della capacità di cicatrizzazione. La sintesi proteica epatica, la funzionalità del sistema reticolo-endoteliale epatico ed altri aspetti del metabolismo epatico possono essere significativamente compromessi in presenza di ittero ostruttivo. Inoltre nei pazienti con ittero ostruttivo l’endotossiemia frequentemente associata alla colestasi può contribuire a determinare l’insorgenza di insufficienza renale, polmonare e cardiaca. L’alterazione dell’immunità cellulo-mediata aumenta il rischio di infezioni, mentre i disordini della coagulazione rendono più facile il rischio di emorragia. Alcuni studi hanno evidenziato i fattori di rischio preoperatorio associati che condizionano un aumento di morbilità e mortalità nei pazienti che ricevono un intervento chirurgico per ittero ostruttivo di origine maligna. Nel 1981 Pitt e coll.46 hanno identificato otto fattori di rischio predittivi di mortalità, fra i quali un valore di albuminemia inferiore a 3 mg/dl. Little35 in un’analisi prospettica di pazienti con colestasi extraepatica definì un indice predittivo di rischio di morte correlata all’operazione. Questo derivava dai valori preoperatori di creatininemia, albuminemia e gravità della colangite. L’ipoalbuminemia preoperatoria e la presenza preoperatoria di sepsi sono state identificate come fattori predittivi di rischio di mortalità operatoria in alcuni studi che analizzavano pazienti operati per colangiocarcinoma peri-ilare. Di fronte al paziente malnutrito a causa di un colangiocarcinoma bisognerà quindi ricercare il controllo della sepsi e praticare un supporto nutrizionale intensivo35,46,54.
Drenaggio biliare preoperatorio L’attenuazione preoperatoria, mediante decompressione sia per via endoscopica che percutanea, dei livelli di bilirubinemia con controllo dei suoi effetti sistemici è stata proposta per ridurre il rischio chirurgico nel paziente colestatico. Tuttavia vari studi prospettici randomizzati hanno concluso che il drenaggio biliare preoperatorio non riduce il rischio operatorio di morbilità e mortalità. Inoltre la decompressione biliare preoperatoria aumenta l’incidenza di complicanze infettivologiche nei pazienti che richiedono una chirurgia resettiva pancreatica o biliare48. Infine il posizionamento di un drenaggio biliare può essere di per se stesso causa di complicanze e può determinare sia un aumento dei costi, sia un prolungamento della degenza ospedaliera. Peraltro, sebbene il drenaggio decompressivo non sia indicato come prassi nella routine preoperatoria del paziente colestatico, questo potrebbe essere utile in casi selezionati in presenza di gravi stati malnutrizionali ovvero di sepsi biliare. Infine nei casi di stenosi biliari o colangiocarcinoma nei quali si prevede una difficile dissezione ilare la presenza di un catetere posizionato preoperatoria in sede trans-stenotica può essere di aiuto al chirurgo.
LITIASI BILIARE Patogenesi della calcolosi biliare La bile facilita l’assorbimento intestinale dei lipidi e delle vitamine liposolubili, oltre a contribuire all’escrezione di alcune sostanze come la bilirubina ed il colesterolo. Le principali sostanze disciolte nella bile sono la bilirubina, i sali biliari, i fosfolipidi ed il colesterolo. La bilirubina è il
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prodotto di degradazione dell’emoglobina proveniente dalle emazie senescenti e viene coniugata con l’acido glucuronico prima di essere escreta. I sali biliari rendono solubili i lipidi e ne facilitano l’assorbimento. I fosfolipidi sono sintetizzati nel fegato in associazione alla sintesi dei sali biliari. Ma il principale composto presente nella bile è il colesterolo che è anche una delle principali sostanze prodotte dal fegato, cui si aggiunge normalmente una minima quota di derivazione dietetica. Il volume di bile prodotto quotidianamente è intorno a 600-1000 ml. Il colesterolo ha caratteristica non-polare ed è insolubile in acqua e quindi anche nella bile. Esso viene mantenuto in soluzione a livello biliare grazie all’emulsionamento determinato sia dalla formazione delle micelle, un complesso sali biliari-fosfolipidi-colesterolo, che in quella di complessi vescicolari colesterolo-fosfolipidi. Le teorie attuali suggeriscono che in presenza di un’eccessiva produzione di colesterolo si possa superare la capacità di trasporto di quest’ultimo determinandone la sua precipitazione in forma di cristalli. La capacità di soluzione del colesterolo è funzione della sua concentrazione relativa rispetto a quelle dei sali biliari e dei fosfolipidi. Ponendo su coordinate triangolari la percentuale di ciascun componente biliare si dimostra nel diagramma di fase quale sia la fase micellare nella quale il colesterolo appare perfettamente solubile (Fig. 50-6)19,26. Nell’area sotto la curva la bile diviene sovra-satura relativamente al colesterolo che può precipitare in forma di cristalli. I calcoli biliari sono il prodotto dell’insufficiente capacità di mantenimento in soluzione di alcuni composti, prima fra tutti il colesterolo ed i sali di calcio. In base al loro contenuto in colesterolo i calcoli biliari vengono classificati come colesterinici e pigmentari, questi ultimi ulteriormente suddivisi in neri e scuri. I calcoli colesterinici puri sono infrequenti (10%) perché la maggioranza di essi contiene al suo nucleo centrale dei sali di calcio. Nella popolazione americana il 70-80% delle litiasi biliari è supportata dalla presenza di calcolosi colesterinica e i calcoli pigmentari neri comprendono il rimanente 20-30% dei casi. Un aspetto rilevante nella patogenesi dei calcoli biliari lo detiene il fango biliare che è una miscela di cristalli di colesterolo, granuli di bicarbonato calcico ed una matrice di gel mucino. La presenza di fango biliare può apparire in clinica dopo periodi prolungati di digiuno ovvero a seguito di un uso prolungato di nutrizione parenterale totale. Entrambe queste situazioni predispongono alla formazione della litiasi biliare. Il rilievo di macromolecole di mucina e bilirubina complessate, simili a quelle del fango biliare, come nucleo centrale di calcoli colesterinici suggerisce che il fango biliare possa essere la gemma di origine dei calcoli.
Calcoli colesterinici La patogenesi dei calcoli colesterinici è chiaramente multifattoriale ma essenzialmente comprende i seguenti tre stadi: (1) la super-saturazione del colesterolo nella bile, (2) la cristallizzazione del nucleo
centrale e (3) la crescita del calcolo. In passato si è creduto che la formazione dei calcoli dipendesse soprattutto da un difetto nell’escrezione epatica dei lipidi biliari. Di recente è divenuto sempre più chiaro che anche la mucosa della colecisti e la sua motilità giocano un ruolo chiave nella formazione dei calcoli. Il trasporto del colesterolo nella bile avviene principalmente sottoforma di micelle e di complessi vescicolari colesterolo-fosfolipidi. Un certo eccesso nell’escrezione del colesterolo può superare la capacità di mantenimento del colesterolo in soluzione nella bile, causandone una super-saturazione. Peraltro una super-saturazione del colesterolo è presente in molti uomini senza evidenza di formazione di calcoli biliari, e la differenza quantitativa nella super-saturazione è significativa tra coloro che sviluppano i calcoli e coloro che ne rimangono privi. Pertanto la super-saturazione del colesterolo appare come uno stato meta-stabile nel quale la precipitazione del colesterolo in cristalli può o non può avvenire e devono essere concomitanti nella bile altri fattori per favorire ovvero impedire la formazione del nucleo iniziale di cristallizzazione che determina il primo vero gradino nella genesi della litiasi biliare26. La cristallizzazione del nucleo centrale è quel processo mediante il quale cristalli solidi di colesterolo mono-idrato si agglutinano. L’agglutinazione si verifica più frequentemente nella bile della colecisti in presenza di calcoli che nei soggetti con super-saturazione del colesterolo che siano privi di calcoli. Poiché nella colecisti la bile è concentrata, un trasporto netto del colesterolo e dei fosfolipidi da complessi vescicolari a micelle deve avvenire. A tale proposito i fosfolipidi ricevono un trasporto più efficace rispetto a quello del colesterolo determinando un ulteriore arricchimento del tasso di colesterolo nei rimanenti complessi vescicolari. Questi complessi vescicolari arricchiti di contenuto colesterinico si aggregano a formare grandi complessi vescicolari liquidi multi-lamellari che quindi precipitano in cristalli di colesterolo mono-idrato. Accelerano il processo di cristallizzazione del nucleo centrale del calcolo parecchi fattori tra i quali le glicoproteine mucine, le immunoglobuline e la transferrina. Per determinare problematiche clinicamente evidenti i calcoli devono raggiungere dimensioni sufficienti a causare un danno meccanico ostruttivo sul deflusso della bile attraverso la via biliare accessoria ovvero principale. La crescita del calcolo può seguire due percorsi: (1) un ingrandimento progressivo di singoli cristalli o calcoli attraverso il deposito di sostanze non solubili aggiuntive sulla loro superficie o (2) la fusione di singoli cristalli o calcoli a formare agglomerati di grandezza via via maggiore. Inoltre eventuali difetti di motilità della cistifellea, che determinano un prolungamento del tempo di permanenza della bile nella colecisti, possono svolgere un’azione favorente la crescita del calcolo. La formazione di calcolosi biliare clinicamente evidente è stata riconosciuta come successiva a lunghi digiuni, prolungati periodi di nutrizione parenterale totale, dopo vagotomia e in pazienti affetti da tumori secernenti somatostatina ovvero trattati a lungo con somatostatina26.
3 fasi Cristalli di colesterolo Micellare Lamellare
2 fasi
NA ITI EC EL AL TU EN RC PE
PE RC EN TU AL EC OL ES TE RO LO
Calcoli pigmentari
2 fasi 1 fase
1 fase PERCENTUALE Na TAUROCOLATO Figura 50-6. Diagramma di fase triangolare con assi espressi in percentuale di colesterolo, lecitina (fosfolipidi) e sali biliari (taurocolato di sodio). Al di sotto della linea intera il colesterolo è mantenuto in soluzione micellare. Al di sopra della linea intera la bile è sovrasatura di colesterolo e può avvenire la precipitazione di cristalli di sali di colesterolo. (Da Donovan JM, Carey MC: Separation and quantitation of cholesterol “carriers” in bile. Hepatology 12:94S, 1990).
A causa del riconoscimento che la presenza di sali di calcio è frequente, se non ubiquitaria, nei calcoli colesterinici, si è diffuso un rinnovato interesse nello studio della precipitazione del calcio in presenza di bilirubina anionica, e di anioni di carbonati, fosfati e palmitati. La precipitazione di questi anioni in qualità di insolubili sali di calcio genera un nucleo di cristallizzazione per la formazione di un calcolo colesterinico. Inoltre il bilirubinato di calcio ed il palmitato di calcio sono fra i più rilevanti componenti dei calcoli pigmentari. I calcoli pigmentari sono classificati in neri e scuri. Quelli neri sono tipicamente catramosi e spesso associati a situazioni emolitiche ovvero alla cirrosi. Nell’emolisi aumenta il trasporto della bilirubina e la concentrazione della bilirubina indiretta. In questa situazione i calcoli sono normalmente non associati all’infezione delle vie biliari e la loro sede è pressoché universalmente la colecisti. Al contrario, i calcoli scuri sono terrosi nella loro presentazione e tipicamente ubicati nella via biliare principale, specialmente nelle popolazioni asiatiche. Inoltre i calcoli scuri presentano un alto contenuto in colesterolo e palmitato di calcio e si presentano come calcolosi coledocica nei pazienti occidentali che abbiano deficit di motilità biliare associati a infezioni batteriche. Infatti i batteri producono secrezioni e quelle che contengono l’enzima glucuronidasi determinano l’idrolisi del glucuronide della bilirubina coniugata causando la produzione di bilirubina libera che precipita in presenza di calcio26.
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Storia naturale della litiasi biliare
Ecografia
Una volta generatasi la litiasi biliare può rimanere silente ovvero produrre un dolore biliare a causa dell’occlusione, parziale e temporanea o completa e persistente, del dotto cistico. Complicanze aggiuntive della litiasi biliare sono la colecistite acuta, la coledocolitiasi con o senza colangite, la pancreatite acuta da ostruzione calcolotica, l’ileo biliare, ed infine il carcinoma della colecisti. La prevalenza della litiasi biliare è funzione di vari fattori fra i quali l’età, il sesso e l’etnia di appartenenza. L’incidenza in base all’età ed in funzione del sesso è riassunta nella Figura 50-76. La litiasi biliare è una condizione di frequente riscontro occasionale nel corso di esami ecografici, altre indagini di esplorazione per immagini ed interventi laparotomici. Parecchi studi hanno cercato di definire la suscettibilità allo sviluppare la sintomatologia della colica biliare, lo sviluppare di complicanze e la necessità dell’intervento di colecistectomia nei portatori di colelitiasi. All’incirca l’1-2% per anno dei portatori asintomatici riconosciuti di litiasi biliare presentano esperienze cliniche gravi o complicanze ed altrettanti richiedono la colecistectomia in virtù di un’indicazione clinica. Nell’arco temporale di un ventennio i due terzi dei portatori asintomatici di colelitiasi rimangono tali e tanto più i calcoli rimangono quiescenti tanto meno frequente è la loro possibile evoluzione clinica21. Rispetto ai soggetti portatori asintomatici di colelitiasi, quelli pauci-sintomatici (dolore intermittente al quadrante superiore addominale destro) sono a maggior rischio di sviluppare complicanze correlate alla colelitiasi stessa e sono gli stessi che richiedono più di frequente l’intervento chirurgico. Approssimativamente l’1-3% all’anno dei pazienti pauci-sintomatici presentano complicanze clinicamente evidenti ed almeno il 6-8% all’anno di costoro subiscono la colecistectomia. In genere a mano a mano che aumenta la gravità dei disturbi legati alla calcolosi, aumenta anche la loro frequenza di recidiva e/o persistenza. Il 70% dei pazienti che hanno presentato un episodio di colica biliare è destinato a riviverlo entro l’anno successivo21.
L’ecografia è diventata una delle indagini diagnostiche di scelta per la documentazione della litiasi biliare ed essa è inoltre estremamente utile per l’identificazione della dilatazione delle vie biliari. Le immagini ecografiche si basano sui riflessi di onde sonore ad alta frequenza che vengono creati dall’interfaccia tra due tessuti o strutture con differente proprietà acustica. La diagnosi ecografia di litiasi biliare si fonda su diverse caratteristiche dei calcoli, la più rilevante delle quali è un’impedenza acustica elevata che determina un riflesso vivace delle onde ultrasoniche e causa un cono d’ombra acustica, a causa dell’assenza di proseguimento delle onde ultrasoniche, al di sotto dei calcoli (Fig. 50-8). Anche i movimenti che i calcoli presentano a causa della gravità in relazione alle modifiche di postura del paziente nel corso dell’esame ecografico sono un aspetto altamente specifico per la diagnosi di colelitiasi. Quando i suddetti riscontri hanno luogo assieme l’accuratezza diagnostica dell’ecografia nella diagnosi della colelitiasi è praticamente assoluta. Alcune situazioni riducono l’accuratezza diagnostica dell’ecografia nella dimostrazione della colelitiasi: i calcoli molto piccoli possono non presentare un cono d’ombra posteriore; l’assenza di bile intorno ai calcoli (colecisti stipata da calcoli, calcolosi che ostruisce il dotto cistico) può fare ridurre la motilità dei calcoli. I falsi negativi ecografici di colelitiasi determinati da queste condizioni sono stimati in 5%.
Diagnosi della colelitiasi Radiografia diretta dell’addome La radiografia diretta dell’addome è spesso l’esame radiologico di prima esecuzione nei pazienti che si presentano in pronto soccorso per dolore acuto addominale. In generale questa indagine ha una scarsa capacità diagnostica nell’ambito delle problematiche delle vie biliari. I calcoli colesterinici che rappresentano la maggioranza sono infatti radiotrasparenti e solo il 10-15% dei calcoli biliari presentano un contenuto calcico sufficiente per essere radiopachi alla lastra diretta dell’addome. Raramente a quest’ultima indagine si possono rilevare informazioni utili ad indirizzare la diagnosi (es. aerobilia, colecisti calcifica). In ogni caso la radiografia diretta dell’addome rimane utile al fine di poter escludere ovvero suggerire la presenza di altre cause di dolore addominale nel paziente acuto.
Colescintigrafia La colescintigrafia è un’indagine non invasiva che fornisce informazioni anatomiche e funzionali del fegato, delle vie biliari intraepatiche, della colecisti, della via biliare principale e del duodeno. Allo scopo di fornire un’immagine delle vie biliari viene generalmente impiegato l’acido iminodiacetico marcato con tecnezio radioattivo o analoghi isotopi che vengono escreti nelle vie biliari rapidamente dopo la loro iniezione. Dopo un’ora da quest’ultima dovrebbe comparire la captazione del tracciante a livello del fegato, della colecisti e delle vie biliari con visualizzazione del duodeno. Una più lenta captazione da parte del fegato in genere suggerisce una malattia parenchimale, mentre una mancata visualizzazione della colecisti con pronta comparsa dell’immagine della via biliare principale e del piccolo intestino depone per un’ostruzione del dotto cistico. Di converso, il riempimento da parte del tracciante radioattivo della cistifellea e della via biliare principale senza, ovvero con, una visualizzazione tardiva dell’intestino suggerisce un’ostruzione a livello dell’area peri-papillare. L’impiego principale della colescintigrafia rimane nella diagnosi della colecistite acuta, anche se attualmente essa in realtà viene impiegata sempre di meno rispetto al passato in virtù della disponibilità e dell’accuratezza diagnostica dell’ecografia. In ogni caso la colescintigrafia dimostra, in maniera indiretta, la presenza di un’ostruzione del dotto ci-
Femmine Maschi
% con calcolosi biliare
Età (anni) Figura 50-7. Influenza dell’età e del sesso sull’incidenza di colelitiasi. La calcolosi biliare è più frequente nelle femmine ed aumenta con l’aumentare dell’età. (Modificata da Bateson MC: Gallbladder disease and cholecistectomy rates are independently variable. Lancet 2[8403]:621-624, 1984. © by The Lancet Ltd., 1984).
Figura 50-8. Ecografia della colecisti in un paziente con colica biliare. Dimostrazione di immagini focali iperecogene multiple che presentano cono d’ombra posteriore, tipiche per calcoli.
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VIE BILIARI
stico, che è invariabilmente presente nella colecistite acuta. La mancata visualizzazione della colecisti entro un’ora dall’iniezione del radio-isotopo e la contemporanea visualizzazione della via biliare principale e del duodeno indica la presenza di un’ostruzione parziale o totale del dotto cistico. La possibilità di falsi positivi viene ridotta dall’iniezione di preparati morfinici che aumentando il tono dello sfintere di Oddi determinano un aumento della pressione endobiliare. La sensibilità e la specificità della colescintigrafia sono pari al 95% nella diagnosi della colecistite acuta, ma i risultati falsi positivi possono aumentare in presenza di stasi biliare nella cistifellea, quale si può avere nei paziente critici ed in coloro che ricevono una nutrizione parenterale totale.
Miscellanea La colecistografia orale fu introdotta da Evarts e Graham nel 1924 e rimase per molti anni la metodica di scelta nella diagnosi della litiasi biliare fintanto che l’ecografia non divenne diffusamente disponibile. Questa metodica richiede la somministrazione per via orale di un mezzo di contrasto radiopaco che viene assorbito e quindi escreto in maniera concentrata nelle vie biliari. Con la colecistografia orale, esame oramai virtualmente abbandonato, si riesce ad avere una visualizzazione della colecisti, definendo l’eventuale presenza di calcolosi, posta la pervietà del dotto cistico. L’impiego di una TC addominale è di gran lunga da preferirsi nella diagnosi del tumore della colecisti che non nel sospetto di una malattia litiasica. Peraltro la TC è un’indagine che dimostra una certa sensibilità nella diagnosi di colecistite acuta ma, come nel caso della radiografia diretta dell’addome, la dimostrazione della presenza di calcoli avviene in circa la metà dei pazienti con calcoli calcifici.
Colecistite cronica litiasica
to progressivo della tensione della parete della colecisti ed è questa all’origine della comparsa del dolore che è costante nella maggioranza dei pazienti. Il dolore è generalmente localizzato a livello del quadrante addominale superiore destro, può coinvolgere l’epigastrio (talora può sorgere unicamente in questa area) e frequentemente si irradia posteriormente a destra verso l’alto, in direzione della scapola destra o in mezzo alle due scapole20. Il dolore è spesso molto intenso tanto da richiedere l’attenzione da parte del medico nella maggioranza dei pazienti, per lo meno al primo episodio. Si suole sostenere che la tipica colica biliare sorge a seguito di un pasto abbondante e soprattutto grasso, ma questa situazione non è di frequente riscontro. Solo nella metà dei casi si ha un’associazione tra il pasto e l’insorgenza della colica ed in questi casi il dolore compare tipicamente più di un’ora dopo avere mangiato. Negli altri casi il dolore non ha alcun rapporto con il pasto e sovente è la causa del risveglio del paziente nel corso della notte. La colica ha una tipica durata di 1-5 ore, raramente perdura per più di 24 ore ovvero meno di un’ora. Qualora il dolore persista per più di 24 ore occorre ritenere che si sia instaurata una colecistite acuta. L’intensità degli episodi dolorosi è tale che il paziente il più delle volte ricorda con esattezza il loro numero. Generalmente gli attacchi dolorosi hanno una frequenza più lunga che settimanale. Sintomi di accompagnamento sono la nausea ed il vomito che accompagnano ogni episodio di colica biliare nel 60-70% dei casi. Il meteorismo addominale e le eruttazioni sono presenti nella metà dei pazienti. La comparsa di febbre ed ittero è meno frequentemente associata ad una colica biliare semplice20. L’esame obiettivo generalmente è completamente normale al di fuori degli episodi dolorosi. Nel corso di una colica biliare invece potrebbe essere presente una resistenza a livello del quadrante superiore destro addominale. In presenza di una colecistite cronica litiasica non complicata gli esami di laboratorio e specificamente i valori di bilirubinemia, transaminasemia e di fosfatasi alcalina sierica sono sovente normali.
Patogenesi
Diagnosi
Il termine colecistite cronica implica trattarsi di un fenomeno infiammatorio persistente ovvero ricorrente che colpisce la cistifellea. In più del 90% dei pazienti la causa di questo fenomeno è la presenza dei calcoli che determinano il recidivare di episodi di ostruzione del dotto cistico con conseguente comparsa di dolore biliare o colico (colica biliare). Nel tempo il ripetersi di questi episodi flogistici può essere causa dell’instaurarsi di fenomeni cicatriziali che preludono all’esclusione funzionale della colecisti. All’esame istopatologico la colecistite cronica è caratterizzata dalla fibrosi subepiteliale e sottosierosa che si associa alla presenza di un infiltrato mononucleare.
La diagnosi della colelitiasi sintomatica o colecistite cronica litiasica richiede la presenza di due fattori: (1) un dolore addominale riferibile alla colica biliare e (2) la colelitiasi. La presenza di disturbi sintomatici da attribuire alla colelitiasi è la conditio sine qua non per proporre qualsivoglia provvedimenti terapeutici rivolti alla colelitiasi. Nei pazienti asintomatici, che sono all’incirca due terzi dei portatori di colelitiasi, i sintomi compaiono raramente e le complicanze ancor più raramente (vedi Storia Naturale della Colelitiasi), ragion per cui nella maggioranza di questi non sarà necessaria alcuna terapia. In assenza di sintomi tipici per la cosiddetta colica biliare occorre ricercare l’eventuale presenza di patologie alternative che giustifichino la sintomatologia. La diagnosi differenziale comprende altre situazioni che causano dolore addominale acuto ai quadranti addominali superiori e queste sono il reflusso gastro-esofageo, la pancreatite acuta, la malattia peptica e la sindrome del colon irritabile. In presenza di colelitiasi associata a sintomi atipici bisognerà pertanto depistare opportunamente la presenza di queste malattie. La presenza di calcoli nella cistifellea deve essere documentata. L’ecografia è un’indagine decisamente sensibile (95-98%) in tale direzione ed è inoltre in grado di fornire ulteriori informazioni anatomiche circa l’eventuale presenza di polipi endoluminali, la definizione del calibro del dotto cistico ovvero la presenza di anormalità del parenchima epatico. Calcoli calcifici possono infine essere riscontrati occasionalmente alla radiografia diretta dell’addome (15%) o ad una TC addominale (50%).
Clinica Il sintomo cardine della colecistite cronica della colelitiasi sintomatica è la colica biliare (Tab. 50-5). Peraltro occorre sottolineare come il termine colica biliare sia poco opportuno perché suggerirebbe che il dolore legato all’ostruzione da calcoli della via biliare accessoria sia intermittente e di tipo spastico, come quello colico, mentre solo raramente la presentazione è siffatta. L’ostruzione del dotto cistico causa un aumenTABELLA 50-5. Caratteristiche della colica biliare Sintomi riscontrati con frequenza significativamente maggiore fra i pazienti con calcolosi biliare nell’ambito di studi controllati* Dolore al quadrante superiore destro addominale Dolore epigastrico Dolore al quadrante superiore destro addominale con irradiazione Dolore continuo Durata del dolore > 1 ora ed < 24 ore Dolore importante (richiede analgesia o visita medica) Frequenza di comparsa del dolore minore che settimanale Nausea associata al dolore Pregressi attacchi simili o capacità di enumerare i precedenti episodi dolorosi Episodi dolorosi che insorgono sempre alla stessa fase del giorno *Dati da Egbert AM: Gallstones symptoms: Myth and reality. Postgrad Med 90:119, 1991.
Terapia La video-colecistectomia laparoscopica è il trattamento di scelta per i pazienti con colecistite cronica litiasica o sintomatica. I tassi di complicanze e mortalità di questo intervento sono simili a quelli delle casistiche più rappresentative di colecistectomia per via laparotomica in elezione. Il rischio di mortalità in entrambi i casi è dello 0,1% e le complicanze cardio-vascolari sono la principale causa di morte. La complicanza chirurgica più significativa della video-colecistectomia laparoscopica è la lesione della via biliare principale che avviene in meno del 10% dei casi. La necessità di convertire un intervento laparoscopico in una colecistectomia a cielo aperto avviene in meno del 5% dei pazienti portatori di colecistite cronica. Peraltro il tasso di conversione aumenta nei pazienti anziani, negli obesi e nei maschi1,63.
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ADDOME
I risultati a lungo termine della video-colecistectomia laparoscopica in casistiche selezionate di pazienti affetti da colecistite cronica sono eccellenti. Circa il 90% dei pazienti con storia di coliche biliari riferisce la scomparsa della sintomatologia a seguito dell’intervento chirurgico, mentre nei pazienti con sintomatologia atipica o con dispepsia generica in assenza di episodi dolorosi (storia di intolleranza a pasti grassi, flatulenza, meteorismo e eruttazioni) i risultati sono meno soddisfacenti.
Colecistite acuta litiasica Fisiopatologia La colecistite acuta è causata dalla presenza dei calcoli nel 90-95% dei casi. La colica biliare viene inizialmente innescata dall’ostruzione del dotto cistico da parte di un calcolo. A causa dell’incuneamento del calcolo la colecisti si distende dando luogo ad edema e infiammazione. Nei casi più gravi questo processo culmina nell’ischemia e la necrosi della parete della colecisti (5-10%), mentre più di frequente il calcolo si disloca e il quadro infiammatorio si risolve gradualmente. Inizialmente la colecistite acuta è un processo infiammatorio, ma nel 50% dei pazienti sottoposti a colecistectomia per colecistite acuta non complicata la bilicoltura risulta positiva e nei casi più gravi può essere presente uno stato settico concomitante.
A
Clinica Il sintomo cardine del quadro clinico della colecistite acuta è il dolore localizzato al quadrante superiore destro addominale. Il dolore può ricordare episodi di colica biliare eventualmente già sperimentati dal paziente, ma persiste più a lungo rispetto alle coliche non complicate, per alcune ore o anche qualche giorno. Altri sintomi di comune comparsa sono la nausea, il vomito e la febbre. All’esame obiettivo può essere rilevata la dolorabilità al quadrante superiore destro dell’addome che può presentare una resistenza al di sotto dell’arcata costale, la quale presentazione consente di differenziare la colecistite acuta da una colica biliare semplice. Inoltre si può talvolta apprezzare una massa in ipocondrio destro, rappresentata dalla colecisti distesa, ed il segno di Murphy (arresto dell’inspiro profondo nel corso della palpazione profonda dell’ipocondrio destro) è positivo. Agli esami ematici è frequentemente rilevabile una leucocitosi di media entità (12-14.000/mm3) e talora può comparire un lieve incremento della bilirubinemia (4 mm), nonché nel riconoscimento di liquido libero peri-colecistico. All’ecografia si può scatenare la difesa addominale dell’ipocondrio destro alla compressione diretta sulla colecisti (segno ecografico di Murphy) che aggiunge sensibilità alla diagnosi di colecistite acuta. La sensibilità e specificità dell’ecografia per la diagnosi della colecistite acuta sono rispettivamente dell’85% e 95%. La colescintigrafia viene impiegata meno frequentemente nella diagnosi di colecistite acuta ma può essere di aiuto nelle interpretazioni dei casi atipici. La dimostrazione dell’ostruzione del dotto cistico mediante la mancata visualizzazione della colecisti a seguito dell’infusione di acido epato-iminodiacetico (HIDA) marcato con tecnezio radioattivo raggiunge una sensibilità ed una specificità del 95% ciascuna nella colecistite acuta.
Terapia Una volta accertata la diagnosi di colecistite acuta occorre interrompere l’assunzione di liquidi e cibo per via orale ed iniziare l’infusione parenterale con una copertura antibiotica prescelta sulla base dei batteri più facilmente riscontrabili nella bile (vedi scelta degli antibiotici). Bisognerà inoltre iniziare anche un’adeguata analgesia, ed in considerazione del fatto che i narcotici causano un aumento della pressione en-
B Figura 50-9. A, Ecografia della colecisti in un paziente con colecistite acuta. Dimostrazione di ispessimento delle pareti della colecisti (4,2 cm) e liquido pericolecistico. B, TC addominale nello stesso paziente. Dimostrazione di colecisti distesa, a pareti ispessite e presenza di liquido pericolecistico.
dobiliare si sceglieranno gli anti-dolorifici non steroidei che, sulla base dell’inibizione della sintesi delle prostaglandine, riducono la produzione di mucina nella colecisti e quindi riducono la pressione e il dolore. L’intervento chirurgico di scelta nella colecistite acuta è rimasto per lungo tempo la colecistectomia per via laparotomica e nel momento dell’introduzione della tecnica mini-invasiva la colecistite acuta è stata definita come una controindicazione relativa all’impiego di quest’ultima. Tuttavia, a mano a mano che aumentava l’esperienza con le metodiche laparoscopiche i risultati raggiunti con la video-laparo-colecistectomia si sono dimostrati altrettanto buoni se non migliori di quelli ottenuti con la colecistectomia a cielo aperto. In studi prospettici randomizzati il tasso di complicanze, la durata dell’ospedalizzazione ed i tempi di convalescenza prima del rientro al lavoro hanno tutti presentato una riduzione nei pazienti sottoposti ad intervento mini-invasivo rispetto alla tecnica tradizionale25. La frequenza di necessità di conversione dalla tecnica laparoscopica a quella a cielo aperto nei pazienti con colecistite acuta (1520%) è peraltro maggiore rispetto alla colecistite cronica. Il timing della colecistectomia è stato un argomento dibattuto per decenni ed ha ripreso vigore con l’avvento, quali terapie di prima scelta, delle metodiche mini-invasive. Alcuni studi retrospettivi hanno suggerito che sia meglio procedere all’intervento chirurgico laparoscopico rapidamente una volta diagnostica la colecistite acuta. Il tasso di conversione alla laparotomia infatti aumenta nei pazienti operati dopo più di 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi rispetto a quelli che ricevono la colecistectomia precocemente. Più di recente due studi prospettici randomizzati hanno comparato la colecistectomia per via laparoscopica immediata a quella eseguita dopo un iniziale periodo (6 settimane) di raffreddamento della colecisti mediante terapia medica29,36. Circa il 20% dei pazienti randomizzati ad una terapia medica di preparazione alla chirurgia da eseguire in un secondo tempo non ha risposto al trattamento medico iniziale richiedendo l’esecuzione dell’operazione chirurgica in prossi-
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mità dell’esordio clinico o comunque entro il periodo temporale pianificato per il raggiungimento di un raffreddamento della clinica. Non si è osservata peraltro una differenza significativa del tasso di conversione nelle due braccia terapeutiche, chirurgia precoce o dopo terapia medica, ma i tempi operatori sono risultati significativamente prolungati nel primo caso, in entrambi gli studi eseguiti. Ciò non di meno la maggiore difficoltà tecnica non ha inciso sulla frequenza di complicanze che è stata simile tra la chirurgia precoce e quella dilazionata, mentre la durata del ricovero e quindi i costi sono risultati significativamente minori nelle braccia della chirurgia precoce in entrambi gli studi. In conclusione, nella maggioranza dei pazienti con colecistite acuta la colecistectomia laparoscopica dovrebbe essere praticata precocemente una volta stabilita la diagnosi (entro 24-48 ore). La conversione da intervento mini-invasivo a laparotomia va considerata qualora lo stato infiammatorio sia tale da precludere una visualizzazione ottimale soprattutto delle strutture ilari.
Complicanze La colecistite acuta può progredire verso l’empiema della colecisti, la colecistite enfisematosa e la perforazione della colecisti nonostante la terapia antibiotica. In ogni caso, di fronte a queste complicanze è imperativa la colecistectomia d’urgenza, sempre che le condizioni generali del paziente lo consentano. L’empiema della colecisti si determina per proliferazione batterica in presenza dell’ostruzione del dotto cistico ed esita in una cistifellea ripiena di pus. La sepsi clinicamente manifesta è comune in questa situazione con febbre elevata e leucocitosi. Di fronte a questa situazione clinica si può tentare la video-laparo-colecistectomia, ma il tasso di conversione è alto. La colecistite enfisematosa si sviluppa più frequentemente nei pazienti diabetici ed in quelli di sesso maschile e consiste in una clinica caratterizzata da dolore di intensità elevata all’ipocondrio destro con segni settici frequentemente associati e riscontro di presenza di aria all’interno della cistifellea ovvero nelle sue pareti, sulla base delle indagini di imaging (ecografia e TC). La terapia consiste nella colecistectomia d’urgenza e la copertura antibiotica rivolta contro i comuni patogeni biliari (E. Coli, Klebsiella, Enterococco), nonché verso i Clostridi. La perforazione della colecisti avviene fino al 10% dei casi di colecistite acuta ed è conseguenza dell’ischemia e della gangrena della parete della cistifellea secondaria alla sua distensione. La sua tipica sede è il fondo della colecisti e il più delle volte determina la formazione di un ascesso sottoepatico perché essa viene compensata da una reazione infiammatoria con migrazione dell’omento che la circoscrive tra il fegato, il duodeno e la flessura colica destra. Meno comunemente la perforazione avviene in un organo adiacente (colon o duodeno), determinando la formazione di una fistola colecisto-enterica (vedi ileo biliare). Raramente la perforazione è libera nella cavità peritoneale causando una peritonite diffusa. Qualora si verifichi una perforazione della colecisti la clinica si deteriora con maggiore evidenza della resistenza addominale, febbre e leucocitosi più elevati che non nella colecistite acuta non complicata. Un risentimento clinico inizialmente localizzato all’ipocondrio destro e che si diffonde all’addome deve fare sorgere il sospetto che si sia verificata una perforazione libera. In questo caso il trattamento di scelta è l’intervento chirurgico d’urgenza con una copertura antibiotica adeguata. Nella maggioranza dei pazienti con una colecistite acuta si riesce ad eseguire la colecistectomia che è la terapia migliore proponibile. In rari casi l’imbottimento secondario allo stato infiammatorio delle strutture del triangolo di Calot impedisce una sicura aggressione e dissezione del dotto cistico ed in questi casi si può essere costretti, per ridurre il rischio di lesioni alla via biliare principale, ad eseguire una colecistectomia parziale previa cauterizzazione della mucosa colecistica residua. In presenza di controindicazioni all’intervento chirurgico di scelta a causa di concomitanti problematiche generali ovvero secondarie allo stato settico, l’esecuzione di una colecistostomia per via transepatica percutanea può fornire un drenaggio biliare esterno. Questa procedura ha consentito un successo in quasi il 90% dei casi nel paziente critico affetto da colecistite acuta62. Peraltro con la colecistostomia rimane in sede una colecisti che può presentare una gangrena ed è comunque sede di un focolaio settico.
Colecistite acuta alitiasica La colecistite acuta alitiasica rappresenta il 5-10% dei casi di colecistite acuta ed essa è riscontrata in circa l’1-2% dei pazienti sottoposti a colecistectomia. Questa malattia presenta tipicamente un decorso più rapido rispetto alla colecistite acuta litiasica e presenta un più elevato tasso di complicanze, gangrena, empiema e perforazione. La colecistite acuta alitiasica spesso insorge nel paziente critico, quale il soggetto con politrauma grave, l’ustionato grave, dopo nutrizione parenterale totale di lunga durata, durante un decorso postoperatorio successivo ad altri interventi maggiori e dopo interventi cardiochirurgici con impiego di by-pass cardiopolmonare. La causa della colecistite acuta alitiasica rimane ignota, ma la stasi biliare e l’ischemia sono stati più volte additati di esserne dei fattori predisponenti. La stasi biliare è frequente nel paziente critico che non riceve un’alimentazione per via enterica e può sviluppare una colonizzazione batterica a livello della bile della colecisti. L’ischemia viscerale è un denominatore comune della colecistite acuta alitiasica ed è alla base dell’elevata frequenza di gangrena della colecisti. La microangiografia nei pazienti con colecistite acuta alitiasica ha mostrato la presenza di un deficit di vascolarizzazione arteriolare e capillare che è in contrasto con il rilievo della dilatazione vascolare che si osserva nella colecistite acuta litiasica24. La presentazione clinica della colecistite acuta alitiasica è simile a quella della colecistite acuta litiasica con dolore all’ipocondrio destro, febbre e leucocitosi. Peraltro nel paziente critico questa sintomatologia può venire mascherata da concomitanti situazioni generali, oltre che avere un’evidenza minore. I rilievi alle indagini di imaging sono quelli della colecistite acuta litiasica con ispessimento della parete della colecisti e presenza di raccolta liquida libera peri-colecistica, ma in assenza di colelitiasi. La colescintigrafia dimostra l’assenza del riempimento della cistifellea, ma risultati falsi positivi possono raggiungere il 40%. La somministrazione di morfina nel corso dell’indagine scintigrafica migliora l’accuratezza diagnostica di questo esame anche nel paziente critico. La colecistectomia d’urgenza rimane il trattamento di scelta anche di fronte ad un motivato sospetto in considerazione della complessa situazione generale nella quale versano i pazienti in stato critico. L’incidenza di gangrena, perforazione ed empiema giunge fino alla metà dei casi e quindi la tecnica prescelta rimane la via laparotomica. Il rischio di mortalità è alto (40%) ed è per gran parte espressione delle concomitanti situazioni cliniche generali.
Discinesia biliare Un sottogruppo di pazienti che presentano disturbi tipici per colica biliare (dolore post-prandiale all’ipocondrio destro, intolleranza ai pasti grassi e nausea) non presenta evidenza di colelitiasi. Ulteriori indagini che vengono eseguite in questi pazienti per evidenziare l’eventuale presenza di altre condizioni morbose comprendono la TC addominale, l’esofago-gastro-duodenoscopia e talora la colangiografia retrograda endoscopica. In questi soggetti, di fronte al mancato riconoscimento di altre patologie, dovrebbe essere presa in considerazione la diagnosi di discinesia biliare ovvero quella di una colecistite cronica alitiasica. L’esecuzione di una colescintigrafia con HIDA marcata con tecnezio previa somministrazione di colecistochinina può essere di ausilio nell’identificare questa condizione. La colecistochinina viene iniettata a seguito della visualizzazione della colecisti e venti minuti dopo la sua iniezione si calcola una frazione di eiezione della colecisti: qualora quest’ultima risulti inferiore a 35% è da considerarsi anormale. La presenza di una frazione di eiezione della colecisti anormale in presenza di disturbi tipici per coliche biliari deve indicare l’intervento chirurgico che potrà essere eseguito per via mini-invasiva. In questi pazienti la colecistectomia risolve i disturbi o li migliora nell’8594%. L’esame istologico della colecisti in questi soggetti dimostra la presenza di una colecistite cronica in più del 70% dei casi12.
Colecistectomia: indicazioni e tecnica chirurgica La colecistectomia è l’intervento chirurgico digestivo di più comune esecuzione negli Stati Uniti. A seguito dell’introduzione della video-laparo-colecistectomia il numero delle colecistectomie eseguite negli stati Uniti è andato crescendo dalle circa 500.000 alle 700.000 all’anno. La gran parte di queste operazioni viene completata per via mini-invasiva e molte situazioni che inizialmente erano state definite come
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ADDOME
controindicazioni relative all’intervento per via laparoscopica sono decadute da questa notazione. Tuttavia una coagulopatia non controllata rimane come una delle poche controindicazioni attuali alla colecistectomia con tecnica mini-invasiva, e pure i pazienti affetti da gravi malattie polmonari croniche ostruttive ovvero quelli in scompenso cardiaco congestizio possono non tollerare il pneumoperitoneo richiesto dalla chirurgia laparoscopica. Oggigiorno la causa più frequente di conversione dalla tecnica laparoscopica a quella a cielo aperto nella colecistectomia rimane l’impossibilità di definire con certezza tutte le strutture anatomiche il cui riconoscimento è necessario nel corso dell’intervento. La decisione di conversione a seguito di questa difficoltà è da ritenersi come un saggio criterio chirurgico e non come una complicanza. Il tasso di conversione per le colecistectomie in elezione è di circa il 5%, mentre nei casi di intervento in urgenza per colecistite acuta la frequenza di conversione raggiunge il 30%1, 25, 29, 36, 63. Le condizioni cliniche che causano un aumento delle difficoltà tecniche della colecistectomia per via laparoscopica sono diverse. Nella colecistite acuta la video-laparo-colecistectomia può essere portata a termine con successo, sebbene al prezzo di un significativo aumento dei tempi operatori e con il rischio di un tasso di conversione più elevato rispetto agli interventi in elezione. L’obesità patologica, un tempo considerata come controindicazione relativa alla tecnica mini-invasiva, non si associa ad un rischio aumentato di conversione, ma in questi pazienti potranno essere utili trocar più lunghi, uno strumentario specifico e pressioni endoaddominali maggiori. Una pregressa chirurgia sovramesocolica può aumentare le difficoltà tecniche ovvero impedire la tecnica mini-invasiva, ma spesso mediante il posizionamento di una cannula di Hasson si ha il quadro delle aderenze presenti per poter giudicare la fattibilità della loro lisi per via laparoscopica. Anche la cirrosi può di per sé consentire lo svolgimento della colecistectomia laparoscopica, sebbene la difficoltà di retrazione del duro fegato cirrotico ed il rischio di emorragia da collaterali portali in ipertensione sono eventi riferiti.
Video-laparo-colecistectomia La preparazione del paziente e la sistemazione del campo operatorio per la video-laparo-colecistectomia sono simili a quelle della colecistectomia laparotomica. Il paziente deve preventivamente essere informato, nell’ambito del consenso all’intervento, della possibilità della conversione ad una laparotomia che è fino al 5% in elezione e raggiunge il 30% nella colecistite acuta. È necessario, per avere una migliore esposizione ed evitare danni, il posizionamento di un catetere vescicale e di una sonda naso-gastrica. La chirurgia laparoscopica richiede, al fine di creare uno spazio che consenta la visualizzazione per eseguire la manipolazione operatoria, l’induzione di uno pneumoperitoneo per lo più ottenuto attraverso l’insufflazione nella cavità peritoneale di anidride carbonica. Per l’induzione del pneumoperitoneo si possono impiegare metodi chiusi ed aperti. La metodica a cielo aperto consente, attraverso una piccola incisione sovraombelicale, di eseguire sotto visione l’apertura della cavità peritoneale. Si inserisce, ancorandola al piano fasciale, la cannula di Hasson che presenta una punta smussa ed un canale per l’insufflazione del gas. Questa tecnica viene solitamente impiegata nel caso di pregressa chirurgia addominale e consente di ridurre il rischio di provocare lesioni, potenzialmente anche gravi, a seguito dell’introduzione dei trocar. Nella tecnica a cielo chiuso per eseguire l’insufflazione di gas, attraverso una piccola incisione sovraombelicale, si inserisce lo speciale ago di Veress che presenta una punta acuminata retrattile. Una volta instaurato uno pneumoperitoneo adeguato attraverso l’incisione sovraombelicale si inserisce un trocar di 10 mm di diametro, attraverso il quale si inserisce il laparoscopio collegato al videoterminale. Sono disponibili laparoscopi a visione frontale (0 gradi) e angolata (30 gradi) e, a prescindere dalla tecnica aperta o chiusa di incisione sovraombelicale, gli altri trocar sono inseriti sotto visione laparoscopica, previa esplorazione iniziale della cavità addominale. La maggioranza dei chirurghi impiega un secondo trocar da 10 mm di diametro posizionato in sede sottoxifoidea e due trocar da 5 mm di diametro in sede sottocostale destra, uno lungo la linea ascellare anteriore ed uno lungo la linea emiclaveare (Fig. 50-10). Sono peraltro disponibili laparoscopi del diametro di 5 mm e strumenti del diametro di 3 mm10, 18. I due accessi più piccoli hanno il compito di consentire l’ingresso di strumenti che mantengano la colecisti in una posizione adeguata al-
Sottocostale destro
Sottoxifoideo
Laterale Mediale
Sovraombelicale
Figura 50-10. Posizionamento dei trocar per la video-laparo-colecistectomia. Il laparoscopio è posizionato attraverso l’accesso da 10 mm periombelicale. Altri accessi sono siti in epigastrio e in sede sottocostale in corrispondenza delle linee emiclaveare ed ascellare anteriore. (Da Cameron JC: Atlas of Surgery. Vol. 2, Philadelphia, BC Decker, 1994).
l’esecuzione di una colecistectomia per via anterograda. L’accesso laterale viene impiegato per stirare la colecisti in direzione craniale, trazionando sul margine epatico inferiore verso l’alto così da esporre la cistifellea ed il dotto cistico (Fig. 50-11A). Attraverso il piccolo accesso mediale di 5 mm si stira l’infundibolo della colecisti verso destra per esporre il triangolo di Calot. Questa manovra potrà richiedere la lisi di eventuali lasse aderenze tra omento o duodeno e colecisti. Il giunto tra colecisti e dotto cistico viene riconosciuto mediante la separazione del peritoneo viscerale a livello del colletto della cistifellea che viene scheletrizzato. Una volta identificato il dotto cistico si potrà eventualmente eseguire una colangiografia intraoperatoria posizionando una clip sulla porzione prossimale del dotto, incidendone la parete anteriore e cannulandolo in direzione distale con un catetere attraverso il quale infondere il mezzo di contrasto. Quindi si posizioneranno due clip sul moncone distale del dotto cistico diviso ed uno sul suo tratto iniziale (Fig. 50-11B). Un dotto cistico dilatato può richiedere di essere legato per maggiore sicurezza10, 18. Successivamente si procede all’identificazione e divisione dell’arteria cistica. Questa decorre generalmente parallelamente e posteriormente al dotto cistico. A seguito dell’identificazione ed isolamento dell’arteria cistica si procede alla sua legatura su clip e divisione. Una volta privata la colecisti del tributo vascolare da parte dell’arteria cistica ovvero dei suoi rami, si procede alla dissezione della colecisti dal suo letto mediante impiego dell’uncino elettrificato (Fig. 50-12). Il peritoneo viscerale al confine tra colecisti e fegato viene posto in tensione mediante gli strumenti da presa inseriti negli accessi di piccolo calibro e sezionato, quindi i tessuti lassi dello spazio avascolare posto tra la colecisti ed il fegato vengono sezionati e la colecisti liberata. Viene eseguita un’emostasi accurata del letto della colecisti e questa ultima, contenente i calcoli, viene estratta attraverso la porta di accesso periombelicale, eventualmente mediante un suo allargamento. Nel caso in cui la colecisti sia danneggiata nel corso della sua asportazione, ovvero sia fortemente infiammata o gangrenosa, essa potrà essere estratta una volta inserita in un sacchetto di materiale plastico10, 18.
Colecistectomia laparotomica La via di accesso della colecistectomia laparotomica può essere o l’incisione mediana sagittale o quella sottocostale destra (di Kocher). La preliminare identificazione e sezione del dotto cistico e dell’arteria cistica consentono di ridurre i rischi di emorragia nel corso della dissezione della colecisti. Mediante una trazione laterale esercitata sul colletto del-
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VIE BILIARI
Fondo della colecisti
Fegato
Dotto cistico e arteria Posizione dello strumento sottoxifoideo
Posizioni degli strumenti mediale e laterale, sottocostali destri
Clip distale sul dotto cistico che viene sezionato
A
B
Figura 50-11. A, La colecisti viene retratta cranialmente attraverso una pinza da presa posizionata sul suo fondo e lateralmente all’infundibolo. Il peritoneo di rivestimento dell’infundibolo e del colletto della colecisti viene sezionato per poter esporre il dotto cistico. B, Una volta esposta la confluenza tra il dotto cistico e la via biliare principale si posizionano le clip prossimalmente e distalmente sul dotto cistico, che viene sezionato. (A e B, da Cameron JC: Atlas of Surgery. Vol. 2, Philadelphia, BC Decker, 1994).
la colecisti si tende il peritoneo viscerale che viene inciso a livello del triangolo di Calot, identificando, legando e sezionando il dotto cistico (Fig. 50-13A). Qualora necessario, viene eseguita quindi la colangiografia mediante cannulazione del dotto cistico in direzione distale. Viene infine riconosciuta e sezionata su legature l’arteria cistica (Fig. 5013B). Qualora l’anatomia sia di difficile riconoscimento, la colecisti può essere asportata iniziandone la dissezione dal fondo verso il colletto (colecistectomia retrograda), la qual cosa rende più agevole il riconoscimento del dotto e dell’arteria cistici. La dissezione del corpo della colecisti avviene mediante cauterizzazione della riflessione peritoneale (Fig. 50-14A). Sarà quindi eseguita la colangiografia (Fig. 50-14B). Raramente si può riscontrare la presenza di un dotto anomalo che dal letto della colecisti la penetra direttamente, e questo rilievo ne impone la legatura. Al termine dell’intervento si porrà un drenaggio aspirativo nel caso in cui ve ne sia la necessità per timore che la legatura dell’arteria possa essere a rischio di cedimento (es. colecistite gangrenosa).
Coledocolitiasi La coledocolitiasi può essere presente in associazione alla colelitiasi ovvero essere indipendente da essa. La gran parte della calcolosi del dotto biliare comune negli Stati Uniti deriva da calcoli che si sono formati nella colecisti (vedi Patogenesi della calcolosi biliare) e migrano attraverso il dotto cistico nella via biliare principale. Questo tipo di calcolosi coledocica è secondario alla colelitiasi e deve essere distinta dalla coledocolitiasi primaria ove la genesi dei calcoli avviene direttamente nella via biliare principale. Un’altra definizione della calcolosi coledocica si basa sul fatto che i calcoli possono essere ritenuti, quando scoperti entro due anni dalla colecistectomia, ovvero recidivi, se la loro presenza viene rilevata dopo questo periodo temporale. I calcoli ritenuti sono da intendersi come erroneamente non rilevati all’epoca della colecistectomia. La calcolosi coledocica primaria si associa a stasi biliare con infezione della via biliare. Generalmente i calcoli primitivamente formatisi a livello della via biliare principale sono del tipo scuro, di consistenza ridotta e facilmente frammentabili. Tra le cause della stasi biliare che è alla base della calcolosi coledocica primaria si annoverano le stenosi biliari, le stenosi papillari e le disfunzioni dello sfintere di Oddi. In presenza di coledocolitiasi le colture biliari sono spesso positive17. La stasi biliare in presenza di batteri che producono l’enzima glucuronidasi determina la deconiugazione della bilirubina e la sua precipitazione come sali di calcio. Di fronte al riconoscimento di una
coledocolitiasi primaria occorre prestare attenzione alla ricerca della causa scatenante che l’ha provocata al fine di correggerla per evitare una recidiva della calcolosi stessa.
Clinica Nell’ambito dei pazienti che ricevono la colecistectomia per litiasi la presenza di calcolosi della via biliare principale viene riportata fino al 10% dei casi. La maggioranza di questi pazienti presenta sintomi o segni di laboratorio suggestivi per ostruzione biliare. Tuttavia spesso l’ostruzione da calcoli è transitoria e gli esami preoperatori possono risultare normali. Circa l’1-2% dei pazienti operati per via laparoscopica senza l’esecuzione di una colangiografia risultano portatori di una coledocolitiasi ritenuta. La clinica che suggerisce la presenza di un’ostruzione biliare consiste in coliche biliari ed ittero con comparsa di urine ipercromiche e feci ipocoliche. In presenza di coledocolitiasi e colangite può comparire febbre anche accompagnata da brividi. Spesso si riscontrano iperbilirubinemia (>3 mg/dl), elevazione di transaminasemia ed innalzamento della fosfatasi alcalina sierica, sebbene tutte queste anomalie siano prive sia di sensibilità che di specificità relativamente all’ostruzione biliare. L’iperbilirubinemia soltanto ha un certo valore predittivo (28-50%) per la diagnosi di coledocolitiasi. Sono stati riportati alcuni modelli computerizzati che valutano l’insieme di variabili cliniche, come la bilirubinemia, l’aminoalaninotransferasemia, i livelli di gammaglutamiltransferasi e l’età del paziente, i quali hanno presentato una sensibilità e specificità del 94% e 88% rispettivamente di predittività della presenza di coledocolitiasi nei pazienti candidati a colecistectomia per colelitiasi59. Peraltro il rilievo di una normalità dei parametri di laboratorio è riportato fino ad un terzo dei casi di coledocolitiasi accertata. L’ecografia preoperatoria eseguita di base può essere di aiuto nel riconoscimento della presenza di calcoli nella via biliare principale. Il rilievo di un calibro coledocico aumentato, oltre 1 cm di diametro, è indicatore di ostruzione biliare, che potrebbe dipendere dalla presenza di un calcolo. Di converso la presenza di un coledoco di calibro ridotto (40 mmHg) correlati ad una risposta positiva successivamente alla papillosfinterotomia. Il trattamento della disfunzione dello sfintere di Oddi consiste nella papillosfinterotomia endoscopica ovvero nella sfinteroplastica transduodenale con settotomia transampollare. I risultati delle due tecniche sono simili e risentono maggiormente del tipo di sintomatologia presente piuttosto che del tipo di procedura effettuata. L’approccio chirurgico ha il vantaggio di comprendere la sezione del setto transampollare che, qualora infiammato o fibrotico, potrebbe causare un difficoltoso scarico delle secrezioni pancreatiche. Un ulteriore vantaggio della tecnica chirurgica a cielo aperto risiede nella riparazione mucoso-mucosa che si effettua, la quale tecnica riduce il rischio di ri-stenosi cicatriziale. In presenza di un sicuro riconoscimento della disfunzione dello sfintere di Oddi (transaminasemie elevate, ritardato svuotamento del coledoco, coledoco allargato, pressione basale aumentata) la papillosfinterotomia ovvero la sfinteroplastica raggiungono la scomparsa dei disturbi nel 60-80% dei pazienti61.
TABELLA 50-6. Cause di dolore post-colecistectomia BILIARE Coledocolitiasi Stenosi iatrogena del coledoco Disfunzione dello sfintere di Oddi Papillite stenosante
NON BILIARE Pancreatite Sindrome del colon irritabile Malattia peptica Malattia da reflusso gastroesofageo Malattia epatica Neurinoma cicatriziale
Ileo biliare L’ileo biliare è l’occlusione meccanica del tratto intestinale ad opera di un grosso calcolo biliare, il più delle volte a seguito della presenza di una fistola bilio-enterica che consente la migrazione spontanea del calcolo dalla via biliare all’intestino. Nel 75% dei casi queste fistole si instaurano tra la colecisti ed il duodeno, più raramente la comunicazione avviene con il colon o lo stomaco ovvero tra il coledoco ed il duodeno. La fistola bilio-
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ADDOME
Dilatatori di calibro crescente
Dotto cistico
Obiettivo oculare
Catetere a cestello introdotto nel coledocoscopio
Coledocoscopio
Coledoco
Papilla di Vater
A
Calcolo
Figura 50-16. A, Esplorazione coledocica per via laparoscopica. Successivamente alla dilatazione del dotto cistico vi viene inserito un coledocoscopio flessibile che si introduce in addome attraverso uno degli accessi mini-invasivi minori e viene fatto proseguire fino in coledoco. B, Attraverso il canale operatore del coledocoscopio viene introdotto un catetere a cestello con il quale si aggancia il calcolo coledocico. Il catetere a cestello viene estratto assieme al coledocoscopio. (A e B, da Curet MJ, Zucker KA: Laparoscopic surgery of the biliary tract and liver. In Zuidema GD [ed]: Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1996).
Ampolla di Vater
Il catetere a cestello viene estratto con il calcolo assieme al coledocoscopio
Il catetere a cestello ingabbia il calcolo
B
enterica generalmente si crea a seguito di un episodio di colecistite acuta con gangrena della parete della colecisti e perforazione in un viscere viciniore, ovvero dipende dalla presenza di un calcolo incuneato che aumentando la pressione sulla parete della via biliare ne causa la necrosi. L’ileo biliare avviene più comunemente nell’età avanzata (età media >70 anni). Sebbene l’ileo biliare rappresenti l’1% delle occlusioni del piccolo intesti-
no e si manifesti nell’1% dei pazienti con colelitiasi, esso giunge a rappresentare fino al 25% delle occlusioni intestinali dell’anziano che non abbia ricevuto pregressi interventi chirurgici e non sia portatore di ernie. La presentazione clinica dell’ileo biliare è quella dell’occlusione intestinale con nausea, vomito e dolore addominale. Il dolore può essere episodico o ricorrente a mano a mano che il calcolo progredisce lungo il tu-
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VIE BILIARI
Sinistra
Destra Tonaca muscolare longitudinale Tonaca muscolare circolare
Coledoco distale
Iato Sfintere coledocico superiore
X1 Margine superiore (s int)
Dotto pancreatico Sfintere pancreatico Margine inferiore (s ext) C1 Iato
Lemn.bas. Sfintere coledocico inferiore (tonaca superficiale)
Ghiandole Fascio longitudinale anteriore
Sfintere dell’ampolla Sfintere dell’ampolla
Figura 50-17. Illustrazione dello sfintere di Oddi nell’uomo. Dimostrazione che lo sfintere muscolare avvolge l’ampolla, il coledoco distale ed il dotto pancreatico distale. (Da Boyden EA: The anatomy of the choledochoduodenal junction in man. Surg Gynecol Obstet 1957; 104:641, Fig. 17, riprodotta per gentile concessione).
patica sono la stasi biliare, le infezioni biliari e la mucina biliare. I calcoli biliari intraepatici sono più spesso grandi e soffici con nuclei batterici e di bilirubinato di calcio e fanno parte dei calcoli pigmentari bruni44.
Clinica La presentazione dell’epatolitiasi comprende generalmente la colangite (67%) ed il dolore al quadrante addominale superiore destro (63%). L’ittero (39%) ed il prurito (6%) sono sintomi meno frequenti. La diagnosi viene confermata attraverso l’esecuzione dell’ecografia e la colangiografia endoscopica, percutanea o RMN (Fig. 50-18). La calcolosi intraepatica colpisce più spesso entrambi i dotti epatici44.
Trattamento Lo scopo della terapia è la correzione della malattia biliare scatenante oltre alla liberazione dei dotti epatici da tutti i calcoli. Spesso il raggiungimento di questo traguardo richiede approcci ripetuti. La scelta chirurgica comprende la colecistectomia, la resezione delle stenosi, neoplasie e cisti delle vie biliari extraepatiche seguita dalla coledocoscopia ed estrazione di tutti i calcoli intraepatici. La continuità bilioenterica viene ripristinata dal confezionamento di un’anastomosi bilio-digestiva tra il dotto epatico comune ed un’ansa digiunale esclusa ad Y secondo Roux vicariata su un drenaggio transepatico o mediante il posizionamento di un catetere epatico-cutaneo per tramite di una digiunostomia. In presenza di ostruzioni biliari prolungate o di atrofie parenchimali segmentarie può essere richiesta l’esecuzione di una resezione epatica. Nel 50% circa dei casi sono richieste procedure combinate ulteriori (coledocoscopia percutanea con dilatazione pneumatica) per liberare le vie biliari intraepatiche e trattare residue stenosi biliari persistenti. Attraverso l’insieme di questi approcci si riesce a raggiungere una liberazione ottimale delle vie biliari nel 94% dei casi44.
MALATTIE BILIARI BENIGNE NON LITIASICHE Stenosi benigne/lesioni iatrogene
bo digerente (occlusione migrante verso il basso). Una storia di disturbi correlati alla calcolosi colecistica (dolore al quadrante addominale superiore destro) è presente solo nel 50% di questi pazienti. Le radiografie dirette dell’addome dimostrano una distensione del piccolo intestino con presenza di livelli idro-aerei, ma possono anche fornire informazioni relative alla causa dell’occlusione (presenza di aerobilia o di calcolo calcifico lontano dalla colecisti). La sede dell’occlusione è spesso nella parte più ristretta del piccolo intestino (ileo) o del grosso intestino (colon sigma)49. Il trattamento dell’ileo biliare inizialmente non può prescindere dalla terapia conservativa dell’occlusione intestinale. Ma il gesto terapeutico risolutivo consiste nella rimozione del calcolo mediante un’enterotomia. Peraltro occorre ricercare la presenza di eventuali altri calcoli oltre a quello causa dell’occlusione in atto in quanto la calcolosi ritenuta è causa di recidiva di occlusione nel 10% dei casi. L’aggressione della fistola bilio-enterica con la sua riparazione e l’esecuzione della colecistectomia sono imperative per scongiurare colecistiti e colangiti ricorrenti altrimenti comuni in presenza di fistola bilio-enterica. Inoltre in questi pazienti la presenza di un cancro della colecisti è stata descritta nel 15% dei casi. Tuttavia in presenza di situazioni locali gravate da processi flogistici significativi ovvero nel paziente critico che non presenta condizioni generali favorenti un lungo tempo operatorio può essere prudente soprassedere all’intervento definitivo per attendere l’eventuale risoluzione del quadro generale per eseguire una ri-laparotomia ad indirizzo radicale.
Le stenosi biliari benigne si associano a svariate condizioni patologiche che comprendono la pancreatite cronica, la colangite sclerosante primaria, la colangite acuta batterica ovvero possono essere secondarie a traumi contusivi o penetranti dell’addome. Tuttavia la causa più frequente della stenosi benigna della via biliare principale è rappresentata dalle lesioni iatrogene a seguito di colecistectomia per via laparoscopica. Il maggior numero di lesioni viene riconosciuta nel corso dell’intervento o nella fase postoperatoria precoce ed in virtù del precoce riconoscimento e dell’opportuno trattamento i risultati a distanza sono buoni. Qualora invece il danno passi inosservato ovvero riceva un trattamento inadeguato il rischio di colangiti ricorrenti con sviluppo di cirrosi biliare secondaria ed ipertensione portale è consistente.
Calcolosi intraepatica La calcolosi intraepatica o epatolitiasi è endemica nel Pacifico asiatico e negli Stati Uniti questa malattia è infrequente al di fuori degli immigrati asiatici. Nella gran parte dei casi l’epatolitiasi si associa con malattie biliari più comuni, quali le stenosi benigne della via biliare principale, la colangite sclerosante primaria, le cisti coledociche ed i tumori della via biliare. L’epatolitiasi è svincolata da altre cause predisponesti in meno del 10% dei casi. Fattori predisponenti la formazione della calcolosi intrae-
Figura 50-18. Colangiografia transepatica che illustra una calcolosi intraepatica multipla.
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ADDOME
Patogenesi
Clinica
La maggioranza delle lesioni alla via biliare principale avviene nel corso della video-laparo-colecistectomia. È questo l’intervento chirurgico addominale maggiormente eseguito, con più di 700.000 casi praticati annualmente negli Stati Uniti. Prima dell’avvento della tecnica miniinvasiva il rischio di danni al coledoco era relativamente infrequente (circa 1 ogni 800 colecistectomie laparotomiche). Il rischio di lesioni iatrogene con la tecnica laparoscopica è maggiore rispetto a quello osservato con la tecnica a cielo aperto. Molti studi su grandi popolazioni di pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica hanno dato una stima di una frequenza di lesioni del coledoco pari a 0,85% (1 ogni 120 interventi). L’incidenza di lesioni biliari gravi è di circa 0,55% e quella di fistole biliari interne e danni minori dello 0,3%. I fattori implicati nel rischio di danneggiare la via biliare principale in corso di colecistectomia laparoscopica vertono principalmente sull’esperienza del chirurgo. Successivamente ai primi 20 interventi l’esperienza del chirurgo aumenta e il rischio di provocare lesioni biliari si riduce. Tuttavia studi di popolazione hanno dimostrato che la frequenza di lesioni iatrogene non si è ridotta tra i primi anni ’90 e la metà degli anni ’90, il quale rilievo suggerisce che si sia oramai raggiunto il livello minimo di rischio di generare questo tipo di lesioni1. Vi sono anche dei fattori locali che possono aumentare la difficoltà dell’intervento e quindi condizionare un aumento del rischio di provocare lesioni iatrogene. Tra queste includiamo la presenza di processi flogistici cronici, l’obesità, la presenza di cospicuo grasso nella zona dell’intervento, una sua cattiva esposizione e l’emorragia che può turbare la visione laparoscopica. Inoltre quali criteri di ordine generale, l’età avanzata del paziente, il sesso maschile ed una lunga storia sintomatologica precedente l’intervento aumentano la difficoltà dell’operazione chirurgica. Il rischio di lesioni iatrogene del coledoco infine aumenta in presenza della colecistite acuta rispetto alla colecistite cronica (1,3% contro 0,6%). Un’anatomia biliare aberrante viene spesso citata come fattore predisponente la lesione biliare. L’anomalia anatomica di più frequente coinvolgimento nel danneggiamento iatrogeno della via biliare principale è la presenza di un dotto epatico destro che decorre lungo il triangolo di Calot prima di confluire nel dotto epatico comune. Raramente il dotto cistico confluisce in un piccolo dotto epatico destro aberrante che viene scambiato per il dotto cistico e viene legato e sezionato. Nel corso della condotta operatoria vari fattori vengono riconosciuti come predisponenti una lesione biliare. La lesione biliare classica si determina quando il dotto cistico ed il coledoco vengono stirati e raddrizzati per eccessiva trazione sull’infundibolo ed il coledoco è scambiato per il dotto cistico, isolato, legato e sezionato (Fig. 50-19A)9. Mano mano che la dissezione procede in direzione craniale il coledoco viene separato ad una distanza variabile dall’ilo ed anche l’arteria epatica destra rischia di essere scambiata per l’arteria cistica e sezionata su legature. Anche una trazione eccessiva sul dotto cistico può indurre ad errori intraoperatori culminanti nell’apposizione di una clip sulla via biliare principale (Fig. 50-19B). Altri esempi di gesti operatori da non praticare includono una dissezione troppo profonda verso il parenchima epatico, con rischio di ledere i dotti intraepatici, un errato posizionamento di clip sul dotto cistico ed un uso spregiudicato dell’elettrobisturi53. L’esecuzione di routine della colangiografia intraoperatoria viene raccomandata nell’ottica della prevenzione dei danni della via biliare principale, ma non ci sono dati conclusivi che supportino questa lettura. La colangiografia consente sicuramente di ottenere una raffigurazione dell’albero biliare, ma è indubbio che le lesioni si verifichino a prescindere dall’esecuzione della colangiografia. L’incidenza delle lesioni biliari iatrogene può essere ridotta dall’attenta esposizione delle strutture del triangolo di Calot e il chiaro riconoscimento della giunzione biliare tra cistifellea e dotto cistico prima della sezione di qualsiasi struttura (Fig. 50-20)53. L’insorgenza di lesioni biliari e stenosi può seguire l’esecuzione anche di altri interventi chirurgici addominali. Una stenosi si può ingenerare nella sede dell’incuneamento di un calcolo nella via biliare principale ovvero nella sede di una coledocotomia. Gli interventi di gastrectomia con sezione prossimale del duodeno, specie in presenza di malattia peptica acuta con processo flogistico significativo, sono associati ad una piccola incidenza di stenosi biliari e queste possono insorgere anche a seguito del confezionamento di anastomosi bilio-digestive.
Il riconoscimento delle lesioni biliari può avvenire precocemente nel periodo postoperatorio ovvero essere un rilievo a distanza di mesi o anni dopo l’intervento chirurgico che lo ha provocato. Un quarto circa delle lesioni gravi (a carico del coledoco o del dotto epatico comune) vengono riconosciute nel corso dell’intervento a seguito della comparsa di una perdita di bile, di una raffigurazione incongrua dell’albero biliare alla colangiografia o di un tardivo riconoscimento delle anomalie anatomiche che ne sono alla base. Il riconoscimento della lesione nella restante quota di casi avviene in tempi variabili nel corso del postoperatorio. La presenza di una perdita di bile dal moncone del dotto cistico o da un dotto epatico destro aberrante sezionato o da una lesione incompleta della parete antero-laterale del coledoco diviene sintomatica normalmente entro una settimana dalla colecistectomia con febbre e dolore cui si può aggiungere un modesto rialzo dei livelli sierici della bilirubina (2,5 mg/dl) con rilievo di una raccolta biliare o di un coleperitoneo. Più di rado avviene il riscontro di fuoriuscita di bile dal drenaggio postoperatorio o dalle incisioni chirurgiche. Nel caso di lesioni che abbiano causato l’occlusione del coledoco o del dotto epatico comune senza una fistola biliare, l’ittero con o senza dolori addominali è il sintomo di presentazione classica. Più raramente può occorrere che i pazienti giungano all’osservazione dopo mesi o anni con una storia di colangiti o il rilievo di una cirrosi esito di una lontana lesione biliare iatrogena misconosciuta53.
Diagnosi Vi è una chiara sequenza di esami diagnostici che generalmente precisa la diagnosi e comincia il trattamento della lesione biliare. Nel caso di lesioni condizionanti una perdita di bile gli esami iniziali sono un’ecografia o una TC addominali per definire la presenza di una raccolta circoscritta ovvero uno spandimento generalizzato. Si potrà così provvedere anche al drenaggio percutaneo della raccolta liquida. La persistenza di fuoriuscita di bile dal drenaggio cavitario suggerisce la presenza di una fistola biliare attiva che potrà essere dimostrata anche in maniera non invasiva mediante l’esecuzione di una colescintigrafia con TC-HIDA. La definizione dell’anatomia dell’albero biliare in presenza di un drenaggio esterno potrà essere acquisita mediante fistolografia, mentre in assenza di una fistola esterna occorrerà l’esecuzione di una colangiografia endoscopica53. La valutazione diagnostica in presenza di ittero sarà differente. L’ecografia o la TC addominali dimostreranno la presenza di una dilatazione dell’albero biliare extra ed intraepatico dando informazioni circa il presunto livello della lesione stenosante, specie se la dilatazione è a carico di un solo emisistema intraepatico. Nel caso di una dilatazione dell’albero biliare intraepatico si eseguirà una colangiografia percutanea transepatica attraverso la quale si potrà posizionare un drenaggio biliare esterno che risolverà l’ittero, decomprimerà l’albero biliare, definirà la sede della lesione e fornirà i dati necessari per la programmazione dell’opportuna terapia.
Trattamento Il trattamento appropriato di una lesione biliare deve tener conto del tempo intercorso tra la genesi della lesione e la diagnosi e deve prendere in considerazione il tipo, l’estensione ed il livello della lesione. La perdita di bile dal moncone del dotto cistico può generalmente essere trattata con risoluzione mediante drenaggio percutaneo ed eventuale posizionamento di un’endoprotesi biliare temporanea. Le lesioni incomplete della parete laterale del dotto biliare comune se riconosciute nel corso della colecistectomia impongono il posizionamento di un drenaggio a T che può essere inserito per tramite della lesione stessa, eventualmente ampliandola. Qualora la lesione sia molto ampia è opportuna la sua riparazione ed il posizionamento del drenaggio di Kehr attraverso una nuova coledocotomia prossimale o distale rispetto al danno. I dotti di diametro inferiore a 3 mm ovvero quelli segmentari possono essere legati, mentre quelli di calibro maggiore molto probabilmente drenano più di un segmento epatico e devono essere ricostruiti. Le lesioni biliari maggiori, ivi incluse le transezioni del coledoco e del dotto epatico comune, dovrebbero essere riparate, qualora riconosciute, nel corso della colecistectomia. Nel caso si pervenga al loro
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Dotti epatici sezionati accidentalmente
Dotto cistico Dotto epatico comune Coledoco Figura 50-19. A, Classica lesione iatrogena della via biliare principale in corso di video-laparo-colecistectomia. Il dotto cistico ed il coledoco sono allineati a seguito della trazione sulla colecisti. Sezione di un segmento del colecodo e del dotto epatico proprio. B, L’eccessiva trazione craniale sulla colecisti può stirare il coledoco fuori dalla sua sede normale, portando a posizionare la clip distale a livello della confluenza tra il dotto cistico ed il dotto epatico proprio. (A, da Branum G, Schmitt C, Baillie J, et al.: Management of major biliary complications after laparoscopic cholecistectomy. Ann Surg 21[5]:532-541, 1993. B, da Curet MJ, Zucker KA: Laparoscopic surgery of the biliary tract and liver. In Zuidema GD [ed]: Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1996).
A
B
riconoscimento nel periodo precoce postoperatorio esse dovranno essere trattate come prima scelta mediante posizionamento di un drenaggio biliare transepatico ai fini decompressivi, cui farà seguito il reintervento esplorativo e riparativo dopo 6-8 settimane dal primo in modo da consentire di superare la fase infiammatoria acuta postoperatoria. L’obiettivo della riparazione chirurgica definitiva è il confezionamento di un’anastomosi bilio-digestiva muco-mucosa che non sia in tensione. Ricostruzioni dirette con anastomosi bilio-biliari tra i due monconi del dotto danneggiato sono praticabili solo nei rari casi nei quali non vi sia perdita di sostanza tale da porre in tensione l’a-
nastomosi, la quale cosa espone al rischio di una cicatrice imperfetta con fistolizzazione ovvero aumenta il rischio di una stenosi postoperatoria. Nella maggioranza dei casi si eseguirà un’anastomosi coledoco-digiunale termino-laterale su ansa esclusa ad Y secondo Roux ovvero, più comunemente, un’anastomosi epatico-digiunale (Fig. 5021)11. In caso di stenosi che coinvolgano la biforcazione dei dotti epatici oppure il dotto epatico destro, ovvero il sinistro, può essere necessaria l’esecuzione di una duplice anastomosi epatico-digiunale. Il posizionamento preoperatorio di drenaggi biliari transepatici è di ausilio quale repere dei dotti epatici, specie di fronte a stenosi prossimali.
Figura 50-20. Visione che si ottiene dopo la dissezione del triangolo di Calot con esposizione del dotto cistico e dell’arteria cistica che entrano chiaramente nella colecisti. A questo punto si può procedere con la legatura in sicurezza del dotto cistico. (Da Strasberg SM, Hertl M, Soper NJ: Analysis of the problem of biliary injury during laparoscopic cholecistectomy. Riprodotto con il permesso dell’American College of Surgeons [Journal of the American College of Surgeons, 1995, Vol. 180, pp. 101-125].)
Letto della colecisti
Dotto comune stenotico (contenente un catetere di Ring)
A Catetere di Ring
B
Confluenza dei dotti epatici
Figura 50-21. A, La figura illustra la riparazione di una lesione biliare esito di una stenosi del dotto epatico proprio. Il coledoco viene identificato e circondato. B, La parete anteriore del coledoco viene sezionata in un tratto in cui appare normale ed il catetere transepatico viene rimosso dal dotto distale.
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Confezionamento della parete anteriore di epatico-digiunoanastomosi
C
Figura 50-21. Segue. C, Dopo la resezione del tratto biliare stenotico si ricostruisce la via di deflusso biliare mediante confezionamento di un’anastomosi epatico-digiunale, sulla guida di un catetere plastico, su ansa esclusa ad Y secondo Roux. D, visione completa dell’ansa esclusa digiunale con illustrazione dell’accesso transmesocolico. (Da A a D, da Cameron JC: Atlas of Surgery, Vol. 1, Philadelphia, BC Decker, 1990).
Epatico-digiunoanastomosi Endoprotesi plastica nel digiuno
Catetere biliare plastico Accesso transmesocolico dell’ansa digiunale defunzionalizzata a Y secondo Roux Colon transverso
Digiuno-digiunoanastomosi termino-laterale
D
Inoltre questi drenaggi conviene che siano lasciati in sede per parecchi mesi nel postoperatorio per mantenere detesa la ricostruzione biliare confezionata e poter avere una via di visualizzazione dell’albero biliare utile nel monitoraggio postoperatorio31. Le stenosi biliari nelle quali il dotto danneggiato rimane intatto oppure quelle delle anastomosi chirurgiche possono essere suscettibili di trattamento dilatatorio pneumatico ovvero mediante posizionamento di endoprotesi attraverso la via endoscopica o quella percutanea.
Risultati I risultati delle riparazioni chirurgiche delle stenosi biliari sono buoni nella maggioranza dei casi. La mortalità operatoria di questo tipo di intervento è zero nelle grandi casistiche e le complicanze più frequenti comprendono le colangiti, gli ascessi subfrenici o sottoepatici, le fistole biliari e l’emobilia. Al fine di una corretta valutazione dei risultati dei trattamenti chirurgici e conservativi delle lesioni biliari è neces-
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sario un monitoraggio nel lungo periodo in virtù della considerazione che recidive stenotiche delle anastomosi bilio-digestive possono manifestarsi anche anni dopo l’atto terapeutico. I due terzi delle ri-stenosi giungono all’osservazione clinica entro due anni dopo il loro trattamento, ma recidive sono state descritte anche dopo dieci anni. Nell’analisi dei risultati acquisiti in un’ampia casistica il 92% dei pazienti trattati era anitterico e senza segni e sintomi di colangite successivamente alla riparazione chirurgica di una lesione biliare iatrogena determinata per via laparoscopica. I fattori che influenzano i risultati della terapia chirurgica sono il livello della lesione nell’ambito dell’albero biliare ed il tipo di stenosi che la lesione ha determinato. Tanto più le stenosi sono prossimali (a livello della confluenza dei dotti epatici destro e sinistro) tanto minori saranno i successi della riparazione chirurgica, e parimenti le stenosi distali (al di sotto dell’origine del dotto epatico comune) hanno maggiori garanzie di successo alla chirurgia ricostruttiva. Nel caso di prime riparazioni chirurgiche di lesioni duttali il rischio di recidiva stenotica è inferiore rispetto ai casi di reinterventi di ricostruzione successivi a fallimenti di operazioni precedenti (2,5% contro 25%). Il trattamento della stenosi mediante dilatazione pneumatica ovvero posizionamento di endoprotesi per via percutanea o endoscopica riesce a risolvere l’ittero e la presenza di colangite nel 64% dei pazienti, dei quali la metà dei casi già sottoposti a tentativi di riparazione chirurgica.31
Colangite acuta La colangite acuta è un’infezione batterica dell’albero biliare che presenta un’ampia gamma di gravità che va dalle forme autolimitanti a quelle gravi fino a quelle potenzialmente letali. La triade clinica di febbre, ittero e dolore che si associa alla colangite fu descritta per la prima volta nel 1877 da Charcot, il quale postulò che la stasi biliare associata alla patologia ostruttiva biliare vi giocava un ruolo patogenetico significativo.
Fisiopatologia La colangite acuta clinicamente evidente insorge a seguito della presenza dei seguenti due fattori: (1) una significativa concentrazione di batteri nella bile e (2) un’ostruzione biliare (Fig. 50-22)47. Sebbene la coltura della bile contenuta nella cistifellea e di quella della via biliare principale sia normalmente sterile, in presenza di calcolosi biliare Alle vene epatiche
? 250 mm H2O + 200 mm H2O – Batteri Pus Linfatici Aumento di pressione
Sistema venoso Ostruzione calcolotica completa Figura 50-22. La colangite acuta insorge quando sono presenti sia un’infezione batterica biliare che un’ostruzione al deflusso della bile. In questa situazione la batteriemia sistemica dipende dal reflusso di batteri nelle vene epatiche e nei vasi linfatici periepatici. (Da Pitt HA, Longmire WPS: Suppurative cholangitis. In Hardy JM [ed]: Critical Surgical Illness, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1980).
o altra causa di ostruzione biliare, l’incidenza di positività degli esami colturali della bile aumenta (vedi batteriologia). I batteri più comunemente coinvolti nelle infezioni biliari sono E. Coli, Klebsiella, enterococchi e Bacteroides Fragilis58. Peraltro anche in presenza di bile infetta ed alte concentrazioni batteriche, l’evidenza clinica di colangite e sepsi non si sviluppa se non a seguito di elevate pressioni intraduttali secondarie ad un’ostruzione del deflusso biliare. La normale pressione dell’albero biliare varia da 7 a 14 cm H2O. In presenza di bile infetta senza ostruzione biliare il sangue effluente dal fegato per tramite delle vene sovraepatiche e la linfa del sistema peri-epatico sono sterili. Ma a seguito della comparsa di ostruzioni biliari anche parziali la pressione del sistema biliare aumenta fino a 1829 cm H2O e si verifica di conseguenza la comparsa di infezione a livello ematico e linfatico. La febbre, spesso preceduta da brivido, che caratterizza la colangite è il risultato della batteriemia sistemica causata dal reflusso colangio-venoso e colangio-linfatico (Fig. 50-22).
Eziologia Le cause di colangite più comuni sono la coledocolitiasi, le stenosi biliari benigne, le stenosi delle anastomosi bilio-digestive, i colangiocarcinomi ed i tumori papillari. Fino al 1980 la coledocolitiasi era riportata quale causa dell’80% delle colangiti, mentre oggigiorno sono le malattie maligne ad essere divenute la loro causa principale. Anche le colangiografie, sia percutanea che endoscopica, con posizionamento di endoprotesi costituiscono causa di colangite e spesso queste procedure vengono eseguite in pazienti affetti da ostruzioni di origini maligne e non resecabili42.
Clinica La clinica della colangite è molto variabile. Vi sono pazienti che si presentano paucisintomatici tanto da non aver ricevuto sufficiente attenzione a causa dei loro sintomi. Dall’altra parte vi sono situazioni cliniche che si presentano con i sintomi dello shock settico conclamato con grave compromissione sistemica caratterizzata da febbre, ittero, dolore addominale, obnubilazione sensoriale ed ipotensione (cinque criteri di Reynold). La febbre è il sintomo di maggiore presentazione ed è spesso accompagnata da brividi. L’ittero è spesso di facile rilievo all’esame obiettivo anche se può essere assente, specie nei pazienti portatori di endoprotesi biliari. Il dolore è spesso, se presente, modesto, e se è vivo con difesa addominale obiettiva occorre postulare la presenza di una colecistite acuta. In generale lo shock settico si presenta all’esordio nel 4-5% dei casi34.
Diagnosi Sebbene la diagnosi di colangite acuta batterica sia di pertinenza eminentemente clinica, gli esami di laboratorio possono essere di aiuto nel suffragare la presenza di un’ostruzione biliare. Sono generalmente presenti leucocitosi, aumento della bilirubinemia, dei livelli sierici delle transaminasi e di quelli degli enzimi di colestasi. Anche la radiologia è utile nella conferma del sospetto clinico. L’ecografia, la TC e la RMN sono utili nel dimostrare in maniera non invasiva la presenza di una dilatazione dell’albero biliare, di masse pancreatiche e talora anche di calcolosi coledocica, ma la colangiografia sarà l’esame cardine per il raggiungimento della diagnosi ed al tempo stessa per l’inizio della terapia. È consigliato l’impiego di un’antibioticoprofilassi prima dell’esecuzione della colangiografia in quanto sia la metodica endoscopica che quella percutanea sono gravate da 4-7% di comparsa di episodi infettivi.
Trattamento Il trattamento iniziale della colangite consiste nell’introduzione di una terapia antibiotica. Alcuni pazienti con sintomatologia blanda possono ricevere solo un trattamento per via orale e continuare l’osservazione a livello ambulatoriale, ma in presenza di una clinica rilevante è necessario il ricovero, che avverrà in unità di terapia intensiva nel caso di shock settico. Per i pazienti ospedalizzati è opportuno predisporre una terapia infusionale e la somministrazione parenterale dell’antibiotico che dovrà coprire i patogeni comunemente iso-
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lati nel tratto biliare, ovvero essere scelto sulla base dell’identificazione del germe in causa (vedi scelta dell’antibiotico). La gran parte dei pazienti con colangite presenta una valida risposta clinica all’inizio della terapia antibiotica, ma nel 15% dei casi dei pazienti che non rispondono all’antibiotico nel giro di 12-24 ore e nei pazienti con colangite tossica e shock settico occorrerà effettuare una decompressione dell’albero biliare per via endoscopica o percutanea. La scelta della via di approccio si basa sulla sede dell’ostruzione e sulla sua natura, oltre che sull’ipotesi di terapia definitiva che si pensa di poter eseguire. Nel caso di ostruzioni prossimali all’ilo epatico e di stenosi di anastomosi bilio-digestive sarà scelta la via percutanea, mentre nel caso di coledocolitiasi e ostruzioni maligne peri-ampollari sarà preferita la tecnica endoscopica. Quest’ultima comprende sia la papillosfinterotomia con estrazione del calcolo che il posizionamento di un sondino naso-biliare o di un’endoprotesi interna. I risultati di una randomizzazione tra il drenaggio biliare endoscopico e la chirurgia nel trattamento dei pazienti con colangite tossica e shock settico nei portatori di coledocolitiasi sono stati studiati prospetticamente da Lai e colleghi36. Lo studio ha dimostrato una riduzione della mortalità ospedaliera significativa nei pazienti trattati endoscopicamente rispetto ai pazienti chirurgici (10% contro 32%, P 350 U.I./I AST > 250 U/100 ml
Durante le prime 48 ore Calo dell’ematocrito > 10% Aumento dell’azotemia > 5 mg/100 ml Calcemia < 8 mg/100 ml PO2 arteriosa < 60 mmHg Deficit di basi > 4 mEq/l Sequestro di liquidi valutato > 6 l
Criteri per pancreatite da calcoli All’ingresso Età > 70 anni Leucociti > 18.000/mm3 Glicemia > 220 mg/100 ml LDH sierica > 400 U.I./l AST > 250 U/100 ml
Durante le prime 48 ore Calo dell’ematocrito > 10% Aumento dell’azotemia > 2 mg/100 ml Calcemia < 8 mg/100 ml Deficit di basi > 5 mEq/l Sequestro di liquidi valutato > 4 l
Abbreviazioni: LDH; latticodeidrogenasi AST; aspartato aminotransferasi. Dati da Ranson JHC, Rifkind KM. Roses DF: et al: Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet, 139:69, 1974; e Ranson JHC: Etiological and prognostic factors in human acute pancreatitis: A review. Am J Gastroenterol, 77:633, 1982.
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TABELLA 51-7. Terapie non chirurgiche proposte per la pancreatite acuta Misure di supporto Somministrazione endovenosa di liquidi Riequilibrio elettrolitico Analgesia Supporto nutrizionale Antibiotici Assistenza respiratoria Soppressione della secrezione pancreatica esocrina Aspirazione nasogastrica Antagonisti dei recettori H2 istaminici Antiacidi Anticolinergici Glucagone Calcitonina Somatostatina (octreotide) Peptide YY Antagonisti dei recettori della colecistochinina Inibizione degli enzimi pancreatici Inibitori delle proteasi Aprotinina Gabesato Camostat Plasma fresco congelato Antifibrinolitici Clorochina Inibitori della fosfolipasi A Protezione del pancreas dai radicali liberi derivati dall’ossigeno Scavengers dei radicali liberi Inibitori della xantino-ossidasi Emodiluizione isovolemica Eliminazione di sostanze tossiche intraperitoneali Dialisi peritoneale Antagonisti del fattore di attivazione piastrinica
bondante reinfusione di liquidi mirata alla correzione della ipovolemia e al ripristino del volume ematico circolante. L’adeguatezza del volume rimpiazzato è indicata dalla risposta della frequenza cardiaca, dalla pressione circolatoria e dal volume della diuresi. In pazienti con preesistente patologia cardiaca, polmonare o renale, o nei pazienti con pancreatite severa, è spesso indicato un monitoraggio invasivo mediante cateterismo vescicale, misurazione della pressione venosa centrale o misurazione della gittata cardiaca e della pressione di riempimento cardiaco con catetere di Swan-Ganz. In condizioni più rare non è possibile trattare lo shock con la semplice reinfusione di liquidi, e diventa necessario durante le fasi iniziali somministrare potenti agenti vasopressori. Nella pancreatite acuta sono in genere utilizzate per il ripristino della volemia soluzioni cristalloidi. Una pancreatite emorragica severa può richiedere trasfusioni di sangue o di fattori della coagulazione per correggere uno stato coagulativo fortemente alterato. Comunque i trial clinici sulla terapia con colloidi non hanno evidenziato benefici dalla somministrazione routinaria di plasma fresco congelato come terapia specifica della pancreatite acuta. Durante le fasi iniziali della rianimazione si possono riscontrare una serie di alterazioni elettrolitiche. Un’alcalosi ipocloremica può derivare da vomito persistente e può essere trattata con un energico ripristino della volemia mediante soluzioni saline integrate con soluzioni di cloruro di potassio. La contrazione del volume intravascolare può causare ipernatriemia correggibile con ripristino della volemia con soluzioni isotoniche. Il calcio sierico è spesso diminuito come conseguenza della ipoalbuminemia; comunque se il livello di calcio ionizzato è normale, il paziente non necessita di somministrazione esogena di calcio. I pazienti con diminuiti livelli di calcio ionizzato dovrebbero invece ricevere un supplemento esogeno. Può essere osservata una ipomagnesiemia che dovrebbe essere corretta in modo da accelerare la normalizzazione del calcio sierico. È frequente il riscontro di una moderata iperglicemia che regredisce con il ripristino della volemia. Una marcata iperglicemia o il riscontro di glicosuria richiedono invece una cauta somministrazione di insulina.
Il dolore addominale è trattato mediante una oculata somministrazione di analgesici narcotici. La meperidina è il farmaco preferito, e può essere somministrato utilizzando il sistema di analgesia paziente-controllata (PCA). La morfina è da evitare a causa della sua potenziale capacità di indurre uno spasmo dello sfintere di Oddi, condizione che teoricamente potrebbe accentuare il danno pancreatico. Tecniche meno frequentemente utilizzate per il trattamento del dolore addominale includono il blocco percutaneo dei nervi splancnici e l’anestesia peridurale. In pazienti con pancreatite acuta l’alimentazione per os è nelle fasi iniziali proibita. Essa può generalmente essere ripresa nel corso della prima settimana di trattamento quando il dolore addominale e la debolezza tendono a regredire, l’ileo si risolve e l’amilasemia si normalizza. Una ripresa precoce dell’alimentazione per os è stata posta in relazione con la formazione di ascessi pancreatici e la riattivazione della flogosi pancreatica. In qualche paziente è necessario differire la ripresa dell’alimentazione per la persistenza del dolore o dell’ileo o per l’insorgere di complicanze quali pseudocisti, flemmoni o ascessi. In queste circostanze è indicata una nutrizione parenterale standard utilizzando soluzioni a base di carboidrati e aminoacidi. In numerosi pazienti possono essere utilizzati come fonte energetica lipidi per via endovenosa. La somministrazione di lipidi dovrebbe essere evitata in quei pazienti con preesistente iperlipidemia e in quei rari pazienti che manifestano ipertrigliceridemia dopo somministrazione endovenosa esogena di lipidi. Metodiche alternative di supporto nutrizionale prevedono l’alimentazione enterale che sembrerebbe offrire qualche vantaggio sulla via parenterale24. Nella pancreatite lieve-moderata non è indicato un trattamento antibiotico di routine. Nella pancreatite severa, caratterizzata da più di tre segni prognostici di Ranson associati a riscontro TC di necrosi pancreatica o peripancreatica, un recente studio multicentrico randomizzato ha dimostrato che la profilassi con imipenem-cilastatina somministrato endovena ogni 8 ore per 2 settimane ha ridotto in maniera significativa l’incidenza di sepsi pancreatica30. Un altro studio ha dimostrato la riduzione delle complicanze infettive nei pazienti con pancreatite severa utilizzando la profilassi con cefuroxima alla dose di 1,5 g tre volte al giorno35. Un terzo studio ha paragonato il fluorochinolonico pefloxacina all’imipenem trovando quest’ultimo più efficace nel ridurre l’infezione pancreatica3. Un ulteriore studio ha dimostrato gli effetti benefici della decontaminazione selettiva del tratto intestinale (utilizzando norfloxacina, colistina e amfotericina) nei pazienti con pancreatite acuta severa. Purtroppo una decontaminazione così selettiva è difficile da raggiungere e non è sempre possibile. Pertanto dati cumulativi suggeriscono l’utilizzo di una forma di profilassi in pazienti con pancreatite severa. Le complicanze respiratorie della pancreatite acuta quali atelettasia, versamento, polmonite o lieve insufficienza respiratoria richiedono in genere un’assistenza di supporto con somministrazione di ossigeno, terapia fisica e trattamento delle infezioni. Una insufficienza respiratoria progressiva che non risponda a terapia di supporto di base può richiedere l’intubazione endotracheale e la ventilazione a pressione positiva.
Soppressione della secrezione pancreatica esocrina Tentativi terapeutici di sopprimere la secrezione di enzimi pancreatici includono l’aspirazione naso-gastrica e la somministrazione di antagonisti dei recettori H2 per l’istamina, di antiacidi, anticolinergici, glucagone, calcitonina, somatostatina, peptide YY e di antagonisti dei recettori per la colecistochinina quali la proglumide. Tutte queste terapie possono teoricamente migliorare la prognosi dei pazienti con pancreatite acuta in base all’ipotesi che l’ipersecrezione pancreatica esocrina in presenza di una parziale ostruzione ampollare rappresenti un importante fattore nella patogenesi della malattia. In concreto però per nessuna di queste terapie allo stato attuale è stato dimostrato un effetto nell’accorciare il decorso della malattia e nel ridurre le complicanze o la mortalità. I trattamenti diretti a ridurre il passaggio dell’acidità gastrica nel duodeno (aspirazione naso-gastrica, antagonisti dei recettori istaminici H2, antiacidi e anticolinergici) sono finalizzati a ridurre il rilascio di secretina indotto dall’acidificazione duodenale, riducendo così di conseguenza il volume di secreto pancreatico esocrino. In ogni caso, non è stato dimostrato alcun effetto benefico. L’aspirazione na-
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so-gastrica è comunque indicata in quei pazienti che presentano distensione gastrica, vomito persistente o stato mentale alterato con rischio di aspirazione. Gli antagonisti dei recettori H2 o gli antiacidi sono indicati nei pazienti con pancreatite severa per la profilassi delle emorragie del tratto gastrointestinale superiore. Anche la somatostatina è un potente inibitore della secrezione pancreatica esocrina e della secrezione acida. La somatostatina nativa ha una emivita nel circolo ematico inferiore ai 3 minuti e pertanto deve essere somministrata mediante infusione endovenosa continua. L’octreotide è un octapeptide a lunga azione, analogo al tetradecapeptide nativo, attualmente disponibile per l’impiego clinico. In modelli animali di pancreatite indotta sperimentalmente, la somatostatina è risultata efficace nel ridurre la mortalità da pancreatite bile-indotta e nel favorire il ritorno alla normoamilasemia. Comunque studi clinici multicentrici non sono riusciti a documentare una riduzione statisticamente significativa della mortalità globale nei pazienti con pancreatite acuta. La proglumide, antagonista dei recettori per la colecistochinina, si è dimostrata efficace nei modelli sperimentali di pancreatite. In modelli animali di pancreatite indotta dalla ceruleina e dalla dieta CDE, la proglumide ha determinato una riduzione della mortalità. Sono necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo degli antagonisti dei recettori della colecistochinina nella gestione clinica delle pancreatiti.
Inibizione degli enzimi pancreatici Il trattamento della pancreatite acuta mediante inibizione dell’attivazione degli enzimi pancreatici ha solide basi teoriche. Sono stati studiati gli inibitori delle proteasi quali l’aprotinina, il gabesato, il camostat e il plasma fresco congelato. Comunque nel corso degli studi clinici nessuno si è dimostrato valido nel trattamento della pancreatite acuta. Studi clinici non sono riusciti a dimostrare gli effetti benefici di antifibrinolitici quali l’acido ε-aminocaproico o l’acido ε-aminometilbenzoico. Anche gli inibitori della fosfolipasi A come il calcio disodico-EDTA non hanno determinato la riduzione della morbilità e della mortalità nella pancreatite umana.
Protezione pancreatica dai radicali liberi derivati dall’ossigeno L’ipotensione sistemica, condizioni di ridotto circolo associate a bypass cardiopolmonare, embolia dei vasi mesenterici o ostruzione del circolo viscerale da vasculiti, sono tutti fattori in grado di causare ischemia pancreatica relativa con conseguente pancreatite acuta. Tentativi di migliorare la perfusione pancreatica utilizzando l’emodiluizione isovolemica con destrano hanno apportato benefici nelle pancreatiti sperimentali ma non in quelle cliniche. Sono stati utilizzati modelli sperimentali di pancreatite acuta allo scopo di dimostrare che gli scavengers dei radicali liberi come la superossido dismutasi e la catalasi, o gli inibitori della xantino ossidasi come l’allopurinolo possono prevenire la pancreatite acuta sperimentale se somministrati prima dell’insorgere del danno pancreatico. In ogni caso questi trattamenti non sono in grado di arrestare la progressione delle pancreatiti sperimentali, ed è improbabile che possano apportare benefici clinici nel trattamento delle pancreatiti acute in atto.
Eliminazione di composti intraperitoneali tossici Sostanze intraperitoneali potenzialmente tossiche come l’istamina, le chinine vasoattive, l’elastasi, le prostaglandine, la fosfolipasi A, la tripsina e la chimotripsina sono state isolate nell’essudato peritoneale di pazienti con pancreatite acuta. Questi composti possono mediare numerosi effetti sistemici negativi come ipotensione, insufficienza polmonare, insufficienza epatica e alterata permeabilità vascolare. Nella rimozione di questi composti tossici attivati la dialisi peritoneale appare in linea teorica interessante. Studi condotti su pancreatiti sperimentali hanno prodotto dati favorevoli nei confronti della dialisi peritoneale, con un miglioramento della prognosi. Studi prospettici randomizzati utilizzando gruppi di controllo in cui non era stato eseguito lavaggio peritoneale confrontati con gruppi sottoposti a lavaggio non hanno evidenziato alcun effetto benefico del lavaggio peritoneale sulla prognosi globale. Uno studio prospettico e altri studi non controllati hanno suggerito che il lavaggio peri-
toneale può arrecare benefici nel ridurre le complicanze sistemiche della pancreatite severa. Attualmente il lavaggio peritoneale viene utilizzato di rado nel trattamento della pancreatite.
Antagonisti del fattore di attivazione piastrinica Il fattore di attivazione piastrinica (PAF) è un mediatore lipidico proinfiammatorio con un ruolo in numerose condizioni nell’uomo, incluse l’asma, l’insufficienza multiorgano e la pancreatite. Numerosi tipi di cellule ematiche, se stimolate, sono in grado di sintetizzare e liberare il PAF. Risultati sperimentali hanno consentito di stabilire il legame tra gli elevati livelli pancreatici di PAF e lo sviluppo di pancreatite. Inoltre, nei modelli animali, gli antagonisti del PAF possono ridurre la severità e le complicanze della pancreatite20. Fino ad ora pochi studi clinici hanno utilizzato un antagonista del PAF, il lexipafant, nei pazienti con pancreatite acuta ed è stata riscontrata una riduzione dei markers circolanti di flogosi e dei punteggi di insufficienza d’organo (utilizzati nella quantificazione della severità della malattia)27. Studi sul lexipafant nella pancreatite acuta continuano a livello clinico.
Trattamento chirurgico L’intervento chirurgico in pazienti con pancreatite acuta ha quattro precise indicazioni: (1) diagnosi incerta, (2) trattamento di infezioni pancreatiche secondarie, (3) correzione di patologie associate a carico dell’albero biliare e (4) progressivo deterioramento clinico nonostante un’assistenza di supporto ottimale.
Diagnosi clinica incerta Dal momento che non esistono singoli test o combinazioni di studi in grado di diagnosticare la pancreatite acuta con un’accuratezza del 100%, talvolta può essere difficoltoso escludere altre diagnosi che simulano la pancreatite acuta e richiedono l’intervento chirurgico. Esempi di queste situazioni sono rappresentati da perforazione viscerale o ischemia mesenterica acuta. In queste condizioni, quando la diagnosi clinica non è certa, la laparotomia esplorativa o la laparoscopia diagnostica possono essere indicate allo scopo di escludere la presenza di una patologia suscettibile di risoluzione chirurgica, a potenziale evoluzione fatale se non trattata. Grazie alla diffusione della disponibilità della TC addominale, tali situazioni stanno diventando meno frequenti. Durante l’esplorazione chirurgica, qualsiasi liquido di natura ascitica presente deve essere prelevato ed esaminato per valutare la presenza di amilasi e lipasi e per eseguire una coltura per aerobi ed anaerobi ed una conta cellulare. Se non viene evidenziata una patologia extrapancreatica, viene aperto il legamento gastrocolico per esporre completamente il corpo e la coda del pancreas. Se è presente una pancreatite non complicata, non è indicata alcuna manipolazione e l’intervento ha termine. In pazienti con un quadro di stato tossico sistemico e evidenza di pancreatite severa associata con un abbondante quantitativo di essudato peritoneale, deve essere presa in considerazione l’opportunità di posizionare un catetere per dialisi peritoneale in modo da poter effettuare lavaggi nel postoperatorio. In pazienti con colelitiasi e pancreatite presumibilmente associata a calcoli, sarebbe opportuno, se la situazione clinica lo permette, eseguire un trattamento chirurgico definitivo sulle vie biliari, comprensivo di colecistectomia e colangiografia intraoperatoria. In pazienti con severa pancreatite emorragica con necrosi ma senza infezione conclamata, non è più indicata la resezione pancreatica2. In questi casi è invece preferibile eseguire un cauto sbrigliamento del tessuto necrotico e posizionare un grosso drenaggio retroperitoneale. Simili pazienti possono trarre giovamento anche dalla gastrostomia per favorire la decompressione gastrica e dalla digiunostomia per una precoce alimentazione esterna. Due studi prospettici randomizzati hanno paragonato la nutrizione parenterale totale con l’alimentazione enterale, concludendo che l’alimentazione enterale presenta costi minori, è meglio tollerata ed è gravata da un minor numero di complicanze, sia generali che infettive 24.
Trattamento delle infezioni pancreatiche secondarie Gli ascessi pancreatici, le pseudocisti pancreatiche infette e la necrosi pancreatica infetta sono tre gravi complicanze della pancreatite acuta
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potenzialmente letali che si verificano in circa il 5% dei pazienti. Esse insorgono con una frequenza che aumenta in maniera direttamente proporzionale al grado di severità della pancreatite acuta. In pazienti con 6 o più segni prognostici di Ranson, si sviluppa in oltre il 50% dei casi una complicanza settica che insorge tipicamente come risultato di una infezione secondaria del tessuto necrotico pancreatico o peripancreatico. I microrganismi possono derivare dalla migrazione transmurale di batteri dall’adiacente intestino infiammato o per disseminazione ematogena. Predominano i microrganismi di origine enterica ed è comune nella maggior parte dei casi una infezione polimicrobica. Le infezioni fungine si stanno riscontrando con frequenza crescente. Gli ascessi possono essere uniloculari ma più frequentemente sono multiloculari, localizzati in qualsiasi regione adiacente al pancreas. Non è infrequente ritrovare voluminosi ascessi che, estendendosi, dissociano i piani retroperitoneali, collocandosi posteriormente al colon ascendente o discendente o si estendono verso il basso sulla linea mediana alla base del mesentere del piccolo intestino. L’ascesso pancreatico e le pseudocisti infette sono associate con una necrosi minima, ma talvolta la necrosi è assente. Al contrario, i pazienti con aree diffuse o focali di parenchima pancreatico non vitale, spesso associate con necrosi adiposa peripancreatica, sono classificati in base alla presenza di necrosi pancreatica infetta o non infetta. L’instaurarsi di complicanze settiche pancreatiche deve essere sospettato nei pazienti con pancreatite severa, con batteriemia documentata, con decadimento clinico dopo la prima settimana e nei pazienti in cui la pancreatite non si risolve entro 7-10 giorni. Le manifestazioni cliniche sono generalmente costituite dalla febbre con tachicardia, dal dolore e dalla distensione addominale. Le alterazioni di laboratorio sono rappresentate da persistente iperamilasemia, aspecifico innalzamento dei parametri di funzionalità epatica e leucocitosi. La diagnosi di complicanze pancreatiche settiche è consentita grazie ad indagini radiografiche. Radiogrammi addominali standard possono mostrare in qualche caso aria libera retroperitoneale, descritta come segno delle bolle di sapone. L’ecografia addominale e indagini nucleari utilizzando leucociti marcati con gallio e indio possono suggerire una diagnosi ma non sono in grado di discriminare tra un ascesso ed un flemmone sterile. Attualmente le scansioni TC dinamiche con contrasto rappresentano le procedure più largamente utilizzate e più accurate per la valutazione di potenziali complicanze pancreatiche settiche. Inoltre, la TC rappresenta lo standard per la diagnosi non invasiva delle necrosi pancreatiche con un’accuratezza di oltre il 90% quando la necrosi interessa più del 30% del parenchima pancreatico. Reperti TC quali bolle aeree nel retroperitoneo consentono di porre diagnosi di complicanza settica pancreatica, ma sfortunatamente questi segni sono in molti casi assenti. La combinazione di scansioni TC e di agoaspirazione percutanea guidata si è dimostrata assai attendibile nel differenziare un ascesso pancreatico da un flemmone peripancreatico sterile. I campioni di fluido aspirati per via percutanea vengono immediatamente trattati con la colorazione di Gram e posti in coltura. L’aspirato viene considerato positivo per ascesso pancreatico se la colorazione di Gram o la coltura rivelano la presenza di microrganismi. Il trattamento dell’infezione pancreatica secondaria consiste nella combinazione dell’antibioticoterapia e del drenaggio immediato. Occasionalmente i pazienti con ascesso singolo e ben demarcato o con pseudocisti infetta possono essere trattati mediante drenaggio percutaneo. Uno sbrigliamento chirurgico è invece necessario per rimuovere raccolte dense, piene di detriti e viscose o per asportare materiale necrotico infetto in pazienti con necrosi pancreatica. Esperienze con drenaggio percutaneo o endoscopico delle necrosi infette sono ancora limitate ed i risultati sono controversi. Le due alternative accettate per il trattamento della necrosi pancreatica infetta e del maggior numero di ascessi sono (1) la laparotomia con sbrigliamento e posizionamento di grosso drenaggio aspirativo (spesso accompagnato da lavaggio retroperitoneale postoperatorio) e (2) la laparotomia con sbrigliamento, zaffamento aperto e sostituzione programmata dello stesso2,6,14. In entrambi i casi viene preferito l’approccio addominale transperitoneale anteriore in maniera da ottenere una più agevole esposizione. Il legamento gastrocolico viene inciso e il retroperitoneo viene ripulito dal tessuto non vitale. Di solito viene evitata la resezione anatomica. La regione peripancreatica viene abbondantemente irrigata con soluzioni saline e antibiotici topici. Succes-
sivamente vengono posizionati i drenaggi aspirativi o viene attuato lo zaffaggio aperto. La tecnica del drenaggio aspirativo permette di richiudere la fascia addominale e di posizionare, in modo da poter drenare le aree infette, tubi con numerosi e ampi fori, spesso con cateteri addizionali lasciati in sede per lavaggio retroperitoneale postoperatorio. Con questa metodica una quota di pazienti variabile dal 16 al 40% necessita di reintervento per sepsi peripancreatica persistente, e la mortalità varia dal 5 al 50%, con una media del 30%. L’alternativa al drenaggio aspirativo è rappresentata dallo zaffamento aperto (marsupiaIizzazione) della cavità ascessuale. Con questa tecnica la cavità addominale non viene chiusa. Cambiando ripetutamente lo zaffamento, inizialmente in sala operatoria e successivamente nella unità di terapia intensiva, si ottiene un accesso continuo alla cavità ascessuale. Studi retrospettivi hanno osservato un miglioramento nella evoluzione della complicanza con la tecnica del drenaggio “aperto” rispetto alla tecnica del drenaggio aspirativo. Non sono stati comunque riportati risultati di studi prospettici randomizzati ed ognuna delle tecniche ha i suoi difensori.
Correzione di patologie associate a carico delle vie biliari In passato l’intervento risolutivo sulle vie biliari in corso di pancreatite associata a calcoli veniva differito di almeno 8 settimane dall’insorgenza dell’episodio acuto. Questo tipo di approccio ha gradualmente perso consensi, principalmente a causa dell’avvento della colecistectomia laparoscopica e perché la storia naturale della pancreatite associata a calcoli, non trattata precocemente con la terapia chirurgica, è caratterizzata da frequenti recidive. Circa il 35% dei pazienti (range da 11 a 48%) in attesa di intervento d’elezione per colelitiasi accusa un episodio di riacutizzazione della pancreatite litiasica, con un intervallo fra il primo ed il secondo attacco di 108 giorni in media. Dal momento che i sintomi tipici della pancreatite litiasica seguono un decorso clinico di lieve entità e di breve durata, e poiché l’intervento definitivo sulle vie biliari eseguito al momento del primo ricovero si è dimostrato sicuro e meno dispendioso, nella maggior parte dei pazienti è preferibile attualmente eseguire precocemente l’intervento sulle vie biliari. Questo tipo di approccio elimina la necessità di un secondo ricovero e riduce la durata globale della ospedalizzazione. Al giorno d’oggi la maggior parte dei chirurghi procede, già durante il primo ricovero per pancreatite ma dopo la risoluzione clinica della pancreatite e la normalizzazione delle prove di funzionalità epatica, all’intervento sul tratto biliare, attuando di solito una colecistectomia laparoscopica. L’unica eccezione a questo piano di trattamento è rappresentata dai pazienti con pancreatite litiasica severa a decorso prolungato caratterizzata da ileo, distensione addominale, immagini TC di raccolte peripancreatiche multiple e lenta risoluzione della iperamilasemia. Questi pazienti sembrano beneficiare di un differimento dell’intervento in regime di elezione. In questi casi la gestione non chirurgica viene perseguita fin tanto che non si ottiene un miglioramento clinico, raggiungendo in questo modo la risoluzione della flogosi pancreatica e peripancreatica. Vengono fatte trascorrere diverse settimane tra il ricovero per la pancreatite acuta e quello per l’intervento di colecistectomia laparoscopica. Esistono tre eccezioni a questo algoritmo terapeutico della pancreatite acuta litiasica. La prima è costituita dai pazienti che durante l’attacco di pancreatite associata a calcoli presentano precocemente episodi di ittero o di colangite. In questi casi il trattamento attualmente raccomandato comprende un’urgente colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) con sfinterotomia endoscopica (ES). La seconda eccezione è rappresentata dai pazienti con pancreatite severa. Tre dei quattro studi randomizzati pubblicati sulla ERCP associata a ES hanno dimostrato una significativa riduzione delle complicanze locali e sistemiche nelle pancreatiti litiasiche severe mediante l’impiego urgente di ERCP e della ES13,15. Questi risultati rimangono controversi e richiedono che le procedure endoscopiche siano eseguite da endoscopisti esperti su pazienti con sospetta pancreatite litiasica severa. Nonostante gli eccellenti risultati riscontrati nei gruppi trattati con ERCP e ES, queste procedure possono essere responsabili di serie complicanze. L’ERCP con la ES non è pertanto indicata nei pazienti con pancreatite litiasica di gravità presunta media o moderata. La terza eccezione riguarda quegli occasionali casi
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che vengono ricoverati per un episodio di pancreatite litiasica, che hanno calcoli colecistici documentati e che o rifiutano il trattamento chirurgico o presentano elevato rischio per una colecistectomia in elezione. L’approccio per questi pazienti è la ES, eseguita per ridurre il rischio di pancreatite correlata con il passaggio di calcoli dalla colecisti nel duodeno. Dati raccolti con follow-up da due a tre anni indicano che il rischio di attacchi ricorrenti di pancreatite è dell’ 1-2% dopo ES con meno del 10% di complicanze colecistiche (tipicamente colecistiti) ed un rischio globale di mortalità del 20-25% (non correlato alla ES, quanto piuttosto alle malattie sottostanti).
Deterioramento delle condizioni cliniche In pazienti con pancreatite acuta e peggioramento delle condizioni cliniche che non rispondono alle terapie mediche di supporto, è stato proposto l’intervento chirurgico. Questa condizione rimane la più controversa indicazione all’intervento chirurgico per il trattamento della pancreatite acuta. Tutti coloro che propongono l’intervento precoce consigliano procedure variabili dall’asportazione locale del tessuto obiettivamente necrotico (necrosectomia) alla pancreatectomia totale. Beger e collaboratori4 hanno generato di recente un rinnovato interesse nei confronti della necrosectomia precoce nei pazienti nei quali si ritiene che sulla base di criteri clinici e tomografici sia in atto una pancreatite necrotizzante. Al momento comunque nessun trial clinico randomizzato e controllato ha fornito una valutazione realistica della efficacia delle terapie resettive precoci. In un modello su cane, facendo un raffronto con un gruppo di controllo non sottoposto ad intervento, la terapia resettiva ha determinato un aumento della mortalità. Nel complesso ci sono pochi dati clinici o sperimentali obiettivi in grado di supportare l’attuazione routinaria di resezione pancreatica precoce in pazienti con severa pancreatite. In questi casi l’intervento chirurgico può ancora essere indicato per escludere altre condizioni suscettibili di risoluzione chirurgica o per la individuazione e il trattamento di ascessi pancreatici o peripancreatici.
PANCREATITE CRONICA La pancreatite cronica è una condizione clinica che comprende dolore addominale ricorrente o persistente, flogosi pancreatica e segni di insufficienza pancreatica esocrina ed endocrina40. Essa è caratterizzata dal punto di vista anatomopatologico dalla distruzione irreversibile del parenchima pancreatico. Reperti anatomopatologici della pancreatite cronica in modelli sia umani che animali comprendono diminuzione degli acini, contrazione ghiandolare, proliferazione fibrosa, calcificazioni e restringimento duttale. L’esame al microscopio elettronico in corso di pancreatite cronica rivela la presenza di collageno denso e proliferazione fibroblastica nel parenchima; questa risposta fibroproliferativa separa ampi aggregati di cellule insulari con aspetti ultrastrutturali normali o quasi normali.
Eziologia La pancreatite cronica è associata con abuso di alcool, iperlipoproteinemia, ipercalcemia, fibrosi cistica e anomalie congenite dei dotti pancreatici come il pancreas divisum, il trauma pancreatico e la pancreatite ereditaria. La causa più comune di pancreatite cronica nei paesi industrializzati è l’abuso di alcool. Non è noto l’esatto meccanismo con cui l’alcool induce la malattia sebbene l’alcool abbia un debole effetto tossico sul pancreas. Fattori dietetici possono svolgere un ruolo permissivo nella pancreatite cronica alcolica, dato che il rischio di pancreatite cronica associato al consumo di alcool aumenta in proporzione con l’assunzione di proteine diventando massimo con l’assunzione di diete ricche di grassi. Nei paesi in via di sviluppo la pancreatite cronica, definita pancreatite cronica tropicale, sembra essere correlata a deficit nutrizionali o all’ingestione di tossine con qualche tipo di aggregazione familiare. In pazienti con iperparatiroidismo si ritiene che l’ipercalcemia associata possa essere responsabile della pancreatite cronica, forse attraverso una sovrastimolazione della secrezione esocrina della ghiandola e predisponendo alla precipitazione di aggregati proteici all’interno del sistema duttale pancreatico principale. In alcuni pazienti con pancreatite cronica idiopatica, l’eziologia della malattia è sconosciuta, ma può essere correlata al potus, abuso di
analgesici, malattie autoimmuni (colangite sclerosante primitiva, sindrome di Sjögren, cirrosi biliare primitiva) o ad anomalie genetiche. Vari meccanismi possono svolgere un ruolo nella patogenesi della pancreatite cronica. Tra gli altri citiamo l’ipersecrezione di proteine da parte delle cellule acinari, l’obliterazione dei dotti pancreatici da parte di precipitati proteici e l’ipertensione dei dotti pancreatici. Alcuni dati permettono di collegare la pancreatite cronica con le anomalie genetiche riscontrate in malati con fibrosi cistica e pancreatite ereditaria18,38. Esiste un’associazione fra le mutazioni del gene regolatore della conduttanza transmembrana (CFRT) della fibrosi cistica e la pancreatite idiopatica. Nei pazienti affetti da pancreatite idiopatica la frequenza di una singola mutazione CFRT è risultata superiore di 11 volte la frequenza attesa, mentre la frequenza di due alleli CFTR mutanti era di 80 volte il valore atteso10. È stato osservato che più del 10% dei pazienti senza correlazioni con la pancreatite cronica idiopatica presenta mutazioni nel gene cationico tripsinogeno (per lo più nella sede di scissione del segnale), riscontro che suggerisce come i pazienti con pancreatite cronica idiopatica possano avere una base genetica della loro malattia45.
Presentazione clinica L’incidenza della pancreatite cronica negli Stati Uniti è approssimativamente ogni anno di 4 nuovi casi per 100.000 abitanti. Caratteristicamente dal 60 all’85% dei pazienti presenta una storia di abuso di alcool e la malattia si manifesta nella quarta o quinta decade di vita. La maggior parte degli studi ha evidenziato un rapporto maschifemmine del 2:1. Il dolore addominale è il sintomo che abitualmente spinge a consultare il medico. Il dolore è comunemente localizzato nell’epigastrio, ma può essere riferito a destra o a sinistra della linea mediana. È frequente l’irradiazione del dolore al dorso. Alcuni pazienti accusano un dolore continuo e persistente, mentre altri presentano dolore episodico che scompare completamente tra un attacco e l’altro. I meccanismi alla base del dolore possono comprendere l’aumentata pressione parenchimale e duttale pancreatica, un aumentato numero di nervi intrapancreatici stimolati dalla proteina 43 associata alla crescita ed i fenomeni flogistici con il rilascio dei neurotrasmettitori quali la sostanza P o il peptide gene-correlato alla calcitonina1. Può essere presente anoressia e calo ponderale. In circa un terzo dei pazienti insorge un diabete mellito insulino-dipendente. Fino ad un quarto dei pazienti riferisce steatorrea, indicativa di una significativa riduzione della funzionalità pancreatica esocrina. Pertanto la tetrade clinica dolore, calo ponderale, diabete e steatorrea può rappresentare la presentazione classica della pancreatite cronica. In aggiunta molti pazienti riferiscono una storia di abuso di analgesici narcotici nel tentativo di controllare il loro dolore addominale.
Diagnosi La pancreatite cronica è sospettata di solito sulla base dei reperti clinici. Gli esami ematochimici di routine sono raramente utili. Le indagini radiografiche mediante radiogrammi addominali standard possono rivelare la presenza di calcificazioni pancreatiche, un reperto specifico almeno al 95% per pancreatite cronica. Scansioni ecografiche dell’addome possono dimostrare reperti compatibili con la pancreatite cronica con una sensibilità globale che varia dal 50 al 90%. I reperti ecografici comprendono dilatazione duttale pancreatica, calcificazioni intraduttali, pseudocisti, alterazioni strutturali del parenchima e modificazioni volumetriche della ghiandola (variante da piccola o atrofica fino a diffusamente ingrandita). Immagini ad alta risoluzione di anormalità parenchimali pancreatiche possono essere ottenute anche con l’ecografia endoscopica. Scansioni TC dell’addome sono utilizzate nella valutazione di alterazioni duttali e parenchimali. Le dimensioni e la struttura della ghiandola vengono valutate per ricercare calcificazioni parenchimali pancreatiche, nodularità e aree di densità disomogenea, così come la presenza di pseudocisti o di dilatazioni del sistema duttale pancreatico. Importanti informazioni possono essere ottenute anche con la pancreatografia retrograda endoscopica. La pancreatografia può documentare anomalie duttali non ben documentabili con la TC. Inoltre essa ha un ruolo essenziale nel guidare la terapia chirurgica, fornendo informazioni anatomiche che indirizzano la terapia verso una
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precisa patologia (Fig. 51-8). I mutamenti precoci, caratteristici della pancreatite cronica, osservati alla pancreatografia comprendono dilatazione duttale e opacizzazione delle diramazioni secondarie e terziarie che normalmente non sono visualizzate. I pazienti con pancreatite cronica ben stabilizzata presentano restringimenti duttali e calcoli e spesso vanno incontro allo sviluppo di pseudocisti. La caratteristica catena di laghi evidenziabile alla pancreatografia, espressione di dilatazioni duttali in associazione a restringimenti del dotto, rappresenta un reperto classico nella pancreatite cronica, ma non è osservata con la stessa frequenza della dilatazione duttale diffusa. Una pancreatografia completamente normale in un paziente con dolore addominale esclude con assoluta sicurezza la diagnosi di pancreatite cronica. La risonanza magnetica, specialmente con le tecniche non-breathhold e 3D turbo spin-echo, è stata impiegata per produrre superbe immagini di colangiopancreatografia (MCRP) in pazienti con pancreatite cronica. Le immagini MCRP possono dimostrare il dotto pancreatico principale, il coledoco, piccole pseudocisti e dilatazioni delle ramificazioni duttali pancreatiche, con risultati sovrapponibili alle immagini ottenute in corso di ERCP. I test di funzionalità pancreatica sono utilizzati occasionalmente nella valutazione della pancreatite cronica. Questi test sono riservati in genere in caso di particolari problemi diagnostici e nel corso di ricerche cliniche e non sono essenziali per la valutazione preoperatoria. Lo scopo di questi test è quello di documentare l’insufficienza pancreatica esocrina, indice di patologia parenchimale. Esami quali il test del pasto di Lundh, la perfusione duodenale con aminoacidi essenziali e il test di stimolazione intravenosa con secretina e colecistochinina richiedono intubazione gastroduodenale con raccolta e esame dei succhi pancreatici. Un approccio più semplice è rappresentato dal test alla bentiromide o il pancreolauril-test, per i quali occorre somministrare le sostanze per via orale con misurazione dei prodotti di digestione nelle urine. Un altro semplice test consiste nell’esaminare le feci per valutare l’aumento dei grassi mediante determinazione dopo 72 ore dei grassi fecali e colorazione di Sudan. La funzionalità pancreatica endocrina è in genere valutata mediante test di tolleranza al glucosio. Oltre i due terzi dei pazienti con pan-
Figura 51-8. Colangiopancreatografia retrograda endoscopica in paziente con pancreatite cronica conseguente ad abuso di alcool. II coledoco appare normale mentre il dotto pancreatico appare diffusamente dilatato con stenosi disseminate.
creatite cronica presentano valori glicemici alterati. Fortunatamente meno di un terzo dei pazienti sono insulino-dipendenti. Il diabete associato alla pancreatite cronica è generalmente lieve ed è raramente associato a chetoacidosi o a complicanze vascolari. Un riscontro comune è rappresentato dalla neuropatia periferica, che sembra essere collegata sia al diabete che agli effetti dell’alcool. Dati sperimentali in modelli ottenuti sul cane suggeriscono che la fibrosi parenchimale associata alla pancreatite cronica sia da mettere in relazione ad un’anomala risposta delle isole pancreatiche che determina un deficit di insulina in circolo e intolleranza al glucosio, con isole del Langerhans che presentano quadri istologici e ultrastrutturali del tutto normali. La funzionalità endocrina non viene in genere alterata dalle procedure di drenaggio dei dotti, mentre essa si riduce dopo terapie resettive.
Trattamento medico Nella gestione medica della pancreatite cronica occorre affrontare 3 aspetti: controllo del dolore addominale, trattamento della insufficienza endocrina e trattamento della insufficienza esocrina. In pazienti selezionati può essere inoltre applicabile l’approccio endoscopico. Il controllo del dolore addominale può costituire il problema maggiore, e rappresenta generalmente l’unica indicazione al trattamento chirurgico42. In modelli tipici di pancreatite cronica da alcool, l’astensione totale dall’assunzione di alcool è indispensabile per ottenere l’attenuazione del dolore ed è coronata da successo in molti pazienti. In aggiunta all’astensione dall’alcool è consigliabile attuare modifiche dietetiche, compresa l’assunzione di pasti piccoli, frequenti e poveri di grassi, iperproteici ed iperglucidici, benché a questo proposito manchino dati che ne confermino l’efficacia. La sostituzione nella dieta dei grassi a catena lunga con trigliceridi a catena media può contribuire a ridurre la steatorrea fornendo tuttavia le calorie necessarie. Supplementi esogeni di alte dosi di enzimi pancreatici, che dovrebbero teoricamente ridurre la secrezione pancreatica e di conseguenza anche il dolore, hanno dato risultati variabili. Due studi controllati a doppio cieco hanno dimostrato un miglioramento nella remissione del dolore nei pazienti con pancreatite cronica dopo somministrazione di enzimi pancreatici non gastroprotetti in rapporto al placebo. Studi più recenti con preparati enzimatici gastroprotetti non hanno confermato la loro utilità nella riduzione del dolore pancreatico. L’octreotide, l’octapeptide analogo della nativa somatostatina, è stato utilizzato per trattare il dolore nella pancreatite cronica. Numerosi studi suggeriscono che l’octreotide alla dose di 200 μg tre volte al giorno può alleviare il dolore in circa i 2/3 dei pazienti trattati in rapporto ad 1/3 dei casi trattati con il placebo. Sono necessari ulteriori studi sul trattamento del dolore da pancreatite cronica con l’octreotide. Oltre all’astensione dal consumo di alcool, al supplemento enzimatico pancreatico ed all’octreotide nel tentativo di controllare il dolore è spesso necessario utilizzare nelle fasi iniziali analgesici non narcotici, seguiti successivamente da analgesici narcotici. In pazienti con diabete secondario a pancreatite cronica la somministrazione di insulina deve essere attuata con cautela e deve mirare a controllare la glicosuria senza indurre ipoglicemia. In questo gruppo di pazienti, l’ipoglicemia conseguente alla somministrazione di insulina può essere il risultato di un insufficiente assorbimento dei nutrienti, secondario a malassorbimento o a assunzione irregolare di calorie, condizione quest’ultima tipica degli alcolisti. L’insufficienza di enzimi digestivi con associata steatorrea o malassorbimento si verifica in una minoranza dei pazienti con pancreatite cronica. Si ritiene generalmente che sia necessaria una riduzione del 90% della secrezione enzimatica endogena per produrre malassorbimento. L’insufficienza esocrina, quando è presente, è trattata con dieta povera di grassi e con supplementi di enzimi pancreatici. Nel corso di un periodo postprandiale di 4 ore, per una digestione adeguata sono richieste approssimativamente 30.000 U.I. di lipasi e 10.000 U.I. di tripsina. Se il malassorbimento dovesse persistere pur con un adeguato supplemento esogeno di enzimi pancreatici, la somministrazione di antagonisti dei recettori H2-istaminici o di inibitori di pompa protonica, quali l’omeprazolo, può incrementarne l’efficacia diminuendo la degradazione dei preparati enzimatici esogeni indotta dall’acidità gastrica. Supplementi con preparati di enzimi gastroprotetti, particolarmente sotto forma di microsfere rivestite, sono stati proposti come terapia alternativa. Queste microsfere sono protette dall’azione dell’acido cloridrico dello stomaco e passano nel duodeno insieme agli alimenti.
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Diverse tecniche endoscopiche sono state proposte per il trattamento di problemi clinici associati alla pancreatite cronica. Queste tecniche comprendono la sfinterotomia pancreatica, il posizionamento di drenaggi duttali pancreatici e l’estrazione di calcoli pancreatici. L’incisione endoscopica dello sfintere pancreatico è eseguita tipicamente quale primo stadio facilitando l’accesso al dotto pancreatico per ulteriori procedure operatorie, quali l’estrazione di calcoli o il posizionamento di protesi. Un reperto comune all’ERCP in corso di pancreatite cronica è la stenosi del dotto pancreatico principale con dilatazione a monte. Sebbene il posizionamento di protesi pancreatiche sia tecnicamente possibile se eseguito da endoscopisti esperti e la remissione del dolore sia spesso notevole, pochi dati sono disponibili sui risultati a lungo termine di questa tecnica in corso di pancreatite cronica. Sono state descritte gravi complicanze correlate alla sfinterotomia pancreatica ed al posizionamento di protesi, quali l’esacerbazione della pancreatite, occlusione della protesi, sua migrazione o rottura e progressive modificazioni duttali forse in relazione alla presenza della protesi stessa. I calcoli pancreatici possono essere raggiunti mediante la sfinterotomia pancreatica e possono essere estratti nella stessa maniera dei calcoli biliari mediante il catetere a palloncino o con il cestello di Dormia. Talvolta si è resa necessaria la litotripsia meccanica per rompere i calcoli prima della loro estrazione. Benché molti nuovi trattamenti endoscopici siano tecnicamente possibili in pazienti con pancreatite cronica, i risultati a lungo termine delle terapie endoscopiche sono perlopiù sconosciuti.
Trattamento chirurgico Il trattamento chirurgico della pancreatite cronica può essere in linea di massima distinto in quattro gruppi: procedure sull’ampolla, procedure di drenaggio duttale, procedure di denervazione e procedure di exeresi. Gli interventi di ablazione sono considerati in genere l’ultimo passo nel trattamento chirurgico dei pazienti con pancreatite cronica per il timore di indurre un diabete mellito insulino-dipendente. L’obiettivo principale del trattamento chirurgico è rappresentato dalla risoluzione del dolore e dalla preservazione della massima funzionalità esocrina ed endocrina. Prima di prendere in considerazione l’intervento chirurgico è obbligatoria una valutazione della situazione pancreatica attraverso l’acquisizione di immagini TC o RM, nonché uno studio dell’anatomia dei dotti pancreatici mediante ERCP o MRCP.
dotto pancreatico dilatato che necessitano di una terapia chirurgica per pancreatite cronica (Fig. 51-9). Sebbene questa tecnica venga eseguita meglio nei pazienti con dilatazione del dotto pancreatico principale superiore ad 1 cm, essa può essere adottata anche nei pazienti con dotto pancreatico principale dal diametro di 5-6 mm. Il drenaggio non è in grado di migliorare una condizione di insufficienza pancreatica esocrina o endocrina già in atto, ma può ritardare, nei pazienti con malattia iniziale, il grado del progressivo danno funzionale.
Procedure di denervazione La denervazione del pancreas rappresenta un’opzione terapeutica utilizzata raramente nei pazienti con dolore da pancreatite cronica. Il razionale per la maggior parte delle procedure chirurgiche di denervazione risiede nella interruzione delle fibre nervose afferenti che conducono il dolore pancreatico e che convergono sul plesso celiaco. Nella terapia del dolore pancreatico la neuroablazione può essere ottenuta in vario modo, comprese la gangliectomia celiaca, la splancnicectomia toracica e l’infiltrazione del ganglio celiaco. Esistono numerose tecniche per l’exeresi del plesso celiaco mediante approccio transperitoneale o retroperitoneale. La via transtoracica può essere utilizzata per esporre e consentire la divisione del nervo grande splancnico con i suoi rami. La splancnicectomia toracoscopica è la logica evoluzione dell’approccio transtoracico. L’infiltrazione del ganglio celiaco con etanolo porta alla lisi dei cilindri assonali con necrosi neurale macroscopica. La splancnicectomia chimica diretta intraoperatoria è eseguita con iniezione, mediante ago spinale di 2022 gauge, di 20 ml di soluzione alcolica al 50% su entrambi i lati dell’aorta a livello del tronco celiaco25. A causa dei diversi tipi di procedure di denervazione e del relativamente piccolo numero di pazienti studiati, l’interpretazione dei risultati è limitata. Nella pancreatite cronica le procedure di denervazione sono considerate solo come una possibile opzione terapeutica, riservata a pazienti altamente selezionati.
Procedure di exeresi Il trattamento della pancreatite cronica mediante resezione chirurgica del pancreas è associato ad una percentuale di successo variabile ed è gravato da potenziali complicanze postoperatorie. Le procedure di exeresi possono essere schematicamente classificate in resezioni sinistre (pancreatectomia distale) ed in resezioni destre. In pazienti accu-
Procedure sull’ampolla Le procedure ampollari hanno indicazioni limitate. Nei pazienti con il raro reperto di ostruzione focale a livello dell’orifizio ampollare può essere utile la sfinteroplastica transduodenale con settoplastica duttale pancreatica allo scopo di allargare l’orifizio del dotto pancreatico principale. Inoltre, nei pazienti con pancreatite acuta ricorrente associata al pancreas divisum e stenosi relativa della papilla del dotto pancreatico minore, la papilloplastica minore transduodenale può risultare efficace nell’85% dei casi. I risultati sono comunque meno favorevoli nei pazienti con pancreas divisum e pancreatite cronica stabilizzata.
Procedure di drenaggio duttale Nel 1958 Peustow e Gillesby hanno descritto la pancreaticodigiunostomia longitudinale latero-laterale, intervento successivamente modificato da Partington e Rochelle. Questo tipo di intervento è stato valutato su diverse e ampie casistiche cliniche con una percentuale di successo sulla remissione del dolore variabile dal 60 al 90%. Teoricamente esso appare più interessante della vecchia pancreaticodigiunostomia caudale termino-terminale di Duval in quanto permette di decomprimere quasi tutto il dotto pancreatico. Il razionale per il drenaggio duttale si basa sulla premessa che il dolore nella pancreatite cronica è secondario alla ostruzione ed alla distensione dei dotti pancreatici. Per una pancreaticodigiunostomia latero-laterale è determinante la presenza di un dotto pancreatico di diametro superiore ad 1 cm, la presenza di calcificazioni pancreatiche ed il confezionamento di un’anastomosi pancreaticodigiunale di lunghezza superiore ai 6 cm. Comunemente la pancreaticodigiunostomia latero-laterale rappresenta la procedura di drenaggio pancreatico più ampiamente utilizzata, ed è indicata soprattutto nei pazienti con
Figura 51-9. Illustrazione di una pancreaticodigiunostomia longitudinale completa (procedura di Peustow). Il dotto pancreatico principale è ampiamente aperto anteriormente e drenato con ansa digiunale ad Y alla Roux. (Da Prinz RA: Pancreatic duct drainage. In Beger HG, Warshaw AL, Büchler MW, et al. [eds]: The Pancreas. Oxford, Blackwell Science, 1998, p. 832).
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ratamente selezionati con malattia parenchimale limitata al corpo e alla coda del pancreas, spesso secondaria a traumatismo, si è dimostrata efficace la pancreatectomia limitata distale (dal 40 all’80% di pancreas distale asportato con o senza splenectomia). Una resezione di questo tipo non si estende oltre l’istmo pancreatico a livello della vena mesenterica superiore e della vena porta. La pancreatectomia distale subtotale (95% del parenchima asportato) comprende la resezione pancreatica distale con il limite di resezione che viene esteso oltre l’istmo a livello della porzione intrapancreatica del coledoco (Fig. 51-10). Questo tipo di intervento è stato eseguito in pazienti con danno parenchimale diffuso. La pancreatectomia distale subtotale espone ad un rischio elevatissimo di diabete mellito postoperatorio insulino-dipendente e di lesione della porzione intrapancreatica del coledoco. Dal 60 all’80% dei pazienti sottoposti a pancreatectomia distale subtotale presentano una buona riduzione della sintomatologia dolorosa. Questo intervento andrebbe riservato a pazienti con distruzione parenchimale diffusa senza dilatazione duttale o a pazienti nei quali non hanno ottenuto successo altre procedure meno invasive. Grazie all’aumentata sicurezza delle resezioni pancreatiche destre, discusse successivamente, la pancreatectomia distale subtotale è sempre meno eseguita. La resezione pancreaticoduodenale con risparmio del piloro (intervento di Whipple modificato) dovrebbe essere presa in considerazione nei casi di pancreatite cronica senza dilatazione duttale con danno parenchimale che interessa principalmente la testa della ghiandola. In queste circostanze la resezione della testa del pancreas e del duodeno consente di risolvere l’ostruzione duodenale e biliare e di preservare un consistente quantitativo di cellule insulari a livello del corpo e della coda della ghiandola. Tra il 75 ed il 90% dei pazienti, purché accuratamente selezionati, ottengono dalla resezione pancreaticoduodenale risultati soddisfacenti, con un indice di mortalità operatoria inferiore al 5%. La pancreatectomia totale per pancreatite cronica, combinata con la resezione duodenale, è di solito eseguita come pancreatectomia di completamento in pazienti con dolore refrattario ad ogni altro tipo di trattamento. In sostanza, essa rappresenta una procedura utilizzata in caso di precedenti insuccessi chirurgici. In questi casi in oltre il 60% dei pazienti si riesce ad ottenere la risoluzione della sintomatologia dolorosa. Comunque problemi importanti associati con la debole risposta insulinica, la steatorrea e il calo ponderale, impongono di attuare la pancreatectomia totale solo come ultima scelta in pazienti ben selezionati. Sono stati descritti diversi nuovi trattamenti chirurgici per il trattamento dei pazienti con pancreatite cronica. Beger e collaboratori hanno descritto la resezione della testa del pancreas con risparmio del duodeno e drenaggio del tratto di dotto pancreatico residuo su ansa a Y alla Roux. Una pancreaticodigiunostomia latero-laterale modificata con resezione centrale anteriore (o denucleazione) della testa pancreatica è stata attuata da Frey e Smith. Il vantaggio maggiore delle tecniche che prevedono il risparmio del duodeno è dato dalla conser-
Letto colecistico
Dotto cistico sezionato
Stomaco Letto retroperitoneale
a. e v. splenica VMI Colon trasverso
VMS v. porta pancreas residuo dotto pancreatico
Figura 51-10. Illustrazione di una pancreatectomia con asportazione del 95% del parenchima, eseguita per pancreatite cronica. (Da Cameron JL: Atlas of Surgery, vol. 1. Toronto, BC Decker, 1990, p. 365. Illustrazione di Corinne Sandone).
vazione della capacità endocrina del pancreas e del duodeno. Recenti comparazioni prospettiche tra la resezione duodenopancreatica con risparmio del piloro e le metodiche di Berger o Frey che prevedono la conservazione del duodeno hanno mostrato risultati grosso modo equivalenti sulla remissione del dolore e sulle complicanze postoperatorie con tendenza verso un miglioramento della funzione pancreatica in pazienti trattati con tecniche a risparmio duodenale8,21,22. L’autotrapianto pancreatico resta una procedura utilizzata di rado nei pazienti con pancreatite cronica. L’autotrapianto successivo a terapia resettiva, utilizzando sia sospensioni di cellule insulari che innesti segmentali, ha teoricamente una validità nel preservare la funzione endocrina ma ha ottenuto un successo limitato. Attualmente l’autotrapianto pancreatico per pancreatite cronica, allo scopo di prevenire il diabete mellito postchirurgico, presenta una indicazione e una utilità limitate e rimane sostanzialmente allo stadio sperimentale.
ROTTURA DEL DOTTO PANCREATICO Negli adulti la rottura del dotto pancreatico principale è una evenienza comunemente riscontrabile nelle condizioni di pancreatite alcolica, benché essa possa talvolta verificarsi nelle pancreatiti causate da altri fattori o come conseguenza di un trauma pancreatico o di una neoplasia. Nei bambini il trauma rappresenta la causa principale di rottura del dotto pancreatico. In caso di rottura del dotto la secrezione pancreatica esocrina fuoriesce dal dotto in corrispondenza del tratto interrotto. La rottura del dotto pancreatico principale può causare una fistola pancreatica interna o esterna. Se il secreto pancreatico esocrino drena all’esterno attraverso un tramite o una ferita, si viene a formare una fistola esterna pancreaticocutanea. Se invece il secreto pancreatico stravasa nella cavità peritoneale ma è circoscritto dai tessuti adiacenti, si può venire a creare una pseudocisti. L’ascite pancreatica si verifica quando i secreti fuoriescono anteriormente dal dotto principale, non vengono circoscritti dalle strutture adiacenti e si riversano liberamente nella cavità peritoneale. Un versamento pleurico di origine pancreatica si può verificare qualora le secrezioni stravasino nel retroperitoneo e, facendosi strada cranialmente attraverso il diaframma, giungano nel torace, drenando in una o in entrambe le cavità pleuriche. Raramente le secrezioni pancreatiche possono drenare all’interno di visceri cavi dando luogo a fistole pancreatico-enteriche.
Fistola pancreatica esterna Si definisce fistola pancreatica esterna la fuoriuscita di secreti pancreatici attraverso una ferita addominale o un tramite che persiste per più di 7 giorni. La fistola pancreatico-cutanea si verifica in oltre il 25% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico sul pancreas. Le fistole con portata inferiore a 200 ml al giorno sono classificate come fistole a bassa portata, mentre vengono definite ad alta portata le fistole che drenano oltre 200 ml al giorno. Le complicanze delle fistole pancreatico-cutanee sono rappresentate dalla sepsi, da alterazioni idroelettrolitiche e da lesioni cutanee. Per studiare il decorso anatomico del tramite fistoloso e per escludere la presenza di cavità non drenate vengono utilizzate la fistolografia e la TC. La cute sovrastante il tramite fistoloso deve essere trattata con appropriate sostanze protettive. Deve essere posta attenzione al controllo dello stato idroelettrolitico, praticando eventualmente infusioni di sostegno. Per prevenire la stimolazione pancreatica conseguente a ingestione di cibo, e per favorire l’anabolismo tissutale viene spesso utilizzata la nutrizione parenterale totale. È stato riportato che analoghi della somatostatina ad azione prolungata come l’octreotide possono essere efficaci nell’accelerare la chiusura delle fistole pancreatiche esterne che non tendono a chiudersi con le terapie standard. La maggior parte delle fistole pancreatiche esterne si chiude senza necessità di procedure invasive. Le fistole refrattarie possono invece richiedere un approccio chirurgico. Prima dell’intervento è essenziale eseguire una pancreatografia retrograda endoscopica per definire l’anatomia del dotto pancreatico. In casi selezionati si può ottenere la chiusura di una fistola pancreatica esterna con la terapia endoscopica, comprendente sia la sfinterotomia endoscopica a livello dell’ampolla di Vater che il posizionamento di drenaggio intraduttale. In entrambe queste situazioni la terapia endoscopica si propone di ridurre la pressione all’interno del dotto pancreatico principale e di garantire una via di deflusso a bassa resistenza del secreto pancreatico nel duodeno. In taluni pazienti la terapia medica ed endoscopica falliscono e
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si rende necessario un approccio chirurgico. Le fistole che originano dalla coda del pancreas in presenza di dotto pancreatico prossimale normale possono essere trattate con una pancreatectomia distale. Le fistole pancreatiche distali associate ad alterazioni del dotto pancreatico prossimale possono essere trattate con la pancreatectomia distale e pancreaticodigiunostomia sulla sede di resezione o con una pancreaticodigiunostomia (comunemente su ansa ad Y sec. Roux) eseguita sulla sede stessa della fistola. Le fistole localizzate nella testa, nell’istmo o nel corpo della ghiandola sono meglio trattate con la pancreaticodigiunostomia del tratto fistolizzato su ansa a Y secondo Roux.
Fistola pancreatica interna Pseudocisti pancreatica Le pseudocisti pancreatiche sono raccolte localizzate di secreto pancreatico, organizzate in formazioni cistiche prive di rivestimento epiteliale, che si verificano in conseguenza di una organizzazione da parte dei tessuti circostanti e contenenti un dotto pancreatico interrotto. Possono essere localizzate all’interno del parenchima pancreatico ma più frequentemente si formano in stretto rapporto o in prossimità del pancreas, in uno degli spazi virtuali che separano il pancreas dagli organi addominali adiacenti. Le pseudocisti pancreatiche rappresentano oltre il 75% delle lesioni cistiche del pancreas. La concentrazione elettrolitica nel liquido delle pseudocisti è equivalente a quella del plasma. Esse contengono una elevata concentrazione di enzimi pancreatici, comprese amilasi, lipasi e tripsina. Le pseudocisti pancreatiche insorgono in circa il 10% dei pazienti dopo un episodio di pancreatite acuta da alcool. Possono essere associate anche con altre cause di pancreatite acuta, quali la pancreatite cronica, i traumi pancreatici e le neoplasie pancreatiche. Per convenzione le raccolte liquide contenenti enzimi pancreatici che si formano entro 3 settimane dopo un episodio di pancreatite acuta sono definite raccolte liquide acute e non sono considerate pseudocisti. Le raccolte liquide acute dovrebbero essere chiamate pseudocisti 4 settimane dopo l’inizio della pancreatite acuta. Clinicamente i pazienti con pseudocisti pancreatiche si presentano per lo più con dolore nei quadranti addominali superiori. All’esordio possono essere riferiti sintomi aspecifici quali nausea, vomito e calo ponderale. L’esame obiettivo rivela nella maggior parte dei pazienti dolorabilità addominale, mentre in pochi casi è apprezzabile una massa addominale. Il quadro clinico più comune in pazienti con pseudocisti pancreatica è caratterizzato da dolore addominale, precoce senso di sazietà, nausea e vomito secondario a ostruzione duodenale per effetto massa da parte della pseudocisti. Modalità di presentazione meno frequenti prevedono prurito e ittero, secondari ad ostruzione del dotto biliare comune, sanguinamento da varici esofagee da ostruzione della vena splenica e della vena porta, segni di sepsi secondaria a infezione della pseudocisti e di emorragia intra-addominale secondaria a sanguinamento di pseudoaneurismi insorti su vasi viscerali adiacenti alla pseudocisti. I dati di laboratorio nei pazienti con pseudocisti pancreatica sono del tutto aspecifici. Molti pazienti presentano aumento delle amilasi sieriche, mentre una piccola percentuale di essi presenta anomalie dei test di funzionalità epatica. Nonostante la pseudocisti pancreatica possa essere sospettata sulla base dei dati clinici e di laboratorio, per definire la diagnosi è necessario uno studio radiologico. La TC dell’addome è l’esame preferito per valutare nelle fasi iniziali di studio la presenza di una pseudocisti pancreatica (Fig. 51-11). La valutazione ecografica presenta all’incirca la stessa accuratezza della TC ed è indicata nel follow-up dei pazienti in cui sia già nota la presenza di una pseudocisti, allo scopo di monitorizzarne le modificazioni di diametro. Per la diagnosi differenziale tra pseudocisti, tumori mucinosi cistici e tumori sierosi cistici può essere di ausilio l’analisi del liquido delle formazioni cistiche peripancreatiche. Comunque nella maggior parte dei pazienti tali esami invasivi non sono necessari e la diagnosi di pseudocisti è supportata dallo studio clinico postpancreatite. La gestione dei pazienti con pseudocisti è guidata dalla storia naturale di queste lesioni. Studi precedenti hanno suggerito che la risoluzione spontanea della pseudocisti si verifica in meno del 25% dei pazienti. Anche le dimensioni delle pseudocisti sono state prese in considerazione come fattore in grado di determinare la necessità di un trattamento chirurgico; la maggior parte degli autori suggerisce il
Figura 51-11. Scansione TC in paziente con voluminosa pseudocisti pancreatica retrogastrica (P), insorta dopo un attacco di pancreatite litiasica.
trattamento chirurgico per pseudocisti maggiori di 5-6 cm. Adottando questi criteri il trattamento chirurgico delle pseudocisti pancreatiche è stato gravato in passato da una mortalità del 5-12% e una morbilità del 21-53%. L’avvento delle scansioni TC nei pazienti con sospetta pseudocisti pancreatica ha permesso di ottenere più precise informazioni circa la loro storia naturale. In una casistica di 75 casi seguiti al Johns Hopkins Hospital, i pazienti con pseudocisti asintomatiche sono stati trattati preferenzialmente in maniera conservativa a prescindere dalle dimensioni delle pseudocisti50. Un approccio chirurgico è stato attuato solo in caso di dolore addominale persistente, aumento di volume della pseudocisti o complicanze legate alla pseudocisti. Il 48% dei pazienti è stato trattato con successo in maniera conservativa, mentre il 52% ha richiesto l’intervento chirurgico. Nel gruppo trattato in maniera conservativa, in follow-up di 1 anno in media, il 60% ha presentato la completa scomparsa della pseudocisti documentata radiologicamente mentre nel 40% la pseudocisti è rimasta stabile o è diminuita di dimensioni. In nessuno dei 2 gruppi si è avuta mortalità riferibile alla pseudocisti. Le dimensioni della pseudocisti sono risultate correlate con la necessità di intervento: il 67% dei pazienti con pseudocisti superiori a 6 cm ha richiesto la terapia chirurgica, mentre quelli con pseudocisti uguali o inferiori a 6 cm hanno richiesto l’intervento con una frequenza significativamente inferiore. Il 27% delle pseudocisti superiori a 10 cm sono state trattate con successo in maniera conservativa. Risultati simili sono stati riportati alla Mayo Clinic di Rochester, Minnesota da Vitas e Sarr41. Questi dati suggeriscono che il solo criterio delle dimensioni non è sufficiente per indicare la necessità di un trattamento chirurgico in contrapposizione a quello conservativo. Attualmente il trattamento dei pazienti con pseudocisti pancreatiche è stabilito in base alla valutazione clinica, alla presenza o all’assenza di sintomi, all’età e al diametro della pseudocisti e alla presenza o meno di complicanze. Nella maggior parte dei quadri clinici la pseudocisti viene riscontrata dopo 4 o più settimane da un episodio di pancreatite acuta da alcool. Con la risoluzione della pancreatite, il paziente senza complicanze ed in grado di alimentarsi viene attentamente seguito mediante TC o ecografia a cadenza mensile per valutare l’ingrandimento della pseudocisti, la sua stabilizzazione o la sua scomparsa. Se invece dopo 4 o più settimane da un episodio di pancreatite acuta alla pseudocisti si associa dolore o precoce senso di sazietà che precludono la normale alimentazione, il paziente viene trattato con nutrizione parenterale totale fino a che le dimensioni della pseudocisti e i sintomi clinici non si stabilizzano. La persistenza dei sintomi, l’incapacità di riprendere l’alimentazione orale e l’insorgenza di complicanze legate alla pseudocisti rendono indispensabile l’in-
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tervento. Per ottenere un drenaggio interno soddisfacente è necessario in genere, tra l’episodio di pancreatite e l’intervento d’elezione, un intervallo di 6 settimane. Per le pseudocisti che non si risolvono e richiedono l’intervento, non sono obbligatori altri studi specialistici preoperatori a parte la TC o l’ecografia addominale. Sebbene la ERCP e la MRCP non siano indispensabili prima dell’intervento, esse possono comunque essere utili nelle pseudocisti recidive o multiple per definire meglio l’anatomia dei dotti pancreatici prima dell’intervento chirurgico. Le opzioni per il trattamento delle pseudocisti includono il drenaggio interno, escissione della pseudocisti, drenaggio esterno e tecniche percutanee o endoscopiche. Quando possibile il trattamento chirurgico deve prevedere anche la biopsia della parete della pseudocisti per escludere la presenza di una neoplasia cistica. Il trattamento chirurgico da preferire nelle pseudocisti non complicate è il drenaggio interno. Le tre opzioni per attuare un drenaggio interno chirurgico sono rappresentate dal drenaggio su ansa defunzionalizzata a Y secondo Roux (cistodigiunostomia), drenaggio nello stomaco (cistogastrostomia) e drenaggio nel duodeno (cistoduodenostomia). La cistodigiunostomia, metodica più versatile e più utilizzata per il drenaggio della cisti (Fig. 51-12), risulta particolarmente appropriata quando la pseudocisti è localizzata alla base del mesocolon trasverso o non è in rapporto con la parete gastrica posteriore. La cistogastrostomia può essere eseguita quando la pseudocisti contrae rapporto con la parete posteriore dello stomaco. Quando fattibile, la cistogastrostomia rappresenta una tecnica più rapida e meno complessa della cistodigiunostomia su ansa a Y alla Roux. L’ultima opzione per il drenaggio interno è rappresentata dalla cistoduodenostomia. Questa procedura è di utilità limitata, essendo applicabile solo alle pseudocisti della testa del pancreas o del processo uncinato che distino al massimo
Colon trasverso Mesocolon
Cistodigiunostomia
Ansa digiunale a Y alla Roux
Fegato Stomaco Dotto pancreatico Pseudocisti
Colon trasverso Ansa digiunale a Y alla Roux Figura 51-12. Illustrazione del drenaggio interno di una pseudocisti pancreatica mediante cistodigiunostomia su ansa ad Y alla Roux transmesocolica. (Da Cameron JL: Atlas of Surgery, vol. 1. Toronto, BC Decker, 1990, p. 379).
1 cm dal lume duodenale. La cistoduodenostomia rende possibile la formazione di una fistola duodenale. Essa viene attuata in maniera simile alla cistogastrostomia, aprendo la parete laterale del duodeno e creando una connessione tra la pseudocisti pancreatica e il duodeno attraverso una duodenotomia mediale. La maggior parte delle pseudocisti pancreatiche trattate chirurgicamente è drenata principalmente attraverso una cistodigiunostomia o una cistogastrostomia. La terapia escissionale delle pseudocisti pancreatiche è utilizzata in un minor numero di casi ed è di solito limitata a una resezione pancreatica distale in caso di pseudocisti della coda del pancreas. La pancreatectomia distale con o senza splenectomia in questa situazione può diventare, a causa della flogosi pericistica e peripancreatica, una procedura tecnicamente rischiosa. Dopo la pancreatectomia distale, qualora sia presente una ostruzione del dotto pancreatico prossimale, è indicato un drenaggio della porzione di pancreas residua mediante pancreaticodigiunostomia su ansa ad Y alla Roux. Il drenaggio esterno della pseudocisti pancreatica per via chirurgica è indicato in presenza di infezione importante della pseudocisti in pazienti instabili in cui sono controindicati interventi chirurgici più complessi, e in presenza di pseudocisti non mature con parete sottile e non fibrosa che non consente un drenaggio interno sufficientemente sicuro. Dopo il drenaggio esterno si viene a creare una fistola pancreatico-cutanea, che spesso si chiude spontaneamente. Una fistola pancreatico-cutanea persistente può richiedere una chiusura chirurgica qualora falliscano le terapie non operatorie ed endoscopiche. Le metodiche di drenaggio non chirurgico delle pseudocisti pancreatiche hanno acquisito popolarità negli ultimi anni. Sono state utilizzate sia tecniche percutanee che endoscopiche. Attualmente la tecnica più comunemente utilizzata è il drenaggio con catetere percutaneo. I metodi tipici sono rappresentati dall’inserzione del catetere con trocar e dall’inserzione con tecnica di Seldinger. Non appena la pseudocisti viene raggiunta, il liquido viene aspirato e viene posizionato all’interno un catetere di diametro variabile da 7 a 16 French. I cateteri vengono quindi collegati con i sacchi di raccolta e irrigati più volte al giorno con modeste quantità di soluzione salina. La durata tipica dei cateteri di drenaggio varia da alcuni giorni ad alcuni mesi. Le pseudocisti che all’esame fistolografico appaiono in comunicazione con il dotto pancreatico richiedono un cateterismo più lungo. Allo stato attuale l’unico studio che abbia valutato in maniera prospettica il drenaggio percutaneo nei confronti del drenaggio chirurgico è stato condotto da Lang e collaboratori24c. In questo studio condotto su pazienti con pancreatite severa caratterizzata da 5 o più segni prognostici di Ranson, il drenaggio chirurgico e quello percutaneo hanno mostrato la stessa efficacia. In ogni caso l’efficacia a lungo termine dei cateteri percutanei è stata scarsamente documentata, e alcuni dati recenti consigliano una certa cautela nell’entusiasmo attuale nei confronti dell’approccio percutaneo19. Il trattamento endoscopico delle pseudocisti pancreatiche comprende due tecniche differenti. Una tecnica prevede l’utilizzo di un gastroscopio flessibile, associato o meno all’ecografia endoscopica, per localizzare, aspirare e drenare le pseudocisti all’interno dello stomaco e del duodeno mediante il posizionamento di una endoprotesi tra il lume intestinale e la pseudocisti. Una nuova metodica prevede il posizionamento di un catetere di drenaggio transpapillare attraverso l’ampolla di Vater sia per drenare direttamente la pseudocisti sia per chiudere con lo stent la porzione duttale interrotta. Sebbene i risultati riportati, per quanto limitati, siano incoraggianti, sono in corso ulteriori analisi su queste metodiche.
Ascite pancreatica e versamento pleurico pancreatico Fattori fisiopatologici ed eziologici simili possono essere applicati a due condizioni diverse quali l’ascite pancreatica e il versamento pleurico pancreatico. Entrambe le situazioni sono il risultato di una rottura del dotto pancreatico secondaria, nella maggior parte dei casi, ad abuso di alcool. Talvolta esse si verificano in assenza di una storia clinica di pancreatite. Nell’ascite pancreatica, le secrezioni pancreatiche esocrine che fuoriescono dal dotto pancreatico danneggiato si riversano anteriormente nella cavità peritoneale. Nel versamento pleurico pancreatico invece le secrezioni esocrine drenano dal dotto danneggiato posterior-
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mente nel retroperitoneo e successivamente si fanno strada in direzione craniale sino a raggiungere il mediastino e le cavità pleuriche. I pazienti con ascite pancreatica di solito presentano un’ascite massiva non associata a dolore e spesso ritengono di essere affetti da cirrosi alcolica con ascite26. La diagnosi di ascite pancreatica viene fatta soprattutto mediante paracentesi, e l’esame del liquido ascitico rivela alte concentrazioni di amilasi (oltre 1000 U/l) e di albumina (oltre 3 g/100 ml). I pazienti con versamento pleurico pancreatico riferiscono in genere una sintomatologia tipicamente respiratoria con dispnea, dolore toracico e tosse. I sintomi addominali possono anche essere assenti. I reperti dell’esame obiettivo sono indicativi di versamento pleurico. La diagnosi di versamento pleurico pancreatico viene effettuata con la toracentesi, che rivela anche in questo caso alte concentrazioni nel liquido pleurico di amilasi e albumina. Fino a un quarto dei pazienti può presentare sia ascite pancreatica che versamento pleurico pancreatico. In entrambe le condizioni la concentrazione di amilasi sierica è di solito, ma non sempre, aumentata. Nei pazienti con ascite pancreatica e con versamento pleurico pancreatico è indicato inizialmente un trattamento conservativo (Tab. 518). Il razionale del trattamento consiste nella diminuzione della secrezione pancreatica esocrina, con l’intento di favorire la chiusura del dotto pancreatico rotto. Il trattamento prevede l’abolizione dell’alimentazione per os e ricorso alla nutrizione parenterale totale nonché l’esecuzione di paracentesi o toracentesi, quando indicate, allo scopo di eliminare l’ascite o il versamento pleurico e favorire l’apposizione delle superfici sierose. In casi selezionati può essere utile l’impiego di un analogo della somatostatina ad azione prolungata quale l’octreotide29. È consigliabile un trattamento conservativo per almeno 2-3 settimane, periodo che consente di risolvere il quadro clinico in circa il 50-60% dei pazienti. Nei pazienti che non guariscono con un trattamento conservativo, è indicata la terapia chirurgica dopo aver definito l’anatomia del dotto pancreatico mediante pancreatografia retrograda endoscopica (Fig. 51-13). Nella maggior parte dei pazienti l’ascite pancreatica o il versamento pleurico pancreatico sono dovuti a perdite di secreto pancreatico da pseudocisti formate in maniera incompleta o da pseudocisti rotte, mentre in una minoranza di essi la perdita proviene direttamente dal dotto. In qualche paziente è stata attuata a scopo curativo anche la terapia endoscopica con sfinterotomia o posizionamento di stent all’interno del dotto pancreatico ed essa potrebbe essere tentata nei casi che non rispondono all’iniziale terapia conservativa. Il tipo di terapia chirurgica è basato sui reperti pancreatografici (vedi Tab. 51-8). La rottura del dotto pancreatico distale o la filtrazione da una pseudocisti del corpo o della coda della ghiandola possono essere trattati con pancreatectomia distale o con pancreaticodigiunostomia su ansa a Y alla Roux eseguita sull’area filtrante. Interruzioni duttali nelle porzioni più prossimali della ghiandola vengono trattati mediante pancreaticodigiunostomia con ansa alla Roux sulla sede della interruzione del dotto pancreatico o della pseudocisti.
TABELLA 51-8. Trattamento del pazienti con fistola pancreatica interna Trattamento non chirurgico Sospensione dell’alimentazione per os Posizionamento di sondino nasogastrico Paracentesi (per ascite pancreatica) Toracentesi o drenaggio toracico (per versamento pleurico pancreatico) Iperalimentazione Somatostatina (octreotide) Trattamento chirurgico Diretto sulla soluzione di continuo del dotto Drenaggio su ansa ad Y alla Roux del dotto interrotto Resezione pancreatica per rottura nel tratto distale del dotto, con drenaggio del pancreas prossimale residuo su ansa ad Y alla Roux se è presente una patologia del dotto prossimale Sulla pseudocisti filtrante Drenaggio della pseudocisti nel digiuno su ansa ad Y alla Roux Piccola pseudocisti distale: resezione distale con drenaggio del pancreas prossimale residuo su ansa ad Y alla Roux se è presente una patologia del dotto prossimale Drenaggio esterno
Figura 51-13. Colangiopancreatografia retrograda endoscopica in paziente con ascite pancreatica. È ben evidente la rottura del dotto pancreatico sotto forma di netta interruzione con stravaso del mezzo di contrasto nella retrocavità degli epiploon (freccia).
Fistola pancreatico-enterica La fistolizzazione spontanea di una pseudocisti pancreatica (o di un ascesso o di una raccolta liquida acuta) in un viscere cavo adiacente può determinare l’insolito reperto di fistola pancreaticoenterica. Più comunemente queste fistole si verificano tra il pancreas e la flessura splenica o il colon trasverso. Organi meno frequentemente interessati sono lo stomaco, il duodeno, il tenue e l’albero biliare extraepatico. Sono rare le descrizioni di pseudocisti pancreatiche sintomatiche risoltesi per decompressione spontanea nelle vie digestive. Nella maggior parte dei casi tuttavia la decompressione spontanea della pseudocisti o dell’ascesso in un viscere cavo causa sanguinamento o sepsi, rendendo necessario un intervento chirurgico per la correzione della fistola.
CANCRO DEL PANCREAS ESOCRINO Caratteristiche epidemiologiche e fattori di rischio L’incidenza del cancro del pancreas negli Stati Uniti è di circa 9 nuovi casi per 100.000 abitanti all’anno, raggiungendo per frequenza l’11° posto fra tutte le neoplasie. Si ritiene che ogni anno muoiano per cancro del pancreas 28.000 americani e questa statistica pone la neoplasia pancreatica come la quinta causa di morte per cancro negli Stati Uniti. Sebbene i tassi di crescita riportati per il cancro del pancreas siano aumentati circa di tre volte dal 1920 al 1978, da allora la crescita si è mantenuta costante o addirittura ha segnato un lieve declino. Nella maggioranza dei Paesi europei, invece, i tassi di crescita hanno continuato a salire. Le caratteristiche demografiche del cancro del pancreas sono state studiate esaurientemente (Tab. 51-9). Fattori correlati con un aumentato rischio di cancro del pancreas includono l’età avanzata, la razza negra, il sesso maschile e la etnia ebraica. L’importanza delle alterazioni genetiche e dell’ospite nello sviluppo del cancro del pancreas sono del tutto evidenti nelle sei sindromi genetiche risultate associate con un aumentato rischio di sviluppo del cancro del pancreas46. Queste sindromi sono il cancro colorettale ereditario non insorto su poliposi (HNPCC), il cancro mammario familiare associato con la mutazione BRCA2, la sindrome di Peutz-Jeghers, la sindrome atassia-teleangectasia, la sindrome familiare di multipli nevi atipici e melanomi (FAMMM) e la pancreatite ereditaria. Sebbene da molti ricercatori sia stata riportata una possibile associazione tra il diabete
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TABELLA 51-9. Epidemiologia e fattori di rischio nel cancro del pancreas Fattori
Rischio aumentato
Rischio possibile
Rischio non provato
Rischio diminuito
Età avanzata Razza negra Sesso maschile Etnia ebrea
Geografia
Stato socioeconomico Migrazione
HNPCC Cancro mammario familiare Peutz-Jeghers Atassia-teleangectasia FAMMM Pancreatite ereditaria
Diabete Pancreatite cronica Tumori endocrini Fibrosi cistica Ormoni sessuali Anemia perniciosa
Chirurgia dell’ulcera peptica Colecistectomia
Tabacco
Dieta Professione
Alcool Caffè Radiazioni
Demografico
Ospite Tonsillectomia Allergopatie
Ambientale
Abbreviazioni: FAMMM, sindrome familiare di multipli nevi atipici e melanomi; HNPCC, cancro colorettale ereditario non poliposico. Modificata da Gold EB, Goldin SB: Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin North Am 7:66, 71, 74, 1998.
ed il cancro del pancreas, i dati sono inconsistenti e l’insieme dei risultati escluderebbe tale associazione all’infuori dei casi nei quali il diabete sia diagnosticato tra 1 e 5 anni dalla diagnosi di tumore. Anche la relazione tra la pancreatite cronica ed il cancro del pancreas ha riguardato molti studi e molti di questi hanno concluso che la pancreatite cronica è associata con un aumentato rischio di successivo sviluppo di cancro del pancreas. Altri fattori di rischio comprendono la fibrosi cistica, l’uso di ormoni estrogeni e l’anemia perniciosa. Un’impressionante mole di dati indica chiaramente che il fumo di sigaretta aumenta il rischio di cancro del pancreas. Per quel che concerne l’alimentazione e la dieta, sembra esistere un’associazione fra il cancro del pancreas ed un aumentato apporto calorico totale, l’assunzione di carboidrati, colesterolo, carne e di altri alimenti. Inoltre, si ritiene che siano maggiormente predisposti al cancro del pancreas anche i lavoratori di alcuni mestieri che trattano i prodotti chimici, il gas illuminante e molti altri.
Aspetti patologici In generale, il cancro del pancreas può essere classificato come primitivo, secondario o sistemico43. Le neoplasie primitive insorgono nel pancreas e possono presentare una differenziazione esocrina o endocrina. Le neoplasie metastatiche possono originarsi ovunque e diffondersi al pancreas per via ematica o linfatica. Le neoplasie maligne sistemiche derivano dalle cellule ematiche o dai linfonodi e per definizione coinvolgono simultaneamente sedi multiple, tra le quali anche il pancreas. L’adenocarcinoma duttale, neoplasia solida epiteliale non endocrina, è il tumore maligno primitivo del pancreas più frequente. L’adenocarcinoma duttale rappresenta oltre l’80% di tutti i tumori primitivi del pancreas. Il 65% circa origina nella testa, nell’istmo o nel processo uncinato del pancreas, il 15% insorge nel corpo e nella coda ed il 20% interessa diffusamente tutta la ghiandola. All’esame macroscopico l’adenocarcinoma duttale si presenta sotto forma di massa dura bianco-giallastra, scarsamente delimitata, con frequente ostruzione e dilatazione dell’adiacente coledoco distale o del dotto pancreatico principale. Nella maggioranza dei casi il tumore si sviluppa in stretta prossimità del ginocchio del dotto pancreatico principale. Microscopicamente, gli adenocarcinomi duttali sono costituiti da strutture ghiandolari infiltranti, di varia forma e dimensione, circondate da tessuto fibroso reattivo denso. In molti casi è presente infiltrazione degli spazi vascolari, linfatici o perineurali. Al momento della diagnosi nella maggior parte dei casi sono presenti metastasi linfonodali peripancreatiche. Oltre alle metastasi linfonodali, al momento dell’exitus del paziente, sono frequenti le metastasi epatiche (fino all’80% dei casi), peritoneali (60%), polmonari e pleuriche (50-70%) e surrenaliche (25%). I dati raccolti suggeriscono che le lesioni istologicamente identificate come precursori evolvono verso un adenocarcinoma duttale del
pancreas7. Queste anormali strutture duttali contengono un epitelio proliferativo secernente mucina con vari gradi di atipia citologica e strutturale. Queste lesioni duttali si possono osservare in stretta vicinanza degli adenocarcinomi duttali nelle porzioni di ghiandola resecate ed esse mostrano alcune delle medesime alterazioni genetiche presenti nell’adenocarcinoma infiltrante, quali le mutazioni nel codone 12 del k-ras o nei geni soppressori tumorali p16 e p53. I carcinomi adenosquamosi sono una variante rara degli adenocarcinomi duttali e presentano una differenziazione sia ghiandolare che squamosa. Di solito l’aspetto squamoso è predominante sebbene un’attenta valutazione istologica quasi sempre riveli qualche componente ghiandolare. Il comportamento biologico del carcinoma adenosquamoso risulta simile a quello dell’adenocarcinoma duttale tipico, anche se alcuni studi hanno dimostrato per la variante adenosquamosa una prognosi particolarmente infausta. Il carcinoma a cellule acinari è un raro tumore maligno del pancreas che, al momento della diagnosi, può avere dimensioni ragguardevoli. Questo tumore ha un aspetto istologico particolare e talvolta si presenta con un quadro clinico insolito. Sebbene la maggioranza dei pazienti con carcinoma a cellule acinari lamenti un’ostruzione tipica biliare o gastrointestinale a causa del tumore, fino al 20% dei pazienti presenta anche necrosi del grasso sottocutaneo, rash cutaneo simile all’eritema nodoso, eosinofilia nel sangue periferico e poliartralgie. I carcinomi a cellule acinari sono tipicamente masse lisce, carnose e lobulate con occasionali aree emorragiche o necrotiche. Dal punto di vista istologico è tipica la formazione degli acini con cellule a citoplasma granulare eosinofilo. Anche se i dati riguardanti la prognosi sono limitati, i pazienti con carcinomi a cellule acinari sembrano avere una prognosi migliore rispetto ai pazienti con adenocarcinoma duttale. Altri rari tumori maligni del pancreas sono il carcinoma a cellule giganti, il carcinoma a cellule giganti con cellule giganti osteoclasto-simili ed il raro tumore dell’infanzia, il pancreatoblastoma.
Genetica Grazie a numerosi studi il cancro del pancreas è una delle neoplasie epiteliali meglio caratterizzate12. Mediante lo studio dei cromosomi in metafase, nel cancro del pancreas sono state riscontrate notevoli anomalie cromosomiche. In più del 70% dei casi studiati sono state dimostrate anormalità del cariotipo, con il reperto più frequente di delezione a carico dei cromosomi 18, 13, 12, 17 e 6. Queste alterazioni genetiche mettono in evidenza i loci degli specifici geni soppressori tumorali ed il meccanismo con il quale molti di questi geni vengono disattivati mediante la perdita di interi cromosomi. Indagini sull’allelotipo del cancro del pancreas hanno dimostrato un’elevata incidenza di perdita di braccia cromosomiche, soprattutto a carico di 1p, 9p, 17p e 18q 37.
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PANCREAS ESOCRINO
Nell’adenocarcinoma pancreatico sporadico risultano frequentemente inattivati tre geni soppressori tumorali (Rozenblum et al., 1997). Il gene p16 risiede sul cromosoma 9p e risulta inattivato nel 95% di tutte le neoplasie pancreatiche9. Il gene p53, un soppressore tumorale ben caratterizzato, è situato sul cromosoma 17p ed è inattivato in quasi il 75% dei casi32. Hahn e coll. hanno identificato sul cromosoma 18q un gene soppressore tumorale, denominato DPC4. Questo soppressore tumorale risulta completamente inattivato nel 30% dei cancri del pancreas mentre in un altro 20% dei casi presenta delle modificazioni strutturali (Hahn et al., 1996). Un altro soppressore tumorale, il BRCA2, noto come il gene responsabile della predisposizione al secondo cancro mammario, è stato localizzato sul 18q e risulta inattivato nel 7% dei casi di cancro pancreatico sporadico, generalmente in seguito a mutazione della linea germinativa. Sebbene giochi un ruolo meno dominante nella genesi dei cancri pancreatici sporadici, esso risulta il più comune gene con mutazioni ereditarie nel cancro del pancreas. Oltre ai geni soppressori tumorali, nel 90% dei cancri pancreatici studiati sono state riscontrate mutazioni puntiformi attivanti nel codone 12, 13 o 61 dell’oncogene k-ras. La maggior parte di queste mutazioni avviene nel codone 12 ed è rappresentata da transizioni guanina-adenina o transversioni guanina-timina. Queste mutazioni attivanti sono risultate maggiormente prevalenti nei tumori dei pazienti fumatori di sigaretta che nei non fumatori. Questa associazione permette di ipotizzare che i carcinogeni ed il fumo di sigaretta siano responsabili di qualcuna delle mutazioni nel k-ras. Essendo esse relativamente facili da scoprire, il k-ras rappresenta un potenziale candidato per lo sviluppo dei test di screening molecolare per il cancro del pancreas. Nei tumori pancreatici sono state riscontrate mutazioni anche a carico dei geni deputati alla riparazione del DNA. Nell’uomo sono stati scoperti numerosi geni incaricati della riparazione degli errori del DNA. Questi enzimi funzionano come eterodimeri riparando le alterazioni di singole coppie di basi o di piccole inserzioni o delezioni che avvengono durante la replicazione del DNA. Uno studio di Goggins e coll. ha evidenziato che il 4% degli adenocarcinomi pancreatici era caratterizzato da anomalie di questi geni riparatori16. Precisamente, si trattava di tumori poco differenziati, istologicamente caratterizzati da margini espansivi, da un pattern di crescita prevalentemente sinciziale e da anomalie del k-ras. I limitati dati disponibili allo stato attuale suggeriscono che questo sottogruppo di tumori, in modo simile al cancro colorettale HNPCC, possa avere una prognosi più favorevole rispetto all’adenocarcinoma duttale tipico senza mutazioni a carico dei geni riparatori del DNA. Sono state identificate sei sindromi cliniche per le quali è ammessa un’associazione con il cancro del pancreas (Tab. 51-10). La pancreatite ereditaria è una malattia autosomica dominante con penetranza dell’80% ed espressività variabile, già discussa precedentemente in questo capitolo. I pazienti che ne sono affetti presentano un rischio aumentato per lo sviluppo di pseudocisti pancreatiche, di altre complicanze della pancreatite e del cancro del pancreas. Il cancro colorettale ereditario non insorto su poliposi (HNPCC) è una sindrome genetica con frequenza di 1:200, associata con un aumen-
tato rischio di cancro del colon-retto, endometrio, stomaco, ovaio e pancreas. Come discusso precedentemente, l’HNPCC è causato da mutazioni nella linea germinale di uno o più geni riparatori del DNA. Mutazioni germinali del BRCA2 nei pazienti con cancro mammario familiare sono associate con un aumentato rischio di cancro della mammella, dell’ovaio, della prostata, del colon e del pancreas. La sindrome FAMMM è caratterizzata da multipli nevi atipici e melanomi. Un aumentato rischio di cancro del pancreas è stato riscontrato nei consanguinei di pazienti con sindrome FAMMM, portatori di mutazioni nel gene soppressore tumorale p16. La sindrome atassia-teleangectasia è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da atassia cerebellare invalidante, teleangectasia oculocutanea ed immunodeficienza umorale e cellulare. Il gene responsabile di questa sindrome, chiamato ATM, si trova sul cromosoma 11q ed i portatori di una sua mutazione presentano un aumentato rischio per il cancro della mammella, dell’ovaio, delle vie biliari, dello stomaco e del pancreas. La sindrome di Peutz-Jeghers è una sindrome autosomica dominante, caratterizzata da polipi amartomatosi del tratto gastrointestinale e da deposizione di melanina a livello mucocutaneo, il cui gene responsabile, denominato STK11, è stato identificato sul cromosoma 19. I pazienti con sindrome di PeutzJeghers presentano un aumentato rischio per lo sviluppo di tumori multipli, compreso il cancro del pancreas. L’STK11 agirebbe da classico gene soppressore tumorale. Oltre alle sei sindromi cliniche associate al cancro del pancreas, i pazienti con una storia familiare della malattia risultano maggiormente predisposti allo sviluppo di una cancro pancreatico. Allo scopo di studiare in modo più approfondito la genetica del cancro del pancreas e le sue implicazioni familiari, è stato istituito al Johns Hopkins Hospital il National Familial Pancreas Tumor Registry (NFPTR). Le analisi dei dati in possesso del NFPTR indicano che negli individui con due o più parenti di primo grado affetti da cancro del pancreas il rischio di sviluppare la malattia aumenta di 16 volte per aumentare di 33 volte se vi sono 3 o più parenti di primo grado con tale diagnosi (Hruban et al., 1998).
Fattori di crescita Diversi fattori di crescita polipeptidici ed i loro recettori sembrano possedere un ruolo emergente nella regolazione del cancro pancreatico. Degni di menzione sono i fattori di crescita epidermica e fibroblastica, il fattore beta di trasformazione e quello insulino-simile. Gli studi sulla definizione dell’esatto ruolo di ognuno di questi fattori di crescita e dei loro recettori nel comportamento biologico del cancro del pancreas sono tuttora in corso.
Stadiazione clinicopatologica Il sistema di stadiazione del cancro del pancreas più diffusamente utilizzato è il sistema dell’Union Internationale Contre le Cancer (UICC), basato sui fattori tumore-linfonodi-metastasi (TNM) (Tab. 51-11). Questo sistema, relativamente facile nella sua applicazione, consente la classificazione del tumore primitivo in quattro stadi sul-
TABELLA 51-10. Sindromi genetiche associate al cancro pancreatico. Sindrome
Trasmissione
Gene
Locus cromosomico
Pancreatite ereditaria HNPCC
AD AD
Cancro mammario familiare FAMMM Atassia-teleangectasia Peutz-Jeghers
AD AD AR AD
Tripsinogeno cationico MSH2 MLH1 PMS2 PMS1 BRCA2 p16 ATM STK11
7q35 2p 3p 7p 2q 13q 9p 11q22-23 19p
Abbreviazioni: AD, autosomica dominante; AR, autosomica recessiva; FAMMM, sindrome familiare di multipli nevi atipici e melanomi; HNPCC, cancro colorettale ereditario non poliposico. Modificata da Hruban RH, Petersen GM, Ha PK, Kern SE: Genetics of pancreatic cancer. From genes to families. Surg Oncol Clin North Am 7:10, 1998.
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ADDOME
TABELLA 51-11. Stadiazione del cancro del pancreas secondo la Union Internationale Contre le Cancer Stadio Stadio Stadio Stadio Stadio
I II III IV
T
N
M
Sopravvivenza a 5 anni
T1 o T2 T3 Qualsiasi T Qualsiasi T
N0 N0 N1 Qualsiasi N
M0 M0 M0 M1
20-40% 10-25% 10-15% 0-8%
Tumore (T) T1 = limitato al pancreas T2 = estensione diretta al duodeno, coledoco o ai tessuti peripancreatici T3 = estensione diretta allo stomaco, milza, colon o ai grossi vasi Linfonodi (N) N0 = assenza di metastasi linfonodali N1 = metastasi linfonodali Metastasi a distanza (M) M0 = assenza di metastasi a distanza M1 = metastasi a distanza
la base della sua estensione (T), dell’interessamento linfonodale regionale (N) e della presenza o assenza di metastasi a distanza (M). Altre stadiazioni più complesse sono state proposte da vari gruppi ma esse non hanno raggiunto un uso diffuso.
Diagnosi e stadiazione clinica L’ittero è generalmente il sintomo che conduce il paziente con il cancro del pancreas alla valutazione medica. Esso si verifica in seguito all’ostruzione della porzione intrapancreatica della via biliare comune ad opera della neoplasia pancreatica insorta a livello della testa dell’organo. Si accompagnano all’ittero anche il calo ponderale, il dolore addominale ed il prurito. Possono coesistere anche l’astenia, le alterazioni dell’alvo e l’anoressia. Di solito il dolore addominale è ingravescente, continuo, localizzato al mesogastrio-epigastrio con possibile irradiazione al dorso. Occasionalmente il cancro del pancreas si manifesta in maniera inusuale. Un diabete ad insorgenza recente può rappresentare la prima manifestazione clinica in circa il 10% dei pazienti. Anche la pancreatite acuta può essere il primo sintomo di un cancro pancreatico e può causare una parziale ostruzione del dotto pancreatico. Altri sintomi, riscontrati in pochi pazienti, comprendono la nausea e/o il vomito, conseguenti alla ostruzione gastroduodenale. Le neoplasie della testa del pancreas possono rendersi responsabili di fenomeni ostruttivi meccanici a carico della porzione prossimale del duodeno mentre le localizzazioni al corpo generalmente causano l’ostruzione della giunzione duodenodigiunale. Il reperto obiettivo più frequente al momento della prima osservazione è l’ittero. Possono essere riscontrate anche l’epatomegalia o la presenza di colecisti palpabile. Nella malattia in stadio avanzato i pazienti presentano cachessia, ipotrofia muscolare e nodularità epatiche riferibili a metastasi. Altri segni fisici riscontrabili in pazienti con malattia disseminata sono l’adenopatia sovraclaveare sinistra (linfonodo di Virchow), la linfoadenopatia periombelicale (linfonodi di sister Mary Joseph) e le metastasi pelviche per sgocciolamento, circondanti la regione perirettale (sporgenza di Blumer). I dati di laboratorio nei pazienti con la neoplasia della testa del pancreas tipicamente rivelano la netta elevazione della bilirubina sierica totale, della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamil transpeptidasi con modesti incrementi delle aminotransferasi epatiche. Spesso vengono eseguiti anche i test sierologici per l’epatite ma essi di solito risultano negativi. Nei pazienti con neoplasia localizzata del corpo-coda pancreatici, nelle fasi iniziali della malattia gli esami laboratoristici di routine sono normali. La maggior parte dei pazienti con cancro del pancreas non presenta né l’iperamilasemia né l’iperlipasemia. Nei casi con ittero intenso devono essere valutati i parametri emocoagulativi poiché la prolungata esclusione della bile dal tratto gastrointestinale conduce al malassorbimento delle vitamine liposolubili, con diminuita produzione epatica dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti. Diversi marker tumorali sono stati studiati con l’intento di pervenire ad una diagnosi precoce del cancro del pancreas. Allo stato at-
tuale tuttavia non esistono nella diagnosi della neoplasia del pancreas marker sierici accurati ed affidabili. Il migliore dei marker disponibili è l’antigene carboidratico 19-9 (CA 19-9). Il CA 19-9 è una mucina correlata al gruppo sanguigno Lewis, intensamente studiata nel cancro del pancreas. Utilizzando il normale limite superiore di 37 U per ml, l’accuratezza diagnostica nei pazienti con cancro del pancreas raggiunge solo l’80%. Oltre al suo impiego nella diagnosi, il CA 19-9 è stato correlato sia con la prognosi che con la recidiva tumorale. A causa della generale insoddisfazione nell’uso del CA 19-9 e della sua incapacità, nella maggioranza dei casi, di identificare la malattia in stadio precoce, ancora potenzialmente curabile, sono stati valutati molti altri marker. Una delle necessità più pressanti nelle neoplasie pancreatiche è infatti un marker tumorale che sia sufficientemente preciso da permettere una diagnosi precoce della malattia. Numerose modalità diagnostiche di imaging sono disponibili per lo studio dei pazienti con cancro del pancreas. L’ecografia transaddominale è senza dubbio l’esame non invasivo più sensibile per la diagnosi dei calcoli biliari, un problema questo sempre presente nei pazienti anziani con ittero. Attualmente, comunque, la metodica non invasiva da preferire nella diagnosi e nella stadiazione del cancro del pancreas è la TC spirale5. Il cancro del pancreas si manifesta di solito alla TC come un’area di ingrossamento pancreatico, generalmente come una lesione focale ipodensa (Fig. 51-14). Oltre alla definizione del tumore primitivo, la TC viene utilizzata per lo studio dell’eventuale invasione neoplastica o della trombosi dei grossi vasi adiacenti al pancreas, della estensione neoplastica al fegato, della situazione linfonodale peripancreatica o delle strutture retroperitoneali adiacenti. La risonanza magnetica (RMN), soprattutto la nuova tecnica spin-echo ultraveloce, risulta più sensibile delle vecchie generazioni di TC. Attualmente la TC è meno costosa e richiede per la sua esecuzione un tempo minore; tuttavia, la RMN pancreatica, soprattutto la MRCP, si sta evolvendo rapidamente ed i miglioramenti tecnologici osservati fanno ipotizzare un suo ruolo sempre maggiore nella diagnosi del cancro del pancreas. La ERCP consente la visualizzazione diretta del dotto pancreatico, sede di origine della maggioranza dei cancri del pancreas (Fig. 51-15). Nonostante l’alta sensibilità dell’ERCP nella diagnosi del cancro del pancreas, possono verificarsi delle imprecisioni con le conseguenti complicanze. Sebbene non vi siano dubbi sull’affidabilità della ERCP nel confermare il sospetto clinico di cancro del pancreas, essa è raramente necessaria. Con gli attuali miglioramenti della TC spirale o della MRCP, il ricorso routinario all’ERCP nella diagnosi del cancro del pancreas non è più giustificato. Probabilmente l’impiego più appropriato della ERCP diagnostica è nei casi dubbi, quali la valutazione dei pazienti con presunto cancro del pancreas ed ittero ostruttivo nei quali la TC non abbia evidenziato masse addominali, dei pazienti sinto-
Figura 51-14. Immagine TC spirale di voluminosa massa ipodensa a carico della testa del pancreas in paziente con ittero ostruttivo. Reperti collaterali sono la dilatazione delle vie biliari intraepatiche e la distensione della colecisti. (Da Yeo CJ, Cameron JL: Pancreatic cancer. Curr Probl Surg 36:100, 1999).
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Figura 51-15. Colangiopancreatografia retrograda endoscopica in paziente con ittero ostruttivo ed immagine classica di “doppio dotto”. È evidente il tumore alla confluenza del coledoco con il dotto pancreatico. (Da Yeo CJ, Cameron JL: Pancreatic cancer. Curr Probl Surg 36:104, 1999).
matici ma non itterici e senza una evidente massa pancreatica o, infine dei casi con pancreatite cronica nei quali il peggioramento del quadro clinico induca a sospettare l’insorgenza di un cancro del pancreas. La tomografia ad emissione di positroni (PET) è stata impiegata nei pazienti con cancro del pancreas. La PET utilizza come base dell’imaging l’aumentato metabolismo del glucosio da parte delle cellule tumorali pancreatiche. Parecchi studi hanno suggerito che la PET sia più sensibile e specifica della TC nella scoperta dei tumori pancreatici di piccolo volume e nella valutazione delle metastasi epatiche ed a distanza34. Essa si è dimostrata utile anche nella valutazione della risposta alla chemioradioterapia neoadiuvante. Tuttavia, sono necessari ulteriori dati per verificare il reale ruolo della PET nel cancro del pancreas. Per quanto riguarda la diagnosi istologica del cancro del pancreas, il ricorso alle biopsie pancreatiche percutanee o in corso di esame endoscopico nella valutazione diagnostica di pazienti con sospetto cancro del pancreas non è da tutti accettato. Infatti, sebbene la procedura sia dal punto di vista tecnico ritenuta sicura, sono state riportate complicanze potenzialmente gravi, quali l’emorragia, la pancreatite, la fistola, l’ascesso, la perforazione ed anche il decesso. Inoltre, al riguardo sono state sollevate delle critiche per la possibile disseminazione neoplastica conseguente a rottura della capsula della neoplasia. La biopsia non sembra avere un ruolo nella valutazione del paziente a basso rischio operatorio che presenti una massa pancreatica clinicamente asportabile. Una risposta bioptica negativa non dovrebbe infatti precludere l’esplorazione chirurgica e l’exeresi; pertanto non vi sono motivi per eseguire l’accertamento bioptico. Tuttavia, la biopsia del pancreas o delle metastasi a distanza epatiche o linfonodali sottocutanee può essere prospettata nei pazienti ad elevato rischio operatorio per resezione pancreatica maggiore. Questi, alla luce della diagnosi istologica, possono essere candidati ad una terapia palliativa chemioradiante. Inoltre, una diagnosi tissutale per la documentazione dell’adenocarcinoma risulta obbligatoria nei pazienti candidati ai diversi protocolli neoadiuvanti. La biopsia può inoltre essere presa in considerazione anche nei pazienti la cui presentazione clini-
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ca e gli esami strumentali non suggeriscano la presenza di un adenocarcinoma pancreatico ma, piuttosto, della variante meno comune di linfoma pancreatico. Sebbene la diagnosi e la stadiazione del cancro pancreatico siano problemi separati, in pratica essi sono sovrapponibili. L’esame fisico e le tecniche routinarie di imaging, quali la TC e la RMN, forniscono delle informazioni sia per la diagnosi che per la stadiazione. Tre altre tecniche sono state inoltre utilizzate nella stadiazione preoperatoria: l’angiografia, l’ecoendoscopia e la laparoscopia. Anche se alcuni ricercatori hanno enfatizzato l’uso dell’angiografia nella stadiazione dei pazienti con cancro del pancreas, altri ritengono che essa non sia necessaria poiché le informazioni attendibili possono essere ottenute con le moderne TC spirale o RMN. Benché alcuni studi abbiano dimostrato che l’angiogafia aumenti l’affidabilità dei reperti TC, altri ritengono le moderne tecniche di imaging capaci di ben definire la non resecabilità senza che l’angiografia apporti molte informazioni aggiuntive. L’angiografia può certamente documentare le comuni anomalie vascolari, quali l’arteria epatica destra originata dall’arteria mesenterica superiore o la stenosi del tronco celiaco all’origine con l’inversione del flusso arterioso epatico attraverso l’arteria gastroduodenale. Mentre per un chirurgo esperto nella chirurgia del pancreas queste anomalie possono risultare subito apparenti, non altrettanto si può dire per i chirurghi con l’esperienza di chirurgia pancreatica solo occasionale. L’ecoendoscopia fornisce delle immagini del pancreas ad alta frequenza utilizzando la parete gastrica ed il duodeno come finestra acustica. Anche se questa metodica da sola non è in grado di fornire una diagnosi istologica, lo sviluppo dell’aspirazione con ago sottile eco-guidata rende possibile l’acquisizione dei campioni tissutali. I relativi dati non sono consistenti, ma alcuni studi suggeriscono che nei tumori piccoli l’ecoendoscopia sia superiore alla combinazione della TC e della ERCP. Tuttavia, mentre l’ecoendoscopia può risultare particolarmente utile nel fornire delle informazioni per la stadiazione riguardo all’estensione del tumore primitivo (stadio T), essa non è attendibile nella valutazione dell’interessamento metastastico del fegato né può chiaramente stabilire lo status linfonodale a distanza. Per quanto l’ecoendoscopia sembri promettente come indagine supplementare nella stadiazione del cancro pancreatico, essa è altamente dipendente dalle capacità dell’operatore e certamente non dovrebbe sostituirsi alle moderne tecniche della TC e della RMN. Alcuni ricercatori hanno proposto l’uso routinario della laparoscopia per la stadiazione di tutti i pazienti con diagnosi di cancro pancreatico potenzialmente resecabile. Il razionale per l’uso della laparoscopia deriva in gran parte dai dati che indicano come il 20-40% dei pazienti studiati con altre metodiche quali la TC, la RMN, la ERCP o la ecoendoscopia presenti al momento della laparotomia esplorativa delle metastasi peritoneali o epatiche, precedentemente non evidenziate. Tuttavia, l’errore insito favorente l’uso della laparoscopia nei pazienti con cancro del pancreas presume un’equivalenza fra la palliazione non chirurgica e quella chirurgica. Più semplicemente, la stadiazione laparoscopica può aver senso solo nei pazienti portatori di neoplasia ritenuta non resecabile per risparmiare loro una laparotomia e che possono efficacemente essere palliati senza intervento chirurgico. Nell’applicazione della laparoscopia vi sono diversi gradi di esperienza; alcuni centri con alta esperienza praticano la laparoscopia in modo più esteso rispetto ad altri. La valutazione estesa comprende l’esame della porta hepatis e dei vasi mesenterici e celiaci e consente l’impiego dell’ecografia laparoscopica. Molti studi sulla laparoscopia hanno dimostrato che in solo il 15-20% dei pazienti con ittero ostruttivo da neoplasia della testa del pancreas sono state riscontrate delle metastasi intraperitoneali inattese dopo gli esami routinari di stadiazione, laparoscopia esclusa. Al contrario, nei pazienti con neoplasia del corpo e della coda del pancreas le metastasi peritoneali non rilevate con le procedure stadiative di routine sono presenti nel 50% dei casi. Sulla base di questi dati la laparoscopia può essere proposta nella stadiazione dei pazienti con cancro del corpo e coda pancreatici perché queste localizzazioni di solito non causano ostruzione biliare o gastrica e pertanto i pazienti non richiedono abitualmente la palliazione chirurgica dei loro sintomi. Poiché invece la maggioranza dei chirurghi ritiene che i pazienti con cancro della testa del pancreas siano palliati meglio chirurgicamente mediante bypass bilio-enterico, gastrodigiunostomia e l’alcoolizza-
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zione del nervo celiaco, la stadiazione laparoscopica preoperatoria di routine in questi pazienti non è giustificata.
Interventi palliativi Trattamento non operatorio Il trattamento non operatorio è applicabile ai pazienti nei quali gli accertamenti di stadiazione hanno evidenziato la presenza di metastasi a distanza, di malattia locale non resecabile o di tumore intraaddominale disseminato, oppure ai pazienti con debilitanti malattie acute o croniche per i quali l’anestesia ed il trattamento chirurgico risultano proibitivi. In questi pazienti una diagnosi istologica può essere generalmente ottenuta con biopsie delle metastasi a distanza o della malattia locale. La palliazione dell’ostruzione biliare è un rilevante problema terapeutico nei pazienti con ittero ostruttivo. La decompressione biliare può essere ottenuta con tecnica endoscopica o percutanea transepatica in quasi tutti i pazienti non candidati ad un intervento chirurgico. Le metodiche di decompressione biliare sono ben standardizzate e le probabilità di successo tecnico si ottengono in oltre il 90% dei casi sia con accesso endoscopico che percutaneo. L’accesso endoscopico tipico prevede la incannulazione biliare profonda, la manipolazione del filo guida al di sopra della stenosi neoplastica ed il posizionamento nel coledoco attraverso il tumore maligno di un’endoprotesi di 7-10 French. La morbilità maggiore correlata all’approccio endoscopico è oggi inferiore al 10% e la complicanza tardiva più grave è l’occlusione della protesi. La possibile comparsa di occlusione protesica ha convinto la maggior parte degli endoscopisti della necessità di programmare la rimozione con la sostituzione della protesi, di solito ad intervalli di 3-6 mesi. Sono state prodotte anche delle endoprotesi metalliche espandibili per uso endoscopico che in numerosi studi hanno presentato una minor incidenza di occlusione. Tuttavia, anche per le protesi metalliche la crescita tumorale rimane un problema e può portare ad occlusione tardiva. Anche gli approcci percutanei alla decompressione biliare sono ben standardizzati. In primo luogo con la colangiografia diagnostica viene definita la sede dell’ostruzione coledocica ed in seguito un catetere di drenaggio viene spinto attraverso la zona stenotica nel duodeno. Il trattamento successivo comprende il mantenimento del drenaggio interno-esterno o il posizionamento percutaneo di un’endoprotesi in plastica o metallo. In base ai dati disponibili l’approccio endoscopico è considerato la metodica di prima scelta nella palliazione non chirurgica dell’ittero. Il dolore associato al cancro del pancreas può dipendere dalla infiltrazione neoplastica del plesso celiaco retroperitoneale, dall’ostruzione gastroduodenale, dalla distensione della colecisti o dall’aumentata pressione intraparenchimale pancreatica conseguente ad ostruzione duttale. Il dolore neoplastico può rivelarsi un sintomo invalidante del cancro del pancreas e può essere meglio controllato con opportune dosi di analgesici orali a lento rilascio, fra i quali quello maggiormente utilizzato è il solfato di morfina ad azione prolungata. Nei pazienti che non possono assumere farmaci per os gli analgesici topici sotto forma di cerotti a rilascio continuo (cerotti di fentanyl) risultano altamente efficaci. Il dolore scarsamente controllato può richiedere l’intervento degli specialisti nella terapia del dolore. Le ostruzioni duodenali serrate secondarie a neoplasia pancreatica richiedono generalmente una gastrodigiunostomia. Nei pazienti con ostruzione di grado lieve la sostituzione delle protesi metalliche biliari disponibili ha portato a sporadiche segnalazioni di successo quando esse venivano posizionate per via endoscopica.
Trattamento operatorio La chirurgia palliativa nel cancro pancreatico si propone di alleviare l’ostruzione biliare, di evitare o di trattare l’ostruzione duodenale, di palliare il dolore e di migliorare la qualità di vita del paziente. Le tre tecniche più comunemente utilizzate nel trattamento dell’ostruzione biliare sono la coledocoduodenostomia, la colecistodigiunostomia e la epatico (coledoco) digiunostomia. La tecnica che riscuote maggiori favori è il bypass bilioenterico con il digiuno, mediante epaticodigiunostomia o coledocodigiunostomia terminolaterale, previa colecistectomia prima della dissezione e della mobilizza-
zione dell’albero biliare extraepatico. Questa metodica di bypass bilioenterico è da preferire a causa della minore incidenza di recidiva di ittero o di colangite postoperatoria. Al momento della diagnosi di cancro pancreatico all’incirca un terzo dei pazienti è affetto da nausea e vomito. Le informazioni sulla storia naturale dell’ostruzione duodenale da neoplasia pancreatica si sono moltiplicate. Sarr e Cameron36 hanno rivisto più di 8000 pazienti trattati chirurgicamente ed hanno riscontrato che il 13% dei pazienti non sottoposti a gastrodigiunostomia al momento del primo intervento ha richiesto un intervento derivativo prima del decesso ed un ulteriore 20% giunse ad exitus con sintomi di ostruzione duodenale. Sulla base di un recente trial prospettico randomizzato, eseguito al John Hopkins Hospital, il nostro orientamento è verso la gastrodigiunostomia profilattica nei pazienti sottoposti ad intervento palliativo per cancro del pancreas. Di solito viene eseguita la gastrodigiunostomia su ansa isoperistaltica retrocolica utilizzando il digiuno a 20-30 cm dall’angolo di Treitz e posizionando la gastrotomia orizzontale posteriormente nella porzione più declive della grande curvatura gastrica. Non viene eseguita la vagotomia poiché essa potrebbe contribuire al ritardato svuotamento gastrico. Invece, allo scopo di prevenire le ulcere stomali vengono adoperati gli abituali inibitori della secrezione gastrica, quali gli antagonisti dei recettori istaminici H2, o gli inibitori della pompa protonica. Il dolore addominale e dorsale da neoplasia pancreatica non resecabile diviene spesso il principale sintomo invalidante per il paziente. La splancnicectomia chimica intraoperatoria si propone di interrompere la trasmissione degli impulsi afferenti al plesso celiaco. A tutt’oggi l’unico studio prospettico randomizzato di splancnicectomia chimica intraoperatoria versus placebo indica che l’iniezione di 20 ml di alcool al 50% bilateralmente rispetto all’aorta, a livello del plesso celiaco, riduce l’entità del dolore postoperatorio e la necessità di terapia analgesica postoperatoria25. Questi dati suggeriscono l’uso routinario della splancnicectomia chimica intraoperatoria in tutti i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per carcinoma pancreatico non resecabile.
Terapia resettiva Pancreaticoduodenectomia per tumore della testa, del collo o del processo uncinato Il tempo iniziale della procedura chirurgica è dedicato alla verifica della resecabilità. Le metastasi epatiche, gli impianti peritoneali e le metastasi linfonodali al di fuori dell’area da resecare indicano la presenza di malattia non resecabile. Si esegue un’ampia manovra di Kocher allo scopo di sollevare il duodeno con la testa del pancreas al di fuori del retroperitoneo. Si continua con la palpazione dell’arteria mesenterica superiore per assicurarsi che non vi sia l’infiltrazione del vaso da parte del tumore del processo uncinato. Si esamina attentamente la porta hepatis mobilizzando la colecisti al di fuori della fossa colecistica e seguendo il dotto cistico in basso fino alla sua giunzione con l’epatocoledoco. La dissezione dell’albero biliare extraepatico consente la retrazione caudale del coledoco distale e la visualizzazione della porzione anteriore della vena porta. A questo punto, sollevando completamente il collo del pancreas dalla vena, può essere liberato il piano compreso fra il collo stesso e la superficie anteriore della vena porta. La dissezione del tratto gastrointestinale prossimale viene eseguita di solito 2 cm distalmente al piloro. In maniera analoga, viene liberato su tutta la circonferenza e dissecato il digiuno fino ad oltre il legamento di Treitz. Le tappe ulteriori della resezione pancreaticoduodenale comprendono la dissezione del collo del pancreas ed infine della testa e del processo uncinato dalla vena mesenterica superiore, dalla vena porta e dall’arteria mesenterica superiore. La tecnica ricostruttiva più comune prevede per prima l’anastomosi del pancreas con il digiuno, seguita da quelle con il coledoco e col duodeno (Fig. 51-16). Una ricostruzione pancreatico-enterica alternativa prevede l’uso della pancreaticogastrostomia. In uno studio prospettico randomizzato l’incidenza della deiscenza pancreatica dopo pancreaticodigiunostomia e pancreaticogastrostomia è risultata sovrapponibile. L’anastomosi bilio-enterica, di solito terminolaterale, viene generalmente eseguita sull’ansa digiunale 10 cm più in basso rispetto alla pancreaticodigiunostomia. La terza anastomosi
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PANCREAS ESOCRINO
Pancreas
Colecisti
Pezzo operatorio
Duodeno Tumore
Dotto epatico comune Vena porta
D
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un
a s r e c n P a
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Piloro
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Figura 51-16. Duodenopancreatectomia con conservazione del piloro e successiva ricostruzione. L’inserto in alto evidenzia il pezzo asportato. L’ansa digiunale è spinta attraverso e suturata al mesocolon trasverso. (Da Cameron JL: Current status of the Whipple operation for periampullary carcinoma. Surg Rounds Sept 1998, p. 77).
è la duodenodigiunostomia, eseguita da 10 a 15 cm al di sotto dell’anastomosi bilio-enterica. La mortalità operatoria dopo pancreaticoduodenectomia è attualmente inferiore al 3% nei maggiori centri chirurgici con esperienza significativa con questa procedura48. Le cause principali di decesso postoperatorio comprendono la sepsi postoperatoria, l’emorragia e gli accidenti cardiovascolari. Anche se la mortalità è bassa, l’incidenza delle complicanze postoperatorie può raggiungere il 40-50%. Le principali cause di morbilità comprendono il ritardato svuotamento gastrico, la deiscenza dell’anastomosi pancreatica con conseguente formazione di fistola pancreatica, l’ascesso intra-addominale, l’emorragia e l’infezione di ferita laparotomica (Tab. 51-12). Dal punto di vista prognostico, nei pazienti con adenocarcinoma resecabile della testa del pancreas la sopravvivenza globale a 5 anni è nella maggior parte delle casistiche del 15-21%49. La sopravvivenza media postresettiva varia da 16 a 22 mesi. I fattori che determinano
TABELLA 51-12. Complicanze della duodenopancreatectomia Comuni
Rare
Ritardato svuotamento gastrico Fistola Fistola pancreatica Biliare Ascesso intra-addominale Duodenale Emorragia Gastrica Infezione di ferita Insufficienza Metaboliche Cardiaca Diabete Epatica Insufficienza pancreatica Polmonare esocrina Renale Pancreatite Ulcera anastomotica Da Yeo CJ: Management of complications following pancreaticoduodenectomy. Surg Clin North Am 75:913-924, 1995.
la prognosi globale comprendono lo stadio clinicopatologico, il comportamento biologico del tumore, la genetica molecolare e l’uso postoperatorio di terapia adiuvante. Le caratteristiche tumorali che hanno maggiormente influito sulla sopravivenza sono il diametro della neoplasia, lo stato linfonodale ed i margini di resezione. Anche se l’esperienza dei singoli centri non è sufficiente per correlare i fattori intraoperatori, quali il tipo di pancreatectomia, l’uso di emotrasfusioni ed i tempi operatori con i risultati ottenuti, i dati pubblicati su ampie casistiche multicentriche hanno evidenziato una relazione fra il numero delle resezioni pancreatiche eseguite da un centro e la mortalità perioperatoria. Ad esempio, Gordon e collaboratori17 e Sosa e collaboratori39, utilizzando i dati della Maryland Health Services Cost Review Commission, hanno dimostrato che la mortalità ospedaliera dopo pancreaticoduodenectomia era sei volte più elevata fra i pazienti trattati in strutture con un basso numero di interventi eseguiti rispetto al gruppo seguito presso i centri regionali ad attività chirurgica intensa. Rimangono comunque molte controversie riguardo alla tecnica della pancreaticoduodenectomia46. In primo luogo, resta controversa la questione della pancreaticoduodenectomia classica (che comprende la gastrectomia distale) nei confronti della variante con preservazione del piloro. La procedura con la preservazione del piloro conserva l’intero serbatoio gastrico e lo sfintere pilorico, mantiene la normale secrezione acida gastrica ed il rilascio ormonale e non appare gravata da particolari complicanze addizionali. Sulla base di questi dati, nella maggior parte dei pazienti sottoposti alla pancreaticoduodenectomia viene privilegiata la conservazione del piloro. In secondo luogo, resta non definita la questione della tecnica di ricostruzione pancreatico-enterica più sicura. Esistono numerose tecniche alternative alla pancreaticodigiunostomia, basate sulla diversa anatomia della ricostruzione (terminolaterale versus terminoterminale), sul numero di strati delle suture anastomotiche e sul posizionamento o meno della protesi nel dotto pancreatico. Infine, negli anni 70 è stata descritta da Fortner la pancreaticoduodenectomia estesa o radicale e in alcuni studi giapponesi ed europei è stata dimostrata la sua efficacia nell’aumentare la resecabilità e migliorare la sopravvivenza nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico. Sebbene questa procedura aggressiva abbia molte varianti, la strategia di base è quella di rimuovere il tumore pancreatico con un ampio margine dei tessuti molli in modo da comprendere un’estesa linfadenectomia retroperitoneale. Sono stati pubblicati due studi prospettici randomizzati sulla resezione radicale e nessuno dei due ha dimostrato significativi miglioramenti della sopravvivenza nei pazienti trattati con la resezione estesa (Yeo e coll., 1999)31.
Pancreatectomia distale per tumori del corpo e della coda Gli adenocarcinomi del corpo e della coda rappresentano circa il 30% dei carcinomi pancreatici. I tumori con questa localizzazione in genere raggiungono notevoli dimensioni prima di dare luogo a sintomi. Questo decorso silente è la conseguenza della localizzazione retroperitoneale del corpo e della coda, distante dal coledoco e dal duodeno (Fig. 51-17). Pertanto questi tumori non causano nelle fasi iniziali ittero ostruttivo o sintomi da ostruzione gastrointestinale. Insieme al loro notevole volume, essi presentano una più alta incidenza di malattia metastatica al momento della diagnosi iniziale. Ne deriva una bassa probabilità di resezione curativa in pazienti con tale tipo di tumore. Tuttavia, se si perviene alla diagnosi quando il tumore è ancora localizzato e non infiltra il tronco celiaco, i vasi mesenterici superiori o la vena porta, l’intervento resettivo rimane un’opzione chirurgica. Oltre alle metodiche di stadiazione routinarie, quali la TC addominale o la RMN, la laparoscopia sembra rivestire un ruolo importante nella stadiazione dei pazienti con tumore del corpo e coda del pancreas. Al momento della laparotomia esplorativa deve essere eseguita un’accurata ricerca della malattia metastatica. Deve essere aperto anche il legamento gastrocolico per permettere la completa visualizzazione del corpo e della coda della ghiandola e la valutazione della distanza del tumore dal legamento di Treitz e dai vasi mesenterici superiori. In assenza di reperti di non resecabilità, la mobilizzazione della superficie inferiore del corpo del pancreas rispetto al retroperi-
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ADDOME
Figura 51-17. Scansione TC in paziente con adenocarcinoma del corpo-coda del pancreas. Il tumore (freccia) è posto anteriormente in tutta vicinanza del rene sinistro (K). All’intervento il tumore invadeva la fascia di Gerota.
toneo può rivelarsi utile per verificare l’eventuale interessamento retroperitoneale. Qualora la resezione venga eseguita per adenocarcinoma pancreatico, non vi è indicazione per la conservazione della milza; pertanto, la milza deve essere mobilizzata sul retroperitoneo, spesso con precoce legatura dell’arteria splenica. Quando il tumore è stato sollevato, la vena splenica può essere controllata ad una distanza variabile dalla sua giunzione con la vena porta. Il parenchima pancreatico può quindi essere sezionato in modo da lasciare un margine di 1-2 cm di pancreas normale. L’indice di resecabilità per il carcinoma del corpo del pancreas era del 10% circa prima dell’impiego abituale della stadiazione laparoscopica. L’impiego routinario della laparoscopia durante la stadiazione allo scopo di evidenziare le metastasi non visualizzate con la TC ha migliorato gli indici di resecabilità. La sopravvivenza media nei pazienti sottoposti a resezione per adenocarcinoma del corpo e della coda del pancreas varia da 7 a 13 mesi con sopravvivenza a 5 anni dell’ordine del 10%. Influiscono sulla sopravvivenza a distanza i fattori quali il volume della neoplasia, l’interessamento linfonodale ed i margini chirurgici. Sono limitati i dati sul ruolo della radio o chemioterapia postoperatoria in questi tumori.
Radioterapia e chemioterapia La maggioranza dei pazienti sottoposti a terapia resettiva per adenocarcinoma pancreatico muore a causa della malattia. Il decesso è correlato alla presenza della malattia subclinica regionale e sistemica già al momento della resezione. Le due metodiche standard nel trattamento e controllo di questo persistente fardello della malattia subclinica sono la radioterapia e la chemioterapia. Gli studi più ampiamente conosciuti di radiochemioterapia adiuvante dopo resezione pancreatica sono stati pubblicati dal Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) nel 1985 e 1987. Il primo studio ha valutato l’efficacia della chemioterapia a base di 5-fluorouracile (5-FU) e della terapia radiante extracorporea dopo resezione pancreatica. I 22 pazienti nel braccio di controllo dello studio hanno registrato una sopravvivenza mediana di 11 mesi contro i 20 mesi dei 21 pazienti nel gruppo trattato. Il secondo studio, basato sul medesimo regime radiochemioterapico, ha confermato i dati originali in 30 ulteriori pazienti con una sopravvivenza mediana di 18 mesi. Sfortunatamente, sia la mancanza di un concomitante gruppo non trattato nel follow-up che l’esiguità del campione con basso reclutamento dei pazienti con cancro del corpo-coda del pancreas rappresentano delle lacune di questi studi del GITSG. Più recentemente, uno studio del Johns Hopkins Hospital su 174 pazienti ha confrontato due differenti protocolli chemioradioterapici adiuvanti postoperatori trovando mediante l’analisi della sopravvivenza col metodo dei rischi proporzionali di Cox un netto miglioramento della sopravvivenza dopo chemioradioterapia adiuvante47. Molti medici sono stati restii nell’accettare l’uso della
chemioradioterapia combinata come terapia standard dopo resezione pancreatica per adenocarcinoma. Sono necessari ulteriori studi bene articolati sulla chemioradioterapia adiuvante. Un’alternativa alla chemioradioterapia postoperatoria è rappresentata dalla chemioterapia e radioterapia antecedenti alla esplorazione chirurgica, metodica denominata terapia neoadiuvante (Miller e coll., 1998). I vantaggi teorici di questo approccio includono la più precoce somministrazione di terapia sistemica, il minor volume della neoplasia all’intervento e la sterilizzazione delle cellule tumorali prima della manipolazione chirurgica. Le prime segnalazioni sulla terapia neoadiuvante hanno utilizzato la terapia radiante frazionata standard alla dose di 5000 cGy in 5,5 settimane associata a 5-FU. Gli approcci più recenti prevedono un frazionamento più rapido, con la somministrazione della terapia in 2 settimane con tecnica a quattro campi per una dose totale di 3000 Gy e contemporanea infusione continua di 5-FU. Sono state studiate numerose varianti di questa tecnica neoadiuvante. Quattro settimane dopo il completamento dello schema terapeutico, in vista della resezione pancreatica, viene eseguita la restadiazione con TC addominale. I pazienti con malattia avanzata non resecabile al momento della diagnosi o quelli con recidiva tumorale dopo resezione pancreatica sono i candidati per la terapia antitumorale palliativa. Numerosi studi del passato, che hanno valutato l’uso della chemioterapia e della radioterapia da sole o in combinazione, hanno dimostrato nei pazienti trattati un miglioramento marginale della sopravvivenza, spesso a costo di tossicità relativamente elevata e di impatto negativo sulla qualità della vita. Un nuovo agente chemioterapico, la gemcitabina, è stato usato nei pazienti con cancro pancreatico avanzato. I dati disponibili confermano che la gemcitabina rappresenta un superamento della chemioterapia con 5-FU, con lievi aumenti della sopravvivenza media (di solito da poche settimane ad 1-2 mesi) oltre al miglioramento sul controllo del dolore, sul performance status ed all’aumento ponderale. La gemcitabina è anche un potente sensibilizzante per la terapia radiante e questa sua caratteristica è valutata in diversi studi ancora in corso. Molti altri farmaci, compresi il paclitaxel (Taxol), gli inibitori delle metalloproteinasi di matrice e dell’angiogenesi, sono attualmente in fase di studio per il loro ruolo nella palliazione di pazienti con cancro pancreatico avanzato.
Terapia ormonale I dati dei modelli sperimentali suggeriscono che gli estrogeni, la CCK e la gastrina possono esercitare una funzione di regolazione sulla crescita del cancro pancreatico. Sono stati pubblicati numerosi studi in fase II e III sull’antiestrogeno tamoxifene ma i risultati complessivi non hanno dimostrato effetti benefici sulla sopravvivenza nel cancro pancreatico mentre l’analisi parziale indica che il tamoxifene aumenta marginalmente la sopravvivenza nelle donne in fase postmenopausale. La CCK e gli antagonisti della gastrina non sono stati completamente studiati nel cancro del pancreas.
Terapia genetica Sebbene le basi concettuali per la terapia genetica siano state inizialmente fondate sulla correzione delle malattie ereditarie monogenetiche (gene singolo), la tecnologia del DNA ricombinante è stata applicata ai pazienti affetti da cancro, nei quali spesso sono osservati multipli difetti genetici. Molte metodiche utilizzanti la tecnologia del DNA ricombinante o terapie genetiche sono state applicate nel trattamento del cancro del pancreas. Per esempio, è stato pubblicato uno studio in fase I sul vaccino per adenocarcinoma pancreatico secernente citochine ottenuto dal tumore primitivo. Il razionale di questo studio deriva dagli studi preclinici con modelli tumorali nel topo, i quali hanno dimostrato che i vaccini di cellule tumorali costruiti in modo da favorire la secrezione paracrina di alcune citochine possono evocare la risposta immunitaria sistemica capace di eliminare determinati tumori. I primi risultati di questo studio in fase I, che ha impiegato un vaccino di cellule intere secernenti fattori di stimolazione delle colonie di granulociti e di macrofagi nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico asportato, non hanno rilevato effetti tossici correlati al trattamento mentre è risultato evidente un migliora-
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mento della immunità cellulo-mediata. Anche se l’impatto di questa strategia vaccinale sulla sopravvivenza dei pazienti con cancro pancreatico rimane sconosciuta, probabilmente questa terapia associata alla resezione chirurgica ed a qualche forma di chemioradioterapia potrà essere utilizzata più frequentemente in futuro.
NEOPLASIE BENIGNE DEL PANCREAS ESOCRINO Cistoadenoma La maggior parte delle lesioni cistiche del pancreas sono pseudocisti. I cistoadenomi costituiscono meno del 10% delle lesioni pancreatiche cistiche, con una predilezione per l’età media e le donne in età avanzata. Frequentemente è difficile differenziare una cisti benigna da una neoplasia cistica maligna basandosi sui reperti clinici, radiologici o macroscopici. La sintomatologia è spesso vaga e può includere dolore addominale, sintomi ostruttivi gastrointestinali o, raramente, ittero ostruttivo. Dal punto di vista macroscopico questi tumori appaiono come voluminose masse cistiche uni- o plurilobulate. Le due forme più comuni di queste neoplasie cistiche sono rappresentate dal tumore sieroso e dal tumore mucinoso. I tumori sierosi sono quasi sempre benigni, tipicamente non esprimono il CEA nelle cellule dell’epitelio e dal punto di vista istologico sono costituiti da un alveare di cisti di piccolo diametro rivestite da un epitelio cilindrico basso monostratificato ricco di glicogeno. Microscopicamente si presentano sotto forma di cisti spugnose ben delimitate, contenenti liquido chiaro o brunastro. I tumori mucinosi rappresentano un gruppo più eterogeneo, con una potenziale capacità di degenerazione maligna. Istologicamente le neoplasie cistiche mucinose contengono un epitelio colonnare pluristratificato e possono esprimere il CEA. All’indagine microscopica possono essere osservati tre diversi tipi di neoplasia mucinosa: il cistoadenoma mucinoso, il tumore intermedio ed il cistoadenocarcinoma mucinoso. L’elemento caratterizzante di quest’ultima forma è l’invasione epiteliale neoplastica dello stroma circostante. Nei pazienti a basso rischio con sospetta diagnosi di neoplasia cistica è raccomandabile la terapia resettiva. L’exeresi radicale risulta curativa nei pazienti con cistoadenomi sierosi o mucinosi benigni. Nei pazienti sottoposti a resezione la sopravvivenza è di solito maggiore nel cistoadenocarcinoma mucinoso che nell’adenocarcinoma duttale, con valori a 5 anni vicini al 50%.
Neoplasie solide e papillari
LINFOMA PANCREATICO L’interessamento primitivo del pancreas da parte di un linfoma nonHodgkin è un’evenienza rara. Entrambi i sessi sono colpiti con la stessa frequenza. Il quadro clinico generalmente include il calo ponderale ed il dolore addominale, ma possono coesistere anche l’ittero ed i sintomi dell’ostacolato svuotamento gastrico. All’esame obiettivo il reperto più frequente è la presenza di una massa addominale palpabile. La TC addominale può indirizzare la diagnosi evidenziando una voluminosa massa in prossimità del pancreas con presenza di linfoadenopatia peripancreatica (Fig. 51-18). In caso di sospetto linfoma del pancreas la diagnosi può essere definita mediante agobiopsia percutanea sotto guida TC o ecografica. Dopo la diagnosi istologica viene eseguita un’ulteriore stadiazione con biopsia osteomidollare ed accurata rivalutazione della TC toracoaddominale. Solo nei casi di biopsia percutanea non diagnostica è giustificato il ricorso alla esplorazione chirurgica laparotomica o laparoscopica. Il trattamento resettivo non ha indicazioni nei pazienti con linfoma pancreatico esteso. Se non è presente ittero, il trattamento ottimale sembra essere rappresentato da protocolli chemioterapici basati sulla doxorubicina. In caso di ittero ostruttivo la temporanea decompressione biliare può essere ottenuta mediante endoprotesi biliare o drenaggio transepatico cutaneo. Il trattamento chemioterapico con farmaci non epatotossici, quali la ciclofosfamide ed il prednisone, viene continuato fino alla risoluzione dell’ittero; in seguito nella terapia viene adoperata la doxorubicina. Con la sola chemioterapia si possono ottenere delle lunghe remissioni. La resezione pancreatica può essere indicata nei pazienti con linfoma pancreatico allo stadio I o II e questo atteggiamento è supportato da una segnalazione di Koniaris e coll.24a. Spesso i pazienti vengono sottoposti a trattamento resettivo per massa pancreatica e la diagnosi istologica di linfoma si ottiene solo con l’esame istologico definitivo sul pezzo di exeresi. La prognosi dopo resezione chirurgica è nettamente migliore nei pazienti con linfoma pancreatico che in quelli con adenocarcinoma. La maggioranza dei pazienti trattati con resezione completa per linfoma pancreatico esteso sono stati sottoposti alla chemioradioterapia postoperatoria.
TRAUMI DEL PANCREAS Il pancreas risulta coinvolto in meno del 2% di tutti i traumi addominali, con un’incidenza annua di 0,4 casi per 100.000 abitanti. Due terzi delle lesioni pancreatiche sono associate a traumi addominali penetranti ed un terzo a traumi addominali chiusi. A causa della posizione retroperitoneale del pancreas, una proporzione significativa
Questi rari tumori prediligono nettamente il sesso femminile e sono di solito diagnosticati nella terza o la quarta decade di vita. Si localizzano prevalentemente nel corpo o nella coda del pancreas, tendono a raggiungere dimensioni voluminose e frequentemente dimostrano la tendenza all’invasività locale. All’esame macroscopico essi si presentano come voluminose masse tondeggianti, contenenti spesso aree emorragiche. L’esame istologico rivela un insieme di strutture solide, papillari e microcistiche con degenerazione cistica. Potenzialmente curabili con la terapia resettiva, in rari casi questi tumori hanno presentato delle metastasi linfonodali ed a distanza.
Neoplasie intraduttali papillari-mucinose I tumori intraduttali papillari-mucinosi, segnalati per la prima volta in Giappone negli anni ’80, colpiscono con uguale frequenza entrambi i sessi. Durante l’esame endoscopico è stata osservata in alcuni pazienti la filtrazione di mucina dall’ampolla di Vater. Questi tumori, a struttura molliccia e villosa, si localizzano all’interno dei dotti pancreatici dilatati. All’esame microscopico le digitazioni papillari risultano rivestite da epitelio colonnare mucosecernente. Possono osservarsi vari gradi di atipia cellulare con possibile presenza di aree di carcinoma invasivo. Per questo motivo, al momento dell’esame istologico devono essere approntate numerose sezioni del tessuto tumorale. La prognosi nella maggior parte dei pazienti sottoposti a terapia resettiva è in genere buona, ma il rischio di recidiva è sempre presente nei casi con aree di carcinoma invasivo.
Figura 51-18. Scansione TC in paziente con linfoma pancreatico. In regione pancreatica è presente una voluminosa massa di tessuto non compatto. (Da Webb TH, Lillemoe KD, Pitt HA et al.: Pancreatic lymphoma: Is surgery mandatory for diagnosis or treatment? Ann Surg 209(1):25-30, 1989).
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ADDOME
di pazienti con trauma pancreatico presenta lesioni degli organi adiacenti e delle strutture vascolari principali con una media di 3,5 organi interessati. Nei traumi pancreatici penetranti la mortalità inferiore si osserva nelle lesioni da armi da taglio (5-10% circa), i valori intermedi nelle lesioni da arma da fuoco mentre la prognosi peggiore consegue a colpi di fucile sparati da breve distanza (50% di mortalità). La mortalità dei traumi pancreatici chiusi si aggira tra il 15 ed il 20%. Nei casi più gravi la causa di morte è l’emorragia dalle strutture vascolari circostanti. La seconda più comune causa di morte è rappresentata dalla mortalità differita per sepsi addominale. Nei traumi addominali chiusi l’estensione e la localizzazione del danno pancreatico sono legate al meccanismo del trauma ed alla sede dell’impatto. Lesioni secondarie ad impatto sulla linea mediana, come il classico impatto contro lo sterzo, provocano sezione del pancreas a livello dell’istmo e questa evenienza si verifica quando la colonna vertebrale funge da fulcro sul quale il pancreas viene tranciato. Forze impresse a sinistra della colonna vertebrale, a livello dell’ipocondrio sinistro, causano contusione pancreatica distale, lesioni della milza, del rene sinistro o delle coste di sinistra. I traumi a destra della colonna vertebrale possono causare contusioni della testa del pancreas, lacerazioni epatiche, traumi colecistici o duodenali, rotture del coledoco o lesioni del rene destro o delle coste di destra.
Presentazione clinica I pazienti con trauma addominale penetrante si presentano in genere con evidente traumatismo esterno e frequentemente mostrano segni di emorragia in atto, peritonite progressiva ed ipovolemia. La presentazione clinica delle lesioni pancreatiche da trauma addominale chiuso può invece variare. Nei casi di lesione del pancreas e degli organi parenchimatosi, quali il fegato e la milza, possono essere presenti evidenti segni di ipovolemia e peritonite tali da richiedere l’esplorazione chirurgica. Al contrario, i traumi chiusi senza lesioni di altri organi parenchimatosi possono causare una lesione pancreatica talmente lieve da essere difficilmente diagnosticabile. In questi pazienti può osservarsi un lieve dolore epigastrico ed una dolorabilità addominale associata ad altri modesti reperti obiettivi. Un progressivo peggioramento clinico può preannunciare in questi casi una lesione pancreatica.
Diagnosi Nessun esame di laboratorio è sufficientemente accurato per una diagnosi specifica di lesione pancreatica. L’iperamilasemia è presente in circa il 90% dei pazienti con trauma pancreatico chiuso mentre è riscontrabile solo in una minoranza dei pazienti con lesione pancreatica penetrante. Inoltre essa si può verificare in circa il 50% dei pazienti con trauma addominale chiuso ma senza lesione a carico del pancreas. Pertanto l’iperamilasemia non è un indicatore sensibile e specifico di trauma pancreatico. I test ematochimici aspecifici, come l’ematocrito e la conta leucocitaria, sono di scarso ausilio nella valutazione iniziale del paziente con sospetta lesione del pancreas, ma possono rivelarsi utili durante il monitoraggio nel tempo di questi pazienti. Il lavaggio peritoneale, che si è dimostrato utile nella valutazione iniziale del paziente con trauma addominale chiuso, è poco accurato e attendibile nella diagnosi di trauma pancreatico. Ciò è dovuto alla sede retroperitoneale del pancreas ed all’esistenza di altre strutture, quali dotto biliare, intestino e tube di Falloppio, in grado di produrre le amilasi. Le radiografie del torace e dell’addome spesso non sono di alcun aiuto nella diagnosi di trauma pancreatico. Reperti insoliti e spesso tardivi della radiografia dell’addome in caso di lesione pancreatica comprendono scomparsa dell’ombra dello psoas, presenza di aria retroperitoneale, dislocamento dello stomaco da parte della tumefazione retroperitoneale. Lesioni associate della testa del pancreas e del duodeno possono essere valutate soprattutto con radiogrammi delle vie digestive superiori eseguiti con mezzo di contrasto idrosolubile. Lo stravaso extraluminale di mezzo di contrasto è indice dell’alterazione dell’integrità duodenale e di grave lesione. Un ematoma duodenale può essere diagnosticato per la presenza della tipica immagine di molla a spirale, indicativa di restringimento del lume duodenale. L’ecografia addominale, tecnica utile nella diagnosi di raccolte intraperitonea-
li libere da lesione di visceri parenchimatosi, è di scarso aiuto nei traumi pancreatici per la frequente incapacità di questa metodica di visualizzare la ghiandola a causa dell’associato ileo e dell’aria intraluminale. Nei casi di trauma addominale chiuso la TC ha acquisito sempre maggior importanza nella valutazione seriata della lesione pancreatica. Scansioni addominali TC, ottenute entro alcune ore dal trauma pancreatico, possono evidenziare fini anomalie suggestive di lesione pancreatica, quali l’infiltrazione emorragica del grasso peripancreatico o edema peripancreatico da sequestro di liquidi. L’esecuzione di TC seriate può essere utile nel monitoraggio nel tempo di minime anomalie peripancreatiche e nella documentazione delle raccolte, pseudocisti o ascessi pancreatici. La pancreatografia retrograda endoscopica (ERP) viene impiegata occasionalmente nella valutazione iniziale del trauma pancreatico. In generale, comunque, le alterazioni che si riscontrano al momento della lesione acuta, come stravasi dal dotto pancreatico accessorio o formazione di piccole pseudocisti, richiedono esclusivamente una osservazione di attesa. Pertanto le informazioni ricavabili da una ERP d’urgenza sono di scarsa utilità nella gestione di questi pazienti. L’esecuzione della ERP nella valutazione a distanza delle conseguenze dei traumi addominali chiusi è invece importante per definire le alterazioni dei dotti pancreatici associate a pseudocisti pancreatiche o ad altre lesioni a carico del sistema duttale. In questa fase dello studio la definizione dell’anatomia del dotto può essere di grande importanza nella pianificazione di un trattamento chirurgico definitivo.
Trattamento I pazienti con sospetta lesione pancreatica all’esame clinico e radiografico, stabili dal punto vista emodinamico, che non presentino indicazioni specifiche all’esplorazione chirurgica, possono essere inizialmente trattati in maniera conservativa. In questa fase essi vengono monitorizzati dal punto di vista clinico con determinazione dell’ematocrito, della conta leucocitaria e dell’amilasemia e con la TC dell’addome. In questo modo viene valutata la comparsa di complicanze, quali l’ascesso, le pseudocisti o altre evenienze. Nei pazienti sottoposti a laparotomia per trauma pancreatico è indispensabile un’accurata esplorazione chirurgica del pancreas. L’esplorazione prevede la manovra di Kocher per la valutazione del duodeno e della testa del pancreas e la sezione del legamento gastrocolico per la visualizzazione dell’istmo, del corpo e della coda pancreatici. Incidendo il peritoneo sul margine inferiore del pancreas e ribaltando la milza e la coda del pancreas verso destra è possibile effettuare la palpazione bimanuale del corpo e della coda. In caso di traumi chiusi o penetranti, tutti gli ematomi peripancreatici devono essere esplorati per escludere o per correggere eventuali lesioni vascolari. Gli obiettivi della terapia chirurgica delle lesioni pancreatiche sono rappresentati dal controllo dell’emorragia, dallo sbrigliamento del tessuto non vitale con il massimo rispetto del tessuto pancreatico vitale e dall’adeguato drenaggio delle secrezioni esocrine. Il tipo di trattamento chirurgico dipende dal grado del danno pancreatico. Quest’ultimo può essere suddiviso in 4 classi di gravità crescente: Classe I, contusione pancreatica senza rottura capsulare e senza lesione del dotto principale; Classe II, lesione capsulare e parenchimale senza interessamento del dotto principale; Classe III, grave lesione parenchimale con lesione del dotto principale; Classe IV, severo trauma combinato pancreatico e duodenale. Più dei 2/3 dei traumi pancreatici appartengono alle classi I e II.
Traumi di classe I La contusione pancreatica senza rottura della capsula è trattata con semplice drenaggio esterno, di solito in aspirazione. Il drenaggio esterno è raccomandato nella classe I a causa delle difficoltà nell’individuare intraoperatoriamente le lesioni capsulari pancreatiche. Sottoponendo a drenaggio i traumi di classe I si prevengono le eventuali lesioni capsulari occulte responsabili potenzialmente di accumulo di secreto pancreatico e delle complicanze associate. I drenaggi vengono di solito lasciati in sede sino alla ripresa dell’alimentazione, spesso da 7 a 10 giorni dopo il trauma.
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Traumi di classe II Questi traumi vengono trattati mediante attento sbrigliamento del tessuto devitalizzato, emostasi accurata, sutura di ogni lacerazione capsulare maggiore (spesso con impiego di lembi omentali) e drenaggi esterni aspirativi.
Traumi di classe III Queste lesioni necessitano di un trattamento specifico, basato innanzitutto sulla localizzazione del danno e sull’eventuale interessamento di strutture adiacenti. Le lesioni di classe III possono essere diagnosticate preoperatoriamente mediante ERP, oppure essere riconosciute solo durante la laparotomia con la pancreatografia intraoperatoria o l’esplorazione chirurgica. I reperti operatori che depongono per una lesione duttale comprendono la precoce liponecrosi locale, la sede anatomica della lesione in corrispondenza del normale decorso del dotto e la presenza continua di liquido limpido nell’area della lesione. Le lesioni di questa classe localizzate nel corpo o nella coda sono trattate mediante pancreatectomia distale comprendente la sede della lesione, con o senza splenectomia. La resezione distale condotta sino a livello della vena mesenterica superiore può essere attuata con una certa rapidità, determina raramente insufficienza pancreatica endocrina ed è gravata da una bassa incidenza di fistole esterne persistenti. In alternativa alla pancreatectomia distale, per una lesione di classe III del corpo pancreatico può essere eseguita una pancreaticodigiunostomia su ansa ad Y secondo Roux del pancreas distale residuo, con sutura a sopraggitto del pancreas prossimale. Questo tipo di intervento richiede la creazione di un’ansa digiunale ad Y alla Roux, mentre non viene eseguita la resezione pancreatica distale. Esso richiede tempi operatori superiori rispetto alla resezione pancreatica distale, prevede due anastomosi gastrointestinali e può essere complicato nel decorso postoperatorio da deiscenza dell’anastomosi pancreatico-enterica. Per tale motivo non rappresenta di solito l’intervento di scelta nel trattamento delle lesioni di classe III del corpo pancreatico. Le lesioni di classe III della testa del pancreas non associate a danno duodenale sono rare ed in genere sono conseguenti a trauma penetrante. Lesioni singole della superficie inferiore della testa o del processo uncinato possono essere trattate con sbrigliamento del tessuto necrotico e drenate all’esterno o mediante pancreaticodigiunostomia su ansa ad Y alla Roux. Lesioni in prossimità dell’istmo pancreatico possono essere trattate mediante pancreatectomia distale eseguita a livello della lesione. Se invece il danno è adiacente alla C duodenale, localizzato centralmente sulla testa del pancreas, viene trattato analogamente alle lesioni di classe IV.
deva la riparazione del difetto duodenale, la duodenostomia prossimale, la resezione antropilorica con gastrodigiunostomia, la vagotomia tronculare, il posizionamento di un tubo a T ed il drenaggio dello spazio retroperitoneale (Fig. 51-19). Lo scopo di questo intervento è quello di ottenere un drenaggio completo del retroperitoneo e la riduzione del passaggio di liquidi all’interno del lume duodenale. Una recente modifica della diverticolizzazione duodenale prevede la esclusione pilorica mediante sutura assorbibile in polipropilene del piloro, eseguita per via intragastrica; vengono inoltre eseguite la gastrodigiunostomia e la riparazione immediata della lesione duodenale. La sutura pilorica si mantiene intatta per diverse settimane impedendo il transito del contenuto gastrico nel lume duodenale. Non vengono invece eseguite la vagotomia e l’antrectomia allo scopo di prevenire le loro complicanze e ridurre i tempi chirurgici. Mediante la somministrazione di inibitori della secrezione gastrica si prevengono le ulcere anastomotiche a livello della gastrodigiunostomia. Entrambe le tecniche, sia la diverticolizzazione duodenale che l’esclusione pilorica, sono attuabili nelle lesioni a gravità intermedia. Le lesioni duodenopancreatiche con devitalizzazione dei tessuti, non trattabili con metodiche meno invasive, devono essere affrontate con la resezione duodenopancreatica. Le indicazioni per questo tipo di intervento in caso di trauma addominale comprendono la massiva distruzione del duodeno e della testa del pancreas, la disinserzione del coledoco e del dotto pancreatico dall’ampolla di Vater, l’emorragia duodenopancreatica irrefrenabile e la compromissione della vascolarizzazione della regione duodenopancreatica. Se la maggior parte del duodeno è indenne da lesioni può essere eseguita la resezione duodenopancreatica con conservazione del piloro. La mortalità dopo duodenopancreatectomia d’urgenza per trauma addominale varia dallo 0 al 60% ed è nettamente superiore a quella osservata in elezione (meno del 3%). La mortalità è collegata a diversi fattori, quali l’estensione delle lesioni alle strutture adiacenti, le condizioni cliniche preoperatorie del paziente, la durata dell’intervento, la perdita ematica globale e l’esperienza del chirurgo.
Tubo duodenostomico
Stomaco
Tubo di Kehr in coledoco
Vagotomia
Traumi di classe IV Gravi lesioni combinate del pancreas e del duodeno rappresentano una minima parte dei traumi pancreatici. Questo tipo di lesioni si accompagna di solito ad interessamento di visceri adiacenti o di strutture vascolari principali ed è gravato da una mortalità del 45%. Per il trattamento delle lesioni di classe IV sono descritte diverse opzioni terapeutiche. La tecnica del patch sieroso utilizza la sierosa sana dell’intestino tenue per colmare le soluzioni di continuo del duodeno qualora queste non possano essere suturate immediatamente con garanzie di successo. Questa tecnica è applicabile nei casi con modeste lesioni duodenali associate a trauma della testa del pancreas che non richieda l’intervento di resezione. In questi casi il patch sieroso può garantire una sicura chiusura duodenale mentre la lesione pancreatica è trattata con emostasi, sbrigliamento e drenaggio esterno. Lesioni più estese del duodeno e della testa del pancreas possono essere trattate mediante decompressione duodenale con tripla stomia. In questa tecnica vengono praticate la gastrostomia, una digiunostomia retrograda per il drenaggio duodenale ed una anterograda per la nutrizione entrale. Queste tre stomie vengono associate ad un’accurata duodenorrafia ed al drenaggio del duodeno e della testa del pancreas. Pazienti con lesioni duodenali e cefaliche pancreatiche più gravi vengono trattati con un approccio diverso, definito diverticolizzazione duodenale. Nella sua prima descrizione questa procedura preve-
Gastrodigiunostomia Coledoco
Lesione pancreatica Digiuno prossimale Lesioni duodenali suturate
Figura 51-19. Procedura di diverticolizzazione duodenale utilizzata nelle lesioni del duodeno e della testa del pancreas di classe IV. (Da Cameron JL: Atlas of Surgery, vol. 1. Toronto, BC Decker, 1990, p. 461).
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ADDOME
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bradley EL III: A clinically based classification system for acute pancreatitis. Arch Surg 128:586, 1993. Questo articolo riprende la terminologia del simposio di Atlanta per una migliore definizione delle problematiche legate alla pancreatite acuta. Gold EB , Goldin SB: Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin North Am 7:67-91, 1998. È una completa ed aggiornata revisione della epidemiologia del cancro pancreatico. Hahn SA, Schutte M, Shamsul Hoque ATM, et al.: DPC4, a candidate tumor suppressor gene at human chromosome 18q21.1. Science 271:353, 1996. In questo fondamentale lavoro viene identificato sul cromosoma 18 un importante soppressore tumorale delle neoplasie del pancreas. Hruban RH, Petersen GM, Ha PK, Kern SE: Genetics of pancreatic cancer. From genes to families. Surg Oncol Clin North Am 7:1-23, 1998. Viene rivista la genetica molecolare ed i caratteri di ereditarietà familiare nel cancro del pancreas. Kingsworth AN, Galloway SW, Formela LJ: Randomized, double-blind phase II trial of lexipafant, a platelet-activating factor anatagonist, in human acute pancreatitis. Br J Surg 82:1414-1420, 1995. Questo lavoro, insieme ad altri, ha stimolato un grande interesse sul possibile ruolo svolto dagli antagonisti del fattore di attivazione piastrinica nella pancreatite acuta. Miller AR, Robinson EK, Lee JE, et al.: Neoadjuvant chemoradiation for adenocarcinoma of the pancreas. Surg Oncol Clin North Am 7:183-197, 1998. Gli autori considerano l’attuale ruolo della chemioradioterapia preoperatoria nei pazienti con cancro del pancreas. Rozenblum E, Schutte M, Goggings M, et al.: Tumor-suppressive pathways in pancreatic carcinoma. Cancer Res 57:1731-1734, 1997. In questo fondamentale lavoro scientifico sono esaminati i più importanti geni soppressori tumorali nel cancro pancreatico. Steinberg W, Tenner S: Acute pancreatitis. N Engl J Med 330:1198, 1994. Questa revisione comprende la discussione sulla epidemiologia, l’eziologia, la fisiopatologia e le complicanze della pancreatite acuta. Whitcomb DC, Preston RA, Aston CE, et al.: A gene for hereditary pancreatitis maps to chromosome 7q35. Gastroenterology 110:1975-1980, 1996. Questo importante articolo localizza la pancreatite ereditaria sulla mappa del genoma umano. Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, et al.: Pancreaticoduodenectomy with or without extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma. Ann Surg 229:613-624, 1999. Vengono pubblicati i dati preliminari del più numeroso studio prospettico randomizzato sul rapporto fra la resezione duodenopancreatica standard e quella estesa per adenocarcinoma periampollare.
BIBLIOGRAFIA
PANCREAS ESOCRINO
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CAPITOLO 52
Eugenio Forni
R. Daniel Beauchamp • Michael D. Holzman • Timothy C. Fabian
Milza
ANATOMIA DELLA MILZA FUNZIONE SPLENICA Porpora trombocitopenica idiopatica Sferocitosi ereditaria Anemia emolitica da deficit enzimatico eritrocitario Emoglobinopatie
Splenectomie per malattie maligne Cisti spleniche Ascesso splenico TRAUMATISMI SPLENICI Considerazioni generali Diagnosi Problemi chirurgici
ANATOMIA DELLA MILZA La milza si sviluppa nel mesogastrio posteriore durante la quinta settimana di gravidanza a partire dalle cellule mesenchimali. Essa è situata profondamente nel quadrante superiore sinistro dell’addome. La superficie liscia e convessa contrae rapporti in alto, posteriormente ed a sinistra con la superficie addominale del diaframma. Il diaframma separa la milza dal lobo polmonare inferiore sinistro, con l’interposizione della pleura, e dalle adiacenti coste, dalla 9ª alla 11ª. Lo sfondato pleurico costodiaframmatico si estende verso il basso fino a raggiungere, nelle milze normali, il polo inferiore dell’organo. I diametri ed il peso normali della milza possono variare alquanto; nell’adulto, essa raggiunge 12 cm in altezza, 7 cm in larghezza e da 3 a 4 cm in spessore, mentre il peso medio è di 150 g, con un range di 80-300 g. I rapporti viscerali della milza riguardano la parte prossimale della grande curvatura gastrica, la coda del pancreas, il rene sinistro e la flessura splenica del colon (Fig. 52-1). Il peritoneo parietale aderisce strettamente alla capsula splenica tranne che nella regione dell’ilo dell’organo e, sdoppiandosi, si estende verso l’alto, posteriormente ed in basso a costituire i legamenti sospensori della milza. I legamenti splenofrenico e splenocolico sono di solito relativamente avascolari. Il legamento splenorenale invece si estende dalla faccia anteriore del rene sinistro all’ilo splenico; tra i suoi due foglietti decorrono i vasi splenici ed è compresa la coda del pancreas. I due foglietti peritoneali si continuano anteriormente ed in alto sulla grande curvatura gastrica per formare il legamento gastrosplenico, lungo il quale decorrono i vasi gastrici brevi. La milza è rivestita da un involucro fibroelastico, comunemente denominato capsula splenica, da cui si distaccano, in direzione del parenchima, dei tralci che, ramificandosi a costituire una rete trabecolare, suddividono l’organo in piccoli compartimenti. L’arteria splenica, vaso ad andamento tortuoso che nasce dal tronco celiaco, corre lungo il margine superiore del pancreas (Fig. 52-2). Essa fornisce numerosi rami destinati al pancreas, le arterie gastriche brevi, l’arteria gastroepiploica sinistra ed i rami terminali splenici. L’arteria splenica si divide in numerosi rami all’interno del legamento splenorenale prima di penetrare nell’ilo splenico, e qui si suddivide ulteriormente a livello delle trabecole che penetrano nella polpa splenica. Nelle piccole arteriole, dopo aver abbandonato le trabecole, il rivestimento avventiziale viene sostituito da una guaina di tessuto linfatico che accompagna questi rami fino alla loro suddivisione in capillari. Sono proprio queste guaine linfatiche a costituire la polpa bianca della milza, disseminata lungo i vasi arteriolari sotto forma di follicoli linfatici. L’interfaccia fra la polpa bianca e la polpa rossa è
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SPLENECTOMIA LAPAROSCOPICA IN ELEZIONE MORBILITÀ A DISTANZA DOPO SPLENECTOMIA Profilassi nel paziente splenectomizzato
nota come zona marginale. Non appena le arteriole perdono il loro rivestimento di tessuto linfatico, attraversano la zona marginale entrando nella polpa rossa, costituita da ramificazioni di ampi vasi sanguigni a parete sottile, chiamati seni e sinusoidi splenici, e da sottili tralci di tessuto cellulare che formano i cordoni splenici. Il sangue venoso proveniente dai sinusoidi raggiunge le venule della polpa rossa e da queste le vene trabecolari che attraverso per lo meno 5 vasi tributari maggiori, confluiscono a formare nel legamento splenorenale la vena splenica. Questa decorre al di sotto dell’arteria sulla parete posteriore della coda e del corpo pancreatici. Dietro la testa del pancreas la vena splenica si unisce ad angolo retto alla vena mesenterica superiore costituendo la vena porta. Nella vena splenica drena spesso anche la vena mesenterica inferiore, sebbene quest’ultima possa gettarsi anche nella vena mesenterica superiore a livello o nelle immediate vicinanze della confluenza fra la vena splenica e la mesenterica superiore.
FUNZIONE SPLENICA Durante i primi stadi di sviluppo fetale la milza possiede un’importante funzione emopoietica, con produzione di cellule ematiche sia della serie rossa che della serie bianca. A partire dal 5° mese di gravidanza un ruolo predominante nell’emopoiesi viene assunto dal midollo osseo mentre alla milza non rimangono di solito significative funzioni emopoietiche. In alcune condizioni patologiche, tuttavia, ad esempio nella mielodisplasia, la milza può riacquistare la sua funzione emopoietica. La splenectomia di solito non è responsabile di anemia o di leucopenia in individui sani. Sebbene la funzione emopoietica venga di solito persa durante lo sviluppo fetale, grazie al suo particolare sistema circolatorio ed alla organizzazione linfoide la milza continua per tutta la vita a fungere da sofisticato filtro sia con il monitoraggio e la gestione della componente cellulare del sangue, sia con importanti funzioni immunitarie. Le funzioni della milza sono strettamente correlate alla sua struttura ed al suo sistema circolatorio unico. Del sangue arterioso che scorre lungo la polpa bianca (tessuto linfoide) una parte, attraversando l’epitelio capillare, passa direttamente nel circolo venoso (teoria della circolazione “chiusa”). La maggior parte del flusso ematico entra invece nel sistema reticolare tappezzato da macrofagi e lentamente ritorna al circolo venoso passando attraverso i seni venosi (teoria della circolazione “aperta”). La componente corpuscolata del sangue deve attraversare le fessure nel rivestimento dei seni venosi e, qualora impossibilitata a farlo, viene intrappolata nella milza ed ingerita dai fagociti splenici64 (Fig. 52-3). Studi sperimentali su animali hanno dimostrato che per un controllo ottimale delle infezioni è necessario un sistema arterioso splenico intatto69. La rimozione del-
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MILZA
Diaframma Legamento frenosplenico Vasi gastrici brevi Milza Legamento gastrosplenico Legamento splenorenale Legamento frenocolico
Vasi splenici Figura 52-1. I legamenti sospensori della milza. (Da Ballinger WF, Erslev AJ: Splenectomy: indications, technic and complications. Curr Probl Surg 1-51, 1965).
Legamento splenocolico
Rene
Pancreas
la milza si traduce in una perdita di entrambe le funzioni, immunologica e filtrante, dell’organo. La funzione più importante della milza è probabilmente la sua filtrazione meccanica che rimuove gli eritrociti senescenti e probabilmente contribuisce al controllo delle infezioni. La milza ha un ruolo importante nella rimozione dei patogeni circolanti intraeritrocitari, quali i parassiti della malaria o i batteri, come la Bartonella species. La filtrazione meccanica della milza può rivelarsi importante anche nella rimozione dal circolo di batteri non opsonizzati, non ingeriti o di microrganismi per i quali l’ospite non abbia anticorpi specifici.
La funzione filtrante splenica è importante per il mantenimento della normale morfologia e funzione eritrocitaria. I globuli rossi normali sono cellule biconcave e si deformano con relativa facilità per favorire sia i passaggi attraverso il microcircolo che gli scambi ottimali di ossigeno e di anidride carbonica. La milza è una sede importante per il trattamento degli eritrociti immaturi e per la riparazione o la distruzione degli eritrociti deformi o vecchi. Durante il passaggio attraverso la milza i globuli rossi immaturi possono subire diversi tipi di modifiche, incluse la rimozione del nucleo e della membrana cellulare in eccesso, per essere convertiti, da sferici e nucleati, in
Stomaco
A. e v. splenica
Tronco celiaco Figura 52-2. Rapporti anatomici della vascolarizzazione splenica. (Da Economou SG, Economou TS: Atlas of Surgical Techniques. Philadelphia, WB Saunders, 1996, p.562).
V. porta A. epatica
A. gastroduodenale
V. ed a. mesenterica Aorta superiore
V. mesenterica inferiore
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ADDOME
Ilo
Capsula
Polpa rossa Seno venoso Spazi reticolari
Arteria trabecolare
Polpa bianca
Trabecola
Vena trabecolare
Nodulo linfatico
Teoria chiusa
Seni venosi
Teoria aperta
Figura 52-3. Struttura del sinusoide splenico. Sono indicate sia la circolazione aperta che quella chiusa. (Da Bellanti JA: Immunology: Basic Processes. Philadelphia, WB Saunders, 1979).
forme a morfologia matura biconcava ed anucleata. Gli eritrociti possono anche andare incontro a riparazioni con la rimozione di cavità o di speroni anomali dalla loro superficie. In condizioni di asplenia si possono osservare svariate caratteristiche alterazioni nella morfologia dei globuli rossi periferici, con la presenza di cellule a bersaglio (cellule immature), di corpi di Howell-Jolly (residui di nucleo), di corpi di Heinz (emoglobina denaturata), di corpi di Pappenheimer (granuli di ferro) o di cellule irregolari con presenza di incisure o di speroni. I globuli rossi vecchi (120 giorni) che hanno perso la loro attività enzimatica e la plasticità della membrana vengono intrappolati e distrutti nella milza (Tab. 52-1). Questa funzione di filtro della milza si rivela importante anche nelle condizioni di anemia associate con morfologie eritrocitarie anomale. Gli eritrociti anomali della sferocitosi ereditaria, dell’anemia falciforme, della talassemia o dell’anemia da deficit della piruvico chi-
TABELLA 52-1. Sostanze biologiche rimosse dalla milza SOGGETTI NORMALI Membrana cellulare eritrocitaria Incisure e crateri della superficie eritrocitaria Corpi di Howell-Jolly Corpi di Heinz Corpi di Pappenheimer Acantociti Eritrociti senescenti Particelle antigeniche SOGGETTI CON MALATTIA Sferociti (sferocitosi ereditaria) Cellule falciformi, cellule ad emoglobina C Complessi eritrociti-anticorpi Complessi piastrine-anticorpi Complessi leucociti-anticorpi Con modifiche da Eichner ER: Splenic function: Normal, too much and too little. Am J Med 66:311, 1979.
nasi vengono catturati grazie al meccanismo di filtro splenico e ciò comporta un peggioramento dell’anemia, la comparsa di splenomegalia sintomatica ed occasionali infarti splenici. Nell’anemia emolitica autoimmune l’immunoglobulina G (IgG) legata alla membrana cellulare marchia i globuli rossi per la distruzione ad opera dei macrofagi splenici. Un simile meccanismo IgG-dipendente è coinvolto nella distruzione piastrinica a livello splenico nella porpora trombocitopenica idiopatica (PTI). Un’altra funzione maggiore della milza è il mantenimento della normale risposta immunitaria e della difesa dell’ospite contro alcuni tipi di agenti infettanti. È noto che rispetto ai pazienti con funzione splenica conservata, i pazienti splenectomizzati presentano un rischio significativamente più alto di contrarre infezioni fatali postsplenectomia (OPSI, overwhelming postsplenectomy infection) con batteriemia fulminante, polmonite o meningite. I patogeni maggiori in queste forme infettive sono organismi quali lo Streptococcus pneumoniae le cui capsule polisaccaridiche, che richiedono sia gli anticorpi che il complemento, sono importanti nella difesa dell’ospite contro questi organismi. I soggetti asplenici che presentano un deficit dell’attivazione del complemento per vie alternative, risultano quindi più suscettibili alle infezioni. I pazienti splenectomizzati presentano una normale risposta di reimmunizzazione ad antigeni già incontrati prima della splenectomia ma la risposta non è altrettanto ottimale per nuove esposizioni ad antigeni, specialmente se somministrati per via venosa. Per la rimozione degli organismi come i batteri capsulati sono necessarie quantità molto maggiori di anticorpi. La milza, grazie al suo sistema circolatorio specializzato e la presenza di numerosi macrofagi capaci di fagocitare gli organismi non ben opsonizzati con gli anticorpi, contribuisce in gran misura alla loro rimozione. È stato riscontrato che in soggetti asplenici sono presenti bassi livelli di IgM e una soppressa risposta immunoglobulinica da parte delle cellule mononucleate nel sangue periferico39. La milza è la più importante sede di produzione delle opsonine properdina e tuftsina e la splenectomia si traduce in diminuzione dei livelli sierici di questi fattori. La properdina può iniziare la via alternativa dell’attivazione del complemento per ottenere la distruzione dei batteri e delle cellule estranee ed anormali. La tuftsina è un tetrapeptide in grado di potenziare l’attività fagocitica tanto dei leucociti polimorfonucleati quanto dei fagociti mononucleati. La milza è la principale sede di scissione della tuftsina dalle catene pesanti delle IgG e la condizione di asplenia si accompagna alla soppressione dei suoi livelli circolanti15. La funzione neutrofila è ridotta nei pazienti asplenici e questo deficit sembra derivare dall’assenza di un mediatore circolante47.
Porpora trombocitopenica idiopatica La porpora trombocitopenica idiopatica è nota anche come porpora trombocitopenica autoimmune. Questa malattia è caratterizzata dal basso numero di piastrine in presenza di reperti normali a carico del midollo osseo ed in assenza di altre cause di trombocitopenia. La PTI è principalmente un disordine di aumentata distruzione piastrinica mediato da autoanticorpi contro gli antigeni di membrana delle piastrine che porta alla loro fagocitosi da parte del sistema reticoloendoteliale51. Megacariociti midollari sono presenti in numero normale o talvolta aumentato; tuttavia, esiste una insufficienza midollare relativa, nel senso che il midollo non aumenta la produzione in misura sufficiente da compensare la quota piastrinica distrutta nella milza. Nell’adulto la PTI è più comune nelle giovani donne che nei maschi. Dei pazienti di età superiore ai 10 anni, il 72% è di sesso femminile ed il 70% di questi ha meno di 40 anni. Nei bambini la PTI si manifesta in maniera un po’ diversa. Essa colpisce i due sessi in maniera uguale ed il suo esordio è tipicamente improvviso, con trombocitopenia severa; la remissione permanente spontanea è comunque la regola ed avviene nell’80% circa dei bambini affetti. La trombocitopenia cronica è generalmente sviluppata da ragazze oltre i 10 anni che si presentano con una storia più lunga di porpora. I pazienti con PTI spesso lamentano una storia di porpora, epistassi e sanguinamento gengivale. Meno frequentemente compaiono l’ematuria ed il sanguinamento gastrointestinale; l’emorragia cerebrale è rara, sebbene talvolta ad esito infausto. La diagnosi di PTI richiede l’esclusione di altre cause di trombocitopenia51 (Tab. 52-2). Una
MILZA
trombocitopenia apparente può essere un artefatto in corso di esame emocromocitometrico completo a causa dell’agglutinazione piastrinica o della presenza di piastrine giganti. Una trombocitopenia moderata può presentarsi in gravidanza nel 6-8% di donne sane ed in un quarto circa di quelle con pre-eclampsia. Per molti farmaci, quali l’eparina, la chinidina, il chinino ed i sulfamidici, è riconosciuta la capacità di indurre una trombocitopenia. L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) ed altre infezione virali possono causare trombocitopenia che può essere interpretata erroneamente come PTI, incluse le diagnosi di displasia di grado lieve, trombocitopenia congenita, porpora trombotica trombocitopenica, coagulazione intravascolare disseminata cronica, malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e disordini linfoproliferativi come la leucemia linfocitica cronica (LLC) o il linfoma non-Hodgkin (LNH). Il trattamento dei pazienti con PTI varia in base alla gravità della malattia52. I pazienti con malattia asintomatica e conta piastrinica superiore a 50.000/mm3 possono essere seguiti semplicemente senza un trattamento specifico. Una conta piastrinica superiore a 50.000/mm3 si associa infatti raramente a sanguinamenti spontanei clinicamente importanti, anche in seguito a procedure invasive. Anche i pazienti con un numero di piastrine circolanti compreso fra 30.000 e 50.000/mm3 ed asintomatici possono essere tenuti in osservazione senza trattamento; tuttavia, in questi pazienti è essenziale un accurato follow-up perché essi sono a rischio per trombocitopenie più gravi. Il trattamento medico iniziale si effettua con glucocorticoidi, generalmente con il prednisone alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo. Circa in 2/3 dei pazienti così trattati si assiste ad un aumento del numero delle piastrine ad oltre 50.000/mm3 generalmente nel giro di una settimana, sebbene talvolta siano richieste anche 3 settimane. In seguito alla terapia con glucocorticoidi si può ottenere una risposta completa nel 26% dei pazienti. Non è richiesta l’ospedalizzazione dei pazienti con conteggio piastrinico superiore a 20.000/mm3 se essi sono asintomatici o presentano solo lieve porpora. Una terapia della PTI è indicata nei pazienti con conta piastrinica minore di 20.000-30.000/mm3 o per quelli con conte minori di 50.000/mm3 e significativi fenomeni di sanguinamento delle mucose o fattori di rischio per sanguinamento, quali l’ipertensione, l’ulcera peptica o uno stile di vita energico.
TABELLA 52-2. Diagnosi differenziale della porpora trombocitopenica idiopatica FALSA DIMINUZIONE DELLA CONTA PIASTRINICA Aggregazione piastrinica in vitro causata da agglutinine dipendenti dall’acido etilendiamino tetracetico (EDTA) o da crioagglutinine Piastrine giganti CAUSE COMUNI DI TROMBOCITOPENIA Gravidanza (trombocitopenia gestazionale, pre-eclampsia) Trombocitopenia indotta da farmaci (eparina, chinidina, chinino, sulfamidici) Infezioni virali, quali il virus dell’immunodeficienza umana, la rosolia, la mononucleosi infettiva Ipersplenismo da malattia epatica cronica ALTRE CAUSE DI TROMBOCITOPENIA ERRONEAMENTE INTERPRETATE COME PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA Mielodisplasia Trombocitopenia congenita Porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica Coagulazione intravascolare disseminata cronica TROMBOCITOPENIA ASSOCIATA AD ALTRE MALATTIE Malattie autoimmuni, quali il lupus eritematoso sistemico Disordini linfoproliferativi (leucemia linfatica cronica, linfoma non-Hodgkin) Da George JN, El-Harake MA, Raskob GE: Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 331:1207-1211, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti I diritti riservati.
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L’ospedalizzazione è spesso necessaria per i pazienti che abbiano le piastrine in numero inferiore a 20.000/mm3 e che presentino significativi sanguinamenti mucosi o severe emorragie pericolose per la vita stessa. Benché le trasfusioni piastriniche possano essere necessarie per il controllo di severe emorragie, esse sono raramente richieste nei pazienti con PTI in assenza di emorragie copiose. La somministrazione endovenosa di immunoglobuline è una pratica importante nel trattamento dei sanguinamenti acuti e nella preparazione dei pazienti all’intervento chirurgico o al parto in caso di gravidanza. La dose giornaliera normalmente impiegata è di 1 g/kg per 2 giorni. Questa posologia induce nella maggior parte dei pazienti un aumento delle piastrine in 3 giorni ed aumenta contemporaneamente anche l’efficacia delle piastrine trasfuse. La somministrazione endovenosa di immunoglobuline è indicata anche nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 20.000/mm3 ed in preparazione alla splenectomia. La splenectomia è stato il primo trattamento efficace sulla PTI ed una metodica terapeutica riconosciuta molto prima che venisse introdotta nel 1950 la terapia steroidea52. In seguito alla splenectomia circa i due terzi dei pazienti ottengono una risposta completa con normalizzazione della conta piastrinica e senza la necessità di ulteriore terapia. L’intervento di exeresi è indicato nei pazienti con severa trombocitopenia sintomatica e refrattaria, in coloro che necessitano di dosi tossiche di steroidi per ottenere la remissione e nei casi di recidiva trombocitopenica dopo iniziale trattamento con glucocorticoidi. La splenectomia può essere opportunamente proposta ai casi con diagnosi di PTI da 6 settimane e con conta piastrinica inferiore a 10.000/mm3, indipendentemente dalla presenza o meno di fenomeni emorragici. Essa è indicata anche nei pazienti con PTI da 3 mesi che abbiano registrato una risposta transitoria o incompleta alla terapia primaria e che abbiano una conta piastrinica inferiore a 30.000/mm3. La stessa indicazione viene posta anche nelle donne nel secondo trimestre di gravidanza, nelle quali si sia registrato il fallimento della terapia steroidea ed immunoglobulinica endovenosa e che presentino un numero di piastrine inferiore a 10.000/mm3 oppure inferiore a 30.000/mm3 ma associato ad emorragie. Non vi sono probabilmente indicazioni per la splenectomia nei pazienti non sanguinanti con diagnosi di PTI da 6 mesi, conta piastrinica superiore a 50.000/mm3 e che non siano impegnati in attività ad alto rischio. In uno studio cumulativo su 1761 pazienti sottoposti a splenectomia la risposta completa e permanente è stata registrata nel 65% dei casi52. Sulla efficacia della splenectomia è risultata predittiva anche la sede della distruzione piastrinica valutata con scintigrafia preoperatoria con piastrine marcate con indio111. I migliori risultati a distanza sono stati osservati nei casi con prevalente sequestro splenico. In uno studio cumulativo di 564 pazienti con PTI un prevalente sequestro splenico era associato con un’incidenza di risposta buona alla splenectomia pari all’87-93%. Al contrario, in pazienti con sequestro epatico l’incidenza di risposta favorevole era significativamente più bassa (7-30%)54. Nella maggioranza dei pazienti che rispondono alla splenectomia con l’aumento delle piastrine il risultato è osservabile entro i primi 10 giorni dall’intervento. Elevazioni piastriniche durature sono state correlate con conte superiori a 150.000/mm3 alla 3ª giornata postoperatoria o superiori a 500.000/mm3 alla 10ª giornata. Nelle casistiche raccolte fra il 1980 ed il 1998 i tassi di risposta immediata variano tra il 71 ed il 95% con incidenze di ricaduta del 4-12%72 (Tabb. 52-3 e 52-4). Nei pazienti con PTI cronica che non ottengono la remissione completa dopo splenectomia, le opzioni terapeutiche vanno dalla semplice osservazione nei casi senza segni di sanguinamento e con conta piastrinica di almeno 30.000/mm3, alla continuazione della terapia steroidea per lunghi periodi51 (Tab. 52-5). Il trattamento con la sola azatioprina o ciclofosfamide può essere preso in considerazione ma le risposte a questi farmaci possono richiedere fino a 4 mesi di terapia. Nei pazienti che non rispondono alla splenectomia o che presentino ricadute di malattia dopo un’iniziale risposta, dovrebbero essere ricercate eventuali milze accessorie. Una milza accessoria può essere presente in quasi il 10% di questi pazienti ed essa può essere sospettata per l’assenza della morfologia eritrocitaria tipica delle condizioni di asplenia o sulla base di indagini con radionuclidi. L’identificazione di una milza accessoria in un paziente con severa trombocitopenia residua, altrimenti pronto per il reintervento, impone la sua exeresi chirurgica.
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ADDOME
TABELLA 52-3. Risposta ematologica dopo trattamento laparoscopico della porpora trombocitopenica idiopatica Studio
Pazienti (n)
PTI (n)
Milze accessorie (n[%])
Risposta immediata (n[%])
Recidiva (n[%])
Cadiere et al., 199421 Emmermann et al., 199540 Poulin et al., 199578 Yee e Akpata, 1995131 Brunt et al., 199620 Flowers et al., 199646 Gigot et al., 199653 Smith et al., 1996114 Friedman et al., 199749 Park et al., 199794 Tsiotos e Schlinkert, 1997124 Katkhouda et al., 199872
17 27 22 25 26 43 18 10 63 22 18 103
8 20 22 14 17 22 16 8 28 8 18 67
2 (11,8) 2 (7,4) 6 (27,2) 2 (8,0) 3 (11,5) 4 (9,3) 7 (39,0) 2 (20,0) 11 (17,5) 2 (9,0) 1 (5,6) 17 (16,5)
n.d. 19 (95,0) n.d. 11 (76,0) 13 (76,0) 18 (82,0) n.d. n.d. n.d. n.d. 17 (94,0) 56 (83,6)
n.d. Da 0 a 14 mesi n.d. n.d. n.d. Da 0 a 21 mesi 2 (12,5) a 14 mesi 0 n.d. n.d. 0 4 (6,0) a 38 mesi
Totale
394
237
59/394 (15,0)
134/158 (85,0)
6/151 (4,0)
Abbreviazioni: PTI, porpora trombocitopenica idiopatica; n.d., dati non disponibili. Da Katkhouda N, Hurwitz MB, Rivera RT et al.: Laparoscopic splenectomy: Outcome and efficacy in 103 consecutive patients. Ann Surg 228(4):568-578, 1998.
In una serie collettiva di splenectomie, sia laparoscopiche che laparotomiche, eseguite per malattie ematologiche, Katkhouda et al.72 hanno riscontrato che fra i 394 pazienti trattati con accesso laparoscopico 237 erano affetti da PTI ed il 15% aveva una milza accessoria (vedi Tabb. 523 e 52-4). Nelle casistiche combinate di casi trattati per PTI, l’85% dei pazienti ha presentato una risposta immediata alla splenectomia con un’incidenza di recidiva del 4%. Queste casistiche abbracciavano un periodo dal 1994 al 1998. Gli stessi autori hanno riassunto i dati di altre sei casistiche di splenectomie laparotomiche per malattie ematologiche, effettuate dal 1980 al 1990 e comprendenti 749 pazienti; di questi 508 erano i casi di splenectomia per PTI. L’incidenza di milza accessoria in queste casistiche combinate era del 16%. Per il trattamento della PTI la risposta immediata era dell’81,3% con ricadute pari al 12%. Circa il 10-20% di pazienti con infezione HIV, altrimenti asintomatici, sviluppa una PTI126. La splenectomia può essere eseguita con sicurezza in questa coorte di pazienti ed induce un prolungato aumento dei livelli piastrinici in oltre l’80% dei casi. L’intervento non aumenta il rischio di progressione dell’AIDS ed un recente studio suggerisce che l’assenza della milza durante la fase asintomatica dell’infezione HIV possa addirittura ritardare la progressione della malattia126.
Sferocitosi ereditaria La sferocitosi ereditaria è una malattia autosomica dominante causata dalla deficienza di spectrina, una proteina citoscheletrica delle emazie27,110. Questo difetto induce un’anormalità della membrana dei globuli rossi che diventano piccoli, sferici e rigidi, con aumentata fragilità osmotica. Gli sferociti sono più suscettibili all’intrappolamento splenico ed alla distruzione. Il quadro clinico di questa malattia comprende l’anemia, occasionalmente accompagnata da ittero, e splenomegalia.
La diagnosi si ottiene mediante la identificazione degli sferociti nello striscio di sangue periferico con aumento della reticolocitemia, l’aumentata fragilità osmotica e la negatività del test di Coombs. La splenectomia riduce l’entità dell’emolisi e generalmente porta alla risoluzione dell’anemia. L’intervento viene effettuato generalmente durante l’infanzia, poco tempo dopo la diagnosi. Anche se la splenectomia non normalizza la morfologia dei globuli rossi, si riduce il loro intrappolamento e la prematura distruzione. Generalmente si raccomanda di rinviare l’intervento fino a dopo il 4° anno di età per conservare la funzione immunologia della milza nei bambini, particolarmente a rischio per infezioni fatali. Tra i pazienti con sferocitosi, come nelle altre anemie emolitiche, è alta l’incidenza di calcolosi biliare pigmentaria, per cui dovrebbe essere eseguito un esame ecografico prima della splenectomia. In presenza di calcoli vi è la precisa indicazione alla colecistectomia contemporanea alla splenectomia. Altre anemie ereditarie associate con anomalie strutturali eritrocitarie comprendono la ellissocitosi, la piropoichilocitosi, la xerocitosi e la idrocitosi. Tutte queste condizioni sono il risultato di un’anomalia della membrana cellulare eritrocitaria e comportano un’aumentata distruzione delle emazie. La splenectomia è indicata nelle forme di anemia emolitica severa che generalmente si associa a queste condizioni. Un’eccezione è rappresentata dalla lieve anemia, di norma di significato clinico limitato, che si accompagna alla xerocitosi ereditaria e nella quale la splenectomia non è indicata.
Anemia emolitica da deficit enzimatico eritrocitario I deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e di piruvico chinasi sono le due condizioni ereditarie predominanti associate con anemia
TABELLA 52-4. Risultati in 749 casi di splenectomia laparotomica per PTI Studio
Pazienti (n)
Morbilità (n[%])
Mortalità (n[%])
PTI (n)
Milze accessorie (n[%])
Risposta Recidiva immediata (n[%]) (n[%])
DiFino et al., 198038 Mintz et al., 198181 Musser et al., 198487 Jacobs et al., 198670 Akwari et al., 19876 Julia et al., 199071
37 66 306 102 100 138
9 (24,3) 13 (14,1) 118 (24,0) 15 (14,7) 8 (8,0) n.d.
0 1 (1,4) 18 (6,0) 0 0 n.d.
37 66 65 102 100 138
2 (5,4) 20 (28,2) 58 (19,0) n.d. 18 (18,0) n.d.
27 (73,0) 56 (84,8) 50 (77,0) 95 (93,1) 71 (71,0) 114 (83,0)
9 (24,3) 6 (9,0) n.d. 11 (10,7) 4 (4,0) 23 (17,0)
Totale
749
163/611 (26,7)
19/611 (3,1)
508
98/611 (16,0)
413/508 (81,3)
53/443 (12,0)
Abbreviazioni: PTI, porpora trombocitopenica idiopatica; n.d., dati non disponibili. Da Katkhouda N, Hurwitz MB, Rivera RT et al.: Laparoscopic splenectomy: Outcome and efficacy in 103 consecutive patients. Ann Surg 228(4):568-578, 1998.
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MILZA
TABELLA 52-5. Opzioni terapeutiche nei pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica cronica non responsiva alla terapia iniziale con glucocorticoidi ed alla splenectomia Intervento
Indicazione
Risultato
Osservazione
Assenza dell’emorragia; conta piastrinica di 30.000-50.000/mm3 o superiore
Prednisone
Trombocitopenia sintomatica con sintomi emorragici; conta piastrinica di 30.000-50.000/mm3 o inferiore Trombocitopenia sintomatica con sanguinamenti; conta piastrinica di 30.000-50.000/mm3 o inferiore Trombocitopenia sintomatica con sanguinamento; conta piastrinica di 30.000-50.000/mm3 o inferiore Trombocitopenia sintomatica in paziente buon candidato per la chirurgia Mancata risposta al trattamento
La conta piastrinica può mantenersi stabile ma il rischio di trombocitopenia più severa con sanguinamenti gravi è sconosciuto L’obiettivo è la conta piastrinica sicura con dose minima, ad esempio 10 mg a giorni alterni; fattore limitante è la tossicità steroidea La risposta può richiedere 4 mesi di trattamento; la guarigione completa può verificarsi nel 10-40% dei pazienti Alcuni schemi promettenti in piccoli studi preliminari; in altri, qualche caso di guarigione completa Guarigioni complete riportate in qualche paziente; miglioramenti sintomatici in altri Alcuni pazienti richiedono frequente terapia di supporto; altri presentano sintomi minimi nonostante grave trombocitopenia; possono verificarsi delle remissioni spontanee
Azatioprina o ciclofosfamide Altri schemi Exeresi di una o più milze accessorie Osservazione (con glucocorticoidi o immunoglobuline endovena in dosi necessarie per trattare o prevenire i fenomeni emorragici)
Da George JN, El-Harake MA, Raskob GE: Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 331:1207-1211, 1994. Copyright © Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.
emolitica. Questi deficit condizionano un anormale utilizzo e metabolismo del glucosio e portano ad un’accentuata emolisi. Il deficit di piruvico chinasi è una condizione autosomica recessiva nella quale, in seguito ad una diminuita deformabilità eritrocitaria, si assiste a fenomeni di iperemolisi. Nei pazienti con deficit di piruvico chinasi la sede dell’intrappolamento e della distruzione degli eritrociti è localizzata nella milza. Questi pazienti presentano spesso splenomegalia e la splenectomia si è dimostrata in grado di ridurre le loro richieste emotrasfusionali. Essa è generalmente rinviata fino a dopo i 4 anni di età per i motivi già discussi precedentemente. Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è una condizione ereditaria legata al cromosoma X, più frequentemente riscontrata nelle popolazioni dell’Africa, del Medio Oriente e dell’area mediterranea. Nella maggior parte dei pazienti l’anemia emolitica si verifica dopo esposizione a determinati farmaci o prodotti chimici. In questi pazienti la splenectomia è raramente indicata109.
Emoglobinopatie La talassemia e l’anemia falciforme sono anemie emolitiche ereditarie conseguenti ad anomalie molecolari dell’emoglobina. Queste si traducono in anomalie di forma degli eritrociti che possono essere soggetti al sequestro ed alla distruzione splenica. L’anemia falciforme è il risultato della trasmissione ereditaria omozigote dell’emoglobina S. L’emoglobina S presenta una singola sostituzione aminoacidica della valina al posto dell’acido glutammico nella posizione 6 della catena beta dell’emoglobina A. La trasformazione falciforme delle emazie può avvenire anche nei pazienti che ereditano oltre all’emoglobina S anche altre varianti emoglobiniche, quali l’emoglobina C o la forma mista falciforme-beta talassemica9. L’anemia falciforme si manifesta nei pazienti omozigoti per l’emoglobina S. Circa lo 0,5% degli Americani di origine africana è omozigote per l’emoglobina S mentre l’8% circa è eterozigote. I soggetti eterozigoti presentano solo un trait falciforme. In condizioni di ridotta tensione di ossigeno le molecole dell’emoglobina S cristallizzano all’interno delle emazie che acquistano una forma allungata e distorta. Gli eritrociti così alterati diventano rigidi ed incapaci di deformarsi all’interno del microcircolo. La loro perdita di deformabilità causa occlusioni del circolo capillare con trombosi e conseguenti focolai di microinfarti, frequenti soprattutto a livello della milza. Durante la prima decade di vita nella maggioranza dei pazienti con anemia falciforme la milza è ingrossata ma in seguito a progressivi infarti, causati da ripetuti attacchi trombotici, si giunge allo stadio dell’autosplenectomia. Nei pazienti con anemia falciforme la milza va incontro nell’età adulta ad atrofia, sebbene in qualche caso possa osservarsi splenomegalia.
Anche le talassemie costituiscono un gruppo di disordini emoglobinici complicati da anemia emolitica. Esse vengono trasmesse come tratto dominante e si manifestano in seguito a difetti nella sintesi dell’emoglobina con vari gradi di anemia emolitica. Gli infarti splenici, la splenomegalia e l’ipersplenismo sono gli aspetti predominanti sia dell’anemia falciforme che della talassemia. L’ipersplenismo ed il sequestro splenico acuto sono manifestazioni potenzialmente letali nei bambini con anemia falciforme e talassemia. In queste condizioni si può assistere ad un rapido aumento del volume della milza, causa di intenso dolore e responsabile di ripetute emotrasfusioni8,9. Oltre alle crisi di sequestro splenico acuto questi pazienti possono lamentare massiva splenomegalia sintomatica, causa del dolore e di impaccio nelle normali attività giornaliere. Le indicazioni per la splenectomia nei pazienti con anemia falciforme comprendono le crisi di sequestro splenico acuto, l’ipersplenismo e l’ascesso splenico9. I bambini con anemia falciforme spesso presentano calo ponderale e ritardi di accrescimento; queste condizioni possono migliorare con la splenectomia in conseguenza della diminuzione della massa corporea, del turnover proteico totale e della diminuzione del metabolismo a riposo12. L’ipersplenismo associato all’anemia falciforme è caratterizzato dall’anemia che necessita di emotrasfusioni, dalla leucopenia e dalla trombocitopenia. Il fabbisogno emotrasfusionale diminuisce in questi pazienti dopo la splenectomia. L’ascesso splenico, reperto non raro nei pazienti con anemia falciforme, è caratterizzato da febbre, dolore addominale e da milza aumentata di volume e molle. Molti pazienti con ascesso splenico hanno la leucocitosi; la trombocitosi e la presenza di corpi di Howell-Jolly possono indicare la presenza di un’asplenia funzionale. I microrganismi comunemente implicati negli ascessi splenici dei pazienti con anemia falciforme sono le salmonelle, gli enterobatteri e gli altri microrganismi enterici. Nelle crisi di sequestro splenico acuto i pazienti sono affetti da grave anemia, splenomegalia ed eritrocitosi acuta nel midollo osseo. Possono presentare una drammatica diminuzione dei livelli di emoglobina contemporaneamente all’insorgenza di dolore addominale e di collasso circolatorio. Si dovrebbe cercare di stabilizzare le loro condizioni con la reidratazione e le trasfusioni ma dopo la stabilizzazione può essere necessario il ricorso ad una splenectomia d’urgenza.
Splenectomie per malattie maligne Linfomi MALATTIA DI HODGKIN
La malattia di Hodgkin è un linfoma maligno che colpisce tipicamente pazienti giovani tra i 20 ed i 30 anni. La maggior parte dei pazienti
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ADDOME
al momento della diagnosi presenta linfoadenopatia asintomatica, per lo più a carico dei linfonodi laterocervicali. In un numero minore di casi, generalmente negli stadi di malattia più avanzati, possono osservarsi sintomi sistemici, quali la sudorazione notturna, calo ponderale e prurito. Dal punto di vista istologico la malattia di Hodgkin viene classificata in quattro tipi: a predominanza linfocitaria, tipo sclerosi nodulare, a cellularità mista ed a deplezione linfocitaria. La stadiazione patologica della malattia segue la classificazione di Ann Arbor. Lo stadio I è rappresentato dalla malattia localizzata ad una sola stazione linfatica, mentre nello stadio II le localizzazioni sono presenti in due o più linfonodi, situati però dallo stesso lato del diaframma. Lo stadio III indica l’estensione della malattia (compreso l’interessamento splenico) da entrambi i lati del diaframma. La disseminazione in sedi extralinfatiche, quali il fegato o il midollo osseo, costituisce lo stadio IV della malattia. L’uso del suffisso E indica l’interessamento singolo o contiguo di sedi extralinfatiche mentre il suffisso S indica il coinvolgimento della milza. In base alla presenza o meno di sintomi sistemici i pazienti sono classificati nelle categorie B (presenza) o A (assenza), ad esempio Stadio IIA o IIB. Dal punto di vista storico, la laparotomia esplorativa con splenectomia ha fornito essenziali informazioni patologiche necessarie per la scelta della terapia più appropriata della malattia di Hodgkin. Lo scopo della laparotomia esplorativa è quello di studiare dal punto di vista patologico la presenza e l’estensione della malattia al di sotto del diaframma. In una delle maggiori casistiche riportate dal 1985 su 825 splenectomie, nel 38,9% dei campioni esaminati è stata dimostrata la localizzazione splenica della malattia di Hodgkin118. Nella metà dei pazienti con interessamento splenico la milza era l’unica sede intraaddominale di malattia; era altresì sempre coinvolta nel 6,2% dei pazienti con interessamento epatico. In questa importante casistica di Taylor et al.118 lo stadio clinico è risultato modificato dopo laparotomia nel 43% dei casi. I progressi nelle tecniche di imaging, con ampie disponibilità di TC spirale dinamica, di linfangiografia e dell’aumentato ricorso alla tomografia ad emissione di positroni al fluorodesossiglucosio, hanno ampiamente migliorato la stadiazione clinica della malattia di Hodgkin. I miglioramenti nella stadiazione, associati all’impiego di chemioterapici sistemici meno tossici nelle fasi più precoci della malattia, hanno portato ad una drastica riduzione delle laparotomie esplorative. I pazienti ad alto rischio di recidiva, specialmente quelli con sintomi sistemici (categoria B) e quelli con evidenza di interessamento intra-addominale della malattia ad una o più indagini diagnostiche di imaging, richiedono un trattamento chemioterapico sistemico senza la necessità di una stadiazione laparotomica. Questa, associata alla splenectomia, è indicata in pazienti selezionati con stadi precoci di malattia (Stadio IA o IIA) nei quali la stadiazione patologica addominale potrebbe influenzare in maniera significativa le opzioni terapeutiche. Gli stadi precoci di malattia di Hodgkin vengono spesso trattati con la sola radioterapia. Qualora indicata, la stadiazione laparotomica per malattia di Hodgkin dovrebbe includere un’accurata esplorazione addominale, la splenectomia con linfadenectomia ilare splenica, le biopsie a cuneo di entrambi i lobi epatici e l’agobiopsia, la linfadenectomia retroperitoneale, la biopsia osteomidollare della cresta iliaca e, nelle donne in stadio premenopausale, la ovaropessia. La mortalità perioperatoria delle laparotomie esplorative sarebbe inferiore all’1% ed il rischio di gravi complicanze minore del 10%118.
la milza è stata chiamata linfoma maligno con prevalente compromissione splenica. La maggioranza dei pazienti che ne risulta affetta presenta un LNH di basso grado con frequente interessamento dei linfonodi dell’ilo splenico, delle stazioni linfatiche extrailari, del midollo osseo e del fegato. Un ipersplenismo clinicamente evidente è presente nel 75% dei casi. In una casistica di 59 pazienti, riportata da Morel et al.84, 40 vennero sottoposti a splenectomia e 19 non. Nell’82% dei pazienti citopenici splenectomizzati si ottenne nel postoperatorio la correzione delle anomalie ematologiche. Nei pazienti con LNH di basso grado e quadro clinico ad impronta prevalentemente splenica la sopravvivenza è risultata significativamente aumentata dalla splenectomia (mediana 108 mesi) rispetto ai casi trattati in maniera analoga ma senza la splenectomia (24 mesi).
LINFOMA NON-HODGKIN
La leucemia linfatica cronica (LLC) è una leucemia a cellule B caratterizzata da progressivo accumulo di linfociti relativamente maturi ma funzionalmente inefficaci. La LLC è più frequente nel sesso maschile in individui oltre i 50 anni. La stadiazione della LLC segue il sistema di staging di Rai che ben si correla con la prognosi100. Lo stadio 0 comprende solo i casi con linfocitosi midollare e periferica; lo stadio I è caratterizzato da linfocitosi e linfadenomegalia mentre nello stadio II oltre alla linfocitosi è presente anche la splenomegalia. Lo stadio III include i pazienti con linfocitosi ed anemia mentre la linfocitosi e piastrinopenia appartengono allo stadio IV. Per molto tempo il clorambucil è stato il caposaldo della terapia medica dimostrando la sua utilità nella palliazione dei sintomi; ora, invece, nella terapia d’attacco vi è un interesse sempre più crescente per gli analoghi purinici, quali la fludarabina, che hanno dimostrato in alcuni studi al-
In corso di linfoma non-Hodgkin (LNH) la presenza di splenomegalia o di ipersplenismo è un reperto comune. La splenectomia può essere indicata nei pazienti con LNH per il trattamento delle imponenti splenomegalie, poiché il volume dell’organo può essere responsabile di dolore addominale, senso di pienezza e di sazietà precoce. La splenectomia può risultare efficace anche nei pazienti con ipersplenismo che sviluppino anemia, trombocitopenia e neutropenia19. Occasionalmente la splenectomia rappresenta una tappa importante nella diagnosi e nella stadiazione dei pazienti con malattia splenica isolata. Il LNH è la neoplasia splenica primitiva più comune. La milza è infatti interessata nel 50-80% dei pazienti con LNH, ma meno dell’1% dei pazienti presenta una splenomegalia senza linfadenopatie periferiche84. La malattia che clinicamente appare confinata al-
Leucemia HAIRY CELL LEUKEMIA
La hairy cell leukemia (o leucemia a cellule capellute) è una malattia rara che rappresenta circa il 2% dei casi di leucemia dell’adulto. Essa è caratterizzata da splenomegalia, pancitopenia e presenza nel sangue periferico e nel midollo osseo di cellule neoplastiche mononucleate10,61. Le cellule capellute sono di solito linfociti B con increspature della membrana cellulare che alla microscopia ottica assomigliano a proiezioni citoplasmatiche. I pazienti che ne sono affetti sono generalmente anziani con splenomegalia palpabile. Circa il 10% dei casi presenta un decorso silente e non necessita di terapie specifiche; la maggioranza tuttavia richiede un trattamento a causa delle manifestazioni delle citopenie, quali l’anemia sintomatica, le complicanze infettive da neutropenia o le emorragie da piastrinopenia. La pancitopenia deriva dagli effetti combinati dell’ipersplenismo e della sostituzione midollare ad opera delle cellule leucemiche. La terapia può rendersi necessaria anche per la massiva splenomegalia. I pazienti con hairy cell leukemia presentano nei 40 mesi successivi alla diagnosi di tale malattia un rischio di insorgenza di secondi tumori maligni primitivi aumentato da due a tre volte10. La maggior parte dei secondi tumori sono tumori solidi ed i tipi comprendono il carcinoma prostatico, le neoplasie cutanee, il cancro del polmone e gli adenocarcinomi gastrointestinali. Fino ad oggi il trattamento standard della hairy cell leukemia era rappresentato dalla splenectomia e dall’alfa2 interferone; questo approccio è stato recentemente sostituito nel trattamento iniziale dalla somministrazione sistemica degli analoghi delle purine, quali la 2clorodesossiadenosina e la desossicoformicina60,107. La splenectomia è ancora indicata nei pazienti con splenomegalia massiva o con ipersplenismo refrattario alla terapia medica. In effetti la splenectomia riesce a fornire una palliazione altamente efficace e duratura di questi problemi e la maggioranza dei pazienti dimostra dopo l’intervento un miglioramento ematologico definitivo. La normalizzazione del quadro ematico si verifica in circa il 40% dei pazienti splenectomizzati. Le risposte alla splenectomia permangono di solito per 10 o più anni e circa la metà dei pazienti non richiede ulteriori terapie. La splenectomia sembra apportare benefici minori ai pazienti con diffusa infiltrazione del midollo osseo e senza una significativa splenomegalia. La sopravvivenza a 4 anni dalla diagnosi è ora dell’80% circa, contro il 60% nei pazienti diagnosticati negli anni Settanta82. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
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te percentuali di remissione82. Anche il trapianto midollare è diventato sempre più frequente nella terapia della LLC ed entrambe le metodiche, di allo- e di autotrapianto, sono state sperimentate. Il ruolo della splenectomia nel trattamento della LLC continua ad essere rivolto alla palliazione della splenomegalia sintomatica ed al trattamento della citopenia correlata all’ipersplenismo. La regressione dei sintomi di ingombro legati alla splenomegalia è quasi sempre raggiunta anche se le risposte ematologiche di correzione dell’anemia e della trombocitopenia sono comprese fra il 60 ed il 70%29,112. Cusack et al.29 hanno riportato un confronto di 77 pazienti consecutivi con LLC (76% allo stadio III o IV di Rai) sottoposti a splenectomia al M.D. Anderson Cancer Center dell’Università del Texas con una coorte di pazienti con LLC simili per età e sesso trattati con la sola fludarabina senza la splenectomia. In questa revisione retrospettiva i pazienti con importante anemia e trombocitopenia sottoposti a splenectomia hanno presentato una sopravvivenza migliore rispetto al gruppo non splenectomizzato. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
La leucemia mieloide cronica (LMC) è un disordine mieloproliferativo dovuto alla trasformazione neoplastica degli elementi mieloidi. La LMC è stata il primo sottogruppo leucemico nel quale sia stato scoperto un marker cromosomico (il cromosoma Philadelphia)75. Questo cromosoma trae origine dalla fusione di frammenti dei cromosomi 22 e 9 e si traduce in un’anomala chimera proteica oncogenica chiamata p210bcr-abl. La malattia è caratterizzata dalla progressiva sostituzione dei normali elementi diploidi del midollo con cellule mieloidi neoplastiche, apparentemente mature. La LMC può esordire sia nell’infanzia che nell’età adulta. Di solito essa si presenta con una fase non dolorosa o cronica, asintomatica. La progressione della malattia alla fase accelerata è contrassegnata dall’esordio dei sintomi, quali la febbre, la sudorazione notturna e la progressiva splenomegalia; tuttavia, anche questa fase può rimanere asintomatica ed essere svelata soltanto con le alterazioni presenti nel sangue periferico o nel midollo. La fase accelerata può evolvere verso la fase blastica, caratterizzata dai sintomi prima elencati, quali l’anemia, le complicanze infettive ed il sanguinamento. Spesso all’insorgenza di questi sintomi contribuisce la splenomegalia con sequestro splenico degli elementi ematici. Il trattamento della LMC è in primo luogo medico e può includere l’impiego dell’idrossiurea, dell’interferone alfa e di alte dosi di chemioterapici, associati al trapianto di midollo. Nei pazienti con LMC si può ottenere con la splenectomia una soddisfacente palliazione della splenomegalia sintomatica e dell’ipersplenismo16. Per il resto, il ruolo della splenectomia nella LMC è controverso. Studi randomizzati di pazienti con LMC hanno dimostrato che non vi è alcun effetto benefico della splenectomia sulla sopravvivenza se questa viene effettuata durante la fase precoce cronica1,2. Allo stesso modo, la splenectomia non si dimostra efficace sulla sopravvivenza se eseguita prima del trapianto midollare allogenico63. Prima del trapianto essa può essere consigliata soltanto ai pazienti con splenomegalia importante.
Tumori non linfoidi della milza La milza è sede di localizzazioni metastatiche in circa il 7% degli esami autoptici di pazienti deceduti per cancro. Le neoplasie solide primitive che più spesso metastatizzano alla milza sono il carcinoma della mammella, il carcinoma polmonare ed il melanoma; tuttavia, virtualmente ogni neoplasia primitiva può dare metastasi a livello splenico85. Le metastasi spleniche sono spesso asintomatiche ma possono anche associarsi a splenomegalie sintomatiche o anche a rottura spontanea della milza. La splenectomia può fornire una palliazione efficace in pazienti sintomatici con metastasi spleniche, accuratamente selezionati. I tumori splenici primitivi più frequenti sono le neoplasie vascolari con le varianti benigne e maligne. Gli emangiomi sono generalmente reperti occasionali individuati nelle milze asportate per altre ragioni. Per gli angiosarcomi (o emangiosarcomi) splenici è stata dimostrata un’associazione con l’esposizione ambientale al biossido di torio o al cloruro di vinile, ma spesso essi insorgono anche spontaneamente. I pazienti che ne sono affetti possono presentare spleno-
megalia, anemia emolitica, ascite e versamento pleurico o rottura spontanea di milza. Si tratta di tumori molto aggressivi con una prognosi scadente. I linfangiomi, generalmente benigni e caratterizzati da formazioni cistiche rivestite da endotelio, possono rendersi manifesti in seguito a rottura splenica. Sono state descritte anche le degenerazioni sarcomatose delle cisti linfangiomatose45. Il trattamento, anche soltanto palliativo, dei tumori non linfoidi della milza consiste nella splenectomia, indispensabile anche ai fini diagnostici.
Cisti spleniche Le indagini tomografiche ed ecografiche hanno consentito e reso sempre più agevole la diagnosi delle lesioni cistiche della milza. Esse sono classificate come cisti vere, non parassitarie o parassitarie, e pseudocisti. I tumori cistici della milza, quali il linfangioma o l’emangioma cavernoso, sono stati trattati precedentemente106,123. Le vere cisti primitive della milza rappresentano circa il 10% di tutte le cisti non parassitarie. La maggior parte delle cisti non parassitarie è formato da pseudocisti, generalmente secondarie a traumi splenici. La cisti splenica vera viene diagnosticata generalmente nella seconda o terza decade di vita. Le cisti vere, spesso congenite, sono caratterizzate da un rivestimento epiteliale squamoso, costituito da cellule epiteliali spesso positive all’immunoistochimica per gli antigeni CA 199 ed il carcinoembrionario. I pazienti stessi possono presentare elevati livelli sierici di uno o di entrambi questi antigeni tumorali106. Nonostante la presenza dei marker tumorali, queste cisti sono benigne ed apparentemente non hanno potenziale di malignità maggiore di qualsiasi altro tessuto. Spesso le cisti spleniche vere sono asintomatiche e la loro scoperta è occasionale. Qualora si rendano responsabili di sintomatologia propria, i pazienti possono lamentare un vago senso di ripienezza o di fastidio localizzato all’addome superiore, precoce sazietà, pleurodinia, dispnea, dolore posteriore a livello della spalla sinistra o sintomi renali da compressione del rene sinistro. Può essere presente anche una massa addominale palpabile. La presenza dei sintomi è spesso correlata al volume delle cisti, ed è raro che siano sintomatiche le cisti inferiori agli 8 cm123. Del tutto raramente queste cisti si possono presentare con sintomatologia acuta conseguente a rottura, emorragia o infezione. L’esame più indicato nella diagnosi delle cisti spleniche è la TC. L’intervento chirurgico, spesso coronato da successo, è indicato nelle cisti sintomatiche o in quelle molto voluminose: la splenectomia può essere sia parziale che totale. Gli ovvi vantaggi della splenectomia parziale sono dati dalla conservazione della funzione splenica. La conservazione di almeno il 25% del parenchima splenico si dimostra sufficiente nella prevenzione della polmonite pneumococcica59. Le segnalazioni più recenti descrivono i successi terapeutici ottenuti con splenectomia parziale, resezione della parete cistica o sua parziale decapitazione, tecniche che possono essere eseguite sia con approccio laparotomico che laparoscopico106,120,123. Nelle aree endemiche per malattia idatidea (Echinococcus species) la maggior parte delle cisti spleniche vere è composto da cisti parassitarie. Le indagini radiologiche possono rivelare le calcificazioni parietali o la presenza di cisti figlie. Sebbene le cisti idatidee siano rare nel Nord America, questa diagnosi dovrebbe sempre essere esclusa prima di intraprendere le manovre diagnostiche invasive o terapeutiche, per il rischio di spargimento del contenuto della cisti. Test sierologici per l’Echinococco si dimostrano spesso utili per attestare la presenza del parassita. Come nelle cisti idatidee del fegato, lo spargimento del contenuto cistico può far precipitare uno shock anafilattico oltre a favorire la disseminazione intraperitoneale degli scolici. La splenectomia è il trattamento di scelta ma si dovrebbe porre grande attenzione ad evitare la rottura intraoperatoria della cisti. Le cisti possono essere sterilizzate con soluzione di cloruro di sodio al 3%, alcool o nitrato d’argento allo 0,5%, come già è stato raccomandato per le cisti idatidee epatiche79. Le pseudocisti rappresentano il 70-80% di tutte le cisti non parassitarie della milza. Generalmente può essere ritrovata una storia di pregresso trauma. Le pseudocisti spleniche mancano di un rivestimento epiteliale. Le indagini radiologiche possono dimostrare focali calcificazioni in quasi la metà dei casi. La maggioranza delle cisti spleniche è uniloculare, a parete liscia e sottile. Piccole pseudocisti spleniche asintomatiche (inferiori ai 4 cm) non richiedono alcun
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trattamento e col tempo possono andare incontro a fenomeni di involuzione. Nelle pseudocisti sintomatiche i pazienti spesso lamentano dolore all’ipocondrio sinistro, irradiato alla spalla sinistra. Le pseudocisti sintomatiche dovrebbero essere trattate chirurgicamente. Se la mobilizzazione della milza può essere effettuata in sicurezza e completamente e si può eseguire una splenectomia parziale che comprenda la porzione cistica della milza, tale tecnica rappresenta un trattamento efficace in grado di preservare la funzione splenica92. In condizioni meno favorevoli però non si deve esitare ad eseguire una splenectomia totale. Sono state descritte anche tecniche di drenaggio percutaneo delle pseudocisti spleniche, anche se non è stata determinata l’incidenza di successi con questa tecnica rispetto all’approccio chirurgico. L’incidenza del 90% di ascessi splenici uniloculari guariti col drenaggio percutaneo eco- o TC-guidato lascia supporre che ragionevolmente questo potrebbe essere un approccio iniziale anche nel trattamento delle pseudocisti spleniche sintomatiche92.
Ascesso splenico L’ascesso splenico è una malattia poco comune e potenzialmente fatale. La sua incidenza nelle casistiche autoptiche si avvicina allo 0,7%50. La mortalità da ascesso splenico varia da circa l’80% negli ascessi multipli in pazienti immunodepressi al 15-20% in pazienti precedentemente sani con lesioni uniloculari e solitarie. Le malattie predisponenti sono le neoplasie maligne, la policitemia vera, l’endocardite, i pregressi traumi, le emoglobinopatie (come l’anemia falciforme), le infezioni dell’apparato urinario, la tossicodipendenza e l’AIDS7,130. In circa il 70% dei casi gli ascessi splenici derivano dalla diffusione ematogena di organismi infettanti provenienti da altre localizzazioni, come avviene nell’endocardite, nell’osteomielite o nell’abuso di droghe per via endovenosa. Gli ascessi splenici possono anche verificarsi per infezione da strutture contigue, quali il colon, il rene o il pancreas. Spesso gli agenti infettivi sono i cocchi Gram positivi, quali lo Stafilococco, lo Streptococco o l’Enterococco, o gli enterobatteri Gram negativi. Altri organismi responsabili possono essere il Mycobacterium tuberculosis, il Mycobacterium avium e l’Actinomyces species. Nei pazienti immunodepressi si possono sviluppare anche ascessi micotici multipli, tipicamente in seguito ad infezione da Candida species. La presentazione clinica degli ascessi splenici è spesso aspecifica ed insidiosa ed include dolore addominale, febbre, peritonite e dolore toracico di tipo pleuritico. Il dolore addominale è localizzato nell’ipocondrio sinistro in meno della metà dei casi e più spesso è un dolore addominale diffuso. La splenomegalia è presente in una minoranza dei casi. La diagnosi più accurata è ottenuta con la TC ma a questo scopo può essere utilizzata anche l’ecografia. Nell’adulto i due terzi degli ascessi splenici sono solitari, mentre i rimanenti sono multipli. Nel bambino questi rapporti sono invertiti7,43,74. L’approccio iniziale al trattamento degli ascessi splenici dipende dalla uni o multilocularità della malattia. Gli ascessi uniloculari possono essere trattati con il drenaggio TC-guidato e questo approccio, unitamente alla terapia antibiotica sistemica, presenta un’incidenza di successo superiore al 75%127, o addirittura del 90% nei pazienti con le sole raccolte uniloculari. La mancanza di una pronta risposta clinica al drenaggio percutaneo dovrebbe portare alla splenectomia senza ulteriori ritardi. Gli ascessi multiloculari dovrebbero essere trattati con la splenectomia associata a drenaggio della loggia splenica ed a somministrazione antibiotica.
TRAUMATISMI SPLENICI Il maggior problema attuale riguardante il trattamento dei traumi splenici è il ruolo del trattamento non chirurgico. I miglioramenti nelle tecniche diagnostiche, registrati fin dai primi anni ’80, hanno portato a metodiche alternative nel trattamento di queste lesioni. Recentemente, l’ecografia e la TC addominale hanno permesso di osservare la sede e di quantificare l’entità dell’emorragia addominale (ecografia e TC); la TC inoltre ha fornito una relativamente buona definizione anatomica delle rotture spleniche. Lo scopo principale del resto di questo capitolo è quello di seguire questi progressi diagnostici insieme ai problemi del quadro clinico e dell’anatomia splenica al fine di favorire lo sviluppo di capacità decisionali logiche.
Considerazioni generali I traumi splenici sono la causa più comune delle laparotomie per traumatismo chiuso. Gli incidenti automobilistici continuano a rappresentare nei Paesi industrializzati la maggior fonte di traumi. Altri meccanismi comuni riguardano gli incidenti motociclistici, cadute, investimenti dei pedoni, incidenti ciclistici e lo sport. Nell’importante dolore addominale insorto in seguito a trauma chiuso, che si associa con elevata frequenza a trauma intra-addominale significativo, la milza risulta essere l’organo più frequentemente traumatizzato. La milza è circondata direttamente dall’emidiaframma sinistro, dalla flessura splenica del colon, dal rene, dal pancreas distale e dallo stomaco (vedi Fig. 52-1). I legamenti, relativamente avascolari, descritti precedentemente in questo capitolo (splenofrenico, splenorenale, splenocolico e gastrosplenico) fissano la milza in questa nicchia nell’ipocondrio sinistro, protetta in qualche modo dai margini costali inferiori (vedi Fig. 52-1). I traumi splenici possono prodursi per rapida decelerazione, compressione, trasmissione di energia alla milza attraverso la parete toracica posterolaterale o per puntura da un’adiacente frattura costale. Durante la rapida decelerazione la milza continua il movimento in avanti mentre rimane fissata a livello dei suoi punti di attacco. I traumi prodotti dalle forze di decelerazione sono caratterizzati da avulsioni capsulari lungo le inserzioni dei vari legamenti e da fratture lineari o stellate di varia profondità. A causa delle caratteristiche strutturali solide e della densità della milza, l’energia trasmessa all’organo è relativamente efficace. Traumi causati da assalti o cadute sono di solito il risultato di compressioni dirette sulla parete inferiore del torace con trasmissione dell’energia e conseguenti lacerazioni e rotture spleniche. Il flusso ematico splenico è considerevole. La milza riceve all’incirca il 5% della gittata cardiaca tramite l’arteria splenica ed i vasi gastrici brevi (Fig. 52-2). L’arteria splenica si divide in numerosi rami segmentari, destinati ai poli ed alla porzione media dell’organo che, ulteriormente ramificati in vasi di secondo e di terzo ordine, seguono un decorso trasversale all’interno della milza. A causa di questo importante apporto ematico, anche le lacerazioni superficiali e le avulsioni capsulari sono spesso fonte di gravi emorragie.
Diagnosi L’anamnesi e l’esame obiettivo rimangono di fondamentale importanza nella diagnosi di trauma splenico. Dovrebbero essere indagati in dettaglio i meccanismi responsabili del trauma, già delineati nella sezione precedente. All’esame obiettivo talora sono evidenti i segni di irritazione peritoneale (dolore, contrattura di difesa, dolore di rimbalzo). Il sangue stravasato ha inizialmente un blando potere irritante sul peritoneo per cui in cavità si possono raccogliere anche grandi quantità di sangue con obiettività scarsa. Nell’era antecedente all’introduzione del lavaggio peritoneale diagnostico (DPL), l’esame obiettivo dell’addome raggiungeva solo dal 42 all’87% di accuratezza5,41,91,95. Forse più utile dell’esame della cavità addominale si rivela l’esame centrato sulla parete a livello dell’ipocondrio sinistro. Una dolorabilità alla percussione o evidenti ecchimosi e segni di contusione dei tessuti molli sull’emiarcata costale posteriore sinistra sono segni generalmente presenti in caso di lesione splenica da trauma diretto. Dolore nel quadrante addominale superiore sinistro o quello riferito alla spalla sinistra (segno di Kehr) si associano molto spesso col trauma. Per lo meno un quarto dei pazienti con fratture delle ultime coste di sinistra presenta anche un trauma splenico. Traumi significativi che abbiano causato un’emorragia incidono sulle condizioni emodinamiche del paziente. L’ipotensione o la tachicardia dovrebbero far sospettare una probabile lesione splenica. Durante gli iniziali accertamenti sul paziente traumatizzato si deve ricercare l’esistenza di eventuali lesioni apparenti che, a causa del sanguinamento di cui si rendono responsabili isolatamente o in associazione, potrebbero portare ad alterazioni emodinamiche. Se le perdite ematiche non possono essere imputate alle fratture delle ossa lunghe o della pelvi o alle ferite esterne, si dovrebbe ipotizzare sempre una causa intra-addominale, e la milza risulta essere la causa più comune. Invero, fin dai classici studi di West et al.129 sulle morti prevenibili che hanno contribuito direttamente allo sviluppo di sistemi di cura dei traumi negli Stati Uniti, la mortalità da mancata o
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tardiva diagnosi delle emorragie spleniche è rimasta in cima all’elenco delle cause di morte evitabile. La diagnosi diviene più ardua in presenza di lesioni multiple che possono distrarre l’esaminatore e contribuire a non riconoscere correttamente la fonte e la gravità dell’emorragia. Inoltre, la diagnosi risulta più difficile anche dalla contemporanea presenza di lesioni neurologiche o di abuso di sostanze stupefacenti. Traumi cranici chiusi si associano infatti nel 30-40% dei casi e compromettono o addirittura eliminano l’attendibilità dell’esame fisico del paziente. L’abuso di sostanze è stato documentato nel 40% dei pazienti coinvolti in incidenti motociclistici. A causa dell’inattendibilità dell’esame obiettivo in queste condizioni sono stati sviluppati nuovi mezzi diagnostici più obiettivi.
Lavaggio peritoneale diagnostico Il lavaggio peritoneale diagnostico (DPL) è stato introdotto da Root et al. nel 1965103 e questa metodica rimase per i successivi 20 anni la procedura diagnostica standard nella valutazione del traumi addominali chiusi. Inizialmente i risultati venivano interpretati sulla base dei reperti grossolanamente positivi o sulla quantificazione dei globuli rossi e dei leucociti nel liquido di lavaggio. Il DPL era ritenuto diagnostico nel caso di aspirazione attraverso il catetere inserito di 10 ml di sangue o di positività all’esame microscopico. Per l’esame microscopico nell’adulto, attraverso un catetere posizionato con tecnica percutanea o chirurgica in sede periombelicale, si procedeva ad instillazione di 1 l di soluzione di cristalloidi. Dopo completa somministrazione della soluzione la prova risultava positiva se nel liquido di lavaggio la conta dei globuli rossi era superiore a 100.000/mm3 o se i leucociti erano superiori a 500/mm3. Il fattore di diluizione che produce una conta di eritrociti superiore a 100.000/mm3 corrisponde a circa 30-40 ml di sangue intraperitoneale. I lavaggi positivi per la presenza all’esame microscopico di globuli bianchi indicano generalmente una flogosi peritoneale da perforazione di visceri cavi. Dopo la introduzione del DPL, molti ricercatori ne hanno dimostrato la sensibilità, prossima al 99%, e la specificità del 95-98%. Successivi affinamenti della tecnica hanno incluso l’analisi enzimatica sull’effluente per una migliore diagnosi dei traumi dei visceri cavi e del pancreas. Sui problemi legati al DPL è stata prodotta una gran quantità di ricerche cliniche e per molti anni in ogni congresso di chirurgia sui traumi venivano presentate almeno una relazione e numerose comunicazioni sull’argomento. La fiducia nel DPL come procedura standard di screening, tuttavia, diminuì sostanzialmente per due motivi. Da quando la TC iniziò ad essere utilizzata nella diagnosi dei traumi, si osservò che nelle lesioni spleniche piccole le condizioni emodinamiche del paziente potevano mantenersi stabili, sebbene la quantità di sangue intraperitoneale fosse sufficiente per rendere il lavaggio positivo. Contemporaneamente venne osservato da molti chirurghi che la maggior parte dei DPL positivi era destinato ad una laparotomia durante la quale la lesione splenica era in effetti riscontrata ma spesso essa era di lieve entità e senza il sanguinamento in atto. In base a queste osservazioni parallele, nella letteratura sui traumi splenici si affacciò il termine di laparotomia non terapeutica e si iniziò a sospettare che il DPL come metodica fosse forse troppo sensibile.
milza continuasse invariabilmente a sanguinare. Nei programmi di addestramento chirurgico è stato di solito insegnato che se la milza veniva casualmente traumatizzata in corso di laparotomia, la splenectomia fosse indispensabile a causa dell’elevato rischio di sanguinamento continuo o ricorrente. Le prime casuali osservazioni TC di traumi splenici in pazienti emodinamicamente stabili inaugurarono una nuova era di trattamento conservativo. La definizione anatomica del trauma fornì dei criteri obiettivi per la classificazione in gradi dei traumi splenici. L’American Association for the Surgery of Trauma ha sviluppato una classificazione dei traumatismi splenici con metodologia di consenso 83 (Tabella 52-6). Questa classificazione è risultata utile nella comparazione dei dati fra le varie istituzioni ed ha fornito inoltre la base per un approccio logico alle decisioni terapeutiche. I continui miglioramenti nella tecnologia TC hanno contribuito ad incrementarne l’efficacia nella valutazione dei traumatismi intra-addominali e retroperitoneali. L’attuale generazione TC a tecnologia spirale risulta più rapida e dotata di migliore risoluzione. In passato erano richiesti infatti da 15 a 20 minuti per un esame completo, mentre con la tecnologia attuale sono necessari solo 1-2 minuti. La risoluzione inoltre permette una più precisa definizione della rottura dell’organo e del danno vascolare intraparenchimale.
Ecografia Introdotta durante gli anni ’90, l’ecografia si è imposta decisamente come un importante ausilio diagnostico nella valutazione dei traumi addominali. Essa è stata utilizzata inizialmente in Europa, nei primi anni ’8011,65,67, ma qualche anno dopo, è stata adottata anche dai medici statunitensi. I suoi vantaggi comprendono la non invasività, la rapidità ed il basso costo. Rispetto al DPL l’ecografia fornisce informazioni simili ma alquanto più numerose. La presenza di liquido intraperitoneale libero può essere individuata e quantificata. Intorno alle superfici solide si rendono evidenti delle finestre acustiche. Queste superfici solide nella valutazione del traumatismo includono la milza, i reni, il fegato, il cuore e la vescica distesa. L’acronimo FAST (focused abdominal sonogram for trauma, ecografia addominale mirata per trauma) è stato applicato a questo esame veloce che, in mani esperte, richiede circa 3 minuti per essere completato. L’esame viene ostacolato da significativa distensione intestinale, obesità ed enfisema sottocutaneo. L’interesse iniziale era rivolto alla sensibilità ed alla riproducibilità della FAST. È stata posta anche la questione se questa metodica potesse essere abbastanza facilmente appresa onde permetterne un’ampia applicazione anche da parte dei chirurghi o se le difficoltà fossero tali da consentirne l’uso solo ai radiologi.
TABELLA 52-6. Classificazione dell’American Association for the Surgery of Trauma Splenic Injury (Revisione 1994) Grado
Descrizione del trauma
I
Ematoma Lacerazione
II
Ematoma
Tomografia computerizzata Lacerazione
L’applicazione di questa tecnologia nella diagnosi dei traumi addominali iniziò nei primi anni Ottanta. Il gruppo del San Francisco General Hospital rappresentò la prima leadership in quest’area44. Le prime osservazioni furono rappresentate dagli esami eseguiti per altri tipi di trauma, a determinati intervalli dopo l’iniziale valutazione del trauma (TC toracica o pelvica). I traumi splenici ed epatici vennero apprezzati incidentalmente e, sebbene inizialmente non riconosciuti, non furono causa di sequele. Ciò portò a riesaminare sia l’affidabilità del lavaggio peritoneale diagnostico nello screening che la necessità del trattamento chirurgico in tutti i traumi splenici. Contrariamente al DPL, la TC permise non solo di identificare la presenza di sanguinamento intraperitoneale ma anche di definire i traumi dei singoli organi. Ciò effettivamente rivoluzionò il trattamento dei traumi splenici. Prima di allora si riteneva che dopo un trauma la
III
Ematoma
Lacerazione IV
Lacerazione Lesione vascolare
Sottocapsulare, < 10% della superficie Capsulare, < 1 cm di profondità nel parenchima Sottocapsulare, 10-50% della superficie; intraparenchimale, < 5 cm di diametro 1-3 cm di profondità parenchimale, non coinvolge i vasi trabecolari Sottocapsulare, > 50 % della superficie o espansivo; ematoma sottocapsulare o parenchimale rotto Ematoma intraparenchimale > 5 cm o espansivo Profondità parenchimale > 3 cm o interessamento dei vasi trabecolari Vascolare lacerazione comprendente i vasi segmentali o ilari con devascolarizzazione importante (> 25% della milza) Ilare con devascolarizzazione della milza
Adattata da Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ et al.: Organ injury scaling: spleen and liver (1994 revision). J Trauma 38:323, 1995.
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Tso et al.125 hanno riportato nel 1992 i dati su 163 pazienti stabili valutati con l’ecografia prima del DPL o della TC ed hanno trovato una sensibilità del 91%, con l’identificazione di tutti i casi di emoperitoneo clinicamente significativo. Un successivo studio di Bode et al.14 ha riguardato 353 pazienti con trauma addominale chiuso valutati mediante ecografia da radiologi. Questi ricercatori hanno riportato un tasso di specificità del 93% e di accuratezza del 99%, con nessuna laparotomia non terapeutica. Rothlin et al.104 hanno presentato uno studio su 290 pazienti con trauma intra-addominale nei quali l’ecografia era stata eseguita da chirurghi, con tassi di sensibilità del 90% e di specificità del 99%. Essi hanno anche notato in questi pazienti la facile ripetibilità dell’esame durante il follow-up. I dati riportati suggeriscono che con un programma di training strutturato la FAST può essere proficuamente insegnata ai chirurghi. L’American College of Surgeons è fortemente coinvolto nella valutazione di nuove tecnologie e sta sviluppando corsi strutturati per l’insegnamento ai chirurghi dell’applicazione dell’ecografia nella valutazione delle malattie mammarie, delle patologie intra-addominali e dei traumi. L’ecografia è emersa quale sostituto del DPL. Essa appare altrettanto sensibile nella diagnosi di sanguinamento intraperitoneale libero, risultando nello stesso tempo meno invasiva e più veloce. La sua applicazione più importante riguarda la valutazione dei pazienti emodinamicamente instabili con traumi multipli. Un esame ecografico positivo dovrebbe indirizzare ad una precoce laparotomia esplorativa. L’impiego dell’ecografia nel paziente stabile risulta meno chiaro. Da quando il trattamento conservativo è divenuto sempre più frequente, la TC è diventata indispensabile nella definizione della sede e della gravità del trauma stesso. L’ecografia non è infatti in grado di definire accuratamente queste caratteristiche anatomiche. La tecnologia sta comunque progredendo rapidamente ed è probabile che le future generazioni degli ultrasuoni possano incrementare significativamente la risoluzione e la definizione anatomica. Inoltre, l’ecografia può avere sui costi un impatto migliore di quanto possa a prima vista apparire. Da quando l’ecografia è stata più ampiamente utilizzata e come metodica si è dimostrata affidabile, è risultato evidente che nello screening essa può essere applicata quale alternativa alla più costosa TC. In uno studio prospettico Branney et al.18 hanno utilizzato nel pronto soccorso l’ecografia nello screening di pazienti stabili. I loro risultati hanno dimostrato una riduzione del numero di esami TC in pazienti con traumi rilevanti poiché quelli con esami negativi non hanno richiesto ulteriori indagini. Il 65% dei pazienti non necessitò di ulteriori studi, il numero di ricoveri in osservazione si ridusse in modo significativo e nessun trauma rilevante fu misconosciuto.
Problemi chirurgici Indicazioni per la laparotomia esplorativa L’indicazione principale per un intervento urgente è la instabilità emodinamica. Sfortunatamente, essa non è un fattore binomiale o discreto. La definizione di stabilità è chiaramente associata ad un certo grado di arbitrarietà. Questo problema è sottostimato in caso di trauma multisistemico, condizione nella quale la perdita ematica globale è il risultato dell’emorragia esterna proveniente dalle ferite lacero-contuse e dell’emorragia interna a livello delle fratture, dei tessuti molli e della cavità toracica e addominale. Le decisioni ottimali divengono apparenti solo in retrospettiva, per cui, in caso di dubbio, si dovrebbe ricorrere all’esplorazione addominale chirurgica. I rischi associati alla laparotomia esplorativa sono aggravati dai rischi legati allo shock secondario da prolungata emorragia intraperitoneale e dalle associate conseguenze di immunocompromissione, insufficienza multipla d’organo e morte. Poiché non esistono dei criteri standard per definire l’instabilità emodinamica, una regola generale prevede di ricorrere alla chirurgia qualora la pressione sistolica risulti inferiore ai 90 mmHg o la frequenza cardiaca superi i 120 battiti al minuto, non si assista ad una pronta risposta dopo infusione da 1 a 2 l di cristalloidi e l’esame fisico, l’ecografia o il DPL dimostrino la presenza di emoperitoneo. Le indicazioni all’intervento chirurgico sulla base dei reperti TC sono riportate in una sezione successiva di questo capitolo sul trattamento conservativo.
Problemi tecnici Nell’esplorazione per trauma è generalmente preferita un’incisione mediana. Questo accesso è veloce e fornisce una buona luce su tutte le aree della cavità addominale, compreso il retroperitoneo. Se la laparotomia viene eseguita su indicazioni fornite dalla TC, può essere preferito un accesso sottocostale sinistro. Con questa incisione possono essere facilmente esplorati l’intestino tenue e la retrocavità degli epiploon. L’estensione dell’incisione verso destra fornisce una migliore esposizione del fegato ed un più ampio accesso a tutta la cavità addominale, all’infuori della porzione più profonda della pelvi. Entrambe le incisioni sono adeguate, ma l’esecuzione dell’incisione mediana risulta più veloce. Dopo rapida evacuazione del sangue libero e dei coaguli allo scopo di identificare altre sorgenti di trauma, compresi il fegato ed il mesentere, la milza deve essere mobilizzata. La mobilizzazione splenica dovrebbe essere eseguita mediante fondamentali princìpi chirurgici di trazione e di controtrazione. Nel caso di mobilizzazione splenica la trazione e la controtrazione agiscono sulla milza e sul suo apparato sospensore. Il chirurgo operatore deve applicare sulla milza una trazione dorsale e mediale con la mano aperta appoggiata sulla superficie splenica per tendere ed identificare chiaramente i legamenti splenorenale e splenofrenico. Sembra che vi sia una naturale tendenza ad esercitare una trazione ventrale sulla milza per “sollevarla” dall’ipocondrio sinistro; questa manovra è causa di lacerazione della superficie posteriore della milza e del legamento splenocolico, cioè di trauma iatrogenico con aggravamento dell’emorragia. Dopo l’esposizione dei legamenti splenorenale e splenofrenico, manovra agevolata dalla controtrazione esercitata dal primo assistente, i legamenti possono essere sezionati sotto il diretto controllo della vista. L’incisione inizia a livello del legamento frenocolico e si continua nel legamento gastrocolico in prossimità dei primi vasi gastrici brevi. La sezione deve cadere ad 1-2 cm dalla milza per evitare lesioni sia della milza che del diaframma. La continua trazione sui tessuti consente una graduale mobilizzazione anteriore della milza, mano mano che vengono posti in tensione e facilmente identificati e sezionati gli strati più profondi di tessuto cellulare lasso. La dissezione deve proseguire in modo da visualizzare, lasciandola intatta nella sua sede posteriore, la ghiandola surrenale sinistra. Con la progressione della dissezione attraverso questi strati di tessuto connettivo, si rendono evidenti la superficie posteriore del pancreas con la vena splenica strettamente aderente al pancreas. Il complesso milza-pancreas può essere liberato al di sopra dell’aorta prestando attenzione al decorso dell’arteria mesenterica superiore. Dopo questa mobilizzazione, la milza ed il pancreas distale vengono liberati e sollevati fino al piano sottocutaneo. Pezze laparotomiche vengono posizionate nell’ipocondrio sinistro per mantenere la milza a livello dell’ incisione. A questo punto può essere chiaramente valutato il grado della lesione e può essere presa la decisione riguardo all’exeresi o alla riparazione. La splenectomia è generalmente indicata nelle seguenti circostanze: (1) il paziente è instabile; (2) altre lesioni richiedono una sollecita attenzione; (3) la milza presenta un trauma esteso con sanguinamento continuo; e (4) il sanguinamento è associato a lesione ilare. L’apporto ematico è sia anteriore (arterie gastriche brevi) che posteriore (arteria splenica). Dopo completa mobilizzazione splenica si può esercitare la trazione sul legamento gastrosplenico per mettere in tensione ed esporre le arterie gastriche brevi. Esse vengono rapidamente sezionate; con trazione appropriata si visualizza facilmente anche la parete gastrica, evitando di provocarne lesioni da clampo. La milza può quindi essere afferrata e sollevata dal chirurgo o dall’assistente permettendo di identificare l’arteria splenica a livello del margine superiore del pancreas. L’arteria e la vena vengono dissecate e legate separatamente. Non raramente la coda del pancreas si estende direttamente nell’ilo splenico ed in tal caso è generalmente più semplice e sicura la legatura dei vasi splenici dopo la loro suddivisione onde evitare le complicanze postoperatorie da lesione della coda del pancreas. In assenza di lesione pancreatica il drenaggio della loggia splenica non è necessario. Come precedentemente riportato in questo capitolo, in circa la metà dei pazienti operati nelle prime settimane dopo la splenectomia può verificarsi la trombocitosi. Essa può aumentare il rischio di trombosi venosa profonda. Qualora la conta piastrinica superi il valore di 750.000/mm3, alcuni chirurghi sottopongono i pazienti a trat-
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tamento antiaggregante, con eparina a basse dosi o a basso peso molecolare. Pimpl et al.97 hanno rivisto nell’arco di 20 anni i dati autoptici relativi a 37.000 pazienti adulti deceduti dopo splenectomia comparandoli con quelli di 403 pazienti deceduti senza splenectomia. Essi hanno riscontrato una maggiore incidenza di polmonite fatale, sepsi con insufficienza multiorgano, pielonefrite purulenta ed embolia polmonare nel gruppo splenectomizzato, concludendo che la splenectomia è responsabile per tutta la vita di rischio di infezioni severe e di tromboembolia.
Splenorrafia Tentativi di riparazione splenica furono iniziati dopo l’osservazione dell’OPSI (vedi sezione precedente). Inoltre, è stato notato che la mancanza della milza lascia un relativo spazio morto nell’ipocondrio sinistro che spesso viene colmato da coaguli o versamento, creando un presupposto per le raccolte ascessuali subfreniche. Quest’evenienza, particolarmente frequente dopo lesioni di visceri cavi o del pancreas, rappresenta un mezzo di coltura per la colonizzazione batterica. Le tecniche di splenorrafia divennero ampiamente adottate negli ultimi anni ’70, raggiungendo il picco negli anni ’80. Da allora il ricorso ad esse diminuì gradualmente mentre si diffuse maggiormente il trattamento conservativo non chirurgico. Al momento della sua massima estensione, la splenorrafia venne applicata in quasi la metà dei traumi splenici. La regola generale prevede che se per il riequilibrio emodinamico è necessaria più di un’unità di sangue, dovrebbe essere eseguita la splenectomia. Al di là di questo, i rischi associati alle trasfusioni generalmente superano quelli dell’OPSI. Sono stati utilizzati quattro tipi di splenorrafia: (1) agenti emostatici superficiali (cauterio, cellulosa ossidata, spugna di gelatina assorbibile, trombina topica), (2) riparazione mediante sutura, (3) copertura con reti assorbibili, e (4) sbrigliamento resettivo. Secondo l’American Association for the Surgery of Trauma le tecniche emostatiche superficiali sono utili nelle lesioni di grado I e II (vedi Tab. 52-6). Esse possono essere impiegate anche nelle lesioni di grado superiore. Il bisturi ad argon ha ricevuto qualche sostegno ma mancano evidenze cliniche sulla sua superiorità rispetto ad altre tecniche. La sutura delle lacerazioni nei traumi di grado II e III è divenuta di uso comune. Qualora possibile, l’occlusione temporanea dell’arteria splenica può ridurre la perdita ematica e facilitare la riparazione. Un problema legato alla riparazione mediante sutura è la tendenza delle suture stesse a provocare ulteriori lacerazioni spleniche quando vengono annodate. L’impiego di suture su tamponi (pledgets) riduce questa evenienza per cui molti chirurghi hanno utilizzato i pledgets di Teflon. Sono comunemente impiegati pledgets formati da rotoli di spugna di gelatina assorbibile di 2-3 cm avvolti da cellulosa ossidata e solidarizzati con nodi in modo da farli assomigliare ad una sigaretta
Figura 52-5. Splenorrafia di lacerazione splenica di IV grado completata con avvolgimento con tessuto di poliglactina.
(Fig. 52-4). Essi vengono posizionati lungo i due margini della lacerazione e fissati mediante sutura continua in polipropilene. Questa metodica si è dimostrata efficace per le lacerazioni spleniche ed epatiche. L’impiego di reti è stato proficuamente utilizzato nelle lesioni di III grado ed in qualche caso di IV grado. I ricercatori del Cook County Hospital hanno riportato i primi dati e la descrizione di questa tecnica102. Sono state adoperate le reti monouso, composte di acido poliglicolico o di poliglactina. Se vengono utilizzate le reti a maglia intrecciata, nel mezzo della rete distesa viene tagliato un foro di 1-2 cm di diametro disposto in corrispondenza dell’ilo splenico. I margini della rete vengono quindi avvicinati con sutura continua al di sopra dell’organo in modo che la milza risulti completamente avvolta dalla rete. Se al contrario vengono utilizzate le reti in tessuto esse non si distendono; l’apertura per l’ilo splenico si ottiene dividendo un lato della rete quadrata fino al centro confezionandovi un appropriato foro circolare. La rete viene solidarizzata intorno all’ilo avvicinando più reti e fissata sopra la milza come nella tecnica precedentemente descritta (Fig. 52-5). Questa metodica si dimostra sorprendentemente efficace, probabilmente attraverso un effetto di tamponamento. Lo sbrigliamento resettivo è stato impiegato nelle fratture maggiori, coinvolgenti generalmente i poli superiore o inferiore (grado II o IV). Le superfici cruentate vengono avvicinate e nell’avvicinamento dei margini risultano particolarmente utili i pledgets. Per il mantenimento dell’immunocompetenza è necessario almeno un terzo della massa splenica. Come ricordato prima, nel passato la conservazione della milza mediante splenorrafia veniva applicata in quasi la metà dei traumi splenici. Questa percentuale decrebbe sostanzialmente negli anni ’90 ed ora rappresenta probabilmente non più del 10% dei casi. Un’alta percentuale di splenorrafie veniva giustificata dalla semplicità della tecnica nella correzione delle lesioni di I e II grado. La maggior parte di questi tipi di lesione viene oggi trattata in modo non chirurgico. La maggioranza dei pazienti attualmente sottoposti ad intervento chirurgico presenta sanguinamento attivo o lesioni distruttive per le quali è richiesta la splenectomia. L’aumentata consapevolezza dei rischi di trasmissione di malattie virali, specialmente dell’epatite, con le emotrasfusioni ha ulteriormente ridotto l’entusiasmo per le riparazioni spleniche.
Trattamento non operatorio
Figura 52-4. Pledgets di spugne di gelatina avvolti da cellulosa ossidata nella sutura di lacerazione splenica di III grado.
La base per il trattamento non chirurgico può essere ritrovata nell’OPSI e nell’osservazione incidentale di trauma splenico nei primi anni di impiego della TC nei traumi. Il trattamento non chirurgico si è sviluppato in ambito pediatrico. Per molti anni i chirurghi generici hanno posto in discussione l’orientamento dei loro colleghi chirurghi pediatri. Con il passare del tempo, tuttavia, divenne chiaro che il trattamento non chirurgico aveva una sua logica. Il trattamento
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TABELLA 52-7. Confronto dei risultati del trattamento non operatorio del trauma splenico chiuso nelle casistiche pubblicate Studio Shackford e Molin, 1990113 Schurr et al., 1995*108 Smith et al., 1996*115 Morrell et al., 199686 Davis et al., 199831 Myers et al., 199988 Cocanour et al., 199925
Traumi splenici (n) 1866 309 166 135 524 204 368
Trattamento non chirurgico (%) 13 25 47 18 61 68 57
Successo (%) 69 87 97 52 94 93 86
Insuccesso (%) 31 13 3 48 6 7 14
*Escluse le lesioni di grado IV e V.
non chirurgico nell’adulto è più controverso ma sta guadagnando sempre maggiore approvazione sulla base dei dati raccolti. Attualmente, dal 70 al 90% dei bambini con lesione splenica viene trattato con successo senza intervento chirurgico e nei grandi centri traumatologici questo approccio è offerto anche al 40-50% degli adulti. La minore incidenza di trattamento non operatorio delle lesioni spleniche negli adulti rispetto ai bambini è stata oggetto di speculazione. È stato suggerito che fossero responsabili di questo le differenze anatomiche fra l’adulto ed il bambino, ivi comprese nell’età pediatrica la maggiore protezione fornita dalla elasticità delle coste cartilaginee costituenti la gabbia toracica e la maggior ricchezza in elastina della milza, capace di contrazione più efficace con conseguente emostasi. Powell et al.99, tuttavia, hanno presentato i dati che dimostrano come le differenze nel trattamento del trauma splenico dell’adulto e del bambino siano più verosimilmente legate al meccanismo del trauma stesso. La loro analisi di 411 casi (293 adulti e 118 bambini) ha permesso di evidenziare le maggiori differenze nel meccanismo del trauma negli adulti e nei bambini (P < 0,05), comprese le seguenti: incidenti automobilistici (67% nell’adulto contro il 24% nel bambino), incidenti motociclistici (9% contro 1%), traumi sportivi (2% contro 17%), cadute (9% contro 25%), investimenti (4% contro 11%), incidenti ciclistici (1% contro 9%). I punteggi più alti della severità del trauma e più bassi del Glasgow Coma Scale con mortalità più elevata indicano che gli adulti presentano traumatismi più gravi. Un requisito fondamentale per il ricorso al trattamento non operatorio è la stabilità emodinamica del paziente. Inoltre, il paziente dovrebbe essere seguito in una terapia intensiva con la pronta disponibilità della sala operatoria e del personale addetto nel caso di un’improvvisa emorragia che richieda la splenectomia. La maggior parte dei traumi di grado I e II possono essere trattati non operatoriamente ed essi rappresentano all’incirca il 60-70% dei casi di trattamento non chirurgico31. Sebbene la TC risulti fondamentale per la opzione di trattamento non chirurgico, essa possiede tuttavia dei limiti che devono essere tenuti presenti. In una segnalazione riguardante l’impiego della TC in 49 pazienti con trauma splenico, Sutyak et al.117 hanno paragonato i reperti chirurgici con i dati tomografici. Essi hanno riscontrato la concordanza dei dati TC con quelli chirurgici in 10 pazienti, la loro sottostima in 18 casi e la sovrastima in 6. Essi hanno riportato anche il misconoscimento alla TC di 5 traumi ed il disaccordo dei radiologi sulle loro interpretazioni nel 20% dei casi. Si noti, tuttavia, che la TC utilizzata in questo studio non era l’attuale stato dell’arte, la TC spirale. Nelle prime segnalazioni la maggioranza degli Autori ha espresso estrema cautela riguardo al trattamento non operatorio dei traumi di grado III e IV, anche in condizioni di stabilità emodinamica. Con l’accumularsi dell’esperienza, molti si abituarono all’osservazione dei traumi di grado III e molti ancora iniziarono ad osservare traumi di grado IV e V25,31,88. La maggioranza delle prime segnalazioni sul trattamento non operatorio negli anni ’80 era aneddotica, riportando occasionali successi terapeutici in casi altamente selezionati. Dagli anni ’90 il trattamento non operatorio è diventato un approccio più standardizzato. In una revisione nel 1990 Shackford e Molin113 hanno riportato 1866 traumi splenici, di cui il 13% era stato trattato non chirurgicamente. Successivamente, Smith et al.115 hanno presentato un’incidenza del 47% di trattamento non operatorio in 166 casi di trauma splenico. In questi ed in altri lavori il trattamento non operatorio era riservato a traumi di grado dal I al III.
Nella valutazione dei criteri per la selezione dei pazienti adatti ad un trattamento non chirurgico risulta importante l’analisi dei tassi di insuccesso. Anche se vi sono segnalazioni che l’età superiore ai 55 anni sia associata a tassi di insuccesso più alti86, altri hanno negato questa osservazione25,31,88. L’incidenza di insuccesso del trattamento non operatorio in casistiche recenti è mostrata in Tabella 52-7. Un reperto importante che può essere correlato con il fallimento del trattamento non operatorio è la presenza di aree di forte impregnazione contrastografica (vascular blush) all’esame TC. Schurr et al.108 hanno presentato 309 casi di trauma splenico chiuso, di cui il 29% era stato trattato non chirurgicamente. Essi hanno riportato un’incidenza di insuccesso pari al 13% ed i due terzi di questi erano associati a presenza di tali aree (Fig. 52-6), rappresentate da pseudoaneurismi dei rami intraparenchimali dell’arteria splenica (Fig. 52-7). La causa dell’insuccesso terapeutico in caso di pseudoaneurisma è dovuta al suo progressivo aumento con rottura dell’aneurisma e della milza. Questa sequenza fisiopatologica è molto probabilmente alla base della maggioranza dei casi di “rottura splenica in due tempi”, notata in passato. Tuttavia, non tutti gli pseudoaneurismi arrivano alla rottura ma sembra che probabilmente il 30-40% di essi vada incontro a trombosi spontanea108. Un ulteriore studio dello stesso Centro, condotto da Davis et al.31, ha riguardato 524 traumi splenici chiusi in un periodo di 4,5 anni. In questo studio è stato adottato un protocollo nel quale le zone di aumentata impregnazione contrastografica identificate alla TC erano seguite mediante angiografia con l’embolizzazione dei falsi aneurismi (Fig. 52-8). Questo approccio è stato responsabile del 5% di insuccessi nel trattamento non operatorio, un valore significativamente inferiore (P < 0,03) a quello delle precedenti esperienze. Rimangono tuttavia delle controversie sulla necessità di scansioni TC nel follow-up. Alcuni Centri hanno concluso che il follow-up con la TC non sia necessario25,89. Davis et al.31, tuttavia, hanno sottolineato che il 74% dei reperti di anomala impregnazione contrastografica era stato
Figura 52-6. Scansione TC con forte impregnazione contrastografica (vascular blush) in trauma splenico.
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Figura 52-7. Dopo la splenectomia, la sezione dell’organo dimostra un falso aneurisma, corrispondente all’area di impregnazione contrastografica della Figura 52-6.
A scoperto solo in corso di follow-up. A causa dell’elevata incidenza di insuccesso in presenza di questo reperto, questi Autori raccomandano di eseguire le scansioni TC di controllo entro i 2-3 giorni in tutte le lesioni, anche le più banali. I motivi della assenza di tali aree nelle scansioni iniziali comprendono la mancata applicazione del protocollo di studio su sezioni di 1 cm di spessore e la lisi del coagulo iniziale. Le cause degli altri insuccessi sono meno evidenti. I ricercatori sono diventati più aggressivi includendo i pazienti con traumi di grado più elevato (IV e V). Cinquantasei dei 106 traumi di grado IV e V, trattati non chirurgicamente, hanno presentato un’incidenza di insuccesso pari al 18%31. Questo ed altri lavori hanno correlato anche la maggior incidenza di insuccesso con il riscontro alle scansioni TC al ricovero di maggior quantità di sangue intraperitoneale libero (perisplenico, periepatico, nelle docce parietocoliche e nella pelvi)25,31,89. Sembra intuitivo che i gradi più alti di lesione splenica, come indicato dalle scansioni TC e dal volume dell’emoperitoneo, si accompagnino a tassi di insuccesso terapeutico più elevati. Una situazione ideale sarebbe quella del trattamento non chirurgico in 60-70% dei casi con tassi di insuccesso dell’1-2%, anche se ciò potrebbe non essere possibile. Ulteriori studi clinici devono essere istituiti per affrontare questi importanti problemi di selezione dei pazienti, cause di insuccesso ed uso di terapie aggiuntive, compresa l’embolizzazione. Non vi sono dati obiettivi disponibili sulle raccomandazioni per il ritorno all’attività lavorativa dopo traumatismo splenico. Nei traumi di grado I e II, un periodo di 2-3 settimane è probabilmente sufficiente per la guarigione. Per i traumi di grado più elevato, sono probabilmente più appropriate le 6-8 settimane e la maggioranza dei chirurghi richiede un esame TC a quel periodo per valutare il grado di guarigione prima che venga ripresa un’attività fisica eccessiva. TABELLA 52-8. Classificazione della letteratura medica basata sull’evidenza secondo le raccomandazioni dell’Agency for Health Care Policy and Research EVIDENZA DI CLASSE I Studi prospettici randomizzati controllati – lo standard ideale dei trials clinici. Alcuni possono essere scarsamente definiti, avere un numero inadeguato di casi o presentare altri errori metodologici, motivi per i quali possono essere clinicamente non significativi. EVIDENZA DI CLASSE II Studi clinici nei quali i dati sono raccolti in modo prospettico e su analisi retrospettive di dati chiaramente affidabili. Questi tipi di studi includono gli studi osservazionali, lo studio di coorti, gli studi di prevalenza e lo studio di casi-controllo. EVIDENZA DI CLASSE III Studi basati su dati raccolti retrospettivamente. L’evidenza usata in questa classe include le casistiche cliniche, archivi o registri, revisioni di casi, case reports ed opinioni di esperti.
B Figura 52-8. A e B, embolizzazione angiografica dello pseudoaneurisma, evidenziato con la TC spirale.
Valutazione mediante Evidence-Based Medicine L’impiego dell’evidence-based medicine (EBM, medicina basata sull’evidenza) nella identificazione del trattamento ottimale dei problemi clinici sta guadagnando sempre maggiore favore. Una delle più importanti applicazioni della EBM è lo sviluppo delle linee guida sul trattamento. Esistono due metodologie di base. La prima, attraverso metodologie di tipo statistico, è incentrata sulla metanalisi. Tecniche metanalitiche rigorose richiedono per l’analisi casistiche randomizzate e controllate; tuttavia in chirurgia esistono relativamente pochi studi randomizzati controllati per la soluzione della maggioranza delle questioni. Pertanto, una seconda metodologia dell’EBM identifica i problemi mediante la classificazione dei dati stabilendo i livelli di confidenza per le raccomandazioni. Lavori esaurienti sulla classificazione dei dati sono stati compiuti dalle Preventive Task Forces canadesi e statunitensi e dall’Agency for Health Care Policy and Research del Dipartimento di Sanità e dei Servizi Sociali degli Stati Uniti4. Un sistema di classificazione basato su questo lavoro è presentato in Tabella 52-8. L’Agency for Health Care Policy and Research ha sviluppato inoltre un sistema per la definizione dei livelli di confidenza per le raccomandazioni basato sullo stesso sistema di classificazione dei dati e presen-
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TABELLA 52-9. Classificazione in livelli delle raccomandazioni basate sulla revisione della letteratura medica su argomenti* specifici secondo le metodologie derivate dall’Agency for Health Care Policy and Research LIVELLO 1 Questa raccomandazione è giustificabile in modo convincente sulla base delle sole informazioni scientifiche disponibili. Si basa generalmente su dati di classe I; tuttavia, una forte evidenza di classe II può costituire la base delle raccomandazioni di livello 1 specialmente se il problema non si presta a valutazione in formato randomizzato. Al contrario, la mancanza dei dati di classe I o la loro contraddittorietà possono non essere idonee a supportare le raccomandazioni di livello 1. LIVELLO 2 Questa raccomandazione è convincentemente giustificabile sulla base dell’evidenza scientifica disponibile e fortemente supportata dall’opinione degli esperti. Essa è generalmente supportata dai dati di classe II o da una preponderanza dell’evidenza di classe III. LIVELLO 3 Questo tipo di raccomandazione è supportata dai dati disponibili sebbene manchi un’adeguata evidenza scientifica. Di solito è sostenuta dai dati di classe III. Si tratta di raccomandazioni utili a scopo educazionale e nella formulazione di studi ulteriori. *Vedi Tabella 52-3.
tato in Tabella 52-9. Mediante l’impiego di queste metodologie per la valutazione dei dati, la Eastern Association for the Surgery of Trauma (EAST) ha pubblicato sul suo sito Internet (www.east.org) 11 linee guida per il trattamento dei pazienti. Una di queste linee guida basate sull’evidenza definisce il trattamento non chirurgico dei traumi splenici. Per sviluppare queste linee guida per i traumi splenici, il gruppo di studio, costituito da sette chirurghi, ha identificato 50 articoli clinici pubblicati in lingua inglese fra il 1976 ed il 1996 contenenti delle questioni pertinenti sul trattamento del trauma splenico chiuso. Le raccomandazioni basate sulla classificazione e la valutazione dei TABELLA 52-10. Linee guida per il trattamento non operatorio dei traumi chiusi del fegato e della milza dell’Eastern Association for the Surgery of Trauma Patients Management* 1. Raccomandazioni A. Livello I I dati disponibili non sono sufficienti per proporre il trattamento non operatorio come raccomandazione di livello I per la terapia iniziale dei traumi chiusi del fegato e/o della milza in pazienti emodinamicamente stabili. B. Livello II 1. Esistono dati di classe II e soprattutto di classe III che giustificano il trattamento non operatorio dei pazienti emodinamicamente stabili con traumi chiusi del fegato e/o della milza. 2. La gravità del trauma epatico e/o splenico (evidenziata alla tomografia computerizzata (TC) o valutata in base all’entità dell’emoperitoneo), lo stato neurologico e/o la presenza di traumi associati non costituiscono una controindicazione al trattamento non operatorio. 3. La TC addominale è la metodica più affidabile per identificare e quantificare la gravità del trauma splenico o epatico. C. Livello III 1. Lo stato clinico del paziente deve indicare la frequenza delle scansioni TC di controllo. 2. La TC iniziale dell’addome dovrebbe essere eseguita con l’uso del contrasto per os ed endovena per facilitare l’identificazione dei traumi di visceri cavi. 3. L’informazione medica sulla ripresa dell’attività lavorativa deve basarsi sulla evidenza della guarigione. 4. L’embolizzazione angiografica è una metodica aggiuntiva al trattamento non operatorio in pazienti emodinamicamente stabili con traumi epatici e splenici ed evidenza di sanguinamento in atto. *Vedere il loro sito web www.east.org.
dati pubblicati sono riportate nella Tabella 52-10. L’analisi dell’EAST basata sull’evidenza dimostra che non esistono dati di classe I né le raccomandazioni per il livello I. Questi risultati dimostrano che il trattamento dei traumi splenici deve essere definito mediante studi prospettici multicentrici, in considerazione dell’elevata incidenza dei traumi splenici e dei loro considerevoli costi e morbilità. Lo scopo delle linee guida derivate dall’EBM è quello della loro adozione a livello locale negli schemi terapeutici mediante percorsi clinici ed algoritmi che tengano in considerazione la disponibilità delle risorse e i modelli di uso corrente. In Figura 52-9 è riportato un algoritmo sviluppato sulla base delle raccomandazioni dell’EAST con la revisione della relativa letteratura.
SPLENECTOMIA LAPAROSCOPICA IN ELEZIONE La tecnica della splenectomia laparotomica è stata descritta dettagliatamente nella sezione precedente relativa al trauma splenico. Ora molti chirurghi preferiscono ricorrere all’accesso laparoscopico per la maggior parte delle splenectomie in elezione. La tecnica della splenectomia laparoscopica è stata descritta per la prima volta nel 199223,34,119. In mani esperte essa può essere eseguita in modo sicuro ed efficace quanto la splenectomia laparotomica, soprattutto nelle malattie ematologiche nelle quali la milza è volumetricamente normale o solo lievemente aumentata49,55,72. I primi interventi di splenectomia laparoscopica hanno evidenziato molte similitudini con la colecistectomia laparoscopica. Il tempo operatorio è più lungo per l’accesso laparoscopico ma i vantaggi di una più rapida ripresa postoperatoria con minore durata di ricovero ospedaliero hanno portato molti a considerare questa procedura come terapia standard di molte malattie ematologiche che richiedono la splenectomia55. I risultati della splenectomia laparoscopica per malattie ematologiche benigne, quali la PTI, devono essere confrontati con la splenectomia laparotomica che, tecnicamente eseguibile nel 100% dei pazienti, è associata a mortalità ospedaliera inferiore all’1% e a morbilità compresa fra il 10 ed il 20%. In una revisione retrospettiva della letteratura su 1358 pazienti sottoposti a splenectomia laparotomica, l’incidenza di complicanze postoperatorie era del 3%. La degenza postoperatoria media era compresa nel range di 7,5 ed 11 giorni13,24,26,32,43,87,90. Nei pazienti con splenomegalia secondaria a malattie ematologiche maligne, tuttavia, la mortalità operatoria e la morbilità risultavano aumentate dallo 0 al 18% e dal 19 al 56% rispettivamente30,58,111. In confronto, la splenectomia per via laparoscopica può essere eseguita nel 90% di pazienti accuratamente selezionati. L’incidenza di conversione laparotomica è compresa tra lo 0 ed il 20%. La maggior parte delle riconversioni è dovuta a sanguinamento intraoperatorio, ma qualche ruolo giocano anche l’insufficiente esperienza chirurgica48,49,77,131, la presenza di estese aderenze46,77, l’entità della splenomegalia17,33,48,49,77,121,122 e l’obesità34,35,48,49. Nelle splenectomie laparoscopiche è chiaramente evidenziabile una significativa curva di apprendimento e con l’aumentare dell’esperienza il numero delle conversioni diminuisce drasticamente56,131. Yee et al.131 e Glasgow et al.56 hanno riportato un tasso di conversione nelle prime 11 splenectomie laparoscopiche pari al 36%; nell’esperienza successiva l’indice di conversione è sceso allo 0-5%. Nelle due revisioni54,72 di casistiche laparoscopiche che hanno riguardato 418 e 948 pazienti rispettivamente, il tempo operatorio medio della splenectomia laparoscopica è variato da 88 a 261 minuti, con un tasso di conversione laparotomica compreso fra lo 0 ed il 30% (Tab. 52-11). In un’analisi multivariata di Friedman et al.49 il tempo operatorio è risultato correlato in modo significativo con l’età del paziente, la diagnosi ematologica, la tecnica chirurgica ed il peso della milza. La morbilità perioperatoria media variava dall’8 al 12% rispettivamente (range da 0 al 30%) mentre la mortalità era dello 0,7% (da 0 al 6%). La maggior parte dei decessi era attribuibile alla malattia di base o al disordine ematologico. Nella revisione di Gigot et al.55 di 984 pazienti, 119 hanno presentato delle complicanze. La complicanza perioperatoria più frequente è stata il sanguinamento e questo era significativamente correlato con la curva di apprendimento del chirurgo46. Il numero medio di pazienti che hanno richiesto trasfusioni intra o postoperatorie era del 13%, variando dallo 0 al 40%. Le complicanze locali, comprese le complicanze di ferita (sieromi, ematomi, infezioni, eviscerazioni o laparoceli) sono state registrate nell’1,5% dei casi. L’emorragia postoperatoria si è avuta nell’1% dei pazienti ed il 73% di questi ha richiesto un reintervento esplorativo.
1159
MILZA
Trauma addominale chiuso Valutazione cardiorespiratoria Esame fisico, radiografia del torace e della pelvi Tomografia computerizzata dell’addome
Trauma rilevante di organo solido, emoperitoneo massivo
Lesione di viscere cavo
Emoperitoneo massivo senza traumi di organi solidi
Laparotomia Lesione di organi parenchimatosi, emoperitoneo di qualsiasi entità
Nessuna lesione, versamento peritoneale
Lavaggio peritoneale diagnostico Osservazione Leucociti 500/mm3 presenza di bile
Instabilità emodinamica
Figura 52-9. Algoritmo per il trattamento del trauma addominale chiuso basato sulle linee guida dell’Eastern Association for the Surgery of Trauma.
Le complicanze pancreatiche (pancreatiti o fistole pancreatiche) sono state osservate nello 0,6% dei pazienti mentre l’ascesso subfrenico ha complicato lo 0,5% dei casi. Complicanze postoperatorie generali erano presenti nel 7,4% dei casi e di queste la maggior parte (3,2%) consisteva in complicanze pleuropolmonari. La ripresa postoperatoria dopo splenectomia laparoscopica è sorprendentemente rapida, come già precedentemente osservato con le colecistectomie laparoscopiche. La durata del ricovero dopo splenectomia laparoscopica variava da 1,8 a 6 giorni54,72. La maggioranza dei pazienti era in grado di ritornare alla piena attività nel giro di 1 settimana, se la loro malattia ematologica di base lo permetteva. Nello studio di Flowers46 il 9% dei pazienti riprese l’attività lavorativa dopo 7 giorni e tutti i pazienti con splenectomia laparoscopica non complicata guarirono in 21 giorni, indipendentemente dalla loro professione. Sebbene non siano stati ancora effettuati degli studi prospettici randomizzati, in molte casistiche retrospettive su casi controllati l’accesso laparoscopico è stato confrontato con la splenectomia laparotomica (vedi Tab. 52-11). Per quanto risulti difficile estrapolare dei dati definitivi da queste casistiche a causa del potenziale errore di selezione (età del paziente, diagnosi ed indicazione, peso della milza e condizioni di comorbilità maggiore), i risultati sono consistenti in favore dell’approccio laparoscopico. Tutte le casistiche hanno evidenziato una più precoce ripresa dell’alimentazione, la diminuzione dell’impiego postoperatorio degli analgesici e della degenza ospedaliera postoperatoria. Al di là dei promettenti risultati tecnici della splenectomia laparoscopica, i fattori più importanti risultano essere la risposta ematologica e le percentuali di cura a lungo termine. La splenectomia a cielo aperto nella cura della PTI raggiunge le percentuali di cura a distanza del 65-90%. Nelle casistiche cliniche di splenectomie laparoscopiche il follow-up medio è generalmente limitato ad 1-2 anni. Nel corso di follow-up così brevi sono stati pubblicati i dati di successi terapeutici nel 76-100% dei casi. Parimenti, anche Katkhouda et al.72, sulla base del confronto di casistiche separate, hanno riferito che nel trattamento della PTI la chirurgia laparoscopica è altrettanto efficace quanto la tecnica laparotomica (vedi Tabb. 52-3 e 52-4). Gigot et al.54 hanno presentato 279 casi di PTI, nel 15% dei quali era stata riscontrata l’assenza di risposta iniziale o la recidiva della trombocitopenia (Tab. 52-12). Le cause di recidiva nei pazienti con PTI sono multifattoriali, ma un elemento responsabile ben noto è la permanenza di milza accessoria
residua. Numerosi casi di trombocitopenia recidivante secondaria a milza accessoria sono stati documentati (vedi Tabella 52-12). Il problema della milza accessoria è stato attentamente considerato nella discussione sul ruolo della splenectomia laparoscopica. Studi autoptici hanno evidenziato la presenza di milze accessorie nel 10% della popolazione normale. Nelle casistiche cliniche tale incidenza raggiunge il 15-30% dei pazienti. Dalla revisione delle casistiche di splenectomie a partire dal 1980 questo valore si assesta intorno al 15-16%72. La sua frequenza è probabilmente correlata con l’attenzione con cui essa viene ricercata ed è più elevata di quanto comunemente si creda poiché le piccole milze accessorie sono facilmente non viste oppure interpretate come linfonodi. Dal momento che le milze accessorie sono più facilmente individuate al tatto che con la vista, probabilmente il numero di casi misconosciuti è più elevato nelle splenectomie laparoscopiche che in quelle a cielo aperto. L’affidabilità dell’esplorazione laparoscopica in rapporto al problema della presenza di milze accessorie è il fattore chiave nella credibilità a lungo termine dell’approccio laparoscopico54. La tecnica laparoscopica può essere eseguita con il paziente in posizione supina (o litotomica modificata)96 o in decubito laterale destro94. Dopo l’induzione dell’anestesia generale e l’intubazione endotracheale, vengono posizionati il sondino nasogastrico, il catetere vescicale e le calze compressive pneumatiche. Il corretto posizionamento del paziente sul letto operatorio è di massima importanza per l’esecuzione della splenectomia laparoscopica. Con l’approccio laterale o supino il paziente è posizionato in modo che il supporto lombare possa essere accentuato per aumentare lo spazio fra la cresta iliaca ed il margine costale e che con la flessione del letto operatorio venga ingrandito il campo operatorio. A quel punto la posizione di anti-Trendelenburg, per effetto della gravità, facilita la retrazione dei visceri al di fuori dell’ipocondrio sinistro. Con l’accesso supino il chirurgo si dispone a sinistra del paziente mentre l’aiuto e l’assistente stanno a destra46. Per il chirurgo abituato ad utilizzare la mano destra è spesso più facile operare stando fra le gambe del paziente posto in posizione litotomica modificata. La strumentista rimane sul lato sinistro del letto operatorio vicino ai piedi del paziente. In alternativa, il paziente può essere posizionato anche in decubito laterale destro a 60° con un rotolo ascellare destro96. Il braccio sinistro è sollevato e può essere trattenuto con un supporto. Con questo approccio il chirurgo e la strumentista stanno
25 198† 2,1† 319 16% 8% 5,1* 9.207 81% – 8% –
25 156 4,3 273 12% 12% 6,7 13.433 76% – 24% –
11 75 – – – 8% 7 – – – – –
SA 24 120‡ – – – 27% 3‡ – – – – –
SL
Rhodes et al., 1995101
20 134 4,1 376 10% 23% 5,8 – 75% 6,5 5% –
SA 26 202† 1,4‡ 222 15% 23% 2,5‡ – 88% 6,5 12% –
SL
Brunt et al., 199620
47 84 – – 13% 19% 10 4.224 83% 60 6% –
SA 13 88 – – 0% 0% 2‡ 2.238 92% 14 15% –
SL
Watson et al., 1997128 SL
15 15 116 196† – – 359 385 – – 13% 6,7% 8,8 2,3† 16.362 18.015 75% 80% – – 20% 20% 23 12*
SA
Diaz et al., 199737
74 121 3,2 437 27% 22% 6,7 10.900 – – 13,5% –
SA 63 153 1,5* 259 3,5% 12% 3,5* 9.700 – – 19% –
SL
Friedman et al., 199748
28 127 – – 36% 32% 8,6 – 86% – 18% –
SA 28 183* – – 29% 11% 5,1* – 93% – 11% –
SL
Delaitre et al., 199749 SL
10 10 131 261* 4,4 1,9* – – 20% 40% 20% 0% 5,8 3* 13.196 17.071 – – – – 30% 20% 6 sett. 1-2 sett.
SA
Smith et al., 1996114
Abbreviazioni: SA, splenectomia a cielo aperto; SL, splenectomia laparoscopica; US $, dollaro statunitense; PTI, porpora trombocitopenica idiopatica. * P < 0,05 † P < 0,001 ‡ P < 0,0005 Da Gigot JF, Lengele B, Gianello P et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: certitudes and unresolved issues. Semin Laparosc Surg 5:159, 1998.
Pazienti Tempo chirurgico (min) Ritardo nell’alimentazione (giorni) Perdita ematica (ml) Emotrasfusioni Complicanze Degenza postoperatoria (giorni) Costi ospedalieri (in US $ x 103) Guarigioni al follow-up nella PTI Follow-up medio (mesi) Milze accessorie riscontrate Ripresa della piena attività (giorni)
SL
SA
Yee et al., 199532
TABELLA 52-11. Confronto delle splenectomie a cielo aperto e laparoscopiche in adulti in casistiche retrospettive caso-controllo
SL 28 52 156 196† 4,3 2† 274 320 18% 27% 14% 10% 6,7 4,8* 17.876 20.295 81% 74% – – 21% 16% – –
SA
Glasgow et al., 199756
41 249 – 512 – 46% 20 9.264 63% – – –
SA
10 100‡ – 176* – 0% 8,2‡ 6.438† 80% – – –
SL
Hashizume et al., 199666
1160 ADDOME
1161
MILZA
TABELLA 52-12. Tassi di guarigione ematologica a distanza dopo trattamento laparoscopico nei pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica
Studio Emmerman et al., 199540 Yee et al., 1995132 Liew e Storey, 199578 Legrand et al., 199677 Parent et al., 199573 Flowers et al., 199646 Dexter et al., 199636 Zamir et al., 1996133 Katkhouda et al., 199673 Watson et al., 1997128 Tsiotos e Schinkert, 1997124 Lee e Kim, 199776 Glasgow et al., 199756 Delaitre e Pitre, 199735 Decker et al., 199833 Trias et al., 1998122 Gigot, 1998*
Pazienti (n) 20 14 6 9 11 22 6 15 20 13 18 15 16 26 17 32 19
Follow-up medio (mesi [Range]) 14 (1-28) Alla dimissione ? 12 (1-26) – (6-9) 21 (3-36) 24 (17-33) – (2-36) 20 (1-46) 14 (5-21) 15 (1-30) ? ? – (3-48) 12,5 (1-28) 12 (1-50) 45 (22-63)
Assenza di risposta iniziale e/o recidiva di trombocitopenia 1 4 1 1 1 4 0 0 0 1 1 3 4 2 4 9 6
Riscontro di milza accessoria residua ? 1 1 ? ? ? – – – 1 ? ? 1 ? ? 3 3
Legenda: ?, dati non forniti nonostante gli insuccessi terapeutici; -, assenza di insuccessi, pertanto dati non indicati. * Dati non pubblicati
alla destra del paziente mentre gli assistenti rimangono a sinistra. La milza risulta sospesa alle sue inserzioni diaframmatiche mentre per la forza di gravità lo stomaco, il colon trasverso ed il grande omento si retraggono, ponendo in trazione l’ilo splenico. Per entrambi gli accessi i monitor vengono sistemati su entrambi i lati del tavolo operatorio all’altezza delle spalle del paziente. Dopo l’effettuazione dello pneumoperitoneo alla pressione di 1215 mm Hg, vengono inseriti da quattro a cinque canali di diametro compreso fra 2 e 12 mm con il canale visivo posizionato a livello dell’ombelico o più in alto, fra l’ombelico ed il margine costale sinistro. Gli altri canali sono disposti come in Figura 52-10. L’intervento inizia con l’ accurata esplorazione della cavità peritoneale alla ricerca del tessuto splenico accessorio (Fig. 52-11). Lo stomaco viene retratto a destra per facilitare l’ispezione del legamento gastrosplenico; in seguito si procede ad attenta esplorazione del legamento splenocolico, del grande omento e del legamento splenofrenico. Si deve estendere l’esplorazione anche ai mesi intestinali, alla pelvi ed al tessuto annessiale. Durante questa fase si deve aprire anche il legamento gastrosplenico per ispezionare la zona della coda del pancreas. La nostra preferenza va all’approccio in decubito laterale94. La dissezione iniziale incomincia con la mobilizzazione della flessura splenica del colon. Con la sezione del legamento splenocolico si ottiene la mobilizzazione del polo inferiore della milza con la possibilità della sua retrazione verso l’alto. Durante questa manovra è necessaria la massima attenzione onde evitare le lacerazioni della capsula splenica. Si incidono quindi le inserzioni peritoneali laterali della milza mediante forbici da dissezione o con il bisturi ad ultrasuoni, lasciando un lembo peritoneale di 1 cm lungo il margine laterale dell’organo, da utilizzare qualora la milza dovesse essere spostata medialmente. Lungo il margine mediale della milza si entra nella retrocavità degli epiploon e con la milza sollevata si mettono in evidenza i vasi gastrici brevi ed il peduncolo vascolare principale. Nello stesso momento può essere osservata e salvaguardata anche la coda del pancreas se essa è vicina all’ilo splenico. I vasi gastrici brevi vengono preparati mediante dissettore ad ultrasuoni, clips o suturatici (stapler) vascolari. L’uso delle clips dovrebbe essere ridotto al minimo durante tutto l’intervento ma soprattutto in prossimità dell’ilo poiché esse potrebbero interferire con le successive applicazioni di stapler. Lo stapler infatti non funziona correttamente se le clips vengono comprese fra le sue branche e ciò può essere causa di sanguinamenti significativi dai vasi ilari. Dopo la sezione dei vasi gastrici brevi si può accuratamente preparare il peduncolo splenico sia medialmente che lateralmente, in modo più agevole rispetto all’approccio anteriore. Dissecate l’arteria e la vena, i vasi vengono sezionati con l’applicazione degli stapler va-
scolari. Nella situazione più comune, all’interno della milza penetrano numerosi rami che originano dai tronchi vascolari principali a 23 cm circa dall’ilo72. Per questo motivo generalmente terminiamo la dissezione a 2 cm dalla capsula splenica. Nonostante ciò, diversi rami possono ancora essere reperiti ed essi devono essere legati separatamente. Il peduncolo formato dall’arteria e dalla vena che si impegna nell’ilo sotto forma di fascio compatto, noto come modo magistrale, dovrebbe essere sezionato in blocco utilizzando uno stapler vascolare lineare. Durante l’applicazione dello stapler deve essere ben evidenziata la coda del pancreas per evitarne la lesione. Il chirurgo deve essere ben consapevole della posizione della coda del pancreas durante la dissezione ilare. La coda del pancreas si trova infatti entro 1 cm dall’ilo splenico nel 75% dei pazienti arrivando a contatto della milza nel 30% dei casi80. Dopo il controllo dei vasi ilari, la milza completamente devascolarizzata rimane sospesa superiormente ad un piccolo lembo del legamento avascolare splenofrenico. Questo viene ancora lasciato in situ per facilitare il recupero della milza. A questo scopo si introduce attraverso uno dei trocar, generalmente il laterale sinistro, un sacco in nylon ancora chiuso. Esso viene aperto nella cavità addominale e dopo avervi deposto la milza lo si richiude tirando i lacci. Rimane ancora da sezionare solo l’inserzione sul polo superiore della milza. Il lato aperto del sacco richiuso viene estratto fuori dalla cavità addominale attraverso il trocar sovraombelicale o epigastrico e la milza viene quindi frammentata con una pinza ad anelli o con le dita ed asportata (Fig. 52-12). Nelle condizioni che richiedono una valutazione anatomopatologica su milza intera, viene eseguita un’incisione sufficiente a permettere la rimozione del sacco senza la frantumazione della milza. Bisogna porre molta attenzione ad evitare lo spargimento dei frammenti splenici nella cavità addominale o a livello della incisione. Il laparoscopio viene quindi reintrodotto per verificare l’emostasi a livello del letto splenico. Durante questa fase, se necessario, possono essere introdotti dei drenaggi. Si provvede infine alla sutura della fascia a livello di tutte le porte di ingresso dei trocar superiori ai 5 mm.
MORBILITÀ A DISTANZA DOPO SPLENECTOMIA La trombocitosi postsplenectomia può associarsi sia con fenomeni emorragici che tromboembolici. Ciò si verifica particolarmente nei pazienti con disordini mieloproliferativi come LMC, displasia mieloide agnogenica, trombocitosi essenziale e policitemia vera. La trombosi venosa mesenterica, portale o renale può essere una sequela potenzialmente letale della trombocitosi postsplenectomia62.
1162
ADDOME
La OPSI è una delle più devastanti sequele dell’asplenia ed è la più comune complicazione tardiva della splenectomia ad esito fatale68. È stato ipotizzato che la pessima prognosi delle sepsi neonatali dipendesse dall’iposplenismo che si osserva nel periodo neonatale. L’esatta incidenza dell’OPSI è difficile da definire e probabilmente l’incidenza delle infezioni dopo splenectomia è sottostimata. Un’osservazione comune è che il rischio di OPSI è maggiore dopo splenectomia per malattie maligne che per trauma. Esso sembra maggiore anche nei bambini di età inferiore ai 4 anni. Il rischio di OPSI fatale per anno di follow-up viene valutato intorno ad 1 per 300-350 pazienti bambini e di 1 per 800-1000 pazienti adulti116. L’infezione può verificarsi in ogni momento dopo la splenectomia; in una casistica recente la maggior parte delle infezioni si è manifestata dopo i 2 anni ed il 42% ad oltre 5 anni dalla splenectomia28. La OPSI inizia tipicamente con una fase prodromica caratterizzata da febbre, brividi e sintomi aspecifici, faringodinia, malessere, mialgie, diarrea e vomito. Prima di un appropriato trattamento medico i pazienti possono presentare febbre con brivido per 1-2 giorni. Possono essere presenti la polmonite o la meningite; tuttavia, in molti casi non sono identificabili foci infettivi ma è presente la batteriemia primitiva a carica elevata. La progressione della malattia è generalmente rapida con la comparsa dell’ipotensione, della coagulazione intravascolare disseminata, dell’insufficienza respiratoria, del coma e del decesso entro qualche ora dall’esordio. Il tasso di mortalità per le OPSI completamente sviluppate, ed a dispetto della terapia antibiotica e della terapia intensiva, è dell’ordine del 50-70%. I pazienti che sopravvivono presentano un decorso ospedaliero lungo e complicato con sequele severe quali la gangrena periferica richiedente l’amputazione, sordità da meningite, osteomielite mastoidea, endocardite batterica con distruzione valvolare cardiaca.
Figura 52-11. Sede abituale di milze accessorie : (1) legamento gastrosplenico, (2) ilo splenico, (3) coda del pancreas, (4) legamento splenocolico, (5) mesocolon trasverso sinistro, (6) grande omento lungo la grande curvatura gastrica, (7) mesentere, (8) mesocolon sinistro, (9) ovaio sinistro, (10) cavo del Douglas, (11) testicolo sinistro. (Da Gigot JF, Lengele B, Gianello P et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: Certitudes and unresolved issues. Semin Laparosc Surg 5:156, 1998).
Il microrganismo più frequentemente coinvolto nell’OPSI, ritenuto responsabile del 50-90% dei casi, è lo S. pneumoniae. Altri organismi implicati nella genesi dell’OPSI comprendono l’Haemophilus influenzae, la Neisseria meningitidis, lo Streptococcus species ed altri tipi non pneumococcici, la Salmonella species e la Capnocytophaga canimorsus (responsabile dell’OPSI dopo morso di cane).
Profilassi nel paziente splenectomizzato
Figura 52-10. Posizione laterale del paziente per la splenectomia laparoscopica. Il tavolo operatorio è angolato, fornendo una flessione laterale forzata del tronco per aumentare lo spazio costofrenico. I trocar vengono inseriti posteriormente lungo il margine costale sinistro. La milza rimane sospesa alle sue inserzioni peritoneali. (Da Gigot JF, Lengele B, Gianello P et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: Certitudes and unresolved issues. Semin Laparosc Surg 5:149, 1998).
La milza è importante nella generazione delle risposte agli antigeni timo-indipendenti. Nelle procedure in elezione, ogni qualvolta possibile, prima della splenectomia dovrebbe essere praticata la immunizzazione; le raccomandazioni dell’Advisory Committee on Immunization Practices prevedono che l’immunizzazione preceda la splenectomia di almeno 2 settimane3. La immunizzazione preventiva non è ovviamente possibile nelle splenectomie per trauma. In questi pazienti l’immunizzazione dovrebbe essere effettuata durante il ricovero ospedaliero per splenectomia, piuttosto che in occasione della visita postoperatoria di controllo. Molti di questi pazienti vengono persi al follow-up mentre gli studi clinici hanno dimostrato un’adeguata risposta anticorpale alla immunizzazione immediata22,105. I pazienti splenectomizzati ad alto rischio dovrebbero essere presi in considerazione per una rivaccinazione qualora essi siano stati sottoposti al precedente vaccino 14-valente piuttosto che al più recente preparato 23-valente oppure se siano trascorsi più di 3-6 anni dalla immunizzazione primaria105. La simultanea vaccinazione con l’H. influenzae tipo b, il sierogruppo meningococcico C ed il vaccino polivalente pneumococcico si è dimostrata al contempo immunogenica
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MILZA
Gigot JF, Lengele B, Gianello P, et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: Certitudes and unresolved issues. Semin Laparosc Surg 5:147-167, 1998. Gigot et al. riassumono elegantemente l’esperienza pubblicata sul ruolo della splenectomia laparoscopica nel trattamento delle malattie ematologiche e forniscono ai chirurghi utili consigli tecnici. Katkhouda N, Hurwitz MB, Rivera RT, et al.: Laparoscopic splenectomy: Outcome and efficacy in 103 consecutive patients. Ann Surg 228:568--578, 1998. Katkhouda et al. evidenziano la sicurezza e l’efficacia della splenectomia laparoscopica in un’ampia casistica di pazienti. La sezione della discussione di questo articolo fornisce un’ampia revisione delle casistiche precedentemente pubblicate ed utili tabelle comparative sui risultati della splenectomia laparotomica in rapporto alla tecnica laparoscopica. Schwartz SI: Role of splenectomy in hematologic disorders. World J Surg 20:1156-1159, 1996. L’autore di questo articolo è una delle maggiori autorità chirurgiche nel campo delle malattie spleniche e del loro trattamento. Si tratta di una completa revisione del ruolo della splenectomia nelle malattie ematologiche. Styrt B: Infection associated with asplenia: Risks, mechanisms, and prevention. Am J Med 88:5-33N, 1990. Si tratta di un eccellente lavoro sui rischi, i meccanismi e la prevenzione delle infezioni associate alle condizioni di asplenia. Sono ben trattati i meccanismi mediante i quali la milza esercita la sua funzione protettiva nei confronti di alcuni microorganismi infettivi. Vengono riportati anche i dati relativi al livello di rischio nei pazienti splenectomizzati. Infine, vengono fornite le raccomandazioni sulla profilassi antibiotica e sulla vaccinoprofilassi.
BIBLIOGRAFIA Figura 52-12. Estrazione della milza all’interno del sacco di plastica. Frantumazione strumentale dell’organo con pinza ad anelli. (Da Gigot JF, Lengele B, Gianello P et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: Certitudes and unresolved issues. Laparosc Surg 5:154, 1998).
e ben tollerata. Sfortunatamente, rari casi di OPSI sono stati descritti anche in pazienti vaccinati. La profilassi penicillinica è comunemente eseguita nei bambini durante il primo anno dopo la splenectomia ed alcuni hanno proposto la stessa forma di profilassi anche negli adulti, sebbene manchino i dati che ne provino l’efficacia. L’OPSI è stata dimostrata sia negli adulti che nei bambini trattati con profilassi penicillinica nonostante l’infezione pneumococcica penicillino-sensibile116. I dati disponibili non giustificano l’impiego della profilassi penicillinica a lungo termine negli adulti splenectomizzati. Un approccio alternativo che sembra razionale prevede la somministrazione nei pazienti asplenici di antibiotici per os, quali l’amoxicillina, con l’avvertenza di iniziare l’assunzione dell’antibiotico alla comparsa della febbre con brivido se non è immediatamente disponibile un’appropriata valutazione medica. La febbre con brivido in paziente asplenico richiede un immediato trattamento antibiotico empirico anche in assenza di dati colturali.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bohnsack JF, Brown EJ: The role of the spleen in resistance to infection. Annu Rev Med 37:49-59, 1986. Si tratta di un’ampia revisione del ruolo svolto dalla milza nella protezione contro le infezioni. Sono ben trattati anche il ruolo delle opsonine e della clearance batterica splenica. Centers for Disease Control and Prevention Advisory Committee on Immunization Practices: Prevention of pneumococcal disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 46:1-123, 1997. Questo lavoro dell’Advisory Committee on Immunization Practices fornisce un riassunto sulla epidemiologia dell’infezione pneumococcica e le raccomandazioni sul suo trattamento e la profilassi. Vengono discussi in dettaglio i gruppi ad alto rischio, compresi i pazienti sottoposti a splenectomia. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al.: Idiopathic thrombocytopenic purpura: A practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 88:3-40, 1996. In questo lavoro vengono riassunte dettagliatamente le raccomandazioni sulle linee guida del trattamento della porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) in accordo con quanto stabilito dall’American Society of Hematology nel 1994. Questa accurata revisione fornisce i dati a supporto delle attuali raccomandazioni riguardo al trattamento della PTI e dei suoi risultati nei bambini e negli adulti.
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ADDOME
MILZA
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SEZIONE
XI
CAPITOLO 53 Alessandro Puzziello Gianpaolo Iuliano Stefania Masone Beniamino Tesauro
TORACE
Jeanne M. Lukanich • Sean C. Grondin • David J. Sugarbaker
Parete toracica e pleura
ASPETTI STORICI PARETE TORACICA Anatomia Deformità della parete toracica Tumori della parete toracica
Infezioni della parete toracica Sindrome dello sbocco toracico Traumi della parete toracica
Effusioni pleurali Pneumotorace Mesotelioma
PLEURA Anatomia
ASPETTI STORICI Gli ascessi della parete toracica, i tumori, e i trauma vennero descritti già verso il 2900 a.C. nel papiro chirurgico ritrovato da Edwin Smith. In seguito, vennero documentati il drenaggio dell’empiema e il trauma penetrante della parete toracica con i relativi postumi16, 37. Tuttavia, il trattamento delle malattie della parete toracica doveva attendere vari sviluppi medici e importanti scoperte. La comprensione della fisiologia ventilatoria fu di primaria importanza. La respirazione forzata attraverso la trachea fu praticata per arresto respiratorio da annegamento o avvelenamento da morfina nel XIX secolo. Il primo polmone d’acciaio fu sviluppato nel 1876 da Wille per ventilazione a pressione negativa. Tecniche per la ventilazione a pressione positiva tramite intubazione tracheale furono descritte nei primi del 900, ma non furono clinicamente usate se non molto più tardi. La scoperta di Roetgen dei raggi x fu cruciale per la diagnostica per l’evidente limitatezza del solo esame clinico. Durante la prima guerra mondiale, l’esperienza con l’incisione aperta per empiema secondario da influenza portò agli studi fisiologici da parte della Commissione sull’empiema, che chiarì il problema del pneumotorace aperto e le sue conseguenze27. Sulla base di questi studi, fu sviluppata l’aspirazione chiusa o drenaggio dello spazio pleurico, che evitava l’introduzione dell’aria. Nei successivi 50 anni, la chirurgia del torace divenne cosa ordinaria. La scoperta e lo sviluppo degli antibiotici durante la II guerra mondiale, così come i progressi in anestesiologia, diminuirono grandemente la morbidità e la mortalità delle operazioni e delle procedure transpleurali. Le tecniche di base della chirurgia toracica principalmente si focalizzano sulla tubercolosi pleurale e polmonare e sulle malattie suppurative della parete toracica, della pleura e del polmone. Varianti di queste tecniche sono ancora largamente usate oggigiorno.
PARETE TORACICA Anatomia Il torace è una struttura rigida, non pieghevole che ospita e protegge gli organi toracici e sostiene le estremità superiori. Grazie a meccanismi adatti che permettono un’espansione limitata, esso provvede alla ventilazione e alla fonazione. Le ossa del torace comprendono 12 paia
di coste, cartilagini multiple e lo sterno e le clavicole sistemate tra le vertebre toraciche. Le coste e lo sterno determinano la taglia e la forma della cavità toracica. Le sette coste superiori (numerate da 1 a 7) sono vere coste perché si articolano direttamente con lo sterno per mezzo delle cartilagini. Le cinque coste inferiori (numerate da 8 a 12) sono false coste; queste non si connettono direttamente allo sterno anteriormente, ma si connettono con la costocartilagine sopra di esse. Le coste 11 e 12 sono coste fluttuanti. Possono essere minuscole o grosse; si congiungono solo con la colonna vertebrale dorsale. Ogni costa è composta di testa, collo e corpo. Ogni testa ha una faccetta superiore, che si articola con il corpo vertebrale al di sopra di essa; e una faccetta inferiore, che si articola con la vertebra toracica corrispondente a quella costa, stabilendo l’articolazione costovertebrale. Il collo della costa ha un tubercolo con una faccetta articolare; questa si articola con il processo trasverso, creando l’articolazione costotrasversa ed impartendo forza alla porzione posteriore della gabbia toracica. Lo sterno è un osso piatto, 15 o 20 cm di lunghezza, diviso da sopra a sotto in manubrio, corpo e processo xifoideo. Il manubrio si articola con le clavicole e la prima cartilagine costale nella sua parte rostrale. Il manubrio unisce il corpo dello sterno all’angolo di Louis che corrisponde all’aspetto anteriore della giunzione della seconda costa: l’attaccatura anteriore cartilaginea delle vere coste allo sterno, insieme con i muscoli intercostali e gli emidiaframmi, permette il movimento delle coste con la respirazione. Al di sotto della pelle e del tessuto sottocutaneo, le ossa del torace sono coperte da tre gruppi di muscoli: i muscoli primari e secondari per la respirazione e quelli che si attaccano all’estremità superiore del corpo. I muscoli primari includono il diaframma e i muscoli intercostali. I muscoli intercostali dello spazio intercostale includono i muscoli esterno, interno e trasverso. Undici spazi intercostali, ognuno associato numericamente con la costa superiore ad esso, contengono i fasci intercostali (vena, arteria, e nervo) che corrono lungo il margine di ogni costa. Tutti gli spazi intercostali sono più ampi anteriormente, ed ogni fascio intercostale abbandona la costa posteriormente per diventare più centrale all’interno di ogni spazio. I muscoli secondari sono: lo sternocleidomastoideo, il serrato posteriore, e gli elevatori delle coste. Il terzo gruppo di muscoli unisce l’estremità superiore al corpo. I muscoli pettorali grande e piccolo si trovano anteriormente e superficialmente. La muscolatura posteriore superficiale include il trapezio e il lunghissimo del dorso. I muscoli
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TORACE
M. trapezio Processo spinoso 7a cervicale M. piccolo romboide M. grande romboide Processo trasverso Tronco simpatico Branche n. grande splancnico
Scapola M. infraspinato M piccolo rotondo M grande rotondo
Spina vertebrale
Esofago M intercostale int. M. lunghissimo del dorso Pleura parietale
M. intertrasversario
Membrana int.
A. intercostale Br. spinale Processo spinoso 12ª toracica V. A. N. intercostali (ventrali)
M. intercostale esterno M trasverso
Figura 53-1. Muscolatura della parete toracica. (Da Ravitch MM, Steichen Fm: Atlas of General Thoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1988).
M. dentato post. inf. Fascia transversalis M. obliquo int.
Leg. lombocostale Br. dorsale
M. quadrato dei lombi
Br. n. cutaneo M. obliquo est. Fascia lombare ant. M. spinale Fascia lombare post.
profondi comprendono il serrato anteriore e posteriore, gli elevatori e il piccolo e grande romboide. Questi muscoli superficiali e profondi aiutano a mantenere le scapole alla parete toracica (Fig. 53-1)79. Nelle malattie respiratorie, il deltoide, i pettorali e i muscoli lunghissimi del dorso formano un sistema terziario per l’assistenza ventilatoria attraverso la fissazione delle estremità superiori79.
Deformità della parete toracica I neonati e i bambini presentano un’ampia gamma di deformità congenite della parete toracica (Tab. 53-1). Sebbene molti di questi giovani pazienti siano asintomatici, alcuni difetti possono essere vere minacce ed essere associati ad altre malformazioni congenite.
Deformità depressive (pectus excavatum) Il pectus excavatum (detto anche torace ad imbuto) è la deformità della parete toracica più comune, riscontrabile in 1 bambino su 400.
TABELLA 53-1. Anormalità della parete toracica Deformità depressive/pectus excavatum Deformità protrusive/pectus carinatum Sindrome di Poland Difetti sternali Ectopia cordis cervicale Ectopia cordis toracica Ectopia cordis toracoaddominale Sterno bifido
I maschi ne sono affetti più frequentemente delle femmine (4:1). Sebbene una predisposizione familiare non sia confermata, oltre il 30% dei casi ha una storia familiare di anomalie della parete toracica91. Il pectus excavatum deriva da una crescita eccessiva o sbilanciata delle cartilagini costali più basse, causante una depressione sternale posteriore. La depressione può essere più profonda dal lato destro che dal sinistro, causando una rotazione dello sterno. Tipicamente, il difetto viene diagnosticato entro il primo anno di vita e si aggrava con il passare del tempo. Un’ampia gamma di anomalie depressive è riportata, variando da uno sterno lievemente depresso a una depressione sternale poggiante sulla colonna vertebrale. Approssimativamente, il 20% dei casi è associato con altre deformità muscoloscheletriche come la scoliosi (15%) e la sindrome di Marfan, mentre malattie cardiache congenite sono riscontrate nell’1,5% dei pazienti93. La maggior parte dei pazienti con pectus excavatum è asintomatica al momento dell’esordio; tuttavia, alcuni soggetti riportano una diminuzione della riserva respiratoria o dolore da sforzo, lungo le cartilagini costali. Talvolta, sono riscontrate palpitazioni e murmuri, particolarmente in presenza di prolasso mitrale. Una valutazione della funzione polmonare di base può essere ottenuta con i test della funzione, studi da sforzo e scansioni ventilazione-perfusione. L’accertamento cardiovascolare può essere eseguito tramite ecocardiografia o angiografia. Nei casi gravi, sono stati documentati una diminuita quantità dei battiti e del rendimento cardiaco, insieme con un modello restrittivo (minor capacità massimale di respiro), sulla base di test della funzione polmonare. Per accertare la gravità di questo difetto, sono stati usati una serie di metodi basati sulle misurazioni ottenute da radiografie toraciche o da tomografie computerizzate (CT)88 del torace. La maggior parte dei metodi usa la distanza tra lo sterno e la spina dorsale per creare un rapporto comparativo per la profondità della depressione. Esem-
PARETE TORACICA E PLEURA
pi di questi metodi includono una proporzione della distanza sternovertebrale divisa per il diametro anteroposteriore del torace all’articolazione sternomanubriale o, in alternativa, la profondità del difetto della parete toracica e la distanza anteroposteriore del torace. Le indicazioni per interventi operatori includono l’estetica, i fattori psicosociali, e la presenza d’insufficienza respiratoria o cardiovascolare. Un’immagine di sé negativa è un importante turbamento per molti pazienti, in particolare per i bambini, i giovani adulti e gli adolescenti che temono i giudizi dei loro coetanei. Frequentemente, questi individui tentano di mascherare il difetto con gli abiti ed evitano di prender parte in attività che richiedono di spogliarsi, come il nuoto. A causa di queste preoccupazioni, è ben accetta una soluzione precoce, essendo riportati i migliori risultati tra i 2 e 5 anni d’età. L’intervento chirurgico del pectus excavatum si è sviluppato dalle tecniche usate da oltre 50 anni. Quattro procedure sono qui menzionate. La prima comporta il riposizionamento dello sterno anteriormente mediante osteotomia sternale. La seconda è una modifica di questo procedimento che richiede di sostenere lo sterno riposizionato grazie ad un puntello posteriore (puntello sternale). La terza tecnica comporta la rimozione dello sterno ed il suo ricollocamento in una posizione ruotata totalmente rispetto a quella antecedente la stabilizzazione. La quarta tecnica per la correzione impiega una protesi di Silastic che viene impiantata nello spazio sottocutaneo per colmare il difetto senza alterare la gabbia toracica17. La tecnica operatoria usata più frequentemente impiega una piccola incisione trasversa inframammaria o incisione mediana. Si usa l’elettrocauterizzazione per mobilizzare il tessuto molle e per riflettere lateralmente i muscoli pettorali e inferiormente il muscolo retto. Una volta che le cartilagini costali coinvolte sono esposte, i segmenti di cartilagine deformi vengono isolati subpericondrialmente per la lunghezza della deformità e resecati. Il pericondrio è preservato per consentire la crescita di una nuova cartilagine nei mesi seguenti, creando una solida parete toracica anteriore. Una volta che le cartilagini sono rimosse, la pleura viene mobilizzata dalla superficie posteriore dello sterno per mezzo di una dissezione per digitoplasia. Questa manovra permette allo sterno di essere completamente liberato dai suoi attacchi una volta che i muscoli intercostali vengono divisi78. Una osteotomia transversa viene praticata poi, attraverso l’articolazione sternomanubriale, permettendo allo sterno di essere aggiustato91. La fissazione dello sterno nella posizione corretta è essenziale per assicurare una buona riparazione. Sono state usate varie tecniche per stabilizzare lo sterno, inclusi punti bioassorbibili, la maglia di Marlex, innesti vascolari di Dacron, e punti metallici89. Attualmente, poche sono le prove per preferire una tec-
A
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nica all’altra. Il drenaggio del mediastino è eseguito postoperatoriamente di routine. Le complicazioni operatorie sono rare e includono l’infezione della ferita e il pneumotorace. Sono stati riportati progressi della funzione respiratoria e della capacità di esercizio dopo la riparazione. I risultati estetici precoci (1 anno) sono eccellenti (80 su 90%) (Fig. 53-2)5 con una recidiva che varia dal 5 al 15% con un follow-up a lungo termine20, 42. Un lungo periodo di followup è indicato in questi pazienti, specialmente riguardo alla recidiva, a causa della fase di rapida crescita nella pubertà che può alterare drammaticamente l’aspetto della parete toracica.
Deformità protusive (pectus carinatum) Il pectus carinatum (anche detto petto di piccione) è un difetto caratterizzato da una deforme protusione anteriore dello sterno e delle cartilagini costali. Questa condizione affligge i maschi più che le femmine (4:1) e si presenta meno frequentemente del pectus excavatum con una proporzione approssimativa di 1: 592. Il difetto, che peggiora man mano che il bambino cresce, generalmente non è apprezzato se non dopo la prima decade di vita. Similmente al pectus excavatum sono riscontrati una predisposizione familiare (30%) e un’associazione con la scoliosi (15%) e con malattie congenite del cuore (20%)92. Tre tipi di difetti sono stati descritti nel pectus carinatum. La variante più frequente, uno spostamento anteriore del corpo dello sterno e una concavità simmetrica delle cartilagini costali, è nominata protusione condrogladiolare. La seconda variante comporta una depressione laterale delle coste su di uno o entrambi i lati dello sterno. La sindrome di Poland si associa a questa variante. Il terzo ed ultimo difetto, il petto a piccione gozzuto, consiste in una prominenza superiore o condromanubriale con protusione del manubrio e depressione del corpo sternale. I sintomi sono rari ma possono includere dispnea da sforzo o aritmie cardiache. I tests per la funzione polmonare e l’ecocardiografia sono utili per determinare l’estensione della compromissione cardiopolmonare. Frequentemente, è preoccupazione del paziente e della sua famiglia distinguere questo difetto da un neoplasma. Il rimedio iniziale per il pectus carinatum comporta una mobilitazione della pelle e dei lembi dei muscoli pettorali grazie ad un’incisione trasversa. La susseguente correzione chirurgica è modificata basandosi sull’estensione della deformità. In pazienti con deformità condrogladiolare o condromanubriale, lo sterno può essere raddrizzato usando una osteotomia (a volte due) del tabellato sternale (Fig. 53-3)88. Nella deformità mista, la protusione delle cartilagini costali viene corretta usando una resezione subpericon-
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Figura 53-2. Paziente con pectus excavatum.A, Preoperatorio. B, Dopo l’operazione. (A e B, da Baue AE: Chest wall, pleura, lungs and diaphragm. In Davis JH, Drucker WR, Gann DS, et al [eds]: Clinical Surgery. St Louis, CV Mosby, 1987, p. 1190).
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TORACE
Osteotomia
diastasi dei retti, che determina una libera comunicazione tra il peritoneo e le cavità pericardiali. Fessure distali sternali (ectopia cordis toracoaddominale) sono difetti più ampi e sono associati con la pentalogia di Cantrell. Questo gruppo di anomalie è caratterizzato da una fessura distale nello sterno, onfalocele, fessura diaframmatica, difetti pericardiali e difetti cardiaci congeniti (difetto del setto interventricolare, tetralogia di Fallot). Lo sterno bifido è l’ultima severa anomalia dello sterno e può essere associata con emangiomi facciali.
Tumori della parete toracica
Figura 53-3. Una osteotomia singola o doppia dopo resezione della cartilagine costale permette il dispiegamento posteriore dello sterno verso una posizione ortotopica nel pectus carinatum. (Da Shamberger RC: Congenital chest wall deformities. Curr Probl Surg 33:471, 1996).
driale delle cartilagini costali coinvolte. La posizione obliqua dello sterno successivamente è fissata usando una osteotomia cuneiforme nel piatto sternale anteriore. Complicazioni derivanti dall’intervento chirurgico come pneumotorace, infezione della ferita o deiscenza, sono rare. Eccellenti risultati comunemente sono ottenuti con poche recidive riportate.
Sindrome di Poland La sindrome di Poland è una malattia rara, non familiare di causa sconosciuta che si verifica in 1 nascita su 30.000. I componenti della sindrome includono assenza del muscolo grande pettorale assenza o ipoplasia del muscolo piccolo pettorale, assenza di cartilagini costali, ipoplasia del petto e del tessuto sottocutaneo (incluso il complesso del capezzolo) ed una varietà di anomalie della mano. Occasionalmente la sindrome di Poland è stata associata con la sindrome di Mobius (paralisi facciale e paralisi dell’adduttore dell’occhio) o leucemia infantile6. I pazienti che presentano l’assenza delle costole sono considerati candidati per l’intervento chirurgico. Sebbene una varietà di tecniche chirurgiche siano state descritte per correggere questa anomalia, un approccio che usa un lembo del muscolo grandissimo del dorso con innesti di costa autologa è comunemente usato per ricostruire la parete toracica94.
Difetti sternali Durante lo sviluppo embriologico, il corpo dello sterno deriva dalle cellule migranti (sesta settimana) originantisi nel mesoderma del piatto laterale, che formano due bande che si fondono dalla decima settimana di gestazione. Il manubrio deriva dalle origini dalle terminazioni ventrali delle clavicole. Anormalità nello sviluppo dello sterno conducono a quattro tipi di fessure sternali. I difetti sternali superiori (ectopia cordis cervicale) sono associati ad un ampio difetto che si estende alla quarta cartilagine costale con una forma a U o V. Il rimedio implica il congiungimento delle bande sternali nella linea mediana dopo aver praticato condrotomie oblique per fornire una copertura protettiva per il cuore. Nei casi gravi, la ricostruzione del difetto con materiale protesico (maglia di Marlex) è necessario per evitare un’eccessiva compressione del cuore che potrebbe condurre a bradicardia o ipotensione. Fessure complete (ectopia cordis toracica) sono più estese e frequentemente sono associate ad un difetto di crescita del diaframma anteriore e alla
I tumori della parete toracica sono neoplasie rare. Essi includono i tumori originantisi dalle ossa, nella cartilagine, o nel tessuto molle della parete toracica. La maggior parte dei tumori della parete toracica insorge nelle coste (85%), e i rimanenti nella scapola, sterno e clavicola3. Queste neoplasie, comunemente sono classificate come tumori maligni o benigni delle ossa o del tessuto molle (Tab. 53-2). Le lesioni maligne sono ulteriormente divise in tumori primari o secondari (metastasi). Sebbene la malattia metastatica alle coste sia il tumore maligno della parete toracica più comune, i tumori primari delle ossa incidono approssimativamente per il 7 o 8% dei tumori della parete toracica. La presentazione clinica dei tumori della parete toracica spazia da un gonfiore asintomatico ad una massa dolorosa e a volte ulcerata. Il dolore, generalmente indica un’invasione periostiale e più comunemente è associata con la malignità. La corretta diagnosi delle lesioni della parete toracica conta su di una valutazione totalmente clinica (esame storico e fisico) e su tests radiologici. In particolare, radiografie del torace con tomografie della costa e TAC del torace sono utili nel delineare un coinvolgimento dei tessuti molli o delle ossa. La risonanza magnetica è utile per determinare un’invasione vascolare o nervosa. Esaminare le ossa può anche servire ad individuare la presenza di malattia metastatica o satellite. La cura corretta dei tumori della parete toracica richiede che sia fatta una corretta diagnosi. Una biopsia escissionale più che incisionale, con un minimo di margine di 1-2 cm, è preferita. La biopsia incisionale può essere talvolta necessaria per un tumore esteso. Frequentemente, la resezione chirurgica è il trattamento di scelta e spesso richiede un approccio di squadra multidisciplinario (per esempio, chirurgia plastica, neurochirurgia, chirurgia ortopedica, e chirurgia toracica).
Ossa BENIGNI
La displasia fibrosa delle ossa incide in oltre il 30% dei tumori benigni della parete toracica. Tipicamente, queste lesioni si presentano nella terza o quarta decade di vita, con identica incidenza fra uomini e donne. Essi sono a crescita lenta e molto comunemente si presentano con una massa asintomatica nell’aspetto posteriore o laterale della costa. Il dolore può manifestarsi con l’allargamento del tumore e provoca sintomi pressori o fratture patologiche. La sindrome di Albright può essere sospettata se queste lesioni sono multiple e associate a pubertà precoce e pigmentazione della pelle. La diagnosi è aiutata dall’apparire di una lesione litica nella porzione posteriore della costa con una caratteristica “bolla di sapone” o “ vetro smerigliato” alla radiografia toracica. La resezione è indicata per dar sollievo ai sintomi (dolore) e per confermare la diagnosi. Il condroma incide dal 15 al 20% delle lesioni benigne della parete toracica. Queste lesioni si presentano nella seconda o terza decade di vita come un tumore asintomatico, a lenta crescita interessanti l’articolazione anteriore condrocostale. Uomini e donne ne sono affetti in ugual misura. I tumori possono insorgere nel midollo (encondroma) o nel periostio (periostiocondroma). Alla radiografia toracica, la crescita neoplastica appare come una lesione litica, con margini sclerotici che può essere difficile distinguere dal condrosarcoma. Come risultato, una larga resezione della lesione è necessaria per individuare una componente maligna. L’osteocondroma si presenta come una massa originantesi nella corticale della costa. I sintomi dipendono dalla direzione di crescita del tumore. I tumori a crescita interna sono di solito asintomatici, mentre quelli a crescita esterna si presentano come una massa dolorosa. I maschi giovani ne sono più comunemente affetti. Un reperto
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PARETE TORACICA E PLEURA
TABELLA 53-2. Classificazione dei tumori della parete toracica
TUMORI DELLE OSSA Ossa Cartilagine Fibroso Midollo Vascolare TESSUTO MOLLE Adiposo Muscolo Neurale Fibroso
Benigno
Maligno
Osteoma osteoide Cisti aneurismale delle ossa Encondroma Osteocondroma Displasia fibrosa Granuloma eosinofilo Emangioma
Osteosarcoma Sarcoma di Ewing Condrosarcoma
Lipoma e sue varianti Leiomioma Rabdomioma Neurofibroma Neurilemoma
Liposarcoma Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Neurofibrosarcoma Schwannoma maligno Tumore di Askin (PNET) Fibrosarcoma
Desmoideo
Isteocitoma fibroso maligno Plasmocitoma Emoangiosarcoma
Abbreviazioni: PNET, tumore primitivo neuroectodermale. Adattata da Faber LP., Somers J.,Templeton AC:Chest wall tumors. Curr Probl Surg 32:663, 1995.
caratteristico alla radiografia del torace è una massa ossea peduncolata ricoperta da cartilagine vitale. Un’osteocondromatosi familiare dovrebbe essere sospettata se si notano delle lesioni multiple. La resezione completa è il trattamento da scegliere; rare sono le recidive. Il granuloma eosinofilo è una componente benigna di una istiocitosi fibrosa maligna che affligge principalmente i maschi. I pazienti presentano un coinvolgimento della costa e del cranio che appare come una lesione ossea espansiva alla valutazione radiografica. La biopsia escissionale è indicata per le lesioni solitarie; la radioterapia è riservata ai pazienti che presentano lesioni multiple. L’osteoma osteoide è un tumore raro che insorge nella corticale dell’osso della costa o negli archi vertebrali. I maschi giovani ne sono più comunemente affetti e presentano un dolore acuto che peggiora durante la notte ed è alleviato dall’aspirina. Un piccolo focolaio d’infezione radiolucente circondato da un margine sclerotico è rilevato frequentemente ai raggi x. Le indicazioni per la resezione includono l’estetica e la cura per il dolore; è raccomandata la resezione dell’intera costa. La cisti ossea aneurismale comunemente si riscontra nelle coste e può insorgere a seguito di un trauma della parete toracica. Il caratteristico modello di una lesione litica a scoppio è frequentemente visibile ai raggi x. La completa escissione è giustificata per la cura del dolore. MALIGNI
Il condrosarcoma è il tumore maligno della parete toracica più comune, mortale nel 20% di tutti i tumori ossei. Queste lesioni insorgono nella terza o quarta decade di vita e possono essere associate a traumi del torace o degenerazione maligna di un condroma benigno o osteocondroma. Ai raggi x, viene osservata una massa tumorale scarsamente definita che distrugge l’osso corticale. Le articolazioni costocondrali anteriori dello sterno sono coinvolte molto frequentemente. La resezione estesa è il trattamento di scelta, con una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 70% dei casi sottoposti a completa escissione12. La radioterapia può essere valida per il controllo delle recidive locali. L’osteosarcoma (sarcoma osteogenico) è un tumore che insorge molto frequentemente nelle ossa lunghe degli adolescenti e dei giovani adulti. Nel torace, gli osteosarcomi incidono dal 10 al 15% dei tumori maligni. Tipicamente, il tumore si presenta come una massa a crescita rapida con un caratteristico aspetto a sprazzo di sole alla radiografia toracica. Poiché le metastasi sono comuni è indicata una valutazione radiografica completa dei polmoni, del fegato e delle ossa. Una sopravvivenza di 5 anni con la escissione completa e la chemioterapia adiuvante arriva al 60% dei casi. Il sarcoma di Ewing è un tumore delle ossa che insorge molto comunemente nella pelvi, nell’omero o femore di giovani maschi. È il terzo tumore maligno della parete toracica più comune (5-10%). La malattia si presenta comunemente sotto forma di una massa caratterizzata da dolore intermittente. Dal caratteristico aspetto a buccia di cipolla causato da una elevazione periostiale e rimodellamento osseo è evidenzia-
to dalla radiografia del torace. La sopravvivenza è del 50% a 5 anni dopo terapia multimodale (chemioterapia, radioterapia, e chirurgia)57. Il plasmocitoma solitario è un tumore raro che origina dalle plasmacellule. Il mieloma multiplo è un tumore che insorge in più posti. Il tumore comunemente si presenta negli anziani sotto forma di dolore senza una massa palpabile. In radiografia toracica si evidenzia l’osso dall’aspetto punzonato diffusamente, causa di ciò i depositi mieloginosi. La malattia sistemica può essere confermata dallo studio del quadro proteico elettroforetico, dall’analisi delle urine (proteine di Bence Jones), e dall’aspirazione del midollo osseo. Una biopsia incisionale frequentemente è impiegata per confermare la diagnosi, sebbene un plasmacitoma solitario dovrebbe essere completamente resecato. La radioterapia è il trattamento di scelta con una sopravvivenza a 5 anni nel 30% dei casi22.
Tessuto molle Molti tumori benigni insorgono dalla parete toracica. Questi tumori rari sono elencati nella Tabella 53-2 e sono discussi in dettaglio altrove nel testo. La degenerazione maligna raramente è stata osservata in alcuni di questi tumori, come il neurofibroma. L’escissione chirurgica è il trattamento di scelta. I sarcomi del tessuto molle sono i più comuni tumori primari maligni della parete toracica. Queste lesioni possono insorgere in ogni parte nel torace e generalmente sono classificati di basso o alto grado basandosi sulla percentuale mitotica, pleomorfismo cellulare, e rapporto nucleocitoplasmico. La biopsia incisionale è eseguita per stabilire la diagnosi, e l’escissione chirurgica estesa è impiegata per una terapia definitiva. Importante è il fatto che la pseudocapsula che circonda il tumore e che frequentemente contiene patologie microscopiche dovrebbe essere evitata durante l’escissione per diminuire la possibilità di recidive locali. La chemioterapia o la radioterapia sono frequentemente usate come modalità terapeutiche di supporto.
Metastasi Le neoplasie metastatiche possono coinvolgere la parete toracica per estensione diretta o per metastasi ematogene (queste ultime più frequenti). I tumori che coinvolgono la parete toracica per estensione diretta includono il cancro del polmone e al seno. In quest’ultimo una recidiva locoregionale coinvolgente la parete toracica può incidere in oltre il 10% delle lesioni di II stadio dopo mastectomia54, 64. Le recidive sono trattate con la resezione e radioterapia adiuvante e chemioterapia. L’invasione della parete toracica è riportata nel 5% dei casi di pazienti con cancro al polmone con cellula non-piccola. Storicamente, questi tumori hanno la miglior prognosi fra tutte le lesioni T3 perché sono prontamente trattabili con resezione. Nel 1985, uno studio di McCaughan et al.53 notò che l’attuariale percentuale di sopravvivenza a 5 anni
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TORACE
di pazienti con tumore della parete toracica senza coinvolgimento linfonodale (T3N0-Stadio IIB), era del 56%, mentre i pazienti con tumori con invasione nodale N1 o N2 avevano una sopravvivenza rispettivamente del 35% e del 16%. Nel 1987, simili scoperte furono riportate dalla Mayo Clinic. Fu rilevata una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 59% di pazienti con lesioni della parete toracica T3N0 resecate, comparata ad una percentuale del 7% per pazienti con malattie T3N1-N265. Perciò, un coinvolgimento nodale è un forte fattore prognostico di sopravvivenza. Un riassunto di altri fattori prognostici da queste serie indicava che una sopravvivenza a lungo termine era anche determinata dall’estensione del coinvolgimento della parete toracica e dalla capacità di resecare completamente il tumore. Per queste ragioni, è stato sperimentato l’uso di una radioterapia adiuvante per questi pazienti72, 75; tuttavia, un’ampia prova deve ancora confermare un vantaggio di sopravvivenza in questo sottogruppo di pazienti con tumori T3. Nel 1924, Pancoast descrisse dei tumori del torace posteroapicale caratterizzati da dolore alle braccia, atrofia dei muscoli della mano, distruzione delle ossa, e sindrome di Horner66. Questi tumori, che incidono in meno del 5% dei cancri del polmone a cellula non-piccola, sono stati associati con una sopravvivenza favorevole di 5 anni che supera il 30%74. Esiste una controversia riguardante l’importanza dello stato nodale nella sopravvivenza di questi pazienti; comunque la maggior parte di queste serie raramente riporta una sopravvivenza di lungo termine con un malattia N236, 103. Per questa ragione, un’attenta preparazione preoperatoria dei linfonodi mediastinici è importante per escludere una malattia inoperabile N2 o N3. Recentemente dei tentativi si sono focalizzati su di un aumentato controllo locale usando la radioterapia unita alla chirurgia. Molte serie riportano percentuali di controllo locale dal 70% all’85% usando questo approccio bimodale60, 109. Le metastasi secondarie della parete toracica insorgono nei sarcomi, e nei cancri del seno, polmone, rene e tiroide. La resezione chirurgica è inusuale, eccetto che per la diagnosi. Queste lesioni generalmente sono attenuate con la radioterapia.
Ricostruzione La ricostruzione della parete toracica richiede una conoscenza approfondita dell’anatomia del difetto toracico e della disponibilità dei tessuti molli e del materiale protesico di riparare il difetto. I difetti nella parete toracica anteriore, superiore e laterale comunemente vengono ricostruiti se il difetto è più grande di 5 cm. Una stabilizzazione scheletrica è ottenuta usando una maglia protesica o patch o con metacrilato di metile. I difetti posteriori generalmente non richiedono ricostruzione se sono adeguatamente coperti dalla scapola. La ricostruzione del tessuto molle può essere compiuta usando una varietà di tecniche, tali come i lembi miocutanei (grandissimo del dorso, grande pettorale, retto addominale, trapezio, serrato anteriore), transposizione dell’omento, espansione tissutale e trasferimento del tessuto composito microvascolare. Frequentemente, ci si giova di altre specialità chirurgiche nei difetti complessi52.
una tromboflebite delle vene superficiali del seno e della parete toracica. Gli ultrasuoni possono essere utili per confermare questa diagnosi. Le strutture cartilaginee ed ossee talvolta possono essere fonte di infezioni della parete toracica. In genere, la costocondrite è autolimitante, come la sindrome di Tietze. Tuttavia, dato che lo scarso apporto vascolare della cartilagine limita l’esposizione agli antibiotici sistemici, una piccola infezione indolente può suppurare o progredire e conseguentemente richiede una escissione radicale e ricostruzione. Dovrebbe essere data premura per una precoce escissione in queste situazioni. Le infezioni ossee insorgono principalmente a seguito di interventi chirurgici come la sternotomia mediana. Anche se relativamente poco frequente oggi, nell’era postantibiotica, l’infezione della ferita sternale o infezione da toracotomia si evidenzia nell’1-2% dei casi operati45. La diagnosi può essere confermata con una TAC del torace o scansione al gallio. Il trattamento delle osteomieliti sternali include escissione radicale, sistemi d’irrigazione, antibiotici sistemici, e ricostruzione con flap muscolari. Talvolta, le infezioni della parete toracica possono insorgere da infezioni fungine, come l’actinomicosi o la nocardiosi, e frequentemente conducono alla fistola della parete toracica. L’infezione tubercolare della parete toracica è rara; tuttavia, l’entità della lesione litica della parete toracica insorgente dalla tubercolosi è divenuta più comune con l’aumentata incidenza di tubercolosi dovuta ad organismi micobatterici resistenti ai farmaci, un uso più diffuso di immunosoppressione, e la crescente prevalenza di infezioni da HIV. La radioterapia è un reale mezzo nel trattamento delle malignità insorgenti nel torace come il linfoma di Hodgkin, il cancro del polmone, il cancro del seno, ed altre forme maligne della parete. Essa può essere impiegata per trattare un tumore come terapia iniziale, con terapia di supporto, o per i trattamenti delle recidive locali. La radioterapia si attua con la liberazione di radicali liberi o perossidasi nelle cellule. Questi intermediari causano la distruzione o la rapida divisione delle cellule, come le cellule neoplastiche, fratturando le molecole di DNA. Questi raggi ionizzanti possono anche causare un danno non specifico e quindi possono danneggiare il tessuto normale circostante. Le cellule endoteliali nei vasi sanguigni sono particolarmente suscettibili di danneggiamento comportante arterite e fibrosi ischemica. Quindi, i tessuti scarsamente vascolarizzati come le ossa e la cartilagine, sono molto suscettibili di un danno da irraggiamento. Un ampio spettro di danni è stato riportato come l’eritema della pelle (radiodermatite) all’ulcerazione del tessuto molle con osteoradionecrosi e condroradionecrosi45. Sebbene la gravità del danno sia dosedipendente, delle dosi standard di 4500-5000 cGy date nel corso di 4-6 settimane sembrano limitare le complicazioni. La prevenzione è il miglior trattamento per la radionecrosi. Attualmente, nuove tecniche nella radioterapia amministrativa che aumentano l’effetto terapeutico mentre limitano la tossicità sono state studiate. Se si sviluppa la radionecrosi nella parete toracica, una resezione parziale o completa con ricostruzione dei lembi del tessuto molle vascolarizzato può essere necessaria30 se fallisce una terapia più conservativa.
Sindrome dello sbocco toracico Infezioni della parete toracica Le infezioni della parete toracica comprendono quelle infezioni insorgenti nella pelle, tessuto molle, cartilagine, e strutture ossee della parete toracica. Frequentemente, queste infezioni insorgono dopo un intervento chirurgico. Le infezioni causate da tubercolosi o fungine sono meno comuni di quelle batteriche, ma possono essere più difficili da debellare. La gestione di queste infezioni toraciche spazia dall’antibioticoterapia alla resezione radicale e frammentazione per infezioni più avanzate o complicate. Le infezioni del tessuto molle comunemente includono abrasioni superficiali, pustole o foruncoli. L’herpes zoster anche può essere presente con lesioni dolorose distribuite lungo i dermatomi nervo-cutanei e in genere è autolimitante. Le infezioni necrotiche (clostridiche o streptococciche) pericolose per la vita possono apparire anche in pazienti diabetici immunodepressi e richiedono un atteggiamento aggressivo con una terapia antibiotica sistemica106. Il carcinoma infiammatorio della mammella può simulare un’infezione della parete toracica o un ascesso mammario e richiede un alto indice di sospetto per emettere la diagnosi appropriata. Sebbene la malattia di Mondor frequentemente sia diagnosticata come un’infezione della parete toracica anteriore è in effetti
La sindrome dello sbocco toracico (TOS) si riferisce alla compressione dei vasi succlaviali e dei nervi del plesso brachiale nella regione dell’ingresso toracico. Queste strutture neurovascolari dell’estremità superiore possono essere compresse da una varietà di strutture anatomiche come le ossa (costa cervicale, lungo processo trasverso di C7, prima costa anormale, osteoartrite), muscoli (scaleni), traumi (ematoma del collo, dislocazione ossea), bande fibrose (congenite o acquisite) o neoplasie. I sintomi molto comunemente evolvono secondariamente in un danno neurale; tuttavia, sono riscontrati sintomi vascolari o neurovascolari1. Il tipo di pazienti più comunemente affetto da TOS è composto da donne di mezz’età. Per capire la fisiopatologia di questa sindrome, è essenziale la conoscenza dell’anatomia rilevante. Ai vertici del torace, i vasi succlaviali, e i nervi del plesso brachiale trasverso, il canale cervicoascellare in cammino verso l’estremità superiore. La porzione cervicale del canale è diviso in due porzioni per mezzo della prima costa. La prima porzione, il triangolo scaleno, è delimitato anteriormente dallo scaleno anteriore, posteriormente dallo scaleno medio, e inferiormente dalla prima costa. La clavicola e la prima costa assicurano la seconda porzione, lo spazio costoclavicolare (Fig. 53-4)104. Il tragitto delle strutture neurovascolari attra-
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Questi vasi succlavi ed il plesso brachiale possono essere compressi in vari punti al passaggio tra l’entrata toracica e l’estremità superiore. In senso medio laterale, queste regioni anatomiche sono (1) il triangolo interscaleno (arteria e nervi), (2) lo spazio costoclavicolare (vena), e (3) l’area subcoracoidea (arteria, vena, nervi).
M. scaleno medio
Diagnosi
M. scaleno anteriore
Clavicola
Plesso brachiale 1ª costa
2ª costa
Vena succlavia
Arteria succlavia
Figura 53-4. Relazione del fascio neurovascolare con i muscoli scaleni, clavicole, e prima costa. (Da Urschel HC: Thoracic outlet sydromes. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL, et al [eds]: Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery, 6th ed. Stamford,CT, Appleton & Lange, 1996, p.567. Su gentile concessione di The McGraw-Hill Companies).
verso queste regioni anatomiche aiuta a spiegare la sintomatologia variabile che può essere notata nei pazienti con TOS. L’arteria succlavia esce dal torace dietro l’articolazione sternoclavicolare e passa tra lo scaleno anteriore e il medio. I tronchi dei cinque nervi spinali (C5-C8, T1) accompagnano l’arteria dopo la loro uscita dagli orifizi intervertebrali. I tronchi diventano corde come i nervi corrono posteriori al tendine pettorale posteriore. Distalmente al tendine pettorale, le corde in seguito si dividono in motore maggiore e nervi sensori dell’estremità superiore (Fig. 53-5)105. La vena ascellare passa posteriormente al legamento costocoracoideo e ai tendini del piccolo pettorale. La vena ascellare diventa vena succlavia appena passa anteriormente sopra la prima costa. La vena succlavia si unisce al sistema giugulare venoso dopo il passaggio tra il muscolo scaleno anteriore e la clavicola.
DIVISIONI CORDE: Laterale Posteriore Mediale
RADICI
TRONCHI Superiore Medio Inferiore
Muscolocutaneo Ascellare Radiale Mediano Ulnare
Figura 53-5. Visione dettagliata del plesso brachiale. (Da Urschel CH, Razzuk M: Upper plexus thoracic outlet syndrome: Optimal Therapy. Riprodotto su gentile concessione di Society of Thoracic Surgeons [The Annals of Thoracic Surgery, 1997, Vol. 63, 935-939).
I sintomi associati con la TOS dipendono dalla struttura anatomica che è compressa. In oltre il 90% dei casi, sono riportate manifestazioni neurologiche. Il coinvolgimento del nervo ulnare (C8-T1) è associato con stanchezza motoria e atrofia dei muscoli ipotenar ed interosseo, come pure dolore e parestesia lungo la porzione mediale del braccio e della mano, del quinto dito, e della porzione media del quarto dito. Il coinvolgimento del nervo mediano (C5-8, T1) produce sintomi nelle dita indice e medio, come pure nel compartimento flessorio dell’avambraccio. I sintomi di una compressione dell’arteria succlavia includono fatica, malessere, freddezza, dolore ischemico, e parestesia. Il movimento o il clima freddo può precipitare o potenziare questi sintomi. Una trombosi con embolizzazione distale capita raramente, producendo sintomi vasomotori (fenomeno di Raynaud) nella mano o cambiamenti ischemici. Anche il dolore atipico del torace (pseudoangina) è stato riportato. L’edema, la distensione venosa, la formazione collaterale, e la cianosi dei lembi affetti sono manifestazioni di compressione venosa o occlusione. I pazienti con la sindrome di Paget-Schhroetter si presentano con trombosi indotta da sforzo della vena succlavia o ascellare susseguente ad un inusuale, ripetuto o eccessivo esercizio o estensione del braccio. Quattro manovre cliniche evocative per confermare una sospetta affezione da TOS sono state descritte49. La perdita o il decremento del polso radiale o la riproduzione di sintomi neurologici suggerisce un test positivo. (1) Il test di Adson (scaleno) causa ristrettezza dello spazio tra lo scaleno anteriore e il medio, risultante nella compressione dell’arteria succlavia e del plesso brachiale. Il paziente è istruito ad inspirare al massimo ed a trattenere il fiato mentre il collo è completamente teso ed il capo è girato verso la parte affetta. Il decremento o la perdita del polso radiale ipsolaterale suggerisce la compressione. (2) Il test di Halsted (costoclavicolare) è usato per restringere lo spazio costoclavicolare tra la prima costa e la clavicola, causando con ciò una compressione neurovascolare. Il paziente è invitato a porre le spalle in una posizione militaresca (contratto indietro e in giù). Questa manovra causa cambiamenti nel polso radiale se è presente una compressione di una o due arterie succlavie. (3) Il test di Wright (iperadduzione) provoca la compressione delle strutture neurovascolari nella regione subcoracoidea per mezzo del tendine pettorale, della testa dell’omero, o del processo coracoideo. Per eseguire il test il braccio del paziente è iperaddotto di 180 gradi. La compressione è sospettata con il decremento o la perdita del polso radiale. (4) Il test di Roos viene eseguito inducendo il paziente ad addurre il suo braccio di 90 gradi con una rotazione esterna della spalla. Mantenendo questa posizione, il test modificato di Roos è eseguito aprendo e chiudendo la mano rapidamente per tre minuti nel tentativo di riprodurre i sintomi. In aggiunta, una compromissione neurologica può essere anche investigata usando test evocativi come la percussione del nervo (segno di Tinel) o flessione del gomito o del polso (segno di Phalen). La valutazione radiologica di un paziente sospetto di avere la TOS include la radiografia toracica e i filmati della spina cervicale. Occasionalmente, questi tests rivelano anormalità ossee come una costa cervicale o degenerazioni ossee. TAC, MRI, o mielogrammi cervicali sono utili a volte per escludere il restringimento degli orifizi intervertebrali o la patologia cervicale del disco. Gli studi con il Doppler o le immagini vascolari (angiogramma/venogramma) possono essere indicati se l’estensione del deterioramento vascolare non può essere determinata clinicamente o se si sospetta un aneurisma o una trombosi venosa. Le velocità di conduzione dei nervi possono essere molto utili nel differenziare le cause dei sintomi neurologici riportati dai pazienti. Usando tests elettrodiagnostici, la velocità della progressione potenziale di azione può essere misurata al di sopra dei segmenti distale e prossimale dei nervi specifici come il mediano, l’ulnare, il radiale, e i nervi muscolocu-
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tanei. Il sito della compressione può essere identificato variando i punti di stimolazione lungo questi nervi dalla fossa sovraclavicolare al polso80.
Gestione Una volta che la diagnosi di TOS è stata confermata, il metodo iniziale di gestione non è chirurgico. Per primo sono raccomandate delle correzioni posturali nel modo di sedersi, alzarsi e dormire, insieme con un cambio di comportamento al lavoro. Molti pazienti provano anche giovamento con esercizi di stretching e di rafforzamento sotto il controllo del fisioterapista. Con queste misure ed istruendo il paziente, dal 50 al 90% dei casi vengono trattati con successo67. Le indicazioni per l’intervento chirurgico includono il fallimento di una gestione conservativa, una progressione dei sintomi sensori o motori, la presenza di una velocità di conduzione dei nervi ulnare o mediano eccessivamente prolungata, il restringimento o l’occlusione dell’arteria succlavia e la trombosi della vena ascellare/succlavia. L’operazione iniziale per la TOS dovrebbe includere una completa rimozione della prima costa. La resezione della prima costa può essere compiuta grazie ad una varietà di approcci, includenti il transascellare, il sovraclavicolare, l’infraclavicolare, il transtoracico, e il posteriore48. Una recensione di Urschel e Razzuk105 di più di 2200 procedure suggerisce che solo l’approccio transascellare è richiesto per ottenere un soddisfacente sollievo dei sintomi dalla compressione dell’alto (nervo mediano) e del basso plesso (nervo ulnare). Danni del plesso brachiale, danni vascolari, effusioni pleurali, scapola alata, ed infezione sono le complicanze che possono secondariamente insorgere con la rimozione della prima costa. Una recidiva dei sintomi è riscontrata nell’1% dei pazienti. La rioperazione poi dei residui ossei persistenti o neurolisi del plesso brachiale può essere richiesta. La dilatazione aneurismale dell’arteria succlavia richiede un’accurata osservazione. Occasionalmente, è richiesto il trattamento che usa la ricostruzione dell’innesto per grandi aneurismi o trombosi. Il trattamento della trombosi dell’arteria succlavia si attua con terapia anticoagulante e trombolitica e simultanea decompressione chirurgica.
Traumi della parete toracica Il trauma della parete toracica è comune e può spaziare dalla frattura isolata di una singola costa al torace flagellato. Approssimativamente il 30% dei pazienti presentanti un trauma significativo ha dei danni alla parete toracica71. Le linee guida del corso Advanced Trauma Life Support (vie aeree, respiro, circolazione, disabilità, esposizione) dovrebbero essere sempre seguite nell’assestamento preliminare di questi pazienti23. Questo approccio organizzato aiuta ad escludere danni ai visceri sottostanti come i polmoni, il cuore, il fegato, e la milza, che frequentemente risultano coinvolti nel danno della parete toracica.
Tessuto molle Un brusco trauma della parete toracica comunemente risulta in contusione con un gonfiore localizzato del tessuto e formazione di un ematoma. Nei casi gravi, questi danni possono progredire verso infezioni del tessuto molle che richiedono terapia antibiotica e scissione. Inizialmente, è spesso difficile distinguere tra un danno del muscolo profondo e una frattura ossea, a causa del dolore provocato da questi danni. La radiografia del torace e una TAC toracica possono aiutarci nella diagnosi differenziata. Quando l’enfisema sottocutaneo è palpabile sulla parete toracica dovrebbe essere sospettato il danno alle vie respiratorie o parenchima del polmone e un conseguente pneumotorace o perforazione esofagea. Bruciature circonferenziali alla parete toracica richiedono escarotomia per consentire un’adeguata espansione della parete toracica.
Coste Le fratture costali sono un danno comune dopo un brusco trauma della parete toracica. Una più alta incidenza di fratture viene osservata nell’anziano dovuta alla perdita della compliance della parete toracica da ossificazione della cartilagine costale e osteoporosi. I sintomi inclu-
dono dolore nell’inspirare e senso di tensione localizzato. Radiografie toraciche e costali possono aiutare a confermare la diagnosi nello stato acuto, ma non possono completamente escludere questo danno. Da tre a sei settimane dopo il danno, la formazione di un callo intorno al luogo della frattura si evidenzia ripetendo le lastre. La gestione delle fratture della costa si basa sul numero e sulla posizione dei danni. Le fratture della costa toracica superiore (T1-T5) non sono comuni a causa della posizione relativamente protetta di queste coste sotto la muscolatura della cintura superiore. Le fratture delle prime due coste toraciche in genere si riscontrano per incidenti da alta velocità e possono essere associate con la dissecazione aortica (6%)76. Similmente, le fratture delle coste toraciche inferiori (T11 e T12) sono rare perché le coste sono corte e meno esposte. Frequentemente, le fratture alle coste 11 e 12 sono associate a danni agli organi addominali sottostanti, come la milza, il fegato e il diaframma. Le fratture alle coste dalla 5 alla 10 sono più frequenti. Danni a tre o più coste spesso richiedono l’ospedalizzazione per analgesia e per monitorizzare lo stato respiratorio. Steccare per un improprio controllo del dolore può portare ad atelectasia, secrezioni trattenute e polmonite. Questo è un particolare problema nella popolazione anziana. L’analgesia può essere procurata usando analgesici oppioidi in forma orale, endovenoso o intramuscolare per danni lievi o modesti, o analgesia epidurale o blocco del nervo intercostale per danni più gravi. Una guarigione ritardata o un dolore cronico può essere un problema per pazienti che presentano fratture o dislocazione dell’articolazione costocondrale. Il torace flagellato è un danno unico nel quale le fratture della costa portano ad un’instabile parete toracica che risulta in un movimento paradossale durante la respirazione. I danni devono capitare lungo la stessa costa per produrre il segmento libero flottante. Questo danno scaturisce da un trauma brusco della parete toracica come un impatto diretto verso il volante dell’auto56. La diagnosi di torace flagellato è fatta in base all’esame clinico. La contusione polmonare è il danno associato più comune. Mantenere una ventilazione adeguata è lo scopo della terapia. La stabilizzazione della parete toracica è stata tentata con l’uso di pesi e con legamenti della costa, come pure meccanismi di fissaggio come le spille e le placche. La ventilazione meccanica con la ventilazione in pressione positiva è anche occasionalmente usata per trattare i danni nell’anziano o in quei pazienti con malattie polmonari sottostanti. Alcuni centri riportano un più rapido svezzamento dalla ventilazione meccanica con l’uso di un fissaggio interno2.
Sterno Sebbene relativamente non comuni, i danni sternali possono verificarsi secondariamente ad un brusco trauma del torace anteriore. Comunemente, la frattura dell’articolazione sternomanubriale porta ad un dolore forte e localizzato. Una deformità del profilo può essere palpabile se è avvenuta la dislocazione della frattura dello sterno. La diagnosi è fatta per valutazione clinica con l’assistenza di una radiografia del torace laterale. La stabilizzazione operatoria che usa il fissaggio interno è indicata in danni isolati per ottenere l’analgesia o un miglioramento estetico a lungo termine. La principale preoccupazione dei danni sternali è il potenziale pericolo di danni associati sottostanti che possono mettere in pericolo la vita, come una dissecazione aortica, una contusione cardiaca, e un’effusione pericardiale43. Elettrocardiogrammi seriali con enzimi cardiaci ed ecocardiografia sono comunemente usati per evidenziare questi danni.
Clavicole e scapole Le fratture clavicolari possono essere associate a danni al plesso brachiale o ai vasi succlavi che possono portare alla TOS con una guarigione impropria. Il meccanismo usuale del danno è o un colpo diretto o una compressione alle spalle. Le fratture scapolari sono ferite da alta velocità che sono associate con lesioni al polmone (contusione e pneumotorace) e alle coste (fratture).
Difetti della parete toracica Un difetto nella parete toracica può creare una comunicazione diretta tra lo spazio pleurico e l’esterno del paziente. Se la ferita è di taglia
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sufficiente, si sviluppa uno pneumotorace aperto. L’esame clinico e le lastre possono confermare la diagnosi. Il trattamento comprende la chiusura del difetto con una medicazione e un tubo di drenaggio dell’emitorace affetto. Occasionalmente, un meccanismo a valvola (assorbente la ferita toracica) è creato per mezzo del tessuto molle circostante al difetto della parete toracica, risultando in un collasso del polmone e in uno spostamento paradossale del mediastino. Il conseguente pneumotorace tensivo è un pericolo per la vita a causa del diminuito rendimento cardiaco che accompagna lo spostamento mediastinico. Una decompressione sollecita attraverso il secondo spazio intercostale (linea medioclavicolare) è richiesta, seguita dal posizionamento di un tubo toracico per riportare il mediastino in asse. Molto raramente, è stato osservato un problema di erniazione del polmone attraverso un difetto della parete toracica che porta allo strangolamento. L’erniazione del polmone, che insorge occasionalmente dopo procedure toraciche chirurgiche, è raramente clinicamente sintomatica.
PLEURA Anatomia La cavità pleurica appare tra la quarta e la settima settimana gestazionale ed è solcata dalle splancnopleure e somatopleure, che dopo formano le pleure viscerali e parietali ed individuano le differenze anatomiche nella struttura vascolare, nervosa e linfatica. Lo spazio pleurico è una cavità virtuale fiancheggiante la parete toracica e nella quale sporgono i polmoni. Le pleure viscerale e parietale sono membrane lisce, sierose continue l’una con l’altra all’ilo del polmone e dei legamenti polmonari9. Gli esseri umani hanno uno spazio pleurico diviso o due spazi individuali, diversamente da altri mammiferi, a causa dello sviluppo di mediastino completo. In circostanze normali, lo spazio pleurico contiene solo una piccola quantità di liquido pleurico. La pleura parietale è divisa in quattro aree44. La pleura cervicale o cupola, copre gli apici dell’emitorace e si estende sopra il livello della prima costa per unire il tessuto connettivo più forte conosciuto come fascia di Sibson. La pleura costale fiancheggia la superficie più interna dello sterno, delle coste e vertebre ed è attaccata alla parete toracica per mezzo della fascia endotoracica, uno strato di tessuto connettivo libero. La pleura mediastinica copre il pericardio ed altre strutture mediastiniche. La pleura diaframmatica fiancheggia il diaframma, dove è saldamente contenuta al tendine centrale del diaframma. Essa forma il pavimento della cavità pleurica. La pleura viscerale copre entrambi i polmoni e segue tutte le fenditure. Gli spazi pleurici si oppongono uno all’altro anteriormente all’angolo sternale, ma divergono per accogliere il cuore. In condizioni normali, le membrane pleuriche parietale e viscerale sono separate per mezzo di un sottile strato di fluido, che funziona da lubrificante e trasmette le forze del respiro tra il polmone e la parete toracica9. Questo fluido è formato da un ultrafiltrato del plasma, ma contiene molecole secrete dalle cellule mesoteliali della pleura che hanno proprietà tipo surfattante. La pleura parietale ottiene la sua provvista di sangue arterioso dalle arterie sistemiche, includenti l’intercostale posteriore, la mammaria interna, la mediastinica anteriore e la frenica superiore. Il suo drenaggio è attraverso venule e corrispondenti vene sistemiche. La doppia provvista di sangue della pleura viscerale è sia sistemica che polmonare. Tipicamente, i capillari polmonari formano una rete subpleurica per la pleura viscerale. Tuttavia, la fibrosi e l’infiammazione incrementano il contributo dei rami radicolari delle arterie bronchiali per la provvista arteriosa pleurica viscerale. Il drenaggio venoso avviene solo per mezzo delle vene polmonari a bassa pressione. Il drenaggio linfatico della pleura parietale avviene nei linfonodi regionali, inclusi i nodi intercostale, mediastinici e frenici. I vasi linfatici pleurici viscerali formano un plesso subpleurico quando si mescolano con i vasi linfatici superficiali del polmone. Questo plesso in seguito si drena nei linfonodi mediastinici35, 41. La parete parietale è riccamente innervata per mezzo dei nervi intercostali, eccetto le pleure mediastiniche e quelle parietali centrodiaframmatiche, che sono innervate per mezzo dei nervi frenici. La pleura viscerale è insensibile ed è innervata per mezzo dei rami vagali e del sistema simpatico.
Effusioni pleuriche Il movimento del fluido attraverso le membrane pleuriche è complicato, ma in generale è governato dalla legge di Starling sullo scambio capillare. Questa suggerisce che il flusso di fluido è controllato per mezzo del bilancio sia della pressione oncotica che di quella idrostatica all’interno dei capillari pleurici e dello spazio pleurico. La differenza della pressione di rete muove principalmente il fluido dalla pleura parietale nello spazio pleurico62. Da cinque a dieci litri di fluido oltrepassano lo spazio pleurico in un periodo di 24 ore. Comunque, la quantità di fluido all’interno dello spazio pleurico normale è proprio poca58. Il bilancio delle forze favorisce il riassorbimento del fluido dalla cavità pleurica attraverso la pleura viscerale. In ogni modo, in condizioni fisiologiche, la maggior parte del riassorbimento del fluido pleurico avviene per via dei vasi linfatici della pleura parietale perché le proteine che entrano nello spazio pleurico non possono entrare nei capillari pleurici viscerali relativamente impermeabili. La pleura parietale, con i suoi vasi linfatici, ha un’enorme capacità per la rimozione sia delle proteine che del fluido9. In aggiunta, questa omeostasi pleurica è colpita da altri fattori, includenti la gravità, la viscosità del fluido pleurico, lo spessore della membrana pleurica, e la distribuzione dei siti del drenaggio linfatico attraverso la pleura parietale44. Anche un piccolo sbilancio di accumulo e di assorbimento del fluido pleurico può portare allo sviluppo di un’effusione pleurica. I meccanismi di questo sbilancio includono: (1) pressione idrostatica incrementata, (2) pressione negativa intrapleurica incrementata, (3) permeabilità capillare aumentata, (4) pressione oncotica del plasma diminuita, e (5) drenaggio linfatico diminuito o interrotto26, 85. Approssimativamente sono necessari 300 ml di liquido per l’allargamento dell’angolo costofrenico visibile all’esame radiografico. Almeno 500 ml di effusione sono necessari per una scoperta al momento dell’esame clinico59. Le effusioni pleuriche vengono classificate come trasudati o essudati basati sulle concentrazioni proteica e della lattato deidrogenasi (LDH). Effusioni trasudative sono il risultato di un cambiamento del bilancio del fluido nello spazio pleurico. Effusioni essudative suggeriscono la rottura o la perdita dell’integrità della pleura o dei vasi linfatici. Un’effusione è considerata essudativa se rispetta uno dei seguenti criteri47: Proteina del fluido pleurico/proteina sierica > 0,5 LDH del fluido pleurico/LDH sierico > 0,6 LDH del fluido pleurico/siero normale 1,67 volte L’eziologia delle effusioni pleuriche è proprio varia. Alcune delle molte cause è elencata nelle Tabelle 53-3 e 53-4.
Benigni Molte, ma non tutte le effusioni pleuriche benigne sono trasudati. Con il cronicizzarsi, tuttavia, anche le effusioni inizialmente trasudate possono divenire essudate. Le effusioni trasudate benigne tendono ad essere liberamente fluttuanti e dipendentemente a strati. Le effusioni pleuriche benigne, non infettive dovrebbero essere drenate completamente con toracentesi per la diagnosi. Il trattamento di queste effusioni è diretto verso il trattamento della malattia sottostante, come un’ascite o un’insufficienza cardiaca congestizia32, 46. Le effusioni pleuriche benigne ricorrenti non sono comuni e dovrebbero essere trattate in modo aggressivo. Ripetere le toracentesi può portare a buon fine. La gestione medica delle cause sottostanti dovrebbe essere massimizzata. Nonostante questi sforzi, alcune effusioni pleuriche tendono a ripresentarsi e causano sintomi di dispnea o dolore toracico o pesantezza. La toracostomia con tubo o drenaggio torascopico con o senza pleurodesi chimica poi è assicurata. L’inserzione di un tubo toracico è compiuta in modo tale che (tubo toracico angolato, sito di bassa inserzione) il drenaggio è completo quanto TABELLA 53-3. Eziologia delle effusioni trasudate Insufficienza cardiaca congestizia Cirrosi Sindrome nefrotica Condizioni ipoalbuminemiche
Ritenzione del fluido / sovraccarico Embolia polmonare Collasso lobare Sindrome di Meigs
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TABELLA 53-4. Eziologia delle effusioni essudate MALIGNE Carcinoma broncogenico Carcinoma metastatico Linfoma Mesotelioma Adenocarcinoma pleurico INFETTIVE Batteriche/parapneumoniche Empiema Tubercolosi Fungine Virali Parassitarie RELATIVE A MALATTIE COLLAGENO-VASCOLARE Artrite reumatoide Granulomatosi di Wegener Lupus eritematoso sistemico Sindrome di Churg-Strauss RELATIVE A MALATTIE ADDOMINO-GASTROINTESTINALI Perforazione esofagea Ascesso subfrenico Pancreatite/pseudocisti pancreatica Sindrome di Meigs ALTRE Chilotorace Uremia Sarcoidosi Innesto di bypass all’arteria postcoronaria Terapia postradiazione Trauma Sindrome di Dressler Embolia polmonare con infarto Asbestosi correlata
possibile. La pleurodesi può essere compiuta attraverso il tubo toracico una volta che i rendimenti del tubo sono diminuiti a meno di 150200 ml al giorno. Poiché le tetracicline non possono essere a lungo usate per questo scopo, devono essere usate delle alternative, che sono ugualmente valide31, 81. Le doxicicline e le minocicline possono essere instillate attraverso il tubo toracico, così come mettere talco sterile in forma di impasto liquido. Tipicamente vengono instillati 300 mg di doxicicline o da 2 a 5 gr di talco in 100 fino a 200 ml di soluzione salina, ed il tubo toracico è clampato alla sua estremità distale. Il paziente viene girato ad intervalli di un’ora per favorire la distribuzione, e poi il tubo toracico è ricollegato all’aspirazione. Il drenaggio torascopico delle effusioni con pleurodesi chimica intraoperatoria è attualmente largamente usato con eccellenti risultati24, 107. Il talco o le doxicicline possono essere insufflati nella forma in polvere per coprire tutte le superfici pleuriche. Questa procedura ha il vantaggio aggiunto di essere diagnostica in quell’effusione pleurale le cui cause sono indiagnosticate. La procedura richiede anestesia generale con separazione polmonare, e non tutti i pazienti sono dei buoni candidati (Fig. 53-6). La toracoscopia o la toracotomia con pleurodesi meccanica o pleurectomia è riservata solo per le effusioni più ostinate. Un’effusione pleurica cronica può causare intrappolamento polmonare e non essere sensibile a procedure che non siano la toracotomia con decorticazione. Quindi una pronta attenzione è raccomandata per tutte le effusioni pleuriche benigne.
Maligno Il carattere maligno è una causa comune dell’effusione pleurica. La maggior parte delle effusioni pleuriche maligne sono essudative. Esse sono il secondo processo effusivo essudativo più comune. Il cancro metastatico del polmone e del seno sono le malignità più comuni che causano effusioni maligne. Il carcinoma metastatico delle ovaie non è comune. I linfomi sono un’importante causa di effusione maligna ed incidono dal 10 al 14% di tutte le effusioni pleuriche maligne.
L’effusione pleurica maligna è un’effusione con citopatologia positiva. Non tutte le effusioni pleuriche associate a malignità sono causate da coinvolgimento pleurico metastatico o diretto. Esistono altri meccanismi per il loro sviluppo (ostruzione bronchiale o linfatica, ipoproteinemia, ed accumulo simpatico da coinvolgimento infradiaframmatico)18, 31, 34. Sebbene una ripetuta valutazione citologica di un’effusione pleurica raggiunga degli alti valori prognostici positivi e negativi, le limitazioni sono importanti. È inattendibile per stabilire una diagnosi di linfoma. L’infiammazione rende l’esame citologico difficile e inaccurato. Le cellule mesoteliali reattive e maligne hanno un’apparenza simile. L’effusione pleurica maligna è meglio trattata con una combinazione di trattamenti della malattia sottostante (se individuabile) ed intervento specifico sull’effusione stessa. Una toracentesi iniziale completa dell’effusione maligna sospetta dovrebbe essere eseguita per propositi diagnostici (tipo di effusione, espansibilità del polmone) e terapeutici. Se l’effusione si riaccumula, è indicato ripetere la toracentesi, l’inserzione del tubo toracico, o il drenaggio tramite chirurgia toracica video-assistita (VATS). La toracentesi può essere appropriata se il paziente è minimamente sintomatico, o sintomatico ma in attesa di pronto responso da altra terapia, o se è in chemioterapia ed è controindicata l’inserzione del tubo toracico (neutropenia), o non è un buon candidato per un approccio più aggressivo a causa di una malattia comorbida o stadio di malignità. Un catetere di drenaggio pleurico permanente (Hickman, Groshong) può facilitare una ripetuta toracentesi in pazienti ambulatoriali. La toracostomia con tubo o drenaggio VATS dell’effusione maligna non solo permette continui svuotamenti dello spazio pleurico, con apposizione pleurica parietale e viscerale e possibile aderenza, ma permette anche la pleurodesi chimica o meccanica, il drenaggio VATS ha l’aggiunto beneficio di ottenere una biopsia diagnostica definitiva se l’effusione pleurica è data da una causa indeterminata18 (Fig. 53-7). Yim et al.110 hanno riportato la loro esperienza con la gestione toracoscopica (VATS) delle effusioni pleuriche maligne nel 1996. Sessantanove pazienti furono trattati senza mortalità o complicazioni intraoperatorie; l’insufflamento del talco per prevenire la recidiva ebbe successo nel 94% dei casi. I trattamenti locali delle effusioni maligne non interessa il processo sistemico della malattia, ma può dare un significativo sollievo ai sintomi. Le complicazioni di questi trattamenti includono l’emotorace, la sepimentazione del fluido, l’empiema, il fallimento della pleurodesi con recidiva dell’effusione, e l’intrappolamento polmonare causato da un polmone inespandibile. La pleurotomia aperta chirurgica e la pleurodesi dovrebbero essere riservate a quei pazienti con i quali hanno fallito altre terapie e che hanno una ragionevolmente lunga aspettativa di vita.
Empiema L’empiema è un’infezione suppurativa o piogena dello spazio pleurico. Gli empiemi sono essudativi per natura; essi sono il più comune tipo essudativo di effusione pleurica. Possono essere classificati in tre categorie basate sulla cronicità del processo della malattia. La fase acuta è caratterizzata da effusione pleurica di bassa viscosità e conta cellulare. La fase di transizione o fibrinopurulenta, che può iniziare dopo 48 ore, è caratterizzata da un incremento dei globuli bianchi nell’effusione pleurica. L’effusione è torbida, comincia ad alveolizzare, ed è associata con deposizione di fibrina sulla pleura parietale e viscerale e progressivo intrappolamento del polmone. La fase cronica o organizzativa inizia dopo poco meno di 1 o 2 settimane ed è associata con una crescita interna dei capillari e fibroblasti nella corteccia pleurica e polmone inespansibile. Un empiema può iniziare per contaminazione diretta dello spazio pleurico attraverso ferite del torace (da trauma o chirurgiche), o spandimento ematologico (batteriemia o sepsi), per diretta estensione dall’infezione parenchimale del polmone (parapolmonitica o postpolmonitica), per rottura di un ascesso intrapolmonare o cavità infetta, o per estensione dal mediastino (perforazione esofagea). Più spesso gli empiemi sono il risultato di un processo infettivo primario nel polmone. Storicamente, queste infezione erano comunemente dovute allo Streptococcus o Pneumococcus pneumoniae: oggigiorno organismi gram-negativi ed anaerobici sono cause comuni di empiema. L’empiema tubercolare ha avuto una recente riesacerbazione32.
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C Figura 53-6. A,Radiografia toracica mostrante effusione pleurica di destra dopo colecistectomia laparoscopica. B,TAC mostrante effusione infiammatoria complicata (loculata). C,TAC da periodo postoperatorio,dopo debridment toracoscopico e decorticazione; da notare la locazione del tubo toracico basilare. D, Radiografia da followup dopo risoluzione completa.
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La maggior parte dei pazienti con empiema in fase acuta o di transizione presenta i sintomi della propria infezione primaria del polmone (tosse, febbre, produzione di espettorato), seguiti dai sintomi dell’effusione pleurica (dolore al torace e dispnea) e malattie sistemiche (anoressia, malessere, e sudore). La febbre da empiema può essere molto alta. Senza intervento, ne deriverà un corso settico. La radiografia del torace mette in evidenza un’effusione pleurica; la CT toracica può dimostrare un’effusione complicata con alveolizzazioni e un’apparizione eterogenea verso l’effusione. Il trattamento dell’empiema dipende dalla sua fase, ma coinvolge l’identificazione e il trattamento sistemico (antibiotici) dell’organismo causante e pieno drenaggio dello spazio pleurico. Nelle fasi acuta e fibrinopurulenta precoce, la toracentesi completa può essere sia diagnostica che terapeutica. La somministrazione prioritaria degli antibiotici può condurre ad una tappa sterile, ma la macchia di Gram (organismi), la conta delle cellule (predominanza di leucociti polimorfofunzionali nell’empiema batterico e predominanza linfocitica nell’empiema tubercolotico), la chimica (proteine, LDH, amilasi, e glucosio) e il PH (3 l /die) e producono instabilità emodinamica se non adeguatamente rimpiazzate. Seguendo la diagnosi, la gestione del chilotorace consiste inizialmente in un drenaggio toracostomico a tubo (inserzione del tubo toracico)
con una completa ri-espansione del polmone e misure di supporto come una dieta a basso contenuto di grassi o totalmente senza grassi integrata con trigliceridi a catena media e un rimpiazzo aggressivo dei liquidi, elettroliti, e correzioni nutrizionali. Spesso, queste misure sono sufficienti per promuovere la chiusura della fistola pleurica del dotto toracico. Se il chilotorace è causato da una malignità, può essere necessario in primis il trattamento della neoplasia. La radioterapia del mediastino si è rivelata utile nel gestire il chilotorace secondario ad un linfoma. Misure conservative per il trattamento del chilotorace sono generalmente mantenute per 1 o 2 settimane. Se l’effusione chilosa non risponde a questa gestione, è indicato l’intervento chirurgico19. Le procedure più comuni sono la legatura del dotto toracico o legatura di massa del tessuto allo iato diaframmatico (generalmente attraver-
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TABELLA 53-5. Eziologia del chilotorace TRAUMATICO (TORACE E COLLO) Brusco Penetrante IATROGENO Cateterizzazione, particolarmente della vena succlavia Postchirurgica Recisione dei linfonodi cervicali/sovraclavicolari Dissezioni radicali linfonodali del collo Dissezioni radicali linfonodali del torace Esofagectomia Lobectomia o pneumonectomia Resezione del tumore mediastinico Riparazione dell’aneurisma toracico Simpatectomia Chirurgia di cardiovascolarità congenite NEOPLASMI Linfoma Cancri del polmone Cancri esofagei Malignità mediastiniche Carcinomi metastatici INFETTIVI Linfadenosi tubercolare Mediastinite Linfangite ascendente ALTRI Linfangioleiomiomatosi Trombosi venosa CONGENITI
so una toracotomia di destra) o una chiusura diretta della lesione del dotto. L’instillazione di olio d’oliva o crema per via nasogastrica al momento dell’operazione può aiutare ad identificare il dotto e l’area di infiltrazione. Raramente, la pleurectomia e la pleurodesi sono delle utili aggiunte a queste procedure chirurgiche.
Pneumotorace Il pneumotorace è l’accumulo di aria all’interno dello spazio pleurico. Gli pneumotoraci possono essere spontanei o insorgere secondariamente ad un evento traumatico, chirurgico, terapeutico, o collegato ad una malattia. Uno pneumotorace comprime i tessuti del polmone e riduce la compliance polmonare, i volumi ventilatori, e la capacità di diffusione. Queste conseguenze fisiopatologiche dipendono principalmente dall’entità del pneumotorace e dalle condizioni del polmone sottostante. Se l’aria entra nello spazio pleurico ripetutamente (come con l’inspirazione) ed è incapace di riuscirne, si sviluppa una pressione positiva nello spazio pleurico, causando la compressione dell’intero polmone, spostamento del mediastino e del cuore, ed una grave compromissione respiratoria con collasso emodinamico. La situazione è nominata pneumotorace iperteso e richiede un trattamento decompressivo immediato. Può essere il postumo di un pneumotorace derivante da varie cause. Il pneumotorace può essere classificato come mostrato nella Tab. 536. Un pneumotorace primario spontaneo insorge senza cause conosciute o evidenza di una malattia polmonare diffusa o da bolle d’aria subpleuriche71, 86. Un pneumotorace spontaneo secondario insorge come il risultato di un processo polmonare sottostante che predispone al pneumotorace. Pneumotoraci iatrogeni sono comuni e possono essere causati da una toracentesi, una cateterizzazione centrale venosa, da chirurgia, ventilazione meccanica, o biopsia diagnostica del polmone. I pazienti con pneumotorace più comunemente presentano dolore del torace. Questo è spesso acuto e pleuritico e può condurre ad un grave imbarazzo respiratorio o diventare sordo e persistente. La dispnea è il secondo sintomo più comune nei pazienti con pneumotorace. Sintomi meno comuni includono tosse non produttiva e ortopnea. La diagnosi di pneumotorace primario spontaneo in genere viene stabilita dalla storia e dall’esame clinico e confermata con la radiogra-
fia del torace. I pazienti sono spesso uomini dai 25 ai 40 anni d’età. Se il pneumotorace è meno del 25% la conclusione fisica può essere normale. Questa include una diminuita escursione toracica ed una iperrisonanza percuotendo la parte affetta. I suoni respiratori diminuiscono fino all’assenza. Raramente un enfisema sottocutaneo può essere palpato o un pneumomediastino auscultato all’esame cardiaco63. Usualmente un pneumotorace è visto su una radiografia standard del torace posteroanteriore con distacco della pleura viscerale dalla pleura parietale per l’aria nello spazio pleurico. L’aria appare iperlucente con segni polmonari assenti. Ad una radiografia del torace in fine espirazione può apparire che la taglia del pneumotorace sia incrementata a causa della riduzione del volume del polmone durante l’espirazione forzata. Riconoscere un pneumotorace può essere difficile in radiografia toracica semisdraiata o supina ottenuta in trauma o in pazienti critici a causa sia della posizione degli ultimi spazi pleurici dipendenti (anteriore, subdiaframmatico), e sia delle conclusioni radiologiche associate. Anche i pazienti con malattia bollosa possono avere la radiografia toracica difficile da interpretare; può così essere utile, in queste situazioni, una CT toracica. L’uso di routine dello scanning CT in pazienti con pneumotorace spontaneo primario non è assicurato a causa della conferma che delle bolle d’aria apicali non cambiano le raccomandazioni del trattamento. L’insorgere di bolle d’aria e di bolle in questi pazienti è stato riscontrato essere più grande dell’85% in serie chirurgiche più recenti87. Il trattamento di un pneumotorace spontaneo che si verifica per la prima volta dipende dalla taglia del pneumotace, associata con i sintomi e con la storia polmonare. Piccoli pneumotoraci (< 20%) stabili possono essere monitorati se i pazienti hanno pochi sintomi. Il follow-up di un pneumotorace dovrebbe includere una radiografia toracica per accertare la stabilità nell’arco delle 24-48 ore. Un pneumotorace non complicato dovrebbe riassorbirsi con una percentuale approssimativa dell’1% al giorno. Indicazioni per l’intervento includono pneumotorace progressivo, espansione polmonare ridotta, o sviluppo dei sintomi. Pneumotoraci moderati (da 20 a 40%) ed estesi (>40%) quasi sempre sono associati con sintomi persistenti che causano limitazioni fisiche e richiedono un intervento. L’aspirazione semplice con ago del pneumotorace può alleviare i sintomi e può promuovere rapidamente la riespansione polmonare86. Può anche aiutare a determinare se la fistola iniziale che ha causato il pneumotorace si è chiusa o se c’è una fessura d’aria che richiede l’inserzione del tubo toracico. Il metodo è eseguito usando il kit standard per la toracentesi ed anche o una bottiglia svuotata o un’aspirazione manuale per via di un rubinetto a tre vie e una siringa. L’ago è generalmente collocato o anteriormente o lateralmente. Può essere ripetuto o un tubo toracico o un catetere ad ago /sistema di drenaggio toracico di sfogo può essere inserito. Questo comporta un’eccellente gestione del pneumotorace TABELLA 53-6. Classificazione del pneumotorace SPONTANEO Primario Secondario Malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) Malattia bollosa Fibrosi cistica Cisti congenita correlata alla Pneumocystis Fibrosi polmonare idiopatica (IPF ) Embolia polmonare Catameniale Neonatale TRAUMATICO Penetrante Brusco IATROGENICO Ventilazione meccanica Toracentesi Biopsia del polmone Cateterizzazione venosa Postchirurgica ALTRI Perforazione esofagea
PARETE TORACICA E PLEURA
iatrogeno dopo un accesso venoso centrale o una biopsia ad ago del polmone. Questo approccio cura conservativamente un pneumotorace chiuso ed identifica quelli con una fessura d’aria attiva per inserzione del tubo toracico. La decompressione con ago in urgenza per pneumotorace iperteso è eseguita sulla parte affetta collocando un ago di calibro 18 o un angiocatetere nell’emitorace alla linea mediaclavicolare nel secondo spazio intercostale anteriore. Questa manovra di emergenza dà sollievo alla tensione creata all’interno del torace. Essa non cura il pneumotorace; è richiesta una seguente inserzione del tubo toracico. La toracostomia con tubo (inserzione del tubo toracico) e il drenaggio subacqueo a sifone sono i principali sostegni del trattamento del pneumotorace spontaneo. Una piena riespansione del polmone, anche in presenza di una continua fessura, può essere portata a termine con l’applicazione di un’aspirazione al sistema di drenaggio toracostomico. La collocazione classica per l’inserzione del tubo toracico è la stessa per la decompressione ad ago di emergenza, perché il tubo può essere inserito velocemente e facilmente senza la necessità di posizionare il paziente. L’approccio preferenziale è attraverso il quarto, il quinto, o il sesto spazio intercostale nel mezzo della linea ascellare anteriore. Questo può essere fatto sotto anestesia locale impiegando blocchi costali o sotto sedazione intravenosa conscia. Il tubo toracico dovrebbe essere diretto sopra l’apice dell’emitorace. Molta cura deve essere presa per evitare il collocamento di un tubo toracico. La dilatazione pleurica digitale è raccomandata per confermare l’entrata nella cavità toracica, apprezzare qualsiasi adesione, e permettere il passaggio del tubo toracico senza il bisogno di una sonda, che può causare danni al polmone o ad altre strutture intratoraciche. Il catetere ad ago /il sistema di drenaggio toracico di sfogo possono essere impiegati per il trattamento del pneumotorace50. Questo sistema è comparabile ad un tubo toracico e ad un sistema di drenaggio, sebbene il tubo sia di diametro più piccolo e sia inserito per mezzo della tecnica di Seldinger o sonda. La fine del drenaggio per catetere ad ago è modificata per essere completamente compatibile con i molti sistemi di drenaggio subacquei a sifone disponibili. Molti kits includono anche una valvola di Heimlich (disponibile anche separatamente), che può essere usata in congiunzione con o un drenaggio cateterico o un convenzionale tubo toracico. La valvola di Heimlich il sifone toracico funziona come valvola a senso unico che lascia uscire l’aria dall’emitorace, simile a sifone subacqueo. I pazienti possono essere dimessi con queste in loco, per poi rimuoverle in seguito.
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Le complicanze dell’inserzione del tubo toracico per pneumotorace non sono frequenti, ma includono la lacerazione del vaso intercostale, la lacerazione del polmone, collocamento intrapolmonare del tubo polmonare, ed infezione. L’edema polmonare da riespansione è una rara complicazione che può essere vista dopo il trattamento del pneumotorace. Per la prima volta fu riportata da Carlson e colleghi15 nel 1958 in questa cornice. I fattori di rischio per questa complicazione non sono stati ben identificati. Sebbene l’edema polmonare da riespansione venga considerato secondario ad un improvviso incremento nella permeabilità capillare, l’esatto meccanismo di questa aumentata permeabilità è sconosciuto. Sono stati riportati molti casi dopo una rapida riespansione del polmone. Una fessura d’aria può essere presente per un variabile lasso di tempo dopo una toracostomia a tubo. Se la fessura persiste per più di 72 ore o il polmone non è completamente riespanso, l’intervento chirurgico è garantito. Il pneumotorace spontaneo primario tende a ricorrere con una frequenza progressiva dopo ogni episodio. Questo rischio è nell’ordine del 25-30%. La chirurgia è raccomandata per una recidiva o uno sviluppo di un pneumotorace controlaterale. L’intervento chirurgico per un pneumotorace che si manifesta per la prima volta è raccomandato in situazioni che includono pneumotoraci simultanei bilaterali, pneumotorace completo (100%), pneumotorace iperteso, riserva cardiopolmonare al limite, ed in pazienti con professioni o attività ad alto rischio comprendenti significative variazioni della pressione atmosferica, come piloti o sommozzatori. La chirurgia per le complicanze del pneumotorace (empiema, emotorace, o pneumotorace cronico) è anche raccomandata in pazienti con pneumotorace spontaneo alla prima manifestazione. La chirurgia per il pneumotorace spontaneo primario si è evoluta negli ultimi anni dalla toracotomia aperta (ascellare o posterolaterale) ad un approccio minimamente invasivo videoassistito38,51 (Fig. 53-9). La chirurgia eseguita è identica, a dispetto della differenza di approccio. Le bolle apicali possono essere rimosse (pleurectomia), raschiate (pleurodesi meccanica), o trattate con talco o con agenti simili alle tetracicline (pleurodesi chimica o pudrage). La percentuale di recidive per queste procedure, eseguite aperte o chiuse, è meno del 5%. Naunheim e colleghi59a hanno riportato i loro risultati su 113 pazienti consecutivi trattati con bollectomia VATS e pleurodesi nel 1995. La loro percentuale di ricadute era del 4%. Più importante, essi hanno riscontrato, con questo approccio, un tempo di drenaggio ridotto, meno complicanze e una minore permanenza ospedaliera. I pazienti hanno anche avuto con questa procedura un’alta percentuale di approvazione.
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Figura 53-9. A, Radiografia toracica dimostrante un pneumotorace spontaneo destro. Da notare la cicatrizzazione apicale sinistra da precedente chirurgia per pneumotorace spontaneo di sinistra. B, Radiografia toracica dopo blebectomia toracoscopica e pleurectomia apicale.
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TORACE
Le opzioni di trattamento per pneumotorace spontaneo primario e secondario sono simili. Tuttavia, i pazienti con pneumotorace secondario sono generalmente debilitati dal punto di vista respiratorio e possono avere altre malattie comorbide significanti10. Il trattamento con sola toracostomia a tubo ha un’elevata percentuale di ricaduta. I trattamenti effettivi dovrebbero essere personalizzati, ma dovrebbero includere pleurodesi chimica o chirurgica in combinazione con una completa riespansione del polmone ed un’effettiva chiusura della fessura.
Mesotelioma Il mesotelioma è una rara neoplasia che insorge da cellule mesoteliali fiancheggianti la pleura viscerale e parietale e che può presentarsi in modo diffuso o localizzato. La variante localizzata è molto rara e in genere si presenta come tumori incapsulati, ben definiti che non sono associati all’esposizione all’asbesto. Tipicamente, le lesioni vengono diagnosticate come una massa asintomatica alla radigrafia toracica. La resezione chirurgica completa è il trattamento da preferire. La variante diffusa si presenta come un tumore localmente aggressivo che è associato comunemente con l’esposizione all’asbesto (75%)55. È stato riportato un lungo periodo di latenza tra l’esposizione all’asbesto e lo sviluppo della malattia77. Sebbene il solo fumo non sia riportato come fattore di rischio, sono stati riscontrati altri fattori come una radioterapia e varie esposizioni da lavoro55. Recentemente, un’associazione tra il virus scimmiesco 40 (SV 40) e il mesotelioma è stata studiata68, 69. La presentazione clinica di un paziente con mesotelioma pleurico maligno diffuso (MPM) è variabile; quindi è essenziale una completa valutazione clinica. La dispnea secondaria ad un’effusione pleurica o incassamento del polmone e dolore toracico da infiltrazione tumorale nella parete toracica e negli organi adiacenti sono i sintomi riportati più comuni. Sintomi non specifici come la perdita di peso, anoressia, sudori notturni, debolezza, sono stati notati frequentemente. I segni fisici variano a seconda dello stadio del neoplasma. Può essere notato subito, nella malattia, una diminuzione dei suoni respiratori secondari all’effusione pleurica. Negli stadi avanzati della malattia, può essere identificato un tumore invasivo della parete toracica e dell’addome o un coinvolgimento nodale. I tests radiografici come la radiografia toracica, CT del torace, e MRI giocano un ruolo maggiore nella valutazione di un paziente con mesotelioma. Dipendente dall’estensione della malattia, la scoperta della lastra toracica può essere decisamente variabile. Tipicamente, la radiografia toracica dimostra un ispessimento pleurico con o senza effusione pleurica. La CT toracica e MRI sono particolarmente efficaci nel determinare la presenza di una malattia avanzata, come il coinvolgimento transdiaframmatico o l’invasione degli organi mediastinici73. Anche l’ecocardiografia si rivela utile nello scoprire un’invasione pericardica. In futuro, anche la tomografia ad emissione positronica potrà essere un utile strumento nel determinare l’estensione tumorale. Un vario numero di tecniche è usato per confermare la diagnosi di MPM, inclusa la toracentesi dell’effusione pleurica e la biopsia pleurica (aperta, VATS, e chiusa)27, 101. La biopsia aperta o VATS fornisce il miglior metodo per ottenere un esempio di tumore sufficiente per distinguere il mesotelioma da altri tumori come l’adenocarcinoma e per determinare il subtipo specifico di MPM. Frequentemente, sono richieste tecniche immunoistochimiche e il microscopio elettronico per confermare la diagnosi di MPM95. Microscopicamente, il mesotelioma maligno si origina da cellule mesoteliali che fiancheggiano la cavità pleurica. Tre subtipi istologici di mesotelioma sono stati identificati; questi sono l’epiteliale, il sarcomatoso e l’istologico misto98. Il subtipo istologico è stato dimostrato colpire drammaticamente i sopravvissuti, con l’istologia epiteliale avente una prognosi più favorevole degli altri due subtipi96, 97. Correntemente, diversi sistemi di messa in atto per il mesotelioma sono usati in tutto il mondo. Sebbene la metastasi del nodo tumorale di Butchart (TNM) e i sistemi di Brigham siano le classificazioni più comuni, nessuna di queste è stata accettata largamente25, 83, 96. Con la cura di supporto, la sopravvivenza nel mesotelioma varia da 4 a 12 mesi70. Tentativi di aumentare la sopravvivenza sono stati fatti usando un’ampia varietà di modalità terapeutiche. Il trattamento di questo tumore usando una terapia a modalità singola come la radioterapia, la chemioterapia, o la chirurgia non ha dimostrato alcun progresso di sopravvivenza11.
Due procedure chirurgiche citoriduttive, la pneumonectomia extrapleurico (EPP) e la pneumonectomia pleurica e la pleurectomia/decorticazione, sono state usate nel trattamento della MPM99. Nella nostra esperienza, la EPP è la procedura citoriduttiva più efficace, perché può essere difficile decorticare il tumore dalle fessure e dagli altri recessi durante la pleurectomia. I risultati pubblicati di pleurectomia/ decorticazione in messa in atto multimodale indicano una sopravvivenza media dai 9 ai 21 mesi ed una percentuale di mortalità che si aggira dall’1,5% al 5%100. Una controversia riguardante l’uso dell’EPP si basa su delle prove pubblicate che riportano un’elevata morbidità e mortalità e nessun impatto sulla sopravvivenza dei pazienti quando viene usata una terapia a modalità singola13, 21, 84, 108. Con i progressi nella gestione preoperatoria e lo sviluppo di approcci multimodali, tuttavia, può essere ottenuta, grazie all’EPP, una sopravvivenza a lungo termine96, 97, 102. Al Brigham and Woman Hospital, è stata esaminata, recentemente, una serie di 183 pazienti sotto terapia trimodale per MPM dal 1980 al 199796. I pazienti sono stati sottoposti a EPP seguita da chemioterapia sequenziale (carboplatino/paclitaxel) e radioterapia (55 Gy). I risultati evidenziarono un sottogruppo di pazienti favorevole che aveva istologia epiteliale, margini di resezione per liberare dal tumore, e linfonodi extrapleurici negativi. Questo gruppo di pazienti ebbe una sopravvivenza a 5 anni nel 46% dei casi e una sopravvivenza media di 51 mesi. A dispetto del progresso complessivo di sopravvivenza con la terapia trimodale, solo il 15-25% dei pazienti è candidato all’EPP. Così, nuove strategie di trattamento stanno per essere sviluppate per questo tumore localmente aggressivo, usando un approccio intracavitario. Queste strategie includono la chemioterapia intracavitaria, la terapia fotodinamica, l’immunoterapia, la terapia genica, e la vaccinoterapia.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Martin T, Fontana G, Olak J, Ferguson M: Use of pleural catheter for the management of simple pneumothorax. Chest 110:1169, 1996. Review retrospettiva di 84 pazienti trattati con un catetere pleurico per pneumotorace spontaneo o iatrogeno che dimostra un tasso dell’85% di risoluzione utilizzando solo questa terapia. Naunheim KS, Mack MJ, Halzerigg SR, et al.: Safety and efficacy of video-assisted thoracic surgical techniques for the treatment of spontaneous pneumothorax. J Thorac Cardiovasc Surg 109:1198-1204, 1995. Review di 113 pazienti consecutivi sottoposti a terapia VATS per pneumotorace spontaneo dimostrante bassa mobilità e tasso di recidiva. L’analisi monovariata e multivariata identifica la mancata individuazione chirurgica delle bolle d’aria come unico significativo fattore predittivo di recidiva. Shamberger RC, Welch KJ: Surgical repair of pectus excavatum. J Pediatr Surg 23:615, 1988a. Review trentennale su 704 pazienti con pectus escavatum corretto. Il follow-up a lungo termine documenta recidive maggiori nel 2-7% e identifica la totale preservazione dei foglietti pericondriali (risultante nella completa rigenerazione cartilaginea) come la chiave del successo della terapia. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, et al.: Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: Results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999. Review di 183 pazienti sottoposti a terapia trimodale per MPM dimostrante un tasso di mortalità del 3,8% ed un’ampia sopravvivenza nei pazienti con tipo epiteliale, margini liberi e linfonodi extrapleurici escissi negativi. Webb WR, Ozmen V, Moulder PV, et al.: Thoracoscopic management of malignant pleural effusions. J Thorac Cardiovasc Surg 103-881, 1992. Studio prospettico della pleurodesi con talco in 34 pazienti che dimostra la sicurezza e l’efficacia della pleurodesi nei versamenti pleurici benigni e maligni. Yim AP, Chung SS, Lee TW, et al.: Thoracoscopic management of malignant pleural effusions. Chest 109:1234, 1996. Esperienza condotta su 69 pazienti e dimostrante la fattibilità e la sicurezza del trattamento dei versamenti pleurici maligni solamente con VATS.
BIBLIOGRAFIA
PARETE TORACICA E PLEURA
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TORACE
CAPITOLO 54 Alessandro Puzziello Gianpaolo Iuliano Stefania Masone Beniamino Tesauro
Christine L. Lau • R. Duane Davis, Jr.
Mediastino
ANATOMIA ENFISEMA MEDIASTINICO MEDIASTINITE EMORRAGIA MEDIASTINICA OSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE
CISTI E NEOPLASIE PRIMARIE Aspetti clinici Diagnosi Tumori neurologici Timoma Tumori cellulari germinali Linfomi Carcinoma primario Tumori endocrini
Il mediastino è una divisione anatomica del torace estendentesi dal diaframma all’insenatura toracica. È il luogo di molti disordini localizzati ed è coinvolto in varie malattie sistemiche. I disturbi localizzati che insorgono in questa regione includono cisti e tumori primari così come infezioni, emorragie, enfisema, e aneurismi. Le malattie sistemiche includono neoplasie metastatiche e granulomatose e altri disordini infiammatori. Le lesioni che si originano nell’esofago, nei grandi vasi, nella trachea, e nel cuore possono presentarsi come una massa mediastinica e sono rilevanti nella diagnosi differenziale dei vari processi di malattie mediastiniche primarie. I disordini mediastinici si presentano con vari aspetti clinici. Molti casi sono asintomatici, ed il disordine è identificato alla radiografia del torace di routine. La maggior parte dei pazienti, tuttavia, ha aspetti clinici legati ad un coinvolgimento locale di strutture adiacenti, fattori secretori tumorali, o fattori immunologici.
ANATOMIA Il mediastino è definito dai seguenti confini: l’ingresso toracico superiormente, il diaframma inferiormente, lo sterno anteriormente, la colonna vertebrale posteriormente, e lateralmente la pleura parietale. Molti tumori e cisti mediastiniche insorgono in locazioni caratteristiche; quindi, il mediastino è stato suddiviso artificialmente per la convenienza di localizzare specifici tipi di lesioni. Alcuni suddividono il mediastino in quattro compartimenti – superiore, anteriore, medio, e posteriore; comunque, la frequenza con la quale i tumori verificantisi nei compartimenti anteriore o posteriore si estendono al mediastino superiore ha indotto ad una divisione del mediastino in tre suddivisioni: l’anterosuperiore, il mediano, e il posteriore (Fig. 54-1).
ENFISEMA MEDIASTINICO L’aria può entrare nel mediastino dall’esofago, dalla trachea, dai bronchi, dal polmone, dal collo, o dall’addome, producendo l’enfisema mediastinico o pneumomediastino. Danni a queste strutture possono insorgere da trauma penetrante o da impatto, ferita intraluminale, come durante un’endoscopia, e barotrauma. L’enfisema mediastinico può anche essere causato da aria intraddominale dissecante attraverso lo iato diaframmatico. Lo pneumomediastino spontaneo è generalmente visto in pazienti con esacerbazione da malattia broncospastica. Le manifestazioni cliniche del pneumomediastino includono dolore toracico substernale, che può irradiarsi nella schiena, e crepitazione nella regione dell’incisione soprasternale, parete toracica, e collo. Con l’aumento della pressione, l’aria può dissecare nel collo, faccia, torace, braccia, addome, e retroperitoneo. Frequentemente, lo
Tumori carcinoidi Tumori mesenchimali Emapotoiesi extramidollare Iperplasia del linfonodo gigante (malattia di Castleman) Condroma Cisti primarie
pneumomediastino e il pneumotorace insorgono simultaneamente. L’auscultazione al pericardio evidenzia un caratteristico suono di sfregamento che si accentua durante le sistole ed è chiamato segno di Hamman. La diagnosi di pneumomediastino è confermata dalla presenza di aria nel mediastino come visualizzato sulle lastre radiografiche o sulle scansioni tomografiche computerizzate (CT). L’aria è anche presente nei muscoli pettorali, nel collo, e le estremità superiori. Valutare l’esofago e le larghe vie respiratorie come risorse potenziali, gli studi contrastografici dell’esofago, inizialmente usando dei materiali di contrasto solubili in acqua, e la broncoscopia sono il massimo. La perforazione di questa struttura richiede in genere un trattamento chirurgico urgente. L’enfisema mediastinico spontaneo e il pneumomediastino secondario da barotrauma in genere rispondono alle misure conservative che trattano il broncospasmo e minimizzano ulteriormente il barotrauma senza postumi. La decompressione chirurgica è raramente necessaria. In pazienti con pneumomediastino e pneumotorace, la toracostomia a tubo è indicata nello spazio pleurico affetto. I pazienti con pneumomediastino secondario ad un barotrauma continuanti a richiedere alti livelli di supporto ventilatorio possono necessitare di toracostomie bilaterali a tubo per prevenire lo sviluppo di un pneumotorace tensivo. In pazienti che sono angosciati dall’incapacità di aprire gli occhi, delle incisioni di 5 mm nelle pieghe della pelle delle palpebre e del collo possono essere fatte utilizzando anestesia locale. Con una gentile pressione sul tessuto molle circostante, può essere rimossa sufficiente aria per procurare un sollievo sintomatico.
MEDIASTINITE L’infezione dello spazio mediastinico è un grave processo e potenzialmente fatale. Fattori eziologici responsabili dello sviluppo di una mediastinite acuta includono la perforazione dell’esofago risultante dalla strumentazione, corpi estranei, trauma penetrante o, molto più raramente, brusco, distruzione spontanea esofageale, (sindrome di Boerhaave), perdita da un’anastomosi esofageale, perforazione trancheobronchiale, ed estensione mediastinica da un processo infetto originantesi in un parenchima polmonare, pleura, parete toracica, vertebre, grandi vasi, o collo. La mediastinite insorge molto spesso dopo una sternotomia mediana per operazioni cardiache a cuore aperto. La mediastinite è manifestata clinicamente da febbre, tachicardia, leucocitosi, e dolore che può essere localizzato al collo, alla schiena, o al torace, sebbene in alcuni pazienti, il decorso clinico rimanga indolente per lunghi periodi. In pazienti postoperatori, la ferita cellulitica e l’instabilità della chiusura sternale sono spesso presenti. Il trattamento della mediastinite richiede la correzione della causa stimolante e una terapia aggressiva di supporto. Dopo aver ottenuto
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TORACE
sonanza magnetica (MRI) o scansione CT, che può meglio caratterizzare una massa e le sue relazioni con le strutture vascolari, particolarmente se un falso lumen è presente. L’arteriografia può essere utile nel localizzare il luogo del sanguinamento o dell’intima distruzione. La terapia è diretta verso l’evacuazione del coagulo esistente e la riparazione del processo sottostante. Nei pazienti che hanno subito un trauma penetrante con ipertensione associata profonda, la toracostomia d’emergenza o la sternotomia è indicata senza arteriografia iniziale.
Anterosuperiore
OSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE
Medio
Posteriore
Figura 54-1. Radiografia toracica laterale divisa in tre parti anatomiche,con il tumore e le cisti che si trovano più frequentemente in quelle regioni.
le culture, una copertura antimicrobica appropriata dovrebbe essere iniziata con una modifica dopo i risultati della coltura e dopo che si sono resi disponibili dei test di sensibilità. In pazienti con infezioni mediastiniche in continuità o in comunicazione con empiema, ascesso subfrenico, o ascesso del collo, il drenaggio dell’empiema con tubotoracostomia o il drenaggio percutaneo dell’ascesso in unione con un’appropriata terapia antibiotica, è frequentemente un intervento di successo. Similmente, la mediastinite associata ad una sepsi cateterica può spesso essere trattata con la rimozione del catetere e terapia antimicrobica. Nei pazienti che non rispondono a queste misure iniziali o nei quali la mediastinite insorge da molte altre cause, il completo frammentamento del tessuto infetto o necrotico è necessario in unione con il drenaggio chirurgico. Quando la cartilagine costale è infetta, è necessario incidere la cartilagine dietro l’osso sanguinante. La mediastinite postoperatoria dopo sternotomia mediana è stata trattata con successo con una varietà di tecniche. I migliori risultati sono stati ottenuti usando vari lembi di tessuto per cancellare il tessuto morto e per ottenere una copertura immediata del cuore, innesti di bypass, e grandi vasi, dopo l’effettivo controllo chirurgico della ferita. La frammentazione dello sterno infetto e necrotico, cartilagine, e tessuto molle, in unione con la cura della ferita è necessaria per fornire una ferita pulita per ottimizzare il risultato. Anche l’omento è stato utilizzato con successo.
EMORRAGIA MEDIASTINICA L’emorragia mediastinica è causata molto frequentemente da un trauma penetrante o brusco, da una dissezione aortica toracica, da una rottura di un aneurisma aortico, o da procedure all’interno del torace. La presentazione clinica varia con l’eziologia sottostante. Il dolore retrosternale radiante alla schiena o al collo è molto comune. Con l’accumulazione aumentata di sangue nel mediastino, i segni e i sintomi relativi alla compressione delle strutture mediastiniche (principalmente i grandi vasi) si sviluppano, includendo dispnea, distensione venosa, cianosi, ed ecchimosi cervicale risultante da sangue dissecante nei piani del tessuto molle. Le misure diagnostiche includono le radiografie toraciche, che possono indicare allargamento superiore mediastinico, perdita del normale contorno aortico, e densità di tessuto molle nel mediastino anterosuperiore, ecocardiografia e ri-
Un numero di processi benigni e maligni possono causare l’ostruzione della vena cava superiore, conducente alla sindrome della vena cavale superiore. La fisiopatologia della sindrome implica la pressione aumentata nel sistema venoso drenante nella vena cava superiore, producente i caratteristici aspetti della sindrome, che includono edema del capo, del collo, e delle estremità superiori; vene del collo distese con vene collaterali dilatate sull’estremità superiori e sul torso; cianosi; mal di testa; e confusione. L’ostruzione della vena cava superiore può scaturire da compressione, invasione, o trombosi. La causa può essere un tumore primario o una massa, ma è spesso una metastasi del linfonodo paratracheale. Negli adulti, la causa più frequente è una neoplasia maligna, in genere un carcinoma broncogeno; nei bambini, tuttavia, la sindrome è più comune dopo procedure chirurgiche cardiache, in particolare riparazione del livello atriale per trasposizione dei grandi vasi. Una TAC con mezzo di contrasto o MRI è in genere adeguata per stabilire la diagnosi dell’ostruzione della vena cava superiore e per l’assistenza di una diagnosi differenziale. Raramente i processi maligni sono responsabili della sindrome chirurgicamente resettabile. La biopsia ad ago percutaneo è in genere la modalità diagnostica iniziale usata per stabilire la diagnosi istologica, che è tentata prima di iniziare la terapia empirica a causa dell’alterazione dell’apparenza morfologica dopo la terapia. Nel 42% dei pazienti riceventi radiazioni prebiopsia in una serie, una diagnosi istologica non dovrebbe essere impiantata46. La biopsia aperta nei pazienti adatti a tollerare l’anestesia può essere necessaria per formulare la diagnosi. Questi pazienti, tuttavia, sono a rischio aumentato di compromesso respiratorio durante l’anestesia generale. I tipi di terapia più utili includono irradiazione percutanea stenting, terapia corticosteroide, chemioterapia multiagente e terapia fibrinolitica o anticoagulante. Il regime terapeutico ottimale dipende dalla diagnosi istologica. Nei pazienti nei quali la sindrome si sviluppa rapidamente o sono presenti sintomi radiologici la terapia può essere necessaria su una base di emergenza. L’uso di stents percutanei ha mostrato grandi promesse nel trattamento della sindrome della vena cava superiore, specialmente in casi associati a tumori maligni29, 33, 48, 77. Sono stati riportati risultati eccellenti, con responsi visti nel 68-100% dei pazienti trattati. Un maggior vantaggio di questi stents autoespandibili è che possono essere collocati in anestesia locale con manipolazione radiologica. Le complicanze sono rare. La ripresentazione dei sintomi non è comune ed è trattata in genere con anticoagulazione, angioplastica dell’area stentata, o una nuova collocazione dello stent33. Le sindromi della vena cava superiore che sono causate da malattie benigne, in genere rispondono a terapia medica consistente in diuretici, posizionamento dritto, e restrizione del fluido fino allo sviluppo di canali laterali, e alla possibile regressione clinica.
CISTI E NEOPLASIE PRIMARIE Un gran numero di cisti e neoplasie possono insorgere da luoghi anatomici multipli nel mediastino, e si presentano con una miriade di segni clinici e sintomi. La storia naturale varia da quelli asintomatici, a quelli con una lenta, benigna crescita causante sintomi minimi, fino a neoplasie aggressive, invasive che sono spesso largamente metastatiche, conducenti rapidamente alla morte. Con i progressi nelle modalità di trattamento, l’osservazione di una massa mediastinica, fatta eccezione per rare circostanze, non può essere giustificata. Una classificazione delle cisti e dei tumori mediastinici primari è mostrata nella Tabella 54-1. La relativa incidenza con la quale insorgono in un gruppo di 2504 pazienti è mostrata nella Tabella 54-2.
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MEDIASTINO
Sebbene esistano differenze nella relativa incidenza delle neoplasie e delle cisti in alcuni gruppi, le masse mediastiniche più comuni sono tumori neurologici (20%), timomi (19%), cisti primarie (18%), linfomi (13%), e tumori cellulari germinali (10%). Le masse mediastiniche sono situate più frequentemente nel mediastino anterosuperiore (56%), dato che il posteriore (25%), e il medio mediastino (19%) sono meno coinvolti. Molte di queste lesioni mediastiniche insorgono in posti caratteristici all’interno del mediastino. Le masse che si sviluppano più comunemente in ognuna delle tre suddivisioni anatomiche e la relativa incidenza con la quale insorgono in un gruppo di 514 pazienti provenienti dalla Duke University Medical Center sono mostrate nella Tabella 54-3. In aggiunta, la localizzazione della massa spiega alcuni dei sintomi tipici collegati ad una massa mediastinica a causa della compressione o invasione delle strutture mediastiniche adiacenti. I sintomi comuni relativi ad un coinvolgimento meccanico con strutture mediastiniche sono elencati nella Tabella 54-4. Le neoplasie maligne rappresentano dal 25 al 42% delle masse mediastiniche. I linfomi, i timomi, i tumori cellulari germinali, i carcinomi primari, e i tumori neurologici sono i più comuni. La frequenza relativa della malignità della massa mediastinica varia con la collocazione anatomica nel mediastino. Le masse anterosuperiori sono le più probabilmente maligne (59%), in relazione alle masse del medio mediastino (29%) e alle masse mediastiniche posteriori (16%). La relativa percentuale delle lesioni che sono maligne varia anche con l’età. I pazienti dalla seconda alla terza decade di vita hanno una proporzione più grande di masse mediastiniche maligne. Questo periodo corrisponde con il picco di incidenza di linfomi e tumori cellulari germinali. In contrasto, nella prima decade di vita, una massa mediastinica è molto probabilmente benigna (73%). L’incidenza delle masse mediastiniche varia nei neonati, nei bambini e negli adulti. In una serie combinata di 723 bambini con
TABELLA 54-1. Classificazione delle cisti e dei tumori mediastinici primari TUMORI NEUROLOGICI Neurofibroma Neurilemoma Neurosarcoma Ganglioneuroma Neuroblastoma Chemodectoma Paraganglioma TIMOMA Benigno Maligno LINFOMA
Leiomioma/leiomiosarcoma Rabdosarcoma Xantogranuloma Mixoma Mesotelioma Emangioma Emangioendotelioma Emangiopericitoma Linfangioma Linfangiomioma Linfangiopericitoma TUMORI ENDOCRINI
Malattia di Hodgkin Linfoma linfoblastico Linfoma a grandi cellule
Tiroideo intratoracico Adenoma/carcinoma paratiroideo Carcinoide
TUMORI CELLULARI GERMINALI
CISTI
Teratodermoide Benigno Maligno Seminoma Nonseminoma Embrionale Coriocarcinoma Endodermico
Broncogeno Pericardica Enterica Timica Del dotto toracico Non specifica IPERPLASIA DEL LINFONODO GIGANTE
CARCINOMI PRIMARI
Malattia di Castleman
TUMORI MESENCHIMALI
CONDROMA
Fibroma /fibrosarcoma Lipoma/liposarcoma
EMATOPOIESI EXTRAMIDOLLARE
masse mediastiniche, vennero diagnosticati più frequentemente tumori neurologici (35%), linfomi (25%), tumori cellulari germinali (10%), e cisti primarie (16%). I tumori neurologici nei bambini molto comunemente hanno origine dalle cellule dei gangli simpatici: gangliomi, ganglioneuroblastomi, e neuroblastomi. In contrasto, i neurilemomi e i neurofibromi sono i tumori neurologici più comuni negli adulti. I linfomi infantili sono in genere una variante del linfoma non-Hodgkin. I tumori cellulari germinali sono i teratomi benigni più frequenti. Le cisti pericardiche e i timomi sono rari nell’infanzia.
Aspetti clinici La presentazione clinica varia da malattie asintomatiche (la diagnosi viene fatta con radiografia del torace di routine) a sintomi collegati ad effetti meccanici di invasione o compressione, fino a sintomi sistemici. Dei pazienti con massa mediastinica, il 56-65% ha i sintomi alla presentazione. I pazienti con una lesione benigna sono più spesso liberi da sintomi (54%) rispetto a quelli con una neoplasia maligna (15%). Gli aspetti più comuni in una serie di 514 pazienti erano dolore, febbre, tosse, e dispnea (Tab. 54-5). I neonati e i bambini sono quelli che più probabilmente presentano sintomi (78%) a causa dello spazio relativamente piccolo all’interno del mediastino40. I sintomi relativi ad una compressione o invasione delle strutture mediastiniche, come quella della sindrome della vena cavale superiore, la sindrome di Horner, la raucedine, e il dolore acuto, sono più indicativi di una diagnosi istologica maligna, sebbene con una lesione benigna, a volte, si presentano in questo modo. Un numero di lesioni mediastiniche primarie producono ormoni e anticorpi che causano sintomi sistemici, che possono caratterizzare una sindrome specifica (Tab. 54-6). Esempi di queste sindromi includono la sindrome di Cushing, causata da una produzione ectopica di ormone adenocorticotropo, più frequentemente per mezzo di tumori carcinoidei; tirotossicosi, che è causata da un gozzo mediastinico; ipertensione e uno stato iperdinamico, causati da un feocromocitoma; e ipercalcemia secondaria ad un aumento del rilascio dell’ormone paratiroideo da un adenoma mediastinico paratiroideo. In altre sindromi, la patofisiologia non è anche ben compresa (Tab. 54-7). Meccanismi autoimmuni sono stati implicati nell’associazione di una miastenia grave e aplasia dei globuli rossi con timoma. In altri casi la fisiopatologia è meno definita: osteoartropatia e tumori neurogenici; dolore dopo ingestione di alcool e febbri cicliche Pel-Ebstein associate con la malattia di Hodgkin; e la sindrome opsomioclonosa e neuroblastoma.
Diagnosi Il fine di una valutazione diagnostica in un paziente con una massa mediastinica è una precisa diagnosi istologica per poter eseguire una terapia ottimale. La valutazione preoperatoria di un paziente con una massa mediastinica dovrebbe raggiungere i seguenti: (1) differenziare una massa mediastinica da masse da altre cause che hanno un’apparenza radiografica simile; (2) riconoscere manifestazioni sistemiche associate che possono affliggere il corso perioperatorio del paziente; (3) valutare per possibile compressione per mezzo della massa dell’albero tracheobronchiale, arteria polmonare, o vena cava superiore; (4) assicurarsi se la massa si estende nella colonna spinale; (5) determinare se la massa sia un tumore cellulare germinale nonseminomatoso; (6) accertare la probabilità di resezionalità; (7) e identificare fattori significativi della comorbità medica e ottimizzare le condizioni mediche in generale. L’intervento iniziale diagnostico dovrebbe essere una storia accurata e un esame fisico. Il riconoscimento di sindromi associate sistemiche con molte neoplasie è necessario per evitare potenziali complicanze intraoperatorie e postoperatorie. Sebbene la maggior parte delle sindromi sistemiche elencate nella Tabella 54-7 possano avere poche conseguenze riguardo la gestione chirurgica pianificata, l’associazione di miastenia grave, ipertensione maligna, ipogammaglobulinemia, ipercalcemia, e tirotossicosi con neoplasie mediastiniche attacca marcatamente la gestione appropriata.
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TABELLA 54-2. Tumori e cisti mediastinici primari in 2504 pazienti
Tipi di tumore Tumore neurologico Timoma Linfoma Neoplasia cell. germ. Carcinoma primario Tumore mesenchimale Tumore endocrino Altri Cisti Perocardiche Broncogene Enteriche Altre Totale
Sabiston e Scott,70 1952
Heimburger et al.,31 1963
Burkell et al.,12 1969
Fontanelle et al.,26 1971
Benjamin et al.,4 1971
Conkle e Adkins,16 1972
Rubush et al.,69 1973
20 17 11 9 10 1 2 14 17 2 5 2 8
21 10 9 10 11 4 8 0 24 4 12 5 3
13 12 12 3 0 4 4 0 13 4 9 0 0
17 17 16 7 2 0 0 0 23 2 13 4 4
49 34 32 27 0 24 24 0 19 3 11 1 4
8 11 10 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0
36 42 14 14 3 10 13 0 21 10 6 2 3
101
97
61
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153
Le radiografie del torace posteroanteriore e laterale procurano importanti informazioni concernenti la collocazione anatomica e la taglia del tumore. La TAC con mezzo di contrasto enhancement dovrebbe essere fatta routinariamente in pazienti con una massa mediastinica. È utile la MRI in pazienti con una controindicazione nell’uso del contrasto a colore e in quelli con le clips chirurgiche nella regione anatomica interessata. Considerevoli informazioni possono essere ottenute riguardo la relativa invasività e la natura maligna della massa mediastinica con o la TAC o la MRI. La rottura del tumore o i piani di grasso; l’irregolarità dei margini pleurali, vascolari, o pericardici a causa del tumore; e infiltrazione nel muscolo o periosteo sono utili per differenziare la compressione del tumore da invasione. La resettabilità è meglio accertata della non resettabilità usando la TAC o MRI. La MRI può essere più utile della TAC con certe masse mediastiniche posteriori nei termini di una valutazione del loro coinvolgimento con il canale spinale, ed è stata mostrata essere superiore alla TAC nel dia-
TABELLA 54-3. Locazione anatomica dei tumori primari e cisti del mediastino Tipo di tumore o cisti MEDIASTINO ANTEROSUPERIORE (n = 287) Neoplasie timiche Linfomi Tumori cellulari germinali Benigni Maligni Carcinoma Cisti Mesenchimale Endocrine Altri MEDIO MEDIASTINO (n = 98) Cisti Linfomi Mesenchimale Carcinoma Altri MEDIASTINO POSTERIORE (n = 129) Neurologico Benigno Maligno Cisti Mesenchimale Endocrine Altri
Percentuale
33 19 17 9 8 11 8 4 6 2 61 21 8 6 4 53 41 12 32 9 2 4
gnosticare cisti varie59. In aggiunta, la MRI può produrre informazioni riguardanti il coinvolgimento del tumore con strutture vascolari maggiori e può aiutare ad indagare se il tumore è attualmente un’anormalità vascolare. Gli studi angiografici possono essere richiesti quando c’è un problema di anormalità vascolare e la MRI è incapace nel determinare il coinvolgimento dei vasi. L’ecocardiografia può essere utile nella valutazione delle masse mediastiniche, specialmente nei tumori che incorrono nel mediomediastino o in pazienti con tamponamento o stenosi polmonare. L’ecocardiografia delinea la natura cistica della lesione, ed è stata usata per guidare la biopsia ad ago, specialmente nelle lesioni adiacenti alla parete toracica. Sebbene l’ecocardiografia non sia così sensibile come l’MRI o la TAC essa è utile nel determinare l’effetto fisiologico del coinvolgimento del tumore del pericardio, del cuore, o dei grandi vasi. La FDG (2-deoxi-2-(18F)fluoro-D-glucosio) tomografia ad emissione positronica (PET) ha giocato un ruolo aggiuntivo nella valutazione delle neoplasie mediastiniche, specialmente nel determinare la potenziale malignità della massa mediastinica. Una serie ha riportato la sensitività e la specificità della TAC e della PET nel diagnosticare l’invasione del tumore, e ha riscontrato che la PET sia superiore (sensitività 90%; specificità 92%; accuratezza 91%) alla TAC (sensitività 70%; specificità 83%; accuratezza 77%). Con neoplasie timiche, l’alto sollevamento da FDG era riflessivo del’invasività ed era visto in carcinomi timici e timomi invasivi42. Anche la FDG-PET ha mantenuto le promesse nella valutazione del tumore residuale dopo la chemioterapia nei tumori cellulari germinali19. La valutazione sierologica è indicata in taluni pazienti. I pazienti maschi, nella loro seconda fino alla quinta decade di vita, che hanno
TABELLA 54-4. Manifestazioni cliniche di compressioni anatomiche o invasione per neoplasie del mediastino Ostruzione della vena cava Tamponamento pericardico Fallimento congestizio del cuore Disritmia Stenosi polmonare Compressione tracheale Compresione esofagea Paralisi delle corde vocali Sindrome di Horner Paralisi del nervo frenico Chilotorace Chilopericardio Sindrome compressiva del midollo spinale Sindrome di Pancoast Polmonite postostruttiva
1189
MEDIASTINO
TABELLA 54-2. Tumori e cisti mediastinici primari in 2504 pazienti (segue) Vidne e Levy,80 1973
Ovrum e Birkeland,63 1979
Nandi et al.,60 1980
Adkins et al.,1 1984
Parish et al.,64 1984
Duke Medical Center,23 1998
Totale
Incidenza (%)
9 9 6 3 2 4 2 1 8 2 2 1 3
19 10 11 5 9 4 21 2 10 7 0 0 3
27 18 4 7 0 2 6 1 9 2 0 0 7
8 4 7 11 5 0 2 1 0 0 0 0 0
212 206 107 99 25 60 56 36 196 72 54 29 41
71 94 77 53 37 29 19 10 124 45 48 12 19
510 484 316 250 114 144 157 65 464 153 160 56 95
20 19 13 10 5 6 6 3 18 6 6 2 4
44
91
74
38
997
514
2504
una massa mediastinica anterosuperiore dovrebbero avere le alfa-fetoproteine e prevalenti le seriologie delle beta-human gonadotropine corioniche (beta-HCG). Una sierologia è indicativa di un tumore cellulare germinale non seminomatoso. I pazienti con una massa mediastinica e una storia di ipertensione significativa o ipermetabolismo dovrebbero misurare l’escrezione urinaria di acido vanillilmandelico e catecolaminasi. Ciò rende possibile l’inizio di un appropriato bloccaggio perioperatorio adrenergico in pazienti con feocromocitoma intratoracico ormonamente attivo, paraganglioma, e neuroblastoma, limitando le complicanze perioperatorie secondarie ad un rilascio episodico di catecolamina. In questi pazienti, le scansioni nucleari utilizzanti metaiodobenzilguanidine (MIBG) sono utili nella locazione del tumore e nell’identificare i siti di malattie metastatiche, particolarmente quando collocate nel medio mediastino. I pazienti con lesioni enhancing nel mediastino superiore che non hanno sintomi dovrebbero essere valutati con una scansione iodina131 (131I). Nei pazienti che non hanno sintomi, ma hanno una scansione positiva indicativa di una lesione tiroidea e tessuto tiroideo attivo non identificabile ovunque, è indicata un’accurata osservazione senza scissione usando TAC seriale per valutare la crescita. Un progresso è stato riportato nel fare una diagnosi citologica preoperatoriamente usando tecniche di biopsia ad ago fine (da 18 a 22 calibro) con bassa morbidità e quasi nessuna mortalità. La TAC e l’ecocardiografia, a causa della migliore localizzazione della massa e collocamento perfezionato dell’ago, hanno migliorato la sensività della tecnica. Sebbene una diagnosi citologica di differenziazione maligna o benigna tra le masse possa essere fatta in quasi il 90% dei pazienti, una diagnosi istologica precisa non è sempre possibile. Ottenere campioni di biopsia centrale usando aghi cutting aumenta
l’accuratezza della diagnosi istologica precisa e la differenzazione tra lesioni benigne e maligne. Le tecniche di biopsia centrale sono particolarmente utili nelle diagnosi di linfoma, timoma e tumori neurali54. Le complicanze relative alla procedura includono pneumotorace nel 20-25% dei casi, con circa il 5% richiedente tubotoracostomia; emottisi nel 5-10% e dei casi, con rari casi di complicanze emorragiche significanti; e tumori seminali lungo il tratto dell’ago, che è una teorica, ma estremamente rara complicanza. Le tecniche di biopsia agoaspirate sono particolarmente utili per valutare pazienti nei quali la terapia escissionale non è indicata ma hanno campo limitato nei tumori con reazione desmoplastica associata marcata, come il linfoma di Hodgkin nodulare sclerosante. In aggiunta la biopsia agoaspirato raramente procura adeguato tessuto per una precisa immunotyping, che è necessaria per una terapia ottimale, particolarmente con i linfomi non-Hodgkin. I tumori maligni scarsamente differenziati del mediastino anterosuperiore, particolarmente timomi, linfomi, tumori cellulari germinali, e carcinomi primari, possono avere apparenze morfologiche e citologiche similari rimarchevoli. In aggiunta alla microscopia a luce usando tecniche a macchie, tecniche immunoistochimiche e microscopia elettronica delle sezioni multiple del tumore può essere necessario stabilire una diagnosi accurata. Gli aspetti caratteristici ultrastrutturali come valutati per mezzo della microscopia elettronica sono mostrati nella Tabella 54-8. Anticorpi monoclonali per antigeni di superficie specifici a una linea cellulare di origine e per prodotti secretori del tumore può essere utile per stabilire una diagnosi precisa. L’analisi cromosomiale del tessuto tumorale è spesso utile ad una istologia differenziante55. Quando le tecniche di biopsia agoaspirata sono controindicate o non si produce sufficiente tessuto per la diagnosi istologica, sono richieste spesso procedure meno invasive, come la mediastinoscopia, la mediastinotomia, la toracoscopia, la toracotomia, o la sternotomia. La mediastinoscopia è una tecnica utile per valutare le lesioni di biopsia
TABELLA 54-5. Sintomi presenti nei pazienti con massa mediastinica Sintomi Dolore toracico Dispnea Tosse Febbre, brividi Perdita di peso Sindrome della vena cava superiore Miastenia grave Stanchezza Disfagia Sudori notturni
Percentuale di pazienti (n = 514) 33 20 18 19 9 8 7 6 4 3
TABELLA 54-6. Sindromi sistemiche causate da produzione ormonale da neoplasia mediastinica Sindrome
Tumore
Ipertensione
Feocromocitoma, chemodectoma, ganglioneuroma, neuroblastoma Mesotelioma, teratoma, fibrosarcoma, neurosarcoma Ganglioneuroma, neuroblastoma, neurofibroma Adenoma paratiroideo/carcinoma,malattia di Hodgkin Adenoma tiroideo/carcinoma Tumori cellulari germinali non seminomatosi
Ipoglicemia Diarrea Ipercalcemia Tirotossicosi Ginecomastia
1190
TORACE
TABELLA 54-7. Sindromi sistemiche associate con neoplasie mediastiniche Tumore
Sindrome
Timoma
Miastenia grave Aplasia dei globuli rossi Aplasia dei globuli bianchi Aplasia aplastica Ipogammaglobulinemia Sclerosi sistemica progressiva Anemia emolitica Megaesofago Dermatomiosite Lupus eritematoso sistemico Miocardite Malattia vascolare del collagene Anemia, miastenia grave Malattia di Von Recklinghausen Sindrome di Cushing Adenomatosi multipla endocrina Osteoartropatia
Linfoma Neurofibroma Carcinoide Carcinoide, timoma Timoma, neurofibroma neurilemoma, mesotelioma Cisti enteriche Malattie di Hodgkin Neuroblastoma Cisti enteriche
Anomalie vertebrali Dolore indotto dall’alcool Febbre di Pel-Ebstein Opsomioclonosi Anormalità eritrocitaria Ulcera peptica
del mediomediastino. Questa tecnica è spesso usata per valutare linfadenopatia associata in questa regione. La biopsia delle lesioni nel mediastino anterosuperiore che sono non resecabili è meglio fatta usando una mediastinotomia parasternale limitata all’interspazio anteriore secondo o terzo o usando la toracoscopia. Similmente, lesioni non resecabili nel mediastino superiore, ilare, o regioni paratracheali possono essere semplificate attraverso una piccola toracotomia laterale nel terzo o quarto interspazio dopo la retrazione degli apici del polmone inferiormente. Masse mediastiniche posteriori non resecabili possono essere avvicinate toracoscopicamente o attraverso una toracotomia posterolaterale limitata. Una sezione rappresentativa del tessuto ottenuto dovrebbe essere sottomessa per un’analisi immediata a sezione ghiacciata per stabilire l’adeguatezza della biopsia dopo la chiusura. Importante, l’incisione non dovrebbe essere fatta nei portali per una potenziale radioterapia. Le lesioni che appaiono resecabili dovrebbero essere scisse. La sternotomia mediana con toracotomia anterolaterale procura un’ottima esposizione per lesioni nel mediastino anterosuperiore. Un approccio transcervicale usando elevatori sternali è stato usato con successo per resecare tumori nell’aspetto superiore nel mediastino anterosuperiore. Le masse mediastiniche posteriori e mediane sono in genere asportate al meglio attraverso una toracotomia posterolaterale. Le procedure toracoscopiche e toracoscopicamente assistite sono state usate per semplificare e resecare una varietà di lesioni mediastiniche in pazienti accuratamente selezionati37. Sebbene la maggior parte dei pazienti sopporti le procedure chirurgiche senza pericolo, i pazienti con grandi masse mediastiniche
TABELLA 54-8. Caratteristiche ultrastrutturali dei tumori mediastinici Tumori
Ultrastrutture
Carcinoide
Granuli densi centrali, tonofilamenti di febbre e desmosomi Assenza di attacchi giunzionali e aspetti epiteliali Desmosomi ben formati, fasci di tonofilamenti Nucleoli prominenti, anche cromatina, desmosomi scarsi, rari tonofilamenti Granuli neurosecretori, termini sinattici
Linfoma Timoma Cellulare germinale Neuroblastoma
mediana o anterosuperiore, in particolare i bambini, hanno un rischio aumentato per gravi complicanze cardiorespiratorie durante l’anestesia generale. I pazienti con dispnea collegata alla postura e sindrome della vena cava superiore sono a rischio maggiore. I pazienti con una riduzione nella sezione di incrocio tracheale di più del 35% valutata grazie alla TAC o una riduzione nel picco del flusso respiratorio accertato con meccaniche di flusso polmonare sono a rischio di compressione delle vie respiratorie3. Nei pazienti con la compressione delle vie respiratorie o con ostruzione della vena cava superiore, il rischio associato con l’anestesia generale è marcatamente incrementato, e dei tentativi per ottenere una diagnosi istologica dovrebbero essere limitati a biopsie agoaspirate o a procedure aperte fatte in anestesia locale. Se una diagnosi istologica non può essere ottenuta, viene iniziato il trattamento con le radiazioni, i corticosteroidi, e, se appropriata, la chemioterapia basata su una diagnosi presunta. La maggior parte di queste lesioni è maligna e non resecabile. Occasionalmente, i tumori benigni e spesso i teratomi benigni nei bambini piccoli e nei neonati, possono produrre questo quadro clinico.
Tumori neurologici I tumori neurologici sono le neoplasie più comuni, costituenti il 20% di tutti i tumori e cisti primarie. Questi tumori sono in genere collocati nel mediastino superiore e si originano dai gangli simpatici (ganglioma, ganglioneuroblastoma, e neuroblastoma), dai nervi intercostali (neurofibroma, neurilemoma, e neurosarcoma), e dalle cellule paragangliali (paraganglioma). Solo raramente questi tumori sono collocati nel mediastino anterosuperiore. Sebbene il picco di incidenza si trovi negli adulti, i tumori neurologici mettono insieme una percentuale proporzionalmente maggiore di masse mediastiniche nei bambini (34%). Sebbene la maggior parte dei tumori neurologici negli adulti sia benigna, una percentuale maggiore di tumori neurologici è maligna nei bambini. Molti di questi tumori vengono scoperti con radiografie toraciche di routine in pazienti che non hanno sintomi. Quando presenti, i sintomi sono in genere causati da fattori meccanici, come il dolore di schiena o toracico risultanti dalla compressione o invasione del nervo intercostale dell’osso, e della parete toracica; tosse e dispnea risultanti dalla compressione dell’albero tracheobranchiale; sindrome di Pancoast; e sindrome di Horner risultante dal coinvolgimento della catena simpatica cervicale e brachiale. I sintomi possono essere sistemici e legati alla produzione di agenti neurormonali. La toracoscopia ha giocato un ruolo maggiore sia nella diagnosi che nel trattamento dei tumori neurologici (Fig. 54-2). I tumori neurologici benigni sono particolarmente trattabili a una rimozione toracoscopica, e un ricovero postoperatorio più rapido si ottiene più con una rimozione toracoscopica che con una escissione aperta8. Per i tumori maligni, lo standard di cura rimane la toracotomia. Circa il 10% dei tumori neurologici ha estensioni nella colonna vertebrale2. Questi tumori sono chiamati dumbbell tumors (manubrio) a causa della loro forma caratteristica risultante dalle porzioni relativamente grandi paraspinali e intraspinali connesse per mezzo di uno stretto istmo di tessuto attraversante l’orifizio intervertebrale. Sebbene il 60% dei pazienti con questo tipo di tumore abbia sintomi neurologici relativi a una compressione cordospinale, la proporzione di pazienti significativa senza sintomi sottolinea l’importanza di valutare tutti i pazienti con una massa mediastinica posteriore per una possibile estensione intraspinale. La MRI è preferita per valutare la presenza e l’estensione del componente intraspinale. L’approccio chirurgico raccomandato per questi tumori è una scissione one-stage del componente intraspinale prima di resecare la componente toracica per minimizzare l’eventuale ematoma della colonna vertebrale. L’incisione usata per la laminectmia posteriore è estesa nell’interspazio appropriato per permettere la resezione del componente mediastinico. Una toracoscopia anteriore video-assistita per la rimozione del componente intratoracico del tumore è stata combinata con una laminectomia posteriore per rimozione microneurochirurgica del componente spinale78.
Neuroblastoma I neuroblastomi si originano dal sistema nervoso simpatico. La collocazione più comune per un neuroblastoma è il retroperitoneo;
1191
MEDIASTINO
Tumore del mediastino posteriore Accesso intorno al polmone assistito dalla gravità e da una rotazione in avanti di 45° del paziente dalla posizione laterale
Figura 54-2. Il dissettore endoscopico, gli scissori e il grasper possono essere introdotti nella cavità pleurica attraverso i siti di accesso dello spazio intercostale accessorio, per completare la resezione tumorale. Il tumore può essere messo in una busta di plastica e levato attraverso uno dei siti di accesso. Questo può essere esteso per permettere la rimozione tumorale. È essenziale un’adeguata emostasi. Un tubo toracico (28 French) è inserito nella cavità pleurica attraverso il sito di accesso più basso per drenaggio sigillato subacqueo. Le altre incisioni sono chiuse con suture. (Da Sabiston DC Jr: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995, p. 560).
tuttavia, il 10-20% insorge primariamente nel mediastino. Questi sono neoplasie altamente invasive che frequentemente hanno metastatizzato prima della diagnosi. Luoghi comuni di metastasi sono i linfonodi regionali, le ossa, il cervello, il fegato, e i polmoni. Molti di questi tumori insorgono nei bambini, il 75% in bambini più piccoli di 4 anni di età. Il tumore è composto da cellule immature, piccole, tondeggianti, organizzate in un modello a rosetta. Ad un esame ultrastrutturale, la presenza di granuli neurosecretori è caratteristica. In genere i pazienti hanno sintomi. La paraplegia ed altri sintomi neurologici legati alla compressione del midollo spinale erano presenti in un terzo dei bambini con neuroblastoma mediastinico in una serie. La varietà di sindromi paraneoplastiche sono state riportate, includenti diarrea acquosa profusa e dolore addominale relativi ad una produzione di polipeptidi intestinali vasoattivi, la sindrome opsoclone-polimioclone (un sintomo inspiegabile e complesso caratterizzato da atassia troncale e del cervelletto con rapidi movimenti degli occhi (dancing eyes) che è possibilmente collegato a un meccanismo autoimmune) e sindrome feocromocitoma causata da secrezione di catecolamina. Una raccolta di urina nelle 24 ore per misurare le catecolamine dovrebbe essere fatta nei bambini con una massa mediastinica posteriore. Il neuroblastoma e il ganglioneuroblastoma sono rappresentati come segue: Stadio I- tumore non invasivo ben circoscritto Stadio II- invasione tumorale locale senza estensione attraverso la linea mediana Stadio III- tumore diffuso attraverso la linea mediana Stadio IV- tumore con metastasi. La terapia è determinata dallo stadio della malattia: Stadio I, scissione chirurgica; Stadio II, scissione e radioterapia; Stadio III e IV, terapia multimodale usando riduzione chirurgica della massa, radioterapia, e chemioterapia multiagente come pure una seconda esplorazione per resecare la malattia residua se necessario. Gli agenti usuali chemioterapici usati includono: cisplatino, vincristina, doxorubicina, ciclofosfamide, ed etoposide. I bambini più piccoli di un anno di età hanno una eccellente prognosi anche quando è presente una malattia largamente diffusa. Con l’aumentare dell’età e l’estensione del
coinvolgimento, tuttavia, la prognosi peggiora. L’amplificazione del gene N-myc e, particolarmente l’espressione della proteina N-myc sono associati con una prognosi sfavorevole73. Ciò che è interessante è che i neuroblastomi mediastinici appaiono avere una prognosi migliore di tumori insorgenti altrove. I pazienti con neuroblastomi resistenti alla terapia e in quelli la cui malattia ha una ricaduta, la chemioterapia ablativa con trapianto di midollo osseo autologo è stata tentata con discreto successo.
Ganglioneuroblastoma I ganglioneuroblastomi espongono un grado intermedio di differenzazione tra i ganglioneuromi e i neuroblastomi (Fig. 54-3). Questi sono composti da cellule gangliari immature e mature. Si presentano due modelli istologici differenti: il ganglioneuroblastoma composito (neuroblasti predominantemente maturi con aree focali contenenti neuroblasti primitivi) e il ganglioneuroblastoma diffuso (una diffusa mistura di neuroblasti primitivi e ben differenziati). I pazienti con diagnosi di ganglioneuroblastoma composto hanno una incidenza di malattie metastatiche tra il 65 e il 75%. In contrasto, meno del 5% dei pazienti con la varietà diffusa sviluppa metastasi. I pazienti più giovani che hanno un quadro istologico diffuso e un tumore a stadio più basso hanno la migliore prognosi. La percentuale di sopravvivenza di cinque anni dell’88% dei casi è stata riportata in pazienti con la malattia nello stadio I o II, trattati unicamente con la scissione. I pazienti con la malattia allo stadio III o IV, morfologia composita, o età di più di tre anni sono trattati con chemioterapia multiagente.
Ganglioneuroma I ganglioneuromi sono tumori benigni originantisi dalla catena simpatica e che sono composti di cellule gangliari e fibre nervose. Questi tumori si presentano tipicamente in età precoce e sono i tumori neurologici più comuni insorgenti durante l’infanzia. La collocazione usuale è la regione paravertebrale. Questi tumori sono ben incapsulati, e quando sezionati ad incrocio, frequentemente mostrano aree di degenerazione cistica. La scissione chirurgica fornisce la cura.
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TORACE
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B
C
D
Figura 54-3. A e B, Radiografia toracica di paziente con ganglioneuroblastoma. C, MRI di tumore. D, Esame istopatologico di ganglioneuroblastoma che mostra componenti maturi di tumore (ematoxilina e eosina (H&E), × 250).
Neurilemoma, neurofibroma e neurosarcoma Il tumore neurologico più comune è il neurilemoma (Fig. 54-4), che si origina dalle cellule perineurali di Schwann. Questi tumori sono ben circoscritti ed hanno una capsula definita. Sono di due modelli morfologici: Antoni tipo A, che ha organizzato un’architettura con un modello di crescita a palizzata; e Antoni tipo B, che ha un modello di crescita reticolare sciolto. Il picco di incidenza di questi tumori è dalla terza fino alla quinta decade di età. In contrasto con i neurilemomi, i neurofibromi sono scarsamente incapsulati e sono formati da cellule affusolate casualmente sistemate. Questi tumori si originano come una proliferazione di tutti gli elementi del nervo periferico. Anche se sia i neurolimomi che i neurofibromi insorgano come una manifestazione di neurofibromatosi (malattia di von Recklinghausen), possono essere differenziati da altre due entità comuni nel mediastino posteriore: meningioma e meningocele. La scissione chirurgica risulta essere la cura sia per il neurilemoma che per il neurofibroma. I neurosarcomi hanno origine da una degenerazione maligna dei neurilemomi o dei neurofibromi, aggiungendo lo sviluppo di uno nuovo. Questi tumori in genere insorgono negli adulti; tuttavia, pazienti con neurofibromatosi possono sviluppare un neurosarcoma da piccoli. Questi sono dei tumori a rapida crescita che
frequentemente invadono le strutture vitali, precedendo ogni tentativo di resezione. A meno che una scissione tumorale sia possibile, la prognosi è estremamente scarsa a causa di una insensibilità alle terapie.
Paraganglioma (feocromocitoma) I paragangliomi mediastinici sono tumori rari, rappresentanti meno dell’1% di tutti i tumori mediastinici e meno del 2% di tutti i feocromocitomi. Sebbene la maggior parte sia riscontrata nel solco paravertebrale, un numero crescente di paragangliomi mediomediastinici insorgono nelle strutture dell’arco branchiale, nei paragangli coronarici e aortopolmonari, atria, e isole di tessuto nel pericardio. La probabilità dell’attività funzionale di un paraganglioma è legata al luogo di origine: midollo surrenale – alta probabilità; branchiomerico e intravagale – probabilità molto scarsa; e autonomo viscerale e aortosimpatico – probabilità intermedia. La produzione di catecolamina causa una classica costellazione di sintomi associata con feocromocitomi, includente ipertensione periodica o prolungata, spesso accompagnata da ipotensione ortostatica, ipermetabolismo manifestato da perdita di peso, iperidrosi, palpitazioni, mal di testa. La misurazione di elevati livelli di catecolamine urinarie o dei loro meteboliti, delle metanefrine e dell’acido vanillomandelico, in genere sta-
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B
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Figura 54-4. A e B , Radiografia toracica di paziente con neurilemoma. C, TAC del tumore del mediastino posteriore. D, Esame istopatologico di neurilemoma mostrante le aree altamente cellulari Antoni A e le aree meno cellulari Antoni B (H&E,x68).
bilisce la diagnosi. Sebbene i feocromocitomi surrenali spesso producano epinefrine e norepinefrine, i paragangliomi extra-surrenali raramente secernono epinefrine. La localizzazione del tumore è progredita in modo marcato attraverso l’uso della TAC e della scintigrafia 131I-MIBG, particolarmente quando i tumori sono ormonamente attivi. Questi ultimi possono essere localizzati con una sensibilità dell’85% usando l’131I-MIBG scan. A causa dell’elevata vascolarizzazione di queste lesioni, la somministrazione dell’enhancement con mezzo di contrasto si impiega durante la TAC. A causa dell’accuratezza dell’131I-MIBG e della TAC, raramente è selettiva l’angiografia venosa con campionatura seriale per i livelli di catecolamina necessaria per una localizzazione preoperatoria. È stata riportata la localizzazione del tumore usando l’MRI. Quando appropriata, la resezione chirurgica è la terapia ottimale. Nei pazienti con tumori coinvolgenti il mediomediastino, può essere necessario un bypass cardiopolmonare per rendere possibile la resezione. Sebbene metà dei tumori appaia morfologicamente maligna, la malattia metastatica si sviluppa solo nel 3% dei pazienti. In quelli con malattia metastatica, l’alfa-metiltiramina, un inibitore tirosin idrossilasi che blocca la sintesi delle catecolamine, è utile nel controllare i sintomi. Circa il 10% dei pazienti ha paragangliomi multipli. Questi sono più comuni in pazienti con sindrome da neoplasia endocrina multipla, una storia familiare di malattie, e sindrome di Carney (condroma polmonare, leiomiosarcoma gastrico, e paraganglioma extra-sur-
renale). Nei pazienti che hanno avuto la scissione di un feocromacitoma surrenale e continuano ad avere sintomi, dovrebbe essere intrapresa una ricerca per una lesione extra-surrenale, con cauta attenzione diretta alla valutazione del mediastino.
Timoma Il timoma è la neoplasia più comune del mediastino anterosuperiore e la seconda massa mediastinica più comune (19%; vedi Tab. 542). Il picco di incidenza è dalla terza alla quinta decade, ma questo tumore può insorgere durante tutta l’età adulta. Il timoma è raro nelle prime due decadi di vita. Alla radiografia, può apparire come una massa piccola ben circoscritta o come una massa lobulata ingombrante confluente con le strutture mediastiniche adiacenti (Fig. 54-5). I pazienti in genere hanno sintomi alla presentazione, e i sintomi possono essere collegati agli effetti della massa locale causanti dolore toracico, dispnea, emottisi, tosse, e la sindrome della vena cava superiore. I timomi, tuttavia, sono frequentemente associati con sindromi esistenti causate da meccanismi immunologici. Sebbene la sindrome più comune sia la miastemia grave, molte altre sindromi, sono state associate con i timomi, inclusa l’aplasia dei globuli rossi, l’aplasia dei globuli bianchi, l’anemia aplastica, la sindrome di Cushing, l’ipogammaglobulinemia e l’ipergammaglobulinemia, la dermatomiosite, il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi sistemica progressiva, l’ipercoagulopatia con trombosi, artrite reumatoide, megae-
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C Figura 54-5. A e B Radiografie toraciche di un paziente con miastenia grave che aveva un timoma benigno. Il tumore è scarsamente visualizzato, manifestato solo per un’irregolarità del margine cardiaco anteriore. C,TAC illustrante chiaramente il tumore nel mediastino anteriore. D, MRI sagittale del mediastino mostrante una separazione tra il tumore e il pericardio. (A-D, da Davis RD Jr, Oldham HN Jr, Sabiston DC Jr: The mediastinum. In Sabiston DC Jr, Spencer FC [eds]: Surgery of the Chest. 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1990).
D
sofago, e miocardite granulomatosa. Queste sindromi sistemiche spesso non aumentano dopo un controllo del timoma ben riuscito. La maggior parte dei pazienti con miastenia grave non ha timoma. L’incidenza è dal 10 al 42%, riportata dal un centro medico. Sebbene l’aplasia dei globuli rossi insorga in solo il 5% dei pazienti con timoma, dal 33 al 50% degli adulti con aplasia dei globuli rossi hanno il timoma. A causa della significativa associazione tra un timoma e queste sindromi, una valutazione del mediastino con TAC o MRI è raccomandata in tutti i pazienti con miastenia grave e aplasia dei globuli rossi. I timomi sono istologicamente classificati o per la predominanza di cellule epiteliari o linfocitiche (linfocitiche, epiteliali, miste e fusiformi) o per la somiglianza morfologica all’epitelio midollare o corticale51. Sfortunatamente, un’ampia variante della composizione
cellulare è spesso presente all’interno del tumore e un legame consistente non è presente tra l’immagine microscopica e il comportamento biologico, con riguardo o all’invasività tumorale o all’associazione con le sindromi sistemiche. In una serie, tuttavia, una media di sopravvivenza aumentata a 10 anni, fu riportata in pazienti con timomi ricchi di linfociti o cellule affusolate (75%), come comparata con i tipi epiteliari differenziati (50%) e tipi indifferenziati (0%)79. Similmente la differenzazione in tipi midollari e corticali è stata mostrata per offrire nessuna informazione di prognosi in una serie41, mentre in un’altra serie la presenza di morfologia corticale fu associata con un decorso clinico maligno24. La differenza tra la malattia maligna e quella benigna è determinata dalla presenza di una grave invasione delle strutture adiacenti, di metastasi o di evidenza microscopica di invasione capsulare. Quindi-
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ci sul 65% dei timomi sono benigni. La percentuale relativa è parzialmente collegata a un precoce trattamento chirurgico di miastenia grave; quando la timectomia è eseguita precocemente nel corso di una miastenia grave, una maggior percentuale di timomi è benigna. Dove possibile, la terapia per il timoma è una scissione chirurgica senza rimuovere o colpire strutture vitali. Anche con i timomi ben incapsulati, una timectonia estesa con eradicamento di tutto il tessuto mediastinico accessibile areolare grasso dovrebbe essere eseguita per assicurare la rimozione di tutto il tessuto timico ectopico. Questo approccio è stato mostrato per abbassare il numero delle ricorrenze tumorali. La migliore esposizione operatoria è ottenuta usando una sternotomia mediana. Dato che molti timomi sono radiosensibili, il collocamento di clips chirurgiche per delineare l’estensione anatomica della malattia aiuta nella determinazione di portali ottimali di radiazione. In pazienti con miastenia grave, la gestione perioperatoria è estremamente importante per prevenire le complicanze. Gli inibitori anticolinesterasi sono discontinui per diminuire la quantità di secrezioni polmonari e prevenire una debolezza colinergica inavvertita. La plasmaferesi è usata di routine all’interno delle 72 ore dalla timectomia. Nella maggior parte dei pazienti, la plasmaferesi è efficace nel controllare la debolezza generalizzata. In più, maggiore attenzione nel mantenimento della funzione polmonare con fisioterapia toracica, suzione endotracheale, e broncodilatatori è il maggior sostegno di una gestione postoperatoria. Anche se i pazienti miastenici con timoma avevano la peggior prognosi nelle serie passate, progressi nella terapia della miastenia grave hanno permesso alla prognosi di dipendere dallo stadio della malattia piuttosto che dalla presenza della miastenia grave. Gli stadi del timoma sono i seguenti52: Stadio I- il tumore è ben incapsulato senza evidenza di un’invasione capsulare grave o microscopica. Stadio II- il tumore presenta una crescita pericapsulare nel grasso adiacente o nella pleura mediastinica, o invasione microscopica della capsula timica. Stadio III- il tumore invade gli organi adiacenti. Stadio IV a- insorge una diffusione metastatica intratoracica. Stadio IV b- insorge una diffusione metastatica extratoracica (non comune). La resezione chirurgica completa per il primo stadio è un trattamento sufficiente. L’uso aggiuntivo della radioterapia con una dose di 50 Gy è il trattamento raccomandato per il secondo e terzo stadio della malattia84. I tumori maggiori di 5 cm, i tumori localmente invasivi, i tumori non resecabili, e i tumori metastatici dovrebbero essere trattati con protocolli includenti chemioterapia7, 27, 47, 49, 67 seguita da esplorazioni chirurgiche con lo scopo di una resezione completa e una terapia di radiazioni postoperatoria. I migliori risultati sono visti con regimi basati sul cisplatino, con una percentuale totale di responso di 70 sul 100%27, 47, 49. Un approccio chirurgico aggressivo è raccomandato per timomi invasivi che include una resezione radicale e una ricostruzione vascolare della vena cava superiore o dei suoi rami quando invasi58, 85. Usando questo approccio aggressivo per ottenere una resezione completa, una significativa differenza nella percentuale di sopravvivenza di 5 anni è vista in pazienti con timomi al terzo stadio (94%) comparata con quelli con resezione incompleta (35%). I timomi frequentemente mostrano ricorrenze ed è raccomandata la rioperazione85. La prognosi per i pazienti con il timoma dipende dallo stadio clinico; percentuali di sopravvivenza di 5 e 10 anni sono come segue: Stadio I - 90 su 96,2% e 66,7 su 86%; Stadio II - 70 su 96% e 55 su 75%; Stadio III - 50 su 69,6% e 21 su 58,3%; e Stadio IV - 50 su 100% e 0 su 40%7, 50, 52, 84. Dato che i timomi sono stati segnalati come aventi ricorrenze tardive, la percentuale di cura dovrebbe essere basata su dati di follow-up decennale.
Tumori cellulari germinali Questi tumori sono neoplasie benigne e maligne ritenuti originantisi da cellule germinali primordiali che falliscono nel completare la migrazione dalla riga urogenitale e vanno a fermarsi nel mediastino. Questi tumori sono classificati come mostrato nella Tabella 54-9. Sebbene queste lesioni siano identiche istologicamente ai tumori cel-
TABELLA 54-9. Classificazione dei tumori cellulari germinali BENIGNI Teratomi maturi Cisti dermoide MALIGNI Seminomi Tumori cellulari germinali non seminomatosi Teratoma immaturo Teratoma con componenti maligne Coriocarcinomi Carcinomi cellulari embrionali Tumori cellulari endodermali (yolk sac) Tumori cellulari germinali misti
lulari germinali originantisi nelle gonadi, non sono considerate essere metastatiche da tumori primari gonadiali. Le raccomandazioni di uso corrente per valutare i test di un paziente con tumore cellulare germinale mediastinico è un attento esame fisico e l’ultrasonografia. La biopsia è riservata per verdetti positivi. La biopsia cieca o orchiectomia è controindicata.
Lesioni teratomatose I teratomi sono neoplasie composte da elementi di tessuto multiplo derivati da tre primitive strati embrionali estranei all’area nella quale si trovano. Il picco di incidenza è nella seconda e terza decade di vita. Non c’è predisposizione genetica. Questi tumori sono collocati più comunemente nel mediastino anterosuperiore, sebbene 3 su 8% siano trovati nel mediastino posteriore. I sintomi, quando presenti, sono collegati ad effetti meccanici e includono dolore toracico, tosse, dispnea, o sintomi relativi ad una polmonite ricorrente. Se una comunicazione tra il tumore e l’albero tracheobronchiale si sviluppa, può risultare la scoperta patognomonica di una tosse produttiva di materiale sebaceo o peli. Una presentazione inusuale include pericardite ricorrente o tamponamento pericardico dopo invasione o rottura nel pericardio. La rottura dello spazio pleurico può causare bisogno respiratorio come risultato di una natura del fluido cistico marcatamente irritativa. Sebbene i tumori cellulari germinali siano rari, la diagnosi può essere fatta su radiografia toracica di routine con l’identificazione di denti ben formati. Le scoperte alla CT di una massa predominantemente grassa con una porzione dipendente più densa contenente calcificazioni globulari, ossa o denti e una protuberanza solida dentro una cavità cistica, sono considerate specifiche. A dispetto di apparenze caratteristiche occasionali usando varie tecniche di immagine, la diagnosi in genere dipende dall’esame microscopico. La cisti teratodermoide (dermoide) è la forma più semplice. È composta predominantemente da derivati dello strato epidermico, includenti ghiandole epidermiche e dermiche, peli e materiale sebaceo. I teratomi sono istologicamente più complessi (Fig. 54-6). Il componente solido del tumore spesso contiene elementi ben differenziati di ossa, cartilagine, denti, muscolo, tessuto connettivo, tessuto linfonodoso e fibroso, nervi, timo, ghiandole salivari e muco, polmone, fegato, o pancreas. I tumori maligni si differenziano dai tumori benigni per la presenza di tessuto primitivo (embrionale) o per la presenza di componenti maligne. I teratomi immaturi contengono combinazioni di tessuto maturo epiteliale e connettivo con aree immature di tessuto neuroectodermale e mesenchimale. I teratomi con componenti maligne sono divisi in categorie basate sugli elementi presenti. È stata raccomandata la sottoclassificazione di questi tumori in quelli con componenti maligne contenenti elementi sarcomatosi, un altro tumore cellulare germinale, una neoplasia epiteliale, o una combinazione di alcuni di questi53. La presentazione più comune è il teratoma con un altro tumore cellulare germinale, molto spesso un tumore yolk sac. La diagnosi e la terapia contano su una scissione chirurgica. Per quei tumori benigni di grossa taglia con il coinvolgimento di strutture mediastiniche adiacenti tali che la resezione completa sia impossibile, la resezione parziale è portata alla risoluzione dei sintomi,
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Figura 54-6. A, Radiografia toracica di paziente con teratoma. B, TAC di tumore. C, Esame istopatologico di teratoma benigno (H&E, ×52).
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frequentemente senza ricaduta. Postumi tardivi dopo la recisione di un teratoma infantile può includere la funzione spermatica spaiata e diminuiti livelli di siero di testosterone e ormone luteinizzante48. Per i teratomi maligni la chemioterapia e la radioterapia combinata con la recisione chirurgica, sono individuate per il tipo di componenti maligne contenute nei tumori. La prognosi generale è scarsa.
Tumori cellulari germinali non teratomatosi maligni Anche i tumori cellulari germinali maligni insorgono predominantemente nel mediastino anterosuperiore. Diversamente dai teratomi benigni, c’è una marcata predominanza maschile. Il picco di incidenza è nella terza e quarta decade di vita. Molti casi sono sintomatici, con dolore toracico, tosse, dispnea, ed emottisi; insorge la sindrome della vena cava superiore in genere. La radiografia toracica in genere dimostra una larga massa mediastinica anteriore che è spesso multilobulare; frequentemente è evidente la diffusione intratoracica della malattia. La TAC e la RMI sono più utili nel definire l’estensione del coinvolgimento allo scopo di procurare un mezzo di responso seguente alla terapia e ricadute diagnosticanti. Queste modalità di immagini sono anche utili nel determinare l’interferenza sulle strutture vitali che può controindicare l’uso dell’anestesia generale. Misurazioni sierologiche delle alfa-fetoproteine e delle beta-HCG sono utili per i seguenti compiti: differenziare il seminoma dal non seminoma, accertare quantitativamente la risposta alla terapia nei tumori ormonalmente attivi (l’emivita del plasma delle alfa-fetoproteine e beta- HCG è di 5 giorni e 12 su 24 ore, rispettivamente), e diagnosticare il fallimento della terapia prima dei cambiamenti che possono essere osservati in una grave malattia. I seminoma raramente producono beta-HCG (meno del 7%) e non producono mai alfa-feto-
proteine; in contrasto, più del 90% dei non seminoma secernono uno o entrambi di questi ormoni. Questa differenzazione è importante a causa della mancata radiosensibilità dei seminoma e della relativa radiosensibilità dei non seminoma. L’analisi cromosomica del tessuto tumorale è utile per differenziare tumori cellulari germinali da altri tumori con simile apparenza istologica. Un caratteristico isocromosoma del cromosoma 12 è stato identificato come un’anormalità cariotipica di tutte le cellule germinali55. SEMINOMA
I seminoma costituiscono il 50% dei tumori germinali cellulari maligni e il 2 su 4% di tutte le masse mediastiniche. Diversamente da altri tumori cellulari germinali maligni, i seminoma in genere rimangono intratoracici con estensione locale alle adiacenti strutture polmonari e mediastiniche. Sebbene la diffusione metastatica incorra per prima attraverso i linfatici, la diffusione ematogenica con coinvolgimento extratoracico può svilupparsi più tardi nel corso della malattia. Le ossa e il polmone sono il luogo più comune di diffusione metastatica. I pazienti in genere sviluppano sintomi relativi agli effetti meccanici del tumore sulle strutture adiacenti. La sindrome della vena cava superiore insorge nel 10 su 20% dei pazienti. La comparsa istologica di questo tumore è caratterizzata da grosse cellule con nuclei tondi, citoplasma scant, e abbondante glicogeno. La terapia è determinata dallo stadio della malattia. Occasionalmente, la recisione è possibile senza colpire strutture vitali (22%) ed è raccomandata quando possibile. Quando è possibile la resezione completa, non è necessario l’uso di una terapia adiuvante. Un attento follow-up con TAC seriale è richiesto per diagnosticare le recidive. Quando la recisione non è possibile, dovrebbe essere ottenuta una biopsia campione di taglia sufficiente per stabilire la diagnosi. Dato che questi
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tumori sono sensibili alla radiazione e alla chemioterapia, la resezione citoriduttiva prima della chemioterapia o della radioterapia non è necessaria ed è controindicata quando le strutture vitali sono coinvolte o quando la procedura è tecnicamente difficile. Un mega-voltaggio radioattivo in un campo mediastinico acuto che include le regioni del collo e sovraclavicolari (luoghi dell’iniziale diffusione linfatica della malattia) può essere usato per malattie localizzate. Quando i linfonodi cervicali sono coinvolti e il campo è espanso per incorporare l’ascella, il luogo della seguente diffusione linfatica si estende. Una dose da 45 a 50 Gy è generalmente data nell’arco di 6 settimane. Gli studi hanno dimostrato risultati superiori con una combinazione di chemioterapia comparata con radioterapia in pazienti con seminoma mediastinici localizzati25, 35. Sono usati da 4 a 6 cicli di cisplatino, di vinblastina o etoposide, e bleomicina. Questi regimi hanno anche avuto successo nel trattare localmente le malattie invasive e metastatiche. I test della funzione polmonare dovrebbero essere ottenuti prima e dopo una chemioterapia, includendo la misurazione della capacità di diffusione per valutare il danno al polmone associato alla bleomicina81. La radioterapia è stata usata dopo la chemioterapia, specialmente con tumori larghi e grossi o con malattia residua. Come discusso nella seguente sezione sui tumori cellulari germinali mediastinici non seminomatosi, la malattia residua dovrebbe essere resecata chirurgicamente dopo la chemioterapia. Eccellenti percentuali di sopravvivenza a lungo termine sono state viste con seminoma mediastinico, con la maggior parte degli studi riportanti percentuali di sopravvivenza da 60 a 100%. TUMORI NON SEMINOMATOSI
I tumori maligni non seminoma includono i coriocarcinomi, i carcinomi cellulari embrionali, i teratomi immaturi, i teratomi con componenti maligni, e i tumori cellulari endodermali (yolk sac), dei quali il 40% è una mistura dei tipi di tessuto. I teratomi maligni sono già stati discussi con altre lesioni teratomatose. Il non seminoma differisce dal seminoma in vari aspetti: sono tumori più aggressivi e sono frequentemente disseminati al momento della diagnosi; raramente sono radiosensibili; e più del 90% produce o le beta-HCG o le alfafetoproteine. Tutti i pazienti con coriocarcinoma e alcuni pazienti con tumori cellulari embrionali hanno elevati livelli di beta-HCG. Le alfa-fetoproteine sono più comunemente elevate nei pazienti con carcinoma cellulare embrionale e tumori yolk sac. La presenza di un titolo di beta-HCG significativamente elevato o un elevato titolo di alfa-fetoproteine e indicativo di una componente cellulare germinale non seminomatosa (Fig. 54-7) questi tumori seguono la naturale storia di un non seminoma.
Cellula staminale
Seminoma AFP– HCG–/+
Tumore a cellule totipotenti Carcinoma embrionario HCG–/+ AFP –/+
Differenziazione extra-embrionale
Differenziazione embrionale (somatica) Endoderma
Tumore del sacco vitellino (yolk sac) AFP+ HCG–
Coriocarcinoma HCG+ AFP–
Mesoderma Ectoderma Teratocarcinoma
Teratoma adulto HCG– AFP– Figura 54-7. Interelazioni di tumori celluleri germinali markers tumorali alfa-fetoproteina (AFP) e gonadotropina corionica beta-human (HCG).
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Come i seminoma la maggior parte delle neoplasie non seminomatose, sono sintomatiche con dolore toracico, dispnea, perdita di peso, tosse, emottisi, febbre, brividi e la sindrome della vena cava superiore (20%). I bambini con questi tumori possono presentarsi con pubertà precoce. I pazienti sono in prevalenza maschi nella terza o quarta decade di vita. Le radiografie del torace in genere rivelano una larga massa mediastinica anteriore con frequente estensione del parenchima del polmone e delle strutture mediastiniche adiacenti. In aggiunta all’ostruzione della vena cava superiore, possono causare stenosi polmonari e coartazione dell’aorta. Caratteristicamente, questi tumori hanno un coinvolgimento estensivo intratoracico e frequentemente hanno metastatizzato il torace al di fuori. Frequenti collocazioni di malattie metastatiche includono il cervello, il polmone, le ossa e il sistema linfatico, particolarmente i nodi sovraclavicolari. Il coinvolgimento della parete toracica è frequente. Un numero di anormalità cromosomiche è associato con un’aumentata incidenza dei tumori cellulari germinali non seminomatosi, includenti la sindrome di Klinefelter, trisomia 8 e 5q di cancellazione. In una serie di pazienti con tumori cellulari germinali, l’incidenza della sindrome di Klinefelter era del 22%62. In aggiunta tumori cellulari germinali mediastinici, ma non testicolari, sono associati con lo sviluppo di rare malignità ematologiche, tali come la leucemia acuta megacariocitica, malattia sistemica a cellule giganti, e istiocitosi maligna come pure altre anormalità ematologiche includenti la sindrome mielodisplastica e la trombocitopenia idiopatica refrattaria ai trattamenti. Una spiegazione, e probabilmente la più plausibile, per questa associazione è che la malignità ematologica risulta dall’abilità di differenziazione multipotenziale dei tumori cellulari germinali61. La locale invasività di questi tumori e delle frequenti metastasi in genere preclude la resezione chirurgica di tutta la malattia al momento della diagnosi. Inizialmente, l’intervento operatorio è necessario solo per stabilire la diagnosi istologica nei pazienti senza elevazione nel siero di alfa-fetoproteina o beta-HCG. Il trattamento di questi tumori non seminomatosi è con chemioterapia multiagente contenente cisplatino seguita da resezione chirurgica delle masse residuali. Altri agenti chemioterapici frequentemente usati sono la vinblastina, la bleomicina, il metotrexate, l’etoposide, e la doxorubicina. Bleomicina, etoposide, cisplatino (regime BEP) è il regime chemioterapeutico di scelta al di fuori del tentativo clinico32; tuttavia anche l’uso di cicli alternanti di regimi chemioterapeutici hanno mantenuto le promesse9, 11. Una serie riportò una percentuale di sopravvivenza a 5 anni senza malattia del 73% per pazienti con seminoma mediastinici usando il regime POMB/ACE (cisplatino, vincristina, metotrexate, bleomicina, antinomicina D, ciclofosfamide, etoposide) seguita dalla chirurgia9. I markers del siero, le alfa-fetoproteine e le beta-HCG sono seguiti per accertare il responso al trattamento, e quando questi markers si normalizzano il paziente condotto nella camera operatoria ed è eseguita una rimozione chirurgica di quanto rimane nel tumore come possibile. La presenza di una malattia residua dopo la chemioterapia preannunzia una prognosi scarsa e la necessità di una chemioterapia addizionale. Se i markers tumorali non si normalizzano, un secondo ciclo di chemioterapia viene iniziato con nuovi agenti. Soprattutto 50-60% dei pazienti che si sottopongono a una chemioterapia seguita da una resezione aggressiva hanno un buon responso di lungo termine11, 28. Quando la necrosi tumorale o un teratoma benigno viene trovato durante un’esplorazione chirurgica dopo la chemioterapia è conferita un’eccellente prognosi intermedia38. Sebbene le terapie di salvataggio abbiano raggiunto le cure in 3040% con recidiva o tumori non seminomatosi testicolari refrattari, con un protocollo di trattamento di salvataggio a dose convenzionale sono state deludenti in quelli con tumori non seminomatosi mediastinici. In una serie di pazienti con tumori non seminoma extragonadici trattati con regimi chemioterapici di salvataggio a dose convenzionale, solo il 7% è sopravvissuto a lungo termine senza malattie71. Inoltre, tentativi nel trattare la ricorrenza o i tumori cellulari germinali non seminomatosi refrattari con un alto dosaggio chemioterapico e trapianto di midollo osseo autologo o supporto cellulare ematopoietico progenitore hanno fallito nel mostrare miglioramenti nella sopravvivenza5, 10, 57, 71. Quando è ottenuto un completo responso con la terapia di salvataggio era prescritto l’etoposide orale giornalmente di mantenimento18. Dopo l’insorgenza di una ricadu-
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ta, i principali regimi di sopravvivenza chemioterapici sebbene aggressivi sono solo di 6 mesi. L’istologia endodermale è associata con una peggiore prognosi in pazienti con non seminoma comparata con quelli con altri tumori cellulari germinali.
Linfomi Sebbene il mediastino sia frequentemente coinvolto in pazienti con linfoma e talvolta durante il corso della loro malattia (40-70%), non è frequente la collocazione unica della malattia al momento della presentazione. Solo il 5-10% dei pazienti con linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin si presentano unicamente con sintomi collegati agli effetti della massa locale, come il coinvolgimento mediastinico. I pazienti in genere hanno i sintomi; dolore toracico, tosse, dispnea, raucedine e sindrome delle vena cavale superiore sono le manifestazioni chimiche più comuni. Sintomi sistemici non specifici di febbre e brividi, perdita di peso, e anoressia son frequentemente notati e sono importanti nella stadiazione dei pazienti con un linfoma di Hodgkin. Sintomi caratteristici di questo linfoma includono dolore toracico dopo consumo di alcool e febbri cicliche come furono descritte per la prima volta da Pel e Ebstein. Caratteristicamente questi tumori insorgono nel mediastino anterosuperiore o nella regione ilare del medio mediastino. La TAC e la MRI sono utili nel delineare l’estensione della malattia, determinare l’invasità nelle strutture contigue, nel differenziare le lesioni dalle anormalità cardiovascolari, nell’aiutare la selezione dei portali di radiazione, nel seguire la risposta alla terapia, e nel diagnosticare una ricaduta. Inoltre, la differenziazione fra timomi e tumori germinali cellulari, che sono in genere masse solitarie, è possibile perché i linfomi sono in genere composti da noduli multipli che appaiono come masse separate alla TAC.
Linfoma di Hodgkin Il linfoma di Hodgkin è classificato dalla Revised European-American Lymphoma (REAL)30. Questo sistema di classificazione aggiornata ricolloca la precedente classificazione Rye e divide la malattia di Hodgkin in 2 gruppi principali: linfocito nodulare predominante e malattia classica di Hodgkin. Quest'ultima è composta da una sclerosizzazione nodulare, cellularità mista, malattia classica ricca di linfociti e tipi svuotati di linfociti. Il tipo nodulare sclerosante è il tipo più comune di linfoma di Hodgkin (Fig. 54-8) vista nel mediastino, insorgente 55-75% delle volte, seguita dal tipo a linfociti predominanti (40%). Il linfoma sclerosante nodulare ha una predilezione per il timo sebbene altre varianti tendano ad affliggere i linfonodi mediatinici e non siano visti così comunemente come un’isolata massa mediastinica. Il trattamento del linfoma di Hodgkin è determinato dallo stadio della malattia e dai fattori prognostici relativi al paziente e al tumore. La classificazione di Cotswold45, una modificazione della classificazione di Ann Arbor è usata per la stadiazione. Il trattamento si basa sulla radioterapia e sulla chemioterapia. La recisione chirurgica di tutta la malattia è raramente possibile, e il ruolo primario del chirurgo è di procurare sufficiente tessuto per la diagnosi e di assistere nello staging patologico. Una biopsia da agoaspirato ha raramente successo perché sono necessari larghi pezzi di tessuto per fare una diagnosi istologica, particolarmente con lesioni sclerosanti nodulari. La toracotomia, la mediastinoscopia, o la mediastinotomia possono essere necessarie per ottenere sufficiente tessuto. Lo stadio clinico IA e IIA e lo stadio patologico IA e IIA della malattia con fattori prognostici favorevoli possono essere considerati per sola radioterapia o per coprire il campo o le regioni spleniche, para-aortiche o il manto. Dosi totali di radiazioni da 30 a 36 Gy sono in genere impiegate, con aree di grande coinvolgimento ricevente 40 Gy. Bisognerebbe fare attenzione che il cuore non riceva più di 30 Gy. Per pazienti patologicamente rappresentati con laparotomia, fattori prognostici che sembrano suggerire un maggiore rischio per una ricaduta includono una malattia mediastinica voluminosa, età di 40 anni, e presenza di una significativa perdita di peso e febbri nella categoria di sintomi B. Per pazienti clinicamente rappresentati senza laparotomie, fattori prognostici avversi includono sesso maschile, età avanzata, percentuale di sedimentazione degli eritrociti
elevata, siti multipli coinvolti, malattia mediastinica voluminosa, sintomi B, e cellularità mista o istologia a linfociti svuotati. Quando la presenza di avversi fattori prognostici è vista, è stato raccomandato il trattamento con la chemioterapia o con chemioterapia più radioterapia21. I pazienti con una malattia più avanzata alla presentazione o con fattori prognostici avversi sono trattati solo con chemioterapia o con terapia multimodale. Questi regimi chemioterapici consistono di varie combinazioni, inclusi MOPP (mostarda nitrogena, vincristina, procarbazina, prednisone), ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, decabarzina), MOPP più ABVD, ed altri vari regimi di combinazione selezionati su basi individuali con attenzione alla tossicità di ogni regime. Se possibile, una combinazione di quattro farmaci dovrebbe essere selezionata per la terapia iniziale. Quando è presente la malattia mediastinica voluminosa, il campo coinvolto o l’irradiazione del campo regionale può essere aggiunto. Nei casi che non rispondono a questi regimi, dei regimi di combinazione di salvataggio a dose convenzionale o intensi regimi chemioterapici e supporto di cellule staminali ematiche del midollo o periferiche possono essere provati. I pazienti con malattia che non risponde alla terapia di salvataggio possono provare protocolli clinici su trattamenti sperimentali. La percentuale di lungo termine libera da recidive dell’80% e la percentuale di sopravvivenza del 90% sono ottenute con trattamenti appropriati21. Anormalità residue all’interno del mediastino sono comunemente notate radiograficamente dopo il trattamento della malattia di Hodgkin (64-88%)36, 66. Le anormalità residuali radiografiche sono più comuni nei pazienti con malattia iniziale mediastinica voluminosa. Le anormalità mediastiniche residue non erano significativamente associate con eventuale ricaduta della malattia, eccetto quando il trattamento era solo chemioterapico. Una scintigrafia con gallio 67 è stata profetica dell’assenza di una malattia residuale83. Le cisti timiche benigne appaiono essere più comuni dopo la radioterapia per neoplasie mediastiniche anteriori. La terapia ottimale è la rescissione chirurgica senza chemioterapia addizionale o radioterapia per determinare se la malattia residua è presente.
Linfoma non-Hodgkin Il linfoma non-Hodgkin è generalmente di morfologia sia linfoblastica (60%) che a larga cellula con un modello diffuso di crescita (40%). Pazienti con il linfoma di non-Hodgkin in genere hanno sintomi a causa del coinvolgimento delle strutture mediastiniche adiacenti. La sindrome della vena cava superiore è relativamente comune. Il linfoma linfoblastico insorge predominamente nei bambini, adolescenti, e giovani adulti e rappresenta il 60% dei casi del linfoma non-Hodgkin mediastinico. Questi tumori in genere insorgono dal timo, e i pazienti spesso si presentano con difficoltà respiratorie da una massa mediastinica anteriore rapidamente allargatasi. Questa malattia è da due a quattro volte più comune negli uomini e ha un corso aggressivo con una disseminazione rapida al sistema nervoso centrale e coinvolgimento del midollo osseo che spesso progredisce fino ad una fase leucemica, delle gonadi, e degli altri siti viscerali. Lì appare esserci una più vicina relazione tra il linfoma linfoblastico e la leucemia linfonodale acuta T cellulare. Dato che il linfoma linfoblastico si infiltra nel timo ed è diffuso in apparenza, può essere confuso con un timoma ai linfociti predominanti se non è attentamente studiato74. Il 20% dei linfomi linfoblastici è da precursori B cellulari; il rimanente è da precursori T cellulari e fenotipicamente esprime vari stadi di differenzazione T cellulari. Alti livelli di attività terminale deossinucleotidile transferasi è spesso presente nel linfoma linfoblastico. Istologicamente, questi tumori sono divisi in subtipi ritorti, non ritorti e a larga cellula in accordo con l’apparenza del nucleo cellulare neoplastico. Il tipo ritorto è presente nell’80% dei casi, e i tipi ritorto e non ritorto coinvolgono preferibilmente il mediastino. I linfomi non-Hodgkin a larga cellula del mediastino sono un diverso gruppo di linfomi sorgenti sia dalla discendenza B cellulare e T cellulare. Questi tumori sono suddivisi in linfomi primari mediastinici (timici) a larga cellula B e linfomi a larga cellula anaplastica di tipo T cellulare e a cellula nulla. Varianti aggiuntive dei linfomi me-
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Figura 54-8. A, Radiografia toracica di un paziente con linfoma di Hodgkin. B, TAC mostrante compressione tracheale. C, Scansione al gallio di linfoma di Hodgkin dopo 72 ore di sollevamento. D, Esame istopatologico di linfoma di Hodgkin mostrante le caratteristiche cellule di Reed-Sternberg. (H&E, ×250).
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diastinici a larga cellula sono stati identificati: linfoma a larga cellula con trofismo marcato per i centri germinali e linfoma del timo a basso grado di differenzazione76. Il linfoma mediastinico (timico) a B-cellulare largo è di gran lunga il più comune di tutti i linfomi a larga cellula visti nel mediastino. Un studio di 10 anni su 106 pazienti riportò una debole predominanza femminile ed un’età media di 30 anni44. I linfomi primari Bcellulari sono situati nel mediastino anteriore, e possono avere origine da una popolazione specifica di B-cellule collocate nel timo68. Questi tumori hanno la tendenza a rimanere intratoracici. Istologicamente, il linfoma mediastinico B-cellulare largo è composto da grandi cellule, che spesso appaiono compartimentate per mezzo del tessuto connettivo associato. A causa di questo modello a comparti, i
linfomi a larga cellula possono essere scambiati per seminoma, carcinoma timici indifferenziati, o linfoma di Hodgkin basandosi sull’apparenza microscopica lucente. Il grado della differenziazione delle B-cellule trova delle varianti in questi tumori, spaziando da precoci B-cellule negative per l’immunoglobulina di superficie, a cellule positive di superficie ben definita per immunoglobulina (in genere immunoglobulina G o A)74. Il linfoma primario β-cellulare del mediastino si colora positivo per L26 (CD20)74. Il linfoma a larga cellula anaplastica per T-cellule e cellule nulle venne inizialmente riconosciuto per la sua espressione di antigene per l’anticorpo Ki-l (CD30)30. Questi tumori sono stati solo raramente localizzati primariamente nel mediastino; tuttavia, oltre il 75% dei pazienti con questi tumori ha un coinvolgimento mediasti-
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nico massiccio in aggiunta alla loro malattia extra-toracica76. Istologicamente, questi tumori sono composti da grandi cellule e mostrano un marcato pleomorfismo nucleare. Il trattamento del linfoma non-Hodgkin consiste in regimi chemioterapici aggressivi contenenti doxorubicina. Dopo una chemioterapia intensiva, può essere data una radioterapia di consolidamento44. Nel linfoma linfoblastico, la profilassi del sistema nervoso centrale è data in congiunzione con il regime chemioterapeutico standard e consiste di chemioterapia intratecale, con o senza irradiazione del cranio. Il trattamento profilattico del sistema nervoso centrale non è necessario nel linfoma a larga cellula a causa del suo coinvolgimento infrequente. Una scarsa risposta all’iniziale chemioterapia contenente doxorubicina fu profetica per la non reazione alle seguenti chemioterapie. La malattia mediastinica massiccia alla presentazione o un’anormalità residua dopo una iniziale chemioterapia erano fattori di rischio per una ricaduta44. I pazienti in primo responso con fattori prognostici scarsi, con malattia refrattaria, o con linfoma ricorrente possono essere trattati con una chemioterapia ad alto dosaggio con un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo autologo39, 72. Con un approccio aggressivo, la percentuale di cura del 50% ed oltre è stata raggiunta in pazienti con linfoma nonHodgkin.
Carcinoma primario I carcinomi primari nel mediastino costituiscono dal 3% all’11% delle masse mediastiniche primarie in molte serie e rappresentano il 4% delle masse mediastiniche nelle serie collezionate. Le origini di questi tumori sono sconosciute. È importante differenziarli dai timomi maligni, dai tumori cellulari germinali, dai tumori carcinoidi, dai linfomi, dall’estensione mediastinica di carcinomi broncogeni, e dai tumori metastatici, che possono avere una simile apparenza al microscopio luminoso. La malattia metastatica nei linfonodi mediastinici deriva in genere da malignità esofageali o broncogene e raramente insorge con malignità extratoraciche. I tumori che molto probabilmente metastatizzano al mediastino includono quelli originantisi al seno, testa e collo, e tratto genitourinario come anche i melanomi. I carcinomi primari sono in genere a larga cellula, morfologia indifferenziata, sebbene siano stati descritti dai tumori a piccole cellule e a cellule squamose. L’uso dell’esaminazione al microscopio elettronico dell’ultrastruttura tumorale e la colorazione per antigeni di superficie e proteine cellulari meglio definisce l’origine di alcuni di questi carcinomi primari e diminuisce l’incidenza riportata. Questi tumori insorgono con ugual frequenza in entrambi i sessi. La maggior parte dei pazienti ha sintomi per gli effetti della massa locale del tumore. Un coinvolgimento esteso all’interno del torace e spesso una malattia metastatica al di fuori del torace caratterizza questa malattia. L’escissione chirurgica è raramente possibile. Sfortunatamente l’uso di routine della radioterapia e chemioterapia non ha avuto successo nel prolungare la sopravvivenza. Soprattutto, la sopravvivenza maggiore è meno di un anno.
Tumori endocrini Tumori tiroidei Sebbene l’estensione substernale di un gozzo cervicale sia comune, i tumori tiroidei totalmente intratoracici sono rari e costituiscono solo l’1% di tutte le masse mediastiniche nelle serie raccolte. Questi tumori insorgono dal tessuto tiroideo eterotopico, che si trova più comunemente nel mediastino anterosuperiore ma può anche trovarsi nel mediomediastino tra la trachea e l’esofago come pure nel mediastino posteriore. Sebbene ci possa essere una connessione dimostrabile con la ghiandola cervicale (in genere una banda di tessuto connettivo fibroso), una ghiandola tiroidea realmente intratoracica prende la sua riserva di sangue dai vasi toracici. Il picco di incidenza è nella sesta e settima decade. Le donne ne sono più comunemente affette. Quando queste lesioni si trovano nel mediomediastino o nel mediastino anterosuperiore, i sintomi relativi alla compressione della trachea sono spesso presenti, tali come dispnea, tosse, asma, e stridore. Quando questi tumori si trovano
nel mediastino posteriore, è comune una compressione esofageale manifestata per disfagia. Raramente i sintomi relativi ad una tireotossicosi possono essere il fattore iniziale per cui un paziente cerchi l’attenzione medica. Alla radiografia toracica, queste lesioni appaiono acutamente circoscritte, masse dense, trovantisi più frequentemente nel lato destro. La somministrazione di materiali di contrasto iodinato causa un prolungato enhancement del tessuto tiroideo, e gozzi intratoracici sono lesioni contrasto-enhancing quando visualizzati per mezzo della TAC. Quando è presente del tessuto tiroideo funzionante la 131I scan è in genere diagnostica. Alcune di queste neoplasie, tuttavia, sono funzionalmente inattive e non sono identificate per mezzo della 131I scanning. La maggior parte di questi tumori è rappresentata da adenomi, ma sono stati riportati anche dei carcinomi. Se la lesione viene identificata come l’unico tessuto tiroideo funzionante e il paziente non presenta sintomi, non sono indicate l’esplorazione e l’escissione chirurgica. In questi pazienti, frequenti esami radiografici di follow-up sono indicati per valutare i cambiamenti della taglia e della natura della lesione. D’altra parte, queste lesioni dovrebbero essere resecate a causa della loro propensione ad allargarsi e comprimere le strutture adiacenti. A causa della derivazione toracica della riserva di sangue, i tumori tiroidei intratoracici dovrebbero essere avvicinati attraverso il torace, usando o una toracotomia anterolaterale o una sternotomia mediana per lesioni anteriori o una toratotomia posterolaterale per lesioni posteriori. Estensioni substernali di un gozzo cervicale possono essere escisse usando in genere un approccio cervicale.
Tumori paratiroidei Sebbene le ghiandole paratiroidee possano trovarsi nel mediastino nel 10% dei pazienti, esse sono in genere accessibili attraverso una incisione cervicale. Una sternotomia è necessaria per scindere una ghiandola paratiroidea iperfunzionante in circa 2,5% di tutti i pazienti e nel 15-30% di quelli con una ghiandola mediastinica15, 17, 82. Molto spesso, questi adenomi si trovano nel mediastino anterosuperiore incastrati o vicini al polo superiore del timo. Questo collegamento anatomico è il risultato di una comune embriogenesi delle ghiandole paratiroidee inferiori dalla terza fessura branchiale. Le ghiandole paratiroidee superiori e i lobi laterali della ghiandola tiroidea sono derivati dal quarto marsupio branchiale. Poiché migrano con i lobi laterali della ghiandola tiroidea verso una posizione paraesofageale, essi vengono trovati nel mediastino posteriore quando migrano ulteriormente. Le manifestazioni cliniche di un tumore paratiroideo mediastinico sono simili a quelle che si trovano con i tumori della regione cervicale; i sintomi sono relativi di una eccessiva secrezione dell’ormone paratiroideo causante la sindrome iperparatiroidea. A causa della loro piccola dimensione, queste neoplasie raramente causano sintomi collegati ad effetti meccanici e non sono spesso visualizzati usando una radiografia convenzionale. La localizzazione preoperatoria di questi tumori può essere fatta in più dell’80% dei pazienti usando la TAC, la MRI, lo scanning al tallio e al tecnezio, la scintigrafia al tecnezio-sestamibi, l’arteriografia selettiva, e la più recente FDG-PET34. L’angiografia venosa con semplificazione selettiva è utile per determinare la grandezza dell’adenoma ma non è adeguata in genere per definirne la collocazione anatomica. L’utilità degli studi di localizzazione è variabile tra le serie. In una serie riportata dal National Institute of Health, la percentuale di sensività dell’angiografia, della TAC e della MRI per localizzare una ghiandola paratiroidea mediastinica era dell’ 84%, del 35%, e del 19% rispettivamente. Scansioni ultrasonografiche e al tallio e tecnezio furono non sensitive22. Molto frequentemente, l’adenoma mediastinico può essere scisso dopo una esplorazione negativa della regione cervicale attraverso l’esistente incisione cervicale. In genere la riserva vascolare all’adenoma si estende dai vasi sanguigni cervicali. L’esplorazione mediastinica usante una sternotomia mediana è indicata nei pazienti che hanno un persistente iperparatiroidismo producente una grave malattia biochimica o metabolica dopo un’esplorazione cervicale non riuscita nella quale siano state identificate 4 ghiandole normali82. Tentativi preoperatori ad una localizzazione anatomica sono indicati. Nei pazienti nei quali gli studi preoperativi hanno fallito nell’individuare i siti della ghiandola paratiroidea responsabile, l’esplorazione del
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mediastino è spesso un fallimento. Circa l’80% delle ghiandole paratiroidee mediastiniche sono situate nel mediastino anteriore con più del rimanente 20% trovantesi nel mediastino posteriore15. Almeno il 75% delle ghiandole paratiroidee mediastiniche viene trovato all’interno o adiacente al timo. Se un adenoma non si trova dopo una esplorazione sistematica del mediastino la qual cosa può richiedere l’incisione della pleura e del pericardio, la rimozione del timo e del tessuto areolare grassoso paratimico è raccomandata. Sono state riportate paratiroidectomie toracoscopiche degli adenomi mediastinici65. In aggiunta l’ablazione all’etanolo delle paratiroide mediastiniche può essere eseguita con un successo a lungo termine in un selezionato numero di pazienti34. I carcinomi paratiroidei sono stati riportati e sono in genere ormonalmente attivi. I pazienti differiscono nella presentazione clinica per il fatto che essi spesso hanno dei livelli di calcio siero più elevati e manifestano dei sintomi più gravi o iperparatiroidismo. Se è possibile la resezione chirurgica è la terapia ottimale. Diversamente dagli adenomi e carcinomi paratiroidei, le cisti paratiroidee non sono in genere attive ormonalmente. Queste cisti vengono definite per la presenza di cellule paratiroidee identificabili all’interno della parete cistica. Poiché queste lesioni sono frequentemente più larghe degli adenomi, i sintomi relativi agli effetti della massa locale sono più comuni. La scissione chirurgica produce la cura.
Tumori carcinoidi I tumori carcinoidi mediastinici insorgono dalle cellule di Kulchitsky situate nel timo. Trovandosi molto spesso in pazienti maschi, questi tumori sono in genere situati nel mediastino antero-superiore. A causa della loro origine nelle cellule APUD (amine precursor uptake decarboxylase), questi tumori possono essere attivi ormonalmente, e possono trovarsi come una variante di sindromi neoplastiche multiple endocrine. I carcinoidei mediastinici sono stati molto frequentemente associati con la sindrome di Cushing a causa della produzione dell’ormone adrenocorticotropo e meno frequentemente con la neoplasia endocrina multipla di tipo I. Nei pazienti con tumori ormonamente inattivi, i sintomi sono collegati agli effetti della massa locale, portanti a dolore toracico, dispnea, tosse, e alla sindrome della vena cava superiore. I carcinoidi ormonamente inattivi tendono a essere più grandi e sono di frequente localmente invasivi. In aggiunta, la diffusione metastatica ai linfonodi cervicali e mediastinici, al fegato, alle ossa, alla pelle, e ai polmoni si riscontra nella maggior parte dei pazienti affetti. Spesso, questi tumori sono difficili da differenziare da altre masse comuni mediastiniche anteriori, in particolare timomi e tumori cellulari germinali. Tuttavia, i carcinoidi sono caratterizzati da scoperte ultrastrutturali di granuli neurosecretori di nucleo denso. La colorazione immunoistochimica positiva di questi granuli per ormone adrenocorticotropo è anche caratteristica. La migliore possibilità di cura è la scissione chirurgica, ma una invasione locale o una diffusione metastatica spesso preclude la completa scissione. La radioterapia postoperatoria con o senza chemioterapia è raccomandata per tutti i tumori tranne che per quelli ben incapsulati. I pazienti con una sindrome paraneoplastica hanno una diagnosi scarsa. In generale questi tumori hanno un esito peggiore dei tumori carcinoidi ad altri organi. In più sono possibili delle ricorrenze tardive.
Tumori mesenchimali I tumori mesenchimali mediastinici si originano dal tessuto connettivo dal muscolo striato e liscio, dal grasso, dal tessuto linfatico e dai vasi sanguigni presenti all’interno del mediastino dando origine a un diverso gruppo di neoplasie. Relativi ad altre parti del corpo, questi tumori si trovano meno comunemente all’interno del mediastino. I tumori mesenchimali costituiscono il 7% delle masse primarie nelle serie raccolte. Non c’è un’apparente differenza nell’incidenza tra i sessi. Le neoplasie del tessuto molle includono lipomi, liposarcomi, fibrosarcomi, fibromi, xantogranulomi, leiomiomi, leiomiosarcomi e mesoteliomi. Questi tumori hanno un’apparenza istologica simile e generalmente seguono lo stesso decorso clinico come i tumori del tessuto molle trovati altrove nel corpo. Il 55% di questi
tumori è maligno. La resezione chirurgica rimane la terapia primaria a causa degli scarsi risultati ottenuti usando la radioterapia e la chemioterapia. Similmente, i tumori mesenchimali derivati da vasi linfatici e sanguigni sono comuni ovunque nel corpo ma rari nel mediastino. Sebbene questi tumori si trovino in qualunque parte nel mediastino, la collocazione più frequente è nel mediastino anterosuperiore. Essi includono emoangiomi capillari, cavernosi e venosi; emoangioendoteliomi; emoangiopericitomi; linfoangiomi; e i derivati dei linfoangiomi. I sintomi sono relativi alla taglia e all’invasività della lesione. Occasionalmente, l’emorragia nella lesione può portare ad un rapido aumento di taglia. La rottura dell’emangioma dentro lo spazio pleurico può causare sanguinamento; la rottura all’interno del mediastino può causare tamponamento. Una percentuale che va dal 10 al 30% dei tumori vascolari è maligna, sebbene può essere difficile fare una differenza a causa dell’apparenza istologica, del numero delle figure mitotiche e anche per l’apparenza massiccia e spesso similare. I tumori vascolari non sono ben incapsulati, ed anche i tumori benigni possono mostrare una invasione locale. L’incidenza di una diffusione metastatica è bassa, tuttavia, circa il 3%. Gli emoangiopericitomi hanno la più alta incidenza di malignità, in questi tumori in genere si trovano nei pazienti anziani. Dato che queste neoplasie non sono rifornite dai grandi vasi, l’opacificazione del tumore non si riscontra in genere durante gli studi angiografici. La scissione rimane l’unico effettivo mezzo di terapia, anche se la radioterapia è stata usata con risultati misti. I tumori che si originano dai vasi linfatici sono differenziati dall’origine dei tumori dei vasi sanguigni usando una evidenza indiretta, come l’assenza di globuli rossi all’interno del lumen della vascolatura del tumore, espulsione di fluido chiloso dalle righe del taglio, e la relazione dei tumori con il tessuto linfatico documentato. Inoltre, questi tumori in genere si trovano nel mediastino anteriore apparendo come delle densità cistiche lobulate o rotonde all’immagine radiografica del torace. Il tumore linfatico più comune, è il linfoangioma (anche chiamato igroma cistico, cisti linfatica, e cisti linfatogena), che nella maggior parte dei pazienti si trova nel mediastino superiore come una estensione di una lesione cervicale. Solo il 17% dei linfoangiomi mediastinici si trova completamente all’interno del mediastino, mentre il 10% dei linfoangiomi cervicali ha una estensione mediastinica. I linfoangiomi sono di solito diagnosticati nei bambini, ed essi frequentemente causano sintomi relativi ad una ostruzione della trachea, includendo stridore, dispnea, ricorrenti infezioni polmonari, e tachipnea. I linfoangiomi hanno apparenze caratteristiche alla TAC e agli ultrasuoni. Crescita di questi tumori è data dalla proliferazione di gemme rivestite di endotelio che si diffondono lungo i piani tissutali. Dato che la radioterapia e la scleroterapia non hanno avuto successo, comunque, la resezione operatoria è il trattamento ottimale. La scissione totale non è indicata quando le strutture vitali e nervose sono coinvolte. Possono essere necessarie delle procedure multiple.
Ematopoiesi extramidollare L’ematopoiesi extramidollare si trova in tutte le fasce di età, in genere come risultato di una ematopoiesi alterata. Nell’adulto, questa è tipicamente il risultato di una emolisi massiccia, mielofibrosi, anemia sferocitica, o talassemia. Queste lesioni appaiono come masse bilaterali, asimmetriche, paravertebrali ed aumentano con il mezzo di contrasto. Poiché questi tumori sono composti da tessuto ematopoietico, essi sono prontamente visualizzati usando o il ferro radioattivo (59Fe) o lo scanning a oro radioisotopo – ramellato. La resezione chirurgica non è necessaria a meno che non ci sia invasione o compressione delle strutture mediastiniche. La radioterapia può produrre una rapida riduzione di queste masse.
Iperplasia del linfonodo gigante (malattia di Castleman) L’iperplasia del linfondo gigante è stata inizialmente descritta da Castleman13. Sebbene il mediastino sia il sito della malattia nell’iniziale
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rapporto e nella maggior parte dei pazienti, questi tumori possono svilupparsi ovunque siano presenti dei linfonodi; le regioni pelviche ascellari, cervicali e del retroperitoneo sono i luoghi non mediastinici più comuni. Anche se questi tumori in genere sono situati nel mediastino anterosuperiore, essi sono anche riscontrati nel mediastino posteriore e nell’angolo pericardiofrenico, dove questi possono essere confusi rispettivamente con tumori neurogeni e cisti pericardiche. Due distinte entità istologiche esistono: (1) ialino vascolare, caratterizzata da piccoli follicoli ialini e proliferazione capillare interfollicolare; e (2) l’asma cellulare, caratterizzato da grandi follicoli con distese di cellule plasmatiche. I tumori più frequentemente appaiono come delle singole lesioni ben demarcate. Il tipo ialino vascolare rappresenta il 90% dei tumori di Castleman, e questi sono spesso scoperti in pazienti senza sintomi a una radiografia toracica di routine. I pazienti con il tipo plasmacellulare spesso mostrano aspetti sistemici, inclusa la febbre, sudori notturni, anemia, e ipergammaglobulinemia. La scissione chirurgica rappresenta la cura, sebbene la resezione del tipo ialino vascolare può essere associata con una emorragia significativae a causa dell’estrema vascolarizzazione. La malattia di Castleman multicentrica è caratterizzata da una linfadenopatia generalizzata con aspetti morfologici di iperplasia del linfonodo gigante. I pazienti molto spesso hanno sintomi, inclusa febbre, brividi, perdita di peso, e epatosplenomegalia, e mostrano una immunità disordinata e fenomeni autoimmuni. Diversamente dal decorso clinico benigno della classica malattia di Castleman, la malattia multicentrica è una malattia molto più maligna, con la morte che sopravviene dopo complicanze infettive. Questo è stato anche riportato in associazione con una infezione virale da immunodeficienza.
dard. Più spesso, le cisti broncogene si trovano nei bambini più grandi e negli adulti, nei quali queste cisti causano sintomi di dolore toracico, dispnea, tosse, e brividi. Le cisti broncogene appaiono come una liscia densità a livello della carena che può comprimere l’esofago all’esame baritato. La differenzazione dalle strutture ilari può essere difficile. La recisione chirurgica è raccomandata a tutti i pazienti per procurare una definitiva diagnosi istologica, alleviare i sintomi, e prevenire lo sviluppo di complicazioni associate. La degenerazione maligna è stata riportata, ed ha l’aspetto di un adenoma bronchiale all’interno delle cisti. Le cisti pericardiche sono le seconde cisti più frequentemente incontrate all’interno del mediastino. Queste cisti classicamente si trovano negli angoli pericardiofrenici (Fig. 54-9), con il 70% nell’angolo pericardiofrenico destro, il 22% nel sinistro, e il rimanente negli altri siti del pericardio. Le cisti pericardiche possono o non possono avere una comunicazione con il pericardio. Numerosi rapporti hanno descritto la caratteristica apparenza alla TAC delle cisti pericardiche; la collocazione pericardiofrenica, il valore di attenuazione simile all’acqua, e confini lisci. Le lesioni mostranti a una TAC classica le caratteristiche delle cisti pericardiche sono state gestite con agoaspirato e fol-
Condroma I condromi sono dei tumori rari che si trovano nel mediastino posteriore e si originano nella primitiva notocorda. Gli uomini ne sono affetti due volte più delle donne, con il picco di incidenza dell’età dalla quinta alla settima decade. Dolore toracico, tosse, dispnea sono gli aspetti più comuni. Alla compressione del midollo spinale può seguire l’astensione nel canale spinale. La scissione chirurgica radicale è l’unica terapia effettiva; tuttavia la maggior parte dei pazienti sviluppa delle metastasi a distanza. Il principale periodo di sopravvivenza è circa di 17,5 mesi.
Cisti primarie Le cisti primarie del mediastino costituiscono il 18% delle masse mediastiniche nelle serie raccolte. Queste cisti possono essere broncogene, pericardiche, enteriche, otimiche o possono essere di natura non specificata. Più del 75% dei casi è asintomatico, e questi tumori raramente causano morbidità. A causa della prossimità delle strutture vitali all’interno del mediastino, tuttavia, con l’aumento del volume, anche le cisti benigne possono causare una significativa morbidità. In aggiunta, queste masse necessitano di essere differenziate dai tumori maligni. Le cisti broncogene sono le cisti primarie del mediastino più comuni. Esse si originano come delle confische dal foregut ventrale, l’antecedente dell’albero tracheobranchiale. La cisti broncogena può trovarsi all’interno del parenchima del polmone o dentro il mediastino. La parete della cisti è composta da cartilagine, ghiandole mucose, muscolo liscio, e tessuto fibroso con uno strato interno patognomonico di epitelio ciliato respiratorio. Quando le cisti broncogene si trovano nel mediastino, sono in genere situate prossimali alla trachea o ai bronchi e possono essere appena posteriori alla carena. Raramente esiste una vera comunicazione tra la cisti e l’albero tracheobronchiale e, un livello aria fluido può essere osservato alla radiografia toracica. Due terzi delle cisti broncogene è asintomatico. Nei neonati, queste cisti possono causare dei gravi compromessi respiratori per compressione della trachea o del bronco; la compressione del bronco può causare stenosi bronchiale e polmonite ricorrente. Nei bambini con infezioni polmonari ricorrenti, la TAC può essere utile nell’accertare lo spazio sub-carenale per una possibile cisti broncogena, un’area che è scarsamente visualizzata usando una radiografia stan-
A
B Figura 54-9. A e B, Radiografie toraciche mostranti la tipica locazione di una cisti pericardica nell’angolo cardiofrenico. (A e B, da Sabiston DC Jr, Oldham HN Jr: The mediastinum. In Sabiston DC Jr, Spencer Fc [eds]: Gibbon’s Surgery of the Chest, 4 th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983).
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low- up con TAC seriale piuttosto che con scissione chirurgica. La scissione chirurgica delle cisti pericardiche è indicata in primis per la diagnosi e per differenziare queste cisti dalle lesioni maligne. Le cisti enteriche (cisti di duplicazione) insorgono dalla divisione posteriore dell’intestino primitivo, che si sviluppa dentro la divisione superiore del tratto gastrointestinale. Queste cisti si trovano meno frequentemente delle cisti broncogene o pericardiche e sono situate più frequentemente nel mediastino posteriore, in genere adiacenti all’esofago. Questi lesioni sono composte da muscolo liscio con un rivestimento interno epiteliale di mucosa esofagee, gastrica, o intestinale. Quando la mucosa gastrica è frequente, l’ulcerazione peptica con perforazione del lumen bronchiale o esofageo può insorgere, producendo emottisi o ematemesi. In genere, le cisti enteriche hanno un attaccamento all’esofago e possono essere incastrate all’interno dello strato muscolare. I sintomi sono in genere legati alla compressione dell’esofago, portando all’ostruzione che comunemente si presenta come disfagia. La compromissione dell’albero tracheobronchiale può anche risultare con sintomi di tosse, dispnea, ricorrenti infezioni polmonari. La maggior parte delle cisti enteriche è diagnosticata nei bambini, che appaiono anche essere quelli che più probabilmente hanno sintomi. Quando le cisti enteriche sono associate con anomalie della colonna vertebrale, sono riferite come cisti neuroenteriche. Tali cisti possono essere connesse alle meningi, o, meno frequentemente, può esistere una diretta comunicazione con lo spazio durale. Nei pazienti con cisti neuroenteriche, la valutazione preoperatoria per un coinvolgimento potenziale della colonna vertebrale è obbligatoria. Le anomalie vertebrali associate con questa sindrome includono spina bifida, le emivertebre e un canale neurale allargato. Il trattamento è una scissione chirurgica, che permetterà una diagnosi istologica ben definita così come allevierà i sintomi e preverrà potenziali complicanze. Le cisti non specifiche includono quelle lesioni nelle quali un segmento specifico epiteliale o mesoteliale non può essere identificato. Queste lesioni possono avere origine in alcuna delle cisti succitate per la distruzione del segmento epiteliale a causa di processo digestivo o infiammatorio. Altre cause includono cisti postinfiammatorie e cisti emorragiche.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Blalock A, Mason MF, Morgan HJ, riven SS: Myasthenia gravis adnd tumors of the thymic region. Ann Surg 110: 544-561, 1939. Questo articolo di riferimento sostiene l’impiego della timectomia nella miastenia grave. In questo articolo, Blalock riporta l’asportazione, coronata da successo, di un tumore timico di 6 × 5 × 3 cm in una donna di 19 anni. Il successivo follow-up condotto per tre anni ha dimostrato un significativo miglioramento dei sintomi della miastenia. Shimosato Y, Mukai K: Atlas of Tumor Pathology, 3rd Series, Fascicle 21. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1997. Quest’ampio fascicolo costituisce una delle migliori review sui tumori del mediastino con particolare attenzione per i tumori timici. Davis Rd, Oldham HN, Sabiston DC: Primary cysts and neoplasms of the mediastinum: Recent changes in clinical presentation, methods of diagnosis, management, and results. Ann Thorac Surg 44:229-237, 1987. Questo studio su 400 pazienti con tumore mediastinico è uno dei più completi in letteratura. Esso enfatizza i maggiori cambiamenti avvenuti nella presentazione clinica, diagnosi e trattamento delle lesioni primitive del mediastino. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka T: Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer 48:2485-2492, 1981. Quest’articolo propone il sistema di stadiazione clinica per i timomi attualmente più diffusamente utilizzato. Tale sistema di staging permette di comparare gli studi. Saxman SB, Nichols CR, Einhorn LH: Salvage chemotherapy in patients with extragonadal nonseminomatous germ cell tumors: The Indiana University experience. J Clin Oncol 12:1390-1393, 19994. Questo studio valuta il ruolo della terapia di salvataggio in 73 pazienti con recidiva extragonadica di tumore a cellule staminali non-seminomatosi. Dei 42 pazienti con tumore primitivo mediastinico, solo 2 sono rimasti liberi da malattia (5%). Questo studio enfatizza la necessità di sviluppare nuove strategie di trattamento per i pazienti con tumori extragonadici a cellule staminali non-seminomatosi, i quali sono biologicamente diversi dalla controparte gonadica. Lazzarino M, Orlandi E, Paulli M: Treatment outcome and prognostic factors for primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: A multicenter study of 106 patients. J Clin Oncol 15:1646-1653, 1997. Questo studio definisce gli aspetti clinicopatologici ed i fattori prognostici dei linfomi a cellule B primitivi del mediastino. Questo tumore è un aggressivo linfoma non-Hodgkin, ma i pazienti che ottengono una risoluzione completa dopo chemioterapia, generalmente, rimangono liberi da malattia.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 55
Joe B. Putnam, Jr.
Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto toracico superiore)
Eugenio Forni
ANATOMIA PROVE DI FUNZIONALITÀ POLMONARE PROVE DI FUNZIONALITÀ CARDIOPOLMONARE INCISIONI TORACICHE
Stadiazione del cancro del polmone Valutazione preoperatoria dei pazienti con cancro del polmone Stadiazione radiologica del cancro polmonare Stadiazione invasiva ed altri test Nodulo polmonare solitario Marker molecolari Trattamento del cancro del polmone Riassunto sul cancro polmonare
RISCHIO PERIOPERATORIO MALFORMAZIONI CONGENITE DEI POLMONI, DELLA TRACHEA E DEI BRONCHI Malformazioni tracheobronchiali congenite Malformazioni broncopolmonari congenite Malformazioni vascolari congenite CANCRO DEL POLMONE Eziologia Patologia Metastasi da cancro del polmone Diagnosi del cancro del polmone
METASTASI POLMONARI Sintomi Diagnosi ed identificazione delle metastasi polmonari Selezione dei pazienti per il trattamento chirurgico Incisioni chirurgiche Strategie molecolari e genetiche TUMORI MISCELLANEI DEL POLMONE TRACHEA Traumi della trachea
ANATOMIA Lo sviluppo del sistema respiratorio inizia sotto forma di solco ventrale dell’intestino anteriore approssimativamente dal 21° al 28° giorno di gestazione. Alla 16ª settimana circa l’albero bronchiale è completo dopo che i polmoni hanno subito da 15 a 26 suddivisioni. Fino al quarto mese circa gli alveoli sono rivestiti da cellule cubiche; in seguito l’epitelio diviene pavimentoso mentre fino al 6° mese compaiono le gemme capillari. Il vero stadio alveolare, con sacche aeree circondate su tutti i lati da capillari, inizia a svilupparsi dal 7° mese di gestazione circa (26ª-28ª settimana) fino al termine. La proliferazione alveolare continua anche dopo la nascita. Alla nascita vi sono circa 20 milioni di alveoli; essi raggiungono il numero di 300 milioni circa all’età di 10 anni per non aumentare più in seguito. L’80% del volume polmonare è costituito dall’aria, il 10% dal sangue, mentre il rimanente 10% è rappresentato dal tessuto solido. La membrana alveolo-capillare è costituita da 5 strati: l’epitelio alveolare, la membrana basale alveolare, il tessuto connettivo, la membrana basale capillare e l’endotelio capillare. La parete alveola-
ENFISEMA MALATTIA POLMONARE DIFFUSA E BIOPSIA POLMONARE A CIELO APERTO SINDROME DEL DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO VENTILAZIONE A GETTO AD ALTA PRESSIONE INFEZIONI BATTERICHE Ascesso polmonare Altre malattie broncopleuriche Infezioni micobatteriche Infezioni micotiche e parassitarie EMOTTISI MASSIVA EMBOLIA POLMONARE Trattamento dell’embolia polmonare Prevenzione SINDROME DELLO STRETTO TORACICO SUPERIORE
re è perforata dai pori di Kohn che consentono le comunicazioni fra gli alveoli, anche se non è noto se essi effettivamente abbiano un ruolo nella ventilazione collaterale. Fra la trachea e gli alveoli terminali vi sono 23 generazioni di bronchi. Gli alveoli costituiscono circa il 50% del volume polmonare globale. L’epitelio cilindrico monostratificato fornito di ciglia riveste le vie aeree maggiori. Queste cellule mantengono un aspetto cubico nei bronchioli mentre diventano appiattite a livello alveolare. L’interstizio è un sottile strato fra la membrana basale dell’endotelio capillare e l’epitelio alveolare ove avvengono gli scambi gassosi. Questo strato è più ampio nella sottomucosa, nei muscoli e nella cartilagine delle vie aeree maggiori. Gli alveoli sono composti da un ugual numero di cellule di tipo I e di tipo II. Le cellule di tipo I tuttavia costituiscono circa il 40% delle cellule che rivestono gli alveoli ma rappresentano più del 90% della superficie alveolare ed è a loro livello che avvengono gli scambi gassosi. Le cellule alveolari di tipo II sono pneumociti granulari contenenti inclusioni lipidiche e deputati alla produzione del surfattante, una lipoproteina (dipalmitoil-lecitina) che riduce la tensione superficiale. Questa sostanza mantiene la stabilità alveolare ed il bilan-
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cio idrico, prevenendo sia l’atelettasia che l’edema. Le cellule endoteliali capillari presentano una risposta aspecifica agli insulti polmonari con edema, formazione di membrane ialine, infiltrati cellulari e formazione di granulomi. Questo processo lesivo, se protratto nel tempo, induce una diffusa fibrosi polmonare con formazione di cavità a nido d’ape. La gabbia toracica è formata da 12 coste. Le ultime due sono chiamate “fluttuanti”, in quanto non si inseriscono direttamente allo sterno. Le coste dalla prima alla quinta si inseriscono invece direttamente allo sterno mediante cartilagini costali, mentre quelle più basse (dalla 6ª alla 10ª) si fondono per mezzo di cartilagini costali a costituire l’arcata costale. La prima costa è appiattita e si estende dalla prima vertebra toracica al manubrio sternale, a livello della giunzione sternoclaveare. Attraverso quest’area relativamente piccola passano i grossi vasi, la trachea, l’esofago ed i nervi. Le rimanenti coste si incurvano gradualmente verso il basso. Lo strato muscolare intercostale esercita una funzione respiratoria oltre a proteggere le strutture toraciche. Si inseriscono sulla gabbia toracica, proteggendola, anche i muscoli estrinseci del torace, il gran dorsale, il dentato anteriore, il grande ed il piccolo pettorale ed i muscoli cervicali (lo sternocleidomastoideo e lo scaleno). Il polmone destro è formato da tre lobi: il superiore, il medio e l’inferiore, separati da due distinte scissure. La scissura maggiore o obliqua separa il lobo inferiore dai lobi medio e superiore. Quella minore o orizzontale separa invece il lobo superiore dal medio. Il polmone sinistro ha due lobi soltanto – il lobo superiore e l’inferiore; la lingula è una porzione del lobo superiore sinistro ed embriologicamente corrisponde al lobo medio destro. Un’unica scissura obliqua separa i lobi (Fig. 55-1). I segmenti broncopolmonari sono suddivisioni di ciascun lobo contenenti un apporto arterioso, venoso e bronchiale anatomicamente separati. Esistono 10 segmenti broncopolmonari a destra e 8 a sinistra (Fig. 55-2). La vascolarizzazione del polmone è duplice. Il sangue non ossigenato giunge al polmone dal ventricolo destro attraverso l’arteria polmonare. Dopo l’ossigenazione nel polmone, esso ritorna all’atrio sinistro attraverso le vene polmonari. L’apporto ematico bronchiale proviene dalla circolazione sistemica mediante le arterie bronchiali originate dall’aorta. I vasi linfatici sono presenti in tutto il parenchima polmonare. Essi gradualmente confluiscono verso gli ili polmonari. In genere, il drenaggio linfatico del polmone raggiunge i linfonodi omolaterali; tuttavia, il flusso linfatico del lobo inferiore sinistro può drenare nei linfonodi mediastinici di destra. Nel mediastino il drenaggio linfatico segue la direzione cefalica. Il parenchima polmonare non è innervato; la pleura parietale, al contrario, è ricca di terminazioni nervo-
se. Pertanto, il posizionamento di drenaggio toracico richiede una generosa anestesia locale. Le variazioni anatomiche dei polmoni di solito non sono responsabili di particolari quadri clinici. Il lobo azygos può essere riscontrato nello 0,5% circa di radiogrammi standard del torace. In questa normale variante la vena azygos decorre all’interno del parenchima polmonare destro. A causa della posizione della vena, il lobo superiore destro continua a svilupparsi dal basso verso l’alto, intorno alla vena stessa. Si sviluppa così una duplice plica della pleura viscerale associata al lobo azygos, che può essere evidenziato con la radiografia del torace. I radiogrammi del torace dimostrano il segno della “virgola rovesciata”. Il lobo azygos non è un vero lobo anatomico poiché non possiede un bronco segmentario separato, sebbene possa essere interessato da tubercolosi, cancro o metastasi polmonari senza che risultino coinvolte le altre porzioni del polmone.
PROVE DI FUNZIONALITÀ POLMONARE Prima di una resezione polmonare i pazienti devono essere sottoposti a valutazione mediante spirometria e test funzionali polmonari21,34 (Fig. 55-3). Ognuno di questi test valuta una specifica componente della funzione polmonare e, in alcuni casi, della funzione cardiopolmonare combinata. I test funzionali polmonari misurano i volumi polmonari e le proprietà meccaniche dei polmoni, quali l’elasticità, la retrazione e la compliance. Essi valutano anche le funzioni di scambio gassoso. Occasionalmente, questa valutazione combinata dell’asse cardiorespiratorio serve anche per la definizione della riserva fisiologica del paziente58,86. Un’elevata PCO2 è associata con un rischio aumentato. Una PCO2 superiore a 43-45 mm Hg è suggestiva per una malattia severa con perdita funzionale polmonare prossima al 50%. Il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) è l’indice più comune ed importante della riserva polmonare postoperatoria. Di solito esso dovrebbe superare 0,8 litri. Il FEV1 può essere espresso come valore effettivo, ad esempio 0,9 litri al secondo, o come percentuale, ad esempio il 68% del valore atteso. Il valore atteso si basa sull’altezza ed il peso di pazienti normali. Inoltre, il FEV1 inferiore a 0,8 litri al minuto lascia presagire un aumentato rischio postoperatorio di morbilità polmonare. I pazienti con valori di FEV1 inferiori a 0,5 litri presentano il massimo rischio di complicanze polmonari postoperatorie. Il rapporto fra il volume espiratorio forzato al secondo e la capacità vitale (FEV1/FVC) descrive la relazione fra il FEV1 e il volume polmonare totale. Nelle malattie ostruttive questo rapporto è basso (il FEV1 è basso mentre la FVC è alta); nelle forme restrittive il rapporto è pressoché normale perché risultano ridotti sia il FEV1 che la
Figura 55-1. Rapporti delle riflessioni pleuriche e dei lobi polmonari con le coste. L’anatomia topografica ed i rapporti delle scissure lobari con le coste in inspirazione ed espirazione sono importanti nella valutazione delle radiografie standard anteroposteriori e laterali del torace.
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Visione laterale destra
Visione anteriore destra
Visione anteriore sinistra
Visione laterale sinistra
Legenda Destra 1. Apicale Lobo superiore 2. Posteriore 3. Anteriore 4. Laterale Lobo medio 5. Mediale 6. Superiore 7. Mediale (basale) RLL 8. Anteriore basale 9. Laterale basale 10. Posteriore basale
}
}
}
Lobo inferiore
Sinistra 1-2. Apicale posteriore 3. Anteriore 4. Superiore (lingula) 5. Inferiore (lingula) 6. Superiore 7-8. Anteromediale basale 9. Laterale basale 10. Posteriore basale
}
Lobo superiore
}
Lobo inferiore
Figura 55-2. Segmenti dei lobi polmonari. (Modificata da Jackson CL, Huber JF: Correlated applied anatomy of the bronchial tree and lungs with a system of nomenclature. Dis Chest 9:319, 1943).
FVC. Nei pazienti con funzionalità polmonare marginale deve essere eseguita una scintigrafia polmonare ventilatoria-perfusoria quantitativa allo xenon per valutare l’impatto della programmata resezione sullo specifico lobo o polmone e per calcolare la rimanente riserva polmonare. Altre tecniche di valutazione della riserva polmonare prevedono la misura del volume ventilatorio massimo, i test da sforzo, che consistono nel salire due o più rampe di scale, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ed il consumo massi. male di ossigeno (V O2 max). Le curve di flusso-volume descrivono le relazioni fra il volume polmonare ed il flusso dell’aria al variare del volume polmonare durante le espirazioni e le inspirazioni forzate. Il test tipico consiste in una serie di atti respiratori a riposo seguiti da un’inspirazione massima fino alla capacità polmonare totale, da un’espirazione massima fino al volume residuo e, infine da un’altra inspirazione massima fino alla capacità polmonare totale. La ventilazione volontaria massima (MVV) indica il massimo movimento dell’aria all’interno dei polmoni durante un tempo
Figura 55-3. Spirometria. Suddivisione dei volumi polmonari. ERV, volume di riserva espiratoria; FRC, capacità funzionale residua, cioè il volume polmonare alla fine dell’espirazione; IC, capacità inspiratoria; RV, volume residuo, cioè il volume polmonare dopo espirazione forzata a partire dalla FRC; TLC, capacità polmonare totale; VC, capacità vitale, cioè il volume massimo di gas inspirato a partire dal RV; VT, volume corrente.
stabilito. La MVV misura lo sforzo, la coordinazione e la compliance del sistema respiratorio. Il test viene normalmente eseguito su un intervallo di 12 secondi ed i risultati vengono espressi in litri al minuto.
PROVE DI FUNZIONALITÀ CARDIOPOLMONARE I test di valutazione cardiopolmonare misurano l’asse cardiopolmonare, cioè la capacità del sistema respiratorio di assumere ossigeno e di cedere anidride carbonica e del sistema cardiovascolare di trasportare l’ossigeno ai tessuti. La capacità di eseguire questo compito a ri. poso e sotto sforzo può essere misurata con la DLCO e la V O2 max. La DLCO può essere determinata con numerose metodiche sebbene il test del respiro singolo sia quello più comunemente effettuato. La variabilità nella DLCO può essere del 12% o maggiore. Essa misura la velocità alla quale le molecole di monossido di carbonio vengono captate dallo spazio alveolare per combinarsi con l’emoglobina all’interno dei globuli rossi. La DLCO viene determinata calcolando la differenza fra le concentrazioni del gas nell’aria inspirata ed espirata. I livelli di DLCO inferiori al 50% si associano con elevati rischi perioperatori94. . Anche la V O2 max può essere misurata. I limiti fisiologici all’aumento della gittata cardiaca sono dati dalla riserva cardiaca e dalla estrazione di ossigeno. Tipicamente un lavoro supplementare è accompagnato da un’elevazione dell’estrazione di ossigeno, fino al rag. giungimento di un plateau. Bassi valori di V O2 max (< 15 ml/min/kg) sono associati con un aumentato rischio di morbilità e di mortalità chirurgiche63,93. La scintigrafia polmonare ventilatoria-perfusoria quantitativa allo 133 xenon viene utilizzata nella valutazione della funzione polmonare e per la previsione della funzione polmonare dopo resezione polmonare. I tumori che comprimono l’arteria polmonare possono causare una diminuzione della perfusione polmonare. Al contrario, i tumori che ostruiscono parzialmente o completamente il bronco causano una corrispondente riduzione della ventilazione. Il chirurgo può calcolare o prevedere il FEV1 postoperatorio moltiplicando il valore preoperatorio del polmone non interessato con la percentuale della sua attività (Fig. 55-4). Alcuni chirurghi toracici ritengono che il test da sforzo dei gradini sia una prova attendibile nella valutazione cardiopolmonare preo-
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TORACE
University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Sezione di Pneumologia Report di funzionalità polmonare Cognome: Identificazione: Età: Sesso: Altezza: Peso: Data: Ora:
Nome: 56 anni maschile 165 cm 80,2 kg
Provenienza: Razza: Medico: Operatore:
ambulatoriale caucasica
Valore atteso
Pre BD
Spirometria FVC . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] FEV1 . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] FEV1/VC . . . . . . . . . . . . . .[%] FEF 25-75 . . . . . . . . . . . . .[l/s] PEF . . . . . . . . . . . . . . . . .[l/s] FIVC . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] FIV1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] FIV1/FVC . . . . . . . . . . . . . .[%]
3,48 2,83 80,81 3,01 7,57 3,48
% atteso
3,07 2,23 72,26 1,37 6,43 3,09 3,09 100,00
88 79 89 45 85 89
Post BD 3,07 2,26 69,78 1,46 7,10 3,24 3,24 100,00
% atteso 88 80 86 49 94 93
Variazione % 0 1 -3 7 10 5 5 0
Volumi polmonari Valore atteso
A
Valore misurato
% atteso 87 101 127 125 134
SVC . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] TLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] RV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] RV/TLC . . . . . . . . . . . . . . .[%] FRC-Box . . . . . . . . . . . . . . .[l]
3,48 5,51 1,96 35,9 2,24
3,04 5,54 2,49 45,0 3,01
Diffusione (respiro singolo) . . . DLCOSB . . . . .[ml/min/mm Hg] DLCOHb corr. .[ml/min/mm Hg] VA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] DLCO/VA . . . .[ml/min/mm Hg/l] Hb . . . . . . . . . . . . . .[g/100 ml]
Valore atteso 22,59 22,6
Valore misurato 23,81 24,2 5,27 4,52 14,1
3,93
% atteso 105 107 115
Interpretazione La spirometria rivela una isolata riduzione dei flussi medio-espiratori, compatibile con una ostruzione delle piccole vie aeree. L’aumento del volume residuo (RV) è compatibile con l’intrappolamento dell’aria. In seguito a somministrazione per inalazione di broncodilatatori, non vi è miglioramento dell’ostruzione bronchiale. La capacità di diffusione è normale. Figura 55-4. Referto di funzionalità polmonare. A, Il report sulla funzionalità polmonare fornisce i dati spirometrici completi basati sui valori attesi per altezza e peso del paziente. In questo caso il volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV1) dopo broncodilatatori è di 2,26 litri, che corrisponde all’80% del valore atteso. La capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) misurata è di 23,81 ml/min/mm Hg, corrispondente al 105% del valore atteso. FEF, flusso espiratorio forzato; FIV1, volume inspiratorio forzato in 1 secondo; FIVC, capacità vitale inspiratoria forzata; FRC, capacità funzionale residua; FVC, capacità vitale forzata; Hb, emoglobina; PEF, picco di flusso espiratorio; SB, respiro singolo; SVC, capacità vitale lenta; TLC, volume polmonare totale; VA, volume alveolare; VC, capacità vitale; BD, broncodilatatori.
peratoria43. Se il paziente è in grado di salire una rampa di scale può sopportare una lobectomia, nel caso di tre rampe una pneumonectomia. Il chirurgo deve valutare soggettivamente la presenza di dispnea, ma questa valutazione, proprio in quanto soggettiva, è difficile da quantificare. Nei pazienti candidati alla resezione o al trapianto polmonare viene utilizzato per la valutazione della riserva cardiaca e polmonare il test della marcia, della durata di 6 minuti. Viene richiesto ai pazienti di camminare durante questo periodo di tempo il più lontano e velocemente possibile. Distanze superiori ai 300 metri suggeriscono un decorso postoperatorio privo di complicanze.
INCISIONI TORACICHE La scelta della incisione chirurgica dipende dall’intervento che deve essere eseguito, dalle condizioni fisiologiche del paziente e dai benefici previsti e dalle limitazioni dell’approccio programmato6,19,78. La toracotomia posterolaterale è l’incisione toracica più frequentemente praticata. Questa incisione può essere utilizzata negli interventi su un emitorace per la resezione polmonare, per la chirurgia esofagea o per la demolizione parziale della parete toracica. Il paziente viene posto in decubito laterale sul lato sano in modo da esporre il lato da operare. Si esegue un’incisione obliqua che si esten-
de dallo spazio fra il processo spinoso ed il bordo mediale della scapola inferiormente fino a circa un dito trasverso al di sotto ed al davanti della punta della scapola. Il muscolo gran dorsale può essere sezionato ma la maggioranza dei chirurghi preferisce risparmiarlo, mobilizzandone il margine laterale ed inferiore per facilitare l’esposizione. Di solito il muscolo dentato anteriore non viene sezionato ma semplicemente mobilizzato lungo il suo margine laterale. L’accesso nel torace avviene attraverso il quinto spazio intercostale (lo spazio immediatamente al di sopra della sesta costa) sezionando i muscoli intercostali. La porzione posteriore della sesta costa viene spesso sezionata per ampliare il campo e ridurre al minimo il rischio di frattura costale. Per minimizzare il dolore postoperatorio viene utilizzato un catetere epidurale toracico. La toracotomia ascellare può essere eseguita in due modi. Una piccola incisione trasversale lunga 3-4 cm viene condotta al di sotto dell’ascella, delimitata posteriormente dal muscolo grande dorsale ed anteriormente dal grande pettorale, e l’ingresso nella cavità toracica avviene attraverso il quarto spazio intercostale. Secondo l’altra tecnica si pratica un’incisione verticale estesa dall’ascella fino all’arcata costale. Il muscolo grande dorsale viene mobilizzato posteriormente permettendo l’accesso a livello del quinto spazio intercostale. Se necessario, viene mobilizzato anche il muscolo dentato anteriore.
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La toracotomia anteriore o anterolaterale è ottenuta mediante un’incisione curvilinea al di sotto del margine inferiore del gran pettorale a livello del solco sottomammario. L’incisione si estende medialmente da 2 a 3 cm dallo sterno in alto verso la linea ascellare anteriore. L’accesso è in quarto o quinto spazio intercostale a seconda dell’intervento che deve essere eseguito. Può essere necessaria la mobilizzazione del muscolo grande pettorale per giungere allo spazio intercostale prescelto. È un ottimo accesso per le biopsie polmonari a cielo aperto in quanto possono essere raggiunti tutti i lobi polmonari; la visione degli apici dei lobi superiori può risultare tuttavia dif-
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MD ANDERSON CANCER CENTER
ficile. Tecniche supplementari con l’impiego di dispositivi video-assistiti possono essere prese in considerazione in aggiunta o in alternativa alle biopsie a cielo aperto. La sternotomia mediana viene eseguita mediante un’incisione verticale estesa dal manubrio sternale fino all’apofisi xifoidea. Per la divisione mediana dello sterno viene utilizzata la sega sternale. Mediante delicata trazione, lo sterno può essere divaricato di 10 cm circa e permettere l’accesso sia all’emitorace destro che sinistro. La pleura viene incisa sul suo lato anteromediale. Questo accesso viene impiegato negli interventi sul mediastino anteriore, nelle metastasi
Paziente: Numero: Data dell’esame:
Studio della funzione polmonare regionale (Xenon-133) Età del paziente: 56 anni Sesso: maschile
Medico referente:
Altezza: 165 cm Peso: 80,1 kg
(Distribuzioni dei volumi ventilatori e perfusori espressi in %)
VOLUME, % Destra
VENTILAZIONE, % Sinistra
Destra
Destra
Sinistra
CLEARANCE VENTILATORIA (T1/2) in secondi GAS VENTILATO GAS PERFUSO
. . INDICI V/Q, % Destra
Sinistra
PERFUSIONE, %
Sinistra
Destra
Sinistra
Destra
Sinistra
Destra . . V/Q
Sinistra . . V/Q
SOMMARIO V= ventilazione N= normale POST BD FEV1:
B
L= basso
62% Pred
Q= perfusione H= alto 1,76 litri
Polmone coinvolto: sinistro
Figura 55-4 Continua. B. La scintigrafia polmonare quantitativa ventilatoria-perfusoria allo xenon fornisce i volumi polmonari e la ventilazione e la perfusione di ciascun polmone. In questo paziente portatore di voluminosa neoplasia ilare, sia la ventilazione che la perfusione sono ridotte nel polmone sinistro affetto rispetto al polmone destro sano. La funzionalità polmonare destra attesa dopo pneumonectomia sinistra può essere ottenuta moltiplicando la perfusione percentuale (84%) del polmone destro per il miglior FEV1 osservato (2,26 l). Il valore risultante, FEV1 di 1,9 l dopo pneumonectomia sinistra, suggerisce che l’intervento di pneumonectomia sinistra dovrebbe essere funzionalmente ben tollerato.
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polmonari bilaterali o nelle esplorazioni di entrambi i polmoni. La chiusura dello sterno viene eseguita con punti metallici in acciaio. L’incisione toracoaddominale viene utilizzata raramente in chirurgia polmonare in quanto essa fornisce l’accesso sia al torace che all’addome. Questa incisione viene per lo più usata negli interventi sull’aorta toracica e sulla porzione prossimale dell’aorta addominale. A causa della sezione delle arcate costali questo accesso può risultare più doloroso rispetto ad altri che risparmiano gli archi costali. La sternotomia trasversale o incisione “bivalve” viene eseguita in alternativa alla sternotomia mediana. Si tratta di un’incisione più grande dal momento che associa le due incisioni toraciche anteriori con la sezione trasversa dello sterno a livello del quarto spazio intercostale. Entrambe le arterie mammarie interne devono essere legate e sezionate. Per accedere all’appropriato spazio intercostale (il quarto) devono essere mobilizzati entrambi i muscoli grandi pettorali. Questo approccio risulta ideale per l’accesso ad entrambi gli ili, permettendo una migliore esposizione di voluminose neoplasie mediastiniche, la dissezione ilare bilaterale, il trapianto polmonare o la chirurgia delle metastasi situate posteriormente in entrambi i polmoni. La chirurgia toracica video-assistita (VATS) e le altre tecniche mini-invasive sono state sviluppate per il trattamento di alcune condizioni polmonari benigne, quali lo pneumotorace, per la esecuzione di biopsie polmonari e per l’assistenza nella diagnosi e nella stadiazione delle neoplasie toraciche14,54,57. L’uso della VATS per il trattamento delle neoplasie toraciche è invece ancora in fase di studio. Anche se l’uso della chirurgia mini-invasiva in effetti riduce il trauma chirurgico, ogni operatore deve accertarsi che le basi chirurgiche non siano compromesse da tali accessi limitati, specialmente se il paziente è portatore noto o sospetto di neoplasia. La VATS viene eseguita in anestesia generale attraverso intubazione endotracheale a due vie e con il paziente in decubito laterale. Si pratica un’incisione di 1 cm al centro del torace e, dopo delicata retrazione dei muscoli, viene inserito nella cavità toracica un trocar, attraverso il quale viene fatto passare il toracoscopio. Una o più incisioni supplementari possono essere eseguite per facilitare la manipolazione del polmone e di altre strutture toraciche. Il vantaggio di questo approccio rispetto alla toracotomia è dato dal limitato trauma chirurgico. Tuttavia, vi è la limitazione della visione bidimensionale mentre è ridotta la sensazione tattile, anche se alcuni studi sono attualmente in corso per accrescere il feedback sensoriale tattile.
RISCHIO PERIOPERATORIO Risultano associate con un aumentato rischio polmonare alcune comorbilità, quali il fumo, cattive condizioni di salute, età avanzata, ridotta funzione polmonare o broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma ed obesità. Un’ottimizzazione della terapia medica di questi problemi dovrebbe essere coordinata con la resezione polmonare programmata39,58,86,96. La preparazione preoperatoria inizia già al momento della prima visita. Se il paziente è fumatore, dovrebbe immediatamente smettere di fumare! Qualora possibile, i pazienti dovrebbero astenersi dal fumo almeno 2 settimane, e preferibilmente da 4 a 8 settimane, prima dell’intervento. A questo scopo possono risultare utili le campagne anti-fumo o i cerotti alla nicotina. Il fumo è una dipendenza e come tale dovrebbe essere trattato. I pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma devono essere trattati con terapia a base di broncodilatatori prima della chirurgia. La polmonite ostruttiva generalmente migliora con un trattamento antibiotico condotto per 7-10 giorni. Talvolta si rende necessaria la somministrazione parenterale di antibiotici per la cura dell’infezione prima della resezione polmonare. In alcuni pazienti possono essere utilizzati anche gli steroidi. Ai pazienti viene consigliato l’uso degli incentivanti respiratori. Il dispositivo viene fornito per il trattamento a domicilio prima della chirurgia ed utilizzato in seguito in ospedale per la espansione polmonare postoperatoria. I pazienti vengono anche informati sul tipo di intervento al quale devono essere sottoposti e su ciò che devono aspettarsi durante la loro convalescenza. Prima dell’intervento e durante il periodo perioperatorio viene eseguita la profilassi antitrombotica mediante somministrazione sottocutanea di eparina o calze a compressione graduata. L’uso di antibiotici tende a ridurre le possibili complicanze infettive.
La morbilità postoperatoria può essere ridotta mediante adeguato controllo del dolore con la somministrazione endovenosa di analgesici, generalmente controllati dal paziente stesso (PCA), o con l’impiego di cateteri epidurali toracici. Alcuni chirurghi praticano con successo il blocco dei nervi intercostali per alleviare il dolore post-toracotomia. Gli esercizi di respirazione controllata vengono eseguiti da tutti i pazienti sottoposti a resezione polmonare. Essi aiutano l’espansione polmonare prevenendo le possibili complicanze polmonari. In alcuni pazienti può essere efficacemente usata la respirazione a pressione positiva. L’impiego di dispositivi nasali a pressione positiva a due livelli può ritardare o eliminare la necessità dell’intubazione o della reintubazione dopo resezione polmonare.
MALFORMAZIONI CONGENITE DEI POLMONI, DELLA TRACHEA E DEI BRONCHI Sono numerose le anomalie congenite dei polmoni5,11. L’agenesia polmonare bilaterale è una condizione incompatibile con la sopravvivenza. La forma monolaterale colpisce più frequentemente il polmone sinistro (approssimativamente il rapporto fra i due lati è di 70 a 30), con incidenza maggiore nel sesso maschile (rapporto di 2 a 1). Nel 50% dei casi l’agenesia è l’unica anomalia riscontrata ed è pienamente compatibile con la vita, mentre nei rimanenti casi sono presenti anche altre anomalie. Alla radiografia del torace si può evidenziare la ipodiafania del lato colpito con sbandamento mediastinico consensuale. Agenesie lobari isolate sono invece rare. L’ipoplasia del polmone può conseguire ad interferenze nello sviluppo del sistema alveolare durante gli ultimi due mesi di gestazione. Essa si verifica in quelle condizioni nelle quali altre lesioni entrano in competizione con il polmone per lo spazio nella cavità pleurica. In questi casi si assiste ad una diminuzione numerica delle ramificazioni delle vie aeree e ad una riduzione dell’epitelio con presenza di cellule cuboidali. La più frequente causa di ipoplasia è l’ernia di Bochdalek; sono in corso gli studi per la sua correzione già nel corso della vita intrauterina. Le condizioni che si associano con la ipoplasia polmonare includono l’oligoidramnios, la sindrome dell’addome a prugna secca (prune-belly syndrome) con deficit della muscolatura addominale ed anomalie genitourinarie, la sindrome a scimitarra (anomalo ritorno venoso polmonare nella vena cava inferiore evidenziato all’angiocardiografia come una mezzaluna sul margine destro del cuore) e la destrocardia. L’ipoplasia polmonare isolata è una condizione rara. La malattia delle membrane ialine (o sindrome del distress respiratorio del bambino) è frequente nei neonati prematuri (24ª-28ª settimana di gestazione) ed in nati da madre diabetica in conseguenza dell’immaturità del sistema deputato alla produzione del surfattante. La malattia delle membrane ialine si sviluppa a livello degli alveoli provocando congestione alveolare, responsabile del colorito rosso scuro dei polmoni all’esame macroscopico. Ne consegue frequentemente l’insufficienza respiratoria che richiede la somministrazione di ossigeno ad elevate concentrazioni. A causa dell’edema interstiziale, ai radiogrammi del torace i polmoni assumono l’aspetto a vetro smerigliato. Poiché la richiesta di ossigeno e di pressione ventilatoria aumenta progressivamente per superare gli effetti dell’edema interstiziale, è frequente la comparsa di pneumotorace. L’insufficienza respiratoria ingravescente è causa di morte nel 10-30% dei pazienti. Le lesioni congenite cistiche sono generalmente secondarie alla separazione dei residui polmonari dalle ramificazioni delle vie aeree. La malattia cistica diffusa è un’anomalia rara, predominante nel sesso maschile (rapporto fra i sessi di 2 a 1). Essa di solito interessa un lobo o porzione di lobo ma, talvolta, può essere generalizzata e consistere in numerose cavità cistiche, rivestite da epitelio ciliato e contenenti liquido mucoso chiaro. La distribuzione nei diversi lobi è pressoché identica. Dal punto di vista clinico, un terzo dei casi è asintomatico, un terzo lamenta tosse mentre nei rimanenti casi sono presenti fenomeni infettivi o, raramente, emoftoe. Il trattamento medico si basa sulla somministrazione di antibiotici ma nei casi più gravi può essere necessaria la exeresi chirurgica. La diagnosi differenziale della malattia cistica polmonare può essere difficile in quanto devono essere prese in considerazione molte condizioni. La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva riscontrata nella popolazione americana bianca. Il 20% circa dei pazienti con fibrosi cistica sopravvive fino all’età di 30 anni. L’insuffi-
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POLMONE
cienza respiratoria è la più frequente causa di morte nella maggior parte dei pazienti. L’eccessiva densità del muco porta alla inspissatio, alle infezioni ricorrenti, bronchiti e bronchiectasie. Può essere osservato anche lo pneumotorace da intrappolamento dell’aria. All’esame istologico sono ben evidenti le alterazioni fibrotiche e cistiche. La cisti tensiva può essere una complicanza della malattia cistica. Un rapido aumento del volume della cisti può comportare problemi meccanici di ventilazione e provocare uno sbandamento mediastinico. La terapia resettiva, generalmente una lobectomia, è in grado di correggere questo problema. Gli pneumatoceli si sviluppano come conseguenza dell’infezione da Stafilococco aureo nell’età infantile. Anche essi possono raggiungere considerevoli dimensioni, provocando complicanze meccaniche che regrediscono completamente con la risoluzione del processo polmonitico. La malformazione congenita adenomatoso-cistica, strettamente correlata con gli amartomi senza tessuto cartilagineo, deriva dalla proliferazione dei bronchioli terminali. I polmoni assomigliano a grosse masse gommose assumendo l’aspetto di formaggio svizzero. In seguito all’intrappolamento dell’aria inspirata ed alla sovraddistensione si può instaurare l’insufficienza respiratoria, il cui trattamento ottimale prevede la resezione del lobo interessato. L’enfisema lobare si manifesta frequentemente come lesione congenita o neonatale ed è rara la sua insorgenza dopo i 6 mesi di età. Nella metà dei pazienti la causa non è nota; nel 25% dei casi è presente la displasia delle cartilagini bronchiali e nel 25% rimanente la malattia è secondaria a numerose cause, quali l’atresia bronchiale, i sepimenti mucosi, la broncostenosi, la linfadenomegalia e la presenza di anomalie vascolari. Fra tutte le cause, probabilmente quella più frequente è la bronchiolite. L’insufficienza respiratoria, rapidamente progressiva, si manifesta generalmente da 4-5 giorni a qualche settimana dopo la nascita. Il trattamento consiste nella lobectomia. La sequestrazione polmonare colpisce prevalentemente i lobi polmonari inferiori, più frequentemente a sinistra, sviluppandosi a carico delle aree di tessuto polmonare embrionale provviste di apporto ematico autonomo proveniente da arterie sistemiche anomale. La malformazione è secondaria alla persistenza di un abbozzo polmonare accessorio, caudale rispetto al polmone normale, con mancato riassorbimento della circostante vascolarizzazione sistemica primitiva. Durante lo sviluppo polmonare la manifestazione precoce è la sequestrazione intralobare (75%); in seguito, dopo la costituzione della pleura, la sequestrazione è extralobare (25%). L’apporto ematico proveniente dall’arteria sistemica drena nella vena polmonare (sequestrazione intralobare) o nelle vene sistemiche (forma extralobare). Il 95% dell’apporto ematico sistemico della sequestrazione polmonare proviene dall’aorta toracica. La sindrome di Kartagener, malattia autosomica recessiva, è caratterizzata da sinusite, bronchiectasie e situs viscerum inversus. Il segno distintivo della malattia è la discinesia ciliare che colpisce gli epiteli delle vie spermatiche e respiratorie. A causa della discinesia ciliare nel 20-25% dei pazienti si manifestano le bronchiectasie che con adeguata terapia medica, tuttavia, consentono una vita normale.
Malformazioni tracheobronchiali congenite La più frequente anomalia della trachea dell’età infantile è la fistola tracheo-esofagea conseguente ad atresia esofagea. Questo argomento è trattato nel capitolo dedicato alla chirurgia pediatrica. L’atresia bronchiale è dopo la fistola tracheo-esofagea al secondo posto tra le cause di lesione polmonare congenita. La porzione del polmone a valle dell’atresia si distende e diviene enfisematosa in seguito all’ingresso dell’aria attraverso i pori di Kohn. Non essendo possibile la fuoriuscita dell’aria e del muco a causa della terminazione a fondo cieco del moncone bronchiale, si sviluppa l’enfisema per intrappolamento dell’aria o il mucocele. Le radiografie del torace possono dimostrare la sovraddistensione di un lobo o di un segmento e talora anche un’immagine ovalare di densità aumentata, situata fra il polmone iperespanso e l’ilo. Più frequentemente colpito è il lobo superiore sinistro. Per la diagnosi, confermata con la broncoscopia o la TC, devono essere esclusi i tappi mucosi, l’adenoma, la compressione vascolare o la sequestrazione. L’agenesia tracheale è di evenienza rara ed è incompatibile con la vita. La trachea risulta mancante dalla laringe alla carena ed i bronchi comunicano con l’esofago.
Anche le stenosi tracheali sono rare e consistono in ipoplasia generalizzata, trachea ad imbuto e malformazioni bronchiali e segmentarie. Il bronco lobare superiore destro può originare direttamente dalla trachea e può essere presente un’arteria polmonare sinistra aberrante (“fionda dell’arteria polmonare”). Sono di comune osservazione gli anelli tracheali circolari completi. La correzione si ottiene con l’incisione verticale della tracheale e la plastica del lume. La tracheomalacia può essere diagnosticata all’esame broncoscopico grazie alle marcate variazioni del lume tracheale sincrone con gli atti del respiro. Gli anelli tracheali sono inefficaci nel mantenere il lume della trachea e questa, in presenza di pressione negativa intratoracica, tende a collassarsi, mentre durante l’espirazione, quando la pressione diviene positiva, si espande. Il trattamento consiste nel posizionamento di endoprotesi o nella riparazione primaria.
Malformazioni broncopolmonari congenite Tra le varie malformazioni broncopolmonari congenite sono comprese la sequestrazione polmonare, le cisti broncogene, l’enfisema lobare congenito e la malattia adenomatoso-cistica congenita. Generalmente esse richiedono una lobectomia. Infatti, per qualsiasi lesione cistica toracica, che ai radiogrammi seriali tenda ad aumenti di volume, deve essere preso in considerazione il trattamento resettivo. Le lesioni cistiche asintomatiche possono eventualmente rendersi responsabili di compressione polmonare, di infezione o di degenerazione maligna29,56. Una cisti broncogena deriva da un diverticolo tracheale o bronchiale13,77. Il diverticolo, completamente separato dalla trachea, viene visualizzato frequentemente alla radiografia del torace come massa asintomatica mentre alla TC del torace appare come massa omogenea, ben circoscritta ed adiacente alla trachea (Fig. 55-5). Le cisti broncogene rappresentano il 10% delle masse mediastiniche dell’infanzia e sono localizzate in pieno mediastino. Esse derivano da nidi di cellule che durante lo sviluppo rimangono separate dall’abbozzo polmonare primitivo. Generalmente esse sono in stretto rapporto con i bronchi maggiori o con la trachea ma di solito senza comunicazione diretta. Possono essere adiacenti o coinvolgere anche l’esofago o, al contrario, essere localizzate all’interno del parenchima polmonare. Di solito le cisti raggiungono il diametro compreso tra 2 e 10 cm e contengono un liquido chiaro o, talora, torbido. La parete cistica, di spessore variabile, è costituita da tessuto fibroso, ma può contenere anche tessuto muscolare o cartilagineo. Il rivestimento interno è formato da epitelio cilindrico pluristratificato, provvisto di ciglia, ma possono essere presenti anche aree di epitelio squamoso o di mucosa gastrica. La comunicazione con i bronchi o con la trachea può essere presente, sebbene normalmente essa non sia identificabile. Dal punto di vista clinico la cisti broncogena è più frequente nel mediastino destro e colpisce con maggior frequenza il sesso maschile. Qualora non sia presente comunicazione con i bronchi, la cisti è generalmente asintomatica sebbene possano essere presenti compressione tracheale, dolore ed infezioni secondarie. Alla radiografia del torace essa può apparire come massa circolare o ovoidale di densità aumentata in prossimità della via aerea principale o anche semplicemente come massa mediastinica. Se la comunicazione bronchiale è presente, la cisti è spesso sintomatica; possono comparire tosse, febbre, catarro o emoftoe. In questi casi alla radiografia del torace è presente un livello idroaereo all’interno della cisti mediastinica. La diagnosi differenziale deve considerare il linfoma, il teratoma, l’amartoma, il granuloma e l’aneurisma sacciforme aortico, sebbene quest’ultimo spesso contenga delle calcificazioni. Il trattamento consiste nell’exeresi, anche se il paziente è asintomatico, allo scopo di confermare la diagnosi. Durante la dissezione è necessario prestare la massima attenzione ad evitare la lesione del nervo frenico, della vena cava superiore e dell’esofago, dal momento che la flogosi cronica locale può comportare un certo grado di fibrosi. Tipicamente la cisti broncogena è semplicemente enucleata dal mediastino, ma se essa è attaccata al bronco mediante un peduncolo, questo necessariamente deve essere legato.
Malformazioni vascolari congenite Possono essere presenti anche le malformazioni vascolari congenite72. La sindrome di Swyer-James e Macleod è caratterizzata da pol-
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TORACE
A
B Figura 55-5. Due radiogrammi del torace (A) ed una scansione TC del torace (B) in paziente con cisti broncogena (freccia).
mone iperlucente idiopatico. Essa si sviluppa in seguito a infezioni polmonari croniche, quali le bronchiectasie. Con il persistere della consolidazione, la riduzione del circolo arterioso polmonare può portare ad una “autopneumonectomia” ed al polmone iperlucente. La sindrome a scimitarra si associa con ipoplasia del polmone destro e ritorno venoso polmonare nella vena cava inferiore. Di solito questa anomalia richiede per la correzione l’assistenza cardiorespiratoria extracorporea. Il problema viene corretto per mezzo di un patch fra la vena polmonare e l’atrio sinistro attraverso un difetto settale striale. Le malformazioni arterovenose polmonari possono riguardare una o più comunicazioni tra l’arteria e le vene polmonari, con il bypass del letto capillare polmonare. Queste connessioni si traducono in uno shunt destro-sinistro. Circa un terzo dei pazienti è affetto da teleangectasia emorragica ereditaria (sindrome di Rendu-WeberOsler). Nel 50% dei casi le connessioni sono piccole ( 70%); però anche i linfonoTABELLA 55-5A. Linee guida postoperatorie per il follow-up dei pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule sulla base dei gruppi TNM Sorveglianza: Stadio I e II Controllo postoperatorio semestrale al primo anno, indi annuale; una radiografia del torace (in proiezione anteroposteriore e laterale) ogni anno Stadio III Radiografia del torace, controllo clinico ed esami di laboratorio ogni 3 mesi nei primi due anni, ogni 6 mesi nei 3 anni successivi, quindi con frequenza annuale Stadio IV Controllo clinico, esami di laboratorio, radiografia del torace ed altri eventuali esami sulla base delle indicazioni cliniche ogni 2-3 mesi 3: CBC, esami emocromocitometrico; PLT, piastrine; TC, tomografia computerizzata; CXR, radiografia del torace; ECG, elettrocardiogramma; RMN, risonanza magnetica nucleare; LDH, latticodeidrogenasi; SGPT, transaminasi sierica glutammico-piruvica (alanina aminotransferasi); PFT, test di funzionalità polmonare; VATS, chirurgia toracica video-assistita © The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, 1999. Continua alla pagina successiva
Versamento pleurico maligno o qualsiasi M1
Qualsiasi N3 o voluminoso N2 o T4 inoperabile senza versamento pleurico maligno
PTF*
Inoperabile
PTF*
Operabile**
Resecabile sulla base dei dati radiologici
Chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schemi – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina
Chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schem Carboplatino e Paclitaxel Carboplatino e Docetaxel Cisplatino e Vinorelbina Cisplatino e Gemcitabina
Mediastinoscopia (opzionale)
Radioterapia postoperatoria
Sorveglianza
Resezione seguita dalla radioterapia Risposta
Resezione seguita dalla radioterapia Radioterapia da sola se non resecabile *Completare la stadiazione (scintigrafia ossea e/o TC encefalo in presenza di sintomatologia o di elevazione della fosfatasi alcalina)
Risposta**
Radioterapia
Se N2, vai al Box B sopra Se N3, vai al Box C pag. 2
Broncoscopia con resezione chirurgica**
Mancata risposta
Mediastinoscopia positiva
Mediastinoscopia negativa o non eseguita
Al box A sopra
Radioterapia In rari casi, resezione seguita da radioterapia Mancata risposta
Chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schemi seguita dalla radioterapia del torace – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina Nel paziente sintomatico considerare la radioterapia quale prima terapia
Negative
Positivi
Nei pazienti con malattia N2 inoperabile, chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schemi, seguita dalla radioterapia del torace – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina
*PFT (prove funzionali polmonari): spirometria pre e post-broncodilatatori; scintigrafia polmonare allo xenon se clinicamente indicata; test di consumo dell’ossigeno se clinicamente indicato
Vedi pag. 2 di 3
Sì
No (clinicamente inoperabile)
Resecabilità borderline
Il paziente è operabile?
Scintigrafia ossea e TC encefalo
Valutare I margini ed I linfonodi ilari e mediastinici
Negativi
Ai pazienti eligibili dovrebbero essere offerti, quali opzioni terapeutiche, i trial clinici disponibili
• Radioterapia palliativa poi chemioterapia con uno dei seguenti schemi • Chemioterapia con uno dei seguenti schemi – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina • Se metastasi cerebrale solitaria, considerare la resezione o la radioterapia stereotassica della metastasi seguita da radioterapia dell’encefalo
Broncoscopia con resezione chirurgica
Positive
Mediastinoscopia negativa o non eseguita
Se N2, vai al box B sotto Se N3, vai al box C a pag. 2
TRATTAMENTO INIZIALE Mediastinoscopia positiva
Al Box C a pag. 2
Positiva
Negativa
Radioterapia
Mediastinoscopia (opzionale)
Inoperabile
Operabile**
Mediastinoscopia cervicale, mediastinotomia anteriore (procedura di Chamberlain) o VATS
PTF*
T1, T2, T3 con linfadenomegalia mediastinica (* 1 cm) alla TC o N1
T1, T2, N0 (TC mediastino negativa – linfonodi < 1 cm)
T4, N0 (senza versamento pleurico maligno; incluso il tumore di Pancoast
Istologia, storia clinica, esame fisico, CXR, TC torace e addome sup. CBC, PLT, Na, K, glucosio, creatinina, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, LDH, SGPT, Ca, ECG se anamnesi di cardiopatia
VALUTAZIONE INIZIALE
TABELLA 55-5B. Linee guida per il trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule sulla base dei gruppi TNM (Continua)
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Versamento pleurico maligno o qualsiasi M1
Qualsiasi N3 o voluminoso N2 o T4 inoperabile senza versamento pleurico maligno
Scintigrafia ossea e TC encefalo
Completare la radioterapia fino ai 65 Gy Resezione
Non resecabile Resecabile
Un esame positivo
Negativi
Positivi
Sorveglianza
Radioterapia postoperatoria
Radioterapia palliativa e/o terapia di supporto
Zubrod 0, 1 o 2
Zubrod 3, 4 o 5
**Completare la stadiazione (scintigrafia ossea e/o TC encefalo in presenza di sintomatologia o di elevazione della fosfatasi alcalina)
• Radioterapia palliativa poi chemioterapia con uno dei seguenti schemi • Chemioterapia con uno dei seguenti schemi – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina
• Radioterapia palliativa poi chemioterapia con uno dei seguenti schemi • Chemioterapia con uno dei seguenti schemi – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina • Se metastasi cerebrale solitaria, considerare la resezione o la radioterapia stereotassica della metastasi seguita da radioterapia dell’encefalo
Chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schemi, seguita dalla radioterapia del torace (PFT prima della radioterapia) – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina
Resezione
Valutare i margini ed i linfonodi ilari e mediastinici
Radioterapia palliativa, poi chemioterapia con uno dei seguenti schemi Carboplatino e paclitaxel Carboplatino e docetaxel Cisplatino e vinorelbina Cisplatino e gemcitabina
Negativa
Entrambi negativi
Radioterapia palliativa e/o terapia di supporto
Ulteriori scansioni se necessarie per la valutazione dei sintomi
Zubrod * 3 o calo ponderale > 5%
Positiva
Mediastinoscopia
Esami negativi
Un esame positivo
Chemioradioterapia contemporanea (vinblastina/cisplatino; 45 Gy)
Sorveglianza
Ai pazienti eligibili dovrebbero essere offerti, quail opzioni terapeutiche, i trial clinici disponibili
Radioterapia ± chemioterapia (sequenziale; opzioni gemcitabina o etoposide/cisplatino)
TRATTAMENTI INIZIALI
Scintigrafia ossea e TC encefalo
Resecabilità borderline
Non resecabile o clinicamente inoperabile
Resecabile
RMN torace e PTFs*
Zubrod < 2 e calo ponderale ) 5%
Non resecabile sulla base dei criteri radiologici
T4, N0-1 (senza versamento pleurico maligno; incluso il tumore di Pancoast)
Potenzialmente resecabile sulla base dei criteri radiologici
STADIO
*PFT (prove funzionali polmonari): spirometria pre e post-broncodilatatori; scintigrafia polmonare allo xenon se clinicamente indicata; test di consumo dell’ossigeno se clinicamente indicato
Istologia, storia clinica, esame fisico, CXR, TC torace e addome sup. CBC, PLT, Na, K, glucosio, creatinina, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, LDH, SGPT, Ca, ECG se anamnesi di cardiopatia
VALUTAZIONE INIZIALE
TABELLA 55-5B. Linee guida per il trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule sulla base dei gruppi TNM (Continua)
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TABELLA 55-6. Sintomi non metastatici extrapolmonari paraneoplastiche) GENERALI Calo ponderale/cachessia Astenia Malessere generale ENDOCRINI Sindrome di Cushing da increzione di ormone adrenocorticotropo Iponatriemia da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico Sindrome carcinoide Ipercalcemia Ipoglicemia o produzione ectopica di gonadotropine (rari) SCHELETRICI Dita a bacchetta di tamburo 10-20% Osteoartropatia ipertrofizzante pneumica – 5% proliferazione dolorosa del periostio alle estremità delle ossa lunghe NEUROMUSCOLARI (CIRCA IL 15% E PIÙ COMUNI NEI CARCINOMI A PICCOLE CELLULE) Polimiosite Sindrome similmiastenica (Eaton-Lambert) Neuropatia periferica Degenerazione cerebellare subacuta Encefalopatia TROMBOFLEBITI VASCOLARI
di di volume normale (< 1 cm) hanno una probabilità del 7-15% di essere interessati 22. Alcuni chirurghi toracici selezionano con la TC i pazienti con linfadenomegalia (* 1 cm) da sottoporre alla mediastinoscopia dal momento che il 90% dei pazienti con un mediastino normale ha i linfonodi N2 negativi dopo mediastinoscopia ed esame patologico. Altri chirurghi eseguono la mediastinoscopia in tutti i pazienti con cancro del polmone poiché anche i piccoli linfonodi possono talvolta (circa l’11%) essere sede di metastasi; per esempio, l’affidamento alla sola stadiazione radiologica può portare al misconoscimento di metastasi linfonodali occulte nell’11% dei pazienti con mediastino radiograficamente “normale”35. Una valutazione mediastinoscopica preoperatoria si impone in caso di neoplasia prossimale, di probabile pneumonectomia, di paziente ad elevato rischio chirurgico per il tipo di intervento programmato, di linfoadenomegalia riscontrata alla TC o di futura terapia neoa-
TABELLA 55-7. Criteri di inoperabilità Paralisi ricorrenziale Sindrome della vena cava superiore Interessamento dell’arteria polmonare principale Metastasi linfonodali controlaterali o sovraclaveari Versamento pleurico maligno (o ematico), responsabile di dispnea e pleurodinia, ma talora anche asintomatico Versamento pericardico maligno Paralisi del nervo frenico (controindicazione relativa) Malattia metastatica extratoracica con localizzazioni tipicamente nel cervello, nelle ossa, nei surreni o nel fegato Interessamento della trachea, del cuore o dei grossi vasi Insufficiente riserva polmonare Altri segni possono far sospettare un tumore in stadio più avanzato Dolore toracico, descritto dal paziente come sordo, persistente e profondo Sindrome di Horner per compressione del nervo splancnico, con ptosi, miosi, anidrosi ed enoftalmo monolaterale Paralisi del nervo frenico con sopraelevazione dell’emidiaframma Compressione esofagea, responsabile di disfagia conseguente a compressione estrinseca da parte di linfadenomegalia sottocarenale sinistra o ad invasione diretta a livello della giunzione fra il bronco principale sinistro e la carena con fistola broncoesofagea
diuvante. Con la mediastinoscopia si riesce a valutare i linfonodi mediastinici sia mediante palpazione che con esame istologico su prelievo bioptico71. Il chirurgo potrà decidere di estendere l’indicazione alla mediastinoscopia a tutti i casi sottoposti alla mediastinoscopia cervicale o di effettuarla solo nei pazienti che all’esame TC dimostrino la presenza di linfonodi di diametro uguale o superiore ad 1 cm. In questi casi la mediastinoscopia presenta una sensibilità dell’89% ed una specificità del 100%. La mediastinotomia anteriore o la procedura di Chamberlain consente un’adeguata valutazione dei linfonodi paraaortici sinistri e della finestra aortopolmonare. Può essere utilizzata anche la VATS per la biopsia dei linfonodi ilari di sinistra e per la valutazione delle manifestazioni intratoraciche del tumore. La mediastinoscopia permette di osservare le stazioni linfatiche 2R, 2L, 4R, 4L e 7. L’esplorazione della finestra aortopolmonare (livello 5) o del mediastino anteriore (livello 6) può essere eseguita utilizzando un accesso parasternale sinistro, la procedura di Chamberlain o la mediastinoscopia anteriore estesa all’arteria anonima. Le tecniche videotoracoscopiche consentono l’esame delle stazioni 5, 6, 7, 8 e 9. Nei pazienti con cancro polmonare del lobo superiore destro ed assenza di estesa linfadenopatia sottocarenale è estremamente improbabile la presenza di documentate metastasi linfonodali mediastiniche alle regioni 5 (finestra aortopolmonare) o 6 (linfonodi mediastinici anteriori di sinistra). Tuttavia, nel 10% dei pazienti con cancro lobare inferiore sinistro può essere presente adenopatia 4R (paratracheale destra), mentre è assai improbabile che essa si verifichi nelle localizzazioni neoplastiche al lobo superiore sinistro, a meno di estesa malattia sottocarenale. L’ecografia transesofagea può servire nella valutazione delle neoplasie polmonari adiacenti all’esofago, al cuore o all’aorta, consentendo anche l’esecuzione diretta transesofagea delle biopsie linfonodali sottocarenali. Nei pazienti con tumore del polmone resecabile (stadi I e II) la scintigrafia ossea o la TC encefalica non sono generalmente richieste se non sono presenti il dolore osseo o la sintomatologia neurologica. In tal caso alla scintigrafia ossea dovrebbe essere affiancato anche uno studio radiologico tradizionale dello scheletro. Se dovessero residuare ancora dei dubbi anche dopo il completamento di questi accertamenti, il segmento osseo coinvolto può essere ulteriormente indagato con la risonanza magnetica o infine sottoposto a biopsia. Allo stesso modo, la TC o la RMN dell’encefalo dovrebbero essere eseguite soltanto nei pazienti con sintomi neurologici o in caso di sospetto carcinoma a piccole cellule. Non è infatti economicamente giustificato sottoporre alla TC encefalica pazienti asintomatici che, per il resto in buone condizioni generali, siano dal punto di vista stadiativo adatti ad un trattamento chirurgico. La risonanza magnetica (RMN) viene spesso utilizzata per completare i reperti ottenuti con la TC nella valutazione dei tumori toracici85. Soprattutto, la RMN risulta utile nella valutazione dell’invasione della parete toracica o di altre strutture mediastiniche. Nei pazienti con tumore del solco superiore o con interessamento della prima e seconda o terza costa, la RMN può infatti fornire informazioni addizionali riguardo all’entità dell’estensione neoplastica al plesso brachiale, all’apice toracico, ai grossi vasi o alle altre strutture del mediastino49. La tomografia ad emissione di positroni (PET) come metodica di diagnosi delle neoplasie si basa sulle differenze metaboliche tra la cellula tumorale ed i tessuti normali1,20. Il metabolismo glucidico è infatti molto più rapido nelle cellule neoplastiche rispetto alle cellule normali. Utilizzando come substrato il 18-fluorodesossiglucosio (FDG) somministrato endovena, la cellula neoplastica assume il composto, trasformandolo in FDG-fosfato mediante fosforilazione. L’accumulo intracellulare del tracciante, visualizzabile con la PET, corrisponde di solito alle localizzazioni metastatiche che spesso sono occulte e pertanto non sospettate. La PET associata alla TC può aumentare la sensibilità e la specificità nella determinazione dello stadio prima che venga istituito un trattamento. La sensibilità e la specificità della PET al fluorodesossiglucosio nella diagnosi delle lesioni benigne varia da 94 al 100% e dall’80 al 100% nelle lesioni maligne. Risultati falsi positivi possono riscontrarsi nelle forme infiammatorie. La PET al FDG può risultare utile nella diagnosi differenziale fra il cancro polmonare recidivo o persistente e la fibrosi postattinica in
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pazienti precedentemente sottoposti alla radioterapia per la loro malattia12. Nonostante l’ampio uso della TC e della RMN, qualche dubbio può ancora rimanere, soprattutto riguardo all’interessamento neoplastico delle strutture mediastiniche, della parete toracica e dei corpi vertebrali. Con le due metodiche infatti è possibile definire accuratamente la sede del tumore primitivo in rapporto alle altre strutture mediastiniche, ma risulta spesso difficile determinare se vi sia una loro effettiva invasione da parte del tumore polmonare. Una chiara invasione non può infatti essere determinata con certezza. In tal caso si impone l’esplorazione chirurgica perché questi tumori possono presentare con le strutture circostanti soltanto rapporti di contiguità senza infiltrazione. Nei pazienti portatori di tumore polmonare con estensione locale all’apice ed all’apice del torace è di osservazione tipica il dolore alla spalla ed all’arto superiore, la sindrome di Horner e talvolta le parestesie alla mano nel territorio del nervo ulnare (quarto e quinto dito). I pazienti che presentano tutte queste caratteristiche possono essere classificati come affetti dalla “sindrome di Pancoast”23-25,36,41. Il dolore è causato dall’interessamento delle radici nervose C8 e T1, mentre l’infiltrazione della catena simpatica è all’origine della sindrome di Horner (miosi, ptosi palpebrale, anidrosi ed enoftalmo). Di solito, a causa dell’interessamento neoplastico, le prime tre coste richiedono l’intervento demolitivo senza che si renda necessario l’intervento ricostruttivo poiché il difetto parietale viene protetto dalla scapola e dall’arto superiore. La TC e la RMN vengono comunemente impiegate nella scelta delle diverse opzioni terapeutiche.
Nodulo polmonare solitario Il nodulo polmonare solitario (NPS) è spesso un dilemma diagnostico e terapeutico32,40,55. L’NPS può essere definito come una massa asintomatica compresa all’interno del parenchima polmonare, di diametro inferiore ai 3 cm e ben circoscritta. Complessivamente, il 33% di queste masse è maligno, ma la percentuale di malignità raggiunge il 50% nei pazienti di età superiore ai 50 anni. In generale, il paziente con un NPS dovrebbe essere sottoposto ad intervento chirurgico a scopo diagnostico definitivo e terapeutico. Le eccezioni a questa regola generale sono (1) i pazienti portatori di una massa stazionaria che ai controlli radiografici negli ultimi 2 anni non sia aumentata di volume, (2) i pazienti con calcificazioni, reperti benigni riscontrabili negli amartomi, (3) i pazienti con masse chiaramente conseguenti a processi infettivi, quali la tubercolosi, (4) i pazienti a rischio operatorio proibitivo o (5) i pazienti nei quali sia sospettato un carcinoma a piccole cellule. Se la massa è espressione di un processo tubercolare attivo o di altre forme infettive, essa può scomparire con l’opportuna terapia. L’agobiopsia diagnostica di un NPS di nuova insorgenza non è generalmente necessaria ed è superflua nei pazienti altrimenti in buone condizioni. Il ricorso ad essa può essere giustificato solo nei pazienti ad elevato rischio operatorio o nel sospetto di carcinoma a piccole cellule. L’exeresi del nodulo è certamente raccomandata in caso di positività; ma anche un esito non diagnostico non deve essere vincolante ed il ricorso alla chirurgia dovrebbe essere raccomandato. L’esame citologico dell’escreato spesso non è diagnostico, mentre la sensibilità della biopsia transtoracica con ago sottile raggiunge il 100%. Una resezione a cuneo non sempre è possibile, soprattutto nei NPS situati centralmente all’interno del lobo. In assenza di diagnosi di neoplasia, per queste forme e nei pazienti in grado di sopportarla, l’intervento di scelta, appropriato sia dal punto di vista diagnostico che terapeutico, è la lobectomia. Se la diagnosi conferma la presenza di tumore, si deve eseguire la linfadenectomia mediastinica. Senza una precisa diagnosi di cancro, la pneumonectomia non dovrebbe essere effettuata. Io pratico la dissezione linfonodale mediastinica, e non solo un campionamento bioptico, per migliorare la stadiazione patologica dei linfonodi mediastinici (Tab. 55-8).
Marker molecolari Numerose caratteristiche molecolari possono associarsi con un peggioramento della prognosi nei pazienti con cancro del polmone31. La
aneuploidia è correlata con una scarsa sopravvivenza. Gli oncogeni (K-ras, myc, neu) hanno la funzione di regolare, in senso positivo, la crescita tumorale. La mutazione nel K-ras è la più frequente, raggiungendo il 90% delle mutazioni genetiche nell’ACA. Questo oncogene codifica per una proteina associata con il segnale di trasduzione. Le mutazioni nel K-ras sono associate con basse prospettive di sopravvivenza84. Anche la sovraespressione degli oncogeni HER2 si correla con un peggioramento della sopravvivenza nei pazienti con cancro del polmone. I geni soppressori tumorali, quali il p53, normalmente esercitano una influenza negativa sulla crescita cellulare. Se si verifica una mutazione di un gene soppressore tumorale, quale il p53, questa influenza negativa viene a mancare consentendo una crescita tumorale incontrollata. Studi di terapia genetica, rivolti alla sostituzione o alla modifica di queste mutazioni, sono attualmente in corso ed hanno dimostrato la loro sicurezza se utilizzati in ambito clinico81,87. Anche le mutazioni nel gene del retinoblastoma (RB) si associano con diminuzioni di sopravvivenza. Se sono presenti entrambe le mutazioni del p53 e del RB, le aspettative di sopravvivenza sono di soli 12 mesi contro i 46 mesi dei pazienti con normale espressione di queste proteine.
Trattamento del cancro del polmone Le opzioni terapeutiche comprendono la chirurgia per la malattia localizzata, la chemioterapia per la malattia metastatica e la radioterapia per il controllo locale nei pazienti non suscettibili di trattamento chirurgico. Nel trattamento primario del cancro polmonare allo stadio avanzato la radioterapia e la chemioterapia utilizzate insieme ottengono risultati migliori rispetto alle due metodiche usate separatamente. I protocolli di valutazione della chemioterapia, della radioterapia e della chirurgia nel cancro polmonare allo stadio avanzato sono tuttora in corso. Al momento della diagnosi il cancro polmonare a piccole cellule è spesso disseminato. Per esso pertanto la chirurgia non è da considerarsi come trattamento di scelta. La chemioterapia è invece in grado di fornire dei concreti vantaggi sulla sopravvivenza rispetto ai casi non trattati. Nei pazienti con NPS senza evidenza di malattia metastatica, la resezione (resezione a cuneo con esame istologico estemporaneo) può rivelare la presenza di neoplasia. In tal caso appare appropriata la lobectomia con dissezione linfonodale mediastinica. Se la resezione a cuneo non può essere praticata, in individui per il resto sani anche la lobectomia risulta idonea a scopo diagnostico. La terapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule si basa sullo stadio clinico al momento della diagnosi. La sopravvivenza dipende dagli effetti cumulativi meccanici e biologici del trattamento adottato sul tumore primitivo e sulle micrometastasi. Nonostante tutti gli sforzi, le aspettative di sopravvivenza nella maggior parte dei pazienti con cancro polmonare allo stadio avanzato rimangono
TABELLA 55-8. Linfonodi mediastinici da dissecare durante la resezione polmonare per neoplasia Le seguenti stazioni linfatiche mediastiniche devono essere ispezionate e dissecate ed i singoli linfonodi identificati resecati durante la resezione polmonare per neoplasia. Lato destro (livello) [2R] Se possibile 4R Paratracheali 7 Sottocarenali 8R Periesofagei 9R Legamento polmonare Lato sinistro (livello) [2L] Se possibile [4L] Se possibile 5 Finestra aortopolmonare 6 Mediastinici anteriori, anteriormente al legamento arterioso 7 Sottocarenali 8L Periesofagei 9L Legamento polmonare
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TORACE
scarse. Anche negli stadi più precoci (stadi IB, IIA e IIB), la sopravvivenza a 5 anni raggiunge soltanto il 55, il 50 ed il 40% rispettivamente. In pazienti selezionati i migliori risultati sulla sopravvivenza sono dati dalla combinazione della chirurgia, della chemioterapia e della radioterapia rispetto alla monoterapia. La scelta della terapia iniziale (terapia singola o multimodale) dipende dallo stadio clinico del paziente al momento della diagnosi e dalla disponibilità dei protocolli prospettici. Le opzioni terapeutiche possono però variare fra i diversi sottogruppi di pazienti all’interno dello stesso stadio clinico. La stadiazione pre-trattamento rimane comunque la tappa più importante prima della istituzione di una terapia.
Trattamento del cancro polmonare allo stadio precoce: stadi IA, IB, IIA, IIB e IIIA precoce Gli stadi precoci del cancro del polmone (stadi I e II) possono essere trattati con successo con la sola chirurgia e nella maggioranza dei pazienti si ottengono lunghe sopravvivenze. Nelle neoplasie confinate ad un solo lobo la procedura di scelta è la lobectomia. Alcuni pazienti con neoplasia polmonare invadente la parete toracica (T3N0M0) possono essere trattati adeguatamente con la sola chirurgia con intento di controllo locale. Le resezioni in blocco del polmone e della parete toracica invasa con la linfadenectomia mediastinica consentono sopravvivenze a 5 anni del 50%. Inoltre, con la sola terapia chirurgica anche i pazienti T3N0M0 (con tumore a meno di 2 cm dalla carena) hanno una sopravvivenza a 5 anni del 36%. Questi miglioramenti nella sopravvivenza basati sul sistema di stadiazione del 1988 hanno indotto la AJCC e la UICC a proporre l’attuale sistema di stadiazione (1997) in grado di recepire queste variazioni. Questo stadio (T3N0M0) è ora classificato come stadio IIB. Sulla base dei favorevoli risultati riscontrati negli studi sulla malattia in stadio avanzato, l’applicazione della chemioterapia negli stadi più precoci del cancro del polmone può consentire dei miglioramenti nella sopravvivenza attesa. Pisters e coll. hanno condotto uno studio in fase II per valutare l’attuabilità (risposta, tossicità, resecabilità e morbilità) dell’uso di paclitaxel e di carboplatino perioperatorio nei pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule allo stadio IB, IIA, IIB e T3N1. Tutti i pazienti, sottoposti a stadiazione invasiva con mediastinoscopia, sono risultati N2 negativi. Il trattamento chemioterapico è stato condotto con paclitaxel alla dose di 225 mg/m2 in infusione di durata di 3 ore e carboplatino (AUC = 6 ogni 21 giorni per due cicli prima della chirurgia). Dopo la resezione, i pazienti R0* hanno ricevuto ulteriori tre cicli. I pazienti R1 e R2 sono stati sottoposti alla “migliore terapia” al di fuori dello studio. Lo studio ha compreso 94 pazienti e tutti hanno completato lo schema terapeutico. Risposte maggiori (RC e RP) si sono osservate in 50 pazienti (50/94, ovvero il 54%); 83 pazienti (90%) sono stati sottoposti alla toracotomia esplorativa ed in 75 (82%) è stata effettuata la exeresi completa. Si sono verificati due casi di decesso postoperatorio e quattro RC patologiche. La conclusione pertanto è che la chemioterapia di induzione è attuabile e presenta elevate incidenze di risposta. È attualmente in corso uno studio randomizzato tra i vari
* RC= risposta completa; RP= risposta parziale; R0= resezione radicale; R1= malattia residua microscopica; R2= malattia residua macroscopica.
gruppi sul confronto fra la chirurgia da sola e l’associazione della chemioterapia di induzione con la chirurgia.
Trattamento del cancro polmonare allo stadio avanzato (stadi IIIA [N2], IIIB, IV) Le decisioni terapeutiche richiedono una stadiazione accurata e completa quale componente integrale della resezione polmonare per cancro. Per quel che riguarda le decisioni terapeutiche postoperatorie, la linfadenectomia mediastinica determina lo stadio patologico e fornisce le informazioni sulla potenziale sopravvivenza e la necessità di terapia postresettiva. Per le stazioni linfonodali che devono essere identificate e dissecate in ogni intervento per cancro del polmone, vedi la Tabella 55-8. La maggioranza dei pazienti con malattia N2 istologicamente confermata ha un tumore aggressivo con probabile malattia metastatica occulta. Anche se la resezione polmonare con linfadenectomia mediastinica può in alcuni pazienti migliorare sia la sopravivenza che il controllo locale, la maggioranza dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule allo stadio patologico IIIA non trae beneficio dalla chirurgia quale unica modalità terapeutica. Nella malattia allo stadio patologico IIIA (N2), la terapia neoadiuvante (basata sul platino) effettuata prima della chirurgia aumenta la sopravvivenza più della chirurgia da sola (Tab. 55-9)69,79,80. Attualmente è in corso uno studio prospettico nei pazienti allo stadio IIIA (N2) (RTOG 9309) sulla chemioradioterapia neoadiuvante e la resezione chirurgica con la chemioterapia definitiva e la radioterapia. Gli stadi avanzati di cancro del polmone, soprattutto con diffusione linfonodale, non possono generalmente essere considerati una malattia efficacemente trattata con una terapia singola (cioè la chemioterapia o la radioterapia). La chirurgia da sola è raramente impiegata nella terapia degli stadi IIIA (N2), IIIB o IV, poiché i suoi rischi generalmente superano i benefici. Infatti, è doveroso valutare attentamente i vantaggi dell’asportazione meccanica della malattia locale (controllo locale, sollievo del dolore, aumento potenziale di sopravvivenza) con i rischi di una procedura chirurgica e la potenziale diminuzione della sopravvivenza o della qualità di vita. Di solito, i rischi superano i vantaggi per cui la chirurgia non è presa in considerazione; tuttavia, in alcuni pazienti il controllo locale del tumore, la palliazione dei sintomi, il miglioramento della qualità di vita ed il potenziale aumento della sopravvivenza possono giustificare il ricorso alla chirurgia. La resezione delle metastasi cerebrali isolate è giustificata con i miglioramenti nella qualità della vita e nella sopravvivenza2,15,30. La terapia del tumore primitivo del polmone può quindi essere attuata in base allo stadio T e N.
Chemioterapia La polichemioterapia risulta ben tollerata ed associata con un modesto miglioramento della sopravvivenza. Nei pazienti sottoposti a chemioterapia lo studio sulla qualità della vita ha dimostrato che essa si mantiene costante o anche migliorata. Gli studi prospettici randomizzati hanno dimostrato che la chemioterapia di induzione seguita dal trattamento radiante aumenta la sopravvivenza nei pazienti con cancro del polmone localmente avanzato26,27,31,53,82. In questi studi lo schema chemioterapico basato sul cisplatino ha causato un allungamento della sopravvivenza ben maggiore rispetto alla radioterapia da sola. Dillman e coll.26,27 hanno evidenziato come nei pazienti trattati con cisplatino alla dose di 100 mg/m2 di superficie corporea e vinblastina 5
TABELLA 55-9. Risultati degli studi randomizzati nel cancro polmonare in stadio avanzato Studio
Trattamento
Rosell et al., 199479
Chirurgia [+ XRT] Chemiochirurgia [+ XRT] Chirurgia Chemioterapia Chirurgia Chemioterapia + chirurgia
Roth et al., 199480 Pass et al., 199269
XRT = radioterapia.
Pazienti (n)
Resecabilità (%)
Sopravvivenza media (mesi)
Sopravvivenza a 3 anni (%)
30 29 32 28 14 13
90 85 66 61 86 85
8,0 26,0 11,0 64,0 15,6 28,7
0 29 15 56 23 50
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POLMONE
mg/m2 somministrati prima della terapia radiante (60 Gy in 6 settimane) i risultati fossero migliori rispetto ai pazienti sottoposti fin dall’inizio alla medesima radioterapia senza trattamenti chemioterapici. Questo studio è stato rivisto di nuovo nel 1996, quando sono stati pubblicati i dati relativi a 7 anni di follow-up di pazienti trattati con chemioterapia di induzione prima della radioterapia. La risposta radiografica era del 56% nel gruppo trattato con la chemioterapia e la radioterapia e solo del 43% nel gruppo sottoposto alla sola radioterapia (P = 0,092). La sopravvivenza media nel gruppo sottoposto alla chemio-radioterapia era di 13,7 mesi contro i 9,6 mesi del gruppo trattato con la radioterapia soltanto (P = 0,012). Questi dati consentono di concludere che la combinazione sequenziale della chemioterapia e della radioterapia aumenta le percentuali di sopravvivenza rispetto alla terapia radiante da sola26,27. Le Chevalier e coll.53 hanno riportato un ampio studio prospettico sul confronto tra la radioterapia da sola (65 Gy) e la radioterapia associata alla chemioterapia con cisplatino, vindesina, ciclofosfamide e lomustina. La sopravvivenza a 2 anni è risultata del 14% per la terapia radiante contro il 21% della chemioterapia associata alla radioterapia (P = 0,08). Nel gruppo sottoposto al trattamento combinato l’incidenza di metastasi a distanza è stata significativamente più bassa. Il controllo locale ad 1 anno è stato insufficiente in entrambi i gruppi (17% dopo terapia radiante da sola e 15% nei pazienti sottoposti alla terapia combinata)31,53. Sause e coll.82 hanno studiato tre tipi di trattamento nei pazienti con cancro polmonare localmente avanzato, non resecabile chirurgicamente: (1) la radioterapia standard, (2) la chemioterapia di induzione seguita dalla terapia radiante standard e (3) la terapia radiante bigiornaliera. Essi hanno riscontrato la superiorità della chemioterapia associata alla radioterapia rispetto alle altre metodiche (log rank P = 0,03). La sopravvivenza ad 1 anno e la sopravvivenza media erano del 46% ed 11,4 mesi rispettivamente per la radioterapia standard, del 51% e 12,3 mesi per la radioterapia ultrafrazionata e del 60% e 13,8 mesi per la chemio-radioterapia. La somministrazione contemporanea della chemioterapia e della radioterapia, rispetto alla somministrazione sequenziale, può aumentare sia la tolleranza da parte del paziente che la sopravvivenza. È in corso uno studio prospettico policentrico sulla chemioterapia, radioterapia e chirurgia in confronto alle sole chemioterapia e radioterapia per la definizione del ruolo della chirurgia nel miglioramento del controllo locale rispetto a quanto ottenuto con la sola radioterapia.
Radioterapia La radioterapia, come la chirurgia, è una modalità di trattamento per il controllo locale. Gli studi prospettici sulla sola radioterapia preoperatoria nei casi clinicamente resecabili dimostrano che la sopravvivenza postoperatoria non è migliorata rispetto alla chirurgia da sola47,48. La radioterapia postoperatoria può apportare nei pazienti con cancro polmonare completamente escisso dei vantaggi sul controllo locale ma non sulla sopravvivenza. La terapia radiante postoperatoria non migliora la sopravvivenza nei pazienti senza evidenti metastasi linfatiche. In uno studio prospettico randomizzato condotto dal Lung Cancer Study Group (LCSG) (LCSG 773) l’incidenza di recidiva locale è risultata ridotta; tuttavia, la sopravvivenza non ha registrato alcun miglioramento. La radioterapia può essere una terapia palliativa efficace nei pazienti con malattia sintomatica da metastasi ossee o cerebrali. Le complicanze del trattamento radiante includono l’esofagite e l’astenia. La mielite radio-indotta del midollo spinale è una malattia devastante e può essere attenuata o eliminata con l’attenta somministrazione della radioterapia in modo da evitare l’esposizione del midollo spinale. La radioterapia tridimensionale può ulteriormente concentrare le dosi sull’area da trattare minimizzando al contempo il danno alle strutture circostanti.
Riassunto sul cancro polmonare La diagnosi istologica (e non radiologica) dell’interessamento metastatico dei linfonodi mediastinici ingranditi (* 1 cm) nel cancro polmonare è l’elemento singolo più importante da definire prima della decisione di un trattamento. Nei pazienti con linfonodi mediastinici negativi dovrebbe essere eseguita la resezione polmonare anatomica con la dissezione linfonodale mediastinica intratoracica. Qualora i linfonodi mediastinici risultino positivi, la resezione polmonare non
viene eseguita da sola né quale trattamento iniziale di un programma terapeutico combinato. Piuttosto, uno schema combinato di chemioterapia e di radioterapia potrebbe offrire a questi pazienti le più alte probabilità di miglioramento della sopravvivenza. È auspicabile l’ingresso di questi pazienti in qualche protocollo prospettico.
METASTASI POLMONARI Le metastasi polmonari isolate rappresentano una manifestazione insolita della diffusione sistemica di una neoplasia primitiva. Rispetto ai pazienti con metastasi multiorgano, i pazienti con metastasi polmonari isolate possono presentare una costituzione biologica più adatta per le opzioni terapeutiche locali o locali e sistemiche. Anche se il tumore primitivo può essere localmente controllato con la chirurgia o con la radioterapia, le metastasi extraregionali vengono generalmente aggredite con la chemioterapia. La terapia radiante può essere impiegata per trattare o palliare le manifestazioni locali della malattia metastatica, particolarmente quando le metastasi colpiscono lo scheletro osseo e sono causa di dolore. Una delle prime sopravvivenze a lungo termine da metastasi polmonare è stata segnalata da Barney e Churchill7 dopo resezione di una metastasi in paziente con carcinoma renale. Si era ottenuto anche il controllo locale della neoplasia ed il paziente, sopravvissuto 23 anni dopo l’asportazione della metastasi, era deceduto per cause non correlate al tumore. Altri Autori hanno notato che alcune caratteristiche cliniche (indicatori prognostici) possono consentire di identificare i pazienti con le aspettative migliori di intervallo libero da malattia e di sopravvivenza globale. Resezioni di metastasi polmonari solitarie o multiple da sarcomi e da numerosi altri tumori primitivi hanno consentito sopravvivenze aumentate in circa il 40% dei pazienti così trattati. 70 Pertanto, le metastasi polmonari uniche non devono essere ritenute non trattabili. Infatti, i pazienti sottoposti a completa exeresi di tutte le localizzazioni metastatiche presentano delle aspettative di sopravvivenza più elevate rispetto ai pazienti con metastasi non resecabili. Una lunga sopravvivenza (superiore ai 5 anni) può essere attesa in circa il 20-30% dei pazienti con metastasi polmonari resecabili (Tab. 55-10). Dalle statistiche ottimali (e più consistenti) sulla sopravvivenza si attendono dei miglioramenti nel controllo locale, nella terapia sistemica o nella somministrazione farmacologia regionale polmonare.
Sintomi È rara la sintomatologia dovuta alle metastasi polmonari; la diagnosi di metastasi è perciò di solito posta sulla base di esami radiografici eseguiti dopo la resezione di tumore primitivo. Pochi pazienti ( 95%) delle metastasi. Un carcinoma polmonare primitivo allo stadio I e II può non essere distinguibile da una metastasi solitaria, specialmente se il tumore primitivo era un carcinoma a piccole cellule o un adenocarcinoma. Per questi due tipi istologici con lesioni solitarie la procedura di scelta è rappresentata dalla lobectomia per via toracotomica. La stadiazione dovrebbe essere completata con la dissezione linfonodale mediastinica. L’agobiopsia percutanea o la biopsia polmonare per via toracoscopica possono essere di aiuto nella diagnosi o nella stadiazione delle alterazioni polmonari nei pazienti ad elevato rischio. Nei pazienti con diffusione linfatica del cancro la biopsia può rendersi necessaria per differenziare la neoplasia stessa dalla infezione.
Selezione dei pazienti per il trattamento chirurgico In vari tipi di tumore sono stati retrospettivamente studiati i fattori in grado di prevedere un miglioramento della sopravvivenza. Questi fattori predittivi possono consentire di selezionare i pazienti che possono trarre beneficio dalla metastasectomia polmonare. Questi “indicatori prognostici” sono dei criteri clinici, biologici e molecolari che descrivono l’interazione biologica fra le metastasi ed il paziente e la loro associazione con sopravvivenze prolungate. Pastorino e coll.70 hanno rivisto retrospettivamente più di 5000 pazienti con metastasi, trattati con la resezione. Globalmente, la sopravvivenza attuariale a 5 anni è stata del 36%, a 10 anni del 26% ed a 15 anni del 22%. In genere fu possibile stadiare la neoplasia mediante indicatori clinici favorevoli. Fra questi indicatori erano compresi l’intervallo libero da malattia superiore ai 3 anni, il nodulo polmonare solitario e l’istologia a cellule germinali.3
Incisioni chirurgiche Le procedure chirurgiche utilizzate per gli interventi resettivi comprendono la toracotomia singola, la toracotomia bilaterale a stadi o la sternotomia mediana. Queste procedure per lo più non si associano a mortalità e presentano minima morbilità. Per ciascuna incisione sono stati descritti numerosi vantaggi e svantaggi. I pazienti con metastasi polmonari possono andare incontro ad interventi multipli per la resezione ripetuta delle metastasi con aumenti della sopravvivenza dopo resezione completa17. La toracoscopia può essere facilmente utilizzata nella diagnosi della malattia metastatica; il suo impiego invece a scopo terapeutico è più controverso60. In un eccellente studio, McCormack e coll.59 hanno effettuato una valutazione prospettica della resezione videotoracoscopica (VATS) nel trattamento delle metastasi polmonari. I pazienti sono stati studiati con la tomografia computerizzata, seguita dalla VATS e dall’esplorazione chirurgica a cielo aperto. Gli autori hanno riscontrato un maggior numero di noduli alla toracotomia ed hanno notato l’incapacità della VATS di identificare tutti i noduli. La VATS non è pertanto l’approccio standard per la resezione nei pazienti con metastasi polmonari. Attualmente, la VATS può essere utilizzata soltanto per la diagnosi o la stadiazione della estensione delle metastasi. In tutti i pazienti è necessario un follow-up ad intervalli regolari poiché la probabilità di recidiva si mantiene per diversi anni. Sono stati analizzati numerosi indicatori prognostici (Tab. 55-11). Indipendentemente dalla istologia, i pazienti con metastasi polmonari isolate radicalmente asportate presentano sopravvivenze migliori rispetto ai pazienti non suscettibili di trattamento resettivo. Nei pazien-
TABELLA 55-11. Indicatori prognostici nelle metastasi polmonari • L’età ed il sesso non influenzano generalmente la sopravvivenza postoperatoria e, di solito, non dovrebbero essere considerati quali fattori prognostici • L’uso dell’analisi multivariata può consentire una formulazione più accurata della prognosi ed una migliore selezione dei pazienti • Diverse variabili prognostiche possono essere combinate per migliorare il valore predittivo sulla sopravvivenza: Resecabilità Istologia, sede e stadio del tumore primitivo Intervallo libero da malattia (dalla diagnosi del tumore primitivo alla scoperta delle metastasi) Numero dei noduli agli accertamenti preoperatori: metastasi unilaterali o bilaterali Numero di metastasi resecate Tempo di raddoppiamento tumorale (TDT) (vedi la formula). Il TDT riflette unicamente la velocità di crescita durante il periodo considerato e può essere influenzato dal volume del tumore o dal trattamento chemioterapico. Per calcolare precisamente il TDT può essere utilizzata la seguente formula: TDT = T [ ln 2/3 x ln (M2/M1)] = 0,231 × T / ln (M2/M1) dove M1 = prima misurazione, M2 = seconda misurazione, T = intervallo in giorni fra le due misurazioni.
ti portatori di metastasi polmonari la resecabilità è correlata in modo significativo con la migliorata sopravvivenza posttoracotomica.
Strategie molecolari e genetiche Il ripristino del normale p53 (ceppo selvaggio o wild-type) nei sarcomi dei tessuti molli può portare ad un maggiore controllo della crescita cellulare o anche alla programmata morte cellulare (apoptosi). In uno studio in vitro, la trasduzione di p53 wild-type nei sarcomi dei tessuti molli con la produzione di geni p53 mutati ha alterato il potenziale maligno del tumore. Dopo la trasduzione le cellule transfette hanno espresso il p53 wild-type e si è assistito alla diminuzione della proliferazione cellulare73. Recenti sistemi di somministrazione farmacologica possono migliorare gli effetti del trattamento chemioterapico aumentando la concentrazione del farmaco a livello tissutale polmonare e minimizzando gli effetti sistemici della terapia. La somministrazione farmacologica regionale a livello polmonare riduce la distribuzione sistemica del farmaco prevenendo la tossicità sistemica; tuttavia, questa tecnica richiede una concentrazione significativa di farmaco erogata a livello polmonare in un breve periodo di tempo. Studi preclinici su roditori con metastasi polmonari sperimentali hanno dimostrato che la somministrazione chemioterapica nel tessuto polmonare può essere effettuata in concentrazioni significativamente più elevate rispetto a quella sistemica. La tossicità sistemica è risultata minima o addirittura assente. In questo modello, la perfusione isolata del polmone singolo con adriamicina (doxorubicina) si è dimostrata sicura ed efficace95. L’efficacia della tecnica risulta anche dai seguenti dati: in 9 dei 10 animali, cui sono stati somministrati 320 μg/l, si è avuta la completa eradicazione delle metastasi da impianti di sarcoma indotto da metilcolantrene95. Precedenti studi clinici di perfusione polmonare hanno evidenziato nel tessuto polmonare delle concentrazioni di farmaco più elevate anche se la risposta tumorale clinica è stata controversa. Johnston e coll.44 hanno descritto la perfusione continua del polmone con adriamicina (polmone singolo, perfusione continua) come una tecnica sicura e di conseguenza l’hanno applicata anche in ambito clinico. La concentrazione farmacologica a livello del polmone normale e del tumore risultava più elevata con l’aumentare delle dosi somministrate. Non sono state osservate delle risposte oggettive (0/4 pazienti con sarcomi). Sono attualmente in corso gli studi di fase I sulla perfusione isolata del polmone in pazienti con metastasi polmonari non resecabili da sarcomi dei tessuti molli (dati del M.D. Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, Houston). La chirurgia da sola nel trattamento delle metastasi polmonari è destinata all’insuccesso in un’elevata percentuale dei pazienti. Un ul-
POLMONE
teriore aumento della sopravvivenza o della cura può essere fornito dall’impiego della terapia neoadiuvante o adiuvante. Nuove terapie, quali l’identificazione degli eventi molecolari a scopo terapeutico, il transfer genico o la somministrazione regionale dei farmaci a livello polmonare per mezzo di sistemi polmonari isolati (perfusione polmonare isolata) possono consentire nei pazienti con metastasi una terapia migliore e più precisa. La terapia nella maggior parte dei pazienti rappresenta un’evenienza fortunosa nella quale la biologia dell’ospite, la crescita tumorale, la risposta alla chemioterapia e la resezione chirurgica, tutte insieme, rendono il paziente libero da malattia.
TUMORI MISCELLANEI DEL POLMONE Tumori polmonari a lenta crescita possono originare dall’epitelio, dai dotti e dalle ghiandole dell’albero bronchiale. La maggior parte di essi, costituenti non più del 2% delle neoplasie polmonari, ha un basso potenziale di malignità. I tumori carcinoidi (1% dei tumori polmonari) originano dalle cellule di Kulchitsky (APUD) dell’epitelio bronchiale. Essi presentano reazione istologica positiva alla colorazione argentica ed alla cromogranina. Mediante speciali colorazioni ed indagini si possono identificare alla microscopia elettronica delle granulazioni neurosecretorie. Questi carcinoidi “tipici” (a minima malignità) sono le forme meno gravi dello spettro dei tumori polmonari neuroendocrini che comprendono il carcinoide atipico, il carcinoma indifferenziato a grandi cellule ed il carcinoma a piccole cellule (il più maligno). I reperti istologici includono meno di 2-10 mitosi/10 campi ad elevata risoluzione (HPF). I tumori periferici sono generalmente asintomatici, mentre nelle forme centrali possono osservarsi tosse, emottisi, infezioni ricorrenti o polmoniti, bronchiectasie, ascessi polmonari, dolore o dispnea. I sintomi possono persistere per diversi anni prima della diagnosi, specialmente se soltanto una componente endobronchiale causa una parziale ostruzione delle vie aeree. Lo stridore respiratorio è spesso il sintomo di presentazione di un tumore adenoideo cistico a causa della sua frequente localizzazione a livello della trachea e dei bronchi principali. La sindrome carcinoide non è frequente e compare prevalentemente in presenza di tumori di grande volume o di estesa malattia metastatica. La radiografia del torace può rivelare la massa tumorale o gli effetti della trazione tracheobronchiale, ma nel 25% circa dei casi essa è normale. La tomografia computerizzata può essere di aiuto nella localizzazione del tumore. La broncoscopia è generalmente positiva a meno che il nodulo o la massa non siano periferici. Mediante la TC e la broncoscopia con biopsie può essere identificato il 98% dei tumori adenoidei cistici. Con le stesse metodiche può essere diagnosticato il 75% dei carcinoidi e, sebbene essi tendano a sanguinare, possono generalmente essere sottoposti a biopsia in modo sicuro. Nel carcinoide atipico può osservarsi invasione linfatica o vascolare con metastatizzazione. Esso si localizza nel bronco principale (20%), nei bronchi lobari (70-75%) o nei bronchi periferici (5-10%) e raramente a livello tracheale. Spesso è presente invasione locale con interessamento dei tessuti peribronchiali. Alla broncoscopia, la maggior parte dei carcinoidi è sessile, sebbene in qualche caso si possano osservare anche forme polipoidi. Istologicamente il tumore è composto da piccole cellule uniformi con nucleo ovale e tralci di stroma connettivale vascolare. Le mitosi sono generalmente rare ma talora è possibile osservare cellule di aspetto bizzarro. Rispetto alle forme tipiche i carcinoidi atipici sono maggiormente pleomorfi con un maggior numero di mitosi (> 2-10 mitosi/HPF). Le cellule presentano nucleoli più prominenti ma sono più uniformi e con citoplasma più abbondante rispetto all’oat cell carcinoma. L’aggressività di questi tumori è maggiore, con sopravvivenze a 5 anni del 60% circa. La metastatizzazione riguarda prevalentemente il fegato, le ossa ed i surreni. I granuli neurosecretori possono essere svelati con la microscopia elettronica. La sindrome carcinoide è rara nei carcinoidi polmonari, anche se essa può manifestarsi in presenza di tumori molto voluminosi o di metastasi. Essa consegue alla reazione dell’organismo a numerose ammine vasoattive, quali la serotonina, la sostanza P, la bradichinina e l’istamina. Le manifestazioni cliniche della sindrome carcinoide comprendono il flushing (arrossamento intenso al volto ed alla parte superiore del tronco), la tachicardia, la dispnea o la diarrea. Possono essere prodotte dal tessuto tumorale anche altre sostanze, quali gli ormoni adrenocorticotropo, l’MSH e l’antidiuretico.
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La terapia standard dei carcinoidi, sia tipici che atipici, è la resezione chirurgica con completa rimozione del tumore e contemporanea conservazione della maggior quantità possibile di tessuto polmonare. La procedura più comunemente adottata è la lobectomia; la rimozione endoscopica viene eseguita soltanto nelle rare forme polipoidi qualora esistano controindicazioni per una toracotomia. Generalmente la sopravvivenza a 5-10 anni è dell’85%. Il decesso nei pazienti con metastasi è causato dalla loro stessa malattia. I tumori neuroendocrini a grandi cellule ed i carcinomi a piccole cellule generalmente non vengono aggrediti chirurgicamente ma con la chemioterapia e la radioterapia combinate; la sopravvivenza di questi pazienti è bassa. Il carcinoma adenoideo cistico è un tumore maligno a lenta crescita, localizzato a livello tracheale o dei bronchi principali, a costituzione simile a quella dei tumori delle ghiandole salivari76. La sua malignità è maggiore dei tumori carcinoidi e presenta una lieve predilezione per il sesso femminile. Il tumore generalmente colpisce il tratto inferiore della trachea, la carena e l’emergenza dei bronchi principali. In un terzo dei casi la localizzazione può essere a livello dei bronchi lobari, mentre la sede periferica è di rara osservazione. Al momento del trattamento in un terzo dei casi sono presenti le metastasi con interessamento dei linfatici perineurali, dei linfonodi regionali, del fegato, delle ossa e dei reni. Il tumore origina dai dotti ghiandolari della sottomucosa e si accresce in quello stesso piano. L’esame microscopico dimostra la presenza di cellule con nuclei voluminosi e scarso citoplasma circondate da lacune cistiche (tipo pseudoacinare) ed aspetto a formaggio svizzero nel tipo midollare. Il trattamento è costituito da ampia resezione in blocco con conservazione di maggior quantità possibile di tessuto polmonare. Per la exeresi radicale possono rendersi necessari la dissezione linfonodale mediastinica e gli esami istologici estemporanei su sezioni al congelatore. In un terzo dei pazienti non idonei per la resezione chirurgica la cura può essere costituita dalla sola radioterapia. Il carcinoma mucoepidermoide è di rara osservazione a livello bronchiale sebbene la sua localizzazione sia sovrapponibile a quella del carcinoide. Esso può essere ad elevato o basso grado di malignità. Nella maggior parte dei casi si tratta di masse polipoidi avascolari situate nella sottomucosa e di colorito grigio-roseo. L’esame istologico dimostra la presenza di cellule epidermoidali con cheratinizzazione, di cellule mucosecernenti tappezzanti le lacune cistiche e di tralci di cellule intermedie. Il trattamento di questi tumori a basso grado di malignità è simile a quello dei carcinoidi, con la exeresi locale del tessuto tumo-
TABELLA 55-12. Tumori miscellanei del polmone AMARTOMA Tumori di origine epiteliale Papilloma: singolo o multiplo, epitelio squamoso, colpisce l’età infantile, probabilmente virale, può richiedere la resezione bronchiale ma frequentemente recidiva Polipo: infiammatorio – metaplasia squamosa del peduncolo; può essere necessaria la resezione bronchiale; generalmente non recidiva TUMORI DI ORIGINE MESODERMICA Fibroma, tumore mesodermico più frequente Condroma Lipoma Leiomioma: intrabronchiale o periferico; resezione conservativa Tumore a cellule granulari Rabdomioma Neuroma Emangioma: laringe sottoglottica o trachea prossimale nei bambini; terapia radiante Linfangioma: simile all’igroma cistico – ostruzione delle alte vie aeree nei neonati Emangioendotelioma: polmone neonatale, spesso progressivo e letale Linfangiomiomatosi: rara, lentamente progressiva – decesso per insufficienza respiratoria; fini lesioni multinodulari, perdita del parenchima e trasformazione a nido d’ape; generalmente nelle donne durante l’età riproduttiva Fistola arterovenosa: congenita, shunt destro-sinistro; cianosi, dispnea da sforzo, dita a bacchetta di tamburo, ascessi cerebrali; si associa a teleangectasia emorragica ereditaria dei lobi inferiori INFIAMMATORI / PSEUDOTUMORI Granuloma plasmacellulare Pseudolinfoma Xantoma TERATOMA
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TORACE
rale. Le forme ad elevato grado di malignità sono trattate come il cancro polmonare ed equivalenti sono anche gli indici di sopravvivenza. I tumori benigni del polmone rappresentano meno dell’1% dei tumori polmonari ed hanno origine mesodermica (Tab. 55-12). Il più frequente tumore benigno del polmone è l’amartoma; esso è formato da normali elementi tissutali situati in sedi anomale. Più frequentemente, gli amartomi si manifestano con crescita esuberante di tessuto cartilagineo. Essi vengono diagnosticati prevalentemente nei pazienti tra i 40 ed i 60 anni di età ed hanno una prevalenza nel sesso maschile del 2 a 1. La loro sede è generalmente periferica con lento accrescimento nei polmoni. Alla radiografia del torace è tipica la dimostrazione di masse di 2-3 cm nettamente delimitate e spesso lobulate. Di solito non sono presenti calcificazioni, ma l’aspetto a “popcorn” all’esame radiografico può suggerire la diagnosi di amartoma. La malformazione adenomatoso-cistica può essere l’espressione di un amartoma adenomatoso. Questa lesione si riscontra tipicamente nei polmoni in età infantile sotto forma di cisti o di elementi immaturi. Le forme a malignità molto bassa comprendono l’emangiopericitoma o il blastoma polmonare ad origine dal tessuto polmonare embrionale. Il trattamento è costituito dalla resezione. Questi piccoli tumori sono costituiti da lesioni proliferative epiteliali che possono simulare un oat cell carcinoma o un carcinoide. La loro scoperta è generalmente casuale in corso di esame su campioni di resezione polmonare. Le metastasi sono rare. I sarcomi primitivi del polmone sono rari. Di solito essi non superano l’epitelio bronchiale, per cui l’esame citologico dell’escreato è generalmente negativo. Si tratta di forme ben circoscritte, asintomatiche e solitarie. L’invasione locale si accompagna generalmente con metastatizzazione ematogena mentre le metastasi linfatiche sono di più rara osservazione. Nel 50-60% dei pazienti è possibile effettuare la resezione del tumore, con metodica simile a quella adottata nel trattamento del cancro del polmone. Nei pazienti con leiomiosarcoma la prognosi è eccellente, con sopravvivenza a 5 anni del 50% circa; negli altri istotipi invece, le percentuali di sopravvivenza sono decisamente più scadenti. Il linfoma polmonare viene osservato più spesso in corso di linfoma disseminato interessante il polmone. Il linfoma disseminato si verifica nel 40% dei pazienti con malattia di Hodgkin e nel 7% di linfomi non-Hodgkin. La forma primitiva polmonare è rara. La diagnosi è di solito chirurgica. Qualora preoperatoriamente vi sia il sospetto di un linfoma polmonare primitivo, al momento dell’intervento chirurgico devono essere accuratamente valutate le altre possibili sedi primitive di linfoma.
TRACHEA La trachea è lunga circa 11,8 cm con estremi da 10 a 13 cm. Essa è costituita da 18-22 anelli cartilaginei di 0,5 cm di altezza ciascuno. Il diametro interno nell’adulto è di 2,3 cm in senso trasversale e di 1,8 cm in senso anteroposteriore. La laringe termina con il margine inferiore della cartilagine cricoidea. La cricoide è l’unico anello cartilagineo completo della trachea. La trachea inizia circa 1,5 cm al di sotto delle corde vocali. Essa non è rigidamente fissa rispetto ai tessuti circostanti ed il movimento verticale risulta pertanto facile e possibile. Il punto di fissazione più rigido è a livello dell’arco aortico il quale forma una fionda sopra il bronco principale sinistro. L’arteria anonima incrocia anteriormente la trachea decorrendo obliquamente dal basso verso l’alto, da sinistra a destra e da dietro in avanti. La vena azygos con il suo decorso posteroanteriore per confluire nella vena cava superiore circonda ad arco il tratto prossimale del bronco principale destro. L’esofago per tutto il suo decorso è applicato strettamente contro la pars membranacea della trachea. Esso non è una struttura mediana ma più frequentemente giace a sinistra rispetto alla linea mediana della trachea. I nervi laringei ricorrenti decorrono da ambo le parti nella doccia tracheoesofagea. Di solito il nervo ricorrente sinistro giace profondamente nella doccia tracheoesofagea mentre il ramo di destra è situato più lateralmente. Nei soggetti giovani a collo iperesteso la trachea è per il 50% in sede cervicale. La proiezione anteriore della carena è a livello dell’angolo di Louis, mentre posteriormente essa corrisponde alla 4ª vertebra toracica. La vascolarizzazione tracheale è laterale e segmentaria, derivante dall’arteria tiroidea inferiore, dalla toracica interna, dalla intercostale suprema e dalle arterie bronchiali. Per questo motivo la dissezione
circonferenziale dei margini tracheali a livello della ricostruzione non deve mai superare i 2 cm in altezza per evitare la possibile necrosi tracheale da devascolarizzazione. La stenosi tracheale è causa di notevole menomazione funzionale. In una trachea normale, di diametro di 2 cm, il flusso espiratorio di picco è del 100%. Il calibro di 1 cm consente flussi espiratori dell’80% che scendono al 30% soltanto a 5-6 mm. Le lesioni congenite della trachea possono essere letali (ad esempio l’atresia tracheale) o responsabili di significativa riduzione funzionale in base alla gravità della stenosi. Quest’ultima può essere generalizzata, ad imbuto, segmentaria (tipo più comune) o a diaframma. Il trattamento consiste nella dilatazione tracheale mediante resezione dei diaframmi. Nelle stenosi localizzate o segmentarie dovrebbe essere eseguita la resezione-anastomosi, limitando la resezione ad un terzo o meno della trachea. Nelle stenosi generalizzate o ad imbuto può rendersi necessario l’uso di patch di pericardio. Gli anelli vascolari, quali il doppio arco aortico (arco aortico destro con legamento sinistro), possono causare insufficienza polmonare o dispnea. Poiché la trachea è strutturalmente normale, la sezione degli anelli consente la regressione dei sintomi, contrariamente a quanto avviene nella fionda dell’arteria polmonare, causata dall’origine dell’arteria polmonare sinistra dall’arteria polmonare destra e dal suo decorso fra la trachea e l’esofago. Tale anomalia viene evidenziata all’esame radiografico con mezzo di contrasto sotto forma di incisura anteriore dell’esofago e di compressione tracheale. Circa il 50% dei pazienti presenta anche problemi di stenosi tracheale (prevalentemente gli anelli circonferenziali) per cui la resezione della sola fionda vascolare non necessariamente elimina il distress respiratorio e si rende indispensabile la correzione della stenosi tracheale. La tracheomalacia congenita, identificata alla broncoscopia grazie al collasso parietale, può essere riferibile a compressione cronica da parte dell’arteria anonima e pertanto trattata con l’aortopessia. La tracheostomia è uno degli interventi più comunemente effettuati. La tecnica è mostrata in Figura 55-12. Nella procedura in elezione l’incisione dovrebbe essere eseguita circa 1-2 cm sopra l’incisura giugulare dello sterno. L’esposizione della trachea si ottiene separando i muscoli sulla linea mediana. Per l’inserzione della cannula da tracheostomia si sezionano longitudinalmente (in senso verticale) due anelli tracheali (generalmente il secondo ed il terzo). La sezione dell’istmo tiroideo è raramente necessaria; un’arteria anonima a decorso alto, talora presente, deve essere accuratamente protetta. Le neoplasie primitive della trachea comprendono il carcinoma squamoso (65% dei pazienti circa) ed il carcinoma adenoideo cistico. Il carcinoma squamoso può essere focale, diffuso o multiplo, a crescita esofitica o ulcerativa. In un terzo dei casi al momento della scoperta i tumori tracheali primitivi presentano infiltrazione locale o metastasi. Il carcinoma adenoideo cistico (in passato denominato cilindroma) è caratterizzato invece da crescita intramurale e perineurale. In questo tumore è importante perciò la negatività dei margini di sezione che dovrebbero essere valutati con esami estemporanei su sezioni al congelatore. Il quadro clinico è costituito da dispnea da sforzo, tosse con o senza emottisi e da infezioni polmonari ricorrenti. I tumori secondari della trachea possono essere dovuti a carcinomi laringei ad estensione distale o inferiore, a loro recidive a livello della tracheostomia o ad altre metastasi. Nei pazienti già laringectomizzati può rendersi necessaria la tracheostomia mediastinica anteriore. Allo scopo di garantire le migliori possibilità di guarigione l’exeresi dovrebbe lasciare non meno di 5 cm di trachea integra (i margini negativi dovrebbero cioè essere ad almeno 5 cm dalla carena). La trasposizione della trachea al di sotto dell’arteria anonima riduce la possibilità dell’instaurarsi di una fistola con l’arteria stessa. La exenteratio cervicale con l’asportazione della recidiva tumorale e di porzione di trachea richiede, prima della tracheostomia mediastinica anteriore, la rimozione della placca mammaria, cioè del manubrio dello sterno, della prima costa e della clavicola fino all’angolo di Louis. L’interessamento tracheale da estensione locale di carcinoma bronchiale può rappresentare una controindicazione all’intervento resettivo. L’estensione alla trachea di neoplasia esofagea può richiedere un trattamento radioterapico esterno o la palliazione endoscopica mediante laser, broncoscopia o esofagoscopia e, talora, la brachiterapia intraluminale. Nei carcinomi tiroidei si può eseguire la resezione di un breve tratto tracheale in continuità con la tiroide con la ricostruzione primaria. Negli estesi tumori tiroidei anaplastici,
POLMONE
A
Cricoide
Incisione cutanea
B
C
Figura 55-12. Tecnica della tracheostomia. A, Il tubo endotracheale è posizionato. A paziente con il collo iperesteso si esegue una incisione cutanea orizzontale, centrata sulla linea mediana, al di sopra del secondo o terzo anello tracheale, dopo accurata delimitazione, mediante palpazione, della cartilagine cricoidea. Il primo ed il quarto anello tracheale sono numerati in Figura. B, Dopo sezione orizzontale del platisma, vengono separati sulla linea mediana i muscoli pretiroidei e viene identificata la cricoide. L’istmo tiroideo viene di solito sezionato tra allacciature per consentire un più agevole accesso al secondo e terzo anello tracheale. Gli anelli tracheali vengono incisi verticalmente. Talora si rende necessaria anche la parziale sezione del quarto anello. C, Con i divaricatori di Farabeuf si allarga l’apertura tracheale; il tubo endotracheale viene ritirato immediatamente al di sopra della incisione, attraverso la quale si introduce invece il tubo da tracheostomia lubrificato e con il palloncino sgonfiato. Il tubo endotracheale non viene rimosso fino alla dimostrazione del corretto posizionamento del tubo tracheostomico e dell’adeguato scambio gassoso. La cute viene suturata a punti semplici. Le flange del tubo tracheostomico vengono suturate alla cute e legate intorno al collo con normali bende. In casi rari, qualora non sia possibile il posizionamento del tubo endotracheale dall’alto, per una rapida creazione di accesso temporaneo, può rendersi necessaria un’incisione d’urgenza a livello della membrana cricotiroidea.
tuttavia, la resezione è controindicata a causa della rapida insorgenza delle recidive e dei rischi che spesso superano i benefici attesi. I processi infettivi ed infiammatori sono cause rare di ostruzione tracheale.
Traumi della trachea Le lesioni penetranti della trachea colpiscono più spesso la sua porzione cervicale; se a sede mediastinica, sono spesso letali. I traumi penetranti cervicali spesso coinvolgono anche l’esofago, la cui lesione dovrebbe essere esclusa mediante esofagogramma con bario o la esofagoscopia. Nei casi dubbi può rendersi necessaria l’esplorazione chirurgica del collo. I traumi chiusi del collo o della trachea possono produrre lacerazioni, sezioni o fratture sia della porzione cervicale che mediastinica della trachea. Il quadro clinico di una lesione cervicale è caratterizzato da enfisema sottocutaneo del collo, da distress respiratorio e da emottisi. La diagnosi è broncoscopica. Possono essere suggestivi per una ferita della trachea mediastinica l’enfisema mediastinico o sottocutaneo, lo pneumotorace con mancata espansione polmonare dopo inserzione di drenaggio pleurico o la presenza di importante fuga d’aria. Altri segni clinici comprendono il distress respiratorio e l’emottisi. La broncoscopia permette di giungere alla diagnosi. Il primo trattamento dello pneumotorace, rivelato dalla radiografia standard del torace, può essere costituito dal-
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l’inserimento di un tubo di drenaggio nel cavo pleurico; in caso di incompleta espansione polmonare, si può ricorrere ad un secondo drenaggio. Tuttavia, se lo pneumotorace o la continua fuga d’aria persistono, è consigliata la broncoscopia per escludere eventuali lesioni della trachea mediastinica o dei bronchi. Durante la valutazione iniziale, onde consentire una piena visualizzazione delle vie aeree prima della intubazione endotracheale, può risultare utile un trattamento anestetico con maschera laringea. Il trattamento delle lesioni tracheali prevede il controllo delle vie aeree, la intubazione endotracheale sulla guida del fibrobroncoscopio o la tracheostomia d’urgenza. Nel caso di quest’ultima opzione, la tracheostomia dovrebbe essere eseguita a livello dell’area traumatizzata che, con ogni probabilità, dovrà essere resecata durante il definitivo intervento ricostruttivo. Le lesioni cervicali possono essere trattate in modo conservativo. Il tubo endotracheale deve essere posizionato distalmente alla lesione con il palloncino lasciato insufflato per circa 2 giorni. Questo approccio è indicato solo se sono identificabili piccole lacerazioni parziali della trachea, l’enfisema sottocutaneo è di piccola entità, i tessuti lacerati sono facilmente accostabili e non vi sono altre lesioni associate. I traumi della trachea cervicale, soprattutto lesioni da taglio, ferite da arma da fuoco ed occasionalmente sezioni da trauma chiuso, possono essere corrette anche immediatamente, senza tracheostomia. La ricostruzione primaria del trauma tracheale può essere completata con la tracheostomia a patto che questa venga eseguita distalmente alla ricostruzione stessa. Questo approccio è indicato in alcune transezioni da trauma chiuso o nelle ferite da arma da fuoco. In alternativa, nelle fratture tracheali complesse, specialmente con significativo interessamento laringeo, può essere presa in considerazione all’inizio anche la sola tracheostomia attraverso l’area traumatizzata con il differimento del tempo ricostruttivo. Nelle lesioni della trachea mediastinica l’accesso chirurgico toracotomico è in quarto spazio intercostale destro. La tracheostomia è raramente necessaria poiché nella maggioranza dei pazienti è già intubato selettivamente il bronco principale sinistro o essi sono sottoposti alla ventilazione a getto. Lesioni esofagee associate dovrebbero essere riparate immediatamente, interponendo eventualmente fra le due strutture tessuti, quali il muscolo sternocleidomastoideo. Lesioni postintubazione sono la conseguenza della irritazione laringea o tracheale da parte del tubo endotracheale e difficilmente esse sono reversibili. Un’eventuale fusione delle corde vocali può essere trattata mediante dieresi chirurgica. La cricoide è raramente interessata dal processo traumatico ma la sua ricostruzione è tecnicamente assai difficile. Nei pazienti portatori di tracheostomia, le lesioni postintubazione sono relativamente comuni e consistono in comparsa di tessuto di granulazione, responsabile di stenosi anterolaterale della trachea. Vi sono numerosi fattori predisponenti a questa evenienza, quali l’eccessiva ampiezza della stomia, la sua infezione o l’eccessiva pressione da parte dei sistemi di connessione. La cricoide può venire lesionata anche in corso di cricotiroidostomia o di tracheostomia eccessivamente prossimale. L’impiego di palloncini a bassa pressione nei tubi endotracheali ha ridotto sensibilmente l’incidenza dei traumi tracheali. La patogenesi di questo tipo di trauma è direttamente proporzionale alla necrosi da pressione. Un ampio ventaglio delle lesioni, dipendente dalla profondità del danno locale, comprende le stenosi tracheali limitate alla mucosa, la tracheomalacia e le stenosi a tutto spessore. Il quadro clinico delle stenosi tracheali è caratterizzato da dispnea espiratoria, stridore, peraltro facilmente obiettivabile, e talora da episodi ostruttivi associati a scarsa produzione di muco. Una prolungata erosione tracheale posteriore conduce all’insorgenza di fistola tracheo-esofagea acquisita. Questi pazienti generalmente sono portatori anche di sondino nasogastrico. La manifestazione clinica più evidente della fistolizzazione è la comparsa improvvisa di abbondante secrezione dall’albero tracheobronchiale o di colorante, quale il blu di metilene, somministrato con gli alimenti, associati a progressiva difficoltà respiratoria. Spesso coesiste anche la distensione gastrica. La fistola tracheale con l’arteria anonima deriva dalla prolungata erosione anteroinferiore del tubo cuffiato endotracheale. Uno stoma insolitamente basso può aumentare la probabilità di una erosione diretta della trachea da parte dell’arteria anonima. L’inclinazione del tubo stesso può predisporre alla comparsa di erosioni o di granulomi. La fistola si rende evidente clinicamente con una massiva ed improvvisa emorragia ad esito fatale, ma generalmente, nei giorni pre-
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cedenti, sono presenti una o più emorragie sentinella che devono essere accuratamente indagate. I principi del trattamento delle lesioni tracheali includono la completa valutazione della laringe, per accertarne l’integrità prima della riparazione tracheale ed a questo scopo possono rendersi necessarie la endoscopia diretta o indiretta e la radioscopia. Una stenosi tracheale raramente richiede una procedura definitiva, sia in elezione che d’urgenza. Il trattamento urgente dell’ostruzione può prevedere la sedazione, l’umidificazione o la somministrazione di epinefrina per aerosol. La dilatazione in anestesia generale può risultare utile. La sede elettiva per il posizionamento della tracheostomia è la zona di stenosi, seguita dalla precedente tracheostomia ed infine da aree a distanza dalla lesione. Eccezioni a questa regola sono le stenosi situate immediatamente al di sopra della carena per la difficoltà a posizionare le cannule tracheostomiche in questa sede. Nei pazienti ad alto rischio o con lesioni tracheali non a tutto spessore e con buone probabilità di regressione spontanea possono essere prese in considerazione anche le misure conservative con intubazione prolungata nel tempo. Sono controindicazioni alla riparazione tracheale (1) il mancato o inadeguato controllo dei problemi laringei, con esclusione della paralisi monolaterale di corda vocale, (2) la necessità di supporto ventilatorio o di tracheostomia permanente nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica, miastenia grave o tetraplegia, (3) l’uso di alte dosi di steroidi, o (4) la flogosi locale stomale o il recente confezionamento della tracheostomia. Una bassa riserva polmonare non è invece una controindicazione al trattamento correttivo nei pazienti svezzati dal respiratore. Numerose tecniche possono essere impiegate nella diagnosi delle anormalità tracheali. La prima tappa critica è rappresentata dalla stratigrafia tracheale e dalle radiografie del torace in proiezione anteroposteriore, laterale ed obliqua. La TC tracheale è utile nella valutazione della compromissione luminale, ma è meno adatta della tomografia lineare nello studio delle anormalità longitudinali. Per la
A
diagnosi di tracheomalacia può essere utilmente impiegata la radioscopia. Una tracheografia con mezzo di contrasto è raramente necessaria. Nei pazienti con disfagia o con il sospetto di neoplasia esofagea l’esofagogramma baritato permette di valutare l’estensione dell’interessamento esofageo. La broncoscopia è di solito più opportunamente rinviata al momento del trattamento previsto. Questo orientamento consente di evitare il precipitare di episodi acuti di ostruzione tracheale in pazienti ambulatoriali. Eccezioni a questa regola possono essere rappresentate dalle situazioni estremamente complesse quali un precedente tentativo di riparazione o la necessità di dilatazione urgente. Dovrebbero essere disponibili sia il broncoscopio a fibre ottiche che il tipo rigido ed il chirurgo dovrebbe avere la necessaria esperienza per il loro impiego. Il trattamento chirurgico delle lesioni tracheali può essere complesso. Esso viene condotto in anestesia generale per inalazione, la cui induzione può essere particolarmente lunga in caso di stenosi serrate. Se il calibro della stenosi è inferiore ai 5-6 mm, prima dell’inserzione del tubo endotracheale può essere indispensabile la dilatazione strumentale del tratto stenotico; questa è d’altronde inevitabile nelle stenosi subglottiche. Il tubo endotracheale spesso scivola lungo le lesioni tumorali. Gli approcci chirurgici alla trachea comprendono: (1) l’accesso puramente cervicale per il terzo superiore, (2) l’accesso cervicotoracico con split sternale superiore (Fig. 55-13), e (3) l’approccio cervicale associato allo split sternale superiore e toracotomia in quarto spazio intercostale destro per l’esposizione anche posteriore ed inferiore dell’intera trachea (questo approccio è raramente utilizzato). Il miglior accesso alla trachea inferiore ed alla carena è fornito dalla toracotomia destra in quarto spazio intercostale (Fig. 55-14). Con l’approccio cervicale con o senza split sternale superiore vengono generalmente aggrediti i tumori della metà superiore della trachea e tutte le stenosi tracheali benigne, dal momento che queste di
Vena anonima
Manubrio
Arco aortico
B
C
Figura 55-13. A, Esposizione del tratto medio della trachea attraverso un’incisione cervicotomica con parziale split sternale. L’estensione della resezione è stata segnata con suture. Dopo la sezione distale, viene introdotto un tubo endotracheale armato, sterile. B, Dopo la resezione prossimale, vengono confezionate due suture da materassaio ai margini degli anelli tracheali. Una semplice sutura continua conclude l’anastomosi della pars membranacea. C, A questo punto l’originale tubo endotracheale viene sospinto nella porzione distale della trachea. In questo modo l’anastomosi può essere completata mediante sutura a punti staccati fra gli anelli cartilaginei.
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POLMONE
Vena azygos
A
B
Figura 55-14. La toracotomia posterolaterale destra viene estesa dietro la scapola con risparmio del muscolo dentato. L’esposizione prossimale e distale della trachea evidenzia la presenza di tumore prossimo alla biforcazione. A, Dopo la sezione della vena azygos e della trachea distale, viene introdotto nel bronco principale un tubo endotracheale armato sterile. Sui margini degli anelli tracheali vengono posti, dopo la sezione prossimale, dei punti staccati ad U. B, A sutura completata (vedi la Fig. 55-13), l’anastomosi viene avvolta con un lembo vascolarizzato di muscolo intercostale.
solito conseguono alla intubazione endotracheale. La toracotomia posterolaterale viene invece impiegata nelle neoplasie della metà inferiore della trachea e nella ricostruzione carenale. Nei tumori non passibili di resezione immediata il broncoscopio rigido può essere necessario per la diagnosi, i prelievi bioptici, la dilatazione o il trattamento (Fig. 55-15). In linea generale, possono essere resecati fino a 5 cm di trachea, con variazioni da persona a persona. Per la realizzazione della resezione senza eccessiva tensione a livello dell’anastomosi sono disponibili numerose tecniche. L’accesso cervicale anteriore con mobilizzazione della trachea e flessione del collo permette di resecare da 4 a 5 cm di trachea. La liberazione sovraioidea aggiunge un ulteriore cm, mentre la mobilizzazione dell’ilo destro con lo scollamento del sacco pericardico può consentire una resezione aggiuntiva di 1,4 cm. La ricostruzione della trachea prossimale può essere convenientemente eseguita mediante cervicotomia attraverso una precedente tracheostomia. Vengono predisposti dei lembi cutanei superiormente a livello della cartilagine tiroidea ed inferiormente al manubrio sternale. Qualora indicato, si effettua lo split sternale. Si riesce così ad esporre anteriormente la trachea su tutta la lunghezza, in tutta prossimità della parete tracheale. La resezione viene fatta cadere a livello della limitata porzione tracheale liberata tutt’attorno, immediatamente al di sotto della stenosi o del tumore. Attraverso la breccia operatoria viene inserito distalmente il tubo endotracheale, mentre il tratto interessato viene liberato superiormente e la resezione eseguita al di sopra della lesione. Si effettuano anche la mobilizzazione posteriore con la flessione del collo. Dopo il confezionamento della sutura posteriore annodata all’esterno del lume, si riposiziona il tubo endotracheale e si procede alla sutura anteriore. Non viene praticata la tracheostomia e qualora si renda necessaria la ventilazione assistita viene impiegato un normale tubo cuffiato posizionato a distanza dall’anastomosi. La liberazione sovraioidea, come descritta da Montgomery, con la sezione dei muscoli miloioideo, genioioideo e genioglosso a livello della superficie superiore dell’osso ioide, consente di guadagnare poco più di 1 cm in lunghezza. L’osso ioide viene resecato su ambo i lati medialmente ai muscoli digastrici. Questa tecnica è probabilmente gravata da minori problemi di disfagia o aspirazione che la procedura di liberazione tiroioidea. Le stenosi laringee subglottiche o cricoidee rappresentano una sfida dal punto di vista tecnico. I nervi ricorrenti raggiungono infatti la laringe immediatamente al di sopra delle cricoidi posterolaterali. Se la lesione tracheale interessa soltanto la parete anteriore, la cricoide anteriore può essere asportata e la trachea distale modellata per colmare la perdita di sostanza. Questa tecnica consente di conservare i nervi laringei ricorrenti. Nel caso di interessamento circonferenziale
può essere necessario praticare la laringectomia, ma un tentativo di conservazione della laringe deve essere fatto. Si rimuove la cricoide anteriore con una porzione rettangolare della cricoide posteriore. In questo modo si lasciano in sede e intatte le porzioni posterolaterali delle cricoidi prevenendo le lesioni dei nervi ricorrenti. La trachea rimodellata può essere sollevata fino a questo livello, utilizzando un lembo della pars membranacea per correggere il difetto posteriore. La ricostruzione della parte inferiore della trachea è eseguita utilizzando l’accesso attraverso il quarto spazio intercostale destro. Il tubo viene posizionato nella trachea distale o nel bronco principale sinistro. La ricostruzione della carena viene generalmente eseguita per tumore ed è fra le ricostruzioni alternative quella maggiormente praticabile. Dal punto di vista tecnico il miglior approccio per la tracheostomia è quello cervicotomico con l’incisione verticale del secondo e terzo o terzo e quarto anello tracheale. A causa della possibile erosione dell’arteria anonima da parte del tubo tracheostomico, la tracheostomia non dovrebbe mai essere posizionata in sede troppo bassa. Qualora si instauri la fistola tra la trachea e l’anonima, essa può essere controllata inizialmente gonfiando opportunamente il palloncino del tubo endotracheale per tamponare la perdita e far diminuire il sanguinamento. Il trattamento definitivo consiste nell’isolamento e legatura dell’arteria anonima e sua ricopertura con muscolo, timo o tessuto adiposo, mentre la trachea viene resecata con anastomosi immediata. Il tubo endotracheale deve essere posizionato con il palloncino a debita distanza dall’anastomosi. Se l’origine della fistola è da ricercare nella erosione da intubazione, il sanguinamento deve essere controllato con la pressione digitale ed il tamponamento eseguito anteriormente ed inferiormente al tubo o alla protesi tracheostomica. Questa manovra è più facile se il tubo endotracheale viene posizionato attraverso l’apertura della tracheostomia. Si può praticare la legatura dell’arteria e la sua ricopertura, come precedentemente riportato, semplicemente con una sternotomia mediana. Vi è la possibilità di sequele neurologiche. L’erosione tracheale da parte del palloncino può portare anche ad una fistola tracheoesofagea. Se il paziente è in ventilazione assistita può essere necessario differire il trattamento correttivo. Il sondino nasogastrico deve essere rimosso; si deve praticare una gastrostomia o una digiunostomia, ed il tubo endotracheale deve essere inserito con il palloncino gonfiato a bassa pressione posizionato al di sotto della lesione. Se, al contrario, non vi è dipendenza dal respiratore, si deve cercare la ricostruzione immediata attraverso un accesso cervicotomico. L’esofago deve essere separato dalla trachea ed il difetto parietale ricostruito per strati. Dopo interposizione muscolare fra le due strutture, la porzione lesionata viene resecata e la trachea ricostruita immediatamente.
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TORACE
Connessione al ventilatore Tamponamento faringeo
Vena cava superiore
Broncoscopio Tumore
Broncoscopio rigido
Trachea
Broncoscopio a fibre ottiche
Cuore
Fascio laser Ostruzione endobronchiale
B
Broncoscopio a fibre ottiche Broncoscopio rigido
Figura 55-15. A, Tecnica appropriata per l’uso del broncoscopio rigido in paPinza bioptica zienti con masse tracheali. In alto, uso del tampone faringeo per la protezione
dell’esofago. In mezzo, tumore pressoché completamente ostruente la trachea. In basso, biopsie mediante fibrobroncoscopio, introdotto attraverso lo strumento rigido, con protezione delle vie aeree. B, Tecnica di resezione endoscopica delle masse tracheali mediante broncoscopio rigido, senza (in alto) e con (In basso) laser. (A e B, Da Sugarbaker DJ, Mentzer SJ, Strass G, Fried MP: Laser resection of endobronchial lesions: Use of the rigid and flexible bronchoscopes. Oper Tech Otolaryngol Head Neck Surg 3:93, 1992).
A
I risultati, come descritto da Grillo e Mathiesen, sono buoni nel 93% delle stenosi benigne con una mortalità del 2% circa. Nei tumori maligni sovracarenali la sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 25-40%.
ENFISEMA Con il termine enfisema si definisce una condizione di dilatazione e di distruzione degli spazi aerei terminali. Queste cavità aeree possono essere definite come blebs o vescicole – spazi aerei sottopleurici ricoperti da un sottile strato pleurico con solo una minima comunicazione alveolare – o bolle – più ampie delle blebs ed associate ad un certo grado di distruzione del parenchima polmonare sottostante. L’enfisema bolloso può essere una forma congenita senza una malattia polmonare di base oppure una complicanza della malattia polmonare ostruttiva cronica con interessamento polmonare più o meno generalizzato. Il problema sta nella separazione della invalidità corre-
lata alle bolle da quella causata dall’enfisema o dalla bronchite cronica. La DLCO è un buon indice dello stato di gravità della malattia polmonare generalizzata. All’angiografia polmonare le bolle appaiono come lesioni fredde non contenenti vasi sanguigni. Le bolle possono comprimere il polmone normale e la sua vascolarizzazione relativamente normale. La BPCO può invece presentare brusche interruzioni o assottigliamenti dei vasi. L’opzione chirurgica prevede la resezione delle bolle con il risparmio del tessuto polmonare funzionante. I pazienti sintomatici con dispnea progressiva possono essere sottoposti a bullectomia con risultati del tutto soddisfacenti. La malattia tuttavia deve essere localizzata con le lesioni bollose occupanti al massimo il 40-50% di un emitorace mentre il restante parenchima polmonare “sano” è compresso dalle bolle. La semplice rimozione delle bolle può essere sufficiente. La lobectomia è raramente indicata poiché con essa si asporta anche del tessuto polmonare normale che, al contrario, è spesso funzionalmente necessario nei pazienti con
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significativo deterioramento polmonare. La mortalità operatoria varia dall’1,5 al 10% a seconda dell’età del paziente e del grado dell’enfisema. Le più comuni complicanze maggiori non letali sono la sepsi polmonare e la prolungata fuga d’aria. Utili nella prevenzione di queste complicanze sono il trattamento appropriato e la preparazione con terapia polmonare prima della chirurgia, i programmi di esercizi respiratori ed il rinforzo delle linee di sutura polmonare. Le cisti sono degli spazi aerei congeniti rivestiti da epitelio; gli pneumatoceli sono invece delle sacche aeree acquisite, postinfiammatorie, tappezzate da rivestimento epiteliale. La causa è probabilmente il risultato delle alterazioni biochimiche che consentono la distruzione della parete alveolare. La deficienza dell’alfa1-antitripsina è un trait autosomico recessivo che colpisce dall’1 al 2% di tutti i pazienti enfisematosi e comunemente inizia prima dei 40 anni di età. La malattia sembra più frequente nel sesso femminile. L’antitripsina inibisce l’elastasi neutrofila e le altre proteasi sieriche. Questa funzione omeostatica controlla le maggiori cascate proteolitiche. L’assenza di questi inibitori sierici delle proteasi permette alle elastasi intrapolmonare e neutrofila, quest’ultima rilasciata dalle cellule infiammatorie, di agire in maniera incontrollata provocando un enfisema panacinare. Il fumo di sigaretta
A
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incide negativamente in modo significativo sull’attività dell’alfa1-antitripsina e peggiora ulteriormente questo enfisema panacinare. L’enfisema può accompagnarsi a pneumotorace. Per ottenere la sinfisi pleurica la terapia conservativa spesso richiede da giorni a settimane di aspirazione con tubo intratoracico. Può essere richiesta anche la resezione delle bolle (Fig. 55-16). Se a causa del processo polmonitico si sviluppa un’insufficienza polmonare, la tracheostomia può risultare utile in qualche caso anche se rende impossibile la espettorazione. Per un esito favorevole sono di primaria importanza la terapia respiratoria e la igiene polmonare. Le indicazioni per la terapia chirurgica sono rappresentate dalla presenza di bolle molto voluminose (da un terzo ad una metà dell’emitorace) e sintomatiche, in presenza di malattia polmonare diffusa di media entità. Il trattamento chirurgico deve essere personalizzato poiché non esistono criteri per predire con certezza quali pazienti possano trarre beneficio dalla resezione. I pazienti asintomatici sono generalmente tenuti in osservazione, le eventuali bolle infette sono resecate. La mortalità così come il miglioramento registrato dai pazienti sono variabili. Sono disponibili numerose opzioni terapeutiche per i pazienti con enfisema. L’enfisema comunemente colpisce tutto il tessuto polmonare ma esso può essere eterogeneo, cioè peggiore in alcune aree rispetto ad altre. Queste aree più gravemente coinvolte possono essere identificate mediante TC. La chirurgia riduttiva del volume polmonare tende a rimuovere le aree di polmone maggiormente interessate dall’enfisema consentendo al polmone rimanente di espandersi meglio, grazie alla riduzione dell’iperinsufflazione ed ai bronchioli di “espandere” il loro diametro aumentando l’elasticità parietale con miglioramento dell’aerazione e perfusione polmonare. È in corso uno studio prospettico nazionale policentrico sugli effetti della chirurgia riduttiva polmonare rispetto al trattamento medico67. La BPCO con deficit alfa1-antitripsinico è un’indicazione al trapianto del polmone. Altre indicazioni sono rappresentate dalla fibrosi polmonare, dall’ipertensione polmonare primitiva e dalla fibrosi cistica. Il paziente ricevente deve avere un significativo deficit funzionale ma essere ambulatoriale, senza malattie croniche o debilitanti associate, quali le malattie epatiche, renali o cardiache, non avere a disposizione altre terapie efficaci, essere stabile dal punto vista nutrizionale, avere un buon supporto sociale e psicologico e parecchi anni di vita potenziale residua. L’incidenza di sopravvivenza dopo trapianto polmonare è del 75% circa ad 1 anno, del 60% a 2 e del 50% a 5 anni. Il numero dei trapianti polmonari annui si è stabilizzato ed attualmente i tempi medi di attesa sono di circa 18 mesi. Nei pazienti trapiantati è richiesta la immunosoppressione cronica con ciclosporina, azatioprina e prednisone. Negli indispensabili follow-up periodici rivolti allo screening di eventuale rigetto, le biopsie transbronchiali possono servire per la diagnosi di rigetto acuto. Questo si verifica generalmente entro i 3 mesi dal trapianto e si manifesta con dispnea, infiltrati periilari alla radiografia del torace, leucocitosi e febbricola. Il FEV1 è ridotto. A scopo terapeutico possono essere usate alte dosi di steroidi. I problemi correlati al rigetto polmonare cronico comprendono la bronchiolite obliterante e la riduzione del FEV1. Il trapianto polmonare monolaterale è tollerato meglio del trapianto bilaterale. La mortalità precoce varia dall’8 al 21%, generalmente in conseguenza dell’infezione o dell’insufficienza dell’organo trapiantato. La sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 60%4.
MALATTIA POLMONARE DIFFUSA E BIOPSIA POLMONARE A CIELO APERTO
B Figura 55-16. A, Visione toracoscopia di tipica bolla apicale in giovane paziente ricoverato per pneumotorace spontaneo. B, Iniziale applicazione dello stapler lineare nella exeresi della bolla apicale.
Il ruolo del chirurgo nella malattia polmonare diffusa è quello del raggiungimento della diagnosi, di solito mediante biopsie polmonari a cielo aperto. Generalmente il paziente è reduce da ripetute broncoscopie diagnostiche, spesso con biopsie transbronchiali. La radiografia del torace può dimostrare un pattern alveolare (aspetto cotonoso con broncogramma aereo) o interstiziale (aspetto a vetro smerigliato o granuloso, indice dell’aumento diffuso del tessuto interstiziale) (Tab. 55-13). La sarcoidosi colpisce i polmoni nel 90% dei pazienti, causando sintomi quali dispnea e tosse secca. In ogni parte del corpo possono riscontrarsi foci di granulomi epitelioidi non caseosi. Dal 10 al 20% dei pazienti è asintomatico, il 20-40% viene osservato per la prima volta con una forma acuta con febbre o altri sintomi significativi mentre il 40-50% lamenta gravi problemi respiratori senza sintomi costituzionali. Nel 10-20% dei casi si può sviluppare una grave fibrosi polmonare progressiva. L’interessamento bilaterale dei linfonodi ilo-mediasti-
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TABELLA 55-13. Classificazione delle malattie polmonari diffuse INFEZIONI (PIÙ COMUNEMENTE CAUSA DI MALATTIA FOCALE, FORMAZIONE DI GRANULOMI) Virus – Specialmente influenza, citomegalovirus Batteri – Tubercolosi, tutti i tipi di batteri, febbre delle Montagne Rocciose Funghi – Tutti i tipi possono causare la malattia diffusa Parassiti – Pneumocystis, toxoplasmosi, paragonimiasi, fra gli altri CAUSE LAVORATIVE Polveri minerali Fumi chimici – NO2 (operazioni di riempitura dei silos), Cl, NH3, SO2, CCl4, Br, HF, HCl, HNO3, kerosene, acetilene MALATTIA NEOPLASTICA Diffusione linfangitica Metastasi ematogena Leucemia, linfoma, carcinoma bronchioloalveolare CONGENITE - FAMILIARI Malattia di Niemann-Pick, malattia di Gaucher, neurofibromatosi e fibrosi tuberosa METABOLICHE/SCONOSCIUTE Malattia epatica, uremia, malattia infiammatoria intestinale AGENTI FISICI Radiazioni, tossicità dell’O2, lesioni termiche INSUFFICIENZA CARDIACA/EMBOLIA POLMONARE MULTIPLA CAUSE IMMUNOLOGICHE POLMONITE DA IPERSENSIBILITÀ Antigeni inalati Polmone del contadino (actinomicosi) Bagassosi (canna da zucchero) Lavoratori del malto (Aspergillus) Bissinosi (cotone) REAZIONI A FARMACI Idralazina, busulfan, macrodantin, esametonio, metisergide, bleomicina MALATTIE DEL COLLAGENO Sclerodermia, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite, sindrome di Wegener, sindrome di Goodpasture ALTRE Sarcoidosi Istiocitosi Emosiderosi idiopatica Proteinosi alveolare polmonare Fibrosi interstiziale diffusa, fibrosi polmonare idiopatica Polmonite interstiziale desquamativa Polmonite eosinofila (Nota: alcune sono causate da farmaci, actinomicosi, parassiti) Linfangioleiomiomatosi
nici è presente nel 60-80% dei pazienti. Per la diagnosi può essere necessaria la biopsia linfonodale mediastinica e spesso questa può essere l’unica procedura chirurgica richiesta. Lesioni cutanee quali l’eritema nodoso, le placche, i noduli squamosi e l’eruzione maculopapulosa o lesioni oculari (uveite) sono riscontrabili nel 25% circa dei pazienti. La diagnosi si basa su criteri clinici e dati bioptici. La broncoscopia con le biopsie transbronchiali è una tecnica soddisfacente per cui sono raramente necessarie le biopsie polmonari chirurgiche a torace aperto. Il trattamento si avvale degli steroidi. Una biopsia polmonare a cielo aperto non è di solito necessaria in presenza di immagine polmonare tipica di causa precedente nota; tuttavia, la biopsia a torace aperto può essere necessaria in quelle forme nella quali l’eziologia è sconosciuta. Durante la fase acuta, la biopsia polmonare aperta spesso non dà garanzie nelle malattie polmonari diffuse o in pazienti con fabbisogno ventilatorio cronico. Il suo valore in queste situazioni cliniche è basso e tipicamente non superiore al migliore trattamento medico nelle unità di cure intensive. Non si dovrebbe ricorrere alla biopsia polmonare aperta se non nei casi nei quali i suoi risultati potrebbe-
ro modificare conseguentemente il trattamento, quale l’inserimento nei protocolli terapeutici con sperimentazione antibiotica.
SINDROME DEL DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO La sindrome del distress respiratorio acuto, o dell’adulto, è un complesso processo biologico e clinico. Questo deterioramento acuto della funzione polmonare si manifesta in corso di edema polmonare, polmonite o esacerbazione di BPCO. Ogni anno negli Stati Uniti si verificano circa 50.000 casi con una mortalità variabile dal 30 al 70%. Alcune cause del distress respiratorio dell’adulto sono elencate in Tabella 55-14. La presentazione iniziale con dispnea, tachipnea, ipossiemia e lieve ipocapnia non è specifica. La radiografia del torace dimostra diffusi infiltrati bilaterali, secondari ad aumento del liquido interstiziale. Dal punto di vista patologico si assiste a congestione vascolare con collasso alveolare, edema ed infiltrazione di cellule infiammatorie. Il meccanismo sottostante è rappresentato dall’aumentata permeabilità capillare polmonare con stravaso di liquido intravascolare e di proteine nello spazio interstiziale e negli alveoli. I mediatori più rappresentativi di questo insulto sono i leucociti. Stimoli quali la sepsi attivano la via del complemento con richiamo di leucociti a livello della sede dell’infezione, mentre il polmone rilascia potenti mediatori quali i radicali liberi dell’ossigeno, i metaboliti dell’acido arachidonico e le proteasi. Se la malattia di base non è controllata, queste alterazioni progrediscono verso le trombosi vascolari e la fibrosi interstiziale con la deposizione di materiale ialino a livello alveolare. Questo processo induce ipossiemia, ipertensione polmonare, ritenzione di CO2, infezioni secondarie e, eventualmente, lo scompenso cardiaco destro, ipossia e morte. Altri criteri comprendono il deficit di ossigenazione con rapporto PaO2/FIO2 inferiore ai 200 mm Hg. È presente anche edema polmonare senza lo scompenso cardiaco con pressioni polmonari capillari inferiori a 18 (edema polmonare non cardiaco). L’esito della sindrome del distress respiratorio dell’adulto dipende dallo stimolo responsabile dell’insulto iniziale. Il trattamento è indirizzato al miglioramento dell’ossigenazione con igiene polmonare, intubazione e ventilazione a pressione positiva. Per garantire un’adeguata ossigenazione e gli scambi dell’anidride carbonica è utile mantenere la concentrazione dell’ossigeno inspirato e la pressione positiva di fine espirazione ai valori più bassi possibili. Può essere preso in considerazione anche l’uso del catetere di Swan-Ganz per ottimizzare l’emodinamica, ridurre la pressione arteriosa polmonare e migliorare la perfusione coronarica. In campo terapeutico sono stati vagliati i farmaci inotropi, corticosteroidi, inibitori delle prostaglandine e gli scavenger dei radicali liberi dell’ossigeno; essi, tuttavia, non hanno finora dimostrato nei pazienti con sindrome del distress respiratorio dell’adulto una consistente azione nel miglioramento della funzione polmonare o della mortalità.
VENTILAZIONE A GETTO AD ALTA PRESSIONE La ventilazione a getto (jet ventilation) ad alta pressione può essere utilizzata durante la broncoscopia o la resezione carenale e per migliorare
TABELLA 55-14. Cause della sindrome del distress respiratorio dell’adulto Sepsi extratoracica Trauma toracico chiuso Trauma non toracico Shock Ustioni Polmonite da aspirazione Polmonite infettiva diffusa Polmonite non batterica (virale, da micoplasma, malattia dei legionari, Pneumocystis carinii) Eventi miscellanei Inalazione di fumo Tossicità dell’ossigeno Edema polmonare neurogeno Ingestione di farmaci tossici Reazioni di ipersensibilità acuta
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l’ossigenazione dei pazienti con fistola broncopleurica o con insufficienza respiratoria. Le sue complicazioni sono rappresentate da pneumotorace, ipotensione ad alte pressioni, blocco da incrostazioni formatesi alla estremità del tubo endotracheale e diminuzione della gittata cardiaca che può essere prevenuta con farmaci inotropi. Il suo impiego più frequente è nel trattamento dell’insufficienza respiratoria del neonato.
INFEZIONI BATTERICHE Le bronchiectasie seguono all’infezione della parete bronchiale e del tessuto polmonare circostante di gravità sufficiente a causare la distruzione con dilatazione delle vie aeree. La frequenza e la gravità di questa condizione è attualmente in diminuzione a causa dell’uso dell’antibioticoterapia. Fra i molti fattori predisponenti sono compresi la fibrosi cistica, il deficit dell’alfa1-antitripsina, i numerosi stati di immunodeficienza, la sindrome di Kartagener (sinusite, bronchiectasie, situs viscerum inversus ed ipomobilità ciliare), l’ostruzione bronchiale da corpi estranei, le compressioni bronchiali estrinseche da parte dei linfonodi, le neoplasie ed i tappi mucosi. La distribuzione prevalente è nei segmenti basali dei lobi inferiori. Le alterazioni distruttive e la dilatazione bronchiale si accompagnano a processi infettivi. Con l’impiego dell’antibioticoterapia è divenuta rara l’osservazione di pazienti emaciati e febbrili con abbondante emissione di escreato fetido accompagnata da dita a bacchetta di tamburo, cianosi ed emottisi. Sono tipiche, di solito, frequenti infezioni respiratorie con minima produzione di muco eccetto durante le esacerbazioni e le infezioni acute. Può comparire emottisi di media gravità mentre sono rare le forme gravi. Più spesso la sintomatologia è controllabile con la terapia medica. I pazienti possono essere studiati con la radiografia del torace e con la TC. Quest’ultima è particolarmente adatta a visualizzare le bronchiectasie.
La broncoscopia non è in grado di differenziare le forme bronchitiche dalle bronchiectasie. Essa può essere utilizzata per la detersione delle secrezioni e, nel sospetto diagnostico, per escludere eventuali tumori, corpi estranei o stenosi. Un’altra metodica diagnostica, rappresentata dalla broncografia (Fig. 55-17), può essere richiesta in previsione dell’intervento chirurgico, sebbene oggi essa sia stata soppiantata dalla tomografia computerizzata. Possono essere visualizzate le dilatazioni bronchiali delle vie aeree distali prive di ramificazioni. Il trattamento medico dovrebbe essere ottimizzato; esso comprende l’abolizione del fumo e la istituzione del drenaggio posturale con somministrazione di broncodilatatori e di antibiotici orali. Il trattamento chirurgico può essere richiesto nelle forme irreversibili, nei casi di insuccesso della terapia medica con polmoniti recidivanti, emottisi con compromissione di uno stile di vita normale o produzione giornaliera persistente di più di 30-60 g di escreato. La malattia dovrebbe essere localizzata ed il paziente psicologicamente preparato per un intervento resettivo. L’interessamento di un solo segmento da parte delle bronchiectasie non è sufficiente per prendere in considerazione il trattamento resettivo. L’indicazione chirurgica migliore è la malattia limitata ad un lobo. Se le bronchiectasie sono invece bilaterali dovrebbe essere continuato il trattamento medico. I risultati della terapia sono buoni nell’80-90% dei pazienti.
Ascesso polmonare Grazie all’impiego della terapia antibiotica, l’incidenza dell’ascesso polmonare è in costante diminuzione42. L’ascesso polmonare si può sviluppare a partire da un’infezione localizzata a valle di una ostruzione bronchiale. Il processo infettivo è generalmente sostenuto da germi anaerobi e può essere associato ad abuso di alcool, specie in individui debilitati o anziani, o ad aspirazione in corso di malattie esofagee. In passato l’ascesso polmonare solitamente conseguiva a tonsillectomia o ad estra-
A C
Figura 55-17. A, Broncografia in paziente con bronchiectasie sacciformi (freccia) del lobo medio. B, Scansione TC del torace in paziente trentenne con bronchiectasie multisegmentarie interessanti entrambi i polmoni. Si noti l’anormale dilatazione delle vie aeree estesa bilateralmente all’interno del parenchima polmonare. C, Campione di polmone con grossolana dilatazione dei bronchi subsegmentari causata dalle bronchiectasie. (C, Da Bolman RM, Wolfe WG: Bronchiectasis and bronchopulmonary sequestration. Surg Clin North Am 60:867, 1980).
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zione dentaria, ma oggi questa evenienza è diventata del tutto rara. L’origine può essere riconducibile a batteriemia per diffusione ematogena in presenza di scompenso cardiaco o di malattie debilitanti in pazienti molto anziani o molto giovani, dediti all’uso di sostanze stupefacenti o in trattamento steroideo. Le aree di infezione sono generalmente multifocali e raramente richiedono un approccio chirurgico. Frequentemente associata ad ascesso polmonare è la batteriemia da Stafilococco. La polmonite necrotizzante da Klebsiella può rapidamente portare a distruzione del polmone colpito senza alcuna reazione circostante. Quest’ultima causa è in diminuzione in seguito all’antibioticoterapia. La rottura di un ascesso polmonare può portare all’empiema pleurico ed allo pneumotorace. Ascessi polmonari possono anche sovrapporsi su anomalie strutturali, quali ad esempio le cisti broncogene, la sequestrazione, le bolle enfisematose o le cavità tubercolari o fungine. Nei pazienti con ascesso polmonare da aspirazione la localizzazione più frequente è a carico del polmone destro, nelle divisioni laterali dei segmenti anteriore e posteriore del lobo superiore, nel sottosegmento ascellare o nel segmento superiore del lobo inferiore. Il quadro clinico simula quello della polmonite con febbre, tosse, leucocitosi, pleurodinia ed emissione di abbondante escreato (vomica). La radiografia del torace e le scansioni TC evidenziano inizialmente un’area rotondeggiante di addensamento; più tardivamente, alla radiografia del torace in posizione ortostatica o supina, può essere dimostrata la presenza di livelli idroaerei. Nella diagnosi differenziale bisogna tenere in considerazione l’empiema saccato, trattabile con il drenaggio, il diverticolo epifrenico (in presenza del quale il paziente non è settico) e le cavità tubercolari o micotiche. Queste cavità però non contengono materiale liquido per cui non può esservi un livello idroaereo; al contrario, esse contengono detriti o ammassi fungini (fungo a palla). Questo tipo di presentazione è tipico dell’Aspergillus (Fig. 55-18). Il trattamento medico si basa sull’antibioticoterapia e sulla ginnastica respiratoria favorente la riespansione polmonare. A scopo diagnostico differenziale, per escludere altre possibili cause, quali i corpi estranei, le stenosi o la neoplasia, può essere utilizzata la broncoscopia. La stessa metodica può essere impiegata anche nella fase terapeutica per il drenaggio della cavità sia direttamente che mediante cateterismo transbronchiale. La maggior parte dei pazienti,
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dall’85 al 95%, risponde alla terapia medica con pronta diminuzione della raccolta liquida, collabimento delle pareti e completa guarigione in 3-4 mesi. La risposta terapeutica è meno probabile nei pazienti che al momento del trattamento presentino sintomi di durata superiore ai 3 mesi o siano portatori di cavità di diametro superiore ai 4-6 cm. L’indicazione chirurgica esiste per le cavità persistenti, con diametro superiore ai 2 cm e parete sottile, dopo 8 settimane di terapia medica, nei casi di insuccesso della terapia della sepsi, in presenza di emottisi (spesso con lievi episodi sentinella prima di un sanguinamento massivo) e nella esclusione di una diagnosi di cancro. Se la rottura dell’ascesso polmonare avviene nel cavo pleurico, può essere sufficiente il semplice drenaggio cui deve essere associata anche la terapia per l’empiema o la fistola broncopleurica. Di solito si rende necessaria la lobectomia; la mortalità si aggira tra l’1 ed il 5%. Occasionalmente, nei pazienti in condizioni critiche con sinfisi pleurica, può essere richiesto il drenaggio esterno.
Altre malattie broncopleuriche Le malattie broncopleuriche causate da forme infiammatorie linfonodali sono generalmente sostenute dalla tubercolosi o dall’istoplasmosi, e possono manifestarsi sotto forma di atelettasia lobare, emottisi o broncolitiasi. La compressione bronchiale tipicamente colpisce il lobo medio ed in più del 20% dei casi essa è causata dal cancro. In questa condizione si verificano nella stessa area polmonare ripetute infezioni generalmente sensibili alla terapia antibiotica. La diagnosi differenziale comprende nell’adulto i tumori endobronchiali e nel bambino l’aspirazione di corpi estranei. L’esame essenziale per la diagnosi di cancro o di corpo estraneo e per la valutazione di eventuale stenosi è la broncoscopia. La terapia dell’infezione si avvale del trattamento medico. Il ricorso alla chirurgia è ammesso nelle broncostenosi, bronchiectasie irreversibili o gravi infezioni ricorrenti. Nella broncolitiasi, rappresentata da noduli calcifici strettamente aderenti alla parete bronchiale, può essere presente emottisi di lieve entità anche in presenza di esami radiografici del torace negativi. L’improvviso sanguinamento, di colore rosso vivo ed in quantità compresa tra i 5 ed i 500 ml, causato dall’erosione delle arteriole bronchiali da parte delle spicule dei noduli calcifici, generalmente si arresta sempre con la sedazione.
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Figura 55-18. A, Dimostrazione di aspergilloma (“fungo a palla”) alla tomografia polmonare, con voluminosa lesione cavitaria del parenchima polmonare. Spesso il fungo a palla è libero in cavità e si situa nelle porzioni più declivi, potendo cambiare la sua disposizione con i cambiamenti di posizione del paziente. B, Grossolano ammasso di miceli frammentati e settati di Aspergillus fumigatus. (A, Da Aslam PA, Larkin J, Eastridge CA, Hughes FA Jr: Endocavitary infusion through percutaneous endobronchial catheter. Chest, 57:94, 1970. B, Da Takaro T: Thoracic mycotic infections. In Lewis’ Practice of Surgery. New York, Hoeber Medical Division, Harper & Row, 1968).
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L’entità dell’emottisi non è mai importante (> 600 ml nelle 24 ore). La esecuzione dell’esame broncoscopico durante l’episodio di emottisi permette di localizzare il lobo che è sede del sanguinamento. In questi casi dovrebbero sempre essere escluse le possibili lesioni nasali o faringee. L’organizzazione della polmonite può portare a sostituzione del parenchima polmonare con tessuto cicatriziale, persistente atelettasia o carnificazione. Nella fase iniziale il quadro è quello di una polmonite acuta che si mantiene nel tempo come ombra polmonare persistente. Se quest’ombra o massa non si risolve in 6-8 settimane, la resezione chirurgica dovrebbe essere eseguita anche allo scopo di escludere un eventuale carcinoma. La diagnosi differenziale include la polmonite, le anomalie congenite e l’aneurisma dell’aorta.
TABELLA 55-16. Manifestazioni extrapolmonari delle infezioni fungine
Infezioni micobatteriche
La toracoplastica, o la collassoterapia, è raramente necessaria. Essa può essere impiegata per controllare lo spazio empiematoso postresettivo ed eccezionalmente per trattare la malattia parenchimale stessa. Questa tecnica può essere utilizzata nei pazienti che non hanno risposto al trattamento medico e che non sono candidati ad un intervento resettivo. L’indicazione chirurgica può essere estesa anche ai pazienti con malattia avanzata ed escreato positivo o malattia endobronchiale cronica in fase di attività. Il piombaggio deve essere preferito alla toracoplastica convenzionale a stadi poiché esso richiede un solo intervento chirurgico, non si accompagna a movimenti paradossi del torace né è causa di deformità della parete toracica. La cavernostomia, o drenaggio esterno di una caverna tubercolare mediante tubo toracico o con tecnica aperta, può essere utilizzato nel controllo di caverne ampie con positività dell’escreato o sanguinamento massivo in pazienti non in grado di sopportare un intervento resettivo o collassoterapico.
L’infezione tubercolare si manifesta in circa il 7% dei pazienti esposti; nel 5-10% dei pazienti infetti si sviluppa la malattia tubercolare, chiamata complesso primario. La risposta essudativa progredisce verso la necrosi caseosa. La tubercolosi postprimaria si manifesta tendenzialmente nei segmenti apicale e posteriore dei lobi superiori e nei segmenti superiori dei lobi inferiori. La guarigione avviene con fibrosi e retrazione ma può verificarsi anche precocemente l’estesa caseificazione con formazione di caverne, spesso attraversate da sepimenti incompleti e lobulazioni. I sepimenti, irrorati dalle arterie bronchiali la cui erosione può essere responsabile delle emottisi, possono andare incontro a sovrainfezione da parte di altri microrganismi75. Nelle forme resistenti alla terapia medica può rendersi necessaria la broncoscopia onde escludere la diagnosi di cancro nei pazienti con immagini radiografiche di masse di recente insorgenza anche in presenza di positività dei test cutanei alla tubercolina e di ricerca di bacilli acido-resistenti nell’escreato negativa. Il trattamento medico si avvale dell’idrazide dell’acido nicotinico (INH, isoniazide), rifampicina, etambutolo, streptomicina o pirazinamide. Il trattamento iniziale della malattia si basa sulla combinazione dei chemioterapici (ad esempio, INH + rifampicina o altri farmaci). La terapia chirurgica può essere presa in considerazione negli insuccessi della terapia medica con persistente positività dell’escreato e nei casi di esiti tubercolari chirurgicamente correggibili e potenzialmente pericolosi per il paziente74,89. Non si tratta dello stesso trattamento delle infezioni da micobatteri atipici; molti di questi pazienti infatti si mantengono in buone condizioni cliniche anche in presenza di escreato positivo. Alcune indicazioni chirurgiche sono riportate nella Tabella 55-15. Le opzioni chirurgiche includono la resezione, procedura di scelta nella maggior parte dei casi. La resezione può essere difficoltosa a causa delle aderenze pleuriche, della reazione granulomatosa dei linfonodi peribronchiali e della flogosi cronica. L’obiettivo del trattamento chirurgico deve essere la conservazione della maggior quantità possibile di parenchima polmonare. Le complicanze chirurgiche si verificano con frequenza doppia in presenza di positività dell’escreato per il micobatterio della tubercolosi mentre la loro incidenza diminuisce con l’espansione completa del polmone residuo. Tra le complicanze infettive, associate a mortalità aumentata, sono comprese l’empiema, la fistola broncopleurica e la diffusione endobronchiale della malattia. TABELLA 55-15. Potenziali indicazioni chirurgiche per la terapia della tubercolosi polmonare Cavità aperta positiva dopo 3-6 mesi di chemioterapia, specialmente se micobatteri resistenti Persistente positività dell’escreato con patologia (polmone distrutto, atelettasia, bronchiectasie, broncostenosi) trattabile mediante resezione Escreato negativo in presenza di polmone distrutto, cavità bloccata, tubercoloma – considerare per la resezione Infezione localizzata sostenuta da micobatteri atipici Bronchiectasie tubercolari dei lobi inferiori e medio (generalmente colpiscono i lobi superiori garantendo un buon drenaggio; nei lobi inferiori e medio il drenaggio non è soddisfacente) Cavità aperte negative in presenza di parete spessa, scarsamente responsiva o in pazienti non affidabili Esclusione della diagnosi di tumore Emottisi recidivante o persistente: la resezione è indicata se vi è perdita di più di 600 ml di sangue in 24 ore o meno Malattia pleurica, se indicata
Actinomicosi Nocardia Istoplasmosi Coccidioidomicosi Blastomicosi Criptococcosi Aspergillus Mucormicosi
Cervicofacciale, parete toracica Parete toracica, sistema nervoso centrale (SNC) Midollo, surrene Ossa (generalmente le ossa lunghe) Cute > sistema genitourinario SNC SNC, vasi sanguigni Rinocerebrale, vasi sanguigni
Infezioni micotiche e parassitarie Il trattamento chirurgico delle infezioni da funghi ha nello stesso tempo finalità diagnostiche e terapeutiche nei confronti delle complicanze della malattia fungina. Spesso il dubbio diagnostico riguarda le neoplasie o altre infezioni o condizioni benigne. Il trattamento medico rappresenta la tappa terapeutica iniziale della malattia fungina a localizzazione polmonare. Nei pazienti immunocompromessi l’infezione opportunistica più frequente è quella sostenuta dall’Aspergillus, seguito dalla Candida, Nocardia e mucormicosi. I pazienti normali o immunocompetenti possono contrarre l’istoplasmosi, la coccidioidomicosi o la blastomicosi. In entrambi i gruppi possono verificarsi l’actinomicosi e la criptococcosi. La diagnosi molto spesso si basa sull’esame dell’escreato utilizzando le preparazioni di idrossido di potassio. L’esame colturale è incostante e può richiedere parecchio tempo prima che si ottengano dei risultati; più attendibile invece è l’esame citologico dello striscio secondo Papanicolaou. L’elemento di fondamentale importanza per la valutazione dei campioni è la colorazione alla metenamina argentica. In Tabella 55-16 viene fornito l’elenco di numerose malattie fungine che possono essere responsabili dell’interessamento polmonare. La maggior parte delle infezioni sono auto-limitanti e non richiedono alcun trattamento. La terapia si avvale di agenti antimicotici a somministrazione endovenosa o orale. L’istoplasmosi è l’infezione fungina più frequente negli Stati Uniti, molto spesso con decorso di grave micosi sistemica33. L’Histoplasma capsulatum è infatti endemico nella valle del Mississippi ed in alcune aree del sud-ovest degli Stati Uniti. In un’elevata percentuale dei casi la malattia decorre nella sua forma subclinica. L’inoculazione di forme miceliali presenti nella sporcizia, nei materiali in decomposizione e negli escrementi dei pipistrelli e degli uccelli può provocare negli ospiti immunocompetenti una malattia polmonare acuta che si risolve generalmente anche senza trattamenti specifici. Sotto forma di lievito esso esiste nei macrofagi o all’interno del citoplasma degli alveoli. L’esame anatomopatologico dimostra la presenza di granulomi similtubercolari o di granulomi epitelioidi caseosi. Possono aversi le calcificazioni nodulari nei polmoni, mediastino, milza e fegato. L’esame radiografico del torace può evidenziare calcificazioni centrate o a bersaglio o laminari concentriche. In tutte le forme possono essere presenti artralgie, eritema nodoso o eritema multiforme. La forma localizzata è rappresentata generalmente da una polmonite acuta, auto-limitantesi e raramente ad andamento severo. Il nodulo polmonare solitario può essere un reperto residuo della polmonite acuta; esso dovrebbe essere resecato a meno che vengano identificate le tipiche calcificazioni. La reazione linfatica all’istoplasma provoca un ingrossamento dei linfo-
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nodi mediastinici che possono essere alla base di una sindrome del lobo medio, delle bronchiectasie, dei diverticoli esofagei da trazione, oppure condizionare una fistola tracheoesofagea, pericardite costrittiva, mediastinite fibrosa con sindrome della vena cava superiore o altri problemi correlati alla compressione delle strutture mediastiniche. La coccidioidomicosi è endemica nel sud-ovest ed è localizzata nella sporcizia. Come frequenza essa è situata al secondo posto, dietro soltanto all’istoplasmosi. L’inalazione dell’organismo provoca una forma polmonare primaria, generalmente auto-limitantesi (Fig. 55-19). L’Actinomyces è un batterio che non si trova libero in natura. Esso produce un’infezione endogena cronica anaerobia in profondità nelle ferite. I “granuli di zolfo” presenti nei materiali di drenaggio dei seni infetti sono rappresentati dalle microcolonie (Fig. 55-20). La forma più comune è l’actinomicosi cervicofacciale. La forma toracica si manifesta di solito come malattia polmonare parenchimale simulante il cancro. Il trattamento si basa sull’impiego della penicillina. La terapia chirurgica può talvolta essere necessaria per la exeresi radicale della malattia localizzata alla parete toracica e dell’empiema. La Nocardiosi è l’infezione sostenuta dalla Nocardia, batterio aerobio ampiamente diffuso nella sporcizia e negli animali domestici. In passato essa era relativamente rara, mentre attualmente la sua frequenza è in aumento nei pazienti immunodepressi. Nella invasione della parete toracica e nella produzione di ascessi sottocutanei e di seni secernenti granuli di zolfo, la nocardiosi assomiglia alla actinomicosi. L’approccio chirurgico consente di porre la diagnosi corretta escludendo la patologia neoplastica e di trattare le eventuali complicanze della malattia.
Il trattamento con amfotericina è riservato ai pazienti con forme di malattia grave, immunodepressi e con positività colturale dell’escreato. Altre opzioni terapeutiche nei casi di malattia non grave comprendono il chetoconazolo o l’itraconazolo. La chirurgia può rappresentare il trattamento della malattia cavitaria o delle sue complicanze. L’amfotericina dovrebbe essere usata perioperatoriamente. Le indicazioni per la chirurgia comprendono le cavità a parete sottile, di diametro superiore a 2 cm con tendenza all’ingrandimento, le cavità rotte, le infezioni batteriche secondarie e le severe emottisi recidivanti. La chirurgia polmonare aperta può essere necessaria per porre la diagnosi di criptococcosi, che è ampiamente diffusa nella sporcizia, nella polvere e negli escrementi dei piccioni. All’esame microscopico questo fungo si presenta sotto forma di lievito rotondeggiante e germogliante con ampia capsula e presenza di granulomi. La sua letalità è situata al secondo posto, dopo quella della istoplasmosi. La sede frequente di localizzazione è rappresentata dai polmoni ed in tale sede la malattia ha un decorso generalmente lieve. La forma meningea invece è con maggior frequenza gravata da mortalità. L’approccio chirurgico mediante biopsia polmonare può chiarire i dubbi diagnostici, escludendo il tumore del polmone. L’aspergillosi è un’infezione opportunistica, caratterizzata da filamenti grossolani e frammentati e dalla presenza di ife. La radiografia del torace può dimostrare una massa rotondeggiante circondata da un alone radiotrasparente. A causa della distruzione del parenchima polmonare sottostante si possono sviluppare le cavità, all’interno delle quali i detriti e le ife possono fondersi e formare il fungo a palla, libero di muoversi nella cavità. La resezione profilattica è controversa sebbene secondo alcuni essa sia la procedura da raccomandare nei pazienti a basso rischio operatorio con malattia isolata. All’infuori che per la diagnosi, la chirurgia è raramente utilizzata nel trattamento della mucormicosi. Questa è una malattia rara, opportunistica e rapidamente progressiva. L’aspetto tipico è quello delle ife ramificate non settate. L’infezione provoca trombosi vascolari ed infarto del tessuto polmonare. Clinicamente, la forma rinocerebrale è di gran lunga più frequente di quella polmonare con carnificazione e formazione di cavità. Il trattamento medico prevede la sospensione della terapia steroidea ed antineoplastica, la somministrazione di amfotericina ed il controllo del diabete, ma la malattia è spesso in una fase troppo avanzata perché la terapia possa essere efficace. La Candida è un piccolo lievito germogliante a parete sottile, responsabile di infezioni in pazienti immunodepressi (Fig. 55-21). L’interessamento esclusivo del polmone è raro e può richiedere l’approccio chirurgico per la definizione della diagnosi. La chirurgia può essere altresì utilizzata per il trattamento delle sequele e delle complicanze delle infezioni parassitarie. L’infezione da Entamoeba histolytica è generalmente confinata nell’emitorace inferiore destro in conseguenza dell’estensione al di sopra del diaframma, per contiguità o per disseminazione linfatica, di ascesso epatico. La terapia con metronidazolo (Flagyl) è di solito efficace anche se il trattamento dell’empiema può richiedere inoltre il posizionamento di drenaggio toracico. È rara-
Figura 55-20. Granulo actinomicotico formato da arborizzazioni di colonie microscopiche di Actinomyces israelii. Colorazione Gomori, ×250.
Figura 55-21. Candida albicans presente sotto forma di miceli e di lievito. (Da Takaro T: Thoracic mycotic infections. In Lewis’ Practice of Surgery. New York, Hoeber Medical Division, Harper & Row, 1968).
Figura 55-19. Sezioni microscopiche di granuloma coccidioideo (×400) con dimostrazione di sferule composte da endospore. (Da Scott S, Takaro T: Thoracic mycotic and actinomycotic infections. In Shields TW [ed]: General Thoracic Surgery, 4th ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1994).
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TABELLA 55-17. Cause dell’emottisi Cancro del polmone Ascesso polmonare Aspergillosi cavitaria Tubercolosi Bronchiectasie Cateterismo di Swan-Ganz
Fibrosi cistica Broncolitiasi Corpi estranei Biopsia polmonare transbronchiale
mente necessaria invece la resezione chirurgica. Allo stesso modo può verificarsi anche l’infestazione da Echinococco. La cisti idatidea può andare incontro a rottura con inondazione polmonare e gravi reazioni di ipersensibilità. Può svilupparsi un ascesso polmonare con fenomeni compressivi sulle vie aeree, i grossi vasi o l’esofago. Il trattamento chirurgico, se possibile, è rappresentato dalla semplice enucleazione della cisti lungo i piani di clivaggio con il tessuto normale circostante. Prima della enucleazione la cisti può essere aspirata e trattata con soluzione salina ipertonica al 10%. Onde prevenire la contaminazione del campo operatorio e le reazioni di ipersensibilità, fino alla completa enucleazione della cisti il polmone dovrebbe essere mantenuto insufflato con pressione positiva. Nelle piccole cisti calcificate asintomatiche può essere preso in considerazione anche il trattamento medico. La paragonimiasi è un’altra comune infezione responsabile dell’emottisi in Asia10. Nelle aree endemiche la prevalenza può raggiungere il 5% e nella popolazione asiatica la paragonimiasi (16%) supera la tubercolosi (3%) quale causa di emottisi8,51. L’infestazione da Pneumocystis carinii è un’infezione opportunistica positiva alla metenamina argentica. In oltre il 90% dei pazienti la diagnosi si ottiene con il lavaggio broncoalveolare. Tuttavia, per la conferma diagnostica può essere necessaria la biopsia polmonare.
EMOTTISI MASSIVA L’emottisi massiva può essere definita come perdita di sangue dal polmone nell’arco delle 24 ore superiore ai 500-600 ml46. L’attuale mortalità è del 13% circa ed è correlata più al soffocamento che al dissanguamento. Le possibili cause di emottisi sono elencate in Tabella 55-17. La diagnosi ed il trattamento dell’emottisi massiva comprendono di solito la radiografia standard del torace e la broncoscopia d’urgenza con broncoscopio rigido dotato di canale del diametro di 8,5 o preferibilmente di 10 mm. Il broncoscopio a fibre ottiche non è generalmente adatto alla terapia dell’emottisi ma può essere impiegato nei controlli in caso di arresto di sanguinamento. Se si prospetta l’embolizzazione angiografica, prima del ricorso alla radiologia operatoria si deve eseguire l’emogruppo con le prove di emocompatibilità. In molti casi i pazienti, osservati in precedenza per emottisi di lieve entità, sono stati già sottoposti ad accertamenti diagnostici, quali le radiografie standard e la TC del torace. Questi esami possono fornire ulteriori informazioni nella palliazione chirurgica dell’emottisi. Il quadro clinico ed i reperti diagnostici devono guidare le opzioni terapeutiche. In anestesia generale la broncoscopia permette di controllare il sanguinamento e di prevenire l’inondazione del polmone sano controlaterale. Il trattamento conservativo è rappresentato dalla rimozione broncoscopica del sangue dalle vie aeree, dalla soppressione della tosse con la codeina e dal riposo (Tab. 55-18). I pazienti con emottisi da fibrosi cistica possono essere bene trattati anche con una terapia di attesa che può richiedere il tamponaTABELLA 55-18. Opzioni terapeutiche per l’emottisi massiva Trattamento delle lesioni endobronchiali mediante laser o epinefrina topica (effetto solo temporaneo) Resezione chirurgica definitiva (probabilmente l’opzione più frequentemente applicabile) Atteggiamento di attesa (osservazione, sedazione della tosse, riposo) Lavaggio broncoscopico con soluzione salina ghiacciata Tamponamento con catetere di Fogarty Instillazione intracavitaria di farmaci antimicrobici in pazienti ad alto rischio con micetomi Cavernostomia con tamponamento in pazienti non in grado di sopportare un intervento resettivo Piombaggio (nella tubercolosi cavitaria attiva) Embolizzazione delle arterie bronchiali (radiologia operatoria) Resezione della massa con stapler (ultima risorsa)
mento con catetere a palloncino. I casi con fungo a palla da aspergilloma presentano il più alto rischio di emorragia fatale e dovrebbero essere trattati in modo aggressivo con resezione chirurgica. Nei pazienti con emottisi massiva, in cui non sia individuabile la sede del sanguinamento, può essere preso in considerazione il cateterismo angiografico90. Una controindicazione relativa al cateterismo angiografico ed alla embolizzazione è rappresentata dal contributo delle arterie bronchiali all’apporto ematico del midollo spinale o dalla origine comune dell’irrorazione dei bronchi e del midollo. In questi casi deve essere tenuta presente la possibilità di una tetraplegia conseguente alla embolizzazione. La embolizzazione viene eseguita mediante piccole particelle di alcool polivinilico od altro materiale embolico sintetico con occlusione vascolare a livello periferico. Molti studi dimostrano che il controllo dell’emorragia si ottiene nel 70% dei pazienti; il risanguinamento, presente nel 50% dei casi, può essere trattato con la riembolizzazione. Le indicazioni per il cateterismo angiografico sono fornite nella Tabella 55-19.
EMBOLIA POLMONARE L’embolia polmonare è in effetti un insieme di quadri clinici varianti da microembolie clinicamente insignificanti a catastrofiche trombosi massive, ostruenti entrambe le arterie polmonari e rapidamente letali37. La formazione dei trombi si verifica prevalentemente nelle vene degli arti inferiori in seguito a stasi sanguigna ed a stati di ipercoagulabilità, estendendosi prossimalmente nel circolo venoso profondo della coscia e della pelvi. La probabilità di migrazione dei trombi e della embolizzazione polmonare è in rapporto diretto con il loro volume e con il calibro vasale. In tal caso si verifica una sequenza di eventi a catena: l’apporto ematico arterioso alle sezioni polmonari interessate si riduce drasticamente, vengono liberati gli agenti vasoattivi con elevazione delle resistenze vascolari polmonari, si sviluppa uno shunt con la ridistribuzione del flusso polmonare e con possibile insorgenza di edema polmonare. Lo spazio morto alveolare risulta aumentato mentre si riduce lo scambio gassoso. A seconda del volume del trombo o della reazione del paziente all’evento embolico, aumenta il lavoro ventricolare destro. L’aumento del post-carico può condizionare una insufficienza del ventricolo destro. L’ipocinesia ventricolare destra associata a normale pressione arteriosa è un indicatore prognostico negativo. Può aversi anche embolia paradossa da pervietà del forame ovale. L’embolia polmonare rappresenta la causa di decesso postoperatorio nel 3% dei casi ed è stata riscontrata nel 24% di 5477 casi autoptici9. In assenza di trattamento, la mortalità ospedaliera raggiunge il 30%, mentre nei pazienti trattati essa è stimata intorno al 2%16. Nella popolazione generale l’incidenza dell’embolia polmonare è di 1 a 1000 per anno. Annualmente, quindi, negli Stati Uniti si osservano oltre 250.000 casi con mortalità compresa fra il 15 ed il 17%37. Fra i fattori di rischio per l’embolia polmonare sono compresi l’elevato indice di massa corporea, il fumo di sigaretta, l’ipertensione e la chirurgia. La proteina C attivata è un anticoagulante estremamente potente. La resistenza alla proteina C attivata può essere trasmessa come trait autosomico dominante in pazienti che presentano una predisposizione alla trombosi venosa18. Nel passato i test laboratoristici di routine volti alla dimostrazione di uno stato di ipercoagulabilità o di embolia polmonare comprendevano il dosaggio dell’antitrombina III, della proteina C e della proteina S; tuttavia, deficit di queste proteine si osservano raramente37. Attualmente, i test raccomandati devono includere: (1) la mutazione Leiden del fattore V (lo stato più comune di ipercoagulabilità), (2) l’iperomocisteinemia (facilmente trattata con la vitamina B), e (3) gli anticoagulanti del lupus (poiché può rendersi necessaria una intensa anticoagulazione). La proteina C attivata è un potente anticoagulante endogeno. Le alterazioni genetiche responsabili della resistenza ad essa sono traTABELLA 55-19. Potenziali indicazioni per il cateterismo angiografico Fibrosi cistica Malattia polmonare cronica bilaterale con impossibilità di localizzare la sede dell’emorragia Neoplasia, primitiva o metastatica, non resecabile Capacità vitale inferiore al 40% del valore atteso Emottisi recidivante postoperatoria
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smesse in maniera autosomica dominante. Una mutazione puntiforme nel gene che codifica per il fattore V della coagulazione è responsabile della resistenza alla proteina C attivata. Si tratta della “mutazione Leiden del fattore V”, la quale rende il fattore V attivato più resistente alla scissione ed alla inattivazione da parte della proteina C attivata. Nei pazienti portatori di questo trait il rischio di trombosi venosa è aumentato da due a quattro volte. L’iperomocisteinemia plasmatica è causata dalla deficienza dei folati e da un inadeguato apporto delle vitamine B (B6 e B12) e si associa ad un rischio trombotico del circolo venoso profondo aumentato di 2-3 volte. Esso è addirittura decuplicato nei pazienti portatori sia dell’iperomocisteinemia che della mutazione Leiden del fattore V. Anche i pazienti con anticorpi antifosfolipidi (o anticoagulanti circolanti del lupus) presentano un aumentato rischio di trombosi venosa profonda, sebbene essi possano anche non manifestare un lupus sistemico. La presentazione clinica dell’embolia polmonare varia da dispnea, tachipnea e dolore toracico fino alla morte improvvisa. Possono osservarsi dolore toracico, ipotensione, emottisi o cianosi. L’esame obiettivo permette di evidenziare i segni dell’insufficienza ventricolare destra, rappresentati dal turgore delle vene del collo e dall’accentuazione del secondo tono polmonare all’auscultazione cardiaca. L’insufficienza del ventricolo destro è presente in circa il 40% dei pazienti con embolia polmonare62. Il ventricolo destro normale in presenza di embolia polmonare massiva non riesce a tollerare una pressione positiva media superiore ai 40 mm Hg. In questi pazienti la risposta alla terapia medica può essere insufficiente con persistente ipotensione, ipossia e pressione media positiva nelle vie aeree superiore ai 25-30 mm Hg, nonostante la terapia con anticoagulanti ed inotropi. Gli esami iniziali che devono essere eseguiti comprendono la emogasanalisi arteriosa, l’elettrocardiogramma e le radiografie del torace. Il tracciato elettrocardiografico può evidenziare l’ipertrofia ventricolare destra con blocchi di branca destra, la tachicardia e l’inversione dell’onda T nelle derivazioni precordiali anteriori (V1-V4). I radiogrammi del torace sono spesso normali; possono essere talora presenti il segno di Westermark (riduzione del disegno vascolare polmonare) o il segno di Palla (distensione dell’arteria polmonare destra discendente). Se i dati clinici non sono concludenti, possono essere eseguiti i dosaggi del D-dimero e lo studio ecografico degli arti inferiori. Il D-dimero risulta elevato in svariate condizioni cliniche oltre che nella embolia polmonare, ma un suo dosaggio negativo rende la probabilità di un’embolia polmonare estremamente bassa. Allo stesso modo, l’ipossia con l’ipercapnia sono suggestive per un’embolia polmonare ma non sono diagnostiche. Altre indagini comprendono l’esame ecografico o la pletismografia ad impedenza degli arti inferiori, la scintigrafia ventilatoria e perfusoria polmonare, l’ecocardiografia, la tomografia computerizzata spirale ad alta risoluzione del torace e l’angiografia polmonare. L’esame ecografico del circolo venoso degli arti inferiori, anche se negativo, non dovrebbe escludere la diagnosi di embolia polmonare. La scintigrafia ventilatoria-perfusoria del polmone viene di solito eseguita in presenza di sospetto diagnostico nei pazienti emodinamicamente stabili e, qualora negativa, rende assai improbabile la diagnosi di embolia polmonare. Se, al contrario, vengono evidenziate delle aree di ridotta perfusione con ventilazione normale, la probabilità di un’embolia polmonare è elevata ed i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad appropriato trattamento. I risultati non diagnostici sono difficili da interpretare e possono richiedere ulteriori accertamenti. Ai fini diagnostici l’arteriografia polmonare rimane il “golden standard”. La TC toracica elicoidale ad elevata risoluzione con l’uso di mezzo di contrasto può facilitare la definizione della presenza dei trombi nelle arterie polmonari prossimali. L’impiego della risonanza magnetica è ancora in fase di studio. L’esame definitivo nelle embolie polmonari è l’arteriografia polmonare, particolarmente nei pazienti con collasso cardiocircolatorio ed ipotensione o nei casi nei quali gli altri accertamenti non siano risultati conclusivi. La trombosi venosa profonda degli arti inferiori è già di per sé una indicazione al trattamento anticoagulante.
eparina somministrata endovena in bolo è di 5.000-10.000 unità, seguita dall’infusione continua di 18 U/kg/ora (senza superare le 1.600 U/ora). Dopo il raggiungimento del tempo di tromboplastina parziale terapeutico (il rapporto fra il tempo di tromboplastina parziale attivata ed i controlli varia dal 1,5 al 2,5), può essere iniziata la terapia anticoagulante per os con warfarin. Per lo meno da 3 a 5 giorni di terapia con eparina e coumadin sono necessari prima del raggiungimento dell’effetto degli anticoagulanti orali e la sostituzione dell’eparina endovena con il warfarin. La terapia con warfarin dovrebbe essere iniziata alla dose di 5 mg/die per ottenere un valore dell’INR del 2,0-3,0. Con questa terapia si impone il routinario monitoraggio della emocoagulazione. Il trattamento con warfarin dovrebbe essere protratto per 3 mesi o anche più a lungo45; tuttavia, terapie superiori ai 6 mesi possono comportare dei rischi aumentati83. L’uso dei filtri nella vena cava inferiore dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti con embolia polmonare qualora la terapia anticoagulante sia ad elevato rischio (recente intervento chirurgico, metastasi cerebrali) o nei casi con embolie polmonari recidivanti. Il filtro viene posizionato al di sotto delle vene renali, approssimativamente a livello della terza vertebra lombare, con accesso dalla vena femorale o dalla giugulare destra. L’efficacia di questa procedura è del 95% mentre il rischio di recidiva di embolia polmonare è del 2-4%. Nei pazienti con severa risposta emodinamica ed ipossica all’evento embolico (shock cardiogeno o instabilità emodinamica) che non rispondano alle manovre rianimatorie l’eparina rappresenta la terapia standard. Possono essere somministrati inoltre anche i farmaci trombolitici (streptochinasi ed urochinasi) la cui attività trombolitica supera quella propria dell’eparina50. L’analisi multivariata indica che la terapia con trombolitici associati ad anticoagulanti è più efficace degli anticoagulanti da soli; tuttavia, l’utilità di una tale terapia deve essere attentamente vagliata in rapporto ai maggiori rischi emorragici. Nessuno studio prospettico ha finora dimostrato nell’embolia polmonare acuta che i benefici di una terapia trombolitica superino i rischi. L’emorragia cerebrale può presentarsi nel 3% dei pazienti trattati28. Altri autori propongono la terapia trombolitica nei pazienti con insufficienza ventricolare destra38. Ulteriori opzioni terapeutiche nei casi resistenti alla terapia trombolitica comprendono l’embolectomia con catetere. La rimozione o l’obliterazione del coagulo possono essere eseguiti mediante embolectomia venosa (da suzione) o con metodica aperta (chirurgica). Spesso si rende necessaria la somministrazione endovenosa di farmaci vasopressori. La tecnica aperta, eseguita raramente, richiede la sternotomia (con circolazione extracorporea instaurata fra la vena e l’arteria femorale prima della sternotomia) ed incannulazione bicavale, qualora possibile, dopo la sternotomia. L’arteria polmonare viene incisa longitudinalmente, gli emboli prossimali vengono estratti con pinza da calcoli mentre per il trattamento degli emboli più distali viene adoperato il catetere a palloncino di Fogarty. Quando tutte le alternative sono state esaurite, può essere presa in considerazione l’interruzione della vena cava inferiore, la cui complicanza è rappresentata dall’insufficienza venosa cronica degli arti inferiori. In assenza di abituale risoluzione dell’embolia polmonare acuta può svilupparsi una embolia polmonare cronica. Mentre la maggior parte degli emboli va incontro a lisi alcuni, in seguito a fenomeni di fibrosi, aderiscono alla parete arteriosa polmonare. Il cuore polmonare, la dispnea cronica, l’ipertrofia ventricolare destra e l’ipertensione del circolo destro sono tutti sintomi di una embolia polmonare cronica. Le indicazioni per il trattamento chirurgico sono rappresentate dalla (1) occlusione prossimale dell’arteria polmonare, (2) adeguato sviluppo di circoli collaterali con riempimento dell’arteria polmonare distale, (3) elevata pressione del cuore destro con ipossia, e (4) minima compromissione funzionale polmonare. L’approccio chirurgico prevede: (1) la toracotomia monolaterale senza bypass cardiopolmonare, (2) il bypass cardiopolmonare standard con controllo prossimale e distale delle arterie polmonari, e (3) il bypass cardiopolmonare con arresto circolatorio totale intermittente. Le incisioni vengono riparate con patch di pericardio a meno che esse riguardino il tronco principale dell’arteria polmonare.
Trattamento dell’embolia polmonare
Prevenzione
La terapia dell’embolia polmonare si fonda sugli anticoagulanti, sulla somministrazione di ossigeno e sull’analgesia. La somministrazione di liquidi per via endovenosa, il monitoraggio della pressione venosa centrale o l’impiego di farmaci inotropi possono essere eventualmente necessari sulla base della situazione clinica. L’eparina è il punto fondamentale della terapia dell’embolia polmonare. Essa aumenta l’attività dell’antitrombina III, prevenendo la propagazione del trombo e facilitando la fibrinolisi. La dose di
La prevenzione dell’embolia polmonare deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche maggiori. Tutti i pazienti ospedalizzati devono essere valutati e stratificati in base al loro rischio di embolia polmonare. Nella profilassi perioperatoria l’eparina non frazionata è la terapia più comunemente adottata ed essa effettivamente riduce l’incidenza di embolie polmonari fatali. La dose abituale è di 5.000 unità due volte al giorno ed è proseguita fino alla dimissione del
POLMONE
paziente. Una valida alternativa all’eparina non frazionata è rappresentata dalle eparine a basso peso molecolare per le loro caratteristiche di aumentata biodisponibilità, di migliorato assorbimento, di monosomministrazione giornaliera e di ridotta incidenza di trombocitopenia indotta dal trattamento eparinico. I dispositivi di compressione meccanica volti alla stimolazione della fibrinolisi (mediante stimolazione dell’endotelio venoso) risultano efficaci nei pazienti allettati, mentre la loro compliance nei pazienti deambulanti in reparti di medicina generale è più limitata. L’embolia polmonare, anche nella sua forma suscettibile di trattamento, è responsabile di elevata morbilità e di potenziali rischi di mortalità. I pazienti con embolia polmonare sono sottoposti a terapia con eparina, con anticoagulanti orali o con eparine a basso peso molecolare e la terapia anticoagulante si rende necessaria dopo la dimissione per un periodo fino a 6 mesi. Nei pazienti con specifiche caratteristiche genetiche risulta aumentato il rischio di eventi flebotrombotici. La prevenzione dell’embolia polmonare con terapia profilattica dovrebbe essere intrapresa in tutti i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche maggiori.
SINDROME DELLO STRETTO TORACICO SUPERIORE La sindrome dello stretto toracico superiore si manifesta in forma moderata nel 5% della popolazione. La compressione vascolare può essere documentata mentre la compressione nervosa ed il dolore o le parestesie possono richiedere per la diagnosi un accertamento elettromielografico. Questa sindrome colpisce più frequentemente il sesso femminile. L’anatomia della sindrome dello stretto toracico superiore comprende la compressione dell’arteria e della vena succlavia e del plesso brachiale al loro passaggio fra i muscoli scaleni al di sopra della prima costa. La compressione del plesso brachiale e dei vasi succlavi può essere anche determinata da tratti fibromuscolari anomali o da coste cervicali78. Il quadro clinico della sindrome è rappresentato nella maggioranza dei casi da sintomi intermittenti di compressione nervosa con dolore, parestesie e deficit funzionali. Nella compressione della porzione superiore del plesso brachiale la sintomatologia può essere accentuata dai movimenti di rotazione o di flessione del capo. Qualora risulti interessato il plesso brachiale nella sua porzione inferiore (C8-T1), il dolore può essere accusato nella fossa sovraclaveare con irradiazione al lato ulnare del braccio ed alle ultime due dita della mano. La diagnosi è in primo luogo clinica. L’anamnesi e l’esame obiettivo associati allo studio radiografico della colonna cervicale consentono di escludere eventuali affezioni della colonna cervicale. L’elettromielografia e le valutazioni della conduzione nervosa sono utili per escludere una sindrome del tunnel carpale. In caso di significativa sintomatologia venosa può essere eseguita una flebografia. Possono essere utili anche gli studi non invasivi del circolo arterioso. Nel sospetto di aneurisma, trombosi o embolie può essere effettuata l’angiografia. Il trattamento consiste nella terapia fisica protratta per 2-12 mesi e si avvale degli esercizi di rinforzo del cingolo scapolare e di stiramento della muscolatura del collo, degli impacchi caldi e freddi e dei farmaci miorilassanti. Ogni trauma muscolare ripetitivo e meccanico deve essere evitato. Il ricorso alla chirurgia è riservato, quale ultima opzione, ai casi con dolore intenso, deficit funzionale motorio o atrofia, precedente insuccesso terapeutico o necessità di miglioramento della qualità di vita. Nei casi sottoposti a trattamento chirurgico, l’accesso transascellare consente la resezione completa della prima costa con risultato estetico soddisfacente91. Contemporaneamente devono essere rimosse anche eventuali coste cervicali. A questo scopo l’assistente deve rilasciare il braccio e le spalle del paziente in modo intermittente (ogni 5 minuti per almeno 30 secondi). Una resezione totale dello scaleno anteriore può essere eseguita attraverso un approccio anteriore sovraclaveare generalmente nei casi di sintomatologia importante per interessamento del plesso superiore. I risultati del trattamento chirurgico non sono costanti, con risposte eccellenti nel 50-60% dei pazienti, discreti miglioramenti nel 2030% e nessun risultato nel 10%. La recidiva della sintomatologia può richiedere un nuovo trattamento chirurgico in circa il 30% dei pazienti92.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 56
Roger B.B. Mee • Jonathan J. Drummond-Webb
Cardiopatie congenite
Daniela Trabattoni
ANATOMIA E TERMINOLOGIA BYPASS CARDIOPOLMONARE E PROTEZIONE DEL MIOCARDIO
Anomalie con ridotto flusso polmonare Altre anomalie del troncocono Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro Ventricolo unico e principio di Fontan
ALTRE ANOMALIE Anomalie delle arterie coronarie Trapianto nelle cardiopatie congenite
PATOLOGIE CONGENITE Anomalie con aumentato flusso polmonare
In questa breve revisione non si discutono gli enormi contributi storici. Le conoscenze di base delle cardiopatie congenite hanno subito un enorme balzo in avanti, che non è possibile descrivere nel dettaglio in questo capitolo. Lo sviluppo della chirurgia pediatrica e della chirurgia cardiaca congenita come due distinte specialità ha permesso di ottenere risultati di gran lunga maggiori nelle strutture in cui è stata adottata questa politica. La patologia cardiaca congenita conta per lo 0,8-1% di tutti i nati vivi. La gamma delle anomalie varia dai difetti isolati alle patologie più complesse, associate o no ad anomalie sistemiche. La documentazione di anomalie cromosomiche ha aperto nuove prospettive in questo campo, in particolare le delezioni del cromosoma 22 (varianti della sindrome di DiGeorge) e le associazioni di molte sindromi con le anomalie cardiache congenite (es. S. di Turner, S. di Marfan, S. di William)31. La diagnosi di tali patologie si basa su tecniche non-invasive, in particolare l’ecocardiogramma transtoracico. Questa tecnica ha subito tali avanzamenti che la valutazione invasiva mediante cateterismo cardiaco si rende indispensabile solo in alcune circostanze – qualora siano richieste le misurazioni pressorie o particolari dettagli morfologici – o per l’intervento chirurgico. La diagnosi ecocardiografica prenatale delle patologie congenite consente di attuare un programma di prevenzione.
ANATOMIA E TERMINOLOGIA La definizione delle cardiopatie congenite richiede un approccio sistematico al cuore e alle sue connessioni. L’approccio segmentario richiede la descrizione e l’analisi di tre elementi (atri, ventricoli e vie di efflusso) e l’analisi delle caratteristiche delle giunzioni (Fig. 56-1). Le
connessioni vengono descritte come concordanti o discordanti (anomale); le cavità sono definite destre o sinistre (in base alla morfologia) mentre le valvole che separano due cavità vengono definite normali, assenti. Descriveremo connessioni anomale o particolari difetti morfologici. La nomenclatura di Van Praagh67 permette di indicare alcuni dettagli con efficacia e sintesi. Il sistema si avvale dell’uso di un nome seguito da una sequenza di tre lettere. La prima lettera identifica la sede degli organi toracici e addominali: S, solitus o normale; I, inversus o invertito; A, ambiguo o sconosciuto. La seconda lettera indica la cavità ventricolare: d, destra e l, sinistra. La terza lettera individua la posizione della valvola aortica rispetto alla sede della valvola polmonare: d, destra e l, sinistra. Le possibili combinazioni sono rappresentate in Figura 56-2.
BYPASS CARDIOPOLMONARE E PROTEZIONE DEL MIOCARDIO Il bypass cardiopolmonare (BCP) nella chirurgia delle patologie cardiache congenite è molto diverso da quello utilizzato nella chirurgia cardiaca dell’adulto, per le dimensioni più piccole e la miniaturizzazione dei sistemi tecnologici e del circuito necessari al mantenimento di flussi adeguati. La vulnerabilità degli apparati immaturi del neonato agli stress imposti dalle anomalie cardiache, l’insulto di un flusso non fisiologico durante bypass cardiopolmonare e la risposta infiammatoria al BCP richiedono tecniche altamente specializzate per la perfusione ed il trattamento postoperatorio15. Le differenze tra neonati, lattanti e bambini non si traducono in riduzioni lineari dei protocolli utilizzati negli adulti; si tratta invece di esigenze molto particolari e individuali.
GROSSI VASI VENTRICOLI
INFUNDIBOLO
ATRI
CANALE ATRIOVENTRICOLARE
Figura 56-1. Il disegno mostra che i segmenti cardiaci (atri, ventricoli e grossi vasi) sono assimilabili ad un treno. L’approccio segmentario analizza le connessioni e le relazioni tra questi segmenti. (Da Freedom RM: The application of a segmental nomenclature. In Freedom RM, Culham JAG, Moes CAF. (Eds): Angiocardiography of Congenital Heart Disease. New York, Macmillan, 1984, p.18. Riprodotto con il permesso della McGraw-Hill Companies).
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verificare quando vi sia un incremento delle resistenze all’efflusso venoso polmonare. L’entità dell’incremento di flusso attraverso il circolo polmonare risulterà dipendente dalle dimensioni assolute del difetto, dalle resistenze del circolo polmonare e del distretto vascolare sistemico, e dalla capacità di pompa del ventricolo.
NORMALI Inversione isolata del ventricolo
Dotto arterioso pervio finestra aortopolmonare DOTTO ARTERIOSO PERVIO Situs solitus
Situs inversus
Figura 56-2. Schema di quattro cuori normali (tranne situs ambiguo) secondo la convenzione di VanPraagh. Vedi il testo per i dettagli. A, anteriore; L, sinistro; LA: atrio sinistro; LV: ventricolo sinistro; P, posteriore; R, destro; RA: atrio destro; RV ventricolo destro. (Da Kirklin JW, Barrat-Boyes BG: General considerations: Anatomy, dimensions, and terminology. In Cardiac Surgery, 2nd edition. New York, Churchill Livingstone, 1993).
Il miocardio dei neonati possiede proprietà metaboliche diverse da quelle di bambini più grandi e degli adulti32. Queste differenze necessitano di strategie alternative per la protezione del miocardio. Le pressioni di infusione della soluzione di cardioplegia vengono adeguate alle dimensioni e al peso corporeo del paziente. Nei neonati, l’immaturità del sistema di sequestro del calcio da parte del miocardio rende il meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione direttamente dipendente dal calcio extracellulare ed inoltre genera una dipendenza esclusiva tra miocardio del neonato e glucosio, quale substrato metabolico. Interventi chirurgici complessi di ricostruzione e le piccole dimensioni del paziente possono rendere necessario l’arresto cardiocircolatorio in ipotermia profonda (DHCA). Le conseguenze di un BCP a basso flusso e di DHCA nei neonati incominciano ad essere note, e gli eventi neurologici acquistano importanza nella chirurgia cardiaca delle patologie congenite4.
PATOLOGIE CONGENITE Anomalie con aumentato flusso polmonare L’aumento del flusso polmonare, soprattutto se ad alta pressione, riduce la compliance del polmone. La congestione polmonare si può
La pervietà del dotto arterioso (PDA) è una malformazione isolata, comune che si verifica nello 0,05% dei casi, con una maggiore incidenza tra i neonati prematuri. Nei difetti congeniti complessi, il PDA può rappresentare l’unico mezzo di apporto di sangue al circolo polmonare. Questa analisi si limiti al PDA isolato. Anatomia e fisiopatologia. Durante la vita fetale, il dotto arterioso rappresenta un canale vascolare che permette di deviare il sangue in uscita dal ventricolo destro direttamente in aorta discendente, saltando il distretto polmonare. Il PDA mette in comunicazione l’arteria polmonare sinistra alla sua origine dal tronco polmonare con la porzione di aorta discendente immediatamente distale all’origine dell’arteria succlavia sinistra. Il nervo laringeo ricorrente è contiguo al PDA. In rari casi sono stati descritti PDA a destra, bilaterali e in connessione con l’arteria succlavia. La chiusura del dotto dopo la nascita, rappresenta una fase di transizione di notevole importanza. In condizioni di normalità, si verifica dapprima un’occlusione funzionale del dotto, mediata dalla rimozione della fonte placentare di prostaglandine del loro metabolismo a livello dei polmoni. L’occlusione funzionale è secondaria ad una contrazione muscolare ed è pertanto reversibile. La chiusura anatomica, irreversibile, si verifica dopo alcune settimane con modificazioni degenerative. Raramente si verifica un’occlusione spontanea prima della nascita. Se non si verifica alcuna chiusura del dotto entro i primi 3 mesi, il PDA viene considerato patologico. La fisiologia del PDA si caratterizza per la presenza di uno shunt sinistro-destro, aumentato flusso polmonare e sovraccarico di volume del settore sinistro cardiaco. Le possibili complicanze del PDA in un paziente in età avanzata comprendono la formazione di un aneurisma del dotto, l’endocardite infettiva, calcificazioni e la tendenza a sviluppare una vasculopatia polmonare ipertensiva. Diagnosi e intervento. Il tipico soffio “a locomotiva” è facilmente presente all’auscultazione nei bambini. La congestione polmonare ed il ritardo nell’accrescimento nei neonati e la difficoltà allo svezzamento da
Polmone sinistro Incisione
Nervo frenico sinistro Nervo vago sinistro
Arteria polmonare sinistra Nervo laringeo ricorrente sinistro Dotto arterioso pervio
Arco aortico
Figura 56-3. Relazioni anatomiche del dotto arterioso pervio, esposto mediante toracotomia sinistra. La pleura parietale viene incisa e ripiegata medialmente. Viene descritto il decorso del nervo ricorrente laringeo. (Da Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE Jr, Hanley FL: Patent ductus arteriosus. In Cardiac Surgery of the Neonate and the Infant. Philadelphia, WB Sauders, 1994).
CARDIOPATIE CONGENITE
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supporti ventilatori meccanici nel prematuro devono guidare ad un’attenta valutazione ecocardiografica. Nei prematuri, la necessità della chiusura chirurgica del PDA è presa in considerazione dopo il fallimento del trattamento farmacologico (tre dosi di indometacina). Per i bambini nati a termine, la chiusura chirurgica del dotto dovrebbe essere valutata nei primi sei mesi di vita. L’ecocardiogramma rimane l’indagine diagnostica. Il cateterismo cardiaco viene riservato a quei casi in cui si sospetti la presenza di ipertensione polmonare irreversibile. Chiusura del dotto. L’inibizione della sintesi di prostaglandine nei prematuri promuove la chiusura del dotto. Nei neonati e nei bambini la chiusura del PDA può essere effettuata per via percutanea mediante l’utilizzo di coils e di sistemi occlusori. Tale tecnica non consente di trattare con sufficiente successo dotti di ampie dimensioni, calcifici ed aneurismatici. Le piccole dimensioni del bambino rendono più difficoltoso anche l’approccio vascolare. La tecnica chirurgica si avvale della toracotomia posterolaterale sinistra. Il nervo laringeo ricorrente viene preservato. Il dotto viene legato o, nel caso di neonati prematuri, chiuso mediante una clip metallica. Sono stati riportati anche interventi di chiusura del PDA per via toracoscopica video-assistita38. In presenza di dotti molto ampi, calcifici o infetti, il BCP e la chiusura mediante posizionamento di un patch dal lato aortico o dell’arteria polmonare, risultano più sicuri. L’incidenza di mortalità negli interventi non complicati di legatura del dotto è pari a 0%25. Le complicanze sono relate a trauma del dotto con sanguinamento, danno del nervo laringeo ricorrente, pneumotorace e chilotorace. FINESTRA AORTOPOLMONARE
Questa è una rara comunicazione congenita tra l’aorta ed il tronco polmonare. Anatomia e fisiopatologia. Un difetto dell’anello conotruncale si traduce in una comunicazione tra i grossi vasi. La finestra può presentarsi di dimensioni e sede variabili. Sono note tre varianti di finestra aortopolmonare (Fig. 56-4). Le anomalie associate alla finestra aortopolmonare possono includere il difetto del setto interventricolare (VSD), la coartazione dell’aorta e l’interruzione dell’arco aortico37. La fisiologia del difetto è assimilabile a quella di un ampio dotto arterioso pervio con aumentato flusso polmonare, ipertensione polmonare, sovraccarico di volume del ventricolo sinistro e possibile furto diastolico di flusso dalla circolazione coronarica. Diagnosi e indicazioni all’intervento. I pazienti si presentano con un quadro di scompenso cardiaco quando le resistenze vascolari polmonari (PVR) si riducono dopo la nascita. La vasculopatia polmonare costituisce un rischio precoce in quanto il difetto non si riduce in dimensioni. L’ecocardiogramma è l’esame diagnostico per eccellenza. Il cateterismo cardiaco non è generalmente indicato, ad eccezione delle situazioni in cui si sospettino elevati indici di resistenze polmonari. Il trattamento chirurgico è indicato al momento del riscontro diagnostico, fatta eccezione per i casi in cui si sia già sviluppata una vasculopatia ipertensiva polmonare irreversibile.
Figura 56-4. Tipi di finestra aortopolmonare. Tipo A è il più semplice. Tipo B: sono coinvolti il tronco polmonare e l’arteria polmonare sinistra. Tipo C: l’arteria polmonare destra origina separatamente dall’aorta. (Da Chang AC, Wells W: Aorticopulmonary window. In Chang AC, Lee FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
in basso in prossimità dello sbocco delle vene cave. Questi difetti derivano da un incompleto sviluppo del septum primum o dalla regressione dei foglietti interatriali in corrispondenza della vena cava superiore o inferiore. Dal punto di vista dello sviluppo, un foramen ovale pervio consente il mantenimento della circolazione feto-placentare. Un difetto del septum primum viene classificato come un difetto tipo ostium secundum. Un difetto del setto interatriale tipo ostium primum è una sorta di canale atrioventricolare (AV). Vi sono altri tipi di ASD quali il difetto tipo seno venoso – caratterizzato da un difetto del setto in prossimità della vena cava inferiore o superiore – o quello di tipo seno coronarico. I difetti tipo seno venoso si manifestano in concomitanza con un ritorno venoso anomalo parziale. L’ASD tipo seno coronarico è raro ed è dovuto ad un difetto della parete tra seno coronarico e atrio sinistro. Le varianti di ASD sono rappresentate nella Figura 56-6. La direzione e l’entità dello shunt dipendono dalle dimensioni del difetto e dalla compliance dei ventricoli. Il flusso attraverso il difetto ha direzione sinistro-destra, pertanto si traduce in aumento di flusso verso il settore destro cardiaco e nel circolo polmonare. Lo scompenso cardiaco congestizio si verifica in genere dopo la seconda o terza decade di vita. L’ipertensione polmonare è rara nell’età infantile, ma può tuttavia verificarsi. I rischi relati alla presenza di ASD includono embolie paradosse, ic-
Tecnica chirurgica. L’intervento chirurgico generalmente richiede una sternotomia mediana e la circolazione extracorporea. Non appena viene indotta l’ipotermia sistemica, vengono posizionate le pinze di clampaggio e si procede all’incisione del difetto. La correzione del difetto avviene mediante sutura diretta o attraverso posizionamento di un patch associati a ricostruzione del tronco dell’arteria polmonare (Fig. 56-5). Il trattamento postoperatorio richiede il monitoraggio della pressione in arteria polmonare (PAPs) ed una particolare attenzione al verificarsi di possibili episodi di ipertensione polmonare. Il rischio di mortalità perioperatoria è intorno allo 0%. Nel follow-up a lungo termine è possibile osservare una distorsione dell’arteria polmonare riparata66.
Difetti del setto interatriale Il difetto isolato del setto interatriale (ASD) è la cardiopatia congenita più frequente negli adulti e si verifica nel 10-15% dei pazienti. Il difetto del setto interatriale può presentarsi in associazione con cardiopatie congenite complesse. Anatomia e fisiopatologia. Il setto interatriale è costituito dal septum primum e dal septum secundum. Queste strutture si fondono in alto e
Figura 56-5. Riparazione di una finestra aortopolmonare tipo A, esposta mediante aortotomia longitudinale. La chiusura avviene mediante posizionamento di patch. Nei neonati, in genere, il patch non è necessario. Nelle varianti tipo B e C può risultare necessario procedere alla ricostruzione dell’arteria polmonare. (Da Chang AC, Wells W: Aorticopulmonary window. In Chang AC, Lee FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
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tus, fibrillazione e flutter atriale, disfunzione del nodo del seno e vasculopatia polmonare ostruttiva. L’endocardite batterica è piuttosto rara39. Diagnosi e indicazioni all’intervento chirurgico. I pazienti più giovani sono in genere asintomatici ed il riscontro di difetto interatriale avviene spesso in modo casuale in occasione di una visita medica. I soggetti adulti possono risultare sintomatici per lievi segni di scompenso cardiaco, intolleranza all’esercizio fisico, cardiopalmo e aritmie. Il verificarsi di complicanze quali episodi ischemici cerebrali transitori o di ipertensione polmonare possono costituire la prima manifestazione di tali cardiopatie. In genere l’ecocardiogramma transtoracico è diagnostico. Il cateterismo cardiaco è indispensabile per definire i valori di pressione polmonare e gli indici di resistenza polmonare nei pazienti in cui si sospetti un’ipertensione polmonare di rilevanza clinica e al fine di escludere un’eventuale coronaropatia nei pazienti di età più avanzata. Chirurgia. Le indicazioni alla chiusura chirurgica di difetti interatriali di piccole dimensioni rimangono controverse. La chiusura spontanea di forami ovali pervi di minime dimensioni si verifica in oltre l’80% dei neonati entro il primo anno di vita. La soluzione chirurgica è indicata in tutti i pazienti sintomatici e nei bambini portatori di ASD di dimensioni significative. Candidati alla correzione chirurgica del difetto sono gli adulti con shunt sinistro-destro superiore a 1,5:1, purché eventuali comorbidità non accrescano i rischi relati alla procedura. La presenza di grave ipertensione polmonare (resistenze polmonari superiori a 8,0 unità × mq)64 è una controindicazione assoluta all’intervento di chiusura del difetto. Un ASD può essere corretto chirurgicamente o per via percutanea. La soluzione chirurgica richiede la circolazione extracorporea. Si esegue generalmente una sternotomia mediana, sebbene si possano utilizzare anche l’incisione sottomammaria bilaterale o la toracotomia anterolaterale destra. La tecnica “port access” e le sternotomie mediane limitate (mini) hanno acquisito maggiore popolarità. La maggioranza dei chirurghi preferisce ricorrere al clampaggio aortico e alla cardioplegia al fine di intervenire su un cuore fermo. Il difetto viene riparato mediante sutura diretta o con posizionamento di un patch in pericardio o sintetico. Nel caso di difetti tipo seno venoso vengono adottate tecniche che consentono di drenare le vene anomale in atrio sinistro. Il rischio di mortalità operatoria è pari a 0% nei difetti ASD isolati. Le complicanze postoperatorie includono versamento pericardico, sindrome postpericardiotomica, aritmie postoperatorie, e difetti interatriali residui.
Difetti del setto interventricolare I difetti congeniti del setto interventricolare (VSD) possono essere singoli, multipli o rappresentare una componente di anomalie cardiache più complesse. I VSD congeniti hanno un’incidenza pari al 1-2 per 1000 nati vivi, e il 50% dei difetti che richiedono una correzione chirurgica si presenta in associazione con un’altra anomalia cardiaca.
Anatomia e fisiopatologia. I VSD vengono classificati in rapporto alla posizione che essi occupano nel setto interventricolare. Questa classificazione acquisisce particolare importanza perché, una volta definita la sede del difetto, diventa più facile individuare ed evitare, durante il gesto chirurgico, il decorso del sistema di conduzione2. In aggiunta, la probabilità di chiusura spontanea o la predisposizione a sviluppare una patologia cardiaca secondaria possono entrare nella valutazione della modalità di trattamento del difetto interventricolare. Il setto ventricolare viene descritto dal lato destro. Il setto si suddivide in 4 parti: setto membranoso, del tratto di ingresso, trabecolare, del tratto di efflusso (detto anche setto infundibolare). Difetti perimembranosi o paramembranosi. I difetti peri- o paramembranosi si trovano in corrispondenza del setto membranoso e del trigono fibroso del cuore. Il difetto è localizzato in prossimità della valvola aortica e l’annulus della valvola tricuspide concorre a definire il contorno del difetto. Il difetto può estendersi in qualunque altro componente del setto. Il tessuto di conduzione decorre lungo il margine posteroinferiore del difetto. Difetti muscolari. I difetti muscolari sono caratterizzati da un cercine muscolare. Possono essere singoli, ma spesso sono multipli. I difetti multipli sono più frequentemente localizzati in corrispondenza della porzione apicale, trabecolata, del setto. L’aspetto del setto “a formaggio svizzero” fa riferimento alla co-esistenza di miocardio spongiforme e non a difetti multipli del setto isolati58. L’integrità del sistema di conduzione dipende dall’eventuale estensione del difetto verso il setto membranoso. Difetti subarteriosi, di efflusso o del cono. I difetti subarteriosi, del tratto di efflusso o del cono, sono situati nella zona di efflusso del ventricolo destro e sinistro. Il margine superiore del VSD forma l’annulus unificato della valvola aortica e di quella polmonare. Sono anche definiti difetti iuxta-arteriosi o sopracristali. Questo tipo di VSD si associa a prolasso delle cuspidi valvolari aortiche e a sviluppo di insufficienza valvolare aortica progressiva. Difetti da disallineamento. Questi difetti sono dovuti a disallineamento tra la porzione infundibolare e quella trabecolata del setto muscolare. Tale disallineamento può essere a sede anteriore, come nella Tetralogia di Fallot (TOF), o posteriore. Difetti associati si verificano frequentemente e comprendono dotto arterioso pervio, stenosi dell’arteria polmonare, difetto interatriale, vena cava superiore sinistra persistente e coartazione dell’aorta. L’effetto emodinamico di un VSD si traduce in uno shunt sinistro-destro condizionante aumento del flusso polmonare, dilatazione atriale sinistra, e sovraccarico di volume del ventricolo sinistro. L’entità dello shunt dipende dalle dimensioni del difetto (quando lo shunt è limitato, il difetto ha diametro inferiore a quello della radice aortica) e dalle resistenze polmonari. Se confrontato con un difetto interatriale, lo shunt in presenza di VSD si verifica prevalentemente durante la sistole. È molto utile quantificare l’entità dello shunt attraverso il rapporto tra flusso polmonare e flusso sistemico (Qp:Qs). Durante cateterismo cardiaco, il rapporto Qp:Qs può essere determinato dalla seguente equazione Sat% O2 aorta – Sat% O2 venoso centrale Qp:Qs = –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Sat% O2 v. polmonare – Sat% O2 a. polmonare
Figura 56-6. Tipi di difetto interatriale (ASD). Le varianti anatomiche sono visualizzate dall’atrio destro. A, Difetto tipo ostium secundum. B, Vena cava superiore, difetto interatriale tipo seno venoso. C, Difetto tipo ostium primum con parziale canale atrioventricolare. D, Sede del seno coronarico in atrio destro. (Da Chang AC, Jacobs J: Atrial septal defect. In Chang AC, Lee FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
La gravità della vasculopatia polmonare correla direttamente con l’entità dello shunt. Col passare del tempo, all’aumentare delle resistenze vascolari polmonari, corrispondono alterazioni strutturali, istologiche nel letto vascolare polmonare che possono divenire irreversibili. Il momento della comparsa e la severità della patologia vascolare polmonare dipendono dall’entità dello shunt ma vanno anche soggetti a variazioni individuali considerevoli. Nel momento in cui aumentano le resistenze polmonari, lo shunt sinistro-destro si riduce e provoca una riduzione del sovraccarico di volume del ventricolo sinistro. Il quadro clinico migliora e il paziente sta meglio! Se il difetto non viene corretto, si assiste ad un’inversione del flusso con shunt destro-sinistro e la comparsa di cianosi (sindrome di Eisenmenger). Diagnosi e indicazioni all’intervento chirurgico. Il quadro clinico dipende dall’entità dello shunt e dalle resistenze vascolari polmonari e
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CARDIOPATIE CONGENITE
può pertanto variare dal paziente asintomatico con un murmure all’auscultazione cardiaca, al paziente con scompenso cardiaco fulminante, al paziente cianotico con vasculopatia polmonare ostruttiva irreversibile. Le anomalie cardiache associate favoriscono il riscontro, soprattutto se vi è associato rigurgito valvolare aortico. L’ecocardiogramma permette la diagnosi del difetto e delle eventuali anomalie associate. Tale indagine consente di ottenere una stima delle pressioni polmonari (PAP) attraverso la velocità (V) del jet di rigurgito attraverso la valvola tricuspide, applicata all’equazione modificata di Bernoulli:
Setto membranoso Setto del tratto di efflusso Setto trabecolare
Pressione (mmHg) = 4 × V2. Il cateterismo cardiaco è indicato quando sia dubbia la reversibilità dell’ipertensione polmonare. Il rapporto Qp:Qs può essere determinato, anche in condizioni dinamiche, misurando le resistenze vascolari polmonari prima e dopo vasodilatazione polmonare. Un indice di resistenze polmonari superiore a 8,0 unità Wood × mq ottenuto con vasodilatazione, viene considerato inoperabile. Trattamento. Ideale è intervenire quando la possibilità di chiusura spontanea del difetto del setto ventricolare è bassissima e il rischio di malattia vascolare polmonare irreversibile e di disfunzione ventricolare è limitato. I difetti perimembranosi e muscolari tendono a chiudersi con il tempo. L’80% dei difetti diagnosticati nel primo mese di vita tenderanno a chiudersi spontaneamente. La chiusura spontanea di difetti secondari a disallineamento o di difetti subarteriosi è improbabile. L’endocardite batterica è più frequente nei difetti di piccole e medie dimensioni con un’incidenza variabile tra lo 0,15 ed il 3% per anno. Nel caso di difetti del setto ventricolare subarteriosi, il rischio di un danno irreversibile della valvola aortica dovuto a prolasso delle cuspidi valvolari conduce ad intervenire più precocemente36. Si raccomanda una chiusura a singolo stadio e precoce, quando il difetto è ampio e quando si riscontrano segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio e difficoltà nell’accrescimento24. Nel caso di difetti perimembranosi e muscolari , se il bambino cresce e la pressione in arteria polmonare è pressoché normale, l’intervento chirurgico può essere rinviato fino al primo anno o anche più. Gli altri difetti andrebbero chiusi. I pazienti più giovani con un difetto di piccole dimensioni devono essere seguiti clinicamente. Il trattamento ideale di un difetto piccolo (Qp:Qs < 1,5:1; pressione in a. polmonare normale) in un paziente di età superiore ai 10 anni è abbastanza controverso. I difetti multipli costituiscono un problema diverso: se è presente un ampio shunt e se persiste oltre le 6-8 settimane, la legatura dell’arteria polmonare e la rimozione dopo i due anni di età con un tentativo di settazione è ragionevole. La legatura è anche ragionevole nei difetti del setto ventricolare complicati da dilatazione delle valvole atrioventricolari. Nei difetti del setto ventricolare complicati da coartazione, ipoplasia o interruzione dell’arco aortico viene consigliato un intervento per la correzione di entrambi i difetti in sternotomia, purché l’intervento possa essere eseguito con basso rischio. Chirurgia. I difetti del setto ventricolare vengono chiusi in circolazione extracorporea mediante incannulamento di entrambe le cave. L’arresto circolatorio può rendersi necessario per la ricostruzione simultanea dell’arco. La maggior parte dei difetti del setto ventricolare può essere corretta con approccio atriale destro, fatta eccezione per i difetti subarteriosi, che vengono approcciati dalla valvola polmonare, e per quelli multipli trabecolari apicali che risultano talora più facilmente correggibili attraverso una piccola ventricolotomia destra apicale58. Si consiglia la chiusura con patch sintetico in Dacron, Teflon o Gore-Tex (Fig. 56-7). La chiusura per via percutanea ed il posizionamento di sistemi di chiusura intraoperatoria sono stati effettuati in situazioni insolite per ottenere la chiusura del difetto del setto ventricolare. Nella fase postoperatoria, il monitoraggio delle pressioni atriali e dell’arteria polmonare rende più semplice il trattamento di quei pazienti con difetti di ampie dimensioni e pregressi episodi di scompenso e di ipertensione polmonare nota. Vengono messe in atto precauzioni per limitare la risposta del letto vascolare polmonare e il trattamento ventilatorio diventa un mezzo importante. In caso di ipertensione polmonare persistente, di grado severo, è disponibile l’ossido nitrico19. L’incidenza di mortalità operatoria per la correzione non complicata dei difetti del setto ventricolare dovrebbe essere pari a 0%. Il rischio cumulativo per la correzione del difetto del setto è inferiore al 5%. Mortalità e morbidità aumentano in presenza di difetti multipli, iper-
Setto del tratto di influsso Figura 56-7. La sede dei vari tipi di difetti ventricolari (VSD) nel setto ventricolare. (Questa sezione del setto ventricolare è effettuata dal lato destro). 1. VSD perimembranoso. 2. VSD Subarterioso. 3. VSD tipo canale atrioventricolare. 4. VSD muscolare (From Tchervenkov CI, Shum-Tim D: Ventricular septal defect.In Baue AE, Geha AS, Hammond GL (eds): Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery, 6th ed. Stamford, CT, Appleton & Lange, 1996. Con l’autorizzazione di McGraw-Hill Companies).
tensione polmonare e anomalie complesse associate. I problemi postoperatori sono i difetti residui del setto interventricolare che possono richiedere il reintervento se diventano emodinamicamente significativi. L’arresto cardiaco è insolito e in molti centri si avvicina allo zero.
Difetti del canale atrioventricolare I difetti del canale atrioventricolare sono noti anche come difetti dei cuscinetti endocardici o difetti del setto atrioventricolare. Un’elevata incidenza di tale malformazione è apprezzabile nei soggetti affetti da sindrome di Down. I difetti del canale atrioventricolare possono essere parziali (PAVC) o completi (CAVC). Vi sono anche forme intermedie. Inoltre, l’ipoplasia ventricolare destra o sinistra può condurre ad uno sviluppo non equilibrato del canale atrioventricolare che a sua volta può precludere ad una correzione chirurgica biventricolare. Tra le anomalie associate ricordiamo le sindromi eterotassiche, tetralogia di Fallot, ventricolo destro con doppio tratto di efflusso e ritorno venoso anomalo completo. Anatomia e fisiopatologia. L’origine embriologica di questo difetto rimane a tutt’oggi incerta. Nel canale atrioventricolare completo si rilevano tre componenti: un difetto del setto atrioventricolare, un difetto del setto interventricolare e una valvola atrioventricolare anomala. Un difetto tipo ostium primum o canale atrioventricolare parziale (PAVC) è costituito da un difetto del setto interatriale associato ad una malformazione della valvola atrioventricolare, dovuta ad una fissurazione del lembo della valvola mitrale o tricuspide. L’insufficienza della valvola mitrale non è insolita. Sono presenti due orifizi separati della valvola atrioventricolare (Fig. 56-8). Infatti vi è anche un difetto del setto interventricolare simile a quello del canale atrioventricolare completo (CAVC), ma nel canale AV parziale, i lembi delle valvole atrioventricolari sono aderenti alla cresta del setto interventricolare. Una forma intermedia o transizionale di difetto del canale AV consiste in un difetto interatriale ostium primum con anelli valvolari atrioventricolari solo in parte adesi alla cresta del setto. Rastelli ha classificato il canale AV completo in tipo A, B, e C sulla base dell’anatomia dell’apparato cordale del lembo anteriore della valvola atrioventricolare comune e del punto di inserzione dello stesso sul setto interventricolare. Nel tipo A, le corde tendinee del lembo anteriore della valvola sono attaccate al setto interventricolare; nel tipo B, il lembo anteriore è attaccato ad un muscolo papillare anomalo del ventricolo destro; nel tipo C il lembo anteriore è liberamente flottante (Fig. 56-9). La fisiopatologia dipende dalla presenza o assenza dei tre componenti. Nel canale AV parziale, la fisiopatologia è assimilabile a quella di un difetto del setto interatriale, con o senza rigurgito valvolare mitralico. Nel canale
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TORACE
RLL AL
TV
PL RSL
RIL
LSL
LIL
Porzione a ponte del LIL
RBB RLS
AL
PA
MV LLL
RLL Cresta del setto ventricolare
PL
BB
Ao
Porzione a ponte dell’LSL
RLL
LIL RIL
RSL
Bordo dell’orificio AV comune
LLL Fossa ovale
B. Canale AV parziale
A. Valvole normali
RIL PB Nodo AV CS
LSL
Bordo del setto atriale
AV completo, la fisiopatologia è simile a quella del difetto del setto interventricolare con un difetto interatriale associato. Questo comporta un ampio shunt sinistro-destro a due livelli, equalizzazione delle pressioni ventricolari destre e sinistre, e sovraccarico di volume di tutte le camere cardiache. L’aggiunta di insufficienza della valvola atrioventricolare verifica un ulteriore sovraccarico di volume. Diagnosi. Questi pazienti si presentano in genere con scompenso cardiaco. Tale presentazione clinica, insolita prima dei 6 mesi di età nel caso di canale AV parziale, è invece molto frequente in presenza di canale AV completo a partire dall’età di due mesi. Di particolare interesse è lo sviluppo di vasculopatia polmonare ostruttiva irreversibile, che può verificarsi prima dell’anno. Particolarmente predisposti alla vasculopatia polmonare ostruttiva sono i bambini affetti da sindrome di Down portatori di ostruzione cronica delle vie aeree superiori. L’ecocardiogramma è diagnostico e consente di documentare la tipica fissurazione del
RIL
RSL
Rastelli A
RLL RIL
LIL
LSL
LIL
LLL
LLL
Figura 56-8. Posizione del sistema di conduzione nel difetto completo di canale atrioventricolare (CAVC). Sono indicate le relazioni anatomiche e la morfologia della valvola atrioventricolare comune (AV). La sezione è ottenuta da una atriotomia destra. Ao, aorta. BB, fascio della branca sinistra; CS, seno coronarico; LIL, lembo interno sinistro; LLL, lembo laterale sinistro; LSL, lembo superiore sinistro; PA, arteria polmonare; PB, fascio penetrante; RBB, fascio di branca destra; RIL, lembo inferiore destro; RLL, lembo laterale destro; RSL, lembo superiore destro. (Da Bharati S, Lev M, Kirklin JW: Cardiac surgery and the Conduction System. New York, Churchill Livingstone,1983).
RSL
Porzione a ponte dell’LSL
LIL
LSL
LIL
LSL
RLL
Rastelli B
LLL Rastelli C
C. “Canale AV completo” o “Orificio AV comune”
Figura 56-9. La classificazione di Rastelli in Tipo A, B, C. Nelle figure da A a C sono illustrate le differenze di morfologia valvolare tra una condizione di normalità e il difetto del canale AV parziale e completo. AL, lembo anteriore; A-V, atrioventricolare; MV, valvola mitrale; PL, lembo posteriore; RIL, lembo inferiore destro; RLL, lembo laterale destro; RSL, lembo superiore destro; TV, valvola tricuspide. (Immagini A-C, da Kirklin JW, Pacifico AD, Kirklin JK. The surgical treatment of atrioventricular canal defects. In Arciniegas E (ed): Pediatric Cardiac Surgery. Chicago. Year Book Medical, 1985).
lembo anteriore della valvola atrioventricolare. Il cateterismo cardiaco è in genere indicato in pazienti di età superiore ai 3-4 mesi nei quali si sospetti una vasculopatia ostruttiva polmonare. La ventricolografia sinistra mostra una deformazione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro che appare allungato, con aspetto a “collo d’oca”. Chirurgia. Nel caso di canale atrioventricolare parziale, la correzione chirurgica è raccomandata in età prescolare. È possibile intervenire anche prima, dopo i primi 8-12 mesi di vita. Nel canale atrioventricolare completo, l’età ideale per la correzione chirurgica deve fare riferimento al rischio che si instauri una vasculopatia polmonare ostruttiva irreversibile. L’intervento elettivo nei pazienti a partire dai 3 mesi di vita è un ragionevole compromesso tra le dimensioni del cuore e il rischio di complicanze irreversibili. Si ricorre in genere all’intervento chirurgico con sternotomia
Lembo inserito tra i due patch
A
B
Patch pericardico
Figura 56-10. Chiusura del canale AV completo mediante la tecnica dei due patch. Viene innanzitutto posizionato il patch per il setto ventricolare (A) e un patch separato viene utilizzato per la chiusura della componente del setto atrioventricolare (B). Notare la posizione del seno coronarico e del sistema di conduzione in rapporto alla linea di sutura del patch per il setto atrioventricolare, per evitare danni al nodo AV. (A e B, da Kirklin JW, Barratt-Boyes BG: Cardiac Surgery, New York, Churchill Livingstone, 1986).
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CARDIOPATIE CONGENITE
Figura 56-11. Classificazione del tronco arterioso secondo Van Praagh. Tipo A, con difetto del setto ventricolare; Tipo B, senza difetto del setto ventricolare. A1, arteria polmonare principale parzialmente separata. A2, assenza del setto aortopolmonare: entrambi i rami delle arterie polmonari nascono dal tronco anonimo. A3, assenza di uno dei due rami dell’arteria polmonare. A4, ipoplasia, coartazione, atresia o assenza dell’istmo aortico in associazione con un ampio dotto arterioso pervio. (Da Hernanz-Schulman M, Fellows KE: Persistent truncus arteriosus: Pathologic, diagnostic and therapeutic considerations. Semin Roentgenol, 20:121-129,1985).
mediana e bypass cardiopolmonare. Il comune denominatore in tutte le forme di difetto di fusione dei cuscinetti endocardici consiste nel venire meno della struttura fibrosa del cuore per cui il sistema di conduzione si trova in posizione anomala. È pertanto indispensabile procedere con estrema cautela alla sutura del patch sia per il difetto del setto interatriale sia per il difetto del setto interventricolare, al fine di evitare un blocco completo di conduzione elettrica (Fig. 56-10). Nel canale AV parziale, il difetto del setto interatriale viene corretto mediante il posizionamento di un patch in pericardio autologo, lasciando l’ostio del seno coronarico in atrio destro. Nella correzione del canale AV completo, viene adottata la tecnica di 1 o 2 patch. La tecnica dei 2 patch può risultare più vantaggiosa in un cuore di piccole dimensioni in quanto permette di ridurre al minimo la perdita di tessuto lungo la linea di sutura70 . In primo luogo viene posizionato il patch per la correzione del difetto del setto interventricolare, con particolare cura al fine di evitare un’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo. I lembi valvolari vengono quindi inseriti sul patch e si procede alla chiusura del difetto del setto interatriale mediante il posizionamento del patch in pericardio (vedi Fig. 56-10). Nel canale AV parziale, la mortalità dovrebbe risultare inferiore al 3% con complicanze residue postoperatorie tardive quali il rigurgito della Aorta A. polmonare sinistra A. polmonare destra Incisione ventricolare
A
Aorta
B
A. polmonare sinistra
Difetto del setto ventricolare
Patch
Ventricolo destro
Condotto
Condotto Ventricolo destro
C
Difetto del setD to ventricolare riparato Figura 56-12. Correzione chirurgica del truncus arteriosus. A, La base del truncus arteriosus viene incisa e il difetto truncale viene chiuso per sutura diretta. Viene eseguita un’incisione alta in ventricolo destro (RV). LPA, arteria polmonare sinistra; RPA, arteria polmonare destra. B, Il difetto del setto ventricolare (VSD) viene chiuso mediante un patch sintetico. C, Posizionamento di un condotto valvolato nelle arterie polmonari. D, L’estremità prossimale del condotto viene anastomizzata al ventricolo destro. (da A a D, da Wallace RB: Truncus arteriosus. In Sabiston DC Jr, Spencer FC (eds): Gibbons Surgery of the Chest, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1976).
valvola mitrale e l’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro. L’incidenza di mortalità operatoria per il canale AV completo è compresa tra il 5 ed il 10%21. Altre tecniche chirurgiche includono la legatura dell’arteria polmonare, che svolge un ruolo nei pazienti con compromissione respiratoria per infezioni virali, nei bambini molto piccoli, e nei pazienti che presentano un canale AV sbilanciato con flusso polmonare estremamente aumentato nei quali la riparazione biventricolare può o non può essere possibile.
Truncus arteriosus Un unico grande tronco arterioso nasce da entrambi i ventricoli, e da esso originano le coronarie e le arterie polmonari. In genere si associa ad un difetto del setto ventricolare conotruncale. La sindrome di Di George e microdelezioni del cromosoma 22q11 sono associate a tale cardiopatia congenita. Anatomia e fisiopatologia. La classificazione di Van Praagh risulta molto utile dal punto di vista chirurgico (Fig. 56-11).Un anomalo sviluppo embriologico del truncus arteriosus che impedisce la formazione di setti e la suddivisione in aorta e arteria polmonare, genera il caratteristico tronco arterioso unico che nasce da entrambi i ventricoli. Malformazioni associate includono l’ostruzione dell’arco aortico, arco aortico a destra, arco aortico interrotto e difetti del setto interatriale. La singola valvola truncale è spesso dismorfica e può presentarsi stenotica o insufficiente o con steno-insufficienza. È molto comune osservare una variabilità dei lembi, ed il numero delle cuspidi valvolari può variare da due a sei, risultando in insufficienza della valvola truncale più frequente quando siano presenti quattro o più cuspidi valvolari14. Si possono verificare anomalie associate delle arterie coronarie. La fisiopatologia del difetto correla con un sovraccarico di pressione e di volume del ventricolo destro e sinistro, con aumentato flusso polmonare dipendente dalle resistenze vascolari polmonari. L’effetto del sovraccarico di volume e pressione viene peggiorato dalla presenza di stenosi o insufficienza della valvola truncale. La caduta delle resistenza vascolari polmonari dopo la nascita genera un significativo incremento di flusso polmonare e scompenso cardiaco congestizio. Lo scompenso cardiaco è più grave in presenza di insufficienza della valvola truncale. Questi soggetti sono ad alto rischio per lo sviluppo di vasculopatia polmonare ostruttiva e di ischemia subendocardica secondaria a furto di sangue coronarico durante la diastole. Diagnosi e presentazione. L’ecocardiogramma permette di porre diagnosi. In aggiunta ovviamente al difetto conotruncale, devono essere osservati con attenzione il numero di difetti del setto interventricolare, l’anatomia della valvola truncale, e le anomalie delle arterie coronarie. Questi soggetti devono essere considerati come portatori di una componente della sindrome di DiGeorge; pertanto, vengono utilizzati componenti del sangue pretrattati con irradiazione. Il cateterismo cardiaco è utile nei bambini quando si sospetti una vasculopatia polmonare. Tale cardiopatia congenita si manifesta nel periodo neonatale. Chirurgia. La correzione completa del difetto è generalmente raccomandata nel periodo neonatale per lo scompenso cardiaco, ma puòanche essere ritardata fino a 3 mesi nei pazienti in cui sia possibile facilmente controllare il compenso cardiocircolatorio. Ancora una volta, si tratta di un compromesso tra il raggiungimento di maggiori dimensioni cardiache e lo sviluppo di complicanze irreversibili. L’unica controindicazione assoluta
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TORACE
alla chirurgia è la presenza della fisiologia di Eisenmenger. Il bendaggio palliativo dell’arteria polmonare è difficile e ad alto rischio12. L’intervento viene condotto con sternotomia mediana, bypass cardiopolmonare e arresto di circolo in ipotermia profonda per il tempo di riparazione dell’arco, se richiesto. Le arterie polmonari vengono staccate dalla radice del tronco e il difetto viene chiuso. Attraverso un’incisione del ventricolo destro, si procede alla chiusura del difetto del setto ventricolare; viene inoltre posizionato un condotto valvolato anastomizzato ad un’estremità al ventricolo destro e dall’altra alle arterie polmonari (Fig. 56-12). La mortalità nella chirurgia del truncus arteriosus dipende dalle patologie associate. Il fattore più importante di ridotta sopravvivenza è l’insufficienza di grado severo della valvola truncale. La mortalità operatoria per interventi non complicati di correzione del truncus arteriosus dovrebbe essere inferiore al 5% e probabilmente più alta in pazienti con ostruzione dell’arco, stenosi o insufficienza severa della valvola truncale, anomalie coronariche. Lo scarso sviluppo alla nascita rappresenta un fattore predittivo indipendente di non sopravvivenza. È frequente il verificarsi di ostruzione del condotto tale da richiedere la sostituzione o la revisione chirurgica.
Diagnosi e presentazione clinica. La diagnosi dipende dall’entità dello shunt associato, dal grado di desaturazione sistemica e dalla presenza o assenza di ostruzione della vena polmonare. L’ecocardiografia è spesso diagnostica, ma il cateterismo cardiaco può essere richiesto. Chirurgia. Il ritorno venoso polmonare viene ridirezionato con chiusura del difetto del setto interatriale o mediante la riconnessione delle vene polmonari con l’atrio sinistro. La correzione chirurgica è associata a basso rischio e le complicanze tardive consistono nella stenosi della vena polmonare riposizionata. COR TRIATRIATUM
Si tratta di una malformazione piuttosto rara costituita da un diaframma o membrana che suddivide l’atrio sinistro in due cavità. La cavità superiore corrisponde alla camera del ritorno venoso polmonare, in cui drenano tutte e 4 le vene polmonari; la cavità inferiore comunica con l’auricola sinistra e la valvola mitrale. La presentazione clinica è quella dell’ostacolo al flusso attraverso la valvola mitrale (stenosi mitralica) e dipende dalle dimensioni della comunicazione tra le due camere e dalla dimensione e posizione dell’eventuale associato difetto del setto interatriale. La correzione chirurgica consiste nell’incisione della membrana ostruente attraverso la fossa ovale o il difetto interatriale, seguita dalla chiusura del difetto stesso. La mortalità operatoria è pressoché pari a zero con buoni risultati a lungo termine45 .
Ritorno venoso anomalo: sistemico e polmonare RITORNO VENOSO ANOMALO SISTEMICO
Il ritorno venoso anomalo sistemico è un riscontro frequente sia nelle cardiopatie congenite complesse sia nella popolazione normale. La persistenza di una vena cava superiore che drena sangue in seno coronarico è innocua se isolata. L’assenza di una vena anonima è l’indizio di quest’anomalia. Varianti più complesse si trovano nelle sindromi eterotassiche (isomeriche) con una vena cava inferiore interrotta e prolungamento della vena azygos. Le complicanze che derivano da queste anomalie consistono in difficoltà al cannulamento in caso di bypass cardiopolmonare e possono precludere la suddivisione del cuore in cavità.
CONNESSIONE VENOSA POLMONARE TOTALMENTE ANOMALA (TAPVC)
RITORNO VENOSO ANOMALO POLMONARE
Fisiopatologia. Il ritorno venoso polmonare è diretto all’atrio destro e la fisiopatologia è in relazione alla presenza o assenza di ostruzione delle vene o del difetto del setto interatriale. In presenza di TAPVC con ostruzione, l’ostacolo al ritorno venoso polmonare genera congestione polmonare oppure edema o ipertensione polmonare. L’ostruzione può essere dovuta a una serie di meccanismi. Nel caso di variante sopracardiaca, la vena verticale può risultare compressa tra l’arteria polmonare e il bronco sinistro, oppure si possono verificare un restringimento anatomico nella sede di confluenza venosa polmonare o una stenosi delle stesse vene polmonari. In assenza di difetto del setto ventricolare, il riempimento del ventricolo sinistro dipende direttamente dalle dimensioni del difetto del setto interatriale.
Si traduce in un drenaggio anomalo di tutte le vene polmonari direttamente o indirettamente nell’atrio che riceve sangue venoso sistemico. Il 30% dei pazienti portatori di tale anomalia presenterà difetti cardiaci associati. La classificazione della TAPVC è basata sul punto di connessione al circolo venoso sistemico e può essere sovracardiaca, cardiaca, sottocardiaca o mista (Fig. 56-13). La variante sovracardiaca è la più comune (nel 50% dei casi circa) mentre quella mista è la più rara.
Il ritorno venoso anomalo polmonare può essere parziale o completo. PARZIALE
Le anomalie più frequenti sono: vene polmonari superiori destre che drenano nella vena cava superiore (associate ad difetto del setto interatriale superiore tipo seno venoso); la sindrome “a scimitarra” con drenaggio parziale o completo del sangue delle vene polmonari destre in vena cava inferiore; ed infine, vene polmonari superiori sinistre isolate che drenano nella vena anonima attraverso un condotto venoso anomalo verticale.
A
B
C
Vena verticale anomala
LI
L.A. R.A. C.S. R.A.
C.S.
L.A.
L.A.
L.V. R.A.
C.S.
R.V. L.V. L.V. R.V. R.V.
Figura 56-13. Tipi di connessione venosa polmonare anomala (TAPVC). A, Variante sovracardiaca con una vena verticale che si unisce alla vena anonima sinistra. CS, seno coronarico; LA, atrio sinistro; LV, ventricolo sinistro; RV, ventricolo destro. B, Variante intracardiaca con connessione al seno coronarico. C, Tipo intracardiaco con drenaggio attraverso il diaframma per mezzo di una vena inferiore di connessione. (Da A a C, da Hammon JW Jr, Bender HW Jr: Anomalous venous connections: Pulmonary and Systemic. In Baue AE (ed): Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery, 5th ed. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1991. Con l’autorizzazione di The McGraw-Hill Companies).
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CARDIOPATIE CONGENITE
esempio, stenosi della valvola polmonare, o di un’ostruzione più complessa, a più livelli, come nella tetralogia di Fallot (TOF).
Tetralogia di Fallot
A
B
Figura 56-14. A, Correzione chirurgica di TAPVC attraverso un approccio superiore. B, Correzione di TAPVC intracardiaca. Sollevando l’apice cardiaco verso destra si ottiene l’esposizione dell’atrio sinistro e della sede di confluenza venosa polmonare. Viene confezionata un’anastomosi come da illustrazione. (A e B, da Lupinetti FM, Kulik TJ, Beekman RH et al.: Correction of total anomalous pulmonary venous connection in infancy. J Thorac Cardiovasc Surg 106:880, 1993).
Diagnosi e presentazione clinica. Un TAPVC con ostruzione richiede un intervento chirurgico immediato. Questi neonati si presentano con cianosi, vari gradi di congestione venosa polmonare, compromissione respiratoria e acidosi. Se il difetto del setto interatriale è ostruttivo, la gittata cardiaca è ridotta. Nel caso di TAPVC non ostruttiva associata a difetto interatriale non ostruttivo, la presentazione clinica in genere è simile a quella di un ampio difetto interatriale con cianosi. L’ipertensione polmonare si può verificare quale conseguenza tardiva. È possibile identificare all’ecocardiogramma ciascuna delle 4 vene polmonari. Il riscontro di ostruzione si ottiene dal mappaggio della velocità di flusso delle singole vene polmonari e del punto di congiunzione in atrio destro. Ipertensione polmonare è sempre presente quando si verifichi ritorno venoso polmonare con ostruzione. Generalmente il cateterismo cardiaco non è indicato, a meno che risulti incerta la sede del drenaggio venoso polmonare. Chirurgia. Nella TAPVC con ostruzione, il gesto chirurgico costituisce un’emergenza. In assenza di correzione chirurgica, la mortalità nel primo anno di vita è pari al 100%. La ventilazione meccanica è necessaria e dovrebbe essere iniziata rapidamente a causa della severa ostruzione al ritorno venoso polmonare. L’utilizzo di prostaglandina E1 (PGE1) è piuttosto controverso. Un dotto arterioso pervio può peggiorare la cianosi sistemica ma potrebbe migliorare la gittata cardiaca sistemica nel caso in cui il difetto del setto interatriale sia restrittivo.
La tetralogia di Fallot rappresenta un difetto embriologico conotruncale derivante da un disallineamento anteriore del setto infundibolare. Questo unico difetto morfologico dà origine alle quattro componenti della TOF: difetto del setto interventricolare, aorta a cavaliere, restringimento del tratto di efflusso del ventricolo destro che favorisce lo sviluppo di ipertrofia ventricolare destra secondaria (Fig. 56-15). Forme più complesse di TOF includono la tetralogia associata ad atresia della valvola polmonare con o senza vasi collaterali arteriosi sistemico-polmonari, assenza della valvola polmonare e difetti del canale atrioventricolare1. Anatomia e fisiopatologia. L’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo destro (RVOTO) può essere situata al di sotto del piano valvolare, in corrispondenza della valvola polmonare, oppure può coinvolgere l’arteria polmonare principale, la sede di biforcazione del tronco polmonare o i rami dell’arteria polmonare. In alcuni casi è possibile trovare ostruzione in tutte le sedi descritte. Un arco aortico destro è presente nel 25% dei casi (associato a microdelezioni del cromosoma 22q11). La fisiologia preoperatoria dipende dal grado di ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro. Pazienti con un’ostruzione relativamente lieve presentano uno shunt sinistro-destro dovuto al concomitante difetto del setto interventricolare. Questi pazienti hanno un aumentato flusso polmonare e possono sviluppare segni e sintomi di scompenso cardiaco. In questi casi si parla di tetralogia di Fallot acianotica. All’estremità opposta, un’ostruzione di grado severo all’efflusso polmonare determina una riduzione del flusso polmonare e cianosi marcata. Indicazione all’intervento. Il tipo di RVOTO guida nella scelta del trattamento. Nella tetralogia di Fallot cianotica, episodi di accentuazione della cianosi si possono verificare in concomitanza con stati di agitazione e di irritabilità. Nel caso si verifichi una marcata cianosi, la pressione arteriosa si riduce e si verifica un’alterazione dello stato di coscienza; è un classico segno della TOF. Un singolo episodio pone l’indicazione alla soluzione chirurgica. L’invio alla chirurgia dovrebbe in teoria precedere la comparsa dei segni. L’atteggiamento conservativo consiste nel far assumere la posizione di accovacciamento (squatting), nel somministrare ossigeno, sedativi, nell’espandere la volemia e nell’adottare tutte le misure che consentano di aumentare il precarico e le resistenze vascolari sistemiche. I betabloccanti sono efficaci. La radiografia
TAPVC sopracardiaca. Previa sternotomia mediana e by-pass cardiopolmonare con o senza arresto di circolo in ipotermia profonda, si procede a confezionare un’anastomosi tra il punto di confluenza venoso polmonare retropericardico e l’atrio sinistro. Tale intervento può essere perfezionato con approccio posteriore attraverso il seno pericardico obliquo oppure secondo la tecnica di Schumacher e Tucker (Fig. 5614A)40. Viene chiuso anche il difetto del setto interatriale. TAPVC intracardiaca. La correzione chirurgica richiede che l’ampio seno coronarico venga aperto in atrio sinistro. Il difetto del setto interatriale e l’ostio del seno coronarico vengono in prima istanza chiusi o riparati separatamente. TAPVC sottocardiaca. La confluenza venosa polmonare e l’atrio sinistro vengono anastomizzati con modalità fianco-a-fianco (Fig. 56-14B). La vena discendente verticale viene divisa. La mortalità attuale è piuttosto bassa per la variante di TAPVC con ostruzione, e si aggira intorno al 5%. Tale dato correla direttamente con la morbidità preoperatoria. L’ostruzione venosa polmonare postoperatoria si verifica nel 5-10% dei pazienti e si associa a bassa sopravvivenza se coinvolge le singole vene56.
Anomalie con ridotto flusso polmonare Queste anomalie riducono il flusso polmonare attraverso un’ostruzione in corrispondenza della valvola polmonare oppure sopra o sotto la valvola stessa. Può trattarsi di un’ostruzione ad un solo livello – per
Figura 56-15. Anatomia della tetralogia di Fallot. Un taglio della parete libera del ventricolo destro mostra i quattro componenti: VSD, aorta a cavaliere, muscolo ventricolare ipertrofico, stenosi infundibolare con un piccolo annulus polmonare ipoplasico. (Da Spray TL, Wernovsky G: Right ventricular outflow tract obstruction. In Chang AC, Lee FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
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TORACE
del torace mostra il classico aspetto di cuore “a scarpa”. L’ecocardiografia è utile per porre diagnosi e consente di escludere la presenza di eventuali anomalie associate. L’esecuzione del cateterismo cardiaco è indicata prima della correzione della TOF previo alleviamento dei sintomi e soprattutto nei casi in cui si sospetti la presenza di circoli collaterali aorto-polmonari e di anomalie dei rami dell’arteria polmonare. Non vi è accordo su quale sia il momento correttivo più indicato nel caso di TOF asintomatica. Tuttavia, la correzione elettiva viene unanimemente suggerita nella prima infanzia, entro il primo anno di età. Nei soggetti sintomatici o cianotici, la correzione chirurgica completa può essere perfezionata in uno o due tempi, iniziando con il favorire uno shunt tra circolo sistemico e arteria polmonare. Intervento chirugico Palliativo. Lo shunt tra circolo sistemico e arteria polmonare è indicato in quei pazienti in cui il rischio della correzione completa del difetto sia considerato più elevato del rischio associato ad una correzione in due tempi. La creazione di uno shunt sistemico-polmonare può avvenire con approccio in sternotomia o toracotomia. Le tecniche includono lo shunt classico secondo Blalock-Taussig o quello modificato di Blalock-Taussig che utilizza l’impiego di un condotto in Gore-Tex. È tecnicamente più difficile creare uno shunt dal lato sinistro durante l’intervento di correzione completa del difetto. In molti centri si preferisce pertanto creare uno shunt destro attraverso una toracotomia destra o mediante sternotomia, che genera uno shunt diretto all’arteria polmonare destra33. Correzione completa.La correzione completa comprende la chiusura del difetto interventricolare mantenendo integro il sistema di conduzione, e la risoluzione dell’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro. Si procede con una sternotomia mediana in circolazione extracorporea. Vengono utilizzati due approcci. La riparazione transventricolare attraverso una ventricolotomia destra a livello dell’infundibulo permette di esporre il difetto del setto interventricolare e di procedere alla chiusura
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Chisura con patch
Figura 56-16. Correzione completa della tetralogia di Fallot. A, Allargamento della connessione ventricolo destro-arteria polmonare principale (PA) con un’incisione transannulare, se necessaria. Ao, aorta. B, Resezione delle strutture muscolari poste in corrispondenza del tratto di efflusso e delimitazione del difetto del setto interventricolare (VSD). MPA, arteria polmonare principale. C, Chiusura del difetto del setto ventricolare mediante patch. D, Posizionamento di patch transannulare se necessario.
mediante patch della zona di incisione infundibolare. Alternativamente, il difetto del setto interventricolare e l’ostruzione sottovalvolare polmonare possono essere corretti mediante un approccio transatriale42. La resezione muscolare viene effettuata al fine di rimuovere l’ostruzione al tratto di efflusso ventricolare destro. La determinazione delle dimensioni dell’annulus della valvola polmonare, grazie all’utilizzo di valori di diametro medi predefiniti come normali e corretti per la superficie corporea del paziente, dà informazioni utili per guidare l’allargamento dell’annulus polmonare (patch transannulare) (Fig. 56-16)6. Nei casi di severa ostruzione all’efflusso a vari livelli e di ipoplasia ventricolare, in alcuni centri si preferisce posizionare un condotto di connessione tra ventricolo destro e arterie polmonari. Le stenosi distali delle arterie polmonari o dei rami delle arterie polmonari vengono trattate insieme, al momento della correzione chirurgica del difetto, utilizzando un patch di pericardio autologo per l’allargamento. Al giorno d’oggi, il rischio di mortalità per il trattamento chirurgico della TOF non complicata si avvicina allo 0%. Problemi specifici postoperatori sono costituiti da difetti del setto ventricolare residui o non diagnosticati in precedenza. Un’ostruzione residua del tratto di efflusso può divenire progressiva e richiedere ripetute resezioni. Lo scompenso cardiaco destro è abbastanza frequente come conseguenza della correzione di TOF effettuata mediante l’approccio transventricolare, ma generalmente si risolve. Contribuiscono alla disfunzione del ventricolo destro difetti del setto interventricolare residui, ostruzione residua del tratto di efflusso, rigurgito valvolare polmonare e tricuspidale di lunga durata. Il rischio associato ad un eventuale reintervento tra i 2 ed i 5 anni di età varia tra il 3% ed il 5%. Altre forme di TOF complessa (es. assenza della valvola polmonare e difetto completo del canale atrioventricolare) vengono trattate come segue. La TOF associata ad assenza della valvola polmonare in genere si accompagna a dilatazione del tronco polmonare e dei rami principali dell’arteria polmonare. All’auscultazione è apprezzabile un murmure tipico di “va e vieni”. Le vie aeree appaiono anomale con zone di tracheomalacia o di malformazione delle cartilagini. Vengono in genere identificati tre gruppi di sintomi. Il primo gruppo comprende neonati in condizioni precarie che sviluppano insufficienza respiratoria immediatamente dopo la nascita. Il secondo gruppo comprende neonati che sviluppano compromissione delle vie respiratorie a maggior distanza dalla nascita. Infine, il terzo gruppo in cui non si verificano problemi respiratori. I neonati manifestano precocemente disturbi respiratori, cianosi e difficoltà negli scambi ventilatori per compressione tracheobronchiale. L’ipossiemia è ampiamente dovuta ad alterata ventilazione perché è piuttosto insolita un’ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro di grado severo. In questo sottogruppo di pazienti si rende necessaria una correzione precoce, con riduzione anteriore e posteriore delle arterie polmonari e riparazione completa della TOF, ma i risultati possono essere non ottimali per la malattia intrinseca delle piccole e grandi vie aeree61. Nei bambini più grandi l’intervento chirurgico viene effettuato quando l’ostruzione delle vie respiratorie diventa evidente ed in genere il decorso è positivo. Il terzo gruppo viene sottoposto elettivamente all’intervento a partire dal primo anno di età. La combinazione di TOF e di canale atrioventricolare comune si traduce in un’elevata incidenza di mortalità peri e postoperatoria. Il trattamento dell’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo destro si esegue come già precedentemente descritto per la TOF, ma è importante evitare di restringere il tratto di efflusso del ventricolo sinistro durante il posizionamento del patch per la correzione del difetto del setto ventricolare. L’insufficienza della valvola tricuspide acquisisce maggiore importanza quando l’incontinenza della valvola polmonare è prodotta da un patch transannulare28. Un altro sottogruppo al quale è necessario fare riferimento in sintesi è quello della tetralogia di Fallot “estrema” o TOF con atresia della polmonare e flusso polmonare dipendente dal dotto. Si rende indispensabile un intervento chirurgico in età neonatale, sia come correzione completa sia come solo shunt. Un ulteriore sottogruppo di TOF con atresia polmonare presenta ipoplasia o assenza delle arterie polmonari centrali e innumerevoli arterie collaterali aorto-polmonari (MAPCA). In questa variante, l’anatomia intracardiaca è quella della TOF. Tuttavia l’eterogenea anatomia delle arterie polmonari rende complessa tale situazione. In sintesi sono riconosciute tre modalità di apporto polmonare: 1. Assenza di arterie polmonari centrali con MAPCA; 2. Arterie polmonari centrali di piccole dimensioni e MAPCA; 3. Arterie polmonari esili con anomalie di ramificazione e MAPCA. L’approccio consiste nel
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garantire un apporto stabile di flusso polmonare e di tentare di convogliare le MAPCA nel sistema arterioso polmonare centrale (unifocalizzazione). La correzione completa o biventricolare si ottiene quando un numero adeguato di segmenti non ostruiti è stato unifocalizzato al fine di permettere la chiusura del difetto del setto ventricolare ed il posizionamento di un condotto tra il ventricolo destro e le arterie polmonari ricostruite, con una pressione in ventricolo destro postchirurgica inferiore a 70 mmHg. È tuttora controverso quale sia la migliore soluzione chirurgica; molti gruppi preferiscono un approccio per stadi29, mentre altri un singolo intervento con sternotomia, completa unifocalizzazione e tentativo di chiusura del difetto del setto ventricolare51.
Atresia della valvola polmonare e setto interventricolare integro Atresia della valvola e setto interventricolare integro rappresentano uno spettro eterogeneo di anomalie. Lo spettro varia da pazienti con ventricolo destro di piccole dimensioni e piccola valvola tricuspide associati ad anomalie delle arterie coronarie che li rendono ad alto rischio per la sopravvivenza fino all’altra estremità dello spettro in cui si collocano i pazienti con ventricolo destro di dimensioni pressoché normali e un infundibulo ben sviluppato e normali arterie coronarie. Questi pazienti hanno una prognosi favorevole. Anatomia e fisiopatologia. Associati all’atresia della valvola polmonare vi sono il setto interventricolare integro e un’ipoplasia variabile del ventricolo destro e della valvola tricuspide. Il tronco polmonare è presente, in qualche misura più piccolo del normale, e il flusso polmonare è sostenuto da un dotto arterioso pervio. La valvola tricuspide può presentare vari gradi di ipoplasia e con morfologia anomala. È frequente osservare la presenza di connessioni tra ventricolo destro e arterie coronarie in pazienti con ventricolo destro e valvola tricuspide di dimensioni particolarmente piccole e infundibulo poco sviluppato o assente. La fisiologia è simile a quella di altre forme di ventricolo funzionalmente singolo con circolo polmonare dotto-dipendente. A seconda dell’entità di formazione di fistole e sinusoidi, il circolo coronarico tutto o in parte può mostrare la cosiddetta dipendenza ventricolare destra. La diagnosi viene posta mediante l’ecocardiogramma. Viene confermata la pervietà del dotto arterioso ed è possibile stimare il grado di ipertensione del ventricolo destro grazie alla misurazione del gradiente attraverso la valvola tricuspide rigurgitante. Morfologie di flusso anomale in ventricolo destro sono suggestive per fistole coronariche. Vengono inoltre valutati la presenza e le dimensioni dell’infundibolo, il tratto di afflusso e la porzione trabecolata del ventricolo destro. L’esame angiografico è utile per la determinazione dell’anatomia coronarica qualora siano presenti fistole coronariche e sinusoidi18, ma può essere rinviato fino a poco prima del programmato intervento chirurgico. L’atresia della polmonare con setto integro associata ad anomalia di Ebstein e ad ampio ventricolo destro rientra in un gruppo distinto di patologie che richiedono un approccio terapeutico differente. Trattamento. Questa condizione richiede un approccio terapeutico per stadi che porti alla correzione uni- o biventricolare. La decisione riguardante la strategia da seguire dipende essenzialmente dalle dimensioni dell’infundibolo46. Nei pazienti portatori di fistole arteriose tra coronarie e ventricolo destro ben sviluppate con infundibolo assente e nei quali la correzione biventricolare non è verosimile, il primo stadio di correzione potrebbe consistere nella creazione di uno shunt modificato secondo Blalock-Taussig con o senza legatura del dotto arterioso pervio nel periodo neonatale. Se il dotto rimane pervio senza che vengano somministrate prostaglandine (PGE1) il dotto dovrebbe essere legato al momento della creazione dello shunt. In presenza di una situazione anatomica favorevole, la rimozione dell’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro per mezzo di una valvulotomia chirurgica, uno shunt tra circolo sistemico e arteria polmonare (arteria succlavia sinistra- arteria polmonare principale) e la legatura del dotto arterioso pervio attraverso una toracotomia sinistra può rappresentare una soluzione. D’altra parte, in alternativa, se il ventricolo destro è meno ipoplasico, si può aprire la valvola polmonare in laboratorio di cateterismo e mantenere la pervietà del dotto mediante la somministrazione di prostaglandine, per almeno 2-4 settimane. Se la saturazione di ossigeno è inadeguata una volta chiuso il dotto, viene aggiunto chirurgicamente uno shunt.
In funzione della risposta alle procedure correttive iniziali, si può scegliere tra l’intervento secondo Fontan e la correzione biventricolare. Se è possibile rimuovere in maniera adeguata l’ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro e se la valvola tricuspide ed il ventricolo destro si sviluppano e raggiungono dimensioni adeguate, lo shunt può essere eliminato chirurgicamente e il difetto del setto interatriale corretto. Circa l’80% dei pazienti con un infundibolo ben sviluppato potrà eventualmente andare incontro ad una correzione biventricolare. I rimanenti possono trarre beneficio dalla riparazione di un ventricolo e mezzo (chiusura del difetto interatriale, shunt bidirezionale secondo Glenn da vena cava superiore ad arteria polmonare destra)43. L’intervento di Fontan è indicato in quei casi di severa ipoplasia del ventricolo destro e di totale dipendenza del circolo coronarico dal ventricolo destro. La mortalità operatoria dipende dal tipo di variante di atresia della valvola polmonare con setto interventricolare integro. Alcuni di questi pazienti necessiteranno in seguito di trapianto cardiaco23.
Stenosi della valvola polmonare Stenosi isolata della valvola polmonare generalmente si verifica in cuori di dimensioni pressoché normali, con ventricolo destro ipertrofico e valvola tricuspide normale anche se in alcuni casi vi può essere ipoplasia ventricolare di grado significativo. L’anatomia del tratto distale dell’arteria polmonare generalmente è nella norma. La morfologia della valvola polmonare invece può essere molto variabile e può presentarsi morfologicamente anomala con una, due o tre cuspidi con fusione delle commissure valvolari. In questi pazienti ci si può aspettare una via di efflusso biventricolare. La valvulopastica è divenuta la procedura di prima scelta. In alcuni pazienti con valvola polmonare gravemente displasica, può essere necessario ricorrere alla valvulotomia chirurgica. La mortalità in questi pazienti, se correttamente trattati, è bassa.
Altre anomalie del troncocono La trasposizione dei grossi vasi rappresenta il 5-7% di tutte le malformazioni cardiache congenite. La trasposizione corretta dei grossi vasi è una condizione in cui si verifica, in aggiunta alla discordanza ventricolo-arteria, la discordanza atrioventricolare68.
Trasposizione dei grossi vasi La trasposizione dei grossi vasi viene definita come un’aorta che origina da un ventricolo anatomicamente destro e un’arteria polmonare che nasce da un ventricolo anatomicamente sinistro. Le malformazioni associate includono difetto del setto interventricolare (40%), coartazione aortica o arco aortico interrotto (10%), ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro (5-10%) e ramificazioni anomale delle arterie coronarie in un terzo dei pazienti47. La trasposizione dei grossi vasi viene classificata in semplice e complessa. TRASPOSIZIONE SEMPLICE
Il setto interventricolare è integro o pressoché integro. Cianosi di severa entità compare subito dopo la nascita, peggiorata dalla chiusura del dotto arterioso. La sopravvivenza dipende dalle dimensioni del difetto del setto interatriale. Mantenendo pervio un dotto arterioso con l’infusione di prostaglandine (PGE1) si favorisce un mixing del ritorno venoso polmonare e sistemico a livello atriale. L’anomalia fisiologica predominante nella trasposizione dei grossi vasi è l’ipossia con aumentato carico di volume del ventricolo destro e sinistro. TRASPOSIZIONE COMPLESSA
La fisiologia è sostanzialmente sovrapponibile a quella della trasposizione semplice ad eccezione della presenza di uno o più difetti del setto interventricolare che pertanto favoriscono un mixing ad un livello aggiuntivo, con una tendenza a mantenere saturazioni sistemiche più elevate di quanto non accada nella trasposizione semplice e ad aggiungere scompenso cardiaco ai sintomi. Diagnosi. Nel periodo neonatale, la diagnosi viene posta mediante l’ecocardiogramma. Raramente è necessario il cateterismo cardiaco. Se è necessario ricorrere alla settostomia atriale con palloncino, la procedura può essere eseguita nel laboratorio di angiografia oppure, preferibil-
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Figura 56-17. L’intervento di Mustard. A, La superficie interna dell’atrio destro viene esposta dopo incisione longitudinale dell’atrio destro. Il setto interatriale viene inciso lungo la linea tratteggiata. Il seno coronarico viene tagliato posteriormente verso il lato dell’atrio sinistro. B, Viene usato un divaricatore per indirizzare il sangue della vena cava verso l’atrio sinistro e la valvola mitrale. Il completamento della linea di sutura in atrio destro permetterà al sangue venoso sistemico di entrare in atrio destro, attraversare la valvola tricuspide ed immettersi nell’aorta trasposta. (A e B, da Trusler GA, Freedom RM: Transposition of great arteries: The Mustard procedure. In Sabiston DC Jr, Spencer FC (eds): Gibbons Surgery of the Chest. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p.1138).
mente in terapia intensiva, sotto guida ecocardiografica. Il cateterismo cardiaco può rendersi necessario nella trasposizione complessa dei grossi vasi in assenza di dettagli ecocardiografici adeguati o nel caso di diagnosi tardiva, per la misurazione della resistenza polmonare. Intervento chirurgico. Il “gold standard” attuale consiste nell’intervento di trasposizione dei vasi arteriosi. In passato si ricorreva alla correzione a
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Figura 56-18. Intervento di switch arterioso per la trasposizione dei grossi vasi. A, Mostra l’anatomia esterna con le sedi di sezione dei due grossi vasi delineate mediante le linee tratteggiate. B, L’aorta e le arterie polmonari principali vengono sezionate e gli osti coronarici staccati dalla radice dell’aorta nativa. C, Gli osti coronarici vengono reimpiantati sulla nuova aorta. D, Le sedi di reimpianto degli osti coronarici vengono riparate con un patch in pericardio e la nuova arteria polmonare viene anastomizzata al tratto distale dell’arteria polmonare principale. Il tratto distale dell’arteria polmonare è stato portato anteriormente all’aorta ascendente (manovra di Lecompte). A-D, da Wernovsky G, Jonas RA: Other conotruncal lesions. In Chang CA, Hanley FL, Wernovsky G, Wessell DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
livello atriale secondo la tecnica di Senning o Mustard (Fig. 56-17). Tale correzione non è più la procedura di prima scelta a causa delle aritmie atriali associate, del persistere dell’ostruzione, e del deterioramento tardivo della funzione del ventricolo morfologicamente destro nel circolo sistemico48. Elemento fondamentale per il successo dell’intervento è la possibilità del ventricolo sinistro di sostenere il carico di lavoro sistemico. Nella trasposizione semplice, la chiusura del dotto arterioso nel periodo neonatale riduce la pressione sistolica in arteria polmonare che determina un’involuzione o decondizionamento del ventricolo sinistro. L’esperienza mostra che il ventricolo sinistro mantiene un adeguato funzionamento per almeno 2 mesi dopo la chiusura del dotto arterioso41. I pazienti con ampio difetto del setto ventricolare avranno anche una più alta pressione in ventricolo sinistro. La correzione chirurgica può essere perfezionata quando il bambino è un po’ più cresciuto ma, in assenza di un bendaggio dell’arteria polmonare, dovrebbe essere effettuata a partire dai 3 mesi di età. La trasposizione dei vasi arteriosi viene eseguita mediante bypass aortopolmonare attraverso una sternotomia mediana. Nella trasposizione semplice, si evita l’arresto circolatorio o viene attuato solo durante la chiusura del difetto interatriale. I grossi vasi vengono sezionati e si ispezionano l’ostio ed il decorso delle arterie coronarie. Le coronarie vengono reimpiantate sulla nuova aorta. La biforcazione dell’arteria polmonare situata posteriormente viene posta anteriormente all’aorta (manovra di Lecompte) e completata la ricostruzione dell’aorta. La ricostruzione dell’arteria polmonare nel punto di escissione degli osti coronarici avviene mediante l’utilizzo di pericardio autologo. Viene quindi ristabilita la continuità tra ventricolo destro e arterie polmonari (Fig. 56-18). Qualunque anomalia associata viene corretta al momento della trasposizione arteriosa. Risultati. In alcuni centri la mortalità operatoria per la trasposizione semplice dei grossi vasi è inferiore al 3%, mentre per la trasposizione con difetto del setto interventricolare viene descritta tra il 3% ed il 5%. Fattori che hanno dimostrato di aumentare la mortalità in alcune casistiche includono il decorso intramiocardico dell’arteria coronaria sinistra, il decorso retropolmonare della coronaria sinistra, difetti multipli del setto interventricolare ed ipoplasia di un ventricolo34. Dopo l’intervento chirurgico, controlli ecocardiografici dovrebbero essere eseguiti per il monitoraggio della stenosi sopravalvolare, aortica e polmonare. In molte casistiche il follow-up a lungo termine ha mostrato una bassa incidenza di complicanze e di necessità di reintervento34.
Ventricolo destro con duplice tratto di efflusso Il ventricolo destro con doppio tratto di efflusso è una malformazione del conotronco nella quale i grossi vasi originano completamente o in
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torno al 10%. Per la forma di doppio tratto di efflusso dal ventricolo destro con difetto del setto con doppia connessione o a sede distale, la correzione biventricolare è più difficile. La deviazione dei flussi intraventricolare è spesso complessa e ne può derivare un’ostruzione intracardiaca soprattutto nei cuori di dimensioni più piccole. Si dovrebbe prendere in considerazione l’opportunità di un intervento per stadi. Spesso, la legatura dell’arteria polmonare o uno shunt palliativo tra circolo sistemico e arteria polmonare consentono l’accrescimento e pertanto la rivalutazione della fattibilità della correzione biventricolare. Se la separazione è possibile ma il ventricolo destro è di piccole dimensioni, si può prendere in considerazione una correzione di un ventricolo. Se la sepimentazione del cuore è impossibile o molto difficile, può risultare più sicuro procedere alla correzione tipo Fontan.
Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro
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Figura 56-19. I quattro tipi di difetto del setto interventricolare nel ventricolo destro con doppio tratto di efflusso. Una veduta dal setto ventricolare dal lato destro. CS, setto conale. A, Difetto del setto ventricolare subaortico. B, Difetto del setto ventricolare subpolmonare. C, Difetto del setto ventricolare con doppia connessione. D, Difetto del setto ventricolare distale o senza connessione. (da A a D, da Thompson WR, Nichols DG, Ungerleider RM: Double outlet right ventricle and double outlet left ventricle. In Nichols DG, Cameron DE, Greeley WJ et al. (eds): Critical Heart Disease in Infants and Children. St Louis, Mosby, 1995).
parte dal ventricolo destro. Tale malformazione comprende uno spettro di anomalie con differenti fisiologia ed opzioni chirurgiche. Anatomia e fisiopatologia. A partire da una definizione, tutti i grossi vasi o almeno più del 50% originano dal ventricolo destro. Si possono descrivere quattro tipi di doppio efflusso ventricolare destro in base al rapporto tra grossi vasi e difetto del setto ventricolare (Fig. 56-19): (1) difetto del setto ventricolare a sede subaortica con o senza stenosi polmonare; (2) difetto del setto ventricolare subpolmonare con o senza stenosi sottovalvolare aortica (SAS) ed associata ostruzione dell’arco aortico; (3) difetto del setto ventricolare con doppia via di uscita; (4) difetto del setto interventricolare distale. Frequentemente si verificano anomalie associate, tra le quali l’ipoplasia del ventricolo destro o sinistro, valvole atrioventricolari normali o a cavaliere, stenosi o atresia della valvola mitrale o tricuspide, difetti multipli del setto interventricolare, e un’associazione con l’eterotaxia71. La fisiologia dipenderà dalla natura del difetto del setto ventricolare, dalle caratteristiche delle valvole atrioventricolari e dall’entità della stenosi polmonare. Chirurgia. Nel caso di difetto del setto ventricolare subaortico, la correzione biventricolare comprende la chiusura del difetto del setto al fine di deviare l’efflusso del ventricolo sinistro verso l’aorta e la rimozione dell’ostruzione al tratto di efflusso della polmonare, che può anche richiedere il posizionamento di un condotto di connessione tra ventricolo destro e arteria polmonare35. La variante di doppio efflusso del ventricolo destro con difetto del setto ventricolare sottopolmonare è fisiologicamente simile alla trasposizione dei grossi vasi. Spesso stenosi subaortica e ostruzione dell’arco aortico complicano tale anomalia. In assenza di stenosi polmonare o sottopolmonare di grado significativo, la correzione chirurgica comprende la chiusura del difetto del setto ventricolare per contrastare l’efflusso del ventricolo sinistro verso la radice dell’arteria polmonare, un intervento di trasposizione delle grosse arterie e la correzione dell’associata ostruzione dell’arco e della stenosi subaortica. La mortalità operatoria in questo sottogruppo è più alta, in-
L’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro può verificarsi a qualunque livello dall’area subaortica fino all’aorta discendente. Queste alterazioni possono essere isolate o combinate, e quando si manifestano con ipoplasia della valvola mitrale e del ventricolo sinistro, si parla di Sindrome di Shone. Un’ipoplasia di entità significativa del ventricolo sinistro, della valvola mitrale e della valvola aortica può precludere alla correzione biventricolare. In genere l’ostruzione del tratto di efflusso si accompagna a vari gradi di ipertrofia parietale del ventricolo sinistro. Nell’ostruzione severa, fibroelastosi endocardica può essere presente alla nascita che può ulteriormente alterare la funzione contrattile ventricolare e condizionare in modo consistente la sopravvivenza a medio e lungo termine. I neonati con ostruzione critica o severa del tratto di efflusso del ventricolo sinistro si presentano in una condizione di bassa gittata e con disfunzione di più organi. Una gittata cardiaca sistemica adeguata richiede un dotto pervio e l’infusione di prostaglandine (PGE1) per la rianimazione e la stabilizzazione del quadro emodinamico. Nei pazienti più anziani il ventricolo sinistro ha tempo per divenire ipertrofico. L’ipertrofia concentrica, se abbastanza severa, può portare all’ischemia subendocardica che si manifesterà con una risposta anomala all’esercizio fisico. Se non trattata, tale condizione porta all’insufficienza ventricolare sinistra o alla morte improvvisa. La chirurgia ha la finalità di ristabilire un flusso sistemico in assenza di ostruzioni. È riportata in letteratura un’ampia gamma di procedure: da quella conservativa che consiste nella resezione dell’ostruzione del tratto di efflusso, fino alla procedura radicale di Konno che include la sostituzione della valvola aortica, alla procedura secondo Norwood per la complessiva inadeguatezza incorreggibile del settore sinistro del cuore.
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A Figura 56-20. L’ingrandimento della valvola aortica mostra una valvulotomia chirurgica. A, La valvola è bicuspide con un ampio rafe in corrispondenza della cuspide valvolare anteriore. B, L’orifizio viene allargato attraverso l’incisione delle commissure fuse tra i due lembi. (da A a B, da Chang AC, Burke RP: Left ventricular outflow tract obstruction. In Chang AC, Hanley FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
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Autograft polmonare
Valvola aortica difettosa
Autograft polmonare
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Allograft polmonare
Autograft polmonare
Figura 56-21. La procedura di Ross. A, L’anatomia è messa in evidenza dalle linee di sezione trasversale del graft autologo della polmonare e la radice aortica malata. B, Il graft autologo polmonare viene rimosso e posizionato nella radice aortica con reimpianto delle coronarie. C, Un graft polmonare viene posizionato per ristabilire la continuità tra ventricolo destro-arteria polmonare. (Da A a C, da Kouchoukos, NT, Davila-Roman VT, Spray TL, et al.: Replacement of the aortic root with a pulmonary autograft in children and young adults with aortic valve disease. N Engl J Med, 330:1, 1994. Copyright 1994 Massacchussetts Medical Society. All rights reserved).
Stenosi aortica STENOSI VALVOLARE AORTICA
Il grado di stenosi è variabile e i sintomi generalmente si manifestano solo quando la stenosi è serrata. Nei neonati sintomatici, le cuspidi valvolari sono spesso marcatamente ispessiste e con aspetto nodulare. La valvola può essere tricuspide, bicuspide o dotata di una sola cuspide e questo ha una correlazione con l’efficacia dei diversi tipi di intervento. Nei bambini più grandi, raramente si osservano grossolane modificazioni nodulari, mixomatose. La stenosi valvolare aortica può essere associata a multipli livelli aggiuntivi di ostruzione del tratto di efflusso ventricolare. Diagnosi e presentazione. L’ecocardiogramma in genere consente di porre diagnosi. I neonati ed i bambini presentano scompenso cardiaco congestizio o collasso cardiocircolatorio. I bambini più grandi sviluppano segni di scompenso cardiaco o un murmure all’auscultazione cardiaca. La correzione chirurgica nel neonato può essere rinviata di poco per permettere la rianimazione con prostaglandine, inotropi e ventilazione in pressione positiva. Si deve prendere in considerazione la rimozione dell’ostruzione con urgenza. Nei bambini più grandi, un gradiente pressorio superiore a 50 mmHg, un test da sforzo positivo, oppure la presenza di sintomi (anche in presenza di normale funzione del ventricolo sinistro) sono indicazioni all’intervento chirurgico. Chirurgia. La dilatazione valvolare con palloncino è considerata da alcuni una valida alternativa alla valvulotomia chirurgica. La valvulotomia chirugica viene eseguita in circolazione extracorporea. La valvola aortica viene incisa attraverso un’aortotomia (Fig. 56-20). I pazienti con ostruzioni multiple e critiche del ventricolo sinistro possono trarre maggiore giovamento dall’intervento secondo Norwood20. Nei pazienti più avanti in età si intraprende la valvuloplastica aortica. La sostituzione valvolare aortica è l’opzione chirurgica meno preferibile. La sostituzione valvolare può essere eseguita con impianto di protesi valvolare biologica, meccanica o homograft. Un’altra possibilità consiste nella tecnica di Ross, che implica la traslocazione della valvola polmo-
nare nativa escissa in posizione aortica con re-impianto delle arterie coronarie. Il tratto di efflusso del ventricolo destro viene in seguito ricostruito con l’impiego di un homograft polmonare (Fig. 56-21). L’intervento di Ross è gravato da rischi e tra quelli riportati vi sono l’insufficienza coronarica, l’insufficienza valvolare aortica, la disfunzione ventricolare, l’ostruzione all’efflusso del ventricolo destro e l’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. In aggiunta, il condotto in sede polmonare dovrà essere sostituito55. Per i pazienti con ostruzione complessa del tratto di efflusso e di grado severo la plastica aortico-ventricolare o procedura di Konno è un’alternativa. Viene praticata un’incisione in aorta e una sezione del ventricolo destro viene estesa fino al setto. L’annulus della valvola aortica viene allargato con un patch protesico. Un patch viene impiegato per chiudere separatamente la zona di incisione del ventricolo destro. Una modifica a tale procedura è rappresentata dall’intervento di Ross-Konno52. Risultati. In mani esperte, vi è una piccola differenza in termini di mortalità tra valvulopastica con palloncino e valvulotomia chirurgica72. La valvulotomia chirurgica fornisce l’opportunità di una più precisa incisione della valvola e la rimozione dei depositi nodulari sui lembi valvolari ispessiti. La mortalità operatoria nel caso di procedura di RossKonno, in alcuni centri può essere inferiore al 5% ma è più elevata nei neonati e nei bambini52. STENOSI SUBAORTICA
La stenosi subaortica viene suddivisa in 3 gruppi: membranosa moderata, tipo tunnel fibromuscolare e tipo ipertrofico. La stenosi subaortica membranosa è caratterizzata da un anello fibroso localizzato al di sotto del piano valvolare aortico. La valvola aortica spesso è distorta a causa dell’alterato pattern di flusso ed è comune rinvenire insufficienza valvolare aortica. La stenosi subaortica cosiddetta membranosa è quasi sempre associata ad un’anomalia muscolare del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e la rimozione della membrana dovrebbe essere eseguita in combinazione con l’escissione del cuneo muscolare. La variante tipo tunnel fibromuscolare è meno comune. Il tipo ipertrofico consiste in
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CARDIOPATIE CONGENITE
Cuspide valvolare
Figura 56-22. A, Incisione di una stenosi subaortica di grado discreto. L’aorta viene aperta obliquamente, e le cuspidi valvolari vengono spostate verso l’alto per meglio esporre la membrana subaortica. La membrana viene incisa in direzione circonferenziale lungo la linea indicata. B, L’intervento in genere si associa a resezione del muscolo. (A e B, da de Leval M: Surgery of the left ventricular outflow tract. In Stark J, de Leval M (eds): Surgery for Congenital Heart Defects, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1994).
A un’ostruzione dinamica del tratto di efflusso con ipertrofia del setto interventricolare (stenosi subaortica ipertrofica idiopatica). Le caratteristiche di tale patologia sono l’ipertrofia asimmetrica del setto e la presenza di un movimento sistolico anteriore del lembo anteriore della valvola mitrale. Un difetto del setto interventricolare disallineato in sede posteriore può contribuire nella fase postoperatoria ad un certo grado di ostruzione subaortica. Anomalie associate sono i difetti del setto interventricolare, coartazione dell’aorta e canale atrioventricolare comune.
B Fisiologia. Queste patologie hanno in comune un sovraccarico di pressione del ventricolo sinistro associato ad una progressiva ipertrofia ed eventuale disfunzione ventricolare. In aggiunta, in presenza di stenosi subaortica, la turbolenza generata al di sotto dei lembi valvolari provoca ispessimento e distorsione della valvola aortica con un aumentato rischio di insufficienza aortica. L’ecocardiografia permette di identificare la sede anatomica di ostruzione così come l’entità dell’ostruzione. Il cateterismo cardiaco è raramente indicato. Test ergometrici seriati sono utili nei casi moderati-borderline. Chirurgia. Le indicazioni alla correzione chirurgica includono un gradiente superiore a 25 mmHg, la presenza di insufficienza valvolare aortica sottostante e lesioni coesistenti. Il gesto chirurgico consente di rimuovere l’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro e di preservare la valvola aortica (Fig. 56-22). L’insufficienza valvolare aortica può essere valutata per la riparazione ma la sostituzione valvolare può essere necessaria. Nel caso di stenosi subaortica tipo tunnel, deve essere adottata una procedura più radicale; potrebbe essere una procedura di Konno o modificata secondo Konno-Ross. La mortalità attuale è inferiore al 5% per le stenosi subaortiche non complicate. In presenza di tunnel fibromuscolare e di altri interventi più estesi, l’incidenza di mortalità è più elevata. L’incidenza di recidiva e di necessità di reintervento per la stenosi subaortica varia tra il 5% ed il 10%, con frequenza di recidive più alta nei pazienti più giovani e con stenosi di grado severo60. STENOSI SOPRAVALVOLARE AORTICA
B
La variante sopravalvolare è rara e consiste in un restringimento localizzato o diffuso a partire dal piano della giunzione seno-tubulare. Spesso si associa alla sindrome di Williams. Il restringimento si verifica sopra la valvola aortica ed i seni di Valsalva con un ispessimento generalizzato della parete vascolare. Le cuspidi della valvola aortica possono anche risultare anomale. Gli osti coronarici possono essere ostruiti dall’anello di tessuto ispessito in corrispondenza della giunzione seno-tubulare69. Sono descritti due tipi di stenosi sopravalvolare. I rami collaterali che originano dall’aorta ascendente o discendente possono essere stenotici o ipoplasici. Le anomalie associate sono la stenosi polmonare (valvolare, sopravalvolare, o distale), la stenosi della valvola aortica e la coartazione dell’aorta. La fisiopatologia è quella del sovraccarico di pressione con progressiva ipertrofia ventricolare ed eventuale disfunzione del ventricolo sinistro.
Figura 56-23. Correzione chirurgica di un stenosi sopravalvolare aortica di grado moderato. A, l’incisione dell’aorta viene eseguita fino in corrispondenza del seno non coronarico e del seno coronarico destro. B, Dopo che è avvenuta l’incisione dell’anello sopravalvolare e del tessuto ostruente, si procede alla sutura di un patch di pericardio con forma ad Y o a calzoncino. (A e B, from Van Son JA, Danielson GK, Puga FJ et al: Supravalvular Aortic Stenosis: long Term results of surgical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 107:103, 1994).
Diagnosi. La diagnosi è generalmente ecocardiografica. In presenza di sindrome di Williams si dovrebbe escludere un’eventuale ostruzione del settore destro cardiaco. L’esame angiografico coronarico probabilmente può essere utile per evidenziare la stenosi dell’ostio delle arterie coronarie, stenosi dell’origine di altre arterie sistemiche e la stenosi periferica dell’arteria polmonare.
A
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TORACE
A
B
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Figura 56-24. Varianti di interruzione dell’arco aortico. A, Interruzione dell’istmo aortico, tra l’arteria succlavia sinistra e il dotto arterioso. B, Interruzione a livello del segmento distale dell’arco aortico, tra la carotide sinistra e l’arteria succlavia sinistra. C, L’interruzione è localizzata a livello del tratto prossimale dell’arco tra l’arteria anonima e l’arteria carotide sinistra. (Da A a C, da Chang AC, Starnes VA: Interrupted Aortic Arch. In Chang AC, Hanley FL, Wernovsky G, Wessell DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
Chirurgia. Un gradiente superiore a 50 mmHg in paziente asintomatico, o con test da sforzo positivo, o con stenosi di una coronaria sono indicazioni all’intervento chirurgico. La correzione chirurgica mediante plastica dell’aorta ascendente con impianto di patch, in sternotomia mediana e bypass cardiopolmonare, ha dato risultati soddisfacenti (Fig. 56-23). La mortalità perioperatoria è minore nella stenosi aortica sopravalvolare di entità moderata (< 5%). Nella forma diffusa, il rischio di recidiva e di reintervento è piuttosto elevato69.
setto interventricolare viene chiuso e contemporaneamente vengono trattate le altre anomalie. Il trattamento chirurgico dell’arco aortico interrotto continua ad avere un’incidenza di mortalità piuttosto elevata a causa dei difetti associati. Le percentuali di mortalità riportate in letteratura variano tra il 10 ed il 38%. Correlano con la mortalità i seguenti fattori di rischio: il basso peso alla nascita, l’interruzione dell’arco aortico tipo B, e la stenosi aortica sopravalvolare59.
Coartazione dell’aorta Interruzione dell’arco aortico L’interruzione dell’arco aortico è una patologia rara caratterizzata da perdita di continuità tra aorta ascendente e aorta discendente. Il flusso di sangue diretto verso l’aorta discendente viene mantenuto attraverso un ampio dotto arterioso. L’arco aortico interrotto raramente è isolato, e nell’80% dei casi si associa ad un ampio difetto del setto interventricolare da disallineamento. Altre anomalie possono includere la valvola aortica bicuspide, l’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro, la sindrome di DiGeorge, il truncus arteriosus, ventricolo singolo, TGA, DORV e la finestra aortopolmonare. Anatomia e fisiopatologia. L’interruzione dell’arco aortico viene distinta in tre tipi, A, B e C secondo la classificazione di Celoria e Patton. Il tipo A (interruzione dopo l’origine dell’arteria succlavia sinistra) si verifica nel 25% dei pazienti. Il tipo B (interruzione dell’arco aortico tra l’arteria carotide sinistra e le arterie succlavie) è la forma più comune ed infatti si manifesta in oltre il 70% dei pazienti. Il tipo C (interruzione tra l’arteria anonima e la carotide sinistra) è il più raro e si verifica in meno del 5% dei pazienti (Fig. 56-24). Si pensa che l’arco aortico interrotto si manifesti quale risultato della scomparsa di una connessione normalmente presente tra il quarto ed il sesto arco aortico di sinistra. L’arco aortico interrotto si manifesta per lo più nei neonati già dai primi giorni di vita. Un ridotto flusso ematico sistemico verso le estremità inferiori provoca acidosi, insufficienza renale, ischemia epatica ed enterocolite necrotizzante. In aggiunta, il circolo polmonare è sovraccarico dal momento che la resistenza vascolare polmonare si riduce con la nascita. Questi pazienti sviluppano rapidamente uno scompenso cardiaco congestizio. L’ossimetria può mostrare una significativa differenza in saturazioni tra parte superiore destra e sinistra del corpo e parte inferiore del corpo. Le prostaglandine PGE1 permettono di mantenere pervio il dotto, e quindi fornendo un periodo di tempo per il recupero prima di intraprendere la correzione completa. Il trattamento ventilatorio viene impiegato per limitare il flusso polmonare. La sindrome di DiGeorge e altre varianti si manifestano nel 15-30% dei neonati affetti da arco aortico interrotto. L’ipocalcemia può risultare drammatica ed i prodotti ematici dovrebbero essere irradiati. L’ecocardiografia è diagnostica. Chirurgia. Attualmente la correzione completa con un singolo approccio è da preferirsi a quella per stadi. Si procede, mediante bypass cardiopolmonare in ipotermia profonda, alla resezione del tessuto duttale e si effettua un’anastomosi tra i segmenti separati di aorta. Il difetto del
La coartazione dell’aorta è un restringimento congenito dell’aorta toracica, generalmente situato al di là dell’arteria succlavia sinistra, nel punto d’inserzione del dotto arterioso. La coartazione rappresenta il 5-
A A. polmonare N. frenico N. vago
Aorta discendente
N. frenico N. vago
B
Figura 56-25. Correzione di coartazione severa dell’aorta mediante anastomosi termino-terminale. A, Sono indicate le linee di resezione della coartazione, ed i rapporti tra nervo vago e nervo laringeo ricorrente. B, Completamento della linea di sutura anteriore. Si noti la posizione della pinza che permette di preservare il flusso diretto alla metà superiore del corpo. (da A a B, da Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE, Hanley FL: Aortic coarctation. In Cardiac Surgery of the Neonate and Infant. Phildelphia, WB Saunders, 1994).
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8% di tutte le malattie congenite cardiache. Si manifesta in associazione con altre anomalie congenite cardiache, soprattutto il dotto arterioso pervio, il difetto del setto ventricolare, la valvola aortica bicuspide, l’ostruzione subaortica e anomalie della valvola mitrale. Anatomia e fisiopatologia. La sede della coartazione è sempre iuxtaduttale, in presenza o meno di ipoplasia dell’arco aortico o dell’istmo. Le due teorie riguardanti lo sviluppo della coartazione sono la teoria del flusso e quella dello scivolamento duttale. La coartazione dell’aorta si verifica in due gruppi di pazienti-neonati con anomalie cardiache associate e soggetti con coartazione aortica isolata di grado severo, con l’apporto ematico alle estremità inferiori del corpo dipendente dal dotto arterioso. I pazienti con coartazione di grado severo in cui l’apporto di sangue alle estremità inferiori è dipendente dalla presenza del dotto arterioso, al momento della chiusura spontanea del sotto, sviluppano un collasso cardiocircolatorio. La prostaglandina PGE1 apre e mantiene pervio il dotto arterioso, consentendo la preservazione della perfusione viscerale distale. La correzione chirurgica può essere rinviata fino quando non si sia ottenuta una stabilizzazione del quadro clinico. I soggetti in età più avanzata sono spesso asintomatici o manifestano claudicatio durante l’esercizio oppure ipertensione nella metà superiore del corpo. L’alterazione della funzione renale, della funzione dei barorecettori e del sistema renina-angiotensina contribuisce allo sviluppo di ipertensione sistemica prossimale. Nel corso della vita, questi soggetti possono manifestare aneurismi aortici prossimali o distali rispetto alla sede di coartazione, dissezione aortica, rottura di aneurismi cerebrali e aumentata malattia aterosclerotica. Diagnosi e indicazioni all’intervento. Il riscontro obiettivo di assenza di polso femorale e la scarsa perfusione distale nel neonato sono altamente sospetti per coartazione dell’aorta. Nella maggior parte dei casi l’ecocardiografia consente di porre diagnosi. Lo studio consente di analizzare la suddivisione dei vasi del collo e del capo e di determinare le dimensioni dell’arco aortico e dell’istmo. Nel bambino più grande che si presenta asintomatico, l’ipertensione alle estremità superiori e una
Figura 56-26. Shunt cavopolmonare o shunt bidirezionale di Glenn. Viene eseguita un’anastomosi termino-laterale della vena cava superiore (SVC) con l’arteria polmonare (RPA). L’estremità prossimale della vena cava superiore viene divisa in corrispondenza della giunzione cavo-atriale. IVC, vena cava inferiore; LPA = arteria polmonare sinistra; RA = atrio destro. (Da Bridges ND, Jonas RA, Mayer JE, et al.: Bi-directional cavopulmonary anastomosis as interim palliation for high-risk Fontan candidates: Early results. Circulation 82 (Suppl IV):IV-170, 1990. Copyright 1990, American Heart Association).
A
B
Figura 56-27. Variante dell’intervento di Fontan. Il tunnel laterale di Fontan con anastomosi cavopolmonare completa. A, Un patch di politetrafluoroetilene viene posizionato in atrio destro, creando un tunnel uniforme tra la vena cava superiore e la vena cava inferiore. L’arteria polmonare principale viene resecata. Viene quindi perfezionato lo shunt bidirezionale di Glenn (se non è già presente). B, Risultato finale di connessione cavopolmonare totale. (A e B, da Stein DG, Laks H, Drinkwater DC, et al.: Results of cavopulmonary connection in the treatment of patients with a functionally single ventricle. J Thorac Cardiovasc Surg 102:280,1991).
pressione differenziale tra metà superiore ed inferiore del corpo potrebbero far porre diagnosi. L’ecocardiogramma confermerà l’ipotesi diagnostica nella maggior parte dei casi. Può rendersi necessario il cateterismo cardiaco per la valutazione delle anomalie cardiache associate. Altre opzioni diagnostiche che potrebbero rendersi utili sono la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica. Nei pazienti più anziani, la diagnosi è già un’indicazione all’intervento elettivo. Chirurgia. L’approccio chirurgico avviene attraverso una toracotomia sinistra posterolaterale. L’eccezione è costituita dai casi che si presentano con importanti anomalie cardiache associate, in cui tale difetto viene corretto simultaneamente attraverso una sternotomia mediana. Le opzioni chirurgiche comprendono la resezione e l’anastomosi terminoterminale (Fig. 56-25), una plastica dell’aorta con impianto di patch protesico o di segmento ottenuto dalla succlavia. Al giorno d’oggi, l’incidenza di recidiva per un’anastomosi termino-terminale si è ridotta rispetto a quanto riportato in precedenza. L’incidenza di ri-coartazione nel neonato è pari al 10%. La plastica dell’aorta con impianto di patch protesico è stata introdotta a seguito dell’elevata frequenza con cui si verificavano recidive con la vecchia tecnica di anastomosi termino-terminale. Viene riportata una formazione di aneurismi pari al 5%-30% in questi pazienti. La plastica con lembo della succlavia utilizza l’arteria succlavia stessa come graft. Le varianti della tecnica includono un segmento invertito della succlavia per la correzione di una coartazione prossimale all’arteria succlavia sinistra. Nei bambini più avanti in età, si può verificare, dopo la legatura dell’arteria succlavia, ischemia dell’arto superiore sinistro e l’esclusione dell’arteria succlavia sinistra può avere effetti negativi nel lungo termine sulla crescita e sulla funzione dell’arto stesso. Il posizionamento di un graft protesico è anche stato effettuato ma è svantaggioso in un bambino nell’età della crescita. Le possibili complicanze nel corso dell’intervento di riparazione della coartazione aortica e subito dopo sono le emorragie, danno del nervo laringeo ricorrente, sindrome di Horner, paraplegia, eventi ischemici cerebrali, formazione di aneurismi, e ri-coartazione. Nella fase postoperatoria, l’ipertensione paradossa è una manifestazione abbastanza frequente. Dipende da un rilascio di pressione sui barocettori localizzati nelle arterie carotidi e nell’arco aortico, dopo la rimozione dell’ostruzione come pure da una dissezione intorno al plesso simpatico dell’aorta. È necessario controllare attentamente tale evenienza durante il decorso postoperatorio perché la riperfusione delle arterie mesenteriche ad alta pressione è potenzialmente pericolosa. I bambini sono più predisposti a sviluppare un’ischemia mesenterica con dolori addominali, gonfiore e manifestazione di un addome acuto. L’ipertensione in genere si risolve nell’arco di 2-4 settimane dopo l’intervento. La paraplegia è una complicanza temibile della correzione della coartazione nell’adulto, con un’incidenza fino all’1,5%. La frequenza di questa complicanza nei bambini e nei neonati si avvicina allo 0,2%. La com-
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parsa di paraplegia correla con la durata del clampaggio aortico. La prevenzione della paraplegia richiede tempi di clampaggio aortico il più brevi possibili, moderata ipotermia durante l’intervento (34-35° C), una pressione sanguigna prossimale abbastanza alta, e l’assenza di perdite ematiche o di acidosi. La formazione di aneurismi correla con tutti i tipi di correzione chirurgica della coartazione ma in modo particolare con la plastica dell’aorta che prevede l’impianto di un patch. Il rischio che si formino aneurismi è più elevato al di sopra dei 15 anni o nei pazienti che si sottopongono all’intervento per recidiva di coartazione. Il reintervento si rende necessario quando si verifica, durante la fase postoperatoria, un gradiente di picco di pressione sistolica superiore ai 20 mmHg attraverso la sede di correzione49. Nel caso di coartazione recidivante, l’angioplastica con palloncino è la procedura di scelta; il successo procedurale è molto elevato, con una bassa incidenza di complicanze7.
Ventricolo unico e principio di Fontan Quando uno dei due ventricoli viene definito inadeguato a sostenere la gittata cardiaca, eventuali tentativi di sepimentazione divengono troppo rischiosi. In questa categoria vengono unificate numerose anomalie cardiache. Nei cuori indivisibili, lo scopo di un trattamento palliativo è quello di garantire un adeguato, ma non eccessivo flusso polmonare, un efflusso sistemico dalla massa ventricolare in assenza di ostruzione e un ritorno venoso polmonare non ostacolato. Se le procedure correttive palliative sia iniziali che successive vengono concepite e svolte con perizia, ciascun paziente potrà soddisfare i criteri per la valutazione della fattibilità dell’intervento di riparazione secondo Fontan. Il principio di Fontan prevede che, mantenendo le resistenze totali al flusso attraverso il circolo polmonare e nella cavità ventricolare pressoché nei limiti della norma, il ritorno venoso sistemico possa essere connesso direttamente alle arterie polmonari senza l’interposizione di una pompa. Questo permette di separare il sangue ossigenato da quello non ossigenato. Il sangue venoso sistemico pertanto continuerà a fluire attraverso i polmoni ad una pressione media compresa tra 8 e 14 mmHg. Esistono diverse modifiche alla procedura di Fontan per separare il circolo sistemico da quello polmonare e consentire la massima saturazione di ossigeno del sangue arterioso sistemico. Una procedura preliminare, spesso utilizzata prima di completare la connessione secondo Fontan, consiste nel praticare uno shunt bidirezionale cavopolmonare (vena cava superiore connessa all’arteria polmonare) o uno shunt bidirezionale secondo Glenn (Fig. 56-26). Questa procedura intermedia riduce il carico di volume al ventricolo. I criteri di selezione iniziali di Fontan erano molto ristretti16, e rimangono an-
cora ampiamente validi. Una migliorata comprensione della fisiologia legata all’intervento di Fontan ha consentito di modificare i criteri di selezione dei pazienti e la classificazione dei rischi11. Le complicanze secondarie all’intervento di Fontan sono frequenti nel periodo postoperatorio e comprendono un’aumentata incidenza di aritmie atriali, versamento pleurico, e, in presenza di una scorretta fisiologia di Fontan, ascite con enteropatia protido-disperdente, e disfunzione ventricolare progressiva. Attualmente si stanno valutando i possibili e teorici vantaggi emodinamici del tunnel laterale secondo Fontan (Fig. 56-27)10.
Atresia della tricuspide L’atresia della tricuspide è caratterizzata dall’assenza di una comunicazione tra atrio destro e ventricolo destro. Difetto del setto interatriale, dilatazione dell’anello della valvola mitrale e del ventricolo sinistro, nonché ipoplasia di entità variabile del ventricolo destro si associano a quest’anomalia. L’atresia della tricuspide è una malformazione cardiaca cianotica abbastanza frequente, che si verifica nello 0,3-3,7% dei pazienti affetti da cardiopatie congenite. Anatomia e fisiologia. L’atresia della tricuspide è stata classificata in tre tipi. Nel tipo 1 (70% dei pazienti), esiste concordanza tra i grossi vasi ed i ventricoli. Il tipo 2 (20% dei pazienti) è caratterizzato dalla presenza di trasposizione dei grossi vasi. Il tipo 3 (20%). Comunque, si è visto in termini di storia naturale di questi pazienti, quando essi vengono non trattati o trattati con procedure alternative, l’operazione offre un miglioramento sostanziale nel rapporto rischio-beneficio. Periodicamente, task forces composte da autorità indiscusse sviluppano linee guida per il CABG. Più recentemente l’American College of Cardiology e l’American Heart Association (ACC/AHA)23 hanno preparato linee guida per il CABG considerando l’evoluzione dell’approccio chirurgico alla malattia coronarica avvenuto recentemente grazie ai progressi nella prevenzione, trattamento medico ed approccio percutaneo. È necessario che ogni medico che si dedica ai pazienti con cardiopatia ischemica legga le linee guida preparate dall’ACC/AHA, poiché esse riassumono in modo succinto lo stato delle conoscenze attuali.
Cenni storici Il primo tentativo di rivascolarizzazione diretta delle coronarie fu riportato da Longmire e coll. 52, che eseguirono una endoarteriectomia delle coronarie per il trattamento della cardiopatia ischemica. Essi in seguito riportarono l’uso di quest’operazione, ma la mortalità era estremamente alta e per questo la procedura fu abbandonata come intervento isolato. Nel 1962 Sabiston 75 eseguì un CABG senza successo usando vena safena invertita, e successivamente DeBakey, Garrett e Dennis33, 34 rimediarono ad un tentativo fallito di endoarteriectomia sulla discendente anteriore usando un by-pass aorto-coronarico con vena safena, la cui pervietà fu dimostrata 8 anni più tardi. Lo sviluppo dell’angiografia selettiva da parte di Sones 82 alla Cleveland Clinic, diede grosso impulso alla rivascolarizzazione diretta delle coronarie ostruite, e questa è una delle pietre miliari nello sviluppo del CABG. Negli anni ’60 segnalazioni da parte di Favaloro 29 e Johnson e coll. 47 dimostrarono la fattibilità della rivascolarizzazione miocardica diretta nei pazienti posti in circolazione extracorporea (CPB). Molti altri progressi sono avvenuti successivamente, includendo le tecniche di preservazione miocardica, l’uso di condotti arteriosi, i miglioramenti negli anestetici, i migliori materiali di sutura, la disponibilità di derivati del sangue e soprattutto trials clinici per una migliore selezione di pazienti. Tale evoluzione ha reso il CABG una procedura sicura ed altamente efficace per il trattamento della coronaropatia aterosclerotica. Attualmente molta enfasi è dedicata allo sviluppo di forme meno invasive di CABG, ma la loro utilità e beneficio a lungo termine rimangono da determinare, e devono essere paragonati al gold-standard rappresentato dal CABG effettuato utilizzando la circolazione extracorporea ed una completa esposizione dei vasi coronarici malati che possono essere portati in un campo chirurgico fermo e senza sangue.
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
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Figura 57-7. Lo stress test al tallio mostra due immagini del ventricolo a riposo (A asse lungo; B laterale) e le stesse due immagini dopo sforzo (C asse lungo, D laterale). Lo sforzo induce ischemia come evidenziato dalle aree di ipoperfusione nello studio dopo sforzo.
Preparazione preoperatoria Tutti gli aspetti dell’anamnesi, dell’esame obiettivo, delle valutazioni di laboratorio e del cateterismo cardiaco dovrebbero essere rivisti con attenzione, con particolare riguardo alla raccolta di dati sull’anatomia cardiaca e sull’emodinamica. Ogni deficit neurologico dovrebbe essere attentamente valutato poiché le complicanze cerebrovascolari sono una causa importante di morbidità postoperatoria. La funzione respiratoria, quella renale, lo stato coagulativo, e l’evidenza di infezioni in atto sono fattori particolarmente importanti da considerare. Patologie croniche preesistenti come diabete, ipertensione o disordini endocrini dovrebbero rimanere sotto stretto controllo nel preoperatorio ed attraverso tutto il periodo di recupero postoperatorio. Un’attenta anamnesi sull’uso di farmaci dev’essere raccolta, e le appropriate modifiche apportate, così da assicurare una terapia medica continua ed adatta ad ogni momento del postoperatorio. Molti pazienti che vengono operati durante la fase acuta dell’insufficienza coronarica sono stati trattati con farmaci che modificano il sistema coagulativo, e questo può comportare problemi particolari di sanguinamento intra- e postoperatorio. La
conoscenza di questi farmaci prima dell’intervento permette quasi sempre un adeguato trattamento con agenti farmacologici o derivati ematici intraoperatoriamente e postoperatoriamente per ridurre il sanguinamento. Un’anamnesi accurata di eventuale allergie deve essere raccolta, poiché antibiotici profilattici ad ampio spettro vengono somministrati di routine endovena immediatamente prima dell’induzione dell’anestesia e per un periodo di tempo dopo il completamento dell’intervento chirurgico per la prevenzione di complicanze infettive serie come la mediastinite. I pazienti che sono estremamente instabili possono richiedere l’inserzione di un contropulsatore aortico (IABP) prima dell’intervento, il quale spesso migliora l’emodinamica e permette un periodo di stabilizzazione durante l’immediato postoperatorio. Di solito il contropulsatore aortico può essere rimosso dopo 24/48 ore. Gli scopi ed i risultati anticipati del CABG devono essere spiegati in dettaglio sia al paziente sia alla sua famiglia prima della procedura. I rischi potenziali e le complicanze associate alla chirurgia dovrebbero essere esaminate in una maniera obiettiva che permetta però di alleviare l’ansietà che invariabilmente accompagna una procedura chirurgica così importante. Il tempo speso nel-
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la completa preparazione preoperatoria del paziente e della sua famiglia viene sempre premiato con un decorso postoperatorio non complicato. La preparazione preoperatoria senza dubbio aiuterà i pazienti a raggiungere gli obiettivi del postoperatorio, a ridurre l’ansietà della famiglia e, si spera, a migliorare i risultati da un punto di vista medico-legale.
Determinazione del rischio del by-pass aorto-coronarico I miglioramenti nella tecnica operatoria e nel management anestesiologico nei pazienti cardiochirurgici hanno permesso l’estensione dell’indicazione al CABG anche a pazienti più malati e complessi. Questi miglioramenti hanno permesso migliori risultati sia a breve che a lungo termine. Quando il chirurgo ed il paziente considerano la possibilità di CABG, è importante la determinazione del rischio di mortalità ospedaliera e di morbidità maggiore, includendo i possibili danni neurologici, infettivi, renali. Ci sono poche controindicazioni assolute al CABG, ma la maggiore di queste potrebbe essere lo scompenso cardiaco cronico severo. Questi pazienti hanno una scarsa funzione ventricolare sinistra con una grande percentuale di miocardio non vitale. Essi hanno poche possibilità di derivare un miglioramento nello stato funzionale o nella sopravvivenza dal CABG. La creazione di modelli di stratificazione di rischio da banche dati ha permesso una migliore comprensione delle variazioni nei risultati di diversi ospedali e diversi chirurghi, ed ha garantito una più accurata predittività del rischio di mortalità a breve termine e di morbidità per i pazienti candidati al CABG. Sette variabili – urgenza dell’operazione, età, pregressa chirurgia cardiaca, sesso, frazione d’eiezione ventricolare sinistra, percentuale di stenosi del tronco comune, e numero delle coronarie maggiori con più del 70% di stenosi – sono state dimostrate predittive di mortalità, basata sulla revisione di ampie banche dati49. Quelle variabili collegate all’urgenza dell’operazione, all’età ed al pregresso CABG hanno il più grande potere predittivo, mentre le variabili che descrivono l’anatomia coronarica sono meno predittive. È stato dimostrato che 13 variabili minori addizionali, quando aggiunte alle variabili maggiori, esercitano un’influenza modesta sulla capacità predittiva del modello. Queste variabili minori includono l’esecuzione di PTCA durante lo stesso ricovero, infarto miocardico da meno di una settimana, storia di angina, aritmie ventricolari, scompenso cardiaco, insufficienza mitralica, diabete, malattia cerebrovascolare, malattia vascolare periferica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, elevati livelli di creatinina. Le linee guida recentemente pubblicate della ACC/AHA23 forniscono una discussione completa di queste variabili, ma concludono che, sebbene possa essere possibile generalizzare il contributo relativo di variabili del singolo paziente, è importante considerare i tassi di mortalità regionale ed aggiornare periodicamente queste variabili per ottenere la massima accuratezza. La mortalità precoce dopo CABG è associata particolarmente ad età avanzata, scarsa funzione ventricolare sinistra, ed urgenza dell’intervento. L’uso di modelli matematici può risultare utile nel momento in cui i pazienti ed i chirurghi soppesino i benefici potenziali contro i rischi del CABG. In aggiunta alla mortalità ci sono altre importanti complicanze associate al CABG. Deficit neurologico dopo CABG sono una complicanza devastante e possono essere classificati come deficit di Tipo 1, che sono associati con deficit focali neurologici maggiori, stupor e coma. I deficit di Tipo 2 sono caratterizzati dal deterioramento della funzione intellettiva o della memoria. L’influenza di queste complicanze include una mortalità del 21% per quei pazienti con deficit di Tipo 1, e del 10% per quelli con deficit di Tipo 2. In aggiunta, i pazienti con complicanze neurologiche hanno degenze ospedaliere prolungate ed un’incidenza 6 volte maggiore di ricovero in casa di cura71. L’infezione profonda della ferita sternale è un’altra complicanza importante che è stata riportata nell’1-4% dei pazienti dopo CABG, e comporta una mortalità di circa il 25%77. Molti studi hanno associato in modo convincente obesità, diabete, durata della procedura a questa complicazione. Uno studio suggerisce che in aggiunta ad una tecnica sterile meticolosa ed alla profilassi antibioti-
ca, il controllo attento dei livelli di glucosio del sangue durante l’intervento abbia un ruolo importante nel diminuire l’incidenza dell’infezione profonda della ferita sternale dopo CABG94. L’infezione profonda della ferita sternale è una complicanza potenzialmente letale che ha conseguenze economiche devastanti. Sebbene ci siano dati sicuri sull’outcome ospedaliero ed a breve termine del CABG, l’ampia applicazione di questa procedura è stata una conseguenza della sua efficacia nell’eliminazione dell’angina e del prolungamento della sopravvivenza a lungo termine. I predittori della sopravvivenza a lungo termine dopo il CABG includono l’età avanzata, la frazione d’eiezione, il numero dei vasi malati, la presenza di diabete ed il sesso86. La classe dell’angina, l’ipertensione, la storia di infarto miocardico e la presenza di scompenso cardiaco o disfunzione renale sono altri fattori importanti che possono essere identificati all’analisi univariata. Il ritorno ritardato dell’angina ed il fatto che circa la metà degli operati di CABG alla fine muore per cause correlate al cuore, evidenzia l’importanza dell’aterosclerosi ed occlusione tardiva dei graft venosi. La certezza dell’eccellente pervietà a lungo termine dell’arteria mammaria evidenzia l’importanza della selezione del condotto nella procedura53. Nella maggior parte dei casi la decisione di eseguire il CABG viene raggiunta facilmente e senza controversie, basandosi sulla valutazione attenta della storia clinica, dell’esame obiettivo e degli esami che sono stati fatti per stabilire l’anatomia, la funzione e le condizioni generali di salute. In alcuni casi, comunque, la decisione è più difficile e può richiedere un’analisi e discussione prolungate. I pazienti che hanno patologie coesistenti che limitano severamente la loro aspettativa di vita o la possibilità di fronteggiare lo stress di una procedura chirurgica, che non dimostrano la capacità di comprendere e di decidere razionalmente a causa di patologie neurologiche o mentali, o che non possono comprendere o accettare il rischio dell’intervento chirurgico, sono meglio trattati con metodi alternativi e non sono buoni candidati chirurgici. Nonostante l’abilità chirurgica e l’evoluzione della tecnologia, il principio guida nella cura dei pazienti deve essere ancora “soprattutto non nuocere”.
Circolazione extracorporea nel by-pass aorto-coronarico I primi tentativi di eseguire interventi sul cuore furono severamente limitati dall’impossibilità di sostenere la circolazione corporea durante le manipolazioni cardiache. Una varietà di tecniche, che includono l’arresto cardiaco ipotermico per brevi periodi di tempo, per l’esecuzione di procedure intracardiache a cuore battente, mostrava severe limitazioni, rallentando i progressi in cardiochirurgia. Nel 1953, dopo studi di laboratorio ventennali, Gibbon36 eseguì con successo la prima operazione a cuore aperto usando una circolazione extracorporea (CPB: cardiopulmonary by-pass) che consisteva in un by-pass cardiopolmonare con una pompa ed un ossigenatore. Il lavoro pionieristico di Gibbon richiese una combinazione di progressi ingegneristici, lo sviluppo dell’eparina come anticoagulante, e la completa comprensione della fisiologia cardiovascolare. Al giorno d’oggi l’uso della circolazione extracorporea per l’esecuzione del CABG e di altri tipi di interventi cardiochirurgici è una procedura sicura e pienamente accettata. La CPB è un indispensabile mezzo, che ha comunque alcune limitazioni fisiologiche, rischi ed effetti potenzialmente dannosi. Spesso è associata all’ipotermia sistemica, che permette un periodo sicuro di perfusione a basso flusso per migliorare la visione chirurgica, o addirittura un breve periodo di arresto di circolo, se necessario. I componenti di base del CPB includono un reservoir venoso che garantisce l’adeguato drenaggio di sangue per gravità, e permette la raccolta di volume e l’eliminazione di bolle d’aria che ritornano con il sangue venoso. L’altra componente del CPB è l’ossigenatore, che garantisce l’ossigenazione del sangue e permette l’eliminazione dell’anidride carbonica. Attualmente sono disponibili per l’uso clinico ossigenatori a membrana, ossigenatori a fibre cave con micropori ed ossigenatori a bolle. Uno scambiatore di calore efficiente viene utilizzato per il controllo della temperatura del perfusato, e per ottenere il raffreddamento ed il riscaldamento sistemico durante il CPB. La pompa arteriosa può essere di tipo roller o centrifuga, e set di tubi mo-
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
nouso standardizzati permettono il rapido assemblaggio della macchina per CPB in modo sterile e sicuro. Molti cambiamenti fisiologici avvengono durante CPB: il flusso di perfusione, la temperatura del perfusato, la pressione venosa sistemica e polmonare, l’ematocrito, i livelli arteriosi di O2, e la pressione della CO2 possono essere manipolati esternamente dal team di perfusione in accordo con le richieste dettate dallo stato del paziente. In aggiunta alle variabili controllate esternamente, ci sono variabili del paziente che devono essere anch’esse controllate e rappresentano la risposta corporea fisiologica al CPB. La resistenza vascolare sistemica può variare ampiamente durante CPB, ed è importante mantenere una pressione di perfusione media entro un certo range per prevenire sia la sottoperfusione che la sovraperfusione, entrambe le quali hanno potenziali rischi. Gli obiettivi del CPB sono mantenere la perfusione corporea ottimale con adeguato consumo di O2 e rimozione della CO2, insieme alla preservazione della composizione corporea ed alla prevenzione dell’acidosi o alcalosi metabolica. Un CPB sicuro dovrebbe risultare nell’assenza di danni strutturali o funzionali. Sebbene in alcuni pazienti ci possano essere reazioni avverse al CPB, queste sono di solito relativamente minori, e possono essere minimizzate da un attento monitoraggio intraoperatorio e dalla limitazione della durata del CPB a meno di 3 ore. La circolazione extracorporea quasi sempre traumatizza il sangue, in primis a causa dell’esposizione del sangue alle plastiche nell’ossigenatore e nei tubi, e poi a causa della suzione per aspirare il sangue intracardiaco. Il danno al sangue derivante dalla pompa in sé è stato minimizzato dall’uso di pompe centrifughe ed ossigenatori meno traumatici. Sembra esserci una risposta infiammatoria sistemica dovuta all’attivazione del complemento e di altri componenti della fase acuta infiammatoria a causa del CPB. La severità di questa risposta infiammatoria ed il livello della conseguente disfunzione multiorgano sono correlati alla lunghezza del tempo di pompa, all’attivazione del complemento e delle citochine che conducono all’up-regulation delle molecole di adesione dei globuli bianchi e quindi all’aumento della permeabilità capillare in tutto il corpo. Nella sua forma più severa la risposta fisiopatologia al CPB è detta sindrome postperfusione, e può risultare in vari livelli di disfunzione multiorgano che includono confusione, insufficienza renale, disfunzione polmonare, disfunzione epatica di basso grado, aumento generalizzato del fluido interstiziale, aumento della suscettibilità alle infezioni. Non è rara una lieve coagulopatia dopo CPB, ed è correlata alla lunghezza del tempo di pompa. La disfunzione piastrinica è particolarmente frequente, e può avvenire a causa dell’attivazione delle piastrine per il contatto con le superfici artificiali durante il bypass. Questi cambiamenti non sono di solito clinicamente rilevanti nei casi routinari, ma possono diventare significativi durante procedure lunghe e complesse. L’introduzione di superfici più biocompatibili nel sistema del CPB ha minimizzato il numero delle complicazioni correlate al trauma sanguigno, e l’uso di agenti farmacologici, per diminuire la fibrinolisi ed inibire le proteasi, sembra aver avuto un impatto nel diminuire il sanguinamento da coagulopatia dopo CPB prolungato.
Anestesia per la rivascolarizzazione miocardica Uno dei più importanti progressi che sono stati fatti nella chirurgia della rivascolarizzazione miocardica è il drammatico miglioramento nel management anestesiologico. L’anestesista deve correlare informazioni dall’anamnesi, dall’esame obiettivo e dai dati di laboratorio, per scegliere il management più adeguato. L’anestesista deve capire la condizione fisiopatologia del paziente, e le interazioni potenzialmente dannose degli agenti usati durante la procedura operatoria. Un successo chirurgico è altamente dipendente dalla coordinazione e comunicazione tra l’anestesista ed il chirurgo. Anche i problemi più difficili incontrati in sala operatoria e nel postoperatorio possono venir gestiti efficacemente da un team con esperienza che lavori insieme tutti i giorni. Ogni paziente presenta problemi individuali, e la gestione anestesiologica deve essere individualizzata sulla base di attenta valutazione. Cionondimeno, ogni team che esegua rivascolarizzazioni miocardiche dovrebbe disegnare protocolli standardizzati, e la deviazione
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da essi dovrebbe essere basata sulle necessità individuali del paziente. La premedicazione data prima della chirurgia dovrebbe assicurare che il paziente sia calmo e stabile. In generale l’incannulazione arteriosa e venosa periferica per il monitoraggio e l’infusione di farmaci vengono eseguiti prime dell’induzione, così che i cambiamenti emodinamici, che possono avvenire con l’induzione, possano essere gestiti più prontamente. È importante che queste linee vengano posizionate velocemente e con il minimo fastidio per il paziente, perché questo da solo può prevenire ischemia e cambiamenti emodinamici. L’anestesista ha la responsabilità di controllare l’apporto di O2 miocardico e la domanda di O2 in tutte le fasi della procedura. L’anestesista deve ottenere un bilancio attento tra apporto di O2 e domanda di O2 miocardici attraverso la somministrazione di fluidi per assicurare l’adeguatezza del volume di sangue circolante e della gettata cardiaca, attraverso il controllo della contrattilità miocardica durante la somministrazione di agenti anestetici, attraverso la somministrazione di agenti per il controllo di pressione e frequenza cardiaca, ed attraverso la regolazione della resistenza vascolare periferica con vasodilatatori e vasocostrittori. Il management anestesiologico dovrebbe essere disegnato per ottenere un rapporto ottimale tra consumo ed apporto miocardico di O2, perché questo è un fattore critico nella prevenzione dell’ischemia. I fattori che governano il consumo miocardico di O2 sono la frequenza cardiaca, la contrattilità, il postcarico, la temperatura miocardica. L’anestesista deve essere conscio degli effetti dei vari anestetici ed agenti adiuvanti sull’apporto di O2 miocardico, e gestirli attentamente durante tutte le fasi operatorie. Uno degli aspetti più importanti nella buona conduzione della chirurgia della rivascolarizzazione miocardica è la sinergia che deve esistere tra anestesista, perfusionista, nursing staff ed il chirurgo. I pazienti con CAD hanno quasi sempre molti altri problemi che possono complicare il risultato della loro procedura chirurgica, ed uno dei modi migliori di affrontare i problemi è quello di avere un gruppo che funziona bene come team, e che può anticipare e reagire velocemente a questi problemi. Il risultato è invariabilmente un migliore outcome per i pazienti.
Metodi di protezione miocardica Quando il CABG divenne una procedura chirurgica eseguita di frequente nei tardi anni ’60 e primi anni ’70, venne notato che un’alta percentuale di pazienti sviluppava un infarto miocardico perioperatorio. Studi autoptici dimostrarono che sia un infarto miocardico acuto, che aree sparse di necrosi miocardica potevano avvenire dopo chirurgia cardiaca nonostante il successo della rivascolarizzazione. Precocemente nella storia della chirurgia cardiaca si pensava che il grande numero di pazienti con funzione cardiaca depressa dopo chirurgia fosse il risultato della malattia coronarica in sé, ma in seguito divenne chiaro che risultava dalla chirurgia non solo la necrosi miocardica ma anche lo stunning miocardico. I pazienti manifestavano periodi di bassa gettata di durata variabile, a volte associati a necrosi miocardica, ma altre volte a causa di un peggioramento transitorio della funzione emodinamica. Questo fu attribuito ad uno stunning reversibile del miocardio a causa di metodi inadeguati di protezione miocardica. I tentativi precoci di proteggere il miocardio durante chirurgia coronarica includevano l’uso del raffreddamento miocardico topico che fu popolarizzato da Shumway e Lower79 ed anche l’uso di agenti farmacologici come il calcio antagonista nifedipina che venne proposto da Clark e coll.17 che lavoravano a St. Louis. Melrose e coll.57 suggerirono il concetto di ridurre il danno miocardico ischemico globale attraverso l’induzione dell’immediata cessazione dell’attività elettromeccanica con soluzioni arricchite di potassio. Sfortunatamente l’incidenza di danno vasale con le alte concentrazioni di potassio proposte originariamente indusse la maggior parte dei chirurghi a scartare questo approccio. Nel 1973 Gay ed Ebert35 eseguirono studi animali, e, basandosi sulle loro osservazioni, proposero la cardioplegia potassio-indotta utilizzando soluzioni cristalloidi. Questo venne successivamente raffinato da Buckberg e coll.12 che identificarono nel sangue il veicolo ottimale della cardioplegia nel 1975. Follette e coll.32 successivamente svi-
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lupparono ulteriormente questo concetto, fornendo forte evidenza che la riperfusione dopo ischemia con una soluzione modificata, nel cuore acutamente povero di energia, era un’utile aggiunta alla preservazione miocardica. Gli interventi cardiaci possono essere eseguiti con il cuore perfuso battente o in fibrillazione ventricolare, o inducendo l’arresto diastolico. La probabilità di una procedura chirurgica precisa e completa senza embolizzazione di aria nelle coronarie, si dimostrò essere maggiore a cuore esangue e meccanicamente quieto. Nella maggior parte dei Centri, includendo il Duke University Medical Center, questo stato è raggiunto meglio con l’uso di cardioplegia sanguigna fredda multidose iperpotassica. Sangue ossigenato è trasferito dall’ossigenatore e reso cardioplegico con l’aggiunta di sufficiente cloruro di potassio così da portare la concentrazione di potassio finale a 22 mmoli per litro. La temperatura della cardioplegia è circa 8 °C. Nessun singolo metodo di protezione miocardica è univocamente riconosciuto come il migliore, ed i chirurghi devono prendere una decisione sul metodo da usare in ogni singolo intervento. Per le procedure di rivascolarizzazione miocardica non complicate, la maggior parte dei chirurghi preferisce la tecnica dell’infusione anterograda di cardioplegia. Questa presuppone l’instaurazione del CPB con ipotermia sistemica lieve (32-34 °C), e quindi l’inserzione di un catetere in radice aortica prossimamente al sito di cross-clamping. La linea di pressione della cannula è attaccata ad un trasduttore di pressione, e la pressione in radice aortica è continuamente monitorata dopo il clampaggio aortico e durante l’infusione della soluzione cardioplegica. La cardioplegia fredda è infusa in radice aortica ad una velocità di circa 150 ml per minuto, e la temperatura miocardica settale viene monitorata. Viene somministrata una dose di soluzione cardioplegica da 750 a 1.500 ml, mentre il raffreddamento esterno del cuore viene ottenuto con ghiaccio topico. Deve essere posta attenzione nel prevenire il danneggiamento del frenico a causa dell’esposizione eccessiva al freddo, e questo può essere ottenuto con l’inflazione gentile dei polmoni, che tiene la soluzione ghiacciata sulla faccia anteriore del cuore e non permette che venga in diretto contatto con il frenico. In alternativa, questa protezione del frenico può essere ottenuta con l’uso di un’intercapedine isolante posta tra la parete posteriore del cuore ed il pericardio posteriore. Non deve essere permessa la distensione del ventricolo sinistro durante la somministrazione della cardioplegia in radice aortica, e se questo avviene la causa è di solito una lieve insufficienza aortica. Se il ventricolo si distende, l’infusione di cardioplegia dovrebbe essere interrotta per un breve periodo, ed il ventricolo decompresso attraverso l’aspirazione della radice aortica con il catetere della cardioplegia. Dopo l’infusione iniziale, dosi addizionali di cardioplegia ematica fredda vengono somministrate come necessario per mantenere la temperatura miocardica a circa 15 °C durante tutto il periodo di clampaggio aortico. In alcuni casi sono richieste solo una o due dosi di cardioplegia fredda, ma in altri pazienti con malattia cronica perdurante da molto tempo e collaterali ben sviluppati, possono essere richieste dosi più frequenti a causa del washout della cardioplegia fredda. Un’altra tecnica per la somministrazione di soluzione cardioplegica è l’infusione retrograda direttamente in seno coronarico. L’infusione retrograda in seno coronarico è particolarmente vantaggiosa in presenza di stenosi coronarica di alto grado sviluppantesi in acuto. È importante monitorare attentamente la pressione di infusione ed assicurare il corretto posizionamento del catetere in seno coronarico per evitare problemi seri e danni alla vena del seno coronarico. Per procedure valvolari aortiche e mitraliche l’infusione di soluzione cardioplegica è spesso ottenuta in modo più conveniente attraverso il metodo retrogrado. È importante riconoscere che anche con l’uso della preservazione miocardica con soluzione cardioplegica fredda, la durata sicura dell’ischemia miocardica globale non è illimitata. Molti fattori, che includono il grado di ipertrofia ventricolare preoperatoria, l’estensione del danno ventricolare preesistente e l’estensione della circolazione collaterale coronarica influenzano l’efficacia anche della più attenta tecnica di preservazione miocardica. Periodi di arresto cardioplegico più lunghi di 90 minuti sembrano essere associati a
disfunzione ventricolare sinistra postoperatoria e dovrebbero essere evitati.
Scelta dei condotti Lo scopo del CABG dovrebbe essere l’ottenimento della rivascolarizzazione completa attraverso il pontaggio di tutte le stenosi maggiori del 50% in vasi con diametro maggiore di 1 mm di diametro. Sebbene differenti Centri abbiano avuto successo nell’ottenere eccellenti risultati a breve e lungo termine usando una varietà di condotti, la politica utilizzata al Duke University Medical Center è stata quella di utilizzare l’arteria mammaria sinistra (left internal mammari artery, LIMA) sull’arteria interventricolare anteriore, e segmenti invertiti di vena safena sulle coronarie rimanenti che richiedono rivascolarizzazione. Il pontaggio sequenziale con un singolo tratto di vena safena viene utilizzato raramente, a meno che ci sia scarsità di vena o siano richieste più di quattro anastomosi vena-coronaria. Il pontaggio bilaterale con mammaria è riservato ai pazienti più giovani, in cui la mammaria destra può essere usata per pontare lesioni prossimali nella coronaria destra, o in pazienti in cui non è disponibile vena utilizzabile. L’uso della mammaria bilaterale dovrebbe essere evitato nei pazienti anziani o in quelli con diabete mellito, in cui sembra che la guarigione della ferita sternale sia impedita dalla devascolarizzazione della parete toracica conseguente al prelievo di entrambe le mammarie. Sebbene i singoli chirurghi abbiano preferenze nel modo di prelevare la mammaria da usare per il by-pass, i princìpi sono generalmente gli stessi (Fig. 57-8). Il peduncolo della mammaria viene mobilizzato immediatamente dopo la sternotomia e prima dell’apertura del pericardio. Un retrattore speciale per elevare il lato sinistro dello sterno si è dimostrato molto utile, ma si deve fare attenzione a non esercitare trazioni eccessive sul bordo sternale da esporre, per evitare danni al plesso brachiale, separazioni costocondrali o costotrasverse, fratture dello sterno o della prima costa. L’uso della luce fredda sulla fronte e l’ingrandimento garantito dagli occhiali chirurgici permettono una precisa ed attenta dissezione del peduncolo della mammaria e la prevenzione di danni che possono indurre successivamente a scartare la mammaria come condotto o la chiusura postoperatoria del graft. L’uso del bisturi elettrico a basso grado o di dissettore a radiofrequenza (bisturi armonico) permette che venga preso un generoso peduncolo di muscolo circostante e fascia, e l’arteria mammaria e le vene mammarie vengono prelevate fino al livello della vena succlavia e distalmente appena oltre la biforcazione della mammaria. Deve essere fatta attenzione nell’evitare danni o traumi alla mammaria a causa degli strumenti usati nel prelievo o di eccessiva trazione. Dopo il completamento del prelievo della mammaria, essa dovrebbe essere spruzzata con una soluzione di papaverina diluita, delicatamente chiusa, ed avvolta in una garza umida. Il condotto venoso più largamente usato è la vena grande safena. La decisione sull’uso della gamba destra o sinistra per il prelievo dovrebbe essere presa preoperatoriamente attraverso un esame attento del paziente in posizione supina ed eretta. Nel caso in cui il paziente abbia subito in precedenza stripping della safena, può essere utile l’uso degli ultrasuoni per verificare la presenza di vena residua o se possa essere utile la vena piccola safena. Molti pazienti hanno varicosità superficiali, ma questo reperto non pregiudica l’uso della grande safena. La presenza di grandi e multiple varici rende la vena inutilizzabile, ed una storia di trombiflebite superficiale può portare alla chiusura di segmenti di vena che risultano inutilizzabili come condotti. In alcuni pazienti non sono presenti segmenti di vena utilizzabile in nessuna delle due gambe, ed in questi casi devono essere presi in considerazione altri tipi di condotti. La vena cefalica può essere presa dal braccio, ma ha spesso pareti sottili e percentuali di pervietà più basse. L’uso di condotti artificiali e vena criopreservata è stato impiegato in alcuni casi, ma è limitato dalla bassa pervietà e dovrebbe essere evitato se possibile. Il posizionamento accurato del paziente in posizione “a zampe di rana” permette un buon accesso alla vena grande safena, che può essere prelevata con una singola incisione lunga, con diverse piccole in-
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Sternotomia mediana
Mobilizzazione dell’arteria mammaria interna sinistra e di un sottile peduncolo adiposo della parete toracica
Interruzione dell’arteria mammaria sinistra prima della biforcazione
Figura 57-8. Il by-pass aorto-coronarico viene eseguito attraverso la sternotomia mediana (riquadro a sinistra). L’emisterno viene quindi sollevato dal divaricatore che permette una corretta esposizione ma la divaricazione non deve essere eccessiva in modo tale da evitare fratture dello sterno o delle coste. L’isolamento dell’arteria mammaria interna procede prossimamente e distalmente sino a quando viene ottenuto un graft di adeguata lunghezza. Si procede di solito distalmente sino alla biforcazione dell’arteria mammaria (riquadro a destra). Si somministra l’eparina sistemica prima che l’arteria venga interrotta. L’arteria mammaria interna viene quindi preparata per l’esecuzione del by-pass. (Da Jones RH: Coronary artery by-pass grafts. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
cisioni, o con l’utilizzo di una tecnica mini-invasiva, che è la nostra scelta ed è utilizzata da più del 95% del CABG che è eseguito presso il Duke University Medical Center. La misura ottimale di una vena per il trapianto è circa 3,5 mm; le vene con un diametro esterno maggiore di 6 mm mostrano una scarsa qualità di pareti e dovrebbero essere evitate dove possibile. Dovrebbe essere sottolineato che la rimozione e la preparazione meticolosa della vena da usare per il CABG è una parte critica dell’operazione e non dovrebbe mai essere relegata ad un assistente senza esperienza. La vena dovrebbe essere rimossa con una tecnica che implichi per quanto possibile il minor traumatismo possibile. La tecnica mini-invasiva di prelievo della vena permette che vengano eseguite due o tre piccole incisioni sulla gamba, seguite da una dissezione delicata tramite insufflazione di anidride carbonica e strumenti speciali. Dopo il prelievo l’estremità distale della vena viene collegata ad una siringa, ed una soluzione di sangue eparinato viene usata per distenderla delicatamente ad una pressione inferiore a 100 mmHg. I collaterali maggiori vengono legati, o interrotti da clips metalliche se estremamente piccoli, ed i tralci di avventizia vengono gentilmente rimossi per permettere la piena distensione della vena. Le gambe vengono attentamente esaminate per reperire sedi di sanguinamento, ed un drenaggio rimovibile può essere inserito se indicato. Le incisioni sulla gamba vengono quindi chiuse con una sutura continua di materiale assorbibile, e la vena preparata viene posta in soluzione salina eparinata o sangue a temperatura ambiente pronta per essere usata per il by-pass.
Tecnica chirurgica standard Il by-pass aorto-coronarico ha iniziato la sua evoluzione tecnica dal 1970 e sebbene ci siano numerose variazioni nella tecnica individuale la maggior parte dei chirurghi ha definito delle linee guida univer-
salmente riconosciute nella conduzione dell’intervento chirurgico. Le tecniche alternative proposte recentemente devono quindi essere confrontate con le tecniche tradizionali. La tecnica standard per l’esecuzione del by-pass aorto-coronarico comporta l’esecuzione di una sternotomia mediana, l’impiego del by-pass cardiopolmonare, l’esecuzione delle anastomosi coronariche distali dopo il clampaggio aortico. Tale procedura permette di operare con il cuore fermo ed in assenza di sangue. In questo modo è possibile ottenere eccellenti risultati chirurgici. La sternotomia mediana viene eseguita contemporaneamente al prelievo di vena safena. L’arteria mammaria interna sinistra viene completamente isolata e quindi interrotta distalmente. Viene eseguita la pericardiotomia ed il pericardio viene sospeso con fili di trazione che permettono una migliora esposizione del cuore e dei grossi vasi. Vengono quindi eseguite le borse a livello dell’aorta ascendente, dell’atrio destro per la cannulazione aortica ed atriale destra.
By-pass cardiopolmonare Prima dell’inizio della circolazione extracorporea viene somministrata una dose predefinita di eparina e valutato il tempo di coagulazione attivato per valutare il corretto livello di anticoagulazione del paziente. La sede della cannulazione aortica dovrebbe essere lievemente a sinistra dell’aorta ascendente per evitare l’introduzione dell’estremità della cannula aortica nell’arteria anonima. La linea di perfusione arteriosa è connessa al circuto della circolazione extracorporea, viene controllata attentamente la presenza di bolle d’aria nel circuito e quindi la cannula arteriosa viene fissata alla cute del paziente. Una borsa di tabacco viene posizionata a livello dell’atrio destro, di solito alla base dell’auricola destra e una cannula venosa singola (double-stage) viene posizionata in atrio destro e diretta nella vena cava inferiore. A questo
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punto il by-pass cardiopolmonare viene iniziato lentamente e la temperatura corporea del paziente viene abbassata sino a 32-34 °C (ipotermia moderata). Durante il raffreddamento del paziente viene inserito nell’aorta ascendente un piccolo catetere attraverso il quale verrà infusa la soluzione cardioplegica nella radice aortica oltre a consentire l’aspirazione di sangue dal ventricolo sinistro successivamente al clampaggio aortico. Raggiunta una stabilità del flusso della circolazione extracorporea ed una temperatura corporea di 32-34 °C l’aorta viene clampata prossimalmente al sito di cannulazione arteriosa e distalmente alla sede di introduzione del cateterino della cardioplegia. Il clampaggio aortico è una manovra che deve essere eseguita con molta cautela in considerazione della presenza di placche aterosclerotiche nell’aorta ascendente e della possibilità di una embolizzazione sistemica o a livello del sistema nervoso centrale. Nel caso in cui vi sia il sospetto della presenza di lesioni aterosclerotiche si procede ad un esame ecodoppler epiaortico che consente il corretto posizionamento della cannula arteriosa e del clamp aortico. Subito dopo il clampaggio aortico viene iniziata l’infusione di cardioplegia fredda nella radice aortica ed una soluzione fisiologica fredda viene introdotta in cavo pericardico per ulteriormente ridurre la temperatura miocardica che può essere monitorata attraverso una sonda introdotta nel setto interventricolare. La sede di esecuzione delle anastomosi distali può essere scelta sia prima che dopo l’arresto cardioplegico. L’infusione della soluzione cardioplegica fredda determina di solito l’immediato arresto in diastole del cuore. In seguito all’arresto il cuore diviene flaccido e facilmente manipolabile. L’impiego di fettucce per lussare il cuore e facilitare l’esposizione dei siti delle anastomosi deve essere eseguito con molta cautela per evitare lesioni dell’epicardio o dell’auricola sinistra. Non appena il cuore è fermo e flaccido viene scelta la sede della prima anastomosi distale. Idealmente, l’anastomosi dovrebbe essere eseguita in una sede facilmente raggiungibile, senza lesioni aterosclerotiche e con un diametro del lume non inferiore a 1.5 mm. A livello della coronaria destra è preferibile posizionare il graft prima dell’emergenza della arteria discendente posteriore oppure sulla stessa arteria discendente posteriore se l’arteria coronaria destra distale è coinvolta da lesioni aterosclerotiche. Il tronco comune dell’arteria circonflessa viene by-passata molto raramente e di solito i rami marginali sono la sede più frequente di anastomosi. L’arteria discendente anteriore è un vaso di importanza critica e dovrebbe essere by-passata con l’impiego dell’arteria mammaria interna sinistra. Nel caso in cui vi siano importanti rami diagonali che originano dalla discendente anteriore e presentino lesioni prossimali questi dovrebbero essere pontati separatamente con vena safena autologa invertita.
parte dei chirurghi adotta una sutura continua con fili di polipropilene 7-0 o 8-0 poiché tale tecnica permette la stessa precisione della sutura a punti staccati nell’esecuzione della anastomosi. L’effetto a borsa di tabacco può essere evitato posizionando piccoli punti ravvicinati a livello del piede e della punta dell’anastomosi. Occasionalmente in presenza di piccoli vasi coronarici il modo migliore per assicurare la pervietà del by-pass consiste nell’impiegare graft venosi con una y naturale oppure by-pass sequenziali con esecuzione di anastomosi latero-laterali. L’anastomosi termino-laterale dovrebbe essere eseguita sul vaso di maggior calibro mentre quella latero-laterale sul vaso di calibro più piccolo. Nel caso si abbia qualsiasi dubbio sulla pervietà dell’anastomosi o della coronaria a valle dell’arteriotomia può essere introdotta una sonda coronarica a valle e a monte dell’anastomosi prima di legare i fili di sutura ed eseguire una eventuale revisione se necessario. Al termine dell’esecuzione delle anastomosi coronariche il graft venoso dovrebbe essere iniettato con circa 50 ml di soluzione cardioplegica fredda usando una siringa. In tal modo è possibile inoltre valutare le caratteristiche del flusso ed il run-off distale. È inoltre possibile in questo modo valutare l’adeguata lunghezza del graft prima dell’esecuzione dell’anastomosi prossimale.
Anastomosi con l’arteria mammaria interna L’arteria mammaria interna viene accuratamente isolata nella sua estremità distale ed il tratto prossimo alla biforcazione viene rimosso. Il buldog che occlude l’arteria prossimalmente viene rimosso ed il flusso distale viene valutato. Particolare attenzione deve essere prestata alla sede coronarica dove l’anastomosi verrà eseguita. Il vaso di scelta nella maggior parte dei casi è l’arteria discendente anteriore. Il segmento scelto deve essere relativamente indenne dalla malattia aterosclerotica (Fig. 57-9). L’arteriotomia deve essere attentamente eseguita e quindi estesa per una lunghezza di circa 3-5 mm con le forbici (57-10). L’anastomosi distale viene eseguita con un filo di sutu-
Incisura pericardica per il passaggio del peduncolo dell’arteria mammaria interna
Anastomosi distale Il segmento coronarico selezionato per l’esecuzione dell’anastomosi distale deve essere accuratamente esposto ed isolato. Particolare attenzione deve essere riposta nell’isolamento dell’arteria coronaria per evitare lesioni dell’arteria stessa. Sebbene sia preferibile isolare la coronaria a cuore fermo per ridurre il rischio di lesioni dell’arteria spesso risulta utile identificare il vaso durante il periodo di raffreddamento a cuore battente poiché il flusso intracoronarico rende l’arteria più facilmente visibile. Ogni intervento chirurgico presenta alcune fasi essenziali che devono essere eseguite alla perfezione: nell’intervento di rivascolarizzazione miocardica l’esecuzione dell’anastomosi coronarica è una fase di importanza critica. La coronaria viene incisa con un bisturi molto sottile detto beaver. L’arteriotomia deve essere eseguita con estrema cura seguendo l’asse mediano del vaso ed evitando lesioni della parete posteriore della coronaria. Tale evenienza può compromettere una corretta esecuzione della anastomosi. Dopo l’esecuzione di una piccola arteriotomia coronarica tale incisione viene allungata con l’impiego di forbici coronariche sino ad ottenere una arteriotomia di circa 3-5 mm. adatta all’impianto del graft selezionato per l’esecuzione del by-pass coronarico. Occasionalmente può essere necessario eseguire una endo-arteriectomia localizzata della coronaria per ottenere un lume coronarico adatto all’esecuzione dell’anastomosi. La tecnica per l’esecuzione di una arteriectomia è stata descritta da Jones48. Il graft venoso viene sezionato seguendo un piano che permetta di ottenere un graft con una estremità che si adatti alla arteriotomia che è stata eseguita. L’impiego di una sutura a punti staccati o di una sutura continua dipende fondamentalmente dalle preferenze del chirurgo. La maggior
Arteriotomia sull’arteria discendente anteriore Figura 57-9. L’esecuzione delle anastomosi sull’arteria discendente anteriore viene facilitato dalla lussazione parziale del cuore con una garza. Il peduncolo dell’arteria mammaria interna deve essere di una lunghezza adeguata per evitare tensioni durante la ventilazione polmonare al termine del by-pass cardiopolmonare. (Da Jones RH: Coronary artery by-pass grafts. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
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Incisione longitudinale dell’arteria mammaria interna
Figura 57-10. La tecnica dell’anastomosi tra l’arteria mammaria interna e l’arteria discendente anteriore rappresenta tutti i criteri usati per eseguire tutte le anastomosi prossimali e distali. Il graft è sezionato longitudinalmente per una lunghezza simile o poco superiore alla lunghezza dell’arteriotomia coronarica. Questa apertura previene la torsione a livello dell’anastomosi dell’arteria mammaria interna e della vena safena sull’aorta. Questa apertura non è necessaria a livello dell’anastomosi distale tra vena e coronaria ma una minima incisura previene la torsione della vena safena a livello dell’anastomosi. (Da Jones RH: Coronary artery by-pass grafts. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
ra 7-0 o 8-0 di polipropilene. La sutura viene usualmente iniziata vicino al piede dell’anastomosi con piccoli punti ravvicinati in modo da evitare l’effetto borsa di tabacco (Fig. 57-11). Al termine dell’anastomosi l’arteria mammaria viene fissata all’epicardio in modo tale da evitare torsioni o trazioni sull’anastomosi. Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva la possibilità di una trazione sull’arteria mammaria durante le fasi del respiro è più elevata. Nel caso in cui la lunghezza dell’arteria mammaria interna non sia sufficiente è possibile impiegare l’arteria come free-graft anastomizzando l’estremità prossimale del vaso direttamente sull’aorta o su un patch venoso posizionato sull’aorta. L’ostruzione dell’arteria mammaria
Arteriotomia
interna può risultare nella compromissione della funzione del graft e possibilità di un infarto miocardico acuto. Una incisura o un tunnel attraverso il pericardio permette di evitare in alcuni casi una eccessiva tensione del graft. Particolare cura deve essere prestata in questo caso ad eventuali lesioni del nervo frenico. Alcuni chirurghi impiegano l’arteria mammaria interna per eseguire by-pass sequenziali sui rami diagonali. Sebbene l’arteria mammaria tenda ad adattare il proprio flusso nel tempo, noi preferiamo eseguire by-pass singoli ed impiegare la vena safena per il by-pass sui rami diagonali riservando tutto il flusso dell’arteria mammaria per l’arteria discendente anteriore.
Anastomosi prossimale
Inizio dell’anastomosi nel punto intermedio dell’arteriotomia
Figura 57-11. L’anastomosi inizia alla metà laterale del graft in modo tale che il nodo finale non cada nel punto più distale o prossimale dell’anastomosi. La sutura in polipropilene permette che una parte dell’anastomosi sia completa prima che i due vasi siano completamente anastomizzati. (Da Jones RH: Coronary artery by-pass grafts. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
L’anastomosi prossimale della vena safena sull’aorta è di solito eseguita dopo l’esecuzione dell’anastomosi distale sebbene alcuni preferiscano eseguire l’anastomosi prossimale prima. Nel caso in cui l’aorta ascendente sia libera da malattia aterosclerotica, l’anastomosi prossimale può essere eseguita dopo il declampaggio aortico applicando un clamp tangenziale sull’aorta ascendente. Nei pazienti con aorta ascendente coinvolta dalla malattia aterosclerotica è più sicuro eseguire l’anastomosi prossimale ad aorta clampata evitando ulteriori manipolazioni dell’aorta ascendente. Questa strategia chirurgica viene adottata in presenza di calcificazioni dell’aorta evidenziate dalla radiografia del torace e dalla palpazione intraoperatoria dell’aorta ascendente. In tali situazioni viene eseguita un’ecografia intraoperatoria epiaortica. Nel caso in cui l’aorta ascendente appaia severamente malata e ritenuta non idonea devono essere ricercate altre sedi per l’esecuzione dell’anastomosi prossimale. Tali sedi possono essere la concavità dell’arco aortico o l’arteria anonima. Raramente viene eseguita una endo-arteriectomia dell’aorta ascendente per trovare una sede idonea al posizionamento dell’anastomosi prossimale. Viene eseguita una incisione sull’aorta ascendente che viene allargata con l’impiego di un punch aortico il quale permette di rimuovere una piccola area circolare di parete aortica. L’estremità del graft che deve essere anastomizzato viene accuratamente preparata e l’anastomosi viene eseguita con l’impiego di una sutura continua in polipropilene 6-0.Ogni volta che l’aorta viene clampata è importante chiedere al perfusionista di ridurre il flusso della pompa a 1,5 litri/minuto; analoga precauzione deve essere presa quando il clamp viene rimosso. Una volta completate le anastomosi prossimali vengono posizionati dei markers radioopachi a livello dell’origine dei grafts dall’aorta ascendente. Tali markers potranno essere utili in caso di successiva angiografia. L’aria viene accuratamente rimossa dai grafts con un ago (25 gauge). Quando tutti i grafts sono in carico viene eseguita una accurata ispezione di tutte le anastomosi prossimali e distali per con-
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trollare la presenza di sanguinamenti. Piccola aree di sanguinamento possono richiedere punti aggiuntivi o semplicemente una compressione temporanea. Prima della rimozione del clamp aortico molti chirurghi usano perfondere l’aorta ascendente con una soluzione ematica proveniente dall’ossigenatore per riscaldare il cuore. Questa soluzione può essere arricchita di substrati o può essere solamente sangue caldo. La riperfusione calda (hot shot) spesso determina un spontaneo ripristino di una attività cardiaca con ritmo sinusale. Il clamp aortico viene quindi delicatamente rimosso quando la temperatura corporea risulta idonea e la riperfusione cardiaca con sangue caldo inizia. Nei casi in cui non si verifica una spontanea ripresa di un ritmo sinusale il cuore viene defibrillato elettricamente.
Termine del by-pass cardiopolmonare Durante la fase di riscaldamento del paziente in circolazione extracorporea viene eseguito un accurato controllo dell’emostasi dell’intero campo operatorio. Vengono posizionati i drenaggi toracici nel mediastino e nella cavità pleurica per il drenaggio di sangue e fluidi che eventualmente si accumulano. Fili di pacemaker epicardici vengono posizionati sulla parete anteriore del ventricolo destro e dell’atrio per una eventuale stimolazione durante il decorso postoperatorio. Quando la temperatura corporea raggiunge i 36-37 gradi la ventilazione polmonare viene ripristinata dall’anestesista. Se il ritmo sinusale non viene spontaneamente ripristinato si procede alla defibrillazione elettrica e se indicato il cuore viene stimolato attraverso i fili di pacemaker ad una frequenza di 90/minuto. Il paziente viene quindi lentamente svezzato dal by-pass cardiopolmonare e con la normalizzazione delle pressioni di riempimento ventricolare si ottiene un progressivo miglioramento della gittata sistolica ed il by-pass cardiopolmonare viene lentamente terminato. L’anestesista è responsabile del mantenimento dell’equilibrio emodinamico attraverso una appropriata infusione di liquidi, il livello di anestesia, la somministrazione di farmaci con azione sulle resistenze vascolari periferiche. Dopo il termine del by-pass cardiopolmonare si attende per un breve periodo di stabilità emodinamica e qundi viene somministrata una piccola dose test di protamina per valutare una eventuale reazione allergica. La decannulazione venosa ed arteriosa viene eseguita quando si è sicuri di non eseguire ulteriori manipolazioni cardiache e quando l’equilibrio emodinamico è stabile. La dose di protamina somministrata per antagonizzare l’azione dell’eparina viene calcolata in relazione alla normalizzazione del tempo di coagulazione attivato. L’aspirazione di sangue con l’aspiratore di pompa viene terminata prima della somministrazione della protamina in modo tale da evitare la formazione di coaguli all’interno dell’ossigenatore. La funzione cardiaca viene valutata con la misurazione della portata cardiaca e delle pressioni di riempimento con il catetere di SwanGanz o visualizzando la funzione ventricolare con l’ecografia transesofagea. Quando viene ottenuta una stabilità emodinamica il mediastino viene copiosamente lavato con soluzione antibiotica calda. Viene quindi eseguita una emostasi dei piani retrosternali e sternali. Lo sterno viene chiuso. Medicazioni sterili vengono applicate sulla ferita ed il paziente viene preparato per il trasporto in terapia intensiva.
Trattamento postoperatorio Il periodo di trattamento postoperatorio comincia in sala operatoria immediatamente al termine del by-pass cardiopolmonare ed è una componente critica delle procedure di rivascolarizzazione miocardica. Una accurata esecuzione dell’intervento chirurgico con particolare attenzione alle metodiche di protezione miocardica alla rivascolarizzazione completa è il migliore indicatore di un decorso postoperatorio privo di complicanze. Nondimeno alcuni pazienti che presentano una avanzata malattia aterosclerotica o presentano problemi durante la fase operatoria possono richiedere un intensivo trattamento al termine della fase chirurgica propriamente detta. Un approccio sistematico con periodici controlli dei diversi subsistemi è necessario. Il trattamento postoperatorio del paziente sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione miocardica dovrebbe essere un trattamento ben coordinato focalizzato sulla (1) periodica valutazione della funzione cardiaca e del sistema vascolare periferico, (2) frequenza e ritmo cardiaco, (3) funzione respiratoria e ventilazione polmonare, (4) stato metabolico, funzione renale, stato neurologico, stato coagulativo, funzione gastrointestinale. La
particolare enfasi sulla riduzione dei costi in tutti i tipi di chirurgia ha avuto un impatto significativo sui pazienti sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica. Il ridotto impiego del catetere di SwanGanz, il risparmio nell’impiego di sangue o suoi derivati, protocolli di rapido svezzamento dal respiratore e precoce dimissione dall’ospedale hanno dimostrato di non presentare effetti negativi sul decorso postoperatorio di pazienti appropriatamente selezionati. D’altra parte pazienti a elevato rischio operatorio o pazienti che hanno presentato complicanze durante l’intervento chirurgico devono essere sottoposti a tutti le misure che permettano il trattamento che richiedono. Durante le prime 12 ore dopo l’intervento il trattamento deve essere mirato ad ottenere un adeguata pressione e portata cardiaca, il controllo dei difetti della coagulazione, la stabilizzazione dei volumi intravascolari, il controllo delle resistenze periferiche, il supporto del miocardio con depressa contrattilità tramite appropriati interventi farmacologici se richiesti ed una adeguata ventilazione. La pressione arteriosa, l’elettrocardiogramma, la saturazione di ossigeno, la pressione arteriosa polmonare o in pazienti selezionati a basso rischio la pressione venosa centrale dovrebbero essere monitorati di continuo. Il volume ematico viene equilibrato con l’infusione di fluidi. Uno stato ipertentensivo o ipotensivo dovuto all’innalzamento o abbassamento delle resistenze periferiche può essere trattato con l’impego di vasodilatatori o vasocostrittori. Una depressione della contrattilità non è frequente quando le metodiche di protezione miocardica sono state ben condotte: può essere trattata con amrinone, dobutamina o dopamina in dosaggi adeguati. La ventilazione viene regolata in modo tale da ottenere buoni valori di ossigenazione del sangue e rimozione dell’anidride carbonica. Se siamo in presenza di un significativo sanguinamento postoperatorio appropriati esami di laboratorio potranno evidenziare un difetto della coagulazione o un’incompleta antagonizzazione dell’eparina. La somministrazione di prodotti derivati dal sangue, o l’ulteriore somministrazione di protamina, potrà risolvere il problema. Pazienti che presentino un sanguinamento eccessivo ritenuto causato da un problema chirurgico o che presentino un quadro clinico di tamponamento cardiaco (pressioni di riempimento elevate, riduzione della portata cardiaca) devono essere riportati in sala operatoria per la rimozione dei coaguli e il controllo del sanguinamento. Quei pazienti che presentano una importante depressione della funzione contrattile miocardica non responsiva alla somministrazione di fluidi o alla terapia farmacologia sia per una patologia preesistente o per un problema relativo all’intervento chirurgico possono essere meglio trattati con il posizionamento del contropulsatore aortico. Il contropulsatore può essere posizionato in sala operatoria prima della chiusura dello sterno o in terapia intesiva al termine dell’intervento. I disturbi postoperatori del ritmo cardiaco sono meglio trattati con una combinazione di stimolazione attraverso i fili di pacemakers atriali e ventricolari insieme a trattamento farmacologico che può essere richiesto per controllare le aritmie atriali o ventricolari. In tutti pazienti sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica all’arrivo in terapia intensiva si deve procedere all’esecuzione di una radiografia del torace per valutare un eventuale allargamento del mediastino, un pneumotorace, un versamento pleurico, la sede del tubo endotracheale ed il posizionamento dei cateteri endovasali. Nella fase iniziale inoltre devono essere richiesti i principali esami di laboratorio tra cui i livelli di emoglobina, ematocrito, elettroliti, conta piastrinica, azotemia, creatinina, tempo di tromboplastina parziale, emogasanalisi arteriosa e saturazione del sangue venoso misto. Ogni complicazione che si verifica nel paziente sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione miocardica è potenzialmente fatale o può essere associata ad una significativa morbidità. È responasabilità del chirurgo coordinare il trattamento postoperatorio insieme all’equipe anestesiologica e al personale infermieristico. La maggior parte dei pazienti ha un immediato decorso postoperatorio privo di complicazioni ma il rapido deterioramento delle condizioni emodinamiche può essere la conseguenza di una importante emorragia, tamponamento cardiaco o occlusione dei graft con depressione della funzione contrattile. Si tratta di importanti emergenze chirurgiche che possono richiedere sia una immediato trattamento chirurgico o uno studio angiografico per valutare una eventuale occlusione dei graft. In questo caso si potrà ricorrere ad un nuovo intervento chirurgico oppure ad una PTCA.
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
La maggior parte dei pazienti operati arriva in terapia intesiva intubato e ventilato. In considerazione della particolare condotta anestesiologica usata alcuni pazienti possono essere svezzati dal ventilatore entro 3-4 ore dopo il termine dell’intervento ed estubati. Pazienti con una lunga storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva, fumatori, presentano spesso particolari problemi e possono richiedere una intubazione meccanica prolungata. Una vota estubati dopo un periodo di stabilità emodinamica e assenza di disturbi del ritmo i pazienti possono essere dimessi dalla terapia intensiva ed essere trasferiti a un reparto di terapia semiintensiva dove verranno monitorati. Una graduale deambulazione ed una progressiva riabilitazione completeranno il decorso postoperatorio. La maggior parte dei pazienti, sottoposti a rivascolarizzazione miocardica e con un decorso postoperatorio regolare viene dimessa dall’ospedale dopo 4 o 5 giorni dall’intervento e può venire istruita per un progressivo recupero di un normale stile di vita. I vantaggi del trattamento precoce dei rischi deve essere enfatizzato da tutto il personale coinvolto nel trattamento postoperatorio del paziente.
STRATEGIE ALTERNATIVE PER LA RIVASCOLARIZZAZIONE MIOCARDICA Lo sviluppo recente delle tecniche chirurgiche miniinvasive ha avuto un impatto sostanziale nella pratica chirurgica in molte specialità come l’ortopedia, la ginecologia e la chirurgia generale. La chirurgia toracica video assistita ha inoltre avuto uno sviluppo notevole portando all’esecuzione in toracoscopia di molti interventi chirurgici toracici non propriamente cardiaci. Il recente progresso nella strumentazione chirurgica ha condotto all’applicazione delle tecniche di chirurgia mini-invasiva agli interventi di chirurgia cardiaca e attualmente numerose strategie alternative negli interventi di rivascolarizzazione miocardica sono stati proposti. Sono numerosi i fattori che hanno portato allo sviluppo di tecniche chirurgiche nuove e meno traumatiche nella rivascolarizzazione miocardica. La possibilità di limitare l’estensione dell’incisione cutanea evitando la sternotomia mediana come via di accesso chirurgico comporta minore disagio e morbidità per il paziente. La possibilità di evitare l’impiego del by-pass cardiopolmonare permette di ridurre la risposta infiammatoria sistemica, di ridurre il trauma sui componenti del sangue e potenzialmente riduce l’incidenza di eventi neurologici. La storia della chirurgia cardiaca dimostra che alcune di queste strategie non sono nuove e furono proposte alcuni decenni fa ma sono diventate più facilmente applicabili con l’introduzione di nuove tecnologie ed il miglioramento della tecnica chirurgica. I risultati immediati e a lungo termine del by-pass aorto-coronarico convenzionale sono ben conosciuti e il valore della chirurgia coronarica con approccio mini-invasivo sarà provato solamente se i risultati immediati e a lungo termine saranno simili e allo stesso tempo ridurranno la mortalità, la morbidità ed i costi. Attualmente non vi è evidenza che risultati della chirurgia coronarica con approccio miniinvasivo siano comparabili a quelli ottenuti con la chirurgia coronarica tradizionale nelle mani della maggior parte dei chirurghi. Quattro approcci alternativi non convenzionali sono correntemente utilizzati se la chirurgia cardiaca miniinvasiva viene definita come una modifica del CABG convenzionale che presenta la possibilità di essere meno invasiva eliminando l’impiego del by-pass cardiopolmonare riducendo la morbidità postoperatoria associata con la sternotomia mediana. Un altro approccio usato frequentemente durante la fase iniziale di sviluppo del by-pass aorto-coronarico consiste nella rivascolarizzazione miocardica a cuore battente in assistenza con l’impiego della circolazione extracorporea e attraverso la sternotomia mediana. La finalità di questo approccio è di evitare l’arresto dell’attività cardiaca eseguendo le anastomosi coronariche a cuore battente e con la presenza di sangue che oscura il campo operatorio dopo l’esecuzione dell’arteriotomia coronarica.
Rivascolarizzazione miocardica a cuore battente per via sternotomica Benetti e collaboratori6, Buffolo e collaboratori13 hanno descritto i risultati riportati negli interventi di rivascolarizzazione miocardica a
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cuore battente (OPCAB) tramite sternotomia mediana; tale accesso permette una rivascolarizzazione completa nei casi con malattia multivasale. La recente introduzione degli stabilizzatori cardiaci permette la rivascolarizzazione miocardica a cuore battente in pazienti selezionati con malattia multivasale con tecniche riproducibili e sicure. Le maggiori difficoltà sono limitate ai rami coronarici, localizzati nella parete posteriore e laterale del cuore dovute alla persistenza di una residua mobilità del cuore nonostante la stabilizzazione, alla lussazione del cuore con possibile compromissione delle condizioni emodinamiche presenza di sangue durante e dopo l’esecuzione dell’arteriotomia coronarica. L’impiego dell’approccio chirurgico per via sternotomica è stato molto popolare nello sviluppo iniziale degli interventi di rivascolarizzazione miocardica quando il by-pass cardiopolmonare era meno sviluppato e caratterizzato da maggiori effetti indesiderati rispetto al giorno d’oggi. La rivascolarizzazione miocardica a cuore battente divenne popolare nelle nazioni meno sviluppate nelle quali l’uso del by-pass cardiopolmonare non era così diffuso per motivi economici o logistici. Sebbene alcuni chirurghi abbiano riportato risultati molto favorevoli usando questo approccio esso è tecnicamente complesso e perciò è stato utilizzato da un numero limitato di chirurghi che hanno conseguito una particolare esperienza e hanno progressivamente perfezionato una tecnica chirurgica. Questa procedura non richiede l’eparinizzazione sistemica e l’uso del by-pass cardiopolmonare. Alla Duke University sono stati riportati eccellenti risultati con un decorso postoperatorio più breve, costi ridotti e ridotta morbidità. Nel 1999 la rivascolarizzazione a cuore battente è stata utilizzata nell’8% di 1.200 pazienti sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica alla Duke University.
By-pass aortocoronarico con tecnica miniinvasiva Il by-pass aorto-coronarico convenzionale attraverso la sternotomia mediana e con l’impiego della circolazione extracorporea è molto efficace ma richiede costi elevati. Le procedure di cardiologia interventistica come l’angioplastica e lo stenting coronarico sono diventate progressivamente più numerose ed efficaci in particolare con la somministrazione di farmaci che migliorano la pervietà a breve e lungo termine dei vasi trattati. L’angioplastica e lo stent coronarico presentano una morbidità inferiore rispetto al by-pass aorto-coronarico. La rivascolarizzazione miocardica con approccio mini-invasivo MIDCAB è stato sviluppata come procedura che permette i benefici della rivascolarizzazione chirurgica senza l’uso del by-pass cardiopolmonare come stato sostenuto da Subramanian e collaboratori83. Attualmente tutte le tecniche nella MIDCAB richiedono l’uso dell’arteria mammaria interna poiché l’eccellente pervietà a lungo termine e la buona sopravvivenza dei pazienti operati sono ben documentate. L’intervento viene eseguito attraverso una minitoracotomia o una incisione sternotomica parziale che permette l’accesso sull’arteria discendente anteriore e la possibilità di prelevare l’arteria mammaria interna sotto la visione diretta o con l’assistenza di un toracoscopio. Sebbene tale intervento viene per la maggior parte limitato ai pazienti con malattia monovascolare dell’arteria discendente anteriore, vi è attualmente evidenza che i rami diagonali ed il ramo intermedio possono anch’essi essere by-passati con l’impiego dell’arteria mammaria interna (tecnica sequenziale). Controindicazioni alla MIDCAB sono la presenza di arterie coronariche molto piccole e calcifiche o una arteria discendente anteriore intramurale. Vi sono altre relative controindicazioni come l’obesità, una conformazione toracica sfavorevole, abbondante quantità di tessuto adiposo sulla superficie del cuore. L’indicazione anatomica ideale per l’esecuzione della MIDCAB sono un’arteria discendente anteriore di calibro superiore ai 2 mm oltre il ramo diagonale più importante, una parete toracica sottile con ampi spazi intercostali, una arteria discendente anteriore occlusa e non calcifica. I pazienti che sono ad alto rischio per il by-pass cardiopolmonare o che hanno avuto un precedente intervento di rivascolarizzazione miocardica con grafts venosi pervi sul lato destro del cuore o grafts posteriori presentano anch’essi una indicazione alla MIDCAB. Quello che appare evidente è che molti pazienti che sono sottoposti alla MIDCAB sarebbero considerati idonei ad un trattamento con angioplastica coronarica o stent come trattamento alternativo piuttosto che candidati alla chirurgia convenzionale o OPCAB. La MIDCAB è una procedura che è stata sviluppata dai chirurghi in gran parte per rispondere al progressivo impiego delle tecniche per via percutanea eseguite
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dai cardiologi. L’intervento non è tecnicamente così semplice come il by-pass aorto-coronarico tradizionale e perciò deve essere eseguito da un limitato numero di chirurghi. Alla Duke University la MIDCAB viene eseguita da 2 di 9 chirurghi che hanno sviluppato una particolare esperienza nell’esecuzione tecnica di tale intervento. Circa il 2% del numero totale dei pazienti sottoposti a by-pass isolato è considerato candidato ideale per l’intervento della MIDCAB ed i risultati raggiunti in gruppi così selezionati sono paragonabili a quelli ottenuti con la rivascolarizzazione miocardica tradizionale riguardo alla mortalità ed alla pervietà dei grafts. La degenza postoperatoria è piu breve e il controllo della sintomatologia dolorosa postoperatoria migliore nei pazienti sottoposti alla MIDCAB. Con la progressiva esperienza chirurgica ed il miglioramento delle tecnologie le indicazioni per l’intervento di MIDCAB verranno estese ma attualmente esso rimane un intervento complesso che deve essere eseguito da chirurghi che hanno particolare esperienza e capacità tecniche in questo settore. La curva di apprendimento è particolarmente difficile ed in taluni casi è necessario la conversione ad una tradizionale procedura di rivascolarizzazione miocardica.
Rivascolarizzazione miocardica con heartport La tecnologia “portaccess” è stata proposta da Peters66 ed è basata sull’impiego del by-pass cardiopolmonare tramite cannulazione percutanea dell’arteria e della vena femorale mentre un catetere introdotto sino all’aorta ascendente permette l’occlusione dell’aorta ascendente, la somministrazione della cardioplegia e la decompressione del ventricolo sinistro. Con tale tecnologia il chirurgo può eseguire numerosi interventi tra cui la rivascolarizzazione miocardica attraverso una piccola incisione toracica evitando la sternotomia mediana. Attualmente la tecnologia “portaccess” per la rivascolarizzazione miocardica include la disponibilità di un tubo endotracheale doppio-lume necessario per la ventilazione di un solo polmone, di un catetere per il monitoraggio della pressione dell’arteria radiale destra, di un catetere che attraverso la vena giugulare destra può essere posizionato nell’arteria polmonare come vent. Il posizionamento del clamp endoaortico richiede particolare cura utilizzando la fluoroscopia o l’ecocardiografia transesofagea per prevenire una eventuale insufficienza aortica, l’occlusione dei tronchi sovra-aortici e valutare la possibilità di un clampaggio aortico endoluminale completo. Una piccola toracotomia anteriore sinistra permette l’ascesso all’arteria discendente anteriore ed in taluni casi tale procedura può essere anche video-assistita con toracoscopia se necessario. L’arteria e la vena femorale vengono cannulate per via percutanea ed il bypass cardiopolmonare viene iniziato. Dopo l’arresto cardiaco ottenuto con la somministrazione di cardioplegia anterograda attraverso il catetere inserito in aorta scendente, viene eseguita l’arteriotomia coronarica, si procede quindi all’esecuzione dell’anastomosi coronarica nello stesso modo usato nella MIDCAB in questo caso a cuore fermo. La tecnica portaccess permette la rivascolarizzazione miocardica in pazienti con malattia coronarica multivasale poiché il cuore durante l’arresto cardiaco cardioplegico è possibile una migliore esposizione della parete posteriore e laterale del cuore. Sino ad ora vi sono limitate serie di pazienti sottoposti a rivascolarizzazione miocardica con tecnica portaccess che hanno riportato risultati favorevoli, altri Autori hanno invece riportato la difficile riproducibilità dei risultati ottenuti con le tecniche tradizionali ed il futuro di questa strategia chirurgica rimane incerto70.
Rivascolarizzazione miocardica tramite laser È stato per lungo tempo osservato che la perfusione miocardica nei rettili così come nell’uomo durante lo sviluppo fetale si verifica dalle cavità cardiache attraverso canali che sono direttamente in comunicazione con vasi sanguigni che decorrono all’interno della parete ventricolare sinistra piuttosto che attraverso i vasi epicardici. La descrizione di sinusoidi intramiocardici da parte di Warn e collaboratori90 ha suggerito che la realizzazione di metodiche di rivascolarizzazione miocardica che seguano il meccanismo descritto nel rettile e nel feto umano sia attuabile. I primi tentativi di rivascolarizzare il miocardio ischemico seguendo queste osservazioni consistono nell’impianto dell’arteria mammaria interna direttamente nel muscolo cardiaco e la puntura diretta del miocardio ischemico nel tentativo di creare canali comunicanti. Queste tecniche vennero abbandonate quando il by-
pass aortocoronarico divenne ampiamente diffuso ma sono state reintrodotte in selezionati gruppi di pazienti. I pazienti candidati idonei per la rivascolarizzazione miocardica tramite laser (TMR) hanno angina severa refrattaria alla terapia medica e sono inoltre non trattabili con la tradizionale rivascolarizzazione chirurgica o con l’angioplastica. Si tratta di pazienti con malattia coronarica periferica ed evidenza di ischemia con miocardio vitale. L’ecostress alla dobutamina, la scintigrafia miocardica con tallio, la PET sono indagini utilizzate per valutare la vitalità del miocardio ischemico che potrebbe potenzialmente trarre beneficio dalla TMR. Controindicazioni alla TMR sono la broncopneumopatia cronica ostruttiva, l’angina instabile non responsiva ai nitrati e all’eparina per via endovenosa, e i difetti fissi di fissazione alla scintigrafia al tallio o alla PET che rappresentano aree di tessuto cicatriziale piuttosto che miocardio ibernato vitale. Il paziente ideale per il trattamento TMR è quello in cui una significativa area di miocardio abbia un adeguato flusso ematico epicardico, funzione miocardica moderatamente conservata in assenza di insufficienza mitralica e un quadro di angina stabile senza recenti infarti. Horvath e collaboratori44 hanno riportato i risultati di un trial multicentrico con TMR come unico trattamento in 200 pazienti con coronaropatia allo stadio terminale ed evidenza di ischemia reversibile. In questi pazienti è stata riportata una mortalità perioperatoria del 9% con un significativo miglioramento del controllo della sintomatologia anginosa ad 1 anno di follow-up. Questo studio ha inoltre dimostrato che difetti di perfusione nella parete libera del ventricolo sinistro trattato erano significativamente ridotti dopo TMR come dimostrato dalla PET o dalla scintigrafia miocardica. Un ulteriore trial randomizzato nel quale veniva confrontato il trattamento TMR con la terapia medica ha dimostrato una migliore sopravvivenza nei pazienti con cardiopatia ischemica sintomatica allo stadio terminale a favore del trattamento con TMR. Sebbene il trattamento TMR sembra essere una metodica di rivascolarizzazione miocardica molto promettente nel migliorare il controllo della sintomatologia anginosa e la qualità di vita, esso è applicabile solamente ad un numero di pazienti molto limitato in cui la chirurgia coronarica convenzionale risulta non praticabile. Il meccanismo alla base dei benefici del trattamento con TMR non è stato ben compreso sebbene vi sia evidenza che i canali formati con il laser non rimangano pervi per un tempo molto lungo. Alcuni studiosi hanno suggerito che le fibre nervose cardiache afferenti vengono distrutte dal trattamento con la TMR. Altri studi suggeriscono che i buoni risultati ottenuti potrebbero essere secondari ai fenomeni di angiogenesi indotti dalla TMR e uno studio recente ha concluso che solamente i laser che generano calore sono efficaci nel produrre un beneficio nel trattamento del miocardio ischemico45. La recente approvazione della TMR da parte della Food and Drug Administration ha reso possibile l’secuzione di un trattamento combinato TMR con il by-pass aortocoronarico. Tale trattamento può estendere le indicazioni alla TMR. La procedura chirurgica per la TMR può essere eseguita senza l’impiego del by-pass cardiopolmonare. Una toracotomia sinistra anterolaterale permette l’esposizione del ventricolo sinistro. L’esposizione dell’arteria e della vena femorale può essere eseguita in caso di necessità di un supporto cardiopolmonare e per l’introduzione di un contropulsatore aortico. Una sonda ecografica transesofagea viene posizionata per fornire una visione in asse lungo della regione di efflusso ventricolare e per documentare la penetrazione endocardica dei canali creati dal laser. L’intera parete libera ventricolare dall’arteria interventricolare posteriore a quella anteriore è accessibile e le aree identificate come ischemiche dalle indagini preoperatorie sono trattate creando dei canali (circa 1 canale per cm di superficie epicardica). I canali sono creati in modo tale da evitare il coinvolgimento dei muscoli papillari mentre il sanguinamento dall’epicardio è di solito facilmente controllato da una semplice pressione con una garza sulla superficie epicardica. All’università di Duke una media di 22 canali sono creati durante il trattamento TMR con rare complicazioni. A differenza del by-pass aorto-coronarico nel quale il beneficio della rivascolarizzazione è immediato ed un miglioramento della funzione cardiaca è frequentemente osservato già in sala operatoria, il trattamento TMR ha alcuni effetti nocivi sulla compliance ventricolare e sulla funzione ventricolare secondari all’ischemia miocardica residua non ancora migliorata dal trattamento TMR48. La TMR è un trattamento molto utile nel miglioramento della qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti con malattia coronari-
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
ca allo stadio terminale che non rispondono alla terapia medica e non sono candidati al by-pass aorto-coronarico. Interrogativi non risolti ma di grande importanza sono la durata dei benefici ottenuti nei pazienti sottoposti alla TMR poiché il miglioramento sembra essere limitato ad un anno dopo l’esecuzione della procedura. Il ruolo della TMR combinato al by-pass aortocoronarico richiede ulteriori valutazioni ed una migliore comprensione del meccanismo alla base del miglioramento della perfusione miocardica dopo la TMR.
BY-PASS AORTOCORONARICO: REINTERVENTI Nel 15% dei pazienti dopo 5 anni e in circa il 40% dopo 10 anni dall’intervento di by-pass aorto-coronarico è stata descritta ricomparsa di angina. Nella maggior parte dei casi tale evenienza indica l’occlusione di un graft o l’evoluzione della malattia aterosclerotica delle coronarie native. Questi pazienti devono spesso essere sottoposti a nuova indagine coronarografica e trattamento chirurgico o mediante angioplastica. I pazienti che vengono sottoposti a reintervento sono più anziani, hanno una malattia coronarica più estesa ed una funzione ventricolare in genere più compromessa rispetto ai pazienti che vanno incontro ad intervento primario di rivascolarizzazione miocardica. La maggioranza inoltre presenta stenosi dei graft venosi e progressione della malattia coronarica nativa20. Il processo aterosclerotico delle coronarie native evolve progressivamente e si manifesta inoltre interessando graft venosi con un ritmo accelerato. L’arteria mammaria interna è raramente interessata dal processo aterosclerotico sebbene il vaso nativo che è stata by-passato con la mammaria può esserne interessato. L’analisi multivariata dimostra che i fattori che aumentano il rischio di reintervento includono pazienti nei quali non sia stata impiegata l’arteria mammaria interna, la giovane età al momento del primo intervento, rivascolarizzazione miocardica incompleta, insufficienza cardiaca congestizia, angina NYHA III o IV54. L’impiego dell’arteria mammaria interna al momento del primo intervento è di importanza critica e tende a bilanciare gli effetti negativi di una colesterolemia elevata, dell’ipertensione e del fumo sull’eventualità di reintervento. La sopravvivenza e la libertà da reintervento sono significativamente aumentati da un atteggiamento aggressivo sui fattori di rischio come il diabete mellito, il fumo e l’ipertensione. Il trattamento medico dell’angina che si manifesta dopo intervento di by-pass aorto-coronarico comprende una appropriata riduzione del postcarico, i vasodilatatori coronarici, i beta bloccanti. L’angioplastica percutanea e le tecniche di stenting possono essere impiegate con successo nel trattamento delle stenosi delle coronarie native, nell’infarto nelle stenosi dei graft impiantati. L’impiego di tecniche percutanee nelle stenosi dei grafts venosi ha risultati nettamente inferiori rispetto al trattamento dei vasi coronarici nativi e le complicazioni, come l’embolizzazione del distretto coronarico distale, la perforazione, l’infarto del miocardio, o la rottura del graft, si verificano nel 4-7% dei casi43,67. Le indicazioni al reintervento di by-pass aortocoronarico sono simili a quelle per il primo intervento. I pazienti, che hanno una sintomatologia che non può essere controllata dalla terapia medica o che sono risultati positivi al test elettrocardiografico da sforzo dopo infarto del miocardio, o la scoperta di una ischemia silente con una ampia regione di miocardio a rischio in pazienti che non sono candidati per il trattamento percutaneo, dovrebbero essere considerati suscettibili di reintervento. I pazienti considerati candidati per reintervento di by-pass aortocoronarico devono essere valutati attentamente alla luce del potenziale rapporto rischio/beneficio. I pazienti con severe patologie associate, come sepsi, insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico, malattia ostruttiva cronica polmonare, diatesi emorragica, deficit neurologici, non sono i candidati ideali per un reintervento e devono essere valutati per un trattamento alternativo.
Tecnica chirurgica La maggior parte dei reinterventi coronarici viene eseguita attraverso un accesso per via sternotomica mediana ma in pazienti selezionati possono essere eseguite incisioni alternative. Nei pazienti che richiedono un numero limitato di grafts sulla coronaria destra o sul
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ramo circonflesso una toracotomia destra o sinistra (MIDCAB) può consentire un accesso adeguato evitando il rischio di una lesione di un’arteria mammaria interna pervia o di un graft venoso pervio. Per eseguire una sternotomia il chirurgo deve studiare con attenzione il protocollo operatorio del primo intervento e la radiografia laterale del torace molto utile nel dimostrare i rapporti tra il cuore e la superficie posteriore dello sterno. I fattori, che aumentano il rischio di lesioni durante la sternotomia nel reintervento, sono una recente sternotomia, la presenza di aderenze tra il ventricolo destro o l’arteria mammaria interna e lo sterno, la presenza di un aneurisma dell’aorta ascendente, l’ipertrofia del ventricolo destro, le sternotomie multiple pregresse, la storia di mediastinite. Nei pazienti ad elevato rischio è consigliata l’esposizione e la cannulazione dei vasi femorali per iniziare il by-pass cardiopolmonare prima dell’esecuzione della sternotomia. La sternotomia deve essere eseguita con molta cautela per evitare lesioni delle strutture sottostanti o causare una massiva emorragia. Una limitata dissezione viene eseguita prima dell’inizio del by-pass cardiopolmonare e dell’arresto cardiaco cardioplegico. I due emisterni vengono divaricati con cautela per evitare lesioni del tronco venoso brachiocefalico e dell’arteria anonima. La conduzione del reintervento differisce dal primo intervento nella cura impiegata per evitare lesioni di grafts pervi o manipolazioni degli stessi per prevenire la possibilità di una diffusa embolizzazione nel letto coronarico distale. L’uso della cardioplegia retrograda sembra ridurre l’incidenza e la severità delle complicazioni emboliche nei reinterventi. La mortalità nei reinterventi coronarici è progressivamente migliorata ma è tuttora superiore a quella del primo intervento24. La mortalità nel reintervento coronarico è compresa tra il 3 e il 10% per tutti i pazienti ed è quasi esclusivamente la conseguenza di eventi cardiaci a differenza del primo intervento nel quale è spesso il risultato di problemi relativi ad altri organi. L’infarto miocardico è due volte più frequente nei reinterventi rispetto all’intervento primario e questo può essere la conseguenza di una inadeguata protezione miocardica, embolizzazione o rivascolarizzazione incompleta. La sopravvivenza e la libertà da angina sono ridotte nel reintervento rispetto all’intervento primario.
TRATTAMENTO CHIRURGICO DEI PAZIENTI CON COMPLICANZE MECCANICHE SECONDARIE ALL’INFARTO MIOCARDICO I pazienti che manifestano un infarto miocardico acuto sono trattati inizialmente con la terapia medica. Vi sono evidenze cliniche che sostengono l’importanza di una riperfusione miocardica più precoce possibile e l’impiego di agenti trombolitici per ottenere una bassa mortalità, ridurre le dimensioni dell’infarto e preservare la funzione ventricolare73. Il beneficio è maggiore quando gli agenti trombolitici sono somministrati subito dopo l’inizio della sintomatologia anginosa mentre benefici minori sono stati osservati quando il trattamento si verifica più di 6 ore dopo l’inizio del dolore. Entrambe la terapia trombolitica e l’angioplastica possono ripristinare la pervietà ed il flusso durante l’infarto miocardico acuto. La terapia trombolitica è più largamente disponibile e rappresenta la terapia standard nei casi di infarto miocardico transmurale. Numerosi trials sulla riperfusione miocardica precoce hanno valutato il ruolo di una angioplastica aggiuntiva alla terapia trombolitica ma tale terapia combinata non aumenta la pervietà, non migliora la funzione ventricolare sinistra o riduce la mortalità precoce ma aumenta i costi e l’incidenza di complicanze emorragiche80,87. L’angioplastica è usata come terapia alternativa alla terapia trombolitica ed una metaanalisi di numerosi trials, che confrontano la PTCA e la terapia trombolitica nel trattamento dell’infarto miocardico acuto hanno rilevato una significativa riduzione nella mortalità precoce ed infarto miocardico non fatale con la PTCA59. Ci sono quattro complicanze meccaniche dopo infarto miocardico acuto causate dalla necrosi del tessuto miocardico. Esse comprendono i difetti del setto ventricolare, l’insufficienza della valvola mitrale secondaria a disfunzione o rottura del muscolo papillare, lo sviluppo di aneurisma ventricolare sinistro e lo shock cardiogeno che deriva dall’insufficienza contrattile del ventricolo sinistro e dalla incapacità di mantenere una adeguata portata cardiaca. Una complicanza meccanica finale è la rottura della parete libera del ventri-
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TORACE
colo sinistro che causa emopericardio e un quadro di tamponamento cardiaco. Questa complicanza è la causa del 10% della mortalità ospedaliera in seguito ad infarto miocardico acuto e questi pazienti sono occasionalmente salvati dall’intervento chirurgico in emergenza di ricostruzione della parete ventricolare associata a rivascolarizzazione miocardica.
Difetto del setto interventricolare (DSV) postinfartuale Il DSV postinfartuale si verifica quando l’infarto del setto interventricolare evolve in rottura. Il DSV postinfartuale è più comunemente localizzato nella regione anteriore o apicale del setto interventricolare ed è più comunemente il risultato della occlusione della arteria discendente anteriore. Circa il 25% dei pazienti sviluppa un VSD localizzato nella porzione posteriore del setto interventricolare in associazione con un infarto miocardico acuto in sede inferiore correlato alla malattia dell’arteria circonflessa e della coronaria destra. La rottura del setto interventricolare più frequentemente si verifica dopo il primo infarto miocardico acuto ed è correlata all’assenza di un circolo collaterale ben sviluppato. Un VSD posteriore può essere accompagnato da insufficienza mitralica secondaria a infarto o disfunzione del muscolo papillare. La disfunzione del ventricolo destro è spesso un problema associato nei pazienti con VSD posteriore. Il VSD si verifica di solito entro le prime 2 settimane dopo l’infarto ed è caratterizzato dalla presenza di un soffio pansistolico e l’evidenza di un progressivo scompenso cardiaco. Il riconoscimento di un nuovo soffio cardiaco dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico è una indicazione per l’esecuzione immediata di un ecocolor doppler per definire la sede del VSD e l’entità dello shunt sinistro-destro. Un catetere di Swan-Ganz dovrebbe essere posizionato per valutare l’elevata saturazione di ossigeno delle cavità destre e monitorare la pressione polmonare. Il cateterismo cardiaco viene eseguito per valutare le lesioni coronariche, quantificare lo shunt sinistro-destro e misurare le pressioni e le resistenze polmonari. La ventricolografia valuta la funzione ventricolare sinistra e la presenza di una eventuale insufficienza mitralica associata. L’insorgenza di un VSD è associata ad una elevata mortalità e circa il 75% dei pazienti sopravvive nelle prime 24 ore; il 50% dei pazienti sono vivi dopo la prima settimana. La maggior parte dei pazienti diviene emodinamicamente instabili e sviluppa una insufficienza cardiaca congestizia in breve tempo dopo l’insorgenza del VSD. Una volta che la diagnosi viene confermata, occorre valutare l’indicazione chirurgica. Il contropulsatore aortico può essere utile nel ristabilire un quadro di stabilità emodinamica ma solamente in rari casi può essere presa la decisione di ritardare il trattamento chirurgico. Tale atteggiamento permette di ottenere una migliore consistenza dei tessuti che delimitano il VSD e rende l’intervento chirurgico tecnicamente più semplice. Sebbene da questo punto di vista il procrastinare l’intervento chirurgico rappresenti un vantaggio, tale atteggiamento non è sempre possibile poiché questi pazienti deteriorano molto rapidamente e la migliore opportunità per salvarli è quella di un pronto intervento. In molti casi l’intervento chirurgico in emergenza è indicato e il paziente è portato in sala operatoria per eseguira la chiusura del VSD e il by-pass aortocoronarico associato. Il by-pass cardiopolmonare viene iniziato usando due cannule venose e fettucce cavali per ottenere un by-pass cardiopolmonare totale. La protezione miocardica deve essere eseguita meticolosamente attraverso una perfusione anterograda e retrograda poiché una occlusione coronarica è quasi invariabilmente presente. Il VSD viene aggredito attraverso una ventricolotomia sinistra che viene eseguita attraverso la zona infartuata comunque sia localizzata anteriormente, in sede apicale o posteriormente. Dopo l’arresto cardioplegico, una incisione viene eseguita attraverso la sede dell’infarto ottenendo l’esposizione della cavità ventricolare sinistra. I margini necrotici dell’infarto vengono rimossi e viene applicata la tecnica di chiusura del DSV con doppio patch usando un patch di dacron non poroso. I by-pass aortocoronarici vengono eseguiti sulle coronarie malate, la ventricolotomia viene chiusa con strisce di feltro e sutura continua. I difetti localizzati in sede apicale vengono chiusi nello stesso modo ma i difetti localizzati in sede posteriore sono più difficili da esporre e da ripara-
re. Quando un DSV in sede posteriore è ampio vengono impiegati due patch: uno per la chiusura del difetto, l’altro per la ricostruzione del ventricolo sinistro dopo la resezione dell’area infartuata. Il trattamento postoperatorio di questi pazienti è simile ai pazienti operati di by-pass aortocoronarico isolato ma spesso durante il precoce decorso è necessario l’impiego del contropulsatore sino al raggiungimento di una stabilità emodinamica. La storia naturale del DSV non trattato è gravata da mortalità molto elevata ma la mortalità ospedaliera nei pazienti operati è anch’essa alta. È stato riportato un range del 20-30%. Sebbene la mortalità precoce associata con la riparazione del VSD sia elevata, la sopravvivenza a lungo termine e la riabilitazione sono accettabili. Importanti fattori di rischio per mortalità tardiva sono le condizioni emodinamiche del paziente prima dell’intervento, la presenza di una disfunzione ventricolare destra acuta o una insufficienza mitralica associata.
Insufficienza mitralica postinfartuale L’insufficienza mitralica postischemica può verificarsi subito dopo un infarto miocardico acuto o può svilupparsi tardivamente in relazione alle alterazioni della cinesi ventricolare dovute all’infarto. Nell’esordio acuto la severità del quadro clinico può essere gravissima, nell’esordio cronico invece l’impatto fisiologico può essere di scarsa importanza. Approssimativamente circa il 40% dei pazienti, che manifestano un infarto miocardico acuto, sviluppa un’insufficienza mitralica evidenziabile con l’esame ecocolordoppler, in circa il 3,5% dei casi si tratta di insufficienza mitralica di grado moderato o severo con evidenza di insufficienza cardiaca85. I dati disponibili suggeriscono che l’insufficienza mitralica diagnosticata dopo infarto miocardico acuto è spesso moderata e scompare completamente al momento della dimissione ospedaliera. Molti altri pazienti hanno una insufficienza mitralica che è associata con coronaropatia aterosclerotica ma l’eziologia della insufficienza mitralica è correlata ad altre cause e non è in relazione all’ischemia. I muscoli papillari sono vascolarizzati da vasi penetranti che originano dalle arterie epicardiche e sono perciò suscettibili di ostruzione dei vasi di origine che può verificarsi come occlusione coronarica acuta ed infarto. La rottura di muscolo papillare dopo infarto miocardico acuto causa spesso una insufficienza mitralica minacciosa per la vita del paziente. Il muscolo papillare posteriore è coinvolto da 3 a 6 volte più frequentemente rispetto al muscolo papillare anteriore e sia l’intero corpo del muscolo o una delle teste dalle quali originano le corde tendine può totalmente o parzialmente rompersi. L’infarto miocardico acuto può anche produrre una improvvisa ed una severa insufficienza miocardica pur in assenza di rottura di muscolo papillare, tale evenienza può essere attribuita ad una disfunzione del muscolo papillare. La patogenesi sia di una insufficienza mitralica acuta in assenza di rottura di muscolo papillare che di una insufficienza mitralica cronica non è un evento completamente chiaro ma sembra correlato ad una alterazione morfologica del ventricolo sinistro che si verifica dopo l’infarto. Nella maggior parte dei pazienti la presenza di un moderato rigurgito mitralico che si verifica dopo l’infarto miocardico non modifica il trattamento dell’infarto miocardico acuto. L’insufficienza mitralica acuta severa complica circa lo 0,4 allo 0,9% degli infarti miocardici acuti e la sua incidenza è probabilmente diminuita con l’impiego corrente della terapia trombolitica16,41. L’insufficienza mitralica severa dopo infarto miocardico acuto può essere dovuta a dislocazione di muscolo papillare dovuta all’infarto del ventricolo circostante o dalla rottura del corpo o dell’estremità del muscolo papillare. La rottura del corpo del muscolo papillare determina un rapido esordio di una insufficienza mitralica con edema polmonare e shock cardiogeno e rappresenta una emergenza chirurgica. La rottura dell’estremità di un muscolo papillare può determinare una insufficienza mitralica severa ma è spesso meglio tollerata ed ha una sopravvivenza migliore. L’insufficienza mitralica acuta di solito si presenta con dolore toracico, dispnea e con l’evidenza di edema polmonare, ipotensione sistolica e soffio olosistolico irradiato all’ascella sinistra. La radiografia del torace mostra segni di congestione polmonare con edema interstiziale e cardiomegalia. Il cateterismo cardiaco destro in sala emodinamica dimostra una elevata pressione polmonare con prominenti onde V,
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
una ridotta saturazione del sangue venoso misto ed una ridotta portata cardiaca. L’ecocardiogramma transtoracico o transesofageo è spesso diagnostico ma il cateterismo cardiaco è in ogni caso richiesto per la valutazione dell’anatomia coronarica, la valutazione della funzione ventricolare e la diagnosi di un eventuale VSD associato. Per la maggior parte dei pazienti con severa insufficienza mitralica postinfartuale il tempestivo intervento chirurgico comporta una migliore possibilità di sopravvivenza. I fattori di rischio per mortalità ospedaliera nei pazienti con severa insufficienza mitralica postinfartuale sono l’insufficienza cardiaca congestizia, le patologie associate dell’apparato respiratorio, l’insufficienza renale e la malattia coronarica plurivasale. L’intervento chirurgico per il trattamento dell’insufficienza mitralica acuta postinfartuale viene di solito intrapreso in urgenza o emergenza ed una ampia percentuale di pazienti necessita dell’impiego di contropulsatore aortico prima dell’induzione dell’anestesia. Il cuore viene esposto per via sternotomica mentre contemporaneamente si procede al prelievo dei segmenti venosi necessari per i by-pass aortocoronarici. Viene eseguita una cannulazione bicavale ed iniziato il bypass cardiopolmonare. La valvola mitrale viene visualizzata attraverso una atriotomia sinistra ma se l’esposizione è difficile viene interrotto il setto interatriale. Nella maggior parte dei casi la valvola mitrale non può essere riparata e la sostituzione della valvola con una bioprotesi o una valvola meccanica viene eseguita secondo modalità standard. È importante preservare l’attacco delle corde tendinee del lembo anteriore della mitrale evitando l’ostruzione della regione di efflusso del ventricolo sinistro (Fig. 57-12 – Fig. 57-15). In rari casi la mitrale può essere riparata e l’uso di una protesi evitato. Una completa rivascolarizzazione viene quindi eseguita con le tradizionali metodiche. La mortalità ospedaliera iniziale riportata nell’insufficienza mitralica acuta dopo infarto miocardico è stata del 50% ma più recenti esperienze hanno dimostrato un miglioramento dei risultati con un 1020% di mortalità in considerazione di una diagnosi precoce, una migliore protezione miocardica e, in alcuni casi, in considerazione delle tecniche di preservazione delle corde tendinee che permettono un migliore mantenimento della funzione ventricolare sinistra21. Le forme croniche di insufficienza mitralica si presentano come episodi di dispnea, edema polmonare con o senza angina pectoris. Alcuni pazienti possono manifestare una insufficienza mitralica cronica la quale può essere di scarsa importanza dal punto di vista fisiologico ma può evolvere in insufficienza cardiaca congestizia tardivamente dopo un infarto miocardico acuto e richiedere una valutazione chirurgica. L’intervento per insufficienza mitralica cronica viene eseguito in elezione, più spesso consiste in una plastica della valvola mitrale piuttosto che in una sostituzione mitralica ed è associato ad una rivascolarizzazione miocardica completa. In
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Linea di incisione Figura 57-13. Il lembo viene suddiviso nella linea di mezzo tra l’attacco delle corde tendinee ed il bordo libero mantenendo la continuità delle corde tendinee. (Da Douglas JM Jr: Mitral valve replacement. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
molti casi la rivascolarizzazione miocardica con CABG isolato può essere eseguita in pazienti con insufficienza mitralica cronica ma la mortalità ospedaliera è più elevata. La sostituzione valvolare mitralica e la rivascolarizzazione chirurgica nei pazienti con insufficienza mitralica cronica dovuta ad ischemia miocardica hanno presentato nelle iniziali esperienze chirurgiche una mortalità media di circa il 20% con un progressiva riduzione con l’impiego delle tecniche di ricostruzione della valvola mitrale69.
Aneurisma ventricolare sinistro post-infartuale L’aneurisma ventricolare sinistro può essere definito come una ampia area discinetica del ventricolo sinistro. L’incidenza di aneurisma ventricolare sinistro nell’infarto miocardico acuto è del 7,6% come riportato nello studio del CASS30. Molti Autori pensano che l’incidenza di aneurisma ventricolare sinistro sia in progressiva diminuzione in considerazione di un trattamento trombolitico più aggressivo nei casi di infarto miocardico acuto18. A differenza dell’insufficienza mitralica acuta o del DSV postinfartuale l’aneurisma ventricolare sinistro si presenta comunemente come un complicanza meccanica cronica dell’infarto miocardico acuto.
Il lembo anteriore resecato viene trasposto sul lembo posteriore Linea di incisione nel lembo anteriore
Posizionamento di suture con feltrini attraverso l’anulus ed i margini del lembo posteriore e anteriore mitralico Figura 57-12. Se si desidera mantenere il lembo anteriore, viene rimosso solo il corpo del lembo nella sua parte centrale. (Da Douglas JM Jr: Mitral valve replacement. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Figura 57-14. I bordi dei lembi sono ripiegati posteriormente verso il bordo del lembo posteriore e successivamente incorporati nelle suture della valvola. (Da Douglas JM Jr: Mitral valve replacement. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
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Posizionamento di punti di sutura attraverso l’anello di impianto della protesi mitralica St. Jude Figura 57-15. La valvola viene suturata usando una sutura in polipropilene 2 zeri in punti staccati con feltrino sopraanulare. Il posizionamento dei punti viene eseguito mantenendo una distanza di circa 3-4 mm. nell’ambito della stessa sutura. Ogni sutura è distanziata circa 1-2 mm. da quelle adiacenti. Il filo di sutura è portato verso l’esterno lungo il bordo libero. (Da Douglas JM Jr: Mitral valve replacement. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Posizionamento di punti di sutura con feltrini attraverso l’anulus mitralico
L’aneurisma ventricolare sinistro complica di solito l’infarto miocardico transmurale dovuto a occlusione dell’arteria discendente anteriore o di una coronaria destra dominante. L’80% degli aneurismi ventricolari si verifica in seguito ad un infarto anteriore, il 20% in seguito ad un infarto inferiore60. L’aneurisma ventricolare sinistro sembra associato ad un deficit collaterale dei circoli. La perdita della contrattilità sistolica di un’ampia zona infartuata ed il mantenimento della contrattilità del miocardio circostante determinano un’espansione sistolica e l’assottigliamento della zona infartuata. Il miocardio infartuato va incontro quindi ad un progressivo stiramento ed espansione. L’aumentato accorciamento e lo stress di parete esercitato sul restante miocardio non infartuato determinano un aumento nel consumo di ossigeno del ventricolo sinistro. Una parte della gittata sistolica del ventricolo sinistro viene perduta nel riempimento dell’aneurisma e l’efficienza meccanica è ridotta. Numerose settimane dopo l’infarto miocardico acuto inizia la fase di rimodellamento con formazione dell’aneurisma ventricolare sinistro e la comparsa di tessuto di granulazione molto vascolarizzato. Tale tessuto viene sostituito da tessuto fibroso dopo circa 6 settimane dopo l’infarto. Lo spessore della parete ventricolare si riduce poiché il miocardio viene largamente sostituito da tessuto fibroso con la formazione di trombo parietale che nel tempo può calcificare. Il deficit della riperfusione coronarica è probabilmente importante nello sviluppo dell’aneurisma ventricolare sinistro e la riperfusione del vaso occluso, sia spontanea, sia farmacologia o in seguito a PTCA, determina una minore incidenza di formazione dell’aneurisma. Le aritmie come la tachicardia ventricolare si possono verificare in ogni momento durante lo sviluppo dell’aneurisma in considerazione della presenza di una regione di miocardio ventricolare aritmogena ai confini dell’aneurisma. L’angina e l’insufficienza cardiaca sono le complicanze più comuni Le aritmie o le complicazioni tromboemboliche si verificano meno frequentemente. Gli aneurismi ventricolari hanno una prognosi relativamente buona e le indicazioni per l’intervento sono di solito angina, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie ventricolari. Le controindicazioni al trattamento chirurgico includono patologie che possono limitare l’aspettativa di vita, una compromissione della funzione ventricolare delle regioni non aneurismatiche del ventricolo e l’assenza di un distinto colletto dell’aneurisma. I pazienti considerati idonei per l’intervento dovrebbero essere sottoposti a cateterismo cardiaco, coronarografia e ventricolografia. I pazienti che presentano una insuffi-
cienza mitralica moderata dovrebbero essere ulteriormente valutati da un esame ecocardiografico mentre uno studio elettrofisiologico è indicato nei casi con evidenza di tachicardia ventricolare ricorrente o fibrillazione ventricolare. Il trattamento chirurgico dell’aneurisma ventricolare sinistro richiede il by-pass cardiopolmonare e tecniche anestesiologuiche e di monitoraggio standard. Viene eseguita la sternotomia mediana ed iniziato il by-pass cardiopolmonare dopo aver cannulato l’aorta ascendente e posizionato una doppia cannula venosa in atrio destro. Si esegue una ventricolotomia sinistra, il ventricolo viene accuratamente ispezionato ed il trombo viene rimosso (Fig. 57-16). La soluzione cardioplegica viene somministrata per via anterograda dopo il clampaggio dell’aorta e l’aneurisma ventricolare sinistro viene riparato resecando la sottile parete aneurismatica e lasciando un bordo cicatriziale di 3 cm. per permettere la ricostruzione di una normale morfologia ventricolare (Fig. 57-17). Deve essere prestata molta cura nella resezione della parete ventricolare evitando di ridurre in misura eccessiva le dimensioni del ventricolo determinando una bassa portata cardiaca ed una elevata mortalità. Dopo la resezione, nel caso di aneurismi ventricolari della parete anteriore, il ventricolo viene chiuso verticalmente con l’impiego di strisce di feltro esterne e sutura continua monofilamento per emostasi (Fig. 57-18). Un patch endoventricolare o la tecnica del patch circolare può essere usata per ricostruire il ventricolo sinistro19. Un concomitante intervento di rivascolarizzazione miocardica viene eseguito dopo la resezione e la chiusura dell’aneurisma secondo la tecnica abituale e se è presente insuffcienza mitralica di grado moderato o severo una ricostruzione o sostituzione della valvola mitrale può essere eseguita nello stesso tempo. I fattori di rischio per mortalità ospedaliera includono età, rivascolarizzazione incompleta, insufficienza cardiaca, sesso femminile, intervento in emergenza, frazione di eiezione inferiore al 20%, concomitante sostituzione valvolare mitralica, mancato impiego della arteria mammaria interna. La mortalità ospedaliera è nel range del 9% e la sopravvivenza a 10 anni è circa del 57%.
Shock cardiogeno postoperatorio Lo shock cardiogeno che complica l’infarto miocardico acuto è una complicazione devastante che ha una mortalità tra l’80 ed il 90% in assenza di terapia intervenzionale. La perdita di più del
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
Sternotomia mediana
Aorta ascendente Figura 57-16. L’aneurisma del ventricolo sinistro è aggredito attraverso un accesso in sternotomia mediana standard. Il pericardio è aperto. Ogni aderenza tra la faccia anteriore del ventricolo destro e sinistro ed il pericardio viene lisata. Poiché molti aneurismi contengono trombi freschi o organizzati, molta cura deve essere prestata nelle manipolazioni del cuore prima dell’inizio del by-pass cardiopolmonare e la decompressione del ventricolo sinistro. L’aorta ascendente è cannulata per consentire la perfusione arteriosa mentre viene posizionata nell’atrio destro e nella vena cava inferiore una cannula venosa per drenare il ritorno venoso. La cannula è inserita nell’atrio destro attraverso l’auricola destra ed assicurata con una borsa di tabacco. Si inizia il by-pass cardiopolmonare ed con il cuore battente vuoto le rimanenti aderenze tra la superficie epicardica ed il pericardio vengono lisate. Il ventricolo sinistro viene deteso tramite un vent posizionato nel ventricolo sinistro ed inserito attraverso una borsa di tabacco nella vena polmonare superiore sinistra. Inserto, Con il cuore completamente vuoto e deteso attraverso il vent ventricolare sinistro l’aneurisma viene esposto nel campo operatorio verso l’alto. I bordi dell’aneurisma sono palpati ed il centro dell’aneurisma viene identificato. A questo punto ci sono due possibilità: il cuore può essere arrestato con l’infusione di cardioplegia fredda per via anterograda oppure l’intera resezione e ricostruzione possono essere eseguite a cuore battente. Nel caso in cui esista una malattia coronarica associata e si deve procedere ad eseguire by-pass coronarici si preferisce l’arresto cardioplegico. (Da Lowe JE: Resection and repair of left ventricular aneurysm In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Arteria discendente anteriore
Atrio destro
Catetere di aspirazione in sede ventricolare sinistra attraverso la vena polmonare superiore destra
Le aderenze epicardiche vengono lisate
Ventricolo sinistro
Ventricolo destro
Linea di incisione sull’aneurisma ventricolare
40% della massa ventricolare è la causa maggiore di shock cardiogeno ed è determinata dal grado di disfunzione ventricolare che esisteva prima dell’infarto e dalla importanza del vaso occluso2. Una rivascolarizzazione precoce con l’uso di trombolitici e PTCA è rivolta alla riduzione dell’estensione di un infarto miocardico in evoluzione e sembra ridurre l’incidenza di shock cardiogeno. Nonostante il trattamento aggressivo in corso di infarto miocardico acuto alcuni pazienti continuano a deteriorare e sviluppare un quadro clinico di shock. In questi casi si può porre l’indicazione ad un intervento chirurgico tempestivo. Lo shock cardiogeno è definito un quadro clinico nel quale la pressione sistolica è inferiore a 80 mmHg in presenza di adeguate pressioni di riempimento. Inoltre vi è evidenza di una vasocostrizione periferica con estremità fredde, alterazioni della stato di coscienza dovuto ad ipoperfusione cerebrale, ridotta diuresi, ridotto indice cardiaco inferiore a 1,8 litri al minuto per m2. La shock cardiogeno è la causa più comune di mortalità ospedaliera dopo infarto miocardico che si verifica nell’80% dei casi nonostante le nuove terapie30. Lo shock cardiogeno si verifica in circa il 7,5% dei pazienti che presentano un infarto miocardico acuto ed in molti casi dovrebbe essere
trattato con la terapia medica o con una combinazione di trattamento farmacologico e PTCA. Il trattamento dell’infarto miocardico acuto complicato da shock cardiogeno è basato sulla riperfusione del miocardio ischemico e richiede un approccio aggressivo con PTCA come prima linea terapeutica e il by-pass aortocoronarico come trattamento alternativo all’angioplastica se essa non può essere impiegata con successo e l’anatomia ed il quadro clinico sono idonei per l’esecuzione di un by-pass aortocoronarico. Lo studio angiografico preoperatorio e l’impiego del contropulsatore aortico sono i prerequisiti per ogni tentativo di rivascolarizzazione dei pazienti in shock cardiogeno. La procedura viene condotta con le stesse modalità di un by-pass aortocoronarico eseguito in elezione con particolare attenzione alla protezione miocardica e la somministrazione per via retrograda della cardioplegia.
NUOVI ORIENTAMENTI NEL TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CORONARICA È un compito interessante e difficile prevedere i nuovi orientamenti nel trattamento dell’insufficienza coronarica all’inizio del
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Resezione della parete fibrosa ridondante dell’aneurisma ventricolare lasciando un bordo di 2 cm per la chiusura
XXI secolo. Pochi metterebbero in discussione l’importanza dei benefici ottenuti dalla chirurgia cardiaca nel trattamento dell’insufficienza coronarica ma la maggioranza crede che il modo in cui essa si svilupperà nel XXI secolo sarà sostanzialmente differente dal presente o dal passato. Così come Peter Drucke guru nel mondo degli affari ha sottolineato, non è così importante cercare di prevedere il futuro ma è possibile identificare gli eventi più significativi che sono già accaduti e che avranno effetti prevedibili nei prossimi 10 o 20 anni. È la sua opinione che il fattore più importante che determinerà le caratteristiche della sanità nel 2020 in assenza di calamità naturali o guerre, sarà l’andamento demografico.
Figura 57-17. Dopo la completa rimozione del materiale trombotico la cavità ventricolare sinistra è irrigata con soluzione salina. Le pareti fibrose ridondanti dell’aneurisma vengono quindi rimosse lasciando almeno 2 cm. di bordo per la chiusura. Nei grandi aneurismi la parete fibrosa ridondante viene rimossa prima di eseguire la chiusura. Negli aneurismi piccoli la geometria del ventricolo sinistro dovrebbe essere stabilita usando strisce di feltro e i punti di sutura prima della rimozione del tessuto fibroso. Un errore comune nella resezione dell’aneurisma è di rimuovere eccessivamente il tessuto a livello del colletto aneurismatico. Il rimodellamento del ventricolo permette di ottenere una cavità ventricolare più piccola e l’insufficienza ventricolare sinistra può persistere dopo l’intervento. Perciò è di importanza critica che un sufficiente bordo fibroso venga lasciato in sede per permettere la chiusura senza compromettere il volume ventricolare telediastolico. (Da Lowe JE: Resection and repair of left ventricular aneurysm In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
In particolare non sarà la sovrapopolazzione del mondo, che è stata enfatizzata sino dal 1960, ma la progressiva sottopopolazione delle nazioni sviluppate come il Giappone, l’Europa ed il Nord America22. In queste nazioni il ridotto tasso di natalità porterà ad una riduzione della popolazione globale con una progressiva riduzione del rapporto tra il numero dei giovani adulti ed anziani. Tutto ciò porterà ad una popolazione con età sempre più avanzata con un’aumentata necessità di assistenza sanitaria, un aumento dell’età pensionabile nelle nazioni sviluppate e l’impossibilità di trainare la crescita economica sia per carenza di risorse umane o per carenza di un aumento della domanda dei consumatori. La crescita
I bordi della ventricolotomia vengono chiusi su strisce di feltro con sutura continua (Ethibond 2-0)
Posizionamento di punti di sutura con Ethibond 1-0 Bordi fibrosi della ventricolotomia sinistra avvicinati
Figura 57-18. L’aneurisma viene chiuso tra strisce di Teflon con doppia sutura orizzontale Ethibond 1-0. I bordi del Teflon vengono completamente riaprossimati sull’apice del ventricolo usando due strati in sutura continua di Ethibond 2-0. (Da Lowe JE: Resection and repair of left ventricular aneurysm In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
economica si verificherà solo come risultato di un incremento di produttività di una risorsa, nella quale le nazioni sviluppate sono competitive, che è il sapere e l’occupazione intellettuale. La produttività del sapere e dell’occupazione intellettuale non sarà il solo fattore competitivo nel mondo economico ma senza dubbio un fattore molto importante e fondamentale. Nel pensiero di Drucker le più importanti aree di sviluppo delle nuove idee, metodi, pragmatica saranno nella gestione delle risorse intellettuali della società in particolare nella istruzione e nella sanità che entrambe egli ritiene caratterizzate da un eccesso di burocrazia senza pianificazione. La maggior parte dei chirurghi sarebbe d’accordo con l’opinione di Drucker. L’obiettivo del medico e del chirurgo nel prossimo futuro deve essere di incrementare costantemente il proprio valore per la società e per il paziente. Il motore fondamentale del continuo miglioramento di qualità e della riduzione dei costi sarà l’innovazione. Senza incentivi per sostenere le innovazioni nella sanità, le misure più economiche a breve termine saranno presto sorpassate dal desiderio di un ampia fruibilità delle cure, esigenze di assistenza sempre maggiori in una popolazione che invecchia e dalla volontà degli americani rivolta ad ottenere il migliore trattamento disponibile. L’affermazione errata che si è imposta nel dibattito sulla sanità è quella che ha sostenuto che la tecnologia sia un nemico e determini costi superiori. Queste affermazioni hanno portato molti operatori sanitari a negare il ruolo fondamentale dell’innovazione o tentare di ridurne il passo. La maggior parte degli studiosi della realtà della sanità americana sostiene che gli elementi basilari per migliorare il sistema sono quelle informazioni determinanti per fornire scelte razionali e vigorose innovazioni per garantire uno sviluppo dinamico. Elementi importanti possono inoltre essere gli incentivi che incrementano la produttività e la garanzia di un successo economico. Il valore dei servizi forniti dal chirurgo cardiaco al paziente con insufficienza coronarica in futuro dipenderà dalla nostra abilità di dimostrare il valore di ciò che stiamo facendo attraverso il razionale sviluppo della pratica chirurgica. Sebbene noi siamo totalmente convinti della nostra importanza e valore, molti altri non lo sono e ciò determina tensione e diffusa insoddisfazione. Alcuni nuovi trattamenti e strategie devono essere sperimentati dimostrando che sono la scelta corretta da fare e producono notevoli miglioramenti che possono essere valutati secondo le linee guida generalmente riconosciute. Il nostro particolare approccio nel definire tale strategia può essere ritrovato esaminando la teoria dei sistemi la quale potrebbe essere applicata alla sanità. L’origine della teoria dei sistemi inizia nel 1944 quando il matematico genio John Von Neumann e l’economista Oskar Morganstern pubblicarono il loro libro Teoria dei sistemi e comportamento economico. Il loro studio descrive un metodo sistematico per capire il comportamento dei partecipanti al sistema “players” nelle situazioni nelle quali il loro futuro economico è interdipendente. Essi distinguono due tipi di sistema. Nel primo tipo, i sistemi basati su regole precise, i “players” interagiscono seguendo regole ben specifiche che derivano da un contratto o altre forme di accordo prestabilito. Nel secondo tipo, i sistemi liberi da regole, i “players” interagiscono senza nessuna influenza esterna. La sanita è diventata un complesso sistema di entrambi i tipi, sebbene fu prevalentemente senza regole specifiche sino al 1970. Per i sistemi basati su regole specifiche, la teoria dei sistemi descrive un principio per il quale ad ogni azione esiste una reazione ma tale reazione non è necessariamente uguale e contraria. Per analizzare come gli altri “players” reagiscono ad una mossa è necessario prevedere tutte le reazioni possibili. Ciò significa che occorre guardare avanti e lontano e cercare di immaginare quale delle azioni di oggi vi guiderà verso ciò che si vuole raggiungere. Per i sistemi liberi da regole, la teoria dei sistemi considera il concetto che si può ottenere dal sistema più di quello che si è dato. Nella sanità che cosa ogni operatore dà al sistema? Per trovare una risposta è necessario guardare ai valori creati quando tutti interagiscono nel sistema, togliere quindi uno degli operatori e vedere che valori gli operatori restanti possono fornire. Tale differenza è stata definita “valore aggiunto”. Il principio più importante che origina dalla teoria dei sistemi è una modifica sostanziale della visione globale della sanità. Attualmente tutti gli operatori coinvolti nella sanità percepiscono il siste-
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ma in modo egocentrico cioè rivolto alla propria posizione. Il principio guida della teoria dei sistemi consiste nella importanza attribuita agli altri definita allocentrismo. Per pianificare il futuro sull’analisi degli avvenimenti passati occorre valutare il punto di vista degli altri operatori. Per valutare il proprio valore aggiunto occorre chiedersi non ciò che gli altri operatori hanno dato a sé ma che cosa ognuno può dare agli altri e questo approccio rappresenterebbe una nuova visione nella sanità. Una strategia vincente nella sanità consiste nel modificare attivamente il sistema e non partecipare solamente al sistema quale esso è. L’attuale approccio nella gestione della sanità è stato determinato dalla contrapposizione delle diverse parti in gioco in considerazione della mentalità che alcuni devono perdere per consentire ad altri di vincere. Per incoraggiare un modo di pensare differente caratterizzato nello stesso tempo dalla cooperazione e dalla competizione tra le diverse parti in gioco è stato proposto un approccio definito “coopertition”. Questo potrebbe essere un approccio molto importante poiché le strategie basate sui concetti di vincita e di perdita sono stati spesso disastrosi nella gestione della sanità. Un primo esempio consiste nella comune e pericolosa strategia di abbassare i costi per ottenere una maggiore diffusione dei servizi sul mercato; ciò ha determinato un danno finanziario importante su molte delle principali istituzioni guida del sistema sanitario. Sebbene l’abbassamento dei costi abbia determinato un beneficio temporaneo, i guadagni ottenuti verranno perduti se le altre parti adegueranno i tagli per ottenere anch’essi una maggiore diffusione dei servizi. Il risultato sarebbe di ristabilire lo status quo ma ad un livello qualitativo più basso. Sembra che il sistema sanitario sia determinato completamente dalle modalità di come creare e come mantenere valore. Per ottenere un sistema stabile nel quale la sanità fornisce valore ai pazienti e una situazione favorevole per tutte le altre parti in gioco, il valore fornito da ciascuno deve essere attentamente valutato. Ciò potrebbe essere meglio ottenuto utilizzando i metodi di analisi ormai ben definiti nella valutazione dei risultati ottenuti nella cura dei pazienti e quindi correlando tali risultati ad un sistema di incentivi che incrementa il “valore aggiunto”. Tale approccio può essere usato per valutare un’ampia varietà di obiettivi tra i quali l’efficacia, la qualità di vita, le preferenze dei pazienti ed i costi. I risultati di questi studi possono essere utilizzati dalle diverse parti in gioco nel sistema sanitario degli Stati Uniti per migliorare la qualità della salute. Questo approccio richiederà che la ricerca fornisca informazioni critiche sull’efficacia e sui costi di trattamenti alternativi. Queste informazioni dovrebbero guidare all’uso motivato di trattamenti chirurgici e risorse sanitarie. Inoltre gli studi sui risultati ottenuti dai trattamenti alternativi identificheranno gli elementi del trattamento in relazione ai risultati conseguiti e perciò faciliteranno i tentativi di individuare le tecnologie per lo sviluppo di nuove applicazioni che soddisfino le esigenze del mercato piuttosto che l’approccio diffuso che spesso produce tecnologia e di conseguenza cerca di trovare un mercato9.
Pazienti con insufficienza coronarica: trattamento e risultati La storia dell’analisi dei risultati ottenuti dai diversi trattamenti ha le sue radici nella chirurgia. Ernest A. Codman fu un chirurgo di Boston che tra i primi propose un’analisi quantitativa dei risultati ottenuti. Codman fu forse il primo a proporre la ricerca delle cause delle complicanze ed il legame tra specifici risultati e trattamenti o errori terapeutici. Codman concepì l’analisi dei risultati come tappa intermedia verso il miglioramento della cura e affermò che l’analisi dei risultati diviene significativa solo quando aiuta a migliorare la cura del paziente. Di conseguenza è stato successivamente riconosciuto che ogni valido confronto sulla qualità della cura o sui risultati raggiunti deve anche considerare la severità della patologia in esame o la possibilità che i pazienti ad alto rischio rifiutino particolari terapie per i risultati non soddisfacenti quando confrontati con i pazienti a basso rischio. Vi è stato un progressivo interesse nei metodi scientifici di valutazione dei risultati clinici in considerazione dell’aumento del costo della salute e della preoccupazione emersa riguardo a tali costi già dagli anni ’70. L’incremento della spesa sanitaria è stato determinato da diversi fattori tra i quali i più importanti sono la crescità dei fondi federali per la ri-
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cerca biomedica e la cultura che ha enfatizzato la specializzazione e la subspecializzazione, accelerato l’evoluzione delle tecnologie mediche, l’introduzione di Medicare e Medicaid legislation nel 1966 associato ad un sistema di rimborso per gli ospedali e tasse per il pagamento di servizi forniti dai medici con una serie di incentivi per lo sviluppo e la diffusione di nuove opzioni mediche e chirurgiche spesso senza considerare i costi e l’efficacia. A causa della aumentata pressione per contenere i costi in aumento della spesa sanitaria gli ospedali ed i medici sono in presenza di un sistema di competizione con i diversi fornitori di sistemi e prodotti sanitari. Tale competizione è determinata prevalentemente dal costo ma vi è stato un progressivo riconoscimento dell’importanza della qualità dell’assistenza e dei risultati a lungo termine. Questi cambiamenti hanno aumentato la domanda per una migliore informazione riguardo i costi e l’efficacia delle pratiche cliniche correnti. Nuovi tentativi vengono incoraggiati per monitorare e preservare la qualità della cura in un ambiente nel quale i costi sono sempre più controllati. Un altro fattore determinante nella ricerca sui risultati clinici è stata la forte evidenza delle variazione geografiche nell’utilizzo di molte procedure mediche e chirurgiche. La ricerca ha dimostrato una frequenza variabile da 3 a 20 volte per la stessa procedura chirurgica nelle differenti regioni degli Stati Uniti senza nessuna evidenza di una diversa prevalenza della malattia in questione74,92. Queste osservazioni sembrano il risultato di una incompleta conoscenza riguardo il risultato ultimo di procedure alternative che ha determinato un uso in relazione solamente con la discrezione del medico. Gli studi attuali sui risultati hanno iniziato ad enfatizzare l’importanza dei fattori che determinano rischi e benefici nella stessa situazione clinica per capire le procedure che meglio si prestano in medicina. Tradizionalmente la ricerca clinica è spesso mirata a risultati a breve termine come la mortalità e la morbidità. Sebbene entrambi siano importanti e altamente rilevanti nuovi obiettivi come lo stato funzionale, la qualità di vita, l’adeguatezza dei costi stanno giocando un ruolo nelle decisioni che devono essere prese nell’impiego delle risorse sanitarie23.
Strumenti della ricerca nell’analisi dei risultati La metologia dei trials clinici è stata determinata dalle regole stabilite dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti riguardo l’attività dell’industria farmaceutica alla quale sono richiesti trials randomizzati e controllati. Non vi sono regolamentazioni analoghe che riguardano le procedure clinico- chirurgiche e ci sono difficoltà pratiche e concettuali nello uso di trials clinici randomizzati nella valutazione delle procedure chirurgiche. I trials VACS, ECSS, CASS rappresentano i primi e significativi trials randomizzati clinici nello sviluppo del by-pass aortocoronarico ma è improbabile che attualmente analoghi trials possano essere ripetuti. Alternative possono essere trials clinici non controllati, case report, serie di casi, studi caso controllo. Ognuno di questi studi ha valore in situazioni particolari ed è stato ampiamente utilizzato negli studi chirurgici. Comunque ognuno di essi ha serie limitazioni, svantaggi e vulnerabilità per numerosi bias che permettono a tali studi solamente di generare o sostenere ipotesi piuttosto che di confermare ipotesi. Una possibilità di studio dei risultati clinici è stato lo studio di popolazioni di pazienti che può essere impostato come studio retrospettivo o prospettico. Tali studi analizzano gruppi di pazienti che presentano al momento dello studio caratteristiche in comune ma non hanno ancora presentato al momento dello studio il risultato che è stato identificato come obiettivo dello studio. Gli studi di coorte sono quelli che più si avvicinano per qualità ai trials randomizzati per valutare la prognosi e i risultati del trattamento ma anch’essi sono molto influenzati dai bias. In assenza di uno studio randomizzato molta cura deve essere usata nell’evitare i bias nella selezione delle coorti che si vogliono confrontare. Le coorti devono essere equivalenti per tutte le caratteristiche che sono in relazione all’obiettivo che si vuole ricercare con l’eccezione dei fattori di rischio o esposizione da studiare. Il controllo dei bias nella selezione dei pazienti può essere ottenuto dalla ulteriore selezione di
pazienti, matching, stratificazione, normalizzazione per alcune caratteristiche cliniche tra le coorti. Quando le differenze sono molte, la normalizzazione può essere eseguita con l’analisi multivariata che richiede la costruzione di un modello matematico che metta in relazione le caratteristiche cliniche pertinenti di un paziente con la previsione di un evento. Ognuno dei modelli usati per stabilire una evidenza clinica ha una lieve differenza riguardo alla possibilità di errore o bias e la forza dell’evidenza fornita da ciascun modello è appunto valutata dalla sua possibilità di errore. Il modello più forte rispetto al controllo per possibili bias è il trial clinico randomizzato controllato che impiega la randomizzazione, un numero sufficiente di campioni, grandezze standardizzate per evitare i bias. Il modello più forte dopo il trial randomizzato è lo studio clinico di coorte che può essere impostato per ridurre al minimo l’effetto di fattori di confondimento conosciuti, bias di selezione e bias di misurazione. Lo studio caso controllo offre un modello nel quale il controllo sui bias di selezione e misurazione è minore mentre i report di casi o serie di pazienti sono gli studi che forniscono evidenze con forza ancora minore. Il fattore più importante nello studio di coorte e nella stratificazione del rischio è la qualità del database che raccoglie le informazioni del gruppo d’interesse. Una valutazione della qualità del database è un passo essenziale nella stratificazione del rischio. I dati ottenuti dai database basati su informazioni riferite dal paziente sono criticati per mancanza di accuratezza e vi è la possibilità che l’incidenza di complicazioni sia sovrastimata per motivi assicurativi. I dati riferiti dal paziente inoltre sottostimano l’effetto di malattie associate nei gruppi di studio sottoposti a by-pass aortocoronarico ed hanno i deficit maggiori riguardo ad importanti variabili di interesse prognostico quali la funzione ventricolare sinistra ed il numero di vasi malati. Il Duke Databank per le malattie cardiovascolari ha rilevato molte discrepanze tra i database clinici e i database con informazioni riferite dal paziente. È stato constatato che le informazioni riferite dal paziente non riescono ad identificare più della metà delle patologie associate come insufficienza cardiaca congestiziia, malattie cerebrovascolari ed angina42. Perché le analisi dei risultati clinici possano guidare in modo significativo la pratica clinica e l’impiego delle risorse sanitarie sarà necessario trovare metodi più efficaci per diffondere i risultati della ricerca clinica. Tale obiettivo sarà probabilmente meglio raggiunto da incentivi economici e meccanismi amministrativi in stretta relazione con i risultati degli studi clinici che possono essere applicati. Sebbene da alcuni considerata una misura draconiana, in questo modo è possibile migliorare in modo significativo il trattamento dei pazienti e la qualità della pratica clinica ottenendo nello stesso tempo una riduzione dei costi.
Tecnologie del futuro La chirurgia cardiaca ha avuto il vantaggio di essere nata in un ambiente caratterizzato dalla ricerca clinica e di base e molte delle complicanze sono state ridotte attraverso lo sviluppo delle metodiche in sedi accademiche. Questo ha permesso lo sviluppo e la sperimentazione di tecniche operatorie, della circolazione extracorporea, di tecniche anestesiologiche, metodi anticoagulanti prima che tali sistemi fossero applicati alla pratica clinica. Attualmente il sistema sanitario è sottoposto ad una elevata pressione per contenere i costi crescenti. Alcuni dei problemi sono stati determinati dalla tecnologia che in alcuni casi in verità non aggiunge nessun valore al sistema sanitario ma è stata ideata e rapidamente accettata seguendo le regole del mercato piuttosto che il processo di sperimentazione e valutazione che caratterizza ogni progresso in chirurgia cardiaca. Numerose procedure e tecnologie sono state generalmente accettate prima che vi sia stata alcuna evidenza della loro capacità di migliorare i risultati clinici. Le innovazioni nel sistema sanitario devono essere motivate attraverso metodi prestabiliti e rigorosi. Questo significa non solo ricerca ma anche una forte componente educativa-culturale che deve rivolgersi al cambiamento del ruolo del medico, degli infermieri e degli altri operatori sanitari. Coloro che biasimano il progressivo aumento del costo della salute sulla base dello sviluppo delle nuove tecnologie devono capire che non è la tecnologia in sé ma l’uso
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sbagliato, che ne viene fatto, o l’abuso che determinano l’aumento dei costi. Il valore dei servizi forniti e delle tecnologie impiegate dal chirurgo per il trattamento dell’insufficienza coronarica nel futuro dipenderà dalla nostra abilità nel valorizzare le nostre idee sullo sviluppo razionale della chirurgia fondato sui risultati. Vi sono molte aree nella gestione dei pazienti con insufficienza coronarica che stanno evolvendo e necessitano di una valutazione ed affinamento con metodi rigorosi.
Strategie per migliorare la funzione miocardica Due problemi che sfidano il chirurgo cardiovascolare sono rappresentati da quei pazienti che hanno un miocardio ischemico non rivascolarizzabile e quelli che manifestano una insufficienza cardiaca congestizia per una combinazione di miocardio ischemico e non vitale. Diverse strategie sono state sviluppate per indurre una neovascolarizzazione tra cui l’uso del laser, la stimolazione dell’angiogenesi con l’uso di sostanze quali il fattore di crescita endoteliale (VEGF). Gli studi condotti su modello porcino di miocardio ibernato hanno dimostrato che la somministrazione locale ma non quella sistemica di VEGF migliora la perfusione regionale nel miocardio ischemico porcino 3 mesi dopo la somministrazione. Alcuni trials eseguiti sull’uomo, attualmente in corso, sull’iniezione intracoronarica di VEGF ricombinante per stimolare l’angiogenesi nelle aree ischemiche del miocardio e altri dati preliminari suggeriscono che queste nuove procedure potrebbero essere notevolmente sviluppate in futuro. I pazienti con insufficienza cardiaca dovuta alla presenza sia di miocardio non vitale che di miocardio ischemico non rivascolarizzabile con i metodi convenzionali stanno diventando una percentuale sempre più alta. Le tecniche chirurgiche come il rimodellamento ventricolare hanno avuto un limitato successo e meritano ulteriori studi. La cardiomioplastica dinamica è una procedura chirurgica nella quale un muscolo scheletrico peduncolato viene avvolto intorno ai ventricoli insufficienti ed elettricamente trasformato in fibre resistenti alla fatica di tipo 1 e poi stimolato a contrarsi in modo sincrono con la sistole cardiaca per fornire un’assistenza. Sebbene i vantaggi sulla sopravvivenza della cardiomioplastica dinamica non siano stati dimostrati, questa procedura sta ancora evolvendo e ulteriori dati riguardo i risultati clinici ed una migliore comprensione della fisiologia e morfologia del cuore avvolto dal muscolo potranno portare ad una migliore selezione dei pazienti e a risultati clinici positivi. La cardiomioplastica cellulare è una nuova tecnica che è evoluta in laboratorio e che ha dimostrato la possibilità di generare tessuto vitale all’interno del miocardio cronicamente depresso84. Dati più recenti suggeriscono che la cardiomioplastica cellulare con mioblasti di muscolo scheletrico autologo sono in grado di migliorare gli indici di contrattilità e performance diastolica nel miocardio infartuato nell’animale4. Un sistema alternativo per migliorare la performance cardiaca globale consiste nell’uso della terapia genica che a differenza dei fattori angiogenici che agiscono sulle cellule con modalità paracrina, impiega fattori che in larga misura vengono veicolati da carrier. Questo sistema è basato sull’osservazione che il sistema adrenergico è disfunzionante nel paziente con insufficienza cardiaca, indipendentemente dall’eziologia di base, e vi è un deficit dell’adenilciclasi, una perdita dei recettori adrenergici, un aumento delle chinasi dei recettori betaadrenergici (BARK1). Una varietà di strategie sono state impiegate ma due delle più promettenti consistono nell’incremento del numero dei recettori beta-adrenergici che ha lo svantaggio di incrementare le aritmie cardiache ed il consumo di ossigeno oppure di creare un inibitore delle BARK1 per migliorare la risposta agli inotropi. Il recettore BARK1 è aumentato nell’insufficienza cardiaca congestizia e vi sono alcune evidenze che questa proteina sia responsabile per la desensibilizzazione adrenergica. Preliminari studi di laboratorio e sistemi di somministrazione sono già applicabili alla pratica clinica78.
Terapie chirurgiche per la malattia cardiaca ischemica terminale In seguito a ripetuti ed estesi infarti del miocardio, le fibre muscolari del ventricolo sinistro vengono sostituite da tessuto cicatriziale
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con conseguente disfunzione sistolica o diastolica. Questi pazienti possono non avere più angina ma manifestano una progressiva dispnea da sforzo sino a più avanzate manifestazione di insufficienza cardiaca come l’edema polmonare. Questi pazienti spesso non beneficiano di una rivascolarizzazione particolarmente se le loro arterie coronarie sono diffusamente malate e se gli esami eseguiti non documentano la presenza di miocardio ischemico vitale. Questa condizione è definita come cardiomiopatia ischemica e la prognosi non è buona. Due importanti trattamenti chirurgici, comunque, possono essere utili. Per primo, il trapianto cardiaco deve essere considerato se il paziente è idoneo e non presenta altre importanti disfunzioni di organo. Infatti la più comune indicazione per il trapianto cardiaco negli Stati Uniti è la cardiomiopatia ischemica. Chiaramente, si tratta di un trattamento definitivo con una sopravvivenza ad 1 e 5 anni del 90 e 70% rispettivamente. Sfortunatamente le donazioni cardiache sono severamente limitate e solo circa 2.500 trapianti l’anno vengono eseguiti in tutti gli Stati Uniti. Questo rappresenta solo il 5-10% della popolazione con cardiomiopatia ischemica che potrebbe beneficiare del trattamento. Un’altra promettente alternativa chirurgica per il trattamento della cardiomiopatia ischemica è l’assistenza circolatoria con supporti meccanici. Tra questi devices vi è il cuore artificiale totale ma i ricercatori hanno dimostrato che nella maggioranza dei casi l’assistenza ventricolare sinistra è sufficiente per ottenere condizioni emodinamiche soddisfacenti. Una notevole varietà di sistemi di assistenza ventricolare sinistra è stata sviluppata (LVADs). I sistemi che hanno avuto un maggiore successo sono le pompe elettriche pulsatili che vengono impiantate nel quadrante superiore sinistro del torace. Il drenaggio venoso viene ottenuto con una cannula inserita attraverso l’apice ventricolare sinistro mentre la via arteriosa è costituita da un graft vascolare anastomizzato all’aorta ascendente. Un cavo elettrico di alimentazione collega la pompa ad un generatore elettrico esterno. Più di 1.000 pazienti hanno ricevuto due differenti LVADs, Heartmate (Thermocardiosystem, Inc.) e Novacor (Baxter Healthcare Corp.). Entrambi questi sistemi sono stati approvati dalla Food and Drug Administration per essere utilizzati come bridge al trapianto cardiaco. Comunemente i pazienti vengono assistiti per 1-3 mesi nell’attesa del trapianto cardiaco. Con questi sistemi il paziente può spesso essere dimesso dall’ospedale. L’Heartmate presenta una superficie particolare che permette la formazione di un rivestimento intimale il quale ha ridotto in modo significativo le complicazioni tromboemboliche (importanti fattori limitanti l’uso del LVAD)81. Attualmente il REMATCH trial (Randomizad Evaluation of Mechanical Assistance for Treatment of Congestive Heart-failure) sta studiando il sistema Heartmate come terapia primaria per l’insufficienza cardiaca terminale. Se i risultati saranno positivi i sistemi di assistenza ventricolare potranno rappresentare una importante terapia primaria per la cardiomiopatia ischemica.
Altre tecnologie Le tecniche per la chirurgia cardiaca mini-invasiva sono state discusse in precedenza e come sottolineato sono limitate nella loro applicazione da una rigida selezione dei pazienti e dalla curva di apprendimento del chirurgo. Nuovi metodi di stabilizzazione del cuore vengono attualmente studiati con l’obiettivo di fornire un campo operatorio sempre più stabile. Oltre agli stabilizzatori altri metodi di stabilizzazione farmacologia ed elettrica insieme a sistemi che migliorano la visione e affinano le capacità motorie del chirurgo sono in corso di sviluppo. Un sistema proposto consiste nel ridurre la contrattilità cardiaca con agenti farmacologici che hanno lo scopo di migliorare l’efficacia degli stabilizzatori meccanici e ridurre il consumo di ossigeno. Le esperienze riportate sono state contradditorie, la risposta della frequenza cardiaca non sempre prevedibile e spesso associato con una importante instabilità emodinamica per cui l’entusiasmo iniziale si è spento. Un altro sistema consiste nell’arresto globale transitorio che è una nuova idea che si avvicina alla situazione dell’arresto cardioplegico durante il by-pass cardiopolmonare. Sebbene potenzialmente un metodo molto efficace, l’induzione di un arresto cardiaco farmacologico presenta innumerevoli problemi che richiedono una soluzione prima che esso possa essere applicato sul paziente. Un arresto cardiaco globale transitorio presenta il vantaggio
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di fornire un campo operatorio stabile per consentire l’esecuzione delle anastomosi in assenza di una azione compressiva caratteristica di molti dei sistemi meccanici. L’ulteriore ricerca e la sperimentazione potranno definire se tale metodo presenta le caratteristiche per diventare un importante sistema di immobilizzazione cardiaca per i by-pass senza circolazione extracorporea così come durante gli interventi eseguiti in circolazione extracorporea eliminando l’uso dell’infusione cardioplegica. La stimolazione vagale rappresenta un altro tentativo di ottenere un campo operatorio stabile e le condizioni ottimali per l’esecuzione delle anastomosi evitando la compressione meccanica degli stabilizzatori. La metodica è limitata da una notevole variabilità nella risposta alla stimolazione vagale. Sebbene la robotica sia stata impiegata nella scienza e nell’industria per oltre tre decenni essa ha avuto poche applicazioni nel campo medico. L’introduzione delle tecniche miniinvasive che richiedono una incisione limitata, mentre si osserva il campo operatorio attraverso un monitor, ha determinato una crescente domanda per la manipolazione attraverso il robot. Sebbene ad uno stadio molto precoce per lo sviluppo di tale tecnologia, si tratta di strumenti molto promettenti non solo per il miglioramento delle tecniche chirurgiche ma anche per i metodi di training attraverso i concetti della realtà virtuale e la simulazione di situazioni cliniche. La scelta dei grafts negli interventi di rivascolarizzazione miocardica è di importanza critica poiché la pervietà a breve e lungo termine è strettamente associata alla mortalità e morbidità cardiaca. In alcune circostanze il paziente non ha condotti autologhi disponibili o ciò che è disponibile non è utilizzabile per scarsa qualità. Sono stati proposti molti condotti alternativi ma tutti presentano problemi e hanno limitazioni. Niklason64 ha riportato recentemente la possibilità di produrre con successo vasi sanguigni da cellule muscolari lisce autologhe che sono state prelevate da arterie del maiale ed impregnate in polimero biodegradabile. La preparazione è stata quindi collocata in un bireattore che simula l’ambiente fetale fornendo sostanze nutritive e comprimendo in modo ritmico i vasi. Sebbene ad uno stadio molto precoce e di sviluppo gli studi condotti in questo settore sono di notevole importanza nel risolvere problemi clinici critici. Forse l’area più promettente della ricerca sarà nello studio dei fattori di rischio in tutti i pazienti ed in particolare in quelli sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica dopo ischemia. Questa è stata un’area non molto incoraggiante ma le possibili modificazioni dei fattori di rischio attraverso un approccio genetico, psicologico e farmacologico stanno attualmente diventando un campo di ricerca sempre più interessante.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R, et al: ACC/AHA guidelines for coronary artery bypass graft surgery: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guideliens (Committee to Revise 1991 guidelines for Coronary Artery By-pass Surgery). J Am Coll Cardiol 34:1262, 1999. Questo articolo descrive le conoscenze attuali sul by-pass aortocoronarico. Vengono trattati tutti gli aspetti dell’argomento e riportate le linee guida generalmente seguite per la diagnosi, il trattamento o la prevenzione di particolari patologie. Dovrebbe essere letto da tutti i medici che curano i pazienti con malattie cardiovascolari. Loop FD, Lyte BW, Cosgrove DM, et al: Influence of internal mammary grafts on tenyear survival and other cardiac events. N Engl J Med 3314:1, 1986. Questo articolo dimostrò per primo l’influenza significativa dell’impiego dell’arteria mammaria interna nel by-pass aortocoronarico sulla pervietà del graft a 10 anni. Vengono riportati i risultati su 2300 pazienti operati e dimostrata una pervietà del graft a 10 anni del 96 % Milano CA, White WD, Smith R, et al: Coronary artery by-pass in patients with severely depressed ventricular function. Ann Thorac Surg 56:487, 1993. Viene presentata una casistica di118 pazienti con una frazione di eiezione al 25% operati di by-pass aortocoronarico alla Duke University tra 1l 1981 e il 1991. La mortalità operatoria fu del 11% e la sopravvivenza a 1 e 5 anni fu rispettivamente del 77% e 58%. È stata osservato un miglioramento della frazione di eiezione a riposo ed un miglioramento del quadro clinico con riduzione della sintomatologia anginosa ed episodi di scompenso cardiaco. Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, et al: Effective coronary artery by-pass graft surgery on survival: Overview of ten year results from randomized trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. Lancet 344:563,1994 Questa metaanalisi esamina le caratteristiche di 2649 pazienti studiati nei tre principali studi randomizzati ed in alcuni studi minori. Viene riportato come vi sia un lieve mi-
glioramento della sopravvivenza nei pazienti a basso rischio mentre nei pazienti ad alto rischio tale miglioramento risulta significativo.
BIBLIOGRAFIA
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
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CAPITOLO 58 Paolo Biglioli Massimo Porqueddu Aldo Cannata Simone Viola
David A. Fullerton • Alden H. Harken
Malattie cardiache acquisite: valvulopatie Stenosi mitralica Insufficienza mitralica
CENNI STORICI PRINCÌPI DI DIAGNOSI VALVOLA MITRALICA Anatomia chirurgia della valvola mitralica
VALVOLA AORTICA Anatomia chirurgica della valvola aortica
Le valvulopatie cardiache sono considerate malattie di pertinenza chirurgica. La stenosi o l’insufficienza valvolare impongono un sovraccarico emodinamico ad uno od entrambi i ventricoli. I meccanismi dei compensi messi in atto dai ventricoli permettono al cuore di tollerare tali lesioni valvolari per periodi di tempo di lunghezza variabile, talora per anni, prima che si renda necessario un intervento chirurgico. Le valvulopatie di grado severo infine determinano una disfunzione ventricolare sistolica e/o diastolica con la comparsa dello scompenso cardiaco. In generale, il trattamento chirurgico delle stenosi valvolari può essere rinviato fino alla comparsa dei sintomi. Il rigurgito valvolare, invece, può causare una grave disfunzione cardiaca ancor prima dell’insorgenza dei sintomi. Quindi il trattamento chirurgico di tali lesioni si estende anche ai pazienti asintomatici. Le valvole mitralica ed aortica sono le valvole cardiache più frequentemente colpite da processi patologici; quindi, il seguente Capitolo tratterà delle valvulopatie mitraliche ed aortiche.
CENNI STORICI Lo scompenso cardiaco secondario a stenosi mitralica è ben noto fin dal tardo XIX secolo e i primi tentativi di correzione di tale vizio valvolare furono intrapresi molto prima della disponibilità della circolazione extracorporea48. Già nel 1897 Samways ipotizzò (ma non tradusse mai in pratica) la possibilità di dilatare la valvola stenotica. Nel 1902, a Londra, Brunton, basandosi su studi autoptici personali sulla cardiopatia reumatica, propose un intervento chirurgico di correzione della stenosi mitralica mediante l’introduzione di un dilatatore dalla parete del ventricolo sinistro attraverso l’orifizio mitralico; la sua proposta fu rigettata dai medici londinesi e Brunton stesso non tentò mai tale intervento. Lo stesso concetto fu applicato vent’anni dopo a Boston e la prima pubblicazione riguardante la correzione chirurgica della stenosi mitralica apparve nel 1923; Cutler e Levine descrissero una tecnica di correzione della stenosi mitralica, clinicamente efficace, consistente nell’incisione della valvola con un bisturi introdotto attraverso una ventricolotomia apicale sinistra. Nel 1925, al London Hospital, Soutter eseguì la prima commissurotomia mitralica digitale coronata da successo, ottenuta introducendo il secondo dito della mano attraverso l’auricola sinistra. Nonostante il brillante risultato, a Soutter non furono più indirizzati altri malati e passarono altri 20 anni prima che l’intervento avesse ampia diffusione. Nel giugno 1948 Bailey a Filadelfia e Harken a Boston eseguirono una commissurotomia mitralica coronata da successo. Da allora l’intervento ebbe diffusa applicazione per le stenosi mitraliche. Dalla metà degli anni ’70, la tradizionale tecnica della commissurotomia fu soppiantata dalla tecnica a cuore aperto. Per quanto la tradizionale tecnica garantiva una valida palliazione per l’epoca, la commis-
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Stenosi aortica Insufficienza aortica Scelta della protesi valvolare Chirurgia valvolare mini-invasiva
surotomia a cuore aperto offriva numerosi vantaggi. Innanzitutto la plastica valvolare poteva essere eseguita sotto diretta visione. La principale causa di insuccesso della precedente tecnica risiedeva nella stenosi residua. L’apparato sottovalvolare contribuiva significativamente alla stenosi fino al 75% dei casi. La tecnica a cuore aperto rendeva possibile un’accurata e ampia divisione delle commissure e delle corde tendinee fuse. Inoltre, le calcificazioni potevano essere rimosse dalla valvola ed un eventuale rigurgito residuo poteva essere corretto durante lo stesso intervento. Infine, la precedente tecnica era gravata dal rischio di embolizzazione intraoperatoria a partenza da un trombo atriale con conseguente ictus cerebri. I primi tentativi di correzione della stenosi aortica cominciarono all’inizio del XX Secolo48. Nel 1912 Tuffier, a Parigi, tentò la dilatazione transaortica digitale di una stenosi valvolare aortica. Nel 1947 Smithy (che morì di stenosi aortica all’età di 43 anni) e Parker alla South Carolina University descrissero una procedura sperimentale di valvulotomia aortica. Tre anni dopo Bailey, a Filadelfia, eseguì con successo una valvulotomia aortica introducendo un dilatatore meccanico attraverso la valvola stenotica per dividerne le commissure fuse (Fig. 58-1). Nel 1952 Hufnagel ed Harvey alla Georgetown University impiantarono la prima protesi a palla nell’aorta toracica discendente di un paziente affetto da insufficienza aortica. La chirurgia valvolare aortica sotto visione diretta richiese lo sviluppo della circolazione extracorporea condotto da Gibbon nel 1954. Nel 1955 Swann eseguì la prima valvulotomia aortica utilizzando l’ipotermia e l’occlusione cavale. Inizialmente gli interventi sulla valvola aortica sotto diretta visione furono limitati alla commissurotomia ed alla decalcificazione dei lembi. Nel 1960 Harken a Boston e nel 1963 Starr a Portland eseguirono le prime sostituzioni valvolari aortiche con protesi meccaniche a palla. Nel 1962 Ross, a Londra, impiantò con successo un omoinnesto (homograft) valvolare aortico prelevato da cadavere. Nel 1967 Ross eseguì il primo intervento di switch valvolare aorto-polmonare (intervento di Ross) per la correzione della stenosi aortica. A metà degli anni ’60 furono impiantate le prime valvole aortiche porcine montate su supporto rigido (stent), ma queste bioprotesi, fissate in formalina, degenerarono rapidamente. Nel 1974 Carpentier a Parigi dimostrò la maggiore durata delle bioprotesi porcine fissate in glutaraldeide.
PRINCÌPI DI DIAGNOSI La diagnosi di valvulopatia cardiaca può essere suggerita dall’anamnesi o dal riscontro di un soffio cardiaco all’obiettività. Indipendentemente dalla lesione valvolare, l’ecocardiografia dovrebbe essere impiegata per valutare la gravità della stenosi o dell’insufficienza. L’ecocardiogramma fornisce informazioni sull’anatomia valvolare, sulla funzione ventricolare e, mediante metodiche Doppler, sull’entità del-
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
le valvole aortica e mitralica. Il lembo anteriore è immediatamente visibile al chirurgo al di sotto della radice aortica. Il lembo posteriore ha forma rettangolare e la sua inserzione anulare è pari a due terzi della giunzione atrio-ventricolare sinistra. I due lembi sono separati da due distinte commissure. Vi sono tre importanti punti di riferimento per il chirurgo (Fig. 58-2). Innanzitutto l’arteria coronaria circonflessa decorre nel solco atrioventricolare sinistro, in prossimità dell’anello mitralico posteriore. Pochi millimetri di muscolatura atriale separano l’arteria dall’anello, rendendo il vaso vulnerabile ad una lesione chirurgica. In secondo luogo la valvola aortica è in rapporto di stretta contiguità con il lembo anteriore della mitrale (continuità mitro-aortica). Quindi la cuspide aortica non coronarica è quindi esposta al rischio di lesione chirurgica. Infine il nodo atrioventricolare è sito in profondità rispetto alla commissura posteromediale della mitrale.
Stenosi mitralica Etiologia A
B
Figura 58-1. A e B, Strumento chirurgico utilizzato da Bailey per la dilatazione meccanica della valvola aortica stenotica. Lo strumento veniva introdotto attraverso il ventricolo sinistro o attraverso l’aorta. (A e B, da Larzelere G, Bailey CP: New instrument for cardiac valvular commisssurotomy. J Thorac Surg 22:66, 1953).
la stenosi o del rigurgito. L’ecocardiografia bidimensionale transtoracica è completamente non-invasiva ed è in grado di fornire le informazioni essenziali. Se si impone un approfondimento, l’ecocardiografia transesofagea offre una migliore definizione anatomica delle valvole aortica e mitralica. Inoltre è una metodica più sensibile nella valutazione dell’insufficienza mitralica. Per quanto la maggior parte delle valvulopatie possa essere diagnosticata accuratamente dall’ecocardiografia, il cateterismo cardiaco può rendersi necessario per confermare la diagnosi o per aggiungere ulteriori informazioni sulla funzione ventricolare. Prima di un intervento potrebbe essere necessario escludere la presenza di una coronaropatia. L’area valvolare mitralica ed aortica può essere determinata mediante i dati ottenuti dal cateterismo cardiaco applicando la formula di Gorlin21:
La malattia reumatica è la causa principale di stenosi mitralica e circa due terzi dei pazienti affetti da questa valvulopatia è di sesso femminile. La malattia reumatica si verifica solitamente durante l’infanzia o l’adolescenza (età media tra 8 e 12 anni) e determina la comparsa di un infiltrato flogistico nel miocardio e nell’endocardio valvolare. Frequentemente è difficile ottenere un riscontro anamnestico di pregressa malattia reumatica in quanto essa colpisce soggetti in età pediatrica e diviene manifesta clinicamente solo molti anni dopo. Dopo la risoluzione di un attacco reumatico acuto, la valvola mitralica lentamente si deforma mentre il paziente permane asintomatico per almeno 10 anni; infatti i sintomi compaiono solitamente durante la terza o quarta decade di vita. La regressione della flogosi acuta valvolare infine causa l’ispessimento e la retrazione dei lembi e delle corde nonché la fusione di commissure e corde. Quindi l’apparato mitralico si calcifica e si restringe. Tali alterazioni non solo producono stenosi, ma possono determinare anche rigurgito impedendo la corretta apposizione dei lembi. Infatti, circa la metà dei pazienti affetti da vizio valvolare postraumatico presenta steno-insufficienza mitralica16. Altre cause di stenosi mitralica sono molto meno frequenti e comprendono la sindrome da carcinoide maligno, il lupus sistemico eritematoso e l’artrite reumatoide. Raramente una malformazione congenita può essere alla base di una stenosi mitralica, che si presenta nella grande maggioranza dei casi insieme ad altre malformazioni cardiache.
area valvolare = Flusso transvalvolare _________________________ C × √gradiente transvalvolare medio
Arteria polmonare
dove C è una costante empirica pari a 44,5 per la valvola aortica e a 38 per la valvola mitralica.
VALVOLA MITRALICA Anatomia chirurgica della valvola mitralica La normale funzione della valvola mitralica dipende dalla interazione coordinata tra le componenti dell’apparato mitralico: l’anello, i lembi, le corde tendinee ed i muscoli papillari del ventricolo sinistro. La mitrale normale ha due lembi, il lembo anteriore o aortico ed il posteriore o murale. Due muscoli papillari originano dalla parete interna del ventricolo sinistro: il posteriore o posteromediale e l’anteriore o anterolaterale. Ciascun lembo è connesso ad entrambi i muscoli papillari attraverso delle strutture di consistenza tendinea, le cordee tendinee appunto. I lembi si inseriscono sull’anello mitralico, che è una struttura costituita da collagene che circonda la giunzione atrio-ventricolare sinistra. Per quanto i due lembi abbiano all’incirca la stessa superficie, essi sono contraddistinti da forme differenti (Fig. 58-2). Il lembo anteriore è di forma rettangolare la cui base, inserita nell’anello anteriore, ha una lunghezza pari ad un terzo della giunzione atrio-ventricolare sinistra. L’inserzione del lembo anteriore all’anello si estende in direzione dell’anello aortico mediante l’interposizione di tessuto fibroso, costituendo una continuità fibrosa tra
Coronaria destra Aorta Valvola tricuspide
Tronco comune
Tenda subaortica VALVOLA MITRALE Lembo ant. Lembo post.
Arteria circonflessa
Nodo atrio-ventricolare
Seno Discendente coronarico posteriore
Arteria del nodo atrio-ventricolare
Figura 58-2. Anatomia della valvola mitralica in relazione alle altre strutture cardiache. Importanti punti di riferimento chirurgico comprendono i rapporti tra la valvola mitralica e la valvola aortica, l’arteria circonflessa ed il nodo atrioventricolare (AV). (Da Buchanan Sa, Tribble RW, TRibble Cg: Reoperative mitral replacement. In Kaiser LR, Kron IL, Spray TL [eds]: Mastery of cardiothoracic Surgery. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, p.351).
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Fisiopatologia La normale area valvolare della mitrale è compresa tra 4 e 6 cm2. Un’area valvolare pari a 2 cm2 è considerata una stenosi di grado moderato, mentre un’area di 1 cm2 è considerata una stenosi di grado severo26. In condizioni di normalità non vi è gradiente pressorio transvalvolare e la pressione atriale sx è inferiore a 15 mmHg. In presenza di stenosi mitralica, si genera un gradiente di pressione transmitralico durante il passaggio di sangue dall’atrio al ventricolo durante la diastole. Un gradiente maggiore di 10 mmHg indica una stenosi mitralica di grado severo. Con l’aggravarsi della stenosi mitralica, l’incremento del gradiente transmitralico determina un incremento della pressione atriale sinistra. L’aumento della pressione atriale è trasmesso per via retrograda alla circolazione polmonare. Una pressione atriale di circa 25 mmHg determina un aumento della pressione nei capillari polmonari sufficiente a causare edema polmonare. La gravità dell’ostruzione al flusso mitralico è determinato dal gradiente pressorio e dalla velocità del flusso attraverso la valvola. Il flusso è funzione della gettata cardiaca e della frequenza cardiaca. Poiché il flusso transmitralico avviene durante la diastole, l’incremento della frequenza cardiaca riduce la durata della diastole e, di conseguenza, incrementa il gradiente e la pressione atriale sinistra. Il contributo dato dalla contrazione atriale (“atrial kick”) alla gettata cardiaca è di fondamentale importanza nella stenosi mitralica in quanto genera fino al 30% del gradiente transvalvolare. Per queste ragioni, i sintomi compaiono solitamente durante l’esercizio fisico o all’insorgenza di fibrillazione atriale. Per mantenere un adeguato riempimento ventricolare attraverso una mitrale severamente stenotica, è necessario un gradiente di 20 mmHg. Una normale pressione telediastolica del ventricolo sinistro di 5 mmHg risulta in una pressione atriale di 25 mmHg. La pressione atriale aumenta ulteriormente se il flusso transmitralico si incrementa (incremento della gettata cardiaca) o se il contributo atriale è perso (fibrillazione atriale). L’ipertensione polmonare è una importante componente della fisiopatologia della stenosi mitralica e, quando questa è severa, può dominare il quadro clinico. Almeno tre meccanismi fisiopatologici contribuiscono all’instaurarsi dell’ipertensione polmonare nella stenosi mitralica cronica: (1) l’incremento della pressione atriale trasmesso alla circolazione polmonare, (2) il rimodellamento dell’albero vascolare polmonare come conseguenza dell’ipertensione venosa polmonare (componente fissa dell’ipertensione polmonare) e (3) la vasocostrizione delle arterie polmonari ( componente reattiva).
Diagnosi Sintomi. La dispnea è il sintomo principale della stenosi mitralica. La dispnea compare tipicamente durante l’esercizio fisico o è associata all’insorgenza di fibrillazione atriale. L’incremento della gettata cardiaca e della frequenza cardiaca durante l’attività fisica o la perdita della contrazione atriale, conseguente all’insorgenza di fibrillazione atriale a risposta ventricolare veloce, determinano un incremento del gradiente transvalvolare. Ciò a sua volta aumenta la pressione atriale sinistra, le vene ed i capillari polmonari divengono congesti, inducendo la comparsa della dispnea e favorendo l’edema polmonare. Se la dilatazione atriale è tale da comprimere le strutture anatomiche adiacenti, il paziente può lamentare disfagia o disfonia. Un marcato incremento della pressione atriale può causare emottisi. Esame obiettivo. Il ventricolo sinistro è caratteristicamente di dimensioni normali e quindi l’itto della punta non è lateralizzato. Il soffio della stenosi è udibile al meglio all’apice ed è un rullìo diastolico, a bassa frequenza, che decresce di intensità in inspirazione ed aumenta di intensità in espirazione; può essere marcatamente ridotto durante una manovra di Valsalva. Il soffio è preceduto da uno schiocco di apertura, udibile all’apice e prodotto dalla completa escursione dei lembi durante l’apertura della valvola. Se i lembi sono sclerotici o calcifici, lo schiocco potrebbe non essere udibile. Nei casi di ipertensione polmonare il quadro clinico è dominato dai segni dell’incremento delle pressioni del ventricolo destro e della pressio-
ne venosa centrale. In tal caso si potranno osservare la distensione delle vene del collo, epatomegalia, ascite, edemi periferici, associati ad un rinforzo del secondo tono per l’accentuazione della componente polmonare (P2). Radiografia del torace. L’ombra cardiaca può essere di dimensioni normali, ma caratteristicamente l’atrio sinistro è dilatato. In proiezione posteroanteriore l’atriomegalia sinistra può essere apprezzata come un’intensa immagine radio-opaca sita posteriormente all’atrio destro o in quanto l’atrio dilatato devia superiormente il bronco principale di sinistra. In proiezione laterale l’atrio può comprimere e dislocare posteriormente l’esofago. Possono essere apprezzate le calcificazioni dei lembi. La dilatazione delle arterie polmonari principali e la diversione del flusso polmonare verso gli apici suggeriscono la presenza di ipertensione polmonare. Ecocardiogramma. L’ecocardiogramma rappresenta la principale metodica diagnostica8. L’area valvolare mitralica può essere stimata attraverso due procedimenti. Nel primo procedimento l’area è determinata direttamente della planimetria ecografica della valvola. Il secondo prevede la misurazione della velocità del flusso ematico transvalvolare mediante metodica Doppler ed il calcolo del gradiente transvalvolare. Poiché la durata di tempo in cui è presente il gradiente transvalvolare diastolico è proporzionale all’entità della stenosi, viene misurato il tempo di declino del gradiente (tempo di dimezzamento della pressione). Quindi l’area mitralica può essere ricavata dalla seguente formula: Area valvolare mitralica = 220 ÷ tempo di dimezzamento della pressione
Cateterismo cardiaco. La stenosi mitralica può essere diagnosticata anche mediante il cateterismo cardiaco. Infatti, prima della correzione cardiaca del vizio mitralico il cateterismo dovrebbe essere eseguito nei pazienti con anamnesi positiva per angina e nei soggetti di età maggiore di 40 anni, al fine di escludere una coronaropatia. Il cateterismo permette la misura diretta della pressione atriale sinistra (mediante puntura transatriale) o la stima della stessa pressione dalla pressione di cuneo polmonare. Il simultaneo rilevamento della pressione diastolica del ventricolo sinistro rende possibile il calcolo del gradiente transvalvolare mitralico. Un gradiente maggiore di 10 mmHg è indice di stenosi severa. La formula di Gorlin21 consente il calcolo dell’area valvolare mitralica: Area valvolare mitralica = F / 38(√δP)
dove δP rappresenta il gradiente medio diastolico espresso in mmHg, F il flusso diastolico transmitralico in millilitri al secondo (derivato dalla misurazione della gettata cardiaca e dalla durata della diastole) e 38 una costante.
Storia naturale La storia naturale della stenosi mitralica è stata modificata positivamente dalla terapia chirurgica. Prima dell’introduzione della chirurgia mitralica, la sopravvivenza media dal momento della diagnosi era di 15-20 anni nei pazienti asintomatici e di 2-7 anni nei sintomatici34. La dilatazione atriale sinistra aumenta il rischio di fibrillazione atriale ed è associata alla trombosi intra-atriale. Fino al 20% dei pazienti affetti da stenosi della mitrale e da fibrillazione atriale è colpito da embolizzazione sistemica, soprattutto cerebrale.
Terapia Il paziente asintomatico in ritmo sinusale necessita della sola profilassi dell’endocardite batterica8. Alla comparsa dei sintomi la terapia farmacologica prevede la somministrazione di diuretici, per ridurre la pressione atriale sinistra, e di beta-bloccanti o calcio-antagonisti per mantenere il ritmo sinusale. La digossina è utile nel controllo della risposta ventricolare nella fibrillazione atriale. I pazienti in fibrillazione atriale dovrebbero assumere una terapia anticoagulante orale con warfarin sodico per l’elevato rischio di embolia sistemica.
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
La correzione della stenosi mitralica dovrebbe essere presa in considerazione alla comparsa dei sintomi dei segni di ipertensione polmonare o quando l’area valvolare è minore di 1 cm2. Altre condizioni che impongono una urgente valutazione chirurgica sono l’embolia sistemica, il peggioramento dell’ipertensione polmonare e l’endocardite. La correzione può essere effettuata mediante valvuloplastica percutanea, commissurotomia chirurgica e sostituzione valvolare. VALVULOPLASTICA PERCUTANEA
Eseguita per la prima volta nel 1984, la valvuloplastica mitralica percutanea è divenuta il trattamento di scelta per gruppi selezionati di pazienti39. L’ecocardiografia permette di determinare quali pazienti possano essere dei validi candidati, soprattutto quelli in cui la valvola ha lembi ancora mobili, esenti da calcificazioni e deformazione delle corde tendinee. Le controindicazioni alla procedura prevedono la presenza di rigurgito mitralico, l’ispessimento e la calcificazione dei lembi, retrazione e calcificazione dell’apparato sottovalvolare1. Eseguita in sede di cateterismo cardiaco con guida fluoroscopica, la tecnica prevede l’avanzamento di uno o due cateteri con palloncino attraverso il setto interatriale e l’espansione dei palloncini all’interno dell’orifizio stenotico. La valvuloplastica percutanea offre buoni risultati sia a breve sia a medio termine in pazienti selezionati. L’espansione del palloncino2 dovrebbe incrementare l’area valvolare mitralica a circa 2 cm2.2 Questo incremento è solitamente associato con una significativa riduzione della pressione atriale sinistra e del gradiente transvalvolare, con un aumento della gettata cardiaca pari ad almeno il 20%. La mortalità è compresa tra 0,5 e 2%33. Altri rischi associati a questa procedura sono rappresentati dall’embolizzazione sistemica, dalla rottura di cuore e della comparsa di rigurgito mitralico; il rischio per ciascuna di queste complicanze è pari all’1-2%. Qualora sia presente ipertensione polmonare, dopo valvuloplastica è possibile osservare la normalizzazione delle pressioni del piccolo circolo. In circa il 10% dei casi residua un difetto interatriale. A 3 anni dalla procedura almeno il 66% dei pazienti non necessiterà di intervento chirurgico. In pazienti selezionati, la valvuloplastica percutanea offre risultati comparabili se non addirittura migliori rispetto alla commissurotomia chirurgica10. COMMISSUROTOMIA MITRALICA A CUORE APERTO
La commissurotomia mitralica a cuore aperto consente un’accurata ispezione della valvola e delle corde tendinee e l’eventuale rimozione di un trombo atriale sinistro. Poiché il trombo caratteristicamente è sito nell’auricola sinistra, l’orifizio della stessa auricola può essere chiuso mediante sutura eseguita dall’interno della cavità. In tal modo si riduce il rischio di future embolie sistemiche. Il chirurgo può dividere con il bisturi le commissure fuse, mobi-
Figura 58-3. Commissurotomia mitralica. Sotto visione diretta i lembi e le commissure fuse vengono divisi. (Da Kon ND: Mitral valve repair: Myxomatous/rheumatic. In Kaiser LR, Kron IL, Spray TL [eds]: Mastery of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, p. 327).
lizzare le corde retratte e rimuovere calcificazioni (Fig. 58-3). Inoltre, la ricostruzione della valvola può correggere un preesistente rigurgito. Comunque, la presenza di un rigurgito mitralico severo dovrebbe far prendere in seria considerazione un intervento di sostituzione mitralica. I risultati della commissurotomia a cuore aperto sono eccellenti. La mortalità operatoria è minore del 2%28. Se eseguita in casi correttamente selezionati, a 5 anni il 75% dei pazienti non necessiterà di ulteriori interventi sulla mitrale10. SOSTITUZIONE VALVOLARE MITRALICA
La valvola mitralica dovrebbe essere sostituita quando un intervento di plastica valvolare è reso impossibile dalla severa calcificazione dei lembi o dell’apparato sottovalvolare o per la compresenza di rigurgito. Indipendentemente dal tipo di protesi valvolare, biologica o meccanica, la continuità tra l’apice del ventricolo e l’anello mitralico, garantita dalle corde tendinee, dovrebbe essere in ogni modo preservata. Tale continuità può essere facilmente mantenuta non asportando il lembo posteriore mitralico (Fig. 58-4). Il contributo dell’apparato sottovalvolare mitralico alla funzione del ventricolo sinistro è stato considerato in misura crescente negli ultimi anni15,24. La connessione dell’apice ventricolare all’anello mitralico, che si realizza attraverso i muscoli papillari e le corde tendinee, conferisce un vantaggio meccanico al ventricolo sinistro; l’eliminazione di tale connessione, causata dall’asportazione completa dell’apparato valvolare mitralico, determina un calo della funzione ventricolare. Dati sperimentali attendibili ottenuti sull’animale e sull’uomo dimostrano che la preservazione di almeno alcune corde tendinee al momento della sostituzione mitralica risulta in una funzione ventricolare a lungo termine molto migliore rispetto alla sostituzione con completa asportazione dell’apparato valvolare. Quindi, qualora l’intervento di sostituzione si renda necessario, dovrebbe essere compiuto ogni sforzo per preservare il lembo posteriore e, in alcuni casi, il lembo anteriore della mitrale. La mortalità operatoria dell’intervento di sostituzione per stenosi mitralica è compreso tra il 2 e il 10%28,45. La mortalità è incrementata nei soggetti anziani ed in presenza di coronaropatia. L’ipertensione polmonare solitamente regredisce dopo la sostituzione, ma in alcuni casi ciò può richiedere settimane o mesi. La sopravvivenza a 5 anni dall’intervento è compresa tra il 70 e il 90%10,28,30.
Insufficienza mitralica Etiologia La competenza della valvola mitralica richiede l’integrità dell’apparato valvolare. L’anormalità di un qualunque componente dell’appa-
1302
TORACE
A
B
C
Figura 58-4. Da A a C. Sostituzione valvolare mitralica con risparmio del lembo posteriore e della connessione tra apice ventricolare ed anello mitralico attraverso le corde tendinee. (A-C, da Albertucci M, Karp Rb: Prosthetic valve replacement. In Al Zaibag M, Duran CMG [eds]: Valvular Heart Disease, New York, Marcel Dekker, 1994, p. 613).
rato mitralico (lembi, corde tendinee, anello e muscoli papillari) può causare la comparsa di rigurgito. A livello mondiale la malattia reumatica è la più frequente causa di insufficienza mitralica: essa determina la deformazione e la retrazione dei lembi e l’accorciamento delle corde tendinee. I lembi possono essere perforati da traumi o dall’endocardite infettiva. La calcificazione dell’anello mitralico irrigidisce l’anello stesso e può rendere impossibile la chiusura della valvola, mentre la dilatazione dell’anello, secondaria ad una dilatazione ventricolare sinistra, può a sua volta precludere l’apposizione dei lembi durante la sistole. La rottura di corde tendinee può essere causata da traumi, endocardite, malattia reumatica e collagenopatie; le corde tendinee del lembo posteriore sono soggette a rottura più frequentemente rispetto alle corde del lembo anteriore. Il prolasso mitralico è riscontrabile in circa il 2% della popolazione degli Stati Uniti e fino al 5% dei pazienti affetti da prolasso sviluppa insufficienza mitralica secondaria ad allungamento o rottura cordale. La coronaropatia aterosclerotica può causare infarto del muscolo papillare con conseguente rigurgito. L’infarto miocardico nel territorio dell’arteria interventricolare anteriore può coinvolgere il muscolo papillare anterolaterale, mentre il muscolo papillare posteromediale può essere coinvolto negli infarti secondari ad occlusione dell’arteria interventricolare posteriore. L’insufficienza mitralica postinfartuale si presenta con la comparsa di un soffio alcuni giorni dopo l’infarto.
lume di rigurgito (frazione di rigurgito) dipende dalle dimensioni dell’orifizio di rigurgito e dal gradiente di pressione tra il ventricolo e l’atrio. L’incremento del postcarico o la riduzione della gettata sistolica effettiva del ventricolo sinistro determinano un aumento della pressione ventricolare sinistra e, quindi, del gradiente pressorio tra ventricolo ed atrio. L’anello mitralico si dilata in seguito alla dilatazione del ventricolo sinistro. Quindi, la dimensione dell’orifizio di rigurgito è incrementata tanto dalla diminuita contrattilità ventricolare quanto dall’aumento sia del precarico sia del postcarico del ventricolo sinistro. Poiché il rigurgito avviene durante la sistole, il volume di rigurgito è proporzionale alla frequenza cardiaca (numero di sistole per minuto). Il meccanismo di compenso attraverso cui il ventricolo riesce a mantenere un’adeguata gettata cardiaca effettiva consiste nel sovraccarico di volume; esso deve pompare un volume di sangue costituito sia dalla gettata sistolica effettiva sia dal volume di rigurgito (Fig. 58-5). Il sovraccarico di volume dilata le cavità cardiache e provoca la comparsa di ipertrofia ventricolare sinistra. Poiché il ventricolo eietta in una cavità a bassa pressione come l’atrio, la frazione di eiezione risulta aumentata. Similmente all’insufficienza aortica, il sovraccarico di volume cronico porta infine allo scompenso. Infatti, nell’insufficienza mitralica valori apparentemente normali di frazione di eiezione indicano un grado significativo di disfunzione ventricolare. Valori di frazione di eiezione inferiori al 40% documentano una severa compromissione della funzione sistolica del ventricolo sinistro. Come nella stenosi mitralica, l’ipertensione atriale sinistra è il risultato del rigurgito mitralico. La pressione atriale è trasmessa per via retrograda al circolo polmonare e può produrre ipertensione polmonare. L’entità dell’incremento della pressione atriale dipende dalla compliance dell’atrio sinistro. Nell’insufficienza mitralica acutamente insorta, la compliance atriale è bassa e quindi si verifica un rapido incremento della pressione atriale; nell’insufficienza mitralica cronica il sovraccarico di volume atriale si sviluppa lentamente, la compliance dell’atrio dilatato è alta e quindi le pressioni atriali risulteranno relativamente basse.
Diagnosi Sintomi. I sintomi dell’insufficienza mitralica sono gli stessi dello scompenso cardiaco: dispnea da sforzo ed a riposo, ortopnea e ridotta tolleranza all’esercizio fisico. La sintomatologia è determinata dalla severità e dal tempo di insorgenza del rigurgito mitralico, dal grado di ipertensione polmonare e dall’entità della disfunzione del ventricolo sinistro. Per esempio, i pazienti affetti da lieve insufficienza possono rimanere asintomatici per la maggior parte della loro vita32. Invece, nell’insufficienza mitralica severa ed acutamente insorta, come nell’endocardite o nella rottura acuta di corda tendinea, può verificarsi edema polmonare acuto ed il paziente potrebbe necessitare di un intervento chirurgico urgente. La comparsa di fibrillazione atriale riduce la capacità funzionale del paziente, pur se non in modo marcato come nella stenosi mitralica. In presenza di rigurgito mitralico cronico di entità moderata o severa, il paziente può rimanere asintomatico per un lungo periodo di tempo. La mancanza di sintomi è però ingannevole perché nel frattempo la funzione contrattile del ventricolo sinistro può progressivamente deteriorarsi a causa del sovraccarico di volume. Quando infine i sintomi compaiono, la disfunzione ventricolare sinistra potrebbe essere divenuta irreversibile. Esame obiettivo. All’auscultazione cardiaca può essere percepito un soffio olosistolico all’apice, irradiato all’ascella ed alla regione scapolare di sinistra. L’auscultazione polmonare può rivelare crepitii e sibili, dovuti all’edema polmonare interstiziale. Quindi, la diagnosi differenziale deve essere posta tra malattia mitralica e asma ad insorgenza nell’età adulta.
Fisiopatologia
Elettrocardiogramma. L’elettrocardiogramma può documentare atriomegalia sinistra e, frequentemente, fibrillazione atriale.
La valvola mitralica insufficiente permette il passaggio di sangue dal ventricolo all’atrio di sinistra durante la diastole. Durante la contrazione isovolumetrica e la sistole, il sangue è eiettato preferenzialmente verso l’atrio sinistro, in quanto cavità a bassa pressione. Il vo-
Radiografia del torace. Mostra cardiomegalia e dilatazione dell’atrio sinistro. L’ipertensione polmonare si manifesta con l’aumento della trama vasale ai campi polmonari apicali (cefalizzazione del flusso polmonare) e con l’edema polmonare franco.
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
A
Normale
Insufficienza mitralica acuta
PRE-
Insufficienza mitralica acuta
B
Insufficienza mitralica cronica compensata
POST-
PRE-
CARICO CARICO STADIO
C
Insufficienza mitralica compensata
Insufficienza mitralica cronica non compensata
POST-
PRE-
CARICO CARICO STADIO
POST-
CARICO CARICO STADIO
Figura 58-5. Fisiopatologia e meccanismi di compenso dell’insufficienza mitralica acuta e cronica. A, L’insufficienza mitralica acuta determina un incremento del volume telediastolico (EDV) da 150 a 170 mL. Poiché il ventricolo eietta sia in aorta sia in atrio sinistro (LA), il volume telesistolico (ESV) diminuisce da 50 a 30 mL. Quindi, la frazione di eiezione aumenta acutamente, ma poiché una quantità significativa di sangue è eiettata in atrio sinistro, il volume eiettato in aorta (gettata sistolica effettiva, FSV) diminuisce da 100 a 70 mL. Il volume di rigurgito in atrio sinistro determina un aumento della pressione in atriale sinistra. B, I meccanismi miocardici di compenso nell’insufficienza mitralica cronica comprendono l’ipertrofia eccentrica del ventricolo sinistro. Il volume telediastolico del ventricolo sinistro aumenta da 170 a 240 mL. La dilatazione ventricolare determina un incremento della gettata sistolica totale e della gettata sistolica effettiva. La dilatazione atriale permette di accomodare in atrio sinistro il volume di rigurgito senza un significativo incremento delle pressioni. La frazione di eiezione del ventricolo sinistro è al di sopra dei limiti della norma. C, Infine si verifica scompenso cardiaco e la forza contrattile (CF) del ventricolo sinistro declina; il volume telesistolico aumenta da 50 a 110 mL. La gettata sistolica effettiva declina anch’essa. La dilatazione del ventricolo sinistro compromette ulteriormente il meccanismo di chiusura dell’apparato mitralico; il volume di rigurgito aumenta. La frazione di eiezione rimane al di sopra dei valori normali fin quando la funzione contrattile si deteriora ulteriormente. SL, lunghezza del sarcomero;, ESS, stress telesistolico; RF, frazione di rigurgito; EF, frazione di eiezione. (A-C, da Carabello BA: Mitral regurgitation: Basic pathophysiologic principles. Mod Concepts Cardiovasc Dis 57:53, 1988).
Ecocardiogramma. La diagnosi è confermata dall’ecocardiografia. L’ecocardiogramma transesofageo è particolarmente efficace nel documentare anatomicamente il meccanismo di rigurgito, ad esempio la perforazione o la mancata coaptazione dei lembi, la rottura cordale. L’impiego di metodica Doppler rivela la presenza, durante la sistole, di un jet di rigurgito ad alta velocità diretto in atrio sinistro. Purtroppo la determinazione dell’entità del rigurgito è unicamente semi-quantitativa. La severità del rigurgito è stimata sulla base della lunghezza e dell’ampiezza dell’immagine del jet di rigurgito ed è quantificata, soggettivamente, utilizzando una scala da 0 (rigurgito minimo) a 4 (rigurgito severo). Il periodo di insorgenza del rigurgito può essere desunto dalle dimensioni dell’atrio sinistro: la dilatazione dell’atrio indica un’insufficienza mitralica cronica. Anche la ventricolografia con mezzo di contrasto, eseguita durante cateterismo cardiaco, documenta il rigurgito durante la sistole.
Storia naturale dell’insufficienza mitralica La storia naturale dell’insufficienza mitralica è variabile ed è determinata dall’etiologia, dall’entità del volume di rigurgito e dalla severità della disfunzione ventricolare sinistra. I pazienti affetti da lieve insufficienza rimangono asintomatici per anni e raramente sviluppano un’insufficienza severa. Come per le altre valvulopatie, la reale storia naturale della malattia è oscurata dalla terapia chirurgica, che effettivamente ne altera il decorso. Nell’epoca antecedente la chirurgia valvolare, circa l’80% dei pazienti affetti da insufficienza severa sopravviveva a 5 anni dalla diagnosi, mentre il 60% era vivo a 10 anni38,40. I pazienti affetti da steno-insufficienza mitralica avevano una prognosi peggiore, essendo la sopravvivenza a 5 anni pari al 67%.
Terapia Il cardine della terapia è costituito dai diuretici e dai vasodilatatori come gli ACE-inibitori44. La riduzione del postcarico è di fondamentale importanza. Poiché il sangue eiettato dal ventricolo sinistro segue il percorso a minor resistenza, la riduzione delle resistenze vascolari sistemiche aumenta la gettata sistolica effettiva. Nello scom-
penso cardiaco secondario ad insufficienza mitralica acuta, può rendersi necessario la somministrazione endovenosa di vasodilatatori come il nitroprussiato di sodio. Ottenuta la stabilizzazione del paziente, è possibile intraprendere una terapia orale con ACE-inibitore. I diuretici riducono l’edema polmonare ed il diametro del ventricolo sinistro; di conseguenza, si verifica la riduzione del diametro dell’anello mitralico e, quindi, del volume di rigurgito. Le indicazioni alla terapia chirurgica prevedono: la refrattarietà dei sintomi alla terapia medica; l’insufficienza mitralica severa in presenza di un’alterazione anatomica ben identificata, come la rottura cordale; la comparsa di ipertensione polmonare; il peggioramento della funzione contrattile del ventricolo sinistro, documentato dall’ecocardiografia o dal cateterismo cardiaco. È di difficile valutazione la funzione ventricolare in pazienti asintomatici. Quindi, è essenziale un follow-up ecocardiografico con controlli periodici e ravvicinati. Infatti, la disfunzione ventricolare può insorgere in modo insidioso. La frazione di eiezione ed il diametro telesistolico sono due parametri funzionali del ventricolo sinistro che risultano utili nel porre tempestivamente indicazione alla terapia chirurgica. La frazione di eiezione può raggiungere valori elevati se la funzione ventricolare è conservata poiché il rigurgito mitralico riduce l’impedenza totale all’eiezione del ventricolo sinistro. Una frazione di eiezione inferiore al 60% è associata a disfunzione ventricolare e ad un incremento della mortalità operatoria19. Il diametro telesistolico del ventricolo sinistro è meno dipendente dal precarico rispetto alla frazione di eiezione e fornisce un’informazione complementare alla frazione di eiezione7. Quando tale diametro è maggiore di 45 mm, la prognosi postchirurgica è peggiore14,49. Quindi, anche se asintomatico il paziente dovrebbe essere avviato all’intervento chirurgico se la frazione di eiezione è inferiore al 60% o quando il diametro telesistolico è maggiore di 45 mm. Esistono due opzioni chirurgiche: la valvuloplastica mitralica e la sostituzione valvolare mitralica. Se tecnicamente possibile, la valvola dovrebbe essere riparata. La decisione finale sull’opzione chirurgica da impiegare viene presa durante l’intervento chirurgico dopo l’ispezione della valvola. Se si opta per una valvuloplastica, deve essere individuato il meccanismo patologico responsabile del rigurgito, ad
1304
TORACE
A B
C
E D Figura 58-6. Da A ad E, esempio di plastica mitralica. In questo esempio la patologia trattata è il prolasso del lembo posteriore secondario a rottura cordale. La riparazione avviene mediante resezione del segmento prolassante, riapprossimazione dei segmenti residui del lembo e riduzione delle dimensioni dell’anello utilizzando un anello protesico. (A-E, Da Perier P, Clausnizer B, Mistarz K: Carpentier “sliding leaflet” technique for repair of mitral valve: Early results. Ann Thorac Surg 57:383, 1994).
inevitabile la sostituzione della valvola mitrale, le corde tendinee dovrebbero essere preservate42. In secondo luogo la sostituzione espone il paziente ai rischi propri delle protesi valvolari, la tromboembolia e l’endocardite protesica. Le bioprotesi sono soggette a degenerazione, mentre le protesi meccaniche richiedono la somministrazione a vita di anticoagulanti orali. Invece, i pazienti in ritmo sinusale dopo valvuloplastica non necessitano di terapia anticoagulante. Terzo, la mortalità operatoria della valvuloplastica (0-2%) è significativamente inferiore a quella della sostituzione (4-8%)28. Anche la sopravvivenza a lungo termine è migliore dopo valvuloplastica. È verosimile che tali risultati siano conseguenza della migliore funzione ventricolare dopo la plastica rispetto alla sostituzione. Una significativa compromissione della funzione ventricolare sinistra è un ben noto fattore di rischio per mortalità operatoria dopo intervento chirurgico per insufficienza mitralica. Recentemente sono stati conseguiti risultati eccellenti dopo valvuloplastica anche in pazienti affetti da severo scompenso cardiaco e con frazione di eiezione inferiore al 20%. Inoltre la capacità funzionale postoperatoria dei pazienti è risultata significativamente migliorata ed il numero di ricoveri per il trattamento dello scompenso cardiaco è risultato marcatamente ridotto. Il rispetto dell’apparato mitralico è indispensabile per il raggiungimento di questi risultati.
VALVOLA AORTICA Anatomia chirurgica della valvola aortica La valvola aortica è costituita da tre sottili lembi o cuspidi, inseriti alla giunzione tra aorta ascendente e ventricolo sinistro. Le cuspidi sono comprese nei tre seni di Valsala nella radice aortica e si incontrano, lungo la loro linea di inserzione, in tre punti denominati commissure. Le linee di inserzione delle cuspidi e le commissure hanno l’aspetto di una corona a tre punte. Poiché le arterie coronarie originano da due dei tre seni di Valsala, le cuspidi prendono nome dai rispettivi seni: cuspide coronarica sinistra, cuspide coronarica destra e cuspide non coronarica. Anatomicamente esistono due importanti punti di riferimento chirurgico. Il primo è costituito dalla commissura tra la cuspide coronarica sinistra e la cuspide non coronarica, che è in continuità fibrosa con il lembo anteriore della mitrale. Il secondo è rappresentato dalla commissura tra la cuspide coronarica destra e la cuspide non coronarica, che è sita immediatamente al di sopra del fascio di His. La lesione del fa-
Frazione di eiezione (%)
Frazione di eiezione ventricolare sinistra
esempio una rottura cordale. La porzione di lembo prolassante, sottesa alla corda tendinea rotta, è resecata e le parti contigue di lembo residuo sono riapprossimate mediante sutura; la circonferenza dell’anello mitralico è ridotta mediante anuloplastica con apposizione di un anello protesico (Fig. 58-6). L’adeguatezza della valvuloplastica è valutata in visione diretta riempiendo il ventricolo sinistro con iniezione a modesta pressione di soluzione fisiologica salina. Dopo lo svezzamento dalla circolazione extracorporea, la valutazione finale sulla competenza della valvola riparata è effettuata mediante ecocardiografia transesofagea intraoperatoria. La durata della valvuloplastica dipende soprattutto dal meccanismo responsabile del rigurgito. Nella maggior parte degli studi, l’incidenza di recidiva di insufficienza mitralica dopo valvuloplastica è inferiore all’1% per anno. La valvuloplastica mitralica ha numerosi vantaggi rispetto alla sostituzione. Innanzitutto la funzione del ventricolo sinistro è meglio conservata dopo la valvuloplastica25,46 (Fig. 58-7). La plastica preserva la continuità che si realizza tra l’anello mitralico ed i muscoli papillari per mezzo delle corde tendinee; il rispetto di tale continuità conferisce un vantaggio meccanico al ventricolo sinistro, ottimizzandone la funzione. Il sacrificio delle corde tendinee durante un intervento di sostituzione è associato ad una riduzione della frazione di eiezione postoperatoria (Fig. 58-8). Quindi, se è
RIPOSO
PICCO
Figura 58-7. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LV) dopo valvuloplastica mitralica (quadrati bianchi) e dopo sostituzione mitralica (quadrati neri). La frazione di eiezione è maggiore sia a riposo sia sotto sforzo dopo valvuloplastica. (Da Tischler MD, Cooper KA, Rowen M, LeWinter MM: Mitral valve replacement versus mitral repair: A Doppler and quantitative stress echocardiographic study. Circulation 89:132, 1994).
Corde non conservate Corde conservate
Figura 58-8. Frazione di eiezione postoperatoria dopo sostituzione valvolare mitralica con (cerchi) e senza (quadrati) risparmio delle corde tendinee. La frazione di eiezione diminuisce significativamente dopo la divisione delle corde tendinee, ma è preservata dal risparmio cordale. (Da Rozich JD, Carabello BA, Usher BW, et al: Mitral valve replacement with and without chordal preservation in patients with chronic mitral regurgitation. Circulation 86:1718, 1992).
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
scio di His durante un intervento sulla valvola aortica può essere causa di blocco atrioventricolare (Fig. 58-9).
Stenosi aortica Etiologia La stenosi aortica acquisita solitamente è causata dalla calcificazione della valvola aortica che si verifica con l’invecchiamento. Per quanto tale processo sia considerato idiopatico nella maggior parte dei casi47, la malattia reumatica può determinare la comparsa di un quadro patologico simile. Nella stenosi reumatica l’infiammazione determina l’ispessimento, la calcificazione ed infine la fusione delle commissure e delle cuspidi (Fig. 58-10). Frequentemente la retrazione delle cuspidi rende la valvola allo stesso tempo stenotica ed insufficiente. Raramente la malattia reumatica colpisce isolatamente la valvola aortica, ma coinvolge spesso anche la mitrale. Nella stenosi aortica degenerativa dell’anziano le cuspidi divengono calcifiche ed immobili; questo processo può estendersi al lembo anteriore della mitrale ed all’aorta ascendente, causando talora la stenosi ostiale delle coronarie. La stenosi aortica congenita può manifestarsi clinicamente già alla nascita, specie nelle valvole unicuspidi o dome-shaped. I pazienti con valvola aortica congenitamente bicuspide raramente sono sintomatici durante l’infanzia, ma sono inclini a sviluppare stenosi aortica precocemente nell’età adulta. La bicuspidia produce turbolenza nel flusso che passa attraverso le cuspidi. Nel corso degli anni la turbolenza determina la fibrosi, la calcificazione e l’irrigidimento delle cuspidi. Nella bicuspidia la stenosi compare più precocemente (quinta e sesta decade) rispetto alla normale valvola aortica tricuspidata (settima, ottava e nona decade) (Fig. 58-11).
A
B
C
Fisiopatologia Nella stenosi aortica acquisita si verifica un progressivo ed irreversibile restringimento dell’orifizio valvolare e, come diretta conseguenza, il ventricolo sinistro sviluppa un’ipertrofia miocardica compensatoria. L’ipertrofia rende il ventricolo più rigido e meno compliante; una maggiore pressione telediastolica è necessaria per mantenere una gettata cardiaca adeguata. Il cuore diviene sempre più dipendente dal contributo della contrazione atriale al fine di ottenere pressioni telediastoliche sufficientemente elevate; la perdita del contributo atriale, come nella fibrillazione atriale, può risultare in un significativo declino della gettata cardiaca e una compromissione emodinamica acuta.
D
E
Figura 58-10. Tipologie di stenosi valvolare aortica. A, Valvola aortica normale. B, Stenosi aortica congenita. C, Stenosi aortica reumatica. D, Stenosi aortica calcifica. E, Stenosi aortica calcifica dell’età senile (A-E, da Brandenburg RO: Valvular Heart disease: When should the patient be referred? Pract Cardiol 5:50, 1979).
Per quanto l’ipertrofia sia un appropriato meccanismo di compenso ad un incremento del postcarico, essa presenta degli aspetti svantaggiosi. Un incremento del consumo miocardico di ossigeno può essere causato dall’associazione di uno dei seguenti fattori: incremento della massa miocardica ventricolare, ridotta compliance ventricolare e conseguente incremento della tensione di parete, incremento della pressione endoventricolare in sistole, incremento della durata dell’eiezione ventricolare. Contemporaneamente il flusso arterioso coronarico è compromesso sia dall’incremento della tensione di parete che comprime i vasi sia dall’aumento della pressione telediastolica ventricolare, che riduce la pressione di perfusione coronarica. Questi fattori determinano la comparsa di ischemia subendocardica cronica. L’ischemia causa necrosi e fibrosi sostitutiva miocardica. L’ipertrofia del ventricolo sinistro permette al cuore di mantenere una gettata cardiaca adeguata in condizioni di riposo29. Si crea un gradiente transvalvolare che è inversamente proporzionale alle dimensioni dell’orifizio aortico. La relazione esistente tra il flusso transvalvolare, l’area valvolare ed il gradiente transvalvolare è espressa nella formula di Gorlin: AVA = F / 44,5 (√ΔP)
Valvola mitralica Nodo AV Figura 58-9. Anatomia chirurgica della valvola aortica. La commissura tra le cuspidi non coronarica e coronarica destra è sita anteriormente alla branca sinistra del fascio di His. La lesione chirurgica di tale tessuto di conduzione durante un intervento sulla valvola aortica può risultare in un blocco atrioventricolare completo. AV, atrioventricolare.
dove il flusso transvalvolare aortico F è pari alla gettata cardiaca espressa in millilitri minuto, diviso per il periodo di eiezione sistolica espresso in secondi minuto; AVA è l’area valvolare aortica espressa in centimetri quadrati, mentre C è una costante empirica pari a 44,5. Per semplificare i calcoli si può adottare la seguente formula: AVA = gettata cardiaca ÷ √gradiente transvalvolare aortico La relazione tra flusso e gradiente transvalvolari è indicata in Figura 58-12. Quando l’area transvalvolare decresce fino ad esser pari a 1
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TORACE
* 70 anni (n = 322)
< 70 anni (n = 324)
Bicuspide (27%)
Postinfiammatoria (25%) Bicuspide (50%)
Degenerativa (48%)
Degenerativa (18%)
Postinfiammatoria (23%)
Figura 58-11. Eziologia della stenosi aortica in funzione dell’età. (Da Passik CS, Ackermann DM, Pluth JR, Edwards WD: Temporal changes in the causes of aortic stenosis: A surgical pathologic study of 646 cases. Mayo Clin Proc 62:119, 1987).
Unicommissurale (3%) (2%)
Ipoplastica (2%) Indeterminata (2%)
cm2, la modificazione del gradiente transvalvolare è contenuta e frequentemente il paziente si mantiene asintomatico. Quando l’area valvolare è pari o inferiore a 0,8 cm2 il paziente diviene sintomatico8.
Diagnosi Sintomi. I classici sintomi della stenosi aortica sono rappresentati dall’angina pectoris, dalla sincope e dallo scompenso cardiaco. I pazienti possono mantenersi asintomatici per anni fin tanto che l’area valvolare è pari o maggiore di 1 cm2. Quando l’area diviene pari a 1 cm2 un ulteriore restringimento dell’orifizio valvolare si verifica rapidamente, il paziente diviene sintomatico ed a rischio di morte cardiaca improvvisa. Esame obiettivo. L’auscultazione del torace rivela un soffio sistolico, meglio udibile alla base del cuore, che si irradia alle arterie carotidi; può essere difficile discernere tra il soffio da stenosi aortica ed il soffio da stenosi carotidea. Il soffio è associato con il riscontro obiettivo di un polso periferico definito pulsus parvus et tardus. Il soffio della stenosi aortica è rude e ad alta frequenza.
Flusso (ml per secondo di sistole)
Area valvolare aortica cm2
Elettrocardiogramma. L’elettrocardiogramma è rilevante per l’ipertrofia ventricolare sinistra nell’85% dei pazienti e evidenza di allargamento atriale sinistro nell’80% dei pazienti. Sono frequenti l’inversione dell’onda T e la depressione del segmento ST. Radiografia del torace. L’ombra cardiaca è solitamente normale ma può mostrare la dilatazione poststenotica dell’aorta ascendente o la calcificazione della valvola aortica. Pazienti sintomatici per scompenso cardiaco possono mostrare un quadro radiologico di edema polmonare. Ecocardiogramma. La severità della stenosi può essere accuratamente stimata mediante l’ecocardiografia. Il gradiente transvalvolare massimo è calcolato dalla velocità del flusso ematico attraverso la valvola aortica utilizzando la seguente formula: Δ = 4V2 dove Δ è il gradiente massimo, V è la velocità massima del flusso misurata in metri al secondo. La misurazione della velocità del flusso transvalvolare può essere impiegata per calcolare l’area valvolare aortica attraverso l’equazione di continuità6 (Fig. 58-13). Cateterismo cardiaco. La misura più accurata della stenosi aortica è offerta dal cateterismo cardiaco. Un catetere può essere spostato dal ventricolo sinistro all’aorta per determinare il gradiente transvalvolare. La misurazione della pressione simultaneamente in ventricolo ed in aorta permette di ottenere valori più precisi e tale metodica diviene indispensabile nei pazienti in fibrillazione atriale. I pazienti di età maggiore di 40 anni dovrebbero essere sottoposti a coronarografia prima di un intervento chirurgico sulla valvola aortica per escludere la presenza di una coronaropatia.
Storia naturale La storia naturale della stenosi aortica è stata riportata da Ross e Braunwald41. La mortalità non aumenta fintanto che il paziente ri-
Gradiente medio sistolico (mmHg) Figura 58-12. Il grafico illustra la relazione tra il gradiente medio sistolico attraverso la valvola aortica ed il flusso attraverso la valvola aortica per secondo di sistole, come predetto dalla formula di Gorlin. Quando l’area valvolare è minore di 0,7 cm2, nonostante un marcato incremento del gradiente si verifica un minimo incremento del flusso. In tal caso si definisce “critica” la stenosi aortica. (Da Hurst JW, Logue RB, Schlant RC, Wenger NK [eds]: Hurst’s The Heart: Arteries and Veins. 3rd ed. New York, McGraw-Hill Book Companies).
Figura 58-13. Determinazione dell’area valvolare aortica mediante l’equazione di continuità. Affinché il flusso ematico (A1 × V1) rimanga costante attraverso una stenosi (A2) la velocità deve aumentare a V2. La determinazione dell’aumento di velocità (V2) mediante metodica Doppler permette il calcolo sia del gradiente valvolare aortico sia della soluzione dell’equazione per A2. A, area; V, velocità. (Da Carabello BA: Aortic stenosis. In Crawford MH [ed]: Current Diagnosis and Treatment in Cardiology. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1995, p. 87).
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Figura 58-14. La storia naturale della stenosi aortica trattata con terapia medica. È intuibile come sia complesso decidere di operare un paziente asintomatico (periodo latente). La decisione è più semplice dopo la comparsa dei sintomi. (Da Ross J, Braunwald E: Aortic stenosis. Circulation 37:V61, 1968).
PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
Periodo di lantenza
Inizio sintomi severi
(aumento della stenosi, sovraccarico miocardico)
Angina Sincope Scompenso
Sopravvivenza, anni
Età media pazienti deceduti (씹)
ETÀ, ANNI
maneva asintomatico, con un’area valvolare compresa tra i normali 34 cm2 e meno di 1 cm2. La comparsa dei sintomi è associata all’aumento della mortalità. I tre principali sintomi della stenosi aortica sono l’angina pectoris, la sincope e lo scompenso cardiaco41 (Fig. 5814). Solitamente l’angina è il sintomo più precoce e la sopravvivenza media di un paziente affetto da stenosi aortica associata ad angina è pari a 4,7 anni. La sincope è associata ad una sopravvivenza inferiore a 3 anni. I pazienti sintomatici per dispnea e scompenso, per la comparsa di una disfunzione ventricolare sinistra, hanno una sopravvivenza media di 1-2 anni. Lo scompenso cardiaco congestizio è il sintomo di presentazione in quasi un terzo dei pazienti.
Terapia La stenosi aortica è una ostruzione meccanica all’eiezione del sangue dal ventricolo sinistro. L’unica terapia efficace è la sostituzione valvolare aortica (Fig. 58-15). La comparsa dei sintomi costituisce indicazione alla sostituzione valvolare. L’angina e la sincope
A
B C
Figura 58-15. Sostituzione valvolare aortica. I lembi patologici sono asportati (A) e la protesi è suturata mediante punti staccati ad U con pledgets (B e C). (AC, Albertucci M? karp Rb: Prosthetic valve replacement. In Al Zaibag M, Duran CMG [eds]: Valvular Heart Disease. New York, Marcel Dekker, 1994, p. 615).
richiedono un trattamento elettivo, mentre lo scompenso impone un intervento d’urgenza. Le indicazioni nei pazienti asintomatici sono meno chiare. Un esiguo numero di pazienti asintomatici sviluppa improvvisamente i sintomi e decede per morte cardiaca improvvisa. C’è accordo tra i clinici nel ritenere eccellente la sopravvivenza dei pazienti asintomatici5,37. Il rischio di morte cardiaca improvvisa in pazienti asintomatici con un gradiente transvalvolare pari o maggiore di 50 mmHg o con un’area valvolare minore di 0,5 cm2 è pari a circa il 4% per anno4. In uno studio di 113 pazienti asintomatici affetti da stenosi aortica critica, 38 pazienti divennero sintomatici nell’arco di 2 anni. Non si verificò alcun caso di morte improvvisa durante il follow-up di 118 anni/paziente37. Per identificare meglio quei pazienti esenti da sintomi a rischio aumentato di divenire sintomatici, fu seguito prospetticamente un gruppo di 123 pazienti asintomatici (età media pari a 63 anni) con un gradiente medio di 30 mmHg. Nell’arco di 2,5 anni non si verificò alcun caso di morte improvvisa. Invece, tra i pazienti con una velocità del flusso transvalvolare maggiore di 4 m/sec solo il 21% era in vita e non era stato sottoposto ad intervento di sostituzione valvolare a 2 anni di follow-up35. Di conseguenza, l’intervento chirurgico dovrebbe essere consigliato ai pazienti sia sintomatici sia asintomatici con evidenza di disfunzione ventricolare sinistra o una velocità di flusso transvalvolare maggiore di 4 m/sec. Nei pazienti con una funzione ventricolare conservata la mortalità operatoria dopo intervento di sostituzione valvolare aortica è compresa tra il 2 e l’8%28. Fattori di rischio indipendenti sono l’età, la funzione del ventricolo sinistro, la classe New York Heart Association e la funzione polmonare. Dopo la sostituzione valvolare aortica la sopravvivenza prevista è compresa tra l’80 e l’85%.31 I sintomi scompaiono nella quasi totalità dei casi; tuttavia l’incremento della frazione di eiezione e la regressione dell’ipertrofia ventricolare possono richiedere mesi. La mortalità aumenta esponenzialmente al decrescere della frazione d’eiezione del ventricolo sinistro. La sostituzione valvolare aortica è gravata da una mortalità che può arrivare fino al 24% in presenza di scompenso cardiaco28. I pazienti affetti da stenosi valvolare aortica e coronaropatia dovrebbero essere sottoposti contemporaneamente sia all’intervento di sostituzione valvolare sia alla rivascolarizzazione miocardica: infatti, la mortalità nei pazienti coronarici non rivascolarizzati risulta aumentata. Nei casi di stenosi valvolare aortica severa in cui l’intervento sia controindicato, la valvuloplastica percutanea con palloncino può offrire un certo grado di palliazione. Questa procedura prevede che uno o due palloncini siano passati attraverso l’orifizio aortico e quindi gonfiati al fine di fratturare le calcificazioni che riducono la mobilità valvolare. I risultati immediati mostrano un incremento dell’area valvolare pari a solo il 50%, con una mortalità compresa tra il 3 ed il 10%. I risultati a lungo termine sono ulteriormente deludenti: nel 30-35% dei casi si verifica una recidiva dei sintomi entro 6 mesi e la mortalità a 18 mesi dalla procedura è pari al 60%36. A 6 mesi si verifica recidiva dei sintomi, morte, ristenosi valvolare aortica o una combinazione di questi eventi in più della metà dei pazienti. L’unico ruolo potenziale della valvuloplastica percutanea potrebbe risiedere
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TORACE
nel trattamento di pazienti molto anziani e compromessi, la cui sopravvivenza a lungo termine è ridotta.
Insufficienza aortica Etiologia L’insufficienza aortica può essere conseguenza di una malattia dei lembi valvolari o della radice aortica. La malattia reumatica può interessare i lembi, riducendo la distanza esistente tra il margine libero del lembo e l’anello aortico piuttosto che determinare la fusione delle commissure. Tali alterazioni prevengono la coaptazione dei lembi durante la diastole e causano il rigurgito valvolare aortico (Fig. 58-16). La valvola aortica congenitamente bicuspide frequentemente degenera in stenosi aortica, ma può evolvere in rigurgito se si verifica il prolasso di un lembo. L’endocardite può distruggere i lembi valvolari. La dilatazione della radice aortica, impedendo la coaptazione dei lembi, determina rigurgito aortico anche in presenza di lembi di normale morfologia. La causa più frequente di dilatazione della radice è l’ectasia anuloaortica, una dilatazione idiopatica della radice e dell’anello aortico; la dilatazione dei seni di Valsalva e dell’aorta ascendente preclude la coaptazione diastolica dei lembi, risultando in rigurgito valvolare. Similmente, la degenerazione mixomatosa della radice aortica, come nella sindrome di Marfan, nella sindrome di EhlersDanlos e nella necrosi medio-cistico, può causare la dilatazione della radice. In tali affezioni il tessuto valvolare è eccessivo, con progressiva comparsa di prolasso delle cuspidi ed infine rigurgito. I traumi e la dissecazione aortica possono causare insufficienza aortica se compromettono le commissure determinando un prolasso dei lembi.
Fisiopatologia La valvola aortica è rigurgitante durante la diastole e ciò determina il decremento della pressione diastolica e l’incremento della pressione
differenziale. Poiché la perfusione coronarica avviene soprattutto in diastole, più bassa sarà la pressione diastolica, minore sarà la pressione di perfusione coronarica. A differenza della stenosi aortica, che è una condizione patologica di sovraccarico di pressione del ventricolo sinistro, l’insufficienza aortica determina un sovraccarico di volume del ventricolo sinistro. L’incremento del volume telediastolico del ventricolo sinistro (precarico) è il risultato del riempimento della cavità ventricolare sia attraverso la valvola mitralica sia attraverso il rigurgito aortico. I pazienti affetti da insufficienza aortica cronica possono presentare i massimi volumi telediastolici del ventricolo sinistro nell’ambito delle cardiopatie. Poiché spesso la compliance del ventricolo sinistro è aumentata, la pressione telediastolica potrebbe rimanere normale. In presenza di dilatazione ventricolare, la gettata sistolica effettiva e la frazione di eiezione possono essere mantenute dall’incremento della pressione e del volume ventricolari telediastolici. In accordo con la legge di Laplace, tale dilatazione ventricolare determina un incremento della tensione di parete necessaria per sviluppare la pressione sistolica. L’aumento della tensione di parete accresce il consumo miocardico d’ossigeno, induce l’ipertrofia del miocardio del ventricolo sinistro ed infine causa la fibrosi miocardica. Nell’insufficienza aortica ben compensata l’esercizio fisico è tollerato dall’organismo in quanto, riducendosi le resistenze periferiche, si riduce il postcarico al ventricolo sinistro e si incrementa la gettata sistolica effettiva. Allo stesso tempo l’incremento della frequenza cardiaca riduce la durata della diastole e quindi l’entità del rigurgito. Dopo molti anni il ventricolo sinistro è soggetto allo scompenso ed il volume ventricolare sinistro telediastolico aumenta persino senza un incremento del volume di rigurgito. Il volume telesistolico aumenta quando la gettata sistolica si riduce poiché la eiezione ventricolare è compromessa; infine il ventricolo diviene insufficiente a mantenere la gettata cardiaca (Fig. 58-17). Nel rigurgito aortico severo l’aumentato consumo miocardico di ossigeno supera la disponibilità di ossigeno, causando ischemia pur in presenza di arterie coronarie normali. All’incremento della massa ventricolare e della tensione di parete si associano basse pressioni diastoliche (cioè una bassa pressione di perfusione coronarica). Di conseguenza il flusso coronarico potrebbe non essere adeguato alle richieste del miocardio, particolarmente durante l’attività fisica in cui la durata della diastole si accorcia.
Diagnosi
A
C
B
D
Figura 58-16. Alterazioni della valvola aortica condizionanti rigurgito aortico. A, Valvola normale. B, Accorciamento delle cuspidi caratteristico della malattia reumatica. Il diametro dell’aorta è normale. C, Dilatazione dell’aorta, come nell’aortite sifilitica e nell’ectasia anuloaortica. D, In aggiunta alle alterazioni mostrate in C è presente anche aterosclerosi aortica, come si verifica nell’aortite sifilitica con conseguente stenosi coronarica ostiale. (A-D, da Roberts WC: Valvular, subvalvular and supravalvular aortic stenosis: Morphologic features, In Edwards JE Jr [ed]: Clinical-Pathologic Correlations, 2nd ed. Philadelphia, Fa Davis, 1973, p. 133).
Sintomi. I meccanismi compensatori e il rigurgito aortico possono garantire un lungo periodo di asintomaticità. Quando tali meccanismi non sono più sufficienti, invece, la disfunzione del ventricolo sinistro diviene manifesta e compaiono i sintomi dello scompenso cardiaco. Tali sintomi sono il risultato dell’incremento della pressione atriale sinistra e comprendono dispnea da sforzo, ortopnea e dispnea parossistica notturna. Angina ad insorgenza notturna si verifica occasionalmente in quanto l’associazione tra bradicardia ed una pressione diastolica eccessivamente ridotta può compromettere il flusso coronarico. Esame obiettivo. Nell’esame obiettivo dei pazienti affetti da rigurgito aortico è caratteristico il riscontro di un significativo incremento della pressione differenziale. I polsi periferici sono scoccanti (polso di Corrigan o polso “water-hammer”), il capo può oscillare durante ciascuna sistole (segno di de Musset) e può essere visibile la pulsazione dei capillari (segno di Quincke). L’auscultazione rivela un soffio di rigurgito diastolico, ad alta frequenza ed in decrescendo. Potrebbe essere udito un rullìo meso-telediastolico (soffio di AustinFlint), prodotto dal veloce flusso anterogrado attraverso la valvola mitralica la cui chiusura è resa prematura dal rapido riempimento ventricolare secondario al rigurgito aortico. Radiografia del torace. Nell’insufficienza aortica cronica la radiografia del torace caratteristicamente documenta l’allargamento del profilo cardiaco con un aumento dell’opacità dell’atrio sinistro. Invece, nell’insufficienza aortica acuta il profilo cardiaco potrebbe non essere allargato. Elettrocardiogramma. L’elettrocardiogramma è solitamente non specifico e potrebbe rivelare ipertrofia ventricolare sinistra ed atriomegalia sinistra.
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
Sistole isovolumetrico Pressione telediastolica 5 Relazione tensione parietale-Volume telesistolico
Pressione telediastolica 25
Stress di parete
Gittata sistolica
Valori normali
Gittata sistolica
Sistole isovolumetrica Tensione parietale telesistolica
Volume ventricolare
Figura 58-17. Curve tensione-volume. All’incremento del postcarico si verifica un progressivo aumento della tensione di parete tale che l’eiezione, che prima si verificava a b, si verifica ora ad e quindi f. La gettata sistolica si riduce da b-c a d-e ed infine f-g. Alla massima tensione h non si verifica l’eiezione ma piuttosto solo una contrazione isovolumetrica. Sulla destra è descritta la relazione inversa tra la gettata sistolica e la tensione di parete telesistolica. Le due curve negative rappresentano gruppi di gettate sistoliche generate in presenza di una pressione ventricolare sinistra telediastolica pari a 5 mmHg. (Da Weber KT: THe mechanics of ventricular function. Hosp Parct 18:113, 1983).
Ecocardiogramma. L’ecocardiografia Doppler è la metodica non invasiva più accurata che consente di confermare la diagnosi di insufficienza aortica e di determinarne la gravità in modo semiquantitativo (grado lieve, moderato e severo) così come già descritto per l’insufficienza mitralica. Cateterismo cardiaco. La gravità del rigurgito può essere visualizzata mediante iniezione di mezzo di contrasto in ventricolo sinistro. Similmente all’ecocardiografia, viene impiegato un metodo soggettivo di graduazione (da lieve a severo).
Storia naturale
Figura 58-18. La storia naturale dell’insufficienza aortica in terapia medica. Questa curva non differisce eccessivamente dai risultati della terapia chirurgica, per quanto i due gruppi non risultano completamente comparabili. La curva comunque supporta il concetto secondo cui la decisione di intervenire chirurgicamente non può essere presa con leggerezza. (Da Rapport E: Natural history of aortic and mitral disease. Am J Cardiol 35:221, 1975).
La terapia medica dell’insufficienza aortica è fondata sulla combinazione di vasodilatatori e diuretici. È stato dimostrato che la riduzione del postcarico mediante somministrazione di nifedipina ritarda la necessità di un intervento di sostituzione valvolare aortica43. L’assunzione cronica di ACE-inibitori è oggi il vasodilatatore di prima scelta. I pazienti sintomatici necessitano della terapia chirurgica poiché la loro prognosi, rimanendo in terapia medica, è di pochi anni di vita. Indipendentemente dalla presenza dei sintomi di scompenso, risulta molto difficile stabilire quando l’intervento debba essere eseguito3,50. I pazienti possono essere affidati per anni alla terapia con diuretici e vasodilatatori con ottimi risultati. Una grave disfunzione ventricolare sinistra può svilupparsi insidiosamente, prima che i sintomi dello scompenso si manifestino. Quindi, i pazienti asintomatici dovrebbero essere posti in un attento follow-up, con ecocardiogrammi o ventricolografie con radionuclidi in modo seriato, al fine di valutare nel tempo la funzione del ventricolo sinistro. La valvola aortica deve essere sostituita prima che il ventricolo sinistro si dilati irreversibilmente. Un diametro telediastolico maggiore di 55 mm, valutato mediante ecocardiografia, è associato
Percentuale di sopravvivenza
I pazienti affetti da insufficienza aortica possono rimanere asintomatici per lunghi periodi di tempo, grazie all’intervento dei meccanismi fisiologici di compenso (Fig. 58-18). Infatti, l’insufficienza di grado lieve o moderato ha un’eccellente prognosi a lungo termine, con un sopravvivenza a 10 anni compresa tra l’85 e il 95%. Da alcuni studi emerge che nell’insufficienza severa la sopravvivenza a 10 anni è pari al 70% ed a 20 anni al 50%. Quando compaiono i sintomi dello scompenso cardiaco, la sopravvivenza cala marcatamente: infatti, quasi il 50% dei pazienti scompensati decede entro 2 anni.
Terapia
Anni dalla diagnosi
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con una disfunzione ventricolare sinistra irreversibile anche dopo l’intervento chirurgico3,50; quindi l’operazione deve essere eseguita prima che il diametro ventricolare superi tali valori. Il volume tele-sistolico del ventricolo sinistro, calcolato durante il cateterismo cardiaco, può essere di ausilio nella gestione dei pazienti asintomatici. Quando il volume telesistolico è minore di 30 mL/m2 la prognosi postoperatoria è eccellente. Una progressiva disfunzione ventricolare in presenza di un volume telesistolico maggiore di 90 mL/m2 è associata ad una bassa sopravvivenza sia a medio sia a lungo termine. Quando la disfunzione del ventricolo si manifesta in pazienti con ridotta frazione di eiezione e buona tolleranza all’esercizio fisico, un intervento elettivo è raccomandato. Continuare con la terapia medica in questi malati compromette gravemente sia i risultati della chirurgia sia la prognosi. La mortalità associata ad intervento di sostituzione valvolare per insufficienza aortica è compresa tra il 4 e il 6%.28 La sopravvivenza a lungo termine è dipendente dalla funzione ventricolare preoperatoria. Se l’intervento anticipa la comparsa della disfunzione ventricolare, si verifica un miglioramento dei risultati a breve e lungo termine.
Scelta della protesi valvolare Per la sostituzione delle valvole aortica e mitralica sono disponibili due principali opzioni nella scelta della protesi: protesi meccaniche e protesi biologiche (Fig. 58-19) La maggior parte delle protesi biologiche è rappresentata da valvole aortiche porcine e da valvole in pericardio bovino. Le caratteristiche emodinamiche delle protesi sono simili. Il rischio operatorio in interventi di sostituzione valvolare non è associato al tipo di protesi. Svariati studi hanno documentato che il rischio di complicanze secondarie alla presenza di una protesi (trombosi, embolia sistemica, rigurgito paravalvolare e endocardite protesica) non differisce significativamente tra le protesi meccaniche e le bioprotesi. La scelta della protesi deve essere adattata al paziente. Le valvole meccaniche hanno una durata eccellente e possono essere considerate completamente esenti da degenerazione nel tempo. Esse sono trombogeniche e quindi richiedono una terapia anticoagulante orale a vita (warfarin). Il rischio di complicanze emorragiche in corso di terapia anticoagulante è pari all’1-2% anno. Le bioprotesi non necessitano di una terapia anticoagulante cronica, ma sono soggette a degenerazione strutturale nel tempo. La durata delle bioprotesi è inversamente proporzionale all’età del paziente al momento dell’im-
A
B
C
D
Figura 58-19. Esempi di protesi valvolari. Bioprotesi Hancock (A) e CarpentierEdwards (B); valvola Starr-Edwards 6120 (C); protesi meccanica St Jude Medical (D). (A-D, da Glower DD: Mitral and tricuspid valve disease. In Sabiston DC Jr, Lyerly HK [eds]: Textbook of surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice, 15th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997, p. 2155).
Figura 58-20. Bioprotesi porcina espiantata. Si notino la calcificazione e la degenerazione dei lembi. (Da Jutzy KR, Al Zaibag M: Acute mitral and aortic valve regurgitation. In Al Zaibag M, Duran CMG [eds]: Valvular Heart Disease. New York, Marcel Dekker, 1994, p.349).
pianto (Fig. 58-20). Nei pazienti di età minore di 40 anni le bioprotesi degenerano entro 10 anni. I pazienti di età maggiore di 70 anni raramente richiedono un reintervento di sostituzione valvolare. È stato condotto uno studio prospettico randomizzato, in cui soggetti di sesso maschile furono sottoposti a sostituzione valvolare aortica o mitralica con protesi meccanica o biologica: il rischio di sanguinamento era significativamente incrementato nei pazienti con una protesi meccanica, mentre il rischio di degenerazione strutturale era significativamente aumentato in quelli con una bioprotesi. Il rischio di morte associato a reintervento di sostituzione valvolare era doppio rispetto al primo intervento23. La scelta del sostituto valvolare deve quindi tener conto dei rischi dell’anticoagulazione (per le valvole meccaniche) e del rischio di degenerazione strutturale e di reintervento (per le valvole biologiche). Le bioprotesi sono indicate nei casi in cui sussistano controindicazioni alla terapia anticoagulante per motivi professionali o per la presenza di altre malattie. Inoltre, le valvole meccaniche sono controindicate nei pazienti che non possono tollerare una terapia anticoagulante cronica e che non possano essere sottoposti a periodici controlli del grado di anticoagulazione. Sono fortemente consigliate le bioprotesi nei soggetti di età maggiore di 70 anni in quanto il rischio di reintervento è significativamente basso12 ed i rischi della terapia anticoagulante aumentano all’aumentare dell’età. Un progresso nel trattamento della valvulopatia aortica in età pediatrica è rappresentato dall’intervento di switch valvolare aortopolmonare o intervento di Ross27. Eseguita per la prima volta da Donald Ross nel 1967, tale procedura si è diffusa ampiamente nel corso dell’ultima decade. L’intervento prevede il prelievo della valvola polmonare del paziente (autograft polmonare) ed il suo reimpianto in posizione aortica. Quindi, un homograft polmonare, prelevato da cadavere e criopreservato, è utilizzato per sostituire la valvola polmonare (Fig. 58-21). Per quanto sia una procedura tecnicamente complessa, la mortalità operatoria dell’intervento di Ross è pari o inferiore al 5% e non differisce dalla mortalità dell’intervento di sostituzione tradizionale eseguito da chirurghi esperti17. A medio termine la funzione dell’autograft polmonare è eccellente e, in assenza di errori tecnici, la necessità di reintervento per degenerazione dell’autograft è rara nei primi 10 anni dall’operazione18. Anche la durata dell’homograft polmonare impiegato per la ricostruzione del tratto di efflusso ventricolo destro è eccellente: nell’80% dei casi a 16 anni dall’intervento non si è verificata la degenerazione o la sostituzione
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
A
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Autoinnesto polmonare
Valvola aortica malata Omoinnesto polmonare
B
C
Omoinnesto polmonare
Autoinnesto polmonare
Figura 58-21. Da A a C. L’intervento di switch valvolare aorto-polmonare (intervento di Ross). La valvola aortica patologica e la radice aortica sono asportate. La valvola polmonare e l’arteria polmonare principale sono asportate e reimpiantate in posizione aortica. Gli osti coronarici sono reimpiantati nella radice polmonare. Un omoinnesto di valvola polmonare è quindi utilizzato per ricostruire il tratto di efflusso del ventricolo destro. (A-C, da Kouchoukos Nt, Davila-Roman VG, Spray TL, et al: Replacement of the aortic root with a pulmonary autograft in children and young adults with aortic-valve disease. N Engl J Med 330:1, 1994).
dell’homograft20. Una terapia anticoagulante cronica non è necessaria ed il rischio di complicanze associate all’impiego dell’autograft è estremamente basso.
Chirurgia valvolare mini-invasiva L’incisione convenzionale utilizzata nella maggior parte degli interventi di cardiochirurgia è rappresentata dalla sternotomia mediana. Tale approccio offre al chirurgo una eccellente esposizione di tutte le valvole cardiache ed è di dimostrato valore sia in termini di sicurezza sia in termini di risultati chirurgici. Seguendo la tendenza presente in altre specialità chirurgiche, anche la cardiochirurgia ha recentemente introdotto accessi mini-invasivi per gli interventi valvolari.
Figura 58-22. Incisione parasternale in chirurgia mini-invasiva della valvola aortica. L’incisione cutanea è condotta tra la seconda e la quinta costa, quindi la terza e la quarta cartilagine costale sono asportate. (Da Cosgrove DM III, Savik JF: Minimally invasive approach for aortic valve operations. Ann Thorac Surg 62:596, 1996).
Figura 58-23. Chirurgia mini-invasiva della valvola aortica. Attraverso l’incisione parasternale sono visibili l’aorta ascendente e l’atrio destro. (Da Cosgrove DM III, Savik JF: Minimally invasive approach for aortic valve operations. Ann Thorac Surg 62:596, 1996).
Sono stati impiegate svariate incisioni di piccole dimensioni, comprese le mini-sternotomie superiori ed inferiori, le mini-toracotomie anteriori e la mini-sternotomia traversa. Come illustrato in Figura 58-22, il cuore e l’aorta possono essere raggiunti attraverso una piccola incisione parasternale, con resezione della terza e quarta cartilagine costale di destra. A differenza dell’esposizione offerta da una sternotomia mediana, questa incisione permette una visione limitata del cuore e dei grossi vasi (Fig. 58-23). Nondimeno, attraverso questa incisione è possibile istituire la circolazione extracorporea, iniettare la cardioplegia e portare a termine la procedura valvolare (Fig. 58-24). Similmente agli approcci mini-invasivi in altre specialità chirurgiche, parte dell’abituale dominio sulle strutture cardiache è sacrificato dall’utilizzo delle mini-incisioni. Tuttavia, allo stato attuale la morbilità e la mortalità nella correzione delle valvulopatie attraverso accessi mini-invasivi non differiscono da quelli riportati con gli approcci convenzionali9,11,13, 22. Risultati preliminari suggeriscono che i potenziali vantaggi di questa branca della cardiochirurgia risie-
Figura 58-24. Chirurgia mini-invasiva della valvola aortica. Attraverso l’incisione parasternale si procede al clampaggio aortico, all’aortotomia ed all’iniezione selettiva negli osti coronarici della cardioplegia. Quindi la valvola aortica potrà essere asportata. (Da Cosgrove DM III, Savik JF: Minimally invasive approach for aortic valve operations. Ann Thorac Surg 62:596, 1996).
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dono nella riduzione del dolore postoperatorio11,12, del numero di trasfusioni perioperatorie9, della durata della degenza13 ed una più rapida convalescenza11.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bolling SF, Deeb GM, Brunstig LA, Bach DS: Early outcome of mitral valve reconstruction in patients with end-stage cardiomyophaty. J Thorac Cardiovasc Surg 109:676, 1995. In questa fondamentale pubblicazione è stato dimostrato per la prima volta la fattibilità della correzione chirurgica dell’insufficienza mitralica in pazienti affetti da una severa disfunzione del ventricolo sinistro. Carabello BA: Indications for valve surgery in asymptomatic patients with aortic and mitral stenosis. Chest 108:1678, 1995. L’Autore della pubblicazione, un’autorità nel campo delle valvulopatie, illustra le basi razionali della chirurgia valvolare in pazienti asintomatici. Hammermeister KE, Sethi GK, Henderson Wg, et al: A comparison of outcomes in men 11 years after heart-valve replacement with a mechanical or bioprosthesis. N Engl J Med 328:1289, 1993 Questo accurato studio prospettico controllato confronta i risultati delle sostituzioni valvolari con protesi meccaniche e con bioprotesi. Horskotte D, Schulte HD, Bircks W, Strauer BE: The effect of chordal preservation on late outcome after mitral valve replacement: A randomized study. J Heart Valve Dis 2:148, 1993. Questo studio documenta in modo convincente l’importanza del risparmio delle corde tendinee nella chirurgia valvolare mitralica. Ross J Jr, Braunwald E: Aortic stenosis. Circulation 38:V61, 1968. Il classico studio sulla stenosi aortica.
BIBLIOGRAFIA
SEZIONE
XII
CAPITOLO 59 Marco Floriani Giorgio Tiberio
VASCOLARE
Hazim J. Safi • Charles C. Miller III
Patologia dell’aorta toracica
ANATOMIA
QUADRO CLINICO
FISIOPATOLOGIA
VALUTAZIONE STRUMENTALE
STORIA NATURALE ED EPIDEMIOLOGIA
I primi interventi eseguiti per la riparazione di lesioni coinvolgenti l’aorta toracica furono sicuramente atti terapeutici innovativi ed audaci. Tra il 1949 ed il 1953, senza l’ausilio dei presidi diagnostici attuali tecnologicamente così avanzati, delle moderne protesi e dei raffinati fili di sutura, senza la disponibilità di una banca del sangue e di tecniche anestesiologiche di monitoraggio e di assistenza allora non esistenti, Gross34, Swan66, Lam42, DeBakey16 e rispettivi collaboratori eseguirono con successo il trattamento chirurgico di coartazioni e di aneurismi coinvolgenti l’aorta toracica discendente. È difficile stabilire con precisione a quando risalga l’introduzione del by-pass cardiopolmonare, anche se a Gibbon29 è generalmente attribuito il merito di avere progettato apparecchiature simili a quelle attuali e di averne favorito la diffusione ed il progressivo perfezionamento. Solo grazie a tale acquisizione fu possibile eseguire le prime sostituzioni dell’aorta ascendente9 e successivamente, nel 1957, di tutto l’arco aortico17. Nel corso degli anni a seguire, il contemporaneo perfezionamento dei diversi aspetti della chirurgia vascolare – dai materiali protesici, alle tecniche chirurgiche, ai sistemi di monitoraggio atti a limitare l’incidenza di morbilità da danno miocardico, cerebrale e spinale – ha avuto come conseguenza positiva la riduzione della morbilità postoperatoria e l’incremento della sopravvivenza a distanza dei pazienti operati. Nel presente Capitolo verrà presentata quella che è stata l’evoluzione della chirurgia aortica dai suoi primi bagliori ad oggi, definendo poi quelle che sono le strategie e le tecniche attuali utilizzate nel trattamento degli aneurismi e delle dissecazioni. Verrà in particolare discusso dell’approccio chirurgico alle lesioni della radice aortica, dell’aorta ascendente, dell’arco, dell’aorta discendente e di quella toracoaddominale nel suo complesso.
ANATOMIA L’accesso chirurgico all’aorta toracica varia considerevolmente non solo in rapporto con il tipo di lesione che si deve trattare, ma anche con il settore di aorta che è coinvolto dalla lesione stessa. La radice aortica, particolarmente fragile nei pazienti con sindrome di Marfan, è sede della valvola aortica, del seno di Valsalva e dell’ostio delle coronarie destra e sinistra. L’aorta ascendente, a livello della quale prende origine il 60-70% delle dissecazioni1, rappresenta la porzione dell’aorta toracica compresa tra la sua radice e l’arteria anonima. Dall’arco originano l’anonima, la carotide sinistra e la succlavia sinistra che, in misura diversa, vascolarizzano l’encefalo. L’aorta discendente prende origine dal settore posto immediatamente a valle della succlavia di sinistra e si estende sino al livello definito dal 12° spazio
TRATTAMENTO CHIRURGICO Aneurismi: radice aortica, aorta ascendente, arco aortico Aorta toracica e toracoaddominale Dissecazione aortica
intercostale. L’aorta toracoaddominale, infine, comprende tutta l’aorta toracica discendente e quella addominale.
FISIOPATOLOGIA L’aneurisma, inteso come dilatazione segmentaria o diffusa dell’aorta avente un diametro minimo superiore di almeno il 50% rispetto a quello normale, rappresenta la più frequente patologia di interesse chirurgico dell’aorta toracica. La lesione, come noto, ha come causa una debolezza acquisita della parete vasale e tende progressivamente ad aumentare di diametro. Benché l’arteriosclerosi sia nella gran parte dei casi da considerarsi la causa prima dell’aneurisma, ciò non significa che detta malattia sia responsabile del progressivo aumento di volume dell’aneurisma stesso. È invece molto più probabile che altri fattori concomitanti, quale ad esempio una alterazione strutturale del collagene, siano alla base della formazione e dell’accrescersi dell’aneurisma in un substrato anatomopatologico caratterizzato dalla presenza della malattia arteriosclerotica. È comunque noto, in linea generale, come l’arteriosclerosi stessa, l’età avanzata, l’ipertensione, il fumo di sigaretta ed un pregresso episodio dissecativo siano quasi sempre presenti nella storia clinica dei pazienti portatori di un aneurisma dell’aorta. Anche la sindrome di Ehlers-Danlos e quella di Marfan, entrambe caratterizzate da un disordine strutturale del collagene indotto dalle note modificazioni genetiche, si associano con notevole frequenza alla presenza di aneurismi dell’aorta toracica. La frequenza della sindrome di Marfan in una popolazione non selezionata è di 1:5.00021. In tali pazienti, è molto comune la presenza di una dilatazione della radice aortica (ectasia annuloaortica) e, per quanto concerne il cuore, di un rigurgito aortico, di un prolasso della mitrale, di una disritmia. Altri problemi che si incontrano abbastanza comunemente in tali pazienti, e che possono essere altrettanto seri quanto quelli di tipo cardiovascolare, riguardano il sistema scheletrico e quello oculare. Tipici sono quindi l’alta statura, la presenza di arti e di dita sproporzionatamente lunghe, di una deformità della porzione anteriore del torace, di una lassità articolare di entità medio-moderata, di una deformità della colonna vertebrale, di un palato stretto e che finisce ad angolo acuto, di anomalie del cristallino. La dissecazione aortica è sicuramente un evento catastrofico, una delle patologie ad insorgenza acuta più gravi che possono verificarsi a livello aortico e che, tra l’altro, supera in frequenza la rottura dell’aorta addominale1. Gli strati tissutali che compongono l’aorta sono, come noto ed andando dal lume verso l’esterno, l’intima, la media e
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1314
VASCOLARE
A
B
Figura 59-1. Dissecazione acuta di Tipo B; si evidenziano il vero lume e la falsa camera.
l’avventizia. Nella dissecazione aortica, una lacerazione spontanea dell’intima e successivamente della limitante interna della media determina il passaggio di parte del sangue dal lume vero allo spazio neoformato compreso tra la stessa limitante interna e la limitante esterna, con conseguente incremento del diametro originario dell’aorta (Fig. 59-1A). Il falso lume che viene a crearsi a livello degli strati esterni della media, che sono assai sottili e quindi fragili, mette a rischio l’integrità del vaso che è quindi a rischio elevato di rottura (Fig. 59-1B). Le dissecazioni che vengono riconosciute entro 14 giorni dalla comparsa del dolore o di un altro sintomo che le caratterizza, vengono per convenzione definite acute; il decesso, in tali pazienti, è di solito improvviso e può verificarsi immediatamente od entro poche ore o giorni dall’esordio del quadro clinico. La dissecazione cronica, che è tale quando sono trascorse più di 2 settimane dalla iniziale lacerazione medio-intimale, evolve di solito verso la formazione di un aneurisma che è favorito dalla ridotta resistenza della parete aortica.
sono stati sottoposti ad intervento chirurgico. La data in occasione della quale è stata posta per la prima volta la diagnosi corretta è stata sempre rilevata dai documenti sanitari del paziente, che è stato poi seguito con regolarità sino al momento del suo eventuale decesso. L’incidenza degli aneurismi dell’aorta toracica nell’ambito di una popolazione non selezionata è stata stimata in 5,9 nuovi casi per 100.000 abitanti/anno3. La probabilità di rottura di tali aneurismi e di quelli toracoaddominali nel corso della vita residua, ed ovviamente in caso di trattamento conservativo, è risultata pari al 75-80%3, 49, con una sopravvivenza a 5 anni compresa tra il 10 ed il 20% (Fig. 59-2). Negli aneurismi che non conseguono ad una dissecazione, il tempo medio che separa il momento della diagnosi da quello della rottura è di circa 2-3 anni3, 10, 48, 49. Il diametro dell’aneurisma influenza ovviamente in misura determinante la precocità o meno dell’evento, essendo quindi il rischio di rottura ad 1 anno uguale al 43% nel caso in cui il diametro sia pari o superiore a 6 cm ed all’80% quando sia superiore ad 8 cm, men-
STORIA NATURALE ED EPIDEMIOLOGIA
1,0
0,8 Percentuale globale di sopravvivenza
La reale incidenza e quindi la storia naturale degli aneurismi dell’aorta toracica è difficile da definirsi con precisione. La tomografia assiale computerizzata (TAC) è di gran lunga la metodica di immagine più sensibile e specifica per la diagnosi di aneurisma dell’aorta toracica, ma la sua relativa invasività (esposizione del paziente a dosi elevate di radiazioni) ne impedisce la utilizzazione quale test di screening. In alternativa alla TAC, il metodo più semplice e in una certa misura affidabile per quantificare la prevalenza degli aneurismi dell’aorta toracica nel contesto di una determinata popolazione è forse quello di identificare quei pazienti che si sono rivolti al sistema sanitario per la presenza dell’aneurisma (indipendentemente dal fatto che questo sia stato diagnosticato casualmente o perché sintomatico) ed ancora quei casi nei quali l’aneurisma è stato rilevato nel corso di un riscontro autoptico. Uno studio eseguito da Bickerstaff e collaboratori3 ha impiegato tale metodologia utilizzando come campione la popolazione di Rochester, Minnesota, già seguita dal gruppo del Rochester Epidemiology Project41. Benché, inevitabilmente, una certa quota di aneurismi venga persa per il fatto che molti pazienti di età superiore ai 70 anni e deceduti improvvisamente non vengono il più delle volte sottoposti ad autopsia, lo studio suddetto è senz’altro il migliore pubblicato sino ad oggi per la definizione dell’incidenza e della storia naturale degli aneurismi dell’aorta toracica. A differenza di molti altri studi presenti in letteratura ed aventi come oggetto pazienti trattati chirurgicamente, lo studio di Bickerstaff prende in esame una popolazione nell’ambito della quale solo 8 pazienti (11%) tra quelli riconosciuti portatori di un aneurisma dell’aorta toracica
Safi
0,6
0,4
Bickerstaff
0,2
0 0
1
2
3
4
5
Anni dalla diagnosi o dall’intervento chirurgico Figura 59-2. Aneurismi aortici toracoaddominali. Confronto tra il tasso di sopravvivenza proprio dei pazienti non operati (Bickerstaff) e di quelli operati (Safi).
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
A
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B
Figura 59-3. A, Radiogramma standard del torace; allargamento del mediastino. B, Tomografia assiale computerizzata; aneurisma dell’aorta ascendente.
tre al contrario è pari al 4% quando il diametro è inferiore ai 5 cm67. Per quanto riguarda gli aneurismi post-dissecativi, il tempo che separa la dissecazione acuta dell’aorta dalla rottura della stessa è mediamente di 3 anni49. Vengono quindi considerati per l’intervento chirurgico elettivo tutti i pazienti portatori di un aneurisma di diametro pari o superiore ai 5 cm nei quali sia stato documentato un aumento di volume dell’aneurisma stesso, o che abbiano accusato un dolore toracico o dorsale, espressione di una rapida espansione della lesione vascolare. La dissecazione acuta di tipo A viene da tutti considerata una emergenza chirurgica. Al contrario, tutti i pazienti con dissecazione di tipo B che non appaiano in immediato pericolo di vita (di ciò si parlerà più dettagliatamente in seguito) vengono trattati conservativamente ed osservati.
QUADRO CLINICO In assenza di sintomi, la diagnosi di aneurisma dell’aorta toracica è quantomeno problematica, avvenendo quindi, di solito, nel corso di una serie di esami strumentali eseguiti per una verifica routinaria dello stato generale del paziente o per la presenza di altre patologie. L’esistenza di un soffio diastolico o di un aumento del gradiente di
Figura 59-4. Tomografia assiale computerizzata: aneurisma dell’aorta toracoaddominale e coagulo.
pressione sisto-diastolico dovrebbero peraltro mettere in allarme il clinico, potendo essere espressione della presenza di un aneurisma dell’aorta ascendente, causa di una insufficienza valvolare. Gli aneurismi dell’aorta toracica discendente o quelli toracoaddominali possono essere causa, come detto, di dolore dorsale, ma è in genere assai difficile differenziare tale sintomo da quello che è proprio di una banale problematica osteo-muscolare. La compressione esercitata su strutture nervose adiacenti, quali il nervo vago o quello ricorrente, può essere causa di una paresi delle corde vocali o di disturbi della voce; la compressione sull’arteria polmonare può produrre un sanguinamento od una fistola, quest’ultima causa di una ipertensione o di un edema polmonare; la compressione sull’esofago può determinare disfagia; la compressione sull’albero tracheobronchiale, infine, può indurre una dispnea. L’aneurisma, quando si estende in addome, può anche comprimere lo stomaco, determinando un progressivo dimagramento del paziente favorito dalla costante sensazione di sazietà che questi avverte. Poiché nel 5% dei pazienti con aneurisma toracoaddominale coesiste l’obliterazio-
Figura 59-5. Risonanza magnetica nucleare: aneurisma dell’aorta toracica discendente.
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VASCOLARE
VALUTAZIONE STRUMENTALE Una radiografia standard del torace può mettere in evidenza un allargamento del mediastino e quindi far nascere nel clinico il sospetto della presenza di un aneurisma o di una dissecazione (Fig. 59-3A), e quindi indurlo ad eseguire una TAC (Fig. 59-4; vedi anche Fig. 59-3B), una risonanza magnetica nucleare (RMN) (Fig. 59-5) o un ecocardiogramma transesofageo (ETE) (Fig. 59-6) grazie ai quali è possibile giungere rapidamente alla diagnosi definitiva. La TAC consente di definire in modo preciso le dimensioni dell’aneurisma, la sede dello stesso, la sua estensione e la presenza o meno di coaguli e di calcificazioni. In presenza di una dissecazione, la TAC è solitamente in grado di precisare la sede della primitiva rottura intimale. In linea generale, la TAC è altresì utile in quanto in grado di rivelare la eventuale presenza di patologie toraciche ed addominali diverse, ad esempio polmonari e renali. In tutti i casi in cui si sia deciso di non operare il paziente dopo la prima diagnosi e quindi di seguire nel tempo l’evoluzione dell’aneurisma, la TAC è fondamentale al fine di documentare l’eventuale aumento di volume dell’aneurisma stesso ed anche la velocità con cui questo avviene. L’unico punto debole di detta metodica è la scarsa sensibilità di questa nel definire le dimensioni della radice aortica, mentre le controindicazioni alla esecuzione della stessa sono rappresentate dall’insufficienza renale e dall’allergia al mezzo di contrasto. La RNM non è invasiva e non richiede l’utilizzazione di mezzo di contrasto. La metodica è in grado di definire le dimensioni dell’aorta ascendente in ogni suo punto ed è più precisa rispetto alla TAC nel precisare il diametro della radice aortica. I suoi aspetti negativi sono rappresentati dal costo e dal tempo di esecuzione che sono elevati, mentre le uniche controindicazioni sono la presenza di un pacemacker e la claustrofobia. La accuratezza della RMN nella diagnosi di dissecazione aortica si avvicina al 90%; pur tuttavia, il tempo ancor oggi necessario per la esecuzione dell’esame ne controindica l’utilizzazione in tali pazienti. L’accuratezza diagnostica dell’ETE nell’identificare gli strati della parete aortica e quindi la eventuale presenza di un processo dissecativo è pari al 90% circa23. L’ETE è assolutamente in grado di diagnosticare l’esistenza di una patologia della valvola aortica, di una dilatazione dell’aorta, di un aneurisma dell’aorta ascendente, di una dissecazione, di trombi intra- ed extraluminali, di lesioni arteriosclerotiche, di una patologia della valvola mitrale (Fig. 59-7). Oltre ad essere così accurata nel definire la presenza e le caratteristiche di una patologia aortica, la metodica fornisce anche informazioni precise riguardanti il muscolo cardiaco e la sua funzione. Tra gli aspetti negativi dell’ETE ricordiamo la sua scarsa sensibilità nell’identificare lesioni aneurismatiche della porzione trasversale dell’arco aortico e di quella sottodiaframmatica dell’aorta ascendente; l’esame è altresì di non facile esecuzione ed inter-
Figura 59-6. Ecocardiogramma transesofageo: aspetto normale della valvola aortica.
ne arteriosclerotica di uno o più rami viscerali, è possibile che oltre ai sintomi suddetti possa essere presente una angina abdominis od uno stato di ipertensione nefrovascolare. Tutti i pazienti sintomatici, nei quali il sintomo è in genere espressione di un progressivo o repentino aumento di volume dell’aneurisma, vanno sottoposti in tempi rapidi ad una completa ed accurata valutazione strumentale. Altamente significativa e probabile espressione di un improvviso ingrossamento dell’aneurisma, di una sua fissurazione o addirittura di una sua imminente rottura, è in modo particolare la ricomparsa del dolore dopo una fase di relativa quiescenza. Nella dissecazione acuta dell’aorta, caratteristica è la comparsa improvvisa del dolore, che raggiunge quasi da subito il suo apice. Il dolore viene riferito al torace dai due terzi dei pazienti con dissecazione dell’aorta ascendente, mentre il dolore dorsale è in genere espressione di una dissecazione che inizia a valle dell’arco aortico. Il dolore può ovviamente variare di sede con l’estendersi in senso distale della dissecazione. Le manifestazioni cliniche della dissecazione aortica sono molteplici e diverse in rapporto con le modificazioni del flusso che percorre la falsa camera e con la possibile occlusione da parte di questa di rami aortici collaterali prossimali o distali; ciò comporta non di rado il mancato o tardivo conseguimento della diagnosi corretta e quindi l’insuccesso del trattamento34a, 69.
A
B
Figura 59-7. Ecocardiogramma transesofageo. A, Dilatazione della radice aortica. B, Riparazione della radice aortica con protesi composita.
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
A
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B
Figura 59-8. Aortografie. A, Parte prossimale (aorta ascendente) di aneurisma aortico. B, Porzione media (arco e prima parte dell’aorta ascendente) di mega aorta.
pretazione, richiedendo quindi l’intervento di un cardiologo con una grande esperienza specifica al fine di evitare un numero eccessivo di diagnosi falsamente positive23. In fase intraoperatoria, l’ETE risulta preziosa in quanto in grado di eseguire un monitoraggio accurato della funzione miocardica, di identificare la presenza di eventuali ed importanti lesioni aortiche di natura arteriosclerotica e di precisarne la sede, di valutare la continenza o meno della valvola aortica prima di attivare il by-pass cardiopolmonare. Grazie a tutto ciò, l’ETE concorre altresì a ridurre l’incidenza perioperatoria di ictus, consentendo al chirurgo di introdurre i diversi cateteri vascolari e di posizionare gli angiostati a livello delle sedi più idonee, ed ancora di evitare la frammentazione e quindi il distacco di placche arteriosclerotiche che potrebbero successivamente migrare verso l’encefalo. I pazienti che non richiedono la esecuzione dell’intervento in assoluta emergenza vengono solitamente sottoposti anche ad uno studio angiografico preoperatorio, con l’obiettivo di meglio precisare il rischio chirurgico e di acquisire informazioni utili e tali da suggerire eventuali varianti della usuale tecnica operatoria. L’aortografia con-
sente di evidenziare la eventuale presenza di una dilatazione della radice aortica e di ben definire l’anatomia dell’aorta e dei suoi rami (Fig. 59-8). Nei pazienti con dissecazione aortica, l’arteriografia è stata considerata praticamente sino ad oggi l’esame più attendibile. Benché superata in tale ruolo dalle nuove tecniche diagnostiche, tra le quali la RMN, la metodica classica conserva peraltro tutta la sua validità nel diagnosticare la presenza di un doppio lume aortico, nell’identificare la lesione intimale di entrata, nel precisare l’estensione in senso distale del processo dissecativo. Indicazioni assolute alla esecuzione preoperatoria dell’aortografia sono rappresentate ancor oggi dalla presenza di una ipertensione nefrovascolare, di una claudicatio intermittens, di possibili lesioni steno-obliterative dell’aorta addominale e delle carotidi. Tra i pochi aspetti negativi, l’aortografia ha quello di essere un esame indubbiamente invasivo e che richiede, tra l’altro, l’impiego di mezzo di contrasto radio-opaco. Oltre agli esami sopra ricordati, non va dimenticato il cateterismo cardiaco per mezzo del quale è possibile diagnosticare la presenza di eventuali lesioni steno-obliterative del circolo coronarico che, se note, potrebbero venire corrette nel corso del medesimo intervento di sostituzione aortica.
TRATTAMENTO CHIRURGICO Aneurismi: radice aortica, aorta ascendente, arco aortico
Aorta ascendente (porzione tubulare)
Porzione prossimale dell’arco aortico Porzione distale dell’arco aortico
Aorta ascendente (seno di Valsalva) Figura 59-9. Disegno anatomico della radice aortica, dell’aorta ascendente e dell’arco.
Le innovazioni tecniche messe a punto nei primi anni ’50 consentirono di eseguire con successo il trattamento di lesioni coinvolgenti la radica aortica, l’aorta ascendente e l’arco (Fig. 59-9). Il merito di aver introdotto nella pratica clinica la tecnica del moderno by-pass cardiopolmonare è stato attribuito a Gibbon che, in effetti, ha svolto gran parte del lavoro di messa a punto della metodica. Questa si è rivelata preziosa e di fatto indispensabile quando, nel 1955, Cooley e DeBackey9 eseguirono il primo intervento sull’aorta ascendente coronato da successo. Lo stesso Wheat, che per primo eseguì nel 1964 la sostituzione di tutta l’aorta ascendente dalla radice aortica all’emergenza dell’arteria anonima, attribuì il merito del successo ottenuto allo stesso by-pass cardiopolmonare29, alla possibilità di mantenere nel corso dell’intervento una normale perfusione coronarica37, all’ipotermia miocardica36, all’“arresto cardiaco in ipotermia”. Proprio a quest’ultima possibilità, quella cioè di poter proteggere il miocardio attraverso una perfusione cardioplegica anterograda e retrograda, è stato attribuito il merito dei brillanti risultati ottenuti. L’introduzione delle protesi vascolari composite, ovvero comprendenti una valvola aortica artificiale da parte di Bentall e de Bono nel 1968 e di Edward e Kerr nel 1970, ha rappresentato un decisivo passo in avanti nel trattamento delle lesioni aortiche (comprendenti la dilatazione della ra-
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VASCOLARE
A
Figura 59-10. Sostituzione della radice aortica. A, Sternotomia mediana, incannulamento, clampaggio aortico ed apertura dell’aneurisma. B, Sostitizione della porzione tubulare dell’aorta ascendente e drenaggio dell’aria.
B dice) tipiche della sindrome di Marfan. Da ultimo, l’avvento dell’ipotermia profonda, avvenuto nel 1975, ha reso possibile la sostituzione di tutto l’arco aortico33. Grazie a tale metodica ed ai perfezionamenti della stessa eseguiti da Ergin e Griepp24, da Livesay43, da Crepps14 e dai rispettivi collaboratori, si sono ridotte al minimo le complicanze neurologiche da ischemia cerebrale iatrogena che prima erano comuni dopo interventi eseguiti per la riparazione di lesioni coinvolgenti l’aorta ascendente e l’arco. Da questo momento in poi, ogni porzione di aorta è divenuta aggredibile da parte dei chirurghi cardiovascolari, così che gli anni ’70 ed ’80 hanno visto il formarsi di casistiche chirurgiche sino ad allora numericamente inimmaginabili, grazie soprattutto all’opera di Crawford, di Cooley, di DeBackey e di altri11, 18. L’ipotermia profonda ha, tuttavia, anche dei limiti. Ricercatori diversi hanno dimostrato infatti come la metodica, sicuramente affidabile ed esente da complicanze per periodi di arresto cardiocircolatorio inferiori ai 30 minuti, espone al rischio di ictus od anche di mortalità da causa neurogena quando protratta rispettivamente per più di 45 e di 65 minuti24, 65. Per tale motivo, è apparsa ben presto ovvia la necessità di individuare una metodica alternativa atta a garantire
una migliore perfusione cerebrale in corso di interventi chirurgici eseguiti per la sostituzione dell’arco. La perfusione cerebrale anterograda normotermica è stata la prima tecnica utilizzata, ma l’avvento dell’arresto circolatorio in ipotermia profonda ha guadagnato da subito l’interesse dei più, impedendo così l’ulteriore perfezionamento della metodica. First e collaboratori27 hanno invece riproposto la vecchia tecnica nel 1987, ovviamente rivista e migliorata ed in alternativa all’ipotermia profonda, suscitando l’interesse di molti1b, 44a, 70. La perfusione cerebrale retrograda, che utilizziamo noi52, 58, è stata introdotta da Ueda nel 198968, ed ha l’innegabile merito di consentire un significativo prolungamento dei tempi di ipotermia.
Radice aortica TECNICA CHIRURGICA
L’approccio all’aneurisma avviene attraverso una sternotomia mediana: incannulate un’arteria femorale o l’aorta ascendente, il paziente viene posto in circolazione extracorporea per mezzo del by-pass car-
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
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Figura 59-11. Tecnica di Wheat. I seni coronarici vengono escissi, lasciando in sede una doppia porzione triangolare di parete aortica a comprendere gli osti delle due coronarie. Sostituzione della valvola aortica: modellata adeguatamente la protesi, questa viene anastomizzata all’aorta prossimale subito a monte degli osti coronarici.
diopolmonare (Fig. 59-10). La protezione miocardica viene attuata nel corso della procedura per mezzo di una infusione anterograda e retrograda di soluzione cardioplegica che viene iniettata attraverso il seno coronarico, così da mantenere la temperatura del muscolo cardiaco al di sotto dei 15°C. Venting attraverso l’arteria o la vena polmonare superiore di sinistra impedisce la distensione ventricolare e favorisce il perfetto svuotamento del ventricolo sinistro. Il by-pass cardiopolmonare viene protratto per tutta la durata dell’intervento. L’ipotermia profonda in arresto di circolo è indispensabile in caso di dissecazione acuta dell’aorta od ancora qualora l’aneurisma si estenda a livello dell’arco; in caso contrario, l’aorta ascendente può venire clampata senza ricorrere all’ipotermia e quindi affidando la perfusione dell’encefalo al flusso retrogrado garantito dal by-pass cardiopolmonare. L’indicazione a sostituire la valvola aortica, o la sola aorta ascendente, o entrambe dette strutture, si basa sulla situazione clinica ed anatomica del paziente. L’utilizzazione di una valvola porcina può essere preferibile in pazienti fisicamente attivi o con endocardite. La sostituzione separata della valvola e dell’aorta, ovvero la procedura di Wheat, ben si presta ad essere eseguita nei pazienti anziani che pre-
Figura 59-12. Tecnica di Bentall. Gli osti coronarici vengono suturati a due aperture opportunamente praticate sulla protesi.
sentano una dilatazione sinusale moderata (Fig. 59-11). Benché la presenza di due suture separate determini un maggior rischio di sanguinamento, la procedura di Wheat ha il vantaggio di prevenire una successiva dilatazione del seno coronarico, che può anche rompersi nel contesto di una delle camere ventricolari. In presenza di una dissecazione acuta dell’aorta, e nel caso in cui la valvola sia normale, questa può venire mantenuta in sede e rimodellata con una sospensione dei lembi. Nei pazienti con sindrome di Marfan o con una significativa dilatazione della radice aortica è invece necessario procedere alla sostituzione dell’aorta e della valvola per mezzo di una protesi composita. In questi casi, le coronarie verranno successivamente rianastomizzate alla protesi secondo la tecnica di Bentall, quella di Cabrol modificata od ancora quella cosiddetta a bottone. La protesi composita viene posta a livello dell’anulus aortico, e qui suturata, dopo aver aperto longitudinalmente l’aorta ed aver escisso i lembi valvolari. La porzione distale della protesi viene quindi sezionata al giusto livello ed anastomizzata con l’aorta ascendente. Nella procedura di Bentall2, le due coronarie vengono quindi anastomizzate alla protesi dopo aver eseguito a livello di
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VASCOLARE
Figura 59-13. Tecnica di Cabrol. Una protesi di calibro adatto viene anastomizzata all’ostio della coronaria di sinistra, fatta passare posteriormente alla protesi aortica (cui viene anastomizzata in configurazione latero-laterale) all’ostio della coronaria di destra.
TABELLA 59-1. Complicanze maggiori e mortalità legate alla tecnica utilizzata per la rivascolarizzazione coronarica Tecnica Cabrol7 Bentall2 Wheat72 Button65
Complicanze maggiori Tromboembolismo (5-10%) Endocardite (5%) Endocardite (5%) Tromboembolismo (2-10%) Endocardite (5%)
Sopravvivenza (%) a 30 giorni
Sopravvivenza (%) a 5 anni
90 90-85
75 70-85
85 85-95
70 70-85
Figura 59-14. Tecnica di Cabrol modificata. La protesi coronarica sinistra viene anastomizzata in configurazione termino-laterale alla protesi aortica composita, mentre la coronaria di destra viene rianastomizzata direttamente alla protesi aortica con la tecnica a bottone.
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PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
B
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C
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Figura 59-15. Anastomosi coronarica secondo la tecnica a bottone. A, Radice aortica dilatata. B, Ostio coronarico escisso con una configurazione a bottone. C, Anastomosi del bottone coronarico sinistro. D, Dilatazione della radice aortica: anastomosi della coronaria di destra.
questa altrettanti opercoli (Fig. 59-12). Sulla protesi viene infine suturata la parete dell’aneurisma al fine di ridurre il rischio di sanguinamento. L’anastomosi delle coronarie sulla protesi con la tecnica termino-laterale di Bentall testè descritta comporta indubbiamente una certa tensione a livello dell’anastomosi stessa, con conseguente considerevole rischio (che sarebbe pari al 7-25% secondo lo studio di Kouchoukos) di formazione di pseudoaneurismi39. Tali valori hanno ovviamente indotto non pochi chirurghi ad adottare soluzioni tecniche alternative. Nel 1981, Christian Cabrol7 ha proposto una tecnica indubbiamente ingegnosa che consentiva la sostituzione della radice aortica senza dover mobilizzare le arterie coronarie. Secondo tale tecnica, una protesi in dacron di piccolo calibro viene anastomizzata all’ostio della coronaria di sinistra, viene fatta passare posteriormente alla protesi aortica e quindi anastomizzata alla coronaria di destra (Fig. 59-13). La perfusione delle coronarie viene quindi resa possibile grazie ad una terza anastomosi (questa volta latero-laterale) eseguita tra i due segmenti protesici. Tale soluzione consente di ridurre al minimo il rischio di sanguinamento dalle anastomosi che non sono in tensione. La lunghezza ed il decorso della protesi utilizzata possono peraltro determinare un inginocchiamento della protesi stessa a livello del sito anastomotico coronarico di destra o di quello dell’anastomosi late-
ro-laterale65. Per ovviare a ciò, lo stesso Cabrol ha modificato la tecnica originaria (Fig. 59-14) che ora prevede la esecuzione dell’anastomosi termino-terminale sull’ostio della coronaria di sinistra, di una anastomosi termino-laterale tra la protesi coronarica e quella aortica, di una anastomosi diretta della coronaria destra sulla protesi aortica con la tecnica cosiddetta a bottone oppure ancora, se quest’ultima risultasse in tensione, di una anastomosi attuata con l’interposizione di un breve segmento venoso o sintetico. Così facendo, il kinking o l’occlusione iuxta-anastomotica coronarica destra vengono scongiurati dal fatto che la piccola protesi coronarica non è più vincolata nel suo decorso dall’anastomosi latero-laterale con la protesi aortica. Nella maggior parte dei casi, noi impieghiamo la tecnica a bottone (Fig. 59-15), detta anche patch di Carrel, tanto per l’anastomosi coronarica di destra, quanto per quella di sinistra. Tale modo di procedere richiede indubbiamente maggiore meticolosità di impostazione e di esecuzione ed un tempo più lungo rispetto a quello proposto da Cabrol, ma le complicanze ad esso correlate sono, a nostro parere, minori. La tecnica prevede il distacco delle due coronarie dall’aorta assieme ad altrettanti settori circolari di parete aortica, detti bottoni, e la successiva anastomosi di questi sulla protesi composita, ponendo particolare attenzione ad evitare torsioni od angolature dell’arteria sul suo asse.
1322
VASCOLARE
Button Cabrol Cabrol
Bentall
Percentuale globale di sopravvivenza
Button
Intervallo libero dal reintervento
Bentall
Anni dall’intervento
Anni dall’intervento
Figura 59-16. Percentuali di sopravvivenza in rapporto con la tecnica chirurgica utilizzata. (Da Svenson LG, Crafword SE, Hess KR, et al: Composite valve graft replacement of the proximal aorta: Comparison of technique in 348 patients. Riprodotto per gentile concessione della Society of Thoracic Surgeons [The annals of Thoracic Surgery, 1992, Vol. 54, pp. 427-437]).
Figura 59-17. Intervallo libero da un eventuale reintervento. (Da Svenson LG, Crafword SE, Hess KR, et al: Composite valve graft replacement of the proximal aorta: Comparison of technique in 348 patients. Riprodotto per gentile concessione della Society of Thoracic Surgeons [The annals of Thoracic Surgery, 1992, Vol. 54, pp. 427-437]).
RISULTATI
te, la mortalità legata all’intervento varia tra il 2 ed il 15%. Le complicanze maggiori a breve termine, quelle cioè che richiedono l’esecuzione di un secondo intervento, sono il tromboembolismo ed il sanguinamento dalle anastomosi. Tra le complicanze a distanza ricordiamo invece l’endocardite, ancora il tromboembolismo, la formazione di pseudoaneurismi. La frequenza con cui tali complicanze si verificano ed i risultati a distanza sono riportate in Tabella 59-1. Le Figure 59-16 e 5917 mostrano invece la mortalità a lungo termine e l’incidenza dei reinterventi rapportate con la tecnica chirurgica a suo tempo utilizzata.
L’assenza di criteri comuni di indicazione e di tecnica rende problematica l’interpretazione dei risultati che conseguono al trattamento chirurgico delle lesioni coinvolgenti la radice aortica. Tanto l’eziologia della lesione (es., ectasia anuloaortica, sindrome di Marfan, dissecazione aortica) quanto la tecnica utilizzata (es., Cabrol, Wheat, Bentall, anastomosi a bottone) sembrano infatti influenzare i risultati immediati ed a distanza. In rapporto con i fattori di rischio propri di ciascun pazien-
A
B
Figura 59-18. Tecnica chirurgica chiusa. A, L’aorta viene clampata, resecata e sostituita in normotermia. B, Drenaggio dell’aria e completamento dell’anastomosi.
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
1323
Figura 59-19. Tecnica chirurgica aperta. L’aorta non viene clampata, e l’asportazione dell’aneurisma e l’impianto della protesi avvengono in arresto di circolo ed in ipotermia profonda.
Aorta ascendente ed arco TECNICA CHIRURGICA
Nel caso in cui la patologia aortica che si intende trattare coinvolga esclusivamente la porzione tubulare dell’aorta ascendente, è possibile utilizzare la procedura chirurgica cosidetta chiusa (Fig. 59-18). L’aorta può infatti venire clampata, resecata e sostituita con una protesi senza che si debba ricorrere all’ipotermia profonda. Al contrario, ovvero qualora l’aneurisma coinvolga l’arco aortico o sia presente un evento dissecativo, l’impiego dell’ipotermia profonda si impone, fatto questo che, peraltro, elimina la necessità di clampare l’aorta (tecnica aperta) (Fig. 59-19). L’assenza di clamp facilita sicuramente l’opera del chirurgo, che ha una visuale migliore, che può così resecare la porzione ancora patologica dell’aorta ascendente distale ed eseguire l’anastomosi a pochi millimetri dall’origine dell’arteria anonima. In presenza di lesioni coinvolgenti l’arco aortico, l’intervento può venire eseguito in circolazione extracorporea (Fig. 59-20), in arresto di circolo ed in ipotermia profonda. La perfusione cerebrale retrograda consente di proteggere l’encefalo dall’ischemia e viene attivata dopo che è iniziato il raffreddamento del paziente e quando il tracciato elettroencefalografico diviene piatto. Il sangue ossigenato, come detto, giunge al cervello in via retrograda, ovvero attraverso la vena
TABELLA 59-2. Aneurisma aortico esteso o totale (mega aorta): incidenza di complicanze maggiori e mortalità in rapporto con la tecnica chirurgica utilizzata Tecnica
Complicanze maggiori
Due tempi4, 61 55
Un tempo
Ictus (0%), deficit neurologici (0%) Polmonari (67%), ictus(13%), deficit neurologici (13%)
Sopravvivenza (%) a 30 giorni 94-97 70
Due tempi: il trattamento chirurgico degli aneurismi dell’aorta toracica particolarmente estesi viene eseguito nel corso di due interventi separati. Tempo 1: sostituzione dell’aorta ascendente e dell’arco, in ipotermia profonda. Tempo 2: sostituzione dell’aorta toracica discendente o di quella toracoaddominale, che prevede l’impiego di una ipotermia moderata, della perfusione dell’aorta distale e del drenaggio del liquido cerebrospinale. Un tempo: Sostituzione dell’intero aneurisma nel corso di un unico intervento chirurgico attraverso una toracotomia sinistra.
Figura 59-20. By-pass cardiopolmonare.
cava superiore e le vene giugulari interne. L’aorta ascendente e l’arco vengono a questo punto aperti, provvedendo nel contempo ad escidere quel tondello di arco aortico dal quale originano le arterie brachiocefaliche. Eseguita l’anastomosi distale tra la protesi e l’aorta discendente subito a valle dell’origine dell’arteria succlavia di sinistra, il tondello aortico precedentemente ricordato viene suturato alla apposita breccia praticata sulla porzione corrispondente della protesi. Si procede da ultimo alla ispezione della valvola e del seno aortico, alla loro riparazione se ritenuto necessario (vedi il paragrafo precedente) e quindi alla esecuzione dell’anastomosi prossimale. Le probabilità che un aneurisma coinvolga contemporaneamente due o più settori di aorta toracica sono nell’ordine del 20% circa. In casi estremi, si usa parlare di mega-aorta per definire quelle lesioni aneurismatiche che coinvolgono praticamente tutto il vaso, dalla radice sino alla sua porzione addominale. In tali situazioni, di solito, si procede in almeno due tempi, provvedendo dapprima alla riparazione dell’aorta ascendente e dell’arco con la tecnica detta dell’elephant trunk (Fig. 59-21) attuata per la prima volta da Borst nel 19884. Una lunga protesi aortica viene rivoltata su se stessa nella sua porzione distale ed introdotta per circa 7-10 cm nell’aneurisma della discendente. Il risvolto esterno viene quindi suturato all’aorta discendente aneurismatica subito a valle dell’origine della succlavia di sinistra, lasciando così quella porzione doppia di protesi, l’elephant trunk, libera all’interno dell’aneurisma residuo. Si procede a questo punto come precedentemente descritto per gli aneurismi dell’aorta ascendente e dell’arco, ovvero alle anastomosi della protesi con il tondello di parete comprendente le arterie brachiocefaliche e con la porzione prossimale dell’aorta ascendente. Dopo un periodo di convalescenza della durata di 6-8 settimane, si procede quindi al secondo tempo chirurgico in occasione del quale si provvede al trattamento dell’aorta toracica discendente o toracoaddominale, aggiungendo alla prote-
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VASCOLARE
Figura 59-21. Intervento in più tempi. Tempo 1, una protesi, suturata all’aorta ascendente, viene lasciata libera nella discendente stessa come un “elephant trunk”. Tempo 2, una seconda protesi viene suturata all’ “elefant trunk”.
Pre-operatorio
Tempo II
Tempo I
si precedentemente impiantata una seconda protesi che viene anastomizzata distalmente sul primo tratto di aorta non patologico. I risultati che conseguono al trattamento di lesioni aneurismatiche così estese sono riportati in Tabella 59-2. RISULTATI
Ai tempi della chirurgia normotermica, la sostituzione dell’arco aortico era gravata da una mortalità estremamente elevata e dell’ordine del 75% circa28. Già con l’introduzione della perfusione cerebrale normotermica anterograda, tuttavia, tale valore scese al 25% circa11. L’ipotermia profonda in arresto di circolo ed i successivi miglioramenti della dinamica circolatoria consentirono infine di raggiungere valori di mortalità rispettivamente pari al 10-15 ed al 5%. La perfusione cerebrale retrograda rappresenta il provvedimento di tipo
emodinamico moderno ed oggi adottato dai più, anche se in non pochi centri si continua ad utilizzare con successo la perfusione anterograda1b, 44a, 70. Le complicanze maggiori più frequenti, che possono conseguire alla riparazione di aneurismi dell’aorta ascendente e/o dell’arco, sono rappresentate dall’ictus e dall’encefalopatia postischemica. La loro incidenza è in diretto rapporto con la durata dell’arresto di circolo e con il coinvolgimento dell’arco da parte dell’a-
1,0 0,9 0,8
Probabilità di ictus
0,7 0,6 0,5 0,4 Senza PR
Scambiatore di calore
0,3 0,2 0,1 Con PR 0,0 0
100
200
300
400
500
Tempo di pompa Figua 59-22. Probabilità di ictus in rapporto con il tempo di pompa. PR, perfusione retrograda.
Figura 59-23. Perfusione dell’aorta distale: drenaggio del sangue dall’atrio di sinistra o dalla vena polmonare, immissione del sangue dall’arteria femorale destra o dalla porzione inferiore dell’aorta toracica.
1325
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
TABELLA 59-3. Aorta ascendente/arco aortico: incidenza di complicanze maggiori e mortalità in rapporto con la tecnica chirurgica utilizzata Tecnica Normotermia28 Arresto circol+ ipotermia prof.28,58 Perfusione cerebrale anterograda70 Perfusione cerebrale retrograda58
Complicanze maggiori
Sopravvivenza (%) 30 giorni
NR Ictus (2-10%) Ictus (5-6%) Ictus (3%)
25-75 90-95 80-100 95
Abbreviazioni: NR, non riportato.
neurisma. I risultati di tali procedure sono riportati in Tabella 59-3 e gli effetti conseguenti all’arresto di circolo in Figura 59-22.
Aorta discendente e toracoaddominale Il clampaggio semplice dell’aorta prolungato per un periodo di tempo sufficiente ad eseguire la sostituzione protesica di un aneurisma dell’aorta discendente o di uno toracoaddominale incrementa il rischio di ischemia midollare transitoria o, peggio ancora, di paraplegia irreversibile. Agli esordi di tale chirurgia, numerosi chirurghi cercavano di ovviare a tale problema utilizzando shunt che mettevano in comunicazione i settori aortici prossimale e distale rispetto a quello su cui si interveniva19, 25, 31. Tale provvedimento risultava di una qualche utilità solo in quei casi in cui l’arteria midollare magna, o arteria di Adamkiewicz, originava dall’aorta in un punto posto a valle del clamp distale. I primi interventi di tale tipo venivano altresì gravati da una elevata incidenza di complicanze quali il sanguinamento, l’embolizzazione distale e la lacerazione dell’aorta in qualche modo correlati con l’impianto di tali shunt. Il passo successivo fu rappresentato dall’impiego della circolazione extracorporea. Connolly e collaboratori8 utilizzarono per primi il by-pass pulsante di cuore sinistro nel 1971. Tale dispositivo, pur essendo in grado di regolare le pressioni vigenti a livello dell’aorta prossimale e di quella distale, non risultò tuttavia in grado di eliminare totalmente il problema dell’ischemia midollare. Per tale motivo, quindi, la maggior parte dei chirurghi degli anni ’70 e dei primi anni ’80 rimasero fedeli alla vecchia abitudine del “clamp and go” (occlusione aortica semplice, senza circolazione extracorporea di sorta, e tempo di clampaggio il più breve possibile)12, 18. Durante tutta questa fase, i ricercatori continuarono tuttavia il loro lavoro con l’obiettivo di risolvere il problema dell’ischemia midollare che continuava a complicare gli interventi eseguiti per la riparazione di aneurismi dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale; tra i provvedimenti proposti, nessuno dei quali si dimostrò peraltro in grado di cambiare in misura significativa il destino dei pazienti trattati, ricordiamo l’esecuzione dell’intervento in ipotermia ed arresto di circolo, il raffreddamento selettivo del midollo spinale, il drenaggio del liquido cerebrospinale, la somministrazione perioperatoria di farmaci diversi. Nonostante gli scarsi risultati ottenuti, molti di questi provvedimenti continuarono a rima-
nere nell’armamentario delle diverse equipes chirurgiche, shunt inclusi. Fu così che Verdant e collaboratori71 furono sorprendentemente in grado di riferire di un gruppo di 366 pazienti consecutivi operati per aneurisma dell’aorta toracica discendente con l’ausilio dello shunt di Gott e con una incidenza nulla di paraplegia. L’analisi delle diverse e numerose casistiche esistenti ha peraltro dimostrato come non esista, a tutt’oggi, un metodo chiaramente superiore rispetto agli altri e in grado di minimizzare l’incidenza di deficit neurologici periferici perioperatori conseguenti al trattamento di aneurismi dell’aorta toracica discendente. Nella nostra esperienza, i risultati migliori li abbiamo ottenuti grazie alla perfusione retrograda dell’aorta distale ed al contemporaneo drenaggio del liquido cerebrospinale51, 53, 57. Durante la fase del clampaggio aortico semplice, infatti, la pressione vigente a livello dell’aorta distale e quindi delle arterie lombari diminuisce, determinando così un aumento della pressione del liquido cerebrospinale. L’impianto di un by-pass atrio-femorale sinistro (Fig. 59-23) consente invece di mantenere valori pressori adeguati a livello dell’aorta distale e quindi del circolo midollare anche durante la fase del clampaggio, pressione che viene ulteriormente incrementata grazie al drenaggio del liquido spinale (Fig. 59-24)35, 47. Tale drenaggio viene mantenuto in sede durante tutto l’intervento e per i tre giorni successivi a questo; viene altresì reinserito nel caso in cui si manifesti un deficit neurologico periferico tardivo.
Aorta toracica discendente TECNICA CHIRURGICA TRADIZIONALE
L’accesso all’aorta toracica discendente avviene attraverso una toracotomia posterolaterale sinistra eseguita a livello della sesta costa che viene asportata (Fig. 59-25). Aperto il torace e posizionato il divaricatore autostatico, noi siamo soliti preparare sin da subito il by-pass
6°
A
Figura 59-24. Drenaggio del liquido cerebrospinale.
6°
B
C
Figura 59-25. Classificazione degli aneurismi dell’aorta toracica discendente. Tipo A, dall’origine dell’arteria succlavia sinistra al 6° spazio intercostale. Tipo B, dal 6° spazio intercostale al diaframma (12° spazio intercostale). Tipo C, dall’origine dell’arteria succlavia di sinistra al 12° spazio intercostale.
1326
VASCOLARE
B
A Figura 59-26. A, Aortografia e disegno esemplificativo preoperatori di un aneurisma di tipo C. B, Quadro TAC postoperatorio e disegno esemplificativo che dimostra l’anastomosi con un gruppo di arterie intercostali.
atrio-femorale sinistro. A tal fine, impieghiamo di solito la pompa della BioMedicus (Minneapolis, MN) che prende il sangue dall’atrio sinistro, lo invia allo scambiatore di calore, e da questo all’arteria femorale sinistra. In alternativa, possono venire utilizzate come fonte del rifornimento ematico le vene polmonari superiore od inferiore od ancora l’aorta prossimale, e come via di ingresso (nel caso in cui l’arteria femorale sinistra non sia idonea) l’aorta toracica distale o quella addominale prossimale. Ottenuto il collasso del polmone sinistro, si provvede ad aprire parzialmente lo iato esofageo. Si procede quindi al clampaggio dell’aorta discendente prossimale subito a monte od a valle della succlavia di sinistra e solo successivamente a quello della porzione media del vaso, sull’aneurisma. L’aorta discendente prossimale viene sezionata a 360° e liberata dai suoi rapporti con l’esofago. La dissezione preliminare del vaso a tale livello va eseguita con cautela al fine di evitare lesioni del nervo vago o del ricorrente. Si esegue l’anastomosi prossimale. Spostato il clamp a livello dell’aorta toracica distale, comunque a valle dell’aneurisma, si completa l’apertura di questo e si esegue l’anastomosi distale dopo aver modellato la protesi a “becco di flauto”. La Figura 59-26 illustra un aneurisma di tipo C dell’aorta toracica discendente e l’esito dell’intervento chirurgico conseguente. Ogni qual volta ciò sia possibile, noi eseguiamo il reimpianto delle arterie intercostali comprese tra T9 e T12 ancor prima di iniziare l’anastomosi prossimale. Ciò non veniva quasi mai effettuato durante i primi tempi della nostra esperienza, ovvero quando non veniva impiegata la riperfusione dell’aorta distale e quindi il tempo di clampaggio aortico veniva ridotto al minimo possibile; a quei tempi, il beneficio derivante dal reimpianto delle intercostali era infatti da molti messo in discussione, in quanto causa di un significativo prolungamento del tempo di clampaggio. Quando peraltro noi valutammo il rapporto esistente tra reimpianto o meno
delle intercostali ed incidenza di paraplegia, apparve chiaro come la legatura di arterie intercostali pervie e situate ad un livello inferiore rispetto a T9 determinasse un significativo incremento di deficit neurologici periferici59. TRATTAMENTO ENDOVASCOLARE
Ancora oggetto di discussione sono gli ipotetici vantaggi derivanti dal trattamento endovascolare di esclusione dal flusso degli aneurismi dell’aorta toracica discendente. Tale metodica, che prevede l’inserimento a livello dell’aneurisma di una protesi vascolare espansibile per via endoluminale, viene generalmente considerata come una alternativa poco invasiva rispetto al classico intervento di sostituzione aortica eseguito con tecnica aperta, e quindi tale da consentire il trattamento dell’aneurisma stesso anche in pazienti ad elevato rischio chirurgico. Lo stesso trattamento endovascolare non è peraltro esente da problemi e da complicanze, tra le quali le più frequenti sono rappresentate dall’“endoleak” (ovvero dalla continua perfusione della sacca aneurismatica determinata da un incompleto ancoraggio della protesi alla parete aortica), dal distacco e quindi dalla migrazione della protesi verso la periferia, dalla rottura e dalla successiva migrazione dei sistemi di ancoraggio della protesi32a. Oltre a ciò, l’esclusione dell’aneurisma per via endovascolare rende inattuabile il reimpianto sulla protesi delle arterie intercostali, con conseguente aumento del rischio di danno midollare di tipo ischemico. RISULTATI DEL TRATTAMENTO ENDOVASCOLARE
La mortalità conseguente al trattamento per via endovascolare degli aneurismi dell’aorta toracica discendente è pari al 9%. L’incidenza di complicanze maggiori è invece pari al 7% per quanto riguarda gli ictus, al 3% per quanto concerne la paraplegia. Nel 24% dei casi è stato possibile dimostrare la presenza di un endoleak, che ha reso ne-
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PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
6°
6°
I
II
III
IV
V
Figura 59-27. Classificazione degli aneurismi toracoaddominali. Tipo I, dalla succlavia di sinistra alle arterie renali escluse. Tipo II, dalla succlavia di sinistra alle renali comprese. Tipo III, dal 6° spazio intercostale a superare la renale di sinistra. Tipo IV, (aneurisma di tutta l’aorta addominale), dal 12° spazio intercostale alla biforcazione aortica. Tipo V, dal 6° spazio intercostale alle arterie renali escluse.
cessaria la ripetizione della procedura nei 18 % dei casi. Il 5% circa delle protesi impiantate è stato rimosso. Al momento attuale la procedura è giustificata in pazienti non suscettibili di trattamento chirurgico aperto. Non essendo ancora disponibili i risultati di followup sufficientemente lunghi, riteniamo altresì che il trattamento endovascolare non vada comunque eseguito in pazienti giovani o comunque con una spettanza di vita superiore ai 5 anni. Va anche attentamente considerato, a nostro avviso, se sia lecito sottoporre a qualsiasi trattamento alternativo pazienti con breve spettanza di vita ed in condizioni generali tali da non poter essere sottoposti al trattamento chirurgico tradizionale.
Aorta toracoaddominale TECNICA CHIRURGICA
Tutti gli aneurismi toracoaddominali, dal tipo I al V, occupano tanto la cavità toracica quanto quella addominale. La classificazione che noi utilizziamo, riportata in Figura 59-27, è derivata da quella classica di Crawford. L’accesso chirurgico varia ovviamente in rapporto con l’estensione dell’aneurisma. In quelli di tipo I o V che giungono a lambire il tripode celiaco o che lo superano di poco, noi utilizziamo una incisione toracoaddominale modificata. Rimossa la sesta costa ed incisa la cartilagine, effettuiamo una incisione pararettale che si porta ad una distanza di circa 3 cm circa dall’arcata costale. In tali situazioni non sezioniamo il diaframma ed arriviamo ad esporre il tripode celiaco attraverso lo iato esofageo. Qualora l’aneurisma coinvolga anche l’arteria mesenterica superiore, è obbligatorio accedere direttamente all’addome attraverso una incisione che dall’arcata costale si porta sino all’ombelico. Negli aneurismi di tipo II, III o IV, l’incisione sarà ovviamente ancor più ampia e dalla sinfisi pubica si porterà sino all’ombelico, per poi dirigersi verso l’arcata costale e proseguire in una toracotomia postero-laterale sinistra. Sino a tutto il 1986, la laparotomia si estendeva sino al processo xifoideo e da qui si connetteva con la toracotomia. Noi ci rendemmo peraltro conto come tale incisione potesse determinare una ipoperfusione della porzione superiore della parete addominale, che in alcuni casi fu tale da provocare una necrosi cutanea e muscolare. Dal 1987 modificammo quindi tale incisione, portandola dall’ombelico direttamente
all’arcata costale e con direzione obliqua. Da allora in avanti, la complicanza ischemica testè ricordata non si è più verificata. Anche il trattamento chirurgico degli aneurismi toracoaddominali prevede l’impiego della perfusione aortica distale ed il drenaggio del liquido cerebrospinale, così come descritto per gli aneurismi dell’aorta toracica discendente. Non eseguiamo più l’anastomosi prossimale con la tecnica dell’inclusione della protesi all’interno del colletto. Questo viene anzi completamente isolato e sezionato, ed allontanato dall’esofago al fine di evitare il rischio di una futura fistola tra la rima anastomotica ed il viscere suddetto. Un secondo clamp viene utilizzato per occludere l’aneurisma a livello del 6°-8° spazio intercostale. Generalmente, vengono suturati gli osti delle intercostali pervie comprese tra T3 e T7, mentre quelle più distali vengono di norma anastomizzate alla protesi. L’anastomosi prossimale tra la protesi e l’aorta discendente viene eseguita immediatamente a valle dell’origine della succlavia di sinistra, in continua, ed utilizzando un monofilamento di polipropilene 3-0 (Fig. 59-28). Gli eventuali punti di sanguinamento, o di potenziale sanguinamento, vengono controllati con l’aggiunta di punti supplementari montati su feltrini di rinforzo. Completata tale anastomosi, il clamp distale viene spostato a livello dell’aorta sottorenale. In presenza di una aneurisma di Tipo II, anche la porzione distale di questo viene aperta longitudinalmente e le sue pareti vengono mantenute divaricate per mezzo di due punti in seta. Noi abbiamo da tempo notato come, nel trattamento chirurgico degli aneurismi toracoaddominali di tipo II, la perfusione viscerale selettiva (Fig. 59-29) minimizzi l’aumento degli enzimi di funzionalità epatica e di necrosi. Il tripode celiaco, l’arteria mesenterica superiore ed entrambe le arterie renali vengono perfuse attraverso altrettanti cateteri di Pruitt n. 9. Il passaggio del catetere attraverso un contenitore di acqua e ghiaccio consente di raffreddare il rene destro, mantenendolo ad una temperatura di circa 15°C. La portata del flusso diretto ai visceri varia a seconda della pressione vigente a livello dell’aorta prossimale, ed è generalmente compresa tra i 300 ed i 600 ml/min. La temperatura corporea viene mantenuta su valori compresi tra i 32 ed i 33°C grazie all’impiego di uno scambiatore di calore che riscalda il sangue che entra nell’aorta distale. Qualora non si sia in grado di clampare l’aneurisma a livello iuxtarenale, in quanto eccessivamente voluminoso o calcifico, è bene evitare il raffreddamento dei reni che determinerebbe la diminuzione della temperatura sistemica e quindi conse-
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VASCOLARE
Perfusione viscerale Appendice atriale sinistra
Pompa biomedicus Scambiatore di calore
Anastomosi prossimale
B
A
Anastomosi distale
Figura 59-28. Trattamento chirurgico di un aneurisma toracoaddominale. A, Anastomosi prossimale. B, Perfusione viscerale e dell’aorta distale. C, Anastomosi distale.
C guenze potenzialmente catastrofiche, la più grave delle quali è senz’altro la fibrillazione ventricolare. La conformazione dell’anastomosi tra la protesi e le arterie viscerali va valutata e decisa intraoperatoriamente. Nel caso in cui il tripode, la mesenterica superiore ed entrambe le renali siano vicine l’una all’altra, è possibile comprendere tutti questi vasi in un unico tondello aortico che verrà suturato ad una breccia opportunamente praticata sulla protesi. Non di rado, tuttavia, la renale di sinistra prende origine a livello della porzione postero-laterale dell’aorta, così che si rende necessario procedere ad una anastomosi separata di detto vaso che viene distaccato dall’aorta con un piccolo tondello di parete secondo la tecnica di Carrel. Di solito, tutte le arterie lombari beanti vengono suturate. In presenza di un aneurisma di tipo IV, l’estremo prossimale della protesi può essere sagomato a becco di flauto e quindi suturato al settore di parete aortica anteriore che comprende i rami viscerali. La Figura 59-30 dimostra una disseca-
zione aortica ed un aneurisma toracoaddominale di tipo II ed il rispettivo esito postoperatorio.
Aorta toracica discendente ed aorta toracoaddominale RISULTATI
Il trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale ha forse determinato il conseguimento dei maggiori progressi che si sono ottenuti nel trattamento delle lesioni aortiche nel corso degli anni ’80 e ’90, anche se non va dimenticato come l’incidenza non trascurabile di paraplegia e paraparesi e di insufficienza renale postoperatorie costituisca ancora un serio problema. Tra i diversi fattori di rischio che più di altri possono determinare un risultato clinicamente insoddisfacente ricor-
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PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
tati assai favorevoli. I risultati che conseguono al trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale sono riportati in Tabella 59-4. Le Figure 59-31 e 59-32 dimostrano gli effetti negativi di un prolungamento dei tempi di clampaggio aortico sulla funzione neurologica periferica.
Dissecazione aortica
Figura 59-29. Perfusione viscerale.
diamo la estensione dell’aneurisma (massima negli aneurismi di tipo II), una funzione renale preoperatoria non normale e la durata del clampaggio aortico. Tali interventi vengono oggi eseguiti con una mortalità perioperatoria compresa tra il 5 ed il 10%, ben diversa da quella dei primi anni ’90 che era pari al 20-25%. Anche l’incidenza di deficit neurologici periferici è scesa nello stesso periodo, per i problematici aneurismi di tipo II, dal 30-40% al 1012%53. 64. Una diminuzione così evidente nella incidenza di mortalità e di complicanze è frutto di sostanziali miglioramenti nella tecnica chirurgica e soprattutto del sistematico impiego di presidi perfusionali aggiuntivi e del drenaggio del liquido cerebrospinale che riducono il rischio di ischemia midollare1a. Anche l’abitudine a reimpiantare almeno parte delle arterie intercostali, pratica questa che si è imposta soprattutto dopo l’introduzione dei nuovi sistemi di riperfusione dell’aorta distale, ha prodotto a nostro avviso risul-
Le classificazioni di DeBakey e quella di Stanford (Fig. 59-33) rappresentano i due modi più diffusi per definire i diversi tipi di dissecazione aortica20, 46. Nella classificazione di Stanford, il Tipo A prevede il coinvolgimento dell’aorta ascendente da parte del processo dissecativo, indipendentemente dalla sede della primitiva lacerazione intimale e dal coinvolgimento o meno dell’arco aortico e dell’aorta discendente. Il Tipo B, quindi, definisce tutte le altre dissecazioni, ovvero quelle che non coinvolgono l’aorta ascendente. La precedente classificazione di DeBakey, secondo la quale le dissecazioni venivano suddivise in Tipo I, II e III, si basava invece sulla sede della primitiva lacerazione intimale e sulla estensione della dissecazione stessa. La definizione del trattamento standard, chirurgico o meno, da attuarsi nelle dissecazioni di Tipo A e B è stata pensata da Wheat e collaboratori nel 196572 e ratificata da Miller e collaboratori46 nel loro ben noto studio del 1979. La dissecazione aortica acuta di Tipo A va considerata come una emergenza chirurgica che mira a scongiurare la rottura dell’aorta in pericardio e quindi il tamponamento cardiaco. La dissecazione acuta di Tipo B, invece, prevede un primo trattamento di tipo medico (anti-ipertensivo e di stabilizzazione del paziente) che prelude ad un futuro e definitivo trattamento chirurgico. È infatti noto come la dissecazione di Tipo A determini assai spesso la rottura dell’aorta nel giro di poche ore dall’esordio, mentre quella di Tipo B segua le regole degli aneurismi non dissecativi, giungendo alla rotura in un periodo di tempo ben più lungo e compreso tra 1 e 3 anni48. Il trattamento anti-ipertensivo che viene eseguito in tali pazienti impone comunque l’attuazione di un attento monitoraggio clinico e strumentale che, per le prime settimane, deve essere effettuato in regime di ricovero. La mortalità ospedaliera rimane infatti, in tali pazienti, relativamente alta, e non di rado ci si trova nella necessità di dover operare urgentemente il paziente per l’evolvere in senso negativo del processo dissecativo. Le più comuni cause di mortalità sono rappresentate, nei pazienti con dissecazione di Tipo B operati o meno, dalla rottura dell’aorta e dall’infarto intestinale. L’evoluzione delle tecniche diagnostiche di immagine ha favorito il riconoscimento precoce della dissecazione aortica, determinando quindi un significativo aumento del numero di pazienti critici che giungono in sala operatoria in una situazione di emergenza. Il significativo miglioramento delle cure mediche e delle tecniche chirurgiche avvenuto nel corso degli anni ’90 ha portato ad una notevole diminuzione della mortalità e delle complicanze relative al trattamento della dissecazione aortica. In particolare, grande significato hanno assunto le nuove tecniche di circolazione assistita (quali la perfusione cerebrale retrograda in presenza di dissecazioni di Tipo A e la perfusione dell’aorta distale completata dal drenaggio del liquido cerebromidollare in quelle di Tipo B) che hanno permesso di ridurre al minimo le complicanze neurologiche di tipo ischemico.
TABELLA 59-4. Trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale: complicanze maggiori e mortalità in rapporto con la tecnica chirurgica utilizzata Tecnica
Complicanze maggiori
A. torac. disc.15,38,50,53,64
Deficit neurol. (2-15%), insuff. renale (14%) Deficit neurol. (0-15%), insuff. renale (5-25%) Deficit neurol. (30-40%), insuff. renale (17%) Deficit neurol. (12%), insuff. renale (7%)
A. toracoaddom. Tipo I, II, IV50,53,54,60 A. toracoaddom. Tipo II, senza pompa 50,53,54,60 A. toracoaddom. Tipo II, pompa50,53,54,60
Sopravvivenza (%) a 30 giorni
Sopravvivenza (%) 5 anni 50-80
90-95
60-75
78
35
90
60-70
1330
VASCOLARE
Figura 59-30. Aortografia preoperatoria e disegno esplicativo in un paziente trapiantato di cuore. A, Dissecazione aortica ed aneurisma toracoaddominale di Tipo II. B, Trattamento chirurgico della dissecazione aortica e dell’aneurisma toracoaddominale di Tipo II.
A
B
1331
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
1,0
1,0
0,8
0,8
0,6
0,4
A
0,2
Rischio di deficit neurologico
Rischio di deficit neurologico
A 0,6
0,4
B 0,2
B 0,0
0,0 15
30
45
60
75
90
105
120
135
150
15
30
45
60
75
90
105
120
135
150
Tempo di clampaggio aortico
Tempo di clampaggio aortico Figura 59-31. Rischio di deficit neurologico in pazienti operati per aneurisma toracoaddominale in rapporto con l’utilizzazione di presidi perfusionali (B) o meno (“clamp and go”) (A).
Figura 59-32. Rischio di deficit neurologico in pazienti operati per aneurisma toracoaddominale di Tipo II in rapporto con l’utilizzazione di presidi perfusionali (B) o meno (“clamp and go”) (A).
Tecnica chirurgica
L’intervento inizia con la sternotomia longitudinale mediana, l’allestimento del by-pass cardiopolmonare ed il raffreddamento del paziente sino all’ipotermia profonda. L’incannulamento femoro-femorale permette di attivare il by-pass cardiopolmonare, e quello della vena cava superiore la perfusione cerebrale retrograda. La protezione miocardica viene assicurata nella fase dell’arresto di circolo per mezzo dell’infusione cardioplegica attraverso il seno coronarico, così da mantenere la temperatura del muscolo cardiaco al di sotto dei 15°C. L’aspirazione esercitata attraverso la vena o l’arteria polmonare superiore sinistra impedisce una eccessiva distensione ventricolare e favorisce un completo svuotamento del ventricolo sinistro. Non appena il tracciato elettroencefalografico diviene piatto e la tempera-
DISSECAZIONE DI TIPO A
I pazienti con dissecazione aortica presunta che giungono in ospedale in stato preagonico, vengono inviati direttamente nel dipartimento di emergenza o in sala operatoria dove vengono intubati e subito sottoposti ad ETE al fine di precisare la sede della lacerazione intimale e l’estensione della dissecazione. Diversamente, i pazienti acuti e sintomatici, ma non moribondi, vengono trasportati dapprima nella terapia intensiva chirurgica per essere sottoposti a ETE (Fig. 5934, tavole a colori da pag. 1320) ed adeguatamente preparati all’intervento chirurgico urgente.
(I)
(III)
(II)
Figura 59-33. Classificazioni utilizzate per la dissecazione aortica: Stanford (Tipo A e B) e DeBakey (Tipo I, II, III).
A
B
1332
VASCOLARE
Figura 59-35. Trattamento chirurgico di dissecazione dell’aorta ascendente. A, Sede della lacerazione intimale, valutazione della valvola aortica, sutura della lamina medio-intimale all’avventizia, anastomosi distale con punti aggiuntivi di rinforzo montati su feltrini.
A
tura corporea raggiunge i 12°C circa, la pompa viene fermata e la circolazione cerebrale retrograda viene attivata attraverso la vena cava superiore. Si passa quindi ad una attenta valutazione dell’aorta ascendente, con l’intento di definire la sede, le caratteristiche e l’estensione della lesione intimale, ed il coinvolgimento o meno dell’arco (Fig. 59-35). L’aorta ascendente viene aperta longitudinalmente e sezionata trasversalmente subito a monte dell’origine dell’arteria anonima. Stabilito che l’eventuale lacerazione intimale di rientro non ha sede a livello dell’arco, noi siamo soliti suturare lo strato medio-intimale dissecato all’aventizia con una sutura continua in polipropilene 4-0 o 5-0. Si esegue a questo punto l’anastomosi tra la protesi retta di dacron woven ricoperta di gelatina o di collagene e la porzione prossimale dell’arco rinforzata come prima descritto, ponendo altresì punti supplementari di prolene 4-0 montati su feltrini sia all’interno che all’esterno del lume quale ulteriore mezzo di rinforzo dell’anastomosi stessa. Completata la sutura, la perfusione cerebrale retrograda viene arrestata, mentre viene riattivato il by-pass cardiopolmonare per via dell’arteria femorale al fine di evacuare l’aria ed i detriti eventualmente presenti a livello dei tronchi brachiocefalici. Ciò fatto, si clampa la protesi subito a monte dell’arteria anonima e si riperfonde così l’encefalo per via anterograda, mentre la testa del tavolo operatorio
viene sollevata; il paziente viene riscaldato per mezzo di un flusso anterogrado che percorre una linea collaterale inserita nell’arco aortico. Nel caso in cui la valvola aortica sia normale e la radice non sia dilatata, noi ci limitiamo a sospendere la valvola con punti rinforzati di prolene 4-0. Lo strato medio-intimale dell’aorta sopracoronarica viene suturato all’avventizia come fatto precedentemente a livello dell’aorta ascendente distale. In tutti i casi in cui la valvola aortica si dimostri patologica o la radice aortica sia eccessivamente dilatata, va ovviamente utilizzata una protesi composita alla quale noi anastomizziamo le due coronarie con la tecnica a bottone o con quella di Cabrol modificata. Il cuore viene infine defibrillato ed il paziente svezzato dalla circolazione extracorporea non appena sia possibile dimostrare una funzione emodinamica soddisfacente. L’estensione della lacerazione intimale alla porzione trasversale dell’arco richiede ovviamente la sostituzione di tutto o di una parte di questo. Il primo provvedimento si impone nel caso in cui l’intima sia estesamente lacerata o vi siano iniziali segni di rottura dell’aorta. L’intervento viene eseguito come precedentemente descritto, reinpiantando sulla protesi i tronchi sovraortici con un tondello di parete aortica. Benché raramente necessario, può occasionalmente essere opportuno sostituire parte dell’aorta discendente con la tecnica dell’“elephant trunk”, segnatamente quando la lacerazione intimale si estenda sino a tale livello (Fig. 59-36).
1333
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
Figura 59-35. (Segue) B, Completamento del rinforzo sull’anastomosi distale ed esecuzione dell’anastomosi prossimale (anch’essa rinforzata).
B
DISSECAZIONE ACUTA DI TIPO B
Il trattamento chirurgico delle dissecazioni di Tipo B viene eseguito in urgenza esclusivamente nel caso in cui siano presenti complicazioni della dissecazione stessa. Ricordiamo tra queste la persistenza del dolore, la dilatazione dell’aorta >5 cm, l’ischemia renale, intestinale o degli arti, la progressione retrograda della dissecazione a livello dell’aorta ascendente. Come già detto in precedenza, tutti i pazienti che non presentano una di queste situazioni vengono sottoposti ad un trattamento medico aggressivo che comporta il ricovero immediato in terapia intensiva e che prevede l’impiego di farmaci anti-ipertensivi, un monitoraggio completo delle funzioni vitali e la pronta esecuzione di
esami diagnostici idonei a definire in modo preciso le caratteristiche della dissecazione. Qualora la sintomatologia dolorosa sia adeguatamente controllata ed il diametro dell’aorta non superi i 5 cm, la terapia anti-ipertensiva eseguita per via endovenosa viene sostituita con analoga terapia orale. Per tutto il periodo della ospedalizzazione, il paziente viene sottoposto quotidianamente ad un radiogramma standard del torace e, con cadenza settimanale, a controlli TAC. In presenza di una perfetta stabilità anatomica e clinica, il paziente può peraltro venire dimesso dopo 10-14 giorni dall’esordio del quadro clinico. Anche in tali situazioni, è comunque di fondamentale importanza attuare uno scupoloso follow-up che prevede la esecuzione di una TAC ogni
TABELLA 59-5. Dissecazione aortica. Incidenza di complicanze maggiori e mortalità conseguenti al trattamento chirurgico Tecnica Tipo A Acuta Cronica Tipo B Acuta Cronica
Sopravvivenza (%) a 30 giorni
Sopravvivenza (%) a 5 anni
Ictus (9%) Ictus (4%)
80 96
Non riportato Non riportato
Deficit neurol. (30%) Insuff. renale (30%) Deficit neurol. (4-16%) Insuff. renale (14%)
77
Non riportato
95
56
Complicanze maggiori
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VASCOLARE
Figura 59-36. A, Dissecazione di Tipo A complicata da rottura dell’avventizia: aortografia preoperatoria.
A 3 mesi nel corso del primo anno, ogni 6 nel corso del secondo, una all’anno dal terzo anno in poi. Ogni minima variazione in senso peggiorativo dello stato clinico del paziente e l’eventuale aumento del diametro dell’aneurisma costituiscono indicazione assoluta alla conversione del trattamento conservativo che diventa così chirurgico. La tecnica chirurgica utilizzata nel trattamento delle dissecazioni croniche dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale non si discosta in modo significativo da quella precedentemente descritta per il trattamento di aneurismi diversi dello stesso settore aortico. L’aorta toracica discendente prossimale viene isolata dall’esofago e sezionata trasversalmente subito a valle dell’origine dell’arteria succlavia. Lo strato medio-intimale dissecato viene suturato all’avventizia nel modo usuale, ed alla parete così rinforzata viene anastomizzata una protesi retta di dacron woven ricoperta di gelatina o di collagene. Questa viene quindi portata a livello del moncone aortico distale analogamente rinforzato e qui anastomizzata. L’intervento, come sempre, viene eseguito con riperfusione dell’aorta distale e drenaggio del liquido cerebrospinale. In presenza di una dissecazione toracoaddominale, che quasi sempre richiede la correzione chirurgica, noi siamo soliti aprire longitudinalmente tutto l’aneurisma e rimuovere il setto medio-intimale che separa il vero lume dalla falsa camera, per poi anastomiz-
zare i rami viscerali e le renali direttamente alla protesi o con la interposizione di un breve segmento protesico. Noi siamo altresì soliti, nel trattamento della dissecazioni acute, suturare e non reimpiantare tutte le intercostali e le lombari in quanto la fragilità della parete residua esporrebbe ad un rischio consistente di cedimento della anastomosi con conseguenze a dir poco catastrofiche. Al contrario, nei pazienti operati per una dissecazione cronica, noi reimpiantiamo come di solito tutte le intercostali comprese tra T9 e T12, direttamente sulla protesi aortica, o dopo aver interposto un segmento protesico aggiuntivo.
Risultati DISSECAZIONE ACUTA DI TIPO A
Come detto, la dissecazione aortica di Tipo A va trattata chirurgicamente in emergenza. Qualora ciò non venga fatto, la mortalità che ne consegue è pari al 48% dopo 48 ore dall’esordio dei sintomi, circa al 75% dopo 2 settimane. Negli anni ’60, cioè all’epoca dei primi interventi eseguiti per tale patologia, la mortalità perioperatoria a 30 giorni dall’intervento era del 40%. Alla fine degli anni ’80, tale valore era sceso al 30% circa, ed è oggi compreso tra il 20 ed il 30% a seconda dei diversi fattori di rischio presenti13. Nelle casistiche più recenti, la
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
1335
Figura 59-36. (segue) B, Dissecazione di Tipo A complicata da rottura dell’avventizia: tomografia assiale computerizzata preoperatoria. L’illustrazione segue nella pagina successiva.
B mortalità non è praticamente mai legata a fattori tecnici, ma piuttosto alle complicanze ischemiche viscerali e renali primitivamente indotte dalla dissecazione5. La complicanza maggiore più frequente di tale intervento è rappresentata dall’ictus, che si verifica nel 9% circa dei pazienti; una lunga durata della circolazione extracorporea ed il verificarsi di un episodio di ipotensione severa nella fase pre o intraoperatoria (in genere conseguente a rottura dell’aorta) rendono più probabile la complicanza ischemica cerebrale55. DISSECAZIONE CRONICA DI TIPO A
Si intende per dissecazione cronica l’esito stabilizzato di una dissecazione acuta che non ha determinato la morte del paziente. Benché la dissecazione cronica non possa venire considerata una vera e propria urgenza chirurgica, è peraltro noto come tale lesione si complichi assai di frequente con la formazione di un aneurisma destinato a rompersi. La mortalità a 30 giorni dall’intervento è pari al 5-10%6, 55 e l’incidenza perioperatoria di ictus al 4%55. DISSECAZIONE ACUTA DI TIPO B
Il trattamento ottimale della dissecazione acuta di Tipo B è molto meno ben codificato di quello proprio della dissecazione di Tipo A. Nella prima, peraltro, il trattamento di tipo inizialmente conservati-
vo costituito dal monitoraggio del paziente in terapia intensiva e dal controllo della pressione arteriosa, ha dato nella esperienza di tutti risultati sicuramente uguali, ma probabilmente migliori, rispetto a quelli ottenibili con un trattamento chirurgico immediato della patologia dissecativa13, 30, 44, 55. La mortalità a 30 giorni, in numerosi studi comparativi generalmente ben confrontabili, è infatti risultata pari al 25-50% nei pazienti sottoposti a trattamento chirurgico immediato, al 7-32% in quelli trattati conservativamente5. La complicanza maggiore più frequente che consegue alla dissecazione acuta di Tipo B è rappresentata dall’ischemia midollare che, nelle forme toracoaddominali estese, può raggiungere anche il 32%. Così come per le dissecazioni di Tipo A, la principale causa di morte è rappresentata dalle sequele di una eventuale ischemia viscerale e/o renale. DISSECAZIONE CRONICA DI TIPO B
Così come detto per le dissecazioni di Tipo A, la dissecazione cronica di Tipo B rappresenta la evoluzione di quella acuta. Benché la classificazione di tali lesioni non sia ben standardizzata, il trattamento chirurgico di queste non si discosta in modo significativo da quello proprio degli aneurismi arteriosclerotici dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale. I migliori risultati si ottengono, ovviamente, nei pazienti nei quali la dissecazione coinvolga esclusi-
1336
VASCOLARE
C
D
Figura 59-36. (segue) C, Tempo 1, Intervento eseguito con la tecnica dell’ “elephant trunk”. D Tempo 2, Sostituzione dell’aorta toracoaddominale
vamente il tratto medio-superiore dell’aorta toracica. La mortalità a 30 giorni dall’intervento è compresa tra il 10 ed il 25%, mentre l’incidenza di ictus è pari al 9% circa55. II risultati conseguenti al trattamento delle dissecazioni aortiche di tipo A e B sono riportati in Tabella 59-5.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bickerstaff LK, Pairolero PC, Hollier LH, et al: Thoracic aortic aaneurysms: A population-based study. Surgery 92:1103-1108, 1982 A tutt’oggi, è questo il miglior studio epidemiologico su campione di popolazione avente come obiettivo quello di definire la prevalenza degli aneurismi aortici toracoaddominali. I dati sono stati rilevati sulla popolazione di Rochester, Minnesota, nell’ambito del Progetto Epidemiologico Rochester che monitorizza la cura della salute pubblica nella grande area metropolitana. Crawford ES, Svensson LG, Cosselli JS, et al: Surgical treatment of aneurysm and/or dissection of the ascending aorta, transverse aortic arch, and ascending aorta and transverse aortic arch: Factors influencing survival in 717 patients. J thorac Cardiovasc Surg 98:695, 1989. Trattasi di un classico studio riguardante il trattamento degli aneurismi e delle dissecazioni dell’aorta ascendente e dell’arco.L’elevato numero di pazienti osservati ed operati
consente di confrontare tra loro i risultati delle diverse tecniche utilizzate da parte di un unico gruppo di lavoro. Pur essendo piuttosto datato, questo lavoro costituisce la base da cui è partito il moderno trattamento della patologia aneurismatica dell’aorta toracica Gott VL, Gillinov AM, Pyeritz RE, et al: Aortic root replacement: Risk factor analysis of a seventeen-year experience with 270 patients. J TRhorac Cardiovasc Surg 109.536, 1995. Il lavoro riporta la vastissima e lunga esperienza di una delle maggiori autorità nel campo della chirurgia riparativa della radice aortica; in particolare, vengono definite le motivazioni logiche che devono guidare il chirurgo nella scelta di una tecnica piuttosto che di un’altra. Miller DC, Stinson EB, Oyer PE, et al: Operative treatment of aortic dissections: experience with 125 patients over a sixteen-year period. J Thorac Cardiovasc Surg 78:367, 1979. Gli Autori presentano la loro esperienza, numericamente non vastissima e su un lungo periodo, relativa al trattamento delle dissecazioni aortiche: la discussione fornisce tuttavia una precisa definizione dei diversi tipi di dissecazione, dei relativi profili di rischio e delle diverse tecniche chirurgiche che di volta iin volta si prestano ad essere utilizzate. Svensson LG, Crawford ES, Hess KR, et al: Experience with 1059 patients undergoing thoracoabdominal aortic operations. J Vasc Surg 17:357, 1993. Trattasi di un lavoro storico che riporta la più vasta esperienza mai pubblicata nel trattamento chirurgico degli aneurismi toracoaddominali. Le dimensioni del campione consentono di definire l’influenza che i diversi fattori di rischio hanno sul risultato del trattamento. I risultati sono ovviamente un po’ datati, ma dipingono quella che è la storia della chirurgia riparativa degli aneurismi aortici.
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
BIBLIOGRAFIA
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VASCOLARE
CAPITOLO 60 Marco Floriani Giorgio Tiberio
G. Patrick Clagett
Malattia cerebrovascolare
EPIDEMIOLOGIA DELL’INCIDENTE CEREBROVASCOLARE ACUTO PATOLOGIA E FISIOPATOLOGIA SINTOMATOLOGIA E DIAGNOSI TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA: CENNI STORICI TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA OGGI ATTUALI INDICAZIONI ALLA TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA
Prevenzione dell’embolia intraoperatoria Tromboendoarteriectomia Chiusura dell’arteriotomia COMPLICANZE POSTOPERATORIE Ictus o deficit neurologico transitorio Sindrome da iperperfusione ed emorragia intracerebrale Ipertensione/ipotensione Complicanze della ferita chirurgica Lesione iatrogena dei nervi cranici Lesione del nervo vago Lesione del nervo ipoglosso Lesione del nervo facciale Lesione del nervo glossofaringeo Lesione del nervo accessorio spinale
TECNICA CHIRURGICA Valutazione preoperatoria Posizione del paziente Dissezione
EPIDEMIOLOGIA DELL’INCIDENTE CEREBROVASCOLARE ACUTO L’ictus rappresenta in ordine di frequenza la terza causa di morte negli Stati Uniti, essendo stato nel 1992 responsabile di 1 decesso ogni 1578. Tra il 1960 ed il 1990, sempre negli Stati Uniti, si è verificato un importantissimo (60%) e rapido calo della mortalità conseguente ad ictus; ciononostante, nel 1995 sono deceduti per tale patologia circa 150.000 cittadini americani, ovvero 1 ogni 3,5 minuti. La morbilità e la mortalità legate all’ictus presentano una distribuzione assai eterogenea nell’ambito del territorio e della popolazione nordamericana. Più colpiti sono in genere gli anziani di sesso maschile e gli afroamericani; gli abitanti degli stati sudorientali presentano altresì un rischio di ictus 1,4 volte superiore rispetto al resto della popolazione. La mortalità conseguente ad ictus è infine particolarmente elevata in quel 25% dei pazienti che viene colpito da un secondo ictus entro un anno dal primo. Al di là della mortalità, assai importanti sono le conseguenze spesso invalidanti che affliggono i circa 3 milioni di cittadini nordamericani sopravvissuti all’ictus. Questa è, negli Stati Uniti, la prima causa di invalidità permanente e determina più del 50% dei ricoveri per patologia neurologica acuta. Nell’ambito dei pazienti che sopravvivono all’ictus per anni, il 48% presenta un’emiparesi, il 22% non è in grado di camminare, il 24-53% è totalmente o parzialmente dipendente per quanto riguarda le normali funzioni ed attività, il 12-18% è afasico, il 32% è depresso. Il costo sanitario annuale globale di tali pazienti supera negli Stati Uniti i 10 miliardi di dollari. Il costo annuale per paziente è invece di 8.000-16.500 dollari in caso di infarto cerebrale, di 27.000-33.000 dollari in caso di emorragia subaracnoidea, di 11.000-13.000 dollari in caso di emorragia intracerebrale. L’ipertensione arteriosa, il fumo di sigaretta, l’anemia falciforme, gli attacchi ischemici transitori (TIA), la presenza di una stenosi carotidea asintomatica e le cardiopatie in genere (es. fibrillazione atriale, endocarditi batteriche, stenosi mitralica, infarto miocardico esteso e recente) costituiscono importanti fattori di rischio per ictus, peraltro modificabili. L’ipertensione, presa singolarmente, è il fattore di rischio modificabile più importante per l’ictus ischemico. La maggior parte degli
PROBLEMI ATTUALI Esperienza ed addestramento del chirurgo Incremento del rapporto beneficio/costo Stenosi carotidee recidive Tecnica di chiusura dell’arteriotomia Anestesia locale vs. locoregionale per la tromboendoarteriectomia Monitoraggio neurologico ed uso dello shunt Tempo intercorrente tra ictus ed intervento chirurgico Tromboendoarteriectomia e by-pass aortocoronarico nel corso dello stesso intervento Tromboendoarteriectomia carotidea con tecnica evertente Angioplastica carotidea percutanea/posizionamento di stent
Autori ritiene che l’ipertensione quadruplichi il normale rischio di ictus in presenza di una pressione sistolica maggiore od uguale a 160 mm/Hg e di una diastolica maggiore od uguale a 95 mm/Hg 78. La meta-analisi di trials internazionali eseguiti per lo studio dell’ipertensione ha dimostrato una diminuzione di tutti gli ictus pari al 38% e di quelli fatali pari al 40% nei pazienti ipertesi trattati adeguatamente e ricondotti a valori pressori contenuti nel range di normalità. La fibrillazione atriale rappresenta la patologia cardiaca più frequentemente responsabile di un evento cerebrovascolare ischemico acuto. Si ritiene infatti che più della metà degli ictus di origine cardioembolica si manifesti in pazienti fibrillanti. Trials prospettici eseguiti in tali pazienti hanno dimostrato come la scoagulazione sistemica con dicumarolici riduca il rischio di ictus del 68%59. Il fumo di sigaretta mediamente raddoppia il rischio di ictus ischemico, essendoci altresì una chiara correlazione con il numero di sigarette fumate quotidianamente. I principali trials eseguiti su pazienti che hanno smesso di fumare hanno altresì dimostrato una repentina e stabile riduzione del rischio. Il moderato consumo di alcool può ridurre in una certa misura il rischio cardiovascolare in genere e quindi anche quello di ictus; una assunzione eccessiva di alcool, al contrario, è responsabile di un significativo aumento del rischio di accidente cerebrovascolare, in particolar modo di tipo emorragico.
PATOLOGIA E FISIOPATOLOGIA La presenza di lesioni ateromasiche a livello delle arterie che irrorano il cervello costituisce la causa principale di ictus nel Nord America ed in Europa (Figg. 60-1 e 60-2). Le lesioni aterosclerotiche, coinvolgenti i tronchi cerebroafferenti principali, ed in modo particolare le biforcazioni carotidee, possono produrre l’ictus con tre meccanismi diversi: distacco e quindi embolizzazione di frammenti aterosclerotici e/o trombotici (emboli artero-arteriosi), occlusione trombotica del vaso, ipoperfusione da stenosi serrata e quindi emodinamicamente significativa (Fig. 60-2). La presenza di lesioni ateromasiche a livello dell’arco aortico costituisce una ulteriore, potenziale, fonte di emboli; come dimostrato con la introduzione dello studio ultrasonografico transesofa-
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VASCOLARE
geo dell’aorta toracica che viene sempre più spesso utilizzato nei pazienti colpiti da ictus. L’occlusione su base aterosclerotica dei piccoli vasi arteriosi perforanti corticali costituisce la causa prima degli infarti sottocorticali o lacunari. Il 20% circa degli ictus ischemici è secondario ad embolismo cardiaco, in genere conseguente ad uno stato di fibrillazione atriale (Figg. 60-1 e 60-2). Nonostante una approfondita valutazione clinica e strumentale, la causa del 30% circa degli ictus ischemici rimane sconosciuta, così che questi vengono definiti ictus criptogenetici. Studi angiografici seriati eseguiti in pazienti con ictus criptogenetico dimostrano spesso l’occlusione di piccoli vasi arteriosi intracranici che tende a risolversi spontaneamente nell’arco di alcuni giorni; ciò indica l’esistenza, in questi pazienti, di un meccanismo eziopatogenetico di tipo embolico, anche se la fonte dell’embolo rimane sconosciuta. L’esistenza di alterazioni ateromasiche vecchie e consolidate a livello della parete esterna del bulbo carotideo è stata dimostrata in campioni anatomopatologici prelevati postmortem, negli angiogrammi di pazienti con stenosi carotidea ed in placche carotidee rimosse in corso di tromboendoarteriectomia. Studi sperimentali di tipo emodinamico eseguiti con modelli di vetro riproducenti la biforcazione carotidea hanno dimostrato come il flusso esistente a livello della parete esterna del bulbo sia caratterizzato da una importante turbolenza con punti di inversione della corrente ed un andamento spesso di tipo spiraliforme od elicoidale (Fig. 60-3)96. A tale livello, lo “shear stress” (o sforzo di taglio) sulla parete vasale è basso. Al contrario, settori vasali a shear stress medio od elevato, come sono quelli della parete interna del bulbo carotideo, si rivelano in genere relativamente liberi da lesioni ateromasiche. Tali studi dimostrano quindi come le lesioni di tipo aterosclerotico si sviluppino di preferenza in situazioni a shear stress basso ed in presenza di significativa turbolenza del flusso; l’unicità delle lesioni ateromasiche della biforcazione carotidea, che ben si distinguono dalle altre, sarebbe quindi dovuta alla particolare configurazione geometrica di questo segmento vasale, a sua volta causa di modificazioni del normale assetto emodinamico e reologico del flusso arterioso96. La velocità media relativamente bassa del flusso presente a tale livello favorirebbe l’insorgere di alterazioni metaboliche ingravescenti nel tempo nel contesto della parete vasale. Contrariamente a quanto si verifica in settori ad elevato shear stress, la parete laterale del bulbo carotideo si troverebbe quindi esposta per più tempo all’azione aterogenetica dei lipidi plasmatici, delle cellule della serie bianca e delle piastrine circolanti, di fattori attivati della coagulazione e di altri stimoli mitogeni. La placca carotidea stabilizzata presenta peraltro molte caratteristiche comuni a quelle di lesioni esistenti in settori diversi del di-
Arteriosclerosi intracranica
Placca carotidea embolizzante
Ipoperfusione da stenosi carotidea
Placca dell’arco aortico
Placca dei tronchi brachiocefalici
Fibrillazione atriale Embolia cardiogena
Malattia valvolare
Trombosi endoventricolare Figura 60-2. Fattori eziopatogenetici cardiogeni e vascolari dell’ictus.
ICTUS 15% 85%
Emorragia primaria Intraparenchimale subaracnoidea
Ischemia
20%
Malattia vascolare arterosclerotica
25%
20%
Malattia delle arterie perforanti
Embolia cardiogena
(ictus lacunare)
Ipoperfusione
30%
Ictus criptogenetico
Fibrillazione atriale Malattia valvolare Trombosi endoventricolare Altro
Embolia arteriosa
5%
Cause Rare Trombofilia Dissecazione Arterite Vasospasmo Abuso farmacologico Altro
Figura 60-1. Le diverse cause di ictus e la loro frequenza.
stretto arterioso. Nel contesto della placca, esiste quasi invariabilmente un nucleo centrale soffice costituito da elementi cellulari necrotici e da lipidi a volte associati a fibrina, a globuli rossi, ad emosiderina e a componenti diversi comunque espressione di pregressi eventi microemorragici (Fig. 60-3). Il nucleo centrale appare ricoperto da tessuto fibroso di spessore variabile composto da collagene, glicosamminoglicani, cellule muscolari lisce e fibroblasti; è, questo, il vero punto vulnerabile della placca. In aggiunta, nella lesione aterosclerotica si ritrovano in genere cellule muscolari lisce, fibroblasti, aree di calcificazione, macrofagi lipofili. L’alterazione strutturale e la conseguente rottura della placca risultano nell’embolizzazione di detriti contenuti nel nucleo centrale e nella relativa fenomenologia clinica rappresentata dal TIA, dall’amaurosi fugace dall’ictus (Fig. 60-3). La rottura della placca aterosclerotica è la conseguenza dell’azione su questa di forze esterne, ovvero di vettori del flusso sanguigno, che portano il rivestimento fibroso a superare la sua resistenza tensile. Oltre a determinare l’insorgenza dei sintomi neurologici descritti, la rottura della placca aterosclerotica induce fenomeni di tipo dissecativo che ne favoriscono il rapido incremento volumetrico. L’integrità del rivestimento fibroso dipende, oltre che dall’intensità delle forze esterne di cui si è detto, anche dal corretto bilancio tra fenomeni di sintesi e di disgregazione della matrice extracellulare. Numerose cellule infiammatorie, quali i macrofagi ed i T-linfociti, sono normalmente situate nel nucleo centrale a ridosso del rivestimento fibroso; tali cellule secernono metalloproteasi, cistinoproteasi, fattori di crescita e citochine che alterano la struttura della matrice con conseguente indebolimento del rivestimento fibroso15, 53. Le citochine rilasciate dalle cellule infiammatorie favoriscono altresì la secrezione di proteasi da parte delle cellule muscolari lisce adiacenti. Un notevole numero di cellule, contenute nella placca e situate prevalentemente a livello del nucleo centrale, presentano infine i markers della apoptosi57, caratteristica questa favorita dall’azione delle citochine infiammatorie rilasciate dai macrofagi. Le diverse azioni metaboliche testè descritte portano ad una diminuzione della componente cellulare presente nel rivestimento fibroso e ad una degenerazione della matrice, con conseguente alterazione strutturale che predispone alla rottura del rivestimento stesso. La rottura del rivestimento fibroso e la dismissione sotto forma di emboli del materiale contenuto nel nucleo centrale comportano la formazione di un evidente cratere ulcerativo sulla superficie della placca (vedi Fig. 60-3). Lo strato superficiale che residua svolge una spiccata azione trombogenica, favorendo la aggregazione piastrinica e la coagulazione del sangue; il processo coagulativo è altresì favorito dalla stasi ematica che appare più evidente nella profondità del cratere ulcerativo. Si instaura così, all’interno del vaso, un processo dinamico di aggregazione e di disgregazione che vede alternarsi le fa-
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MALATTIA CEREBROVASCOLARE
A
B
C
D
E
Figura 60-3. A, Dimostrazione semplificata del flusso a livello della biforcazione carotidea che dimostra la completa inversione del flusso stesso in corrispondenza della parete posteriore del bulbo. In tale sede è frequente la formazione di una placca aterosclerotica. B, Placca stabilizzata a livello della biforcazione carotidea. C, Nucleo centrale molle e necrotico ricoperto dallo strato fibroso. A tale livello è frequente la rottura della placca. D, La rottura dello strato fibroso consente la migrazione del materiale cellulare necrotico e di frammenti lipidici nel lume della carotide interna andando a costituire aggregati embolici. Il paziente può sviluppare sintomi neurologici (attacchi ischemici transitori, ictus, amaurosi fugace) o rimanere asintomatico a seconda della localizzazione finale del materiale embolico della estensione della superficie cerebrale ischemica. E, Il nucleo centrale rimasto vuoto assume i connotati di un’ulcera nel contesto della placca. La superficie dell’ulcera è altamente trombogenica e facilita l’adesione piastrinica. Ciò favorisce nuovi fenomeni embolici nel distretto della carotide interna.
si della aggregazione piastrinica a quelle della disgregazione del trombo e della conseguente embolizzazione nel distretto vascolare della carotide interna. In rapporto con le dimensioni dell’embolo, si avranno i corrispettivi clinici del TIA e della amaurosi fugace quando questo è piccolo, dell’ictus quando questo è voluminoso ed a volte tale da occludere completamente la carotide interna. Studi eseguiti in modelli animali con traccianti radioattivi hanno dimostrato che emboli introdotti nella carotide interna a livello del bulbo imboccano di preferenza l’arteria oftalmica e la cerebrale media82. Oltre a ciò, ed a causa della laminarità del flusso, esiste una spiccata e prevedibile regolarità riguardo al destino finale di un embolo che viene introdotto in un determinato punto dell’arteria. Ciò spiega il perché, in ogni singolo paziente, i TIA che si ripetono nel tempo presentino caratterisiche cliniche del tutto analoghe. Se si introducono emboli all’origine di una carotide interna dopo aver legato la carotide controlaterale, questi si distribuiranno in entrambi i territori, destro e sinistro, delle arterie cerebrali medie; se vengono introdotti nelle cavità cardiache, la distribuzione sarà ubiquitaria, ovvero si avrà una diffusione degli emboli pressoché in tutto il territorio cerebrale. Basandoci su questi presupposti sperimentali, si può concludere che gli emboli di origine cardiaca possono produrre TIA derivanti da siti cerebrali ischemici di volta in volta diversi; al contrario, gli emboli originati dalla carotide interna prossimale determinano quasi invariabilmente TIA dipendenti da occlusione di rami della arteria cerebrale media omolaterale o dell’oftalmica, a meno che la carotide controlaterale non sia gravemente stenotica od occlusa.
SINTOMATOLOGIA E DIAGNOSI I pazienti sintomatici possono presentare TIA, amaurosi fugace o ictus. I TIA vengono definiti come episodi di breve durata in occasione dei quali si verifica la perdita di funzione di un ben preciso territorio dell’encefalo irrorato da un solo sistema vascolare (carotideo o vertebrale destro o sinistro)93. Per convenzione, i TIA hanno una durata inferiore alle 24 ore, anche se è noto che più lungo è l’episodio ischemico, più probabile è che la tomografia assiale computerizzata (TAC) o la risonanza magnetica nucleare (RMN) dimostrino successivamente la presenza di un infarto cerebrale. Nella gran parte dei casi, i TIA durano da 2 a 15 minuti ed il sintomo è di rapida insorgenza ed evoluzione (dalla totale assenza di sintomi al quadro clinico massimale in meno di 5 minuti, generalmente di 2). Difficilmente, peraltro, possono venire definiti TIA episodi di insufficienza cerebrovascolare assai
fugaci e della durata di alcuni secondi. Per definizione, i TIA non lasciano reliquato clinico alcuno e possono ripetersi con una certa frequenza senza intaccare l’apparente integrità dell’individuo. I TIA carotidei emisferici sinistri possono manifestarsi con: (1) disturbi motori (disartria, senso di debolezza, impaccio motorio o paralisi degli arti e/o dell’emifaccia di destra; (2) perdita della vista dall’occhio sinistro (amaurosi fugace), o più raramente del campo visivo di destra (emianopsia laterale omonima); (3) disturbi sensitivi (intorpidimento, ipo-anestesia o disestesie a livello degli arti superiore e/ inferiore di destra e/o dell’emifaccia destra); (4) afasia (disturbo del linguaggio). I TIA carotidei emisferici destri poducono quadri clinici del tutto simili, ma ovviamente dal lato opposto; l’afasia è invece relativamente rara e si produce solamente nei veri mancini, cioè in quei pazienti con emisfero dominante a destra. I TIA vertebrobasilari sono caratterizzati dalla rapida insorgenza di: (1) disturbi motori (senso di debolezza, impaccio motorio o paralisi) degli arti e/o del volto con ogni possibile combinazione di sede; (2) disturbi sensitivi (intorpidimento, ipo-anestesia o disestesie) coinvolgenti gli arti di sinistra, o di destra, o entrambi; (3) perdita della vista da uno od entrambi i campi visivi omonimi; (4) disturbi dell’equilibrio, instabilità posturale, diplopia, disartria93. Questi ultimi sintomi sono caratteristici, ma non possono venire definiti TIA se non si associano ad almeno uno di quelli precedentemente elencati. La disartria può essere presente tanto nei TIA carotidei quanto in quelli vertebrobasilari. La maggior parte dei pazienti con TIA presenta disturbi anche di tipo motorio. Disturbi unicamente sensitivi coinvolgenti solo una porzione di un arto o solo una emifaccia e non accompagnati da altri sintomi sono spesso difficili da interpretare con certezza. Occasionalmente, alcuni pazienti presentano solo episodi isolati di afasia. Un attacco apparentemente ischemico che non includa in differenti combinazioni disturbi motori, o del visus, o del linguaggio, è peraltro non usuale e merita pertanto una attenta e più approfondita valutazione prima di essere classificato come TIA. I seguenti sintomi non vanno comunque definiti come TIA: (1) deficit sensitivo fugace; (2) episodio di perdita di coscienza non accompagnato da altre manifestazioni; (3) crisi vertiginosa isolata; (4) capogiro isolato; (5) disartria isolata; (6) diplopia isolata; (7) incontinenza a feci o urine; (8) perdita del visus associata ad alterazione dello stato di coscienza; (9) sintomi focali associati ad emicrania; (10) stato confusionale isolato; (11) crisi amnesica isolata; (12) episodi di caduta a terra, isolati. Il deficit neurologico ischemico transitorio o ictus minore (RIND o mild stroke degli Autori anglosassoni) presenta quadri clinici ed un corredo sintomatologico del tutto analoghi a quelli del TIA, ma della
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VASCOLARE
durata superiore alle 24 ore. In tali situazioni, il recupero funzionale completo avviene in genere entro le 48-72 ore. In effetti, ad un esame neurologico attento, è solitamente possibile rilevare, nei pazienti con pregresso RIND, uno o più deficit neurologici residui minori. L’amaurosi fugace può essere definita come un disturbo visivo transitorio mono-oculare. I sintomi sono improvvisi e durano alcuni minuti, recedendo in genere più rapidamente di quanto avviene nei TIA corticali. I pazienti descrivono in genere il deficit visivo come se fosse determinato da una tendina che scende lungo l’emicampo visivo orizzontale e che successivamente risale, o al contrario che sale lungo l’emicampo visivo orizzontale e che quindi discende. Il fatto che il deficit visivo abbia sede a livello dell’emicampo visivo orizzontale inferiore o di quello superiore è determinato rispettivamente dal coinvolgimento da parte dell’embolo del ramo inferiore o di quello superiore dell’arteria retinica. Nel caso in cui l’embolo ostruisca in modo transitorio il tronco dell’arteria centrale della retina, si avrà ovviamente una cecità pressoché completa dell’occhio interessato. Poiché la macula lutea e la fovea centrale hanno un supporto arterioso separato, i pazienti con occlusione del tronco arterioso principale mantengono peraltro, in un certo numero di casi, la visione in un settore assai ristretto del campo visivo, come se guardassero attraverso un telescopio o dall’entrata di un tunnel. Indipendentemente dalla estensione dell’eventuale campo visivo residuo, esistono diversi gradi del deficit visivo, che vanno dalla completa cecità alla visione indistinta od offuscata. La diagnosi di TIA o di amaurosi fugace si basa inevitabilmente sulla storia clinica; è infatti quantomeno inusuale che il medico assista direttamente ad uno di questi episodi. Deriva da ciò l’importanza di una attentissima valutazione dell’accaduto in tutti i suoi dettagli, anche di quelli che il paziente a volte sottace, ritenendoli non importanti. Risulta spesso utile interrogare i parenti che possono essere stati testimoni dell’accaduto. Una volta formalizzata la diagnosi di TIA, di amaurosi fugace o di ictus minore, è necessario sottoporre in tempi assai brevi il paziente ad ulteriori accertamenti, essendo noto che in una notevole percentuale di casi i sintomi descritti sono premonitori di un accidente cerebrovascolare incombente. La priorità va senz’altro data alla valutazione delle carotidi per la ricerca di eventuali lesioni pre-occlusive; il Duplex (od ecocolordoppler) è sicuramente il presidio diagnostico di scelta per il raggiungimento di tale obiettivo (Fig. 60-4, vedi tavole a colori a seguire da pagina 1352). L’esame, come detto, permette di confermare o di escludere la presenza di una lesione ateromasica carotidea, ma anche di valutarne l’importanza ed il significato emodinamico. Nel caso in cui il Duplex evidenzi una lesione gravemente stenosante omolaterale all’emisfero sede dell’ischemia, è oggi indicato procedere direttamente alla esecuzione della tromboendoarteriectomia senza anteporre a questa ulteriori accertamenti strumentali, con la sola eventuale eccezione di una TAC cerebrale o di una RNM che avrebbero il compito di escludere la presenza di patologie cerebrali diverse. Il ricorso all’arteriografia può essere preso in considerazione qualora lo studio ultrasonografico evidenzi una lesione carotidea moderatamente stenosante; è noto infatti come il Duplex possa sotto o sovrastimare lesioni con riduzione presunta del calibro vasale compresa tra il 40 ed il 59%27. L’arteriografia è altresì indicata nei casi in cui si sospetti, da segni indiretti, la presenza di lesioni ostruenti i tronchi sovraortici nel loro settore intratoracico. Nei pazienti in cui lo studio ultrasonografico non dimostri la presenza di lesioni ateromasiche delle carotidi cervicali, può essere selettivamente indicato lo studio angiografico del distretto arterioso intracranico per la ricerca di lesioni vascolari situate a tale livello. Qualora la causa del TIA non sia stata dimostrata nonostante la esecuzione del Duplex, della TAC (o RNM) e dell’arteriografia, l’attenzione del clinico deve spostarsi sul cuore sottoponendo il paziente ad un ecocardiogramma ed eventualmente ad un elettrocardiogramma 24 ore secondo Holter. In tali pazienti, può essere altresì indicata l’esecuzione dei test della coagulazione al fine di escludere una eventuale diatesi trombofilica. La Figura 60-5 riporta l’algoritmo diagnostico completo che è indicato seguire nei pazienti con TIA.
TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA: CENNI STORICI L’obiettivo della terapia chirurgica dell’insufficienza cerebrovascolare in genere, e della tromboendoarteriectomia in particolare, è quello di prevenire l’ictus. Il primo clinico ad aver intuito i potenziali benefici
TIA/AF
Ultrasonografia duplex
Stenosi carotidea severa (> 70%)
Stenosi carotidea moderata o assente
TAC o RNM (facoltativa)
TAC o RNM
Tromboendoarteriectomia carotidea
Arteriografia
>50% Stenosi carotidea
Negativo Valutazione cardiologica (ecocardiogramma, holter)
Valutazione di eventuale trombofilia
Figura 60-5. Algoritmo diagnostico da attuarsi nei pazienti che hanno presentato attacchi ischemici transitori (TIA) e/o amaurosi fugace (AF). La linea tratteggiata indica come l’arteriografia sia superflua nella gran parte dei pazienti con una diagnosi neurologica certa e con una stenosi carotidea severa dimostrata dal duplex. In determinati casi (vedi nel testo), tuttavia, l’arteriografia può essere necessaria. Tac = tomografia assiale computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare.
della chirurgia nel trattamento di tale patologia è stato un neurologo. In due lavori preliminari dei primi anni ’50, Fisher 36, 37 focalizzò infatti la propria attenzione sulle relazioni esistenti tra la patologia della carotide extracranica e l’infarto cerebrale e produsse numerose ed interessanti osservazioni circa la natura di tali lesioni, fatto questo che condusse ben presto allo sviluppo della chirurgia ricostruttiva dei tronchi sovraortici. L’Autore riconobbe altresì la natura aterosclerotica delle lesioni coinvolgenti i vasi cerebroafferenti, osservò come i depositi ateromatosi coinvolgessero di preferenza la biforcazione carotidea, e dimostrò come la carotide interna distale ed il circolo intracranico fossero il più delle volte esenti da tale patologia. L’insieme di tali osservazioni, non solo convinse Fisher del ruolo che la patologia ostruttiva delle carotidi extracraniche aveva nella genesi dell’ictus ischemico, ma indicò anche all’Autore quella che poteva essere la terapia ideale per la prevenzione dell’ictus stesso: “È persino ipotizzabile che un giorno la chirurgia vascolare trovi il modo di ovviare all’ occlusione arteriosa nella fase clinica dei disturbi neurologici transitori ma minacciosi. Un’anastomosi tra la carotide esterna… e la carotide interna a valle della stenosi dovrebbe essere tecnicamente fattibile”. Il primo risultato delle pubblicazioni di Fisher fu l’intervento eseguito a Buenos Aires da Carrea, Mollins e Murphy, che il 20 Ottobre del 1951 effettuarono la prima rivascolarizzazione chirurgica della carotide extracranica. La prima tromboendoarteriectomia carotidea coronata da successo venne eseguita da De Bakey il 7 Agosto del 1953. Ma l’intervento che diede l’impeto decisivo alla chirurgia dei vasi cerebroafferenti fu quello effettuato da Eastcott, Pickering e Robb, a Londra, il 19 Maggio del 1954. La paziente presentava TIA ricorrenti e ravvicinati ed era affetta da una stenosi della biforcazione carotidea sinistra. Essa venne sottoposta a resezione della biforcazione e ad anastomosi diretta tra la carotide comune e la carotide interna. I sintomi neurologici scomparvero completamente, tanto da dimostrare in modo inequivocabile come l’asportazione di una lesione ateromasica significativa della carotide extracranica fosse in grado di abolire l’insorgenza di TIA e verosimilmente di prevenire l’ictus.
TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA OGGI Nei decenni successivi ai primi interventi eseguiti negli anni ’50, la tromboendoarteriectomia è divenuta uno degli interventi di chirurgia cardiovascolare maggiormente eseguiti. Il numero di pazienti sottoposto a tale intervento negli ospedali degli Stati Uniti è cresciuto da 15.000 del 1971 a 107.000 del 1985 (Fig. 60-6)90. Proprio nella metà degli anni
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MALATTIA CEREBROVASCOLARE
140
Interventi chirurgici (×103)
120 100
25 20 15
39%
65%
60%
10 5 0
Ictus ipsilaterale e decessi perioperativi
’80, tuttavia, ha preso corpo tra i clinici una corrente di pensiero decisamente critica nei confronti della tromboendoarteriectomia carotidea intesa quale trattamento ottimale dell’insufficienza cerebrovascolare9; tali Autori facevano infatti notare come i risultati dell’intervento fossero incostanti e strettamente operatore-dipendenti. In quegli anni, si assisteva tra l’altro ad un decremento degli ictus fatali e non ed incominciavano a comparire studi attendibili riguardanti l’efficacia dell’aspirina e di altri farmaci antiaggreganti nella prevenzione dell’accidente cerebrovascolare ischemico8. I primi trials randomizzati eseguiti negli anni ’70, per di più, dettero risultati sfavorevoli alla tromboendoarteriectomia, probabilmente a causa di una errata selezione dei pazienti e di una eccessiva morbilità e mortalità perioperatorie34. Negli anni immediatamente successivi, vennero anche resi noti i risultati di un trial internazionale incentrato sul by-pass extra-intracranico, anch’essi sfavorevoli nei confronti dell’approccio chirurgico all’insufficienza cerebrovascolare. La maggior parte degli Autori avvertì a questo punto la assoluta necessità di eseguire una revisione critica della reale efficacia della tromboendoarteriectomia carotidea, così che presero il via numerosi trials prospettici randomizzati eseguiti tanto su pazienti sintomatici quanto asintomatici. I risultati dei più importanti trials randomizzati sono riportati nella Figura 60-710,30-32,48,62,65,85. In ogni trial, i risultati propri della tromboendoarteriectomia carotidea sono stati confrontati con quelli conseguenti al trattamento medico più appropriato. I trials eseguiti su pazienti sintomatici sono presentati nella parte alta e media della figura, quelli su pazienti asintomatici nella parte bassa della stessa. L’esame dei risultati riportati nella Figura 60-7 suggerisce numerose ed importanti considerazioni. Per prima cosa, il rischio di ictus fatale e non proprio della terapia medica è risultato molto più elevato nel gruppo dei pazienti sintomatici rispetto a quello dei pazienti asintomatici, fatto questo che da solo rende molto più evidente il risultato già di per se stesso positivo del trattamento chirurgico nella prevenzione dell’ictus. Diversamente, e grazie alla prognosi relativamente favorevole delle stenosi asintomatiche trattate con terapia medica, è apparso più difficile riconoscere un reale vantaggio della tromboendoarteriectomia carotidea in questa categoria di pazienti. Infatti solo un trial, l’Asyntomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS)32, è stato in grado di dimostrare in modo inequivocabile il vantaggio della terapia chirurgica su quella medica nei pazienti con stenosi carotidea asintomatica. Al contrario, praticamente tutti i trials eseguiti su pazienti sintomatici hanno dimostrato gli importanti risultati ottenuti con la tromboendoarteriectomia carotidea, particolarmente eclatanti in presenza di lesioni gravemente stenosanti. L’incidenza di ictus e di mortalità neurologica propria della terapia medica nei pazienti con stenosi asintomatica è risultata pressoché uguale nei tre diversi trials riportati; il significativo vantaggio della tromboendoarteriectomia mostrato dall’ACAS è stato quindi il risultato di una bassa morbilità e mortalità perioperatorie. I dati riportati sottolineano da un lato la necessità di una attenta selezione e valutazione dei pazien-
ECST 3 anni
NASCET 2 anni
VA 1 anno
Stenosi severe (> 70%) sintomatiche 25 20
29%
20%
39% 15 10
38%
5 0
ECST (50-69%) 6 anni
NASCET NASCET (50-69%) (< 50%) 5 anni 5 anni Stenosi moderate sintomatiche
ECST (< 50%) 6 anni
25 20 15 5% 10
30% 53%
5 0
CASANOVA VA ACAS 3,5 anni 4 anni 5 anni Stenosi (> 50-60%) asintomatiche
Figura 60-7. Trials randomizzati che mettono a confronto i risultati della tromboendoarteriectomia (barre tratteggiate) con quelli della terapia medica (barre vuote) in pazienti sintomatici (grafici superiore ed intermedio) ed asintomatici (grafico inferiore). Il principale obiettivo di detti studi è la valutazione dell’incidenza di ictus e di decessi dopo l’intervento chirurgico od una volta iniziata la terapia medica. La percentuale relativa di riduzione del rischio dopo tromboendoarteriectomia carotidea è indicata dalle frecce rivolte verso il basso. La lunghezza dl follow-up propria di ogni trial è indicata al di sotto delle barre. ACAS, Asymtomatic Carotid Atherosclerosis Study; CASANOVA, Carotid Artery Stenosis with Asymtomatic Narrowing: Operation Versus Aspirin; ECTS, European Carotid Surgery Trial; NASCET, North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial; VA, Veteran Administration trial.
80 60 40 20 0 1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Anni Figura 60-6. Numero di tromboendoarteriectomie carotidee eseguite annualmente negli Stati Uniti.
ti asintomatici che potrebbero beneficiare di un trattamento chirurgico, dall’altro l’importanza dell’esperienza e della abilità tecnica del chirurgo che esegue l’intervento. Lo studio che maggiormente ha influenzato il comportamento dei clinici è stato il North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET)10,65. I pazienti con pregresso TIA od ictus lieve portatori di una stenosi della carotide interna omolaterale all’emisfero sintomatico compresa tra il 70 ed il 99% sono quelli che maggiormente ed inequivocabilmente hanno beneficiato del trattamento chirurgico; in tale sottogruppo di pazienti, la tromboendoarteriectomia ha portato ad una riduzione del rischio globale di ictus e di morte neurologica nonostante le inevitabili complicanze perioperatorie. Al termine di un follow up di 2 anni, il 26% dei pazienti trattati conservativamente ha avuto un ictus maggiore, contro il 9% di quelli sottoposti a tromboendoarteriectomia;
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VASCOLARE
nosi moderata, lo studio NASCET ha potuto dimostrare un significativo vantaggio della tromboendoarteriectomia carotidea rispetto alla terapia medica nei pazienti con stenosi superiore al 50%. Il motivo di una tale discordanza di risultati che scaturisce da due importanti trials internazionali è in effetti rappresentato dal diverso metodo di valutazione del grado di stenosi utilizzato nei due studi. La misurazione adottata dall’ECTS prevedeva infatti la comparazione del diametro esistente nel punto di massima stenosi con quello stimato del bulbo carotideo allo stesso livello. Diversamente, nel NASCET il diametro misurato nel punto di massima stenosi veniva comparato con quello della carotide interna a valle della stenosi. I due diversi metodi sono illustrati nella Figura 60-8 e, come si vede, non producono un uguale risultato. Ad esempio, la stessa stenosi che l’ECTS ritiene essere del 70%, per il NASCET è del 40%. Consegue da ciò che nello studio ECTS è stata arruolata una percentuale maggiore di pazienti con stenosi di basso grado rispetto a quanto verificatosi nello studio NASCET, rendendo così ben più difficile dimostrare un vantaggio della chirurgia nella prevenzione dell’ictus. Introducendo nei due studi un fattore di correzione per la misurazione del grado di stenosi, i risultati finali si sono dimostrati assolutamente sovrapponibili. Nello studio NASCET, i pazienti con stenosi moderata sono stati divisi in due sottogruppi, quelli con stenosi compresa tra 50 e 69% (grave-moderata) e quelli con stenosi inferiore al 50% (lieve-moderata)10. La tromboendoarteriectomia si è dimostrata vantaggiosa nel primo sottogruppo, mentre ha portato a risultati sostanzialmente sovrapponibili a quelli della terapia medica nel secondo (vedi Fig. 60-7). Oltre a definire in modo preciso l’importanza del grado di stenosi nei pazienti sintomatici, lo studio NASCET ha anche permesso di stabilire il ruolo che altre variabili cliniche ed anatomopatologiche hanno nel determinare il rischio di ictus e nell’influenzare il risultato a distanza della terapia medica e di quella chirurgica. L’occlusione della carotide controlaterale a quella sede della stenosi, la presenza di una ulcerazione della placca ateromasica dimostrabile con l’angiografia e l’anamnesi positiva per TIA emisferico più che per amaurosi fugace aumentano in misura significativa il rischio di successivo ictus a parità di grado di stenosi (vedi Tab. 60-1)28,39,80,81. Oltre a ciò, è stato possibile stabilire come i benefici della chirurgia siano maggiori ed il rischio di ictus a distanza dopo sola terapia medica sia più elevato nei pazienti di sesso maschile in confronto con quelli di sesso femminile, così come nei pazienti con pregresso ictus minore rispetto a quelli con pregresso TIA10. Lo studio NASCET ha altresì definito quali sono i fattori preoperatori che aumentano il rischio di complicanze perioperatorie legate all’intervento chirurgico. Ricordiamo tra questi il diabete mellito, l’ipertensione, l’occlusione della carotide
ciò significa una riduzione assoluta del rischio di ictus pari al 17%, una riduzione relativa pari al 65% (Tab. 60-1, vedi anche Fig. 60-7). Una ulteriore e più dettagliata analisi dei risultati forniti dal NASCET ha altresì dimostrato una correlazione costante ed assai precisa tra i diversi sottogradi di stenosi (divisi per decine) ed il rischio di ictus dopo terapia chirurgica o medica. La riduzione assoluta del rischio a favore della chirurgia è stata infatti pari al 26% nei pazienti con stenosi carotidea compresa tra il 90 ed il 99%, del 18% in quelli con stenosi compresa tra l’80 e l’89%, del 12 % in quelli con stenosi compresa tra il 70 ed il 79% (Tab. 60-1). Il costante decrescere del margine di efficacia della chirurgia con il diminuire del grado di stenosi della carotide operata, suggerisce che la tromboendoarteriectomia risulterebbe probabilmente poco vantaggiosa rispetto alla terapia medica nei pazienti con stenosi inferiore al 50-60%. Altre valutazioni sono state eseguite con l’intento di definire la reale importanza dei diversi fattori comunemente ritenuti di rischio per ictus65. Questi comprendono l’età del paziente (>70 anni), il sesso (maschile), l’ipertensione sistolica (>160 mmHg), l’ipertensione diastolica (>90 mmHg), il tempo trascorso dal sintomo neurologico (80%), la presenza di una ulcerazione nel contesto della placca ateromasica come dimostrato dall’arteriografia, anamnesi positiva per fumo, ipertensione, infarto miocardico, scompenso cardiaco congestizio, diabete, claudicazione intermittente, dislipidemia. Nei pazienti trattati con terapia medica, un ictus ipsilaterale alla carotide sede della stenosi si è verificato entro 2 anni nel 17% dei casi nel gruppo ritenuto a basso rischio (da 0 a 5 fattori di rischio), nel 23% dei casi in quello a rischio moderato (6 fattori di rischio), nel 39% dei casi in quello ad alto rischio (7 o più fattori di rischio) (Tab. 60-1). Nei pazienti sottoposti a tromboendoarteriectomia, l’incidenza media di ictus a 2 anni è stata pari al 9% , in assenza di una correlazione significativa con il grado teorico di rischio. In altre parole, nei pazienti trattati chirurgicamente, non si è notata una maggiore incidenza di ictus in coloro che presentavano un numero elevato di fattori di rischio. Consegue da ciò che l’entità del beneficio che ogni singolo paziente ha tratto dall’intervento chirurgico è stata direttamente proporzionale al rischio di ictus cui sarebbe andato incontro non facendosi operare, così che i pazienti a rischio maggiore di ictus sono quelli che più hanno beneficiato della tromboendoarteriectomia. Il ruolo della tromboendoarteriectomia nei pazienti sintomatici portatori di una stenosi moderata si è meglio precisato dopo la pubblicazione di ulteriori risultati scaturiti dall’ European Carotid Surgery Trial (ECST)30 e dal NASCET10 (vedi Fig. 60-7). Benché l’ECTS non abbia rilevato alcun beneficio della chirugia nei pazienti con ste-
TABELLA 60-1. Vantaggio derivante dalla tromboendoarteriectomia in differenti categorie di pazienti Ictus ipsilaterale*
Stenosi (%) MALATTIA SINTOMATICA 70-99 70-99 più numerosi fattori di rischio 70-99 più occlusione della carotide controlaterale 90-99 80-89 70-79 50-69 < 50 MALATTIA ASINTOMATICA 60-99
Terapia medica (%)
Tromboendoarteriectomia carotidea (%)
Follow-up (anni)
Riduzione relativa del rischio (%)
Riduzione assoluta del rischio (%) Valore P
26 39
9 9
2 2
65 77
17 30
0,001 0,001
6 3
55
20
2
64
35
0,001
3
35 27 21 22 19
9 9 9 16 15
2 2 2 5 5
88 80 65 29 20
26 18 12 6,5 4
0,001 0,001 0,001 0,05 0,16
4 6 8 15 25
11
5
5
53
6
0,04
17
NTR
Abbreviazioni: NTR, numero di trattamenti richiesto: tale valore rappresenta il numero di pazienti di ogni categoria che in linea teorica dovrebbe venir sottoposto a tromboendoarteriectomia carotidea al fine di prevenire un episodio ictale. * Include gli ictus perioperatori e quelli occorsi durante il follow-up
1345
MALATTIA CEREBROVASCOLARE
D
E N
C
Figura 60-8. I tre diversi metodi utilizzati per la misurazione del grado di stenosi. C, carotide comune; N, carotide interna distale normale; S, diametro stimato del bulbo carotideo; R, il punto di massima riduzione del calibro vasale. La percentuale di stenosi è stata calcolata come segue: metodo NASCET = [1-(R/D)] x 100%; ECST = [1-(R/S)] x 100%; metodo della carotide comune = [1-(R/C)] x 100%. (Da Eliasziw M, Smith RF, SINGH N, et al: Further comments on the measuremente of carotid artery stenosis from angiograms. Stroke 25(12):2445-2449, 1994).
controlaterale rispetto a quella su cui si interviene, la sede carotidea sinistra dell’ateroma, la presenza di una lesione ischemica cerebrale omolaterale dimostrabile con la TAC o con la RNM33. Tutti questi fattori vanno tenuti in attenta considerazione prima di porre indicazione alla tromboendoarteriectomia. Benché il parametro anatomopatologico più importante per la definizione dell’indicazione chirurgica sia rappresentato dal grado di stenosi della lesione ateromasica, il clinico è quindi autorizzato entro certi limiti ad abbassare o ad alzare il valore soglia dello stesso a seconda che il paziente risulti essere rispettivamente a rischio chirurgico moderato od elevato.
ATTUALI INDICAZIONI ALLA TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA Nei Centri in cui il rischio legato alla tromboendoarteriectomia è accettabilmente basso ed in accordo con le linee guida attuali, l’intervento chirurgico è indicato nei pazienti con stenosi carotidea uguale o superiore al 50% di riduzione del calibro vasale con pregresso TIA, od amaurosi fugace od ictus minore dal lato corrispondente ed ancora, in casi selezionati, in presenza di una stenosi recidiva sintomatica63. Anche pazienti con stenosi di grado minore possono occasionalmente venire considerati per l’intervento in caso di fallimento (ripetersi dei sintomi) della terapia medica correttamente eseguita ed in particolar modo in presenza di ulcerazioni della placca ateromasica e/o di occlusione della carotide controlaterale. Indicazioni precise, ma meno frequenti, al trattamento chirurgico sono rappresentate dall’ictus in evoluzione, dall’ischemia retinica progressiva, dall’occlusione carotidea in fase acuta, dalla presenza di un moncone di occlusione della carotide interna chiaramente sintomatico (trattato con la resezione all’origine della carotide interna occlusa e con la eventuale tromboendoarteriectomia della carotide esterna), dall’esistenza di una insufficienza cerebrovascolare globale determinata da steno-occlusioni multiple dei tronchi sovraortici, dalla dissecazione sintomatica della carotide ed infine dalla presenza di un aneurisma o pseudoaneurisma della carotide stessa. Salvo eccezioni, l’intervento non è indicato nei pazienti con TIA vertebrobasilari o con una demenza da cerebropatia multi-infartuale, negli esiti particolarmente invalidanti di un ictus maggiore ed in presenza di un vasto infarto o di una emorragia cerebrale. Tra le controindicazioni di tipo medico generale ricordiamo la cardiomiopatia congestizia scompensata, l’infarto miocardico recente, l’angina instabile, la
demenza, l’esistenza di una patologia neoplastica diffusa e l’assenza di una diagnosi neurologica precisa. L’indicazione alla tromboendoarteriectomia nei pazienti neurologicamente asintomatici non è, ancora oggi, ben definita. Benché lo studio ACAS abbia dimostrato un sicuro beneficio del trattamento chirurgico in tutti i pazienti con stenosi carotidea compresa tra il 60 ed il 99%, è verosimile che su tale risultato abbiano influito essenzialmente i pazienti con stenosi particolarmente severa. Tale presunzione si basa sulla evidente correlazione positiva che esiste tra il grado di stenosi ed il rischio di ictus tanto nei pazienti sintomatici quanto in quelli asintomatici. Poiché comunque nei pazienti asintomatici il rapporto tra benefici e rischi è sicuramente inferiore rispetto a quello proprio dei pazienti sintomatici, riteniamo giusto riservare l’intervento ai pazienti asintomatici a basso rischio chirurgico portatori di una stenosi carotidea severa. Anche in questi casi, la presenza di una vasta ulcerazione della placca ateromasica e/o di occlusione della carotide controlaterale consente entro certi limiti di estendere l’indicazione chirurgica a stenosi medio-severe. In conclusione, la revisione della globalità dei dati forniti dai trials prospettici randomizzati sino ad oggi eseguiti (vedi Fig. 60-7 e Tab. 60-1) ha permesso l’individuazione di diversi, importanti fattori che influenzano il rapporto rischi-benefici della tromboendoarteriectomia carotidea. In primo luogo, i pazienti con sintomi neurologici focali sono sicuramente quelli che più di tutti beneficiano del trattamento chirurgico, in quanto è ampiamente dimostrato come in tali situazioni il ricorso alla terapia medica esponga ad un rischio di ictus maggiore assai più elevato. In secondo, i pazienti sintomatici con stenosi carotidea severa (70-99%) sono a maggior rischio di ictus rispetto a quelli con stenosi moderata (50-69%); quelli con stenosi lieve ( 6 cm) morì in seguito alla rottura dell’aneurisma stesso, l’altra metà per le complicanze di malattie concomitanti, prima fra tutte la coronarosclerosi. Il rischio stimato di rottura è pari all’1-3%/anno per gli aneurismi con diametro compreso tra i 4 ed i 5 cm, del 6-11%/anno per quelli con diametro compreso tra i 5 ed i 7 cm, del 20%/anno per quelli con diametro superiore ai 7 cm. Gli aneurismi con diametro inferiore ai 4 cm sembrerebbero presentare un rischio di rottura veramente basso. L’ipertensione arteriosa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva, così come il sesso femminile, vengono considerati espressione di un rischio aumentato di rottura dell’aneurisma7, 26. Il diametro degli aneurismi aumenta mediamente di 0,4 cm per anno, seppur con una importante variazione individuale2. L’aumento di volume può essere incostante nel tempo, ed il 25 % degli aneurismi diagnosticati tende a mantenere un diametro stabile anche per lunghi periodi. Gli aumenti di diametro più cospicui sono stati di volta in volta correlati con il persistere di uno stato ipertensivo, con l’esistenza di una pneumopatia cronica ostruttiva, con la famigliarità per aneurisma, con l’aumentare del deposito trombotico endoluminale. Nel 5% circa dei pazienti portatori di aneurisma dell’aorta addominale, la prima manifestazione clinica è rappresentata da una embolia periferica. Tale complicanza non è correlata con il diametro dell’aneurisma, pur costituendo una indicazione a se stante per la riparazione chirurgica dell’aneurisma stesso.
Aneurismi dell’aorta toracica La storia naturale degli aneurismi dell’aorta toracica è molto meno ben definita di quella propria degli aneurismi dell’aorta addominale. Gli aneurismi cosiddetti dissecanti hanno una prognosi peggiore ed aumentano di volume più rapidamente rispetto a quelli degenerativi. Ancora, la prognosi degli aneurismi dell’aorta ascendente e dell’arco è peggiore di quella degli aneurismi dell’aorta toracica discendente, siano questi dissecanti o degenerativi. L’aumento medio di diametro per anno è pari a 0,42 cm per gli aneurismi dell’aorta toracica discendente, a 0,56 per quelli dell’arco. Uno studio epidemiologico ha dimostrato come il 95% degli aneurismi dissecanti ed il 51% di quelli degenerativi siano andati incontro alla rottura prima dell’eventuale intervento riparativo3. Dopo la rottura, solo l’11% dei pazienti è stato operato, con una mortalità chirurgica del 43% ed una globale del 94%. La storia naturale degli aneurismi toracoaddominali è ancor meno precisa, anche se sembra analoga a quella degli aneurismi toracici e di quelli addominali. Dalla maggiore casistica disponibile per la valutazione dei dati clinici, si desume come solamente il 24% dei pazienti non operati e portatori di un aneurisma toracoaddominale voluminoso fosse ancora vivo a due anni dalla diagnosi e come più del 50% degli stessi pazienti fosse deceduto in seguito alla rottura dell’aneurisma, mentre il 59% dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico era vivente a distanza di 5 anni5.
ANEURISMI DELL’AORTA ADDOMINALE Quadro clinico Quasi tutti gli aneurismi dell’aorta addominale sono asintomatici sino al momento della rottura. In assenza di un programma di screening su larga scala, la maggior parte degli aneurismi viene diagnosticata nel corso di un esame clinico occasionale che mette in evidenza una massa addominale pulsante o di un esame strumentale di immagine eseguito con indicazioni diverse. Ne consegue che nell’80% dei casi la presenza di un aneurisma dell’aorta addominale viene documentata per mezzo di un’ecografia, di una tomografia assiale computerizzata (TAC), di una risonanza magnetica nucleare (RMN) o di una radiografia diretta dell’addome. La presenza di un aneurisma dell’aorta addominale può determinare una vaga sintomatologia dolorosa addominale eventualmente irradiata alla schiena. Occasionalmente, il dolore posteriore può essere provocato dall’erosione di un corpo vertebrale da parte dell’aneurisma; ancor più raramente, l’azione compressiva dell’aneurisma stesso sul duodeno può essere causa di un precoce senso di sazietà postprandiale e di vomito. Un repentino aumento di volume dell’aneurisma si manifesta con dolore dorso-lombare importante o con dolore addominale irradiato posteriormente; il dolore può essere acuito dalla palpazione dell’aneurisma. Il quadro clinico descritto precede spesso la franca rottura dell’aneurisma, per cui si impone, in tali situazioni, un trattamento chirurgico urgente. Meno del 5% dei pazienti portatori di aneurisma presenta fenomeni embolici, in genere microembolici, che vanno ad interessare le arterie del settore distale degli arti inferiori. Nel 12% dei casi circa, infine, il primo segno clinico dell’aneurisma è rappresentato dalla rottura. Il 5% circa degli aneurismi dell’aorta addominale si accompagna ad uno stato di infiammazione aspecifica ed idiopatica del retroperitoneo causa di una tenace fibrosi perilesionale. Tali aneurismi vengono definiti aneurismi infiammatori e si associano spesso a dolore ed a febbre, mentre la fibrosi retroperitoneale può coinvolgere gli ureteri determinandone la ostruzione.
Diagnosi L’esame clinico è indubbiamente utile per la diagnosi di aneurisma dell’aorta addominale, in modo particolare nei pazienti magri e in quelli portatori di un aneurisma voluminoso. In tali situazioni, un particolare ed importante aspetto dell’esame è rappresentato dalla ricerca di una pulsazione espansiva, ricerca che può definirsi positiva quando le mani che circondano lateralmente la massa si allontanano ritmicamente l’una dall’altra ad ogni sistole cardiaca. La dimostrazione così fatta dell’espansibilità della pulsazione consente di differenziare la normale pulsazione aortica da quella secondaria alla presenza dell’aneurisma, specialmente nei soggetti magri, in quelli con un’accentuata lordosi della colonna, nelle giovani donne, ed in particolare quando esiste una neoformazione di origine e natura diversa posta anteriormente all’aorta che trasmette la pulsazione vascolare. La maggior parte dei pazienti con aneurisma dell’aorta addominale, tuttavia, non è magra e la quasi totalità degli aneurismi che vengono diagnosticati prima della rottura è di diametro inferiore ai 6 cm. In tali situazioni, il normale esame clinico presenta una insufficiente accuratezza diagnostica, dimostrata da un’incidenza di falsi positivi e di falsi negativi che supera il 50%. Il coinvolgimento o meno delle iliache da parte dell’aneurisma aortico, o la presenza di un aneurisma iliaco isolato, non sono in genere diagnosticabili con il solo esame clinico, l’esistenza di un aneurisma dell’arteria ipogastrica può essere sospettata nel corso di una esplorazione rettale. Gli aneurismi dell’aorta addominale vengono occasionalmente diagnosticati per mezzo di una radiografia diretta dell’addome o della colonna lombare che possono dimostrare la classica immagine del “guscio d’uovo” determinata dalla calcificazione delle pareti dell’aneurisma stesso. In genere, tuttavia, l’entità del deposito calcifico è insufficiente a consentirne la identificazione, così che tale metodica non può essere ritenuta sufficiente per confermare od escludere la presenza dell’aneurisma. L’ecografia rappresenta la metodica di diagnosi maggiormente utilizzata per la diagnosi precoce o per il monitoraggio degli aneurismi dell’aorta addominale. L’esame consente, con una accuratezza pressoché assoluta, la dimostrazione della presenza dell’aneurisma e la misurazione del suo diametro trasversale massimo (Fig. 61-3). Quest’ultima valutazione coincide solitamente in modo preciso con le misurazioni ottenute per mezzo della TAC e con quelle rilevate in sede intraoperatoria. La qualità dell’esame è peraltro non poco influenzata dalle caratteristiche del paziente, quali l’o-
1361
MALATTIA ANEURISMATICA
Figura 61-3. Reperto ecografico di aneurisma dell’aorta addominale del diametro trasverso di 5,5 cm; vengono evidenziati il trombo endoluminale adeso alla parete posteriore dell’aneurisma (freccia grande) e la vena cava inferiore di normale diametro (freccia piccola).
besità o la distensione gassosa del piccolo intestino, e soprattutto dall’esperienza dell’esaminatore. Grazie al basso costo, alla sua facile disponibilità ed alla sua assoluta non invasività, l’ecografia rappresenta comunque il mezzo più idoneo per il controllo a distanza dei piccoli aneurismi non operati e di quelli sottoposti a trattamento chirurgico per via endovascolare. L’ecodoppler o Duplex è scarsamente affidabile nella valutazione delle arterie iliache e delle renali e nella identificazione di eventuali arterie renali polari o di altri vasi anomali; la metodica, quindi, è di scarso ausilio per la programmazione della migliore strategia operatoria. La TAC rappresenta il mezzo diagnostico di immagine più attendibile nello studio degli aneurismi dell’aorta (Fig. 61-4). Completata dalla infusione endovenosa di mezzo di contrasto, la TAC fornisce immagini ottimali dell’aorta, del suo lume, dei rami collaterali, delle strutture retroperitoneali adiacenti. Le moderne TAC spirali consentono l’acquisizione di una mole tale di dati volumetrici da poter fornire, oltre alle comuni immagini seriate trasversali, anche immagini tridimensionali elaborate con programmi elettronici appositi. Dette immagini permettono una ottimale valutazione dei particolari anatomici, risultando quindi di fondamentale importanza nella fase di programmazione dell’intervento (Fig. 61-5). Oltre a ciò, la TAC definisce in modo preciso il volume e l’estensione dell’aneurisma aortico, ed i suoi rapporti con le arterie renali e con le iliache; vengono altresì evidenziate con chiarezza eventuali stenosi delle arterie renali, l’esistenza di arterie renali polari o di anomalie nel decorso della vena renale sinistra. Analogamente, l’esame dimostra la presenza di un eventuale inspessimento del tessuto retroperitoneale periaortico suggestivo per una fibrosi di tipo infiammatorio o di eventuali raccolte retroperitoneali espressione di una rottura contenuta. Attualmente, la TAC si è dimostrata l’esame non invasivo più versatile ed attendibile, tanto da scalzare l’arteriografia dal ruolo di esame cardine nella valutazione preoperatoria degli aneurismi dell’aorta.
Figura 61-5. Tomografia computerizzata tridimensionale con sottrazione che dimostra la presenza di un aneurisma dell’aorta addominale distale e di due arterie renali da entrambi i lati.
La RMN è la più recente delle metodiche non invasive di immagine utilizzabili nella valutazione degli aneurismi. Gli ultimi avanzamenti tecnologici permettono la acquisizione di immagini in tempi tanto brevi da consentire la temporanea apnea del paziente nella fase diagnostica centrale e la somministrazione di mezzi di contrasto specifici (chelanti del gadolinio), così da fornire al clinico immagini di qualità tale da rivaleggiare con quelle della TAC. L’angio-RMN dimostra con grande accuratezza le caratteristiche morfologiche degli aneurismi, risultando idonea per la valutazione preoperatoria e per i controlli a distanza nei pazienti da sottoporre ad impianto protesico per via endovascolare. La metodica è peraltro meno accurata della TAC nell’evidenziare la eventuale presenza di arterie renali accessorie e nel definire il grado di stenosi di concomitanti lesioni delle arterie renali. L’arteriografia consente l’acquisizione di informazioni attendibili riguardo al calibro del lume vasale ed alle eventuali lesioni concomitanti dei rami collaterali. Considerata la quasi costante presenza di materiale trombotico più o meno abbondante che aderisce alle pareti dell’aneurisma, l’arteriografia non permette, tuttavia, la definizione del diametro dell’aneurisma. Ciononostante, detto esame viene ancora eseguito da molti in fase preoperatoria per meglio definire le caratteristiche delle arterie renali, degli altri rami viscerali, delle arterie iliache e delle femorali; tale modo di procedere sta tuttavia cambiando, in quanto l’angio-TAC di ultima generazione si è dimostrata ugualmente affidabile per una sufficiente valutazione dei rami collaterali dell’aorta. L’arteriografia conserva tutta la sua importanza nello studio delle dissecazioni aortiche in quanto in grado, in associazione con la TAC, di identificare la sede della iniziale lesione intimale, di dimostrare le caratteristiche del vero e del falso lume, di fornire tutte quelle informazioni che risulteranno preziose per definire la migliore strategia terapeutica.
Valutazione preoperatoria
Figura 61-4. Immagine assiale di tomografia computerizzata che dimostra la presenza di un aneurisma dell’aorta addominale a livello di L4. È evidente l’assenza di trombo endoluminale dimostrata dalla omogeneità del contrasto presente nel lume aortico (freccia).
I pazienti portatori di aneurisma sono assai spesso anziani ed affetti da patologie associate cardiache, polmonari, renali, che determinano un significativo aumento del rischio chirurgico. Una valutazione preoperatoria accurata ed una attenta selezione dei pazienti sono tuttavia il più delle volte in grado di contenere tale rischio, così che, oggi, la maggior parte dei pazienti anche affetti da patologie collaterali clinicamente significative può venire sottoposta al trattamento chirurgico dell’aneurisma aortico con una morbilità ed una mortalità perioperatorie assolutamente accettabili. L’intervento può altresì essere attuato in relativa sicurezza anche in pazienti molto anziani, per cui l’età avanzata da sola non costituisce più una controindicazione assoluta. La valutazione della funzionalità cardiaca rappresenta il momento più importante nella fase di preparazione del paziente all’eventuale interven-
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VASCOLARE
to chirurgico. Il 50% dei pazienti con segni cardiologici sospetti è infatti portatore di una coronaropatia severa, ma questa è presente anche nel 20% dei pazieni con aneurisma aortico clinicamente asintomatico. Tale osservazione è di particolare importanza in quanto l’esistenza di una coronaropatia non corretta comporta una elevazione della mortalità operatoria, che dal 3% o meno sale al 5-10%, e dell’incidenza di infarto miocardico fatale e non che, in tali situazioni, raggiunge rispettivamente il 4,7 ed il 16%. Al contrario, la mortalità perioperatoria risulta essere pari all’1,1% nei pazienti con coronarie indenni ed allo 0,4% in quelli già sottoposti a rivascolarizzazione miocardica13. Siccome l’anamnesi, l’esame clinico e l’elettrocardiogramma non sono in grado di identificare tutti i pazienti a rischio cardiologico aumentato, sono stati via via utilizzati tests non invasivi diversi al fine di selezionare quei pazienti per i quali può essere consigliabile una variazione nella strategia terapeutica od una rivascolarizzazione coronarica preventiva. L’elettrocardiogramma da sforzo è stato sostituito dai più con la scintigrafia miocardica al tallio-dipiridamolo associata all’ecocardiogramma sotto stimolo con dolbutamina. Utile si è altresì dimostrata la misurazione ecocardiografica della gittata cardiaca. Tali valutazioni, od alcune di queste, vanno ovviamente eseguite solo nei pazienti considerati a rischio cardiologico aumentato, comprendendo tra questi quelli particolarmente anziani o quelli con infarto miocardico pregresso, con angina, con scompenso cardiaco congestizio, con alterazioni elettrocardiografiche di tipo ischemico, con diabete mellito. La selezione dei pazienti da sottoporre alla valutazione cardiologica strumentale preoperatoria può essere fatta utilizzando uno degli indici di malattia disponibili, quali l’indice di rischio di Detsky modificato Goldman, i criteri di Eagle od i protocolli della American Heart Association. I pazienti nei quali viene dimostrata la presenza di lesioni coronariche significative dal punto di vista clinico possono venire sottoposti ad angioplastica o a rivascolarizzazione miocardica chirurgica in previsione del successivo intervento di sostituzione aortica per aneurisma. In tali situazioni l’intervento cardiochirurgico profilattico, oltre a consentire una drastica diminuzione delle complicanze cardiache perioperatorie, riduce il tasso di mortalità cardiologica a 5 anni che nei pazienti portatori di aneurisma dell’aorta addominale è del 39%. Altri importanti fattori di rischio che vanno considerati nei pazienti con aneurisma dell’aorta candidati all’intervento chirurgico sono la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l’insufficienza renale. Le prove di funzionalità respiratoria hanno sostanzialmente un significato prognostico e servono da guida per valutare il risultato della fisioterapia e della terapia farmacologica preoperatoria. L’esistenza di uno stato di insufficienza renale è un indice importante di rischio perioperatorio e deve altresì indurre gli operatori a ridurre al minimo la somministrazione di contrasto nel corso della fase diagnostica e durante l’eventuale trattamento dell’aneurisma per via endovascolare.
Selezione dei pazienti da operare con tecnica “aperta” L’indicazione ad operare o meno un paziente portatore di aneurisma dell’aorta scaturisce dal bilancio tra il rischio di rottura dell’aneurisma stesso ed il rischio chirurgico. La maggior parte dei pazienti con aneurisma di diametro pari o superiore ai 5 cm è da ritenersi candidata all’intervento se in buone condizioni generali e con una spettanza di vita di almeno due anni. I pazienti con patologie associate clinicamente significative e quindi da considerarsi a rischio chirurgico elevato devono ugualmente venire considerati per l’intervento se portatori di un aneurisma particolarmente voluminoso (ovvero con un diametro massimo superiore ai 6-7 cm). I pazienti con aneurisma di diametro compreso tra i 4 ed i 5 cm sono candidabili all’intervento nel caso in cui si dimostri un incremento del diametro stesso superiore a 0,5 cm nell’arco di 6 mesi. I pazienti, nei quali si dimostri un rapido incremento del diametro, che riferiscono un dolore addominale irradiato posteriormente e che viene esacerbato dalla palpazione dell’aneurisma, dovrebbero venire operati in urgenza. Infine, i pazienti che presentano una embolia periferica di verosimile origine dall’aneurisma, dovrebbero venire operati indipendentemente dalle dimensioni dell’aneurisma stesso. La recente introduzione della tecnica di esclusione dell’aneurisma attuata per via endovascolare non dovrebbe modificare in modo sostanziale gli attuali criteri di selezione dei pazienti da candidare all’intervento. Per essere attuata, la tecnica stessa, tuttavia, ha portato a definire nuovi criteri di selezione di tipo morfologico, quali la presenza di un colletto aortico di sufficiente lunghezza e di arterie iliache idonee. Non essendo ancora disponibili dati clinici relativi ai risultati a lungo termine dell’intervento ese-
guito con tecnica endovascolare, riteniamo che tutti i pazienti giovani ed in buone condizioni generali debbano ancor oggi essere sottoposti all’intervento chirurgico eseguito secondo la tradizionale tecnica “aperta”. Analogamente, è controindicato l’intervento eseguito per via endovascolare qualora si ritenga possibile dover attuare procedure supplementari di rivascolarizzazione di visceri endoaddominali o pelvici, in pazienti con arterie femorali e/o iliache di ridotto diametro, con un colletto aortico tortuoso o con un aneurisma esteso alle iliache comuni, o ancora nei casi in cui un particolare assetto vascolare faccia ritenere possibile l’instaurarsi di una ischemia colica durante l’immediato decorso postoperatorio.
Tecnica chirurgica “aperta” L’intervento chirurgico tradizionale, ovvero eseguito con tecnica “aperta”, prevede l’induzione di un’anestesia generale con intubazione endotracheale e l’esposizione dell’aorta attraverso un accesso transperitoneale od uno retroperitoneale. Una adeguata preparazione del paziente atta ad ottimizzare la funzione cardiopolmonare, la somministrazione intraoperatoria di antibiotici, un attento monitoraggio emodinamico intraoperatorio ed una oculata somministrazione di liquidi ed in casi particolari di sangue, riducono sicuramente al minimo il rischio chirurgico. I pazienti con insufficienza miocardica vanno comunque sottoposti ad un monitoraggio intraoperatorio invasivo della funzionalità cardiaca, generalmente per mezzo di un catetere in arteria polmonare e di una sonda ecocardiografica transesofagea. Può essere altresì utile il posizionamento di un catetere epidurale, al fine di ridurre l’apporto di farmaci anestetici nel corso dell’intervento e di trattare il dolore nel periodo postoperatorio. Nella fase che precede il clampaggio aortico, è bene indurre una certa vasodilatazione periferica con l’intento di contrastare l’aumento del volume ematico che viene a crearsi nel distretto superiore; al contrario, prima del declampaggio, è necessario provvedere ad un rapido riempimento del circolo (usufruendo dei sistemi di recupero ematico e di autotrasfusione) al fine di ridurre il rischio di ipotensione grave. L’aneurisma può essere raggiunto attraverso una laparotomia mediana xifopubica ed un accesso transperitoneale, oppure con un’incisione obliqua che dalla sinfisi pubica si porta all’ombelico e quindi al fianco sinistro per un approccio extraperitoneale, oppure ancora per mezzo di una incisione trasversale sopraombelicale che consente di percorrere tanto la via intraperitoneale quanto quella extraperitoneale. Tutti e tre gli accessi descritti sono ugualmente validi. L’approccio transperitoneale è tuttavia da preferirsi quando si renda necessaria l’esposizione dell’arteria renale destra, quando si debba contemporaneamente trattare una patologia concomitante di un viscere intra-addominale, o ancora quando si debba esporre estesamente l’asse iliaco di destra. Al contrario, la via extraperitoneale è indicata nei casi in cui si presuma l’esistenza di tenaci adesioni intraperitoneali, quando sia presente una ileo- od una colostomia, nei pazienti broncopneumopatici, od ancora quando sia necessario esporre per un certo tratto l’aorta soprarenale. I vantaggi dell’approccio retroperitoneale sono in genere rappresentati da una riduzione temporale dell’ileo paralitico postoperatorio dalla diminuzione delle complicanze respiratorie e della durata della degenza in terapia intensiva. Nel caso in cui si utilizzi la via transperitoneale, il piccolo intestino viene spostato verso il lato destro della cavità addominale ed il tessuto retroperitoneale che riveste l’aneurisma viene inciso longitudinalmente un poco a sinistra della linea mediana (Fig. 61-6). Si mobilizza il duodeno, si identifica e si isola la vena renale sinistra e si espone il tratto di aorta non aneurismatico posto immediatamente a valle della vena renale stessa così da ottenere il controllo vascolare prossimale. Si espongono quindi le arterie iliache comuni, ponendo particolare attenzione alle retrostanti vene satelliti e agli ureteri che incrociano i vasi suddetti a livello della loro biforcazione. Nel caso in cui anche le arterie iliache siano aneurismatiche, è necessario isolare e controllare le iliache esterne e le ipogastriche. Da ultimo, viene riconosciuta ed isolata l’arteria mesenterica inferiore, che origina a livello della faccia anteriore dell’aneurisma e che potrebbe venire reimpiantata sulla protesi al termine della ricostruzione (Fig. 61-7). L’approccio retroperitoneale prevede, come detto, l’esecuzione di una incisione addominale trasversale od obliqua sinistra e lo scollamento del sacco peritoneale in avanti e verso destra. Il rene di sinistra può venire mobilizzato anteriormente, al fine di esporre l’aspetto posteriore dell’aorta, oppure lasciato in sede. Il controllo dell’asse iliaco di destra viene facilitato dalla divisione dell’arteria mesenterica inferiore. Infine, l’esposizione del segmento aortico sottorenale e delle iliache e la ricostruzione vascolare non cambiano dal punto di vista procedurale indipendentemente dalla via di accesso utilizzata.
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MALATTIA ANEURISMATICA
A C
F
B Duodeno
G V. renale A. mesenterica inferiore
D
A. mesenterica inferiore
Uretere
V. iliaca
I
E
H
J
Figura 61-6. Tecnica operatoria tradizionale utilizzata per il trattamento di un aneurisma dell’aorta addominale. A, Si accede all’aneurisma attraverso una laparotomia longitudinale mediana o sopraombelicale trasversa. B, Esposizione transperitoneale dell’aneurisma dopo incisione del retroperitoneo che ricopre l’aneurisma stesso. C, La vena renale sinistra costituisce un importante punto di repere per la localizzazione delle arterie renali; si espone e si circonda il colletto aortico. D-F, Ottenuto il controllo prossimale e distale dell’aneurisma, questo viene aperto per tutta la sua lunghezza e, rimosso il trombo endoluminale, si suturano gli orifizi di eventuali arterie lombari beanti. G-J, L’anastomosi prossimale viene iniziata a livello della parete posteriore dell’aorta come evidenziato nella figura, su colletto sezionato per i tre quarti anteriori o per la totalità della sua circonferenza. L’illustrazione segue sulla pagina successiva
Dopo aver somministrato al paziente una dose appropriata di eparina, si procede al clampaggio dell’aorta sottorenale e delle iliache. L’aneurisma viene aperto longitudinalmente; asportato il materiale trombotico endoluminale, l’eventuale sanguinamento refluo proveniente dalle arterie lombari ancora pervie viene controllato con punti transfissi. In rapporto con la presenza o meno di un flusso refluo adeguato dall’arteria mesenterica inferiore e dalla pervietà o meno delle arterie ipogastriche, la prima viene rispettivamente legata, oppure preparata con un tondello di parete aortica in vista di un suo successivo reimpianto sulla protesi. Il colletto aortico viene sezionato trasversalmente in parte o del tutto, dopo di che si provvede ad anastomizzare allo stesso una protesi aortica retta o biforcata di calibro adeguato, con una sutura continua a sopraggitto ed in monofilamento non riassorbibile. Nei casi in cui l’aneurisma sia ad origine immediatamente iuxtarenale e quindi non esista un vero e proprio colletto aortico, o questo sia estremamente breve, si rende necessario eseguire il clampaggio prossimale a monte dell’emergenza delle arterie renali per il tempo necessario ad eseguire l’anastomosi aortica. L’anastomosi distale viene eseguita subito a monte della biforcazione aortica nei casi in cui l’aneurisma non coinvolga le arterie iliache. In tali situazioni, la ricostruzione viene definita “retta”, e ciò si verifica nel 30-50% dei casi. Al contrario, nei pazienti con aneurisma aorto-iliaco, la ricostruzione prevede la utilizzazione di una protesi biforcata, che viene anastomizzata distalmente sulla biforcazione delle arterie iliache comuni oppure sulle arterie femorali comuni qualora le arterie iliache esterne siano diffusamente patologiche. La parete dell’aneurisma che al termine della ricostruzione vascolare circonda la protesi viene suturata sulla stessa così da separarla dal duodeno e dagli altri visceri addominali e quindi da prevenire la eventuale formazione di una futura fistola aorto-enterica.
Tecnica endovascolare La tecnica chirurgica attuata per via endovascolare differisce da quella tradizionale per il fatto che la protesi viene introdotta nella cavità aneurismatica attraverso le arterie femorali e fissata al colletto aortico ed alle iliache con stents (autoespansibili od espansi con palloncino) e non con la classica sutura (Fig. 61-8). Grazie a tale tecnica, è possibile evitare una
laparotomia maggiore e le complicanze ad essa correlate. La prima correzione di un aneurisma aortico attuata per via endovascolare è stata eseguita da Parodi nel 1991 utilizzando una protesi di dacron suturata su uno stent a palloncino di Palmaz21. La fattibilità di tale procedura è stata confermata negli anni ’90 durante i quali sono state utilizzate protesi diverse il più delle volte di fattura assolutamente artigianale. Tali manufatti sono stati man mano sostituiti con i nuovi prodotti dell’industria costituiti da protesi il più delle volte biforcate e spesso modulari che hanno consentito una maggiore diffusione ed applicabilità della metodica. I primi studi clinici intrapresi con l’obiettivo di confrontare i risultati del trattamento per via endovascolare degli aneurismi dell’aorta con quello tradizionale sono tutt’ora in corso, ma i risultati preliminari sembrano essere favorevoli, almeno a breve termine. La FDA ha così formalmente autorizzato l’utilizzazione negli Stati Uniti di due protesi endovascolari (la AneuRx della Medtronic e la Ancure della Guidant) ed altri prodotti sembrano essere in fase di approvazione. Ovviamente, l’efficacia a lungo termine di tale metodica è ancora sconosciuta. I particolari tecnici della metodica cambiano con il tipo di protesi utilizzata, ma i princìpi generali sono sempre gli stessi. Nella maggior parte dei casi, le protesi autoespansibili vengono portate in aorta attraverso le arterie femorali che, al momento, devono ancora essere preparate chirurgicamente. I vasi vengono incannulati ed i fili guida introdotti sino a raggiungere l’aorta. La gran parte degli stent protesici è costituita da due moduli, il primo che comprende il calzone aortico ed una branca iliaca, il secondo la branca iliaca controlaterale. La componente protesica principale viene portata in aorta sotto guida fluoroscopica e fissata al colletto subito a valle dell’emergenza delle arterie renali; la seconda viene introdotta attraverso la femorale controlaterale ed assicurata alla prima a costituire una protesi biforcata che esclude l’aneurisma dal flusso ematico. I candidati ideali a tale tipo di procedura devono possedere un colletto aortico della lunghezza minima di 1-2 cm, arterie iliache non eccessivamente tortuose ed arterie femorali idonee per l’incannulamento. I grandi vantaggi della metodica sono rappresentati sostanzialmente dalla brevità del decorso operatorio e dalla bassa morbilità, così da essere considerata quella di scelta nei pazienti ad elevato rischio chirurgico. Non
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VASCOLARE
K
M
L
N Figura 61-6. (segue) K, L’anastomosi distale viene eseguita con tecnica analoga; nel caso in cui sia presente un sanguinamento significativo dalla arteria mesenterica inferiore e le arterie ipogastriche siano pervie, la prima può venire legata. L, La coccia dell’aneurisma viene suturata sulla protesi al termine della ricostruzione. M e N, Nel caso in cui anche le arterie iliache siano aneurismatiche viene utilizzata una protesi biforcata.
esistendo al momento attuale dati clinici riferibili a follow up sufficentemente lunghi, gli operatori ed i pazienti devono tenere in considerazione la possibilità che a distanza di tempo non definibile potrebbe rendersi necessario un secondo intervento.
ANEURISMI ROTTI DELL’AORTA ADDOMINALE La complicanza più temuta di un aneurisma dell’aorta addominale è la sua rottura. Gli aneurismi possono rompersi in peritoneo libero o nel contesto del tessuto retroperitoneale. Nel primo caso, la rottura è in genere anteriore ed è caratterizzata da shock emorragico improvviso ed elevatissima mortalità. Nel secondo, invece, la rottura è quasi sempre posteriore, così che l’ematoma che viene a formarsi può venire per un certo periodo contenuto dagli psoas e dai tessuti periaortici e perivertebrali. In tale situazione, la quantità di sangue che viene inizialmente persa può essere anche modesta ed il paziente può presentarsi all’osservazione stabile dal punto di vista emodinamico. In entrambi i casi, i pazienti lamentano dolore addominale riferito al dorso ed alla regione lombare accompagnato da pallore, sudorazione, sincope ed altri eventuali segni e sintomi tipici dello shock ipovolemico. Occasionalmente, gli stessi pazienti possono presentare un dolore toracico che è secondario alla emorragia retroperitoneale e quindi alla volemia, così da indurre il medico a sospettare un primitivo attacco anginoso od un infarto miocardico. Assai più raramente, l’aneurisma dell’aorta addominale può rompersi all’interno della vena cava inferiore e produrre una fistola arterovenosa ad alta portata, od ancora nel duodeno con conseguente enterorragia. In tutti i casi, ed indipendentemente dalle modalità con cui si verifica, la rottura dell’aorta è comunque rapidamente mortale se non tempestivamente trattata. Nei pazienti con aneurisma dell’aorta in rottura si impone quindi un trattamento chirurgico immediato. Nel caso in cui il paziente sia emodinamicamente instabile e la presenza dell’aneurisma sia nota per precedenti valutazioni, oppure sia clinicamente apprezzabile una massa addominale pulsante, il paziente stesso viene trasferito subito in sala operatoria senza che vengano eseguiti ulteriori accertamenti strumentali, neppure i più semplici. Nei casi in cui, al contrario, il paziente sia emodinamicamente stabile e la presenza dell’aneurisma sia dubbia, può essere opportuno effettuare una TAC con l’intento di confermare la presenza o meno dell’aneurisma e di definirne le dimensioni e l’estensione, il coinvolgimento o meno delle arterie iliache e la sede della eventuale rottura. Nei pazienti che non sono sufficientemente stabili per essere trasportati alla TAC, la presenza o meno dell’aneurisma può essere dimostrata per mezzo di una ecografia che può essere eseguita al letto del paziente. L’esame non è generalmente in grado di porre diagnosi di rottura, ma è as-
solutamente idoneo a definire la presenza o meno dell’aneurisma. Gli aneurismi che tendono ad espandersi rapidamente ma che non sono ancora rotti, possono presentarsi con dolore e tensione addominale; tali aneurismi, di fatto, vanno incontro alla rottura in un breve spazio di tempo, e per tale motivo debbono essere operati in emergenza. L’intervento eseguito per la riparazione di un aneurisma aortico in rottura prevede in genere l’approccio transperitoneale. Nei casi in cui sia presente un ematoma retroperitoneale contenuto, può essere opportuno eseguire un primo clampaggio aortico sopraceliaco prima di procedere alla dissezione dell’aneurisma, per poi trasporre il clamp in sede sottorenale una volta che il colletto aortico è stato preparato. In presenza di una rottura libera in peritoneo, un primo controllo dell’emorragia può essere attuato per mezzo di una compressione dell’aorta a livello dello iato esofageo o con l’inserimento nel lume aortico di un pallone pneumatico occludente. In tali situazioni, non viene comunemente somministrata eparina. Una volta che il controllo prossimale e distale dell’aorta e delle iliache è stato ottenuto, l’intervento procede in modo del tutto analogo a quello descritto per gli aneurismi operati in elezione. I risultati immediati del trattamento chirurgico degli aneurismi rotti sono assai variabili. In presenza di una rottura retroperitoneale contenuta, la mortalità è inferiore al 50%. Al contrario, nei pazienti con rottura intraperitoneale libera, in shock emorragico e non infrequentemente in arresto cardiocircolatorio, la mortalità è quasi sempre superiore al 90%14. La stragrande maggioranza dei pazienti non muore comunque in sala operatoria, ma quasi sempre in terapia intensiva per le conseguenze dello shock e per una insufficienza multiorgano progressiva.
RISULTATI E COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEGLI ANEURISMI DELL’AORTA La mortalità perioperatoria conseguente al trattamento chirurgico elettivo degli aneurismi dell’aorta addominale era pari al 14-19% negli anni ’60. Tali valori sono andati progressivamente riducendosi negli anni soprattutto grazie ad una migliore valutazione e preparazione preoperatoria ed all’ottimizzazione dell’assistenza perioperatoria, tanto che oggi, nei centri migliori, la mortalità oscilla tra lo 0 ed il 5%6. Considerando tutti i centri nei quali questa chirurgia viene eseguita, la mortalità è peraltro ancor oggi non trascurabile, e probabilmente pari al 5-10%. La mortalità operatoria che consegue al trattamento degli aneurismi infiammatori ed a quelli non rotti ma operati comunque in urgenza, è anch’essa pari al 510%, probabilmente a causa della impossibilità ad eseguire una valutazione preoperatoria ottimale del paziente. La mortalità propria del trat-
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tamento chirurgico degli aneurismi toracoaddominali oscilla tra l’8,5 ed il 15%. Infine, la mortalità propria del trattamento degli aneurismi dell’aorta eseguito per via endovascolare è pari all’1-3%, quindi non significativamente diversa rispetto a quella conseguente al trattamento elettivo eseguito con la tecnica tradizionale. La morbilità globale conseguente al trattamento elettivo degli aneurismi dell’aorta addominale sottorenale oscilla tra il 10 ed il 30%. La complicanza più frequente è rappresentata dall’ischemia miocardica, che si presenta di solito entro la seconda giornata postoperatoria e che incide per il 3-16% dei casi (media 7%). L’infarto miocardico costituisce invece la complicanza che più di tutte influenza la mortalità perioperatoria10. L’insufficienza renale lieve è la seconda complicanza in ordine di frequenza, avendo una incidenza pari al 6% circa dopo chirurgia elettiva eseguita per aneurisma; ovviamente, si verifica più facilmente nei pazienti che già avevano sofferto di malattie renali, ed è la conseguenza di episodi ipotensivi intraoperatori, della somministrazione pre- od intraoperatoria di mezzo di contrasto, raramente di tromboembolismi. Una insufficienza renale severa e tale da richiedere un trattamento dialitico è evenienza alquanto rara. Le complicanze polmonari sono al terzo posto in ordine di frequenza, e tra queste quella più comune è la broncopolmonite che ha una incidenza approssimativa del 5%. Tale complicanza, tuttavia, solo sporadicamente è di gravità tale da poter risultare letale, grazie anche ai trattamenti preventivi e terapeutici che vengono solitamente instaurati. Occasionalmente può verificarsi una complicanza emorragica che può originare dalle suture vascolari, da una lesione venosa misconosciuta, o essere la conseguenza di una coagulopatia determinata dall’ipotermia o da eccessive perdite ematiche. Il protrarsi del sanguinamento nel periodo postoperatorio consiglia in genere l’esecuzione di una relaparotomia esplorativa. Un’ischemia di uno o più raramente di entrambi gli arti inferiori può dipendere da un’embolia o dalla trombosi dell’innesto; il verificarsi di tale complicanza impone ovviamente l’esplorazione chirurgica immediata e l’esecuzione di una tromboembolectomia. Occasionalmente si assiste alla propagazione in periferia di microemboli che sono responsabili di fenomeni ischemici assai circoscritti, che si manifestano con dolore, con tensione muscolare e con la comparsa di chiazze cutanee cianotiche in presenza di polsi tibiali normosfigmici. Un ileo paralitico postoperatorio di 3-4 giorni può considerarsi normale; occasionalmente, tuttavia, questo può persistere più a lungo. L’ischemia colica sinistra si verifica nell’1% circa dei casi dopo chirurgia elettiva per aneurisma aortico e si manifesta con diarrea ematica, dolore e distensione addominale, leucocitosi, quadro endoscopico di sfaldamento della mucosa. Nei casi gravi, ovvero in presenza di un infarto colico transmurale, è indicato il reintervento immediato che considte nella resezione del segmento colico necrotico e nel confezionamento di una colostomia terminale. La mortalità che consegue a tale complicanza è pari al 50% circa in presenza di un quadro di ischemia, al 90% nei casi di infarto transmurale con peritonite. La paraplegia è evenienza assai rara dopo interventi per aneurisma dell’aorta addominale sottorenale, verificandosi nello 0,2% dei casi e soprattutto in presenza di un aneurisma rotto. La maggior parte di tali pazienti, tra l’altro, recupera completamente l’uso degli arti inferiori a distanza variabile di tempo dall’intervento.
A
Arteria mesenterica inferiore
B
C Figura 61-7. A-C, L’arteria mesenterica inferiore (AMI) viene inserita sulla faccia laterale della protesi unitamente ad un tondello di parete aortica oppure con l’interposizione di un segmento di vena, di altra arteria, o di altra protesi. Eseguire il reimpianto di detto vaso è di vitale importanza in quei casi in cui l’arteria mesenterica inferiore sia di grosso calibro (maggiore di 3 mm), un valido circolo collaterale sia precluso (arterie ipogastriche occluse o legate), il sanguinamento refluo dall’arteria sia modesto.
Un certo grado di alterazione dell’efficienza sessuale è invece complicanza relativamente frequente e può determinare impotenza (psicogena, neurogena, o da deficit di perfusione delle arterie ipogastriche) od eiaculazione retrograda (da lesione dei plessi nervosi che intersecano l’asse iliaco di sinistra). Le complicanze tardive sono relativamente rare e sono rappresentate dalla comparsa di uno pseudoaneurisma in corrispondenza delle linee di sutura prossimale o distali, dalla trombosi della protesi o di una branca di questa, dalla infezione della protesi stessa che può manifestarsi anche a distanza di mesi o di anni dall’intervento. Quest’ultima complicanza
Figura 61-8. A, Il trattamento per via endovascolare degli aneurismi mira ad escludere il lume dell’aneurisma stesso dal flusso aortico grazie all’inserimento di una protesi o stent introdotta dal basso, generalmente dall’arteria femorale. B, Immagine angio-TAC che dimostra le due branche della protesi endovascolare e l’assenza di mezzo di contrasto all’esterno della protesi stessa (assenza di endoleak).
A
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può associarsi ad una fistola aorto-duodenale ed è notoriamente altrettanto difficile da diagnosticare e da trattare. La sopravvivenza a distanza dei pazienti operati con successo di aneurisma dell’aorta addominale è inferiore a quella propria della popolazione generale di pari età, essenzialmente a causa della frequente coronaropatia associata. Le morti tardive sono infatti quasi sempre dovute a malattia cardiaca. La sopravvivenza a cinque anni di tali pazienti è comunque del 67% con un range compreso tra il 49 e l’84%, diverso da quello dell’80-85% che è proprio della restante popolazione di pari età. La spettanza media di vita dopo intervento chirurgico per aneurisma dell’aorta addominale è di 7.4 anni. Il trattamento degli aneurismi con tecnica endovascolare ha in genere, come unica e vera complicanza, la mancata esclusione totale della sacca aneurismatica dal flusso arterioso (endoleak), complicanza questa che ha una incidenza variabile tra il 9 ed il 44%. Esistono vari tipi di endoleak; quelli legati allo stent endovascolare ed al suo mancato collabimento alla parete arteriosa (tipo 1°) possono determinare una continua espansione dell’aneurisma ed in conseguenza di ciò la sua rottura. Va peraltro detto come molti di questi difetti operativi possano essere corretti con un nuovo intervento di tipo endovascolare. Tra le altre complicanze ricordiamo la migrazione della protesi e la sua trombosi.
Aneurismi iliaci Nel 40% dei pazienti con aneurisma dell’aorta addominale, questo si estende a coinvolgere una od entrambe le arterie iliache. Gli aneurismi iliaci isolati, anch’essi quasi sempre di natura arteriosclerotica, sono rari (meno del 2% degli aneurismi aorto-iliaci) e coinvolgono l’arteria iliaca comune o l’ipogastrica; a causa della loro sede, sono difficilmente apprezzabili all’esame clinico e non sempre facilmente individuabili anche con l’ecografia. Per tale motivo, almeno il 50% di questi aneurismi non viene diagnosticato preventivamente e si manifesta per la prima volta in fase di rottura. Tale evento comporta una mortalità del 50-60%. Come per gli aneurismi aortici, quindi, solo il trattamento elettivo degli aneurismi iliaci ne previene la rottura.
SITUAZIONI CHE RENDONO PIÙ COMPLESSO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEGLI ANEURISMI Occasionalmente, l’intervento chirurgico eseguito per il trattamento di un aneurisma dell’aorta risulta più complesso che di norma per la presenza di processi patologici diversi e concomitanti. Quando questi non sono direttamente correlati con l’aneurisma o comunque con l’intervento di sostituzione aortica, solo l’attuazione di una corretta strategia operativa consente di ottenere i risultati sperati; ad esempio, la presenza di due patologie “chirurgiche” diverse, una delle quali rappresentata dall’aneurisma, impone al chirurgo di decidere se eseguire i due interventi nel corso della medesima seduta, oppure in due sedute separate e programmate, ed in questo secondo caso di decidere a quale delle due patologie dare la precedenza. Le più frequenti patologie concomitanti rilevate nei pazienti portatori di aneurisma dell’aorta sono quelle epatobiliari, pancreatiche, gastrointestinali, genitourinarie e della parete addominale. Come regola generale, la malattia più pericolosa per la vita del paziente viene trattata per prima; nel caso invece in cui entrambe le patologie siano sintomatiche e tali da richiedere un trattamento urgente, può essere considerata la possibilità di eseguire entrambi gli atti chirurgici nel corso della medesima seduta. In merito al problema e a quanto detto sinora, sono possibili alcune considerazioni riassuntive: (1) gli esami preoperatori eseguiti nel corso della fase diagnostica possono mettere in evidenza la presenza di anomalie anatomiche vascolari e non di patologie concomitanti coinvolgenti altri organi ed apparati; (2) in situazioni di emergenza determinate dalla rottura dell’aneurisma o comunque dalla presenza di sintomi ad esso correlabili ed in assenza di accertamenti diagnostici (es. TAC) preoperatori, il trattamento dell’aneurisma ha sempre la precedenza a meno che la patologia concomitante non determini un immediato pericolo di vita e l’aneurisma (ovviamente non rotto) non sia responsabile del quadro clinico che ha portato il paziente all’intervento; (3) l’approccio extraperitoneale all’aorta addominale può rendere l’intervento meno complesso in determinate situazioni, per esempio quando sia nota la presenza di una importante sindrome aderenziale intraperitoneale esito di pregressi interventi; 4) analogamente, l’esecuzione dell’intervento per via endovascolare consente in una certa misura di evitare le possibili complicazioni derivanti dall’esistenza di patologie associate e di eventuali anomalie
anatomiche, ma non permette ovviamente di diagnosticare e di trattare situazioni inaspettate che possono risultare pericolose per la vita del paziente. Tra le varianti anatomiche che si possono incontrare nel corso del trattamento chirurgico degli aneurismi dell’aorta ricordiamo il rene a ferro di cavallo e la presenza di arterie renali accessorie e di anomalie del distretto venoso.
Rene a ferro di cavallo Meno dello 0,3% della popolazione presenta un rene a ferro di cavallo. Lo studio autoptico condotto da Papin su 139 reni siffatti è stato utilizzato da base per la classificazione di detta anomalia anatomica20. Si riconoscono così tre gruppi di reni a ferro di cavallo. I reni del Gruppo 1 (20%) presentano una vascolarizzazione normale; quelli del Gruppo 2 (66%) presentano da 3 a 5 arterie; quelli del Gruppo 3 (14%) presentano più di 5 arterie. Al fine di preservare la funzione renale, è ovviamente necessario reimpiantare le arterie renali che originano dall’aneurisma una volta completata la riparazione dello stesso. Nei reni a ferro di cavallo con più di 5 arterie renali principali, sono altresì spesso presenti anche arterie renali accessorie che originano dall’aneurisma e/o dalle arterie iliache. In tali situazioni, il mantenimento di una normale funzione renale dopo sostituzione aortica per aneurisma è quantomeno problematico se non impossibile. Prima di operare il paziente è comunque sempre bene eseguire una valutazione della clearance della creatinina al fine di documentare la funzione renale preoperatoria. Nel corso dell’intervento chirurgico, e con lo scopo di ridurre la incidenza e l’importanza della necrosi tubulare acuta, si è dimostrato utile trattare il paziente con furosemide e mannitolo prima dell’esclusione vascolare renale e provvedere ad un reimpianto il più possibile precoce delle arterie renali sulla protesi una volta terminata l’anastomosi prossimale. La presenza del rene a ferro di cavallo complica senz’altro la esecuzione dell’intervento chirurgico per via intraperitoneale, ma non lo rende inattuabile28. L’approccio retroperitoneale sinistro è peraltro preferibile in tali situazioni, consentendo una esposizione ottimale dell’aorta e dell’aneurisma. Durante la fase della preparazione, è ovviamente necessario che il chirurgo riconosca e percorra il piano esistente tra l’aneurisma e la porzione sinistra e l’istmo del rene a ferro di cavallo. Quest’ultimo viene quindi spostato in toto verso destra assieme al sacco peritoneale sino ad ottenere la completa esposizione dell’aneurisma. Con il rene in tale posizione, l’uretere sinistro incrocia l’asse iliaco da destra; non va altresì dimenticato che in questi pazienti sono relativamente frequenti le duplicazioni ureterali. Per tali motivi, tanto i vasi renali quanto gli ureteri vanno identificati e caricati su fettucce. L’eventuale danno provocato a livello degli ureteri, della pelvi o dei calici renali (fatto questo che andrebbe assolutamente evitato) va comunque identificato da parte del chirurgo e riparato con punti in materiale riassorbibile.
Arterie renali accessorie Arterie renali accessorie sono presenti nel 20-40% dei pazienti. Tale dato è da tenere in attenta considerazione nella fase di programmazione dell’intervento chirurgico. In caso di devascolarizzazione iatrogena di una porzione renale, si possono infatti avere ripercussioni sulla funzione dell’organo. L’esistenza di tale anomalia può essere diagnosticata in fase preoperatoria mediante ultrasonografia duplex, TAC, risonanza magnetica nucleare od arteriografia convenzionale. Quale sia il mezzo diagnostico migliore per precisare la diagnosi dipende dalle dotazioni di ogni singola struttura e dalle informazioni che si intendono ottenere. Ad esempio, un paziente che è portatore di un aneurisma dell’aorta addominale e nel quale l’ultrasonografia duplex ha posto il sospetto dell’esistenza di un’arteria renale polare, potrebbe venire meglio valutato con l’arteriografia tradizionale in alcuni Centri, mentre in altri potrebbero risultare sufficienti una TAC od una RNM. Il rispetto della pervietà di una arteria renale accessoria può essere ottenuto di volta in volta con modalità diverse, tra le quali ricordiamo il coinvolgimento dell’ostio vasale nella anastomosi aortica prossimale ed il reimpianto del vaso stesso sulla protesi in modo diretto o previa interposizione di un segmento protesico aggiuntivo.
Anomalie venose Il chirurgo deve sempre sospettare la presenza di anomalie anatomiche quando si accinge ad eseguire un intervento chirurgico. Trigaux e collaboratori27 hanno studiato più di 1.000 TAC spirali dell’addome alla ricerca di varianti della normale anatomia del distretto venoso ed hanno
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riconosciuto la presenza di anomalie di conformazione o di decorso della vena renale sinistra nel 10% dei casi (vena renale sinistra retroaortica nel 4%, vena renale sinistra sdoppiata e circonferenziale all’aorta nel 6%). La continuazione della vena cava inferiore nell’azigos è stata evidenziata in un paziente (0,1%), e la presenza di una vena cava inferiore sdoppiata e quindi bilaterale all’aorta in 3 pazienti (0,3%). Tanto la TAC quanto l’angiografia sono in grado di svelare la presenza di tali varianti anatomiche nella fase diagnostica preoperatoria; tuttavia, anche in assenza di tali informazioni, il chirurgo deve comunque essere in grado di evitare incidenti intraoperatori e quindi sanguinamenti non necessari con una condotta chirurgica attenta ed una tecnica meticolosa.
Aneurismi infiammatori I cosiddetti aneurismi infiammatori rappresentano il 5% circa di tutti gli aneurismi dell’aorta addominale sottorenale8. La loro peculiarità è quella di presentare una trasformazione fibroconnettivale del tessuto retroperitoneale perianeurismatico che determina una adesione tenace dell’aneurisma stesso alla quarta porzione del duodeno e che tende ad inglobare la vena renale di sinistra ed uno od entrambi gli ureteri. L’eziologia di tale alterazione anatomopatologica non è nota. Esistono numerose teorie a tale riguardo. Una di queste riconoscerebbe la causa della evoluzione fibroconnettivale del retroperitoneo nella stasi linfatica e nel linfedema conseguente che si produrrebbe in seguito alla espansione dell’aneurisma23. Altre identificherebbero il meccanismo etiopatogenetico nel processo infiammatorio indotto da alterazioni strutturali della parete aortica; altre ancora riconoscerebbero l’esistenza di processi di tipo immunitario od infettivo sviluppatisi in contiguità dell’aneurisma; un’ultima teoria, infine, farebbe supporre che l’aneurisma infiammatorio sia la conseguenza di ripetuti episodi di fissurazione o addirittura di rottura contenuta dell’aneurisma stesso. Assai frequentemente, i pazienti portatori di un aneurisma infiammatorio dell’aorta si presentano al medico per la comparsa di dolori addominali irradiati al fianco o al dorso e per una progressiva ed immotivata diminuzione del peso corporeo; gli esami di laboratorio dimostrano una elevazione della velocità di eritrosedimentazione nel 75% dei casi. La rottura di un aneurisma infiammatorio è rara, vuoi perché tali aneurismi vengono quasi sempre operati prima per la loro sintomaticità, vuoi perché (ma questo non è dimostrabile) la cotenna fibroconnettivale che li circonda agirebbe da barriera contentiva. La diagnosi preoperatoria di aneurisma infiammatorio è facilmente acquisibile per mezzo di una TAC con contrasto endovenoso che dimostra il tipico aspetto a quattro strati dell’aneurisma: il lume vasale, il trombo endoaneurismatico, la parete vasale inspessita, il tessuto infiammatorio perianeurismatico. Il trattamento chirurgico di tali aneurismi risulta spesso complesso per il coinvolgimento delle strutture adiacenti all’aneurisma stesso da parte del tessuto fibroconnettivale che lo circonda. In tali situazioni, molti chirurghi ritengono indicato accedere all’aneurisma per via retroperitoneale.
Neoplasie addominali associate Come già detto in precedenza, quando un tumore od un’altra patologia intra-addominale vengono diagnosticati nel corso di un intervento eseguito in emergenza per la presenza di un aneurisma sintomatico o rotto dell’aorta, il trattamento di quest’ultimo ha ovviamente la precedenza assumendo il significato di procedura salvavita. I tumori del fegato richiedono quasi sempre un trattamento separato da quello previsto per la cura di un concomitante aneurisma dell’aorta, e la precedenza va data alla lesione che più dell’altra costituisce un pericolo immediato per la vita del paziente. Quando la diagnosi di tumore epatico è intraoperatoria nel corso di un intervento programmato per il trattamento di un aneurisma aortico, il chirurgo deve procedere comunque alla sostituzione aortica, limitandosi a documentare le caratteristiche del tumore e ad eseguire una biopsia dello stesso una volta completato l’intervento vascolare e la sutura del retroperitoneo. In situazioni particolari, ed in presenza di un tumore di piccole dimensioni, il chirurgo può decidere di procedere d’amblee alla resezione dello stesso e nel corso del medesimo intervento nei casi in cui la perdita ematica prevista sia trascurabile. Come sempre, e quindi anche in presenza di un concomitante tumore del colon, va trattata per prima la lesione considerata più pericolosa a breve termine. Il trattamento di un tumore colico ostruente, o sanguinante, o perforato, avrà quindi la precedenza su quello di un aneuri-
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sma asintomatico di 4,5 cm di diametro; al contrario, il trattamento di un aneurisma sintomatico od addirittura rotto andrà anteposto a quello di un tumore del colon non complicato. Nel caso in cui entrambe le lesioni siano asintomatiche, la decisione su quale trattare per prima si baserà essenzialmente sulle dimensioni dell’aneurisma; quest’ultimo avrà senz’altro la precedenza se di dimensioni superiori ai 5 cm. Situazione opposta è quella che vede la presenza di un tumore del colon ostruente e di un aneurisma dell’aorta sintomatico o rotto; in tal caso, una soluzione possibile e certamente accettabile è quella di eseguire la sostituzione aortica e quindi, una volta completata la sutura del retroperitoneo, provvedere alla esteriorizzazione del colon a monte della neoplasia; il paziente verrà mantenuto in aspirazione nasogastrica e l’ansa colica esteriorizzata verrà aperta il giorno successivo all’intervento, mentre la resezione colica definitiva verrà posticipata ad un tempo successivo. La concomitanza di un tumore renale o vescicale e di un aneurisma dell’aorta addominale richiede una valutazione separata delle suddette entità patologiche da parte dei rispettivi specialisti (chirurgo vascolare, urologo, oncologo) che devono decidere di comune accordo quale lesione vada trattata per prima e quale strategia diagnostico-terapeutica vada seguita. Qualora una massa renale venga diagnosticata nel corso di un intervento eseguito in emergenza per il trattamento di un aneurisma sintomatico o rotto, il trattamento di quest’ultimo ha ovviamente la precedenza; il paziente andrà successivamente inviato allo specialista non appena le sue condizioni generali lo consentano. Non infrequentemente, durante il trattamento elettivo di un aneurisma dell’aorta addominale, viene evidenziata la presenza di cisti o di tumori dell’ovaio. Le cisti ovariche semplici possono venire escisse senza rischi aggiuntivi nel corso della medesima seduta; va peraltro ricordato come le pazienti con aneurisma dell’aorta siano praticamente sempre in menopausa e come a volte abbiano già subito una isterectomia, ed ancora come, in tali situazioni, il rischio futuro di sviluppare un tumore dell’ovaio sia solo dell’1,8%. L’esecuzione di una annessiectomia bilaterale è invece giustificata in tali pazienti nei casi in cui si dimostri una massa ovarica solida; lo staging della neoplasia deve altresì prevedere un lavaggio peritoneale per la ricerca di cellule tumorali e la biopsia dei linfonodi periaortici, del grande omento e della faccia inferiore del diaframma. La positività di tali riscontri può infatti indicare la necessità di una successiva chemioterapia. Anche l’isterectomia può essere indicata in presenza di un tumore dell’ovaio; questa non va tuttavia eseguita nel corso dell’intervento di sostituzione aortica, in quanto il rischio di contaminazione della protesi che ne consegue è eccessivamente elevato e le possibili perdite ematiche ad essa correlate potenzialmente eccessive. Anche il trattamento dei tumori dell’utero diagnosticati nel corso dell’intervento di chirurgia vascolare va differito ad un tempo successivo. Le infezioni utero-tubariche e le pelviperitoniti sono di assai infrequente riscontro nelle pazienti portatrici di un aneurisma dell’aorta addominale; tali patologie possono tuttavia essere causa di importanti disturbi e quindi, anche per questo motivo, meritare un trattamento definitivo che deve precedere quello attuato per il trattamento dell’aneurisma. Altre neoplasie che possono venire diagnosticate nella fase di preparazione o durante l’intervento di sostituzione aortica per aneurisma sono rappresentate dai linfomi, dai tumori neuroendocrini, dai tumori delle parti molli, dalle lesioni metastatiche e da quelle del piccolo intestino. I piccoli tumori possono venire asportati nel corso del medesimo intervento, mentre quelli più voluminosi e quindi di maggior impegno chirurgico devono essere esclusivamente valutati, eventualmente sottoposti a biopsia e rimandati ad un trattamento successivo.
ANEURISMI DELL’AORTA TORACICA L’incidenza degli aneurismi isolati dell’aorta toracica sta via via crescendo con l’aumentare dell’età media della popolazione. Tali lesioni continuano, tuttavia, ad essere assai meno frequenti di quelle dell’aorta addominale e possono coinvolgere l’aorta ascendente, l’arco, l’aorta discendente o più d’uno di tali settori. Anche gli aneurismi dell’aorta toracica sono oggi prevalentemente di natura arteriosclerotica o degenerativa. I primi si formano per un rimaneggiamento della parete aortica con conseguente dilatazione del vaso, i secondi in seguito ad una alterazione del metabolismo del collagene. Tra questi ultimi si riconoscono quelli associati alla sindrome di Marfan e quelli conseguenti alla sindrome di Ehlers-Danlos. La sindrome di Marfan è una malattia geneticamente indotta di tipo autosomico dominante, a penetranza variabile, dovuta ad una alterazione del braccio lungo del cromosoma 15 che determina una sintesi abnorme di fibrillina, uno dei maggiori componenti delle miofibrille.
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Di un gruppo di più di 600 pazienti con aneurisma dell’aorta toracica seguiti nel tempo prima che fosse attuabile un loro trattamento chirurgico, i due terzi sono deceduti in seguito alla rottura dell’aneurisma; tra le altre cause di mortalità, quelle di tipo cardiovascolare erano sempre le più rappresentate. La mortalità conseguente al trattamento chirurgico in elezione degli aneurismi dell’aorta toracica è risultata pari al 12% nell’ampia casistica riportata da una singola istituzione19. Ben diversa (50% circa) è invece la mortalità post-chirurgica nei pochi pazienti con aneurisma toracico rotto che raggiungono ancora in vita la sala operatoria22. La maggior parte degli aneurismi dell’aorta toracica viene scoperta accidentalmente in occasione di accertamenti strumentali eseguiti per altro motivo, molto spesso con una semplice radiografia standard del torace che mette in evidenza le calcificazioni parietali dell’aneurisma stesso. In tali situazioni, l’angio-TAC risulta di particolare utilità al fine di precisare il diametro dell’aneurisma, di definirne i rapporti con i tronchi sovraortici e con il tripode celiaco, di evidenziare la presenza o meno di un processo dissecativo nel contesto del trombo endoluminale. Anche l’angio-RMN e la TAC spirale con ricostruzione tridimensionale dell’immagine possono risultare preziose per definire meglio la conformazione dell’aneurisma e l’esistenza o meno di tortuosità od angolazioni dell’aorta, particolare questo di importanza decisiva nei casi in cui si ipotizzi l’esecuzione dell’intervento per via endovascolare. L’arteriografia tradizionale può ancora risultare utile in casi selezionati, ovvero quando si vogliano studiare meglio eventuali patologie coinvolgenti i tronchi sovraortici, l’anatomia delle arterie intercostali, i rapporti tra un falso lume eventualmente presente ed il vero lume nel caso in cui la TAC non abbia dato indicazioni sufficientemente attendibili. L’obiettivo del trattamento chirurgico degli aneurismi dell’aorta toracica è come sempre, nell’ambito di tale patologia, quello di prevenire la morte improvvisa da rottura dell’aneurisma stesso. La chirurgia convenzionale espone, nel trattamento di detti aneurismi, ad una incidenza di complicanze ben superiore a quella che consegue al trattamento chirurgico degli aneurismi dell’aorta addominale. Essendo la maggior parte di tali pazienti portatori di patologie collaterali quali la broncopneumopatia cronica ostruttiva e la malattia coronarica, la selezione dei pazienti da candidare all’intervento deve essere particolarmente attenta e la fase di preparazione all’intervento stesso accurata, certamente non frettolosa, e volta ad ottimizzare la performance cardiorespiratoria. La comparsa di segni e/o sintomi suggestivi di una rapida espansione o della rottura dell’aneurisma, quali un episodio sincopale od ipotensivo, un dolore toracico non altrimenti giustificabile, raucedine, stridore respiratorio, disfagia, emottisi, ematemesi, richiede al contrario l’esecuzione di una rapida valutazione strumentale ed eventualmente dell’intervento riparativo. Il trattamento elettivo di un aneurisma toracico è in genere indicato quando l’aneurisma stesso raggiunge un diametro uguale o superiore a due volte e mezzo il diametro normale, ovvero quando il diametro trasverso massimo è superiore ai 7 cm. La tecnica chirurgica tradizionale utilizzata per il trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica varia in rapporto con la sede e con la natura dell’aneurisma stesso, arteriosclerotica o degenerativa. Le protesi in poliestere ed i fili in monofilamento di polipropilene sono senz’altro i materiali maggiormente utilizzati in tale tipo di procedura. Gli aneurismi degenerativi come quelli che si incontrano nei pazienti affetti da sindrome di Marfan coinvolgono il più delle volte l’aorta toracica in tutta la sua estensione, incluse la radice e l’anulus. L’intervento deve prevedere quindi, in tali situazioni, anche la sostituzione della radice aortica con una protesi valvolata oltre che l’aorta vera e propria, ed il reimpianto od il pontaggio dei vasi coronarici. Gli aneurismi arteriosclerotici dell’aorta ascendente vengono operati attraverso una sternotomia mediana e l’aorta viene sostituita dalla sua origine sino all’emergenza dell’anonima, od anche, qualora la situazione lo richieda, sino a comprendere la faccia inferiore dell’arco, in circolazione extracorporea, in eparinizzazione totale ed in modesta ipotermia. Negli aneurismi dell’arco, l’intervento viene eseguito in arresto di circolo ed in ipotermia profonda (18°C). Gli aneurismi arteriosclerotici dell’aorta discendente, infine, prevedono la sostituzione protesica del segmento aortico patologico eseguita attraverso una toracotomia posterolaterale sinistra e con intubazione tracheale a doppio lume. Il clampaggio prossimale viene solitamente eseguito immediatamente a valle dell’ostio della carotide di sinistra. La protesi viene anastomizzata all’aorta con una sutura in continua a tutto spessore su una striscia di feltro di rinforzo. Detto intervento, può venire effettuato in circolazione extracorporea totale o parziale, con l’ausilio di uno shunt eparinato od ancora con la tecnica del “clamp and go”, ovvero in assenza di circolazione extracorporea o di shunt. Una ul-
teriore alternativa a quelle menzionate è rappresentata dal by-pass atriofemorale (dall’atrio sinistro all’arteria femorale) attivato da una pompa a centrifuga e con un minimo di eparinizzazione, dispositivo questo perfettamente idoneo a garantire una perfusione ottimale della periferia durante il clampaggio ed a ridurre il rischio di paraplegia da ischemia midollare. Altri provvedimenti che vengono utilizzati con quest’ultimo intento sono il drenaggio di liquido cefalorachidiano, l’ipotermia midollare distrettuale, la somministrazione di corticosteroidi e di radicali liberi, il monitoraggio della funzione midollare con potenziali evocati somatosensoriali. Nessuna di queste misure, tuttavia, si è dimostrata in grado di prevenire del tutto l’ischemia midollare, e forse si sono rivelati più efficaci una corretta condotta anestesiologica in fase di risveglio dall’intervento ed un attento monitoraggio perioperatorio della pressione arteriosa ad evitare episodi di ipotensione. Importanti progressi sono avvenuti in questi ultimi anni nel trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica. Il perfezionamento delle tecniche dell’anestesia cardiovascolare e l’ottimizzazione del trattamento intensivo perioperatorio hanno tra l’altro portato ad una significativa diminuzione della mortalità e della morbilità, inclusa tra quest’ultima la paraplegia. In uno studio clinico durato cinque anni e terminato nel 1996, condotto su 45 pazienti operati per aneurisma degenerativo (in sindrome di Marfan) dell’aorta ascendente con sostituzione protesica della stessa e della valvola aortica, la mortalità intraoperatoria è stata nulla, la mortalità a breve termine del 4,4%, l’incidenza di deficit neurologici centrali nulla17. Coselli e collaboratori hanno riportato i risultati ottenuti nel trattamento di 198 pazienti consecutivi con aneurisma dell’aorta toracica discendente operati in un periodo di otto anni; il 62% di tali pazienti presentava un aneurisma coinvolgente almeno i due terzi dell’aorta discendente. L’intervento era stato eseguito senza supporto circolatorio extracorporeo nel 77% dei casi, con un tempo di clampaggio medio di 25 minuti. Nei pazienti ad alto rischio era stato utilizzato il by-pass atrio-femorale (13%) o l’arresto di circolo in ipotermia profonda (10%). La mortalità è stata del 5,1% (n=10). Un’ischemia midollare con paraplegia si è verificata in tre pazienti (1,5%); l’insufficienza renale, le complicanze polmonari e la paraplegia si sono dimostrate all’analisi retrospettiva importanti fattori predittivi di mortalità. Nel 1997, Mitchell e colleghi18 hanno comunicato i risultati da loro ottenuti in 108 pazienti portatori di aneurisma dell’aorta toracica discendente trattati per via endovascolare presso l’Ospedale della Stanford University. Il diametro medio degli aneurismi era di 6,3 cm. Il 20% dei pazienti così trattati ha subito nel corso della stessa seduta la sostituzione dell’aorta addominale per la presenza di un aneurisma in tale sede. Dieci pazienti (9%) sono deceduti entro i trenta giorni dall’esecuzione della procedura, per cause direttamente connesse con l’atto chirurgico in 4 casi. Quattro pazienti hanno avuto una ischemia midollare con paraplegia, altri quattro un ictus. I pazienti divenuti paraplegici erano stati sottoposti a trattamento contemporaneo di un aneurisma addominale soprarenale o al posizionamento dello stent a coinvolgere il livello aortico di T10. Uno studio austriaco disegnato con l’intento di confrontare i risultati ottenuti nel trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica discendente per via toracotomica o con l’approccio endovascolare è stato pubblicato da Ehrlich e colleghi nel 199711. Sessantotto pazienti erano stati giudicati idonei al trattamento endovascolare. Causa la scarsa disponibilità di materiale, solo 10 pazienti (15%) hanno beneficiato dell’applicazione dello stent, mentre i rimanenti 58 (85%) sono stati operati secondo la tecnica tradizionale. La mortalità a trenta giorni è stata del 30% in questo secondo gruppo di pazienti, del 10% nel primo. La durata media della procedura è stata di 320 minuti (gruppo della chirurgia tradizionale) e di 150 minuti (gruppo del trattamento endovascolare). L’incidenza di paraplegia è stata rispettivamente del 12% e dello 0%, la degenza ospedaliera di 26 e di 10 giorni. Il trattamento endovascolare degli aneurismi dell’aorta toracica discendente sta dando risultati assolutamente promettenti, anche se certamente ci saranno futuri miglioramenti nella tecnica e nei materiali utilizzati. Va tuttavia ricordato come un certo numero di tali pazienti presenti una morfologia dell’aorta tale da rendere difficile o inattuabile un trattamento siffatto, ed ancora come gli aneurismi dell’aorta ascendente e dell’arco debbano obbligatoriamente essere operati per via aperta. Tale considerazione dimostra quindi come, anche nell’era della chirurgia endovascolare e più in generale delle nuove tecnologie, è indispensabile che il chirurgo mantenga la consuetudine alla chirurgia tradizionale ed anzi si adoperi al fine di promuoverne l’ulteriore sviluppo.
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Etheredge e collaboratori eseguirono il primo intervento per aneurisma toracoaddominale nel 1955. L’evidente avanzamento prodottosi da quegli anni ad oggi nel campo della tecnica chirurgica, dell’anestesia e delle tecniche rianimatorie ha enormemente incrementato le possibilità che un successo esclusivamente tecnico si tramutasse nella sopravvivenza a lungo termine dei pazienti sottoposti al trattamento chirurgico di tale patologia. Il presupposto indispensabile per ottenere tale risultato è che il gruppo di specialisti che gestisce il paziente sia composto da eccellenti chirurghi, da anestesisti esperti nel trattamento dei pazienti cardio-vasculopatici, da rianimatori dedicati e costantemente aggiornati. Al di fuori dei grandi Centri Clinici Universitari, tali interventi vengono solo raramente eseguiti, causa l’enorme sforzo operativo richiesto ai chirurghi ed al personale medico e non della terapia intensiva al fine di ridurre l’incidenza di complicanze e di meglio gestire le complicanze stesse quando queste si verificano. Crawford e collaboratori hanno proposto una classificazione degli aneurismi toracoaddominali che è tutt’ora universalmente utilizzata. Tale classificazione si riferisce a tutti i tipi di aneurisma, aterosclerotici, degenerativi e dissecanti. Gli aneurismi di tipo I coinvolgono la maggior parte o tutta l’aorta toracica discendente e l’aorta addominale senza tuttavia coinvolgere le arterie renali. Gli aneurismi di tipo II coinvolgono anch’essi la gran parte dell’aorta toracica discendente e l’aorta addominale sino a coinvolgere le arterie renali. Gli aneurismi di tipo III si estendono dalla metà inferiore o meno dell’aorta toracica all’aorta addominale, arterie renali comprese. Gli aneurismi di tipo IV, infine, iniziano a livello dello iato diaframmatico e si estendono a coinvolgere tutta o quasi tutta l’aorta addominale, arterie viscerali comprese. La classificazione di Crawford consente una precisa stratificazione dei pazienti e quindi la confrontabilità delle diverse casistiche e dei loro risultati, in termini di mortalità e di morbilità. La maggior parte degli aneurismi toracoaddominali viene diagnosticata del tutto casualmente durante la valutazione strumentale eseguita per altre patologie od anche durante un esame clinico accurato nel caso in cui l’aneurisma si estenda a valle delle arterie renali. Analogamente a quanto avviene per gli aneurismi isolati dell’aorta toracica o di quella addominale, l’angio-TAC e l’angio-RNM rappresentano gli esami di scelta per definirne le dimensioni e l’estensione. L’arteriografia tradizionale conserva la sua importanza nei casi in cui si voglia meglio precisare il significato di eventuali lesioni coinvolgenti i tronchi sovraortici o l’anatomia delle arterie intercostali. Così come per gli altri aneurismi aortici, la selezione dei pazienti da sottoporre a trattamento chirurgico di un aneurisma toracoaddominale mira ad evidenziare la eventuale presenza di patologie collaterali cardiache o polmonari. In tali pazienti più che in altri, il rischio di rottura dell’aneurisma va rapportato con quello assai consistente derivante dal suo trattamento, in termini di severa morbilità e di mortalità. In ogni caso, i pazienti che si ritengono idonei ad affrontare l’intervento, devono comunque venir trattati preoperatoriamente da specialisti esperti al fine di ottimizzare la loro performance cardiaca e respiratoria. Come sempre, i pazienti sintomatici, nei quali si dimostrino un repentino aumento di volume dell’aneurisma o addirittura i segni della rottura, vanno sottoposti ad una rapida valutazione ed all’intervento chirurgico eseguito in emergenza. Il trattamento elettivo di tali lesioni è invece proponibile nei casi in cui l’aneurisma raggiunga un diametro almeno doppio rispetto a quello dell’aorta normale. La tecnica chirurgica utilizzata per il trattamento degli aneurismi toracoaddominali varia a seconda dell’estensione dell’aneurisma stesso. L’anestesia prevede obbligatoriamente l’intubazione endotracheale con tubo a doppio lume. Il paziente viene posizionato sul lettino operatorio in posizione obliqua, con la spalla e l’anca di sinistra sollevate rispettivamente di 60° e di 30°; l’accesso prevede in genere l’esecuzione di una toracofrenolaparotomia il cui livello è condizionato dalla estensione prossimale dell’aneurisma. Negli aneurismi che originano a livello dell’aorta toracica discendente prossimale o media (tipo II e III), la toracotomia deve cadere a livello del sesto spazio intercostale sinistro per poi estendersi all’addome, mentre in quelli di tipo I il controllo degli estremi prossimale e distale dell’aneurisma è in genere possibile attraverso la sola toracotomia; negli aneurismi di tipo IV, infine, l’incisione può essere limitata all’addome (a partire dalla porzione anteriore del nono o del decimo spazio intercostale sinistro), accedendo così all’aneurisma per via extraperitoneale. Completata l’esposizione dell’aorta toracica e di quella addominale, così come delle arterie viscerali, l’aorta viene clampata a monte dell’aneurisma
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mantenendo un controllo continuo della pressione arteriosa al fine di evitare una eccessiva ipertensione distrettuale. Scelta una protesi idonea, questa viene anastomizzata termino-terminalmente a tutto spessore sul colletto prossimale. Completata la sutura, si anastomizzano sulla protesi in sequenza le arterie intercostali, i rami viscerali e le arterie renali. L’anastomosi distale viene il più delle volte eseguita sull’aorta subito a monte della sua biforcazione, mentre meno frequentemente è necessario aggiungere alla protesi retta una biforcata che verrà anastomizzata a livello delle arterie iliache o delle femorali. Gli aneurismi dissecanti dell’aorta toracica ed addominale, considerati cronici o “maturi”, vengono trattati in modo analogo a quello testè descritto per gli aneurismi arteriosclerotici. In tali casi, e prima dell’inserimento sulla protesi dei rami viscerali e delle renali, è tuttavia necessario asportare lo strato parietale che delimita la falsa camera, ponendo particolare attenzione alla pervietà di dette collaterali. Così come nel caso degli aneurismi dell’aorta toracica discendente, anche in presenza di un aneurisma toracoaddominale l’intervento può essere eseguito in circolazione extracorporea totale o parziale, con la tecnica del “clamp and go”, con l’ausilio di uno shunt eparinato o di una pompa a centrifuga atrio-femorale. Analogamente, ed al fine di ridurre il rischio di paraplegia, vengono da molti consigliati il drenaggio liquorale, l’ipotermia midollare distrettuale, la somministrazione di corticosteroidi e di radicali liberi, il monitoraggio intraoperatorio dei potenziali evocati somatosensoriali. Sono sempre di particolare importanza in questi pazienti una assistenza intensiva postoperatoria massimale ed un attento controllo della pressione arteriosa ad evitare episodi di ipotensione. L’analisi dei risultati, ottenuti da E. Stanley Crawford in più di 1.500 pazienti portatori di un aneurisma toracoaddominale trattati chirurgicamente, ci ha permesso di comprendere quelli che sono i fattori che condizionano i risultati del trattamento stesso. Nella casistica testè menzionata, il tasso di sopravvivenza è risultato superiore al 90% senza che vi fossero variazioni significative di tale valore condizionate dalle dimensioni dell’aneurisma. L’incidenza di paraplegia è risultata più elevata nei pazienti con aneurisma di tipo I e di tipo II (15 e 31% rispettivamente), inferiore in quelli di tipo III e IV (7 e 4%). Nel complesso dei pazienti, un danno renale postoperatorio si è manifestato nel 9% dei casi, con differenze tra le diverse categorie meno evidenti di quelle sopra riportate relative alla paraplegia4.
ANEURISMI FEMORALI E POPLITEI Quelli coinvolgenti l’arteria poplitea sono gli aneurismi più frequenti delle arterie periferiche, rappresentando più del 70% di tali lesioni. Seguono per frequenza quelli delle arterie femorali, che assieme ai primi vanno a costituire più del 90% degli aneurismi che non coinvolgono l’aorta e le arterie iliache. La maggior parte degli aneurismi delle arterie periferiche è di tipo degenerativo. I maschi sono affetti da tali lesioni 20-30 volte più delle femmine; l’età media dei pazienti alla diagnosi è di 65 anni. Nel 50% dei casi, gli aneurismi femorali e quelli poplitei sono bilaterali. I primi, altresì, sono concomitanti con un aneurisma aortico nel 75% dei casi, i secondi nel 33%. La spiccata tendenza delle arterie poplitee a sviluppare aneurismi non è stata ancora spiegata, anche se sono stati presi in considerazione quali fattori eziopatogenetici la turbolenza che verrebbe a crearsi all’interno del vaso per il passaggio dello stesso attraverso lo iato tendineo del muscolo grande adduttore ed i continui microtraumi sulle pareti del vaso stesso conseguenti ai ripetuti movimenti di flessione del ginocchio. Tali ipotesi, peraltro, non spiegano la frequente associazione di questi con altri aneurismi presenti in distretti diversi e la assoluta preponderanza del sesso maschile tra la popolazione che ne è affetta. Gli aneurismi femorali e quelli poplitei sono in genere asintomatici al momento della diagnosi. La manifestazione clinica più comune è invece rappresentata dall’embolia periferica, dimostrata nel 10% dei pazienti con aneurisma femorale e nel 25% di quelli con aneurisma popliteo. Tali eventi hanno sempre una elevata rilevanza clinica, in quanto mettono a rischio la integrità dell’arto colpito nel 43% dei casi. L’occlusione trombotica è più frequente negli aneurismi della poplitea (40%) che non in quelli della femorale (1-16%). Circa il 25% dei pazienti portatori di tale patologia, che sviluppano una complicanza tromboembolica, va incontro all’amputazione dell’arto per la occlusione dei vasi periferici determinata da una concomitante e preesistente arteriopatia obliterante periferica. La rottura di questi aneurismi è relativamente infrequente, verificandosi nell’1-14% dei pazienti con aneurisma femorale e nel 5% di quelli con aneurisma popliteo. Altri segni e sintomi sono rappresentati dal dolore determinato dalla compressione da parte dell’a-
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neurisma sulle strutture nervose satelliti e dall’edema periferico provocato dalla occlusione trombotica delle vene adiacenti. Gli aneurismi femorali e poplitei vengono generalmente diagnosticati nel corso di una valutazione clinica. Più agevole e precisa è ovviamente la diagnosi di aneurisma dell’arteria femorale, mentre la situazione profonda dell’arteria poplitea rende la diagnosi di aneurisma spesso incerta, potendosi questo confondere con una cisti di Baker o con una neoplasia. L’ultrasonografia duplex rappresenta l’esame strumentale di scelta per la diagnosi di tali aneurismi. La metodica consente una facile precisazione delle dimensioni dell’aneurisma ed una definizione dell’estensione del trombo endoluminale, e rappresenta altresì il mezzo diagnostico ideale nei pazienti con ischemia acuta dell’arto in cui si sospetti la presenza di un aneurisma dell’arteria femorale o della poplitea precedentemente non diagnosticato. Tanto la TAC quanto la RNM sono ovviamente idonee per formulare la diagnosi, ma sono in genere non necessarie. L’arteriografia è senz’altro utile al fine di meglio precisare l’estensione dell’aneurisma e di definire la pervietà o meno e la qualità dei vasi arteriosi più periferici. La valutazione preoperatoria va completata con gli esami ritenuti idonei ad evidenziare la eventuale presenza di altri aneurismi in quanto, come precedentemente detto, il 40% di tali pazienti è portatore anche di un aneurisma dell’aorta ed il 70% di un aneurisma della poplitea o della femorale controlaterale. Tra le indicazioni al trattamento chirurgico di questi aneurismi ricordiamo l’ischemia acuta embolica e trombotica, la presenza di un diametro trasverso massimo superiore ai 2 cm per quanto riguarda la poplitea, ai 2,5 per quanto concerne la femorale comune, ovviamente la rottura. L’intervento consiste nella esclusione dal circolo dell’aneurisma e nel ripristino della continuità vasale per mezzo di un innesto protesico. Nel caso in cui siano presenti più aneurismi, va trattato per primo quello considerato più pericoloso. Negli aneurismi dell’arteria femorale comune viene di norma utilizzato un innesto protesico eterologo. Gli aneurismi dell’arteria poplitea possono venire approcciati attraverso una incisione mediale od una posteriore. L’aneurisma viene in genere sostituito con un tratto di vena grande safena appositamente prelevato dal paziente. Nei casi in cui le arterie periferiche risultino in parte obliterate da materiale trombotico staccatosi dal lume dell’aneurisma, la sostituzione dello stesso deve essere preceduta dalla disostruzione dei vasi suddetti mediante catetere di Fogarty o per mezzo di una trombolisi chimica. Il trattamento degli aneurismi femorali e poplitei per via endovascolare è tuttora in fase di valutazione, anche se è verosimile che questo diventi ben presto l’approccio terapeutico di scelta. La mortalità conseguente al trattamento degli aneurismi dell’arteria femorale e della poplitea è assai bassa se non praticamente nulla. Nei pazienti asintomatici, l’integrità dell’arto viene preservata nel 90-98% dei casi. Nei pazienti sintomatici, la pervietà a breve termine dell’innesto protesico è pari al 59-85%, mentre il salvataggio dell’arto si ottiene nel 70-80% dei casi.
ANEURISMI DEGLI ARTI SUPERIORI Gli aneurismi del distretto arterioso degli arti superiori sono rari se paragonati al numero di quelli originanti dalle arterie di altri distretti periferici. La loro esistenza va tuttavia attentamente ricercata ed il trattamento chirurgico appropriato va prontamente eseguito nel caso in cui si dimostri la presenza di tali lesioni; è elevato, infatti, il rischio ad esse correlato di serie complicanze, quali quella embolica (ictus da embolia vertebrale o carotidea destra) e quella emorragica (potenzialmente fatale in determinate situazioni). Tra questi aneurismi, i più comuni sono quelli che coinvolgono le arterie succlavie, generalmente di natura arteriosclerotica, a volte conseguenti a sindrome dello stretto toracico superiore o ad un pregresso trauma. I primi sono localizzati più spesso a livello del tratto prossimale dell’arteria succlavia e si associano ad aneurismi aortoiliaci o di altre arterie periferiche in più del 50% dei casi. I secondi, al contrario, sono tipici della sindrome dello stretto toracico superiore, oppure la conseguenza della compressione esercitata sul vaso da una costa cervicale. I pazienti portatori di un aneurisma dell’arteria succlavia possono accusare dolore al collo, al torace ed alla spalla, il che di solito è espressione di un aumento di volume dell’aneurisma stesso o della sua rottura; sintomi da ischemia acuta o cronica, attacchi ischemici transitori od ictus, sono espressione di fenomeni embolici; raucedine, disturbi nervosi sensitivi o motori od insufficienza respiratoria rispettivamente dipendono da compressione del nervo laringeo inferiore, del plesso brachiale o della trachea. Gli stessi pazienti possono altresì presentare una sindrome
di Horner da compressione del ganglio stellato, od emottisi conseguente ad erosione del polmone da parte dell’aneurisma. Anche in assenza dei suddetti segni e sintomi, i pazienti possono anche avvertire una sensazione di pulsatilità espansiva a livello del collo o della regione della spalla. La diagnosi strumentale di aneurisma dell’arteria succlavia viene solitamente eseguita per mezzo di una ultrasonografia duplex o di una TAC. L’esecuzione di un’arteriografia è comunque indicata prima di operare il paziente per una migliore definizione dell’estensione dell’aneurisma e dei suoi rapporti con l’arteria vertebrale, con la carotide comune (a destra) e con le strutture site a livello dello stretto toracico superiore, ed anche per evidenziare la eventuale presenza di lesioni ostruttive di origine tromboembolica coinvolgenti il distretto arterioso più periferico. Il trattamento chirurgico degli aneurismi della succlavia comporta la resezione dell’aneurisma stesso ed il ripristino della continuità vascolare solitamente per mezzo di un innesto protesico. Gli accessi ideali sono rappresentati dalla sternotomia mediana eventualmente estesa alla regione sovraclaveare in presenza di un aneurisma della succlavia prossimale destra, dalla toracotomia anteriore sinistra in caso di aneurisma della succlavia di tale lato. Gli aneurismi che coinvolgono il tratto medio-distale della succlavia richiedono in genere un approccio combinato sovra-sottoclavicolare, anche se alcuni chirurghi preferiscono, in tali situazioni, resecare il tratto sternale della clavicola. In alcuni casi, ed in rapporto con l’eziologia dell’aneurisma, può essere necessario completare l’intervento con la decompressione delle strutture che fuoriescono dallo stretto toracico superiore, od anche con il reimpianto sulla protesi dell’arteria vertebrale se questa originava dall’aneurisma. In presenza di una anamnesi recente di fenomeni ischemici a carico dell’arto omolaterale, si impone infine l’esplorazione intraoperatoria della periferia con catetere di Fogarty. La porzione prossimale di un’arteria succlavia aberrante che origina dall’aorta toracica discendente è a volte sede di una lesione aneurismatica (diverticolo di Kommerell). Tra le complicanze che possono conseguire a tale anomalia, ricordiamo la disfagia da compressione esofagea, la dispnea da compressione tracheale, il dolore da espansione o da rottura dell’aneurisma, fenomeni ischemici a livello dell’arto da tromboembolia. È da tutti raccomandato il trattamento precoce della malformazione indipendentemente dalle dimensioni dell’aneurisma in quanto, in tali situazioni, il rischio di complicanze e di rottura è particolarmente elevato. Gli aneurismi e gli pseudoaneurismi delle arterie ascellari sono quasi invariabilmente da mettere in relazione con un pregresso trauma contusivo o penetrante, anche se sono descritti rari casi di aneurisma congenito. La sintomatologia è conseguente a fenomeni compressivi sulle strutture nervose adiacenti o a tromboembolismi. Il trattamento chirurgico di tali lesioni prevede la resezione dell’aneurisma con conseguente anastomosi dei due monconi arteriosi nei casi in cui il settore aneurismatico sia breve, o con l’interposizione di una protesi eterologa (o meglio di un tratto di vena grande safena) negli altri. Anche l’arteria ulnare, in rari casi, può essere sede di aneurismi. Tali lesioni si associano pressoché costantemente a microtraumi ripetuti della mano, una entità nosologica che prende il nome di “hypotenar hammer syndrome”. Tra le complicanze di detti aneurismi ricordiamo la trombosi dell’arteria ulnare, i microembolismi periferici, che possono essere causa di dolori ischemici od anche di lesioni trofiche a livello della mano o più facilmente delle dita (di solito del terzo e del quarto dito), e il dolore da compressione del nervo ulnare. Il trattamento chirurgico prevede la resezione del tratto aneurismatico e la ricostruzione microchirurgica della continuità vasale con interposizione di un segmento di vena safena.
ANEURISMI DELLE ARTERIE VISCERALI Gli aneurismi delle arterie viscerali, detti anche aneurismi splancnici, sono relativamente infrequenti; è tuttavia importante riconoscerne la presenza ed eseguire quindi l’intervento chirurgico riparativo in elezione, in quanto il 25% di tali lesioni dà i primi segni di sé in occasione della rottura, che risulta mortale in un terzo dei casi circa. Tra le arterie coinvolte (tra parentesi viene riportata la frequenza di tale coinvolgimento) ricordiamo l’arteria splenica (60%), l’epatica (20%), la mesenterica superiore (5,5%) ed altri rami minori. Gli aneurismi dell’arteria splenica si presentano con maggiore frequenza in pazienti di sesso femminile (con rapporto F/M=4/1). Tale inusuale predilezione per il sesso femminile può essere messa in relazione con alterazioni acquisite della parete vasale dovute a fibrodisplasia della media, ad uno stato di ipertensione portale, a gravidanze ripetute, a traumi addominali contusivi e penetranti, a pancreatiti, a focolai infettivi localizzati. Le pazienti in età fertile portatrici di un
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MALATTIA ANEURISMATICA
aneurisma dell’arteria splenica si trovano in una particolare situazione di rischio per la vita secondario alla possibile rottura dell’aneurisma stesso; in tali situazioni, è quindi altamente raccomandabile il trattamento chirurgico della lesione aneurismatica in elezione. La comparsa di un quadro clinico tale da far sospettare la rottura dell’aneurisma impone ovviamente l’esecuzione dell’intervento in emergenza. Le tecniche chirurgiche utilizzate vanno dalla semplice doppia legatura escludente dell’arteria splenica quando l’aneurisma ha sede a livello della porzione prossimale del vaso, alla resezione dell’aneurisma con splenectomia in blocco od alla sostituzione protesica dell’aneurisma stesso con risparmio della milza quando l’aneurisma è in sede distale. Gli aneurismi dell’arteria epatica presentano una frequenza maggiore nei pazienti di sesso maschile, con un rapporto M/F=2/1. La formazione dell’aneurisma può essere dovuta a cause diverse, tra le quali ricordiamo l’anamnesi positiva per un trauma addominale pregresso, l’uso abituale di droghe assunte per via venosa, la degenerazione della tonaca media dell’arteria, l’esistenza di processi infiammatori locoregionali. Anche gli aneurismi dell’arteria epatica giustificano l’esecuzione di un pronto intervento chirurgico indipendentemente dalla loro dimensione, in quanto il rischio di rottura è particolarmente elevato e la mortalità è pari, in situazioni di emergenza, al 35% circa. Il trattamento chirurgico consiste nella escissione dell’aneurisma e nel ripristino della continuità vasale mediante l’interposizione di un segmento di vena o l’esecuzione di un pontaggio tra l’aorta ed il moncone distale dell’arteria epatica. Analoghe considerazioni sull’indicazione al trattamento elettivo valgono anche per gli aneurismi di altri rami viscerali, in quanto la mortalità che consegue alla loro rottura è sempre elevata; ciò, ovviamente, a condizione che il rischio chirurgico-anestesiologico del paziente non sia proibitivo. In quest’ultimo caso, è possibile tentare la embolizzazione dell’aneurisma, che peraltro non mette sempre il paziente al riparo dal rischio futuro di rottura.
ANEURISMI MICOTICI I cosiddetti aneurismi micotici sono l’esito di un processo infettivo localizzato che può essere di origine ematogena o al contrario essersi sviluppato in prossimità della parete arteriosa nel punto che diverrà sede dell’aneurisma. Tali lesioni possono manifestarsi in un punto qualsiasi dell’albero arterioso, anche se i vasi maggiormente colpiti sono l’arteria femorale ed a seguire l’aorta. I microrganismi patogeni di origine ematogena più frequentemente responsabili della formazione di aneurismi micotici sono la Salmonella e lo Stafilococco. Gli aneurismi luetici, assai frequenti alla fine del 20° secolo, sono oggi del tutto eccezionali. Le infezioni ad origine locale sono assai spesso la conseguenza della contaminazione di un focolaio contusivo o della iniezione intraarteriosa di droghe. Il quadro clinico tipico è rappresentato da dolore nella sede dell’aneurisma accompagnato da febbre, brividi e dal reperto di una massa pulsante. Non di rado tuttavia, e particolarmente in quei casi in cui l’aneurisma è localizzato a livello dell’aorta, il quadro clinico è assai meno definito e caratterizzato essenzialmente da una febbre di origine ignota. Occasionalmente, il distacco di microemboli settici che raggiungono la periferia esita nella comparsa di lesioni cutanee di tipo petecchiale od emorragico situate prevalentemente a livello delle dita o delle unghie dei piedi. La TAC e la RMN definiscono la diagnosi e dimostrano in genere la presenza di un aneurisma sacculare spesso lobulato o dai contorni irregolari. A livello della regione inguinale, al contrario, l’ultrasonografia duplex è da considerarsi l’esame di prima scelta. Il fine ultimo del trattamento di tali lesioni è quello di eradicare l’infezione mantenendo nel contempo una sufficiente vascolarizzazione dei tessuti periferici. Presupposto fondamentale per una buona riuscita dell’intervento è quello di asportare con cura tutti i tessuti contaminati; nel caso in cui l’integrità del lume vasale non sia preservabile e la perfusione dei tessuti periferici risulti insufficiente una volta interrotto il flusso, si rende indispensabile provvedere alla rivascolarizzazione del segmento corporeo divenuto ischemico. A seconda della localizzazione e dell’estensione del focolaio infettivo, la rivascolarizzazione precederà la bonifica dei tessuti contaminati, oppure seguirà a questa, oppure verrà eseguita nel corso dello stesso intervento, adottando in quest’ultimo caso quei provvedimenti idonei ad evitare la contaminazione dell’innesto sostitutivo. Sino a pochi anni orsono, la regola fondamentale che guidava l’esecuzione di questi interventi era quella secondo la quale l’innesto protesico doveva passare ad adegua-
ta distanza dal focolaio settico, così che all’innesto stesso venivano fatte percorrere vie extra-anatomiche, quali quella laterale di coscia o quella transotturatoria nel caso degli aneurismi dell’arteria femorale. Più di recente, numerosi gruppi chirurgici hanno dimostrato come questi artifizi siano il più delle volte non necessari, e quindi come sia possibile eseguire una ricostruzione in situ a condizione che la bonifica del focolaio settico sia completa. In tali situazioni, la protesi di scelta è rappresentata dalla vena grande safena o, in alternativa, dalla vena femorale superficiale. Le stesse protesi eterologhe, secondo gli Autori, possono venire impiegate con buone probabilità di successo qualora vene autologhe idonee non siano disponibili. Tutti questi pazienti devono obbligatoriamente proseguire con un trattamento antibiotico a medio-lungo temine che, in caso di infezione da salmonella, andrebbe prolungato anche per tutta la vita.
PSEUDOANEURISMI Si intende per pseudoaneurisma una raccolta ematica contenuta e perfusa dal flusso arterioso. Dal punto di vista eziopatogenetico si riconoscono due tipi di pseudoaneurisma, quello conseguente ad una lesione vascolare traumatica o iatrogena e quello secondario al distacco di una anastomosi vascolare; entrambe tali lesioni sono più frequenti a livello dell’arteria femorale. Gli pseudoaneurismi traumatici possono divenire apparenti già in fase acuta, o al contrario venire individuati a distanza di tempo da una lesione vascolare misconosciuta. In entrambi questi casi è necessario, prima di procedere con il trattamento, verificare la presenza o meno di una contaminazzione batterica della neoformazione. L’intervento consiste nella riparazione diretta della lesione vascolare o, in presenza di pseudoaneurismi coinvolgenti i grandi vasi dell’addome e l’aorta in particolare, nella esclusione dal flusso dell’aneurisma mediante il posizionamento di una protesi endovascolare. Al contrario, e nel caso in cui siano interessati vasi piccoli e di importanza non vitale, l’affezione può venire trattata con la semplice legatura del vaso o con la sua embolizzazione. Gli pseudoaneurismi iatrogeni sono il più delle volte la conseguenza di una puntura arteriosa eseguita per un cateterismo; per tale motivo, l’arteria maggiormente interessata è la femorale comune. Con il diffondersi delle diverse procedure interventistiche che utilizzano spesso cateteri di grande diametro, gli pseudoaneurismi femorali iatrogeni sono in costante aumento anziché in diminuzione, verificandosi con una frequenza compresa tra lo 0,05 e lo 0,4% dei casi a seconda della procedura eseguita. Il tratto dell’arteria femorale maggiormente interessato è quello corrispondente alla sua biforcazione in femorale superficiale e profonda, quello dove la compressione che si esegue al termine del cateterismo è meno efficace. Tali lesioni si manifestano con dolore, presenza di massa pulsante, sintomi da compressione delle strutture nervose adiacenti; la loro storia naturale è assai variabile. L’indicazione chirurgica è auspicabile quando lo pseudoaneurisma è particolarmente voluminoso e la sintomatologia ad esso correlata mal tollerata dal paziente. In tutti gli altri casi, è da preferirsi un atteggiamento attendista. La metodica diagnostica di scelta è rappresentata dalla ultrasonografia duplex, ideale per definire le dimensioni, la sede e le caratteristiche morfologiche dello pseudoaneurisma. Gli pseudoaneurismi di diametro inferiore ai 2 cm vanno incontro a trombosi nel 70% dei casi dopo compressione selettiva e sufficientemente prolungata della sacca pseudoaneurismatica eseguita con la stessa sonda ecografica (con la quale si verifica anche la persistenza del flusso nella arteria), mentre quelli di calibro superiore e/o presenti in pazienti in terapia anticoagulante tendono a persistere. Nel caso in cui la compressione selettiva testè descritta non sortisca l’effetto sperato, lo pseudoaneurisma può essere operato; l’intervento consiste nella esposizione e nella apertura della neoformazione vascolare, e nella chiusura della breccia vasale eseguita con la apposizione di uno o due punti di sutura. Sono in fase di valutazione clinica i risultati conseguenti alla iniezione di trombina nel contesto dello pseudoaneurisma. Gli pseudoaneurismi anastomotici conseguono al cedimento parziale o totale di una anastomosi vascolare e si verificano il più delle volte a livello femorale in corrispondenza della sutura distale di un innesto protesico aorto-femorale. Tale evento complica il 3% circa delle anastomosi vascolari eseguite in tale sede e si manifesta con maggiore frequenza a distanza di circa 6 anni dal primo intervento. Il cedimento dell’anastomosi può essere determinato dall’indebolimento del filo di sutura (nel caso della seta che si usava molto tempo fa) e/o della prote-
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VASCOLARE
si, dalla espulsione come corpo estraneo del filo stesso dalla parete vasale, dalla presenza di una infezione più o meno localizzata della protesi (complicanza questa che va sempre presa in considerazione e verificata). Gli pseudoaneurismi anastomotici femorali si manifestano con una massa pulsante che occupa la regione inguino-crurale. Quando localizzate a livello di vasi più profondi, tali lesioni possono essere del tutto asintomatiche e quindi scoperte casualmente, oppure dare segno di sé per la presenza di dolore di incerta origine od ancora in occasione della rottura. L’integrità di tutte le anastomosi vascolari in cui sia stata impiegata una protesi devono venire controllate per mezzo della TAC, della RMN o della ultrasonografia duplex. La scoperta di pseudoaneurismi multipli deve sempre far sospettare l’esistenza di una infezione protesica. L’iter diagnostico preoperatorio dovrebbe prevedere l’esecuzione anche di un esame angiografico, al fine di precisare le caratteristiche dei distretti vascolari posti a monte e a valle dello pseudoaneurisma. Il trattamento chirurgico di tali complicanze è sempre indicato, e consiste nella chiusura per mezzo di un patch della breccia anastomotica o, meglio, con la sostituzione del segmento protesico interessato. Al momento dell’intervento, è indispensabile eseguire dei prelievi di tessuto periprotesico che andranno inviati al laboratorio per esame colturale insieme con la porzione di protesi rimossa. In presenza di una infezione clinicamente evidente, andranno presi tutti quei provvedimenti tecnici precedentemente già descritti ed atti a riparare la complicanza nei modi di volta in volta più idonei. La mortalità che consegue alla riparazione di uno pseudoaneurisma femorale è trascurabile e, sorprendentemente, l’incidenza di pseudoaneurismi recidivi è inferiore a quella propria degli pseudoaneurismi primari. La pervietà della protesi a due anni dal nuovo impianto è mediamente pari al 98% e la incidenza di amputazioni dell’arto inferiore al 2%.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Beckman JA, O’Gara PT: Diseases of the aorta. Adv Intern Med 44:267-291, 1999 Revisione delle attuali conoscenze relative alla patologia aortica in merito, tra l’altro, all’eziologia, alla patogenesi ed alla diagnosi. Particolare enfasi viene data alla trattazione degli aneurismi. Gewertz BL, Scwartz LB (eds.): Surgery of the Aorta and its Branches. Philadelphia, WB Saunders, 200. Il volume tratta delle diverse patologie aortiche nel loro complesso, comprendendo anche una sezione dedicata alle patologie dei rami collaterali dell’aorta ed al trattamento di tipo endovascolare.Risulta sicuramente di particolare interesse per tutti i medici interessati a comprendere il significato delle diverse strategie terapeutiche. Rehm JP, Grange JJ, Baxter BT: THe formation of aneurysms. Semin VAsc Surg 11: 193202, 1998. Gli Autori presentano le interazioni dinamiche che avvengono tra i diversi fenomeni di tipo immunitario, biochimico, di biologia e di genetica cellulare. Vengono tra l’altro definiti il ruolo degli infiltrati infiammatori locali e l’azione distruttiva propria degli enzimi proteolitici. Vengono infine presentati possibili provvedimenti terapeutici in grado di controllare le modificazioni della cosiddetta matrice e quindi di prevenire in una qualche misura la formazione degli aneurismi. Svensson LD, Crawford ES: Aortic Dissection and aortic aneurysm surger. clinical observations, experimental observations, and statistical analyses. Part I, Curr Probl Surg 29:817-911, 1992; Part II Curr Probl Surg 30:1-163, 1993. Questa revisione, articolata su tre distinte sezioni, fornisce una disamina completa dei problemi propri degli aneurismi dell’aorta toracica e di quella addominale, dall’eziologia ed epidemiologia, al trattamento, ai risultati a distanza. White RA, Fogarty TJ (eds): Peripheral Endovascular Interventions. 2nd ed. New York, Springer-Verlarg, 1999. Revisione completa delle diverse tecniche oggi disponibili ed idonee per il trattamento miniinvasivo delle malattie vascolari. Costituisce un prezioso punto di riferimento per lo specialista di chirurgia endovascolare. Zarins CK, Glagov S. Artery wall pathology in atherosclerosis. In Rutherford RB (ed.): Vascular Surgery. 5th ed. Vol. 1. Philadelphia, WB Saunders, 2000, pp. 313-333. Revisione dei diversi problemi connessi con la malattia arteriosclerotica e dell’influenza che questa esercita sulla dinamica e sulla biomeccanica della parete arteriosa. Vengono delineate con precisione l’evoluzione delle lesioni arteriosclerotiche e le diverse risposte, normali o patologiche, della parete vasale. Vengono infine analizzati i diversi fenomeni locali che avvengono a livello di quei distretti arteriosi che più di altri sono sede di lesioni arteriosclerotiche complesse di tipo stenosante e di tipo aneurismatico.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 62
Michael Belkin • Anthony D. Whittemore Magruder C. Donaldson • Michael S. Conte Gilbert R. Upchurch, Jr.
Arteriopatia obliterante periferica
Marco Floriani Giorgio Tiberio
CONSIDERAZIONI GENERALI Arteriosclerosi Metodiche diagnostiche nell’arteriopatia obliterante periferica Trattamento dell’arteriopatia obliterante MALATTIA TROMBOEMBOLICA ACUTA
Fisiopatologia Eziologia Quadro clinico ed iter diagnostico Trattamento ARTERIOPATIA OBLITERANTE CRONICA DEGLI ARTI INFERIORI Quadro clinico e storia naturale
CONSIDERAZIONI GENERALI L’arteriopatia obliterante ha una prevalenza assai elevata nei Paesi occidentali, dove rappresenta di gran lunga la prima causa di morte. Questa è in genere la conseguenza di un improvviso deficit di circolo che si verifica a livello di organi vitali (es., cervello, cuore, visceri addominali) o degli arti. Nei pazienti che sopravvivono all’evento ischemico, ovvero all’infarto miocardico o all’ictus, è altresì assai elevata l’incidenza di menomazioni e di deficit funzionali che determinano un costo sociale particolarmente elevato. Quella arteriosclerotica è, tra tutte, la forma di arteriopatia più diffusa in un Paese come gli Stati Uniti dove l’età media è in continua crescita, così da meritare una attenzione prioritaria nel piano strategico sanitario nazionale.
Arteriosclerosi Osservazioni generali e fattori di rischio L’arteriosclerosi può essere definita come un processo infiammatorio cronico che interessa tanto le arterie muscolari, quanto quelle elastiche. La malattia, pur essendo ubiquitaria, predilige nel contesto dell’albero arterioso determinati settori che vengono interessati più di altri. Lesioni arteriosclerotiche iniziali (le cosiddette strie lipidiche) possono venire evidenziate anche in età prepubere in soggetti predisposti, e la loro evoluzione passa attraverso stadi anatomopatologici ben definiti prima di determinare le manifestazioni cliniche caratteristiche. Studi eseguiti su campioni di popolazione hanno dimostrato l’esistenza di un certo numero di importanti fattori di rischio la cui identificazione risulta preziosa tanto nella fase della profilassi quanto in quella dell’inquadramento eziopatogenetico della malattia (Tab. 62-1). Tra questi, quelli più significativi sono senz’altro l’ipercolesterolemia, l’ipertensione, il fumo di sigaretta ed il diabete mellito. L’ipercolesterolemia (ovvero la presenza di livelli di colesterolo sierico superiori a 200 mg/dl) è chiaramente correlata con un rischio arteriosclerotico aumentato, anche se di particolare importanza in tal senso è il rapporto tra le diverse frazioni delle lipoproteine di trasporto del colesterolo – quelle a bassa densità (LDL), che sono aterogeniche, e quelle ad alta densità (HDL) che svolgono una azione protettiva grazie al cosiddetto “trasporto invertito” del colesterolo. Studi clinici hanno dimostrato una evidentissima correlazione positiva tra malattia arteriosclerotica coronarica e livelli elevati di colesterolo totale e di LDL, ed un’al-
Diagnosi Trattamento ISCHEMIA CRONICA DA OSTRUZIONE DEI RAMI VISCERALI Patologia ostruttiva delle arterie renali Ischemia mesenterica
trettanto evidente correlazione negativa tra la stessa malattia e livelli elevati di HDL. Nonostante ciò, la notevole variabilità individuale del metabolismo del colesterolo rende meno certa la correlazione tra elevato apporto esogeno di colesterolo e malattia arteriosclerotica, ed è dimostrato come modificazioni genetiche in grado di alterare il metabolismo stesso possano essere responsabili di una arteriosclerosi famigliare precoce. Fatto salvo quanto detto, è peraltro innegabile l’esistenza di una correlazione precisa tra dieta ricca di grassi e povera di fibre (come è quella tipica dei Paesi occidentali) ed arteriosclerosi, come è vero che tra tutti i fattori considerati protettivi nei confronti della malattia od al contrario aterogenici, solo l’effetto aterogenico del colesterolo e dei grassi saturi viene da tutti considerato innegabile. È chiaramente dimostrato come il fumo di sigaretta sia responsabile di una maggiore incidenza di arteriosclerosi e quindi di mortalità e morbilità correlate da infarto miocardico, ictus ed ischemie periferiche. Il meccanismo con cui il fumo determina tali effetti è probabilmente quello di un danno diretto sull’endotelio da parte dei metaboliti della nicotina che sarebbero responsabili del cosiddetto stress cellulare ossidativo. Anche i pazienti diabetici, come detto, sono a rischio elevato di arteriosclerosi, e la malattia è spesso, in questi casi, particolarmente grave e caratterizzata da una incidenza di infarto miocardico, di ictus e di amputazioni assai elevata. L’ipertensione arteriosa, infine, è l’altro importante fattore indipendente di rischio per la coronaropatia arteriosclerotica, esistendo tra l’altro una correlazione positiva dimostrata tra valore pressorio ed incidenza di complicanze cardiache. L’età ed il sesso influenzano la degenerazione in senso arteriosclerotico dei vasi. Il ruolo svolto in tal senso dall’età è chiaro, essendo evidente negli Stati Uniti un aumento della prevalenza di arteriosclerosi che va di pari passo con l’incremento dell’età media della popolazione. L’aumentato rischio di arteriosclerosi associato al sesso maschile ed allo stato postmenopausa nella donna ha generato un enorme interesse speculativo rivolto all’ipotetico ruolo protettivo svolto dagli estrogeni nei confronti dell’arteriosclerosi. Anche l’ipertrigliceridemia, un tasso sierico elevato di fibrinogeno e l’iperomocisteinemia sono stati associati con un rischio cardiovascolare aumentato. Un’attività fisica quotidiana moderata sembrerebbe produrre un effetto protettivo nei confronti del danno cardiaco ischemico, mentre al contrario una vita sedentaria farebbe aumentare il rischio di malattia. L’American Hearth Association ha pubblicato e regolarmente aggiornato delle linee guida volte a ridurre l’eventuale rischio cardiologico (Tab. 62-2).
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TABELLA 62-1. Fattori di rischio per l’arteriosclerosi DIMOSTRATI Ipercolesterolemia Fumo di sigaretta Ipertensione Diabete mellito FAVORENTI Età avanzata Sesso maschile Ipertrigliceridemia Iperomocisteinemia Vita sedentaria Precedenti familiari
Aspetti anatomopatologici ed eziopatogenetici dell’arteriosclerosi L’espressione anatomopatologica più evidente dell’arteriosclerosi è rappresentata dalla placca ateromasica. Questa è costituita da numerosi componenti tra loro assai diversi, tra i quali ricordiamo le cellule muscolari lisce, il tessuto connettivo (matrice), i lipidi, le cellule di tipo infiammatorio (in modo particolare macrofagi). Soprattutto la presenza di lipidi nel contesto della placca permette di distinguere la lesione arteriosclerotica da quelle proprie di altre arteriopatie. Le lesioni arteriosclerotiche sono state classificate in base alla prevalenza delle diverse componenti sopraricordate, oltre che per la presenza o meno di modificazioni evolutive strutturali quali le ulcerazioni e le calcificazioni. Un aspetto importante della placca arteriosclerotica che ha permesso di mettere in relazione la morfologia della stessa con gli eventi clinici ad essa correlati è il rapporto esistente tra l’involucro fibroso che la ricopre – uno strato di cellule muscolari lisce e di tessuto connettivo di spessore variabile – ed il sottostante nucleo lipidico necrotico, composto da lipidi extracellulari amorfi, proteine plasmatiche e fattori emostatici17. I componenti di detto nucleo hanno una azione spiccatamente trombogenica quando vengono a contatto con il sangue circolante, come avviene nel caso in cui l’involucro fibroso soprastante si frantumi o si ulceri. Si ritiene che tale fenomeno sia il momento scatenante di quel meccanismo capace di rendere una placca emodinamicamente non significativa in grado di produrre l’occlusione trombotica del vaso e la conseguente ischemia dei tessuti da questo irrorati. In effetti, tale sequenza sarebbe secondo i più quella che più frequentemente porterebbe al prodursi di eventi clinici importanti come l’infarto miocardico, piuttosto che la lenta progressione del grado di stenosi (e conseguentemente degli effetti emodinamici) della lesione arteriosclerotica non complicata. Solo da poco si è in grado di seguire, con una certa attendibilità diagnostica, l’evoluzione nel temTABELLA 62-2. Linee guida per una modificazione in senso favorevole dei fattori di rischio CONTROLLO DEI GRASSI Obiettivo: Primario-LDL seriche < 100 mg/dl; secondario-HDL > 35 mg/dl; TG < 200 mg/dl. Modalità: Dieta 4mm Aorta distale e suoi rami iliaci (??tratto femoro popliteo, carotidi)
Abbreviazioni: PTA, angioplastica percutanea; ??, uso controverso della PTA.
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
zare l’effetto dell’eparina somministrando solfato di protamina alla dose di 1 mg per 100 unità di eparina circolante. Come già detto più volte, e se possibile, l’arteriotomia andrebbe eseguita su un settore di arteria il più possibile libero da malattia; in caso contrario, ovvero qualora l’incisione interessasse un tratto di parete sede di placche arteriosclerotiche, il confezionamento dell’anastomosi risulterebbe assai più difficoltoso. Le anastomosi possono venire eseguite nella configurazione termino-laterale o in quella termino-terminale (Fig. 628). La prima è quella classica in quanto trova maggiori applicazioni ed è di solito più sicura. Il vaso e la protesi vengono anastomizzati con un angolo di circa 45° reso possibile dalla sezione obliqua dell’estremo distale della protesi; tale provvedimento aumenta la superfice dell’area anastomotica, così come la sutura eseguita a punti staccati, che evita l’effetto a “borsa di tabacco” proprio delle suture continue. Le anastomosi termino-terminali prevedono un angolo di approssimazione il più possibile piatto e comunque inferiore ai 45°, e ciò al fine di ridurre al minimo l’inevitabile turbolenza. L’esecuzione dell’anastomosi inizia con il modellamento dell’estremo distale della protesi e con l’apposizione di due punti di accostamento. Possono venire utilizzate una o due suture; in questo secondo caso, un punto singolo viene comunque applicato a livello del vertice distale dell’anastomosi, punto questo dove va assolutamente evitato un eventuale restringimento del lume vasale. A completamento della procedura, si impone un controllo intraoperatorio del risultato tecnico della ricostruzione, momento questo che influenza in notevole misura il risultato clinico immediato e quello a distanza. Nei by-pass attuati a livello degli arti inferiori, l’arteriografia viene considerata ancor oggi il “gold standard”. Estremo favore ha incontrato in questi ultimi anni anche il duplex, la cui presenza nelle sale operatorie è sempre più frequente e che fornisce informazioni di tipo tanto morfologico quanto funzionale. In entrambi i casi, il chirurgo deve esaminare entrambe le anastomosi, il by-pass in tutto il suo decorso ed i vasi posti a valle di questo e ad evidenziare la eventuale presenza di difetti endoluminali (materiale trombotico, valvole ancora parzialmente continenti, placche migrate, emboli in genere) o di qualsivoglia imperfezione tecnica. La scelta del miglior materiale con cui eseguire il by-pass è condizionata dalla sede anatomica dove deve venire impiantato il by-pass stesso, dalle dimensioni dei vasi e dalla situazione emodinamica del distretto arterioso interessato. Il by-pass “ideale” dovrebbe possedere le migliori qualità meccaniche e, nel contempo, una capacità ottimale di integrarsi con i tessuti in cui decorre. La prima proprietà è fondamentale in quanto una protesi che viene interposta nel contesto della circolazione arteriosa deve essere in grado di resistere per anni alle diverse sollecitazioni emodinamiche e pressorie senza andare incontro ad alterazioni strutturali che, se si verificassero, potrebbero essere causa di eventi catastrofici. La disponibilità della protesi, la facilità con cui può essere suturata e la sua maneggevolezza sono anch’esse caratteristiche importanti in quanto concorrono a ridurre i tempi operatori, i rischi per il paziente ed il costo dell’intervento. La stessa protesi dovrebbe anche essere il più possibile non trombogenica e resistente alle eventuali infezioni e venire incorpo-
niche del paziente, del tipo di lesione che si deve trattare e dell’esperienza dell’operatore. Nella pratica quotidiana, è peraltro spesso necessario ricorrere ad entrambe le metodiche se si vuole ottenere un risultato ottimale, per cui è necessario che il moderno chirurgo vascolare abbia una sufficiente dimestichezza con le diverse opzioni terapeutiche esistenti. Segue a queste premesse un breve accenno alle tecniche ed ai materiali utilizzabili; per maggiori dettagli, il lettore dovrà consultare uno dei classici testi od atlanti di chirurgia vascolare32. L’esposizione delle arterie donatrici e riceventi avviene attraverso altrettante incisioni chirurgiche eseguite a seconda del caso a livello dell’addome e/o degli arti. Il completo isolamento circonferenziale dei vasi è solitamente non necessario, ed in certe sedi e situazioni (aorta, arterie iliache, reinterventi) può anche essere rischioso per la presenza di importanti strutture venose immediatamente adiacenti al vaso su cui si interviene. Nonostante quanto dimostrato dall’arteriografia in fase preoperatoria, la presenza inaspettata di lesioni arteriosclerotiche particolarmente severe o di calcificazioni obbliga spesso il chirurgo a variare la strategia operatoria prefissata. Ogni volta che ciò sia possibile, è bene individuare un settore vasale il più possibile libero da lesioni di un certo significato sul quale attuare l’anastomosi vascolare, in quanto ciò rende l’anastomosi stessa più facilmente eseguibile ed il clampaggio dei vasi meno rischioso per l’integrità della loro parete. L’estremo distale del by-pass deve ovviamente situarsi a valle delle lesioni emodinamicamente significative ed essere anastomizzato sul vaso più facilmente raggiungibile che offra nel contempo garanzie di sufficiente portata. Ciò fatto salvo, i bypass corti sono in genere da preferirsi a quelli lunghi, soprattutto quando esista una limitata disponibilità di vene autologhe. La occlusione vascolare può essere eseguita in modi diversi, e la scelta su quale tecnica utilizzare si basa essenzialmente sul calibro del vaso, sulla pressione arteriosa esistente e sulla presenza o meno a quel livello e sulla gravità (calcificazione) di eventuali lesioni arteriosclerotiche. Tra i diversi metodi ritenuti idonei ricordiamo l’applicazione di angiostati atraumatici, di fettucce elastiche poste a doppio giro attorno al vaso, di palloncini endoluminali occludenti, di tourniquet esterni. Prima di procedere al clampaggio, è buona regola ridurre la capacità coagulativa del sangue somministrando al paziente eparina sodica, generalmente per via endovenosa. La dose standard è compresa tra le 70 e le 100 unità/kg che vengono iniettate in bolo. Il prolungarsi dell’intervento o del periodo di occlusione vascolare oltre i 60-90 minuti, che corrispondono alla emivita del farmaco, rende necessaria la somministrazione di dosi supplementari di eparina, generalmente nella quantità di un terzo o della metà di quella inizialmente iniettata. Utile è il monitoraggio del tempo di coagulazione (TC) per mezzo dell’idonea apparecchiatura, che è generalmente presente nelle sale operatorie dove vengono routinariamente eseguiti interventi di chirurgia cardiovascolare; tale modo di procedere facilita ovviamente un corretto dosaggio del farmaco e quindi il mantenimento di un TC compreso tra 250 e 350. Al termine dell’intervento, ovvero quando è bene che il paziente ritorni ad avere una capacità coagulativa prossima a quella normale, può essere necessario antagoniz-
A
C Figura 62-8. Tecniche chirurgiche utilizzate per l’esecuzione di una anastomosi vascolare. A, L’anastomosi termino-terminale prevede la preliminare configurazione a “becco di flauto” dei monconi da anastomizzare ed il loro accostamento per mezzo di due punti di sostegno. B, L’anastomosi termino-laterale prevede la esecuzione di due emicontinue che vengono successivamente annodate tra loro.
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B B
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rata completamente nei tessuti dell’ospite così da assomigliare ad una arteria nativa; di non poca importanza è infine, in termini economici, il suo costo di produzione. Per le ricostruzioni vascolari che interessano arterie di grosso calibro, le protesi attualmente esistenti di dacron e di politetrafluoroetilene hanno caratteristiche che si avvicinano con sufficiente approssimazione a quelle ideali testè ricordate. I risultati a distanza ottenuti nelle ricostruzioni eseguite per aneurisma o per una patologia occlusiva a livello dell’aorta toracica ed addominale, dei tronchi sovraortici, delle iliache e delle femorali dimostrano come le protesi testè ricordate offrano sufficienti garanzie di successo. Benché sia sempre possibile una contaminazione settica dell’innesto, la sua occlusione od una dilatazione, nella maggior parte dei pazienti è lecito aspettarsi una buona pervietà a distanza e conseguentemente una bassa incidenza di reinterventi. Al contrario, le protesi sintetiche si sono sempre dimostrate poco idonee ad essere impiegate su vasi di piccolo calibro (115 mm Hg, addirittura il 75% nei bambini ipertesi di età inferiore ai 5 anni. In presenza di lesioni emodinamicamente significative di entrambe le arterie renali, la filtrazione glomerulare totale può essere ridotta a tal punto da determinare una riduzione della clearance della creatinina. Tale fenomeno va considerato come una manifestazione tardiva di una grave malattia arteriosclerotica occlusiva coinvolgente entrambi gli apparati vascolari renali. È stato stimato come il 30% circa dei pazienti sottoposti a dialisi per una insufficienza renale terminale siano di fatto portatori di tale patologia. La nefroangiosclerosi, la nefropatia diabetica, la glomerulonefrite ed altre condizioni patologiche possono ovviamente coesistere nella genesi dell’insufficienza renale. Il riconoscimento ed il trattamento precoce di lesioni importanti coinvolgenti il distretto arterioso del rene consentono di ottenere un significativo miglioramento della malattia ipertensiva e di preservare nel tempo la normale funzione dell’organo.
prospettici seriati eseguiti utilizzando l’arteriografia o l’ultrasonografia duplex hanno permesso di definire con una certa precisione la storia naturale della malattia. In particolare, detti studi hanno dimostrato come l’esistenza di una stenosi dell’arteria renale determinante una riduzione del calibro vasale superiore al 60% comporti sempre, negli anni, un aumento della gravità della lesione sino alla inevitabile occlusione del vaso42. L’iperplasia fibromuscolare rappresenta, per frequenza, la seconda patologia dell’arteria renale. A seconda di quale strato della parete arteriosa venga maggiormente interessato dalla malattia, si distinguono tre tipi di fibrodisplasia. La fibrodisplasia della media è quella di gran lunga più frequente, contando per l’85% circa della totalità dei casi. Quasi esclusiva delle pazienti di sesso femminile, tale variante si manifesta di solito tra i 25 ed i 45 anni di età. La sua eziopatogenesi è sconosciuta. Dal punto di vista anatomopatologico, la malattia può provocare una o più stenosi, eventualmente inframmezzate da dilatazioni segmentarie del vaso e dare il classico aspetto a “filo di perle” (Fig. 62-16). Dette dilatazioni aneurismatiche sono presenti nel 10% circa dei casi e si localizzano prevalentemente a livello dei punti di divisione del tronco arterioso principale nei suoi rami segmentari. Le lesioni fibrodisplasiche sono bilaterali nel 70% dei casi e possono contemporaneamente interessare anche altri vasi, soprattutto la carotide interna e le iliache esterne. La variante della malattia che origina dalla limitante esterna della tonaca media ha una frequenza del 10% circa ed è anch’essa quasi esclusiva delle pazienti di sesso femminile e di età compresa tra i 30 ed i 50 anni. Quella ad origine dall’intima, infine, si presenta nel rimanente 5% dei casi. Tale variante è tipica dei bambini e dei giovani adulti di ambo i sessi. In generale, le lesioni vascolari tipiche della fibrodisplasia tendono ad autolimitarsi nella loro evoluzione, rimanendo sostanzialmente stabili dopo avere raggiunto la configurazione che le ha rese clinicamente manifeste.
Ischemia renale
Secrezione di renina
Angiotensina I
Angiotensinogeno
Enzima di conversione dell’angiotensina
Angiotensina II
Aldosterone
Patologia La malattia arteriosclerotica è responsabile del 90% circa dei casi di ipertensione nefrovascolare (Tab. 62-9). Tale condizione è due volte più frequente nei pazienti di sesso maschile, anche se, con l’avanzare dell’età, la differenza di incidenza tra i due sessi tende progressivamente a diminuire. Di norma, la lesione arteriosclerotica che determina la stenosi prende origine a livello dell’aorta, andando solo successivamente a coinvolgere l’arteria renale ed a determinare quella che viene definita una stenosi “ostiale” (Fig. 62-15); solo di rado la malattia si spinge ad interessare i due terzi distali del vaso, che sono di norma risparmiati. In più della metà dei pazienti, entrambe le arterie renali sono sede di stenosi arteriosclerotiche. Dette lesioni vanno assai frequentemente incontro a fissurazione e, ad episodi di emorragia subintimale con conseguente aumento repentino del grado di stenosi, che può addirittura provocare l’occlusione acuta del vaso, od ancora provocare fenomeni di tromboembolismo che sono la causa dell’occlusione dei rami distali intraparenchimali dell’arteria. Studi
Vasocostrizione
Ritenzione di sodio
Diuresi
Ipertensione Figura 62-17. Conseguenze dell’ipersecrezione di renina secondaria all’ischemia renale. Le frecce punteggiate esprimono un effetto inibitore. (Adattata, per gentile concessione, da Pickering, TG: Renal vascular disease. In Braunwald S, Creager MA [eds]: Atlas of Heart Diseases, vol. 7. St. Louis, CV Mosby, 1996, p.4.3).
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TABELLA 62-10. Fattori clinici correlabili con una aumentata prevalenza di ipertensione nefrovascolare Ipertensione severa-diastolica > 115mm/Hg Ipertensione refrattaria Insorgenza dell’ipertensione in età < 20 anni, pazienti di sesso femminile di età < 50 anni, pazienti di ambo i sessi di età < 50 anni Coesistenza di ipertensione e di soffio udibile in epigastrico o a livello del fianco Ipertensione progressiva moderata o severa in pazienti arteriosclerotici con insufficienza renale stabile o progressiva e di incerta eziologia Ipertensione maligna o crisi ipertensive Drastica diminuzione o normalizzazione della pressione arteriosa dopo somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina Aumento della creatinina dopo normalizzazione della pressione arteriosa sistemica
Un piccolo numero di pazienti in età pediatrica sviluppa, in conseguenza della malattia, alterazioni vasali tali da comportare una situazione di cronica ipoperfusione del rene. Tali lesioni coinvolgono nella maggior parte dei casi il tratto prossimale delle arterie renali, hanno l’aspetto delle stenosi lisce di tipo fibroso e si associano con una certa frequenza alla coartazione dell’aorta addominale.
Fisiopatologia L’esistenza di una possibile correlazione tra ipertensione e patologia stenoobliterativa dell’arteria renale è stata notata nel 1836. Nel 1897 è stata scoperta nel coniglio una sostanza ad azione vasoattiva cui è stato dato il nome di renina. Nel 1934, Goldblatt dimostrò come una stenosi monolaterale dell’arteria renale producesse uno stato ipertensivo nel cane. Nel 1937, infine, venne per la prima volta trattata l’ipertensione per mezzo di una nefrectomia, mentre la prima rivascolarizzazione renale, attuata per mezzo di una tromboendoarteriectomia, risale al 1954. Uno stato ipertensivo si produce nel caso in cui il tronco principale dell’arteria renale sia sede di una stenosi superiore al 60% del diametro, ovvero al 75% dell’area di sezione vasale. In tali situazioni, infatti, i barocettori posti a livello delle arteriole afferenti captano la diminuzione della pressione arteriosa media vigente a quel livello, determinando il rilascio di renina da parte dell’apparato iuxtaglomerulare. La renina che confluisce nella vena renale omolaterale idrolizza quindi l’angiotensinogeno prodotto dal fegato, trasformandolo in angiotensina I. Tale decapeptide, di per sé inattivo, viene convertito a livello del circolo polmonare nell’octapeptide angiotensina II da parte dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). L’angiotensina II è un potente vasocostrittore con emivita di 4 minuti ed agisce direttamente a livello della muscolatura liscia dei vasi. È quindi per tale motivo che i farmaci cosiddetti ACE-inibitori sono particolarmente indicati nel trattamento degli stati ipertensivi determinati da elevati livelli sierici di renina e quindi di angiotensina II (Fig. 62-17). L’angiotensina II stimola altresì la produzione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. Tale ormone induce il rene a trattenere sale ed acqua, con conseguente aumento del volume liquido extracellulare e quindi della pressione arteriosa. In tali situazioni, quindi, si dimostrano particolarmente efficaci anche i diuretici che agiscono riducendo l’ipervolemia. Quando una sola delle due arterie renali è sede di una lesione stenoobliterativa, l’ipertensione determinata dall’aumento della secrezione di renina da parte del rene omolaterale inibisce la produzione del medesimo ormone da parte del rene controlaterale. A tale livello, si verifica altresì un aumento della filtrazione glomerulare, che tende a compensare l’ipervolemia indotta dal rene ipoperfuso. Ciò non si verifica, invece, nei casi in cui entrambi i reni siano ipoperfusi per la presenza di una stenosi arteriosa bilaterale, con conseguente, progressiva diminuzione della clearance della creatinina ed aumento dell’azotemia. L’ipertensione nefrovascolare esercita un impatto significativo sul cuore e sull’albero vascolare in genere. Il rene, eventualmente “non protetto” da una stenosi dell’arteria renale e quindi esposto al cronico stato ipertensivo, evolve ben presto verso una situazione di nefrosclerosi. La stessa ipertensione determina altresì una progressione della malattia arteriosclerotica a livello del circolo coronarico, periferico e carotideo, oltre che la tipica retinopatia ipertensiva. Lo stesso cuore incomincia ben presto a manifestare i segni di una ipertrofia ventricolare sinistra e di una ridotta compliance ventricolare. In presenza di una
malattia steno-obliterativa renale bilaterale e quindi di uno stato di ipervolemia che si aggiunge alla cronica ipertensione, possono infine verificarsi poussez ipertensive improvvise con conseguente insufficienza miocardica acuta ed edema polmonare.
Diagnosi PRESENTAZIONE CLINICA
I rilievi clinici svolgono un ruolo importante nella diagnosi di ipertensione nefrovascolare (Tab. 62-10). I pazienti ipertesi in età pediatrica, quindi quelli tra i quali la presenza di una patologia vascolare ostruttiva non arteriosclerotica è più probabile, andrebbero sin da subito studiati in tal senso al fine di identificare eventuali lesioni dell’arteria renale suscettibili di correzione. Analogamente, andrebbero studiate con valutazioni specifiche tutte le pazienti ipertese e di sesso femminile di età compresa tra i 25 ed i 50 anni, così come andrebbero considerati potenziali ipertesi nefrovascolari anche i pazienti anziani che hanno manifestato un recente e repentino aumento dei valori pressori nonostante il mantenimento della terapia abituale e che hanno le stigmate di una malattia arteriosclerotica presente a livello di un altro o di altri distretti. Con giustificato sospetto vanno anche considerati i pazienti che ad un primo approccio terapeutico di tipo farmacologico rispondono sin troppo positivamente al trattamento con ACE-inibitori. Nei pazienti in terapia antiipertensiva nei quali si manifesti un progressivo aumento dei valori di azotemia, è lecito sospettare la presenza di una stenosi bilaterale delle arterie renali; ciò, soprattutto, nei casi in cui si verifichino crisi ipertensive accompagnate da edema polmonare ed insufficienza ventricolare sinistra, ed il controllo farmacologico efficace dell’ipertensione si accompagni ad un deterioramento della funzione renale. ESAMI FUNZIONALI
Molti sforzi sono stati compiuti nel tentativo di perfezionare le metodiche di dosaggio della renina ed al fine di porre una diagnosi certa di ipertensione nefrovascolare. I dosaggi selettivi della reninemia eseguiti su campioni di sangue prelevati dalle due vene renali confrontati con quelli effettuati sul sangue cavale prelevato a monte ed a valle delle renali stesse sono di fatto in grado di dimostrare una ipersecrezione unilaterale di renina da parte del rene sede della lesione vascolare stenoobliterativa. La accuratezza massima dell’esame la si ottiene sospendendo almeno due-tre giorni prima del prelievo l’eventuale trattamento con ACE-inibitori, stimolando contemporaneamente la produzione di renina con la limitazione dell’assunzione di sodio e con la somministrazione di diuretici, e disponendo il paziente in posizione eretta al momento del prelievo. Problemi di tipo organizzativo e logistico hanno ostacolato, in molti centri, l’utilizzo di tale metodica, preferendole il dosaggio della renina su sangue periferico che peraltro è anch’esso in grado di fornire risultati attendibili solamente nei casi in cui il paziente venga adeguatamente preparato dal punto di vista farmacologico ed i valori di renina ottenuti vengano indicizzati su quelli che definiscono il bilancio del sodio. Per tali motivi, ovvero per il fatto che molti farmaci anti-ipertensivi influenzano i livelli ematici di renina e di sodio e quindi andrebbero, in caso di prelievo periferico, sospesi almeno 3 settimane prima di eseguire l’esame, il dosaggio della reninemia nei suoi diversi possibili modi è stato dai più abbandonato. Il poter dimostrare una disparità di funzione tra i due reni rappresenta un approccio alternativo all’iter diagnostico dell’ipertensione nefrovascolare. Ciò è possibile eseguendo un cateterismo selettivo degli ureteri così da ottenere due campioni separati di urine; l’eventuale evidenza da un lato di una ridotta escrezione di urine con elevata concentrazione di sodio, di creatinina o dell’acido fosfoaminoippurico precedentemente somministrato, dimostra in modo inequivocabile l’ipoperfusione del rene di quello stesso lato. Anche questa metodica, tuttavia, è piuttosto in-
TABELLA 62-11. Esami di screening per la identificazione della patologia occlusiva nefrovascolare Ecografia renale per la misurazione dei diametri renali e per la identificazione di patologie renali alternative (cisti, idronefrosi) Ultrasonografia duplex delle arterie renali Scintigrafia renale con captopril Risonanza magnetica nucleare Arteriografia
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daginosa, e per tale motivo poco utilizzata nella pratica clinica. La pielografia endovenosa può evidenziare un ritardo nella comparsa del mezzo di contrasto a livello del rene ischemico, una differente dimensione dei due reni ed una iperconcentrazione tardiva del contrasto nel sistema calicopielico sempre del rene ischemico con, occasionalmente, un particolare aspetto dell’uretere causato dalla compressione esercitata su questo dai vasi collaterali ipertrofici. Con sempre maggior frequenza, vengono oggi utilizzati i radionuclidi con l’intento di quantificare l’apporto ematico al rene e la sua funzione escretoria. La somministrazione combinata del captopril, un ACE-inibitore, ha notevolmente aumentato la sensibilità della metodica. L’angiotensina II, infatti, determina una vasocostrizione delle arteriole afferenti del rene ipoperfuso così da mantenere sostanzialmente invariata la filtrazione glomerulare, fenomeno questo che viene a mancare (con conseguente, repentina, diminuzione dell’output urinario) dopo somministrazione del farmaco. In caso di positività dell’esame scintigrafico, le probabilità che il paziente abbia una ipertensione nefrovascolare sono pari al 90-95% (prendendo l’arteriografia quale “gold standard”)11. I diversi esami funzionali che si basano sulla evidenza di una disparità di funzione tra i due reni perdono ovviamente tutto il loro significato nel caso in cui la malattia sia bilaterale ed anche qualora il livello serico della creatinina sia superiore a 3 mg/dl.
Figura 62-19. Arteriografia di controllo dopo angioplastica percutanea e stent eseguita per stenosi ostiale dell’arteria renale sinistra nel paziente di cui alla Fig. 62-15.
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
L’ecografia renale rappresenta un mezzo ideale per misurare le dimensioni dei due reni. Nell’adulto, un rene del diametro longitudinale inferiore ai 10 cm va considerato abnormemente piccolo, e la presenza di una lesione steno-obliterativa dell’arteria prossimale può essere la causa di tale ipotrofia. L’esame consente anche di evidenziare altre possibili cause di iperazotemia, quali l’esistenza di cisti o di una idronefrosi. Il duplex viene oggi utilizzato con successo per la valutazione del flusso esistente a livello del rene. Nel corso dello stesso esame è altresì possibile, nella gran parte dei casi, eseguire valutazioni assai accurate del flusso presente ai vari livelli del sistema arterioso afferente al rene, ovvero a livello dell’aorta, dell’arteria renale prossimale e di quella distale, ed eseguire confronti tra i diversi tracciati. Il cosiddetto fenomeno del “tardus-parvus” è classicamente dimostrabile in presenza di una stenosi prossimale superiore al 60% e quindi tale da provocare un ritardo di flusso ed alterazioni tipiche della morfologia dell’onda. Le caratteristiche della componente diastolica della stessa onda forniscono altresì informazioni indirette ma precise delle resistenze vascolari presenti a livello del parenchima renale. In alcuni laboratori di diagnostica vascolare non invasiva, l’accuratezza diagnostica della metodica nella diagnosi di lesioni steno-obliterative significative dell’arteria renale è superiore al 90%11.
Terapia medica
Scarso controllo PA, azotemia
Angiografia
Arteriosclerosi non ostiale, iperplasia fibromuscolare
PTAR
Arteriosclerosi ostiale
Lesioni steno-obliterative dei rami di divisione
Anche la RMN, presidio diagnostico praticamente non invasivo, è stata utilizzata per la valutazione delle arterie renali11. Nonostante i continui perfezionamenti tecnici, la frequente tortuosità delle arterie renali può essere causa di artefatti tali da rendere mal interpretabili i risultati dell’esame. Anche la Tac, nella sua versione spirale con ricostruzione digitale delle immagini può fornire al clinico risultati di grande rilievo; la necessità di somministrare mezzo di contrasto per via endovenosa rende tuttavia la metodica potenzialmente rischiosa nei pazienti con una insufficienza renale latente. L’arteriografia è, ovviamente, l’esame dotato della maggiore accuratezza diagnostica. La versione eseguibile con iniezione endovenosa del mezzo di contrasto è assolutamente sconsigliabile in quanto, benché relativamente poco invasiva, richiede notevoli quantità di contrasto e fornisce spesso immagini di scarsa qualità. Al contrario, risultati ottimali sono ottenibili con l’iniezione selettiva nell’arteria renale di minime quantità di contrasto e con la successiva elaborazione elettronica delle immagini. In pazienti con insufficienza renale severa, è infine possibile ricorrere alla arteriografia eseguita con introduzione endoarteriosa di anidride carbonica. Valutazioni di screening su larga scala, eseguite su pazienti ipertesi che utilizzino un unico parametro diagnostico funzionale quale il dosaggio della renina, od anatomico quale la RMN, sono del tutto inappropriate. È invece necessario, in questi pazienti, analizzare accuratamente l’aspetto clinico della malattia e quindi procedere in un iter diagnostico logico e progressivo che conduca alla diagnosi esatta con rischi trascurabili per il paziente e con un costo adeguato e possibilmente contenuto. Per la loro complessità procedurale ed organizzativa, i vecchi test funzionali stanno sempre più cedendo il passo alle moderne tecniche di immagine, quali l’ultrasonografia duplex, la stessa RMN ed ovviamente, a conclusione dell’iter, l’arteriografia (Tab. 62-11). In un contesto clinico appropriato, la contemporanea presenza di un rene ipoplasico, di una stenosi dell’arteria renale superiore al 60%, di una dilatazione post-stenotica, e di un ritardo di perfusione renale rappresentano pressoché totale garanzia di successo del trattamento di rivascolarizzazione dell’organo. Va altresì ricordato come sia oggi possibile ottenere tale risultato per via percutanea e con le tecniche della radiologia interventista che, comportando per il paziente rischi assai più contenuti di quelli propri della chirurgia tradizionale, autorizzano ad eseguire il trattamento anche in pazienti nei quali la genesi nefrovascolare dell’ipertensione non sia provata con certezza assoluta.
Trattamento
PTAR/stent
Chirurgia
Figura 62-18. Protocollo terapeutico per i pazienti con accertata patologia occlusiva dell’arteria renale. Le frecce punteggiate indicano opzioni terapeutiche di seconda scelta. PA, pressione arteriosa; PTAR, angioplastica percutanea dell’arteria renale.
La terapia dell’ipertensione nefrovascolare è, in prima istanza, sempre medica. I bloccanti beta-adrenergici, i diuretici, i vasodilatatori e gli ACE-inibitori vengono comunemente utilizzati in tali pazienti con successo. Un atteggiamento terapeutico più aggressivo è invece giustificato qualora il controllo della pressione arteriosa richieda la contemporanea somministrazione di due o tre farmaci od ancora nel caso in cui nel corso della terapia farmacologica intrapresa (in modo particolare se comprendente un ACE-inibitore) si assista ad un deterioramento della funzione renale (Fig. 62-18). In tali situazioni, va comunque eseguita una ar-
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teriografia che confermi la diagnosi di ipertensione nefrovascolare e che possa divenire terapeutica (angioplastica percutanea) nel corso della stessa seduta qualora si dimostri la presenza di una lesione steno-obliterativa suscettibile di tale trattamento. L’angioplastica percutanea delle arterie renali si è dimostrata un mezzo terapeutico particolarmente prezioso. Tale trattamento è quello considerato oggi di prima scelta in presenza di lesioni di tipo fibrodisplasico coinvolgenti il tronco principale dell’arteria renale, mentre alla chirurgia verrebbe riservata la correzione di lesioni localizzate a livello delle porzioni più distali del vaso. Anche in presenza di stenosi arteriosclerotiche postostiali della renale l’angioplastica viene comunemente utilizzata con ottimi risultati. In tutte queste situazioni, più del 90% delle lesioni possono venire trattate con successo per mezzo della metodica suddetta, con risultati positivi a distanza dimostrabili nel 70-90% dei casi33. Le lesioni arteriosclerotiche ostiali dell’arteria renale, invece, rispondono assai meno bene all’angioplastica, essendo di fatto propagazioni di placche aortiche difficilmente frantumabili e quindi rimodellabili. In tali situazioni, la percentuale di successo tecnico immediato è inferiore al 50% e quella a lungo termine pari al 40% circa tra le lesioni trattate con risultati iniziali positivi33. Tutti questi risultati, immediati ed a distanza, possono ulteriormente migliorare qualora l’angioplastica sia completata con il posizionamento di uno stent (Fig. 62-19). In modo particolare gli stent, probabilmente non necessari nel trattamento percutaneo delle stenosi non ostiali, si sono dimostrati di particolare utilità in presenza di lesioni ostiali. La morbilità globale conseguente al trattamento percutaneo delle stenosi dell’arteria renale è pari al 10% circa, essendo peraltro non superiore all’1-2% l’incidenza di complicanze gravi quali la rottura o la trombosi dell’arteria. L’approccio diretto all’arteria renale prevede il possibile impiego di tecniche chirurgiche diverse34. La tromboendoarteriectomia isolata dell’arteria eseguita per correggere una stenosi mono- o bilaterale viene oggi effettuata solo occasionalmente. La tromboendoarteriectomia renale transaortica viene invece eseguita sempre più frequentemente per correggere stenosi ostiali delle arterie renali nel corso di interventi chirurgici volti in prima istanza al trattamento di lesioni aneurismatiche o stenoobliterative dell’aorta addominale sottorenale. In presenza di una lesione totalmente occludente dell’arteria renale, l’intervento di scelta è in genere rappresentato dal by-pass che può prendere origine dall’aorta sottorenale, dall’iliaca comune omolaterale o da una protesi aortica. Le protesi sintetiche o le vene autologhe si prestano ugualmente bene nella correzione di lesioni renali ostiali, mentre le seconde sono sicuramente da preferirsi qualora l’anastomosi distale debba venire eseguita su un ramo di divisione dell’arteria o comunque su un vaso di piccole dimensioni. Qualora l’intervento venga effettuato in un paziente in età pediatrica, ed essendo noto come in tali situazioni la vena grande safena tenda a dilatarsi nel tempo, è preferibile utilizzare per la ricostruzione una arteria autologa, come per esempio l’arteria ipogastrica. Poiché la morbilità legata all’intervento chirurgico è superiore quando si clampa l’aorta, vengono eseguiti da alcuni tipi di ricostruzioni diverse cosiddette extra-anatomiche, le quali utilizzano come vaso donatore l’arteria epatica a destra e la splenica a sinistra. In situazioni del tutto particolari, ovvero in presenza di lesioni vascolari renali assai complesse e diffuse, può essere necessario provvedere all’espianto del rene, alla correzione delle lesioni su banco, ed al successivo reimpianto dell’organo nella pelvi e sui vasi iliaci così come si fa in occasione di un normale trapianto di rene. La morbilità perioperatoria maggiore conseguente al trattamento chirurgico delle lesioni dell’arteria renale oscilla tra il 5 ed il 10%. La mortalità è praticamente nulla nei pazienti pediatrici ed in quelli con lesioni fibrodisplasiche, mentre è compresa tra lo 0,9 ed il 5,8% nel trattamento delle lesioni arteriosclerotiche degli anziani. Benché si sia sempre pensato che l’esecuzione in contemporanea di un intervento sull’arteria renale e di uno sull’aorta aumenti in misura significativa la morbilità e la mortalità perioperatorie, esperienze recenti dimostrano come l’esecuzione della tromboendoarteriectomia renale in corso di sostituzione aortica per aneurisma dell’aorta addominale non comporti un aumento della mortalità12. La presenza di una occlusione completa dell’arteria non controindica di certo la rivascolarizzazione del rene. Lo stesso trattamento percutaneo (dilatazione più stent) può essere fattibile in tali situazioni nel caso in cui si riesca a far passare un filo guida al di là del segmento vasale occluso. Più frequentemente, in tali situazioni, è tuttavia necessario ricorrere alla chirurgia; di solito, il tratto di arteria occluso è breve (1-2 cm), ed il vaso a valle si presenta sostanzialmente libero da lesioni. La ripresa di una normale funzione renale e la contemporanea diminuzione della secrezione di renina sono certamente da attendersi dopo l’intervento di rivascolarizzazione nei pazienti che presentano un rene con diametro longi-
Legamento arcuato mediano del diaframma Tripode celiaco Arteria splenica Arteria mesenterica superiore Circolo collaterale gastroduodenale
Arteria mesenterica inferiore
Circolo collaterale mesenterico
Arterie sigmoidee
Arteria ipogastrica (arteria iliaca interna).
Figura 62-20. Schema anatomico che dimostra l’importanza del circolo collaterale esistente tra i tre tronchi mesenterici principali. (Adattata da Stoney RJ, Wylie EJ: Surgery of celiac and mesenteric arteries. In Haimovici HH: Vascular Surgery: Principles and Tehcniques. New York, McGraw-Hill, 1976; pp. 668-679).
tudinale superiore ai 7-8 cm. In caso contrario, ovvero in presenza di un rene con diametro inferiore ai 6 cm, la funzione renale è ben difficilmente recuperabile, così che la nefrectomia può rappresentare l’intervento più appropriato. Il ricorso ad un intervento così demolitivo è peraltro sempre meno frequente, per i successi degli interventi di rivascolarizzazione e per l’efficacia degli ACE-inibitori nel controllare l’ipertensione da elevati livelli di renina.
Risultati degli interventi di rivascolarizzazione I risultati a lungo termine conseguenti a dilatazione percutanea delle stenosi renali sono eccellenti nei pazienti con displasia fibromuscolare. La recidiva della stenosi si verifica infatti in circa il 10% dei casi, ed è solitamente suscettibile di un nuovo trattamento percutaneo. Le lesioni situate a livello dei rami di divisione dell’arteria o delle biforcazioni sono invece molto meno suscettibili di trattamento percutaneo, che in tali situazioni è altresì, con una certa frequenza, causa di frequenti complicanze. Nel complesso dei pazienti, comunque, l’angioplastica determina la scomparsa dell’ipertensione anche a distanza di anni nel 50-60% dei casi ed un suo significativo miglioramento nel 20-25%, mentre nel restante 15-20% dei casi il trattamento si dimostra non efficace38. Il trattamento chirurgico eseguito in presenza di stenosi fibrodisplasiche consente di ottenere risultati che sono del tutto sovrapponibili a quelli propri dell’angioplastica percutanea. Nei pazienti in età pediatrica,
La placca arteriosclerotica è in genere situata a o entro 2,5 cm dall’ostio dell’arteria
Rami digiunali
Pancreatico duodenale inf.
Colica media
Gli emboli vanno ad arrestarsi, di solito, nel tratto di origine della colica media e dei rami digiunali.
Vasi retti, emboli
Colica destra Ileocolica
Figura 62-21. Sedi tipiche di occlusione dell’arteria mesenterica superiore in pazienti con ostruzione embolica o trombotica. (Da, per gentile concessione, Donaldson MC: Mesenteric vascular disease. In Braunwald S, Creager ME [eds]: Atlas of Heart Diseases, vol. 7. St. Louis, Mosby, 1996, p.5.6).
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
TABELLA 62-12. Coinvolgimento dei tronchi arteriosi principali nell’ischemia mesenterica cronica Arteria
Percentuale
TC/AMS/AMI TC/AMS TC/AMI AMS/AMI TC AMS
41-75 29-82 2 5 0-14 1,4-9
Abbreviazioni: TC, tripode celiaco; AMS, arteria mesenterica superiore, AMI, arteria mesenterica inferiore.
la percentuale di successo della terapia chirurgica è assai elevata, determinando questa la risoluzione dello stato ipertensivo nel 70-85% dei casi, un suo significativo miglioramento nel 10-25%, risultati negativi in meno del 10% dei casi. Nei pazienti con lesioni arteriosclerotiche, l’ipertensione viene completamente corretta più o meno in un terzo dei casi, migliorata nel 50%, invariata nel 10-20% dei casi12. La tromboendoarteriectomia dell’ostio dell’arteria renale garantisce risultati duraturi nel tempo. Studi arteriografici seriati dimostrano altresì come anche l’88% dei by-pass rimanga pervio per periodi di 20 o più anni dopo la chirurgia. Una significativa dilatazione degli innesti venosi si verifica nel 3-5% dei casi, in modo particolare nei pazienti pediatrici. La funzione renale migliora nel 40% circa dei pazienti che presentavano una iperazotemia prima dell’intervento. La grandissima parte di tali pazienti era stata sottoposta ad una rivascolarizzazione bilaterale od era portatrice di un solo rene, e l’intervento era stato eseguito per portare la maggior quantità possibile di sangue alla porzione, la più ampia possibile, di parenchima renale. Le valutazioni eseguite nel tempo dimostrano peraltro come anche nei pazienti nei quali non si è assistito dopo l’intervento di rivascolarizzazione ad un miglioramento dell’iperazotemia, l’incidenza di insufficienza renale terminale e tardiva è comunque assai bassa e nettamente inferiore a quella che si verifica nei pazienti non sottoposti a rivascolarizzazione. In rare occasioni, pazienti che già avevano intrapreso la dialisi hanno potuto sospenderla dopo aver subito l’intervento chirurgico correttivo della lesione vascolare. La malattia steno-obliterativa dell’arteria renale è responsabile dell’ipertensione nefrovascolare e contribuisce senz’altro a determinare nel tempo uno stato di insufficienza renale. Un elevato indice di sospetto del clinico e la esecuzione di accertamenti strumentali appropriati e tempestivi permettono di indirizzare i pazienti verso la terapia più appropriata (quale ad es. l’angioplastica percutanea) atta a migliorare la perfusione renale. I risultati di tale approccio sono assolutamente lusinghieri in pazienti accuratamente selezionati e sottoposti al trattamento di volta in volta più idoneo.
sentano situazioni particolari della malattia invariabilmente legate ad una patologia concomitante che funge da causa scatenante. Diversamente, l’ischemia intestinale cronica rappresenta sì un problema diagnostico spesso particolarmente difficile, ma i risultati che conseguono ad un trattamento appropriato sono il più delle volte assai gratificanti.
Fisiopatologia Il sistema arterioso mesenterico è caratterizzato da una cospicua collateralità (Fig 62-20). La prima conseguenza di ciò è che l’occlusione graduale di uno od anche di due dei tronchi arteriosi principale è di solito perfettamente tollerata sino a quando il terzo tronco arterioso è in grado di supplire alla cronica ipoperfusione intestinale. Al contrario, l’occlusione improvvisa anche di uno solo dei tre tronchi principali o di rami periferici di questo determina solitamente uno stato di ischemia severa con danno tissutale irreversibile. Questo è innanzi tutto caratterizzato dalla dismissione da parte delle cellule dei prodotti del metabolismo anaerobio che entrano in circolo determinando i ben noti effetti sistemici. Questi vengono altresì aggravati dal riassorbimento dei prodotti tossici presenti nel contenuto intestinale che vengono immessi in circolo a causa del grave sovvertimento strutturale cui va incontro la mucosa. A livello locale, invece, la possibile evoluzione verso la necrosi degli strati sieromuscolari dell’intestino è causa di perforazione e quindi di peritonite. Tali eventi, già di per sé catastrofici, vengono quasi invariabilmente aggravati da una situazione cardiaca già compromessa e da alterazioni del circolo che sono proprie della gran parte dei pazienti arteriosclerotici. Come detto in precedenza, infine, non vanno dimenticate le forme non occlusive e da trombosi venosa di ischemia intestinale generalmente determinate da patologie concomitanti addominali e/o sistemiche che certamente non migliorano la prognosi già severa di tali pazienti. L’occlusione arteriosa mesenterica acuta è il più delle volte di natura embolica (ad origine cardiaca) e coinvolge solitamente l’arteria mesenterica superiore. L’embolo, di solito, occlude detto vaso a valle della sua origine, ovvero nel punto dove l’arteria, dopo aver emesso alcuni collaterali, viene ad assumere un calibro inferiore a quello dell’embolo stesso (Fig. 62-21). Meno frequentemente, l’occlusione dell’arteria mesenterica superiore avviene in sede ostiale in seguito ad un fenomento di tipo trombotico indotto da una lesione arteriosclerotica preesistente. In entrambi i casi, all’embolo od al trombo primitivo tende a giustapporsi con il passare del tempo altro materiale trombotico che va ad obliterare i settori posti immediatamente a valle ed a monte dell’occlusione e compresi tra questa ed il primo vaso collaterale esistente. L’occlusione mesenterica embolica acuta determina in genere un danno intestinale ischemico più grave e più esteso di quello che consegue alla trombosi da stenosi arteriosclerotica preesistente, in quanto, nel primo caso, (1) mancano gli ef-
Ischemia mesenterica La malattia steno-obliterativa dei vasi mesenterici rappresenta una entità nosologica relativamente rara, ma dalle conseguenze potenzialmente catastrofiche. Quando l’occlusione si manifesta acutamente, le possibilità che il paziente sopravviva all’evento sono invero assai poche. L’ipoperfusione arteriosa non occlusiva o funzionale e la trombosi venosa rappre-
Colica media
1° e 2° ramo digiunale
TABELLA 62-13. Quadro clinico-strumentale dell’ischemia/infarto mesenterica acuta Insufficienza cardiocircolatoria concomitante o compromissione dello stato generale Dolore non proporzionato alla scarsa obiettività addominale Distensione addominale, alterazioni dell’alvo Evidenza clinica di utilizzo del “terzo spazio”- oliguria, emoconcentrazione Sangue nelle feci Leucocitosi -spesso > 20.000 Acidosi metabolica Aumento degli enzimi serici Distensione colica ed inspessimento della parete delle anse intestinali all’addome diretto od alla TAC Rettosigmoidoscopia non normale Arteriografia non normale
Colica destra
Mesenterica superiore
Figura 62-22. Arteriotomia longitudinale dell’arteria mesenterica superiore in corso di tromboembolectomia. L’arteriotomia verrà successivamente richiusa con un patch o utilizzata per ricevere un eventuale by-pass proveniente dal vaso che di volta in volta viene giudicato più idoneo. (Adattata da Yao JST, Bergan JJ, Pearce WH, Flinn WR: Operative procedures in visceral ischemia. In Bergan JJ, Yao JST [ed]: Techniques in Arterial Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1990, pp. 284-293).
1400
VASCOLARE
ficaci circoli collaterali preformati generati dagli altri tronchi mesenterici, (2) l’occlusione avviene il più delle volte a valle dei rami collaterali maggiori, (3) la trombosi secondaria tende a coinvolgere i collaterali posti a monte ed a valle rispetto al primitivo punto di occlusione. L’insufficienza mesenterica non occlusiva o funzionale è quasi sempre determinata da uno stato settico generalizzato o da una insufficienza cardiocircolatoria grave causa di una vasocostrizione compensatoria del circolo arterioso splancnico. In tali situazioni, tra l’altro, il frequente ed a volte indispensabile utilizzo di farmaci vasocostrittori fa precipitare la situazione di grave ipoperfusione mesenterica già presente. Da ultimo, l’ischemia determinata dalla trombosi della vena mesenterica superiore o dei suoi rami è di tipo congestizio ed è resa possibile dal mancato drenaggio venoso che viene a crearsi a livello del circolo splancnico. L’ischemia mesenterica a genesi arteriosclerotica è tipica dei pazienti anziani con lesioni arteriosclerotiche polidistrettuali e, in questi casi, coinvolgenti anche il settore prossimale dell’arteria mesenterica superiore e/o del tripode. Considerata la nota potenzialità vicariante dei circoli di comunicazione esistenti tra i tre maggiori distretti mesenterici, l’arteria mesenterica superiore ed il tripode celiaco sono da tempo sede di importanti lesioni steno-obliterative prima che i sintomi dell’ischemia si manifestino (Tab. 62-12). In tali situazioni i primi sintomi, espressione di uno stato transitorio di ischemia mesenterica relativa, si manifestano in genere dopo l’assunzione di cibo da parte del paziente, ovvero quando le richieste di sangue da parte dell’intestino si fanno maggiori. Durante la digestione, infatti, il distretto arterioso mesenterico si vasodilata al fine di favorire l’usuale incremento di flusso tipico di questa fase, fenomeno questo che per ovvi motivi non può verificarsi nei pazienti portatori di importanti lesioni steno-obliterative mesenteriche; il fenomeno descritto è stato definito, con il termine che ci sembra assai appropriato, “angina intestinale”. Un fenomeno del tutto analogo a questo, ma che si manifesta generalmente nei pazienti più giovani di solito sani, può essere provocato dalla cronica compressione del tripode celiaco da parte del legamento arcuato del diaframma.
Quadro clinico e trattamento OCCLUSIONE DELL’ARTERIA MESENTERICA SUPERIORE
La causa più frequente di occlusione acuta dell’arteria mesenterica superiore è rappresentata dall’embolia, che colpisce generalmente l’arteria mesenterica superiore ed assai più di rado il tripode celiaco. Il sintomo dolore è sempre presente in tali pazienti, e viene di solito riferito in sede periombelicale (Tab. 62-13). L’obiettività addominale è sostanzialmente negativa nelle prime fasi dell’evento, per diventare poi tipica delle situazioni di irritazione peritoneale nella fase infartuale e successivamente perforativa. È quasi sempre rilevabile una significativa leucocitosi e, meno frequentemente, una acidosi metabolica. Il radioTABELLA 62-14. Condizioni predisponenti l’ischemia mesenterica da trombosi venosa IPERTENSIONE PORTALE Cirrosi Splenomegalia congestizia INFIAMMAZIONE Peritonite Malattia infiammatoria intestinale cronica Ascesso pelvico o intra-addominale Diverticolite DECORSO POSTOPERATORIO O TRAUMA RECENTE Splenectomia od altri interventi Trauma addominale contusivo STATO DI IPERCOAGULABILITÀ Neoplasie (colon, pancreas) Contraccettivi orali Gravidanza Tromboflebiti migranti Deficit di antitrombina III o di proteina C/S Trombosi venosa periferica Policitemia vera Trombocitosi STATO DI IPERCOAGULABILITÀ Malattia renale (sindrome nefrosica) Malattia cardiaca (scompenso congestizio)
TABELLA 62-15. Quadro clinico/strumentale dell’ischemia mesenterica da trombosi venosa Dolore (insidioso) Emorragia digestiva Positività del test al guaiaco Anoressia Pregressa trombosi venosa profonda Neoplasia pancreatica Epatite Trombocitosi Fibrinogenemia elevata Deficit di proteina C,S
81% 19% 63% 44% 44% 13% 25% 25% 13% 50%
gramma diretto dell’addome può mettere in evidenza la presenza di anse ripiene di liquido e caratterizzate da uno spiccato edema di parete. Siccome l’embolia è, nel 90% dei casi, di origine cardiaca, l’anamnesi di tali pazienti è spesso positiva per disturbi del ritmo, episodi infartuali pregressi ed in genere recenti valvulopatie. Un trattamento il più possibile precoce dell’evento ischemico può avvenire unicamente nel caso in cui la diagnosi esatta venga formulata in tempi altrettanto brevi, e ciò richiede un elevato indice clinico di sospetto da parte del medico. Vanno innanzitutto escluse sin da subito le possibili diagnosi alternative quali la pancreatite acuta, la perforazione di un viscere cavo, la rottura di un aneurisma dell’aorta addominale, la colica renale, e nel contempo il paziente va reidratato e protetto con antibiotici. L’arteriografia è l’unico esame in grado di definire in modo inequivocabile la presenza e la sede dell’occlusione; l’esecuzione di tale esame non è tuttavia da considerarsi obbligatoria, particolarmente in quei casi in cui il quadro clinico-anamnestico sia particolarmente suggestivo e quindi diagnostico, in quanto il poter procedere direttamente all’intervento chirurgico di rivascolarizzazione consentirebbe di risparmiare tempo prezioso per il buon esito del trattamento. La chirurgia offre sicuramente, in tali pazienti, le maggiori possibilità di successo26. La laparotomia esplorativa, infatti, consente di confermare la diagnosi se questa era quella esatta e di escludere la presenza di entità nosologiche diverse. Nel caso in cui l’atto terapeutico sia stato tardivo e tutto l’intestino sia necrotico, le possibilità di sopravvivenza del paziente sono in ogni caso praticamente nulle, per cui non è in genere indicato procedere ad interventi resettivi massivi. Al contrario, ovvero qualora la gangrena sia segmentaria oppure l’intestino sia sede di una ischemia diffusa ma potenzialmente reversibile, si procede come primo atto alla esposizione per via sottomesocolica dell’arteria mesenterica superiore. La presenza o meno di flusso pulsante a livello del tronco principale dell’arteria, dei suoi rami principali di divisione e di quelli terminali, viene valutata con la palpazione dei vasi stessi e con una sonda doppler sterile. Come detto in precedenza, l’embolo generalmente determina l’occlusione dell’arteria mesenterica superiore a livello del suo primo ramo di divisione, quindi in una sede generalmente ben accessibile. In molti casi, tuttavia, la presenza di concomitanti e diffuse lesioni arteriosclerotiche obbliga il chirurgo ad aprire longitudinalmente l’arteria sin quasi alla sua origine, ad eseguire la tromboembolectomia ed a chiudere l’arteriotomia con l’interposizione di un patch (Fig. 62-22)41. Nel caso in cui il vaso sia morbido e quindi libero da lesioni arteriosclerotiche, è invece possibile eseguire una piccola arteriotomia trasversale che potrà successivamente venire richiusa con una sutura diretta. Nei pazienti in cui l’ischemia intestinale sia secondaria ad una trombosi a sua volta determinata dalla presenza di importanti lesioni arteriosclerotiche coinvolgenti l’arteria mesenterica superiore, la semplice esecuzione della trombectomia può risultare insufficiente a ripristinare un flusso normale; in tali situazioni, quindi, l’arteriotomia mesenterica longitudinale può venire utilizzata quale sede dell’anastomosi TABELLA 62-16. Segni e sintomi dell’ischemia mesenterica cronica Dolore Perdita di peso Soffio addominale Nausea, vomito Diarrea Subocclusione Positività del test al guaiaco
100% 80-90% 68-75% 54-84% 35% 13-26% 8%
ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
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ISCHEMIA MESENTERICA DA TROMBOSI VENOSA
Figura 62-23. L’arteriografia di un paziente con ischemia mesenterica cronica dimostra la presenza di una voluminosa arteria vicariante che decorre nel contesto del mesocolon e che funge da circolo collaterale.
distale di un by-pass, la cui origine può essere rappresentata dall’aorta o da una iliaca in rapporto con la presenza o meno a tali livelli di lesioni arteriosclerotiche significative. La safena, maggiormente resistente ad una eventuale contaminazione batterica, rappresenta in questi casi la protesi di scelta. Una volta ripristinata la perfusione dell’intestino, le eventuali porzioni necrotiche di questo vengono resecate. Non vanno invece sacrificati in prima istanza i tratti di intestino il potenziale di recupero dei quali sia dubbio; in tali pazienti, può essere opportuno programmare un secondo intervento esplorativo (“second look operation) da eseguirsi a distanza di 24-36 ore dal primo. La mortalità propria dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per ischemia intestinale acuta o infarto intestinale è drammaticamente elevata, potendo essere pari all’85%, anche se un approccio diagnostico-terapeutico aggressivo può consentire di ridurre tale valore al 25% riportato da alcuni26. ISCHEMIA MESENTERICA NON OCCLUSIVA (DA BASSA PORTATA)
I pazienti portatori di una insufficienza circolatoria mesenterica funzionale o da bassa portata sono nella quasi totalità dei casi seriamente compromessi dal punto di vista generale e spesso degenti da tempo in terapia intensiva. Nei casi in cui il paziente sia incosciente o intubato, le manifestazioni cliniche dell’ischemia sono ovviamente assai sfumate e difficilmente percepibili, determinando così un inevitabile ritardo diagnostico. Il dolore è diffuso a tutto l’addome e, come al solito, appare eccessivo rispetto alla obiettività che è in genere modesta. L’acidosi metabolica può essere marcata. Il radiogramma diretto dell’addome, l’ecografia e la TAC consentono di escludere la presenza di patologie diverse quali l’ulcera duodenale perforata e la colecistite acuta. In tali situazioni si giunge quindi, di solito, ad eseguire l’arteriografia che, se positiva, dimostra la pervietà del tronco dell’arteria mesenterica superiore e dei suoi rami maggiori che appaiono tuttavia filiformi, con pressoché totale assenza dei rami più periferici (aspetto “ad albero spoglio”). In tali situazioni l’arteriografia, oltre ad essere diagnostica, può divenire terapeutica, potendosi utilizzare il catetere angiografico per la infusione selettiva nell’arteria mesenterica di vasodilatatori quali la papaverina. Ciò fatto, il trattamento prosegue con la infusione sistemica di dosi generose di liquidi (abolendo l’uso di vasocostrittori), con la somministrazione di antibiotici al fine di controllare la trasmigrazione di batteri dal lume intestinale al sistema portale e con controlli angiografici seriati della perfusione intestinale. La chirurgia dovrebbe essere riservata, in tali situazioni, a quei pazienti che peggiorano nonostante un trattamento conservativo corretto e che manifestano segni clinici di peritonite da evoluzione infartuale dell’ischemia. In ogni caso, ed indipendentemente dalla gravità dell’insufficienza mesenterica, il successo finale del trattamento è possibile unicamente nel caso in cui la patologia che ha scatenato la problemetica intestinale venga controllata e risolta. Per l’insieme di tali motivi e per le pessime condizioni generali in cui questi pazienti invariabilmente si presentano all’osservazione dello specialista, la prognosi quoad vitam è comunque sempre pessima.
Anche l’occlusione mesenterica venosa si verifica il più delle volte in pazienti portatori di patologie concomitanti e preesistenti, quali epatopatia ed ipertensione portale, pancreatite, malattie intraperitoneali infiammatorie diverse, diatesi trombofilica, situazioni determinanti una bassa portata (Tab. 62-14). Si manifesta con un quadro clinico che è in genere meno drammatico di quello proprio della occlusione arteriosa, ma la diagnosi è, se possibile, ancor più difficile proprio per la iniziale pochezza ed aspecificità dei sintomi (Fig. 62-15)22. Il dolore addominale è di solito lieve e mal definito, l’addome trattabile. La TAC può dimostrare un aumento di spessore delle pareti intestinali per edema ed una ritardata o mancata opacizzazione del sistema portale. Anche l’arteriografia può evidenziare una congestione del sistema mesenterico venoso e l’assenza di contrasto a livello della vena porta. Il trattamento prevede innanzi tutto un adeguato supporto emodinamico, la somministrazione di anticoagulanti in dosi opportune, ed una frequente rivalutazione del paziente. Nel caso in cui l’obiettività addominale peggiorasse, ovvero comparissero segni di irritazione peritoneale, è indicato procedere ad una laparotomia esplorativa ed eventualmente alla resezione di segmenti intestinali necrotici. La trombectomia venosa non viene quasi mai eseguita, in quanto generalmente inefficace. La terapia fibrinolitica è da proscriversi in quanto possibile causa di pericolosi sanguinamenti della mucosa intestinale che è ovviamente congesta e fragile. La prognosi è solitamente buona, grazie al costante sviluppo di efficaci circoli collaterali ed alla frequente ricanalizzazione spontanea della vena mesenterica superiore. ISCHEMIA MESENTERICA CRONICA
I pazienti con lesioni steno-obliterative gravi e non acute dell’arteria mesenterica superiore presentano un quadro clinico tipico essenzialmente caratterizzato da un dolore addominale importante, a prevalente localizzazione periombelicale, che si manifesta a distanza di 30 minuti circa dal pasto (Tab. 62-16). La risoluzione del sintomo è sempre spontanea ed avviene a distanza variabile dal suo esordio, per recidivare puntualmente a seguito di un nuovo pasto. Come ovvia conseguenza di ciò, ed essendo l’assunzione di cibo precisamente correlata con la comparsa del dolore, questi pazienti tendono a sottoalimentarsi, e quindi a dimagrire progressivamente. L’esistenza di un concomitante malassorbimento è stata ipotizzata, ma secondo i più è generalmente da escludersi. Alla diagnosi corretta si arriva di solito dopo un’attenta valutazione anamnestica e dopo aver escluso l’esistenza di patologie alternative quali neoplasie, pancreatite acuta ed ulcera gastrica. Spesso, quindi, vengono preventivamente eseguiti in tali pazienti accertamenti strumentali diversi atti a valutare la eventuale presenza delle patologie suddette, così che alla diagnosi di ischemia mesenterica cronica si arriva il più delle volte per esclusione. L’ultrasonografia duplex ha assunto un ruolo sempre più preciso e di primaria importanza nella diagnosi delle lesioni steno-obliterative del tratto prossimale dell’arteria mesenterica superiore e del tripode celiaco. La diagnosi definitiva spetta comunque sempre all’arteriografia, che in tali situazioni evidenzia sempre la presenza di stenosi serrate o di una occlusione a livello di almeno due dei tre tronchi principali e l’esistenza di un evidentissimo circolo collaterale costituito prevalentemente da una voluminosa arteria che
